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TW201200513A - Process for preparing methyl {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate and its purification for use as pharmaceutically active compound - Google Patents

Process for preparing methyl {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate and its purification for use as pharmaceutically active compound Download PDF

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TW201200513A
TW201200513A TW099140891A TW99140891A TW201200513A TW 201200513 A TW201200513 A TW 201200513A TW 099140891 A TW099140891 A TW 099140891A TW 99140891 A TW99140891 A TW 99140891A TW 201200513 A TW201200513 A TW 201200513A
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TW
Taiwan
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formula
compound
diamino
pyridin
pyrimidin
Prior art date
Application number
TW099140891A
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English (en)
Inventor
Franz-Josef Mais
Joachim Rehse
Winfried Joentgen
Konrad Siegel
Original Assignee
Bayer Schering Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma Ag filed Critical Bayer Schering Pharma Ag
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Description

201200513 、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於用於製備{4,6-二胺基-2-[l-(2-氟苯甲 基)-1Η-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基曱酸曱酯 (即式（I)化合物）之方法
本發明還關於用於純化式(I)之粗產物作為醫藥活性化 合物使用之方法，其中在純化時，{4,6-二胺基-2-[l-(2-氟苯 曱基)-1Η-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基曱酸曱酯 亞磺醯基二曱烷（1:2)(即式(II)化合物)在此純化方法中是以 中間物分離或以中間物產生，如果適當時，以混合物存在。
4 201200513 可以Γ物的作用疋可溶性烏I酸環化酶之刺激劍且 治療高灰=使=預防及/或治療心管疾病，例如用於 心臟血營：及心臟农竭、穩定及不穩定的心絞痛、末梢及 血例如d病、心#替m療血錄塞的疾病及缺 乱、預^梗塞、中風、短暫性腦缺血發作、末梢血流奮 (PTA)、奴再狹窄例如血栓溶解醫療、經皮腔内血管成形術 、么鉍皮腔内冠狀動脈成形術(pTCA)、血管繞道後，及 用於/α療動脈粥樣硬化症、哮喘疾病及泌尿生殖系統的疾 病例如前列腺肥大、勃起功能障礙、女性性功能障礙、骨 質疏鬆症、青光眼、肺動脈高壓、胃輕癱及失禁。 【先前技術】 式（I)化合物之製備及其純化是原則上已知。 03/095451揭示經由下面的途徑製備式⑴化合物。
