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MX2012005521A - Metodos y composiciones para el tratamiento rapido de otitis externa. - Google Patents

Metodos y composiciones para el tratamiento rapido de otitis externa.

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MX2012005521A
MX2012005521A MX2012005521A MX2012005521A MX2012005521A MX 2012005521 A MX2012005521 A MX 2012005521A MX 2012005521 A MX2012005521 A MX 2012005521A MX 2012005521 A MX2012005521 A MX 2012005521A MX 2012005521 A MX2012005521 A MX 2012005521A
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MX
Mexico
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use according
composition
antibiotics
fungal
lipid
Prior art date
Application number
MX2012005521A
Other languages
English (en)
Inventor
William R Campbell
Neil E Paulsen
Roland H Johnson
Douglas I Hepler
Original Assignee
Bayer Bv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Application filed by Bayer Bv filed Critical Bayer Bv
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Abstract

Se proporcionan métodos para el tratamiento y prevención de la otitis externa con un curso de tratamiento que consiste de tan poco como una sola dosis. Los métodos se practican mediante la administración tópica de las composiciones que tienen un portador de lípidos, tal como liposomas y lípidos no vesiculares, al canal auditivo externo. Estas composiciones carecen de celulosas o adhesivos que intensifican la viscosidad, y de preferencia no están en forma de gel. Los agentes activos útiles para el tratamiento de dolor, inflamación, infestación fungal o parasitaria y/o en el oído externo se co-administran en la composición o con la misma.

Description

MÉTODOS Y COMPOSICIONES PARA EL TRATAMIENTO RÁPIDO DE OTITIS EXTERNA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con métodos no invasivos y composiciones para el tratamiento de otitis externa (infección del oído externo o la infestación e inflamación) sin el uso de un componente que intensifique la viscosidad de la celulosa, gel o una formulación a base de adhesivo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Millones de animales y personas, en especial niños, se ven afectados cada año con la otitis externa, es decir, la infección y/o infestación del oído externo, con frecuencia acompañados por la inflamación dolorosa del tejido afectado. Los animales con faldones en las orejas, tales como muchas razas de perros, son especialmente susceptibles. Sus canales auditivos externos cubiertos proporcionan un entorno atractivo para crear microbios y formar una inflamación, incluso los cuidadores pueden no notar la condición tan fácilmente como en los animales que tienen orejas levantadas.
Una variedad de bacterias, virus y hongos pueden ser los responsables de provocar la otitis externa. Con frecuencia la primera línea de tratamiento se limita a antibióticos orales o tópicos. El uso de medicamentos administrados oralmente se pueden diluir por la distribución sistémica del fármaco, y podrían colocar al paciente en riesgo de efectos secundarios asociados con el suministro sistémico (por ejemplo, infecciones por levaduras en hembras) . Incluso, el riesgo de un crecimiento excesivo de hongos en los canales auditivos de pacientes tratados sólo con antibióticos tópicos para infecciones bacterianas enfatiza una necesidad de diagnóstico cuidadoso y tratamiento de todos los agentes provocadores asociados con la otitis externa y sus secuelas (Schraeder and Issacson, Pediatrics, 111(5) :1123, 2003). Como tal, está surgiendo una preferencia por múltiples tratamientos con agentes tópicos para la otitis externa, en especial en niños y animales en los cuales puede ser difícil obtener una aceptación con un régimen de dosificación oral a largo plazo.
Cuando se aplican tópicamente sólo uno o múltiples agentes activos para tratar la otitis externa, la eficacia depende con frecuencia de cuánto tiempo se puede mantener en el medicamento en contacto con el tejido afectado, en especial cuando está presente una infestación por hongos o parasitaria (por ejemplo, los ácaros de la oreja) . Las gotas para oídos convencionales son problemáticas debido a que el contacto de los tejidos se afecta directamente por la postura de la cabeza del paciente, y las gotas pueden fluir fácilmente fuera del oído con el movimiento. Los procedimientos para aumentar el tiempo de residencia de los medicamentos tópicos en el canal auditivo externo han incluido el uso de geles fluidos que se hacen más adhesivos con una celulosa (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa) , tapones de gel, mousses, espumas, u otras formulaciones con propiedades adhesivas .
Todavía, la aceptación de los regímenes de dosificación utilizando estas formulaciones nuevamente es un problema, ya que su sensación de grosor y/o viscosidad en el oído puede ser una fuente de frustración, en especial para los animales y niños pequeños. Si no es posible la aceptación de una formulación tópica que se pueda retener, la opción restante con mayor frecuencia es, y menos conveniente, la dosificación con soluciones menos viscosas, tales como las gotas convencionales para los oídos. Por lo tanto, existe una necesidad por un procedimiento para el tratamiento tópico de la otitis externa, que no dependa del uso de geles, composiciones a base de celulosa o adhesivas, y que se pueda aplicar con muy poca frecuencia (es decir, una o dos veces como µ? curso total del tratamiento) para aliviar (reducir significativamente los síntomas) o resolver la condición.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención proporciona una composición de múltiples agentes para el tratamiento antibiótico de infecciones parasitarias, infestaciones por hongos, y la inflamación, la cual se está refiriendo a la composición se pueda colocar dentro de la oreja y conservar en la misma durante un periodo de tiempo suficiente para tratar la otitis externa sin el uso de un gel, celulosa u otra formulación adhesiva. Sorprendentemente, se ha encontrado que las formulaciones de la invención se pueden aplicar con tan poca frecuencia como una vez, con una dosificación suplementaria opcional, para resolver totalmente la condición tratada.
