MX2012005810A - Derivados de oxazin amino. - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere a compuestos de 5,6-dihidro-4H-[1,3] oxazin-2-ilamina de la fórmula (ver formula) en la que de R1 a 5 tienen los significados definidos en la descripción y en las reivindicaciones, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estos compuestos son inhibidores de la BACE2 y pueden emplearse como medicamentos para el tratamiento o prevención de enfermedades, por ejemplo de la diabetes.

Description

DERIVADOS DE OXAZIN AMINO Descripción de la invención La presente invención se refiere a compuestos de 5,6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-2-ilamina de la fórmula en la que R1 es hidrógeno o alquilo Ci-7; R2 es hidrógeno o alquilo Ci-7; o R1 y R2 junto con el átomo de C al que están unidos forman un anillo cicloalquilo C3-7; R3 es alquilo C1-7 o cicloalquilo C3.7; o R2 y R3 junto con los átomos de C a los que están unidos forman un anillo cicloalquilo C3-7 o un anillo O-heterociclilo de 3 a 7 miembros; R4 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-7, halógeno, ciano y alcoxi C1-7,- R5 es i) arilo, sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos entre el grupo formado por alquilo Ci-7, halógeno, halógeno-alquilo Ci-7f alcoxi Ci-7, halógeno-alcoxi Ci-7, ciano, hidroxi- alquilo C1-7, oxo y fenilo, ii) un heteroarilo, sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos entre el grupo formado por alquilo Ref. : 230447 Ci-7, halógeno, halógeno-alquilo Ci-7, alcoxi Ci-7, halógeno-alcoxi Ci-v, ciano, hidroxi-alquilo Ci-7, oxo y fenilo, iii) alquilo Ci-7, sin sustituir o sustituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos elegidos individualmente entre el grupo formado por halógeno, halógeno-alquilo Ci-7, alcoxi Ci-v, halógeno-alcoxi Ci-7, ciano e hidroxi-alquilo Ci-7, iv) anillo cicloalquilo C3-7, sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos entre el grupo formado por alquilo Ci-7, halógeno, halógeno-alquilo Ci-7, alcoxi Ci-7, halógeno-alcoxi Ci-7, ciano e hidroxi-alquilo Ci-7, v) un anillo O-heterociclilo de 3 a 7 miembros, sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos entre el grupo formado por alquilo Ci-7, halógeno, halógeno-alquilo Ci-7, alcoxi Ci-7, halógeno-alcoxi Ci-7, ciano e hidroxi-alquilo Ci-7, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención se refiere también a los compuestos de la fórmula I, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como medicamentos. Los compuestos de la fórmula I son inhibidores de la BACE2 y por esta razón pueden ser útiles para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y de otros trastornos metabólicos.

La diabetes tipo 2 (T2D) es causada por la resistencia a la insulina y la secreción inadecuada de insulina en las células beta del páncreas, lo cual conduce a un mal control de la glucosa en la sangre y a la hiperglucemia (M. Prentki & C.J. Nolan, "Islet beta-cell failure in type 2 diabetes", J. Clin. Investig. 116 (7) , 1802-1812, 2006) . Los pacientes de T2D corren un mayor riesgo de enfermedades microvasculares y macrovasculares y de un abanico de complicaciones afines, incluidas la nefropatía diabética, la retinopatía y las enfermedades cardiovasculares . Se ha estimado que en el año 2000 171 millones de personas tienen esta patología, esperándose que este cuadro se doblará para el año 2030 (S. ild, G. Roglic, A. Green, R . Sicree & H. King, "Global prevalence of diabetes", Diabetes Care 27(5), 1047-1053, 2004) , lo cual convierte a la diabetes en un problema sanitario importante. El riesgo de prevalencia de la T2D viene asociado con un estilo de vida cada vez más sedentario y la ingestión de alimentos muy energéticos por parte de la población mundial (P. Zimmet, K.G.M.M. Alberti & J. Shaw, "Global and societal implications of the diabetes epidemic" , Nature 414, 782-787, 2001).

El fallo de las células beta y el consiguiente declive dramático de la secreción de la insulina y la hiperglucemia marcan el inicio de la T2D (M. Prentki & C.J. Nolan, "Islet beta-cell failure in type 2 diabetes", J. Clin. Investig. 116 (7) , 1802-1812, 2006) . Los tratamientos más habituales no impiden la pérdida de la masa de células beta que caracteriza a la T2D manifiesta. Sin embargo, los desarrollos recientes de análogos de GLP-1, gastrina y otros agentes indican que es posible conseguir la preservación y proliferación de las células beta, lo cual conduce a una mejor tolerancia de la glucosa y una menor progresión hacia la T2D manifiesta (L.L. Baggio & D.J. Drucker, "Therapeutic approaches to preserve islet mass in type 2 diabetes", Annu. Rev. Med. 57, 265-281, 2006) .

Se ha identificado la Tmem27 como una proteína que fomenta la proliferación de las células beta (P. Akpinar, S. Kuwajima, J. Krützfeldt, M. Stoffel, "Tmem27 : A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic ß cell proliferation" , Cell. Metab. 2, 385-397, 2005) y la secreción de insulina (K. Fukui, Q. Yang, Y. Cao, N. Takahashi y col., "The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation" , Cell. Metab. 2, 373-384, 2005). La Tmem27 es una glucoproteína de membrana de 42 kDa que constitutivamente se desprende de la superficie de las células beta, como resultado de la degradación de la Tmem27 celular de longitud completa. La sobreexpresión de la Tmem27 en ratones transgénicos aumenta la masa de células beta y mejora la tolerancia a la glucosa en un modelo DIO de diabetes (K. Fukui, Q. Yang, Y. Cao, N. Takahashi y col., "The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation", Cell. Metab. 2, 373-384, 2005).

Además, el siRNA "knockout" de Tmem27 en un ensayo de proliferación de células beta en roedores (p.ej. empleando células INSle) reduce la velocidad de proliferación, lo cual indica que la Tmem27 desempeña un papel en el control de la masa de las células beta.

La BACE2 descompone "in vitro" un péptido basado en la secuencia de la Tmem27. La proteasa muy afín BACEl no descompone este péptido y la inhibición selectiva de la BACEl por sí sola no intensifica la proliferación de las células beta. La BACEl (BACE de la enzima que rompe la APP por el sitio beta, también conocida como beta-secretasa) interviene en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer y en la formación de las vainas de mielina de las células nerviosas periféricas .

Un homólogo muy similar, la BACE2 , es una aspartil-proteasa unida a membrana y colocalizada con la Tmem27 en las células beta del páncreas humano (G. Finzi, F. Franzi, C. Placidi, F. Acquati y col., "BACE2 es stored in secretory granules of mouse and rat pancreatic beta cells" , Ultrastruct. Pathol. 32(6), 246-251, 2008). Se sabe además que es capaz de degradar a la APP (I. Hussain, D. Po ell, D. Howlett, G. Chapman y col., "ASP1 (BACE2) cleaves the amyloid precursor protein at the ß-secretase site"; Mol. Cell. Neurosci. 16, 609-619, 2000), a la IL-1R2 (P. Kuhn, E. Marjaux, A. Imhof, B. De Strooper y col., "Regulated intramembrane proteolysis of the interleukin-1 receptor II by alpha-, beta- and gamma-secretase" , J. Biol . Chem. 282(16), 11982-11995, 2007) .

Se ha propuesto, pues, la inhibición de la BACE2 como tratamiento de la diabetes tipo 2 por su potencial de preservar y restaurar la masa de células beta y estimular la secreción de insulina en pacientes prediabéticos y diabéticos. Es, pues, un objeto de la presente invención proporcionar inhibidores selectivos de la BACE2. Tales compuestos son útiles como sustancias terapéuticamente activas, en particular para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la inhibición de la BACE2.

Los compuestos de la presente invención superan a los compuestos ya conocidos de la técnica, porque son inhibidores fuertes y selectivos de la BACE2. Se espera que tengan un potencial terapéutico mayor, si se compara con el que tienen los compuestos ya conocidos de la técnica y que puedan utilizarse para el tratamiento y prevención de la diabetes, en particular de la diabetes tipo 2, del síndrome metabólico y de un amplio abanico de trastornos metabólicos.

A menos que se indique otra cosa, todos los términos técnicos y científicos empleados en esta descripción tienen los mismos significados atribuidos habi tualmente por los expertos del ámbito de esta invención. Aunque puedan emplearse materiales y métodos similares o equivalentes a los aquí descritos para la puesta en práctica o la comprobación de la invención, los materiales y métodos adecuados se describen a continuación.

Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes y demás referencias aquí mencionadas se incorporan a la presente en su totalidad como referencias.

La nomenclatura empleada en esta solicitud se basa en la nomenclatura sistemática de la IUPAC, a menos que se indique otra cosa.

A menos que se indique otra cosa, se establecen las siguientes definiciones para ilustrar y definir los significados y el alcance de los diversos términos empleados para describir esta invención.

El término "compuesto (s) de la invención" y "compuesto (s) de la presente invención" indica compuestos de la fórmula I y sus estereoisómeros , tautómeros, solvatos y sales (p.ej. sus sales farmacéuticamente aceptables).

Las estructuras representadas abarcan también a los compuestos que difieren únicamente por la presencia de uno o más átomos enriquecidos en isótopos. Por ejemplo, cuando uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado por deuterio, o uno o más átomos de carbono se han reemplazado por carbono enriquecido en C13 o C14, los compuestos resultantes están contemplados también dentro del alcance de esta invención.

El término "halógeno" indica flúor (fluoro, F) , cloro (Cl) , bromo (Br) e yodo (I) , siendo preferidos el flúor, el cloro y el bromo y particularmente preferidos el flúor y el cloro. Es muy particularmente preferido el F.

El término "alquilo inferior" o "alquilo C1-7" solo o en combinación, indica un resto alquilo de cadena lineal o ramificado, de 1 a 7 átomos de carbono, con preferencia un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono y en particular un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono. Son ejemplos de grupos alquilo Ci-7 de cadena lineal o ramificada el metilo (Me) , etilo (Et) , propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo y los isómeros del pentilo, del hexilo y del heptilo, con preferencia el metilo y el etilo y con preferencia particular el metilo.

El término "alcoxi inferior" o "alcoxi Ci-7" indica un resto R'-O-, en el que R' es alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado definido antes. Los ejemplos de grupos alcoxi inferior son el metoxi (OMe, MeO) , etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y tert-butoxi, en particular el metoxi y el etoxi.

El término "halógeno-alquilo inferior" "halógeno-alquilo Ci-7" indica grupos alquilo inferior, ya definidos antes, en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del resto alquilo inferior se ha reemplazado por un átomo de halógeno, en particular de flúor o cloro, con preferencia particular de flúor. Entre los grupos halógeno-alquilo inferior preferidos están el trifluormetilo, difluormetilo, trifluoretilo, 2,2-difluoretilo, fluormetilo y clorometilo, siendo particularmente preferido el trifluormetilo o el difluormetilo.

El término "halógeno-alcoxi inferior" o "halógeno-alcoxi Ci-7" indica grupos alcoxi inferior, ya definidos antes, en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del resto alcoxi inferior se ha reemplazado por un átomo de halógeno, en particular de flúor o cloro, con preferencia particular de flúor. Entre los grupos alcoxi inferior halogenados preferidos están el trifluormetoxi , difluormetoxi , fluormetoxi y clorometoxi, siendo particularmente preferido el trif luormetoxi .

El término "hidroxialquilo inferior" o "hidroxi-alquilo C1-7" indica grupos alquilo inferior, ya definidos antes, en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del resto alquilo inferior se ha reemplazado por un grupo hidroxi . Entre los grupos hidroxialquilo inferior preferidos están el hidroximetilo o el hidroxietilo .

El término "oxo" significa el grupo "=0" unido a un átomo del anillo.

El término "cicloalquilo" o "cicloalquilo C3-7" indica un resto carbocíclico saturado que contiene de 3 a 7 átomos de carbono, r. ~ .por ejemplo el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo . Son particularmente preferidos el ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo. Es específico el ciclopropilo.

El término "un anillo O-heterociclilo de 3 a 7 miembros" indica un anillo heterociclilo saturado de 3 a 7 miembros, que contiene por lo menos un átomo de oxígeno, por ejemplo el oxirano, oxetano, tetrahidrof rano, tetrahidropirano y oxepano. Es preferido un anillo tetrahidrofurano (furilo) . Es específico el oxetanilo.

El término "arilo" indica un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico, que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, en particular de 6 a 10 átomos de carbono. Son preferidos los grupos arilo tales como el fenilo y naftilo, siendo particularmente preferido el fenilo.

El término "heteroarilo" indica un anillo aromático o parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros, que contiene por lo menos un heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre, y que además puede contener de uno a tres átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre, por ejemplo el piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo , 6-oxo-l,6-dihidropiridazinilo, 5-oxo- , 5-dihidropirazinilo, pirrolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y tiazolilo. El término "heteroarilo" indica además los grupos aromáticos o parcialmente insaturados bicíclicos, que contienen dos anillos de 5 ó y miembros, en los que uno o ambos anillos pueden contener uno, dos o tres átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, por ejemplo el quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, pirazolo [1 , 5-a] piridilo, imidazo [1, 2-a] piridilo, tieno[2,3-c] piridilo, quinoxalinilo, benzo [b] tienilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, indazolilo y 3 , 4-dihidro-lH-isoquinolinilo . Son preferidos los grupos heteroarilo como el tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, 6-oxo-l, 6-dihidropiridazinilo, 5-oxo-4 , 5-dihidropirazinilo e imidazo [1, 2-a] iridilo, siendo más preferidos el tienilo, oxazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo y pirazinilo y muy particularmente preferido el piridilo. Son específicos el lH-pirazolilo, benzo [b] tiofenilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo, tieno [2 , 3 -c] iridinilo y tiofenilo, más específicos el lH-pirazol-3-ilo, benzo [b] tiofen-2 -ilo, isoxazol-3 -ilo, oxazol-4-ilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, tiazol-4-ilo, tieno [2 , 3-c] piridin-7-ilo y tiofen-2-ilo.

Los compuestos de la fórmula I pueden formar sales farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables" indica aquellas sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres o de los ácidos libres, y que no son biológicamente indeseables ni tampoco desde otros puntos de vista. En particular, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I son las sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos fisiológicamente compatibles, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso o ácido fosfórico; o con ácidos orgánicos, por ejemplo el ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido láctico, ácido trifluoracético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido malónico, ácido tartárico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido succínico o ácido salicílico. Son particularmente preferidas las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de la fórmula I que son sales de adición de ácido, por ejemplo las sales clorhidrato, las sales formiato o las sales trifluoracetato .

Los compuestos de la fórmula I pueden estar también solvatados , p.ej. hidratados. La solvatacion puede efectuarse en el curso del proceso de obtención o puede tener lugar p.ej. como consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto de la fórmula I que inicialmente era anhidro (hidratación) . El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca también a los solvatos fisiológicamente aceptables.

Los "isómeros" son compuestos que tienen fórmulas moleculares idénticas, pero que difieren en la naturaleza o en la secuencia de los enlaces de sus átomos o en el ordenamiento de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en el ordenamiento de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros" . Los estereoisómeros que no son imágenes en el espejo unos de otros se denominan "diastereoisómeros" y los estereoisómeros que son imágenes en el espejo no superponibles se denominan "enantiómeros" o en ocasiones isómeros ópticos. Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos se denomina "centro quiral" . El término "quiral" indica la capacidad no superimponibilidad con la imagen en el espejo, mientras que el término "aquiral" indica las modalidades que son superimponibles con sus imágenes en el espejo. Las moléculas quirales son ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de girar el plano de la luz polarizada. Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros quirales y pueden existir en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros, por ejemplo racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos de diastereoisómeros o mezclas de racematos de diastereoisómeros. Si está presente un centro quiral en una estructura química, entonces se supone que la presente invención abarca a todos los estereoisómeros asociados con el centro quiral.

