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MX2012008280A - Compuestos y metodos. - Google Patents

Compuestos y metodos.

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Publication number
MX2012008280A
MX2012008280A MX2012008280A MX2012008280A MX2012008280A MX 2012008280 A MX2012008280 A MX 2012008280A MX 2012008280 A MX2012008280 A MX 2012008280A MX 2012008280 A MX2012008280 A MX 2012008280A MX 2012008280 A MX2012008280 A MX 2012008280A
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MX
Mexico
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methyl
trifluoromethyl
compound
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MX2012008280A
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MX341133B (es
Inventor
Erkan Baloglu
Mercedes Lobera
Shomir Ghosh
Darby Schmidt
Original Assignee
Tempero Pharmaceuticals Inc
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Publication date
Application filed by Tempero Pharmaceuticals Inc filed Critical Tempero Pharmaceuticals Inc
Publication of MX2012008280A publication Critical patent/MX2012008280A/es
Publication of MX341133B publication Critical patent/MX341133B/es

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Abstract

Se describen compuestos que tienen la fórmula I: (Ver Formula) en donde: X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4, Y, A, Z, L y n son como se define aquí, y métodos para hacer y usar los mismos.

Description

COMPUESTOS Y MÉTODOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos que inhiben enzimas histona desacetilasa (HDAC), la preparación de estos compuestos, el uso de estos compuestos en el tratamiento de enfermedades o condiciones mitigadas por inhibición de actividad de HDAC y composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La organización de cromatina implica ADN enrollado alrededor de octámeros de histona que forman nucleosomas. Las histonas centrales con colas N-terminales que se extienden desde partículas centrales nucleosómicas compactas pueden ser acetiladas o desacetiladas en residuos de lisina épsilon que afectan las interacciones de histona-ADN e histona-proteína no histona. Las histona desacetilasas (HDACs) catalizan la desacetilación de histona y proteína no histona y juegan un papel importante en la regulación epigenética. Actualmente hay 18 HDACs conocidas que están organizadas en tres clases: HDACs de clase I (HDAC1 , HDAC2, HDAC3, HDAC8 y HDAC 1) están localizadas principalmente en el núcleo; HDACs de clase II (HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC 9 y HDAC10), que oscilan entre el núcleo y el citoplasma; y HDACs de clase III (SIRT1-7), cuya localización celular incluye varios organelos.
Las HDACs de clase II son además caracterizadas como HDACs de clase lia y HDACs de clase llb.
La HDAC9 es una histona desacetilasa de clase lia altamente expresada en Tregs humanos. La deficiencia de HDAC9: 1 ) incrementa la expresión de Foxp3 (y otros marcadores Treg), 2) incrementa Foxp3 y acetilación de histona 3, 3) incrementa unión de ADN a Foxp3, 4) incrementa números de Treg, 5) incrementa actividad supresora in vitro e in vivo, y 6) mitiga colitis de murino. Los Tregs que son deficientes en HDAC9 inducen tolerancia permanente de aloinjertos cardiacos completamente discordantes. Además, los inhibidores de HDAC9 pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con proliferación de células anormales, diferenciación y supervivencia, v.gr., tumores de mama y próstata.
Datos preliminares muestran que la dirección de HDAC7, una histona desacetilasa de clase lia, incrementa la supresión de Treg in vitro e in vivo. HDAC7 incrementa la función de FOXP3+ Treg e induce la supervivencia de aloinjerto a largo plazo.
Se ha mostrado que la inhibición de HDAC6, una HDAC de clase llb, incrementa la función de supresión de Treg in vitro junto con expresión incrementada de genes asociados con proteína FOXP3 y Treg incluyendo CTLA, IL-10, TNR18. La inhibición de HDAC6 in vivo disminuye la severidad de colitis en el modelo de colitis inducido por dextrano-sulfato de sodio y el modelo de colitis de transferencia adoptiva de CD4+CD62L¡gera. Además, la inhibición de HDAC6 con una dosis subterapéutica de rapamicina conduce a supervivencia de aloinjerto cardiaca prolongada.
Con base en la evidencia anterior, se espera que un inhibidor selectivo de molécula pequeña oralmente disponible de actividad de HDAC de clase II (más específicamente HDAC 9 o HDAC7 o HDAC6) module enfermedades autoinmunes a través de expansión y mejora de actividad de Treg.
La inhibición de otras HDACs de clase II por ejemplo HDAC4 y 5 altera la miogénesis al modular la estabilidad y actividad de complejos de HDAC-MEF2 y puede ser potencialmente útil para el tratamiento de enfermedades musculares y cardiacas incluyendo hipertrofia cardiaca e insuficiencia cardiaca. También, la inhibición de actividad de HDAC de clase II, representa un enfoque novedoso para alterar o intervenir en la regulación del ciclo celular.
Los inhibidores de HDAC de clase II tienen potencial terapéutico en el estudio y/o tratamiento de enfermedades o condiciones mitigadas por actividad moduladora de HDAC (en particular, enfermedades proliferativas de células (tales como cáncer), diabetes (diabetes de tipo I y/o tipo II), inflamación, enfermedad cardiaca, obesidad, accidente vascular cerebral, epilepsia, depresión, enfermedad inmunológica o infección viral o micótica.
Muchos inhibidores de HDAC, sin embargo, inhiben todas las isoformas de HDAC. Sería ventajoso identificar inhibidores de HDAC que inhiben una o más pero no todas las isoformas de HDAC.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención está dirigida a un compuesto de conformidad fórmula I: en donde: R1 es halo-alquilo(Ci-C4), en donde dicho halo-alquilo(CrC4) contiene por lo menos 2 grupos halo; Y es un enlace y X1 es O, N o NH, X2 es N o CH y X3 es N o NH, o Y es -C(O)- y Xi y X2 son CH o N, X3 es O o S, o Y es -C(O)- y X es O, X2 es CH o N, y X3 es CH o N; A es cicloalquilo(C3-C6), fenilo, naftilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, o heteroarilo de 9-10 miembros opcionalmente sustituido, en donde cualquier cicloalquilo, fenilo, naftilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido es opcionalmente sustituido por 1 -3 grupos independientemente seleccionados de alquilo(d-C4), halógeno, ciano, halo-alquiloíC^), a\8x\(C^C4), halo-alcoxi(Ci-C4), -NRARA y -(alquilo(C C4))NRARA; Z es -C(=0)NRx-, -NRxC(=0)NRx, -NRxC(=0)-, -S02-, -S02NRx-, -NRxS02-, -NHCH(CF3)-, -CH(CF3)NH-, -CH(CF3)-, -alquilo(Ci-C4)-, -NRX-, o -alqu¡lo(Ci-C3)-NRx-; n es 0-4; cuando n es 0, R2 y R3 se seleccionan independientemente de H y alquilo(CrC4), ar¡lo-alquilo(CrC4)-, y cicloalquilo(C3-C )alquilo(Ci-C )-opcionalmente sustituidos, cuando n es 1-4, R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, fluoro, y alquilo(Ci-C4), arilo-alquiloíCrC.»)-, y cicloalquilo(C3-C7)alquilol(Ci-C4)- opcionalmente sustituidos, en donde, cuando n es 1 , R2 es F y R3 es H, entonces Z es -C(=0)NRx-, -NRxC(=0)NR , -S02NRx-, -NHCH(CF3)-, -CH(CF3)NH-, -CH(CF3)-, -alquilo(C C4)-, -NRX-, o -alquilo(C C3)-NRx-, y cuando n es 1-4, R2 se selecciona de -NRARB, -alquilo(d-C4)-NRARB, -CONRARB, -alquilo(CrC4)-CONRARB, -C02H, -alquilo(C C4)-C02H, hidroxilo, hidroxi-alquilo(Ci-C4)-, alcoxi(CrC3), y alcoxi(CrC3)alquilo(Ci-C4)-, y R3 se selecciona de H y alquilo(Ci-C4), ar¡lo-alquilo(Ci-C4)-, y cicloalquilo(C3-C7)alquilo(d-C4)- opcionalmente sustituidos, en donde el arilo, cicloalquilo y cada una de las porciones alquilo(CrC ) de dicho alquilo(Ci-C ), arilo-alqu¡lo(Ci-C )-, y cicloalquilo(C3-C7)alquilo(CrC4)- opcionalmente sustituidos de cualquiera R2 y R3 son opcionalmente sustituidos por 1 , 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, alquilo(CrC ), halo-alquilo(CrC4), alcoxKCrO,), halo-alcox d^), -NRARA, -(alquilo(C C4))NRARA, e hidroxilo; o R2 y R3 tomados junto con el átomo al cual están conectados forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros opcionalmente sustituidos, en donde dicho grupo heterocicloalquilo contiene 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S y dicho grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido es opcionalmente sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyente independientemente seleccionados de alquilo(C C ), haÍo-alquilo(C C4), halógeno, ciano, arilo-alquilo(Ci-C4)-, cicloalquilo(C3-C7)alquilo(C1-C4)-> -ORY, -NRYRY, -C(=0)ORY, -C(=0)NRYRY, -NRYC(=0)RY, -S02NRYRY, -NRYS02RY, -OC(=0)NRYRY, -NRYC(=0)ORY y -NRYC(=0)NRYRY¡ y L es heteroarilo de 5-6 miembros o fenilo que es sustituido por R4 y es además opcionalmente sustituido, en donde cuando L es además sustituido, L es sustituido por 1 ó 2 sustituyente independientemente seleccionados de halógeno, ciano y alquilo(Ci-C4); R4 es H, alquilo(Ci-C4), halo, halo-alquilo(C C4), alcoxi(C C4), (alqui d-C^íalquiloíC C^JN-alcoxiíd-C^, (alqu¡lo(CrC4))(alquilo(CrC.i) N-alquilo(CrC4)-, haloalcoxi(C C4)-, alquilamino(Ci-C4), cicloalquilo(C3-C6) opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, o heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, en donde dicho cicloalquilo, fenilo, heterocicloalquilo o heteroarilo opcionalmente sustituido es opcionalmente sustituido por 1 , 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo(Ci-C4), halógeno, ciano, halo-alquilo(CrC4), alcoxi(CrC4), alquiltio(Ci-C )-, halo-alcoxi(Ci-C ), hidroxilo, -NRARC y -(alquilo(C C4))NRARc; o L-R4 , tomados juntos, forman un grupo 1 ,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxinilo, benzofuranilo, tetrahidroisoquinolilo o isoindolinilo en donde dicho grupo benzofuranilo, tetrahidroisoquinolilo o isoindolinilo es opcionalmente sustituido por 1 , 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo(Ci-C ), halógeno, ciano, halo-alquilo(C-i-C4), alcoxi(C C ), alquiltio(Ci-C4)-, halo-alcox¡(C C4), hidroxilo, -NRAR° y -(alquilo(d-C4))NRARc; en donde cada RA se selecciona independientemente de H y alquiloíCrC/»); RB es H, alquilo(C C ), halo-alquilo(C1-C4), -C(=0)alquilo(C C4), -C(=0)0-alquilo(C C4), -C(=0)NH2, -C(=0)NH-alquilo(CrC4), -C(=0)N(alquilo(C1-C4))(alquilo(Ci-C4)), -S02-alquilo(Ci-C4), o RA y RB tomados junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 4-6 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S y opcionalmente sustituido por alquilo(Ci-C4); Rc es H, alquilo(Ci-C ), fenilo, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, o heteroarilo de 5-6 miembros, o RA y Rc tomados junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S y opcionalmente sustituido por alquilo(Ci-C4); cada Rx se selecciona independientemente de H, alquilo^-Ce), y alqu¡lo(C2-C6) opcionalmente sustituido, en donde dicho alquilo(C2-C6) opcionalmente sustituido es opcionalmente sustituido por hidroxilo, ciano, amino, alcoxi(Ci-C4), alquilo(Ci-C4))NH-, o (alquilo(Ci-C4))(alquilo(Ci-C4))N-; y cada RY se selecciona independientemente de H, alquilo(CrC4), fenilo, y -alquilfen¡lo(C C4); o una sal del mismo, o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo, y además está dirigido a una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la fórmula I, o una sal del mismo, un método para inhibir HDAC poniendo en contacto una HDAC con el compuesto de la fórmula I o una sal del mismo, y un método de tratamiento de un sujeto que tiene una enfermedad o trastorno mediado por inhibición de una HDAC que comprende administrar el compuesto de la fórmula I, o una sal del mismo, o una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la fórmula I, o una sal del mismo, al sujeto.
En una modalidad, un compuesto de la fórmula I excluye los siguientes compuestos: N-[(4-fluorofenil)metil]-4-[5-(2,2,2-trifluoroacetil)-2-tienil]-benzamida N-[(4-fluorofenil)metil]-3-[5-(2,2,2-trifluoroacetil)-2-tienil]-benzamida, 4-metoxi-N-[2-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]-3-tienil]-bencenacetamida, N-[(4-metoxifenil)metil]-4-[5-(triclorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-1 ,2,5-oxadiazol-3-am¡na, 4-(trifluorometil)-N-[3-(trifluorometil)-4-[5-(trifluorometil)-1 ,2I4-oxadiazol-3-il]fenil]-bencenpropanamida, 3-[4-(trifluorometil)fenil]-N-{3-(trifluorometil)-4-[5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]fenil}propanamida, 3-{7-metil-2-[4-(3-metil-5-isoxazolil)butil]-1-benzofuran-5-il}-5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol, 1-[3-(3-metil-5-isoxazolil)propil]-5-[5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-1 H-indol, 7-metil-1-[4-(3-metil-5-isoxazolil)butil]-5-[5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-1 H-indol, 7-metil-1-[5-(3-metil-5-isoxazolil)pentil]-5-[5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-1 H-indol, 7-metil-1-[3-(3-metil-5-isoxazolil)propil]-5-[5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-2,3-d¡hidro-1 H-indol, o N-(fenilmet¡l)-4-[5-(trifluoromet¡l)-1 ,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-1 ,2,5-oxadiazol-3-amina; o una sal de los mismos.
La invención además está dirigida a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención. La invención además está dirigida a métodos para inhibir enzimas HDAC y tratamiento de condiciones asociadas con las mismas usando un compuesto de la invención o una composición farmacéutica que comprende a compuesto de la invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las definiciones alternativas para los diversos grupos y grupos sustituyentes de la fórmula I provistos a lo largo de la especificación están diseñados para describir particularmente cada especie de compuesto descrita aquí, individualmente, así como grupos de una o más especies de compuesto. El alcance de esta invención incluye cualquier combinación de estas definiciones de grupos y grupos sustituyentes.
En una modalidad de esta invención, R es un grupo fluoro-alquilo que contiene por lo menos 2 grupos fluoro (átomos). En otra modalidad, R1 es un grupo alquilo(C C2) que contiene por lo menos 2 grupos fluoro. En una modalidad específica, R1 es CHF2 o CF3; de manera más específica, R1 es CF3.
En modalidades seleccionadas, cuando Y es un enlace, Xi, X2, y X3, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un oxadiazolílo (X.- es O, X2 y X3 son N), oxazolilo (Xi es O, X2 es CH, X3 es N), ¡midazolilo (X es N o NH, X2 es CH, X3 es N o NH); o una porción de anillo de triazolilo (Xi es N o NH, X2 es N, X3 es N o NH). En modalidades específicas, cuando Y es un enlace, X^ X2, y X3, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos forman una porción de anillo de oxadiazolílo.
En modalidades seleccionadas, cuando Y es -C(O)-, X1 t X2, y X3, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman una porción de anillo de tiazolilo (X3 es S, X^ es CH y X2 es N o X3 es S, X es N y X2 es CH), oxazolilo (X3 es O, X es CH y X2 es N o X3 es O, Xi es N y X2 es CH), tienilo (Xt y X2 son CH, X3 es S) o furanilo ( y X2 son CH, X3 es O). En modalidades específicas, cuando Y es -C(O)-, Xi, X2, y X3l tomados junto con los átomos a los cuales están unidos forman una porción de anillo de tienilo, tiazolilo u oxazolilo, de manera más específica una porción de tienilo.
En modalidades seleccionadas, cuando Y es -C(O)-, Xi , X2, y X3, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman una porción de anillo de furanilo o furilo (X1 es O, X2 y X3 son CH), oxazolilo (X1 es O, X2 es CH, y X3 es N), isoxazolilo (X1 es O, X2 es N, y X3 es CH), o oxadiazolilo (X1 es O, X2 y X3 are N). En modalidades específicas, cuando Y es -C(O)-, Xi , X2, y X3, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos forman una porción de anillo de furanilo (furilo).
La invención además está dirigida a un compuesto de la fórmula (l-a): en donde R , R2, R3,R4, A, Z, n y L son como se define aquí.
La invención además está dirigida a un compuesto de la fórmula (l-b): en donde R , R2, R3,R4, A, Z, n y L son como se define aquí. La invención además está dirigida a un compuesto de la fórmula (l-c), (l-d) o (l-e): en donde R1, R2, R3,R4, A, Z, n y L son como se define aquí. La invención además está dirigida a un compuesto de la fórmula (l-f), (l-g), (l-h), (l-i) o (l-j): (l-f), en donde R1, R2, R3,R4, A, Z, n y L son como se define aquí. La invención además está dirigida a un compuesto de la fórmula (l-k), (l-l), (l-m), o (l-n): (l-l). en donde R1, R2, R3,R4,; A, n y L son como se define aquí.
En otra modalidad, A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1-2 grupos independientemente seleccionados de alquilo(CrC4), halógeno, ciano, halo-alqu¡lo(d-C4), alcoxi(C-i-C4), halo-alcoxi(Ci-C ), -NRARA y -(alquilo(C1-C4))NRARA En modalidades adicionales, A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1 grupo seleccionado de metilo, etilo, fluoro, cloro, trifluorometilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, ciano, -NRARA y -(alquilo(Ci-C4))NRARA, en donde cada RA es independientemente H o metilo. En modalidades específicas, A es un grupo fenilo no sustituido o un grupo fenilo sustituido por un grupo etilo, fluoro, ciano o metoxi.
En otra modalidad adicional, A es un grupo ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, opcionalmente sustituido por 1-2 grupos independientemente seleccionados de alquilo(C-i-C4), alcoxi^-C^, -NRARA y -(álquilo(Ci-C4))NRARA. En modalidades adicionales, A es un grupo ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, opcionalmente sustituido por 1-2 grupos independientemente seleccionados de metilo, etilo, ter-butilo, metoxi, etoxi, -NRARA y -(alquilo(C C ))NRARA, en donde cada RA es independientemente H o metilo. En modalidades seleccionadas de esta invención, A es un grupo ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
En otra modalidad de esta invención, A es naftilo, opcionalmente sustituido por 1-2 grupos independientemente seleccionados de alquilo(Cr C4), halógeno, ciano, halo-alqu¡lo(CrC4), alcoxi(Ci-C4), halo-alcoxi(Ci-C4), -NRARA y -(alqu¡lo(CrC4))NRARA En otra modalidad de esta invención, A es un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido por 1-3 grupos independientemente seleccionados de alquilo(C-i-C4), halógeno, ciano, halo-alquiio(Ci-C4), alcoxi(Ci-C4), halo-alcoxi(Ci-C4), oxo, -NRARA y -(alquilo(d-C4))NRARA.
En otra modalidad de esta invención, A es un heteroarilo de 9-10 miembros opcionalmente sustituido por 1-2 grupos independientemente seleccionados de alquilo(Ci-C4), halógeno, ciano, halo-alquilo(Ci-C4), alcoxi(C C4), halo-alcoxi(CrC4), oxo, -NRARA y -(alquilo(C C4))NRARA En modalidades seleccionadas, A es isoquinolilo, indazolilo, tetrahidroisoquinolinonilo, isoindolinonilo e indolinilo.
En modalidades adicionales, A es un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-2 grupos independientemente seleccionados de alquilo(Ci-C4), halógeno, ciano, halo-alquilo(CrC4), alcoxi(C C4), halo-alcoxi(C C4), -NRARA y -(alqu¡lo(Ci-C4))NRARA. En modalidades adicionales, A es un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1 grupo seleccionado de metilo, etilo, fluoro, trifluorometilo, -NRARA y -(alquilo(CrC4))NRARA, en donde cada RA es independientemente H o metilo y el heteroarilo de 5-6 miembros contiene 1 heteroátomos de anillo seleccionados de N, O y S y opcionalmente contiene 1 átomo de nitrógeno de anillo adicional. En modalidades seleccionadas, A es oxazolilo, pirazolilo, o tienilo opcionalmente sustituido por un grupo metilo. En otras modalidades seleccionadas, A es pirazolilo o tienilo, opcionalmente sustituido por un grupo metilo. En modalidades específicas, A es tienilo. En otras modalidades específicas, A es oxazolilo.
En otras modalidades adicionales, A es un grupo piridilo o N-óxido de piridilo opcionalmente sustituido por 1-2 grupos independientemente seleccionados de alquilo(Ci-C4), halógeno, ciano, halo-alquilo(Ci-C4), alcoxi(C1-C4), halo-alcoxi(Ci-C4), -NRARA y -(alquilo(Ci-C4))NRARA. En modalidades adicionales, A es un grupo piridilo o N-óxido de piridilo opcionalmente sustituido por 1 grupo seleccionado de metilo, etilo, fluoro, cloro, trifluorometilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, ciano, -NRARA y -(alquilo(Ci-C4))NRARA, en donde cada RA es independientemente H o metilo. En modalidades seleccionadas, A es piridilo o N-óxido de piridilo. En modalidades específicas, A es piridilo.
En otra modalidad de esta invención, Z es -C(=0)NRx-, -NRxC(=0)NRx, o -NRxC(=0)-; particularmente -C(=0)NRx- o -NRxC(=0)-. En otra modalidad de esta invención, Z es -S02NRx- o -NRxS02-. En otra modalidad de esta invención, Z es -NHCH(CF3)- o -CH(CF3)NH-. En otra modalidad de esta invención, Z es -CH(CF3)- o -alquilo(Ci-C4)-. En otra modalidad de esta invención, Z es -NRX- o -alqu¡lo(C-i-C3)-NRx-.
Para cada una de las modalidades anteriores de Z, Rx, o para -NRxC(=0)NRx, cada Rx, se puede seleccionar independientemente de H, alquilo(C C4), y opcionalmente sustituido alquilo(C2-C4), en donde dicho alquilo(C2-C4) opcionalmente sustituido es opcionalmente sustituido por hidroxilo, ciano, amino, alcoxi(C-i-C4), alquiloíCi^^NH-, o (alquilo(C C4))(alquilo(CrC4))N-. Para cada una de las modalidades anteriores de Z, Rx, o para -NRxC(=0)NRx, cada Rx, se puede seleccionar independientemente de H, metilo, etilo, ter-butilo, hidroxietilo-, metoximetilo-, cianoetilo-, N-metilaminoetilo- y dimetilaminoetilo-. En modalidades específicas, cada Rx es independientemente H, metilo o cianoetilo, de manera más específica, Rx es H o metilo.
En modalidades particulares, Z es -C(=0)NRx-, -S02-, -S02NRx-, -CH(CF3)NH-, metilo (metilenil), etilo (etilenil), -NRX-, o -alquilotd-CsJ-NR^, en donde cada Rx es independientemente H, metilo o etilo. En modalidades especificas, cada Rx es H. En modalidades seleccionadas, Z es -C(=0)NH-, -S02NH-, -CH(CF3)NH-, etilo (etilenilo), -CH2NH-, -CH2N(CH2CH3)-, -CH(CH3)N(CH2CH3)-, o -CH(CH3)NH-. En modalidades específicas, Z es -C(=0)NH- o -CH2NH-.
En otra modalidad de esta invención, n es 0-4; particularmente 0- 3. En modalidades específicas, n es 1 o n es 0.
En otra modalidad, uno de R2 y R3 es distinto del hidrógeno. En otra modalidad adicional, tanto R2 como R3 son alquilo de C1-4 (v.gr., metilo).
En una modalidad adicional, uno de R2 y R3 es H y el otro de R2 y R3 es alquilo de C1- (v.gr., metilo). En una modalidad adicional, R2 y R3 tomados junto con el átomo al cual están conectados forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 4, 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, en donde dicho grupo heterocicloalquilo contiene 1 heteroátomo seleccionado de N, O y S y dicho grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido es opcionalmente sustituido por un sustituyeme seleccionado de alquilo(Ci-C4), halo-alquilo(CrC4), halógeno, ciano, ar¡lo-alqu¡lo(Ci-C2)-, cicloalquilo(C3-C6)alquilo(Ci-C2)-, -ORYa, -NRYaRYb, -C(=O)ORYa, -C(=0)NRYaRYb, -NRYbC(=0)RYa, -S02NRYaRYb, y -NRYbS02RYa. en donde RYa se selecciona de H, alquilo(CrC4), fenilo-alquilo(Ci-C2)- y cicloalquilo(C3-C6)alquilo(Ci-C2)-, y cada RYb se selecciona independientemente de H y alquilo(C-i-C4), específicamente H y metilo.
En otra modalidad de esta invención, cuando n es 0, R2 y R3 se seleccionan independientemente de H y opcionalmente sustituido alquilo(Cr C ), fenilo-alquilo(Ci-C2)-, y cicloalquilo(C3-C6) alquilo(Ci-C2)-.
En otra modalidad, cuando n es 1 , R2 y R3 se seleccionan independientemente de H y opcionalmente sustituido alquilo(CrC4), fenilo-alquilo(Ci-C2)-, y cicloalquilo(C3-C6)alquilo(Ci-C2)-.
En otra modalidad, cuando n es 1, R2 es F y R3 es H, entonces Z es -C(=0)NH-, -NHC(=0)NH, -S02NH-, -NHCH(CF3)-, -CH(CF3)NH-, -CH(CF3)-, -alqu¡lo(Ci-C4)-, -NH-, o -CH2NH-; de manera más específica, Z es -C(=0)NH- o -CH2NH-.
En otra modalidad, cuando n es 2-4, R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, fluoro, y opcionalmente sustituido alquilo(Cr C4),fenilo-alqu¡lo(CrC4)-, y cicloalquilo(C3-C6)alquilo(Ci-C4)-.
En otra modalidad de esta invención, cuando n es 1-4, R2 se selecciona de amino, alquilamino(CrC4), (alquilo(CrC3))(alquilo(Cr C3))amino, amino-alquiloíC!^), alquilamino(Ci-C3)alquilo(CrC4), (alquilo(Cr C3))(alquilo(Ci-C3))amino-alquilo(Ci-C4), (alquilo(Ci-C3)sustituido)(alquilo(C C3))amino-alquilo(Ci-C4) (en donde dicha porción (alquilo(CrC3)sustituido es sustituida por -C(=0)OH, -C(=0)0(Ci-C4)alquilo, o 1-8 grupos fluoro), aminocarbonilo-alquilo(Ci-C4), alquilam¡nocarbonilo(Ci-C3)alquilo(Ci-C4), (alquilo(Ci-C3))(alquilo(Ci-C3))aminocarbonilo-alquilo(Ci-C4), hidroxilo, hidroxi-alquilo(Ci-C4)-, alcoxi(Ci-C4), y alcoxi(Ci-C4)alquilo(Ci-C4)- y R3 se selecciona de H y opcionalmente sustituido alquilo(Ci-C4), a lo-alquilo(Ci-C4)-, y cicloalquilo(C3-C7)alquilo(CrC4)-.
En otra modalidad de esta invención, cuando n es 1-4, R2 se selecciona de amino, hidroxilo, y alcoxi(Ci-C4), y R3 se selecciona de H y alquilo(CrC4) opcionalmente sustituido, fenilo-alquilo(Ci-C2)-, y cicloalquilo(C3-C6)alquilo(C C2)-. En otra modalidad, n es 1-3, R2 es hidroxilo y R3 es H o metilo; de manera más específica, n es 1 , R2 es hidroxilo y R3 es H o metilo. En otra modalidad de esta invención, (para cualquier valor de n) R2 y R3 se seleccionan independientemente de H y alquilo (CrC4) opcionalmente sustituido, fenilo-alquilo(CrC2)-, y cicloalquilo(C3-C6)alquilo(Cr C2)-.
En otra modalidad de esta invención, (para cualquier valor de n) R2 se selecciona de H y alquilo(CrC4)opcionalmente sustituido, fenilo-alquilo(Ci-C2)-, y cicloalquilo(C3-C6)alquilo(Ci-C2)- y R3 se selecciona de H y metilo.
En modalidades específicas de esta invención (para cualquier valor de n), R2 y R3 se seleccionan independientemente de H y metilo. En modalidades más específicas, tanto R2 como R3 son H o tanto R2 como R3 son metilo.
En otra modalidad de esta invención, arilo, fenilo, cicloalquilo y cada una de las porciones alquilo(Ci-C4) o alquilo(Ci-C2) de alquilo(Ci-C4) opcionalmente sustituido, arilo-alquilo(Ci-C4)-, fenilo-alquilo(C1-C4)-, c¡cloalquilo(C3-C7)alquilo(Ci-C4)- y cicloalquilo(C3-C6)alquilo(C1-C2)- de cualquiera de R2 y R3 son opcionalmente sustituidos por 1 , 2 ó 3 grupos halógeno (específicamente flúor) y/o 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de ciano, alquilo(CrC4), halo-alquilo(Ci-C4), alcoxi(Ci-C4), halo-alcoxiiC C^, NRARA, -(alquilo(C C4))NRARA, e hidroxilo.
En otra modalidad de esta invención, R2 y R3 tomados junto con el átomo al cual están conectados forman un grupo cicloalquilo o un grupo heterocicloalquilo de 4, 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, en donde dicho grupo heterocicloalquilo contiene 1 heteroátomo seleccionado de N, O y S y dicho grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido es opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de alquilo(CrC ), halo-alquilo(Ci-C4), halógeno, ciano, arilo-alquilo(C1-C2)-, cicloalquilo(C3- C6)alquilo(Ci-C2)-, -0RYa, -NRYaRYb, -C(=0)ORYa, -C(=0)NRYaRYb, -NRYbC(=0)RYa, -S02NRYaRYb, y -NRYbS02RYa, en donde RYa se selecciona de H, alquilo(Ci-C4), fenilo-alquilo(Ci-C2)- y cicloalquilotCa-CeJalquiloíCrCz)-, y cada RYb se selecciona independientemente de H y alqu¡lo(C C4), específicamente H y metilo.
En modalidades específicas de esta invención, R2 y R3 tomados junto con el átomo al cual están conectados forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 4, 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, en donde dicho grupo heterocicloalquilo contiene 1 heteroátomo seleccionado de N y O y dicho grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido es opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de alquilo(C-i-C4), arilo- alquilo(Ci-C2)-, y cicloalquilo(C3-C6)alquilo(Ci-C2)-.
En modalidades seleccionadas de esta invención, R2 y R3 tomados junto con el átomo al cual están conectados forman un grupo tetrahidropiranilo, 2,2-dimetilo-tetrahidropiranilo, ciclopentilo, 1-metilo-piperidinilo, ciclopropilo, ciclohexilo, 1-etilo-piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, 1-metilo-pirrolidinilo, 1-bencil-pirrolidinilo, 1-ciclopropilmetilo-pirrolidinilo, oxetanilo, azetidinilo, 1-metilo-azetidinilo, 1-bencil-azetidinilo, o 1-ciclopropilmetilo-azetidinilo.
En modalidades específicas de esta invención, R2 y R3 tomados junto con el átomo al cual están conectados forman un grupo tetrahidropiranilo, 2,2-dimetilo-tetrahidropiranilo, ciclopentilo, 1-metilo-piperidinilo.
En otra modalidad de esta invención, L es heteroarilo de 5-6 miembros o fenilo que es sustituido por R4 y es además opcionalmente sustituido, en donde cuando L es además sustituido, L es sustituido por 1 ó 2 sustituyente independientemente seleccionados de halógeno, ciano y metilo.
En otra modalidad de esta invención, L es un heteroarilo de 5 miembros, piridilo o fenilo que es sustituido por R y es además opcionalmente sustituido, en donde cuando L es además sustituido, L es sustituido por 1 sustituyente seleccionado de cloro, fluoro, ciano y metilo.
En modalidades seleccionadas, L es pirazolilo, oxadiazolilo, 1-metilo-imidazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, piridilo, fenilo, oxazolilo o isoxazolilo, cualquiera de que es sustituido por un grupo metilo.
En modalidades específicas, L es tiazolilo, tienilo, triazolilo, piridilo, fenilo u oxazolilo, cualquiera de los cuales es sustituido por un grupo metilo.
En otra modalidad de esta invención, R4 es H, halógeno, alquilo(C C4), halo-alquilo(Ci-C2), alcoxi(C C2), (alqu¡lo(C C2))(alquilo(Ci-C2))N-alcoxi(Ci-C3)-, (alquilo(C1-C2))(alquilo(C1-C2))N-alquilo(Ci-C3)-, haloalquilo(C C2), alquilamino(CrC3), cicloalquilo(C3-C6) opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, o heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, en donde dicho cicloalquilo, fenilo, heterocicloalquilo o heteroarilo opcionalmente sustituido es opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de (Ci-C4)alquilo, halógeno, ciano, halo- alquilo(Ci-C2), alcoxi(Ci-C2), halo-alcoxi(CrC2), hidroxilo, -NRARC y -(alquilo(C C4))NRARc.
En una modalidad seleccionada, R4 es H, metilo, bromo, trifluorometilo, dimetilaminoetoxi-, dimetilaminopropilo-, y piridilo, ciciohexilo, piperidinilo, piperazinilo, imidazolílo, tienilo o fenilo opcionalmente sustituido, en donde el piridilo, ciciohexilo, piperidinilo, piperizinilo, imidazolílo, tienilo o fenilo son opcionalmente sustituidos por 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados de metilo, cloro, bromo, fluoro, trifluorometilo, metoxi, y ciano.
En una modalidad seleccionada, R4 es H, metilo, bromo, trifluorometilo, dimetilaminoetoxi-, fenilo, 4-clorofenilo, 2-bromofenil-,4-fluorofenilo, 4-cianofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-metoxifenilo, ciciohexilo, imidazolílo, tienilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo o pirid-4-ilo.
En otras modalidades de esta invención, L-R4, tomados juntos, forman un grupo 1 ,3-benzodioxolilo, tienopirimidinilo , benzo-isotiazolilo, 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxinilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, bencimidazolonilo, tetrahidroisoquinolilo, indolinilo o isoindolinilo, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de metilo, trifluorometilo, cloro, fluoro, ciano, metoxi, fenilo y morfolinilpropilo-.
En modalidades seleccionadas de esta invención, L-R4, tomados juntos, forman un grupo 1 ,3-benzodioxolilo, tetrahidroisoquinolilo o isoindolinilo.
En otra modalidad de esta invención, cada RA y Rc se selecciona independientemente de H y alquilo(CrC4); específicamente cada RA y Rc se selecciona independientemente de H, metilo y etilo.
En otra modalidad de esta invención, cada RY se selecciona independientemente de H, alquilo(Ci-C4), fenilo, y -alquilfenilo(Ci-C4); específicamente cada RY se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, fenilo, bencilo y -etilfenilo.
Como se usa aquí, el término "alquilo" representa una porción hidrocarburo saturada, de cadena recta o ramificada, que puede ser no sustituida o sustituida por uno o más de los sustituyentes definidos aquí. Alquilos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a metilo (Me), etilo (Et), n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, f-butilo, n-pentilo, iso-pentilo (3-metilo-butilo), neo-pentilo (2,2-dimetilpropilo), etc. El término "CrC4" se refiere a un alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono.
Cuando el término "alquilo" se usa en combinación con otros grupos sustituyentes, tales como "haloalquilo" o "cicloalquilo-alquilo" o "arilalquilo", el término "alquilo" abarca un radical hidrocarburo divalente de cadena recta o ramificada. Por ejemplo, "arilalquilo" significa el radical -alquiloarilo, en donde la porción alquilo del mismo e un radical hidrocarburo divalente de cadena recta o ramificada y la porción arilo del mismo es como se define aquí, y está representada por la disposición de unión presente en un grupo bencilo (-CH2-fenilo).
Además, el término "alquilo" se puede usar para definir un sustituyente divalente, tal como un grupo unido a otros dos grupos. En este caso, el término "alquilo" abarca un radical hidrocarburo divalente de cadena recta o ramificada. Por ejemplo, "pentilo" representa un di-radical pentileno -en donde la porción pentilo es cualquiera de un radical de 5 carbonos divalente de cadena recta (-CH2CH2CH2CH2CH2-) o ramificada (-CH2CH(CH3)CH2CH2- -CH2CH2CH(CH2CH3)-, -CH2CH2C(CH3)2-).
Como se usa aquí, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo cíclico saturado no aromático. El término "(C3-C8)cicloalquilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo cíclico no aromático que tiene de tres a ocho átomos de carbono de anillo. Grupos "(C3-C8)cicloalquilo" ilustrativos útiles en la presente invención incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
"Alcoxi" se refiere a un grupo que contiene un radical alquilo unido a través de un átomo de enlace de oxígeno. El término "alcoxi(CrC4) se refiere a un radical hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene por lo menos 1 y hasta 4 átomos de carbono unidos a través de un átomo de enlace de oxígeno. Grupos "alcoxi(CrC4)" ilustrativos útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, s-butoxi y f-butoxi.
"Arilo" representa un grupo o porción que comprende un radical hidrocarburo aromático, monocíclico o bicíclico, monovalente que contiene de 6 a 10 átomos de anillo de carbono, que puede ser no sustituido o sustituido por uno o más de los sustituyentes definidos aquí, y a los cuales se puede fusionar uno o más anillos de cicloalquilo, que pueden ser no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes definidos aquí.
Generalmente, en los compuestos de esta invención, arilo es fenilo.
Los grupos heterocíclicos pueden ser grupos heteroarilo o heterocicloalquilo.
"Heterocicloaiquilo" representa un grupo o porción que comprende un radical no aromático monocíclico o bicíclico, monovalente, estable, que es saturado o parcialmente insaturado, que contiene 3 a 10 átomos de anillo, que incluye 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que puede ser no sustituido o sustituido por uno o más de los sustituyentes definidos aquí. El heterocicloalquilo puede ser unido por cualquier átomo del radical monocíclico o bicíclico que da por resultado la creación de una estructura estable. Este término abarca porciones heterocicloalquilo bicíclicas en donde los anillos son unidos en dos átomos por anillo, como se ilustra por la disposición de unión en un grupo 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, 2-azabiciclo[2.2.1]hept¡lo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptilo, 7-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptilo, 2-tia-5-azabiciclo[2.2.1]heptilo,7-azab¡ciclo[2.2.1]heptilo, 2,6-diazatriciclo[3.3.1.13,7]decilo, 2-azatriciclo[3.3.1.13,7]decilo, 2,4,9-triazatriciclo[3.3.1.13,7]decilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octilo, 2-azabiciclo[2.2.2]octilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octilo, octahidro-1/-/-pirrolo[3,2-£»]piridilo. Este término específicamente excluye porciones heterocicloalquilo bicíclicas en donde los anillos son unidos en un solo átomo por anillo (espiro), como se ilustra por la disposición de unión en un grupo 1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-3-ilo. Ejemplos ilustrativos de heterocicloalquilos incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, pirrolidilo (o pirrolidinilo), piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidro-2H-1 ,4-tiazinilo, tetrahidrofurilo (o tetrahidrofuranilo), dihidrofurilo, oxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1 ,3-oxatiolanilo, 1 ,3-oxatianilo, 1 ,3-ditianilo, azabiciclo[3.2.1]octilo, azabiciclo[3.3.1]nonilo, azabiciclo[4.3.0]nonilo, oxabiciclo[2.2.1]heptilo y 1 ,5,9-triazaciclpdodecilo.
Generalmente, en los compuestos de esta invención, los grupos heterocicloalquilo son grupos heterocicloalquilo de 5 y/o 6 miembros, tales como pirrolidilo (o pirrolidinilo), tetrahidrofurilo (o tetrahidrofuranilo), tetrahidrotienilo, dihidrofurilo, oxazolinilo, tiazolinilo o pirazolinilo, piperidilo (o piperidinilo), piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, 1 ,3-dioxanilo, tetrahidro-2H-1 ,4-tiazinilo, 1 ,4-dioxanilo, 1 ,3-oxatianilo, y 1 ,3-ditianilo.
"Heteroarilo" representa un grupo o porción que comprende un radical aromático, monocíclico o bicíclico, monovalente, que contiene 5 a 10 átomos de anillo, incluyendo 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, que pueden ser no sustituidos o sustituidos por uno o más de los sustituyentes definidos aquí. Este término también abarca compuestos de arilo heterocíclico bicíclico que contiene una porción de anillo de arilo fusionada a un porción de anillo de heterocicloalquilo, que contiene 5 a 10 átomos de anillo, incluyendo 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, que puede ser no sustituido o sustituido por uno o más de los sustituyentes definidos aquí. Este término también abarca grupos heterocíclicos que contienen nitrógeno y/o azufre en donde los heteroátomos nitrógeno o azufre son opcionalmente oxidados. Ejemplos ilustrativos de heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furilo (o furanilo), isotiazolilo, furazanilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, piridilo (o piridinilo), N-óxido de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tetrazinilo, triazolilo, tetrazolilo, benzo[b]tienilo, isobenzofurilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, cromenilo, cromanilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftridinilo, quinzolinilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, indolinilo, cinolinilo, pteridinilo, isotiazolilo.
Algunos de los grupos heteroarilo presentes en los compuestos de esta invención son grupos heteroarilo monocícloco de 5-6 miembros. Grupos heteroarilo de 5 miembros seleccionados contienen un nitrógeno, oxigeno o azufre, y opcionalmente contienen 1 , 2 ó 3 átomos de anillo de nitrógeno adicionales. Grupos heteroarilo de 6 miembros seleccionados contienen 1 , 2, 3 o 4 heteroátomos de anillo de nitrógeno. Grupos heteroarilo seleccionados de 5 ó 6 miembros incluyen tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furilo, isotiazolilo, furazanilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, triazolilo, y tetrazolilo o piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo y tiadiazolilo.
Algunos de los grupos heteroarilo presentes en los compuestos de esta invención son grupos heteroarilo bicíclicos de 9-10 miembros. Grupos heteroarilo de 9 miembros contienen un heteroátomo de anillo de nitrógeno, oxigeno o azufre, y opcionalmente contienen 1 , 2 ó 3 átomos de anillo de nitrógeno adicionales. Grupos heteroarilo de 10 miembros contienen un heteroátomo de anillo de nitrógeno, oxígeno o azufre, y opcionalmente contienen 1 , 2, 3 ó 4 átomos de anillo de nitrógeno adicionales. Grupos heteroarilo de 9-10 miembros seleccionados incluyen benzo[b]tienilo, isobenzofurilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, cromenilo, cromanilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftridinilo, quinzolinilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, tetrahidroquinolinilo, cinolinilo, pteridinilo.
Los términos "halógeno" y "halo" representan sustituyentes cloro, fluoro, bromo o yodo. "Hidroxi" o "hidroxilo" significa el radical -OH. El término "oxo" significa un diradical ceto (=O), tal como se presenta en un anillo de pirrolidin-2-ona.
Los compuestos de la invención son sólo aquellos que se contempla que son "químicamente estables" como lo apreciarán los expertos en la técnica.
De manera específica, la invención está dirigida a un compuesto de conformidad con la fórmula (l-a): en donde: R es -CF3; A es (C3-C6)cicloalqu¡lo, fenilo, naftilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, o heteroarilo de 9-10 miembros opcionalmente sustituido, en donde cualquier cicloalquilo, fenilo, naftilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido es opcionalmente sustituido por 1-3 grupos independientemente seleccionados de alquilo(CrC4), halógeno, ciano, halo-alquilo(CrC4), alcoxi(Ci-C4), halo-alcoxi(Ci-C4), -NRARA y -(alquilo(C C4))NRARA; Z es -C(=0)NRx-, -NRxC(=0)NRx, -NRxC(=0)-, -S02-, -S02NRx-, -NRxS02-, -NHCH(CF3)-, -CH(CF3)NH-, -CH(CF3)-, -alquilo(Ci-C4) -, -NRX-, o -alquilo(C C3)-NR -; n es 0-4; cuando n es 0, R2 y R3 se seleccionan independientemente de H y alquilo(CrC4), arilo-alquilo(Ci-C4)-, y cicloalquilo(C3-C7)alquilo(CrC4)-opcionalmente sustituidos, cuando n es 1-4, R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, fluoro, y alquilo(CrC ), arilo-alquilo(Ci-C4)-, y cicloalquilo(C3-C7)alquilo(Ci-C )- opcionalmente sustituidos, en donde, cuando n es 1 , R2 es F y R3 es H, entonces Z es -C(=O)NRx-, -NRxC(=0)NRx, -SO2NRx-, -NHCH(CF3)-, -CH(CF3)NH-, -CH(CF3)-, -alquiloíd-C^-, -NRX- o -alquilo(CrC3)-NRx-, y cuando n es 1-4, R2 se selecciona de amino, hidroxilo, y alcoxi(CrC4), y R3 se selecciona de H y alquiloíC C^, arilo-alquilo(Ci-C4)-, y cicloalquilo(C3-C7)alquilo(Ci-C4)- opcionalmente sustituidos, en donde el arilo, cicloalquilo y cada de las porciones alquilo(Cr C4)alquilo de dicho alquilo(Ci-C ), arilo-alquilo(CrG ) -, y cicloalquilo(C3-C7)alquilo(Ci-C4)- opcionalmente sustituidos de cualquier R2 y R3 son opcionalmente sustituidos por 1 , 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, alquilo(Ci-C4), halo-alquilo(Ci-C4), alcox(C C4), halo-alcoxKCrO,), halógeno, -NRARA, -(alquilo(Ci-C ))NRARA, alcoxi(Ci-C4), hidroxilo, ciano, halo-alquilo(Ci-C4), y halo-alcoxiíC d); o R2 y R3 tomados junto con el átomo al cual están conectados forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros opcionalmente sustituidos, en donde dicho grupo heterocicloalquilo contiene 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S y dicho grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido es opcionalmente sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyente independientemente seleccionados de alquilo(CrC4), halo-alquilo(CrC4), halógeno, ciano, arilo-alquilo(CrC4)-, cicloalquilo(C3-C7)alquilo(C C4)-, -ORY, -NRYRY, -C(=0)ORY, -C(=0)NRYRY, -NRYC(=0)RY, -S02NRYRY, -NRYS02RY, -OC(=0)NRYRY, -NRYC(=0)ORY, y -NRYC(=0)NRYRY; y L es heteroarilo de 5-6 miembros o fenilo que es sustituido por R4 y es además opcionalmente sustituido, en donde cuando L es además sustituido, L es sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano y alquilo(Ci-C4); R4 es H, alquilo(Ci-C4), halo, halo-alquilo(Ci-C4), alcoxi(CrC4), (alquilo(C1-C4))(alquilo(Ci-C4))N-alcoxi(C1-C4), (alquilo(C1-C4))(alquilo(Cr C4))N-alquilo(Ci-C ) -, haloalcoxi(Ci-C4)-, alquilamino(C C4), cicloalquilo(C3-Ce) opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, o heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, en donde dicho cicloalquilo, fenilo, heterocicloalquilo o heteroarilo opcionalmente sustituido es opcionalmente sustituido por 1 , 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo(CrC4), halógeno, ciano, halo-alqu¡lo(C-|-C4), alcox¡(CrC4), alquiltio(Ci-C )-, halo-alcoxi(Ci-C ), hidroxilo, -NRARC y -( alquilo (d-C4))NRARc; o L-R4, tomados juntos, forman un grupo 1 ,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxinilo, benzofuranilo, tetrahidroisoquinolilo o isoindolinilo en donde dicho grupo benzofuranilo, tetrahidroisoquinolilo o isoindolinilo es opcionalmente sustituido por 1 , 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo(C-i-C4), halógeno, ciano, halo-alquilo(Ci-C4), alcoxi(Ci-C4), alquiltio(C C4)-, halo-alcoxi(Ci-C4), hidroxilo, -NRARC y -(alquilo(C1-C4))NRARc; en donde cada RA se selecciona independientemente de H y alquilo(d-d); Rc es H, alquilo(Ci-C4), fenilo, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, o heteroarilo de 5-6 miembros, o RA y Rc tomados junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S; cada Rx se selecciona independientemente de H, alquilo(CrC6), y alquilo(C2-C6) opcionalmente sustituido, en donde dicho alquilo(C2-Ce) opcionalmente sustituido es opcionalmente sustituido por hidroxilo, ciano, amino, alcoxi(Ci-C4), (alquilo(d-C4))NH-, o (alquilo(d-C4))(alquilo(C C4))N-; y cada RY se selecciona independientemente de H, alquilo(d-C4), fenilo, y -alquilfenilo(Ci-d); siempre que el compuesto no sea: 3-[4-(trifluorometil)fenil]-A/-{3-(trifluorometil)-4-[5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]fenil}propanamido, 3-{7-metilo-2-[4-(3-metilo-5-isoxazolil)butil]-1-benzofuran-5-il}-5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol, 1-[3-(3-metilo-5-isoxazolil)propil]-5-[5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-1H-indol, 7-metilo-1-[4-(3-met¡lo-5-isoxazolil)butil]-5-[5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-1 /- -indol, 7-metilo-1-[5-(3-metilo-5-isoxazolil)pentil]-5-[5-(trifluorometil)- 1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-1 H-indol, 7-metilo-1-[3-(3-metilo-5-isoxazolil)propil]-5-[5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-2,3-d¡hidro-1 H-indol, o /\/-(fenilmetil)-4-[5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-1 ,2,5-oxadiazol-3-amina; o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo.
Por consiguiente, la invención además está dirigida a un compuesto de conformidad con la fórmula I, en donde: R1 es CHF2 o CF3; Y es un enlace, Xi es O, y X2 y X3 son N, o Y es -C(O)-, Xi y X2 son CH, y X3 es S, o Y es -C(O)-, X! es O, y X2 y X3 son CH; A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1 grupo seleccionado de metilo, etilo, fluoro, cloro, trifluorometilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, ciano, -NRARA y -(alquilo(C1-C4))NRARA, o A es un grupo ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, opcionalmente sustituido por 1-2 grupos independientemente seleccionados de metilo, etilo, ter-butilo, metoxi, etoxi, -NRARA y -(alquilo(CrC4))NRARA, o A es un heteroarilo de 5-6 miembros o un heteroarilo de 9-10 miembros opcionalmente sustituido por 1 grupo seleccionado de metilo, etilo, fluoro, trifluorometilo, -NRARA y -(alquilo(d-C4))NRARA, en donde el heteroarilo de 5-6 miembros o 9-10 miembros heteroarilo contiene 1 heteroátomo de anillo seleccionado de N, O y S y opcionalmente contiene 1 átomo de nitrógeno de anillo adicional, en donde cada RA es independientemente H o metilo; Z es -C(=O)NRx-, -NRxC(=0)NRx, -NRxC(=O)-, -NHCH(CF3)-, -CH(CF3)NH-, -CH(CF3)-, -alquilo(C C4) -, o -(C C^alquiloNR^, en donde Rx es H, alquilo(Ci-C4), o alquilo(C2-C4) opcionalmente sustituido, en donde dicho alquilo(C2-C4) opcionalmente sustituido es opcionalmente sustituido por hidroxilo, ciano, amino, alcoxi(Ci-C4), (alquilo(Ci-C4))NH-, o (alquilo(C C4))(alquilo(C C ))N-; n es 0-3 y R2 y R3 se seleccionan independientemente de H y alquilo(CrC4) opcionalmente sustituido, fenilo-alquilo(Ci-C2)-, y cicloalquilo(C3-C6)alquilo(Ci-C2)-, o n es 1-3 y R2 es hidroxilo y R3 es H o metilo, o n es 0-3 y R2 y R3 tomados junto con el átomo al cual están conectados forman un grupo cicloalquilo o grupo heterocicloalquilo de 4, 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, en donde dicho grupo heterocicloalquilo contiene 1 heteroátomo seleccionado de N, O y S y dicho grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido es opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de alquilo(d-C4), halo-alquilo(CrC4), halógeno, ciano, arilo-alquilo(Ci-C2)-, cicloalquiloíCa-Ce alquiloíCrC^)-, -ORYa, -NRYaRYb, -C(=O)ORYa, -C(=0)NRYaRYb, -NRYbC(=0)RYa, -S02NRYaRYb, y -NRYbS02RYa, en donde RYa se selecciona de H, alqu¡lo(CrC4), fenilo-alquilo(CrC2)- y cicloalquilo(C3-C6)alquilo(CrC2)-, y cada RYb se selecciona independientemente de H y alquilo(CrC4); L es heteroarilo de 5-6 miembros o fenilo que es sustituido por R4 y es además opcionalmente sustituido, en donde cuando L es además sustituido, L es sustituido por 1 ó 2 sustituyente independientemente seleccionados de halógeno, ciano y metilo; y R4 es H, halógeno, alquilo(Ci-C4), halo-alquilo(C1-C2), alcoxi(Ci-C2), (alquilo(CrC2))(alquilo(Ci-C2))N-alcoxi(Ci-C3)-, (alquilo(C C2))(alquilo(Cr C2))N-alquilo(CrC3)-, haloalquilo(Ci-C2), alquilamino(C C3), cicloalquilo(C3-C6) opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, o heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, en donde dichos grupos cicloalquilo, fenilo, heterocicloalquilo o heteroarilo opcionalmente sustituido es opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de alquilo(Ci-C4), halógeno, ciano, halo-alquilo(CrC2), alcoxi(Ci-C2), halo-alcoxiíd-Cz), hidroxilo, -NRARC y -(alquilo(C C4))NRARc; o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo.
