MX2012010007A

MX2012010007A - Composiciones cosmeticas.

Info

Publication number: MX2012010007A
Application number: MX2012010007A
Authority: MX
Inventors: Aslak Godal; Enrique Alabata; Oddveig Sellaeg Helland; Anja J Jentoft; Stig Ove Johnsen
Original assignee: Photocure Asa
Priority date: 2010-03-01
Filing date: 2011-03-01
Publication date: 2012-10-01
Also published as: EP2542208A1; CO6620001A2; US8992954B2; CA2790827A1; WO2011107478A1; US20110212146A1; JP2013521251A

Abstract

La presente invención se refiere a composiciones que comprenden un derivado de ácido 5-aminolevulínico (5-ALA), por ejemplo, un éster de 5-ALA o una sal compatible con la piel del mismo. Además, la invención se refiere al uso de estas composiciones en métodos de tratamiento cosmético o terapéutico, particularmente en métodos para mejorar e incrementar de otra manera la apariencia de la piel. Las composiciones comprenden 2% o menos de un derivado de 5-ALA, 70% en peso o más de agua, 2-25% en peso de al menos un portador lípido y uno o más emulsionantes. Un recipiente comprende un primer compartimiento que comprende un derivado de 5-ALA y al menos un portador lípido y un segundo compartimiento que comprende agua, uno o más emulsionantes y opcionalmente al menos un portador lípido. La composición se obtiene al mezclar los contenidos de los dos compartimientos.

Description

COMPOSICIONES COSMETICAS Descripción de la Invención La presente invención se refiere a composiciones que comprenden un derivado de ácido 5-aminolevulínico (5-ALA) , por ejemplo, un éster de 5-ALA o una sal compatible con la piel del mismo. Además, la invención se refiere al uso de estas composiciones en métodos de tratamiento cosmético, particularmente en métodos para mejorar o realzar de otra manera la apariencia de la piel.

En la sociedad actual siempre ha habido un creciente deseo tanto para hombres como para mujeres, especialmente mujeres, por verse más jóvenes. La condición y apariencia general de la piel es una indicación de juventud; los efectos de envejecimiento de la piel, tales como arrugas o líneas de expresión, son de gran preocupación para muchas personas .

El envejecimiento de la piel es el resultado dé más que sólo una edad cronológica; también es un resultado de factores externos, por ejemplo, condiciones ambientales tales como exposición a los rayos ultravioleta del sol. El envejecimiento se traduce en cambios en la piel que incluyen aspereza, tono cetrino, pigmentación moteada, enrojecimiento facial difuso, telangiectasias y la formación de líneas de expresión o arrugas, conocidos colectivamente como REF. : 234499 "fotoenvejecimiento" . Como un recordatorio de la pérdida de juventud, estos cambios en la piel generalmente se consideran no estéticos.

Una exposición frecuente a radiación ultravioleta puede resultar en fotodaños que se consideran estados de enfermedad tales como queratosis actínica (AK) , una condición pre-maligna de parches de' piel gruesos, escamosos o rugosos. Ya que algunos de estos pre-cánceres progresan a carcinomas de células escamosas, normalmente son tratados. Uno de los tratamientos para AK es terapia fotodinámica tópica con ácido 5 -aminolevulínico ( 5-ALA) (Levulan Kerastick , Dusa Pharmaceuticals) o un derivado de 5-ALA, éster metílico de 5-ALA (Metvix®, Galderma) . Aunque este tratamiento ha probado ser muy efectivo, también se ha observado que ofrece una excelente cosmesis, es decir, se produjo un fotoquimiorejuvenecimiento general de la piel con mejora de pigmentación moteada, tono cetrino y líneas de expresión (véase C. Zane et al., Lasers in Surgery and Medicine 39:203-209 (2007) .

Ha habido varias sugerencias de tratamientos cosméticos con composiciones que comprenden 5-ALA o derivados del mismo: La patente de E.U.A. No. 5,520,905 describe un método para proteger la piel de los daños del sol y para aliviar estos daños usando una preparación cosmética o dérmica que comprende 0.01 a 10% de 5-ALA. Se encontró que esta composición actuaba como un antioxidante e inhibidor de radicales toda vez que puede proporcionar protección contra procesos de oxidación descontrolados que son inducidos fotoquímicamente e incluso extinguen el oxígeno en singulete.

WO 2008/106983 describe un método para tratamiento no terapéutico (es decir, cosmético) y terapéutico de la piel, en donde se usa una preparación líquida liposómica de un fotosensibilizador tal como 5-ALA o un derivado de 5-ALA en una concentración de 0.1 a 2%. Para poder obtener el resultado cosmético deseado, la preparación se suministra al área objetivo en forma de un número de dosis por aspersión repetidas durante un periodo de tiempo de 1 a 3 horas (ejemplos 2 y 3) . Periodos de tiempo más largos, es decir, 3 horas contra 1 hora y dosis de aspersión más frecuentes, es decir, cada 5 minutos durante 2 horas contra cada 15 minutos durante 2 horas, se encontró que eran más eficientes en términos de rejuvenecimiento.

WO 02/078687 describe métodos fotodinámicos cosméticos, es decir, métodos para estimular el bronceado de la piel. Las preparaciones tópicas para usarse en estos métodos contienen 5-ALA en una escala de 0.1 a 30% en peso, con base en el peso total de la preparación. Se obtuvieron datos experimentales por voluntarios que usaron base de crema Eucerin™ que contenía 5%, 10% y 20% en peso de ALA. La crema se aplicó bajo oclusión a la piel. Después de 4 horas, la piel fue irradiada con luz visible. Todos los voluntarios se quejaron de quemaduras y comezón durante la iluminación, y eritema y edema aparecieron después de la iluminación. También se observó respuesta pigmentaria.

US 2008/14 6667 describe métodos de tratamiento cosmético tales como rejuvenecimiento de la piel, en los que se usan composiciones que comprenden compuestos fotolábiles tales como 5-ALA y derivados del mismo a una concentración de menos de 20% p/p, de preferencia menos de 2% p/p. Los compuestos fotolábiles son activados por exposición a luz solar .

Hemos descubierto ahora sorprendentemente que composiciones que contienen derivados de 5-ALA, de preferencia ésteres de 5-ALA o sales compatibles con la piel de los mismos, son efectivas para mejorar y realzar la apariencia de la piel de un sujeto mamífero, de preferencia un sujeto humano. En particular, hemos encontrado que estas composiciones son efectivas para reducir la apariencia de patas de gallo, círculos oscuros, líneas de expresión, arrugas, tamaño de poro cada vez más pequeño y mejora de la firmeza y elasticidad de la piel. Los resultados mencionados arriba se lograron con mínimos efectos secundarios indeseables tales como, por ejemplo, dolor, comezón, quemazón, eritema y/o edema tanto durante como después de la aplicación. Estos efectos secundarios han sido observados durante y después de los tratamientos de piel con composiciones que comprenden 5-ALA o derivados de 5-ALA, tales como Levulan0, Kerastick* o Metvix* (véase por ejemplo insertos de envase) .

Así, vista desde un primer aspecto la invención proporciona una composición que comprende: a) 2% en peso o menos de un derivado de 5 -ALA o sales compatibles con la piel del mismo b) 70% en peso o más de agua; c) 2-25% en peso de al menos un portador lípido; y d) uno o más emulsionantes.

La composición anterior es una composición dérmica, es decir, una composición, por ejemplo una composición cosmética o farmacéutica, para usarse en la piel de un mamífero, de preferencia un humano. De esta manera, las composiciones de acuerdo con la invención son compatibles con la piel de un humano, pero también compatibles con membranas mucosas, las uñas y/o el pelo. La composición de la invención exhibe de preferencia un color, olor y textura placenteros. El término "textura" se entiende como significando aquellas propiedades de la composición que se perciben por el sentido del tacto y se refieren a la estructura y consistencia de la composición.

El término "5-ALA" indica ácido 5-amiiíolevulínico, es decir, ácido 5-amino-4-oxo-pentanoico.

El término "tratamiento" según se usa en la presente en relación con cualquier uso de una composición, producto o kit o en relación con cualquier método indica un tratamiento cosmético o terapéutico, de preferencia un tratamiento cosmético.

El término "cosmético" según se usa en la presente en relación con cualquier composición, producto, kit, método o uso intenta definir un producto o método de tratamiento que se usa o se destina para usarse para efectos cosméticos, es decir, para realzar, mejorar o mantener la apariencia cutánea general del individuo a quien se administre.

El término "derivado de 5-ALA" indica 5-ALA químicamente modificado, es decir, 5-ALA que ha sufrido una derivación química tal como sustitución de un grupo químico o adición de un grupo químico adicional para cambiar cualquiera de sus propiedades fisicoquímicas, tales como solubilidad o biodisponibilidad. La derivación química se lleva a cabo en el grupo carboxi de 5-ALA, en el grupo amino de 5-ALA o en el grupo ceto de 5-ALA, muy preferiblemente en el grupo carboxi o el grupo amino de 5-ALA. Los derivados que se prefieren incluyen ésteres, amidas y derivados de éter de 5-ALA, muy preferiblemente ésteres de 5-ALA.

El término "sal compatible . con la piel" indica una sal que es adecuada para usarse en una composición dérmica, es "decir, composición cosmética o farmacéutica para usarse en la piel de mamíferos, especialmente humanos. Una sal compatible con la piel normalmente no es irritante y es bien tolerada. De preferencia, las sales compatibles con la piel son sales fisiológicamente aceptables, es decir, sales que son fisiológicamente toleradas si se usan en mamíferos y/o humanos .

El término "% en peso" indica la proporción de compuestos en una composición en por ciento con base en el peso total de la composición. El total general se suma hasta 100% .

El uso de derivados de 5-ALA, por ejemplo, ásteres de 5-ALA y sales de los mismos, en productos farmacéuticos para usarse en terapia fotodinámica o diagnóstico fotodinámico se conoce bien en la literatura científica y de patente, véase, por ejemplo, O 2006/051269, WO 2005/092838, WO 03/011265, WO 02/09690, WO 02/10120 y US 6,034,267, los contenidos de los cuales se incorporan en la presente por referencia.

Los derivados de 5-ALA útiles de acuerdo con la invención pueden ser cualquier derivado de 5-ALA capaz de proporcionar el efecto deseado descrito en la presente. Estos derivados de 5-ALA son de preferencia ésteres de 5-ALA.

Los ésteres de 5-ALA, ésteres de 5-ALA amino-sustituidos y sales compatibles con la piel de los mismos, están entre los compuestos preferidos para usarse en la invención descrita en la presente. Se prefieren particularmente aquellos compuestos en los cuales él grupo 5-amino no es sustituido, es decir, ésteres de 5-ALA. Estos compuestos se conocen y describen generalmente en la literatura, por ejemplo, O 96/28412, WO 02/10120, WO 2003/041673 y WO 2009/077960, los contenidos de los cuales se incorporan en la presente por referencia, todos describen derivados de 5-ALA que pueden usarse en composiciones cosméticas de acuerdo con la invención.

Los ésteres de 5-ALA que resultan de la reacción de 5-ALA con alcanoles sustituidos o no sustituidos, es decir, ésteres alquílieos de 5-ALA y ésteres alquílieos sustituidos, y sales compatibles con la piel de los mismos, son derivados especialmente preferidos de 5-ALA para usarse en la composición de la invención. Ejemplos de estos compuestos incluyen aquellos de la fórmula 1 y sales compatibles con la piel de los mismos: R^N-CHzCOCHs-CHsCO-OR1 (I) en donde R1 representa un grupo alquilo sustituido o no sustituido; y R2 representa cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo R1.

Según se usa en la presente, el término "alquilo", a menos que se indique lo contrario, incluye cualquier grupo hidrocarburo alifático saturado de cadena corta, cíclico, de cadena recta o ramificado. A menos que se indique lo contrario, estos grupos alquilo pueden contener hasta 40 átomos de carbono.

Sin embargo, se prefieren grupos alquilo que contienen hasta 30 átomos de carbono, de preferencia hasta 10, de manera particularmente preferible hasta 8 y todavía más particularmente hasta 6.

En los compuestos de la fórmula I, los grupos R1 son grupos alquilo sustituidos o no sustituidos. Si R1 es un grupo alquilo sustituido, uno o más sustituyentes están ya sea unidos al grupo alquilo y/o interrumpen el grupo alquilo. Los sustituyentes adecuados que son unidos al grupo alquilo son aquellos seleccionados de hidroxi, alcoxi, aciloxi, alccoxicarboniloxi , amino, arilo, nitro, oxo, fluoro, cloro, -SR3, -NR32 y -PR32 / en donde R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci_6. Los sustituyentes adecuados que interrumpen el grupo alquilo son aquellos seleccionados de -O-, -NR3- , -S- o -PR3-.

En una modalidad preferida, R1 es un grupo alquilo sustituido con uno o más sustituyentés arilo, es decir, grupos arilo, de preferencia sustituidos con un grupo arilo.

Según se usa en la presente, el término "grupo arilo" indica un grupo aromático que puede o no contener heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno o azufre. Se prefieren los grupos arilo que no contienen heteroátomos. Los grupos arilo que se prefieren comprenden hasta 20 átomos de carbono, muy preferiblemente hasta 12. átomos de carbono, por ejemplo, 10 ó 6 átomos de carbono. Modalidades preferidas de grupos arilo son fenilo y naftilo, especialmente fenilo. Además, el grupo arilo puede ser sustituido opcionalmente con uno o más, muy preferiblemente uno o dos, sustituyentes . De preferencia, el grupo arilo es sustituido en la posición meta o para, muy preferiblemente en la posición para. Los sustituyentes adecuados que incluyen halo alquilo, por ejemplo, trifluorometilo, dicloroetilo y similares, alcoxi, de preferencia grupos alcoxi que contienen 1 a 6 átomos de carbono tales como metoxi o etoxi, halo, por ejemplo, yodo, bromo, cloro o fluoro, de preferencia cloro y fluoro, nitro y alquilo de C-6, de preferencia alquilo de C1-4 tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo y t-butilo. Los grupos alquilo de Ci-6 que se prefieren incluyen metilo, isopropilo y t-butilo, particularmente metilo. Los sustituyentes arilo que se prefieren particularmente son cloro y nitro. Sin embargo, se prefiere todavía más que el grupo arilo sea no sustituido.

