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MX2012005275A - Composiciones y metodos para tratar colitis. - Google Patents

Composiciones y metodos para tratar colitis.

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Publication number
MX2012005275A
MX2012005275A MX2012005275A MX2012005275A MX2012005275A MX 2012005275 A MX2012005275 A MX 2012005275A MX 2012005275 A MX2012005275 A MX 2012005275A MX 2012005275 A MX2012005275 A MX 2012005275A MX 2012005275 A MX2012005275 A MX 2012005275A
Authority
MX
Mexico
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substituted
unsubstituted
methyl
hydroxy
salt
Prior art date
Application number
MX2012005275A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Shalwitz
Joseph H Gardner
Original Assignee
Aerpio Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aerpio Therapeutics Inc filed Critical Aerpio Therapeutics Inc
Publication of MX2012005275A publication Critical patent/MX2012005275A/es

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Abstract

Aquí se describen composiciones y métodos para tratar colitis y otras enfermedades intestinales inflamatorias, entre otras, colitis indeterminada, enfermedad de Crohn, síndrome de intestino irritable y colitis isquémica.

Description

COMPOSICIONES Y MÉTODOS PARA TRATAR COLITIS REFERENCIA CRUZADA Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional con número de serie 61/258,914 y solicitud provisional con número de serie 61/258,918 que se presentaron ambas el 6 de noviembre de 2009, solicitudes que son incorporadas aquí por referencia en su totalidad.
CAMPO DE LA INVENCIÓN En la presente se describen composiciones y métodos para tratar colitis y otras enfermedades intestinales inflamatorias, entre otros, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, síndrome intestinal irritable y colitis isquémica.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El término colitis es el término usado para describir inflamación del colon. Hay una variedad de causas de colitis incluyendo infecciones, suministro de sangre deficiente, y reacciones autoinmunes. La pared del colon tiene numerosas capas. Hay una capa de músculo liso que envuelve el exterior y es responsable para aplastar el alimento no diferido a lo largo del colon. Las capas internas, o mucosa, entran en contacto con el fluido y permiten que la absorción de agua y electrólitos ayuden a solidificar las heces. La capa de la mucosa es en donde ocurre la inflamación del colon y es responsable de los síntomas de colitis.
Existen dos tipos de enfermedad intestinal inflamatoria. La primera, colitis ulcerativa, se piensa que es una enfermedad autoinmune en el cual el sistema inmunológico del cuerpo ataca el colon y causa inflamación. La colitis ulcerativa empieza en el recto y puede diseminarse paulatinamente a lo largo del colon. Los signos y síntomas generalmente son dolor abdominal y movimientos intestinales sangrantes.
La enfermedad de Crohn es un segundo tipo de enfermedad intestinal inflamatoria, y puede implicar cualquier parte del tracto digestivo desde el esófago y estómago hasta el intestino delgado y el intestino grueso. A menudo tiene lesiones salteadas, es decir, las áreas enfermas están entremezcladas con áreas de tejido sanas.
Las enfermedades intestinales inflamatorias (IBDs), colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn, actualmente son controladas por una combinación de medicamentos que se usan en un enfoque por pasos. Inicialmente, se usan medicamentos anti-inflamatorios, y si éstos son menos que exitosos, se pueden añadir medicamentos que suprimen el sistema inmunológico. En los casos más severos, se puede requerir cirugía para remover todo o partes del colon e intestino delgado. El tratamiento para colitis isquémica es inicialmente de soporte, con el uso de fluidos intravenosos para descansar el intestino y prevenir la deshidratación. Si el suministro adecuado de sangre al intestino no se reanuda, se puede requerir cirugía para remover partes del intestino que han perdido suministro de sangre.
Las composiciones y métodos descritos comprenden compuestos que pueden estabilizar el HIF-1 y HIF-2 , así como otros factores que están presentes en el sistema inmunológico comprometido, agotado o abrumado de un sujeto que padece colitis u otra enfermedad intestinal inflamatoria. Como tales, las causas de colitis y enfermedades relacionadas con colitis pueden ser tratadas exitosamente sin la necesidad de intervención quirúrgica.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 ilustra la prevención de pérdida de peso en ratones con colitis inducida por TNBS debido al pre-tratamiento con un compuesto descrito en el cuadro VIH. Los datos representados por círculos sólidos (·) representan animales de control sin colitis inducida y pre-tratados con vehículo, los cuadros sólidos (¦) representan animales de control animales con colitis inducida por TNBS y pre-tratados con vehículo, los triángulos sólidos ( Á ) representan animales sin colitis inducida que fueron pre-tratados con 5 mg/kg de un compuesto descrito en el cuadro VII I, los triángulos sólidos invertidos ( T ) representan animales con colitis inducida por TNBS que fueron pre-tratados con 0.3 mg/kg de un compuesto descrito en el cuadro VIII, los diamantes sólidos (?) representan animales con colitis inducida por TNBS que fueron pre-tratados con 1 mg/kg de un compuesto descrito en el cuadro VIII, y los círculos abiertos (o) representan animales con colitis inducida por TNBS que fueron pre-tratados con 5 mg/kg de un compuesto descrito en el cuadro VIII.
La figura 2A ilustra el por ciento de la longitud del colon encontrado en los siguientes grupos de tratamiento: (A) ratones sanos; (B) ratones que tenían colitis inducida por TNBS pre-tratados con 5 mg/kg de un compuesto descrito en el cuadro VIII un día antes de la inducción de la enfermedad; (C) ratones que tenían colitis inducida por TNBS post-tratados con 5 mg/kg un compuesto descrito en el cuadro VIII dos días después de la inducción de la enfermedad; y (D) ratones que tenían colitis inducida por TNBS que recibieron sólo tratamiento con vehículo.
La figura 2B ilustra las puntuaciones de actividad de la enfermedad para (A) ratones sanos; (B) ratones que tenían colitis inducida por TNBS pre-tratados con 5 mg/kg un compuesto descrito en el cuadro VIII un día antes de la inducción de la enfermedad; (C) ratones que tenían colitis inducida por TNBS post-tratados con 5 mg/kg un compuesto descrito en el cuadro VIII dos días después de la inducción de la enfermedad; y (D) ratones que tenían colitis inducida por TNBS que recibieron sólo tratamiento con vehículo.
La figura 2C muestra el conteo de leucocitos total del nodo linfático mesentérico (MLN) para animales que recibieron vehículo (A), colitis inducida por TNBS que recibieron sólo vehículo de etanol (B), animales sin colitis inducida por TNBS que recibieron 10 mg/kg de un compuesto descrito en el cuadro VIII; y animales que tenían colitis inducida por TNBS y que recibieron 10 mg/kg de un compuesto descrito en el cuadro VIII.
La figura 3 ilustra el cambio en los niveles de hematocrito para los diversos grupos en el estudio. El grupo A (control sano) no fue sometido a colitis inducida por TNBS y sólo recibió pre-tratamiento con vehículo; el grupo B fue sometido a colitis inducida por TNBS y sólo recibió pre-tratamiento con vehículo; el grupo C no fue sometido a colitis inducida por TNBS y recibió un pre-tratamiento de 5 mg/kg de un compuesto descrito en el cuadro VIII; el grupo D fue sometido a colitis inducida por TNBS y recibió un pre-tratamiento de 0.3 mg/kg de un compuesto descrito en el cuadro VIII; el grupo E fue sometido a colitis inducida por TNBS y recibió un pre-tratamiento con 1 mg/kg de un compuesto descrito en el cuadro VIII; y el grupo F fue sometido a colitis inducida por TNBS y recibió un pre-tratamiento con 5 mg/kg de un compuesto descrito en el cuadro VIII.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En esta especificación y en las reivindicaciones que siguen, se hará referencia a un número de términos que deben ser definidos para tener los siguientes significados: A lo largo de esta especificación, a menos que el contexto requiera otra cosa, la palabra "comprenden," o variaciones tales como "comprende" o "que comprende", se entenderá que implican la inclusión de una entidad establecida o paso o grupo de entidades o pasos pero no la exclusión de cualquier otra entidad o paso o grupo de entidades o pasos.
Cabe notar que, como se usa en la especificación y las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una", "el" y "la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto determine claramente otra cosa. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "un vehículo" incluye mezclas de dos o más de dichos vehículos y similares.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia subsecuentemente descrito puede o no ocurrir, y que la descripción incluye casos en donde el evento o circunstancia ocurre y los casos en donde no ocurre Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende un material que es no biológicamente o de otra manera indeseable, es decir, el material se puede administrar a un individuo junto con el compuesto activo pertinente sin causar efectos biológicos clínicamente inaceptables o interactuando de una manera deletérea con cualquiera de los otros componentes de la composición farmacéutica en la cual está contenido. Los intervalos se pueden expresar aquí como de "aproximadamente" un valor particular, y/o a "aproximadamente" otro valor particular. Cuando dicho intervalo se expresa, otro aspecto incluye desde un valor particular y/o hasta el otro valor particular. De manera similar, cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso del antecedente "aproximadamente," se entenderá que el valor particular forma otro aspecto. Se entenderá que los puntos finales de cada uno de los intervalos son significativos tanto en relación con el otro punto final, como independientemente del otro punto final.
Un por ciento en peso de un componente, a menos que se indique específicamente lo contrario, se basa en el peso total de la formulación o composición en la cual está incluido el componente.
Por "cantidad efectiva", como se usa en la presente, significa "una cantidad de uno o más de los inhibidores de HIF-1 a prolíl hidroxílasa descritos, efectivos a dosis y durante períodos necesarios para lograr el resultado deseado o terapéutico". Una cantidad efectiva puede variar de conformidad con factores conocidos en la técnica, tales como el estado de enfermedad, edad, sexo y peso del humano o animal que está siendo tratado. Aunque los regímenes de dosis particulares se pueden describir en ejemplos en la presente, un experto en la técnica apreciará que el régimen de dosis puede ser alterado para proveer respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, varias dosis divididas se pueden administrar diariamente o la dosis puede ser proporcionalmente reducida como se indica por las exigencias de la situación terapéutica. Además, las composiciones de esta descripción pueden ser administradas tan frecuentemente como sea necesario para lograr una cantidad terapéutica.
"Mezcla" o "combinación" como generalmente se usa en la presente significa una combinación física de dos o más componentes diferentes "Excipiente" se usa en la presente para incluir cualquier otro compuesto que pueda estar contenido en o combinado con uno o más de los inhibidores descritos que no es un compuesto terapéuticamente o biológicamente activo. Como tal, un excipiente debe ser farmacéuticamente o biológicamente aceptable o relevante (por ejemplo, un excipiente generalmente debe ser no tóxico al sujeto). "Excipiente" incluye un solo compuesto y también se pretende que incluya una pluralidad de excipientes.
Como se usa en la presente, por un "sujeto" se entiende un individuo. Por lo tanto, el "sujeto" puede incluir animales domésticos (v.gr., gatos, perros, etc.), ganado (v.gr., ganado vacuno, caballos, cerdos, ovejas, cabras, etc.), animales de laboratorio (v.gr., ratón, conejo, rata, cobayo, etc.) y aves. "Sujeto" también puede incluir un mamífero, tal como un primate o un humano.
Por "prevenir" u otras formas de la palabra, tales como "previniendo" o "prevención," se entiende detener un evento o característica particular, para estabilizar o retrasar el desarrollo o progresión de un evento o característica particular, o para reducir al mínimo la probabilidad de que ocurra un evento o característica particular. Prevenir no requiere comparación con un control ya que es típicamente más absoluto que, por ejemplo, reducir. Como se usa en la presente, algo podría ser reducido pero no prevenido, pero algo que es reducido también podría ser prevenido. Asimismo, algo podría ser prevenido pero no reducido, pero algo que es prevenido también podría ser reducido. Cabe entender que en donde se usa reducir o prevenir, a menos que se indique específicamente de otra manera, el uso de la otra palabra también se describe de manera expresa.
Por "reducir" u otras formas de la palabra, tales como "reduciendo" o "reducción," se entiende disminuir un evento o característica (v.gr., fuga vascular). Cabe entender que esto es típicamente en relación con algún valor estándar o esperado, en otras palabras es relativo, pero que no siempre es necesario para referirse al valor estándar o relativo.
El término "tratar" u otras formas de la palabra, tales como "tratado" o "tratamiento", se usa aquí para significar que la administración de un compuesto de la presente invención mitiga una enfermedad o un trastorno en un hospedero y/o reduce, inhibe, o elimina una característica o evento particular asociado con un trastorno (v.gr., infección causada por un microorganismo). Por lo tanto, el término "tratamiento" incluye, evitar que un trastorno ocurra en un hospedero, particularmente cuando el hospedero está predispuesto a adquirir la enfermedad, pero aún no se le ha diagnosticado la enfermedad; inhibir el trastorno; y/o aliviar o revertir el trastorno. En cuanto que los métodos de la presente invención están dirigidos para prevenir trastornos, se entiende que el término "prevenir" no requiere que el estado de enfermedad sea completamente impedido. Más bien, como se usa en la presente, el término prevenir se refiere a la capacidad de experto en la técnica para identificar una población que es susceptible a trastornos, de tal manera que la administración de los compuestos de la presente invención puede ocurrir antes del inicio de una enfermedad. El término no implica que el estado de enfermedad sea evitado por completo.
Los intervalos se pueden expresar aquí como de "aproximadamente" un valor particular y/o a "aproximadamente" otro valor particular. Cuando dicho intervalo se expresa, otro aspecto incluye desde un valor particular y/o hasta el otro valor particular. De manera similar, cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso del antecedente "aproximadamente," se entenderá que el valor particular forma otro aspecto. Se entenderá que los puntos finales de cada uno de los intervalos son significativos tanto en relación con el otro punto final, como independientemente del otro punto final. Cabe entender que hay un número de valores descritos en la presente, y que cada valor también se describe aquí como "aproximadamente" ese valor particular además del valor mismo. Por ejemplo, si el valor "10" se describe, entonces "aproximadamente 10" también se describe. Cabe entender que cuando un valor se describe, entonces "menos que o igual a" el valor, "mayor que o igual al valor", y posibles intervalos entre valores también se describen, como apropiadamente lo entiende el experto en la técnica. Por ejemplo, si el valor "10" se describe, entonces "menor que o igual a 10" así como "mayor que o igual a 10" también se describe. Cabe entender también que a lo largo de la solicitud se proveen datos en un número de formatos diferentes y que estos datos representan puntos finales y puntos de partida y los intervalos para cualquier combinación de esos puntos de datos. Por ejemplo, si un punto de datos particular, "10" y un punto de datos particular, "15" se describen, se entiende que mayor que, mayor que o igual a, menor que, menor que o igual a, e igual a 10 y 15 se consideran descritos así como entre 10 y 15. Cabe entender también que cada unidad entre dos unidades particulares también se describe. Por ejemplo, si 10 y 15 se describen, entonces 1 1 , 12, 13, y 14 también se describen. Por "antimicrobiano" se entiende la capacidad de tratar o controlar (v.gr., reducir, prevenir, inhibir, descomponer o eliminar) crecimiento o supervivencia de a cualquier concentración. De manera similar, los términos "antibacteriano", "antiviral" y "antimicótico" respectivamente significan la capacidad para tratar o controlar (v.gr., reducir, prevenir, inhibir, descomponer o eliminar) el crecimiento o supervivencia de bacterias, virus y hongos a cualquier concentración.
