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TW201348187A - 苯甲醯胺衍生物 - Google Patents

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TW201348187A
TW201348187A TW102114528A TW102114528A TW201348187A TW 201348187 A TW201348187 A TW 201348187A TW 102114528 A TW102114528 A TW 102114528A TW 102114528 A TW102114528 A TW 102114528A TW 201348187 A TW201348187 A TW 201348187A
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TW
Taiwan
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group
compound
chloro
benzyl
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
TW102114528A
Other languages
English (en)
Inventor
Takeshi Murata
Satoshi Niizuma
Sousuke Hara
Hatsuo Kawada
Kihito Hada
Hideaki Shimada
Hiroshi Tanaka
Yoshito Nakanishi
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chugai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chugai Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本發明係關於式(I)表示之苯甲醯胺衍生物或其在醫藥上可容許的鹽。□

Description

苯甲醯胺衍生物
本發明係關於苯甲醯胺衍生物或其鹽或此等的溶劑合物。更詳言之，本發明係提供相關於苯甲醯胺衍生物且含有該化合物之醫藥、醫藥組合物、DDR1抑制劑及含有前述化合物之用於治療癌、癌轉移．浸潤、纖維症或發炎等疾病之治療用醫藥。又，本發明係關於前述疾病之治療方法，其特徵為投予有效量的前述化合物或其鹽或此等的溶劑合物，並關於苯甲醯胺衍生物在前述醫藥組合物之製造用之用途。
Discoidin Domain Receptor1(DDR1)係一種受體型酪胺酸激酶，已知DDR1藉由係配體的膠原蛋白活化，而對於細胞內傳遞信號，促進細胞浸潤．轉移或生存(非專利文獻1、非專利文獻2、非專利文獻3)。於各種癌症中，已觀察到DDR1之高表現及活化，據認為DDR1係有關於細胞外基質與癌症惡性化的重要因子。
例如：臨床已知在非小細胞肺癌、神經膠腫瘤、乳癌等中，DDR1有高表現(非專利文獻4、非專利文獻5、非專利文獻6、非專利文獻7)，據報告於非小細胞肺癌及神經膠腫瘤中，高表 現與預後不良間有相關關係。再者，已認為非小細胞肺癌及膽管癌中，DDR1之磷酸化亢進，強烈啟示其活化(非專利文獻8、非專利文獻9)。
另一方面，由使用RNA干涉的研究，明白：DDR1在肺癌細胞之骨轉移發揮重要作用(非專利文獻5)，有助於大腸癌或乳癌細胞之成腫瘤性或在DNA傷害劑存在下之生存(非專利文獻10)。因此具有DDR1抑制作用之化合物於癌症治療極有用。
又，DDR1之配體即膠原蛋白在纖維組織多量存在，據報告其調節DDR1活化之機能涉及各種各類的纖維症。例如：肝硬化患者的肝臓中，DDR1的表現亢進(非專利文獻11)。據報告：使DDR1基因缺損的小鼠內，由單側尿管結紮誘導之腎臓之纖維化受抑制(非專利文獻12)，又，由於博來黴素(Bleomycin)誘導所致之肺纖維症模型的纖維化減輕(非專利文獻13)。由以上可知，DDR1抑制對於臓器纖維症之預防及治療極有用。又，DDR1會使淋巴球游走、巨噬體游走及發炎機能亢進(非專利文獻14、非專利文獻15)。例如：在DDR1缺損小鼠中，於動脈硬化模型的巨噬體的聚集受抑制(非專利文獻15)。淋巴球或巨噬體，據報告在風濕關節炎、克羅恩病(Crohn's disease)、潰瘍性大腸炎、多發性硬化症等發炎疾病也會聚集、及活化。因此DDR1抑制對於由此等發炎為啟點之疾病的預防、及治療也極有用。
另一方面，作為DDR1抑制物質，有多重激酶抑制劑之中，其一作用為DDR1之抑制作用的化合物之例。例如已有人報告：作為bcr-abl、c-kit、CSF1R、PDGFRα等的抑制劑之具3-吡啶基嘧啶結構之GLIVEC(專利文獻1、非專利文獻16、非專利文獻17)、作為bcr-abl、c-kit、PDGFRα、Lck、Lyn等的抑制劑之具3-吡啶基嘧啶結構之TASIGNA(專利文獻2、非專利文獻16、非專利文獻17)。此外，有人報告：作為Src家族等的抑制劑之具2-甲基嘧啶結構之SPRYCEL(專利文獻3、非專利文獻16、非專利文獻17)、作為bcr-abl、PDGFRα、Lyn、ZAK等的抑制劑之具聯嘧啶-2-基胺基結構之INNO-406(專利文獻4、非專利文獻18)、作為Src家族等的抑制劑之具噻吩[3,2-b]吡啶結構之LCB03-0110(非專利文獻19)等。
但是選擇性抑制DDR1之化合物尚為未知。
【先前技術文獻】 【專利文獻】
【專利文獻1】歐洲專利第564409號說明書
【專利文獻2】國際公開第2004/005281號
【專利文獻3】國際公開第2004/085388號
【專利文獻4】國際公開第2005/063709號
【非專利文獻】
【非專利文獻1】FASEB J、第13卷、第S77-S82頁、1999年
【非專利文獻2】Mol Cell、第1卷、第13-23頁、1997年
【非專利文獻3】Cancer Metastasis Rev、電子版、2012年2月26日
【非專利文獻4】Oncol Rep、第24卷、第311-319頁、2010年
【非專利文獻5】Clin Cancer Res、第18卷、第969-980頁、2012年
【非專利文獻6】Oncogene、第25卷、第5994-6002頁、2006年
【非專利文獻7】Oncogene、第10卷、第569-575頁、1995年
【非專利文獻8】Cell、第131卷、第1190-1203頁、2007年
【非專利文獻9】PloS One、第6卷、e15640、2011年
【非專利文獻10】J Biol Chem、第286卷、第17672-17681頁、2011年
【非專利文獻11】Am J Pathol、第178卷、第1134-44頁、2011年
【非專利文獻12】Am J Pathol.第179卷、第83-91頁、2011年
【非專利文獻13】Am J Respir Crit Care Med、第174卷、第420-427頁、2006年
【非專利文獻14】FASEBJ、第15卷、第2724-2726頁、2001年
【非專利文獻15】Circ Res、第102卷、第1202-1211頁、 2008年
【非專利文獻16】Blood、第110卷、第4055-4063頁、2007年
【非專利文獻17】European Journal of Pharmacology第599卷、第44-53頁、2008年
【非專利文獻18】Leukemia、第22卷、第44-50頁、2010年
【非專利文獻19】THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS第340卷、第510-519頁、2012年
本發明之目的為提供能選擇性抑制Discoidin Domain Receptor1(DDR1)之低分子化合物，並提供對於伴隨DDR1異常之疾病，例如癌、癌轉移．浸潤、纖維症、發炎為有效之醫藥。
本發明具體而言包含以下事項。
[1]一種化合物或其在醫藥上可容許的鹽或其溶劑合物，該化合物以通式(I)表示； [式中Q表示CH2或NH；A環表示下式(1)或(2)， A1表示N、或CR1；R1表示鹵素原子、氰基、C1-3烷基、或C1-3烷氧基，且該C1-3烷基、及C1-3烷氧基也可經1~5個鹵素原子取代；A2及/或A3為N的情形，R1也可為氫原子；A2表示N、或CR2；R2表示氫原子、鹵素原子、C1-3烷基、或C1-3烷氧基，且該C1-3烷基、及C1-3烷氧基也可經1~5個鹵素原子取代；A3表示N、或CR3；R3表示氫原子、鹵素原子、C1-3烷基、或C1-3烷氧基，且該C1-3烷基、及C1-3烷氧基也可經1~5個鹵素原子取代；R4表示C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亞磺醯基、C3-8環烷基磺醯基、C3-8環烷基硫烷基、C3-8環烷基亞磺醯基、C6-10芳基磺醯基、C6-10芳基硫烷基、或C6-10芳基亞磺醯基；B環表示下式(3)至(9)， B1表示N、或CH；B2表示N、或CR5；R5表示鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、氰基、硝基、C3-8環烷基、4~10員芳香族環、4~10員芳香族雜環、3~12員雜環或C1-6烷基硫烷基，且該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、或C1-6烷基硫烷基也可經1~5個鹵素原子取代；B3表示N、或CR6，B6表示O、S或NR6；R6表示氫原子、也可經羥基取代之C1-3烷基、鹵素原子、胺基、OCOCH3基或下式(i)表示之基， 式(i)中，X表示-(CH2)n-、-NH-、或-O-，Y表示C3-8環烷基、4~10員芳香族環、3~12員雜環、4~10員芳香族雜環、或-(NH(CH2)q)r-，且該C3-8環烷基、4~10員芳香族環、3~12員雜環及4~10員芳香族雜環也可經1~5個C1-6烷基取代，Z表示氫原子、C1-6烷基、氧化二甲胺基、-(CH2)mNRaRb、-NRiCOCH2Rc、-(CH2)mNRiCORc、-(CH2)mORd、-(CH2)mCORe、-(CH2)mNRjSO2Rk、-(CH2)mSO2Rk、-(CH2)mCONRlRm、C3-8環烷基、4~10員芳香族雜環、或3~12員雜環，該4~10員芳香族雜環、及3~12員雜環也可經1~5個C1-6烷基取代， n表示0、1、2、或3、m表示0、1、2、或3、q表示0、1、2、或3、r表示0、1、2、或3、Ra、Rb為相同或相異，表示氫原子、C1-6烷基、C2-6炔基、、C3-8環烷基、3~12員雜環、或-SO2CH3，且該C1-6烷基、、C3-8環烷基、3~12員雜環、及C2-6炔基也可經1~5個鹵素原子、羥基、C1-6烷氧基、胺基、-CONH2、單C1-6烷胺基、二C1-6烷胺基、氰基、OCH2Ph、及/或3~12員雜環取代，Rc表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、羥基、氰基、3~12員雜環、4~10員芳香族雜環、或胺基，且該C1-6烷基也可各自獨立地經1~3個羥基、胺基、單C1-6烷胺基、及/或二C1-6烷胺基取代，Rd表示氫原子或C1-6烷基，且該C1-6烷基也可經1~3個羥基、及/或胺基取代，Re表示C1-6烷基、羥基、3~12員雜環、或4~10員芳香族雜環，且該C1-6烷基也可經1~3個羥基、及/或胺基取代，Ri表示氫原子、或C1-6烷基，且該C1-6烷基也可經1~5個鹵素原子取代，Rj表示氫原子、或C1-6烷基，且該C1-6烷基也可經1~5個鹵素原子取代，Rk表示氫原子、C1-6烷基、胺基、單C1-6烷胺基、或二C1-6烷胺基，且該C1-6烷基也可經1~3個羥基、胺基、單C1-6烷胺基、及/或二C1-6烷胺基取代， Rl、Rm為相同或不同，表示氫原子、C1-6烷基、或3~12員雜環，且該C1-6烷基也可各自獨立地經1~3個胺基、單C1-6烷胺基、及/或二C1-6烷胺基取代；B4表示N、或CR7，R7表示氫原子、鹵素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C3-8環烷基、或下式(ii)表示之基，且該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C3-8環烷基也可經1~5個鹵素原子取代、 X2表示-(CH2)p-，p表示0、1、2、或3Y2表示4~10員芳香族環、3~12員雜環、或4~10員芳香族雜環，且該4~10員芳香族環、3~12員雜環及4~10員芳香族雜環也可經1~5個C1-6烷基取代，Z2表示氫原子、C1-6烷基、羥基、-NRfRg、3~12員雜環、或4~10員芳香族雜環，且該C1-6烷基也可經1~5個鹵素原子取代，該3~12員雜環及4~10員芳香族雜環也可經1~5個C1-6烷基取代，Rf、Rg為相同或相異，表示氫原子、C1-6烷基、-COCH3、-SO2CH3；B5表示N、或CR8，R8表示氫原子、C1-6烷基、或鹵素原子，且該C1-6烷基也可經1~5個鹵素原子取代]。
[2]如[1]之化合物或其在醫藥上可容許的鹽或其溶劑合物， 其係以下列通式(II)表示； [式中，Q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、B4、R8之定義各與[1]為相同]。
[3]如[1]或[2]之化合物或其在醫藥上可容許的鹽或其溶劑合物，其中，Q為CH2。
[4]如[1]至[3]中任一項之化合物或其在醫藥上可容許的鹽或其溶劑合物，其中，R2表示氫原子、或C1-3烷基，且該C1-3烷基及C1-3烷氧基也可經1~5個鹵素原子取代。
[5]如[1]至[4]中任一項之化合物或其在醫藥上可容許的鹽或其溶劑合物，其中，R3表示氫原子、氯原子、C1-3烷基，且該C1-3烷基也可經1~5個鹵素原子取代。
[6]如[1]至[5]中任一項之化合物或其在醫藥上可容許的鹽或其溶劑合物，其中，R5表示鹵素原子、C1-3烷基、C2-3烯基、或C1-3烷氧基，且該C1-3烷基、C2-3烯基、或C1-3烷氧基也可經1~5個鹵素原子取代。
[7]如[1]至[6]中任一項之化合物或其在醫藥上可容許的鹽 或其溶劑合物，其中，R6表示氫原子、或下式(i)表示之基， X表示CH2，Y表示哌嗪、吡咯啶、哌啶、嗎啉、3,3-二甲基哌嗪、3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷、氮雜螺[2.4]庚烷、2-側氧基-1,3六氫嗒嗪(2-oxoo-1,3-diazinane)、1,2,5-氧雜二氮雜環庚烷、2-側氧基哌啶、三亞甲亞胺(azetidine)、5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷、1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷、咪唑或苯，Z表示氫原子、-(CH2)mNRaRb、-NHCOCH2Rc、-(CH2)mNHCORc、-(CH2)mORd、-(CH2)mCORe、-(CH2)mCONRlRm哌嗪、吡咯啶、哌啶、或四氫吡喃，m表示0、1、2、或3 Ra、Rb為相同或相異，表示氫原子、C1-6烷基、C3-6環烷基、或-SO2CH3，且該C1-6烷基、、C3-6環烷基也可經1~5個鹵素原子、羥基、C1-6烷氧基、胺基、-CONH2、單C1-6烷胺基、二C1-6烷胺基、氰基取代，Rc表示C1-4烷基、C1-4烷氧基、4~6員雜環、4~6員芳香族雜環、或胺基，且該C1-4烷基也可各自獨立地經1~2個胺基、單C1-2烷胺基、及/或二C1-2烷胺基取代，Rd表示氫原子、或C1-2烷基，且該C1-2烷基也可經胺基或羥基取代，Re表示C1-2烷基或4~6員雜環，且該C1-2烷基也可經胺基或羥基取代， Rl、Rm為相同或不同，代表氫原子、C1-3烷基、或4~6員雜環，且該C1-3烷基也可各自獨立地經1~3個胺基、單C1-3烷胺基、及/或二C1-3烷胺基取代。
[8]如[1]至[7]中任一項之化合物或其在醫藥上可容許的鹽或其溶劑合物，其中，B4表示CR7，R7表示氯原子、溴原子、氫原子、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基、C3-6環烷基、或下式(ii)表示之基，且該C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基、C3-6環烷基也可經1~3個鹵素原子取代， X2表示-(CH2)p-，p表示0、或1，Y2表示哌嗪、吡咯啶、哌啶、嗎啉、或3,3-二甲基哌嗪，Z2表示氫原子、C1-3烷基、-NRfRg、吡咯啶、嗎啉、或四氫吡喃，且該C1-3烷基也可經1~3個鹵素原子取代，Rf、Rg為相同或相異，表示氫原子、C1-3烷基、-COCH3、-SO2CH3。
[9]如[1]至[8]中任一項之化合物或其在醫藥上可容許的鹽，其中，R8表示氫原子。
[10]一種醫藥，其含有如[1]至[9]中任一項之化合物或其在醫藥上可容許的鹽或其溶劑合物作為有效成分。
[11]如[10]之醫藥，其係用於癌之預防用或治療用、及/或癌之浸潤．轉移之預防用或治療用。
[12]如[10]之醫藥，其係用於纖維症、及/或發炎之預防用或治療用。
[13]一種癌、及/或癌之浸潤．轉移之治療方法，包含以下步驟：將醫藥上有效量的含有如[1]至[9]中任一項之化合物或其在醫藥上可容許的鹽或其溶劑合物之組合物對於需要醫治該疾病的患者投予。
[14]一種纖維症、及/或發炎之治療方法，包含以下步驟：將醫藥上有效量的含有如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物或其在醫藥上可容許的鹽或其溶劑合物之組合物對於需要醫治該疾病的患者投予。
[15]一種如[1]至[9]中任一項之化合物或其在醫藥上可容許的鹽或其溶劑合物的用途，係用在製造癌、及/或癌之浸潤．轉移之治療劑。
[16]一種如[1]至[9]中任一項之化合物或其在醫藥上可容許的鹽或其溶劑合物的用途，係用在製造纖維症、及/或發炎之 治療劑。
[17]如[1]至[9]中任一項之化合物或其在醫藥上可容許的鹽或其溶劑合物，係用在癌、及/或癌之浸潤．轉移之治療。
[18]如[1]至[9]中任一項之化合物或其在醫藥上可容許的鹽或其溶劑合物，係用在纖維症、及/或發炎之治療。
本發明之化合物、其在醫藥上可容許的鹽或其溶劑合物，具有Discoidin Domain Receptor1(DDR1)之選擇性抑制效果。本案化合物，有能顯示對於伴隨DDR1異常之疾病，例如癌、癌轉移．浸潤、纖維症、發炎之藥效之情況，能針對至今為止的治療劑未能顯示充分效果的疾病進行預防及/或治療。
圖1顯示化合物B-2獲致之抗腫瘤效果之圖。
圖2顯示化合物B-2獲致之腫瘤內之DDR1磷酸化抑制效果。
本發明係關於苯甲醯胺衍生物及其利用。本案發明人等首次合成前述式(I)表示之化合物或其在藥學上可容許的鹽，並發現該化合物或其鹽具有DDR1抑制作用。
本說明書中之「烷基」，係從脂肪族烴去除任意1個氫原子而衍生的1價基，骨架中不含雜原子或不飽和碳-碳鍵，且具有含氫及碳原子之二價烴基(hydrocarbyl)或烴基結構之部分集合。該烷基包含直鏈狀及分支鏈狀的結構。烷基較佳為碳原子數1~6(C1-6、以下「Cp-q」係指碳原子數為p~q個。)之烷基、C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基等。
烷基，具體而言例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、2,3-二甲基丙基、3,3-二甲基丁基、己基等。
本說明書中之「烯基」，係具有至少1個雙鍵(2個相鄰的SP2碳原子)的1價烴基，包括直鏈狀或分支鏈狀者。利用雙鍵及取代分(存在的情形)的配置，雙鍵之幾何學形態可採取entgegen(E)或zusammen(Z)、或順式或反式配置。烯基，較佳為C2-6烯基等。
烯基，具體而言例如：乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基(包括順式、反式)、3-丁烯基、戊烯基、己烯基等。
本說明書中之「炔基」，係具有至少1個參鍵(2個相鄰的SP碳原子)的1價烴基，包括直鏈狀或分支鏈狀者。較佳為C2-6炔基。
炔基，具體而言例如：乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、3-丁炔基、戊炔基、己炔基等。
烯基或炔基可分別具有1個或2個以上之雙鍵或參鍵。
本說明書中之「環烷基」，意指飽和或部分飽和之環狀之1價脂肪族烴基，包括單環、雙環環、螺環。環烷基較佳為C3-7環烷基等。環烷基，具體而言，例如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。
本說明書中之「芳基」，意指1價芳香族烴環，較佳為C6-10芳基等。芳基，具體而言例如：苯基、萘基(例如1-萘基、2-萘基)等。
本說明書中之「鹵素原子」，意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本說明書中之「烷氧基」，係指有前述定義之「烷基」鍵結之氧基，較佳為C1-6烷氧基、C1-4烷氧基、C1-3烷氧基等。烷氧基，具體而言例如：甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基等。
本說明書中之「芳香族環」，意指芳香族性之1價或2價 烴環。芳香族環可為單環也可為縮合環。構成環之原子數較佳為4~10(4~10員芳香族環)。
芳香族環，具體而言例如：苯、萘等。
本說明書中之「雜環」，係指在構成環之原子中較佳為含有1~5個雜原子之非芳香族之1價或2價雜環。雜環可於環中具有雙鍵、及/或參鍵，環中之碳原子也可氧化並形成羰基，也可為單環、縮合環、螺環。構成環之原子數較佳為3~12(3~12員雜環)，更佳為4~7(4~7員雜環)。
雜環，具體而言例如：哌嗪、吡咯啶、哌啶、嗎啉、氧雜環丁烷、二氫呋喃、四氫呋喃、二氫吡喃、四氫吡喃、四氫吡啶、硫嗎啉、吡唑啉、咪唑啉、咪唑啶、噁唑啶、異噁唑啶、噻唑啶、異噻唑啶、噻二唑啶、三亞甲亞胺、噁唑酮、苯并二噁烷、苯并噁唑啉、二氧戊環(dioxolane)、3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷、氮雜螺[2.4]庚烷、2-側氧基-1,3六氫嗒嗪、1,2,5-氧雜二氮雜環庚烷、2-側氧基哌啶、三亞甲亞胺、5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷、或1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷等。
本說明書中之「芳香族雜環」，意指在構成環之原子中較佳為含有1~5個雜原子之芳香族性之1價或2價雜環。芳香族雜環，也可部分飽和，可為單環、縮合環(例如單環芳香族雜環為與苯環或單環芳香族雜環縮合而得之2環芳香族雜環)、或螺環。構成環之原子數較佳為4~10(4~10員芳香族雜環)。
芳香族雜環，具體而言例如：呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、 吡唑、噻唑、異噻唑、噁唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、三唑、四唑、吡啶、嘧啶、嗒嗪、吡嗪、三嗪、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噻二唑、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并噁二唑、苯并咪唑、吲哚、異吲哚、吲唑、喹啉、異喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、吲哚嗪、咪唑并吡啶等。
本說明書中之「雜原子」，意指氮原子(N)、氧原子(O)或硫原子(S)。
本說明書中之「單烷胺基」，係指有1個前述定義之「烷基」鍵結之胺基。單烷胺基較佳為單C1-6烷胺基等。
本說明書中之「二烷胺基」，係指有2個前述定義之「烷基」鍵結之胺基，該烷基可相同也可不同。二烷胺基較佳為二C1-6烷胺基等。
本說明書中之「烷基磺醯基」，係指有前述定義之「烷基」鍵結之磺醯基(亦即烷基-SO2-)。作為烷基磺醯基，較佳為C1-6烷基磺醯基、C1-3烷基磺醯基等，具體而言，包含甲基磺醯基、乙基磺醯基、正丙基磺醯基、異丙基磺醯基等。
本說明書中之「烷基硫烷基」，係指有前述定義之「烷基」鍵結之硫烷基(亦即烷基-S-)。作為烷基硫烷基，較佳為C1-6烷基硫烷基、C1-3烷基硫烷基等，具體而言，包含甲基硫烷基、 乙基硫烷基、正丙基硫烷基、異丙基硫烷基等。
本說明書中之「烷基亞磺醯基」，係指有前述定義之「烷基」鍵結之亞磺醯基(亦即烷基-SO-)。作為烷基亞磺醯基，較佳為例如C1-6烷基亞磺醯基、C1-3烷基亞磺醯基等，具體而言，包含甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、正丙基亞磺醯基、異丙基亞磺醯基等。
本說明書中之「芳基磺醯基」，係指有前述定義之「芳基」鍵結之磺醯基(亦即芳基-SO2-)。作為芳基磺醯基，較佳為例如C6-10芳基磺醯基，具體而言，包含苯基磺醯基、1-萘基磺醯基、2-萘基磺醯基等。
本說明書中之「芳基硫烷基」，係指有前述定義之「芳基」鍵結之硫烷基(亦即芳基-S-)。作為芳基硫烷基，較佳為例如C6-10芳基硫烷基，具體而言，包含苯基硫烷基、1-萘基硫烷基、2-萘基硫烷基等。
本說明書中之「芳基亞磺醯基」，係指有前述定義之「芳基」鍵結之亞磺醯基(亦即芳基-SO-)。作為芳基亞磺醯基，較佳為例如C6-10芳基亞磺醯基，具體而言，包含苯基亞磺醯基、1-萘基亞磺醯基、2-萘基亞磺醯基等。
本說明書中之「環烷基磺醯基」，係指有前述定義之「環 烷基」鍵結之磺醯基(亦即環烷基-SO2-)。作為環烷基磺醯基，較佳為例如C3-8環烷基磺醯基，具體而言，包含環戊基磺醯基、環己基磺醯基、環庚基磺醯基等。
本說明書中之「環烷基硫烷基」，係指有前述定義之「環烷基」鍵結之硫烷基(亦即環烷基-S-)。作為環烷基硫烷基，較佳為例如C3-8環烷基硫烷基，具體而言，包含環戊基硫烷基、環己基硫烷基、環庚基硫烷基等。
本說明書中之「環烷基亞磺醯基」，係指有前述定義之「環烷基」鍵結之亞磺醯基(亦即環烷基-SO-)。環烷基亞磺醯基，較佳為例如C3-8環烷基亞磺醯基，具體而言，包含環戊基亞磺醯基、環己基亞磺醯基、環庚基亞磺醯基等。
本發明之化合物為游離體、藥理學上可容許之鹽均包括在本發明。如此之「鹽」，例如：無機酸鹽、有機酸鹽、無機鹼鹽、有機鹼鹽、酸性或鹼性胺基酸鹽等。
無機酸鹽之理想例，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等，有機酸鹽之理想例，例如乙酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、硬脂酸鹽、苯甲酸鹽、甲烷磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等。
無機鹼鹽之理想例，例如鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽、鈣鹽、 鎂鹽等鹼土類金屬鹽、鋁鹽、銨鹽等，有機鹼鹽之理想例，例如二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、葡甲胺(Meglumine)鹽、N,N-二苄基乙二胺鹽等。
酸性胺基酸鹽之理想例，例如天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽等，鹼性胺基酸鹽之理想例，例如精胺酸鹽、離胺酸鹽、鳥胺酸鹽等。
本發明之化合物由於放置於大氣中，有時吸收水分且有附著吸附水、或成為水合物的情況，如此的水合物也包括在本發明之鹽。
再者，本發明之化合物，有時吸收其他某種溶劑且成為溶劑合物，如此的溶劑合物也包括在本發明之鹽。
本發明之化合物的結構上產生的所有異構物(幾何異構物、光學異構物、立體異構物、互變異構物等)及異構物混合物，均包括在本發明。
本發明之化合物，有時存在結晶多形，此所有的多形體都包括在本發明。
本發明之化合物包括其前驅藥。前驅藥係指具有能化學性或代謝性分解之基，且對於活體投予後，回復為原本的化合物並顯示原本藥效的本發明化合物的衍生物，包括非依共價鍵之 複合體及鹽。
本發明之化合物，包括其分子內之1個以上之原子經同位素取代者。本發明中，同位素係指原子序(質子數)相同且質量數(質子與中子數之和)相異之原子。本發明化合物所含之成為同位素之取代對象的原子，例如有氫原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子、氯原子等，此等同位素包括2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl等。尤其，如3H或14C會散出輻射能並崩壞之放射性同位素，對於醫藥品或化合物之體內組織分布試驗等有用。安定同位素不會發生崩壞，存在量幾乎不變動，也無輻射能，所以能安全地使用。本發明之化合物之同位素取代體，可藉由將合成使用之試藥置換為包含對應同位素之試藥，而依常法變換。
本發明之前述式(I)表示之化合物，宜如以下。
前述Q較佳為CH2。
前述A1較佳為CR1。
前述R1較佳為氯原子、溴原子、氟原子、甲基或氰基，更佳為氯原子。
前述A2較佳為CR2。
前述R2較佳為氫原子。
前述A3較佳為CR3。
前述R3較佳為氫原子、甲基或氯原子。
前述R4較佳為C2-4烷基磺醯基、C2-4烷基硫烷基、或C2-4烷基亞磺醯基，更佳為C2-4烷基磺醯基，更佳為乙基磺醯基。
前述B1較佳為CH。
前述B2較佳為CR5。
前述R5較佳為表示鹵素原子、C1-3烷基、C2-3烯基或C1-3烷氧基，且該C1-3烷基、C1-3烷氧基也可經1~5個鹵素原子取代。前述R5更佳為表示鹵素原子、C1-3烷基、C2烯基或C1烷氧基，且該C1-3烷基、C1烷氧基也可經1~3個鹵素原子取代。前述R5尤佳為三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、乙烯基、氯原子、或溴原子。
前述B3較佳為CR6。
前述B6較佳為O、或NR6。
前述R6較佳為表示氫原子、或下式(i)表示之基。
前述X較佳為-(CH2)n-，n表示1或2，更佳為n為1。
前述Y較佳為表示4~6員雜環，更佳為表示哌嗪、吡咯啶、哌啶、嗎啉、3,3-二甲基哌嗪、3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷、氮雜螺[2.4]庚烷、2-側氧基-1,3六氫嗒嗪、1,2,5-氧雜二氮雜環庚烷、2-側氧基哌啶、三亞甲亞胺、5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷、1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷、咪唑或苯，更佳為哌嗪、吡咯啶、哌啶、嗎啉、或3,3-二甲基哌嗪。
前述Z較佳為氫原子、C1-3烷基、-(CH2)m-NRaRb、-NHCOCH2Rc、-(CH2)mNHCORc、-(CH2)mORd、-(CH2)mCONRlRm、-(CH2)mORd、-(CH2)mCORe、或5~6員雜環，且m表示0或1。更佳為表示氫原子、-(CH2)m-NRaRb、-NHCOCH2Rc、-(CH2)mNHCORc、-CORe、哌嗪、吡咯啶、哌啶、或四氫吡喃。
前述Ra、Rb較佳為相同或相異而表示氫原子、C1-3烷基、C4-6環烷基、或-SO2CH3，且該C1-3烷基、、C4-6環烷基也可經1~3個鹵素原子、羥基、胺基、-CONH2、甲胺基、二甲胺基、氰基取代，更佳為相同或相異而表示氫原子、甲基、 乙基、異丙基、2-胺基乙基、3-胺基丙基、2-甲胺基乙基或-SO2CH3。
前述Rc較佳為表示C1-4烷基、C1-2烷氧基、4~6員雜環、4~6員芳香族雜環或胺基，且該C1-4烷基也可各自獨立地1~2個胺基、單C1-2烷胺基、及/或二C1-2烷胺基取代，更佳為表示C1-2烷基、甲氧基或胺基，且該C1-2烷基也可各自獨立地經1~2個胺基、單C1-2烷胺基、及/或二C1-2烷胺基取代。
Rd較佳為氫原子或C1-2烷基，且該C1-2烷基也可各自獨立地經1~2個胺基或羥基取代，更佳為氫原子、甲基、2-胺基乙基、或2-羥基乙基。
前述Re較佳為表示C1-2烷基或4~6員雜環，該C1-2烷基也可經1~3個胺基取代，更佳為表示C1-2烷基，且該C1-2烷基也可經1~2個胺基取代。
前述B4較佳為CR7。
前述R7較佳為表示氫原子、鹵素原子、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基、C3-6環烷基或-X2-Y2-Z2表示之基，更佳為表示氫原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、乙基、乙烯基、環丙基或-X2-Y2-Z2表示之基。
前述X2較佳為-(CH2)p-，p表示0或1。
前述Y2較佳為表示5~6員雜環，該5~6員雜環也可經1~5個C1-6烷基取代。更佳為表示哌嗪、吡咯啶、哌啶、嗎啉、3,3-二甲基哌嗪。
前述Z2較佳為表示氫原子、C1-3烷基、-NRfRg、5~6員雜環，且該C1-3烷基也可經1~5個鹵素原子取代。更佳為表示氫原子C1-3烷基、-NRfRg、吡咯啶、嗎啉、或四氫吡喃，且該C1-3烷基也可經1~3個鹵素原子取代。
前述Rf、Rg較佳為表示氫原子、C1-3烷基、-COCH3、-SO2CH3。
前述B5較佳為CR8。
前述R8較佳為氫原子、氟原子，更佳為氫原子。
如此之本發明之式(I)表示之化合物或其在藥學上可容許的鹽，作為具有Discoidin Domain Receptor1(DDR1)選擇性抑制作用之化合物為有用，且於癌症之預防及/或治療、癌症之浸潤．轉移之預防及/或治療、纖維症、發炎之預防及/或治療有用。
前述癌症，例如：白血病(急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病等)、惡性淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤等)、腦瘤、神經母細胞瘤、神經膠瘤、甲狀腺癌、骨髓異形成症候群、頭頸部癌、食道癌、胃癌、大腸癌、結腸直腸癌、乳癌、卵巢癌、肺癌、胰臓癌、肝癌、膽囊癌、皮膚癌、惡性黑色素瘤、腎癌、腎盂尿管癌、膀胱癌、子宮癌、睪丸癌、前列腺癌，較佳為非小細胞肺癌、胰臟癌、子宮內膜癌、腦瘤、膽管癌、大腸癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌。
前述纖維症、發炎，例如：肝纖維症、腎纖維症、肺纖維症、硬皮症/全身性硬化症、骨髓纖維症、心內膜心肌纖維症、肝炎(非醇性脂肪肝炎、醇性肝炎、藥劑性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化)、糖尿病性腎病、膜性增殖性絲球體腎炎、巢狀絲球體硬化症、IgA腎病、膜性腎病、L鏈沈澱病、腎間質細胞(mesangial cell)增殖性腎炎、半月體形成性腎炎、間質性腎炎、高血壓性腎硬化症、抗GBM腎炎(Goodpasture syndrome)、HCV、HBV關連腎病、ANCA腎炎、亞伯氏症候群(Alport syndrome)、慢性胰炎、風濕關節炎、動脈粥狀性硬化症、克羅恩病、潰瘍性大腸炎、多發性硬化症等。
本發明之化合物或其鹽，可依慣用方法製劑化為錠劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、被覆錠劑、膠囊劑、糖漿劑、片劑(Troche)、吸入劑、栓劑、注射劑、軟膏劑、眼軟膏劑、點眼劑、點鼻劑、 點耳劑、糊劑、洗劑(lotion)等。製劑化，可使用通常使用之賦形劑、黏結劑、滑澤劑、著色劑、矯味矯臭劑、及視須要之安定化劑、乳化劑、吸收促進劑、界面活性劑、pH調整劑、防腐劑、抗氧化劑等，可摻合一般作為醫藥品製劑之原料使用之成分並依常法製劑化。
例如於製造經口製劑時，可添加本發明之化合物或其藥理學上可容許之鹽與賦形劑及視需要之黏結劑、崩散劑、滑澤劑、著色劑、矯味矯臭劑等後，依常法製成散劑、細粒劑、顆粒劑、錠劑、被覆錠劑、膠囊劑等。
該等成分，例如：黃豆油、牛脂、合成甘油酯等動植物油；液體石蠟、角鯊烷、固體石蠟等烴；肉豆蔻酸辛基十二酯、肉豆蔻酸異丙酯等酯油；鯨蠟硬脂基醇、二十二醇等高級醇；矽樹脂；矽油；聚氧乙烯脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化篦麻子油、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物等界面活性劑；羥基乙基纖維素、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纖維素等水溶性高分子；乙醇、異丙醇等低級醇；甘油、丙二醇、二丙二醇、山梨醇等多元醇；葡萄糖、蔗糖等糖；無水矽酸、矽酸鋁鎂、矽酸鋁等無機粉體、純水等。
賦形劑，例如乳糖、玉米澱粉、白糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、結晶纖維素、二氧化矽等。
黏結劑，例如聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、蟲膠、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙二醇．聚氧乙烯．嵌段聚合物、葡甲胺等。
崩散劑，例如澱粉、瓊脂、明膠粉末、結晶纖維素、碳酸鈣、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣、糊精、果膠、羧基甲基纖維素．鈣等。
滑澤劑，例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、二氧化矽、氫化植物油等。
著色劑，係可容許添加到醫藥品者，矯味矯臭劑係可可粉、薄荷腦、芳香散、薄荷油、樟腦、桂皮粉等。
該等錠劑．顆粒劑，也可塗覆糖衣及其他視需要的適當塗覆。又，糖漿劑或注射用製劑等液劑在製造時，係於本發明之化合物或其藥理學上可容許之鹽添加pH調整劑、溶解劑等張化劑等及視需要之溶解輔助劑、安定化劑等，並依常法製劑化。
製造外用劑時之方法不限定，可依常法製造。亦即，製劑化時使用之基劑原料，可使用醫藥品、準醫藥部品、化妝品等通常使用的各種原料。使用之基劑原料，具體而言，例如動植 物油、礦物油、酯油、蠟類、高級醇類、脂肪酸類、矽油、界面活性劑、磷脂質類、醇類、多元醇類、水溶性高分子類、黏土礦物類、純水等原料，及視需要可添加pH調整劑、抗氧化劑、螯合劑、防腐防黴劑、著色料、香料等，但本發明之外用劑之基劑原料不限定於此等。
又，視需要也可摻合具有分化誘導作用之成分、血流促進劑、殺菌劑、消炎劑、細胞賦活劑、維生素類、胺基酸、保濕劑、角質溶解劑等成分。又，上述基劑原料之添加量，係通常在製造外用劑時成為設定之濃度之量。
投予本發明之化合物或其鹽或此等之溶劑合物時，其形態不特別限定，可依通常使用之方法經口投予或非經口投予均可。例如可製劑化為錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、糖漿劑、片劑、吸入劑、栓劑、注射劑、軟膏劑、眼軟膏劑、點眼劑、點鼻劑、點耳劑、糊劑、洗劑等劑並投予。
本發明之醫藥之投予量，可因應症狀程度、年齡、性別、體重、投予形態．鹽之種類、疾病之具體種類等而適當選擇。
投予量，取決於患者之疾病種類、症狀程度、患者之年齡、性別差異、對於藥劑之感受性差等而顯著不同，但通常就成人而言，每日1日分1-數次投予約0.03-1000mg，較佳為0.1-500mg，更佳為0.1-100mg。注射劑之情形，通常約 1μg/kg-3000μg/kg，較佳為約3μg/kg-1000μg/kg。
本發明之化合物之製造時，原料化合物．各種試藥可形成鹽或水合物或溶劑合物，均取決於出發原料、使用之溶劑等而不同，且只要不抑制反應的限度內，不特別限定。
針對使用之溶劑，亦取決於出發原料、試藥等而異，且只要不抑制反應而能將出發物質溶解某個程度即可，當然不特別限定。
可藉由使用各種異構物(例如幾何異構物、基於不對稱碳之光學異構物、旋轉異構物、立體異構物、互變異構物等)，利用通常之分離方式，例如再結晶、非鏡像異構物鹽法、酵素分割法、各種層析(例如薄層層析、管柱層析、高速液體層析、氣體層析等)進行精製並單離。
本發明之化合物以游離體的形式獲得時，可依常法變換為該化合物也能形成之鹽或此等之溶劑合物之狀態。又，本發明之化合物係以該化合物之鹽或溶劑合物之形式獲得之情形，可依常法變換為該化合物之游離體。
本發明之化合物之單離．精製，可應用萃取、濃縮、餾去、結晶化、過濾、再結晶、各種層析等通常之化學操作。
本說明書中引用的所有先前技術文獻，納入於本說明書作為參考。
以下顯示本發明之化合物之一般製造方法及實施例。
本發明之化合物可利用各種方法合成，其中部分於以下的方案(scheme)說明。方案為例示，本發明不僅限於明示之化學反應及條件。以下方案中，為了明瞭起見，有時會排除部分取代基，但此等並不意圖作為方案揭示之限制。本發明之代表的化合物，可使用適當的中間體、公知化合物、及試藥合成。
以下的一般性製造方法及實施例中泛用的簡稱、化學式所相應的試藥或溶劑的名稱記載如下。
AcOH 乙酸
AD mix Asymmetric Dihydroxylation Mix
AIBN 偶氮雙異丁腈
BINAP 2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘
Boc 第三丁氧基羰基
Boc2O 二碳酸二第三丁酯
BOP 苯并三唑-1-基氧-參二甲胺基鏻鹽或其衍生物
BPO 過氧化苯甲醯基
9-BBN 9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷
CPME 環戊基甲醚
DBU 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯
DCE 1,2-二氯乙烷
DCC N,N’-二環己基碳二醯亞胺
DCM 二氯甲烷
DEAD 偶氮二羧酸二乙酯
DIPEA N,N-二異丙基乙胺
DMF 二甲基甲醯胺
DMA 二甲基乙醯胺
DMAP N,N-二甲基-4-胺基吡啶
DMSO 二甲基亞碸
DMT-MM 4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化嗎啉
DPPA 疊氮化二苯基磷酸
dppf 1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵
EtOH 乙醇
2-PrOH 2-丙醇
EtOAc 乙酸乙酯
HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽
HBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽
HOBT 1-羥基苯并三唑
LDA 鋰二異丙基醯胺
LiHMDS 鋰雙(三甲基矽基)醯胺(=鋰六甲基二矽胺烷
m-CPBA 間氯過苯甲酸
NMP N-甲基吡咯烷酮
NBS N-溴琥珀醯亞胺
NCS N-氯琥珀醯亞胺
NIS N-碘琥珀醯亞胺
nBupAd2 二(1-金剛烷基)-正丁基膦
MeOH 甲醇
S-Phos 2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯
TBME 第三丁基甲醚
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
WSCDI 1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽
X-Phos 2’,4’,6’-三異丙基-2-(二環己基膦基)聯苯
製造方法I
建構式(II)中，Q為CH2、R4為硫烷基或磺醯基、R6為H或鹵素的情形的骨架之方法之一。
步驟I-1
鹵苄腈衍生物I-a利用碳-硫鍵生成進行硫烷基化步驟。該步驟，可藉由將鹵苄腈衍生物I-a於鹼存在下與對應於PR4之烷基硫醇或芳基硫醇試藥反應以實施。作為硫醇試藥，可列舉甲烷硫醇、乙烷硫醇、正丙基硫醇、異丙基硫醇等非環狀烷基硫醇、環戊基硫醇等環狀烷基硫醇、苯基硫醇等芳基硫醇。作為鹼，可列舉碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鈣、氫化鈉等無機鹼、或t-BuOK、LDA、LiHMDS、N,N-二甲基-4-胺基吡啶、DBU等有機鹼。較佳為碳酸鉀、碳酸鈉。溶劑可列舉DMF、DMA、DMSO、二氯甲烷、THF、乙腈及、此等之混合物，較佳為DMF。又，也可如國際公開公報WO2009/131245記載之方法，藉由將鹵苄腈衍生物I-a與對應於PR4之金屬烷基/芳基硫醇鹽於DMF等極性溶劑中，於加熱下反應以實施。又，作 為其他方法，也可如國際公開公報WO2006/038741記載之方法，藉由將鹵苄腈衍生物I-a於Pd觸媒、Pd觸媒配位子、鹼存在下，於1,4-二噁烷等極性溶劑中，與對應於PR4之非環狀烷基硫醇進行加熱反應以實施。此時Pd觸媒較佳為Pd2(dba)3、Pd觸媒配位子較佳為Xantphos、鹼較佳為N,N-二異丁基乙胺、溶劑較佳為1,4-二噁烷。
步驟I-2
磺醯基苄腈衍生物I-b之還原步驟。該步驟可藉由使磺醯基苄腈衍生物I-b與還原劑反應，將腈還原以實施。還原劑可列舉氫化鋰鋁、氫化二異丁基鋁、selectride、Super-Hydride、氫化硼鈉-氯化鎳等金屬還原劑、硼烷-THF錯合物、硼烷-二甲基硫醚錯合物等硼還原劑等。較佳為氫化鋰鋁、硼烷-THF錯合物。溶劑可列舉THF、二甲醚、二甲氧基乙烷等。較佳為THF。
步驟I-3
醛衍生物I-d利用碳-硫鍵生成進行硫烷基化的步驟。該步驟可藉由使醛衍生物I-d與對應於PR4之金屬烷基/芳基硫醇鹽於加熱下反應以實施，例如可參考國際公開公報WO2009/131245記載之方法。金屬烷基/芳基硫醇鹽，可列舉乙烷硫醇鈉鹽、甲烷硫醇鈉鹽、乙烷硫醇鉀鹽等。溶劑可列舉DMF、DMA、DMSO、二氯甲烷、THF、乙腈及、此等之混合物，較佳為DMF。加熱宜為50℃~90℃較佳。又，也可如步驟 I-1列載之方法，藉由使醛衍生物I-d與對應於PR4之烷基或芳基硫醇試藥反應以實施。又，作為其他方法，可如國際公開公報WO2006/038741記載之方法，使醛體I-d於Pd觸媒、Pd觸媒配位子、鹼存在下，於1,4-二噁烷等極性溶劑中，與對應於PR4之非環狀烷基硫醇進行加熱反應以實施。
步驟I-4
磺醯基苯并醛衍生物I-e之肟化步驟。該步驟可於鹼存在下使醛體I-e與O-甲基羥胺鹽酸鹽反應以實施。鹼可列舉吡啶、三乙胺、N,N-二異丁基乙胺、N,N-二甲基-4-胺基吡啶等，較佳為吡啶。反應使用之溶劑，可列舉二氯甲烷、THF、乙腈、CPME等。鹼使用吡啶時，可不使用溶劑。
步驟I-5
O-甲基肟衍生物I-f之還原步驟。該步驟可藉由使O-甲基肟衍生物I-f於加熱下與硼試藥反應，之後進行酸處理以實施。硼試藥可列舉：硼烷-THF錯合物、硼烷-二甲基硫醚錯合物、蒂西基(thexyl)硼烷、9-BBN等硼還原劑等，較佳為硼烷-THF錯合物。酸可列舉鹽酸溶液等，較佳為鹽酸水溶液。溶劑可列舉非質子性溶劑，較佳為THF。加熱於50℃至90℃之間進行即可。
步驟I-6
硫烷基苄胺衍生物I-c變換為亞碸衍生物之變換步驟。該 步驟可藉由將游離的一級胺以Boc基等保護後，以mCPBA、tBuOOH、H2O2、OXONE、過錳酸鉀等過氧酸氧化並變換為亞碸，並進行鹽酸處理以進行Boc基之脫保護，以實施，參考國際公開公報WO2009/131245記載之方法。保護基較佳為Boc基、氧化劑較佳為mCPBA。獲得之磺醯基苄胺衍生物I-g也可單離為鹽酸鹽的形式。
步驟I-7
氯化磺醯基衍生物I-h之烷基化步驟。該步驟可藉由將氯化磺醯基衍生物I-h於加熱下使用還原劑在系中變換為亞磺酸鹽，之後以烷基化劑處理而進行烷基化而實施。例如：能以Bioorg.Med.Chem.13(2005)397-416之方法實施。作為還原為亞磺酸鹽之還原劑，較佳為亞硫酸鈉，烷基劑可列舉鹵化烷或2-鹵羧酸等，較佳為碘化乙烷等碘化烷。
步驟I-8
磺醯基甲苯衍生物I-i之溴化步驟(Wohl-Ziegler反應)。該步驟可藉由使磺醯基甲苯衍生物I-i於加熱下、觸媒量之自由基起始劑存在下與溴化劑反應以實施。溴化劑可列舉NBS或N-溴醯亞胺等，較佳為NBS。自由基起始劑可列舉過氧化苯甲醯基、AIBN等，較佳為過氧化苯甲醯基。溶劑可列舉四氯化碳、苯、環己烷、乙腈等，較佳為四氯化碳。加熱溫度較佳為80℃以上。
步驟I-9
溴化甲苯衍生物I-j之胺基化步驟。該步驟可藉由使溴化甲苯衍生物I-j與胺基化劑反應以實施。胺基化劑可列舉氨水、液態氨、氨氣等，較佳為氨水，溶劑可列舉質子性醇溶劑、水、THF、及此等之混合溶劑等，較佳為乙醇。
步驟I-10
鹵苯衍生物I-k利用碳-硫鍵生成進行硫烷基化之步驟。該步驟可藉由使鹵苯衍生物I-k與對應於PR4之金屬烷基/芳基硫醇鹽於加熱下反應以實施，例如可參考國際公開公報WO2009/131245記載之方法。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟I-3相同。
步驟I-11
硫烷基甲苯衍生物I-1氧化為亞碸之氧化步驟。該步驟可藉由使硫烷基甲苯衍生物I-1與氧化劑反應以實施。氧化劑可列舉mCPBA、tBuOOH、H2O2、OXONE、過錳酸鉀等過酸，較佳為2當量以上之mCPBA，溶劑可列舉非質子性溶劑，較佳為二氯甲烷、乙酸乙酯。
步驟I-12
磺醯基甲苯衍生物I-m之溴化步驟(Wohl-Ziegler反應)。該步驟可藉由將磺醯基甲苯衍生物I-m於加熱下、觸媒量之自由基起始劑存在下與溴化劑反應以實施。該步驟之反應試藥、 溶劑等選擇條件，與步驟I-8相同。
步驟I-13
溴甲苯衍生物I-n之胺基化步驟。該步驟可藉由使溴甲苯衍生物I-n與胺基化劑反應以實施。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件，與步驟I-9相同。
步驟I-14
硫烷基苄胺衍生物I-c之醯胺化步驟。該步驟，可藉由使硫烷基苄胺衍生物I-c於縮合劑及鹼存在下與對應的羧酸反應以實施可能，視需要也可添加縮合輔助劑。縮合劑可列舉WSCDI、HBTU、HATU、BOP、DCC、DPPA、DMT-MM等，較佳為WSCDI、HBTU、HATU，鹼可列舉3級胺等，較佳為N,N-二異丁基乙胺。上述條件中，縮合輔助劑可列舉HOBT、HOOBT等，較佳為HOBT，溶劑可列舉非質子性溶劑，較佳為二氯甲烷、THF、DMF等。
步驟I-15
磺醯基苄胺衍生物I-g之醯胺化步驟。可藉由使磺醯基苄胺衍生物I-g於縮合劑及鹼存在下與對應之羧酸反應以實施可能，視需要也可添加縮合輔助劑。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件，與步驟I-14相同。
製造方法II
構建式(II)中，Q為CH2、R4為亞磺醯基、R6為H或鹵素之情形之骨架之方法之一。
步驟II-1
硫烷基衍生物II-a之亞磺醯基化步驟。該步驟可藉由使硫烷基衍生物II-a與氧化劑反應以實施可能，獲得之硫烷基衍生物II-b為外消旋體(racemate)。氧化劑可列舉mCPBA、tBuOOH、H2O2、OXONE、過錳酸鉀等過酸，較佳為mCPBA，理想的試藥之當量為0.9~1.0當量。溶劑可列舉非質子性溶劑，較佳為二氯甲烷、乙酸乙酯。
製造方法III
建構式(II)中，Q為NH、R4為磺醯基或硫烷基、R6為H之情形之骨架之方法之一。
步驟III-1
苯并噻唑衍生物III-a利用水解進行之噻唑環開裂步驟。該步驟可藉由使苯并噻唑衍生物III-a於加熱下與無機鹼反應並水解以實施。例如能以J.Med.Chem.2002,45,2229-2239之方法實施。無機鹼可列舉氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀等，較佳為氫氧化鈉。溶劑可列舉乙二醇、水、二甲氧基乙烷及上述混合溶劑等，較佳為乙二醇與水之混合溶劑。加熱較佳為100℃以上。
步驟III-2
硫苯酚衍生物III-b之烷基化步驟。該步驟可藉由使硫苯酚衍生物III-b於鹼及相間移動觸媒存在下與對應於PR4之之烷基化劑反應以實施。烷基化劑可列舉碘化烷、溴化烷、三氟甲烷磺酸烷基酯、甲磺酸烷酯等，較佳為碘化乙烷等碘化烷。鹼可列舉碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鋰等無機鹼、或DBU、t-BuOK、LDA、LiHMDS、N,N-二甲基-4-胺基吡啶等有機鹼。 較佳為碳酸銫、碳酸鉀、DBU。相間移動觸媒，可列舉碘化四丁基銨、溴化四丁基銨等。溶劑可列舉非質子性極性溶劑或醚系溶劑，較佳為DMF、THF。
步驟III-3