Estos grupos R1 arilo sustituidos son bencilo, 4-isopropilbencilo, 4 -metilbencilo, 2-metilbencilo, 3-metilbencilo, 4 - [t-butil]'bencilo, 4 - [trifluorometil] bencilo, 4-metoxibencilo, 3 , 4- [di-cloro] bencilo, 4-clorobencilo, 4-fluorobencilo, 2 -fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 2,3,4,5,6-pentafluorobencilo, 3-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 2-feniletilo, 4 -fenilbutilo, 3 -piridinil-metilo, 4-difenil-metilo y bencil-5- [ (1-acetiloxietoxi) -carbonilo] . Estos grupos R1 que más se prefieren son bencilo, 4-isopropilbencilo, 4 -metilbencilo, 4-nitrobencilo y 4-clorobencilo . Se prefiere más bencilo.

Si R1 es un grupo alquilo sustituido, se prefieren uno o más sustituyentes oxo. De preferencia, estos grupos alquilo sustituidos son grupos alquilo de C4_12 de cadena recta que son sustituidos por uno, dos o tres grupos oxo. Ejemplos de estos grupos incluyen 3 , 6-dioxa-l-octilo y 3,6,9-trioxa-l-decilo. En otra modalidad preferida, R1 es un grupo alquilo interrumpido por uno o más átomos de oxígeno (grupo éter o poliéter) , de preferencia un alquilo de C4-12 de cadena recta y muy preferiblemente un grupo alquilo de Ce-io de cadena recta que es interrumpido por 1 a 4 átomos de oxígeno, más preferiblemente un grupo polietilenglicol de cadena recta ( - (CH2) 2-0- ) n con n siendo un entero de 1 a 5.

Si R1 es un grupo alquilo no sustituido, se prefieren grupos R1 que son grupos alquilo de cadena recta o ramificada saturados. Si R1 es¦ un grupo alquilo de cadena recta saturado, se prefieren grupos alquilo de cadena recta de Ci-io- Ejemplos representativos de grupos alquilo de cadena recta adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo y n-octilo. Se prefieren particularmente grupos alquilo de cadena recta de Ci-6, se prefieren muy particularmente metilo y n-hexilo. Si R1 es un grupo alquilo ramificado saturado, estos grupos alquilo ramificados consisten de preferencia en un tallo de 4 a 8, de preferencia 5 a 8 átomos de carbono de cadena recta y ese tallo es ramificado por uno o más grupos alquilo de C1-6, de preferencia grupos alquilo de Ci-2. Ejemplos de estos grupos alquilo ramificados saturados incluyen 2-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1-etilbutilo y 3 , 3 -dimetil-l-butilo .

En los compuestos de la fórmula I, cada R2 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo R1. Se prefiere particularmente usar en la invención aquellos compuestos de la fórmula I en los cuales por lo menos un R2 representa un átomo de hidrógeno. En compuestos especialmente preferidos cada R2 representa un átomo de hidrógeno .

De preferencia, los compuestos de la fórmula I y sales compatibles con la piel de los mismos se usan en las composiciones de la invención, en donde R1 es alquilo de Cx-C10, muy preferiblemente alquilo de C:.-C8 y todavía más preferiblemente alquilo de C^-Cs; y ambos R2 representan hidrógeno. En una modalidad preferida, R1 es un alquilo de CÍ-CIO de cadena recta, muy preferiblemente alquilo de Ci-C8 de cadena recta y todavía más preferiblemente alquilo de Cx-C6 de cadena recta; y ambos R2 representan hidrógeno. Uno de los compuestos de la fórmula I que más se prefieren es éster hexílico de 5 -ALA y sales compatibles con la piel del mismo, de preferencia la sal HCl o una sal sulfonato (sal de ácido sulfónico O un derivado de ácido sulfónico) .

Los ásteres de 5-ALA y sales compatibles con la piel de los mismos para usarse con la composición de la invención pueden prepararse mediante cualquier procedimiento convencional disponible en la técnica, por ejemplo, como se describe en WO 96/28412, WO 02/10120, O 2003/041673 y WO 2009/077960. Brevemente, ásteres de 5-ALA pueden prepararse mediante reacción de 5-ALA con el alcohol adecuado en presencia de un catalizador, por ejemplo, un ácido. Como alternativa, los compuestos para usarse en la invención tales como éster metílico de 5-ALA o éster hexílico de 5-ALA pueden estar disponibles comercialmente , por ejemplo, de Photocure ASA, Noruega. La preparación de sales compatibles con la piel de ásteres de 5-ALA se conoce en la técnica, por ejemplo, se describe en WO 2005/092838. Brevemente, sales compatibles con la piel de ásteres de 5-ALA pueden prepararse mediante reacción de una sal de 5-ALA compatible con la piel, por ejemplo, clorhidrato de 5-ALA con el alcohol adecuado.

Los ásteres de 5-ALA para usarse en la composición de la invención pueden estar en forma de una amina libre, por ejemplo, -NH2, -NHR2 o -NR7R2 o de preferencia en forma de una sal compatible con la piel. Estas sales son de preferencia sales de adición con ácidos de ácidos orgánicos o inorgánicos, de preferencia ácidos orgánicos o inorgánicos fuertes. Los ácidos adecuados incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, derivados de ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido sulfónico y derivados de ácido sulfónico que se describen en WO 2005/092838, el contenido completo del cual se incorpora en la presente por referencia. Un ácido que se prefiere es ácido clorhídrico, HC1. Los procedimientos para la formación de sales son convencionales en la técnica y se describen por ejemplo en 2005/092838.

La cantidad deseada del derivado de 5 -ALA o sales compatibles con la piel del mismo en la composición de acuerdo con la invención dependerá de varios factores, incluyendo la naturaleza específica de la formulación, si se usa o no una fuente de luz en el tratamiento y si se usa, el tipo de fuente de luz y la longitud de onda seleccionada, la duración del tratamiento y el número total de tratamientos. Tomando en cuenta estos diferentes factores, la cantidad puede determinarse fácilmente por aquellos expertos en la técnica. La composición de acuerdo con la invención comprende 2% en peso o menos del derivado de 5-ALA o sales compatibles con la piel del mismo, de preferencia 0.02 a 1.75% en peso, muy preferiblemente 0.05 a 1.5% en peso, por ejemplo, 0.5 a 1.25% en peso y más preferiblemente 0.1 a 1.0% en peso con el intervalo de 0.25 a 0.75% en peso siendo él que más se prefiere. Para determinar la cantidad deseada dentro de estos intervalos, también se pueden considerar los siguientes criterios dentro del conocimiento y capacidad de aquellos expertos en la técnica: • las composiciones que sean capaces de penetrar más profundamente en la piel, por ejemplo, debido a la naturaleza de la composición, la naturaleza del derivado de 5 -ALA seleccionado o debido a la presencia de agentes que promuevan penetración más profunda, por ejemplo, agentes potenciadores de penetración en la piel, contendrán típicamente üna concentración más baja de derivados de 5-ALA o sales compatibles con la piel de los mismos que las composiciones que tienden a permanecer principalmente sobre la superficie de la piel; • las composiciones destinadas para duraciones más largas de tratamiento de la piel (es decir, incubación más larga de la composición en la piel y/o iluminación más larga) contienen normalmente menos derivado de 5-ALA o sales compatibles con la piel del mismo que las composiciones destinadas para duraciones- de tratamiento más cortas; . • las composiciones destinadas para más que un curso de tratamiento de piel, por ejemplo, varios o muchos tratamientos tales como varios tratamientos durante un periodo o tratamientos repetidos, contienen normalmente menos derivado de 5-ALA o sales compatibles con la piel del mismo que las composiciones destinadas para su uso una sola vez o destinadas para su uso un número de veces limitado, comúnmente con un retraso entre cada tratamiento; • las composiciones destinadas para el tratamiento de la piel sólo con pocos signos de fotoenvejecimiento pueden contener menos derivado de 5-ALA o sales compatibles de la piel del mismo que las composiciones destinadas para el tratamiento de piel severamente fotoenve ecida .

Las composiciones de acuerdo con la invención se aplican tópicamente a la piel y son compatibles con la piel, es decir, generalmente no son irritantes y son bien toleradas.

La composición de acuerdo con la invención comprende además 70% o más en peso de agua. En una modalidad preferida, la composición de acuerdo con la invención comprende 75% o más en peso de agua, muy preferiblemente 80% o más en peso de agua. El contenido de agua relativamente alto en comparación con la cantidad de portador lípido asegura una rápida absorción del derivado de 5-ALA o la sal compatible con la piel del mismo en la piel, dando como resultado un tiempo de incubación corto, es decir, el periodo de tiempo que inicia con la aplicación de la composición a la piel hasta el punto en tiempo en donde la iluminación con luz comienza. Un corto tiempo de incubación es favorecido por los consumidores y cosmetólogos/dermatólogos . Si la composición de acuerdo con la invención está destinada para estar en forma de una crema, esta composición cosmética comprende de preferencia 75% o más en peso de agua, muy preferiblemente 80% o más en peso de agua. Si la composición cosmética de acuerdo con la invención está destinada para estar en forma de una loción, esta composición cosmética comprende de preferencia 80% o más en peso de agua, muy preferiblemente 85% o más en peso de agua.

A pesar de su alto contenido de agua, las composiciones de acuerdo con la invención son estables a temperatura ambiente y mantienen su apariencia y textura, proporcionando así una adecuada vida útil para por ejemplo uso como un producto cosmético comercial. Esta estabilidad es sorprendente toda vez que se conoce bien en la técnica que la presencia de agua en composiciones que contienen ésteres de 5 -ALA lleva a degradación de los ésteres. Como consecuencia, las composiciones que comprenden ésteres de 5-ALA son ya sea almacenadas en condiciones frescas o se preparan inmediatamente antes de usar. Como un ejemplo, Metvix®, una crema que contiene la sal clorhidrato de éster metílico de 5 -ALA se almacena en condiciones frías. Hervix*8 (Photocure ASA) , un agente de diagnóstico para la detección de cáncer de vejiga, es una solución acuosa que comprende la sal clorhidrato de éster hexílico de 5-ALA. Hervix0 sé suministra como un polvo liofilizado y se disuelve en un solvente acuoso inmediatamente antes de usar.

La composición de acuerdo con la invención comprende además 2-25% en peso de por lo menos un portador lípido. El término "portador lípido" indica un portador que generalmente es soluble en solventes orgánicos y ampliamente insoluble en agua. En una modalidad preferida, el portador lípido de acuerdo con la invención es una grasa, cera, aceite, ácido graso libre o un éster de un ácido graso o un alcohol graso.

El portador lípido es generalmente un portador lípido compatible con la piel, es decir, un portador lípido que es compatible con la piel humana, pero de preferencia también con membranas mucosas, uñas y/o pelo y el cual generalmente no es irritante y es bien tolerado. Los portadores lípidos que se prefieren son aquellos que se usan comúnmente en composiciones dérmicas, por ejemplo, en preparaciones farmacéuticas o cosméticas para usarse en la piel .

El término "por lo menos uno" significa que la composición de acuerdo con la invención contiene un portador lípido o varios portadores lípidos diferentes. La composición de acuerdo con la invención puede contener varios · portadores lípidos del mismo tipo o de un tipo diferente, por ejemplo, varias grasas diferentes o una grasa y una cera. A manera de ejemplo, la composición puede comprender como portadores lípidos tricaprilina y triglicérido caprílico/cáprico, es decir, dos grasas diferentes. Además, a manera de ejemplo la composición puede comprender como portadores lípidos tricaprilina y ácido esteárico, es decir, una grasa y un ácido graso.

La composición de acuerdo con la invención puede comprender como un portador lípido una o más grasas. Las grasas son triglicéridos , es decir, triésteres de una molécula de glicerol y tres moléculas de ácidos grasos. Los tres ácidos grasos pueden ser ácidos grasos idénticos o diferentes .

Las grasas usadas en la composición de acuerdo con la invención pueden ser sólidas o líquidas (es decir, aceites) a temperatura ambiente, es decir, a temperaturas de aproximadamente 18 °C a alrededor de 25°C. Las grasas pueden ser sintéticas, semi-sintéticas o de origen animal o vegetal.' En una modalidad preferida, el portador lípido de acuerdo con la invención es una grasa, de preferencia un triglicérido de glicerol y 3 ácidos grasos ramificados y/o no ramificados saturados y/o insaturados idénticos o diferentes, de preferencia idénticos con una longitud de cadena de 6 a 24, en particular 8 a 18 átomos de carbono. Las grasas que se prefieren son tricaprilina, trihidroxiestearina, tricaproína, triheptanoína, triglicérido caprílico/cáprico, triglicérido caprílico/cáprico/linoleico, triglicérido caprílico/cáprico/láurico, triglicérido caprílico/cáprico/mirístico/esteárico y triglicérido caprílico/cáprico/succínico. Algunas de estas grasas se comercializan con el nombre "Miglyol15" (Sasol, itten, Alemania) , por ejemplo, Miglyol'" 812 que es un triglicérido caprílico/cáprico y una grasa preferida de acuerdo con la invención.

Otras grasas que se prefieren son aceites naturales de origen animal o vegetal o son fracciones de estos aceites, tales como aceite de cártamo, aceite de soja, aceite de palma, aceite de aguacate, aceite de semilla de palma, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de semilla de arctium lappa, aceite de cañóla, aceite de semilla de borgo officinalis, aceite de brassica campestris oleífera, aceite de brevoortia, aceite de bubulum, aceite de cistus ladaniferus, aceite de elaeis guineensis, aceite de coco, aceite de girasol, aceite de ricino, aceite de pino, aceite de olivo, aceite de cacahuate, aceite de almendra, aceite de germen de trigo, aceite de semilla de uva, aceite de cardo, aceite de onagra, manteca de cacao, manteca,¦ sebo y oleína de palma. Ejemplos adicionales de grasas son manteca de ilipé, manteca de karité, manteca de cacao, grasa de kokom, manteca de sal, lecitina, cera de Japón y otros aceites naturales o fracciones de los mismos. Otros ejemplos de grasas incluyen aceite hidrogenado o parcialmente hidrogenado seleccionado de aceite de soja parcial o completamente hidrogenado, aceite de cártamo, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de ricino, aceite de coco y fracciones de los mismos. Las grasas pueden ser sintéticas o semi-sintéticas , tales como triglicéridos de cadena media (MCT, por sus siglas en inglés) .

