MX2012005694A - Metodo para el tratamiento de transtornos proliferativos y otras condiciones patologicas mediadas por la actividad de cinasa de cbr-abl, c-kit, ddr1, ddr2 o pdgf-r. - Google Patents
Metodo para el tratamiento de transtornos proliferativos y otras condiciones patologicas mediadas por la actividad de cinasa de cbr-abl, c-kit, ddr1, ddr2 o pdgf-r.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a un régimen para la administración de una pirimidil-amino-benzamida de la fórmula (I): en donde los radicales como se definen en la presente, o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para el tratamiento de trastornos proliferativos, en particular tumores sólidos o líquidos, y otras condiciones patológicas mediadas por la oncoproteína de Bcr 15 AbI, el receptor de cinasa de tirosina transmembrana celular c-Kit, o la actividad de cinasa de DDR1 (receptor de dominio de discoidina 1), DDR2 (receptor de dominio de discoidina 2), o PDGF-R (receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas), en donde la pirimidil-amino-benzamida de la fórmula I y, opcionalmente, los vehículos farmacéuticamente aceptables, se dispersan en una preparación de fruta.
Description
MÉTODO PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS
PROLIFERATIVOS Y OTRAS CONDICIONES PATOLÓGICAS MEDIADAS POR LA ACTIVIDAD DE CINASA DE BCR-ABL, C-KIT.
DDR1. DDR2 O PDGF-R
La presente invención se refiere a un régimen para la administración de una pirimidil-amino-benzamida de la fórmula I
en donde:
(a) Py denota 3-piridilo,
R, representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, o fenil-alquilo inferior;
R2 representa hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido por uno o más radicales R3 idénticos o diferentes, cicloalquilo, benzo-cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno del anillo, y cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están
¡nsustituidos o mono- o poli-sustituidos; y
R3 representa hidroxilo, alcoxilo inferior, aciloxilo, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- o N,N-di-sustituido, amino, amino mono- o di-sustitu¡do, cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno del anillo, y cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos;
o en donde Ri y R2 representan juntos alquileno con cuatro, cinco o seis átomos de carbono opcionalmente mono- o disustituido por alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, amino mono- o di-sustituido, oxo, piridilo, pirazinilo o pirimidinilo; benzalquileno con cuatro o cinco átomos de carbono; oxa-alquileno con un átomo de oxígeno y tres o cuatro átomos de carbono; o aza-alquileno con un átomo de nitrógeno y tres o cuatro átomos de carbono, en donde el átomo de nitrógeno está insustituido o sustituido por alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, carbamoil-alquilo inferior, carbamoil-alquilo inferior N-mono- o N ,N-di-sustituido, cicloalquilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carboxilo, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, pirimidinilo, o pirazinilo;
R4 representa hidrógeno, alquilo inferior, o halógeno; o
(b) Py denota 5-pirimidilo, es hidrógeno, R2 es [[(3S)-3-
(dimetil-amino)-l -pirrolidinil]-metil]-3-(trifluoro-metil)-fenilo, y R es metilo;
o de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el tratamiento de trastornos proliferativos, en particular tumores sólidos o líquidos, y otras condiciones patológicas mediadas por la oncoproteína de Bcr-Abl, el receptor de cinasa de tirosina transmembrana celular c-Kit, o la actividad de cinasa de DDR1 (receptor de dominio de discoidina 1), DDR2 (receptor de dominio de discoidina 2), o PDGF-R (receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas).
El compuesto de la fórmula I, en donde Py denota 3-piridilo, R, representa hidrógeno, R2 representa 5-(4-metil-1 H-imidazol-1 - i I ) - 3 -(trifluoro-metil)-fenilo, y R4 representa metilo, se conoce bajo el Nombre Internacional No Patentado "Nilotinib". El Nilotinib (4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-/V-[5-(4-metil-1 H-imidazol-1 - i I ) - 3-(trifluoro-metil)-fenll]-benzamida) está aprobado y se comercializa en la forma de su sal de monohidrato de monoclorhidrato bajo la marca TaslgnaMR. Nilotinib es un inhibidor competitivo de ATP para Bcr-Abl y también inhibe la actividad de cinasa de c-Kit, DDR1, DDR2, y PDGF-R en concentraciones clínicamente relevantes. TasignaMR está disponible como una cápsula de gelatina dura de 200 miligramos para su administración oral para el tratamiento de leucemia mieloide crónica (CML) positiva para Fiiadelfia en la fase crónica (CP) y en la fase acelerada (AP) en los pacientes resistentes o intolerantes a cuando menos una terapia anterior que incluya imatinib. Para el
tratamiento de leucemia mieloide crónica (CML), se aplica una dosis diaria de 800 miligramos de nilotinib en dos dosis de 400 miligramos cada una.
Se estudió el efecto del alimento sobre los parámetros farmacocinéticos de la dosis oral de 400 miligramos de nilotinib en la formulación de la cápsula mencionada anteriormente en sujetos humanos. La administración concomitante de nilotinib con alimento aumentó de una manera significativa la exposición de los sujetos. En este estudio, la exposición total (AUC0-t) fue del 82 por ciento y la Cmax fue del 112 por ciento después de un desayuno alto en grasa, mientras que el incremento en la exposición total (AUC0.t) fue del 29 por ciento y la Cmax fue del 55 por ciento después de un desayuno bajo en grasa, dado 30 minutos antes de la dosificación. En vista de estos descubrimientos, se recomienda que el nilotinib no deberá tomarse con alimento, con el objeto de minimizar el efecto del alimento sobre la biodisponibilidad del nilotinib. Por ejemplo, se incluye una información en este aspecto en las secciones 4.2, 4.4 y 4.5 del SPC (Compendio de las Características de Producto) de la autorización de comercialización para TasignaMR emitida por la Agencia de Medicina Europea (EMEA). La ingestión concurrente de jugo de toronja también dio como resultado un incremento modesto en la absorción de nilotinib; la Cmax se incrementó por el 60 por ciento y la AUC se incrementó por el 29 por ciento (Yin OQ, Gallagher N, Li A y colaboradores, J Clin Pharmacol. 2010; 50: 188- Ciertos pacientes, por ejemplo los pacientes ancianos y los pacientes pediátricos, algunas veces tienen dificultades para tragar las cápsulas de gelatina dura como una totalidad. Para estos pacientes, que sufran de un trastorno proliferativo, en particular un trastorno de tumor sólido o líquido, u otras condiciones patológicas mediadas por la actividad de cinasa de Bcr-Abl, c-Kit, DDR1, DDR2 o PDGF-R, se requiere una forma de dosificación alternativa para el nilotinib. Para los pacientes pediátricos, también es deseable la flexibilidad de la dosificación, con el objeto de permitir que la dosificación se ajuste de acuerdo con el peso del cuerpo.