鹵苯衍生物III-c之硫烷基化步驟。該步驟可藉由使鹵苯衍生物III-c與對應於PR4之金屬烷基/芳基硫醇鹽於加熱下反應以實施，例如可參考國際公開公報WO2009/131245記載之方法。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟I-3相同。
步驟III-4
鹵硝基苯衍生物III-d之硫烷基化步驟。該步驟可藉由使鹵硝基苯衍生物III-d於鹼存在下與對應於PR4之烷基硫醇或芳基硫醇試藥反應以實施。硫醇試藥可列舉甲烷硫醇、乙烷硫醇、正丙基硫醇、異丙基硫醇等非環狀烷基硫醇、環戊基硫醇等環狀烷基硫醇、苯基硫醇等芳基硫醇。鹼可列舉碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鈣、氫化鈉等無機鹼、或t-BuOK、LDA、LiHMDS、N,N-二甲基-4-胺基吡啶、DBU等有機鹼。較佳為碳酸鉀、碳酸鈉。溶劑可列舉DMF、DMA、DMSO、二氯甲烷、THF、乙腈及、此等之混合物，較佳為DMF。
步驟III-5
硫烷基硝基苯衍生物III-e之胺基化(還原)步驟。該步驟可藉由使硫烷基硝基苯衍生物III-e於酸性條件下與金屬還原劑 反應以實施。例如：可參照專利(EP1065204)記載之方法。還原劑可列舉鐵粉、鋅粉、錫試藥等，較佳為鐵粉。添加之酸可列舉氯化銨、乙酸、鹽酸等，較佳為氯化銨。溶劑可列舉質子性醇溶劑、水及此等之混合溶劑等，較佳為乙醇與水之混合溶劑。
步驟III-6
硫烷基苯胺衍生物III-f之聯胺基(hydrazinyl)化步驟。該步驟可藉由將硫烷基苯胺衍生物III-f於強酸性條件下使用亞硝酸鹽變換為重氮鹽後(Griess反應)，不將其單離而是與金屬還原劑反應以實施。變換為重氮鹽時使用之亞硝酸鹽較佳為亞硝酸鈉。重氮鹽換原為苯基聯胺時使用之金屬還原劑較佳為氯化錫(II)。溶劑可列舉質子性酸性溶劑，較佳為鹽酸水溶液。
步驟III-7
硫烷基苯基聯胺衍生物III-g之醯胺化步驟。該步驟可藉由使硫烷基苯基聯胺衍生物III-g與對應之羧酸反應以實施。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件，與步驟I-14相同。
步驟III-8
硫烷基酮基聯胺衍生物III-h氧化為亞碸之氧化步驟。該步驟可藉由使硫烷基酮基聯胺衍生物III-h與氧化劑反應以實施。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件，與步驟I-11相同。
製造方法IV
建構式(II)中，Q為CH2、R4為磺醯基、B4為CH、R6為X1Y1Z1之情形之骨架之方法之一。
步驟IV-1
從溴苯胺衍生物IV-a變換為苯甲酸衍生物IV-b之3階段變換步驟。該步驟可藉由將溴苯胺衍生物IV-a之胺基於鹼性條件下以二Boc基保護，將保護體單離精製後接著於-78℃下以正丁基鋰處理，使第三丁氧基羰基轉位，再於酸性條件下同時將酯之t-Bu基與胺保護基之Boc基脫保護以實施。參考SYNLETT 20(2005)3107-3108之方法。二Boc化之條件，較佳為加入觸媒量之4-二甲胺基吡啶，溶劑可列舉鹵甲烷系或醚系非質子性溶劑，較佳為THF。第三丁氧基羰基轉位時，溶劑可列舉於強鹼性為安定的非質子性溶劑，較佳為THF。t-Bu基與Boc基之脫保護時，酸可列舉鹽酸、硫酸、TFA等，較佳為 TFA，溶劑較佳為二氯甲烷。
步驟IV-2
從苯甲酸衍生物IV-b變換為乙烯基苯甲酸酯體IV-c之2階段變換步驟。該步驟可於鹼性條件下利用烷基化劑進行酯化，單離精製後，於鹼、乙烯基化試藥存在下，進行使用Pd觸媒之加熱反應以實施。酯化時，烷基化劑可列舉鹵烷，較佳為碘化烷。鹼可列舉碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鈣、氫化鈉等無機鹼、或t-BuOK、LDA、LiHMDS、N,N-二甲基-4-胺基吡啶、DBU等有機鹼，較佳為碳酸鉀、碳酸鈉。溶劑可列舉非質子性極性溶劑或醚系溶劑等，較佳為DMF。乙烯基化時，Pd觸媒可列舉肆(三苯基膦)鈀為代表之0價之Pd錯合物，較佳為乙酸鈀、使用X-Phos或BuPAd2作為配位子者。乙烯基化劑可列舉乙烯基三氟硼酸鉀、乙烯基硼酸、乙烯基硼酸酯等，較佳為乙烯基三氟硼酸鉀。鹼較佳為碳酸鉀、碳酸銫。溶劑較佳為甲苯-水之混合溶劑。
步驟IV-3
從乙烯基苯衍生物IV-c變換為苯甲醛衍生物IV-d之2階段變換步驟。該步驟可藉由將乙烯基苯衍生物IV-c以鋨試藥進行二羥基化，單離精製後，進行二醇開裂以實施。例如可參考國際公開公報WO2010/065760記載之方法等。二羥基化時，鋨試藥可列舉四氧化鋨、AD-mix等，較佳為AD-mix-α或AD-mix-β。溶劑可列舉水溶性溶劑與水之混合溶劑，較佳為 t-BuOH與水之混合溶劑。二醇開裂時，氧化劑可列舉偏過碘酸鈉、四乙酸鉛等，較佳為偏過碘酸鈉。溶劑可列舉有機溶劑與水之混合溶劑或乙酸溶液等，較佳為TBME與水之混合溶劑。
步驟IV-4
從苯胺衍生物IV-d脫胺基化之步驟。該步驟可藉由將苯胺衍生物IV-d於酸性條件下使用亞硝酸鹽變換為重氮鹽後(Griess反應)，不將其單離而是進行還原以實施。變換為重氮鹽時使用之亞硝酸鹽較佳為亞硝酸鈉。重氮鹽之還原時，還原劑較佳為甲酸，又，此甲酸也可當作溶劑。
步驟IV-5
利用苯甲醛衍生物IV-e之還原性胺基化進行之C-N鍵生成步驟。該步驟可藉由將苯甲醛衍生物IV-e於還原劑之存在下與對應於Y1-Z1-Pro之一級或二級胺反應以實施。還原劑可列舉氫化三乙醯氧基硼鈉、氰基氫化硼鈉、2-甲基吡啶-硼烷等，較佳為氫化三乙醯氧基硼鈉。溶劑可列舉鹵甲烷系溶劑或醚系溶劑等，較佳為氯仿、二氯甲烷、THF。
步驟IV-6
苯甲酸衍生物IV-f之酯化步驟。該步驟可藉由使苯甲酸衍生物IV-f於鹼存在下與烷基化劑反應以實施。烷基化劑可列舉鹵烷，較佳為碘化烷。鹼可列舉碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳 酸鈣、氫化鈉等無機鹼、或t-BuOK、LDA、LiHMDS、N,N-二甲基-4-胺基吡啶、DBU等有機鹼，較佳為碳酸鉀、碳酸鈉。溶劑可列舉非質子性極性溶劑，較佳為DMF。
步驟IV-7
苯甲酸酯衍生物IV-g之溴化步驟(Wohl-Ziegler反應)。該步驟可藉由將苯甲酸酯衍生物IV-g於加熱下、觸媒量之自由基起始劑存在下與溴化劑反應以實施。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件，與步驟I-8相同。
步驟IV-8
利用溴甲苯衍生物IV-h之取代反應進行C-N鍵生成步驟。該步驟可藉由使溴甲苯衍生物IV-h於鹼存在下與對應於Y1-Z1-Pro之一級或二級胺反應以實施。鹼可列舉碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鈣、氫化鈉等無機鹼、或吡啶、三乙胺、N,N-二異丁基乙胺、N,N-二甲基-4-胺基吡啶t-BuOK、LDA、LiHMDS、N,N-二甲基-4-胺基吡啶、DBU等有機鹼，較佳為三乙胺或碳酸鉀。溶劑可列舉鹵甲烷系溶劑、醚系溶劑或非質子性極性溶劑等，較佳為二氯甲烷、THF、DMF。
步驟IV-9
苯甲酸衍生物IV-j之酯化步驟。該步驟可藉由使苯甲酸衍生物IV-j於鹼存在下與烷基化劑反應以實施。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟IV-6相同。
步驟IV-10
鹵苯甲酸酯衍生物IV-k利用Suzuki-Molander偶聯反應進行C-C鍵生成步驟。該步驟，可藉由使鹵苯甲酸酯衍生物IV-k於鈀試藥、鹼存在下與對應於CH2-Y1-Z1-Pro之Molander試藥(三氟硼酸鉀衍生物)加熱反應以實施。此時，視需要加入鈀配體用試藥。例如可依Acc.Chem.Res.2007,40,275-286之方法實施。Pd試藥可列舉乙酸鈀、肆三苯基膦鈀、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物等作為代表，較佳為乙酸鈀。鈀配體用試藥可列舉X-Phos、S-Phos、三苯基膦、三環己基膦等，較佳為X-Phos、S-Phos、nBuPAd2。鹼可列舉碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、磷酸三鉀等無機鹼、或三乙胺、第三丁胺、N,N-二異丁基乙胺、吡啶等有機胺，較佳為碳酸鉀、碳酸銫。溶劑可列舉醇、甲苯、THF及此等與水之混合溶劑，較佳為THF與水之混合溶劑、甲苯、甲苯與水之混合溶劑。
步驟IV-11
苯甲酸酯衍生物IV-i之鹼化(水解)步驟。該步驟可藉由使苯甲酸酯衍生物IV-i與無機鹼反應以實施。無機鹼可列舉氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇等，較佳為氫氧化鈉、氫氧化鉀。溶劑可列舉醇、水、及此等之混合溶劑等，較佳為乙醇水溶液、或甲醇水溶液。反應緩慢的情形，可於40℃至60℃加熱。
步驟IV-12
苯甲酸衍生物IV-1之縮合(醯胺化)步驟。該步驟可藉由使苯甲酸衍生物IV-1於縮合劑及鹼存在下與對應之苄胺衍生物I-g反應以實施，視需要可添加縮合輔助劑。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟I-14相同。
步驟IV-13
甲苯衍生物IV-n之二溴化步驟(Wohl-Ziegler反應)。該步驟可藉由使甲苯衍生物IV-n於加熱下、觸媒量之自由基起始劑存在下與溴化劑反應以實施。溴化劑可列舉NBS或N-溴醯亞胺等，較佳為2當量以上之NBS。自由基起始劑可列舉過氧化苯甲醯基、AIBN等，較佳為過氧化苯甲醯基。溶劑可列舉四氯化碳、苯、環己烷、乙腈等，較佳為四氯化碳。加熱溫度較佳為80℃以上，可使其加熱回流。
步驟IV-14
二溴甲苯衍生物IV-o之醛化步驟。該步驟可藉由使二溴甲苯衍生物IV-o於加熱下與硝酸銀反應以實施。例如可依J.Chem.Soc.(1939)781之方法實施。溶劑可列舉水、水溶性溶劑、及此等之混合溶劑，較佳為丙酮水溶液。加熱溫度較佳為60℃。
步驟IV-15
苯甲酸醛衍生物IV-p之縮合(醯胺化)步驟。該步驟可藉由 使苯甲酸醛衍生物IV-p於鹼存在下與對應之苄胺衍生物I-g反應以實施。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟I-14相同。
步驟IV-16
保護胺衍生物IV-m之胺保護基之脫保護步驟。在此所指保護基主要指Boc基。該步驟，可藉由使保護胺衍生物IV-m於強酸性條件下反應以實施。酸可列舉TFA、鹽酸、硫酸、甲磺酸、路易士酸等，較佳為TFA、鹽酸。溶劑可列舉二氯甲烷、乙酸乙酯、1,4-二噁烷、乙腈、水及此等之混合溶劑等，較佳為二氯甲烷、乙酸乙酯、1,4-二噁烷。
製造方法V
建構式(II)中，Q為CH2、R4為磺醯基、B4 CR7、R6為X1Y1Z1、R7為鹵素之情形之骨架的方法之一。
步驟V-1
苯甲醛衍生物IV-d之鹵化步驟。該步驟可藉由使苯甲醛衍生物IV-d於加熱下與鹵化劑反應以實施。反應進行緩慢時，可添加酸或觸媒量之自由基起始劑。鹵化劑可列舉N-鹵素琥珀醯亞胺、硫醯鹵(surfuryl halide)、酸性條件下或還原鐵粉存在下之氯、溴、碘等，較佳為N-鹵素琥珀醯亞胺。溶劑可列舉非質子性極性溶劑、鹵甲烷系溶劑、醚系溶劑、醇、水等，較佳為DMF。
步驟V-2
苯胺衍生物V-a之脫胺基化步驟。該步驟可藉由使苯胺衍生物V-a於酸性條件下使用亞硝酸鹽變換為重氮鹽後(Griess反應)，不將其單離而是還原以實施。該步驟之反應試藥、溶 劑等選擇條件與步驟IV-4相同。
步驟V-3
苯甲酸酯衍生物V-b之鹼化(水解)步驟。該步驟可藉由使苯甲酸酯衍生物V-b與無機鹼反應以實施。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件，與步驟IV-11相同。
步驟V-4
苯甲酸衍生物V-c之縮合(醯胺化)步驟。該步驟可藉由使苯甲酸衍生物V-c於縮合劑及鹼存在下與對應之苄胺衍生物I-g反應以實施，視需要可添加縮合輔助劑。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟I-14相同。
步驟V-5
利用苯甲醛衍生物V-d之還原性胺基化進行之C-N鍵生成步驟。該步驟可藉由使苯甲醛衍生物V-d於還原劑之存在下與對應於Y1-Z1-Pro之一級或二級胺反應以實施。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟IV-5相同。
步驟V-6
利用鹵苯甲酸酯衍生物V-f之Suzuki-Molander偶聯反應進行C-C鍵生成步驟。該步驟可藉由使鹵苯甲酸酯衍生物V-f於鈀試藥、鹼存在下與對應於CH2-Y1-Z1-Pro之Molander試藥(三氟硼酸鉀衍生物)進行加熱反應以實施。此時視需要添加 鈀配體用試藥。例如可依Acc.Chem.Res.2007，40，275-286之方法實施。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟IV-10相同。
步驟V-7
苯甲酸酯衍生物V-g之鹵化步驟。該步驟，可藉由使苯甲酸酯衍生物V-g與鹵化劑反應以實施。反應進行緩慢的情形，可添加加熱或酸或觸媒量之自由基起始劑。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟V-1相同。
步驟V-8
苯胺衍生物V-h之脫胺基化步驟。該步驟，可藉由將苯胺衍生物V-h於酸性條件下使用亞硝酸鹽變換為重氮鹽後(Griess反應)，不將其單離而是還原以實施。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件，與步驟IV-4相同。
步驟V-9
苯甲酸酯衍生物V-i之鹼化(水解)步驟。該步驟可藉由苯甲酸酯衍生物V-i與無機鹼反應以實施。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟IV-11相同。
步驟V-10
苯甲酸衍生物V-j之縮合(醯胺化)步驟。該步驟可藉由使苯甲酸衍生物V-j於縮合劑及鹼存在下與對應之苄胺衍生物 I-g反應以實施，視需要可添加縮合輔助劑。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟I-14相同。
步驟V-11
苯甲酸衍生物V-k之鹵化及酯化之2階段變換步驟。鹵化步驟可藉由使苯甲酸衍生物V-k與鹵化劑反應以實施。反應進行緩慢的情形可加熱或加入酸或觸媒量之自由基起始劑。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟V-1相同。酯化步驟，可藉由使上述鹵化步驟獲得之鹵苯甲酸衍生物於酸性條件下與對應於Alk之醇進行加熱反應以實施。醇可列舉低級醇等，較佳為甲醇。酸可列舉無機酸等，較佳為硫酸。
步驟V-12
苯胺衍生物V-1之碘化步驟。該步驟可藉由將苯胺衍生物V-1於酸性條件下使用亞硝酸鹽變換為重氮鹽後(Griess反應)，不將其單離而是與碘化金屬反應(Sandmeyer反應)以實施。變換為重氮鹽時使用之亞硝酸鹽較佳為亞硝酸鈉。酸可列舉硫酸、鹽酸、甲磺酸等，較佳為硫酸。此時溶劑可列舉三氟乙醇、DMF、乙腈等極性溶劑，較佳為三氟乙醇。碘化金屬可列舉碘化鉀、碘化鈉、碘化鋰，較佳為碘化鉀。
步驟V-13
碘化苯衍生物V-m之甲醯基化及還原之2階段變換步驟。該步驟可藉由將碘化苯衍生物V-m以有機金屬試藥進行甲基 化後，使與甲醯基化劑反應，變換為苯甲醛衍生物後，不單離而是與氫化物還原劑反應以實施。甲基化劑可列舉格任納(Grignard)試藥或其他烷基金屬等，較佳為溴化異丙基鎂。甲醯基化劑可列舉N-甲醯基嗎啉、DMF、甲酸甲酯、N-甲基-N-吡啶-2-基甲醯胺等，較佳為N-甲醯基嗎啉。氫化物還原劑可列舉氫化硼鈉、氫化硼鋰、氫化鋰鋁、氫化二異丁基鋁、氫化三乙醯氧基硼鈉、Selectride等，較佳為氫化硼鈉。溶劑可列舉醚系溶劑或芳香族系溶劑等，較佳為THF。
步驟V-14
苯甲酸酯衍生物V-n之鹼化(水解)步驟。該步驟可藉由使苯甲酸酯衍生物V-n與無機鹼反應以實施。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟IV-11相同。
步驟V-15
苯甲酸衍生物V-o之縮合(醯胺化)步驟。該步驟可藉由使苯甲酸衍生物V-o於縮合劑及鹼存在下與對應之苄胺衍生物I-g反應以實施，視需要可添加縮合輔助劑。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟I-14相同。
步驟V-16
苯甲醇衍生物V-p之脫離基導入步驟(鹵化、或磺酸酯化)。該步驟可藉由使苯甲醇衍生物V-p與鹵化試藥、或磺酸酯化試藥反應以實施。利用鹵化試藥所為之鹵化宜為利用四溴 化碳、N-溴琥珀醯亞胺、二溴異氰尿酸等所為之溴化，更佳為於三苯基膦存在下與四溴化碳反應者。利用磺酸酯化試藥進行之磺酸酯化可列舉甲烷磺醯基化、對甲苯磺醯基化、三氟甲基磺酸酯(triflate)化，較佳為於3級胺存在下與甲烷磺醯氯反應之甲烷磺醯基化。
步驟V-17
醯胺衍生物V-q之取代反應步驟。該步驟可藉由使醯胺衍生物V-q與對應於Y1-Z1-Pro之一級或二級胺反應以實施。溶劑較佳為非質子性極性溶劑、醚系溶劑、鹵甲烷系溶劑等，較佳為DMF。反應緩慢的情形，宜加入碳酸鉀、碳酸鈉等無機鹽、或於40℃至80℃加熱較佳。
步驟V-18
保護胺衍生物V-e之胺保護基之脫保護步驟。在此所指之保護基主要指Boc基。該步驟，可藉由使保護胺衍生物V-e於強酸性條件下反應以實施。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟IV-16相同。
製造方法VI
建構式(II)中，Q為CH2、R4為磺醯基、B4為CR7、R6為H、R7為X2Y2Z2之情形之骨架的方法之一。
步驟VI-1
苯甲酸衍生物VI-a之酯化步驟。該步驟可藉由使苯甲酸衍生物VI-a於鹼存在下與烷基化劑反應以實施。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟IV-6相同。
步驟VI-2
鹵芳基衍生物VI-b利用Buchwald-Hartwig反應進行之C-N鍵生成步驟。該步驟可藉由將鹵芳基衍生物VI-b於鈀觸媒、鈀配體用試藥、鹼存在下與對應於Y2-Z2-Pro之2級胺進行加熱反應以實施。例如可依Organic Syntheses,Coll.Vol.10,p.423(2004)；Vol.78,p.23(2002)或Synlett 2006(9)：1283之方法實施。鈀觸媒可列舉參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、乙酸鈀、(Pd[P(o-Tolyl)3]2)等各種鈀觸媒，較佳為參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)。鈀配體用試藥可列舉BINAP、dppf、Xantophos、三(第三丁基)膦等此等各種的鈀配體用試藥，較佳為BINAP。鹼可列舉碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉、鋰雙(三甲基矽基)醯胺、鈉雙(三甲基矽基)醯胺、第 三丁醇鉀、第三丁醇鈉等，較佳為碳酸銫。溶劑較佳為甲苯。
步驟VI-3
苯甲酸酯衍生物VI-c之鹼化(水解)步驟。該步驟可藉由使苯甲酸酯衍生物VI-c與無機鹼反應以實施。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟IV-11相同。
步驟VI-4
苯甲酸衍生物VI-d之縮合(醯胺化)步驟。該步驟可藉由使苯甲酸衍生物VI-d於縮合劑及鹼存在下與對應之苄胺衍生物I-g反應以實施，視需要可添加縮合輔助劑。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟I-14相同。
步驟VI-5
保護胺衍生物VI-e之胺保護基之脫保護步驟。在此所指之保護基主要指Boc基。該步驟可藉由將保護胺衍生物VI-e於強酸性條件下反應以實施。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟IV-16相同。
步驟VI-6
苯甲酸衍生物VI-a之縮合(醯胺化)步驟。該步驟可藉由使苯甲酸衍生物VI-a於縮合劑及鹼存在下與對應之苄胺衍生物I-g反應以實施，視需要可添加縮合輔助劑。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟I-14相同。
步驟VI-7
鹵芳基衍生物VI-g利用Buchwald-Hartwig反應進行之C-N鍵生成步驟。該步驟可藉由使鹵芳基衍生物VI-g於鈀觸媒、鈀配體用試藥、鹼存在下與對應於Y2-Z2-Pro之2級胺進行加熱反應以實施。例如可依Organic Syntheses,Coll.Vol.10,p.423(2004)；Vol.78,p.23(2002)或Synlett 2006(9)：1283之方法實施。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟VI-2相同。
實施例
以下對於本發明依實施例更詳細說明，但本發明不限定於此等實施例。
NMR解析
使用Bruker公司製ARX300(300MHz)、Bruker公司製AVANCEIII600(600MHz)、JEOL公司製JNM-GSX400(400MHz)、JEOL公司製JNM-EX270(270MHz)、JEOL公司製ECA-400(400MHz)、或Varian公司製400MR(400MHz)中任一者進行，NMR數據以、ppm(parts per million)(δ)表示，並參考來自樣本溶劑之氘鎖信號(lock signal)。
配備高速液體層析儀之質譜儀(LC-MS)
使用附帶Waters公司製Acquity梯度超高速液體層析儀之 微型質譜儀(SQD)、附帶Waters公司製Acquity梯度超高速液體層析儀之SQD2質譜儀、附帶Waters公司製2525梯度高速液體層析之微型質譜儀(ZQ)或附帶Waters公司製2524梯度高速液體層析之微型質譜儀(SQD)。
高速液體層析之條件使用下表1中任一者。
微波反應
利用Biotage公司製Initiator，使用扣蓋反應小玻璃瓶進行。最大輸出之設定包括為了避免微波導致溫度上昇之反應容器之空氣冷卻。
不對於市售試藥進一步精製而使用。室溫指約20~25℃之範圍。
全部的非水性反應係於無水溶劑中實施。減壓下濃縮或溶劑餾去，使用旋轉蒸發器。HPLC分取，係將目的物單離後，視需要進行中和處理，而以游離體的形式獲得。
化合物製備中可能引起不理想的副反應時，視需要以保護基來保護官能基，製備標的分子後，將前述保護基除去。保護基之選擇及脫離操作，係依例如：[Greene and Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis"(第4版，John Wiley & Sons 2007)]記載之方法實施。
[實施例1] 化合物a1 5-氯-2-乙基硫烷基-苄腈
將5-氯-2-氟-苄腈(3.60g，23.1mmol)之DMF溶液(46ml)冷卻至0℃，於氮氣環境中加入碳酸鉀(9.60g，69.4mmol)，於室溫進行5分鐘攪拌。加入乙烷硫醇(2.05ml，27.8mmol)、於室溫攪拌3小時。於反應混合液中加入乙酸乙酯，以飽和食鹽水洗滌後，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑後並將減壓濃縮獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得 標題化合物(4.57g，quant.)無色固體。
HPLC保持時間：2.47分鐘(分析條件D)
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：8.01(1H，d，J=2.2Hz)，7.73(1H，dd，J=2.2,8.8Hz)，7.58(1H，d，J=8.8Hz)，3.14(2H，q，J=7.7Hz)，1.27(t，J=7.7Hz).
[實施例2] 化合物a2 5-氯-2-乙基硫烷基-苄胺
將5-氯-2-乙基硫烷基-苄腈(化合物a1,4.57g，23.1mmol)之THF溶液(40ml)冷卻至0℃，加入氫化鋁鋰(2.63g，69.4mmol)，於0℃攪拌30分鐘、然後於室溫攪拌1小時。將反應混合液冷卻於0℃，加水，進行矽藻土過濾。將濾液以無水硫酸鎂乾燥，濾去乾燥劑後並將減壓濃縮，獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，標題化合物(4.00g，85%)黃色油狀物質。
LCMS：m/z 202[M+H]+
HPLC保持時間：0.97分鐘(分析條件D)
[實施例3] 化合物A-1 3-溴-N-(5-氯-2-乙基硫烷基-苄基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺
於5-氯-2-乙基硫烷基-苄胺(化合物a2、37.8mg，0.19mmol)、3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸(19.9mg，0.20mmol)、WSCDI(43.1mg，0.23mmol)之DCM懸浮液(2ml)中加入HOBT(35.2mg，0.23mmol)，進行20小時攪拌。於反應混合物加入DCM，以水洗滌後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，將減壓濃縮獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(78.0mg，92%)無色固體。
LCMS：m/z 452[M+H]+
HPLC保持時間：1.06分鐘(分析條件A)
[實施例4] 化合物A-2 3-溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺
於3-溴-N-(5-氯-2-乙基硫烷基-苄基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物A-1，72.8mg，0.16mmol)之DCM溶液(2.5ml)中加入m-CPBA(85.8mg，0.50mmol)，攪拌20小時。於反應混合物 中加入DCM，以水洗滌後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以胺基矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(69.6mg，89%)無色固體。
LCMS：m/z 484[M+H]+
HPLC保持時間：0.94分鐘(分析條件A)
[實施例5] 化合物A-3 3-氯-N-(5-氯-2-乙基硫烷基-苄基)-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺
以與化合物A-1相同之條件，從5-氯-2-乙基硫烷基-苄胺(化合物a2)與3-氯-5-三氟甲氧基-苯甲酸合成標題化合物。
LCMS：m/z 424[M+H]+
HPLC保持時間：1.06分鐘(分析條件A)
[實施例6] 化合物A-4 3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺
以與化合物A-2相同之條件，從3-氯-N-(5-氯-2-乙基硫烷基-苄基)-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺(化合物A-3)合成標題化合物。
LCMS：m/z 456[M+H]+
HPLC保持時間：0.94分鐘(分析條件A)
[實施例7] 化合物a3 5-氯-2-乙烷磺醯基-苄胺鹽酸鹽
化合物a3係依專利(WO2009131245)記載之方法從5-氯-2-乙基硫烷基-苄胺(化合物a2)合成。
[實施例8] 化合物A-5 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
於5-氯-2-乙烷磺醯基-苄胺鹽酸鹽(化合物a3、20.5mg，0.076mmol)、3-(三氟甲基)苯甲酸(18.0mg，0.095mmol)、WSCDI(18.9mg，0.099mmol)之DCM懸浮液(1.5ml)中加入DIPEA(0.016ml，0.091mmol)，攪拌20小時。於反應混合物中加入DCM，以水洗滌後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(26.9mg，87%)無色固體。
LCMS：m/z 406[M+H]+
HPLC保持時間：0.83分鐘(分析條件A)
[實施例9~實施例18]
以與化合物A-5相同之條件，將以下表2之化合物從對應之羧酸合成。惟化合物A-10之合成的溶劑使用DMF。
【表2】
[實施例19] 化合物A-14 4-溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
於5-氯-2-乙烷磺醯基-苄胺鹽酸鹽(化合物a3、1.00g、3.7mmol)、4-溴-3-三氟甲基-苯甲酸(1.1g、4.1mmol)、WSCDI(1.06g、5.6mmol)、HOBT(0.75g、5.6mmol)之DMF溶液(18.5ml)中加入DIPEA(1.90ml、11mmol)，於室溫攪拌17小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，將有機層以水及飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/DCM/己烷)精製，獲得標題化合物(1.56g、87%)無色固體。
LCMS：m/z 484[M+H]+
HPLC保持時間：0.92分鐘(分析條件A)
[實施例20] 化合物a4 2-乙基硫烷基-5-氟-苯胺
於氮氣環境中，於2-胺基-4-氟-苯硫醇(1.13g，7.9mmol)、碳酸銫(3.09g，9.5mmol)、碘化四正丁基銨(3.21g，8.7mmol)之DMF懸浮液(10ml)中加入碘化乙烷(0.66ml，8.3mmol)，攪 拌2.5小時。於反應混合物中加入乙酸乙酯，以飽和氯化鈉水溶液洗滌後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(1.19g，88%)無色油狀物質。
LCMS：m/z 172[M+H]+
HPLC保持時間：2.35分鐘(分析條件D)
[實施例21] 化合物a5 (2-乙基硫烷基-5-氟-苯基)-聯胺
於2-乙基硫烷基-5-氟-苯胺(化合物a4、300mg、1.8mmol)之水懸浮液(1.8ml)中加入濃鹽酸(1.8ml)及亞硝酸鈉(145mg、2.1mmol)，於冰冷下進行2小時攪拌。於此反應液中加入氯化錫(VI)二水合物(909mg、4.0mmol)之濃鹽酸溶液(1.8ml)，於冰冷下進行1小時攪拌。加入5N氫氧化鈉水溶液(9ml)，以DCM萃取，將萃取液以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮，獲得標題化合物(299mg、91%)粉紅色油狀物質。
HPLC保持時間：0.51分鐘(分析條件A)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.33(1H，dd，J=8.2,6.6Hz)， 6.79(1H，dd，J=11.0，2.7Hz)，6.48(1H，s)，6.40(1H，td，J=8.2,2.7Hz)，3.58(2H，brs)，2.65(2H，q，J=7.3Hz)，1.17(3H，t，J=7.3Hz).
[實施例22] 化合物A-17 3-三氟甲基-苯甲酸N’-(2-乙基硫烷基-5-氟-苯基)-醯肼
以與化合物A-1相同之條件，從(2-乙基硫烷基-5-氟-苯基)-聯胺(化合物a5)與3-三氟甲基-苯甲酸合成標題化合物。
LCMS：m/z 359[M+H]+
HPLC保持時間：0.93分鐘(分析條件A)
[實施例23] 化合物A-18 3-三氟甲基-苯甲酸N’-(2-乙烷磺醯基-5-氟-苯基)-醯肼
以與化合物A-2相同之條件，從3-三氟甲基-苯甲酸 N’-(2-乙基硫烷基-5-氟-苯基)-醯肼(化合物A-17)合成標題化合物。
LCMS：m/z 391[M+H]+
HPLC保持時間：0.82分鐘(分析條件A)
[實施例24] 化合物A-19 N-(2-乙基硫烷基-5-氟-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
從2,5-二氟-苄腈，以與化合物a1、a2、A-1相同之條件合成標題化合物。惟A-1之條件中，將3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸替換為3-三氟甲基-苯甲酸進行反應。
LCMS：m/z 358[M+H]+
HPLC保持時間：0.95分鐘(分析條件A)
[實施例25] 化合物A-20 N-(2-乙烷磺醯基-5-氟-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物A-2相同之條件，從N-(2-乙基硫烷基-5-氟-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物A-19)合成標題化合物。
LCMS：m/z 390[M+H]+
HPLC保持時間：0.81分鐘(分析條件A)
[實施例26] 化合物a6 5-溴-2-乙基硫烷基-苯甲醛
於5-溴-2-氟苯甲醛(546mg，2.7mmol)之DMF溶液(1.08ml)中加入乙烷硫醇鈉鹽(362mg，4.3mmol)，於60℃攪拌。1小時後追加乙烷硫醇鈉鹽(123mg，1.5mmol)。15分鐘後，使反應液回到室溫，加入1N鹽酸水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(163mg，24%)黃色油狀物質。
HPLC保持時間：0.91分鐘(分析條件A)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.33(1H，s)，7.95(1H，d，J=2.2Hz)，7.62(1H，dd，J=2.2,8.4Hz)，7.30(1H，d，J=8.4Hz)，2.97(2H，q，J=7.5Hz)，1.36(3H，t，J=7.5Hz).
[實施例27] 化合物a7 5-溴-2-乙基硫烷基-苯甲醛O-甲基-肟
於5-溴-2-乙基硫烷基-苯甲醛(化合物a6，163mg，0.66mmol)之吡啶溶液(0.42ml)中加入羥胺甲醚鹽酸鹽(61mg，0.73mmol)，於室溫進行2小時攪拌。於反應混合液中加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以1N鹽酸水溶液洗滌2次，再以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮獲得標題化合物之粗產物。
LCMS：m/z 274[M+H]+
HPLC保持時間：1.10分鐘(分析條件A)
[實施例28] 化合物a8 5-溴-2-乙基硫烷基-苄胺
於5-溴-2-乙基磺醯基-苯甲醛O-甲基-肟(化合物a7，182mg，0.66mmol)之粗產物之THF溶液中加入硼烷-THF錯合物之1mol/l THF溶液(1.66ml，1.7mmol)，於80℃進行2.5小時攪拌。將反應混合液冷卻至0℃，加入碎冰與1N鹽酸水溶液(3ml)後，於90℃進行1小時攪拌。將反應液冷卻至室溫，加入水與乙酸乙酯並分液。使水層利用5N氫氧化鈉水溶液成為鹼性後，以二氯甲烷萃取3次。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥，濾去乾燥劑後進行減壓濃縮而獲得標題化合物之粗產物。
HPLC保持時間：0.48分鐘(分析條件D)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.48(1H，d，J=2.2Hz)，7.33(1H，dd，J=2.2,8.4Hz)，7.17(1H，d，J=8.4Hz)，3.89(2H，s)，2.93(2H，q，J=7.5Hz)，1.32(3H，t，J=7.5Hz).
[實施例29] 化合物a9 (5-溴-2-乙基硫烷基-苄基)-胺甲酸第三丁酯
於5-溴-2-乙基硫烷基-苄胺(化合物a8)之粗產物之THF溶 液(2ml)中加入Boc2O(0.148ml、0.64mmol)，於室溫進行1小時攪拌。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(168mg、化合物a6起的3階段整體產率73%)黃色油狀物質。
[實施例30] 化合物a10 (5-溴-2-乙烷磺醯基-苄基)-胺甲酸第三丁酯
將(5-溴-2-乙基硫烷基-苄基)-胺甲酸第三丁酯(化合物a9，168mg，0.49mmol)之二氯甲烷溶液(2.4ml)於0℃冷卻，加入mCPBA(234mg，1.02mmol)，回到室溫並進行4小時攪拌。於反應混合液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(180mg、產率98%)黃色油狀物質。
[實施例31] 化合物a11 5-溴-2-乙烷磺醯基-苄胺鹽酸鹽
於(5-溴-2-乙烷磺醯基-苄基)-胺甲酸第三丁酯(化合物a10，180mg，0.48mmol)中加入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液(2.4ml)，於室溫進行1.5小時攪拌。將反應液減壓濃縮，獲得標題化合物(130mg，產率87%)無色固體。
[實施例32] 化合物A-21 N-(5-溴-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
將5-溴-2-乙烷磺醯基-苄胺鹽酸鹽(化合物a11、30.0mg、0.095mmol)、3-(三氟甲基)苯甲酸(19.9mg，0.11mmol)、HBTU(39.8mg，0.11mmol)之DCM溶液(1ml)以冰水浴冷卻下，加入DIPEA(0.050ml，0.29mmol)，回到室溫，進行4.5小時攪拌。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取後，將有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(42.5mg，99%)無色固體。
LCMS：m/z 450[M+H]+
HPLC保持時間：0.87分鐘(分析條件A)
[實施例33] 化合物A-22 N-(5-溴-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-氯-5-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物A-21相同之條件，從5-溴-2-乙烷磺醯基-苄胺鹽酸鹽(化合物a11)合成標題化合物。惟3-(三氟甲基)苯甲酸替換為使用3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸。
LCMS：m/z 484[M+H]+
HPLC保持時間：0.96分鐘(分析條件A)
[實施例34] 化合物A-23 N-(5-溴-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-氯-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺
以與化合物A-21相同之條件，從5-溴-2-乙烷磺醯基-苄胺鹽酸鹽(化合物a11)合成標題化合物。惟3-(三氟甲基)苯甲酸替換為使用3-氯-5-(三氟甲氧基)苯甲酸。
LCMS：m/z 500[M+H]+
HPLC保持時間：0.98分鐘(分析條件A)
[實施例35] 化合物A-24 N-(5-溴-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲氧基-苯甲醯胺
以與化合物A-21相同之條件，從5-溴-2-乙烷磺醯基-苄胺鹽酸鹽(化合物a11)合成標題化合物。惟3-(三氟甲基)苯甲酸替換為使用3-(三氟甲氧基)苯甲酸。
LCMS：m/z 466[M+H]+
HPLC保持時間：0.89分鐘(分析條件A)
[實施例36] 化合物A-25 N-(5-氟-2-甲基硫烷基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
從2,5-二氟-苄腈，以與化合物a1、a2、A-1相同之條件合成標題化合物。惟a1之條件中，乙烷硫醇、碳酸鉀替換為使用甲烷硫醇鈉，於90℃進行，A-1之條件中，3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸替換為使用3-三氟甲基-苯甲酸。
LCMS：m/z 344[M+H]+
HPLC保持時間：0.89分鐘(分析條件A)
[實施例37] 化合物A-26 N-(5-氟-2-甲烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物A-2相同之條件，從N-(5-氟-2-甲基硫烷基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物A-25)合成標題化合物。
LCMS：m/z 376[M+H]+
HPLC保持時間：0.78分鐘(分析條件A)
[實施例38] 化合物b1 4-溴-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯
於4-溴-3-三氟甲基-苯甲酸(1.0g、3.7mmol)之DMF溶液(5ml)中加入碳酸鉀(1.5g、11.2mmol)、碘化乙烷(1.2g、7.4mmol)，於室溫進行24小時攪拌。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，將有機層以水及飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(1.03g、94%)茶色油狀物質。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.34(1H，d，J=1.9Hz)，8.05(1H，dd，J=8.4，1.9Hz)，7.82(1H，d，J=8.4Hz)，4.44(2H，q，J=7.3Hz)，1.43(3H，t，J=7.3Hz).
[實施例39] 化合物b2 4-(4-乙氧基羰基-2-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
4-溴-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物b1、1.03g、 3.5mmol)、鉀4-三氟硼合甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯(1.06g、3.5mmol)、乙酸鈀(40mg、0.17mmol)、X-phos(170mg、0.35mmol)、碳酸銫(3.39g、10.4mmol)之THF/水(10/1)之混合溶劑(35mL)，於90℃終夜攪拌。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，將有機層以水及飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(753mg、51%)無色油狀物質。
LCMS：m/z 417[M+H]+
HPLC保持時間：2.10分鐘(分析條件C)
[實施例40] 化合物b3 4-(4-羧基-2-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
於4-(4-乙氧基羰基-2-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物b2、753mg、1.8mmol)之EtOH(14.4ml)與水(3.6ml)之混合溶液中加入氫氧化鉀(203mg、3.6mmol)，於30~45℃進行6小時攪拌。於反應混合物中加入1N鹽酸水溶液，進行中和使pH成為5至6後，以乙酸乙酯稀釋並將有機層以水及飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(MeOH/DCM)精製，獲得標題化 合物(652mg、93%)無色泡狀物質。
LCMS：m/z 389[M+H]+
HPLC保持時間：1.60分鐘(分析條件C)
[實施例41] 化合物b4 4-[4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-2-三氟甲基-苄基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與A-14相同之條件，從4-(4-羧基-2-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物b3)合成標題化合物。
[實施例42] 化合物B-1 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲基-苯甲醯胺
於4-[4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-2-三氟甲基- 苄基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物b4、650mg、1.1mmol)之DCM溶液(12ml)加入TFA(4ml)，於室溫攪拌3小時。將反應混合物減壓濃縮後以乙酸乙酯稀釋，將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑後，將溶劑減壓濃縮並將獲得之殘渣以胺基矽膠管柱層析(MeOH/DCM)精製，獲得標題化合物(515mg、95%)無色固體。
LCMS：m/z 504[M+H]+
HPLC保持時間：0.53分鐘(分析條件A)
[實施例43] 化合物B-2 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
將N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物B-1、65mg、0.13mmol)、三聚甲醛(16mg、0.52mmol)之甲酸懸浮溶液(1ml)於80℃攪拌1小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，將有機層分別以飽和碳酸氫鈉水溶液及水、飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後將溶劑減壓濃縮，將獲得之殘渣以矽膠管柱層析 (MeOH/DCM)精製，然後以製備型TLC精製，獲得標題化合物(40mg、60%)無色泡狀物質。
LCMS：m/z 518[M+H]+
HPLC保持時間：0.53分鐘(分析條件A)
[實施例44] 化合物B-3 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
於N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物B-1、65mg、0.13mmol)、氫化三乙醯氧基硼鈉(82mg、0.39mmol)之THF懸浮液(3.3ml)中加入丙酮(0.15ml、2.6mmol)，於50~60℃攪拌3小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，將有機層分別以飽和碳酸氫鈉水溶液及水、飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，將溶劑減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(MeOH/DCM)精製，然後以胺基矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(46mg、66%)無色泡狀物質。
LCMS：m/z 546[M+H]+
HPLC保持時間：0.55分鐘(分析條件A)
[實施例45] 化合物B-4 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-[4-(四氫-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺
於N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物B-1、65mg、0.13mmol)、氫化三乙醯氧基硼鈉(82mg、0.39mmol)之THF懸浮液(3.3ml)中加入四氫-吡喃-4-酮(50μl、0.52mmol)，於50~60℃攪拌3小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，將有機層分別以飽和碳酸氫鈉水溶液及水、飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，將溶劑減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(MeOH/DCM)精製，然後以製備型TLC精製，獲得標題化合物(47mg、62%)無色泡狀物質。
LCMS：m/z 588[M+H]+
HPLC保持時間：0.54分鐘(分析條件A)
[實施例46] 化合物B-5 4-[4-(2-胺基-乙醯基)-哌嗪-1-基甲基]-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
於N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物B-1、83mg、0.16mmol)與第三丁氧基羰胺基-乙酸(32mg、0.18mmol)之DMF溶液(1.6mL)中加入HATU(63mg、0.16mmol)與DIPEA(29μL、0.16mmol)，於室溫攪拌3小時。將反應液以乙酸乙酯稀釋，以水、飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得(2-{4-[4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-2-三氟甲基-苄基]-哌嗪-1-基}-2-側氧基-乙基)-胺甲酸第三丁酯(99mg、91%)無色泡狀物質。
於(2-{4-[4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-2-三氟甲基-苄基]-哌嗪-1-基}-2-側氧基-乙基)-胺甲酸第三丁酯(97mg、0.17mmol)之DCM溶液(1ml)中加入TFA(0.5ml)，於室溫攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮後以乙酸乙酯稀釋，將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後將溶劑減壓濃縮，並將獲得之殘渣以胺 基矽膠管柱層析(MeOH/DCM)精製，獲得標題化合物(54mg、66%)無色泡狀物質。
LCMS：m/z 561[M+H]+
HPLC保持時間：0.47分鐘(分析條件A)
[實施例47] 化合物b5 4-甲基-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯
以與化合物b1相同之條件，從4-甲基-3-三氟甲基-苯甲酸合成標題化合物。
[實施例48] 化合物b6 4-溴甲基-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯
將4-甲基-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物b5、1.11g、4.8mmol)與NBS(936mg、5.3mmol)、70%過氧化苯甲醯基(165mg、0.48mmol)之四氯化碳溶液(24ml)於85℃進行4小時攪拌。將反應混合物以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮並將獲得 之殘渣以矽膠管柱層析(DCM/己烷)精製，獲得標題化合物(900mg、60%)無色固體。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.31(1H，d，J=1.5Hz)，8.21(1H，dd，J=8.0，1.5Hz)，7.68(1H，d，J=8.0Hz)，4.65(2H，s)，4.42(2H，q，J=7.1Hz)，1.41(3H，t，J=7.1Hz).