Las grasas, usadas en la invención pueden prepararse usando procesos y procedimientos estándares bien conocidos en la técnica, aunque muchos están disponibles comercialmente de varios fabricantes tales como Sasol, Croda, Cognis, Gattefossé y otros.

La composición de acuerdo con la invención puede comprender como un portador lípido una o más ceras. Químicamente, las ceras son un tipo de lípido que puede contener una amplia variedad de alcanos de cadena larga, ésteres, poliésteres e hidroxiésteres de alcoholes primarios de cadena larga y ácidos grasos. Normalmente se distinguen de las grasas por la falta de triglicéridos . Las ceras naturales tales como ceras animales o vegetales . son normalmente mezclas de varios componentes, incluyendo ésteres de cera, ácidos de cera, alcoholes de cera e hidrocarburos mientras que las ceras sintéticas, especialmente ceras derivadas de petróleo normalmente son hidrocarburos .

Las ceras usadas en la composición de acuerdo con la invención pueden ser sólidas o líquidas a temperatura ambiente, es decir, a temperaturas de alrededor de 18 °C a aproximadamente 25°C. Las ceras pueden ser sintéticas, semi-sintéticas o de origen animal o vegetal.

Las ceras que se prefieren se seleccionan del grupo de ceras vegetales, ceras animales, ceras minerales y ceras petroquímicas . De acuerdo con la invención, las ceras que se prefieren son cera candelilla, cera de carnauba, lanolina (cera de lana) , alcohol de cera de lana, cera de esparto, cera de corcho, cera de guaruma, cera de salvado de arroz, cera de caña de azúcar, cera de baya, cera de ouricuri , aceite de jojoba, cera de soja, cera de abejas, grasa uropigia, ceresina, ceras de parafina y micro ceras. También ceras químicamente modificadas o ceras sintéticas pueden usarse en la invención, tales como por ejemplo aquellas disponibles con los nombres comerciales Synchrowax HRC (tribehenato de glicerol) , y Synchrowax AW IC (ácido graso de Cis-36) de Croda GmbH, y también ceras de éster de Montana, ceras de sasol, aceite de jojoba hidrogenado, ceras de abeja sintéticas o modificadas (por ejemplo, ceras de abeja de copoliol de dimeticona y/o cera de abejas de alquilo de C30-C50) , ceras de polialquileno y ceras de polietilenglicol .

La composición de acuerdo con la invención puede comprender como un portador lípido uno o más aceites. Los aceites útiles en la composición de la invención son aceites minerales (jalea de petrolato líquida), aceites de origen animal o vegetal y aceites semi-sintéticos o sintéticos.

Los aceites de origen animal o vegetal comúnmente son grasas lípidas o contienen triglicéridos de glicerpl y ácidos grasos, es decir, grasas, como su principal componente. Por consiguiente, algunos de los siguientes aceites mencionados también han sido descritos anteriormente bajo el término "grasa".

Los aceites de origen animal y/o vegetal que se prefiere usar en la invención son aceite de cártamo, aceite de soja, aceite de palma, aceite de aguacate, aceite de semilla de palma, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de semilla de arctium lappa, aceite de cañóla-, aceite de semilla de borgo officinalis, aceite de brassica campestris oleífera, aceite de Jrevoortía, aceite de bubulum, aceite de cistus ladaniferus, aceite de elaeis guineensis, aceite de coco, aceite de girasol, aceite de ricino, aceite de pino, aceite de olivo, aceite de cacahuate, aceite de almendra, aceite de germen de trigo, aceite de semilla de uva, aceite de cardo, aceite de onagra y similares .

Los aceites minerales que se prefieren son aceites de parafina tales como aceite de parafina de viscosidad más alta (paraffinum liquidum) y aceite de parafina de viscosidad más baja (paraffinum perliquidum) .

Los aceites semi-sintéticos que se prefieren son aquellos extraídos de aceites naturales de origen vegetal o animal o extraídos de fuentes botánicas . Pueden ser químicamente modificados. Un ejemplo preferido es escualeno, un compuesto que puede obtenerse de aceite de hígado de tiburón, semilla de amaranto, salvado de arroz, germen de trigo u olivas. Puede sr químicamente modificado, por ejemplo, hidrogenado (perhidroescualeno) . Los aceites sintéticos que se prefieren son aceites fluoro tales como perfluoropoliéteres .

Los ácidos grasos libres usados en la composición de acuerdo con la invención pueden, ser sólidos o líquidos a temperatura ambiente, es decir, a temperaturas de alrededor de 18 °C a aproximadamente 25 °C. Los ácidos grasos libres que se prefieren son ácidos grasos saturados y/o insaturados, ramificados y/o no ramificados con una longitud de cadena de 3 a 30 átomos de carbono, muy preferiblemente una longitud de cadena de 12 a 30 átomos de carbono y más preferiblemente una longitud de cadena de 18 a 26 átomos de carbono, tales como ácido palmítico, ácido esteárico, ácido erúcico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido araquidónico y ácido behénico.

Los ésteres de ácidos grasos usados en la composición de acuerdo con la invención son preferiblemente esteres de ácidos grasos que son ácidos grasos saturados y/o insaturados, ramificados y/o no ramificados con una longitud de cadena de 3 a 30 átomos de carbono con mono-, di- o polialcoholes de cadena recta o ramificados con un bajo número de átomos de carbono tal como 3 a 9 átomos de carbono, de preferencia isopropanol, n-butanol, hexanol, n-octanol, ¦ isooctanol, etilhexanol, isononanol, propilenglicol y glicerol. Los ésteres de alcoholes grasos usados en la composición de acuerdo co la invención son de preferencia ésteres de alcoholes grasos que son alcoholes grasos saturados y/o insaturados, ramificados y/o no ramificados con una longitud de cadena de 3 a 30 átomos de carbono con ácidos mono-, di- o policarboxílicos de cadena recta o ramificados con un bajo número de átomos de carbono tal como 3 a 9 átomos de carbono. Ejemplos adecuados de estos ésteres de ácidos grasos o alcoholes grasos son palmitato de isopropilo, estearato de isopropilo, estearato de n-butilo, estearato de gíicerilo, laurato de n-hexilo, estearato de isooctilo, estearato de isononilo, isononanoato de isoninilo, palmitato de 2-etilhexilo, estearato de 2-hexildecilo y palmitato de 2- octildodecilo .

Los portadores lípidos que se prefiere usar en la composición de acuerdo con la invención son grasas, muy preferiblemente triglicéridos de glicerol y 3 ácidos grasos saturados y/o no saturados, ramificados y/o no ramificados idénticos o diferentes con una longitud de cadena de 6 a 24, en particular 8 a 18 atoraos de carbono. Los portadores lípidos que se prefiere más usar en la composición de acuerdo con la invención son tricaprilina, trihidroxiestearina, tricaproína, triheptanoína, glicéridos caprílicos/cápricos/coco, glicéridos caprílicos/cápricos , triglicérido caprílico/cáprico, triglicérido caprílico/cáprico/linoleico, triglicéridos caprílicos/cápricos/esteáricos , triglicérido caprílico/cápri.co/láurico, triglicérido caprílico/cáprico/mirístico/esteárico y triglicérido caprílico/cáprico/succínico .

El por lo menos un portador lípido está presente en la composición de acuerdo con la invención en una proporción que varía de 2 a 25% en peso, de preferencia de 2.5 a 20% en peso y muy preferiblemente de 5.0 a 15% en peso.

Las composiciones de acuerdo con la invención comprenden uno o más emulsionantes, es decir, la composición de acuerdo con la invención es una emulsión. El término "emulsionante" incluye agentes emulsionantes, coemulsionantes y agentes con propiedades tensioactivas . El término "uno o más" significa que la composición de acuerdo con la invención comprende un emulsionante o varios emulsionantes diferentes.

La composición de acuerdo con la invención es de preferencia una emulsión de aceite en agua (0/W) . Las emulsiones 0/W siempre tienen un comportamiento de flujo pseudoplástico que hace más fácil que el consumidor o el cosmetólogo/dermatólogo aplique estos productos a la piel, es decir, estas emulsiones 0/W tienen una textura que se prefiere por el consumidor.

De esta manera, vista desde un segundo aspecto la invención proporciona una composición que es una emulsión de aceite en agua, la composición comprende: a) 2% en peso o menos de 5 -ALA, un derivado de 5- ALA o sales compatibles con la piel del mismo b) 70% en peso o más de agua; c) 2-25% en peso de al menos un portador lípido; y d) uno o más emulsionantes de aceite en agua.

En una modalidad preferida, el tamaño de las partículas emulsionadas es en promedio > 200 nm, de preferencia > 500 nm, es decir, la composición no es una nanoemulsión o microemulsión.

Así, vista desde un tercer aspecto la invención proporciona una composición que es una emulsión de aceite en agua en la que el tamaño de las partículas emulsionadas es en promedio > 200 nm, de preferencia > 500 nm, la composición comprende : a) 2% en peso o menos de 5 -ALA, un derivado de 5-ALA o sales compatibles con la piel del mismo b) 70% en peso o más de agua; c) 2-25% en peso de al menos un portador llpido; y d) uno o más emulsionantes de aceite en agua.

La composición de acuerdo con la invención puede ser más o menos fluida, por ejemplo, una emulsión de la consistencia líquida, semilíquida, suave o semisólida. Puede tener la apariencia de un gel, crema, loción, leche o líquido. Se prefieren lociones y' cremas.

El uno o más emulsionantes usados en la composición de la invención puede ser cualquiera del tipo usual de emulsionantes usados para la preparación de composiciones para usarse en la piel de mamíferos, de preferencia para usarse en la piel humana. En una modalidad preferida, el uno o más emulsionantes usados en la composición de la invención puede ser cualquiera del tipo usual de emulsionantes usado para la preparación de emulsiones O/W para usarse en piel de mamíferos, de preferencia humanos. Estos emulsionantes son por ejemplo compuestos no iónicos, catiónicos, aniónicos y de betaína con los emulsionantes no iónicos siendo emulsionantes de alto HLB, de preferencia emulsionantes con un valor HLB de 8 a 18. Se prefiere el uso de emulsionantes no iónicos o catiónicos, se prefiere más el uso combinado de emulsionantes no iónicos y catiónicos, de preferencia el uso combinado de emulsionantes no iónicos con un valor HLB de 8 a 18 y emulsionantes catiónicos.

Los emulsionantes usados en la composición de acuerdo con la invención pueden ser compuestos sintéticos, semi-sintéticos o naturales. Algunos ejemplos específicos de estos compuestos son: almendramidopropil betaína, sulfato de aminoetilo, ácido 3-aminopropan sulfónico, sales alquilsulfato, por ejemplo, sales amonio y otras sales, alcoholes etoxilados (pareths) , ésteres colesterólicos, lignosulfonato de calcio y otras sales de ácido sulfónico de calcio, miristato de calcio y otras sales de ácidos grasos de calcio, ácido cáprico, ácido caprónico, ácidos carboxílicos caprilet, éteres de polioxietileno (ceteareths) , por ejemplo, cetearet-20, ésteres de PEG alquilo (ceteths) , alcoholes insaturados etoxilados (cetoleths) , alcoholes grasos, por ejemplo, alcohol cetílico, alcohol estearílico o mezclas del mismo (alcohol cetearílico) , docosanol etoxilado (beheneths) y sales behéntrimonio tales como metosulfato de behentrimonio, derivados de colesterol etoxilados (coleths) , cocamina y cocamidas, cera emulsionante, alquilsulfatos de dietanolamina, fosfato de DEA-oleth-3 y fosfatos similares, deceths y fosfatos de deceths, laurato de dextrina y otros ésteres de ácido graso de dextrina, oleil sulfosuccinato disódico y otros compuestos de sulfosuccinato, dodoxinoles, estearato de glucereth, fosfato de glicereth, compuestos de amonio cuaternario, citratos y fosfatos de glicéridos, fosfato de hidroxicetilo, isosteareths, alcoholes de lanolina etoxilados (laneths) , lanolina y derivados de lanolina, laurilamidas , dodecanol etoxilado (laureths) y sales de lauriltrimonio, laureth sulfatos de magnesio, meroxapoies, laurato de metil glucosa, laurato de metilo, nonoxinoles, octoxinoles, octildodeceths , oleths, palmamidas, ésteres grasos de polietilenglicol (PEG) tal como estearato de PEG-100, estearato de PEG-50 y estearato de PEG-40, PEG aminas, aceite de ricino etoxilado y otros aceites etoxilados y compuestos hidrófobos, polioxámeros , poloxaminas, 2-distearato de poliglicerilo y otros ésteres, steareths y sorbeths, polisorbatos (Tween) y ésteres de sorbitán (Span) .

En una modalidad preferida, se usan emulsionantes no iónicos y/o catiónicos, en una modalidad más preferida se usan emulsionantes no iónicos y catiónicos y en una modalidad que se prefiere aún más, se usan emulsionantes no iónicos con un valor HLB de 8 a 18 y emulsionantes catiónicqs.

Los emulsionantes no iónicos que se prefieren son polisorbatos, éteres polioxietilénicos (ceteareths) , por ejemplo, ceteareth 20, alcoholes grasos, por ejemplo alcohol cetílico, alcohol estearílico o mezclas de los mismos (alcohol cetéarílico) .

Los emulsionantes catiónicos que se prefieren son sales de amonio cuaternario tales como sales de behenil-, lauril-, cet- o esteariltrimonio, de preferencia sales de behentrimonio tales como metosulfato de behentrimonio o cloruro de behentrimonio .

En otra modalidad preferida, la relación de mezcla de emulsionante no iónico y catiónico está en el intervalo de 1:1 o la cantidad de emulsionantes no iónicos (en % en peso) en la composición de acuerdo con la invención es mayor que la cantidad de emulsionante catiónico.

