JP2013538868A - 新規な組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、活性薬剤である4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリンまたはそれの製薬上許容し得る誘導体と、疎水性賦形剤とを含む局所医薬組成物、そのような組成物の製造方法、ならびに細菌感染の治療のためのそのような組成物の使用に関するものである。

Description

本発明は、活性薬剤である4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリンまたはそれの製薬上許容し得る誘導体と、疎水性賦形剤とを含む局所用医薬組成物に関する。そのような組成物は、細菌感染の治療に有用である。

4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリン(I)の合成および殺細菌活性が国際特許出願公開番号WO2007054693に開示されている。

国際特許出願公開番号WO2008056151には、4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリンなどの各種ピロロ[3,2-c]キノリン誘導体を含む局所組成物が開示されている。この出願で提供されている例は、水またはクエン酸水溶液／リン酸緩衝液の含有量が高い(すなわち、60重量%より高い)ことを特徴とするゲル組成物である。そのような組成物は比較的安定であるが、使用すると、体循環に非常に容易に吸収され、そのことで、皮膚もしくは粘膜表面に存在する細菌感染の治療における有用性が制限される。

本発明の一つの目的は、公知の組成物と比較して皮膚または粘膜表面に存在する細菌感染の治療に適しており、活性薬剤のin vivoでの殺細菌能力を改善する、4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリンまたはそれの製薬上許容し得る誘導体を含む新規な局所医薬組成物を提供することにある。

本発明は、1以上の疎水性賦形剤を組成物に含有させることで、抗菌効果を低下させることなく、4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリンまたはそれの製薬上許容し得る誘導体を含む局所組成物の表面滞留時間を延長することが可能であるという予想外の知見に基づくものである。有利な点として、本発明のある種の組成物は、4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリンを含む公知の組成物と比較して改善された殺細菌活性を提供する。

1以上の疎水性賦形剤を組成物に含有させることで本発明の組成物抗菌活性が保持もしくは強化されるという所見は、製剤基剤に薬剤を保持させることで、そのような賦形剤が4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリンなどの溶解性の低い有効成分の殺細菌活性を低下させると予想され得ることから驚くべきものである。

パラフィン系の疎水性賦形剤を含む局所抗生物質組成物が知られている。例えば、ムピロシンカルシウムは、商品名バクトロバン(登録商標)(GlaxoSmithKline)の経鼻軟膏として市販されている。この組成物は、有効成分以外に、白色ワセリンおよびソフチザン649(登録商標)、すなわちイソステアリン酸およびアジピン酸の天然脂肪酸のグリセリンエステルを含む。バクトロバン(登録商標)は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)を含む鼻腔保菌ブドウ球菌の排除に適応である。

ウォルシュら(Walsh et al., Pharmaceutical Research, 21(10), 1770-1775, 2004)は、ソフチザン649(登録商標)、白色ワセリンおよびパラフィンを含むリソスタフィンおよびモノクローナル抗体BSYX-A110の局所組成物について鼻滞留時間が延長することを報告している。

1実施形態において、本発明は、4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリンまたはそれの製薬上許容し得る誘導体と、疎水性賦形剤とを含む局所医薬組成物を提供する。

別の実施形態において、本発明は、細菌感染の治療に使用される4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリンまたはそれの製薬上許容し得る誘導体と、疎水性賦形剤とを含む局所医薬組成物を提供する。

別の実施形態において、本発明は、4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリンまたはそれの製薬上許容し得る誘導体と、疎水性賦形剤とを含む局所医薬組成物をヒトなどの哺乳動物に投与することを含む細菌感染の治療方法を提供する。

さらに別の実施形態において、本発明は、細菌感染治療のための4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリンまたはそれの製薬上許容し得る誘導体と、疎水性賦形剤とを含む局所医薬組成物の使用を提供する。

ブタ皮膚での黄色ブドウ球菌(S. aureus)に対する4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリン・メシレートと、疎水性賦形剤とを含む局所組成物の抗菌活性を示すグラフである（4時間および24時間の処置後ならびに初回処置の24時間後に得られたデータ）。

本明細書で使用される場合の「疎水性賦形剤」という用語は、4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリンまたはそれの製薬上許容し得る誘導体を含む局所組成物の表面滞留時間を引き延ばすもしくは延長することができる製薬上許容し得る実質的に水に非混和性の賦形剤を意味する。好適には、本発明の組成物は、皮膚または粘膜表面への塗布から15分より長い、好ましくは30分より長い表面滞留時間(肉眼検査による)を示す。

好適な疎水性賦形剤には、パラフィン系の賦形剤またはそれを含む軟膏およびクリーム基剤などがある。そのような賦形剤は当業界で公知であり、および/または市販されている。好適なパラフィン系賦形剤の例には、石油および/またはシェール油から得ることができる一般式C_nH_2n+2の固体および/または半固体飽和炭化水素の混合物、パラフィン、白色ワセリン、流動パラフィン、軽質流動パラフィンおよび/またはワセリン、およびこれらの混合物などがある。好適な市販のパラフィン含有の軟膏もしくはクリーム基剤の例には、アングエンタム(Unguentum)M(登録商標)、パラフィン軟膏(Paraffin Ointment)BP、単軟膏(Simple Ointment)BPおよび乳化軟膏(Emulsifying Ointment)BP、およびこれらの混合物などがある。好適な市販の石油由来賦形剤の例には、MEKUR(登録商標)546、MEKUR(登録商標)500、MEKUR(登録商標)791、MEKUR(登録商標)773、VARA(登録商標)4800およびVARA(登録商標)ABなどのサソールが販売しているMEKUR(登録商標)およびVARA(登録商標)類などがある。

他の好適な疎水性賦形剤には、扁桃油、綿実油、落花生油、大豆油またはそれらの水素化誘導体(硬化綿実油など)などの「固定化」(植物系)油、コレステロール誘導体(ソフチザン(登録商標)など)および/または脂肪剤(ステアリン酸アルミニウムなど)、ならびにそれらの混合物などがある。

疎水性賦形剤は、皮膚または粘膜表面に施薬した時に組成物の滞留時間を引き延ばすもしくは延長する上で十分な量で本発明の組成物中に存在する。本発明の1実施形態において、当該組成物は、約25から約99%(組成物全体の重量基準)の1以上の疎水性賦形剤を含む。好適には、組成物は、約50から約98%、例えば50、55、60、65、70、75、80、85、90もしくは95%、好ましくは約65から約90%、または約50から約75%(組成物全体の重量基準)の1以上の疎水性賦形剤を含む。

本発明の組成物は、細菌感染の治療に用いることができる。特に、それらを細菌感染に関連する増殖性(すなわち対数期)、非増殖性(すなわち静止期)および/または臨床的に潜伏性の微生物を死滅させるのに用いることができる。従って、本明細書において細菌感染の治療という場合、それはそのような感染に関連する増殖性、非増殖性および/または臨床的に潜伏性の微生物を死滅させることを含むものである。

本明細書で使用される場合、「死滅させる」とは、代謝活性欠如によって評価される生存度喪失を意味する。

本明細書で使用される場合、「臨床的に潜伏性の微生物」とは、代謝的に活性であるが感染症発現の閾値以下の成長速度を有する微生物を意味する。感染症発現の閾値はそれ以下では宿主における感染症の症状がない成長速度閾値を指す。

臨床的に潜伏性の微生物の代謝活性は、当業者には公知のいくつかの方法によって測定することができ、例えば微生物におけるmRNAレベルを測定することで、または微生物のウリジン取り込み速度を測定することで行う。この点において、対数増殖条件下(in vitroまたはin vivo)の微生物と比較して、臨床的に潜伏性の微生物は、低いがなおも有意な、
(Ｉ)mRNAレベル(例：mRNAのレベルの0.0001から50%、例えば1から30%、5から25%または10から20%)；および/または
(II)ウリジン(例えば[³H]ウリジン)取り込みレベル(例:[³H]ウリジン取り込みのレベルの0.0005から50%、例えば1から40%、15から35%または20から30%)
を有する。

臨床的に潜伏性の微生物は代表的には、多くの識別可能な特徴を有する。例えば、それは生存しているが培養不能である場合がある。すなわち、その微生物は通常は標準的な培養技術によって検出できないが、液体希釈カウンティング、顕微鏡観察またはポリメラーゼ連鎖反応などの分子技術などの技術によって検出可能かつ定量可能である。さらに、臨床的に潜伏性の微生物は、表現型的に耐性であることから、従来の抗微生物剤の静菌効果に対して感受性(対数期において)である(すなわち、従来の抗微生物剤の最小阻害濃度(MIC)が実質的に変わらない微生物)であるが、薬剤誘発の死滅に対する感受性が大きく低下している(例えば、いずれか所定の従来の抗微生物剤で、最小殺菌剤濃度(例えば最小殺菌剤濃度、MBC)のMICに対する比率が10以上である微生物)。

本明細書で使用される場合、「微生物」という用語は、真菌および細菌を意味する。本明細書において「微生物の」、「抗微生物剤」または「抗微生物的に」と言う場合、それは前記に従って解釈されるものである。例えば「微生物の」という用語は「真菌の」または「細菌の」を意味し、「微生物感染」は真菌感染または細菌感染を意味する。

本明細書で使用される場合、「細菌」という用語(および「微生物感染」などのそれの派生語)は、下記の分類および具体的な種類の生物(または生物による感染)に言及することを含むが、これらに限定されるものではない。