El término "anión" es un tipo de ion y se incluyen dentro del significado del término "ion". Un "anión" es cualquier molécula, porción de una molécula (v.gr., zwitterión), agregado de moléculas, complejo molecular, porción o átomo que contiene carga negativa neta o que se puede hacer que contenga una carga negativa neta. El término "precursor de anión" se usa en la presente para referirse específicamente a una molécula que puede ser convertida a un anión por medio de una reacción química (v.gr., desprotonación).
El término "catión" es un tipo de ion y se incluyen dentro del significado del término "ion". Un "catión" es cualquier molécula, porción de una molécula (v.gr., zwitterión), agregado de moléculas, complejo molecular, porción o átomo, que contiene una carga positiva neta o que se puede hacer que contenga una carga positiva neta. El término "precursor de catión" se usa aquí para referirse específicamente a una molécula que puede ser convertida a un catión por medio de una reacción química (v.gr., protonación o alquilación).
"Agente quimioterapéutico" se usa en la presente para incluir cualquier otro compuesto farmacéuticamente activo que se puede usar junto con los inhibidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa descritos, por ejemplo, fármacos citotóxicos tales como 6-hidroximetilacilfulveno, ciclofosfamida, dacarbazina, carmustina, doxorrubicina y metotrexato. Otros agentes quimioterapéuticos también incluyen fármacos anti-inflamatorios, es decir, compuestos antiinflamatorios no esteroideos tales como aspirina.
A menos que se indique lo contrario, una fórmula con enlaces químicos mostrado sólo como líneas sólidas y no como líneas cuneiformes o discontinuas contempla cada isómero posible, v.gr., cada enantiómero, diastereómero y compuesto meso, y una mezcla de isómeros, tales como una mezcla racémica o escalémica.
La siguiente jerarquía química se usa a lo largo de la especificación para describir y habilitar el alcance de la presente descripción y para señalar particularmente y reivindicar de manera distintiva las unidades que comprenden los compuestos de la presente descripción, sin embargo, a menos que se defina específicamente de otra manera, los términos usados en la presente son los mismos que los de un experto en la técnica. El término "hidrocarbilo" representa cualquier unidad a base de átomo de carbono (molécula orgánica), dichas unidades opcionalmente conteniendo uno o más grupos funcionales orgánicos, incluyendo sales que comprenden átomo inorgánico, entre otros, sales de carboxilato, sales de amonio cuaternario. Dentro del significado amplio del término "hidrocarbilo" están clases "hidrocarbilo acíclico" e "hidrocarbilo cíclico" dichos términos se usan para dividir unidades de hidrocarbilo en clases cíclicas y no cíclicas.
La siguiente jerarquía química se usa a lo largo de la especificación para describir y habilitar el alcance de la presente descripción y para señalar particularmente y reivindicar de manera distintiva las unidades que comprenden los compuestos de la presente descripción, sin embargo, a menos que se defina específicamente de otra manera, los términos usados en la presente son los mismos que los de un experto en la técnica. El término "hidrocarbilo" representa cualquier unidad a base de átomo de carbono (molécula orgánica), dichas unidades opcionalmente conteniendo uno o más grupos funcionales orgánicos, incluyendo sales que comprenden átomo inorgánico, entre otros, sales de carboxilato, sales de amonio cuaternario. Dentro del significado amplio del término "hidrocarbilo" están clases "hidrocarbilo acíclico" e "hidrocarbilo cíclico" dichos términos se usan para dividir unidades de hidrocarbilo en clases cíclicas y no cíclicas.
En lo que se refiere a las siguientes definiciones, unidades "hidrocarbilo cíclico" pueden comprender sólo átomos de carbono en el anillo (anillos carbocíclico y de arilo) o pueden comprender uno o más heteroátomos en el anillo (heterocíclico y heteroarilo). Para anillos "carbocíclico", el número de átomos de carbono más bajo en un anillo son 3 átomos de carbono; ciclopropilo. Para anillos de "arilo", el número de átomos de carbono más bajo en un anillo son 6 átomos de carbono; fenilo. Para anillos "heterociclicos" el número de átomos de carbono más bajo en un anillo es 1 átomo de carbono; diazirinilo. El óxido de etileno comprende 2 átomos de carbono y es un heterociclo de C2. Para anillos de "heteroarilo", el número de átomos de carbono más bajo en un anillo es 1 átomo de carbono; 1 ,2,3,4-tetrazolilo. La siguiente es una descripción no limitante de los términos "hidrocarbilo acíclico" e "hidrocarbilo cíclico" como se usa en la presente.
A. Hidrocarbilo acíclico sustituido y no sustituido: Para los propósitos de la presente descripción, el término "hidrocarbilo acíclico sustituido y no sustituido" abarca 3 categorías de unidades: 1 ) alquilo lineal o ramificado, ejemplos no limitantes de los cuales incluyen, metilo (C1), etilo (C2), n-propilo (C3), /so-propilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4), /'so-butilo (C4), ter-butilo (C4), y similares; alquilo lineal o ramificado sustituido, ejemplos no limitantes de los cuales incluyen, hidroximetilo (C1), clorometilo (C-i), trifluorometilo (C-i), aminometilo (C1), 1 -cloroetílo (C2), 2-hidroxietilo (C2), 1 ,2-difluoroetilo (C2), 3-carboxipropilo (C3), y similares. 2) alquenilo lineal o ramificado, ejemplos no limitantes de los cuales incluyen, etenilo (C2), 3-propenilo (C6), 1 -propenilo (también 2-metiletenilo) (C3), isopropenilo (también 2-metileten-2-ilo) (C3), buten-4-ilo (C4) y similares; alquenilo lineal o ramificado sustituido, ejemplos no limitantes de los cuales incluyen, 2-cloroetenilo (también 2-clorovinilo) (C2), 4-hidroxibuten-1-ilo (C4), 7-hidroxi-7-metiloct-4-en-2-ilo (Cg), 7-hidroxi-7-metiloct-3,5-dien-2-ilo (C9) y similares. 3) alquinilo lineal o ramificado, ejemplos no limitantes de los cuales incluyen, etinilo (C2), prop-2-inilo (también propargilo) (C3), propin-1-ilo (C3), y 2-metil-hex-4-in-1-ilo (C7); alquinilo lineal o ramificado sustituido, ejemplos no limitantes de los cuales incluyen, 5-hidroxi-5-metilhex-3-inilo (C7), 6-hidroxi-6-metilhept-3-in-2-ilo (Ce), 5-hidroxi-5-etilhept-3-inilo (C9) y similares.
B. Hidrocarbilo cíclico sustituido y no sustituido: Para los propósitos de la presente descripción el término "hidrocarbilo cíclico sustituido y no sustituido" abarca 5 categorías de unidades: 1 ) El término "carbocíclico" se define aquí como "abarcando anillos que comprenden de 3 a 20 átomos de carbono, en donde los átomos que comprenden dichos anillos están limitados a átomos de carbono, y además cada anillo puede ser independientemente sustituido con una o más porciones capaces de reemplazar uno o más átomos de hidrógeno." Los siguientes son ejemplos no limitantes de "anillos carbocíclico sustituidos y no sustituidos" que abarcan las siguientes categorías de unidades: 1) anillos carbocíclicos que tienen un solo anillo de hidrocarburo sustituido o no sustituido, ejemplos no limitantes de los cuales incluyen, ciclopropilo (C3), 2-metil-ciclopropilo (C3), ciclopropenilo (C3), ciclobutilo (C4), 2,3-dihidroxiciclobutilo (C4), ciclobutenilo (C4), ciclopentilo (C5), ciclopentenilo (C5), ciclopentadienilo (C5), ciclohexilo (C6), ciclohexenilo (C6), cicloheptilo (C7), ciclooctanilo (C8), 2,5-dimetilciclopentilo (C5), 3,5-diclorociclohexilo (C6), 4-hidroxiciclohexilo (C6), y 3,3,5-trimetilciclohex-1 -¡lo (C6). ii) anillos carbocíclicos que tienen dos o más anillos de hidrocarburo fusionados sustituidos o no sustituidos, ejemplos no limitantes de los cuales incluyen, octahidropentalenilo (C8), octahidro-1 H-indenilo (C9), 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-3H-inden-4-ilo (C9), decalinilo (C10), decahidroazulenilo (C10). iii) anillos carbocíclicos que son anillos de hidrocarburo bicíclicos sustituidos o no sustituidos, ejemplos no limitantes de los cuales incluyen, biciclo-[2.1 .1]hexanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[3.1 .1]heptanilo, 1 ,3-dimetil[2.2.1]heptan-2-ilo, biciclo[2.2.2]octanilo y biciclo[3.3.3]undecanilo. 2) El término "arilo" se define aquí como "unidades que abarcan por lo menos un anillo de fenilo o naftilo y en donde no hay anillos de heteroarilo o heterocíclico fusionados al fenilo o naftilo y además cada anillo puede ser independientemente sustituido con una o más porciones capaces de reemplazar uno o más átomos de hidrógeno." Los siguientes son ejemplos no limitantes de "anillos de arilo sustituido y no sustituido" que abarcan las siguientes categorías de unidades: i) anillos de arilo sustituido y no sustituido de Ce o C10; anillos de fenilo y naftilo ya sea sustituido o no sustituido, ejemplos no limitantes de los cuales incluyen, fenilo (C6), naftilen-1-ilo (C10) , naftilen-2-ilo (C10), 4-fluorofenilo (Ce), 2-hidroxifenilo (C6), 3-metilfenilo (C6), 2-amino-4-fluorofenilo (C6) , 2-(/V,/\/-dietilam¡no)fenilo (C6), 2-cianofenilo (C6), 2,6-di-fer-butilfenilo (C6), 3-metoxifenilo (C6), 8-hidroxinaftilen-2-ilo (Cío), 4,5-dimetoxinaftilen-1 -ilo (Cío), y 6-ciano-naftilen-1 -ilo (Cío). ii) anillos de arilo de C6 o Cío fusionados con 1 ó 2 anillos saturados ejemplos no limitantes de de los cuales incluyen, biciclo[4.2.0]octa- ,3,5-trienilo (C8), e indanilo (C9). 3) El término "heterociclico" y/o "heterociclo" se definen aquí como "unidades que comprenden uno o más anillos que tienen de 3 a 20 átomos en donde por lo menos un átomo en por lo menos un anillo es un heteroátomo escogido de nitrógeno (N), oxígeno (O), o azufre (S), o mezclas de N, O y S, y en donde además el anillo que comprende el heteroátomo también no es un anillo aromático". Los siguientes son ejemplos no limitantes de "anillos heterocíclicos sustituidos y no sustituidos" que abarcan las siguientes categorías de unidades: i) unidades heterociclico que tienen un solo anillo que contienen uno o más heteroátomos, ejemplos no limitantes de los cuales incluyen, diazirinilo (C-i), aziridinilo (C2), urazolilo (C2), azetidinilo (C3), pirazolidinilo (C3), imidazolidinilo (C3), oxazolidinilo (C3), isoxazolinilo (C3), tiazolidinilo (C3), isotiazolinilo (C3), oxatiazolidinonilo (C3), oxazolidinonilo (C3) , hidantoinilo (C3), tetrahidrofuranilo (C4), pirrolidinilo (C4), morfolinilo (C4), piperazinilo (C4), piperidinilo (C4), dihidropiranilo (C5), tetrahidropiranilo (C5), piperidin-2-onilo (valerolactama) (C5), 2,3,4,5-tetrahidro-1 H-azepinilo (C6), 2,3-dihidro-1H-indol (C8), y 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina (C9). i¡) unidades heterocíclicas que tienen 2 o más anillos, uno de los cuales es un anillo heterocíclico, ejemplos no limitantes de los cuales incluyen hexahidro-1 H-pirrolizinilo (C7), 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-benzo[d]im¡dazolilo (C7), 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1 /-/-indolilo (C8), 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo (C9), y decahidro-1 /-/-cicloocta[b]pirrolilo (C10). 4) El término "heteroarilo" se define aqui como "abarcando uno o más anillos que comprenden de 5 a 20 átomos en donde por lo menos un átomo en por lo menos un anillo es un heteroátomo escogido de nitrógeno (N), oxígeno (O) o azufre (S), o mezclas de N, O y S, y en donde además por lo menos uno de los anillos que comprenden un heteroátomo es un anillo aromático". Los siguientes son ejemplos no limitantes de "anillos heterocíclicos sustituidos y no sustituidos" que abarcan las siguientes categorías de unidades: i) anillos de heteroarilo que contienen un solo anillo, ejemplos no limitantes de los cuales incluyen, 1 ,2,3,4-tetrazolilo (C1), [1 ,2,3]triazolilo (C2), [1 ,2,4]triazolilo (C2), triazinilo (C3), tiazolilo (C3), 1 H-imidazolilo (C3), oxazolilo (C3), isoxazolilo (C3), isotiazolilo (C3), furanilo (C4), tiofenilo (C4), pirimidinilo (C4), 2-fenilpirimidinilo (C4), piridinilo (C5), 3-metilpiridinilo (C5) y 4-dimetilaminopiridinilo (C5). ü) anillos de heteroarilo que contienen 2 o más anillos fusionados, uno de los cuales es un anillo de heteroarilo, ejemplos no limitantes de los cuales incluyen: 7H-purinilo (C5), 9H-purinilo (C5), 6-amino-9H-purinilo (C5), 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidinilo (Ce), 7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡d¡nilo (C6), pirido[2,3-d]pirimidinilo (C7), 2-fenilbenzo[d]tiazolilo (C7), 1 /-/-indolilo (C8), 4,5,6,7-tetrahidro-1-H-indolilo (C8), quinoxalinilo (C8), 5-metilquinoxalinilo (C8), quinazolinilo (C8), quinolinilo (Cg), 8-hidroxi-quinolinilo (C9), y isoquinolinilo (C9). 5) unidades hidrocarbilo cíclicas adjuntas de C5-C-1 (ya sean unidades carbocíclicas, unidades arilo de CQ O C-I0, unidades heterocíclicas o unidades heteroarilo) que están conectadas a otra porción, unidad o núcleo de la molécula por medio de una unidad alquileno de C C6. Ejemplos no limitantes de unidades hidrocarbilo cíclico adjuntas incluyen bencilo C -(C6) que tiene la fórmula: en donde Ra es opcionalmente una o más sustituciones para hidrógeno independientemente escogidas. Ejemplos adicionales incluyen otras unidades arilo, entre otros, (2-hidroxifenil)hexilo C6-(Ce); naftalen-2-ilmetilo C (Ci0), 4-fluorobencilo Cr(C6), 2-(3-hidroxi-fenil)etilo C2-(C6), así como unidades alquilencarbociclico de C3-C3 sustituido y no sustituido, por ejemplo, ciclopropilmetilo C (C3), ciclopentiletilo C2-(C5), ciclohexilmetilo C (C6);. incluidas dentro de esta categoría son las unidades alquilen-heteroarilo de C1-C 0 sustituido y no sustituido, por ejemplo una unidad 2-picolilo C (C6) que tiene la fórmula: en donde Ra es el mismo que se definió antes. Además, unidades hidrocarbilo cíclico de C-1-C12 adjuntas incluyen unidades alquilenheterocíclico de CrC10 y unidades alquilen-heteroarilo, ejemplos no limitantes de las cuales incluyen, aziridinilmetilo C (C2) y oxazol-2-ilmetilo C (C3).
Para los propósitos de la presente descripción, los anillos carbocíclicos son de C3 a C20; los anillos de arilo son C6 o C10; los anillos de heterociclico son de C1 a Cg; y los anillos de heteroarilo son de C1 a Cg.
