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MX2012005942A - Procedimiento para la preparacion de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobe ncil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo y su purificacion para el uso como principio activo farmaceutico. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobe ncil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo y su purificacion para el uso como principio activo farmaceutico.

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MX2012005942A
MX2012005942A MX2012005942A MX2012005942A MX2012005942A MX 2012005942 A MX2012005942 A MX 2012005942A MX 2012005942 A MX2012005942 A MX 2012005942A MX 2012005942 A MX2012005942 A MX 2012005942A MX 2012005942 A MX2012005942 A MX 2012005942A
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MX
Mexico
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fluorobenzyl
pyrazolo
compound
product
Prior art date
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MX2012005942A
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Inventor
Winfried Joentgen
Franz-Josef Mais
Joachim Rehse
Konrad Siegel
Original Assignee
Bayer Ip Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4- bjpiridin-3-il]pirimidin-5-il)carbamato de metilo, es decir del compuesto de fórmula (1) (ver fórmula (I)) así como a un procedimiento para la purificación del producto bruto de fórmula (I) para el uso como sustancia farmacéuticamente activa. Aislándose para la purificación se genera {4,6-diamino-2-[1-(2-flu orobencil)-1H-pirazolo[3,4-blpiridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamat o de metilo - sulfinildimetano (1:2) de fórmula (II) como sustancia intermedia o se genera como sustancia intermedia en este procedimiento de purificación presentándose dado el caso en una mezcla.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE (4,6-???????-2-G1-(2- FLUOROBENCIL)-1H-PIRAZOLOr3,4-B1PIRIDIN-3-IL1PIRIMIDIN-5- I CARBAMATO DE METILO Y SU PURIFICACIÓN PARA EL USO COMO PRINCIPIO ACTIVO FARMACÉUTICO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a procedimientos para la preparación de {4,6-diamino-2-[1 -(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo, es decir del compuesto de fórmula (I) (O- Adicionalmente la invención se refiere a un procedimiento para la purificación del producto bruto de fórmula (I) para el uso como sustancia farmacéuticamente activa en donde para la purificación, se aisla {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo - sulfinildimetano (1 :2), es decir un compuesto de fórmula (II) como sustancia intermedia aislada o se genera como sustancia intermedia en este procedimiento de purificación, presentándose dado el caso en una mezcla (II).
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El compuesto de fórmula (I) actúa como estimulador de guanilatociclasa soluble y se puede usar como agente para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades cardiovasculares como, por ejemplo, para el tratamiento de hipertensión arterial y de insuficiencia cardiaca, angina de pecho estable e inestable, enfermedades vasculares periféricas y cardiacas, de arritmias, para el tratamiento de enfermedades tromboembólicas e isquemias como infarto de miocardio, apoplejía, ataques transitorios e isquémicos, trastornos circulatorios periféricos, prevención de restenosis como tras terapias de trombólisis, angioplastias transluminales percutáneas (PTA), angioplastias coronarias transluminales percutáneas (PTCA), derivación así como para el tratamiento de arteriosclerosis, enfermedades asmáticas y enfermedades del sistema urogenital como, por ejemplo, hipertrofia de próstata, disfunción eréctil, disfunción sexual femenina, osteoporosis, glaucoma, hipertonía pulmonar, gastroparesia e incontinencia.
Básicamente se conoce la preparación del compuesto de fórmula (I) y su purificación. En el documento WO 03/095451 se describe la preparación del compuesto de fórmula (I) de la siguiente forma.
(IV) (I) A este respecto se escinde en primer lugar 2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]pir¡din-3-il]-5-[(E)-fenildiazenil]pirimidin-4,6-diamina de fórmula (III) mediante hidrogenación catalítica y se aisla el compuesto de trisamino resultante como triclorhidrato de 2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4,5,6-piri-midintriamina de fórmula (IV). Este triclorhidrato se hace reaccionar luego con éster metílico de ácido clorofórmico de fórmula (V) en piridina como disolvente dando 4,6-d¡amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinilcarbamato de metilo de fórmula (I). De forma alternativa se describe en ChemMedChem 2009, 4, 853-865, que el compuesto de trisamino se aisla como triclorhidrato y a continuación se genera la base libre de HCI mediante extracción con solución de NaHC03 acuosa y se hace reaccionar la base libre con el éster metílico de ácido clorofórmico de fórmula (V) en piridina como disolvente dando el compuesto de fórmula (I).
