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MX2012008969A - Derivados d 4-(n-azacicloalquilo) anilidas como moduladores de canales de potasio. - Google Patents

Derivados d 4-(n-azacicloalquilo) anilidas como moduladores de canales de potasio.

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Publication number
MX2012008969A
MX2012008969A MX2012008969A MX2012008969A MX2012008969A MX 2012008969 A MX2012008969 A MX 2012008969A MX 2012008969 A MX2012008969 A MX 2012008969A MX 2012008969 A MX2012008969 A MX 2012008969A MX 2012008969 A MX2012008969 A MX 2012008969A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
compound
formula
contemplates
provides
alkyl
Prior art date
Application number
MX2012008969A
Other languages
English (en)
Inventor
Martha De La Rosa
Jean-Michel Vernier
Jim Zhen Wu
Huanming Chen
Gary Lee Larson
Lan Wayne Cheney
Original Assignee
Valeant Pharmaceuticals Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Valeant Pharmaceuticals Int filed Critical Valeant Pharmaceuticals Int
Publication of MX2012008969A publication Critical patent/MX2012008969A/es

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Abstract

Esta invención provee un compuesto de la fórmula 1A en donde X = 0 o S; Y e s 0 o S, q = 1 ó 0; y en la presente se definen otros sustituyentes. Dichos compuestos pueden afectar la apertura de, o de alguna manera modular, los canales de potasio en la compuerta de voltaje. Dichos compuestos útiles para el tratamiento y prevención de enfermedades y trastornos que son afectados por la activación o modulación de canales de iones potasio. Dicha condición son trastornos de ataques apopléjicos.

Description

DERIVADOS DE 4- (N-AZACICLOALQUILO) A ILIDAS COMO MODULADORES DE CANALES DE POTASIO REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud es una continuación en parte de la solicitud de E.U.A. de serie No. 11/894,877, presentada el 22 de agosto 2007, que reivindica el beneficio de la solicitud provisional de E.U.A. No. de Serie 60/839,941, presentada el 23 de agosto 2006, cada una de las cuales incorpora todo su contenido en la presente.
CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a nuevos compuestos que activan o de alguna manera modulan los canales de potasio en la compuerta de voltaje. Los compuestos son útiles para el tratamiento y prevención de enfermedades y trastornos que se ven afectados por la modulación de los canales de iones de potasio. Una de estas condiciones son los trastornos convulsivos .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La epilepsia es una enfermedad neurológica conocida, que se encuentra en aproximadamente el 3% de la población. Aproximadamente el 30% de los pacientes con epilepsia no responden a las terapias actualmente disponibles. Estos pacientes desafortunados, cuyo número varía de cientos de miles de personas mundialmente * deben lidiar tanto con ataques no controladas como con el estrechamiento resultante de sus opciones en áreas tan cruciales de la vida como el seguro de salud, empleo y la conducción .
La retigabine (éster etílico de ácido (N-[2-amino-4- (4-fluorobencilamino) fenil] carbámico) , (Patente de E.U.A. No. 5,384,330) se ha encontrado que es un tratamiento efectivo de los trastornos convulsivos y también se ha encontrado útil en el tratamiento del dolor. La Retigabine se ha encontrado que es particularmente potente en modelos para los tipos refractarios de fármacos de epilepsia. Bialer, . et al., Investigación sobre Epilepsia 1999, 34, 11-4; Blackburn-Munro y Jensen, Com. J. Pharmacol. 2003, 460, 109-116; Wickenden, AD et al., Expert Opin. Tlier. Patentes, 2004, 14 (4) .
Las "ataques neonatales benignas familiares", una forma hereditaria de epilepsia, se ha asociado con mutaciones en los canales de KCNQ213. Biervert, C. et al., Science 1998, 27, 403-06; Singh, NA, et al., Nat. Genet. 1998, 18, 25-29; Charlier, C. et al., Nat. Genet. 1998, 18, 53-55; Rogawski, Tendencias en Neurociencias 2000, 23, 393-398. Las investigaciones posteriores han demostrado que un sitio de acción importante de retigabine es el canal KCNQ2/3. ickenden, A.D. y otros llrlQl. Pharmacol. 2000, 58, 591-600; Main, M.J. et al.r Ma ! Pharmacol. 2000, 58, 253-62. La Retigabine se ha demostrado que aumenta la conductancia de los canales en el potencial de membrana en reposo, con un posible mecanismo que implica la unión de la compuerta de la activación del canal KCNQ 2/3. uttke, T.V. y otros, Mal. Pharmacol. 2005. Además, se ha demostrado que la retigabine aumenta las corrientes neuronales M y aumenta la probabilidad de canal abierto de canales KCNQ 2/3. Delmas, P. y Brown, D. A. Nat. Rev5NeuroSci. , Vol . 6, 2005, 850-62; Tatulian, L. y Brown, DA, J. Physaol, (2003) 549, 57-63.
El tipo de convulsión que ha sido más resistente a la terapia es la llamada "ataques parcial compleja." La Retigabine está activa en varios modelos de las ataques, incluyendo, como se indicó anteriormente, los modelos para epilepsia de fármacos refractarios. Debido al amplio espectro de actividad de retigabine y de su mecanismo molecular poco común, no hay esperanza de que la retigabine sea efectiva en el manejo de varios tipos de ataques, incluyendo el ataque complejo parcial, que han sido resistentes al tratamiento. Porter, R.J., Nohria, V. y Rundfeldt, C, Neurotherapeutics, 2007, vol. 4, 149-154.
El reconocimiento de retigabine como un activador de los canales de potasio se ha inspirado en una búsqueda entre los compuestos con características estructurales en común con retigabine a otros compuestos que pueden afectar a la apertura de, o de otra manera modular, los canales de iones de potasio.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las Figuras la-lc muestran las respuestas farmacocinéticas/farmacodinámicas (PK/PD) a los tres niveles de dosis diferentes en la rata. La Figura la muestra datos de PK/PD en dosis de 0.75 mg/kg; la Figura Ib muestra datos de PK/PD en dosis de 1.5 mg/kg y la figura le muestra datos de PK/PD en dosis de 3.0 mg/kg.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En sus esfuerzos para diseñar un compuesto de modulación de canal de potasio que es superior a retigabine, que se muestra a continuación, el cual es un derivado de amina bencilo, los presentes inventores han descubierto propiedades sorprendentes y prometedoras excepcionalmente en una serie de derivados de tetrahidroisoquinolina, específicamente, para-N- (1,2,3, 4-tetrahidro) anilidas isoquinolilo y carbamatos y sus diferentes análogos de azufre, de la estructura de la fórmula IA siguiente Estos derivados de tetrahidroisoquinolina son, por supuesto, aminas bencilo que están restringidas a conformaciones particulares ya que el nitrógeno bencílico es un miembro de un segundo anillo condensado con el anillo fenilo. Además, los inventores de la presente han descubierto además que la sustitución del grupo amino primario de retigabine con sustituyentes como halógeno, alquilo CrC3, alquilo OC-C3 y trifluorometilo también confiere propiedades sorprendentes y deseables.
Por lo tanto, en una modalidad, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA en donde Rx y R2, son, independientemente, H, CN, halógeno, CH2CN, OH, N02, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, Ci-C6, C(= 0)Ci-C6, NH2, NH-Ci-C6, N (alquilo CrC6) -Ci-C6, NHC (=0) Ci-C6, C (=0) N (CH3) 2, C(=0)N(Et)2, C(=0)NH2, C (=0)NH2-Ci-C6, S02NH2, NHS02-Ci-C6, C(=0) 0Ci-C6, 0C(=0)Ci-C6, 0Ci-C6 alquilo, S alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, (CH2)m cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, (CH2 ) mcicloalquenilo de C3-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, Ar, (CH2) mtienilo, (CH2 ) mfurilo, (CH2) mimidazolilo, (CH2) mpirazilo, (CH2) moxazolilo, (CH2) misoxazolilo, (CH2) mtiazolilo, ( CH2 ) misotiazolilo, (CH2) mfenilo, (CH2) mpirrolilo, (CH2) mpiridilo, o (CH2) mpirimidilo, que cicloalquilo y cicloalquenilo dichos grupos opcionalmente contienen uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de 0, N y S y que están opcionalmente sustituidos como se describe a continuación; donde m es cero, 1 o 2 , Ar es un 5- a 10- miembros mono o grupo aromático biciclico, que contiene opcionalmente 1 a 4 anillo heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, o Ri y R2, junto con los átomos de carbono en el anillo al que están unidos, forman un anillo de 5- ó 6-miembros fusionados, cuyo anillo puede ser saturado, insaturado o aromático, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre 0, N y S y que está opcionalmente sustituido como se describe a continuación; R' es H, halógeno, fenilo, 2- (N, N-dimetilamino) etilo, CF3, 0CF3- alquilo de C3 o alquilo C1-C3; R3 y R4 son, independientemente, H, CN, halógeno, CF3, OCF3, alquilo OC1-C3, o alquilo Ci-C6, X = 0 o S; Y es 0 o S; q = 1 o cero; R5 es alquilo de Ci-C6, (CHR6)W cicloalquilo de C3-C6, (CHR6)WCH2 cicloalquilo C3-C6, CH2(CHR6)W cicloalquilo de C3-C6, CR6 = CH- cicloalquilo de C3-C6, CH = CR6-C3 -C5, (CHR6)W cicloalquenilo de C5-C6, CH2 (CHR6)W cicloalquenilo de C5-C6, alquenilo C2~C6, alquinilo C2-C6, Ar, (CHR6)wAr, CH2 (CHR6)wAr o (CHR6) wCH2Ar , en donde w = cero, 1, 2, ó 3, Ar es un grupo aromático mono- o biciclico de 5- a 10- miembros, que contiene opcionalmente 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionado independientemente entre N, O y S; R6 es H o alquilo de C1-C3, en donde todos los grupos cicloalquilo y cicloalquenilo opcionalmente contienen uno o dos heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S; en donde todos los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo , heterocicloalquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo en Rlt R2, R', R3, R4, R5, R6 y Ar están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de C1-C3, halógeno, CN, OH, OMe, OEt, CN, CH2F y trifluorometilo; y en donde, además, todos los grupos cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con un grupo carbonilo. Tales compuestos son activadores o moduladores del canal de potasio.
Esencialmente todas las combinaciones de las diferentes variables en la fórmula IA son contempladas por esta invención.
En otra modalidad, esta invención proporciona o contempla una composición que comprende un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable y por lo menos uno de los siguientes: una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula IA, una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula IA, un solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula IA y un éster farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula IA.
En otra modalidad, esta invención proporciona o contempla una composición farmacéutica pediátrica que comprende un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, un jarabe para uso pediátrico y al menos uno de los siguientes: una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula IA, una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula IA, un éster farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula IA y un solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula IA.
En aún otra modalidad, esta invención proporciona o contempla una tableta masticable, adecuada para uso farmacéutico pediátrico, que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los siguientes: una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula IA, una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula IA, un solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula IA y un éster farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula IA.
En otra modalidad, esta invención proporciona o contempla un método de prevenir o tratar una enfermedad o trastorno que se ve afectado por los canales de activación de potasio dependientes de voltaje, que comprende administrar a un paciente con necesidad de ello una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula IA o una sal o un éster o solvato del mismo.
Esta invención incluye todos los tautómeros y sales de los compuestos de esta invención. Esta invención también incluye todos los compuestos de esta invención en donde uno o más átomos son reemplazados por un mismo isótopo radiactivo.
Esta invención proporciona o contempla compuestos de la fórmula IA mencionadas, cuando el grupo HC(= X)-(S)qR5 es cada uno de los siguientes: NHC(=0)R5, NHC(=0)OR5, NHC (= S)R5, NHC(= S)SR5, NHC(= S)OR5 y NHC(=0)SR5.
Por lo tanto, en una modalidad, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde NH-C(= X)-(S)q-R5 es NHC(=0)R5.
En otra modalidad, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde NH-C(= X)-(S)q-R5 es NHC(= S)R5.
En otra modalidad, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde NH-C(= X)-(S)q-R5 es NHC(= S)SR5.
En otra modalidad, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde NH-C(= X)- (S)q-R5 es cada NHC(=0)0R5.
En otra modalidad, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde NH-C(= X)- (S)q-R5 es NHC(= S)0R5.
En otra modalidad, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde NH-C(=X)- (S) q-R5 es NHC (=0) SR5.
En otra modalidad genérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde q es cero y R5 es alquilo de C1-C6, o (CHRe)„cicloalquilo de C3-C6.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde R' es H, metilo, etilo, o halógeno.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde R' es fenilo.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde R es alquilo de OC1-C3.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en la que R' es 2-dimetilaminoetilo .
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde R' es H.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde R' es halógeno.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde R' es metilo o etilo.
En otra modalidad subgenérica, Ri se encuentra como se muestra a continuación En otra modalidad subgenérica, Rx se encuentra como muestra a continuación En otra modalidad subgenérica, Ri se encuentra como se muestra a continuación En otra modalidad subgenérica, Ri se encuentra como se muestra a continuación En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la estructura que se muestra a continuación.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la estructura que se muestra a continuación.
En una modalidad subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la estructura que se muestra a continuación, en donde R5 es alquilo de C 5-C6 o (CH2) cicloalquilo de C5-C6.
En otra modalidad subgenérica más específica invención proporciona o contempla un compuesto estructura que se muestra a continuación, en donde alquilo de C5-C6 alquilo o (CH2) wCicloalquilo de C5-C6.
En otra modalidad subgenérica específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la estructura que se muestra a continuación, en donde R3 y R4 son, independientemente, H, metilo, o metoxi .
En una modalidad subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la estructura que se muestra a continuación, en donde R3 y R4 son, independientemente, H, metilo, o metoxi y R5 es alquilo de C5-C6 o (CH2)W cicloalquilo de C5-C6.
En una modalidad subgenérica aún más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la estructura que se muestra a continuación, en donde R5 es alquilo de C5-C6 o (CH2)W cicloalquilo de C5-C6.
En otra modalidad subgenérica especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la estructura que se muestra a continuación, en donde R3 y R son, independientemente, H, metilo, o metoxi.
En otra modalidad subgenérica especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la estructura que se muestra a continuación, en donde R3 y R4 son, independientemente, H, metilo, o metoxi.
En una modalidad subgenérica aún más específica esta invención proporciona o contempla un compuesto de 1 estructura que se muestra a continuación, en donde R5 e alquilo de C 5-C6 alquilo o (CH2)W cicloalquilo de Cs-Cg.
En otra modalidad subgenérica específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la estructura que se muestra a continuación, en donde R3 y R4 son, independientemente, H, metilo, Cl, CF3, OCF3, o metoxi .
En una modalidad subgenérica aún más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la estructura que se muestra a continuación, en donde R5 es alquilo de C5-C6 alquilo o (CH2)W cicloalquilo C5-C6.
En otra modalidad subgenérica especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la estructura que se muestra a continuación, en donde R3 y R4 son, independientemente, H, metilo, Cl, CF3, OCF3, o metoxi.
En una modalidad subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la estructura que se muestra a continuación, en donde R es alquilo de C5-C6 o (CH2) Cicloalquilo de C5-C6.
En otra modalidad subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la estructura que se muestra a continuación, en donde R5 es alquilo de C5-C6 alquilo o (CH2) Cicloalquilo de C5-C6.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la estructura que se muestra a continuación, en donde R5 es (CH3) Ar o alquilo C3-C6.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la estructura que se muestra a continuación, en donde R3 y R4 son, independientemente, H, metilo, Cl, CF3, OCF3, o metoxi .
En una modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la estructura que se muestra a continuación, en donde R3 y R4 son, independientemente, H, metilo, Cl, CF3, OCF3, o metoxi y R5 es (CH2)wAr o alquilo de C3-C6.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la estructura que se muestra a continuación, en donde R5 es (CH2)„Ar o alquilo C3- C6.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la estructura que se muestra a continuación, en donde R3 y R4 son, independientemente, H, metilo, Cl, CF3, OCF3, o metoxi y donde R es (CH2)wAr o alquilo C3-C6.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde R2 es H.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde R2 es halógeno.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde R2 es alquilo de Cl o F.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde R2 es trifluorometilo .
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde R3 y R4 son, independientemente, H, Cl, metilo, etilo, trifluorometilo, o metoxi.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde q es cero y R3 y R4 son Cl, etilo, metoxi, o metilo .
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde q es cero y R3 y R4 son ambos metilo.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde R es metilo, halógeno, o H; y R3 y R4 son, independientemente, H, Cl, etilo, metoxi, o metilo.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en la que R es metoxi; y R3 y R4 son, independientemente, H, Cl, etilo, metoxi, o metilo.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde R es H y R3 y R son, independientemente, H, Cl, etilo, o metilo.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde R es H, q es cero y R5 es alquilo de C1-C6, o (CHR6)w cicloalquilo de C3-C6- En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde R es H; q es 1 y es 0; y R5 es alquilo de Ci-C6, o (CHR6)W cicloalquilo de C3-C6.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde R es H; q es 1 y es S; y R5 es alquilo de Ci-C6, o (CHR6) w cicloalquilo de C3-C6.
En una modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en la que R y R2 son H y R5 es alquilo de C1-C6, o (CHRe)w cicloalquilo de C3-C6.
En una modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde R' y R2 son H y R5 es Ar, (CHR6)wAr, CH2 (CHR6) wAr, o (CHR6)„CH2Ar.
En una modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en la que R y R2 son H y R5 es (CHR6)W cicloalquilo de C5-C6, CH2(CHR6)W cicloalquenilo de C5-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6.
En una modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en la que R y R2 son H y R5 es alquilo de CR6 = CH-cicloalquilo de C3-C6 o CH = CR6-cicloalquilo de C3-C6.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde R es halógeno; y R3 y R4 son H, Cl, etilo, o metilo .
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde R es alquilo de Cl o F; y R3 y R4 son H, Cl, etilo, o metilo.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde R es alquilo de Cl o F; R3 y R4 son H, Clf etilo, o metilo; y R5 es alquilo de Ci-C6, o (CHR6) wcicloalquilo de c3-c6.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde R' es fenilo, opcionalmente sustituido.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde R' es 1-fenilo, opcionalmente sustituido.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde R' es 4-fenilo, opcionalmente sustituido.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde R' es fenilo, opcionalmente sustituido y R5 es alquilo de Ci-C5, o (CHR6) wCicloalquilo de C3-C3.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde Ri es NH- alquilo de Ci-C6, N (alquilo de Ci-C6) -alquilo de Ci-C6, C(=0)NH- alquilo de Ci-C6, NH-C(O) alquilo de Ci-C6; O-alquilo de Ci-C6, C (=0) -alquilo de Ci-C6, C(=0)-0-alquilo de Ci-C6, o 0C (=0) -alquilo de Ci-C6; R es fenilo, opcionalmente sustituido y R5 es alquilo de C1-C6, o (CHR6)W cicloalquilo de C3-C6.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde R es H, metilo, o etilo; y Ri es NH-alquilo de C1-C6, N (C1-C5)- alquilo de Ci-C6, C (=0) NH-alquilo de Ci-C6, o NH-C (=0) -alquilo de Ci-C6.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde R es H, metilo, o etilo; y Ri es alquilo de C(=0) 0-alquilo de Ci-C6, 0C(=0) alquilo de Ci- C6, o 0-alquilo de Ci-C6.
En otra modalidad subgenérica especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde Ri es H, metilo, metoxi, o halógeno y R1 es metilo o etilo.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde Ri es H, metilo, metoxi, o halógeno y R' es fenilo .
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde Ri es H, metilo, metoxi, o halógeno y R1 es F.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona un compuesto o contempla, de la fórmula IA, en donde Ri es metoxi, metoximetilo, etoximetilo, o metoxietilo.
En una modalidad subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde Ri es metoxi, metoximetilo, etoximetilo, o metoxietilo; R2 es H, metilo, o halógeno; y R3 es metilo o CI.
En otra modalidad subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde R es 4-fenilo, opcionalmente sustituido y R2 es H, metilo, metoxi, o halógeno.
En otra modalidad subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde R' es alquilo de CF3 o alquilo de C1-C3 y R2 es H, metilo, metoxi, o halógeno.
En otra modalidad subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en la que R es metoxi y R2 es H, metilo, metoxi, o halógeno .