La invención además está dirigida a un compuesto como se define aquí en donde: n es 0-3 y R2 y R3 se seleccionan independientemente de H y alquilo(Ci-C4) opcionalmente sustituido, fenilo-alquilo(Ci-C2)-, y cicloalquilo (C3-C6)alquilo(CrC2)-, o n es 1-3 y R2 es hidroxilo y R3 es H o metilo, o n es 0-3 y R2 y R3 tomados junto con el átomo al cual están conectados forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo 4, 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, en donde dicho grupo heterocicloalquilo contiene 1 heteroátomo seleccionado de N y O y dicho grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido es opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de alquilo(C C4), arilo-alquilo(Ci-C2)-, y cicloalquilo(C3-C6)alquilo(Ci-C2)-; Rx es H, metilo o cianoetilo; L es un heteroarilo de 5-miembros, piridilo o fenilo que es sustituido por R4 y es además opcionalmente sustituido, en donde cuando L es además sustituido, L es sustituido por 1 sustituyente seleccionado de cloro, fluoro, ciano y metilo; y R4 es H, metilo, bromo, trifluorometilo, dimetilaminoetoxi-, dimetilaminopropil-, y piridilo, ciclohexilo, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo, tienilo o fenilo opcionalmente sustituido, en donde el piridilo, ciclohexilo, piperidinilo, piperizinilo, imidazolilo, tienilo o fenilo son opcionalmente sustituidos por 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados de metilo, cloro, bromo, fluoro, trifluorometilo, metoxi y ciano; o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo.
La invención está específicamente dirigida a un compuesto de conformidad con la fórmula I, en donde: R es CHF2 o CF3; Y es un enlace, Xi es O, y X2 y X3 son N, o Y es -C(O)-, X! y X2 son CH, y X3 es S, o Y es -C(O)-, ^ es O, y X2 y X3 son CH; A es un grupo fenilo no sustituido o un grupo fenilo sustituido por un grupo etilo, fluoro, ciano o metoxi, o un grupo tienilo, piridilo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo; Z es -C(=0)NH- o -CH2NH-; n es 0 o 1 y tanto R2 como R3 son H o tanto R2 como R3 son metilo, o n es 1 y R2 es hidroxil y R3 es H o metilo, o n es 0 o 1 y R2 y R3 tomados junto con el átomo al cual están conectados forman un grupo tetrahidropiranilo, 2,2-dimetilo-tetrahidropiranilo, ciclopentilo, 1 -metilo-piperidinilo; L es tiazolilo, tienilo, triazolilo, piridilo, fenilo, o oxazolilo, cualquiera de los cuales es opcionalmente sustituido por un grupo metilo; R4 es H, metilo, bromo, trifluorometilo, dimetilaminoetoxi-, fenilo, 4-clorofenilo, 2-bromofenilo-, 4-fluorofenilo, 4-cianofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-metoxifenilo, ciclohexilo, imidazolilo, tienilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, o pirid-4-ilo; o L-R4, tomados juntos, forman un grupo 1 ,3-benzodioxolilo, tetrahidroisoquinolilo o isoindolinilo; o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo.
La invención está de manera más específica dirigida a un compuesto de conformidad con la fórmula I, en donde: R1 es CHF2 o CF3; Y es un enlace, X^ es O, y X2 y X3 son N; A es un grupo no sustituido fenilo o piridilo; Z es -C(=0)NH- o -CH2NH-; n es 1 ; R2 y R3 son ambos metilo, o R2 es hidroxilo y R3 es metilo, o R2 y R3 son ambos hidrógeno, o R2 es metilo y R3 es hidrogen, o R2 es hidroxilo y R3 es hidrógeno, o R2 es dimetilamino y R3 es H, o R2 es ?,?-dimetilaminoetilo y R3 es H, o R2 y R3 tomados junto con el átomo al cual están conectados forman un grupo tetrahidropiranilo, 2,2-dimetilo-tetrahidropiranilo, o un grupo 1 -metilo-piperidinilo; L es tiazolilo, tienilo, triazolilo, piridilo, fenilo, o oxazolilo, cualquiera de los cuales es opcionalmente sustituido por un grupo metilo; R4 es fenilo, opcionalmente sustituido por halo (cloro o fluoro), ciano, halo-alqu¡lo(CrC2), o alcoxi(C C2); o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo.
Como se usa aquí, el término "compuesto(s) de la invención" significa un compuesto de la fórmula (I) (como se definió antes) en cualquier forma, es decir, cualquier forma de sal o no de sal (v.gr., como una forma de ácido o base libre, o como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y cualquier forma física del mismo (v.gr., incluyendo formas no sólidas (v.gr., formas líquidas o semi-sólidas), y formas sólidas (v.gr., formas amorfas o cristalinas, formas polímórficas específicas, solvatos, incluyendo hidratos (v.gr., mono-, di- y hemi- hidratos)), y mezclas de varias formas.
Como se usa aquí, el término "opcionalmente sustituido" significa grupos o anillos no sustituidos grupos (v.gr., anillos de cicloalquílo, heterociclo, y heteroarilo) y grupos o anillos sustituidos con uno o más sustituyentes especificados.
Los compuestos de conformidad con la fórmula I pueden contener uno o más centros asimétricos (también referidos como un centro quiral) y pueden, por lo tanto, existir como enantiómeros individuales, diastereómeros, u otras formas estereoisoméricas, o como mezclas de las mismas. Centros quirales, tales como átomos de carbono quirales, también pueden estar presentes en un sustituyente tal como un grupo alquilo. En donde la estereoquímica de un centro quiral presente en la fórmula I, o en cualquier estructura química ilustrada en la presente, no es especificada, la estructura abarca todos los estereoisómeros individuales y todas las mezclas de los mismos. Por lo tanto, los compuestos de conformidad con la fórmula I que contienen uno o más centros quirales se pueden usar como mezclas racémicas, mezclas escalémícas, o como materiales diaseteroméricamente o enantioméricamente puros.
Estereoisómeros individuales de un compuesto de conformidad con la fórmula I que contienen uno o más centros asimétricos se pueden resolver por medios conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, dicha resolución se puede llevar a cabo (I) por formación de sales diaesterioisoméricas, complejos u otros derivados; (2) por reacción selectiva con un reactivo especifico de éstereoisómero, por ejemplo por oxidación o reducción enzimática; o (3) por cromatografía de gas-liquido o de líquido en un ambiente quiral, por ejemplo, sobre un soporte quiral tal como sílice con un ligando quiral unido o en presencia de un solvente quiral. El experto en la técnica apreciara que en donde el éstereoisómero deseado es convertido a otra entidad química por uno de los procedimientos de separación descritos anteriormente, se requiere un paso adicional para liberar la forma deseada. Alternativamente, los estereoisómeros específicos pueden ser sintetizados mediante síntesis asimétrica usando reactivos ópticamente activos, sustratos, catalizadores o solventes, o convirtiendo un enantiómero al otro por transformación asimétrica.
Cuando un compuesto descrito o su sal es nombrado o ilustrado por la estructura, se entiende que un compuesto o sal incluyendo solvatos (particularmente hidratos) del mismo, pueden existir en formas cristalinas, formas cristalinas o una mezcla de las mismas. El compuesto o sal, o solvatos (particularmente hidratos) del mismo, pueden presentar también polimorfismo (es decir, la capacidad para aparecer en diferentes formas cristalinas). Estas diferentes formas cristalinas son típicamente conocidas como "polimorfos". Cabe entender que cuando es nombrado o ilustrado por la estructura, el compuesto descrito o solvatos (particularmente hidratos) del mismo, también incluyen todos los polimorfos del mismo. Los polimorfos tienen la misma composición química pero difieren en compactación, disposición geométrica y otras propiedades descriptivas del estado sólido cristalino. Los polimorfos, por lo tanto pueden tener diferentes propiedades físicas tales como forma, densidad, dureza, capacidad de deformación, estabilidad y propiedades de disolución. Los polimorfos típicamente representan diferentes puntos de fusión, espectros de IR y patrones de difracción de polvo de rayos X, que se pueden usar para identificación. Un experto en la técnica apreciará que se pueden producir diferentes polimorfos, por ejemplo, cambiando o ajustando las condiciones usadas en crístalizacíón/recristalizacíón del compuesto.
Debido a su uso potencial en medicina, las sales de los compuestos de la fórmula I son preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen aquellas descritas por Berge, Bighley y Monkhouse, J.Pharm.Sci (1977) 66, pp 1-19. Las sales abarcadas dentro del término "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales no toxicas de los compuestos de esta invención.
Típicamente, una sal puede prepararse fácilmente usando un ácido o base deseada según sea apropiado. La sal se puede precipitar de la solución y ser recogida por filtración o puede ser recuperada por evaporación del solvente.
Cuando un compuesto de la invención es una base (que contienen una porción básica), una forma de sal deseada se puede preparar por cualquier método adecuado conocido en la técnica incluyendo tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maleico, ácido succinico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico y similares, o con un ácido piranosidílico tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, o con un alfa-hidroxiácido, tal como ácido cítrico o ácido tartárico, o con un aminoácido tal como ácido aspártico o ácido glutámico, o con un ácido aromático tal como un ácido benzoico o un ácido cinámico, o con un ácido sulfónico tal como un ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico o similares.
Las sales de adición adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no toxicas y ejemplos incluyen acetato, p-aminobenzoato, ascorbato, aspartato, benzenesulfonato, benzoato, bicarbonato, bismetilenesalicilato, bisulfato, bitartrato, borato, edetato de calcio, camsilato, carbonato, clavulanato, citrato, ciclohexilsulfamato, edetato, edisilato, estolato, esilato, etanodisulfonato, etanosulfonato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, diclorhidrato, hidrofumarato, fosfato ácido, yodhidrato, hidromaleato, hidrosuccinato, hidroxinaftoato, isetionato, itaconato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sultato de metilo, maleato de monopotasio, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, oxaloacetato, pamoato (embonato), palmato, palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, piruvato, poligalacturonato, propionato, sacarato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro, trifluoroacetato y valerato.
Otras sales ácidas de adición incluyen pirosulfato, sulfito, bisulfito, decanoato, caprilato, acrilato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, suberato, sebacato, butina-1 ,4-dioato, hexina-1 ,6-dioato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, fenilacetato, fenilpropionato, phenilbutrato, lactato, ?-hidroxibutirato, mandelato, y sulfonatos, tales como xilensulfonato, propansulfonato, naftalen-1-sulfonato y naftalen-2-sulfonato.
Si un compuesto básico de la invención es aislado como una sal la forma de base libre correspondiente de ese compuesto se puede preparar por cualquier método adecuado conocido en la técnica, incluyendo tratamiento de la sal con una base inorgánica u orgánica, adecuadamente una base inorgánica u orgánica que tiene un pKa más alto que ja forma de base libre del compuesto.
Cuando un compuesto de la invención es un ácido (contiene una porción ácida), una sal deseada se puede preparar por cualquier método adecuado conocido en la técnica, incluyendo tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino o metal alcalinotérreo, o similar. Ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos tales como glicina o arginina, amoniaco, aminas primaria, secundaria y terciaria, y aminas cíclicas tales como N-metil-D-glutamina, dietilamina, isopropilamina, trimetilamina, etilen diamina, diciclohexilamina, etanolamina, piperidina, morfolina, y piperazina, así como sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, aluminio y litio.
Ciertos de los compuestos de esta invención pueden formar sales con uno o más equivalentes de un ácido (si el compuesto contiene una porción básica) o una base (si el compuesto contiene una porción ácida). La presente invención incluye dentro de su alcance todas las posibles formas de sal estequiométricas y no estequiométricas.
Los compuestos de la invención que tienen una porción básica y ácida pueden estar en forma de zwitteriones, sal ácida de adición de la porción básica o sales básicas de la porción ácida.
Esta invención también provee la conversión de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta invención, v.gr., una sal de clorhidrato, en otra sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta invención, v.gr., una sal de sodio.
Para solvatos de los compuestos de la fórmula I o sales de los mismos que están en forma cristalina, el experto en la técnica apreciará que solvatos farmacéuticamente aceptables se pueden formar en donde las moléculas de solvente son incorporadas en la retícula cristalina durante la recristalización. Los solvatos pueden implicar solventes no acuosos tales como etanol, isopropanol, DMSO, ácido acético, etanolamina, y acetato de etilo, o pueden implicar agua como el solvente que es incorporado en la retícula cristalina. Los solvatos en donde el agua es el solvente que es incorporado en la retícula cristalina típicamente se refieren como "hidratos". Los hidratos incluyen hidratos estequiométricos así como composiciones que contienen cantidades variables de agua. La invención incluyen todos esos solvatos.
La presente invención también incluye compuestos isotópicamente marcados que son idénticos a aquellos mencionados en la fórmula I excepto por el hecho de que uno o más átomos son remplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa muy comúnmente encontrados en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrogeno, carbón, nitrógeno, oxigeno, flúor, iodo y cloro tales como 3H, 11C, 14C, 18F, 123l o 125l.
Los compuestos de la presente invención y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos antes mencionados y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos isotópicamente marcados de la presente invención, por ejemplo aquellos en los cuales isótopos radioactivos tales como 3H o 14C han sido incorporados, son útiles en pruebas de distribución en el tejido de fármaco y/o sustrato. Isótopos triteados, es decir 3H y carbono-14, es decir 14C, son particularmente preferidos por so facilidad de preparación y capacidad de detección. Los isótopos de 11C y 18F son particularmente útiles en PET (tomografía de emisión de positrones).
Puesto que los compuestos de la fórmula (I) están diseñados para usarse en composiciones farmacéuticas, se entenderá fácilmente que cada uno se provee preferiblemente en una forma sustancialmente pura, por ejemplo por lo menos 60% pura, muy adecuadamente por lo menos 75% pura y preferiblemente por lo menos 85%, especialmente por lo menos 98% pura (los % son sobre una base de peso por peso). Las preparaciones no purificadas de los compuestos se pueden usar para preparar las formas más puras usadas en las composiciones farmacéuticas.
Los compuestos de la fórmula I se pueden obtener usando procedimientos de síntesis ilustrados por los esquemas siguientes o del conocimiento de un experto en química orgánica. La síntesis provista en estos esquemas son aplicables para producir compuestos de la invención que tienen una variedad de diferentes grupos R1 y R2 utilizando precursores apropiados, que son adecuadamente protegidos si es necesario, para lograr compatibilidad con las reacciones delineadas aquí. la desprotección subsecuente, en donde es necesario, da compuestos de la naturaleza generalmente descritos. Aunque los esquemas se muestren con compuestos únicamente de la fórmula I, son ilustrativos de procedimientos que se pueden usar para hacer los compuestos de la invención.
Los intermediarios (compuestos usados en la preparación de los compuestos de la invención) también pueden estar presentes como sales. Por lo tanto, en referencia a intermediarios, la frase "compuesto(s) de la fórmula (número)" significa un compuesto que tiene la fórmula estructural o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuestos específicos de esta invención incluyen los compuestos de los ejemplos 1-141.
Compuestos representativos de esta invención incluyen: A/-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, A/-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)bencil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, /V-(2-(2-(dimetilamino)etoxi)bencil)-3-(5-(trifluoromet¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, /V-(4-(1/-/-imidazol-1-il)bencil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, /S/-(2-cianoetil)-A/-(piridin-3-ilmetil)-3-(5-(trifluorometil)- 1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-/V-((4-(4- (trifluorometil)fenil)tetrahidro-2 -/-piran-4-il)metil)benzamida , 1-(4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)-A/-(3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)bencil)metanamina, /V-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida, A/-((4-(4-feniltiofen-2-il)tetrahidro-2/-/-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, ?/-((1 -(4-feniltiazol-2-il)ciclopentil)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, A/-((4-(3-fenil-1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, A/-((4-(2-feniltiazol-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, /V-((4-(4-(4-metoxifenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, /V-((4-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-l ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida , /V-(2-metil-2-(4-feniltiazol-2-il)propil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, /S/-((1-metil-4-(4-feniltiazol-2-il)piperidin-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, /V-((4-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, /V-((4-(5-metil-4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, /\/-((4-(4-ciclohexiltiazol-2-il)tetrahidro-2/-/-piran-4-il)metil)-3-(5- (tr¡fluorometil)-1 ,2,4-oxad¡azol-3-¡l)benzam¡da, /V-((4-(4-(pirid¡n-2-¡l)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)met¡l)-3-(5-(tr¡fluoromet¡l)-1 ,2,4-oxad¡azol-3-il)benzamida, /V-((4-(4-(piridin-4-il)t¡azol-2-il)tetrah¡dro-2H-piran-4-il)met¡l)-3-(5-(tnfluorometil)-l ,2,4-oxadiazol-3-¡l)benzamida, /V-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)metil)-5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)t¡ofeno-2-carboxamida, /V-((4-(4-(tiofen-2-¡l)tiazol-2-il)tetrah¡dro-2H-piran-4-¡l)met¡l)-3-(5-(trifluoromet¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, A/-(2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)berizamida, /\/-(2-(4-(4-clorofen¡l)tiazol-2-¡l)-2-met¡lpropil)-3-(5-(tr¡fluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzam¡da, 3-fluoro-/\/-(2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)-2-metilprop¡l)-5-(5-(trifluorometil)-l ,2,4-oxadiazol-3-¡l)benzamida, 3-ciano-A/-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)metil)-5-(5-(tr¡fluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)benzamida, 3-metoxi-/V-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2W-piran-4-il)metil)-5-(5-(trifluoromet¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, /V-(2-(4-(4-fluorofen¡l)tiazol-2-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, A/-((4-(4-(4-cianofen¡l)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)metil)-3-(5-(trifluoromet¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)benzam¡da, A/-((4-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-¡l)-2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2/- -piran-4-il)met¡l)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxad¡azol-3-il)benzamida, /\/-((4-(4-fen¡lt¡azol-2-il)tetrah¡dro-2H-piran-4-¡l)met¡l)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)bencenosulfonamida, 3-etil-/V-((4-(4-feniltiazol-2-¡l)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5-(5-(trifluorometil)-l ,2,4-oxadiazol-3-il)benzam¡da, N-((4-(3-bromofenil)tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)benzamida, 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-A/-((4-(4-(4-(trifluoromet¡l)fenil)t¡azol-2-¡l)tetrahidro-2H-piran-4-¡l)metil)benzamida, /V-(2-metil-2-(4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)prop¡l)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxad¡azol-3-il)benzamida, /S/-((4-(4-feniltiazol-2-¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-il)metil)-2-(5-(tr¡fluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)c¡clopropanocarboxamida, A/-((1-metil-4-(2-feniltiazol-4-¡l)piperid¡n-4-¡l)metil)-5-(5-(tr¡fluorometil)-1 ,2,4-oxad¡azol-3-il)n¡cotinam¡da, /V-(2-(2-(4-clorofenil)t¡azol-4-il)-2-met¡lpropil)-5-(5-(tr¡fluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)nicotinam¡da, /V-((4-(2-(4-clorofenil)t¡azol-4-il)-1-metilpiperidin-4-il)metil)-5-(5-(trifluoromet¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)nicotinamida, /V-(2-(2-(4-clorofenil)tiazol-4-¡l)-2-metilprop¡l)-3-(5-(trifluoromet¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, /\/-(2-(2-(4-clorofen¡l)tiazol-4-¡l)etil)-5-(5-(tr¡fluorometil)-1 ,2,4- oxadiazol-3-il)n¡cotinam¡da, /V-(2-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropil)-2-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)isonicotinamida, A/-(2-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-2-metilpropil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)benzam¡da, A/-(2-(2-(4-fluorofen¡l)t¡azol-4-il)-2-metilprop¡l)-5-(5-(tr¡fluorometil)-1 ,2,4-oxad¡azol-3-¡l)nicotinamida, /V-(2-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropil)-6-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)picolinamida, /\/-(2-(dimetilamino)-2-(4-feniltiazol-2-il)etil)-3-(5-(tnfluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, /V-(2-(3-fenil-1H-1 ,2,4-triazol-5-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, /V-((1-(4-feniltiazol-2-il)ciclopropil)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, 3-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)-A/-(3-(5-(tnfluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)propanamida, /V-(2-(2-(4-clorofenil)tiazol-4-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, /V-((4-feniltiazol-2-il)metil)-3-(5-(tnfluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, /V-(2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)etil)-5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida, A/-(2-(4-(4-clorofen¡l)tiazol-2-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)benzamida, A/-(2-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)et¡l)-5-(5-(tr¡fluoromet¡l)-1,2,4-oxadiazol-3-il)n¡cotinamida, /V-((4-(3,4-dih¡droisoqu¡nolin-2(1 H)-il)tetrah¡dro-2/-/-p¡ran-4-il)metil)-3-(5-(tnfluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, /V-metil-A/-((4-(4-fen¡ltiazol-2-il)tetrah¡dro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxad¡azol-3-il)benzam¡da, /V-(2-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)et¡l)-5-(5-(tr¡fluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)n¡cotinamida, /V-(2-(2-(4-fluorofen¡l)tiazol-4-il)etil)-3-(5-(trifluoromet¡l)-1 ,2,4-oxad¡azol-3-il)benzam¡da, / /-(2-(4-(4-fluorofen¡l)tiazol-2-il)-2-met¡lprop¡l)-5-(5-(tr¡fluoromet¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)nicot¡namida, 2,2,2-trifluoro-/\/-((4-(4-fen¡ltiazol-2-¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-il)met¡l)-1-(3-(5-(tr¡fluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)fen¡l)etanamina, /V-(2-(3-(4-fluorofenil)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)et¡l)-3-(5-(trifluoromet¡l)-1 ,2,4-oxad¡azol-3-¡l)benzam¡da, A/-(2-(3-(4-clorofen¡l)-1H-1 ,2,4-triazol-5-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxad¡azol-3-il)benzamida, /V-(2-met¡l-2-(3-fenil-1 H-1 ,2,4-triazol-5-¡l)propil)-3-(5-(trifluorometil)-l ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, A/-(2-met¡l-2-(3-fenil-1 H-1 ,2,4-tr¡azol-5-¡l)propil)-5-(5- (trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida, /N/-(2-(3-(4-fluorofenil)-1H-1 ,2,4-triazol-5-il)-2-metilpropil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, A/-(2-(3-(4-fluorofenil)-1H-1 ,2,4-triazol-5-il)-2-metilpropil)-5-(5-(trifluorometil)-l ,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida, A/-(2-(3-(4-clorofenil)-1H-1 ,2,4-triazol-5-il)-2-metilpropil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, N-(2-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropil)-6-metil-5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida, A/-(3-(4-feniltiazol-2-il)propil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, /\Z-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)etil)-5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida, /S/-(2-(5-feniltiazol-2-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, /V-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)propil)-3-(5-(tnfluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, /V-(2-(2-(3-fluorofenil)oxazol-4-il)etil)-5-(5-(trifluorometil)- 1 ,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida, A -(2-(4-(4-clorofenil)ti'azol-2-il)-2-metilpropil)-2-metil-5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida, A/-(2-metil-2-(5-feniltiazol-2-il)propil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, A/-((4-([1,r-bifenil]-3-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, ?/-((4-([1 , 1 '-bifenill-S-i tetrahidro^H-piran^-i meti -S-iS-(tr¡fluoromet¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)nicot¡namida, A/-((2-(4-fluorofenil)oxazol-4-¡l)met¡l)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzam¡da, A/-((4-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-1-metilpiperidin-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, A -(2-metil-2-(2-feniloxazol-4-il)prop¡l)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, 2- (2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metil-/V-(3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)bencil)propan-1 -amina, 3- (3-(4-(4-feniltiazol-2-il)butil)fenil)-5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol, A/-(2-met¡l-2-(5-fen¡loxazol-2-¡l)propil)-3-(5-(trifluoromet¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, A/-(2-(2-fen¡ltiazol-5-il)etil)-3-(5-(trifluoromet¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzam¡da, /\/-(2-met¡l-2-(2-fen¡lt¡azol-5-¡l)prop¡l)-3-(5-(tr¡fluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, /V-((4-(2-(4-clorofen¡l)t¡azol-4-¡l)-1-metilp¡per¡d¡n-4-il)met¡l)-3-(5-(tr¡fluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, /V-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-¡l)-2-met¡lprop¡l)-3-(5-(2,2,2- trifluoroacet¡l)tiofen-2-¡l)benzamida, V-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropil)-5-(5-(2,2,2-trifluoroacet¡l)t¡ofen-2-¡l)nicotinam¡da, A/-((4-(2-(4-clorofenil)tiazol-4-il)-1-metilpiperidin-4-il)metil)-3-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)tiofen-2-il)benzamida, 2-fluoro-A/-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropil)-5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)benzamida, A/-(2-(2-(4-fluorofen¡l)oxazol-4-¡l)-2-metilprop¡l)-2-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)oxazol-4-carboxamida, ?/-(2-(1 -metil-2-fen¡l-1 H-im¡dazol-5-il)propil)-5-(5-(trifluorometil)- 1 ,2,4-oxadiazol-3-il)nicot¡nam¡da, /V-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-¡l)-2-hidrox¡etil)-3-(5-(trifluoromet¡l)-1 ,2,4-oxad¡azol-3-il)benzam¡da, 5-(5-(difluorometil)-1 ,2,4-oxad¡azol-3-il)-A/-(2-(2-(4-fluorofen¡l)oxazol-4-il)-2-metilprop¡l)n¡cot¡namida, clorhidrato de A/-(2-(d¡metilamino)-2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-¡l)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, /V-(2-(3-(4-fluorofen¡l)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-¡l)-2-metilprop¡l)-5-(5-(2,2,2-trifluoroacet¡l)tiofen-2-il)nicotinam¡da, /V-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropil)-2-metox¡-5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxad¡azol-3-il)benzam¡da, /\/-(2-(2-(4-fluorofen¡l)oxazol-5-il)-2-metilpropil)-3-(5-(trifluorometi -l ^^-oxadiazol-S-i benzamida, /V-(4-(dimetilamino)-2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)butil)-3-(5-(tr¡fluorometil)-1 ,2,4-oxad¡azol-3-il)benzam¡da, /\/-(4-(dimetilamino)-2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)butil)-5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida, /S/-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-hidroxietil)-5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida, /V-((4-(2-(4-clorofenil)oxazol-4-il)-1-metilpiperidin-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, 2-(2-(4-clorofenil)oxazol-4-il)-2-metil-/V-(3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)bencil)propan-1 -amina, A/-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-5-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, A/-((4-([1,r-bifenil]-3-il)-1-metilpiperidin-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, /V-(2-(2-(4-metoxifenil)oxazol-4-il)etil)-5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida, 2-cloro-A/-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropil)-5-(5-(trifluorometil)-l ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, /V-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropil)-3-(5-(trifluorometil)-l ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, /V-(3-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-3-hidroxipropil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, /V-(2-(2-(4-cianofenil)oxazol-4-il)etil)-5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4- oxadiazol-3-¡l)n¡cot¡nam¡da, W-(2-(2-(2-fluorofenil)oxazol-4-il)etil)-5-(5-(trifluoromet¡l)- 1 ,2,4-oxadiazol-3-il)n¡cot¡namida, 3-(5-(2,2-difluoroacetil)t¡ofen-2-¡l)-A/-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-met¡lprop¡l)benzamida, W-(2-(2-(4-fluorofen¡l)oxazol-4-il)-2-metilpropil)-3-(5-(2,2,2-tr¡fluoroacetil)tiazol-2-il)benzamida, A/-(2-(1-met¡l-2-fenil-1H-imidazol-4-¡l)prop¡l)-5-(5-(tr¡fluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)n¡cot¡nam¡da, A/-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilprop¡l)-3-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)furan-2-il)benzamida, /S/-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metox¡etil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxad¡azol-3-¡l)benzamida, /\/-(2-(4-(4-fluorofen¡l)t¡azol-2-¡l)prop¡l)-3-(5-(tr¡fluorometil)-1 ,2,4-oxad¡azol-3-il)benzam¡da, /V-((4-(4-fen¡ltiazol-2-¡l)tetrahidro-2H-piran-4-¡l)met¡l)-3-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)tiofen-2-il)benzam¡da, /V-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, /V-(2-(2-(4-fluorofen¡l)oxazol-4-il)-2-metilprop¡l)-5-(5-(tr¡fluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)n¡cotinam¡da, /V-(2-([1 ,1 ^bifenil]-3-il)-2-me^ oxadiazol-3-il)benzamida, ?/-(2-(4'-? luoro-[1 , 1 '-bifenil]-3-il)-2-metilpropil)-3-(5-(trif luorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, A/-((4-(4-(3,5-difluorofenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, A/-(2-(4-(3,5-difluorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropil)-3-(5-(trifluorometil)-l ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, A/-(2-(2-feniloxazol-4-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, A/-(2-(2-feniloxazol-4-il)etil)-5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida, A/-(2-(2-(4-clorofenil)oxazol-4-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, A/-(2-(2-(4-clorofenil)oxazol-4-il)etil)-5-(5-(trifluorometil)-1 ,2(4-oxadiazol-3-il)nicotinamida, A/-(2-metil-2-(2-feniloxazol-4-il)propil)-5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida, /N/-(2-(2-(4-clorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, A/-(2-(3-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-5-¡l)et¡l)-3-(5-(tr¡fluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, A/-(2-metil-2-(3-fenil-1H-pirazol-5-il)propil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, A/-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)propil)-5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4- oxadiazol-3-il)nicotinamida, /N/-(2-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropil)-5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida, /V-((4-([1,r-bifenil]-3-il)-1-metilpiperidin-4-il)metil)-5-(5-(trifluorometil)- ,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida, A/-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropil)-3-(4-(2,2,2-trifluoroacetil)tiofen-2-il)benzamida, A/-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-hidroxipropil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, A/-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropil)-3-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)furan-3-il)benzamida, /S/-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropil)-3-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)tiofen-3-il)benzamida, A/-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, y sale, particularli farmaceuticalli acceptable salts, tereof.
Particular compuestos of tis invención include: N-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, N-(2-metil-2-(2-feniloxazol-4-il)propil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, N-(2-(3-(4-fluorofenil)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)-2-metilpropil)-5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida, N-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, N-(2-(dimetilamino)-2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, N-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-hidroxietil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, N-(2-(3-(4-Fluorofenil)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)-2-metilpropil)-5-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)tiofen-2-il)nicotinamida, N-(4-(dimetilamino)-2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)butil)-3-(5-(trifluorometil)-l ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, N-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropil)-3-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)tiazol-2-il)benzamida, N-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-hidroxipropil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida, (3-(5-(4-fluorofenil)oxazol-2-il)piperidin-1-il)(3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)metanona, y sales, particularmente sales farmacéuticamente aceptables, de los mismos.
Los nombres de los compuestos se generaron usando el software programa de nombres ChemDraw 1 1.0 disponible de CambridgeSoft Corporación., 100 CambridgePark Drive, Cambridge, MA 02140, E.U.A. (http://www.cambridgesoft.com).
Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar de conformidad con los métodos delineados a continuación.
ESQUEMA 1 ESQUEMA 3 ESQUEMA 6 16 La invención también incluye varias formas deuteradas de los compuestos de la fórmula I. Cada átomo de hidrogeno disponible unido a un átomo de carbono puede ser independientemente remplazado por un átomo de deuterio. Un experto en la técnica sabrá como sintetizar formas deuteradas de los compuestos de la fórmula I. Por ejemplo, se pueden preparar grupos alquilo deuterados (v.gr., N-(deutero-metil)aminas) por técnicas convencionales (véase por ejemplo: metil-oVamina disponible de Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wl, Cat. No. 489,689-2). El uso de dichos compuestos permitirá la preparación de compuestos de la fórmula I en los cuales varios átomos de hidrogeno de los grupos N-metilo son remplazados por un átomo de deuterio.
La presente invención está dirigida a un método para inhibir un HDAC que comprende poner en contacto la acetilasa con un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención también está dirigida a un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por HDAC que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto de la fórmula I o una sal del mismo particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente, específicamente un humano, que necesita el mismo. Como se usa aquí "paciente" se refiere a un mamífero, específicamente un humano. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" significa aquella cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un paciente que necesita dicha tratamiento, es suficiente para efectuar dicho tratamiento, como se define aquí. Por lo tanto, v.gr., una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es una cantidad de un agente de la invención que, cuando se administra a un humano que necesita el mismo, es suficiente para inhibir la actividad de HDAC, de tal manera que una enfermedad o condición que es mediada por esa actividad es reducida, aliviada o prevenida. La cantidad de un compuesto dado que corresponderá a dicha cantidad variará dependiendo de factores tales como el compuesto particular tales como (v.gr., la potencia (pXCso), eficacia (ECso), y la vida media biológica del compuesto particular) condición de enfermedad y su severidad, la identidad (v.gr., edad, tamaño y peso) del paciente que necesita tratamiento, pero sin embargo puede ser rutinariamente determinada por un experto en la técnica. Asimismo, la duración de tratamiento y el período de administración (periodo entre dosis y el tiempo de las dosis, v.gr., antes/con/después de las comidas) del compuesto variará de conformidad con la identidad del mamífero que necesita tratamiento (v.gr., peso) el compuesto particular y sus propiedades (v.gr., características farmacéuticas), enfermedad o condición y su severidad y la composición especifica y método especifico que se esté usando, pero sin embargo puede ser determinada por un experto en la técnica.
"Tratar" o "tratamiento" significa por lo menos la mitigación de una enfermedad o condición en un paciente, en donde la condición de enfermedad es causada o mediada por HDAC. Los métodos de tratamiento para mitigar una condición o enfermedad incluye el uso de los compuestos en esta invención de cualquier manera convencionalmente aceptable, por ejemplo para prevención, retraso, profilaxis, terapia o cura de una enfermedad.
En una modalidad, esta invención está dirigida a un método de tratamiento, mitigación o prevención de un trastorno autoinmune, una enfermedad inmunológica, un trastorno inflamatorio, rechazo de trasplante/injerto, (v.gr., aloinjerto) linfopenia o enfermedad de injerto versus hospedero, en un paciente, específicamente en un humano, que comprende administrar al paciente una cantidad de la invención, en una cantidad suficiente para incrementar el nivel y/o actividad de una célula Treg o una población de células Treg en el paciente, tratando, mitigando o previniendo de esta manera el trastorno autoinmune, trastorno inflamatorio, rechazo de trasplante/injerto, linfopenia o GvHD en el paciente.
Ejemplos adicionales de enfermedades y condiciones que pueden ser tratadas por los compuestos de esta invención incluyen pero no se limitan a diabetes mellitus de tipo (II), enfermedad de arteria coronaria, alergias y reacciones alérgicas, y sepsis/choque tóxico.
Trastornos autoinmunes ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, esclerosis múltiple, artritis ideopática juvenil, artritis soriática, crioglobulinemia mezclada asociada a virus de hepatitis C, polimiositis, dermatomiositis, síndrome poliglandular de tipo (II), enfermedad hepática autoinmune, enfermedad de Kawasaki, miastenia grave, síndrome ligado a inmunodesregulación-poliendocrinopatía-enteropatía X (síndrome IPEX) diabetes de tipo (I), soriasis, hipotiroidismo, anemia hemolítica, poliendocrinopatía autoinmune- candidiasis-distrofia ectodérmica (APECED), trombocitopenia, espondiloartritis, síndrome de Sjogren, artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria (IBD), enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, eczema, gastritis o tiroiditis. Como parte de una lista no limitante, el trastorno inflamatorio puede ser hipersensibilidad de contacto, dermatitis atópica o enfermedad de Still.
Ejemplos adicionales de enfermedades autoinmunes incluyen pero no se limitan a enfermedades autoinmunes que incluyen osteoartritis, esclerosis sistémica, sarcoidosis, diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDm, diabetes de tipo I) artritis reactiva, escleroderma, vasculitis, granulomatosis de Wegener, enfermedad de Hashimoto, escleroderma, ooforitis, lupus (SLE), enfermedad de Grave, asma, crioglobulinemia, esclerosis biliar primaria, pemfigo vulgar, anemia hemolítica y anemia perniciosa.
Ejemplos de rechazo/injerto (v.gr., aloinjerto), linfopenia o enfermedad de injerto versus hospedero (GvHD) son aquellos que se producen a partir de procedimientos de trasplante de células, tejido y órgano, tales como trasplantes de células terapéuticas tales como células madre, células musculares tales como células cardiacas, células de islote, células del hígado, trasplantes de medula ósea, injertos de la piel, injertos de hueso, trasplantes de pulmón, trasplantes de riñon, trasplantes de hígado y trasplantes de corazón.
Otros ejemplos de enfermedades y condiciones que pueden ser tratadas por los compuestos de esta invención incluyen pero no se limitan a fibrosis cística, osteoporosis, obesidad, epilepsia, depresión, talasemia, anemia de células falciformes, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) e hiperalgesia, enfermedad cardiaca (v.gr., accidente vascular cerebral, hipertensión, enfermedades arteriotrombóticas, arterosclerosis o limitación de tamaño de infarto en síndrome coronario agudo), enfermedades o trastornos que implican atrofia muscular, perdida del oído inducida por gentamicina, resistencia a fármacos (v.gr., resistencia a fármacos en osteosarcoma y células de cáncer de colon) enfermedades infecciosas y pacientes con inmunodeficiencia/inmunocomprometidos. Ejemplos de enfermedades infecciosas relacionadas con varias infecciones de patógenos tales como virales, nicóticas, bacterianas, micoplasmáticas e infecciones por organismos eucarióticos unicelulares y multicelulares. Patógenos humanos comunes incluyen pero no se limitan a HIV, HSV, HPV, virus de hepatitis A, B, C, influenza, dengue, zostrella, rubiola, RSV, rotavirus, gran positivos, gran negativos, estreptococos, tétanos, estafilococos, tuberculosis, listeria malaria.
En otra modalidad, esta invención está dirigida a inhibidores de HDAC y su uso para detener o reducir el crecimiento de células neoplásticas, v.gr., células cancerosas y células tumorales.
El crecimiento de células cancerosas y/o células tumorales que se encuentran en los siguientes tipos de cáncer puede ser reducido mediante tratamiento de un compuesto de esta invención: carcinoma (v.gr., adenocarcinoma), carcinoma hepatocelular, sarcoma, mieloma (v.gr., mieloma múltiple), tratamiento de enfermedad ósea en mieloma múltiple, leucemia, leucemia linfoblástica aguda infantil y linfoma (v.gr., linfoma de células cutáneas) y tipos mixtos de canceres, tales como carcinoma adenoescamoso, tumor mesodérmico mixto, carcinosarcoma y teratocarcinoma.
En un aspecto de la invención, canceres o tumores de mama o próstata son tratados usando inhibidores de HDAC de esta invención.
Otros canceres que pueden ser tratados usando los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de estomago, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer colorrectal, cáncer de hígado, cáncer endometrial, cáncer de páncreas, cáncer cervical, cáncer de ovario; cáncer de cabeza y cuello y melanoma.
Los inhibidores de la invención se pueden utilizar solos o en combinación con regímenes anti-cáncer estándares para tratamientos de células neoplásicas, v.gr., tumor y cáncer.
Los compuestos de la invención se pueden administrar por cualquier vía adecuada de administración, incluyendo tanto administración sistémica como administración tópica. La administración sistémica incluye administración oral, administración parenteral, administración transdérmica, administración rectal y administración por inhalación. La administración parenteral se refiere a vías de administración distintas a la vía enteral, transdérmica o por inhalación, y es típicamente por inyección o infusión. La administración parenteral incluye inyección o infusión intravenosa, intramuscular y subcutánea. La inhalación se refiere a la administración en los pulmones del paciente ya sea por inhalación a través de la boca o a través de los pasajes nasales. La administración tópica incluye aplicación a la piel.
Los compuestos de la invención se pueden administrar una vez o de conformidad con un régimen de dosis en donde un número de dosis se administran en varios intervalos durante un período dado. Por ejemplo, las dosis se pueden administrar una, dos, tres o cuatro veces al día. Las dosis se pueden administrar hasta que el efecto terapéutico deseado se logre o indefinidamente para mantener el efecto terapéutico deseado. Los regímenes de dosis adecuados para un compuesto de la invención dependen de las propiedades farmacocinéticas de ese compuesto, tales como absorción, distribución y vida media, que las puede determinar un experto en la técnica. Además, los regímenes de dosis adecuados, incluyendo la duración en que dichos regímenes se administran, para un compuesto de la invención dependen de la condición que se esté tratando, la severidad de la condición que se esté tratando, la edad y condición física del paciente que está siendo tratado, la historia médica del paciente que está siendo tratado, la naturaleza de la terapia concurrente, el efecto terapéutico deseado y factores similares dentro del conocimiento y experiencia del experto en la técnica. Los expertos en la técnica entenderán que regímenes de dosis adecuados pueden requerir ajuste dada una respuesta del paciente individual al régimen de dosis o con el tiempo a medida que cambien las necesidades del paciente individual.
El tratamiento de condiciones de enfermedad mediadas por HDAC se puede lograr usando los compuestos de esta invención como una monoterapia, o en terapia de combinación dual o múltiple, tal como en combinación con otros agentes, por ejemplo, en combinación con uno o más de los siguientes agentes: inhibidores de ADN metiltransferasas, incrementadores de acil transferasa, inhibidores de proteosoma o HSP90, y uno o más inmunosupresores que no activan las células supresoras T incluyendo pero sin limitarse a corticoesteroides, rapamicina, azatioprina, microfenolato, ciclosporina, mercaptopurina (6-MP), basiliximab, daclizumab, sirolimus, tacrolimus, Muromonab-CD3, ciclofosfamida y metotrexato, que se administran en cantidades efectivas como se conoce en la técnica.
Los compuestos de la invención, normalmente, pero no necesariamente, se formularan en una composición farmacéutica antes de administrarse a un paciente. Por consiguiente, en otro aspecto, la invención está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar y empacar en forma volumétrica en donde una cantidad efectiva de un compuesto de la invención puede ser extraído y después dado al paciente tal como polvos, jarabe, y soluciones para inyección. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar y empacar en forma de dosis unitaria. Para aplicación oral, por ejemplo, una o más tabletas o capsulas se pueden administrar. Una dosis de la composición farmacéutica contiene por lo menos una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de esta invención (es decir, un compuesto de la fórmula I o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). Cuando se prepara en forma de dosis unitaria, las composiciones farmacéuticas pueden contener 1 mg a 1000 mg de un compuesto de esta invención.
Las composiciones farmacéuticas de la invención típicamente contienen un compuesto de la invención. Sin embargo, en ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas de la invención contienen más de un compuesto de la invención. Además, las composiciones farmacéuticas de la invención opcionalmente pueden comprender uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales.
Como se usa aquí, "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa, un material composición o vehículo implicado en dar forma o consistencia a la composición. Cada excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la composición farmacéutica cuando se mezclan de tal manera que las interacciones reducirían sustancialmente la eficacia del compuesto de la invención cuando se administre a un paciente e interacciones que darían por resultado composiciones farmacéuticas que no son farmacéuticamente aceptables se evitan. Además, cada excipiente desde luego debe ser de una pureza suficientemente alta para hacerla farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención y el excipiente o excipientes farmacéuticamente aceptables típicamente se formularan en una forma de dosis adaptada para administrarse a un paciente por la vía de administración deseada. Formas de dosis convencionales incluyen aquellas adaptadas para (1 ) administración oral tal como tabletas, capsulas, capletas, pildoras, trociscos, polvos, jarabes, elixires, suspensiones, soluciones emulsiones, sacos y cachets; (2) administración parenteral tal como soluciones, suspensiones y polvos para reconstitución estériles; (3) administración transdérmica tal como parches transdérmicos; (4) administración rectal tal como supositorios (5) inhalación tal como aerosoles y soluciones; y (6) administración tópica tal como cremas, pomadas, lociones, soluciones, pastas, aspersiones, espumas, y geles.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables variaran dependiendo de la forma de dosis particular escogida. Además, excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados se pueden escoger para una función particular que puede servir en la composición. Por ejemplo, ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden escoger por su capacidad para facilitar la producción de formas de dosis uniformes. Ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden escoger por su capacidad para facilitar la producción de forma de dosis adecuadas. Ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden escoger para su capacidad para facilitar la aportación o transporte del compuesto o compuestos de la invención una vez que se administra al paciente desde un órgano o porción del cuerpo, a otro órgano, o porción del cuerpo. Ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden escoger por su capacidad para incrementar acatamiento del paciente.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen los siguientes tipos de excipientes: diluyentes, llenadores, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, resbalantes, agentes granuladores, agentes de revestimiento, agentes humectantes, solventes, co-solventes, agentes de suspensión, emulsionantes, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes enmascaradores de sabor, agentes colorantes, agentes antitorta, humectantes, agentes quelatadores, plastificantes, agentes incrementadores de viscosidad, antioxidantes, conservadores, estabilizadores, agentes tensoactivos y agentes reguladores de pH. El experto en la técnica apreciará que ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden tener más de una función y pueden tener funciones alternativas dependiendo de qué tanto del excipiente está presente en la formulación y que otros ingredientes están presentes en la formulación.
Los expertos en la técnica poseen el conocimiento y capacidad en la técnica para permitirles seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados en cantidades apropiadas para usarse en la invención. Además, existe un número de recursos que están disponibles para el experto en la técnica que describen excipientes farmacéuticamente aceptables y pueden ser útiles en seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados. Ejemplos incluyen Reminqton's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) y The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association y the Pharmaceutical Press).
Las composiciones farmacéuticas de la invención se preparan usando técnicas y métodos conocidos por los expertos en la técnica. Algunos de los métodos comúnmente usados en la técnica se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
En un aspecto, la invención está dirigida a una forma de dosis oral sólida tal como una tableta o capsula que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la invención y un diluyente o llenador. Los diluyentes y llenadores adecuados incluyen lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidón (v.gr., almidón de maíz, almidón de papa y almidón pre-gelatinizado), celulosa y sus derivados (v.gr., celulosa microcristalina), sulfato de calcio y fosfato dibásico de calcio. La forma de dosis sólida oral además puede comprender un aglutinante. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón (v.gr., almidón de maíz, almidón de papa y almidón pre-gelatinizado), gelatina, acacia, alginato de sodio, ácido algínico, tragacanto, goma guar, povidona y celulosa y sus derivados (v.gr., celulosa microcristalina). La forma de dosis sólida oral además puede comprender un desintegrante. Los desintegrantes adecuados incluyen crospovidona, glicolato de almidón sódico, croscarmelosa, ácido algínico y carboxímetilcelulosa sódica. La forma de dosis sólida oral además puede comprender un lubricante. Los lubricantes adecuados incluyen ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio y talco.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran la invención. Estos ejemplos no pretenden limitar el alcance de la presente invención, sino más bien proveer una guía al experto en la técnica para preparar y usar los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención. Aunque se describen modalidades particulares de la presente invención, el experto en la técnica apreciará que se pueden hacer varios cambios y modificaciones sin apartarse de la esencia y alcance de la invención.
En las siguientes descripciones experimentales, se pueden usar las siguientes abreviaturas: EJEMPLO 1 Paso 1 : 2-(4-Feniltiazol-2-il)acetonitrilo Una mezcla de 2-bromoacetofenona (2 g, 10 mmoles) y 2-cianotioacetamida (1 g, 10 mmoles) en EtOH (25 mL) se calentó a 80 °C durante 4 hr. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vació en una solución de amoniaco acuoso (el pH final fue >7). La mezcla después se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con H20 y salmuera. El solvente se removió bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, malla 230-400, eluyente 8% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 2-(4-feniltiazol-2-il)acetonitrilo (1.5 g, rendimiento de 75%) como un sólido amarillo: 1H RMN (300MHz, CDCI3) d 7.88-7.91 (m, 2H), 7.49 (s, 1 H), 7.27-7.48 (m, 3H), 4.19 (s, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C Hel^S: 200.04; encontrado: 201.2 (M+H)+.
Paso 2: 4-(4-Feniltiazol-2-il)tetrahidro-2/-/-piran-4-carbonitrilo Una solución de 2-(4-feniltiazol-2-il)acetonitrilo (0.84 g, 4.19 mmoles) en THF (25 mL) se enfrió a 0 °C. NaH se añadió (0.5 g, 60 de dispersión en aceite) en pociones durante 10 min. La mezcla resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 20 min. Éter 2-bromoetílico (1.58 mL, 12.5 mmoles) se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 hr y después se extinguió con solución de NH4CI saturada. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la capa orgánica se lavó con H2O y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120, eluyente 4-8% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 4-(4-fen¡ltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-carbon¡tr¡lo (0.97 g, rendimiento de 85%) como un sólido amarillo: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.91-7.94 (m, 2H), 7.51 (s, 1 H), 7.37-7.48 (m, 3H), 4.07-4.14 (m, 2H), 3.87-3.96 (m, 2H), 2.32-2.43 (m, 4H).
EM (ESI) m/z: calculado para C15Hi4N2OS: 270.08; encontrado: 271.2 (M+H)+.
Paso 3: (4-(4-Feniltiazol-2-¡l)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina A una suspensión de LiAIH4 (220 mg, 5.9 mmoles) en THF seco (10 mL) se añadió una solución de 4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo (400 mg, 1.47 mmoles) en THF seco (10 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr y después se extinguió cuidadosamente con agua y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (alúmina neutra, eluyente 5% de MeOH en CHCI3) para dar (4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanam¡na (150 mg, rendimiento de 37%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.89-7.91 (m, 2H), 7.48 (s, 1 H), 7.33-7.46 (m, 3H), 3.89-3.93 (m, 2H), 3.63-3.69 (m, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.30-2.33 (m, 2H), 1.90-1.97 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C15H18N2OS: 274.1 1 ; encontrado: 275.2 (M+H)+.
Paso 4: ácido 3-(/v1-Hidroxicarbamimidoil)benzo¡co 8-Hidroxiquinolina (5 mg, 0.03 mmoles) se añadió a una solución de ácido 3-cianobenzoico (1 g, 6.8 mmoles) en 50 mL de etanol. A esta mezcla de reacción se añadieron primero ácido clorhídrico de hidroxilamina (950 mg, 13.6 mmoles) en agua (8 mL) seguido por carbonato de sodio (1.2 g, 10.9 mmoles) en agua (12 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 hr. Después de la remoción de etanol bajo presión reducida, el residuo se diluyó con agua, y la solución acuosa se acidificó con 10% de HCI a pH ~3. El precipitado blanco se filtró, se lavó con agua y acetona y después se secó bajo presión reducida para dar el compuesto ácido 3-(/V-hidroxicarbamimidoil)benzoico (1 g, rendimiento de 82%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 13.03 (br s, 1 H), 9.76 (s, 1 H), 8.27-8.26 (m, 1 H), 7.95-7.89 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.94 (br s, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C8H8N203: 180.05; encontrado: 180.9 (M+H)+.
Paso 5: ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico Una solución del compuesto ácido 3-(/V-hidroxicarbamimidoil)benzoico (1 g, 5.6 mmoles) en piridina anhidra (15 mL) se enfrió a 0 °C y anhídrido trifluoroacético (2.3 mL, 16.7 mmoles) se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y adicionalmente se calentó a 50 °C durante 3 hr. La mezcla de reacción se vació en agua enfriada con hielo y se ajustó a pH ~4 mediante la adición de HCI 1.5N. El producto se extrajo con EtOAc y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna [gel de sílice, malla 60-120, eluyente: 10% de EtOAc en éter de petróleo] para dar ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico (400 mg, rendimiento de 28%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 13.44 (br s, 1 H), 8.56 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.78 (t, J = 7.8 Hz, 1 H).
EM (ESI) m/z: calculado para C10H5F3N2O3: 258.03; encontrado: 257 (M-H)\ Paso 6: /S/-((4-(4-Feniltiazol-2-il)tetrahidro-2/-/-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida mezcla de ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3- il)benzoico (52 mg, 0.202 mmoles), (4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina (50 mg, 0.184 mmoles), y EDCI (38.5 mg, 0.202 mmoles) en CH2CI2 (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 8 hr. La mezcla de reacción después se diluyó con cloruro de metileno (10 mi), se lavó con agua (5 mi), se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por ISCO (gel de sílice, eluir: 2% de metanol en CH2CI2) para dar A/-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida como un producto sólido blanco (59 mg, 62% de rendimiento): 1H RMN (CDCI3, 500MHz ): 8.49(s, 1 H), 8.22 (d, J=7.5Hz, 1 H), 7.98 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.88 (d, J=8Hz, 2H), 7.56-7.53(m, 2H), 7.52 (s, 1 H), 7.369-7.31 (m, 3H), 3.97-3.93 (m, 2H), 3.91 (d, J=5.5Hz, 2H), 3.77-3.74 (m, 2H), 2.36-2.28 (m, 2H), 2.06-2.04 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C25H21 F3N4O3S: 514.13; encontrado: 515.1 (M+H)+.
Los ejemplos 2-6 se sintetizaron a partir de ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 , 2,4-oxadiazol-3-il)benzoico y aminas fácilmente disponibles de una manera similar como parte de una recolección de tamizado y caracterizado por LCMS y 1H RMN.