De una manera sorprendente, ahora se ha encontrado que el problema descrito anteriormente se puede resolver mediante la administración oral de nilotinib dispersada en una preparación de fruta.
De una manera más específica, como se muestra en los
Ejemplos, una sola administración oral de 400 miligramos de nilotinib (el contenido de dos cápsulas de 200 miligramos de nilotinib), dispersada en una cucharadita de compota de manzana es bioequivalente a una sola administración oral de 400 miligramos de nilotinib dada como las cápsulas intactas. Sin embargo, no se ha encontrado que la misma cantidad dispersada en yogurt simple sin grasa sea bioequivalente.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de un trastorno proliferativo u otras condiciones patológicas mediadas por la actividad de cinasa de Bcr-Abl, c-Kit, DDR1, DDR2 o PDGF-R, el cual comprende la administración oral de una dosis efectiva de una pirimidil-amino-benzamida de la fórmula I:
en donde los radicales tienen los significados proporcionados anteriormente, o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y opcionalmente, otros vehículos farmacéuticamente aceptables, dispersados en una preparación de fruta, a un paciente humano que lo necesite.
Los términos generales utilizados anteriormente en la presente y más adelante en la presente, de preferencia tienen, dentro del contexto de esta divulgación, los siguientes significados, a menos que se indique de otra manera:
El prefijo "inferior" denota un radical que tiene hasta, e incluyendo, un máximo de 7, en especial hasta, e incluyendo, un máximo de 4 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión lineales o ramificados con ramificación individual o múltiple.
Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, sales, y similares, esto también significa un solo compuesto, sal, o similar.
Alquilo inferior es de preferencia alquilo con desde, e incluyendo, 1 hasta, e incluyendo 7, de preferencia desde e incluyendo 1 hasta, e incluyendo, 4, y es lineal o ramificado; de preferencia, alquilo inferior es butilo, tal como butilo normal, butilo secundario, isobutilo, butilo terciario, propilo, tal como propilo normal o isopropilo, etilo, o metilo. De preferencia alquilo inferior es metilo, propilo o butilo terciario.
Acilo inferior es de preferencia formilo o alquilo inferior-carbonilo, en particular acetilo.
Un grupo arilo es un radical aromático que está enlazado con la molécula por medio de un enlace localizado en un átomo de carbono del anillo aromático del radical. En una modalidad preferida, arilo es un radical aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, en especial fenilo, naftilo, tetrahidro-naftilo, fluorenilo o fenantrenilo, y está insustituido o sustituido por uno o más, de preferencia hasta tres, en especial uno o dos sustituyentes seleccionados en especial a partir de amino, amino mono- o di-sustituido, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquinilo inferior, fenilo, hidroxilo, hidroxilo eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxilo, carboxilo esterificado, alcanoílo, benzoílo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- o ?,?-di-sustituido, amidino, guanidino, ureido, mercapto, sulfo, tioalquilo inferior, tiofenilo, fenil-tioalquilo inferior, alquilo inferior-tiofenilo, alquilo inferior-sulf inilo, fenil-sulfinilo, fenil-alquilo inferior-sulfinilo, alquilo inferior-fenil-sulfinilo, alquilo inferior-sulfonilo, fenil-sulfonilo, fenil-alquilo inferior- sulfonilo, alquilo inferior-fenil-sulfonilo, halo-alquilo inferior-mercapto, halo-alquilo inferior-sulfonilo, tal como en especial trifluoro-metan-sulfonilo, dihidroxibora (-B(OH)2), heterociclilo, un grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico y alquilendioxilo inferior enlazados en los átomos de carbono adyacentes del anillo, tal como metilendioxilo. Arilo es más preferiblemente fenilo, naftilo o tetrahidro-naftilo, que en cada caso está ya sea insustituido o independientemente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que comprende halógeno, en especial flúor, cloro, o bromo; hidroxilo; hidroxilo eterificado por alquilo inferior, por ejemplo, por metilo, por halo-alquilo inferior, por ejemplo, trifluoro-metilo, o por fenilo; alquilendioxilo inferior enlazado con dos átomos de carbono adyacentes, por ejemplo, metilendioxilo, alquilo inferior, por ejemplo, metilo, o propilo; halo-alquilo inferior, por ejemplo, trifluoro-metilo; hidroxi-alquilo inferior, por ejemplo, hidroxi-metilo, o 2-hidroxi-2-propilo; alcoxilo inferior-alquilo inferior; por ejemplo, metoxi-metilo, o 2-metoxi-etilo; alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, por ejemplo, metoxi-carbonil-metilo; alquinilo inferior, tal como 1 -propi ni lo ; carboxilo esterificado, en especial alcoxilo inferior-carbonilo, por ejemplo, metoxi-carbonilo, n-propoxi-carbonilo o ¡so-propoxi-carbonilo; carbamoílo N-mono-sustituido, en particular carbamoílo mono-sustituido por alquilo inferior, por ejemplo, metilo, propilo normal o iso-propilo; amino; alquilo inferior-amino, por ejemplo, metil-amino; di-alquilo inferior-amino, por ejemplo, dimetil-amino, o dietil-amino; alquileno inferior- amino, por ejemplo, pirrolidino o piperidino; oxa-alquileno inferior-amino, por ejemplo, morfolino, aza-alquileno inferior-amino, por ejemplo, piperazino, acil-amino, por ejemplo, acetil-amino, o benzoil-amino; alquilo inferior-sulfonilo, por ejemplo, metil-sulfonilo; sulfamoílo; o fenil-sulfonilo.