[實施例49] 化合物b7 4-((R)-3-第三丁氧基羰胺基-吡咯啶-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯
於4-溴甲基-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物b6、450mg、1.4mmol)之DCM溶液(7ml)中加入(R)-吡咯啶-3-基-胺甲酸第三丁酯(404mg、2.2mmol)與TEA(605μl、4.3mmol)，於室溫攪拌3小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋並將有機層以水及飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，將溶劑減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(590mg、98%)黏性油狀物質。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.29(1H，s)，8.18(1H，d，J=8.2Hz)，7.86(1H，d，J=8.2Hz)，4.83(1H，brs)，4.41(2H，q， J=7.2Hz)，4.14-4.24(1H，m)，3.82(2H，s)，2.80-2.87(1H，m)，2.65-2.70(1H，m)，2.54-2.58(1H，m)，2.22-2.41(2H，m)，1.57-1.61(1H，m)，1.44(9H，s)，1.41(3H，t，J=7.2Hz).
[實施例50] 化合物b8 4-((R)-3-第三丁氧基羰胺基-吡咯啶-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酸
於4-((R)-3-第三丁氧基羰胺基-吡咯啶-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物b7、192mg、0.46mmol)之EtOH溶液(2ml)中加入1N氫氧化鈉水溶液(0.9ml)，於40~65℃進行1小時攪拌。於反應混合物中加入1N鹽酸水溶液(0.9ml)進行中和後，將溶劑減壓濃縮而獲得標題化合物之粗產物。
[實施例51] 化合物b9 {(R)-1-[4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-2-三氟甲基-苄基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯
以與化合物A-14為同樣條件，從4-((R)-3-第三丁氧基羰胺基-吡咯啶-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酸(化合物b8)合成標題化合物。
[實施例52] 化合物B-6 4-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-1為同樣條件，從{(R)-1-[4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-2-三氟甲基-苄基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯(化合物b9)合成標題化合物。
LCMS：m/z 504[M+H]+
HPLC保持時間：0.41分鐘(分析條件A)
[實施例53] 化合物B-7 4-((R)-3-乙醯胺基-吡咯啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
於4-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物B-6、50mg、0.10mmol)之DCM溶液(1ml)中加入乙醯氯(8.5μl、0.12mmol)與TEA(27.7μl、0.20mmol)，於室溫攪拌1小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋並將有機層以水及飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後、將溶劑減壓濃縮而獲得之殘渣以矽膠管柱層析(MeOH/DCM)精製，然後以製備型TLC(MeOH/DCM)精製，獲得標題化合物(39mg、72%)無色泡狀物質。
LCMS：m/z 546[M+H]+
HPLC保持時間：0.48分鐘(分析條件A)
[實施例54] 化合物B-8 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-((R)-3-二甲胺基-吡咯啶-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-2為同樣條件，從4-((R)-3-胺基-吡咯啶-1- 基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物B-6)合成標題化合物。
LCMS：m/z 532[M+H]+
HPLC保持時間：0.51分鐘(分析條件A)
[實施例55] 化合物B-9 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-((R)-3-甲烷磺醯基胺基-吡咯啶-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
於4-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物B-6、60mg、0.12mmol)、TEA(17μl、0.12mmol)之DCM溶液(2ml)中，於冰冷下加入甲磺醯氯(10μl、0.13mmol)，於室溫攪拌8小時。將反應液以DCM稀釋，以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(甲醇/DCM)精製，獲得標題化合物(49mg、82%)無色固體。
LCMS：m/z 582[M+H]+
HPLC保持時間：0.51分鐘(分析條件A)
[實施例56] 化合物B-10 {(R)-1-[4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-2-三氟甲基-苄基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸甲酯
於4-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物B-6、55mg、0.11mmol)之DCM溶液(1ml)加入氯甲酸甲酯(10μl、0.12mmol)及TEA(30μl、0.22mmol)，於室溫進行2小時攪拌。將反應液以乙酸乙酯稀釋、水、飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以製備型TLC(甲醇/DCM)精製，獲得標題化合物(37mg，60%)淡黃色泡狀物質。
LCMS：m/z 562[M+H]+
HPLC保持時間：0.52分鐘(分析條件A)
[實施例57] 化合物B-11 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-4-((R)-3-脲基-吡咯啶-1-基甲基)-苯甲醯胺
於4-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物B-6、80mg、0.16mmol)之DCM溶液(0.8ml)加入乙酸(0.8ml)，冷卻至0℃。加入氰酸鈉(20.6mg、0.32mmol)，於室溫進行2小時攪拌。將反應液以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣製備型TLC(甲醇/DCM)精製，獲得標題化合物(40.1mg、46%)淡無色泡狀物質。
LCMS：m/z 547[M+H]+
HPLC保持時間：0.48分鐘(分析條件A)
[實施例58] 化合物B-12 4-[(R)-3-(2-胺基-乙醯胺基)-吡咯啶-1-基甲基]-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-5相同之條件，從4-((R)-3-胺基-吡咯啶-1- 基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物B-6)合成標題化合物。
LCMS：m/z 561[M+H]+
HPLC保持時間：0.44分鐘(分析條件A)
[實施例59] 化合物b10 4-[(R)-3-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-吡咯啶-1-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯
以與化合物b7相同之條件，從4-溴甲基-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物b6)與甲基-(R)-吡咯啶-3-基-胺甲酸第三丁酯合成標題化合物。
[實施例60] 化合物b11 4-[(R)-3-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-吡咯啶-1-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲酸
以與化合物b8相同之條件，從4-[(R)-3-(第三丁氧基羰基 -甲基-胺基)-吡咯啶-1-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物b10)合成標題化合物。
[實施例61] 化合物b12 {(R)-1-[4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-2-三氟甲基-苄基]-吡咯啶-3-基}-甲基-胺甲酸第三丁酯
以與化合物A-14為同樣條件，DMF替換為使用DCM，從4-[(R)-3-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-吡咯啶-1-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲酸(化合物b11)合成標題化合物。
[實施例62] 化合物B-13 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-((R)-3-甲胺基-吡咯啶-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-1為同樣條件，從{(R)-1-[4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-2-三氟甲基-苄基]-吡咯啶-3-基}-甲基- 胺甲酸第三丁酯(化合物b12)合成標題化合物。
LCMS：m/z 518[M+H]+
HPLC保持時間：0.49分鐘(分析條件A)
[實施例63] 化合物b13 4-((R)-3-甲胺基-吡咯啶-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯
以與化合物B-1為同樣條件，從4-[(R)-3-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-吡咯啶-1-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物b10)合成標題化合物。
[實施例64] 化合物b14 4-[(R)-3-(甲烷磺醯基-甲基-胺基)-吡咯啶-1-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯
以與化合物B-9相同之條件，從4-((R)-3-甲胺基-吡咯啶-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物b13)合成標題化合物。
[實施例65] 化合物b15 4-[(R)-3-(甲烷磺醯基-甲基-胺基)-吡咯啶-1-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲酸
以與化合物b3為同樣的條件，從4-[(R)-3-(甲烷磺醯基-甲基-胺基)-吡咯啶-1-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物b14)合成標題化合物。
[實施例66] 化合物B-14 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-[(R)-3-(甲烷磺醯基-甲基-胺基)-吡咯啶-1-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺
以與A-14相同之條件，從4-[(R)-3-(甲烷磺醯基-甲基-胺基)-吡咯啶-1-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲酸(化合物b15)合成標題化合物。
LCMS：m/z 596[M+H]+
HPLC保持時間：0.56分鐘(分析條件A)
[實施例67] 化合物B-15 4-((S)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
從4-溴甲基-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物b6)與(S)-吡咯啶-3-基-胺甲酸第三丁酯，以與化合物b7、b8、b9、B-6相同之條件合成標題化合物。惟化合物b8之條件中的氫氧化鈉替換為使用氫氧化鉀。
LCMS：m/z 504[M+H]+
HPLC保持時間：0.41分鐘(分析條件A)
[實施例68] 化合物B-16 4-((S)-3-乙醯胺基-吡咯啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-7相同之條件，從4-((S)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物B-15)合成標題化合物。
LCMS：m/z 546[M+H]+
HPLC保持時間：0.49分鐘(分析條件A)
[實施例69] 化合物B-17 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-((S)-3-二甲胺基-吡咯啶-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-2為同樣條件，從4-((S)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物B-15)合成標題化合物。
LCMS：m/z 532[M+H]+
HPLC保持時間：0.51分鐘(分析條件A)
[實施例70] 化合物B-18 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-((S)-3-甲烷磺醯基胺基-吡咯啶-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-9相同之條件，從4-((S)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物B-15)合成標題化合物。
LCMS：m/z 582[M+H]+
HPLC保持時間：0.51分鐘(分析條件A)
[實施例71] 化合物B-19 4-((R)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
從4-溴甲基-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物b6)與(R)-哌 啶-3-基-胺甲酸第三丁酯，以與化合物b7、b8、b9、B-6相同之條件合成標題化合物。惟化合物b8之條件中的氫氧化鈉替換為使用氫氧化鉀。
LCMS：m/z 518[M+H]+
HPLC保持時間：0.50分鐘(分析條件A)
[實施例72] 化合物B-20 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-((R)-3-二甲胺基-哌啶-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-2為同樣條件，從4-((R)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物B-19)合成標題化合物。
LCMS：m/z 546[M+H]+
HPLC保持時間：0.54分鐘(分析條件A)
[實施例73] 化合物B-21 4-((R)-3-乙醯胺基-哌啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-7相同之條件，從4-((R)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物B-19)合成標題化合物。
LCMS：m/z 560[M+H]+
HPLC保持時間：0.51分鐘(分析條件A)
[實施例74] 化合物B-22 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-((R)-3-甲烷磺醯基胺基-哌啶-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-9相同之條件，從4-((R)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物B-19)合成標題化合物。
LCMS：m/z 596[M+H]+
HPLC保持時間：0.54分鐘(分析條件A)
[實施例75] 化合物B-23 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-4-((R)-3-脲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲醯胺
以與化合物B-11相同之條件，從4-((R)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物B-19)合成標題化合物。
LCMS：m/z 561[M+H]+
HPLC保持時間：0.50分鐘(分析條件A)
[實施例76] 化合物B-24 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-((R)-3-甲胺基-哌啶-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
從4-溴甲基-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物b6)與甲基-(R)-哌啶-3-基-胺甲酸第三丁酯，以與化合物b7、b8、b9、B-6相同之條件合成標題化合物。惟化合物b9之條件中的DMF替換為使用DCM進行反應。
LCMS：m/z 532[M+H]+
HPLC保持時間：0.52分鐘(分析條件A)
[實施例77] 化合物b16 4-((S)-3-第三丁氧基羰胺基-哌啶-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯
以與化合物b7相同之條件，從4-溴甲基-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物b6)與(S)-哌啶-3-基-胺甲酸第三丁酯合成標題化合物。
[實施例78] 化合物B-25 4-((S)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
從4-((S)-3-第三丁氧基羰胺基-哌啶-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物b16)，以與化合物b8、b9、B-6相同之條件合成標題化合物。惟b9之條件中之DMF替換為使用DCM進行反應。
LCMS：m/z 518[M+H]+
HPLC保持時間：0.51分鐘(分析條件A)
[實施例79] 化合物B-26 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-((S)-3-二甲胺基-哌啶-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-2為同樣條件，從4-((S)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物B-25)合成標題化合物。
LCMS：m/z 546[M+H]+
HPLC保持時間：0.55分鐘(分析條件A)
[實施例80] 化合物B-27 4-((S)-3-乙醯胺基-哌啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-7相同之條件，從4-((S)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物B-25)合成標題化合物。
LCMS：m/z 560[M+H]+
HPLC保持時間：0.51分鐘(分析條件A)
[實施例81] 化合物B-28 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-((S)-3-甲烷磺醯基胺基-哌啶-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-9相同之條件，從4-((S)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物B-25)合成標題化合物。
LCMS：m/z 596[M+H]+
HPLC保持時間：0.54分鐘(分析條件A)
[實施例82] 化合物B-29 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-4-((S)-3-脲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲醯胺
以與化合物B-11相同之條件，從4-((S)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物B-25)合成標題化合物。
LCMS：m/z 561[M+H]+
HPLC保持時間：0.49分鐘(分析條件A)
[實施例83~實施例88]
以與化合物B-5相同之條件，使用4-((S)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物B-25)及對應之胺基酸合成以下表3之化合物。
[實施例89] 化合物B-33 4-[(S)-3-(2-胺基-2-甲基-丙醯胺基)-哌啶-1-基甲基]-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
將2-(9H-茀-9-基甲氧基羰胺基)-2-甲基-丙酸(38mg、0.12mmol)與HATU(52mg、0.14mmol)之DMF溶液(1ml)進行5分鐘攪拌後，加入4-((S)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物B-25、65mg、0.11mmol)與DIPEA(55μl、0.32mmol)，於室溫進行2小時攪拌。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋並將有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，將溶劑減壓濃縮而獲得之殘渣以胺基矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得(1-{(S)-1-[4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-2-三氟甲基-苄基]-哌啶-3-基胺甲醯基}-1-甲基-乙基)-胺甲酸9H-茀-9-基甲酯(60mg、70%)無色固體。
LCMS：m/z 825[M+H]+
HPLC保持時間：3.17分鐘(分析條件C)
於(1-{(S)-1-[4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-2-三氟甲基-苄基]-哌啶-3-基胺甲醯基}-1-甲基-乙基)-胺甲酸9H-茀-9-基甲酯(60mg、0.073mmol)之DCM溶液(0.73ml)中加入哌啶(0.14ml、0.14mmol)，於室溫進行2小時攪拌。將反應混合物以DCM稀釋並將有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，將溶劑減壓濃縮而獲得之殘渣以胺基矽 膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(25mg、57%)無色固體。
LCMS：m/z 603[M+H]+
HPLC保持時間：0.44分鐘(分析條件A)
[實施例90] 化合物b17 4-[(S)-3-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-哌啶-1-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲酸
於4-((S)-3-第三丁氧基羰胺基-哌啶-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酸 乙酯(化合物b16、625mg、1.5mmol)之THF溶液(5.2ml)中，於冰冷下加入60%氫化鈉礦油混合物(oil dispersion)(195mg、4.9mmol)，再加入碘化甲烷(0.3ml、4.9mmol)。將反應液於室溫攪拌一晚後，加水並以乙酸乙酯萃取。將萃取液以飽和食鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮而獲得標題化合物粗產物。
[實施例91] 化合物b18 4-[(S)-3-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-哌啶-1-基甲基]-3-三氟 甲基-苯甲酸乙酯
以與化合物b1相同之條件，從4-[(S)-3-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-哌啶-1-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲酸(化合物b17)粗產物合成標題化合物。
[實施例92] 化合物B-37 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-((S)-3-甲胺基-哌啶-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
從4-[(S)-3-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-哌啶-1-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物b18)，以與化合物b8、b9、B-6相同之條件合成標題化合物。惟b9之條件中，DMF替換為使用DCM進行反應。
LCMS：m/z 532[M+H]+
HPLC保持時間：0.53分鐘(分析條件A)
[實施例93] 化合物b19 4-[(S)-3-(第三丁氧基羰胺基-甲基)-吡咯啶-1-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯
以與化合物b7相同之條件，從4-溴甲基-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物b6)與(R)-1-吡咯啶-3-基甲基-胺甲酸第三丁酯合成標題化合物。
[實施例94] 化合物B-38 4-((S)-3-胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
從4-[(S)-3-(第三丁氧基羰胺基-甲基)-吡咯啶-1-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物b19)，以與化合物b3、b4、B-1相同之條件合成標題化合物。惟化合物b4之條件中，DMF替換為使用DCM進行反應。
LCMS：m/z 518[M+H]+
HPLC保持時間：0.39分鐘(分析條件A)
[實施例95] 化合物B-39 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-((S)-3-二甲胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-2為同樣條件，從4-((S)-3-胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物B-38)合成標題化合物。
LCMS：m/z 546[M+H]+
HPLC保持時間：0.41分鐘(分析條件A)
[實施例96] 化合物B-40 4-[(S)-3-(乙醯胺基-甲基)-吡咯啶-1-基甲基]-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-7相同之條件，從4-((S)-3-胺基甲基-吡咯 啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物B-38)合成標題化合物。
LCMS：m/z 560[M+H]+
HPLC保持時間：0.49分鐘(分析條件A)
[實施例97] 化合物B-41 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-[(R)-3-(甲烷磺醯基胺基-甲基)-吡咯啶-1-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-9相同之條件，從4-((S)-3-胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物B-38)合成標題化合物。
LCMS：m/z 596[M+H]+
HPLC保持時間：0.51分鐘(分析條件A)
[實施例98] 化合物b20 4-[(S)-3-(第三丁氧基羰胺基-甲基)-吡咯啶-1-基甲基]-3-三氟 甲基-苯甲酸
以與化合物b8相同之條件，從4-[(S)-3-(第三丁氧基羰胺基-甲基)-吡咯啶-1-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物b19)合成標題化合物。又，反應於室溫實施。
LCMS：m/z 403[M+H]+
HPLC保持時間：1.35分鐘(分析條件E)
[實施例99] 化合物b21 4-{(R)-3-[(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-甲基]-吡咯啶-1-基甲基}-3-三氟甲基-苯甲酸
於4-[(S)-3-(第三丁氧基羰胺基-甲基)-吡咯啶-1-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲酸(化合物b20、92mg、0.23mmol)之THF溶液中，於冰冷下加入60%氫化鈉礦油混合物(oil dispersion)(36.5mg、0.91mmol)，於室溫0.5小時攪拌。加入碘化甲烷(57.8μl、0.93mmol)，於室溫進行2小時攪拌。於反應液加水並以乙酸乙酯萃取，將萃取液以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮，獲得標題化合物粗產物。
[實施例100] 化合物b22 {(R)-1-[4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-2-三氟甲基-苄基]-吡咯啶-3-基甲基}-甲基-胺甲酸第三丁酯
以與化合物A-14為同樣條件，將DMF替換為使用DCM，從4-{(R)-3-[(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-甲基]-吡咯啶-1-基甲基}-3-三氟甲基-苯甲酸(化合物b21)合成標題化合物。
[實施例101] 化合物B-42 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-((S)-3-甲胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-1為同樣條件，從{(R)-1-[4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-2-三氟甲基-苄基]-吡咯啶-3-基甲基}-甲基-胺甲酸第三丁酯(化合物b22)合成標題化合物。
LCMS：m/z 532[M+H]+
HPLC保持時間：0.40分鐘(分析條件A)
[實施例102] 化合物b23 4-[(R)-3-(第三丁氧基羰胺基-甲基)-吡咯啶-1-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯
以與化合物b7為相同之條件，從4-溴甲基-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物b6)與(S)-1-吡咯啶-3-基甲基-胺甲酸第三丁酯合成標題化合物。
[實施例103] 化合物B-43 4-((R)-3-胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
從4-[(R)-3-(第三丁氧基羰胺基-甲基)-吡咯啶-1-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物b23)，以與化合物b3、b4、B-1相同之條件合成標題化合物。惟化合物b4之條件中之DMF 替換為使用DCM進行反應。
LCMS：m/z 518[M+H]+
HPLC保持時間：0.40分鐘(分析條件A)
[實施例104] 化合物B-44 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-((R)-3-二甲胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-2為同樣條件，從4-((R)-3-胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物B-43)合成標題化合物。
LCMS：m/z 546[M+H]+
HPLC保持時間：0.41分鐘(分析條件A)
[實施例105] 化合物B-45 4-[(R)-3-(乙醯胺基-甲基)-吡咯啶-1-基甲基]-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-7相同之條件，從4-((R)-3-胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物B-43)合成標題化合物。
LCMS：m/z 560[M+H]+
HPLC保持時間：0.48分鐘(分析條件A)
[實施例106] 化合物B-46 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-[(S)-3-(甲烷磺醯基胺基-甲基)-吡咯啶-1-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-9相同之條件，從4-((R)-3-胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物B-43)合成標題化合物。
LCMS：m/z 596[M+H]+
HPLC保持時間：0.51分鐘(分析條件A)
[實施例107] 化合物b24 4-{(S)-3-[(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-甲基]-吡咯啶-1-基甲基}-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯
以與化合物b21相同之條件，從4-[(R)-3-(第三丁氧基羰胺基-甲基)-吡咯啶-1-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物b23)獲得標題化合物粗產物。
[實施例108] 化合物b25 4-{(S)-3-[(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-甲基]-吡咯啶-1-基甲基}-3-三氟甲基-苯甲酸
以與化合物b3為同樣的條件，從4-{(S)-3-[(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-甲基]-吡咯啶-1-基甲基}-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物b24)之粗產物獲得標題化合物。
[實施例109] 化合物b26 {(S)-1-[4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-2-三氟甲基-苄基]-吡咯啶-3-基甲基}-甲基-胺甲酸第三丁酯
以與化合物A-14為同樣條件，從4-{(S)-3-[(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-甲基]-吡咯啶-1-基甲基}-3-三氟甲基-苯甲酸(化合物b25)合成標題化合物。
[實施例110] 化合物B-47 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-((R)-3-甲胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-1為同樣條件，從{(S)-1-[4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-2-三氟甲基-苄基]-吡咯啶-3-基甲基}-甲基-胺甲酸第三丁酯(化合物b26)合成標題化合物。
LCMS：m/z 532[M+H]+
HPLC保持時間：0.41分鐘(分析條件A)
[實施例111] 化合物B-48 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-((R)-3-羥基-吡咯啶-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
從4-溴甲基-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物b6)與(R)-吡咯啶-3-醇，以與化合物b7、b8、b9相同之條件合成標題化合物。惟化合物b8之條件中，氫氧化鈉替換為使用氫氧化鉀。
LCMS：m/z 505[M+H]+
HPLC保持時間：0.49分鐘(分析條件A)
[實施例112] 化合物B-49 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-((R)-3-甲氧基-吡咯啶-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
從4-溴甲基-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物b6)與(R)-3-甲氧基-吡咯啶，以與化合物b7、b8、b9相同之條件合成標題 化合物。惟化合物b8之條件中，氫氧化鈉替換為使用氫氧化鉀。
LCMS：m/z 519[M+H]+
HPLC保持時間：0.53分鐘(分析條件A)
[實施例113] 化合物B-50 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-吡咯啶-1-基甲基-3-三氟甲基-苯甲醯胺
從4-溴甲基-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物b6)與吡咯啶，以與化合物b7、b8、b9相同之條件合成標題化合物。惟化合物b8之條件中，氫氧化鈉替換為使用氫氧化鉀。
LCMS：m/z 489[M+H]+
HPLC保持時間：0.51分鐘(分析條件A)
[實施例114] 化合物b27 2-胺基-4-氯-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯
於2-溴-5-氯-4-三氟甲基-苯胺(26.8g、98mmol)、DMAP(2.39g、20mmol)之THF懸浮液(500ml)加入Boc2O(53.3ml、240mmol)，於室溫進行2.5小時攪拌。將反應液減壓濃縮，獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得4-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-5-溴-2-氯-1-三氟甲基苯(45.9g、99%)無色固體。
HPLC保持時間：1.12分鐘(分析條件A)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.92(1H，s)，7.40(1H，s)，1.43(18H，s).
於4-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-5-溴-2-氯-1-三氟甲基苯(20.5g、43mmol)之THF溶液(430ml)於-78℃費時10分鐘加入1.57M n-BuLi己烷溶液(33ml、52mmol)後，進行1小時攪拌。加入飽和氯化銨水溶液(200ml)後升溫到室溫，加入乙酸乙酯(400ml)，以飽和氯化鈉水溶液洗滌並將有機層以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得2-第三丁氧基羰胺基-4-氯-5-三氟甲基-苯甲酸第三丁酯(13.9g、82%)無色固體。
HPLC保持時間：1.29分鐘(分析條件A)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.55(1H，s)，8.72(1H，s)，8.22(1H，s)，1.62(9H，s)，1.55(9H，s).
於2-第三丁氧基羰胺基-4-氯-5-三氟甲基-苯甲酸第三丁酯(13.9g、35mmol)之DCM溶液(350ml)中加入三氟乙酸(88ml)，於室溫攪拌15小時。將反應液減壓濃縮，獲得2-胺基-4-氯-5-三氟甲基-苯甲酸粗產物。
LCMS：m/z 240[M+H]+
HPLC保持時間：0.71分鐘(分析條件A)
於上述獲得之2-胺基-4-氯-5-三氟甲基-苯甲酸粗產物之DMF溶液(176ml)中加入碳酸鉀(19.4g、141mmol)及碘化乙烷(4.22ml、53mmol)，於室溫進行2小時攪拌。於反應液中加水(170ml)，以乙酸乙酯萃取。將萃取液以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得2-胺基-4-氯-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(5.89g、63%)黃色固體。
LCMS：m/z 268[M+H]+
HPLC保持時間：0.93分鐘(分析條件A)
[實施例115] 化合物b28 2-胺基-5-三氟甲基-4-乙烯基-苯甲酸乙酯
於2-胺基-4-氯-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物b27、9.00g、34mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(6.31g、47mmol)、BuPAd2(1.21g、3.4mmol)、乙酸鈀(378mg、1.7mmol)及碳酸鉀(13.9g、100mmol)之甲苯懸浮液(336ml)中加入蒸餾水(112ml)，於氬氣環境於90℃攪拌18小時。將反應液冷卻至室溫後加入乙酸乙酯，以水洗滌並將有機層以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(7.93g、91%)黃色固體。
LCMS：m/z 260[M+H]+
HPLC保持時間：0.94分鐘(分析條件A)
[實施例116] 化合物b29 2-胺基-4-(1,2-二羥基-乙基)-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯
將AD-mix-α(61.3g)之t-BuOH/水混合液(140ml/140ml)於室溫進行5分鐘攪拌。於此反應液中加入2-胺基-5-三氟甲基-4-乙烯基-苯甲酸乙酯(化合物b28、14.4g、56mmol)之t-BuOH/水混合液(140ml/140ml)，於室溫攪拌0.5小時。於反應混合物中加入亞硝酸鈉(35.1g)，於室溫攪拌1小時。於反應混合物加入乙酸乙酯，以飽和氯化鈉水溶液洗滌後，將有機層以無水硫 酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮，並將獲得之固體以DCM洗滌，獲得標題化合物(12.9g、79%)無色固體。
LCMS：m/z 294[M+H]+
HPLC保持時間：0.63分鐘(分析條件A)
[實施例117] 化合物b30 2-胺基-4-甲醯基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯
於2-胺基-4-(1,2-二羥基-乙基)-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物b29、16.0g、54mmol)之TBME溶液(546ml)中加入水(273ml)、過碘酸鈉(16.4g、76mmol)，於室溫攪拌7小時。於反應混合物中加入TBME，以飽和氯化鈉水溶液洗滌後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮而獲得標題化合物(14.1g、99%)黃色固體。
LCMS：m/z 262[M+H]+
HPLC保持時間：0.87分鐘(分析條件A)
[實施例118] 化合物b31 4-甲醯基-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯
於2-胺基-4-甲醯基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物b30、1.00g、3.83mmol)之甲酸溶液(12mL)中，於冰冷下加入亞硝酸鈉(2.6g、38.3mmol)，於冰冷下攪拌30分鐘。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將萃取液以飽和食鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(650mg、71%)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：10.44(1H，s)，8.44(1H，s)，8.34(1H，d，J=8.2Hz)，8.20(1H，d，J=8.2Hz)，4.46(2H，q，J=7.1Hz)，1.44(3H，t，J=7.1Hz).
[實施例119] 化合物b32 4-[(S)-2-(第三丁氧基羰胺基-甲基)-吡咯啶-1-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯
於4-甲醯基-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物b31、 200mg、0.81mmol)之THF溶液(8ml)中加入(S)-1-吡咯啶-2-基甲基-胺甲酸第三丁酯(488mg、2.4mmol)及氫化三乙醯氧基硼鈉(516mg、2.4mmol)，於室溫攪拌1小時。將反應液以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(265mg、76%)油狀物質。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.29(1H，s)，8.18(1H，d，J=8.2Hz)，7.85(1H，d，J=8.2Hz)，4.83(1H，brs)，4.41(2H，q，J=7.2Hz)，4.11(1H，d，J=14.8Hz)，3.63(1H，d，J=14.8Hz)，3.37-3.26(1H，m)，3.14-3.06(1H，m)，2.95-2.89(1H，m)，2.82-2.72(1H，m)，2.23-2.14(1H，m)，1.99-1.89(1H，m)，1.78-1.62(3H，m)，1.44(9H，s)，1.41(3H，t，J=7.2Hz).
[實施例120] 化合物b33 4-[(S)-2-(第三丁氧基羰胺基-甲基)-吡咯啶-1-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲酸
以與化合物b8相同之條件，從4-[(S)-2-(第三丁氧基羰胺基-甲基)-吡咯啶-1-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物 b32)合成標題化合物。
[實施例121] 化合物b34 {(S)-1-[4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-2-三氟甲基-苄基]-吡咯啶-2-基甲基}-胺甲酸第三丁酯
以與化合物A-14為同樣條件，從4-[(S)-2-(第三丁氧基羰胺基-甲基)-吡咯啶-1-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲酸(化合物b33)合成標題化合物。
[實施例122] 化合物B-51 4-((S)-2-胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-1為同樣條件，從{(S)-1-[4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-2-三氟甲基-苄基]-吡咯啶-2-基甲基}-胺 甲酸第三丁酯(化合物b34)合成標題化合物。
LCMS：m/z 518[M+H]+
HPLC保持時間：0.50分鐘(分析條件A)
[實施例123~實施例125]
以與化合物b32、b33、b34、B-51相同之條件，使用4-甲醯基-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物b31)與對應之環狀胺合成以下表4之化合物。
[實施例126] 化合物B-52 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-((S)-2-二甲胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-2為同樣條件，從4-((S)-2-胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物B-51)合成標題化合物。
LCMS：m/z 546[M+H]+
HPLC保持時間：0.53分鐘(分析條件A)
[實施例127] 化合物B-55 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-((R)-2-二甲胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-2為同樣條件，從4-((R)-2-胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物B-54)合成標題化合物。
LCMS：m/z 546[M+H]+
HPLC保持時間：0.54分鐘(分析條件A)
[實施例128] 化合物b35 4-二溴甲基-3-三氟甲基-苯甲酸
於4-甲基-3-三氟甲基-苯甲酸(1.00g、4.9mmol)之CC14溶液(20ml)中加入NBS(2.18g、12mmol)與BPO/H2O(79.1mg、0.24mmol)，進行24小時加熱回流。於反應混合物中加入己烷，以0.5N氫氧化鈉水溶液萃取。於其中加入0.5N鹽酸水溶液，以乙酸異丙酯、環戊基甲醚萃取後，將有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮而獲得標題化合物(1.78g、100%)淡黃色粉體。
LCMS：m/z 359[M-H]-
HPLC保持時間：0.81分鐘(分析條件A)
[實施例129] 化合物b36 4-甲醯基-3-三氟甲基-苯甲酸
於4-二溴甲基-3-三氟甲基-苯甲酸(化合物b35、1.74g、4.8mmol)之丙酮溶液(35ml)中加入硝酸銀(2.04g、12mmol)之水溶液(7ml)，於60℃進行26小時攪拌。於其中加入硝酸銀(407mg、2.4mmol)之水溶液(1ml)並於60℃進行16小時攪拌。於反應混合液中加入乙酸異丙酯與1N鹽酸水溶液，濾去固體。將濾液以乙酸異丙酯萃取2次後，將有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮而獲得標題化合物粗產物。
[實施例130] 化合物b37 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-甲醯基-3-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物A-14為同樣條件，從4-甲醯基-3-三氟甲基-苯甲酸(化合物b36)之粗產物合成標題化合物。
[實施例131] 化合物b38 {(S)-1-[4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-2-三氟甲基-苄基]-哌啶-3-基甲基}-胺甲酸第三丁酯
以與化合物b32相同之條件，從N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-甲醯基-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物b37)合成標題化合物。惟溶劑係將THF替換為使用氯仿，將(S)-1-吡咯啶-2-基甲基-胺甲酸第三丁酯替換為使用(R)-1-哌啶-3-基甲基-胺甲酸第三丁酯進行。
[實施例132] 化合物B-57 4-((S)-3-胺基甲基-哌啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
於{(S)-1-[4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-2-三氟甲基-苄基]-哌啶-3-基甲基}-胺甲酸第三丁酯(化合物b38、267mg、0.42mmol)之乙酸乙酯溶液(1ml)中加入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液(3ml)，於室溫進行1小時攪拌。於反應混合物中加入1N氫氧化鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取後，將有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣胺基矽膠管柱層析(甲醇/乙酸乙酯)精製，獲得標題 化合物(186mg，83%)無色泡狀物質。
LCMS：m/z 532[M+H]+
HPLC保持時間：0.42分鐘(分析條件A)
[實施例133] 化合物B-58 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-((S)-3-二甲胺基甲基-哌啶-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-2為同樣條件，從4-((S)-3-胺基甲基-哌啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物B-57)合成標題化合物。
LCMS：m/z 560[M+H]+
HPLC保持時間：0.43分鐘(分析條件A)
[實施例134] 化合物B-59 4-[(S)-3-(乙醯胺基-甲基)-哌啶-1-基甲基]-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-7相同之條件，將DCM替換為使用DMF，從4-((S)-3-胺基甲基-哌啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物B-57)合成標題化合物。
LCMS：m/z 574[M+H]+
HPLC保持時間：0.51分鐘(分析條件A)
[實施例135] 化合物B-60 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-[(R)-3-(甲烷磺醯基胺基-甲基)-哌啶-1-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-9相同之條件，將DCM替換為使用DMF，從4-((S)-3-胺基甲基-哌啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物B-57)合成標題化合物。
LCMS：m/z 610[M+H]+
HPLC保持時間：0.53分鐘(分析條件A)
[實施例136] 化合物B-61 4-{(S)-3-[(2-胺基-乙醯胺基)-甲基]-哌啶-1-基甲基}-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-5相同之條件，將TFA/DCM替換為使用鹽酸/乙酸乙酯，從4-((S)-3-胺基甲基-哌啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物B-57)合成標題化合物。
LCMS：m/z 589[M+H]+
HPLC保持時間：0.44分鐘(分析條件A)
[實施例137~實施例139]
以與化合物b38、B-57相同之條件，使用N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-甲醯基-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物b37)與對應之環狀胺合成以下之表5之化合物。
【表5】
[實施例140] 化合物B-64 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-((R)-3-二甲胺基甲基-哌啶-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-2為同樣條件，從4-((R)-3-胺基甲基-哌啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物B-63)合成標題化合物。
LCMS：m/z 560[M+H]+
HPLC保持時間：0.44分鐘(分析條件A)
[實施例141] 化合物B-65 4-[(R)-3-(乙醯胺基-甲基)-哌啶-1-基甲基]-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-7相同之條件，將DCM替換為使用DMF，從4-((R)-3-胺基甲基-哌啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物B-63)合成標題化合物。
LCMS：m/z 574[M+H]+
HPLC保持時間：0.52分鐘(分析條件A)
[實施例142] 化合物B-66 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-[(S)-3-(甲烷磺醯基胺基-甲基)-哌啶-1-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-9相同之條件，將DCM替換為使用DMF，從4-((R)-3-胺基甲基-哌啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物B-63)合成標題化合物。
LCMS：m/z 610[M+H]+
HPLC保持時間：0.54分鐘(分析條件A)
[實施例143] 化合物c1 4-氯-3-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯
以與化合物b1相同之條件，從4-氯-3-三氟甲氧基-苯甲酸合成標題化合物。
[實施例144] 化合物c2 4-(4-乙氧基羰基-2-三氟甲氧基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物b2為相同之條件，從4-氯-3-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯(化合物c1)合成標題化合物。
[實施例145] 化合物c3 4-(4-羧基-2-三氟甲氧基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物b3為同樣的條件，從4-(4-乙氧基羰基-2-三氟甲氧基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物c2)合成標題化合物。
[實施例146] 化合物c4 4-[4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-2-三氟甲氧基-苄基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物A-14為同樣條件，從4-(4-羧基-2-三氟甲氧基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物c3)合成標題化合物。
[實施例147] 化合物C-1 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲氧基-苯甲醯胺
以與化合物B-1為同樣條件，從4-[4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-2-三氟甲氧基-苄基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物c4)合成標題化合物。
LCMS：m/z 520[M+H]+
HPLC保持時間：0.51分鐘(分析條件A)
[實施例148] 化合物C-2 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲氧基-苯甲醯胺
以與化合物B-2為同樣條件，從N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲氧基-苯甲醯胺(化合物C-1)合成標題化合物。
LCMS：m/z 534[M+H]+
HPLC保持時間：0.54分鐘(分析條件A)
[實施例149] 化合物C-3 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)-3- 三氟甲氧基-苯甲醯胺
以與化合物B-3為同樣條件，從N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲氧基-苯甲醯胺(化合物C-1)合成標題化合物。
LCMS：m/z 562[M+H]+
HPLC保持時間：0.56分鐘(分析條件A)
[實施例150] 化合物C-4 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-[4-(四氫-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲氧基-苯甲醯胺
與化合物B-4以同樣條件，從N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲氧基-苯甲醯胺(化合物C-1)合成標題化合物。
LCMS：m/z 604[M+H]+
HPLC保持時間：0.55分鐘(分析條件A)
[實施例151] (R)-({3-[(第三丁氧基羰基)胺基]吡咯啶-1-基}甲基)三氟硼酸鉀
於(R)-吡咯啶-3-基-胺甲酸第三丁酯(1.00g、5.37mmol)之THF溶液(20ml)中加入(溴甲基)三氟硼酸鉀(1.13g、5.64mmol)，進行17小時回流。冷卻至室溫後，減壓濃縮後，加入丙酮(50ml)與碳酸鉀(742mg、5.37mmol)，於室溫進行1小時攪拌。將其進行矽藻土過濾，將濾液於減壓下濃縮，獲得標題化合物粗產物。
[實施例152] (S)-({3-[(第三丁氧基羰基)胺基]吡咯啶-1-基}甲基)三氟硼酸鉀
以與(R)-({3-[(第三丁氧基羰基)胺基]吡咯啶-1-基}甲基)三氟硼酸鉀相同之條件，使用(S)-吡咯啶-3-基-胺甲酸第三丁酯合成。
[實施例153] 化合物C-5 4-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲氧基-苯甲醯胺
從4-氯-3-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯(化合物c1)與(R)-({3-[(第三丁氧基羰基)胺基]吡咯啶-1-基}甲基)三氟硼酸鉀，以與化合物c2、c3、c4、C-1相同之條件合成標題化合物。惟化合物c2之條件中，X-Phos替換為使用S-Phos進行反應。
LCMS：m/z 520[M+H]+
HPLC保持時間：0.43分鐘(分析條件A)
[實施例154] 化合物C-6 4-((S)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲氧基-苯甲醯胺
以與化合物c2、c3、c4、C-1相同之條件，從4-氯-3-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯(化合物c1)與(S)-({3-[(第三丁氧基羰基)胺基]吡咯啶-1-基}甲基)三氟硼酸鉀合成標題化合物。惟化合物c2之條件中，X-Phos替換為使用S-Phos進行反應。
LCMS：m/z 520[M+H]+
HPLC保持時間：0.43分鐘(分析條件A)
[實施例155] 化合物c5 3-三氟甲氧基-4-乙烯基-苯甲酸乙酯
將4-氯-3-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯(化合物c1、1g、3.7mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(1.5g、11mmol)、乙酸鈀(167mg、0.74mmol)、2’，6’-二甲氧基-2-(二環己基膦基)聯苯(611mg、1.5mmol)及碳酸銫(3.64g、11mmol)之THF(8mL)/水(4mL)混合液於90℃攪拌18小時。對於反應液加水，以乙酸乙酯萃取並以無水硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(DCM/己烷)精製，獲得標題化合物(935mg、97%)油狀物質。
HPLC保持時間：3.13分鐘(分析條件E)
[實施例156] 化合物c6 4-(1,2-二羥基-乙基)-3-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯
於AD-mix-α(Aldrich公司製)(330mg)之第三丁醇(1mL)/水(1mL)混合液中，加入3-三氟甲氧基-4-乙烯基-苯甲酸乙酯(化合物c5、55mg、0.21mmol)，於室溫進行2小時攪拌。於反應液加入亞硫酸鈉(211mg)，再進行1小時攪拌。將反應液以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(56.7mg、92%)無色固體。
HPLC保持時間：1.77分鐘(分析條件E)
[實施例157] 化合物c7 4-甲醯基-3-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯
以與化合物b30相同之條件，從4-(1,2-二羥基-乙基)-3-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯(化合物c6)合成標題化合物。
[實施例158] 化合物c8 4-((S)-3-第三丁氧基羰胺基-哌啶-1-基甲基)-3-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯
以與化合物b32相同之條件，從4-甲醯基-3-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯(化合物c7)合成標題化合物。惟(S)-1-吡咯啶-2-基甲基-胺甲酸第三丁酯替換為使用(S)-1-哌啶-3-基甲基-胺甲酸第三丁酯進行。
[實施例159] 化合物c9 4-((S)-3-第三丁氧基羰胺基-哌啶-1-基甲基)-3-三氟甲氧基-苯甲酸
以與化合物b3為同樣的條件，從4-((S)-3-第三丁氧基羰胺基-哌啶-1-基甲基)-3-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯(化合物c8)合成標題化合物。
[實施例160] 化合物c10 {(S)-1-[4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-2-三氟甲氧基- 苄基]-哌啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯
以與化合物A-14為同樣條件，從DMF替換為使用DCM，從4-((S)-3-第三丁氧基羰胺基-哌啶-1-基甲基)-3-三氟甲氧基-苯甲酸(化合物c9)合成標題化合物。
[實施例161] 化合物C-7 4-((S)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲氧基-苯甲醯胺
以與化合物B-1為同樣條件，從{(S)-1-[4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-2-三氟甲氧基-苄基]-哌啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯(化合物c10)合成標題化合物。
LCMS：m/z 534[M+H]+
HPLC保持時間：0.48分鐘(分析條件A)
[實施例162] 化合物C-8 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-((S)-3-二甲胺基-哌啶-1-基甲基)-3-三氟甲氧基-苯甲醯胺
以與化合物B-2為同樣條件，從4-((S)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲氧基-苯甲醯胺(化合物C-7)合成標題化合物。
LCMS：m/z 562[M+H]+
HPLC保持時間：0.51分鐘(分析條件A)
[實施例163] 化合物C-9 4-((S)-3-乙醯胺基-哌啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲氧基-苯甲醯胺
以與化合物B-7相同之條件，從4-((S)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲氧基-苯甲醯胺(化合物C-7)合成標題化合物。
LCMS：m/z 576[M+H]+
HPLC保持時間：0.51分鐘(分析條件A)
[實施例164] 化合物C-10 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-((S)-3-甲烷磺醯基胺基-哌啶-1-基甲基)-3-三氟甲氧基-苯甲醯胺
以與化合物B-9相同之條件，從4-((S)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲氧基-苯甲醯胺(化合物C-7)合成標題化合物。
LCMS：m/z 612[M+H]+
HPLC保持時間：0.53分鐘(分析條件A)
[實施例165] 化合物C-11 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲氧基-4-((S)-3-脲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲醯胺
化合物B-11相同之條件，從4-((S)-3-胺基-哌啶-1-基甲 基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲氧基-苯甲醯胺(化合物C-7)合成標題化合物。
LCMS：m/z 577[M+H]+
HPLC保持時間：0.50分鐘(分析條件A)
[實施例166] 化合物C-12 4-[(S)-3-(2-胺基-乙醯胺基)-哌啶-1-基甲基]-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲氧基-苯甲醯胺
以與化合物B-5為相同之條件，從4-((S)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲氧基-苯甲醯胺(化合物C-7)合成標題化合物。
LCMS：m/z 591[M+H]+
HPLC保持時間：0.43分鐘(分析條件A)
[實施例167] 化合物c11 4-[(S)-3-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-哌啶-1-基甲基]-3-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯
以與化合物b32相同之條件，溶劑使用DCM，從4-甲醯基-3-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯(化合物c7)與甲基-(S)-哌啶-3-基-胺甲酸第三丁酯合成標題化合物。
[實施例168] 化合物c12 4-[(S)-3-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-哌啶-1-基甲基]-3-三氟甲氧基-苯甲酸
以與化合物b8相同之條件，從4-[(S)-3-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-哌啶-1-基甲基]-3-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯(化合物c11)合成標題化合物。惟係於室溫實施。
[實施例169] 化合物c13 {(S)-1-[4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-2-三氟甲氧基-苄基]-哌啶-3-基}-甲基-胺甲酸第三丁酯
以與化合物A-14為同樣條件，從4-[(S)-3-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-哌啶-1-基甲基]-3-三氟甲氧基-苯甲酸(化合物c12)合成標題化合物。
[實施例170] 化合物C-13 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-((S)-3-甲胺基-哌啶-1-基甲基)-3-三氟甲氧基-苯甲醯胺
以與化合物B-1為同樣條件，從{(S)-1-[4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-2-三氟甲氧基-苄基]-哌啶-3-基}-甲基-胺甲酸第三丁酯(化合物c13)合成標題化合物。
LCMS：m/z 548[M+H]+
HPLC保持時間：0.51分鐘(分析條件A)
[實施例171] 化合物c14 4-((R)-3-第三丁氧基羰胺基-哌啶-1-基甲基)-3-三氟甲氧基-苯 甲酸乙酯
以與化合物b32相同之條件，從4-甲醯基-3-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯(化合物c7)與(R)-哌啶-3-基-胺甲酸第三丁酯合成標題化合物。
[實施例172] 化合物c15 4-((R)-3-第三丁氧基羰胺基-哌啶-1-基甲基)-3-三氟甲氧基-苯甲酸
以與化合物b8相同之條件，從4-((R)-3-第三丁氧基羰胺基-哌啶-1-基甲基)-3-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯(化合物c14)合成標題化合物。惟係於室溫實施。
[實施例173] 化合物c16 {(R)-1-[4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-2-三氟甲氧基-苄基]-哌啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯
以與化合物A-14為同樣條件，DMF替換為使用DCM，從4-((R)-3-第三丁氧基羰胺基-哌啶-1-基甲基)-3-三氟甲氧基-苯甲酸(化合物c15)合成標題化合物。
[實施例174] 化合物C-14 4-((R)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲氧基-苯甲醯胺
以與化合物B-1為同樣條件，從{(R)-1-[4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-2-三氟甲氧基-苄基]-哌啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯(化合物c16)合成標題化合物。
LCMS：m/z 534[M+H]+
HPLC保持時間：0.47分鐘(分析條件A)
[實施例175] 化合物C-15 4-((S)-3-胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基- 苄基)-3-三氟甲氧基-苯甲醯胺
從4-甲醯基-3-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯(化合物c7)與(R)-1-吡咯啶-3-基甲基-胺甲酸第三丁酯，以與化合物c14、c15、c16、C-14相同之條件合成標題化合物。
LCMS：m/z 534[M+H]+
HPLC保持時間：0.41分鐘(分析條件A)
[實施例176] 化合物C-16 4-((R)-3-胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-三氟甲氧基-苯甲醯胺
從4-甲醯基-3-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯(化合物c7)與(S)-1-吡咯啶-3-基甲基-胺甲酸第三丁酯，以與化合物c14、c15、c16、C-14相同之條件合成標題化合物。
LCMS：m/z 534[M+H]+
HPLC保持時間：0.40分鐘(分析條件A)
[實施例177] 化合物d1 4-(5-胺基-4-乙氧基羰基-2-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁-酯
將2-胺基-4-氯-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物b27、1.07g、4.0mmol)、(4-第三丁氧基羰基哌嗪-1-基)甲基三氟硼酸鉀(1.71g、5.6mmol)、乙酸鈀(44.9mg、0.2mmol)、X-Phos(191mg、0.4mmol)及碳酸銫(3.91g、12mmol)之THF(40mL)與水(20mL)之混合液於90℃攪拌3小時。將反應液以乙酸乙酯萃取，萃取液以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(1.49g、86%)淡黃色固體。
LCMS：m/z 432[M+H]+
HPLC保持時間：0.75分鐘(分析條件A)
[實施例178] 化合物d2 4-(3-胺基-2-氯-4-乙氧基羰基-6-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
於4-(5-胺基-4-乙氧基羰基-2-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物d1、4.62g、11mmol)之DMF溶液(90ml)中加入NCS(1.71g、13mmol)，於65℃攪拌3小時。於反應混合物中加水，以己烷/乙酸乙酯=1/1萃取後，將有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(2.70g、54%)黃色固體。
LCMS：m/z 466[M+H]+
HPLC保持時間：1.01分鐘(分析條件A)
[實施例179] 化合物d3 4-(2-氯-4-乙氧基羰基-6-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物b31相同之條件，從4-(3-胺基-2-氯-4-乙氧基羰基-6-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物d2)合成標題化合物。
[實施例180] 化合物d4 4-(4-羧基-2-氯-6-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物b8相同之條件，從4-(2-氯-4-乙氧基羰基-6-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物d3)合成標題化合物。
[實施例181] 化合物d5 4-[2-氯-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-6-三氟甲基-苄基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物A-5相同之條件，從4-(4-羧基-2-氯-6-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物d4)合成標題化合物。
[實施例182] 化合物D-1 3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-哌嗪-1-基甲基-5-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-57相同之條件，從4-[2-氯-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-6-三氟甲基-苄基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物d5)合成標題化合物。
LCMS：m/z 538[M+H]+
HPLC保持時間：0.58分鐘(分析條件A)
[實施例183] 化合物D-2 3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-2為同樣條件，從3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-哌嗪-1-基甲基-5-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物D-1)合成標題化合物。
LCMS：m/z 552[M+H]+
HPLC保持時間：0.58分鐘(分析條件A)
[實施例184] 化合物D-3 3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-3為同樣條件，從3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-哌嗪-1-基甲基-5-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物D-1)合成標題化合物。
LCMS：m/z 580[M+H]+
HPLC保持時間：0.60分鐘(分析條件A)
[實施例185] 化合物D-4 3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-[4-(四氫-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-5-三氟甲基-苯甲醯胺
與化合物B-4以同樣條件，從3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-哌嗪-1-基甲基-5-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物D-1)合成標題化合物。