グラム陽性球菌、例えば、ブドウ球菌(例えば、スタフィロコッカス・オーレウス(Staph. aureus)、スタフィロコッカス・エピデルミディス(Staph. epidermidis)、スタフィロコッカス・サプロフィティクス(Staph. Saprophyticus)、スタフィロコッカス・アウリクラリス(Staph. auricularis)、スタフィロコッカス・カピティス・カピティス(Staph. capitis capitis)、スタフィロコッカス・カピティス・ウレオリティクス(Staph. c. ureolyticus)、スタフィロコッカス・カプラエ(Staph. caprae)、スタフィロコッカス・コーニ・コーニ(Staph. cohnii cohnii)、スタフィロコッカス・コーニ・ウレアリティクス(Staph. c. urealyticus)、スタフィロコッカス・エクオラム(Staph. equorum)、スタフィロコッカス・ガリナルム(Staph. gallinarum)、スタフィロコッカス・ヘモリティクス(Staph. haemolyticus)、スタフィロコッカス・ホミニス・ホミニス(Staph. hominis hominis)、スタフィロコッカス・ホミニス・ノボビオセプティシウス(Staph. h. novobiosepticius)、スタフィロコッカス・ヒクス(Staph. hyicus)、スタフィロコッカス・インターメディウス(Staph. intermedius)、スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス(Staph. lugdunensis)、スタフィロコッカス・パステウリ(Staph. pasteuri)、スタフィロコッカス・サッカロリティクス(Staph. saccharolyticus)、スタフィロコッカス・シュレイフェリ・シュレイフェリ(Staph. schleiferi schleiferi)、スタフィロコッカス・シュレイフェリ・コアグランス(Staph. s. coagulans)、スタフィロコッカス・スシウリ(Staph. sciuri)、スタフィロコッカス・シムランス(Staph. simulans)、スタフィロコッカス・ワルネリ(Staph. warneri)およびスタフィロコッカス・キシロサス(Staph. xylosus)、
連鎖球菌(Streptococci) (例えば、β-溶血性化膿性連鎖球菌(ストレプトコッカス・アガラクチア(Strept. agalactiae)、ストレプトコッカス・カニス(Strept.canis)、ストレプトコッカス・ジスガラクチア・ジスガラクチア(Strept. dysgalactiae dysgalactiae)、ストレプトコッカス・ジスガラクチア・エキシミリス(Strept. dysgalactiae equisimilis)、ストレプトコッカス・エキ・エキ(Strept. equi equi)、ストレプトコッカス・エキ・ズーエピデミクス(Strept. equi zooepidemicus)、ストレプトコッカス・イニアエ(Strept. iniae)、ストレプトコッカス・ポルシヌス(Strept. porcinus)およびストレプトコッカス・ピオジェネス(Strept. pyogenes)など)、微好気性化膿性連鎖球菌(ストレプトコッカス・「ミレリ」、例えば、ストレプトコッカス・アンギノサス(Strept. anginosus)、ストレプトコッカス・コンステラタス(Strept. constellatus constellatus)、ストレプトコッカス・コンステラタス・ファリンギディス(Strept. constellatus pharyngidis)およびストレプトコッカス・インターメディウス(Strept. intermedius))、「ミティス」(α-溶血性ストレプトコッカス・「ビリダンス」、例えば、ストレプトコッカス・ミティス(Strept. mitis)、ストレプトコッカス・オラリス(Strept. oralis)、ストレプトコッカス・サンギニス(Strept. sanguinis)、ストレプトコッカス・クリスタタス(Strept. cristatus)、ストレプトコッカス・ゴルドニ(Strept. gordonii)およびストレプトコッカス・パラサンギニス(Strept. parasanguinis))、「サリバリウス」(非溶血性、例えば、ストレプトコッカス・サリバリウス(Strept. salivarius)およびストレプトコッカス・ベスチブラリス(Strept. vestibularis))および「ミュータンス」(歯表面の連鎖球菌、例えば、ストレプトコッカス・クリセチ(Strept. criceti)、ストレプトコッカス・ミュータンス(Strept. mutans)、ストレプトコッカス・ラッチ(Strept. ratti)およびストレプトコッカス・ソブリヌス(Strept. sobrinus))群の口腔内連鎖球菌、ストレプトコッカス・アシドミニマス(Strept. acidominimus)、ストレプトコッカス・ボビス(Strept. bovis)、ストレプトコッカス・ファカリス(Strept. faecalis)、ストレプトコッカス・エキナス(Strept. equinus)、ストレプトコッカス・ニューモニア(Strept. pneumoniae)およびストレプトコッカス・スイス(Strept. suis)、または別途A、B、C、D、E、G、L、P、UもしくはV群連鎖球菌として分類される連鎖球菌);
グラム陰性球菌、例えば、ナイセリア・ゴノロア(Neisseria gonorrhoeae)、ナイセリア・メニンギティディス(Neisseria meningitidis)、ナイセリア・シネレア(Neisseria cinerea)、ナイセリア・エロンガタ(Neisseria elongata)、ナイセリア・フラベセンス(Neisseria flavescens)、ナイセリア・ラクタミカ(Neisseria lactamica)、ナイセリア・ムコサ(Neisseria mucosa)、ナイセリア・シッカ(Neisseria sicca)、ナイセリア・スブフラバ(Neisseria subflava)およびナイセリア・ウェアベリ(Neisseria weaveri);
バチルス科、例えば、バチルス・アントラシス(Bacillus anthracis)、バチルス・スブチリス(Bacillus subtilis)、バチルス・スリンギエンシス(Bacillus thuringiensis)、バチルス・ステアロテルモフィルス(Bacillus stearothermophilus)およびバチルス・セレウス(Bacillus cereus);
腸内細菌科、例えば、大腸菌(Escherichia coli)、エンテロバクター属(例えば、エンテロバクター・エロゲネス(Enterobacter aerogenes)、エンテロバクター・アグロメランス(Enterobacter agglomerans)およびエンテロバクター・クロアカ(Enterobacter cloacae))、シトロバクター属(シトロバクター・フレウンジ(Citrob. freundii)およびシトロバクター・ジベルニス(Citrob. divernis)など)、ハフニア属(例えば、ハフニア・アルベイ(Hafnia alvei))、エルウィニア属(例えば、エルウィニア・ペルシシヌス(Erwinia persicinus))、モルガネラ・モルガニ(Morganella morganii)、サルモネラ菌 (サルモネラ・エンテリカ(Salmonella enterica)およびサルモネラ・チフィ(Salmonella typhi))、シゲラ菌(例えば、シゲラ・ジセンテリア(Shigella dysenteriae)、シゲラ・フレクスネリ(Shigella flexneri)、シゲラ・ボイジ(Shigella boydii)およびシゲラ・ソネイ(Shigella sonnei))、クレブシエラ菌(例えば、クレブシエラ・ニューモニア(Klebs. pneumoniae)、クレブシエラ・オキシトカ(Klebs. oxytoca)、クレブシエラ・オルニトリティカ(Klebs. ornitholytica)、クレブシエラ・プランチコラ(Klebs. planticola)、クレブシエラ・オザナエ(Klebs. ozaenae)、クレブシエラ・テリゲナ(Klebs. terrigena)、クレブシエラ・グラヌロマティス(Klebs. granulomatis) (カリマトバクテリウム・グラヌロマティス(Calymmatobacterium granulomatis))およびクレブシエラ・リノスクレロマティス(Klebs. rhinoscleromatis))、プロテウス属(例えば、プロテウス・ミラビリス(Pr. mirabilis)、プロテウス・レトゲリ(Pr. rettgeri)およびプロテウス・バルガリス(Pr. vulgaris))、プロビデンシア属(例えば、プロビデンシア・アルカリファシエンス(Providencia alcalifaciens)、プロビデンシア・レトゲリ(Providencia rettgeri)およびプロビデンシア・スツアルティ(Providencia stuartii))、セラチア属(例えば、セラチア・マルセセンス(Serratia marcescens)およびセラチア・リキファシエンス(Serratia liquifaciens))ならびにエルシニア属(例えば、エルシニア・エンテロコリティカ(Yersinia enterocolitica)、エルシニア・ペスティス(Yersinia pestis)およびエルシニア・シュードツベルクロシス(Yersinia pseudotuberculosis));
腸球菌(例えば、エンテロコッカス・アビウム(Enterococcus avium)、エンテロコッカス・カセリフラバス(Enterococcus casseliflavus)、エンテロコッカス・セコラム(Enterococcus cecorum)、エンテロコッカス・ジスパル(Enterococcus dispar)、エンテロコッカス・デュランス(Enterococcus durans)、エンテロコッカス・ファカリス(Enterococcus faecalis)、エンテロコッカス・ファシウム(Enterococcus faecium)、エンテロコッカス・フラベセンス(Enterococcus flavescens)、エンテロコッカス・ガリナルム(Enterococcus gallinarum)、エンテロコッカス・ヒラエ(Enterococcus hirae)、エンテロコッカス・マロドラタス(Enterococcus malodoratus)、エンテロコッカス・ムンドチ(Enterococcus mundtii)、エンテロコッカス・シュードアビウム(Enterococcus pseudoavium)、エンテロコッカス・ラフィノサス(Enterococcus raffinosus)およびエンテロコッカス・ソリタリウス(Enterococcus solitarius));
ヘリコバクター属(例えば、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)、ヘリコバクター・シナエジ(Helicobacter cinaedi)およびヘリコバクター・フェネリア(Helicobacter fennelliae));
アシネトバクター属(例えば、アシネトバクター・バウマニ(A. baumanii)、アシネトバクター・カルコアセチカス(A. calcoaceticus)、アシネトバクター・ヘモリティカス(A. haemolyticus)、アシネトバクター・ジョンソニ(A. johnsonii)、アシネトバクター・ジュニ(A. junii)、アシネトバクター・ルウォフィ(A. lwoffi)およびアシネトバクター・ラジオレシステンス(A. radioresistens));
シュードモナス属(例えば、シュードモナス・エルギノーサ(Ps. aeruginosa)、シュードモナス・マルトフィリア(Ps. maltophilia) (ステノトロフォモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia))、シュードモナス・アルカリジェネス(Ps. alcaligenes)、シュードモナス・クロロラフィス(Ps. chlororaphis)、シュードモナス・フルオレセンス(Ps. fluorescens)、シュードモナス・ルテオラ(Ps. luteola)、シュードモナス・メンドシナ(Ps. mendocina)、シュードモナス・モンテイリ(Ps. monteilii)、シュードモナス・オリジハビタンス(Ps. oryzihabitans)、シュードモナス・ペルトシノゲナ(Ps. pertocinogena)、シュードモナス・シューダルカリジェネス(Ps. pseudalcaligenes)、シュードモナス・プチダ(Ps. putida)およびシュードモナス・スツゼリ(Ps. stutzeri));
バクテリオイデス・フラギリス(Bacteriodes fragilis);
ペプトコッカス属(例えば、ペプトコッカス・ニガー (Peptococcus niger));
ペプトストレプトコッカス属;
クロストリジウム属(例えば、クロストリジウム・ペルフリンゲンス(C. perfringens)、クロストリジウム・ジフィシレ(C. difficile)、クロストリジウム・ボツリナム(C. botulinum)、クロストリジウム・テタニ(C. tetani)、クロストリジウム・アブソナム(C. absonum)、クロストリジウム・アルゲンチネンセ(C. argentinense)、クロストリジウム・バラチ(C. baratii)、クロストリジウム・ビフェルメンタンス(C. bifermentans)、クロストリジウム・ベイジェリンキ(C. beijerinckii)、クロストリジウム・ブチリカム(C. butyricum)、クロストリジウム・カダベリス(C. cadaveris)、クロストリジウム・カルニス(C. carnis)、クロストリジウム・セラタム(C. celatum)、クロストリジウム・クロストリジオフォルム(C. clostridioforme)、クロストリジウム・コクレアリウム(C. cochlearium)、クロストリジウム・コクレアタム(C. cocleatum)、クロストリジウム・ファラックス(C. fallax)、クロストリジウム・ゴニ(C. ghonii)、クロストリジウム・グリコリカム(C. glycolicum)、クロストリジウム・ヘモリティカム(C. haemolyticum)、クロストリジウム・ハスチフォルム(C. hastiforme)、クロストリジウム・ヒストリティカム(C. histolyticum)、クロストリジウム・インドリス(C. indolis)、クロストリジウム・イノカム(C. innocuum)、クロストリジウム・イレグラレ(C. irregulare)、クロストリジウム・レプタム(C. leptum)、クロストリジウム・リモサム(C. limosum)、クロストリジウム・マレノミナタム(C. malenominatum)、クロストリジウム・ノビ(C. novyi)、クロストリジウム・オロチカム(C. oroticum)、クロストリジウム・パラプトリフィカム(C. paraputrificum)、クロストリジウム・ピリフォルム(C. piliforme)、クロストリジウム・プトレファシエンス(C. putrefasciens)、クロストリジウム・ラモサム(C. ramosum)、クロストリジウム・セプチカム(C. septicum)、クロストリジウム・ソルデリ(C. sordelii)、クロストリジウム・スフェノイデス(C. sphenoides)、クロストリジウム・スポロゲネス(C. sporogenes)、クロストリジウム・スブテルミナレ(C. subterminale)、クロストリジウム・シンビオサム(C. symbiosum)およびクロストリジウム・テルチウム(C. tertium));
マイコプラズマ属(例えば、マイコプラズマ・ニューモニア(M. pneumoniae)、マイコプラズマ・ホミニス(M. hominis)、マイコプラズマ・ゲニタリウム(M. genitalium)およびマイコプラズマ・ウレアリチカム(M. urealyticum));
マイコバクテリア属(例えば、マイコバクテリウム・ツベルクロシス(Mycobacterium tuberculosis)、マイコバクテリウム・アビウム(Mycobacterium avium)、マイコバクテリウム・フォルツイタム(Mycobacterium fortuitum)、マイコバクテリウム・マリナム(Mycobacterium marinum)、マイコバクテリウム・カンサシ(Mycobacterium kansasii)、マイコバクテリウム・シェロナエ(Mycobacterium chelonae)、マイコバクテリウム・アブセサス(Mycobacterium abscessus)、マイコバクテリウム・レプラエ(Mycobacterium leprae)、マイコバクテリウム・スメグミティス(Mycobacterium smegmitis)、マイコバクテリウム・アフリカナム(Mycobacterium africanum)、マイコバクテリウム・アルベイ(Mycobacterium alvei)、マイコバクテリウム・アジアチカム(Mycobacterium asiaticum)、マイコバクテリウム・オーラム(Mycobacterium aurum)、マイコバクテリウム・ボヘミカム(Mycobacterium bohemicum)、マイコバクテリウム・ボビス(Mycobacterium bovis)、マイコバクテリウム・ブランデリ(Mycobacterium branderi)、マイコバクテリウム・ブルマエ(Mycobacterium brumae)、マイコバクテリウム・セラタム(Mycobacterium celatum)、マイコバクテリウム・チュベンセ(Mycobacterium chubense)、マイコバクテリウム・コンフルエンティス(Mycobacterium confluentis)、マイコバクテリウム・コンスピカム(Mycobacterium conspicuum)、マイコバクテリウム・クッキ(Mycobacterium cookii)、マイコバクテリウム・フラベセンス(Mycobacterium flavescens)、マイコバクテリウム・ガディウム(Mycobacterium gadium)、マイコバクテリウム・ガストリ(Mycobacterium gastri)、マイコバクテリウム・ゲナベンス(Mycobacterium genavense)、マイコバクテリウム・ゴルドナ(Mycobacterium gordonae)、マイコバクテリウム・ゴージ(Mycobacterium goodii)、マイコバクテリウム・ヘモフィルム(Mycobacterium haemophilum)、マイコバクテリウム・ハシカム(Mycobacterium hassicum)、マイコバクテリウム・イントラセルラレ(Mycobacterium intracellulare)、マイコバクテリウム・インタージェクタム(Mycobacterium interjectum)、マイコバクテリウム・ヘイデルベレンス(Mycobacterium heidelberense)、マイコバクテリウム・レンチフラバム(Mycobacterium lentiflavum)、マイコバクテリウム・マルモエンス(Mycobacterium malmoense)、マイコバクテリウム・ミクロゲニカム(Mycobacterium microgenicum)、マイコバクテリウム・ミクロチ(Mycobacterium microti)、マイコバクテリウム・ムコゲニカム(Mycobacterium mucogenicum)、マイコバクテリウム・ネオオーラム(Mycobacterium neoaurum)、マイコバクテリウム・ノンクロモゲニカム(Mycobacterium nonchromogenicum)、マイコバクテリウム・ペレグリナム(Mycobacterium peregrinum)、マイコバクテリウム・フレイ(Mycobacterium phlei)、マイコバクテリウム・スクロフラセウム(Mycobacterium scrofulaceum)、マイコバクテリウム・シモイデイ(Mycobacterium shimoidei)、マイコバクテリウム・シミアエ(Mycobacterium simiae)、マイコバクテリウム・スズルガイ(Mycobacterium szulgai)、マイコバクテリウム・テラエ(Mycobacterium terrae)、マイコバクテリウム・サーモレジスタビル(Mycobacterium thermoresistabile)、マイコバクテリウム・トリプレックス(Mycobacterium triplex)、マイコバクテリウム・トリビアレ(Mycobacterium triviale)、マイコバクテリウム・ツシアエ(Mycobacterium tusciae)、マイコバクテリウム・ウルセランス(Mycobacterium ulcerans)、マイコバクテリウム・バッカエ(Mycobacterium vaccae)、マイコバクテリウム・ウォリンスキ(Mycobacterium wolinskyi)およびマイコバクテリウム・キセノピ(Mycobacterium xenopi));
