MX2012005293A

MX2012005293A - Derivados de sulfonamida heterociclicos utiles como inhibidores de mek.

Info

Publication number: MX2012005293A
Application number: MX2012005293A
Authority: MX
Inventors: Clive Mccarthy; Henrik Moebitz; Dinesh Chikkanna; Chetan Pandit; Mark G Bock
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2009-11-04
Filing date: 2010-11-02
Publication date: 2012-06-19
Also published as: EA201200651A1; ZA201202530B; NZ599565A; WO2011054828A1; MA33721B1; CR20120234A; AR078900A1; PE20121471A1; UY33000A; BR112012010519A2; KR101398772B1; KR20120090078A; ECSP12011878A; IL219113A0; TN2012000153A1; TW201139449A; NI201200084A; CN102596951A; US20110190334A1; CN102596951B

Abstract

La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (lA): en donde R1a, x, R2a, R2b, W, R3, R4, y R5 son como se definen en la presente, así como a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se ha demostrado que los compuestos actúan como inhibidores de MEK, lo cual puede ser útil en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, como cáncer e inflamación.

Description

DERIVADOS DE SULFONAMIDA HETEROCICUCOS UTILES COMO INHIBIDORES DE MEK CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a compuestos de sulfonamida heterocíclicos y a composiciones farmacéuticas de los mismos, en particular a compuestos de sulfonamida heterocíclicos que son inhibidores específicos de la actividad de cinasa de MEK. La invención también se refiere al uso de los compuestos y composiciones de los mismos en el manejo de enfermedades hiperproliferativas como cáncer e inflamación.

ANTECEDENTES Las enfermedades hiperproliferativas como cáncer e inflamación están recibiendo una gran cantidad de atención de la comunidad científica, y existe un fuerte deseo de descubrir compuestos que proporcionen beneficios terapéuticos con respecto al tratamiento de enfermedades hiperproliferativas. En este aspecto, se han hecho esfuerzos para identificar y dirigirse a los mecanismos específicos que tengan una función en la proliferación de las enfermedades.

Un objetivo de interés es la sobre-activación de la cascada de cinasa de proteína activada por mitógeno (MAP), la cual se sabe que tiene una función importante en la proliferación y diferenciación celular. Esta senda se puede activar cuando un factor de crecimiento se enlaza a su cinasa de tirosina receptora. Esta interacción promueve la asociación de RAS con RAF, e inicia una cascada de fosforilación a través de MEK (cinasa MAP) hasta ERK. Se sabe que la inhibición de esta senda es benéfica en el tratamiento de las enfermedades hiperproliferativas. MEK es un objetivo terapéutico tractivo, debido a que los únicos sustratos conocidos para la fosforilación de MEK son las cinasas MAP, ERK1 y ERK2. La activación constitutiva de MEK/ERK se ha encontrado en muestras de tumores primarios pancreáticos, de colon, pulmón, riñon y ovario.

La fosforilación de MEK parece aumentar su afinidad y su actividad catalítica hacia ERK, así como su afinidad para ATP. Esta invención describe compuestos que inhiben la actividad de MEK mediante la modulación del enlace de ATP, la asociación de MEK con ERK mediante mecanismos que son competitivos y/o aloestéricos y/o no competitivos.

La activación de MEK se ha demostrado en muchos modelos de enfermedad, sugiriendo, por consiguiente, que la inhibición de MEK podría tener un efecto terapéutico potencial en diferentes enfermedades, tales como dolor (véase, por ejemplo, Evidence of efficacy in pain models, descrito en J. Neurosci. 22: 478, 2002; Acta Pharmacol Sin. 26; 789 2005; Expert Opin Ther Tarqets. 9: 699, 2005; y Mol. Pain. 2:2, 2006); embolia (véase, por ejemplo, Evidence of efficacy in stroke models significant neuroprotection against ischemic brain injury by inhibition of the MEK, descrito en Pharmacol. Exp. Ther. 304: 172, 2003; y en Brain Res. 996: 55, 2004); diabetes (véase, por ejemplo, Evidence in diabetic complications, descrito en Am. J. Physiol. Renal.286, F120 2004); inflamación (véase, por ejemplo, Evidence of efficacy in inflammation models, descrito en Biochem Biophv. Res. Com. 268: 647, 2000); y artritis (véase, por ejemplo, Evidence of efficacy in experimental osteoarthritis and artritis, como se describe en J. Clin. Invest. 116: 163. 2006).

Aunque se ha demostrado que la inhibición de MEK tiene un beneficio terapéutico potencial en varios estudios, todavía sigue existiendo una necesidad de encontrar compuestos que tengan aplicación comercial.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención proporciona un compuesto de sulfonamida de la fórmula (IA): (IA) en donde: X es -N(R6)-, en donde R6 es H o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); pía y ptb se se|ecc¡onan cada uno independientemente a partir de hidroxilo, ciano, nitro, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 6 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 6 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alqueniloxilo (de 2 a 6 átomos de carbono), alquiniloxilo (de 2 a 6 átomos de carbono), halógeno, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-C(O)-, -C(0)OH, -C(0)-0-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), amino, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-NH-, di-(alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-N-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-NH-C(O)-, di-(alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-N-C(O)-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-C(0)-NH-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-C(0)-N-(alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono))-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-S02-NH-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-S02-N-(alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono))-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-S-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-S(O)-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-S02-, NH2-S02-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-NH-S02- y di-(alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-N-S02-, en donde cada una de dichas fracciones de alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 6 átomos de carbono), y alquinilo (de 2 a 6 átomos de carbono) está opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de halógeno, hidroxilo, alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), amino, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-NH-, di - (a I q u i I o (de 1 a 6 átomos de carbono)-N-o ciano; R2a es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Rzt) es una fracción química seleccionada a partir de alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 6 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 6 átomos de carbono), NR10R12, cicloalquilo, arilo, etero-cicloalquilo, o heteroarilo, en donde esta fracción química está opcionalmente sustituida por uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alqueniloxilo (de 2 a 6 átomos de carbono), alquiniloxilo (de 2 a 6 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-S-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) sustituido por halógeno, amino, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-NH-, di-(alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-N-, HC(O)-NH-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-C(0)-NH-, HC(0)-N-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono))-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-C(0)-N-(alqu¡lo (de 1 a 6 átomos de carbono))-, cicloalquilo monocíclico o hetero-cicloalquilo monocíclico, en donde este cicloalquilo y este hetero-cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alqueniloxilo (de 2 a 6 átomos de carbono), alquiniloxilo (de 2 a 6 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-S-, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-NH-, di-(alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-N-, HC(0)-NH-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-C(0)-NH-, HC(0)-N-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono))-, o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-C(0)-N-(alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono))-; W es NR22, O, o S; R3 y R4 son cada uno independientemente H, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) sustituido por halógeno, hidroxi-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), o alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono); R5 es H, halógeno, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) sustituido por halógeno; R10 y R1Z son cada uno independientemente H, o una fracción química seleccionada a partir de alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 6 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 6 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-C(O)-, alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), cicioalquilo (de 3 a 14 átomos de carbono), arilo (de 6 a 14 átomos de carbono), cicloheteroalquilo de 4 a 14 miembros, o heteroarilo de 5 a 14 miembros, en donde cada una de estas fracciones químicas está opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente a partir de halógeno, hidroxilo, alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), amino, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-amino, di-(alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono))-amino, o ciano; y R22 es H, o una fracción química seleccionada a partir de alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 6 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 6 átomos de carbono), cicioalquilo, arilo, hetero-cicloalquilo, aril-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-aril-, o diaril-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-, en donde cada una de estas fracciones químicas está opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de hidroxilo, ciano, nitro, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 6 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 6 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alqueniloxilo (de 2 a 6 átomos de carbono), alquiniloxilo (de 2 a 6 átomos de carbono), halógeno, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-C(O)-, -C(0)OH, -C(0)-0-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), amino, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-NH-, di-(alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-N-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-NH-C(O)-, di-(alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-N-C(O)-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-C(0)-NH-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-C(0)-N-(alqu¡lo (de 1 a 6 átomos de carbono))-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-S02-NH-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-S02-N-(alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono))-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-S-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-S(O)-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-S02-, NH2-S02-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-NH-S02- y d¡-(alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-N-S02-, en donde cada una de dichas fracciones de alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 6 átomos de carbono), y alquinilo (de 2 a 6 átomos de carbono) está opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de halógeno, hidroxilo, alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), amino, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-NH-, di-(alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-N-, o ciano; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Cuando W es NR22, entonces R22 es de preferencia H, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) (por ejemplo, metilo, etilo, o propilo), alquenilo (de 2 a 6 átomos de carbono) (por ejemplo, etenilo), alquinilo (de 2 a 6 átomos de carbono) (por ejemplo, etinilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo), arilo (por ejemplo, fenilo), hetero-cicloalquilo (por ejemplo, piperazinilo, piperidinilo, tetrahidro-furanilo, o morfolinilo), aril-alquileno (de 1 a 6 átomos de carbono) (por ejemplo, fenil-CH2-, fenil-CH2-CH2-, o fenil-CH2-CH2-CH2-), alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-aril- (por ejemplo, tolilo), diaril-alquileno (de 1 a 6 átomos de carbono) (por ejemplo, difenil-CH-); en donde este alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, hetero-cicloalquileno, o arilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos, cada uno independientemente seleccionado a partir de la Lista 1. Más preferiblemente, R22 es H, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, ciclopentilo, fenilo, bencilo, o fenetilo, en donde este metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, ciclopentilo, fenilo, bencilo, o fenetilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados a partir de la Lista 1. Todavía más preferiblemente, R22 es H, metilo, etilo, fenilo, bencilo, o fenetilo, en donde este metilo, etilo, fenilo, bencilo, o fenetilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados a partir de la Lista 1. En una modalidad, R es H o bencllo. De una manera muy preferible, R22 es H.

De preferencia, R3 y R4 son cada uno independientemente H, metilo, o etilo. Más preferiblemente, uno de R3 y R4 es H, y el otro es metilo. De una manera muy preferible, ambos R3 y R4 son H.

De preferencia, R5 es H, halógeno (de preferencia, flúor o cloro), alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (de preferencia, metilo), o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) sustituido por halógeno (de preferencia, trifluroro-metilo) . Más preferiblemente, R5 es flúor, cloro, metilo, o trifluoro-metilo. De una manera muy preferible, R5 es metilo.

En otra modalidad, se proporciona un compuesto de la fórmula (IB): (IB) en donde: R,a y R1b son cada uno independientemente hidroxilo, ciano, nitro, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 6 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 6 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), halógeno, amino, o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-NH-; R2 es: (i) cicloalquilo de 3 a 6 miembros, en donde este cicloalquilo está opcionalmente sustituido con hidroxilo, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 6 átomos de carbono), o alquinilo (de 2 a 6 átomos de carbono), en donde este alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), este alquenilo (de 2 a 6 átomos de carbono), y este alquinilo (de 2 a 6 átomos de carbono) están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos hidroxilo, (ii) alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) sustituido por un cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 miembros o un heterocicloalquilo monocíclico de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de O, S o N, en donde este alquilo sustituido está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-S-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) sustituido por halógeno, amino, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-NH-, di-(alqu¡ lo (de 1 a 6 átomos de carbono))-N-, y alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-C(0)-NH-, (iii) alquenilo (de 2 a 6 átomos de carbono) sustituido por un cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 miembros o un heterocicloalquilo monocíclico de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de O, S o N, en donde este alquenilo I 1 sustituido está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-S-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) sustituido por halógeno, amino, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-NH-, di-(alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono))-N-, y alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-C(0)-NH-, (iv) alquinilo (de 2 a 6 átomos de carbono) sustituido por un cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 miembros o un heterocicloalquilo monocíclico de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de O, S o N, en donde este alquinilo sustituido está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-S-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) sustituido por halógeno, amino, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-NH-, di-(alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono))-N-, y alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-C(0)-NH-, o (v) di-(alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono))-amina; R3 es H; R4 es H o metilo; W es NR22, O, o S, en donde R22 es H, metilo, etilo, fenilo, bencilo, o fenetilo; R5 es H, halógeno, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) sustituido por halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

De preferencia, R1a y R1b son cada uno independientemente halógeno.

En todavía otra modalidad, se proporciona un compuesto de la fórmula (IC): (IC) en donde: R1a es F; R1b es Br o I; R2b es: (i) cicloalquilo de 3 a 6 miembros, en donde este cicloalquilo está opcionalmente sustituido con hidroxilo, o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), en donde este alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxilo, (ii) alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), en donde este alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) está opcionalmente sustituido con oxetanilo o con 1 a 3 grupos hidroxilo, o (iii) -N(CH3)2; W es O, S o N(R22), en donde R22 es H o bencilo; y R5 es H, F, Cl, CH3 o CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un aspecto de esta modalidad, W es O. En otro aspecto de esta modalidad, W es S. En todavía otro aspecto de esta modalidad, W es N(R22), de preferencia R22 es H.

Los compuestos representativos adecuados en donde W es O incluyen: [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-dihidro-5H-oxazolo-[3,2-a]-piridin-8-il]-amida del ácido ciclopropan-sulfónico; [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-dihidro-5H-oxazolo-[3,2-a]-piridin-8-il]-amida del ácido 2-hidroxi-metil-ciclo-propan-sulfónico; [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-dihidro-5H-oxazolo-[3,2-a]-piridin-8-il]-am¡da del ácido 1 -(2-hidroxi-etil)-ciclo-propan-sulfónico; [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-dihidro-5H-oxazolo-[3,2-a]-piridin-8-il]-amida del ácido 1 -(2,3-dihidroxi-propil)-ciclopropan-sul fónico; [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-dihidro-5H-oxazolo-[3,2-a]-piridin-8-il]-amida del ácido 1 -hidroxi-metil-ciclo-propan-sulfónico; [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-dihidro-5H-oxazolo-[3,2-a]-piridin-8-¡l]-amida del ácido 1 -(3-hidroxi-propil)-ciclo-propan-sulfónico; [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-am¡no)-6-metil-5-oxo-2,3-dihidro-5H-oxazolo-[3,2-a]-piridin-8-il]-amida del ácido 3-hidroxi-ciclobutan-sulfónico; [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-dihidro-5H-oxazolo-[3,2-a]-p¡ridin-8-il]-am¡da del ácido ciclobutan-sulfónico; 3-(1 ,3-dihidroxi-propan-2-il)-N-(7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)- 6-metil-5-oxo-3,5-dihidro-2H-oxazolo-[3,2-a]-piridin-8-il)-c¡clobutan-1-sulfonamida; N-(7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-3,5-dihidro-2H-oxazolo-[3,2-a]-piridin-8-il)-1 -(3-metil-oxetan-3-il)-metan-sulfonamida; N-(7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-3,5-dihidro-2H-oxazolo-[3,2-a]-pirid¡n-8-il)-2-(oxetan-3-il)-etan-sulfonamida; y N-(7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-3,5-dihidro-2H-oxazolo-[3,2-a]-piridin-8-il)-4-hidroxi-3-( idroxi-metil)-butan-1 -sulfonamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Los compuestos representativos adecuados, en donde W es S, incluyen: [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-dihidro-5H-tiazolo-[3,2-a]-piridin-8-il]-amida del ácido ciclopropan-suifónico; [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-dihidro-5H-t¡azolo-[3,2-a]-piridin-8-il]-am¡da del ácido 1 -(2,3-dihidroxi-propi!)-c i clopropan-sul fónico; [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-dihidro-5H-tiazolo-[3,2-a]-p¡ridin-8-¡l]-amida del ácido 2-hidroxi-metil-ciclo-propan-sulfónico; [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-dihidro-5H-tiazolo-[3,2-a]-piridin-8-il]-amida del ácido 1 -hidroxi-metil-ciclo-propan-sulfónico; N-[7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-dihidro-5H-tiazolo-[3,2-a]-piridin-8-il]-dimetil-amino-sulfonamida; [7-(2-fluoro-4-yodo-fenH-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-dihidro-5H-tiazolo-[3,2-a]-piridin-8-il]-amida del ácido ciclopentan-sulfónico; [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-met¡l-5-oxo-2,3-dihidro-5H-tiazolo-[3,2-a]-piridin-8-il]-amida del ácido 3-hidroxi-ciclobutan-sulfónico; [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-dihidro-5H-tiazolo-[3,2-a]-piridin-8-il]-amida del ácido ciclobutan-sulfónico; y [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-tiazolo-[3,2-a]-piridin-8-il]-amida del ácido ciclopropan-sulfónico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Los compuestos representativos adecuados, en donde W es NH, incluyen: [7-(4-bromo-2-fluoro-fenil-amino)-6-meti ?-5-???-1 ,2,3,5-tetrahidro-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-8-il]-amida del ácido ciclopropan- sulfónico; [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-am¡no)-6-metil-5-oxo-1 ,2,3,5-tetrahidro-im¡dazo-[1 ,2-a]-p¡r¡d¡n-8-il]-amida del ácido ciclopropan-sulfónico; [7-(4-bromo-2-fluoro-fen¡l-amino)-6-met¡l-5-oxo-1 ,2,3,5-tetra-hidro-im¡dazo-[1 ,2-a]-piridin-8-il]-am¡da del ácido 1 -(2,3-dihidroxi-propil)-ciclopropan-sul fónico; [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-am i no) -6-met ¡1-5-0X0-1 ,2,3,5-tetra-hidro-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-8-il]-amida del ácido 1 -(2,3-dihidroxi-propil)-ciclopropan-sulfónico; y [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo- ,2,3,5-tetra-hidro-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-8-il]-amida del ácido 3-hidroxi-ciclo-butan-sulfónico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Definiciones Como se utiliza en la presente, el término "alquilo" se refiere a una fracción de hidrocarburo de la fórmula general: CnH2n+i. El grupo alcano puede ser recto o ramificado. Por ejemplo, el término "alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)" se refiere a un grupo alifátco monovalente recto o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo normal, 1 -meti l-butilo, 2-metil-butilo, 3-metil-butilo, neopentilo, 3,3-dimetil-propilo, hexilo, 2-metil-pentilo, y similares). De una manera similar, la porción de alquilo (es decir, la fracción de alquilo) de un alcoxilo, alquil-amino, dialquil-amino, acilo (es decir, alquil-C(O)-) , alquil-amido (es decir, alquil-C(0)-NH-, alquil-C(0)-N-(alquil)-(H)-) , tioalquilo (es decir, alquil-S-), alquil-sulf inilo (es decir, alquil-S(O)-) , alquil-sulfonilo (es decir, alquil-S(0)2-) , alquil-sulfanil-(alquil-NH-S02-), alquil-sulfonamido (alquil-S02-N H-), etc. tiene la misma definición que anteriormente. Cuando se indica como "opcionalmente sustituido", el radical de alcano o la fracción de alquilo puede estar insustituida o sustituida con uno o más sustituy entes (en términos generales, uno a tres sustituyentes, excepto en el caso de los sustituyentes de halógeno, tales como los percloro- o perfluoro-alquilos). "Alquilo sustituido por halógeno" se refiere a un grupo alquilo que tiene cuando menos una sustitución de halógeno.

El término "alquenilo" se refiere a una fracción de alquilo que contiene cuando menos una ¡nsaturación en el grupo alquilo. El grupo alquenilo puede ser recto o ramificado. Por ejemplo, vinilo, prop- -enilo, prop-2-enilo, 2-metil-prop-2-enílo, 3-metil-but-2-enilo, y similares.

El término "alquileno" se refiere a una fracción de alquilo en donde la fracción contiene dos sitios de enlace. El grupo alquileno puede ser recto (por ejemplo, -(CH2)-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, o ramificado (por ejemplo, -CH(CH3)-. -C(CH3)2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-, etc.). Las fracciones de alquileno adecuadas son ¡guales a las descritas anteriormente para alquilo, excepto que con dos sitios de enlace en lugar de solamente uno.

El término "alquenileno" se refiere a una fracción de alquenilo que contiene dos sitios de enlace. Por ejemplo, -CH2-CH = CH-CH2-. Las fracciones de alquenilo adecuadas son ¡guales a las descritas anteriormente para alquenilo, excepto que con dos sitios de enlace en lugar de solamente uno.

El término "arilo" se refiere a las fracciones aromáticas que tienen un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o un sistema de anillos fusionados (por ejemplo, naftaleno, antraceno, fenantreno, etc.). Un grupo arilo típico es un anillo carbocíclico aromático de 6 a 14 miembros. Un sistema de anillos aromáticos fusionados también puede incluir un fenilo fusionado con un cicloalquilo parcialmente o completamente saturado. Por ejemplo, 2,3-dihidro-indenilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalenilo, 1 ,2-dihidro-naftalenilo, 2,3-dihidro-naftalenilo, 9, 10-dihidro-antracenilo, fluorenilo, y similares. Un arilo preferido es fenilo.

El término "arileno" se refiere a una fracción aromática carbocíclica que tiene dos sitios de enlace. Los arilenos adecuados incluyen los grupos descritos anteriormente para una fracción de arilo, excepto que con dos sitios de enlace en lugar de uno. Por ejemplo, ,2-fenileno, 1 ,3-fenileno, 1 ,4-fenileno, 1 ,3-naftileno, 1,4-naftileno, 1 ,5-naftileno, 1 ,6-naftileno, 1 ,7-naftileno, 2,3- naftileno, 2.4- naftileno, 2,5-naftileno, 2,6-naftileno, 2,7-naftileno, 3,4-naftileno, 3.5- naftileno, 3,6-naftileno, 3,7-naftileno, etc. Los dos sitios de enlace en el sistema de arileno fusionado pueden estar sobre el mismo anillo o en diferentes anillos. Un arileno preferido es fenileno.

El término "cicloalquilo" o " cicloalquilo parcialmente o completamente saturado" se refiere a un anillo carbocíclico que está completamente hidrogenado (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclo-octilo, etc.) o parcialmente hidrogenado (por ejemplo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopenta-1 ,3-dienilo, ciclohexenilo, ciclohexa- 1 ,3-dienilo, ciclohexa-1,4-dienilo, etc.). A menos que se especifique de otra manera, el anillo carbocíclico puede ser un solo anillo (como se describe anteriormente), un anillo bicíclico (por ejemplo, octahidro-pentalenilo, biciclo-[1.1.1 ]-pentanilo, biciclo-[2.1.1 ]-hexanilo, biciclo-[2.1.1]-hex-2-enilo, biciclo-[2.2.1]-hept-2-enilo, biciclo-[2.2.1 ]-heptanilo, biciclo-[2.2.2]-octan¡lo, biciclo-[2.2.2]-oct-2-enilo, biciclo-[2.2.2]-octa-2,5-dienilo, etc.) o un anillo espiral (por ejemplo, espiro-[2.2]-pentanilo, etc.), y similares.

El término "cicloalquileno" o " cicloalquileno parcialmente o completamente saturado" se refiere a un anillo carbocíclico que tiene a sea ninguna insaturación en el anillo (completamente hidrogenado) o bien cuando menos una insaturación (parcialmente hidrogenado) sin ser aromático, y contiene dos sitios de enlace. Los sistemas de anillos adecuados incluyen aquéllos descritos anteriormente para un cicloalquilo parcialmente o completamente saturado, excepto que tiene dos sitios de enlace en lugar de uno. Por ejemplo, 1,2-ciclopropilo, 1 ,2-cicloprop-1 -enilo, 1 ,2-ciclobutilo, 1 ,3-ciclobutilo, 1,2-ciclobut-1 -enilo, 3,4-ciclobut-1 -enilo, 3,5-ciclopent-1 -enilo, 1,4-ciclopenta-1 ,3-dienilo, 1 ,5-ciclopenta-1 ,3-dienilo, 1 ,2-ciclopenta-1 ,3-dienilo, 1 ,3-ciclopenta-1 ,3-dienilo, etc. A menos que se especifique de otra manera, el anillo carbocíclico puede ser un solo anillo, un anillo bicíclico, o un anillo espiral, en donde los dos sitios de enlace sobre el anillo bicíclico y el anillo espiral pueden estar en el mismo anillo o en diferentes anillos. Véase, por ejemplo, la siguiente ilustración.

Mismo anillo Diferente anillo El término "heterociclo" o "heterociclo parcialmente o completamente saturado" se refiere a un anillo no aromático que está ya sea parcialmente o bien completamente hidrogenado, y que puede existir como un solo anillo, un anillo bicíclico (incluyendo anillos fusionados), o un anillo espiral. A menos que se especifique de otra manera, el anillo heterocíclico es en general un anillo de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos (de preferencia 1 ó 2 heteroátomos) independientemente seleccionados a partir de azufre, oxígeno y/o nitrógeno. Los anillos heterocíclicos parcialmente saturados o completamente saturados incluyen grupos tales como epoxilo, aziridinilo, azetidinilo, tetrahidro-f uranilo, dihidro-f uranilo, dihidro-piridinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, 1H-dihidro-imidazolilo, hexahidro-pirimidinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazolidinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, 2H-cromenilo, oxazinilo, morfolino, tiomorfolino, tetrahidro-tienilo, 1,1-dióxido de tetrahidro-tienilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, octahidro-pirrolo-[3,2-b]-pirrolilo, y similares. Un anillo heterocíclico parcialmente saturado también incluye grupos en donde el anillo heterocíclico se fusiona con un anillo de a r i I o o heteroarilo (por ejemplo, 2,3-dihidro-benzo-furanilo, indolinilo (o 2,3-dihidro-indolilo) , 2,3-dihidro-benzo-tiof enilo, 2,3-dihidro-benzotiazolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-b]-pirazinilo, y similares). Los ejemplos de los anillos en espiral incluyen 2,6-diazaespiro-[3.3]-heptanilo, 3-azaespiro-[5.5]-undecanilo, 3,9-diaza-espiro-[5.5]-undecanilo, y similares.