En concreto, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en la que R1 es hidrógeno o alquilo Ci-7; R2 es hidrógeno o alquilo Ci-7; o R1 y R2 junto con el átomo de C al que están unidos forman un anillo cicloalquilo C3-7; R3 es alquilo Ci-7 o cicloalquilo C3-7; o R2 y R3 junto con los átomos de C a los que están unidos forman un anillo cicloalquilo C3-7 o un anillo 0-heterociclilo de 3 a 7 miembros; R4 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-7, halógeno, ciano y alcoxi Ci-7; R5 es i) arilo, sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos entre el grupo formado por alquilo Ci-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, alcoxi Ci-7, halógeno-alcoxi Ci-7, ciano, hidroxi-alquilo Ci-7, oxo y fenilo, ii) heteroarilo, sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos entre el grupo formado por alquilo Ci-7, halógeno, halógeno-alquilo Ci-7, alcoxi Ci-7, halógeno-alcoxi Ci-7, ciano, hidroxi-alquilo Ci- , oxo y fenilo, iii) alquilo Ci-7, sin sustituir o sustituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos elegidos individualmente entre el grupo formado por halógeno, halógeno-alquilo Ci-7, alcoxi C1-7, halógeno-alcoxi Ci-7, ciano e hidroxi-alquilo Ci-7, iv) un anillo cicloalquilo C3-7, sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo Ci-7, alcoxi Cx-7, halógeno-alcoxi Cx-7/ ciano e hidroxi-alquilo Ci-7, v) un anillo O-heterociclilo de 3 a 7 miembros, sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos entre el grupo formado por alquilo Ci-7, halógeno, halógeno-alquilo Ci-7, alcoxi C1-7, halógeno-alcoxi Ci-7 ciano e hidroxi-alquilo Ci-7, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En una modalidad particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en la que R1 es hidrógeno o alquilo Ci-7; R2 es hidrógeno o alquilo Ci-7; o R1 y R2 junto con el átomo de C al que están unidos forman un anillo cicloalquilo C3-7; R3 es alquilo C1-7 o cicloalquilo C3-7; o R2 y R3 junto con los átomos de C a los que están unidos forman un anillo cicloalquilo C3-7 o un anillo O-heterociclilo de 3 a 7 miembros; R4 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-7, halógeno, ciano y alcoxi Ci-7; R5 es arilo o heteroarilo, los arilo o heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por uno, dos o tres grupos elegidos entre el grupo formado por alquilo Ci-7, halógeno, halógeno-alquilo Ci-7, alcoxi Ci-7, halógeno-alcoxi Ci-7, ciano, hidroxi-alquilo Ci-7, oxo y fenilo; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En una modalidad particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en la que R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R3 es alquilo Ci-7; R4 es halógeno; R5 es lH-pirazolilo, benzo [b] tiofenilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo, tieno- [2 , 3 -c] piridinilo, tiofenilo, fenilo, etilo, ciclopropilo y oxetanilo, que están sin sustituir o sustituidos del modo aquí definido; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En una modalidad particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I aquí descrita, en la que R1 y R2 junto con el átomo de C al que están unidos forman un anillo cicloalquilo C3.7.

En una modalidad particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I aquí descrita, en la que 2 y R3 junto con el átomo de C al que están unidos forman un en una modalidad particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I aquí descrita, en la que R2 y R3 junto con el átomo de C al que están unidos forman un anillo cicloalquilo C3.7.

En una modalidad particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I aquí descrita, en la que R2 y R3 junto con el átomo de C al que están unidos forman un anillo O-heterociclilo de 3 a 7 miembros. En una modalidad particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I aquí descrita, en la que R2 y R3 junto con el átomo de C al que están unidos forman un furilo.

En una modalidad particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I aquí descrita, en la que R1 y R2 junto con el átomo de C al que están unidos forman un ciclopropilo .

En una modalidad particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I aquí descrita, en la que R1 y R2 son hidrógeno.

En una modalidad particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I aquí descrita, en la que R1 es hidrógeno .

En una modalidad particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I aquí descrita, en la que R2 es hidrógeno .

En una modalidad particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I aquí descrita, en la que R3 es alquilo C1-7.

En una modalidad particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I aquí descrita, en la que R3 es metilo .

En una modalidad particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I aquí descrita, en la que R3 es etilo.

En una modalidad particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I aquí descrita, en la que R4 es hidrógeno o halógeno .

En una modalidad particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I aquí descrita, en la que R4 es halógeno.

En una modalidad particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I aquí descrita, en la que R4 es flúor.

En una modalidad particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I aquí descrita, en la que Rs es heteroarilo, el heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos entre el grupo formado por alquilo Ci-7/ halógeno, halógeno-alquilo Ci-7, alcoxi Ci-7< halógeno-alcoxi Ci-7, ciano, hidroxi-alquilo Ci-7/ oxo y fenilo .

En una modalidad particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I aquí descrita, en la que R5 es un heteroarilo elegido entre el grupo formado por el piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 6-oxo-l,6-dihidropiridazinilo, 5-oxo-4 , 5-dihidropirazinilo, pirrolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, pirazolo [1 , 5-a] piridilo, imidazo [1 , 2-a] piridilo, tieno [2 , 3-c] -piridilo, quinoxalinilo , benzo [b] ienilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, indazolilo y 3,4-dihidro-lH-iso-quinolinilo, el heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos entre el grupo formado por alquilo Ci->7, halógeno, halógeno-alquilo Cx. 7( alcoxi C1-7, halógeno-alcoxi Ci-7, ciano, hidroxi -alquilo Ci-7, oxo y fenilo.

En una modalidad particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I aquí descrita, en la que R5 es un heteroarilo elegido entre el grupo formado por el tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, 6-oxo-l, 6-dihidropiridazinilo, 5-oxo-4,5-dihidropirazinilo y imidazo [1, 2-a] piridilo, el heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos entre el grupo formado por alquilo Ci-7/ halógeno, halógeno-alquilo Ci-7, alcoxi Ci-7, halógeno-alcoxi C1-7( ciano, hidroxi-alquilo Ci-7, oxo y fenilo.

En una modalidad particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I aquí descrita, en la que R5 es un heteroarilo elegido entre el grupo formado por el tienilo, oxazolilo, piridilo, pirimidinilo y pirazinilo, el heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos entre el grupo formado por alquilo Ci-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, alcoxi Ci-7, halógeno-alcoxi Ci-7, ciano, hidroxi-alquilo C1-7, oxo y fenilo.

En una modalidad particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I aquí descrita, en la que R5 es un heteroarilo elegido entre el grupo formado por el tienilo, oxazolilo, piridilo, pirimidinilo y pirazinilo sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos entre el grupo formado por alquilo Ci-7, halógeno, halógeno-alquilo Ci-7, alcoxi C1-7, halógeno-alcoxi Ci-7, ciano, hidroxi-alquilo C1-7, oxo y fenilo .

En una modalidad particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I aquí descrita, en la que R5 es un heteroarilo elegido entre el grupo formado por el 1H-pirazolilo, benzo [b] tiofenilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo, tieno[2,3-c]piridinilo y tiofenilo, el heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos entre el grupo formado por alquilo Ci-7, halógeno, halógeno-alcoxi Ci-7, halógeno-alquilo Ci-7, alcoxi Ci-7, ciano y fenilo.

En una modalidad particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I aquí descrita, en la que Rs es un heteroarilo elegido entre el grupo formado por el 1H-pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridinilo, sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo Ci-7, halógeno y ciano.

En una modalidad particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I aquí descrita, en la que R5 es 1H-pirazolilo .

En una modalidad particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I aquí descrita, en la que R5 es tiazolilo .

En una modalidad particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I aquí descrita, en la que R5 es oxazolilo .

En una modalidad particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I aquí descrita, en la que R5 es piridinilo.

En una modalidad particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I aquí descrita, en la que R5 es un heteroarilo elegido entre el grupo formado por el lH-pirazol-3-ilo, benzo [b] tiofen-2-ilo, isoxazol-3-ilo, oxazol-4-ilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, tiazol-4-ilo, tieno [2 , 3-c] iridin-7-ilo y tiofen-2-ilo, el heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos entre el grupo formado por metilo, flúor, cloro, difluormetoxi , trifluoretoxi , trifluormetilo, metoxi, ciano y fenilo.

En una modalidad particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I aquí descrita, en la que R5 es fenilo, el fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos entre el grupo formado por alquilo Ci-7/ halógeno, halógeno-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halógeno-alcoxi' Ci-7, ciano, hidroxi-alquilo Ci-7, oxo y fenilo.

En una modalidad particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I aquí descrita, en la que R5 es fenilo sustituido por uno o dos halógenos.

En una modalidad particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I aquí descrita, en la que R5 es alquilo Ci-7, sin sustituir o sustituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco halógenos.

En una modalidad particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I aquí descrita, en la que R5 es etilo sustituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco flúor.

En una modalidad particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I aquí descrita, en la que R5 es anillo cicloalquilo C3-7, sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos entre el grupo formado por halógeno y halógeno-alquilo Ci-7.

En una modalidad particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I aquí descrita, en la que R5 es ciclopropilo sustituido por uno o dos grupos elegidos entre el grupo formado por flúor y trifluormetilo .

En una modalidad particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I aquí descrita, en la que R5 es un anillo O-heterociclilo de 3 a 7 miembros, sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos entre el grupo formado por alquilo Ci-7, halógeno, halógeno-alquilo Ci-7, alcoxi C1-7, halógeno-alcoxi Ci_7, ciano e hidroxi-alquilo Ci-7.

En una modalidad particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I aquí descrita, en la que R5 es oxetanilo sustituido por metilo.

En una modalidad particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I aquí descrita, elegidos entre el grupo formado por: [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3 , 5-dicloro-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6 -dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-fluor-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1 , 3] oxazin-4 -il) -4 - fluor- fenil] -amida del ácido piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4- flúor-fenil] -amida del ácido 5-trifluormetil-piridina-2 -carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3 -fluor-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-araino-4-metil-5, 6 -dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-fluor-tiofeno-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 2-metil-oxazol-4-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6 -dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 4-cloro-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico, [3- (.(S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4 -fluor-fenil] -amida del ácido tieno [2 , 3-c] iridina-7-carboxilico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6 -dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del . ácido 3-fenil-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido benzo [b] tiofeno-2 -carboxilico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-pirazina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-metil-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6 -dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3 -trifluormetil-piridina-2-c rbo ílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6 -dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-metil-tiofeno-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-etil-5, 6-dihidro-4H- [1 , 3] oxazin-4 -il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-etil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) - 4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-etil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-metil-tiofeno-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-etil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenll] -amida del ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-etil-5 , 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4 -fluor-fenil] -amida del ácido 3 , 5-dicloro-pir dina-2 -carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-etil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) - 4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-3-metil-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-etil-5 , 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 2-metil-oxazol-4-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6 -dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5 -cloro-3 -metil-piridina-2 -carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3-metoxi-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-met.il-5 , 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 2-metil-tiazol-4-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6 -dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido l-metil-lH-pirazol-3-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-metoxi-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3-cloro-5-trifluormet.il-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 6-cloro-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6 -dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3 , 5-difluor-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3 -metil-tiofeno-2 -carboxilico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3-cloro-5-fluor-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -6-amino-8-metil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5] oct-6-en-8-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -6-amino-8-metil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5]oct-6-en-8-il) -4 -fluor-fenil] -amida del ácido 3-fluor-piridina-2-carboxílico, 3- ( (S) -6-amino-8-metil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5] oct-6-en-8-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-3-metil-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -6-amino-8-metil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5] oct-6-en-8-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-metoxi-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -6-amino-8-metil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5] oct-6-en- 8-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-fluor-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -6-amino-8-metil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5] oct-6-en-8-il) -4 -fluor-fenil] -amida del ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -6-amino-8-metil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5] oct-6-en-8-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-difluormetoxi-piridina-2 -carboxílico, [3- ( (S) -6-amino-8-metil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5] oct-6-en-8-il) -4 -fluor-fenil] -amida del ácido piridina-2 -carboxílico, [3- ( (S) -6-amino-8-metil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5] oct-6-en-8-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-pirimidina-2-carboxílico, N- [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -2,3,3, 3-tetrafluor-propionamida, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 2 , 2-difluor-ciclopropano-carboxílico, (S) -N- (3- (6-amino-8-metil-5-oxa-7-azaespiro [2.5] oct-6-en-8-il) -4 -flúorfenil) -2, 6-difluorbenzamida, (S) -N- (3- (6-amino-8-inetil-5-oxa-7-azaespiro [2.5] oct- 6-en- 8 -il) -4-fluorfenil) -3- cloropicolinamida, (S) -N- (3- (6-amino -8-nietil-5-oxa-7-azaespiro [2. 5] oct- 6-en-8 -il) -4- fluorfenil) -3, 5-difluorpicolinamida, (S) -N- (3- (6-amino -8-metil-5-oxa-7-azaespiro [2. 5] oct-6-en-8 -il) -4-fluorfenil) -3- cloro-5- (trifluormetil) icolinamida, (S) -N- (3- (6-amino -8-metil-5-oxa-7-azaespiro [2. 5] OCt- 6-en- 8 -il) -4- fluorfenil) -3- (trifluormetil) icolinamida, (S) -N- (3- (6-amino -8-metil-5-oxa-7-azaespiro [2. 5] oct- 6-en-8 -il) -4- fluorfenil) -3- cloro-5-fluorpicolinamida, (S) -N- (3- (6-amino -8-metil-5-oxa-7-azaespiro [2. 5] oct- 6-en-8 -il) -4-fluorfenil) -3, 5-dicloropicolinamida, (S) -N- (3- (6-amino -8-metil-5-oxa-7-azaespiro [2. 5] oct- 6-en-8 -il) -4-fluorfenil) -1-(trifluormetil) ciclopropanocarboxamida, N- (3- ( (S) -6-amino-8-metil-5-oxa-7-azaespiro [2.5] oct-6-en-8-il) -4-fluorfenil) -2 , 2-difluorciclopropanocarboxamida, (S) -N- (3- (6-amino-8-metil-5-oxa-7-azaespiro [2.5] oct-6-en-8-il) -4-fluorfenil) -4-cloro-l-metil-lH-pirazol-3-carboxamida, (S) -N- (3- (6-amino-8-metil-5-oxa-7-azaespiro [2.5] oct-6-en-8-il) -4 -fluorfenil) -5-cloro-4-metilisoxazol-3-carboxamida, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 1-trifluormetil-ciclopropano-carboxílico, N- [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [l, 3] oxazin-4-il) -4 -fluor-fenil] -3,3, 3-trifluor-propionamida, (S) -N- (3- (2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H-l , 3-oxazin-4-il) -4-fluorfenil) -3- (2,2, 2-trifluoretoxi) icolinamida, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-di idro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-difluormetoxi-piridina-2-carboxílico, (S) -N- (3- (2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H-l, 3-oxazin-4-il) -4-fluorfenil) -3 -metiloxetano-3 -carboxamida, (S) -N- (3- (2-amino-4-metil-5, 6 -dihidro-4H-l , 3-oxazin-4-il) -4 -fluorfenil) -4-metilisoxazol-3-carboxamida, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 4-cloro-lH-pirazol-3-carboxílico y [3- ( (4aS, 7aS) -2-amino-4a, 5-dihidro-4H-furo [3,4-d] [1, 3] oxazin-7a-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-piridina-2 -carboxílico, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . En una modalidad particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I aquí descrita, elegidos entre el grupo formado por: [3- ( (S) -2 -amino-4 -metil-5 , 6 -dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3 , 5-dicloro-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6 -dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-fluor-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4 -fluor-fenil] -amida del ácido 5-trifluormetil-piridina-2 -carboxílico, [3- ( ( s') -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3-fluor-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-fluor-tiofeno-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 2-metil-oxazol-4-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6 -dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4 -fluor-fenil] -amida del ácido 4-cloro-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3]oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido tieno [2, 3-c] piridina-7-carboxilico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6 -dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3-fenil-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido benzo [b] tiofeno-2-carboxilico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il ) -4 - fluor- fenil] -amida del ácido 5-cloro-pirazina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-metil-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3-trifluormetil-piridina-2 -carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6 -dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-metil-tiofeno-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-etil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-etil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-piridina-2- carboxílico, [3- ( (S) -2 -amino- 4-etil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) - 4 -fluor-fenil] -amida del ácido 5-metil-tiofeno-2-carboxílico, [3- ( (S) -2 -amino-•4-etil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin- -il) -4 -fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico, [3- ( (S) -2 -amino-¦4-etil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4 -il) - 4 -fluor-fenil] -amida del ácido 3 , 5-dicloro-piridina-2 -carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-etil-5 , 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4 -il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-3-metil-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-etil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4 -fluor-fenil] -amida del ácido 2-metil-oxazol-4 -carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6 -dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-3-metil-piridina-2 -carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4 -il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3-metoxi-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4 -il) -4 -fluor-fenil] -amida del ácido 2-metil-tiazol-4-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6.-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido l-metil-lH-pirazol-3 -carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6 -dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-metoxi-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3-cloro-5-trifluormetil-piridina-2 -carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il ) -4 - flúor- fenil] -amida del ácido 6-cloro-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3 , 5-difluor-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3-metil-tiofeno-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3-cloro-5-fluor-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -6-amino-8-metil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5] oct-6-en-8-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -6-amino-8-metil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5] oct-6-en-8-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3-fluor-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -6-amino-8-metil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5] oct-6 -en-8-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-3 -metil-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -6-amino-8-metil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5] oct-6-en-8-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-metoxi-piridina-2-carboxilico, [3- ( (S) -6-amino-8-metil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5] oct-6-en-8-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-fluor-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -6-amino-8-metil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5] oct-6-en-8-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-ciano-piridina-2 -carboxilico, [3- ( (S) -6-amino-8-metil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5] oct-6-en- 8-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-difluormetoxi-piridina-2 -carboxilico, [3- ( (S) -6-amino-8-metil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5] oct-6-en-8-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido piridina-2-carboxilico, [3- ( (S) -6-amino-8-metil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5] oct-6-en- 8-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-pirimidina-2-carboxílico, N- [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4 -fluor-fenil] -2,3,3, 3-tetrafluor-propionamida, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluo.r-fenil] -amida del ácido 2 , 2-difluor-ciclopropano-carboxílico, (S -N- ( 3 - ( 6-amino- 8-metil-5-oxa-7-azaespiro [2. 5] oct-6-en-8-il -4-fluorfenil) -2, 6-difluorbenzamida, (S -N- (3- (6-amino-8-metil-5-oxa-7-azaespiro [2. 5] oct-6-en-8-il -4-fluorfenil) - 3- cloropicolinamida, (S -N- (3- (6-amino-8-metil-5-oxa-7-azaespiro [2. 5] oct-6-en-8-il -4-fluorfenil) -3, 5-difluorpicolinamida, (S -N- (3- (6-amino- 8-metil-5-oxa-7-azaespiro [2. 5] oct-6-en-8-il -4-fluorfenil) -3- cloro-5- ( trifluormetil) picolinamida, (S -N- ( 3 - ( 6-amino- 8-metil-5-oxa-7-azaespiro [2. 5] oct- 6-en-8-il -4-fluorfenil) -3- (trifluormetil) picolinaraida, (S •N- (3 - (6-amino- 8-metil-5-oxa-7-azaespiro [2. 5] oct-6-en-8-il -4-fluorfenil) -3- cloro-5 - fluorpicolinamida, (S -N- (3 - (6-amino-8-metil-5-oxa-7-azaespiro [ 2 . 5] oct-6-en-8-il -4- fluorfenil) -3, 5-dicloropicolinamida, (S -N- (3- (6-amino- 8-metil-5-oxa-7-azaespiro [2. 5] oct-6-en-8-il -4- fluorfenil) - 1- (trifluormeti1) ciclopropanocarboxamida, N- (3- ( (S) -6-amino-8-metil-5-oxa-7-azaespiro [2.5] oct-6-en-8-il) -4-fluorfenil) - 2 , 2-difluorciclopropanocarboxamida, (S) -N- (3- (6-amino-8-metil-5-oxa-7-azaespiro [2.5] oct-6¦ en-8-il) -4-fluorfenil) -4-cloro-l-metil-lH-pirazol-3-carboxamida, (S) -N- (3- (6-amino-8-metil-5-oxa-7-azaespiro [2.5] oct-6-en-8-il) -4 -fluorfenil) -5-cloro-4-metilisoxazol-3-carboxamida, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 1-trifluormetil-ciclopropano-carboxílico, N- [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -3,3, 3 -trifluor-propionamida, (S) -N- (3- (2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H-l , 3-oxazin-4-il) -4-fluorfenil) -3- (2,2, 2-trifluoretoxi) icolinamida, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6 -dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-difluormetoxi-piridina-2-carboxí1ico, (S) -?- (3- (2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H-l , 3-oxazin-4-il) -4-fluorfenil) -3-metiloxetano-3-carboxamida, (S) -N- (3- (2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H-l , 3-oxazin-4-il) -4-fluorfenil) -4 -metilisoxazol-3 -carboxamida y [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 4 -cloro-lH-pirazol-3 -carboxílico, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . En una modalidad particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I aquí descrita, elegidos entre el grupo formado por: [3- ( (S) -2-amino-4-etil-5, 6-dihidro-4H- [1 , 3 ] oxazin-4 - il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3 , 5-dicloro-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-etil-5 , 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-3-metil-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-etil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 2-metil-oxazol-4-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-3-metil-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 2-metil-tiazol-4 -carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido l-metil-lH-pirazol-3 -carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 6-cloro-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6 -dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3 , 5-difluor-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -6-amino-8-metil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5] oct-6-en-8-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-3-metil- piridina-2 -carboxílico, (S) -N- (3- (6-amino-8-metil-5-oxa-7-azaespiro [2.5] oct-6-en-8-il) -4 -fluorfenil) -3 , 5-dicloropicolinamida y (S) -N- (3- (6-amino-8-metil-5-oxa-7-azaespiro [2.5] oct-6-en-8-il) -4-fluorfenil) -4-cloro-l-metil-lH-pirazol-3-carboxamida, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En una modalidad particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I aquí descrita, elegidos entre el grupo formado por: [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3 , 5-dicloro-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-fluor-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-trifluormetil-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3-fluor-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-fluor-tiofeno-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4 -fluor-fenil] -amida del ácido 2-metil-oxazol-4-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6 -dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 4-cloro-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6 -dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6 -dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido tieno [2 , 3 -c] piridina-7 -carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3-fenil-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4 -fluor-fenil] -amida del ácido benzo [b] tiofeno-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-pirazina-2- carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3]oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-metil-piridina-2 carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-raetil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3 -trifluormetil-piridina 2 -carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5 -metil-tiofeno-2 carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-etil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-etil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) 4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-piridina-2 carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-etil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) 4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-metil-tiofeno-2-carboxílico [3- ( (S) -2-amino-4-etil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) 4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico [3- ( (S) -2-amino-4-etil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) 4-fluor-fenil] -amida del ácido 3 , 5-dicloro-piridina-2 carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-etil-5, 6 -dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) 4 -fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-3-metil-piridina-2 carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-etil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] 9xazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 2-metil-oxazol-4-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6 -dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-3 -metil-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3-metoxi-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6 -dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 2-metil-tiazol-4-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido l-metil-lH-pirazol-3-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6 -dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-metoxi-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6 -dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3-cloro-5- trifluormetil-piridina-2 -carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-di idro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 6-cloro-piridina-2- carboxílico , [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3, 5-difluor-piridina-2-carboxílico, [3- i (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor -fenil] -amida del ácido 3-metil-tiofeno-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [l, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3-cloro-5-fluor-piridina-2-carboxílico, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . En una modalidad particular , la invención se ref iere a un proceso para sintetizar los compuestos de la fórmula I aquí descrita, el proceso consiste en : hacer reaccionar una amina de la fórmula II en la que de R a R¾ tienen los signif icados aquí def inidos y Boc es el grupo protector tert -butiloxicarbonilo , con un ácido carboxílico de la fórmula III en la que R5 tiene el signif icado aquí def inido , en presencia de un reactivo de condensación, en condiciones básicas para obtener un compuesto de la fórmula IV y desproteger el compuesto de la fórmula IV con un ácido inorgánico para obtener el compuesto de la fórmula I en la que de tienen los significados aquí definidos .