El uno o más emulsionantes están presentes en la composición dé acuerdo con la invención en una proporción que varía de 0.5 a 20% en peso, de preferencia de 1 a 15% en peso y muy preferiblemente de 2 a 12% en peso.

Las composiciones de acuerdo con la invención pueden comprender además adyuvantes dérmicos, es decir, adyuvantes que se usen comúnmente en composiciones para usarse en la piel, por ejemplo, agentes conservadores, agentes antimicrobianos, fragancias, agentes colorantes, colorantes, tintes, cargas, pigmentos, antioxidantes, solventes, modificadores de viscosidad (por ejemplo, agentes espesantes) y/o ajustadores/modificadores de pH. Los adyuvantes dérmicos se conocen en la técnica y los adyuvantes dérmicos usados convencionalmente en productos dérmicos cosméticos y farmacéuticos pueden usarse en las composiciones de la invención. Estos adyuvantes dérmicos pueden usarse en la composición de la invención en una cantidad que se use convencionalmente con productos dérmicos cosméticos y farmacéu icos. Esta cantidad puede variar, por ejemplo, de aproximadamente 0.01 a 10% en peso, de preferencia de 0.1 a 5% en peso.

Además, la composición de acuerdo con la invención puede comprender uno o más agentes . cosméticos o dermatológicos tales como proteínas o hidrolizados de las mismas, péptidos, aminoácidos, azúcares, urea, alantoína, ácido hialurónico, urea, ácidos alfa- y/o beta-hidroxi , vitaminas o derivados de las mismas, retinoides, ceramidas o extractos vegetales. Estos diferentes agentes cosméticos o dermatológicos se usan típicamente en alrededor de 0 a 10% en peso, de preferencia de 0 a 5% en peso.

Más aún, la composición de acuerdo con la invención puede comprender uno o más potenciadores de penetración en superficie. Los potenciadores de penetración en superficie adecuados son agentes quelantes tales como ácidos aminopolicarboxílieos, por ejemplo, EDTA, CDTA (ácido ciclohexano diamino tetraacético) , DTPA y DOTA y derivados/análogos bien conocidos de los mismos. Se prefieren particularmente EDTA y DTPA. Cuando está presente, el agente quelante puede usarse convenientemente a una concentración de 0.05 a 20%, por ejemplo, 0.1 a 10% en peso. Otros potenciadores de penetración en superficie tales como sulfóxido de dialquilo, por ejemplo, sulfóxido de dimetilo (DMSO) , agentes tensioactivos , sales biliares y ácidos grasos (por ejemplo ácido oleico) también pueden estar presentes.

Ejemplos de agentes que ayudan a la penetración en superficie adecuados incluyen isopropanol, DMSO y otros sulfóxidos de dialquilo, en particular sulfóxido de n-decilmetilo (NDMS) , dimetilsulfacetamida, dimetilformamida (DMFA) , dimetilacetamida, glicoles, varios derivados de pirrolidona ( oodford et al., J. Toxicol . Cut . & Ocular Toxicology, 1986, 5: 167-177), y Azone" (Stoughton et al., Drug Dpv. Ind. Pharm. 1983, 3:125-744) , o mezclas de los mismos. El agente de penetración en superficie puede proporcionarse convenientemente en un intervalo de concentración de 0.2 a 20%, por ejemplo, alrededor de 1 a 10% en peso.

Como se mencionó arriba, estos potenciadores de penetración en superficie pueden incluirse en las composiciones de acuerdo con la invención. Como alternativa, pueden ser co-administrados , por ejemplo, aplicados antes o después de que la . composición haya sido administrada a la piel.

El pH de las composiciones de acuerdo con la invención se mantiene de preferencia en un intervalo de 4 a 6, muy preferiblemente en un intervalo de 4 a 5. Esto se puede lograr mediante el uso de modificadores de pH adecuados, por ejemplo, agentes reguladores de pH o cualquier componente que mantenga directa o indirectamente el pH. Los agentes reguladores de pH adecuados son aquellos que se usan comúnmente en productos dérmicos, es decir, productos farmacéuticos o cosméticos, por ejemplo agentes reguladores de pH que se pueden encontrar en la lista de Nomenclatura Internacional de Cosméticos (INCI, por sus siglas en inglés) .

Las composiciones de acuerdo con la invención exhiben excelente vida útil, que puede ser incrementada más al minimizar (por ejemplo, excluir) la presencia de cualquier componente que reaccione ya sea directa o indirectamente con o de otra manera pudiera catalizar la degradación del derivado de 5-ALA. Estos componentes incluyen, por ejemplo, compuestos metálicos tales como compuestos de hierro. Idealmente, estos componentes estarán ausentes de las composiciones descritas en la presente. Sin embargo, cuando están presentes, su cantidad debe ser mínima, por ejemplo, menos de 0.5% en peso, de preferencia menos de 0.3% en peso, muy preferiblemente menos de 0.1% en peso. Las composiciones estarán de preferencia sustancialmente libres de cualquier compuesto de hierro.

Las composiciones de acuerdo con la invención se prepararán generalmente mediante' la mezcla simple de los componentes .

En una modalidad preferida, una fase de agua A y una fase de lípidos B se combinan a temperatura ambiente. En el caso de componentes sólidos o semisólidos, es decir, lípidos o emulsionantes o adyuvantes, etc., la fase A y la fase lípida B se combinan a una temperatura elevada, de preferencia a 70 a 90 °C o muy preferiblemente a 75 a 85 °C, para de esta manera fundir los componentes sólidos o semisólidos. En una modalidad alternativa más preferida, la fase A y fase B se calientan cada una hasta una temperatura elevada, de preferencia a 70 a '90°C o muy preferiblemente a 75 a 85 °C, y luego se combinan. Combinar la fase A y B se promueve convenientemente mediante mezcla y/o agitación. La fase lípida B contiene el portador lípido y de preferencia el uno o más emulsionantes. Adecuadamente, la fase lípida B puede contener además estos adyuvantes o agentes cosméticos o dermatológicos que sean miscibles, dispersables o puedan disolverse en la fase lípida. La fase de agua A contiene agua y puede contener además estos adyuvantes o agentes cosméticos o dermatológicos que sean miscibles, dispersables o puedan disolverse en la fase de agua. La fase de agua A puede contener además el derivado de 5 -ALA o la sal compatible con la piel del mismo. En otra modalidad preferida, el derivado de 5-ALA o la sal compatible con la piel del mismo se añade como un sólido a una fase A y B combinadas y opcionalmente enfriadas. Los adyuvantes o agentes cosméticos o dermatológicos opcionales se añaden también de preferencia a una fase A y B combinadas y opcionalmente empleadas.

En otra modalidad preferida, una fase lípida D y una fase C se combinan a temperatura ambiente. La fase lípida D contiene de preferencia el portador lípido o sólo una parte del mismo, y el derivado de 5-ALA o la sal compatible con la piel del mismo. La fase C contiene el resto de la composición. Para preparar la fase C, se prepara una fase A de agua como se describió arriba, que contiene los componentes como los descritos arriba. Esta fase de agua A se combina con una fase lípida B* que no contiene portador lípido o sólo una parte del mismo, y de preferencia el uno o más emulsionantes. Adecuadamente, la fase lípida B* puede contener además adyuvantes o agentes cosméticos o dermatológicos que sean miscibles, dispersables o puedan disolverse en la fase lípida B* . En caso de componente sólidos o semisólidos, la fase A y fase B* se calienta cada una de preferencia hasta una temperatura elevada, de preferencia a 70 a 90°C o más, preferiblemente a 75 a 85°C, y luego se combinan. Para preparar la fase C, fase A y B* se mezclan o agitan convenientemente.

La composición de acuerdo con la invención se proporciona convenientemente en un recipiente usado comúnmente para productos dérmicos tales como tubos, .frascos, botellas, cajas, recipientes, despachadores, etc., y estos recipientes contienen varias "dosis" de la composición, es decir, una cantidad de la composición que es suficiente para varias aplicaciones a la piel. Como alternativa, y de preferencia, la composición puede proporcionarse en "dosis" individuales, es decir, en sobres, tubos pequeños, envases de burbuja o botellas, etc., que contengan una cantidad de la composición que sea adecuada para una sola aplicación a la piel. La composición tiene de preferencia una larga vida útil a temperatura ambiente, es decir, no muestra cambio en apariencia tal como decoloración o separación de los componentes (desintegración) durante un periodo de al menos 1 mes, de preferencia al menos 6 meses, muy preferiblemente 1 año y todavía más preferiblemente durante un periodo de hasta 2 años.

En otra modalidad preferida, los componentes de la-composición y/o mezclas de varios componentes se llenan en un recipiente de varios compartimientos y la composición se prepara in situ antes de ser usada en la piel por combinación y mezcla de los diferentes componentes o mezclas de los mismos. En una modalidad que se prefiere más, el recipiente de varios compartimientos contiene una sola "dosis" de la composición, es decir, una cantidad que es adecuada para una sola aplicación a la piel. El uso de recipientes de varios compartimientos se traduce en una vida útil particularmente larga del producto a temperatura ambiente.

En una de estas modalidades, el recipiente de varios compartimientos es un recipiente de dos compartimientos que contiene un primer compartimiento con el derivado de 5-ALA o la sal compatible con la piel del mismo como un compuesto seco y sólido y un segundo compartimiento con el resto de la composición, es decir, agua, el por lo menos un portador lípido, uno o más emulsionantes y opcionalmente adyuvantes, agentes cosméticos o dermatológicos o potenciadores de penetración en la superficie. En otra modalidad, el recipiente de varios compartimientos es un recipiente de dos compartimientos que contiene un primer compartimiento con el derivado de 5 -ALA o la sal compatible con la piel del mismo disuelto, disperso o mezclado con el por lo menos un portador lípido y opcionalmente el uno o más emulsionantes y un segundo compartimiento que contiene agua y opcionalmente el uno o más emulsionantes. Cualquier adyuvante, agente cosmético o dermatológico o potenciador de penetración en superficie que esté presente en la composición final de acuerdo con la invención está contenida en el compartimiento en donde el adyuvante, agente cosmético dermatológico o potenciador de penetración en la superficie se ajusta mejor en términos de estabilidad, miscibilidad y compatibilidad con los demás componentes contenidos en el compartimiento. En una modalidad preferida, el recipiente de varios compartimientos es un recipiente de dos compartimientos que contiene un primer compartimiento con el derivado de 5 -ALA' o la sal compatible con la piel del mismo, disuelta, dispersa o mezclada cón el por lo menos un portador lípido y un segundo compartimiento que contiene el resto de la composición, es decir, agua, uno o más emulsionantes y opcionalmente adyuvantes, agentes cosméticos o dermatológicos o potenciadores de penetración en superficie.

En otra modalidad preferida, el recipiente de varios compartimientos es un recipiente de tres compartimientos que contiene un primer compartimiento con el derivado de 5 -ALA o la sal compatible con la piel del mismo como un compuesto seco y sólido, un segundo compartimiento que contiene el por lo menos un portador lípido y opcionalmente pero de preferencia uno o más emulsionantes y un tercer compartimiento que contiene agua y opcionalmente, pero no preferido, uno o más emulsionantes. De nuevo, cualquier adyuvante, agente cosmético o dermatológico o potenciador de penetración en superficie que esté presente en la composición final de acuerdo con la invención está contenido en el compartimiento, en donde el adyuvante, agente cosmético dermatológico o potenciador de penetración en superficie se adapta mejor en términos de estabilidad, miscibilidad y compatibilidad con los demás componentes contenidos en el compartimiento.

En una modalidad, los contenidos de los varios compartimientos de un recipiente de varios compartimientos se mezclan juntos fuera del recipiente, es decir, al verter el contenido del recipiente en un tazón o jarro y mezclándolo, por ejemplo, con la ayuda de una espátula o similar. En una modalidad preferida, el contenido de los diferentes compartimientos de un recipiente de varios compartimientos se mezcla dentro del recipiente con el recipiente estando intacto. Esto se puede hacer al por ejemplo tener sellos frágiles que separen los componentes unos de otros, por ejemplo, al seleccionar un material para los sellos que pueda romperse, por ejemplo, después de ejercer presión en ese sello. El material del recipiente que separa el contenido del ambiente exterior por supuesto no debe ser rompible. En una modalidad preferida se añade un colorante (aditivo de color) o tinte a uno de los compartimientos. Este colorante o tinte funciona como un indicador visual para que el consumidor determine la mezcla adecuada de los contenidos del recipiente antes de aplicar la composición así mezclada a la piel. En una modalidad preferida, el recipiente se comercializa como un producto que comprende el recipiente y un inserto de envase con instrucciones. El inserto de envase contiene de preferencia una escala de colores que muestra el color de una composición adecuadamente mezclada y entonces hace posible que el consumidor determine si su composición está mezclada adecuadamente. Los colorantes y tintes que pueden usarse en las composiciones son tales que son compatibles con los componentes de la composición de acuerdo con la invención y los cuales se usan generalmente en productos dérmicos tales como productos dérmicos farmacéuticos o cosméticos. Estos colorantes y tintes se conocen en la técnica e incluyen por ejemplo los aditivos de color que están listados en 21 C.F.R., partes 73 y 74. El recipiente puede incluir una pieza final despachadora con una tapa removióle que permita el suministro de la composición final del recipiente. Como alternativa, el recipiente puede incluir una hoja que selle los compartimientos del ambiente exterior y que pueda ser retirada después de que el contenido de los compartimientos haya sido mezclado dentro del recipiente.

Otro aspecto de la invención es un recipiente que comprende un primero y un segundo compartimientos, en donde el primer compartimiento comprende un derivado de 5 -ALA o sales compatibles con la piel del mismo y al menos un portador lípido y el segundo compartimiento comprende agua, uno o más emulsionantes y opcionalmente al menos un portador lípido, y en donde la composición de acuerdo con la invención se obtiene al mezclar los contenidos del primero y segundo compartimientos, de preferencia mezclando los contenidos del primero y segundo compartimientos dentro del recipiente con el recipiente permaneciendo intacto.

