MX2012005514A - Productos de medicamento, inhaladores de polvo seco y dispositivo colisionador de multiflujo. - Google Patents

Abstract

La invención se relaciona con inhaladores de polvo seco y productos de medicamento y, más particularmente con colisionadores de multiflujo útiles para desaglomerar polvo seco en surtidores de polvo seco; diversas modalidades proporcionan productos de medicamento, inhaladores de polvo seco y dispositivos colisionadores de multiflujo; con diversas modalidades de la presente invención se proporciona un colisionador de multiflujo el cual utiliza corrientes de polvo seco que chocan para proporcionar la capacidad de desaglomeración deseable para surtidores de polvo seco.

Description

PRODUCTOS DE MEDICAMENTO. INHALADORES DE POLVO SECO Y DISPOSITIVO COLISIONADOR DE MULTIFLUJO CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con inhaladores de polvo seco y productos de medicamento y, más particularmente, con colisionadores de multiflujo útiles para desaglomerar polvo seco en surtidores de polvo seco.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se han utilizado diversos dispositivos con el fin de suministrar una dosis medida inhalada de agentes farmacéuticos activos, por ejemplo, que incluyen dispositivos en aerosol presurizados, nebulizadores, inhaladores de bomba y similares. Existe una demanda creciente por dispositivos surtidores de polvo que pueden suministrar dosis medidas de medicamento pulverizado. Con estos dispositivos el polvo se extrae por inhalación de manera que hay menos necesidad de preocuparse con la liberación sincronizada de medicación con el inicio exacto de inspiración para asegurar calidad del suministro de producto. Adicionalmente, los polvos secos pueden ser más estables que las composiciones líquidas que se pueden encontrar en otras formas de dispositivos inhaladores.

Las partículas que contienen el APA y que abandonan el DPI de manera deseable están dentro de un intervalo de tamaño particular que es el objetivo de un área específica del pulmón. Si las partículas contienen el APA demasiado grande, pueden no entrar a las vías respiratorias, en vez de esto, se depositarán en la boca o faringe y posiblemente entren al tracto digestivo. De manera deseable, el DPI suministrará una dosis de partícula fina (FPD, por sus siglas en inglés) consistente al área objetivo del pulmón.

Los surtidores actuales pueden tener un depósito que mantiene el polvo en forma de aglomerado que contiene un agente farmacéutico activo. Conforme el dispositivo es accionado, el depósito liberará una dosis de aglomerados que contengan la dosis apropiada del APA. Después de que el dispositivo es accionado, el consumidor inhala para forzar a los aglomerados a ser transportados a través de los canales de flujo del inhalador y descomponerse en un polvo micronizado. Este polvo micronizado de manera deseable suministrará una dosis consistente del APA al área del pulmón objetivo del consumidor.

Los diseños actuales para inhaladores de polvo seco y técnicas de desaglomeración se describen en los documentos de E.U.A. 6240918; 5829434; 5394868 y 5687710. Se han utilizado boquillas de torbellino para desaglomerar el polvo seco. La desaglomeración se puede producir al introducir cambios en la dirección en el flujo en un canal de manera que el polvo es forzado para chocar contra diversas secciones de pared de canal debido a los cambios en la dirección.

Los inhaladores de polvo seco basados en depósito actuales pueden no suministrar eficientemente una dosis debido a que el DPI puede ser capaz únicamente de suministrar una fracción pequeña de partículas finas y una dosis baja de partículas finas. Si la fracción de partículas finas de la dosis es baja, entonces el resto de la dosis puede, de modo indeseable ser ingerido y absorbido a través del tracto digestivo. De manera adicional, la dosis suministrada total de APA puede limitarse debido al hecho de que únicamente se puede suministrar cierta cantidad total de polvo desde los DPI actuales. Por lo tanto, sería deseable incrementar la eficiencia de los DPI actuales para suministrar tanto una fracción de partículas finas como una dosis de partículas finas, mayores.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Varias modalidades de la presente invención proporcionan un inhalador de polvo seco que es capaz de proporcionar una fracción mayor de partículas finas de un APA y también pueden proporcionar una mayor cantidad total de medicamento que puede ser dirigida al área deseada del pulmón. Con diversas modalidades de la presente invención, se proporciona un colisionador de multiflujo el cual utiliza corrientes que chocan de polvo seco para proporcionar capacidad de desaglomeración deseable para surtidores de polvo seco.

