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MX2012005993A - Composiciones de lipopeptido y metodos relacionados. - Google Patents

Composiciones de lipopeptido y metodos relacionados.

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MX2012005993A
MX2012005993A MX2012005993A MX2012005993A MX2012005993A MX 2012005993 A MX2012005993 A MX 2012005993A MX 2012005993 A MX2012005993 A MX 2012005993A MX 2012005993 A MX2012005993 A MX 2012005993A MX 2012005993 A MX2012005993 A MX 2012005993A
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MX
Mexico
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daptomycin
preparation
aqueous
solid
sucrose
Prior art date
Application number
MX2012005993A
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English (en)
Inventor
Gaauri Naik
Sandra O'connor
Sophie Sun
Original Assignee
Cubist Pharm Inc
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Publication date
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Application filed by Cubist Pharm Inc filed Critical Cubist Pharm Inc
Publication of MX2012005993A publication Critical patent/MX2012005993A/es

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Abstract

La presente descripción proporciona formulaciones novedosas de daptomicina en polvo, las cuales tienen estabilidad química mejorada y tiempos de reconstitución más rápidos cuando están en estado sólido. Algunos ejemplos de las composiciones comprenden daptomicina y sacarosa.

Description

COMPOSICIONES DE LIPOPEPTIDO Y METODOS RELACIONADOS SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud de patente provisional de E.U.A. 61/263,784, presentada el 23 de noviembre, 2009, que se incorpora aquí para referencia en su totalidad.
CAMPO TECNICO La presente invención se refiere a composiciones de lipopéptido mejoradas para reconstitución en un díluyente líquido para formar una composición farmacéutica para administración parenteral, así como métodos para hacer las composiciones de lipopéptido sólidas. Las composiciones de lipopéptido preferidas mejoradas incluyen preparaciones de daptomicina sólidas con índices aumentados de reconstitución en líquidos acuosos y/o estabilidad química de daptomicina mejorada.
ANTECEDENTES La daptomicina es un antibiótico de lipopéptido cíclico indicado para el tratamiento de infecciones complicadas de la piel y de la estructura de la piel y bacteriemía, incluyendo bacteriemia con endocarditis infecciosa con sospecha o aprobada. La daptomicina para inyección puede administrarse intravenosamente para tratar infecciones indicadas causadas por cepas susceptibles de múltiples microorganismos Gram positivos que incluyen Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), daptomicina para inyección (CUBICIN®, Cubist Pharmaceuticals, Inc., Lexington, MA) se suministra como polvo liofilizado que se reconstituye y compone como una composición farmacéutica para administración parenteral. La composición de daptomicina reconstituida puede componerse como una composición farmacéutica para administración parenteral, por ejemplo por combinación con una cantidad médicamente apropiada de diluyente farmacéutico (por ejemplo, cloruro de sodio acuoso al 0.9%). El diluyente puede ser el mismo o diferente. La composición farmacéutica parenteral que incluye daptomicina puede administrarse mediante infusión intravenosa. El polvo liofilizado que contiene daptomicina puede tomar 15-45 minutos para reconstituir en un diluyente farmacéutico, dependiendo el procedimiento de reconstitución.
La daptomicina (Figura 1) puede derivarse del producto de fermentación de microorganismo Streptomyces roseosporus con una alimentación de ácido n-decanónico. Baltz en Biotechnology of Antibiotics. 2° Ed., ed. W.R. Strohl (New York: Marcel Dekker, Inc.), 1997, pp. 415-435. Intentos iniciales para separar daptomicina de componentes estructuralmente similares en el producto de fermentación llevan a la identificación de otros compuestos estructuralmente similares que incluyen anhidro-daptomicina (Figura 2), beta-isómero de daptomicina (Figura 3) y un producto de hidrólisis de lactona de daptomicina (Figura 4). Anhidro-daptomicina (Figura 2) puede formarse mientras se realizan técnicas para separar daptomicina de componentes estructuralmente similares en el producto de fermentación. La rehidratación de la forma de anhidro-succinimido produce un segundo producto de degradación que contiene un grupo ß-aspartilo y se le designa la forma ß-isómero de daptomicina (Figura 3). Kirsch y otros (Pharmaceutical Research, 6:387-393, 1989, "Kirsch") describen anhidro-daptomicina y el ß-isómero de la daptomicina producida en la purificación de daptomicina. Kirsch describió métodos para minimizar los niveles de anhidro-daptomicina y el ß-isómero a través de manipulación de condiciones de pH y condiciones de temperatura. Sin embargo, Kirsch fue incapaz de estabilizar daptomicina y prevenir la conversión de daptomicina a anhidro-daptomicina y su isomerizacion subsecuente para ß-isómero. Kirsch fue incapaz de prevenir la degradación de daptomicina en otros productos de degradación no relacionados a anhidro-daptomicina y ß-isómero.
La patente de E.U.A. No. 6,696,412 describe varios compuestos adicionales presentes en el producto de fermentación de los cuales se deriva daptomicina, y proporciona métodos para purificar daptomicina con pureza aumentada. Los compuestos adicionales incluyen el producto de hidrólisis de lactona de daptomicina, que tienen la estructura química de la Figura 4. Los métodos de purificación de daptomicina pueden incluir formar micelas de daptomicina, remover contaminantes de bajo peso el molecular por filtración, y después convertir el filtrado de micela que contiene daptomicina a un estado de no micela seguido por intercambio de anión y diafiltración de osmosis inversa para obtener la daptomicina de alta pureza que entonces puede liofilizarse.
Una medida de la estabilidad química de daptomicina en el polvo de daptomicina Mofilizado en la cantidad de daptomicina (Figura 1) presente en la composición de daptomicina reconstituida con relación a la cantidad de compuestos estructuralmente similares que incluyen anhidro-daptomicina (Figura 2), beta-isómero de daptomicina (Figura 3) y un producto de hidrólisis de lactona de daptomicina (Figura 4). La cantidad de daptomicina relativa a la cantidad de estos compuestos estructuralmente similares puede medirse por cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC) después de reconstitución en un diluyente acuoso. La pureza de daptomicina y cantidades de compuestos estructuralmente similares (por ejemplo, Figuras 2-4) puede determinarse de áreas pico obtenidas de HPLC (por ejemplo, de acuerdo con el Ejemplo 4 aquí) para proporcionar una medida de estabilidad química de daptomicina en una forma sólida. La pureza de daptomicina y estabilidad química también puede medirse dentro de la composición de daptomicina reconstituida del líquido con el tiempo como una medida de la estabilidad química de daptomicina reconstituida en una forma líquida.
Existe una necesidad de c omposiciones de lipopéptido sólidas que se reconstituyen rápidamente (por ejemplo, en menos de aproximadamente 5 minutos) en un diluyente farmacéutico para formar composiciones de lipopéptido reconstituidas que pueden componerse como composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, para reconstituir un frasco de 500 mg de daptomicina liofilizada para inyección (CUBICIN®), el polvo liofilizado se combina con 10 mi de cloruro de sodio acuoso al 0.9%, que se permite durar 10 minutos (o más) y entonces se gira o tuerce suavemente "por algunos minutos" para formar la composición de daptomicina reconstituida antes de la formación para preparar una composición farmacéutica de daptomicina parenteral.
También existe una necesidad de composiciones de daptomicina sólidas con estabilidad química mejorada en la forma sólida y/o reconstituida (es decir, pureza de daptomicina de porcentaje total superior con el tiempo), proporcionando ventajas de vida útil más prolongada, tolerancia aumentada para condiciones de almacenamiento más variadas (por ejemplo, temperatura o humedad superiores) y estabilidad química aumentada después de reconstitución como una formulación líquida para administración parenteral.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a composiciones de lipopéptido sólidas para reconstitución en diluyente acuoso para formar composiciones farmacéuticas. Las composiciones de lipopéptido se preparan al convertir una solución acuosa farmacéuticamente aceptable incluyendo lipopéptido en la composición de lipopéptido sólida (por ejemplo, por liofilización, secado por aerosol o similares). La composición de lipopéptido sólida puede reconstruirse subsecuentemente en un diluyente farmacéuticamente aceptable acuoso para formar un producto farmacéutico para administración parenteral.
En una primera modalidad, el tiempo para reconstituir las composiciones de lipopéptido sólidas en el diluyente acuoso pueden reducirse inesperadamente al aumentar el pH de la solución de lipopéptido acuoso (preferiblemente a un pH de aproximadamente 6.5 -7.5, muy preferiblemente aproximadamente 7.0) antes de liofilizar la solución para formar la composición de lipopéptido sólida. Por ejemplo, las composiciones de daptomicina sólidas preparadas al liofilizar soluciones de daptomicina líquidas (con un azúcar o glicerina) a un pH de aproximadamente 7.0 reconstituida más rápidamente en cloruro de sodio acuoso al 0.9% que formulaciones de daptomicina de otra forma comparables liofilizadas a un pH de aproximadamente 4.7.
El índice de reconstitución de ciertas composiciones de lipopéptido sólidas en diluyente acuoso también puede acelerarse al combinar el lipopéptido con glicina o un azúcar (preferiblemente, un azúcar no reductor) antes de convertir la solución al lipopéptido sólido. Por ejemplo, 500 mg de las composiciones de daptomicina farmacéuticas y liofilizadas en el Cuadro 6 formadas de soluciones que incluyen daptomicina y un azúcar no reductor o glicina a un pH de aproximadamente 7.0 reconstituido en cloruro de sodio acuoso al 0.9% en menos de 2 minutos, con la mayoría de las composiciones que se reconstituyen en menos de 1 minuto.
Las preparaciones de lipopéptido farmacéuticas sólidas pueden ser un producto obtenido por el siguiente procedimiento: (a) formando una solución acuosa del lipopéptido a un pH por arriba del punto isoeléctrico del lipopéptido (por ejemplo, sobre aproximadamente 3.8 para daptomicina); (b) disolviendo glicina o un azúcar (preferiblemente un azúcar no reductor) en la solución acuosa con el lipopéptido para formar una formulación de lipopéptido líquida; (c) ajusfando el pH de la formulación del lipopéptido líquido de aproximadamente 6.5 a 7.5; y (d) convirtiendo la formulación del lipopéptido líquida a la composición de lipopéptido farmacéutica sólida (por ejemplo, liofilización). Por ejemplo, una preparación de medicamento de daptomicina liofilizada que se reconstituye en menos de aproximadamente 2 minutos en un diluyente de cloruro de sodio acuoso al 0.9% puede prepararse al: (a) formar una solución acuosa de daptomicina a un pH de aproximadamente 4.5-5.0 (por ejemplo, un pH de aproximadamente 4.7); (b) agregar un agente regulador de pH que incluye fosfato, citrato, maleato o una combinación de los mismos a la solución acuosa de daptomicina para formar una formulación de daptomicina regulada en pH; (c) disolver una o más azúcares en la formulación de daptomicina regulada en su pH para formar una formulación de azúcar de daptomicina regulada en su pH que contiene aproximadamente 2.5% p/v a aproximadamente 25% p/v de los azúcar(es) (por ejemplo, aproximadamente 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, ó 24%), el azúcar(es) que se selecciona del grupo que consiste de trehalosa, sacarosa, manitol, y las combinaciones de los mismos; (b) ajustar el pH de la formulación de azúcar de daptomicina regulada en su pH a un pH de aproximadamente 6.5 a 7.5 (por ejemplo, 7.0); y (e) liofilizar la formulación de azúcar de daptomicina regulada en su pH para formar la composición de daptomicina farmacéutica sólida. Preferiblemente, el azúcar(es) incluye sacarosa, sacarosa y manitol, o trehalosa.
En una segunda modalidad, la presente invención proporciona composiciones de daptomicina con estabilidad química de daptomicina mejorada, medida en pureza de daptomicina de porcentaje total superior con el tiempo (como se determinó por HPLC de acuerdo con el método del Ejemplo 4). Sorprendentemente, la daptomicina contenida en preparaciones sólidas con ciertas composiciones preferidas (por ejemplo, daptomicina combinada con sacarosa o trehalosa) fue químicamente más estable que daptomicina en preparaciones sólidas de daptomicina sin azúcar o glicina. La estabilidad química de daptomicina en una forma sólida se midió al comparar las medidas de pureza de daptomicina totales de múltiples preparaciones de daptomicina sólidas cada una obtenida de acuerdo con el Ejemplo 4. Se midió la estabilidad química superior como medidas de pureza total de daptomicina comparativas superiores entre dos muestras de acuerdo con el Ejemplo 4. Por ejemplo, la estabilidad química de daptomicina medida de composiciones de daptomicina sólidas que contienen una o más azúcares no reductores tal como sacarosa aumento inesperadamente por entre 10% y más de 90% durante un periodo de almacenamiento de 6 meses antes de reconstitución de cloruro de sodio acuoso al 0.9% (comparado con estabilidad química de daptomicina medida de composiciones de daptomicina sólidas si nada de azúcar).