Así, en otro aspecto la invención proporciona un recipiente que comprende un primero y un segundo compartimientos, en donde el primer compartimiento comprende un derivado de 5-ALA o sales compatibles con la piel del mismo y al menos un portador lípido y el segundo compartimiento comprende agua, uno o más emulsionantes y opcionalmente al menos un portador lípido, y en donde la composición obtenida al mezclar los contenidos del primero y segundo compartimientos comprende a) 2% en peso o menos del derivado de 5-ALA o las sales compatibles con la piel del mismo b) 70% en peso o más del agua; c) 2-25% en peso del por lo menos un portador lípido; y d) el uno o más emulsionantes.

En una modalidad preferida, el por lo menos un portador lípido en el primero y opcionalmente en el segundo compartimiento son idénticos.

El primero y/o el segundo compartimientos del recipiente de acuerdo con la invención pueden comprender además uno o más adyuvantes dérmicos tales como agentes conservadores, agentes antimicrobianos, fragancias, agentes de coloración, colorantes, tintes, cargas, pigmentos, antioxidantes, solventes, modificadores de viscosidad y/o ajustadores/modificadores de pH como los descritos anteriormente .

Además, el primero y/o el segundo compartimientos del recipiente de acuerdo con la invención puede comprender uno o más agentes cosméticos o dermatológicos tales como proteínas o hidrolizados de las mismas, péptidos, aminoácidos, azúcares, urea, alantoína, ácido hialurónico, urea, alfa- y/o beta-hidroxiácidos, vitaminas o derivados de las mismas, retinoides, ceramidas o extractos .vegetales como los descritos anteriormente.' Más aún, el primero- y/o el segundo compartimiento del recipiente de acuerdo con la invención pueden comprender uno o más potenciadores de penetración en superficie como los descritos anteriormente.

En una modalidad preferida, sólo el segundo compartimiento del recipiente de acuerdo con la invención puede comprender uno o más adyuvantes dérmicos y/o uno o más agentes cosméticos o dermatológicos y/o uno o más potenciadores de penetración en superficie.

La composición de acuerdo con la invención se aplica a la piel del sujeto, de preferencia a la piel de una persona humana. La composición se aplica de preferencia al rostro, pero también se puede aplicar a otras áreas tales como el cuello, pecho, brazos, piernas o manos. Dependiendo de la viscosidad de la composición, esto se puede hacer usando los dedos. . Como alternativa, cualquier aplicador conocido para usarse para aplicar productos dérmicos, por ejemplo, un aspersor, una almohadilla o una espátula, puede ser usado. La piel del sujeto es de preferencia limpiada antes de aplicar la composición de acuerdo con la invención, por ejemplo, al lavarla con jabón seguido con enjuague abundante con agua.

Las composiciones de la invención están destinadas generalmente para ser usadas en conjunto con iluminación, es decir, exposición a luz,' suficiente para lograr el efecto cosmético deseado. El término "tratamiento con luz" se usa en la presente en su sentido más general para hacer referencia a iluminación de la superficie de piel objetivo del sujeto, es decir, exposición de la superficie de piel objetivo a la luz.

Aunque el tratamiento con luz puede llevarse a cabo usando · una fuente de luz artificial especifica o común, también se puede lograr por exposición a fuentes de luz natural tal como luz de día o luz solar; gracias a su fácil disponibilidad, el uso de fuentes de luz natural o cualquier fuente de luz que proporcione luz solar o artificial, es decir, el intervalo completo de UV a IR, representa un aspecto particularmente preferido de la invención. Ya que la intensidad de luz de día natural o luz solar puede variar durante el periodo de iluminación, si es necesaria, la dosis de luz recibida por un sujeto a partir de luz de día o luz solar puede monitorearse fácilmente por medio de fotómetros portátiles, los cuales están disponibles comercialmente por ejemplo de International Light. Estos fotómetros monitorean la dosis de luz total y dan una señal al usuario cuando la dosis de luz deseada ha sido alcanzada.

Las fuentes de luz artificial específicas que pueden usarse se conocen bien en la técnica e incluyen lámparas comunes para tratamientos dermatológicos con luz (por ejemplo, sistemas de lámparas LED, láseres y luz pulsada intensa. Usando estas fuentes de luz artificial específicas, la longitud de onda de la luz usada para iluminación puede seleccionarse para lograr un efecto de tratamiento cosmético más eficaz. La luz más efectiva es luz en la escala de longitudes de onda de 300-800 nm, típicamente de 400-700 nm. La penetración de luz en tejidos depende de la longitud de onda usada y es más profunda para luz roja que para luz azul. Longitudes de onda en la región de luz roja, por ejemplo, 630 a 690 nm, y longitudes de onda en la región de luz azul, por ejemplo, 390 a 490 nm son particularmente adecuadas.

El tratamiento con luz con fuentes de luz artificial comunes es una modalidad preferida y se pueden usar luces caseras o de oficina normales.

Durante el tratamiento con luz, la luz en general será aplicada a un nivel de dosis de 0.1 a 100 J/cm2, de preferencia 5 a 50 J/cm2, muy preferiblemente 10 a 40 J/cm2. Se puede usar una irradiación (intensidad de luz) de 3 a 100mW/cm2, de preferencia de 5 a 80 mW/cm2 y muy preferiblemente de 10 a 70 mW/cm2.

La duración de iluminación dependerá de varios factores, incluyendo la naturaleza y concentración del derivado de 5 -ALA o la sal compatible con la piel del mismo, la naturaleza de la composición de acuerdo con la invención, la fuente de luz (dosis de luz e irradiación) y severidad del envejecimiento de la piel. La iluminación con fuentes de luz artificial específicas se lleva a cabo de preferencia durante alrededor de 5 a 60 minutos, muy preferiblemente durante alrededor de 5 a 30 minutos y más preferiblemente 7.5 a 15 minutos. Se usa de preferencia una sola iluminación proveniente de una fuente de luz artificial específica; como alternativa, se puede usar una dosis dividida de luz en la cual la dosis de luz se suministre en un número de fracciones, por ejemplo, 1 a 10 minutos entre iluminaciones. Durante la iluminación de la piel facial con una fuente de luz artificial específica, por ejemplo, un láser o sistema de lámparas LED, puede preferirse que el sujeto use protección ocular adecuada, por ejemplo, anteojos protectores. Si la iluminación se lleva a cabo por exposición a luz natural o luz artificial común, el área de piel tratada es expuesta a la luz natural o luz artificial común durante de preferencia 2 a 4 horas, por ejemplo 2.5 a 3 horas.

La composición se administra a la piel del sujeto y se puede dejar que transcurra cierto periodo de tiempo antes de que la piel que será tratada sea expuesta a luz para lograr el efecto cosmético deseado. Antes de la exposición. a luz, la composición puede retirarse de la piel, por ejemplo, al lavar la piel con jabón seguida por enjuague abundante con agua. La longitud de tiempo después de la administración a la cual la exposición de luz tiene lugar (tiempo de incubación) dependerá generalmente de la naturaleza de la composición y la naturaleza del derivado de 5-ALA o la sal compatible con la piel del mismo. Normalmente, el tiempo de incubación es hasta 6 horas. Sin embargo, de preferencia será de menos de 2 horas . Todavía más preferiblemente el tiempo de incubación es de 0 a 90 minutos, por ejemplo 5 a 90 minutos, de preferencia 30 a 90 minutos y muy preferiblemente 10 a 60 minutos. En un aspecto de la invención, la exposición a luz puede llevarse a cabo inmediatamente después de la administración de la composición, es decir, el tiempo de incubación puede ser un asunto sólo de minutos, por ejemplo, hasta 10 minutos, muy preferiblemente hasta 5 minutos o puede ser efectivamente de cero en caso de que la administración y tratamiento de luz se presenten simultáneamente .

En los métodos y usos de la composición, se pueden dar varios tratamientos, por ejemplo, tratamientos diarios, semanales o mensuales. La frecuencia de tratamiento variar ampliamente dependiendo de, por ejemplo, el nivel de fotoenvejecimiento, la naturaleza de la composición y la naturaleza del tratamiento con luz.

Por consiguiente, en una modalidad, la composición se aplica diariamente y el tratamiento con luz se lleva a cabo por exposición a fuentes de luz natural tales como luz de día o luz solar o a fuentes de luz artificial común tales como luz de casa o luz de oficina. Una composición que se usará de esta manera también puede contener filtros solares, por ejemplo, filtros UVA/UVB físicos y químicos en una cantidad que sea común en cremas y lociones para día o puede contener pigmentos que se usen comúnmente en bases para piel y humectantes tintados.

En otra modalidad, la composición se aplica 1 a 5 veces, de preferencia 2 a 4 veces en total y una vez al mes, es decir, con un periodo de un mes entre los tratamientos, y el tratamiento con luz se lleva a cabo por exposición a fuentes de luz artificial común tales como luz doméstica o luz de oficina o mediante exposición a fuentes de luz artificial específicas tales como sistemas de lámparas LED, láseres o luz pulsada intensa. Después de haber tenido un tratamiento como el descrito arriba, un sujeto debería de proteger su piel de exposición al sol, de preferencia en · las primeras 24 horas después del tratamiento. Esto se puede lograr mediante el uso de filtros solares y ropa protectora tales como gorras (en el caso de un tratamiento facial) , guantes (en el caso de un tratamiento manual) , pantalones o mangas largas (en el caso de tratamiento de piernas y brazos) o bufandas (en el caso de un tratamiento del cuello) .

Por consiguiente, otro aspecto de la invención es un método de tratamiento cosmético llevado a cabo en un sujeto, de preferencia un humano, el método comprende las siguientes etapas: (i) administrar a la piel del sujeto una-composición que comprende a) 2% en peso ó menos de 5-ALA, un derivado de 5 -ALA o sales compatibles con la piel del mismo b) 70% en peso o más de agua; c) 2-25% en peso de al menos un portador lípido; y d) uno o más emulsionantes (ii) esperar opcionalmente durante un periodo de tiempo; (iii) retirar opcionalmente la composición de la piel; (iv) exponer la piel a luz.

En una modalidad preferida, el tratamiento cosmético es para reducir la apariencia de patas de gallo, círculos oscuros, líneas de expresión y/o arrugas, para reducir el tamaño de poro y para mejorar la firmeza y elasticidad de la piel.

Las modalidades preferidas de las etapas (i) a (iv) han sido descritas anteriormente en la presente.

Las composiciones de acuerdo con la invención pueden usarse junto con otros productos cosméticos o farmacéuticos que contengan agentes antienvejecimiento o antiarrugas conocidos . Estos y otros productos cosméticos o farmacéuticos pueden ser co-administrados o de preferencia administrados después del tratamiento con las .composiciones descritas en la presente. Las composiciones de acuerdo con la invención también se pueden usar en combinación con otros métodos cosméticos y/o terapéuticos que se conozcan y describan en la literatura para usarse en el tratamiento de piel fotoenvej ecida, tales como descamaciones químicas, microdermoabrasiones o inyectables cosméticos tales como Botox™ o cargas .

Las composiciones pueden presentarse comercialmente en forma de un producto.

Así, vista desde un aspecto aún adicional la invención proporciona un producto que comprende a) 2% en peso o menos de 5 -ALA, un derivado de 5-ALA o sales compatibles con la piel del mismo b) 70% en peso o más de agua; c) 2-25% en peso de al menos un portador lípido; d) uno o más emulsionantes; y e) instrucciones para el uso de la composición.

Vista desde otro aspecto más la invención proporciona un recipiente que comprende un primero y un segundo compartimientos, en donde el primer compartimiento comprende un derivado de 5-ALA o sales compatibles con la piel del mismo y al menos un portádor lípido y el segundo compartimiento comprende agua, uno o más emulsionantes y opcionalmente al menos un portador lípido, y en donde la composición obtenida por mezcla de los contenidos del primero y segundo compartimientos comprende a) 2% en peso o menos del derivado de 5-ALA o las sales compatibles con la piel del mismo b) 70% en peso o más del agua; c) 2-25% en peso del por lo menos un portador lípido; d) el uno o más emulsionantes; y e) instrucciones para el uso del recipiente.

Estas instrucciones para el uso de la composición o recipiente pueden estar impresas en, por, ejemplo, un cartón exterior (por ejemplo, caja) . Como alternativa, o además, estos pueden ser impresos en el recipiente interior, por ejemplo, un frasco, botella, tubo, etc., que contenga la composición de la invención o pueden ser provistas en forma de un inserto de envase. En una modalidad preferida, el recipiente interior es el recipiente de acuerdo con la invención.

De preferencia, las instrucciones presentes en el producto de la invención describen las etapas de: (i) administrar la composición de acuerdo con la invención a la piel, es decir, a la piel en el sitio de acción deseado, y (ii) exponer el sitio a luz. En otra modalidad, las instrucciones presentes en el producto de la invención describen las etapas de: (i) administrar la composición de acuerdo con la invención a la piel, es decir, a la piel en el sitio de acción deseado, (ii) ; esperar cierto periodo de tiempo (periodo de incubación) , (iii) retirar opcionalmente la composición del sitio y (iv) exponer el sitio a la luz. En otra modalidad y cuando el producto contiene el recipiente mencionado arriba, las instrucciones presentes en el producto de la invención describen además la etapa de mezclar el contenido de los componentes contenidos en el recipiente.

Las composiciones descritas en la presente son adecuadas para usarse como productos cosméticos. Sin embargo, en un aspecto alternativo, las composiciones pueden usarse en el tratamiento terapéutico de condiciones o enfermedades de la piel, en donde se desee el efécto de las composiciones. Como un ejemplo, rosácea es una condición crónica caracterizada por eritema facial que comienza típicamente sobre el rostro central a través de los cachetes, nariz o frente, pero también puede afectar menos comúnmente el cuello, pecho, orejas y cuero cabelludo. En algunos casos, pueden desarrollarse síntomas adicionales, tales como enrojecimiento semipermanente , telangiectasia (dilatación de vasos sanguíneos superficiales en la cara) , pápulas de domo rojo (pequeños granos) y pústulas, ojos arenosos rojizos, sensaciones de quemazón y picazón, y en algunos casos avanzados, una nariz lobulada roja (rinofima) . El tratamiento de la rosácea varía de paciente en paciente dependiendo de la severidad y subtipos . Los casos leves comúnmente no son tratados en absoluto, o son simplemente cubiertos con cosméticos normales. Las dos modalidades principales de tratamiento de rosácea son agentes antibióticos tópicos y orales. La terapia . para el tratamiento de rosácea no es curativa, y se mide mejor en términos de reducción en la cantidad de eritema y lesiones inflamatorias, reducción en el número, duración e intensidad de erupciones, y síntomas, concomitantes de comezón, quemazón y suavidad. Al progresar la condición, se puede desarrollar poros faciales agrandados prominentes. La composición de la invención puede usarse para el tratamiento de estos poros faciales agrandados prominentes gracias a la capacidad de la composición para reducir significativamente el tamaño del poro. La composición puede usarse entonces en el tratamiento de rosácea ya sea sola o en combinación con otros farmacéuticos, por ejemplo, en combinación con antibióticos tópicos u orales .