ヘモフィルス属(例えば、ヘモフィルス・インフルエンザ(Haemophilus influenzae)、ヘモフィルス・デュクレイ(Haemophilus ducreyi)、ヘモフィルス・エジプチウス(Haemophilus aegyptius)、ヘモフィルス・パラインフルエンザ(Haemophilus parainfluenzae)、ヘモフィルス・ヘモリティカス(Haemophilus haemolyticus)およびヘモフィルス・パラヘモリティカス(Haemophilus parahaemolyticus));
アクチノバチルス属(例えば、アクチノバチルス・アクチノミセテムコミタンス(Actinobacillus actinomycetemcomitans)、アクチノバチルス・エクリ(Actinobacillus equuli)、アクチノバチルス・ホミニス(Actinobacillus hominis)、アクチノバチルス・リグニエレシ(Actinobacillus lignieresii)、アクチノバチルス・スイス(Actinobacillus suis)およびアクチノバチルス・ウレア(Actinobacillus ureae));
アクチノミセス属(例えば、アクチノミセス・イスラエリ(Actinomyces israelii));
ブルセラ菌(例えば、ブルセラ・アボルタス(Brucella abortus)、ブルセラ・カニス(Brucella canis)、ブルセラ・メリンテンシス(Brucella melintensis)およびブルセラ・スイス(Brucella suis));
カンピロバクター属(例えば、カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)、カンピロバクター・コリ(Campylobacter coli)、カンピロバクター・ラリ(Campylobacter lari)およびカンピロバクター・フェタス(Campylobacter fetus));
リステリア・モノサイトジェネス(Listeria monocytogenes);
ビブリオ属(例えば、ビブリオ・コレラ(Vibrio cholerae)およびビブリオ・パラヘモリティカス(Vibrio parahaemolyticus)、ビブリオ・アルギノリティカス(Vibrio alginolyticus)、ビブリオ・カルチャリア(Vibrio carchariae)、ビブリオ・フルビアリス(Vibrio fluvialis)、ビブリオ・フルニシ(Vibrio furnissii)、ビブリオ・ホリサエ(Vibrio hollisae)、ビブリオ・メトシュニコビ(Vibrio metschnikovii)、ビブリオ・ミミカス(Vibrio mimicus)およびビブリオ・バルニフィカス(Vibrio vulnificus));
エリシペロトリックス・ルゾパシア(Erysipelothrix rhusopathiae);
コリネバクテリウム属(例えば、コリネバクテリウム・ジフテリア(Corynebacterium diphtheriae)、コリネバクテリウム・ジェイケウム(Corynebacterium jeikeum)およびコリネバクテリウム・ウレアリティカム(Corynebacterium urealyticum));
スピロヘータ科、例えば、ボレリア属(例えば、ボレリア・レクレンティス(Borrelia recurrentis)、ボレリア・ブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)、ボレリア・アフゼリ(Borrelia afzelii)、ボレリア・アンダーソニ(Borrelia andersonii)、ボレリア・ビセッティ(Borrelia bissettii)、ボレリア・ガリニ(Borrelia garinii)、ボレリア・ジャポニカ(Borrelia japonica)、ボレリア・ルシタニエ(Borrelia lusitaniae)、ボレリア・タヌキ(Borrelia tanukii)、ボレリア・タルジ(Borrelia turdi)、ボレリア・バライシアナ(Borrelia valaisiana)、ボレリア・カウカシカ(Borrelia caucasica)、ボレリア・クロシデュラエ(Borrelia crocidurae)、ボレリア・デュトニ(Borrelia duttoni)、ボレリア・グラインゲリ(Borrelia graingeri)、ボレリア・ヘルムシ(Borrelia hermsii)、ボレリア・ヒスパニカ(Borrelia hispanica)、ボレリア・ラチシェウィ(Borrelia latyschewii)、ボレリア・マゾッティ(Borrelia mazzottii)、ボレリア・パルケリ(Borrelia parkeri)、ボレリア・ペルシカ(Borrelia persica)、ボレリア・ツリカタエ(Borrelia turicatae)およびボレリア・ベネズエレンシス(Borrelia venezuelensis))ならびにトレポネマ属(トレポネマ・パリダム種パリダム(Treponema pallidum ssp. pallidum)、トレポネマ・パリダム種エンデミカム(Treponema pallidum ssp. endemicum)、トレポネマ・パリダム種ペルテヌ(Treponema pallidum ssp. pertenue)およびトリポネマ・カラテウム(Treponema carateum));
パスツレラ属(例えば、パスツレラ・アエロジェネス(Pasteurella aerogenes)、パスツレラ・ベチアエ(Pasteurella bettyae)、パスツレラ・カニス(Pasteurella canis)、パスツレラ・ダグマティス(Pasteurella dagmatis)、パスツレラ・ガリナルム(Pasteurella gallinarum)、パスツレラ・ヘモリティカ(Pasteurella haemolytica)、パスツレラ・マルトシダ・マルトシダ(Pasteurella multocida multocida)、パスツレラ・マルトシダ・ガリシダ(Pasteurella multocida gallicida)、パスツレラ・マルトシダ・セプティカ(Pasteurella multocida septica)、パスツレラ・ニューモトロピカ(Pasteurella pneumotropica)およびパスツレラ・ストマティス(Pasteurella stomatis));
ボルデテラ属(例えば、ボルデテラ・ブロンキセプティカ(Bordetella bronchiseptica)、ボルデテラ・ヒンジ(Bordetella hinzii)、ボルデテラ・ホルムセイ(Bordetella holmseii)、ボルデテラ・パラペルツシス(Bordetella parapertussis)、ボルデテラ・ペルツシス(Bordetella pertussis)およびボルデテラ・トレマタム(Bordetella trematum));
ノカルジア科、例えば、ノカルジア属(例えば、ノカルジア・アステロイデス(Nocardia asteroides)およびノカルジア・ブラジリエンシス(Nocardia brasiliensis));
リケッチア属(例えば、リクセトシ(Ricksettsii)もしくはコキシエラ・ブルネチ(Coxiella burnetii));
レジオネラ属(例えば、レジオネラ・アニサ(Legionalla anisa)、レジオネラ・ビルミンガメンシス(Legionalla birminghamensis)、レジオネラ・ボゼマニ(Legionalla bozemanii)、レジオネラ・シンシナチエンシス(Legionalla cincinnatiensis)、レジオネラ・デュモフィ(Legionalla dumoffii)、レジオネラ・フィーレイ(Legionalla feeleii)、レジオネラ・ゴルマニ(Legionalla gormanii)、レジオネラ・ハケリア(Legionalla hackeliae)、レジオネラ・イスラエレンシス(Legionalla israelensis)、レジオネラ・ジョルダニス(Legionalla jordanis)、レジオネラ・ランシンジェンシス(Legionalla lansingensis)、レジオネラ・ロングビーチェ(Legionalla longbeachae)、レジオネラ・マセアチェルニ(Legionalla maceachernii)、レジオネラ・ミクダデイ(Legionalla micdadei)、レジオネラ・オークリッジェンシス(Legionalla oakridgensis)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionalla pneumophila)、レジオネラ・サインテレンシ(Legionalla sainthelensi)、レジオネラ・タクソネンシス(Legionalla tucsonensis)およびレジオネラ・ワドワーシ(Legionalla wadsworthii));
モラクセラ・カタラリス(Moraxella catarrhalis);
シクロスポラ・カイエタネンシス(Cyclospora cayetanensis);
赤痢アメーバ(Entamoeba histolytica);
ジアルジア・ランブリア(Giardia lamblia);
膣トリコモナス(Trichomonas vaginalis);
トキソプラズマ原虫(Toxoplasma gondii);
ステノトロフォモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia);
ブルクホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia);ブルクホルデリア・マレイ(Burkholderia mallei)およびブルクホルデリア・シュードマレイ(Burkholderia pseudomallei);
フランシセラ・ツラレンシス(Francisella tularensis);
カルドネレラ属(例えば、ガルドネレラ・バギナリス(Gardneralla vaginalis)およびガルドネレラ・モビルンカス(Gardneralla mobiluncus));
ストレプトバチルス・モニリフォルミス(Streptobacillus moniliformis);
フラボバクテリア科、例えば、カプノサイトファガ属(例えば、カプノサイトファガ・カニモルサス(Capnocytophaga canimorsus)、カプノサイトファガ・シノデグミ(Capnocytophaga cynodegmi)、カプノサイトファガ・ギンギバリス(Capnocytophaga gingivalis)、カプノサイトファガ・グラヌロサ(Capnocytophaga granulosa)、カプノサイトファガ・ヘモリティカ(Capnocytophaga haemolytica)、カプノサイトファガ・オクラセア(Capnocytophaga ochracea)およびカプノサイトファガ・スプチゲナ(Capnocytophaga sputigena));
バルトネラ属(バルトネラ・バシリフォルミス(Bartonella bacilliformis)、バルトネラ・クラリッジア(Bartonella clarridgeiae)、バルトネラ・エリザベータ(Bartonella elizabethae)、バルトネラ・ヘンセラ(Bartonella henselae)、バルトネラ・キンタナ(Bartonella
quintana)およびバルトネラ・ビンソニ・アルペンシス(Bartonella vinsonii arupensis));
レプトスピラ属(例えば、レプトスピラ・ビフレキサ(Leptospira biflexa)、レプトスピラ・ボルグペテルセニ(Leptospira borgpetersenii)、レプトスピラ・イナダイ(Leptospira inadai)、レプトスピラ・インテロガンス(Leptospira interrogans)、レプトスピラ・キルシュネリ(Leptospira kirschneri)、レプトスピラ・ノグチ(Leptospira noguchii)、レプトスピラ・サンタロサイ(Leptospira santarosai)およびレプトスピラ・ウェイリ(Leptospira weilii));
スピリリウム(例えば、スピリリウム・ミヌス(Spirillum minus));
バクテロイデス属(例えば、バクテロイデス・カッカエ(Bacteroides caccae)、バクテロイデス・カピロサス(Bacteroides capillosus)、バクテロイデス・コアグランス(Bacteroides coagulans)、バクテロイデス・ジスタソニス(Bacteroides distasonis)、バクテロイデス・エゲルチ(Bacteroides eggerthii)、バクテロイデス・フォルシタス(Bacteroides forsythus)、バクテロイデス・フラギリス(Bacteroides fragilis)、バクテロイデス・メルダエ(Bacteroides merdae)、バクテロイデス・オバタス(Bacteroides ovatus)、バクテロイデス・プトレジニス(Bacteroides putredinis)、バクテロイデス・ピオジェネス(Bacteroides pyogenes)、バクテロイデス・スプランチニカス(Bacteroides splanchinicus)、バクテロイデス・ステルコリス(Bacteroides stercoris)、バクテロイデス・テクタス(Bacteroides tectus)、バクテロイデス・テタイオタオミクロン(Bacteroides thetaiotaomicron)、バクテロイデス・ユニフォルミス(Bacteroides uniformis)、バクテロイデス・ウレオリティカス(Bacteroides ureolyticus)およびバクテロイデス・バルガタス(Bacteroides vulgatus));
プレボテラ属(例えば、プレボテラ・ビビア(Prevotella bivia)、プレボテラ・ブッカエ(Prevotella buccae)、プレボテラ・コルポリス(Prevotella corporis)、プレボテラ・デンタリス(Prevotella dentalis) (ミツオケラ・デンタリス(Mitsuokella dentalis))、プレボテラ・デンチコラ(Prevotella denticola)、プレボテラ・ディシエンス(Prevotella disiens)、プレボテラ・エノエカ(Prevotella enoeca)、プレボテラ・ヘパリノリティカ(Prevotella heparinolytica)、プレボテラ・インターメディア(Prevotella intermedia)、プレボテラ・ロエシ(Prevotella loeschii)、プレボテラ・メラニノゲニカ(Prevotella melaninogenica)、プレボテラ・ニグレセンス(Prevotella nigrescens)、プレボテラ・オラリス(Prevotella oralis)、プレボテラ・オリス(Prevotella oris)、プレボテラ・オーロラ(Prevotella oulora)、プレボテラ・タネラエ(Prevotella tannerae)、プレボテラ・ベノラリス(Prevotella venoralis)およびプレボテラ・ズーグレオフォルミス(Prevotella zoogleoformans));
ポルフィロモナス属(例えば、ポルフィロモナス・アサカロリティカ(Porphyromonas asaccharolytica)、ポルフィロモナス・カンギンギバリス(Porphyromonas cangingivalis)、ポルフィロモナス・カノリス(Porphyromonas canoris)、ポルフィロモナス・カンサルシ(Porphyromonas cansulci)、ポルフィロモナス・カトニエ(Porphyromonas catoniae)、ポルフィロモナス・サーカムデンタリア(Porphyromonas circumdentaria)、ポルフィロモナス・クレビオリカニス(Porphyromonas crevioricanis)、ポルフィロモナス・エンドドンタリス(Porphyromonas endodontalis)、ポルフィロモナス・ギンギバリス(Porphyromonas gingivalis)、ポルフィロモナス・ギンギビカニス(Porphyromonas gingivicanis)、ポルフィロモナス・レビ(Porphyromonas levii)およびポルフィロモナス・マカカエ(Porphyromonas macacae));
フソバクテリウム属(例えば、フソバクテリウム・ゴナディアフォルマンス(F. gonadiaformans)、フソバクテリウム・モルチフェラム(F. mortiferum)、フソバクテリウム・ナビフォルム(F. naviforme)、フソバクテリウム・ネクロジェネス(F. necrogenes)、フソバクテリウム・ネクロフォラム・ネクロフォラム(F. necrophorum necrophorum)、フソバクテリウム・ネクロフォラム・ファンジリフォルム(F. necrophorum fundiliforme)、フソバクテリウム・ヌクレアタム・ヌクレアタム(F. nucleatum nucleatum)、フソバクテリウム・ヌクレアタム・フシフォルム(F. nucleatum fusiforme)、フソバクテリウム・ヌクレアタム・ポリモルファム(F. nucleatum polymorphum)、フソバクテリウム・ヌクレアタム・ビンセンチ(F. nucleatum vincentii)、フソバクテリウム・ペリオドンチカム(F. periodonticum)、フソバクテリウム・ルシ(F. russii)、フソバクテリウム・ウルセランス(F. ulcerans)およびフソバクテリウム・バリウム(F. varium));
クラミジア属(例えば、クラミジア・トラコマティス(Chlamydia trachomatis));
クリプトスポリジウム属(例えば、クリプトスポリジウム・パルバム(C. parvum)、クリプトスポリジウム・ホミニス(C. hominis)、クリプトスポリジウム・カニス(C. canis)、クリプトスポリジウム・フェリス(C. felis)、クリプトスポリジウム・メレアグリディス(C. meleagridis)およびクリプトスポリジウム・ムリス(C. muris));
クラミドフィラ属(例えば、クラミドフィラ・アボルタス(Chlamydophila abortus) (クラミジア・プシタシ(Chlamydia psittaci))、クラミドフィラ・ニューモニア(Chlamydophila pneumoniae)、(クラミジア・ニューモニア(Chlamydia pneumoniae))およびクラミドフィラ・プシタシ(Chlamydophila psittaci) (クラミジア・プシタシ(Chlamydia psittaci)));
ロイコノストク属(例えば、ロイコノストク・シトレウム(Leuconostoc citreum)、ロイコノストク・クレモリス(Leuconostoc cremoris)、ロイコノストク・デキストラニカム(Leuconostoc dextranicum)、ロイコノストク・ラクティス(Leuconostoc lactis)、ロイコノストク・メセンテロイデス(Leuconostoc mesenteroides)およびロイコノストク・シュードメセンテロイデス(Leuconostoc pseudomesenteroides));
ゲメラ属(例えば、ゲメラ・ベルゲリ(Gemella bergeri)、ゲメラ・ヘモリサンス(Gemella haemolysans)、ゲメラ・モルビロラム(Gemella morbillorum)およびゲメラ・サンギニス(Gemella sanguinis)); ならびに
ウレアプラズマ属(例えば、ウレアプラズマ・パルバム(Ureaplasma parvum)およびウレアプラズマ・ウレアリティカム(Ureaplasma urealyticum))。