También sorprendentemente, se observó estabilidad química de daptomicina superior por hasta 14 días en soluciones de daptomicina líquidas reconstituidas a varias temperaturas en preparaciones de daptomicina que contienen uno o más de ciertos azúcares no reductores (por ejemplo, sacarosa) que para formulaciones de daptomicina comparables sin azúcar o glicina. Por ejemplo, la estabilidad química de la daptomicina en la solución reconstituida durante 14 días aumento inesperadamente también para composiciones que contienen daptomicina con ciertas azúcares no reductores (por ejemplo, sacarosa).
Ejemplos preferidos de preparaciones de daptomicina farmacéuticas sólidas incluyen de aproximadamente 2.5% a 25.0% de una o más azúcares no reductores o glicina. Otros ejemplos preferidos de preparaciones de daptomicina farmacéuticas sólidas que incluyen de aproximadamente 2.5% a 25.0% de un azúcar seleccionado del grupo que consiste de sacarosa, manitol, y trehalosa. Preparaciones de daptomicina farmacéuticas sólidas particularmente preferidas consisten esencialmente de daptomicina, sacarosa, un agente regulador de pH de fosfato de sodio (por ejemplo, fosfato de sodio dibásico, Na2HP04) y a aproximadamente 8% de otros materiales (por ejemplo, medido por el área pico HPLC en 214 nm de acuerdo con el Ejemplo 4).
Pueden obtenerse preparaciones de daptomicina farmacéuticas sólidas al convertir una solución acuosa incluyendo daptomicina y un azúcar no reductor (por ejemplo, 15-20% de sacarosa p/v en la solución) a un pH por arriba del punto isoeléctrico de daptomicina (por ejemplo, un pH de aproximadamente 3.7 o mayor). Preferiblemente, el pH de la solución acuosa que contiene daptomicina y un azúcar no reductor (por ejemplo, sacarosa) es aproximadamente 4.5-8.0 (incluyendo, por ejemplo, valores de pH de 4.5-7.5, 4.7-7.5, 5.0-7.5, 5.5-7.5, 4.7-7.0, 5.0-7.0, 5.5-7.0, 6.0-7.0, y 6.5-7.0 y valores entre éstos) cuando se convierte a la preparación de daptomicina farmacéutica sólida (por ejemplo, un polvo). Preferiblemente, se prepara una preparación de medicamento de daptomicina liofilizada que tiene un tiempo de reconstitución de aproximadamente 2 minutos o menor en un diluyente acuoso al: (a) formar una solución acuosa de daptomicina a un pH de aproximadamente 4.7-5.0; (b) agregar un agente regulador de pH que incluye fosfato, citrato, TRIS, maleato o una combinación de los mismos a la solución acuosa de daptomicina; (c) disolver un azúcar (por ejemplo, un azúcar no reductor tal como sacarosa) en la solución acuosa con daptomicina para formar una formulación de azúcar de daptomicina regulada en pH; (d) ajustar el pH de la formulación de azúcar de daptomicina regular en pH aproximadamente a 6.5 a 8.0 (que incluye, por ejemplo, valores de pH de 6.5-7.5, 6.5-7.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 7.0-8.0, 7.0-7.5 y valores entre ellos); y (e) liofílizar la formulación de azúcar de daptomicina regulada en su pH para formar la preparación de daptomicina farmacéutica sólida.
A menos que se defina de otra forma, todos los términos científicos y técnicos aquí utilizados tienen el mismo significado como se entiende comúnmente por un experto en la técnica al cual pertenece esta invención. Aunque métodos y materiales similares equivalentes a aquellos aquí descritos pueden utilizarse en la práctica o con la prueba de la presente invención, se describe una continuación de métodos y materiales adecuados. Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes, y otras referencias aquí mencionadas se incorporan por referencia en su totalidad. En caso de conflicto, la presente especificación, que incluye definiciones, controlada. Además, los materiales, métodos, y ejemplos son ilustrativos únicamente y no pretenden ser limitantes.
Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada, y de las reivindicaciones.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es la estructura química de daptomicina.
La Figura 2 es la estructura química de anhidro-daptomicina. La Figura 3 es la estructura química del beta-isómero de daptomicina.
La Figura 4 es la estructura química del producto de hidrólisis de lactona de daptomicina.
La Figura 5 es el Cuadro 6 que enlista ejemplos de composiciones de daptomicina preferidas. Estas composiciones se prepararon como soluciones líquidas, entonces se liofilizaron para proporcionar preparaciones de daptomicina farmacéuticas sólidas que se reconstituyen en un diluyente farmacéutico acuoso menor que dentro de menos de 2 minutos (que incluyen composiciones que se reconstituyen en menos de 1 minuto). En el Cuadro 6, "tiempo de recon" se refiere al tiempo requerido para que aproximadamente 500 mg de la composición de daptomicina liofil izada descrita en la columna de "Formulación (estado sólido)" se disuelvan e n 10 mi de cloruro de sodio acuoso al 0.9% a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C).
La Figura 6 es el Cuadro 7 que enlista ejemplos de otras composiciones de daptomicina. Estas composiciones se prepararon como soluciones líquidas, después se liofilizaron para proporcionar preparaciones de lipopéptido farmacéuticas sólidas que se reconstituyen en diluyentes farmacéutico acuoso dentro de 2 minutos o más. En el Cuadro 7, "tiempo de recon" se refiere al tiempo requerido para que aproximadamente 500 mg de la solución de daptomicina liofilizada se disuelvan en 10 mi de cloruro de sodio acuoso al 0.9% a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C).
La Figura 7 es el Cuadro 8 que enlista ejemplos de composiciones de daptomicina que contienen un azúcar.
La Figura 8 es el Cuadro 9 que muestra el cambio de porcentaje en pureza de daptomicina medida y calculado para varias formulaciones de daptomicina de acuerdo con el Ejemplo 4.
DESCRIPCION DETALLADA Composiciones de Lipopéptido con Reconstitución Acelerada En una primera modalidad de la invención, se proporcionan preparaciones de lipopéptido farmacéuticas sólidas que tienen un tiempo reconstitución menor que 5 minutos en un diluyente farmacéutico acuoso. Por ejemplo, 500 mg de preparaciones de lipopéptido farmacéuticas de daptomicina sólidas se prepararon por liofilización de una solución de daptomicina que incluye glicina o azúcar(es) pueden disolverse en 10 mi de cloruro de sodio acuoso al 0.9% a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C) en 4 minutos o menos (que incluyen tiempos de disolución de 4, 3, 2, 1 y menos de 1 minuto).
Inesperadamente, ciertas preparaciones de lipopéptido farmacéuticas sólidas obtenidas de una formulación de lipopéptido liquida a un pH de aproximadamente 7.0 reconstituido en un diluyente farmacéutico acuoso a una velocidad más rápida que preparaciones de lipopéptido farmacéuticas sólidas de otra forma idénticas obtenidas de una formulación de lipopéptido liquida comparable a un pH inferior (por ejemplo, 4.7). Por ejemplo, dos soluciones acuosas de daptomicina con composiciones idénticas (sin un azúcar o glicina) en valores de pH de 4.7 y 7.0 después de liofilización formaron polvos que se reconstituyeron de diluyente de cloruro de sodio acuoso al 0.9% en 5.0 minutos (para pH 4.7) comparado con 1.4 minutos (para pH 7.0) (ver cuadro 6 y cuadro 7). Además, la adición de glicina o azúcares (preferiblemente, uno o más azúcares no reductores) a la formulación de daptomicina también aumentó la velocidad de reconstitución de la preparación de lipopéptido farmacéutica sólida resultante.
Se pueden obtener preparaciones de lipopéptido farmacéuticas sólidas que tienen una velocidad de reconstitución acelerada a partir de una solución acuosa de lipopéptido a un pH adecuado (por ejemplo, 4.7-7.0) y temperatura (por ejemplo, 2-10°C). En general, las preparaciones de lipopéptido farmacéuticas sólidas pueden hacerse de una solución acuosa de lipopéptido a un pH por arriba del punto isoeléctrico del lipopéptido. Preferiblemente, el lipopéptido incluye daptomicina (Figura 1). Se describen métodos preferidos para preparar preparaciones de daptomicina farmacéuticas sólidas en el Ejemplo 2a y 2b. Pueden prepararse preparaciones de daptomicina farmacéuticas sólidas de una solución acuosa de daptomicina a un pH por arriba del isoeléctrico de daptomicina (por ejemplo, un pH sobre aproximadamente 3.7 ó 3.8, que incluye valores de pH de 4.5, 4.7, y otros valores de pH superiores aquí descritos) y una temperatura de 2-10°C. La daptomicina puede obtenerse en una solución congelada en agua estéril para inyección (sWFI) a una concentración de 125-130 mg/ml, a un pH 3.0 y pH subsecuentemente ajustado al pH deseado al agregar hidróxido de sodio (por ejemplo, 3.0-10.0 N, que incluye 3.0 N y 10.0 N) a una temperatura de aproximadamente 2-10°C. El pH puede ajustarse, por ejemplo, al agregar hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, ácido fosfórico y/o ácido acético.
Un agente regulador de pH se agrega opcionalmente a las soluciones del lipopéptido acuosas por arriba de un pH de aproximadamente 4.7. Los agentes reguladores de pH pueden incluir, por ejemplo, agentes que incluyen fosfato, citrato, maleato, o porciones de carbonato, o una combinación de los mismos, y contra iones farmacéuticamente apropiados. La cantidad del agente regulador de pH puede seleccionarse basándose en la relación molar del agente regulador de pH a la daptomicina (por ejemplo, como se describe en el Cuadro 6). El agente regulador de pH puede agregarse en forma anhídrida o acuosa. Ejemplos específicos de agentes reguladores de pH son una sal de sodio o de potasio de ácido fosfórico, una sal de sodio o potasio de ácido bórico, una sal de sodio o potasio de ácido cítrico, una sal de sodio o potasio de ácido carbónico, fosfato de sodio (por ejemplo, fosfato de sodio dibásico), TRIS (tris(hidroximetil)aminometano y sal de ácido maleico. En un aspecto el agente regulador de pH se selecciona de fosfato de sodio dibásico (Na2HP04), citrato de sodio, bicarbonato de sodio, TRIS de monoclorhidrato de histidina y maleato y maleato. Para soluciones de daptomicina acuosas, el regulador de pH preferiblemente incluye aproximadamente 50 mM de un agente regulador de pH de fosfato (por ejemplo, fosfato de sodio dibásico) agregado a la solución de daptomicina acuosa a un pH de aproximadamente 4.5-6.0 (preferiblemente a un pH de aproximadamente 5.0). El pH de una solución de lipopéptido acuosa ácida (por ejemplo, pH de aproximadamente 3.0) puede elevarse antes de agregar el agente regulador de pH al agregar 3N hidróxido de sodio bajo condiciones congeladas (2-10°C antes de agregar el agente(s) regulador de pH.
Una o más azúcares (por ejemplo, azúcares no reductores) y/o glicina pueden agregarse a la solución de lipopéptido acuoso antes de convertir la solución a las preparaciones del lipopéptido farmacéuticas (por ejemplo, por liofilización). La cantidad y la forma de combinación de glicina o azúcar(es) con la solución de lipopéptido acuoso se selecciona preferiblemente para proporcionar una solución de lipopéptido líquido que puede ajustarse subsecuentemente a un pH de aproximadamente 6.5 a 7.5 (por ejemplo, al agregar 3N de hidróxido de sodio en aproximadamente 2-10°C). Para una formulación de daptomicina líquida, la glicina y/o una o más azúcares se combinan preferiblemente al agitar a una temperatura adecuada (por ejemplo, 2-10°C). El azúcar(es) son preferiblemente azúcares no reductores, aunque las soluciones de daptomicina acuosas pueden prepararse con glicina, trehalosa, sacarosa, manitol, lactosa, maltosa, fructosa, dextrosa, y combinaciones de los mismos a un pH de aproximadamente 5.0 ó superior. La relación molar del lipopéptido a la cantidad total de glicina y/o una o más azúcares puede seleccionarse para obtener composiciones sólidas con velocidades de reconstitución más rápidas en solventes acuosos (tal como, por ejemplo, composiciones descritas en el Cuadro 6). Por ejemplo, soluciones de azúcar de daptomicina líquidas preferiblemente incluyen daptomicina y sacarosa en una relación molar de daptomicina: sacarosa de [1.00:1.12] a aproximadamente [1.00:8.98], El pH de la solución de lipopéptido puede ajustarse a aproximadamente 6.5-7.5 después de combinación del lipopéptido, azúcar(es) o glicina, y agente(s) regulador de pH, pero antes de convertir la solución del lipopéptido líquido a la preparación farmacéutica sólida. Preferiblemente, el lipopéptido incluye daptomicina, y la formulación de daptomicina líquida se ajusta a un pH de aproximadamente 6.5-7.0 y muy preferiblemente a un pH de aproximadamente 7.0 antes de la conversión a una forma sólida, pero después de la adición del agente(s) regulador de pH y la glicina y/o azúcar(es). La Figura 5 (Cuadro 6) describe ejemplos de composiciones de daptomicina líquidas preferidas que se liofilizaron para proporcionar preparaciones de lipopéptido farmacéuticas sólidas que se reconstituyen rápidamente (disuelven) en un diluyente acuoso. Para cada una de las composiciones que contienen glicina y un azúcar no reductor en el Cuadro 6, 500 mg de la composición de azúcar de daptomicina sólida disueltos en cloruro de sodio acuoso al 0.9% en menos de 1 minuto. En contraste, muchas de las preparaciones farmacéuticas sólidas descritas en el Cuadro 7 (Figura 3) obtenidas de composiciones de daptomicina líquidas a un pH de aproximadamente 4.7 tuvieron tiempos de reconstitución más prolongados que las composiciones en el Cuadro 6 (por ejemplo, 500 mg de las composiciones de daptomicina farmacéuticas sólidas descritas en el Cuadro 7 tomaron 2 minutos o más para reconstituirse en 10 mi de diluyente de cloruro de sodio acuoso al 0.9% a 25°C).