Los medicamentos preferidos para suministro de acuerdo con la invención son aquellos útiles en el tratamiento o prevención de la otitis externa y sus secuelas (tales como prurito) . La invención es particularmente bastante adecuada para el suministro de medicamentos tales como, antibióticos o agentes anti-virales (dependiendo de la fuente de infección presente) , los agentes anti-hongos y los agentes anti-inflamatorios u otros analgésicos. Para la prevención de infecciones en el oído externo de recurrencia crónica, los métodos de la invención también se pueden utilizar entre infecciones activas para suministrar agentes profilácticos al canal auditivo externo.
El sumario de la invención descrito anteriormente no es limitante y serán evidentes otras características y ventajas de la invención a partir de la siguiente descripción detallada de las modalidades preferidas, así como también a partir de las reivindicaciones.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A. Métodos para el tratamiento tópico de otitis externa La presente invención proporciona métodos para tratar tópicamente y prevenir la otitis externa a través de la administración de múltiples agentes activos, de preferencia al menos dos y de mayor preferencia al menos tres agentes activos, que son útiles para la profilaxis o tratamiento de infecciones infestaciones e inflamación del oído externo. Por "administración tópica" se debe entender que una composición de la invención se aplica al canal auditivo externo, es decir, al costado del oído externo de la membrana timpánica (tímpano) . Las composiciones de la invención no contienen agentes gelificantes , metilcelulosa u otros elementos adhesivos, incluso son suficientemente potente para mejorar o resolver la otitis externa a través de un solo curso de dosificación del tratamiento.
La administración tópica al canal auditivo externo se alcanza vía, por ejemplo, la introducción de la composición de la invención en el canal auditivo externo vía cualesquiera medios médicamente aceptables; por ejemplo, al aplicar la composición portadora a la membrana mediante la inserción de una jeringa sin aguja, gotero o torunda en el canal auditivo. La administración se repite según se requiera hasta alcanzar el nivel de dosificación terapéuticamente efectivo para el compuesto antibiótico determinado. Sin embargo, una ventaja particular ofrecida por la invención es que permite la mejora (reducción sustancial de los síntomas) o resolución (eliminación de los síntomas) de la otitis externa con un curso de tratamiento que consiste de tan poco como una sola dosis.
Si la otitis externa prueba ser inusualmente refractiva al tratamiento, pero se mejoran los síntomas clínicos de la condición después de la primera dosis administrada, se puede suministrar una dosis de seguimiento después de un periodo de tiempo médicamente adecuado. Por ejemplo, como se demuestra en el Ejemplo 1, se pueden suministrar una vez 10 a 20 gotas de la composición portadora tópica, con una dosis de seguimiento en el día 14 después del tratamiento, o el día 7 en caso de síntomas graves, si las observaciones clínicas de la condición del paciente indican que la primera dosis administrada no resolvió completamente la condición. Aquellos con experiencia normal en la técnica estarán familiarizados con los regímenes de dosificación, y serán capaces de seleccionar fácilmente los mismos después de tratar una infección particular.
B. Portadores a base de lípidos para utilizarse en la invención Actualmente los portadores tópicos preferidos para los activos aplicados de acuerdo con la invención son aquellos que se basan en lípidos, tales como emulsiones de lípidos (incluyendo microemulsiones y emulsiones aceite en agua), así como vesículas lipídicas, tales como, liposomas, liosomas, micelas y transíersomas (vesículas lipídicas ultraflexibles) . Actualmente se prefieren las formulaciones a base de fosfolípidos , en especial para las formulaciones no vesiculares útiles en la invención.
De mayor preferencia, el medicamento suministrado de acuerdo con la invención de preferencia se porta en una fase lipídica (por ejemplo, en la bicapa lipídica de un liposoma) en - lugar de una fase acuosa (por ejemplo, en el núcleo de un liposoma) . De esta forma, se prefieren medicamentos solubles en lípidos (que en general se pueden proporcionar a una mayor concentración en la capa lipídica de una vesícula en lugar de un medicamento soluble en agua disperso en una fase acuosa) , aunque no se requiere, para uso en la invención.
Los métodos para preparar emulsiones lipídicas y vesículas son bien conocidas en la técnica, y sólo se señalarán brevemente aquí con respecto a la modalidad actualmente más preferida de la composición portadora tópica para utilizarse en la invención, un liposoma preparado sin un estabilizador estérico, y sin un agente gelificante y/o adhesivo para intensificar la viscosidad.