De esta manera, otro aspecto de la invención es un método de tratamiento terapéutico de una condición o enfermedad de la piel, de preferencia de rosácea, llevado a cabo en un sujeto, de preferencia un humano, el método comprende las siguientes etapas : (i) administrar a la piel del sujeto una composición que comprende a) 2% en peso o menos de 5 -ALA, un derivado de 5 -ALA o sales compatibles con la piel del mismo b) 70% en peso o más de agua; c) 2-25% en peso de al menos un portador lípido; y d) uno o más emulsionantes (ii) esperar opcionalmente un periodo de tiempo; (iii) retirar opcionalmente la composición de la piel; y (iv) exponer la piel a luz.

Otro aspecto más de la invención es el uso de una composición que comprende a) 2% en peso o menos de 5-ALA, un derivado de 5-ALA o sales compatibles con la piel del mismo, b) 70% en peso o más de agua; c) 2-25% en peso de al menos un portador lípido ; y d) uno o más emulsionantes en un método de tratamiento terapéutico de una condición o enfermedad de la piel, de preferencia en un método de tratamiento terapéutico de rosácea.

Otro aspecto más de la invención es una composición que comprende a) 2% en peso o menos de 5-ALA, un derivado de 5-ALA o sales compatibles con la piel del mismo, b) 70% en peso o más de agua; c) 2-25% en peso de al menos un portador lípido; y d) uno o más emulsionantes para usarse en el tratamiento terapéutico de una condición o enfermedad de la piel, de preferencia para usarse en el tratamiento terapéutico de rosácea.

El tratamiento terapéutico de una condición o enfermedad de la piel, de preferencia el tratamiento terapéutico de rosácea, comprende las siguientes etapas: (i) administrar a la piel del sujeto una composición que comprende a) 2% en peso o menos de 5-ALA, un derivado de 5 -ALA o sales compatibles con la piel del mismo, b) 70% en peso o más de agua; c) 2-25% en peso de al menos un portador lípido; y d) uno o más emulsionantes (ii) esperar opcionalmente un periodo de tiempo; (iii) retirar opcionalmente la composición de la piel; y (iv) exponer la piel a luz.

Otro aspecto más de la invención es el uso de un recipiente que comprende un primero y segundo compartimientos, en donde el primer compartimiento comprende un derivado de 5-ALA o sales compatibles con la piel del mismo y al menos un portador lípido y el segundo compartimiento comprende agua, uno o más emulsionantes y opcionalmente al menos un portador lípido, y en donde la composición obtenida al aislar los contenidos del primero y segundo compartimientos comprende a) 2% en peso o menos del derivado de 5 -ALA o sales compatibles con la piel del mismo, b) 70% en peso o más de agua; c) 2-25% en peso de al menos un portador lípido; y d) el uno o más emulsionantes en un método de tratamiento terapéutico de una condición o enfermedad de la piel, de preferencia en un método de tratamiento terapéutico de rosácea.

Otro aspecto más de la invención es un recipiente que comprende un primero y un segundo compartimientos, en donde el primer compartimiento comprende un derivado de 5-ALA o sales compatibles con la piel del mismo y al menos un portador lípido y el segundo compartimiento comprende agua, uno o más emulsionantes y opcionalmente al menos un portador lípido, y en donde la composición obtenida al mezclar los contenidos del primero y segundo compartimientos comprende a) 2% en peso o menos del derivado de 5-ALAALA o las sales compatibles con la piel del mismo, b) 70% en peso o más de agua; c) 2-25% en peso de al menos un portador lípido; y d) el uno o más emulsionantes para usarse en el tratamiento terapéutico de una condición o enfermedad de la piel, de preferencia para usarse en el tratamiento terapéutico de rosácea.

Otro aspecto más de la invención es el uso de un producto que comprende una composición que comprende a) 2% en peso o menos de 5 -ALA, un derivado de 5-ALA o sales compatibles con la piel del mismo, b) 70% en peso o más de agua; c) 2-25% en peso de al menos un portador llpido,- y d) uno o más emulsionantes; y e) instrucciones para el uso de la composición en un método de tratamiento terapéutico de una condición o enfermedad de la piel, de preferencia en un método de tratamiento terapéutico de rosácea.

Otro aspecto más de la invención es un producto que comprende una composición que comprende a) 2% en peso o menos de 5 -ALA, un derivado de 5-ALA o sales compatibles con la piel del mismo, b) 70% en peso o más de agua.; c) 2-25% en peso de al menos un portador lípido ; y d) uno o más emulsionantes; y e) instrucciones para el uso de la composición en el tratamiento, terapéutico de una condición o enfermedad de la piel, de preferencia el tratamiento terapéutico de rosácea.

Otro aspecto más de la invención es el uso de un producto que comprende un recipiente que comprende primero y segundo compartimientos, en donde el primer compartimiento comprende un derivado de 5-ALA o sales compatibles con la piel del mismo y al menos un portador lípido y el segundo compartimiento comprende agua, uno o más emulsionantes y opcionalmente al menos un portador lípido, y en donde la composición obtenida al mezclar los contenidos del primero y segundo compartimientos comprende a) 2% en peso o menos de 5-ALA, un derivado de 5- ALA o sales compatibles con la piel del mismo, b) 70% en peso o más de agua; c) 2-25% en peso de al menos un portador lípido; y d) uno o más emulsionantes; y e) instrucciones para el uso de la composición en un método de tratamiento terapéutico de una condición o enfermedad de la piel, de preferencia en un método de tratamiento terapéutico de. rosácea.

Otro aspecto más de la invención es un producto que comprende un recipiente que comprende primero y segundo compartimientos, en donde el primer compartimiento comprende un derivado de 5 -ALA o sales compatibles con la piel del mismo y al menos un portador lípido y el segundo compartimiento comprende agua, uno o más emulsionantes, y opcionalmente al menos un portador lípido, y en donde la composición obtenida al mezclar los contenidos del primero y segundo compartimientos comprende a) 2% en peso o menos de 5 -ALA, un derivado de 5-ALA o sales compatibles con la piel del mismo, b) 70% en peso o más de agua; c) 2-25% en peso de al menos un portador lípido; y d) uno o más emulsionantes; y e) instrucciones para el uso de la composición en el tratamiento terapéutico de una condición o enfermedad de la piel, de preferencia en tratamiento terapéutico de rosácea.

La invención se describirá ahora en más detalle a manera de los siguientes ejemplos no limitativos.

Ejemplo 1 Preparación de composiciones de acuerdo con la invención Se prepararon las siguientes emulsiones de aceite en agua como sigue: La fase de agua A se preparó al calentar agua a 80-85 °C y añadiendo opcionalmente los demás ingredientes de la fase A y homogeneizando la mezcla. La fase lípida B se preparó al combinar los ingredientes en un recipiente separado, calentando los ingredientes combinados a 80-85°C y mezclando hasta que todos los sólidos se fundieron. La fase B se añadió a la fase A, se mezcló hasta la uniformidad y se enfrió a 35 °C con mezcla. Los ingredientes C fueron añadidos con mezcla y adecuada agitación hasta que se obtuviera una mezcla uniforme y homogénea. La mezcla se enfrió a 25°C, se añadieron los ingredientes D y la mezcla se mezcló hasta ser uniforme .

Las composiciones 1 a 3 preparadas fueron rellenas en frascos, la composición 4 se rellenó en un .despachador.

Composiciones 1 (a) -1 (d) : Crema que contiene clorhidrato de éster n-hexílico de 5 -ALA (HAL HC1) a una concentración de 0.1% (a) 0.5% (b) , 1% (c) y 2% (d) en peso.

Composiciones 2 (a) -2(c): Crema que contiene clorhidrato de éster n-hexílico de 5 -ALA (HAL HC1) a una concentración de 0.1% (a) 0.5% (b) y 1% (c) en peso. pH de las composiciones: 2(a): 4.68; pH de 2(b): 4.34; pH de 2 (c) : 4.01.

Composición 3 Crema que contiene clorhidrato de éster n-hexllico de 5 -ALA (HAL HCl) a una concentración de 0.5% en peso. pH de la composición 3: 3.89.

Composición 4 Loción que contiene clorhidrato de éster n-hexílico 5 -ALA (HAL HC1) a una concentración de 0.5% en peso.

Ejemplo 2 Preparación de composiciones de acuerdo con la invención Se prepararon las siguientes emulsiones de aceite en agua como sigue: Pase C: La fase A y fase B* se prepararon por separado y se combinaron para crear la fase C.

La fase A se preparó al calentar agua a 80-85 °C, añadiendo el modificador de viscosidad y homogeneizando la mezcla. La fase B* se preparó al combinar los ingredientes en un recipiente separado, calentando los ingredientes combinados a 80-85°C y mezclando hasta que se fundieran todos los sólidos. La fase B* se añadió a la fase A, se mezcló hasta la uniformidad y se enfrió a 35 °C con mezcla. Los ingredientes C fueron añadidos con mezcla y adecuada agitación hasta que se obtuviera una mezcla uniforme y homogénea. ¦ Fase lípida D: HAL HCl se suspendió en el portador lípido. La fase C y fase D fueron llenadas en los compartimientos de un recipiente de dos compartimientos que comprendía un primer compartimiento grande y un segundo compartimiento pequeño que estaban separados entre sí por un sello de plástico rompible y que comprendían además una punta removible. Se llenaron 1.83 g de fase C en el compartimiento grande y 0.177 g de fase D se llenaron en el compartimiento pequeño del recipiente de dos compartimientos . Las fases se mezclaron dentro del recipiente de dos compartimientos intacto para producir una composición de acuerdo con la invención. Se ejerció presión en el compartimiento grande lo cual se tradujo en la ruptura del sello y en forzar la fase C del compartimiento grande dentro del compartimiento pequeño. Las dos fases se mezclaron al apretar la composición hacia adentro y afuera entre los compartimientos. La composición así producida se retiró del recipiente al remover la punta. La cantidad de composición producida de esta manera (2 g) fue adecuada para un solo tratamiento de la cara.

Composición 5 Crema que contiene clorhidrato de éster n-hexílico I de 5 -ALA (HAL HCl) a una concentración de 0.5% en peso.

Fase C: Fase D: Fases mixtas C y D, es decir, composición 5 Composición 6 Loción que contiene clorhidrato de éster n-hexílico 5 -ALA (HAL HC1) a una concentración de 0.5% en peso.

Fase C: Fase D : Ejemplo 3 Estabilidad de la composición de acuerdo con la invención Se prepararon 5 g de la composición 2 (fc>) , una crema que comprende 0.5% de HAL HCl, como se describió en el ejemplo 1.

Se prepararon 5 g de una composición de comparación que comprendía 0.5% de HCL HCl al mezclar HAL HCl con Unguentum M* (Almirall Ltd, RU) . De acuerdo con la información del fabricante, Unguentum F es una formulación en crema que comprende sílice anhidra coloidal 0.1%, parafina líquida 3%, parafina suave blanca 32%, alcohol cetostearílico 9%, polisorbato 40 6%, monostearato de glicerol 3%, triglicéridos de cadena media 2%, ácido sórbico 0.2%, propilenglicol 5% y agua cantidad suficiente para 100%, es decir, alrededor de 39.7%.

Recién preparadas, ambas composiciones tenían una apariencia blanca. Cada composición se dividió en dos porciones de peso igual y se transfirió a frascos de tapa con rosca de 20 mi. Un conjunto de muestras se mantuvo a temperatura ambiente y el otro a 37°C. La apariencia visual de las muestras se evaluó el día 5 y el día 28.

Para evaluar si la decoloración depende de la concentración de HAL HCl, 5 g de composición 7, una crema que comprende 3% de HAL HCl se prepararon como se describió en el ejemplo 1 y 5 g de una composición cosmética de comparación que comprendía 3% de HAL HCl se prepararon al mezclar HCL HCl con Unguentum M .

Composición 7: Crema que contiene 3% de HAL HC1.

Recién preparadas, ambas composiciones tenían una apariencia blanca. Cada composición se dividió en dos porciones de peso igual y se transfirió a frascos de tapa roscada de 20 mi. Un conjunto de muestras se mantuvo a temperatura ambiente y el otro a 37°C. La apariencia visual de las muestras se evaluó el día 5 y el día 28.

De los datos anteriores, se puede esperar que las composiciones de acuerdo con la invención que comprenden HAL HCl a concentraciones de 2% en peso y menos serán estables, es decir, mantendrán su apariencia y color visual al menos durante 4 semanas a temperatura ambiente. Este es un aspecto muy importante de un producto cosmético toda vez que, a diferencia de farmacéuticos para los cuales almacenamiento en. frío es aceptable para vendedores y consumidores, los productos cosméticos tienen que ser estables a temperatura ambiente, es decir, tener una vida útil adecuada, sin mostrar signos de desintegración y/o decoloración.

Ejemplo 4 Estabilidad de la composición de acuerdo con la invención Se prepararon composiciones en emulsiones de aceite en agua 8(a) - (c) a 12(a) - (c) como se describió en el ejemplo 1.

Composiciones 8 (a) -8(c): 8(a): Contenía mesilato de éster metílico de 5-ALA (MAL MES) a una concentración de 0.5% en peso.: 8(b) : contenía napsilato de éster n-hexílico de 5-ALA (HAL NAPS) a una concentración de 0.5% en peso: 8(c): contenía clorhidrato de éster n-hexílico de 5-ALA (HAL HCl) a una concentración de 0.5% en peso .