Para los propósitos de la presente descripción, y para proveer consistencia en definir la presente descripción, las unidades de anillo fusionado, así como anillos espirociclicos, anillos bicíclicos y similares, que comprenden un solo heteroátomo se caracterizarán y se referirán aquí como siendo abarcados por la familia cíclica correspondiente al anillo que contiene heteroátomo, aunque el experto en la técnica puede tener caracterizaciones alternativas. Por ejemplo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina que tiene la fórmula: es, para los propósitos de la presente descripción, considerado una unidad heterociclico. 6,7-Dihidro-5H-ciclopentapirimidina que tiene la fórmula: es, para los propósitos de la presente descripción, considerada una unidad heteroarilo. Cuando una unidad anillo fusionado contiene heteroátomos tanto en anillo saturado (anillo heterocíclico) como un anillo de ariio (anillo de heteroarilo), el anillo de arilo predominará y determina el tipo de categoría a la cual el anillo es asignado aquí para los propósitos de describir la descripción. Por ejemplo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,8]naftiridina que tiene la fórmula: es, para los propósitos de la presente descripción, considerada una unidad heteroarilo.
El término "sustituido" se usa a lo largo de la especificación. El término "sustituido" se aplica a las unidades descritas aquí como "unidad o porción sustituida es una unidad o porción hidrocarbilo, ya sea acíclico o cíclico, que tiene uno o más átomos de hidrógeno reemplazados por un sustituyente o varios sustituyentes como se define aquí más adelante". Las unidades, cuando sustituyen a los átomos de hidrógeno, son capaces de remplazar un átomo de hidrógeno, dos átomos de hidrógeno o tres átomos de hidrógeno de una porción hidrocarbilo en un tiempo. Además, estos sustituyentes pueden reemplazar dos átomos de hidrógeno en dos carbonos adyacentes para formar el sustituyente, nueva porción o unidad. Por ejemplo, una unidad sustituida que requiere reemplazo de un solo átomo de hidrógeno incluye halógeno, hidroxilo y similares. Un reemplazo de dos átomos de hidrógeno incluye carbonilo, oximino y similares. Un reemplazo de dos átomos de hidrógeno de átomos de carbono adyacentes incluye epoxi y similares. El reemplazo de tres hidrógenos incluye ciano y similares. El término sustituido se usa a lo largo de la presente especificación para indicar que una porción hidrocarbilo, entre otras, anillo aromático, cadena de alquilo; puede tener uno o más de los átomos de hidrógeno reemplazados por un sustituyente. Cuando una porción se describe como "sustituida" cualquier número de los átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados. Por ejemplo, 4-hidroxifenilo es un "anillo carbocíclico aromático sustituido (anillo de arilo)", (N,N-dimetil-5-amino)octanilo es una "unidad alquilo lineal de Cs sustituido, 3-guanidinopropilo es una "unidad alquilo lineal de C3 sustituido" y 2-carboxipiridinilo es una "unidad de heteroarilo sustituido".
Los siguientes son ejemplos no limitantes de unidades que pueden sustituir átomos de hidrógeno en una unidad carbocíclica, arilo, heterocíclica o heteroarilo: i) alquilo lineal de Ci-Ci2, ramificado de C3-C12 o cíclico de C3-C-12 sustituido o no sustituido; por ejemplo, metilo (d), clorometilo (C-i), trifluorometilo (C-i), aminometilo (C-,), etilo (C2), hidroximetil 1-cloroetilo (C2), 2-hidroxietilo (C2), 1 ,2-difluoroetilo (C2), n-propilo (C3), /so-propilo (C3), 3- carboxipropilo (C3), ciclopropilo (C3), 2-metil-ciclopropilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4), /so-butilo (C4), ter-butilo (C ), ciclobutilo (C4), 2,3-dihidroxiciclobutilo (C ), pentilo (C5), ciclopentilo (C5), hexilo (C6), y ciclohexilo (C6), y similares; ii) alquenilo lineal de C2-C12 , ramificado de C3-C12 o cíclico de C3-C12 sustituido o no sustituido; por ejemplo, etenilo (C2), 2-cloroetenilo (también 2-clorovinilo) (C2), 3-propenilo (C3), 1 -propenilo (también 2-metiletenilo) (C3), isopropenilo (también 2-metileten-2-ilo) (C3), buten-4-ilo (C4), 4-hidroxibuten-1-ilo (C ), ciclobutenilo (C ), ciclopentenilo (C5), ciclopentadienilo (Cs), ciclohexenilo (Ce), 7-hidroxi-7-metiloct-4-en-2-ilo (Cg), y 7-hidroxi-7-metiloct-3,5-dien-2-ilo (Cg), y similares; ¡ii) alquinilo lineal de C2-C2 o ramificado de C3-C3 sustituido o no sustituido; por ejemplo, etinilo (C2), prop-2-inilo (también propargilo) (C3), propin-1 -ilo (C3), 2-metil-hex-4-in-1-ilo (C7); 5-hidroxi-5-metilhex-3-inilo (C ), 6-hidroxi-6-metilhept-3-in-2-ilo (C8), 5-hidroxi-5-etilhept-3-inilo (Cg) y similares; iv) arilo de C6 o Cío sustituido o no sustituido; por ejemplo, fenilo, 2-clorofenilo, 3-hidroxifenilo, 4-nitrofenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 3,5-dinitrofenilo, 8-hidroxinaft-1-ilo, 6-sulfonilnaft-2-¡lo y similares; v) heterocíclico de C^Cg sustituido o no sustituido; por ejemplo, como se define adicionalmente aquí; vi) heteroarilo de CrCn sustituido o no sustituido; por ejemplo, como se define adicionalmente aquí; vii) halógeno; por ejemplo, fluoro, cloro, bromo y yodo; viii) -[C(R23a)(R23b)]xOR10; R10 se escoge de: a) -H; b) alquilo lineal de Ci-C12 , ramificado de C3-C-12 o cíclico de C3-C12 sustituido o no sustituido; c) arilo o alquilenarilo sustituido o no sustituido de C6 o C10; d) heterocíclico sustituido o no sustituido de C1-C9; e) heteroarilo sustituido o no sustituido de C1-C1 1 ; . ix) -[C(R23a)(R23b)]xN(R1 1a)(R1 1 b); R1 1a y R11 se escogen cada uno independientemente de: a) -H; b) -OR12; R12 es hidrógeno o alquilo lineal de C-1-C4; c) alquilo lineal de C1-C12 , ramificado de C3-C12 o cíclico de C3-C12 sustituido o no sustituido; d) arilo sustituido o no sustituido de C6 o C 0; e) heterocíclico sustituido o no sustituido de C1-C9; f) heteroarilo sustituido o no sustituido de C-i-Cn ; o g) R 1a y R1 1 b se pueden tomar juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos escogido de oxigeno, nitrógeno y azufre; x) -[C(R23a)(R23b)]xC(0)R13; R13 es: a) alquilo lineal de C1-C 12 , ramificado de C3-C12 o cíclico de C3-C12 sustituido o no sustituido; b) -OR14; R14 es hidrógeno, alquilo lineal sustituido o no sustituido de Ci-C4, arilo sustituido o no sustituido de C& o C10, heterocíclico de CrCg sustituido o no sustituido , heteroarilo de C-I -C-M sustituido o no sustituido; c) -N(R15a)(R15b); pisa y pisb son cacja uno independientemente hidrógeno, alquilo lineal de C1-C12 , ramificado de C3-C12 , o cíclico de C3-C12 sustituido o no sustituido; arilo de Ce o C10 sustituido o no sustituido; heterocíclico de C Cg sustituido o no sustituido; heteroarilo de Ci-Cn sustituido o no sustituido; o pisa y pisb se puecjen tomar juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos escogidos de oxígeno, nitrógeno y azufre; xi) -[C(R23a)(R23b)]xOC(0)R16; R16 es: a) alquilo lineal de C1-C12 , ramificado de C3-C12 o cíclico de C3-C-12 sustituido o no sustituido; b) -N(R17a)(R 7b); R17a y R 7b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo lineal de C1-C12 , ramificado de C3-C12, o cíclico de C3-C12 sustituido o no sustituido; arilo de C6 o C10 sustituido o no sustituido; heterocíclico de C1 -C9 sustituido o no sustituido; heterorilo de d-Cn sustituido o no sustituido; o R17a y R 7 se pueden tomar juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 0 a 3 heteroatomos escogidos de oxígeno, nitrógeno y azufre; xii) -[C(R23a)(R23b)]xNR18C(0)R19; R 8 es: a) -H; o b) alquilo lineal de C rC4, ramificado de C3-C4 o cíclico de C3-C4 sustituido o no sustituido; R19 es: a) alquilo lineal de C-1 -C12 , ramificado de C3-C12 o cíclico de C3-C12 sustituido o no sustituido; b) -N(R20a)(R20 ); 20a y R20b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo lineal de C1-C12, ramificado de C3-C 12, o cíclico de C3-C12 sustituido o no sustituido; arilo de C6 o C 0 sustituido o no sustituido; heterocíclico de C 1-C9 sustituido o no sustituido; heteroarilo de C-i-C -n sustituido o no sustituido; o p20a y R20 se puecjen tomar juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 0 a 3 heteroatomos escogidos de oxígeno, nitrógeno y azufre; xiii) -[C(R23a)(R23 )]xC N ; xiv) -[C(R23a)(R23b)]xN02; xv) -[C(R23a)(R 3 )]xR21 ; R2 es alquilo lineal de C rC-|0, ramificado de C3-C 10 o cíclico de C3-C10 sustituido por 1 a 21 átomos de halógeno escogidos de -F, -Cl, -Br, o -I; xvi) -[C(R23a)(R23b)]xS02R22; R22 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo lineal de C1-C4 o ramificado de C3-C sustituido o no sustituido; arilo de Ce, Cío, o Ci4 sustituido o no sustituido; alquilenarilo de C7-Ci5; heterocíclico de d-C9 sustituido o no sustituido; o heteroarilo de C Cn sustituido o no sustituido; R23a y R23b son cacja uno independien emente hidrógeno o alquilo de CrC4; y el índice x es un entero de 0 a 5.
Los compuestos descritos aquí incluyen todas las formas de sal, por ejemplo, sales de grupos básicos, entre otros, aminas, así como sales de grupos ácidos, entre otros, ácidos carboxílicos. Los siguientes son ejemplos no limitantes de aniones que pueden formar sales con grupos básicos: cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, carbonato, bicarbonato, fosfato, formiato, acetato, propionato, butirato, piruvato, lactato, oxalato, malonato, maleato, succinato, tartrato, fumarato, citrato y similares. Los siguientes son ejemplos no limitantes de cationes que pueden formar sales de grupos ácidos: sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, bismuto y similares.
Para los propósitos de la presente descripción los términos "compuesto," "análogo" y "composición de materia" se usan igualmente unos por otros e incluyen todas las formas enantioméricas, formas diastereoméricas, sales y similares, y los términos "compuesto," "análogo" y "composición de materia".
Inhibidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa Los compuestos descritos tienen las siguientes fórmulas: en donde L se escoge de CH2 o S02, proveyendo así bencilo N-sustituido o sulfonilarilo-3-hidroxipiridin-2-(1 /-/)-onas iV-sustituidas. Y, R y R2 se definen adicionalmente aquí más adelante.
En la presente se desciben bencilo N-sustituido y sulfonilarilo-4-aminometilen-3-hidroxipiridin-2-(1 /-/)-onas A/-sustituidas que son inhibidores de HIF-1a prolil hidroxilasa que tienen la fórmula: en donde R1 y R2 se definen adicionalmente aquí más adelante.
Piperizin-1-carboxilatos de alquilo Una categoría de estos compuestos se refiere a 1-[(1-/\/-(cloro- o fluoro-sustituido)-bencil]-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il)metilpiperazin-1- carboxilatos de alquilo lineal o ramificado de C C4 que tienen la fórmula: en donde Z es un grupo fenilo que es sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno que se escogen de cloro y fluoro, y R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo de piperazina que es sustituido con unidad alquilcarboxi en donde R4 se escoge de alquilo lineal de CrC o ramificado de C3-C4 , por ejemplo, 4[1-(4clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo1 ,2-dihidropirid¡n-4-¡l]metilpiperazin- -carboxilato de ter-butilo que tiene la fórmula: Un aspecto de unidades R4 se refiere a compuestos en donde R4 es fer-butilo (C4). Otro aspecto de unidades R4 se refiere a compuestos en donde R4 es metilo (C1). Un aspecto adicional de unidades R4 se refiere a compuestos en donde R4 es etilo (C2). Un aspecto adicional de unidades R4 se refiere a compuestos en donde R4 se escoge de n-propilo (C3), /so-propilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4) e /'so-butilo (C4). R4 no es hidrógeno, por lo tanto, una unidad carboxilato que tiene la fórmula: -C02H es expresamente excluida de esta categoría, pero puede ser incluida en otras categorías como se describe aquí más adelante.
Z es fenilo sustituido con de 1 a 5 halógenos escogidos de flúor y cloro. Un aspecto de unidades Z se refiere a compuestos en donde Z es 4-clorofenilo. Otro aspecto de unidades Z se refiere a compuestos en donde Z se escoge de 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo o 4-fluorofenilo. Un aspecto adicional de unidades Z se refiere a compuestos en donde Z se escoge de 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo y 2,6-diclorofenilo.
Los siguientes son ejemplos no limitantes de compuestos de conformidad a esta categoría: 4-{[1-(4-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazin-1 -carboxilato de metilo que tiene la fórmula: 4-{[1 -(3-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazin-1 -carboxilato de metilo que tiene la fórmula: 4-{[1 -(2-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazin-1 -carboxilato de metilo que tiene la fórmula: 4-{[1 -(4-clorobencil)-3-hidrox¡-2-oxo-1 ,2-dih¡dropir¡din-4-il]metil}-piperazin-1-carboxilato de etilo que tiene la fórmula: 4-{[1-(3-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazin-1-carboxilato de etilo que tiene la fórmula: 4-{[1 -(2-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazin-1 -carboxilato de etilo que tiene la fórmula: 4-{[1 -(4-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo que tiene la fórmula: 4-{[1 -(3-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazin-1-carboxilato de fer-butilo que tiene la fórmula: 4-{[1 -(2-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}- piperazin-1-caboxilato de ter-butilo que tiene la fórmula: 4-{[1-(4-fluorobencil)-3-h¡droxi-2-oxo-1 ,2-dih¡dropir¡d¡n-4-il]metil}-piperazin-1-carboxilato de metilo que tiene la fórmula: 4-{[1 -(3-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazin-1 -carboxilato de metilo que tiene la fórmula: 4-{[1-(2-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazin-1-carboxilato de metilo que tiene la fórmula: 4-{[1 -(4-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazin-1 -carboxilato de etilo que tiene la fórmula: 4-{[1-(3-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazin-1-carboxilato de etilo que tiene la fórmula: 4-{[1-(2-fluorobenc¡l)-3-h¡droxi-2-oxo-1 ,2-dihidropir¡din-4-¡l]met¡l}-piperazin-1-carbox¡lato de etilo que tiene la fórmula: 4-{[1-(4-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo que tiene la fórmula: 4-{[1-(3-fluorobenc¡l)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazin-1 -carboxilato de íer-butilo que tiene la fórmula: 4-{[1-(2-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de íer-butilo que tiene la fórmula: Otra categoría de compuestos relacionados a bencil -4-aminometil-3-hidroxipiridin-2-(1 H)-onas N-no sustituidas, en donde Z es un grupo fenilo no sustituido, que tiene la fórmula: en donde R y R2 se toman juntos para formar un anillo heterocíclico o de heteroarilo sustituido o no sustituido.