En una modalidad particular, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la fórmula I aquí descrita y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable .

En una modalidad particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I aquí descrita para el uso como medicamentos .

En una modalidad particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I aquí descrita para el uso como medicamentos destinados al tratamiento o prevención de enfermedades, asociados con la inhibición de la actividad de la BACE2.

En una modalidad particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I aquí descrita para el uso como medicamentos destinados al tratamiento o prevención de la diabetes, en particular de la diabetes tipo 2.

En una modalidad particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I aquí descrita para el uso como medicamentos destinados al tratamiento o prevención de la diabetes tipo 2.

En una modalidad particular, la invención se refiere a un método para el tratamiento de enfermedades asociadas con la inhibición de la actividad de la BACE2, en particular para el tratamiento de la diabetes tipo 2, el método consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I aquí descrita a un ser humano o a un animal .

En una modalidad particular, la invención se refiere al uso de compuestos de la fórmula I aquí descrita para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento o prevención de enfermedades asociadas con la inhibición de la actividad de la BACE2.

En una modalidad particular, la invención se refiere al uso de compuestos de la fórmula I aquí descrita para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento o prevención de la diabetes, en particular de la diabetes tipo 2.

En particular, R3 significa alquilo Ci-7. Son preferidos los compuestos de la fórmula I de la presente invención, en los que R3 es metilo o etilo.

Otro grupo de compuestos preferidos es el formado por aquellos, en los que R2 y R3 junto con los átomos de C a los que están unidos forman un anillo cicloalquilo C3.7 o un anillo O-heterociclilo de 3 a 7 miembros, siendo más preferidos los compuestos, en los que R2 y R3 junto con los átomos de C a los que están unidos forman un anillo 0-heterociclilo de 3 a 7 miembros.

Son preferidos además los compuestos de la fórmula I según la invención, en la que R4 es hidrógeno o halógeno. Más preferidos si R4 es halógeno. Son particularmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R4 es hidrógeno o flúor, siendo particularmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R4 es flúor.

Son preferidos además los compuestos de la fórmula I según la presente invención, en los que R5 es heteroarilo, el heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos entre el grupo formado por alquilo Ci-7, halógeno, halógeno-alquilo Ci-7, alcoxi C1-7, halógeno- alcoxi Ci- , ciano, hidroxi -alquilo Ci-7, oxo y fenilo.

Son particularmente preferidos los siguientes compuestos de la fórmula I de la presente invención: [3- ( (S) -2 -amino-4 -metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3 , 5-dicloro-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-fluor-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-etil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) - 4-fluor-fenil] -amida del ácido 3 , 5-dicloro-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-etil-5, 6-dihidro-4H- [1 , 3] oxazin-4 -il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-3-metil-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-etil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4 -fluor-fenil] -amida del ácido 2-metil-oxazol-4-carboxílico, [3- ( (S) -2 -amino-4 -metil-5 , 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4 -il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-3-metil-piridina-2 -carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6 -dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 2-metil-tiazol-4-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4 -metil-5, 6 -dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4 - flúor- fenil] -amida del ácido l-metil-lH-pirazol-3-carboxílico, . [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 6-cloro-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3 , 5-difluor-piridina-2-carboxílico, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I constituyen además a título individual compuestos preferidos de la presente invención.

Son particularmente preferidas las sales de compuestos de la fórmula I con HC1, ácido fórmico y ácido trifluoracético (CF3COOH) , es decir, las sales cloruro, formiato y trifluoracetato .

Los expertos en química orgánica podrán reconocer que los compuestos de la fórmula I pueden existir en formas tautomeras, p.ej. en la forma tautómera siguiente: Todas las formas tautomeras están contempladas dentro de la presente invención.

Los compuestos de la fórmula I tienen un átomo de carbono asimétrico y pueden existir en forma de enantiomeros ópticamente puros y mezclas de enantiomeros, por ejemplo racematos . Las formas ópticamente activas pueden obtenerse por ejemplo por resolución de los racematos, por síntesis asimétrica o por cromatografía asimétrica (cromatografía en un adsorbente o eluyente quiral) . La invención abarca todas estas formas.

Se apreciará que los compuestos de la fórmula general I de esta invención pueden derivatizarse en los grupos funcionales para formar derivados que son capaces de convertirse de nuevo "in vivo" en el compuesto original. Los derivados fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, que son capaces de reproducir "in vivo" los compuestos originales de la fórmula general I están contemplados también dentro del alcance de esta invención.

El término "grupo protector" indica un grupo que bloquea selectivamente un sitio reactivo de un compuesto multifuncional , de modo que puede efectuarse una reacción química selectivamente en otro sitio reactivo no protegido, con el significado atribuido convencionalmente al mismo en química sintética. Los grupos protectores pueden eliminarse en un momento posterior que sea apropiado. Los grupos protectores ilustrativos son los grupos protectores de amino, los grupos protectores de carboxi y los grupos protectores de hidroxi . El término "grupo protector" en el contexto de las aminas indica un grupo pensado para proteger al grupo amino e incluye al bencilo, benciloxicarbonilo (carbobenciloxi, CBZ) , Fmoc ( 9-fluorenilmetiloxicarbonilo) , p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo (BOC) y trifluoracetilo . Otros ejemplos de grupos de este tipo se encontrarán en T.W. Greene y P.G.M. uts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a ed., John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, NY, 1991, capítulo 7; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry" , J.G. . McOmie, coord. , Plenum Press, Nueva York, NY, 1973, capítulo 5, y T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Nueva York, NY, 1981.

El término "concentración inhibidora semimáxima" (IC50) indica la concentración de un compuesto concreto que se requiere para obtener una inhibición del 50 % de un proceso biológico "in vitro" . Los valores IC50 pueden convertirse en los logaritmos pIC50 (-log IC50) , en los que los valores más elevados indican una potencia exponencialmente mayor. El valor IC50 no es un valor absoluto, sino que depende de las condiciones experimentales, p.ej. de las concentraciones empleadas. El valor IC50 puede convertirse en una constante de inhibición absoluta (Ki) aplicando la ecuación de Cheng-Prusoff (Biochem. Pharmacol. 2_2, 3099, 1973) .

El término "inhibidor" indica un compuesto que compite, reduce o impide la unión de un ligando concreto con un receptor concreto o que reduce o impide la inhibición de la función de una proteína concreta.

El término "cantidad terapéuticamente eficaz" indica una cantidad de un compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un sujeto, (i) trata o impide una enfermedad, estado patológico o trastorno concreto, (ii) atenúa, mejora o elimina úno o más síntomas de una enfermedad, estado patológico o trastorno concretos o (iii) impide y retrasa la aparición de uno o más síntomas de una enfermedad, estado patológico o trastorno concretos, aquí descritos. La cantidad terapéuticamente eficaz variará en función del compuesto, estado patológico tratado, la severidad de la enfermedad tratada, la edad y el estado general de salud del sujeto, la vía y la forma de administración, el criterio del médico que atiende al enfermo o del veterinario que trata al animal y de otros factores.

El término "tratar" o "tratamiento" de un estado patológico incluye (1) prevenir el estado patológico, es decir, impedir que se desarrollen los síntomas clínicos del estado patológico en un sujeto que está expuesto o predispuesto a contraer o estado patológico, pero que todavía no experimenta ni presenta los síntomas del estado patológico, (2) inhibir el estado patológico, es decir, detener el desarrollo del estado patológico o de sus síntomas clínicos o (3) aliviar el estado patológico, es decir, producir la regresión temporal o permanente del estado patológico o de sus síntomas clínicos.

Los agentes de condensación apropiados son las carbodiimidas o las sales de uronio, por ejemplo el ?,?' -carbonil-diimidazol (CDI) , ?,?' -diciclohexilcarbodiimida (DCC) , N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etil-carbodíimida-clorhidrato (EDCI) , tetrafluorborato de 0- (benzotriazol-1-il) -?,?,?' ,?' -tetra-metiluronio (TBTü) y hexafluorfosfato de 1- [bis (dimetil-amino)metileno] -1H-1, 2, 3-triazolo [ , 5-b] piridinio-3-óxido (HATU) . El término "en condiciones básicas" significa la presencia de una base, en particular de una alquilamina como son la diisopropiletilamina (DIEA) o trietilamina (TEA) , o de una amina terciaria, por ejemplo la N-metilmorfolina o la 4- (dimetilamino) -piridina. La reacción se lleva a cabo en un disolvente apropiado, por ejemplo la N,N-dimetilformamida (DMF) o la dimetilacetamida (DMAc) , a una temperatura entre 0°C y temperatura ambiente.

Los ácidos inorgánicos concretos para la desprotección son el ácido sulfúrico y el ácido clorhídrico, más particularmente el ácido clorhídrico, en un disolvente de tipo éter, en particular el éter de dietilo o 1,4-dioxano, o ácido trifluoracético tal cual.

La invención se refiere además a compuestos de la fórmula I definida anteriormente, que pueden obtener con arreglo al procedimiento antes descrito.

Con mayor detalle, los compuestos de la fórmula I según la presente invención pueden obtenerse por los métodos y procedimientos descritos a continuación. Los procedimientos típicos de obtención de los compuestos de la fórmula I se ilustran en los esquemas de reacción 1 y 2.

Esquema de reacción 1; síntesis de compuestos de la fórmula Esquema de reacción 3 : síntesis alternativa de compuestos de la fórmula I (X=0/C) Las sulfinil-iminas de la fórmula general A pueden obtenerse de modo similar al descrito por T.P. Tang & J.A. Ellman, J. Org. Chem. 64, 12, 1999, por condensación de una aril-cetona y una sulfinamida, p.ej. una alquil-sulfinamida, más en concreto la (R) - (+) -tert-butilsulfinamida, en presencia de un ácido de Lewis, p.ej. un alcóxido de titanio (IV) , más particularmente el etóxido de titanio (IV) , en un disolvente de tipo éter, p.ej. éter de dietilo o más particularmente el THF.

La conversión de la sulfinil-imina A en el éster de la sulfinamida B o Ba tiene lugar de forma estereoselectiva con el grupo director quiral, del modo descrito por Tang & Ellman. La sulfinil- imina A puede hacerse reaccionar con un enolato de titanio generado a partir p.ej. de un acetato de alquilo, en particular el acetato de metilo, LDA y clorotriisopropoxititanio, a temperatura baja, en particular a -78°C, en un disolvente de tipo éter, p.ej. el éter de dietilo o más en particular el THF.

La hidrólisis del grupo director quiral del éster de sulfinamida B para obtener el aminoéster C puede realizarse en un ácido inorgánico, p.ej. ácido sulfúrico o, en particular, el ácido clorhídrico, en un disolvente del tipo éter, p.ej. éter de dietilo o más en particular el 1,4-dioxano .

El aminoalcohol D puede obtenerse por reducción del éster metílico con un hidruro alcalino, en particular el borhidruro de litio o el hidruro de litio y aluminio, en un disolvente de tipo éter, p.ej. éter de dietilo o más particularmente el THF.

La aminooxazina E puede obtenerse por un procedimiento de dos pasos que implica en primer lugar la reacción del amino-alcohol D con el bromuro de cianógeno, en un disolvente de tipo éter, en particular en THF, y después la reacción con un ácido inorgánico, en particular con ácido clorhídrico, en un disolvente del tipo THF.

La aminooxazina F protegida con Boc puede obtenerse por reacción de la aminooxazina con dicarbonato de di-tert-butilo con una alquilamina, por ejemplo la TEA o en particular la diisopropilamina, en un disolvente de tipo éter, en particular en THF.

La reducción , del grupo nitro de la aminooxazina protegida con Boc F para formar la anilina G puede efectuarse por hidrogenación empleando un catalizador del tipo Pd/C, en disolventes próticos, por ejemplo alcoholes, con preferencia en etanol o metanol .