Esta síntesis posee una serie de desventajas que son muy desfavorables para una realización industrial a gran escala. Esto es así sobre todo para el aislamiento del compuesto de trisamina como triclorhidrato. La adición del ácido clorhídrico requiere un equipo industrial resistente a ácido y el rendimiento de la etapa es sólo del insatisfactorio 59,3% del valor teórico (véase el ejemplo 8A del documento WO 03/095451). También es desventajosa la realización de la reacción de compuesto de trisamino de fórmula (IV) o de la base libre de HCI correspondiente en piridina como disolvente. El compuesto de fórmula (I) se puede aislar sólo mediante evaporación totalmente desventajosa industrialmente de la mezcla de reacción (véase, por ejemplo, el ejemplo 5 del documento WO 03/095451). Tales etapas conducen a gran escala por lo general a problemas considerables como deposiciones o degradación térmica debido a la carga térmica esencialmente prolongada. Es también considerablemente desventajoso que según, por ejemplo, el ejemplo 5 del documento WO 03/095451 el producto se purifique mediante ebullición en dietiléter. Esta etapa se puede llevar a cabo sólo con elevados costes industriales debido a la fácil inflamabilidad del dietiléter. Sin embargo es especialmente desventajoso que la sustancia de fórmula (I) que se preparó según el documento WO 03/095451 contenga también una serie de impurezas en cantidades que contrarrestan un uso como principio activo farmacéutico.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Fue por tanto el objetivo encontrar un procedimiento sencillo que se pudiera llevar a cabo de forma más segura y también a escala industrial y al mismo tiempo diera lugar a un principio activo de la máxima pureza con la calidad farmacéuticamente aceptable.
Se ha encontrado ahora un procedimiento para la preparación de {4,6-diamino-2-[1 -(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo de fórmula (I) O y su purificación para el uso como principio activo farmacéutico.
Este nuevo procedimiento se diferencia del procedimiento conocido hasta ahora en los siguientes aspectos: - Tras la hidrogenación catalítica del compuesto de fórmula (III) se aisla el compuesto de trisamino como base libre de fórmula (VI), es decir, la base libre del compuesto de fórmula (IV) sin formación intermedia de sales (VI).
La preparación del compuesto de fórmula (I) se realiza con el uso de éster metílico del ácido clorofórmico o dicarbonato de dimetilo como reactivo en un procedimiento sin piridina.
- La purificación del producto bruto de fórmula (I) para el uso como principio activo farmacéutico se realiza a través del compuesto {4,6-diamino-2-[1-(2- fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo - sulfinildimetano (1 :2), es decir, un compuesto de fórmula (II) como sustancia intermedia aislada o que se genera en una mezcla (II).
Estas diferencias hacen posible la superación de las desventajas de los procedimientos conocidos hasta ahora y conseguir un principio activo en alto rendimiento y mayor pureza con calidad farmacéuticamente aceptable.
A continuación se describe con detalle el procedimiento de acuerdo con la invención para la preparación del compuesto de fórmula (I) así como la purificación con el producto intermedio de fórmula (II).
Hidrogenación catalítica del compuesto de fórmula (III) El procedimiento de acuerdo con la invención comienza con una hidrogenación catalítica del compuesto de fórmula (III).
Ph (III) (VI) (base libre de fórmula (IV)) Esto se puede llevar a cabo en presencia de níquel Raney o catalizadores de Pt- o Pd-carbón habituales en la industria. Se prefiere Pt- y Pd-carbón. Como disolvente sirve ?,?-dimetilformamida (DMF), ?,?-dimetilacetamida (DMA) o N-metil-2-pirrolidona (NMP), se prefiere DMF.
Las condiciones de hidrogenación son temperatura de 40 a 80° C, preferiblemente de 50 a 70° C, presión: 200 a 9000 kPa, preferiblemente de 500 a 7000 kPa de hidrógeno, tiempo de hidrogenación: 1 a 72 h, preferiblemente de 3 a 36 h.