EJEMPLO 7 (3-(5-(Trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)metanol Complejo de borano-sulfuro de dimetilo (0.3 mL, 2.9 mmoles) se añadió a una solución agitada de ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico (0.5 g, 1.9 mmoles) en THF seco (10 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y adicionalmente se calentó a 50 °C durante 4 hr. La mezcla de reacción después se extinguió cuidadosamente con MeOH seco y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (sílice, malla 60-120, eluyente 10-15% de EtOAc en éter de petróleo) para obtener compuesto de alcohol puro (3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)metanol (190 mg, rendimiento de 41%): 1H R N (400 MHz, CDCI3) d 8.14 (m, 1H), 8.06 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.61 -7.51 (m, 2H), 4.81 (s, 2H) 3-(5-(Trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzaldehído Una solución del compuesto 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)metanol (150 mg, 0.6 mmoles) en CH2CI2 seco (10 ml_) se purgó con argón durante 10 min y Peryodinano de Dess-Martin (0.39 g, 0.9 mmoles) se añadió a la solución a 0°C. La mezcla de reacción se dejó llevar a temperatura ambiente y se agitó durante 5 hr. La mezcla de reacción después se extinguió con solución saturada de tiosulfato de sodio y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se concentró bajo presión reducida para dar 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzaldehído (140 mg, crudo) que se llevó a cabo sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 10.13 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.41-8.39 (dt, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1 H), 8.13-8.11 (dt, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.7 Hz, 1 H). 1-(4-(4-Feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-in-A/-(3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)bencil)metanamina Triacetoxiborhidruro de sodio (200 mg, 0.9 mmoles) se añadió a una solución de 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzaldehido (140 mg, 0.6 mmoles) y (4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2/-/-piran-4-il)metanamina (170 mg, 0.6 mmoles) en dicloroetano seco (20 mL) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 8 hr. La mezcla de reacción se extinguió cuidadosamente con solución de NaHCOa al 10% and se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (sílice, malla 60-120, eluyente 20-25% de EtOAc en éter de petróleo) para obtener 1-(4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2/-/-piran-4-il)-/V-(3-(5-(thfluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)bencil)metanamina (65 mg, rendimiento de 22%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.98 (m, 2H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.48 (s, 1 H), 7.46-7.27 (m, 5H), 3.86-3.81 (m, 4H), 3.69-3.64 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.03-1.97 (ddd, J = 13.7 Hz, 9.7 Hz, 4 Hz, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C25H23F3N O2S: 500.15; encontrado: 501.0 (M-H)".
EJEMPLO 8 5-Bromonicotinato de metilo Una solución de ácido 5-bromonicotínico (10 g, 49.5 mmoles) en MeOH (200 ml_) se enfrió a 0°C y H2SO4 conc. (5 ml_) se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 hr. Después de completarse, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se diluyó con agua y la capa acuosa se lavó con EtOAc. La mezcla resultante se vació sobre una solución acuosa saturada de NaHC03 para ajustar el pH 7-8, ésta después se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener el producto sólido 5-bromonicotinato de metilo como un sólido blanquecino (7 g, rendimiento de 66%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.14 (s, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 3.98 (s, 3H) 5-Cianonicotinato de metilo CuCN (5.22 g, 58.3 mmoles) se añadió a una solución de 5-bromonicotinato de metilo (6 g, 27.8 mmoles) en DMF seca (150 mL). La solución se purgó con argón y se calentó a 160°C durante 12 hr bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se extinguió con solución de NH4CI saturada. EtOAc adicional se añadió y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de Celite, la capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener 5-ciano-nicotinato de metilo como sólido verduzco-blanco (2.7 g, rendimiento de 60%): H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.29-9.27 (m, 2H), 8.77 (s, 1 H) 3.91 (s, 3H) Ácido 3-cianonicotinico LiOH (150 mg, 6.2 mmoles) se añadió a solución de 5-cianonicotinato de metilo (1 g, 6.17 mmoles) en THF-H20 (7:3 v/v, 50 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. Después, THF se removió bajo presión reducida y la mezcla de reacción se diluyó con agua y se lavó con EtOAc. La mezcla de reacción resultante se acidificó con HCI 1.5N a pH 3-4. La mezcla se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener ácido 3-cianonicotinico como un sólido blanquecino (0.7 g, rendimiento de 78%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13.9 (br s, 1 H), 9.27 (s, 1 H), 9.23 (s, 2H), 8.71 (s, 1 H).
EM (ESI) m/z: calculado para C7H N2O2: 148.03; encontrado: 147.0 (M-H)\ Ácido 5-(A/'-hidroxicarbamimidoil)nicotinico NC C¾H |l " N Este compuesto se sintetizó a partir de ácido 5-cianonicotínico como se describió en el ejemplo 1 paso 4 (330 mg, rendimiento de 54%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 13.54 (br s, 1 H), 9.98 (s, 1 H), 9.16 (m, 2H), 8.49 (s, 1 H), 6.11 (br s, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C7H7N3O3: 181.05; encontrado: 182.2 (M+H)+. Ácido 5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)nicotínico Este compuesto se sintetizó a partir de ácido 5-(/V-hidroxicarbamimidoil)nicotínico como se describió en el ejemplo 1 paso 5 (260 mg, rendimiento de 63%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 13.93 (br s, 1 H), 9.43 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 9.31 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.77 (t, J = 2.1 Hz, 1 H).
EM (ESI) m/z: calculado para C9H4F3N3O3: 259.02; encontrado: 258.0 (M-H)".
Paso 6: /V-((4-(4-Fen¡ltiazol-2-¡l)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5-(5-(trífluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida A una solución agitada de compuesto de ácido 5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)nicotínico (100 mg, 0.4 mmoles) en DMF seca (5 mL) se añadieron HATU (180 mg, 0.46 mmoles) seguido por sal de clorhidrato de (4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2/-/-piran-4-il)metanamina (120 mg, 0.4 mmoles) y NMM (0.12 mL, 1.1 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante 10 hr. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (sílice, malla 60-120, eluyente 50-60% de EtOAc en éter de petróleo) para obtener el producto puro /\/-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2/-/-piran-4-il)metil)-5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida (70 mg, rendimiento de 37%): H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.43 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.21 (br s 1 H), 8.76 (br s, 1 H), 7.87 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.75 (br s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.41 7.32 (m, 3H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 2H), 2.35-2.32 (m, 2H), 2.07 2.03 (m, 2H).
(ESI) m/z: calculado para C24H20F3N5O3S: encontrado: 516.0 (M+H)\ EJEMPLO 9 5-((4-Feniltiofen-2-il)metileno)-2-tioxotiazolidin-4-ona Una solución de tiofeno-2-carboxaldehído de 4-fenilo (1 g, 5.3 mmoles) y rodanina (700 mg, 5.3 mmoles) en 10 mL de ácido acético glacial se calentó con acetato de sodio anhidro (1.22 g, 14.8 mmoles) durante 2 hr. La mezcla de reacción después se vació en agua fría. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó bajo presión reducida para obtener 5-((4-feniltiofen-2-il)metileno)-2-tioxotiazolidin-4-ona (1.4 g, rendimiento de 87%).
EM (ESI) m/z: calculado para Ci4H9NOS3: 302.98; encontrado: 302.0 (M-H)\ El producto crudo se obtuvo sin purificación adicional. Ácido 3-(4-feniltiofen-2-il)-2-tioxopropanoico Una suspensión del producto 5-((4-feniltiofen-2-il)metileno)-2-tioxotiazolidin-4-ona (1.4 g, 4.6 mmoles) en 12 mL de NaOH acuoso al 10% se calentó a 95°C durante 1 hr. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La fase acuosa se lavó con EtOAc, y se acidificó con 10% de HCI. El precipitado que se formó se filtró, se lavó con agua y se secó bajo presión reducida para obtener el producto ácido 3-(4-feniltiofen-2-il)-2-tioxopropanoico (0.9 g, rendimiento de 74%).
EM (ESI) m/z: calculado para Ci3H10O2S2: 262.01 ; encontrado: 261.0 (M-H)\ El producto crudo se obtuvo sin purificación adicional Acido 2-(hidroxiimino)-3-(4-feniltiofen-2-il)propanoico Ácido 3-(4-feniltiofen-2-il)-2-tioxopropanoico (0.9 g, 3.4 mmoles), Clorhidrato de hidroxilamina (740 mg, 10.6 mmoles), y una solución etanólica de etóxido de sodio [preparada a partir de 0.4 g de sodio y 30 mL de etanol absoluto] se puso a reflujo durante 1.5 hr. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua y se acidificó con HCI 1.5N para ajustar el pH de la solución a ~3. El producto sólido se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, después la remoción del solvente bajo presión reducida dio ácido 2-(hidroxiimino)-3-(4-fenilt¡ofen-2-il)propanoico (0.8 g, rendimiento de 89%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d 7.59-7.57 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 3H), 7.24-7.23 (m, 2H), 3.31 (s, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para Ci3HnN03S: 262.05; encontrado: 262.0 (M+H)+. 2-(4-Feniltiofen-2-il)acetonitrilo Ácido 2-(hidroxiimino)-3-(4-feniltiofen-2-il)propanoico (0.8 g, 3.1 mmoles) se calentó en anhídrido acético (5 mL) durante 1.5 hr. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se trató con agua. El producto se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120, eluyente 10-15% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 2-(4-feniltiofen-2-il)acetonitrilo (0.45 g, rendimiento de 73%) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.57-7.53 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.37-7.36 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 1 H), 3.96 (s, 2H).
Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(4-feniltiofen-2- il)acetonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 2 (0.32 g, rendimiento de 68%) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDC ) d 7.59-7.57 (dd, J = 8.2 Hz, 1.1 Hz, 2H), 7.45-7.40 (m, 4H), 7.35-7.31 (m, 1 H), 4.1 1 -4.07 (m, 2H), 3.93-3.86 (td, J = 12 Hz, 2.4 Hz, 2H), 2.29-2.15 (m, 4H). (4-(4-Feniltiofen-2-il etrahidro-2H-piran-4-il)metanamina Este compuesto se sintetizó a partir de 4-(4-feniltiofen-2- il)tetrahidro-2/- -piran-4-carbonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 3 (210 mg, rendimiento de 65%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.61-7.59 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.43- 7.30 (m, 4H), 7.19-7.18 (d, J = 1 Hz, 1 H), 3.86-3.82 (m, 2H), 3.62-3.57 (m, 2H), 2.69 (br s, 2H), 2.11-1.96 (m, 2H), 1.81-1.74 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para Ci6Hi9NOS: 273.12; encontrado: 274.2 (M+H)+. fV-((4-(4-Feniltiofen-2-il)tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)metil)-3-(5- (trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de (4-(4-feniltiofen-2- il)tetrahidro-2H-piran-4-¡l)metanamina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4- oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (80 mg, rendimiento de 20%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.43 (m, 1 H), 8.25 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.62-7.58 (m, 3H), 7.45 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.31 (m, 1 H), 7.23 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.15 (t, J = 6.5 Hz, 1 H), 3.96-3.91 (dt, J = 1 1.9 Hz, 4.2 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.71-3.66 (m, 2H), 2.18-2.14 (m, 2H), 2.08-2.03 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C26H22F3N3O3S: 513.13; encontrado: 514.2 (M+H)+.
EJEMPLO 10 1-(4-Feniltiazol-2-il)ciclopentanocarbonitrilo Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(4-feniltiazol-2-il)acetonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 2 usando 1 ,4-dibromobutano (580 mg, rendimiento de 91 %). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.93-7.92 (m, 2H), 7.90-7.33 (m, 4H), 2.58-2.49 (m, 4H), 2.06-2.00 (m, 4H).
EM (ESI) m/z: calculado para C15H1 N2S: 254.09; encontrado: 255.2 (M+H)+. (1 -(4-Feniltiazol-2-il)ciclopentil)metanamina Este compuesto se sintetizó a partir de 1-(4-feniltiazol-2-il)ciclopentanocarbonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 3 (250 mg, rendimiento de 42%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.96-7.93 (m, 3H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 1 H), 2.85 (s, 2H), 2.06-3.01 (m, 2H), 1.94-1.87 (tn, 2H), 1.73-1.66 (m, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C15H18N2S: 258.12; encontrado: 259.2 (M+H)+. rV-((1-(4-Feniltiazol-2-il)ciclopent¡l)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2.4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de (1-(4-feniltiazol-2- il)ciclopentil)metanamina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (65 mg, rendimiento de 34%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.78 (m, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.19 (d, J = 7.6 Hz, H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.39 (m, 2H), 7.30 (m, 1 H), 3.69 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.64 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C25H21F3N4O2S: 498.13; encontrado: 499.2 (M+H)+.
EJEMPLO 11 4-(3-Fenil-1 - -1 ,2,4-triazol-5-il)tetrahidro-2/-/-piran-4-carbonitrilo Este compuesto se sintetizó a partir de (5-fenil-2/- -[1 ,2,4]triazol-3-il)-acetonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 2 (0.22 g, rendimiento de 16%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.96-7.92 (dd, J = 6.6 Hz, 3.1 Hz, 2H), 7.54-7.49 (m, 3H), 4.09-4.03 (dt, J = 12.1 Hz, 3.7 Hz, 2H), 3.95-3.87 (m, 2H), 2.44-2.38 (m, 2H), 2.29-2.25 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C14H14N4O: 254.12; encontrado: 255.2 (M+H)+. (4-(3-Fenil-1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-¡Qmetanamina Este compuesto se sintetizó a partir de 4-(3-fenil-1 /-/-1 ,2,4-triazol-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 3 (170 mg, crudo). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.05-8.02 (dd, J = 8.0 Hz, 1.4 Hz, 2H), 7.51-7.40 (m, 3H), 3.76-3.72 (m, 2H), 3.42-3.38 (m, 2H), 2.97 (br s, 2H), 2.23-2.18 (d, J = 1 1.8 Hz, 2H), 1.76-1.68 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para CI4HIBN40: 258.15; encontrado: 259.2 (M+H)+.
/V-((4-(3-Fenil-1 H-1.2,4-triazol-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de (4-(3-fenil-1W-1 ,2,4-triazol-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina y ácido 3-(5-(trifluorometil)- ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (80 mg, rendimiento de 24%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 8.56 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.1 1 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J = 7.3 Hz, 1.8 Hz, 2H), 7.89 (br s, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.46 (m, 3H), 3.97-3.92 (dt, J = 1 1.9 Hz, 4.5 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.71-3.66 (m, 2H), 2.44-2.42 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.96-1.89 (ddd, J = 13.4 Hz, 9.2Hz, 3.5 Hz, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C24H2iF3N603: 498.16; encontrado: 499.2 (M+H)+.
EJEMPLO 12 4-(2-Feniltiazol-4-il)tetrahidro-2/-/-piran-4-carbonitrilo Este compuesto se sintetizó a partir de (2-fenil-tiazol-4-il)-acetonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 2 (0.53 g, rendimiento de 79%) como un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.98-7.94 (dd, J = 6.5 Hz, 3.2 Hz, 2H), 7.47-7.43 (m, 3H), 7.33 (s, 1 H), 4.12-4.08 (ddd, J = 12.3 Hz, 3.9 Hz, 1.5 Hz, 2H), 3.93-3.85 (td, J = 12.3 Hz, 2.1 Hz, 2H), 2.49-2.38 (ddd, J = 13.7 Hz, 12.3 Hz, 4.5 Hz, 2H), 2.18-2.13 (dd, J = 13.6 Hz, 2.0 Hz, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para Ci5H14N2OS: 270.08; encontrado: 271 .2 (M+H)+. (4-(2-Feniltiazol-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina Este compuesto se sintetizó a partir de 4-(2-feniltiazol-4-il)tetrahidro-2/-/-piran-4-carbonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 3 (380 mg, rendimiento de 72%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.96-7.94 (dd, J = 7.5 Hz, 2.0 Hz, 2H), 7.47-7.41 (m, 3H), 6.99 (s, 1 H), 3.89-3.84 (dt, J = 1 1.7 Hz, 4.0 Hz, 2H), 3.58-3.52 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.31-2.28 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.87-1.80 (ddd, J = 13.9 Hz, 10.2 Hz, 4.3 Hz, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C15H18N2OS: 274.1 1 ; encontrado: 275.2 (M+H)+.
/V-((4-(2-Feniltiazol-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-inmetil)-3-(5- (trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de (4-(2-feniltiazol-4-il)tetrahidro-2/-/-piran-4-il)metanamina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (85 mg, rendimiento de 45%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.56 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 8.41 (m, 1 H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.91-7.89 (m, 2H), 7.69-7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.46-7.43 (dd, J = 4.8 Hz, 1.9 Hz, 3H), 3.79-3.76 (m, 2H), 3.54-3.52 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.26 -2.22 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.89-1.84 (m, 2H).
EM (ESI) m/z calculado para C24H21 F3N4O3S: 514.13; encontrado: 515.0 (M+H)+.
EJEMPLO 13 2-(4-(4-Metoxifenil)tiazol-2-il)acetonitrilo Este compuesto se sintetizó a partir de 2-bromo-1-(4-metoxifenil)etanona y 2-cianotioacetamida como se describió en el ejemplo 1 paso 1 (1.5 g, rendimiento de 75%). 1H RMN (300MHz, CDCI3) d 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.35 (s, 1 H), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
EM (ESI) m/z. calculado para C 2H10N2OS: 230.05; encontrado: 231.2 (M+H)+. 4-(4-(4-Metoxifenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2/-/-piran-4-carbonitrilo Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(4-(4-metoxifenil)tiazol- 2-il)acetonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 2 (1.6 g, rendimiento de 82%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (s, 1 H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.11-4.07 (m, 2H), 3.96-3.87 (dd, J = 11.3 Hz, 2.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.41-2.31 (m, 4H).
EM (ESI) m/z: calculado para Ci6H16N202S: 300.09; encontrado: 301.2 (M+H)+. (4-(4-(4-Metoxifenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina Este compuesto se sintetizó a partir de 4-(4-(4-metox¡fenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 3 (200 mg, rendimiento de 40%). 1H RMN (300MHz, CDCI3) d 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (s, 1 H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.93-3.88 (m, 5H), 3.68-3.59 (m, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C16H20N2O2S: 304.12; encontrado: 305.2 (M+H)+.
A/-((4-(4-(4-Metoxifen¡l)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3- (5-(trifluorometi0-1.2,4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de (4-(4-(4-metoxifenil)tiazol- 2-il)tetrahidro-2/-/-piran-4-il)metanamina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (80 mg, rendimiento de 38%). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 8.78 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.86 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.58 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.25 (d, J = 14 Hz, 2H), 2.02 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C26H23F3 4O4S: 544.14; encontrado: 545.2 (M+H)+.
EJEMPLO 14 2-(4-(4-Clorofenil)tiazol-2-il)acetonitrilo Este compuesto se sintetizó a partir de 2-bromo-1-(4-clorofenil)etanona y 2-cianotioacetamida como se describió en el ejemplo 1 paso 1 (1.51 g, rendimiento de 75%). 1H RMN (300MHz, CDCI3) d 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (s, 1 H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para CnH7CIN2S: 234.00; encontrado: 235.0 (M+H)+. 4-(4-(4-Clorofenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2/- -piran-4-carbonitrilo Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-¡l)acetonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 2 (1.15 g, rendimiento de 86%). 1H RMN (300MHz, CDCI3) d 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (s, 1 H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.14-4.07 (dt, J = 12.3 Hz, 3.4 Hz, 2H), 3.95-3.86 (m, 2H), 2.45-2.30 (m, 4H).
EM (ESI) m/z: calculado para C15H13CIN2OS: 304.04; encontrado: 305.0 (M+H)+. (4-(4-(4-Clorofenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2/-/-piran-4-il)metanamina Este compuesto se sintetizó a partir de 4-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2/-/-piran-4-carbonitr¡lo como se describió en el ejemplo 1 paso 3 (250 mg, rendimiento de 50%). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 8.14 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.79-3.75 (m, 2H), 3.47-3.42 (m, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.13 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1 .91-1.83 (m, 2H).
EM (ESI) m/z. calculado para C15H17CIN2OS: 308.08; encontrado: 309.2 (M+H)+.
A/-((4-(4-(4-Clorofenil)tiazol-2-intetrah¡dro-2H-piran-4-il)met¡n-3- (5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de (4-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-¡l)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanam¡na y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (75 mg, rendimiento de 42%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 8.47 (s, 1 H), 8.26 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7. 83 (m, 2H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.42 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.99-3.94 (m, 2H), 3.58 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.77-3.71 (m, 2H), 2.35-2.29 (m, 2H), 2.08-2.05 (m, 2H).
EM (ESI) m/z calculado para C25H20CIF3N4O3S: 548. encontrado: 549.0 (M+H)+.
EJEMPLO 15 2-Metil-2-(4-feniltiazol-2-il)propanonítr¡lo Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(4-feniltiazol-2-il)acetonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 2 usando yodometano (250 mg, crudo). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.94-7.91 (m, 2H), 7.47 (s, 1 H), 7.46-7.36 (m, 3H), 1.93 (s, 6H). 2-Metil-2-(4-feniltiazol-2-il)propan-1 -amina Este compuesto se sintetizó a partir de 2-metil-2-(4-feniltiazol-2- il)propanon¡trilo como se describió en el ejemplo 1 paso 3 (100 mg, rendimiento de 45%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.95-7.93 (m, 3H), 7.44-7.40 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.33-7.31 (m, 1 H), 2.81 (s, 2H), 1.35 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C13Hi6N2S: 232.10; encontrado: 233.2 (M+H)+.
A/-(2-Metil-2-(4-feniltiazol-2-il)propil)-3-(5-(trifluorometil)-1.2,4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-metil-2-(4-feniltiazol-2-il)propan-1 -amina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (75 mg, rendimiento de 38%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) d 8.52 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.92-7.90 (m, 2H), 7.69 (s, 1 H), 7.67-7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 1 H), 3.79 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.58 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C23H19F3N402S: 472.12; encontrado: 473.0 (M+H)+.
EJEMPLO 16 1-Metil-4-(4-feniltiazol-2-il)piperidine-4-carbonitrilo Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(4-feniltiazol-2-il)acetonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 2 usando clorhidrato de 2-cloro-N-(2-cloroetil)-N-metiletanamina y calentando la mezcla de reacción a 60°C durante la noche (200 mg, 40% de rendimiento).
EM (ESI) m/z: calculado para Ci6Hi7N3S: 283.1 1 ; encontrado: 284.1 (M+H)+.
Paso 1b: Síntesis alterna de 1-metil-4-(4-feniltiazol-2-il)piperidin- 4-carbonitrilo Amida de sodio (878 mg, 22.4 mmoles) se suspendió en tolueno (15 mL) y se enfrió a 0°C. A esta suspensión se añadió gota a gota una solución de (4-fenil-tiazol-2-il)-acetonitrilo (1.5 g, 7.4 mmoles) en tolueno (10 mL) mientras se mantenía la temperatura a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 20 min. Por separado, el clorhidrato de bis-(2-cloroetil)metilamina (1.45 g, 7.4 mmoles) se recogió en agua (8 mL), se enfrió a 0°C, y se basificó con solución acuosa de amoniaco (se ajustó al pH de la solución a ~8). La capa oleosa se separó de la capa acuosa y el producto orgánico se extrajo con tolueno. La capa de tolueno se secó sobre comprimidos de hidóxido de sodio. La solución en tolueno seco de bis-(2-cloroetil)metilamina se añadió a la mezcla de reacción a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se calentó adicionalmente a 1 10°C durante 3 hr. La mezcla de reacción después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120, eluyente 5% de MeOH en CH2CI2) para dar 1-metil-4-(4-feniltiazol-2-il)piperidin-4-carbonitrilo (350 mg, rendimiento de 17%). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 8.22 (s, 1 H), 7.99-7.97 (m, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 2.92 - 2.90 (m, 2H), 2.40 - 2.37 (m, 2H), 2.31 - 2.16 (m, 7H).
EM (ESI) m/z: calculado para Ci6Hi7N3S: 283.1 1 ; encontrado: 284.2 (M+H)+. (1 -Metil-4-(4-feniltiazol-2-il)piperidin-4-il)rnetanamina Este compuesto se sintetizó a partir de 1-metil-4-(4-feniltiazol-2-il)piperidin-4-carbonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 3 (200 mg, crudo).
EM (ESI) m/z: calculado para Ci6H2iN3S: 287.15; encontrado: 288.1 (M+H)+.
A/-((1-Metil-4-(4-feniltiazol-2-il)piperidin-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxad¡azol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de (1-metil-4-(4-feniltiazol-2-il)piperidin-4-il)metanamina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (9 mg, 23% de rendimiento): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.51 (s, 1 H), 8.21 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 7.78 (m, 1 H), 7.54 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 7.48 (s, 1 H), 7.34-7.25 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.57 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.13 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para CaeH FaNgOaS: 527.16; encontrado: 528.1 (M+H)+.
EJEMPLO 17 2-(4-(4-Fluorofenil)tiazol-2-il)acetonitrilo Este compuesto se sintetizó a partir de 2-bromo-1-(4-fluorofenil)etanona y 2-cianotioacetamida como se describió en el ejemplo 1 paso 1 (3.2 g, rendimiento de 72%).
EM (ESI) m/z: calculado para C H7FN2S: 218.03; encontrado: 219.0 (M+H)+. 4-(4-(4-Fluorofenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2 -/-piran-4-carbonitrilo Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(4-(4-fluorofenil)tiazol- 2-il)acetonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 2 (3.0 g, rendimiento de 66%).
EM (ESI) m/z: calculado para C15H13FN2OS: 288.07; encontrado: 289.0 (M+H)+. (4-(4-(4-Fluorofenil)tiazol-2-il)tetrah¡dro-2/-/-piran-4-il)metanamina Este compuesto se sintetizó a partir de 4-(4-(4-fluorofenil)tiazol- 2-il)tetrahidro-2/-/-piran-4-carbonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 3 (600 mg, crudo) y éste se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para C15Hi7FN2OS: 292.10; encontrado: 293.1 (M+H)+.
A/-((4-(4-(4-Fluorofenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de (4-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (11 mg, 27% de rendimiento): 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.45 (s, 1 H), 8.23 (d, J= 6.4 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 7.85 (t, J=5.1 Hz, 2H), 7.55 (t, J= 7.7 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.04 (t, J=7.7 Hz, 2H) 3.94 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.04 (m, 2H). EM (ESI) m/z: Calculado para C25H20F4N4O3S: 532.12; encontrado: 533.2 (M+H)+.
EJEMPLO 18 2-(5-Metil-4-feniltiazol-2-il)acetonitrilo Este compuesto se sintetizó a partir de 2-bromo-1-fenilpropan-1-ona y 2-cianotioacetamida como se describió en el ejemplo 1 paso 1 (1.7 g, 56% de rendimiento).
EM (ESI) m/z: calculado para Ci2H10N2S: 214.06; encontrado: 215.0 (M+H)+. 4-(5-Metil-4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2 - -piran-4-carbonitrilo Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(5-metil-4-feniltiazol-2-il)acetonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 2 (3.0 g, rendimiento de 66%).
EM (ESI) m/z. calculado para C16H16N2OS: 284.10; encontrado: 258.1 (M+H)+. (4-(5-Metil-4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2/- -piran-4-il)metanamina Este compuesto se sintetizó a partir de 4-(5-metil-4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 3 (600 mg, crudo) y éste se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para C16H2oN2OS: 288.13; encontrado: 289.1 (M+H)+.
A/-((4-(5-Metil-4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2/-/-piran-4-il)metil)-3-(5- (trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de (4-(5-metil-4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-¡l)metanamina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (55 mg, 89% de rendimiento): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.48 (t, J = 1.1 Hz, 1 H), 8.23 (dt, J= 6.2 Hz, 1.1 , 1 H), 7.98 (dt, J=7.9 Hz, 1.1 Hz, 1 H), 7.74 (bs, 1 H), 7.64 (m, 2H), 7.49 (t, J= 7.7 Hz, 1 H), 7.39-7.29 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.85 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.74 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.24 (m, 2H), 1.95 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C26H23F3 4O3S: 528.14; encontrado: 529.1 (M+H)+.
EJEMPLO 19 2-(4-Ciclohexiltiazol-2-il)acetonitrilo Este compuesto se sintetizó a partir de 2-bromo-1-ciclohexiletanona y 2-cianotioacetamida como se describió en el ejemplo 1 paso 1 (0.4 g, rendimiento de 80%). 1H RMN (300MHz, CDCI3) d 6.88 (s, 1 H), 4.1 1 (s, 2H), 2.74 (m, 1 H), 2.06-2.04 (m, 2H), 1.84-1.72 (m, 4H), 1.44-1.31 (m, 4H).
EM (ESI) m/z: calculado para C11H14N2S: 206.09; encontrado: 207.2 (M+H)+. 4-(4-Ciclohex¡ltiazol-2-il)tetrahidro-2/-/-piran-4-carbonitnlo Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(4-ciclohexiltiazol-2-il)acetonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 2 (0.3 g, rendimiento de 60%) como un sólido amarillo. 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 6.87 (s, 1 H), 4.07-4.03 (dt, J = 12.2 Hz, 3.3 Hz, 2H), 3.90-3.83 (m, 2H), 2.77 (m, 1 H), 2.35-2.25 (m, 4H), 2.08-2.06 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.83-1.72 (m, 4H), 1 .43-1.33 (m, 4H).
EM (ESI) m/z: calculado para C15H2oN2OS: 276.13; encontrado: 277.2 (M+H)+. (4-(4-Cclohexiltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina Este compuesto se sintetizó a partir de 4-(4-ciclohexiltiazol-2-il)tetrahidro-2/-/-piran-4-carbonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 3 (120 mg, rendimiento de 40%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.14 (s, 1 H), 3.75-3.69 (m, 2H), 3.39-3.34 (m, 4H), 2.69 (m, 1 H), 2.03 (m, 4H), 1.83-1.67 (m, 6H), 1.43 (m, 4H).
EM (ESI) m/z: calculado para C15H24N2OS: 280.16; encontrado: 281.2 (M+H)+.
A/-((4-(4-Ciclohexiltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de (4-(4-ciclohexiltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (70 mg, rendimiento de 32%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) d 8.50 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.29 (dt, J = 7.8 Hz, 1.4 Hz, 1 H), 7.98 (m, 1 H), 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 3.90-3.86 (dt, J = 1 1.8 Hz, 3.9 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.55-3.49 (m, 2H), 2.69 (m, 1 H), 2.35 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 2.04-1.96 (m, 4H), 1.76-1.73 (m, 2H), 1.39 (m, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C25H27F3N4O3S: 520.18; encontrado: 521.2 (M+H)+.
EJEMPLO 20 2-(4-(Piridin-2-il)tiazol-2-il)acetonitrilo Este compuesto se sintetizó a partir de 2-bromo-1-(piridin-2-il)etanona y 2-cianotioacetamida como se describió en el ejemplo 1 paso 1 (0.37 g, rendimiento de 73%): 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 8.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.15 (m, 2H), 7.84 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 4.21 (s, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C10H7N3S: 201.04; encontrado: 202.2 (M+H)+. 4-(4-(Piridin-2-il)tiazol-2-il)tetrahidro-2/-/-piran-4-carbonitrilo Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)acetonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 2 (0.37 g, rendimiento de 74%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.64 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 8.18 (m, 2H), 7.83 (td, J = 7.8 Hz, 1.8 Hz, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 4.14-4.08 (m, 2H), 3.96-3.87 (m, 2H), 2.46-2.32 (m, 4H).
EM (ESI) m/z: calculado para C14H13N3OS: 271.08; encontrado: 272.2 (M+H)+. (4-(4-(Piridin-2-il)tiazol-2-il)tetrahidro-2/-/-piran-4-il)metanamina Este compuesto se sintetizó a partir de 4-(4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)tetrahidro-2/-/-piran-4-carbonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 3 (150 mg, crudo), y éste se obtuvo sin ninguna purificación adicional.
EM (ESI) m/z calculado para C14H17N3OS: 275.1 1 ; encontrado: 276.2 (M+H)+.
A/-((4-(4-(Piridin-2-intiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metin-3-(5- (trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de (4-(4-(piridin-2-il)tiazol-2- il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4- oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (35 mg, rendimiento de 13%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) d 8.54 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.44 (m, 1 H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.1 1 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.79 (td, J = 7.7 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 3.97-3.93 (dt, J = 11.8 Hz, 3.8 Hz, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.62-3.56 (m, 2H), 2.47-2.44 (m, 2H), 2.12-2.08 (ddd, J = 14.1 Hz, 10.5 Hz, 4.3 Hz, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C24H20F3N5O3S: 515.12; encontrado: 516.0 (M+H)+.
EJEMPLO 21 2-(4-(Piridin-4-il)tiazol-2-il)acetonitrilo Este compuesto se sintetizó a partir de 2-bromo-1-(piridin-4-il)etanona y 2-cianotioacetamida como se describió en el ejemplo 1 paso 1 (0.23 g, rendimiento de 46%): 1H RMN (300MHz, eOD) d 8.59 (m, 2H), 8.24 (s, 1 H), 7.98 (m, 2H), 4.44 (s, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C10H7N3OS: 201.01 ; encontrado: 202.2 (M+H)+. 4-(4-(Pir¡din-4-il)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(4-(piridin-4-il)tiazol-2-il)acetonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 2 (0.18 g, rendimiento de 58%): 1H RMN (300 MHz, MeOD) d 8.60 (m, 2H), 8.29 (s, 1 H), 7.99 (m, 2H), 4.10-4.04 (dt, J = 12.2 Hz, 3.1 Hz, 2H), 3.88-3.79 (m, 2H), 2.37-2.33 (m, 4H).
EM (ESI) m/z: calculado para C 4H13N3OS: 271.08; encontrado: 272.2 (M+H)+. (4-(4-(Piridin-4-il)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina Este compuesto se sintetizó a partir de 4-(4-(piridin-4-il)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 3 (90 mg, crudo), y éste se obtuvo sin ninguna purificación adicional. 1H R N (300 MHz, DMSO-d6) d 8.63 (m, 2H), 8.42 (s, 1 H), 7.90 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 2H), 3.51-3.42 (m, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.14-2.10 (m, 2H), 1.89-1.82 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C14H17N3OS: 275.1 1 ; encontrado: 276.2 (M+H)+.
/V-((4-(4-(Piridin-4-il)tiazol-2-il)tetrahidro-2/-/-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de (4-(4-(piridin-4-il)tiazol-2-il)tetrahidro-2 - -piran-4-il)metanamina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (60 mg, rendimiento de 38%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.82 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.57 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.45 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.19 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.87-3.84 (dt, J = 12.1 Hz, 3.4 Hz, 2H), 3.59-3.58 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.28-2.24 (d, J = 13.4Hz, 2H), 2.04-1.96 (m, 2H). EM (ESI) m/z: calculado para C24H20F3N5O3S: 515.12; encontrado: 516.0 (M+H)+.
EJEMPLO 22 5-((Hidroxiimino)metil)tiofeno-2-carboxilato de metilo Clorhidrato de hidroxilamina (420 mg, 6.1 mmoles) y piridina (0.5 mL) se añadieron a una solución de 5-formiltiofeno-2-carboxilato de metilo (690 mg, 4.1 mmoles) en EtOH (25 mL). La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 3 hr, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en éter dietílico, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida para obtener el producto 5-((hidroxiimino)metil)tiofeno-2-carboxilato de metilo (440 mg, rendimiento de 60%), que se obtuvo sin ninguna purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.5 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3H).
EM (ESI) m/z: calculado para C7H7N03S: 185.01 ; encontrado: 186.0 (M+H)+. 5-Cianotiofeno-2-carboxilato de metilo Una solución de 5-((hidroxiimino)metil)tiofeno-2-carboxilato de metilo (440 mg, 2.4 mmoles) en anhídrido acético (10 mL) se puso a reflujo durante 16 hr. Después de completarse, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en éter dietílico. La capa orgánica se lavó con NaOH acuoso al 10% solution, agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida para dar 5-cianotiofeno-2- carboxilato de metilo (éster metílico de ácido 5-ciano-tiofeno-2-carboxílico) (400 mg, rendimiento de 90%) que se obtuvo sin ninguna purificación adicional.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.77 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H). 5-(A/'-Hidroxicarbamimidoil)tiofeno-2-carboxilato de metilo y etilo MeOzC^ ^CN ° Esta mezcla de compuestos se sintetizó a partir de 5-cianotiofeno-2-carboxilato de metilo como se describió en el ejemplo 1 paso 4 y ésta se aisló como una mezcla de esteres metílico y etílico (relación de 2:3), y se obtuvo sin ninguna purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para C7H8N2O3S: 200.03; encontrado: 201.2 (M+H)+. (éster metílico); calculado para C8H10N2O3S: 214.04; encontrado: 215.0 (M+H)+. (éster etílico) 5-(5-(Trifluorometil)-1.2.4-oxadiazol-3-il)tiofeno-2-carboxilato de metilo y etilo Esta mezcla de compuestos se sintetizó a partir de una mezcla de 5-(/V -hidroxicarbamimidoil)tiofeno-2-carboxilato de metilo y etilo como se describió en el ejemplo 1 paso 5 y ésta se aisló como una mezcla ésteres metílicos y etílicos (relación de 2:3), y se obtuvo sin ninguna purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para C9H5F3N2O3S: 278.00; encontrado: 278.0 (M)". (éster metílico); calculado para C^HyFs^C S: 292.01 ; encontrado: 292.0 (M)\ (éster etílico) Ácido 5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)tiofeno-2-carboxílico LiOH (37 mg) se añadió a una solución de una mezcla de compuestos de 5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)tiofeno-2-carboxilato de metilo y etilo (300 mg) en THF: H2O (10 mL, 7:3 v/v) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción después se diluyó con agua y la capa acuosa se lavó con EtOAc. La capa acuosa se acidificó a pH ~4, se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se concentraron bajo presión reducida para dar ácido 5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4- oxadiazol-3-il)tiofeno-2-carboxilico (60 mg), que se obtuvo sin ninguna purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 13.78 (br s, 1 H), 8.01-7.94 (m, 1H), 7.84-7.79 (dd, J = 18.2 Hz, 3.8 Hz, 1 H).
EM (ESI) m/z. calculado para C8H3F3N2O3S: 263.98; encontrado: 263.0 (M-H)\ fV-((4-(4-Feniltiazol-2-¡l)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5-(5- (trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)tiofeno-2-carboxamida Este compuesto se sintetizó a partir de (4-(4-feniltiazol-2- il)tetrahidro-2/- -piran-4-il)metanamina y ácido 5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4- oxadiazol-3-il)tiofeno-2-carboxílico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (25 mg, rendimiento de 22%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.96 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.78 (m, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.62 (br s, 1 H), 7.53-7.48 (m, 4H), 7.42 -7.38 (m, 1 H), 3.97-3.91 (m, 2H), 3.86 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.78-3.73 (ddd, J = 1 1.6 Hz, 7.5 Hz, 3.5 Hz, 2H), 2.33-2.27 (ddd, J = 13.6 Hz, 7.0 Hz, 3.5 Hz, 2H), 2.06-1.99 (ddd, J = 13.8 Hz, 7.3 Hz, 3.3 Hz, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C23H19F3N4O3S2: 520.09; encontrado: 521.0 (M+H)+.
EJEMPLO 23 2-(4-(Tiofen-2-il)tiazol-2-il)acetonitrilo Este compuesto se sintetizó a partir de 2-bromo-1 -(tiofen-2-il)etanona y 2-cianotioacetamida como se describió en el ejemplo 1 paso 1 (0.25 g, rendimiento de 49%): 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 7.47 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.33 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.09 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 4.17 (s, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C9H6N2S2: 206.00; encontrado: 207.0 (M+H)+. 4-(4-(Tiofen-2-il)tiazol-2-il)tetrahidro-2/- -piran-4-carbonithlo Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(4-(tiofen-2-il)tiazol-2- il)acetonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 2 (0.2 g, rendimiento de 60%): 1H RMN (300MHz, CDCI3) d 7.49-7.47 (dd, J = 3.6 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.32 (dd, J = 5.2 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 7.09-7.07 (dd, J = 5.0 Hz, 3.5 Hz, 1 H), 4.13-4.07 (m, 2H), 3.94-3.85 (td, J = 11.8 Hz, 2.5 Hz, 2H), 2.46- 2.33 (m, 4H).
EM (ESI) m/z: calculado para C13H12N2OS2: 276.04; encontrado: 277.0 (M+H)+. (4-(4-(Tiofen-2-il)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanam¡na Este compuesto se sintetizó a partir de 4-(4-(tiofen-2-il)tiazol-2- il)tetrahidro-2/- -piran-4-carbonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 3 (80 mg, rendimiento de 40%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.88 (s, 1 H), 7.54-7.47 (m, 2H), 7.10-7.08 (m, 1 H), 3.76-3.72 (m, 2H), 3.49-3.39 (m, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.87-1.81 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C9H6N2S2: 280.07; encontrado: 281.2 (M+H)+. /y-((4-(4-(Tiofen-2-il)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5- (trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de (4-(4-(tiofen-2-¡l)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (70 mg, rendimiento de 46%): 1H RMN (400 MHz, MeOD) d 8.47 (t, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.26 (m, 1 H), 8.00 (dt, J = 7.8 Hz, 1.4 Hz, 1 H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 3.8 Hz, 1.0 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J = 5.0 Hz, 1.0 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J = 5.0 Hz, 3.8 Hz, 1 H), 3.95-3.92 (dt, J = 1 1.9 Hz, 4.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.62-3.56 (m, 2H), 2.42-2.38 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 2.08-2.02 (ddd, J = 14.3 Hz, 10.4 Hz, 4.4 Hz, 2H), EM (ESI) m/z: calculado para C23Hi9F3N403S2: 520 encontrado: 521.0 (M+H)+.
EJEMPLO 24 2-(4-(4-Fluorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropanonitrilo Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)acetonitrllo usando yodometano como se describió en el ejemplo 1 paso 2, y éste se uso directamente sin ninguna purificación en el siguiente paso. 1H RMN (CDCI3) d 7.88 (2H, m), 7.39 (1 H, s), 7.10 (2H, m), 1.90 (6H, s).
EM (ESI) m/z: calculado para C13HnFN2S: 246.06; encontrado: 247.0 (M+H)+. 2-(4-(4-Fluorofeníl)tiazol-2-il)-2-metilpropan-1-amina Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropanonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 3 (29 mg, 6% de rendimiento).
H RMN (DMSO-cfe) d 7.98 - 7.94 (2H, m), 7.92 (1 h, s), 7.26-7.22 (2H, m), 2.77 (2H, s), 1.33 (6H, s)¡ EM (ESI) m/z: calculado para Ci3Hi5FN2S: 250.09; encontrado: 251.1 (M+H)+.
Paso 6: A/-(2-(4-(4-Fluorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida 2-(4-(4-Fluorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropan-1 -amina (140 mg, 0.56 mmoies), ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico (144.37 mg, 0.56 mmoies), clorhidrato de /V-(3-dimetilaminopropil)-/\/'-et¡lcarbodiimida (EDCI) (214.42 mg, 1.12 mmoies), y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (120.91 mg, 0.89 mmoles) se disolvieron en diclorometano (3 ml_) a temperatura ambiente. Diisopropiletilamina (DIEA) (0.39 ml_, 2.24 mmoles) después se introdujo a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (60 mL) y se lavó con agua (1 X 20 mL) y salmuera (1 X 20 mL). La capa orgánica después se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar el producto crudo. El producto crudo después se purificó sobre Combiflash ISCO (0-30% de acetato de etilo : hexanos) para dar el producto deseado (164 mg, 60% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3) 6 8.52 (1 H, t), 8.22 (1 H, dt), 8.12 (1 H, t), 8.03 (1 H, dt), 7.85-7.81 (2H, m), 7.57 (1 H, d), 7.35 (1 H, s), 7.05-7.00 (2H, m), 3.80 (2H, d, J = 4 Hz), 1.55 (6H, s); EM (ESI) m/z: calculado para C23H18F N4O2S: 490.11 ; encontrado: 491.1 (M+H)+.
EJEMPLO 25 2-(4-(4-Clorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropanonitrilo Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(4-(4-clorofenil)tiazol-2- ¡l)aceton¡trilo usando yodometano como se describió en el ejemplo 1 paso 2 (470 mg, rendimiento de 94%): H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.86-7.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46 (s, 1 H), 7.41-7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.92 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C13H11CIN2S: 262.03; encontrado: 263.0 (M+H)+. 2-(4-(4-Clorofenil)tiazol-2-¡l)-2-metilpropan-1-amina Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropanonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 3 (120 mg, rendimiento de 47%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.7 Hz, 2H), 7.51-7.48 (dd, J = 8.5 Hz, J = 1.5 Hz, 2H), 2.81 (s, 2H), 1.37 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C13H15CIN2S: 266.06; encontrado: 267.2 (M+H)+.
A/-(2-(4-(4-Clorofen¡nt¡azol-2-¡l)-2-metilprop¡n-3-(5-(trifluorometin-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropan-1 -amina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (80 mg, rendimiento de 35%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.54 (m, 1 H), 8.27 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.10 -8.04 (m, 2H), 7.82-7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), -7.62-7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.58 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C23H 18CIF3N402S: 506.08; encontrado: 507.0 (M+H)+.
EJEMPLO 26 Ácido 3-fluoro-5-(/\/'-hidroxicarbamimidoil)benzoico Este compuesto se sintetizó a partir de ácido 3-ciano-5-fluorobenzoico como se describió en el ejemplo 1 paso 4 (442 mg, rendimiento de 37%) y éste se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para C8H7F 2O3: 198.04; encontrado: 199.1 (M+H)+. Ácido 3-fluoro-5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico Este compuesto se sintetizó a partir de ácido 3-fluoro-5-(/V'-hidroxicarbamimidoil)benzoico como se describió en el ejemplo 1 paso 5 (351 mg, rendimiento de 51 %) y éste se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para C10H4F4N2O2: 276.02; encontrado: 277.1 (M+H)+. 3-Fluoro-A/-(2-(4-(4-fluorofenintiazol-2-il)-2-metilpropil)-5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropan-1 -amina y ácido 3-fluoro-5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (23 mg, rendimiento de 32%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.32 (br s, 1 H), 8.23 (br t, J = 5 Hz, 1 H), 7.94 (br d, J = 8 Hz, 1 H), 7.86-7.75 (m, 3H), 7.06-7.00 (m, 2H), 3.78 (d, J = 4 Hz, 2H), 1.55, (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C23H17F5N4O2S: 508.10; encontrado: 509.1 (M+H)+.
EJEMPLO 27 3,5-Dicianobenzoato de metilo 3,5-Dibromometilbenzoato (1 g, 3.4 mmoles) se disolvió en DMF seca (35 ml_) y se añadió cianuro de cobre (1.2 g, 13.6 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 160°C bajo atmósfera de argón durante 26 hr, se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se extinguió con solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de un tapón de Celite. El filtrado se diluyó con EtOAc y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera. El solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener el 3,5-dicianobenzoato de metilo crudo (400 mg, crudo, confirmado por CG-EM), que se obtuvo sin purificación adicional. Ácido 3,5-dicianobenzoico 3,5-Dicianobenzoato de metilo (400 mg, 2.1 mmoles) se disolvió en THF-H2O (7:3 v/v, 30 mL), la solución se enfrió a 0°C y LiOH (51 mg, 2.1 mmoles) se añadió. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hr. THF se removió bajo presión reducida y la capa acuosa se lavó con EtOAc, se acidificó a pH ~ 2-3 usando HC1 1.5N, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (sílice, malla 60-120, eluyente 20% de MeOH en CHCI3) para obtener producto puro de ácido 3,5-dicianobenzoico (100 mg, rendimiento de 28%): H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.53 (s, 1 H), 8.50 (s, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C9H4N202: 172.03; encontrado: 171.2 (?-?)'. Ácido 3-ciano-5-(/V-hidroxicarbamimidoil)benzoico Este compuesto se sintetizó a partir de ácido 3,5-dicianobenzoico como se describió en el ejemplo 1 paso 4 (120 g, crudo), y éste se obtuvo sin ninguna purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para C9H7N3O3: 205.05; encontrado: 204.0 (M-H)\ Ácido 3-ciano-5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico Este compuesto se sintetizó a partir de ácido 3-ciano-5-(A/'-hidroxicarbamimidoil)benzoico como se describió en el ejemplo 1 paso 5 (45 mg, rendimiento de 27%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.79 (s, 1 H), 8.39 (s, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C9H4N2O2: 283.02; encontrado: 282.0 (M-H)\ 3-Ciano-A/-((4-(4-feniltiazol-2-imetrahidro-2H-piran-4-il)metin-5- (5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de (4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)metanamina y ácido 3-ciano-5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (25 mg, rendimiento de 30%): 1H RMN (400 MHz, MeOD) d 8.63 (t, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.52 (t, J = I .5 Hz, 1 H), 8.25 (t, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.87-7.85 (m, 2H), 7.81 (s, 1 H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 1H), 3.97-3.92 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.62-3.58 (td, J = I I .4 Hz, 2.1 Hz, 2H), 2.48-2.44 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.1 1-2.04 (ddd, J = 14.3 Hz, 10.5 Hz, 4.3 Hz, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C26H20F3 5O3S: 539.12; encontrado: 540.0 (M+H)+.
EJEMPLO 28 Ácido 3-(A/'-hidroxicarbamimidoil)-5-metoxibenzoico Este compuesto se sintetizó a partir de ácido 3-ciano-5-metoxibenzoico como se describió en el ejemplo 1 paso 4 (500 mg, rendimiento de 84%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11.27 (br s, 1 H), 9.07 (br s, 2H), 7.83 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 3.89 (s, 3H).
EM (ESI) m/z: calculado para C9H10 2O4: 210.06; encontrado: 21 1.2 (M+H)+. Ácido 3-metoxi-5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico Este compuesto se sintetizó a partir de ácido 3-(?/'-hidroxicarbamimidoil)-5-metoxibenzoico como se describió en el ejemplo 1 paso 5 (170 mg, rendimiento de 40%), y éste se obtuvo sin ninguna purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.16 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 2.6 Hz, 1.5 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J = 2.6 Hz, 1.5 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3H).
EM (ESI) m/z: calculado para C11 H7F3N2O4: 288.04; encontrado: 287.0 (M-H)-. 3-Metoxi-/V-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5- (5-(trifluorometil)-1 ,2.4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de (4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina y ácido 3-metoxi-5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (70 mg, rendimiento de 46%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.75 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.63 (m, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 7.38 -7.35 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 1 H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 3.56 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.41-3.36 (m, 2H), 2.23 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 2.01-1.94 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C26H23F3N4O4S: 544.14; encontrado: 545.2 (M+H)+. 2-(4-(4-Fluorofenil)tiazol-2-il)etanamina 2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)acetonitrilo (400 mg, 1.83 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (10 mL) a temperatura ambiente. Solución de complejo de borano-tetrahidrofurano (1 M en tetrahidrofurano, 9.16 mL, 9.16 mmoles) se añadió y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hr a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se extinguió con metanol (5 eq., 0.4 mL). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y HCI 2N se añadió hasta que la mezcla de reacción se confirmó ácida con papel medidor de pH. La mezcla de reacción después se sometió a reflujo a 65°C durante 30 min. La mezcla de reacción después se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El sólido obtenido se trituró con éter (2 X 20 mL) y diclorometano (2 X 20 mL). El sólido restante se disolvió en agua (50 mL) y se basificó a pH ~ 11 con comprimidos de NaOH. La mezcla acuosa después se extrajo con éter (2 X 100 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar el producto crudo, que se usó directamente sin ninguna purificación en el siguiente paso (100 mg, 25% de rendimiento).
EM (ESI) m/z: calculado para CnHnFN2S: 222.06; encontrado: 223.1 (M+H)+.
/V-(2-(4-(4-Fluorofenil)tiazol-2-inetil)-3-(5-(trifluorometil)-1.2.4- oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(4-(4-fluorofenil)tiazol- 2-il)etanamina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 26 paso 6 (180 mg, 86% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3) d 8.51 (1 H, t), 8.22 (1 H, dt), 8.04 (1 H, dt), 7.85- 7.81 (2H, m), 7.64 (1 H, m), 7.59 (1 H, t), 7.31 (1 H, s), 7.06-7.02 (2H, m), 3.97 (2H, q), 3.35 (2H, t); E (ESI) m/z: calculado para C21HHF4N4O2S: 462.08; encontrado: 463.1 (M+H)+.
EJEMPLO 30 2-(4-(4-Bromofenil)tiazol-2-il)acetonitrilo Este compuesto se sintetizó a partir de 2-bromo-1-(4- bromofenil)etanona y 2-cianot¡oacetam¡da como se describió en el ejemplo 1 paso 1 (2.4 g, 48% de rendimiento), y éste se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para C HyBr^S: 277.95; encontrado: 279.0 (M+H)+. 4-(4-(4-Bromofenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2/- -piran-4-carbonitrilo Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(4-(4-bromofenil)tiazol-2-il)acetonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 2 (1.9 g, rendimiento de 80%).
EM (ESI) m/z: calculado para C15H13BrN2OS: 347.99; encontrado: 349.0 (M+H)+. (4-(4-(4-Bromofenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2/-/-piran-4-il)metanamina Este compuesto se sintetizó a partir de 4-(4-(4-bromofenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 3 (1.7 g), y éste se obtuvo sin ninguna purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para C15H17BrN2OS: 352.02; encontrado: 353.0 (M+H)+. 4-(2-(4-(Aminomet¡l)tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)benzonitrilo (4-(4-(4-Bromofenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina (200 mg, 0.56 mmoles), cianuro de zinc (53 mg, 0.45 mmoles), y DMF (2 ml_) se colocaron en tubo de microondas y desgasificaron. Se añadió dicloruro de 1 , 1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(ll) (41 mg, 0.05 mmoles). La reacción se sometió a microondas a 200°C durante intervalos de 10 min hasta que se completó. La reacción se extinguió con hidróxido de amonio/agua (1 :4) y se lavó con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El material crudo se purificó usando cromatografía de sílice con un lavado de acetato de etilo seguido por 10% de metanol en diclorometano con 1 % de trietillamina para dar 4-(2-(4-(aminometil)tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)benzonitrilo (20 mg, 10% de rendimiento).