La formación de amida a partir de la anilina G y un ácido carboxílico para obtener la amida H puede efectuarse con una carbodiimida, p.ej. DCC o EDCI, en un disolvente del tipo diclorometano . La desprotección del grupo tert-butiloxi-carbonilo del compuesto H se efectúa con ácido trifluoracético en un disolvente del tipo diclorometano.

Como alternativa, la hidrólisis del grupo director quiral y el éster t-butilo del éster de sulfinamida Ba para formar el aminoácido Ca puede realizarse con un ácido inorgánico, p.ej. ácido sulfúrico o, en particular, ácido clorhídrico, en un disolvente de tipo éter, p.ej. éter de dietilo o 1,4-dioxano o un éster, p.ej. acetato de metilo o más particularmente acetato de etilo.

La reducción del aminoácido Ca para obtener el aminoalcohol Da puede efectuarse con un hidruro alcalino, p.ej. el borhidruro de litio o el hidruro de litio y aluminio o con un borano, con preferencia un complejo BH3-THF, empleando un éter como disolvente, p.ej. éter de dietilo o más particularmente el THF.

El cierre del anillo del amino-alcohol Da para formar la amino-oxazina Ea puede realizarse mediante un procedimiento de dos pasos que implica en primer lugar la reacción del aminoalcohol Da y el bromuro de cianógeno, en un disolvente de tipo éter, en particular el THF, y después la reacción con un ácido inorgánico, en particular el ácido clorhídrico, en un disolvente de tipo THF.

La reducción del grupo nitro del compuesto intermedio Ea para formar la anilina Fa puede realizarse por hidrogenación empleando un catalizador, p.ej. el Pd/C, en un disolvente prótico, por ejemplo un alcohol, en particular el metanol o más particularmente el etanol .

La condensación de la anilina Fa con un ácido carboxílico para formar la amida I se realiza sobre todo con el cloruro de 4- (4, 6-dimetoxi-l , 3, 5-triazin-2-il) -4-metil-morfolinio, en un disolvente prótico, por ejemplo un alcohol, en particular el metanol .

Como alternativa, las aminooxazinas K pueden obtenerse a partir de un aminoalcohol, por ejemplo el compuesto Jb (obtención descrita en O 2009/091016) por un procedimiento de dos pasos que implica en primer lugar la reacción del amino-alcohol J y el bromuro de cianógeno en un disolvente de tipo éter, en particular el THF, y después la reacción con un ácido inorgánico, en particular con ácido clorhídrico, en un disolvente de tipo THF.

La introducción del grupo nitro en K para formar el compuesto Eb puede formarse sobre todo con arreglo a un procedimiento estándar con presencia del ácido sulfúrico y ácido nítrico a temperaturas bajas, con preferencia a 0°C.

La reducción del grupo nitro de la aminooxazina Eb para formar la anilina Fb puede realizarse por hidrogenación empleando un catalizador del tipo Pd/C, en un disolvente prótico, por ejemplo un alcohol, en particular el metanol o más en particular el etanol.

La condensación la anilina Fb con un ácido carboxílico para formar las amidas I puede efectuarse con una carbodiimida, p.ej. DCC, EDCI o con preferencia DMTMM, en un disolvente apropiado, por ejemplo en metanol.

Tal como se ha descrito anteriormente, los compuestos de la fórmula I de la presente invención pueden utilizarse como medicamentos para el tratamiento de enfermedades asociadas con la inhibición de la BACE2.

Tal como se ha descrito anteriormente, los compuestos de la fórmula I de la presente invención pueden emplearse como medicamentos para el tratamiento de enfermedades asociadas con la inhibición de la BACE2.

Tal como se ha descrito anteriormente, los compuestos de la fórmula I de la invención son útiles para preservar y restaurar la función de las células beta y estimular la secreción de insulina en pacientes diabéticos y en pacientes no diabéticos que tengan trastornos de tolerancia de glucosa o que se hallen en un estado prediabético . Pueden ser útiles para tratar la diabetes de tipo 1 y para retardar o prevenir que un paciente de diabetes tipo 2 tenga que recurrir a la terapia de la insulina. Los compuestos de la fórmula I son útiles además para mejorar la hiperinsulinemia, que a menudo aparece en pacientes diabéticos o prediabéticos y para reducir los riesgos asociados con el síndrome metabólico, además pueden ser útiles para tratar trastornos vasculares, por ejemplo la hipertensión.

La expresión 'enfermedades asociadas con la inhibición de la actividad de la BACE2' significa enfermedades tales como las enfermedades metabólicas y cardiovasculares, en particular la diabetes, más en particular la diabetes tipo 2, la diabetes gestacional, el desequilibrio de la glucosa en ayunas, el desequilibrio en la tolerancia de la glucosa, la resistencia a la insulina, la prediabetes, el síndrome metabólico, la diabetes de tipo 1, las complicaciones de la diabetes incluidas la nefropatía diabética, la retinopatía diabética, la neuropatía diabética, la enfermedad renal crónica, la dislipidemia, la aterosclerosis , el infarto de miocardio, la hipertensión y otros trastornos metabólicos y cardiovasculares .

En un aspecto particular, la expresión 'enfermedades asociadas con la inhibición de la actividad de la BAC2' se refiere a la diabetes, en particular a la diabetes de tipo II, el desequilibrio de la tolerancia de glucosa, la prediabetes, el síndrome metabólico y la hipertensión. Más en particular, la expresión 'enfermedades asociadas con la inhibición de la actividad de la BACE2 ' se refiere a la diabetes, más en particular a la diabetes tipo 2.

La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto definido antes y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. Más en concreto, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas con la inhibición de la actividad de la BACE2.

La invención se refiere además a compuestos de la fórmula I definida anteriormente para el uso como medicamentos, en particular medicamentos destinados al tratamiento o prevención de enfermedades asociadas con la inhibición de la actividad de la BACE2. Son particularmente preferidos los compuestos de la fórmula I para el uso en la diabetes, en particular en la diabetes tipo 2.

En otro aspecto, la invención se refiere a un método para el tratamiento o prevención de enfermedades asociadas con la inhibición de la actividad de la BACE2, o método consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I a un ser humano o a un animal . Es preferido un método para el tratamiento de la diabetes, en particular de la diabetes tipo 2.

La invención se refiere además al uso de los compuestos de la fórmula I definida anteriormente para el tratamiento de enfermedades asociadas con la inhibición de la actividad de la BACE2.

La invención se refiere además al uso de los compuestos de la fórmula I definida anteriormente para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento o prevención de enfermedades asociadas con la inhibición de la actividad de la BACE2. Es particularmente preferido el uso de los compuestos de la fórmula I definida anteriormente para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento o prevención de la diabetes, en particular de la diabetes tipo 2.

Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparados farmacéuticos para la administración enteral, parenteral o tópica. Pueden administrarse por ejemplo por vía peroral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones; también por vía parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables o suspensiones o soluciones para infusión; o por vía tópica, p.ej. en forma de ungüentos, cremas o aceites. Es preferida la administración oral.

La producción de los preparados farmacéuticos puede realizarse del modo que ya es familiar para los expertos en la técnica de incorporar los compuestos descritos de la fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables a las formas de administración galénica, junto con materiales vehiculares sólidos o líquidos idóneos, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles, y, si se desea, junto con los adyuvantes farmacéuticos habituales .

Los materiales vehiculares apropiados son no solo los materiales vehiculares inorgánicos, sino también los materiales vehiculares orgánicos. Por ejemplo, la lactosa, el almidón de maíz y sus derivados, el talco, el ácido esteárico o sus sales y similares pueden utilizarse como vehículos de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los vehículos idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos (no obstante, en función de la naturaleza de la sustancia activa normalmente no se requieren vehículos en el caso de las cápsulas de gelatina blanda) . Los vehículos idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sucrosa, azúcar invertido y similares. Los materiales vehiculares idóneos para las soluciones inyectables son por ejemplo el agua, los alcoholes, los polioles, la glicerina y los aceites vegetales. Los vehículos idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales e hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semilíquidos y líquidos. Los materiales vehiculares idóneos para los preparados tópicos son los glicéridos, los glicéridos semisintéticos y sintéticos, los aceites hidrogenados, las ceras líquidas, las parafinas líquidas, los alcoholes grasos líquidos, los esteróles, los polietilenglicoles y los derivados de celulosa.

Como adyuvantes farmacéuticos se toman en consideración los estabilizantes, conservantes, humectantes, emulsionantes, agentes para mejorar la consistencia, agentes que mejoran el sabor, sales para variar la presión osmótica, tampones, solubilizantes , colorantes, saborizantes , agentes enmascarantes y antioxidantes.

La dosificación de los compuestos de la fórmula I puede variar dentro de amplios límites en función de la enfermedad a tratar, la edad y el estado general de salud del paciente y del modo de administración y tendrá que ajustarse, como es obvio, a los requisitos individuales de cada caso particular. Para pacientes adultos se toma en consideración una dosificación que puede variar entre 1 y 1000 mg, en particular de 1 a 300 mg. En función de la severidad de la enfermedad y del perfil farmacocinético preciso del compuesto, este podrá administrar en una o en varias dosis al día, p.ej. en 1-3 dosis al día.

Los preparados farmacéuticos contienen de modo conveniente 1-500 mg, en particular 1-100 mg de un compuesto de la fórmula I .

Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención con mayor detalle. Sin embargo en modo alguno deberán tomarse como limitadores de su alcance.

Ejemplos Abreviaturas : DCC = ?,?' -diisopropil-carbodiimida, DIEA = diisopropiletilamina, DMAc = dimetilacetamida, DMAP = 4-dimetilamino-piridina, DMF = N, -dimetilformamida, DMSO = sulfóxido de dimetilo, EDCI = clorhidrato de la N-(3-dimetilaminopropil) -?' -etil-carbodiimida, HATU = hexafluorfosfato del 1- [bis- (dimetilamino) metileno] -1H-1, 2 , 3-triazolo [4 , 5-b] piridinio-3-óxido, HC1 = cloruro de hidrógeno, HPLC = cromatografía de líquidos de alta eficacia, LDA = diisopropilamida de litio, EM = espectro de masas, RMN = resonancia magnética nuclear, TEA = trietilamina y THF = tetrahidrofurano .

Síntesis del compuesto intermedio 1- (2-fluor-5-nitro-fenil) -propan-l-ona J A una solución de la 1- (2-fluor-fenil) -propan-l-ona (99 mmoles) en ácido sulfúrico concentrado (80 mi) enfriada a -30 °C se le añade lentamente ácido nítrico fumante (8 mi) durante 20 min y se agita la solución a -30 °C durante 15 min. Se vierte lentamente la mezcla sobre una mezcla agitada de 200 mi de agua y 400 g de hielo. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se extrae la fase orgánica otra vez con agua y una solución acuosa 1 M de NaHC03. Se seca la fase orgánica con Na2S04, se concentra y se cromatografía el residuo a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla de heptano y acetato de etilo, obteniéndose 16.5 g del compuesto intermedio nitro puro J. EM (ESI): m/z = 198.1 [M+H]+.

A. Síntesis del compuesto intermedio sulfinil-imina A Procedimiento general A una solución de la (R) - (+) -tert-butilsulfinamida (89.8 mmoles) en THF (400 mi) se le añaden sucesivamente la cetona (98.7 mmoles) y el etóxido de titanio (IV) (178.4 mmoles) y se agita la solución a la temperatura de reflujo durante 5 h. Se enfría la mezcla a 22 °C, se trata con salmuera (400 mi) , se agita la suspensión durante 10 min y se filtra a través de Dicalite. Se separan las fases, se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, se secan y se concentran. Se cromatografía el residuo a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla de heptano y acetato de etilo, obteniéndose la sulfinil-imina pura A.

Compuesto intermedio Al (R3 = Me) : partiendo de la 1- (2-fluor-5-nitro-fenil) -etanona (89.7 mmoles) se obtiene el producto [1- (2-fluor-5-nitro-fenil) - (E) -etilideno] -amida del ácido (R) -2-metil-propano-2-sulfínico (21.56 g) en forma de sólido amarillo pálido. EM (ESI): m/z = 287.0 [M+H]+.

Compuesto intermedio A2 (R3 = Et) : partiendo de la l-(2-fluor-5-nitro-fenil) -propan-l-ona (91 mmoles) , se obtiene el producto [1- (2-fluor-5-nitro-fenil) - (E) -propilideno] -amida del ácido (R) -2-metil-propano-2-sulfínico (21.9 g) en forma de sólido amarillo pálido. EM (ESI): m/z = 301.1 [M+H]+.

B. Síntesis del compuesto intermedio sulfinamida-éster B Procedimiento general A una solución de la diisopropilamida (7.95 mi) en THF (100 mi) se le añade a -78°C el n-butil-litio (solución 1,6 M en hexano, 35.4 mi) y se continúa la agitación a -78 "C durante 30 min. Se trata la solución con acetato de metilo (4.51 mi), pasados 30 min se le añade una solución de clorotriisopropoxititanio (15.6 g) en THF (20 mi) y se continúa la agitación a -78°C durante 30 min. Se trata la mezcla con una solución de la sulfinil-imina A (17.1 mmoles) en THF (10 mi) y se continúa la agitación a -78°C durante 3 h. Se trata la mezcla con una solución acuosa saturada de NH4C1 (150 mi) y se filtra la mezcla a través de Dicalite. Se separan las fases, se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, se secan y se concentran. Se cromatografía el residuo a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla de heptano y acetato de etilo, obteniéndose la sulfinamida-éster puro B .

Compuesto intermedio Bl (R3 = Me) : partiendo de la [1- (2-fluor-5-nitro-fenil) - (E) -etilideno] -amida del ácido (R) -2-metil-propano-2-sulfínico (17 mmoles) se obtiene el producto (S) -3- (2-fluor-5-nitro-fenil) -3- ( (R) -2-metil-propano-2-sulfinilamino) -butirato de metilo (4.09 g) en forma de sólido amarillo pálido. EM (ESI): m/z = 361.0 [M+H]+.

Compuesto intermedio B2 (R3 = Et) : partiendo de la [1-(2-fluor-5-nitro-fenil) - (E) -propilideno] -amida del ácido (R) -2-metil-propano-2-sulfínico (36 mmoles) se obtiene el producto (S) -3- (2-fluor-5-nitro-fenil) -3- ( (R) -2-metil-propano-2-sulfinilamino) -pentanoato de metilo (3.73 g) en forma de sólido amarillo pálido. EM (ESI): m/z = 375.3 [M+H] \ Compuesto intermedio Ba3 (R1,2 = ciclopropilo, R3 = Me) : a una solución de la diisopropilamina (24.5 mi) en THF (300 mi) se le añade a -20°C el n-butil-litio (solución 1.6 M en hexano, 109 mi), se calienta la mezcla a 0°C durante 30 min y se enfría a -78°C. Se trata la solución con una solución de ciclopropanocarboxilato de tert-butilo (24.8 g, obtención descrita en St.W. right y col., Tetrahedron Lett. 38, 7345, 1997) en THF (50 mi), después se agita a -78°C durante 4 h, se le añade una solución de la [1- (2-fluor-5-nitro-fenil) - (E) -etilideno] -amida del ácido (R) -2-metil-propano-2-sulfínico (50.0 g) en THF (50 mi) y se continúa la agitación durante 4 h. Se trata la mezcla con salmuera, se extrae con acetato de etilo, se seca la fase orgánica y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice usando ciclohexano/acetato de etilo (4:1), obteniéndose el 1- [ (S) -1- (2-fluor-5-nitro-fenil) -1- ( (R) -2-metil-propano-2-sulfinilamino) -etil] -ciclopropanocarboxilato de tert-butilo (17,3 g) en forma de aceite marrón pálido. EM (ESI): m/z = 429.3 [M+H]+.

C. Síntesis del compuesto intermedio amino-éster C Procedimiento general Se trata una solución del sulfinamida-éster B (4.21 mmoles) en metanol (40 mi) con una solución de HC1 en 1,4-dioxano (4 M, 53 mi) y se continúa la agitación a 22°C durante 2 h. Se concentra la mezcla y se reparte el residuo entre acetato de etilo y una solución acuosa 2 M de Na2C03. Se seca la fase orgánica y se concentra, obteniéndose un residuo que se cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla de heptano y acetato de etilo, obteniéndose el amino-éster C puro.

Compuesto intermedio Cl ( 3 = Me) : partiendo del (S) -3-(2-fluor-5-nitro-fenil) -3- ( (R) -2-metil-propano-2-sulfinil-amino) -butirato de metilo (12 mmoles) se obtiene el producto (S) -3-amino-3- (2-fluor-5-nitro-fenil) -butirato de metilo (2.76 g) en forma de sólido amarillo pálido. EM (ESI): m/z = 257.3 [M+H]+.

Compuesto intermedio C2 (R3 = Et) : partiendo del (S)-3-(2-fluor-5-nitro-fenil) -3- ( (R) -2-metil-propano-2-sulfinil-amino) -pentanoato de metilo (7 mmoles) se obtiene el producto (S) -3-amino-3- (2-fluor-5-nitro-fenil) -pentanoato de metilo (1.31 g) en forma de sólido amarillo pálido. EM (ESI) : m/z = 271.1 [M+H]+.