本明細書で使用される場合、「真菌」という用語(および「真菌感染」などのそれの派生語)は、下記の分類および具体的な種類の生物(または生物による感染)への言及を含むものであるが、これらに限定されるものではない。

アブジディア属(例えば、アブシディア・コリムビフェラ(Absidia corymbifera));
アジェロミセス属(例えば、アジェロミセス・カプスラタス(Ajellomyces capsulatus)およびアジェロミセス・デルマチチディス(Ajellomyces dermatitidis));
アルスロデルマ属(例えば、アルスロデルマ・ベンハミア(Arthroderma benhamiae)、アルスロデルマ・フルバム(Arthroderma fulvum)、アルスロデルマ・ジプセウム(Arthroderma gypseum)、アルスロデルマ・インカルバタム(Arthroderma incurvatum)、アルスロデルマ・オタエ(Arthroderma otae)およびアルスロデルマ・バンブレウセゲミ(Arthroderma vanbreuseghemii));
アスペルギルス属(例えば、アスペルギルス・フラバス(Aspergillus flavus)、アスペルギルス・フミガタス(Aspergillus fumigatus)およびアスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger));
ブラストミセス属(例えば、ブラストミセス・デルマチチディス(Blastomyces dermatitidis));
カンジダ属(例えば、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、カンジダ・グラブラタ(Candida glabrata)、カンジダ・ギリエルモンジ(Candida guilliermondii)、カンジダ・クルセイ(Candida krusei)、カンジダ・パラプシロシス(Candida parapsilosis)、カンジダ・トロピカリス(Candida tropicalis)およびカンジダ・ペリクロサ(Candida pelliculosa));
クラドフィアロフォラ属(例えば、クラドフィアロフォラ・カリオニ(Cladophialophora carrionii));
コクシジオイデス属(例えば、コクシジオイデス・イミティス(Coccidioides immitis)およびコクシジオイデス・ポサダシ(Coccidioides posadasii));
クリプトコッカス属(例えば、クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans);
クニングハメラ(例えば、クニングハメラ種)；
表皮菌(例えば、エピデルモフィトン・フロッコサム(Epidermophyton floccosum));
エクソフィアラ属(例えば、エクソフィアラ・デルマチチディス(Exophiala dermatitidis));
フィロバシディエラ属(例えば、フィロバシディエラ・ネオフォルマンス(Filobasidiella neoformans));
フォンセセア属(例えば、フォンセセア・ペドロソイ(Fonsecaea pedrosoi));
フザリウム属(例えば、フザリウム・ソラニ(Fusarium solani));
ゲオトリカム属(例えば、ゲオトリカム・カンジダム(Geotrichum candidum));
ヒストプラズマ属(例えば、ヒストプラズマ・カプスラタム(Histoplasma capsulatum));
ホルテア属(例えば、ホルテア・ウェルネッキ(Hortaea werneckii));
イサッチェンキア属(例えば、イサッチェンキア・オリエンタリス(Issatchenkia orientalis));
マズレラ属(例えば、マズレラ・グリサエ(Madurella grisae));
マラセジア属(例えば、マラセジア・フルフル(Malassezia furfur)、マラセジア・グロボサ(Malassezia globosa)、マラセジア・オブツサ(Malassezia obtusa)、マラセジア・パチデルマティス(Malassezia pachydermatis)、マラセジア・レストリクタ(Malassezia restricta)、マラセジア・スロフィア(Malassezia slooffiae)およびマラセジア・シンポディアリス(Malassezia sympodialis));
小胞子菌(例えば、ミクロスポラム・カニス(Microsporum canis)、ミクロスポラム・フルバム(Microsporum fulvum)およびミクロスポラム・ジプセウム(Microsporum gypseum));
微胞子虫;
ケカビ(例えば、ムコル・サーシネロイデス(Mucor circinelloides));
ネクトリア属(例えば、ネクトリア・ヘマトコッカ(Nectria haematococca));
ペシロミセス属(例えば、ペシロミセス・バリオチ(Paecilomyces variotii));
パラコクシディオイデス属(例えば、パラコクシディオイデス・ブラジリエンシス(Paracoccidioides brasiliensis));
ペニシリウム属(例えば、ペニシリウム・マルネフェイ(Penicillium marneffei));
ピチア属(例えば、ピチア・アノマラ(Pichia anomala)およびピチア・ギリエルモンジ(Pichia guilliermondii));
ニューモシスティス属(例えば、ニューモシスティス・ジロベシ(Pneumocystis jiroveci)(ニューモシスティス・カリニ(Pneumocystis carinii)));
シューダレシェリア属(例えば、シューダレシェリア・ボイジ(Pseudallescheria boydii));
リゾプス属(例えば、リゾプス・オリザエ(Rhizopus oryzae));
ロドトルラ属(例えば、ロドトルラ・ルブラ(Rhodotorula rubra));
シェドスポリウム属(例えば、シェドスポリウム・アピオスペルマム(Scedosporium apiospermum));
シゾフィラム属(例えば、シゾフィラム・コミュネ(Schizophyllum commune));
スポロトリックス属(例えば、スポロトリックス・シェンキ(Sporothrix schenckii));
白癬菌(例えば、トリコフィトン・メンタグロフィテス(Trichophyton mentagrophytes)、トリコフィトン・ルブラム(Trichophyton rubrum)、トリコフィトン・ベルコサム(Trichophyton verrucosum)およびトリコフィトン・ビオラセウム(Trichophyton violaceum));ならびに
トリコスポロン属(例えば、トリコスポロン・アサヒ(Trichosporon asahii)、トリコスポロン・クタネウム(Trichosporon cutaneum)、トリコスポロン・インキン(Trichosporon inkin)およびトリコスポロン・ムコイデス(Trichosporon mucoides))。

本発明の組成物を用いて治療可能な特定の細菌には、
スタフィロコッカス・オーレウス(Staph. aureus)(メチシリン感受性(すなわち、MSSA)もしくはメチシリン耐性(すなわち、MRSA))およびスタフィロコッカス・エピデルミディス(Staph. epidermidis)などのブドウ球菌；
ストレプトコッカス・アガラクチア(Strept. agalactiae)およびストレプトコッカス・ピオジェネス(Strept. pyogenes)などの連鎖球菌；
バチルス・アントラシス(Bacillus anthracis)などのバチルス属；
エシェリシア・コリ(Escherichia coli)、クレブシエラ(Klebsiella)(例えば、クレブシエラ・ニューモニア(Klebs. pneumoniae)およびクレブシエラ・オキシトカ(Klebs. oxytoca))ならびにプロテウス(Proteus)(例えば、プロテウス・ミラビリス(Pr. mirabilis)、プロテウス・レトゲリ(Pr. rettgeri)およびプロテウス・バルガリス(Pr. vulgaris))などの腸内細菌；
インフルエンザ菌(Haemophilis influenzae)；
エンテロコッカス・ファカリス(Enterococcus faecalis)およびエンテロコッカス・ファシウム(Enterococcus faecium)などの腸球菌；および
マイコバクテリウム・ツベルクロシス(Mycobacterium tuberculosis)などのマイコバクテリウム
などがある。