Tras la filtración del catalizador precipita con alcohol C1-C4, preferiblemente metanol o etanol y/o agua. Se prefiere la mezcla de metanol o etanol y agua.
El alcohol C1-C4 representa en el marco de la invención un alcohol de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo y preferiblemente son de citar: metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol y terc-butanol. Esta definición es válida también para los alcoholes C1-C4 usados en lo sucesivo.
Es también posible separar por destilación una parte del disolvente usado para la hidrogenación antes de la precipitación, de acuerdo con la invención una destilación parcial de 0 a 80%, preferiblemente de 40 a 70% del disolvente presente antes de la adición del disolvente presente o del disolvente precipitante. Se prefiere de acuerdo con la invención separar por destilación una parte del disolvente antes de la adición del disolvente precipitante.
El producto húmedo así obtenido se seca a vacío como es habitual. Se obtiene el producto de fórmula (VI) (corresponde a la base libre de fórmula (IV)).
Reacción del compuesto de fórmula (VI) con éster metílico del ácido clorofórmico (V) Se hace reaccionar ahora el producto de fórmula (VI), por ejemplo, con éster metílico del ácido clorofórmico de fórmula (V) en un nuevo procedimiento sin piridina (VI) (I) (Producto bruto) Como disolvente para la reacción se usa alcoholes C1-C4, preferiblemente etanol, metanol, isopropanol, con especial preferencia isopropanol.
La cantidad de éster metílico de ácido clorofórmico es de 1 ,0 a 3,0 equivalentes, preferiblemente de 1 ,0 a 2,0 equivalentes referido al insumo de fórmula (VI).
Como temperatura de reacción es posible 0 a 75° C, preferiblemente 15 a 50° C.
Durante la reacción se genera ácido clorhídrico que forma en la mezcla de reacción un compuesto de fórmula (Vil), es decir, el clorhidrato del producto de fórmula (I). Este clorhidrato de fórmula (VII) se puede aislar bien como producto que contiene HCI y se escinde mediante adición de base dando el producto bruto de fórmula (I) o bien se puede escindir mediante adición de base antes del aislamiento, de modo que se aisla directamente el producto bruto de fórmula (I).
(VII) (I) (Producto bruto) Se prefiere de acuerdo con la invención escindir el producto de fórmula (VII) mediante adiciónale base antes del aislamiento y aislar directamente el producto bruto de fórmula (I).
Como bases se tienen en cuenta de acuerdo con la invención todas las bases que posean un valor de pKB mayor que el compuesto de fórmula (I). Como ejemplos son de citar: hidróxidos, carbonatos y fosfatos de metales alcalinos y metales alcalinotérreos, bases orgánicas que contienen nitrógeno como trialquilaminas, guanidinas o amidinas. Como ejemplos son de citar: hidróxido o carbonato de litio, sodio, potasio, rubidio, cesio, magnesio, calcio, estroncio y bario, fosfato de sodio y de potasio, trialquilaminas con restos alquilo C1-C20 cíclicos o ramificados, y guanidinas o amidinas cíclicas o de cadena abierta. Se prefiere de acuerdo con la invención trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, diciclohexiletilamina, ciclohexildimetilamina, ciclohexildietilamina, triisooctilamina, tridecilamina, tridodecilamina, trihexadecilamina, N-metilmorfolina, DBU, DBN, tetrametilguanidina y similares. Se prefiere especialmente trietilamina, tributilamina, N-metilmorfolina, diisopropiletilamina, DBU, DBN.
Como disolvente se usa para la escisión alcoholes C1 -C4, preferiblemente etanol, metanol, isopropanol, con especial preferencia isopropanol. Se usan con especial preferencia también mezclas de los disolventes citados, por ejemplo, isopropanol y metanol.
La cantidad de base es de 1 ,0 a 2,0 equivalentes, preferiblemente de 1 ,0 a 1 ,5 equivalentes referida al insumo éster metílico de ácido clorofórmico de fórmula (V).
Como temperatura de reacción en la reacción con la base es posible de 0 a 100° C, preferiblemente de 15 a 70° C.
El producto bruto de fórmula (I) se encuentra en suspensión y se aisla mediante filtración. Se lava como habitualmente con el alcohol C1-C4 y se seca a vacío.