En otra modalidad subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en la que R es 2-dimetilamino etilo y R2 es H, metilo, metoxi, o halógeno.
En otra modalidad subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde q es cero, R2 es H, metilo, metoxi, o halógeno, R es 1-fenilo, opcionalmente sustituido; y R3 y R4 son H, Cl, etilo, o metilo.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde q es cero, R2 es H, metilo, metoxi, o halógeno, R es 4-fenilo, sustituido opcionalmente; y R3 y R4 son H, Cl, etilo, o metilo.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde q es cero, R2 es H, metilo, metoxi, o halógeno; R es alquilo de CF3 o alquilo C1-C3 y R3 y R4 son H, Cl, etilo, o metilo.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde q es cero, R2 es H, metilo, metoxi, o halógeno; R es metoxi; y R3 y R4 son H, Cl, etilo o metilo.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde q es cero, R es (2-dimetilamino) etilo; R2 es H, metilo, metoxi, o halógeno; y R3 y R4 son H, Cl, etilo, o metilo .
En una modalidad sub-genérica más especifica, la invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1 a continuación.
En otra modalidad más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-2 a continuación .
JA-2 En otra modalidad más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-3 a continuación .
En otra modalidad más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-4 a continuación .
?? En otra modalidad más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-5 a continuación .
IA-5 En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-2 o la fórmula IA-3, en donde R2 es H, alquilo o halógeno; y R5 es alquilo de Ci-C6, (CHR6)W cicloalquilo de C3-C6, (CHR6)WCH2 cicloalquilo de C3-C6, o CH2 (CHR6) Cicloalquilo de C3-C6.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1 o fórmula IA-3, en donde Ri es (CH2) , cicloalquilo de C3-C6/ R2 es H, alquilo o halógeno y R5 es alquilo de C1-C6, (CHR6) Cicloalquilo C3-C6, (CHR6)W CH2 Cicloalquilo de C3-C6, o CH2 (CHR6)W cicloalquilo de C3-C6.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1 o fórmula IA-3, en donde Ri es metoxi, metoximetilo, o metoxietilo; R2 es H, alquilo o halógeno; y R5 es alquilo de Ci-C6, (CHR6)W cicloalquilo de C3-C5, (CHR6)W CH2 Cicloalquilo de C3-C5, o CH2 (CHR6)W cicloalquilo de C3-C6.
En aún otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R5 es alquilo de Cj.-C6, (CHR6) Cicloalquilo de C3-C5, (CHR6)CH2 cicloalquilo de C3-C6, o CH2 (CHR6) Cicloalquilo de C3-C6.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R5 es Ar, (CHR6)„Ar, CH2 (CHR6) wAr , o (CHR6) CH2Ar .
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R5 es alquilo de CR6-CH- cicloalquilo de C3-C6, CH = CRs- cicloalquilo de C3-C6, (CHRe)w cicloalquenilo de C5-Ce, CH2 (CHR6)W cicloalquenilo de C5-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6.
En aún otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-3, en donde R2 y R' son H; R3 es metilo; y R5 es alquilo de Ci-C6, (CHR6)„ cicloalquilo de C3-C6, (CHR6)CH2 cicloalquilo de C3-C6, o CH2 (CHR6) cicloalquilo de C3-C5.
En una modalidad subgenérica aún más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde Ri es H, F, Cl, Br, metoxi, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, o trifluorometilo; R3 es metilo y R es alquilo de C4-C6, (CHRe) wCH2cicloalquilo de C5-C6, o CH2 (CHR6)W cicloalquilo de C5-C6.
En otra modalidad subgenérica aún más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R5 es alquilo de C4-C6, (CHR6)W cicloalquilo de C 5-C6, o CH2 (CHR6)w cicloalquilo de C5-C6; y i es H, F, Cl, Br, metoxi, metoximetilo, metoxietilo etoximetilo, o trifluorometilo .
En otra modalidad subgenérica aún más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-3, en donde Ri es H, F, Cl, Br, metoxi, metoximetilo, metoxietilo etoximetilo, o trifluorometilo; R2 es H, metilo, o F; R es H o metilo; R3 es metilo; y R5 es alquilo de C4-C6, (CHR6)W cicloalquilo de C5-C6, o CH2 (CHR6)W cicloalquilo de C5-C6.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde Ri es (CH2)m cicloalquilo de C3-C6, cicloalquenilo de C3-C6, o (CH2)m Cicloalquenilo de C3-C6; R es halógeno y R3 es metilo o Cl.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde Ri es (CH2)m cicloalquilo de C3-C6, cicloalquenilo de C3-C6, o (CH2)m cicloalquenilo de C3-C6 y R5 es F o Cl.
En otra modalidad subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde Ri es metoxi, metoximetilo, etoximetilo; o metoxietilo; R2 es H o F; R3 es metilo; R4 es metilo o Cl; y R5 es (CHR6)w cicloalquenilo C5-C6 o la (CHR6)wAr.
En otra modalidad subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde Ri es fenilo, opcionalmente sustituido.
En otra modalidad subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde Rí es metilo, halometilo, etilo, o haloetilo.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde R1 es 2- (dimetilamino) etilo.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde R' es 1-metilo o 1-etilo.
En otra modalidad subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde R' es 1-flúor, R5 es alquilo de C4-C6, (CHR6)W cicloalquilo de C5-C6, o CH2(CHR6)w cicloalquilo de C5-C6; y Ri es H, F, Cl, Br, metoxi, o trifluorometilo .
En otra modalidad subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde R1 es 4-fluor, R5 es alquilo de C4-C6, (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6, o CH2 (CHR6)„ cicloalquilo de C5- (, ; y Ri es H, F , Cl, Br, metoxi, o trifluorometilo .
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde Ri es (CH2) mimidazolilo, (CH2) mpirazilo, (CH2)m furilo, (CH2)m tienilo, (CH2)m oxazolilo, (CH2)m isoxazolilo, (CH2)m tiazolilo, (CH2) misotiazolilo, (CH2) mfenilo, (CH2)mpirrolilo, (CH2)m piridilo o (CH2) mpirirnidilo y R2 y R' son H.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde Ri es (CH2) mimidazolilo, (CH2) mpirazilo, (CH2) m furilo, (CH2) m tienilo, (CH2) moxazolilo, (CH2) misoxazolilo, (CH2) mtiazolilo, (CH2) misotiazolilo, (CH2) mfenilo, (CH2) mpirrolilo, (CH2) mpiridilo, o (CH2)mpirimidilo y R' es 4-fenilo, opcionalmente sustituido.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde R es alquilo de CF3 o alquilo C1-C3; R5 es alquilo de C4-C6, (CHR6) wcicloalquilo de C5-C5, o CH2 (CHR6)W cicloalquilo de Cs-C6; y Ri es H, F, Cl, Br, metoxi, o trifluorometilo.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde R es 4-metilo o 4-etilo; y R5 es alquilo de C4-Ce, (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6, o CH2 (CHR6) wcicloalquilo de C5~C6; y Ri es H, F, Cl, Br, metoxi o trifluorometilo .
En otra modalidad subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde R es metoxi o etoxi; y R5 es alquilo de C4-C6, (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6, o CH2 (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6; y i es H, F, Cl, Br, metoxi, o trifluorometilo .
En otra modalidad subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde R es 1-fenilo, opcionalmente sustituido; R5 es alquilo de C4-C6, (CHRe) wcicloalquilo de C5-C6, o CH2 (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6; y Ri es H, F, Cl, Br, metoxi, o trifluorometilo .
En otra modalidad subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde R' es 4-fenilo, opcionalmente sustituido; R5 es alquilo de C -C6, (CHRe) wcicloalquilo de C5-C6, o CH2 (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6; y i es H, F, Cl, Br, metoxi, o trifluorometilo .
En otra modalidad subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde R es alquilo de CF3 o alquilo C 1-C3; R5 es alquilo de C -C6, (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6, o CH2 (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6; y Ri es H, F, Cl, Br, metoxi o trifluorometilo.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde R' es 4-metilo o 4-etilo; R5 es alquilo de C4-C6, (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6, o CH2 (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6; y i es H, F, Cl, Br, metoxi, o trifluorometilo.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-I, en donde R es metoxi o etoxi, R5 es alquilo de C4-C6, (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6, o CH2 (CHR6) wcicloalquilo de ^-C^; y Ri es H, F, Cl, Br, metoxi, o trifluorometilo .
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-4, en donde Ri es H, F, Cl, Br, metoxi o trifluorometilo; R5 es alquilo de C4-C6, (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6, o CH2 (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6; y i es H, F, Cl, Br, metoxi, o trifluorometilo .
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-4, en donde R2 es H, F o metilo; R5 es alquilo de C4-C6, (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6, o CH2 (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6; y Ri es H, F, Cl, Br, metoxi, o trifluorometilo .
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R es H.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R es halógeno.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R' es F.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R es metilo o etilo.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R es metilo o etilo; R5 es alquilo de C4-C6, (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6, o CH2 (CHRe) wcicloalquilo de Cs-C6; y Ri es H, F, Cl, Br, metoxi o trifluorometilo .
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R' es halógeno; R5 es alquilo de C4-C6, (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6, o CH2 (CHRe) wcicloalquilo de C5-C6; y Ri es H, F, Cl, Br, metoxi, o trifluorometilo .
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R es H; R5 es alquilo de C4-C6, (CHR6)„cicloalquilo de C5-C6, o CH2 (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6; y Ri es H, F, Cl, Br, metoxi, o trifluorometilo .
En otra modalidad subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R' es 1-fenilo, opcionalmente sustituido.
En otra modalidad subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R' es 4-fenilo, opcionalmente sustituido.
En otra modalidad subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R' es alquilo de CF3 o alquilo C1-C3.
En otra modalidad subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-3, en donde R es H; R5 es alquilo de C4-C6, (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6, o CH2 (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6; y Ri es H, F, Cl, Br, metoxi, o trifluorometilo .
En otra modalidad subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-3, en donde R es F; R5 es alquilo de C4-C6, (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6, o CH2 (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6; y Ri es H, F, Cl, Br, metoxi, o trifluorometilo .
En otra modalidad subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-3, en donde R' es 1-fenilo, opcionalmente sustituido; R5 es alquilo de C4-C6, (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6, o CH2 (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6; y Ri es H, F, Cl, Br, metoxi, o trifluorometilo .
En otra modalidad subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-3, en donde R' es 4-fenilo, opcionalmente sustituido; R5 es alquilo de C4-C6, (CHR6) wcicloalquilo de Cs-C6, o CH2 (CHR6) wcicloalquilo de C5-C6; y Ri es H, F, Cl, Br, metoxi, o trifluorometilo .
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-3, en donde R' es alquilo de CF3 o alquilo C1-C3; R5 es alquilo de C4-C6, (CHRe) wcicloalquilo de C5-C6, o CH2 (CHR6) wcicloalquilo de 05-06; y Ri es H, F, Cl, Br, metoxi o trifluorometilo .
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde Rx y R2, son, independientemente, H, CN, F, Cl, Br, CH2CN, OCH3, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3; CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, o alquilo de Ci~C6 y R5 es alquilo de C1-C6 o CH2 (CHR6) wcicloalquilo de Ce-C6, en donde w = 0, 1, ó 2.
En otra modalidad subgenérica aún más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, Rj. es H, CN, F, Cl, Br, CH2CN, OCH3, CH2OCH3, CH2CH2OCH3 , CH2OCH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, o alquilo de Ci-C6 ,* 2 es H, F, Cl, o metilo; R3 es metilo o cloro; y R5 es alquilo de Ci-C6; o CH2 (CHR6) wcicloalquilo de C3-C6, en donde R6 es H o metilo y w = 1 ó 2.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde R5 es Ar, (CHR6)wAr, CH2 (CHR6) wAr, o (CHR6)„CH2Ar .
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R5 es Ar, (CHR6)wAr, CH2 (CHR6) wAr, o (CHR6) „CH2Ari.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-3, en donde R5 es Ar, (CHR6)wAr, CH2 (CHR6) wAr, o (CHR6) wCH2Ar .
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla compuestos de la fórmula IA-1, IA-2, IA-3, IA-4, o IA-5, en donde Ri y R2, son, independientemente, metilo, etilo, F, Cl, CF3, metoxi o metoximetilo, R es metilo y R5 es alquilo de C4-C6, (CHR6)w cicloalquilo de C5-C6, o cicloalquilo .
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde R5 es alquilo de CR6 = CH- cicloalquilo de C3-C6, CH = CR6- cicloalquilo de C3-C6, (CHR6)W cicloalquenilo de C5- e, CH2 (CHR6)W cicloalquenilo de C5-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde R5 es haloalquilo.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde R5 es haloalquilo.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R5 es haloalquilo.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-3, en donde R5 es haloalquilo.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde R¾ es alquilo metoxi.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde R5 es ciano alquilo.
En una modalidad subgenérica más especifico, la invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-4, en donde R¾ es halo alquilo.
En una modalidad subgenérica más especifico, la invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde R5 es alquilo de CH2-cicloalquilo o cicloalquilo-CH2CH2.
En una modalidad subgenérica más especifico, la invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-4, en donde R5 es alquilo de CH2-cicloalquilo o CH2CH2-cicloalquilo .
En una modalidad subgenérica más especifico, la invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-5, en donde R5 es alquilo de CH2-cicloalquilo o CH2CH2-cicloalquilo .
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde R3 y R4 son cloro, metoxi o metilo y R5 es alquilo de CH2-cicloalquilo .
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde R3 y R4 son cloro, metoxi o metilo y R5 es haloalquilo, hidroxialquilo, o metoxialquilo .
En una modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde R3 y R4 son cloro, metoxi o metilo y R5 es alquilo metoxi.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R3 y R4 son cloro, metoxi o metilo y R5 es cloroalquilo .
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R3 y R4 son cloro, metoxi o metilo y R5 es metoxialquilo .
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde R3 y R4 son ambos metilo y R5 es 2- (2-halógeno ciclopentil) etilo.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde R3 y R4 son ambos metilo y R5 es 2-(2-furil) etilo.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde R3 y R4 son ambos metilo y R5 es 2- ( 2-tetrahidrofurilo) etilo .
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde R3 y R4 son ambos metilo y R5 es el 2-fenil etilo.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde R3 y R4 son ambos metilo y R5 es el 3-fenil propilo.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde R3 y R4 son ambos metilo y R5 es el 2-fenil propilo.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde R5 es alquilo de Ci-C6, (CHRS)W cicloalquilo de C3-C6, CH2 (CHR6)W cicloalquilo de C3-C6, o CH2 (CHR6)„ cicloalquilo de C3-C6; R es halógeno o alquilo C1-C3; y Ri es halógeno .
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde R5 es alquilo de Ci-C6, (CHR6)W cicloalquilo de C3-C6> CH2 (CHR6)„ cicloalquilo de C3-C6, o CH2 (CHR6)W cicloalquilo de C3-C6; R' es halógeno o alquilo C1-C3; R es H o halógeno; y Ri es halógeno.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde R5 es alquilo de C1-C6, (CHR6)W cicloalquilo de C3-C6, CH2 (CHR6)W cicloalquilo de C3-C6, o CH2 (CHR6)W cicloalquilo de C3-C6; R' es fenilo, opcionalmente sustituido; R2 es H o halógeno; y Ri es halógeno.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde R5 es alquilo de Ci-C6, (CHR6)W cicloalquilo de C3-C6, CH2 (CHR6)„ cicloalquilo de C3-C6, o CH2 (CHR6)W cicloalquilo de C3-C6; R' es halógeno o alquilo Ci~C3; R2 es H o halógeno; y Ri es halógeno.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R5 es alquilo de Ci-C6, (CHR6)W cicloalquilo de C3-C6( CH2 (CHR6)„ cicloalquilo de C3-C6, o CH2 (CHR6)W cicloalquilo de C3-Cg; R' es halógeno o alquilo C1-C3; y Ri es halógeno .
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-3, en donde R5 es alquilo de Ci-C6, (CHR6)W cicloalquilo de C3-C6, CH2 (CHR6)W cicloalquilo de C3-C6, o CH2 (CHR6)W cicloalquilo de C3-C6; R' es halógeno o alquilo C1-C3 y Ri es halógeno .
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde R5 es alquilo de CR6 = CH- cicloalquilo de C3-C6, CH = CR6- cicloalquilo de C3-C6, cicloalquenilo, CH2 (CHR6)W cicloalquenilo de C5-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde R5 es Ar, (CHR6)wAr, CH2 (CHR6)«Ar, o (CHR6)„CH2Ari.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-3, en donde Ri es haloalquilo; R2 es H o F; R3 y R4 son Cl, metoxi, o metilo; y R5 es alquilo de Ci~ (CHR6)W cicloalquilo de C3-C6, (CHR6)CH2 cicloalquilo de C3-C6, o CH2 (CHR6) w cicloalquilo de C3-C6.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde Ri es alquilo de C1-C3 alquilo, halógeno o haloalquilo; R2 es H o F; R3 y R4 son H, metilo, o Cl y R5 es alquilo de CH2CR6-cicloalquilo de C3-C6, CR6 = CH-cicloalquilo C3-C6, CH = CR6-cicloalquilo de C3-C6, (CHR6) cicloalquenilo de C5-C6, CH2(CHR6)W cicloalquenilo de C5-C6, alquilo de C4-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde Ri es alquilo de C1-C3, halógeno o haloalquilo; R2 es H o F; R3 y R son H, metilo, o Cl y R5 es alquilo de CH2CR6-cicloalquilo de C3-C6, CR6 = CH-cicloalquilo de C3-C6, CH = CR6-cicloalquilo de C3-C6, (CHR6)W cicloalquenilo de C5-C6, CH2 (CHR6)W cicloalquenilo de C5-C6, C4-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-3, en donde Rj. es alquilo de alquilo de C1-C3, halógeno o haloalquilo; R2 es H o F; R3 y R4 son H, metilo, o Cl y R5 es CH2CR6-cicloalquilo de C3-C6, CR6 = CH-cicloalquilo de C3-C6, CH = CR6-cicloalquilo de C3-C6, (CHR6)W cicloalquenilo de C5-C6, cicloalquenilo de C4-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de c2-c6.
En otra modalidad subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde Ri es alquilo de C1-C3, halógeno o haloalquilo; R2 es H o F; R3 y R4 son H, metilo, o Cl y R5 es CH2CR6-cicloalquilo de C3-C6, o alquilo de C2-C5.
En otra modalidad subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-3, en donde ¾ es alquilo C1-C3, halógeno o haloalquilo; R2 es H o F; R3 y R4 son H, metilo, o Cl y R5 es CH2CR6-cicloalquilo de C3-C6, (CHRe) wcicloalquenilo de C5-C6, CH2 (CHR6)W cicloalquenilo de C5-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6.
En otra modalidad subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-3, en donde Ri es halógeno o haloalquilo; R es H o F; y R5 es alquilo de CR6 = CH- cicloalquilo de C3-C6, CH = CR6-cicloalquilo de C3-C6, (CHR6)„cicloalquenilo de C5-C6, CH2 (CHR6)w cicloalquenilo de C5-C6, alquenilo de 2- e, o alquinilo de C2-C6.
En otra modalidad subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-3, en donde Ri es halógeno o haloalquilo; R es H o F; y R5 es alquilo de CR6 = CH- cicloalquilo de C3-C6, CH = CR6-cicloalquilo de C3-C6, (CHR6)„cicloalquenilo de C5-C6, CH2 (CHR6)W cicloalquenilo de C5-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-3, en donde Ri es halógeno o haloalquilo; R es H o F; R3 y R4 son Cl, metoxi, o metilo; y R5 es alquilo de C1-C6, (CHR6)W cicloalquilo de C3-C6, (CHR6)WCH2 cicloalquilo de C3-C6, o CH2 (CHR6) Cicloalquilo de C3-C6.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-3, en donde Ri es halógeno o haloalquilo; R es H o F; y R5 es alquilo de CR6 = CH- cicloalquilo de C3-C6, CH = CR6-cicloalquilo de C3-C6, (CHR6) wcicloalquenilo de C5-C6, CH2 (CHR6)W cicloalquenilo de C5-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6.
En otra modalidad subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-3, en donde Ri es metilo, fluoro, o fluoroalquilo; R2 es H o F; y R5 es alquilo de Ci-C6, (CHR6)M cicloalquilo de C3-C6, (CHR6)WCH2 cicloalquilo de C3-C6, o CH2 (CHR6) Cicloalquilo de C3-C6.