EM (ESI) m/z: calculado para C16Hi7N3OS: 299.1 1; encontrado: 300.1 (M+H)+.
A/-((4-(4-(4-Cianofenintiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de 4-(2-(4-(aminometil)tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)benzonitrilo y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (3 mg, 7% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.40 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.23 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 8.10-8.07 (m, 2H), 7.94 (m, 1 H), 7.81 (m, 1 H), 7.69-7.53(m, 3H)) 3.94 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.08 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para¦ C26H20F3N5O3S: 539.12; encontrado: 540.1 (M+H).
EJEMPLO 31 4-(4-(4-Fluorofenil)tiazol-2-in-2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo 2-(4-(4-Fluorofenil)tiazol-2-il)acetonitr¡lo (325 mg, 1.5 mmoles), carbonato de potasio (617 mg, 4.47 mmoles), y 1 -cloro-2-(2-cloroetoxi)-2-metilpropano (254 mg, 1.5 mmoles) en DMF (5 mL) se sometieron a microondas a 160°C durante 5 min, después 20 min. Se hizo una segunda adición de carbonato de potasio y 1-cloro-2-(2-cloroetoxi)-2-metilpropano y después la reacción se sometió a microondas nuevamente durante 30 min dos veces. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se purificó sobre sílice usando un gradiente de 0-30% de acetato de etilo/hexanos para dar 4-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)-2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo (228 mg, 48% de rendimiento).
EM (ESI) m/z: calculado para C17H17FN2OS: 316.10; encontrado: 317.1 (M+H)+. (4-(4-(4-Fluorofenil)tiazol-2-il)-2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-¡Dmetanamina Este compuesto se sintetizó a partir de 4-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)-2,2-dimetiltetrahidro-2/-/-piran-4-carbonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 3 (100 mg), y éste se obtuvo sin ninguna purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para C17H21 FN2OS: 320.14; encontrado: 321.1 (M+H)+.
/V-((4-(4-(4-Fluorofenintiazol-2-il)-2.2-dimetiltetrahidro-2/- -p¡ran-4- ¡l)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de (4-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)-2,2-dimetiltetrahidro-2/-/-piran-4-il)metanamina y ácido 3-(5-(trifluorometil)- 1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (7 mg, rendimiento de 17%): 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.41 (t, J=1 Hz,1 H), 8.23 (d, J= 4Hz, 1 H), 7.96-7.90 (m, 3H), 7.76 (s, 1 H), 7.61 (t, J= 7.7 Hz, 1 H), 7.69-7.04 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 0.81 (s, 3H).
EM (ESI) m/z: calculado para C27H24F4N4O3S: 560.15; encontrado: 561.1 (M+H) +.
EJEMPLO 32 Cloruro de 3-cianobenceno-1 -sulfonilo i) NaN02, HCI 0 °C. 30m¡n 3-Aminobenzonitrilo (2.5 g, 21 mmoles) se disolvió en HCI conc. (20 mL) y agua (20 mL), se enfrió a 0°C y una solución de nitrito de sodio (1.5 g, 22 mmoles) en agua (5 mL) se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min para completar la formación de sal de diazonio. En un matraz separado se añadió cloruro de cobre(l) (0.2 g) sobre una solución saturada de dióxido de azufre en AcOH (25 mL) y se agitó a 0°C durante 10 min. La solución resultante se añadió gota a gota a la sal de diazonio y se agitó a 0°C durante 1 hr. La mezcla de reacción se vació en agua con hielo y el producto se extrajo con éter ter-butilmetílico. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120 usando 5% de EtOAc en éter de petróleo) para obtener el cloruro de 3-cianobenceno-1-sulfonilo puro (1.9 g, rendimiento de 45%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (300MHz, CDCI3) d 8.35 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.31-8.27 (m, 1H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.82 (t, J = 7.9 Hz, 1H). 3-Ciano-A/- 4-(4-feniltiazol-2-intetrahidro-2H-piran-4-¡DmetiPbencenosulfonamida Et3N (0.15 mL, 1.43 mmoles) se añadió gota a gota a una solución enfriada con hielo de (4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2/-/-piran-4-il)metanamina (130 mg, 0.48 mmoles) en CH2CI2 seco (3 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 5 min, después una solución de cloruro de 3-cianobenceno-1-sulfonilo (105 mg, 0.52 mmoles) en H2CI2 seco (2 mL) se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 hr. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y la capa orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120, eluyente 35% de EtOAc en éter de petróleo) para dar compuesto 3-ciano-/V-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)bencenosulfonamida (0.13 g, rendimiento de 61 %) como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.03-7.98 (m, 2H), 7.85-7.76 (m, 3H), 7.59-7.54 (m, 1 H), 7.50-7.38 (m, 4H), 3.87-3.79 (m, 2H), 3.74-3.66 (m, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.27-2.19 (ddd, J = 13.5 Hz, 6.7 Hz, 3.5 Hz, 2H), 2.01- 1.93 (ddd, J = 13.8 Hz, 7.5 Hz, 3.7 Hz, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C22H21N3O3S2: 439.10; encontrado: 440.0 (M+H)+.
A/'-Hidroxi-3-(A/-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)sulfamoil)bencimidamida Este compuesto se sintetizó a partir de 3-ciano-/V-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2/-/-piran-4-íl)met¡l)bencenosulfonamida como se describió en el ejemplo 1 paso 4 (125 mg, rendimiento de 89%) y éste se obtuvo sin purificación adicional, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.83 (s, 1 H), 8.08 (m, 2H), 7.95 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.79 (t, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.55 (m ,1 H), 7.44 (m, 2H), 7.34 (m ,1 H), 5.96 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.41 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.15-2.12 (m, 2H), 1.94- 1.87 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C22H24 4O2S2: 472.12; encontrado: 473.2 (M+H) +.
/V-((4-(4-Feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-l .2.4-oxadiazol-3-il)bencenosulfonamida Este compuesto se sintetizó a partir de /V'-Hidroxi-3-(A/-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2/-/-piran-4-il)met¡l)sulfamoil)bencimidamida como se describió en el ejemplo 1 paso 5 (80 mg, rendimiento de 57%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.32 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.05 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.999 (m, 2H), 7.89 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.76 (t, J = 7.8 Hz ,1 H), 7.40 (m, 2H), 7.30 (m ,1 H), 3.79-3.76 (m, 2H), 3.39 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.16-2.13 (m, 2H), 1.93- 1.86 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C24H21F3N4O2S2: 550.10; encontrado: 551.0 (M+H) +.
EJEMPLO 33 Ácido 3-bromo-5-(metoxicarbonil)benzoico 5-Bromoisoftalato de dimetilo (3 g, 11.0 mmoles) se disolvió acetona-H2O (2:1 v/v, 60 mL) y se añadió NaOH (0.40 g, 11.0 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitar durante 4 hr. Acetona se removió bajo presión reducida y la capa acuosa se lavó con EtOAc, se acidificó a pH ~ 2-3 usando HCI 1.5N, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se removió bajo presión reducida para dar ácido 3-bromo-5-(metoxicarbonil)benzoico (2.55 g, rendimiento de 89%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13.75 (br s, 1 H), 8.40 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3H).
EM (ESI) m/z: calculado para CgHyB X»: 257.95; encontrado: 258.0 (M+H) +. 3-Bromo-5-(metoxi(metil)carbamoil)benzoato de metilo Clorhidrato de ?/,?-dimetilhidroxilamina (1.15 g, 1 1.8 mmoles) se disolvió en CH2CI2 (50 ml_) y se añadió Et3N (4.8 ml_, 34.4 mmoles). La solución se agitó durante 30 min. La solución resultante se enfrió a 0°C y compuesto de ácido 3-bromo-5-(metoxicarbonil)benzoico (2.55 g, 9.84 mmoles) se añadió seguido por EDC.HCI (3.77 g, 19.6 mmoles) y HOBt (0.26 g, 1.96 mmoles). La mezcla de reacción se dejó llevar a temperatura ambiente y se agitó durante otras 4 hr. Después de completarse, la mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna (sílice, malla 60-120, eluyente 20% de EtOAc en éter de petróleo) para obtener 3-bromo-5-(metoxi(metil)carbamoil)benzoato de metilo (2.3 g, rendimiento de 77%) como líquido incoloro.
H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.29 (m, 1H), 8.27 (t, J 1 H), 8.02 (t, J = 1.6 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.39 (s, 3H).
EM (ESI) m/z: calculado para C H12BrN04: 300.99; encontrado: 302.0 (M+H)+. 3-Acetil-5-bromobenzoato de metilo El compuesto 3-bromo-5-(metoxi(met¡l)carbamoil)benzoato de metilo (2.3 g, 7.6 mmoles) se disolvió en THF seco (50 mL), la solución se enfrió a 0°C y cloruro de metilmagnesio (3M en THF, 2.5 mL, 7.6 mmoles)) se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se añadió lentamente para llevarla a temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante 6 hr. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se extinguió con solución saturada de NH4CI. El producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (sílice, malla 60-120, eluyente 5% de EtOAc en éter de petróleo) para obtener 3-acetil-5-bromobenzoato de metilo (0.95 g, rendimiento de 49%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.51 (t, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.37 (t, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.28 (t, J = 1.6 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3H), 2.65 (s, 3H). Ácido 3-bromo-5-etilbenzoico El compuesto 3-acetil-5-bromobenzoato de metilo (1.2 g, 4.8 mmoles) se disolvió en etilen glicol (10 mL) y se añadió KOH (0.41 g, 7.3 mmoles) seguido por hidrazina hidratada (0.44 mL, 7.3 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 200°C durante 1 hr. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. El pH de la capa acuosa se ajustó a 2-3 usando HCI 1.5N. El producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (sílice, malla 60-120, eluyente 50% de EtOAc en éter de petróleo) para dar ácido 3-bromo-5-et¡lbenzoico (0.95 g, rendimiento de 89%) como un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.07 (m, 1 H), 7.88 (m, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
EM (ESI) m/z: calculado para C9H9Br02: 227.98; encontrado: 229.0 (M+H)+. 3-Bromo-5-etilbenzoato de metilo El compuesto de ácido 3-bromo-5-etilbenzoico (0.95 g, 4.14 mmoles) se disolvió en MeOH (50 ml_), la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió SOCI2 (0.5 ml_). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 10 hr. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se diluyó con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con solución de NaHCOa al 10%, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se removió bajo presión reducida. 3- Bromo-5-et¡lbenzoato de metilo (0.92 g, rendimiento de 92%) se aisló como líquido incoloro y se obtuvo sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.99 (t, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.54 (t, J = 1.6 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), .26 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 3-Ciano-5-etilbenzoato de metilo El producto 3-bromo-5-etilbenzoato de metilo (0.9 g, 3.7 mmoles) se disolvió en DMF seca (50 ml_) y se añadió cianuro de cobre (0.84 g, 9.43 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 150°C bajo atmósfera de argón durante 12 hr (monitoreado por CCD; éter de petróleo/EtOAc 9:1). La mezcla de reacción se dejó llevar a temperatura ambiente y después se extinguió con solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se diluyó con EtOAc y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (sílice, malla 60-120, eluyente 5% de EtOAc en éter de petróleo) para obtener 3-ciano-5-etilbenzoato de metilo (0.27 g, rendimiento de 39%) como líquido incoloro, que se obtuvo sin purificación adicional. Ácido 3-ciano-5-etilbenzoico El compuesto 3-ciano-5-etilbenzoato de metilo (270 mg, 1.42 mmoles) se disolvió en THF-H20 (7:3 v/v, 10 mL), la solución se enfrió a 0°C y se añadió LiOH (59 mg, 1.42 mmoles). La mezcla de reacción se dejó llevar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 hr (monitoreado por CCD; éter de petróleo/EtOAc 1 :1). El solvente THF se removió bajo presión reducida y la capa acuosa se lavó con EtOAc para remover las impurezas no polares. El pH de la capa acuosa se ajustó a 2-3 usando HCI 1.5N. El producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se removió bajo presión reducida para dar ácido 3-ciano-5-etilbenzoico (200 mg, rendimiento de 80%), que se obtuvo sin purificación adicional.
H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.23 (m, 1 H), 8.17 (m, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 2.81 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H). Ácido 3-etil-5-(/V'-hidroxicarbamimidoil)benzoico Este compuesto se sintetizó a partir de ácido 3-ciano-5-etilbenzoico como se describió en el ejemplo 1 paso 4 (200 mg, crudo), y éste se obtuvo sin purificación adicional. Ácido 3-3til-5-(5-(tr¡fluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzo¡co Este compuesto se sintetizó a partir de ácido 3-etil-5-(/S/'-hidrox¡carbamimidoil)benzoico como se describió en el ejemplo 1 paso 5 (130 mg, rendimiento de 52%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.69 (m, 1 H), 8.21 (m, 1 H), 8.17 (m, 1 H), 2.85 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
EM (ESI) m/z: calculado para C12H9F3N2O3: 286.06; encontrado: 285.0 (M-H)\ 3-Et¡l-A/-((4-(4-fen¡ltiazol-2-il)tetrahidro-2 -/-piran-4-¡nmetil)-5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de (4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2 -/-piran-4-il)metanamina y ácido 3-etil-5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (85 mg, rendimiento de 45%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.29 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.89 (m, 2H), 7.80 (s, 1 H), 7.52 (m, 2H), 7.37-7.29 (m, 3H), 4.00-3.94 (m, 2H), 3.89 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.78-3.72 (ddd, J = 11.7 Hz, 7.8 Hz, 3.3 Hz, 2H), 2.69 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 2.36-2.30 (ddd, J = 13.6 Hz, 6.5 Hz, 3.3 Hz, 2H), 2.08-2.02 (ddd, J = 13.6 Hz, 7.7 Hz, 3.3 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.7 Hz, 3H).
EM (ESI) m/z: calculado para C27H25F3N4O3S: 542.16; encontrado: 543.2 (M+H)+.
EJEMPLO 34 4-(3-Bromofenil)tetrahidro-2 - -piran-4-carbonitrilo Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(3-bromofenil)acetonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 2 (1.3 g, 65% de rendimiento).
EM (ESI) m/z: calculado para C12H12BrNO: 265.01 ; encontrado: 266.0 (M+H)+. (4-(3-Bromofenil)tetrahidro-2/-/-piran-4-il)metanamina Este compuesto se sintetizó a partir de 4-(3-bromofenil)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 3 (1.3 g, crudo), y éste se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para Ci2H16BrNO: 269.04; encontrado: 270.0 (M+H)+.
/V-((4-(3-Bromofenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de (4-(3-bromofenil)tetrahidro-2/- -piran-4-il)metanamina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (40 mgs, 34% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.30-8.22 (m, 2H) 7.86 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 7.60 (t, J = 3.7 Hz, 1 H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.71 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 3.64 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.02 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C22H19BrF3N3O3: 509.06; encontrado: 509.9 (M+H)+.
EJEMPLO 35 2-(4-(4-(Trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)acetonitr¡lo Este compuesto se sintetizó a partir de 2-bromo-1 -(4-(trifluorometil)fenil)etanona y 2-cianotioacetamida como se describió en el ejemplo 1 paso 1 (2.4 g, 48% de rendimiento), y éste se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para C12H7F3N2S: 268.03; encontrado: 269.0 (M+H)+. 4-(4-(4-(Trifluorometil)fenil)t¡azol-2-il)tetrahidro-2/-/-piran-4-carbonitrilo Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)acetonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 2 (690 mg, rendimiento de 98%), y éste se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para C16H13F3N2OS: 338.07; encontrado: 339.1 (M+H)+. (4-(4-(4-(Trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2/-/-piran-4-iPmetanamina Este compuesto se sintetizó a partir de 4-(4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2/- -piran-4-carbonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 3. El material se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para C16H17F3N20S: 342.10; encontrado: 343.1 (M+H)+. 3-(5-(Trifluorometil)-1.2.4-oxadiazol-3-il)-A/-((4-(4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de (4-(4-(4-(trifluorometil)fen¡l)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina y ácido 3-(5- (trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (9 mg, 19% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.44 (s, 1 H), 8.24 (d, J= 7.7 Hz, 1 H), 8.00 (m, 2H), 7.65-7.58 (m,4H), 7.36 (s, 1 H), 4.02-3.78 (m, 4H), 3.74 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.05 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C26H20F6N4O3S: 582.12; encontrado: 583.1 (M+H)+.
EJEMPLO 36 2-Metil-2-(4-(4-(tr¡fluorometil)fenil)tiazol-2-¡l)propanonitrilo Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)acetonitrilo usando yodometano como se describió en el ejemplo 1 paso 2 (620 mg, rendimiento de 73%) y éste se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para C14H11F3 2S: 296.06; encontrado: 297.0 (M+H)+. 2-Metil-2-(4-(4-(trifluoromet¡l)fen¡l)t¡azol-2-il)propan-1 -amina Este compuesto se sintetizó a partir de 2-metil-2-(4-(4- (trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)propanonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 3. El material se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para C14Hi5F3NzS: 300.09; encontrado: 301 .1 (M+H)+. rV-(2-Metil-2-(4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)propil)-3-(5- (trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-metil-2-(4-(4- (trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)propan-1-amina y ácido 3-(5-(trifluorometil)- 1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (10 mg, 24% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.51 (s, 1 H), 8.25 (d, J 1 H), 8.09-7.96 (m, 4H), 7.64-7.53 (m, 3H), 3.82 (bs, 2H), 1.56 (s, 6H) EM (ESI) m/z: calculado para C24Hi8F6N402S: encontrado: 541.1 (M+H)+.
EJEMPLO 37 Bromuro de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)tetrahidro-1 /- -tiofenio S ac Tetrahidrotiofeno (10 g, 113 mmoles) y bromoacetato de etilo (13 mL, 1 13 mmoles) se recogieron en acetona (50 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante 3 días. El precipitado se filtró, se lavó con acetona y se secó con aire para obtener bromuro de 1-(2-etox¡-2-oxoetil)tetrahidro-1 H-tiofenio (23 g, rendimiento de 82%), que se obtuvo sin purificación adicional. 2-Cianociclopropanocarboxilato de etilo Solución de KOH al 50% solución (16 mL) y solución de K2C03 saturada (60 mL) se añadieron a una solución enfriada del compuesto obtenido bromuro de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)tetrahidro-1 /-/-t¡ofen¡o (23 g, 90 mmoles) en CHCI3 (70 mL). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hr. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con CHCI3. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se removió bajo presión reducida para obtener el intermediario zwiteriónico (1 1 g, rendimiento de 76%). Este intermediario crudo se disolvió en CHCI3 (100 mL) y se enfrió a 0°C. Se añadió acrilonitrilo (4 mL, 68.3 mmoles) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 48 hr. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna (sílice, malla 60-120, eluyente 30% de EtOAc en éter de petróleo) para obtener 2-cianociclopropanocarboxilato de etilo (5 g, rendimiento de 53%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.29-2.23 (ddd, J = 8.8 Hz, 6.0 Hz, 4.3 Hz, 1 H), 1.96-1.91 (ddd, J = 9.1 Hz, 6.4 Hz, 4.3 Hz, 1 H), 1.56-1.45 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H) Ácido 2-cianociclopropanocarboxílico 2-Cianociclopropanocarboxilato de etilo (5 g, 35.9 mmoles) se disolvió en MeOH (20 mL) y se añadió NaOH 1 N (35 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de terminación de la reacción, MeOH se evaporó bajo presión reducida. El pH de la capa acuosa se ajustó a 2-3 usando HCI 1.5N. El precipitado blanco se recogió por filtración y se secó bajo presión reducida para obtener ácido 2-cianociclopropanocarboxílico (3.3 g, rendimiento de 85%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.78 (br s, 1 H), 2.26-2.21 (ddd, J = 8.8 Hz, 6.0 Hz, 4.3 Hz, 1 H), 2.14-2.09 (ddd, J = 9.4 Hz, 6.2 Hz, 4.4 Hz, 1 H), 1.53-1.48 (m, 1 H), 1.36-1.32 (m, 1 H).
EM (ESI) m/z: calculado para C5H5NO2: 11 1.03; encontrado: 1 10.2 (M-H)-. 2-Ciano-A/-g4-(4-fen¡lt¡azol-2-il)tetrahidro-2/-/-piran-4-il)met¡l)ciclopropanocarboxamida Este compuesto se sintetizó a partir de (4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina y ácido 2-cianociclopropanocarboxílico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (90 mg, rendimiento de 29%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.92 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 3H), 7.41-7.37 (m, 1 H), 6.72 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.92-3.86 (m, 2H), 3.75-3.68 (m, 4H), 2.30 -2.22 (dddd, J = 13.2 Hz, 9.8 Hz, 6.5 Hz, 3.4 Hz, 2H), 1.99-1.89 (m, 4H), 1.52-1.47 (ddd, J = 9.1 Hz, 5.8 Hz, 4.6 Hz, 1 H), 1.38-1.33 (ddd, J = 8.6 Hz, 6.1 Hz, 4.9 Hz, 1 H).
EM (ESI) m/z: calculado para C20H21N3O2S: 367.14; encontrado: 368.2 (M+H)+. 2-( V'-Hidroxicarbamimidoil)-/\/-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)ciclopropanocarboxamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-ciano-W-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2 V-piran-4-il)metil)ciclopropanocarboxamida como se describió en el ejemplo 1 paso 4 (90 mg, crudo) y se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para C20H24N4O3S: 400.16; encontrado: 401.2 (M+H)+.
A/-((4-(4-Feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)ciclopropanocarboxamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(?/'-hidroxicarbamimidoil)-A/-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2/-/-piran-4-il)metil)ciclopropanocarboxamida como se describió en el ejemplo 1 paso 5 (45 mg, rendimiento de 45%): 1H RMN (400 MHz, MeOD) d 7.94 (m, 2H), 7.77 (s, 1 H), 7.38 (m, 2H), 7.30 (m, 1 H), 3.92-3.88 (dt, J = 12.0 Hz, 3.8 Hz, 2H), 3.61-3.50 (m, 4H), 2.55 -2.48 (ddd, J = 9.2 Hz, 5.6 Hz, 4.0 Hz, 1 H), 2.35 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 2.31-2.27 (ddd, J = 8 7 Hz, 5.7 Hz, 4.1 Hz, 1 H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.51-1.47 (m, 1 H), 1.39-1.34 (m ,1 H).
EM (ESI) m/z: calculado para C22H21F3N4O3S: 478.13; encontrado: 479.2 (M+H)+.
EJEMPLO 38 Clorhidrato de 2-cloro-/V-(2-cloroetil)-/S/-metiletanamina 100°C, 4 hr después 120°C, 0.5 hr Clorhidrato de 1 ,5-dicloroazapentano (1.0 g, 5.6 mmoles) se recogió en ácido fórmico (0.43 mL, 11.2 mmoles). Una solución de formaldehido (1.2 mL, 37% en agua) se añadió y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 4 hr y después a 120°C durante 0.5 hr. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió bajo presión reducida. La mezcla cruda se lavó con hexano para dar clorhidrato de 2-cloro-N-(2-cloroetil)-N-metiletanamina (1.0 g, rendimiento de 92%) como un sólido blanco.
H RMN (300MHz, DMSO-d6) 5 1 1.21 (br s, 1 H), 4.04 - 4.00 = 6.8 Hz, 4H), 3.54 - 3.48 (m, 4H), 2.82 (s, 3H). 1-Metil-4-(2-feniltiazol-4-il)piperidin-4-carbonitrilo Este compuesto se sintetizó a partir de (2-fenil-tiazol-4-il)-acetonitrilo y clorhidrato de 2-cloro-N-(2-cloroetil)-N-metiletanamina como se describió en el ejemplo 16 paso 1 b (135 mg, rendimiento de 25%). 1H RMN (300MHz, CDCI3) d 7.97 - 7.94 (m, 2H), 7.45 - 7.43 (m, 3H), 7.30 (s, 1 H), 3.00 - 2.96 (m, 2H), 2.53 - 2.40 (m, 7H), 2.25 - 2.20 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para Ci6Hi7N3S: 283.1 1 ; encontrado: 284.2 (M+H)+. (1-Metil-4-(2-feniltiazol-4-il)piper¡din-4-il)metanamina Este compuesto se sintetizó a partir de 1-metil-4-(2-feniltiazol-4-il)piperidin-4-carbonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 3 (1 10 mg) y éste se obtuvo sin purificación adicional.
E (ESI) m/z: calculado para C16H21N3S: 287.15; encontrado: 288.2 (M+H)+.
A/-((1-Metil-4-(2-feniltiazol-4-il)piperidin-4-il)metil)-5-(5-(tr¡fluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida Este compuesto se sintetizó a partir de (1-metil-4-(2-feniltiazol-4-il)piperidin-4-il)metanam¡na y ácido 5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)nicotínico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (15 mg, rendimiento de 8%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 9.43 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 9.22 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.76 (m, 1 H), 7.92 - 7.90 (m, 3H), 7.42 - 7.41 (m, 3H), 7.19 (s, 1 H), 3.92 - 3.87 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.57 (m, 5H), 2.25 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C25H23F3N6O2S: 528.55; encontrado: 529.2 (M+H)+.
EJEMPLO 39 4-(Clorometil)-2-(4-clorofenil)tiazol Una mezcla de 4-clorotiobenzamida (0.5 g, 2.9 mmoles) y 1 ,3- dicloroacetona (0.4 g, 3.18 mmoles) en EtOH-THF (20 mL-10 mL) se calentó a 85CC durante 10 hr. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con solución de NaHCO3 al 10%. El producto orgánico se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con H2O y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120, eluyente 3-5% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 4-(clorometil)- 2-(4-clorofenil)tiazol (0.55 g, rendimiento de 77%) como un sólido blanco. 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 7.91 - 7.88 (m, 2H), 7.44 - 7.41 (m, 2H), 7.33 (s, 1 H), 4.75 (s, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para Ci0H7CI2NS: 242.97; encontrado: 244.0 (M+H)+. 2-(2-(4-Clorofen¡ntiazol-4-il)acetonitr¡lo Una cantidad catalítica de 18-corona-6-éter (20 mg) se añadió a una solución de 4-(clorometil)-2-(4-clorofenil)tiazol (0.55 g, 2.25 mmoles) en acetonitrilo (20 mL), seguido por cianuro de potasio (0.22 g, 3.37 mmoles) y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante 10 hr. La mezcla de reacción después se extinguió con agua y el producto orgánico se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con H20 y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120, eluyente 15% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 2-(2-(4-clorofenil)tiazol-4-il)acetonitrilo (0.43 g, rendimiento de 82%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (300MHz, CDCI3) d 7.89 - 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45 - 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.32 (m, 1 H), 3.96 (s, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C11H7CIN2S: 234.00; encontrado: 235.0 (M+H)+. 2-(2-(4-Clorofenil)tiazol-4-¡l)-2-metilpropanonitr¡lo Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-clorofenil)tiazol-4-il)acetonitrilo usando yodometano como se describió en el ejemplo 1 paso 2 (0.15 g, rendimiento de 70%) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.92 - 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.44 - 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29 (s, 1 H), 1.82 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para Ci3HnCIN2S: 262.03; encontrado: 263.0 (M+H)+. 2-(2-(4-Clorofenil)tiazol-4-il)-2-metilpropan-1 -amina Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-clorofenil)tiazol-4-il)-2-metilpropanonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 3, (60 mg, rendimiento de 40%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.90 - 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42 - 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.99 (s, 1 H), 2.98 (s, 2H), 1.39 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C13Hi5CIN2S: 266.06; encontrado: 267.0 (M+H)+.
/V-(2-(2-(4-clorofenil)tiazol-4-il)-2-met¡lpropil)-5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-clorofenil)tiazol-4-il)-2-metilpropan-1 -amina y ácido 5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)nicotínico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (50 mg, rendimiento de 51 %). 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 9.46 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 9.24 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.79 (m, 1 H), 8.22 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.85 - 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.38 - 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.09 (s, 1 H), 3.72 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1 .50 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C22H17CIF3N5O2S: 507.07; encontrado: 508.0 (M+H)+.
EJEMPLO 40 4-(2-(4-Clorofenil)tiazol-4-il)-1 -metilpiperidin-4-carbonitrilo Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-clorofen¡l)tiazol-4-il)acetonitrilo y clorhidrato de 2-cloro-N-(2-cloroetil)-N-metiletanamina como se describió en el ejemplo 16 paso 1 b (350 mg, rendimiento de 32%). 1H RMN (300MHz, CDCI3) d 7.91 - 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43 - 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.32 (s, 1 H), 3.03 - 2.98 (m, 2H), 2.57 - 2.38 (m, 7H), 2.26 - 2.21 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C16Hi6CIN3S: 317.08; encontrado: 318.2 (M+H)+. (4-(2-(4-Clorofenil)tiazol-4-il)-1-metilpiperidin-4-il)metanamina Este compuesto se sintetizó a partir de 4-(2-(4-clorofenil)tiazol-4-il)-1-metilpiperidin-4-carbonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 3 (130 mg, crudo) y éste se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para Ci6H2oCIN3S: 321.11; encontrado: 322.2 (M+H)+.
A/-((4-(2-(4-Clorofenil)tiazol-4-¡n-1-metilpiperidin-4-il)metil)-5-(5-(tr¡fluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida Este compuesto se sintetizó a partir de (4-(2-(4-clorofenil)tiazol-4-¡l)-1-metilpiperidin-4-il)metanam¡na y ácido 5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)nicotínico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (17 mg, rendimiento de 11%). 1H RMN (400MHz, MeOD) d 9.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.09 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.72 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.95 - 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59 (br s, 1 H), 7.44 - 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.50 - 3.49 (m, 2H), 2.87 -2.83 (m, 7H), 2.21 - 2.16 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C25H22CIF3 602S: 562.12; encontrado: 563.2 (M+H)+.
EJEMPLO 41 A/-(2-(2-(4-clorofenil)tiazol-4-il)-2-metilpropil)-3-(5-(t fluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzam¡da Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-clorofenil)tiazol-4-il)-2-metilpropan-1 -amina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiázol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (75 mg, rendimiento de 25%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 8.53 (m, 1 H), 8.27 - 8.25 (m, 1 H), 8.10 - 8.05 (m, 2H), 7.86 - 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62 - 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.33 - 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.08 (s, 1 H), 3.71 - 3.69 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.49 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C23H18CIF3N402S: 506.08; encontrado: 507.0 (M+H)+.
EJEMPLO 42 2-(2-(4-Clorofenil)tiazol-4-il)etanamina Complejo de bo ra no-sulfuro de dimetilo (0.24 mL, 2.5 mmoles) se añadió a una solución de 2-(2-(4-clorofenil)tiazol-4-il)acetonitrilo (150 mg, 0.63 mmoles) en THF seco (15 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 0.5 hr y después se extinguió cuidadosamente con metanol. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar 2-(2-(4-clorofenil)tiazol-4-il)etanamina (150 mg, crudo) que se usó como tal para el siguiente paso.
A/-(2-(2-(4-clorofenintiazol-4-il)etil)-5-(5-(trifluorometil)-1.2.4-oxadiazol-3-il)nicotinamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-clorofenil)tiazol-4-il)etanamina y acido 5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)nicotínico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (13 mg, rendimiento de 23%). 1H R N (400MHz, CDCI3) d 9.46 (m, 1H), 9.25 (m, 1 H), 8.81 -8.80 (t, J = 2 Hz, 1 H), 7.87 - 7.84 (m, 2H), 7.40 - 7.37 (m, 2H), 7.08 (s, 1 H), 3.93 - 3.89 (m, 2H), 3.16 - 3.13 (m, 2H).
EM (ESI) miz: calculado para CzoH^CIFaN^S: 479.04; encontrado: 480.0 (M+H)+.
EJEMPLO 43 2-Cianoisonicotinato de metilo Me3SiCN Cianuro de trimetilsililo (3.8 g, 0.0386 moles) y cloruro de dimetilcarbamilo (5.0 g, 0.0483 moles) se añadieron a una solución de /V-óxido de metilisonicotinato (5.0 g, 0.0322 moles) en CH2CI2 seco (50 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr y después se extinguió con solución de K2CO3 al 10%. El producto orgánico se extrajo con CH2CI2 y la capa orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea (sílice, malla 230-400, eluyente 1-2% de MeOH en CH2CI2) para dar 2-cianoísonicotinato de metilo (1.75 g, rendimiento de 33%) como un sólido blanquecino.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.97 - 8.95 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.41 (m, 1H), 8.15 - 8.13 (dd, J = 4.8 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3H). Ácido 2-cianoisonicotínico 0°C-t.a.. 1 hr Hidróxido de litio (96 mg, 4.0 mmoles) se añadió a una solución de 2-cianoisonicotinato de metilo (0.6 g, 3.7 mmoles) en THF-H20 (20 mL, 7:3 v/v) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante 1 hr. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y después se diluyó con agua. La capa acuosa se lavó con EtOAc. El pH de la capa acuosa se ajustó a -3 usando HCI 1.5N y el producto orgánico se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar ácido 2-cianoisonicotínico (490 mg, rendimiento de 89%) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 14.1 1 (br s, 1 H), 8.93 - 8.91 (dd, J = 4.9 Hz, 0.8 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 8.1 1 - 8.10 (m, 1 H).
EM (ESI) m/z: calculado para C7H4N202: 148.03; encontrado: 147.2 (M-H)". Ácido 2-(/\/'-hidroxicarbamimidoil)isonicotinico Este compuesto se sintetizó a partir de ácido 2-cianoisonicotínico como se describió en el ejemplo 1 paso 4 (500 mg, crudo), que se obtuvo sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.86 (br s, 1 H), 10.36 (br s, 2H), 10.13 (br s, 1 H), 8.87 - 8.86 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 7.99 - 7.98 (d, J = 4.9 Hz, 1 H).
EM (ESI) m/z: calculado para C7H7N3O3: 181.05; encontrado: 182.2 (M+H)+. Ácido 2-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)isonicotinico Este compuesto se sintetizó a partir de ácido 2-(?/'-hidroxicarbamimidoil)isonicotínico como se describió en el ejemplo 1 paso 5 (200 mg, rendimiento de 23%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 14.1 1 (br s, 1 H), 9.02 - 9.00 (dd, J = 4.8 Hz, 0.7 Hz, 1 H), 8.45 (m, 1 H), 8.09 - 8.07 (dd, J = 5.0 Hz, 1.5 Hz, 1H).
EM (ESI) m/z: calculado para C9H4F3N3O3: 259.02; encontrado: 260.0 (M+H)+.
A/-(2-(4-(4-Clorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropil)-2-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)isonicotinamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropan-1 -amina y ácido 2-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)isonicotinico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (65 mg, rendimiento de 33%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 8.94 - 8.92 (dd, J = 5.0 Hz, 0.8 Hz, 1 H), 8.50 (m, 1 H), 8.39 - 8.36 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7. 88 - 7.86 (dd, J = 5.0 Hz, 1.5 Hz, 1 H), 7.79 - 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.44 (s, H), 7.35 - 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.83 - 3.82 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.57 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C22H17CIF3N5O2S: 507.07; encontrado: 508.0 (M+H)+.
EJEMPLO 44 4-(Clorometil)-2-(4-fluorofenil)tiazol Este compuesto se sintetizó a partir de 4-fluorotiobenzamida y 1 ,3-dicloroacetona como se describió en el ejemplo 39 paso 1 (0.65 g, rendimiento de 89%) como un sólido blanco. 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 7.96 - 7.93 (m, 2H), 7.30 (s, 1 H), 7.16 - 7.12 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C10H7CIFNS: 227.00; encontrado: 228.0 (M+H)+. 2-(2-(4-Fluorofenil)tiazol-4-il)acetonitrilo Este compuesto se sintetizó a partir de 4-(clorometil)-2-(4-fíuorofenil)tiazol como se describió en el ejemplo 39 paso 2 (0.27 g, rendimiento de 80%) como un sólido blanquecino.
H RMN (400MHz, CDCI3) d 7.95 - 7.91 (m, 2H), 7.30 (s, 1 H), 7.17 - 7.13 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C H7FN2S: 218.03; encontrado: 219.0 (M+H)+. 2-(2-(4-Fluorofenil)tiazol-4-il)-2-metilpropanon¡trilo Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)tiazol- l)acetonitrilo y yoduro de metilo como se describió en el ejemplo 1 paso 2 (250 mg, rendimiento de 75%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.98 - 7.94 (m, 2H), 7.41 (s, 1 H), 7.17 - 7.12 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 1.82 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para Ci3HnFN2S: 246.06; encontrado: 247.2 (M+H)+. 2-(2-(4-Fluorofenil)tiazol-4-il)-2-metilpropan-1 -amina Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-2-metilpropanonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 3 (200 mg, crudo) y éste se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para Ci3Hi5FN2S: 250.09; encontrado: 251.2 (M+H)+.
/V-(2-(2-(4-Fluorofenil)tiazol-4-il)-2-metilpropil)-3-(5-(trifluorometiD-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-2-metilpropan-1-amina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (55 mg, rendimiento de 30%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 8.53 (m, 1 H), 8.26 - 8.24 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.13 - 8.1 1 (m, 1 H), 8.07 - 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.92 - 7.89 (m, 2H), 7.62 - 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 3H), 3.71 - 3.69 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.49 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C23H18F4N4O2S: 490.1 1 ; encontrado: 491.0 (M+H)+.
EJEMPLO 45 A/-(2-(2-(4-Fluorofenil)tiazol-4-il)-2-metilpropil)-5-(5- (trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-iDnicotinamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-¡l)-2-metilpropan-1 -amina y ácido 5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (50 mg, rendimiento de 26%). 1H RMN (400MHz, MeOD) d 9.36 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.1 1 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.77 - 8.76 (t, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.00 - 7.96 (m, 2H), 7.30 (s, 1 H), 14 (t. J = 8.8 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 1.50 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C22H17F4N5O2S: 491 encontrado: 492.0 (M+H)+.
EJEMPLO 46 Ácido 6-((benciloxi)carbonil)picolínico reflujo, 10 hr, t.a., 24 hr Una mezcla de ácido 2,6-piridindicarboxílico (10 g, 0.06 moles) y alcohol bencílico (68 mL, 0.66 moles) se recogieron en agua (25 mL), y se añadió H2SO4 concentrado (3.5 mL). La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 10 hr y se dejó agitar adicionalmente a temperatura ambiente durante 24 hr. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el producto orgánico se extrajo con CHCI3. El solvente se removió bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120, eluyente 5% de MeOH en CH2CI2) para dar ácido 6-((benciloxi)carbonil)picolinico (4.6 g, rendimiento de 30%) como un sólido blanco.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 13.54 (br s, 1 H), 8.29 - 8.24 (m, 2H), 8.20 - 8.16 (m, 1 H), 7.52 - 7.50 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m 3H), 5.43 (s, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para Ci4H N04: 257.07; encontrado: 258.2 (M+H)+. Ácido 6-carbamoilpicolínico Una solución de ácido 6-((benciloxi)carbonil)picolínico (3.0 g, 1 1.7 mmoles) en NH4OH saturado (100 mL) se calentó en un tubo sellado a 90°C durante 6 hr y se monitoreó por CCD (CHC MéOH 8:2 v/v). La mezcla de reacción se evaporó a sequedad para obtener el ácido 6-carbamoilpicolínico (1.8 g, rendimiento de 94%) como un sólido blanco, que se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para C7H6N2O3: 166.04; encontrado: 167.0 (M+H)+. Ácido 6-cianopicolínico Ácido 6-carbamoilpicolínico (1.0 g, 6.0 mmoles) se recogió en oxicloruro de fósforo (20 mL) y se calentó a reflujo durante 4 hr. El exceso de POCI3 se removió bajo presión reducida y el residuo se extinguió con agua/hielo. El producto orgánico se extrajo con EtOAc y el solvente se removió bajo presión reducida para dar ácido 6-cianopicolínico (500 mg, rendimiento de 56%), que se obtuvo sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.31 - 8.28 (m, 2H), 8.26 - 8.21 (m, 1 H).
EM (ESI) m/z: calculado para C7H4 2O2: 148.03; encontrado: 147.2 (M-H)". Ácido 6-(/V'-hidroxicarbamimidoil)picolínico H02C N CN NH2OH.HC., Na2C03 ^ l! 8-h¡droxiqu¡nolina (cat.).
EtOH, reflujo, 4 hr Este compuesto se sintetizó a partir de ácido 6-cianopicolínico como se describió en el ejemplo 1 paso 4 (500 mg, crudo), que se obtuvo sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, D20) d 8.31 - 8.29 (m, ?), 8.18 - 8.14 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.07 - 8.05 (m, 1 H). Ácido 6-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)picolínico Este compuesto se sintetizó a partir de ácido 6-(? - h¡drox¡carbam¡midoil)p¡colínico como se describió en el ejemplo 1 paso 5 ( 10 mg, rendimiento de 20%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 13.64 (br s, 1 H), 8.36 - 8.34 (m, 1 H), 8.27 - 8.25 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C9H4F3N3O3: 259.02; encontrado: 260.0 (M+H)+. /\/-(2-(4-(4-Clorofenil)tiazol-2-in-2-metilpropil -6-(5-(trifluorometil)- l ^^-oxadiazol-S-iQpicolinamida Este compuesto se sintetizó a partir de ácido 6-(5-(trifluorometil)- 1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)picolinico y 2-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropan-1- amina como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (55 mg, rendimiento de 56%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 8.87 - 8.85 (m, 1 H), 8.43- 8.41 (dd, J = 7.8 Hz, 1 Hz, 1 H), 8.27 - 8.24 (dd, J = 7.8 Hz, 1.3 Hz, 1 H), 8.10 - 8.06 (m, 1 H), 7.89 - 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41 (s, 1 H), 7.32 - 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.91 - 3.89 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.56 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C22H17CIF3N502S: 507.07; encontrado: 508.0 (M+H)+.
EJEMPLO 47 (4-Feniltiazol-2-il)metanol Hidróxido de potasio (1.06 g, 18.84 mmoles) se añadió a una solución enfriada con hielo de (4-feniltiazol-2-il)metil benzoato de ácido benzoico (3.71 g, 12.56 mmoles) en EtOH (40 mL). La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 1 hr. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y después se diluyó con agua. El producto orgánico se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (sílice, malla 60-120, eluyente: 10% de EtOAc en éter de petróleo) para obtener el (4-feniltiazol-2-il)metanol puro (2.1 g, rendimiento de 87%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.89 - 7.87 (m, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 3H), 7.37 - 7.33 (m, 1 H), 5.01 (s, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para Ci0H9NOS: 191.04; encontrado: 192.2 (M+H)+. 4-Feniltiazol-2-carbaldehído Una solución de (4-feniltiazol-2-il)metanol (2.1 g, 10.98 mmoles) en CH2CI2 seco (50 mL) se purgó con argón durante 10 min y peryodinano de Dess-Martin (7.0 g, 16.5 mmoles) se añadió a la solución a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y adicionalmente se agitó durante 3 hr (monitoreado por CCD, éter de petróleo/EtOAc 8:2 v/v). La mezcla de reacción después se extinguió con solución saturada de tiosulfato de sodio. El producto orgánico se extrajo con CH2CI2, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida para dar el aldehido 4-feniltiazol-2-carbaldehido (1.95 g, rendimiento de 94%), que se obtuvo sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.08 (m, 1 H), 7.98 - 7.95 (m, 2H), 7.90 (m, 1 H), 7.52 - 7.39 (m, 3H).
EM (ESI) m/z: calculado para Ci0H7NOS: 189.02; encontrado: 190.0 (M+H)+. 2-(Dimetilamino)-2-(4-feniltiazol-2-il)acetonitrilo Cianuro de sodio (124 mg, 2.53 mmoles) se añadió a una solución de clorhidrato de dimetilamina (280 mg, 3.43 mmoles) en agua (10 mL), seguido por la adición de una solución de 4-feniltiazol-2-carbaldehído (400 mg, 2.11 mmoles) en metanol (20 mL) mientras se mantenía la temperatura a ~25°C. La mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante 4 hr a la misma temperatura, después ésta se diluyó con agua y el producto orgánico se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna (sílice, malla 60-120, eluyente 15% de EtOAc en éter de petróleo), para dar 2-(dimetilamino)-2-(4-feniltiazol-2-il)acetonitrilo (160 mg, rendimiento de 31 %).
H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.97 - 7.94 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 1 H), 5.12 (s, 1 H), 2.50 (s, 6H). EM (ESI) m/z: calculado para C13H13N3S: 243.08; encontrado: 244.2 (M+H)+.
M,N-Dimetil-1-(4-feniltiazol-2-il)etano-1 ,2-diamina Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(dimetilamino)-2-(4-feniltiazol-2-il)acetonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 3 (130 mg, crudo) y éste se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para C13Hi7N3S: 247.1 1 ; encontrado: 248.2 (M+H)+.
A/-(2-(Dimetilamino)-2-(4-feniltiazol-2-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida 5 Este compuesto se sintetizó a partir de /V,/V-dimetil-1-(4-feniltiazol-2-il)etano-1 ,2-diamina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (16 mg, rendimiento de 17%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 8.57 - 8.56 (t, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.26 - 8.23 (dt, J = 7.8 Hz, 1.4 Hz, 1 H), 8.07 - 8.05 (dt, J = 7.8 Hz, 1.4 Hz, 1 H), 7.91 - 7.87 (m, 3H), 7.63 - 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 1 H), 4.35 - 4.29 (ddd, J = 13.2 Hz, 6.6 Hz, 5.5 Hz, 1 H), 4.15 - 4.12 (m, 1 H), 3.85 - 3.78 (ddd, J = 13.0 Hz, 8.3 Hz, 4.6 Hz, 1 H), 2.51 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C23H20F3N5O2S: 487.13; encontrado: 488.2 (M+H)+.
EJEMPLO 48 2-(3-Fenil-1 H-1 ,2.4-triazol-5-il)etanamina Complejo de borano-sulfuro de dimetilo (0.2 mL, 2.16 mmoles) se añadió a una solución de compuesto 2-(3-fenil-1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)acetonitrilo (100 mg, 0.54 mmoles) en THF seco (5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 1 hr, después se extinguió cuidadosamente con metanol y nuevamente se calentó a reflujo durante 0.5 hr. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y después se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar 2-(3-fenil-1 /-/-1 ,2,4-triazol-5-il)etanamina (130 mg, crudo), que se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para C10H12N4: 188.1 1 ; encontrado: 189.2 (M+H)+.
A/-(2-(3-Fenil-1H-1 ,2,4-triazol-5-il)etil)-3-(5-(trifluorometin-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)benzam¡da Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(3-fenil-1H-1 ,2,4-trrazol-5-il)etanamina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (17 mg, rendimiento de 21 %). 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 8.53 (s, 1 H), 8.21 - 8.19 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.06 - 8.04 (t, = 7.8 Hz, 1 H), 8.01 - 7.99 (m, 2H), 7.89 (m, 1H), 7.58 - 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.40 - 7.39 (m, 3H), 4.00 - 3.95 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.24 - 3.21 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C20H15F3N6O2: 428.12; encontrado: 429.2 (M+H)+.
EJEMPLO 49 1-(4-Feniltiazol-2-il)ciclopropanocarbonitrilo Cloruro de benciltrietil amonio (34 mg, 0.15 mmoles) y solución acuosa de NaOH al 50% (0.59 g disueltos en 1 mL of agua) se añadieron a una solución de 2-(4-feniltiazol-2-il)acetonitrilo (0.3 g, 1.5 mmoles) en CH2CI2 (10 mL). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y 1 ,2-dibromoetano (0.15 mL, 1.79 mmoles) se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 10 hr. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y la capa orgánica se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120, eluyente 5% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 1-(4-feniltiazol-2-il)ciclopropanocarbonitrilo (0.14 g, rendimiento de 41 %) como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.86 - 7.83 (m, 2H), 7.45 - 7.34 (m, 4H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 2H).
EM (ESI) m/z. calculado para C13H10N2S: 226.06; encontrado: 227.2 (M+H)+. (1-(4-Feniltiazol-2-il)ciclopropil)metanamina Este compuesto se sintetizó a partir de 1 -(4-feniltiazol-2- ii)ciclopropanocarbonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 3 (59 mg, rendimiento de 42%) como un líquido amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.91 - 7.89 (m, 2H), 7.44 - 7.40 (m, 2H), 7.35 - 7.33 (m, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 3.1 1 (s, 2H), 1.26 - 1.24 (m, 2H), 1.1 1 - 1.09 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C13H14N2S: 230.09; encontrado: 231.2 (M+H)+.
/V-((1-(4-Feniltiazol-2-¡l)c¡clopropil)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1 .2.4- oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de (1-(4-feniltiazol-2- il)ciclopropil)metanamina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3- il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (47 mg, rendimiento de 49%).
H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.59 (s, 1 H), 8.25 - 8.23 (m, 2H), 8.09 - 8.07 (m, 1 H), 7.90 - 7.88 (m, 2H), 7.63 - 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.41 -7.38 (m, 2H), 7.35 - 7.33 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 3.93 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.42 -1.39 (m, 2H), 1.23 - 1.20 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C23H17F3N4O2S: 470.10; encontrado: 471.0 (M+H)+.
EJEMPLO 50 A/'-Hidroxi-3-nitrobencimidamida Este compuesto se sintetizó a partir de 3-nitrobenzonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 4 (5.5 g, crudo) y éste se obtuvo sin purificación adicional.
H RMN (300MHz, DMSO-d6) d 9.96 (s, 1 H), 8.50 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.23 - 8.19 (m, 1 H), 8.12 - 8.10 (m, 1 H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.09 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C7H7N3O3: 181.05; encontrado: 182.2 (M+H)+. 3-(3-Nitrofenil)-5-arifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol Este compuesto se sintetizó a partir de A/'-hidroxi-3-nitrobencimidamida como se describió en el ejemplo 1 paso 5 (1.6 g, rendimiento de 56%) y éste se obtuvo sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.72 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.53 -8.48 (m, 2H), 7.93 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
EM (ESI) m/2 calculado para CghUFaNaOa: 259.02; encontrado: 260.0 (M+H)+. 3-(5-(Tr¡fluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)an¡lina Ditionita de sodio (1.61 g, 9.2 mmoles) y una cantidad catalítica de bromuro de tetra-n-butilamonio (20 mg) se añadieron a una solución de 3-(3-nitrofenil)-5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol (1.6 g, 6.1 mmoles) en THF-H2O (30 mL, 1 :1 v/v), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr y se monitoreó por CCD (éter de petróleo/EtOAc 1 :1). El solvente se removió bajo presión reducida y el producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120, eluyente 30-35% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)anilina (0.8 g, rendimiento de 57%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.52 - 7.49 (dt, J = 7.7 Hz, 1 .2 Hz, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.89 - 6.86 (ddd, J = 7.9 Hz, 2.4 Hz, 0.9 Hz, 1 H), 3.87 (br s, 2H).
EM (ESI) m/r. calculado para C9H6F3N3O: 229.05; encontrado: 230.0 (M+H)+. 4-Amino-4-tioxobutanoato de metilo Succinamato de metilo (2 g, 15.2 mmoles) se disolvió en THF seco (50 ml_) y se añadió P2S5 (3.4 g, 15.2 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 hr. La mezcla de reacción se filtró a través de un embudo sinterizado y el filtrado claro se concentró bajo presión reducida para obtener el producto crudo, que se purificó adicionalmente por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120, eluyente 50% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 4-amino-4-tioxobutanoato de metilo (1.25 g, rendimiento de 53%) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.27 (br s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.96 - 2.85 (m, 4H). EM (ESI) m/z: calculado para C5H9N02S: 147.04; encontrado: 148.2 (M+H)+. 3-(4-(4-Fluorofenil)tiazol-2-il)propanoato de etilo Una mezcla de 4-amino-4-tioxobutanoato de metilo (0.3 g, 2.03 mmoles) y 2-bromo-4-fluoroacetofenona (0.440 g, 2.03 mmoles) en EtOH (10 ml_) se puso a reflujo durante 3 hr. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto orgánico se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120, eluyente 8-10% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 3-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)propanoato de etilo (0.45 g, crudo que contenía 7% de producto de éster metílico), que se obtuvo sin purificación adicional.
H RMN (300MHz, CDCI3) d 7.88 - 7.83 (m, 2H), 7.28 (s, 1 H), 7.13 - 7.07 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.22 - 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.40 - 3.35 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.93 - 2.88 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.30 - 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EM (ESI) m/z: calculado para Ci4H14FNO2S: 279.07; encontrado: 280.2 (M+H)+. Ácido 3-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)propanoico NaOH 1 N (5 ml_) se añadió a una solución enfriada con hielo de 3-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)propanoato de etilo crudo (450 mg, 1 .61 mmoles) en MeOH (5 ml_) y la solución se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 hr. El solvente se evaporó y la mezcla de reacción se diluyó con agua. La capa acuosa se lavó con EtOAc y el pH de la solución acuosa se ajustó a -2 usando HCI 1 N. El producto orgánico se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar ácido 3-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)propanoico (320 mg, rendimiento de 79%) como un sólido blanco. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) d 12.29 (br s, 1 H), 7.99 - 7.96 (m, 2H), 7.93 (s, 1 H), 7.28 - 7.22 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.25 - 3.20 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.78 - 2.74 (t, J = 7.1 Hz, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C12Hi0FNO2S: 251.04; encontrado: 252.2 (M+H)+. 3-(4-(4-Fluorofen¡ntiazol-2-¡l)-A/-(3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4- Este compuesto se sintetizó a partir de 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)anilina y ácido 3-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)propanoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (80 mg, rendimiento de 43%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 8.80 (br s, 1 H), 8.1 1 (s, 1 H), 7.88 -7.83 (m, 4H), 7.48 - 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.14 - 7.10 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.52 - 3.48 (m, 2H), 3.04 - 3.01 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C21H F4N4O2S: 462.08; encontrado: 463.0 (M+H)+.