Es posible secar el clorhidrato de fórmula (VII) en el aislamiento intermedio y llevar a cabo la reacción con la base dando el producto bruto de fórmula (I). Sin embargo se prefiere de acuerdo con la invención no secar el producto de fórmula (Vil) sino llevar a cabo directamente la reacción con la base dando el producto bruto de fórmula (I).
Reacción del compuesto de fórmula (VI) con dicarbonato de dimetilo (VIII) En un procedimiento adicional de acuerdo con la invención se hace reaccionar el producto de fórmula (VI) con dicarbonato de dimetilo de fórmula (VIII) dando el producto bruto de fórmula (I). Esta reacción no necesita base alguna como, por ejemplo, piridina.
(VI) (I) (Producto bruto) Como disolvente para esta reacción se usa alcoholes C1-C4, preferiblemente etanol, metanol, isopropanol, con especial preferencia isopropanol.
Esta reacción no es posible con el producto de fórmula (IV), es decir con el triclorhidrato, sin presencia de base como, por ejemplo, piridina.
La cantidad de dicarbonato de dimetilo es de 1 ,0 a 3,0 equivalentes, se prefiere de 1,0 a 2,0 equivalentes, referida al insumo de fórmula (VI).
Como temperatura de reacción es posible de 0 a 65° C, preferiblemente de 15 a 40° C.
El producto bruto de fórmula (I) precipita y se aisla mediante filtración. Se lava como habitualmente con el alcohol C1-C4 y se seca a vacío.
En la reacción con dicarbonato de dimetilo se obtiene directamente el producto bruto de fórmula (I). Por tanto no es necesaria una adición adicional de base.
Ambos procedimientos, es decir, la reacción del compuesto de fórmula (VI) con éster metílico de ácido clorofórmico y a continuación escisión del clorhidrato de fórmula (VII) con base o la reacción del compuesto de fórmula (VI) con dicarbonato de dimetilo dan una calidad comparable del producto bruto de fórmula (I), de modo que el producto bruto de fórmula (I) se puede purificar en ambos procedimientos de igual forma para el uso como sustancia farmacéuticamente activa.
Ambos procedimientos son preferidos de acuerdo con la invención.
El compuesto de fórmula (I) puede formar formas sólidas que contienen solvatos o disolvente, por ejemplo metanol, etanol o isopropanol. Por tanto es posible que en la escisión del clorhidrato de fórmula (VII) en el producto bruto de fórmula (I) o en la síntesis directa del producto bruto de fórmula (I) con dicarbonato de dimetilo se obtenga un solvato del alcohol C1-C4 usado como disolvente. El solvato puede ser tan estable que no se descomponga completamente en el secado del producto bruto de fórmula (I) y por tanto queden restos claramente reconocibles en el disolvente, es decir, por ejemplo, del alcohol C1-C4 respectivo en el producto bruto. Por otra parte el producto bruto de fórmula (I) no se puede secar en caliente ya que puede descomponerse a temperatura elevada con formación de productos secundarios.
Por tanto se prefiere de acuerdo con la invención no secar el producto bruto de fórmula (I) de la escisión del clorhidrato de fórmula (VII) con base o de la síntesis directa con dicarbonato de dimetilo por encima de 110° de temperatura del producto, con especial preferencia no por encima de 100° de temperatura del producto. A este respecto se prefiere especialmente que dado el caso queden restos contenidos como solvato de alcohol C1-C4 en el producto bruto de fórmula (I) y usarlo en esta forma para la preparación del intermedio de fórmula (II). Se prefiere con muy especial preferencia de acuerdo con la invención que esté contenido isopropanol como disolvente residual en un intervalo de 0 a 13% en el producto bruto de fórmula (I). Purificación del producto bruto del compuesto de fórmula (I) El producto bruto así obtenido de fórmula (I) se purifica ahora para el uso como principio activo farmacéutico. En la purificación se produce el compuesto de fórmula (II) como producto intermedio.
(I) (Producto bruto) (II) A tal fin se disuelve el producto bruto de fórmula (I) en DMSO dado el caso en presencia de un disolvente simple farmacéuticamente aceptable de la clase de cetonas, éter, éster o alcoholes. Como ejemplos de tales disolventes son de citar: metanol, etanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo o de propilo, acetato de butilo, terc-butilmetiléter, diisopropiléter, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona y similares. Se prefieren etanol, isopropanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, metiletilcetona, metilisobutilcetona, se prefiere especialmente acetato de etilo.