LCMS：m/z 622[M+H]+
HPLC保持時間：0.59分鐘(分析條件A)
[實施例186] 化合物d6 2-胺基-3-氯-4-甲醯基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯
於2-胺基-4-甲醯基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物b30、3.63g、14mmol)之DMF溶液(42mL)加入NCS(3.71g、14mmol)，於70℃攪拌0.5小時。加水(40mL)後以TBME萃取，將萃取液以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(3.47g、85%)黃色固體。
LCMS：m/z 296[M+H]+
HPLC保持時間：0.89分鐘(分析條件A)
[實施例187] 化合物d7 3-氯-4-甲醯基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯
以與化合物b31相同之條件，從2-胺基-3-氯-4-甲醯基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物d6)合成標題化合物。
[實施例188] 化合物d8 4-((R)-3-第三丁氧基羰胺基-吡咯啶-1-基甲基)-3-氯-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯
以與化合物b32相同之條件，從3-氯-4-甲醯基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物d7)與(R)-吡咯啶-3-基-胺甲酸第三丁酯合成標題化合物。
[實施例189] 化合物d9 4-((R)-3-第三丁氧基羰胺基-吡咯啶-1-基甲基)-3-氯-5-三氟甲基-苯甲酸
以與化合物b8相同之條件，從4-((R)-3-第三丁氧基羰胺 基-吡咯啶-1-基甲基)-3-氯-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物d8)合成標題化合物。
[實施例190] 化合物d10 {(R)-1-[2-氯-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-6-三氟甲基-苄基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯
以與化合物A-14為同樣條件，從4-((R)-3-第三丁氧基羰胺基-吡咯啶-1-基甲基)-3-氯-5-三氟甲基-苯甲酸(化合物d9)合成標題化合物。
[實施例191] 化合物D-5 4-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-1為同樣條件，從{(R)-1-[2-氯-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-6-三氟甲基-苄基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯(化合物d10)合成標題化合物。
LCMS：m/z 538[M+H]+
HPLC保持時間：0.51分鐘(分析條件A)
[實施例192] 化合物D-6 3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-((R)-3-二甲胺基-吡咯啶-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-2為同樣條件，從4-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物D-5)合成標題化合物。
LCMS：m/z 566[M+H]+
HPLC保持時間：0.57分鐘(分析條件A)
[實施例193] 化合物D-7 4-((R)-3-乙醯胺基-吡咯啶-1-基甲基)-3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-7相同之條件，從4-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物D-5)合成標題化合物。
LCMS：m/z 580[M+H]+
HPLC保持時間：0.51分鐘(分析條件A)
[實施例194] 化合物D-8 3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-((R)-3-甲烷磺醯基胺基-吡咯啶-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-9相同之條件，從4-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物D-5)合成標題化合物。惟室溫替換為於0℃進行反應。
LCMS：m/z 616[M+H]+
HPLC保持時間：0.54分鐘(分析條件A)
[實施例195] 化合物D-9 3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲基-4-((R)-3-脲基-吡咯啶-1-基甲基)-苯甲醯胺
以與化合物B-11相同之條件，從4-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物D-5)合成標題化合物。
LCMS：m/z 581[M+H]+
HPLC保持時間：0.49分鐘(分析條件A)
[實施例196~實施例202]
以與化合物d8、d9、d10、D-5相同之條件，從3-氯-4-甲醯基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物d7)與對應之胺合成以下之表6之化合物。惟D-11合成時，d8之條件之溶劑從THF替換為使用氯仿。
【表6】
[實施例203] 化合物D-12 3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-((R)-3-二甲胺基-哌啶-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-2為同樣條件，從4-((R)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物D-11)合成標題化合物。
LCMS：m/z 580[M+H]+
HPLC保持時間：0.59分鐘(分析條件A)
[實施例204] 化合物D-13 4-((R)-3-乙醯胺基-哌啶-1-基甲基)-3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-7相同之條件，從4-((R)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物D-11)合成標題化合物。
LCMS：m/z 594[M+H]+
HPLC保持時間：0.55分鐘(分析條件A)
[實施例205] 化合物D-14 3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-((R)-3-甲烷磺醯基胺基-哌啶-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-9相同之條件，從4-((R)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物D-11)合成標題化合物。
LCMS：m/z 630[M+H]+
HPLC保持時間：0.64分鐘(分析條件A)
[實施例206] 化合物D-15 3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲基-4-((R)-3-脲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲醯胺
以與化合物B-11相同之條件，從4-((R)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物D-11)合成標題化合物。
LCMS：m/z 595[M+H]+
HPLC保持時間：0.50分鐘(分析條件A)
[實施例207] 化合物D-16 4-[(R)-3-(2-胺基-乙醯胺基)-哌啶-1-基甲基]-3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-5為相同之條件，從4-((R)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物D-11)合成標題化合物。
LCMS：m/z 609[M+H]+
HPLC保持時間：0.46分鐘(分析條件A)
[實施例208] 化合物D-19 3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-((S)-3-二甲胺基-哌啶-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-2為同樣條件，從4-((S)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物D-18)合成標題化合物。
LCMS：m/z 580[M+H]+
HPLC保持時間：0.59分鐘(分析條件A)
[實施例209] 化合物D-20 4-((S)-3-乙醯胺基-哌啶-1-基甲基)-3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-7相同之條件，從4-((S)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物D-18)合成標題化合物。
LCMS：m/z 594[M+H]+
HPLC保持時間：0.55分鐘(分析條件A)
[實施例210] 化合物D-21 3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-((S)-3-甲烷磺醯基胺基-哌啶-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-9相同之條件，從4-((S)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物D-18)合成標題化合物。
LCMS：m/z 630[M+H]+
HPLC保持時間：0.64分鐘(分析條件A)
[實施例211] 化合物D-22 3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲基-4-((S)-3-脲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲醯胺
以與化合物B-11相同之條件，從4-((S)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物D-18)合成標題化合物。
LCMS：m/z 595[M+H]+
HPLC保持時間：0.52分鐘(分析條件A)
[實施例212] 化合物D-23 4-[(S)-3-(3-胺基-丙醯胺基)-哌啶-1-基甲基]-3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-5為相同之條件，從4-((S)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物D-18)與3-第三丁氧基羰胺基-丙酸合成標題化合物。
LCMS：m/z 623[M+H]+
HPLC保持時間：0.45分鐘(分析條件A)
[實施例213] 化合物D-24 4-[(S)-3-(2-胺基-2-甲基-丙醯胺基)-哌啶-1-基甲基]-3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-33相同之條件，從4-((S)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物D-18)合成標題化合物。
LCMS：m/z 637[M+H]+
HPLC保持時間：0.48分鐘(分析條件A)
[實施例214] 化合物D-25 4-[(S)-3-(2-胺基-乙醯胺基)-哌啶-1-基甲基]-3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-5為相同之條件，從4-((S)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物D-18)合成標題化合物。
LCMS：m/z 609[M+H]+
HPLC保持時間：0.46分鐘(分析條件A)
[實施例215] 化合物e1 2-胺基-3-溴-4-甲醯基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯
於2-胺基-4-甲醯基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物b30、300mg、1.15mmol)之DMF溶液(3mL)中加入NBS(639mg、2.29mmol)，於50℃進行1小時攪拌。將反應液以乙酸乙酯萃 取，將萃取液以飽和食鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(342mg、87%)。
LCMS：m/z 340[M+H]+
HPLC保持時間：0.87分鐘(分析條件A)
[實施例216] 化合物e2 3-溴-4-甲醯基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯
以與化合物b31相同之條件，從2-胺基-3-溴-4-甲醯基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物e1)合成標題化合物。
[實施例217] 化合物e3 3-溴-4-[(S)-3-(第三丁氧基羰胺基-甲基)-吡咯啶-1-基甲基]-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯
以與化合物b32相同之條件，從3-溴-4-甲醯基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物e2)與(R)-1-吡咯啶-3-基甲基-胺甲酸第 三丁酯合成標題化合物。
[實施例218] 化合物e4 3-溴-4-[(S)-3-(第三丁氧基羰胺基-甲基)-吡咯啶-1-基甲基]-5-三氟甲基-苯甲酸
以與化合物b8相同之條件，從3-溴-4-[(S)-3-(第三丁氧基羰胺基-甲基)-吡咯啶-1-基甲基]-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物e3)合成標題化合物。
[實施例219] 化合物e5 {(S)-1-[2-溴-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-6-三氟甲基-苄基]-吡咯啶-3-基甲基}-胺甲酸第三丁酯
以與化合物A-14為同樣條件，從3-溴-4-[(S)-3-(第三丁氧基羰胺基-甲基)-吡咯啶-1-基甲基]-5-三氟甲基-苯甲酸(化合物e4)合成標題化合物。
[實施例220] 化合物E-1 4-((S)-3-胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-3-溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-1為同樣條件，從{(S)-1-[2-溴-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-6-三氟甲基-苄基]-吡咯啶-3-基甲基}-胺甲酸第三丁酯(化合物e5)合成標題化合物。
LCMS：m/z 596[M+H]+
HPLC保持時間：0.43分鐘(分析條件A)
[實施例221~實施例223]
以與化合物e3、e4、e5、E-1相同之條件，從3-溴-4-甲醯基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物e2)使用對應之環狀胺合成以下之表7之化合物。
【表7】
[實施例224] 化合物e6 3-溴-4-甲醯基-5-三氟甲基-苯甲酸
以與化合物b8相同之條件，從3-溴-4-甲醯基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物e2)合成標題化合物。
[實施例225] 化合物e7 3-溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-甲醯基-5-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物A-14為同樣條件，從3-溴-4-甲醯基-5-三氟甲 基-苯甲酸(化合物e6)合成標題化合物。
[實施例226] 化合物e8 {(R)-1-[2-溴-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-6-三氟甲基-苄基]-哌啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯
以與化合物b32相同之條件，從3-溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-甲醯基-5-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物e7)與(R)-哌啶-3-基-胺甲酸第三丁酯合成標題化合物。惟溶劑係將THF替換為使用氯仿。
[實施例227] 化合物E-5 4-((R)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-3-溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-57相同之條件，從{(R)-1-[2-溴-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-6-三氟甲基-苄基]-哌啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯(化合物e8)合成標題化合物。
LCMS：m/z 596[M+H]+
HPLC保持時間：0.58分鐘(分析條件A)
[實施例228~實施例230]
以與化合物e8、E-5相同之條件，從3-溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-甲醯基-5-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物e7)使用對應之環狀胺合成以下之表8之化合物。
[實施例231] 化合物f1 4-溴-2-硝基-5-三氟甲氧基-苯甲酸
將2-硝基-5-三氟甲氧基-苯甲酸(25.3g、0.10mol)之濃硫酸(75ml)溶液加溫到80℃，每隔15分鐘加入NBS(18g、0.10mol) 共分3次。於80℃進行2小時攪拌後，加入NBS(9.0g、0.050mol)與濃硫酸(25ml)，再於80℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加到冰水中並濾取固體。將其以H2O、甲醇洗滌後，加入H2O/甲醇=5/1(120ml)，於0℃攪拌30分鐘。濾取固體，以H2O/甲醇=5/1洗滌並乾燥，獲得標題化合物粗產物。
[實施例232] 化合物f2 4-溴-2-硝基-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯
以與化合物b1相同之條件，從4-溴-2-硝基-5-三氟甲氧基-苯甲酸(化合物f1)合成標題化合物。
[實施例233] 化合物f3 4-(4-乙氧基羰基-5-硝基-2-三氟甲氧基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物b2為相同之條件，從4-溴-2-硝基-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯(化合物f2)合成標題化合物。
[實施例234] 化合物f4 4-(5-胺基-4-乙氧基羰基-2-三氟甲氧基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
於4-(4-乙氧基羰基-5-硝基-2-三氟甲氧基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物f3、1.2g、2.5mol)與鐵(702mg、13mmol)之2-PrOH懸浮液(12mL)中加入飽和氯化銨水溶液(12mL)，於100℃進行1.5小時攪拌。將反應液以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(760mg、68%)黃色泡狀物質。
LCMS：m/z 448[M+H]+
HPLC保持時間：2.16分鐘(分析條件C)
[實施例235] 化合物f5 4-(3-胺基-2-氯-4-乙氧基羰基-6-三氟甲氧基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物d2相同之條件，從4-(5-胺基-4-乙氧基羰基-2-三氟甲氧基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物f4)合成標題化合物。
[實施例236] 化合物f6 4-(2-氯-4-乙氧基羰基-6-三氟甲氧基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物b31相同之條件，從4-(3-胺基-2-氯-4-乙氧基羰基-6-三氟甲氧基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物f5)合成標題化合物。
[實施例237] 化合物f7 4-(4-羧基-2-氯-6-三氟甲氧基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物b3為同樣的條件，從4-(2-氯-4-乙氧基羰基-6-三氟甲氧基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物f6)合成標題化合物。
[實施例238] 化合物f8 4-[2-氯-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-6-三氟甲氧基-苄基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物A-14為同樣條件，從4-(4-羧基-2-氯-6-三氟甲氧基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物f7)合成標題化合物。
[實施例239] 化合物F-1 3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-哌嗪-1-基.甲基-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺
以與化合物B-1為同樣條件，從4-[2-氯-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-6-三氟甲氧基-苄基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物f8)合成標題化合物。
LCMS：m/z 554[M+H]+
HPLC保持時間：1.52分鐘(分析條件D)
[實施例240] 化合物F-2 3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺
以與化合物B-2為同樣條件，從3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-哌嗪-1-基甲基-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺(化合物F-1)合成標題化合物。
LCMS：m/z 568[M+H]+
HPLC保持時間：1.55分鐘(分析條件D)
[實施例241] 化合物F-3 3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺
以與化合物B-3為同樣條件，從3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-哌嗪-1-基甲基-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺(化合物F-1)合成標題化合物。
LCMS：m/z 596[M+H]+
HPLC保持時間：1.65分鐘(分析條件D)
[實施例242] 化合物F-4 3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-[4-(四氫-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺
以與化合物B-4為同樣條件，從3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯 基-苄基)-4-哌嗪-1-基甲基-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺(化合物F-1)合成標題化合物。
LCMS：m/z 638[M+H]+
HPLC保持時間：1.58分鐘(分析條件D)
[實施例243] 化合物f9 4-(3-胺基-2-溴-4-乙氧基羰基-6-三氟甲氧基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
於4-(5-胺基-4-乙氧基羰基-2-三氟甲氧基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物f4、880mg、2.0mmol)與鐵(549mg、9.8mmol)之氯仿懸浮液中加入溴(505μL、9.8mmol)，於60℃進行1小時攪拌。將反應液以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣溶於DCM(10mL)，加入Boc2O(430mg、2.0mmol)，於室溫攪拌1小時。將反應液以乙酸乙酯稀釋，以水、飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)精製，獲得標題化合物(195mg、19%)油狀物質。
LCMS：m/z 526[M+H]+
HPLC保持時間：2.26分鐘(分析條件C)
[實施例244] 化合物F-5 3-溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-哌嗪-1-基甲基-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺
從4-(3-胺基-2-溴-4-乙氧基羰基-6-三氟甲氧基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物f9)，與化合物f6、f7、f8、F-1以同樣條件合成標題化合物。
LCMS：m/z 598[M+H]+
HPLC保持時間：0.56分鐘(分析條件A)
[實施例245] 化合物f10 2-硝基-5-三氟甲氧基-4-乙烯基-苯甲酸乙酯
與化合物b28以同樣條件，從4-溴-2-硝基-5-三氟甲氧基- 苯甲酸乙酯(化合物f2)合成標題化合物。
[實施例246] 化合物f11 2-胺基-5-三氟甲氧基-4-乙烯基-苯甲酸乙酯
於2-硝基-5-三氟甲氧基-4-乙烯基-苯甲酸乙酯(化合物f10、156mg、0.51mmol)之2-PrOH溶液(1.5mL)中加入飽和氯化銨水溶液(1.5mL)與鋅粉(167mg、2.6mmol)，於80℃攪拌1小時。將反應液以乙酸乙酯稀釋，以水與飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(DCM/己烷)精製，獲得標題化合物(140mg、quant.)茶色固體。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.73(1H，s)，6.86(1H，dd，J=17.7，11.2Hz)，6.82(1H，s)，5.81(1H，d，J=17.7Hz)，5.76(2H，brs)，5.45(1H，d，J=11.2Hz)，4.34(2H，q，J=7.1Hz)，1.39(3H，t，J=7.1Hz).
[實施例247] 化合物f12 2-胺基-4-(1,2-二羥基-乙基)-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯
以與化合物b29相同之條件，從2-胺基-5-三氟甲氧基-4-乙烯基-苯甲酸乙酯(化合物f11)合成標題化合物。
[實施例248] 化合物f13 2-胺基-4-甲醯基-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯
以與化合物b30相同之條件，從2-胺基-4-(1,2-二羥基-乙基)-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯(化合物f12)合成標題化合物。
[實施例249] 化合物f14 2-胺基-3-氯-4-甲醯基-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯
以與化合物d6相同之條件，從2-胺基-4-甲醯基-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯(化合物f13)合成標題化合物。
[實施例250] 化合物f15 3-氯-4-甲醯基-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯
以與化合物b31相同之條件，從2-胺基-3-氯-4-甲醯基-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯(化合物f14)合成標題化合物。
[實施例251] 化合物f16 4-((R)-3-第三丁氧基羰胺基-吡咯啶-1-基甲基)-3-氯-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯
以與化合物b32相同之條件，從3-氯-4-甲醯基-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯(化合物f15)與(R)-吡咯啶-3-基-胺甲酸第三丁酯合成標題化合物。
[實施例252] 化合物f17 4-((R)-3-第三丁氧基羰胺基-吡咯啶-1-基甲基)-3-氯-5-三氟甲 氧基-苯甲酸
以與化合物b8相同之條件，從4-((R)-3-第三丁氧基羰胺基-吡咯啶-1-基甲基)-3-氯-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯(化合物f16)合成標題化合物。
[實施例253] 化合物f18 {(R)-1-[2-氯-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-6-三氟甲氧基-苄基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯
以與化合物A-14為同樣條件，從4-((R)-3-第三丁氧基羰胺基-吡咯啶-1-基甲基)-3-氯-5-三氟甲氧基-苯甲酸(化合物f17)合成標題化合物。
[實施例254] 化合物F-6 4-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺
以與化合物B-1為同樣條件，從{(R)-1-[2-氯-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-6-三氟甲氧基-苄基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯(化合物f18)合成標題化合物。
LCMS：m/z 554[M+H]+
HPLC保持時間：0.49分鐘(分析條件A)
[實施例255~實施例259]
從3-氯-4-甲醯基-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯(化合物f15)與對應之胺，以與化合物f16、f17、f18、F-6相同之條件合成以下表9之化合物。惟化合物F-7與F-8之合成，係將化合物f16之條件中之溶劑使用氯仿、化合物F-9、F-15、F-1之合成中之化合物f16之條件中之溶劑使用DCM、F-16之合成中之化合物f18之條件的溶劑使用DCM。
【表9】
[實施例260] 化合物F-10 3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-((S)-3-二甲胺基-哌啶-1-基甲基)-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺
以與化合物B-2為同樣條件，從4-((S)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺(化合物F-9)合成標題化合物。
LCMS：m/z 596[M+H]+
HPLC保持時間：0.58分鐘(分析條件A)
[實施例261] 化合物F-12 3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-((S)-3-甲烷磺醯基胺基-哌啶-1-基甲基)-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺
以與化合物B-9相同之條件，從4-((S)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺(化合物F-9)合成標題化合物。
LCMS：m/z 646[M+H]+
HPLC保持時間：0.59分鐘(分析條件A)
[實施例262]
以與化合物B-11相同之條件，從4-((S)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺(化合物F-9)合成化合物F-11與化合物F-13。
化合物F-11 4-((S)-3-乙醯胺基-哌啶-1-基甲基)-3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺
LCMS：m/z 610[M+H]+
HPLC保持時間：0.54分鐘(分析條件A)
化合物F-13 3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲氧基-4-((S)-3-脲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲醯胺
LCMS：m/z 611[M+H]+
HPLC保持時間：0.52分鐘(分析條件A)
[實施例263] 化合物F-14 4-[(S)-3-(2-胺基-乙醯胺基)-哌啶-1-基甲基]-3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺
以與化合物B-5為相同之條件，從4-((S)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺(化合物F-9)合成標題化合物。
LCMS：m/z 625[M+H]+
HPLC保持時間：0.44分鐘(分析條件A)
[實施例264] 化合物g1 3-溴-4-甲基-苯甲酸乙酯
以與化合物b1相同之條件，從3-溴-4-甲基-苯甲酸合成標題化合物。
[實施例265] 化合物g2 3-溴-4-溴甲基-苯甲酸乙酯
以與化合物b6相同之條件，從3-溴-4-甲基-苯甲酸乙酯(化合物g1)合成標題化合物。
[實施例266] 化合物g3 4-(2-溴-4-乙氧基羰基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
於3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸乙酯(化合物g2、2.28g、7.08mmol)之THF溶液中加入哌嗪-1-羧酸第三丁酯(2.6g、14.3mmol)，於75℃攪拌3小時。將反應混合液冷卻至室溫後加水，以二氯甲烷萃取。將有機層以水洗滌3次後以無水硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以胺基矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(1.2g、40%)。
LCMS：m/z 427[M+H]+
HPLC保持時間：1.13分鐘(分析條件E)
[實施例267] 化合物g4 4-(2-溴-4-羧基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物b3為同樣的條件，從4-(2-溴-4-乙氧基羰基- 苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物g3)合成標題化合物。
[實施例268] 化合物g5 4-[2-溴-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-苄基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物A-14為同樣條件，從4-(2-溴-4-羧基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物g4)合成標題化合物。
[實施例269] 化合物G-1 3-溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-哌嗪-1-基甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-1為同樣條件，從4-[2-溴-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-苄基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物g5)合成標題化合物。
LCMS：m/z 514[M+H]+
HPLC保持時間：1.18分鐘(分析條件D)
[實施例270] 化合物G-2 3-溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲醯胺
以與化合物B-2為同樣條件，從3-溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-哌嗪-1-基甲基-苯甲醯胺(化合物G-1)合成標題化合物。
LCMS：m/z 528[M+H]+
HPLC保持時間：1.28分鐘(分析條件D)
[實施例271] 化合物G-3 3-溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲醯胺
以與化合物B-3為同樣條件，從3-溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-哌嗪-1-基甲基-苯甲醯胺(化合物G-1)合成標題化 合物。
LCMS：m/z 556[M+H]+
HPLC保持時間：0.51分鐘(分析條件A)
[實施例272] 化合物G-4 3-溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-[4-(四氫-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-苯甲醯胺
以與化合物B-4為同樣條件，從3-溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-哌嗪-1-基甲基-苯甲醯胺(化合物G-1)合成標題化合物。
LCMS：m/z 598[M+H]+
HPLC保持時間：0.50分鐘(分析條件A)
[實施例273] 化合物g6 3-溴-4-((R)-3-第三丁氧基羰胺基-吡咯啶-1-基甲基)-苯甲酸乙酯
以與化合物b7為相同之條件，從3-溴-4-溴甲基-苯甲酸乙酯(化合物g2)與(R)-吡咯啶-3-基-胺甲酸第三丁酯合成標題化合物。
[實施例274] 化合物g7 3-溴-4-((R)-3-第三丁氧基羰胺基-吡咯啶-1-基甲基)-苯甲酸
於3-溴-4-((R)-3-第三丁氧基羰胺基-吡咯啶-1-基甲基)-苯甲酸乙酯(化合物g6、1.24g、2.9mmol)之EtOH(14.5ml)溶液中加入6N氫氧化鈉水溶液(3ml)，於室溫終夜攪拌。於反應混合物中加入鹽酸水溶液並中和後，將水層以乙酸乙酯萃取，收集有機層，將其以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，將溶劑減壓濃縮而獲得標題化合物之粗產物。
[實施例275] 化合物g8 {(R)-1-[2-溴-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-苄基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯
以與化合物A-1相同之條件，從3-溴-4-((R)-3-第三丁氧基羰胺基-吡咯啶-1-基甲基)-苯甲酸(粗製體化合物g7)合成標題化合物。
[實施例276] 化合物G-5 4-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-3-溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-苯甲醯胺
以與化合物B-1為同樣條件，從{(R)-1-[2-溴-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-苄基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯(化合物g8)合成標題化合物。
LCMS：m/z 514[M+H]+
HPLC保持時間：0.39分鐘(分析條件A)
[實施例277] 化合物G-6 3-溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-((R)-3-二甲胺基-吡咯啶 -1-基甲基)-苯甲醯胺
以與化合物B-2為同樣條件，從4-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-3-溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-苯甲醯胺(化合物G-5)合成標題化合物。
LCMS：m/z 542[M+H]+
HPLC保持時間：0.44分鐘(分析條件A)
[實施例278] 化合物G-7 4-((R)-3-乙醯胺基-吡咯啶-1-基甲基)-3-溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-苯甲醯胺
以與化合物B-7相同之條件，從4-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-3-溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-苯甲醯胺(化合物G-5)合成標題化合物。
LCMS：m/z 556[M+H]+
HPLC保持時間：0.47分鐘(分析條件A)
[實施例279] 化合物G-8 3-溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-((R)-3-甲烷磺醯基胺基-吡咯啶-1-基甲基)-苯甲醯胺
以與化合物B-9相同之條件，從4-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-3-溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-苯甲醯胺(化合物G-5)合成標題化合物。
LCMS：m/z 592[M+H]+
HPLC保持時間：0.49分鐘(分析條件A)
[實施例280] 化合物G-9 3-溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-((R)-3-甲胺基-吡咯啶-1-基甲基)-苯甲醯胺
以與化合物g6、g7、g8、G-5相同之條件，從3-溴-4-溴甲基-苯甲酸乙酯(化合物g2)合成標題化合物。惟化合物g6之 條件中，(R)-吡咯啶-3-基-胺甲酸第三丁酯替換為使用甲基-(R)-吡咯啶-3-基-胺甲酸第三丁酯進行反應。
LCMS：m/z 528[M+H]+
HPLC保持時間：0.42分鐘(分析條件A)
[實施例281] 化合物G-10 3-溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-[(R)-3-(甲烷磺醯基-甲基-胺基)-吡咯啶-1-基甲基]-苯甲醯胺
以與化合物B-9相同之條件，從3-溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-((R)-3-甲胺基-吡咯啶-1-基甲基)-苯甲醯胺(化合物G-9)合成標題化合物。
LCMS：m/z 606[M+H]+
HPLC保持時間：0.51分鐘(分析條件A)
[實施例282] 化合物G-11 3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-哌嗪-1-基甲基-苯甲醯胺
以與化合物g2、g3、g4、g5、G-1相同之條件，從3-氯-4-甲基-苯甲酸乙酯合成標題化合物。惟化合物g4之條件中，氫氧化鉀替換為使用6N氫氧化鈉水溶液，於室溫進行反應。
LCMS：m/z 470[M+H]+
HPLC保持時間：0.47分鐘(分析條件A)
[實施例283] 化合物G-12 3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲醯胺
以與化合物B-2為同樣條件，從3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-哌嗪-1-基甲基-苯甲醯胺(化合物G-11)合成標題化合物。
LCMS：m/z 484[M+H]+
HPLC保持時間：0.49分鐘(分析條件A)
[實施例284] 化合物G-13 3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲醯胺
以與化合物B-3為同樣條件，從3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-哌嗪-1-基甲基-苯甲醯胺(化合物G-11)合成標題化合物。
LCMS：m/z 512[M+H]+
HPLC保持時間：0.51分鐘(分析條件A)
[實施例285] 化合物G-14 3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-[4-(四氫-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-苯甲醯胺
以與化合物B-4為同樣條件，從3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-哌嗪-1-基甲基-苯甲醯胺(化合物G-11)合成標題化合物。
LCMS：m/z 554[M+H]+
HPLC保持時間：0.50分鐘(分析條件A)
[實施例286] 化合物G-15 3,5-二溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-哌嗪-1-基甲基-苯甲醯胺
以與化合物g2、g3、g4、g5、G-1相同之條件，從3,5-二溴-4-甲基-苯甲酸甲酯合成標題化合物。惟化合物g4之條件中，氫氧化鉀替換為使用6N氫氧化鈉水溶液，於室溫進行反應。
LCMS：m/z 592[M+H]+
HPLC保持時間：0.54分鐘(分析條件A)
[實施例287] 化合物G-16 3,5-二溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲醯胺
以與化合物B-2為同樣條件，從3,5-二溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-哌嗪-1-基甲基-苯甲醯胺(化合物G-15)合成標題化合物。
LCMS：m/z 606[M+H]+
HPLC保持時間：0.54分鐘(分析條件A)
[實施例288] 化合物G-17 3,5-二溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲醯胺
以與化合物B-3為同樣條件，從3,5-二溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-哌嗪-1-基甲基-苯甲醯胺(化合物G-15)合成標題化合物。
LCMS：m/z 634[M+H]+
HPLC保持時間：0.56分鐘(分析條件A)
[實施例289] 化合物G-18 3,5-二溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-[4-(四氫-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-苯甲醯胺
以與化合物B-4為同樣條件，從3,5-二溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-哌嗪-1-基甲基-苯甲醯胺(化合物G-15)合成標題化合物。
LCMS：m/z 676[M+H]+
HPLC保持時間：0.54分鐘(分析條件A)
[實施例290] 化合物h1 3-溴-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯
以與化合物b1相同之條件，從3-溴-5-三氟甲氧基-苯甲酸合成標題化合物。
[實施例291] 化合物h2 4-(3-乙氧基羰基-5-三氟甲氧基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物b2為相同之條件，從3-溴-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯(化合物h1)合成標題化合物。
[實施例292] 化合物h3 4-(3-羧基-5-三氟甲氧基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物b3相同之條件，從4-(3-乙氧基羰基-5-三氟甲氧基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物h2)合成標題化合物。
[實施例293] 化合物h4 4-[3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-5-三氟甲氧基-苄基]- 哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物A-14相同之條件，從4-(3-羧基-5-三氟甲氧基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物h3)合成標題化合物。
[實施例294] 化合物H-1 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-哌嗪-1-基甲基-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺
以與化合物B-1相同之條件，從4-[3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-5-三氟甲氧基-苄基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物h4)合成標題化合物。
LCMS：m/z 520[M+H]+
HPLC保持時間：0.54分鐘(分析條件A)
[實施例295] 化合物H-2 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺
以與化合物B-2相同之條件，從N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-哌嗪-1-基甲基-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺(化合物H-1)合成標題化合物。
LCMS：m/z 534[M+H]+
HPLC保持時間：0.55分鐘(分析條件A)
[實施例296] 化合物H-3 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺
以與化合物B-3相同之條件，從N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-哌嗪-1-基甲基-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺(化合物H-1)合成標題化合物。
LCMS：m/z 562[M+H]+
HPLC保持時間：0.56分鐘(分析條件A)
[實施例297] 化合物H-4 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-[4-(四氫-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺
以與化合物B-4相同之條件，從N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-哌嗪-1-基甲基-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺(化合物H-1)合成標題化合物。
LCMS：m/z 604[M+H]+
HPLC保持時間：0.55分鐘(分析條件A)
[實施例298] 化合物H-5 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺
於N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-哌嗪-1-基甲基-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺(化合物H-1、60mg、0.12mmol)之DMF溶液(1mL)中加入碘化乙烷(11μL、0.14mmol)與碳酸鉀(48mg、0.35mmol)，於室溫攪拌1小時。將反應液以乙酸乙酯稀釋，以水與飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(MeOH/DCM)精製，獲得標題化合物(56.9mg、90%)無色泡狀物質。
LCMS：m/z 548[M+H]+
HPLC保持時間：0.56分鐘(分析條件A)
[實施例299] 化合物H-6 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-哌嗪-1-基甲基-5-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物h1、h2、h3、h4、H-1相同之條件，從3-溴-5-三氟甲基-苯甲酸合成標題化合物。
LCMS：m/z 504[M+H]+
HPLC保持時間：0.52分鐘(分析條件A)
[實施例300] 化合物H-7 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-2相同之條件，從N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-哌嗪-1-基甲基-5-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物H-6)合成標題化合物。
LCMS：m/z 518[M+H]+
HPLC保持時間：0.53分鐘(分析條件A)
[實施例301] 化合物H-8 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-3相同之條件，從N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-哌嗪-1-基甲基-5-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物H-6)合成標題化合物。
LCMS：m/z 546[M+H]+
HPLC保持時間：0.56分鐘(分析條件A)
[實施例302] 化合物H-9 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-[4-(四氫-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-5-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-4相同之條件，從N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-哌嗪-1-基甲基-5-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物H-6)合成標題化合物。
LCMS：m/z 588[M+H]+
HPLC保持時間：1.52分鐘(分析條件D)
[實施例303] 化合物h5 3-溴-5-溴甲基-苯甲酸乙酯
以與化合物b6相同之條件，從3-溴-5-甲基-苯甲酸乙酯合成標題化合物。
[實施例304] 化合物h6 4-(3-溴-5-乙氧基羰基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物g3相同之條件，從3-溴-5-溴甲基-苯甲酸乙酯(化合物h5)與哌嗪-1-羧酸第三丁酯合成標題化合物。
[實施例305] 化合物h7 4-(3-溴-5-羧基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物g7相同之條件，從4-(3-溴-5-乙氧基羰基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物h6)合成標題化合物。
[實施例306] 化合物H-10 3-溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-哌嗪-1-基甲基-苯甲醯胺
以與化合物h4、H-1相同之條件，從4-(3-溴-5-羧基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物h7)合成標題化合物。
LCMS：m/z 514[M+H]+
HPLC保持時間：0.49分鐘(分析條件A)
[實施例307] 化合物H-11 3-溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲醯胺
以與化合物B-2相同之條件，從3-溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-哌嗪-1-基甲基-苯甲醯胺(化合物H-10)合成標題化合物。
LCMS：m/z 528[M+H]+
HPLC保持時間：0.52分鐘(分析條件A)
[實施例308] 化合物H-12 3-溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲醯胺
以與化合物B-3相同之條件，從3-溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-哌嗪-1-基甲基-苯甲醯胺(化合物H-10)合成標題化合物。
LCMS：m/z 556[M+H]+
HPLC保持時間：0.54分鐘(分析條件A)
[實施例309] 化合物H-13 3-溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-[4-(四氫-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-苯甲醯胺
以與化合物B-4相同之條件，從3-溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-哌嗪-1-基甲基-苯甲醯胺(化合物H-10)合成標題化合物。
LCMS：m/z 598[M+H]+
HPLC保持時間：0.53分鐘(分析條件A)
[實施例310] 化合物h8 3-氯-5-甲基-苯甲酸乙酯
以與化合物b1相同之條件，從3-氯-5-甲基-苯甲酸合成標題化合物。
[實施例311] 化合物h9 3-溴甲基-5-氯-苯甲酸乙酯
以與化合物b6相同之條件，從3-氯-5-甲基-苯甲酸乙酯(化合物h8)合成標題化合物。
[實施例312] 化合物h10 4-(3-羧基-5-氯-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物h6、h7相同之條件，從3-溴甲基-5-氯-苯甲酸乙酯(化合物h9)合成標題化合物。
[實施例313] 化合物H-14 3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-哌嗪-1-基甲基-苯甲醯胺
以與化合物h4、H-1相同之條件，從4-(3-羧基-5-氯-苄基)- 哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物h10)合成標題化合物。
LCMS：m/z 470[M+H]+
HPLC保持時間：1.25分鐘(分析條件D)
[實施例314] 化合物H-15 3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲醯胺
以與化合物B-2相同之條件，從3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-哌嗪-1-基甲基-苯甲醯胺(化合物H-14)合成標題化合物。
LCMS：m/z 484[M+H]+
HPLC保持時間：0.50分鐘(分析條件A)
[實施例315] 化合物H-16 3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲醯胺
以與化合物B-3相同之條件，從3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-哌嗪-1-基甲基-苯甲醯胺(化合物H-14)合成標題化合物。
LCMS：m/z 512[M+H]+
HPLC保持時間：1.35分鐘(分析條件D)
[實施例316] 化合物H-17 3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-[4-(四氫-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-苯甲醯胺
以與化合物B-4相同之條件，從3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-哌嗪-1-基甲基-苯甲醯胺(化合物H-14)合成標題化合物。
LCMS：m/z 554[M+H]+
HPLC保持時間：1.35分鐘(分析條件D)
[實施例317] 化合物i1 3,5-二溴-苯甲酸乙酯
以與化合物b1相同之條件，從3,5-二溴-苯甲酸合成標題化合物。
[實施例318] 化合物i2 4-(3-溴-5-乙氧基羰基-苯基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
將3,5-二溴-苯甲酸乙酯(化合物i1、1.5g、4.9mmol)、哌嗪-1-羧酸第三丁酯(907mg、4.9mmol)、碳酸銫(4.76g、15mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(504mg、0.49mmol)及BINAP(606mg、0.97mmol)之甲苯混合液(25mL)於80℃攪拌一 晚。將反應液以乙酸乙酯稀釋以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(1.05g、52%)淡黃色固體。
LCMS：m/z 413[M+H]+
HPLC保持時間：3.25分鐘(分析條件C)
[實施例319] 化合物i3 4-(3-溴-5-羧基-苯基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物g7相同之條件，從4-(3-溴-5-乙氧基羰基-苯基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物i2)合成標題化合物。
[實施例320] 化合物i4 4-[3-溴-5-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物A-14為同樣條件，從4-(3-溴-5-羧基-苯基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物i3)合成標題化合物。
[實施例321] 化合物I-1 3-溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-哌嗪-1-基-苯甲醯胺
以與化合物B-1為同樣條件，從4-[3-溴-5-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物i4)合成標題化合物。
LCMS：m/z 500[M+H]+
HPLC保持時間：0.51分鐘(分析條件A)
[實施例322] 化合物I-2 3-溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲醯胺
以與化合物B-2為同樣條件，從3-溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-哌嗪-1-基-苯甲醯胺(化合物I-1)合成標題化合物。
LCMS：m/z 514[M+H]+
HPLC保持時間：0.51分鐘(分析條件A)
[實施例323] 化合物I-3 3-溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯甲醯胺
以與化合物B-3為同樣條件，從3-溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯 基-苄基)-5-哌嗪-1-基-苯甲醯胺(化合物I-1)合成標題化合物。惟溶劑係將THF替換為使用1,4-二噁烷，加熱到85℃並進行反應。
LCMS：m/z 542[M+H]+
HPLC保持時間：0.54分鐘(分析條件A)
[實施例324] 化合物I-4 3-溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-[4-(四氫-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-苯甲醯胺
以與化合物B-4為同樣條件，從3-溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-哌嗪-1-基-苯甲醯胺(化合物I-1)合成標題化合物。惟溶劑係將THF替換為使用1,4-二噁烷。加熱至85℃並進行反應。
LCMS：m/z 584[M+H]+
HPLC保持時間：0.53分鐘(分析條件A)
[實施例325] 化合物I-5 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物i1、i2、i3、i4、I-1相同之條件，從3-氯-5-三氟甲基-苯甲酸合成標題化合物。
LCMS：m/z 490[M+H]+
HPLC保持時間：0.52分鐘(分析條件A)
[實施例326] 化合物I-6 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-2為同樣條件，從N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物I-5)合成標題化合物。
LCMS：m/z 504[M+H]+
HPLC保持時間：0.53分鐘(分析條件A)
[實施例327] 化合物I-7 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-3為同樣條件，從N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物I-5)合成標題化合物。惟溶劑係將THF替換為使用1,4-二噁烷，加熱至85℃並進行反應。
LCMS：m/z 532[M+H]+
HPLC保持時間：055分鐘(分析條件A)
[實施例328] 化合物I-8 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-[4-(四氫-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-5-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-4為同樣條件，從N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物I-5)合成標題化合物。惟溶劑係將THF替換為使用1,4-二噁烷，加熱至85℃並進行反應。
LCMS：m/z 574[M+H]+
HPLC保持時間：0.54分鐘(分析條件A)
[實施例329] 化合物i5 3-溴-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯
以與化合物b1相同之條件，從3-溴-5-三氟甲氧基-苯甲酸合成標題化合物。
[實施例330] 化合物i6 4-(3-乙氧基羰基-5-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物i2相同之條件，從3-溴-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯(化合物i5)合成標題化合物。
[實施例331] 化合物i7 4-(3-羧基-5-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物b3為同樣的條件，從4-(3-乙氧基羰基-5-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物i6)合成標題化合 物。
[實施例332] 化合物i8 4-[3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-5-三氟甲氧基-苯基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物A-14為同樣條件，從4-(3-羧基-5-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物i7)合成標題化合物。
[實施例333] 化合物I-9 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-哌嗪-1-基-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺
以與化合物B-1為同樣條件，從4-[3-(5-氯-2-乙烷磺醯基 -苄基胺甲醯基)-5-三氟甲氧基-苯基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物i8)合成標題化合物。
LCMS：m/z 506[M+H]+
HPLC保持時間：0.55分鐘(分析條件A)
[實施例334] 化合物I-10 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺
以與化合物B-2為同樣條件，從N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-哌嗪-1-基-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺(化合物I-9)合成標題化合物。
LCMS：m/z 520[M+H]+
HPLC保持時間：0.54分鐘(分析條件A)
[實施例335] 化合物I-11 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺
以與化合物B-3為同樣條件，從N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-哌嗪-1-基-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺(化合物I-9)合成標題化合物。
LCMS：m/z 548[M+H]+
HPLC保持時間：0.56分鐘(分析條件A)
[實施例336] 化合物I-12 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-[4-(四氫-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺
以與化合物B-4為同樣條件，從N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-哌嗪-1-基-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺(化合物I-9)合成標題化合物。
LCMS：m/z 590[M+H]+
HPLC保持時間：0.57分鐘(分析條件A)
[實施例337] 化合物i9 3-((S)-3-第三丁氧基羰胺基-吡咯啶-1-基)-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯
以與化合物i2相同之條件，從3-溴-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯(化合物i5)合成標題化合物。惟哌嗪-1-羧酸第三丁酯替換為使用(S)-吡咯啶-3-基-胺甲酸第三丁酯進行。
[實施例338] 化合物i10 3-((S)-3-第三丁氧基羰胺基-吡咯啶-1-基)-5-三氟甲氧基-苯甲酸
以與化合物g7相同之條件，從3-((S)-3-第三丁氧基羰胺基-吡咯啶-1-基)-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯(化合物i9)合成標題化合物。
[實施例339] 化合物i11 {(S)-1-[3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-5-三氟甲氧基-苯基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯
以與化合物A-14為同樣條件，從3-((S)-3-第三丁氧基羰胺基-吡咯啶-1-基)-5-三氟甲氧基-苯甲酸(化合物i10)合成標題化合物。
[實施例340] 化合物I-13 3-((S)-3-胺基-吡咯啶-1-基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺
以與化合物B-1為同樣條件，從{(S)-1-[3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-5-三氟甲氧基-苯基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯(化合物i11)合成標題化合物。
LCMS：m/z 506[M+H]+
HPLC保持時間：0.55分鐘(分析條件A)
[實施例341] 化合物I-14 3-((S)-3-乙醯胺基-吡咯啶-1-基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺
以與化合物B-7相同之條件，從3-((S)-3-胺基-吡咯啶-1- 基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺(化合物I-13)合成標題化合物。
LCMS：m/z 548[M+H]+
HPLC保持時間：0.77分鐘(分析條件A)
[實施例342] 化合物I-15 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-((S)-3-甲烷磺醯基胺基-吡咯啶-1-基)-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺
以與化合物B-9相同之條件，從3-((S)-3-胺基-吡咯啶-1-基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺(化合物I-13)合成標題化合物。
LCMS：m/z 584[M+H]+
HPLC保持時間：0.81分鐘(分析條件A)
[實施例343] 化合物I-16 3-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺
以與化合物i9、i10、i11、I-13相同之條件，從3-溴-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯(化合物i5)合成標題化合物。惟化合物i9之條件中，(S)-吡咯啶-3-基-胺甲酸第三丁酯替換為使用(R)-吡咯啶-3-基-胺甲酸第三丁酯。
LCMS：m/z 506[M+H]+
HPLC保持時間：0.54分鐘(分析條件A)
[實施例344] 化合物I-17 3-((R)-3-乙醯胺基-吡咯啶-1-基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺
以與化合物B-7相同之條件，從3-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺(化合物I-16)合成標題化合物。
LCMS：m/z 548[M+H]+
HPLC保持時間：0.77分鐘(分析條件A)
[實施例345] 化合物I-18 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-((R)-3-甲烷磺醯基胺基-吡咯啶-1-基)-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺
以與化合物B-9相同之條件，從3-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺(化合物I-16)合成標題化合物。
LCMS：m/z 584[M+H]+
HPLC保持時間：0.81分鐘(分析條件A)
[實施例346] 化合物I-19 3-(4-胺基-哌啶-1-基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺
以與化合物i9、i10、i11、I-13相同之條件，從3-溴-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯(化合物i5)合成標題化合物。惟化合物i9之條件中，(S)-吡咯啶-3-基-胺甲酸第三丁酯替換為使用哌啶-4-基-胺甲酸第三丁酯。
LCMS：m/z 520[M+H]+
HPLC保持時間：0.55分鐘(分析條件A)
[實施例347] 化合物I-20 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-(4-二甲胺基-哌啶-1-基)-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺
以與化合物B-2為同樣條件，從3-(4-胺基-哌啶-1-基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺(化合物I-19)合成標題化合物。惟甲酸替換為使用氫化三乙醯氧基硼鈉，溶劑使用1,2-二氯乙烷。
LCMS：m/z 548[M+H]+
HPLC保持時間：0.56分鐘(分析條件A)
[實施例348] 化合物I-21 3-(4-乙醯胺基-哌啶-1-基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺
以與化合物B-7相同之條件，從3-(4-胺基-哌啶-1- 基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺(化合物I-19)合成標題化合物。
LCMS：m/z 562[M+H]+
HPLC保持時間：0.76分鐘(分析條件A)
[實施例349] 化合物I-22 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-(4-甲烷磺醯基胺基-哌啶-1-基)-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺
以與化合物B-9相同之條件，從3-(4-胺基-哌啶-1-基)-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺(化合物I-19)合成標題化合物。
LCMS：m/z 598[M+H]+
HPLC保持時間：0.80分鐘(分析條件A)
[實施例350] 化合物I-23 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺
以與化合物i9、i10、i11、I-13相同之條件，從3-溴-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯(化合物i5)合成標題化合物。惟化合物i9之條件中，(S)-吡咯啶-3-基-胺甲酸第三丁酯替換為使用2,2-二甲基-哌嗪-1-羧酸第三丁酯。
LCMS：m/z 534[M+H]+
HPLC保持時間：0.57分鐘(分析條件A)
[實施例351] 化合物I-24 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-(4-羥基-哌啶-1-基)-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺
以與化合物i9、i10、i11相同之條件，從3-溴-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯(化合物i5)合成標題化合物。惟化合物i9之條件中，(S)-吡咯啶-3-基-胺甲酸第三丁酯替換為使用4-羥基-哌啶、化合物i10之條件中，6N氫氧化鈉水溶液替換為1N氫氧化鈉水溶液、化合物i11之條件中，溶劑的DMF替換為使用DCM。
LCMS：m/z 521[M+H]+
HPLC保持時間：0.78分鐘(分析條件A)
[實施例352~實施例355]
以與化合物i2相同之條件，從，使用3-溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺(化合物A-10)與對應之環狀胺合成以下之化合物。
【表10】
[實施例356] 化合物j1 4-溴-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯
以與化合物b1相同之條件，從4-溴-3-三氟甲基-苯甲酸合成標題化合物。
[實施例357] 化合物j2 4-(4-乙氧基羰基-2-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物i2相同之條件，從4-溴-3-三氟甲基-苯甲酸乙 酯(化合物j1)合成標題化合物。
[實施例358] 化合物j3 4-(4-羧基-2-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物g7相同之條件，從4-(4-乙氧基羰基-2-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物j2)合成標題化合物。
[實施例359] 化合物j4 4-[4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-2-三氟甲基-苯基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物A-14為同樣條件，從4-(4-羧基-2-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物j3)合成標題化合物。