El término "heteroarilo" se refiere a las fracciones aromáticas que contienen cuando menos un heteroátomo (por ejemplo, oxígeno, azufre, nitrógeno, o combinaciones de los mismos) dentro de un sistema de anillo aromático de 5 a 10 miembros (por ejemplo, pirrolilo, piridilo, pirazolilo, indolilo, indazolilo, tienilo, furanilo, benzo-furanilo, oxazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, triazinilo, pirimidilo, pirazinilo, t i a z o I i I o , purinilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinollnilo, benzo-tiofenilo, benzoxazolilo, 1 H-benzo-[d][1 ,2,3]-triazolilo, y similares.). La fracción heteroaromática puede consistir en un solo anillo o en un sistema de anillos fusionados. Un solo anillo de heteroarilo típico es un anillo de 5 a 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados a partir de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un sistema de anillo de heteroarilo fusionado típico es un sistema de anillo de 9 a 10 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos independientemente seleccionados a partir de oxígeno, azufre y nitrógeno. El sistema de anillo de heteroarilo fusionado puede consistir en dos anillos de heteroarilo fusionados entre sí, o un heteroarilo fusionado con un arilo (en términos generales, fenilo).

El término "heteroarileno" se refiere a un heteroarilo que tiene dos sitios de enlace en lugar de uno. Los grupos heteroarileno adecuados incluyen aquéllos descritos anteriormente para heteroarilo, que tienen dos sitios de enlace en lugar de uno.

A menos que se especifique de otra manera, el término "compuestos de la presente invención" se refiere a los compuestos de las fórmulas (IA), (IB) o (IC), y las sales de los mismos, así como todos los estereoisómeros (incluyendo los diaestereoisómeros y los enantiómeros) , los tautómeros, y los compuestos isotópicamente marcados (incluyendo las sustituciones con deuterio), así como las fracciones inherentemente formadas (por ejemplo, polimorfos, solvatos, y/o hidratos).

DESCRIPCIÓN DETALLADA La presente invención proporciona compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos, que son útiles en el tratamiento de enfermedades, condiciones y/o trastornos modulados por la inhibición de la actividad de cinasa de MEK.

Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar mediante rutas sintéticas que incluyen procesos análogos a aquéllos bien conocidos en la técnica química, en particular a la luz de la descripción contenida en la presente. Los materiales de partida están generalmente disponibles en las fuentes comerciales, tales como Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wis.). o se preparan fácilmente empleando los métodos bien conocidos por los expertos en este campo (por ejemplo, se preparan mediante los métodos generalmente descritos en Louis F. Fieser y Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Volúmenes 1-19, Wiley, Nueva York (1967-1999 ed.), o Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlín, incluyendo los suplementos (también disponibles por medio de la base de datos en línea Beilstein)).

La invención proporciona, en otro aspecto, un proceso para la preparación de un compuesto de las fórmulas (IA), (IB), y (IC). Para propósitos ilustrativos, los esquemas de reacción ilustrados más adelante proporcionan las rutas potenciales para sintetizar los compuestos de la presente invención, así como los intermediarios clave. Para una descripción más detallada de los pasos de reacción individuales, véase la sección de Ejemplos. Los expertos en este campo apreciarán que se pueden emplear otras rutas sintéticas para sintetizar los compuestos de la invención. Aunque en los esquemas se ilustran los materiales de partida y reactivos específicos, y se discuten más adelante, se pueden sustituir fácilmente por otros materiales de partida y reactivos, para proporcionar una variedad de derivados y/o condiciones de reacción. En adición, muchos de los compuestos preparados mediante los métodos descritos más adelante, se pueden modificar adicionalmente a la luz de esta divulgación empleando la química convencional bien conocida por los expertos en este campo.

El siguiente Esquema 1 ilustra la manera en que se podrían preparar los compuestos de la presente invención ((1A), (1B), y (IC), en donde R1 representa el fenilo disustituido).

Esquema 1 El intermediario ( I- 1 a) se puede preparar a partir de la amina deseada (SM-1) poniendo a reflujo con clorhidrato de etoxi-carbonil-etanimidato de etilo (SM-2, en donde R = etilo) en un solvente prótico adecuado (por ejemplo, etanol). El intermediario resultante ( I -1a) se puede convertir entonces hasta el intermediario (l-1b) poniendo a reflujo con un malonato activado (por ejemplo, bis-(2,4,6-tricloro-fenil)-éster de ácido malónico) en un solvente no prótico (por ejemplo, xileno). El grupo saliente A se introduce entonces en el intermediario (1-11> ) para formar el intermediario ( I - c) mediante el tratamiento del intermediario (1-1 b ) con un agente halogenante (por ejemplo, oxibromuro de fósforo) ya sea limpio o bien en un solvente no prótico adecuado (por ejemplo, tolueno) a temperaturas en el intervalo de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 140°C. De una manera alternativa, el intermediario ( I - 1 b ) se puede hacer reaccionar con fluoruro de nonafluoro-butan-sulfonilo, en la presencia de una base adecuada (por ejemplo, di-isopropil-etil-amina), y un catalizador (por ejemplo, N,N-dimetil-4-amino-piridina), en un solvente no prótico (por ejemplo, dicloro-metano), a aproximadamente la temperatura ambiente, o con N-fenil-trifluoro-metan-sulfonimida en la presencia de una base adecuada (por ejemplo, di-isopropil-etil-amina), en un solvente adecuado (por ejemplo, 1 ,2-dimetoxi-etano) , a temperaturas en el intervalo de aproximadamente la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente. De una manera alternativa, el intermediario (I- 1b) se puede tratar con anhídrido de ácido trifluoro-metan-sulfónico en la presencia de una base (por ejemplo, piridina), en un solvente no prótico (dicloro-metano), a temperaturas en el intervalo de aproximadamente -20°C hasta la temperatura ambiente.

El intermediario (l-1d) se puede preparar a partir del intermediario (1-1 c ) mediante la reacción con una anilina apropiada (R2b-NH) utilizando condiciones de acoplamiento de C-N de Buchwald-Hartwig. Las reacciones de Buchwald-Hartwig se pueden llevar a cabo en la presencia de un catalizador (por ejemplo, tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio (0) o acetato de paladio), una base (por ejemplo, fosfato de potasio, terbutóxido de sodio, 1.8-diazobiciclo-[5.4.1]-undec-7-eno, o carbonato de cesio), y un ligando (por ejemplo, 9,9'-dimetil-4,5-bis-(difenil-fosfino)-xanteno, 2,2'-bis-(difenil-fosfino)-l -1 '-binaftilo, 2-diciclohexil-fosfino-2'-(N,N-dimet¡l-amino)-bifenilo, 2-diciclohexil-fosfino-2',6'-(dimetoxi)-bifenilo o tri-butil-fosf ina) , en un solvente adecuado (por ejemplo, tolueno, 1,2-dimetoxi-etano, tetrahidrofurano, o dioxano), a una temperatura en el intervalo de aproximadamente la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, o bajo irradiación con microondas a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 70°C a aproximadamente 150°C. El intermediario ( I - 1 e) se puede preparar entonces a partir del intermediario (l-1d) mediante la reacción con una base fuerte (por ejemplo, hidróxido de sodio) en un solvente prótico (por ejemplo, etanol o metanol), a una temperatura en el intervalo de aproximadamente la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente. El intermediario de acil-azida (I-1f) se puede preparar a partir del intermediario (1-1 e) por medio del haluro de ácido (por ejemplo, el tratamiento con un cloruro de ácido empleando condiciones convencionales), seguido por el tratamiento con azida de sodio o difenil-fosforil-azida (DPPA), en la presencia de una amina (por ejemplo, trietil-amina), en un solvente no prótico (por ejemplo, ?,?-dimetil-formamida). El intermediario (l-1f) se puede transformar entonces por medio de la reconfiguración de Curtius, para dar el intermediario (1-1 g) .

El grupo R2h-sulfonilo se puede introducir en el intermediario (I-1g) para formar el intermediario (l-1h) mediante el tratamiento con el cloruro de sulfonilo deseado (R2 -S02-Cl), en un solvente adecuado (por ejemplo, dicloro-metano), en la presencia de una base (por ejemplo, trietil-amina, di-isopropil-etil-amina o piridina). El compuesto final (I) se prepara entonces hidrolizando el intermediario (l-1h). Por ejemplo, el intermediario (1-1 h ) se calienta en la presencia de una base fuerte (por ejemplo, hidróxido de sodio), en un solvente prótico acuoso (por ejemplo, etanol/agua) .

El siguiente Esquema 2 proporciona un procedimiento alternativo para la preparación de los compuestos de la presente invención ((1A), (1B), y (IC), en donde R1 representa el fenilo disustituido).

Esquema 2 El intermediario (l-2a) se puede preparar a partir de la amina deseada (SM-1) mediante el tratamiento con cantidades equimolares de 1 ,1 -bis-(tioalquil)-2-nitro-etileno en un solvente polar (por ejemplo, metanol, etanol, acetonitrilo, tetrahidrofurano, agua, o mezclas de los mismos), a temperaturas hasta la temperatura de reflujo del solvente. Se puede utilizar un aceptor de protones (por ejemplo, NaOH, carbonato de sodio, o trietil-amina) en la reacción.

El intermediario ( I -2b) se puede preparar entonces empleando condiciones análogas a aquéllas descritas en el esquema I anterior, para la preparación del intermediario (l-1b). De una manera similar, los intermediarios (l-2c), y (l-2d) se pueden preparar utilizando las condiciones descritas anteriormente en el esquema I para la preparación de intermediarios ( I - 1 c ) y ( I - 1 d ) , respectivamente. Como una alternativa, el intermediario ( I -2d) también se puede preparar a partir del intermediario (l-2c) empleando las condiciones de reducción convencionales. Por ejemplo, el tratamiento con Fe/NH CI en un solvente (por ejemplo, tetrahidrofurano), seguido por la reacción con trifosgeno, en un solvente no prótico (por ejemplo, N,N-dimetil-formamida) .

El intermediario (l-2d) se puede convertir directamente en un compuesto de la presente invención (II) empleando condiciones de reducción convencionales, bien conocidas por los expertos en este campo, seguido por el tratamiento con el cloruro de sulfonilo deseado (R2b-S02-Cl), en un solvente adecuado (por ejemplo, dicloro-metano), en la presencia de una base (por ejemplo, trietil-amina, di-isopropil-etil-amina o piridina).

De una manera alternativa, el grupo nitro del intermediario (I- 2d) se puede reducir primero hasta un grupo amino, seguido por el tratamiento con N,N'-carbonil-di-imidazol (CDI) o trifosgeno en la presencia de trietil-amina (TEA), para producir el intermediario de imidazolona (l-2e). El intermediario (l-2e) se puede hacer reaccionar entonces con el cloruro de sulfonilo deseado (R2 -S02-Cl) en un solvente adecuado (por ejemplo, piridina o N,N-dimet¡l-formamida), en la presencia de una base (por ejemplo, trietil-amina, di-isopropil-etil-amina o piridina), para producir el intermediario de sulfonamida (l-2f). Entonces se puede producir el producto final (II) empleando procedimientos análogos a aquéllos descritos anteriormente en el Esquema I. Por ejemplo, el intermediario (l-2f) se calienta en la presencia de una base fuerte (por ejemplo, hidróxido de sodio) en un solvente prótico acuoso (por ejemplo, etanol/agua) .

El siguiente Esquema 3 ilustra la preparación de los compuestos de la fórmula (IA), en donde X es -N(R6)-, en donde R6 es H (referido en el Esquema 3 como (III)). Cuando R3 y R4 son ambos H, entonces el Esquema 3 también ilustra la manera en que se podrían preparar los compuestos de las fórmulas (IB) y (IC).

Esquema 3 El grupo OH del intermediario ( I -2b) se puede convertir hasta un éster tríflico mediante la reacción con anhídrido tríflico, en la presencia de una base (por ejemplo, trietil-amina). El intermediario resultante (l-3a) se puede hacer reaccionar entonces con una aril-amina deseada (SM-4) empleando condiciones bien conocidas por los expertos en este campo (por ejemplo, condiciones de Buchwald-Hartwig), para formar el intermediario (l-3b). Las condiciones preferidas de las reacciones de Buchwald-Hartwig incluyen hacer reaccionar el intermediario (l-3a), y la amina deseada (SM-4), en la presencia de un catalizador (por ejemplo, Pd(OAc)2), una base (por ejemplo, carbonato de cesio), y un ligando (por ejemplo, 2,2'-bis-(difenil-fosfino)- ,1 '-binaf tilo (BINAP)), en la presencia de un solvente adecuado (por ejemplo, dioxano).

El grupo trimetil-sililo del intermediario (l-3b) es entonces reemplazado con el sustituyente deseado empleando los procedimientos bien conocidos por los expertos en este campo. Por ejemplo, el grupo trimetil-sililo puede ser sustituido por yoduro mediante la reacción del intermediario (l-3b) con monocloruro de yodo y tetrafluoro-borato de plata en dicloro-metano seco, bajo una atmósfera Inerte, a temperaturas reducidas (por ejemplo, a aproximadamente -50°C). El intermediario (l-3d) se puede preparar entonces a partir del intermediario (l-3c) reduciendo el grupo nitro, empleando los procedimientos bien conocidos por los expertos en este campo. Por ejemplo, el intermediario (l-3c) se puede tratar con un agente reductor (por ejemplo, ditionita de sodio o cloruro estanoso) en la presencia de un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico). El compuesto final (III) se puede preparar entonces empleando procedimientos análogos a aquéllos descritos en los Esquemas 1 y 2. Por ejemplo, el intermediario (l-3d) se hace reaccionar con el cloruro de sulfonilo deseado (R2-S02-Cl), en un solvente adecuado (por ejemplo, piridina o N.N-dimetil-formamida), en la presencia de una base (por ejemplo, trietil-amina, di-isopropil-etil-amina o piridina).

Los compuestos e intermediarios descritos en los esquemas anteriores se pueden aislar por sí mismos, o como sus sales correspondientes. Por ejemplo, muchos de los compuestos representados por las fórmulas (IA), (IB), y (IC) son capaces de formar sales de adición de ácido, en particular sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del compuesto de las fórmulas (IA), (IB), o (IC) incluyen aquéllas de los ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos halohídricos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y de los ácidos orgánicos, por ejemplo, los ácidos monocarboxílicos alifáticos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico y ácido butírico, los hidroxi-ácidos alifáticos, tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido málico, los ácidos dicarboxílicos, tales como ácido maleico o ácido succínico, los ácidos carboxilicos aromáticos, tales como ácido benzoico, ácido p-cloro-benzoico, ácido difenil-acético o ácido trifenil-acético, los hidroxi-ácidos aromáticos, tales como ácido o-hidroxi-benzoico, ácido p-hidroxi-benzoico, ácido 1 -hidroxi-naftalen-2-carboxílico ó ácido 3-h¡droxi-naftalen-2-carboxílico, y los ácidos sulfónicos, tales como ácido metan-sulfónico o ácido bencen-sulfónico. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de las fórmulas (IA), (IB), o (IC) mediante los procedimientos de formación de sales conocidos.

Los compuestos de las fórmulas (IA), (IB), o (IC) que contienen grupos ácidos, por ejemplo carboxilo, también son capaces de formar sales con bases, en particular bases farmacéuticamente aceptables, tales como aquéllas bien conocidas en la materia; las sales adecuadas incluyen las sales de metales, en particular las sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, tales como las sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o las sales con amoníaco o con aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables o bases heterocíclicas, tales como etanolaminas, bencil-aminas o piridina. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de las fórmulas (IA), (IB), o (IC) mediante los procedimientos de formación de sales conocidos.

Será reconocido por los expertos en la materia que los compuestos de la presente invención pueden contener centros quirales y, como tales, pueden existir en diferentes formas isoméricas. Como se utiliza en la presente, el término "isómeros" se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma fórmula molecular, pero que difieren en el arreglo y la configuración de los átomos. También, como se utiliza en la presente, el término "un isómero óptico" o "un estereoisómero", se refiere a cualquiera de las diferentes configuraciones estereoisoméricas que pueden existir para un compuesto dado de la presente invención, e incluye los isómeros geométricos. Se entiende que un sustituyente se puede unir en un centro quiral de un átomo de carbono. Por consiguiente, la invención incluye los enantiómeros, diaestereómeros o racematos del compuesto.

"Enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes de espejo uno del otro, que no se pueden sobreponer. Una mezcla de 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término se utiliza para designar una mezcla racémica donde sea apropiado.

"Diaestereoisómeros" son los estereoisómeros que tienen cuando menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes de espejo uno del otro. La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema de Cahn-Ingold-Prelog R-S. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada átomo de carbono quiral se puede especificar mediante cualquiera de R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconozca, se pueden designar como (+) o (-), dependiendo de la dirección (dextrógira o levógira) en que roten la luz polarizada en el plano a la longitud de onda de la línea de sodio D. Algunos de los compuestos descritos en la presente contienen uno o más centros asimétricos o ejes, y, por consiguiente, pueden dar lugar a los enantiómeros, diaestereómeros, y otras formas estereoisoméricas que se puedan definir en términos de estereoquímica absoluta, como (fí) o (S).

A menos que se especifique de otra manera, los compuestos de la presente invención pretenden incluir todos los posibles isómeros, incluyendo mezclas racémicas, formas ópticamente puras, y mezclas de intermediarios. Los isómeros {R) y (S) ópticamente activos se pueden preparar utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver empleando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyeme puede estar en la configuración E o Z. Si el compuesto contiene un dicicloalquilo sustituido, el sustituyente de cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans. También se pretende incluir todas las formas tautoméricas.

Los compuestos de la invención que contienen grupos capaces de actuar como donadores y/o aceptores para los enlaces de hidrógeno pueden ser capaces de formar co-cristales con formadores de co-cristales adecuados. Estos co-cristales se pueden preparar a partir de los compuestos de la presente invención mediante procedimientos de formación de co-cristales conocidos. Estos procedimientos incluyen molienda, calentamiento, co-sublimación, co-fusión, o contacto en solución de los compuestos de la presente invención con el formador de co-cristales bajo condiciones de cristalización, y el aislamiento de los co-cristales formados de esta manera. Los formadores de co-cristales adecuados incluyen aquéllos descritos en la Publicación Internacional Número WO 2004/078163.

Por consiguiente, la invención proporciona además co-cristales, los cuales comprenden un compuesto de la presente invención.

Los compuestos de la presente invención incluyen compuestos isotópicamente marcados en donde uno o más átomos son reemplazados por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrado en la naturaleza.

Los ejemplos de los isótopos adecuados para incluirse en los compuestos de la invención comprenden los isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, de carbono, tales como 11C, 13C y 1 C, de cloro, tales como 36CI, de flúor, tales como 18F, de yodo, tales como 123l y 125l, de nitrógeno, tales como 13N y 15N, de oxígeno, tales como 150, 70 y 180, de fósforo, tales como 32P, y de azufre, tales como 35S.

La sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir, H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, un aumento de la vida media in vivo o requerimientos de dosificación reducida, y, por consiguiente, se puede preferir en algunas circunstancias.

Los compuestos isotópicamente marcados de la presente invención se pueden preparar en términos generales mediante técnicas convencionales conocidas para los expertos en este campo o mediante procesos análogos a aquéllos descritos en las Secciones de ejemplos y preparaciones acompañantes, utilizando un reactivo isotópicamente marcado apropiado en lugar del reactivo no marcado previamente empleado.

Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol, y similares, y se pretende que la invención abarque las formas tanto solvatadas como no solvatadas. Para los propósitos de la presente invención, los solvatos (incluyendo los hidratos) se consideran como composiciones farmacéuticas, por ejemplo, un compuesto de las fórmulas (IA), (IB), o (IC) (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) en combinación con un excipiente, en donde el excipiente sea un solvente.

La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la presente invención y excipientes farmacéuticamente aceptables.

Los excipientes adecuados incluyen en términos generales aglutinantes, anti-adherentes, desintegrantes, rellenos, diluyentes, saborizantes, colorantes, derrapantes, lubricantes, conservadores, absorbentes y edulcorantes o combinaciones de los mismos.

Una formulación típica se prepara mediante la mezcla de un compuesto de la presente invención y un vehículo, diluyente o excipiente. Los vehículos, diluyentes y excipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en este campo, e incluyen materiales tales como carbohidratos, ceras, polímeros solubles en agua y/o hinchables por agua, materiales hidrofílicos o hidrofóbicos, gelatina, aceites, solventes, agua, y similares. El vehículo, diluyente o excipiente particular utilizado dependerá de los medios y del propósito para el que se esté aplicando el compuesto de la presente invención. Los solventes se seleccionan en términos generales basándose en los solventes reconocidos por la persona experta en la materia como seguros (GRAS) para administrarse a un mamífero. En general, los solventes seguros son solventes acuosos no tóxicos, tales como agua y otros solventes no tóxicos que sean solubles o miscibles en agua. Los solventes acuosos adecuados incluyen agua, etanol, propilenglicol, polietilenglicoles (por ejemplo, PEG400, PEG300), etc., y mezclas de los mismos. Las formulaciones también pueden incluir uno o más reguladores del pH, agentes estabilizantes, tensoactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, conservadores, antioxidantes, agentes opacificantes, derrapantes, auxiliares de procesamiento, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes saborizantes, y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo), o para ayudar en la elaboración del producto farmacéutico (es decir, el medicamento).

Las formulaciones se pueden preparar empleando procedimientos convencionales de disolución y mezcla. Por ejemplo, la sustancia de fármaco a granel (es decir, el compuesto de la presente invención o la forma estabilizada del compuesto (por ejemplo, complejo con un derivado de ciclodextrina u otro agente de formación de complejo conocido)) se disuelve en un solvente adecuado, en la presencia de uno o más de los excipientes. El compuesto de la presente invención típicamente se formula en formas de dosificación farmacéutica para proporcionar una dosificación fácilmente controlable del fármaco, y para dar al paciente un producto elegante y fácilmente manejable.

La composición se formula en general en diferentes formas de dosificación seleccionadas a partir de un grupo que comprende tabletas, trociscos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, ungüento, parche, gel, loción, dentífrico, cápsula, emulsión, cremas, aspersión, gotas, polvos o gránulos dispersables, emulsión en cápsulas de gel duras o blandas, jarabes y elíxires.

La composición farmacéutica (o formulación) para su aplicación, se puede empacar en una variedad de formas dependiendo del método empleado para administrar el fármaco. En términos generales, un artículo para distribución incluye un recipiente que tiene depositado en el mismo la formulación farmacéutica en una forma apropiada. Los recipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en este campo, e incluyen materiales tales como frascos (de plástico y de vidrio), bolsitas, ampolletas, bolsas de plástico, cilindros metálicos, y similares. El recipiente también puede incluir un ensamblaje a prueba de forzaduras para impedir el acceso indiscreto al contenido del paquete. En adición, el recipiente tiene depositado sobre el mismo una etiqueta que describe el contenido del recipiente. La etiqueta también puede incluir advertencias apropiadas.

Los compuestos de la presente invención son útiles como tratamiento profiláctico al igual que como productos terapéuticos para las enfermedades o condiciones relacionadas con la hiperactividad de ME , así como para las enfermedades o condiciones moduladas por la senda de Raf/Ras/Mek.

Por consiguiente, como un aspecto adicional, la invención se refiere a un método para el tratamiento de una enfermedad o condición relacionada con la hiperactividad de MEK, o de una enfermedad o condición modulada por la cascada de MEK, el cual comprende la administración de un cantidad terapéutica efectiva de un compuesto de las fórmulas (IA), (IB) o (IC), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Como un aspecto adicional, la invención se refiere a un método para el tratamiento de las enfermedades proliferativas, tales como cáncer, el cual comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención.

Los ejemplos de los cánceres incluyen, pero no se limitan a: angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma, mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma, teratoma; carcinoma broncogénico, carcinoma de células escamosas, carcinoma microcelular no diferenciado, carcinoma macrocelular no diferenciado, carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, linfoma, hanlartoma condromatoso, inesotelioma, carcinoma esofágico de células escamosas, leiomiosarcoma, adenocarcinoma ductal, ¡nsulinoma, glucagonoma, gastrinoma, vipoma, tumores carcinoides de estómago e intestino delgado, adenocarcinoma, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], leucemia, carcinoma de células escamosas de vejiga y uretra, carcinoma de células de transición, adenocarcinoma, seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, carcinoma de células intersticiales, fiampliaenoma, tumores adenomatoides, hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, adenoma hepatocelular, hemangioma, sarcoma osteogénico (osteosarcoma), histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células de retículo), mieloma múltiple, cordoma tumoral de células gigantes malignas, osteocronfroma (exostosis osteocartilaginosas), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes, osteoma, granuloma, xantoma, osteítis deformante, meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis, astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos, neurofibroma de médula espinal, meningioma, glioma, carcinoma endometrial, carcinoma cervical, displasia cervical pre-tumoral, carcinoma de ovario, cistadenocarcinoma ceroso, cistadenocarcinoma mucinoso, tumores de células tecales-granulosas, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, melanoma, carcinoma vaginal de células claras, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario), carcinoma de trompas de Falopio, leucemia mieloide aguda y crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mielo-proliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico, enfermedad de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma maligno, melanoma maligno, carcinoma de células básales, lunares, nevos displásicos, angioma, dermatofibroma, queloides, soriasis, y neuroblastoma.

Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles en el tratamiento de otras enfermedades o condiciones relacionadas con la hiperactividad de MEK. Por consiguiente, como un aspecto adicional, la invención se refiere a un método para el tratamiento de un trastorno seleccionado a partir de: rechazo de xeno-injerto (trasplante de células, piel, extremidades, órganos o médula ósea); osteoartritis; artritis reumatoide; fibrosis quística; complicaciones de diabetes (incluyendo retinopatía diabética y nefropatía diabética); hepatomegalia; cardiomegalia; embolia (tal como embolia isquémica focal aguda e isquemia cerebral global); insuficiencia cardíaca; choque séptico; asma; trastorno pulmonar obstructivo crónico; enfermedad de Alzheimer; y dolor crónico o neuropático.

El término "dolor crónico", para los propósitos de la presente invención, incluye, pero no se limita a, dolor idiopático, y dolor asociado con alcoholismo crónico, deficiencia de vitaminas, uremia, o hipotiroidismo. El dolor crónico está asociado con numerosas condiciones, incluyendo, pero no limitándose a, inflamación, y dolor post-operativo.

Como se utiliza en la presente, el término "dolor neuropático" está asociado con numerosas condiciones, las cuales incluyen, pero no se limitan a, inflamación, dolor post-operatorio, dolor de extremidad fantasma, dolor por quemadura, gota, neuralgia trigeminal, dolor herpético y post-herpético agudo, causalgia, neuropatía diabética, avulsión del plexo, neuroma, vasculitis, infección viral, lesión por aplastamiento, lesión por constricción, lesión del tejido, amputación de extremidad, y lesión de nervio entre el sistema nervioso periférico y el sistema nervioso central.

Los compuestos de la invención también pueden ser útiles como agentes antivirales para el tratamiento de infecciones virales, tales como VIH, virus de hepatitis B (HBV), virus de papiloma humano (HPV), citomegalovirus (CMV], y virus Epstein-Barr (EBV).

Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de restenosis, soriasis, dermatitis alérgica por contacto, enfermedad autoinmune, ateroesclerosis y enfermedades inflamatoria del intestino, por ejemplo, enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa.

En ciertas instancias, puede ser conveniente administrar el compuesto de la presente invención en combinación con cuando menos un agente farmacéutico (o terapéutico) adicional (por ejemplo, un agente contra el cáncer o la terapia auxiliar típicamente empleada en la quimioterapia). El compuesto de la presente invención se puede administrar ya sea simultáneamente con, o antes o después de, uno o más agentes terapéuticos diferentes. De una manera alternativa, el compuesto de la presente invención se puede administrar por separado, por la misma o diferente vía de administración, o juntos en la misma composición farmacéutica que los otros agentes.

Por ejemplo, un compuesto de la presente invención se puede administrar de una manera simultánea, en secuencia o por separado en combinación con uno o más agentes seleccionados a partir de agentes de quimioterapia, por ejemplo, inhibidores mitóticos, tales como Docetaxel (vendido bajo el nombre comercial Taxotere® por Sanofi-Aventis) , taxano, un alcaloide vinca, paclitaxel, vincristina, vinblastina, vinorelbina o vinflunina, y otros agentes contra el cáncer, por ejemplo, cisplatina, 5-fluoro-uracilo o 5-fluoro-2-4(1 H,3H)-pirimidinadiona (5FU), flutamida o gemcitabina.

Estas combinaciones pueden ofrecer ventajas significativas, incluyendo actividad sinérgica, en la terapia.

Un compuesto de la presente invención también se puede utilizar con ventaja en combinación con otros compuestos anti-prolif erativos. Estos compuestos anti-proliferativos incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de aromatasa; anti-estrógenos; inhibidores de topoisomerasa I; inhibidores de topoisomerasa II; compuestos activos en microtúbulos; compuestos alquilantes; inhibidores de desacetilasa de histona, tales como LBH589; compuestos que inducen los procesos de diferenciación celular; inhibidores de ciclo-oxigenasa; inhibidores de MMP; inhibidores de mTOR, tales como RAD001; anti-metabolitos anti-neoplásicos; compuestos de platina; compuestos que dirigen/reducen una actividad de cinasa de proteína o de lípido y otros compuestos anti-angiogénicos; compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de una fosfatasa de proteína o de lípido; agonistas de gonadorelina; anti-andrógenos; inhibidores de amino-peptidasa de metionina; bisfosfonatos; modificadores de la respuesta biológica; anticuerpos anti-proliferativos; inhibidores de heparanasa; inhibidores de las isoformas oncogénicas Ras; inhibidores de telomerasa; inhibidores de proteasoma; compuestos utilizados en el tratamiento de malignidades hematológicas; compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de Flt-3, tales como PKC412; inhibidores de Hsp90, tales como 17-AAG (17-alil-amino-geldanamicina, NSC330507), 17-DMAG (17-dimetil-amino-etil-amino-17-desmetoxi-geldanamicina, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 de Conforma Therapeutics y AUY922; temozolomida (TEMODAL); inhibidores de proteína de huso de cinesina, tales como SB715992 o SB743921 de GlaxoSmithKIine, o pentamidina/clorpromazina de CombinatoRx; inhibidores de PI3K, tales como BEZ235; inhibidores de RAF, tales como RAF265; aglutinantes de EDG, compuestos contra la leucemia, inhibidores de reductasa de ribonucleótido, inhibidores de descarboxilasa de S-adenosil-metionina, anticuerpos anti-proliferativos, u otros compuestos quimioterapéuticos. Además, de una manera alternativa o en adición, se pueden utilizar en combinación con otros planteamientos de tratamiento de tumores, incluyendo cirugía, radiación ionizante, terapia fotodinámica, implantes, por ejemplo, con corticosteroides, hormonas, o se pueden utilizar como radio-sensibilizantes. También, en el tratamiento anti-inflamatorio y/o anti-proliferativo, se incluye la combinación con fármacos antiinflamatorios. También es posible la combinación con sustancias de fármaco antihistamínicas, fármacos broncodilatadores, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), o antagonistas de los receptores de quimiocina.

El término "inhibidor de aromatasa", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que inhibe la producción de estrógeno, es decir, la conversión de los sustratos androstenodiona y testosterona hasta estrona y estradiol, respectivamente. El término incluye, pero no se limita a, esteroides, en especial atamestano, exemestano y formestano y, en particular, no esteroides, en especial amino-glutetimida, rogletimida, pirido-glutetimida, trilostano, testolactona, quetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol y letrozol. El exemestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada AROMASIN. El formestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada LENTARON. El fadrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada AFE A. El anastrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ARIMIDEX. El letrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FEMARA o FEMAR. La amino-glutetimida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ORIMETEN. Una combinación de la invención que comprenda un agente quimioterapéutico que sea un inhibidor de aromatasa, es en particular útil para el tratamiento de los tumores positivos para el receptor de hormonas, por ejemplo, tumores de mama.

El término "anti-estrógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que antagoniza el efecto de los estrógenos al nivel del receptor de estrógeno. El término incluye, pero no se limita a, tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y clorhidrato de raloxifeno. El tamoxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada NOLVADEX. El clorhidrato de raloxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada EVISTA. El fulvestrant se puede formular como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,659,516 o se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FASLODEX. Una combinación de la invención que comprenda un agente quimioterapéutico que sea un anti-estrógeno es en particular útil para el tratamiento de los tumores positivos para el receptor de estrógeno, por ejemplo, tumores de mama.

El término "anti-andrógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier sustancia que sea capaz de inhibir los efectos biológicos de las hormonas androgénicas e incluye, pero no se limita a, nilutamida (vendida bajo los nombres comerciales Nilandron® y Anandron®, flutamida (vendida bajo el nombre comercial Fulexin R), bicalutamida (CASODEX), que se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,636,505.

El término "agonista de gonadorelina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, abarelix, goserelina y acetato de goserelina. La goserelina se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4,100,274 y se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ZOLADEX. El abarelix se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,843,901.

El término "inhibidor de topoisomerasa I", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, topotecano, gimatecano, irinotecano, camptotecina y sus análogos, 9-nitro-camptotecina y el conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148 (el compuesto A1 de la Publicación Internacional Número W099/ 17804). El irinotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada CAMPTOSAR. El topotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada HYCAMTIN.

El término "inhibidor de topoisomerasa II", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, las antraciclinas, tales como doxorrubicina (incluyendo la formulación liposomal, por ejemplo, CAELYX), daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina y nemorrubicina, las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona, y las podofilotoxinas etoposida y teniposida. La etoposida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ETOPOPHOS. La teniposida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada VM 26-BRISTOL. La doxorrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ADRIBLASTIN o ADRIAMYCIN. La epirrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FARMORUBICIN . La idarrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ZAVEDOS. La mitoxantrona se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada NOVANTRON.

El término "compuesto activo en microtúbulos" se refiere a los compuestos estabilizantes de microtúbulos y desestabilizantes de microtúbulos, y a los inhibidores de la polimerización de microtubulina, incluyendo, pero no limitándose a, taxanos, por ejemplo, paclitaxel y docetaxel, alcaloides vinca, por ejemplo, vinblastina, en especial sulfato de vinblastina, vincristina, en especial sulfato de vincristina, y vinorelbina, discodermolidas, colquicina, y epotilonas y derivados de las mismas, por ejemplo, epotilona B o D o derivados de las mismas. El paclitaxel se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, TAXOL. El docetaxel se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada TAXOTERE. El sulfato de vinblastina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada VINBLASTIN R.P.. El sulfato de vincristina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FARMISTIN. La discodermolida se puede obtener, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,010,099. También se incluyen los derivados de epotilona que se dan a conocer en las Patentes Números WO 98/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 y WO 00/31247. Se prefieren en especial Epotilona A y/o B.

El término "compuesto alquilante", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano o nitrosourea (BCNU o Gliadel). La ciclofosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada CICLOSTIN. La ¡fosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada HOLOXAN.

El término "inhibidores de desacetilasa de istona" o "inhibidores de HDAC" se refiere a los compuestos que inhiben la desacetilasa de histona, y que poseen una actividad anti-proliferativa. Esto incluye compuestos tales como butirato de sodio, LDH589 que se da a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/22577, en especial N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxi-etil)[2-(1H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, N-hidrox¡-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en especial la sal de lactato. Además incluye en especial el ácido hidroxámico de suberoil-anilida (SAHA), MS275, FK228 (anteriormente FR 901228), tricostatina A, y los compuestos que se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 6,552,065, en particular la N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

El término "anti-metabolito anti-neoplásico" incluye, pero no se limita a, 5-Fluoro-uracilo o 5-FU, capecitabina, gemcitabina, compuestos desmetilantes del ADN, tales como 5-azacitidina y decitabina, metotrexato y edatrexato, y antagonistas del ácido fólico, tales como pemetrexed. La capecitabina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada XELODA. La gemcitabina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada GEMZAR.

El término "compuesto de platina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, carboplatina, cisplatina, cisplatino y oxaliplatina. La carboplatina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada CARBOPLAT. La oxaliplatina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ELOXATIN.

El término "compuestos que dirigen/reducen una actividad de cinasa de proteína o de lípido"; o una "actividad de fosfatasa de proteína o de lípido"; o "compuestos anti-angiogénicos adicionales", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los inhibidores de cinasa de proteína tiroslna y/o de cinasa de serina y/o treonina, o inhibidores de cinasa de lípido, por ejemplo, a) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de PDGFR, en especial los compuestos que inhiben al receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas, por ejemplo, un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, por ejemplo, imatinib, SU101, SU6668 y GFB-111; b) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR); c) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del receptor del factor de crecimiento tipo insulina I (IGF-IR), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de IGF-IR, en especial los compuestos que inhiben la actividad de cinasa del receptor de IGF-I, tales como los compuestos que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/092599, o anticuerpos que se dirigen al dominio extracelular del receptor de IGF-I o sus factores de crecimiento; d) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasa de tirosina receptora Trk, o inhibidores de efrina B4; e) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasa de tirosina receptora Axl; f) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la cinasa de tirosina receptora Ret; g) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la cinasa de tirosina receptora Kit/SCFR, es decir, las cinasas de tirosina receptoras C-kit - (parte de la familia de PDGFR), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasa de tirosina receptora c-Kit, en especial los compuestos que inhiben al receptor c-Kit, por ejemplo, imatinib; h) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl, sus productos de fusión genética (por ejemplo, cinasa BCR-Abl) y mutantes, tales como los compuestos dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión genética, por ejemplo, un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, por ejemplo, imatinib o nilotinib (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955 a partir de ParkeDavis; o dasatinib (BMS-354825); i) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los miembros de la familia de cinasas de serina/treonina de la cinasa C de proteína (PKC) y Raf, los miembros de la familia MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, y Ras/MAPK, y/o los miembros de la familia de cinasa dependiente de ciclina (CDK), y son en especial los derivados de estaurosporina que se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,093,330, por ejemplo, midostaurina; los ejemplos de compuestos adicionales incluyen, por ejemplo, UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Briostatina 1, Perifosina; llmofosina; RO 318220 y RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531 /LY379196; compuestos de isoquinolina, tales como aquéllos que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 00/09495; FTIs; BEZ235 (un inhibidor de PI3K) o AT7519 (un inhibidor de CDK); j) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los inhibidores de cinasa de proteína tirosina, tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los inhibidores de cinasa de proteína tirosina, incluyendo mesilato de Imatinib (GLEEVEC) o tirfostina. Una tirfostina es de preferencia un compuesto de bajo peso molecular (peso molecular < 1500), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en especial un compuesto seleccionado a partir de la clase de benciliden-malo-nitrilo, o de la clase de compuestos de S-aril-bencen-malonitrilo o de quinolina de bisustrato, más especialmente cualquier compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en Tirfostina A23/RG-50810; AG 99; Tirfostina AG 213; Tirfostina AG 1748; Tirfostina AG 490; Tirfostina B44; enantiómero de Tirfostina B44 ( + ); Tirfostina AG 555; AG 494; Tirfostina AG 556, AG957, y adafostina (adamantil-éster del ácido 4-{[(2,5-dih¡droxifenil)metil]amino}benzoico; NSC 680410, adafostina); k) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasas de tirosina receptoras del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- o hetero-dímeros) y sus mutantes, tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico, que son en especial los compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben a los miembros de la familia de cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento epidérmico, por ejemplo, el receptor de EGF, ErbB2, ErbB3 y ErbB4, o que se enlazan con el factor de crecimiento epidérmico o con los ligandos relacionados con el factor de crecimiento epidérmico, y son en particular los compuestos, proteínas, o anticuerpos monoclonales genérica y específicamente dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO 97/02266, por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 39, o en las Patentes Números EP 0564409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 y, en especial, WO 96/30347 (por ejemplo, el compuesto conocido como CP 358774), WO 96/33980 (por ejemplo, el compuesto ZD 1839) y WO 95/03283 (por ejemplo, el compuesto ZM105180); por ejemplo, trastuzumab (HerceptinMR) , cetuximab (ErbituxMR), Iressa, Tarceva, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 o E7.6.3, y derivados de 7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina, los cuales se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 03/013541; y I) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del receptor c-Met, tales como compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de c-Met, en especial compuestos que inhiben la actividad de cinasa del receptor c-Met, o anticuerpos que se dirigen al dominio extracelular de c-Met o que se enlazan con HGF; Otros compuestos anti-angiogénicos incluyen los compuestos que tienen otro mecanismo para su actividad, por ejemplo, no relacionados con la inhibición de cinasa de proteína o de lípido, por ejemplo, talidomida (THALOMID) y TNP-470.

Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de una fosfatase de proteína o de lípido son, por ejemplo, los inhibidores de fosfatasa 1, fosfatasa 2A, o CDC25, por ejemplo, ácido ocadaico o un derivado del mismo.

Los compuestos que inducen los procesos de diferenciación celular son, por ejemplo, ácido retinoico, tocoferol o tocotrienol.

El término "inhibidor de ciclo-oxigenasa", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, por ejemplo, inhibidores de Cox-2, 2-aril-amino-fenil-acético sustituido por 5-alquilo y sus derivados, tales como celecoxib (CELEBREX), rofecoxib (VIOXX), etoricoxib, valdecoxib o un ácido 5-alquil-2-aril-amino-fenil-acético, por ejemplo, ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoro-anilino)-fenil-acético, lumiracoxib.

El término "bisfosfonatos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ácido etridónico, clodrónico, tiludrónico, pamidrónico, alendrónico, ibandrónico, risedrónico, y zoledrónico. "El ácido etridónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada DIDRONEL. El "ácido clodrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada BONEFOS. El "ácido tiludrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada SKELID. El "ácido pamidrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada AREDIAMR. El "ácido alendrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FOSAMAX. El "ácido ibandrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada BONDRANAT. El "ácido risedrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ACTONEL. El "ácido zoledrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ZOMETA.

El término "inhibidores de mTOR" se refiere a compuestos que inhiben el objetivo de mamífero de rapamicina (mTOR), y que poseen una actividad anti-proliferativa, tal como sirolimus (Rapamune®), everolimus (CerticanMR) , CCI-779 y ABT578.

El término "inhibidor de heparanasa" , como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la degradación del sulfato de heparina. El término incluye, pero no se limita a, PI-88.

El término "modificador de la respuesta biológica", como se utiliza en la presente, se refiere a una linfocina o interferones, por ejemplo, interferón.

El término "inhibidor de las ¡soformas oncogénicas Ras", por ejemplo, H-Ras, K-Ras, o N-Ras, como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad oncogénica de Ras, por ejemplo, un "inhibidor de farnesil-transferasa" por ejemplo, L-744832, DK8G557 o R115777 (Zarnestra).

El término "inhibidor de telomerasa", como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la telomerasa. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de telomerasa, son en especial los compuestos que inhiben al receptor de telomerasa, por ejemplo, telomestatina.

El término "inhibidor de amino-peptidasa de metionina", como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la amino-peptidasa de metionina. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la amino-peptidasa de metionina son, por ejemplo, bengamida o un derivado de la misma.

El término "inhibidor de proteasoma", como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del proteasoma. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del proteasoma incluyen, por ejemplo, Bortezomid (VelcadeMR) y MLN 341.

El término "inhibidor de metaloproteinasa de matriz" o ("inhibidor de MP"), como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, inhibidores peptidomiméticos y no peptidomíméticos de colágeno, derivados de tetraciclina, por ejemplo, el inhibidor peptidomimético de hidroxamato batimastato y su análogo oralmente biodisponible marimastato (BB-2516), prinomastato (AG3340), metastato (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B o AAJ996.

El término "compuestos utilizados en el tratamiento de malignidades hematológicas" , como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, inhibidores de cinasa de tirosina tipo FMS, por ejemplo, los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores de cinasa de tirosina tipo FMS (Flt-3F¡); interferón, 1 -b-D-arabino-furanosil-citosina (ara-c) y bisulfano; e inhibidores de ALK, por ejemplo, los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la cinasa de linfoma anaplásico.

Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores de cinasa de tirosina tipo FMS (Flt-3R) son en especial los compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben a los miembros de la familia de la cinasa receptora Flt-3R, por ejemplo, PKC412, TKI258, midostaurina, un derivado de estaurosporina, SU 11248 y MLN518.

El término "inhibidores de HSP90", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad intrínseca de la ATPasa de HSP90; que degradan, dirigen, reducen, o inhiben las proteínas clientes de HSP90 por medio de la senda de proteasoma de ubiquitina. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad intrínseca de la ATPasa de HSP90 son en especial los compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben la actividad de ATPasa de HSP90, por ejemplo, 17-alil-amino,17-desmetoxi-geldanamicina (17AAG), un derivado de geldanamicina; otros compuestos relacionados con geldanamicina; y radicicol.

El término "anticuerpos anti-proliferativos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, trastuzumab (HerceptinMR), Trastuzumab-DMI , erbitux, bevacizumab (AvastinMR), rituximab (Rituxan®), PR064553 (anti-CD40) y Anticuerpo 2C4. Anticuerpos significan, por ejemplo, anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos formados a partir de cuando menos 2 anticuerpos intactos, y fragmentos de 6! anticuerpos, siempre que éstos exhiban la actividad biológica deseada.

Para el tratamiento de leucemia mieloide aguda (AML), los compuestos de la fórmula (I) se pueden utilizar en combinación con las terapias convencionales de leucemia, en especial en combinación con las terapias empleadas para el tratamiento de leucemia mieloide aguda. En particular, los compuestos de la fórmula (I) se pueden administrar en combinación con, por ejemplo, los inhibidores de farnesil-transferasa y/u otros fármacos útiles para el tratamiento de leucemia mieloide aguda, tales como Daunorrubicina, Adriamicina, Ara-C, VP-16, Teniposida, itoxantrona, Idarrubicina, Carboplatino, y PKC412.

El término "compuestos anti-leucémicos" incluye, por ejemplo, Ara-C, un análogo de pirimidina, el cual es el derivado de 2-alfa-hidroxi-ribosa (arabinosida) de desoxicitidina. También se incluye el análogo de purina de la hipoxantina, 6-mercapto-purina (6-MP) y fosfato de fludarabina.

Los antagonistas del receptor de somatostatina, como se utilizan en la presente, se refieren a los compuestos que dirigen, tratan, o inhiben al receptor de somatostatina, tales como octreotida, y SOM230 (pasireotida).

Los planteamientos que dañan las células tumorales se refieren a planteamientos tales como radiación ionizante. El término "radiación ionizante" referido anteriormente y más adelante en la presente, significa la radiación ionizante que se presenta como rayos electromagnéticos (tales como rayos-X y rayos gamma), o bien partículas (tales como partículas alfa y beta). La radiación ionizante se proporciona en, pero no limitándose a, terapia de radiación y se conoce en este campo. Véase Hellman, Principies of Radiation Therapy, Cáncer, en Principies and Practice of Oncology, Devita y colaboradores, Editores, 4a. Edición, Volumen 1, páginas 248-275 (1993).

El término "enlazadores de EDG", como se utiliza en la presente, se refiere a una clase de inmunosupresores que modulan la recirculación de los linfocitos, tales como FTY720.

El término "inhibidores de reductasa de ribonucleótido" se refiere a los análogos de nucleósido de pirimidina o purina incluyendo, pero no limitándose a, fludarabina y/o citosina arabinosida (ara-C), 6-tioguanina, 5-fluoro-uracilo, cladribina, 6-mercapto-purina (en especial en combinación con ara-C contra leucemia I i nfocítica aguda) y/o pentostatina. Los inhibidores de reductasa de ribonucleótido son en especial hidroxiurea o los derivados de 2-hidrox¡-1 H-isoindol-1 ,3-diona, tales como PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 o PL-8 mencionados en Nandy y colaboradores, Acta Oncológica, Volumen 33, Número 8, páginas 953-961 (1994).

El término "inhibidores de descarboxilasa de S-adenosil-metionina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los compuestos que se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,461,076.

También se incluyen en particular los compuestos, proteínas, o anticuerpos monoclonales del factor de crecimiento endotelial vascular que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 98/35958, por ejemplo, 1 -(4-cloro-anilino)-4-(4-piridil-metil)-ftalazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, por ejemplo, el succinato, o en las Patentes Números WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 y EP 0 769 947; aquéllos descritos por Prewett y colaboradores, Cáncer Res, Volumen 59, páginas 5209-5218 (1999); Yuan y colaboradores, Proc Nati Acad Sci EUA, Volumen 93, páginas 14765-14770 (1996); Zhu y colaboradores, Cáncer Res, Volumen 58, páginas 3209-3214 (1998); y Mordenti y colaboradores, Toxicol Pathol, Volumen 27, Número 1, páginas 14-21 (1999); en las Publicaciones Internacionales Números WO 00/37502 y WO 94/10202; ANGIOSTATINA, descrita por O'Reilly y colaboradores, Cell, Volumen 79, páginas 315-328 (1994); ENDOSTATINA, descrita por O'Reilly y colaboradores, Cell, Volumen 88, páginas 277-285 (1997); amidas del ácido antranílico; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; bevacizumab; o anticuerpos contra el factor de crecimiento endotelial vascular o anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, por ejemplo, rhuMAb y RHUFab, aptámero del factor de crecimiento endotelial vascular, por ejemplo, Macugon; inhibidores de FLT-4, inhibidores de FLT-3, anticuerpo lgG1 de VEGFR-2, Angiozima (RPI 4610) y Bevacizumab (Avastin).

La terapia fotodinámica, como se utiliza en la presente, se refiere a la terapia que utiliza ciertos productos químicos gonocidos como compuestos fotosensibilizantes para tratar o prevenir cánceres. Los ejemplos de la terapia fotodinámica incluyen el tratamiento con compuestos, tales como, por ejemplo, VISUDYNE y porf ímero-sodio.

Los esteroides angiostáticos, como se utilizan en la presente, se refieren a los compuestos que bloquean o inhiben la a ngiogénesis, tales como, por ejemplo, anecortave, triamcinolona. hidrocortisona, 11 -a-epihidrocortisol , cortexolona, 17a-hidroxi-progesterona, corticosterona, desoxi-corticosterona, testosterona, estrona y dexametasona.

Los implantes que contienen corticosteroides se refieren a los compuestos, tales como, por ejemplo, fluocinolona, dexametasona.

"Otros compuestos quimioterapéuticos" incluyen, pero no se limitan a, alcaloides de plantas, los compuestos y antagonistas hormonales; modificadores de la respuesta biológica, de preferencia linfocinas o interferones; oligonucleótidos anti-sentido o derivados de oligonucleótidos; shARN o siARN; o compuestos varios, o compuestos con un mecanismo de acción diferente o desconocido.

La estructura de los compuestos activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de las bases de datos, por ejemplo, Patents International (por ejemplo, IMS World Publications) .