En otra modalidad subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-3, en donde Ri es alquilo de Cl, F o CF3; R2 es H o F; R es H o CH3; y R5 es alquilo de CR6 = CH-cicloalquilo C3-C6, CH = CR6-cicloalquilo de C3-C6, (CHR6)W cicloalquenilo de C5-C6, CH2 (CHR6> cicloalquenilo de C5-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-3, en donde Ri es alquilo de Cl, F o CF3; R2 es H o F; R es H o CH3; y R5 es Ar, (CHR6)wAr, CH2 (CHR6)wAr, o (CHR6) wCH2Ar .
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-4, en donde R3 y R4 son H, metilo, o Cl y R5 es alquilo de Ci-C6, (CHR6)W cicloalquilo de C3-C6, (CHR6)WCH2 cicloalquilo de C3-C6, o CH2 (CHR6)W cicloalquilo de C3-C6.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-5, en donde R3 y R4 son H, metilo, o Cl y R5 es alquilo de CR6 = CH- cicloalquilo de C3-C6, CH CR6 -cicloalquilo de C3-C6, (CHRÉ) wCicloalquenilo de C5-C6, CH2 (CHRe)w cicloalquenilo de C5-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde R3 y R4 son H, metilo, o Cl y donde Ri y R2, en carbonos adyacentes, forman una de seis miembros anillo.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde R3 y R son H, metilo, o Cl; donde R5 es alquilo de C2-C6, CH2- cicloalquilo de C5-C6, CH2CH2-cicloalquilo de C5-C6, CR6 = CH- cicloalquilo de C3-C6, CH = CR6- cicloalquilo de C3-C6, o alquenilo de C2-C6; y donde Ri y R2 están en carbonos adyacentes y son ambos distintos de H.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde R y R4 son H, metilo, o Cl; donde R5 es alquilo de C2-C6, CH2- cicloalquilo de C5-C6, CH2CH2- cicloalquilo de C5-C6, CR6 = CH- cicloalquilo de C3-C6, CH = CR6- cicloalquilo de C3-C6, o alquenilo de C2-C6; y donde Ri y R2, en carbonos adyacentes, son ambos halógeno.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde R3 y R4 son H, metilo, o Cl; donde R5 es alquilo de C2-C6, CH2- cicloalquilo de C5-C6, CH2CH2-cicloalquilo de C5-C6, CR6 = CH- cicloalquilo de C3-C6, CH = CR6- cicloalquilo de C3-C6, o alquenilo de C2-C6; y donde Ri y R2, en carbonos adyacentes, son ambos flúor.
En una modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla compuesto de la fórmula IA-1, en donde R' es H, metilo, o H; R3 y R4 son H, metilo, o Cl; y R5 es alquilo de Ci-C6, (CHR6)W cicloalquilo de C3-C6, (CHR6)W cicloalquilo de CH2C3-C6, o CH2 (CHR6)W cicloalquilo de C3-C6.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde R' es H, metilo, o H; R5 es alquilo de CR6 = CH- cicloalquilo de C3-C6, CH = CR6~ cicloalquilo de C3 - e, (CHR6)W cicloalquenilo de C5-C6, CH2 (CHR6)W cicloalquenilo de C5-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6- En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde R es halógeno y R5 es Ar, (CHR6)wAr, CH2 (CHR6)wAr, o (CHR6)„CH2Ari.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde Ri y R2 están en átomos de carbono adyacentes y son ambos distintos de H.
En una modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla compuesto de la fórmula IA-1, en donde Ri y R2, en átomos de carbono adyacentes son, independientemente trifluorometilo o halógeno; y donde R5 es alquilo de Ci-C6, (CHR6)„ cicloalquilo de C3-C6, (CHR6)WCH2 cicloalquilo de C3-Cs, o CH2 (CHR6)W cicloalquilo de C3-C6- En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde R5 es (CHR6) wcicloalquenilo de C5-C6, CH2 (CHR6) wCicloalquenilo de C5~C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C6 -C2.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde Ri es halógeno y R2 es H, o Ri y R2, en átomos de carbono adyacentes están, independientemente trifluorometilo o halógeno; y donde R5 es alquilo de CR6 = CH-cicloalquilo de C3-C6, CH = CR6-cicloalquilo de C3-C5, (CHR6) cicloalquenilo de C3-C6, CH2 (CHR6)W cicloalquenilo de C5-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde R5 es Ar, (CHR5)wAr, CH2 (CHR6)„Ar, o (CHR6)„CH2Ari .
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde Ri es halógeno o trifluorometilo y R2 es H, o Ri y R2, en átomos de carbono adyacentes están, independientemente trifluorometilo o halógeno; y en donde R5 es Ar, (CHR6)„Ar, CH2 (CHR6) wAr , o (CHR6) CH2A .
En otra modalidad subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde X es S, q = 1 y es 0 y R5 es alquilo de C1-C6, (CHR6)W cicloalquilo de C3-C6, (CHR6)W H2 cicloalquilo de C3-C6, o CH2 (CHR6) wCicloalquilo de C3-C6.
En otra modalidad subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde X es S, q = 1 y es 0 y R5 es alquilo de CR6 = CH- cicloalquilo de C3-C6, CH = CR6- cicloalquilo de C3-C6, (CHR6)W cicloalquenilo C5-C6, CH2 (CHR6)W cicloalquenilo de C5-C6, alquenilo de 02-06, o alquinilo de C2-C6.
En otra modalidad subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde X es S, q = 1 y es 0 y R5 es Ar, (CHR6)wAr, CH2 (CHR6)wAr, o (CHR6)wCH2Ar.
En otra modalidad subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde X es S, q = cero y R5 es alquilo de C1-C6, (CHR6)W cicloalquilo de C3-C5, (CHR6)W CH2 cicloalquilo de C3-C6, o CH2 (CHR6)W cicloalquilo de C3-C6.
En otra modalidad subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde X es S, q = cero y R5 es alquilo de CR6 = CH-cicloalquilo de C3-C6, CH = CR6- cicloalquilo de C3-C6, (CHR6)W cicloalquenilo de C5-C6, CH2 (CHRÉ) Cicloalquenilo de C5-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-2 en donde R5 es alquilo de C1-C6 o (CHR6)„Cicloalquilo de C3-C6.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-3, en donde R5 es alquilo de Ci-C6 o (CHR6)W cicloalquilo de C3-C6.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-2, en donde Ri es halógeno o trifluorometilo y R2 es H o Ri y R2, en átomos de carbono adyacentes, son, independientemente, halógeno o trifluorometilo; y R5 es alquilo de C1-C6 o (CHR6)W cicloalquilo de C3-C6.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-3, en donde R\ es halógeno o trifluorometilo y R2 es H o Ri y R2, en átomos de carbono adyacentes, son, independientemente, halógeno o trifluorometilo; y R5 es alquilo de Cr-Cb o (CHR6) Cicloalquilo de C3-C6.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-2, en donde Ri y R2 son, independientemente, metilo, metoxi, trifluorometilo, F, Cl o H; y R5 es alquilo de C1-C6 alquilo o (CHR6) Cicloalquilo de C3-C6.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-3, en donde Ri y R2 son, independientemente, metilo, metoxi, trifluorometilo, F, Cl o H, R es H; y R5 es alquilo de Ci-C6 o (CHR6) w cicloalquilo de C3-C6.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula. IA-1 o IA-2 o IA-3, en donde Ri es halógeno, Ci-C6, alquilo, mono-halo Ci-C6, CN, di-halo Ci-C6, CF3, CN, o -O-alquilo de Ci-C6; R ' es metilo o etilo; y R5 es alquilo de C5-C6 o CH2 cicloalquilo de C3-C6.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1 o IA-2 o IA-3, en donde Ri es H, halógeno, ciano, CF3, o metoxi, R2 es H, F, o metilo, R' es H, halógeno, metilo, etilo, o metoxi y R5 es alquilo de C5-C6 alquilo o CH2 cicloalquilo de C3-C6.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde Ri es F, Cl, o CF3; R2 es H y R es halógeno, metilo, etilo, o metoxi; R3 y R4 son H, metilo, o CI y R5 es alquilo de C5-C6 o CH2-cicloalquilo de C3-C6.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde Ri es halógeno o CF3; R2 es H, F, o metilo, R es fenilo; R3 y R4 son H, metilo, o CI; y R5 es alquilo de C5-Cg o CH2-cicloalquilo de C5-C6.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde Rx es halógeno o CF3; R2 es H, F, o metilo, R es halofenilo; R3 y R4 son H, metilo, o CI; y R5 es alquilo de C5-C6 o CH2-cicloalquilo de C5-C6.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde Ri es NH2, NH-alquilo de Ci-C6; N (alquilo de Ci-C6)-alquilo de Ci-C6, NHC (=0) alquilo de Ci-C6, C(=0)N (CH3)2, C(=0)N (Et)2, C(=0)NH2, C(=0) NH-alquilo de Ci-C6, S02NH2, NHS02-alquilo de Ci- C6.
En una modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA en donde Rx es NH2, NH-alquilo Ci-C6; o N (alquilo de Ci-C6) -alquilo de Ci-C6; y R2 es H o halógeno.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA en donde Rx es NHC (=0) alquilo de Ci-C6, C (=0) N (CH3) 2, C(=0)N (Et)2, C(=0)NH2, o C (=0) NH-alquilo de Ci-C6.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1 donde Ri es NHC(=0) alquilo de Ci-C6, C(=0)N (CH3)2, C(=0)N (Et)2, C(=0)NH2, o C(=0) NH-alquilo de Ci-C6.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1 donde Ri es S02NH o NHS02-alquilo de Ci-C6.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-2 donde Ri es S02NH2 o NHS02- alquilo de Ci-C6.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde Ri es alquilo de C(=0)0 alquilo de Ci-C6, 0C(=0) alquilo de Ci-C6, 0 alquilo de C1-C6, o S-alquilo de C1-C6.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde Ri es (CH2)m cicloalquenilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde Ri es alquilo de CH2OCH3, CH2OCH2CH3, 0 alquilo de Ci-C6, o S alquilo de C1-C6.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde Ri es C(=0) 0 alquilo de Ci-C6, 0C(=0) alquilo de C1-C6, O alquilo de C1-C6, o S alquilo de C1-C6.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde Ri es CH2OCH3, CH2OCH2CH3, O alquilo de Ci-C6, o S alquilo de Ci- C6.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde Ri es C(=0)0 alquilo de Ci-C6, OC(=0) alquilo de Ci-C6, O alquilo de Ci-C6, o S alquilo de Ci-C6; R2 es H, F, o metilo, R es halógeno o metilo; y R5 es alquilo de C5-C6 alquilo o CH2-cicloalquilo C5-C6.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde Ri es NH2, NH-alquilo C1-C6; o N (alquilo de Ci~ C6) -alquilo de C1-C6; R2 es H, F, o metilo, R es halógeno o metilo; y R5 es alquilo de C5-C6 o CH2-cicloalquilo de C5-C6.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde Rx es NHC(=0) alquilo de Ci-C6, C (=0) N (CH3) 2, C(=0)N(Et)2, C(=0)NH2, C(=0) NH-alquilo de Ci-C6, S02NH2, o NHS02-alquilo de C1-C6; R2 es H, F, o metilo, R es halógeno o metilo; y R5 es alquilo de C5-C6 o CH2-cicloalquilo de C5-C6.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde Rí es alquinilo C2-C6, opcionalmente sustituido.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde Ri y R2 forman un anillo que contiene nitrógeno fusionado .
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde Ri y R2 forman un anillo que contiene oxigeno fusionado.
En otra modalidad genérica sub, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde Ri y R2 forman un grupo tiazolo o isotiazolo fusionado.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde Ri y R2 forman un ciclopentano fusionado, opcionalmente sustituido .
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde Ri y R2 forman un ciclohexano fusionado, opcionalmente sustituido .
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1 o IA-2, en donde Ri y R2 forman un anillo que contiene nitrógeno fusionado .
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1 o IA-2, en donde Ri y R2 forman un anillo que contiene oxigeno fusionado.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1 o IA-2, en donde Ri y R2 forman un grupo tiazolo o isotiazolo fusionado .
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1 o IA-2, en donde Rx y R2 forman un ciclopentano fusionado, opcionalmente sustituido.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1 o IA-2, en donde Ri y R2 forman un ciclohexano fusionado, opcionalmente sustituido.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1 o IA-2, en donde la forma Ri y R2 un anillo que contiene nitrógeno fusionado y R5 es alquilo de C5-C6 o CH2- cicloalquilo de C5 C6.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1 o IA-2, en donde la forma Ri y R2 un fundida, que contiene oxigeno del anillo; y R5 es alquilo de Cs-C6 o-CH2- cicloalquilo de C5-C6.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1 o IA-2, en donde Ri y R2 forman un grupo tiazolo o isotiazolo fusionados; y R5 es alquilo de C5-C6 o CH2- cicloalquilo de C5-C6.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1 o IA-2, en donde Ri y R2 forman un ciclopentano fusionado, opcionalmente sustituido; y R5 es alquilo de C5-C6 o CH2-cicloalquilo de C5-C6.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1 o IA-2, en donde Ri y R2 forman un ciclohexano fusionado, opcionalmente sustituido; y R5 es alquilo de C5-C6 o CH2-cicloalquilo de C5-C6.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde Ri es halógeno; R2 es H, F, o metilo, R es halógeno o metilo; y R5 es alquilo de C5-C6 o CH2-cicloalquilo de C5-C6.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde Ri es halógeno; R2 es H, F, o metilo, R1 es 2- (dimetilamino) etilo; y R5 es alquilo de C5-C6 o CH2-cicloalquilo de C5-C6.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde Ri es halógeno; R2 es H, halógeno o metilo, R' es H y R5 es alquilo de C5-C6 o CH2-cicloalquilo de C5-C6.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-2, en donde Ri es halógeno; R2 es H o metilo, R es halógeno o metilo; y R5 es alquilo de C5-C6 o CH2- cicloalquilo de C5- C6- C(=0) O alquilo de C 1-C5, 0C(=0) alquilo de Ci-C6, 0 alquilo de Ci-C6 En otra modalidad subgenerica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, En otra más modalidad subgenérica especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde Ri es trifluorometilo; R2 es H o metilo, R es halógeno o metilo; y R5 es alquilo de C5-C6 o CH2-cicloalquilo de C5-C6.
En otra modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-2, en donde Ri donde Ri es trifluorometilo; R2 es H o metilo, R' es halógeno o metilo; y R5 es alquilo de C5-C6 o CH2-cicloalquilo de C5-C6.
En otra modalidad subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-3, en donde Ri donde Ri es trifluorometilo; R2 es H o metilo, R es halógeno o metilo; y R5 es alquilo de C5-C6 o CH2-cicloalquilo de Cs-C6.
En otra modalidad subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-4 o IA-5, en donde Ri donde Ri es trifluorometilo; R2 es H o metilo, R' es halógeno o metilo; y R5 es alquilo de C5-C6 o CH2-cicloalquilo C5-C6.
En otra modalidad subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-2, en donde Ri es trifluorometilo; R2 es F, R' es halógeno o metilo; y R5 es alquilo de C5-C6 o CH2- cicloalquilo de C5 -C6- En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde R5 es Ri o CH2Ar o CH2CH2-Ar, en donde Ar es fenilo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo , oxazolilo, o tiazolilo.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde Ri es F.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde Ri es alquilo de Cl .
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde Ri es Br .
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde Ri es F.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde ¾ es Cl .
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde Rx es Br .
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde Ri es F y R2 es H, OCH3, o F.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde Ri es F; R3 y R4 son ambos metilo y R' es H.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde Ri es alquilo de CF3; R3 y R4 son ambos metilo y R1 es H.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde Ri y R2 son ambos F.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde Ri es mono-, di-, o tri-halometilo .
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde Rx es alquilo de CH2F, CHF2, o CF3.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde Ri es alquilo de CH2C1.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde Ri es alquilo de CH2Br.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde Ri y R2 son ambos H; R3 y R4 son ambos metilo y R' es ?.
En otra modalidad subgenérica, la presente invención, proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-2, en donde Ri es F.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-2, en donde Ri y R2 son ambos F.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-3, en donde Ri es F.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-3, en donde Ri y R2 son ambos F.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde R5 es Ri o CH2Ar o CH2CH2-Ar, en donde Ar es isoxazolilo o isotiazolilo .
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde R5 es Ri o CH2Ar o CH2CH2-Ar, en donde Ar es quinolilo o isoquinolilo .
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde R5 es Ri o CH2Ar o CH2CH2-Ar, en donde Ar es pirimidilo o purinilo .
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde R5 es Ri o CH2Ar o CH2CH2-Ar, en donde Ar es indolilo, isoindolilo, o bencimidazolilo.
En una modalidad más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde R5 es Ri o CH2Ar o CH2CH2-Ar, en donde Ar es fenilo halógeno .
En otra modalidad más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde R5 es Ri o CH2Ar o CH2CH2-Ar, en donde Ar es dihalofenilo o dihalopiridilo .
En otra modalidad más especifica, o invención proporciona contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde R5 es Ri o CH2Ar o CH2CH2-Ar, en donde Ar es mono- o di-halotienilo, mono- o di-halofurilo, mono- o di-halobenzotienilo, o mono- o di-halobenzofurilo .
En otra modalidad más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde Ri o R5 es CH2Ar o CH2CH2-Ar, en donde Ar es o-, m-, o p-xililo u o -, m-, o p-anisilo.
En otra modalidad más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en donde R5 es Ri o CH2Ar o CH2CH2-Ar, en donde Ar es m- o p-cianofenilo o m- o p-cianometil fenilo.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en la que R3 y R4 son halógeno, CF3, o alquilo de C1-C3 y R5 es alquilo de Ci-C6, en donde el grupo está sustituido con alquilo una o dos grupos seleccionados, independientemente, entre OH, OMe, OEt, H, CF3, Cl, o CN.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA, en la que R3 y R4 son halógeno, CF3, OCF3, alquilo de Ci-C3, o 0 alquilo de C1-C3 y R5 es (CH2) w cicloalquilo de C3 - e , en donde w es 1 ó 2, en donde el grupo está sustituido con cicloalquilo Me, OH, OMe, OEt, H, CF3, Cl, o CN.
En una modalidad subgenérica más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en el que R3 y R4 son halógeno, CF3, o alquilo C1-C3 y R5 es (CH2)W cicloalquilo de C5-C6, opcionalmente sustituido, o (CH2) w heterocicloalquilo de C5-C6, opcionalmente sustituido.
En otra modalidad más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-I, en donde Ri es alquilo de CH2_fenilo o CH2CH2 -fenilo.
En otra modalidad más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde Ri es Ar, CH2Ar o CH2CH2-Ar, en donde Ar es 3,5-diclorofenilo o 3 , 5-difluorofenilo .
En una modalidad más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde R5 es Ar, (CHR6)wAr, CH2 (CHR6)wAr, o (CHR6) wCH2Ar, en donde Ar es fenilo o piridilo; R3 y R4 son H o alquilo de Ci-CG, no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre OH, OMe; y R6 es CN, CH2CN, o halógeno.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde R5 es Ar, (CHR6)„Ar, CH2 (CHR6)wAr, o (CHR6) wCH2Ar, en donde Ar es fenilo o piridilo y Ri es F, CH2F, CHF2, CF3, o CF2CF3.
En una modalidad más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde R5 es Ar, (CHR6)wAr, CH2 (CHR6)wAr, o (CHR6) wCH2Ar, en donde Ar es fenilo o piridilo y Ri es 0 alquilo de Ci-C6 o C(=0) alquilo de Ci-C6.
En una modalidad más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde R5 es Ar, (CHR6)„Ar, CH2 (CHR6)„Ar, o (CHR6)„CH2Ar, en donde Ar es fenilo o piridilo y Ri es C(=0)0 alquilo de Ci-C6 o 0C(=0) alquilo de Ci-C6.
En una modalidad más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde R5 es Ar, (CHR6)wAr, CH2 (CHR6)wAr, o (CHR6) wCH2Ar, en donde Ar es fenilo o piridilo, Ri es alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, q es 1 y X y Y son ambos O.
En una modalidad más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde R5 es Ar, (CHR6)wAr, CH2 (CHR6)„Ar, o (CHR6)CH2Ar, Ar es fenilo o piridilo y ¾ es S alquilo de C1-C6.