Por * "liposoma" se debe entender una vesícula lipídica esférica unida por una bicapa lipídica ordenada y que encierra una fase acuosa. La bicapa lipídica de liposomas por lo general está constituida por fosfolípidos naturales o sintéticos, -aunque también puede estar constituida por no-fosfolípidos. La bicapa lipídica de liposomas es una bicapa ordenada, lo que significa que las estructuras moleculares de "cabeza" y "cola" de los lípidos se alinean entre sí.
Los liposomas utilizados en la presente invención pueden ser unilamelares (que tienen una bicapa lipídica) o de mayor preferencia son multilamelares . Los liposomas que son "multilamelares" tienen múltiples capas o membranas. Este tipo de liposoma tiene capas de bicapas lipídicas con un fluido acuoso separado entre las bicapas lipídicas. Los liposomas multilamelares tienen al menos dos capas de lípidos .
Los liposomas preferidos son aquellos descritos en la presente, y por lo general pertenecen a la solicitud de patente de los Estados Unidos No. de serie 10/366,584, presentada el 12 de febrero de 2003, la descripción de la misma se incorpora en la presente en su totalidad, mediante esta referencia. Sin embargo, aquellos con experiencia normal en la técnica reconocerán que se pueden utilizar otras formulaciones de liposomas, entre las que se incluyen compuestos de fosfatidilo, tales como, fosfatidilglicerol , fosfatidilcolina, fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, esfingolípidos , cerebrósidos y gangliósidos . En particular son útiles los diacilfosfatidilgliceroles , en donde la porción lipídica contiene de 14-18 átomos de carbono, en particular de 16-18 átomos de carbono, y está saturada. Los fosfolípidos ilustrativos incluyen fosfatidilcolina de huevo, dipalmitoilfosfatidilcolina y diestearoilfosfatidilcolina . Estos lípidos también serán útiles en las composiciones portadoras tópicas no vesiculares de la invención.
El tamaño de los liposomas y las vesículas lipídicas utilizados en la presente invención, en su caso, puede ser variable, aunque estas vesículas de preferencia son de tamaño uniforme en cada preparación en lotes. Los liposomas pueden ser de hasta 20 µtt?, 25 µp?, o incluso 30 pm.
Aunque, en modalidades preferidas aproximadamente el 95% de los liposomas será entre aproximadamente 0.5 pm hasta aproximadamente 10 pm de diámetro. En una modalidad, al menos el 80% de los liposomas en una composición preferida elaborada de acuerdo con los métodos descritos en la presente son entre aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 5 pm. con respecto a esto, el término "aproximadamente" abarca una variación de 5% ascendente o descendente desde el valor establecido. Los diámetros reales de los liposomas serán una función de la curva de enfriamiento seguida y el periodo y vigor de agitación o hidratación rotacional, cuando estos procesos se utilicen en la elaboración de los liposomas. Todavía en otra modalidad, los liposomas pueden ser liposomas multilamelares donde un solo liposomas más grande encapsula uno o más liposomas más pequeños.
Los liposomas convencionales elaborados de acuerdo con los medios conocidos en la técnica se pueden utilizar en la invención, aunque los liposomas preferidos de la invención no contienen un conservador soluble en lípidos como se encuentra en los liposomas de la técnica anterior (véanse, por ejemplo, las patentes de los Estados Unidos Nos. 4,761,288 y 4,897,269, ambas de Mezei, ambas se incorporan en la presente como referencia en sus totalidades) . De hecho, las composiciones de la invención de preferencia estarán libres de conservadores, aunque, si es necesario para la condiciones de almacenamiento, se puede utilizar un conservador soluble en agua, tal como, ácido benzoico o una sal de bencetonio (por ejemplo, cloruro de bencetonio) o, de mayor preferencia, un producto insoluble en aceite tal como DOWCILMR 200 (cloruro de cis-1- (3-cloroalil) -3 , 5, 7-triaza-L-azoniaadamantano, al 96% insoluble en aceite, Dow biocides) o productos similares conocidos en la técnica, incluyendo otros productos de la marca D0WCILMR.
Sin embargo, las composiciones preparadas de la invención no incluyen ninguna metilcelulosa o cualesquiera otros agentes intensificadores de viscosidad o gelificantes . Por "agentes intensificadores de viscosidad o gelificantes" se debe entender un agente que se agrega a la composición para aumentar la viscosidad. Un agente intensificador de viscosidad aumentará la viscosidad de una composición en al menos 10,000 centipoises a 25°C. Los agentes intensificadores de viscosidad incluyen, de manera enunciativa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , ácido algínico, gelatina, acacia (goma arábiga) carbómero, y alcohol cetoestearílico . Dentro de esta definición los fosfolípidos no se consideran agentes intensificadores de viscosidad.