[實施例360] 化合物J-1 N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-1為同樣條件，從4-[4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-2-三氟甲基-苯基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物j4)合成標題化合物。
LCMS：m/z 490[M+H]+
HPLC保持時間：1.42分鐘(分析條件D)
[實施例361] 化合物j5 4-(4-乙氧基羰基-2-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物i2相同之條件，從4-氯-3-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯合成標題化合物。
[實施例362] 化合物j6 4-(2-氯-4-乙氧基羰基-6-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物d2相同之條件，從4-(4-乙氧基羰基-2-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物j5)合成標題化合物。
[實施例363] 化合物j7 4-(4-羧基-2-氯-6-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物b3為同樣的條件，從4-(2-氯-4-乙氧基羰基-6-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物j6)合成標題化合物。
[實施例364] 化合物j8 4-[2-氯-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-6-三氟甲氧基-苯基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物A-14為同樣條件，從4-(4-羧基-2-氯-6-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物j7)合成標題化合物。
[實施例365] 化合物J-2 3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-哌嗪-1-基-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺
以與化合物B-1為同樣條件，從4-[2-氯-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-6-三氟甲氧基-苯基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物j8)合成標題化合物。
LCMS：m/z 540[M+H]+
HPLC保持時間：0.54分鐘(分析條件A)
[實施例366] 化合物J-3 3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺
以與化合物B-2為同樣條件，從3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-哌嗪-1-基-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺(化合物J-2)合成標題化合物。
LCMS：m/z 554[M+H]+
HPLC保持時間：0.53分鐘(分析條件A)
[實施例367] 化合物bb1 4-[(3-胺基苯基)甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酸乙酯
將4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物b6，30.0mg，0.096mmol)、(3-胺基苯基)硼酸(18.5mg，0.135mmol)、碳酸鉀(40.0mg，0.289mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(11.1mg，9.64μmol)之1,2-二甲氧基乙烷/水(2/1)之混合溶劑懸浮液(0.9ml)於70℃進行2小時攪拌。於反應混合液中加水與乙酸乙酯，將有機層以飽和食鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/ 正己烷)精製，獲得標題化合物(20.0mg，64%)黃色油狀物質。
LCMS：m/z 324[M+H]+
HPLC保持時間：0.80分鐘(分析條件F)
[實施例368] 化合物bb2 4-[(3-胺基苯基)甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酸
以與化合物b8相同之條件，從4-[(3-胺基苯基)甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物bb1)合成標題化合物。
[實施例369] 化合物BB-1 4-[(3-胺基苯基)甲基]-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物A-21相同之條件，從(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲烷胺鹽酸鹽(化合物a3)合成標題化合物。惟3-(三氟甲基)苯甲酸替換為使用4-[(3-胺基苯基)甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酸(化合物bb2)。
LCMS：m/z 511[M+H]+
HPLC保持時間：0.76分鐘(分析條件F)
[實施例370] 化合物BB-2 N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-(吡啶-4-基甲基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物bb1、bb2、BB-1相同之條件，從4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物b6)合成標題化合物。惟化合物bb1之條件中，(3-胺基苯基)硼酸替換為使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine)，化合物BB-1之條件中，4-[(3-胺基苯基)甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酸(化合物bb2)替換為使用4-(吡啶-4-基甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸。
LCMS：m/z 497[M+H]+
HPLC保持時間：0.57分鐘(分析條件F)
[實施例371] 化合物bb3 4-[[4-乙氧基羰基-2-(三氟甲基)苯基]甲基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯
以與化合物bb1相同之條件，從4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物b6)合成標題化合物。惟(3-胺基苯基)硼酸替換為使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯。
[實施例372] 化合物bb4 4-[[4-乙氧基羰基-2-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
於4-[[4-乙氧基羰基-2-(三氟甲基)苯基]甲基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯(化合物bb3,34.0mg，82.2μmol)之MeOH溶液(1ml)中加入10%鈀-活性碳(10mg)，於氫氣環境於室溫攪拌16小時。於反應混合液中加入DCM，以濾膜過濾後將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物(31.0mg，91%)無色油狀物質。
LCMS：m/z 416[M+H]+
HPLC保持時間：1.10分鐘(分析條件F)
[實施例373] 化合物bb5 4-[[1-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]哌啶-4-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酸
以與化合物b8相同之條件，從4-[[4-乙氧基羰基-2-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(化合物bb4)合成標題化合物。
[實施例374] 化合物bb6 4-[[4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-2-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
以與化合物A-21相同之條件，從(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲烷胺鹽酸鹽(化合物a3)合成標題化合物。惟3-(三氟甲基)苯甲酸替換為使用4-[[1-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]哌啶-4-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酸(化合物bb5)。
[實施例375] 化合物BB-3 N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-(哌啶-4-基甲基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物B-1為同樣條件，從4-[[4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-2-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(化合物bb6)合成標題化合物。
LCMS：m/z 503[M+H]+
HPLC保持時間：0.54分鐘(分析條件F)
[實施例376] 化合物BB-4 N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物B-2為同樣條件，從N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-(哌啶-4-基甲基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物BB-3)合成標題化合物。
LCMS：m/z 517[M+H]+
HPLC保持時間：0.54分鐘(分析條件F)
[實施例377] 化合物bb7 1,5-二氯-2-乙烷磺醯基-3-甲基-苯
於亞硫酸鈉(534mg、4.24mmol)、碳酸氫鈉(712mg、8.48mmol)之水溶液(5ml)中加入氯化2,4-二氯-6-甲基-苯磺醯基(1.00g、3.90mmol)，於75℃進行1小時攪拌。於其中加入碘乙烷(1.98ml、19.0mmol)，於100℃進行11小時攪拌。加入碘乙烷(0.988ml、9.60mmol)，於100℃再攪拌3小時。於反應液中加入DCM並萃取，將有機層以飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)精製，獲得標題化合物(664mg，68%)無色油狀物質。
LCMS：m/z 253[M+H]+
HPLC保持時間：0.79分鐘(分析條件D)
[實施例378] 化合物bb8 1-(溴甲基)-3,5-二氯-2-乙基磺醯基苯
化合物b6相同之條件，從1,5-二氯-2-乙烷磺醯基-3-甲基-苯(化合物bb7)合成標題化合物。惟溶劑係將四氯化碳替換為使用乙腈。
[實施例379] 化合物bb9 (3,5-二氯-2-乙基磺醯基苯基)甲烷胺
於(1-(溴甲基)-3,5-二氯-2-乙基磺醯基苯(化合物bb8、140mg、0.422mmol)之EtOH溶液(2ml)中，於冰冷下加入25%氨水溶液(4ml)，回到室溫攪拌30分鐘。再者，於反應懸浮液中加入THF(2ml)，將反應溶液於室溫進行2小時攪拌。將反應混合物以乙酸乙酯萃取後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(甲醇/二氯甲烷)精製。將獲得之混合物進一步以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷，然後，甲醇/二氯甲烷)精製，獲得標題化合物(81.9mg，72%)淡黃色油狀物質。
LCMS：m/z 268[M+H]+
HPLC保持時間：0.36分鐘(分析條件A)
[實施例380] 化合物bb10 4-[[4-[(3,5-二氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-2-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-羧酸第三丁酯
於(3,5-二氯-2-乙基磺醯基苯基)甲烷胺(化合物bb9、12.3mg、45.8μmol)、4-[[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]哌嗪-1-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酸(化合物b3、20.1mg、47.1μmol)、HATU(21.4mg、56.3μmol)之DMF溶液(0.5ml)中加入DIPEA(18.0μl、0.101mmol)，於氮氣環境中於室溫攪拌30分鐘。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)精製，獲得標題化合物(20.2mg，69%)無色泡狀物質。
LCMS：m/z 638[M+H]+
HPLC保持時間：1.84分鐘(分析條件D)
[實施例381] 化合物bb11 N-[(3,5-二氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-(哌嗪-1-基甲基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
化合物B-57相同之條件，從4-[[4-[(3,5-二氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-2-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物bb10)合成標題化合物。
[實施例382] 化合物BB-5 N-[(3,5-二氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物B-2為同樣條件，從N-[(3,5-二氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-(哌嗪-1-基甲基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物bb11)合成標題化合物。
LCMS：m/z 552[M+H]+
HPLC保持時間：1.53分鐘(分析條件D)
[實施例383] 化合物BB-6 N-[(3,5-二氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-[[(3S)-3-(甲基胺基)哌啶-1-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物bb10、bb11相同之條件，從(3,5-二氯-2-乙基磺醯基苯基)甲烷胺(化合物bb9)合成標題化合物。惟化合物bb10之條件，將4-[[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]哌嗪-1-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酸(化合物b3)替換為使用4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]哌啶-1-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酸(化合物b17)。
LCMS：m/z 566[M+H]+
HPLC保持時間：1.33分鐘(分析條件D)
[實施例384] 化合物DD-1 N-[(3S)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-基]-1H-吡咯-2-羧醯胺
將4-[[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]甲基]-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物D-18，30.0mg，0.054mmol)、吡咯-2-羧酸(7.24mg，0.065mmol)及DIPEA(27.0μl，0.163mmol)之DCM溶液(1ml)於冰水浴中冷卻至0℃，加入HBTU(24.7mg，0.065mmol)後，於室溫攪拌16小時。將反應混合液減壓濃縮後，將獲得之殘渣以製備型HPLC(水/乙腈、0.05%TFA)精製，獲得標題化合物(22.0mg、產率62%)無色固體。
LCMS：m/z 645[M+H]+
HPLC保持時間：0.64分鐘(分析條件F)
[實施例385~實施例387、實施例402~實施例404]
以與化合物DD-1相同之條件，使用4-[[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]甲基]-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物D-18)與對應之羧酸合成從下表11之化合物。
【表11】
[實施例388] 化合物dd1 (2S)-2-[[(3S)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-基]胺甲醯基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
以與化合物DD-1相同之條件，從4-[[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]甲基]-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物D-18)合成標題化合物。惟羧酸係將1H-吡咯-2-羧酸替換為使用(2S)-1-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]吡咯啶-2-羧酸。
[實施例389] 化合物DD-5 (2S)-N-[(3S)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-基]吡咯啶-2-羧醯胺
以與化合物B-1為同樣條件，從(2S)-2-[[(3S)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-基]胺甲醯基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(化合物dd1)合成標題化合物。
LCMS：m/z 649[M+H]+
HPLC保持時間：0.48分鐘(分析條件F)
[實施例390~實施例401]
以與化合物dd1、DD-5相同之條件，使用4-[[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]甲基]-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物D-18)與對應之羧酸合成下表12之化合物。
【表12】
[實施例405] 化合物DD-21 3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-[[(3S)-3-(丙烷-2-基胺基)哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物B-3為同樣條件，從4-[[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]甲基]-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物D-18)合成標題化合物。惟溶劑係將THF替換為使用甲醇。
LCMS：m/z 594[M+H]+
HPLC保持時間：0.59分鐘(分析條件F)
[實施例406]
於4-[[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]甲基]-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物D-18，50.0mg，0.091mmol)及DIPEA(47.0μl，0.272mmol)之氯仿溶液(1ml)中加入3-溴丙炔(16.0μl，0.181mmol)後，於室溫攪拌16小時。將反應混合液減壓濃縮後，將獲得之殘渣以製備型HPLC(水/乙腈、0.05%TFA)精製，分別獲得化合物DD-22(17.5mg，32%)、化合物DD-23(7.1mg，12%)黃色固體。
化合物DD-22 3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-[[(3S)-3-(丙-2-炔基胺基)哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
LCMS：m/z 590[M+H]+
HPLC保持時間：0.59分鐘(分析條件F)
化合物DD-23 4-[[(3S)-3-[雙(丙-2-炔基)胺基]哌啶-1-基]甲基]-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
LCMS：m/z 628[M+H]+
HPLC保持時間：0.67分鐘(分析條件F)
[實施例407] 化合物DD-24 3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-[[(3S)-3-(氰基甲胺基)哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物DD-22及化合物DD-23相同之條件，從4-[[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]甲基]-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物D-18)合成標題化合物。惟3-溴丙炔替換為使用2-碘乙腈。
LCMS：m/z 591[M+H]+
HPLC保持時間：0.55分鐘(分析條件F)
[實施例408]
以與化合物DD-22及化合物DD-23相同之條件，從4-[[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]甲基]-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物D-18)合成化合物DD-25與化合物DD-26。惟3-溴丙炔替換為使用溴乙醯胺。
化合物DD-25 4-[[(3S)-3-[(2-胺基-2-側氧基乙基)胺基]哌啶-1-基]甲基]-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
LCMS：m/z 609[M+H]+
HPLC保持時間：0.56分鐘(分析條件F)
化合物DD-26 4-[[(3S)-3-[雙(2-胺基-2-側氧基乙基)胺基]哌啶-1-基]甲基]-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
LCMS：m/z 666[M+H]+
HPLC保持時間：0.47分鐘(分析條件F)
[實施例409] 化合物dd2 N-[2-[[(3S)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-基]胺基]乙基]胺甲酸第三丁酯
化合物H-5相同之條件，從4-[[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]甲基]-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物D-18)合成標題化合物。惟碘乙烷替換為使用(2-溴乙基)胺甲酸第三丁酯。
[實施例410] 化合物DD-27 4-[[(3S)-3-(2-胺基乙胺基)哌啶-1-基]甲基]-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物B-1為同樣條件，從N-[2-[[(3S)-1-[[2-氯 -4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-基]胺基]乙基]胺甲酸第三丁酯(化合物dd2)合成標題化合物。
LCMS：m/z 595[M+H]+
HPLC保持時間：0.45分鐘(分析條件F)
[實施例411] 化合物DD-28 3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-[[(3S)-3-(氧雜環丁烷-3-基胺基)哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
於4-[[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]甲基]-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物D-18、35mg、0.063mmol)、3-丙內酯(6μl、0.095mmol)之氯仿懸浮溶液(1ml)中加入氫化三乙醯氧基硼鈉(20mg、0.095mmol)，於室溫攪拌。20小時後、追加3-丙內酯(6μl、0.095mmol)與氫化三乙醯氧基硼鈉(25mg、0.118mmol)，於室溫再進行4小時攪拌。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，將溶劑減壓濃縮而獲得之殘渣以製備型HPLC(水/乙腈、0.05%TFA)精製，獲得標題化合物(19mg，49%)無色固體。
LCMS：m/z 608[M+H]+
HPLC保持時間：0.56分鐘(分析條件F)
[實施例412] 化合物DD-29 3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-[[(3S)-3-(2,2-二氟乙胺基)哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
於4-[[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]甲基]-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物D-18、55.0mg、0.100mmol)及DIPEA(21.0μl、0.119mmol)之THF溶液(1ml)中加入三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙基(25.6mg，0.119mmol)，於70℃進行1小時攪拌。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，將溶劑減壓濃縮而獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)精製，獲得標題化合物(51.0mg、83%)無色固體。
LCMS：m/z 616[M+H]+
HPLC保持時間：0.59分鐘(分析條件F)
[實施例413] 化合物dd3 N-[2-[[(3S)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-基]-甲胺基]-2-側氧基乙基]胺甲酸第三丁酯
以與化合物DD-1相同之條件，從3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-((S)-3-甲胺基-哌啶-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物D-26)合成標題化合物。惟羧酸係將1H-吡咯-2-羧酸替換為使用2-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰胺基]乙酸。
[實施例414] 化合物DD-30 4-[[(3S)-3-[(2-胺基乙醯基)-甲胺基]哌啶-1-基]甲基]-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
化合物B-57相同之條件，從N-[2-[[(3S)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-基]-甲胺基]-2-側氧基乙基]胺甲酸第三丁酯(化合物dd3)合成標題化合物。
LCMS：m/z 623[M+H]+
HPLC保持時間：0.45分鐘(分析條件F)
[實施例415] 化合物dd4 4-胺基-3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸
以與化合物d6相同之條件，從4-胺基-3-(三氟甲基)苯甲酸合成標題化合物。
[實施例416] 化合物dd5 4-胺基-3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
於4-胺基-3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物dd4，216g，901mmol)之MeOH溶液(1.08L)中，於室溫加入硫酸(48ml)，於加熱回流下攪拌13小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入磷酸三鉀(191g，901mmol)水溶液(2.59L)，將pH調整為9。濾取析出物並水洗後，於減壓下乾燥，獲得標題化合物(216g，95%)淡橙色固體。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.99(1H，d，J=2.0Hz)，7.89(1H，d，J=2.0Hz)，6.62(2H，brs)，3.81(3H，s).
[實施例417] 化合物dd6 3-氯-4-碘-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
於4-胺基-3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(化合物dd5，216g，853mmol)之三氟乙醇溶液(1.73L)中，於室溫加入硫酸(91ml)，冷卻至-5℃後，費時24分鐘加入亞硝酸鈉(64.7g，938mmol)水溶液(324ml)並攪拌30分鐘。於同溫費時30分鐘加入碘化鉀(149g，895mmol)水溶液(324ml)，於0℃攪拌90分鐘後，費時25分鐘加入硫代硫酸鈉(215g，1.71mol)水溶液(2.16L)。將反應混合液升溫到20℃，濾取析出物，以乙醇/水混合溶液(1：1、2.16L)洗滌後，於減壓下乾燥，獲得標題化合物(205g，66%)淡褐色固體。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.26(1H，d，J=1.8Hz)，8.03(1H，d，J=1.8Hz)，3.90(3H，s).
[實施例418] 化合物dd7 3-氯-4-(羥基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
將3-氯-4-碘-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(化合物dd6，500mg，1.37mmol)之THF溶液(2.7ml)於冰水浴下冷卻至0℃，滴加0.74M溴化異丙基鎂/THF溶液(2.23ml，1.65mmol)，於同溫攪拌20分鐘。加入N-甲醯基嗎啉(0.277ml，2.74mmol)後，於室溫進行2小時攪拌。將反應混合液再度於冰水浴下冷卻至0℃，加入氫化硼鈉(78.0mg，2.06mmol)，於同溫攪拌20分鐘後，再追加氫化硼鈉(40.0mg，1.06mmol)，於同溫攪拌10分鐘。於反應混合液中加入1N鹽酸水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)精製，獲得標題化合物(223mg、60%)橙色油狀物質。
LCMS：m/z 269[M+H]+
HPLC保持時間：0.68分鐘(分析條件F)
[實施例419] 化合物dd8 3-氯-4-(羥基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸
以與化合物b8相同之條件，從3-氯-4-(羥基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(化合物dd7)合成標題化合物。惟溶劑係將乙醇替換為使用甲醇。
[實施例420] 化合物dd9 3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-(羥基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物A-21相同之條件，從5-氯-2-乙烷磺醯基-苄胺鹽酸鹽(化合物a3)合成標題化合物。惟羧酸係將3-(三氟甲基)苯甲酸替換為使用3-氯-4-(羥基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物dd8)。
[實施例421] 化合物dd10 甲烷磺酸[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲酯
將3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-(羥基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物dd9，383mg，0.814mmol)、三乙胺(0.340ml，2.44mmol)之DCM溶液(4ml)於冰水浴中冷卻至0℃的狀態，加入甲烷磺醯氯(0.082ml，1.06mmol)，於相同溫度進行1小時攪拌。於反應混合液中加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)精製，獲得標題化合物(305mg、68%)無色固體。
LCMS：m/z 548[M+H]+
HPLC保持時間：0.80分鐘(分析條件F)
[實施例422] 化合物dd11 N-[(3S)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-基]-N-乙基胺甲酸第三丁酯
於甲烷磺酸[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯 基]-6-(三氟甲基)苯基]甲酯(化合物dd10，30.0mg，0.055mmol)之DMF溶液(0.5ml)中加入N-乙基-N-[(3S)-哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(37.5mg，0.164mmol)，於50℃進行1小時攪拌。於反應混合液中追加N-乙基-N-[(3S)-哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(6.0mg，0.0263mmol)，於同溫進行1小時攪拌後，再追加N-乙基-N-[(3S)-哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(6.0mg，0.0263mmol)，於同溫進行1小時攪拌。將反應混合液冷卻至室溫後，加水並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)精製，獲得標題化合物(39.0mg、quant.)無色固體。
LCMS：m/z 680[M+H]+
HPLC保持時間：0.83分鐘(分析條件F)
[實施例423] 化合物DD-31 3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-[[(3S)-3-(乙胺基)哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物B-1為同樣條件，從N-[(3S)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基] 哌啶-3-基]-N-乙基胺甲酸第三丁酯(化合物dd11)合成標題化合物。
LCMS：m/z 580[M+H]+
HPLC保持時間：0.58分鐘(分析條件F)
[實施例424] 化合物DD-32 3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物dd11、DD-31相同之條件，從甲烷磺酸[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基(化合物dd10)合成標題化合物。惟化合物dd11之條件中，N-乙基-N-[(3S)-哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯替換為使用3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-羧酸第三丁酯，並添加三乙胺以進行。
LCMS：m/z 550[M+H]+
HPLC保持時間：0.55分鐘(分析條件F)
[實施例425] 化合物DD-33 N-[(3S)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-基]吡啶-2-羧醯胺
以與化合物dd11相同之條件，從甲烷磺酸[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基(化合物dd10)合成標題化合物。惟N-乙基-N-[(3S)-哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯替換為使用N-[(3S)-哌啶-3-基]吡啶-2-羧醯胺二鹽酸鹽，並添加碳酸鉀而進行。
LCMS：m/z 657[M+H]+
HPLC保持時間：0.76分鐘(分析條件F)
[實施例426、實施例432、實施例436~實施例437]
以與化合物dd11、DD-31相同之條件，使用甲烷磺酸[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲酯(化合物dd10)與對應之胺合成下表13之化合物。
【表13】
[實施例427] 化合物dd12 N-[[(2R)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-2-基]甲基]胺甲酸第三丁酯
以與化合物b7為相同之條件，從甲烷磺酸[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲酯(化合物dd10)合成標題化合物。惟N-[(3R)-吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯替換為使用N-[[(2R)-哌啶-2-基]甲基]胺甲酸第三丁酯、TEA替換為使用DIPEA。
[實施例428] 化合物DD-35 4-[[(2R)-2-(胺基甲基)哌啶-1-基]甲基]-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基 磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物B-1為同樣條件，從N-[[(2R)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-2-基]甲基]胺甲酸第三丁酯(化合物dd12)合成標題化合物。
LCMS：m/z 566[M+H]+
HPLC保持時間：0.55分鐘(分析條件A)
[實施例429] 化合物dd13 N-[3-[[(2R)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-2-基]甲胺基]-3-側氧基丙基]胺甲酸第三丁酯
化合物DD-1相同之條件，從4-[[(2R)-2-(胺基甲基)哌啶-1-基]甲基]-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物DD-35)合成標題化合物。惟1H-吡咯-2- 羧酸替換為使用3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰胺基]丙酸，HBTU替換為使用HATU。
[實施例430] 化合物DD-36 4-[[(2R)-2-[(3-胺基丙醯基胺基)甲基]哌啶-1-基]甲基]-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物B-1為同樣條件，從N-[3-[[(2R)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-2-基]甲胺基]-3-側氧基丙基]胺甲酸第三丁酯(化合物dd13)合成標題化合物。
LCMS：m/z 637[M+H]+
HPLC保持時間：0.42分鐘(分析條件F)
[實施例431] 化合物DD-37 3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-[[(2R)-2-(甲胺基甲基)哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物dd12、DD-35相同之條件，從甲烷磺酸[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基(化合物dd10)合成標題化合物。惟化合物dd12之條件中，N-[[(2R)-哌啶-2-基]甲基]胺甲酸第三丁酯替換為使用N-甲基-N-[[(2R)-哌啶-2-基]甲基]胺甲酸第三丁酯。
LCMS：m/z 580[M+H]+
HPLC保持時間：0.60分鐘(分析條件F)
[實施例433] 化合物dd14 N-[2-[(3S)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-基]氧乙基]胺甲酸苄酯
以與化合物dd11相同之條件，從甲烷磺酸[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基(化合物dd10)合成標題化合物。惟N-乙基-N-[(3S)-哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯替換為使用N-[2-[(3S)-哌啶-3-基]氧乙基]胺甲 酸苄酯。
[實施例434] 化合物DD-39 4-[[(3S)-3-(2-胺基乙氧基)哌啶-1-基]甲基]-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
於N-[2-[(3S)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-基]氧乙基]胺甲酸苄酯(化合物dd14、23.0mg、0.0310mmol)中加入25%溴化氫/乙酸溶液(1ml)，於室溫進行2小時攪拌。於反應混合物中加入5N氫氧化鈉水溶液使成鹼性後，將水層以DCM萃取3次。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，將溶劑減壓濃縮而獲得之殘渣以製備型HPLC(水/乙腈、0.05%TFA)精製，獲得標題化合物(9.50mg，50%)無色固體。
LCMS：m/z 596[M+H]+
HPLC保持時間：0.41分鐘(分析條件F)
[實施例435] 化合物DD-40 3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-[[(3S)-3-(2-羥基乙 氧基)哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物dd11相同之條件，從甲烷磺酸[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基(化合物dd10)合成標題化合物。惟N-乙基-N-[(3S)-哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯替換為使用2-[(3S)-哌啶-3-基]氧乙醇，並添加碳酸鉀而進行。
LCMS：m/z 597[M+H]+
HPLC保持時間：0.51分鐘(分析條件F)
[實施例438] 化合物dd15 N-[3-[[(3S)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-基]胺基]丙基]胺甲酸第三丁酯
以與化合物H-5相同之條件，從4-[[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]甲基]-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物D-18)合成標題化合物。惟碘乙烷替換為使用 (3-溴丙基)胺甲酸第三丁酯。
[實施例439] 化合物DD-43 4-[[(3S)-3-(3-胺基丙胺基)哌啶-1-基]甲基]-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物B-1為同樣條件，從N-[3-[[(3S)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-基]胺基]丙基]胺甲酸第三丁酯(化合物dd15)合成標題化合物。
LCMS：m/z 609[M+H]+
HPLC保持時間：0.47分鐘(分析條件F)
[實施例440] 化合物DD-44 3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-[[(3R)-3-(3-羥基丙基)哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物dd11相同之條件，從甲烷磺酸[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基(化合物dd10)合成標題化合物。惟N-乙基-N-[(3S)-哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯替換為使用3-[(3R)-哌啶-3-基]丙烷-1-醇。
LCMS：m/z 595[M+H]+
HPLC保持時間：0.53分鐘(分析條件F)
[實施例441] 化合物DD-45 4-[(3-胺基丙胺基)甲基]-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物dd11相同之條件，從甲烷磺酸[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基(化合物dd10)合成標題化合物。惟N-乙基-N-[(3S)-哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯替換為使用1,3-丙烷二胺，溫度係於室溫進行。
LCMS：m/z 526[M+H]+
HPLC保持時間：0.38分鐘(分析條件F)
[實施例442] 化合物DD-46 3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-[(2-側氧基-1,3-六氫嗒嗪-1-基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
將4-[(3-胺基丙胺基)甲基]-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物DD-45，15.0mg，28.0μmol)、DIPEA(7.5μl)之DCM溶液(20ml)冷卻至0度，加入氯甲酸4-硝基苯酯(5.90mg，29.0μmol)之DCM溶液(8ml)，進行1小時攪拌。加入DIPEA(7.5μl)，於0度1.5小時，於室溫3小時於過熱回流下進行1小時攪拌。將反應混合液冷卻至0度，加入氯甲酸4-硝基苯酯(1.90mg，9.00μmol)之DCM溶液(1ml)，於室溫進行1小時攪拌。於反應混合液中加入DMF(20ml)後，將DCM以減壓濃縮餾去，加入DIPEA(7.5μl)，於室溫進行45分鐘攪拌、於60度進行40分鐘攪拌。將反應混合液冷卻至室溫後，將減壓濃縮獲得之殘渣以製備型HPLC(水/乙腈、0.05%TFA)精製，獲得標題化合物(9.50mg，60%)無色泡狀物質。
LCMS：m/z 552[M+H]+
HPLC保持時間：0.71分鐘(分析條件F)
[實施例443] 化合物DD-47 3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-[[3-[3-(二甲胺基)丙胺基]丙胺基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物dd11相同之條件，從甲烷磺酸[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基(化合物dd10)合成標題化合物。惟N-乙基-N-[(3S)-哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯替換為使用N’-(3-胺基丙基)-N,N-二甲基-1,3-丙烷二胺，溫度於室溫進行。
LCMS：m/z 611[M+H]+
HPLC保持時間：0.34分鐘(分析條件F)
[實施例444] 化合物DD-48 3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-[[3-[3-(二甲胺基)丙基]-2-側氧基-1,3-六氫嗒嗪-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物DD-46相同之條件，從3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-[[3-[3-(二甲胺基)丙胺基]丙胺基]甲 基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物DD-47)合成標題化合物。
LCMS：m/z 637[M+H]+
HPLC保持時間：0.57分鐘(分析條件F)
[實施例445] 化合物dd16 4-(溴甲基)-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
於3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-(羥基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物dd9，165mg，0.351mmol)、四溴化碳(175mg，0.526mmol)之THF溶液(2ml)中加入三苯基膦(138mg，0.526mmol)，於室溫進行2小時攪拌。將反應混合液減壓濃縮，將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)精製，獲得標題化合物(152mg、81%)無色固體。
LCMS：m/z 532[M+H]+
HPLC保持時間：0.95分鐘(分析條件F)
[實施例446] 化合物dd17 N-[2-[[(3S)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-基]胺磺醯基]乙基]胺甲酸第三丁酯
於4-(溴甲基)-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物dd16，30.0mg，56.0μmol)、碳酸鉀(23.3mg，0.169mmol)之DMF溶液(0.5ml)中加入N-[2-[[(3S)-哌啶-3-基]胺磺醯基]乙基]胺甲酸第三丁酯(25.9mg，84.0μmol)，於50℃進行2小時攪拌。將反應混合液冷卻至室溫後，加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)精製，獲得標題化合物(39.0mg、91%)無色固體。
LCMS：m/z 759[M+H]+
HPLC保持時間：0.78分鐘(分析條件F)
[實施例447] 化合物DD-49 4-[[(3S)-3-(2-胺基乙基磺醯基胺基)哌啶-1-基]甲基]-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物B-1為同樣條件，從N-[2-[[(3S)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-基]胺磺醯基]乙基]胺甲酸第三丁酯(化合物dd17)合成標題化合物。
LCMS：m/z 661[M+H]+
HPLC保持時間：0.49分鐘(分析條件F)
[實施例448] 化合物DD-50 3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-[[(3S)-3-[2-(二甲胺基)乙基磺醯基胺基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物dd17相同之條件，從4-(溴甲基)-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物dd16)合成標題化合物。惟N-[2-[[(3S)-哌啶-3-基]胺磺醯基]乙基]胺甲酸第三丁酯替換為使用2-(二甲胺基)-N-[(3S)-哌啶-3-基]乙烷磺醯胺。
LCMS：m/z 687[M+H]+
HPLC保持時間：0.50分鐘(分析條件F)
[實施例449] 化合物dd18 N-[2-[(3R)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-基]乙基]胺甲酸苄酯
以與化合物dd17相同之條件，從4-(溴甲基)-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物dd16)合成標題化合物。惟N-[2-[[(3S)-哌啶-3-基]胺磺醯基]乙基]胺甲酸第三丁酯替換為使用N-[2-[(3R)-哌啶-3-基]乙基]胺甲酸苄酯。
[實施例450] 化合物DD-51 4-[[(3R)-3-(2-胺基乙基)哌啶-1-基]甲基]-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物DD-39相同之條件，從N-[2-[(3R)-1-[[2-氯 -4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-基]乙基]胺甲酸苄酯(化合物dd18)合成標題化合物。
LCMS：m/z 580[M+H]+
HPLC保持時間：0.42分鐘(分析條件F)
[實施例451] 化合物dd19 5-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,2,5-氧雜二氮雜環庚烷-2-羧酸第三丁酯
以與化合物g3相同之條件，從4-(溴甲基)-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物dd16)合成標題化合物。惟哌嗪-1-羧酸第三丁酯替換為使用1,2,5-氧雜二氮雜環庚烷-2-羧酸第三丁酯，溶劑係將THF替換為使用DMF。
[實施例452] 化合物DD-52 3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-(1,2,5-氧雜二氮雜環庚烷-5-基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物B-1為同樣條件，從5-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,2,5-氧雜二氮雜環庚烷-2-羧酸第三丁酯(化合物dd19)合成標題化合物。
LCMS：m/z 554[M+H]+
HPLC保持時間：0.58分鐘(分析條件F)
[實施例453] 化合物dd20 (2S)-5-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲胺基]-2-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰胺基]戊酸第三丁酯
以與化合物g3相同之條件，從4-(溴甲基)-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物dd16)合成標題化合物。惟哌嗪-1-羧酸第三丁酯替換為使用(2S)-5-胺基-2-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰胺基]戊酸第三丁酯，溶劑從THF替換為使用DMF而進行。
[實施例454] 化合物DD-53 4-[[(3S)-3-胺基-2-側氧基哌啶-1-基]甲基]-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
於(2S)-5-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲胺基]-2-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰胺基]戊酸第三丁酯(化合物dd20，29.8mg，40.0μmol)之2,2,2-三氟乙醇溶液(750μl)中加入36%鹽酸水溶液(149μl)，於室溫進行1小時攪拌。將反應混合液以2,2,2-三氟乙醇(2ml)及甲苯(5ml)稀釋後進行減壓濃縮。將獲得之殘渣利用使用甲苯(5ml、2回)之共沸蒸餾乾燥，獲得(S)-2-胺基-5-((2-氯-4-((5-氯-2-(乙基磺醯基)苄基)胺甲醯基)-6-(三氟甲基)苄基)胺基)戊酸二鹽酸鹽之粗產物(32.8mg)淡黃色固體。
LCMS：m/z 584[M+H]+
HPLC保持時間：0.43分鐘(分析條件F)
在上述獲得之(S)-2-胺基-5-((2-氯-4-((5-氯-2-(乙基磺醯基)苄基)胺甲醯基)-6-(三氟甲基)苄基)胺基)戊酸二鹽酸鹽之粗產物(32.8mg)之DMF溶液(2ml)中依序加入(苯并三唑-1-基 氧)參(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽(35.7mg，0.080mmol)、DIPEA(35μl)，於室溫攪拌30分鐘。於反應溶液中加入水(100μl)後，將溶劑減壓濃縮。將獲得之殘渣以製備型HPLC(水/乙腈、0.05%TFA)及胺基矽膠管柱層析(MeOH/DCM)精製，獲得標題化合物(9.9mg，44%)無色固體。
LCMS：m/z 566[M+H]+
HPLC保持時間：0.52分鐘(分析條件F)
[實施例455] 化合物dd21 N-[2-[[(3S)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-羰基]胺基]乙基]胺甲酸第三丁酯
以與化合物dd17相同之條件，從4-(溴甲基)-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物dd16)合成標題化合物。惟N-[2-[[(3S)-哌啶-3-基]胺磺醯基]乙基]胺甲酸第三丁酯替換為使用N-[2-[[(3S)-哌啶-3-羰基]胺基]乙基]胺甲酸第三丁酯。
[實施例456] 化合物DD-54 (3S)-N-(2-胺基乙基)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-羧醯胺
以與化合物B-1為同樣條件，從N-[2-[[(3S)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-羰基]胺基]乙基]胺甲酸第三丁酯(化合物dd21)合成標題化合物。
LCMS：m/z 623[M+H]+
HPLC保持時間：0.41分鐘(分析條件F)
[實施例457] 化合物dd22 3-氯-4-甲醯基-5-(三氟甲基)苯甲酸
以與化合物b8相同之條件，從3-氯-4-甲醯基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物d7)合成標題化合物。惟1N氫氧化鈉水溶液替換為使用5N氫氧化鈉水溶液。
[實施例458] 化合物dd23 3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-甲醯基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物bb10相同之條件，從5-氯-2-乙烷磺醯基-苄胺鹽酸鹽(化合物a3)合成標題化合物。惟羧酸從4-[[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]哌嗪-1-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酸(化合物b3)替換為使用3-氯-4-甲醯基-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物dd22)，溶劑從DMF替換為使用乙腈。
[實施例459] 化合物dd24 N-[(3S)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯
以與化合物b32相同之條件，從3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-甲醯基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物dd23)合成標題化合物。惟N-[[(2S)-吡咯啶-2-基]甲基]胺甲酸第三丁酯替換為使用N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯，溶劑從THF替換為使用氯仿。又，反應溫度於0℃進行。
[實施例460] 化合物DD-55 4-[[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]甲基]-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物B-57相同之條件，從N-[(3S)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(化合物dd24)合成標題化合物。
LCMS：m/z 538[M+H]+
HPLC保持時間：0.49分鐘(分析條件F)
[實施例461] 化合物DD-56 4-[[(3R)-3-(胺基甲基)哌啶-1-基]甲基]-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物dd24、DD-55相同之條件，從3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-甲醯基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合 物dd23)合成標題化合物。惟化合物dd24之條件中，N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯替換為使用N-[[(3S)-哌啶-3-基]甲基]胺甲酸第三丁酯。
LCMS：m/z 566[M+H]+
HPLC保持時間：0.42分鐘(分析條件F)
[實施例462] 化合物dd25 3-氯-4-[[3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰胺基]三亞甲亞胺-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯
以與化合物b32相同之條件，從3-氯-4-甲醯基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物d7)合成標題化合物。惟N-[[(2S)-吡咯啶-2-基]甲基]胺甲酸第三丁酯替換為使用N-(三亞甲亞胺-3-基)胺甲酸第三丁酯，溶劑從THF替換為使用DCM。
[實施例463] 化合物dd26 3-氯-4-[[3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰胺基]三亞甲亞胺-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸
以與化合物b8相同之條件，從3-氯-4-[[3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰胺基]三亞甲亞胺-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物dd25)合成標題化合物。
[實施例464] 化合物dd27 N-[1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]三亞甲亞胺-3-基]胺甲酸第三丁酯
以與化合物bb10相同之條件，從5-氯-2-乙烷磺醯基-苄胺鹽酸鹽(化合物a3)合成標題化合物。惟羧酸從4-[[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]哌嗪-1-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酸(化合物b3)替換為使用3-氯-4-[[3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰胺基]三亞甲亞胺-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物dd26)。
[實施例465] 化合物DD-57 4-[(3-胺基三亞甲亞胺-1-基)甲基]-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物B-57相同之條件，從N-[1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]三亞甲亞胺-3-基]胺甲酸第三丁酯(化合物dd27)合成標題化合物。
LCMS：m/z 524[M+H]+
HPLC保持時間：1.10分鐘(分析條件D)
[實施例466] 化合物DD-58 3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-[[3-(甲基胺磺醯基胺基)三亞甲亞胺-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
於4-[(3-胺基三亞甲亞胺-1-基)甲基]-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物DD-57，28.9mg、0.0496mmol)、N-甲基-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-磺醯胺(15.3mg、0.0849mmol)之乙腈溶液(1ml)中，加入TEA(23μl、0.166mmol)，於於65-80℃攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫後，加水並以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水洗滌以無水硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠 管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)精製，獲得標題化合物(20.0mg，65%)無色固體。惟N-甲基-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-磺醯胺係依專利(WO2009080638)記載之方法合成。
LCMS：m/z 617[M+H]+
HPLC保持時間：1.48分鐘(分析條件D)
[實施例467] 化合物DD-59 3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-[[3-(二甲基胺磺醯基胺基)三亞甲亞胺-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
於4-[(3-胺基三亞甲亞胺-1-基)甲基]-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物DD-57，39.7mg、0.0603mmol)之DMF溶液(0.5ml)中，於冰冷下加入N,N-二甲基胺磺醯氯(17.3mg、0.121mmol)及TEA(34.0μl、0.241mmol)，於氮氣環境中回到室溫進行2.5小時攪拌。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取後，將有機層以飽和食鹽水洗滌以無水硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)精製，獲得標題化合物(22.6mg，59%)無色固體。
LCMS：m/z 631[M+H]+
HPLC保持時間：1.45分鐘(分析條件D)
[實施例468] 化合物dd28 N-[[1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]三亞甲亞胺-3-基]胺磺醯基]胺甲酸第三丁酯
以與化合物DD-58相同之條件，從4-[(3-胺基三亞甲亞胺-1-基)甲基]-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物DD-57)合成標題化合物。惟N-甲基-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-磺醯胺替換為使用N-(第三丁氧基羰基)-N-[4-(二甲基亞胺基(dimethylazaniumylidene))-1,4-二氫吡啶-1-基磺醯基]氮配位(azanide)化合物。惟N-(第三丁氧基羰基)-N-[4-(二甲基亞胺基(dimethylazaniumylidene))-1,4-二氫吡啶-1-基磺醯基]氮配位(azanide)化合物，係依文獻(Organic Letters、第3卷、第2241-2243頁、2001年)記載之方法合成。
[實施例469] 化合物DD-60 3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-[[3-(胺磺醯基胺基) 三亞甲亞胺-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物B-57相同之條件，從N-[[1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]三亞甲亞胺-3-基]胺磺醯基]胺甲酸第三丁酯(化合物dd28)合成標題化合物。
LCMS：m/z 603[M+H]+
HPLC保持時間：1.32分鐘(分析條件D)
[實施例470] 化合物dd29 3-氯-4-[[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰胺基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯
以與化合物b32相同之條件，從3-氯-4-甲醯基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物d7)合成標題化合物。惟N-[[(2S)-吡咯啶-2-基]甲基]胺甲酸第三丁酯替換為使用N-哌啶-4-基胺甲酸第三丁酯，溶劑從THF替換為使用氯仿。
[實施例471] 化合物dd30 3-氯-4-[[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰胺基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸
以與化合物b8相同之條件，從3-氯-4-[[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰胺基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物dd29)合成標題化合物。
[實施例472] 化合物dd31 N-[1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-4-基]胺甲酸第三丁酯
以與化合物A-14為同樣條件，從5-氯-2-乙烷磺醯基-苄胺鹽酸鹽(化合物a3)合成標題化合物。惟羧酸從4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸替換為使用3-氯-4-[[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰胺基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物dd30)，溶劑從DMF替換為使用DCM。
[實施例473] 化合物DD-61 4-[(4-胺基哌啶-1-基)甲基]-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物B-57相同之條件，從N-[1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-4-基]胺甲酸第三丁酯(化合物dd31)合成標題化合物。
LCMS：m/z 552[M+H]+
HPLC保持時間：0.44分鐘(分析條件F)
[實施例474] 化合物dd32 N-[2-[4-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]胺甲酸第三丁酯
以與化合物DD-1相同之條件，從3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物D-1)合成標題化合物。惟1H-吡咯-2-羧酸替換為使用2-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰胺基]乙酸，HBTU替換為使用HATU 進行。
[實施例475] 化合物DD-62 4-[[4-(2-胺基乙醯基)哌嗪-1-基]甲基]-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
於N-[2-[4-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]胺甲酸第三丁酯(化合物dd32,61mg，0.088mmol)之DCM溶液(0.9ml)中，加入4N鹽酸/1,4-二噁烷溶液(0.9ml)，於室溫攪拌30分鐘。將反應混合液減壓濃縮，將獲得之殘渣以胺基矽膠管柱層析(MeOH/DCM)精製，獲得標題化合物(35mg，67%)無色固體。
LCMS：m/z 595[M+H]+
HPLC保持時間：0.53分鐘(分析條件F)
[實施例476] 化合物DD-63 3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-[[4-(2-羥基乙醯基)哌嗪-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物DD-1相同之條件，從3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物D-1)合成標題化合物。惟1H-吡咯-2-羧酸替換為使用2-羥基乙酸，HBTU替換為使用HATU進行。
LCMS：m/z 596[M+H]+
HPLC保持時間：0.68分鐘(分析條件F)
[實施例477] 化合物DD-64 3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物H-5相同之條件，從3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物D-1)合成標題化合物。惟碘乙烷替換為使用2-溴乙醇。又，係添加三乙胺而進行。
LCMS：m/z 582[M+H]+
HPLC保持時間：0.54分鐘(分析條件F)
[實施例478] 化合物dd33 3-氯-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯
以與化合物b32相同之條件，從3-氯-4-甲醯基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物d7)合成標題化合物。惟(S)-1-吡咯啶-2-基甲基-胺甲酸第三丁酯替換為使用N-甲基-N-[(3S)-哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯。
[實施例479] 化合物dd34 3-氯-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸
以與化合物b8相同之條件，從3-氯-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物dd33)合成標題化合物。
[實施例480] 化合物dd35 5-氯-2-丙基磺醯基苄腈
以與化合物a1相同之條件，從5-氯-2-氟苄腈合成標題化合物。惟乙烷硫醇替換為使用丙烷-1-硫醇。
[實施例481] 化合物dd36 (5-氯-2-丙基磺醯基苯基)甲烷胺
以與化合物a2相同之條件，從5-氯-2-丙基磺醯基苄腈(化合物dd35)合成標題化合物。
[實施例482] 化合物dd37 (5-氯-2-丙基磺醯基苯基)甲烷胺鹽酸鹽
以與化合物a3相同之條件，從(5-氯-2-丙基磺醯基苯基) 甲烷胺(化合物dd36)合成標題化合物。
[實施例483] 化合物dd38 N-[(3S)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-丙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-基]-N-甲基胺甲酸第三丁酯
以與化合物A-14為同樣條件，從(5-氯-2-丙基磺醯基苯基)甲烷胺鹽酸鹽(化合物dd37)合成標題化合物。惟4-溴-3-三氟甲基-苯甲酸替換為使用3-氯-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物dd34)。
[實施例484] 化合物DD-65 3-氯-N-[(5-氯-2-丙基磺醯基苯基)甲基]-4-[[(3S)-3-(甲胺基)哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物B-1為同樣條件，從N-[(3S)-1-[[2-氯-4-[(5- 氯-2-丙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-基]-N-甲基胺甲酸第三丁酯(化合物dd38)合成標題化合物。
LCMS：m/z 580[M+H]+
HPLC保持時間：0.59分鐘(分析條件F)
[實施例485] 化合物dd39 (5-氯-2-苯基磺醯基苯基)甲烷胺
以與化合物dd35、dd36相同之條件，從5-氯-2-氟苄腈合成標題化合物。惟化合物dd35之條件中，丙烷-1-硫醇替換為使用苯硫醇。
[實施例486] 化合物dd40 [2-(苯磺醯基)-5-氯苯基]甲烷胺鹽酸鹽
以與化合物a9、a10、a11相同之條件，從(5-氯-2-苯基磺醯基苯基)甲烷胺(化合物dd39)合成標題化合物。惟化合物a9之條件中，係添加三乙胺而進行。
[實施例487] 化合物DD-66 N-[[2-(苯磺醯基)-5-氯苯基]甲基]-3-氯-4-[[(3S)-3-(甲胺基)哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物dd38、DD-65相同之條件，從[2-(苯磺醯基)-5-氯苯基]甲烷胺鹽酸鹽(化合物dd40)合成標題化合物。
LCMS：m/z 614[M+H]+
HPLC保持時間：0.61分鐘(分析條件F)
[實施例488] 化合物DD-67 3-氯-N-[(5-氯-2-丙烷-2-基磺醯基苯基)甲基]-4-[[(3S)-3-(甲胺基)哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物dd35、dd36、dd37、dd38、DD-65相同之條件，從5-氯-2-氟苄腈合成標題化合物。惟dd35之條件中，丙烷-1-硫醇替換為使用丙烷-2-硫醇。
LCMS：m/z 580[M+H]+
HPLC保持時間：0.60分鐘(分析條件F)
[實施例489] 化合物dd41 三氟甲烷磺酸(4-氯-2-甲醯基-6-甲氧基苯基)
於5-氯-2-羥基-3-甲氧基苯甲醛(403mg、2.16mmol)之吡啶溶液(7ml)中加入三氟甲烷磺酸三氟甲基磺醯基(688mg、2.44mmol)，於氮氣環境中於冰冷下攪拌30分鐘。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取後，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮，將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(648mg，94%)淡黃色油狀物質。
LCMS：m/z 319[M+H]+
HPLC保持時間：0.87分鐘(分析條件A)
[實施例490] 化合物dd42 5-氯-2-乙基磺醯基-3-甲氧基苯甲醛
於三氟甲烷磺酸(4-氯-2-甲醯基-6-甲氧基苯基)(化合物dd41、319mg、0.709mmol)之1,4-二噁烷溶液(2.5ml)中，加入參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(66.8mg、0.0729mmol)、(5-二苯基phosphanyl-9,9-二甲基氧雜蒽(xanthene)-4-基)-二苯基磷烷(83.9mg、0.145mmol)、DIPEA(0.362ml、2.13mmol)及乙烷硫醇(0.210ml、2.84mmol)，於100℃進行15分鐘攪拌。將反應液冷卻至室溫後，加水並以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水洗滌以無水硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(135mg，83%)黃色油狀物質。
LCMS：m/z 231[M+H]+
HPLC保持時間：2.64分鐘(分析條件D)
[實施例491] 化合物dd43 (E)-1-(5-氯-2-乙基磺醯基-3-甲氧基苯基)-N-甲氧基甲烷亞胺
以與化合物a7相同之條件，從5-氯-2-乙基磺醯基-3-甲氧基苯甲醛(化合物dd42)合成標題化合物。
[實施例492] 化合物dd44 (5-氯-2-乙基磺醯基-3-甲氧基苯基)甲烷胺
以與化合物a8相同之條件，從(E)-1-(5-氯-2-乙基磺醯基-3-甲氧基苯基)-N-甲氧基甲烷亞胺(化合物dd43)合成標題化合物。
[實施例493] 化合物dd45 (5-氯-2-乙基磺醯基-3-甲氧基苯基)甲烷胺鹽酸鹽