En una modalidad más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde R5 es Ar, (CHR6)„Ar, CH2 (CHR6)„Ar, o (CHR6)„CH2Ar, en donde Ar es fenilo o piridilo, R3 y R4 son H, Cl, metoxi, o alquilo C1-C3 y Ri es alquilo de C1-C6.
En una modalidad más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R5 es Ar, (CHR6)„Ar, CH2 (CHR6)„Ar, o (CHR6) wCH2Ar, en donde Ar es fenilo o piridilo; R3 y R4 son H, Cl, metoxi, o alquilo de Ci-C2, no sustituido o sustituido con uno o dos qrupos seleccionados entre OH, OMe; y Ri es alquilo de CN, CH2CN, o halóqeno.
En otra modalidad subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R5 es Ar, (CHR6)wAr, CH2 (CHR6)wAr, o (CHR6) wCH2Ar, en donde Ar es fenilo o piridilo; y Ri es F, CH2F, CHF2, CF3, o CF2CF3.
En una modalidad más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, en donde R5 es Ar, (CHR6)Ar, CH2 (CHR6) wAr , o (CHR6)CH2Ar, en donde Ar es fenilo o piridilo y Ri es 0 alquilo de C1-C6 o C (=0) alquilo de C1-C6.
En una modalidad más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R5 es Ar, (CHR6)wAr, CH2 (CHR6)„Ar, o (CHR6)„CH2Ar, en donde Ar es fenilo o piridilo y Ri es 0 alquilo de C1-C6 o C(=0) alquilo de Ci-C6.
En una modalidad más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-3, en donde R5 es Ar, (CHR6)„Ar, CH2 (CHR6)wAr, o (CHR6) wCH2Ar, en donde Ar es fenilo o piridilo y Ri es 0 alquilo de C1-C1 o C(=0) alquilo de Ci-C6.
En una modalidad más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-3, en donde R es fenilo o metoxi, R2 es H y R5 es Ar, (CHR6)wAr, CH2 (CHR6)wAr, o (CHRe)„CH2Ar, en donde Ar es fenilo o piridilo y Ríes C(=0) O alquilo de Ci-C6 o 0C(=0) alquilo de Ci-C6- En una modalidad más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R5 es Ar, (CHR6)wAr, CH2 (CHR6)wAr, o (CHR6)CH2Ar, Ar es fenilo o piridilo y ¾ es S alquilo de Ci-C6.
En una modalidad más especifica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-2, en donde R5 es Ar, (CHR6)wAr, CH2 (CHR6)wAr, o (CHR6)CH2Ar, en donde Ar es fenilo o piridilo, R3 y R4 son H o alquilo de Ci-C3 y Ri es alquilo de Ci-Ce.
En otra modalidad, esta invención proporciona o contempla un método de tratamiento o prevención de una enfermedad, trastorno o condición que se ve afectado por la modulación de los canales de iones de potasio en un paciente que comprende la administración de un compuesto de la fórmula IA en una cantidad de hasta a 2000 mg por día.
En otra modalidad, esta invención proporciona o contempla un método de tratamiento o prevención de una enfermedad, trastorno o condición que se ve afectado por la modulación de los canales de iones de potasio en un paciente que comprende la administración de un compuesto de la fórmula IA en una cantidad de entre aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2000 mg por día.
En una modalidad más especifica, esta invención proporciona o contempla un método de tratamiento o prevención de una enfermedad, trastorno o condición que se ve afectado por la modulación de los canales de iones de potasio en un paciente que comprende la administración de un compuesto de la fórmula IA-i en una cantidad de hasta aproximadamente 2000 mg por dia.
En una modalidad más especifica, esta invención proporciona o contempla un método para tratar o prevenir un trastorno convulsivo en un paciente que comprende la administración de un compuesto de la fórmula IA en una cantidad de hasta aproximadamente 2000 mg por dia.
En otra modalidad, esta invención proporciona o contempla un método para tratar o prevenir un trastorno convulsivo en un paciente que comprende la administración de un compuesto de la fórmula IA en una cantidad de aproximadamente 10 mg por dia a aproximadamente 2000 mg por dia .
En otra modalidad, esta invención proporciona o contempla un método para tratar o prevenir un trastorno convulsivo en un paciente que comprende la administración de un compuesto de la fórmula IA en una cantidad de aproximadamente 300 mg por dia a aproximadamente 2000 mg por dia .
En otra modalidad, esta invención proporciona o contempla un método para tratar o prevenir un trastorno convulsivo en un paciente que comprende la administración de un compuesto de la fórmula IA en una cantidad de aproximadamente 300 mg por dia a aproximadamente 1200 mg por dia .
En otra modalidad más especifica, esta invención proporciona o contempla un método para tratar o prevenir un trastorno convulsivo en un paciente que comprende la administración de un compuesto de la fórmula IA-1 en una cantidad de hasta 2000 mg por dia.
En otra modalidad, esta invención proporciona o contempla un método para tratar o prevenir un trastorno convulsivo en un paciente que comprende la administración de un compuesto de la fórmula IA-1 en una cantidad de aproximadamente 10 mg por dia a aproximadamente 2000 mg por dia .
En otra modalidad, esta invención proporciona o contempla un método para tratar o prevenir un trastorno convulsivo en un paciente que comprende la administración de un compuesto de la fórmula IA-1 en una cantidad de aproximadamente 300 mg por dia a aproximadamente 2000 mg por dia .
En otra modalidad, esta invención proporciona o contempla un método para tratar o prevenir un trastorno convulsivo en un paciente que comprende la administración de un compuesto de la fórmula IA-1 en una cantidad de aproximadamente 300 mg por dia a aproximadamente 1200 mg por dia .
En otra modalidad, esta invención proporciona o contempla un método de tratamiento o prevención de una enfermedad, trastorno o condición que se ve afectado por la modulación de por lo menos un canal de iones potasio seleccionado de KCNQ2/3, KCNQ4 y KCNQ5 en un paciente que comprende la administración de un compuesto de la fórmula IA-1. En dichas modalidades, KCNQ1 es sustancialmente inalterada .
En otra modalidad, esta invención proporciona o contempla un método de tratamiento o prevención de una enfermedad, trastorno o condición que se ve afectado por la modulación de por lo menos un canal de iones potasio seleccionado de KCNQ2/3, KCNQ4 y KCNQ5 en un paciente que comprende la administración del compuesto A: en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2000 mg por día a un paciente con necesidad de ello. En tales modalidades, KCNQ1 es sustancialmente no alterada.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se contempla por esta invención, los compuestos de la fórmula 1A están diseñados para la administración oral o intravenosa de hasta 2000 mg por día.
Sin embargo, las altas actividades de muchos de estos compuestos indican que la dosificación de menos de 1200 mg por dia, es posible el nivel actual de dosificación prevista de retigabine en adultos. Por lo tanto, esta invención comprende tabletas, cápsulas, soluciones y suspensiones de los compuestos de la fórmula IA que se formulan para administración oral. De manera similar, también se contemplan las soluciones y suspensiones adecuadas para administración pediátrica oral, que comprende, además de los compuestos de la fórmula IA, un jarabe, tales como sorbitol o propileno, entre otros muchos ejemplos. Más específicamente, también se contemplan las soluciones y suspensiones que comprenden, además de los compuestos de la fórmula IA, un jarabe, tal como sorbitol o propilenglicol , junto con colorantes y aromatizantes adecuados para la administración pediátrica oral. Adicionalmente, también se contemplan las tabletas tanto masticables como no masticables que comprenden compuestos de la fórmula IA, junto con agentes farmacéuticamente aceptables de tabletas y otros portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables. Tal como se usa en la presente, el término vehículo farmacéuticamente aceptable comprende dichos excipientes, aglutinantes, lubricantes, agentes de formación de comprimidos, disgregantes, conservadores, antioxidantes, sabores y colorantes como se utilizan normalmente en la técnica de la formulación de productos farmacéut cos. Ejemplos de dichos agentes incluyen, pero no se limitan a, almidón, carbonato de calcio, calcio dibásico, fosfato dicálcico, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa lactosa, polietilenglicoles, polisorbatos, glicoles, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de soya y povidona. Además, se contemplan los desintegrantes tales como glicolato de sodio de almidón; lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico y Si02 y mejoradores de solubilidad, tales como ciclodextrinas , entre un gran número de otros muchos ejemplos para cada grupo. Tales materiales y los métodos de su uso son bien conocidos en la técnica farmacéutica. Otros ejemplos se presentan en Kibbe, Handbook of Pharmaceutical Excipients, Londres, Farmacéutica Press, 2000.
Como se usa en la presente, el término "sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de adición de ácidos formadas a partir de ácidos que proporcionan aniones no tóxicos. Los aniones farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, acetato, aspartato, benzoato, bicarbonato, carbonato, bisulfato, sulfato, cloruro, bromuro, sulfonato de benceno, sulfonato de metilo, fosfato, fosfato ácido, lactato, maleato, malato, malonato, fumarato, lactato, tartrato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato. fumarato, gluceptato, glucuronato, gluconato de oxalato, palmitato, pamoato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y sales trifluoroacetato, entre un gran número muchos otros ejemplos. Las hemi-sales, incluyendo pero no limitado a hemi- sales de sulfato, se contemplan de igual manera .
Para una revisión de las sales adecuadas, consulte la "Guia práctica de las sales farmacéuticas: Propiedades, selección y uso" de Stahl y ermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002) .
Como es bien sabido, las sales f rmacéuticamente aceptables de compuestos de la fórmula I se pueden preparar por reacción de un compuesto de la fórmula I con el ácido deseado; por eliminación de un grupo protector de un precursor adecuado del compuesto de la fórmula I o por apertura de anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, utilizando el ácido o base deseado; y por la conversión de una sal del compuesto de la fórmula I a otra por reacción con un ácido o base apropiado o por paso a través de un apropiado columna de intercambio iónico .
Como se usa en la presente, el término "solvato farmacéuticamente aceptable" se refiere a la descripción de un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad estequiométrica de una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, incluyendo pero no limitado al agua y etanol. Por lo tanto, el término solvato incluye un hidrato como un ejemplo y un etanolato como otro ejemplo.
Como se usa en la presente, la modulación de los canales iónicos se refiere a la activación de los canales iónicos, que afecta a la cinética de apertura y cierre de los canales iónicos, o para causar algún cambio en la probabilidad de canal abierto de los canales iónicos.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método de tratamiento o prevención de una enfermedad, trastorno o condición que se ve afectado por la modulación de por lo menos un canal de iones potasio seleccionado de KCNQ2/3, KCNQ4 y KCNQ5 en un paciente que comprende administración de un compuesto de la fórmula IA-1. En tales modalidades, KCNQ1 es sustancialmente inalterada. Asi, los compuestos de la fórmula IA-1 se ha encontrado que afectan selectivamente los miembros de la familia-KCNQ de canales de potasio asociados con el sistema nervioso, KCNQ2-5, mientras que no afecta a las asociadas con potencial cardiaco, KCNQ1. Esta selectividad es útil en el tratamiento de enfermedades, trastornos o condiciones asociadas con el sistema nervioso sin afectar a los canales de potasio KCNQ1 asociadas con el corazón. Los compuestos de la fórmula IA-1 pueden ser utilizados por ejemplo como antiepilépticos, anticonvulsivos y en el tratamiento del dolor neuropático. algunas modalidades, la presente invención proporciona un método de tratamiento o prevención de una enfermedad, trastorno o condición que se ve afectado por la modulación de por lo menos un canal de iones potasio seleccionado de KCNQ2/3, KCNQ4 y KCNQ5 en un paciente que comprende administrar el compuesto A: en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2000 mg por día a un paciente. En tales modalidades, KCNQ1 es sustancialmente inalterada. Asi, el compuesto A se ha encontrado que afectan selectivamente los miembros de la familia-KCNQ de canales de potasio asociados con el sistema nervioso, CNQ2-5, mientras que no afecta a las asociadas con potencial cardiaco, KCNQ1. Esta selectividad es útil en el tratamiento de enfermedades, trastornos o condiciones asociadas con el sistema nervioso sin afectar a los canales de potasio KCNQ1 asociados con el corazón. El Compuesto A puede ser utilizado por ejemplo, como antiepilépticos, anticonvulsivos y en el tratamiento del dolor neuropático.
PREPARACIÓN DE COMPUESTOS Estrategia General Sección I. La preparación de compuestos de la fórmula VI se esboza en el Esquema 1, en el que, por conveniencia, una tetrahidroisoquinolina sustituida, está simbolizado por la estructura V.
Tales tetrahidroisoquinolinas sustituidas están disponibles comercialmente o se preparan a partir de materiales comercialmente disponibles. Se conoce un gran número de tetrahidroisoquinolinas sustituidas, incluyendo muchos derivados de isotiazol, piperidino y pirrolidino fusionados. Asi, por ejemplo, los compuestos de la fórmula IA en donde Ri es 5-fluoro pueden prepararse a partir de 5-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina . Del mismo modo, como otro de los muchos ejemplos, los compuestos de la fórmula IA en donde Ri o R2 es 6-metilo pueden ser preparados a partir de 6-metil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolino y, de nuevo, en dos ejemplos entre muchos, compuestos de la fórmula IA en donde Ri y R2 son 6- y 7-cloro, respectivamente, se pueden preparar a partir de 6-, 7-dicloro-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y los compuestos con un sustituyente en la posición 9 se pueden preparar a partir de la tetrahidroisoquinolina 9-sustituida correspondiente. Análogamente, los compuestos con R' distinto de H puede ser preparado a partir de las 1-, 3-, o -tetrahidroisoquinolinas sustituidas correspondientes. Por ejemplo, los compuestos en los que, en las posiciones 1- y 4-, R' es fenilo, metoxi, etilo, metilo, F, o 2- (N, N-dimetilamino) etilo son accesibles a través de las tetrahidroisoquinolinas 1- y 4-sustituidas comercialmente disponibles .
Esquema 1 : Esquema 1: En este procedimiento, la amina aromática I se broma de acuerdo con procedimientos estándar, incluyendo pero no limitado a, la reacción con reactivos tales como N-bromosuccinimida en un disolvente aprótico tal como acetonitrilo . La mezcla de reacción se calienta típicamente a reflujo durante un período de desde aproximadamente 8 a aproximadamente 48 horas.
En un procedimiento típico, el bromo derivado resultante II se purificó por filtración de la mezcla de reacción bruta a través de Celite. Si se desea, se pueden utilizar otras técnicas de purificación estándar, incluyendo cromatografía .
En el siguiente paso, la reacción de un compuesto II con el correspondiente cloruro de acilo III en un disolvente aprótico tal como acetonitrilo produce la amida de la fórmula general IV. Esta reacción se lleva a cabo típicamente a temperatura ambiente durante un período de aproximadamente 4 a aproximadamente 48 horas. La amida resultante de la fórmula general IV se puede purificar mediante una técnica cromatográfica estándar tales como cromatografía Flash o cromatografía en capa fina.
El siguiente paso de la secuencia de reacción consiste en preparar el producto deseado de la fórmula general VI usando la reacción de paladio bien conocido acoplamiento, empleando un ligando de fosfina tal como el disponible comercialmente diciclohexil fosfino-2 ' - (N, N-dimetilamino) bifenilo. Por lo tanto, la amina de la fórmula general V se puede acoplar al derivado de bromo de la fórmula general IV con un derivado de paladio tal como, por ejemplo, bis (dibencilidino-acetona) paladio, una base tal como ter-butóxido de potasio y el ligando diciclohexil fosfino-2 '- (?,?-dimetil amino) bifenilo en un disolvente aprótico. La mezcla de reacción se calienta típicamente en un baño de aceite a 90 °C durante un período de desde aproximadamente 8 a aproximadamente 48 horas, o puede ser calentado mediante un aparato de microondas (Horizon Unit, Biotage) en un intervalo de temperatura de aproximadamente 90° aproximadamente a 250°C. El compuesto deseado de la fórmula general VI se purifica por técnicas cromatográficas estándar, tales como cromatografía Flash o cromatografía en capa fina. También se puede recristalizar a partir de tolueno.
Sección II. La preparación de compuestos de la fórmula IX se esboza en el Esquema 2.
Esquema 2 : En las reacciones en la sección II, los compuestos de la fórmula general IX se preparan de una manera similar a la empleada en la sección I. El derivado de anilina II (sección 1) se combina con el compuesto VII haloalquilo bajo condiciones estándar para producir el deseado tioéster de la fórmula general VIII. La reacción se lleva a cabo típicamente a una temperatura de desde aproximadamente 20° a aproximadamente 90 °C durante un periodo de desde aproximadamente 8 a aproximadamente 48 horas, o en un aparato de microondas (unidad Horizon, Biotage) en un intervalo de temperatura de aproximadamente 90° aproximadamente a 250 °C. Como en la secuencia anterior, el tioéster puede purificar por técnicas cromatográficas estándar tales como cromatografía o la cromatografía en capa fina. El paso final, una reacción de acoplamiento de paladio para producir el compuesto de la fórmula general IX, es idéntico al descrito en el paso correspondiente en la sección I.
Sección III. La preparación del compuesto de la fórmula XII se esboza en el Esquema 3.
Esquema 3: En la sección III, el derivado carbamato de la fórmula general XI se obtiene a partir del derivado de anilina de la fórmula general Ti (véase la sección I) utilizando condiciones estándar. Típicamente, la anilina se hace reaccionar con un derivado de anhídrido de la fórmula general X, en presencia de una base tal como trietilamina o diisopropilo de etilamina en un disolvente aprótico tal como cloruro de metileno. La reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -20° a aproximadamente 40 °C durante un período de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 48 horas, dependiendo de los sustratos particulares. El derivado de carbamato resultante de la fórmula general XI puede ser purificado por las técnicas habituales cromatográficas, tales como cromatografía o la cromatografía en capa fina. Como en las secciones I y II, el paso final es un acoplamiento de paladio.
Sección IV. La preparación del compuesto de la fórmula XIII se describe en el Esquema 4.
Esquema : En la presente, un compuesto de la fórmula general XII, obtenido como en la sección III, reacciona con el reactivo de Lawesson en un disolvente aprótico tal como cloruro de metileno para producir tiocarbamato. Dependiendo de los sustratos implicados, la reacción se agitó a temperatura ambiente o se calentó a reflujo durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 48 horas. El resultante compuesto XIII puede ser purificado por las técnicas cromatográficas habituales, tales como cromatografía Flash o cromatografía en capa fina.
Sección V. La preparación del compuesto de la fórmula XIV se muestra en el Esquema 5.
Esquema 5: Esquema 5: El compuesto de la fórmula general XIV se obtiene en las mismas condiciones descritas en la sección IV. Típicamente la reacción se calentó a reflujo o se agitó a temperatura ambiente durante un período de aproximadamente 2 a aproximadamente 48 horas. El derivado resultante de la fórmula general XIV puede ser purificado por las técnicas cromatográficas habituales, tales como cromatografía o la cromatografía en capa fina.
Compuestos ilustrativos Los materiales de partida: bromodimetilanilina se obtuvo ya sea de Alfa Aesar o de Sigma Aldrich.
Las tetrahidroisoquinolinas sustituidas comercialmente disponibles; las utilizados en las reacciones ilustrativas aquí se obtuvieron a partir ASW MEDCHEM Inc., de New Brunswick, NJ. Otras tetrahidroisoquinolinas sustituidas se pueden sintetizar a partir de materiales de partida disponibles comercialmente a través de técnicas estándar de síntesis .
Ejemplo 1 N- (2-cloro-4- (3 , 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -6- (trifluorometil) fenil) -3 , 3-dimetilbutanamida Paso A: 4-bromo-2-cloro-6- (trifluorometil) anilina N-bromosuccinimida (910 mg, 5.1 mmoles) se añadió a una solución de ácido 2-cloro-6- (trifluorometil) anilina (1.0 g, 5.1 mmoles) y ácido acético (3 mi) en acetonitrilo (10 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo, con agitación, durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró luego a través de Celite y se concentró para dar el compuesto del titulo, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso B: N- ( 4-bromo-2-cloro-6-trifluorometil) fenil-3, 3-dimetilbutanamida : Cloruro de 3, 3-Dimetilbutanoilo (1.08 g, 8.0 mmoles) se añadió a una solución de 4-bromo-2-cloro ~ 0-6- ( trifluorometil) anilina (2.0 g, 7.3 mmoles) en acetonitrilo (10 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua y la mezcla se extrajo luego con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentra. La purificación por cromatografía en columna en diclorometano proporcionó el compuesto del título como un polvo (1.22 g, 65% en los dos pasos) .