(HI) (IV)
5 201200513 (IV) (I) 在此，首先式（III)之2-[l-(2-氟苯甲基）·1Η-吡唑並 [3,4-b]吼啶_3_基]_5[⑹_苯基二氮烯基]嘧啶_4，卜二胺經由 催化氫化而解離，且所得的參胺基化合物是以式（IV)之 2-[1_(2~氟笨曱基）_m-吡唑並[3,4-b]吡咬-3-基]-4,5,6-嘧咬 三胺三鹽醆鹽分離。此三鹽酸鹽隨後與式(V)之氣曱酸曱酯 在批°定溶劑中反應而得到式(I)之4,6-二胺基-2-[ 1 _(2_氟苯 曱基）_1H'咄唑並[3,4-b]吡啶-3-基]5-嘧啶基胺基甲酸曱 酯。或者是，ChemMedChem 2009, 4, 853-865揭示該參胺 基化合物是以三鹽酸鹽分離且隨後經由使用NaHC03水溶 液萃取而產生無HC1的鹼，且此自由態鹼與式(V)之氣曱酸 曱酯在°比啶溶劑中反應而得到式(I)化合物。 此合成有多個缺點，其非常不利於在大規模下工業化 實現。此為事實’尤其是參胺基化合物是以三鹽酸鹽分離。 鹽酸的添加需求一個耐酸的工業廠房，且此步驟之產量只 有不滿意的59.3%理論值（見WO 03/095451之實例8A)。 實現式(IV)之參胺基化合物或對應之無HC1的鹼在吡咬溶 劑中的反應同樣也是不利。式(I)化合物只能經由完全蒸發 反應混合物而分離’其不利於工業化規模（見例如wo 03/095451之實例5)。在相當大規模下，這些步驟通常導致 相當大的問題’例如當反應是在相當大規模下進行時，因 為實質上較長的熱應力而黏著或熱分解。事實上，產物純 化例如根據WO 03/095451之實例5經由在乙_中沸騰，也 是相當不利。因為乙趟之高可燃性，此步驟只能在增加工 業支出下實現。但是，特別不利的是根據WO 03/095451製 6 201200513 備之式(i)物質仍然含有多種雜質，其含量影響其作為醫藥 活性化合物之用途。 據此，本發明之目的是提供一種簡化的方法，其係安 全且也可以在工業化規模下進行且同時在藥學上可接受的 品質之極高純度下得到活性化合物。 【發明内容】 我們現在發現一種用於製備式⑴之{4,6-二胺基 -2-[l-(2-氟苯曱基)-1Η-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基} 胺基曱酸曱酯之方法
(I) 及其作為醫藥活性化合物之純化。 此新穎的方法在下列點不同於迄今已知的方法： -式(III)化合物經催化氫化後，參胺基化合物是以式(IV)化 合物之自由態鹼分離，也就是式(IV)化合物之自由態鹼而沒 有形成中間物之鹽類 201200513
-製備式(i)化合物是使用氣曱酸曱酯或二碳酸二曱酯作為 試劑在無吡啶之方法中進行。 -純化式（I)之粗產物作為醫藥活性化合物是經由化合物 {4,6-二胺基-2-[1-(2-氟苯曱基)-11^-吡唑並[3,4-13]吡啶-3-基] 嘧啶-5-基}胺基曱酸曱酯亞磺醯基二曱烷（1:2)也就是式(II) 化合物作為分離的中間物或以混合物產生而進行。
(Π) 藉由這些差異，可以克服迄今已知方法之缺點並在高 產量及高純度與藥學上可接受的品質下得到活性化合物。 根據本發明用於製備式⑴化合物之方法及經由式（Π) 中間物之純化是在下面詳細說明。 式(III)化合物之催化氫化 根據本發明之方法是從式（ΙΠ)化合物之催化氫化開 8 201200513 始。 ,Ph
(III) (VI)(式(IV)之自由態鹼） 此可以在雷尼(Raney)鎳或工業上慣用的Pt/碳或Pd/碳 觸媒存在下進行。較宜是pt/碳及Pd/碳。Ν，Ν·二曱基甲醯 胺（DMF)、Ν,Ν-二甲基乙醯胺（DMA)或Ν-曱基-2-吡咯酮 (NMP)作為溶劑，較宜是j)MF。 氫化條件是溫度40-80°C，較宜是50-7CTC，壓力：2_90 巴，較宜是5-70巴的氫氣，氫化時間：丨_72小時，較宜是 3-36小時。 經由過濾將觸媒移除後，用CrC4-醇較宜是曱醇或乙 醇’及/或水使產物沈澱。較宜是曱醇或乙醇及水之混合物。 在本發明之内容中，Ci_C4_醇是含有1至4個碳原子 之直鏈或支鏈醇。下面可以提出作為實例且較偏好：甲醇、 乙醇、正丙醇、液兩醇、正丁醇及第三丁醇。此定義也適 用至下面使用之CrC4_醇類。 尤焱刖也可能移除部份氫化使用的溶劑 ;根據本發明 部份㈣移除請％，較宜.70%存在的溶劑後，加入沈 殿洛劑或_群。_本發明較宜蒸财除部份溶劑後加 入沈殺溶劑。 &此方式所彳f的漫潤產物是在慣用的方式在減壓下乾 201200513 燥.如此得到式(vi)之產物(相當於 之自由態驗）。 式(VI)化合物與氣甲酸甲酯(V)之反應