Si el liposoma es una vesícula a base de fosfolípidos, un lípido preferido será Phospholipon 90H, que se obtiene y purifica a partir de lecitina de soya y tiene el nombre químico 1, 2-diacil-5N-glicero-3-fosfatidilcolina. Es fofatidilcolina al 90% mínima y está hidrogenada totalmente. Aunque alguien con experiencia normal en la técnica se dará cuenta de que también se pueden utilizar en la presente invención otros lípidos. Por ejemplo, la fosfatidilcolina puede ser de pureza menor, o puede contener otros lípidos o materiales portadores tales como, por ejemplo, propilenglicol/etanol , triglicéridos de cadena media, aceite/etanol , ácido fosfatídico, colesterol, y fosfatidilinositol . El fosfolípido puede ser cualquier fpsfolípido natural o sintético, por ejemplo fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol , fosfatidilglicerol , ácido fosfatídico, lisofosfolípidos , fosfolípido de huevo o soya o una combinación de los mismos. El fosfolípido puede estar salado o desalado, hidrogenado o parcialmente hidrogenado, natural, sintético, semi-sintético . Los ejemplos de fosfolípidos disponibles comercialmente incluyen de manera enunciativa fosfolípidos de huevo P123 (Pfanstiehl, Waukegen, 111) , Lipoid E80 (Lipoid, Ludwigshafen, Alemania) , y los fosfolípidos de soya hidrogenada Phospholipon 80H®, 80G®, 90H® y 100H® (Nattermann, Munich, Alemania) y fosfatidilcolina de soya pura al 99% (Avanti Polar Lipids, Alabaster, Ala.).
Opcionalmente , como co-solventes de la fase lípida se pueden utilizar alcohol deshidratado y propilenglicol , y se puede incluir como un antioxidante acetato de vitamina E. En diversas modalidades, en la invención se utilizan otros lipidos o sustancias similares a lipidos, tal como ceramidas, lecitinas, fosfatidiletanolaminas , fosfatidilserinas , cardiolipinas , trilinoleinas y compuestos similares. En la presente invención también se pueden utilizar no fosfolípidos . Por ejemplo, materiales no fosfolípidos que pueden ser útiles incluyen esteres grasos de polioxietileno formadores de vesículas lipídicas, éteres de ácido graso de polioxietileno, dietanolaminas , acilamidas de cadena larga, aminoácido amidas de cadena larga, acilamidas de cadena larga, oleatos de polioxietileno sorbitan, monoestearatos de polioxietileno glicerol, monoestearatos de glicerol, y mezclas, análogos y derivados de los mismos. Las vesículas también pueden incluir un esteroide, y un agente productor de carga. Los' esteroides preferidos incluyen colesterol, hidrocortisona y análogos derivados y mezclas de los mismos. Los materiales productores de carga negativa preferidos son ácido oleico, fosfato de dicetilo, ácido palmítico, sulfato de cetilo, ácido retinoico, ácido fosfatídico, fosfatidilserina, y mezclas de los mismos. Para proporcionar una carga positiva neta a las vesículas cuando se desee, se pueden utilizar aminas de cadena larga, por ejemplo, estearilaminas u oleilaminas, compuestos de piridinio de cadena larga, por ejemplo, cloruro de cetilpiridinio, compuestos de amonio cuaternario, o mezclas de estos, siempre y cuando la vesícula lipídica pueda portar cantidades suficientes de la fase acuosa.
En la invención se pueden utilizar otras formulaciones liposomales, entre las que se incluyen liposomas sin fosfolípidos . Para referencia general, el sistema para suministro de fármaco liposomales multifase expuesta en la patente de los Estados Unidos No. 4,761,288, otorgada el 2 de agosto 1988 a Mezei (la descripción de la misma se incorpora en la presente para facilidad de referencia) , es una representación ilustrativa de las composiciones liposomales que se pueden utilizar en la invención. Para uso como un portador tópico, la modificación del liposoma (u otra vesícula lipídica utilizada en la invención) para estabilizar estéricamente la vesícula, o para proporcionar un blanco, o para proporcionar a la vesícula (u otro portador a base de lípidos utilizado) con propiedades de liberación lenta, puede interferir con la actividad tópica de la composición, y por lo tanto no se prefiere.
No existe límite teórico al número de compuestos que se pueden incorporar en un portador a base de lípidos para utilizarse en la invención. Sin embargo, como se darán cuenta aquellos con experiencia normal en la técnica, la eficiencia de encapsulación en general es mayor en las composiciones liposomales que tienen un contenido de lípidos: agua relativamente alto y un fármaco soluble en lípidos portado en una fase lipídica en general se puede proporcionar a una concentración mayor que la del fármaco soluble en agua portado en una fase acuosa.
Por ejemplo, se pueden encapsular dos o más ingredientes en la misma vesícula, o si son incompatibles los compuestos activos, los compuestos se pueden encapsular por separado y las composiciones con el portador tópico combinadas para proporcionar una composición con dos o más indicaciones, o que considere una sola indicación con múltiples compuestos activos.