Compuesto intermedio Ca3 : (R1,2 = ciclopropilo, R3 = Me) : en un tubo sellado se calienta a 65°C durante 5.5 h una solución del 1- [ (S) -l- (2-fluor-5-nitro-fenil) -l- ( (R) -2-metil-propano-2-sulfinilamino) -etil] -ciclo-propanocarbpxilato de tert-butilo (3.0 g) en HCl/AcOEt (2 M, 35 ml) . Se diluye la suspensión con éter de diisopropilo (70 ml) , se agita durante 1 h, se filtra y se seca el residuo, obteniéndose el clorhidrato del ácido 1- [ (S) -1-amino-l- (2-fluor-5-nitro-fenil) -etil] -ciclopropanocarboxílico (2.03 g) en forma de sólido marrón pálido. EM (ESI) : m/z = 269.2 [M+H]+.

D. Síntesis del compuesto intermedio amino-alcohol D Procedimiento para el compuesto intermedio DI (R3 = Me) : (S) -3-amino-3- (2-fluor-5-nitro-fenil) -butan-l-ol : Se trata una solución del (S) -3-amino-3- (2-fluor-5-nitro- fenil) -butirato de metilo (11.0 mmoles) en 300 ml de éter enfriada a -35 °C con hidruro de litio y aluminio (33.0 mmoles) y se continúa la agitación a -35 °C durante 90 min. Se enfría la mezcla reaccionante a -55°C, se le añaden 60 g de Na2S04 x 10 de H20 y se agita vigorosamente. Se filtra a través de Dicalite, se lava la torta del filtro con éter, se recoge el líquido filtrado y se concentra con vacío, obteniéndose un aceite. Se cromatografía el residuo a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla de heptano y acetato de etilo, obteniéndose 1.53 g del amino-alcohol DI puro. EM (ESI): m/z = 229.4 [M+H]+.

Procedimiento para obtener el compuesto intermedio D2 (R3 = Et) : (S) -3-amino-3- (2-fluor-5-nitro-fenil) -pentan-l-ol : Se trata una solución del (S) -3-amino-3- (2-fluor-5-nitro-fenil) -pentanoato de metilo (4.4 mmoles) en 24 mi de THF seco enfriada a 0°C con borhidruro de litio (9.0 mmoles) y se continúa la agitación a 0°C durante 15 min. Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 5 h más. A la mezcla reaccionante se le añade agua, se reduce el volumen de la mezcla reaccionante con vacío y se diluye con acetato de etilo. Se extrae la fase orgánica con NaOH acuoso 1 M, se seca con Na2S04 y se concentra, obteniéndose un residuo que se cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla de diclorometano y una solución de NH4OH al 10% en MeOH, obteniéndose 0.76 g del (S) -3-amino-3- (2-fluor-5-nitro-fenil) -pentan-l-ol . EM (ESI): m/z = 243.0 [M+H]+.

Procedimiento para obtener el compuesto intermedio Da3 (R1-2 = ciclopropilo, R3 = Me) : Se enfría a 0°C una solución del clorhidrato del ácido 1- t (S) -1-amino-l- (2-fluor-5-nitro-fenil) -etil] -ciclopropano-carboxílico (1,8 g) en THF (10 mi), se trata con una solución del complejo BH3-THF en THF (1 M, 22.7 mi) y se continúa la agitación a 0°C durante 3 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre hielo triturado/solución acuosa saturada de NaHC03 (1/1, 200 mi) , se extrae con acetato de etilo, se seca la fase orgánica y se concentra, obteniéndose el {l-[(S)-l-amino-1- (2-fluor-5-nitro-fenil) -etil] -ciclopropil} -metanol en bruto en forma de sólido amarillo pálido. EM (ESI) : m/z = 255.2 [M+H]+.

E. Síntesis del compuesto intermedio amino-oxazina E Procedimiento general A una solución del amino-alcohol D (5.4 mmoles) en 30 mi de THF seco se le añaden el bromocianógeno (6.2 mmoles) y el acetato sódico (6.2 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante resultante a 80 °C durante una noche. Se deja enfriar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, después se le añade HC1 4.0 M en dioxano (10 mi) y se agita durante 20 min. Se reduce el volumen de la mezcla reaccionante con vacío, se diluye con acetato de etilo y se reparte entre una solución acuosa de Na2C03 2 M. Se seca la fase orgánica y se concentra a sequedad, formándose un residuo que se cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla de heptano y acetato de etilo, obteniéndose la amino-oxazina E pura .

Compuesto intermedio El (R3 = Me): partiendo del (S)-3-amino-3- (2-fluor-5-nitro-fenil) -butan-l-ol (5 mmoles) se obtiene el producto (S) -4- (2-fluor-5-nitro-fenil) -4-metil-5 , 6 -dihidro-4H- [1, 3] oxazin- 2 - ilamina (1.04 g) en forma de sólido amarillo pálido. EM (ESI) : m/z 254.0 [M+H]+.

Compuesto intermedio E2 (R3 = Et) : partiendo del ( S ) - 3 -amino- 3 - ( 2- f luor- 5 -nitro- fenil ) -pentan- 1 -ol (2 mmoles) se obtiene el producto ( S ) - 4 - et i 1 - 4 - ( 2 - f luor -5-nitro-fenil) -5, 6 - dihidro - 4H- [1,3] oxazin- 2 - ilamina (0.253 g) en forma de sólido amarillo pálido. EM (ESI) : m/z = 268.1 [M+H] +.

Compuesto intermedio Ea3 ( R1 ' 2 = ciclopropilo , R3 = Me) : a una solución del { 1 - [ ( S ) - 1 - amino - 1 - ( 2 - f luor - 5 -nitro - feni 1 ) - et il ] - ciclopropil } -metanol (0.50 g) en THF seco (20 mi) se le añaden el bromoc ianógeno (0.24 g) y el acetato sódico (0,19 g) y se agita la mezcla a 80°C durante una noche. Se enfría la mezcla a 22°C, se diluye con HC1 en dioxano (4 M, 2.4 mi) y se continúa la agitación durante 1 h. Se reparte la mezcla entre una solución acuosa saturada de Na2C03 y acetato de etilo, se seca la fase orgánica, se concentra y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice-NH2 usando acetato de etilo, obteniéndose la ( S ) - 8 - ( 2 - f luor- 5 - ni tro- feni 1 ) -8-metil-5- oxa- 7-aza-espiro [2.5] oct-6-en-6-il- amina (0.30 g) en forma de sólido amarillo pálido. EM (ESI) : m/z = 280.1 [M+H] + .

F. Síntesis del compuesto intermedio amino-oxazina F protegido por el grupo Boc Procedimiento general A una solución de la amino-oxazina E (1.7 mmoles) en 25 mi de THF seco se le añaden el dicarbonato de di-tert-butilo (2.0 mmoles) y la diisopropiletilamina (2.0 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante resultante a 40 °C durante una noche. Se deja enfriar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se concentra con vacío, formándose una espuma blanca. Se cromatografía el residuo a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla de heptano y acetato de etilo, obteniéndose la amino-oxazina F protegida por el grupo Boc pura.

Compuesto intermedio Fl (R3 = Me) : partiendo de la (S) - 4- (2-fluor-5-nitro-fenil) -4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-2-ilamina (2 mmoles) se obtiene el producto [ (S) -4- (2-fluor- 5 -nitro-fenil) -4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-2-il] -carbamato de tert-butilo (0.473 g) en forma de sólido amarillo pálido. EM (ESI): tn/z = 354.1 [M+H]+.

Compuesto intermedio F2 (R3 = Et) : partiendo de la (S (S) -4-etil-4- (2-fluor-5-nitro-fenil) -5 , 6-dihidro-4H- [1,3]-oxazin-2-ilamina (1 mmol) se obtiene el producto [(S)-4-etil-4- (2-fluor-5-nitro-fenil) -5 , 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-2-il] -carbamato de tert-butilo (0.296 g) en forma de sólido amarillo pálido. EM (ESI): m/z = 368.1 [M+H] + .

F. Síntesis del compuesto intermedio anilina Fa Compuesto intermedio Fa3 (R1,2 = ciclopropilo, R3 = Me) : se hidrogena a presión normal y 22 °C durante l h una suspensión de la (S) -8- (2-fluor-5-nitro-fenil) -8-metil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5] oct-6-en-6-ilamina (279 mg) en alcohol etílico (25 mi), NEt3 (0.10 mi) y Pd al 10 % sobre C (50 mg) . Se filtra la mezcla, se concentra el líquido filtrado y se tritura el residuo con éter, obteniéndose la (S) -8- (5-amino-2-fluor-fenil) -8-metil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5] oct-6-en-6-ilamina (213 mg) en forma de sólido amarillo pálido. EM (ESI) : m/z = 250.1 [M+H]+.

Síntesis del compuesto intermedio anilina G Procedimiento general Se hidrogena a presión normal y 22°C durante 2 h una suspensión de la amino-oxazina F protegida por el grupo Boc (3.3 mmoles) en etanol (100 mi) y Pd al 10 % sobre C (100 mg) . Se filtra la mezcla a través de Dicalite, se concentra el líquido filtrado y se cromatografía el residuo a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla de diclorometano y metanol, obteniéndose la anilina G pura.

Compuesto intermedio Gl (R3 = Me): partiendo del [ (S) -4- (2-fluor-5-nitro-fenil) -4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-2-il] -carbamato de tert-butilo (1.34 mmoles) se obtiene el producto [ (S) -4- (5-amino-2-fluor-fenil) -4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-2-il] -carbamato de tert-butilo 0.43 g) en forma de sólido amarillo pálido. EM (ESI) : m/z = 324.5 [M+H]+.

Compuesto intermedio G (R3 = Et) : partiendo del [ (S) -4-etil-4- (2-fluor-5-nitro-fenil) -5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-2-il] -carbamato de tert-butilo (0.8 mmoles) se obtiene el producto [ (S) -4- (5-amino-2-fluor-fenil) -4-etil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-2-il] -carbamato de tert-butilo (0.247 g) en forma de sólido amarillo pálido. EM (ESI) : m/z = 338.2 [M+H]+.

Síntesis de las amidas H y I Procedimiento general A una solución de la anilina G (0.32 mmoles) en diclorometano seco (5 mi) se le añaden sucesivamente el EDCI (0.35 mmoles) y el ácido carboxílico (0.35 mmoles) y se continúa la agitación a 22°C durante 16 h. Se purifica la mezcla por HPLC-RP-18 preparativa usando un gradiente de acetonitrilo y agua (que contiene un 0.1% de trietilamina) , obteniéndose el compuesto intermedio H protegido por el t-butiloxicarbonilo.

A una solución del compuesto intermedio H protegido por el t-butiloxicarbonilo (0.27 mmoles) en 4.0 mi diclorometano seco se le añade el CF3COOH (1 mi) y se continúa la agitación a 22°C durante 90 min. Se concentra la mezcla, se disuelve el residuo en DMSO y se purifica por HPLC-RP-18 preparativa empleando un gradiente de acetonitrilo y agua (que contiene un 0.1% de trietilamina) , obteniéndose la amida I pura en un rendimiento de 10-70%.

Procedimiento general para la condensación del compuesto intermedio anilina Fa con un ácido carboxílico para formar el producto final I A una solución del ácido carboxílico (0.12 inmoles) en metanol (0.6 mi) se le añade a 0°C el cloruro de 4 - ( 4 , 6 -dimetoxi - 1 , 3 , 5 - triazin- 2 - il ) -4 -metil-morf olinio (0.12 mmoles) y se agita la solución durante 60 min. Se trata la mezcla con la anilina Fa (0.12 mmoles) y se ' continúa la agitación a 0°C durante 24 h. Se concentra la mezcla, se reparte el residuo entre una solución acuosa saturada de ajCOa y acetato de etilo, se seca la fase orgánica, se concentra y se purifica el residuo por HPLC-RP-18 preparativa usando un gradiente de acetonitrilo y agua (que contiene un 0.1% de trietilamina) o gel de sílice-NH2 empleando acetato de etilo/n-heptano, de este modo se obtiene el producto final I puro.

Ejemplo 1 [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-f luor-fenil] -amida del ácido 3 , 5-dicloro-piridina-2- carboxílico Por condensación del [ (S) -4- (5-amino-2-fluor-fenil) -4-metil-5, 6-dihidro-4H- [l, 3] oxazin-2-il] -carbamato de tert-butilo del ensayo Fl (R3 = Me) con el ácido 3, 5-dicloro-piridina-2-carboxílico y posterior desprotección aplicando el procedimiento H se obtiene el compuesto epigrafiado. EM (ESI): m/z = 398.1 [M+H]+.

Ejemplo 2 [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico Por condensación del [ (S) -4- (5-amino-2-fluor-fenil) -4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-2-il] -carbamato de tert-butilo del ensayo Fl (R3 = Me) con el ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico y posterior desprotección aplicando el procedimiento H se obtiene el compuesto epigrafiado. EM (ESI): m/z = 363.1 [M+H]+.

Ejemplo 3 [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4- il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-fluor-piridina-2 -carboxílico Por condensación del [ (S) -4- (5-amino-2-fluor-fenil) -4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-2-il] -carbamato de tert-butilo del ensayo Fl (R3 = Me) con el ácido 5-fluor-piridina-2-carboxílico y posterior desprotección aplicando el procedimiento H se obtiene el compuesto epigrafiado. EM (ESI): m/z = 347.0 [M+H]+.

Ejemplo 4 [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido piridina-2-carboxílico Por condensación del [ (S) -4- (5-amino-2-fluor-fenil) -4-metil-5, 6-di±ddro-4H- [1, ] coazin-2-il] -carbamato de tert-butilo del ensayo Fl (R3 = Me) con el ácido piridina-2-carboxílico y posterior desprotección aplicando el procedimiento H se obtiene el compuesto epigrafiado. EM (ESI): m/z = 329.0 [M+H]+.

Ejemplo 5 [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4 -fluor-fenil] -amida del ácido 5-trifluormetil-piridina-2-carboxílico Por condensación del [ (S) -4- (5-amino-2-fluor-fenil) -4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-2-il] -carbamato de tert-butilo del ensayo Fl (R3 = Me) con el ácido 5-trifluormetil-piridina-2-carboxílico y posterior desprotección aplicando el procedimiento H se obtiene el compuesto epigrafiado. EM (ESI) : m/z = 397.0 [M+H] + .

Ejemplo 6 [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3-fluor-piridina-2-carboxílico Por condensación del [ (S) -4- (5-amino-2-fluor-fenil) -4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-2-il] -carbamato de tert-butilo del ensayo F (R3 = Me) con el ácido 3-fluor-piridina- 2 - carboxí lico y posterior desprotección aplicando el procedimiento H se obtiene el compuesto epigraf iado .

EM (ESI) : m/z = 347.1.0 [M+H]+.

Ejemplo 7 [3 - ( ( S ) - 2 - amino- 4 -metil- 5 , 6 -dihidro- 4H- [ 1 ; 3 ] oxaz in-4 - il ) - 4 - f luor- fenil ] - amida del ácido 5-fluor-tiofeno-2-carboxílico Por condensación del [ ( S ) - 4 - ( 5 - amino - 2 - f luor -fenil) - 4-metil-5,6-dihidro-4H- [1,3] oxaz in- 2 - il ] -carbamato de tert-butilo del ensayo Fl (R3 = Me) con el ácido 5 - flúor- tiofeno- 2 - carboxí lico y posterior desprotección aplicando el procedimiento H se obtiene el compuesto epigrafiado.

EM (ESI) : m/z = 352.0 [M+H]+.

Ejemplo 8 [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6 - dihidro - H - [ 1 , 3 ] oxaz in- 4 - i 1 ) - 4 - f luor- fenil ] - amida del ácido 2-meti 1 - oxazol - 4 -carboxílico Por condensación del [ (S) -4- (5-amino-2-f luor-fenil) -4-metil-5, 6-dihidro-4H- [l,3]oxazin-2-il] -carbamato de tert-butilo del ensayo Fl (R3 = Me) con el ácido 2-metil-oxazol-4-carboxílico y posterior desprotección aplicando el procedimiento H se obtiene el compuesto epigrafiado. EM (ESI): m/z = 333.0 [M+H]+.

Ejemplo 9 [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-f luor-fenil] -amida del ácido 4-cloro-piridina-2-carboxílico Por condensación del [ ( S ) - 4 - ( 5 - amino- 2 - f luor-fenil) -4-metil-5,6-dihidro-4H- [1,3] oxazin- 2 - il] -carbamato de tert-butilo del ensayo Fl (R3 = Me) con el ácido 4 -cloro-piridina-2 -carboxílico y posterior desprotección aplicando el procedimiento H se obtiene el compuesto epigrafiado. EM (ESI) : m/z = 363.1 [M+H]+.

. Ejemplo 10 [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4 -f luor-f enil] -amida del ácido 5-cloro-tiof eno-2-carboxílico Por condensación del [ (S) -4- ( 5 -amino-2- flúor- f enil) -4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-2-il] -carbamato de tert -butilo del ensayo F (R3 Me) con el ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico y posterior desprotección aplicando el procedimiento H se obtiene el compuesto epigrafiado. EM (ESI): m/z = 368.0 [M+H]\ Ejemplo 11 [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-f luor-fenil] -amida del ácido tieno [2 , 3-c] iridina-7-carboxílico Por condensación del [ (S) -4- (5-amino-2-f luor-fenil) -4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-2-il] -carbamato de tert-butilo del ensayo F (R3 = Me) con el ácido tieno [2 , 3 -c] -piridina-7-carboxílico y posterior desprotección aplicando el procedimiento H se obtiene el compuesto epigrafiado. EM (ESI) : m/z = 385.0 [M+H] + .