Varias modalidades de la presente invención proporcionan un dispositivo colisionador multiflujo que es útil para desaglomerar polvo seco en un surtidor de polvo durante la inhalación de una dosis de polvo seco, el dispositivo colisionador multiflujo incluye una primera y segunda aberturas de entrada separadas, un plano de referencia que pasa a través de los centros de la primera y segunda aberturas de entrada; y un colisionador multiflujo que tiene un cuerpo que abarca por lo menos parcialmente un volumen y una abertura de salida única. La primera y segunda aberturas de entrada y la abertura de salida están en comunicación con el volumen abarcado. La abertura de salida está separada del plano de referencia y el centro de la abertura de salida tiene un eje de referencia que pasa a través del mismo. El eje de referencia es perpendicular al plano de referencia y el eje de referencia está separado de los centros de la primera y segunda aberturas de entrada. Ante la inhalación de una dosis, se aplica presión negativa a la abertura de salida lo que provoca una primera corriente de polvo seco que es arrastrada desde la primera abertura de entrada dentro del volumen abarcado y que se dirige hacia la abertura de salida. La presión negativa también provoca que se arrastre una segunda corriente de polvo seco desde la segunda abertura de entrada al interior del volumen abarcado y dirigida hacia la abertura de salida. La primera y segunda corrientes de polvo seco chocan en el volumen abarcado para formar una corriente colectiva que pasa a través de la abertura de salida, la corriente colectiva define la dosis de polvo seco. Ventajosamente, con diversas modalidades de la presente invención, se proporciona un colisionador multiflujo el cual utiliza corrientes de polvo seco que chocan y proporciona una capacidad adecuada de desaglomeración para surtidores de polvo seco.

Otras modalidades de la presente invención proporcionan un producto de medicamento que comprende un inhalador de polvo seco y un polvo seco que comprende por lo menos un agente farmacéutico activo, en donde el inhalador de polvo seco comprende por lo menos dos depósitos capaces de almacenar por lo menos una dosis de por lo menos un agente farmacéutico activo, en donde, cuando es accionado el inhalador de polvo seco, por lo menos una dosis que se emite desde por lo menos dos depósitos chocan entre sí antes de salir del inhalador de polvo seco.

Las modalidades adicionales de la presente invención proporcionan un producto de medicamento que comprende un inhalador de polvo seco y un polvo seco que comprende por lo menos dos aglomerados que comprenden por lo menos un agente farmacéutico activo, en donde el inhalador de polvo seco comprende por lo menos dos depósitos capaces de almacenar por lo menos una dosis de por lo menos un agente farmacéutico activo, en donde, cuando se acciona el inhalador de polvo seco, por lo menos dos aglomerados chocan entre sí antes de salir del inhalador de polvo seco.

El polvo seco que comprende por lo menos un APA puede estar en forma de un aglomerado. El producto del medicamento puede incluir un dispositivo colisionador de multiflujo que utiliza corrientes de polvo seco que chocan para proporcionar la desaglomeración deseable de los polvos secos. El aglomerado también puede incluir una sustancia tal como lactosa u otro agente farmacéutico activo.

Modalidades adicionales de la presente invención proporcionan un producto de medicamento que comprende un inhalador de polvo seco y un polvo seco que comprende por lo menos un agente farmacéutico activo que comprende mometasona, en donde el inhalador de polvo seco comprende por lo menos dos depósitos capaces de almacenar por lo menos una dosis de por lo menos un agente farmacéutico activo en donde, cuando se acciona el inhalador de polvo seco, se obtiene una fracción de partícula fina de por lo menos aproximadamente 55%.

Estas y otras características de la invención se comprenderán mejor mediante un estudio de la siguiente descripción detallada y figuras anexas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 y la figura 2 son vistas despiezadas de una distribución de partes, que incluye un dispositivo colisionador multiflujo formado de acuerdo con las diversas modalidades de la presente invención, para uso con surtidores de polvo; la figura 3 y la figura 4 son vistas en planta superior e inferior, respectivamente, de un dispositivo colisionador de multiflujo en base en la distribución de partes mostrada en la figura 1 y en la figura 2; la figura 5 es un esquema que muestra las trayectorias de flujo de las corrientes de polvo seco en un dispositivo colisionador de multiflujo de acuerdo con diversas modalidades de la presente invención; la figura 6 y la figura 7 son vistas en planta superior e inferior, respectivamente, de un dispositivo colisionador de multiflujo en base en la distribución de partes que se muestra en la figura 10 y en la figura 11 ; la figura 8 y la figura 9 muestran esquemáticamente la trayectoria de flujo del polvo seco a través de la distribución de las partes de la figura 1 y la figura 2; la figura 10 y la figura 11 son vistas despiezadas de una variación de la distribución de partes de la figura 1 y de la figura 2; la figura 12 y la figura 13 muestran esquemáticamente la trayectoria de flujo del polvo seco a través de la distribución de partes de la figura 10 y de la figura 11 ; la figura 14 y la figura 15 son vistas despiezadas de una distribución de partes, que incluye un dispositivo colisionador de multiflujo conformado de acuerdo con diversas modalidades de la presente invención, para uso con surtidores de polvo; la figura 16 a la figura 17 son vistas en planta superior e inferior, respectivamente, de un dispositivo colisionador de multiflujo en base en la distribución de partes que se muestra en la figura 14 y en la figura 15; y la figura 18 es un esquema que muestra trayectorias de flujo de corriente de polvo seco en un dispositivo colisionador de multiflujo formado de acuerdo con la modalidad que se muestra desde la figura 14 hasta la figura DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Diversas modalidades proporcionan un dispositivo colisionador de multiflujo útil para desaglomerar un polvo seco en un surtidor de polvo durante la inhalación de una dosis de polvo seco. En las diversas modalidades de la presente invención, el condicionador multiflujo utiliza corrientes de polvo seco que chocan para desaglomerar aglomerados contenidos en un DPI. La distribución de las diversas modalidades de la presente invención se puede utilizar con diversos surtidores de polvo, pero es particularmente adecuada para uso con inhaladores de polvo seco (DPI, por sus siglas en inglés) y productos de medicamentos.