EJEMPLO 51 /V-(2-(2-(4-Clorofenil)tiazol-4-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1.2.4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-clorofenil)tiazol-4-il)etanamina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (40 mg, rendimiento de 22%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 8.53 (t, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.27 - 8.25 (dt, J = 7.8 Hz, 1.3 Hz, 1H), 8.09 - 8.07 (dt, J = 7.8 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.89 -7.87 (m, 2H), 7.68 (m, 1 H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.36 - 7.34 (m, 2H), 7.09 (s, 1 H), 3.92 - 3.87 (m, 2H), 3.16 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C21H14CIF3N4O2S: 478.05; encontrado: 479.0 (M+H)+.
EJEMPLO 52 /V-((4-Feniltiazol-2-il)metil)benzamida Una mezcla de A/-(2-amino-2-tioxoetil)benzamida (300 mg, 1.54 mmoles) y 2-bromoacetofenona (305 mg, 1.54 mmoles) en EtOH (10 mL) se calentó a 80°C durante 2 hr. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se evaporó bajo presión reducida. La mezcla de reacción concentrada se diluyó con EtOAc y la capa orgánica se lavó con H2O y salmuera, y se concentró bajo presión reducida para dar /V-((4-feniltiazol-2-il)metil)benzamida (0.4 g, rendimiento de 88%) como un sólido blanco, que se obtuvo sin purificación adicional. 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 8.69 (br s, 1H), 8.04 - 8.01 (dd, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz, 2H), 7.99 - 7.97 (m, 2H), 7.64 (s, 1 H), 7.56 - 7.52 (m, 4H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 5.34 (d, J = 6 Hz, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para Ci7H 4N2OS: 294.08; encontrado: 295.0 (M+H)+. (4-Feniltiazol-2-il)metanamina HCI 6N (4.5 mL) se añadió a una solución de ?/-((4-feniltiazol-2-il)metil)benzamida (150 mg, 0.51 mmoles) en dioxano (10 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 24 hr (reacción monitoreada por CCD, eluyente CHC /MeOH). La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en agua. La capa acuosa se lavó dos veces con EtOAc. El pH de la capa acuosa después se ajustó a pH ~9 usando 10% de NaHCC>3 y el producto orgánico se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera y se concentró bajo presión reducida para dar (4-feniltiazol-2-il)metanamina (75 mg, rendimiento de 77%) como líquido de color anaranjado, que se obtuvo sin purificación adicional. 1H RMN (300MHz, CDCI3) d 7.91 - 7.88 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 3H), 7.36 - 7.31 (m, 1 H), 4.25 (br s, 2H), 3.79 - 3.75 (m, 1 H), 3.68 - 3.63 (m, 1 H).
EM (ESI) m/z: calculado para C1oH10N2S: 190.06; encontrado: 191.2 (M+H)+. /y/-((4-Feniltiazol-2-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2.4-oxad¡azol-3- ¡Dbenzamida Este compuesto se sintetizó a partir de (4-feniltiazol-2- ¡l)metanamina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (60 mg, rendimiento de 38%) como un sólido blanco. 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 8.59 (m, 1 H), 8.31 - 8.29 (dd, J = 7.8 Hz, 1.0 Hz, 1 H), 8.12 - 8.10 (m, 1 H), 7.91 - 7.89 (m, 2H), 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.38 - 7.34 (m, 1 H), 7.23 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 5.04 (d, J = 5.5 Hz, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C^oH^FaNz !S: 430.07; encontrado: 431 .0 (M+H)+.
A/-(2-(4-(4-Fluorofen¡l)tiazol-2-il)etil)-5-(5-(trifluorometil)- l2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)etanamina y ácido 5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)n¡cotínico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (50 mg, rendimiento de 29%).
H RMN (400MHz, CDCI3) d 9.45 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 9.24 (d, J = 1 .5 Hz, 1 H), 8.80 (t, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.86 - 7.82 (m, 3H), 7.35 (s, 1 H), 7.1 1-7.07 (m, 2H), 4.05 - 4.00 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 3.41 - 3.38 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C20H13F4N5O2S: 463.07; encontrado: 464.0 (M+H)+. 2-(4-(4-Clorofenil)tiazol-2-il)etanamina Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)acetonitrilo como se describió en el ejemplo 42 paso 1 (400 mg, crudo) y éste se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para CnHnCIN2S: 238.03; encontrado: 239.0 (M+H)+.
A/-(2-(4-(4-Clorofenintiazol-2-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1.2.4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)etanamina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (30 mg, rendimiento de 16%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 8.53 (s, 1 H), 8.26 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.06 (d, = 7.8 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.39 (s, 1 H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.02 - 3.97 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.39 -3.36 (t, J = 5.9 Hz, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C2iH14CIF3N402S: 478.05; encontrado: 479.0 (M+H)+.
EJEMPLO 55 A/-(2-(4-(4-Clorofenil)tiazol-2-il)etil)-5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)etanamina y ácido 5-(5-(tr¡fluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)n¡cotínico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (65 mg, rendimiento de 35%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 9.46 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.24 (d, J = 1 .8 Hz, 1 H), 8.80 (t, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.82 - 7.80 (m, 3H), 7.41 (s, 1 H), 7.38-7.36 (m, 2H), 4.05 - 4.01 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.43 - 3.40 (t, J = 5.9 Hz, 2H).
EM (ESI) m/z calculado para C2oHi3CIF3N502S: 479.04; encontrado: 480.0 (M+H)+.
EJEMPLO 56 4-(3,4-Dihidroisoquinolin-2(1 /- )-il)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo 3,4,5,6-Tetrahidro-4/-/-piran-4-ona (0.37 g, 3.75 mmoles) se añadió a una solución de 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0.47 mL, 3.75 mmoles) en HCI conc. (0.4 mL) diluido con agua enfriada con hielo (1.5 mL), seguido por una solución de KCN (0.24 g, 3.75 mmoles) disuelta en agua (2 mL), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. La mezcla de reacción después se diluyó con agua y el producto orgánico se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, malla 60-120, eluyente 6% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo (300 mg, rendimiento de 33%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.19 - 7.1 1 (m, 3H), 7.07 - 7.05 (m, 1 H), 4.10 - 4.04 (dt, J = 12.3 Hz, 3.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.76 - 3.68 (m, 2H), 2.97 - 2.91 (m, 4H), 2.28 - 2.23 (dd, J = 13.3 Hz, 1.4 Hz, 2H), 1.93 - 1.84 (td, J = 12.4 Hz, 4.2 Hz, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C 5H18N20: 242.14; encontrado: 243.2 (M+H)+. (4-(3,4-Dihidroisoquinolin-2(1/- )-il)tetrahidro-2/-/-piran-4-¡Dmetanamina Este compuesto se sintetizó a partir de 4-(3,4-dihidroisoquinol¡n-2(1H)-il)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 3 (80 mg, rendimiento de 26%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.15 - 7.12 (m, 3H), 7.06 - 7.03 (m, 1 H), 3.90 (s, 2H), 3.87 - 3.84 (m, 2H), 3.65 - 3.58 (ddd, J = 1 1.3 Hz, 8.1 Hz, 3.2 Hz, 2H), 2.94 - 2.85 (m, 6H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.65 - 1.62 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C15H22 20: 246.17; encontrado: 247.2 (M+H)+.
A/-((4-(3.4-Dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de (4-(3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzo¡co como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (40 mg, rendimiento de 30%).
H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.45 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.91 -7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.59 - 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.17 - 7.15 (m, 3H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 3.96 - 3.93 (m, 4H), 3.86 - 3.85 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.74 - 3.68 (m, 2H), 2.95 (m, 4H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.58 - 1.55 (m, 2H).
EM (ESI) m/z. calculado para C25H25F3N4O3: 486.19; encontrado: 487.2 (M+H)+.
EJEMPLO 57 N-Metil-1-(4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina (4-(4-fen¡lt¡azol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanam¡na (300 mg, 1.1 mmoles) se disolvió en 1 ,2-dicloroetano (30 mL) y se enfrió a 0°C. Solución de formalina (-0.1 mL, 35%) se añadió a la solución, seguido por triacetoxi borhidruro de sodio (0.16 g, 0.76 mmoles). La mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante 45 min manteniendo la misma temperatura. La mezcla de reacción después se extinguió con solución al 10% de NaHC03 y se diluyó con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, malla 60-120, eluyente de 10-20% de MeOH en CHCI3) para dar /V-metil-1-(4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanam¡na (120 mg, rendimiento de 38%).
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.90 - 7.88 (m, 2H), 7.48 (s, 1 H), 7.44 - 7.34 (m, 3H), 3.93 - 3.86 (m, 2H), 3.75 - 3.67 (ddd, J = 12.0 Hz, 8.9 Hz, 3.0 Hz, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.36- 2.39 (m, 2H), 2.09 - 2.01 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para d6H20N2OS: 288.13; encontrado: 289.2 (M+H)+.
/V-Metil-A/-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de /V-metil-1-(4-(4-feniltiazol-2-il)tetrah¡dro-2H-piran-4-il)metanamina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (30 mg, rendimiento de 14%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.13 - 8.09 (m, 2H), 7.96 - 7.94 (m, 2H), 7.57 - 7.55 (m, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 3H), 7.36 - 7.32 (m, 1 H), 3.99 - 3.96 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.66 - 3.60 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.48- 2.44 (m, 2H), 2.23 - 2.16 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C26H23F3N4O3S: 528.14; encontrado: 529.2 (M+H)+.
EJEMPLO 58 2-(2-(4-Fluorofenil)tiazol-4-il)etanamina Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)tiazol- 4-il)acetonitrilo como se describió en el ejemplo 42 paso 1 (150 mg, crudo) y éste se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para C H FNaS: 222.06; encontrado: 223.0 (M+H)+.
A/-(2-(2-(4-Fluorofenil)tiazol-4-inetin-5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4- oxadiazol-3-il)nicotinamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)tiazol- 4-il)etanamina y ácido 5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)nicotínico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (30 mg, rendimiento de 17%). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 9.45 (br s, 1 H), 9.26 (br s, 1 H), 8.82 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.96 - 7.92 (m, 3H), 7.14- 7.08 (m, 3H), 3.94 - 3.89 (m, 2H), 3.19 - 3.16 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C2oH13F4N502S: 463.07; encontrado: 464.0 (M+H)+.
EJEMPLO 59 /V-(2-(2-(4-Fluorofenil)tiazol-4-il)etilV3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4- oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)tiazol- 4-il)etanamina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (60 mg, rendimiento de 45%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 8.53 (t, J = 1.4 Hz, 1 H), 8.27 - 8.24 (dt, J = 7.9 Hz, 1.3 Hz, 1 H), 8.09 - 8.06 (dt, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 2H), 7.70 (m, 1 H), 7.63 - 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.09 - 7.05 (m, 3H), 3.91 - 3.86 (m, 2H), 3.16 - 3.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C21 H14F4N4O2S: 462.08; encontrado: 463.0 (M+H)+.
EJEMPLO 60 A/-(2-(4-(4-Fluorofenil)tiazol-2-¡l)-2-met¡lpropil)-5-(5- (tr¡fluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(4-(4-fluorofenil)tiazol- 2-il)-2-metilpropan-1 -amina y ácido 5-(5-(trifluoromet¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-3- il)nicotínico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (55 mg, rendimiento de 42%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 9.45 (s, 1 H), 9.24 (s, 1 H), 8.79 (m, 1 H), 8.25 (m, 1 H), 7.85 - 7.81 (dd, J = 8.6 Hz, 5.4 Hz, 2H), 7.37 (s, 1 H), 7.10 - 7.06 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.57 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C22Hi7F4 502S: 491.10; encontrado: 492.0 (M+H)+.
EJEMPLO 61 3-(2.2,2-Trifluoro-1-(((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)imino)etil)benzonitrilo Trietilamina (1.0 mL, 2.7 mmoles) se añadió a una solución de 3-ciano-2,2,2-trifluoroacetofenona (0.48 g, 2.4 mmoles) y (4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2r-/-piran-4-¡l)metanamina (0.66 g, 2.4 mmoles) en CH2CI2 seco (25 mL), seguido por una solución de tetracloruro de titanio en CH2CI2 (1.2 mL, 1.2 mmoles, solución 1 M en CH2CI2) a 0°C y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y adicionalmente se agitó durante 8 hr. La reacción se concentró bajo presión reducida y el producto orgánico se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se removió bajo presión reducida para obtener 3-(2,2,2-trifluoro-1-(((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)imino)etil)benzonitrilo (0.6 g, crudo), que se obtuvo sin purificación adicional. 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 7.88 - 7.85 (m, 2H), 7.70 - 7.67 (m, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.46 - 7.41 (m, 3H), 7.39 - 7.36 (m, .1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, H), 3.93 - 3.88 (dt, J = 1 1.9 Hz, 4.0 Hz, 2H), 3 66 - 3.62 (m, 4H), 2.43 - 2.40 (m, 2H), 2.15 - 2.00 (ddd, J = 14.1 Hz, 10.3 Hz, 4.3 Hz, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C24H20F3N3OS: 455.13; encontrado: 456.2 (M+H)+. 3-(2,2,2-Trifluoro-1-(((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)etil)benzonitrilo 3-(2,2,2-trifluoro-1-(((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)met¡l)¡m¡no)etil)benzon¡tr¡lo (600 mg, 1.3 mmoles) se disolvió en MeOH-H20 (20 ml_, 8:2 v/v) y se enfrió a 0°C. Borhidruro de sodio (250 mg, 6.6 mmoles) se añadió a esta solución en pociones. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 2 hr, y después se extinguió con agua y se concentró bajo presión reducida para remover el MeOH. La mezcla acuosa se diluyó con EtOAc y la capa orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120, eluyente 15-20% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 3-(2,2,2-trifluoro-1-(((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)etil)benzonitrilo (300 mg, rendimiento de 50%). 1H RMN (300MHz, CDCI3) d 7.89 - 7.86 (m, 2H), 7.63 - 7.60 (dt, J = 7.6 Hz, 1.4 Hz, 1 H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 7.50 (s, 1 H), 7.47 - 7.41 (m, 3H), 7.39 - 7.36 (m, .1 H), 4.16 - 4.03 (m, 1 H), 3.84 - 3.74 (m, 2H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 2.95 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 2.76 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 2.36 - 2.24 (m, 2H), 2.01 - 1.92 (ddd, J = 13.5 Hz, 9.0 Hz, 4.1 Hz, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C24H22F3N3OS: 457.14; encontrado: 458.2 (M+H)+.
A/'-Hidroxi-3-(2.2.2-trifluoro-1-(((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)etil)bencimidamida Este compuesto se sintetizó a partir de 3-(2,2,2-trifluoro-1-(((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2/-/-piran-4-il)metil)amino)etil)benzonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 4 (300 mg, crudo), que se obtuvo sin purificación adicional. EM (ESI) m/z: calculado para C24H25F3N4O2S: 490.17; encontrado: 491.2 (M+H)+. 2.2,2-Trifluoro-A/-(f4-(4-feniltiazol-2-intetrahidro-2 - -piran-4- il)metil)-1-(3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-infenil)etanamina Este compuesto se sintetizó a partir - de A/'-hidroxi-3-(2,2,2- trifluoro-1-(((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2/-/-piran-4-il)metil)amino)etil) bencimidamida como se describió en el ejemplo 1 paso 5 (70 mg, rendimiento de 20%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.1 1 - 8.09 (dt, J = 7.2 Hz, 1.7 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.85 - 7.83 (m, 2H), 7.53 - 7.49 (m, 2H), 7.47 (s, 1 H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.35 - 7.31 (m, 1 H), 4.15 - 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 2.99 - 2.96 (m, 1 H), 2.86 - 2.83 (m, 1 H), 2.33 - 2.27 (m, 2H), 2.04 - 1.93 (ddd, J = 13.4 Hz, 9.0 Hz, 4.0 Hz, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C26H22F6N4O2S: 568.14; encontrado: 569.2 (M+H)+.
EJEMPLO 62 Clorhidrato de 4-fluorobencimidato de metilo HCI seco (g) se hizo burbujear a través de una solución de 4-fluorobenzonitrilo (5.0 g, 0.041 moles) en MeOH seco-CH2CI2 (20 mL, 1 :1 v/v) hasta saturación. La solución clara se mantuvo a 0°C durante 2 días para cristalizar 4-fluorobencimidato de metilo como sal de clorhidrato, que se aisló por filtración (2.8 g, rendimiento de 36%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.95 - 7.92 (m, 2H), 7.38 (br s, 1 H), 7.29 - 7.25 (m, 2H), 3.06 (s, 3H).
EM (ESI) m/z: calculado para C8H8FNO: 153.06; encontrado: 154.2 (M+H)+. 2-(3-(4-Fluorofenil)-1H-1.2.4-•1triazol-5-il)acetonitrilo 2-Cianoacetohidrazida (172 mg, 1.74 mmoles) y NaOH (66 mg, 1.66 mmoles) se añadieron a una solución de clorhidrato de 4-fluorobencimidato de metilo (300 mg, 1.58 mmoles) en MeOH seco (5 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hr. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (sílice, malla 60-120, eluyente 20-25% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 2-(3-(4-fluorofenil)-1 /-/-1 ,2,4-triazol-5-il)acetonitrilo (150 mg, rendimiento de 47%).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.04 - 7.99 (m, 2H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 4.11 (s, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C10H7FN4: 202.07; encontrado: 203.2 (M+H)+. 2-(3-(4-Fluorofenil)-1 /-/-1.2.4-triazol-5-il)etanamina Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(3-(4-fluorofenil)-1/-/- 1 ,2,4-triazol-5-il)acetonitrilo como se describió en el ejemplo 42 paso 1 (40 rng, crudo) y éste se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para Ci0HnFN4: 206.10; encontrado: 207.2 (M+H)+.
A/-(2-(3-(4-Fluorofenil)-1 H-1.2,4-triazol-5-il)etil)-3-(5-(trifluorometin-1 ,2,4-oxacliazol-3-inbenzamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(3-(4-fluorofenil)-1 H- 1 ,2,4-triazol-5-il)etanamina y ácido 3-(5-(trifluoromet¡l)-1 ,2,4-oxad¡azol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (11 mg, rendimiento de 13%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 8.52 (s, 1 H), 8.26 - 8.24 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.07 - 8.03 (m, 3H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.13 - 7.09 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.01 - 3.96 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.24 - 3.21 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
EM (ESI) m/r. calculado para C20H14F4N6O2: 446.11 ; encontrado: 447.2 (M+H)+.
EJEMPLO 63 Clorhidrato de 4-clorobencimidato de metilo Este compuesto se sintetizó a partir de 4-clorobenzonitrilo como se describió en el ejemplo 62 paso 1 (3.5 g, 47%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d5) d 7.95 - 7.92 (m, 2H), 7.38 (br s, 1 H), 7.29 - 7.25 (m, 2H), 3.06 (s, 3H).
EM (ESI) m/z: calculado para C8H8CINO: 169.02; encontrado: 170.0 (M+H)+. 2-(3-(4-ClorofenilV1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)acetonitrilo Este compuesto se sintetizó a partir de clorhidrato de 4-clorobencimidato de metilo como se describió en el ejemplo 62 paso 2 (200 mg, rendimiento de 38%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 7.87 - 7.84 (m, 1 H), 7.63 - 7.60 (m, 1 H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 3.96 (s, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C10H7CIN4: 218.04 19.0 (M+H)+. 2-(3-(4-Clorofenil)-1 ?- ,2,4-triazol-5-il)etanamina Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(3-(4-clorofenil)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)acetonitrilo como se describió en el ejemplo 42 paso 1 (90 mg, crudo) y éste se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para C 0HnCIN4: 222.07; encontrado: 223.2 (M+H)+.
A/-(2-(3-(4-Clorofenil)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)etil)-3-(5-(tr¡fluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(3-(4-clorofenil)-1 /-/- 1 ,2,4-triazol-5-il)etanam¡na y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (15 mg, rendimiento de 13%).
H RMN (400MHz, CDCI3) d 8.53 (s, 1 H), 8.28 - 8.26 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.09 - 8.06 (m, 1 H), 8.02 - 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.65 - 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.56 - 7.53 (m, 1H), 7.42 - 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.03 - 3.96 (q, J = 6.0 Hz. 2H), 3.25 - 3.22 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C2oHi4CIF3N6O2: 462.08; encontrado: 463.0 (M+H)+.
EJEMPLO 64 2-Ciano-2-metilpropanoato de metilo NaH (15.5 g, 60 de dispersión en aceite) se añadió en pociones durante 10 min a la solución de cianoacetato de etilo (20 g, 0.177 moles) en DMF seca (300 mL) a 0°C. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se enfrió nuevamente a 0°C. Yoduro de metilo (28 mL, 0.44 moles) en THF (50 mL) se añadió gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 hr, y después se extinguió con solución de NH4CI saturada. La mezcla después se diluyó con EtOAc; la capa orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró bajo presión reducida para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120, eluyente 5% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 2-ciano-2-metilpropanoato de metilo (12 g, rendimiento de 48%) como un sólido amarillo pálido. 2-Ciano-2-metilpropanohidrazida Hidrazina hidratada (1.8 mL, 35 mmoles) se añadió a una solución de 2-ciano-2-met¡lpropanoato de metilo (5.0 g, 35.0 mmoles) en EtOH (5 mL), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr (monitoreado por CCD, eluyente éter de petróleo: EtOAc 7:3 v/v). La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico y el precipitado formado se filtró. El filtrado claro se concentró bajo presión reducida para obtener 2-ciano-2-metilpropanohidrazida (1.75 g, rendimiento de 38%), que se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para C5H9N3O: 127.07; encontrado: 128.2 (M+H)+. 2-Metil-2-(3-fenil-1 H-1 ,2,4-triazol-5-inpropanonitrilo 2-Ciano-2-metilpropanohidrazida (100 mg, 0.78 mmoles) y ET.3N (0.1 mL, 0.86 mmoles) se añadieron a una solución de clorhidrato de bencimidato de metilo (100 mg, 0.58 mmoles) en MeOH seco (10 mL), y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hr. La mezcla de reacción después se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna (sílice, malla 60-120, eluyente 15% de EtOAc en éter de petróleo) para obtener 2-metil-2-(3-fenil-1H-1 ,2,4-triazol-5-il)propanonitrilo (80 mg, rendimiento de 51 %). 1H RMN (300 MHz, MeOD) d 7.98 - 7.95 (m, 2H), 7.52 - 7.50 (m, 3H), 1.82 (s, 6H).
EM (ESI) m/z. calculado para C12H12N4: 212.1 1 ; encontrado: 213.2 (M+H)+. 2-Metil-2-(3-fenil-1 H-1.2,4-triazol-5-il)propan-1-amina DIBAL-H (0.75 mL, 0.75 mmoles, 1 M en THF) se añadió a una solución de 2-metil-2-(3-fenil-1/-/-1 ,2,4-triazol-5-il)propanonitrilo (80 mg, 0.37 mmoles) en THF seco (5 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y adicionalmente se agitó durante 2 hr. La mezcla de reacción después se extinguió cuidadosamente con agua y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar 2-metil-2-(3-fenil-1H-1 ,2,4-triazol-5- il)propan-1 -amina (70 mg, crudo), que se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para C12H16 4. 216.14; encontrado: 217.2 (M+H)+.
A/-(2-Metil-2-(3-fenil-1 H-1.2.4-triazol-5-il)propil)-3-(5- (trifluorometiQ-l ^^-oxadiazol-S-iDbenzamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-metil-2-(3-fenil-1 H- 1 ,2,4-triazol-5-il)propan-1 -amina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (35 mg, rendimiento de 25%). 1H RMN (400MHz, MeOD) d 8.55 (s, 1 H), 8.29 - 8.27 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.06 - 7.97 (m, 3H), 7.71 - 7.67 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.50 - 7.41 (m, 3H), 3.75 (s, 2H), 1.54 - 1.51 (m, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C22H19F3N6O2: 456.15; encontrado: 457.2 (M+H)+.
EJEMPLO 65 A -(2- etil-2-(3-fenil-1 H- .2,4-triazol-5-il)propil)-5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡nnicotinamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-metil-2-(3-fenil-1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)propan-1 -amina y ácido 5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)nicotínico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (20 mg, rendimiento de 23%). 1H RMN (400MHz, MeOD) d 9.37 (m, 1 H), 9.16 (m, 1 H), 8.84 -8.13 (m, 1 H), 8.02 - 7.99 (m, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 3H), 3.77 (s, 2H), 1.54 (m, 6H).
EM (ESI) m/z calculado para C21 H18F3N7O2: 457.15; encontrado: 458.2 (M+H)\ EJEMPLO 66 2-(3-(4-Fluorofenil)-1 /-/-1 ,2,4-triazol-5-il)-2-metilpropanonitrilo Este compuesto se sintetizó a partir de 2-ciano-2-metilpropanohidrazida y clorhidrato de 4-fluorobencimidato de metilo como se describió en el ejemplo 64 paso 3 (300 mg, rendimiento de 70%). 1H RMN (300 MHz, MeOD) d 8.03 - 7.98 (m, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 1.81 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C^HuFIsU: 230.10; encontrado: 231.2 (M+H)+. 2-(3-(4-Fluorofenil)-1/- -1 ,2,4-triazol-5-il)-2-metilpropan-1 -amina Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(3-(4-fluorofenil)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)-2-metilpropanonitrilo como se describió en el ejemplo 64 paso 4 (200 mg, crudo) y éste se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/r. calculado para 012?15??4: 234.13; encontrado: 235.2 (M+H)+.
/V-(2-(3-(4-Fluorofenil)-1 H-1.2,4-tr¡azol-5-il)-2-metilprop¡l)-3-(5-(trifluorometiD-l ^^-oxadiazol-S-iQbenzamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(3-(4-fluorofenil)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)-2-metilpropan-1 -amina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzo¡co como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (12 mg, rendimiento de 7%). 1H RMN (400MHz, MeOD) d 8.54 (s, 1 H), 8.29 - 8.27 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.05 - 8.03 (m, 3H), 7.71 - 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.27 - 7.13 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 1.53 - 1.50 (m, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C22H18F4N6O2: 474.14; encontrado: 475.2 (M+H)+.
EJEMPLO 67 A/-(2-(3-(4-Fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2-metilpropil)-5-(5-(trifluorometiD-l^^-oxadiazol-S-iDnicotinamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(3-(4-fluorofenil)-1/-/-1,2,4-triazol-5-il)-2-metilpropan-1 -amina y ácido 5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotínico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (20 mg, rendimiento de 11%). 1H RMN (400MHz, MeOD) d 9.38 - 9.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.82 (m, 1H), 8.06-8.02 (m, 2H), 7.21 -7.17 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.76 (s,2H), 1.53 (s,6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C21H17F4N7O2: 475.14; encontrado: 476.2 (M+H)+.
EJEMPLO 68 2-(3-(4-Clorofenin-1 H-1.2.4-triazol-5-il)-2-metilpropanonitrilo Este compuesto se sintetizó a partir de 2-ciano-2-metilpropanohidrazida y clorhidrato de 4-clorobencimidato de metilo como se describió en el ejemplo 64 paso 3 (220 mg, rendimiento de 55%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.93 - 7.91 (m, 2H), 7.47 - 7.45 (m, 2H), 1.86 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C12H11CIN4: 246.07; encontrado: 245.2 (M-H)\ 2-(3-(4-Clorofenil)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)-2-metilpropan-1 -amina Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(3-(4-clorofenil)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)-2-metilpropanonitrilo como se describió en el ejemplo 64 paso 4 (140 mg, crudo) y éste se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para Ci2H15CIN4: 250.10; encontrado: 251.2 (M+H)+.
/V-(2-(3-(4-Clorofenil)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)-2-metilpropil)-3-(5- (trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzam¡da Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(3-(4-clorofenil)-1/-/- 1 ,2,4-triazol-5-il)-2-metilpropan-1 -amina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4- oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (15 mg, rendimiento de 8%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 8.59 (s, 1 H), 8.30 - 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.14 - 8.12 (m, 1 H), 8.06 - 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.93 (br s, 1 H), 7.67 - 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.43 - 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.83 - 3.82 (m, 2H), 1.56 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C22H18CIF3N6O2: 490.1 1 ; encontrado: 491.2 (M+H)+.
EJEMPLO 69 5-Ciano-6-metilnicotinato de etilo Cloruro de amonio (3.58 g, 66.7 mmoles en 10 mL de agua) se añadió a una solución de 2-cloro-5-ciano-6-metilnicotinato de etilo (1.0 g, 4.4 mmoles) en dioxano-THF-DMF (50 mL, 3:1 :1), seguido por polvo de zinc (2.3 g, 35.6 mmoles) en pociones a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 hr, se diluyó con EtOAc, y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado claro de la capa orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (sílice, malla 60-120, eluyente 10-15% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 5-ciano-6-metilnicotinato de etilo (230 mg, rendimiento de 27%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.25 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 4.47 - 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.45-1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
EM (ESI) m/z: calculado para C10HioN2O2: 190.07; encontrado: 191.2 (M+H)+. Ácido 5-ciano-6-metilnicotínico Este compuesto se sintetizó a partir de 5-ciano-6-metilnicotinato de etilo como se describió en el ejemplo 43 paso 2 (150 mg, rendimiento de 76%) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13.77 (br s, 1 H), 9.13 - 9.12 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.61 - 8.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H).
EM (ESI) m/z: calculado para C8H6N202: 162.04; encontrado: 161.2 (M+H)+. Ácido 5-(A/'-hidroxicarbam¡m¡doil)-6-metilnicotínico ?2' T| T Este compuesto se sintetizó a partir de ácido 5-ciano-6-metilnicotínico como se describió en el ejemplo 1 paso 4 (130 mg, crudo) y éste se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para C8H9N303: 195.06; encontrado: 196.2 (M+H)+. Ácido 6-metil-5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinico Este compuesto se sintetizó a partir de ácido 5-(/V -hidroxicarbamimidoil)-6-metilnicotínico como se describió en el ejemplo 1 paso 5 (25 mg, rendimiento de 15%) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13.71 (br s, 1 H), 9.14 - 9.13 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 2.86 (s, 3H).
EM (ESI) m/z: calculado para C10H6F3N3O3: 273.04; encontrado: 274.0 (M+H)+.
A/-(2-(4-(4-Clorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropil)-6-metil-5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropan-1 -amina y ácido 6-metil-5-(5-(trifluoromet¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)nicotínico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (28 mg, rendimiento de 59%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 9.1 1 (br s, 1 H), 8.80 (br s, 1 H), 8.07 (br s, 1H), 7.79 - 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (s, 1 H), 7.35 - 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.86 - 3.84 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.57 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C23H19CIF3N5O2S: 521.09; encontrado: 522.0 (M+H)+.
EJEMPLO 70 4-Amino-4-tioxobutanoato de metilo Una solución de succinamato de metilo (2.5 g, 0.019 moles) en THF (60 mL) se enfrió a 0°C y se añadió P2S5 (4.2 g, 0.019 moles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 6 hr. El solvente se removió bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120, eluyente 35-40% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 4-amino-4-tioxobutanoato de metilo (1.6 g, rendimiento de 57%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.49 (br s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.95 - 2.86 (m, 4H).
EM (ESI) m/z: calculado para C5H9N02S: 147.04; encontrado: 248.2 (M+H)+. 3-(4-Feniltiazol-2-il)propanoato de etilo 60% mezcla de 2-bromo acetofenona (2.1 g, 10.55 mmoles) y 4-amino-4-t¡oxobutanoato de metilo (1.6 g, 10.86 mmoles) en EtOH (15 ml_) se calentó a 80°C durante 3 hr. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró bajo presión reducida para dar 3-(4-feniltiazol-2-il)propanoato de etilo (1.1 g, rendimiento de 40%) como un sólido blanco, que se obtuvo sin purificación adicional.
H RMN (300MHz, CDCI3) d 7.90 - 7.87 (m, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 4.22- 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.41 - 3.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.94 - 2.89 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.30 - 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EM (ESI) m/z: calculado para C14H15NO2S: 261.08; encontrado: 262.2 (M+H)+. 3-(4-Feniltiazol-2-il)propan-1-ol Una solución de 3-(4-feniltiazol-2-il)propanoato de etilo (0.5 g, 1.91 mmoles) en MeOH-H2O (10 mL, 9:1 v/v) se enfrió a 0°C y se añadió borhidruro de sodio (0.29 g, 7.65 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante 8 hr. La mezcla se extinguió con agua enfriada con hielo y el producto orgánico se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con H20 y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron bajo presión reducida para dar 3-(4-feniltiazol-2-il)propan-1-ol (0.4 g, rendimiento de 95%) como líquido incoloro, que se obtuvo sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.87 - 7.85 (m, 2H), 7.44- 7.40 (m, 2H), 7.35 - 7.32 (m, 2H), 3.83 - 3.81 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.24 - 3.21 (m, 3H), 2.14 - 2.08 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C12H 3NOS: 219.07; encontrado: 220.2 (M+H)+.
Metansulfonato de 3-(4-feniltiazol-2-il)propilo Una solución de 3-(4-feniltiazol-2-il)propan-1-ol (0.4 g, 1.82 mmoles) en piridina seca (8 mL) se enfrió a 0°C y cloruro de metansulfonilo (0.43 mL, 5.47 mmoles) se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hr, y se extinguió con agua enfriada con hielo. El producto orgánico se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró bajo presión reducida para dar metansulfonato de 3-(4-feniltiazol-2-il)propilo (0.4 g, rendimiento de 74%) como un líquido amarillo pálido, que se obtuvo sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.90 - 7.87 (m, 2H), 7.46- 7.40 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 4.42 - 4.38 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.24 - 3.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.39 - 2.30 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C13Hi5NO3S2: 297.05; encontrado. 298.0 (M+H)+. 2-(3-Azidopropil)-4-feniltiazol Azida de sodio (263 mg, 4.05 mmoles) se añadió a una solución de metanosulfonato de 3-(4-feniltiazol-2-il)propilo (0.4 g, 1.35 mmoles) en DMF seca (8 ml_), y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 2 hr. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. El producto orgánico se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró bajo presión reducida para dar 2-(3-azidopropil)-4-feniltiazol (0.3 g, rendimiento de 91 %) como un líquido anaranjado pálido, que se obtuvo sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.91 - 7.89 (m, 2H), 7.46- 7.41 (m, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 3.49 - 3.44 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.20 - 3.15 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.21 - 2.12 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C12H12N4S: 244.08; encontrado: 245.2 (M+H)+. 3-(4-Feniltiazol-2-il)propan-1 -amina Trifenilfosfina (485 mg, 1.85 mmoles) se añadió a una solución de 2-(3-azidopropil)-4-feniltiazol (0.3 g, 1.23 mmoles) en THF-H20 (10 mL, 8:2 v/v) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 8 hr y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con HCI 1.5N y la capa acuosa se lavó con CH2CI2. El pH de la capa acuosa se ajustó a ~8-9 usando solución de NaOH al 10% y el producto orgánico se extrajo con CH2CI2. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, y se concentraron bajo presión reducida para dar 3-(4-feniltiazol-2-il)propan-1 -amina (240 mg, rendimiento de 89%) como un líquido amarillo pálido, que se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para C12H14N2S: 218.09; encontrado: 219.2 (M+H)+.
A/-(3-(4-Feniltiazol-2-il)propil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de 3-(4-feniltiazol-2-il)propan-1-amina y ácido 3-(5-(trifluoromet¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (100 mg, rendimiento de 70%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 8.40 (m, 1 H), 8.17 - 8.14 (m, 1 H), 7.96 - 7.94 (m, 1 H), 7.80- 7.78 (m, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 1 H), 7.34 - 7.29 (m, 4H), 3.70 - 3.66 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.27 - 3.23 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.29 - 2.23 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C22H17F3N 02S: 458.10; encontrado: 459.2 (M+H)+.
EJEMPLO 71 4-(Clorometil)-2-(4-fluorofenil)oxazol Una mezcla de 4-fluorobenzamida (2.5 g, 17.9 mmoles) y 1 ,3- dicloroacetona (2.7 g, 21.6 mmoles) en EtO -/-THF (20 mL-10 mL) se calentó a 85°C durante 24 hr. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con solución de NaHC03 al 10%. El producto orgánico se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120, eluyente 6-10% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 4-(clorometil)-2-(4-fluorofenil)oxazol (1.2 g, rendimiento de 32%) como un sólido blanco. 1H RMN (300MHz, CDCI3) d 8.07 - 8.02 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.58 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C10H7FCINO: 21 .02; encontrado: 212.0 (M+H)+. 2-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-il)acetonitrilo Kl (3.14 g, 18.9 mmoles) se añadió a una solución de 4-(clorometil)-2-(4-fluorofenil)oxazol (1.0 g, 4.7 mmoles) en DMF seca (20 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min, se diluyó con EtOAc, y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar 2-(4-fluorofenil)-4-(iodometil)oxazol crudo. El producto crudo se disolvió en DMF (20 mL) y se añadió cianuro de sodio (0.46 g, 9.4 mmoles) a la solución.
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 hr y se extinguió con agua. El producto orgánico se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120, eluyente 10-15% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)acetonitrilo (0.75 g, rendimiento de 78%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (300MHz, CDCI3) d 8.05 - 8.00 (m, 2H), 7.73 (m, 1 H), 7.20 - 7.14 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C H/F^O: 202.05; encontrado: 203.0 (M+H)+. 2-(2-(4-Fluorofen¡l)oxazol-4-il)etanamina Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-fluorofen¡l)oxazol-4-il)acetonitrilo como se describió en el ejemplo 64 paso 4 (120 mg, crudo) y éste se obtuvo sin purificación adicional.
A/-(2-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-il)etin-5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)etanamina y ácido 5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)nicotínico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (55 mg, rendimiento de 46%).
H RMN (400MHz, MeOD) d 9.39 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.19 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.89 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.07 - 8.03 (m, 2H), 7.81 (s, 1 H), 7.26- 7.22 (m, 2H), 3.78 - 3.75 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.97 - 2.94 (t, J = 6.9 Hz, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C20H13F4N5O3: 447.10; encontrado: 448.2 (M+H)+.
EJEMPLO 72 2-Oxo-2-((2-oxo-2-feniletil)amino)acetato de etilo Trietilamina (36 mL, 262.1 mmoles) se añadió a una solución de clorhidrato de 2-aminoacetofenona (15.0 g, 87.39 mmoles) en CH2CI2 seco (300 ml_), seguido por clorooxoacetato de etilo (10 mL, 87.39 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 hr. La mezcla después se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con H20 y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120, eluyente 20-30% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 2-oxo-2-((2-oxo-2-feniletil)amino)acetato de etilo (13.5 g, rendimiento de 66%). 1 H RMN (400 Hz, CDCI3) d 8.09 (br s, H), 8.02 - 8.00 (m, 2H), 7.68 - 7.64 (m, H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 4.85 - 4.84 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.44 - 4.39 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.44 - 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
EM (ESI) m/z: calculado para C 2Hi3N04: 235.08; encontrado: 236.2 (M+H)+. 5-Feniltiazol-2-carboxilato de etilo P2S5 (25.5 g, 1 14.7 mmoles) se añadió a una solución de 2-oxo-2-((2-oxo-2-feniletil)amino)acetato de etilo (13.5 g, 57.39 mmoles) en CHCI3 seco (150 mL) y la mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 5 hr. La mezcla de reacción se extinguió con agua y el producto orgánico se extrajo con CHCI3. Los extractos combinados se lavaron con H20 y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120, eluyente 10-15% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 5-feniltiazol-2-carboxilato de etilo (10 g, rendimiento de 75%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.16 (s, H), 7.64 - 7.62 (m, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 3H), 4.53 - 4.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.49 - 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
EM (ESI) m/z: calculado para C12H O2S: 233.05; encontrado: 234.0 (M+H)+. (5-Feniltiazol-2-il)metanol Este compuesto se sintetizó a partir de 5-feniltiazol-2-carboxilato de etilo como se describió en el ejemplo 64 paso 4 (3.5 g, rendimiento de 71 %) y éste se obtuvo sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.89 (s, 1 H), 7.57 - 7.54 (m, 2H), 7.44 -7.35 (m, 3H), 4.97 (s, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C10H9NOS: 191.04; encontrado: 192.2 (M+H)+. 2-(Bromometil)-5-feniltiazol CBr4 (8.65 g, 26.1 mmoles) y Ph3P (5.1 g, 19.6 mmoles) se añadieron a una solución de (5-feniltiazol-2-il)metanol (2.5 g, 13.07 mmoles) en CH2CI2 seco (30 mL) a 0°C. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con éter dietílico y se filtró. El filtrado claro se removió bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120, eluyente 5-10% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 2-(bromometil)-5-feniltiazol (2 g, rendimiento de 60%).
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.89 (s, 1 H), 7.57 - 7.55 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 3H), 4.76 (s, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C10H8BrNS: 254.95; encontrado: 256.0 (M+H)+. 2-(5-Fenilt¡azol-2-il)acetonitrilo NaCN (0.46 g, 9.4 mmoles) se añadió a una solución de 2- (bromomet¡l)-5-feniltiazol (2.0 g, 7.87 mmoles) en EtOH seco (10 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó a 70°C durante 2 hr y después se concentró bajo presión reducida, y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120, eluyente 10% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 2-(5-feniltiazol-2-il)acetonitrilo (350 mg, rendimiento de 22%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.91 (s, 1 H), 7.56 - 7.54 (m, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 3H), 4.15 (s, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para CiiHBN2S: 200.04; encontrado: 201.2 (M+H)+. 2-(5-Feniltiazol-2-il)etanamina Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(5-feniltiazol-2-il)acetonitrilo como se describió en el ejemplo 42 paso 1 (100 mg, crudo) y éste se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para CnHi2N2S: 204.07; encontrado: 205.2 (M+H)+.
A/-(2-(5-Fen¡lt¡azol-2-¡l)etil)-3-(5-(trifluoromet¡n-1 ,2,4-oxad¡azol-3- iObenzamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(5-feniltiazol-2- il)etanamina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (7 mg, rendimiento de 5%).
H RMN (400 MHz, MeOD) d 8.60 - 8.59 (t, J = 1.4 Hz, 1 H), 8.31 - 8.28 (dt, J = 7.8 Hz, 1.4 Hz, 1 H), 8.08 - 8.05 (dt, J = 7.9 Hz, 1.3 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.72 - 7.68 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.61 - 7.59 (m, 2H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.36 - 7.32 (m, 1 H), 3.85 - 3.82 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.40 - 3.36 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para CziH^FalvL -S: 444.09; encontrado: 445.0 (M+H)+.
EJEMPLO 73 2-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-il)propanonitrilo NaH (360 mg, 60% de dispersión en aceite) se añadió en pociones durante 5 min a una solución de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)acetonitrilo (1.5 g, 7.42 mmoles) en THF seco (60 mL) a 0°C. La mezcla de reacción resultante se añadió lentamente para calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hr. La mezcla de reacción nuevamente se enfrió a 0°C y una solución de yoduro de metilo (0.5 mL, 7.4 mmoles) en THF seco (10 mL) se añadió gota a gota a 0°C durante 30 min. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hr y después a temperatura ambiente durante 1 hr adicional. La mezcla de reacción se extinguió con solución de NH4CI saturada, se diluyó con EtOAc y se extrajo adicionalmente con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con H2O y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (sílice, malla 60-120, eluyente 10% de EtOAc en éter de petróleo) para obtener 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)propanonitrilo (360 mg, rendimiento de 23%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.05 - 8.02 (m, 2H), 7.71 - 7.70 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.19 - 7.14 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.97 - 3.92 (m, 1H), 1.73 -1.72 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
EM (ESI) m/z: calculado para C12H19FN2O: 216.07; encontrado: 216.9 (M+H)+. 2-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-il)propan-1 -amina Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)propanonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 3 (320 mg, crudo) y éste se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para Ci2Hi3FN2O: 220.10; encontrado: 220.8 (M+H)+.
A/-(2-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-il)propil)-3-(5-(trifluorometil)- 1 ,2.4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)propan-1 -amina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (95 mg, rendimiento de 36%) como un sólido amarillo. 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 8.59 - 8.58 (t, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.28 - 8.26 (dt, J = 7.8 Hz, 1.3 Hz, 1 H), 8.17 - 8.14 (dt, J = 7.8 Hz, 1.4 Hz, 1 H), 8.09 - 8.05 (m, 2H), 7.90 (m, 1 H), 7.67 - 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.14 - 7.10 (m, 2H), 3.99 - 3.93 (ddd, J = 13.2 Hz, 6.4 Hz, 4.3 Hz, 1 H), 3.53 - 3.46 (ddd, J = 13.2 Hz, 8.8 Hz, 4.3 Hz, 1 H), 3.19 - 3.12 (m, 1 H), 1.41 - 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
EM (ESI) m/z: calculado para C22H16F4N4O3: 460.12; encontrado: 461.1 (M+H)+.
EJEMPLO 74 4-(Clorometil)-2-(3-fluorofenil)oxazol 1 ,3-Dicloroacetona (3.65 g, 28.75 mmoles) se añadió a una solución de 3-fluorobenzamida (2 g, 14.37 mmoles) en tolueno seco (20 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó a 100°C durante 5 hr. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120, eluyente 10% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 4-(clorometil)-2-(3-fluorofen¡l)oxazol (1.2 g, rendimiento de 39%) como un liquido amarillo.
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.85 - 7.83 (m, 1 H), 7.77 - 7.73 (m, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 1 H), 7.20 - 7.14 (m, 1 H), 4.58 (d, J = 0.9 Hz, 2H). 2-(2-(3-Fluorofen¡l)oxazol-4-il)acetonitr¡lo Este compuesto se sintetizó a partir de 4-(clorometil)-2-(3-fluorofenil)oxazol como se describió en el ejemplo 71 paso 2 (0.15 g, rendimiento de 35%).
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.83 - 7.81 (m, 1 H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 1 H), 7.22 - 7.15 (m, 1 H), 3.74 (s, 2H).
EM (ESI) m/z calculado para CnH7FN20: 202.06; encontrado: 203.2 (M+H)+. 2-(2-(3-Fluorofenil)oxazol-4-il)etanamina Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(3-fluorofenil)oxazol-4-¡l)acetonitrilo como se describió en el ejemplo 42 paso 1 (120 mg, crudo) y éste se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para C HiiFN20: 206.09; encontrado: 206.9 (M+H)+.
A/-(2-(2-(3-Fluorofeninoxazol-4-¡net¡l)-5-(5-(tr¡fluorometil)-1 ,2.4-oxadiazol-3-il)nicotinamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(3-fluorofenil)oxazol- 4-il)etanamina y ácido 5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)nicotínico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (15 mg, rendimiento de 9%).
H RMN (400MHz, MeOD) d 9.39 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.19 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.90 - 8.88 (t, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.84 - 7.82 (m, 2H), 7.72 - 7.69 (m, 1 H), 7.54 - 7.49 (m, 1 H), 7.26 - 7.21 (m, 1 H), 3.79 - 3.76 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.98 - 2.95 (t, J = 6.9 Hz, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C20H13F4N5O3: 447.10; encontrado: 448.0 (M+H)+.
EJEMPLO 75 6-Cloro-5-ciano-2-metilnicotinato de metilo Una mezcla de 5-ciano-6-hidroxi-2-metilnicotinato de metilo (2.0 g, 10.41 mmoles), POCI3 (40 ml_) y PCI5 (1.08 g, 5.2 mmoles) se calentó a 1 10°C durante 24 hr. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se extinguió con agua enfriada con hielo. El producto orgánico se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120, eluyente 10-15% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 6-cloro-5-ciano-2-metilnicotinato de metilo (1.5 g, rendimiento de 68%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.48 (s, 1 H), 3.96 (s, 3H), 2.90 (s, 3H). 5-Ciano-2-metilnicotinato de metilo Este compuesto se sintetizó a partir de 6-cloro-5-ciano-2-metilnicotinato de metilo como se describió en el ejemplo 69 paso 1 (230 mg, rendimiento de 23%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.07 - 9.06 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.62 - 8.61 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 3.87 (m, 3H), 2.78 (s, 3H).
EM (ESI) m/z: calculado para C9H8N2O2: 176.06; encontrado: 176.7 (M+H)+. Ácido 5-ciano-2-metilnicotínico Este compuesto se sintetizó a partir de 5-ciano-2-metilnicotinato de metilo como se describió en el ejemplo 69 paso 2 (175 mg, rendimiento de 83%) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13.78 (br s, 1 H), 9.02 - 9.01 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.56 - 8.55 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 2.78 (s, 3H).
EM (ESI) m/z: calculado para CeHeNzC^: 162.04; encontrado: 160.6 (M-H)\ A/-(2-(4-(4-Clorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropil)-5-ciano-2-metilnicotinamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropan-1 -amina y ácido 5-ciano-2-metilnicotínico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (200 mg, rendimiento de 46%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.81 (m, 1 H), 8.00 - 7.99 (m, 1 H), 7.70 - 7.67 (m, 2H), 7.50 - 7.46 (m, 1 H), 7.41 - 7.37 (m, 3H), 3.81 - 3.79 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.57 (s, 6H).
EM (ESI) m/z calculado para C2iH19CIN4OS: 410.10; encontrado: 41 1.1 (M+H)+. Ácido 5-((2-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropil)carbamoil)-6- metilnicotinhidrazónico Este compuesto se sintetizó a partir de 5-ciano-2-metilnicotinato de metilo como se describió en el ejemplo 1 paso 4 (200 mg, crudo) y éste se obtuvo sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d 8.71 - 8.70 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.04 - 8.03 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.93 - 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.73 (s, 1 H), 7.40 - 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.50 (br s, 3H), 1.58 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C21H22CIN5O2S: 443.12; encontrado: 444.1 (M+H)+.
/V-(2-(4-(4-Clorofeni[)tiazol-2-il)-2-metilprop¡n-2-metil-5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida Este compuesto se sintetizó a partir de ácdo 5-((2-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropil)carbamoil)-6-metiln¡cot¡nh¡drazónico como se describió en el ejemplo 1 paso 5 (20 mg, rendimiento de 9%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) d 9.14 - 9.13 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.93 - 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.35 -7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.58 (br s, 3H), 1.60 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C23H19CIF3N5O2S: 521.09; encontrado: 522.1 (M+H)+.
EJEMPLO 76 2-Metil-2-(5-feniltiazol-2-¡l)propanonitrilo Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(5-feniltiazol-2-il)acetonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 2 usando yodometano (200 mg, rendimiento de 58%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.90 (s, 1 H), 7.56 - 7.54 (m, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 3H), 1.90 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C13Hi2N2S: 228.07.10; encontrado: 228.8 (M+H)+. 2-Metil-2-(5-fenilt¡azol-2-il)propan-1 -amina Este compuesto se sintetizó a partir de 2-metil-2-(5-feniltiazol-2-il)propanonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 3 (70 mg, rendimiento de 34%) y éste se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z calculado para Ci3Hi6N2S: 232.10; encontrado: 233.2 (M+H)+.
V-(2-Metil-2-(5-feniltiazol-2-il)propil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-metil-2-(5-feniltiazol-2- il)propan-1 -amina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (20 mg, rendimiento de 17%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) d 8.55 (m, 1 H), 8.29 - 8.27 (m, 1 H), 8.03 - 8.01 (m, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.71 - 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.63 - 7.61 (m, 2H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.35 - 7.32 (m, 1 H), 3.75 (s, 2H), 1.56 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C23H19F3N4O2S: 472.12; encontrado: 473.1 (M+H)+.
EJEMPLO 77 2-(f 1.1 '-Bifenill-3-il)acetonitrilo NaCN (1.1 g, 22.26 mmoles) se añadió a una solución de bromuro de 3-fenilbencilo (5.0 g, 20.23 mmoles) en DMF seca (100 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr y después se extinguió con agua. El producto orgánico se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se lavaron con H20 y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120, eluyente 5% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 2-([1 ,1'-bifenil]-3- il)acetonitrilo (3.8 g, rendimiento de 97%). 1H R N (300 MHz, CDCI3) d 7.61 - 7.56 (m, 4H), 7.50 - 7.45 (m, 3H), 7.42 - 7.36 (m, 1 H), 7.34 - 7.31 (m, 1 H), 3.83 (s, 2H). 4-([1 ,1'-Bifenill-3-il)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo Este compuesto se sintetizó a partir de 2-([1,1'-bifenil]-3-il)acetonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 2 usando éter 2-bromoetílico (0.5 g, 73%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.72 - 7.71 (m, 1 H), 7.62 - 7.57 (m, 3H), 7.51 - 7.45 (m, 4H), 7.42 - 7.37 (m, 1 H), 4.15 - 4.10 (m, 2H), 3.99 - 3.91 (m, 2H), 2.28 - 2.20 (m, 4H). (4-([1 ,1'-Bifenill-3-il)tetrahidro-2/-/-piran-4-il)metanamina Este compuesto se sintetizó a partir de 4-([1,1'-bifenil]-3-il)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 3 (230 mg, rendimiento de 46%) como un aceite amarillo pálido. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.66 - 7.63 (m, 2H), 7.53 - 7.41 (m, 5H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 3.70 - 3.65 (m, 2H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.1 1 - 2.05 (m, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C18H2iNO: 267.16; encontrado: 267.9 (M+H)+. ?/-((4-([1 , 1 '-Bifenin-3-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de (4-([1 ,1'-bifenil]-3-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (110 mg, rendimiento de 56%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.28 (s, 1 H), 8.23 - 8.21 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.86 - 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.58 - 7.55 (m, 6H), 7.45 - 7.37 (m, 4H), 5.85 - 5.82 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 3.96 - 3.91 (m, 2H), 3.79 - 3.78 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.74 - 3.69 (m, 2H), 2.27 - 2.22 (m, 2H), 2.10 - 2.04 (m, 2H).