(I)(粗產物) 式(IV)之產物隨後與例如式⑺之氣甲酸甲醋在新穎 反應使用的〉谷劑疋C]-C；4-醇，較宜是乙醇、曱醇、異 丙醇，特別較宜是異丙醇。 氣曱酸曱酯的量是從1.0至3.0當量，較宜從1.0至2.0 當量，以使用的式(VI)化合物為基準。 可能的反應溫度是〇-75°C，較宜是15-50°C。 反應期間，在反應混合物中形成氫氯酸其形成式(VII) 化合物’也就是式(I)產物之鹽酸鹽。此式(VII)之鹽酸鹽可 以分離為含HC1的產物或經由加入鹼而解離的式(I)之粗產 物’或其可以在分離前經由加入驗而解離’所以直接分離 式⑴之粗產物。 201200513
⑴（粗產物) 根據本發明，合適的鹼是ρΚΒ大於式(I)化合物之全部 驗。可以舉例的是：驗金屬及驗土金屬之氫氧化物、碳酸 鹽及磷酸鹽、含氮的有機鹼例如三烷基胺、胍或脎類。可 以舉例的是：氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化铷、 氫氧化鉋、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化锶、氫氧化鋇、 碳酸裡、碳酸納、碳酸斜、碳酸敛1、碳酸絶、碳酸鎮、碳 酸鈣、碳酸锶及碳酸鋇、磷酸鈉及磷酸鉀、含有直鏈、環 狀或支鏈CVC20-烷基的三烷基胺類、及環狀或開放鏈的胍 或脎類。根據本發明較宜是三乙胺、三丙胺、二異丙基乙 基胺、三丁胺、二環己基乙基胺、環己基二曱基胺、環己 基二乙基胺、三異丙基胺、三癸胺、三月桂胺、三（十六烷 基)胺、Ν-曱基嗎福啉、DBU、DBN、四曱胍等。特別較宜 是三乙胺、三丁胺、Ν-曱基嗎福咁、二異丙基乙基胺、DBU、 DBN。 解離所使用的溶劑是CrC4-醇，較宜是乙醇、曱醇、 異丙醇，特別較宜是異丙醇。也特別較宜使用上述溶劑之 混合物例如異丙醇及甲醇。 201200513 鹼的量是從1.0至2.0當量，較宜從1.0至1.5當量， 以使用的式(V)之氯曱酸甲酯為基準。 與鹼反應之可能反應溫度是〇-l〇(TC，較宜是15-70°C。 式(I)之粗產物是存在懸浮液中且是經由過濾而分離。 其用CrC4_醇清洗並在慣用的方法中在減壓下乾燥。 可能在中間物分離時乾燥式(VII)之鹽酸鹽且隨後進行 與驗之反應而得到式⑴之粗產物。但是，根據本發明較宜 不乾燥式(VII)之產物而是直接進行與鹼之反應而得到式⑴ 之粗產物。 式(VI)化合物與二碳酸二甲酯之反應 在根據本發明之另一個方法中，式（VI)之產物與式 (VIII)之二碳酸二曱酯反應而得到式(1)之粗產物。此反應不 需要任何驗例如Π比β定。
（1)(粗產物） 此反應所使用的溶劑是C1_C4_醇，較宜是乙醇、曱醇、 異丙醇，特別較宜是異丙醇。 沒有鹼例如吡啶存在，此反應不可能有式（Iv)之產物 也就是三鹽酸鹽。 二碳酸二曱酯的量是從丨.0至3.0當量，較宜從i 〇至 201200513 2.0當量’以使用的式(νι)化合物為基準。 可能反應溫度是〇-65。(：，較宜是l5_4〇t：。 使式⑴之產物沈澱並經由過濾而分離。其用Ci_c_ 清洗並在慣用的方法中在減壓下乾燥。 1 在與二碳酸二甲醋之反應中，式(1)之粗產物是直接得 到。因此不需要另外加入驗。 兩種方法，也就是式(VI)化合物與氣甲酸甲醋反應且 隨後用鹼將式(VII)之鹽酸鹽解離或式(VI)化合物盘二碳酸 t曱酷反應後得到品質相當的式(1)之粗產物，所以從兩種 ^法的式⑴之粗產物可以在㈣的方法中使⑽為 性化合物。 ’' 根據本發明’這兩種方法都較宜。 式⑴化合物可以形成溶劑化物或含溶劑的固體形 例=含曱醇·、乙醇_、或異丙醇的固體形式。因此當式㈣ 之孤酸鹽解離成式(I)之粗產物或 =(1)之粗產物時，可能得到作為溶劑使 定，在式(ι)之粗產物的 ^王不會分解，及明顯可看出的溶劑殘留物 t疋例如所㈣CrC4•醇，因此保留在粗產物内。反之， ;會=:成不:產在:熱的溫度乾燥’因為其在太高的溫 卞〜，此才艮據本發明乾燥從使用驗解離式(vn)之鹽酸鹽 ==碳酸二Μ直接合成所得之式⑴粗產物，較宜 :又不超過11〇c，特別較宜在產物溫度不超過100 H t對於存在為溶劑的Cl_c4-醇之任何殘 13 201200513 醇作為本發明，非常制較宜含異丙 式_合㈣_2=產物是在從G至13%之範圍内。 仆入所件的式(ι)之粗產物隨後純化作為醫藥活性 化石物使用。在此純化中，式（m#人此一 Η η N-A^.Me