Composiciones 9 (a) -9 (c) : 9 (a) : Contenía mesilato de éster metílico de 5-ALA (MAL MES) a una concentración de 0.5% en peso; 9(b): contenía napsilato de éster n-hexílico de 5-ALA (HAL NPS) a una concentración de 0.5% en peso; 9 (c) : contenía clorhidrato de éster n-hexílico de 5-ALA (HAL HCl) a una concentración de 0.5% en peso.

Composiciones 10 (a) -10 (c) : 10(a): Contenía mesilato de éster metílico de 5-ALA (MAL MES) a una concentración de 0.5% en peso; 10(b): contenía napsilato de éster n-hexílico de 5-ALA (HAL NAPS) a una concentración de 0.5% en peso; 10(c): contenía clorhidrato de éster n-hexílico de 5-ALA (HAL HC1) a una concentración de 0.5% en peso.

Composiciones 11(a) -11(c): 11(a): Contenía raesilato de éster metílico de 5-ALA (MAL MES) a una concentración de 0.5% en peso; 11(b): contenía napsilato de éster n-hexílico de 5-ALA (HAL NAPS) a una concentración de 0.5% en peso; 11(c): contenía clorhidrato de éster n-hexílico de 5-ALA (HAL HC1) a una concentración de 0.5% en peso.

Composiciones 12 (a) -12 (c) : 12(a): Contenía mesilato de éster metílico de 5-ALA (MAL MES) a una concentración de 0.5% en peso; 12(b): contenía napsilato de éster n-hexílico de 5-ALA (HAL NAPS) a una concentración de 0.5% en peso; 12(c): contenía clorhidrato de éster n-hexílico de 5-ALA (HAL HC1) a una concentración de 0.5% en peso.

Se prepararon 5 g de cada una de las composiciones 8 (a) - (c) a 12 (a) - (c) .

Se prepararon 5 g de composiciones de comparación que comprendían 0.5% de MAL MES , 0.5% de HAL NAPS o 0.5% de HAL HCl al mezclar MAL MES, HAL NAPS o HAL HCl con Unguentum M® (Almirall Ltd, RU) .

Recién preparadas, ambas composiciones tenían todas una apariencia blanca. Cada composición se dividió en dos porciones de peso igual y se transfirió a frascos de tapa roscada de 20 mi.

Un conjunto de muestras se mantuvo a temperatura ambiente y el otro a 37°C. La apariencia visual de las muestras se evaluó el día 5 y el día 28.

Resultados : Composiciones (a) contenían mesilato de éster metílico de 5 -ALA (MAL MES) a una concentración de 0.5% e peso: Composiciones (b) contenían napsilato de éster n-hexílico de 5 -ALA (HAL NAPS) a una concentración de 0.5% en peso .

Composiciones (c) contenían clorhidrato de éster n-hexílico de 5 -ALA (HAL HC1) a una concentración de 0.5% en peso .

Ejemplo 5 Eficacia cosmética 1 La composición 2 (b) que había sido preparada como e describió en el ejemplo 1 se probó en un estudio piloto en a piel de sujetos voluntarios para determinar su seguridad y ficacia cosmética.

Dieciséis sujetos femeninos, que variaban en edad e 40 a 60 años, fueron inscritos. Todas ellas poseían un color de piel que podía clasificarse como Fitzpatrick I a III, según se determina por lecturas de Cromámetro. Además, todas ellas exhibían signos visibles de envejecimiento y poseían una cantidad mínima de fotodaño facial moderado, según se determina por un técnico entrenado utilizando fotografías UV digitales VISIA CR™ .

Protocolo: Para estandarizar la condición de la piel de la población de estudio en la línea de base y minimizar la variabilidad atribuible al uso de diferentes regímenes de cuidado de la piel, los sujetos participaron en un periodo de acondicionamiento de 7 días (±3 días) . A cada sujeto se le proporcionó instrucciones de estudio escritas, un filtro solar y una barra de jabón Purpose* (Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc.) para usarse al menos una vez al día en la cara completa y para toda la limpieza facial durante la fase de acondicionamiento del estudio y durante la duración del estudio.

Después del periodo de acondicionamiento, los sujetos regresaron a las instalaciones de estudio para evaluaciones de línea de base con una cara limpia y libre de maquillaje. Un cuestionario de pre-tratamiento relacionado con autoevaluación de la piel y su condición se completó por cada sujeto. Se dejó que los sujetos se aclimataran a las condiciones de laboratorio ambientales durante un periodo de 30 minutos antes de las evaluaciones de línea de base. Luego del periodo de aclimatación, se determinaron ciertos parámetros de la piel mediante mediciones objetivas de acuerdo con estándares de industria cosmética usuales: · Color de la piel se determinó en dos áreas separadas de la cara con un Chromameter (medidor de color) (Konica Minolta) , en donde el color se expresa numéricamente en el espacio de color L*a*b*; en este espacio de color, L* es la luminancia y da el brillo relativo a partir de negro total (L*=0) hasta blanco total (L*=100) . Teóricamente, un efecto de aclaramiento de la piel incrementará L* . El valor a* representa el equilibrio entre los rojos y los verdes. La otra coordenada cromática, b* , representa el equilibrio entre los amarillos y los azules. Los cambios en las variables de color medidos por el Chromameter reflejan cambios en la apariencia de las características de color de la piel tales como círculos oscuros bajo los ojos, hinchazón, decoloración facial, puntos de edad, radiancia o brillo de la piel y otra pigmentación de la piel. Se obtienen mediciones al poner la cabeza de medición manual perpendicular a la piel. Se obtendrán tres lecturas consecutivas dentro de cada sitio de prueba y se promediarán. Las mediciones del Chromameter se tomaron en dos áreas separadas de la cara. Un sitio de prueba de un área exhibía tono de piel uniforme y un sitio de prueba de un área exhibía tono de piel no uniforme. Las áreas fueron marcadas al medir a partir de parámetros anatómicos. La identificación de los sitios de prueba se registró en un documento localizador de sitios de prueba. El área que exhibía tono de piel uniforme se utilizó para la evaluación de radiancia/luminosidad de la piel y uniformidad del tono de piel en conjunto con el área que exhibía tono de piel no uniforme.

• Topografía de superficie de la piel se determinó en el área de patas de gallo designada con el sistema de escaneo óptico 3D PRIMOS (GF Messtechnick GmbH) . La variación en la topografía superficial se expresa en términos de parámetros de aspereza, Ra, Rz y Rmax. Ra es la aspereza promedio y proporciona una medida de la altura media de variaciones en superficie en relación con la altura promedio de la superficie, de la piel en el área de piel evaluada. Estas características pueden medirse hasta una precisión de 1 miera. Rz es equivalente al promedio de las mayores diferencias a partir de pico a valle a través del perfil. Rmax es la diferencia máxima entre el pico medido más alto y el valle más bajo en el perfil de piel. Cada una de estas variables se incrementa con la aspereza de piel cada vez más alta y, a la inversa, se reduce con suavidad mejorada de la superficie de la piel.

• Tamaño de poro de los cinco poros visibles se determinó en un área que exhibía grandes poros mediante el uso de un microscopio de video Hi-Scope* (KH-2200, Hirox Company Ltd, Japón) . El área se marcó al medir a partir de marcas anatómicas. La identificación de sitios de prueba se registró en un documento localizador de sitios de prueba. Imágenes Hi-Scope*8 de la misma ubicación se obtuvieron a intervalos de estudio designados. En la conclusión de cada intervalo de estudio designado, las imágenes fueron revisadas y el tamaño de cada uno de los cinco poros fue medido. Las cinco mediciones se promediaron para una puntuación de tamaño de poro total para cada intervalo de estudio designado.

• Elasticidad/firmeza de la piel se determinó por mediciones Cutometer<s (Courage + Khazaka electronic GmbH) en el pómulo superior directamente debajo de la esquina exterior del ojo. El instrumento' mide la deformación vertical de la superficie de la piel mientras es jalada por una succión de vacío (500 mm Hg) a través de una abertura de sonda pequeña. La succión se genera por una bomba de vacío variable, y la profundidad de penetración de la piel en la sonda es medida ópticamente con una precisión de 0.01 mm. La sonda se fija a una computadora, que controla la aplicación de vacío y determina la deformación de la piel a intervalos definidos: La distención final, Uf, medida a 10 segundos, la distención inmediata, Ue, medida a 0.1 segundos, la distención retrasada, Uv y la retracción inmediata, Ur. Los parámetros de deformación son parámetros extrínsecos que dependen del espesor de la piel. Para derivar la medición de espesor de la piel, se usan las siguientes relaciones para evaluar la naturaleza elástica de la piel: Ur/Uf es elasticidad biológica de la piel. Mide la capacidad de la piel para volver a obtener su configuración inicial después de la deformación. Un valor de uno indicaría 100% de elasticidad. Ur/Ue es una medida de la elasticidad neta de la piel. Uv/Ue es la relación entre deformación retrasada e inmediata, es decir, es la relación viscoelástica a elástica. Un incremento en el valor de esta relación indica que ha habido un incremento en la porción viscoelástica de la deformación y/o reducción relativa de la parte elástica. Se obtienen mediciones al mantener la sonda firmemente contra la superficie de la piel . La bomba de vacío succiona la piel en una abertura pequeña y la sonda mide la altura a la cual la piel es distendida. Las mediciones se producen automáticamente por triplicado, al ejecutarse a través de tres ciclos de 20 segundos. Cada ciclo está formado de una fase de succión, en donde la piel es succionada dentro de la sonda, y una fase de relajación, en donde la succión se detiene y la piel es liberada. Los datos son importados electrónicamente a la computadora, en donde se calculan los valores de relación. Las lecturas se presentan visualmente y después se transcriben manualmente en una hoja de cálculo. Las mediciones de Cutometer* se tomaron en el pómulo superior directamente debajo de la esquina exterior del ojo en el lado de la cara designado.

• Fotografías clínicas digitales fueron tomadas usando un equipo de formación de foto imágenes Canfield's VISIA-CR™. Las características del equipo incluyen un soporte para frente ajustable, una copa para barbilla estacionaria con varios ajustes, tres espejos de colocación y herramientas de prevista de imagen para asegurar una recolocación adecuada del sujeto a partir de la línea de base hasta los intervalos de evaluación de tratamiento sin oscurecer el área de interés. Herramientas de superposición de presentación visual y prevista de video facilitan más la colocación adecuada de cada sujeto. Esto asegura que cualquier cambio observado sea atribuible al tratamiento aplicado. Tres imágenes de cara completa (polarizada en forma cruzada, estándar y por fluorescencia UV) , y dos imágenes de vista lateral (estándar y polarizada en forma cruzada) se capturaron a intervalos de estudio designados. Las fotografías digitales capturadas con iluminación estándar y de polarización cruzada se utilizaron para efectos de documentación únicamente, y las imágenes de fluorescencia UV se utilizaron para la gradación de daño por luz.

Después de las evaluaciones de línea de base, el tratamiento cosmético con la composición 2 (b) se llevó a cabo como sigue: 1. La cara se lavó con jabón Purpose* seguida por enjuague abundante con agua. La cara se secó suavemente con una toalla limpia o toalla de papel de un solo uso. 2. Se aplicaron aproximadamente 2 gramos de composición 2 (b) a todas las áreas de la cara excepto las áreas que serán cubiertas con anteojos protectores durante la iluminación. 3. La composición se dejó sobre lá cara durante 1 hora (tiempo de incubación) . 4. La cara se lavó con jabón Purpose* seguida por enjuague abundante con agua. La cara se secó suavemente con una toalla limpia o toalla de papel de un solo uso. 5. Inmediatamente después de esto, la cara se expuso a luz roja de 635 nm (Aktilite* 128, Galderma) durante 8 minutos y 36 segundos. Los sujetos usaron anteojos protectores durante la iluminación y la fuente de luz se colocó a 10.16 centímetros (4 pulgadas) de la cara. 6. Después de la iluminación, la cara se lavó con agua fría y se aplicó filtro solar. 7. Se instruyó a los sujetos usar una gorra cuando dejaran las instalaciones de estudio y que evitaran luz exterior durante 48 horas después del tratamiento. Si eran necesarias actividades en exteriores, se instruyó a los sujetos usar filtro solar, una gorra y lentes de sol.

El tratamiento cosmético descrito arriba se llevó a cabo tres veces con un intervalo de un mes entre cada tratamiento. Los sujetos fueron supervisados 48 horas después de cada tratamiento para evaluaciones de irritación. Antes del segundo y tercer tratamiento y un mes después del tercer tratamiento, los mismos parámetros de piel que para la evaluación de línea de base fueron determinados. De los 16 sujetos, 10 sujetos completaron el estudio.

Resultados : Evaluación de tolerancia objetiva: Principalmente sólo irritación leve de la piel en forma de eritema facial leve, edema facial leve y sequedad leve fueron observados. Sólo un sujeto exhibió eritema moderado en la evaluación de 48 horas después de 1 mes (después del 2° tratamiento) y la evaluación de 48 horas después de 2 meses (después del 3o tratamiento) , y un sujeto exhibió eritema severo en la evaluación después de 1 mes de 48 horas (después del 2° tratamiento) . Sólo un sujeto exhibió edema moderado en la evaluación después de 2 meses de 48 horas (después del 3o tratamiento) .

Color de la piel: No se observaron diferencias estadísticamente significativas en los valores Chromameter L* para ningún tono de piel uniforme o tono de piel no uniforme en cualquiera de las evaluaciones después del tratamiento. Incrementos estadísticamente significativos en los valores Chromameter a* se observaron para tono de piel uniforme después de la evaluación de tres meses en comparación con la línea de base, lo cual sugiere un cambio en el tono y la dirección de verde a rojo. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en los valores Chromameter a* para tono de piel no uniforme en ninguna de las evaluaciones después del tratamiento. Incrementos estadísticamente significativos en los valores Chromameter b* se observaron para tono de piel uniforme después de la evaluación de 2 meses, y para tono de piel no uniforme en cada evaluación después del tratamiento en comparación con la línea de base, lo cual sugiere un cambio en el tono en la dirección de azul a amarillo. Se observó una mejora estadísticamente significativa para tono de piel uniforme después del primer tratamiento, es decir, llevando la piel no uniforme más cerca a la piel uniforme.