Modalidades adicionales de la presente invención proporcionan un producto de medicamento que comprende un inhalador de polvo seco y un polvo seco que comprende por lo menos dos aglomerados que comprenden por lo menos un agente farmacéutico activo, en donde el inhalador de polvo seco comprende por lo menos dos depósitos capaces de almacenar por lo menos una dosis de por lo menos un agente farmacéutico activo, en donde, cuando se acciona el inhalador de polvo seco, por lo menos dos aglomerados chocan entre sí antes de salir del inhalador de polvo seco.

Otras modalidades de la presente invención proporcionan un producto de medicamento que comprende un inhalador de polvo seco y un polvo seco que comprende por lo menos un agente farmacéutico activo, en donde el inhalador de polvo seco comprende por lo menos dos depósitos capaces de almacenar por lo menos una dosis de por lo menos un agente farmacéutico activo, en donde, cuando se acciona el inhalador de polvo seco, por lo menos una dosis que sale de por lo menos dos depósitos chocan entre sí antes de salir del inhalador de polvo seco.

El producto de medicamento puede incluir un inhalador de polvo seco que incluye un dispositivo colisionador de multiflujo. Un colisionador de multiflujo actúa recibiendo corriente de un polvo seco desde por lo menos dos canales de inhalación y después combina las dos corrientes en una corriente colectiva, y permite la descarga de la corriente colectiva a través de la abertura de salida. El polvo seco puede estar en forma de un aglomerado. El aglomerado puede incluir una sustancia tal como lactosa u otro agente farmacéutico activo. Las sustancias útiles de por lo menos un APA incluyen una o más de formoterol, mometasona, budesonida, fluticasona, glicopirrolato, salmeterol, tiotropio, ipratropio, indacaterol y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En diversas modalidades de la presente invención, el producto de medicamento es capaz de expulsar una fracción de partículas finas de por lo menos aproximadamente 40% cuando es accionado, por lo menos aproximadamente 45%, por lo menos aproximadamente 50%, por lo menos aproximadamente 55%, por lo menos aproximadamente 60%, por lo menos aproximadamente 70%, por lo menos aproximadamente 75%, por lo menos aproximadamente 80% o por lo menos aproximadamente 90%.

La figura 1 y la figura 2 muestran una distribución de partes utilizables con un surtidor de polvo. La distribución de partes del inhalador de polvo seco puede incluir un dispositivo colisionador de multiflujo. La distribución de las partes del inhalador de polvo seco puede ser similar a la distribución de partes del inhalador de polvo seco como se muestra en la patente de E.U.A. No. 6,240,918, la cual se incorpora como referencia en la presente.

Como se muestra en la figura 1 y en la figura 2, se proporciona un depósito 10 que tiene dos cámaras de depósito 12, 14 y las cuales se forman por separado. Las cámaras de depósito 12, 14 albergan el polvo seco destinado para administración. Las cámaras de depósito 12, 14 pueden albergar polvo seco igual o diferente. De esta manera, se puede utilizar tratamientos con una combinación de medicamentos. Además, se pueden obtener dosis más grandes que las asequibles por la técnica anterior. Las cámaras de depósito 12, 14 pueden albergar el mismo o diferente de por lo menos un APA.

Una placa 16 de dosis se asocia con el depósito 10 que tiene orificios medidores de dosis 18, 20 formados en el mismo. Los orificios medidores de dosis 18, 20 se utilizan para aceptar polvo seco de las cámaras de depósito 12, 14 en cantidades medidas para su suministro. Los canales de inhalación 22, 24 se forman a través del depósito 10 de manera que están en comunicación selectiva con los orificios medidores de dosis 18, 20 para obtener la administración de la dosis apropiada.

Una boquilla 26 se puede proporcionar en forma de una boquilla de torbellino. Con la inhalación aplicada a la boquilla 26, el polvo seco es inhalado desde la placa 16 de dosis a través de los canales de inhalación 22, 24 y a través de la boquilla 26 dentro de la boca de un usuario. Para comodidad del usuario, se puede proporcionar una pieza bucal 28 para montar por lo menos parcialmente alrededor de la boquilla 26. Además, por razones de fabricación o ensamblado, se pueden proporcionar componentes adicionales tales como un cuerpo 30 en forma de copa. El cuerpo 30 se puede conformar para albergar el depósito 10 en el mismo y proporcionar un montaje para rodear los componentes. Se pueden utilizar otras distribuciones y configuraciones de estos componentes. Una configuración de una placa de dosis, un canal de inhalación y una boquilla (por ejemplo una boquilla de torbellino) se describe en la patente de E.U.A. No. 6,240,918.