Un primer aspecto de esta categoría se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: en donde R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo heterocíclico o de heteroarilo sustituido o no sustituido representado por el anillo A que tiene de 2 a 20 átomos de carbono y de 1 a 7 heteroátomos, y R200 representa de 0 a 40 sustituciones del hidrógeno. El subíndice w es un entero de 0 a 40. Ejemplos no limitantes de anillos incluyen diazirinilo (Ci), 1 ,2,3,4-tetrazolilo (Ci), aziridinilo (C2), urazolilo (C2), [1 ,2,3]triazolilo (C2), [1 ,2,4]triazolilo (C2), azetidinilo (C3), pirazolidinilo (C3), imidazolidinilo (C3), oxazolidinilo (C3), isoxazolinilo (C3) , isoxazolilo (C3), tiazolidinilo (C3), isotiazolilo (C3), isotiazolinilo (C3), oxatiazolidinonilo (C3), oxazolidinonilo (C3), hidantoinilo (C3), 1 /-/-imidazolilo (C3), pirrolidinilo (C4), morfolinilo (C4), piperazinilo (C4), piperidinilo (C4), piperidin-2-onilo (valerolactama) (C5), 7H-purinilo (C5), 9H-purinilo (C5), 6-amino-9H-purinilo (C5), 2,3,4,5-tetrahidro-1 H-azepinilo (Ce), 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidinilo (Ce), 7H-pirrolo[2,3-cf]pirimidinilo (C6), y 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina (C9).
Cada unidad R200 se escoge independientemente de: i) alquilo lineal de C1-C12, ramificado de C3-C12, o cíclico de C3-C12 sustituido o no sustituido; por ejemplo, metilo (C-i), (Ci), clorometilo (d), trifluorometilo (Ci), aminometilo (C1), etilo (C2), hidroximetil 1 -cloroetilo (C2), 2-hidroxietilo (C2), 1 ,2-difluoroetilo (C2), n-propilo (C3), /'so-propilo (C3), 3-carboxipropilo (C3), ciclopropilo (C3), 2-metil-ciclopropilo (C3), n-butilo (C ), sec-butilo (C4), /'so-butilo (C4), rer-butilo (C ), ciclobutilo (C4), 2,3-dihidroxiciclobutilo (C ), pentilo (C5), ciclopentilo (C5), hexilo (C6), y ciclohexilo (Ce), y similares; ii) alquenilo lineal de C2-C12 , ramificado de C3-C12 o cíclico de C3-Ci2 sustituido o no sustituido; por ejemplo, etenilo (C2), 2-cloroetenilo (también 2-clorovinílo) (C2), 3-propenilo (C3), -propenilo (también 2-metiletenilo) (C3), isopropenílo (también 2-metileten-2-ilo) (C3), buten-4-ilo (C4), 4-hidroxibuten-1-ilo (C4), ciclobutenilo (C ), ciclopentenilo (C5), cíclopentadienílo (C5), cíclohexenilo (C6), 7-hídroxi-7-metiloct-4-en-2-ilo (Cg), y 7-hidroxi-7-metiloct-3,5-dien-2-ilo (C9), y similares; iii) alquinilo lineal de C1-C2 o ramificado de C3-C12 sustituido o no sustituido; por ejemplo, etinilo (C2), prop-2-inilo (también propargilo) (C3), propin-1 -ilo (C3), 2-metil-hex-4-in-1 -ilo (C7); 5-hidroxi-5-metilhex-3-inilo (C ), 6-hidroxi-6-metilhept-3-in-2-ilo (C8), 5-hidroxi-5-etilhept-3-inilo (C9) y similares; iv) arilo sustituido o no sustituido de C6 o Ci0; por ejemplo, fenilo (C6), naftilen-1-ilo (Cío), naftilen-2-ilo (C 0), 4-fluorofenilo (Ce), 2-hidroxifenilo (C6), 3-metilfenilo (C6), 2-amino-4-fluorofenilo (C6), 2-(N,N-dietilamino)fenilo (Ce), 2-cianofenilo (Ce), 2,6-di-fer-butilfenilo (C6), 3-metoxifenilo (C6), 8-hidroxinaftilen-2-ilo (Cío), 4,5-dimetoxinaftilen-1 -ilo (C10), 6-ciano-naftilen-1 -ilo (C10), y similares; v) heterocíclico sustituido o no sustituido de C1 -C9 ; por ejemplo, diazirinilo (C-i), aziridinilo (C2), urazolilo (C2), azetidinilo (C3), pirazolidinilo (C3), imidazolidinilo (C3), oxazolidinilo (C3), isoxazolinilo (C3), isoxazolilo (C3), tiazolidinilo (C3), isotiazolilo (C3), isotiazólinilo (C3), oxatiazolidinonilo (C3), oxazolidinonilo (C3), hidantoinilo (C3), tetrahidrofuranilo (C4), pirrolidinilo (C4), morfolinilo (C4), piperazinilo (C4), piperidinilo (C4), dihidropiranilo (C5), tetrahidropiranilo (C5), piperidin-2-onilo (valerolactama) (C5), y similares; vi) heteroarilo de C-i-Cn sustituido o no sustituido; por ejemplo, 1 ,2,3,4-tetrazolilo (d), [ ,2,3]triazolilo (C2), [1 ,2,4]triazolilo (C2), triazinilo (C3), tiazolilo (C3), 1 H-imidazolilo (C3), oxazolilo (C3), furanilo (C4), tiofeneilo (C4), pirimidinilo (C4), piridinilo (C5) y similares; vii) halógeno; por ejemplo, -F, -Cl, -Br o -I ; vüi) -[C(R37a)(R37b)]yOR24; R24 se escoge de: a) -H; b) alquilo lineal de C2-C-12 , ramificado de C3-C12 o cíclico de C3-C12 sustituido o no sustituido c) arilo de C6 o C10 sustituido o no sustituido o alquilenarilo de C7 o C10; por ejemplo, fenilo o bencilo; d) heterociclico de C1-C9 sustituido o no sustituido; e) heteroarilo de C Cn sustituido o no sustituido; por ejemplo, -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, y -CH2OCH2CH2CH3; ix) -[C(R37a)(R37b)]yN(R25a)(R25b); R25a y R25b se escogen cada uno independientemente de: a) -H; b) -OR26; R26 es hidrógeno o alquilo lineal de C1-C4 ; c) alquilo lineal de C2-Ci2 , ramificado de C3-Ci2 o cíclico de C3-C12 sustituido o no sustituido; d) arilo de C6 o do sustituido o no sustituido; e) heterociclico de C1-C9 sustituido o no sustituido; f) heteroarilo de C-i-Cn sustituido o no sustituido; o g) R25a y R25b se pueden tomar juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos escogido de oxígeno, nitrógeno y azufre; por ejemplo, -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHOH, -NHOCH3, -NH(CH2CH3), -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2NH(CH2CH3), y similares; x) -[C(R37a)(R37 )]yC(0)R27; R27 es: a) alquilo lineal de C2-Ci2 , ramificado de C3-C12 o cíclico de C3-C-|2 sustituido o no sustituido; b) -OR28; R28 es hidrógeno, alquilo lineal de d-C4 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido de C6 o C10, heterocíclico sustituido o no sustituido de CrCg , heteroarilo sustituido o no sustituido de C Cn ; c) -N(R29a)(R29b); R 9a y R29b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo lineal de C2-Ci2, ramificado de C3-Ci2 o cíclico de C3-C12 sustituido o no sustituido; arilo de Ce o C10 sustituido o no sustituido, heterocíclico de C1-C9 sustituido o no sustituido, heteroarilo de C Cn sustituido o no sustituido; o R29a y R29b se pueden tomar juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos escogidos de oxígeno, nitrógeno y azufre; por ejemplo, -COCH3, -CH2COCH3, -OCH2CH3, -CH2COCH2CH3, -COCH2CH2CH3, -CH2COCH2CH2CH3, y similares; xi) -[C(R37a)(R37b)]yOC(O)R30; R30 es: a) alquilo lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido de Ci-C12; b) -N(R31a)(R3 b); p3ia y p3ib son cg(ja unQ jncjepencj¡entemente hidrógeno, alquilo lineal de C2-C12, ramificado de C3-C12, o cíclico de C3-C12 sustituido o no sustituido; arilo de CQ o C10 sustituido o no sustituido, heterocíclico de C1-C9 sustituido o no sustituido, heteroarilo de C-i-Cn sustituido o no sustituido; o R31a y R31b se pueden tomar juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos escogidos de oxígeno, nitrógeno y azufre; por ejemplo, -OC(0)CH3, -CH2OC(0)CH3, -OC(O)NH2, -CH20C(O)NH2, -OC(0)NHCH3, -CH2OC(0)NHCH3, -OC(0)N(CH3)2, -CH2OC(O)N(CH3)2, y similares; xii) -[C(R37a)(R37b)]yNR32C(O)R33; R32 es: a) -H; o b) alquilo lineal de C1-C4 , ramificado de C3-C4 o cíclico de C3-C4 sustituido o no sustituido R33 es: a) alquilo lineal de C2-C-|2 , ramificado de C3-Ci2 o cíclico de C3-C12 sustituido o no sustituido; b) -N(R3 a)(R3 b); R34a y R3 b SQn cac)a un0 ¡n( epenc|¡entemente hidrógeno, alquilo lineal de C2-C12, ramificado de C3-C12, o cíclico de C3-C12 sustituido o no sustituido; arilo de C6 o C10 sustituido o no sustituido, heterocíclico de C1-C9 sustituido o no sustituido , heteroarilo de C Cn sustituido o no sustituido; heteroarilo de C-i-Cn sustituido o no sustituido; o R3 a y R3 se pueden tomar juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos escogidos de oxígeno, nitrógeno y azufre; por ejemplo, -NHC(0)CH3, -CH2NHC(0)CH3, -NHC(0)NH2, -CH2NHC(0)NH2, -NHC(0)NHCH3, -CH2NHC(0)NHCH3, -OC(0)N(CH3)2, -CH2NHC(0)N(CH3)2, y similares; xiii) -[C(R37a)(R37b)]yCN; por ejemplo; -CN, -CH2CN, y -CH2CH2CN; xiv) -[C(R37a)(R37b)]yN02; por ejemplo; -N02, -CH2N02, y -CH2CH2N02; xv) -[C(R 7a)(R37b)]yR35; por ejemplo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CCI3, o -CBr3; R35 es alquilo lineal de C1-C10, ramificado de C3-C 0 o cíclico de C3-C10 sustituido por 1 a 21 átomos de halógeno escogidos de -F, -Cl, -Br, o -I; xvi) -[C(R37a)(R37b)]yS02R36; es hidrógeno, hidroxilo, alquilo lineal de C C4 o ramificado de C3-C4 sustituido o no sustituido; arilo de C6, C-m, o C14 sustituido o no sustituido; alquilenarilo de C7-C15 ; heterocíclico de C1-C9 sustituido o no sustituido; o heteroarilo de C Cn sustituido o no sustituido; por ejemplo, -S02H, -CH2S02H, -S02CH3> -CH2S02CH3 -S02C6H5, y -CH2S02C6H5; y xv) dos átomos de hidrógeno en un átomo de carbono del anillo puede ser sustituido para formar una unidad =0, =S o =NH; p37a y p37b son cac|a uno ¡ndepenci¡entemente hidrógeno o alquilo de C C4; y el subíndice y es un entero de 0 a 5.
Una primera modalidad de este aspecto se refiere a compuestos en donde R1 y R2 se toman juntos para formar un heterocíclico de Ci-C4 sustituido o no sustituido de 5 miembros o un anillo de heteroarilo de Ci-C4 sustituido o no sustituido, ejemplos no limitantes de los cuales incluyen un anillo escogido de: Una primera iteración de esta modalidad relacionada con inhibidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa que tiene la fórmula: R representa de 0 a 2 sustituciones para un hidrógeno del anillo, en donde las sustituciones para hidrógeno se escogen independientemente de: i) alquilo lineal de C C o ramificado de C3-C4 ü) alcoxi lineal de C1-C4 o ramificado de C3-C4; iii) hidroxilo; iv) ciano v) nitro; vi) amino, metilamino o dimetilamino; vii) carboxi, metilo carboxi o etil carboxi; iii) formilo, acetilo o propionilo; ix) amido, metil amido 0 dimetil amido; x) halógeno x¡) heterociclico; o xii) heteroarilo.