También es posible tratar contemporáneamente el canal auditivo externo al administrar una composición portadora tópico que incluye uno o más compuestos activos para el tratamiento del canal auditivo externo encapsulada en una vesícula, y un segundo conjunto de uno o más compuestos activos para tratar el canal auditivo dispersos en forma sin encapsular en una fase acuosa circundante. 0 alternativamente, pueden estar presentes lípidos no vesiculares, y todos los activos no encapsulados .
De preferencia, las composiciones de la invención se proporcionan en una forma de liberación lenta, tal como en liposomas elaborados para resistir la degradación. Aquellos con experiencia normal en la técnica estarán familiarizados con los métodos de fabricación que cumplan con este objetivo, que incluyen, de manera enunciativa, la adición de colesterol a la fase lipídica (véase, por ejemplo, la patente de los Estados Unidos No. 6,352,716, incorporada en la presente como referencia como una ilustración de un método para incorporar colesterol en liposomas para este fin) .
Estas vesículas lipídicas relativamente insolubles se puede esperar que permanezcan donde se suministran para liberar lentamente uno o más de los agentes activos. Estas vesículas también pueden tener propiedades desinfectantes u otras para ayudar en el tratamiento o controlar la velocidad de la infección en el oído externo; por ejemplo, si se utiliza bromuro de hexadeciltrimetilamonio, un potente desinfectante, como un material productor de cargas positivas dentro de las vesículas proporciona una ventaja secundaria. En estas modalidades, las vesículas actúan como una formulación de liberación sostenida, a medida que se deterioran cada una.
C. Agentes activos útiles para el tratamiento y profilaxis de otitis externa Por "agente activo" se debe entender cualquier compuesto biológicamente activo útil en el tratamiento y/o prevención de la otitis externa y sus secuelas, así como también el dolor y la inflamación asociados . Con respecto a esto, por lo tanto, los medicamentos particularmente preferidos son antibióticos útiles en el tratamiento o prevención de la otitis externa en mamíferos, en especial seres humanos.
Dependiendo de la gravedad de la condición y su causa, estos antibióticos incluyen, de manera enunciativa, amoxicilina (y otras penicilinas) , ciprofloxacina (y otros antibióticos de quinolona, tales como ofloxacino) , clavulanato (y otros inhibidores de beta- lactamasa) , cefaclor (y otras cefalosporinas , tales como cefixima) , azitromicina (y otros antibióticos macrólidos, tales como, claritromicina) , y sulfisoxazol (así como otros fármacos sulfa, tales como sulfametoxazol) . De los antibióticos útiles en la invención, se prefieren aquellos que sean bastante solubles en lípidos, que pueden ser insolubles en agua, con tiamfenicol y sus análogos (por ejemplo, cloranfenicol) que se prefiere especialmente.
De preferencia, las composiciones de la invención contendrán múltiples agentes útiles para tratar la otitis externa, entre los que se incluyen, sin limitación, compuestos anti-hongos y anti-inflamatorios . Los compuestos anti-inflamatorios útiles para co-administración para uso independiente de la terapia antibiotica incluyen aquellos que algunas veces son menos efectivos o bien tolerados en la administración oral, por ejemplo, fármacos anti- inflamatorios no esteroideos ( SAID) , tales como, diclofenaco, naproxeno, ketoprofeno, celecoxib, indometacina y derivados f rmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos esteroideos se pueden administrar como una alternativa o un aditivo a un NSAID cuando se indique clínicamente (por ejemplo, en casos crónicos de otitis externa con prurito) , aunque no se requieren para utilizarse en la invención. Cuando está presente, el esteroide puede ser betametasona, dipropionato de betametasona, fluocinonida, fluocinolina acetonida, hidrocortisona, metilprednisolona, clobetasol, beclometasona, fosfato de dexametasona sodio, triamcinolona, y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En modalidades preferidas, los agentes farmacéuticamente activos proporcionados incluirán un agente anti -hongos. Los agentes anti-hongos adecuados principalmente incluyen aquellos que actúan sobre la pared celular o la membrana del hongo, aunque otros (por ejemplo, agentes de acción intracelular) también son adecuados cunado se indican clínicamente. En general, los anti-hongos activos con pared/membrana celular incluyen las alilaminas, los azoles, los antimicóticos de polieno y las equinocandinas . Los ejemplos específicos no limitantes incluyen terbinafina, miconazol, ketoconazol, anfotericinas , fluconazol, flucitosina, natamicina, anfotericina B, nistatina, cromolina, lodoxamida, levocabastina, nafazolina, antazolina, feniramimano y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. A menos que se contabilice su utilización (por e emplo, para ciertos pacientes con lupus) , actualmente se prefiere terbinafina como agente anti-hongos para utilizarse en la invención.
En algunas modalidades, el agente farmacéuticamente activo también incluye un analgésico local o agente analgésico. Los ejemplos de agentes adecuados incluyen benzocaína, benzoato de bencilo, bupivacaína, calamina, cloroprocaína, cloroxilenol , cincocaína, cocaína, dexivacaína, diamocaína, dibucaína, diclonina, etidocaína, hexilcaína, ketamina, levobupivacaína, lidocaína, mentol, mepivacaína, oxetazaina, fenol, pramoxina, prilocaína, ametocaína, tetracaína, proparacaína, propoxicaína, pirrocaína, resorcinol, risocaína y rodocaína, ropivacaína, tetracaína, y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. Debido a la rápida acción de las composiciones de la invención par resolver la otitis externa tratada, puede ser innecesario el uso de estos anestésicos o analgésicos.