Paso C: N- (2-cloro-4- (3, -dihidroisoquinolin-2 6- (trifluorometil) fenil)-3, 3-dimetilbutanamida : Se agregaron bis (dibenzilidineacetona) paladio (2 mg, 0.0035 mmoles) y (2 ' -diciclohexilfosfanil-bifenil-2-il) -dimetilamina (3.3 mg, 0.0084 mmoles) se añadió a tolueno seco (10 mi purgado con argón) y la solución se agitó durante 15 minutos bajo argón. Ter-butóxido de potasio (122 mg, 1.08 mmoles), 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina (87 mg, 0.65 mmoles) y N- (2-cloro-4- (3, 4-dihidroisoquinolin-2 ( 1H) -il) -6- (trifluorometil) fenil) -3, 3-dimetilbutanamida (200 mg, 0.54 mmoles) se añadió a continuación y la mezcla de reacción se agitó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, se concentró y purificó por cromatografía en capa fina (diclorometano: metanol 5%) para dar el compuesto del título como un sólido. (106 mg, 47%). XH RMN (DMSO-d6, 300 Hz) d 1.02 (s, 9H) , 2.07 (s, 3H) , 2.17 (s, 2H), 2.92 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.62 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H) , 7.33 (m, 6H) , 9.30 (s, 1H) .
Ejemplo 2 N- (4- (3 , 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -2 , 6- dimetilfenil) -3 , 3-dimetil butanamida Paso A: N- (4-bromo-2, 6-dimetil-fenil) -3 3-dimetil 1-butanamida : Se agregaron cloruro de 3, 3-Dimetilbutanoilo (3.37 g, 3.5 mi, 25 mmoles) y trietilamina (2.53 g, 3.5 mi, 25 mmoles) a una solución de 4-bromo-2 , 6-dimetilfeniloamina (5.0 g, 25 mmoles) en acetonitrilo (30 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua a la mezcla y el precipitado que se formó se recopiló para dar el compuesto del titulo como un polvo (7.46 g, 100%, rendimiento) .
Paso B: N- (4-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -2, 6-dimetilfenil-3, 3-dimetilbutanamida : Se agregaron bis (dibencilidinacetona) paladio (2 mg, 0.0035 mmoles) y (2 ' -diciclohexil fosfanil-bifenil-2-il) -dimetilamina (3.3 mg, 0.0084 mmoles) a tolueno seco (10 mi purgado con argón) y se agitó durante 15 minutos bajo argón. Se agregó a continuación ter-butóxido de potasio (150 mg, 1.34 mmoles), 1, 2, 3, -tetrahidroisoquinolina (107 mg, 0.8 mmoles) y N- (4-bromo-2, 6-dimetil-fenil ) -3, 3-dimetil-butanamida (200 mg, 0.67 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió luego a la temperatura ambiente, se concentró y purificó por cromatografía en capa fina ( Diclorometano : metanol 5%) para dar el compuesto del título como un sólido. (113.20 mg, 50%). ? RMN (DMSO-d6, 300 ??) d 1.03 (s, 9H) , 2.08 (s, 6H), 2.15 (s, 2H) , 2.89 (t, J=5.7 Hz, 2H) , 3.49 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 4.31 (s, 2H) , 6.68 (s, 2H) , 7.2 (m, 4H) , 8.86 (s, 1H) .
Ejemplo 3 N- (2-cloro-4- (3 , 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -6- (trifluorometil) fenil) -3-ciclopentil propanamida Paso A: 4-bromo-2-cloro-6- (trifluorometil) anilina: Se agregó N-bromosucciniraida (910 mg, 5.1 mmoles) a una solución de ácido 2-cloro-6- (trifluorometil) anilina (1.0 g, 5.1 mmoles) y ácido acético (3 mi) en acetonitrilo (10 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró luego a través de Celite y se concentró para dar el compuesto del titulo, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso B: N- ( -bromo-2-cloro-6-trifluorometil-fenil ) - 3-ciclopentil-propionamida : Se agregó 3-ciclopentil cloruro de propionilo (1.28 g, 8.0 mmoles) a una solución de 4-bromo-2-cloro-6- (trifluorometil) anilina (2.0 g, 7.3 mmoles) en acetonitrilo (10 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua y la mezcla se extrajo luego con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación por cromatografía en columna (100% DCM) dio el compuesto del título como un polvo.
Paso C: N- (2-cloro-4- (3, 4-dihidroisoquinolin-2 (7H) -il) -6- (trifluorometil) fenil) -3-ciclopentil propanamida: Se agregó bis (dibencilidinacetona) paladio (2 mg, 0.0035 mmoles) y (2' diciclohexil fosfanil-bifenil-2-il ) - dimetilamina (3.3 mg, 0.0084 mmoles) a tolueno seco (10 mi purgado con argón) y se agitó durante 15 minutos bajo argón. A continuación se añadió ter-butóxido de potasio (150 mg, 1.34 mmoles), 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (107 mg, 0.8 mmoles) y N- (fenil-4-bromo-2-cloro-6-trifluorometil) -3-ciclopentil propionamida (200 mg, 0.5 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, se concentró y purificó por cromatografía en capa fina (diclorometano : metanol 5%) para dar el compuesto del título como un sólido.
Rendimiento: 28%. 1H-RMN (CDC13, 300 MHz ) d 1.15 (m, 2H) , 1.65 (m, 4H) , 1.85 (m, 4H) , 2.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 3.01 (t, J = 5.7. Hz, 2H), 3.6 (t, J = 5.7. Hz, 2H) , 4.43 (s, 2H) , 6.72 (s, 1H), 7.10 (m, 2H) , 7.24 (m, 4H) .
Ejemplo 4 N- (2-cloro-4- (6-fluoro-3, -dihidroisoquinolin-2 (1 H)-il) -6- (trifluorometil) fenil ) -3 , 3-dimetilbutanamida : Paso A: 6-fluoro-3, 4-dihidroisoquinolin-l (2H)-ona: Se añadió azida de sodio (0.870 g, 13.33 mmoles) en porciones a una solución agitada de 5-fluoro-l-indanona (1.0 g, 6.67 mmoles) y ácido metansulfónico (4 mi) en diclorometano (4 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se enfrió a 0°C y se neutralizó con 2N NaOH. Se separaron las capas, la capa acuosa se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentró para dar el compuesto del título como un polvo blanco. El producto bruto se usó en el siguiente paso.
Paso B: 6-fluoro-1, 2 , 3, -tetrahidroisoquinolina : Se agregó diborano (1H, THF, 24 mi) a 0°C a una solución de 6-fluoro-3, -dihidro isoquinolin-1 (2H) -ona (1.14 g, 6.9 mmoles) en THF (8 mi). La mezcla se agitó a reflujo durante 18 h. Se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua. La mezcla se extrajo con diclorometano y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación por cromatografía en columna (hexano: acetato de etilo 1: 1) proporcionó el compuesto del título.
Paso C: N- (2-cloro-4- ( 6-fluoro-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (7H) -il) -6-trifluorometil) fenil-3,3-dimetilbutanamida : Se agregó bis (dibencilidinacetona) paladio (2 mg, 0.0035 mmoles) y (21 -diciclohexil-fosfanil-bifenil-2-il ) dimetilamina (3.3 mg, 0.0084 mmoles) a tolueno seco (10 mi purgado con argón) y se agitó durante 15 minutos bajo argón. Luego se agregaron ter-butóxido de potasio (122 mg, 1.08 mmoles), 6-fluoato-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (96 mg, 0.65 mmoles) y N- ( 4-bromo-2-cloro- 6- ( trifluorometil ) fenil) -3, 3-dimetilbutanamida (200 mg, 0.54 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, se concentró y purificó por cromatografía en capa fina (diclorometano: metanol 5%) para dar el compuesto del título como un sólido, m/z = 441 [m-1] .
Ejemplo 5 N- [2-cloro-4- (3 , -dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -6-metil-fenil] -3 , 3-dimetil-butanamida Paso A: N- (4-bromo-2-cloro-6-metilfenil) -3, 3-dimetil-butanamida : Se agregaron cloruro de 3, 3-Dimetilbutanoilo (3.37 g, 3.5 mi, 25 mmoles) y trietilamina (2.53 g, 3.5 mi, 25 mmoles) a una solución de 4-bromo-2-cloro-6-metil -fenilamina (5.0 g, 25 mmoles) en acetonitrilo (30 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua a la mezcla y el precipitado que se formó se recopiló para dar el compuesto del titulo como un polvo (7.46 g, 100% de rendimiento) .
Paso B: N- [2-Cloro-4- (3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -6-metil-fenil-3 , 3-dimetil-butanamida : La síntesis de este compuesto se realizó como se describe en el ejemplo 4, paso C. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.03 (s, 9H) , 2.12 (s, ), 2.15 (s, 2H), 2.89 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.53 (t, J = 5.7 , 2H), 4.36 (s, 2H), 6.87 (d, J = 9.6, 2H) , 7.2 (m, 4H) , 08 (s, 1 H) .
Ejemplo 6 N- [2-cloro-4- (6-fluoro-3 , -dihidro-lH-isoquinilin- -il) -6-trifluorometil-fenil) -3-ciclopentil-propionamida Paso A: 4-bromo-2-cloro-6- (trifluorometil) anilina: Se agregó N-bromosuccinimida (910 mg, 5.1 mmoles) a temperatura ambiente a una solución de 2-cloro-6-(trifluorometil) anilina (1.0 g, 5.1 mmoles) y ácido acético (3 mi) en acetonitrilo (10 mi). La mezcla se agitó a reflujo durante 18h. La mezcla de reacción se filtró luego a través de celita y se concentró para dar el compuesto del titulo, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional .
Paso B: N- ( 4-bromo-2-cloro-6-trifluorometil-fenil) -3-ciclopentilo Se añadió cloruro 3-ciclopentil propionilo (1.28 g, 8.0 mmoles) a una solución de 4-bromo-2-cloro-6-( trifluorometil) anilina (2.0 g, 7.3 mmoles) en acetonitrilo (10 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla, que después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación por cromatografía en columna (100% DCM) proporcionó el compuesto del título como un polvo.
Paso C: N- [2-Cloro-4- (6-fluoro-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -6-trifluorometil-fenil] -3-ciclopentil propionamida : Se agregó bis (dibencilidinacetona) paladio (2 mg, 0.0035 mmoles) y (2 ' -diciclohexil-fosfanill-bifenil-2-il) -dimetilamina (3.3 mg, 0.0084 mmoles) a tolueno seco (10 mi purgado con argón) y se agitó durante 15 minutos bajo argón. Se agregó ter-butóxido de potasio (140 mg, 1.25 mmoles), 6-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina sal (150 mg, 0.8 mmoles) y N- (4-bromo-2-cloro-6-trifluorometil-fenil) -3-ciclopentil-propionamida (200 mg, 0.5 mmoles) a continuación y la mezcla de reacción se agitó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, se concentró y purificó por cromatografía en capa fina (diclorometano : metanol 5%) para dar el compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (D SO-d6, 300 MHz) d 1.07 (m, 2H) , 1.57 (m, 6H), 1.75 (m, 3H) , 2.31 (m, 2H) , 2.93 (t, J = 5.1 Hz, 2H) , 3.60 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H) , 7.06 (m, 2H) , 7.15 (s, 1H) , 7.32 (m, 2H) , 9.39 (s, 1H) .
Ejemplo 7 N- [2 , 6-Dimetil-4- (6-trifluorometil-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -fenil-3 , 3-dimetil-butanamida Paso A: N- ( 4-bromo-2 , 6-dimetil-fenil-3, 3-dimetil-butanamida : Se agregaron cloruro de 3 , 3-Dimetilbutanoilo (3.37 g, 3.5 mi, 25 mmoles) y trietilamina (2.53 g, 3.5 mi, 25 mmoles) a una solución de 4 -bromo-2 , 6-dimetil-fenilamina (5.0 g, 25 mmoles) en acetonitrilo (30 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua a la mezcla y el precipitado que se formó se recopiló para dar el compuesto del titulo como un polvo (7.46 g, 100% de rendimiento) .
Paso B: N- [2 , 6-Dimetil-4- ( 6-trifluorometil-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il-fenil ] -3, 3-dimetil-butanamida : Se agregó bis (dibencilidinacetona) paladio (390 mg, 0.68 mmoles) y (21 -diciclohexil fosfanill-bifenil-2-il) -dimetilamina (800 mg, 2.0 mmoles) a tolueno seco (150 ml purgado con argón) y se agitó durante 30 minutos bajo argón, a continuación se agregaron ter-butóxido de potasio (4.75 mg, 42.3 mmoles), sal de clorhidrato de 6-trifluorometil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolina (4,82 g, 20,3 mmoles) y N-(4-bromo-2, 6-dimetil-fenil) -3, 3-dimetil-butanamida (5 g, 16,8 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente y se recristalizó en tolueno para dar el compuesto del titulo como un sólido (5.55 g, 79%).
JH RMN (DMSO-d6, 500 Hz) d 1.03 (s, 9H) , 2.09 (s, 6H) , 2.15 (s, 2H) , 2.98 (t, J = 5.0 Hz, 2H) , 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H) , 6.71 (s, 2H) , 7.45 (d, J = 8.0, 1H) , 7, 52 (m, 2H) , 8,87 (s, 1H) .
Ejemplo 8 N- [2-cloro-6-trifluorometil-4- (6-trifluorometil-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -fenil] -3 , 3-dimetil-butanamida Paso A: 4-bromo-2-cloro-6- (trifluorometil ) anilina: Se agregaron N-bromosuccinimida (910 mg, 5.1 mmoles) a una solución de ácido 2-cloro-6- (trifluorometil) anilina (1.0 g, 5.1 mmoles) en acetonitrilo (10 mi) y ácido acético (3 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a reflujo durante 18h. La mezcla de reacción se filtró luego a través de celita y se concentró para dar el compuesto del titulo que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional .
Paso B: N- ( -bromo-2-cloro-6 (trifluorometil) fenil) -3, 3-dimetilbutanamida: Se agregó cloruro de 3, 3-dimetilbutanoilo (1.08 g, 8.0 mmoles) a una solución de 4-bromo-2-cloro-6- ( trifluorometil ) anilina (2.0 g, 7.3 mmoles) en acetonitrilo (10 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentra. La purificación por cromatografía en columna (100% DCM) proporcionó el compuesto del título como un polvo (1.22 g, 65%) durante los dos pasos.
Paso C: N- [2-cloro-6-trifluorometil-4- ( 6-trifluorometil-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ) -fenil] -3, 3-dimetil-butanamida : Se agregaron bis- (dibencilidinacetona) paladio (2 mg, 0.0035 mmoles) y (2 ' -diciclohexil-fosfanil-bifenil-2-il) -dimetilamina (3.3 mg, 0.0084 mmoles) a tolueno seco (10 mi purgado con argón) y se agitó durante 15 minutos bajo argón. A continuación se agregaron ter-butóxido de potasio (197 mg, 1.75 mmoles), 6-trifluor-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina (154 mg, 0.65 mmoles) y N- (4-bromo-2-cloro-6- (trifluorometil) fenil) -3, 3-dimetilbutanamida (200 mg, 0.54 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, se concentró y se purificó por cromatografía en capa fina ( Diclorometano : metanol 5%) para dar el compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d 1.03 (s, 9H) , 2.17 (s, 2H), 3.02 (t, J = 5.35 Hz, 2H) , 3.65(T, J = 5.0 Hz, 2H) , 4.61 (s, 2H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 1.9 Hz, IH) , 7.49 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 9.32 (s, 1H) .
Ejemplo 9 N- [2-cloro-4- (6-ehloro-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -6-trifluorometil-fenil] -3 , 3-dimetil-butanamida Paso A: 4-bromo-2-dicloro-6- (trifluorometil ) anilina : Se agregó N-bromosuccinimida (910 mg, 5.1 mmoles) a una solución de ácido 2-cloro-6- (trifluorometil ) anilina (1.0 g, 5.1 mmoles) en acetonitrilo (10 mi) y ácido acético (3 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a reflujo durante 18h. La mezcla de reacción se filtró luego a través de Celite y se concentró para dar el compuesto del título que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso B: N- ( 4-bromo-2-cloro-6- (trifluorometil) fenil ) dimetilbutanami Se agregó cloruro de 3 , 3-dimetilbutanoilo (1.08 g, 8.0 mmoles) a una solución de 4-bromo-2-cloro-6-(trifluorometil) anilina (2.0 g, 7.3 mmoles) en acetonitrilo (10 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentra. La purificación por cromatografía en columna (100% DCM) proporcionó el compuesto del título como un polvo (1.22 g, 65%) durante los dos pasos.
Paso C: N- [2-Cloro-4- (6-cloro-2, 4-dihidro-lH- quinilin-2-il) -ß-trifluorometil-fenil-3 , 3-dimetil butanamida : Se agregó bis (dibencilidinacetona) paladio (2 mg, 0.0035 mmoles) y ( 2 ' -diciclohexil fosfanill-bifenil-2-il ) -dimetilaraina (3.3 mg, 0.0084 mmoles) a tolueno seco (10 mi purgado con argón) y se agitó durante 15 minutos bajo argón. Se agregaron a continuación ter-butóxido de potasio (151 mg, 1.35 mmoles), 6-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (133 mg, 0.65 mmoles) y N- ( -bromo-2-cloro-6- (trifluorometil) fenil) -3, 3-dimetilbutanamida (200 mg, 0.54 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, se concentró y purificó por cromatografía de capa fina (diclorometano: metanol 5%) para dar el compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d 1.02 (s, 9H) , 2.17 (s, 2H) , 2.92 (t, J = 5.35 Hz, 2H) , 3.61(T, J = 5.6 Hz, 2H) , 4.47 (s, 2H), 7.16 (s, IH) , 7.29 (m, 3H) , 7.34 (s, IH) , 9.31 (s, 1H) .
Ejemplo 10 N- [4- (6-choro-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -2 , 6-dimetil-fenil-3 , 3-dimetilbutanamida Paso A: N- ( -bromo-2 , 6-dimetil-fenil ) -3, 3-dimetil-butanamida : Se agregó cloruro de 3, 3-Dimetilbutanoilo (3.37 g, 3.5 mi, 25 mmoles) y trietilamina (2.53 g, 3.5 ral, 25 mmoles) a una solución de 4-bromo-2 , 6-dimetil fenilamina (5.0 g, 25 mmoles) en acetonitrilo (30 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua a la mezcla y el precipitado formado se recopiló para dar el compuesto del título como un polvo (7.46 g, 100% de rendimiento) .
Paso B: N- [4- ( 6-cloro-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -2, 6-dimetil-fenil-3, 3-dimetil-butanamida : Se agregaron bis (dibencilidinacetona) paladio (2 mg, 0.0035 mmoles) y 2 ' -diciclohexilfosfanill-bifenil-2-ilo) -dimetilamina (3.3 mg, 0.0084 mmoles) se añadió a tolueno seco (5 mi purgado con argón) y se agitó durante 15 minutos bajo argón. A continuación se agregaron ter-butóxido de potasio (188 mg, 1.7 mmoles), sal de clorhidrato de 6-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro isoquinolina (165 mg, 0.8 mmoles) y N-(4-bromo-2 , 6-dimetilfenil ) -3, 3-dimetilbutanamida (200 mg, 0.67 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente y se filtró a través de gel de sílice. La purificación por cromatografía en capa fina preparativa proporcionó el compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d 1.03 (s, 9H) , 2.08 (s, 6H) , 2.15 (s, 2H), 2.89 (t, J = 5.25 Hz, 2H) , 3.47 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H) , 6.68 (s, 2H) , 7.25 (m, 3H) , 8.85 (s, 11-1) .
Ejemplo 11 N- [4- (6-fluoro-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) - 2 , 6-dimetil fenil] -3, 3-dimetil-butanamida Paso A: N- (4-bromo-2, 6-dimetil-fenil ) -3, 3-dimet butanamida : Se agregó cloruro de 3 , 3-Dimetilbutanoilo (3.37 g, 3.5 mi, 25 mmoles) y trietilamina (2.53 g, 3.5 mi, 25 mmoles) a una solución de 4-bromo-2, 6-dimetilfenilamina (5.0 g, 25 mmoles) en acetonitrilo (30 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua a la mezcla y el precipitado que se formó se recopiló para dar el compuesto del titulo como un polvo (7.46 g, 100% de rendimiento) .