Un colisionador 32 de multiflujo se proporciona con un cuerpo 34 el cual abarca por lo menos parcialmente un volumen 36 abarcado. El cuerpo 34 puede incluir una parte superior 38 en forma de disco con un faldón 40 dependiente descendente que se extiende desde el mismo. El volumen 36 abarcado está abarcado por lo menos parcialmente por la parte superior 38 y el faldón 40. El colisionador 32 de multiflujo se localiza de manera que acepta el flujo desde los canales de inhalación 22 y 24 y dirige el flujo a la boquilla 26. El colisionador 32 de multiflujo incluye una abertura 42 de salida para dirigir la descarga de salida desde el volumen 36 abarcado. La descarga desde la abertura 42 de salida se puede dirigir al interior de la boquilla 26. El colisionador 32 de multiflujo actúa para aceptar corriente de polvo seco desde ambos canales de inhalación 22 y 24, combina las dos corrientes en una corriente colectiva y descarga la corriente colectiva a través de la abertura 42 de salida.

Los canales de inhalación 22 y 24 terminan en la primera y segunda aberturas de salida 44 y 46, respectivamente, las cuales son las aberturas de entrada al interior del colisionador 32 de multiflujo. La primera y segunda aberturas de entrada 44 y 46 se pueden conformar en el cuerpo 34 del colisionador 32 de multiflujo, pero también se pueden formar sobre un componente separado, por ejemplo sobre el depósito 10, en los extremos de los canales de inhalación 22 y 24 o en las aberturas 48 y 50 que se forman en un componente secundario, tal como el cuerpo 30. De cualquier manera, la primera y segunda aberturas de entrada 44 y 46 se colocan para estar en comunicación con el volumen 36 abarcado. Además, la abertura 42 de salida está en comunicación con el volumen 36 abarcado.

Como se muestra en la figura 5, el plano de referencia hipotético R está colocado para pasar a través de los centros C1 , C2 de la primera y segunda aberturas de entrada 44 y 46. La abertura 42 de salida está separada del plano R de referencia. Además, un eje de referencia hipotético RA pasa a través del centro C3 de la abertura 42 de salida con el eje de referencia RA perpendicular al plano R de referencia. El eje RA de referencia está separado de los centros C1 y C2 de la primera y segunda aberturas de entrada 44 y 46. Con esta distribución, el flujo del polvo seco que proviene a través del colisionador 32 de multiflujo experimentará dos cambios transversales de dirección. Un primer cambio transversal de dirección se experimentará al pasar al interior del volumen 36 abarcado a través de la primera o segunda aberturas de entrada 44 y 46. Un segundo cambio transversal de dirección se experimentará al pasar desde el volumen 36 abarcado y a través de la abertura 42 de salida.

Como se muestra desde la figura 14 hasta la figura 18, otra modalidad se ejemplifica con una distribución en donde por lo menos un divisor 41 abarca por lo menos una porción, y preferiblemente la totalidad de la abertura 42 de salida. El divisor 41 actúa para guiar el flujo del polvo seco a través de la abertura 42 de salida. Preferiblemente, el divisor 41 se forma como una pared (figura 18) que se extiende en una dirección paralela a la dirección destinada del flujo del polvo seco (es decir, en una dirección paralela al eje RA de referencia). Se prefiere adicionalmente que el divisor 41 esté configurado en relación a la abertura 42 de salida de manera que divida la abertura 42 de salida en partes simétricas, por ejemplo para estar localizadas centralmente y dividir la abertura 42 de salida en dos partes simétricas o con una pluralidad de divisores 41 que son utilizados separados para dividir la abertura 42 de salida en una pluralidad en partes iguales. Esta distribución permite que el divisor 41 divida el flujo en porciones generalmente iguales mientras fluye pasando el divisor 41.

Como se indica en lo anterior, las corrientes del polvo seco desde ambas, la primera y segunda aberturas de entrada 44 y 46, están destinadas para pasar a través de la abertura 42 de salida única. La abertura 42 de salida puede tener un tamaño suficiente de manera que no proporcione resistencia a la presión al flujo. La abertura 42 de salida puede ser un área por lo menos tan grande como la primera y segunda aberturas de entrada 44 y 46. La abertura 42 de salida se puede conformar de diversas configuraciones, por ejemplo puede ser circular (figura 1) o generalmente rectangular (figura 16). La primera y segunda aberturas de entrada 44 y 46 de igual manera se pueden conformar en diversas configuraciones.

Durante su uso, un usuario inhala a través de la boquilla 26 de manera que jala una dosis de polvo seco. Con esta inhalación, se aplica presión negativa a la abertura 42 de salida lo que provoca que una primera corriente de polvo 52 seco sea arrastrada desde la primera abertura 44 de entrada al volumen 36 abarcado y se dirija hacia la abertura 42 de salida. La presión negativa también provoca que se arrastre una segunda corriente de polvo 54 seco a través de la segunda abertura 46 de entrada, al interior del volumen 36 abarcado, y que se dirija a la abertura 42 de salida. La primera y segunda corrientes 52 y 54 se pueden configurar para que se dirijan a la abertura 42 de salida desde direcciones diferentes. La primera y segunda corrientes 52 y 54 se provoca que choquen antes de entrar a la abertura 42 de salida. Se forma una corriente 56 colectiva de la primera y segunda corrientes 52 y 54 la cual pasa a través de la abertura 42 de salida. La corriente 56 colectiva se dirige a la boquilla 26 y se descarga desde la misma en una dosis administrada a un paciente.