好ましくは、その細菌は、MSSAもしくはMRSAの黄色ブドウ球菌(Staph. Aureus)である。

本発明の組成物を用いて処理可能な特定の真菌には、アスペルギルス・フミガタス(Aspergillus fumigatus)、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、ヒストプラズマ・カプスラタム(Histoplasma capsulatum)およびニューモシスティス・ジロベシ(Pneumocystis jiroveci)などがある。

本発明の組成物を用いて、1以上の上記の細菌もしくは真菌に関連する感染を治療することができ、特に、それらは、そのような感染に関連する増殖性、非増殖性および/または臨床的に潜伏性の微生物を死滅させるのに用いることができる。

本発明の組成物を用いて治療可能な特定の疾患には、結核(例えば、肺結核、非肺結核(リンパ腺結核、泌尿生殖器結核、骨および関節の結核、結核性髄膜炎)および粟粒結核症)、炭疽病、膿瘍、尋常性座瘡、放線菌症、喘息、細菌性赤痢、細菌性結膜炎、細菌性角膜炎、細菌性膣炎、ボツリヌス中毒症、ブルーリ潰瘍、骨および関節の感染症、気管支炎(急性もしくは慢性)、ブルセラ症、火傷、猫引っ掻き熱、蜂巣炎、軟性下疳、胆管炎、胆嚢炎、皮膚ジフテリア、嚢胞性線維症、膀胱炎、びまん性汎細気管支炎、ジフテリア、虫歯、上気道疾患、湿疹、蓄膿症、心内膜炎、子宮内膜炎、腸チフス、腸炎、精巣上体炎、喉頭蓋炎、エリシペリス(erysipelis)、丹毒、類丹毒、紅色陰癬、眼感染症、フルンケル、ガルドネレラ菌性膣炎、胃腸管感染(胃腸炎)、生殖器感染、歯肉炎、淋病、鼠径部肉芽腫、ハーバーヒル熱、感染熱傷、歯科手術後の感染、口腔領域の感染、人工器官に関連する感染、腹腔内膿瘍、レジオネラ症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、肝臓膿瘍、ライム病、鼠径リンパ肉芽腫、乳腺炎、乳様突起炎、髄膜炎および神経系の感染、菌腫、ノカルジア症(例えば、マズラ足)、非特異的尿道炎、眼炎(例えば、新生児眼炎)、骨髄炎、耳炎(例えば、外耳炎および中耳炎)、精巣炎、膵炎、爪周囲炎、骨盤腹膜炎、腹膜炎、虫垂炎に伴う腹膜炎、咽頭炎、蜂巣炎、ピンタ、伝染病、胸水、肺炎、術後創傷感染、術後ガス壊疽、前立腺炎、偽膜性大腸炎、オウム病、肺気腫、腎盂腎炎、膿皮症(例えば、膿痂疹)、Ｑ熱、ネズミ咬熱、細網症、リシン中毒、リッター病、サルモネラ症、卵管炎、敗血症性関節炎、敗血症性感染、敗血症、副鼻腔炎、皮膚感染(例えば、皮膚肉芽腫、膿痂疹、毛嚢炎およびせつ腫症)、梅毒、全身感染、へんとう炎、毒素性ショック症候群、トラコーマ、野兎病、腸チフス、発疹チフス(例えば、流行性発疹チフス、発疹熱、草原熱および紅斑熱)、尿道炎、創傷感染、イチゴ腫、アスペルギルス症、カンジダ症(例えば、口腔咽頭カンジダ症、膣カンジダ症もしくは亀頭炎)、クリプトコッカス症、黄癬、ヒストプラスマ症、間擦疹、ムコール菌症、白癬(例えば、体部白癬、頭部白癬、頑癬、足白癬および爪白癬)、爪甲真菌症、虹色粃糠疹、輪癬(ringworm)ならびにスポロトリクム症;またはMSSA、MRSA、スタフィロコッカス・エピデルミディス(Staph. epidermidis)、ストレプトコッカス・アガラクチア(Strept. agalactiae)、ストレプトコッカス・ピオジェネス(Strept. pyogenes)、エシェリシア・コリ(Escherichia coli)、クレブシエラ・ニューモニア(Klebs. pneumoniae)、クレブシエラ・オキシトカ(Klebs. oxytoca)、プロテウス・ミラビリス(Pr. mirabilis)、プロテウス・レトゲリ(Pr. rettgeri)、プロテウス・バルガリス(Pr. vulgaris)、インフルエンザ菌(Haemophilis influenzae)、エンテロコッカス・フェーカリス(Enterococcus faecalis)またはエンテロコッカス・ファシウム(Enterococcus faecium)による感染などがある。

本発明の局所医薬組成物を用いて、上記いずれかの細菌、真菌(例えば、黄色ブドウ球菌(例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA))などの前記のブドウ球菌、連鎖球菌、マイコバクテリウムまたはシュードモナス菌のいずれか)による皮膚または膜の感染(例えば、鼻粘膜、腋窩、鼠径部、会陰、直腸、皮膚炎皮膚、皮膚潰瘍、ならびに静脈注射針、カテーテルおよび気管切開チューブもしくは栄養管などの医療機器の挿入部位)などの様々な皮膚または膜の症状を治療することができる。

本発明による局所医薬組成物により治療することができる特定の細菌疾患としては、本明細書において前記で開示された皮膚および膜関連疾患、ならびに尋常性座瘡；酒さ(紅斑性毛細血管拡張性酒さ、丘疹膿疱性酒さ、瘤腫性酒さおよび眼性酒さなど)；丹毒；紅色陰癬；膿瘡；壊疽性膿瘡；膿痂疹；爪周囲炎；蜂巣炎；毛嚢炎(温水浴槽毛嚢炎など)、せつ腫症、カルブンケル症、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群；外科的猩紅熱；連鎖球菌肛門周囲疾患；連鎖球菌毒素性ショック症候群；陥凹性角質溶解；黄菌毛症；外耳道感染；緑爪症候群；スピロヘータ症；壊疽性筋膜炎；マイコバクテリウム皮膚感染(尋常性狼瘡、皮膚腺病、いぼ状結核、結核疹、結節性紅斑、硬結性紅斑、結核型ハンセン病もしくは癩腫癩の皮膚症状、癩性結節性紅斑、皮膚のマイコバクテリウム・カンサシ(M. kansasii)、マイコバクテリウム・マルモエンス(M. malmoense)、マイコバクテリウム・スズルガイ(M. szulgai)、マイコバクテリウム・シミアエ(M. simiae)、マイコバクテリウム・ゴルドナ(M. gordonae)、マイコバクテリウム・ヘモフィルム(M. haemophilum)、マイコバクテリウム・アビウム(M. avium)、マイコバクテリウム・イントラセルラレ(M. intracellulare)、マイコバクテリウム・シェロナエ(M. chelonae)(マイコバクテリウム・アブセサス(M. abscessusなど)またはマイコバクテリウム・フォルツイタム(M. fortuitum)感染、スイミングプール(もしくは魚槽)肉芽腫、リンパ節炎およびブルーリ潰瘍(ベアンズデイル潰瘍、サールズ潰瘍、カケリフ潰瘍もしくはトロ潰瘍))；ならびに感染性湿疹、感染熱傷、感染擦過傷および感染皮膚創傷などもある。

本発明の好ましい実施形態では、MSSAまたはMRSA、好ましくはMRSAの鼻での脱コロニー化のための4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリンまたはそれの製薬上許容し得る誘導体および疎水性賦形剤を含む局所医薬組成物の使用が提供される。

本発明による局所医薬組成物により治療することができる特定の真菌疾患としては、本明細書において前記で開示された皮膚および膜関連の疾患、ならびに、カンジダ症；スポロトリクム症；白癬(例えば、足白癬、頑癬、頭部白癬、爪白癬もしくは体部白癬)；癜風；および白癬菌、小胞子菌、表皮菌もしくはピチロスポルム・オバレ(Pityrosporum ovale)真菌による感染が挙げられる。

本明細書において「処置」に言及する場合、それは既定した疾患もしくは症状の治療だけでなく予防にも拡大されることは明らかであろう。

本発明の組成物は、殺細菌活性を有する1以上の別の化合物と併用投与することができる。

本明細書で使用される場合、「と組み合わせて」という用語は、4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリンもしくはその製薬上許容し得る誘導体および1以上の別の抗菌剤の別個、同時および順次の投与を含むものである。それらの薬剤を順次投与する場合、4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリンもしくはそれの製薬上許容し得る誘導体または別の抗菌剤を最初に投与することができる。投与が同時である場合、それら薬剤は同一または異なる医薬組成物で投与することができる。補助的療法、すなわち一方の薬剤を一次治療として用い、他方の薬剤を一次治療の支援に用いる療法も、本発明の一実施形態である。