Ο II H3c〆、ch3 o II H3C^S、CH3 當時在從酮類、咖§ 轉解在DMS()卜如果適 溶劑存在下。可以與、s旨類或醇類的藥學上可接受的簡單 醇、1-丁醇、2-丁醇、:d广:疋.曱醇、乙醇、異丙 醋酸丁醋、第三丁式¥ 1^日、醋酸異丙0旨或醋酸丙酉旨、 甲基異丁基崎。;^^異7丙酮、甲基乙基酮、 異丙醋、醋酸丁賴、甲：ί、異丙醇、醋酸乙醋、醋酸 宜是醋酸乙S旨。f基乙基酮、曱基異丁基_ ;特別較 也可能使用這些溶劑之混合物。 DMSO的添加| β /χλ 至_會旦。/ 疋攸 至750重量％，較宜從350 至600重里Λ，以式(1)粗產物之量為基準。 士果I田Ϊ ’在此混合物中可以添加活性碳，其量是 201200513 從0.25至25重量％’較宜從0.5至10重量％ ’以式(I)粗產 物之量為基準^ 為了形成溶液’將混合物加熱至4〇-12〇。(：，較宜是 50-100〇C ° 為了形成藥學上可接受的產物’溶液必須過濾。不論 是否有添加活性碳’必須獨立進行過濾。 在過濾前添加的藥學上可接受的溶劑，其量是從50 至200重量％，較宜從75至150重量％’以DMSO為基準。 過濾是趁熱進行’溫度是40-120°C ’較宜是50-100°C。 過濾後，藥學上可接受的溶劑’較宜是相同於上述的 溶劑，是添加至熱的過遽液中。 過濾前集過濾後加入的溶劑之總量是從125至300重 量％，較宜從150-250重量％，以DMSO為基準。 添加溫度是30-100°C，較宜是35-75°C。 分離純化後的式(II)產物前’為了使沈殺完全，將混合 物冷卻至溫度範圍是〇-30°C ’較宜是環境溫度例如20-25 。0。 分離是使用慣用的分離裝置例如吸濾器（nutsche 丨ter) 或離心機進行。為了移除母液，過濾期間將產物用藥學上 可接受的溶劑清洗，較宜是相同於上述的溶劑。在此方法 所牙寸的式(II)產物現在可以乾燥，或者是以含溶劑殘留物之 /ϋ潤形式在彿騰步驟中使用。 DMSO再度溶解後，產物即使清洗後仍然含有相當量 的dmso。取決於產物清洗的良好程度，含量通常 從26至35重量％。在清洗非常良好的產物中，dms〇含 201200513 量是27-31重量％。剩下至100%幾乎完全是式(I)之產物。 據此，從DMSO再度溶解所得的固體之組成物相當於式(I) 化合物之DMSO溶劑化物，也就是式(II)之結構。 根據本發明，當純化式⑴化合物時，具有式(II)化合物 之組成物的含有DMSO之產物特別較宜以溼潤的產物或在 真空乾燥的形式分離。 式(II)化合物是新穎的化合物。其可以根據在下面工作 實例中的揭示製備成純的形式並分析級鑑定。 對於醫藥用途，必須從式(II)之含有DMSO的產物中 將DMSO去除。
⑴（純的產物) 關於此點，將式(II)之產物溶解在藥學上可接受的溶劑 中，選自包括酮類、醚類、酯類或醇類。可以舉例的這些 溶劑是：甲醇、乙醇、異丙醇、卜丁醇、2-丁醇、醋酸乙酯、 醋酸異丙酯或醋酸丙酯、醋酸丁酯、第三丁基甲基醚、異 丙醚、丙酮、曱基乙基酮、曱基異丁基酮等。較宜是乙醇、 異丙醇、醋酸乙酯、醋酸異丙酯、醋酸丁酯、曱基乙基酮、 甲基異丁基酮。也可能使用這些溶劑之混合物。特別較宜 是醋酸乙酯或醋酸乙酯與乙醇之混合物。 16 201200513 在使用的溶劑之迴流下進行沸騰，或如果適當時，在 稍微加壓下進行。溫度是50-150°C，較宜是70-120°C。 與先前技藝比較，根據本發明之方法提供明顯的優 點。特別訝異的是形成式（VI)化合物（自由態鹼）而不是式 (IV)化合物（三鹽酸鹽），使得產量明顯增加，同時明顯更簡 化的工業實施（工廠不需要防酸的組件）。 式（VI)化合物隨後可以在兩種新穎不含吡啶的方法 中，用氯曱酸甲酯或二碳酸二曱酯轉化成式(I)化合物。這 些新穎的方法是非常簡單且可以在工業中用很小的花費進 行。在反應期間，不需要吡啶溶劑且所得的產量非常高。 