Ejemplos no limitantes de esta iteración incluyen inhibidores de prolil hidroxilasa que tienen la fórmula: Una iteración adicional de esta modalidad relacionada con inhibidores de HIF-1a prolil hidroxilasa en donde R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo de heterocíclico o heteroarilo sustituido o no sustituido de 5 miembros que tienen más de un heteroatomo en el anillo. Ejemplos no limitantes incluyen: Otra modalidad de este aspecto relacionado con inhibidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa en donde R y R2 se toman juntos para formar un anillo de heterocíclico de C4-Cn sustituido o no sustituido o un anillo de heteroarilo de C4-Cn sustituido o no sustituido, ejemplos no limitantes de los cuales se escogen de: 0 Otra categoría de compuestos tiene la fórmula: en donde R y el subíndice w son los mismos que se definieron aquí anteriormente. R representa de 0 a 5 sustituciones para hidrógeno, en donde cada R se escoge independientemente de: i) alquilo lineal, ramificado o cíclico de C1-C12 sustituido o no sustituido; por ejemplo, metilo (C1), (C1), clorometilo (C-?), trifluorometilo (C-i), aminometilo (C-i), etilo (C2), hidroximetil 1 -cloroetilo (C2), 2-hidroxietilo (C2), ,2-difluoroetilo (C2), n-propilo (C3), /'so-propilo (C3), 3-carboxipropilo (C3), ciclopropilo (C3), 2-metil-ciclopropilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4), iso-butilo (C4), íer-butilo (C4), ciclobutilo (C4), 2,3-dihidroxiciclobutilo (C4), pentilo (C5), ciclopentilo (C5), hexilo (C6), y ciclohexilo (Ce), y similares; i¡) alquenilo lineal, ramificado o cíclico de C2-Ci2 sustituido o no sustituido; por ejemplo, etenilo (C2), 2-cloroetenilo (también 2-clorovinilo) (C2), 3-propenilo (C3), 1 -propenilo (también 2-metiletenilo) (C3), isopropenilo (también 2-metileten-2-ilo) (C3), buten-4-ilo (C4), 4-hidroxibuten-1 -ilo (C4), ciclobutenilo (C ), ciclopentenilo (C5), ciclopentadienilo (C5), ciclohexenilo (C6), 7-hidroxi-7-metiloct-4-en-2-ilo (C9), y 7-hidroxi-7-metiloct-3,5-dien-2-ilo (C9), y similares; iii) alquinilo lineal o ramificado sustituido o no sustituido de CrCi2; por ejemplo, etinilo (C2), prop-2-inilo (también propargilo) (C3), propin-1 -ilo (C3), 2-metil-hex-4-in-1 -ilo (C7); 5-hidroxi-5-metilhex-3-inilo (C7), 6-hidroxi-6-metilhept-3-in-2-ilo (Ce), 5-hidroxi-5-etilhept-3-inilo (C9) y similares; iv) arilo de C6 o C10 sustituido o no sustituido; por ejemplo, fenilo (C6), naftilen-1 -ilo (C10), naftilen-2-ilo (C10), 4-fluorofenilo (C6), 2-hidroxifenilo (C6), 3-metilfenilo (C6), 2-amino-4-fluorofenilo (C6), 2-(N,N-dietilamino)fenilo (C6), 2-cianofenilo (C6), 2,6-di-rer-butilfenilo (C6), 3-metoxifenilo (Ce), 8-hidroxinaftilen-2-ilo (C10), 4,5-dimetoxinaftilen-1 -ilo (C 10), 6-ciano-naftilen-1-ilo (C10), y similares; v) heterocíclico de C1 -C9 sustituido o no sustituido; por ejemplo, diazirinilo (C^, aziridinilo (C2), urazolilo (C2), azetidinilo (C3), pirazolidinilo (C3), imidazolidinilo (C3), oxazolidinilo (C3), isoxazolinilo (C3), isoxazolilo (C3), tiazolidinilo (C3), ¡sotiazolilo (C3), isotiazolinilo (C3), oxatiazolidinonilo (C3), oxazolidinonilo (C3), hidantoinilo (C3), tetrahidrofuranilo (C4), pirrolidinilo (C4), morfolinilo (C4), piperazinilo (C ), piperidinilo (C4), dihidropiranilo (C5), tetrahidropiranilo (C5), piperidin-2-onilo (valerolactama) (C5), y similares; vi) heteroarilo de C-i-C-p sustituido o no sustituido; por ejemplo, 1 ,2,3,4-tetrazolilo (d), [1 ,2,3]triazolilo (C2), [1 ,2,4]triazolilo (C2), triazinilo (C3), tiazolilo (C3), 1 H-imidazolilo (C3), oxazolilo (C3), furanilo (C4), tiofeneilo (C ), pirimidinilo (C4), piridinilo (C5) y similares; vii) halógeno; por ejemplo, -F, -Cl, -Br o -I; viü) -[C(R23a)(R23b)]xOR10¡ R10 se escoge de: a) -H; b) alquilo lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido de d-C 12, c) arilo o alquilenarilo sustituido o no sustituido de C6 o C 0; d) heterocíclico sustituido o no sustituido de CrC9; e) heteroarilo sustituido o no sustituido de C1-C11 ; por ejemplo, -OH, -CH2OH , -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, y -CH2OCH2CH2CH3; ix) -[C(R23a)(R23b)]xN(R1 1 a)(R1 b); p la y pi ib se eSGOgen ca(ja uno independientemente de: a) -H; b) -OR12; R12 es hidrógeno o alquilo lineal de C1-C4; c) alquilo lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido de C1-C12; d) arilo sustituido o no sustituido de C6 o Cío; e) heterocíclico sustituido o no sustituido de C1-C9; f) heteroarilo sustituido o no sustituido de Ci-Cn ¡ o g) R1 1 a y R1 b se pueden tomar juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos escogido de oxígeno, nitrógeno y azufre; por ejemplo, -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHOH, -NHOCH3, -NH(CH2CH3), -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2NH(CH2C H3), y similares; x) -[C(R23a)(R23b)]xC(0)R13; R13 es: a) alquilo lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido de C-1-C12; b) -OR 4; R14 es hidrógeno, alquilo lineal sustituido o no sustituido de C C , arilo sustituido o no sustituido de C6 o C10 , heterocíclico sustituido o no sustituido de C1-C9 , heteroarilo sustituido o no sustituido de C-I-C-I -, ; c) -N(R 5a)(R15 ); pisa y pis son cgcja uno jn( epen(jientemente hidrógeno, alquilo lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido de Ci-Ci2; arilo sustituido o no sustituido de C6 o Ci0; heterocíclico sustituido o no sustituido de C1-C9; heteroarilo sustituido o no sustituido de C-i-Cn ; o R15a y R15b se pueden tomar juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos escogidos de oxígeno, nitrógeno y azufre; por ejemplo, -COCH3, -CH2COCH3, -OCH2CH3, -CH2COCH2CH3, -COCH2CH2CH3, -CH2COCH2CH2CH3, y similares; xi) -[C(R23a)(R23b)]xOC(0)R16; R16 es: a) alquilo lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido de C1-C12; b) -N(R17a)(R 7b); R 7a y R17b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido de C1-C-12; arilo sustituido o no sustituido de Ce o C10; heterocíclico sustituido o no sustituido de C1-C9; heteroarilo sustituido o no sustituido de C-i-C-n ; o R17a y R17b se pueden tomar juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 0 a 3 heteroatomos escogido de oxígeno, nitrógeno y azufre; xii) -[C(R23a)(R23 )]xNR18C(0)R19; R18 es: a) -H; o b) alquilo lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido de CrC4; es: Iquilo lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido de C1-C12; b) -N(R20a)(R20 ); R20a y R20b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido de C1-C12; arilo sustituido o no sustituido de C6 o do; heterocíclico sustituido o no sustituido de C1 -C9; heteroarilo sustituido o no sustituido de C Cn; o R20a y R20b se pueden tomar juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos escogido de oxígeno, nitrógeno y azufre; por ejemplo, -NHC(0)CH3, -CH2NHC(0)CH3, -NHC(0)NH2, -CH2NHC(0)NH2, -NHC(0)NHCH3, -CH2NHC(0)NHCH3, -OC(O)N(CH3)2, -CH2NHC(0)N(CH3)2, y similares; xiii) -[C(R23a)(R23 )]xCN; por ejemplo; -CN, -CH2CN, y -CH2CH2CN; xiv) -[C(R23a)(R2 b)]xN02; por ejemplo; -N02l -CH2NO2, y -CH2CH2N02; xv) -[C(R23a)(R23 )]xR21 ; por ejemplo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CCI3, o -CBr3; R21 es alquilo lineal, ramificado o cíclico de C-i-C|0 sustituido por 1 a 21 átomos de halógeno escogidos de -F, -Cl, -Br o -I; xvi) -[C(R23a)(R23 )]xS02R22; R22 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo lineal o ramificado sustituido o no sustituido de CrC ; arilo sustituido o no sustituido de e, C10, o C-|4; alquilenarilo de C7-Cis; heterocíclico sustituido o no sustituido de C1-C9; o heteroarilo sustituido o no sustituido de C Cn ; por ejemplo, -SO2H, -CH2S02H, -S02CH3, -CH2S02CH3, -S02C6H5, y -CH2S02C6H5; p23a y R23b son cacJa un0 jnc|epenc|jentemente hidrógeno o alquilo de C1-C4 ; y el índice x es un entero de 0 a 5.
Ejemplos no limitantes de esta categoría incluyen compuestos que tienen la fórmula: Una categoría adicional de compuestos se refiere a bencil-4-aminometil-3-hidroxipiridin-2-(1 /-/)-onas N-no sustituidas que tienen la fórmula: en donde R1 y R2 se escogen cada uno independientemente de: i) hidrógeno; ii) alquilo lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido de CrC 0; ¡¡i) alquenilo lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido de C2-C10; iv) alquinilo lineal o ramificado sustituido o no sustituido de C2-C10; v) arilo sustituido o no sustituido de C6 o C-|0; vi) heterocílico sustituido o no sustituido de C1-C9 ; o vii) heteroarilo sustituido o no sustituido de C1-C9 .
El primer aspecto de esta categoría se refiere a inhibidores de HIF-1a prolil hidroxilasa en donde R2 es hidrógeno y R1 es heterocíclico de C Cg sustituido o no sustituido o heteroarilo de C1 -C9. En una primera modalidad, R1 es un grupo heterocíclico sustituido, ejemplos no limitantes de los cuales incluyen aziridinilo (C2), azetidinilo (C3), pirrolidinilo (C4), morfolinilo (C4), piperazinilo (C4), piperidinilo (C4), piperidin-2-onilo (valerolactama) (C5), y azepan-2-onilo (caprolactama) (Ce), en donde la unidad R1 puede ser unida al átomo de nitrógeno en cualquier posición en el anillo. Además, el anillo de heterocíclico de C1-C9 o heteroarilo de C1-C9 puede ser sustituido en cualquier posición si un carbono del anillo o un heteroátomo del anillo, por ejemplo, un nitrógeno del anillo. Ejemplos no limitantes de esta modalidad incluyen: En otra modalidad, R2 es hidrógeno y R es cicloalquilo de C3-C12 sustituido o no sustituido en donde el anillo de cicloalquilo puede ser sustituido en cualquier posición en el anillo. Ejemplos no limitantes de esta modalidad incluyen: Una categoría adicional de compuestos se refiere a bencil-4-aminometil-3-hidroxipiridin-2-(1 /- )-onas ?/-?? sustituidas que tienen la fórmula: R y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de C-1-C10 lineal o ramificado sustituido o no sustituido, en donde la unidad de alquilo puede ser sustituida por una o más unidades independientemente escogidas de: i) alcoxi lineal, ramificado o cíclico de CrC8; ii) hidroxi; iii) halógeno ¡v) ciano v) amino, mono-alquilamino de C-i-Cs , di-alquilamino de d- vi) -SR40; R40 es hidrógeno o alquilo lineal o ramificado de vii) arilo de C6 o Cío sustituido o no sustituido; viii) heterocílico sustituido o no sustituido de C1-C9 ; o ix) heteroarilo de C1-C9 sustituido o no sustituido. Ejemplos no limitantes de esta categoría incluyen: Una categoría adicional de los compuestos descritos tiene la fórmula: en donde R y el subíndice w son los mismos que se definieron aquí anteriormente. R representa de 0 a 5 sustituciones para hidrógeno, en donde cada R se escoge independientemente de: i) alquilo lineal de C-1-C12, ramificado de C3-Ci2, o cíclico de C3-C12 sustituido o no sustituido; por ejemplo, metilo (C-i), (C1), clorometilo (Ci), trifluorometilo (C1), aminometilo (C-,), etilo (C2), hidroximetilo 1 -cloroetilo (C2), 2-hidroxietilo (C2), 1 ,2-difluoroetilo (C2), n-propilo (C3), /so-propilo (C3), 3-carboxipropilo (C3), ciclopropilo (C3), 2-metil-ciclopropilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4), /'so-butilo (C4), /er-butilo (C ), ciclobutilo (C ), 2,3- dihidroxiciclobutilo (C4), pentilo (C5), ciclopentilo (C5), hexilo (Ce), y ciclohexilo (C6), y similares; ii) alquenilo lineal de C2-C12 , ramificado de C3-C-12 o cíclico de C3-C12 sustituido o no sustituido; por ejemplo, etenilo (C2), 2-cloroetenilo (también 2-clorovinilo) (C2), 3-propenilo (C3), 1 -propenilo (también 2-metiletenilo) (C3), isopropenilo (también 2-metileten-2-ilo) (C3), buten-4-ilo (C4), 4-hidroxibuten-1-ilo (C4), ciclobutenilo (C4), ciclopentenilo (C5), ciclopentadienilo (C5), ciclohexenilo (C6), 7-hidroxi-7-metiloct-4-en-2-ilo (C9), y 7-hidroxi-7-metiloct-3,5-dien-2-ilo (C9), y similares; iii) alquinilo lineal de C2-C2 o ramificado de C3-C12 sustituido o no sustituido; por ejemplo, etinilo (C2), prop-2-inilo (también propargilo) (C3), propin-1-ilo (C3), 2-metil-hex-4-in-1-ilo (C7); 5-hidroxi-5-metilhex-3-inilo (C7), 6-hidroxi-6-metilhept-3-in-2-ilo (C8), 5-hidroxi-5-etilhept-3-inilo (C9) y similares; iv) arilo sustituido o no sustituido de C6 o Ci0; por ejemplo, fenilo (C5), naftilen-1 -ilo (Cío), naftilen-2-ilo (C10), 4-fluorofenilo (C6), 2-hidroxifenilo (C6), 3-metilfenilo (C6), 2-amino-4-fluorofenilo (C6), 2-(N,N-dietilamino)fenilo (C6), 2-cianofenilo (C6), 2,6-di-re -butilfenilo (Ce), 3-metoxifenilo (Ce), 8-hidroxinaftilen-2-ilo (C10), 4,5-dimetoxinaftilen-1-ilo (C10), 6-ciano-naftilen-1 -ilo (C10), y similares; v) heteroclclico sustituido o no sustituido de C Cg ; por ejemplo, diazirinilo (C-i), aziridinilo (C2), urazolilo (C2), azetidinilo (C3), pirazolidinilo (C3), imidazolidinilo (C3), oxazolidinilo (C3), isoxazolinilo (C3), isoxazolilo (C3), tiazolidinilo (C3), isotiazolilo (C3), isotiazolinilo (C3), oxatiazolidinonilo (C3), oxazolidinonilo (C3), hidantoinilo (C3), tetrahidrofuranilo (C4), pirrolidinilo (C4), morfolinilo (C4), piperazinilo (C4), piperidinilo (C ), dihidropiranilo (C5), tetrahidropiranilo (C5), piperidin-2-onilo (valerolactama) (C5), y similares; vi) heteroarilo de C-i-C sustituido o no sustituido; por ejemplo, 1 ,2,3,4-tetrazolilo (d), [1 ,2,3]triazolilo (C2), [1 ,2,4]triazolilo (C2), triazinilo (C3), tiazolilo (C3), 1 /-/-imidazolilo (C3), oxazolilo (C3), furanilo (C4), tiofeneilo (C4), pirimidinilo (C4), piridinilo (C5) y similares; vii) halógeno; por ejemplo, -F, -Cl, -Br o -I; viii) -[C(R23a)(R23b)]xOR10; R10 se escoge de: a) -H; b) alquilo lineal de C- -C-\2 , ramificado de C3-C12 o cíclico de C3-Ci2 sustituido o no sustituido c) arilo de C6 o C10 o alquilenarilo de C7 o C10 sustituido o no sustituido; d) heterocíclico de C1-C9 sustituido o no sustituido; e) heteroarilo de C-i-Cn sustituido o no sustituido; por ejemplo, -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, y -CH2OCH2CH2CH3; ix) -[C(R23a)(R23b))xN(R11a)(R11b); i i a y pi i b se esc0gen cacja uno independientemente de: b) -OR12; R12 es hidrógeno o alquilo lineal de CrC4; c) alquilo lineal de C-1-C12 , ramificado de C3-C12 o cíclico de C3-C12 sustituido o no sustituido; d) arilo de Ce o C10 sustituido o no sustituido; e) heterocíclico de C1-C9 sustituido o no sustituido; f) heteroarilo de C-i-C-p sustituido o no sustituido; o g) R a y R 1 b se pueden tomar juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos escogido de oxígeno, nitrógeno y azufre; por ejemplo, -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -N HOH , -NHOCH3, -NH(CH2CH3), -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2NH(CH2CH3), y similares; x) -[C(R23a)(R23b)]xC(0)R13; R13 es: a) alquilo lineal de C1-C12 , ramificado de C3-C12 o cíclico de C3-Ci2 sustituido o no sustituido; b) -OR14; R14 es hidrógeno, alquilo lineal de CrC sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido de C6 o C-|0, heterocíclico sustituido o no sustituido de C Cg , heteroarilo sustituido o no sustituido de C C ; c) -N(R15a)(R 5b); pisa y pisb son cacja uno jnc|epencj¡entemente hidrógeno, alquilo lineal de C1-C12, ramificado de C3-C12, o cíclico de C3-C12 sustituido o no sustituido; arilo de C6 o C10 sustituido o no sustituido; heterocíclico de C-1 -C9 sustituido o no sustituido; heteroarilo de C-i-C sustituido o no sustituido; o pisa y pisb se pUecjen tomar juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 0 a 3 heteroatomos escogidos de oxígeno, nitrógeno y azufre; por ejemplo, -COCH3, -CH2COCH3, -OCH2CH3, -CH2COCH2CH3, -COCH2CH2CH3, -CH2COCH2CH2CH3, y similares; xi) -[C(R23a)(R23b)]xOC(0)R16; R16 es: a) alquilo lineal de C1-C12 , ramificado de C3-C12 o cíclico de C3-C12 sustituido o no sustituido; b) -N(R17a)(R 7b); pi7a y pi7b son cacja uno jncjepencjjentemente hidrógeno, alquilo lineal de C-1-C12, ramificado de C3-C12, o cíclico de Cs-C^ sustituido o no sustituido; arilo de C o C10 sustituido o no sustituido; heterocíclico de C1-C9 sustituido o no sustituido; heteroarilo de C-i-C-n sustituido o no sustituido; o 17a y R17b se pueden tomar juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos escogidos de oxígeno, nitrógeno y azufre; xii) -[C(R23a)(R23b)]xNR18C(O)R19; R18 es: a) -H; o b) alquilo lineal de C C , ramificado de C3-C4 o cíclico de C3-C4 sustituido o no sustituido R19 es: a) alquilo lineal de C1-C12 , ramificado de C3-C12 o cíclico de C3-C12 sustituido o no sustituido; b) -N(R20a)(R20b); R20a y R20b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo lineal de C-1-C12, ramificado de C3-C12, o cíclico de C3-C12 sustituido o no sustituido; arilo de Ce o do sustituido o no sustituido; heterocíclico de C1-C9 sustituido o no sustituido; heteroarilo de C-i-Cn sustituido o no sustituido; o R20a y R20 se pueden tomar juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos escogidos de oxigeno, nitrógeno y azufre; por ejemplo, -NHC(0)CH3, -CH2NHC(0)CH3, -NHC(0)NH2, -CH2NHC(0)NH2, -NHC(0)NHCH3, -CH2NHC(0)NHCH3, -OC(0)N(CH3)2, -CH2NHC(O)N(CH3)2, y similares; xiii) -[C(R23a)(R23b)]„CN; por ejemplo; -CN, -CH2CN, y -CH2CH2CN; xiv) -[C(R23a)(R23b)]xN02; por ejemplo; -N02, -CH2N02, y -CH2CH2N02; xv) -[C(R23a)(R23b)]xR21 ; por ejemplo, -CH2F , -CHF2, -CF3, -CCI3, o -CBr3; R2 es alquilo lineal, ramificado o cíclico de C1-C10 sustituido por 1 a 21 átomos de halógeno escogidos de -F, -Cl, -Br o -l¡ xvi) -[C(R23a)(R23b)]xS02R22; R22 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo lineal de CrC4 o ramificado de C3-C4 sustituido o no sustituido; arilo de C6, C10, o C- sustituido o no sustituido; alquilenarilo de C7-C15; heterocíclico de C-i-Cg sustituido o no sustituido; o heteroarilo de C Cn sustituido o no sustituido; por ejemplo, -S02H, -CH2S02H, -SO2CH3, -CH2SO2CH3, -S02C6H5, y -CH2S02C6H5; R23a y p23 SQn cac)a uno ¡nc)epenc|¡entemente hidrógeno o alquilo de C1-C4; y el índice x es un entero de 0 a 5.