本発明での使用に好適な別の抗微生物剤には、下記のものから選択される1以上の化合物が含まれる。

(1)β-ラクタム類、例えば、
(i)ペニシリン類、例えば、
(I)ベンジルペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、フェノキシ-メチルペニシリン、メチシリン、プロピシリン、エピシリン、シクラシリン、ヘタシリン、6-アミノペニシラン酸、ペニシリン酸、ペニシラン酸スルホン(スルバクタム)、ペニシリンG、ペニシリンV、フェンチシリン、フェノキシメチルペニシリン酸、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、D-(-)-ペニシラミン、ジクロキサシリン、ナフシリンおよびオキサシリン、
(II)ペニシリナーゼ耐性ペニシリン(例えば、フルクロキサシリン)、
(III)広範囲ペニシリン(例えば、アンピシリン、アモキシシリン、メタンピシリンおよびカバンピシリン)、
(IV)抗緑膿菌性ペニシリン(例えば、チカルシリンなどのカルボキシペニシリンもしくはピペラシリンなどのウレイドペニシリン)、
(V)メシリナム(例えば、ピブメシリナム)、または
(VI)上記の(I)から(V)で言及された任意の2種以上の薬剤の組合せ、または上記の(I)から(V)で言及された任意の薬剤と、タゾバクタムもしくは特に、クラブラン酸(この酸は必要に応じて金属塩の形態、例えば、ナトリウムもしくは特にカリウムなどのアルカリ金属との塩の形態にある)などのβ-ラクタマーゼ阻害剤との組合せ)；
(ii)セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン(cefalexin、cephalexin)、セフカペン、セフカペンピボキシル、セフジニル、セフジトレン、セフジトレンピボキシル、セフィキシム、セフォタキシム、セフピロム、セフポドキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフラジン、セフタジジム、セフテラム、セフテラムピボキシル、セフトリアキソン、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、セファロリジン、セファセトリル、セファマンドール、セファログリシン、セフトビプロール、PPI-0903(TAK-599)、7-アミノセファロスポラン酸、7-アミノデス-アセトキシセファロスポラン酸、セファマンドール、セファゾリン、セフメタゾール、セフォペラゾン、セフスロジン、セファロスポリンC亜鉛塩、セファロチン、セファピリンなどのセファロスポリン；ならびに
(iii)モノバクタム(例えば、アズトレオナム)、カルバペネム(例えば、イミペネム(必要に応じて、シラスタチンなどの腎酵素阻害剤と組み合わせる)、メロペネム、エルタペネム、ドリペネム(S-4661)およびRO4908463(CS-023))、ペネム(例えば、ファロペネム)および1-オキサ-β-ラクタム(例えば、モキサラクタム)などの他のβ-ラクタム;
(2)テトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、リメサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、メクロサイクリンおよびメタサイクリン、ならびにグリシルサイクリン(例えば、チゲサイクリン)などのテトラサイクリン;
(3)アミカシン、ゲンタマイシン、ネチルミシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、アマスタチン、ブチロシン、ブチロシンA、ダウノルビシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、G418、ヒグロマイシンB、カナマイシンB、カナマイシン、キロマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソミシン、スペクチノマイシン、ストレプトゾシンおよびチオストレプトンなどのアミノグリコシド類;
(4)(i)アジトロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシトロマイシン、スピラマイシン、アンホテリシンB(例えば、アンホテリシンB)、バフィロマイシン(例えば、バフィロマイシンA1)、ブレフェルジン(例えば、ブレフェルジンA)、コンカナマイシン(例えば、コンカナマイシンA)、フィリピン複合体、ジョサマイシン、メパルトリシン、ミデカマイシン、ノナクチン、ナイスタチン、オレアンドマイシン、オリゴマイシン(例えば、オリゴマイシンA、オリゴマイシンBおよびオリゴマイシンC)、ピマリシン、リファンピシン、リファマイシン、ロサミシン、タイロシン、ビルギニアマイシンおよびフォスフォマイシンなどのマクロライド、
(ii)テリスロマイシンおよびセトロマイシン(ABT-773)などのケトライド、
(iii)リンコマイシンなどのリンコサミン;
(5)クリンダマイシンおよびクリンダマイシン2-リン酸;
(6)クロラムフェニコールおよびチアンフェニコールなどのフェニコール;
(7)フシジン酸(必要に応じて、金属塩の形態、例えば、ナトリウムなどのアルカリ金属との塩の形態にある)などのステロイド;
(8)バンコマイシン、テイコプラニン、ブレオマイシン、フレオマイシン、リストマイシン、テラバンシン、ダルババンシンおよびオリタバンシンなどの糖質ペプチド;
(9)リネゾイドおよびAZD2563などのオキサゾリジノン;
(10)キヌプリスチンおよびダルフォプリスチンなどのストレプトグラミン、またはその組合せ;
(11)(i)ポリミキシン(例えば、コリスチンおよびポリミキシンB)、リソスタフィン、デュラマイシン、アクチノマイシン(例えば、アクチノマイシンCおよびアクチノマイシンD)、アクチノニン、7-アミノアクチノマイシンD、アンチマイシンA、アンチパイン、バシトラシン、シクロスポリンA、エチノマイシン、グラミシジン(例えば、グラミシジンAおよびグラミシジンC)、ミクソチアゾール、ニシン、パラセルシン、バリノマイシンおよびビオマイシンなどのペプチド、
(ii)ダプトマイシンなどのリポペプチド、
(iii)ラモプラニンなどのリポグリコペプチド;
(12)スルファメトキサゾール、スルファジアジン、スルファキノキサリン、スルファチアゾール(後者の2個の薬剤は必要に応じて金属塩の形態、例えば、ナトリウムなどのアルカリ金属との塩の形態にある)、スクシニルスルファチアゾール、スルファジメトキシン、スルファグアニジン、スルファメタジン、スルファモノメトキシン、スルファニラミドおよびスルファサラジンなどのスルホンアミド;
(13)必要に応じてスルファメトキサゾールなどのスルホンアミドと組み合わせた、トリメトプリム(例えば、組合せコトリモキサゾール);
(14)イソニアジド、リファンピシン、リファブチン、ピラジナミド、エタムブトール、ストレプトマイシン、アミカシン、カプレオマイシン、カナマイシン、キノロン類(例えば下記の(q)でのもの)、パラ-アミノサリチル酸、シクロセリンおよびエチオナミドなどの抗結核剤;
(15)ダプソン、リファンピシンおよびクロファジミンなどの抗ハンセン菌剤;
(16)(i)メトロニダゾールおよびチニダゾールなどのニトロイミダゾール、
(ii)ニトロフラントインなどのニトロフラン;
(17)ナリジキシン酸、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、ガレノキサシン、DX-619、WCK 771(S-(-)-ナジフロキサシンのアルギニン塩)、8-キノリノール、シノキサシン、エンロフロキサシン、フルメキン、ロメフロキサシン、オキソリン酸およびピペミジン酸などのキノロン;
(18)アザセリン、ベスタチン、D-シクロセリン、1,10-フェナントロリン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシンおよびL-アラニル-1-アミノエチル-ホスホン酸などのアミノ酸誘導体;
(19)クロモマイシンA3、ミトラマイシンAおよびマイトマイシンCなどのオーレオリン酸;
(20)ヘルビマイシンAなどのベンゾキノイド;
(21)ノボビオシンなどのクマリングリコシド;
(22)イルガサンなどのジフェニルエーテル誘導体;
(23)グリオクラジウム・フィンブリアタム(Gliocladium fimbriatum)由来グリオトキシンなどのエピポリチオジキソピペラジン;
(24)セルレニンなどの脂肪酸誘導体;
(25)1-デオキシマンノジリマイシン、1-デオキシノジリマイシンおよびN-メチル-1-デオキシノジリマイシンなどのグルコサミン;
(26)スタウロスポリンなどのインドール誘導体;
(27)イクラプリム(AR-100)などのジアミノピリミジン;
(28)アスコマイシンなどのマクロラクタム;
(29)パクリタキセルなどのタキソイド;
(30)メバスタチンなどのスタチン;
(31)(+)-ウスニン酸などのポリフェノール酸;
(32)ラサロシドA、ロノマイシンA、モネンシン、ニゲリシンおよびサリノマイシンなどのポリエーテル;
(33)フサリン酸などのピコリン酸誘導体;
(34)ブラスチシジンS、ニッコーマイシン、ノウルセオスライシンおよびピューロマイシンなどのペプチジルヌクレオシド;
(35)アデニン9-β-D-アラビノフラノシド、5-アザシチジン、コルジセピン、フォルマイシンA、ツベルシジンおよびツニカマイシンなどのヌクレオシド;
(36)GSK-565154、GSK-275833およびチアムリンなどのプレウロムチリン;
(37)LBM415(NVP PDF-713)およびBB 83698などのペプチドデホルミラーゼ阻害剤;
(38)フシジン、ベンザマイシン、クリンダマイシン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、銀スルファジアジン、クロルテトラサイクリン、メトロニダゾール、ムピロシン、フラマイシチン、グラミシジン、硫酸ネオマイシン、ポリミキシン(例えば、ポリミキシンB)およびゲンタマイシンなどの皮膚用の抗細菌剤;
(39)メテナミン(ヘキサミン)、ドキソルビシン、ピエリシジンA、スチグマテリン、アクチジオン、アニソマイシン、アプラマイシン、クマルマイシンA1、L(+)-乳酸、シトカラシン(例えば、シトカラシンBおよびシトカラシンD)、エメチンおよびイオノマイシンなどの他薬剤;
(40)クロルヘキシジン、フェノール誘導体(例えば、チモールおよびトリクロサン)、四級アンモニウム化合物(例えば塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セトリモニウム、塩化セトリモニウムおよびステアリン酸セトリモニウム)、オクテニジン二塩酸塩およびテルペン類(例えばテルピネン-4-オール)などの防腐剤。

4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリンおよびそれの製薬上許容し得る誘導体は、国際特許出願公開番号WO2007054693およびWO2008056151に開示の方法に従って製造することができる。これら文書の内容は、参照によって、あたかも各個々の刊行物が本明細書において具体的かつ完全に説明されているかのように本明細書に組み込まれる。

本明細書で使用される場合、「製薬上許容し得る誘導体」という用語は、
(a)酸または塩基との製薬上許容し得る塩(例えば、酸付加塩);および/または
(b)溶媒和物(水和物など)
を意味する。

言及することができる酸付加塩としては、カルボン酸塩(例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ステアリン酸塩、アクリル酸塩、カプロン酸塩、プロピオール酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、α-ヒドロキシ酪酸塩、乳酸塩、ヘミ酒石酸塩、酒石酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、o-アセトキシ安息香酸塩、サリチル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、桂皮酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、ヘミコハク酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、馬尿酸塩、フタル酸塩もしくはテレフタル酸塩)、ハロゲン化物塩(例えば、塩化物塩、臭化物塩もしくはヨウ化物塩)、スルホン酸塩(例えば、ベンゼンスルホン酸塩、メチル-、ブロモ-もしくはクロロ-ベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩(トシル酸塩)、メタンスルホン酸塩(メシル酸塩)、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、1-もしくは2-ナフタレン-スルホン酸塩または1,5-ナフタレンジスルホン酸塩)または硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩もしくは硝酸塩などが挙げられる。

好ましくは、臭化水素酸付加塩、塩酸付加塩、メタンスルホン酸付加塩、p-トルエンスルホン酸付加塩、コハク酸付加塩(好ましくはヘミコハク酸付加塩)、硫酸付加塩および酒石酸付加塩(好ましくはヘミ酒石酸付加塩)からなる群から選択される4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリンの酸付加塩である。最も好ましくは、前記酸付加塩は、4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリン塩酸塩またはメタンスルホン酸塩である。

4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリンの酸付加塩は、例えばBerge, S. M. et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19; Stahl、P.H. and Wermuth, C.G., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, 2011, 2^nd Edition, Wiley-VCHおよびそれらで引用されている参考文献に記載のような当業界で公知の従来の方法によって製造することができる。

本発明の組成物は、1以上の疎水性賦形剤を含む。本発明の好ましい実施形態では、疎水性賦形剤は、アングエンタムM(登録商標)、乳化軟膏 BP、流動パラフィンおよびそれらの混合物からなる群から選択される。本発明の別の好ましい実施形態では、疎水性賦形剤はアングエンタムM(登録商標)または乳化軟膏 BPと流動パラフィンの混合物である。本発明のさらに別の好ましい実施形態では、疎水性賦形剤は、ワセリン(例えば、MEKUR(登録商標)773)、コレステロール誘導体(例えば、ソフチザン(登録商標))またはそれらの混合物である。

好適には、アングエンタムM(登録商標)は、約50から約75%(重量基準)の量で、好ましくは約60から約70%(重量基準)の量で、例えば約55、60、65、70または75%(重量基準)(組成物全体の重量基準)の量で組成物中に存在する。

好適には、乳化軟膏 BPは、約50から約75%の量で、例えば約55、60、65、70または75%(重量基準)の量で,より好ましくは約63%(重量基準)(組成物全体の重量基準)の量で組成物中に存在する。

好適には、流動パラフィンは、約20から約40%の量で、例えば約20、25、30、35または40%(重量基準)の量で、より好ましくは約30%(重量基準)(組成物全体の重量基準)の量で組成物中に存在する。

好適には、ワセリン(例えばMEKUR(登録商標)773)は、約20から約75%の量で、例えば約20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70または75%(重量基準)の量で、より好ましくは約35から約60%(重量基準)(組成物全体の重量基準)の量で組成物中に存在する。

好適には、コレステロール誘導体(例えば、ソフチザン(登録商標)649などのソフチザン(登録商標))は、約20から約40%の量で、例えば約20、25、30、35または40%の量で、より好ましくは約30%(重量基準)(組成物全体の重量基準)の量で組成物中に存在する。

1以上の疎水性賦形剤に加えて、本発明の組成物は、乳化剤、乳化安定剤、可溶化剤、溶媒、増粘剤、ゲル化剤および/または保存剤からなる群から選択される1以上の別の賦形剤を含むこともできる。

好適な乳化剤の例には、ポリエチレングリコールエーテル類(Cetomacragol 1000など)、脂肪酸多価アルコールエステル類(ソルビタンモノオレエートなど)およびそれのポリエチレングリコールエーテル類(ポリソルベート80など)、およびエチレングリコールパルミトステアレート、ならびにこれらの混合物などがある。

好適な乳化安定剤の例には、セトステアリルアルコール、セチルエステル類、コレステロール、セバシン酸ジブチル、ジメチコン、グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ラノリンおよびレシチン、ならびにそれらの混合物などがある。

本発明の1実施形態において、組成物は、組成物全体の約1から約30重量%の量で、好ましくは約1から約10重量%の量で、例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9または10重量%の量で乳化剤および/または乳化安定剤を含む。

好適な可溶化剤の例には、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコール400、モノステアリン酸グリセリンおよびヒマシ油およびポリエトキシル化ヒマシ油(例えば、Cremphor(登録商標)EL)などのそれの誘導体などがある。本発明の1実施形態において、組成物は、組成物全体の約1から約40重量%、例えば10から40重量%、例えば10、15、20、25、30、35または40重量%、好ましくは約20から約40重量%の量で、可溶化剤またはそれの混合物を含む。

好適な溶媒の例には、水、エタノールなどのアルコール類および/またはポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよび/またはグリセリンなどの多価アルコールなどがある。本発明の1実施形態において、溶媒はアルコールもしくは多価アルコールまたはそれらの混合物である。本発明の好ましい実施形態において、溶媒はエタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(PEG 400など)およびそれらの混合物からなる群から選択される。