EM (ESI) m/z. calculado para C28H24F3N3O3: 507.18; encontrado: 508.1 (M+H)+.
EJEMPLO 78 /V-((4-(f1 ,1'-Bifenill-3-il)tetrahidro-2H-piran-4-ii)metil)-5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida Este compuesto se sintetizó a partir de (4-([1 ,1 '-bifenil]-3-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina y ácido 5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)nicotínico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (95 mg, rendimiento de 48%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.40 (br s, 1 H), 8.97 (br s, 1 H), 8.61 - 8.60 (t, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.58 - 7.55 (m, 5H), 7.46 - 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 5.89 - 5.86 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 3.96 - 3.92 (m, 2H), 3.82 -3.81 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.74 - 3.68 (m, 2H), 2.29 - 2.23 (m, 2H), 2.09 - 2.03 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C27H23F3N403: 508.17; encontrado: 507.2 (M-H)-.
EJEMPLO 79 2-(4-Fluorofenil)-4-(iodometil)oxazol Kl (3.14 g, 18.9 mmoles) se añadió a una solución de 4-clorometil-2-(4-fluorofenil)-oxazol (1 g, 4.7 mmoles) en DMF seca (10 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 30 min y después se diluyó con EtOAc. La mezcla se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron bajo presión reducida para obtener 2-(4-fluorofenil)-4-(iodometil)oxazol (1.2 g, crudo), que se obtuvo sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.05 - 8.00 (m, 2H), 7.68 (s, 1 H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 4.33 (s, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para Ci0H7FINO: 302.96; encontrado: 304.0 (M+H)+. 4-(Azidometil)-2-(4-fluorofenil)oxazol Una solución de 2-(4-fluorofenil)-4-(iodometil)oxazol (1.2 g, 3.96 mmoles) en DMF seca (10 mL) se añadió azida de sodio (515 mg, 7.9 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 8 hr. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La mezcla se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron bajo presión reducida para dar 4-(azidometil)-2-(4-fluorofenil)oxazol (0.73 g, rendimiento de 85%) como un líquido anaranjado pálido, que se obtuvo sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.04 - 8.01 (m, 2H), 7.67 (s, 1 H), 7.16 - 7.12 (m, 2H), 4.34 (s, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C10H7FN4O: 218.06; encontrado: 219.2 (M+H)+. (2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-il)metanamina Una solución de 4-(azidometil)-2-(4-fluorofenil)oxazol (0.5 g, 2.3 mmoles) en THF-H20 (15 mL, 8:2 v/v) se enfrió a 0°C y se añadió trifenilfosfina (892 mg, 3.4 mmoles). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y después se agitó durante 4 hr. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se diluyó con HCI 1.5N. La capa acuosa se lavó con CH2CI2 y después el pH de la capa acuosa se ajustó a ~8-9 usando solución de NaOH al 10%. El producto orgánico se extrajo con CH2CI2 y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró bajo presión reducida para dar (2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)metanamina (330 mg, rendimiento de 75%) como un líquido amarillo pálido, que se obtuvo sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.01 - 7.98 (m, 2H), 7.94 (s, 1 H), 7.38 - 7.34 (m, 2H), 3.65 (d, J = 1.1 Hz, 2H).
EM (ESI) m/z calculado para C10H9FN2O: 192.07; encontrado: 193.2 (M+H)+.
A/-((2- -Fluorofenihoxazol-4-inmetil)-3-(5-(trifluoromet¡l)-1.2.4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de (2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)metanamina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (65 mg, rendimiento de 26%) como un sólido blanco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 9.35 - 9.32 (m, 1 H), 8.60 (t, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.25 - 8.19 (m, 2H), 8.12 (m, 1 H), 8.04 - 8.00 (m, 2H), 7.77 -7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 4.48 - 4.47 (d, J = 5.2 Hz, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C2oHi2F4N 03: 432.08; encontrado: 433.2 (M+H)+.
EJEMPLO 80 4-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-il)-1-metilpiperidin-4-carbonitrilo Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)acetonitrilo y clorhidrato de 2-cloro-N-(2-cloroetil)-N-metiletanamina como se describió en el ejemplo 16 paso 1b (430 mg, rendimiento de 30%). 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) d 8.30 (s, 1H), 8.05 - 8.00 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 2.83 - 2.79 (m, 2H), 2.26 - 2.18 (m, 7H), 2.04 - 1.94 (m, 2H).
EM (ESI) m/z. calculado para Ci6H 6FN30: 285.13; encontrado: 286.2 (M+H)+. (4-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-il)-1-metilpiperidin-4-il)metanamina Este compuesto se sintetizó a partir de 4-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-1-metilpiperidin-4-carbonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 3 (170 mg, crudo) y éste se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para C16H2oFN30: 289.16; encontrado: 290.2 (M+H)+.
A/-((4-(2-(4-Fluorofeninoxazol-4-il)-1-metilpiperidin-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de (4-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-1-metilpiperidin-4-il)metanamina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (50 mg, rendimiento de 24%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 8.55 (s, 1 H), 8.29 - 8.27 (m, 1 H), .13 - 8.05 (m, 3H), 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.17 - 7.13 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.85 - .84 (m, 2H), 3.14 - 3.00 (m, 4H), 2.67 (m, 3H), 2.43 - 2.42 (m, 2H), 2.24 - .23 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C26H23F4N5O3: 529.17; encontrado: 530.2 (M+H)+.
EJEMPLO 81 4-(ClorometiD-2-feniloxazol Este compuesto se sintetizó a partir de 1 ,3-dicloroacetona y benzamida como se describió en el ejemplo 71 paso 1 (65 g, rendimiento de 68%) como un sólido blanco. 1H RMN (300MHz, CDCI3) d 8.06 - 8.04 (m, 2H), 7.72 (m, 1 H), 7.49 - 7.46 (m, 3H), 4.59 (d, J = 1.1 Hz, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para Ci0H8CINO: 193.03; encontrado: 194.2 (M+H)+. 2-(2-Feniloxazol-4-il)acetonitrilo Este compuesto se sintetizó a partir de 4-(clorometil)-2-feniloxazol como se describió en el ejemplo 71 paso 2 (24 g, rendimiento de 50%) como un sólido blanco.
H RMN (300MHz, CDCI3) d 8.04 - 8.01 (m, 2H), 7.74 (t, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.49 - 7.46 (m, 3H), 3.74 (d, J = 1.1 Hz, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C H8N20: 184.06; encontrado: 185.2 (M+H)+. 2-Metil-2-(2-feniloxazol-4-il)propanonitrilo Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-feniloxazol-4-¡l)acetonitrilo usando yodometano como se describió en el ejemplo 1 paso 2 (18 g, rendimiento de 65%) como un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.06 - 8.03 (m, 2H), 7.68 (s, 1 H), 7.48 - 7.46 (m, 3H), 1.77 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C13H12N2O: 212.09; encontrado: 213.2 (M+H)+. 2-Metil-2-(2-feniloxazol-4-il)propan-1-amina Este compuesto se sintetizó a partir de 2-metil-2-(2-fen¡loxazol-4- il)propanonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 3 (16.2 g, crudo) y éste se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para Ci3H16N20: 216.13; encontrado: 217.2 (M+H)+.
A/-(2-Met¡l-2-(2-feniloxazol-4-il)prop¡l)-3-(5-(trifluorometil)- 1 ,2.4- oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-metil-2-(2-feniloxazol-4- il)propan-1-amina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (15 g, rendimiento de 44%) como un sólido blanco. 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 8.66 (t, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.29 - 8.26 (m, 2H), 8.20 - 8.17 (dt, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 8.09 - 8.06 (m, 2H), 7.68 - 7.64 (t, J = 7.9 Hz, H), 7.51 (s, 1 H), 7.47- 7.40 (m, 3H), 3.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.43 (s, 6H).
EM (ESI) m/z calculado para C23H19F3N4O3: 456.14 457.2 (M+H)+.
EJEMPLO 82 2-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropanonitrilo Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)acetonitrilo usando yodometano como se describió en el ejemplo 1 paso 2 (15 g, rendimiento de 66%) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.07 - 8.02 (dd, J = 8.9 Hz, 5.4 Hz, 2H), 7.66 (s, 1 H), 7.19 - 7.13 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 1.76 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C^HnFISbO: 230.09; encontrado: 231.2 (M+H)+. 2-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropan-1 -amina Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxázol- 4-il)-2-metilpropanonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 3 (14 g, crudo) y éste se obtuvo sin purificación adicional.
H RMN (300 MHz, MeOD) d 8.07 - 8.03 (dd, J = 8.9 Hz, 5.4 Hz, 2H), 7.73 (s, 1 H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 2.85 (s, 2H), 1.31 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C13H15FN20: 234.12; encontrado: 235.2 (M+H)+. 2-(2-(4-Fluorofeninoxazol-4-il)-2-metil-A/-(3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)bencil)propan-1 -amina Triacetoxi borhidruro de sodio (197 mg, 0.9 mmoles) se añadió a una solución de 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzaldehído (150 mg, 0.62 mmoles) y 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropan-1 -amina (150 mg, 0.64 mmoles) en DCE seco (2 ml_) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 8 hr (monitoreado por CCD, éter de petróleo/EtOAc 6:4). La mezcla de reacción se extinguió cuidadosamente con solución de NaHC03 al 10% y el producto orgánico se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2SO anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (sílice, malla 60-120, eluyente 10-15% de EtOAc en éter de petróleo) para obtener 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metil-/V-(3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)bencil)propan-1 -amina (50 mg, rendimiento de 18%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) d 8.01 (m, 2H), 7.96 - 7.92 (m, 3H), 7.67 (s, 1 H), 7.54 - 7.52 (m, 1 H), 7.49 - 7.45 (m, 1 H), 7.20 - 7.15 (m, 1 H), 3.82 (s, 2H), 2.76 (s, 2H), 1.32 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C23H20F4N4O2: 460.15; encontrado: 461.2 (M+H)+.
EJEMPLO 83 4-Feniltiazol-2(3H)-ona Una suspensión de 2-bromoacetofenona (5 g, 0.0251 moles), tiocianato de potasio (8.6 g, 0.088 mol) y yoduro de potasio (0.25 g, 0.0015 moles) en DMF seca (25 mL) se calentó a 80°C durante 2 hr. La mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida y el residuo se disolvió en ácido acético glacial (25 mL) y se añadió H2SO4 acuoso al 50% al mismo. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 10 min. La mezcla de reacción se vació en agua enfriada con hielo y el precipitado formado se filtró y se secó bajo presión reducida para obtener 4-feniltiazol-2(3H)-ona (3.3 g, rendimiento de 75%) como un sólido café, que se obtuvo sin purificación adicional. 2-Bromo-4-fenilt¡azol Una mezcla de 4-feniltiazol-2(3H)-ona (300 mg, 1 .7 mmoles) y POBr3 (4.85 g, 17.0 mmoles) se calentó a 100°C en un tubo sellado durante 10 hr. La mezcla de reacción se vació en agua enfriada con hielo y el producto orgánico se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (sílice, malla 60-120, eluyente 1 % de EtOAc en éter de petróleo) para obtener 2-bromo-4-feniltiazol (300 mg, rendimiento de 73%) como líquido de color café claro.
H RMN (300MHz, CDCI3) d 7.88 - 7.85 (m, 2H), 7.46 - 7.35 (m, 4H).
EM (ESI) m/z: calculado para C9H6BrNS: 240.94; encontrado: 242.0 (M+H)+. 3-(4,4-Dibromobut-3-en-1-il)benzonitrilo nBu4NCI, NaHCOj 0°C-t.a., 2 hr D F, 0°C-t.a., 2 hr Cloruro de tetrabutilamonio (6.0 g, 21.83 mmoies) y bicarbonato de sodio (4.5 g, 54.5 mmoies) se recogieron en DMF seca (15 mL) y se enfriaron a 0°C y se añadió 3-yodobenzonitrilo (5.0 g, 21.83 mmoies). Alcohol alílico (2.2 mL, 32.7 mmoies) se añadió a la mezcla de reacción, seguido por una cantidad catalítica de Pd(OAc)2 (146 mg, 0.65 mmoies) y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante 2 hr. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el producto orgánico se extrajo con éter. Los extractos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron bajo presión reducida para obtener el producto de aldehido crudo. El aldehido crudo (5.0 g, 31.4 mmoies) se añadió a una solución fría de terabromuro de carbono (20.8 g, 62.8 mmoies) y trifenil fosfina (32.8 g, 125 mmoies) en CH2CI2 (100 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante 2 hr manteniendo la misma temperatura. La mezcla después se diluyó con hexano y el precipitado formado se filtró. El filtrado claro se concentró para obtener el producto crudo que se purificó por cromatografía en columna (sílice, malla 60-120, eluyente 10-15% de EtOAc en éter de petróleo) para obtener 3-(4,4-dibromobut-3-en-1 -il)benzonitrilo (2.25 g, rendimiento total de 33%) como un aceite café. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.66 - 7.63 (dt, J = 7.7 Hz, 1.3 Hz, 1 H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.44 - 7.42 (m, 1 H), 6.42 - 6.37 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 2.81 - 2.76 (m, 2H), 2.46 - 2.39 (q, J = 7.4 Hz, 2H). 3-(But-3-in-1 -il)benzonitrilo b¡s(tr¡metilsilil)am¡da de sodio (10.7 mL, 10.7 mmoles, 1 M en THF) se añadió gota a gota a una solución de 3-(4,4-dibromobut-3-en-1 -il)benzonitrilo (2.25 g, 7.14 mmoles) en THF seco (45 mL) a -60°C. La mezcla de reacción se agitó durante 0.5 hr adicionales, manteniendo la misma temperatura. La mezcla después se enfrió a -70°C y n-BuLi (8.9 mL, 14.3 mmoles, 1.6 en hexano) se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 0.5 hr, se extinguió con solución de NH4CI saturada, y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se concentraron bajo presión reducida para obtener el 3-(but-3-in-1-il)benzonitrilo (600 mg, rendimiento de 54%).
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.55 (m, 1 H), 7.53 - 7.51 (m, 1 H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 2.90 - 2.85 (m, 2H), 2.54 - 2.48 (td, J = 7.2 Hz, 2.6 Hz, 2H), 2.01 - 1 .99 (t, J = 2.6 Hz, 1 H). 3-(4-(4-Feniltiazol-2-il)but-3-in-1 -il)benzonitrilo 3-(But-3-in-1 -il)benzonitrilo (462 mg, 2.98 mmoles) y 2-bromo-4-feniltiazol (650 mg, 2.71 mmoles) se recogieron en DMF seca (20 mL) y se purgaron con nitrógeno gaseoso durante 15 min. Et3N (1.9 mL, 13.5 mmoles) se añadió a la mezcla de reacción, seguido por una cantidad catalítica de yoduro de cobre (51 mg, 0.27 mmoles) y Pd(PPh3)4 (1 15 mg, 0.1 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr y después se extinguió con agua. El producto orgánico se extrajo con EtOAc, y los extractos combinados se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (sílice, malla 60-120, eluyente 15-20% de EtOAc en éter de petróleo) para obtener 3-(4-(4-feniltiazol-2-il)but-3-in-1-il)benzonitrilo (430 mg, rendimiento de 50%) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.92 - 7.90 (m, 2H), 7.59 - 7.52 (m, 3H), 7.47 - 7.33 (m, 5H), 3.04 - 2.99 (m, 2H), 2.83 - 2.78 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C20H14N2S: 314.09; encontrado: 315.2 (M+H)+. 3-(4-(4-Feniltiazol-2-il)butil)benzonitrilo 10% de Paladio sobre carbón (215 mg) se añadió a una solución de 3-(4-(4-feniltiazol-2-il)but-3-in-1-il)benzonitrilo (430 mg, 1.37 mmoles) en etanol (15 mL), la mezcla de reacción se puso bajo ~2 kg de presión de Indurante 48 hr. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó completamente con EtOAc. El solvente se concentró bajo presión reducida para obtener 3-(4-(4-feniltiazol-2-il)butil)benzonitrilo (330 mg, 76%) como líquido viscoso incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.90 - 7.87 (m, 2H), 7.50 - 7.33 (m, 8H), 3.13 - 3.08 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.75 - 2.70 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C2oH18N2S: 318.12; encontrado: 319.2 (M+H)+. /y/'-Hidroxi-3-(4-(4-feniltiazol-2-il)butil)bencimidamida Este compuesto se sintetizó a partir de 3-(4-(4-feniltiazol-2-il)butil)benzonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 4 (290 mg, crudo) y éste se obtuvo sin purificación adicional.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.55 (s, 1 H), 7.92 - 7.90 2H), 7.51 - 7.39 (m, 5H), 7.33 - 7.18 (m, 3H), 5.74 (br s, 2H), 3.07 - 3.02 (t, J = 6.9Hz, 2H), 2.67 - 2.62 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1 .80 - 1.67 (m, 4H).
EM (ESI) m/z: calculado para C2oH2iN3OS: 351.14; encontrado: 352.2 (M+H)+. 3-(3-(4-(4-Feniltiazol-2-il)butil)fenil)-5-(trifluorometil)-1 .2.4-oxadiazol Este compuesto se sintetizó a partir de A/'-hidroxi-3-(4-(4-feniltiazol-2-il)butil)bencimidamida como se describió en el ejemplo 1 paso 5 (70 mg, rendimiento de 20%) como un liquido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.96 - 7.95 (m, 2H), 7.90 - 7.88 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 4H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 3.15 - 3.12 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.81 - 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.95 - 1.90 (m, 2H), 1.88 - 1.82 (m, 2H).
EM (ESI) /r. calculado para C22Hi8F3N3OS: 429.1 1 ; encontrado: 430.2 ( +H)+.
EJEMPLO 84 2-Diazo-1-feniletanona DBU (7.5 mL, 50.2 mmoles) se añadió gota a gota a una solución de 2-bromo-1-feniletanona (2.0 g, 10.05 mmoles) y /V,/V'-bis(p-toluensulfonil) hidrazina (6.8 g, 20.1 mmoles) en THF seco (30 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min, y se extinguió con solución acuosa saturada de NaHC03. El producto orgánico se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (sílice, malla 60-120, eluyente 10-15% de EtOAc en éter de petróleo) para obtener 2-diazo-1-feniletanona (1.2 g, rendimiento de 82%) como un sólido amarillo.
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.78 - 7.76 (m, 2H), 7.56 - 7.53 (m, 1 H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 5.91 (s, 1 H). 2-(5-Feniloxazol-2-il)acetonitrilo BF3.Et2O (1.1 ml_, 8.5 mmoles) se añadió gota a gota a una solución de malononitrilo (2.26 g, 34.2 mmoles) en CH2CI2 seco (20 ml_) a 0°C, seguido por la adición de 2-diazo-1-feniletanona (0.5 g, 3.4 mmoles) en DCM (5 ml_). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr y después se extinguió con solución acuosa de NaOH al 0%. El producto orgánico se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (sílice, malla 60-120, eluyente 5-10% de EtOAc en éter de petróleo) para obtener 2-(5-feniloxazol-2-¡l)acetonitrilo (200 mg, rendimiento de 32%) como un sólido café. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.66 - 7.63 (m, 2H), 7.47 - 7.38 (m, 3H), 7.32 (s, 1 H), 4.02 (s, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para CnH8N20: 184.06; encontrado: 185.2 (M+H)+. 2-Metil-2-(5-feniloxazol-2-il)propanonitrilo Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(5-feniloxazol-2-il)acetonitrilo usando yodometano como se describió en el ejemplo 1 paso 2 ( 50 mg, rendimiento de 65%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.66 - 7.64 (m, 2H), 7.47 - 7.36 (m, 3H), 7.29 (s, 1 H), 1.88 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para Ci3H12N20: 212.10; encontrado: 213.2 (M+H)+. 2-Metil-2-(5-feniloxazol-2-il)propan-1 -amina Este compuesto se sintetizó a partir de 2-metil-2-(5-feniloxazol-2-il)propanonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 3 (100 mg, crudo) y éste se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para C13H16N20: 216.13; encontrado: 217.2 (M+H)+.
/V-(2-Met¡l-2-(5-feniloxazol-2-il)propil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-metil-2-(5-feniloxazol-2-il)propan-1 -amina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (18 mg, rendimiento de 10%) como un líquido viscoso amarillo. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d 8.50 - 8.49 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.28 - 8.25 (dt, J = 7.8 Hz, 1.4 Hz, 1 H), 8.00 - 7.98 (dt, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1 H), 7.68 - 7.64 (m, 3H), 7.39 - 7.36 (m, 3H), 7.32 - 7.27 (m, 1 H), 4.58 (s, 2H), 1.54 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C23H19F3N4O3: 456.14; encontrado: 457.2 (M+H)+.
EJEMPLO 85 2-Feniltiazol-5-carboxilato de etilo . ., , 3-Etoxiacrialato de etilo (4.0 g, 27.7 mmoles) se disolvió en dioxano-H2O (30 mi, 1 :1 v/v) y se enfrió a -10°C. A/-Bromosucc¡nimida (5.43 g, 30.5 mmoles) se añadió a esta solución y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y adicionalmente se agitó durante 1 hr. Tiobenzamida (3.8 g, 27.7 mmoles) después se añadió y la mezcla de reacción se calentó adicionalmente a 80°C durante 1 hr. La mezcla de reacción después se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con solución acuosa de amoniaco. El producto orgánico se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se lavaron con H2O y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120, eluyente 5-10% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 2-feniltiazol-5-carboxilato de etilo (1.1 g, rendimiento de 17%) como un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.43 (s, 1 H), 8.01 - 7.98 (m, 2H), 7.48 - 7.48 (m, 3H), 4.44 - 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 - 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
EM (ESI) m/z: calculado para C12H11N02S: 233.05; encontrado: 234.0 (M+H)+. (2-Feniltiazol-5-il)metanol Este compuesto se sintetizó a partir de 2-feniltiazol-5-carboxilato de etilo como se describió en el ejemplo 1 paso 3 (390 mg, rendimiento de 95%) como un sólido amarillo.
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.95 - 7.92 (m, 2H), 7.71 (s, 1 H), 7.46 - 7.43 (m, 3H), 4.91 (s, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C 0H9NOS: 191.04; encontrado: 192.2 (M+H)+. 5-(Bromometil)-2-feniltiazol (2-Feniltiazol-5-il)metanol (390 mg, 2.03 mmoles) se disolvió en CH2CI2 seco (10 ml_) y se enfrió a 0°C. Después, se añadió trifenil fosfina (800 mg, 3.05 mmoles) seguido por tetrabromuro de carbono (1.35 g, 4.07 mmoles). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hr. La mezcla de reacción después se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna (sílice, malla 60-120, eluyente 5% de EtOAc en éter de petróleo) para obtener 5-(bromomet¡l)-2-fen¡lt¡azol (250 mg, rendimiento de 48%) como sólido amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.95 - 7.92 (m, 2H), 7.80 (s, 1 H), 7.46 - 7.45 (m, 3H), 4.77 (s, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C10H8BrNS: 254.95; encontrado. 256.0 (M+H)+. 2-(2-Feniltiazol-5-il)acetonítrilo KCN (154 mg, 2.36 mmoles) se añadió a una solución de 5-(bromometil)-2-feniltiazol (400 mg, 1.57 mmoles) en DMF seca (10 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 hr. La mezcla después se extinguió con agua y el producto orgánico se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con H20 y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120, eluyente 20% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 2-(2-feniltiazol-5-il)acetonitrilo (230 mg, rendimiento de 73%) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.94 - 7.90 (m, 2H), 7.76 (s, 1 H), 7.47 - 7.45 (m, 3H), 3.98 (d, J = 1.1 Hz, 2H).
EM (ESI) m/r. calculado para C HaNaS: 200.05; encontrado: 201.2 (M+H)+. 2-(2-Feniltiazol-5-il)etanamina Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-feniltiazol-5-il)acetonitrilo como se describió en el ejemplo 42 paso 1 (150 mg, crudo) y éste se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para C11H12N2S: 204.08; encontrado: 205.2 (M+H)+.
A/-(2-(2-Feniltiazol-5-il)etin-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡Dbenzamida DMF, 0°C-t.a., 6 hr Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-fen¡lt¡azol-5-il)etanamina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (35 mg, rendimiento de 27%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d 8.61 (t, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.32 - 8.29 (dt, J = 7.8 Hz, 1.3 Hz, 1 H), 8.09 - 8.06 (dt, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1 H), 7.90 -7.88 (m, 2H), 7.73 - 7.69 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.47 - 7.45 (m, 3H), 3.75 - 3.71 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.28 - 3.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C2iH15F3N402S: 444.09; encontrado: 445.0 (M+H)\ EJEMPLO 86 2-Metil-2-(2-feniltiazol-5-il)propanonitrilo Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-feniltiazol-5-il)acetonitrilo usando yodometano como se describió en el ejemplo 1 paso 2 (210 mg, rendimiento de 80%) como un líquido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.93 - 7.90 (m, 2H), 7.79 (s, 1 H), 7.47 - 7.45 (m, 3H), 1.86 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para Ci3Hi2N2S: 228.07; encontrado: 229.2 (M+H)+. 2-Metil-2-(2-fenirtiazol-5-il)propan-1-amina Este compuesto se sintetizó a partir de 2-metil-2-(2-feniltiazol-5-il)propanonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 3 (100 mg, crudo) y éste se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para C13H16N2S: 232.10; encontrado: 233.2 (M+H)+.
A/-(2-Metil-2-(2-feniltiazol-5-¡l)prop¡n-3-(5-(trifluorometin-1.2.4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-metil-2-(2-feniltiazol-5-il)propan-1-amina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (70 mg, rendimiento de 51%). 1H RMN (400MHz, MeOD) d 8.55 (t, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.29 - 8.26 (dt, J = 7.9 Hz, 1.3 Hz, 1 H), 8.03 - 8.01 (dt, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1 H), 7.91 -7.88 (m, 2H), 7.70 - 7.66 (m, 2H), 7.47 - 7.45 (m, 3H), 3.64 (s, 2H), 1.53 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C23H19F3N4O2S: 472.12; encontrado: 473.2 (M+H)+.
EJEMPLO 87 -((4-(2-(4-Clorofenimiazol-4-il)-1-metilpiperidin-4-il)metil)-3-(5-(trifluoromet¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de (4-(2-(4-clorofenil)tiazol-4-il)-1 -metilpiperidin-4-il)metanamina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (50 mg, rendimiento de 23%). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 8.54 - 8.51 (m, 1 H), 8.39 (m, 1 H), 8.18 - 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.04 - 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.91 - 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.69 - 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.52 - 7.49 (m, 3H), 3.49 -3.48 (m, 2H), 2.66 - 2.63 (m, 2H), 2.31 - 2.28 (m, 2H), 2.12 - 2.04 (m, 5H), 1.90 - 1.84 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C26H23CIF3N5O2S: 561.12; encontrado: 562.0 (M+H)+.
EJEMPLO 88 1-(5-Bromotiofen-2-in-2.2.2-trifluoroetanol CsF (400 mg, 2.6 mmoles) se añadió a una solución de 5-bromotiofeno-2-carbaldehído (5.0 g, 26.17 mmoles) en 1 ,2-dimetoxietano seco (20 mL), seguido por trifluorometil trimetilsilano (4.6 mL, 31.4 mmoles) gota a gota a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr, se extinguió con HCI 1.5N, y se agitó durante 30 min adicionales. El producto crudo se extrajo con CH2CI2. Los extractos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (sílice, malla 60-120, eluyente 5-10% de EtOAc en éter de petróleo) para obtener 1-(5-bromotiofen-2-il)-2,2,2-trifluoroetanol (4 g, rendimiento de 59%).
H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.01 (m, 1 H), 6.95 (m, 1H), 5. 23 5.18 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 3.07 (br s, 1 H).
EM (ESI) m/z: calculado para C6H4BrF3OS: 261.91; encontrado: 260.7 (M-1 )-. 1 -(5-Bromotiofen-2-il)-2,2l2-trifluoroetanona Este compuesto se sintetizó a partir de 1-(5-bromotiofen-2-il)- 2,2,2-trifluoroetanol como se describió en el ejemplo 47 paso 2 (0.8 g, rendimiento de 42%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.72 - 7.71 (m, H), 7.24 - 7.23 (d, J = 4.3 Hz, 1 H). Ácido 3-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)tiofen-2-il)benzoico 1-(5-Bromotiofen-2-il)-2,2,2-trifluoroetanona (0.8 g, 3.09 mmoles) y ácido 3-carboxifenilborónico (0.5 g, 3.01 mmoles) se disolvieron en DMF (10 mL) y la solución se purgó con argón durante 10 min. Solución acuosa 2M de Na2C03 (0.65 g, 6.17 mmoles) y Pd(PPh3)4 catalítico (178 mg, 0.15 mmoles) se añadieron a la mezcla de reacción y se calentó a 90°C durante 10 hr. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se acidificó a pH ~6 con HCI 1.5 N. El producto crudo se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se trituró con éter dietílico para obtener ácido 3-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)tiofen-2-il)benzoico (700 mg, rendimiento de 79%).
H R N (400 MHz, DMSO-d6) d 13.35 (br s, 1 H), 8.31- 8.30 (m, 1 H), 8.16 - 8.11 (m, 2H), 8.04 - 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.93 - 7.92 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.67 - 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1 H).
EM (ESI) m/z. calculado para C13H7F3O3S: 300.01 ; encontrado: 299.0 (M-1 )\ /N/-(2-(2-(4-Fluorofen¡l)oxazol-4-il)-2-metilpropil)-3-(5-(2,2.2-trifluoroacetil)tiofen-2-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol- 4-il)-2-metilpropan-1 -amina y ácido 3-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)tiofen-2-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (8 mg, rendimiento de 5%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.53 - 8.50 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 8.21 (m, 1 H), 8.17 - 8.16 (m, 1 H), 8.03 - 7.98 (m, 4H), 7.93 - 7.91 (m, 1 H), 7.88 - 7.87 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.63 - 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.34 - 7.30 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.52 - 3.50 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.29 (s, 6H).
EJEMPLO 89 Ácido 5-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)tiofen-2-il)nicotín¡co Este compuesto se sintetizó a partir de 1-(5-bromotiofen-2-il)-2,2,2-trifluoroetanona y ácido 5-borononicotínico como se describió en el ejemplo 88 paso 3 (470 mg, rendimiento de 82%).
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13.74 (br s, 1 H), 9.30 - 9.29 (s, 1 H), 9.1 1 - 9.10 (m, 1 H), 8.59 - 8.58 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.20 - 8.19 (m, 1 H), 8.07 - 8.05 (m, 1 H).
A/-(2-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilprop¡n-5-(5-(2.2.2-trifluoroacetil)tiofen-2-il)nicotinamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropan-1 -amina y ácido 5-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)tiofen-2-il)nicotínico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (45 mg, rendimiento de 26%).
?? RMN (400 ???, DMSO-d6) d 9.21 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 8.66 - 8.60 (m, 1 H), 8.52 - 8.51 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.21 - 8.20 (m, 1 H), 8.02 - 7.98 (m, 4H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 3.53 - 3.52 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.30 (s, 6H).
EJEMPLO 90 N-((4-(2-(4-Clorofenil)tiazol-4-in-1-metilpiperidin-4-il)metil)-3-(5-(2,2.2-trifluoroacetil)tiofen-2-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de (4-(2-(4-clorofenil)tiazol-4-il)-1-metilpiperidin-4-il)metanamina y ácdo 3-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)tiofen-2-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (8.5 mg, rendimiento de 4%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.54 (m, 1 H), 8.14 - 8.13 (m, 2H), 8.00 - 7.86 (m, 4H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.70 (m, 1 H), 7.60 - 7.56 (m, 1 H), 7.48 - 7.46 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.39-3.17 (m, 4H), 2.57 (m, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.08 (m, 2H).
EJEMPLO 91 Ácido 5-ciano-2-fluorobenzoico NaH2P04 (87 mg, 0.724 mmoles) en agua (3.5 mL) se añadió a una solución de 5-ciano-2-fluorobenzaldehído (500 mg, 3.35 mmoles) en acetonitrilo (7 mL), seguido por H2O2 al 30% (0.31 mL). Clorito de sodio (434 mg, 4.8 mmoles) en agua (3.5 mL) se añadió gota a gota a esta mezcla de reacción a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, se extinguió con solución acuosa de sulfito de sodio a 0°C y después se acidificó con solución de HCI 1.5N. La solución acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron bajo presión reducida para dar ácido 5-ciano-2-fluorobenzoico (500 mg, rendimiento de 90%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 3.79 (br s, H), 8.30 - 8.27 (dd, J = 6.6 Hz, 2.2 Hz, 1 H), 8.17 - 8.12 (ddd, J = 8.6 Hz, 4.4 Hz, 2.3 Hz, 1 H), 7.60 - 7.53 (dd, J = 10.5 Hz, 8.8 Hz, 1 H).
EM (ESI) m/z: calculado para C8H4FN02: 165.02; encontrado: 163.6 (M-H)'. Ácido 2-fluoro-5-(A/'-hidroxicarbamimidoil)benzoico Este compuesto se sintetizó a partir de ácido 5-c¡ano-2-fluorobenzoico como se describió en el ejemplo 1 paso 4 (400 mg, crudo) y éste se obtuvo sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 13.72 (br s, 1 H), 1 1.43 (br s, 1 H), 10.39 (br s, 2H), 8.24 - 8.22 (m, 1 H), 8.04 - 8.01 (m, 1 H), 7.61 - 7.56 (t, J = 9.6 Hz. 1 H).
EM (ESI) m/z: calculado para C8H7FN2O3: 198.04; encontrado: 198.8 (M+H)+. Ácido 2-fluoro-5-(5-(tr¡fluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico Este compuesto se sintetizó a partir de ácido 2-fluoro-5-(/V -hidroxicarbamimidoil)benzoico como se describió en el ejemplo 1 paso 5 (130 mg, rendimiento de 23%).
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13.72 (br s, 1 H), 8.51 - 8.48 (dd, J = 6.9 Hz, 2.3 Hz, 1 H), 8.33 - 8.29 (m, 1 H), 7.62 - 7.55 (dd, J = 10.2 Hz, 8.9 Hz, 1 H).
EM (ESI) m/z: calculado para C10H4F4N2O3: 276.02; encontrado: 274.8 (?-?)'. 2-Fluoro-/\/-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropil)-5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol- 4-il)-2-metilpropan-1 -amina y ácido 2-fluoro-5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (75 mg, rendimiento de 32%) como un líquido viscoso amarillo. 1H RMN (400MHz, MeOD) d 8.46 - 8.43 (dd, J = 6.8 Hz, 2.3 Hz, 1 H), 8.29 - 8.25 (ddd, J = 8.7 Hz, 4.8 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 8.09 - 8.05 (dd, J = 9.0 Hz, 5.3 Hz, 2H), 7.77 (s, 1 H), 7.47 - 7.42 (dd, J = 10.3 Hz, 8.8 Hz, 1 H),7.25 -7.20 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 1.41 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C23Hi7F5N403: 492.12; encontrado: 493.2 (M+H)+.
EJEMPLO 92 2-Estiriloxazol-4-carboxilato de (£)-etilo 3 2 , , - . ., Bromopiruvato de etilo (10 mL, 81.55 mmoles) se añadió gota a gota a una solución de 3-fenilacrilamida (5 g, 33.97 mmoles) y NaHC03 (1 1.42 g, 135.89 mmoles) en THF anhidro (120 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 23 hr. La mezcla después se filtró a través de Celite y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se disolvió en THF anhidro (80 mL) y anhídrido trifluoroacético (37 mL) se añadió gota a gota a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 hr, y se extinguió con solución saturada de NaHCC>3 a 0°C. El producto orgánico se extrajo con EtOAc, y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120, eluyente 10% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 2-estiriloxazol-4-carboxilato de (£E)-et¡lo (4.22 g, rendimiento de 51%) como un sólido blanquecino.
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.21 (s, 1 H), 7.66 - ¾61 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 7.56 - 7.52 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 3H), 7.00 - 6.94 (o\ J = 16.4 Hz, 1 H), 4.46 - 4.39 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.44 - 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
EM (ESI) m/z: calculado para Ci4H 3N03: 243.09; encontrado: 243.8 (M+H)+. 2-Formiloxazol-4-carboxilato de etilo ¡) Os04 (4% enH20) Me3N(0) K2C03 . 0°C-t.a., 20 min Os04 [10 ml_, 0.41 mmoles, 4% en H20] se añadió gota a gota a una solución de 2-estiriloxazol-4-carboxilato de (E)-etilo (4 g, 16.44 mmoles) y A/-óxido de trimetilamina (1.84 g, 24.5 mmoles) en acetona-H20 (88 mL; 10:1 v/v). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr y después se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120, eluyente 50% de EtOAc en éter de petróleo) para dar un intermediario (1.5 g, 5.41 mmoles) que se disolvió en benceno anhidro (30 mL). K2C03 (0.85 g, 6.17 mmoles) se añadió a la mezcla de reacción seguido por Pb(OAc) (2.73 g, 6.17 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min y después se extinguió con solución saturada de NaHC03. El producto orgánico se extrajo con EtOAc. El solvente se removió bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120, eluyente 30% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 2-formiloxazol- 4-carbox¡lato de etilo (0.65 g, rendimiento total de 24%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.84 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 4.49 -4.44 (q, J = 7.0 Hz, 2H), .45 - .41 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
EM (ESI) m/z: calculado para C7H7NO4: 169.04; encontrado: 169.8 (M+H)+. 2-Cianooxazol-4-carboxilato de etilo i) NH2OH ac. al 50% Una solución de 2-formiloxazol-4-carboxilato de etilo (650 mg, 3.84 mmoles) en metanol (25 mL) se enfrió a 0°C y hidroxilamina acuosa al 50% (0.22 mL, 7.68 mmoles) se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. El solvente se removió bajo presión reducida y el producto crudo (0.52 g) obtenido se disolvió en DMF (20 mL). T3P (3.4 mL, 5.65 mmoles; 50% en EtOAc) se añadió a la mezcla de reacción y se calentó a 100°C durante 2 hr. La mezcla de reacción se extinguió con solución saturada de NaHCO3 y el producto orgánico se extrajo con EtOAc. El solvente se removió bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120, eluyente 10% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 2-cianooxazol-4-carboxilato de etilo (0.34 g, rendimiento de 53%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.39 (s, 1 H), 4.48 - 4.41 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.44 - 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 2-(A/'-Hidroxicarbamimido¡l)oxazol-4-carboxilato de etilo NH2OH.HCI. Na2C03 ? "Vc02Et 8-hidroxiquinolina (cat EtOH, reflujo, 2 hr Este compuesto se sintetizó a partir de 2-cianooxazol-4-carboxilato de etilo como se describió en el ejemplo 1 paso 4 (500 mg, crudo) y éste se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para C7H9N3O4: 199.06; encontrado: 199.8 (M+Hf. 2-(5-(Trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)oxazol-4-carboxilato de etilo Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(N'-hidroxicarbamimidoil)oxazol-4-carboxilato de etilo como se describió en el ejemplo 1 paso 5 (50 mg, rendimiento de 7%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.49 (s, H), 4.49 - 4.44 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.45 - .41 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
EM (ESI) m/z: calculado para C9H6F3N304: 277.03; encontrado: 277.9 (M+H)+. Ácido 2-(5-(tr¡fluoromet¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)oxazol-4-carboxílico Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)oxazol-4-carboxilato de etilo como se describió en el ejemplo 43 paso 2 (25 mg, 56%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 13.65 (br s, 1 H), 9.18 (s, 1 H). EM (ESI) m/z: calculado para C7H2F3N3O4: 249.00; encontrado: 248.0 (M-H)\ A/-(2-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-¡l)-2-metilprop¡l)-2-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)oxazol-4-carboxamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropan-1 -amina y ácido 2-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)oxazol-4-carbox¡lico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (6 mg, rendimiento de 3%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.88 - 8.86 (m, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.25 - 8.21 (m, 2H), 7.46 (s, 1 H), 7.23 - 7.19 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.62 - 3.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.39 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C20H15F4N5O4: 465.11 ; encontrado: 466.1 (M+H)+.
EJEMPLO 93 1-Metil-2-fenil-1H-im¡dazol-5-carboxilato de emtilo Metil-2-bromo-1-metil-1 /- -imidazol-5-carboxilato (1 g, 4.56 mmoles) y ácido fenilborónico (0.67 g, 5.48 mmoles) se disolvieron en tolueno-EtOH (80 mL, 5:3 v/v) y la solución se purgó con argón durante 10 min. Se añadieron K2C03 (10 mL, solución 2M) y PdCI2(dppf) catalítico (82 mg, 0.12 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 1 hr. La mezcla de reacción después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se lavó con EtOAc. La capa acuosa se acidificó a pH ~6 usando HCI 1.5N y el producto crudo se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (sílice, malla 60-120, eluyente 35-45% de EtOAc en éter de petróleo) para obtener 1-metil-2-fenil- H-imidazol-5-carboxilato de metilo (800 mg, rendimiento de 81 %) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.86 (s, 1 H), 7.63 - 7.61 (m, 2H), 7.51 - 7.48 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
EM (ESI) m/z: calculado para Ci2H12N2O2: 216.09; encontrado: 2168.8 (M+H)+. (1-Metil-2-fenil-1H-imidazol-5-il)metanol Este compuesto se sintetizó a partir de 1-metil-2-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato como se describió en el ejemplo 1 paso 3 (600 mg, rendimiento de 86%) como un sólido blanco. •1H RMN (300 MHz, MeOD) d 7.60 - 7.57 (m, 2H), 7.50 - 7.48 (m, 3H), 7.00 (s, 1 H), 4.64 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).
EM (ESI) m/z: calculado para CnH12N20: 188.09; encontrado: 188.8 (M+H)+.
Clorhidrato de 5-(clorometil)-1-metil-2-fenil-1 -/-imidazol Una solución de (1-metil-2-fenil-1 H-imidazol-5-¡l)metanol (0.600 g, 3.19 mmoles) en SOC seco (11 mL) se puso a reflujo a 80°C durante 1 hr. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se coevaporó con CH2CI2, y después se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó bajo succión para dar clorhidrato de 5-(clorometil)-1-metil-2-fenil-1H-imidazol (0.67 g, rendimiento de 86%) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, MeOD) d 7.79 - 7.79 (m, 6H), 4.98 (s, 2H), 3.93 (s, 3H). 2-(1 -Metil-2-fenil-1 H-imidazol-5-il)acetonitrilo Este compuesto se sintetizó a partir de clorhidrato de 5-(clorometil)-1-metil-2-fenil-1 -/-imidazol como se describió en el ejemplo 77 paso 1 (400 mg, rendimiento de 90%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.61 - 7.58 (m, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 3H), 7.12 (s, 1 H), 3.79 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).
EM (ESI) m/z: calculado para Ci2HnN3: 197.10; encontrado: 197.9 (M+H) 2-( 1 -Metil-2-†enil-1 H-imidazol-5-il)propanonitrilo Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(1-metil-2-fenil-1 /-/-imidazol-5-il)acetonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 2 (170 mg, rendimiento de 53%) como aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.61 - 7.58 (m, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 3H), 7.10 (m, 1 H), 4.00 - 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3H), 1.83 - 1 .81 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
EM (ESI) m/z: calculado para Ci3H 3N3: 21 1.11 ; encontrado: 21 1.9 (M+H)+. 2-(1 -Metil-2-fenil-1 /-/-imidazol-5-il)propan-1 -amina Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(1-met¡l-2-fenil-1H-imidazol-5-il)propanonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 3 (155 mg, crudo) y éste se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para Ci3H17N3: 215.14; encontrado: 215.9 (M+H)+.
/V-(2-(1-Metil-2-fenil- H-imidazol-5-il)propil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida DMF, 0°C-t.a, 3 hr Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(1-metil-2-fenil-1/-/-imidazol-5-il)propan-1 -amina y ácido 5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)nicotínico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (35 mg, rendimiento de 28%).
H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 9.36 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 9.28 -9.26 (m, 2H), 8.84 - 8.83 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.65 - 7.63 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 4H), 6.92 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.66 - 3.61 (m, 1 H), 3.32 - 3.28 (m, 1H), 3.22 - 3.17 (m, 1 H), 1.33 - 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
EM (ESI) miz: calculado para C22H19F3N6O2: 456.15; encontrado: 457.2 (M+H)+.
EJEMPLO 94 2-(4-Fluorofenil)-4,5-dihidrooxazol-4-carboxilato de metilo N, N-Diisopropiletilamina (1 1 mL, 63.3 mmoles) se añadió gota a gota a una solución de clorhidrato de 4-fluorobencimidato de metilo (10 g, 52.74 mmoles) y sal de HCI de éster metílico de DL-serina (9.9 g, 63.63 mmoles) en CH2CI2 seco (200 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 hr y después se concentró bajo presión reducida. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y la capa orgánica se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró bajo presión reducida para obtener 2-(4-fluorofen¡l)-4,5-dihidrooxazol~4-carboxilato de metilo (9.5 g, rendimiento de 81 %) como un liquido anaranjado. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.02 - 7.97 (m, 2H), 7.13 - 7.07 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.98 - 4.92 (m, 1 H), 4.73 - 4.57 (m, 2H), 3.83 (s, 3H).
EM (ESI) m/z: calculado para CnH 0FNO3: 223.06; encontrado: 223.8 (M+H)+. 2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-carboxilato de metilo Peróxido de benzoilo (0.49 g, 2.0 mmoles) se añadió a una solución de 2-(4-fluorofenil)-4,5-dihidrooxazol-4-carboxilato de metilo (9.0 g, 40.3 mmoles) en benceno seco (180 mL) y la mezcla se puso a reflujo durante 15 min. Después, se añadió /V-bromosuccinimida (8.6 g, 48.3 mmoles) y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante 2 hr. La mezcla de reacción se extinguió con aga enfriada con hielo y el producto crudo se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con solución acuosa al 10% de NaHC03, H2O y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (sílice, malla 60-120, eluyente 10-15% de EtOAc en éter de petróleo) para obtener 2-(4-fluorofenil)oxazol-4-carboxilato de metilo (6 g, rendimiento de 67%) como un sólido blanco.
H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.29 (s, 1 H), 8.14 - 8.10 (m, 2H), 7.15 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H).
EM (ESI) m/z: calculado para CnH8FNO3: 221.05; encontrado: 221 .8 (M+H)+. (2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-il)metanol Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(4-fluorofenil)oxazol-4-carboxilato de metilo como se describió en el ejemplo 64 paso 4 (4.5 g, rendimiento de 86%) como un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.06 - 8.01 (m, 2H), 7.65 (s, 1 H), 7.18 - 7.12 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C 0H8FNO2: 193.05; encontrado: 193.8 (M+H)+. 2-(4-Fluorofen¡noxazol-4-carbaldehído Este compuesto se sintetizó a partir de (2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)metanol como se describió en el ejemplo 47 paso 2 (2.8 g, rendimiento de 63%) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.01 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.14 -8.10 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C10H6FNO2: 191.04; encontrado: 191.8 (M+H)V 2-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-il)-2-hidroxiacetonitrilo KH2PO4 (712 mg, 5.23 mmoles) y NaCN (251 mg, 5.12 mmoles) se añadieron a una solución de 2-(4-fluorofenil)oxazol-4-carbaldehído (500 mg, 2.62 mmoles) en DMF-H20 (10 mL, 4:6, v/v). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, después se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con H20 y salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, y se concentraron bajo presión reducida para dar 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-hidroxiacetonitrilo (500 mg, rendimiento de 87%).
H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.07 - 8.02 (m, 2H), 7.88 (s, 1 H), 7.20 - 7.16 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.62 (s, 1 H), 4.38 (br s, 1 H).
EM (ESI) m/z: calculado para CnH7FN202: 218.05; encontrado: 218.8 (M+H)+. 2-Am¡no-1-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)etanol Ácido trifluoroacético (0.35 mL, 4.60 mmoles) se añadió gota a gota a una suspensión de NaBH4 (0 174 g, 4.60 mmoles) en THF seco (10 mL) a 0°C, seguido por la adición de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-hidroxiacetonitrilo (0.20 g, 0.92 mmoles) también en pociones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 hr, y después se concentró bajo presión reducida y se diluyó con agua enfriada con hielo. La mezcla se acidificó a pH ~2 usando HCI 1.5N a 0°C y después se calentó a 50°C durante 20 min. La solución se basificó conso acuosa de NH4OH y el producto orgánico se extrajo con CHCI3. Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron bajo presión reducida para dar 2-amino-1-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)etanol (120 mg, crudo), que se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para C11H11FN2O2: 222.08; encontrado: 222.8 (M+H)+.
A/-(2-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-il)-2-Hidroxietil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-amino-1-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)etanol y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (70 mg, rendimiento de 39%).
H RMN (400MHz, CDCI3) d 8.51 (m, 1H), 8.28 - 8.26 (m, 1H), 8.08 - 8.01 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 3H), 5.05- 5.03 (m, 1H), 4.12-4.06 (ddd, J= 14.1 Hz, 6.3 Hz, 3.8 Hz, 1H), 3.91 -3.85 (m, 1H), 3.77 (brs, 1H).
EM (ESI) m/z: calculado para C21H14F4N4O4: 462.10; encontrado: 463.1 (M+H)+.
EJEMPLO 95 Ácido 5-(5-(difluorometil)- ,2,4-oxadiazol-3-il)nicotínico Este compuesto se sintetizó a partir de ácido 5-(? -hidroxicarbamimidoil)nicotínico usando difluoroacetato de etilo como se describió en el ejemplo 1 paso 5 (100 mg, rendimiento de 30%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 13.94 (br s, 1 H), 9.40 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 9.28 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.76 - 8.75 (t, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.73 - 7.47 (m, 1 H).
EM (ESI) m/z: calculado para C9H5F2N3O3: 241.03; encontrado: 241.8 (M+H)+. 5-(5-(Difluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-A/-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropil)nicot¡namida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropan-1 -amina y ácido 5-(5-(difluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3- ¡l)n¡cotínico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (45 mg, rendimiento de 24%). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 9.32 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 9.20 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.82 - 8.78 (m, 1 H), 8.75 - 8.74 (t, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.04 -8.00 (m, 3H), 7.74 - 7.48 (m, 1 H), 7.38 - 7.33 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 3.55 - 3.53 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.31 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C22H18F3N5O3: 457.14; encontrado: 458.2 (M+H)+.
EJEMPLO 96 2-(Dimetilamino)-2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)acetonitrilo 2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-carbaldehído (1.0 g, 5.23 mmoles) se disolvió en THF-MeOH (20 ml_, 1 :1 v/v). Esta solución se añadió a una solución de clorhidrato de dimetilamina (470 mg, 5.7 mmoles) y NaCN (640 mg, 13.0 mmoles) en agua. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr, y después se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con H20 y salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, y se concentraron bajo presión reducida para dar 2-(dimetilamino)-2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)acetonitrilo (1.0 g, crudo) como un aceite café, que se usó sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z calculado para C13H12FN30: 245.10; encontrado: 245.9 (M+H)+. 1-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-il)-/V ,A/'?-dimetiletano-1 ,2-diamina Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(dimetilamino)-2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)acetonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 3 (0.6 g) y éste se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para Ci3H16FN3O: 249.13; encontrado: 249.9 (M+H)+.
Clorhidrato de /V-(2-(dimetilam¡no)-2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)etil)-3-(5-ftrifluorometih-1.2.4-oxadiazol-3-il)benzamida A/-(2-(dimetilamino)-2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida se sintetizó a partir de 1 -(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-/\/7,A/7-dimetiletano-1 ,2-diamina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6. La base libre después se agitó con HCI en solución de dioxano (4 mL) durante 0.5 hr a 0°C a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se trituró con éter dietilico para dar clorhidrato de N-(2-(dimetilamino)-2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida (130 mg, rendimiento de 16%) como sólido café claro. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 10.39 (br s, 1 H), 9.18 - 9.15 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.55 - 8.54 (m, 2H), 8.27 - 8.25 (m, 1 H), 8.21 - 8.19 (m, 1 H), 8.1 1 - 8.07 (m, 2H), 7.79 - 7.75 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.45 - 7.41 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 4.84 - 4.81 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.20 - 4.13 (m, 1 H), 3.87 - 3.82 (m, 1 H), 2.87 - 2.84 (dd, J = 6.9 Hz, 5.0 Hz, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C23H19F4N503: 489.14; encontrado: 490.2 (M+H)+.
EJEMPLO 97 A/-(2-(3-(4-F)uorofenil)-1H-1 ,2,4-triazol-5-il)-2-metilpropil)-5-(5- (2,2,2-trifluoroacetil)tiofen-2-il)nicotinamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(3-(4-fluorofenil)-1 -/- 1 ,2,4-triazol-5-il)-2-metilpropan-1-amina y ácido 5-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)- tiofen-2-il)nicotínico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (28 mg, rendimiento de 20%) como un líquido viscoso amarillo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 9.20 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 9.01 - 8.98 (m, 1 H), 8.80 - 8.77 (m, 1 H), 8.51 - 8.48 (m, 1 H), 8.21 - 8.19 (m, 1 H), 8.01 - 7.96 (m, 4H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 3.59 - 3.57 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.42 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C24H19F4N502S: 517.12; encontrado: 516.4 (M-H)".