於(5-氯-2-乙基磺醯基-3-甲氧基苯基)甲烷胺(化合物 dd44、105mg、0.452mmol)、TEA(94.0μl，0.678mmol)之THF溶液(1.5ml)中，加入Boc2O(121mg、0.553mmol)，於氮氣環境中於室溫攪拌30分鐘。於反應混合物中加入10%檸檬酸水溶液，以乙酸乙酯萃取後，將有機層以飽和食鹽水洗滌以無水硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮而獲得N-[(5-氯-2-乙基磺醯基-3-甲氧基苯基)甲基]胺甲酸第三丁酯之粗產物(182mg)灰色固體。
於獲得之N-[(5-氯-2-乙基磺醯基-3-甲氧基苯基)甲基]胺甲酸第三丁酯之粗產物(148mg)之EtOAc溶液(1.5ml)中，於冰冷下加入m-CPBA(233mg、0.876mmol)，於氮氣環境中回到室溫攪拌30分鐘。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取後，將有機層以飽和食鹽水洗滌以無水硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮，獲得N-[(5-氯-2-乙基磺醯基-3-甲氧基苯基)甲基]胺甲酸第三丁酯之粗產物。
於上述獲得之N-[(5-氯-2-乙基磺醯基-3-甲氧基苯基)甲基]胺甲酸第三丁酯之粗產物之MeOH/EtOAc溶液(60μl/0.75ml)中，加入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液(0.760ml、3.04mmol)，於60℃攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫後，將析出的固體以乙酸乙酯洗滌，獲得標題化合物(99.8mg、90%)無色個體。
LCMS：m/z 264[M+H]+
HPLC保持時間：0.59分鐘(分析條件D)
[實施例494] 化合物dd46 N-[(3S)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基-3-甲氧基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-基]-N-甲基胺甲酸第三丁酯
以與化合物bb10相同之條件，從(5-氯-2-乙基磺醯基-3-甲氧基苯基)甲烷胺鹽酸鹽(化合物dd45)合成標題化合物。惟4-[[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]哌嗪-1-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酸(化合物b3)替換為使用3-氯-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物dd34)。
[實施例495] 化合物DD-68 3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基-3-甲氧基苯基)甲基]-4-[[(3S)-3-(甲胺基)哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物B-57相同之條件，從(N-[(3S)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基-3-甲氧基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基) 苯基]甲基]哌啶-3-基]-N-甲基胺甲酸第三丁酯(化合物dd46)合成標題化合物。
LCMS：m/z 596[M+H]+
HPLC保持時間：1.43分鐘(分析條件D)
[實施例496] 化合物dd47 2-碘-4,5-二甲基苯胺
於3,4-二甲基苯胺(893mg、7.37mmol)及碳酸氫鈉(683mg、8.14mmol)之MeOH/水之混合溶液(7ml/7ml)中，分10次加入碘(2.06g、8.11mmol)，於氮氣環境中於室溫攪拌1小時。於反應混合物中加水，以二氯甲烷萃取後、將有機層以飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(1.54g，85%)茶色固體。
LCMS：m/z 248[M+H]+
HPLC保持時間：1.91分鐘(分析條件D)
[實施例497] 化合物dd48 2-胺基-4,5-二甲基苄腈
於2-碘-4,5-二甲基苯胺(化合物dd46、1.53g、6.21mmol)之DMF溶液(20ml)中，加入氰化銅(I)(1.24g、12.4mmol)，於150-160℃進行1.5小時攪拌。將反應液冷卻至室溫後，加入10%氨水溶液(30ml)及DCM(30ml)，將不溶物以矽藻土過濾濾去，以DCM洗滌。將濾液之有機層減壓濃縮，並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(796mg，88%)茶色固體。
LCMS：m/z 147[M+H]+
HPLC保持時間：0.66分鐘(分析條件A)
[實施例498] 化合物dd49 2-碘-4,5-二甲基苄腈
於2-胺基-4,5-二甲基苄腈(化合物dd48、682mg、4.67mmol)之2,2,2-三氟乙醇/TFA溶液(27ml/2.7ml)中，加入溶於水(2ml)之亞硝酸鈉(392mg、5.68mmol)，於氮氣環境中於室溫攪拌。 20分鐘後，加入碘化鉀(2.30g、13.9mmol)，再進行1.5小時攪拌。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取後，將有機層以飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(694mg，58%)淡黃色固體。
LCMS：m/z 258[M+H]+
HPLC保持時間：0.85分鐘(分析條件A)
[實施例499] 化合物dd50 2-乙基磺醯基-4,5-二甲基苄腈
以與化合物dd42相同之條件，從2-碘-4,5-二甲基苄腈(化合物dd49)合成標題化合物。
[實施例500] 化合物dd51 (2-乙基磺醯基-4,5-二甲基苯基)甲烷胺
以與化合物a2相同之條件，從2-乙基磺醯基-4,5-二甲基 苄腈(化合物dd50)合成標題化合物。
[實施例501] 化合物DD-69 3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基-3-甲氧基苯基)甲基]-4-[[(3S)-3-(甲胺基)哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物dd44、dd45、dd46、DD-68相同之條件，從(2-乙基磺醯基-4,5-二甲基苯基)甲烷胺(化合物dd51)合成標題化合物。
LCMS：m/z 560[M+H]+
HPLC保持時間：1.51分鐘(分析條件D)
[實施例502] 化合物DD-70 3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基-4-甲基苯基)甲基]-4-[[(3S)-3-(甲胺基)哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物dd41、dd42、dd43、dd44、dd45、dd46、DD-68相同之條件，從5-氯-2-羥基-4-甲基苯甲醛合成標題化合物。惟dd42之條件中，溫度為80℃。
LCMS：m/z 580[M+H]+
HPLC保持時間：0.59分鐘(分析條件A)
[實施例503] 化合物dd52 4-(溴甲基)-3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
以與化合物dd16相同之條件，從3-氯-4-(羥基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(化合物dd7)合成標題化合物。
[實施例504] 化合物dd53 4-[(3-胺基苯基)甲基]-3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
以與化合物bb1相同之條件，從4-(溴甲基)-3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(化合物dd52)合成標題化合物。
[實施例505] 化合物dd54 4-[(3-胺基苯基)甲基]-3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸
以與化合物b8相同之條件，從4-[(3-胺基苯基)甲基]-3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(化合物dd53)合成標題化合物。惟溶劑從乙醇替換為使用甲醇。
[實施例506] 化合物DD-71 4-[(3-胺基苯基)甲基]-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物A-21相同之條件，從(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲烷胺鹽酸鹽(化合物a3)合成標題化合物。惟3-(三氟甲基)苯甲酸替換為使用4-[(3-胺基苯基)甲基]-3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物dd54)。
LCMS：m/z 545[M+H]+
HPLC保持時間：0.81分鐘(分析條件F)
[實施例507] 化合物dd55 4-[[2-氯-4-甲氧基羰基-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯
以與化合物bb1相同之條件，從4-(溴甲基)-3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(化合物dd52)合成標題化合物。惟(3-胺基苯基)硼酸替換為使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯。
[實施例508] 化合物dd56 4-[[2-氯-4-甲氧基羰基-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
以與化合物bb4相同之條件，從4-[[2-氯-4-甲氧基羰基-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯(化合物dd55)合成標題化合物。
[實施例509] 化合物dd57 3-氯-4-[[1-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]哌啶-4-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸
以與化合物b8相同之條件，從4-[[2-氯-4-甲氧基羰基-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(化合物dd56)合成標題化合物。惟溶劑從乙醇替換為使用甲醇。
[實施例510] 化合物dd58 4-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
以與化合物A-21相同之條件，從(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲烷胺鹽酸鹽(化合物a3)合成標題化合物。惟3-(三氟甲基)苯甲酸替換為使用3-氯-4-[[1-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]哌啶-4-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物dd57)。
[實施例511] 化合物DD-72 3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-(哌啶-4-基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物B-1為同樣條件，從4-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(化合物dd58)合成標題化合物。
LCMS：m/z 537[M+H]+
HPLC保持時間：0.56分鐘(分析條件F)
[實施例512] 化合物ee1 4-[[2-溴-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物b32相同之條件，從3-溴-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-甲醯基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物e7)合成標題化合物。惟(S)-1-吡咯啶-2-基甲基-胺甲酸第三丁酯替換為使用哌嗪-1-羧酸第三丁酯，溶劑從THF替換為使用氯仿。
[實施例513] 化合物EE-1 3-溴-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物B-57相同之條件，從4-[[2-溴-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物ee1)合成標題化合物。
LCMS：m/z 582[M+H]+
HPLC保持時間：0.53分鐘(分析條件A)
[實施例514]
以與化合物b32相同之條件，從3-溴-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-甲醯基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物e7)合成化合物EE-2與EE-3。惟(S)-1-吡咯啶-2-基甲基-胺甲酸第三丁酯替換為使用1-甲基哌嗪，溶劑從THF替換為使用氯仿。
化合物EE-2 3-溴-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
LCMS：m/z 596[M+H]+
HPLC保持時間：0.53分鐘(分析條件A)
化合物EE-3 3-溴-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-(羥基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
LCMS：m/z 514[M+H]+
HPLC保持時間：0.73分鐘(分析條件A)
[實施例515] 化合物EE-4 4-[[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]甲基]-3-溴-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物ee1、EE-1相同之條件，從3-溴-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-甲醯基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合 物e7)合成標題化合物。惟化合物ee1之條件中，哌嗪-1-羧酸第三丁酯替換為使用N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯。
LCMS：m/z 582[M+H]+
HPLC保持時間：0.50分鐘(分析條件A)
[實施例516] 化合物EE-5 3-溴-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-[[(3S)-3-(甲胺基)吡咯啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物ee1、EE-1相同之條件，從3-溴-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-甲醯基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物e7)合成標題化合物。惟化合物ee1之條件中，哌嗪-1-羧酸第三丁酯替換為使用N-甲基-N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯。
LCMS：m/z 596[M+H]+
HPLC保持時間：0.53分鐘(分析條件A)
[實施例517] 化合物ee2 N-[2-[[(3S)-1-[[2-溴-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-基]胺基]-2-側氧基乙基]胺甲酸第三丁酯
以與化合物DD-1相同之條件，從4-[[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]甲基]-3-溴-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物E-3)合成標題化合物。惟1H-吡咯-2-羧酸替換為使用2-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰胺基]乙酸，縮合劑從HBTU替換為使用HATU。
[實施例518] 化合物EE-6 4-[[(3S)-3-[(2-胺基乙醯基)胺基]哌啶-1-基]甲基]-3-溴-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
化合物B-57相同之條件，從N-[2-[[(3S)-1-[[2-溴-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-基]胺基]-2-側氧基乙基]胺甲酸第三丁酯(化合物ee2)合成標題化合物。
LCMS：m/z 653[M+H]+
HPLC保持時間：0.45分鐘(分析條件A)
[實施例519] 化合物EE-7 3-溴-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-[[(3S)-3-[[2-(甲胺基)乙醯基]胺基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物ee2、EE-6相同之條件，從4-[[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]甲基]-3-溴-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物E-3)合成標題化合物。惟化合物ee2之條件中，2-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰胺基]乙酸替換為使用2-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]乙酸。
LCMS：m/z 667[M+H]+
HPLC保持時間：0.46分鐘(分析條件A)
[實施例520] 化合物EE-8 4-[[(3S)-3-(3-胺基丙醯基胺基)哌啶-1-基]甲基]-3-溴-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物ee2、EE-6相同之條件，從4-[[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]甲基]-3-溴-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物E-3)合成標題化合物。惟化合物ee2之條件中，2-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰胺基]乙酸替換為使用3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰胺基]丙酸。
LCMS：m/z 667[M+H]+
HPLC保持時間：0.44分鐘(分析條件A)
[實施例521] 化合物gg1 N-(2-溴-5-氯-4-甲基苯基)乙醯胺
將3-氯-4-甲基苯胺(5.0g，35.3mmol)、吡啶(4.3ml，53.0mmol)之EtOAc溶液(35ml)冷卻至0度，加入乙酸酐(5.0ml，53.0mmol)，於室溫進行2小時攪拌。於反應混合液中加入乙酸乙酯，以1N鹽酸水溶液洗滌4次後，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮而獲得N-(3-氯-4-甲基苯基)乙醯胺之粗產物。將獲得之粗產物之乙酸溶液(35ml)冷卻至0度，加入溴(3.4ml，67.1mmol)之乙酸溶液(3.4ml)，於 室溫攪拌20小時。於反應混合液中加入DCM，依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌後，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮而將獲得之固體從DCM與正己烷之混合溶劑再結晶，獲得標題化合物(7.9g，85%，2步驟)無色固體。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.40(1H，s)，7.49(1H，brs)，7.39(1H，s)，2.31(3H，s)，2.23(3H，s).
[實施例522] 化合物gg2 2-乙醯胺-4-氯-5-甲基苯甲酸
將N-(2-溴-5-氯-4-甲基苯基)乙醯胺(化合物gg1，7.90g，30.1mmol)之THF溶液(150ml)冷卻至-78度，於氮氣環境中加入1.6M n-丁基鋰/正己烷溶液(41.4ml，66.2mmol)，攪拌30分鐘。於反應混合液中通入二氧化碳氣體後，於室溫攪拌15小時。於反應溶液中加入DCM，將1N鹽酸水溶液加入使成酸性後，將有機層分離。將有機層減壓濃縮，將獲得之固體以DCM洗滌，獲得標題化合物(2.55g，37%)淡褐色固體。
LCMS：m/z 228[M+H]+
HPLC保持時間：1.28分鐘(分析條件E)
[實施例523] 化合物gg3 2-胺基-4-氯-5-甲基苯甲酸
於2-乙醯胺-4-氯-5-甲基苯甲酸(化合物gg2,2.55g，11.2mmol)之水溶液(12ml)中加入氫氧化鈉(2.24g，56.0mmol)，於加熱回流下攪拌15小時。將反應混合液冷卻至室溫後，以35%鹽酸水溶液調整溶液之pH為4至5。濾取析出之固體後，以水洗滌，獲得標題化合物(1.89g，91%)黃色固體。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ：7.63(1H，s)，6.83(1H，s)，2.17(3H，s).
[實施例524] 化合物gg4 2-胺基-4-氯-5-甲基苯甲酸乙酯
以與化合物b1相同之條件，從2-胺基-4-氯-5-甲基苯甲酸(化合物gg3)合成標題化合物。
[實施例525] 化合物gg5 2-胺基-4-甲醯基-5-甲基苯甲酸乙酯
以與化合物b28、b29、b30相同之條件，從2-胺基-4-氯-5-甲基苯甲酸乙酯(化合物gg4)合成標題化合物。惟AD-mix-α替換為使用AD-mix-β。
[實施例526] 化合物gg6 2-胺基-4-(1,3-二氧戊環(dioxolane)-2-基)-5-甲基苯甲酸乙酯
於2-胺基-4-甲醯基-5-甲基苯甲酸乙酯(化合物gg5，1.32g，6.22mmol)之甲苯溶液(62ml)中加入乙烷-1,2-二醇(1.73ml，31.1mmol)、4-甲基苯磺酸(118mg，0.62mmol)，於120度攪拌15小時。將反應混合液冷卻至室溫後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液溶液調整為鹼性。將獲得之水溶液以EtOAc萃取，將有機層以飽和食鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(EtOAc/正己烷)精製，獲得標題化合物(1.25g，80%)淡褐色固體。
LCMS：m/z 252[M+H]+
HPLC保持時間：1.42分鐘(分析條件E)
[實施例527] 化合物gg7 2-胺基-3-氯-4-(1,3-二氧戊環(dioxolane)-2-基)-5-甲基苯甲酸乙酯
以與化合物d6相同之條件，從2-胺基-4-氯-5-甲基苯甲酸乙酯(化合物gg6)合成標題化合物。
[實施例528] 化合物gg8 3-氯-4-甲醯基-5-甲基苯甲酸乙酯
以與化合物b31相同之條件，從2-胺基-3-氯-4-(1,3-二氧戊環(dioxolane)-2-基)-5-甲基苯甲酸乙酯(化合物gg7)合成標題化合物。
[實施例529] 化合物gg9 3-氯-5-甲基-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]哌啶-1-基]甲基]苯甲酸乙酯
以與化合物b32相同之條件，從3-氯-4-甲醯基-5-甲基苯甲酸乙酯(化合物gg8)合成標題化合物。惟(S)-1-吡咯啶-2-基甲基-胺甲酸第三丁酯替換為使用N-甲基-N-[(3S)-哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯，溶劑從THF替換為使用氯仿。又，溫度為0度。
[實施例530] 化合物gg10 3-氯-5-甲基-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]哌啶-1-基]甲基]苯甲酸
以與化合物b8相同之條件，從3-氯-5-甲基-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]哌啶-1-基]甲基]苯甲酸乙酯(化合物gg9)合成標題化合物。
[實施例531] 化合物gg11 N-[(3S)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-甲基苯基]甲基]哌啶-3-基]-N-甲基胺甲酸第三丁酯
以與化合物A-14為同樣條件，從5-氯-2-乙烷磺醯基-苄胺鹽酸鹽(化合物a3)合成標題化合物。惟4-溴-3-三氟甲基-苯甲酸替換為使用3-氯-5-甲基-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]哌啶-1-基]甲基]苯甲酸(化合物gg10)。
[實施例532] 化合物GG-1 3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-甲基-4-[[(3S)-3-(甲胺基)哌啶-1-基]甲基]苯甲醯胺
以與化合物B-1為同樣條件，從N-[(3S)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-甲基苯基]甲基]哌啶-3-基]-N-甲基胺甲酸第三丁酯(化合物gg11)合成標題化合物。
LCMS：m/z 512[M+H]+
HPLC保持時間：0.48分鐘(分析條件F)
[實施例533] 化合物gg12 2-胺基-4-甲基苯甲酸乙酯
以與化合物b1相同之條件，從2-胺基-4-甲基苯甲酸合成標題化合物。
[實施例534] 化合物gg13 2-胺基-5-溴-4-甲基苯甲酸乙酯
以與化合物d6相同之條件，從2-胺基-4-甲基苯甲酸乙酯(化合物gg12)合成標題化合物。惟NCS替換為使用NBS。又，溫度於室溫進行。
[實施例535] 化合物gg14 2-[雙[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]-5-溴-4-甲基苯甲酸乙酯
2-胺基-5-溴-4-甲基苯甲酸乙酯(化合物gg13，13.1g，50.8mmol)之THF溶液(250ml)中，加入4-二甲胺基吡啶(1.24g，10.2mmol)並冷卻至0度後，加入二碳酸二第三丁酯(26.6g，121.8mmol)，於室溫進行40小時攪拌。將反應混合液減壓濃縮後，將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(EtOAc/正己烷)精製，獲得標題化合物(21.2g，91%)無色固體。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.18(1H，s)，7.05(1H，s)，4.31(2H，q，J=7.2Hz)，2.43(3H，s)，1.39(18H，s)，1.35(3H，t，J=7.2Hz).
[實施例536] 化合物gg15 2-[雙[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]-5-溴-4-(二溴甲基)苯甲酸乙酯
以與化合物b35相同之條件，從2-[雙[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]-5-溴-4-甲基苯甲酸乙酯(化合物gg14)合成標題化合物。
[實施例537] 化合物gg16 2-胺基-5-溴-4-(1,3-二氧戊環(dioxolane)-2-基)苯甲酸乙酯
於2-[雙[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]-5-溴-4-(二溴甲基)苯甲酸乙酯(化合物gg15，20.3g，32.9mmol)之水/丙酮混合溶液(330ml，1：2)中加入硝酸銀(I)(27.9g，164mmol)，於65度進行1小時攪拌後，將反應混合液以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食鹽水依序洗滌後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮，獲得為粗產物之2-[雙[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]-5-溴-4-甲醯基苯甲酸乙酯與2-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰胺基]-5-溴-4-甲醯基苯甲酸乙酯之混合物(15.4g)淡黃色固體。於獲得之粗產物之甲苯溶液(330ml)中，加入乙二醇(0.9ml，161mmol)、對甲苯磺酸(627mg、3.29mmol)，於加熱回流下攪拌15小時。於反應混合液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液使成鹼性後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)精製，獲得標題化合物(3.50g，34%)黃色固體。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.03(1H，s)，6.93(1H，s)，5.98(1H，s)，5.78(2H，brs)，4.33(2H，q，J=7.1Hz)，4.05-4.15(4H，m)，1.39(3H，t，J=7.1Hz).
[實施例538] 化合物gg17 2-胺基-4-(1,3-二氧戊環(dioxolane)-2-基)-5-乙烯基苯甲酸乙酯
於2-胺基-5-溴-4-(1,3-二氧戊環(dioxolane)-2-基)苯甲酸乙酯(化合物gg16，1.00g，3.16mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(145mg，0.160mmol)、參(2-甲基苯基)膦(97.0mg，0.320mmol)之乙腈溶液(32ml)中，加入三n-丁基(乙烯基)錫(1.11ml，3.80mmol)，於90度攪拌15小時。將反應混合液冷卻至室溫，加入EtOAc，以飽和食鹽水洗滌後，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(EtOAc/正己烷)精製，獲得標題化合物(615mg，74%)黃色固體。
LCMS：m/z 264[M+H]+
HPLC保持時間：1.59分鐘(分析條件E)
[實施例539] 化合物gg18 2-胺基-4-(1,3-二氧戊環(dioxolane)-2-基)-5-乙基苯甲酸乙酯
以與化合物bb4相同之條件，從2-胺基-4-(1,3-二氧戊環(dioxolane)-2-基)-5-乙烯基苯甲酸乙酯(化合物gg17)合成標題化合物。
[實施例540] 化合物gg19 2-胺基-5-乙基-4-甲醯基苯甲酸乙酯
於2-胺基-4-(1,3-二氧戊環(dioxolane)-2-基)-5-乙基苯甲酸乙酯(化合物gg18，480mg，1.81mmol)中，加入N-甲基吡咯烷酮/水/硫酸之混合液(18ml、10：1：1)，於室溫攪拌30分鐘。將反應混合液以水稀釋後，以EtOAc萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依序洗滌，以無水硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(EtOAc/正己烷)精製，獲得標題化合物(370mg，92%)黃色油狀物質。
LCMS：m/z 222[M+H]+
HPLC保持時間：1.67分鐘(分析條件E)
[實施例541] 化合物gg20 2-胺基-3-氯-5-乙基-4-甲醯基苯甲酸乙酯
以與化合物d6相同之條件，從2-胺基-5-乙基-4-甲醯基苯甲酸乙酯(化合物gg19)合成標題化合物。惟溫度於室溫進行。
[實施例542] 化合物gg21 3-氯-5-乙基-4-甲醯基苯甲酸乙酯
以與化合物b31相同之條件，從2-胺基-3-氯-5-乙基-4-甲醯基苯甲酸乙酯(化合物gg20)合成標題化合物。
[實施例543] 化合物gg22 3-氯-5-乙基-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]哌啶-1-基]甲基]苯甲酸乙酯
以與化合物b32相同之條件，從3-氯-5-乙基-4-甲醯基苯 甲酸乙酯(化合物gg21)合成標題化合物。惟(S)-1-吡咯啶-2-基甲基-胺甲酸第三丁酯替換為使用N-甲基-N-[(3S)-哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯，溶劑從THF替換為使用氯仿。
[實施例544] 化合物gg23 3-氯-5-乙基-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]哌啶-1-基]甲基]苯甲酸
以與化合物b8相同之條件，從3-氯-5-乙基-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]哌啶-1-基]甲基]苯甲酸(化合物gg22)合成標題化合物。
[實施例545] 化合物gg24 N-[(3S)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-乙基苯基]甲基]哌啶-3-基]-N-甲基胺甲酸第三丁酯
以與化合物A-14為同樣條件，從5-氯-2-乙烷磺醯基-苄胺鹽酸鹽(化合物a3)合成標題化合物。惟4-溴-3-三氟甲基-苯甲酸替換為使用3-氯-5-乙基-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷 -2-基)氧羰基]胺基]哌啶-1-基]甲基]苯甲酸(化合物gg23)。
[實施例546] 化合物GG-2 3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-乙基-4-[[(3S)-3-(甲胺基)哌啶-1-基]甲基]苯甲醯胺
以與化合物B-1為同樣條件，從N-[(3S)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-乙基苯基]甲基]哌啶-3-基]-N-甲基胺甲酸第三丁酯(化合物gg24)合成標題化合物。
LCMS：m/z 526[M+H]+
HPLC保持時間：0.50分鐘(分析條件F)
[實施例547] 化合物gg25 2-胺基-5-溴-4-甲醯基苯甲酸乙酯
於2-[雙[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]-5-溴-4-(二溴甲基)苯甲酸乙酯(化合物gg15，7.00g，11.4mmol)之水/丙酮混合溶液(112ml，1：2)中，加入硝酸銀(I)(9.7g，56.8mmol)，於65 度進行1小時攪拌後，將反應混合液以EtOAc萃取。將有機層以水、飽和食鹽水依序洗滌後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮，獲得作為粗產物之2-[雙[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]-5-溴-4-甲醯基苯甲酸乙酯與2-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰胺基]-5-溴-4-甲醯基苯甲酸乙酯之混合物(3.53g)淡褐色固體。於獲得之粗產物之DCM溶液(94ml)中，加入4M鹽酸/1,4-二噁烷溶液(9.4ml)，於室溫進行1小時攪拌。於反應混合液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液使成鹼性後，以EtOAc萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮，使獲得之固體從DCM與正己烷之混合溶劑再結晶，獲得標題化合物(1.37g，51%，2步驟)黃色固體。
LCMS：m/z 272[M+H]+
HPLC保持時間：1.79分鐘(分析條件E)
[實施例548] 化合物gg26 2-胺基-5-溴-3-氯-4-甲醯基苯甲酸乙酯
以與化合物d6相同之條件，從2-胺基-5-溴-4-甲醯基苯甲酸乙酯(化合物gg25)合成標題化合物。又，溫度於室溫進行。
[實施例549] 化合物gg27 3-溴-5-氯-4-甲醯基苯甲酸乙酯
以與化合物b31相同之條件，從2-胺基-5-溴-3-氯-4-甲醯基苯甲酸乙酯(化合物gg26)合成標題化合物。
[實施例550] 化合物gg28 3-氯-5-乙烯基-4-甲醯基苯甲酸乙酯
以與化合物gg17相同之條件，從3-溴-5-氯-4-甲醯基苯甲酸乙酯(化合物gg27)合成標題化合物。
[實施例551] 化合物gg29 3-氯-5-乙烯基-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]哌啶-1-基]甲基]苯甲酸乙酯
以與化合物b32相同之條件，從3-氯-5-乙烯基-4-甲醯基苯甲酸乙酯(化合物gg28)合成標題化合物。惟(S)-1-吡咯啶-2-基甲基-胺甲酸第三丁酯替換為使用N-甲基-N-[(3S)-哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯，溶劑從THF替換為使用氯仿。
[實施例552] 化合物gg30 3-氯-5-乙烯基-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]哌啶-1-基]甲基]苯甲酸
以與化合物b8相同之條件，從3-氯-5-乙烯基-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]哌啶-1-基]甲基]苯甲酸乙酯(化合物gg29)合成標題化合物。
[實施例553] 化合物gg31 N-[(3S)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-乙烯基苯基]甲基]哌啶-3-基]-N-甲基胺甲酸第三丁酯
以與化合物A-14為同樣條件，從5-氯-2-乙烷磺醯基-苄胺鹽酸鹽(化合物a3)合成標題化合物。惟4-溴-3-三氟甲基-苯甲酸替換為使用3-氯-5-乙烯基-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]哌啶-1-基]甲基]苯甲酸(化合物gg30)。
[實施例554] 化合物GG-3 3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-乙烯基-4-[[(3S)-3-(甲胺基)哌啶-1-基]甲基]苯甲醯胺
以與化合物B-1為同樣條件，從N-[(3S)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-乙烯基苯基]甲基]哌啶-3-基]-N-甲基胺甲酸第三丁酯(化合物gg31)合成標題化合物。
LCMS：m/z 524[M+H]+
HPLC保持時間：0.51分鐘(分析條件F)
[實施例555] 化合物gg32 N-(2-溴-5-氯-4-甲氧基苯基)乙醯胺
以與化合物gg1相同之條件，從3-氯-4-甲氧基苯胺合成標題化合物。
[實施例556] 化合物gg33 2-乙醯胺-4-氯-5-甲氧基苯甲酸
以與化合物gg2相同之條件，從N-(2-溴-5-氯-4-甲氧基苯基)乙醯胺(化合物gg32)合成標題化合物。
[實施例557] 化合物gg34 2-胺基-4-氯-5-甲氧基苯甲酸
以與化合物gg3相同之條件，從2-乙醯胺-4-氯-5-甲氧基苯甲酸(化合物gg33)合成標題化合物。
[實施例558] 化合物gg35 2-胺基-4-氯-5-甲氧基苯甲酸乙酯
以與化合物b1相同之條件，從2-胺基-4-氯-5-甲氧基苯甲酸(化合物gg34)合成標題化合物。
[實施例559] 化合物gg36 2-胺基-4-甲醯基-5-甲氧基苯甲酸乙酯
以與化合物b28、b29、b30相同之條件，從2-胺基-4-氯-5-甲氧基苯甲酸乙酯(化合物gg35)合成標題化合物。惟b29之條件中，AD-mix-α替換為使用AD-mix-β。
[實施例560] 化合物gg37 2-胺基-4-(1,3-二氧戊環(dioxolane)-2-基)-5-甲氧基苯甲酸乙酯
以與化合物gg6相同之條件，從2-胺基-4-甲醯基-5-甲氧基苯甲酸乙酯(化合物gg36)合成標題化合物。
[實施例561] 化合物gg38 2-胺基-4-甲醯基-5-甲氧基苯甲酸乙酯
以與化合物gg19相同之條件，從2-胺基-4-(1,3-二氧戊環(dioxolane)-2-基)-5-甲氧基苯甲酸乙酯(化合物gg37)合成標題化合物。惟溫度係於40度進行。
[實施例562] 化合物gg39 2-胺基-3-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯甲酸乙酯
以與化合物d6相同之條件，從2-胺基-4-甲醯基-5-甲氧基苯甲酸乙酯(化合物gg38)合成標題化合物。
[實施例563] 化合物gg40 3-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯甲酸乙酯
以與化合物b31相同之條件，從2-胺基-3-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯甲酸乙酯(化合物gg39)合成標題化合物。
[實施例564] 化合物gg41 3-氯-5-甲氧基-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]哌啶-1-基]甲基]苯甲酸乙酯
以與化合物b32相同之條件，從3-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯甲酸乙酯(化合物gg40)合成標題化合物。惟(S)-1-吡咯啶-2-基甲基-胺甲酸第三丁酯替換為使用N-甲基-N-[(3S)-哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯，溶劑從THF替換為使用氯仿。
[實施例565] 化合物gg42 3-氯-5-甲氧基-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]哌啶-1-基]甲基]苯甲酸
以與化合物b8相同之條件，從3-氯-5-甲氧基-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]哌啶-1-基]甲基]苯甲酸乙酯(化合物gg41)合成標題化合物。
[實施例566] 化合物gg43 N-[(3S)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-甲氧基苯基]甲基]哌啶-3-基]-N-甲基胺甲酸第三丁酯
以與化合物A-14為同樣條件，從5-氯-2-乙烷磺醯基-苄胺鹽酸鹽(化合物a3)合成標題化合物。惟4-溴-3-三氟甲基-苯甲酸替換為使用3-氯-5-甲氧基-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]哌啶-1-基]甲基]苯甲酸(化合物gg42)，溶劑從DMF替換為使用DCM。
[實施例567] 化合物GG-4 3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-甲氧基-4-[[(3S)-3-(甲胺基)哌啶-1-基]甲基]苯甲醯胺
以與化合物B-1為同樣條件，從N-[(3S)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-甲氧基苯基]甲基]哌啶-3-基]-N-甲基胺甲酸第三丁酯(化合物gg43)合成標題化合物。
LCMS：m/z 528[M+H]+
HPLC保持時間：0.41分鐘(分析條件F)
[實施例568] 化合物gg44 3-氯-5-甲氧基-4-[[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]哌嗪-1-基]甲基]苯甲酸
以與化合物gg41、gg42相同之條件，從3-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯甲酸乙酯(化合物gg40)合成標題化合物。惟gg41之條件中，N-甲基-N-[(3S)-哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯替換為使用哌嗪-1-羧酸第三丁酯。
[實施例569] 化合物GG-5 3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-甲氧基-4-(哌嗪-1-基甲基)苯甲醯胺
以與化合物gg43、GG-4相同之條件，從5-氯-2-乙烷磺醯基-苄胺鹽酸鹽(化合物a3)合成標題化合物。惟gg43之條件中，3-氯-5-甲氧基-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]哌啶-1-基]甲基]苯甲酸(化合物gg42)替換為使用3-氯-5-甲氧基-4-[[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]哌嗪-1-基]甲基]苯甲酸(化合物gg44)。
LCMS：m/z 500[M+H]+
HPLC保持時間：0.44分鐘(分析條件F)
[實施例570] 化合物GG-6 3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲醯胺
以與化合物B-2為同樣條件，從3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-甲氧基-4-(哌嗪-1-基甲基)苯甲醯胺(化合物GG-5)合成標題化合物。
LCMS：m/z 514[M+H]+
HPLC保持時間：0.47分鐘(分析條件F)
[實施例571] 化合物K-1 N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-3-氰基-4-[[(3S)-3-(甲胺基)哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
於(S)-3-溴-N-(5-氯-2-(乙基磺醯基)苄基)-4-((3-(甲胺基)哌啶-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物E-8，73.1mg，0.120mmol)之DMF溶液(1.0ml)中，於室溫加入氰化銅(I)(12.9mg，0.144mmol)，於微波照射下於130度至150度進行30分鐘攪拌。冷卻至室溫後，於反應混合液中加入乙酸乙酯，以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水依序洗滌後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(MeOH/DCM)精製，獲得標題化合物(39.7mg，60%)無色泡狀物質。
LCMS：m/z 557[M+H]+
HPLC保持時間：0.54分鐘(分析條件A)
[實施例572] 化合物K-2 N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-3-甲氧基-4-[[(3S)-3-(甲胺基)哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
於(S)-3-溴-N-(5-氯-2-(乙基磺醯基)苄基)-4-((3-(甲胺基)哌啶-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物E-8，104mg，0.171mmol)之MeOH溶液(16ml)中，於室溫添加甲醇鈉(41.5mg，0.768mmol)，於微波照射下於110度至130度進行30分鐘攪拌。冷卻至室溫後，於反應混合液中加入乙酸乙酯，依序以水、飽和食鹽水洗滌後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣製備型HPLC(水/乙腈、0.05%TFA)精製，獲得標題化合物(84.4mg，88%)無色泡狀物質。
LCMS：m/z 562[M+H]+
HPLC保持時間：0.43分鐘(分析條件A)
[實施例573] 化合物K-3 N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-3-氰基-4-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物K-1相同之條件，從3-溴-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物EE-1)合成標題化合物。
LCMS：m/z 529[M+H]+
HPLC保持時間：0.50分鐘(分析條件A)
[實施例574] 化合物K-4 N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-3-甲氧基-4-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物K-2相同之條件，從3-溴-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物EE-1)合成標題化合物。惟係添加碘化銅並進行。
LCMS：m/z 534[M+H]+
HPLC保持時間：0.47分鐘(分析條件A)
[實施例575] 化合物K-5 N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-3-氰基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物K-1相同之條件，從3-溴-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物EE-2)合成標題化合物。
LCMS：m/z 543[M+H]+
HPLC保持時間：0.50分鐘(分析條件A)
[實施例576] 化合物K-6 N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-3-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物K-2相同之條件，從3-溴-N-[(5-氯-2-乙基磺 醯基苯基)甲基]-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物EE-2)合成標題化合物。惟係添加碘化銅並進行。
LCMS：m/z 548[M+H]+
HPLC保持時間：0.50分鐘(分析條件A)
[實施例577] 化合物K-7 4-[[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]甲基]-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物K-2相同之條件，從4-[[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]甲基]-3-溴-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物E-2)合成標題化合物。惟係添加碘化銅並進行。
LCMS：m/z 534[M+H]+
HPLC保持時間：1.08分鐘(分析條件D)
[實施例578] 化合物k1 2-胺基-4-甲醯基-3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯
於2-胺基-3-溴-4-甲醯基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物e1，600mg，1.76mmol)之甲苯(6.0ml)及水(2.0ml)之混合溶液中，於室溫添加三氟(甲基)硼酸鉀(430mg，3.53mmol)、丁基二-1-金剛烷基膦(63.3mg，0.176mmol)、碳酸鉀(731mg，5.29mmol)、乙酸(II)鈀(19.8mg，0.0880mmol)，於90度攪拌15小時。冷卻至室溫後，於反應混合液中加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)精製，獲得標題化合物(203mg，42%)淡黃色固體。
LCMS：m/z 276[M+H]+
HPLC保持時間：0.87分鐘(分析條件A)
[實施例579] 化合物k2 4-甲醯基-3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯
以與化合物b31相同之條件，從2-胺基-4-甲醯基-3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物k1)合成標題化合物。
[實施例580] 化合物k3 4-甲醯基-3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸
以與化合物b8相同之條件，從4-甲醯基-3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物k2)合成標題化合物。
[實施例581] 化合物k4 N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-甲醯基-3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物bb10相同之條件，從(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲烷胺鹽酸鹽(化合物a3)合成標題化合物。惟4-[[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]哌嗪-1-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酸(化合物b3)替換為使用4-甲醯基-3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物k3)。
[實施例582] 化合物k5 N-[(3S)-1-[[4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-基]-N-甲基胺甲酸第三丁酯
以與化合物b32相同之條件，從N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-甲醯基-3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物k4)合成標題化合物。惟(S)-1-吡咯啶-2-基甲基胺甲酸第三丁酯替換為使用N-甲基-N-[(3S)-哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯，溶劑從THF替換為使用氯仿。
[實施例583] 化合物K-8 N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-3-甲基-4-[[(3S)-3-(甲胺基)哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物B-57相同之條件，從N-[(3S)-1-[[4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-基]-N-甲基胺甲酸第三丁酯(化合物k5)合成標題化合物。
LCMS：m/z 546[M+H]+
HPLC保持時間：0.54分鐘(分析條件A)
[實施例584] 化合物K-9 N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-3-甲基-4-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物k5、K-8相同之條件，從N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-甲醯基-3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物k4)合成標題化合物。惟化合物k5之條件中，N-甲基-N-[(3S)-哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯替換為使用哌嗪-1-羧酸第三丁酯。
LCMS：m/z 518[M+H]+
HPLC保持時間：0.52分鐘(分析條件A)
[實施例585] 化合物K-10 N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-3-甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物B-2為同樣條件，從N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-3-甲基-4-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物K-9)合成標題化合物。
LCMS：m/z 532[M+H]+
HPLC保持時間：0.52分鐘(分析條件A)
[實施例586] 化合物k6 3-溴-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯
以與化合物b32相同之條件，從3-溴-4-甲醯基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物e2)合成標題化合物。惟(S)-1-吡咯啶-2-基甲基-胺甲酸第三丁酯替換為使用N-甲基-N-[(3S)-哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯，溶劑從THF替換為使用氯仿。
[實施例587] 化合物k7 3-乙烯基-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯
以與化合物k1相同之條件，從3-溴-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物k6)合成標題化合物。惟三氟(甲基)硼酸鉀替換為使用三氟(乙烯基)硼酸鉀。
[實施例588] 化合物k8 3-乙烯基-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸
以與化合物b8相同之條件，從3-乙烯基-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物k7)合成標題化合物。
[實施例589] 化合物k9 N-[(3S)-1-[[4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-2-乙烯基-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-基]-N-甲基胺甲酸第三丁酯
以與化合物bb10相同之條件，從(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲烷胺鹽酸鹽(化合物a3)合成標題化合物。惟4-[[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]哌嗪-1-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酸(化合物b3)替換為使用3-乙烯基-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物k8)。
[實施例590] 化合物K-11 N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-3-乙烯基-4-[[(3S)-3-(甲胺基)哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物B-57相同之條件，從N-[(3S)-1-[[4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-2-乙烯基-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-基]-N-甲基胺甲酸第三丁酯(化合物k9)合成標題化合物。
LCMS：m/z 558[M+H]+
HPLC保持時間：0.56分鐘(分析條件A)
[實施例591] 化合物k10 3-乙基-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯
以與化合物bb4相同之條件，從3-乙烯基-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物k7)合成標題化合物。惟溶劑從甲醇替換為使用乙酸乙酯。
[實施例592] 化合物K-12 N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-3-乙基-4-[[(3S)-3-(甲胺基)哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物k8、k9、K-11相同之條件，從3-乙基-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物k10)合成標題化合物。
LCMS：m/z 560[M+H]+
HPLC保持時間：0.56分鐘(分析條件A)
[實施例593] 化合物k11 2-胺基-3-環丙基-4-甲醯基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯
以與化合物k1相同之條件，從2-胺基-3-溴-4-甲醯基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物e1)合成標題化合物。惟三氟(甲基)硼酸鉀替換為使用環丙基三氟硼酸鉀。
[實施例594] 化合物k12 N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-3-環丙基-4-甲醯基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物k2、k3、k4相同之條件，從2-胺基-3-環丙基-4-甲醯基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物k11)合成標題化合物。
[實施例595] 化合物k13 4-[[4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-2-環丙基-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物b32相同之條件，從N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-3-環丙基-4-甲醯基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物k12)合成標題化合物。惟(S)-1-吡咯啶-2-基甲基-胺甲酸第三丁酯替換為使用哌嗪-1-羧酸第三丁酯，溶劑從THF替換為使用氯仿。
[實施例596] 化合物K-13 N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-3-環丙基-4-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物B-1為同樣條件，從4-[[4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-2-環丙基-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物k13)合成標題化合物。
LCMS：m/z 544[M+H]+
HPLC保持時間：0.58分鐘(分析條件A)
[實施例597] 化合物K-14 N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-3-環丙基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物B-2為同樣條件，從N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-3-環丙基-4-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物K-13)合成標題化合物。
LCMS：m/z 558[M+H]+
HPLC保持時間：0.56分鐘(分析條件A)
[實施例598] 化合物K-15 N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-3-環丙基-4-[[(3S)-3-(甲胺基)哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物k13、K-13相同之條件，從N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-3-環丙基-4-甲醯基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物k12)合成標題化合物。惟化合物k13之條件中，哌嗪-1-羧酸第三丁酯替換為使用N-甲基-N-[(3S)-哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯。
LCMS：m/z 572[M+H]+
HPLC保持時間：0.61分鐘(分析條件A)
[實施例599] 化合物l1 4-羥基-3-(三氟甲基)苯甲酸
於4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲酸(50.0mg，0.227mmol)加入吡啶鹽酸鹽(262mg，2.27mmol)，於160℃加熱8小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入10%檸檬酸水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(甲醇/二氯甲烷)精製，獲得標題化合物(46.0mg，98%)無色固體。
LCMS：m/z 205[M-H]-
HPLC保持時間：0.52分鐘(分析條件F)
[實施例600] 化合物L-1 乙酸[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯酯]
於4-羥基-3-(三氟甲基)苯甲酸(化合物l1,46.0mg，0.223mmol)之乙酸溶液(1ml)中加入硫醯氯(54.0μl，0.670mmol)，於60℃攪拌16小時。將反應混合液冷卻至室溫後，加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌2次後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣溶於DCM(2.2ml)，於冰水浴中冷卻至0℃下，加入5-氯-2-乙烷磺醯基-苄胺鹽酸鹽(化合物a3，75.0mg，0.278mmol)、DIPEA(0.106ml，0.642mmol)及HBTU(97.0mg，0.257mmol)，於室溫攪拌1小時。於反應混合液中加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)精製，獲得標題化合物(26.0mg、23%)黃色固體。
LCMS：m/z 498[M+H]+
HPLC保持時間：0.88分鐘(分析條件F)
[實施例601] 化合物l2 N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-羥基-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物A-21相同之條件，從(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲烷胺鹽酸鹽(化合物a3)合成標題化合物。惟3-(三氟甲基)苯甲酸替換為使用4-羥基-3-(三氟甲基)苯甲酸(化合物l1)。
[實施例602] 化合物l3 4-[4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-2-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
於N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-羥基-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物l2,30.0mg，0.071mmol)之THF溶液(1ml)中， 加入4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯(21.5mg，0.107mmol)、偶氮二羧酸二異丙酯(21.0μl，0.107mmol)及三苯基膦(28.0mg，0.107mmol)，於室溫攪拌。1小時後，追加4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯(21.5mg，0.107mmol)、偶氮二羧酸二異丙酯(21.0μl，0.107mmol)及三苯基膦(28.0mg，0.107mmol)，於50℃攪拌18小時。將反應混合液冷卻至室溫後，加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)精製，獲得標題化合物(43.0mg、quant.)無色油狀物質。
LCMS：m/z 605[M+H]+
HPLC保持時間：0.97分鐘(分析條件F)
[實施例603] 化合物L-2 N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-哌啶-4-基氧基-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物B-1為同樣條件，從4-[4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-2-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(化合物l3)合成標題化合物。
LCMS：m/z 505[M+H]+
HPLC保持時間：0.52分鐘(分析條件F)
[實施例604] 化合物L-3 N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-[(3R)-哌啶-3-基]氧-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物l3、L-2相同之條件，從N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-羥基-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物l2)合成標題化合物。惟化合物l3之條件中，4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯替換為使用(3S)-3-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯。
LCMS：m/z 505[M+H]+
HPLC保持時間：0.51分鐘(分析條件F)
[實施例605] 化合物m1 5-碘-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
將3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1.50g，9.25mmol)之乙酸溶液 (15ml)冷卻至0℃，加入NIS(2.08g，9.25mmol)，升溫至室溫後攪拌20小時。之後，於室溫追加NIS(1.04g，4.62mmol)，進行70小時攪拌。於反應混合液中加水，將沉澱物過濾後，依序以5%硫代硫酸鈉水溶液、10%碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，獲得標題化合物(2.36g，89%)無色固體。
LCMS：m/z 289[M+H]+
HPLC保持時間：0.70分鐘(分析條件A)
[實施例606] 化合物m2 6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈
於5-碘-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(化合物m1,1.29g，4.49mmol)之DMF溶液(13ml)中，加入氰化銅(I)(805mg，8.99mmol)，於130-150℃進行4小時攪拌。冷卻至室溫後，將不溶物以矽藻土過濾餾去，以乙酸乙酯洗滌。於濾液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，進行萃取，以水、飽和食鹽水洗滌後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/二氯甲烷)精製，獲得標題化合物(840mg，quant.)淡褐色固體。
LCMS：m/z 188[M+H]+
HPLC保持時間：0.50分鐘(分析條件A)
[實施例607] 化合物m3 6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-羧酸甲酯
於6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈(化合物m2,840mg，4.49mmol)之MeOH溶液(10ml)中，於室溫加入硫酸(1ml)，照射微波並於140-150℃進行30分鐘攪拌。冷卻至室溫後，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和，於反應混合液中加入乙酸乙酯。水以飽和食鹽水洗滌後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/二氯甲烷)精製，獲得標題化合物(483mg，49%)淡黃色固體。
LCMS：m/z 221[M+H]+
HPLC保持時間：0.55分鐘(分析條件A)
[實施例608] 化合物m4 6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-羧酸
以與化合物b8相同之條件，從6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶 -3-羧酸甲酯(化合物m3)合成標題化合物。
[實施例609] 化合物M-1 6-胺基-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-羧醯胺
以與化合物bb10相同之條件，從(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲烷胺鹽酸鹽(化合物a3)合成標題化合物。惟4-[[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]哌嗪-1-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酸(化合物b3)替換為使用6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-羧酸(化合物m4)。
LCMS：m/z 422[M+H]+
HPLC保持時間：0.64分鐘(分析條件A)
[實施例610] 化合物M-2 N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-2-甲基-5-(三氟甲基)-1,3-噁唑-4-羧醯胺
以與化合物A-5相同之條件，從(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲烷胺鹽酸鹽(化合物a3)合成標題化合物。惟3-(三氟甲基)苯甲酸替換為使用2-甲基-5-(三氟甲基)-1,3-噁唑-4-羧酸。
LCMS：m/z 411[M+H]+
HPLC保持時間：0.81分鐘(分析條件A)
[實施例611] 化合物N-1 N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-羧醯胺
以與化合物bb10相同之條件，從(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲烷胺鹽酸鹽(化合物a3)合成標題化合物。惟4-[[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]哌嗪-1-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酸(化合物b3)替換為使用6-(三氟甲基)吡啶-2-羧酸。
LCMS：m/z 407[M+H]+
HPLC保持時間：0.78分鐘(分析條件A)
[實施例612] 化合物N-2 N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-羧醯胺
以與化合物bb10相同之條件，從(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲烷胺鹽酸鹽(化合物a3)合成標題化合物。惟4-[[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]哌嗪-1-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酸(化合物b3)替換為使用2-(三氟甲基)吡啶-4-羧酸。
LCMS：m/z 407[M+H]+
HPLC保持時間：0.73分鐘(分析條件A)
[實施例613] 化合物N-3 N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-羧醯胺
以與化合物bb10相同之條件，從(5-氯-2-乙基磺醯基苯基) 甲烷胺鹽酸鹽(化合物a3)合成標題化合物。惟4-[[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]哌嗪-1-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酸(化合物b3)替換為使用4-(三氟甲基)吡啶-2-羧酸。
LCMS：m/z 407[M+H]+
HPLC保持時間：0.81分鐘(分析條件A)
[實施例614] 化合物N-4 N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-1-苯基-5-吡咯-1-基吡唑-4-羧醯胺
以與化合物A-21相同之條件，從(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲烷胺鹽酸鹽(化合物a3)合成標題化合物。惟3-(三氟甲基)苯甲酸替換為使用1-苯基-5-吡咯-1-基吡唑-4-羧酸，溶劑從二氯甲烷替換為使用DMF。
LCMS：m/z 469[M+H]+
HPLC保持時間：0.83分鐘(分析條件F)
[實施例615] 化合物N-5 N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-3,5-雙(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物A-21相同之條件，從(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲烷胺鹽酸鹽(化合物a3)合成標題化合物。惟3-(三氟甲基)苯甲酸替換為使用3,5-雙(三氟甲基)苯甲酸。
LCMS：m/z 474[M+H]+
HPLC保持時間：0.93分鐘(分析條件F)
[實施例616] 化合物N-6 4-胺基-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物A-21相同之條件，從(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲烷胺鹽酸鹽(化合物a3)合成標題化合物。惟3-(三氟甲基)苯甲酸替換為使用4-胺基-3-(三氟甲基)苯甲酸。
LCMS：m/z 421[M+H]+
HPLC保持時間：0.73分鐘(分析條件F)
[實施例617] 化合物n1 2-乙基磺醯基-5-(三氟甲基)苯胺
以與化合物a4相同之條件，從2-胺基-4-(三氟甲基)苯硫醇鹽酸鹽合成標題化合物。
[實施例618] 化合物n2 [2-乙基磺醯基-5-(三氟甲基)苯基]聯胺
以與化合物a5相同之條件，從2-乙基磺醯基-5-(三氟甲基)苯胺(化合物n1)合成標題化合物。
[實施例619] 化合物n3 3-氯-N’-[2-乙基磺醯基-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)苯并醯肼
以與化合物A-1相同之條件，從[2-乙基磺醯基-5-(三氟甲基)苯基]聯胺(化合物n2)合成標題化合物。惟3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸替換為使用3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸。
[實施例620] 化合物N-7 3-氯-N’-[2-乙基磺醯基-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)苯并醯肼
以與化合物A-2相同之條件，從3-氯-N’-[2-乙基磺醯基-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)苯并醯肼(化合物n3)合成標題化合物。
LCMS：m/z 475[M+H]+
HPLC保持時間：0.97分鐘(分析條件F)
[實施例621] 化合物n4 5-乙氧基-2-甲基-1,3-苯并噻唑
以與化合物a4相同之條件，從2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-醇合成標題化合物。
[實施例622] 化合物n5 2-胺基-4-乙氧基苯硫醇
於5-乙氧基-2-甲基-1,3-苯并噻唑(化合物n4，858mg，4.44mmol)中，於氮氣環境中於室溫加入30%wt氫氧化鈉水溶液(13ml)與乙二醇(13ml)，將此反應懸浮混合液於加熱回流下進行5.5小時攪拌。冷卻至室溫後，以二乙醚洗滌3次(20mlx3)，將水層冷卻至0℃後，加入36%鹽酸水溶液，調整為pH2或3，並以二乙醚萃取。將合併的有機層以飽和食鹽水、水依序洗滌並將有機層以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮而獲得標題化合物粗產物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.28(1H，d，J=7.9Hz)，6.24-6.29(2H，m)，4.29(2H，brs)，3.97(2H，q，J=6.9Hz)， 2.76(1H，s)，1.38(3H，t，J=6.9Hz).