形成的產物在此情形中是以固體懸浮且可以經由簡單的 過濾·不需要蒸發而分離。 更訝異的是進行醫藥用途之純化特別是經由再度溶解 在含DMSO的溶劑中且新穎的式(II)化合物是得到為純化 的產物。藉由此步驟，除了小殘留量之外，全部的雜質被 移除，所以經由簡單的沸騰將DMSO移除後，留下非常純 的固體。此固體通常是無色至非常輕微的黃色且分析純度 (HPLC)明顯高於99重量％，其非常有利於醫藥用途。 此方法可以安全技術地進行且可以在工業規模下生 產。其可以靈活地調適至工廠中現有的設備。在一個特別 較佳的具體實施例中，產物分離是在吸濾器乾燥器中進 行，其中可以防止固體處理時的相關污染風險。 在另一個特別較佳的具體實施例中，在純化式(I)之粗 產物時，式（II)產物之中間物分離是在吸濾器乾燥器中進 行。隨後進行從吸濾器乾燥器中以中間物分離的式(II)產物 17 201200513 之DMSO移除是經由直接添加溶劑至吸濾器乾燥器中有或 無中間物乾燥的產物(II)中。此可防止產物(Π)固體在開放處 理時的相關污染風險。 【實施方式】 實驗部份 縮寫及同義字 • • abs. 無水 cat. 催化 Cl 化學游離(在MS) d 天 TLC 薄層層析法 DMF 二曱基曱醯胺 DMSO 二曱亞现 ee 對掌異構性過量 El 電子-衝擊游離(在MS) ent 對掌異構物/對掌異構性純的 eq 當量 ESI 電子喷霧游離(在MS) GC-MS 偶合氣相層析法的質譜法 % by weight 重量％ h 小時 HPLC 高壓、高效能液體層析法 cone. 濃縮物 LC-MS 偶合液相層析法的質譜法 min 分鐘 201200513 MS 質譜法 NMR 核磁共振光譜法 Ph 笨基 Rf 滯留指數(在TLC) Rt 滯留時間（在TLC) RT 室溫 v/v 體積對體積比例 aq. 水性、水溶液 下面的實例說明本發明，但是本發明不受限於這些實 例。 實例1 製備2-[1-(2-氟苯甲基)_1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]_4,5,6_ 嘧啶三胺(VI) 在壓力爸中，加入懸浮在5.41升DMF中的1100克式 (III)化合物、44克傳統水溼潤（約50%)的5% Pd/碳觸媒， 用氮氣惰性化並施加氫氣後，將密封的釜在65巴的氫氣壓 力及約60°C的内部溫度下氫化約18小時。冷卻至約25°C 後，排氣並惰性化，取出蚤内含物，用650毫升DMF清洗。 將在相同方法進行的三個此反應合併，將冷觸媒過濾 去除，將濾餅用1.1升DMF清洗並將過濾液在減壓下濃縮 至約三分之一其質量。先後將8.25升曱醇及8.25升水計量 至約6.5公斤的殘留物中，為了使完全結晶，將懸浮液冷卻 至約5°C並將固體過濾且用曱醇/水（1:1體積）清洗。將產物 在50°C的減壓下乾燥。重量是2415克，其相當於91.8%理 論值。式(VI)之標的產物（自由態鹼)的量是>98面積％或>97 19 201200513 重量％。最明顯的雜質是DMF (約0.8重量％)及水（約〇 重量％)。 實例2 製備4,6-二胺基-2-[1-(2-氟苯甲基)-1Η-吡唑並 -3-基]-5-嘧啶基胺基曱酸甲酯(I)之粗產物 將3063克式(VI)化合物及30.7升專業用級異丙醇先添 加至反應容器内。在攪拌下，在20-25°C計量加入1641 二碳酸二曱酯，並將混合物在此溫度攪拌22小時。將沈| 的產物吸氣過濾，用工業用級異丙醇清洗並在95。(：的減壓 下乾燥。所得產物之重量是3748克或105.9%理論值。$ (I)之粗產物含有尤其是實質上無法去除的約4.7%異丙醇 (一部份是存在異丙醇溶劑化物），且分析含量是89.5重量 %(HPLC)。根據此含量，產量是94.8%理論值。 實例3 製備2-[1-(2-氟苯曱基)-iH-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基卜4,5,6_ 嘧啶三胺(VI) ’ 在壓力釜中，先加入300克式(m)化合物、16〇〇毫升 DMF及60克水溼潤的雷尼鎳，惰性化後，在6〇〇c的内部 溫度及65巴的氫氣壓力下氫化18小時。冷卻並排氣後， 將舊的觸媒過滤去除並用1〇〇毫升DMF清洗。將過遽液在 減壓下濃縮至530克，並在35-4(TC加入750毫升曱醇，且 冷卻後，在（W：將750毫升水計量至殘留物内。