Ejemplo 12 [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-f luor-f enil] -amida del ácido 3-f enil-piridina-2-carboxílico Por condensación del [ (S) -4- (5-amino-2-f luor-fenil) -4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-2-il] -carbamato de tert-butilo del ensayo Fl (R3 = Me) con el ácido 3-fenil-piridina-2-carboxílico y posterior desprotección aplicando el procedimiento H se obtiene el compuesto epigrafiado. EM (ESI): m/z = 405.0 [M+H]+.

Ejemplo 13 [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-f luor-f enil] -amida del ácido benzo [b] tiof eno-2-carboxílico Por condensación del [ (S) -4- ( 5 -amino-2- flúor- f enil) -4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-2-il] -carbamato de tert-butilo del ensayo Fl (R3 = Me) con el ácido benzo[b] tiofeno-2-carboxílico y posterior desprotección aplicando el procedimiento H se obtiene el compuesto epigrafiado. EM (ESI): m/z = 384.1 [M+H]+.

Ejemplo 14 [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3]oxazin-4-il) T4-f luor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-pirazina-2-carboxílico Por condensación del [ (S) -4- (5-amino-2-f luor-fenil) -4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-2-il] -carbamato de tert-butilo del ensayo Fl (R3=Me) con el ácido 5-cloro-pirazina-2-carboxílico y posterior desprotección aplicando el procedimiento H se obtiene el compuesto epigrafiado. EM (ESI): m/z = 364.0 [M+H]+.

Ejemplo 15 [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6 -dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-f luor-fenil] -amida del ácido 5-metil-piridina-2-carboxílico Por condensación del [ (S) -4- (5-amino-2-f luor-fenil) -4-metil-5, 6- dihidro-4H- [l,3]oxazin-2-il] -carbamato de tert-butilo del ensayo Fl (R3 Me) con el ácido 5-metil-piridina-2-carboxílico y posterior desprotección aplicando el procedimiento H se obtiene el compuesto epigrafiado. EM (ESI): m/z = 343.1 [M+H]+.

Ejemplo 16 [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4- 1) -4-f luor-f enil] -amida del ácido 3-trif luormetil-piridina -carboxílico Por condensación del [ (S) -4- (5-amino-2-f luor-f enil) -4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-2-il] -carbamato de tert-butilo del ensayo Fl (R3 = Me) con el ácido 3-trifluometil-piricÍLna-2-carboxílico y posterior desprotección aplicando el procedimiento H se obtiene el compuesto epigrafiado. EM (ESI): m/z = 397.0 [M+H]+.

Ejemplo 17 [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-f luor-fenil] -amida del ácido 5-metil-tiof eno-2-carboxílico Por condensación del [ (S) -4- (5-amino-2-fluor-fenil) -4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-2-il] -carbamato de tert-butilo del ensayo Fl (R3 = Me) con el ácido 5-metil-tiofeno-2-carboxílico y posterior desprotección aplicando el procedimiento H se obtiene el compuesto epigrafiado. EM (ESI): m/z = 348.1.0 [M+H] +.

Ejemplo 18 [3- ( (S) -2-amino-4-etil-5 , 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido piridina-2-carboxílico Por condensación del [ (S) -4- (5-amino-2-fluor-fenil) -4-etil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-2-il] -carbamato de tert-butilo del ensayo F2 (R3= Et) con el ácido piridina-2-carboxílico y posterior desprotección aplicando el procedimiento H se obtiene el compuesto epigrafiado. EM (ESI) : m/z = 343.1 [M+H]+.

Ejemplo 19 [3- ( (S) -2-amino-4-etil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico Por condensación del [ (S) -4- (5-amino-2-fluor-fenil) -4-etil-5, 6- dihidro-4H- [1, 3] oxazin-2-il] -carbamato de tert-butilo del ensayo F2 (R3= Et) con el ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico y posterior desprotección aplicando el procedimiento H se obtiene el compuesto epigrafiado. EM (ESI): m/z = 377.0 [M+H]+.

Ejemplo 20 [3- ( (S) -2-amino-4-etil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-f luor-f enil] -amida del ácido 5-metil-tiof eno-2 -carboxílico Por condensación del [ (S) -4- (5 -amino-2-f luor-f enil) -4-etil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-2-il] -carbamato de tert-butilo del ensayo F2 (R3= Et) con el ácido 5-metil-tiofeno-2-carboxilico y posterior desprotección aplicando el procedimiento H se obtiene el compuesto epigrafiado. EM (ESI): m/z = 362.0 [M+H]+.

Ejemplo 21 [3- ( (S) -2-amino-4-etil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-f luor-f enil] -amida del ácido 5-cloro- iof eno-2 -carboxílico Por dihidro-4H [1,3] oxazin-2-il] -carbamato de tert-butilo del ensayo F2 (R3= Et) con el ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico y posterior desprotección aplicando el procedimiento H se obtiene el compuesto epigrafiado. E (ESI): m/z = 382.1 [M+H]+.

Ejemplo 22 [3- ( (S) -2-amino-4-etil-5, 6 -dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4 -f luor-f enil] -amida del ácido 3 , 5-dicloro-piridina-2-carboxílico Por condensación del [ (S) -4- ( 5 -amino-2- flúor- f enil) -4-etil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-2-il] -carbamato de tert-butilo del ensayo F2 (R3 = Et) con el ácido 3, 5-dicloro-piridina-2-carboxílico y posterior desprotección aplicando el procedimiento H se obtiene el compuesto epigrafiado. EM (ESI) : m/z = 411.0 [M+H]+.

Ejemplo 23 [3- ( (S) -2-amino-4-etil-5, 6-dihidro-4H- [l, 3] oxazin-4-il) -4 -f luor-f enil] -amida del ácido 5-cloro-3-metil-piridina-2-carboxílico Por condensación del [ (S) -4- (5-amino-2-flúor-fenil) -4-etil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-2-il] -carbamato de tert-butilo del ensayo F2 (R3 = Et) con el ácido 5-cloro-3-raetil-piridina-2-carboxílico y posterior desprotección aplicando el procedimiento H se obtiene el compuesto epigrafiado. EM (ESI) : m/z = 391.1 [M+H]+.

Ejemplo 24 [3- ( (S) -2-amino-4-etil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 2-metil-oxazol-4-carboxílico Por condensación del [ (S) -4- (5-amino-2-fluor-fenil) -4-etil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-2-il] -carbamato de tert-butilo del ensayo F2 (R3 Et) con el ácido 2-metil-oxazol-4-carboxílico y posterior desprotección aplicando el procedimiento H se obtiene el compuesto epigrafiado. EM (ESI): m/z = 347.0 [M+H]\ Ejemplo 25 [3- ( (S) -2-anu\no-4-metil-5,6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico Por condensación del [ (S) -4- (5-amino-2-flúor-fenil) -4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-2-il] -carbamato de tert-butilo del ensayo Fl (R1 = Me) con el ácido 5-ciano-piricina-2-carboxIlico y posterior desprotección aplicando el procedimiento H se obtiene el compuesto epigrafiado. EM (ESI): m/z = 354.1 [M+H]+.

Ejemplo 26 [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5,6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-3-metil-piridina-2-carboxílico Por condensación del [ (S) -4- (5-ainino-2-fluor-fenil) -4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-2-il] -carbamato de tert-butilo del ensayo Fl (R1 = Me) con el ácido 5-cloro-3-metil-piridina-2-carboxílico y posterior desprotección aplicando el procedimiento H se obtiene el compuesto epigrafiado. EM (ESI): m/z = 377.0 [M+H]\ Ejemplo 27 [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3-metcxi-piridina-2-carboxílico Por condensación del [ (S) -4- (5-amino-2-fluor-fenil) -4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-2-il] -carbamato de tert-butilo del ensayo F (R1 = Me) con el ácido 3-metoxi-piridina-2-carboxílico y posterior desprotección aplicando el procedimiento H se obtiene el compuesto epigrafiado. EM (ESI): m/z = 359.0 [M+H] +.

Ejemplo 28 [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5,6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 2-metil-tiazol-4-carboxílico Por condensación del [ (S) -4- (5-amino-2-fluor-fenil) -4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-2-il] -carbamato de tert-butilo del ensayo Fl (R3 Me) con el ácido 2-metil-tiazol-4-carboxílico y posterior desprotección aplicando el procedimiento H se obtiene el compuesto epigrafiado. EM (ESI): m/z = 349.0 [M+H]\ Ejemplo 29 [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6 -dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido l-metil-lH-pirazol-3-carboxílico Por condensación del [ (S) -4- (5-amino-2-fluor-fenil) -4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-2-il] -carbamato de tert-butilo del ensayo Fl (R3 = Me) con el ácido 1-metil-lH-pirazol-3-carboxílico y posterior desprotección aplicando el procedimiento H se obtiene el compuesto epigrafiado.

EM (ESI): m/z = 332.0 [M+H]+.

Ejemplo 30 [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-metoxi-piridina-2-carboxílico Por condensación del [( S )- 4 -( 5 -amino- 2 - f luor-fenil) -4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-2-il] -carbamato de tert-butilo del ensayo Fl (R1 = Me) con el ácido 5 -metoxi -piridina- 2 -carboxílico y posterior desprotección aplicando el procedimiento H se obtiene el compuesto epigrafiado.

EM (ESI) : m/z = 359.0 [M+H]+.

Ejemplo 31 [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6 - dihidro - 4 H -[ 1 , 3 ] oxaz in- 4 - il ) -4 - f luor- feni 1] -amida del ácido 3- cloro-5-trifluormetil-piridina-2-carboxílico Por condensación del [ (S) -4- (5-amino-2-fluor-fenil) -4- metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-2-il] -carbamato de tert- butilo del ensayo Fl (R1 = Me) con el ácido 3-cloro-5-tri- fluormetil-piridina-2-carboxílico y posterior desprotección aplicando el procedimiento H se obtiene el compuesto epigrafiado. EM (ESI): m/z = 431.0 [M+H]+.

Ejemplo 32 [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4- il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 6-cloro-piridina-2- carbox lico Por condensación del [ (S) -4- (5-amino-2-fluor-fenil) -4- metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-2-il] -carbamato de tert- butilo del ensayo Fl (R1 = Me) con el ácido 6-cloro-piridina- 2-carboxílico y posterior desprotección aplicando el procedimiento H se obtiene el compuesto ep.igrafiado. EM (ESI) : m/z = 363.0 [M+H] + .

Ejemplo 33 [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3 , 5-difluor-piridina-2-carboxílico Por condensación del [ (S) -4- (5-amino-2-fluor-fenil) -4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-2-il] -carbamato de tert-butilo del ensayo Fl (R1 = Me) con el ácido 3,5-difluor-piridina-2-carboxílico y posterior desprotección aplicando el procedimiento H se obtiene el compuesto epigrafiado. EM (ESI) : m/z = 365.0 [M+H] +.

Ejemplo 34 [3 - ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6 -dihidro- H-[ 1 , 3 ] oxaz in- 4 - il ) - 4 - f luor- fenil ] -amida del ácido 3-metil- tiofeno- Por condensac ión del [ (S) -4- (5-amino-2-f luor-fenil) -4-metil-5, 6 -dihidro- H- [1,3] oxazin- 2 - il] -carbamato de tert-butilo del ensayo Fl (R1 = Me) con el ácido 3 -metil-tiofeno-2 -carboxílico y posterior desprotección aplicando el procedimiento H se obtiene el compuesto epigrafiado.

EM (ESI) : m/z = 384.0 [M+H] + .

Ejemplo 35 [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6 -dihidro- 4H - [ 1 , 3 ] oxaz in-4 - il )- 4 - flúor- fenil] - amida del ácido 3-cloro-5-fluor-piridina-2- carboxílico Por condensación del [ ( S ) - 4 - ( 5 -amino- 2 - f luor-fenil) -4-metil-5, 6 -dihidro- 4H- [1,3] oxazin- 2 - il] -carbamato de tert-butilo del ensayo Fl (R1 = Me) con el ácido 3 - c loro - 5 - f luor- piridina- 2 - carboxí lico y posterior desprotección aplicando el procedimiento H se obtiene el compuesto epigrafiado.

EM (ESI) : m/z = 381.0 [M+H]+.

Ejemplo 36 [3- ( (S) -6-amino-8-metil-5-oxa-7-aza-espiro[2,5]oct-6-en-8-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico Por condensación de la (S) -8- (5-amino-2-fluor-fenil) -.8-raetil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5] oct-6-en-6-ilamina con el ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (ESI): m/z = 389,2 [M+H] +.

Ejemplo 37 [3- ( (S) -6-amino-8-metil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5] oct-6-en-8-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3-fluor-piridina-2 -carboxílico Por condensación de la ( S ) - 8 - ( 5 - amino- 2 - f luor-fenil) -8-metil-5- oxa- 7-aza-espiro [2.5] oct-6-en-6-ilamina con el ácido 3 - f luor-pir idina- 2 - carboxí lico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro.

EM (ESI) : m/z = 373.2 [M+H]+.

Ejemplo 38 [3- ( (S) -6-amino-8-metil-5- oxa- 7 - aza - espiro [2.5] oc.t-6-en-8-il) - 4- fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-3-metil-piridina-2-carboxílico Por condensación de la (S) -8- (5-amino-2-fluor-fenil) -8-metil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5] oct-6-en-6-ilamina con el ácido 5-cloro-3 -metil-piridina-2-carboxílico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (ESI) : m/z = 403.4 [M+H]+.

Ejemplo 39 [3- ( (S) -6-amino-8-metil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5] oct-6-en-8-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-metoxi-piridina-2-carboxílico Por condensación de la (S) -8- (5-amino-2-fluor-fenil) -8-metil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5] oct-6-en-6-ilamina con el ácido 5-metoxi-piridina-2-carboxílico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM (ESI) : m/z = 385.3 [M+H]+.

Ejemplo 40 [3- ( (S) -6-amino-8-metil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5] oct-6-en-8-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-fluor-piridina-2-carboxílico Por condensación de la ( S ) - 8 - ( 5 - amino- 2 - f luor -fenil) -8-raetil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5] oct-6-en-6-ilamina con el ácido 5 - fluor-piridina- 2 -carboxílico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro.

EM (ESI) : m/z = 373.2 [M+H]+.

Ejemplo 41 [ 3 - ( ( S ) - 6 - amino- 8 -metil-5-oxa-7-aza-espiro[2.5] oct-6-en-8-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-ciano-piridina-2 -carboxílico Por condensación de la (S) -8- (5-amino-2-fluor-fenil) -8-metil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5] oct-6-en-6-ilamina con el ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro.

(ESI) : m/z = 380.2 [M+H] + Ejemplo 42 [3- ( (S) -6-amino-8-metil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5] oct-6-en- 8-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-difluormetoxi-piridina-2-carboxílico Por condensación de la (S) -8- (5-amino-2-fluor-fenil) -8-metil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5] oct-6-en-6-ilamina con el ácido 5-difluormetoxi-piridina-2-carboxílico (obtenido con arreglo al método de Suzuki, Y. y col., solicitud de patente internacional WO 2009/091016) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (ESI) : m/z = 421.1 [M+H]+.

Ejemplo 43 [3- ( (S) -6-amino-8-metil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5] oct-6-en-8-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido piridina-2-carboxílico Por condensación de la (S) -8- (5-amino-2-fluor-fenil) -8-metil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5] oct-6-en-6-ilamina con el ácido piridina-2-carboxílico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (ESI): m/z = 355.2 [M+H]+.

Ejemplo 44 [3- ( (S) -6-amino-8-metil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5] oct-6-en-8-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-pirimidina-2-carboxílico Por condensación de la (S) -8- (5-amino-2-fluor-fenil) -8-metil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5] oct-6-en-6-ilamina con el ácido 5-cloro-pirimidina-2-carboxílico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (ESI) : m/z = 390.2 [M+H]+.

Ejemplo 45 N- [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6 -dihidro-4H- [1, 3] Oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -2,3,3, 3-tetrafluor-propionamida Por condensación de la (S) -4- (5-amino-2-fluor-fenil) -4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-2 -ilamina con el ácido 2 , 3 , 3 , 3-tetrafluor-propiónico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (ESI) : m/z = 352.1 [M+H]+.

Ejemplo 46 [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 2 , 2 -difluor-ciclopropano-carboxílico Por condensación de la (S) -4- (5-amino-2-fluor-fenil) -4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1 , 3] oxazin-2 - ilamina con el ácido 2,2-difluor-ciclopropanocarboxílico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (ESI) : m/z = 328.2 [M+H]+.

Ejemplo 47 (S) -N- (3- (6-amino-8-metil-5-oxa-7-azaespiro [2.5] oct-6-en-8-il) -4-fluorfenil) -2 , 6-difluorbenzamida Por condensación de la (S) -8- (5-amino-2-fluor-fenil) -8-metil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5] óct-6-en- 6 -ilamina con el ácido 2 , 6-difluor-benzoico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo.

EM (ESI): m/z = 390.3 [M+H]+.

Ejemplo 48 (S) -N- (3- (6-amino-8-metil-5-oxa-7-azaespiro [2.5] oct-6- en-8-il) -4-fluorfenil) -3-cloropicolinamida Por condensación de la (S) -8- (5-amino-2-fluor-fenil) -8- metil-5-oxa-7-aza-espi.ro [2.5] oct-6-en-6-ilamina con el ácido 3-cloro-piridina-2-carboxílico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo.