Especialmente en animales, la otitis externa con frecuencia se vincula a infestación parasitaria, con mayor frecuencia a una otocariosis, o infestación por Otodectes cynotis (ácaros de la oreja) . El tratamiento tópico con ácaros de la oreja con frecuencia se ha llevado a cabo con periodos relativamente largos de terapia insecticida tópica; por ejemplo, con una composición que contiene piretrina. Sin embargo, se han obtenido más recientemente periodos más cortos de terapia con compuestos de meetina y micina; por ejemplo, avermectinas (tales como, ivermectina y selamectina) y milbemicina, administrados óticamente, mediante inyección, o sobre la piel. Si se indica clínicamente, estos compuestos anti-parasitarios se pueden co-administrar dentro, o como un adjunto por separado, a las composiciones de la invención. Además, cuando se indica clínicamente, los compuestos anti-virales, tales como, aciclovir, se pueden administrar en lugar de, o como un adjunto para los compuestos antibióticos.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación y uso de una composición preferida de la invención para tratar la otitis externa en perros. Como se demuestra, la condición se resolvió en la mayoría de los animales con un periodo de tratamiento de una sola dosis. Los animales que continuaron mostrando señales de la condición en el día 14 después del tratamiento se les administró otra dosis y la condición se resolvió.
Por supuesto se apreciará que la invención se puede utilizar para tratar la otitis externa en cualquier mamífero, en el cual las composiciones no gelificadas libres de celulosa farmacéuticamente aceptables de la invención se aplicarán tópicamente al canal auditivo externo en una dosis suficiente para mejorar clínicamente (reducir significativamente los síntomas a la susceptibilidad para la resolución con un re-tratamiento, de preferencia un retratamiento con una sola dosis) o resolver la condición tratada. Mientras que los médicos y veterinarios, por supuesto, estarán familiarizados con concentraciones adecuadas para dosificación con agentes activos individuales, las concentraciones y variaciones de dosificación esperadas que serán eficaces en la mayoría de situaciones clínicas y especies son 0.1 a 2.0% activo p/p, suministrado en dosificaciones unitarias de hasta aproximadamente 1 mis., o 10-20 gotas, dependiendo del criterio médico del periodo de tratamiento adecuado y el poder de la dosificación suministrada .
La invención que se ha descrito totalmente, se pretende que los siguientes ejemplos ilustren, no limiten el alcance de la invención, que se define por las reivindicaciones anexas.
EJEMPLÓ 1 COMPOSICIÓN DE LA INVENCIÓN QUE CONTIENE ANTIBIÓTICO, ANTI-HONGOS, NSAID El portador de lípidos se preparó con Phospholipon 90H, y los ingredientes activos/inactivos listados se combinaron con el mismo a un volumen de lOOg como sigue.
Para la preparación de la fase acuosa, se agregó agua a un recipiente de mezclado con cámara de hidratación rotacional encamisada de acero inoxidable. La cámara del recipiente se cubrió para evitar la evaporación del agua y se equipo con un puerto inferior y una válvula para regular el flujo del material fuera del recipiente. Por la formulación IB, se agregó y se disolvió DOWCILMR 200 en el agua. Para ambas formulaciones, se agregó la mitad de tianfenical y se disolvió en el agua, y se aplicó calor a la mezcla a 50°C + -2°C. El mezclado se realizó a baja velocidad para evitar la formación de espuma. A medida que se calentó la mezcla, se agregó diclofenaco y se mezcló hasta que se disolvió. Una vez que la mezcla alcanzó una temperatura de 50°C + -2°C, se agregó lentamente goma de xantano al vórtice a medida que continuó el mezclado hasta que se disolvieron todos los ingredientes o se hidrataron totalmente (como la goma) . La temperatura se aumentó y el mezclado terminó cunado la mezcla alcanzó una temperatura entre 55°C y 60°C.
Para la preparación de la fase de lípidos, se utilizó un segundo recipiente de mezclado encamisado con acero inoxidable en proximidad cercana al primero. En este segundo recipiente, el mezclado del propilenglicol , alcohol, colesterol, acetato de vitamina E, terbinafina y la mitad restante del tiamfenicol con el Phospholipon 90H se realizó al inicio lentamente para evitar la formación de espuma o burbujas en la superficie. Se encendió una mezcladora aérea y se aplicó calor para aumentar la temperatura de la mezcla entre 55°C y 60°C hasta que todos se disolvieron. Se utilizó una capa sobre la cámara para evitar la evaporación del alcohol a lo largo del procedimiento.