Paso B: N- [4- ( 6-fluoro-3, -dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -2, 6-dimetilfenil-3, 3-dimetil-butanamida : Se agregaron bis (dibencilidinacetona) paladio (390 mg, 0.68 mmoles) y ( 2 ' -diciclohexil fosfanill-bifenil-2-il ) -dimetilamina (800 mg, 2.0 mmoles) a tolueno seco (150 mi purgado con argón durante 30 minutos) y se agitó durante 30 minutos bajo argón. A continuación se agregaron ter-butóxido de potasio (4.75 mg, 42.3 mmoles), sal de clorhidrato de 6-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolina (3.2 g, 17.0 mmoles) y N- (4-bromo-2, 6-dimetil-fenil ) -3, 3-dimetil-butanamida (5 g, 16.8 mmoles) se añadió a continuación y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente y se recristaliza en tolueno para dar el compuesto del titulo como un sólido. (5.11 g, 83%) . 1H-R N (DMSO-d6, 500 MHz) d 1.03 (s, 9H) , 2.08 (s, 6H) , 2.15 (s, 2H), 2.89 (t, J = 5.25 Hz, 2H) , 3.47 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 4.30 (s, 2H) , 6.68 (s, 2H) , 6.99 (m, 2H) , 7.25 (m, 1H), 8.84 (s, 1H) .
Ejemplo 12 N- [2-cloro-4- (7-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin- 2-il) -6-trifluorometil-fenil] -3 , 3-dimetilbutanamida Paso A: 4-bromo-2-cloro-6- (trifluorometil ) anilina: Se agregó N-bromosuccinimida (910 mg, 5.1 ramoles) a una solución de ácido 2-cloro-6- (trifluorometil ) anilina (1.0 g, 5.1 mmoles) en acetonitrilo (10 mi) y ácido acético (3 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró luego a través de Celite y se concentró para dar el compuesto del título, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso B: N- ( 4-bromo-2-cloro-6-trifluorometil) fenil- 3, 3-dimetilbutanamida : Se agregó cloruro de 3, 3-Dimetilbutanoilo (1.08 g, 8.0 mmoles) a una solución de 4-bromo-2-cloro-6- (trifluorometil) anilina (2.0 g, 7.3 mmoles) en acetonitrilo (10 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentra. La purificación por cromatografía en columna (100% DCM) proporcionó el compuesto del título como un polvo (1.22 ?, 65%) durante los dos pasos.
Paso C: N- [2-cloro-4- (7-fluoro-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -6-trifluorometil-fenil] -3, 3-dimetilbutanamida : Se agregaron bis- (dibencilidinacetona) paladio (2 mg, 0.0035 mraoles) y (2 ' -diciclohexil-fosfanill-bifenil-2-il ) -dimetilamina (3.3 mg, 0.0084 mmoles) a tolueno seco (10 mi purgado con argón) y se agitó durante 15 minutos bajo argón. A continuación se agregaron ter-butóxido de potasio (151 mg, 1.35 mmoles), 7-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (122 mg, 0.65 mmoles) y N- ( 4-bromo-2-cloro-6- (trifluorometil) fenil) -3, 3-dimetilbutanamida (200 mg, 0.54 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, se concentró y purificó por cromatografía en capa fina (diclorometano : metanol 5%) para dar el compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (DMSO-de, 500 MHz) d 1.02 (s, 9H) , 2.17 (s, 2H) , 2.89 (t, J = 5.1 Hz, 2H) , 3.61 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 4.49 (s, 2H) , 7.03 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H) , 7.12 (m, 2H) , 7.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H) , 7.33 (d, J = 2.6, 1H) , 9.30 (s, 1H) .
Ejemplo 13 N- [4- (7-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -2 , 6-dimetil-fenil] -3 , 3-dimetil-butanamida Paso A: N- (4-bromo-2, 6-dimetil-fenil-3 , 3-dimetil-butanamida : Se agregaron cloruro de 3, 3-Dimetilbutanoilo (3.37 g, 3.5 mi, 25 mmoles) y trietilamina (2.53 g, 3.5 mi, 25 mmoles) a una solución de 4-bromo-2, 6-dimetil-fenilamina (5.0 g, 25 mmoles) en acetonitrilo (30 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas de agua se añadió a la mezcla y el precipitado formado se recopiló para dar el compuesto del titulo como un polvo (7.46 g, 100% de rendimiento) .
Paso B: N- [4- (7-fluoro-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin- 2-il) -2, 6-dimetil-fenil-3, 3-dimetil-l-butanamida : Se agregaron bis (dibencilidinacetona) paladio (156 mg, 0.28 mmoles) y (2 ' -diciclohexil-fosfanil-bifenil-2-il) - dimetilamina (320 mg, 0.8 mmoles) a tolueno seco (60 ml purgado con argón) y se agitó durante 15 minutos bajo argón. ? continuación se agregaron ter-butóxido de potasio (1.9 g, 16.25 mmoles), sal de clorhidrato de 7-flouro-1, 2 , 3, 4- tetrahidro-isoquinolina (1.28 g, 6.8 mmoles) y N- ( 4-bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -3, 3-dimetil-butanamida (5 g, 6.8 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente y se recristaliza en tolueno para dar el compuesto del título como un sólido (1.9 g, 76%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 1.05 (s, 9H) , 2.10 (s, 6H) , 2.17 (s, 2H), 2.89 (t, J = 5.1 Hz, 2H) , 3.49 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H) , 6.70 (s, 2H) , 7.0 (m, 1H) , 7.1 (m, 1H) , 7.2 (m, 1H) , 8.9 (s, 1H) .
Ejemplo 14 N- [2-cloro-4- (6-fluoro-3 , 4-di idro-lH-isoquinolin-2-il) -6-metilfenil] -3 , 3-dimetilbutanamida Paso A: N- (4-bromo-2-cloro-6-metil-fenil-3, 3-dimetil-butanamida : Se agregaron cloruro de 3, 3-Dimetilbutanoilo (3.37 g, 3.5 mi, 25 ñamóles) y trietilamina (2.53 g, 3.5 mi, 25 timóles) a una solución de 4-bromo-2-cloro-6-metilfenilamina (5.0 g, 25 mmoles) en acetonitrilo (30 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua a la mezcla y el precipitado formado se recopiló para dar el compuesto del título como un polvo (7.46 g, 100% de rendimiento) .
Paso B: N- [2-cloro-4- ( 6-fluoro-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il-6-metilfenilól-3 , 3-dimetilbutanamida : Se agregaron bis (dibencilidinacetona) paladio (2 mg, 0.0035 mmoles) y (2 ' -diciclohexil-fosfanil-bifenil-2-il ) -dimetilamina (3.3 mg, 0.0084 mmoles) a tolueno seco (10 mi purgado con argón) y se agitó durante 15 minutos bajo argón. A continuación se agregaron ter-butóxido de potasio (197 mg, 1.75 mmoles), sal de 6-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (121 mg, 0.65 mmoles) y N- (4-bromo-2-cloro-6-metifenil) -3, 3- dimetilbutanamida (200 mg, 0.63 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, se concentró y purificó por cromatografía en capa fina ( Diclorometano : metano! 5%) para dar el compuesto del título como un sólido. ^•H-RMN (DMSO-de, 400 MHz) d 1.05 (s, 9H) , 2.14 (s, 3H) , 2.17 (s, 2H), 2.91 (t, J = 5.25 Hz, 2H) , 3.52 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 4.37 (s, 2H) , 6.85 (s, 1H) , 6.9 (s, 1H) , 7,0 (m, 2H) , 7.3 (m, 1H), 9.10 (s, 1H) .
Ejemplo 15 N- [2-cloro-4- (7-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -6-metilfenil] -3, 3-dimetilbutanamida Paso A: N- ( 4-bromo-2-cloro-6-metil-fenil-3, 3-dimetil-butanamida : Se agregaron cloruro de 3, 3-Dimetilbutanoilo (3.37 g, 3.5 mi, 25 mmoles) y trietilamina (2.53 g, 3.5 mi, 25 mmoles) a una solución de 4-bromo-2-cloro-6-metil-fenilamina (5.0 g, 25 mmoles) en acetonitrilo (30 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua a la mezcla y el precipitado formado se recopiló para dar el compuesto del titulo como un polvo (7.46 g, 100% de rendimiento) .
Paso B: N- [2-cloro-4- ( 7-fluoro-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ) -6-metilfenil] -3, 3-dimetilbutanamida : Se agregaron bis (dibencilidinacetona) paladio (2 mg, 0.0035 mmoles) y ( 2 ' -diciclohexil-fosfanill-bifenil-2-il) -dimetilamina (3.3 mg, 0.0084 mmoles) a tolueno seco (10 mi se purgaron con argón) y se agitó durante 15 minutos bajo argón. A continuación se agregó ter-butóxido de potasio (197 mg, 1.75 mmoles), sal de 7-fluoro-1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (121 mg, 0.65 mmoles) y N- ( -bromo-2-cloro-6-metifenil ) -3, 3-dimetilbutanamida (200 mg, 0.63 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, se concentró y purificó por cromatografía en capa fina (diclorometano : metanol 5%) para dar el compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 5 1.04 (s, 9H) , 2.14 (s, 3H) , 2.18 (s, 2H) , 2.88 (t, J = 5.25 Hz, 2ff ) , 3.55 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 4.4 (s, 2H) , 6.88 (s, 1H) , 6.9 (s, 1H) , 7.0 (m, 1H) , 7.1 (m, 1H) , 7.2 (m, 1H) , 9.10 (s, 1H) .
Ejemplo 16 N- [2-cloro-6-metil-4- (6-trifluorometil-3 , -di idro-lH-isoquinolin-2-il) -fenil] -3 , 3-dimetilbutanamida Paso A: N- (4-bromo-2-cloro-6-metil-fenil-3, 3-dimetil-butanamida : Se agregaron cloruro 3, 3-dimetilbutanoilo (3.37 g, 3.5 ml, 25 mmoles) y trietilamina (2.53 g, 3.5 ml, 25 mmoles) a una solución, de 4-bromo-2-cloro-6-metilfeniloamina (5.0 q , 25 mmoles) en acetonitrilo (30 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua a la mezcla y el precipitado formado se recopiló para dar el compuesto del titulo como un polvo (7.46 g, 100% de rendimiento) .
Paso B: N- [2-Cloro-6-metil-4- (6-trifluorometil-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -fenil-3, 3-dimetilbutanamida : Se agregaron bis (dibencilidinacetona) paladio (2 mg, 0.0035 mmoles) y (2-diciclohexil-fosfanill-bifenil-2-il ) -dimetilamina (3.3 mg, 0.0084 mmoles) a tolueno seco (10 mi purgado con argón) y se agitó durante 15 minutos bajo argón. A continuación se agregaron ter-butóxido de potasio (197 mg, 1.75 mmoles), sal de 6-trifluorometil-1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (154 mg, 0.65 mmoles) y N- (4-bromo-2-cloro-6-metifenil ) -3, 3-dimetilbutanamida (200 mg, 0.63 mmoles) se añadió a continuación y la mezcla de reacción se agitó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, se concentró y purificó por cromatografía de capa fina (diclorometano: metanol 5%) para dar el compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 ???) d 1.08 (s, 9H) , 2.17 (s, 3H) , 2.21 (s, 2H), 3.0 (t, J = 5.25 Hz, 2H) , 3.6 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.5 (s, 2H), 6.9 (s, 1H) , 6.95 (s, 1H) , 7.3 (m, 1H) , 7.5 (m, 2H), 9.13 (s, 1H) .
Ejemplo 17 N- [2-cloro-4- (6-cloro-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-il) -6-metil-fenil] -3 , 3-dimetilbutanamida Paso A: N- ( 4-bromo-2-cloro-6-metil-fenil-3 dimetilbutanamida : Se agregó cloruro de 3 , 3-dimetilbutanoilo (3.37 g, 3.5 mi, 25 mmoles) y trietilamina (2.53 g, 3.5 mi, 25 mmoles) se añadió a una solución de 4-bromo-2-cloro-6-metil-fenilamina (5.0 g, 25 mmoles) en acetonitrilo (30 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua a la mezcla y el precipitado formado se recopiló para dar el compuesto del titulo como un polvo (7.46 g, 100% de rendimiento) .
Paso: N-2-Cloro-4- (6-cloro-3, -dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -6-metil-fenil1-3, 3-dimetilbutanamida : Se agregaron bis- (dibencilidinacetona) paladio (2 mg, 0.0035 mmoles) y (21 -diciclohexil fosfanill-bifenil-2-il) -dimetilamina (3.3 mg, 0.0084 mmoles) se añadió a tolueno seco (10 mi purgado con argón) y se agitó durante 15 minutos bajo argón. A continuación se agregaron ter-butóxido de potasio (197 mg, 1.75 mmoles), sal de 6-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (133 mg, 0.65 mmoles) y N- ( 4 -bromo-2-cloro-6-metifenil ) -3, 3-dimetilbutanamida (200 mg, 0.63 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, se concentró y se purificó por cromatografía en capa fina (diclorometano : metanol 5%) para dar el compuesto del título como un sólido.
XH RMN (DMS4-t H, 400 MHz) d 1.06 (s, 9H) , 2.14 (s, 3H) , 2.18 (s, 2H), 2.9 (t, J = 5.25 Hz, 2H) , 3.5 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 4.4 (s, 2H) , 6.85 (s, 1H) , 6.9 (s, 1H) , 7.25 (m, 3H) , 9.1 (s, 1H) .
Ejemplo 18 N- [2-cloro-4- (6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin- 2-il) -fenil] -3 , 3-dimetilbutanamida Paso A: N- ( -bromo-2-cloro-fenil-3, 3-dimet butanamida : Se agregaron cloruro de 3, 3-dimetilbutanoilo (717 mg, 0.74 mi, 5.32 mmoles) a una solución de 4-bromo-2-cloro-fenilamina (1.0 g, 4.84 mmoles) en acetonitrilo (10 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla y el precipitado formado se recopiló para dar el compuesto del titulo como un polvo (1.04 g, 72% de rendimiento) .
Paso B: N- [2-cloro-4- ( 6-flouro-3, -dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -fenil-3, 3-dimetilbutanamida : 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 1.04 (s, 9H) , 2.19 (s, 2H) , 2.93 (t, J = 8 Hz, 2H) , 3.54 (t, J = 8 Hz, 2), 4.37 (s, 2H), 6.96 (dd, J = 4, 12 Hz, 1H) , 7.04 (m, 3H) , 7.27 (m, 1H) , 7,34 (d, J = 8 Hz, 1H) , 9.17 (s, 1H) .
Ejemplo 19 N- [4- (6-fluoro-3,4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -2-metil-fenil] -3 , 3-dimetilbutanamida Paso A: N- ( 4 -bromo-2-metil-fenil-3, 3-dimetilbutanamida : Se agregó cloruro de 3, 3-dimetilbutanoilo (724 mg, 0.75 ml, 5.4 mmoles) a una solución de 4-bromo-2-metil-fenilamina (1.0 g, 5.4 mmoles) en acetonitrilo (10 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla y el precipitado formado se recopiló para dar el compuesto del título como un polvo (830 mg, 56% de rendimiento) .
Paso B: N- [4- ( 6-fluoro-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -2-metil-fenil-3, 3-dimetilbutanamida : La síntesis de este compuesto se realizó como se describe en el ejemplo 4, paso C.
?? RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 1.04 (s, 9H) , 2.14 3H) , 2.16 (s, 2H) , 2.91 (t, J = 8 Hz, 2H) , 3.48 ( t, J = Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 6.8 (dd, J = 4, 12 Hz, 1H) , 6.85 1H) , 7.0 (m, 2H) , 7.09 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.3 (ra, 1 H) , 8 (s, 1H) .
Ejemplo 20 N- [4- (6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) trifluorometilfenil] -3 , 3-dimetilbutanamida Paso A: N- ( 4-bromo-2-trifluorometil-fenil dimet ilbutanamida : Se agregó cloruro de 3, 3-Dimetilbutanoilo (617 mg, 0,64 mi, 4,6 mmoles) a una solución de 4-bromo-2-trifluorometil-fenilamina (1.0 g, 4.16 mmoles) en acetonitrilo (10 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla y el precipitado formado se recopiló para dar el compuesto del titulo como un polvo (1.1 g, 79% de rendimiento) .
Paso B: N- [4- (6-fluoro-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il-2-trifluorometil-fenil -3, 3-dimetilbutanamida : La síntesis de este compuesto se realizó como se describe en el ejemplo 4, paso C.
XH R N (DMSO-de, 400 MHz) d 1.02 (s, 9H) , 2.18 2H), 2.94 (t, J = 8 Hz, 2H) , 3.59 (t, J = 8 Hz, 2H) , 4.43 2H) , 7.0 (m, 2H), 7.17 (m, 3H) , 7.3 (m, 1 H) , 9.18 (s, 1H) Ejemplo 21 N- [2-cloro-4- (6-trifluorometil-3 , 4-dihidro-lH- isoquinolin-2-il) -fenil] -3 , 3-dimetilbutanamida Paso A: N- (4-bromo-2-cloro-fenil dimetilbutanamida : Se agregó cloruro de 3, 3-Dimetilbutanoilo (717 mg, 0.74 mi, 5.32 mmoles) a una solución de 4-bromo-2-cloro- fenilamina (1.0 g, 4.84 mmoles) en acetonitrilo (10 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla y el precipitado formado se recopiló para dar el compuesto del titulo como un polvo (1.04 g, 72% de rendimiento) Paso B: N- [2-cloro-4- ( 6-trifluorometil-3, 4-dihidro- lH-isoquinolin-2-il ) -fenil-3, 3-dimetilbutanamida: Se agregaron bis (dibencilidinacetona) paladio (2 mg, 0.0035 mmoles) y ( 2 ' -diciclohexil fosfanil-bifenil-2-il ) -dimetilamina (3.3 mg, 0.0084 mmoles) a tolueno seco (10 mi purgado con argón) y se agitó durante 15 minutos bajo argón. A continuación se agregaron ter-butóxido de potasio (197 mg, 1.75 mmoles), sal de 6-trifluorometil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (154 mg, 0.65 mmoles) y N- ( 4 -bromo-2-cloro) -3 , 3-dimetilbutanamida (200 mg, 0.66 mmoles) se añadió a continuación y la mezcla de reacción se agitó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, se concentró y purificó por cromatografía en capa fina (diclorometano : metanol 5%) para dar el compuesto del título como un sólido. 1H R N (DMSO-d6, 400 MHz) d 1.03 (s, 9H) , 2.19 (s, 2H) , 2.99 (t, J = 8 Hz, 2H) , 3.58 (t, J = 8 Hz, 2H) , 4.48 (s, 2H) , 6.99 (dd, J = 4, 8 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 4 Hz, 1H) , 7.35 (dd, J = 4, 8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 4, 8 Hz, 1H) , 7.56 (m, 2H) , 9.19 (s, 1H) .
Ejemplo 22 N- [4- (7-fluoro-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -2- trifluorometil-fenil] -3 , 3-dimetilbutanamida Paso A: N- ( 4-bromo-2-trifluorometil-fenil-3, 3- dimetil-butanamida : Se añadió cloruro 3 , 3-Dimetilbutanoilo (617 mg, 0.64 mi, 4.6 mmoles) a una solución de 4-bromo-2- trifluorometil-fenilamina (1.0 g, 4.16 mmoles) en acetonitrilo (10 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla y el precipitado formado se recopiló para dar el compuesto del titulo como un polvo (1.1 g, 79% de rendimiento) .
Paso B: [N-4- (7-fluoro-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin- 2-il) -2-trifluorometil-fenil-3, 3-dimetilbutanamida : Se agregaron bis (dibencilidinacetona) paladio (2 mg, 0.0035 mmoles) y (21 -diciclohexil-fosfanill-bifenil-2-il ) -dimetilamina (3.3 mg, 0.0084 mmoles) a tolueno seco (10 mi purgado con argón) y se agitó durante 15 minutos bajo argón. A continuación se añadió ter-butóxido de potasio (197 mg, 1.75 mmoles), sal de 7-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (122 mg, 0.65 mmoles) y N- ( 4-bromo-2-trifluorometil) -3, 3-dimetilbutanamida (200 mg, 0.59 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, se concentró y se purificó por cromatografía en capa fina (diclorometano 100%) para dar el compuesto del título como un sólido .