EM (ESI): m/z = 389.2 [M+H]+.

Ejemplo 49 (S) -N- (3- (6-amino-8-metil-5-oxa-7-azaespiro [2.5] oct-6- en-8 -il) -4 -fluorfenil) -3 , 5-difluorpicolinamida Por condensación de la ( S )- 8 -( 5 - amino- 2 - f luor- fenil) -8-metil- 5 -oxa- 7 -aza-espiro [2.5] oct-6- en -6- ilamina con el ácido 3 , 5 - di f luor-piridina- 2 - carboxílico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo.

EM (ESI) : m/z = 391.3 [M+H]+.

Ejemplo 50 (S) -N- (3- (6-amino-8-metil-5-oxa-7-azaespiro [2.5] oct-6- -il) -4 -fluorfenil) -3-cloro-5- (trifluormetil) picolinamida Por condensación de la (S) -8- (5-amino-2-fluor-fenil) -8-metil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5] oct-6-en-6-ilaraina con el ácido 3-cloro-5-trifluormetil-piridina-2-carboxílico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM (ESI) : m/z = 457.3 [M+H]+.

Ejemplo 51 (S) -N- (3- (6-amino-8-metil-5-oxa-7-azaespiro [2.5] oct-6 -en-8-il) -4-fluorfenil) -3- (trifluormetil) picolinamida Por condensación de la (S) -8- (5-amino-2-fluor-fenil) -8-metil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5] oct-6-en-6-ilamina con el ácido 3 -trifluormetil-piridina-2-carboxilico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM (ESI) : Ejemplo 52 (S) -N- (3- (6-amino-8-metil-5-oxa-7-azaespiro [2.5] oct-6 il) -4-fluorfenil) -3-cloro-5-fluorpicolinamida Por condensación de la (S) -8- (5-amino-2-fluor-fenil) -8-metil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5] oct-6-en-6-ilamina con el ácido 3-cloro-5-fluor-piridina-2-carboxílico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM (ESI ) : m/z = 407.3 [M+H]+.

Ejemplo 53 (S) -N- (3- (6-amino-8-metil-5-oxa-7-azaespiro [2. ] oct-6-en-8-il) -4-fluorfenil) -3 , 5-dicloropicolinamida Por condensación de la ( S )- 8 -( 5 - amino - 2 - f luorfenil) -8-metil-5- oxa- 7 -aza-espiro [2.5] oct-6-en-6-ilamina con el ácido 3 , 5 -dicloro-piridina- 2 -carboxílico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo pálido.

EM (ESI) : m/z = 423.1 [M+H] + .

Ejemplo 54 (S) -N- (3- (6-amino-8-metil-5-oxa-7-azaespiro [2.5] oct-6-en-8-il) -4 -fluorfenil) -1- (trifluormetil) ciclopropano-carboxamida Por condensación de la (S) -8- (5-amino-2-fluor-fenil) -8-metil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5] oct-6-en-6-ilamina con el ácido 1-trifluormetil-ciclopropanocarboxílico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo pálido. EM (ESI): m/z = 386.4 [M+H]+.

Ejemplo 55 N- (3- ( (S) -6-amino-8-metil-5-oxa-7-azaespiro [2.5] oct-6-en-8-il) -4-fluorfenil) -2, 2-difluorciclopropanocarboxamida Por condensación de la (S) -8- (5-amino-2-fluor-fenil) -8-métil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5] oct-6-en-6-ilamina con el ácido rac-2 , 2-difluor-ciclopropanocarboxílico se obtiene una mezcla de epímeros del compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo.

EM (ESI) :. m/z = 354.2 [M+H]+.

Ejemplo 56 (S) -N- (3- (6-amino-8-metil-5-oxa-7-azaespiro [2.5] oct-6-en-8-il) -4 -fluorfenil) -4-cloro-l-metil-lH-pirazol-3-carboxamida Por condensación de la (S) -8- (5-amino-2-fluor-fenil) -8-metil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5] oct-6-en-6-ilamina con el ácido 4-cloro-l-metil-lH-pirazol-3-carboxílico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM (ESI) : m/z = 392.2 [M+H]+.

Ejemplo 57 (S) -N- (3- (6-amino-8-metil-5-oxa-7-azaespiro [ .5] oct-6-en-8-il) -4-fluorfenil) -5-cloro-4-metilisoxazol-3-carboxamida Por condensación de la (S) -8- (5-amino-2-fluor-fenil) -8-metil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5] oct-6-en-6-ilamina con el ácido 5-cloro-4-metil-isoxazol-3-carboxílico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo pálido. EM (ESI) : m/z = 393.2 [M+H] + .

Ejemplo 58 [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 1-trifluormetil-ciclo-propanocarboxilico Por condensación de la (S) -4- (5-amino-2-fluor-fenil) -4-metil- 5 , 6 -dihidro-4H- [1 , 3 ] oxazin-2- ilamina con el ácido 1-trifluormetil-ciclopropanocarboxílico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (ESI) : m/z = 360.1 [M+H]+.

Ejemplo 59 N- [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -3,3, 3-trifluor-propionamida Por condensación de la (S) -4- (5-amino-2-fluor-fenil) -4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-2-ilamina con el ácido 3 , 3 , 3 -trifluor-propiónico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro.

EM (ESI): m/z = 334.3 [M+H]+.

Ejemplo 60 (S) -N- (3- (2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H-l, 3-oxazin- -4-fluorfenil) -3- (2,2, 2-trifluoretoxi) picolinamida El ácido 3- (2, 2, 2-trifluor-etoxi) -piridina-2 -carboxílico se obtiene de la manera siguiente: a) a una solución del 3 -hidroxi-piridina-2-carboxilato de metilo (200 mg, 1.3 mmoles) en la N, N-dimetilformamida (2.0 mi) se le añade a 22 °C el hidruro sódico (al 55% en aceite, 64 mg) y se continúa la agitación hasta que cesa la formación de gas. Se enfría la suspensión a 0°C, se trata con trifluormetanosulfonato de trifluoretilo (728 mg) y se continúa la agitación a 22 °C durante 2 horas. Se reparte la mezcla entre una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y acetato de etilo, se seca la fase orgánica y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente n-heptano y acetato de etilo (3:1), obteniéndose el 3- (2 , 2 , 2-trifluor-etoxi) -piridina-2-carboxilato de metilo en forma de aceite verde pálido. EM (ESI): m/z = 236.2 [M+H]+. b) se trata una solución del 3- (2 , 2 , 2-trifluor-etoxi) - piridina-2-cárboxilato de metilo (216 mg, 0.9 inmoles) en metanol (1 mi) con una solución de hidróxido de litio (78 mg, 3.3 mmoles) en agua (0.1 mi) y se continúa la agitación a 22 °C durante 2 horas. Se concentra la solución y se tritura el residuo con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico. Se filtra la suspensión, se lava el residuo con agua y se seca, obteniéndose el ácido 3- (2, 2, 2-trifluor-etoxi) - piridina-2-carboxílico en forma de sólido incoloro. EM (ESI): m/z = 220.0 [M-H] " . c) por condensación del [ (S) -4- (5-amino-2-fluor-fenil) - 4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-2-il] -carbamato de tert- butilo con el ácido 3- (2 , 2 , 2-trifluor-etoxi) -piridina-2- carboxílico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco. EM (ESI): m/z = 427.1 [M+H]+.

Ejemplo 61 [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4- il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5 -difluormetoxi-piridina- 2-carboxílico Por condensación de la (S) -4- (5-amino-2-fluor-fenil) -4- metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-2-ilamina con el ácido 5-di-fluormetoxi-piridina-2-carboxílico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (ESI) : m/z = 395.0 [M+H]+.

Ejemplo 62 [3- ( (S) -2 -amino-4 -metil-5 , 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3-metil-oxetano-3-carboxílico Por condensación de la (S) -4- (5-amino-2-fluor-fenil) -4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-2-ilamina con el ácido 3-metil-oxetano-3-carboxílico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (ESI) : m/z = 322.0 [M+H]+.

Ejemplo 63 [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 4-metil-isoxazol-3-carboxílico Por condensación de la (S) -4- (5-amino-2-fluor-fenil) -4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-2-ilamina con el ácido 4-metil-isoxazol-3-carboxílico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (ESI) : m/z = 333.3 [M+H]+.

Ejemplo 64 [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6 -dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4 -flúor- fenil] -amida del ácido 4-cloro-lH-pirazol-3-carboxílico Por condensación de la (S) -4- (5-amino-2-fluor-fenil) -4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1 , 3] oxazin-2-ilamina con el ácido 4-cloro-lH-pirazol-3-carboxílico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (ESI) : m/z = 352.0 [M+H] +.

Ejemplo 65 [3- ( (4aS, 7aS) -2-amino-4a, 5-dihidro-4H-furo [3, 4-d] [1,3]-oxazin-7a-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-piridina-2 -carboxílico Síntesis del compuesto intermedio K A una solución de la rae- (4S, 4aS) -7a- (2-fluor-fenil) -4a, 5, 7, 7a-tetrahidro-4H-furo [3 , 4-d] [1 , 3] oxazin-2-ilamina (1.7 mmoles, compuesto intermedio J, obtención descrita en WO 2009/091016) en THF (20 mi) se le añaden sucesivamente el acetato sódico (1.9 mmoles) y bromuro de cianógeno (1.9 mmoles) y se calienta la mezcla reaccionante a 80 °C durante 8 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua (20 mi) , se extrae la fase acuosa con EtOAc, se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice empleando diclorometano/me anol (99:1), obteniéndose la rac-(4S,4aS) -7a- (2-fluor-fenil) -4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d] [1, 3] oxazin-2-ilamina (56 mg) en forma de goma incolora.

Síntesis de compuesto intermedio Ea una solución de la rae - ( 4 S , 4aS ) - 7a- ( 2 - f luor fenil)-4a,5,7, 7 a - tetrahidro - 4 H - furo [3,4- d] [ 1 , 3 ] oxaz in- 2 - ilaraina (0.21 mmoles) en ácido sulfúrico (del 98%, 1 mi) se le añade a 0°C el ácido nítrico fumante (0.014 mi) y se deja calentar la mezcla reaccionante a 25°C durante 30 min. Se vierte lentamente la mezcla sobre 5 mi de agua enfriada con hielo, se ajusta el pH a 7 usando una solución acuosa 2 N de NaOH y se extrae con dic lorometano . Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose la rae - ( 4 S , 4 aS ) - 7a - ( 2 - f luor- 5 - ni tro - fenil)-4a,5,7, 7 a- tetrahidro - 4H - furo [3,4- d] [1 , 3 ] oxazin- 2 - ilamina en bruto (50 mg) en forma de espuma ligeramente amarilla.

Síntesis de compuesto intermedio Fa A una solución de la rae- (4S, 4aS) -7a- (2-fluor-5-nitro- fenil) -4a, 5,7, 7a-tetrahidro-4H- furo [3 , 4-d] [1, 3] oxazin-2-il- amina (0.18 mmoles) en metanol (5 mi) y trietilamina (0.25 mi) se le añade Pd al 10 % sobre C (189 mg) y se hidrogena la mezcla a presión atmosférica durante 1 h. Se filtra la mezcla a través de Dicalite, se concentra el líquido filtrado y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice empleando un gradiente de diclorometano/metanol , obteniéndose la rae- (4S, 4aS) -7a- (5-mino-2-fluor-fenil) -4a, 5 , 7 , 7a-tetrahidro-4H-furo [3 , 4-d] [1, 3] oxazin-2-ilamina pura (12 mg) en forma de sólido ceroso incoloro. EM (ESI) : m/z = 252.2 [M+H]\ A una solución del ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico (0.048 mmoles) en eOH (0.3 mi) se le añade a 0°C el cloruro de 4- (4, 6-dimetoxi-l, 3, 5-triazin-2-il) -4 -metil-morfolinio (DMTMM, 0.062 mmoles), se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 5 min, posteriormente se le añade a 0°C una solución de la rae- (4S, 4aS) -7a- (5-amino-2-fluor-fenil) -4a, 5, 7, 7a-tetrahidro-4H-furo [3 , 4 -d] [1 , 3] oxazin-2-ilamina (0,048 mmoles) en MeOH (0.4 mi) y se continúa la agitación a esta temperatura durante 4 h. Se concentra la mezcla reaccionante, se reparte el residuo entre NaOH acuoso (1 N, 0.3 mi) y EtOAc, se seca la fase orgánica con Na2S04, se filtra y se concentra el líquido filtrado. Se tritura el residuo con éter de dietilo y se seca, obteniéndose el compuesto epigrafiado puro (10 mg) en forma de sólido blanco. EM (ESI): m/z = 391.1 [M+H] +.

Parte farmacológica Se lleva a cabo el siguiente ensayo para determinar la actividad de los compuestos de la presente invención.

Ensayo de la. inhibición de la BACE midiendo la descomposición TMEM27 celular Este ensayo se basa en el principio de la inhibición de la descomposición de la TMEM27 humana por acción de la BACE2 celular endógena en la línea celular murina Insle y vertido desde la superficie celular sobre el medio de cultivo con posterior detección en un ensayo ELISA. La inhibición de la BACE2 impide la descomposición y el vertido de una manera dependiente de la dosis.

La línea celular estable "INS-TMEM27" representa una línea celular derivada de la INSle con expresión inducible (empleando el sistema TetOn) de la hTMEM27 de longitud completa en una manera dependiente de la doxiciclina. Se cultivan las células a lo largo de todo el ensayo en un medio RPMI 1640 + Glutamax (Invitrogen) penicilina/estreptomicina, 10% de suero fetal bovino, piruvato 100 mM, beta-mercaptoetanol 5 mM, 100 microgramos/ml de G418 y 100 microgramos/ml de higromicina y se cultivan a 37°C en un incubador de cultivo celular estándar de C02 en forma de cultivo inadherente.

Se siembran las células INS-TMEM27 en placas de 96 hoyos. Después de 2 días de cultivo se añade el inhibidor de la BACE2 en un intervalo de concentraciones requerido por el ensayo y después de dos horas más se añade la doxiciclina hasta una concentración final de 500 ng/ml. Se incuban las células durante 46 horas más y se recoge el líquido sobrenadante para detectar las TMEM27 vertidas.

Se realiza un ensayo ELISA (empleando un par de anticuerpos de ratón ant i -TMEM27 -humano, dirigido contra el dominio extracelular de la TMEM27) para detectar la TMEM27 en el medio de cultivo. Se calcula la EC50 de la inhibición de la BACE2 empleando una lectura ELISA para cada concentración de inhibidor con un programa informático estándar de ajuste de curvas, por ejemplo el XLFit del programa de hoja de cálculo extensible Excel.

Los compuestos preferidos de la fórmula I tienen una actividad inhibidora en el anterior ensayo celular expresada en forma de valores IC50 que se sitúa con preferencia entre 5 nM y 50 µ? , con mayor preferencia entre 5 nM y 1 µ .

Por ejemplo, los compuestos siguientes tienen los siguientes valores IC50 (BACE2) en el ensayo recién de s c ri to .

Tabla 1: valores IC50 de compuestos de los ejemplos Composición farmacéutica Ejemplo A Pueden fabricarse de una manera convencional tabletas recubiertas de película que contengan los siguientes ingredientes : Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de polivinilpirrolidona en agua.

Se mezcla el granulado con almidón-glicolato sódico y estearato magnésico y se comprime, obteniéndose núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente.

Se barnizan los núcleos con una solución/suspensión acuosa de la composición de capa de película recién descrita.

Ejemplo B Por métodos convencionales pueden fabricarse cápsulas que contengan los siguientes ingredientes: Se tamizan los componentes, se mezclan y se envasan en cápsulas de tamaño 2.

Ejemplo C Las soluciones inyectables pueden tener la composición siguiente : Se disuelve el ingrediente activo en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyectables (una parte) . Se ajusta el pH a 5.0 con ácido acético. Se ajusta el volumen a 1.0 mi por adición de la cantidad restante del agua. Se filtra la solución, se envasa en viales empleando un exceso apropiado y se esteriliza.

Ejemplo D Por métodos convencionales se pueden fabricar cápsulas de gelatina blanda que contengan los ingredientes siguientes . fundida de los demás ingredientes y se envasa la mezcla en cápsulas de gelatina blanda del tamaño apropiado .

Las cápsulas de gelatina blanda y su contenido se tratan con arreglo a los procedimientos usuales.

Ejemplo E De un modo convencional pueden fabricarse bolsitas que contengan los ingredientes siguientes: Se mezcla el ingrediente activo con la lactosa, la celulosa microcristalina y la carboximetil-celulosa sódica y se granula con una mezcla de polivinilpirrolidona y agua. Se mezcla el granulado con estearato magnésico y los aditivos saborizantes y se envasa en bolsitas.