Un grupo cicloalquilo es de preferencia ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, y puede estar insustituido o sustituido por uno o más, en especial uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo definido anteriormente como los sustituyentes para arilo, más preferiblemente por alquilo inferior, tal como metilo, alcoxilo inferior, tal como metoxilo o etoxilo, o hidroxilo, y además por oxo, o está fusionado a un anillo benzo, tal como en benzo-ciclopentilo o benzo-ciclohexilo.
Alquilo sustituido es alquilo como se define al final, en especial alquilo inferior, de preferencia metilo; en donde uno o más, en especial hasta tres sustituyentes pueden estar presentes, primordialmente a partir del grupo seleccionado a partir de halógeno, en especial flúor, amino, N-alquilo inferior-amino, N,N-di-alquilo inferior-amino, N-alcanoílo inferior-amino, hidroxilo, ciano, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, y fenil-alcoxi.lo inferior-carbonilo. En especial, se prefiere trifluoro-metilo.
Amino mono- o di-sustituido es en especial amino sustituido por uno o dos radicales seleccionados independientemente uno del otro, a partir de alquilo inferior, tal como metilo; hidroxi-alquilo inferior, tal como 2-hidroxi-etilo; alcoxilo inferior-alquilo inferior, tal como metoxi-etilo; fenil-alquilo inferior, tal como bencilo o 2-fenil-etilo; alcanoílo inferior, tal como acetilo; benzoílo; benzoílo sustituido, en donde el radical de fenilo está en especial sustituido por uno o más, de preferencia uno o dos sustituyentes seleccionados a partir de nitro, amino, halógeno, N-alquilo inferior-amino, N,N-di-alquilo inferior-amino, hidroxilo, ciano, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, alcanoílo inferior, y carbamoílo; y fenil-alcoxilo inferior-carbonilo, en donde el radical de fenilo está insustituido o en especial sustituido por uno o más, de preferencia uno o dos sustituyentes seleccionados a partir de nitro, amino, halógeno, N-alquilo inferior-amino, N,N-di-alquilo inferior-amino, hidroxilo, ciano, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, alcanoílo inferior, y carbamoílo; y es de preferencia N-alquilo inferior-amino, tal como N-metil-amino, hidroxi-alquilo inferior-amino, tal como 2-hidroxi-etil-amino, o 2-hidroxi-propilo, alcoxilo inferior-alquilo inferior, tal como metoxi-etilo, fenil-alquilo inferior-amino, tal como bencil-amino, N,N-di-alquilo inferior-amino, N-fenil-alquilo inferior-N-alquilo inferior-amino, N,N-di-alquilo inferior-fenil-amino, alcanoílo inferior-amino, tal como acetil-amino, o un sustituyente seleccionado a partir del grupo que comprende benzoil-amino y fenil-alcoxilo inferior-carbonil-amino, en donde el radical de fenilo en cada caso está insustituido o en especial sustituido por nitro o amino, o también por halógeno, amino, N-alquilo inferior-amino, N,N-di-alquilo inferior-amino, hidroxilo, ciano, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, alcanoílo inferior, carbamoílo o amino-carbonil-amino. Amino di-sustituido también es
1 I
alquileno inferior-amino, por ejemplo, pirrolidino, 2-oxo-pirrolidino o piperidino; oxa-alquileno inferior-amino, por ejemplo, morfolino, o aza-alquileno inferior-amino, por ejemplo, piperazino o piperazino N-sustituido, tal como N-metil-piperazino o N-metoxi-carbonil-piperazino.
Halógeno es en especial flúor, cloro, bromo, o yodo, en especial flúor, cloro, o bromo.
Hidroxilo eterificado es en especial alquiloxilo de 8 a 20 átomos de carbono, tal como deciloxilo normal, alcoxilo inferior (preferido), tal como metoxilo, etoxilo, isopropiloxilo, o terbutiloxilo, fenil-alcoxilo inferior, tal como benciloxilo, feniloxilo, halo-alcoxilo inferior, tal como trifluoro-metoxilo, 2,2,2-trifluoro-etoxilo o 1,1,2,2-tetraf luoro-etoxilo, o alcoxilo inferior que está sustituido por heteroarilo mono- o bi-cíclico que comprende uno o dos átomos de nitrógeno, de preferencia alcoxilo inferior que está sustituido por imidazolilo, tal como 1 H-imidazol-1 -ilo, pirrolilo, bencimidazolilo, tal como 1 -bencimidazolilo, piridilo, en especial 2-, 3- o 4-piridilo, pirimidinilo, en especial 2-pirimidinilo, pirazinilo, isoquinolinilo, en especial 3-isoquinolinilo, quinolinilo, indolilo o tiazolilo.
Hidroxilo esterificado es en especial alcanoiloxilo inferior, benzoiloxilo, alcoxilo inferior-carboniloxilo, tal como terbutoxi-carboniloxilo, o fenil-alcoxilo inferior-carboniloxilo, tal como benciloxi-carboniloxilo.
Carboxilo esterificado es en especial alcoxilo inferior-carbonilo, tal como terbutoxi-carbonilo, iso-propoxi-carbonilo, metoxi-carbonilo o etoxi-carbonilo, fenil-alcoxilo inferior-carbonilo, o f eniloxi-carbonilo.