Ninguna de las citas de referencias hechas en la presente divulgación debe entenderse como una admisión de que las referencias citadas son técnica anterior que afectaría negativamente a la patentabilidad de la presente invención.

Los compuestos de la invención también se pueden administrar de una manera simultánea, por separado o en secuencia, en combinación con uno o más agentes activos adecuados adicionales seleccionados a partir de las siguientes clases de agentes: agentes anti-IL-1, por ejemplo: Anakinra; agentes anti-citoquina y antireceptor de citoquina, por ejemplo, anticuerpo anti-IL-6 R, anticuerpo anti-IL-15, anticuerpo anti-IL-17, anticuerpo anti-IL-12; fármacos moduladores de células-B y de células-T, por ejemplo, anticuerpo anti-CD20; CTL4-lg, agentes anti-reumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDs), por ejemplo, metotrexato, leflunamida, sulfasalazina; sales de oro, penicilamina, hidroxi-cloroquina y cloroquina, azatioprina, glucocorticoides y anti-inflamatorios no esteroideos (NSSIDA), por ejemplo, los inhibidores de ciclo-oxigenasa, los inhibidores selectivos de Cox-2, los agentes que modulan la migración de la células inmunes, por ejemplo, los antagonistas del receptor de quimiocina, y los moduladores de moléculas de adhesión, por ejemplo, los inhibidores de LFA-1, VLA-4.

La composición o combinación farmacéutica de la presente invención puede estar en una dosificación unitaria de aproximadamente 1 a 1,000 miligramos de ingrediente(s) activo(s) para un sujeto de aproximadamente 50 a 70 kilogramos, o de aproximadamente 1 a 500 miligramos, o de aproximadamente 1 a 250 miligramos, o de aproximadamente 1 a 150 miligramos, o de aproximadamente 0.5 a 100 miligramos, o de aproximadamente 1 a 50 miligramos de ingredientes activos. En general, las dosificaciones diarias adecuadas para su administración oral son de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 miligramos/kilogramo. Sin embargo, será entendido por los expertos en este campo que la dosificación terapéuticamente efectiva de un compuesto, de la composición farmacéutica, o de las combinaciones de los mismos, depende de la especie del sujeto, del peso corporal, de la edad y condición individual, del trastorno o enfermedad que se esté tratando, o de la gravedad de la misma. Un médico, clínico, o veterinario de una experiencia ordinaria puede determinar fácilmente la cantidad efectiva de cada uno de los ingredientes activos necesaria para prevenir, tratar, o inhibir el progreso del trastorno o de la enfermedad.

Las propiedades de dosificación anteriormente citadas se pueden demostrar en pruebas in vitro e in vivo utilizando convenientemente mamíferos, por ejemplo, ratones, ratas, perros, monos u órganos aislados, tejidos y preparaciones de los mismos. Los compuestos de la presente invención se pueden aplicar in vitro en la forma de soluciones, por ejemplo, soluciones acuosas, e in vivo, ya sea enteralmente, parenteralmente, de una manera conveniente intravenosamente, por ejemplo, como una suspensión o en solución acuosa. La dosificación in vitro puede estar en el intervalo de concentraciones de entre aproximadamente 1 O"3 molar y 10'9 molar. Una cantidad terapéuticamente efectiva ¡n vivo, dependiendo de la vía de administración, puede estar en el intervalo de entre aproximadamente 0.1 y 500 miligramos/kilogramo, o de entre aproximadamente 1 y 100 miligramos/kilogramo.

En general, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención se administra a un paciente que necesite el tratamiento. El término "una cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invención que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, la reducción o inhibición de la actividad de una enzima o de una proteína, o que mitigará los síntomas, aliviará las condiciones, hará más lento o retardará el progreso de la enfermedad, o prevendrá una enfermedad, etc.

En todavía otra modalidad, se proporciona un método para el tratamiento de cáncer en un mamífero, el cual comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención.

Como se utiliza en la presente, el término "sujeto" se refiere a un animal. Típicamente el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere, por ejemplo, a primates (por ejemplo, seres humanos, masculinos o femeninos), reses, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves y similares. En ciertas modalidades, el sujeto es un primate. De preferencia, el sujeto es un ser humano.

Como se utiliza en la presente, el término "inhibir", "inhibición" o "inhibiendo" se refiere a la reducción o supresión de una condición, síntoma, trastorno, o enfermedad dados, o a una disminución significativa en el valor de la actividad inicial de una actividad o proceso biológico.

Como se utiliza en la presente, el término "tratar", "tratando" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno, se refiere a: (i) mitigar la enfermedad o el trastorno (es decir, hacer más lento o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o cuando menos de uno de los síntomas clínicos de la misma); (ii) aliviar o mitigar cuando menos un parámetro físico, incluyendo aquéllos que puedan no ser discernibles por el paciente; o (iii) prevenir o retardar el establecimiento o desarrollo o progreso de la enfermedad o del trastorno. En general, el término "tratar" o "tratamiento" describe el manejo y cuidado de un paciente para el propósito de combatir la enfermedad, condición, o trastorno, e incluye la administración de un compuesto de la presente invención para prevenir el establecimiento de los síntomas o de las complicaciones, para aliviar los síntomas o las complicaciones, o eliminar la enfermedad, condición o trastorno.

Como se utiliza en la presente, un sujeto está "en necesidad de" tratamiento si este sujeto se beneficiaría biológicamente, médicamente, o en su calidad de vida, a partir de este tratamiento (de preferencia, un ser humano).

Otro aspecto de la invención es un producto que comprende un compuesto de la presente invención, y cuando menos otro agente terapéutico (o agente farmacéutico), como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado, o en secuencia, en terapia, para mejorar la apoptosis.

En la terapias de combinación de la Invención, el compuesto de la presente invención y el otro agente terapéutico pueden ser elaborados y/o formulados por los mismos o diferentes manufactureros. Más aún, el compuesto de la presente invención y el otro agente terapéutico (o farmacéutico) se pueden juntar en una terapia de combinación: (i) antes de liberar el producto de combinación a los médicos (por ejemplo, en el caso de un kit que comprenda el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico); (ii) por los médicos mismos (o bajo la guía del médico) poco antes de la administración; (¡ii) en los pacientes mismos, por ejemplo, durante la administración en secuencia del compuesto de la invención y el otro agente terapéutico.

De conformidad con lo anterior, la invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la inhibición de la senda de cinasa MAP, en donde el medicamento se prepara para su administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico, en donde el medicamento se administra como una combinación de un compuesto de la presente invención con el otro agente terapéutico.

Las modalidades de la presente invención se ilustran mediante los siguientes ejemplos. Se debe entender, sin embargo, que las modalidades de la invención no están limitadas a los detalles específicos de estos Ejemplos, debido a que otras variaciones de las mismas serán conocidas o evidentes, a la luz de la presente divulgación, para un experto ordinario en este campo.

EJEMPLOS Las siguientes abreviaturas utilizadas en seguida en la presente tienen los significados correspondientes: BINAP: 2,2'-bis-(difenil-fosfino)-1 ,1 '-binaftilo ByBOP: hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-oxi-tri- pirrolidino-fosfonio DC : dicloro-metano DMF: ?,?-dimetil-formamida EDCI: 1-etil-3-(3'-dimetil-amino-propil)-carbodi-imida HOBT: N-hidroxi-benzotriazol KHMDS: bis-(trimetil-silil)-amida de potasio LDA: di-isopropil-amida de litio LiHMDS: bis-(trimetil-silil)-amida de litio NaHMDS: bis-(trimetil-silil)-amida de sodio NBS: N-bromo-succinamida NCS: N-cloro-succinimida NIS: N-yodo-succinimida TBTU: tetrafluoro-borato de 0-(benzotriazol-1 -il)- ?,?,?',?'-tetrametil-uronio TEA: trietil-amina THF: tetrahidrofurano TMS: trimetil-sililo Xantphos: 4,5-bis-(difenil-fosfino)-9,9-dimetil-xanteno HPLC: cromatografía de líquidos a alta presión o cromatografía de líquidos de alto rendimiento LC-MS : cromatografía de líquidos-espectrometría de masas RMN: resonancia magnética nuclear TLC: cromatografía de capa delgada Ejemplo 1 Síntesis de f 1 -bencil-7-(4-bromo-2-fluoro-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-1 ,2,3,5-tetrahidro-imidazo-ri ,2-a l-piridin-8-ill-amida del ácido ciclopropan-sulfónico (1A): (1A) Síntesis del intermediario de sal potásica de 2-nitro-eteno-1 ,1 -ditiol (1-1 a): Se agregó KOH etanólico (148 gramos, 2.64 moles) a una solución de disulfuro de carbono (200 gramos, 2.63 moles), y nitro-metano (161 gramos, 2.63 moles) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 hora, y a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con etanol (500 mililitros), y se secó bajo presión reducida, para proporcionar 400 gramos del producto (71.5 por ciento de rendimiento).

Síntesis del intermediario de 1 , 1 -bis-metil-sulfanH-2-nitro-eteno (I-I i NO, SCH3 H SCH3 Se agregó yoduro de metilo (227 gramos, 1.598 moles) a una solución de sal potásica de 2-nitro-eteno- , 1 -ditiol (150 gramos, 0.704 moles) en N,N-dimetil-formamida (800 mililitros) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se monitoreó mediante TLC (acetato de etilo al 30 por ciento en hexano). La mezcla de reacción se apagó con agua helada; el precipitado formado se recolectó y se secó, para proporcionar 90 gramos del producto (77.5 por ciento de rendimiento).

Síntesis del intermediario de 1 -bencil-2-nitro-metilen-imidazoHdina (I- Se agregó etanol (200 mililitros) a una solución de 1,1-bis-metil-sulfanil-2-nitro-eteno (14.5 gramos, 0.0878 moles), y N1-bencil-etan-1 ,2-diamina (12 gramos, 0.080 moles). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se monitoreó mediante TLC (metanol al 10 por ciento en CHCI3). La mezcla de reacción se concentró, y el concentrado se disolvió en acetato de etilo. El precipitado formado se recolectó y se lavó con acetato de etilo, para proporcionar 13 gramos del producto (74.7 por ciento de rendimiento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz) d: 8.9 (br s, 1H), 7.5-7.2 (m, 5H), 6.6 (s, 1H), 4.5 (s, 2H), 3.7-3.5 (m, 4H).

Síntesis del intermediario de 1 -bencil-7-hidroxi-6-met¡l-8-n¡tro-2,3-dihidro- 1 H-imidazo-[1 ,2-a l-piridin-5-ona (I- 1 d): Se agregó xileno (15 mililitros) a una solución de 1-bencil-2-nitro-metilen-dazolidina (1 gramo, 0.005 moles), y bis-(2,4,6-tricloro-fenil)-éster del ácido 2-metil-malónico (2.39 gramos, 0.005 moles). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se monitoreó mediante TLC (metanol al 5 por ciento en CHCI3). La mezcla de reacción se concentró, y el concentrado se disolvió en etanol. El precipitado formado se recolectó y se lavó con etanol, para proporcionar 900 miligramos del producto (65.69 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 11.5 (br s, 1H), 7.4-7.2 (m, 5H), 4.6 (s, 2H), 4.2-4.0 (m, 2H), 4.0-3.8 (m, 2H), 1.9 (s, 3H).

Síntesis del intermediario de 1 -benc¡l-6-metil-8-nitro-5-oxo-1 ,2,3,5-tetrahidro-imidazo-11 ,2-al-piridin-7-il-éster del ácido trifluoro-metan-sulfónico (I- 1e): Se agregó anhídrido tríflico (2.8 gramos, 0.010 moles) a una solución agitada de 1 -bencil-7-hidroxi-6-metil-8-nitro-2,3-dihidro-1 H-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-5-ona (2 gramos, 0.007 moles), y trietil-amina (1.34 gramos, 0.013 moles) en dicloro-metano (40 mililitros) a -78°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se monitoreó mediante TLC (acetato de etilo al 100 por ciento). La mezcla de reacción se dividió entre dicloro-metano y agua. La capa orgánica se lavó con una solución de NaHC03, una solución de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 30 por ciento en hexano) proporcionó 2.5 gramos del producto (89 por ciento de rendimiento).

H RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 7.4-7.32 (m, 3H), 7.27-7.2 (m, 2H), 4.6 (s, 2H), 4.23-4.13 (t, 2H), 3.91-3.8 (t, 2H), 2.1 (S, 3H) Síntesis del intermediario de 1 -bencil-7-(4-bromo-2-fluoro-fenil-amino)-6-metil-8-nitro-2,3-dihidro-1 H-imidazo-í1 ,2-al-piridin-5-ona (I-lf}¿ El acetato de paladio (129 miligramos, 0.001 moles), BINAP (538 miligramos, 0.001 moles), y carbonato de cesio (2.8 gramos, 0.009 moles), se disolvieron en tolueno (20 mililitros), y la mezcla resultante se salpicó durante 30 minutos con nitrógeno. Esto fue seguido por la adición del 1 -bencil-6-metil-8-nitro-5-oxo-1 ,2,3,5-tetrahidro-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-il-éster del ácido trifluoro-metan-sulfónico (2.5 gramos, 0.006 moles), y 4-bromo-2-fluoro-fenil-amina (1.15 gramos, 0.006 moles) en tolueno (20 mililitros), y el matraz de la reacción se salpicó nuevamente durante otros 15 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 1 hora. La reacción se monitoreó mediante TLC (acetato de etilo al 80 por ciento en hexano). La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite, y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 40 por ciento en hexano) proporcionó 1.3 gramos del producto (48 por ciento de rendimiento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz) d: 8.05 (br s, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.4-7.25 (m, 5H), 7.21-7.15 (d, 1H), 6.6 (t, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.9 (t, 2H), 1.6 (s, 3H).

Síntesis del intermediario de 8-amino-1 -bencil-7-(4-bromo-2-fluoro-fenil-amino)-6-metil-2,3-dihidro - 1 H-imidazo-f 1 ,2-al-piridin-5-ona (I- 1a): Se agregó zinc (414 miligramos, 0.006 moles) a una solución agitada de 1-bencil-7-(4-bromo-2-fluoro-fenil-amino)-6-metil-8-nitro-2,3-dihidro-1 H-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-5-ona (500 miligramos, 0.001 moles) en tetrahidrofurano (50 mililitros) y HCI concentrado (1 mililitro). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se monitoreó mediante TLC (acetato de etilo al 100 por ciento). La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaHC03 y se concentró, para proporcionar 400 miligramos del producto crudo, el cual se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación.

Síntesis del compuesto del título; [1 -bencil-7-(4-bromo-2-fluoro-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-1 ,2, 3,5-tetrahidro-imidazo-í1 ,2-al-piridin-8-ill-amida del ácido ciclopropan-sulfónico (1A): Se agregó cloruro de ciclopropan-sulfonilo (254 miligramos, 0.0002 moles) a una solución agitada de 8-amino-1 -bencil-7-(4-bromo-2-fluoro-fenil-amino)-6-metil-2,3-dihidro-1 H-¡midazo-[1 ,2-a]-piridin-5-ona (400 miligramos, 0.001 moles) en piridina (4 mililitros). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se monitoreó mediante TLC (acetato de etilo al 100 por ciento). La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentró para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 80 por ciento en hexano), seguida por HPLC de preparación, proporcionó 30 miligramos del producto (6 por ciento de rendimiento).

? RMN (DMSO-D6, 300 MHz) Q: 8.4-8.35 (br S, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.4-7.25 (m, 5H), 7.2 (d, 1H), 6.5 (t, 1H), 5.0 (d, 1H), 4.8 (d, 1H), 4.1-4.0 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 3.6-3.5 (m, 1H), 2.3 (d, 1H), 1.6 (s, 3H),1.3 (s, 1H), 0.9-0.7 (m, 4H), 0.5-0.4 (m, 1H). LCMS: 98.98 por ciento, m/z = 547(M + 1) HPLC: 97.95 por ciento.

Ejemplo 2 Síntesis de f7-(4-bromo-2-fluoro-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-1 , 2,3,5-tetrahidro-imidazo-G? ,2-al-piriclin-8-ill-amida del ácido ciclopropan-sul fónico (2 A): (2A) Se agregó tribromuro de boro (20 miligramos, 0.0001 moles) a una solución agitada de [1 -bencil-7-(4-bromo-2-fluoro-fenil-amino)-6-metil-5-oxo- ,2,3,5-tetrahidro-imidazo-[ ,2-a]-piridin-8-il]-amida del ácido ciclopropan-sulfónico (1_A: 30 miligramos, 0.0001 moles) en dicloro-metano (3 mililitros) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se monitoreó mediante TLC (acetato de etilo al 100 por ciento). La mezcla de reacción se apagó con metanol, y se concentró. El concentrado se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentró para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 4 por ciento en dicloro-metano) proporcionó 7 miligramos del producto (28 por ciento de rendimiento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz) d: 7.2 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.5-6.4 (m, 2H), 5.9-5.8 (m, 1H), 5.7-5.6 (br s, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.3 (t, 2H), 3.8 (t, 2H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.05-2.0 (d, 2H), 1.8 (s, 3H), 1.12 (d, 3H). LCMS: 74.36 por ciento, m/z = 457(M + 1) HPLC: 97.7 por ciento.

Ejemplo 3 Síntesis de í7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-1.2.3,5-tetrahidro-imidazo-[1 ,2-al-piridin-8-il]-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. (3 A): (3A) Síntesis del intermediario de 1 -bencH-7-f2-fluoro-4-trimetil-silanil-f enil-amino) -6- metil-8-nitro-2,3-dihidro-1 H-imidazo-f 1.2-al-piridin -5-ona (l-3a): El 1 -benc¡l-6-met¡l-8-nitro-5-oxo-1 ,2,3,5-tetrahidro-imidazo-[1 ,2-a]-pirid¡n-7-il-éster del ácido trif luoro-metan-sulfónico (1-1 e: 500 miligramos, 0.001 moles) en tolueno (15 mililitros) se hizo reaccionar con 2-fluoro-4-trimetil-silanil-fenil-amina (221 miligramos, 0.001 moles) en la presencia de Pd2(dba)3 (63.3 miligramos, 0.0001 moles), Xantphos (40 miligramos, 0.0001 moles), y K3P04 (367 miligramos, 0.002 moles), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. El procesamiento de la reacción proporcionó el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 40 por ciento en hexano), para proporcionar 400 miligramos del producto (74.48 por ciento de rendimiento). 1H RMN (DMSO-D6, 300 MHz) d: 8.0 (br s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.45-7.2 (m, 5H), 7.1 (d, 1H), 6.65 (t, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.9 (t, 2H), 1.6 (s, 3H), 0.3 (s, 9H) Síntesis del intermediario de 1 -bencil-7-(2-t !luoro-4-yodo-l enil-amino) -6-metil-8'-nitt o-2,3-dihidro-1 H-imidazo-f 1 ,2-al-piridin-5-ona (I-3b): La 1-bencil-7-(2-fluoro-4-trimetil-silanil-fenil-amino)-6-metil-8-nitro-2,3-dihidro-1 H-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-5-ona (400 miligramos, 0.001 moles) en dicloro-metano (10 mililitros), se agregó a AgBF (500 miligramos) en dicloro-metano (10 mililitros) previamente salpicado con nitrógeno durante 10 minutos a -50°C. La mezcla resultante se agitó a -50°C durante 30 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. Esto fue seguido por la adición de ICI (0.85 mililitros), y la agitación se continuó durante 1 hora adicional a -50°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se monitoreó mediante TLC (acetato de etilo al 65 por ciento en hexano). La mezcla de reacción se apagó con tiosulfato de sodio, y se extrajo con dicloro-metano. La capa orgánica se lavó con una solución de amoníaco y se concentró, para obtener el producto crudo, el cual se lavó con dietil-éter, para proporcionar 250 miligramos del producto (56.1 por ciento de rendimiento). 1H RMN (DMSO-D6, 300 MHz) d: 8.0 (br s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.4-7.2 (m, 6H), 6.5 (t, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.2 (t, 2H), 4.0 (t, 2H), 1.6 (s, 3H). LCMS: 83.8 por ciento, m/z = 521(M + 1) Síntesis del intermediario de 8-amino-1-bencil-7-(2-fluoro-4-vodo-feni¡-amino)-6-metil-2,3-dihidro-1 H-imidazo-f 1 ,2-al-piridin-5-ona (I-3c): Siguiendo el procedimiento estipulado en el Ejemplo 1 para la preparación del l-1g, la 1 -bencil-7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-8-nitro-2,3-dihidro-1H-¡midazo-[1,2-a]-piridin-5-ona (280 miligramos, 0.001 moles) en tetrahidrof urano (30 mililitros) se hizo reaccionar con zinc (211 miligramos, 0.003 moles) y HCI (1 mililitro), para proporcionar 250 miligramos del producto crudo, el cual se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación.

Síntesis del intermediario de [1 -bencil-7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-1,2, 3,5-tetrahidro-imidazo-f1 ,2-al-piridin-8-ill-amida del ácido ciclopropan-sulfónico (l-3d): Siguiendo el procedimiento estipulado para la preparación del Ejemplo 1A, la 8-amino-1 -bencil-7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-2,3-dihidro-1 H-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-5-ona (250 miligramos, 0.001 moles) en piridina (4 mililitros) se hizo reaccionar con cloruro de ciclopropan-sulfonilo (144 miligramos, 0.001 moles), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 80 por ciento en hexano) proporcionó 40 miligramos del producto (13.2 por ciento de rendimiento).

LCMS: 83.8 por ciento, m/z = 595.1 (M + 1) Síntesis del compuesto del título; [7-(2-fluoro-4-vodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-1 ,2.3.5-tetrahidro-imidazo-í 1 ,2-al-piridin-8-H]-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. (3A): Siguiendo el procedimiento estipulado para la preparación del Ejemplo 2A, la [1 -bencil-7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-met¡l-5-oxo-1 ,2,3,5-tetrahidro-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-8-il]-amida del ácido ciclopropan-sulfónico (40 miligramos, 0.0001 moles) en dicloro-metano (3 mililitros) se hizo reaccionar con tribromuro de boro (0.025 gramos, 0.0001 moles), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 4 por ciento en CHCI3) proporcionó 3 miligramos del producto (9.09 por ciento de rendimiento).

H RMN (DMSO-D6, 300 MHz) d: 8.4 (br s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.2 (br s, 1H), 7.0 (br s, 1H), 6.4 (t, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.8 (t, 4H), 2.1 (s, 1H),1.6 (s, 3H), 0.8 (s, 4H). LCMS: 94.3 por ciento, m/z = 504.8(M + 1). HPLC: 87.6 por ciento.

Ejemplo 4 Síntesis de [7-(4-bromo-2-fluoro-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-1.2.3.5-tetrahidro-imidazo-[1,2-al-piridin-8-ill-amida del ácido 1-(2,3-dihidroxi -o ropil) -ciclopropan-sulfónico (4 A): (4A) Síntesis del intermediario de 7-(4-bromo-2-fluoro-fenil-amino)-6-metil-8-nitro-2,3-dihidro-1 H-imidazo-f1 ,2-a]-piridin-5-ona (l-4a): Se agregó HBr en ácido acético (20 mililitros) a la 1-bencil-7-(4-bromo-2-fluoro-fenil-amino)-6-metil-8-nitro-2,3-dihidro-1H-imidazo-[ ,2-a]-piridin-5-ona (1-1 f: 1.4 gramos), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se monitoreó mediante TLC (acetato de etilo al 100 por ciento). La mezcla de reacción se dividió entre agua helada y acetato de etilo. La capa orgánica se concentró para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 65 por ciento en hexano) proporcionó 600 miligramos del producto (54.5 por ciento de rendimiento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz) d: 9.6 (br s, 1H), 9.0 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 6.8 (t, 1H), 4.1 (t, 2H), 3.9 (t, 2H), 1.6 (s, 3H).

Síntesis del intermediario de terbutil-éster del ácido 7-(4-bromo-2- fluoro-f nil-amino)-6-metil-8-nitro-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo-[1 ,2- a J-piridin- 1-ca rboxílico (l-4b): Se agregó anhídrido de BOC (21 miligramos, 0.0001 moles) a una solución agitada de 7-(4-bromo-2-fluoro-fenil-amino)-6-metil-8- nitro-2,3-dihidro-1H-imidazo-[1,2-a]-piridin-5-ona (35 miligramos, 0.0001 moles), y DMAP (2.4 miligramos, 0.0001 moles) en acetonitrilo (3 mililitros). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se monitoreó mediante TLC (acetato de etilo al 100 por ciento). La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentró para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre alúmina básica (acetato de etilo al 60 por ciento en hexano) proporcionó 30 miligramos del producto (68.18 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3> 300 MHz) d: 7.8 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.5 (t, 1H), 4.3-4.2 (m, 4H), 1.8 (s, 3H), 1.5 (s, 9H).

Síntesis del intermediario de terbutil-éster del ácido 8-amino-7-(4- bromo-2-fluoro-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2.3-dihidro-5H-imidazo- f 1 ,2-a]-piridin-1 -carboxílico (l-4c) Se agregó zinc (284 miligramos, 0.004 moles) a una solución agitada del terbutil-éster del ácido 7-(4-bromo-2-fluoro-fenil-amino)-6-metil-8-nitro-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo-[1,2-a]-piridin-1-carboxílico (350 miligramos, 0.0007 moles), y NH CI (310 miligramos, 0.006 moles) en agua y tetrahidrofurano (10 mililitros). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. La reacción se monitoreó mediante TLC (acetato de etilo al 100 por ciento). La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaHC03 y se concentró, para proporcionar 150 miligramos del producto crudo, el cual se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación.