Se pueden usar también mezclas de estos disolventes.
Se añade DMSO en una cantidad de 250 a 750% en peso a la cantidad del producto bruto de fórmula (I), preferiblemente de 350 a 600% en peso.
Dado el caso se puede añadir a esta mezcla carbón activo en una cantidad de 0,25 a 25% en peso sobre la cantidad del producto bruto de fórmula (I), se prefiere de 0,5 a 10% en peso.
Para generar una solución se calienta la mezcla de 40 a 120° C, preferiblemente de 50 a 100° C.
Para generar un producto farmacéuticamente aceptable se debe filtrar la solución. La filtración se debe llevar a cabo independientemente de si se añadió carbón activo o no.
La cantidad del disolvente farmacéuticamente aceptable añadido antes de la filtración es de 50 a 200% en peso referido al DMSO, preferiblemente de 75 a 150% en peso.
La filtración se lleva a cabo con calor, las temperaturas son de 40 a 120° C, preferiblemente de 50 a 100° C.
Tras la filtración se añade con calor un disolvente farmacéuticamente aceptable, preferiblemente el mismo disolvente que anteriormente.
La cantidad total del disolvente añadido antes y después de la filtración es de 125 a 300% en peso, referido al DMSO, preferiblemente de 150 a 250% en peso.
La temperatura de la adición se encuentra en 30 a 100° C, preferiblemente en 35 a 75° C.
Antes del aislamiento del sólido purificado de fórmula (II) se enfría para que se complete la precipitación en un intervalo de temperatura de 0 a 30° C, preferiblemente a temperatura normal, por ejemplo, de 20 a 25° C.
El aislamiento se lleva a cabo normalmente en equipos de aislamiento como filtro de vacío o centrífuga. Para la separación de las aguas madre se lava el producto en el aislamiento con un disolvente farmacéuticamente aceptable, se prefiere el mismo disolvente que anteriormente. El producto así obtenido de fórmula (II) se puede secar ahora o usarse también en un hervido en forma húmeda con contenido de disolvente residual.
El producto tras la solución en DMSO contiene también tras el lavado otras cantidades considerables de DMSO. El contenido en DMSO se encuentra, en función de la bondad del lavado, normalmente en 26 a 35% en peso. Con productos muy bien lavados el contenido en DMSO se encuentra en 27 a 31% en peso. El resto hasta 100% es casi exclusivamente el producto de fórmula (I). Con esto la composición del sólido obtenido en la solución de DMSO corresponde a un disolvato de DMSO del compuesto de fórmula (I), es decir, una estructura de fórmula (II).
Se prefiere especialmente de acuerdo con la invención en la purificación del compuesto de fórmula (I) aislar el producto que contiene DMSO presentándose la composición del compuesto de fórmula (II) como producto húmedo o en forma secada a vacío.
El compuesto de fórmula (II) es nuevo. Este se puede preparar y caracterizar en forma pura como se describe en los siguientes ejemplos de realización.
Para un uso farmacéutico se debe separar el DMSO del producto que contiene DMSO de fórmula (II).
(II) (I) (Producto puro) A tal fin se disuelve el producto de fórmula (II) en un disolvente farmacéuticamente aceptable de la clase de cetonas, éter, éster o alcoholes. Como ejemplos de tales disolventes son de citar: metanol, etanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo o propilo, acetato de butilo, terc-butilmetiléter, diisopropiléter, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona y similares. Se prefieren etanol, isopropanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, metiletilcetona, metilisobutilcetona. Se pueden usar también mezclas de estos disolventes. Se prefiere especialmente acetato de etilo o una mezcla de acetato de etilo con metanol.
La ebullición se lleva a cabo a reflujo del respectivo disolvente o dado el caso a presión ligeramente elevada. La temperatura es de 50 a 150° C, preferiblemente de 70 a 120° C.