Alcanoílo es primordialmente alquil-carbonilo, en especial alcanoílo inferior, por ejemplo, acetilo.
Carbamoílo N-mono- o N,N-di-sustituido está en especial sustituido por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir de alquilo inferior, fenil-alquilo inferior e hidroxi-alquilo inferior, o alquileno inferior, oxa-alquileno inferior o aza-alquileno inferior opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno terminal.
Un grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno del anillo y cero o un átomo de oxígeno y cero o un átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos, se refiere a una fracción heterocíclica que está insaturada en el anillo que enlaza el radical de heteroarilo con el resto de la molécula en la fórmula I, y es de preferencia un anillo, en donde, en el anillo de enlace, pero opcionalmente también en cualquier anillo empalmado, cuando menos un átomo de carbono es reemplazado por un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde el anillo de enlace de preferencia tiene de 5 a 12, más preferiblemente 5 ó 6 átomos del anillo; y el cual puede estar insustituido o sustituido por uno o más, en especial uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo definido anteriormente como los sustituyentes para arilo, más preferiblemente por alquilo inferior, tal como metilo, alcoxilo inferior, tal como metoxilo o etoxilo, o hidroxilo. De preferencia el grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico se selecciona a partir de 2H-pirrolilo, pirrolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, pirazolilo, indazolilo, purinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalilo, quinazolinilo, quinolinilo, pteridinilo, indolizinilo, 3H-indolilo, indolilo, isoindolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furazanilo, benzo-[d]-pirazolilo, tienilo y furanilo. Más preferiblemente el grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico se selecciona a partir del grupo que consiste en pirrolilo, imidazolilo, tal como 1 H-imidazol-1 -ilo, bencimidazolilo, tal como 1 -bencimidazolilo, indazolilo, en especial 5-indazolilo, piridilo, en especial 2-, 3- o 4-piridilo, pirimidinilo, en especial 2-pirimidinilo, pirazinilo, isoquinolinilo, en especial 3-isoquinolinilo, quinolinilo, en especial 4- u 8-quinolinilo, indolilo, en especial 3-indolilo, tiazolilo, benzo-[d]-pirazolilo, tienilo, y furanilo. En una modalidad preferida de la invención, el radical de piridilo está sustituido por hidroxilo en la posición orto para el átomo de nitrógeno y por consiguiente existe cuando menos parcialmente en la forma del tautómero correspondiente, el cual es piridin-(1 H)2-ona. En otra modalidad preferida, el radical de piridinilo está sustituido por hidroxilo tanto en la posición 2 como 4 y, por consiguiente, existe en diferentes formas tautoméricas, por ejemplo, como pirimidin-(1 H, 3H)-2,4-diona.
Heterociclilo es en especial un sistema heterocíclico de cinco,
seis o siete miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados a partir del grupo que comprende nitrógeno, oxígeno, y azufre, el cual puede estar insaturado o total o parcialmente saturado, y está insustituido o sustituido en especial por alquilo inferior, tal como metilo, fenil-alquilo inferior, tal como bencilo, oxo, o heteroarilo, tal como 2-piperazinilo; heterociclilo es en especial 2- o 3-pirrolidinilo, 2-oxo-5-pirrolidinilo, piperidinilo, N-bencil-4-piperidinilo, N-alquilo inferior-4-piperídinilo, N-alquilo inferior-piperazinilo, morfolinilo, por ejemplo, 2- o 3-morfolinilo, 2-oxo-1 H-azepin-3-ilo, 2-tetrahidro-furanilo, o 2-metil-1 ,3-dioxolan-2-ilo.
Las pirimidil-amino-benzamidas dentro del alcance de la fórmula I, en donde Py es 3-piridilo, y el proceso para su elaboración, se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 04/005281 , la cual se incorpora a la presente solicitud como referencia.
La pirimidil-amino-benzamida de la fórmula I, en donde Py denota 5-pirimidilo, Ri es hidrógeno, R2 es [[(3S)-3-(dimetil-amino)-1 -pirrolidinil]-metil]-3-(trifluoro-metil)-fenilo, y R4 es metilo, también es conocida como INNO-406. El compuesto, su elaboración, y las composiciones farmacéuticas adecuadas para su administración, se dan a conocer en la Patente Europea Número EP1533304A.
Las sales farmacéuticamente aceptables de las pirimidil-amino-benzamidas de la fórmula I, en donde Py es 3-piridilo, son en especial aquéllas que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO2007/015871. En una modalidad preferida,
el nilotin ib se emplea en la forma de su monohidrato de monoclorhidrato. La Publicación Internacional Número WO2007/ 015870 da a conocer ciertos polimorfos de nilotinib y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo útiles para la presente invención. Una formulación adecuada para la administración del monohidrato de monoclorhidrato de nilotinib se describe en la Publicación Internacional Número WO2008/037716.
Como se utiliza en la presente, la expresión "un trastorno proliferativo u otras condiciones patológicas mediadas por la actividad de cinasa de Bcr-Abl, c-Kit, DDR 1 , DDR2 o PDGF-R" significa melanoma, en especial melanoma que aloja mutaciones de c-KIT, cáncer de mama, cáncer del colon, cáncer de pulmón, cáncer de la próstata o sarcoma de Kaposi, tumores estromales gastrointestinales (GIST), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia que responde a una inhibición de la actividad de cinasa de tirosina de Abl, tal como leucemia mieloide crónica (CML), y leucemia linfoblástica aguda positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+ALL), mesotelioma, mastocitosis sistémica, síndrome híper-eosinofílico (HES), fibrosis, en especial fibrosis hepática y fibrosis renal, artritis reumatoide, poliartritis, esclerodermia, lupus eritematoso, enfermedades del injerto contra el huésped, neurofibromatosis, hipertensión pulmonar, en especial, hipertensión arterial pulmonar, enfermedad de Alzheimer, seminomas y disgerminomas, y soriasis. De preferencia, el régimen descrito en la presente se aplica en los siguiente trastornos y condiciones: GIST, CML, Ph+ ALL,
mastocitosis sistémica, HES, fibrosis, esclerodermia, neuro-fibromatosis e hipertensión arterial pulmonar.