將固體過 ，，並在5(TC的減壓下乾燥。式(VI)之固體（自由態驗)的量 疋219.7克或91.8%理論值。 實例4 20 201200513 製備4,6-二胺基-2-[l-(2-氟苯甲基)吼唾並 -3-基]-5-嘲咬基胺基甲酸曱醋⑴之粗產物 在反應容器中，將1.50公斤式(VI)化合物先添加至 14.25升異丙醇中，並將混合物在攪拌下加熱至35。〇。在穩 定速率下計量加入531克氯曱酸曱酯經3〇分鐘，用75〇毫 升異丙醇清洗，並將混合物在35°C攪拌16小時。然後將混 合物加熱至50°C，並在攪拌下在5〇ΐ計量加入3·85升甲醇 及606克二乙胺，用450毫升甲醇清洗。然後將混合物在 50C攪拌1小時，冷卻至室溫並在室溫攪拌丨小時。將懸 浮的固體吸氣過濾，清洗兩次每次用3 〇升異丙醇/甲醇 (4:1)，並用3.0升異丙醇清洗一次並吸氣乾燥。將溼潤的產 物在真空乾燥腔内在5(TC乾燥丨小時後在1〇〇艺乾燥22小 時。所得產物之重量是丨.793公斤或i〇3 3%理論值。式(VI) 之產物含有實質上無法經由乾燥去除的6·45%異丙醇（一部 伤疋存在異丙醇溶劑化物），且分析含量是87.9重量％ (HPLC)。根據此含量，產量是9〇 8%理論值。 實例5 製備式(II)之{4,6-二胺基-:^分氟苯曱基比吐並 [3,4抑比咬_3_基]錢各基}胺基曱酸甲g旨亞續酿基 (1：2) 將1230克類似於實例2製備的式⑴之粗產物(含量891 %)溶解在迴流的15 〇升醋酸乙醋及6·6升dms〇中（約 85 87 C)並將熱溶液經由微孔過濾、器過濾，且在授掉下使 其緩慢冷卻至室溫後至抓。將沈_固體過濾，清洗三 次總共用1 · 2相酸乙_並在就的減壓下乾燥2 g小時。 201200513 重量是1382克。考量使用的式⑴化合物之含量’此相當於 91.2%理論值。此固體含27.4重量％((3(：)的1：)]^0及72.6 重量％(HPLC)的式(I)化合物。分析上，其據此相當於式(II) 之DMSO雙溶劑化物。 ]H-NMR (500 MHz in DMF-d7)： d = 2.58 (s, 12H, 4 CH3 at DMSO), 3.65 (s, 3H, 0-CH3), 5.89 (s，2H，-CH2-)，6.33 (s，4H，2 -NH2)，7.05-7.39 (m，5H，4 芳 族H在o-氟苯甲基取代基及1H在間位至吡啶基氮的吡啶 環上)，8.0(s，lH，-NH-)，8.60(dd，1H，在鄰位至吡啶基氮的 吡啶環上)，9.13 (dd，1H,在對位至吡啶基氮的吡啶環上）。 元素分析： 實驗值 C:49.4% 理論值 C:48.92% H:5.2% H:5.18% N:20.0% N:19.84% 實例6 製備藥學上可接受的4,6-二胺基-2-[1-(2·氟苯甲基)-lH-吡 唑並[3,4-b】吡啶-3-基】-5-嘧啶基胺基甲酸曱酯(I) 將7.1公斤式(II)之產物懸浮在171 _6公斤醋酸乙酯及 42公斤乙醇中，並將混合物在迴流（内部溫度約73-74。〇 攪拌20小時。使懸浮液冷卻至室溫並吸氣過濾，並將產物 清洗四次每次用12.2公斤醋酸乙酯。然後將產物清洗兩次 每次用12.2公斤水以去除醋酸乙酯，並將溼潤的產物在5〇 °C的減壓下乾燥至其重量保持固定。純的式(I)產物之產量 是4.3公斤或84%理論值。產物之含量超過99% (HPLC)。 22 201200513 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 航 23

Claims (1)

  1. 201200513 七、申請專利範圍： 1. 種用於製備式⑴之{4,6_二胺基卻·(2_氣苯甲基)_此 比圭並[3,4帅比咬_3_基]喷〇定_5·基}胺基曱酸甲酉旨之方 法’其特徵是經由催化氫化將式⑽之2·Κ2_氣苯曱 基)-1Η-。比哇並[3,4♦比咬_3基]_5 [⑹笨基二氮稀基搾 咬-4,6-二胺解離且其中式^1)之2_[1_(2_氣苯甲基)_1心比 唑並[3,4仰比咬_3_基]_4,5,6_。密咬三胺是分離而沒有形成 鹽之中間物。 