La formulación del lipopéptido líquida puede convertirse a la composición del lipopéptido farmacéutica sólidas por cualquier método adecuado, que incluye liofilización, secado por aerosol o secado de lecho de fluido. El Ejemplo 3 describe los métodos de liofilización utilizados para convertir ciertas formulaciones de daptomicina líquidas en el Cuadro 6 a preparaciones de daptomicina farmacéuticas sólidas antes de medir los tiempos de reconstitución también proporcionados en el Cuadro 6. Las composiciones de daptomicina sólidas pueden ser un polvo o sólido amorfo liofilizado, secado por congelamiento, secado por aerosol, secado por lecho de fluido, congelado por aerosol, precipitado o cristalizado. En un aspecto el polvo es un polvo liofilizado o secado por aerosol. En otro aspecto de la invención, el polvo es un polvo liofilizado.
La relación molar de daptomicina al azúcar en una preparación de daptomicina farmacéutica sólida está preferiblemente en el rango de aproximadamente [1:1.12] a aproximadamente [1:21.32]. Por ejemplo, una preparación de daptomicina farmacéutica puede incluir sacarosa con una relación molar de daptomicina a sacarosa de aproximadamente [1:1.12] a aproximadamente [1:8.98], que incluye relaciones molares de daptomicina: sacarosa de [1:4.46] a [1:1.98], [1:6.73] a [1:8.98], [1:1.12], [1:1.344], [1:1.792], [1:2.24], [1:2.688], [1:3.136], [1:3.584], [1:4.032], [1:4.49], [1:4.928], [1:5.376], [1:5.824], [1:6.272], [1:6.73], [1:7.168], [1:7.616], [1:8.064], [1:8.512], o [1:8.98]. En un aspecto el excipiente es manitol y la relación molar de daptomicina a manitol es aproximadamente [1:2.52] a aproximadamente [1:5.04]. En otro aspecto la relación molar de daptomicina a manitol es [1:2.52], [1:3.36], [1:4.20] o [1:5.04], En otro aspecto el excipiente es sacarosa y la relación molar de daptomicina a sacarosa es aproximadamente [1:1.12] a aproximadamente [1:8.98]. En otro aspecto la relación molar de daptomicina a sacarosa es [1:4.49] a aproximadamente [ 1 :8.98]. En otro aspecto la relación molar de daptomicina a sacarosa es aproximadamente [1:6.73] a aproximadamente [1:8.98]. En otro aspecto la relación molar de daptomicina a sacarosa es [1:1.12], [1:1.344], [1:1.792], [1:2.24], [1:2.688], [1:3.136], [1:3.584], [1:4.032], [1:4.49], [1:4.928], [1:5.376], [1:5.824], [1:6.272], [1:6.73], [1:7.168], [1:7.616], [1:8.064], [1:8.512], o [1:8.98]. En otro aspecto el excipiente es trehalosa y la relación molar de daptomicina a trehalosa es [12:2.13] a aproximadamente [1:21.32]. En otro aspecto, la relación molar de daptomicina a trehalosa es [1:2.13], [1:2.556], [1:3.408], [1:4.26], [1:5.112], [1:5.964], 1:6.816], [1:7.668], [1:8.53], 1:9.372], [1:10.224], [1:11.076], [1:11.928], [1:12.78], [1:13.632], [1:14.484], [1:14.91], [1:15.336], [1:16.188], [1:17.04], [1:17.04], [1:17.892], [1:18.744], [1:19.592], [1:20.448], o [1:21.32].
La composición de lipopéptido farmacéutica sólida puede reconstituirse y combinarse con uno o más diluyentes farmacéuticamente aceptables para obtener una composición farmacéutica para administración parenteral. La relación de la daptomicina en la composición líquida reconstituida a diluyentes preferiblemente entre 25 mg/ml a 200 mg/ml. Por ejemplo, una composición liofilizada que incluye daptomicina puede reconstituirse en un frasco al agregar cloruro de sodio acuoso al 0.9% a la composición liofilizada. La solución de daptomicina reconstituida puede combinarse con diluyente médicamente apropiado y administrado intravenosamente. El diluyente farmacéuticamente aceptable incluye agua estéril para inyección (sWFI), 0.9% de inyección de cloruro de sodio estéril (sSCI), agua bacteriostática para inyección (bWFI), y solución de Ringer. Ejemplos adicionales de diluyente adecuado pueden encontrarse en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., A.R Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA 1985. El diluyente puede ser agua estéril para inyección o inyección de cloruro de sodio estéril. Diluyentes preferidos son sWFI o inyección de Ringers lactada. Preferiblemente, el diluyente no se agrega lentamente mientras se gira a un ángulo de 45 grados. También preferiblemente, después de adición del diluyente, el recipiente que contiene la daptomicina no se deja asentar sin agitar durante 10 minutos antes de agitación.
Opcionalmente, el diluyente además incluye un conservador farmacéuticamente aceptable. En un aspecto el conservador es alcohol bencílico, clorobutanol, m-cresol, metilparaben, fenol, fenoxietanol, propilparaben, timerosal, acetato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, cloruro de benzalconio, clorocresol, sales fenilmercúricas, y metilhidroxibenzoato.
Un método de reconstitución incluye agregar rápidamente un diluyente a un recipiente que contiene una composición de daptomicina liofilizada del Cuadro 6, seguida por la formación de remolinos del recipiente si se requiere. El diluyente es preferiblemente sWFI o sSCI. Por ejemplo, el diluyente puede agregarse en un periodo de 1-60 segundos, más preferiblemente 1-30 segundos y muy preferiblemente, el diluyente se agrega en menos de 20 segundos. Preferiblemente, el peso de daptomicina en la composición al volumen de los diluyentes está en el rango de 25 mg/ml a 200 mg/ml.
La composición farmacéutica parenteral que compone daptomicina puede administrarse por infusión intravenosa de acuerdo con indicaciones aprobadas. Por ejemplo, daptomicina para inyección puede administrarse intravenosamente en cloruro de sodio al 0.9% una vez cada 24 horas durante 7 a 14 días para el tratamiento de infecciones de piel y estructura de piel complicadas.
Composiciones con Estabilidad Química de Daptomicina Aumentada Inesperadamente, la combinación de daptomicina con uno o más azúcares no reductores (por ejemplo, sacarosa, trehalosa, sacarosa y manitol) en una preparación farmacéutica sólida mejoró la estabilidad química de daptomicina en fases sólidas y líquidas reconstruidas. Las estabilidades químicas de daptomicina se midieron al comparar medidas de pureza de daptomicina total de múltiples muestras sólidas almacenadas bajo períodos de tiempo conocidos (por ejemplo, hasta 12 meses) bajo condiciones conocidas (por ejemplo, temperaturas constantes). La pureza total de daptomicina para cada muestra se midió por cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC) (utilizando parámetros en el Cuadro 3) de acuerdo con el Ejemplo 4. Además, la cantidad de daptomicina (Figura 1) en la solución de daptomicina reconstituida se midió con relación a la cantidad de sustancias seleccionadas del grupo que consiste de anhidro-daptomicina (Figura 3), el beta-isómero de daptomicina (Figura 3) y el producto de hidrólisis de lactona de daptomicina (Figura 4). Similarmente, para determinar estabilidad química de daptomicina en la solución de daptomicina reconstituida, la medida de HPLC y el cálculo de pureza de daptomicina en la solución de daptomicina reconstituida se repitió de acuerdo con el Ejemplo 4 a varios intervalos de tiempo de hasta 14 días después de preparar la solución de daptomicina reconstituida.
En un aspecto, una preparación de daptomicina farmacéutica sólida que tiene estabilidad de daptomicina aumentada puede incluir daptomicina y un azúcar no reductor en una cantidad efectiva para aumentar la estabilidad de daptomicina total y la preparación de daptomicina sólida, medida por pureza de daptomicina total de acuerdo con el Ejemplo 4. En otro aspecto, una preparación de daptomicina farmacéutica sólida que tiene estabilidad de daptomicina aumentada puede incluir daptomicina y un azúcar no reductor en una cantidad efectiva para disminuir la cantidad de sustancias seleccionadas del grupo que consiste de la anhidro-daptomicina (Figura 2), el beta-isómero de daptomicina (Figura 3) y el producto de hidrólisis de lactona de daptomicina (Figura 4) en la preparación de daptomicina (medida por el Ejemplo 4) como un sólido y/o en una forma de líquido reconstituido comparada con la estabilidad de una preparación de daptomicina sin glicina o un azúcar.
La preparación de daptomicina farmacéutica sólida que tiene estabilidad de daptomicina aumentada puede incluir daptomicina y un azúcar en una cantidad efectiva para aumentar la estabilidad química de daptomicina medida por cambios en pureza total de daptomicina en la preparación de daptomicina como una forma sólida comparada con la preparación de daptomicina sin glicina o un azúcar, en donde la pureza de daptomicina se mide de acuerdo con el Ejemplo 4.
Como se describe en el Ejemplo 5, las composiciones de lipopéptido sólidas con estabilidad química de lipopéptido aumentada incluyen un azúcar no reductor (por ejemplo, tal como sacarosa o trehalosa) o una combinación de azúcares no reductores (por ejemplo, sacarosa y trehalosa). La pureza de daptomicina en cada preparación farmacéutica de daptomicina sólida se midió después de reconstitución de acuerdo con el Ejemplo 4 (o la una solución reconstituida se congeló y la pureza de daptomicina de acuerdo con el Ejemplo 4 se determinó posteriormente después de descongelar la resolución reconstituida). Las formulaciones de daptomicina farmacéuticas sólidas que incluyen azúcares no reductores pueden tener más daptomicina (Figura 1) con reconstitución relativa a sustancias seleccionadas del grupo que consiste de anhidro-daptomicina (Figura 2), el beta-isómero de daptomicina (Figura 3) y el producto de hidrólisis de lactona de daptomicina (Figura 4). Las preparaciones de daptomicina farmacéuticas sólidas preferidas con un azúcar no reductor tiene una pureza de daptomicina aumentada (y estabilidad aumentada de estante) por un periodo de al menos hasta 6 meses comparado con preparaciones de daptomicina sólidas sin un azúcar no reductor. Como se describe en el Ejemplo 5, se almacenaron preparaciones de daptomicina sólidas en frascos por varios periodos de tiempo (por ejemplo, 1 mes, 2 meses, 3 meses y 6 meses) a varios rangos de temperaturas (por ejemplo, 2-8°C, 25°C y 40°C), seguido por reconstitución de la preparación sólida seguida por detección de la cantidad de daptomicina y sustancias estructuralmente similares a daptomicina en la composición líquida reconstituida como se describe en el Ejemplo 4.
Como se describe en el Ejemplo 6, la daptomicina en preparaciones de daptomicina farmacéuticas líquidas reconstituidas que contienen azúcar(es) no reductora mostraron inesperadamente estabilidad química mejorada que las preparaciones de daptomicina reconstituidas sin nada de azúcar. La estabilidad química aumentada en formulaciones de daptomicina reconstituidas que contienen azúcares no reductores se midieron por diferencias en medidas de pureza de daptomicina totales de acuerdo con el Ejemplo 4 durante hasta 14 días en muestras almacenadas a temperaturas de 5°C, 25°C y 40°C. Por ejemplo, I a pureza de daptomicina (medida y calculada de acuerdo con el Ejemplo 4) en preparaciones de daptomicina reconstituidas refrigeradas (por ejemplo, 2-10°C) que contienen aproximadamente 15.0-20.0% de sacarosa fue inesperadamente mayor en un periodo de hasta 14 días comparado con formulaciones de daptomicina reconstituidas si nada de azúcar. Las preparaciones de daptomicina reconstituidas pueden combinarse con uno o más diluyentes farmacéuticamente aceptables para obtener una composición farmacéutica para administración parenteral (por ejemplo, formada o almacenada en recipientes para administración intravenosa tal como bolsas o jeringas).