En una modalidad de la presente invención, el trastorno se selecciona a partir de leucemia mieloide crónica (CML) y Ph+ ALL, más preferiblemente leucemia mieloide crónica (CML).
En otra modalidad de la presente invención, el trastorno se selecciona a partir de tumores estromales gastro-intestinales (GIST) y melanoma, en especial melanoma que aloja mutaciones de c-Kit.
En otra modalidad de la presente invención, el trastorno se selecciona a partir de mastocitosis sistémica y síndrome híper-eosinofílico (HES).
En una modalidad adicional de la presente invención, el trastorno se selecciona a partir de esclerodermia sistémica, neurofibromatosis, e hipertensión arterial pulmonar.
Como se utiliza en la presente, la expresión "Cmax" significa la máxima concentración pico en plasma.
Como se utiliza en la presente, la expresión "AUC" significa el área bajo la curva de concentración de plasma.
En el texto "administración oral de una pirimidil-amino-benzamida de la fórmula I dispersada en una preparación de fruta", como se utiliza en la presente, de preferencia significa que el compuesto de la fórmula I, solo o junto con cuando menos un vehículo farmacéuticamente adecuado, se dispersa en una preparación de fruta, y se administra, de preferencia manualmente, a la boca del paciente humano con un dispositivo adecuado, por
ejemplo, una cuchara. Si se desea, se pueden consumir de 100 a 250 mililitros de agua junto con la preparación de fruta.
Como se utiliza en la presente, el término "preparación de fruta" significa un jugo, compota o puré preparado a partir de frutas, más preferiblemente a partir de manzanas, peras, o duraznos, más preferiblemente manzanas. En una modalidad preferida de la invención, la preparación de fruta empleada es compota de manzana. La compota de manzana está disponible bajo la marca Andros® Applesauce, Mott's® Applesauce y Odenwald Apfelmus (Odenwald-Früchte GmbH, Alemania). Se sabe que la toronja afecta la cinética de la absorción del fármaco en los pacientes humanos. Por consiguiente, el término "preparación de fruta" no abarca ningún jugo, compota o puré preparado a partir de toronja.
Para los propósitos de la presente invención, la dosificación total de nilotinib se puede ajustar a las necesidades de los pacientes, dependiendo en particular de la enfermedad que se vaya a tratar y del estado de la enfermedad del paciente bajo tratamiento, pero en ningún caso se excederá una dosificación diaria total de 800 miligramos.
En una modalidad de la invención, el contenido de las dos cápsulas de nilotinib de 200 miligramos, como se da a conocer en la Publicación Internacional Número WO2008/037716, se dispersa cada una en una cucharadita de compota de manzana, lo cual da como resultado una administración oral individual de nilotinib de 400 miligramos.
De preferencia, la mezcla del compuesto de la fórmula I dispersada en la preparación de fruta se podría tomar inmediatamente después de su preparación, en donde "inmediatamente", para el propósito de la presente invención, significa dentro de un marco de tiempo de 30 minutos, de preferencia dentro de 15 minutos, más preferiblemente dentro de 5 minutos, y de una manera muy preferible dentro de 2 minutos después de su preparación.
La presente invención proporciona además un paquete comercial que contiene una pirimidil-amino-benzamida de la fórmula I, por ejemplo, nilotinib, como se define en la presente, junto con las instrucciones para dispersar la pirimidil-amino-benzamida de la fórmula I, por ejemplo, nilotinib, en una preparación de fruta.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una pirimidil-amino-benzamida de la fórmula I:
en donde:
(a) Py denota 3 - p i r i d i I o ,
R, representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, o fenil-alquilo inferior;
R2 representa hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido por uno o más radicales R3 idénticos o diferentes, cicloalquilo, benzo-cicloalquilo, heterociclilo, un grupo ari lo, o un grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico que comprende 0, 1, 2 ó 3 átomos del anillo de nitrógeno, y 0 ó 1 átomo de oxígeno y 0 ó 1 átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos; y
R3 representa hidroxilo, alcoxilo inferior, aciloxilo, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- o N,N-di-sustituido, amino, amino mono- o di-sustituido, cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico que comprende 0, 1, 2 ó 3 átomos del anillo de nitrógeno, y 0 ó 1 átomo de oxígeno y 0 ó 1 átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos; o
Ri y R2, juntos, representan alquileno con 4, 5 ó 6 átomos de carbono opcionalmente mono- o di-sustituido por alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, amino mono- o di-sustituido, oxo, piridilo, pirazinilo o pirimidinilo; benzalquileno con 4 ó 5 átomos de carbono; oxa-alquileno con 1 átomo de oxígeno y 3 ó 4 átomos de carbono; o aza-alquileno con 1 átomo de nitrógeno y 3 ó 4 átomos de carbono, en donde el átomo de nitrógeno está insustituido o sustituido por alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, carbamoil-alquilo inferior, N-mono- o ?/,/V-di-sustituido carbamoil-alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carboxilo, fenilo, fe ni lo sustituido, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo;
R4 representa hidrógeno, alquilo inferior o halógeno;
o