Un aspecto de esta categoría se refiere a inhibidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa en donde R y R2 se toman juntos para formar un heterocíclico de C1-C4 de 5 miembros sustituido o no sustituido o un anillo de heteroarilo de C1 -C4 sustituido o no sustituido, ejemplos no limitantes de los cuales incluyen un anillo escogido de: i) Ó : ü) - ?) viii) ^ m ( NH ° ( "—V NH .
Otro aspecto de esta categoría se refiere a inhibidores de HIF-1a prolil hidroxilasa en donde R y R2 se toman juntos para formar un helerocíclico de C4-Cn sustituido o no sustituido o un anillo de heteroarilo de C4-C11 sustituido o no sustituido, ejemplos no limitantes de los cuales se escogen de: i) Ejemplos no limitantes de esta categoría incluyen compuestos que tienen la fórmula: fórmula: en donde R representa de 1 a 5 sustituciones opcionales para un átomo de hidrógeno del anillo de fenilo, R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo lineal o ramificado de C-1 -C10 sustituido o no sustituido, en donde la unidad alquilo puede ser sustituida por una o más unidades independientemente escogidas de: i) alcoxi lineal de CrC8 , ramificado de C3-Cs , o cíclico de C3-C8; ii) hidroxi; iii) halógeno iv) ciano v) amino, mono-alquiloamino de C Ce, di-alquiloamino de C-i-Ce; vi) -SR40; R40 es hidrógeno o alquilo lineal o ramificado de C1-C4 ; vii) arilo de C6 o C10 sustituido o no sustituido; viii) heterocílico sustituido o no sustituido de C-1 -C9 ; o ix) heteroarilo de C 1-C9 sustituido o no sustituido. Ejemplos no limitantes de esta categoría incluyen: Una categoría adicional de los inhibidores de HIF hidroxilasa descritos se refiere a compuestos que tienen la fórmula: en donde R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo de piperazina sustituido o no sustituido, las sustituciones en el anillo como se definieron para R200 anteriormente.
Una categoría adicional de los inhibidores de ' HIF-1a prolil hidroxilasa descritos tienen la fórmula: en donde R1 y R2 se pueden tomar juntos para formar un anillo heterociclico o de heteroarilo sustituido o no sustituido que tiene de 2 a 20 átomos de carbono y de 1 a 7 heteroátomos en donde los anillos formados excluyen un anillo de piperazina.
También en la presente se describen bencilo /V-sustituido o sulfonilaril-3-hidroxipiridin-2-(1/-/)-onas /V-sustituidas que tienen la fórmula: que se pueden usar para estimular la respuesta inmunológica celular en un sujeto. Para estos compuestos, Z y L son los mismos que se describieron anteriormente. Ejemplos no limitantes de estos compuestos incluyen: 1-(4-clorobencil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona que tiene la fórmula: 1 -(3-clorobencil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona que tiene la fórmula: 1-(2-clorobencil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona que tiene la fórmula: se describen bencilo A/-sustituido o sulfonilarilo-5-sustituido-3-hidroxipiridin-2-(1H)-onas /V-sustituidas que tienen la fórmula: en donde Y es fenilo sustituido o no sustituido, Z y L son los mismos que se definieron aquí anteriormente.
Un aspecto de Y se refiere a grupo fenilo que es sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno, por ejemplo, Y se escoge de 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, o 4-fluorofenilo. Un aspecto adicional de unidades Y se refiere a compuestos en donde Y se escoge de 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo y 2,6-diclorofenilo.
Un ejemplo no limitante de compuestos de conformidad con esta categoría incluyen 1 -(4-clorobencil)-5-(4-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona que tiene la fórmula: Ejemplos no limitantes adicionales incluyen: 1 -(2-clorobencil)-5-(2-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona; 1-(2-clorobencil)-5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona; 1 -(2-clorobencil)-5-(4-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona; 1-(3-clorobencil)-5-(2-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona; -(3-clorobencil)-5-(3-clorofenil)-3-hidroxipindin-2(1 H)-ona; -(3-clorobenc¡l)-5-(4-clorofenil)-3-h¡droxip¡ridin-2(1 H)-ona; -(4-clorobencil)-5-(2-clorofenil)-3-h¡droxip¡ridin-2(1 H)-ona; -(4-clorobenc¡l)-5-(3-clorofenil)-3-hidroxip¡ridin-2( H)-ona; -(2-fluorobenc¡l)-5-(2-clorofen¡l)-3-hidrox¡p¡r¡d¡n-2(1 H)-ona¡ -(2-fluorobencil)-5-(3-clorofenil)-3-hidrox¡pir¡din-2(1 H)-ona; -(2-fluorobenc¡l)-5-(4-clorofen¡l)-3-hidrox¡p¡ridin-2(1 H)-ona; -(3-fluorobencil)-5-(2-clorofen¡l)-3-h¡droxipir¡d¡n-2(1 H)-ona; -(3-fluorobencil)-5-(3-clorofenil)-3-hidrox¡pir¡din-2(1 H)-ona; -(3-fluorobencil)-5-(4-clorofenil)-3-hidroxipirid¡n-2(1 H)-ona; -(4-fluorobenc¡l)-5-(2-clorofen¡l)-3-hidrox¡piridin-2(1 H)-ona; -(4-fluorobencil)-5-(3-clorofenil)-3-hidrox¡piridin-2(1 H)-ona; -(4-fluorobencil)-5-(4-clorofen¡l)-3-h¡drox¡pir¡d¡n-2(1 H)-ona; -(2-clorobencil)-5-(2-fluorofenil)-3-h¡droxipiridin-2(1 H)-ona; -(2-clorobenc¡l)-5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona; -(2-clorobencil)-5-(4-fluorofenil)-3-h¡droxip¡ridin-2(1 H)-ona; -(3-clorobencil)-5-(2-fluorofenil)-3-hidroxipirid¡n-2(1 H)-ona; -(3-clorobenc¡l)-5-(3-fluorofen¡l)-3-h¡droxipiridin-2(1 H)-ona; -(3-clorobencil)-5-(4-fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2( H)-ona; -(4-clorobencil)-5-(2-fluorofenil)-3-hidroxip¡ridin-2(1 H)-ona; -(4-clorobencil)-5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2( H)-ona; -(4-clorobenc¡l)-5-(3-fluorofenil)-3-hidroxip¡ridin-2(1 H)-ona; -(2-fluorobencil)-5-(2-fluorofenil)-3-hidrox¡piridin-2( H)-ona; 1 -(2-fluorobencil)-5-(3-fluorofen¡l)-3-h¡drox¡p¡r¡d¡n-2(1 H)-ona ¡ 1 -(2-fluorobencil)-5-(4-fluorofenil)-3-h¡droxip¡ridin-2(1 H)-ona ; 1 -(3-fluorobenc¡l)-5-(2-fluorofenil)-3-hidroxip¡r¡din-2(1 H)-ona¡ 1 -(3-fluorobencil)-5-(3-fluorofen¡l)-3-hidroxipir¡d¡n-2(1 H)-ona; 1-(3-fluorobencil)-5-(4-fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona; 1 -(4-fluorobencil)-5-(2-fluorofen¡l)-3-hidrox¡pir¡din-2(1 H)-ona; 1-(4-fluorobencil)-5-(3-fluorofenil)-3-hidrox¡piridin-2(1 H)-ona; y 1 -(4-fluorobenc¡l)-5-(3-fluorofenil)-3-h¡drox¡p¡ridin-2(1 H)-ona.
Los compuestos descritos están organizados en varias categorías para el propósito estrictamente no limitante de describir alternativas para estrategias sintéticas para la preparación de subgéneros de compuestos dentro del alcance de los compuestos descritos que no se ilustran de manera expresa aquí. Esta organización mental en categorías no implica nada con respecto a eficacia biológica incrementada o disminuida con respecto a cualquiera de los los compuestos o composiciones de materia descritos aquí.
La categoría I de los inhibidores de HIF-1a prolil hidroxilasa descritos se refiere a compuestos que tienen la fórmula: en donde A es un anillo heterocíclico o de heteroarilo sustituido o no sustituido que tiene de 2 a 20 átomos de carbono y de 1 a 7 heteroátomos, R200 representa de 0 a 40 sustituciones de hidrógeno, R representa de 1 a 5 sustituciones para hidrógeno como se definió anteriormente, y el subíndice n es de 1 a 5. El cuadro I provee ejemplos representativos de compuestos de conformidad con esta categoría.
CUADRO I Los compuestos descritos de esta categoría se pueden preparar por el procedimiento delineado más adelante en el esquema I y descrito ejemplo 1.
ESQUEMA I 1 Reactivos y condiciones: (a) TBDMSCI, imidazol, DMF: tr 30 min.
Reactivos y condiciones: (b) cloruro de (4-cloro)bencilo, Cs2C03, THF; t.a.
Reactivos y condiciones: (c) HCI 5 M, EtOH; 30 mi Reactivos y condiciones: (d)(i) H2CHO, AcOH, t-Boc-piperazina, EtOH; 3 días.
EJEMPLO 1 (ri -(4-clorobenc¡l)-3-h¡drox¡-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-¡nmet¡l)piperazin- 1 -carboxilato de fer-butilo (4) Preparación de 3-(íer-butildimet¡lsilaniloxi)-1 H-pirtdin-2-ona (1 ): 3-Hidroxipiridin-2(1 /-/)-ona (15 g, 135 mmoles) e imidazol (23 g, 338 mmoles) se suspendieron en dimetilformamida (200 mL) bajo atmósfera inerte. Una solución de cloruro de rer-butildimetilsililo (20.5 g, 136 mmoles) en dimetilformamida (200 mL) se añadió gota a gota a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción después se dejó agitar durante la noche. La solución resultante después se vació en agua (300 mL) y la mezcla se extrajo con éter metílico de rer-butilo (3 x 500 mL). La capa orgánica combinada se lavó con agua (300 mL), salmuera (300 mL) después se secó sobre Na2S04. El solvente se removió bajo presión reducida y el producto crudo se cristalizó a partir de heptanos para dar 16.3 g (53% de rendimiento) del producto deseado. 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d ppm 12.98 (1 H, m); 6.91 (1 H, dd, J = 1 . Hz, J = 6.8 Hz); 6.81 (1 H, dd, J = 1 .8 Hz, J = 7.2 Hz); 6.02 - 6.007 ( H, m); 0.90 (9H, s), y 0.17 (6H, s).
Preparación de 3-(íer-butildimetilsilaniloxi)-1 -(3-clorobencil)-1 /-/-piridin-2-ona (2): A 0°C bajo una atmósfera inerte, una solución de cloruro de 4-clorobencilo (4.44 mmoles) en THF (10 mL) se añadió gota a gota a una solución de 3-(íer-butildimetilsilaniloxi)-1 H-piridin-2-ona, 1 , (1 g, 4,44 mmoles) y CsC03 (2.17 g, 6.66 mmoles) en THF (10 mL). La solución de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y la agitación se continuó durante la noche. La solución resultante se diluyó con agua (40 mL) y después se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mL) después se secó sobre Na2S04. El solvente se removió bajo presión reducida y el producto crudo se purificó sobre sílice (EtOAc:heptano 4: 1 ) para dar el producto deseado como un sólido blanco.
Preparación de 1-(4-clorobencil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona (3): A una solución de 3-(ter-butildimetilsilaniloxi)-1-(3-clorobencil)-1/-/-piridin-2-ona, 2, (2.36 g, 10 mmoles) en EtOAc (25 mL) se añadió HCI 5 M (25 mL) con agitación vigorosa a temperatura ambiente. La reacción se monitoreó por CCD para la desaparición del material de partida y se completó en 30 minutos. La capa orgánica se decantó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se recristalizó a partir de diclorometano. El rendimiento fue casi cuantitativo. 1H RMN (360 MHz, DMSO-cfe) d ppm 5.12 (2H, s); 6.13 (1 H, t, J = 7.04); 6.71 (1 H, dd, J = 7.04, 1 .59); 7.23-7.28 (2H, m); 7.36-7.43 (2H, m); 9.10 (1 H, br. s).