[實施例623] 化合物N-8 3-氯-N’-(5-乙氧基-2-乙基磺醯基苯基)-5-(三氟甲基)苯并醯肼
以與化合物n1、n2、n3、N-7相同之條件，從2-胺基-4-乙氧基苯硫醇(化合物n5)合成標題化合物。
LCMS：m/z 451[M+H]+
HPLC保持時間：0.93分鐘(分析條件F)
[實施例624] 化合物n6 N-[(3R)-1-[[4-[(3,5-二氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯啶-3-基]-N-甲基胺甲酸第三丁酯
以與化合物bb10相同之條件，從(3,5-二氯-2-乙基磺醯基苯基)甲烷胺(化合物bb9)合成標題化合物。惟4-[[4-[(2-甲基丙 烷-2-基)氧羰基]哌嗪-1-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酸(化合物b3)替換為使用4-[[(3R)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]吡咯啶-1-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酸(化合物b11)。
[實施例625] 化合物N-9 N-[(3,5-二氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-[[(3R)-3-(甲胺基)吡咯啶-1-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物B-57相同之條件，從N-[(3R)-1-[[4-[(3,5-二氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯啶-3-基]-N-甲基胺甲酸第三丁酯(化合物n6)合成標題化合物。
LCMS：m/z 552[M+H]+
HPLC保持時間：0.49分鐘(分析條件A)
[實施例626] 化合物n7 4-氯-2-碘-6-甲基苯胺
於4-氯-2-甲基苯胺(1.69g、12.0mmol)之DMF溶液(27ml)中，加入NIS(2.95g、13.1mmol)，於氮氣環境中於室溫進行1.5小時攪拌。加入NIS(738mg、3.28mmol)再進行1.5小時攪拌。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取後，將有機層以飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(1.51g，47%)淡茶色固體。
LCMS：m/z 268[M+H]+
HPLC保持時間：2.68分鐘(分析條件D)
[實施例627] 化合物n8 2-胺基-5-氯-3-甲基苄腈
以與化合物dd48相同之條件，從4-氯-2-碘-6-甲基苯胺(化合物n7)合成標題化合物。惟溫度於140-150℃進行。
[實施例628] 化合物n9 5-氯-2-碘-3-甲基苄腈
以與化合物dd49相同之條件，從2-胺基-5-氯-3-甲基苄腈(化合物n8)合成標題化合物。
[實施例629] 化合物n10 5-氯-2-乙基磺醯基-3-甲基苄腈
以與化合物dd42相同之條件，從5-氯-2-碘-3-甲基苄腈(化合物n9)合成標題化合物。惟溫度於80℃進行。
[實施例630] 化合物n11 (5-氯-2-乙基磺醯基-3-甲基苯基)甲烷胺2,2,2-三氟乙酸鹽
於氫化鋁鋰(27.5mg、0.579mmol)之THF溶液(4.5ml)中，於冰冷下加入5-氯-2-乙基磺醯基-3-甲基苄腈(化合物n10、95.4mg、0.450mmol)之THF溶液(2ml)，於氮氣環境中回到室溫，進行5小時攪拌。冰冷下再加入氫化鋁鋰(35.8mg、 0.754mmol)，於氮氣環境中回到室溫，進行2.5小時攪拌。冰冷下於反應懸浮液加入水(25μl)、5N氫氧化鈉水溶液(25μl)、THF(600μl)、及水(60μl)，攪拌30分鐘後，將不溶物以矽藻土過濾濾去，以THF洗滌。將濾液減壓濃縮，將獲得之殘渣以製備型HPLC(水/乙腈、0.05%TFA)精製，獲得標題化合物(69.3mg，47%)無色固體。
LCMS：m/z 216[M+H]+
HPLC保持時間：0.44分鐘(分析條件F)
[實施例631] 化合物n12 (5-氯-2-乙基磺醯基-3-甲基苯基)甲烷胺鹽酸鹽
以與化合物dd45相同之條件，從(5-氯-2-乙基磺醯基-3-甲基苯基)甲烷胺2,2,2-三氟乙酸鹽(化合物n11)合成標題化合物。
[實施例632] 化合物N-10 N-[(5-氯-2-乙基磺醯基-3-甲基苯基)甲基]-4-[[(3S)-3-(甲胺基)哌啶-1-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物n6、N-9相同之條件，從(5-氯-2-乙基磺醯基-3-甲基苯基)甲烷胺鹽酸鹽(化合物n12)合成標題化合物。惟化合物n6之條件中，4-[[(3R)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]吡咯啶-1-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酸(化合物b11)替換為使用4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]哌啶-1-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酸(化合物b17)。
LCMS：m/z 546[M+H]+
HPLC保持時間：0.56分鐘(分析條件F)
[實施例633] 化合物N-11 3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基-3-甲基苯基)甲基]-4-[[(3S)-3-(甲胺基)哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物n6、N-9相同之條件，從(5-氯-2-乙基磺醯基-3-甲基苯基)甲烷胺鹽酸鹽(化合物n12)合成標題化合物。惟化合物n6之條件中，4-[[(3R)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]吡咯啶-1-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酸(化合物b11)替換 為使用3-氯-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物dd34)。
LCMS：m/z 580[M+H]+
HPLC保持時間：0.60分鐘(分析條件F)
[實施例634] 化合物n13 N-[3-[4-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-3-側氧基丙基]胺甲酸第三丁酯
以與化合物DD-1相同之條件，從3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物D-1)合成標題化合物。惟1H-吡咯-2-羧酸替換為使用3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰胺基]丙酸，HBTU替換為使用HATU。
[實施例635] 化合物N-12 4-[[4-(3-胺基丙醯基)哌嗪-1-基]甲基]-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物DD-62相同之條件，從N-[3-[4-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-3-側氧基丙基]胺甲酸第三丁酯(化合物n13)合成標題化合物。
LCMS：m/z 609[M+H]+
HPLC保持時間：0.48分鐘(分析條件A)
[實施例636] 化合物N-13 3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-[[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物n13、N-12相同之條件，從3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物D-1)合成標題化合物。惟化合物n13之條件中，3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰胺基]丙酸替換為使用1-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]哌啶-4-羧酸。
LCMS：m/z 649[M+H]+
HPLC保持時間：0.50分鐘(分析條件A)
[實施例637] 化合物N-14 3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-[[4-[(3R)-吡咯啶-3-羰基]哌嗪-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物n13、N-12相同之條件，從3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物D-1)合成標題化合物。惟化合物n13之條件中，3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰胺基]丙酸替換為使用(3R)-1-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]吡咯啶-3-羧酸。
LCMS：m/z 635[M+H]+
HPLC保持時間：0.52分鐘(分析條件A)
[實施例638] 化合物n14 N-[2-[4-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]乙基]胺甲酸第三丁酯
以與化合物H-5相同之條件，從3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物D-1)合成標題化合物。惟碘化乙烷替換為使用N-(2-溴乙基)胺甲酸第三丁酯，並添加TEA而進行。
[實施例639] 化合物N-15 4-[[4-(2-胺基乙基)哌嗪-1-基]甲基]-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物B-1為同樣條件，從N-[2-[4-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1.-基]乙基]胺甲酸第三丁酯(化合物n14)合成標題化合物。
LCMS：m/z 581[M+H]+
HPLC保持時間：0.44分鐘(分析條件F)
[實施例640] 化合物N-16 3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-[[(3S)-3-(甲基胺磺醯基胺基)吡咯啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物DD-58相同之條件，從4-[[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]甲基]-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物DD-55)合成標題化合物。
LCMS：m/z 631[M+H]+
HPLC保持時間：0.53分鐘(分析條件F)
[實施例641] 化合物N-17 3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-[[(3S)-3-(丙烷-2-基胺基)吡咯啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物B-3為同樣條件，從4-[[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]甲基]-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物DD-55)合成標題化合物。惟反應溶劑，從THF替換為使用MeOH。
LCMS：m/z 580[M+H]+
HPLC保持時間：0.55分鐘(分析條件F)
[實施例642] 化合物N-18 3-溴-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-[[(3R)-3-(甲基胺磺醯基胺基)吡咯啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物DD-58相同之條件，從4-[[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]甲基]-3-溴-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物E-2)合成標題化合物。
LCMS：m/z 675[M+H]+
HPLC保持時間：0.54分鐘(分析條件F)
[實施例643] 化合物N-19 3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-[[(3S)-3-(環丁胺基)哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物DD-28相同之條件，從4-[[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]甲基]-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物D-18)合成標題化合物。惟3-丙內酯替換為使用環丁酮。
LCMS：m/z 606[M+H]+
HPLC保持時間：0.61分鐘(分析條件F)
[實施例644] 化合物n15 N-[(3S)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-基]-N-[2-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]乙基]胺甲酸第三丁酯
以與化合物dd17相同之條件，從4-(溴甲基)-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物dd16)合成標題化合物。惟N-[2-[[(3S)-哌啶-3-基]胺磺醯基]乙基]胺甲酸第三丁酯替換為使用N-甲基-N-[2-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基-[(3S)-哌啶-3-基]胺基]乙基]胺甲酸第三丁酯。
[實施例645] 化合物N-20 3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-[[(3S)-3-[2-(甲胺基)乙胺基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物B-1為同樣條件，從N-[(3S)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-基]-N-[2-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]乙基]胺甲酸第三丁酯(化合物n15)合成標題化合物。
LCMS：m/z 609[M+H]+
HPLC保持時間：0.46分鐘(分析條件F)
[實施例646] 化合物N-21 4-[[(3S)-3-(3-胺基丙基)哌啶-1-基]甲基]-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物n15、N-20相同之條件，從4-(溴甲基)-3-氯 -N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物dd16)合成標題化合物。惟化合物n15之條件中，N-甲基-N-[2-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基-[(3S)-哌啶-3-基]胺基]乙基]胺甲酸第三丁酯替換為使用N-[3-[(3R)-哌啶-3-基]丙基]胺甲酸第三丁酯。
LCMS：m/z 594[M+H]+
HPLC保持時間：0.43分鐘(分析條件F)
[實施例647] 化合物n16 5-氯-2-環戊基磺醯基苄腈
以與化合物a1相同之條件，從5-氯-2-氟苄腈合成標題化合物。惟乙烷硫醇替換為使用環戊烷硫醇。
[實施例648] 化合物n17 (5-氯-2-環戊基磺醯基苯基)甲烷胺
以與化合物a2相同之條件，從5-氯-2-環戊基磺醯基苄腈(化合物n16)合成標題化合物。
[實施例649] 化合物n18 (5-氯-2-環戊基磺醯基苯基)甲烷胺鹽酸鹽
以與化合物a3相同之條件，從(5-氯-2-環戊基磺醯基苯基)甲烷胺(化合物n17)合成標題化合物。
[實施例650] 化合物n19 N-[(3S)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-環戊基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-基]-N-甲基胺甲酸第三丁酯
以與化合物A-14為同樣條件，從(5-氯-2-環戊基磺醯基苯基)甲烷胺鹽酸鹽(化合物n18)合成標題化合物。惟4-溴-3-三氟甲基-苯甲酸替換為使用3-氯-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物dd34)。
[實施例651] 化合物N-22 3-氯-N-[(5-氯-2-環戊基磺醯基苯基)甲基]-4-[[(3S)-3-(甲胺基)哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物B-1為同樣條件，從N-[(3S)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-環戊基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-基]-N-甲基胺甲酸第三丁酯(化合物n19)合成標題化合物。
LCMS：m/z 606[M+H]+
HPLC保持時間：0.64分鐘(分析條件F)
[實施例652]
以與化合物B-2為同樣條件，從4-[(4-胺基哌啶-1-基)甲基]-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲 醯胺(化合物DD-61)合成化合物N-23及N-24。
化合物N-23 3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-[[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
LCMS：m/z 580[M+H]+
HPLC保持時間：0.46分鐘(分析條件A)
化合物N-24 1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-N,N-二甲基哌啶-4-氧化胺
LCMS：m/z 596[M+H]+
HPLC保持時間：0.49分鐘(分析條件A)
[實施例653] 化合物n20 (3S)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-羧酸乙酯
以與化合物b32相同之條件，從3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-甲醯基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物dd23)合成標題化合物。惟N-[[(2S)-吡咯啶-2-基]甲基]胺甲酸第三丁酯替換為使用(3S)-哌啶-3-羧酸乙酯，溶劑從THF替換為使用氯仿。
[實施例654] 化合物N-25 (3S)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-羧酸
以與化合物b8相同之條件，從(3S)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-羧酸乙酯(化合物n20)合成標題化合物。
LCMS：m/z 581[M+H]+
HPLC保持時間：0.55分鐘(分析條件F)
[實施例655] 化合物N-26 (3S)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-N,N-二甲基哌啶-3-羧醯胺
於(3S)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-羧酸(化合物N-25，60mg，0.102mmol)、HATU(51mg，0.134mmol)之乙腈溶液(1ml)中，加入N,N-二甲胺(57μl，0.114mmol)、DIPEA(36μl，0.206mmol)，於室溫攪拌30分鐘。將反應混合液減壓濃縮，將獲得之殘渣以胺基矽膠管柱層析(DCM/正己烷)精製，獲得標題化合物(49mg，79%)無色固體。
LCMS：m/z 608[M+H]+
HPLC保持時間：0.52分鐘(分析條件F)
[實施例656] 化合物N-27 (3S)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-N-甲基哌啶-3-羧醯胺
以與化合物N-26相同之條件，從(3S)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-羧酸(化合物N-25)合成標題化合物。惟N,N-二甲胺替換為使用甲烷胺鹽酸鹽。
LCMS：m/z 594[M+H]+
HPLC保持時間：0.52分鐘(分析條件F)
[實施例657] 化合物N-28 (3S)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-N-[2-(二甲胺基)乙基]哌啶-3-羧醯胺
以與化合物N-26相同之條件，從(3S)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-羧酸(化合物N-25)合成標題化合物。惟N,N-二甲胺替換為使用N’,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺。
LCMS：m/z 651[M+H]+
HPLC保持時間：0.42分鐘(分析條件F)
[實施例658] 化合物n21 4-[[(3S)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-羰基]胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
以與化合物N-26相同之條件，從(3S)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-羧酸(化合物N-25)合成標題化合物。惟N,N-二甲胺替換為使用4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯。
[實施例659] 化合物N-29 (3S)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-N-哌啶-4-基哌啶-3-羧醯胺
以與化合物B-1為同樣條件，從4-[[(3S)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-羰基]胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(化合物n21)合成標題化合物。
LCMS：m/z 663[M+H]+
HPLC保持時間：0.42分鐘(分析條件F)
[實施例660] 化合物o1 5-氯-2-乙基磺醯基苯胺
以與化合物a4相同之條件，從2-胺基-4-氯苯硫醇合成標題化合物。
[實施例661] 化合物o2 5-氯-2-乙基磺醯基苯胺
以與化合物A-2相同之條件，從5-氯-2-乙基磺醯基苯胺(化合物o1)合成標題化合物。
[實施例662] 化合物o3 (5-氯-2-乙基磺醯基苯基)聯胺
以與化合物a5相同之條件，從5-氯-2-乙基磺醯基苯胺(化合物o2)合成標題化合物。
[實施例663] 化合物O-1 N’-(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)-2-苯基-5-(三氟甲基)-1,3-噁唑-4-碳醯肼
以與化合物A-14為同樣條件，從(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)聯胺(化合物o3)合成標題化合物。惟4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸替換為使用2-苯基-5-(三氟甲基)-1,3-噁唑-4-羧酸。
LCMS：m/z 474[M+H]+
HPLC保持時間：0.96分鐘(分析條件F)
[實施例664] 化合物o4 1,2-二氯-4-乙基磺醯基-5-硝基苯
以與化合物a1相同之條件，從1,2-二氯-4-氟-5-硝基苯合成標題化合物。惟碳酸鉀替換為使用三乙胺。
[實施例665] 化合物o5 4,5-二氯-2-乙基磺醯基苯胺
以與化合物f4相同之條件，從1,2-二氯-4-乙基磺醯基-5-硝基苯(化合物o4)合成標題化合物。惟溶劑從2-丙醇替換為使用乙醇，溫度於80℃進行。
[實施例666] 化合物o6 (4,5-二氯-2-乙基磺醯基苯基)聯胺
以與化合物a5相同之條件，從4,5-二氯-2-乙基磺醯基苯胺(化合物o5)合成標題化合物。
[實施例667] 化合物o7 3-氯-N’-(4,5-二氯-2-乙基磺醯基苯基)-5-(三氟甲基)苯并醯肼
以與化合物A-1相同之條件，從(4,5-二氯-2-乙基磺醯基苯基)聯胺(化合物o6)合成標題化合物。惟3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸替換為使用3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸。
[實施例668] 化合物O-2 3-氯-N’-(4,5-二氯-2-乙基磺醯基苯基)-5-(三氟甲基)苯并醯肼
以與化合物A-2相同之條件，從3-氯-N’-(4,5-二氯-2-乙基磺醯基苯基)-5-(三氟甲基)苯并醯肼(化合物o7)合成標題化合物。
LCMS：m/z 475[M+H]+
HPLC保持時間：0.97分鐘(分析條件F)
[實施例669] 化合物o8 3-胺基-4-乙基磺醯基苄腈
於3-胺基-4-氯苄腈(1.96g、12.85mmol)之DMF溶液(12ml)中，加入乙烷硫醇鈉鹽(1.62g、19.27mmol)，使用微波反應裝置於80℃進行50分鐘攪拌。將反應溶液冷卻至室溫後，以EtOAc(250ml)稀釋。將獲得之溶液以13%食鹽水(100ml，3次)洗滌後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮，將獲得之殘渣以胺基矽膠管柱層析(EtOAc/正己烷)精製，獲得標題化合物(2.13g，93%)淡黃色固體。
LCMS：m/z 179[M+H]+
HPLC保持時間：2.00分鐘(分析條件D)
[實施例670] 化合物O-3 3-氯-N’-(5-氰基-2-乙基磺醯基苯基)-5-(三氟甲基)苯并醯肼
以與化合物o6，o7，O-2相同之條件，從3-胺基-4-乙基磺醯基苄腈(化合物o8)合成標題化合物。惟化合物O-2 反應條件中，係添加THF而進行。
LCMS：m/z 432[M+H]+
HPLC保持時間：0.85分鐘(分析條件F)
[實施例671] 化合物o9 4-乙基磺醯基-3-甲基苄腈
以與化合物a1相同之條件，從4-氟-3-甲基苄腈合成標題化合物。
[實施例672] 化合物o10 4-乙基磺醯基-3-甲基苄腈
以與化合物A-2相同之條件，從4-乙基磺醯基-3-甲基苄 腈(化合物o9)合成標題化合物。
[實施例673] 化合物o11 3-(溴甲基)-4-乙基磺醯基苄腈
以與化合物b6相同之條件，從4-乙基磺醯基-3-甲基苄腈(化合物o10)合成標題化合物。
[實施例674] 化合物o12 3-(胺基甲基)-4-乙基磺醯基苄腈
以與化合物bb9相同之條件，從3-(溴甲基)-4-乙基磺醯基苄腈(化合物o11)合成標題化合物。
[實施例675] 化合物O-4 3-氯-N-[(5-氰基-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物bb10相同之條件，從3-(胺基甲基)-4-乙基磺醯基苄腈(化合物o12)合成標題化合物。惟4-[[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]哌嗪-1-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酸(化合物b3)替換為使用3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸。
LCMS：m/z 431[M+H]+
HPLC保持時間：0.84分鐘(分析條件F)
[實施例676] 化合物o13 N-[(5-氯-2-苯基磺醯基苯基)甲基]胺甲酸第三丁酯
於(5-氯-2-苯基磺醯基苯基)甲烷胺(化合物dd39、435mg、1.74mmol)之THF溶液(17ml)中，加入Boc2O(454mg、2.08mmol)及TEA(483μl，3.48mmol)，於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物減壓濃縮，將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷) 精製，獲得標題化合物(510mg，84%)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.17-7.42(8H，m)，4.91(1H，brs)，4.39(2H，d，J=4.5Hz)，1.44(9H，s).
[實施例677] 化合物o14 (5-氯-2-苯基磺醯基苯基)甲烷胺鹽酸鹽
以與化合物B-57相同之條件，從N-[(5-氯-2-苯基磺醯基苯基)甲基]胺甲酸第三丁酯(化合物o13)合成標題化合物。惟溫度係於40℃進行。
[實施例678] 化合物O-5 3-氯-N-[(5-氯-2-苯基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物bb10相同之條件，從(5-氯-2-苯基磺醯基苯基) 甲烷胺鹽酸鹽(化合物o14)合成標題化合物。惟4-[[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]哌嗪-1-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酸(化合物b3)替換為使用3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸。
LCMS：m/z 456[M+H]+
HPLC保持時間：1.09分鐘(分析條件F)
[實施例679] 化合物O-6 N-[[2-(苯亞磺醯基)-5-氯苯基]甲基]-3-氯-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
於3-氯-N-[(5-氯-2-苯基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物O-5、47mg、0.10mmol)之EtOAc溶液(2ml)中，於冰冷下加入m-CPBA(6.9mg、0.031mmol)，2小時後再加入m-CPBA(6.9mg、0.031mmol)。2小時後再次加入m-CPBA(8.1mg、0.036mmol)，於冰冷下進行2小時攪拌。經反應混合物通入胺基矽膠後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)精製，獲得標題化合物(28mg，59%)。
LCMS：m/z 472[M+H]+
HPLC保持時間：0.92分鐘(分析條件F)
[實施例680] 化合物o15 N-[2-[[(3S)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-羰基]胺基]乙基]-N-甲基胺甲酸第三丁酯
以與化合物N-26相同之條件，從(3S)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-羧酸(化合物N-25)合成標題化合物。惟N,N-二甲胺替換為使用N-(2-胺基乙基)-N-甲基胺甲酸第三丁酯。
[實施例681] 化合物O-7 (3S)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-N-[2-(甲胺基)乙基]哌啶-3-羧醯胺
以與化合物B-1為同樣條件，從N-[2-[[(3S)-1-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-羰基]胺基]乙基]-N-甲基胺甲酸第三丁酯(化合物o15)合成標題化合物。
LCMS：m/z 637[M+H]+
HPLC保持時間：0.41分鐘(分析條件F)
[實施例682] 化合物o16 4-[(2-二苯甲基-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-8-基)甲基]-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物g3相同之條件，從(4-(溴甲基)-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物dd16)合成標題化合物。惟哌嗪-1-羧酸第三丁酯替換為使用2-二苯甲基-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷，並添加DIPEA。又，溶劑係將THF替換為使用DMF。
[實施例683] 化合物O-8 3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-(5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-8-基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
於4-[(2-二苯甲基-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-8-基)甲基]-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物o16、18mg、0.025mmol)之DCM溶液(2ml)中，加入氯甲酸1-氯乙酯(3.2μl、0.029mol)，於室溫攪拌27小時。再於反應溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(1.6μl、0.015mol)，於室溫進行22小時攪拌。將反應溶液減壓濃縮，將獲得之殘渣以甲醇(2ml)稀釋。將獲得之溶液於加熱回流下進行1小時攪拌。將反應溶液減壓濃縮，並將獲得之殘渣以製備型HPLC(水/乙腈、0.05%TFA)精製，獲得標題化合物(9mg，66%)無色固體。
LCMS：m/z 580[M+H]+
HPLC保持時間：0.57分鐘(分析條件F)
[實施例684] 化合物P-1 N’-(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)-2-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-4-碳醯肼
以與化合物A-14為同樣條件，從(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)聯胺(化合物o3)合成標題化合物。惟羧酸係將4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸替換為使用2-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-4-羧酸。
LCMS：m/z 370[M+H]+
HPLC保持時間：0.50分鐘(分析條件A)
[實施例685] 化合物p1 5-碘-3-(三氟甲基)-1H-吡啶-2-酮
以與化合物n7相同之條件，從3-(三氟甲基)-1H-吡啶-2-酮合成標題化合物。惟係添加碳酸鉀而進行。
[實施例686] 化合物p2 6-側氧基-5-(三氟甲基)-1H-吡啶-3-甲腈
以與化合物m2相同之條件，從5-碘-3-(三氟甲基)-1H-吡 啶-2-酮(化合物p1)合成標題化合物。
[實施例687] 化合物p3 6-側氧基-5-(三氟甲基)-1H-吡啶-3-羧酸甲酯
以與化合物m3相同之條件，從6-側氧基-5-(三氟甲基)-1H-吡啶-3-甲腈(化合物p2)合成標題化合物。
[實施例688] 化合物p4 6-側氧基-5-(三氟甲基)-1H-吡啶-3-羧酸
以與化合物b8相同之條件，從6-側氧基-5-(三氟甲基)-1H-吡啶-3-羧酸甲酯(化合物p3)合成標題化合物。惟溶劑係將EtOH替換為使用MeOH。
[實施例689] 化合物P-2 N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1H-吡啶-3-羧醯胺
以與化合物bb10相同之條件，從5-氯-2-乙烷磺醯基-苄胺鹽酸鹽(化合物a3)合成標題化合物。惟羧酸係將4-[[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]哌嗪-1-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酸(化合物b3)替換為使用6-側氧基-5-(三氟甲基)-1H-吡啶-3-羧酸(化合物p4)。
LCMS：m/z 423[M+H]+
HPLC保持時間：0.59分鐘(分析條件A)
[實施例690] 化合物p5 N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]胺甲酸第三丁酯
以與化合物o15相同之條件，從(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲烷胺(化合物a2)合成標題化合物。
[實施例691] 化合物p6 (5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲烷胺鹽酸鹽
以與化合物B-57相同之條件，從(N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]胺甲酸第三丁酯(化合物p5)合成標題化合物。惟溫度於40℃進行。
[實施例692] 化合物p7 3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物bb10相同之條件，從(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲烷胺鹽酸鹽(化合物p6)合成標題化合物。惟羧酸係將4-[[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]哌嗪-1-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酸(化合物b3)替換為使用3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸。
[實施例693] 化合物P-3 3-氯-N-[(5-氯-2-乙基亞磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物O-6相同之條件，從3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物p7)合成標題化合物。
LCMS：m/z 424[M+H]+
HPLC保持時間：0.82分鐘(分析條件F)
[實施例694] 化合物p8 3-乙基磺醯基吡啶-4-甲腈
以與化合物a6相同之條件，從3-氯吡啶-4-甲腈合成標題化合物。惟添加碳酸鉀，且溫度於室溫進行。
[實施例695] 化合物p9 (3-乙基磺醯基吡啶-4-基)甲烷胺
於3-乙基磺醯基吡啶-4-甲腈(化合物p8、82mg、0.5mmol)之甲醇溶液(10ml)中，加入2M氨甲醇溶液(1ml)及50%倫尼鎳 懸浮水溶液(1ml)，於氫氣環境，於室溫進行4小時攪拌。將不溶物以矽藻土過濾除去，以甲醇洗滌。合併濾液及洗滌液，並將減壓濃縮獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)精製，獲得標題化合物(66mg，80%)黃色油狀物質。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.51(1H，s)，8.43(1H，d，J=3.6Hz)，7.32(1H，d，J=3.6Hz)，3.95(2H，s)，2.99(2H，q，J=5.4Hz)，1.34(3H，t，J=5.4Hz).
[實施例696] 化合物p10 3-氯-N-[(3-乙基磺醯基吡啶-4-基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物bb10相同之條件，從(3-乙基磺醯基吡啶-4-基)甲烷胺(化合物p9)合成標題化合物。惟羧酸從4-[[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]哌嗪-1-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酸(化合物b3)替換為使用3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸。
[實施例697] 化合物P-4 3-氯-N-[(3-乙基磺醯基吡啶-4-基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物A-2相同之條件，從3-氯-N-[(3-乙基磺醯基吡啶-4-基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物p10)合成標題化合物。惟溶劑係將DCM替換為使用EtOAc，溫度於-20度至0度進行。
LCMS：m/z 407[M+H]+
HPLC保持時間：0.74分鐘(分析條件F)
[實施例698] 化合物p11 2-乙基磺醯基-5-甲基苄腈
以與化合物a1相同之條件，從2-氟-5-甲基苄腈合成標題化合物。
[實施例699] 化合物p12 (2-乙基磺醯基-5-甲基苯基)甲烷胺
以與化合物a2相同之條件，從2-乙基磺醯基-5-甲基苄腈(化合物p11)合成標題化合物。
[實施例700] 化合物p13 (2-乙基磺醯基-5-甲基苯基)甲烷胺鹽酸鹽
以與化合物dd45相同之條件，從(2-乙基磺醯基-5-甲基苯基)甲烷胺(化合物p12)合成標題化合物。
[實施例701] 化合物p14 N-[(3S)-1-[[2-氯-4-[(2-乙基磺醯基-5-甲基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-基]-N-甲基胺甲酸第三丁酯
以與化合物bb10相同之條件，從(2-乙基磺醯基-5-甲基苯基)甲烷胺鹽酸鹽(化合物p13)合成標題化合物。惟羧酸係將4-[[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]哌嗪-1-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酸(化合物b3)替換為使用3-氯-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基 丙烷-2-基)氧羰基]胺基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物dd34)。
[實施例702] 化合物P-5 3-氯-N-[(2-乙基磺醯基-5-甲基苯基)甲基]-4-[[(3S)-3-(甲胺基)哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物B-57相同之條件，從N-[(3S)-1-[[2-氯-4-[(2-乙基磺醯基-5-甲基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-基]-N-甲基胺甲酸第三丁酯(化合物p14)合成標題化合物。
LCMS：m/z 546[M+H]+
HPLC保持時間：0.54分鐘(分析條件F)
[實施例703] 化合物P-6 N’-(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-碳醯肼
以與化合物A-14為同樣條件，從(5-氯-2-乙基磺醯基苯基) 聯胺(化合物o3)合成標題化合物。惟羧酸係將4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸替換為使用3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸。
LCMS：m/z 397[M+H]+
HPLC保持時間：0.65分鐘(分析條件F)
[實施例704] 化合物P-8 N’-(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)-2-乙基-4-甲基-1,3-噁唑-5-碳醯肼
以與化合物A-14為同樣條件，從(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)聯胺(化合物o3)合成標題化合物。惟羧酸係將4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸替換為使用2-乙基-4-甲基-1,3-噁唑-5-羧酸。
LCMS：m/z 372[M+H]+
HPLC保持時間：0.69分鐘(分析條件F)
[實施例705] 化合物p15 2-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-8-羧酸第三丁酯
以與化合物dd17相同之條件，從4-(溴甲基)-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物dd16)合成標題化合物。惟N-[2-[[(3S)-哌啶-3-基]胺磺醯基]乙基]胺甲酸第三丁酯替換為使用5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-8-羧酸第三丁酯、碳酸鉀替換為使用DIPEA，溫度於80℃進行。
[實施例706] 化合物P-9 3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-(5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物B-1為同樣條件，從2-[[2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-8-羧酸第三丁酯(化合物p15)合成標題化合物。
LCMS：m/z 580[M+H]+
HPLC保持時間：0.45分鐘(分析條件F)
[實施例707] 化合物P-10 3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-(1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-8-基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物p15、P-9相同之條件，從4-(溴甲基)-3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物dd16)合成標題化合物。惟化合物p15之條件中，5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-8-羧酸第三丁酯替換為使用1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-1-羧酸第三丁酯。
LCMS：m/z 606[M+H]+
HPLC保持時間：0.59分鐘(分析條件F)
[實施例708] 化合物p16 1-乙基磺醯基吡咯-2-甲腈
於1H-吡咯-2-甲腈(500mg，5.43mmol)及TEA(1.51ml，10.9mmol)之THF(5ml)與DCM(5ml)之混合溶液中，加入乙烷磺醯氯(0.98g，7.60mmol)，攪拌3小時。於反應混合物中加入飽和氯化鈉水溶液，以DCM萃取後，將有機層以無水硫酸鈉 乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)精製，獲得標題化合物(694mg，69%)無色油狀物。
LCMS：m/z 185[M+H]+
HPLC保持時間：0.55分鐘(分析條件A)
[實施例709] 化合物p17 N-[(1-乙基磺醯基吡咯-2-基)甲基]胺甲酸第三丁酯
將1-乙基磺醯基吡咯-2-甲腈(化合物p16，686mg，3.72mmol)、Boc2O(1.71ml，7.44mmol)及氯化鎳(II)六水合物(221mg，0.93mmol)之甲醇溶液(15ml)冷卻至0℃的狀態，分5次費時5分鐘添加氫化硼鈉(1.13g，29.8mmol)，維持0℃進行1小時攪拌。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)精製，獲得標題化合物(629mg，59%)無色固體。
LCMS：m/z 172[M-Boc-NH2]+
HPLC保持時間：0.72分鐘(分析條件A)
[實施例710] 化合物p18 N-[(3S)-1-[[2-氯-4-[(1-乙基磺醯基吡咯-2-基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-基]-N-甲基胺甲酸第三丁酯
以與化合物p6、p7相同之條件，從N-[(1-乙基磺醯基吡咯-2-基)甲基]胺甲酸第三丁酯(化合物p17)合成標題化合物。惟p6之條件中，溫度係於室溫進行，p7之條件中，3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸替換為使用3-氯-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物dd34)。
[實施例711] 化合物P-11 3-氯-N-[(1-乙基磺醯基吡咯-2-基)甲基]-4-[[(3S)-3-(甲胺基)哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物B-1為同樣條件，從N-[(3S)-1-[[2-氯-4-[(1-乙基磺醯基吡咯-2-基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-基]-N-甲基胺甲酸第三丁酯(化合物p18)合成標題化合物。
LCMS：m/z 521[M+H]+
HPLC保持時間：0.55分鐘(分析條件A)
[實施例712] 化合物p19 3-溴-5-氯-4-甲基苯甲酸
以與化合物f9相同之條件，從3-氯-4-甲基苯甲酸合成標題化合物。惟不使用氯仿，且以未稀釋進行。
[實施例713] 化合物p20 3-溴-5-氯-4-甲基苯甲酸乙酯
以與化合物b1相同之條件，從3-溴-5-氯-4-甲基苯甲酸(化合物p19)合成標題化合物。
[實施例714] 化合物p21 3-氯-5-氰基-4-甲基苯甲酸乙酯
以與化合物K-1相同之條件，從3-溴-5-氯-4-甲基苯甲酸乙酯(化合物p20)合成標題化合物。惟溶劑係將DMF替換為使用NMP，溫度係於200℃進行。
[實施例715] 化合物p22 4-(溴甲基)-3-氯-5-氰基苯甲酸乙酯
以與化合物b6相同之條件，從3-氯-5-氰基-4-甲基苯甲酸乙酯(化合物p21)合成標題化合物。惟溫度於75℃進行。
[實施例716] 化合物p23 3-氯-5-氰基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸乙酯
以與化合物g3相同之條件，從4-(溴甲基)-3-氯-5-氰基苯甲酸乙酯(化合物p22)合成標題化合物。惟哌嗪-1-羧酸第三丁酯替換為使用1-甲基哌嗪。
[實施例717] 化合物p24 3-氯-5-氰基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸
以與化合物b8相同之條件，從3-氯-5-氰基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸乙酯(化合物p23)合成標題化合物。
[實施例718] 化合物P-12 3-氯-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-氰基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲醯胺
以與化合物bb10相同之條件，從(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲烷胺鹽酸鹽(化合物a3)合成標題化合物。惟羧酸係將4-[[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]哌嗪-1-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酸(化合物b3)替換為使用3-氯-5-氰基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸(化合物p24)。
LCMS：m/z 509[M+H]+
HPLC保持時間：0.51分鐘(分析條件A)
[實施例719] 化合物q1 4-氯吡啶-3-甲腈
於4-氯吡啶-3-胺(1.29g、10.0mmol)之乙醇溶液(10ml)中，於0度加入48%四氟硼酸水溶液(10ml)。於獲得之混合溶液中，於同溫加入亞硝酸鈉(725mg、10.5mmol)之水溶液(10ml)，於同溫進行30分鐘攪拌。濾取析出物，以乙醇洗滌後，將獲得之褐色固體(1.94g)溶於乙腈(10ml)。於獲得之溶液中於0度加入氰化鈉(980mg、20.0mmol)及氰化銅(I)(896mg、10.0mmol)之水(10ml)及乙腈(1ml)混合溶液，於徐緩升溫到室溫的狀態進行10小時攪拌。將反應混合物冷卻至0度後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，進行5分鐘攪拌。獲得之溶液以乙酸乙酯萃取後，將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)精製，獲得標題化合物(605mg，44%)淡黃色固體。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.87(1H，s)，8.72(1H，d，J=3.9Hz)，7.51(1H，d，J=3.9Hz).