(b) Py denota 5-pirimidilo, R, es hidrógeno, R2 es [[(3S)-3-(dimetil-amino)-l -pirrolidinil]-metil]-3-(trifluoro-metil)-fenilo, y R4 es metilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para el tratamiento de un trastorno proliferativo u otras condiciones patológicas mediadas por la actividad de cinasa de Bcr-Abl, c-Kit, DDR 1 , DDR2 o PDGF-R, en donde el compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y, opcionalmente, los vehículos farmacéuticamente aceptables, se dispersan en una preparación de fruta,
Adicionalmente, la presente invención pertenece al uso de una pirimidil-amino-benzamida de la fórmula I:
(I),
en donde:
(a) Py denota 3-piridilo,
Ri representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, o fenil-alquilo inferior;
R2 representa hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido por uno o más radicales R3 idénticos o diferentes, cicloalquilo, benzo-cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico que comprende 0, 1 , 2 ó 3 átomos del anillo de nitrógeno y 0 ó 1 átomo de oxígeno y 0 ó 1 átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos; y
R3 representa hidroxilo, alcoxilo inferior, aciloxilo, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- o ,N-di-sustituido, amino, amino mono- o di-sustituido, cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico que comprende 0, 1, 2 ó 3 átomos del anillo de nitrógeno y 0 ó 1 átomo de oxígeno y 0 ó 1 átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos; o
Ri y R2, juntos, representan alquileno con 4, 5 ó 6 átomos de carbono opcionalmente mono- o di-sustituido por alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, amino mono- o di-sustituido, oxo, piridilo, pirazinilo o pirimidinilo; benzalquileno con 4 ó 5 átomos de carbono; oxa-
alquileno con 1 átomo de oxígeno y 3 ó 4 átomos de carbono; o aza-alquileno con 1 átomo de nitrógeno y 3 ó 4 átomos de carbono, en donde el átomo de nitrógeno está insustituido o sustituido por alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, carbamoil-alquilo inferior, /V-mono- o N,N-d\-sustituido carbamoil-alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carboxilo, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo;
R4 representa hidrógeno, alquilo inferior o halógeno;
o
(b) Py denota 5-pirimidilo, R, es hidrógeno, R2 es [[(3S)-3-(dimetil-amino)-l -pirrolidinil]-metil]-3-(trifluoro-metil)-fenilo, y R4 es metilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,
para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno proliferativo u otras condiciones patológicas mediadas por la actividad de cinasa de Bcr-Abl, c-Kit, DDR1, DDR2 o PDGF-R, en donde el medicamento se diseña para ser dispersado en una preparación de fruta, opcionalmente junto con los vehículos farmacéuticamente aceptables, y se administra oralmente a un paciente humano que lo necesite.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Pruebas de estabilidad in vitro
El contenido de las cápsulas de nilotinib preparadas como se da a conocer en la Publicación Internacional Número WO2008/
037716 se dispersa en yogurt o compota de manzana. Se muestra que el nilotinib es estable a temperatura ambiente durante 15 minutos, con una recuperación promedio de nilotinib de entre el 97.6 y el 99.9 por ciento.
Ejemplo 2: Un estudio cruzado de tres períodos, de un solo centro, de etiqueta abierta, de selección aleatoria, en 48 sujetos sanos, que compara la biodisponibilidad del nilotinib cuando se administra como la cápsula intacta o bien el contenido de la cápsula mezclado con yogurt o con compota de manzana en los voluntarios sanos (HV)
Los voluntarios sanos de entre 18 y 65 años de edad obtienen, bajo condiciones en ayunas, cualquiera de: una sola administración oral de 400 miligramos de nilotinib con dos cápsulas de 200 miligramos de nilotinib intactas (Tratamiento A); una sola administración oral de 400 miligramos de nilotinib, dispersándose el contenido de cada una de las dos cápsulas de nilotinib de 200 miligramos en una cucharadita de yogurt simple sin grasa (Tratamiento B); o una sola administración oral de 400 miligramos de nilotinib, dispersándose el contenido de cada una de las dos cápsulas de nilotinib de 200 miligramos en una cucharadita de compota de manzana (Tratamiento C). Se recolectan muestras de sangre en serie para la determinación de la concentración en suero de nilotinib hasta 72 horas después de cada administración de nilotinib. Todos los tratamientos se administraron con 240 mililitros de agua, en la mañana, después de un ayuno durante la noche de cuando menos 10 horas. Los sujetos continuaron ayunando hasta 4 horas después de su administración. Se sirvieron alimentos estandarizados a las 4 horas (almuerzo) y a las 10 horas (cena) después de la administración de nilotinib. Se prohibió el consumo de toronja, jugo de toronja, o de cualquier bebida cafeinada dentro de 40 horas antes de iniciarse el estudio.
Las concentraciones en suero de nilotinib se determinaron a partir de las muestras de sangre recolectadas antes de la dosis (0 horas), y a las 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24, 36, 48, y 72 horas después de la administración de nilotinib en los días 1, 13, y 25. En cada punto del tiempo, se extrajeron 2.5 mililitros de sangre entera utilizando un Tubo Separador de Suero Vacutainer® (Becton, Dickinson and Company, Franklin Lakes, Nueva Jersey, EUA). El tubo se dejó reposar verticalmente a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de la centrifugación a 5°C durante 10 minutos a 1100 g. Inmediatamente después de la centrifugación, la muestra superior del suero se transfirió y se almacenó congelada a < -15°C hasta embarcarse al sitio analítico para los análisis de las muestras.