El procedimiento de acuerdo con la invención ofrece claras ventajas frente al estado de la técnica. Sobre todo fue sorprendente que la formación posibilitase un aislamiento del compuesto de fórmula (VI) (base libre) en lugar del compuesto de fórmula (IV) (triclorhidrato), un claro aumento del rendimiento a la vez que realización claramente más sencilla técnicamente (no requiere partes de equipos resistentes a ácido).
El compuesto de fórmula (VI) se puede hacer reaccionar ahora en dos nuevos procedimientos sin piridina con éster metílico de ácido clorofórmico o carbonato de dimetilo dando el compuesto de fórmula (I). Estos nuevos procedimientos son muy sencillos y se pueden llevar a cabo con coste mínimo industrialmente. No se necesita durante la reacción piridina como disolvente y los rendimientos alcanzados son muy altos. El producto formado se encuentra a este respecto como sólido en suspensión y se puede aislar mediante filtración sencilla sin etapas de evaporación.
Además es sorprendente que la purificación para un uso farmacéutico se realiza especialmente a partir de una solución con un disolvente que contiene DMSO y que se obtiene el nuevo compuesto de fórmula (II) como producto purificado. Mediante esta etapa se separan todas las impurezas hasta cantidades residuales bajas, de modo que se obtiene tras la separación del DMSO mediante ebullición simple un sólido muy puro. Este sólido es por lo general de incoloro a amarillo muy claro y la pureza analítica (HPLC) se encuentra claramente por encima del 99% en peso, lo que es muy ventajoso para un uso farmacéutico.
El procedimiento se puede llevar a cabo industrialmente de forma segura y permite una producción a gran escala. Este puede ajustarse de forma flexible a las exigencias de equipos industriales. Una forma de realización especialmente preferida es llevar a cabo el aislamiento del producto en un equipo de secado por succión con lo que se evita la manipulación del sólido con el riesgo de contaminación.
Una forma de realización especialmente preferida adicional es que se lleva a cabo en la purificación del producto bruto de fórmula (I) el aislamiento intermedio del producto de fórmula (II) en un equipo de secado por succión. La separación siguiente del DMSO del producto aislado intermedio de fórmula (II) en el equipo de secado por succión se realiza mediante adición directa de disolvente al equipo de secado por succión con o sin secado intermedio del producto de fórmula (II). Con esto se evita una manipulación abierta del sólido del producto (II) con el riesgo de contaminación.
Parte experimental Abreviaturas y acrónimos: abs. Absoluto cat. Catalítico Cl Ionización química (en EM) D Día(s) CCF Cromatografía en capa fina DMF Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido d. T Del valor teórico (en rendimiento) ee Exceso enantiométrico El Ionización por impacto electrónico (en EM) ent Enantiométrico/enantiométricamente puro eq Equivalentes ESI Ionización por electropulverización (en EM) CG-EM Espectrometría de masas acoplada con cromatografía de gases % en peso Porcentaje en peso H Horas HPLC Cromatografía líquida de alta resolución Conc. Concentrado CL-EM Espectrometría de masas acoplada con cromatografía líquida min Minutos(s) EM Espectrometría de masas RMN Resonancia magnética nuclear Fe Fenilo Rf índice de retención (en DC) Rt Tiempo de retención (en HPLC) RT Temperatura ambiente v/v Relación volumen-volumen (de una solución) ac. Acuoso, solución acuosa Los siguientes ejemplos aclaran la invención pero sin limitar la misma.
Ejemplo 1 Preparación de 2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4,5,6-piri-midintriamina (VI) En un autoclave a presión se suspendieron 1100 g del compuesto de fórmula (III) en 5,4 I de DMF. Se añadieron 44 g de un catalizador comercial de Pd-carbón al 5% humedecido con agua (aprox. al 50%) y se hidrogenó el autoclave cerrado tras inertización con nitrógeno y presión de hidrógeno aproximadamente 18 horas a 6500 kPa de hidrógeno y aproximadamente 60° C de temperatura interna. Tras el enfriamiento a aproximadamente 25° C, descompresión e inertización, se recogió el contenido del autoclave lavándose con 650 mi de DMF.