Preparación de {[1-(4-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato de fer-butilo (4): Piperazin-1 -carboxilato de fer-butilo (97.6 mmoles), formaldehído (8 mL de una solución al 37%, 97.6 mmoles) y ácido acético (8 mL) se disolvieron en etanol (350 mL) y la solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Una solución de 1 -(4-clorobencil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona, 3, (48.8 mmoles) en etanol (350 mL) se añadió gota a gota durante 30 minutos. Después de 3 días de agitación, se añadió formaldehído (3 mL) y la reacción se calentó a 50°C, después de lo cual la solución de reacción se concentró bajo presión reducida a aproximadamente 500 mL. El producto deseado se obtuvo por cristalización a partir de etanol. H RMN (250 MHz, CDCI3) d ppm 1.46 (s, 9H); 2.38-2.57 (m, 4H); 3.40-3.49 (m, 4H); 3.51 (s, 2H); 5.13 (s, 2H); 6.13 (d, J = 7.16 Hz), 1 H); 6.79 (d, J = 7.16 Hz, 1 H); 7.20-7.41 (m, 4H); 8.33-8.85 (m, 1 H). Los datos biológicos descritos se refieren a A41.
La categoría II de los inhibidores de prolil hidroxilasa descritos se refiere a compuestos que tienen la fórmula: en donde A es un anillo heterocíclico o de heteroarilo sustituido o no sustituido que tiene de 2 a 20 átomos de carbono y de 1 a 7 heteroátomos, y R200 representa de 0 a 40 sustituciones del hidrógeno. El cuadro II provee ejemplos representativos de compuestos de conformidad con esta categoría.
CUADRO II Los compuestos de conformidad con la categoría II se pueden preparar de conformidad con el procedimiento delineado en el esquema I y descrito en el ejemplo 1. Los siguientes son ejemplos adicionales de inhibidores de conformidad con la categoría II. 1-Bencil-3-hidroxi-4-(piperidin-1-ilmetil)piridin-2(1 H)-ona: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.81 (m, 6H), 3.07 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.31 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.35 (m, 6H); 9F RMN (252 MHz, CD3OD) d 85.5; 13C RMN (75 MHz, DMSO) d 21.3, 22.7, 51 .8, 52.5, 53.1 , 106.4, 1 17.4, 127.7, 128.0, 128.2, 128.9, 137.3, 147.4, 158.0; ES EM(M+1 ) 299.12; HRMS Calculado. Para C18H22N202> 298.38. Encontrado (M+1 ) 299.17. 1-Bencil-3-hidroxi-4-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2(1 - )-ona: 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 3.25 (m, 4H), 3.81 (m, 4H), 4.18 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.31 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.35 (m, 6H); 19F RMN (300 MHz, DMSO)? 88.5; 13C RMN (300 MHz, DMSO) d 51.6, 51.8, 53.4, 63.5, 107.9, 1 19.1 , 127.8, 128.0, 128.2, 128.9, 137.3, 147.5, 158.3; ES EM(M+1 ) 301.12; HRMS Calculado. Para C 7H2oN2O3, 300.35. 1-Bencil-3-hidroxi-4-(tiomorfolin-4-ilmetil)pirid¡n-2(1 H)-ona: 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 2.92 (m, 4H), 3.38 (m, 4H), 4.17 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.29 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.34 (m, 6H), 9.97 (s, 1 H); 19F RMN (300 MHz, DMSO) d 88.4; 13C RMN (75 MHz, DMSO) d 24.3, 51.9, 53.4, 53.7, 107.9, 1 10.9, 127.8, 128.0, 128.2, 128.8, 137.2, 147.6, 157.6; ES EM (M+1 ) 317.14; HRMS Calculado. Para Ci7H2oN2O2S, 316.42. Encontrado: (M+1 ) 317.13. 1-Bencil-3-hidroxi-4-(tiazolidin-3-ilmetil)pirid¡n-2(1 H)-ona: 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 3.09 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.34 (m, 6H), 10.48 (ancho s, 1 H); 19F RMN (300 MHz, DMSO) d 87.9; 13C RMN (75 MHz, DMSO) d 28.3, 48.3, 50.1 , 56.3, 57.0, 107.4, 122.1 , 127.8, 128.2, 128.8, 137.4, 146.3, 157.6; ES EM (M+1 ) 303.08; Análisis calculado para C18Hi9N2O4SF, C, 51.92; H, 4.60; N, 6.73; S, 7.70. Encontrado: C, 51 .67; H, 4.48; N, 6.69; S, 7.65. 1-Bencil-3-hidroxi-4-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-2(1 /-/)-ona 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 1.96 (s, 4H), 3.16 (s, 2H), 3.43 (s, 2H),4.23 (s, 4H), 5.17 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.34 (m, 6H); 19F RMN (252 MHz, DMSO) d 88.7; 13C RMN (75 MHz, DMSO) d 22.8, 50.9, 51.8, 53.7, 107.3, 1 18.0, 128.0, 128.2, 128.9, 137.3, 146.7, 157.6; ES EM (M+1 ) 285.13; Análisis calculado para C 9H21F3N2O4, C, 57.28; H, 5.31 ; N, 7.03. Encontrado: C, 57.10; H, 5.1 1 , N, 7.02. 1-Bencil-3-h¡droxi-4-(4-bencilpiperidin-1 -ilmetil)piridin-2(1 /-/)-ona 1H RMN (DMSO) d 1 .43 (m, 2H), 1.72 (m, 4H), 2.96 (m, 2H), 3.41 (m, 3H), 4.09 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.35 (m, 11 H); 9F RMN (252 MHz, DMSO) d 88.8; 13C RMN (75 MHz, DMSO) d; ES EM(M+1) 389.21; HRMS Calculado, para C25H28N2O2, 388.50. Encontrado (M+1) 389.22. 1-Bencil-3-hidroxi-4-(4-bencilpiperazin-1-ilmetil)p¡ridin-2(1H-ona H RMN (300 MHz, DMSO) d 3.11 (ancho s, 4H), 3.81 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 6H), 7.46 (m, 5H); 19F RMN (252 MHz, DMSO) d 88.2; 13C (75 MHz, DMSO) d; ES EM(M+1) 390.21; HRMS Calculado, para C24H27N3O2, 389.49. Encontrado (M+1) 390.21. 1-Bencil-3-hidroxi-4-[(3-h¡droxipirrolidin-1-il)metillpiridin-2(1/-)-ona 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 1.90 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.47 (m, 3H), 4.24 (s, 2H), 4.43 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 6H); 19F RMN (252 MHz, DMSO) d 89.0; 3C RMN (75 MHz, DMSO) d 51.8, 52.6, 61.3, 68.6, 107.4, 117.9, 128.0, 128.2, 128.9, 137.3, 146.7, 157.6; ES EM(M+1 ) 301 .13; HRMS Calculado, para C17H20 2O3, 300.35. Encontrado: (M+1) 301 .15. 1-Bencil-3-hidroxi-4-(1 ,4-dioxa-8-azaspiro[4,51dec-8-ilmet¡l)pir¡din-2(1 H)-ona H RMN (300 MHz, DMSO) d 1.90 (m, 4H), 3.1 1 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.93 (s, 4H), 4.19 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.34 (m, 6H), 10.01 (ancho s, 1 H); 19F RMN (252 MHz, DMSO) d 88.3; 3C RMN (75 MHz, DMSO) d 31.7, 50.7, 51.9, 52.5, 64.5, 101 .1 , 108.0, 116.5, 127.8, 128.0, 128.3, 128.9, 137.3, 147.5 157.6; ES EM(M+1) 357.19; HRMS Calculado, para C2oH24N4O2, 356.42. Encontrado(M+1 ) 357.18. 1 -Bencil-3-hidroxi-4-azepan-1 -ilmetilpiridin-2(1 H)-ona 1 H RMN (300 MHz, DMSO) d 1.61 (m, 4H), 1.80 (m, 4H), 3.20 (m, 4H), 4.17 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.34 (m, 6H); 9F RMN (252 MHz, DMSO) d 88.9; 13C RMN (75 MHz, DMSO) d 22.8, 26.4, 51.8, 53.4, 5 .4, 107.6, 1 17.2, 127.9, 128.0, 18.2, 128.9, 137.3, 147.2, 157.6; ES EM(M+1) 313.18; HRMS Calculado, para C19H24N2O4, 312.41 . Encontrado (M+1) 313.19. 1-Bencil-3-hidroxi-4-(azocan-1-ilmetil)pir¡din-2(1/-Q-ona 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 1.59 (m, 10H), 3.18 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.34 (m, 6H); 19F RMN (252 MHz, DMSO) d 88.9; 13C RMN (75 MHz, DMSO) d; ES EM(M+1 ) 327.2; HRMS Calculado, para C20H26N2O2, 326.43. Encontrado (M+1) 327.20. 1 -Bencil-3-hidroxi-(1 ,4'-bipiperidinil-1 '-ilmetil)piridin-2( 1 H)-ona 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 1 .43-1.98 (m, 10H), 2.21 (m, 2H), 3.01 (m, 4H), 3.43 (m, 3H), 4.12 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.34 (m, 6H), 9.85 (ancho s, 1 H); 9F RMN (252 MHz, DMSO) d 88.7; 3C RMN (75 MHz, DMSO) d 21.6, 22.9, 23.8, 49.6, 50.5, 51.8, 53.0, 59.5, 108.0, 127.8, 128.0, 128.2, 128.9, 137.3, 147.5, 157.6; ES EM(M+1 ) 382.4; HRMS Calculado, para C23H31N3O2, 383.51. Encontrado (M+1 ) 382.25. 1-Bencil-3-hidroxi-4-[(3.4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metinpiridin- 2(1H)-ona H RMN (300 MHz, DMSO) d 3.13 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.52 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.34 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.23-7.41 (m, 10H), 10.15 (ancho s, 1H); 19F RMN (252 MHz, DMSO) d 88.9; 13C RMN (75 MHz, DMSO) d 25.4; 49.3, 51.8, 52.7, 52.9, 107.6, 11.6, 116.8, 126.9, 127.0, 127.9, 128.0, 128.1, 128.2, 128.8, 128.9, 131.7, 137.3, 147.3, 157.6; ES EM(M+1) 347.40; HRMS Calculado, para C22H22N2O2, 346.42. Encontrado (M+1) 347.17. 1-[(1-bencil-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dih¡dropiridin-4-il)metil1pirrolidin-2-carboxilato de metilo H RMN (300 MHz,. DMSO) d 2.01 (m, 3H), 2.45 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 4.30 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 6.27 (d, 6.9 Hz, 1H), 7.35 (m, 6H), 9F RMN (252 MHz, DMSO) d 88.3; 3C RMN (75 MHz, DMSO) d; ES EM(M+1) 343.20; HRMS Calculado, para C19H22N204, 342.39. Encontrado (M+1) 1-Bencil-3-hidroxi-4-[2-(metoximetinpirrolidin-1-il1metilpiridin- 2(1H)-ona 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 1.71 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 6H); 9.60 (ancho s, 1H); 9F RMN (252 MHz, DMSO) d 88.3; 13C RMN (75 MHz, DMSO) d; ES EM(M+1) 329.2; HRMS Calculado, para C19H24N2O3, 328.41. Encontrado (M+1) 1-Bencil-3-hidroxi-4-[2-(pirdin-2-il)pirrolidin-1-il1metilpiridin-2(1H)-ona 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 2.12 (m, 4H), 3.39 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 4.60 (m,.1H), 5.10 (m, 2H), 6.15 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.33 (m, 6H), 7.44 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H); 19F RMN (252 MHz, DMSO) d 88.0; ES EM(M+1) 362.22; HRMS Calculado, para C22H23N3O2, 361.44. Encontrado (M+1). 1-Bencil-3-hidroxi-4-[4-(6-cloropiridazin-3-il)piperazin-1-ilmetiHpiridin-2(1/-/)-ona 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 3.18 (m, 2H), 3.48 (m, 4H), 4.19 (s, 2H), 4.46 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 (m, 6H), 7.48 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 11.5 (anchos, 1H); 13C RMN (75 MHz, DMSO) 642.1, 50.3, 51.9, 52.5, 108.2, 116.2; 118.0, 128.0, 128.2, 128.9, 129.8, 137.3, 147.4,. 157.6, 158.8; ES E (M+1) 476.09. HRMS Calculado. Para C21H22CIN5N3O2, 411.88. Encontrado (M+1) 412.76. 1-Bencil-3-hidroxi-4-f4-(2-metoxifenil)piperazin-1-ilmetillpiridin- 2(1H)-ona 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 2.95 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.48 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 7.34 (m, 6H); 19F RMN (252 MHz, DMSO) d 88.5; 13C RMN (75 MHz, DMSO) d 47.2, 51.8, 53.0, 55.3, 108.1, 112.2, 114.8, 116.2, 118.6, 121.2, 123.8, 127.8, 128.0, 128.9, 137.3, 139.6, 147.5, 152.2, 157.6; ES EM(M+1) 405.82; HRMS Calculado, para C24H27 3O3, 405.49. Encontrado (M+1) 406.21.
La Categoría III de los inhibidores de prolil hidroxilasa descritos se refiere a compuestos que tienen la fórmula: R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-Ci0 lineal o ramificado sustituido o no sustituido, en donde la unidad de alquilo puede ser sustituida por una o más unidades independientemente escogidas de: i) alcoxi lineal de CrC8 , ramificado de C3-Ce , o cíclico de 3-C8; ii) hidroxi; iii) halógeno iv) ciano v) amino, mono-alquilamino de C C8 , di-alquilamino de C C8 ; vi) -SR40; R40 es hidrógeno o alquilo lineal de C1-C4 o ramificado de C3-C4 ; vii) arilo de C6 o C 10 sustituido o no sustituido; viii) heterocílico sustituido o no sustituido de C C9 ; o ix) heteroarilo de C1-C9 sustituido o no sustituido.
El cuadro III siguiente provee ejemplos no limitantes puestos abarcados por esta categoría.
CUADRO III Los compuestos descritos de esta categoría se pueden preparar por el procedimiento delineado aquí a continuación en el esquema II y descrito en el ejemplo 2.
ESQUEMA II Reactivos y condiciones: (a)(i) HCHO, EtOH; 0.5 hr (ii) 3-(1 -H-imídazol-1 -il)propan-1-amina; 2 hr.
EJEMPLO 2 1-bencil-3-hidroxi^-(r3-(1-H-imidazol-1 -il)propilamino1metil)- piridin-2(1 H)-ona (ß) /V-Bencil-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona (5) se pueden preparar de conformidad con el ejemplo 1 sustituyendo bromuro de bencilo o cloruro de bencilo en el paso (b) por cloruro de (4-cloro)bencilo. 1 -Bencil-3-hidroxi-4-[3-(1 -H-imidazol-1 -il)propilamino]metil-piridin-2(1 H)-ona (6) A/-Bencil-3-hidroxipiridin-2( H)-ona (5) (250 mg, 1 .23 mmoles) y formaldehído (200 mg, 273 eq.) se combinaron en etanol acuoso (10 mL) y se agitaron durante 30 minutos. 3-(1 -H-lmidazol-1 -il)propan-1 -amina (340 mg, 2.7 mmoles) después se añadió y la reacción se agitó durante 12 horas. El solvente se removió por evaporación y el residuo se disolvió en metanol (2 mL) y se purificó mediante CLAR prep. , eluyendo con agua/acetonitrilo para dar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. H RMN (300 MHz, DMSO) d 2.19 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.30 (t, J = 6.6 Hz, 2H); 5.17 (s, 2H), 6.30 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.36 (m, 6H), 7.26 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 9.1 1 (s, 1 H); 19F RMN (252 MHz, DMSO) d 88.5; 13C RMN (75 MHz, DMSO) d 26.5, 44.0, 46.0, 51 .8, 106.8, 1 18.7, 120.5, 122.2, 127.9, 128.2, 128.9, 1 35.8, 137.4, 146.0, 158.2; ES EM(M+ 1 ) 339.05; HRMS Calculado, para Ci9H22N 02, 338.44. Encontrado (M+ 1 ) 339.18.