Para valorar estabilidad química de daptomicina en la solución reconstituida, se midió la pureza de daptomicina en múltiples intervalos de tiempo después de reconstitución (o descongelación si está congelado), que incluye periodos de tiempo de hasta 14 días (3, 7 y 14 días). La estabilidad química de daptomicina en la composición líquida reconstituidas se midió después de varias duraciones como se describe en el Ejemplo 6, al medir la daptomicina de acuerdo con el Ejemplo 4. Las composiciones con estabilidad química de daptomicina aumentada tuvieron mayores cantidades detectadas de daptomicina con relación a cantidades totales detectadas de las sustancias estrgcturalmente similares a daptomicina en las Figuras 2-4 (medidas por el método del Ejemplo 4) que las composiciones con estabilidad química de daptomicina inferior.
Se prepararon preparaciones de daptomicina sólidas con estabilidad química mejorada (como sólidos y/o en líquidos reconstituidos) al combinar daptomicina con azúcares no reductores incluyendo sacarosa y trehalosa y combinaciones de azúcares no reductores, tal como sacarosa y manitol.
En algunas modalidades de las preparaciones de daptomicina sólidas y líquidas que incluyen al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97% o al menos 98% de daptomicina pura medida por el Ejemplo 4. Preferiblemente, las preparaciones de daptomicina farmacéutica se caracterizan por que al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97% o al menos 98% del área pico d e HPLC total detectadas a 214 nm de acuerdo con el Cuadro 3 se obtienen de daptomicina en una forma reconstituida de la preparación de daptomicina farmacéutica sólida de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4.
En preparaciones de daptomicina farmacéutica sólidas, al menos 92%, el menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97% o al menos 98% en peso de la preparación consiste de daptomicina, y glicina o una o más azúcares no reductores, en donde la preparación de daptomicina farmacéutica está caracterizada porque aproximadamente 500 mg de la preparación de daptomicina farmacéutica se disuelve en aproximadamente 10 mi de un diluyente acuoso (por ejemplo cloruro de sodio acuoso al 0.9%) en menos de aproximadamente 2 minutos.
Una preparación de daptomicina sólida preferida que tiene reconstitución aumentada y estabilidad de daptomicina aumentada en polvo y formas reconstituidas incluye una preparación de daptomicina sólida que incluye daptomicina, sacarosa, y un agente regulador de pH de fosfato; en donde a. la preparación de daptomicina sólida incluye al menos 92% de daptomicina pura, calculada por la relación de absorbancia (área bajo curva) en 214 nm para la daptomicina dividida entre el área total bajo la curva medida por cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC) de la solución de daptomicina reconstituida a 214 nm de acuerdo con el Cuadro 3; y b. la preparación de daptomicina sólida se puede tener al: i. formar una solución de daptomicina acuosa que incluye 105 mg/ml (10.5% p/v) de daptomicina, 7.1 mg/ml (50 mM) de agente regulador de pH dibásico de fosfato de sodio y 150 mg/ml (15% p/v) de sacarosa a un pH de aproximadamente 7.0; y ii. convertir la formulación de daptomicina acuosa a la preparación de daptomicina sólida.
Se obtienen preparaciones de daptomicina sólidas preferidas de soluciones de daptomicina que incluyen, aproximadamente 2.5-25.0% p/v de una o más azúcares no reductores (por ejemplo, sacarosa, trehalosa, y manitol), y opcionalmente que además incluye uno o más agentes reguladores de pH tal como fosfato de sodio dibásico. Pueden prepararse preparaciones de daptomicina sólidas particularmente preferidas al liofilizar o secar por aerosol soluciones líquidas que contienen daptomicina y sacarosa (y que opcionalmente además contienen aproximadamente 50 mM de fosfato de sodio dibásico) a un pH de aproximadamente 4.5 a 7.0 (que incluye, por ejemplo, valores pH de 4.7-7.0).
También se proporcionan artículos de fabricación que contienen la preparación de daptomicina sólida (por ejemplo, frascos sellados encerrados con un medio para inyectar el diluyente acuoso en el frasco, tal como una membrana perforable de auto-sellado), así como productos que contienen un producto de daptomicina formulado de administración parenteral y que incluye la preparación de daptomicina sólida disuelta en un diluyente acuoso (por ejemplo, una bolsa o jeringa adaptada para administración intravenosa del producto de daptomicina).
Preferiblemente, 500 mg de la composición de daptomicina farmacéutica sólida se disuelven 10 mi de cloruro de sodio acuoso al 0.9% en 1 minuto o menos a 25 grados C. El pH de la solución acuosa de daptomicina puede ajustarse a un pH de al menos 4.7 antes de disolver el azúcar no reductor en la solución acuosa con daptomicina. Opcionalmente, la preparación de daptomicina se prepara al agregar un agente regulador de pH a la solución acuosa de daptomicina antes de disolver el azúcar no reductor en la solución acuosa con daptomicina. La formulación de daptomicina líquida puede tener una concentración de daptomicina de aproximadamente 105 mg/ml. El azúcar en la formulación de daptomicina líquida puede seleccionarse del grupo que consiste de trehalosa, sacarosa, manitol, lactosa, maltosa, fructosa, dextrosa, y combinaciones de los mismos. En un ejemplo preferido, 500 mg de composición de daptomicina farmacéutica sólida se disuelven en 10 mi de cloruro de sodio acuoso al 0.9% en 1 minuto o menos a 25 grados C, y la preparación de daptomicina farmacéutica sólida se prepara al: a. formar una solución acuosa de daptomicina a un pH de aproximadamente 4.7-5.0; b. agregar un agente regulador de pH que comprende fosfato, citrato, maleato o una combinación de los mismos a la solución acuosa de daptomicina; c. disolver un azúcar no reductor en la solución acuosa con daptomicina para formar una formulación de azúcar de daptomicina regulada en su pH; d. ajusfar el pH de la formulación de azúcar de daptomicina regulada en pH de aproximadamente a 7.0; y e. liofilizar la formulación de azúcar de daptomicina regulada en su pH para formar la composición de daptomicina farmacéutica sólida.
Otros ejemplos de preparaciones de daptomicina farmacéuticas sólidas pueden prepararse al: a. formar una solución acuosa de daptomicina a un pH a aproximadamente 4.7-5.0; b. agregar agentes reguladores de pH que comprenden fosfato, citrato, maleato o una combinación de los mismos a la solución acuosa de daptomicina; c. disolver un azúcar en la solución acuosa con daptomicina para formar una formulación de azúcar con daptomicina, el azúcar seleccionado del grupo que consiste de trehalosa, sacarosa, manitol, lactosa, maltosa, fructosa, dextrosa, y combinaciones de los mismos; d. ajusfar el pH de la formulación de azúcar de daptomicina aproximadamente a 7.0; y e. liofilizar la formulación de azúcar de daptomicina para formar la composición de daptomicina farmacéutica sólida.
Los métodos para fabricar una preparación de medicamento de daptomicina liofilizada que tienen un tiempo de reconstitución acelerado en un diluyente de cloruro de sodio acuoso al 0.9% pueden incluir los siguientes pasos: a. formar una solución acuosa de daptomicina a un pH de aproximadamente 4.7-5.0; b. agregar un agente regulador de pH que comprende fosfato, citrato, maleato o una combinación de los mismos a la solución acuosa de daptomicina; c. disolver un azúcar en la solución acuosa con daptomicina para formar una formulación de azúcar de daptomicina regulada en su pH que contiene aproximadamente 2.5% a aproximadamente 25% del azúcar, el azúcar seleccionado del grupo que consiste de trehalosa, sacarosa, manitol, lactosa, maltosa, fructosa, dextrosa, y combinaciones de los mismos; d. ajustar el pH de la formulación de azúcar de daptomicina regular en pH aproximadamente 6.5 a 7.5; y e. liofilizar la formulación de azúcar de daptomicina regulada en pH para formar la composición de daptomicina farmacéutica sólida.
Preferiblemente, 500 mg de la composición de daptomicina liofilizada se disuelven en 10 mi de cloruro de sodio acuoso al 0.9% en 1 minuto o menos a 25 grados C. La formulación de azúcar de daptomicina regular en su pH preferiblemente incluye un fosfato y aproximadamente 2.5% a aproximadamente 25% de el azúcar.
Ejemplos Los siguientes ejemplos son ilustrativos y no limitan las invenciones aquí descritas.
Se obtuvieron preparaciones sólidas de daptomicina mejoradas al (a) formar una preparación farmacéutica sólida de una solución conteniendo daptomicina y una o más azúcares o glicina como se describe en los Ejemplos 2a y 2b, y (b) convertir la solución de daptomicina a una preparación farmacéutica sólida (por ejemplo, al liofilizar o secar en aerosol), como se describe en el Ejemplo 3. La preparación farmacéutica sólida puede reconstituirse posteriormente al agregar un diluyente acuoso para disolver la preparación farmacéutica sólida en aproximadamente 4 minutos o menos. Preferiblemente, las preparaciones de daptomicina farmacéuticas sólidas se disuelven en el diluyente acuoso a aproximadamente en 1 minuto o menos a 25 grados C (opcionalmente con agitado suave).
De acuerdo con la inserción de paquete para daptomicina para inyección vendido bajo la marca comercial CUBICIN® (es decir, daptomicina sin glicina o un azúcar): "Los contenidos de un frasco de 500 mg de CUBICIN deben reconstituirse utilizando la técnica aséptica como sigue: Nota: para minimizar la formación de espuma, EVITAR la agitación vigorosa o el agitado del frasco durante después de la reconstitución. 1. Remover la tapa abatióle de polipropileno del frasco CUBICIN para exponer la porción central del tope de caucho. 2. Transferir lentamente 10 mi de inyección de cloruro de sodio al 0.9% a través del centro del tope de caucho en el frasco CUBICIN, señalando la aguja de transferencia hacia la pared del frasco. 3. Asegurar que el producto CUBICIN completo se humedece al girar suavemente el frasco. 4. Permitir que el producto permanezca sin molestar durante 10 minutos. 5. Girar suavemente o formar remolinos en el contenido de frasco por algunos minutos, como sea necesario, para obtener una solución completamente reconstituida".
En contraste, las preparaciones sólidas de daptomicina mejoradas se reconstituyen más rápido en un diluyente acuoso que la daptomicina sin azúcar o glicina. Las preparaciones sólidas particularmente preferidas pueden reconstituirse en un diluyente acuoso en menos de 2 minutos a 25 grados C, preferiblemente en menos de aproximadamente 1 minuto a 25 grados C. El Cuadro 6 (Figura 5) y Cuadro 5 (Figura 6) proporcionan tiempos de reconstitución para varias preparaciones de daptomicina sólidas, obtenidas al medir el tiempo requerido para disolver 500 mg de la preparación de daptomicina sólida en 10 mi de 0.9% de un diluyente de cloruro de sodio acuoso aproximadamente a 25 grados C.
Además, los ejemplos describen preparaciones sólidas de daptomicina mejoradas que proporcionan mayor estabilidad química de daptomicina en una forma sólida como se describe en el Ejemplo 5 en la forma líquida reconstituida como se describe en el Ejemplo 6. Las preparaciones de daptomicina mejoradas pueden incluir mas daptomicina con relación a sustancias seleccionadas del grupo que consiste de la anhidro-daptomicina (Figura 2), el beta-isómero de daptomicina (Figura 3) y el producto de hidrólisis de lactona de daptomicina (Figura 4), según medido por el método HPLC del ejemplo 4. Preferiblemente, la preparación de daptomicina sólida se obtiene al convertir una solución de daptomicina líquida a una forma sólida, reconstituyendo subsecuentemente la forma sólida de acuerdo con el Ejemplo 4, y al medir un área pico HPLC total a 214 nm de acuerdo con parámetros HPLC en el Cuadro 3 en el líquido reconstituido que es al menos 92% obtenido de daptomicina en la solución reconstituida. La preparación de daptomicina sólida puede consistir de daptomicina, una o más azúcares seleccionadas del grupo que consiste de sacarosa, trehalosa, y manitol, sales farmacéuticamente apropiadas (por ejemplo, cloruro de sodio), uno o más agentes reguladores de pH tales como fosfato de sodio dibásico y materiales que proporcionan hasta 8% del área pico HPLC en 214 nm de acuerdo con los parámetros HPLC en el Cuadro 3 en el líquido reconstituido formado de acuerdo con el Ejemplo 4.