2. -種用於製備式(I)之{4,6_二胺基苯曱基)_ΐΗ_ 吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶_5_基）胺基曱酸曱酯之方 法’其特徵是使式(vi)之印必氟苯曱基)_1Η·射並 [3,4七]0比°定_3-基]-4,5,6_嘧咬三胺與 a) 式(V)之氯甲酸曱酯，或 b) 式(VIII)之二碳酸二甲酯 經由無吡啶的反應途徑反應而得到式⑴之4,6_二胺基 in#-氟苯曱基)_1Η_Π比唑並[3,4帅比咬_3_基卜5·喊啶基 胺基甲酸曱酯。 3. -種用於純化式⑴之{4,6_二胺基_2_[H2_a苯甲基)_ιη_ 吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶_5_基}胺基甲酸曱酯之方 法，其特徵是將式(I)化合物之粗產物溶解在二甲亞砜中， 並將所得的式(II)之{4,6-二胺基·2_[1_(2_氟笨甲基)_m•吼 。坐並[3’4帅比咬-3-基]喷咬_5-基}胺基甲酸甲酿亞續醯基 二甲炫0:2)分離謂後在藥學上可接受的溶射經由沸 騰將二甲亞砜移除。 4.-種下式之{4,6-二胺基部♦氟苯甲基坐並 24 201200513 [3,4-b]吡啶-3·基]嘧啶_5-基}胺基甲酸甲酯亞磺醯基二 烷(1:2) 、 土一 Τ
    Γ (Π)。 5. —種式(I)之{4,6-二胺基·2-[ι_(2-氟苯甲基)_1Η_吡唑並 [3,4-b]吼淀-3-基]鳴唆_5-基}胺基曱酸曱酷，其可根據申往 專利範圍第1至3項中任一項之方法及/或純化得到的/ 6. —種根據申請專利範圍第丨至3項中任一項之方法及/或 純化可得到的式(I)之{4,6-二胺基-2-[l-(2-氟苯曱基)_1H_ °比°坐並[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶_5-基}胺基曱酸甲酯用於製 備供治療心血管障礙及勃起功能障礙的藥劑之用途。 25 201200513 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    3
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101861981B1 (ko) 2009-11-27 2018-05-28 아드베리오 파마 게엠베하 제약상 물질로서 사용하기 위한 메틸-(4,6-디아미노-2-(1-(2-플루오로벤질)-1ｈ-피라졸로(3,4-ｂ)피리디노-3-일)피리미디노-5-일)메틸카르바메이트의 제조 방법 및 그의 정제
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
DE102010043379A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung
DE102010043380A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-substituierte Carbamate und ihre Verwendung
CU24354B1 (es) 2011-11-25 2018-08-06 Adverio Pharma Gmbh Procedimiento de obtención de derivados de tetrafluoropropilmorfolina
JP6386478B2 (ja) 2013-02-21 2018-09-05 アドヴェリオ・ファーマ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング メチル｛４，６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジノ−３−イル］ピリミジノ−５−イル｝メチルカルバメートの形態
MX2018007152A (es) 2015-12-14 2018-08-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Uso de estimuladores de guanilato ciclasa soluble (sgc) para el tratamiento de la disfuncion del esfinter gastrointestinal.