Las concentraciones en suero de nilotinib se midieron utilizando un ensayo validado de cromatografía de líquidos-espectrometría de masas en fila (LC-MS/MS), como se describe anteriormente, con ligeras modificaciones (Larson RA, Le Coutre PD, Reiffers J y colaboradores, J Clin Oncol 28: 7s, 2010 (suplemento; extracto 6501)). El nilotinib y el estándar interno, [M+4]nilotinib, se extrajeron a partir de una muestra de 100 microlitros de suero con 700 microlitros de metil-terbutil-éter (MTBE). La capa de metil-
terbutil-éter se transfirió, se evaporó a sequedad, y se reconstituyó con 400 microlitros de una mezcla de acetonitrilo y ácido fórmico al 0.2 por ciento (40:60, volumen/volumen). La cromatografía se llevó a cabo utilizando una columna Phenomenex SynergiMR Polar-RP (tamaño de partícula de 4 mieras, diámetro interno de 50 milímetros x 2 milímetros) (Phenomenex, Inc, Torrance, California) mantenida a temperatura ambiente. La elución de los analitos se llevó a cabo utilizando una elución ¡socrática a una velocidad de flujo de 0.5 mililitros/minuto con fases móviles de ácido fórmico al 0.2 por ciento en formato de amonio acuoso 10 m : ácido fórmico al 0.2 por ciento en acetonitrilo (60:40, volumen/volumen). La detección se llevó a cabo mediante MS/MS en el modo iónico positivo en un espectrómetro de masas Sciex API4000 (Applied Biosystem, EUA) con monitoreo de reacción múltiple de m/z 530-?289 para el nilotinib, y de 534?293 para el estándar interno. El límite inferior de cuantificación para el nilotinib fue de 2.50 nanogramos/mililitro utilizando una muestra de suero de 100 microlitros. La precisión del ensayo en cada nivel de QC fue del <11 por ciento, y la exactitud estuvo en el intervalo del 95.2 por ciento al 104.3 por ciento.
En seguida de la administración de una sola dosis oral de 400-miligramos de nilotinib como dos cápsulas intactas de 200 miligramos, la concentración pico en suero de nilotinib se presentó en un tiempo medio (tmax) de 4.0 horas, y los valores Cmax promediaron 398 nanogramos/mililitro. Se encontró que el t1 2 promedio de nilotinib fue de 19.8 horas. Estos resultados están de acuerdo con los observados en los estudios previos en voluntarios sanos que recibieron la misma dosis oral de 400 miligramos de nilotinib como las cápsulas intactas.
Comparándose con la administración de 400 miligramos de nilotinib como dos cápsulas intactas de 200 miligramos (Tratamiento A), se encontró que la exposición sistémica de nilotinib es en general más alta en seguida de la administración de nilotinib que el contenido de dos cápsulas (400 miligramos) mezclado con yogurt (Tratamiento B). Los valores medios geométricos de Cmax, AUC0.n¡nai. y AUCo-ini de nilotinib aumentaron por el 31 por ciento, el 11 por ciento, y el 8 por ciento, respectivamente. Los intervalos de confianza (CIs) del 90 por ciento de la proporción media geométrica (Tratamiento B contra A) de Cmax, AUC0.i y AUC0.«. de nilotinib fueron de 1.22-1.41, 1.05-1.06, y 1.02-1.15, respectivamente.
La administración del contenido de dos cápsulas de nilotinib (400 miligramos) dispersado en compota de manzana (Tratamiento C), mostró una exposición similar, comparándose con la administración de nilotinib como las cápsulas intactas (Tratamiento A). La proporción media geométrica (Tratamiento C contra A) de Cma,,, AUCo-tiinai. y AUC0-inf de nilotinib fue de 0.95, 0.99, y 0.97, respectivamente, y los intervalos de confianza (CIs) del 90 por ciento correspondientes fueron de 0.88-1.02, 0.94-1.04, y 0.90-1.03, respectivamente.
Los resultados se resumen en la Tabla 1.
Tabla 1: Resultados del Estudio
Los estudios permiten sacar las siguientes conclusiones:
¦ Una sola administración oral de 400 miligramos de nilotinib, con el contenido de dos cápsulas de 200 miligramos de nilotinib, cada una dispersada en una cucharadita de yogurt simple sin grasa no es bioequivalente a una sola administración oral de 400 miligramos de nilotinib dada como las cápsulas intactas.
¦ Una sola administración oral de 400 miligramos de nilotinib, con el contenido de dos cápsulas de 200 miligramos de nilotinib, cada una dispersada en una cucharadita de compota de manzana es bioequivalente a una sola administración oral de 400 miligramos de nilotinib dada como las cápsulas intactas.
Los estudios también muestran que la administración de nilotinib en una preparación de fruta es segura y bien tolerada por los sujetos humanos.
Claims (10)
1. Un método para el tratamiento de un trastorno proliferativo u otras condiciones patológicas mediadas por la actividad de cinasa de Bcr-Abl, c-Kit, DDR1 , DDR2 o PDGF-R el cual comprende la administración oral de una dosis efectiva de una pirimidil-amino-benzamida de la fórmula (I): en donde: (a) Py denota 3-piridilo, R< representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, o fenil-alquilo inferior; R2 representa hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido por uno o más radicales R3 idénticos o diferentes, cicloalquilo, benzo-cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bi-cícl ico que comprende 0, 1, 2 ó 3 átomos del anillo de nitrógeno y 0 ó 1 átomo de oxígeno y 0 ó 1 átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos; y R3 representa hidroxilo, alcoxilo inferior, aciloxilo, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- o N ,N-di-sustituido, amino, amino mono- o di-sustituido, cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico que comprende 0, 1, 2 ó 3 átomos del anillo de nitrógeno y 0 ó 1 átomo de oxígeno y 0 ó 1 átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos; o ñ y R2, juntos, representan alquileno con 4, 5 ó 6 átomos de carbono opcionalmente mono- o di-sustituido por alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, amino mono- o di-sustituido, oxo, piridilo, pirazinilo o pirimidinilo; benzalquileno con 4 ó 5 átomos de carbono; oxa-alquileno con 1 átomo de oxígeno y 3 ó 4 átomos de carbono; o aza-alquileno con 1 átomo de nitrógeno y 3 ó 4 átomos de carbono, en donde el átomo de nitrógeno está insustituido o sustituido por alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, carbamoil-alquilo inferior, W-mono- o ?,/V-di-sustituido carbamoil-alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carboxilo, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo; R4 representa hidrógeno, alquilo inferior o halógeno; o (b) Py denota 5-pirimidilo, es hidrógeno, R2 es [[(3S)-3-(dimetil-amino)-1 - pirrolidinil]-metil]-3-(trifluoro-metil)-fenilo, y R4 es metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y opcionalmente, vehículos farmacéuticamente aceptables, dispersados en una preparación de fruta, para un paciente humano que lo necesite.