Síntesis del intermediario de terbutil-éster del ácido 8-d-alil-ciclopropan-sulfonil~amino)-7-(4-bromo-2-fluoro-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo-f 1 ,2-al-piridin-1 -carboxílico (l-4d): Se agregó cloruro de 1 -alil-ciclopropan-sulfonilo (121 miligramos, 0.001 moles) a una solución agitada del terbutil-éster del ácido 8-amino-7-(4-bromo-2-fluoro-f en il-am i no)-6-meti l-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-1-carboxílico (150 miligramos, 0.0003 moles) en piridina (3 mililitros). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se monitoreó mediante TLC (acetato de etilo al 100 por ciento). La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentró para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 60 por ciento en hexano) proporcionó 120 miligramos del producto (60.6 por ciento de rendimiento).

Síntesis del intermediario de terbutil-éster del ácido 7-(4-bromo-2-fluoro-fenil-amino)-8-í1 -(2,3-dihidroxi-propil)-ciclopropan-sulfonil-aminol-6-metil-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo-[1 ,2-al-piridin-1 -carboxílico (l-4e): Se agregó OsO^ (0.1 miligramos, 0.00002 moles) a una solución agitada del terbutil-éster del ácido 8-(1 -alil-ciclopropan-sulfonil-amino)-7-(4-bromo-2-fluoro-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3- dihidro-5H-im¡dazo-[1 ,2-a]-piridin-1 -carbo ílico (120 miligramos, 0.0002 moles), y N-óxido de N-metil-morfolina (35 miligramos, 0.0003 moles) en agua y tetrahidrofurano (3 mililitros). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se monitoreó mediante TLC (metanol al 10 por ciento en CHCI3). La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentró para proporcionar 75 miligramos del producto crudo, el cual se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación. Síntesis del compuesto del título: [7-(4-bromo-2-fluoro-fenil-am¡no)-6-metil-5-oxo-1 ,2,3,5-tetrahidro-im¡dazo-[1 ,2-al-pir¡din-8-ill-amida del ácido 1 -(2,3-dihidroxi-propil)-c¡clopropan-sulfónico (4 A): Se agregó HCI concentrado(3 mililitros) a una solución agitada del terbutil-éster del ácido 7-(4-bromo-2-fluoro-fenil-amino)-8-[1 -(2,3-dihidroxi-propil)-ciclopropan-sulfonil-amino]-6-meti l-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-1 -carboxílico (75 miligramos) en tetrahidrofurano (10 mililitros). La mezcla resultante se agitó a 45°C durante 1 hora. La reacción se monitoreó mediante TLC (metanol al 10 por ciento en CHCI3). La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaHC03 y se concentró, para proporcionar 25 miligramos del producto (39.58 por ciento de rendimiento). 1H RMN (DMSO-De, 300 MHz) d: 8.5-8.3 (br s, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.0-6.8 (t,1H), 5.1-4.9 (s, 1H), 4.7 (t, 1H), 4.5 (t, 1H), 4.2-4.0 (q, 2H), 3.7-3.5 (m, 4H), 2.3 (d, 1H), 1.8-1.6 (q, 2H), 1.6 (s, 4H), 1.2-0.9 (m, 4H).

LCMS: 98.58 por ciento, m/z = 533.0(M+2) HPLC: 97.31 por ciento.

Ejemplo 5 Síntesis de 17-(2-fluoro-4- yodo- fenil-ami no) -6-metil-5-oxo-1 ,2,3,5-tetrahidro-imidazo-[1 ,2-ai-piridin-8-il]-amida del ácido 1-(2,3-dihidroxi-propil)-ciclopropan-sulfónico (5 A): (5A) Síntesis del intermediario de 7-(2-fluoro-4-vodo-fenil-amino)-6-metH-8-nitro-2,3-dihidro-1 H-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-5-ona (l-5a): Se agregó HBr en ácido acético (30 mililitros) a la 1-bencil-7- (2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-8-nitro-2,3-dihidro-1 H-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-5-ona ( I -3b : 2.5 gramos), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se monitoreó mediante TLC (acetato de etilo al 100 por ciento). La mezcla de reacción se basificó con una solución de NaHC03, y se dividió entre agua helada y acetato de etilo. La capa orgánica se concentró para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 60 por ciento en hexano) proporcionó 1.5 gramos del producto (75 por ciento de rendimiento).

Síntesis del intermediario de terbutil-éster del ácido 7-(2-fluoro-4-vodo-fenil-amino)-6-metil-8-nitro-5-oxo-2.3-dihidro-5H-imidazo-í 1 ,2-al-piridin- 1 -carboxílico (l-5b): Se agregó anhídrido de BOC (761 miligramos, 0.003 moles) a una solución agitada de la 7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-8-nitro-2,3-dihidro-1 H-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-5-ona (1 gramo, 0.002 moles), y DMAP (530 miligramos, 0.003 moles) en acetonitrilo (20 mililitros). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se monitoreó mediante TLC (acetato de etilo al 100 por ciento). La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentró para proporcionar 900 miligramos del producto crudo, el cual se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación.

Síntesis del intermediario de terbutil-éster del ácido 8-amino-7-(2-fluoro-4-vodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo-ri ,2-al-DÍridin-1 -carboxílico (l-5c): Se agregó zinc (296 miligramos, 0.005 moles) a una solución agitada del terbutil-éster del ácido 7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-me ti l-8-nitro -5-0X0-2, 3-dihidro-5H-imidazo-[1,2-a]-pir¡ din- 1-carboxílico (400 miligramos, 0.0008 moles), y NH4CI (322 miligramos, 0.006 moles) en agua y tetrahidrofurano (15 mililitros). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se monitoreó mediante TLC (acetato de etilo al 100 por ciento). La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaHC03 y se concentró, para proporcionar 350 miligramos del producto crudo, el cual se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación.

Síntesis del intermediario de terbutil-éster del ácido 8-(1 -alil-ciclo-propan-sulfonil-amino)-7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-dih¡dro-5H-imidazo-n ,2-aj-Piridin-1 -carboxílico (l-5d): Se agregó cloruro de 1 -alil-ciclopropan-sulfonilo (259 miligramos, 0.001 moles) a una solución agitada del terbutil-éster del ácido 8-amino-7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-di-hidro-5H-¡midazo-[1 ,2-a]-piridin- 1 -carboxílico (350 miligramos, 0.001 moles) en piridina (3 mililitros). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se monitoreó mediante TLC (acetato de etilo al 100 por ciento). La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentró para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 75 por ciento en hexano) proporcionó 125 miligramos del producto (27.7 por ciento de rendimiento).

Síntesis del intermediario de terbutil-éster del ácido 8-f1-(2,3-dihidroxi-propil)-ciclopropan-sulfonil-aminol-7-(2-fluoro-4-yodo-feni¡-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo-í 1 ,2-al-piridin-1 -carboxílico (l-5e): Se agregó Os04 (0.004 gramos, 0.00002 moles) a una solución agitada del terbutil-éster del ácido 8-(1 -alil-ciclopropan-sulfonil-amino)-7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-met¡l-5-oxo-2,3-dih¡dro-5H- imidazo-[1 ,2-a]-piridin-1 -carboxíMco (125 miligramos, 0.0002 moles), y N-óxido de N-metil-morfolina (34 miligramos, 0.0003 moles) en agua y tetrahidrof urano (3 mililitros). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se monitoreó mediante TLC (metanol al 10 por ciento en CHCI3). La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentró para proporcionar 80 miligramos del producto crudo, el cual se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación.

Síntesis del compuesto del título: í7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-1 ,2,3,5-tetrahidro-imidazo-f 1 ,2-al-DÍridin-8-ill-amida del ácido 1 -(2,3-dihidroxi-propil)-ciclopropan-sulfónico (5A): Se agregó HCI concentrado (3 mililitros) a una solución agitada del terbutil-éster del ácido 8-[1 -(2,3-dihidroxi-propil)-ciclopropan-sulfonil-amino]-7-(2-fluoro-4- yodo- fe nil-amino)-6-metil- 5-0X0-2, 3-dihidro-5H-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-1 -carboxílico (80 miligramos) en tetrahidrofurano (5 mililitros). La mezcla resultante se agitó a 40°C durante 2 horas. La reacción se monitoreó mediante TLC (metanol al 15 por ciento en CHCI3). La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaHC03 y se concentró, para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 5 por ciento en CHCI3), seguida por HPLC de preparación, proporcionó 10 miligramos del producto (14.7 por ciento de rendimiento) 1H RMN (DMSO-D6, 300 MHz) d: 8.4-8.3 (br s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.0-6.9 (br s, 1H), 6.3 (t, 1H), 5.1-4.9 (br s, 1H), 4.8-4.6 (br s, 1H), 3.7-3.5 (m, 3H), 1.6 (s, 3H), 1.3-1.2 (br s, 2H), 1.1-1.0 (m, 4H).

LCMS: 98.58 por ciento, m/z = 578.9(M + 1) HPLC: 97.67 por ciento.

Ejemplo 6 Síntesis de [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo- 1 , 2,3,5-tetrahidro-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-8-il]-amida del ácido 3-hidroxi-ciclobutan-sulfónico (6A): (6A) Síntesis del intermediario de terbutil-éster del ácido 8-(3-benciloxi-ciclobutan-sulfonil-amino)-7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2, 3-dihidro-5H-imidazo-!1 ,2-a]-piridin-1 -carboxílico (l-6a): Empleando las mismas condiciones de reacción y de procesamiento como se describen para la preparación del intermediario ( I -5d) , el terbutil-éster del ácido 8-am¡no-7-(2-fluoro-4-yodo-tenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo-[1,2-a]-piridin-1 -carboxílico (l-5c: 350 miligramos, 0.7 milimoles) en piridina (3 mililitros) se hizo reaccionar con cloruro de 3-benciloxi-ciclobutan-sulfonilo (273 miligramos, 1.05 milimoles), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 80 por ciento en hexano) proporcionó 250 miligramos del producto (45.3 por ciento de rendimiento).

'H RMN (400 MHz, DMSO-D6): d 7.68-7.64 (br s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40-7.24 (m, 6H), 6.35 (t, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.30-4.00 (m, 4H), 3.80 (t, 1H), 3.51-3.40 (m, 1H), 2.30-2.20 (br s, 2H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).

Síntesis del intermediario de !7-(2-fluoro-4-vodo-fenil-amino)-6-metil-5-QXO-1 ,2,3,5-tetrahidro-imidazo-[1 ,2-al-piridin-8-ill-amida del ácido 3-benciloxi-ciclobutan-sul fónico (l-6b): Se agregó clorhidrato de dioxano (3 mililitros) al terbutil-éster del ácido 8-(3-benciloxi-ciclobutan-sulfonil-amino)-7-(2-fluoro-4-yodo-f en i l-am i no) -6 -metí l-5-oxo-2, 3-dihidro-5H-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-1 -carboxílico (250 miligramos), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se monitoreó mediante TLC (melanol al 5 por ciento en CHCI3). La mezcla de reacción se concentró; el concentrado se neutralizó con una solución de NaHC03, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 y se concentró, para proporcionar 120 miligramos del producto (55.8 por ciento de rendimiento).

LCMS: m/z = 624.8 (M + 1 ) Síntesis del compuesto del título; í7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-1 ,2,3,5-tetrahidro-imidazo-í1 ,2-al-DÍridin-8-HI-amida del ácido 3-hidroxi-ciclobutan-sulfónico (6A): La [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-1 ,2,3,5-tetra-hidro-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-8-il]-amida del ácido 3-benciloxi-ciclo-butan-sulfónico (120 miligramos, 0.19 milimoles) en dicloro-metano (3 mililitros) se hizo reaccionar con BCI3 1M (67 miligramos, 0.57 milimoles) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 5 por ciento en CHCI3), seguida por HPLC de preparación, proporcionó 30 miligramos del producto (29.4 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6): d 8.26-8.22 (br s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.32-7.28 (br s, 1H), 6.83-6.80 (br s, 1H), 6.3 (t, 1H), 4.1 (t, 2H), 3.75 (t, 1H), 3.6 (t, 2H), 3.4-3.3 (m, 2H), 2.4-2.3 (br s, 2H), 2.1-2.0 (m, 2H), 1.6 (s, 3H). LCMS: 95.3 por ciento, m/z = 534.7 (M + 1). HPLC: 97.2 por ciento.

Ejemplo 7 Síntesis de [7-(2-fluoro-4-vodo-feni am¡no)-6-met¡l-5-oxo-2,3-d¡-hidro-5H-oxazolo-[3,2-al-piridin-8-ill-amida del ácido ciclopropan-sulfónico.(7A): (7A) Síntesis del intermediario de 2-Nitro-metilen-oxazolidina (l-7a): Se agregó ácido p-toluen-sulfónico (0.5 gramos), a una solución en ebullición de 1 , 1 -bis-metil-sulfanil-2-nitro-eteno (1-1 b: 20 gramos, 12.13 moles) en etanol (200 mililitros). Esto fue seguido por la adición de etanolamina (7.4 gramos, 12.13 milimoles), y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se monitoreó mediante TLC (acetato de etilo al 100 por ciento). La mezcla de reacción se concentró, se agregaron 300 mililitros de agua, y el producto resultante se filtró. El filtrado se concentró adicionalmente, y esto fue seguido por la adición de acetona. La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró. La capa de acetona se concentró para proporcionar 4.1 gramos del producto crudo, el cual se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación. 1H RMN (300 Hz, DMSO-D6): d 9.9 (s, 1H), 6.6 (s, 1H), 4.6 (t, 2H), 3.7 (t, 2H).

Síntesis del intermediario de 7-hidroxi-6-metil-8-nitro-2,3-dihidro-oxazolo-[3,2-al-piridin-5-ona (i -7b): La 2-nitro-metilen-oxazolidina (3 gramos, 23.0 milimoles) se agregó en porciones a una solución agitada del bis-(2,4,6-tricloro-fenil)-éster del ácido 2-metil-malónico (12 gramos, 25.15 milimoles) en Xileno (50 mililitros), bajo una atmósfera de nitrógeno, durante un período de 1 hora a 125°C. La mezcla resultante se calentó a 125°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se monitoreó mediante TLC (acetato de etilo al 50 por ciento en hexano). La mezcla de reacción se concentró, y el concentrado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 60 por ciento en hexano), para proporcionar 1.5 gramos del producto (30 por ciento de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6): d 11.1 (s, 1H), 5.0 (t, 2H), 4.2 (t, 2H), 1.85 (s, 3H).

Síntesis del intermediario de 6-metil-8-nitro-5-oxo-2,3-dihidro-5H-oxazolo-í3,2-al-piridin-7-il-éster del ácido trifluoro-metan-sulfónico (¡-7c± Se agregó anhídrido tríflico (2.78 gramos, 9.9 milimoles) por goteo a una solución agitada de la 7-hidroxi-6-metil-8-nitro-2,3-dihidro-oxazolo-[3,2-a]-piridin-5-ona (1.5 gramos, 7.0 milimoles), y trietil-amina (1.42 gramos, 14.060 milimoles) en dicloro-metano (30 mililitros) a -78°C durante un período de 1 hora. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se monitoreó mediante TLC (acetato de etilo al 50 por ciento en hexano). La mezcla de reacción se dividió entre dicloro-metano y agua. La capa orgánica se lavó con agua, una solución de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50 por ciento en hexano) proporcionó 0.5 gramos del producto (20.6 por ciento de rendimiento).

? RMN (300 MHz, DMSO-D6): d 5.0 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 2.0 (s, 3H).

Síntesis del intermediario de 7-(2-fluoro-4-trimetil-silanil-fenil-amino)-6-metH-8-nitro-2,3-dihidro-oxazolo-[3,2-al-piridin-5-ona (1-7 ) El Pd(dba)3 (0.1 gramos, 0.109 milimoles), fosfato de potasio tribásico (0.5 gramos, 2.35 milimoles), y Xantphos (0.07 gramos, 0.120 milimoles) se disolvieron en tolueno seco (30 mililitros), y la mezcla resultante se salpicó durante 30 minutos con argón. Esto fue seguido por la adición de 6-metil-8-nitro-5-oxo-2,3-dihidro-5H-oxazolo-[3,2-a]-piridin-7-il-éster del ácido trifluoro-metan-sulfónico (0.5 gramos, 1.45 milimoles), y 2-fluoro-4-trimetil-silanil-fenil-amina (0.3 gramos, 1.64 milimoles), y el matraz de la reacción se salpicó nuevamente durante otros 15 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 5 horas. La reacción se monitoreó mediante TLC (acetato de etilo al 60 por ciento en hexano). La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite, y el filtrado se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 60 por ciento en hexano) proporcionó 0.25 gramos del producto (45.8 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6): d 8.25 (s, 1H), 7.1-7.3 (m, 2H), 6.7 (t, 1H), 4.95 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 1.7 (s, 3H), 0.25 (s, 9H).

Síntesis del intermediario de 7-(2-fluoro-4-yodo-feni¡-amino)-6-metil-8-nitro-2,3-dihidro-oxazolo-i3,2-al-piridin-5-ona (l-7e): Una solución agitada de la 7-(2-fluoro-4-trimetil-silanil-fenil-amino)-6-metil-8-nitro-2,3-dihidro-oxazolo-[3,2-a]-piridin-5-ona (0.25 gramos, 0.66 milimoles) en dicloro-metano seco (10 mililitros), y monocloruro de yodo (0.8 mililitros), se agregaron al tetrafluoro-borato de plata (0.4 gramos, 2.05 milimoles) en dicloro-metano (10 mililitros) previamente desgasificado con nitrógeno durante 30 minutos a -50°C. La mezcla resultante se agitó a -50°C durante 1 hora. La reacción se monitoreó mediante TLC (acetato de etilo al 50 por ciento en hexano). Esto fue seguido por la adición de 20 mililitros de tiosulfato de sodio, y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró para proporcionar 0.2 gramos del producto (70 por ciento de rendimiento). 1H RMN (300 Hz, CDCI3): d 8.6 (s, 1H), 7.2-7.6 (m, 2H), 6.45 (t, 1H), 5.0 (t, 2H), 4.45 (t, 2H), 1.65 (s, 3H).

Síntesis del intermediario de 8-amino-7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-2,3-dihidro-oxazolo-í3.2-a piridin-5-ona (l-7f): agregaron HCI concentrado (0.2 mililitros) y SnCI2 (0.24 gramos, 1.06 milimoles) a la 7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-8-n¡tro-2,3-dih¡dro-oxazolo-[3,2-a]-pirid¡n-5-ona (0.15 gramos, 0.347 milimoles) en etanol (5 mililitros). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacción se monitoreó mediante TLC (acetato de etilo al 100 por ciento). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se basificó con una solución saturada de bicarbonato, y se filtró a través de Celite. La capa orgánica se lavó con una solución de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró, para proporcionar 0.08 gramos del producto crudo, el cual se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación.

Síntesis del compuesto del título: f7-(2-fluoro-4-vodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-dihidro-5H-oxazolo-í3,2-al-piridin-8-il]-amida del ácido ciclopropan-sulfónico (7 A): Se agregó cloruro de ciclopropan-sulfonilo (50 miligramos, 0.35 milimoles) a una solución de la 8-amino-7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-2,3-dihidro-oxazolo-[3,2-a]-p¡ridin-5-ona (l-7f : 80 miligramos, 0.199 milimoles) en piridina seca (1 mililitro) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se monitoreó mediante TLC (acetato de etilo al 100 por ciento). La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, una solución de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 1.5 por ciento en dicloro-metano) proporcionó 3 miligramos del producto (3 por ciento de rendimiento).

? RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.3-7.4 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.35 (t, 1H), 5.7 (s, 1H), 4.8 (t, 2H), 4.35 (t, 2H), 1.75 (s, 3H), 0.9-1.1 (m, 4H).

Ejemplo 8 Síntesis de [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-am¡no)-6-metil-5-oxo-2,3-di-hidro-5H-oxazolo-í3,2-a]-piridin-8-ill-amida del ácido 2-hidroxi-metil-ciclopropan-sulfónico (8A): (8A) Síntesis del intermediario de [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metH-5-oxo-2,3-dihídro-5H-oxazolo-[3,2-a]-PÍridin-8-ill-amida del ácido 2-benciloxi- me til -ciclopropan-sul fónico (l-8a): Empleando las mismas condiciones de reacción y de procesamiento como se describen para la preparación del Ejemplo 7 A, la 8-amino-7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-2,3-dihidro-oxazolo-[3,2-a]-p¡r¡d¡n-5-ona (|-7f: 0.08 gramos, 0.0002 moles) en piridina seca (2 mililitros) se hizo reaccionar con cloruro de 2-benciloxi-metil-ciclopropan-sulfonilo (57 miligramos, 0.0002 moles), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 2 por ciento en dicloro-metano) proporcionó 51 miligramos del producto (21 por ciento de rendimiento).

LCMS: 95.06 por ciento, m/z = 625.9 ( + 1).

Síntesis del compuesto del título; f7-(2-fluoro-4-vodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-dihidro-5H-oxazolo-[3,2-al-Dir¡din-8-ill-amida del ácido 2-hidroxi-metil-cic¡ooropan-sulfónico (8A): La [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-dihidro-5H-oxazolo-[3,2-a]-piridin-8-il]-amida del ácido 2-benciloxi-metil-ciclopropan-sulfónico (0.05 gramos, 0.0001 moles) se agregó a una solución agitada de BF3 Et02 (0.34 gramos, 0.002 moles) en etano-tiol (0.05 gramos, 0.001 moles) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se monitoreó mediante TLC (acetato de etilo al 100 por ciento). La mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de NaHC03 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2S0 y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 2-3 por ciento en dicloro-metano) proporcionó 11 miligramos del producto (27 por ciento de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6): d 8.8 (s, 1H), 7.6-7.1 (m, 3H), 6.35 (t, 1H), 4.8-4.6 (m, 3H), 4.2 (t, 2H), 2.1 (s, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.5-1.4 (m, 1H), 0.9-0.8 (m, 2H). LCMS: 94.35 por ciento, m/z = 536 (M + 1 ) HPLC: 89 por ciento.

Ejemplo 9 Síntesis de [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metH-5-oxo-2,3-di-hidro-5H-oxazolo-f3,2-a]-piridin-8-il]-am¡da del ácido 1 -(2-hidroxi-e ti D-ciclopropan-su ¡fónico (9 A): (9A) Síntesis del intermediario de [7-(2-fluoro-4-yodo-fen¡l-am¡no)-6-metil-5-oxo-2,3-dihidro-5H-oxazolo-f3,2-al-piridin-8-ill-amida del ácido 1-alil-ciclopropan-su ¡fónico (l-9a): Empleando las mismas condiciones de reacción y de procesamiento como se describen para la preparación del Ejemplo 7 A, la 8-amino-7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-2,3-dihidro-oxazolo-[3,2-a]-piridin-5-ona (l-7f : 0.46 gramos, 0.001 moles) en piridina seca (3 mililitros) se hizo reaccionar con cloruro de 1-alil-ciclopropan-sulfonilo (0.25 gramos, 0.0014 moles), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 2 por ciento en dicloro-metano) proporcionó 0.19 gramos del producto (30 por ciento de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.3-7.4 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.35 (t, 1H), 5.6-5.8 (m, 2H), 5.2-5.3 (m, 2H), 4.85 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 2.8 (d, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.25 (t, 2H), 0.8 (t, 2H).

Síntesis del intermediario de [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-meti¡-5-oxo-2.3-dihidro-5H-oxazolo-[3,2-a]-piridin-8-ill-amida del ácido 1-(2-oxo-etil)-ciclopropan-sul fónico (l-9b): El Tetra-óxido de osmio (8 miligramos, 0.035 milimoles), 2,6-lutidina (0.08 gramos, 0.74 milimoles), y peryodato de sodio (0.3 gramos, 0.001 moles), se agregaron a una solución de la [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-dihidro-5H-oxazolo-[3,2-a]-piridin-8-il]-am¡da del ácido 1 -alil-ciclopropan-sulfónico (0.19 gramos, 0.35 milimoles) en dioxano (7 mililitros) y agua (2 mililitros). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción se monitoreó mediante TLC (metanol al 5 por ciento en dicloro-metano). La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, una solución de salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y el filtrado se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 2 por ciento en dicloro-metano) proporcionó 0.12 gramos del producto (63 por ciento de rendimiento). LCMS: m/z = 549 (M + 1 ) Síntesis del compuesto del título; í7-(2-fluoro-4-vodo-fenH-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-dihidro-5H-oxazolo-[3,2-al-piridin-8-ill-amida del ácido 1 -(2-hidroxi-etil)-ciclopropan-sulfónico (9A): Se agregó borohidruro de sodio (0.1 gramos, 2.6 milimoles) a una solución agitada de la [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-dihidro-5H-oxazolo-[3,2-a]-piridin-8-il]-amida del ácido 1-(2-oxo-etil)-ciclopropan-sulfónico (0.12 gramos, 0.21 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros) y metanol (2 mililitros) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se monitoreó mediante TLC (metanol al 10 por ciento en dicloro-metano). La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, una solución de salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y el filtrado se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 24 por ciento en dicloro-metano) proporcionó 70 miligramos del producto (58 por ciento de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6): d 8.75 (s, 1H), 7.2-7.4 (m, 3H), 6.25 (t, 1H), 4.75 (t, 2H), 4.45-4.6 (m, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.5-3.6 (m, 2H), 2.1 (t, 2H), 1.6(s, 3H), 0.7-0.9 (m, 4H). HPLC: 90 por ciento. Ejemplo 10 Síntesis de [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-di-hidro-5H-oxazolo-[3,2-al-piridin-8-il]-amida del ácido 1 -(2,3-dihidroxi-p ro pil ')- ciclop ro pan- su I 'fónico Í10A): (10A) El tetra-óxido de osmio (8 miligramos, 0.003 milimoles), N-metil-morfolina (8 miligramos, 0.068 milimoles), y agua (0.5 mililitros) se agregaron a una solución agitada de la [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-a mino) -6-metil -5-0X0-2, 3-dihidro-5H -oxazolo- [3, 2-a]-piri din -8-il]-amida del ácido 1 -alil-ciclopropan-sulfónico (l-9a: 0.04 gramos, 0.073 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se monitoreó mediante TLC (metanol al 5 por ciento en dicloro-metano). La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, una solución de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. La purificación mediante cromatografía de capa delgada sobre gel de sílice (metanol al 5 por ciento en dicloro-metano) proporcionó 0.005 gramos del producto (11 por ciento de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.4-7.25 (m, 3H), 6.9 (s, 1H), 6.32 (t, 1H), 5.3 (s, 1H), 4.8 (t, 2H), 4.35 (t, 2H), 4.1-3.9 (m, 1H), 3.6-3.4 (m, 3H), 2.25-2.30 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 0.8-0.7 (m, 5H). LCMS: 97.5 por ciento, m/z = 580.1 (M + 1) HPLC: 97.67 por ciento.