La fase lipídica se agregó rápidamente a la fase acuosa a velocidad media de mezclado. En particular, las válvulas se abrieron sobre los puertos inferiores de las cámaras, y el flujo se reguló desde ambos recipientes. La fase acuosa y la fase oleosa fluyeron y se encontraron en una T reguladora en línea, y una bomba de dispersión extrajo las dos fases conjuntamente. La mezcla se hizo circular a través de un tamiz de dispersión de malla' 60 para optimizar la hidratación de la fase lipídica. La mezcla luego se dirigió hacia la parte superior de la cámara y el proceso total se hizo circular a través de la bomba, de regreso en la cámara durante 10 minutos.
Después de la circulación, se dejó enfriar la camisa de la cámara con mezclado lento continuo hasta que la temperatura del producto fue 40°C, terminando el proceso. La combinación de materiales de preferencia es bastante rápido para mezclar totalmente sin provocar la formación de espuma en la superficie o burbujeo. El proceso de enfriamiento de preferencia es lento, con enfriamiento de aproximadamente 6°C por hora de mayor preferencia, al vaciar o bombear rápidamente el anterior en el último para mezclarlos utilizando puertos y T inferiores. No se aplicó calor a la mezcla. Las formulaciones preparadas fueron como sigue.
FORMULACIÓN 1A La siguiente composición, que incluyó un conservador y una concentración menor de terbinafina, fue ligeramente menos eficaz, lo que sugiere que se pueden Utilizar menores concentraciones del agente anti-hongos , permitiendo todavía una resolución con una sola dosis de los oídos tratados.
FORMULACIÓN IB EJEMPLO 2 TRATAMIENTO DE OTITIS EXTERNA EN CANINOS Veintiséis perros de diferentes razas con otitis externa confirmada, incluyendo infección bacteriana, infestación por hongos e inflamación, se trataron con una sola dosis de la composición del Ejemplo 1 mediante la administración por goteo de 20 gotas por oreja. A los perros 1-16 se les administró la formulación IB, mientras que a los perros 17-26 se les administró la formulación 1A. Las orejas tratadas se evaluaron para señales de otitis externa en los días 7 y 14 después de la dosificación.
El punto final para la eficacia fue una mejora en la marca clínica hasta 2 o menos en ambas orejas, con una marca de presentación de al menos 6 por oreja que será una condición para la admisión de un animal en el estudio. Las marcas clínicas se asignaron objetivamente y se evaluaron por un médico con base en un sistema de mareaje estándar para cada una de las siguientes señales de otitis externa: dolor, eritema, exudado, hinchazón, mal olor, y ulceración. Las marcas fueron asignables como sigue: DOLOR: 0 = ninguno, 1 = leve/moderado- doloroso en la palpitación, 2-severo-doloroso que aumenta el pabellón de la oreja. ERITEMA: 0 = ninguno, 1 = leve/moderado- apenas notable por enrojecimiento evidente sobre la evaluación otoscopía, 2 = severo o rojo remolacha o brillante en el examen y/o eritema se extiende en el tejido del pabellón de la oreja. EXUDADO: 0 = ninguno, 1 leve/moderado-pequeña cantidad visible en el canal auditivo, 2 = severo- se extiende fuera del canal auditivo y se puede cicatrizar. HINCHAZÓN: 0 = ninguno, 1 = leve/moderado-alguna oclusión del canal auditivo, 2 = grave -canal auditivo totalmente ocluido. OLOR: 0 = ninguno, 1 = leve/moderado-mal olor detectable cuando se levanta el pabellón de la oreja, 2 = grave mal olor detectable sin levantar el pabellón de la oreja. ULCERACIÓN: 0 = ninguno, 1 = leve/moderado- leve abrasión visibles, 2 = grave-abrasiones extensivas y/o pueden ser sangrantes.
El animal tratado con la formulación IB mostró signos de infección particularmente significativa y se volvió a tratar en el día 7. Se observó crecimiento excesivo de levadura en dos animales tratados con la formulación IB en el día 14, de tal forma que también se volvieron a tratar. No se requirió ningún tratamiento de los animales que recibieron la formulación 1A, aunque se consideró que el tratamiento fracasó (sin mejora significativa o recuperación total) en uno de estos animales.
En general, la respuesta al tratamiento no fue estadísticamente significativa en cuatro animales en el día 14. Las- posibles razones para el fracaso del tratamiento incluyen la presencia de estas bacterias u hongos que no fueron susceptibles al ingrediente activo implicado u otros factores. En la totalidad de los cuatro animales, la otitis externa presentada fue muy severa, una salida 12 de una escala de 12.