2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la pirimidil-amino-benzamida es la 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-/V-[5-(4-metil-1 H-imidazol-1 - il)-3-(trifluoro-metil)-fenil]-benzam¡da.
3. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la pirimidil-amino-benzamida se emplea en la forma de su monohidrato de clorhidrato.
4. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el trastorno proliferativo u otra condición patológica se selecciona a partir de melanoma, cáncer de mama, cáncer del colon, cáncer de pulmón, cáncer de la próstata o sarcoma de Kaposi, tumores estromales gastrointestinales (GIST), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia que responda a una inhibición de la actividad de cinasa de tirosina de Abl, mesotelioma, mastocitosis sistémica, síndrome híper-eosinof ílico (HES), fibrosis, artritis reumatoide, poliartritis, esclerodermia, lupus eritematoso, enfermedades del injerto contra el huésped, neurofibromatosis, hipertensión pulmonar, enfermedad de Alzheimer, seminomas y disgerminomas, y soriasis.
5. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el trastorno proliferativo u otra condición patológica se selecciona a partir de GIST, CML, Ph+ ALL, mastocitosis sistémica, HES, fibrosis, esclerodermla, neuro-fibromatosis e hipertensión arterial pulmonar.
6. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el paciente humano es un paciente anciano o pediátrico.
7. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la preparación de fruta es un jugo, compota o puré preparado a partir de frutas.
8. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la preparación de fruta es una compota de manzana.
9. Un paquete comercial que contiene una pirimidil-amino-benzamida de la fórmula I: en donde: (a) Py denota 3-piridilo, PM representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, o fenil-alquilo inferior; R2 representa hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido por uno o más radicales R3 idénticos o diferentes, cicloalquilo, benzo-cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno del anillo, y cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos; y R3 representa hidroxilo, alcoxilo inferior, aciloxilo, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- o N,N-di-sustituido, amino, amino mono- o di-sustituido, cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno del anillo, y cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos; o en donde Ri y R2 representan juntos alquileno con cuatro, cinco o seis átomos de carbono opcionalmente mono- o di-sustituido por alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, amino mono- o di-sustituido, oxo, piridilo, pirazinilo o pirimidinilo; benzalquileno con cuatro o cinco átomos de carbono; oxa-alquileno con un átomo de oxígeno y tres o cuatro átomos de carbono; o aza-alquileno con un átomo de nitrógeno y tres o cuatro átomos de carbono, en donde el átomo de nitrógeno está insustituido o sustituido por alquilo inferior, fenil- alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, carbamoil-alquilo inferior, carbamoil-alquilo inferior N-mono- o N,N-di-sustituido, cicloalquilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carboxilo, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, pirimidinilo, o pirazinilo; R4 representa hidrógeno, alquilo inferior, o halógeno; en donde el prefijo "inferior" denota un radical que tiene hasta e incluyendo un máximo de 7 átomos de carbono, o (b) Py denota 5-pirimidilo, es hidrógeno, R2 es [[(3S)-3-(dimetil-amino)-1-pirrolidinil]-metil]-3-(trifluoro-metil)-fenilo, y R es metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, respectivamente, junto con instrucciones para dispersar el compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una preparación de fruta.
10. Una pirimidil-amino-benzamida de la fórmula I: en donde: (a) Py denota 3-piridilo, Ri representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, o fenil-alquilo inferior; R2 representa hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido por uno o más radicales R3 idénticos o diferentes, cicloalquilo, benzo-cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico que comprende 0, 1, 2 ó 3 átomos del anillo de nitrógeno y 0 ó 1 átomo de oxígeno y 0 ó 1 átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos; y R3 representa hidroxilo, alcoxilo inferior, aciloxilo, carboxilo, alcoxilo ¡nferior-carbonilo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- o N ,N-di-sustituido, amino, amino mono- o di-sustituido, cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico, el cual comprende 0, 1, 2 ó 3 átomos del anillo de nitrógeno y 0 ó 1 átomo de oxígeno y 0 ó 1 átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos; o Ri y R2, juntos, representan alquileno con 4, 5 ó 6 átomos de carbono opcionalmente mono- o di-sustituido por alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, amino mono- o di-sustituido, oxo, piridilo, pirazinilo o pirimidinilo; benzalquileno con 4 ó 5 átomos de carbono; oxa-alquileno con 1 átomo de oxígeno y 3 ó 4 átomos de carbono; o aza- alquileno con 1 átomo de nitrógeno y 3 ó 4 átomos de carbono, en donde el átomo de nitrógeno está insustituido o sustituido por alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, carbamoil-alquilo inferior, N-mono- o ?,/V-di-sustituido carbamoil-alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carboxilo, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo; F¡4 representa hidrógeno, alquilo inferior o halógeno; o (b) Py denota 5-pirimidilo, R, es hidrógeno, Ra es [[(3S)-3-(dimetil-amino)-1 -pirrolidinil]-metil]-3-(trifluoro-metil)-fenilo, y R4 es metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para el tratamiento de un trastorno proliferativo u otras condiciones patológicas mediadas por la actividad de cinasa de Bcr-Abl, c-Kit, DDR 1 , DDR2 o PDGF-R, en donde el compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y, opcionalmente, los vehículos farmacéuticamente aceptables, se dispersan en una preparación de fruta.
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