CN108069960A (zh) * 2016-11-15 2018-05-25 江苏豪森药业集团有限公司 利奥西呱中间体的制备方法
US20190381039A1 (en) 2016-12-13 2019-12-19 Cyclerion Therapeutics, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF ESOPHAGEAL MOTILITY DISORDERS
BR112021000358A2 (pt) 2018-07-11 2021-04-06 Cyclerion Therapeutics, Inc. Uso de estimulantes de sgc para o tratamento de distúrbios mitocondriais
TWI830835B (zh) 2018-12-17 2024-02-01 德商亞德維瑞醫藥有限公司 具改善性質之{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟芐基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸甲酯活性化合物產物、其製造及調配物
EP3925953A1 (en) * 2020-06-16 2021-12-22 Adverio Pharma GmbH Process for preparing methyl {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate
CN117229282A (zh) * 2023-09-11 2023-12-15 安徽美诺华药物化学有限公司 一种利奥西呱的合成工艺

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9013750D0 (en) 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9311920D0 (en) 1993-06-09 1993-07-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9401090D0 (en) 1994-01-21 1994-03-16 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
DE19642255A1 (de) 1996-10-14 1998-04-16 Bayer Ag Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituierten-hetaryl) -kondensierten Pyrazol-Derivaten
HUP0001115A3 (en) 1996-10-14 2001-06-28 Bayer Ag Heterocyclylmethyl-substituted pyrazol derivatives, process for their preparation and pharmaceuticals containing the same
DE19649460A1 (de) 1996-11-26 1998-05-28 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
CA2309332C (en) 1997-11-12 2002-12-03 Bayer Aktiengesellschaft 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
DE19834045A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag (4-Amino-5-ethylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
DE19834047A1 (de) * 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19846514A1 (de) 1998-10-09 2000-04-20 Bayer Ag Neue Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazole
DE10057754A1 (de) * 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Neue Sulfonamid-substituierte Pyrazolopyridinderivate
DE10057751A1 (de) 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Neue Carbamat-substituierte Pyrazolopyridinderivate
AR031176A1 (es) 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
WO2002042299A1 (de) * 2000-11-22 2002-05-30 Bayer Aktiengesellschaft Neue lactam-substituierte pyrazolopyridinderivate
DE10122894A1 (de) * 2001-05-11 2002-11-14 Bayer Ag Neue Sulfonat-substituierte Pyrazolopyridinderivate
DE10132416A1 (de) * 2001-07-04 2003-01-16 Bayer Ag Neue Morpholin-überbrückte Pyrazolopyridinderivate
DE10220570A1 (de) * 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
DE10222550A1 (de) * 2002-05-17 2003-11-27 Bayer Ag Substituierte Benzyl-pyrazolopyridine
DE10351903A1 (de) * 2003-11-06 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Neue Kombination
DE102006021733A1 (de) * 2006-05-09 2007-11-22 Bayer Healthcare Ag 3-Tetrazolylindazole und 3-Tetrazolylpyrazolopyridine sowie ihre Verwendung
DE102006043443A1 (de) * 2006-09-15 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102009004245A1 (de) * 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue anellierte, Heteroatom-verbrückte Pyrazol- und Imidazol-Derivate und ihre Verwendung

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