La colisión de la primera y segunda corrientes 52 y 54 provoca desaglomeración del polvo seco contenido en las mismas. Una porción de la energía cinética que se encuentra en la primera y segunda corrientes 52 y 54 se libera cuando se produce la colisión para proporcionar un efecto de desaglomeración en las partículas que chocan. Con las boquillas de torbellino de la técnica anterior y otras construcciones para desaglomerar, se provoca que el polvo choque con las paredes circundantes y/o con estructuras para realizar la desaglomeración. Con las corrientes que chocan, como se indica en las múltiples modalidades de la presente invención, la liberación de la energía cinética no solo desaglomera las partículas liberando la energía cinética sino también la energía cinética liberada actúa sobre las partículas que chocan para impartir un efecto de desaglomeración a las mismas. Diversas modalidades de la presente invención proporcionan un uso más eficiente de la energía cinética.

Un inhalador con el colisionador de multiflujo incluye dos áreas en donde la energía cinética es liberada durante una colisión. Una de estas áreas es el impacto tradicional de la corriente de aglomerado sobre las paredes de la boquilla. La segunda área, además adicional, es la región del colisionador de multiflujo.

El colisionador de multiflujo puede ser más eficiente que la sección de boquilla, debido a que el ángulo entre la velocidad de corriente y la pared o la corriente opuesta es de cero grados. En el área de boquilla, el flujo incide en la pared en un ángulo, y por lo tanto el componente perpendicular del momento contribuye al impacto y la fracción de la energía cinética paralela a la pared de la boquilla no necesariamente contribuye a la desaglomeración.

Con el colisionador de multiflujo, las dos corrientes chocan de frente y la totalidad de la energía cinética puede participar en la desaglomeración.

Dos áreas de la desaglomeración incluyen el colisionador y la boquilla y actúan en secuencia. Las partículas más pequeñas que resultan de las colisiones de multiflujo se mueven hacia abajo en corriente hacia la boquilla, en donde pueden impactar en las paredes de la boquilla y experimentar desaglomeración adicional.

Con el uso de uno o más divisores 41 , como se muestra en la figura 18, se provoca que la corriente 56 colectiva se divida en una pluralidad de corrientes divididas 56a y 56b mientras pasa a través de la abertura 42 de salida. Las corrientes divididas 56a y 56b se vuelven a unir corriente abajo de uno o varios divisores 41 para volver a formar la corriente 56 colectiva la cual avanza adicionalmente a través de la boquilla 26 para administración a un paciente. Las partículas en la corriente 56 colectiva pueden incidir contra uno o varios divisores 41 y/o chocar entre sí con las corrientes divididas 56a y 56b, volver a unirse para volver a formar la corriente 56 colectiva por un punto posterior a uno o varios de los divisores 41. Este impacto adicional puede proporcionar desaglomeración adicional.

Como se muestra en la figura 1 a la figura 4, en la figura 8 y en la figura 9, el depósito 10 puede incluir depósitos separados 12 y 14. Con referencia a la figura 6, a la figura 7 y desde la figura 10 hasta la figura 13, el depósito 10 puede incluir un depósito 12 el cual suministre los dos orificios de medición de dosis 18 y 20. Con esta distribución, se puede administrar un polvo seco único pero en dosis mucho mayores que con respecto al uso de un canal de inhalación único. El colisionador 32 de multiflujo funciona de la misma manera aquí como se describe en lo anterior.

El colisionador 32 de multiflujo se puede formar con una o más paredes 52 límite que definen una porción del límite del volumen 36 abarcado. Las paredes 58 de límite pueden extenderse hacia abajo desde la parte superior 38 y radialmente hacia arriba desde el faldón 40. Se puede proporcionar un poste 60 central para facilitar el montaje y/o también para proporcionar un límite parcial del volumen 36 abarcado.

Se pueden utilizar más de dos aberturas de entrada (por ejemplo, se pueden utilizar más de los depósitos y/o los canales de inhalación). Además, el dispositivo colisionador de multiflujo se puede utilizar en serie en donde las corrientes del polvo seco se provoca que pasen a través de dos o más colisionadores de multiflujo experimentado colisiones múltiples. Además, un colisionador multiflujo se puede configurar para albergar dos o más volúmenes abarcados. Los volúmenes abarcados múltiples en un colisionador multiflujo único se pueden aislar uno de otro y cada uno puede tener una abertura de salida única. De esta manera, se puede proporcionar un dispositivo colisionador multiflujo el cual está configurado para aceptar una pluralidad de corrientes de polvo seco con descarga de una cantidad menor de corrientes. Por ejemplo, un colisionador de multiflujo se puede configurar para aceptar cuatro corrientes de polvo seco y descargar dos corrientes. Las dos corrientes de descarga se pueden combinar en un segundo colisionador de multiflujo.