Se purificaron tres preparados de estos obtenidos de igual forma, se filtró el catalizador agotado, se lavó con 1 ,1 I de DMF y se concentró el filtrado a vacío hasta aproximadamente un tercio de su masa. Se dosificaron al residuo de aproximadamente 6,5 kg sucesivamente 8,25 I de metanol y 8,25 I de agua, se enfrió la suspensión hasta que se completó la cristalización a aproximadamente 5o C, se filtró el sólido y se lavó con metanol/agua (1:1 en volumen). Se secó el producto a 50° C a vacio. La pesada fue de 2415 g que corresponde a 91 ,8% del valor teórico. El contenido del producto final de fórmula (VI) (base libre) fue de > 98% en superficie o de > 97% en peso. Las mayores impurezas fueron DMF (aproximadamente 0,8% en peso) y agua (aproximadamente 0,5% en peso).
Ejemplo 2 Preparación del producto bruto de 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinilcarbamato de metilo (I) En un recipiente de reacción se dispusieron 3063 g del compuesto de fórmula (VI) y 30,7 I de isopropanol industrial. A esto se dosificó con agitación 1641 g de dicarbonato de dimetilo a 20-25° C y se agitó durante 22 h a esta temperatura. Se filtró con succión el producto precipitado, se lavó con isopropanol industrial y se secó a vacío a 95° C. Se obtuvo una pesada de 3748 g o de 105,9% del valor teórico. El producto bruto de fórmula (I) contenía entre otros aproximadamente 4,7% de isopropanol que prácticamente no se podía separar por secado (se encontraba presente parcialmente un solvato de isopropanol) y el contenido analítico se encontraba en 89,5% en peso (HPLC). Referido a este contenido se alcanzó el rendimiento de 94,8% del valor teórico.
Ejemplo 3 Preparación de 2-[1-(2-fluorobenc¡l)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4,5,6-pir¡-midintriamina (VI) En un autoclave a presión se dispusieron 300 g del compuesto de fórmula (III), 1600 mi de DMF y 60 g de níquel Raney humedecido con agua y se hidrogenó tras inertización a 60° C de temperatura interna, a 6500 kPa de hidrógeno durante 18 horas. Tras enfriamiento y descompresión se filtró el catalizador agotado y se lavó con 100 mi de DMF. Se concentró el filtrado hasta 530 g a vacío y se dosificó al residuo a 35-40° C 750 mi de metanol y luego tras enfriamiento a 0-5° C 750 mi de agua. Se filtró el sólido y se secó a 50° C a vacío. La pesada en sólido de fórmula (VI) (base libre) fue de 219,7 g o de 91 ,8% del valor teórico.
Ejemplo 4 Preparación del producto bruto de 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinilcarbamato de metilo (I) En un recipiente de reacción se dispusieron 1 ,50 kg del compuesto de fórmula (VI) en 14,25 I de isopropanol y se calentó con agitación a 35° C. A esto se le dosificó de forma uniformemente rápida 531 g de éster metílico de ácido clorofórmico en 30 min, se lavó con 750 mi de isopropanol y se agitó durante 16 h a 35° C. Luego se calentó a 50° C, se dosificó 3,85 I de metanol y 606 g de trietilamina a 50° C con agitación y se lavó con 450 mi de metanol. Luego se agitó durante 1 h a 50° C, se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se filtró con succión el sólido suspendido, se lavó con 3,0 I de isopropanol/metanol (4:1) dos veces y una vez con 3,0 I de isopropanol y se filtró con succión a sequedad. Se secó el producto húmedo a 50° C durante 1 h y a continuación a 100° C durante 22 h en estufa a vacío. Se obtuvo una pesada de 1 ,793 kg o de 103,3% del valor teórico. El producto de fórmula (VI) contenía 6,45% de isopropanol que prácticamente no se podía separar por secado (se encontraba presente parcialmente un solvato de isopropanol) y el contenido analítico fue de 87,9% en peso (HPLC). Referido a este contenido el rendimiento fue del 90,8% del valor teórico.