En diecinueve de los animales, sin embargo, la otitis externa se resolvió completamente en el día 14 después de la dosificación única administrada. Todos aquellos animales mostraron señales significativas de mejora en la condición tratada en el día 7, incluyendo los animales en los cuales la condición presentante se clasificó 12 en la escala de puntos 12. 5 10 10 La invención descrita ilustrativamente en la presente se puede practicar en ausencia de cualquier elemento o elementos, limitación o limitaciones que no se describan específicamente en la presente. Los términos y expresiones que se han empleado se utilizan como términos de descripción y no de limitación, y no existe intención de que en el uso de estos términos y expresiones excluir cualesquiera equivalentes de las características mostradas y descritas o proporciones de las mismas, más bien se reconoce que son posibles diversas modificaciones dentro del alcance de la invención reivindicada. De esta forma, se debe entender que aunque la presente invención se ha descrito específicamente mediante modalidades preferidas y características opcionales, se puede recurrir para aquellos expertos en la técnica a una modificación o variación de los conceptos descritos en la presente, y estas modificaciones y variaciones se consideran dentro del alcance de esta invención como se define por las reivindicaciones anexas.
El contenido de los artículos, patentes y solicitudes de patentes, y todos los otros documentos y la información disponible electrónicamente mencionada en o citada en la presente, se incorporan como referencia en su totalidad al mismo grado como si cada publicación individual se hubiera indicado específica e individualmente para estar incorporada como referencia. Los solicitantes se reservan el derecho de incorporar físicamente en esta solicitud cualquiera y todos los materiales e información provenientes de cualesquiera de estos artículos, patentes, solicitudes de patentes, u otros documentos.
Las invenciones descritas ilustrativamente en la presente se pueden practicar adecuadamente en ausencia de cualquier elemento o elementos, limitación o limitaciones, no descritos específicamente en la presente. De esta forma, por ejemplo, los términos "que comprende", "que incluye", "que contiene", etc. se debe leer expansivamente y sin limitación. Adicionalmente , los términos y expresiones empleadas en la presente se han utilizado como términos de la descripción y no de limitación, y no existe ninguna intención en el uso de estos términos y expresiones de excluir cualesquiera equivalentes de las características mostradas y descritas o porciones de las mismas, aunque se reconoce que son posibles diversas modificaciones dentro del alcance de la invención reivindicada. De esta forma, se debe entender que, aunque la presente invención se ha descrito específicamente por las modalidades preferidas y características opcionales, se puede recurrir por aquellos expertos en la técnica a una modificación y variación de la invención incorporada en la presente y se considera que estas modificaciones y variaciones queden dentro del alcance de esta invención.
La invención se ha descrito amplia y genéricamente en la presente. Cada una de las especies más estrechas y agrupaciones subgenéricos que queden dentro de la descripción genérica también forman parte de la invención. Esto incluye la descripción genérica de la invención con una condición o limitación negativa que retire cualquier materia del género sin importar si se corta o no el materia mencionado específicamente en la presente. Dentro de las siguientes reivindicaciones se establecen otras modalidades.
Además, cuando se describen características o aspectos de la invención en los términos de grupos Markush, ¦ aquellos expertos en la técnica reconocerán que la invención también se describe en los términos de cualquier miembro individual o subgrupo de miembros del grupo Markush.
El alcance de nuestra invención se define por las siguientes reivindicaciones.

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES ;
1. El uso de al menos dos agentes activos seleccionados del grupo que consiste de antibióticos, anti-hpngos, anti-parasitarios , anti-virales , anti-inflamatorios no esteroideos, analgésicos, anestésicos y esteroides, útil en la preparación de una composición f rmacéuticamente en donde la composición comprende un portador de lipidos, que no incluye celulosas para intensificar la viscosidad o componentes adhesivos, y no está en la forma de un gel, y es aceptable al canal auditivo externo, útil para tratar o prevenir la infección por otitis externa y las secuelas de la misma mediante la administración tópica al canal auditivo externo en una sola dosis suficiente para mejorar o resolver clínicamente la condición tratada.
2. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el portador de lipidos es una vesícula lipídica.
3. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde un agente activo de la composición es un antibiótico.
4. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde un agente activo de la composición es un anti -hongos.
5. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde un agente activo de la composición es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID) .
6. Uso de conformidad, con la reivindicación 3, en donde el antibiótico se selecciona del grupo que consiste de antibióticos de quinolona, antibióticos de penicilina, antibióticos de macrólido, antibióticos de cefalosporina, antibióticos sulfa, e inhibidores de beta- lactamasa .
7. Uso de conformidad con la reivindicación 6, en donde el antibiótico comprende tianfenicol .
8. Uso de conformidad con la reivindicación 4, en donde el anti-hongos es un agente anti-hongos de alilamina.
9. Uso de conformidad con la reivindicación 8, en donde la alilamina es terbinafina.
10. Uso de conformidad con la reivindicación 5, en donde el NSAID es diclofenaco.
11. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde los agentes activos son un antibiótico, un anti-hongos y un NSAID.
12. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el antibiótico es tiamfenicol, el anti-hongos es terbinafina y el NSAID es diclofenaco.
13. Uso de conformidad con la reivindicación 12, en donde la terbinafina se proporciona a una concentración de 1 hasta 1.5% p/p de la composición.
14. Uso de conformidad con la reivindicación 12, en donde el diclofenaco se proporciona a una concentración de 0.5% p/p de la composición.
15. Uso de conformidad con la reivindicación 12, en donde la composición incluye además un conservador insoluble en aceite.
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