Por lo menos un APA puede estar en forma de un aglomerado.

Los aglomerados de medicamento únicamente o con otra sustancia se pueden utilizar, tal como los aglomerados que se describen en el documento de E.U.A. 6503537, el cual se incorpora en la presente como referencia. Se puede utilizar cualquier método de aglomeración del aglutinante sólido y el agente farmacológicamente activo. Los métodos de aglomeración útiles incluye aquellos los cuales se pueden llevar a cabo sin convertir el contenido amorfo del aglutinante sólido a una forma cristalina, de modo prematuro y el cual no requiere el uso de un aglutinante adicional, se puede llevar a la práctica de acuerdo con la presente invención.

Los aglomerados útiles incluyen aglomerados que varían en tamaño desde aproximadamente 100 a aproximadamente 1500 µ??. Los aglomerados pueden tener un tamaño promedio de entre aproximadamente 300 y aproximadamente 1 ,000 µp?. Los aglomerados útiles pueden tener una densidad aparente la cual varía de entre aproximadamente 0.2 y aproximadamente 0.4 g/cm3 o entre aproximadamente 0.29 a aproximadamente 0.38 g/cm3.

Es útil tener una distribución estrecha de tamaño de partícula. A este respecto, el tamaño de partícula se refiere al tamaño de los aglomerados.

Preferiblemente un máximo de aproximadamente 10% de los aglomerados son 50% menores o 50% mayores que la media del tamaño de aglomerado objetivo. Por ejemplo, para un aglomerado de 300 µ?t?, un máximo de aproximadamente 10% de los aglomerados serán menores de aproximadamente 150 µ?? o mayores de aproximadamente 450 µ??.

Un método útil para preparar los aglomerados se describen en el documento de E.U.A. 6503537, el cual se incorpora en la presente. Los métodos adecuados involucran mezclar cantidades seleccionadas de antemano de uno o más agentes farmacológicamente activos y el contenido micronizado y amorfo que contiene el aglutinante sólido seco en una relación de entre aproximadamente 100:1 y aproximadamente 1:500; entre aproximadamente 100:1 y aproximadamente 1 :300 (medicamento: aglutinante); entre aproximadamente 20:1 a aproximadamente 1 :20 o una relación de aproximadamente 1 :3 a aproximadamente 1 :10 en relación a la cantidad de aglutinante sólido.

Los aglomerados útiles pueden tener una resistencia la cual varía de entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 5,000 mg, y de manera más preferible entre aproximadamente 200 mg y aproximadamente 1 ,500 mg. La resistencia a la compresión se prueba en un equipo Seiko TMA/SS 120C Thermomechanical Analyzer disponible de Seiko Instruments, Inc. Tokio, Japón utilizando procedimientos disponibles del fabricante. Debe hacerse notar que la resistencia medida de esta manera es alterada por la calidad y el grado de unión cristalina interparticulada descrita en la presente.

No obstante, el tamaño de los aglomerados también juega un papel en la resistencia a la compresión medida. Generalmente, los aglomerados más grandes requieren más fuerza para triturarse en comparación con las partículas más pequeñas.

Se pueden utilizar diversos agentes activos farmacéuticos. De manera adecuada, por lo menos uno de los agentes farmacéuticos incluye pero no se limita a un anticolinérgico, un corticosteroide, un agonista beta de acción prolongada, un agonista beta de acción corta, un inhibidor de fosfodiesterasa IV. Los medicamentos adecuados pueden ser útiles para la prevención o tratamiento de una enfermedad respiratoria, inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. Los ejemplos de estas enfermedades incluyen asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Los anticolinérgicos adecuados incluyen (R)-3-[2-hidrox¡-2,2-(ditien-2-il)acetoxi]-1 -1 [2-(fenil)etil]-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano, glicopirrolato, bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, metilnitrato de atropina, sulfato de atropina, ipratropio, extracto de belladona, escopolamina, metobromuro de escopolamina, metoescopolamina, metobromuro de homatropina, hiosciamina, isopriopramida, orfenadrina, cloruro de benzalconio, bromuro de tiotropio, GSK202405, un isómero individual de cualquiera de los anteriores o sales o hidratos farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores, o una combinación de dos o más de los anteriores.

Los corticosteroides adecuados incluyen furoato de mometasona; dipropionato de beclometasona; budesonida; fluticasona; dexametasona, flunisolida; triamcinolona; (22R)-6.alfa.,9-alfa.-difluoro-11.beta.,21-dihidroxi-16.alfa., 7.alfa.-propilmetilendioxi-4pregnen-3,20-diona, tipredano, GSK685698, GSK799943 o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable o hidrato de cualquiera de los anteriores, o una combinación de dos o más de los anteriores.

Un agonista beta de acción prolongada adecuado incluye carmoterol, indacaterol, TA-2005, salmeterol, formoterol, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, o una combinación de dos o más de los anteriores. Los agonistas beta de acción corta adecuados incluyen albuterol, sulfato de terbutalina, mesilato de bitolterol, levalbuterol, sulfato de metaproterenol, acetato de pirbuterol o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, o una combinación de dos o más de los anteriores.