XH RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 1.02 (s, 911), 2.18 (s, 2H) , 2.90 (t, J=8 Hz, 2H) , 3.60 (t, J = 8 Hz, 2H) , 4.46 (s, 2H) , 7.0 (m, 1H), 7.23 (m, 5H) , 9.17 (s, 1H) .
Ejemplo 23 3 , 3-dime il-N- [2-trifluorometil-4- (7-trifluorometil-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -fenil] -butanamida Paso A: N- (4-bromo-2-trifluorometil-fenil) -3, 3-dimetilbutanamida : Se agregó cloruro de 3, 3-dimetilbutanoilo (617 mg, 0.64 mi, 4.6 moles) a una solución de 4-bromo-2-trifluorometil-fenilamina (1.0 g, 4.16 minóles) en acetonitrilo (10 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla y el precipitado formado se recopiló para dar el compuesto del titulo como un polvo (1.1 g, 79% de rendimiento) .
Paso B: 3, 3-dimetil-N-2-trifluorometil-4- (7-trifluorometil-3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2-il ) -fenil ] butanamida : Se agregaron bis (dibencilidinacetona) paladio (2 mg, 0.0035 mmoles) y (2 ' -diciclohexil-fosfanill-bifenil-2-il) -dimetilaraina (3.3 mg, 0.0084 mmoles) a tolueno seco (10 mi purgado con argón) y se agitó durante 15 minutos bajo argón. A continuación se agregaron ter-butóxido de potasio (197 mg, 1.75 mmoles), sal de 7-trifluorometil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (154 mg, 0.65 mmoles) y N- (4-bromo-2-trifluorometil ) -3,3 -dimetilbutanamida (200 mg, 0.59 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, se concentró y purificó por cromatografía en capa fina (diclorometano 100%) para dar el compuesto del título como un sólido .
XH R N (DMS0-d6/ 400 MHz) d 1.02 (s, 9H) , 2.18 (s, 2H) , 3.01 (t, J = 8 Hz, 2H) , 3.62 (t, J = 8 Hz, 2H) , 4.56 (s, 2H) , 7.24 (m, 3H) , 7.44 (d, J = 4 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 4 Hz, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 9.18 (s, 1H) .
Ejemplo 24 N- [4- (6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) - 2,6-dimetil-fenil] -3 , 3-dimetil-butanamida Paso A: N- (4-bromo-2, 6-dimetil-fenil-3 , 3-dimetil 1- butanamida : Se agregó cloruro de 3, 3-Dimetilbutanoilo (3.37 g, 3.5 mi, 25 mmoles) y trietilamina (2.53 g, 3.5 mi, 25 mmoles) a una solución de 4-bromo-2, 6-dimetil-fenilamina (5.0 g, 25 mmoles) en acetonitrilo (30 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas de agua se añadió a la mezcla y el precipitado formado se recopiló para dar el compuesto del titulo como un polvo (7.46 g, 100% de rendimiento) .
Paso B: N- [4- ( 6-metoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin- 2-il -2 6-dimetil-fenilol] -3, 3-dimetilbutanamida : Se agregaron bis (dibencilidinacetano) paladio (2 mg, 0.0035 mmoles) y ( 2 ' -diciclohexil fosfanill-bifenil-2-il) -dimetilamina (3.3 mg, 0.0084 mmoles) a tolueno seco (10 mi purgado con argón) y se agitó durante 15 minutos bajo argón. A continuación se agregaron ter-butóxido de potasio (197 mg, 1.75 mmoles), sal de 6-metoxi-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (134 mg, 0.67 mmoles) y N-(4-bromo-2, 6-dimetilfenilo) -3 , 3-dimetilbutanamida (200 mg, 0.67 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, se concentró, se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice y se recristalizó en tolueno para dar el compuesto del título como un sólido.
XH RMN (DMS4-d6, 400 MHz) d 1.05 (s, 9H) , 2.10 (s, 6H) , 2.14 (s, 2H) , 2.87 (t, J = 8 Hz, 2H) , 3.48 (t, J = 8 Hz, 2H) , 3.72 (s, 3H), 4.26 (s, 2H) , 6.68 (s, 2H) , 6.79 (m, 2H) , 7.14 (m, 1H), 8.85 (s, 1H) .
Ejemplo 25 N- [2 , 6-Dimetilo-4- (7-trifluorometil-3 , -dihidro-lH-isoqunolin-2-il) -fenil] -3 , 3-dimetil-butanamida Etapa A: N- (4-bromo-2, 6-dimetil-fenil-3, 3-dimetilbutanamida : Se agregaron cloruro 3, 3-Dimetilbutanoilo (3.37 g, 3.5 mi, 25 mmoles) y trietilamina (2.53 g, 3.5 mi, 25 mmoles) a una solución de 4-bromo-2, 6-dimetil-fenilamina (5.0 g, 25 mmoles) en acetonitrilo (30 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua a la mezcla y el precipitado que se formó se recopiló para dar el compuesto del titulo como un polvo (7.46 g, 100% de rendimiento) .
Paso B: N- [2 , 6-dimetil-4- (7-trifluorometil-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ) -fenil] -3 , 3-dimetil-butanamida: Se agregaron bis (dibencilidinacetona) paladio (390 mg, 0.68 mmoles) y (2 ' -diciclohexil fosfanill-bifenil-2-il ) -dimetilamina (800 mg, 2.0 mmoles) a tolueno seco (150 mi purgado con argón) y se agitó durante 15 minutos bajo argón. A continuación se agregaron ter-butóxido de potasio (4.75 g, 42,3 mmoles), 7-trifluorometil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolina sal clorhidrato (4.82 g, 20.3 mmoles) y N-(4-bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -3, 3-dimetil-butanamida (5 g, 16.8 mmoles) se añadió a continuación y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, se filtró a través de gel de sílice y se recristalizó en tolueno para dar el compuesto del título como un sólido (5.94 g, 85%).
XH RMN (DMS0-d6, 400 MHz) d 1.06 (s, 9H) , 2.11 (s, 6H), 2.18 (s, 2H), 2.89 (t, J = 4 Hz, 2H) , 3.54 (t, J = 4 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H) , 6.73 (s, 2H) , 7.40 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H) , 8.87 (s, 1H) .
Ejemplo 26 N- [4- (3,4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -2-metoxi-6-metil-fenil] -3 , 3-dimetil-butanamida Paso A: 4-bromo-2-metoxi-6-raetil-anilina : A una solución de hielo-agua enfriada de 2-metoxi- 6-metilanilina (10 g, 72.9 mmoles) en 30 mi de metanol y 10 mi de ácido acético se añadió por goteo bromo (3.75 mi, 72.9 mmoles) . La mezcla de reacción Se dejó en reposo durante toda la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se suspendió en 60 mi de EN NaOH y se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad para dar el producto crudo rojizo, que se recristalizó en hexano para dar el producto puro (14.3 g, 91%) .
Paso B: 4-bromo-2-metoxi-6-metil l-fenil-1-3, 3- dimetil-butanamida : A una solución de 4-bromo-2-metoxi-6-metil-anilina (2.2 g, 10 mmoles) y trietilamina (1.5 g, 15 mmoles) en diclorometano anhidro (50 mi) se añadió por goteo cloruro de terc-butilacetilo (1.6 g, 12 mmoles) con agitación a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, que la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (ISCO, hexano/EtOAc, 0-40%, 40 min) para dar un sólido blanco (2.8 g, 89%).
Paso C: N- [4-3, 4-Dihidro-lH-isoquinolin-2-il-2-metoxi-6-metil-fenil ] -3 , 3-dimetil-butanamida : El tolueno (6 mi) se desgasificó con nitrógeno durante 15 min en un tubo de 10 mi de microondas, a continuación, (4-bromo-2-metoxi-6-metil-fenil) -3, 3-dimetil-butanamida (188 mg, 0.6 mmoles) y 1,2,3,4- tetrahidroisoquinlino (96 mg, 0.72 mmoles), seguido por ter-butóxido de potasio (101 mg, 0.9 mmoles), bis (acetona dibenciliden) paladio (17 mg, 0.03 mmoles) y 2- diciclohexilfosfino-2- (N, N-dimetilamino) bifenilo (24 mg, 0.06 mmoles) . El tubo de reacción se selló y se hace reaccionar en microondas a 100°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se purificó mediante columna de gel de sílice (ISCO, hexano/EtOAc, 0-40%, 40 min) para dar el compuesto puro como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): d 8.64 (s ancho, 1H, intercambiable con D20) , 7.20 (m, 4H) , 6.48 (s, 1H) , 6.43 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.73 (s, 3H) , 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.92 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.13 (s, 2H) , 2.08 (S, 3H) , 1.04 (s, 9H) . MS: 367 (M + 1) .
Ejemplo 27 N- [2-cloro-4- (3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -6- trifluarometoxi-fenil] -3 , 3-dimetil-butanamida Paso A: N- ( 4-bromo-2-cloro-6-trifluorometoxi-fenil- 3, 3-dimetil-butanamida: A una solución de 4-bromo-2-cloro-6- trifluorometoxi-anilina (2.9 g, 10 mmoles) y trietilamina (1.5 g, 15 mmoles) en diclorometano anhidro (50 mi) se añadió por goteo cloruro de ter-butilacetilo (1.6 g, 12 mmoles) con agitación a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, que la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (ISCO, hexano/EtOAc, 0-40%, 40 min) para dar un sólido blanco (3.6 g, 93%).
Paso B: N- [2-cloro-4- (3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2- il-6-trifluorometoxi-fenil] -3, 3-dimetilbutanamida : Sintetizado de acuerdo con el ejemplo 26: 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): d 9.28 (s ancho, 1H, intercambiable con D20), 7.20 (m, 4H), 7.10 (s, IH) , 6.89 (s, 1H) , 4.45 (s, 2H), 3.57 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.92 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.18 (s, 2H) , 1.04 (s, 9H) . MS: 441 (M + 1).
Ejemplo 28 N- [4- (3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -2 , 6-dimetoxi-fenil] -3 , 3-dimetil-butanamida Etapa A: 5-bromo-l , 3-dimetoxi-2-nitro-benceno : l-bromo-3, 5-dimetoxibenceno (10.9 g, 50 mmoles) se disolvió en 100 mi de anhídrido acético y se enfrió a 0°C. Una solución enfriada de 70% HN03 (6.4 mi, 100 mmoles) en 20 mi de anhídrido acético se añadió por goteo y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora a 0°C y durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en hielo-agua con fuerte agitación y el sólido amarillo se filtró y se lavó con agua. El sólido como una mezcla de dos isómeros se separaron mediante columna de gel de sílice (ISCO, hexano/EtOAc, 0-30%, 40 min) para dar 3.3 g (25%) de 5-bromo-l , 3-dimetoxi-2-nitro-benceno como un sólido amarillo. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): d 7.17 (s, 2H) , 3.89 (s, 6H) . -bromo-1, 3-dimetoxi-2-amino-benceno 5-bromo-1, 3-dimetoxi-2-nitro-benceno (2.6 10 mmoles) se disolvió en 200 mi de metanol y 40 mi de agua se añadió, seguido por 2.5 g de Fe en polvo y 2.5 g de cloruro de amonio. La mezcla se calentó a reflujo a 80°C durante 2 horas y la mezcla de reacción enfriada se filtró y se lavó con metanol. El filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar el producto bruto, que se utiliza para el paso siguiente sin purificación adicional.
Paso C: N- (4-bromo-2, 6-dimetoxi-fenil-3, 3-dimetil-butanamida : A una solución del crudo de 5-bromo-l , 3-dimetoxi-2-amino-benceno desde arriba y trietilamina (1.5 g, 15 mmoles) en diclorometano anhidro (50 mi) se añadió por goteo cloruro de ter-butil acetilo (1.6 g, 12 mmoles) con agitación a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (ISCO, hexano/EtOAc, 0-40%, 40 min) para dar un sólido blanco (3.0 g, 91%). LH-RMN (DMSO- d6, 400 MHz) : d 8.69 (s ancho, 1H, intercambiable con D20) , 6.87 (s, 2H), 3.73 (s, 6H) , 2.11 (s, 2H) , 1.02 (S, 9H) .
Paso D: N- [4- (3, 4-Dihidro-lH-isoquinolin-2-il -2,6- dimetoxi-fenil-3 , 3-dimetil-butanamida : E ltolueno (6 mi) se desgasificó con nitrógeno durante 15 min en un tubo de 10 mi de microondas, a continuación, N- ( 4-bromo-2 , 6-dimetoxi fenil) -3, 3-dimetil- butanamida (200 mg, 0.6 mmoles) y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (96 mg, 0.72 mmoles), seguido por ter-butóxido de potasio (101 mg, 0.9 mmoles), bis (acetona dibenciliden) paladio (17 mg, 0.03 mmoles) y 2-diciclohexilfosfino-2- (N, N-dimetilamino) bifenilo (24 mg, 0.06 mmoles) . El tubo de reacción se selló y se hace reaccionar en microondas a 100°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se purificó mediante columna de gel de sílice (ISCO, hexano/EtOAc, 0-40%, 40 min) para dar el compuesto puro como un sólido blanco.
XH-RMN (DMSO-d6, 400MHz): d 8,36 (s ancho, 1H, intercambiable con D20) , 7.20 (m, 4H) , 6.25 (s, 2H) , 4.41 (s, 2H) , 3.72 (s, 6H), 3.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.95 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2.07 (s, 2H) , 1.03 (s, 9H) . MS : 383 (M + 1).
Ejemplo 28 N- [2 , 6-Dimetil-4- (6-trifluorometil-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -fenil] -3, 3-dimetil-thiobutanamida Paso A: N- ( -bromo-2 , 6-dimetil-fenil-3 , 3-dimetill butiramida : Se añadieron cloruro de 3, 3-dimetilbutanoil (3.37 g, 3,.5 mi, 25 mmoles) y trietilamina (2.53 g, 3.5 mi, 25 mmoles) a una solución de 4 -bromo-2 , 6-dimetil-fenilamina (5.0 g, 25 mmoles) en acetonitrilo (30 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua a la mezcla y el precipitado formado se recopiló para dar el compuesto del titulo como un polvo (7.46 g, 100% de rendimiento) .
Paso B: N- [2, 6-Dimetil-4- (6-trifluorometil-3, 4- dihidro-lH-isoquinolin-2-il ) -fenil ] -3, 3-dimetil-butanamida : Se añadieron bis (dibencilidinacetona) paladio (390 mg, 0.68 mmoles) y (2 ' -diciclohexilfosfanill-bifenil-2-il ) - dimetilamina (800 mg, 2.0 mmoles) a tolueno seco (150 mi purgado con argón) y se agitó durante 15 minutos bajo argón. A continuación se agregó ter-butóxido de potasio (4.75 mg, 42.3 mmoles), sal de 6-trifluorometil-1 , 2 , 3 , -tetrahidroisoquinolina (4.82 g, 20.3 mmoles) y N- ( 4-bromo-2, 6-dimetil-fenil) -3, 3-dimetil-butiramida (5 g, 16.8 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente y se recristaliza en tolueno para dar el compuesto del titulo como un sólido. (5.55 g, 79%).
*H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d 1.03 (s, 9H) , 2.09 (s, 6H) , 2.15 (s, 2H), 2.98 (t, J = 5.0 Hz, 2H) , 3.52 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H) , 6.71 (s, 2H) , 7.45 (d, J = 8.0, 1 H) , 7.52 (m, 2H) , 8.87 (s, 1 H) .
Paso C: N- [2, 6-dimetil-4- (6-trifluorometil-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il-fenil] -3, 3-dimetil-tiobutanamida : A una solución de (200 mg, 0.48 mmoles) en dicloroetano (10 mi) se añadió reactivo de Lawesson (193 mg, 0.48 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió entonces a temperatura ambiente y se concentró. La purificación por cromatografía preparativa en capa fina (diclorometano 100%) proporcionó el compuesto deseado como un sólido. 2H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 1.12 (s, 9H) , 2.11 (s, 6H), 2.73 (s, 2H), 3.0 (t, J = 5.0 Hz, 2H) , 3.57 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H) , 6.75 (s, 2H) , 7.47 (d, J = 8.0, 1H) , 7.56 (m, 2H) , 10.7 (s, 1H) .
Ejemplo 29 Ester etílico de [2 , 6-Dimetil-4- (6-trifluorometil-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -fenil] -carbámico : Paso A: éster etílico de (4-bromo-2, 6-ácido dimetil-fenil-carbámico : Se agregó cloroformiato de etilo (0.55 g, 0.48 mi, 5 mmoles) se añadió a una solución de 4-bromo-2, 6-dimetil-fenilamina (1.0 g, 5 mmoles) en acetonitrilo (20 mi). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 16 horas. Se añadió agua a la mezcla y el precipitado formado se recopiló para dar el compuesto del título como un polvo (1.32 g, 97% de rendimiento) .
Paso B: [2, 6-dimetil 1-4-6-trifluorometil un -3,4-dihidro quinolin-2-y 1-fenil] -carbámico éster etílico: Se añadió bis (dibencilidinacetona) paladio (17 mg, 0,03 inmoles) y (2-diciclohexilfosfanill-bifenil-2-il) -dimetilamina (35 mg, 0.09 moles) a tolueno seco (5 mi purgado con argón) y se agitó durante 15 minutos bajo argón. ter-butóxido de potasio (166 mg, 1.48 mmoles) , sal de 6-trifluorometil-1, 2, 3, -tetrahidroisoquinolina (176 mg, 0.74 mmoles) y éster etílico (4-bromo-2, 6-dimetilfenil) -carbámico (200 mg, 0.74 mmoles) se añadió a continuación y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente se filtró a través de gel de sílice y se purificó por cromatografía en capa fina preparativa (DCM 100%) para dar el compuesto deseado como un sólido.
XH RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.12 (s, 6H) , 3.0 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.52 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.08 (q, J = 13.6, 8.3 Hz, 2H) , 4.42 (s, 2H) , 6.73 (s, 2H) , 7.46 (d, J = 7.4, 1H) , 7.54 (m, 2H) , 8.32 (s, 1H) .
Resultados biológicos Los compuestos de esta fórmula de la invención se evaluó la actividad hacia los canales de potasio en análisis de eflujo de Rb+ con base celular. Se cree que este bioensayo celular representa fielmente las actividades de canales de corriente M identificadas con KCNQ2/3. Los compuestos más activos de esta invención tienen EC50 en el rango nM de un dígito, lo que representa una mejora del 40 al 400 sobre retigabine. Adicionalmente, se evaluó la actividad de anticonvulsivo in vivo en un modelo de ataque por electrochoque máximo (MES) en ratones y se determinaron neurotoxicidades de un modelo de lesión al motor neurocognitívo Rotorod.
Métodos : Prueba de Eflujo de Rubidio Se desarrollaron células PC-12 a 37°C y 5% C02 en medio DMEM/F12 (Medio Eagle Modificado de Dulbecco con mezcla de nutrientes F-12, disponible de Invitrogen de San Diego, CA) , suplementado con suero de caballo al 10%, 5% de suero bovino fetal, glutamina 2 mM, 100 U/ml de penicilina y estreptomicina 100 U/ml. Se sembraron en microplacas poli-D-lisina de 96 pozos de cultivo de células a una densidad de 40.000 células/pozo y diferenciada con 100 ng/ral de NGF-7 durante 2-5 días. Para el ensayo, se aspiró el medio y las células se lavaron una vez con 0.2 mi en solución reguladora de lavado (25 mM HEPES, pH 7.4, 150 mM NaCl, 1 mM de MgCl2, 0.8 mM NaH2P04, 2 mM de CaCl2) . Las células se cargaron a continuación con 0,2 mi de Rb + solución reguladora de carga (solución reguladora de lavado más 5.4 RNM RbCl2, 5 mM de glucosa) y se incubaron a 37°C durante 2 h. Las células se lavaron adjuntos rápidamente tres veces con solución reguladora (igual que Rb + solución reguladora de carga, pero que contiene 5,4 mM KCl en lugar de RbCl2) para eliminar + Rb extracelular . Inmediatamente después del lavado, 0.2 mi de solución reguladora de despolarización (solución reguladora de lavado más KCl 15 mM) con o sin compuestos se añadió a las células para activar el flujo de salida de los canales de iones de potasio. Después de la incubación durante 10 min a temperatura ambiente, el sobrenadante se retiró cuidadosamente y se recopiló. Las células se Usaron mediante la adición de 0.2 mi de solución reguladora de lisis (solución reguladora despolarización más 0.1% de Tritón X-100) y los lisados celulares también se recogieron. Si las muestras recogidas no fueron analizados inmediatamente para Rb + contenidos mediante espectroscopia de absorción atómica (ver más adelante), que fueron almacenadas a 4°C sin ningún efecto negativo sobre. Rb+ posterior análisis.