Ejemplo 11 Síntesis de f7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-di-hidro-5H-oxazolo-í3,2-al-Piridin-8-ill-amida del ácido 1 -hidroxi-metil-ciclopropan-sulfónico (11 A): (11A) Síntesis del intermediario de [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-0x0-2.3-dih¡dro-5H-oxazolo-[3,2-ai-Diridin-8-ill-amida del ácido 1-benciloxi-metil-ciclopropan-sulfónico (1-11a): Empleando las mismas condiciones de reacción y de procesamiento como se describen para la preparación del Ejemplo 7 A, la 8-amino-7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-2,3-dihidro-oxazolo-[3,2-a]-piridin-5-ona (l-7f : 0.35 gramos, 0.873 milimoles) en piridina (3 mililitros) se hizo reaccionar con cloruro de 1-benciloxi-metil-ciclopropan-sulfonilo (0.34 miligramos, 1.30 milimoles), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 2 por ciento en CHCI3) proporcionó 0.27 gramos del producto (50 por ciento de rendimiento).

LCMS: 88.4 por ciento, m/z = 625.8 (M + 1). HPLC: 80.3 por ciento.

Síntesis del compuesto del título; [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-meti 1-5-0x0-2, 3 -dihldro-5H-oxazolo-f 3, 2-al-piridin-8-ill-am ida del ácido 1 -hidroxi-metil-cicloorooan-sulfónico (11 A): Empleando las mismas condiciones de reacción y de procesamiento como se describen para la preparación del Ejemplo 7 A, la [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-dihidro-5H-oxazolo-[3,2-a]-piridin-8-il]-amida del ácido 1 -benciloxi-metil-ciclo-propan-sulfónico (0.27 gramos, 0.515 milimoles) se hizo reaccionar con BF3.OEt2 (1.94 mililitros, 15.45 milimoles), y etano-tiol (0.3 gramos, 5.15 milimoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La purificación mediante HPLC de preparación, proporcionó 60 miligramos del producto (26 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 7.5-7.4 (d, 1H), 7.4-7.3 (d, 1H), 6.6-6.5 (t, 1H), 4.9-4.8 (t, 2H), 4.4-4.3 (t, 2H), 4.0-3.9 (s, 2H), 1.7 (s, 3H), 1.2 (t, 2H), 1.0-0.9 (t, 2H). LCMS: 98.7 por ciento, m/z = 535.7 (M + 1). HPLC: 99.32 por ciento Ejemplo 12 Síntesis de [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-di-hidro-5H-oxazolo-[3,2-al-piridin-8-ill-amida del ácido 1 -(3-hidroxi-propiD-ciclopropan-sulfónico ( 12A): (12A) Síntesis del intermediario de í7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2:3-dihidro-5H-oxazolo-í3,2-a]-piridin-8-il]-amida del ácido 1-Í3-benciloxi-propil)-ciclopropan-sulfónico (I- 12a): Empleando las mismas condiciones de reacción y de procesamiento como se describen para la preparación del Ejemplo 7 A, la 8-amino-7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-2,3-dihidro-oxazolo-[3,2-a]-piridin-5-ona (l-7f: 0.5 gramos, 1.246 milimoles) en piridina (5 mililitros) se hizo reaccionar con cloruro de 1 -(3-benciloxi- propil)-ciclopropan-sulfonilo (0.39 miligramos, 1.371 milimoles), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 2 por ciento en CHCI3) proporcionó 0.23 gramos del producto (28 por ciento de rendimiento). LCMS: 93.01 por ciento, m/z = 654.0 (M + 1). HPLC: 74.6 por ciento.

Síntesis del compuesto del título; í7-(2-fluoro-4-vodo-fen¡l-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-dihidro-5H-oxazolo-(3,2-al-piridin-8-ill-amida del ácido 1 -(3-hidroxi-propil)-ciclopropan-sulfónico (12A): La [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-d¡h¡dro- 5H-oxazolo-[3,2-a]-piridin-8-il]-amida del ácido 1 -(3-benciloxi-propil)-ciclopropan-sulfónico (0.23 gramos, 0.352 milimoles) en dicloro-metano (10 mililitros) se hizo reaccionar con BCI3 1M (0.12 gramos, 1.056 milimoles) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 3 horas. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 4 por ciento en CHCI3) proporcionó 70 miligramos del producto (36 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 7.5-7.4 (d, 1H), 7.4-7.3 (d, 1H), 6.5-6.4 (t, 1H), 4.9-4.8 (t, 2H), 4.4-4.3 (t, 2H), 3.6-3.5 (t, 2H), 2.1-2.0 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.7-1.6 (m, 2H), 1.2-1.1 (m, 2H), 0.9-0.8 (t, 2H). LCMS: 96.73 por ciento, m/z = 563.9 (M + 1). HPLC: 95.14 por ciento.

Ejemplo 13 Síntesis de [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-di-hidro-5H-oxazolo-í3,2-aJ-piridin-8-ill-amida del ácido 3-hidroxi- ciclobutan-sulfónicc (13A): (13A) Síntesis del intermediario de 3-benciloxi-í7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino) -6- meti 1-5-0X0-2, 3-dih id ro-5H-oxazolo-r3.2-a]-piridin-8-H]-amida del ácido ciclobutan-sulfónico (1-13a): Empleando las mismas condiciones de reacción y de procesamiento como se describen para la preparación del Ejemplo 7 A, la 8-amino-7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-2,3-dihidro-oxazolo-[3,2-a]-pirid¡n-5-ona (l-7f: 0.53 gramos, 1.0 milimoles) en piridina (4 mililitros) se hizo reaccionar con cloruro de 3-benciloxi-ciclobutan-sulfonilo (0.179 miligramos, 1.2 milimoles), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 2 por ciento en dicloro-metano) proporcionó 195 miligramos del producto (23.8 por ciento de rendimiento).

Síntesis del compuesto del título; [7-(2-fluoro-4-yodo-íenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-dihidro-5H-oxazolo-í3,2-al-piridin-8-in-amida del ácido 3-hidroxi-ciclobutan-sulfónico (13A): La 3-benciloxi-[7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-met¡l-5-oxo-2,3-dihidro-5H-oxazolo-[3,2-a]-piridin-8-il]-amida del ácido ciclo-butan-sulfónico (180 miligramos, 0.288 milimoles) en dicloro-metano (10 mililitros) se hizo reaccionar con BCI3 M (0.86 mililitros, 0.864 milimoles) a -78°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 4 por ciento en dicloro-metano), seguida por HPLC de preparación, proporcionó 45 miligramos del producto (30 por ciento de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 7.36 (t, 1H), 6.46-6.40 (m, 1H), 4.87 (t, 2H), 4.48 (dd, 1H), 4.38 (t, 2H), 4.17-4.08 (m, 1H), 3.57-3.48 (m, 1H), 2.63-2.55 (m, 2H), 2.35-2.24 (m, 2H), 1.73 (s, 3H). LC S: 91.1 por ciento, m/z = 535.9 (M + 1). HPLC: 96.2 por ciento.

Ejemplo 14 Síntesis de í7-í2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-di-hidro-5H-oxazolo-[3,2-al-piridin-8-ill-amida del ácido ciclobutan-sulfónico (14A): (14A) Empleando las mismas condiciones de reacción y de procesamiento como se describen para la preparación del Ejemplo 7A, la 8-amino-7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-2,3-dihidro-oxazolo-[3,2-a]-piridin-5-ona (l-7f: 400 miligramos, 0.99 milimoles) en piridina {4 mililitros) se hizo reaccionar con cloruro de ciclobutan-sulfonilo (274 miligramos, 1.7 milimoles), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante HPLC de preparación, proporcionó 26 miligramos del producto (5 por ciento de rendimiento) . 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 7.50-7.40 (d, 1H), 7.40-7.30 (d, 1H), 6.50-6.40 (t, 1H), 4.90-4.80 (t, 2H), 4.40-4.30 (t, 2H), 4.10-3.90 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.80-1.70 (s, 3H). LCMS: 96 por ciento, m/z = 519.9 (M + 1). HPLC: 96.5 por ciento.

Ejemplo 15 Síntesis de 3-(1 ,3-dihidroxi-propan-2-il)-N-(7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-3,5-dihidro-2H-oxazolo-f3.2-a]-oiridin-8-¡D-ciclobutan- 1 -sulfonamida (15 A ): (15A) Síntesis del intermediario de 3-oxo-ciclobutan-1 -sulfonato de butilo Se agregó cloro-cromato de piridinio (10.3 gramos, 48.07 milimoles) a una solución enfriada de 3-hidroxi-ciclobutan- 1 -sulfonato de butilo (5 gramos, 24.03 milimoles) en dicloro-metano seco (50 mililitros) a 0°C. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se monitoreó mediante TLC (acetato de etilo al 40 por ciento en hexano). La mezcla de reacción se diluyó con dicloro-metano, se filtró, y el filtrado se concentró para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 15 por ciento en hexano) proporcionó 2.8 gramos del producto (58 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3. 300 MHz): d 4.4-4.3 (t, 3H), 4.0-3.9 (m, 1H), 3.7-3.6 (m, 2H), 3.5-3.4 (m, 2H), 1.8-1.7 (q, 2H), 1.5-1.4 (q, 2H), 1.0-0.9 (t, 3H).

Síntesis del intermediario de 2-(3-(butoxi-sulfonil)-ciclobutiliden)-malonato de dietilo (1-15b): Se agregó T¡CI4 (0.5 mililitros, 4.854 milimoles) a una solución de tetrahidrofurano (25 mililitros) y CCI (5 mililitros) a 0°C. Esto fue seguido por la adición de 3-oxo-ciclobutan-1 -sulfonato de butilo (0.5 gramos, 2.42 milimoles) a 0°C y malonato de dietilo (0.38 mililitros, 2.42 milimoles). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 5 minutos. Entonces se agregó piridina (0.78 mililitros, 9.68 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros), y se agitó a temperatura ambiente durante 96 horas. La reacción se monitoreó mediante TLC (acetato de etilo al 30 por ciento en hexano). La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de bicarbonato de sodio, una solución de salmuera, se secó sobre Na2S0 anhidro, y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 13 por ciento en hexano) proporcionó 200 miligramos del producto (25 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d 4.3-4.2 (m, 6H), 4.0-3.9 (m, 1H), 3.7-3.5 (m, 4H), 1.8-1.7 (q, 2H), 1.5-1.4 (q, 2H), 1.3 (t, 6H), 1.0-0.9 (t, 3H).

Síntesis del intermediario de 3-(1 ,3-dihidroxi-propan-2-H)-ciclobutan-1 -sulfonato de butilo (1-15c): Se agregó borano-DMS (0.2 mililitros, 2.3 milimoles) a una solución de 2-(3-(butoxi-sulfonil)-ciclobutiliden)-malonato de dietilo (0.2 gramos, 0.575 milimoles) en tetra idrofurano (5 mililitros), y la masa de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se monitoreó mediante TLC (acetato de etilo al 100 por ciento). La mezcla de reacción se apagó con HCI 1 N y se extrajo utilizando acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 70 por ciento en hexano) proporcionó 0.13 gramos del producto (74 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3. 300 MHz): d 4.2 (t, 2H), 3.9-3.6 (m, 4H), 2.5-2.4 (m, 2H), 2.4-2.3 (m, 2H), 2.1-1.9 (m, 3H), 1.7-1.6 (m, 2H), 1.5-1.4 (q, 2H), 1.0-0.9 (t, 3H).

LCMS: 99 por ciento, m/z = 266 (M + 1).

Síntesis de 3-(1 ,3-bis-(bencilox¡)-propan-2-il)-ciclobutan- 1 -sulfonato de butilo (1-15d): Empleando las mismas condiciones de reacción, de procedimiento y procesamiento como se describen para el intermediario l-25a (más adelante), el 3-( 1 ,3-dihidroxi-propan-2-il)- ciclobutan-1 -sulfonato de butilo (0.13 gramos, 0.489 milimoles) se hizo reaccionar con bromuro de bencilo (0.13 mililitros, 1.075 mili-moles), NaH al 60 por ciento (60 miligramos, 1.467 milimoles), y tetrahidrofurano (5 mililitros), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 8 por ciento en hexano) proporcionó 0.07 gramos del producto (78 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3.300 MHz): d 7.4-7.2 (m, 10H), 4.5-4.4 (d, 4H), 4.2-4.1 (t, 2H), 3.5-3.4 (d, 4H), 3.6-3.8 (m, 1H), 2.5-2.3 (m, 5H), 2.0-1.9 (m, 1H), 1.7-1.6 (m, 2H), 1.4-1.3 (m, 2H), 1.0-0.9 (t, 3H). LCMS: 87 por ciento, m/z = 446 (M + 1).

Síntesis del intermediario de 3-(1 ,3-bis-(benciloxi)-propan-2-il)-ciclobutan-1 -sulfonato de potasio (1-15d): Empleando las mismas condiciones de reacción, de procedimiento y procesamiento como se describen para el intermediario l-25b (más adelante), el 3-(1 ,3-bis-(benciloxi)-propan-2-il)-ciclobutan-1 -sulfonato de butilo (0.1 gramos, 0.22 milimoles) se hizo reaccionar con KSCN (24 miligramos, 0.24 milimoles), y una I 19 mezcla de DME-agua (2 mililitros), para proporcionar 0.07 gramos del producto (83 por ciento de rendimiento). 1H RMN (DMSO-rf6, 300 MHz): d 7.4-7.2 (m, 10H), 4.4-4.3 (m, 4H), 3.4-3.3 (m, 4H), 3.0 (m, 1H), 2.1-1.9 (m, 2H), 1.9-1.6 (m, 4H). Síntesis del intermediario de cloruro de 3-Í1 ,3-bis-íbenciloxi)-propan-2-il)-ciclobutan-1 -sulfonilo (1-15f): Empleando las mismas condiciones de reacción, de procedimiento y procesamiento como se describen para la preparación del intermediario l-25c (más adelante), el 3-(1,3-bis-(benciloxi)-propan-2-il)-ciclobutan-1 -sulfonato de potasio (0.5 gramos, 1.168 milimoles) se hizo reaccionar con POCI3 (0.22 mililitros, 2.336 milimoles), di-isopropil-etil-amina (0.4 mililitros, 2.336 milimoles), y dicloro-metano (20 mililitros), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 8 por ciento en hexano) proporcionó 0.32 gramos del producto (68 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d 7.4-7.2 (m, 10H), 4.5-4.4 (m, 4H), 4.2 (m, 1H), 3.5-3.4 (m, 4H), 2.6-2.4 (m, 4H), 2.1-1.9 (m, 1H).

Síntesis del intermediario de 3-(1 ,3-bis-(benciloxi)-orooan-2-il)-N-(7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-3.5-d¡hidro-2H-oxazolo-[3t2-al-piridin-8-il)-ciclobutan-1 -sulfonamida (1-15 gramos): Empleando las mismas condiciones de reacción y de procedimiento como se describen para la preparación del Ejemplo 7A, la 8-amino-7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-2,3-dihidro-oxazolo-[3,2-a]-piridin-5-ona (l-7f: 0.22 gramos, 0.539 milimoles) se hizo reaccionar con cloruro de 3-(1 ,3-bis-(benciloxi)-propan-2-il)-ciclobutan-1 -sulfonilo (0.21 gramos, 0.539 milimoles) en piridina seca (2 mililitros), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 80 por ciento en hexano) proporcionó 0.3 gramos del producto (71 por ciento de rendimiento). LCMS: 80 por ciento, m/z = 773 (M + 1) Síntesis del compuesto del título; 3-(1 ,3-dihidroxi-propan-2-il)-N-(7-(2-fluoro-4-vodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-3,5-dihidro-2H-oxazolo- 12! [3,2-a]-piridin-8-il)-ciclobutan-1 -sulfonamida (15 A): La 3-(1 ,3-bis-(benciloxi)-propan-2-il)-N-(7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-3,5-dihidro-2H-oxazolo-[3,2-a]-piridin-8-il)-c¡clobutan-1 -sulfonamida (0.3 gramos, 0.388 milimoles) se hizo reaccionar con BCI3 1M (1.1 mililitros, 1.164 milimoles), y dicloro-metano (10 mililitros) a 0°C durante 30 minutos, para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 8 por ciento en cloroformo) proporcionó 60 miligramos del producto (26 por ciento de rendimiento) . 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 7.5 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 6.5 (t, 1H), 4.4-4.3 (t, 2H), 3.9 (m, 1H), 3.6-3.5 (m, 5H), 2.5-2.3 (m, 2H), 2.3-2.2 (m, 3H), 1.7 (s, 3H), 1.7-1.6 (m, 2H). LCMS: 90.98 por ciento, m/z = 593.9 (M + 1). HPLC: 95.12 por ciento.

Ejemplo 16 Síntesis de N-(7-(2-fluoro-4-vodo-fen¡l-amino)-6-met¡l-5-oxo-3,5-dihidro-2H-oxazolo-f3,2-al-PÍridin-8-il) - 1 -(3-met¡l-oxetan-3-¡l)-metan-sulfonamida (16A): (16A) Síntesis del intermediario de 4-metil-bencen-sulfonato de (3-metil-oxetan-3-il)-metilo (1-16a): Se agregó cloruro de p-toluen-sulfon¡lo (5.6 gramos, 29.41 milimoles) a una solución enfriada de (3-metil-oxetan-3-il)-metanol (2 gramos, 19.60 milimoles) en piridina (25 mililitros) a 0°C, y la masa de reacción resultante se agitó a O0^ durante 2 horas. La reacción se monitoreó mediante TLC (acetato de etilo al 20 por ciento en hexano). La masa de reacción se vertió en agua helada, se agitó durante 30 minutos, el sólido formado se recolectó mediante filtración, se lavó con agua, y se secó bajo presión reducida, para proporcionar 2.5 gramos del producto (50 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d 7.8 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 4.4 (m, 4H), 4.1 (s, 2H), 2.5 (s, 3H), 1.3 (s, 3H). LCMS: 99.13 por ciento, m/z = 256 (M + 1 ).

Síntesis del intermediario de 3-metil-3-(tiocianato-metil)-oxetano (I-16b): Se agregó KSCN (0.75 gramos, 7.81 milimoles) a una solución de 4-metil-bencen-sulfonato de (3-metil-oxetan-3-il)-metilo (1 gramo, 3.90 milimoles) en elanol (25 mililitros), y la masa de reacción resultante se calentó a 85°C durante la noche. La reacción se monitoreó mediante TLC (acetato de etilo al 30 por ciento en hexano). La masa de reacción se concentró bajo presión reducida, para proporcionar 1.7 gramos del producto crudo, el cual se utilizó para el siguiente paso sin mayor purificación.

Síntesis del intermediario de cloruro de (3-metil-oxetan-3-il)-metan-sulfonilo (I- 16c): Se purgó con gas de cloro a través de una solución enfriada de 3-metil-3-(tiocianato-metil)-oxetano (1.7 gramos) en agua (10 mililitros) a 0°C durante 30 minutos. La reacción se monitoreó mediante TLC (acetato de etilo al 30 por ciento en hexano). La masa de reacción se extrajo utilizando éter. La capa de éter se lavó con una solución de bisulfato de sodio, una solución de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida, para proporcionar 0.3 gramos del producto crudo, el cual se utilizó para el siguiente paso sin mayor purificación. 1 H R N (CDCI3 300 MHz): d 4.7 (d, 2H), 4.5-4.4 (d, 2H), 4.2 (s, 2H), 1.7 (s, 3H).

Síntesis del compuesto del título; N-(7-(2-fluoro-4-vodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-3,5-di idro-2H-oxazolo-í3,2-al-piridin-8-il)-1-(3-metil-oxetan-3-il)-metan-sulfonamida ( 16A): Empleando las mismas condiciones de reacción y de procedimiento como se describen para la preparación del Ejemplo 7A, la 8-amino-7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-2,3-dihidro-oxazolo-[3,2-a]-piridin-5-ona (l-7f: 0.2 gramos, 0.499 milimoles) se hizo reaccionar con cloruro de (3-metil-oxetan-3-il)-metan-sulfonilo (0.13 gramos, 0.748 milimoles) en piridina seca (3 mililitros), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante HPLC de preparación, proporcionó 25 miligramos del producto (9 por ciento de rendimiento) . 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 7.5 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 6.5 (t, 1H), 4.9-4.8 (t, 2H), 4.7 (d, 2H), 4.40-4.35 (t, 2H), 4.3 (d, 2H), 3.6 (s, 2H), 1.8 (s, 3H), 1.6 (s, 3H). LCMS: 92.56 por ciento, m/z = 549.5 (M + 1). HPLC: 92.40 por ciento.

Ejemplos 17 y 18 Síntesis de N-(7-(2-fiuoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-3,5-di-hidro-2H-oxazolo-[3,2-al-piridin-8-il)-2-(oxetan-3-¡l)-etan-sulfonamida (17 A): (17A) (18A) Síntesis del intermediario de 4-metil-bencen-sulfonato de 2-(oxetan-3-iD-etilo (1-17a): Empleando las mismas condiciones de reacción y de procedimiento como se describen para la preparación del intermediario (1-16a), el 2-(oxetan-3-il)-etanol (1 gramo, 6.944 milimoles) se hizo reaccionar con cloruro de p-toluen-sulfonilo (1.9 gramos, 10.416 milimoles) en piridina seca (10 mililitros), para proporcionar el producto crudo. La masa de reacción se vertió en agua helada, y se extrajo utilizando acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con HCI 1N, una solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida, para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20 por ciento en hexano) proporcionó 1 gramo del producto (40 por ciento de rendimiento). 1H MN (CDCI3. 300 MHz): d 7.8 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 4.7 (t, 2H), 4.4 (t, 2H), 4.0 (t, 2H), 3.1-3.0 (m, 1H), 2.5 (s, 3H), 2.1-2.0 (m, 2H).

Síntesis del intermediario de 3-(2-tiocianato-etil)-oxetano (1-17b): Empleando las mismas condiciones de reacción, de procedimiento y procesamiento como se describen para la preparación del intermediario (1-16b) , el 4-metil-bencen-sulfonato de 2-(oxetan-3-il)-etilo (1 gramo, 3.90 milimoles) se hizo reaccionar con KSCN (0.75 gramos, 7.81 milimoles) en etanol (20 mililitros), para proporcionar 1.7 gramos del producto crudo, el cual se utilizó para el siguiente paso sin mayor purificación.

Síntesis del intermediario de cloruro de 2-(oxetan-3-il)-etan-sulfonilo (1-17c): Empleando las mismas condiciones de reacción, de procedimiento y procesamiento como se describen para la preparación del intermediario (1- 6c) , el 3-(2-tiocianato-etil)-oxetano (1 gramo) en agua (10 mililitros) se purgó con gas de cloro durante 30 minutos, para proporcionar 0.4 gramos del producto (56 por ciento de rendimiento) el cual fue hacia la siguiente reacción con purificación y caracterización.

Síntesis del compuesto del título; N-(7-(2-fluoro-4-vodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-3,5-dihidro-2H-oxazolo-í3,2-al-piridin-8-il)-2-(oxetan-3-il)-etan-sulfonamida (17 A): Empleando las mismas condiciones de reacción y de procedimiento como se describen para la preparación del Ejemplo 7A, la 8-amino-7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-2,3-dihidro-oxazolo-[3,2-a]-piridin-5-ona (l-7f: 0.2 gramos, 0.673 milimoles) se hizo reaccionar con cloruro de 2-(oxetan-3-il)-etan-sulfonilo (0.18 gramos, 1.009 milimoles) en piridina seca (3 mililitros), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante HPLC de preparación, seguida por cromatografía por evaporación instantánea en columna (metanol al 3 por ciento en cloroformo) proporcionó 20 miligramos del compuesto (17A) (9 por ciento de rendimiento), y 3 miligramos del sub-producto hidrolizado (compuesto (17B). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 7.5 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 6.4 (t, 1H), 4.9-4.8 (m, 4H), 4.4 (m, 4H), 3.1 (m, 3H), 2.2 (m, 2H), 1.8 (s, 3H). LCMS: 100 por ciento, m/z = 549.8 (M + 1). HPLC: 95.97 por ciento.