El Cuadro 8 (Figura 7) describe varias composiciones farmacéuticas de daptomicina. En el Cuadro 8, la designación "Relación molar de componentes existentes, respectivamente" se refiere a la relación molar de daptomicina con los otros componentes listados como [B], [C] y [D] (cuando está presente), en ese orden. Por ejemplo, si la composición comprende daptomicina [A] y un excipiente [B], la relación molar se expresará como [A]: [B]. Si la composición comprende dos excipientes [B] y [C], la relación molar se e xpresará como daptomicina [A]: excipiente [B]: excipiente [C] y así sucesivamente. Si la composición comprende daptomicina [A], y excipiente [B] y un agente regulador de pH [D], la relación molar se expresará como [A]: [B]: [D].
El Cuadro 6 (Figura 5) proporciona ejemplos no limitantes de composiciones de daptomicina que se reconstituyen en un diluyente acuoso en menos de 2 minutos. El Cuadro 7 (Figura 6) proporciona ejemplos de otras composiciones de daptomicina que se reconstituyen en un diluyente acuoso en aproximadamente 2 minutos o más. Las composiciones de daptomicina sin azúcar o glicina en el Cuadro 6 y Cuadro 7 se obtuvieron por cualquier Método (Ejemplo 1a) o Método B (Ejemplo 1b) seguido por liofilización de acuerdo con el Ejemplo 3. Las composiciones de daptomicina con azúcar o glicina en el Cuadro 6 y Cuadro 7 se obtuvieron por cualquier Método A (Ejemplo 2a) o Método B (Ejemplo 2b) seguido por liofilización de acuerdo con el Ejemplo 3. Se calcularon relaciones morales en los Cuadros 6 y 7 basándose en pesos moleculares en el Cuadro 1.
Cuadro 1: Pesos Moleculares de Daptomicina y Excipiente La presente invención además se entiende por referencia a los siguientes ejemplos no limitantes. Los siguientes ejemplos se proporcionan para propósitos ilustrativos únicamente y no van a interpretarse como limitando el alcance de la invención de ninguna forma.
Ejemplo 1A: Método de preparación comparativo A (liofilizar daptomicina a un pH 4.7 sin un azúcar o glicina) La formación de la formulación de daptomicina comparativa con azúcar o glicina se realizó bajo condiciones congeladas (2-10°C). Se suministró Ingrediente farmacéutico activo (API) de daptomicina como un líquido congelado en un rango de concentración de 125-130 mg/ml, pH 3.0. La formación comenzó al obtener API de daptomicina líquida (por ejemplo, descongelamiento de API de daptomicina congelada proporcionado a un pH de aproximadamente 3.0) seguido por el ajuste de pH al pH objetivo de aproximadamente 4.7 utilizando 3N de NaOH. La solución a granel además se diluyó a la concentración objetivo de 105 mg/ml con sWFI y se mezcló para asegurar homogeneidad de solución (también a 2-10°C). La solución de producto a granel se filtró a 0.2 pm y se llenó en frascos de 10 mi seguido por liofilización de acuerdo con el ciclo de liofilización actual como señaló en el Ejemplo 3. La formulación de productos de fármaco se tapó bajo nitrógeno y se selló.
Ejemplo 1B: Métodos de preparación comparativo B (liofilizar daptomicina a un pH 7.0 sin un azúcar o glicina) La formación de la formulación a granel se realizó bajo condiciones congeladas (2-10°C). Se suministró API de daptomicina como un líquido congelado a un rango de concentración de 125-130 mg/ml, pH 3.0. La formación de la formulación a granel se utilizó descongelamiento del API seguido por ajuste de pH al pH objetivo de 7.0 utilizando 3N de NaOH bajo condiciones congeladas (2-10°C), seguido por dilución a la concentración objetivo de 105 mg/ml con sWFI y al mezclar para asegurar homogeneidad de solución. El producto de fármaco formulado fue filtrado a 0.2 µ?t? y se llenó en frascos de 10 mi seguido por liofilización de acuerdo con un ciclo de liofilización modificado como se señaló en el Ejemplo 3. La formulación de producto de fármaco se tapó bajo nitrógeno y se selló.
Ejemplo 2A: Método de preparación A ( I i o f i I i z a r en un pH 4.7) La formación de la formulación de daptomicina mejorada se realizó bajo condiciones congeladas (2-10°C). Se suministró Ingrediente farmacéutico activo (API) de daptomicina como un líquido congelado a un rango de concentración de 125-130 mg/ml, pH 3.0. La formación comenzó al obtener API de daptomicina líquida (por ejemplo, descongelación de API de daptomicina congelada proporcionado en pH de aproximadamente 3.0) seguido por ajuste de pH al pH objetivo de aproximadamente 4.7 utilizando 3N de NaOH, seguido por adición de azúcar(es) (por ejemplo, sacarosa). La solución a granel además se diluyó a la concentración objetivo de 105 mg/ml con sWFI y se mezcló para asegurar homogeneidad de solución (también a 2-10°C). La solución de producto a granel se filtró a 0.2 µ?t? y se llenó en frascos de 10 mi seguido por liofilización de acuerdo con el ciclo de liofilización actual como se señaló en el Ejemplo 3. La formulación de producto de fármaco se tapó con nitrógeno y se selló. Los azúcares agregaron como un polvo en una solución adecuada, tales como sWFI.
Ejemplo 2B: Método de preparación B (liofilizar a un pH 7.0) La formación de formulaciones de daptomicina mejorada se realizó bajo condiciones congeladas (2-10°C). Se suministró API de daptomicina como un líquido congelado en un rango de concentración de 125-130 mg/ml, pH 3.0. La formación de la formulación a granel utilizó descongelación del API seguido por ajuste de pH al pH objetivo de 4.7 al utilizar 3N de NaOH bajo condiciones congeladas (2-10°C), seguido por adición de agentes reguladores de pH (fosfato, citrato, etc.) con adición subsecuente de glicina o azúcar(es) (sacarosa, trehalosa, manitol). Una vez que se disolvieron completamente los excipientes (azúcares, agentes reguladores de pH) el pH de la solución de 4.7 se ajustó a 7.0 con 3N de NaOH y se diluyó a la concentración objetivo de 105 mg/ml con sWFI y se mezcló para asegurar homogeneidad de solución. El producto de fármaco formulado se filtró a 0.2 µ?t? y se llenó en frascos de 10 mi seguido por liofilización de acuerdo con un ciclo de liofilización modificado como se señaló en el Ejemplo 3. La formulación de producto de fármaco se tapó bajo el nitrógeno y se selló.
Ejemplo 3: Liof ilización de composiciones preparadas a través de los Métodos A y B Se cargaron frascos de producto en el liofilizador a 5±4°C y se dispersaron aleatoriamente a través de cada repisa. La composición se liofilizó a sequedad, se llenó de nuevo con nitrógeno y se detuvo bajo vacío. Una vez que se completó el tapado, la unidad de liofilización se purgó a presión atmosférica, al utilizar nitrógeno filtrado, los frascos de producto se removieron para tapar con un sello de aluminio. Los parámetros de ciclo para las varias formulaciones se resumieron en el Cuadro 2.
Cuadro 2: Resumen de parámetros de ciclo de liofilización para varias composiciones 1NTL= no menor que Ejemplo 4. Medición de la cantidad de daptomicina y sustancias estructuralmente similares a daptomicina A menos que se indique de otra forma, la cantidad de daptomicina y tres compuestos estructuralmente similares a daptomicina (Figura 2-4) se midieron utilizando análisis HPLC en soluciones liquidas reconstituidas acuosas que contienen daptomicina, que utilizan un instrumento de cromatografía liquida de alto desempeño Aglient 1100 ó 1200 con un detector ultravioleta (UV). Se midieron áreas pico utilizando el software Waters Empower2 FR5 SPF build 2154. A menos que se indique de otra forma, se determinó el porcentaje de pureza de una preparación de daptomicina sólida al reconstituir 500 mg de la preparación de daptomicina sólida en 10 mi de un diluyente acuoso para formar una solución de daptomicina reconstituida, después al medir la absorbancia de la muestra reconstituida a 214 nm por HPLC al utilizar los parámetros de HPLC del Cuadro 3. El porcentaje de pureza de daptomicina en la preparación de daptomicina sólida se calculó por la relación de la absorbancia (área bajo curva) a 214 nm para la daptomicina dividida por el área total bajo la curva medida por HPLC de la solución de daptomicina reconstituida a 214 nm de acuerdo con el Cuadro 3 y la fórmula a continuación. Para una muestra de daptomicina 92% pura, se atribuyó 92% del área pico total de todos los picos >0.05% área a daptomicina.
Además, la cantidad de tres sustancias estructuralmente similares a daptomicina puede detectarse por HPLC a 214 nm de acuerdo con el Cuadro 3: anhidro-daptomicina (Figura 2), el beta-isómero de daptomicina (Figura 3) y el producto de hidrólisis de lactona de daptomicina (Figura 4). A menos que se indique de otra forma, la cantidad de estas sustancias en preparaciones de daptomicina sólidas se mide por HPLC de acuerdo con el Cuadro 3 con reconstitución de 500 mg de la preparación de daptomicina sólida en 10 mi de un diluyente acuoso para formar una solución de daptomicina reconstituida, cuando se mide la observancia a 214 nm de la daptomicina reconstituida por HPLC que utiliza los parámetros del Cuadro 3.
Cuadro 3 1. Sistema de suministro de solvente: Modo: bombeo ¡socrático Velocidad de flujo: 1.5 ml/min Tiempo de corrida: 75 min: 2. Solvente A: 50% de acetonitrilo en 0.45% de NH H2P04 a un pH 3.25 Solvente B: 20% de acetonitrilo en 0.45% de NH4H2P04 a un pH 3.25 La condición objetivo es aproximadamente 45% de Solvente A y 55% de Solvente B para retener daptomicina en 36.0±1.5 minutos; sin embargo, la relación de solvente puede ajustarse para lograr el tiempo de retención deseado. 3. Enfriador de auto-muestreador: 5 (2 a 8)°C 4. Volumen de inyección: 20 µ? Columna: IB-SIL (Phenomex), C-8-HC, 5µ, 4.6 mm x 250 mm (o equivalente) 6. Pre-columna: IB-SIL (Phenomex), C-8, 5µ, 4.6 mm x 250 mm (equivalente) 7. Longitud de onda de detección: 214 nm 8. Temperatura de columna: 25 (22 a 28)°C. 9. Integración: un sistema de computadora o integrador capaz de medir área pico.
La pureza de daptomicina se calculó basándose en datos HPLC, calculados como a continuación: • % de área de sustancias individuales estructuralmente similares a daptomicina se calcula utilizando la siguiente ecuación: % á rea de daptomicina y todas I a sustancias estructuralmente similares a daptomicina según determinada al utilizar absorbencia a 214 nm Calcular el área de daptomicina y todos los otros picos >0.05% a área, % área = (A¡/Atot)x 100% en donde: % área = % área de un pico individual; A¡ = pico de un pico individual; y Atot = área pico de muestra total que incluye daptomicina. • % área de sustancias totales estructuralmente similares a daptomicina se calcula al utilizar la siguiente ecuación: % área de sustancias totales estructuralmente similares a daptomicina es igual a la suma de todos los valores de % área reportados de la sustancias individuales (suma de todas las impurezas =/> 0.05%) • *calcular el % pureza de daptomicina en % área al utilizar la siguiente ecuación: % daptomicina = 100%-% de sustancias totales estructuralmente similares a daptomicina.
Ejemplo 5. Medición de la estabilidad química de daptomicina en composiciones farmacéuticas sólidas Este ejemplo muestra estabilidad química de daptomicina aumentada de composiciones de daptomicina farmacéuticas sólidas en ciertas composiciones preferidas que contienen sacarosa, manitol, trehalosa, y glicina comparadas con composiciones de daptomicina sin azúcar o glicina y composiciones de daptomicina con ciertos azúcares reductores.
La estabilidad química de varias composiciones de daptomicina farmacéuticas sólidas de evalúa al colocar la composición en frascos a varias temperaturas (2-8 grados C, 25 grados C y 40 grados C). Se obtuvieron las composiciones de daptomicina farmacéuticas sólidas a liofilizar o secar por aerosol composiciones líquidas preparadas de acuerdo con el Ejemplo 2a (Método A, en pH 4.7) o Ejemplo 2b (Método B, en pH 7.0). Se realizó la liofilización de acuerdo con el Ejemplo 3. Se midió la cantidad de daptomicina y tres impurezas relacionadas con daptomicina al utilizar el método HPLC del Ejemplo 4 en soluciones reconstituidas formadas al disolver aproximadamente 500 mg de preparaciones de daptomicina sólidas en 10 mi de cloruro de sodio acuoso al 0.9%. La pureza de daptomicina total calculada de acuerdo con el Ejemplo 4 se trazó para medidas en 0, 1, 2, 3 y 6 meses para frascos de varias composiciones de daptomicina farmacéuticas sólidas mantenidas a 40 grados C. La inclinación de regresión lineal mejor ajustada a la gráfica de pureza de daptomicina total por mes se calculó para cada formulación de daptomicina farmacéutica sólida (inclinación en % pureza de daptomicina total/mes).