EJEMPLO 98 5-Ciano-2-metoxibenzoato de metilo Una solución de 5-ciano-2-hidroxibenzoato de metilo (2 g, 1 1.2 mmoles) en acetona seca (50 mL) se enfrió a 0°C y se añadieron gota a gota K2C03 (2.34 g, 16.9 mmoles) seguido por Mel (1.1 mL, 16.9 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitar a 65°C durante 10 hr y después se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida para dar 5-ciano-2-metoxibenzoato de metilo (600 mg, crudo), que se obtuvo sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.78 - 7.74 (dd, J = 8.8 Hz, 2.2 Hz, 1 H), 7.08 - 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.98 (s, 3H),"3.92 (s, 3H).
EM (ESI) m/z: calculado para Ci0H9NO3: 191.06; encontrado: 191.8 (M+H)+. Ácido 5-ciano-2-metoxibenzoico Este compuesto se sintetizó a partir de ácido 5-ciano-2-metoxibenzoico como se describió en el ejemplo 43 paso 2 (300 mg, rendimiento de 72%) como un sólido blanco.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 13.13 (br s, 1H), 8.02 - 8.01 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.99 - 7.96 (dd, J = 8.8 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3H).
EM (ESI) m/z calculado para C9H7NO3: 177.04; encontrado: 175.6 (M-H)\ Ácido 5-(A/'-hidroxicarbamimidoil)-2-metoxibenzoico C02H OMe Este compuesto se sintetizó a partir de ácido 5-ciano-2-metoxibenzoico como se describió en el ejemplo 1 paso 4 (300 mg) y éste se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para C9H10N2O4: 210.06; encontrado: 210.8 (M+H)+. Ácido 2-metoxi-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico Este compuesto se sintetizó a partir de ácido 5-(? -hidroxicarbamimidoil)-2-metoxibenzoico como se describió en el ejemplo 1 paso 5 (40 mg, rendimiento de 35%). 1H RMN (300 Hz, DMSO-d6) d 13.05 (br s, 1H), 8.30 - 8.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.20 - 8.16 (dd, J = 8.8 Hz, 2.2 Hz, 1 H), 7.38 - 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3H).
EM (ESI) m/z: calculado para CHH7F3 2O4: 288.04; encontrado: 286.7 (M-H)-.
/V-(2-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropil)-2-metoxi-5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropan-1 -amina y ácido 2-metoxi-5-(5-(trifluorometil)- 1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (40 mg, rendimiento de 36%).
H RMN (400MHz, MeOD) d 8.64 - 8.63 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.45 - 8.42 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.24 - 8.21 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 8.11 - 8.07 (m, 2H), 7.83 (s, 1 H), 7.34 - 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.27 - 7.23(t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.72 - 3.71 (m, 2H), 1.41 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C24H20F4N4O4: 504.14; encontrado: 505.2 (M+H)+.
EJEMPLO 99 2-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-5-il)-2-metilpropanonitrilo Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-5-il)acetonitrilo usando yodometano como se describió en el ejemplo 1 paso 2 (170 mg, rendimiento de 60%).
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.06 - 8.02 (m, 2H), 7.20 - 7.14 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06 (s, H), 1.81 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C13H11FN20: 230.09; encontrado: 230.9 (M+H)+. 2-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-5-il)-2-metilpropan- -amina Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-5-il)-2-metilpropanonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 3 (100 mg, crudo) y éste se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para Ci3H 5FN20: 234.12; encontrado: 235.2 (M+H)+.
A/-(2-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-5-il)-2-metilpropil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-5-il)-2-metilpropan-1-amina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (30 mg, rendimiento de 15%). 1H RMN (400MHz, MeOD) d 8.48 - 8.47 (m, 1 H), 8.28 - 8.25 (m, 1 H), 8.00 - 7.97 (m, 3H), 7.68 - 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.21 - 7.16 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (s, 1 H), 3.66 (s, 2H), 1.46 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C23H18F4N4O3: 474.13; encontrado: 475.2 (M+H)+.
EJEMPLO 100 4-(D¡met¡lamino)-2-(2-(4-fluorofen¡l)oxazol-4-il)butanonitrilo ' ^^ci HCI Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)acetonitrilo y clorhidrato de 2-cloro-A/,/V-dimetiletanamina como se describió en el ejemplo 16 paso 1 b (400 mg, rendimiento de 48%). 1H RMN (400MHz, MeOD) d 8.10 - 8.07 (m, 2H), 7.99 (m, 1 H), 7.29 - 7.25 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 4.24 - 4.20 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 2.59 - 2.46 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.23 - 2.17 (m, 2H).
EM (ESI) m/z calculado para C15H16FN30: 273.13; encontrado: 274.2 (M+H)+. 3-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-il)-/V , V -dimetilbutano-1 ^-diamina Cloruro de cobalto (II) (380 mg, 2.9 mmoles) se añadió a una solución de 4-(dimetilamino)-2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)butanonitrilo (400 mg, 1.46 mmoles) en metanol seco (10 mL) a 0°C, seguido por borhidruro de sodio (550 mg, 14.6 mmoles) en pociones. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, después se extinguió cuidadosamente con agua enfriada con hielo, y se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 3-(2-(4-fluorofen¡l)oxazol-4-¡l)-/Vt,/ -dimetilbutano-1 ,4-diamina cruda (180 mg, crudo), que se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para C 5H2oFN30: 277.16; encontrado: 278.2 (M+H)+.
A/-(4-(Dimetilamino)-2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)butil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de 3-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-/VÍ,/V -dimetilbutano-1 ,4-diamina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (17 mg, rendimiento de 10%). 1H RMN (400MHz, MeOD) d 8.55 - 8.54 (t, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.30 - 8.27 (m, 1 H), 8.08 - 8.02 (m, 3H), 7.82 (s, 1 H), 7.71 - 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.26 - 7.21 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 3.16 - 3.10 (m, 1 H), 2.53 - 2.40 (m, 2H), 2.30 (m, 6H), 2.04 - 1.98 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C24H22F4 6O3: 518.17; encontrado: 519.2 (M+H)+.
EJEMPLO 101 A/-(4-(Dimetilamino)-2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)butil)-5-(5-(trifluoromet¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida Este compuesto se sintetizó a partir de 3-(2-(4-fluorofenil)oxazol- 4-¡l)-/V7,/V^dimetilbutano-1 ,4-diamina y ácido 5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)nicotínico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (16 mg, rendimiento de 10%). 1H R N (400MHz, MeOD) d 9.39 - 9.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.16 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.85 - 8.84 (t, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.08 - 8.05 (m, 2H), 7.84 (s, 1 H), 7.26 - 7.22 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 3.79 - 3.66 (m, 2H), 3.18 - 3.11 (m, ?), 2.63 - 2.46 (m, 2H), 2.37 (m, 6H), 2.06 - 2.00 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C24H22F4N6O3: 518.17; encontrado: 519.2 (M+H)+.
EJEMPLO 102 A/-(2-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-¡l)-2-hidroxiet¡n-5-(5-(trifluoromet¡l)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-amino-1-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)etanol y ácido 5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotínico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (120 mg, rendimiento de 45%).
H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 9.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.27 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 9.13-9.10 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.84-8.83 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1 H), 8.03 - 8.00 (dd, J = 8.5 Hz, 5.5 Hz, 2H), 7.39 - 7.35 (t, J = 8.9Hz, 2H), 5.74 - 5.73 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.85 - 4.81 (m, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 1H), 3.56 - 3.49 (m, 1H).
EM (ESI) m/z: calculado para C2oH13F4N504: 463.09; encontrado: 464.0 (M+H)+.
EJEMPLO 103 4-(Clorometil)-2-(4-clorofenil)oxazol Este compuesto se sintetizó a partir de 4-clorobenzamida y 1 ,3-dicloroacetona como se describió en el ejemplo 74 paso 1 (3.4 g, rendimiento de 46%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.01 - 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.72 (s, 1 H), 7.47 - 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.59 (d, J = 0.9 Hz, 2H). 2-(2-(4-Clorofenil)oxazol-4-il)acetonitrilo CrX^-N /=\ Y ^0 -i )-c| Este compuesto se sintetizó a partir de 4-(clorometil)-2-(4-clorofenil)oxazol como se describió en el ejemplo 71 paso 2 (1.7 g, rendimiento de 53%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.98 - 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.75 - 7.74 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.47 - 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 1.3 Hz, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C H7CIN20: 218.02; encontrado: 219.0 (M+H)+. 4-(2-(4-Clorofenil)oxazol-4-il)-1-metilpiperidin-4-carbonitrilo Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-clorofenil)oxazol-4-il)acetonitrilo como se describió en el ejemplo 16 paso 1b (140 mg, rendimiento de 20%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 8.00 - 7.97 (m, 2H), 7.74 (s, 1 H), 7.47 - 7.45 (m, 2H), 3.67 - 3.63 (m, 2H), 3.25 - 3.18 (m, 2H), 2.99 - 2.95 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.49 - 2.46 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C16H16CIN30: 301.10; encontrado: 302.1 (M+H)+. (4-(2-(4-Clorofenil)oxazol-4-il)-1-metilp¡peridin-4-il)metanamina Este compuesto se sintetizó a partir de 4-(2-(4-clorofen¡l)oxazol- 4-il)-1-metilpiperidin-4-carbonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 3 (100 mg, crudo) y éste se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para C16H2oCIN30: 305.13; encontrado: 306.2 (M+H)+.
Clorhidrato de /V-((4-(2-(4-clorofenil)oxazol-4-il)-1-metilpiperidin-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de (4-(2-(4-clorofenil)oxazol-4-il)-1-metilpiperidin-4-il)metanamina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 96 paso 3 (12 mg, rendimiento de 5%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) [amina libre] d 8.56 (s, 1 H), 8.28 -8.26 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.13 - 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.02 - 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.79 - 7.75 (m, 1 H), 7.66 - 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.42 - 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.77 - 3.76 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 2.79 - 2.77 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.42 (m, 3H), 2.22 - 2.21 (m, 2H), 2.08 - 2.04 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C26H23CIF3N5O3: 545.14; encontrado: 546.2 (M+H)+.
EJEMPLO 104 2-(2-(4-Clorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropanonitrilo I >HL_ha THF, 0°C-t.a., 3 h "r Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-clorofenil)oxazol-4-il)acetonitrilo usando yodometano como se describió en el ejemplo 1 paso 2 (300 mg, rendimiento de 53%).
H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.00 - 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.68 (s, 1 H), 7.46 - 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 1.76 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para Ci3HnCIN20: 246.06; encontrado: 247.0 (M+H)+. 2-(2-(4-Clorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropan-1 -amina Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-clorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropanonitr¡lo como se describió en el ejemplo 1 paso 3 (155 mg, rendimiento de 59%) y éste se usó sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para Ci3H15CIN20: 250.09; encontrado: 251.1 (M+H)+.
Clorhidrato de 2-(2-(4-clorofeninoxazol-4-in-2-metil-/V-(3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)bencil)propan-1-amina 2-(2-(4-Clorofenil)oxazol-4-il)-2-metil-A/-(3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)bencil)propan-1 -amina se sintetizó a partir de 3-(5-(trifluorometil)-l ,2,4-oxadiazol-3-il)benzaldehído y 2-(2-(4-clorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropan-1 -amina como se describió en el ejemplo 7 paso 3. La amina libre después se trató con HCI en dioxano (2 M) a 0°C y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El crudo se purificó lavadndo con hexano seco para obtener clorhidrato de 2-(2-(4-clorofenil)oxazol-4-il)-2-metil-/V-(3-(5-(tr¡fluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)bencil)propan-1-amina (20 mg, rendimiento de 6%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.87 (br s, 2H), 8.26 (s, 1 H), 8.1 1 - 8.08 (m, 2H), 7.85 - 7.80 (m, 3H), 7.69 - 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.55 -7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.28 (br s, 2H), 3.12 (m, 2H), 1.33 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C23H20CIF3N4O2: 476.12; encontrado: 477.2 (M+H)+.
EJEMPLO 105 2-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-5-il)etanamina Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-5-il)acetonitrilo como se describió en el ejemplo 42 paso 1 (70 mg) y éste se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para CnH FN20: 206.09; encontrado: 206.8 (M+H)+.
A/-(2-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-5-il)etin-3-(5-qrifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida DMF, 0°C-t.a., 4 hr Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-5-¡l)etanamina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (28 mg, rendimiento de 20%). 1H R N (400MHz, MeOD) d 8.56 - 8.55 (m, 1 H), 8.30 - 8.28 (dq, J = 7.8 Hz, 0.9 Hz, 1 H), 8.06 - 8.04 (m, 1 H), 8.00 - 7.96 (dd, J = 9.0 Hz, 5.3 Hz, 2H), 7.71 - 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.21 - 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (s, 1 H), 3.78 - 3.75 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.15 - 3.12 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C2iH14F4N403: 446.10; encontrado: 447.0 (M+H)+.
EJEMPLO 106 4-(f1 ,1'-Bifenill-3-iO-1-metilpiperidin-4-carbonitrilo ci- "ci HCI 1 H4OH Este compuesto se sintetizó a partir de 2-([1 ,1'-bifenil]-3-il)acetonitrilo como se describió en el ejemplo 16 paso 1 b (500 mg, rendimiento de 35%).
H RMN (400MHz, MeOD) d 7.75 (m, 1 H), 7.64 - 7.60 (m, 3H), 7.53 - 7.51 (m, 2H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.39 - 7.35 (m, 1 H), 3.08 - 3.05 (m, 2H), 2.57 - 2.50 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.23 - 2.20 (m, 4H).
EM (ESI) m/z: calculado para C19H20N2: 276.16; encontrado: 277.0 (M+H)+. (4-([1 ,1'-Bifenin-3-il)-1-metilpiperidin-4-il)metanamina Este compuesto se sintetizó a partir de 4-([1 ,1'-bifenil]-3-il)-1-metilpiperidin-4-carbonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 3 (250 mg, rendimiento de 50%). 1H RMN (400MHz, MeOD) d 7.63 - 7.58 (m, 3H), 7.52 - 7.42 (m, 4H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.69 - 2.66 (m, 2H), 2.37 - 2.27 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.91 - 1.86 (m, 2H).
E (ESI) m/z calculado para C19H24N2: 280.19; encontrado: 281.0 (M+H)+.
A/-((4-(n,1'-Bifenin-3-il)-1-metilpiperidin-4-inmetin-3-(5-(trifluorometil)-1.2,4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de (4-([1 ,1'-bifenil]-3-il)-1-metilpiperidin-4-il)metanamina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (60 mg, rendimiento de 1 %) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400MHz, MeOD) d 8.39 (m, 1 H), 8.23 - 8.21 (m, 1 H), .90 - 7.88 (m, 1 H), 7.64 - 7.54 (m, 4H), 7.49 - 7.47 (m, 3H), 7.39 - 7.36 (m, H), 7.31 - 7.28 (m, 1 H), 3.60 (m, 2H), 2.79 - 2.76 (m, 2H), 2.42 - 2.30 (m, H), 2.23 (m, 3H), 2.11 - 2.06 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C29H27F3N4O2: 520.21 ; encontrado: 521.2 (M+H)+.
EJEMPLO 107 4-(Clorometil)-2-(4-metox¡fenil)oxazol Este compuesto se sintetizó a partir de 4-metoxibenzamida y 1 ,3-dicloroacetona como se describió en el ejemplo 74 paso 1 (2.3 g, rendimiento de 78%) como un sólido amarillo. 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 7.98 - 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.65 (s, 1 H), 6.97 - 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
EM (ESI) m/z: calculado para CnHioCIN02: 223.04; encontrado: 223.8 (M+H)+. 2-(2-(4-Metoxifenil)oxazol-4-il)acetonitrilo Este compuesto se sintetizó a partir de 4-(clorometil)-2-(4-metoxifenil)oxazol como se describió en el ejemplo 71 paso 2 (0.65 g, rendimiento de 57%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (300MHz, CDCI3) d 7.97 - 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.69 (s, 1 H), 6.99 - 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.71 (s, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para Ci2H10N2O2: 214.07; encontrado: 214.8 (M+H)+. 2-(2-(4-Metoxifenil)oxazol-4-il)etanamina Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-metoxifenil)oxazol-4-il)acetonitrilo como se describió en el ejemplo 42 paso 1 (130 mg, crudo) y éste se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para Ci2H 4N202: 218.1 1 ; encontrado: 218.8 (M+H)+.
A/-(2-(2-(4-Metoxifenil)oxazol-4-il)etil)-5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4- oxadiazol-3-il)nicotinamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4- metoxifenil)oxazol-4-il)etanamina y ácido 5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol- 3-il)nicotinico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (35 mg, rendimiento de 19%) como un sólido blanco. 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 9.47 (m, 1 H), 9.34 (m, 1 H), 8.90 - 8.89 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.08 - 8.06 (m, 1H), 8.03 - 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (s, 1 H), 6.99- 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.87 - 3.84 (m, 2H), 2.96 - 2.93 (t, J = 5.9 Hz, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C21 H16F3N5O4: 459.12; encontrado: 460.1 (M+H)+.
EJEMPLO 108 Ácido 2-cloro-5-c¡anobenzoico 50°C, 1 hr Una solución de NaN02 (2.21 g, 32 mmoles) en agua (10 ml_) se añadió a una solución de ácido 5-amino-2-clorobenzoico (5.0 g, 29.14 mmoles) en agua (40 ml_) a 0°C, seguido por la adición de HCI conc. (10 ml_) a -5°C. La mezcla de reacción se agitó a -5°C durante 1 hr adicional y después la solución de diazonio se añadió gota a gota en una solución de cuprotetracianuro de potasio [preparado mediante la adición gota a gota de una solución de KCN (10 g, 15.38 mmoles) en agua (18 mL) a una solución de CuS04 (7 g, 43.8 mmoles) en agua (12 mL) a 70°C] a 50°C durante 1 hr. La mezcla de reacción se acidificó con solución de HCI 1.5 N y el producto se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (sílice, malla 60-120, eluyente 1-2% de MeOH en CHCI3) para obtener ácido 2-cloro-5-cianobenzoico (1.8 g, rendimiento de 34%). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 13.92 (br s, 1 H), 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.02 - 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 7.80 - 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1 H).
EM (ESI) m/z: calculado para C8H4CINO2: 180.99; encontrado: 179.6 (M-H)\ 2-Cloro-5-ciano-/V-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropiQbenzamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropan-1 -amina y ácido 2-cloro-5-cianobenzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (300 mg, rendimiento de 44%).
H RMN (400MHz, CDCI3) d 8.02 (d, = 2.0 Hz, 1 H), 7. 98 - 7.95 (m, 2H), 7.66 - 7.63 (m, 1 H), 7.56 - 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.17 - 7.13 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.68 - 3.66 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1 .41 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C2iH17CIFN302: 397.10; encontrado: 396.4 (M-H)". Ácido 4-cloro-3-((2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilprop¡l)-carbamoiDbenzohidrazónico Este compuesto se sintetizó a partir de 2-cloro-5-c¡ano-/V-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropil)benzamida como se describió en el ejemplo 1 paso 4 (230 mg, crudo) y éste se obtuvo sin purificación adicional. 1H RMN (300MHz, MeOD) d 8.06 - 8.02 (m, 2H), 7. 74 - 7.73 (m, 2H), 7.67 - 7.63 (m, 1 H), 7.46 - 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.24 - 7.18 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.40 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C21H20CIFN4O3: 430.12; encontrado: 429.4 (M-H)". 2-Cloro-A/-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropil)-5-(5-(trifluorométil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)benzam¡da Este compuesto se sintetizó a partir de ácido 4-cloro-3-((2-(2-(4-fluorofen¡l)oxazol-4-il)-2-metilpropil)carbamoil)benzohidrazónico como se describió en el ejemplo 1 paso 5 (100 mg, rendimiento de 37%).
H RMN (400MHz, MeOD) d 8.15 - 8.12 (m, 2H), 8.07 - 8.04 (m, 2H), 7.76 (s, 1 H), 7.68 - 7.66 (m, 1 H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 1.43 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C23Hi7CIF4N4O3: 508.09; encontrado: 509.1 (M+H)+.
EJEMPLO 109 A/-(2-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropan-1 -amina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (18 mg, rendimiento de 12%). 1H RMN (400MHz, MeOD) d 8.55 (s, 1 H), 8.29 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.09 - 8.05 (m, 3H), 7.78 (s, 1 H), 7.71 - 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.24-7.19 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 1.41 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C23H18F N O3: 474.13; encontrado: 475.1 (M+H)+.
EJEMPLO 110 1-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-il)etanona Una solución de 2-(4-fluorofenil)oxazol-4-carbaldehído (400 mg, 2.09 mmoles) en cloroformo seco (5 mL) se enfrió a 0°C y se añadió una solución recién preparada de diazometano en éter (20 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hr y se extinguió con solución acuosa de NaHC03 al 10%. El producto crudo se extrajo con CH2CI2 y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120, eluyente 5-8 % de EtOAc en éter de petróleo) para dar 1-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)etanona (250 mg, rendimiento de 58%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.25 (s, 1 H), 8.12 - 8.09 (m, 2H), 7.21 - 7.17 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H).
EM (ESI) m/z: calculado para CnH8FNO2: 205.05; encontrado: 205.9 (M+H)+. 3-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-il)-3-hidroxipropanonitrilo Una solución de 1-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)etanona (250 mg, 1.22 mmoles) en DMF-H20 (7 ml_; 2:5 v/v) se enfrió a 0 °C y KH2P04 (327 mg, 2.4 mmoles) se añadió, seguido por KCN (1 16 mg, 1.8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 80°C 10 hr y después se diluyó con agua. El producto orgánico se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se lavaron con H2O y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120, eluyente 8-12% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 3-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-3-hidroxipropanonitrilo (60 mg, rendimiento de 21%) como un sólido amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.11 (d, J = 0.7 Hz, 1 H), 8.03 - 7.98 (dd, J = 8.9 Hz, 5.4 Hz, 2H), 7.40 - 7.34 (t J = 8.9 Hz, 2H), 6.13 - 6.12 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.93 - 4.87 (m, 1 H), 2.98 - 2.93 (dd, J = 8.9 Hz, 5.8 Hz, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C12H9FN202: 232.06; encontrado: 233.0 (M+H)+. 3-Amino-1-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)propan-1-ol Este compuesto se sintetizó a partir de 3-(2-(4-fluorofenil)oxazol- 4-il)-3-hidroxipropanonitrilo como se describió en el ejemplo 94 paso 6 (1 10 mg, crudo) y éste se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para C12H13FN2O2: 236.10; encontrado: 237.0 (M+H)+.
A/-(3-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-il)-3-hidrox¡prop¡l)-3-(5- (trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de 3-amino-1 -(2-(4- fluorofenil)oxazol-4-il)propan-1-ol y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol- 3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (35 mg, rendimiento de 19%) como un sólido blanco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 8.80 - 8.77 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.20 - 8.18 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.13 - 8.11 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.99 - 7.96 (dd, J = 8.8 Hz, 5.5 Hz, 2H), 7.72 - 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.44 - 5.43 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.69 -4.65 (m, 1 H), 3.47 - 3.42 (m, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 1 H), 1.99 - 1.90 (m, 1 H).
EM (ESI) m/z: calculado para C22H16F4N404: 476.1 1 ; encontrado: 477.1 (M+H)+.
EJEMPLO 111 2-(4-Bromofenil)-4-(clorometil)oxazol Este compuesto se sintetizó a partir de 4-bromobenzamida y 1 ,3-dicloroacetona como se describió en el ejemplo 74 paso 1 (1.5 g, rendimiento de 14%) como un sólido blanco. 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 7.92 - 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (s, 1 H), 7.61 - 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C10H7BrCINO: 272.94; encontrado: 273.8 (M+H)+. 2-(2-(4-Bromofenil)oxazol-4-il)acetonitrilo Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(4-bromofenil)-4-(clorometil)oxazol como se describió en el ejemplo 71 paso 2 (1 .4 g, rendimiento de 76%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (300MHz, CDCI3) d 7.90 - 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.75 - 7.74 (t, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.63 - 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 1 .3 Hz, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para CnH7BrN20: 261.97; encontrado: 262.9 (M+H)+. 2-(2-(4-Bromofenil)oxazol-4-il)etanamina Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-bromofenil)oxazol-4-il)acetonitrilo como se describió en el ejemplo 42 paso 1 (0.4 g, rendimiento de 56%) como un líquido amarillo. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) d 8.02 (m, H), 7.89 - 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.73 - 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.96 - 2.91 (m, 2H), 2.73 - 2.68 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para CnHnBr^O: 266.01 ; encontrado: 267.1 (M+H)+.
N-(2-(2-(4-Bromofenil)oxazol-4-il)etil)-2,2,2-trifluoroacetamida Trietilamina (0.31 mL, 2.24 mmoles) se añadió a una solución de 2-(2-(4-bromofenil)oxazol-4-il)etanamina (0.4 g, 1.49 mmoles) en metanol seco (20 mL), seguido por trifluoro acetato de etilo (0.27 mL, 2.25 mmoles) gota a gota a 0°C. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante 2 hr. La mezcla de reacción después se concentró bajo presión reducida. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120, eluyente 1 % de MeOH en CHCI3) para dar A/-(2-(2-(4-bromofenil)oxazol-4-il)etil)-2,2,2-trifluoroacetamida (0.26 g, rendimiento de 48%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (300MHz, CDCI3) d 7.98 - 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.68 - 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (m, 1 H), 3.78 - 3.72 (m, 2H), 2.96 - 2.92 (t, J = 6.1 Hz, 2H).
EM (ESI) miz: calculado para C^H^BrFaNaC^: 361.99; encontrado: 362.5 (M+H)+.
A/-(2-(2-(4-Cianofenil)oxazol-4-il)etil)-2.2,2-trifluoroacetamida A/-(2-(2-(4-Bromofenil)oxazol-4-il)etil)-2,2,2-trifluoroacetamida (200 mg, 0.55 mmoles) se disolvió en DMF seca (10 ml_) y la solución se purgó con argón durante 10 min. Zn(CN)2 (97 mg, 0.83 mmoles) y PdC ídppf) (302 mg, 0.04 mmoles) se añadieron a la mezcla de reacción y se calentó a 150°C durante 48 hr. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua y el producto se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida para obtener A/-(2-(2-(4-cianofenil)oxazol-4-¡l)etil)-2,2,2-trifluoroacetamida (150 mg), que se usó para el siguiente paso sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para C14H10F3N3O2: 309.07; encontrado: 307.9 (M-H)\ 4-(4-(2-Aminoetil)oxazol-2-il)benzonitrilo K2CO3 (0.20 g, 1.45 mmoles) se añadió en pociones a una solución de A/-(2-(2-(4-cianofenil)oxazol-4-il)et"il)-2,2,2-trifluoroacetamida (0.15 g, 0.49 mmoles) en metanol seco:agua (10 ml_, 7:3 v/v). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr y después se diluyó con agua. El producto crudo se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener 4-(4-(2-aminoetil)oxazol-2-il)benzonitrilo (80 mg), que se usó para el siguiente paso sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para C^Hn^O: 213.09; encontrado: 214.0 (M+H)+.
/V-(2-(2-(4-Cianofeninoxazol-4-ihet¡l)-5-(5-(trifluorometil)-1.2.4-oxadiazol-3-¡l)nicotinamida Este compuesto se sintetizó a partir de 4-(4-(2-aminoetil)oxazol- 2-il)benzonitrilo y ácido 5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)n¡cotínico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (30 mg, rendimiento de 23%) como un sólido blanquecino.
H RMN (400MHz, CDCI3) d 9.69 (m, 1 H), 9.47 (m, 1 H), 9.18 (m, 1 H), 8.18 - 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.78 - 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (s, 1 H), 3.92 - 3.91 (m, 2H), 3.05 - 3.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C21H-13F3N6O3: 454.10; encontrado: 453.2 (M-H) .
EJEMPLO 112 4-(Clorometil)-2-(2-†luorofenil)oxazol Una mezcla de 2-fluorobenzam¡da (500 mg, 3.59 mmoles) y 1 ,3-dicloroacetona (1.82 g, 14.36 mmoles) se calentó a 130°C durante 2 hr en un tubo sellado. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. El solvente se removió bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120, eluyente 2-3% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 4-(clorometil)-2-(2-fluorofenil)oxazol (500 mg, rendimiento de 66%) como un sólido blanco.
H RMN (300MHz, CDCI3) d 8.08 - 8.02 (td, J = 7.6 Hz, 1 .6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1 H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 4.61 (d, J = 0.7 Hz, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C10H7CIFNO: 21 1.02; encontrado: 211.9 (M+H)\ 2-(2-(2-Fluorofenil)oxazol-4-il)acetonitrilo Este compuesto se sintetizó a partir de 4-(clorometil)-2-(2-fluorofenil)oxazol como se describió en el ejemplo 71 paso 2 (0.2 g, rendimiento de 29%) como un sólido blanco. 1H R N (300MHz, CDCI3) d 8.05 - 8.00 (td, J = 7.6 Hz, 1 .8 Hz, 1 H), 7.82 - 7.81 (t, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.50 - 7.45 (m, 1 H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 3.77 (d, J = 1.1 Hz, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para CnH7FN2O: 202.05; encontrado: 202.9 (M+H)+. 2-(2-(2-Fluorofenil)oxazol-4-il)etanamina Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(2-fluorofenil)oxazol-4-il)acetonitrilo como se describió en el ejemplo 42 paso 1 (100 mg, crudo) y éste se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para CnHnF^O: 206.09; encontrado: 207.0 (M+H)+.
A/-(2-(2-(2-Fluorofenil)oxazol-4-il)etil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2.4- oxadiazol-3-il)nicotinamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(2-fluorofenil)oxazol- 4-¡l)etanamina y ácido 5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)n¡cotínico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (10 mg, rendimiento de 6%) como un sólido blanco.
H RMN (400MHz, MeOD) d 9.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.90-8.89 (t, J=2.0 Hz, 1H), 8.03-7.99 (td, J = 7.7 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 3.80 -3.76 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.00 - 2.97 (t, J = 6.9 Hz, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C20H13F4N5O3: 447.10; encontrado: 448.1 (M+H)\ EJEMPLO 113 1-(5-Bromotiofen-2-il)-2,2-difluoroetanona Una solución de 2-bromotiofeno (0.5 g, 3.00 mmoles) en THF seco (5 ml_) se enfrió a -78°C y diisopropilamida de litio recién preparada (preparada a partir de diisopropil amina (0.5 ml_, 3.60 mmoles) y nBuLi (2.3 ml_, 3.60 mmoles, 1.6M en THF) se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 hr. Difluoroacetato de etilo (409 mg, 3.30 mmoles) se añadió gota a gota a -78°C y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hr, después se calentó lentamente a temperatura ambiente y se extinguió con solución de NH4CI saturada. El producto orgánico se extrajo con EtOAc y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se concentró bajo presión reducida para obtener 1-(5-bromotiofen-2-il)-2,2-difluoroetanona (500 mg, rendimiento de 69%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.77 - 7.75 (m, 1H), 7.21 - 7.20 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 6.27 - 6.00 (m, 1 H). Ácido 3-(5-(2,2-Difluoroacetil)tiofen-2-il)benzoico Este compuesto se sintetizó a partir de 1-(5-bromotiofen-2-il)-2,2- difluoroetanona como se describió en el ejemplo 88 paso 3 (300 mg, rendimiento de 51 %) como un sólido café. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13.24 (br s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.15 - 8.14 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 8.09 - 8.06 (m, 1 H), 8.01 - 7.99 (m, 1 H), 7.88 - 7.87 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.65 - 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.20 - 6.85 (m, 1 H).
EM (ESI) m/z: calculado para C13H8F203S: 282.02; encontrado: 280.8 (M-H)\ 3-(5-(2.2-Difluoroacetil)tiofen-2-il)-A/-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4- il)-2-metilpropil)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol- 4-il)-2-metilpropan-1 -amina y ácido 3-(5-(2,2-difluoroacetil)tiofen-2-il)benzo¡co como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (60 mg, rendimiento de 34%). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 8.51 - 8.48 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 8.19 - 8.15 (m, 2H), 8.02 - 7.97 (m, 3H), 7.90 - 7.88 (m, 1 H), 7.84 - 7.83 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.61 - 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.35 - 7.31 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 - 6.90 (m, 1 H), 3.52 - 3.50 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.29 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C26H21F3N2O3S: 498.12; encontrado: 499.1 (M+H)+.
EJEMPLO 114 1-(2-Bromotiazol-5-il)-2.2,2-trifluoroetanol Este compuesto se sintetizó a partir de 2-bromotiazol-5-carbaldehído como se describió en el ejemplo 88 paso 1 (0.6 g, rendimiento de 44%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.63 (s, 1 H), 5.37 - 5.29 (m, 1 H), 3.54 (d, J = 5.0 Hz, 1 H). 1-(2-Bromot¡azol-5-il)-2,2,2-trifluoroetanona 0X-t.a., 3 hr Este compuesto se sintetizó a partir de 1-(2-bromotiazol-5-il)-2,2,2-trifluoroetanol como se describió en el ejemplo 47 paso 2 (0.35 g, rendimiento de 59%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.32 (m, 1 H).
EM (ESI) m/z: calculado para C5HBrF3NOS: 260.89; encontrado: 261.0 (M+H)+. Ácido 3-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)tiazol-2-il)benzoico Este compuesto se sintetizó a partir de 1-(2-bromotiazol-5-il)-2,2,2-trifluoroetanona como se describió en el ejemplo 88 paso 3 (120 mg, crudo) y éste se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para C12H6F3N03S: 301.00; encontrado: 299.9 (M-H)\ A/-(2-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropil)-3-(5-(2.2.2-tr¡fluoroacetil)tiazol-2-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropan-1-amina y ácido 3-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)tiazol-2-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (7 mg, rendimiento de 3%).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.56 - 8.53 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.35 (m, 1 H), 8.28 (m, 2H), 8.10 - 8.08 (m, 1 H), 8.02 - 8.00 (m, 2H), 7.94 (m, H), 7.61 - 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.35 - 7.31 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.51 - 3.50 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.29 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C25H19F4N3O3S: 517.1 1 ; encontrado: 516.1 (M-H)\ EJEMPLO 115 4-(((ter-Butildifenilsilil)oxi)metil)-2-fenil-1H-imidazol lBuPh2SiCI (5.5 g, 19.9 mmoles) se anadió gota a gota a una suspensión de 2-fenil-1H-imidazol-4-metanol (2.9 g, 16.65 mmoles) y imidazol (1.7 g, 24.97 mmoles) en CH2CI2 seco (60 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 8 hr. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y la capa orgánica se lavó con solución de NaHC03 al 10%, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar 4-(((ter-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-fenil-1 /-/-imidazol (5.7 g, rendimiento de 83%), que se obtuvo sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.77 - 7.69 (m, 6H), 7.46 - 7.37 (m, 9H), 6.95 (m, 1 H), 4.81 (s, 2H), 1.09 (s, 9H).
EM (ESI) m/z: calculado para C26H28 2OSi: 412.20; encontrado: 413.3 (M+H)+. 4-(((ter-Butildifenilsilil)oxi)metil)-1-metil-2-fenil-1 -/-imidazol Este compuesto se sintetizó a partir de 4-(((ter-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-fenil-1 H-imidazol como se describió en el ejemplo 1 paso 2 (1.25 g, rendimiento de 21%) como un liquido viscoso amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.82 - 7.75 (m, 3H), 7.69 - 7.67 (m, 4H), 7.61 - 7.60 (m, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 6H), 6.95 (s, 1 H), 5.14 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.13 (s, 9H).
EM (ESI) m/z: calculado para C27H30N2OSÍ: 426.21 ; encontrado: 427.3 (M+H)+. (1-Metil-2-fenil-1H-imidazol-4-il)metanol Una solución de 4-(((ter-butildifenilsilil)oxi)metil)-1-metil-2-fenil-1 H-imidazol (1.25 g, 2.93 mmoles) en THF seco (25 mL) se enfrió a 0°C y fluoruro de tetrabutilamonio (5.9 mL, 5.86 mmoles, ÍM en THF) se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante 3 hr. La mezcla de reacción se extinguió con salmuera y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SQ4 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (sílice, malla 60-120, eluyente 2-4% de MeOH en CH2CI2) para obtener (1-metil-2-fenil-1 H-imidazol-4-il)metanol (0.26 mg, rendimiento de 47%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.68 - 7.66 (m, 2H), 7.50 - 7.41 (m, 3H), 7.11 (s, 1 H), 4.92 (br s, H), 4.37 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).
EM (ESI) m/z: calculado para CnH12N2O: 188.09; encontrado: 188.9 (M+H)+. 4-(Clorometil)-1-metil-2-fenil-1H-imidazol Este compuesto se sintetizó a partir de (1-metil-2-fenil-1 -/-imidazol-4-il)metanol como se describió en el ejemplo 93 paso 3 (0.28 g, crudo) como sal de clorhidrato como un sólido café.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.90 (s, 1 H), 7.82 - 7.80 (m, 2H), 7.70 - 7.66 (m, 3H), 4.93 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). 2-( 1 -Metil-2-fen¡l-1 H-imidazol-4-il)aceton¡trilo Este compuesto se sintetizó a partir de 4-(clorometil)-1-metil-2- fenil-1 H-imidazol como se describió en el ejemplo 77 paso 1 (120 mg, rendimiento de 44%) como un líquido café.
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.61 - 7.58 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 3H), 7.02 (s, 1 H), 3.75 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H).
EM (ESI) m/z: calculado para Ci2HnN3: 197.10; encontrado: 197.9 ( +H)+. 2-(1 -Metil-2-fenil-1 /-/-imidazol-4-il)propanon¡trilo Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(1-metil-2-fenil-1 H- imidazol-4-il)acetonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 2 (60 mg, rendimiento de 47%) como aceite amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.62 - 7.59 (m, 2H), 7.47- 7.45 (m, 3H), 7.01 (s, 1 H), 4.01 - 3.94 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3H), 1.71 - 1.69 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
EM (ESI) m/z: calculado para C-13H13N3: 21 1.1 1 ; encontrado: 212.0 (M+H)V 2-(1-Metil-2-fenil-1H-imidazol-4-il)propan-1 -amina Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(1-metil-2-fenil-1H-imidazol-4-il)propanonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 3 (60 mg, crudo) y éste se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para C13Hi7N3: 215.14; encontrado: 216.0 (M+H)+.
A/-(2-(1-Metil-2-fenil-1H-imidazol-4-il)propil)-5-(5-(trifluorometin- 1,2.4-oxadiazol-3-il)nicotinamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(1-metil-2-fenil-1H-imidazol-4-il)propan-1 -amina y ácido 5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (10 mg, rendimiento de 16%).
H RMN (400MHz, CDCI3) d 9.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.31 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 9.16 - 9.15 (m, 1 H), 8.87 - 8.86 (t, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.62 - 7.59 (m, 2H), 7.42 - 7.40 (m, 3H), 6.81 (s, H), 4.02 - 3.96 (dd'd, J = 12.9 Hz, 6.2 Hz, 4.3 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3H), 3.42 - 3.35 (ddd, J = 12.9 Hz, 9.4 Hz, 3.2 Hz, 1H), 3.15 - 3.10 (m, 1 H), 1.40 - 1.38 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
EM (ESI) m/z: calculado para C22H19F3N6O2: 456.15; encontrado: 457.3 (M+H)+.
EJEMPLO 116 1-(5-Bromofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanol Este compuesto se sintetizó a partir de 5-bromofuran-2-carbaldehído como se describió en el ejemplo 88 paso 1 (2.6 g, rendimiento de 62%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 6.52 - 6.51 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 6.36 - 6.35 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 5.07 - 4.98 (m, 1 H), 2.91 - 2.89 (d, J = 7.2 Hz, 1 H). 1-(5-Bromofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanona F3C. ¡I W Este compuesto se sintetizó a partir de 1-(5-bromofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanol como se describió en el ejemplo 47 paso 2 (1.2 g, rendimiento de 47%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.46 - 7.44 (m, 1 H), 6.66 - 6.65 (d, J = 3.7 Hz, 1H). Ácido 3-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)furan-2-il)benzoico , , , Este compuesto se sintetizó a partir de 1-(5-bromofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanona como se describió en el ejemplo 88 paso 3 (500 mg, crudo). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13.26 (br s, 1 H), 8.41 (m, 1 H), 8.19 - 8.16 (m, 1 H), 8.05 - 8.03 (m, 1 H), 7.98 - 7.97 (m, 1 H), 7.70 - 7.67 (m, 1 H), 7.58 - 7.57 (m, 1H).
A/-(2-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropil)-3-(5-(2.2,2-trifluoroacetil)furan-2-il)benzamida CHjCfe, 0°C-t.a., 4 hr Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropan-1 -amina y ácido 3-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)furan-2- il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (20 mg, rendimiento de 6%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.52 - 8.49 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 8.30 - 8.29 (t, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.09 - 8.06 (dt, J = 8.1 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 8.01 -7.98 (m, 4H), 7.94 - 7.92 (dt, J = 8.1 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 7.66 - 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.50 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.35 - 7.31 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.52 -3.50 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.29 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C26H20F4 2O4: 500.14; encontrado: 499.4 (M-H)\ EJEMPLO 117 4-(Dimetoximetil)-2-(4^fluorofenil)oxazol Metoxitrimetilsilano (545 mg, 5.23 mmoles) y trifluorometansulfonato de trimetilsililo (30 mg, 0.13 mmoles) se añadieron a una solución de 2-(4-fluorofenil)oxazol-4-carbaldehído (500 mg, 2.62 mmoles) en CH2CI2 seco (2 ml_) a -78°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 24 hr, se extinguió con solución acuosa saturada de NaHC03 y el producto crudo se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución de NaHCC>3 al 10%, agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida para obtener 4-(dimetoximetil)-2-(4-fluorofenil)oxazol (400 mg, crudo), que se obtuvo sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.08 - 8.05 (m, 2H), 7.71 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.16 - 7.12 (m, 2H), 5.50 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 3.41 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C12Hi2FN03: 237.08; encontrado: 259.9 (M+Na)+. 2-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metoxiacetonitrilo Cianuro de trimetilsililo (4.13 g, 41.76 mmoles) se añadió a una solución de 4-(dimetoximetil)-2-(4-fluorofenil)oxazol (400 mg, 1 .69 mmoles) a temperatura ambiente, seguido por trifluoruro de boro-eterato de dietilo (37 mg, 0.26 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min, se extinguió con solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con H20 y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120, eluyente 8-10% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metoxiacetonitrilo (100 mg, rendimiento de 16%) como un liquido amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.08 - 8.06 (m, 2H), 7.90 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 5.29 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H).
EM (ESI) m/z: calculado para C12H9FN2O2: 232.21 ; encontrado: 232.9 (M+H)+. 2-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metoxietanamina Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metoxiacetonitrilo como se describió en el ejemplo 94 paso 6 (100 mg, crudo) y éste se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para Ci2H13FN2O2: 236.10; encontrado: 236.9 (M+H)+.
A/-(2-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metoxietil)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metoxietanamina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (44 mg, rendimiento de 22%) como un sólido blanquecino.
H RMN (400MHz, CDCI3) d 8.56-8.55 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 8.29 - 8.26 (dt, J = 7.9 Hz, 1.3 Hz, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.67 -7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 7.17 - 7.13 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.54 - 4.51 (dd, J = 5.9 Hz, 5.1 Hz, 1H), 4.12 - 4.06 (ddd, J = 13.9 Hz, 6.5 Hz, 4.9 Hz, 1H), 3.87-3.81 (ddd, J= 13.9 Hz, 6.1 Hz, 4.8 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H).
EM (ESI) m/z: calculado para C22H16F4 4O4: 476.11; encontrado: 475.6 (M)".
EJEMPLO 118 2-(4-(4-Fluorofenil)tiazol-2-il)propanonitrilo A una solución agitada de 2-(4-(4-fluorofen¡l)tiazol-2-il)acetonitrilo (500 mg, 2.29 mmoles) en THF (10 mL) a -78°C se añadió LiHMDS (1 M en THF; 2.06 mL, 2.06 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 10 min. Yodometano (0.12 mL, 2.06 mmoles) en THF (2 mL) se añadió después gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con solución acuosa saturada de NH4CI, agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida para dar el producto crudo; que se purificó en un sistema de cromatografía en columna automatizado Teledyne ISCO (0 - 30 % de EtOAc/Hexanos) para dar 2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)propanonitrilo (180 mg, rendimiento de 34%).
EM (ESI) m/z calculado para C12H9FN2S: 232.05; encontrado: 233.1 (M+H) 2-(4-(4-Fluorofenil)tiazol-2-il)propan-1 -amina A una solución agitada de 2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)propanonitrilo (140 mg, 0.6 mmoles) en THF (3 mL) a temperatura ambiente se añadió borano (1 M en THF; 3.01 mL, 3.01 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr y después se calentó a 40°C durante 1 hr. La mezcla de reacción después se enfrió a 0°C y se extinguió con MeOH (~5 eq, -0.2 mL), y se dejó calentar a temperatura ambiente en donde se añadió solución de HCI 2N hasta que el pH fue de - 2. La mezcla de reacción se puso a reflujo a 65°C durante 15 min y después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El sólido obtenido se trituró con éter dos veces y con diclorometano otras dos veces. El sólido restante se disolvió en agua (-50 mL) y se basificó a pH - 1 1 con comprimidos de NaOH. La mezcla acuosa después se extrajo con éter y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar 2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)propan-1-amina (75 mg, rendimiento de 52%), que se obtuvo sin purificación adicional; EM (ESI) m/z: calculado para Ci2H13FN2S: 236.08; encontrado: 237.1 (M+H)+.
A/-(2-(4-(4-Fluorofeniiniazol-2-il)propil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2.4- oxadiazol-3-il)benzamida 2-(4-(4-Fluorofenil)t¡azol-2-il)propan-1 -amina (50 mg, 0.21 mmoles), ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico (54.62 mg, 0.21 mmoles), clorhidrato de A/-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC) (81.12 mg, 0.42 mmoles), y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (45.74 mg, 0.39 mmoles) se disolvieron en diclorometano (3 mL) a temperatura ambiente. Diisopropiletilamina (DIEA) (0.147 mL, 0.85 mmoles) después se introdujo a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 mL) y se lavó con agua (1 X 20 mL) y salmuera (1 X 20 mL). La capa orgánica después se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar el producto crudo, que se purificó sobre un sistema de cromatografía en columna automatizado Teledyne ISCO (0 - 30 % de EtOAc / Hexanos) para dar /V-(2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2- il)propil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida (36 mg, 36% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3) d 8.50 (1 h, s), 8.23 (1H, d, J = 8 Hz), 8.03 (1 H, 1 H, d, J = 8 Hz), 7.85-7.81 (3H, m), 7.58 (1 H, t), 7.35 (1 H, s), 7.03 (2H, m), 4.05 (1 H, m), 3.65 (1 H, m), 1.54 (3H, d, J = 8 Hz).
EM (ESI) m/z: calculado para C22Hi6F N4O2S: 476.09; encontrado: 477.1 (M+H)+.
EJEMPLO 119 /V-((4-(4-Fenilt¡azol-2-intetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(2,2.2-trifluoroacetil)tiofen-2-il)benzam¡da Este compuesto se sintetizó a partir de (4-(4-feniltiazol-2-¡l)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina y ácido 3-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)tiofen-2-il)benzoico como se describió en el ejemplo 118 paso 3 (0.022 g, rendimiento de 15%). 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8.650-8.681 (t, 1 H), d 8.132 (s, 2 H), 5 8.071 (s, 1 H), 5 7.973-7.991 (d, 1 H), 5 7.897-7.915 (d, 1 H), 7.826-7.846 (d, 1 H), 7.786-7.797 (d, 1 H), 7.532-7.571 (t, 1 H), 7.320-7.357 (t, 2 H), 7.254-7.272 (d, 1 H), 3.814-3.843 (d 2 H), 3.553-3.568 (d, 2 H), 3.282-3.409 (d, 2 H), 2.22-2.26 (d, 2 H), 1.936-2.006 (m, 2 H)¡ EM (ESI+) miz 555.1 (M - H).
EJEMPLO 120 A/-(2-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1.2.4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)etanamina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (45 mg, rendimiento de 27%).
H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 8.91 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.00 - 7.97 (m, 3H), 7.74- 7.70 (t, J = 7.8 Hz, H), 7.37- 7.32 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.61 - 3.56 (m, 2H), 2.84 - 2.80 {\, J = 7.0 Hz, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C21H-14F4N4O3: 446.10; encontrado: 447.2 (M+H)+.
EJEMPLO 121 A -(2-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-il)-2-met¡lprop¡n-5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol- 4-il)-2-metilpropan-1-amina y ácido 5-(5-trifluorometil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-nicotínico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (19 mg, rendimiento de 13%). 1H RMN (400MHz, MeOD) d 9.38 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 9.17 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.84 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.09 - 8.05 (m, 2H), 7.78 (s, 1 H), 7.25 -7.20 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), .42(s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C22Hi7F4N503: 475.13; encontrado: 476.2 (M+H)+.
EJEMPLO 122 2-(3-Bromofenil)-2-metilpropanonitrilo Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(3-bromofenil)acetonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 2 usando yodometano, (1.2 g, se usó crudo) y éste se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para Ci0H 0BrN: 223.00; encontrado: 224.0 (M+H)+. 2-(3-Bromofenil)-2-metilpropan-1 -amina Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(3-bromofenil)-2-metilpropanonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 3 (1.3 g, se usó crudo), y éste se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para Ci0H14BrN: 227.03; encontrado: 228.0 (M+H)+.
A/-(2-(3-Bromofenin-2-metilpropil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2.4- oxadiazol-3-iQbenzamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(3-bromofenil)-2- metilpropan-1 -amina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (90 mg, rendimiento de 83%).
EM (ESI) m/z: calculado para C2oHi7BrF3N302: 467.05; encontrado: 468.0 (M+H)+. ?/-(2-(1 . '-Bifenil1-3-il)-2-metilpropil)-3-(5-(trif luorometil)-1.2.4- oxadiazol-3-il)benzamida Una solución de A/-(2-(3-bromofenil)-2-metilpropil)-3-(5- (trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida (30 mg, 0.064 mmoles) y ácido fenilborónico (39 mg, 0.32 mmoles) en THF (1.2 mL) se desgasificó con nitrógeno. Se añadieron dicloro [1 ,1' bis(di-ter-butilfosfino)]ferroceno paladio (II) (5 mg, 0.006 mmoles) y carbonato de potasio 1 M (1.2 mL). La reacción se calentó durante la noche a 60°C. La reacción se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio. El crudo se purificó por CCD prep. usando 30% de EA/Hexanos para dar A/-(2-([1 ,1 '-bifenil]-3-il)-2-metilpropil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida (6 mg, rendimiento de 18%).
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.29 (s, 1 H) 8.18 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.64-7.30 (m, 10H) 5.88 (s, 1 H), 3.73 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.48 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C26H22F3 3O2: 465.17; encontrado: 466.2 (M+H)+.
EJEMPLO 123 A/-(2-(4'-Fluoro-í1 ,1'-bifenil1-3-il)-2-metilpropin-3-(5-qrifluorometil)-1.2,4-oxadiazol-3-iPbenzamida Este compuesto se sintetizó a partir de A/-(2-(3-bromofenil)-2-metilpropil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida y ácido 4-fluoroborónico como se describió en el ejemplo 122 paso 4 (8 mg, 25% de rendimiento).
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.27 (s, 1 H) 8.18 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.60-7.38 (m, 8H) 7.1 1 (m, 1 H), 5.71 (s, 1 H), 3.73 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C26H21 F4 3O2: 483.16; encontrado: 484.2 (M+H)+.
EJEMPLO 124 2-(4-(3,5-Difluorofenil)tiazol-2-il)acetonitrilo Este compuesto se sintetizó a partir de 2-bromo-1 -(3,5-difluorofenil)etanona como se describió en el ejemplo 1 paso 1 (3 g, rendimiento de 94%).
EM (ESI) m/z: calculado para Cnh^^S: 236.02; encontrado: 237.1 (M+H)+. 4-(4-(3,5-Difluorofenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2/-/-piran-4-carbonitrilo Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(4-(3,5-difluorofenil)tiazol-2-il)acetonitrilo usando éter 2-bromoetilico como se describió en el ejemplo 1 paso 2 (1.0 g, rendimiento de 59%).
EM (ESI) m/z: calculado para C 5Hi2F2 2OS encontrado: 307.1 (M+H)+. (4-(4-(3,5-Difluorofen¡ntiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4- ¡Qmetanamina Este compuesto se sintetizó a partir de 4-(4-(3,5- difluorofenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2/-/-piran-4-carbonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 3 (1 g, crudo), y éste se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para C15H16F2N2OS: 310.10; encontrado: 31 1.1 (M+H)+.
A/-((4-(4-(3,5-Difluorofenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-¡l)met¡n- 3-(5-(tr¡fluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de (4-(4-(3,5- d¡fluorofenil)tiazol-2-il)tetrahidro-2/-/-piran-4-il)metanamina y ácido 3-(5- (trifluoromet¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (20 mg, 10% de rendimiento).
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.45 (s, 1 H), 8.24 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.64-7.54 (m, 2H), 7.35 (d, J= 5.5 Hz, 1 H), 6.73 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.85 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 3.70 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.05 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C25H19F5N4O3S: 550.11 ; encontrado: 551.1 (M+H)+.
EJEMPLO 125 2-(4-(3,5-Difluorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropanonitrilo Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(4-(3,5- difluorofenil)tiazol-2-il)acetonitrilo usando yodometano como se describió en el ejemplo 1 paso 2 (1.0 g, rendimiento de 60%).