Los inhibidores de fosfofiesterasa IV adecuados incluyen cilomilast, roflumilast, tetomilast, 1-[[5-(1(S)-aminoetil)-2-[8-metoxi-2-(trifluorometil)-5-quinolinil]-4-oxazolil]carbonil]-4(R)- [(ciclopropilcarbonil)amino]-L-prolina, éster etílico o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, o una combinación de dos o más de los anteriores.

En algunas modalidades de la presente invención por lo menos un agente farmacéutico activo incluye un corticosteroide, tal como furoato de mometasona. El furoato de mometasona es un corticosteroide antiinflamatorio que tiene el nombre químico 17-(2-furoato) de 9,21 -dicloro- 11 (beta), 17-dihidroxi-16(alfa)-metilpregna-1 ,4-dieno-3,20-diona. Es prácticamente insoluble en agua, escasamente soluble en metanol, etanol e isopropanol; soluble en acetona y cloroformo; y libremente soluble en tetrahidrofurano. Su coeficiente de distribución entre octanol y agua es mayor de 5000. La mometasona puede existir en diversas formas hidratadas, cristalinas y enantioméricas, por ejemplo como un monohidrato.

EJEMPLOS Se llevaron a cabo pruebas para evaluar la eficiencia del dispositivo colisionador de multiflujo. Todas las pruebas utilizaron furoato de mometasona en forma de polvo seco. Además, todas las pruebas se llevaron a cabo en un impactador en cascada de diseño Andersen, tal como el vendido por Thermo Scientific división de Thermo Fisher Scientific, Inc. de Waltham, MA a 60 l/min con un intervalo de prueba de 2 segundos.

Con respecto al cuadro 1 , un dispositivo colisionador de multiflujo, como el que se muestra en la figura 3 y en la figura 4 se prueba con una dosis que contiene 400 pg del polvo seco de furoato de mometasona. La prueba se lleva a cabo con inhalación simulada. Es más deseable recuperar un nivel máximo de polvo seco a un tamaño de partícula fino (tomado para que sea igual o menor de 6.5 pm).

Con el dispositivo colisionador de multiflujo de la figura 3 y la figura 4, es asequible una fracción de partícula fina (% de FPF) de aproximadamente 55.8%-60.4%. Esto se correlaciona con una dosis de partícula fina (FPD) experimentada por un paciente de aproximadamente 213-220 pg (de 400 pg).

El cuadro 2 muestra datos para una prueba control en donde no se utilizó dispositivo colisionador de multiflujo. Una distribución de las partes como se muestra en la figura 1 y en la figura 2 fue lo que se uso, pero sin el colisionador de multiflujo. Se utilizó una cantidad de 400 pg de polvo seco de furoato de mometasona y se probó de la misma manera que las pruebas descritas en lo anterior con respecto al cuadro 1.

Como se muestra en el cuadro 2, se obtiene una fracción de partícula fina (% de FPF) de aproximadamente 34.2%-35.6%. Además se obtiene una dosis de partícula fina (FPD) de aproximadamente 124-147 mcg de polvo seco (de 400 pg).

Al comparar los resultados de la prueba, se puede observar que el dispositivo colisionador de multiflujo proporciona una mayor cantidad de dosis de partícula fina. En particular, un mayor porcentaje de la dosificación total emitida desde un DPI tiene una mayor dosis de partícula fina (FPD). La dosis de partícula fina y la fracción de partícula fina son indicadores de la cantidad de partículas finas (en este ejemplo, la dosis de partícula fina se define como la cantidad de partículas dentro de un tamaño de menos que o igual a 6.5 micrómetros) que se pueden suministrar a un área determinada en los pulmones. Esto proporciona una indicación de la eficacia del suministro de dosis. Por ejemplo, al comparar los resultados del cuadro 1 y el cuadro 2, se observa una mejora sustancial utilizando un dispositivo colisionador de multiflujo en oposición a no usarlo (véase, 58.4% de FPF promedio versus 34.7% de FPF promedio; y por ejemplo, 217.95916 FPD promedio versus 133.26194 FPD promedio). En consecuencia, se puede obtener una administración de dosis más eficaz con diversas modalidades de la presente invención.

Algunos aspectos de la invención se describen adicionalmente en los siguientes ejemplos. Las descripciones de las modalidades de la invención se han presentado para propósitos de ilustración y descripción. No se pretende que sean exhaustivas o que limiten la invención a las formas precisas descritas y evidentemente son posibles muchas modificaciones y variaciones tomando en consideración la enseñanza anterior. El término "que comprende" se define como "que incluye pero que no se limita a".

Los porcentajes se expresan en una base en peso, a menos que el contexto claramente lo indique en otro sentido. La mención de cualquier sustancia de medicamento específico en este documento o en las reivindicaciones se considera que abarca no solo el medicamento base sino también sales, ésteres, hidratos y otras formas del medicamento, farmacéuticamente aceptables. Cuando una sal particular u otra forma del medicamento se mencionan, se contempla que las otras sales o formas puedan ser sustituidas.