Los datos en el Cuadro 4 muestran la relación de las inclinaciones para cada preparación de daptomicina sólida normalizada a la inclinación obtenida de daptomicina sólida reconstituida para inyección, que no contiene sacarosa. Haciendo referencia al Cuadro 4, se obtuvieron relaciones bajo la columna A de preparaciones sólidas preparadas de acuerdo con el Método A en el Ejemplo 2a (es decir, obtenidas de soluciones que contienen daptomicina a un pH de 4.7), mientras se obtuvieron relaciones bajo la columna B de preparaciones sólidas preparadas de acuerdo con el Método B en el Ejemplo 2b (es decir, obtenidas de soluciones que contienen daptomicina a un pH de 7.0 que además contienen 50 mM de un agente regulador de pH de fosfato de sodio). Las relaciones con un "*" fueron de preparaciones de daptomicina sólidas originalmente convertidas en sólidos por secado por aerosol; para las otras muestras se obtuvieron de preparaciones de daptomicina sólidas originalmente convertidas en sólidos por liofilización (Ejemplo 3). No se probaron las entradas con "NT" en el Cuadro 4. Todas las relaciones en el Cuadro 4 se obtuvieron a partir de regresión lineal de medidas de pureza total de daptomicina (Figura 1) con relación a sustancias estructuralmente similares a daptomicina mostradas en las Figuras 2-4 a 0 (es decir, después de formación del material sólido), 1 mes, 2 meses, 3 meses y 6 meses de almacenamiento a 40 grados C, en donde la cantidad de daptomicina y sustancias estructuralmente similares a daptomicina se detectaron y calcularon de acuerdo con el Ejemplo 4. Las relaciones en el Cuadro 4 representan cambios en la velocidad de pureza total de daptomicina relativa a daptomicina para inyección (normalizada a 1.00 para preparaciones del Método A y Método B). Las relaciones bajo 1.00 representan velocidades reducidas en la reducción de pureza total de daptomicina, o estabilidad química aumentada de la daptomicina en una formulación relativa a la estabilidad química de daptomicina ausente de sacarosa en la daptomicina para producto de inyección. Por consiguiente, entre más baja sea la relación en el Cuadro 4, más estable será la daptomicina en la formulación correspondiente con relación a las sustancias estructuralmente similares a daptomicina en las Figuras 2-4.
Cuadro 4: Relación de % cambio de pureza total de daptomicina por mes con relación a daptomicina para inyección (6 meses) NT= No Probado *= preparado por secado por aerosol, no liofilización Los datos en el Cuadro 4 muestran que daptomicina en una composición de daptomicina farmacéutica sólida que contiene 15.0% de sacarosa mostró aproximadamente un aumento de 84% en estabilidad química de daptomicina comparado con la daptomicina para inyección en formulaciones preparadas de acuerdo con el Método A (Ejemplo 2a), y un aumento de 96% en estabilidad química de daptomicina comparado con la daptomicina para inyección en formulaciones preparadas de acuerdo con el Método B (Ejemplo 2b). Similarmente, la composición farmacéutica sólida que contiene 20.0% de sacarosa mostró aumentos en estabilidad química de daptomicina relativa a daptomicina sin sacarosa (es decir, daptomicina para inyección) de aproximadamente 78% (Método A) y 87% (Método B). De esa forma, el combinar 15-20% de sacarosa con una composición de daptomicina liofilizada aumentó estabilidad química de daptomicina por al menos 78%, y tanto como 96%. En contraste, el Cuadro 4 también muestra que la daptomicina fue aproximadamente 2-9 veces menos estable en formulaciones que comprenden daptomicina y I actosa, maltosa, fructosa, y/o dextrosa. El Cuadro 4 por lo tanto muestra que la daptomicina preparada por los Métodos del Ejemplo 2a y 2b (Métodos A y B respectivamente) se estabilizó cuando se combinó con azúcares no reductores o glicina (con relación a daptomicina sin azúcar o glicina), mientras la daptomicina fue menos estable en formulaciones que contienen azúcares reductoras.
La Figura 8 es el Cuadro 9 que muestra el cambio de porcentaje en pureza de daptomicina total medida y calculada para varias formulaciones de daptomicina de acuerdo con el Ejemplo 4. La mención de "P04" en el Cuadro 9 se refiere a formulaciones que contienen agente regulador de pH básico de fosfato de sodio. La mención de un valor de "pH" en el Cuadro 6 se refiere al pH en el cual se compuso la formulación (es decir, el pH de la solución de formulación de daptomicina que se liofilizó para formar las formulaciones de daptomicina sólida que se probaron para obtener los datos en el Cuadro 9). NT = no probado.
Para obtener los datos en el Cuadro 9, se mantuvo cada formulación de daptomicina sólida a 40 grados C durante varios periodos de tiempo (1, 2, 3, ó 6 meses) antes de reconstituir la formulación de daptomicina sólida y medir la pureza de daptomicina de acuerdo con el método del Ejemplo 4.
El Cuadro 9 muestra la Relación de estabilidad de daptomicina, calculada como sigue: 1. Preparar una muestra de control (daptomicina para producto comercial de inyección, sin azúcar o glicina) compuesta de acuerdo con el Ejemplo 1b y medir de acuerdo con el Ejemplo 4 el porcentaje total de pureza de daptomicina para la muestra de control después de formulación 2. Medir el porcentaje total de pureza de daptomicina para una muestra de control de acuerdo con el Ejemplo 4 después de almacenar la muestra de control por un periodo de tiempo dado a 40 grados C y restar el porcentaje total de pureza de daptomicina después de almacenamiento para ese periodo de tiempo desde la pureza de daptomicina total después de formulación para proporcionar un Porcentaje de control total de pérdida de pureza; 3. Medir el porcentaje total de pureza de daptomicina de cada formulación de acuerdo con el Ejemplo 4 después de almacenar la formulación por un periodo de tiempo a 40 grados C (por ejemplo, 1 mes, 2 meses, etc.) y restar el porcentaje total de pureza después de almacenamiento por este periodo de tiempo de la pureza de daptomicina total de la muestra de control después de formulación para proporcionar un Porcentaje de daptomicina de formulación total de pérdida de pureza; 4. Calcular la Relación de estabilidad de daptomicina a 40 grados C al dividir el Porcentaje de daptomicina de formulación total de pérdida de pureza obtenida para cada formulación después del mismo periodo de tiempo de almacenamiento (desde el paso 3) entre el Porcentaje de control total de pérdida de pureza (desde el paso 2) después de un período de tiempo de almacenamiento dado: Relación de estabilidad de daptomicina = Porcentaje de daptomicina de formulación total de pérdida de pureza medido por el Paso 3 porcentaje de daptomicina control total de pérdida de pureza medido por el Paso 2 Los pasos 2-4 se repiten para calcular cada Relación de estabilidad de daptomicina. La Relación de estabilidad de daptomicina se calcula con una muestra de control separada que se almacena por el mismo periodo de tiempo que la formulación. Por ejemplo, los valores de Relación de estabilidad de daptomicina calculados para una formulación después de un tiempo de almacenamiento de 1 mes a 40 grados C se obtuvieron al dividir el valor del paso 3 para la formulación entre el valor obtenido del paso 2 para un control que se almacenó durante 1 mes a 40 grados C (es decir, el mismo periodo de almacenamiento y condiciones de almacenamiento que la formulación analizada en el paso 3). Similarmente, se calcularon valores de Relación de estabilidad de daptomicina en 2 meses con una muestra de control que se almacenó durante 2 meses bajo las mismas condiciones que la formulación utilizada en el paso 3.
Los valores de Relación de estabilidad de daptomicina menores que 1.000 en el Cuadro 9 indican que la formulación correspondiente tiene una estabilidad química de daptomicina superior medida como una porcentaje de pureza de daptomicina total mayor (medido por Ejemplo 4) en la formulación muestra que en la muestra control de daptomicina sin azúcar o glicina (compuesto de acuerdo con el paso 1 anterior) después del almacenamiento correspondiente a 40 grados C. Las composiciones preferidas tienen Relaciones de estabilidad de daptomicina menores que 0.800, más preferiblemente menores que 0.500, y muy preferiblemente Relación en estabilidad de daptomicina menores que 0.300.
Los datos en el Cuadro 9 muestran que la daptomicina fue generalmente más químicamente estable (como medida por pureza mejorada de daptomicina de acuerdo con el Ejemplo 4 después de la reconstitución en diluyente acuoso) para composiciones de daptomicina que contienen un azúcar no reductor compuesta a pH 7.0 con un agente regulador de pH que para daptomicina sin un azúcar. Notablemente, las formulaciones que comprenden 15% de sacarosa compuesta de acuerdo con el Método A (Ejemplo 2a) o Método B (Ejemplo 2b) proporciona niveles muy altos de estabilidad química de daptomicina entre las muestras probadas, y niveles significativamente superiores de estabilidad química de daptomicina en 12 meses que el observado para daptomicina de formulación comparativa 0 sin un azúcar o glicina. Las formulaciones de sacarosa-manitol también proporcionan mejora en estabilidad química de daptomicina en la formulación comparativa de daptomicina 0 sin azúcar o glicina. Por ejemplo 10% de sacarosa/3% de manitol, 10% de sacarosa/6% de manitol, y 15% sacarosa/6% de manitol todos compuestos de acuerdo con el Método A (Ejemplo 2a) proporcionando estabilidad de daptomicina significativamente mejorada, en contraste con las formulaciones de 15% de sacarosa/6% de manitol compuestas de acuerdo con el Método A (Ejemplo 2a). La formulación de 5% de glicina preparada de acuerdo con el Método B (Ejemplo 2b) también proporciona estabilización de daptomicina significativa, mientras la preparación correspondiente de 5% de glicina del Método A (Ejemplo 2a) fue menos estable que daptomicina sin azúcar o glicina (Formulación 0). Todas las formulaciones de daptomicina en el Cuadro 9 que contiene sacarosa mostraron estabilidad química de daptomicina aumentada comparada con daptomicina sin un azúcar o glicina en la formulación de comprador 0 (medida por el Ejemplo 4).
Ejemplo 6. Medición de la estabilidad química de daptomicina en composiciones farmacéuticas reconstituidas líquidas Este ejemplo muestra estabilidad química de daptomicina aumentada en composiciones de daptomicina farmacéuticas reconstituidas en composiciones que contienen sacarosa comparada con comparaciones comparables sin sacarosa.
La estabilidad química de varias composiciones de daptomicina farmacéuticas líquidas se evaluaron al colocar la composición en frascos a varias temperaturas (5 grados C, y 40 grados C). Las composiciones de daptomicina farmacéuticas reconstituidas líquidas se obtuvieron al reconstituir aproximadamente 500 mg de preparaciones de daptomicina sólidas en 10 mi de sWFI. Cada preparación de daptomicina sólida se obtuvo al liofilizar o secar por aerosol composiciones líquidas preparadas de acuerdo con el Ejemplo 1 (Método A, en pH 4.7) o Ejemplo 2 (Método B, en pH 7.0). La liofilización se realizó de acuerdo con el Ejemplo 3. La cantidad de daptomicina e impurezas relacionadas con daptomicina se midió utilizando el método HPLC del Ejemplo 4 en soluciones reconstituidas formadas por disolución. El % de daptomicina se midió y calculó de acuerdo con el Ejemplo 4 para medidas en 0, 3, 7 y 14 días para frascos de varias composiciones de daptomicina farmacéuticas sólidas mantenidas a 5 grados C ó 40 grados C.
Los datos en el Cuadro 5 muestran la cantidad de % de daptomicina en cada medida normalizada al % de daptomicina obtenidos de daptomicina sólida reconstituida para inyección, que no contiene sacarosa. Haciendo referencia al Cuadro 5, cada muestra se reconstituyó de una composición de daptomicina farmacéutica sólida preparada por el Método A en el Ejemplo 1 (es decir, obtenido de soluciones que contienen daptomicina a un pH de 4.7) o Método B en el Ejemplo 2 (es decir, obtenido de soluciones que contienen daptomicina a un pH de 7.0 que además contienen 50 mM de agente regulador de pH de fosfato de sodio), como se indica en la columna de "Método". La temperatura en grados C del líquido reconstituido se indica bajo "temperatura (grados C)". Los números bajo 1.000 en el Cuadro 5 indican un porcentaje pureza de daptomicina inferior que daptomicina para inyección en 0 días para una temperatura dada. Todas las entradas se normalizan a la medida para daptomicina para inyección en la temperatura correspondiente (por ejemplo, todas las medidas tomadas en 5 grados C se normalizaron a % de daptomicina medido para daptomicina para inyección en 5 grados C). Por consiguiente, entre más cerca esté el número en el Cuadro 5 a 1.000, más estable será la daptomicina en el la forma líquida reconstituida en la formulación correspondiente con relación a las sustancias estructuralmente similares a daptomicina en las Figuras 2-4.