Se hace constar que. con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la. práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (36)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Compuestos de la fórmula I caracterizados porque R1 es hidrógeno o alquilo C1-7; R2 es hidrógeno o alquilo Ci-7; o R1 y R2 junto con el átomo de C al que están unidos forman un anillo cicloalquilo C3-7; R3 es alquilo Ci-7 o cicloalquilo C3-7; o R2 y R3 junto con los átomos de C a los que están unidos forman un anillo cicloalquilo C3- o un anillo 0-heterociclilo de 3 a 7 miembros; R4 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-7, halógeno, ciano y alcoxi Ci-7; R5 es i) arilo, sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos entre el grupo formado por alquilo Ci. 7, halógeno, halógeno-alquilo Ci_7, alcoxi Ci-7, halógeno-alcoxi C1-7, ciano, hidroxi-alquilo Ci-7, oxo y fenilo, ii) un heteroarilo, sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos entre el grupo formado por alquilo Ci-7, halógeno, halógeno-alquilo Ci-7, alcoxi C1-7, halógeno-alcoxi Ci-7, ciano, hidroxi-alquilo Ci-7, oxo y fenilo, iii) alquilo Ci-7, sin sustituir o sustituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos elegidos individualmente entre el grupo formado por halógeno, halógeno-alquilo Ci-7, alcoxi Ci-7, halógeno-alcoxi Ci-7, ciano e hidroxi-alquilo Ci-7, iv) anillo cicloalquilo C3-7, sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos entre el grupo formado por alquilo Ci-7, halógeno, halógeno-alquilo , alcoxi Ci_7í halógeno-alcoxi Ci-7, ciano e hidroxi-alquilo Ci-7, v) un anillo O-heterociclilo de 3 a 7 miembros, sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos entre el grupo formado por alquilo Ci-7, halógeno, halógeno-alquilo Ci-7, alcoxi Ci-7, halógeno-alcoxi C1-7, ciano e hidroxi-alquilo Ci-7, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .

2. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es hidrógeno o alquilo C1-7; R2 es hidrógeno o alquilo Ci- ; o R1 y R2 junto con el átomo de C al que están unidos forman un anillo cicloalquilo C3-7; R3 es alquilo Ci-7 o cicloalquilo C3-7; o R2 y R3 junto con los átomos de C a los que están unidos forman un anillo cicloalquilo C3-7 o un anillo 0-hetero-ciclilo de 3 a 7 miembros; R4 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-7, halógeno, ciano y alcoxi Ci-7; R5 es arilo o heteroarilo, el arilo o heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos entre el grupo formado por alquilo Ci- , halógeno, halógeno-alquilo Ci_7, alcoxi Ci-7, halógeno-alcoxi Ci-7, ciano, hidroxi-alquilo Ci-7, oxo y fenilo; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .

3. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizados porque R1 y R2 junto con el átomo de C al que están unidos forman un anillo cicloalquilo C3-7.

4. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizados porque R1 y R2 junto con el átomo de C al que están unidos forman un ciclopropilo .

5. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizados porque R1 y R2 son hidrógeno.

6. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizados porque R3 es alquilo Ci-7.

7. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque R3 es metilo.

8. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque R3 es etilo.

9. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque R4 es halógeno.

10. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque R4 es flúor.

11. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque R5 es heteroarilo, el heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos entre el grupo formado por alquilo Ci-7, halógeno, halógeno-alquilo Ci. 7, alcoxi C1-7, halógeno-alcoxi Ci-7, ciano, hidroxi-alquilo Ci- 7í oxo y fenilo.

12. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizados porque R5 es heteroarilo elegido entre el grupo formado por el piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 6-oxo-1, 6-dihidropiridazinilo, 5-oxo- , 5-dihidropirazinilo, pirrolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, pirazolo [1, 5-a] iridilo, imidazo [1 , 2-a] piridilo, tieno [2 , 3-c] piridilo, quinoxalinilo, benzo [b] tienilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, indazolilo y 3 , -dihidro-lH-isoquinolinilo, el heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos entre el grupo formado por alquilo Ci-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, alcoxi Ci-7, halógeno-alcoxi Ci-7, ciano, hidroxi-alquilo Ci-7, oxo y fenilo.

13. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizados porque R5 es heteroarilo elegido entre el grupo formado por el tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, 6-oxo-l, 6-dihidropiridazinilo, 5-oxo-4 , 5-dihidropirazinilo y imidazo [1, 2-a] piridilo, el heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos entre el grupo formado por alquilo Ci-7, halógeno, halógeno-alquilo Ci-7, alcoxi Ci-7, halógeno-alcoxi Ci- , ciano, hidroxi-alquilo Ci-7, oxo y fenilo.

14. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de. las reivindicaciones 1 a 13, caracterizados porque R5 es heteroarilo elegido entre el grupo formado por el tienilo, oxazolilo, piridilo, pirimidinilo y pirazinilo, el heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos entre el grupo formado por alquilo Ci-7, halógeno, halógeno-alquilo Ci-7, alcoxi Ci-7, halógeno-alcoxi Ci-7, ciano, hidroxi-alquilo Ci-7/ oxo y fenilo.

15. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizados porque Rs es heteroarilo elegido entre el grupo formado por el tienilo, oxazolilo, piridilo, pirimidinilo y pirazinilo sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo Ci- , alcoxi Ci_7, halógeno-alcoxi Ci-7, ciano, hidroxi-alquilo Ci-7, oxo y fenilo.

16. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizados porque R5 es heteroarilo elegido entre el grupo formado por el lH-pirazolilo, benzo [b] tiofenilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo, tieno[2,3-c]piridinilo y tiofenilo, el heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos entre el grupo formado por alquilo Ci-7, halógeno, halógeno-alcoxi Ci-7, halógeno-alquilo Ci- , alcoxi Ci-7, ciano y fenilo.

17. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y 16, caracterizados porque R5 es heteroarilo elegido entre el grupo formado por el lH-pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridinilo, sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-7, halógeno y ciano.

18. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y 16, caracterizados porque R5 es heteroarilo elegido entre el grupo formado por el lH-pirazol-3-ilo, benzo [b] tiofen-2-ilo, isoxazol-3 -ilo, oxazol-4 -ilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo, pirimidin-2-ilo( tiazol-4 -ilo, tieno [2, 3-c] piridin-7-ilo y tiofen-2-ilo, el heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos entre el grupo formado por metilo, flúor, cloro, difluormetoxi , trifluoretoxi , trifluormetilo, metoxi, ciano y fenilo.

19. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque R5 es fenilo, el fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos entre el grupo formado por alquilo Ci-7, halógeno, halógeno-alquilo C1- , alcoxi Ci-7, halógeno-alcoxi Ci-7, ciano, hidroxi-alquilo Ci-7, oxo y fenilo.

20. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y 19, caracterizados porque Rs es fenilo sustituido por uno o dos halógenos .

21. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a 10, caracterizados porque R5 es alquilo Ci-7, sin sustituir o sustituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco halógenos.

22. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y 21, caracterizados porque R5 es etilo sustituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco flúor.

23. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque R5 es anillo cicloalquilo C3.7, sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos entre el grupo formado por halógeno y halógeno-alquilo Ci-7.

24. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y 23, caracterizados porque R5 es ciclopropilo sustituido por uno o dos grupos elegidos entre el grupo formado por flúor y trifluormetilo .

25. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque R5 es un anillo O-heterociclilo de 3 a 7 miembros, sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos entre el grupo formado por alquilo Ci- , halógeno, halógeno-alquilo Ci- , alcoxi Ci-7, halógeno-alcoxi Ci-7/ ciano e hidroxi-alquilo Ci-7.

26. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y 25, caracterizados porque R5 es oxetanilo sustituido por metilo.

27. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-26, caracterizados porque son elegidos entre el grupo formado por: [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin- -il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3 , 5-dicloro-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-fluor-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-trifluormetil-piridina-2 -carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3-fluor-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4 -flúor- fenil] -amida del ácido 5-fluor-tiofeno-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 2-metil-oxazol-4-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4 -il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 4-cloro-piridina-2 -carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6 -dihidro-4H- [1,3] oxazin-4 -il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, ] oxazin-4-il) -4 -fluor-fenil] -amida del ácido tieno [2 , 3 -c] iridina-7 -carboxílico , [3- ( (S) -2-amino-4-met.il-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3-fenil-piridina-2-carboxílico , [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3]oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido benzo [b] tiofeno-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-pirazina-2-carboxílico, [3 - ( (S) -2-amino-4 -metil-5 , 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4 -il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-metil-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3 -trifluormetil-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-metil-tiofeno-2-carboxílico , [3- ( (S) -2-amino-4-etil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) - 4-fluor-fenil] -amida del ácido piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-etil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2 -amino-4-etil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) - 4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-metil-tiofeno-2-carboxílico, [3- ( (S) -2 -amino-4-etil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) - 4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico, [3- ( (S) -2 -amino-4-etil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) - 4-fluor-fenil] -amida del ácido 3 , 5-dicloro-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2 -amino-4-etil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) - 4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-3-metil-piridina-2-carboxílico, [3-( (S) -2 -amino-4-etil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4 -il) -4-fluor-fenil] -amida del. ácido 2-metil-oxazol-4-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida dél ácido 5-cloro-3-metil-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3-metoxi-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 2-metil-tiazol-4-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6 -dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4 -fluor-fenil] -amida del ácido l-metil-lH-pirazol-3 -carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-metoxi-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3-cloro-5-trifluormetil-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 6-cloro-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3 , 5-difluor-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6 -dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3-metil-tiofeno-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3]oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3-cloro-5-fluor-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -6-amino-8-metil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5] oct-6-en- 8-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -6-amino-8-metil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5] oct-6-en-8-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3 - fluor-piridina-2 -carboxílico, 3- ( (S) -6-amino-8-metil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5] oct-6-en-8-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-3-metil-piridina-2 -carboxílico, [3- ( (S) -6-amino-8-metil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5] oct-6-en-8-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-metoxi-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -6-amino-8-metil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5] oct-6-en-8-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-fluor-piridina-2 -carboxílico, [3- ( (S) -6-amino-8-metil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5] oct-6-en- 8-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -6-amino-8-metil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5] oct-6-en-8-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-difluormetoxi-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -6-amino-8-metil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5] oct-6-en-8-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -6-amino-8-metil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5] oct-6-en-8-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-pirimidina-2-carboxílico, N- [3 - ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -2,3, 3, 3-tetrafluor-propionamida, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6 -dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4 -fluor-fenil] -amida del ácido 2 , 2-difluor-ciclopropano-carboxílico, (S) -N- (3- (6-amino- 8 -metil-5-oxa-7-azaespiro [2.5] oct-6-en- 8- il) -4-fluorfenil) - 2 , 6-difluorbenzamida, (S) -N- (3 - (6-amino- 8 -metil-5-oxa-7-azaespiro [2.5] oct-6-en-8- il) -4-fluorfenil) - 3 -cloropicolinamida, (S) -N- (3- (6-amino- 8 -metil-5-oxa-7-azaespiro [2.5] oct-6-en- 8-il) -4-fluorfenil) - 3 , 5-difluorpicolinamida, (S) -N- (3- (6-amino- 8 -metil-5-oxa-7-azaespiro [2.5] oct-6-en-8- il) -4-fluorfenil) -3 -cloro-5- (trifluormetil) picolinamida, (S) -N- (3- (6-amino-8 -metil-5-oxa-7-azaespiro [2.5] oct-6-en-8-il) -4-fluorfenil) -3 - (trifluormetil) picolinamida, (S) -N- (3- (6-amino-8-metil-5-oxa-7-azaespiro [2.5] oct-6-en-8-il) -4-fluorfenil) -3-cloro-5-fluorpicolinamida, (S) -N- (3- (6 -amino-8-metil-5-oxa-7-azaespi.ro [2.5] oct-6-en-8-il) -4-fluorfenil) -3 , 5-dicloropicolinamida, (S) -N- (3- (6-amino-8-metil-5-oxa-7-azaespiro [2.5] oct-6- . en-8-il) -4-fluorfenil) -1-(trifluormetil)ciclopropanocarboxamida, N- (3- ( (S) -6-amino-8-metil-5-oxa-7-azaespiro [2.5] oct-6-en-8-il) -4-fluorfenil) -2 , 2-difluorciclopropanocarboxamida, (S) -N- (3- (6-amino-8-metil-5-oxa-7-azaespiro [2.5] oct-6-en-8-il) -4-fluorfenil) -4-cloro-l-metil-lH-pirazol-3-carboxamida, (S) -N- (3- (6-amino-8-metil-5-oxa-7-azaespiro [2.5] oct-6-en-8-il) -4-fluorfenil) -5-cloro-4-metilisoxazol-3-carboxamida, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4 -fluor-fenil] -amida del ácido 1- trifluormetil-ciclopropano-carboxílico, N- [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -3,3, 3-trifluor-propionamida, (S) -N- (3- (2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H-l, 3-oxazin-4-il) -4-fluorfenil) -3- (2,2, 2- trifluoretoxi) picolinamida, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-difluormetoxi-piridina-2-carboxílico, (S) -N- (3- (2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H-l, 3-oxazin-4-il) -4-fluorfenil) -3-metiloxetano-3-carboxamida, (S) -N- (3- (2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H-l, 3-oxazin-4-il) -4-fluorfenil) -4-metilisoxazol-3-carboxaraida, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 4-cloro-lH-pirazol-3 -carboxílico y [3- ( (4aS, 7aS) -2-amino-4a, 5-dihidro-4H-furo [3,4-d] [1, 3] oxazin-7a-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-piridina-2 -carboxílico, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

28. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-27, caracterizados porque son elegidos entre el grupo formado por: [3- ( (S) -2-amino-4-etil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3 , 5 -dicloro-piridina-2 -carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-etil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-3-metil-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-etil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) - 4-fluor-fenil] -amida del ácido 2-metil-oxazol-4-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-3-metil-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 2-metil-tiazol-4-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido l-metil-lH-pirazol-3 -carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 6-cloro-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3 , 5-difluor-piridina-2 -carboxílico, [3- ( (S) -6-amino-8-metil-5-oxa-7-aza-espiro [2.5] oct-6-en- 8-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-3-metil-piridina-2 -carboxílico, (S) -N- (3- (6-amino-8-metil-5-oxa-7-azaespiro [2.5] oct-6-en-8-il) -4-fluorfenil) -3 , 5-dicloropicolinamida y (S) -N- (3- (6-amino-8-metil-5-oxa-7-azaespiro [2.5] oct-6-en-8-il) -4-fluorfenil) -4-cloro-l-metil-lH-pirazol-3-carboxamida, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .

29. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son elegidos entre el grupo formado por : [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3 , 5-dicloro-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-fluor-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6 -dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6 -dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-trifluormetil-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4 -metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3-fluor-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-fluor-tiofeno-2-carboxilico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6 -dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 2-metil-oxazol-4 -carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 4-cloro-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6 -dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido tieno [2 , 3 -c] piridina-7-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3-fenil-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido benzo [b] tiofeno-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6 -dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-pirazina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-metil-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3 -trifluormetil-piridina-2 -carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-metil-tiofeno-2-carboxílico, [3- ( (S) -2 -amino- 4-etil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) - 4 - fluor- fenil] -amida del ácido piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2 -amino-4-etil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4 -il) - 4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2 -amino-4-etil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) - 4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-metil-tiofeno-2-carboxílico, [3- ( (S) -2 -amino-4-etil-5 , 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4 -il) - 4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico, [3- ( (S) -2 -amino-4-etil-5 , 6-dihidro-4H- [1 , 3 ] oxazin-4 - il ) - 4-fluor-fenil] -amida del ácido 3 , 5-dicloro-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2 -amino-4-etil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4 -il) - 4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-cloro-3-metil-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-e1_.il-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4 -fluor-fenil] -amida del ácido 2-metil-oxazol-4 -carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 5 -cloro-3 -metil-piridina-2 -carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5, 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4- il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3 -metoxi -piridina-2 -carboxílico, [3- ( (S) -2-araino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 2-metil-tiazol-4-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido l-raetil-lH-pirazol-3 -carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-met.il-5 , 6-dihidro-4H- [1,3] oxazin-4-il) -4 -fluor-fenil] -amida del ácido 5-metoxi-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3-cloro-5-trifluormet.il-piridina-2 -carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro~4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 6-cloro-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3 , 5-difluor-piridina-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6 -dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3 -metil-tiofeno-2-carboxílico, [3- ( (S) -2-amino-4-metil-5 , 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazin-4-il) -4-fluor-fenil] -amida del ácido 3-cloro-5-fluor-piridina-2-carboxí1ico, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

30. Proceso para sintetizar los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque consiste en: hacer reaccionar una amina de la fórmula II en la que de R1 a R4 tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y Boc es el grupo protector tert-butiloxi-carbonilo, con un ácido carboxílico de la fórmula en la que R5 tiene el significado definido en la reivindicación 1, en presencia de un reactivo de condensación, en condiciones básicas para obtener un compuesto de la fórmula IV y desproteger el compuesto de la fórmula IV con un ácido inorgánico para obtener el compuesto de la fórmula I en la que de R1 a R5 tienen los significados en la reivindicación 1.

31. Composiciones f rmacéuticas, caracterizadas porque contienen un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

32. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, caracterizados porque se usan como medicamentos.

33. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 33, caracterizados porque se usan como medicamentos destinados al tratamiento o prevención de enfermedades asociadas con la inhibición de la actividad de la BACE2.

34. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 34, caracterizados porque se usan como medicamentos destinados al tratamiento o prevención de la diabetes, en particular de la diabetes tipo 2.

35. Uso de los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30 para la manufactura de medicamentos destinados al tratamiento o prevención de enfermedades asociadas con la inhibición de la actividad de la BACE2.

36. Uso de conformidad con la reivindicación 35, para la manufactura de medicamentos destinados al tratamiento o prevención de la diabetes, en particular de la diabetes tipo