Sub-producto del Ejemplo 17 A: N-(7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-3,5-dihidro-2H-oxazolo-[3,2-a]-piridin-8-il)-4-hidroxi-3- (hidroxi-metíD-butan-l -sulfonamida (18A): 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 7.5 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 6.5 (t, 1H), 4.8 (t, 2H), 4.4 (t, 2H), 3.6-3.4 (m, 4H), 3.2 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.8 (s, 3H), 1.75 (m, 1H). LCMS: 89 por ciento, m/z = 568 (M + 1).

HPLC: 90.96 por ciento.

Ejemplo 19 Síntesis de [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-di-hidro-5H-tiazolo-í3,2-al-piridin-8-il]-amida del ácido ciclopropan-sul fónico (19 A): (19A) Síntesis del intermediario de 2-nitro-metilen-tiazolidina (1-19a): Se agregó TEA (1.8 mililitros, 13.20 milimoles) a una solución de 1 ,1 -bis-metil-sulfanil-2-nitro-eteno (1-1 b: 1.45 gramos, 8.802 milimoles), y 2-amino-etano-tiol (1 gramo, 8.802 milimoles) en etanol (20 mililitros). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se monitoreó mediante TLC (acetato de etilo al 70 por ciento en hexano). La mezcla de reacción se concentró para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 70 por ciento en hexano) proporcionó 0.6 gramos del producto (31 por ciento de rendimiento). 1H RMN (300 Hz, DMSO-D6): d 9.2-9.1 (br s, 1H), 7.2-7.1 (br s, 1H), 4.0-3.6 (d, 2H), 3.5-3.1 (d, 2H). LCMS pureza: 99.93 por ciento, m/z = 147 (M+1).

Síntesis del intermediario de 7-hidrox¡-6-metil-8-nitro-2,3-dihidro-tiazolo-í3.2-al-DÍridin-5-ona (1-19b): La 2-nitro-metilen-tiazolidina (7.3 gramos, 50 milimoles), y el bis-(2,4,6-tr¡cloro-fenil)-éster del ácido 2-metil-malónico (23.8 gramos, 50 milimoles) en xileno (80 mililitros) se absorbieron en un matraz de reacción, y el matraz se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se monitoreó mediante TLC (acetato de etilo al 100 por ciento). La mezcla de reacción se enfrió, se concentró, y se dividió entre dicloro-metano y agua. La capa orgánica se lavó con agua, una solución de salmuera, se secó sobre Na2S0 y se concentró. El producto crudo se mantuvo a 0°C durante la noche. El sólido formado se recolectó y se lavó con hexano y éter, para proporcionar 5.3 gramos del producto (46 por ciento de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 11.2 (s, 1H), 4.7-4.6 (t, 2H), 3.5-3.4 (t, 2H), 2.1-2.0 (s, 3H). LCMS: 100 por ciento, m/z = 229 (M + 1). Síntesis del intermediario de 6-metH-8-nitro-5-oxo-2,3-dihidro-5H-t¡azolo-í3.2-aJ-piridin-7-il-éster del ácido trifluoro-metan-sulfónico (I-19c): Se agregó anhídrido tríflico (3.4 gramos, 12.06 milimoles) a una solución agitada de 7-hidroxi-6-metil-8-nitro-2,3-dihidro-tiazolo- [3,2-a]-piridin-5-ona (2.5 gramos, 10.96 milimoles), y trietil-amina (2.3 mililitros, 16.44 milimoles) en dicloro-metano (20 mililitros) a -70°C. La mezcla resultante se agitó de -70°C a -50°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se monitoreó mediante TLC (acetato de etilo al 50 por ciento en hexano). La mezcla de reacción se diluyó en dicloro-metano y se apagó con una solución de bicarbonato. La capa orgánica se lavó con una solución de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 30 por ciento en hexano) proporcionó 0.9 gramos del producto (38 por ciento de rendimiento) .

H RMN (300 MHz, CDCI3): d 4.7-4.6 (t, 2H), 3.5-3.4 (t, 2H), 2.1-2.0 (s, 3H).

LCMS: 100 por ciento, m/z = 361(M + 1).

Síntesis del intermediario de 7-(2-fluoro-4-trimetil-silanil-fenil-amino)-6-metil-8-nitro-2,3-dihidro-tiazolo-[3,2-a]-piridin-5-ona (1-19d): El 6-metil-8-nitro-5-oxo-2,3-dihidro-5H-tiazolo-[3,2-a]-piridin-7-il-éster del ácido trifluoro-metan-sulfónico (0.9 gramos, 2.5 mili-moles) se hizo reaccionar con 2-fluoro-4-trimetil-silanil-fenil-amina (0.5 gramos, 2.75 milimoles), Pd(dba)3 (138 miligramos, 0.15 milimoles), fosfato de potasio (0.7 gramos, 3.75 milimoles), y Xantphos (87 miligramos, 0.15 milimoles) en tolueno (30 mililitros) a 110°C durante 3 horas, para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 30 por ciento en hexano) proporcionó 0.75 gramos del producto (76 por ciento de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 9.0-8.9 (br s, 1H), 7.3-7.1 (m, 2H), 6.8-6.6 (t, 1H), 4.7-4.5 (t, 2H), 3.4-3.3 (t, 2H), 1.8-1.7 (s, 3H), 0.3-0.2 (s, 9H).

LCMS: 97.55 por ciento, m/z = 393.9 (M + ).

Síntesis del intermediario de 7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-8-nitro-2,3-dihidro-tiazolo-[3,2-al-Diridin-5-ona (1-19e): La 7-(2-fluoro-4-trimetil-silan¡l-fenil-amino)-6-metil-8-nitro-2,3-dihidro-tiazolo-[3,2-a]-piridin-5-ona (0.5 gramos, 1.27 milimoles) en dicloro-metano (10 mililitros) se agregó al tetrafluoro-borato de plata (0.74 gramos, 3.81 milimoles) en dicloro-metano (10 mililitros) previamente desgasificado con nitrógeno a -60°C, y la mezcla resultante se agitó a -60°C durante 30 minutos. Esto fue seguido por la adición de monocloruro de yodo (1.3 mililitros, 1.399 milimoles), y se continuó la agitación durante 30 minutos adicionales de -60°C a -50°C. La reacción se monitoreó mediante TLC (acetato de etilo al 50 por ciento en hexano). La mezcla de reacción se diluyó con dicloro-metano, se apagó con una solución de tiosulfato de sodio, se filtró a través de Celite, y el filtrado se extrajo con dicloro-metano. La capa orgánica se lavó con una solución de NH3, una solución de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 40 por ciento en hexano) proporcionó 0.45 gramos del producto (80 por ciento de rendimiento).

?? RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.9 (s, 1H), 7.5-7.4 (d, 1H), 7.4-7.3 (d, 1H), 6.5 (t, 1H), 4.8-4.6 (t, 2H), 3.5-3.3 (t, 2H), 1.8-1.7 (s, 3H) LCMS: 98.6 por ciento, m/z = 445.9 (M-1).

Síntesis del intermediario de 8-amino-7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-met¡l-2,3-dihidro-tiazolo-í3,2-al-piridin-5-ona (1-19f): Se agregaron HCI concentrado (0.3 mililitros) y SnCI2.H20 (0.15 gramos, 0.671 milimoles) a la 7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-8-nitro-2,3-dihidro-tiazolo-[3,2-a]-piridin-5-ona (0.1 gramos, 0.22 milimoles) en etanol (3 mililitros). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacción se monitoreó mediante TLC (acetato de etilo al 100 por ciento). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con dicloro-metano, se 1 basificó con una solución saturada de bicarbonato, y se filtró a través de Celite. El filtrado se extrajo con dicloro-metano. La capa orgánica se lavó con una solución de salmuera, se secó sobre Na2S0 y se concentró, para proporcionar 0.09 gramos del producto (90 por ciento de rendimiento). 1H R N (300 MHz, CDCI3): d 7.4-7.3 (d, 1H), 7.2-7.1 (d, 1H), 6.3-6.2 (t, 1H), 5.8 (s, 1H), 4.5 (t, 2H), 3.4-3.3 (t, 2H), 2.8-2.6 (br s, 2H), 1.8-1.7 (s, 3H).

LCMS: 89.9 por ciento, m/z = 417.9 (M + 1).

Síntesis del compuesto del título; [7-(2-fluoro-4-yodo-fenH-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-dihidro-5H-tiazolo-í3,2-a]-piridin-8-ill-amida del ácido ciclopropan-sulfónico (19A): Se agregó cloruro de ciclopropan-sulfonilo (34 miligramos, 0.23 milimoles) a una solución de 8-amino-7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-2,3-dihidro-t¡azolo-[3,2-a]-piridin-5-ona (0.09 gramos, 0.21 milimoles) en piridina (1 mililitro) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se monitoreó mediante TLC (metanol al 5 por ciento en CHCI3). La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con HCI 2N, una solución de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 1 por ciento en CHCI3), seguida por HPLC de preparación, proporcionó 25 miligramos del producto (22 por ciento de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 7.5-7.4 (d, 1H), 7.4-7.3 (d, 1H), 6.4-6.2 (t, 1H), 4.6-4.5 (t, 2H), 3.6-3.5 (t, 2H), 2.7-2.6 (m, 1H), 1.8-1.7 (s, 3H), 1.1-1.0 (m, 4H). LCMS: 100 por ciento, m/z = 522 (M + 1) HPLC: 98.8 por ciento.

Ejemplo 20 Síntesis de [7-(2-fluoro-4-vodo-fenH-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-di-hidro-5H-tiazolo-[3,2-a]-piridin-8-ill-amida del ácido 1 -(2,3-dihidroxi-DroDiD-ciclopropan-sulfónico (20A): (20A) Síntesis del intermediario de [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-dihidro-5H-tiazolo-[3,2-al-piridin-8-iIl-amida del ácido 1-alil-ciclopropan-sul fónico (l-20a): La 8-amino-7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-2,3-di idro-tiazolo-[3,2-a]-piridin-5-ona (1-19f: 0.3 gramos, 0.719 milimoies) en piridina (3 mililitros) se hizo reaccionar con cloruro de 1-alil- ciclopropan-sulfonilo (0.15 gramos, 0.863 milimoles), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 40 por ciento en hexano) proporcionó 0.21 gramos del producto (52 por ciento de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.4-7.3 (d, 1H), 7.3-7.2 (d, 1H), 6.8 (br s, 1H), 6.3-6.2 (t, 1H), 5.85-5.7 (m, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.2-5.15 (d, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.6-4.5 (t, 2H), 3.5-3.4 (t, 2H), 2.8-2.7 (d, 2H), 1.8-1.7 (t, 3H), 0.9-0.8 (m, 4H).

LCMS: 100 por ciento, m/z = 562 (M + 1).

Síntesis del compuesto del título; í7-(2-fluoro-4-yodo-fenH-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-dihidro-5H-tiazolo-[3,2-a]-piridin-8-ill-amida del ácido 1 -(2.3-dihidroxi-propil)-ciclopropan-sul fónico (20 A): Empleando las mismas condiciones de reacción y de procesamiento como se describen para la preparación del intermediario (l-4d) en el Ejemplo 4, la [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-am¡no)-6-metil-5-oxo-2,3-dihidro-5H-tiazolo-[3,2-a]-piridin-8-il]-amida del ácido 1 -alil-ciclopropan-sulfónico (0.05 gramos, 0.089 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros) se hizo reaccionar con N-óxido de N-metoxi-morfolina (10.5 miligramos, 0.089 m milimoles) y tetra-óxido de osmio (2.2 miligramos, 0.0089 milimoles), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 2 por ciento en CHCI3), seguida por HPLC de preparación, proporcionó 12 miligramos del producto (22 por ciento de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6): d 8.9-8.8 (s, 1H), 7.6-7.5 (d, 1H), 7.4-7.3 (d, 1H), 7.3-7.2 (s, 1H), 6.4-6.3 (t, 1H), 4.5-4.3 (t, 2H), 3.7-3.6 (m, 1H), 3.5-3.2 (m, 6H), 2.3-2.2 (d, 1H), 1.8-1.6 (m, 1H), 1.6 (s, 3H), 1.2-1.0 (m, 4H).

LCMS: 91.7 por ciento, m/z = 595.9 (M + 1). HPLC: 90.8 por ciento.

Ejemplo 21 Síntesis de í7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-di-hidro-5H-t¡azolo-[3,2-al-piridin-8-ill-amida del ácido 2-h¡droxi-metil-ciclopropan-sulfónico (21 A): (21A) Síntesis del intermediario de [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-dihidro-5H-tiazolo-[3,2-al-p¡ridin-8-¡l]-amida del ácido 2-benciloxi- me til-ciclopropan-sul 'fónico (1-21 a): Empleando las mismas condiciones de reacción y de procesamiento como se describen para la preparación del Ejemplo 19A, la 8-amino-7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-2,3-dihidro-t¡azolo-[3,2-a]-p¡rid¡n-5-ona (1-19f : 0.2 gramos, 0.048 milimoles) en piridina (2 mililitros) se hizo reaccionar con cloruro de 2-benciloxi-metil-ciclopropan-sulfonilo (0.13 gramos, 0.52 milimoles), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 60 por ciento en hexano) proporcionó 0.26 gramos del producto (86 por ciento de rendimiento). 1H RMN (300 Hz, CDCI3): d 7.4-7.2 (m, 7H), 7.0-6.9 (s, 1H), 6.3-6.2 (t, 1H), 5.9 (s, 1H), 4.6-4.4 (m, 4H), 3.6-3.3 (m, 2H), 2.6-2.5 (m, 1H), 1.9-1.8 (m, 1H), 1.7 (s, 3H), 1.4-1.2 (m, 1H), 1.2-1.1 (m, 2H), 0.9-0.8 (m, 1H).

LC S: 100 por ciento, m/z = 642 (M + 1); HPLC: 92.8 por ciento. Síntesis del compuesto del título; f7-(2-fluoro-4-vodo-fenil-amino)-6-met¡l-5-oxo-2.3-dihidro-5H-tiazolo-[3,2-al-pir¡din-8-ill-amida del ácido 2-hidroxi-metil-ciclopropan-sutfónico (21 A): La 2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-dihidro-5H-tiazolo-[3,2-a]-piridin-8-il]-amida (0.1 gramos, 0.156 milimoles) se agregó a una solución agitada de BF3 OEt2 (0.39 mililitros, 3.12 m i I i -moles) en etano-tiol (0.1 mililitros, 1.56 milimoles), bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, seguido por calentamiento durante 4 horas a 40°C. La reacción se monitoreó mediante TLC (metanol al 10 por ciento en dicloro-metano). La mezcla de reacción se apagó en una solución saturada de NaHC03, y se extrajo con dicloro-metano.

La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 4 por ciento en dicloro-metano) proporcionó 25 miligramos del producto (31 por ciento de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 7.5-7.45 (d, 1H), 7.4-6.3 (d, 1H), 6.4-6.3 (t, 1H), 4.6-4.5 (t, 2H), 3.6-3.5 (m, 4H), 2.6-2.5 (m, 1H), 1.8-1.7 (s, 3H), 1.7-1.6 (m, 1H), 1.3-1.2 (m, 1H), 1.1-1.0 (m, 1H). LCMS: 96.2 por ciento, m/z = 551.9 (M + 1).

HPLC: 97.19 por ciento.

Ejemplo 22 Síntesis de f7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-di-hidro-5H-tiazolo-f3,2-al-piridin-8-ill-amida del ácido 1 -hidroxi-metil-ciclopropan-sul fónico (22 A): (22A) Síntesis del intermediario de í7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-dihidro-5H'tiazolo-í3,2-al-Piridin-8-il]-amida del ácido 1-benciloxi-me ti l-ciclopropan-sul fónico (I -22a): Empleando las mismas condiciones de reacción y de procesamiento como se describen para la preparación del Ejemplo 19A, la 8-amino-7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-2,3-dihidro-tiazolo-[3,2-a]-piridin-5-ona (1-19f: 0.2 gramos, 0.048 milimoles) en piridina (2 mililitros) se hizo reaccionar con cloruro de 1-benciloxi-metil-ciclopropan-sulfonilo (137 miligramos, 0.52 milimoles), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50 por ciento en hexano) proporcionó 0.21 gramos del producto (70 por ciento de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.4-7.3 (d, 1H), 7.25-7.1 (d, 7H), 6.3-6.2 (t, 1H), 6.1 (S, 1H), 4.6-4.5 (t, 4H), 3.9-3.8 (s, 2H), 3.4-3.3 (t, 2H), 1.7 (s, 3H), 1.5-1.4 (t, 1H), 1.3-1.2 (t, 2H), 1.0-0.9 (t, 1H). LCMS: 100 por ciento, m/z = 642 (M + 1).

HPLC: 90.5 por ciento.

Síntesis del compuesto del título; [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-dihidro-5H-tiazolo-[3,2-al-Piridin-8-ill-amida del ácido 1 -hidroxi-metil-ciclopropan-sulfónico (22 A): Empleando las mismas condiciones de reacción y de procesamiento como se describen para la preparación del Ejemplo 21 A, la [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-dihidro-5H-tiazolo-[3,2-a]-piridin-8-il]-amida del ácido 1 -benciloxi-metil-ciclo-propan-sulfónico (0.2 gramos, 0.321 milimoles) se hizo reaccionar con BF3 OEt2 (0.79 mililitros, 6.24 milimoles) y etano-tiol (0.2 mililitros, 3.21 milimoles). La mezcla resultante se agitó a 40°C durante 6 horas. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 2 por ciento en CHCI3) proporcionó 100 miligramos del producto (55 por ciento de rendimiento).

(H RMN (300 MHz, CD3OD): d 7.6-7.3 (dd, 2H), 6.6-6.5 (t, 1H), 4.6-4.5 (t, 2H), 4.0-3.8 (s, 2H), 3.5-3.4 (t, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.4-1.2 (m, 2H), 0.9-0.8 (t, 2H).

LCMS: 100 por ciento, m/z = 551.7 (M + 1). HPLC: 94.13 por ciento.

Ejemplo 23 Síntesis de N-[7-{2-fluoro-4-vodo-fenH-amino)-6-met¡l-5-oxo-2,3-dihidro-5H-tiazolo-f3,2-a]-piridin-8-ill-dimet¡l-amino-sulfonam¡da (23 A): (23A) Empleando las mismas condiciones de reacción y de procesamiento como se describen para la preparación del Ejemplo 19A, la 8-amino-7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-2,3-dihidro-tiazolo-[3,2-a]-piridin-5-ona (1-19f: 0.2 gramos, 0.048 milimoles) en piridina (2 mililitros) se hizo reaccionar con cloruro de dimetil-amino-sulfonilo (76 miligramos, 0.528 milimoles), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 2 por ciento en CHCI3) proporcionó 0.08 gramos del producto (32 por ciento de rendimiento).

? RMN (300 MHz, DMSO-D6): d 8.8 (s, 1H), 7.6-7.5 (d, 1H), 7.4-7.3 (d, 1H), 7.3-7.2 (s, 1H), 6.4-6.2 (t, 1H), 4.5-4.3 (t, 2H), 3.5-3.4 (t, 2H), 2.9-2.6 (s, 6H), 1.65-1.55 (s, 3H). LCMS: 98.4 por ciento, m/z = 524.9 (M + 1). HPLC: 92.8 por ciento.

Ejemplo 24 Síntesis de [7-(2-fluoro-4-vodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-üi-hidro-5H-tiazolo-í3,2-a]-piridin-8-il]-amida del ácido ciclopentan-sulfónico (24 A): (24A) Empleando las mismas condiciones de reacción y de procesamiento como se describen para la preparación del Ejemplo 19A, la 8-amino-7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-2,3-dih¡dro-tiazolo-[3,2-a]-piridin-5-ona (1-19 f : 0.2 gramos, 0.048 milimoles) en piridina (2 mililitros) se hizo reaccionar con cloruro de ciclopentan-sulfonilo (106 miligramos, 0.528 milimoles), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante HPLC de preparación, proporcionó 0.03 gramos del producto (11 por ciento de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 7.5-7.4 (d, 1H), 7.4-7.3 (d, 1H), 6.4-6.3 (t, 1H), 4.6-4.5 (t, 2H), 3.7-3.6 (t, 1H), 3.6-3.5 (t, 2H), 2.2-2 (s, 4H), 1.8-1.55 (m, 7H). LCMS: 100 por ciento, m/z = 549.8 ( + 1). HPLC: 92.41 por ciento.

Ejemplo 25 Síntesis de [7-(2-fluoro-4-vodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-di-hidro-5H-tiazolo-[3,2-a]-piridin-8-iU-amida del ácido 3-hidroxi-ciclobutan-sulfónico (25 A): (25A) Síntesis del intermediario de 3-(benciloxi)-ciclobutan-1 -sulfonato de butilo (l-25a): Se agregó NaH al 60 por ciento (0.95 gramos, 2.52 milimoles) a una solución enfriada de 3-hidroxi-ciclobutan-1 -sulfonato de butilo (0.35 gramos, 1.68 milimoles) en tetrahidrof urano seco (20 mililitros) a 0°C, y la masa de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Esto fue seguido por la adición de bromuro de bencilo (0.43 gramos, 2.52 milimoles), y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se monitoreó mediante TLC (acetato de etilo al 20 por ciento en hexano). La mezcla de reacción se apagó con agua helada, y se extrajo utilizando acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 4 por ciento en hexano) proporcionó 0.2 gramos del producto (50 por ciento de rendimiento).

H RMN (CDCI3, 300 MHz): d 7.6-7.4 (m, 5H), 4.5 (s, 2H), 4.3 (t, 3H), 4.2-4.1 (m, 1H), 3.6-3.4 (m, 1H), 2.8-2.5 (m, 4H), 1.8-1.7 (q, 2H), 1.5-1.4 (q, 2H), 1.1-1.0 (t, 3H). LC S: 91.3 por ciento, m/z = 298 (M + 1).

Síntesis del intermediario de 3-(benciloxi)-ciclobutan-1 -sulfonato de potasio (l-25b): El KSCN (68 miligramos, 0.66 milimoles), y 3-(benciloxi)- ciclobutan-1 -sulfonato de butilo (0.18 gramos, 0.604 milimoles) en una mezcla de DME-agua (proporción de 1:1, 4 mililitros), se calentaron a 85°C durante la noche La reacción se monitoreó mediante TLC (acetato de etilo al 50 por ciento en hexano). La masa de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo crudo obtenido se lavó con éter, para proporcionar 0.11 gramos del producto (70 por ciento de rendimiento). 1H RMN (DMSO- /s, 300 MHz): d 7.4-7.2 (bs, 5H), 4.4-4.3 (s, 2H), 3.9-3.7 (m, 1H), 2.9-2.7 (m, 1H), 2.4-2.2 (m, 2H), 2.1-1.9 (m, 2H). LCMS: 99.03 por ciento, m/z = 280 (M + 1).

Síntesis del intermediario de cloruro de 3-(benciloxi)-ciclobutan-1 -sulfonilo (l-25c): Se agregó POCI3 (0.34 mililitros, 3.558 milimoles) a una solución enfriada de 3-(benciloxi)-ciclobutan- 1 -suífonato de potasio (0.5 gramos, 1.779 milimoles) en dicloro-metano seco (10 mililitros) a 0°C. Esto fue seguido por la adición lenta de di-isopropil-etil-amina (0.65 mililitros, 3.558 milimoles), y se agitó la mezcla de reacción resultante a 0°C durante 2 horas; La reacción se monitoreó mediante TLC (acetato de etilo al 20 por ciento en hexano). La mezcla de reacción se extrajo con dicloro-metano. La capa orgánica se lavó con agua, una solución de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 8 por ciento en hexano) proporcionó 0.15 gramos del producto (38 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3.300 MHz): d 7.4-7.1 (m, 5H), 4.5 (s, 2H), 4.1-3.9 (m, 2H), 2.9-2.6 (m, 4H).

Síntesis del intermediario de 3-benciloxi-[7-(2-fluoro-4-yodo-fenH-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-dihidro-5H-tiazolo-f3,2-a]-piridin-8-H]-amida del ácido ciclobutan-sulfónico (l-25d) Empleando las mismas condiciones de reacción y de procesamiento como se describen para la preparación del Ejemplo 19A, la 8-amino-7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-2,3-d¡h¡dro-tiazolo-[3,2-a]-piridin-5-ona (1-19f: 0.15 gramos, 0.35 milimoles) en piridina (2 mililitros) se hizo reaccionar con cloruro de 3-benciloxi-ciclobutan-sulfonilo (0.1 gramos, 0.39 milimoles), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50 por ciento en hexano) proporcionó 0.1 gramos del producto (43 por ciento de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.4-7.2 (m, 7H), 6.9-6.8 (s, 1H), 6.3-6.2 (t, 1H), 4.6-4.5 (t, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.0-3.5 (t, 1H), 3.5-3.4 (m, 4H), 2.7-2.5 (m, 4H), 1.8 (s, 3H). LCMS: 85 por ciento, m/z = 641.9 (M + 1 ).

Síntesis del compuesto del título; [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-dihidro-5H-tiazolo-í3,2-al-Diridin-8-ill-amida del ácido 3-hidroxi-ciclobutan-sulfónico (25 A): Se agregó BCI3 1M (0.46 mililitros, 0.468 milimoles) a una solución de 3-benciloxi-[7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-dihidro-5H-tiazolo-[3,2-a]-piridin-8-il]-amida del ácido ciclo- butan-sulfónico (0.1 gramos, 0.156 milimoles) en dicloro-metano seco (3 mililitros) a -78°C. La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 3 horas. La reacción se monitoreó mediante TLC (metanol al 10 por ciento en CHCI3). La mezcla de reacción se apagó con metanol, se basificó con una solución saturada de NaHC03 y se extrajo con dicloro-metano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 4 por ciento en CHCI3), seguida por HPLC de preparación, proporcionó 0.015 gramos del producto (18 por ciento de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 7.5-7.4 (d, 1H), 7.4-7.3 (d, 1H), 6.4-6.3 (t, 1H), 4.6-4.5 (t, 2H), 4.2-4.0 (m, 1H), 3.6-3.5 (m, 3H), 2.7-2.6 (m, 2H), 2.4-2.2 (m, 2H), 1.8 (s, 3H). LCMS: 91.4 por ciento, m/z = 551.9 (M + 1). HPLC: 94.6 por ciento.