Cuadro 5: % de daptomicina medido en solución reconstituida Método Tem (grados 0 3 días 7 días 14 centígrados) días NT= No probado Los datos en el Cuadro 5 muestran el % total de daptomicina en una composición de daptomicina farmacéutica reconstituida líquida que contiene 15.0% de sacarosa fue significativamente más estable que daptomicina para inyección (sin sacarosa) a 25 grados C después de 14 días (0.9184 para la formulación de sacarosa comparada con 0.7410 para la formulación de daptomicina para inyección sin sacarosa). Esto representa aproximadamente un aumento de 23% en estabilidad química de daptomicina en la solución reconstituida en la presencia de la composición reconstituida que consiste esencialmente de daptomicina, aproximadamente 15% de sacarosa, y 50 mM de fosfato de sodio. Por consiguiente, la formulación de 15.0% es sacarosa de daptomicina demostró una estabilidad química de daptomicina a temperatura ambiente sorprendentemente mejorada y vida útil mejorada después de reconstitución.
Modalidades ilustrativas adicionales Algunas modalidades específicas de la invención soportadas por los ejemplos incluyen lo siguiente: 1. Una composición farmacéutica sólida que comprende daptomicina y glicina o un azúcar no reductor, en donde la composición tiene una velocidad aumentada de reconstitución, una velocidad aumentada de reconstitución que se caracteriza por una disolución de 500 mg de la composición en 10 mi de cloruro de sodio acuoso al 0.9% bajo torbellinos suaves a 25 grados C en 5 minutos o menos, en particular menos de 2 minutos o menos de 1 minuto. 2. Composición farmacéutica de modalidad específica 1 en donde la composición tiene estabilidad química de reconstitución aumentada en comparación con daptomicina liofilizada, la reconstitución se lleva a cabo en cloruro de sodio acuoso al 0.9% a 25 grados C, en donde la estabilidad química de reconstitución aumentada está caracterizada por una cantidad de daptomicina relativa a la anhidro-daptomicina (Figura 2), el beta-isómero de daptomicina (Figura 3) y/o el producto de hidrólisis de lactona de daptomicina (Figura 4) que es superior que la cantidad correspondiente para daptomicina liofilizada. 3. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las modalidades específicas 1 a 2, en donde la composición tiene estabilidad química de almacenamiento aumentada en comparación con daptomicina liofilizada, en donde la estabilidad química de almacenamiento aumentada está caracterizada por una cantidad de daptomicina relativa a la anhidro-daptomicina (Figura 2), el beta-isómero de daptomicina (Figura 3) y/o el producto de hidrólisis de lactona de daptomicina (Figura 4) que es mayor que la cantidad correspondiente de daptomicina liofilizada cuando se reconstituyen ambas muestras en cloruro de sodio acuoso al 0.9% después de almacenamiento de las composiciones por al menos 3 meses ha 40 grados C bajo una atmósfera de nitrógeno. 4. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las modalidades específicas 1 a 4, en donde la composición se produce por un procedimiento que comprende: a. formar una solución de daptomicina acuosa que comprende daptomicina, un agente regulador de pH, y un azúcar no reductor o mezclas de la misma; o glicina y ajustar el pH aproximadamente de 5 a 8, en particular 6.5 a 7.5 o aproximadamente 7, y b. convertir la solución de daptomicina acuosa a la composición sólida, en particular por liofilización. 5. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las modalidades específicas 1 a 5, en donde la composición comprende un azúcar no reductor o mezclas del mismo, en una cantidad efectiva para disminuir la velocidad de degradación de daptomicina en comparación con una composición substancialmente idéntica que carece de dicha azúcar no reductor, en donde la velocidad de degradaciones se define como la pérdida respectiva de daptomicina después de almacenamiento de las composiciones por al menos 3 meses a 40 grados C bajo una atmósfera de nitrógeno. 6. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades específicas 1 a 6, en donde el azúcar se selecciona de disacáridos no reductores, azúcares que son substancialmente amorfas con liofilización, sacarosa, dextranas, trehalosa, manitol, sorbitol o combinaciones de los mismos. 7. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades específicas 1 a 7, en donde el azúcar o glicina se utiliza en cantidades de aproximadamente 1 a 40% en peso, en particular aproximadamente 5-20% en peso o aproximadamente 15% en peso, con base en el peso de la composición total. 8. Composición farmacéutica líquida que comprende daptomicina y un azúcar seleccionado de sacarosa, trehalosa, manitol o mezclas de los mismos, en una cantidad efectiva para disminuir la velocidad de degradación de daptomicina en comparación con una solución obtenida al reconstituir daptomicina liof i I izad a en cloruro de sodio acuoso al 0.9%, en donde la velocidad de degradaciones se define como la pérdida respectiva de daptomicina después de almacenamiento de las composiciones líquidas por al menos 7 días a 25 grados C. 9. Método para preparar una composición de conformidad con cualquiera de las modalidades específicas 1 a 8, que comprende: a. suministrar una preparación de daptomicina; b. agregar al menos un excipiente, opcionalmente seleccionado de sorbitol, manitol, sacarosa, glicina, trehalosa, lactosa, maltosa, fructosa y dextrosa; c. agregar opcionalmente un ajustador de pH para obtener el pH deseado; d. diluir opcionalmente la solución del paso c con sWFI; e. filtrar opcionalmente la solución del paso d; y f. convertir la composición a una forma en polvo. 10. Una composición farmacéutica sólida que comprende daptomicina y glicina o un azúcar no reductor, en donde la composición tiene una velocidad aumentada de reconstitución, una velocidad aumentada de reconstitución que está caracterizada por una disolución de 500 mg de la composición en 10 mi de cloruro de sodio acuoso al 0.9% bajo torbellino suave a 25 grados C en 5 minutos o menos, en particular menos de 2 minutos o menos de 1 minuto; y en donde la composición farmacéutica sólida además está caracterizada porque la preparación de daptomicina tiene una cantidad inferior de uno o más sustratos seleccionados del grupo de consiste de anhidro-daptomicina (Figura 2), beta-isómero de daptomicina (Figura 3) y un producto de hidrólisis de lactona de daptomicina (Figura 4) después de almacenamiento durante 1 mes a 40 grados C bajo nitrógeno, comparado con una preparación de daptomicina farmacéutica sólida obtenida a liofilizar daptomicina compuestos relacionados con daptomicina en diluyente de cloruro de sodio acuoso al 0.9%, en donde la cantidad de la sustancia se detecta por HPLC a 214 nm de acuerdo con el método del Ejemplo 4.
Cualquiera de las modalidades específicas 1-10 puede pertenecer a una preparación de daptomicina sólida que tiene una Relación estabilidad de daptomicina menor que 1.000, menor que 0.900, menor que 0.800, menor que 0.700, menor que 0.600, menor que 0.500, menor que 0.400, menor que 0.300, menor que 0.200 o menor que 0.100, en donde la Relación de estabilidad de daptomicina se calcula a 40 grados C de acuerdo con el Ejemplo 5.
Otras composiciones incluyen una composición farmacéutica, en polvo que comprenden daptomicina, y al menos un excipiente seleccionado de sorbitol, manitol, sacarosa, glicina, trehalosa, lactosa, maltosa, fructosa y dextrosa.
La composición de la reivindicación 1 que comprende: a. 500 mg de daptomicina; b. 714.3 mg de sacarosa; y c. 35.5 mg de fosfato de sodio bibásico en donde la composición está compuesta a un pH de aproximadamente que 7.
La composición de la reivindicación 1 que comprende: a. 500 mg de daptomicina b. 473.2 mg de sacarosa; c. 142.9 mg de manitol; y d. 35.7 mg de fosfato de sodio dibásico en donde la composición está compuesta a un pH de aproximadamente 7.
La composición de la reivindicación 1, que comprende: a. 500 mg de daptomicina; b. 476.2 mg de sacarosa; c. 285.8 mg de manitol; y d. 35.5 mg de fosfato de sodio dibásico en donde la composición está compuesta a un pH de aproximadamente 7.
En algunas presentaciones de daptomicina farmacéuticas sólidas, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97% o al menos 98% en peso de la preparación (por ejemplo, medida con reconstitución como peso por volumen de HPLC de acuerdo con el Ejemplo 4) consiste de daptomicina y sacarosa, en donde la preparación de daptomicina farmacéutica está caracterizada porque aproximadamente 500 mg de la preparación de daptomicina farmacéutica sólida se disuelven en aproximadamente 10 mi de un diluyente acuoso (por ejemplo, cloruro de sodio acuoso al 0.9%) en menos de aproximadamente 1 minuto a un pH de menos de 7.0. En algunas preparaciones de daptomicina farmacéuticas sólidas, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97% o al menos 98% en peso de la preparación (por ejemplo, medido con reconstitución como peso por volumen por HPLC de acuerdo con el Ejemplo 4) consiste de daptomicina, sacarosa y agente regulador de pH de fosfato de sodio, en donde la preparación de daptomicina farmacéutica está caracterizada porque aproximadamente 500 mg de la preparación de daptomicina farmacéutica sólida se disuelve en aproximadamente 10 mi de un diluyente acuoso (por ejemplo, cloruro de sodio acuoso al 0.9%) en menos de aproximadamente 1 minuto a un pH de aproximadamente 7.0. En una preparación de daptomicina farmacéutica sólida, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97% o al menos 98% en peso de la preparación (por ejemplo, medido con reconstitución como peso por volumen por HPLC de acuerdo con el Ejemplo 4) consiste de daptomicina, sacarosa y un agente regulador de pH, en donde la preparación de daptomicina farmacéutica está caracterizada porque aproximadamente 500 mg de la preparación de daptomicina farmacéutica sólida se disuelven en aproximadamente 10 mi de un diluyente acuoso (por ejemplo, cloruro de sodio acuoso al 0.9%) en menos de aproximadamente 1 minuto a un pH de aproximadamente 7.0, y la preparación de daptomicina se obtiene al convertir una solución de daptomicina que comprende 15-20% p/v de sacarosa a la preparación de daptomicina (por ejemplo, al liofilizar o secar por aerosol). En una preparación de daptomicina farmacéutica sólida, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97% o al menos 98% en peso de la preparación (por ejemplo, medida con reconstitución como peso por volumen por HPLC de acuerdo con el Ejemplo 4) consiste de daptomicina, sacarosa y fosfato de sodio dibásico, en donde la preparación de daptomicina farmacéutica está caracterizada porque aproximadamente 500 mg de la preparación de daptomicina farmacéutica sólida se disuelven en aproximadamente 10 mi de un diluyente acuoso (por ejemplo, cloruro de sodio acuoso al 0.9%) en menos de aproximadamente 1 minuto a un pH de aproximadamente 7.0, y la preparación de daptomicina se obtiene al convertir una solución de daptomicina que comprende 15-20% p/v de sacarosa y 50 mM de fosfato de sodio dibásico a la preparación de daptomicina (por ejemplo, por liofilización o secado por aerosol).
En algunas preparaciones de daptomicina farmacéuticas sólidas, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97% o al menos 98% del área pico HPLC detectada en 214 nm (medida con reconstitución como peso por volumen por HPLC de acuerdo con el Ejemplo 4) se proporciona por daptomicina, y la composición consiste de daptomicina, otros materiales detectados en 214 nm por HPLC de acuerdo con el Ejemplo 3, glicina o una o más azúcares, y un agente regulador de pH de fosfato de sodio, en donde la preparación de daptomicina farmacéutica está caracterizada porque aproximadamente 500 mg de la preparación de daptomicina farmacéutica sólida se disuelven en aproximadamente 10 mi de un diluyente acuoso (por ejemplo, cloruro de sodio acuoso al 0.9%) en menos de aproximadamente 1 minuto a un pH de aproximadamente 7.0.
En algunas preparaciones de daptomicina farmacéuticas sólidas, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97% o al menos 98% en peso de la preparación (por ejemplo, medida con reconstitución como peso por volumen por HPLC de acuerdo con el Ejemplo 4) consiste de daptomicina y trehalosa, en donde la preparación de daptomicina farmacéutica está caracterizada porque aproximadamente 500 mg de la preparación de daptomicina farmacéutica sólida se disuelven en aproximadamente 10 mi de un diluyente acuoso (por ejemplo, cloruro de sodio acuoso al 0.9%) en menos de aproximadamente 1 minuto a un pH de menos de 7.0. En algunas preparaciones de daptomicina farmacéuticas sólidas, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97% o al menos 98% en peso de la preparación (por ejemplo, medida con reconstitución como peso por volumen por HPLC de acuerdo con el Ejemplo 4) consiste de daptomicina, trehalosa y un agente regulador de pH fosfato de sodio, en donde la preparación de daptomicina farmacéutica está caracterizada porque aproximadamente 500 mg de la preparación de daptomicina farmacéutica sólida se disuelven en aproximadamente 10 mi de un diluyente acuoso (por ejemplo, cloruro de sodio acuoso al 0.9%) en menos de aproximadamente 1 minuto a un pH de aproximadamente 7.0.