Topografía de la superficie de la piel: Reducciones en cada parámetro PRIMOS 3D (Ra, Raz y Rmax) observadas en cada evaluación después del tratamiento revelaron una tendencia hacia una mejora en la suavidad de la piel.

Evaluaciones de tamaño de poro Inmediatamente después de un solo tratamiento, una reducción estadísticamente significativa en las reducciones del tamaño de poro Hi-Scope* se observó en comparación con la línea de base.

Elasticidad/firmeza de la piel: Reducciones estadísticamente significativas en mediciones del parámetro Uf de Cutometer* (distensión final/extensibilidad de piel) se observaron .en las evaluaciones de 2 y 3 meses en comparación con la línea de base, lo cual es indicador de una mejora en la elasticidad de la piel.

Evaluación visual de piel facial fotodañada utilizando imágenes digitales: Una reducción estadísticamente significativa en las puntuaciones de Escala Análoga Visual (VAS, por sus siglas en inglés) se observó en la evaluación de 3 meses en comparación con la línea de base, lo cual indica una mejora en piel facial fotodañada.

Cuestionarios : Los cuestionarios completados por sujetos antes del primer tratamiento cosmético y 1 mes, 2 meses y 3 meses, es decir, después del primero, segundo y tercer tratamientos, revelaron que una porción estadísticamente significativa de la población de prueba reportaron piel más suave después de la evaluación de 2 meses (luego de 2 tratamientos) , y piel más suave en la evaluación de 3 meses (después de 3 tratamientos) .

Conclusión: Bajo las condiciones de este estudio piloto y en esta población de estudio limitada, la aplicación de la composición 2(b) en conjunto con iluminación demostró mejora estadísticamente significativa del tamaño de poro de piel facial, elasticidad de la piel y fotodaño. Se observó además una tendencia hacia una mejora en la suavidad de la piel. Los sujetos, sintieron que su piel se había vuelto más lisa y más suave. Además, la aplicación del tratamiento cosmético usando la composición 2(b) en conjunto con iluminación con luz roja fue razonablemente bien tolerada.

Ejemplo 6 Eficacia cosmética II La composición 5 que se había preparado como se describió en el ejemplo 2. y que se proporcionó en un recipiente de dos compartimientos y se mezcló antes de su administración a la piel se probó en un estudio de consumo en la piel de sujetos voluntarios para determinar su seguridad y su eficacia cosmética en comparación con iluminación de piel únicamente.

Ciento veinte sujetos femeninos, que variaban en edad de 36 a 60 años, se inscribieron. Todos ellos poseían color de piel que podía clasificarse como Fitzpatrick I a III, según se determina por las lecturas de Chromameter. Más aún, todas ellas exhibían signos visibles de envejecimiento y poseían una cantidad mínima de fotodaño facial moderado, según se determina por un técnico entrenado utilizando fotografías UV digitales VISIA CR™ .

Protocolo : Los sujetos fueron aleatorizados en dos celdas: Los sujetos asignados a la Celda 1 recibieron iluminación de piel únicamente y los sujetos asignados a la Celda 2 recibieron iluminación de piel después de la administración e incubación de la composición 5. El protocolo de tratamiento de la Celda 2 fue idéntico al del ejemplo 5 mientras que en el protocolo de tratamiento de la Celda 1, las etapas 2-4 fueron saltadas. El tratamiento cosmético se llevó a cabo tres veces con un intervalo de un mes entre cada tratamiento . Se dio seguimiento a los sujetos hasta 48 horas y 1 semana después de cada tratamiento para evaluaciones de irritación. Después de 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses y 5 meses luego de la línea de base, se determinaron los mismos parámetros de piel que para la evaluación en la línea de base. De los 120 sujetos, un total de 101 sujetos completaron el estudio, . 19 sujetos fueron descontinuados de su participación en el estudio debido a una visita de estudio ausente. No se descontinuaron sujetos debido a una intolerancia de la composición 2 (b) .

Resultados: Evaluación de tolerancia objetiva: Eritema facial leve se observó en una porción limitada de los sujetos en Celda 1 y Celda 2 a lo largo del estudio. Eritema facial persistente a corto plazo moderado se observó en una porción muy limitada (menos de 10%) de los sujetos en Celda 2, dos días después del primero (3 sujetos) , segundo (2 sujetos) y tercer tratamientos (4 sujetos) y siete días después del segundo tratamiento (1 sujeto) . Edema facial persistente a corto plazo leve se observó en una porción muy limitada (aproximadamente 10%) de los sujetos en Celda 2, dos días después del primero (4 sujetos) , segundo (3 sujetos) y tercer tratamientos (5 sujetos) . Resequedad facial leve se observó en una porción limitada de los sujetos en Celda 1 y Celda 2 a lo largo del estudio. Resequedad facial moderada se observó en un estudio en Celda 1 siete días después del tercer tratamiento, y en una porción muy limitada (menos de 10%) de los sujetos en Celda 2, dos y siete días después del primero y segundo tratamientos, así como en un sujeto dos días después del tercer tratamiento.

Color de piel: No se observaron en la línea de base diferencias estadísticamente significativas en las mediciones de Chromameter (L*, a*, b*) entre celdas para cada área de prueba (tono de piel uniforme y tono de piel no uniforme) . Diferencias estadísticamente significativas en las mediciones de Chromameter L* y a* entre áreas de prueba (tono de piel uniforme y tono de piel no uniforme) dentro de cada celda se observaron en la línea de base. Celda 1: Las reducciones en las mediciones de Chromameter L* en la evaluación de dos meses fueron significativamente mayores para el tono de piel uniforme que para el tono de piel no uniforme, cuando se comparó con la línea de base . Las diferencias en cambio de la línea de base para las mediciones de Chromameter a* entre tono de piel uniforme (incrementos) y tono de piel no uniforme (drecementos)" fueron estadísticamente significativas en las evaluaciones de dos y tres meses . Celda 2 : Incrementos en las mediciones de Chromameter a* en la evaluación de dos meses fueron significativamente mayores para el tono de piel uniforme que para el tono de piel no uniforme, en comparación con la línea de base. La diferencia en los valores de Chromameter E (color total) entre áreas de prueba (tono de piel uniforme y tono de piel no uniforme) dentro de la Celda 2 se redujeron significativamente (mejoraron) en la evaluación de cuatro y cinco meses, es decir, la diferencia en la apariencia entre tono de piel uniforme y no uniforme fueron niveladas .

Topografía de superficie de la piel: No se observaron en la línea de base diferencias estadísticamente significativas en las mediciones PRIMOS 3D (Ra, Rz y Rmax) entre Celda 1 y Celda 2. La diferencia en cambio de línea de base para el parámetro Ra de PRIMOS 3D entre Celda 1 (reducción en Ra) y Celda 2 fueron estadísticamente significativas .

Evaluaciones del tamaño de poro: No se observaron en la línea de base diferencias estadísticamente significativas en mediciones de tamaño de poro Hi-Scope entre Celda 1 y Celda 2. Las reducciones en las mediciones del tamaño de poro Hi-Scope* fueron significativamente mayores para Celda 2 que para Celda 1 en cada evaluación después del tratamiento en comparación con la línea de base (es decir, hasta 5 meses después del primer tratamiento) , con la excepción de los dos días después de la evaluación del primer tratamiento.

Elasticidad/firmeza de la piel: No se observaron en la línea de base diferencias estadísticamente significativas en Cutometer* (Uf y Ur/Uf) entre Celda 1 y Celda 2. Celda 1: Se observaron incrementos estadísticamente significativos en el parámetro Uf de Cutometer (distención final/extensibilidad de la piel) en las evaluaciones post-tratamiento de cuatro y cinco meses cuando se comparó con línea de base, lo cual es indicador de una reducción en la firmeza de la piel. Una reducción estadísticamente significativa en la relación Ur/Uf de Cutometer51 (elasticidad biológica) se observó en las evaluaciones post-tratamiento de cinco meses cuando se compararon con la línea de base, lo cual es indicador de una reducción de la elasticidad de la piel. Celda 2 : Reducciones estadísticamente significativas en el parámetro Uf de Cutometer* (distención final/extensibilidad de piel) se observaron en las evaluaciones post-tratamiento de dos, tres, cuatro y cinco meses en comparación con la línea de base, lo cual es indicador de un incremento en la firmeza de la piel. Un incremento estadísticamente significativo en la relación Ur/Uf de Cutometer" (elasticidad biológica) se observó en las evaluaciones post- ratamiento de tres meses en comparación con la línea de base, lo cual es indicador de un incremento en la elasticidad de la piel.

Las diferencias en cambio a partir de la línea de base para el parámetro Uf de Cutometer8 (distensión final/extensibilidad de piel) entre Celda 1 (incrementos en Uf) y Celda 2 (reducciones significativas en Uf) fueron estadísticamente significativas en la evaluación de dos, tres, cuatro y cinco meses . Los incrementos en la relación Ur/Uf de Cutometer* (elasticidad biológica) fueron significativamente mayores para Celda 2 que para Celda 1 en la evaluación de tres meses, en comparación con la línea de base. Además, las diferencias en cambio a partir de la línea de base para la relación Ur/Uf de Cutometer0 (elasticidad biológica entre Celda 1 (reducciones en Ur/Uf) y Celda 2 (incrementos en Ur/Uf) fueron estadísticamente significativas en la evaluación de cuatro y cinco meses .

Evaluación visual de piel facial fotodañada utilizando imágenes digitales: Una reducción estadísticamente significativa en las puntuaciones de Escala Análoga Visual (VAS) de piel facial fotodañada para Celdas 1 y 2 se observó en cada evaluación después del tratamiento en comparación con la línea de base, lo cual es indicador de una mejora en piel facial fotodañada.

Cuestionarios : Los datos en negritas indican significado estadístico .

*Un valor positivo indica que Celda 2 (iluminación de piel y composición 5) se desempeñaron significativamente mejor que Celda 1 (iluminación de piel únicamente) .

Conclusión: Bajo las condiciones de este estudio la iluminación de la piel con la aplicación de la composición 5 (Celda 2) probó ser superior sobre iluminación de piel solamente (Celda 1) en términos de mejorar significativamente el tamaño de poro y firmeza de la piel y la elasticidad durante el periodo de estudio de cinco meses. Además, el tratamiento fue razonablemente bien tolerado. Al comparar las respuestas del cuestionario completado por los sujetos de Celda 1 y Celda 2, una diferencia estadísticamente significativa en varias mejoras de atributos de piel facial incluyendo hidratación, humectación, líneas de expresión, arrugas, círculos oscuros, abultamiento, lisura, firmeza, suavidad, radiancia, brillo, textura, revitalización y una apariencia más juvenil y saludable una vez después del primer tratamiento y a lo largo del periodo de estudio de cinco meses se observó para Celda 2.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Una composición caracterizada porque comprende: a) 2% en peso o menos de un derivado de 5-ALA o sales compatibles con la piel , del mismo b) 70% en peso o más de agua; c) 2-25% en peso de al menos un portador lípido; y d) uno o más emulsionantes.

2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el derivado de 5 -ALA es un compuesto de la fórmula I R^N-CHzCOCHz-CI^CO-OR1 (I) en donde R1 representa un grupo alquilo sustituido o no sustituido; y R2 representa cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo R1.

3. La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el compuesto de la fórmula I es una sal compatible con la piel.

4. La composición de conformidad con las reivindicaciones 2 y 3, caracterizada porque R1 es alquilo de Ci-Cio, muy preferiblemente alquilo de Ci-C8 y aún más preferiblemente alquilo de Ci-C3 y ambos R2 representan hidrógeno .

5. La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el por lo menos un portador lípido es una grasa, cera, aceite, ácido graso libre o un éster de un ácido graso o un alcohol graso.

6. La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el por lo menos un portador lípido es una grasa, de preferencia un triglicérido de glicerol y 3 ácidos grasos saturados y/o insaturados ,. ramificados y/o no ramificados idénticos o diferentes con una longitud de cadena de 6 a 24, en particular 8 a 18 átomos de carbono .

7. La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque comprende más de un emulsionante, el más de un emulsionante es un emulsionante no iónico y catiónico.

8. La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque es una emulsión de aceite en agua y los emulsionantes son emulsionantes de aceite en agua.

9. La composición 'de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el tamaño de las partículas emulsionadas es en promedio >200 nm, de preferencia > 500 nm.

10. Un recipiente caracterizado porque comprende un primero y un segundo compartimientos, en donde el primer compartimiento comprende un derivado de 5 -ALA o sales compatibles con la piel del mismo y al menos un portador lípido y el segundo compartimiento comprende agua, uno o más emulsionantes y opcionalmente al menos un portador lípido, y en donde la composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 9 se obtiene al mezclar los contenidos del primero y segundo compartimientos .

11. El recipiente de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque ya sea el primero o segundo compartimientos comprenden un colorante o tinte que funciona como un indicador visual para determinar la mezcla adecuada de los contenidos del primero y segundo compartimientos.

12. Un producto caracterizado porque comprende la composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 9 e instrucciones para el uso de la composición o el recipiente de conformidad con las reivindicaciones 10 u 11 e instrucciones para el uso del recipiente.

13. Uso de la composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 9, el recipiente de conformidad con las reivindicaciones 10 u 11 o el producto de conformidad con la reivindicación 12, en un método de tratamiento cosmético.

1 . Un método de tratamiento cosmético llevado a cabo en un sujeto, de preferencia un humano, caracterizado porque comprende las siguientes etapas: (i) administrar a la piel del sujeto la composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9; (ii) esperar opcionalmente un periodo de tiempo; (iii) retirar opcionalmente la composición de la piel; y (iv) exponer la piel a luz.

15. La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 9, el recipiente de conformidad con las reivindicaciones 10 u 11 o el producto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizados porque son para usarse en el tratamiento terapéutico de una condición o enfermedad de la piel, de preferencia en el tratamiento terapéutico de rosácea.