Claims (19)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1 .- Un dispositivo colisionador de multiflujo para la desaglomeración de polvo seco en un surtidor de polvo durante la inhalación de una dosis de polvo seco, el dispositivo colisionador de multiflujo está caracterizado porque comprende: una primera y una segunda aberturas de entrada separadas, un plano de referencia que pasa a través de los centros de la primera y segunda aberturas de entrada; y un colisionador de multiflujo que tiene un cuerpo que abarca por lo menos parcialmente un volumen y una abertura de salida única, en donde la primera y segunda aberturas de entrada y la abertura de salida están en comunicación con el volumen abarcado, la abertura de salida está separada del plano de referencia; en donde el centro de la abertura de salida tiene un eje de referencia que pasa a través del mismo, el eje de referencia es perpendicular al plano de referencia, el eje de referencia está separado de los centros de la primera y segunda aberturas de entrada, y en donde, ante la inhalación de una dosis, se aplica una presión negativa a la abertura de salida lo que provoca que se arrastre una primera corriente de polvo seco desde la primera abertura de entrada al interior del volumen abarcado y que se dirija hacia la abertura de salida, la presión negativa también provoca que se arrastre una segunda corriente de polvo seco desde la segunda abertura de entrada al interior del volumen abarcado y que se dirija hacia la abertura de salida, la primera y segunda corrientes de polvo seco chocan en el volumen abarcado para formar una corriente colectiva que pasa a través de la abertura de salida, la corriente colectiva define la dosis de polvo seco.

2.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la primera y segunda aberturas de entrada se forman separadamente del cuerpo del colisionador de multiflujo.

3. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque comprende adicionalmente una boquilla de torbellino, la corriente colectiva entra a la boquilla de torbellino con descarga desde la abertura de salida.

4. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la primera y segunda corrientes de polvo seco se dirigen hacia la abertura de salida desde direcciones diferentes.

5.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la abertura de salida tiene un área por lo menos igual al área de la primera abertura de entrada.

6.- Un inhalador de polvo seco caracterizado porque comprende el dispositivo colisionador de multiflujo de conformidad con la reivindicación 1.

7.- Un producto de medicamento caracterizado porque comprende el dispositivo colisionador de multiflujo de conformidad con la reivindicación 1 y por lo menos un agente farmacéutico activo.

8.- Un producto de medicamento caracterizado porque comprende el dispositivo colisionador de un multiflujo de conformidad con la reivindicación 1 y por lo menos un aglomerado que comprende por lo menos un agente farmacéutico activo.

9.- El producto de medicamento de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque cuando es accionado el inhalador de polvo seco se obtiene una fracción de partícula fina de por lo menos aproximadamente 50%.

10. - Un producto de medicamento caracterizado porque comprende un inhalador de polvo seco y un polvo seco que comprende por lo menos un agente farmacéutico activo, en donde el inhalador de polvo seco comprende por lo menos dos depósitos capaces de almacenar por lo menos una dosis de por lo menos un agente farmacéutico activo, en donde, cuando se acciona el inhalador de polvo seco, por lo menos una dosis que surge de por lo menos dos depósitos chocan entre si antes de salir del inhalador de polvo seco.

11. - El producto de medicamento de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el inhalador de polvo seco comprende un dispositivo colisionador de multiflujo.

12.- El producto de medicamento de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque cuando se acciona el inhalador de polvo seco se obtiene una fracción de partícula fina de por lo menos aproximadamente 50%.

13.- El producto de medicamento de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque cuando se acciona el inhalador de polvo seco, se obtiene una fracción de partícula fina de por lo menos aproximadamente 55%.

14.- El producto de medicamento de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el polvo seco que comprende por lo menos un agente farmacéutico activo está en forma de un aglomerado.

15. - Un producto de medicamento caracterizado porque comprende un inhalador de polvo seco y un polvo seco que comprende por lo menos dos aglomerados que comprenden por lo menos un agente farmacéutico activo, en donde el inhalador de polvo seco comprende por lo menos dos depósitos capaces de almacenar por lo menos una dosis de por lo menos un agente farmacéutico activo, en donde cuando se acciona el inhalador de polvo seco por lo menos dos aglomerados chocan entre sí antes de salir del inhalador de polvo seco.

16. - El producto de medicamento de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque el inhalador de polvo seco comprende un dispositivo colisionador de multiflujo.

17. - El producto de medicamento de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque cuando se acciona el inhalador de polvo seco se obtiene una fracción de partícula fina de por lo menos aproximadamente 50%.

18.- El producto de medicamento de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque cuando se acciona el inhalador de polvo seco, se obtiene una fracción de partícula fina de por lo menos aproximadamente 55%.

19.- Un producto de medicamento caracterizado porque comprende un inhalador de polvo seco y un polvo seco que comprende por lo menos un agente farmacéutico activo que comprende mometasona, en donde el inhalador de polvo seco comprende por lo menos dos depósitos capaces de almacenar por lo menos una dosis de por lo menos un agente farmacéutico activo, en donde, cuando se acciona el inhalador de polvo seco, se obtiene una fracción de partícula fina de por lo menos aproximadamente 55%.