Ejemplo 5 Preparación de {4,6-diamino-2-[1 -(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo-sulfinildimetano (1 :2) de fórmula (II) Se disolvieron 1230 g del producto bruto de fórmula (I) preparado de forma análoga al ejemplo 2 (contenido de 89,1 %) en 15,0 I de acetato de etilo y 6,6 I de DMSO a reflujo (aprox. de 85 a 87° C), se filtró con calor a través de un filtro de poro fino y se dejó enfriar lentamente con agitación a temperatura ambiente y luego a 10° C. Se filtró el sólido precipitado, se lavó tres veces con un total de 1 ,2 I de acetato de etilo y se secó a vacío a 50° C durante 20 horas. Se obtuvieron 1382 g de pesada. Esto es considerando el contenido de insumo de fórmula (I) el 91 ,2% del valor teórico. El sólido contenía 27,4% en peso (CG) de DMSO y 72,6% en peso (HPLC) de compuesto de fórmula (I). Esto correspondía en consecuencia analíticamente a un bisolvato de DMSO de fórmula (II).
RMN 1H (500 MHz en DMF-d7): d = 2,58 (s, 12H, 4 CH3 en DMSO), 3,65 (s, 3H, O-CH3), 5,89 (s ,2H, -CH2-), 6,33 (s, 4H, 2 -NH2), 7,05-7,39 (m, 5H, 4 H aromáticos en sustituyentes o-fluorobencilo y 1 H en el anillo pirido en posición meta respecto al nitrógeno del pirido), 8,0 (s, 1 H, -NH-) 8,60 (dd, 1 H, en el anillo pirido en posición orto respecto al nitrógeno del pirido), 9,13 (dd, 1 H, en el anillo pirido en posición para respecto al nitrógeno del pirido).
Análisis elemental: encontrado C: 49,4% calculado C: 48,92% H: 5,2% H: 5,18% N: 20,0% N: 19,84% Ejemplo 6 Preparación de 4,6-d¡amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinilcarbamato de metilo (I) que se puede usar farmacéuticamente puro Se suspendieron 7,1 kg del producto de fórmula (II) en 171 ,6 kg de acetato de etilo y 42 kg de etanol y se agitó durante 20 h a reflujo (aprox. de 73 a 74° C de temperatura interna). Se enfrió la suspensión a temperatura ambiente, se filtró con succión y se lavó cuatro veces con 12,2 kg de acetato de etilo cada vez. Luego se lavó dos veces con 12,2 kg de agua cada vez para la eliminación del acetato de etilo y se secó el producto húmedo a 50° C a vacío hasta masa constante. El rendimiento en producto puro de fórmula (I) fue de 4,3 kg o de 84% del valor teórico. El contenido del producto fue de 99% (HPLC).
REIVINDICACIONES 1. Procedimiento para la preparación de {4,6-diamino-2-[1 -(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo de fórmula (I), caracterizado porque se escinde la 2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-[(E)-fenildiazenil]pir¡midin-4,6-diamina de fórmula (III) mediante hidrogenación catalítica y se aisla la 2-[1 -(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4,5,6-piri-midintriamina de fórmula (VI) sin formación intermedia de sales. 2. Procedimiento para la preparación de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)- 1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo de fórmula (I), caracterizado porque reacciona 2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4,5,6-pirimidintriamina de fórmula (VI) con a) éster metílico del ácido clorofórmico de fórmula (V) o b) dicarbonato de dimetilo de fórmula (VI 11) dando 4,6-diamino-2-[1 -(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidi-nolcarbamato de metilo de fórmula (I) en el marco de una realización de la reacción sin piridina. 3. Procedimiento para la purificación de {4,6-diamino-2-[1 -(2-fluorobencil)- 1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo de fórmula (I), caracterizado porque el producto bruto del compuesto de fórmula (I) se disuelve en dimetiisulfóxido y se aisla el {4,6-diamino-2-[1 -(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de dimetilo-sulfinildimetano (1 :2) de fórmula (II) obtenido a este respecto y a continuación se separa el dimetiisulfóxido mediante ebullición en un disolvente farmacéuticamente aceptable.

Claims (1)

  1. 4. {4,6-Diam¡no-2-[1 -(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-¡l}carbamato de metilo-sulfinildimetano (1 :2) de fórmula 5. {4,6-Diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo de fórmula (I), que se obtiene mediante el procedimiento y/o la purificación tal como se reclama en una de las reivindicaciones 1 a 3. 6. Uso de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo de fórmula (I), que se puede obtener mediante el procedimiento y/o la purificación según una de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y disfunción eréctil.
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