本発明の別の実施形態において、組成物は、組成物全体の約1から約60重量%、好ましくは約20から約50重量%、例えば10、15、20、25、30、35、40、45もしくは50重量%の量で溶媒を含む。本発明の別の実施形態において、組成物は、約60重量%未満、代表的には50%未満、好適には40%未満(組成物全体の重量基準)の水を含む。本発明のさらに別の実施形態において、組成物は実質的に水を含まない。

好適には、グリセリンが、約1から約5%(重量基準)、例えば約1、2、3、4または5%(重量基準)、最も好ましくは約2%(重量基準)(組成物全体の重量基準)の量で組成物中に存在する。

好適には、エタノールが、約1から約5%(重量基準)、例えば約1、2、3、4または5%(重量基準)、最も好ましくは約2%(重量基準)(組成物全体の重量基準)の量で組成物中に存在する。

好適には、プロピレングリコールが、約1から約20%(重量基準)、例えば約1、2、3、4、5、10、15または20%(重量基準)、最も好ましくは約2、5または14%(重量基準)(組成物全体の重量基準)の量で組成物中に存在する。

好適には、ポリエチレングリコールが、約10から約30%(重量基準)、例えば約10、15、20、25または30%(重量基準)、最も好ましくは約20%(重量基準)(組成物全体の重量基準)の量で組成物中に存在する。

組成物中に水が存在する場合、それは代表的には、約10から約30%(重量基準)、例えば約10、15、20、25または30%(重量基準)、最も好ましくは約10%(重量基準)(組成物全体の重量基準)の量で存在する。本発明の1実施形態では、組成物全体の重量基準で60%未満、好ましくは50%未満の水および/または緩衝水溶液(クエン酸/リン酸pH5.5緩衝液など)を含む局所医薬組成物が提供される。

好適な増粘剤の例には、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/またはメタクリル酸のポリマー類およびコポリマー類(カルボマーなど)および多糖類(キサンタンガムなど)およびこれらの混合物などがある。本発明の1実施形態において、組成物は、組成物全体の約1から約50重量%、好ましくは約10から約30重量%の量で増粘剤を含む。

好適なゲル化剤の例には、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー、モノオレイン酸グリセリルおよびモノステアリン酸グリセリルならびにこれらの混合物などがある。本発明の1実施形態において、組成物は、組成物全体の約1から約30重量%、好ましくは約1から約10重量%の量でゲル化剤を含む。

好適な保存剤の例には、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸カリウムおよび/またはEDTAまたはそれの塩などがある。本発明の1実施形態において、組成物は、組成物全体の約1から約10重量%、好ましくは約1から約5重量%の量で保存剤を含む。

好適には、ベンジルアルコールが、約0.1から約5%(重量基準)、例えば約0.25、0.50、1、2、3、4または5%(重量基準)、最も好ましくは約0.5%(重量基準)(組成物全体の重量基準)の量で組成物中に存在する。

本発明の好ましい実施形態では、4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリンまたはそれの製薬上許容し得る誘導体、ベンジルアルコール、グリセリン、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(好ましくはPEG 400)およびアングエンタムM(登録商標)を含む局所医薬組成物が提供される。

本発明のより好ましい実施形態では、
(i)組成物の総重量の約1から約2%(重量基準)の量での4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリンもしくはそれの製薬上許容し得る
誘導体;
(ii)組成物の総重量の約0.1から約5%(重量基準)、好ましくは約0.5%(重量基準)の量でのベンジルアルコール;
(iii)組成物の総重量の約1から約 5 % (重量基準)、好ましくは 約2% (重量基準) の量でのグリセリン;
(iv)組成物の総重量の約1から約5%(重量基準)、好ましくは約2%(重量基準)の量でのエタノール;
(v)組成物の総重量の約1から約20%(重量基準)、好ましくは約2もしくは約15%(重量基準)の量でのプロピレングリコール;
(vi)組成物の総重量の約10から約30%(重量基準)、好ましくは約20%(重量基準)の量でのPEG400;および
(vii)組成物の総重量の約50から約75%(重量基準)、好ましくは約60から約70%(重量基準)の量でのアングエンタムM(登録商標)
を含む局所医薬組成物が提供される。

本発明の別の好ましい実施形態では、4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリンもしくはこれの製薬上許容し得る誘導体、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、乳化軟膏 BPおよび流動パラフィンを含む局所医薬組成物が提供される。

本発明のより好ましい実施形態では、
(i)組成物の総重量の約1から約2%(重量基準)の量での4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリンもしくはそれの製薬上許容し得る誘導体;
(ii)組成物の総重量の約0.1から約5%(重量基準)、好ましくは約2%(重量基準)の量でのベンジルアルコール;
(iii)組成物の総重量の約1から約10%(重量基準)、好ましくは約5%(重量基準)の量でのプロピレングリコール;
(iv)組成物の総重量の約50から約75%(重量基準)、好ましくは約65%(重量基準)の量での乳化軟膏 BP;および
(v)組成物の総重量の約20から約40%(重量基準)、好ましくは約30%(重量基準)の量での流動パラフィン
を含む局所医薬組成物が提供される。

本発明の別の好ましい実施形態では、4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリンもしくはそれの製薬上許容し得る誘導体、水、ワセリン(好ましくはMEKUR(登録商標)773)、コレステロール誘導体(好ましくはソフチザン(登録商標))およびヒマシ油もしくはそれの誘導体(好ましくはクレモホール(登録商標)EL)を含む局所医薬組成物が提供される。

本発明のより好ましい実施形態では、
(i)組成物の総重量の約1から約15%(重量基準)の量での4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリンもしくはそれの製薬上許容し得る誘導体;
(ii)組成物の総重量の約10から約30%(重量基準)、好ましくは約10%(重量基準)の量での水;
(iii)組成物の総重量の約20から約75%(重量基準)、好ましくは約35から約60%(重量基準)の量でのワセリン;
(iv)組成物の総重量の約20から約40%(重量基準)、好ましくは約30%(重量基準)の量でのコレステロール誘導体;および
(v)組成物の総重量の約1から約40%(重量基準)、好ましくは約10から約40%(重量基準)の量での可溶化剤、好ましくはヒマシ油またはそれの誘導体
を含む局所医薬組成物が提供される。

本発明のさらに別の好ましい実施形態では、好ましくは約15%(重量基準)の量での4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリンもしくはそれの製薬上許容し得る誘導体、好ましくは約10%(重量基準)の量での精製水、好ましくは約35%の量でのMEKUR(登録商標)773、好ましくは約30%(重量基準)の量でのソフチザン(登録商標)649、および好ましくは約10%(重量基準)の量でのクレモホール(登録商標)ELを含む局所医薬組成物が提供される。好ましくは、前記局所医薬組成物は軟膏の形態である。

本発明のさらに別の実施形態では、好ましくは約15%(重量基準)の量での4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリンもしくはそれの製薬上許容し得る誘導体、好ましくは約10%(重量基準)の量での精製水、好ましくは約45%の量でのMEKUR(登録商標)773、および好ましくは約30%(重量基準)の量でのソフチザン(登録商標)649を含む局所医薬組成物が提供される。好ましくは、前記局所医薬組成物は軟膏の形態である。

本発明の組成物は、局所投与用に製剤される。その組成物または医薬は、クリーム、ローション、軟膏、噴霧剤、ゲルまたは無菌水溶液もしくは懸濁液の形態であることができる。好ましくは、その組成物はクリームまたは軟膏の形態である。より好ましくは、その組成物は、経鼻投与用に、特には前鼻孔への送達用に作られたクリームまたは軟膏である。

そのような局所組成物は、例えば“Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, Lippincott Williams and Wilkins, 21^st Edition, (2005)、WO9510999、US 6974585、WO2006048747ならびにこれら参考文献のいずれかに引用の文書に記載のような製薬業界で公知の方法によって製造することができる。

好適な方法には、1以上の賦形剤を構成する担体と有効成分を混合する段階を含む。例えば、軟膏およびクリームは、60から70℃などの高温で、媒体を構成する成分を一緒に混和することで簡便に製造することができる。次に、混合物を冷却して室温とし、さらなる成分を加えた後に撹拌して、十分な分散状態が確保されるようにすることができる。

本発明の1実施形態では、4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリンもしくはそれの製薬上許容し得る誘導体を疎水性賦形剤と混合する段階を有する、4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリンもしくはそれの製薬上許容し得る誘導体と、疎水性賦形剤とを含む局所医薬組成物の製造方法が提供される。

治療で使用する上で必要な有効成分の量は、治療される状態の性質ならびに患者の年齢および状態によって変動するものであり、最終的には担当の医師もしくは獣医の裁量に委ねられる。本発明に従って投与される場合、4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリンもしくはそれの製薬上許容し得る誘導体は代表的には、組成物全体の重量基準で約0.1から約15%、例えば0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14もしくは15%(重量基準)、例えば約0.1から約5%、好ましくは1もしくは2%の量で存在する。

下記の実施例は、本発明の局所医薬組成物を説明するものである。

下記の実施例において、「化合物(I)」は4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリン塩酸塩を意味する。

実施例1 クリーム製剤

プロピレングリコール、ベンジルアルコール、グリセリン、エタノールおよびPEG400を適当な大きさの容器中で秤取し、肉眼で見て混合されるまで撹拌した。その後、化合物(I)を秤取し、溶媒混合物に加えた。化合物(I)が肉眼で溶解していると認められるまで混合物を撹拌した。アングエンタムM(登録商標)基剤を、別の適当な大きさの容器中で秤取し、それが肉眼で融解していることが認められるまで65℃に設定された水浴で加熱した。化合物(I)を含む溶媒系を60から65℃まで加熱し、前記加熱したアングエンタムM(登録商標)基剤と混和し、製剤を均質化した。粘度が増すまで、製剤をPTFE磁気フォロア(follower)を用いて室温で撹拌し、その後に製剤をスパーテルを用いて手動で撹拌した。

実施例2 クリーム製剤

アルペン(Alpine)50ASらせん形ジェットミルを用いて化合物(I)を微粉化して、D₅₀粒径＜3μmを得た。プロピレングリコール、ベンジルアルコール、グリセリン、エタノールおよびPEG400を適当な大きさの容器中で秤取し、肉眼で見て混合されるまで撹拌した。その後、微粉化した化合物(I)を秤取し、溶媒混合物に加えた。混合物を16時間撹拌した。アングエンタムM(登録商標)基剤を別の適当な大きさの容器中で秤取し、それが肉眼で融解していることが認められるまで65℃に設定された水浴で加熱した。分散した化合物(I)を含む溶媒系を60から65℃まで加熱し、前記加熱したアングエンタムM(登録商標)と混和し、製剤を均質化した。粘度が増すまで、製剤をPTFE磁気フォロアを用いて室温で撹拌し、その後に製剤をスパーテルを用いて手動で撹拌した。

実施例3 クリーム製剤

アルペン50ASらせん形ジェットミルを用いて化合物(I)を微粉化して、D₅₀粒径＜3μmを得た。プロピレングリコール、ベンジルアルコール、グリセリン、エタノールおよびPEG400を適当な大きさの容器中で秤取し、肉眼で見て混合されるまで撹拌した。その後、微粉化した化合物(I)を秤取し、溶媒混合物に加えた。混合物を16時間撹拌した。アングエンタムM(登録商標)基剤を別の適当な大きさの容器中で秤取し、それが肉眼で融解していることが認められるまで65℃に設定された水浴で加熱した。分散した化合物(I)を含む溶媒系を60から65℃まで加熱し、前記加熱したアングエンタムM(登録商標)と混和し、製剤を均質化した。粘度が増すまで、製剤をPTFE磁気フォロアを用いて室温で撹拌し、その後に製剤をスパーテルを用いて手動で撹拌した。

実施例4 軟膏製剤

アルペン50ASらせん形ジェットミルを用いて化合物(I)を微粉化して、D₅₀粒径＜3μmを得た。流動パラフィン、プロピレングリコールおよび微粉化された化合物(I)を適当な大きさの容器中で秤取した。流動パラフィンおよびプロピレングリコール中の化合物(I)を室温で2時間撹拌した。乳化した軟膏BPを別の適当な大きさの容器中で秤取し、80℃に設定した水浴で加熱した。乳化した軟膏BPを、それが肉眼で融解していることが認められるまで加熱し、その後、それを60から65℃に加熱しておいた流動パラフィンおよびプロピレングリコール中の化合物(I)に移し入れ、溶液を65℃に設定した水浴で撹拌した。粘度が増すまで、製剤をPTFE磁気フォロアを用いて室温で撹拌し、その後に製剤をスパーテルを用いて手動で撹拌した。