Las concentraciones de Rb+ en el sobrenadante (Rb+ sup) y los lisados celulares (Rb+ Lys) se cuantificaron utilizando un espectrómetro de absorción atómica de llama ICR8000 (Aurora Biomed Inc., Vancouver, BC) en las condiciones definidas por el fabricante. Las muestras de 0.05 mi de volumen fueron procesados automáticamente a partir de placas de microtitulación por dilución con un volumen igual de solución reguladora de análisis de muestra Rb+ y su inyección en una flama de aire-acetileno. La cantidad de Rb+ en la muestra se midió por absorción a 780 nm utilizando una lámpara de cátodo hueco como fuente de luz y detector de PMT. Una curva de calibración que cubre la gama de 0-5 mg/1 Rb en solución reguladora de muestra de análisis fue generada con cada juego de placas. El porcentaje de eflujo de Rb+ (F) se definió por F = [Rb+sUp/ (Rb+Sup + Rb + Lys) ] x 100% en donde el Fc es el flujo de salida en la presencia del compuesto en solución reguladora de despolarización, Fb es el flujo de salida en solución reguladora basal y Fs es el flujo de salida en solución reguladora de despolarización y Fc es el flujo de salida en la presencia del compuesto en solución reguladora de despolarización. El flujo de salida (F) y la relación de concentración de compuesto se trazan para calcular un valor CE5o, la concentración de un compuesto de 50% de eflujo máximo de Rb+, Los resultados se muestran a continuación .
Pruebas de ataque por electrochoque máximo (MES) y toxicidad aguda Prueba MES El protocolo de pruebas de MES se basa en los procedimientos establecidos en el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Apoplejía junto con el Programa de Detección Anticonvulsivo (ASP) de la Universidad de Utah (White, H.S., Woodhead, J.H., Wilcox, K.S., Estables, J.P., Kupferberg, H.J. y Wolf, H.H. 2002 "Principios Generales: Descubrimiento y desarrollo preclínico de fármacos antiepilépticos", en Fármacos Antiepilépticos, 5a. edición, R.H. Levy, ed. , Mattson R.H., B.S. Meldrum y Perucca E. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins) , El objetivo de la prueba de identificación rápida y caracterización de la actividad anticonvulsionante in vivo de los compuestos que se han mostrado activos en el ensayo celular PC-12 Rb+ basado en flujo de salida.
Los ratones albinos adultos de sexo masculino CF-I (18-25 g, Charles River Laboratories) se utilizan exclusivamente para la pantalla de la casa de los compuestos de economía de mercado. Ratas albinas macho Sprague-Dawley (100-125g, Charles River Laboratories) se utilizan también para probar compuestos anticonvulsivos. La variabilidad de los resultados de la prueba se reduce mediante el uso de animales del mismo sexo, la edad y peso. A los animales se les permite descansar y recuperarse de tránsito durante al menos 48 horas antes de la experimentación. Los animales se utilizan para las pruebas de AED sólo una vez. En algunos casos, los animales pueden ser anestesiados antes de la recopilación de sangre y/o extracción de todo el cerebro para el ensayo farmacocinético . Todos los animales son mantenidos y manejados como se indica en las directrices estándar del cuidado de los animales.
En los experimentos, los compuestos de ensayo se preparan como suspensiones en 0.5% metil celulosa (Sigma, Cat. # M0512, Viscosidad 4000 cP a 20°C) en agua, independientemente de solubilidad. Los compuestos de polvo seco son inicialmente a tierra con una varilla de vidrio en un tubo de ensayo en varias gotas de metil celulosa para crear una pasta y para romper los trozos grandes. Después de varios minutos de molido, el volumen de la suspensión se incrementa a la concentración final deseada. La suspensión se trató con sonido usando un modelo para tratamiento con sonido de Branson 3510 en un baño de agua a temperatura ambiente durante 15 minutos. Suspensiones compuestas están más vórtex antes de la dosificación de los animales. En algunos de los casos, se utiliza DMSO para solubilizar compuestos inicialmente en pequeños volúmenes y esta solución se añade a la solución de metil celulosa al 0.5%, con el fin de crear más uniforme y menos suspensiones compuestos agregados. La concentración final de DMSO es 3.75%, una cantidad sin toxicidad aparente o efectos neuroprotectores en nuestra habitual Rotarod y pruebas MES. Las suspensiones de compuestos de celulosa de metilo/DMSO son idénticamente preparados para vía intraperitoneal (i.p.) a ratones o por via oral (p.o.) para dosificación de la rata.
En un principio los animales se pesaron en una balanza electrónica y se marcaron a continuación. Las hojas de datos de registro se generan para cada evaluación del compuesto. Los ratones o ratas se dosifican con la suspensión compuesto a 0.01 ml/g de peso corporal. El rango de volumen de inyección normal es de entre 180-250 µ? para los ratones. Los compuestos se dosifican por i.p. a ratones utilizando una aguja de calibre 25 o 22, dependiendo de la viscosidad de la suspensión. Las ratas son P.O. dosificado mediante un tubo flexible de alimentación, típicamente con una dosis inicial compuesto de 5 mg/kg.
Un estimulador de roedores Electroconvulsive (Modelo 200, Hamit-Darvin-Fresh, Snow Canyon Clínica, Ivins, UT) se utiliza para las pruebas de economía de mercado. Una corriente alterna de 60 Hz (50 mA para ratones; 150 mA para ratas) se entrega durante 0,2 segundos a través de electrodos corneales a los ratones. Una gota de tetracaína % 0.5 (Sigma, Cat. # T-7508) solución se coloca en el ojo antes de la entrega de corriente. Los electrodos se colocan posteriormente suavemente sobre los ojos del animal y la descarga eléctrica se inicia mediante la activación a través de un activador pedal. Los animales al ser sujetados con la mano y suavemente lanzado conforme se suministra el choque y comienza el ataque. Los animales son monitoreados para la extensión tónica de las extremidades traseras como el punto final para esta prueba. El suministro real se registra como una medida de la convulsión general de la inducción potencial. El suministro de corriente eléctrica puede variar de aproximadamente 30-55 mA (ratones) o 90-160 mA (ratas) dependiendo de la impedancia en el animal y la calidad de corriente suministrada (es decir, la colocación correcta de los electrodos sobre la córnea) . Los ataques se indujeron con éxito en los animales control a lo largo de este rango de corriente. La extensión tónica se considera abolida si las extremidades posteriores no se extienden completamente a 180° con el plano del cuerpo. La falta de extensión tónica sugiere que el compuesto de prueba ha impedido la propagación de la descarga de ataques a través del tejido neural. Aunque es innecesario en ratones, las ratas se pre-seleccionan para la inducción de ataque potencial utilizando el MES 24 horas antes de la dosificación del compuesto y el subsiguiente ensayo MES. Un régimen de éxito de 92 a 100% determina el potencial de inducción de ataques en ratas. Las ratas que no desarrollen ataques tónicos/clónicos durante la pre-selección no se utilizan para pruebas de fármacos.
Para una prueba de compuesto, los estudios del efecto de tiempo a pico inicialmente se realizó utilizando 0.5, 1, 2, 4, 8 y 24 puntos de tiempo hr, típicamente usando una sola dosis de 5 o 25 mg/kg. El efecto determinado de tiempo a pico se utiliza para la titulación adicional de potencia de un compuesto (DE50, la dosis de un fármaco que protege el 50% de los animales de convulsión eléctrica inducida) en ambos modelos de ratón y de rata. Para valoraciones, 8 animales son utilizados por la concentración y la dosis (5 concentraciones normales) se varió hasta que se puede obtener una curva de dosis respuesta completa. Los análisis Probit (método ASP) o no análisis de regresión lineal en almohadilla Gráfica (limitando la menor dosis/efecto valor) se utiliza para calcular un valor ED50 para el compuesto de ensayo.
Prueba Rotarod Antes de la prueba de MES, los ratones recibieron dosis de compuestos que son objeto de escrutinio por el estado neurológico anormal, tal como se define por el deterioro del motor en un aparato que gira lentamente (6 rpm) Rotarod (Modelo 755, Serie 8, IITC Life Sciences, Woodland Hills, CA) . La incapacidad de un ratón para mantener el equilibrio en Rotarod durante un periodo de un minuto (tres caídas =falla) significa deterioro de motor y por lo tanto, toxicidad aguda. Estas mediciones se hacen en los mismos momentos como el ensayo de MES. Si los ratones normales no tratados pueden mantener el equilibro en Rotarod durante por lo menos un minuto sin caer. Se determina la toxicidad media de un compuesto (TD50, la dosis de un fármaco que da como resultado un daño en el motor en el 50% de animales) .
En un modelo de MES en murino de la epilepsia, el compuesto A siguiente provoca una inhibición significativa de los ataques y ED50 de 2.2 mg/kg con un nivel de confianza del 95% de 1.06-2.89 mg/kg cuando se administra por vía oral 2 horas antes de la prueba.
Las alteraciones motoras mínimas, consideradas por el comportamiento del modelo observado por Rotarod con un valor de TD50 de 12.6 mg/kg. De manera similar, un modelo de rata de MES de epilepsia, compuesto activador KCNQ2/3 A causa una inhibición estadísticamente significativa de los ataques con una DE50 de 1.1 mg/kg cuando se dosifica oralmente 1 hora antes de la prueba. Estos resultados indican el compuesto A puede ser administrado como un anticonvulsivo.
Prueba de Campo Abierto Antes del ensayo de MES, se observaron ratas tratadas con compuestos para detectar visualmente signos de toxicidad aguda durante aproximadamente un minuto en la prueba de campo abierto. En la presente, las ratas se colocan suavemente en una caja de plexiglás y son supervisados por un comportamiento coherente con la toxicidad incluyendo ataxia, temblor, hipoactividad (incluyendo la falta de búsqueda de las paredes) , hipersensibilidad, falta de conducta exploratoria y la falta de prevención de la zona abierta. Normalmente, si las ratas exhiben dos o más de estos comportamientos anormales se anotó como tóxicos. Deterioro del motor, a juzgar por este ensayo no se observó en el modelo de rata y genera un valor de TD50 mayor que 5 mg/kg.
TABLA 1 ACTIVIDADES DE LOS COMPUESTOS ILUSTRATIVOS Leyenda: A: EC50 <1 nM, B: = 1 nm <EC50 <10 nm; C: 10 nm <EC50 nM; D: 50 Nm <EC50 <500 Nm a: 0.12 <ED50 <1.2 ß: 0.12 <ED50 <1.2 ?: 12 <ED50 ?? Los estudios de la actividad de apertura y KCNQ213 selectividad de subtipo KCNQ usando pinza de parche electrofisiológica en oocitos Xenopus.
Los canales de potasio KCNQ se pueden encontrar en el corazón, tejido nervioso y muchos epitelios. KCNQ1 puede formar un canal de potasio homotetramérico que está acoplado con una subunidad ß de accesorio, KCNE1 para generar corriente IKs- Esta corriente de potasio es responsable del componente lento de la corriente de potasio de rectificador retardado que contribuye a la repolarización del potencial de acción cardiaca [Sanguinetti et al. Nature 384:80-83 (1996)]. KCNQ2, KCNQ3 KCNQ5 y se encuentran principalmente en el sistema nervioso y que colocan en varias poblaciones neuronales [Cooper et al. Proc. Nati. Acad. Science. 97:4914-4919 (2000)]. Estas subunidades pueden formar canales de potasio tetraméricos funcionales en las combinaciones apropiadas y producir corriente de potasio tipo M. Se encontró que KCNQ4 se expresa principalmente en las células pilosas sensoriales externas y da lugar a una corriente de tipo M similar a las generadas por los canales KCNQ1, KCNQ2 y KCNQ3 pero con una cinética de activación más lenta [Shieh et Pharmacol al. Rev. 52:557-593 (2000)].
Expresión en oocitos de Xenopus laevis Los ovarios extraídos de Xenopus laevzs hembras fueron adquiridos de eNASCO (LM00935MX, eNASCO Fort Atkinson, WI). Después de la disección manual de los ovocitos en grupos más pequeños, los ovocitos fueron desfoliculados por tratamiento enzimático con calagenasa tipo 2 (LS004177, Worthington, Lakewood, NJ) durante 1-1/2 horas en presencia de calcio libre de la solución de baño de cultivo libre de calcio (88 mM de NaCl, 1 mM de KCl, 0.82 mM MgS04, 2.4 mM NaHC03 y HEPES 5 mM, pH 7.5). Los oocitos se mantuvieron luego en solución de baño de cultivo suplementado (88 mM de NaCl, 1 mM de KCl, 0.82 mM MgS04, 0.9 mM de CaCl2, 2.4 mM NaHC03, 1 mM de piruvato de sodio, 0.05 mg/ml de geneticina, 100 U/ml de penicilina, 0.1 mg/ml de estreptomicina y 5 mM de HEPES, pH 7.5) a 19°C durante 24 horas antes de la inyección de cRNA. Aproximadamente 50 ni cRNA (alrededor de 50 ng) fue inyectado para KCNQ1, KCNQ4 y KCNQ5 utilizando un microinyector Nanoject (Drummond, Broomall, PA, E.U.A.). Para co-expresión de KCNQ2 y KCNQ3 y de KCNQl y KCNEl, los cRNA se mezclaron en iguales proporciones molares antes de la inyección de aproximadamente 50 ni. Las mezclas contuvieron alrededor de 10 + 10 ng y 12.5 + 2.5 ng cRNA, respectivamente. Las cantidades más pequeñas son necesarias debido a que surgen grandes corrientes cuando son coexpresados KCNQ2/KCNQ3 y KCNQl /KCNEl . Los ovocitos se mantuvieron en cultivo solución de Barth a 19°C, que se cambian todos los días y las corrientes se registraron después de 3 a 5 dias .
Electrofisiología Las corrientes de KCNQ del canal expresados en ovocitos de Xenopus laevis fueron grabadas usando una de dos electrodos de pinzas de voltaje. Los registros se realizaron a temperatura ambiente en solución de grabación (96 mM de NaCl, 2 mM de KC1, 1 mM de MgCl2, 1.8 mM de CaCl2 y HEPES 5 mM, pH 7.5) utilizando un amplificador de pinza d evoltaje de dos electrodos (OC-725C, Warner Instrumento, Hamden, CT, E.U.A.). Los oocitos se colocaron en cámaras de perfusión personalizados construidos conectados a un sistema de flujo continuo y empalado con un electrodo de corriente y un electrodo de fijación de voltaje extraído de vidrio de borosilicato en un Extracto de Micropipeta Flaming/Brown (Sutter Instruments Co., Novato, CA, E.U.A.). Electrodos de registro se llenaron con 3 M KC1 y tuvieron una resistencia de 0.5 a 2.5 ??.
Compuestos Todos los compuestos se disolvieron en DMSO para obtener las soluciones concentradas de valores. En el día de experimentos electrofisiológicos las soluciones madre se descongelaron y se diluyeron en solución de grabación a sus concentraciones finales. La concentración final de DMSO nunca excedió del 0.1%. Compuesto de entrega se realizó utilizando una costumbre construido múltiples barril aparato conectado al sistema de flujo.
Cálculos Los datos fueron adguiridos por medio de un software de Axograph X (Axograph Scientific, Sydney, Aü) y se analizaron utilizando Graph Pad Prism (GraphPad Software Inc, CA, E.U.A. ) .
Se construyeron curvas de concentración - respuesta graficando el incremento en corriente de estado estático expresada en porcentajes como una función de concentración de fármacos. Durante el transcurso del experimento, mientras que varias concentraciones del fármaco se dosificaron, se mantuvo el voltaje estático a -90mV y se impulsaron a -60mV y -50 mV durante 5s para canales KCNQ2/KCNQ3, KCNQ4 y KGNQ5, respectivamente. La gráfica se ajustó a una función de Hill: Respuesta = R2 + (Rl-R2)/[1 + (C/EC50) ???] donde Rl es la respuesta inicial, R2 es la respuesta máxima, C es la concentración del fármaco y nH es la pendiente (coeficiente de Hill) de la curva.
La eficacia de los compuestos de esta invención en comparación con retigabine (como un control positivo) se determinó mediante el registro de la corriente constante usando el protocolo de tensión por encima de los canales en la presencia de la EC75 de los fármacos. Después de que se registró la corriente constante del canal en presencia de retigabine en su EC75, el oocito grabado se lavó con la solución de grabación hasta que su corriente constante volvió a su nivel normal sin la presencia de algún fármaco. Entonces, la corriente constante del canal se registró en presencia del compuesto de ensayo en su EC75. El porcentaje de eficacia se expresó como: % de eficacia = (C2/C1) X 100% donde C2 es la corriente constante registrada en la presencia de seguimiento sobre el compuesto en su EC75 y CI es la corriente registrada estable en presencia de retigabine en su EC75.
La selectividad subtipo KCNQ para la familia KCNQ se expresó en oocitos para el compuesto A ilustrativo y retigabine se resumen en la Tabla 2.
Tabla 2 Para el compuesto A se muestra en la Tabla 1, el porcentaje de inhibición de KCNQ 1 y KCNQ canales 1 NEI fueron 0% y 3.5%, respectivamente. KCNQ5 se determinó que era 0.35 µ?, 0.63 µ? y 0.35 µ?, respectivamente. Por lo tanto, el compuesto A muestra la potencia selectiva dentro de la superfamilia KCNQ contra canales expresados en el sistema nervioso y el oido interno y mientras que no afecta canales expresadas en el corazón.
Selectividad de KCNQ2 El uso de corrientes m expresadas naturalmente presentes en células de feocromocitoma (PC-12) diferenciadas y células CHO transfectadas con KCNQ2 y canales de potasio hERG, se determinó la actividad in vitro del compuesto A sobre el eflujo de iones potasio.
Los valores de EC50 para retigabine y el compuesto A en las corrientes producidas en 12 PC-células se determinó en dos ocasiones separadas por triplicado. Los resultados se muestran en la Tabla 3 a continuación.
Tabla 3 Los valores de EC50 para retigabine y el compuesto A sobre la activación de los canales KCNQ2 expresados en células CHO se determina en tres ocasiones separadas por triplicado. Los resultados se muestran en la Tabla 4 a continuación .
Tabla 4 El efecto de la terfenadine y e compuesto A se evaluó contra los canales hERG expresados en células CHO. Los experimentos se realizaron por triplica . Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 5.
Tabla 5 Los resultados se muestran en las Tablas 3-5 anteriores indican una buena selectividad y el perfil de la actividad del compuesto A con respecto a la potencia focalización de KCNQ2.
Finalmente, un estudio in vivo del compuesto A se llevó a cabo, incluyendo las respuestas farmacocinéticas/farmacodinámicas (PK/PD) a los tres niveles de dosis diferentes en un modelo de rata. Estos resultados se resumen en las Figuras la-lc. Estas cifras indican que las concentraciones cerebrales y de plasma del compuesto A, asi como el efecto de MES en tres dosis diferentes, 0.75 mg/kg, 1.5 mg/kg y 3.0 mg/kg.

Claims (2)

REIVINDICACIONES
1. - Un método de tratamiento o prevención de una enfermedad, trastorno o condición que se ve afectado por la modulación de por lo menos un canal de iones potasio seleccionado de KCNQ2/3, KCNQ4 y KCNQ5 en un paciente que comprende administrar un compuesto A: En una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2000 mg por día a un paciente.
2.- El Compuesto A: A RESUMEN Esta invención provee un compuesto de la fórmula 1A en donde X = 0 o S; Y e s O o S, q = 1 ó 0; y en la presente se definen otros sustituyentes . Dichos compuestos pueden afectar la apertura de, o de alguna manera modular, los canales de potasio en la compuerta de voltaje. Dichos compuestos útiles para el tratamiento y prevención de enfermedades y trastornos que son afectados por la activación o modulación de canales de iones potasio. Dicha condición son trastornos de ataques apopléjicos.
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