Ejemplo 26 Síntesis de [7-(2-fluoro-4-vodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-di-hidro-5H-t¡azolo-f3,2-al-piridin-8-ill-amida del ácido ciclobutan-sul fónico (26 A): (26A) Empleando las mismas condiciones de reacción procesamiento como se describen para la preparación del Ejemplo 19A, la 8-amino-7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-2,3-dihidro-tiazolo-[3,2-a]-piridin-5-ona (1-19f: 0.1 gramos, 0.23 milimoles) en piridina (2 mililitros) se hizo reaccionar con cloruro de ciclobutan-sulfonilo (0.04 gramos, 0.20 milimoles), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante HPLC de preparación, proporcionó 15 miligramos del producto (12 por ciento de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 7.5-7.4 (d, 1H), 7.4-7.3 (d, 1H), 6.4-6.3 (t, 1H), 4.6-4.5 (t, 2H), 4.0-3.9 (m, 1H), 3.6-3.5 (m, 2H), 2.5-2.3 (m, 4H), 2.1-1.9 (m, 2H), 1.8 (s, 3H). LC S: 95.5 por ciento, m/z = 535.9 (M + 1). HPLC: 90.9 por ciento.

Ejemplo 27 Síntesis de [7-(2-fluoro-4-vodo-fenil-amino)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-tiazolo-r3,2-a]-piridin-8-il]-amida del ácido ciclopropan-sulfónico (27 A): (27A) Síntesis del intermediario de 7-hidroxi-8-nitro-2,3-dihidro-tiazolo-f3,2-al-piridin-5-ona (1-27 a): Empleando las mismas condiciones de reacción y de procesamiento como se describen para la preparación del intermediario (1-19b), la 2-nitro-metilen-tiazolidina (0.65 gramos, 4.45 milimoles) se hizo reaccionar con el bis-(2,4,6-tricloro-fenil)-éster de ácido malónico (1.5 gramos, 4.45 milimoles) en Xileno (10 mililitros), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 100 por ciento) proporcionó 0.3 gramos del producto (33 por ciento de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) : d 11.6 (br s, 1H), 5.6-5.5 (s, 1H), 4.5-4.5 (t, 2H), 3.5-3.3 (t, 2H). LCMS: 100 por ciento, m/z = 214.9 (M + 1 ).

Síntesis del intermediario de 8-nitro-5-oxo-2,3-dihidro-5H-tiazolo-[3,2-al-piridin-7-il-éster del ácido trifluoro-metan-sulfónico (l-27b): La 7-hidroxi-8-nitro-2,3-dihidro-tiazolo-[3,2-a]-pir¡din-5-ona (0.3 gramos, 1.40 milimoles) en dicloro-metano (10 mililitros) se hizo reaccionar con anhídrido tríflico (0.26 mililitros, 1.54 milimoles) y trietil-amina (0.29 mililitros, 2.10 milimoles) a -78°C. La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 2 horas. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 30 por ciento en hexano) proporcionó 0.27 gramos del producto (56 por ciento de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6): d 6.5 (s, 1H), 4.6-4.4 (t, 2H), 3.6-3.5 (t, 2H).

LC S: 100 por ciento, m/z = 346.8 (M + 1) Síntesis del intermediario de 7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-am¡no)-8-n¡tro-2,3-dihidro-tiazolo-í3.2-al-piridin-5-ona (l-27c): El 8-nitro-5-oxo-2,3-dihidro-5H-tiazolo-[3,2-a]-piridin-7-il-éster del ácido trifluoro-metan-sulfónico (0.6 gramos, 1.7 milimoles) se hizo reaccionar con 2-fluoro-4-yodo-fenil-amina (0.45 gramos, 1.9 milimoles), Pd(OAc)2 (38 miligramos, 0.17 milimoles), BINAP (0.1 gramos, 0.17 milimoles), y carbonato de cesio (0.84 gramos, 2.6 milimoles) en tolueno (20 mililitros) a reflujo durante 3 horas, para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 30 por ciento en hexano) proporcionó 90 miligramos del producto (12 por ciento de rendimiento).

'? RMN (300 ???, CDCI3): d 9.4 (s, 1?), 7.6-7.5 (t, 2H), 7.2-7.1 (t, 1H), 5.5-5.4 (s, 1H), 4.7-4.5 (t, 2H), 3.5-3.3 (t, 2H). LC S: 94.84 por ciento, m/z = 433.7 (M + 1).

Síntesis del intermediario de 8-amino-7-(2-fluoro-4-vodo-fenil-amino)-2,3-dihidro-tiazolo-f3,2-a]-piridin-5-ona (1-27 d): Empleando las mismas condiciones de reacción y de procesamiento como se describen para la preparación del intermediario (1-19 f ) , la 7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-8-nitro-2,3-dihidro-tiazolo-[3,2-a]-piridin-5-ona (0.08 gramos, 0.181 milimoles) en etanol (2 mililitros) se hizo reaccionar con SnCI2.H20 (0.12 gramos, 0.541 milimoles), y HCI concentrado (0.5 mililitros), para proporcionar 0.08 gramos del producto crudo, el cual se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación. LCMS: 59 por ciento, m/z = 403.9 (M + 1).

Síntesis del compuesto del título; [7-(2-fluoro-4-vodo-fenil-amino)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-tiazolo-f3,2-al-piridin-8-ill-amida del ácido ciclo-propan-sulfónico (27A): Empleando las mismas condiciones de reacción y de procesamiento como se describen para la preparación del Ejemplo 9A, la 8-amino-7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-2,3-dihidro-t¡azolo- [3,2-a]-pir¡din-5-ona (0.08 gramos, 0.199 milimoles) en piridina (1 mililitro) se hizo reaccionar con cloruro de ciclopropil-sulfonilo (33 miligramos, 0.238 milimoles), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante HPLC de preparación, proporcionó 20 miligramos del producto (20 por ciento de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6): d 9.0 (s, 1H), 7.8-7.7 (d, 1H), 7.6-7.5 (d, 2H), 7.2-7.1 (t, 1H), 5.1 (s, 1H), 4.4-4.2 (t, 2H), 3.5-3.3 (t, 2H), 2.9-2.7 (m, 1H), 1.0-0.8 (m, 4H). LCMS: 97.87 por ciento, m/z = 507.9 (M + 1). HPLC: 99.35 por ciento.

DATOS FARMACOLÓGICOS La utilidad de los compuestos de la presente invención se pueden demostrar empleando cualquiera de los siguientes procedimientos de prueba: Se utiliza un ensayo de cascada de BRAF-MEK-ERK para evaluar los efectos de los compuestos como inhibidores de la senda de cinasa MAP. Se establece un ensayo de cascada enzimática utilizando la cinasa BRAF activada humana recombinante (V599E) (Número de Catálogo 14-557), la cinasa MEK1 inactiva de longitud completa humana (Número de Catálogo 14-706), y las enzimas de cinasa MAP inactiva de longitud completa humana / ERK2 (Número de Catálogo 14-536) procuradas por Upstate. Se emplea la tecnología de detección TR-FRET (transferencia de energía de resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo) para la lectura. La solución del regulador de ensayo contiene Tris 50 mM, pH de 7.5, MgCI2 10 mM, DTT 1 mM, Tween 20 al 0.01 por ciento, BRAF activada 0.1 nM, MEK1 inactiva 2 nM, ERK2 inactiva 10 nM, ATP 100 µ?, y sustrato de biotina-péptido de cadena larga 500 nM (LCB-FFKNIVTPRTPPP) en un formato de 384 pozos. La reacción de cinasa se interrumpe después de 90 minutos con EDTA 10 mM y se agregan la mezcla de detección Lance (anticuerpo de fosfo-serina/treonina marcado con Eu 2 nM (Número de Catálogo AD0176 -Perkin Elmer), y SA-APC 20 nM (Número de Catálogo CR130-100 -Perkin Elmer). La señal de TR-FRET (Excitación a 340 nanómetros, Emisión a 615 nanómetros y a 665 nanómetros) se lee con un tiempo de retraso de 50 microsegundos en un fluorímetro Victor3 V. Los datos se calculan utilizando la proporción de lecturas de 665 nanómetros a 615 nanómetros. La concentración final de sulfóxido de dimetilo es del 2.5 por ciento en el ensayo. Los compuestos se rastrean en una concentración de 10 µ? con la incubación previa de las enzimas en la presencia del compuesto de prueba durante 45 minutos.

Cada IC50 individual se determina utilizando una curva de respuesta a la dosis de 10 puntos generada por el software Grap Pad Prism, Versión 4 (San Diego, California, EUA), utilizando el ajuste de curva de regresión no lineal para la respuesta a la dosis sigmoidea (inclinación variable).

Se establece un ensayo de cinasa MAP in vitro utilizando la cinasa MAP activada 2 / ERK2 (Número de Catálogo 14-550) obtenida en Upstate. Se utiliza la tecnología de detección TR-FRET para la lectura.

La solución reguladora de ensayo contiene Tris 50 mM, pH de 7.5, MgCI2 10 mM, DTT 1 mM, Tween 20 al 0.01 por ciento, ERK2 activada 1 nM, ATP 100 µ?, y sustrato de biotina-péptido de cadena larga 500 nM (LCB-FFK I VTPRTPPP) en un formato de 384 pozos. La reacción de cinasa se interrumpe después de 90 minutos con EDTA 10 mM, y se agregan mezcla de detección Lance (anticuerpo de fosfo-serina/treonina marcado con Eu 2 nM (Número de Catálogo AD0176 - Perkin Elmer), y SA-APC 20 nM (Número de Catálogo CR130-100 - Perkin Elmer). La señal de TR-FRET (Excitación a 340 nanómetros, Emisión a 615 nanómetros y a 665 nanómetros) se lee con un tiempo de retraso de 50 microsegundos en un fluorímetro Victor3 V. Los datos se calculan utilizando la proporción de lecturas de 665 nanómetros a 615 nanómetros. La concentración final de sulfóxido de dimetilo es del 2.5 por ciento en el ensayo. Los compuestos se rastrean en una concentración de 10 µ? con la incubación previa de las enzimas en la presencia del compuesto de prueba durante 45 minutos.

El ensayo de enlace de filtro radioactivo se estandariza utilizando la cinasa BRAF activada humana recombinante (V599E) (Número de Catálogo 14-557), y la cinasa muerta MEK1 (K97R) (Número de Catálogo 14-737) procuradas por Upstate. La incorporación de 32P en MEK1 (K97R) mediante BRAF (V599E) se mide con las condiciones finales del regulador de ensayo de Tris 50mM, pH de 7.5, MgCI2 10 mM, DTT 1 mM, sacarosa 100 mM, orto-vanadato de sodio 100 µ?, ATP 5 µ? y 2 pCi [? 32P] ATP, y 500 miligramos de sustrato muerto de cinasa MEK1. La reacción enzimática se interrumpe después de 120 minutos con HCI 8N (ácido clorhídrico) y ATP 1 mM. La solución se mancha sobre un papel filtro P81 y se lava 4 veces con ácido orto-fosfórico al 0.75 por ciento, y finalmente con acetona. Los papeles filtro P81 secos se leen en un contador de centelleo Micro-beta Trilux. La concentración final de sulfóxido de dimetilo es del 1 por ciento en el ensayo. Los compuestos se rastrean en una concentración de 10 µ? con la incubación previa de las enzimas en la presencia del compuesto de prueba durante 45 minutos.

Estos ensayos descritos en lo anterior se detallan completamente en Han, Shulin y colaboradores, Bioorqanic & Medicinal Chemistry Letters (2005) 15, 5467-5473, y en Yeh y colaboradores, Cien Cáncer Res (2007) 13 (5), 1576-1583.

El ensayo de viabilidad celular en las células A375 células se establece en un formato de placa de 96 pozos utilizando XTT.

XTT es una sal de tetrazolio color amarillo que es disociada hasta un tinte de formazano color naranja por las mitocondrias de las células metabólicamente activas. El procedimiento permite hacer una rápida determinación en una placa de microtitulación, para dar resultados reproducibles y correctos.

Las células A375 se cultivan en un medio DMEM que contiene suero bovino fetal al 10 por ciento y piruvato de sodio 1 mM. Las células se tripsinizan y se siembran a 1,000 células/pozo. Después de permitir que las células se adhieran durante la noche, se agrega el compuesto a los pozos en las siguientes concentraciones finales: 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.001, y 0.0001 µ?. El ensayo se establece por triplicado para cada concentración. Las concentraciones de sulfóxido de dimetilo se mantienen al 0.5 por ciento / pozo. Tres días después de la adición del compuesto, se lleva a cabo el ensayo de XTT. Los pozos se lavan una vez con suero regulado con fosfato. A cada pozo se le agregan 100 microlitros del medio DMEM sin rojo de fenol o suero bovino fetal (FBS). Se prepara una solución de procesamiento de XTT que contiene 1 miligramo/mililitro de XTT y 100 microlitros de PMS (concentración de suministro de 0.383 miligramos/mililitro) por 5 mililitros. Se agregan 50 microlitros de la solución de procesamiento de XTT a cada pozo. La absorbencia de la placa se lee a 465 nanómetros utilizando un Spectramax 190 (Molecular Devices). La absorbencia a partir de los pozos con el medio y XTT solo, pero sin células, se considera como la referencia, y se sustrae de las lecturas a partir de todos los pozos.

El porcentaje de viabilidad se calcula considerando el valor sustraído de la referencia a partir de los pozos tratados con sulfóxido de dimetilo solo como el 100 por ciento viables. Los valores Gl50 se calculan empleando el Graphpad Prism, utilizando el ajuste de curva de regresión no lineal para la respuesta a la dosis sigmoidea (inclinación variable).

El ensayo de viabilidad celular se describe además en Scudiero y colaboradores, Cáncer Research (1988) 48, 4827-4833; Weislow y colaboradores, J. Nati. Cáncer Institute, (1989) 81, 577- 586; y Roe m y colaboradores, J. Immunol. Methods

[1991] 142: 257- 265.

Los compuestos de los Ejemplos anteriores se evaluaron como inhibidores de la senda de cinasa MAP en un ensayo de cascada enzimática BRAF-MEK-ERK y en el ensayo de viabilidad celular descrito anteriormente. Los resultados se cotejan en la siguiente Tabla 1.

TABLA 1

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula (IA): (IA) en donde: X es -N(R6)-, en donde R6 es H o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); R1a y R1b se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidroxilo, ciano, nitro, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 6 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 6 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alqueniloxilo (de 2 a 6 átomos de carbono), alquiniloxilo (de 2 a 6 átomos de carbono), halógeno, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-C(O)-, -C(0)OH, -C(0)-0-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), amino, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-NH-, di-(alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-N-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-NH-C(O)-, di-(alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-N-C(O)-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-C(0)-NH-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-C(0)-N-(alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono))-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-S02-NH-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-S02-N-(alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono))-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-S-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-S(O)-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-S02-, NH2-S02-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-NH-S02- y di-(alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-N-S02-, en donde cada una de dichas fracciones de alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 6 átomos de carbono), y alquinilo (de 2 a 6 átomos de carbono) está opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de halógeno, hidroxilo, alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), amino, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-NH-, di-(alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-N-o ciano; R2a es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2b es una fracción química seleccionada a partir de alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 6 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 6 átomos de carbono), NR10R12, cicloalquilo, arilo, hetero-cicloalquilo, o heteroarilo, en donde esta fracción química está opcionalmente sustituida por uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alqueniloxilo (de 2 a 6 átomos de carbono), alquiniloxilo (de 2 a 6 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-S-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) sustituido por halógeno, amino, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-NH-, di-(alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-N-, HC(0)NH-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-C(0)NH-, HC(0)N-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono))-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-C(0)-N-(alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono))-, cicloalquilo monocíclico o hetero-cicloalquilo monocíclico, en donde este cicloalquilo y este hetero-cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alqueniloxilo (de 2 a 6 átomos de carbono), alquiniloxilo (de 2 a 6 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-S-, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-NH-, di-(alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-N-, HC(0)-NH-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-C(0)-NH-, HC(0)-N-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono))-, o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-C(0)-N-(alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono))-; W es NR22, O, o S; R3 y R4 son cada uno independientemente H, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) sustituido por halógeno, hidroxi-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), o alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono); R5 es H, halógeno, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) sustituido por halógeno; R10 y R 2 son cada uno independientemente H, o una fracción química seleccionada a partir de alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 6 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 6 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-C(O)-, alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 14 átomos de carbono), arilo (de 6 a 14 átomos de carbono), cicloheteroalquilo de 4 a 14 miembros, o heteroarilo de 5 a 14 miembros, en donde cada una de estas fracciones químicas está opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de halógeno, hidroxilo, alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), amino, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-amino, di-(alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono))-amino, o ciano; y R22 es H, o una fracción química seleccionada a partir de alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 6 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 6 átomos de carbono), cicloalquilo, arilo, hetero-cicloalquilo, aril-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-aril-, o diaril-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-, en donde cada una de estas fracciones químicas está opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de hidroxilo, ciano, nitro, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 6 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 6 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alqueniloxilo (de 2 a 6 átomos de carbono), alquiniloxilo (de 2 a 6 átomos de carbono), halógeno, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-C(O)-, -C(0)OH, -C(0)-0-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), amino, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-NH-, d i- (alqu ¡lo (de 1 a 6 átomos de carbono)-N-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-NH- C(O)-, di-(alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-N-C(O)-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-C(0)-NH-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-C(0)-N-(alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono))-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-S02-NH-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-S02-N-(alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono))-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-S-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-S(O)-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-S02-, NH2-S02-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-N H-S02- y di-(alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-N-S02-, en donde cada una de dichas fracciones de alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 6 átomos de carbono), y alquinilo (de 2 a 6 átomos de carbono) está opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de halógeno, hidroxilo, alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), amino, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-NH-, di-(alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-N-, o ciano; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de la fórmula (IB): (IB) en donde: 1a y R1 son cada uno independientemente hidroxilo, ciano, nitro, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 6 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 6 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), halógeno, amino, o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-NH-; R2 es: (i) cicloalquilo de 3 a 6 miembros, en donde este cicloalq uilo está opcionalmente sustituido con hidroxilo, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 6 átomos de carbono), o alquinilo (de 2 a 6 átomos de carbono), en donde este alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), este alquenilo (de 2 a 6 átomos de carbono), y este alquinilo (de 2 a 6 átomos de carbono) están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos hidroxilo, (ii) alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) sustituido por un cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 miembros o un heterocicloalquilo monocíclico de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de O, S o N, en donde este alquilo sustituido está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-S-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) sustituido por halógeno, amino, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-NH-, di-(alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono))-N-, y alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-C(0)-NH-, (iii) alquenilo (de 2 a 6 átomos de carbono) sustituido por un cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 miembros o un hetero-cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de O, S o N, en donde este alquenilo sustituido está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-S-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) sustituido por halógeno, amino, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-NH-, di-(alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono))-N-, y alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-C(0)-NH-, (iv) alquinilo (de 2 a 6 átomos de carbono) sustituido por un cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 miembros o un hetero-cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de O, S o N, en donde este alquinilo sustituido está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-S-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) sustituido por halógeno, amino, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-NH-, di-(alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono))-N-, y alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-C(0)-NH-, o (v) di-(alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono))-amina; 3 es H; R4 es H o metilo; W es NR22, O, o S, en donde R22 es H, metilo, etilo, fenilo, bencilo, o fenetilo; R5 es H, halógeno, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), o alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) sustituido por halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde R1a y R1b son cada uno independientemente halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto de la fórmula (IC): (i) cicloalquilo de 3 a 6 miembros, en donde este cicloalquilo está opcionalmente sustituido con hidroxilo o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), en donde este alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxilo, (¡i) alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), en donde este alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) está opcionalmente sustituido con oxetanilo o 1 a 3 hidroxilo, o (iii) -N(CH3)2; W es O, S o N(R22), en donde R22 es H o bencilo; y R5 es H, F, Cl, CH3 o CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto de la reivindicación 4 en donde W es O; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en: [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-dihidro-5H-oxazolo-[3,2-a]-piridin-8-il]-amida del ácido ciclopropan-sulfónico; [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-dihidro-5H-oxazolo-[3,2-a]-piridin-8-il]-amida del ácido 2-hidroxi-metil-ciclopropan-sulfónico; [7 -(2-fluoro-4-y odo-fenil-am ino)-6-metil -5-???-2, 3-dih id ro-5H-oxazolo-[3,2-a]-piridin-8-il]-amida del ácido 1 -(2- idroxi-etil)-ciclopropan-sulfónico; [7 -(2-fluoro-4-y odo-fenil-am ino)-6-metil -5-???-2, 3-dihidro- 5H-oxazolo-[3,2-a]-piridin-8-il]-amida del ácido 1 -(2,3-dihidroxi-propil) -ciclopropan-sulfónico; [7- (2-fluoro-4-y odo-fenil-am i no) -6- metil -5-???-2, 3-dihid ro-5H-oxazolo-[3,2-a]-pirid¡n-8-il]-amida del ácido 1 -hidroxi-metil-ciclopropan-sulfónico; [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-dihidro-5H-oxazolo-[3,2-a]-piridin-8-il]-amida del ácido 1 -(3-hidroxi-propil)-c i clopropan-sul fónico; [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-dihidro-5H-oxazolo-[3,2-a]-piridin-8-il]-amida del ácido 3-hidroxi-ciclobutan-sulfónico; [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-d¡hidro-5H-oxazolo-[3,2-a]-piridin-8-il]-amida del ácido ciclobutan-sulfónico; 3-(1 ,3-dihidroxi-propan-2-il)-N-(7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-3,5-dihidro-2H-oxazolo-[3,2-a]-piridin-8-il)-ciclobutan-1-sulfonamida; N-(7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-3,5-dihidro-2H-oxazolo-[3,2-a]-p¡ridin-8-il)-1 - (3-metil-oxetan-3-il)-metan-sulfonamida; N-(7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-3,5-dihidro-2H-oxazolo-[3,2-a]-piridin-8-il)-2-(oxetan-3-il)-etan-sulfonamida; y N-(7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-am¡no)-6-metil-5-oxo-3,5-d¡hidro-2H-oxazolo-[3,2-a]-pirid¡n-8-il)-4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-butan- -sulfonamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.

7. El compuesto de la reivindicación 4, en donde W es S; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en: [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-dihidro-5H-tiazolo-[3,2-a]-piridin-8-il]-amida del ácido ciclopropan-sulfónico; [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-d¡hidro-5H-tiazolo-[3,2-a]-piridin-8-¡l]-amida del ácido 1 -(2,3-dihidroxi-propil) ciclopropan-sulfónico; [7-(2-f luoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-dihidro 5H-tiazolo-[3,2-a]-piridin-8-il]-amida del ácido 2-hidroxi-metil-ciclopropan-sul fónico; [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-dihidro 5H-tiazolo-[3,2-a]-piridin-8-il]-amida del ácido 1 -hidroxi-metil-c i clopropan-sul fónico;

N-[7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-dihidro-5H-tiazolo-[3,2-a]-piridin-8-il]-dimetil-arnino-sulfonamida; [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-dihidro 5H-tiazolo-[3,2-a]-piridin-8-il]-amida del ácido ciclopentan-sulfónico; [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-di idro 5H-tiazolo-[3,2-a]-piridin-8-il]-amida del ácido 3-hidroxi-ciclobutan-sulfónico; [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-2,3-dihidro 5H-tiazolo-[3,2-a]-piridin-8-il]-amida del ácido ciclobutan-sulfónico; y [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-tiazolo-[3,2-a]-piridin-8-il]-amida del ácido ciclopropan-sulfónico; o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. 9. El compuesto de la reivindicación 4, en donde W es NH; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en: [7-(4-bromo-2-fluoro-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-8-il]-am¡da del ácido ciclopropan-sulfónico; [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-1 ,2,3,5-tetrahidro-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-8-il]-amida del ácido ciclopropan-sulfónico; [7-(4-bromo-2-fluoro-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-1 ,2,3,5-tetrahidro-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-8-il]-amida del ácido 1-(2,3-dihidroxi-propil)-ciclopropan-sulfónico; [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-1 ,2,3,5-tetra idro-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-8-il]-amida del ácido 1 -(2,3-dihidroxi-propil)-ciclopropan-sulfónico; y [7-(2-fluoro-4-yodo-fenil-amino)-6-metil-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-8-il]-amida del ácido 3-hidroxi-ciclobutan-sulfónico; o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.

11. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para utilizarse en terapia.

13. Un método para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o síndrome asociado con la inhibición de MEK, el cual comprende el paso de administrar a un sujeto que lo necesite: (i) un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o (ii) una composición farmacéutica de la reivindicación 11.

14. El método de la reivindicación 13, en donde el sujeto mencionado es un ser humano, y la enfermedad, trastorno o síndrome asociado con la inhibición de MEK es cáncer.

15. El método de la reivindicación 13, en donde el sujeto mencionado es un ser humano, y la enfermedad, trastorno o síndrome asociado con la inhibición de MEK es inflamación.