実施例5 軟膏製剤

実施例6 軟膏製剤

実施例5および6は、実施例1から4に関して記載の方法と同様の方法を用いて製造することができる。

4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリン・メシル酸塩と、疎水性賦形剤とを含む製剤の短期安定性試験
4種類の組成物(AからD)を下記にように調製した。

組成物A(300g) プラシーボ

組成物B(250g) 15%有効成分

組成物C(300g) プラシーボ

組成物D(250g) 15%有効成分

調製方法
(1)組成物AおよびB
目標量のソフチザン(登録商標)649およびMERKUR(登録商標)773を600mLビーカー中で直接秤取し、ホットプレート/撹拌機上にて75から85℃で加熱し、透明溶融物が認められるまで約90分間にわたり磁気撹拌バーを用いて混合した(その後、75から80℃に保持)。必要量の化合物(I)メシル酸塩(存在させる場合)を150mLホウケイ酸ガラス製ビーカー中に直接秤取し、次に80%量の精製水を秤取した。ビーカーをアルミホイルで覆って蒸発を最小限とし、磁気撹拌バーを用いて約5分間混和した(懸濁液が生成した)。残りの20%の精製水を7mLガラスバイアルに秤取し、ネジキャップで密閉し、加熱して75から85℃とした。化合物(I)メシル酸塩を含む懸濁液を、溶液が透明になるのが認められる(化合物(I)メシル酸塩の完全な溶解)までホットプレート/撹拌機上で75から80℃で加熱し、次に熱源から外した。化合物(I)を含むビーカーに必要量のクレモホール(登録商標)ELを加え、予熱しておいた小型混合ヘッドおよび最大速度(10,600rpm)のシルバーソン(Silverson)L4RTホモジナイザーを用いて直ちに均質化した。肉眼観察で均質な溶液となっていることが明らかになるまで、均質化を2分間続けた。化合物(I)/水/クレモホール(登録商標)EL溶液の入ったビーカーをホットプレートに戻し、再加熱して75から80℃とした。この溶液を、75から80℃での撹拌下に溶融ソフチザン(登録商標)649およびMERKUR(登録商標)773に加え、残りの予熱した精製水(目標量の20%)を用いてビーカーを洗った。賦形剤全ておよび化合物(I)の入ったビーカーを、予熱しておいた中間混合ヘッドを用いて10,600rpmで2分間均質化した。パレットナイフを用いて間欠的に混合しながら、製剤が室温(15から25℃)に達するまで、ハイルドフ(Heildoph)ミキサー(250rpmに設定)およびステンレス製パドルを用いて製剤を連続撹拌した。

(2)組成物CおよびD
目標量のソフチザン(登録商標)649およびMERKUR(登録商標)773を600mLビーカー中で直接秤取し、ホットプレート/撹拌機上にて75から85℃で加熱し、透明溶融物が認められるまで約90分間にわたり磁気撹拌バーを用いて混合した(その後、75から80℃に保持)。必要量の化合物(I)メシル酸塩を150mLホウケイ酸ガラス製ビーカー中に直接秤取し、次に80%量の精製水を秤取した。ビーカーをアルミホイルで覆って蒸発を最小限とし、磁気撹拌バーを用いて約5分間混和した(懸濁液が生成した)。残りの20%の精製水を7mLガラスバイアルに秤取し、ネジキャップで密閉し、加熱して75から85℃とした。化合物(I)メシル酸塩を含む懸濁液を、溶液が透明になるのが認められる(化合物(I)メシル酸塩の完全な溶解)までホットプレート/撹拌機上で75から80℃で加熱し、次に熱源から外した。この溶液を、75から80℃での撹拌下に溶融ソフチザン(登録商標)649およびMERKUR(登録商標)773に加え、残りの予熱した精製水(目標量の20%)を用いてビーカーを洗った。賦形剤全ておよび化合物(I)の入ったビーカーを、予熱しておいた中間混合ヘッドを取り付けたシルバーソンL4RTホモジナイザーを用いて10,600rpmで2分間均質化した。次に、パレットナイフを用いて間欠的に混合しながら、製剤が室温(15から25℃)に達するまで、ハイルドフ(Heildoph)ミキサーおよびステンレス製パドルを用いて、120rpmで約2時間30分にわたり製剤を連続撹拌した。

これら4種類の組成物それぞれを白色のアルミニウム製ネジキャップ式管(Lindhardt GmbH)および琥珀色のホウケイ酸ガラス製(ネジキャップ)バイアルに人力で充填した。充填手順は次のように行った。スパーテルを用いて組成物をポリプロピレン製注射器中に分配し、最小量の1.35g(目標範囲1.35から1.45g)を各管またはガラスバイアルに移し入れた。これらの管を手で折り曲げ、バイアル用キャップを取り付け、パラフィルム(Parafilm)(登録商標)で密閉した。サンプルを環境温度(15から25℃)で保存してから、安定性試験に供した。

安定性試験
T=0での分析許容誤差に加えて、4種類の組成物の入った十分な管およびガラスバイアルを2から8℃、25℃/60%相対湿度(RH)、30℃/65%RHおよび40℃/75%RHでの安定性に関して設けることで、T=2週および4週での十分な試験が行えるようにした。試験計画は下記の表に詳細に記載している。

化合物(I)の同定、含有量および不純物
150μg/mL化合物(I)メシル酸塩標準溶液および活性生成物のクロマトグラムを重ねることで、化合物(I)メシル酸塩の同定を行った。規格に適合するには、2個の化合物(I)メシル酸塩ピーク間の保持時間差は、標準溶液保持時間の±10%以下でなければならない。

化合物(I)メシル酸塩の分析のクロマトグラフィー条件を下記の表に示してある。

化合物(I)メシル酸塩含有量を次のように求めた。T=0で、バルク活性物について混合容器の頂部、中央および底部からn=3抽出を行い、3本の充填された活性管(充填操作の開始、中間および終わりから選択)のそれぞれからn=1抽出を行った。プラシーボ組成物の場合、バルク物について混合容器の中央から1回の抽出を行い、充填管の中央から1回の抽出を行った。有効成分に関しては、後の各時間点で、正立管および倒立管から2回の抽出を行い、ガラス製バイアルからn=3抽出を行った。各プラシーボ組成物について1回の抽出を行った。さらに、T=2週(25℃/60%RHのみ)およびT=4週(2から8℃、25℃/60%RH、40℃/75%RH)で、有効成分の単一管の全内容物(約1g)を90mmプラスチック製シャーレ上に分配し、スパーテルを用いて手作業で30秒間混合してから、n=3無作為抽出を行った。

個々の活性物とプラシーボ物のクロマトグラムとブランク溶液(アセトニトリル)のものとを重ねることで化合物(I)メシル酸塩不純物を確認した。プラシーボやブランクでは見られなかった活性物中に存在するピークを、主化合物(I)メシル酸塩ピークの%a/a基準で積分した。

結果
組成物AからDの見た目(肉眼と顕微鏡の両方)は、酸化のために40℃/75%RHで若干の暗色化が認められたT=4週での組成物Dを除き、4週間の安定性時間点までは全ての試験保存条件で変化しないままであった。

化合物(I)メシル酸塩の同定、含有量および不純物を、上記で示した方法に従って確認した。4種類全ての組成物が、全ての試験保存条件でT=0、2および4週で化合物(I)メシル酸塩の同定に関して規格を満足することが認められた。

結論
4種類の組成物AからDのバッチを、4週間にわたり2から8℃、25℃/60%RH、30℃/65%RHおよび40℃/75%RHのICH推奨の保存条件での安定性に関して調べた。組成物についての4週間の安定性試験時に得られたデータに基づくと、全ての製造物が≦25℃で化学的に安定であったと結論付けることができる。

ブタ皮膚上の黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)に対する実施例5および6の放出、活性および残留活性の試験
使用した細菌株:黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)(Oxford);グラム陽性;基準菌株

細菌増殖条件
120rpmでの連続振盪下に37℃で終夜にわたり栄養培地No.2(Oxoid)10mL中で、黄色ブドウ球菌(S. aureus)を増殖させた。

抗生物質組成物
化合物(I)メシル酸塩15%(重量基準)を含む軟膏組成物(B)および(D)を、実施例5および6に従って調製した。相当するプラシーボ組成物(A)および(C)も調製した。

試験条件
ブタ皮膚上の黄色ブドウ球菌(S. aureus)に対して、組成物(AからD)の活性を調べた。皮膚を無菌蒸留水で2回洗浄した。洗浄後、皮膚をシャーレに入れ、切って約2cm²の切片とした。皮膚の裏側の脂肪を鋏で除去した。細菌培養物(20から25μL)を皮膚上に塗り付けた。細菌を約10分間乾燥させた。製剤(45から70μL)を皮膚上に加えて、細菌細胞を覆った。皮膚を24時間までの異なる時間にわたり33から35℃でインキュベートした。

結果
得られた結果を図1にまとめてある。

結論
組成物BおよびDは、4時間および24時間の処理後に細菌の完全死滅を示した。最初の4時間の処理から24時間後に、組成物Dで処理した皮膚サンプルからはCFUカウントが得られたが、組成物Bで処理した皮膚からはCFUカウントは得られなかった。2.5ヶ月にわたり環境条件で保存した後では、いずれの試験組成物についても、抗菌効果に有意な低下は認められなかった。

Claims (16)

1. 4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリンまたはそれの製薬上許容し得る誘導体と、疎水性賦形剤とを含む局所医薬組成物。
2. 皮膚または粘膜表面への塗布後に15分より長い、好ましくは30分より長い表面滞留時間を示す請求項1に記載の組成物。
3. 前記疎水性賦形剤が、パラフィン系賦形剤またはパラフィン系賦形剤を含む軟膏もしくはクリームである請求項1または2に記載の組成物。
4. 前記パラフィン系賦形剤が、石油および/またはシェール油から得ることができる一般式C_nH_2n+2を有する固体および/または半固体飽和炭化水素の混合物、パラフィン、白色ワセリン、流動パラフィン、軽質流動パラフィンおよびワセリンならびにこれらの混合物からなる群から選択される請求項3に記載の組成物。
5. 前記パラフィン系賦形剤を含む軟膏またはクリーム基剤が、アングエンタムM(登録商標)、パラフィン軟膏BP、単軟膏BPおよび乳化軟膏BPならびにこれらの混合物からなる群から選択される請求項3に記載の組成物。
6. 前記疎水性賦形剤が「固定化」(植物系)油もしくはそれの水素化誘導体、コレステロール誘導体および脂肪酸ならびにこれらの混合物からなる群から選択される請求項1または2に記載の組成物。
7. 1以上の疎水性賦形剤を約25から約99%(組成物全体の重量基準)含む請求項1から6のうちのいずれか1項に記載の組成物。
8. 1以上の疎水性賦形剤を約50から約75%(組成物全体の重量基準)含む請求項7に記載の組成物。
9. 乳化剤、可溶化剤、溶媒、増粘剤、ゲル化剤および/または保存剤からなる群から選択される1以上の別の賦形剤を含む請求項1から8のうちのいずれか1項に記載の組成物。
10. 4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリンまたはそれの製薬上許容し得る誘導体が、組成物全体の約0.1から約15重量%の量で存在する請求項1から9のうちのいずれか1項に記載の組成物。
11. 4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリンまたはそれの製薬上許容し得る誘導体が、組成物全体の1重量%または2重量%の量で存在する請求項10に記載の組成物。
12. 前記組成物がクリームまたは軟膏の形態のものである請求項1から11のうちのいずれか1項に記載の組成物。
13. 前記クリームまたは軟膏が経鼻投与用に作られている請求項12に記載の組成物。
14. 4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリン塩酸塩または4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリン・メタンスルホン酸塩を含む前記いずれかの請求項に記載の組成物。
15. 4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリンまたはそれの製薬上許容し得る誘導体を疎水性賦形剤と混合する工程を含む、請求項1に記載の組成物の製造方法。
16. 細菌感染を治療するための、4-メチル-1-(2-フェニルエチル)-8-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]-キノリンまたはそれの製薬上許容し得る誘導体と、疎水性賦形剤とを含む局所医薬組成物の使用。

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