EM (ESI) m/z: calculado para Ci3H10F2N2S: 264.05; encontrado: 265.1 (M+H)+. 2-(4-(3l5-Difluorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropan-1 -amina Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(4-(3,5- difluorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropanonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 3 (1 g, crudo) y éste se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para C^H^^S: 268.08; encontrado: 269.1 (M+H)+.
A/-(2-(4-(3.5-Difluorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropil)-3-(5- (trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(4-(3,5- difluorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropan-1 -amina y ácido 3-(5-(trifluorometil)- 1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (85 mg, rendimiento de 24%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.54 (s, 1 H), 8.25 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 8.04 (m, 1 H) 7.62 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.47(s, 1 H), 7.35 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 6.72 (m, 1 H), 3.79 (d, J=2.8 Hz, 2H), 1.55 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C23Hi7F5N402S: 508.10; encontrado: 509.1 (M+H)+.
EJEMPLO 126 2-(2-Feniloxazol-4-il)etanamina Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-feniloxazol-4-il)acetonitrilo como se describió en el ejemplo 64 paso 4 (400 mg, crudo) y éste se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para C11H12 2O: 188.09; encontrado: 189.1 (M+H)+.
N-(2-(2-Fen¡loxazol-4-il)et¡l)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-feniloxazol-4-il)etanamina y ácido 3-(5-(trifluoromet¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (40 mg, rendimiento de 25%). 1H RMN (CDCI3) d 8.59 (s, 1 H), 8.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.05 (m, 2H), 7.62-7.56 (m, 3H), 7.43 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 2.93 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C21H15F3N4O3: 428.1 1 ; encontrado: 429.1 (M+H)+.
EJEMPLO 127 yV-(2-(2-Feniloxazol-4-il)etil)-5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol- 3-il)nicotinamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-feniloxazol-4- il)etanamina y ácido 5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)nicotin¡co como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (42 mg, rendimiento de 32%). 1H RMN (CDCI3) d 9.46 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 9.32 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.87 (t, J = 2.7 Hz, 1 H), 8.06-7.96 (m, 3H), 7.57-7.44 (m, 3H), 3.85 (m, 2H), 2.93 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C2oH-i4F3N503: 429.10; encontrado: 430.1 (M+H)+.
EJEMPLO 128 2-(2-(4-Clorofenil)oxazol-4-il)etanamina Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-clorofenil)oxazol-4-il)acetonitrilo como se describió en el ejemplo 64 paso 4 (466 mg, crudo) y éste se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para CnHuCH^O: 222.06; encontrado: 223.1 (M+H)+.
/V-(2-(2-(4-Clorofenil)oxazol-4-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1.2.4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-clorofenil)oxazol-4-¡l)etanamina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (4 mg, 2% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3) d 8.55 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.68-7.54 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.94 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C2iH14CIF3N403: 462.07 encontrado: 463.1 ( +H)+.
EJEMPLO 129 A/-(2-(2-(4-Clorofenil)oxazol-4-inet¡l)-5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-clorofenil)oxazol-4-¡l)etanamina y ácido 5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)nicotínico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (14 mg, 10% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3) 5 9.45 (s, 1 H), 9.29 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1H), 3.85 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 5.4 Hz, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C2oH13CIF3N503: 463.07; encontrado: 464.1 (M+H)+.
EJEMPLO 130 A/-(2-Metil-2-(2-feniloxazol-4-il)propil)-5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4- oxadiazol-3-il)nicotinamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-metil-2-(2-feniloxazol-4- il)propan-1-amina y ácido 5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (19 mg, 13% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3) 5 9.45 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 9.35 (s, 1 H), 8.42 (s, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.51-7.40 (m, 4H), 3.62 (bs, 2H), 1.42 (s, 6H).
EM (ESI) m/z calculado para C22H18F3N5O3: 457.14; encontrado: 458.1 (M+H)+.
EJEMPLO 131 2-(2-(4-Clorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropanonitrilo Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-clorofenil)oxazol- 4-il)acetonitrilo usando yodometano como se describió en el ejemplo 1 paso 2 (100 mg, crudo) y éste se obtuvo sin purificación adicional EM (ESI) m/z: calculado para Ci3HnCIN20: 246.06; encontrado: 247.1 (M+H)+. 2-(2-(4-Clorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropan-1-amina Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-clorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropanonitrilo como se describió en el ejemplo 1 paso 3 (100 mg, crudo) y éste se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para C13H15CIN2O: 250.09; encontrado: 251.1 (M+H)+.
A/-(2-(2-(4-Clorofeninoxazol-4-il)-2-metilpropil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-clorofenil)oxazol- 4-¡l)-2-metilpropan-1 -amina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (8 mg, rendimiento de 14%). 1H RMN (CDCI3) d 8.59 (t, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.64 (t, J = 7.7 Hz, 2H) 7.49 (s, 1 H), 7.38 (d, = 4.9 Hz, 1H), 2.03 (s, 2H), 1.40 (s, 6H).
EM (ESI) m/z calculado para 023^8^3^03: 490.10; encontrado: 491.1 (M+H)+.
EJEMPLO 132 3-(3-(5-(Trifluoromet¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-il)benzamido)-propanoato de metilo Este compuesto se sintetizó a partir de 3-aminopropanoato de metilo y ácido 3-(5-(trifluoromet¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (120 mg, rendimiento de 75%).
EM (ESI) m/z: calculado para ?^?-^^?*: 343.08; encontrado: 344.1 (M+H)\ Ácido 3-(3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamido)-propanoico Una solución de hidróxido de sodio (0.2 mL, 5 M) se añadió a una solución de 3-(3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)benzam¡do)-propanoato de metilo en THF/MeOH/agua (4:1 :1 , 15 mL). La reacción se agitó durante 30 min y se acidificó con HCI 2 M. La reacción se extrajo con acetato de etilo several times, se secó sobre sulfato de sodio, y used crudo. EM (ESI) m/z: calculado para 329.06; encontrado: 330.1 (M+H)+.
A/-(2-(3-Fenil-1 ,2,4-oxadiazol-5-¡l)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1.2,4-oxadiazol-3-il)benzamida HOBt (47 mg, 0.35 mmoles), EDCI (67 mg, 0.35 mmoles), y diisopropiletilamina (0.7 mL, 1.0 mmoles) se añadieron a una solución de ácido 3-(3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamido)propanoico (1 15 mg, 0.35 mmoles) y ?/'-hidroxibencimidamida (47 mg, 0.35 mmoles) en diclorometano (3.5 mL) con unas pocas gotas de DMF. La reacción se agitó 1 hr y después se añadió tolueno y la reacción se calentó a 90°C durante 1 hr.
La reacción se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado y se secó sobre sulfato de sodio. El producto se purificó sobre fase inversa usando agua/acetonitrilo para dar /V-(2-(3-fenil- 1 ,2,4-oxadiazol-5-il)etil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida (10 mg, rendimiento de 7%).
H RMN (CDCI3) d 8.60 (s, 1 H), 8.22 (m, 1 H), 8.10 (m, 3H,) 7.60 (m, 1 H), 7.55-7.45 (m, 3H), 4.05 (m, 2H), 3.26 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C20H14F3N5O3: 429.10; encontrado: 430.1 (M+H)+.
EJEMPLO 133 1-Bencil-5-fenil-1/-/-pirazol-3-carboxilato de etilo Bromuro de bencilo (696 mg, 4.01 mmoles) se añadió a 5-fenil- 1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (880 mg, 4.1 mmoles) y carbonato de potasio (562 mg, 4.01) en DMF (8 mL). La reacción se agitó durante varias horas y después se diluyó con agua. La mezcla se lavó varias veces con acetato de etilo y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó sobre ISCO usando gradiente 0-100% de acetato de etilo/hexano para dar 1-bencil-5-fenil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (1.3 g, cuantitativo).
EM (ESI) m/z: calculado para C 9Hi8N202: 306.14; encontrado: 307.1 ( +H)+.} ( 1 -Bencil-5-fenil-1 /-/-pirazol-3-il)metanol A 0°C, LAH (1.8 ml_, 3.7 mmoles, 2M en THF) se añadió a 1-bencil-5-fenil- H-pirazol-3-carboxilato de etilo (560 mg, 1.8 mmoles) en THF (18 ml_). La reacción se agitó durante 10 min y después se calentó a temperatura ambiente durante 1 hr. Se añadió lentamente un mínimo de agua a la reacción seguido por 1 mL de hidróxido de sodio 5 M. La reacción se agitó durante 30 min, se añadió sulfato de sodio y los sólidos se removieron por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar (1-bencil-5-fenil-1 /-/-pirazol-3-il)metanol crudo, que se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para Ci7H 6N20: 264.13; encontrado: 265.1 (M+H)+. 1 -Bencil-3-(bromometil)-5-fenil-1 - -pirazol Tetrabromuro de carbono (2.5 g, 7.6 mmoles) y después trifenilfosfina (2.0 g, 7.6 mmoles) se añadieron a (1-bencil-5-fenil-1/-/-pirazol-3- il)metanol (1.0 g, 3.8 mmoles) en dicolometano (38 mL) a 0°C. Una vez completada la reacción como se monitoreó por LCMS, la reacción se filtró a través de sílice lavando con cloruro de metileno y después se purificó en un ISCO usando 0-30% de acetato de etilo/Hexanos para dar 1-bencil-3- (bromometil)-5-fenil-1 H-pirazol (0.5 g, rendimiento de 43%).
EM (ESI) miz: calculado para Ci7H15BrN2: 326.04; encontrado: 327.0 (M+H)+. 2-(1-Bencil-5-fenil-1H-pirazol-3-il)acetonitrilo 1-Benc¡l-3-(bromometil)-5-fen¡l-1 /-/-pirazol (200 mg, 0.6 mmoles) y cianuro de sodio (30 mg, 0.6 mmoles) se agitaron en DMF (6 mL). Después de varias horas, se añadió más cianuro de sodio (60 mg, 1.2 mmoles) a la reacción. Una solución de hidróxido de amonio al 25% en agua se añadió a la reacción y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida para dar 2-(1-bencil-5-fenil- H-pirazol-3-il)acetonitrilo ( 1 30 mg, rendimiento de 80%) EM (ESI) m/z: calculado para CIBH15N3: 273.13; encontrado: 274.1 (M+H)+. 2-( 1 -Bencil-5-fenil-1 H-pirazol-3-il)-2-metilpropanonitrilo Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(1 -bencil-5-fenil-1 H-pirazol-3-il)acetonitrilo usando yodometano como se describió en el ejemplo 1 paso 2 (500 mg, rendimiento de 91 %).
EM (ESI) m/z: calculado para C20H19N3: 301 .16; encontrado: 302.2 (M+H)+. 2-(1-Bencil-5-fenil-1 -/-pirazol-3-il)-2-metilpropan-1 -amina 2-(1-Bencil-5-fenil-1H-pirazol-3-il)-2-metilpropanonitrilo (50 mg, 0.16 mmoles) se disolvió en THF (1.6 mL). Borano-tetrahidrofurano (0.8 ml_, solución 1 M) se añadió y la reacción se calentó a 60°C durante 3 hr. Se añadió un mínimo de gua para extinguir la reacción. Se añadió acetato de etilo seguido por sulfato de sodio y los sólidos se removieron por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 2-(1-bencil-5-fenil-1/-/-pirazol-3-il)-2-metilpropan-1 -amina (50 mg, crudo), que se obtuvo sin purificación adicional.
EM (ESI) m/z: calculado para C20H23N3: 305.19; encontrado: 306.2 (M+H)+. 2-Met¡l-2-(5-fenil-1H-pirazol-3-il)propan-1 -amina 2-(1-Bencil-5-fenil-1H-pirazol-3-il)-2-metilpropan-1 -amina (50 mg, 0.2 mmoles) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno en metanol/ácido sulfúrico concentrado (5:1 , 5 ml_) con 5% de paladio on carbón (350 mg). Después de varias horas, se añadió más paladio sobre carbón (350 mg). La reacción se detuvo después de 3 días con material de partida restante. La solución se desgasificó y se filtró a través de Celite. El metanol se removió bajo vacío y carbonato de potasio 1 M se añadió hasta que la reacción se hizo básica. La suspensión se extrajo múltiples veces con 30% de isopropanol/cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida para dar 2-metil-2-(5-fenil-1H-pirazol-3-il)propan-1 -amina, que se obtuvo sin purificación adicional.
A/-(2-Metil-2-(3-fenil-1H-pirazol-5-il)propil)-3-(5-(trifluorometin-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-metil-2-(5-fenil-1 H-pirazol-3-il)propan- -amina y ácido 3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (10 mg, rendimiento de 1 1 %). 1H RMN (CDCI3) d 8.52 (s, 1 H) 8.20 (d, J = 7.4, 1H), 8.05 (d, J = 7.4, 1 H), 7.64-7.52 (m, 3H), 7.46-7.32 (m, 3H), 6.47 (s, 1 H), 3.70 (d, J = 4.5, 2H), 1 44 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C23H20F3N5O2: 455.16; encontrado: 456.2 (M+H)+.
EJEMPLO 134 A/-(2-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-il)propil)-5-(5-(trifluoromet¡n-1.2.4-oxadiazol-3-il)nicotinamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)propan-1-amina y ácido 5-(5-(trifluoromet¡l)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotínico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (75 mg, rendimiento de 28%) como un sólido amarillo. 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 9.47 - 9.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.88- 8.87 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.11 -8.04 (m, 3H), 7.54 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.14 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.02 - 3.96 (ddd, J = 13.2 Hz, 6.5 Hz, 4.1 Hz, 1H), 3.53 - 3.46 (ddd, J = 13.1 Hz, 9.0 Hz, 4.3 Hz, 1H), 3.20-3.11 (m, 1H), 1.42-1.40 (d, = 7.0 Hz, 3H).
EM (ESI) m/z: calculado para C21H-15F4N5O3: 461.11; encontrado: 462.1 (M+H)+.
EJEMPLO 135 A/-(2-(4-(4-Clorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpropil)-5-(5-(trifluororriet¡n-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-¡l)-2-metilpropan-1 -amina y ácido 5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)nicotínico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (18 mg, rendimiento de 16%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 9.46 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.23 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.80 (t, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.21 (m, 1 H), 7.81 - 7.78 (m, 2H), 7.43 (m, 1 H), 7.38 - 7.35 (m, 2H), 3.85 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.56 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C22Hi7CIF3N5O2S: 507.07; encontrado: 508.0 (M+H)+.
EJEMPLO 136 N-((4-(ri '-Bifenin-3-il)-1-metilpiperidin-4-il)metil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinamida Este compuesto se sintetizó a partir de (4-([1 ,1'-bifenil]-3-il)-1-metilpiperidin-4-il)metanamina y ácido 5-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)nicotínico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (60 mg, rendimiento de 30%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400MHz, MeOD) d 9.32 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.01 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.68 - 8.67 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.57 - 7.55 (m, 2H), 7.50 - 7.47 (m, 3H), 7.40 - 7.36 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.31 - 7.28 (m, 1 H), 3.62 (m, 2H), 2.79 - 2.76 (m, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 4H), 2.24 (m, 3H), 2.11 - 2.05 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C28H26F3N5O2: 521.20; encontrado: 522.2 (M+H)+.
EJEMPLO 137 5-Bromotiofeno-3-carbaldehido Cloruro de aluminio anhidro (5.9 g, 44.5 mmoles) se añad pequeñas porciones durante un período de 2 hr a una solución de üofeno-3-carbaldehído (2.0 g, 17.8 mmoles) en CH2CI2 (100 mL) manteniendo la temperatura a 0°C. Bromo (2.56 g, 16.0 mmoles) en CH2CI2 (50 mL) se añadió después gota a gota a la mezcla de reacción a 0°C. La mezcla de reacción se puso a reflujo a 40°C durante 1 hr, se extinguió con agua, y se extrajo con CH2CI2. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (sílice, malla 60-120, eluyente 10% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 5-bromotiofeno-3-carbaldehído (3.0 g, rendimiento de 88%). 1-(5-Bromotiofen-3-il)-2,2,2-trifluoroetanol Este compuesto se sintetizó a partir de 5-bromotiofeno-3-carbaldehído como se describió en el ejemplo 88 paso 1 (3.0 g, rendimiento de 73%) como un líquido amarillo.
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.36 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.05 -5.03 (m, 1 H), 3.28 (br s, 1 H). 1-(5-Bromotiofen-3-il)-2,2,2-trifluoroetanona Este compuesto se sintetizó a partir de 1-(5-bromotiofen-3-il)-2,2,2-trifluoroetanol como se describió en el ejemplo 47 paso 2 (1 .85 g, rendimiento de 62%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.25 (m, 1 H), 7.62 (d, J = 1 .1 Hz, 1 H). Ácido 3-(4-(2.2.2-trifluoroacetil)tiofen-2-¡l)benzoico Este compuesto se sintetizó a partir de 1-(5-bromotiofen-3-il)- 2,2,2-trifluoroetanona y ácido 3-carboxifenilborónico como se describió en el ejemplo 88 paso 3 (150 mg, rendimiento de 16%) como un sólido amarillo.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13.26 (br s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.07 - 8.05 (m, 2H), 7.96 - 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.62 - 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 1 H).
A/-(2-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropin-3-(4-(2.2.2-trifluoroacetil)tiofen-2-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-metilpropan-1 -amina y ácido 3-(4-(2,2,2-trifluoroacetil)tiofen-2-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (75 mg, rendimiento de 30%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.21 - 8.16 (m, 1H), 8.11 - 8.10 (m, 1 H), 8.02 - 7.96 (m, 3H), 7.91 - 7.90 (m, 1 H), 7.88 - 7.83 (m, 1 H), 7.77 -7.75 (m, 1 H), 7.67- 7.48 (m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 3.56 - 3.54 (m, 2H), 1.33 (d, J = 2.1 Hz, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C26H20F4N2O3S: 516.11 ; encontrado: 515.7 (M-H)~.
EJEMPLO 138 A/-(2-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-il)-2-oxoetil)-3-(5-(trifluorometilV ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de ?/-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-Hidroxietil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida como se describió en el ejemplo 47 paso 2 (150 mg, rendimiento de 43%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.62 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32 - 8.29 (dt, J = 7.8 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 8.15 - 8.1 1 (m, 3H), 7.70 - 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.25 - 7.19 (t, J = 8.7 Hz, 3H), 5.02 - 5.00 (d, J = 4.6 Hz, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C21H12F4N4O4: 460.08; encontrado: 459.4 (M-H)-.
A/-(2-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-il)-2-Hidroxipropil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida A/-(2-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-¡l)-2-oxoet¡l)-3-(5-(tr¡fluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzam¡da (150 mg, 0.33 mmoles) se disolvió en THF seco (10 mL) y la mezcla de reacción se enfrió a -50°C. Después, se añadió cloruro de metilmagnesio (0.32 mL, 0.98 mmoles, 3M en THF) y la mezcla de reacción se agitó a -50°C durante 3 hr. La mezcla de reacción se extinguió con solución acuosa saturada de NH4CI y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120, eluyente 25-30% de EtOAc en éter de petróleo) seguido por CCD preparativa (eluyente 30% de EtOAc en éter de petróleo) para dar ?/-(2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)-2-Hidroxipropil)-3-(5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida (15 mg, rendimiento de 10%) como un sólido blanco.
H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.49 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.28 - 8.25 (dt, J = 7.9 Hz, 1.3 Hz, 1 H), 8.05 - 8.01 (m, 3H), 7.70 (s, 1 H), 7.64 - 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.16 - 7.1 1 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.05 - 7.02 (m, 1 H), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 3.81 (s, 1 H), 1.65 (s, 3H).
EM (ESI) m/z: calculado para C22Hi6F4N4O4: 476.11 ; encontrado: 475.5 (?-?)'.
EJEMPLO 139 1-(4-Bromofuran-2-il)-2,2,2-•ltrifluoroetanol Este compuesto se sintetizó a partir de 4-bromofuran-2-carbaldehido como se describió en el ejemplo 88 paso 1 (1.0 g, rendimiento de 72%) como un líquido amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.99 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.10 -7.08 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 5.29 - 5.22 (m, 1 H). 1-(4-Bromofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanona Este compuesto se sintetizó a partir de 1-(4-bromofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanol como se describió en el ejemplo 47 paso 2 (0.8 g, rendimiento de 81 %), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.82 (m, 1 H), 7.52 - 7.51 (m, 1 H). Ácido 3-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)furan-3-il)benzoico Este compuesto se sintetizó a partir de 1-(4-bromofuran-2-il)- 2,2,2-trifluoroetanona y ácido 3-carboxifenilborónico como se describió en el ejemplo 88 paso 3 (150 mg, rendimiento de 26%) como un sólido amarillo pálido.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13.14 (br s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.31 (m, 1 H), 8.07 - 8.04 (m, 1 H), 7.93 - 7.90 (m, 1 H), 7.60 -7.55 (t, J = 7.7 Hz, 1 H).
EM (ESI) m/z: calculado para C13H7F3O4: 284.03; encontrado: 282.9 (M-H)\ A/-(2-(2-(4-Fluorofeninoxazol-4-il)-2-metilpropil)-3-(5-(2.2.2-trifluoroacetil)furan-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol- 4-¡l)-2-metilpropan-1-amina y ácido 3-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)furan-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (30 mg, rendimiento de 14%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.91 (s, 1 H), 8.40 - 8.35 (m, 2H), 8.16 (m, 1 H), 8.02 - 7.94 (m, 4H), 7.82 - 7.80 (m, 1 H), 7.57 - 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.36 - 7.31 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.53 - 3.51 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.30 (s, 6H).
EM (ESI) m/z: calculado para C26H20F N2O4: 500.14; encontrado: 499.5 (M-H)\ EJEMPLO 140 1-(4-Bromotiofen-2-il)-2,2,2-trifluoroetanol Este compuesto se sintetizó a partir de 4-bromotiofeno-2-carbaldehído como se describió en el ejemplo 88 paso 1 (2.0 g, rendimiento de 74%) como un líquido amarillo pálido. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.30 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 5.27 - 5.22 (m, 1 H), 3.17 (br s, 1 H). 1-(4-Bromotiofen-2-il)-2,2,2-trifluoroetanona Este compuesto se sintetizó a partir de 1-(4-bromotiofen-2-il)- 2,2,2-trifluoroetanol como se describió en el ejemplo 47 paso 2 (1.5 g, rendimiento de 75%) como liquido café oscuro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.86 (m, 1 H), 7.80 (d, J = 0.9 Hz, 1 H). Ácido 3-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)tiofen-3-il)benzoico Este compuesto se sintetizó a partir de 1-(4-bromotiofen-2-il)- 2,2,2-trifluoroetanona y ácido 3-carboxifenilborónico como se describió en el ejemplo 88 paso 3 (400 mg, rendimiento de 46%) como un sólido amarillo pálido.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 13.19 (br e, 1 H), 8.85 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.29 (m, 1 H), 8.10 - 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.96 - 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.62 - 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1 H).
EM (ESI) m/z: calculado para C13H7F303S: 300.01 ; encontrado: 298.9 (M-H)-.
A/-(2-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-in-2-metilpropil)-3-(5-(2.2.2-trifluoroaceti0tiofen-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de 2-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-¡l)-2-metilpropan-1 -amina y ácido 3-(5-(2,2,2-trifluoroacetil)tiofen-3-il)benzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (30 mg, rendimiento de 17%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.67 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.16 - 8.12 (m, 2H), 8.00 - 7.97 (dd, J = 9.0 Hz, 5.3 Hz, 2H), 7.92 -7.90 (m, 2H), 7.84 - 7.82 (m, 1 H), 7.57 - 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.25 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.56 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.34 (s, 6H).
E (ESI) miz: calculado para C26H20 4N2O3S: 516.11 ; encontrado: 515.5 (M-H)\ EJEMPLO 141 3-Ciano-A/-((4-(4-feniltiazol-2-i[)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de (4-(4-feniltiazol-2- ¡l)tetrahidro-2H-piran-4-¡l)metanamina y ácido 3-cianobenzoico como se describió en el ejemplo 8 paso 6 (6.6 g, rendimiento de 89%) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.1 1 - 8.10 (m, 1 H), 8.02 - 7.99 (dt, J = 7.9 Hz, 1.5 Hz, 1 H), 7.91 - 7.88 (m, 2H), 7.78 - 7.74 (dt, J = 7.7 Hz, 1.3 Hz, 1 H), 7.71 - 7.68 (m, 1 H), 7.53 - 7.46 (m, 3H), 7.42 - 7.36 (m, 1 H), 3.97 -3.90 (m, 2H), 3.85 - 3.83 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.77 - 3.69 (m, 2H), 2.35 -2.29 (m, 2H), 2.07 - 1.98 (m, 2H).
EM (ESI) m/z calculado para C23H21N3O2S: 403.14; encontrado: 402.2 (M-H)-.
( V'-Hidroxicarbamimidoil)-/V-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2/-/-piran-4-il)metil)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de 3-ciano-/V-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrah¡dro-2/-/-piran-4-il)metil)benzamida como se describió en el ejemplo 1 paso 4 (6.8 g, crudo), que se usó sin purificación adicional.
H RMN (400 MHz, MeOD) d 8.05 - 8.04 (m, 1H), 7.93 - 7.91 (m, 2H), 7.78 - 7.75 (m, 3H), 7.43 - 7.37 (m, 3H), 7.32 - 7.28 (m, 1 H), 3.94 -3.91 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.63 - 3.56 (m, 2H), 2.43 -2.39 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 2.10 - 2.06 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C23H24N4O3S: 436.16; encontrado: 437.2 (M+H)+. 3-(3-(((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)met¡l)carbamo¡l) fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de etilo 3-(/S/'-Hidrox¡carbamimidoil)-/V-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H- piran-4-il)met¡l)benzamida (6.8 g, 15.57 mmoles) se disolvió en piridina anhidra (68 mL) y la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. Clorooxoacetato de etilo (5.2 mL, 46.73 mmoles) se añadió gota a gota, y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 1 hr, se extinguió con solución de HCI 1.5N y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120, eluyente 25-30% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 3-(3-(((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)carbamoil)fenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de etilo (6.8 g, rendimiento de 87%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.21 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.11 - 8.09 (m, 1 H), 7.78 - 7.76 (m, 1 H), 7.61 - 7.59 (m, 2H), 7.44 (s, 1 H), 7.32 - 7.27 (m, 1 H), 7.23 - 7.21 (m, 3H), 4.62 - 4.57 (q, J - 7.0 Hz, 2H), 3.97 - 3.94 (m, 2H), 3.81 - 3.76 (m, 2H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 2.41 -2.37 (m, 2H), 2.19 - 2.12 (m, 2H), 1.53 - 1.50 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
EM (ESI) m/z: calculado para C27H26N4O5S: 518.16; encontrado: 517.1 (M-H)-. 3-(5-(Hidroximetil)-1.2,4-oxadiazol-3-il)-A/-((4-(4-feniltiazol-2- il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)benzamida 3-(3-(((4-(4-Feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)- carbamo¡l)fenil)-1 ,2,4-oxad¡azol-5-carboxilato de etilo (1 .0 g, 1.93 mmoles) se disolvió en THF anhidro (20 mL) y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C. Se añadió borhidruro de litio (1.15 mL, 2.3 mmoles, 2M en THF) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min, se extinguió con hielo y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 60-120, eluyente: 70-80% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 3-(5-(hidroximetil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-A/-((4-(4-feniltiazol-2- il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)benzamida (300 mg, rendimiento de 32%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.46 (m, 1H), 8.20 - 8.17 (m, 1 H), 7.96 (m, 1 H), 7.91 - 7.88 (m, 2H), 7.62 (m, 1 H), 7.53 - 7.51 (m, 2H), 7.36 - 7.34 (m, 3H), 4.89 (s, 2H), 3.99 - 3.92 (m, 2H), 3.90 - 3.88 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 2.35 -2.27 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C25H24N4O4S: 476.15; encontrado: 475.7 (M-H)'. 3-(5-Formil-1.2.4-oxadiazol-3-il)-A/-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de 3-(5-(hidroximetil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-A/-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2 -/-piran-4-il)metil)benzamida como se describió en el ejemplo 47 paso 2 (340 mg, rendimiento de 57%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.89 (s, 1 H), 8.49 (m, 1 H), 8.27 - 8.17 (m, 1 H), 8.04 - 8.01 (m, 1 H), 7.90 - 7.88 (m, 2H), 7.71 - 7.69 (m, 1 H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 3.91 - 3.89 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 2.36 -2.28 (m, 2H), 2.09 - 2.01 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C25H22N4O4S: 474.14; encontrado: 473.4 (M-H)".
A/-((4-(4-Feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(2.2.2-trifluoro-1-Hidroxietil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de 3-(5-formil-1 ,2,4- oxadiazol-3-¡l)-A/-((4-(4-fen¡ltiazol-2-il)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-il)metil)benzam¡da como se describió en el ejemplo 88 paso 1 (30 mg, rendimiento de 17%).
EM (ESI) m/z: calculado para C26H23F3N4O4S: 544.14; encontrado: 545.2 (M+H)+.
A/-((4-(4-Feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(2.2.2-trifluoroacetil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida Este compuesto se sintetizó a partir de A/-((4-(4-feniltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(2>2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida como se describió en el ejemplo 47 paso 2 (5 mg, rendimiento de 17%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.56 (s, 1 H), 8.15 - 8.13 (m, 1 H), 7.89 - 7.87 (m, 2H), 7.79 - 7.77 (m, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.44 - 7.36 (m, 4H), 4.0O - 3.94 (m, 2H), 3.90 - 3.89 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.79 - 3.74 (m, 2H), 2.34 -2.30 (m, 2H), 2.07 - 2.02 (m, 2H).
EM (ESI) m/z: calculado para C26H21 F3N4O4S: 542.12; encontrado: 541.5 (M-H)".
Composiciones farmacéuticas Ejemplo A Las tabletas se preparan usando métodos convencionales y se formulan como sigue: Ingrediente Cantidad por tableta Compuesto del ejemplo 1 5 mg Celulosa microcristalina 100 mg Lactosa 100 mg Glicolato de almidón sódico 30 mg Estearato de magnesio 2 mg Total 237 mg Ejemplo B Las cápsulas se preparan usando métodos convencionales y formulan como sigue: Ingrediente Cantidad por tableta Compuesto del ejemplo 3 5 mg Almidón seco 178 mg Estearato de magnesio 2 mg Total 195 mg Prueba de inhibición de histona desacetilasa 9 (HDAC9): Los inhibidores de histona desacetilasa 9 (HDAC9) novedosos se caracterizaron por una prueba funcional bioquímica in vitro. La prueba mide la señal fluorescente incrementada debida a desacetilación, por HDAC9, de un sustrato fluorogénico. El sustrato comercialmente disponible es especifico de HDAC de clase lia y contiene un residuo de lisina acetilada y liberaría la señal fluorescente con la digestión de tripsina después de la desacetilación.
De manera específica, los compuestos de prueba diluidos a varias concentraciones en 100% de DMSO son primero suministrados en placas de prueba de 384 pozos. La isoforma 4 de HDAC9 recombinante (comprada de BPS Bioscience) en regulador de pH de prueba completa (50 mM de Tris-HCI, pH 8.0, 137 mM de NaCI, 2.7 mM de KCI, 1 mM de MgCI2, 0.05% de BSA y 0.005% de Tween 20) se añadieron después a cada pozo (5 uL/pozo) usando Multidrop Combi (Thermo Scientific), seguido por 5 uL/pozo de sustrato (comprado de BPS Bioscience, 4.5 uM final). Después de 45 minutos, la incubación a temperatura ambiente, 10 uL de 2x solución reveladora (regulador de pH de prueba con 40 uM de tripsina y 20 uM de Trichostatin A) se añadió. Las placas después se incubaron 1 hora a temperatura ambiente antes de leerlas en modelo de intensidad fluorescente a 450 nm en un lector de placas Envision (Perkin Elmer). El por ciento de Inhibición de actividad de HDAC9 por compuestos en cada pozo de prueba se calculó normalizando una señal fluorescente en pozos de control que contenían únicamente DMSO. Los valores de plC50 de los compuestos de prueba se calcularon a partir de un ajuste de curva no lineal, usando una herramienta de análisis de datos de ActivityBase5 (IDBS), de series de dilución de 3x de 11 puntos empezando desde una concentración final de compuesto de 100 uM.
Para experimentos de respuesta a la dosis, los datos normalizados se ajustaron por ABASE/XC50 usando la ecuación y = a + (b-a)/(1 +(10Ax/10Ac)Ad), en donde a es el % de actividad mínimo, b es el % de actividad máximo, c es la pICso, d es la pendiente de Hill.
Las plC50s se promedian opera determinar un valor medio, para un mínimo de 2 experimentos. Como se determinó usando el método anterior, los compuestos de los ejemplos 1-141 mostró una plC50 mayor que 4.8. Por ejemplo, los compuestos de los ejemplos 21 , 32, 78, 1 10 y 132 inhibieron HDAC9 en el método anterior con una media de plC50 > 6.
Referencias: US 20060269559, patente de E.U.A. No. 7,521 ,044, WO2007084775 "Deacetylase inhibition promotes the generation and function of regulatory T cells," R.Tao, E. F. de Zoeten, E. O" zkaynak, C. Chen, L. Wang, P. M. Porrett, B. Li, L. A. Turka, E. N. Olson, M. I. Greene, A. D. Wells, W. W. Hancock, Nature Medicine, 13 (11), 2007.
"Expression of HDAC9 by T Regulatory Cells Prevente Colitis in Mice," E. F. de Zoeten, L. Wang, H. Sai, W. H. Dillmann, W. W. Hancock, Gastroenterology. 2009 Oct 28.
"Immunomodulatory effects of deacetylase inhibitors: therapeutic targeting of FOXP3+ regulatory T cells," L. Wang, E. F. de Zoeten, M. I. Greene y W. W. Hancock, Nature Review Drug Discovery. 8(12):969-81 , 2009 y referencias en la misma.
"HDAC7 targeting enhances FOXP3+ Treg function and induces long-term allograft survival," L. Wang, et al., Am. J. Transplant 9, S621 (2009). "Selective class II HDAC inhibitors impair myogenesis by modulating the stability and activity of HDAC-MEF2 complexes," A. Nebbioso, F. Manzo, M. Miceli, M. Conte, L. Manente, A. Baldi, A. De Luca, D. Rotili, S. Valente, A. Mai, A. Usiello, H. Gronemeyer, L. Altucci, EMBO reports 10 (7) , 776-782, 2009 y referencias en la misma.
"Myocyte Enhancer Factor 2 and Class II Histone Deacetylases Control a Gender-Specific Pathway of Cardioprotection Mediated by the Estrogen Receptor," E. van Rooij, J. Fielitz, L B. Sutherland, V. L. Thijssen, H. J. Crijns, M. J. Dimaio, J. Shelton, L. J. De Windt, J. A. Hill, E.N. Olson, Circulation Research, Jan 2010.

Claims (23)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de conformidad con la fórmula I: en donde: R1 es halo-alquilo(Ci-C4), en donde dicho halo-alquilo(C-i-C4) contiene por lo menos 2 átomos de halo; Y es un enlace y Xi es O, N o NH, X2 es N o CH y X3 es N o NH, o Y es -C(O)- y X1 y X2 son CH o N, X3 es O o S, o Y es -C(O)- y X1 es O, X2 es CH o N, y X3 es CH o N; A es cicloalquilo(C3-C6), fenilo, naftilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, o heteroarilo de 9-10 miembros opcionalmente sustituido, en donde cualquier cicloalquilo, fenilo, naftilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido es opcionalmente sustituido por 1-3 grupos independientemente seleccionados de alquilo(CrC4), halógeno, ciano, halo-alquilo(C C4), alcox¡(C C4), halo-alcoxi(CrC4), -NRARA y -(alquilo(C C4))NRARA; Z es -C(=O)NRx-, -NR C(=O)NR , -NRxC(=O)-, -SO2-, -SO2NRx-, -NR SO2-, -NHCH(CF3)-, -CH(CF3)NH-, -CH(CF3)-, -alquiloíd^)-, -NR -, o -alqu¡lo(C-i-C3)-NRx-; n es 0-4; cuando n es 0, R2 y R3 se seleccionan independientemente de H y alquilo(C C ), arilo-alquilo(Ci-C4)-, y cicloalquilo(C3-C7)alquilo(Ci-C4)- opcionalmente sustituidos, cuando n es 1-4, R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, fluoro, y alquilo(CrC4), arilo-alquilo(Ci-C4)-, y c¡cloalquilo(C3-C7)alquilol(Ci-C4)- opcionalmente sustituidos, en donde, cuando n es 1 , R2 es F y R3 es H, entonces Z es -C(=0)NRx-, -NRxC(=0)NRx, -S02NRx-, -NHCH(CF3)-, -CH(CF3)NH-, -CH(CF3)-, -alquilo(CrC )-, -NRX-, o -alqu¡lo(C C3)-NRx-, y cuando n es 1-4, R2 se selecciona de -NRARB, -alquilo(C1-C4)-NRARB, -CONRARB, -alquilo(C C4)-CONRARB, -C02H, -alquilo(C -C4)-C02H, hidroxilo, hidroxi-alquilo(C C4)-, alcoxiíCTCs), y alcoxi(Ci-C3)alquilo(Ci-C4)-, y R3 se selecciona de H y alquilo(Ci-C ), arilo-alquilo(C C )-, y cicloalqu¡lo(C3-C7)alquilo(Ci-C4)-opcionalmente sustituidos, en donde el arilo, cicloalquilo y cada una de las porciones alquilo(Ci-C4) de dicho alquilo(Ci-C4), arilo-alquilo(CrC4)-, y cicloalquilo(C3-C7)alquilo(CrC4)- opcionalmente sustituidos de cualquiera R2 y R3 son opcionalmente sustituidos por 1 , 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, alquilo(C C4), halo-alquilo(Ci-C4), alcoxi(C1-C4), halo-alcox CrO,), -NRARA, -(alquilo(C C4))NRARA, e hidroxilo; o R2 y R3 tomados junto con el átomo al cual están conectados forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros opcionalmente sustituidos, en donde dicho grupo heterocicloalquilo contiene 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S y dicho grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido es opcionalmente sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyente independientemente seleccionados de alquilo(Ci-C4), halo-alquilo(C-i-C4), halógeno, ciano, arilo-alquilo(Ci-C4)-, cicloalquilo(C3-C7)alquilo(CrC4)-, -ORY, -NRYRY, -C(=0)ORY, -C(=0)NRYRY, -NRYC(=0)RY, -S02NRYRY, -NRYS02RY, -OC(=0)NRYRY, -NRYC(=0)ORY y -NRYC(=0)NRYRY; y L es heteroarilo de 5-6 miembros o fenilo que es sustituido por R4 y es además opcionalmente sustituido, en donde cuando L es además sustituido, L es sustituido por 1 ó 2 sustituyente independientemente seleccionados de halógeno, ciano y alquilo(Ci-C4); R4 es H, alquilo(CrC4), halo, halo-alquilo(Ci-C4), alcoxi(C -C4), (alquilo(C C4))(alquilo(Ci-C4))N-alcoxi(Ci-C4), (alqu¡lo(C C4))(alquilo(CrC4) N-alquilo(CrC4)-, haloalcoxi(d-C4)-, alquilamino(Ci-C4), cicloalqu¡lo(C3-C6) opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, o heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, en donde dicho cicloalquilo, fenilo, heterocicloalquilo o heteroarilo opcionalmente sustituido es opcionalmente sustituido por 1 , 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo(Ci-C4), halógeno, ciano, halo-alquiloíCi-C^), alcoxi(C C4), alqu¡ltio(d-C4)-, halo-alcox¡(C C4), hidroxilo, -NRARC y -(alquilo(C-i-C4))NRARc; o L-R4 , tomados juntos, forman un grupo 1 ,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, benzofuranilo, tetrahidroisoquinolilo o isoindolinilo en donde dicho grupo benzofuranilo, tetrahidroisoquinolilo o isoindolinilo es opcionalmente sustituido por 1 , 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo(CrC4), halógeno, ciano, halo-alquilo(CrC4), alcoxi(C C ), alquiltio(C1-C )-, halo-alcox¡(d-C4), hidroxilo, -NRARC y -(alquilo(Ci-C4))NRARc; en donde cada RA se selecciona independientemente de H y alquilo(C C4); RB es H, alquilo(d-C4), halo-alquilo(C C4), -C(=0)alquilo(C1-C4), -C(=0)0-alqu¡lo(C C4), -C(=0)NH2, -C(=0)NH-alquilo(C1-C4), -C(=0)N(alquilo(C1-C4))(alquilo(C -C4))I -S02-alquilo(Ci-C4), o RA y RB tomados junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo heterociclico de 4-6 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S y opcionalmente sustituido por alquilo(C C4); Rc es H, alquilo(C-i-C4), fenilo, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, o heteroarilo de 5-6 miembros, o RA y Rc tomados junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo heterociclico de 4-8 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S y opcionalmente sustituido por alquilo(Ci-C ); cada Rx se selecciona independientemente de H, alquilo(CrC6), y alquilo(C2-C6) opcionalmente sustituido, en donde dicho alquilo(C2-C6) opcionalmente sustituido es opcionalmente sustituido por hidroxilo, ciano, amino, alcoxi(CrC4), alquilo(Ci-C4))NH-, o (alquiloíCrC^alquiloíCi-C^N-; y cada RY se selecciona independientemente de H, alquilo(C-i-C4), fenilo, y -alquilfenilo(Ci-C4); siempre que el compuesto no sea N-[(4-fluorofenil)metil]-4-[5-(2,2,2-trifluoroacetil)-2-tienilj-benzamida, N-[(4-fluorofenil)metil]-3-[5-(2,2,2-trifluoroacetil)-2-tienil]-benzamida, 4-metoxi-N-[2-[3-(trifluorometil)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-il]-3-tienil]-bencenacetamida, N-[(4-metoxifenil)metil]-4-[5-(triclorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-1 ,2,5-oxadiazol-3-amina, 4-(trifluorometil)-N-[3-(trifluorometil)-4-[5-(trifluorometil)-l ,2,4-oxadiazol-3-il]fenil]-bencenpropanamida, 3-[4-(trifluorometil)fenil]-N-{3-(trifluorometil)-4-[5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]fenil}propanamida, 3-{7-metil-2-[4-(3-metil-5-isoxazolil)butil]-1-benzofuran-5-il}-5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol, 1 -[3-(3-metil-5-isoxazolil)propil]-5-[5- (trifluorometil)-l ,2,4-oxadiazol-3-¡l]-1 H-¡ndol, 7-metil-1 -[4-(3-metil-5-isoxazolil)butil]-5-[5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-1 H-indol, 7-metil-1-[5-(3-met¡l-5-isoxazolil)pent¡l]-5-[5-(tr¡fluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-1 H-¡ndol, 7-metil-1 -[3-(3-met¡l-5-isoxazolil)propil]-5-[5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-2,3-dih¡dro-1 H-indol, o N-(fenilmetil)-4-[5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-1 ,2,5-oxadiazol-3-amina; o una sal de los mismos.
2. - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es CF3.
3. - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado además porque cuando Y es un enlace, X^ es O, X2 y X3 son N.
4. - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado además porque cuando Y es -C(O)-, Xi y X2 son C H , X3 es S.
5. - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado además porque cuando Y es -C(O)-, X es O, X2 y X3 son CH , o X es O, X2 es CH , y X3 es N, o X es O, X2 es N, y X3 es CH . O XT es O, X2 y X3 son N.
6. - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene fórmula: en donde: R1 es -CF3; A es (C3-C6)cicloalqu¡lo, fenilo, naftilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, o heteroarilo de 9-10 miembros opcionalmente sustituido, en donde cualquier cicloalquilo, fenilo, naftilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido es opcionalmente sustituido por 1-3 grupos independientemente seleccionados de alqu¡lo(CrC4), halógeno, ciano, halo-alquilo(C-i-C4), alcoxi(CrC4), halo-alcoxi(C C4), -NRARA y -(alquilo(Ci-C4))NRARA; Z es -C(=0)NRx-, -NRxC(=0)NRx, -NRxC(=0)-, -S02-, -S02NRx-, -NRxS02-, -NHCH(CF3)-, -CH(CF3)NH-, -CH(CF3)-, -alquilo^-O,) -, -NRX-, o -alquilo(Ci-C3)-NRx-; n es 0-4; cuando n es 0, R2 y R3 se seleccionan independientemente de H y alquilo(C-i-C4), arilo-alquilo(CrC4)-, y cicloalquilo(C3-C7)alquilo(C1-C4)-opcionalmente sustituidos, cuando n es 1-4, R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, fluoro, y alquilo(CrC ), arilo-alquilo(Ci-C4)-, y cicloalquilo(C3-C7)alquilo(Ci-C4)- opcionalmente sustituidos, en donde, cuando n es 1 , R2 es F y R3 es H, entonces Z es -C(=0)NRx-, -NRxC(=0)NRx, -SO2NRx-, -NHCH(CF3)-, -CH(CF3)NH-, -CH(CF3)-, -alquilo(C C4)-, -NRX-, o -alquilo(C C3)-NRx-, y cuando n es 1-4, R2 se selecciona de amino, hidroxilo, y alcoxi(C C4), y R3 se selecciona de H y alquilo(C-i-C4), arilo-alquilo(CrC4)-, y cicloalquilo(C3-C7)alquilo(CrC4)- opcionalmente sustituidos, en donde el arilo, cicloalquilo y cada de las porciones alquilo(C C4)alquilo de dicho alquilo(Cr C ), arilo-alquilo(C C4) -, y cicloalquilo(C3-C7)alquilo(Ci-C4)- opcionalmente sustituidos de cualquier R2 y R3 son opcionalmente sustituidos por 1 , 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, alquilo(C-|-C4), halo-alquilo^-C ), alcox(C-i-C4), halo-alcoxi(C1-C4), halógeno, -NRARA, -(alquilo(Ci-C4))NRARA, alcoxi(CrC4), hidroxilo, ciano, halo-alqu¡lo(Ci-C4), y halo-alcoxi(CrC4); o R2 y R3 tomados junto con el átomo al cual están conectados forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros opcionalmente sustituidos, en donde dicho grupo heterocicloalquilo contiene 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S y dicho grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido es opcionalmente sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyente independientemente seleccionados de alqu¡lo(C-i-C4), halo-alquilo(Ci-C4), halógeno, ciano, arilo-alquilo(Ci-C4)-, cicloalquilo(C3-C7)alquilo(C C4)-, -ORY, -NRYRY, -C(=0)ORY, -C(=O)NRYRY, -NRYC(=0)RY, -S02NRYRY, -NRYSO2RY, -OC(=O)NRYRY, -NRYC(=0)ORY, y -NRYC(=0)NRYRY¡ y L es heteroarilo de 5-6 miembros o fenilo que es sustituido por R4 y es además opcionalmente sustituido, en donde cuando L es además sustituido, L es sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano y alquilo(Ci-C4); R4 es H, alquilo(C C4), halo, halo-alquilo(Ci-C ), alcoxi(CrC ), (alquilo(C-i-C^Jíalquiloíd-C^N-alcoxiíC C^, (alquilo(C -C4))(alquilo(C1-C4))N-alquilo(CrC4) -, haloalcoxi(C C )-, alquilamino(Ci-C4), cicloalquilo(C3-C6) opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, o heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, en donde dicho cicloalquilo, fenilo, heterocicloalquilo o heteroarilo opcionalmente sustituido es opcionalmente sustituido por 1 , 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo(CrC4), halógeno, ciano, halo-alqu¡lo(CrC4), alcox^Cn-C»), alquiltio(Ci-C4)-, halo-alcoxi(Ci-C4), hidroxilo, -NRARB y -(alquilo(C C4))NRARB; o L-R4, tomados juntos, forman un grupo 1 ,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxinilo, benzofuranilo, tetrahidroisoquinolilo o isoindolinilo en donde dicho grupo benzofuranilo, tetrahidroisoquinolilo o isoindolinilo es opcionalmente sustituido por 1 , 2 0 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo(Ci-C4), halógeno, ciano, halo-alquilo(CrC4), alcoxi(C C4), alquilt¡o(Ci-C4)-, halo-alcoxi(Ci-C4), hidroxilo, -NRARB y -(alqu¡lo(d-C4))NRARB; en donde cada RA se selecciona independientemente de H y alquilo(C-i-C4); RB es H, alquilo(CrC4), fenilo, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, o heteroarilo de 5-6 miembros, o RA y RB tomados junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S; cada Rx se selecciona independientemente de H, alquilo(CrC6), y alquilo(C2-C6) opcionalmente sustituido, en donde dicho alquilo(C2-C6) opcionalmente sustituido es opcionalmente sustituido por hidroxilo, ciano, amino, alcoxi(Ci-C4), (alquilo(C C4))NH-, o (alquiloíCrC^Xalquilo^i-C^JN-; y cada RY se selecciona independientemente de H, alquilo(CrC4), fenilo, y -alquilfenilo(C-i-C4); siempre que el compuesto no sea: 3-[4-(trifluorometil)fenil]-A/-{3-(trifluorometil)-4-[5-(trifluorometil)-l ,2,4-oxadiazol-3-il]fenil}propanamido, 3-{7-metilo-2-[4-(3-metilo-5-isoxazolil)butil]-1-benzofuran-5-il}-5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol, 1-[3-(3-metilo-5-isoxazolil)propil]-5-[5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-1/- -indol, 7-metilo-1-[4-(3-metilo-5-isoxazolil)butil]-5-[5-(trifluorometil)-1 ,2,4- oxadiazol-3-il]-1H-¡ndol, 7-metilo-1-[5-(3-metilo-5-isoxazolil)pentil]-5-[5-(trifluorometil)-l ,2,4-oxadiazol-3-il]-1 H-indol, 7-metilo-1 -[3-(3-metilo-5- ¡soxazol¡l)propil]-5-[5-(tr¡fluoromet¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-2,3-d¡h¡dro-1 H-indol, o N-(fenilmetil)-4-[5-(trifluorom
7. - El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado además porque A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1-2 grupos independientemente seleccionados de alquilo(Ci-C4), halógeno, ciano, halo-alquilo(C-i-C4), alcoxi(Ci-C4), halo-alcoxi(Ci-C4), -NRARA y -(alquilo(C C4))NRARA
8. - El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado además porque A es un grupo fenilo no sustituido o un grupo fenilo sustituido por un grupo etilo, fluoro, ciano o metoxi.
9. - El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado además porque A es un heteroarilo de 9-10 miembros o un heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho heteroarilo de 9-10 miembros o un heteroarilo de 5-6 miembros es opcionalmente sustituido por 1-2 grupos independientemente seleccionados de alquilo(Ci-C4), halógeno, ciano, halo-alquilo(Ci-C4), alcoxi(Ci-C4), halo-alcoxi(Ci-C4), oxo, -NRARA y -(alquilo(d-C4))NRARA.
10. - El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado además porque A es isoquinolilo, indazolilo, tetrahidroisoquinolinonilo, isoindolinonilo e indolinilo; o A es oxazolilo, pirazolilo, o tienilo opcionalmente sustituido por un grupo metilo; o A es un grupo piridilo o N-óx¡do de piridilo opcionalmente sustituido por 1 grupo seleccionado de metilo, etilo, fluoro, cloro, trifluorometilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, ciano, -NRARA y -(alquilo(Ci-C4))NRARA, en donde cada RA es independientemente H o metilo.
11.- El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado además porque Z es -C(=0)NH- o -CH2NH-.
12.- El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 , caracterizado además porque n es 0 ó 1.
13.- El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado además porque tanto R2 como R3 son H o tanto R2 como R3 son metilo.
14. - El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 , caracterizado además porque n es 1 , R2 es hidroxilo y R3 es H o metilo.
15. - El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 , caracterizado además porque R2 y R3 tomados junto con el átomo al cual están conectados forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 4, 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, en donde dicho grupo heterocicloalquilo contiene 1 heteroátomo seleccionado de N y O y dicho grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido es opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de alquilo(Ci-C4), arilo-alquilo(C -C2)-, y cicloalquilo(C3-C6)alqu¡lo(C -C2)-.
16.- El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado además porque L es un heteroarilo de 5 miembros, piridilo o fenilo que es sustituido por R4 y es además opcionalmente sustituido, en donde cuando L es además sustituido, L es sustituido por 1 sustituyente seleccionado de cloro, fluoro, ciano y metilo.
17 - El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado además porque L es tiazolilo, tienilo, triazolilo, piridilo, fenilo u oxazolilo que es además sustituido por un grupo metilo.
18.- El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizado además porque R4 es H, metilo, bromo, trifluorometilo, dimetilaminoetoxi-, dimetilaminopropilo-, y piridilo, ciciohexilo, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo, tienilo o fenilo opcionalmente sustituido, en donde el piridilo, ciciohexilo, piperidinilo, piperizinilo, imidazolilo, tienilo o fenilo son opcionalmente sustituidos por 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados de metilo, cloro, bromo, fluoro, trifluorometilo, metoxi y ciano.
19.- El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado además porque L-R4, tomados juntos, forman un grupo 1 ,3-benzodioxolilo, tienopirimidinilo , benzo-isotiazolilo, 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxinilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, bencimidazolonilo, tetrahidroisoquinolilo, indolinilo o isoindolinilo, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de metilo, trifluorometilo, cloro, fluoro, ciano, metoxi, fenilo y morfolinilpropilo-.
20.- El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, caracterizado además porque cada RA y RB se selecciona independientemente de H y alquilo(C-i-C4).
21.- El compuesto de conformidad con cualquiera de los ejemplos 1-141, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
22.- Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-21 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
23.- El uso del compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-21 para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por HDAC en un humano que lo necesita.
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