En algunas preparaciones de daptomicina farmacéuticas sólidas, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97% o al menos 98% en peso de la preparación (por ejemplo, medida con reconstitución como peso por volumen por HPLC de acuerdo con el Ejemplo 4) consiste de daptomicina y glicina, en donde la preparación de daptomicina farmacéutica está caracterizada porque aproximadamente 500 mg de la preparación de daptomicina farmacéutica sólida se disuelven en aproximadamente 10 mi de un diluyente acuoso (por ejemplo, cloruro de sodio acuoso al 0.9%) en menos de aproximadamente 1 minuto a un pH de menos de 7.0.
En algunas preparaciones de daptomicina farmacéuticas sólidas, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97% o al menos 98% en peso de la preparación consiste de daptomicina, manitol, y sacarosa, en donde la preparación de daptomicina farmacéutica está caracterizada porque aproximadamente 500 mg de la preparación de daptomicina farmacéutica sólida se disuelven en aproximadamente 10 mi de un diluyente acuoso (por ejemplo, cloruro de sodio acuoso al 0.9%) en menos de aproximadamente 1 minuto a un pH de menos de 7.0. En algunas preparaciones de daptomicina farmacéuticas sólidas, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97% o al menos 98% en peso de la preparación consiste de daptomicina, manitol, sacarosa y un agente regulador de pH de fosfato de sodio, en donde la preparación de daptomicina farmacéutica está caracterizada porque aproximadamente 500 mg de la preparación de daptomicina farmacéutica sólida se disuelven en aproximadamente 10 mi de un diluyente acuoso (por ejemplo, cloruro de sodio acuoso al 0.9%) en menos de aproximadamente 1 minuto a un pH de aproximadamente 7.0.
También se proporcionan métodos para hacer una composición farmacéutica de daptomicina para administración parenteral. El método puede incluir reconstituir una preparación de daptomicina sólida que comprende un azúcar no reductor o glicina en un diluyente farmacéuticamente aceptable para formar la composición para administración parenteral.
Las composiciones de la presente invención pueden hacerse por una variedad de métodos. En un aspecto, las composiciones se hacen al: a. suministrar una preparación de daptomicina b. agregar al menos un excipiente seleccionado de sorbitol, manitol, sacarosa, glicina, trehalosa, lactosa, maltosa, fructosa y dextrosa; c. agregar un ajustador de pH para obtener el pH deseado d. diluir la solución del paso c con sWFI e. filtrar la solución del paso d; y f. convertir la composición a una forma en polvo.
En otro aspecto de la invención se proporciona un método para preparar composiciones de la reivindicación 1 que están compuestas con un regulador de pH, por ejemplo en pH 7. Este procedimiento comprende los pasos de: a. suministrar una preparación de daptomicina b. agregar un ajustador de pH para obtener una solución de aproximadamente pH 4.7-6.0; c. agregar un agente regulador de pH; d. agregar al menos un excipiente seleccionado de sorbitol, manitol, sacarosa, glicina, trehalosa, lactosa, maltosa, fructosa y dextrosa; e. agregar un ajustador de pH para obtener un pH de aproximadamente 7.0 f. diluir la solución a granel con sWFI g. filtrar la solución del paso f; y h. convertir la composición a una forma en polvo para obtener la composición de daptomicina sólida.
En otro aspecto de la invención se proporciona un método para preparar composiciones de la reivindicación 1 que están compuestas con un regulador de pH, por ejemplo en pH 7. Este procedimiento comprende los pasos de: a. suministra una preparación de daptomicina b. agregar un ajustador de pH para obtener una solución de aproximadamente pH 4.7-6.0; c. agregar un agente regulador de pH; d. agregar al menos un excipiente seleccionado de sorbitol, manitol, sacarosa, glicina, trehalosa, lactosa, maltosa, fructosa y dextrosa; e. agregar un ajustador de pH para obtener un pH de aproximadamente 7.0 f. diluir la solución a granel con sWFI g. filtrar la solución del paso f; y h. convertir la composición a una forma en polvo para obtener la composición de la reivindicación 1.
Se ha descrito un número de otras modalidades de la invención. Sin embargo, se entenderá que pueden hacerse varias modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la i nvención. Por consiguiente, otras modalidades están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (21)

REIVINDICACIONES 1.- Una preparación de daptomicina sólida que tiene reconstitución mejorada y estabilidad de daptomicina aumentada en formas en polvo y reconstituidas comparadas con la preparación de daptomicina compuesta de acuerdo con el Ejemplo 1a, la preparación de daptomicina sólida comprende daptomicina, sacarosa, y un agente regulador de pH de fosfato; en donde a. la preparación sólida de daptomicina es al menos daptomicina 92% pura, según calculado por una relación de absorbancia ( área bajo curva) para la daptomicina dividida entre e I área total bajo una curva medida por cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC) de la solución de daptomicina reconstituida a 214 nm de acuerdo con el Cuadro 3 y Ejemplo 4; y b. la preparación de daptomicina se puede obtener al:
1. formar una solución acuosa de daptomicina que comprende 105 mg/ml (10.5% p/v) de daptomicina, 7.1 mg/ml (50 mM) de un agente regulador de pH de fosfato de sodio dibásico y 150 mg/ml (15% p/v) de sacarosa a un pH de aproximadamente 7.0; y ii. convertir la formulación de daptomicina acuosa a la preparación de daptomicina sólida.
2. - Una preparación de daptomicina sólida que comprende daptomicina y un material seleccionado del grupo que consiste de glicina, uno o más azúcares, y una combinación de dos o más azúcares no reductores; la preparación de daptomicina caracterizada porque 500 mg de la composición de daptomicina farmacéutica sólida se disuelven en 10 mi de cloruro de sodio acuoso al 0.9% en 4 minutos o menos a 25 grados C.
3. - La preparación de daptomicina de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el azúcar es un azúcar no reductor y la preparación de daptomicina además comprende un agente regulador de pH.
4. - La preparación de daptomicina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-3, en donde: a. al menos 92% de daptomicina pura, según calculado por una relación de absorbancia (área bajo curva) para la daptomicina dividida entre el área total bajo la curva medida por cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC) de la solución de daptomicina reconstituida a 214 nm de acuerdo con el Cuadro 3 y Ejemplo 4, y b. la preparación de daptomicina se caracterizada porque 500 mg de la composición de daptomicina farmacéutica sólida se disuelven en 10 mi de cloruro de sodio acuoso al 0.9% en 1 minuto o menos a 25 grados C a un pH de entre 4.7 y 7.0.
5. - La preparación de daptomicina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-4, en donde los azúcares se seleccionan de sacarosa, trehalosa, y manitol.
6. - La preparación de daptomicina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-4, en donde los azúcares comprenden sacarosa, y la preparación de daptomicina se puede obtener al: a. formar una solución de daptomicina acuosa que comprende daptomicina y aproximadamente 15.0% - aproximadamente 20% p/v de sacarosa a un pH de aproximadamente 4.7-7.0, y b. convertir la formulación de daptomicina acuosa a la preparación de daptomicina farmacéutica sólida.
7.- La preparación de daptomicina de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la solución de daptomicina acuosa está a un pH de aproximadamente 7.0.
8. - La preparación de daptomicina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6-7, en donde la preparación de daptomicina se puede obtener al: a. formar una solución de daptomicina acuosa que comprende daptomicina, un agente regulador de pH de fosfato de sodio dibásico y aproximadamente 15.0% p/v de sacarosa a un pH de aproximadamente 7.0, y b. convertir la formulación de daptomicina acuosa a la preparación de daptomicina farmacéutica sólida.
9. - Una preparación de daptomicina farmacéutica sólida que se puede obtener al: a. formar una solución de daptomicina acuosa que comprende daptomicina, 50 mM de un agente regulador de pH que contiene fosfato, y aproximadamente 15.0% de sacarosa a un pH de aproximadamente 7.0, y b. convertir la formulación de daptomicina acuosa a la preparación de daptomicina farmacéutica sólida, en donde la preparación de daptomicina farmacéutica sólida se caracterizada porque 500 mg de la composición de daptomicina farmacéutica sólida se disuelven en 10 mi de cloruro de sodio acuoso al 0.9% en aproximadamente 2 minutos o menos a 25 grados C.
10 - La preparación de daptomicina farmacéutica sólida de acuerdo con la reivindicación 9, en donde al menos 92% de daptomicina pura, según calculado por la relación de absorbancia (área bajo curva) para la daptomicina dividida entre el área total bajo la curva medida mediante cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC) de la solución de daptomicina reconstituida a 214 nm de acuerdo con el Cuadro 3 y Ejemplo 4.
11. - La preparación de daptomicina farmacéutica sólida de acuerdo con cualquiera de las rei indicaciones 1-10, en donde la preparación de daptomicina tiene una cantidad inferior de una o más sustancias seleccionadas del grupo que consiste de anhidro-daptomicina (Figura 2), beta-isómero de daptomicina (Figura 3) y un producto de hidrólisis de lactona de daptomicina (Figura 4) después de almacenamiento durante 1 mes a 40 grados C bajo nitrógeno, comparado con una preparación de daptomicina farmacéutica sólida obtenida al liofilizar daptomicina y compuestos relacionados con daptomicina en diluyente de cloruro de sodio acuoso al 0.9%, en donde la cantidad de las sustancias se detecta por HPLC a 214 nm de acuerdo con el método del Ejemplo 4.
12. - Una preparación de daptomicina farmacéutica líquida que tiene estabilidad química de daptomicina aumentada y que se puede obtener al: a. formar una solución de daptomicina acuosa que comprende daptomicina, 50 mM de un agente regulador de pH que contiene fosfato, y aproximadamente 15.0% de sacarosa a un pH de aproximadamente 7.0, b. convertir la formulación de daptomicina acuosa a la preparación de daptomicina farmacéutica sólida, y después c. reconstituir la preparación de daptomicina farmacéutica sólida en un diluyente acuoso para formar preparación de daptomicina farmacéutica líquida.
13.- La preparación de daptomicina farmacéutica líquida de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la preparación de daptomicina farmacéutica líquida se formula para administración intravenosa.
14 - Un artículo de fabricación que comprende las preparaciones de daptomicina farmacéuticas de cualquiera de las reivindicaciones 1-13.
15.- Un método para fabricar una preparación de daptomicina farmacéutica sólida que tiene estabilidad química de daptomicina aumentada medida por una disminución en la velocidad de formación de sustancias estructuralmente similares a daptomicina en la preparación de daptomicina sólida durante 3-14 días después de reconstitución en un diluyente acuoso, en donde las sustancias estructuralmente similares a daptomicina se seleccionan del grupo que consiste del anhidro-daptomicina (Figura 2), el beta-isómero de daptomicina (Figura 3) y el producto de hidrólisis de lactona de daptomicina (Figura 4); la velocidad de formación de sustancias estructuralmente similares a daptomicina se mide de acuerdo con el Ejemplo 4; y el método comprende: a. formar una solución de daptomicina acuosa que comprende daptomicina y aproximadamente 5.0-20.0% p/v de sacarosa a un pH de aproximadamente 4.5 a 7.5, y b. convertir la formulación de daptomicina acuosa a la preparación de daptomicina farmacéutica sólida.
16. - El método de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la solución de daptomicina acuosa tiene un pH de aproximadamente 7.0 y comprende daptomicina, 15% p/v de sacarosa y 50 mM de regulador de pH de fosfato de sodio; y la solución de daptomicina acuosa se convierte a la preparación de daptomicina farmacéutica sólida mediante liofilización.
17. - El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15-16, en donde el % p ureza de daptomicina en la preparación de daptomicina farmacéutica sólida medida a través del método del Ejemplo 4 aumenta por al menos 10%, con relación al % de pureza de daptomicina en una preparación de daptomicina farmacéutica sólida sin sacarosa medida mediante el método del Ejemplo 4 después de 6 meses a 40 grados C.
18. - El método de acuerdo con la reivindicación 17, en donde una Relación de Estabilidad de Daptomicina a 40 grados C según medida por el Ejemplo 5 es menor que 1.000.
19.- La preparación de daptomicina farmacéutica sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde una Relación de Estabilidad de Daptomicina a 40 grados C según calculada por el Ejemplo 5 es menor que 1.000.
20.- La preparación de daptomicina farmacéutica sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde una Relación de Estabilidad de Daptomicina a 40 grados C según calculada por el Ejemplo 5 es menor que 0.500.
21.- La preparación de daptomicina farmacéutica sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde una Relación de Estabilidad de Daptomicina a 40 grados C según calculada por el Ejemplo 5 es menor que 0.300.
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