[實施例720] 化合物q2 4-乙基磺醯基吡啶-3-甲腈
以與化合物a1相同之條件，從4-氯吡啶-3-甲腈(化合物q1)合成標題化合物。惟乙烷硫醇替換為使用乙烷硫醇鈉鹽。
[實施例721] 化合物q3 (4-乙基磺醯基吡啶-3-基)甲烷胺
以與化合物p9相同之條件，從4-乙基磺醯基吡啶-3-甲腈(化合物q2)合成標題化合物。惟溫度於50度進行。
[實施例722] 化合物q4 3-氯-N-[(4-乙基磺醯基吡啶-3-基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物A-14為同樣條件，從(4-乙基磺醯基吡啶-3-基)甲烷胺(化合物q3)合成標題化合物。惟4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸替換為使用3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸，溶劑使用二氯甲烷。
[實施例723] 化合物Q-2 3-氯-N-[(4-乙基磺醯基吡啶-3-基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物A-2相同之條件，從3-氯-N-[(4-乙基磺醯基吡啶-3-基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物q4)合成標題化合物。惟溶劑使用EtOAc，溫度於0度進行。
LCMS：m/z 407[M+H]+
HPLC保持時間：0.75分鐘(分析條件F)
[實施例724] 化合物q5 (1-乙基磺醯基吡咯-2-基)甲烷胺鹽酸鹽
以與化合物B-57相同之條件，從N-[(1-乙基磺醯基吡咯-2-基)甲基]胺甲酸第三丁酯(化合物p17)合成標題化合物。
[實施例725] 化合物Q-9 N-[(1-乙基磺醯基吡咯-2-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物A-14為同樣條件，從(1-乙基磺醯基吡咯-2-基)甲烷胺鹽酸鹽(化合物q5)合成標題化合物。惟4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸替換為使用3-(三氟甲基)苯甲酸，溶劑使用二氯甲烷。
LCMS：m/z 361[M+H]+
HPLC保持時間：0.80分鐘(分析條件A)
[實施例726] 化合物q6 4-胺基-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-3-甲氧基苯甲醯胺
以與化合物A-21相同之條件，從(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲烷胺鹽酸鹽(化合物a3)合成標題化合物。惟3-(三氟甲基)苯甲酸替換為使用4-胺基-3-甲氧基苯甲酸。
[實施例727] 化合物q7 4-[4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-2-甲氧基苯胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
於4-胺基-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-3-甲氧基苯甲醯胺(化合物q6，30.0mg，0.078mmol)、4-側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯(23.4mg，0.118mmol)之氯仿溶液(1ml)中，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(49.8mg，0.235mmol)，於室溫進行2小時攪拌。將反應溫度升溫至50度，再進行2小時攪拌。加入4-側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯(23.4mg，0.118mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(49.8mg，0.235mmol)，再攪拌16小時。將反應混合液冷卻至室溫後，加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)精製，獲得標題化合物(28.0mg、63%)無色固體。
LCMS：m/z 566[M+H]+
HPLC保持時間：0.89分鐘(分析條件F)
[實施例728] 化合物Q-10 N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-3-甲氧基-4-(哌啶-4-基胺基)苯甲醯胺
以與化合物B-1為同樣條件，從4-[4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-2-甲氧基苯胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(化合物q7)合成標題化合物。
LCMS：m/z 466[M+H]+
HPLC保持時間：0.47分鐘(分析條件F)
[實施例729] 化合物q8 4-胺基-3-甲氧基苯甲酸甲酯
以與化合物dd5相同之條件，從4-胺基-3-甲氧基苯甲酸合成標題化合物。惟溫度係於65度進行。
[實施例730] 化合物q9 4-(2-甲氧基-4-甲氧基羰基苯胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
以與化合物q7相同之條件，從4-胺基-3-甲氧基苯甲酸甲 酯(化合物q8)合成標題化合物。
[實施例731] 化合物q10 3-甲氧基-4-[[1-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]哌啶-4-基]胺基]苯甲酸
以與化合物b8相同之條件，從4-(2-甲氧基-4-甲氧基羰基苯胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(化合物q9)合成標題化合物。惟溶劑使用甲醇。
[實施例732] 化合物q11 4-[4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯胺基)胺甲醯基]-2-甲氧基苯胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
以與化合物A-14為同樣條件，從(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)聯胺(化合物o3)合成標題化合物。惟4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸替換為使用3-甲氧基-4-[[1-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]哌啶-4-基]胺基]苯甲酸(化合物q10)。
[實施例733] 化合物Q-11 N’-(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)-3-甲氧基-4-(哌啶-4-基胺基)苯并醯肼 鹽酸鹽
於4-[4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯胺基)胺甲醯基]-2-甲氧基苯胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(化合物q11,35.9mg，0.063mmol)之DCM溶液(0.6ml)中，加入TFA(0.4ml)，於室溫攪拌。1小時後，將反應混合液減壓濃縮，將獲得之殘渣以製備型HPLC(水/乙腈、0.05%TFA)精製。收集含有目的物的級分，減壓濃縮後，於獲得之殘渣中加入EtOH、1N鹽酸水溶液使其溶解，再度減壓濃縮，以獲得標題化合物(20.0mg、63%)無色固體。
LCMS：m/z 467[M+H]+
HPLC保持時間：0.46分鐘(分析條件F)
[實施例734] 化合物q12 1-碘-2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯
於2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯胺(1.11g、4.98mmol)、35%鹽酸水溶液(7.2ml)及水(7.2ml)之混合物中，於冰冷下加入冰(8g)與亞硝酸鈉(378mg、5.48mmol)，攪拌20分鐘後加入乙酸(5ml)，於室溫攪拌20分鐘。冰冷下加入亞硝酸鈉(80.7mg、1.17mmol)，攪拌20分鐘後，加入溶於水(1.5ml)之碘化鉀(1.22g、7.38mmol)，攪拌30分鐘。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取後，將有機層以飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)精製，獲得標題化合物(1.07g，65%)橙色油狀物。
LCMS：m/z 334[M+H]+
HPLC保持時間：0.90分鐘(分析條件F)
[實施例735] 化合物q13 1-乙基磺醯基-2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯
以與化合物dd42相同之條件，從1-碘-2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯(化合物q12)合成標題化合物。惟反應於80度進行。
[實施例736] 化合物q14 1-乙基磺醯基-2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯
以與化合物A-2相同之條件，從1-乙基磺醯基-2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯(化合物q13)合成標題化合物。惟溶劑將二氯甲烷替換為使用乙酸乙酯。
[實施例737] 化合物q15 2-乙基磺醯基-5-(三氟甲氧基)苯胺
以與化合物f11相同之條件，從1-乙基磺醯基-2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯(化合物q14)合成標題化合物。惟溶劑係將飽和氯化銨水溶液及2-丙醇之混合溶劑替換為使用乙酸及甲醇之混合溶劑，反應溫度於室溫進行。
[實施例738] 化合物q16 [2-乙基磺醯基-5-(三氟甲氧基)苯基]聯胺
以與化合物a5相同之條件，從2-乙基磺醯基-5-(三氟甲氧基)苯胺(化合物q15)合成標題化合物。
[實施例739] 化合物q17 N-[(3S)-1-[[4-[[2-乙基磺醯基-5-(三氟甲氧基)苯胺基]胺甲醯基]-2-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-基]-N-甲基胺甲酸第三丁酯
以與化合物A-1相同之條件，從[2-乙基磺醯基-5-(三氟甲氧基)苯基]聯胺(化合物q16)合成標題化合物。惟3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸替換為使用4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]哌啶-1-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酸(化合物b17)。
[實施例740] 化合物Q-12 N’-[2-乙基磺醯基-5-(三氟甲氧基)苯基]-4-[[(3S)-3-(甲胺基)哌啶-1-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯并醯肼 鹽酸鹽
以與化合物B-57相同之條件，從N-[(3S)-1-[[4-[[2-乙基磺醯基-5-(三氟甲氧基)苯胺基]胺甲醯基]-2-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-基]-N-甲基胺甲酸第三丁酯(化合物q17)合成標題化合物。
LCMS：m/z 583[M+H]+
HPLC保持時間：0.56分鐘(分析條件F)
[實施例741] 化合物q18 N-[(3S)-1-[[4-[[2-乙基磺醯基-5-(三氟甲氧基)苯胺基]胺甲醯基]-2-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-基]-N-甲基胺甲酸第三丁酯
以與化合物q15、q16、q17相同之條件，從(1-乙基磺醯基-2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯(化合物q13)合成標題化合物。
[實施例742] 化合物Q-13 N’-[2-乙基磺醯基-5-(三氟甲氧基)苯基]-4-[[(3S)-3-(甲胺基)哌啶-1-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯并醯肼2,2,2-三氟乙酸鹽
以與化合物B-1為同樣條件，從N-[(3S)-1-[[4-[[2-乙基磺醯基-5-(三氟甲氧基)苯胺基]胺甲醯基]-2-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-基]-N-甲基胺甲酸第三丁酯(化合物q18)合成標題化合物。
LCMS：m/z 551[M+H]+
HPLC保持時間：0.62分鐘(分析條件F)
[實施例743] 化合物q19 1,4-二氯-2-甲氧基-5-硝基苯
於1,4-二氯-2-甲氧基苯(1.01g、5.73mmol)與硫酸(0.235ml)之混合物中，於冰冷下加入硫酸(0.520ml)及硝酸(0.520ml)，進行4小時攪拌。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取後，將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)精製，獲得標題化合物(331mg，26%)橙色固體。
LCMS：m/z 222[M+H]+
HPLC保持時間：0.83分鐘(分析條件F)
[實施例744] 化合物q20 1-氯-4-乙基磺醯基-2-甲氧基-5-硝基苯
以與化合物a1相同之條件，從1,4-二氯-2-甲氧基-5-硝基苯(化合物q19)合成標題化合物。
[實施例745] 化合物Q-14 3-氯-N’-(5-氯-2-乙基磺醯基-4-甲氧基苯基)-4-[[(3S)-3-(甲胺基)哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯并醯肼 鹽酸鹽
以與化合物q14、q15、q16、q17、Q-12相同之條件，從1-氯-4-乙基磺醯基-2-甲氧基-5-硝基苯(化合物q20)合成標題化合物。惟化合物q17之條件，從4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]哌啶-1-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酸(化合物b17)替換為使用3-氯-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物dd34)。
LCMS：m/z 597[M+H]+
HPLC保持時間：0.54分鐘(分析條件F)
[實施例746] 胺1 N-甲基-N-[[(2R)-吡咯啶-2-基]甲基]胺甲酸第三丁酯
將N-[[(2R)-吡咯啶-2-基]甲基]胺甲酸第三丁酯(302mg、1.46mmol)、三乙胺(0.815ml、5.85mmol)之DCM溶液(3mL)冷 卻至0度後，費時5分鐘滴加氯甲酸苄酯(0.272ml、1.91mmol)之DCM溶液(1.5ml)，於0度進行2小時半攪拌。於反應混合液中加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得(2R)-2-[[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰胺基]甲基]吡咯啶-1-羧酸苄酯(410mg，81%)無色固體。
LCMS：m/z 335[M+H]+
HPLC保持時間：0.83分鐘(分析條件A)
將(2R)-2-[[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰胺基]甲基]吡咯啶-1-羧酸苄酯(407mg，1.22mmol)、碘化甲烷(0.379ml，6.09mmol)之DMF溶液(2.4ml)冷卻至0度，加入氫化鈉(>61%油性、96.5mg、2.45mmol)，於室溫攪拌16小時。於反應混合液中加水，以乙酸乙酯與己烷之混合溶劑萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得(2R)-2-[[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]甲基]吡咯啶-1-羧酸苄酯(414mg，97%)無色油狀物質。
LCMS：m/z 349[M+H]+
HPLC保持時間：0.90分鐘(分析條件A)
於(2R)-2-[[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]甲基]吡咯啶-1-羧酸苄酯(410mg，1.18mmol)之MeOH溶液(4.1ml)中，於氬氣環境加入10%鈀-碳(43.5mg)，於氫氣環境於室溫攪拌15小時。將反應混合液進行矽藻土過濾後，將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物(253mg，quant.)無色油狀物質。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ：2.73-3.51(5H，m)，2.91(3H，s)，1.26-1.99(4H，m)，1.46(9H，s).
[實施例747] 胺2 N-甲基-N-[[(2S)-吡咯啶-2-基]甲基]胺甲酸第三丁酯
以與N-甲基-N-[[(2R)-吡咯啶-2-基]甲基]胺甲酸第三丁酯(胺1)相同之條件，從N-[[(2S)-吡咯啶-2-基]甲基]胺甲酸第三丁酯合成標題化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ：2.76-3.46(5H，m)，2.91(3H，s)，1.26-1.97(4H，m)，1.46(9H，s).
[實施例748] 胺3 N-甲基-N-[[(3S)-哌啶-3-基]甲基]胺甲酸第三丁酯
以與N-甲基-N-[[(2R)-吡咯啶-2-基]甲基]胺甲酸第三丁酯(胺1)相同之條件，從N-[[(3S)-哌啶-3-基]甲基]胺甲酸第三丁酯合成標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.74-3.28(4H，m)，2.85(3H，s)，2.50-2.63(1H，m)，2.23-2.41(1H，m)，1.36-1.86(4H，m)，1.45(9H，s)，1.00-1.19(1H，m).
[實施例749] 胺4 N-甲基-N-[[(3R)-哌啶-3-基]甲基]胺甲酸第三丁酯
以與N-甲基-N-[[(2R)-吡咯啶-2-基]甲基]胺甲酸第三丁酯(胺1)相同之條件，從N-[[(3R)-哌啶-3-基]甲基]胺甲酸第三丁酯合成標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.67-3.31(4H，m)，2.84(3H，s)，2.48-2.64(1H，m)，2.22-2.40(1H，m)，1.31-1.92(4H，m)，1.45(9H，s)，0.97-1.20(1H，m).
[實施例750] 胺5 N-乙基-N-[(3S)-哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯
以與N-甲基-N-[[(2R)-吡咯啶-2-基]甲基]胺甲酸第三丁酯(胺1)相同之條件，從N-[(3S)-哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯合成標題化合物。惟N-烷基化步驟中，碘化甲烷替換為使用碘化乙烷。
1H-NMR(400MHz，CDCl3,60度)δ：3.08-3.83(5H，m)，2.87-2.98(1H，m)，2.50-2.62(1H，m)，1.59-1.93(4H，m)，1.46(9H，s)，1.10(3H，t，J=7.04Hz).
[實施例751] 胺6 N-甲基-N-[[(2R)-哌啶-2-基]甲基]胺甲酸第三丁酯
以與N-甲基-N-[[(2R)-吡咯啶-2-基]甲基]胺甲酸第三丁酯(胺1)相同之條件，從N-[[(2R)-哌啶-2-基]甲基]胺甲酸第三丁酯合成標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3,60℃)δ：3.14-3.20(1H，m)，3.03-3.13(2H，m)，2.89(3H，s)，2.71-2.80(1H，m)，2.57-2.65(1H，m)，1.75-1.82(1H，m)，1.54-1.64(2H，m)，1.46(9H，s)，1.26-1.48(3H，m).
[實施例752] 胺7 N-[2-[(3S)-哌啶-3-基]氧乙基]胺甲酸苄酯
將(3S)-3-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯(100mg，0.497mmol)之THF溶液(0.5ml)冷卻至0度，加入氫化鈉(>60%油性、23.0mg、0.600mmol)，進行10分鐘攪拌。加入氫化鈉(>60%油性、24.0mg、0.626mmol)、2-溴乙烷胺溴酸鹽(122mg、0.596mmol)，於室溫進行3日攪拌。於反應混合液中加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮而獲得(3S)-3-(2-胺基乙氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯之粗產物(124mg)黃色油狀物質。於(3S)-3-(2-胺基乙氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯之粗產物(124mg)、碳酸氫鈉(99.0mg、1.18mmol)之乙醇/水混合溶液(1/1、2ml)中，加入氯甲酸苄酯(0.140ml、0.827mmol)，於室溫攪拌16小時。將反應混合液減壓濃縮，於獲得之殘渣中加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮而獲得(3S)-3-[2-(苯基 甲氧基羰胺基)乙氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯之粗產物(178mg)黃色油狀物質。
於(3S)-3-[2-(苯基甲氧基羰胺基)乙氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯之粗產物(178mg)中，加入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液，於室溫進行1小時攪拌。於反應混合液中加入1N鹽酸，以乙酸乙酯洗滌。將水層以1N氫氧化鈉水溶液調整成鹼性後，以乙酸乙酯萃取3次。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮而獲得標題化合物(23mg、3階段產率16%)黃色油狀物質。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.27-7.40(5H，m)，5.53-5.65(1H，m)，5.10(2H，s)，3.29-3.61(4H，m)，2.65-3.05(5H，m)，1.69-1.86(2H，m)，1.51-1.63(1H，m)，1.37-1.49(1H，m).
[實施例753] 胺8 N-(2-羥基乙基)-N-[(3S)-哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯
胺9 N-(2-苯基甲氧基乙基)-N-[(3S)-哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯
將N-[(3S)-哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(100mg、0.499mmol)、三乙胺(0.104ml、0.749mmol)之DCM溶液(2.5ml)冷卻至0度，加入氯甲酸苄酯(0.101ml、0.599mmol)，進行1小時攪拌。於反應混合液中加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得(3S)-3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰胺基]哌啶-1-羧酸苄酯(159mg，95%)無色固體。
LCMS：m/z 335[M+H]+
HPLC保持時間：0.82分鐘(分析條件F)
將(3S)-3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰胺基]哌啶-1-羧酸苄酯(150mg，0.449mmol)之DMF溶液(0.9ml)冷卻至0度，加入氫化鈉(>60%油性、26.9mg、0.673mmol)，進行15分鐘攪拌。加入2-溴乙氧基甲基苯(0.213ml、1.35mmol)，於室溫進行2小時攪拌。加入氫化鈉(>60%油性、27mg、0.675mmol)，再進行2小時攪拌。於反應混合液中加水，以乙酸乙酯與己烷之混合溶劑萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌3次後，以 無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得(3S)-3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基-(2-苯基甲氧基乙基)胺基]哌啶-1-羧酸苄酯(123mg，58%)無色油狀物質。
LCMS：m/z 469[M+H]+
HPLC保持時間：1.05分鐘(分析條件F)
於(3S)-3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基-(2-苯基甲氧基乙基)胺基]哌啶-1-羧酸苄酯(123mg，0.262mmol)之MeOH溶液(1ml)中，於氬氣環境加入10%鈀-碳(20mg)，於氫氣環境於室溫攪拌16小時。將反應混合液進行矽藻土過濾後，將濾液減壓濃縮，獲得胺8與胺9之混合物(80mg)之粗產物黃色油狀物質。
[實施例754] 胺10 3-[(3R)-哌啶-3-基]丙烷-1-醇
將(3S)-3-(羥基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(200mg，0.929mmol)、三乙胺(0.646ml、4.64mmol)之DCM溶液(3ml)冷卻至0度，滴加三氧化碘-吡啶錯合物(482mg、2.79mmol)之DMSO溶液(1.5ml)，於0度進行1小時攪拌。於反應混合液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯 化鈉水溶液洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮而獲得(3S)-3-甲醯基哌啶-1-羧酸第三丁酯之粗產物(200mg)黃色油狀物質。
於(3S)-3-甲醯基哌啶-1-羧酸第三丁酯之粗產物(198mg)之甲苯溶液(4ml)中，加入(碳甲氧基亞甲基)三苯基磷烷(466mg、1.39mmol)，於90度攪拌16小時。使反應混合液回到室溫後，以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得(3R)-3-[(E)-3-甲氧基-3-側氧基丙-1-烯基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(242mg、2階段產率97%)無色油狀物質。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.85(1H，dd，J=7.1,15.9Hz)，5.86(1H，dd，J=1.8，15.9Hz)，3.95-4.04(1H，m)，3.87-3.95(1H，m)，3.73(3H，s)，2.76-2.86(1H，m)，2.65-2.75(1H，m)，2.27-2.39(1H，m)，1.83-1.93(1H，m)，1.62-1.73(1H，m)，1.28-1.56(2H，m)，1.45(9H，s).
於(3R)-3-[(E)-3-甲氧基-3-側氧基丙-1-烯基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(242mg、0.899mmol)之MeOH溶液(4ml)中，於氬氣環境加入10%鈀-碳(25mg)，於氫氣環境於室溫攪拌16小時。將反應混合液進行矽藻土過濾後，將濾液減壓濃縮，獲得(3R)-3-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(222mg、91%)無色油狀物質。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.82-3.95(2H，m)，3.66(3H，s)， 2.73-2.83(1H，m)，2.44-2.54(1H，m)，2.31-2.38(2H，m)，1.76-1.86(1H，m)，1.34-1.73(5H，m)，1.45(9H，s)，1.01-1.15(1H，m).
將氫化鋰鋁(31.9mg、0.840mmol)之THF懸浮液(0.8ml)冷卻至0度，滴加(3R)-3-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(152mg、0.560mmol)之THF溶液(2mL)後，於0度進行1小時攪拌。於反應混合液中依序加入水、1N氫氧化鈉水溶液並過濾。將濾液減壓濃縮，將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得(3R)-3-(3-羥基丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(115mg、84%)無色油狀物質。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.85-3.96(2H，m)，3.61-3.68(2H，m)，2.74-2.83(1H，m)，2.45-2.53(1H，m)，1.80-1.87(1H，m)，1.54-1.68(3H，m)，1.36-1.50(2H，m)，1.45(9H，s)，1.19-1.36(2H，m)，1.03-1.14(1H，m).
於(3R)-3-(3-羥基丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(31.0mg、0.127mmol)之DCM溶液(0.6ml)中加入TFA(0.4ml)，於室溫進行1小時攪拌。將反應混合液減壓濃縮，獲得標題化合物之TFA鹽之粗產物(143mg)黃色油狀物質。將此粗產物溶於MeOH，使用陰離子交換樹脂(BIOTAGE JAPAN公司製、MP-Carbonate)去除TFA。將溶離液減壓濃縮，獲得標題化合物之粗產物(20mg)黃色油狀物質。
LCMS：m/z 144[M+H]+
[實施例755] 胺11 N-[2-[(3R)-哌啶-3-基]乙基]胺甲酸苄酯
於(3R)-3-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(70.0mg、0.258mmol)之MeOH溶液(2ml)中，加入1N氫氧化鈉水溶液(0.516ml)，於室溫攪拌0.5小時。將反應混合液減壓濃縮，於獲得之殘渣中加水並以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以1N鹽酸水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮而獲得(3-[(3R)-1-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]哌啶-3-基]丙酸之粗產物(66.1mg)無色固體。
於(3-[(3R)-1-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]哌啶-3-基]丙酸之粗產物(66.0mg)、三乙胺(53.0μl、0.385mmol)之甲苯溶液(1.3ml)中，加入疊氮磷酸二苯酯(Diphenylphosphonic azide)(77.0μl、0.359mmol)，於85度進行1小時攪拌。加入苯甲醇(53.0μl、0.513mmol)，於85度再攪拌16小時。將反應混合液減壓濃縮，將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得(3R)-3-[2-(苯基甲氧基羰胺基)乙基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(84.0mg)無色固體。
於(3R)-3-[2-(苯基甲氧基羰胺基)乙基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(84.0mg)之DCM溶液(0.6ml)中，加入TFA(0.4ml)，於室溫進行1小時攪拌。將反應混合液減壓濃縮，於獲得之殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮而獲得標題化合物之粗產物(43.0mg)黃色油狀物質。
LCMS：m/z 263[M+H]+
HPLC保持時間：0.40分鐘(分析條件F)
[實施例756] 胺12 N-[3-[(3R)-哌啶-3-基]丙基]胺甲酸第三丁酯
於(3R)-3-(3-羥基丙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(85mg、0.349mmol)、三苯基膦(137mg、0.524mmol)、鄰苯二甲醯亞胺(77.0mg、0.524mmol)之THF溶液(1.7ml)中，加入偶氮二羧酸二異丙酯(0.104ml、0.524mmol)，於室溫攪拌1小時半。將反應混合液減壓濃縮，獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得(3S)-3-[3-(1,3-二側氧基異吲哚-2-基)丙基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(126mg、97%)黃色油狀物質。
LCMS：m/z 373[M+H]+
HPLC保持時間：0.94分鐘(分析條件F)
於(3S)-3-[3-(1,3-二側氧基異吲哚-2-基)丙基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(126mg、0.338mmol)之DCM溶液(1.2ml)中，加入TFA(0.8ml)，於室溫進行1小時攪拌。將反應混合液減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮而獲得2-[3-[(3R)-哌啶-3-基]丙基]異吲哚-1,3-二酮之粗產物(78.0mg)黃色油狀物質。
LCMS：m/z 273[M+H]+
HPLC保持時間：0.40分鐘(分析條件F)
將2-[3-[(3R)-哌啶-3-基]丙基]異吲哚-1,3-二酮之粗產物(78.0mg)、三乙胺(60.0μl、0.429mmol)之DCM溶液(1.4ml)冷卻至0度，加入氯甲酸苄酯(58.0μl、0.343mmol)，於0度進行1小時攪拌。於反應混合液中加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製、(3S)-3-[3-(1,3-二側氧基異吲哚-2-基)丙基]哌啶-1-羧酸苄酯(65.0mg、2階段產率42%)無色油狀物質。
LCMS：m/z 407[M+H]+
HPLC保持時間：0.93分鐘(分析條件F)
於(3S)-3-[3-(1,3-二側氧基異吲哚-2-基)丙基]哌啶-1-羧酸苄酯(65.0mg、0.160mmol)之EtOH溶液(1.6ml)中，加入聯胺一水合物(80.0mg、1.60mmol)，於60度進行1小時攪拌。將反應混合液冷卻至室溫並過濾。將濾液減壓濃縮，於獲得之殘渣中加水，以乙酸乙酯萃取3次。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮而獲得(3S)-3-(3-胺基丙基)哌啶-1-羧酸苄酯之粗產物(78.0mg)黃色油狀物質。
LCMS：m/z 277[M+H]+
HPLC保持時間：0.46分鐘(分析條件F)
於(3S)-3-(3-胺基丙基)哌啶-1-羧酸苄酯之粗產物(44.2mg)、碳酸氫鈉(53.8mg、0.640mmol)之乙醇/水之混合溶液(1/1、1ml)中加入Boc2O(69.8mg、0.320mmol)，於室溫進行2小時攪拌。將反應混合液減壓濃縮至成為約一半後，加水並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得(3S)-3-[3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰胺基]丙基]哌啶-1-羧酸苄酯(39.0mg、2階段產率65%)無色油狀物質。
LCMS：m/z 377[M+H]+
HPLC保持時間：0.92分鐘(分析條件F)
於(3S)-3-[3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰胺基]丙基]哌啶-1-羧酸苄酯(39.0mg、0.104mmol)之MeOH溶液(2ml)中，於氬氣環境加入10%鈀-碳(10mg)，於氫氣環境於室溫攪拌16小時。將反應混合液進行矽藻土過濾後，將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物之粗產物(23.0mg)黃色油狀物質。
LCMS：m/z 243[M+H]+
[實施例757] 胺13 N-[2-[[(3S)-哌啶-3-基]胺磺醯基]乙基]胺甲酸第三丁酯
於(3S)-3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰胺基]哌啶-1-羧酸苄酯(364mg、1.09mmol)之DCM溶液(3ml)中，加入TFA(2ml)，於室溫進行1小時攪拌。將反應混合液減壓濃縮，使獲得之殘渣溶於乙酸乙酯，以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液依序洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮而獲得(3S)-3-胺基哌啶-1-羧酸苄酯之粗產物(302mg)無色油狀物質。
LCMS：m/z 235[M+H]+
HPLC保持時間：0.38分鐘(分析條件F)
於(3S)-3-胺基哌啶-1-羧酸苄酯之粗產物(100mg)、DIPEA(0.149ml、0.854mmol)之DCM溶液(2ml)中，加入2-(1,3-二側氧基異吲哚-2-基)乙烷磺醯氯(140mg、0.512mmol)，於室溫進行2小時攪拌。於反應混合液中加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得(3S)-3-[2-(1,3-二側氧基異吲哚-2-基)乙基磺醯基胺基]哌啶-1-羧酸苄酯(213mg)黃色泡狀物質。
LCMS：m/z 472[M+H]+
HPLC保持時間：0.75分鐘(分析條件F)
於(3S)-3-[2-(1,3-二側氧基異吲哚-2-基)乙基磺醯基胺基]哌啶-1-羧酸苄酯(201mg、0.427mmol)之EtOH溶液(3ml)中，加入聯胺一水合物(214mg、4.27mmol)，於60度進行1小時攪拌。將反應混合液冷卻至室溫並過濾。將濾液減壓濃縮，於獲得之殘渣中加入水，以乙酸乙酯萃取3次。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮而獲得(3S)-3-(2-胺基乙基磺醯基胺基)哌啶-1-羧酸苄酯之粗產物(168mg)。
LCMS：m/z 342[M+H]+
HPLC保持時間：0.43分鐘(分析條件F)
於(3S)-3-(2-胺基乙基磺醯基胺基)哌啶-1-羧酸苄酯之粗 產物(146mg)、碳酸氫鈉(143mg、1.71mmol)之乙醇/水之混合溶液(1/1、2ml)中，加入Boc2O(186mg、0.854mmol)，於室溫進行2小時攪拌。將反應混合液減壓濃縮至成為約一半後，加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得(3S)-3-[2-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰胺基]乙基磺醯基胺基]哌啶-1-羧酸苄酯(166mg、2階段產率88%)黃色油狀物質。
LCMS：m/z 442[M+H]+
HPLC保持時間：0.76分鐘(分析條件F)
於(3S)-3-[2-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰胺基]乙基磺醯基胺基]哌啶-1-羧酸苄酯(92.0mg、0.208mmol)之MeOH溶液(2ml)中，於氬氣環境加入10%鈀-碳(10mg)，於氫氣環境於室溫攪拌16小時。將反應混合液進行矽藻土過濾後，將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物之粗產物(65mg)無色油狀物質。
LCMS：m/z 308[M+H]+
[實施例758] 胺14 2-(二甲胺基)-N-[(3S)-哌啶-3-基]乙烷磺醯胺
於(3S)-3-(2-胺基乙基磺醯基胺基)哌啶-1-羧酸苄酯(50.0mg、0.146mmol)之甲酸溶液(1ml)中加入三聚甲醛(17.6mg、0.586mmol)，於80度進行4小時攪拌。追加三聚甲醛(17.6mg、0.586mmol)，於80度再進行2小時攪拌。將反應混合液減壓濃縮，將獲得之殘渣溶於乙酸乙酯。將其依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(甲醇/二氯甲烷)精製，獲得(3S)-3-[2-(二甲胺基)乙基磺醯基胺基]哌啶-1-羧酸苄酯(27.7mg、51%)茶色油狀物質。
LCMS：m/z 370[M+H]+
HPLC保持時間：0.45分鐘(分析條件F)
於(3S)-3-[2-(二甲胺基)乙基磺醯基胺基]哌啶-1-羧酸苄酯(27.0mg、0.0731mmol)之MeOH溶液(2ml)中，於氬氣環境加入10%鈀-碳(15mg)，於氫氣環境於室溫攪拌16小時。將反應混合液進行矽藻土過濾後，將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物之粗產物(21mg)黃色油狀物質。
LCMS：m/z 236[M+H]+
[實施例759] 胺15 N-甲基-N-[2-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基-[(3S)-哌啶-3-基]胺基]乙基]胺甲酸第三丁酯
於(3S)-3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰胺基]哌啶-1-羧酸苄酯(487mg，1.46mmol)之DCM溶液(6ml)中加入TFA(4ml)，於室溫進行1小時攪拌。將反應混合液減壓濃縮，使獲得之殘渣溶於乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水溶液，將經分液之有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮而獲得(3S)-3-胺基哌啶-1-羧酸苄酯之粗產物。
LCMS：m/z 235[M+H]+
HPLC保持時間：0.37分鐘(分析條件F)
N-甲基-N-(2-側氧基乙基)胺甲酸第三丁酯，係依文獻(Bioorganic and Medicinal Chemistry、第12卷、第5147-5160頁、2004年)記載之方法從N-(2-羥基乙基)-N-甲基胺甲酸第三丁酯合成。
將(3S)-3-胺基哌啶-1-羧酸苄酯之粗產物(107mg)與N-甲基-N-(2-側氧基乙基)胺甲酸第三丁酯(59.3mg、0.343mmol)之氯仿溶液(2.1ml)冷卻至0度，加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (145mg、0.685mmol)，於0度攪拌。30分鐘後，加入N-甲基-N-(2-側氧基乙基)胺甲酸第三丁酯(6.0mg、0.035mmol)，於0度再進行30分鐘攪拌。於反應混合液中加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後減壓濃縮而獲得(3S)-3-[2-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]乙胺基]哌啶-1-羧酸苄酯之粗產物(169mg)黃色油狀物質。
LCMS：m/z 392[M+H]+
HPLC保持時間：0.51分鐘(分析條件F)
於(3S)-3-[2-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]乙胺基]哌啶-1-羧酸苄酯之粗產物(169mg)、三乙胺(0.180ml、1.30mmol)之THF溶液(2.2ml)中，加入Boc2O(188mg、0.863mmol)，於室溫攪拌3小時。將反應混合液減壓濃縮，將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得(3S)-3-[2-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]乙基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]哌啶-1-羧酸苄酯(139mg，2階段產率62%)黃色油狀物質。
LCMS：m/z 492[M+H]+
HPLC保持時間：1.04分鐘(分析條件F)
於(3S)-3-[2-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]乙基 -[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰基]胺基]哌啶-1-羧酸苄酯(112mg，0.228mmol)之MeOH溶液(2.2ml)中，於氬氣環境加入10%鈀-碳(20.0mg)，於氫氣環境於室溫攪拌16小時。將反應混合液進行矽藻土過濾後，將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物之粗產物(112mg)黃色油狀物質。
LCMS：m/z 358[M+H]+
[實施例760] 胺16 N-[2-[[(3S)-哌啶-3-羰基]胺基]乙基]胺甲酸第三丁酯
將(3S)-1-苯基甲氧基羰基哌啶-3-羧酸(72.0mg、0.273mmol)、N-(2-胺基乙基)胺甲酸第三丁酯(52.6mg、0.328mmol)、HBTU(124mg、0.328mmol)之DCM溶液(1.3ml)冷卻至0度，加入DIPEA(0.136ml、0.820mmol)，於室溫進行2小時攪拌。將反應混合液減壓濃縮，將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得(3S)-3-[2-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰胺基]乙基胺甲醯基]哌啶-1-羧酸苄酯(81.0mg，73%)無色油狀物質。
LCMS：m/z 406[M+H]+
HPLC保持時間：0.71分鐘(分析條件F)
於(3S)-3-[2-[(2-甲基丙烷-2-基)氧羰胺基]乙基胺甲醯基]哌啶-1-羧酸苄酯(81.0mg，0.200mmol)之MeOH溶液(2.2ml)中，於氬氣環境加入10%鈀-碳(15.0mg)，於氫氣環境於室溫攪拌16小時。將反應混合液進行矽藻土過濾後，將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物之粗產物(58.0mg)無色固體。
LCMS：m/z 272[M+H]+
藥理學的試驗 1.DDR1結合活性之測定
DDR1結合活性，係利用LanthaScreen(註冊商標)Eu Kinase Binding Assay(Life Technologies公司製)測定。在DDR1與LanthaScreen(註冊商標)Eu-anti-GST抗體之混合物中，添加待測化合物與Alexa Fluor(註冊商標)647標記Kinase Tracer 178(Life Technologies公司製)，於室溫使其反應1小時後，測定螢光共振能量轉移。從相對於不含待測化合物之對照群的抑制率，計算50%抑制濃度(IC50值)。
2.Path-Hunter DDR1 functional試驗
將過量表現DDR1及SHC1之人類骨肉瘤細胞株U2OS(DiscoveRX公司製)於在培養基(MEM Eagle Medium Life Technologies Corporation公司製)中已添加10%胎牛胎血清、抗生物質(500μg/mL Geneticin(G418)Life Technologies Corporation公司製、250μg/mL Hygromycin)的培養基培養，製成細胞懸浮液使為10000 cells/100μL。將此細胞懸浮液加到96孔板，於37℃、5%二氧化碳培養箱進行1小時培養後，確認細胞已黏著於板之後去除培養基。將待測化合物以二甲基亞碸進行系列稀釋後，添加到Cell Planting 16 Reagent(DiscoveRX公司製)50μL，並分注於96孔板。於37℃、5%二氧化碳培養箱進行1小時培養後，分注100μg/mL組織培養用膠原蛋白(Collagen Type I-C新田明膠公司製)50μL，於37℃、5%二氧化碳培養箱進行24小時培養。將已培養的板回到常溫，並將已製備之Path-Hunter Detection Kit(DiscoveRX公司製)25μL分注到板，遮光並於常溫進行2小時培養。以螢光板讀取儀以1sec/well進行測定。從添加待測化合物相對於未添加待測化合物之對照的值，計算待測化合物之50%抑制濃度(IC50值)。結果如表14~24。
【表14】
3.抗腫瘤效果之測定
關於本發明之化合物群之代表例，測定抗腫瘤效果。
抗腫瘤效果，係使用對於BALB/c無毛小鼠(日本Charles River公司製)之側腹部皮下移植了人類子宮體癌細胞株MFE-280(DSMZ公司製)之擔癌小鼠進行。
購入的無毛小鼠經1週的檢疫期間後，將約1X107個MFE-280細胞移植到側腹部皮下。以游標尺測定腫瘤的尺寸並計算腫瘤體積(腫瘤體積=長徑X短徑2/2(mm3))。將腫瘤體積約200mm3的時點的小鼠供該實驗進行之用。
將待測化合物懸浮於投予溶液，以經口每日1天1次投服0.4mL。抗腫瘤效果，係藉由自投予開始日起11日後，就藥劑處理群與投予溶液投予對照群之腫瘤增殖間之比較，計算作為腫瘤增殖抑制。
腫瘤體積增殖抑制(TGI)=(1-藥劑處理群之腫瘤體積增殖/對照群之腫瘤體積增殖)X100 (%)
結果如表25及圖1。
4.腫瘤內之DDR1磷酸化抑制之測定
MFE-280腫瘤內之待測化合物之DDR1抑制，使用西方墨點法測定。
將最終投予4小時後之腫瘤予以均質化.可溶化，進行SDS-PAGE後，轉印到PVDF膜。阻斷後，以磷酸化Y796-DDR1抗體(Sigma-Aldrich公司製)、DDR1抗體(Santa Cruz Biotechnology公司製)及Actin抗體(Santa Cruz Biotechnology公司製)處理。洗滌1次抗體後，以HRP標記二次抗體處理，洗滌後利用使用ECL Plus或ECL(GE HEALTH CARE公司製)之化學發光法檢測信號。結果如圖2。
由該等結果可認為本發明化合物具有高DDR1抑制活性及抗腫瘤效果。
【產業利用性】
依照本發明可提供具有DDR1抑制作用之化合物。又，依照本發明，可提供用以預防及/或治療癌症、預防及/或治療癌浸潤．轉移、用以預防及/或治療纖維症、發炎之醫藥。

Claims (18)

  1. 一種化合物或其在醫藥上可容許的鹽，該化合物以通式(I)表示； [式中Q表示CH2或NH；A環表示下式(1)或(2)， A1表示N、或CR1；R1表示鹵素原子、氰基、C1-3烷基、或C1-3烷氧基，且該C1-3烷基、及C1-3烷氧基也可經1~5個鹵素原子取代；A2及/或A3為N的情形，R1也可為氫原子；A2表示N、或CR2；R2表示氫原子、鹵素原子、C1-3烷基、或C1-3烷氧基，且該C1-3烷基、及C1-3烷氧基也可經1~5個鹵素原子取代；A3表示N、或CR3；R3表示氫原子、鹵素原子、C1-3烷基、或C1-3烷氧基，且該C1-3烷基、及C1-3烷氧基也可經1~5個鹵素原子取代；R4表示C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亞磺醯基、C3-8環烷基磺醯基、C3-8環烷基硫烷基、C3-8環烷基亞磺醯基、C6-10芳基磺醯基、C6-10芳基硫烷基、或C6-10芳基 亞磺醯基；B環表示下式(3)至(9)， B1表示N、或CH；B2表示N、或CR5；R5表示鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、氰基、硝基、C3-8環烷基、4~10員芳香族環、4~10員芳香族雜環、3~12員雜環或C1-6烷基硫烷基，且該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、或C1-6烷基硫烷基也可經1~5個鹵素原子取代；B3表示N、或CR6，B6表示O、S或NR6；R6表示氫原子、也可經羥基取代之C1-3烷基、鹵素原子、胺基、OCOCH3基或下式(i)表示之基， 式(i)中，X表示-(CH2)n-、-NH-、或-O-，Y表示C3-8環烷基、4~10員芳香族環、3~12員雜環、4~10員芳香族雜環、或-(NH(CH2)q)r-，且該C3-8環烷基、4~10員芳香族環、3~12員雜環及4~10員芳香族雜環也可經1~5個C1-6烷基取代，Z表示氫原子、C1-6烷基、氧化二甲胺基、-(CH2)mNRaRb、-NRiCOCH2Rc、-(CH2)mNRiCORc、-(CH2)mORd、 -(CH2)mCORe、-(CH2)mNRjSO2Rk、-(CH2)mSO2Rk、-(CH2)mCONRlRm、C3-8環烷基、4~10員芳香族雜環、或3~12員雜環，該4~10員芳香族雜環、及3~12員雜環也可經1~5個C1-6烷基取代，n表示0、1、2、或3、m表示0、1、2、或3、q表示0、1、2、或3、r表示0、1、2、或3、Ra、Rb為相同或相異，表示氫原子、C1-6烷基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3~12員雜環、或-SO2CH3，且該C1-6烷基、、C3-8環烷基、3~12員雜環、及C2-6炔基也可經1~5個鹵素原子、羥基、C1-6烷氧基、胺基、-CONH2、單C1-6烷胺基、二C1-6烷胺基、氰基、OCH2Ph、及/或3~12員雜環取代，Rc表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、羥基、氰基、3~12員雜環、4~10員芳香族雜環、或胺基，且該C1-6烷基也可各自獨立地經1~3個羥基、胺基、單C1-6烷胺基、及/或二C1-6烷胺基取代，Rd表示氫原子或C1-6烷基，且該C1-6烷基也可經1~3個羥基、及/或胺基取代，Re表示C1-6烷基、羥基、3~12員雜環、或4~10員芳香族雜環，且該C1-6烷基也可經1~3個羥基、及/或胺基取代，Ri表示氫原子、或C1-6烷基，且該C1-6烷基也可經1~5個鹵素原子取代，Rj表示氫原子、或C1-6烷基，且該C1-6烷基也可經1~5個 鹵素原子取代，Rk表示氫原子、C1-6烷基、胺基、單C1-6烷胺基、或二C1-6烷胺基，且該C1-6烷基也可經1~3個羥基、胺基、單C1-6烷胺基、及/或二C1-6烷胺基取代，Rl、Rm為相同或不同，表示氫原子、C1-6烷基、或3~12員雜環，且該C1-6烷基也可各自獨立地經1~3個胺基、單C1-6烷胺基、及/或二C1-6烷胺基取代；B4表示N、或CR7，R7表示氫原子、鹵素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C3-8環烷基、或下式(ii)表示之基，且該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C3-8環烷基也可經1~5個鹵素原子取代、 X2表示-(CH2)p-，p表示0、1、2、或3Y2表示4~10員芳香族環、3~12員雜環、或4~10員芳香族雜環，且該4~10員芳香族環、3~12員雜環及4~10員芳香族雜環也可經1~5個C1-6烷基取代，Z2表示氫原子、C1-6烷基、羥基、-NRfRg、3~12員雜環、或4~10員芳香族雜環，且該C1-6烷基也可經1~5個鹵素原子取代，該3~12員雜環及4~10員芳香族雜環也可經1~5個C1-6烷基取代，Rf、Rg為相同或相異，表示氫原子、C1-6烷基、-COCH3、-SO2CH3；B5表示N、或CR8， R8表示氫原子、C1-6烷基、或鹵素原子，且該C1-6烷基也可經1~5個鹵素原子取代]。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其在醫藥上可容許的鹽，其係以下列通式(II)表示； [式中，Q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、B4、R8之定義各與申請專利範圍第1項為相同]。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其在醫藥上可容許的鹽，其中，Q為CH2。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其在醫藥上可容許的鹽，其中，R2為氫原子、或C1-3烷基，且該C1-3烷基也可經1~5個鹵素原子取代。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物或其在醫藥上可容許的鹽，其中，R3為氫原子、氯原子、C1-3烷基，且該C1-3烷基也可經1~5個鹵素原子取代。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物或其在醫藥上可容許的鹽，其中，R5為鹵素原子、C1-3烷基、C2-3烯基、或C1-3烷氧基，且該C1-3烷基、C2-3烯基、或C1-3烷氧基也可經1~5個鹵素原子取代。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其在醫藥上可容許的鹽，其中，R6表示氫原子、或下式(i)表示之基， X表示CH2，Y表示哌嗪、吡咯啶、哌啶、嗎啉、3,3-二甲基哌嗪、3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷、氮雜螺[2.4]庚烷、2-側氧基-1,3-六氫嗒嗪、1,2,5-氧雜二氮雜環庚烷、2-側氧基哌啶、三亞甲亞胺、5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷、1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷、咪唑或苯，Z表示氫原子、-(CH2)mNRaRb、-NHCOCH2Rc、-(CH2)mNHCORc、-(CH2)mORd、-(CH2)mCORe、-(CH2)mCONRlRm、哌嗪、吡咯啶、哌啶、或四氫吡喃，m表示0、1、2、或3，Ra、Rb為相同或相異，表示氫原子、C1-6烷基、C3-6環烷基、或-SO2CH3，且該C1-6烷基、C3-6環烷基也可經1~5個鹵素原子、羥基、C1-6烷氧基、胺基、-CONH2、單C1-6烷胺基、二C1-6烷胺基、氰基取代，Rc表示C1-4烷基、C1-4烷氧基、4~6員雜環、4~6員芳香族雜環、或胺基，且該C1-4烷基也可各自獨立地經1~2個胺基、單C1-2烷胺基、及/或二C1-2烷胺基取代，Rd表示氫原子、或C1-2烷基，且該C1-2烷基也可經胺基或羥基取代，Re表示C1-2烷基或4~6員雜環，且該C1-2烷基也可經胺基或羥基取代，Rl、Rm為相同或不同，代表氫原子、C1-3烷基、或4~6員雜環，且該C1-3烷基也可各自獨立地經1~3個胺基、單C1-3 烷胺基、及/或二C1-3烷胺基取代。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物或其在醫藥上可容許的鹽，其中，B4表示CR7，R7表示氯原子、溴原子、氫原子、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基、C3-6環烷基、或下式(ii)表示之基，且該C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基、C3-6環烷基也可經1~3個鹵素原子取代， X2表示-(CH2)p-，p表示0、或1，Y2表示哌嗪、吡咯啶、哌啶、嗎啉、或3,3-二甲基哌嗪，Z2表示氫原子、C1-3烷基、-NRfRg、吡咯啶、嗎啉、或四氫吡喃，且該C1-3烷基也可經1~3個鹵素原子取代，Rf、Rg為相同或相異，表示氫原子、C1-3烷基、-COCH3、-SO2CH3。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或其在醫藥上可容許的鹽，其中，R8表示氫原子。
  10. 一種醫藥，其含有如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物或其在醫藥上可容許的鹽作為有效成分。
  11. 如申請專利範圍第10項之醫藥，其係用於癌、及/或癌之浸潤．轉移之治療。
  12. 如申請專利範圍第10項之醫藥，其係用於纖維症、及/或發炎之治療。
  13. 一種癌、及/或癌之浸潤．轉移之治療方法，包含以下步驟： 將醫藥上有效量的含有如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物或其在醫藥上可容許的鹽之組合物對於需要醫治該疾病的患者投予。
  14. 一種纖維症、及/或發炎之治療方法，包含以下步驟：將醫藥上有效量的含有如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物或其在醫藥上可容許的鹽之組合物對於需要醫治該疾病的患者投予。
  15. 一種如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物或其在醫藥上可容許的鹽的用途，係用在製造癌、及/或癌之浸潤．轉移之治療劑。
  16. 一種如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物或其在醫藥上可容許的鹽的用途，係用在製造纖維症、及/或發炎之治療劑。
  17. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物或其在醫藥上可容許的鹽，係用在癌、及/或癌之浸潤．轉移之治療。
  18. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物或其在醫藥上可容許的鹽，係用在纖維症、及/或發炎之治療。
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