Los siguientes son ejemplos adicionales no limitantes de este aspecto de los inhibidores de prolil hidroxilasa HIF-1 a descritos. 1-Bencil-3-hidroxi-4-(bencilaminometil)piridin-2(1/-/)-ona: H RMN (300 MHz, DMSO) d 4.01 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 (m, 11H), 9.16 (ancho s, 1H); 19F RMN(252 MHz, DMSO) d 88.6; 13C RMN (75 MHz, DMSO) d; ES EM(M+1) 321.16; Anal, calculado Para C22H21F3N2O4, C, 60.83; H, 4.87; N, 6.45. Encontrado: C, 60.75; H, 4.56; N, 6.34. 1 -Bencil-3-hidroxi-4-([(2-(pir¡d¡n-2-il)etilamino1nnetil}piridin-2( 1 H)-ona: H RMN (300 MHz, DMSO) d 3.26 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 5.17 (s, 2H); 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (m, 6H), 7.86 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.84 (m, 2H), 9.32 (ancho s, 1H); 19F RMN(252 MHz, DMSO) d 88.6; 13C RMN (75 MHz, DMSO) d 31.5, 44:1, 46.3, 51.8, 106.9, 114.8, 127.1, 128.1, 128.8, 137.4, 143.8, 146.1, 155.3, 157.5, 158.4; ES EM (M+1) 336.18; HRMS Calculado Para C20H21N3O2, 335.40. Encontrado: 336.16. 1-Bencil-3-hidroxi-4-([(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino)metil)piridin-2(1 /-/)-ona H RMN (300 MHz, DMSO) d 1.56 (m, 1 H), 1 .86 (m, 2H), 1.99 (m, 1 H), 2.92 (m, 1 H), 3.05 (m, 1 H), 3.80 (m, 2H), 4.09 (m, 3H), 5.16 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.34 (m, 6H); 8.91 (ancho s, 1 H); 19F RMN (252 MHz, DMSO) d 88.5; 3C RMN(75 MHz, DMSO) d; ES EM(M+1 ) 315.16; HRMS. calculado Para C18H22N2O3, 314.38. Encontrado (M+1 ) 315.16. 1 -Bencil-3-hidroxi-4-r(2-metoxietilamino)metillpiridin-2( 1 H)-ona H RMN (300 MHz, DMSO) d 3.13 (ancho s, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.59 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.34 (m, 6H), 8.91 (ancho s, H); 19F RMN (252 MHz, DMSO) d 88.4; 3C RMN (252 MHz, DMSO) d; ES EM(M+1 ) 289.13; HRMS Calculado, para C16H2oN203, 288.34. Encontrado (M+1) 289.15. 1-Bencil-3-hidroxi-4-f(1-h¡droxi-2-metilpropan-2-ilamino)metillpiridin-2(1 H)-ona 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 1.27 (s, 6H), 3.49 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.34 (m, 6H), 8.47 (ancho s, 2H), 9.94 (ancho s, 1 H); 9F RMN (252 MHz, DMSO) d 88.7; 13C RMN (75 MHz, DMSO) d; ES EM(M+1 ) 303.19; HRMS Calculado, para C17H22N2O3, 302.37. Encontrado (M+1 ) 303.17. 1-Bencil-3-hidroxi-4-[(pir¡din-4-ilmetilamino)met¡npiridin-2(1 H)-ona 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 4.07 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 5, 16 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.34 (m, 6H); 7.62 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.71 (d, J = 4.5 Hz, 2H); 19F RMN (252 MHz, DMSO) d 88.0; 3C RMN (75 MHz, DMSO) 5; ES EM(M+1 ) 322.17; HRMS Calculado, para d9H19N3O2, 321 .37.
Encontrado (M+1 ) 322.15. 1 -Bencil-3-hidroxi 4-{f(furan-2-ilmetil)aminolmetil)piridin-2(1 H)-ona 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 4.00 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.27 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 6.54 (m, 1 H), 6.65 (m , 1 H), 7.34 (m, 6H), 7.80 (m, 1 H), 9.27 (ancho s, 1 H); 19F RMN (252 MHz, DMSO) d 88.3; 13C RMN (75 MHz, DMSO) d; ES EM(M+1 ) 323.15; HRMS Calculado, para C18Hi8N203, 310.35. Encontrado (M+1 ) 1-Bencil-3-hidroxi-4-([2-(metiltio)etilamino1metil)piridin-2(1 H)-ona: H RMN (300 MHz, DMSO) d 2.10 (s, 3H), 2.74 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.34 (m, 6H), 19F RMN (252 MHz, DMSO) d 89.0; ES EM(M+1 ) 305.14, HRMS Calculado. Para C16H20N2O2S, 304.41 . Encontrado (M+1) 1-Bencil-3-hidroxi-4-[(4-metoxibencilamino)metillpiridin-2(1 H)-ona 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 3.70 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.28 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 4H), 7.34 (m, 6H); 9.07 (ancho s, 1 H); 19F RMN (252 MHz, DMSO) d 89.0; ES E (M+1 ) 351.10; HRMS Calculado, para C21H22N2O3, 350.41. Encontrado (M+1) 351.17. 1-Bencil-3-hidroxi-4-[(1-feniletilamino)metillp¡rid¡n-2(1/-/)-ona 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.71-3.93 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.28 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.34 (m, 11H); 19F RMN (252 MHz, DMSO) d 88.9; 13C RMN (75 MHz, DMSO) d 19.6, 42.5, 51.7, 58.0, 106.8, 119.3, 128.0, 128.1, 128.2, 128.9, 129.3, 129.4, 137.3, 145.9, 158.3; ES EM(M+1) 335.13; HRMS Calculado, para C21H22N2O2, 334.41.
Encontrado (M+1) 335.17. 1 -Bencil-3-hidroxi-4-(ciclo eptilam¡nometil)p¡ridin-2( 1 H)-ona 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 1.55 (m, 10H), 2.03 (m, 2H), 3.18 (s, 1H), 3.99 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.32 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.35 (m, 6H), 8.65 (ancho s, 2H), 9.98 (ancho s, 1H); 19F RMN (252 MHz, DMSO) d 88.6; 13C RMN (75 MHz, DMSO) d 23.0, 27.2, 30.4, 41.6, 51.7, 58.9, 107.0, 111.7, 127.9, 128.0, 128.2, 128.8, 137.4, 146.0, 157.5; ES EM(M+1) 327.13; HRMS Calculado, para C20H26N2O2, 326.43. Encontrado (M+1) 327.20. 1 -Bencil-3-hidroxi-4-[(4-metilciclohexilamino)metil1piridin-2( 1 H)-ona H RMN (300 MHz, DMSO) d 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.38 (m, 4H),1.74 (m, 4H), 2.05 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.31 (m, 1H), 7.34 (m, 6H), 8.05 (ancho s, 2H), 9.98 (ancho s, 1H); 9F RMN (252 MHz, DMSO) d 88.9; ES EM(M+1) 327.14; HRMS Calculado. Para C2oH26 202, 326.43; Encontrado (M+1) 372.20. 1-Bencil-3-hidroxí-4-f(1-bencilp¡peridin-4-ilamino)met¡npiridin-2(1H)-ona H RMN (300 MHz, DMSO) d 1.77 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 3.30 (m, 3H), 3.46 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), .29 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (m, 6H), 7.49 (s, 5H), 9.12 (ancho s, 1H), 10.05 (ancho s, 1H); 19F RMN (252 MHz, DMSO) d 88.8; 13C RMN (75 MHz, DMSO) 627.1, 43.4, 51.8, 52.1, 54.2, 54.7, 57.6, 106.9, 118.5, 128.0, 128.1, 128.8, 129.3, 129.8, 130.7, 131.3, 137.3, 146.2, 157.4; ES EM(M+1) 404.56; HRMS Calculado, para C25H28N3O2, 403.52. Encontrado (M+1) 404.23. 3-[(1-Bencil-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropirid¡n-4-il)metilaminolazepan-2-ona 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 1.25 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 3.18 (m, 3H), 4.03 (s, 2H), 4.2 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 6.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (m, 6H), 8.31 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 9.07 (ancho s, 2H), 9.90 (ancho s, 1H); 19F RMN (252 MHz, DMSO) d 88.4; 13C RMN (75 MHz, DMSO) d 27.0, 27.2, 28.4, 43.4, 51.7, 59.3, 107.1, 118.9, 127.8, 127.9, 128.1, 128.9, 137.4, 146.0, 157.5, 166.3; ES EM(M+1) 342.01; HRMS Calculado, para C19H23N3O3, 341.40. Encontrado (M+1) 342.18. 1-Bencil-3-hidroxí-4-[(1-bencilpirrolidín-3-ilamino)metillpiridin- 2(1H)-ona 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 2.22 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 3.39 (m, 3H), 3.68 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30-7.52 (m, 11H); 19F RMN (252 MHz, DMSO) d 88.5; 3C RMN (75 MHz, DMSO) d 27.1, 43.4, 51.8, 52.1, 54.2, 54.7, 57.5, 106.9, 118.5, 128.0, 128.8, 129.3, 129.8, 130.7, 131.3, 137.3, 146.2, 157.5; ES EM(M+1) 390.14; HRMS Calculado, para C24H27N302, 389.49. Encontrado (M+1 ) 390.21. (f?)-1-Bencil-3-h¡droxi-4-[(1-fenilet¡lam¡no)metillpiridin-2(1 /-/ -ona H RMN (300 MHz, DMSO) d 1 .58 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 3.74 (m, 2H), 4.44 (m, 1 H), 5.14 (s, 2H), 6.23 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.35 (m, 6H); 9F RMN (252 MHz, DMSO) d 89.4; 13C RMN (75 MHz, DMSO) d 19.6, 42.6, 51 .7, 58.0, 106.9, 18.7, 128.0, 128.1 , 128.8, 129.3, 129.4, 137.2, 137.4, 145.9, 157.5; ES EM(M+1) 335.13; Anal, calculado para C21H22N2O2, 334.41. Encontrado (M+1 ) 335.31 . 1 -Benc¡l-3-hidroxi-4-[([1 ,31dioxolan-2-¡lmetilmetilamino)metin-piridin-2(1 H)-ona 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 2.81 (s, 3H), 3.35 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 3.89 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 5.17 (s, 2H); 5.27 (t, J = 3.9 Hz, 1 H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.35 (m, 6H); 19F RMN (252 MHz, DMSO) d 88.5; 13C RMN (75 MHz, DMSO) d; ES EM(M+1 ) 331.18; HRMS Calculado, para C18H22N2O4, 330.38. Encontrado (M+1 ) 331.16.
La categoría IV de los inhibidores de prolil hidroxilasa descritos se refiere a compuestos que tienen la fórmula: en donde A representa un anillo A opcionalmente sustituido por una o más unidades R200. El cuadro IV provee ejemplos no limitantes de esta categoría.
CUADRO IV Los compuestos descritos de esta categoría se pueden preparar por el procedimiento delineado aquí a continuación en el esquema III y descrito en el ejemplo 3.
ESQUEMA 1 7 Reactivos y condiciones: (a) (i) n-BuLi, TsCI, THF; -78 °C a t a., 1 hr; (ii) HCI, MeOH; t.a., 1 hr.
Reactivos y condiciones: (b) pirrolidina, HCHO, H2O/EtOH; tr, 12 hr.
EJEMPLO 3 1 ^'-MetilbencensulfoniD-S-hidroxi^-tpirrolidin-l -ilmetil)piridin-2(1 H)-ona ͧ1 1 -(4'-Metilbencensulfonil)-3-hidroxipirid¡n-2(1 /- )-ona (7) A una solución agitada de 3-[(ter-but¡ldimetilsilil)oxi]piridin-2(1 - )-ona (1) (4.66 g, 20.7 mmoles) en THF seco (150 mL), mantenido a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno seco se añadió n-butil litio (solución 1 .6 M en hexano, 21.0 mmoles). Después de 20 minutos, cloruro de 4-metil-bencensulfonilo (3.95 g, 20.7 mmoles) se añadió a una solución de THF. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante una hora, el agua (10 mL) se añadió y los contenidos del recipiente de reacción se extrajeron con EtOAc (3x), se lavaron con salmuera (1x), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se recogió en etanol (10 mL) y se trató con HCI conc. (2 rnL). La mezcla se dejó agitar durante 1 hora y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto deseado como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DIVISO) d 2.43 (s, 3H), 6.14 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 6.76 (dd, J = 7.65 Hz, 1.5 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 6.6 Hz, 1.8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7. 98 (d, J = 7.9 Hz, 2H). 1 -(4'-Metilbencensulfonil)-3-hidroxi-4-(pirrolidin-1 -ilmetil)piridin- 2(1 H)-ona (8) 1 -(4'-Metilbencensulfonil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona (7) (250 mg, 0.94 mmoles) y formaldehído (200 mg, 2.07 mmoles) se combinaron en etanol acuoso (10 mL) y se agitaron durante 30 minutos. Pirrolidina (149 mg , 2.07 mmoles) se añadió después y la reacción se agitó durante 12 horas. El solvente se removió por evaporación y el residuo se disolvió en metanol (5 mL) y se purificó mediante CLAR prep., eluyendo con agua/acetonitrilo para dar el producto deseado. 1 H RMN (300 MHz, DMSO) d 1 .87 (m, 2H), 1 .99 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 3.09 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 6.51 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 9.93 (ancho s, 1 H)¡ 9F RMN (252 MHz, DMSO) d 88.4; 13C RMN (75 MHz, DMSO) 8 21.5, 22.7, 50.5, 53.7, 108.7, 1 18.6, 1 19.4, 128.4, 129.7, 130.1 , 133.1 , 146.8, 147.7, 156.2; ES EM(M+1 ) 349.25; HRMS Calculado. Para C17H2oN2O4S, 348.42. Encontrado (M+1 ) 349.42.
Los siguientes son ejemplos adicionales no limitantes de inhibidores de prolil hidroxilasa de conformidad con esta categoría. 1-(4'-Metilbencensulfonil)-3-hidroxi-4-tiazolidin-3-ilmetilpiridin- 2f1H)-ona 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 2.43 (s, 3H), 2.94 (t, J = 6.6 MHz, 2H), 3.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 6.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 9F RMN (252 MHz, DMSO) d 87.9; 13C RMN (75 MHz, DMSO) d 21.5, 21.9, 24.6, 25.8, 50.3, 51.6, 108.7, 118.6, 120.8, 129.7, 130.1, 133.1, 146.9, 148.1, 156.1, 158.4, 158.8; ES EM(M+1) 367.18; HRMS Calculado. Para C16H18N204S2, 366.46. Encontrado (M+1) 367.43. 1-(4'-Metilbencensulfon¡l)-3-hidroxi-4-azocan-1ilmetilpiridin- 2(1H)-ona H RMN (300 MHz, DMSO) d 1.59 (m, 10H), 2.44 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 6.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz); 19F RMN (252 MHz, DMSO) d 88.7; 13C RMN (75 MHz, DMSO) d 21.5, 21.9, 23.7, 24.6, 25.8, 50.3, 51.6, 108.7, 118.9, 120.8, 129.8, 130.1, 133.1, 146.9, 148.2, 156.1; ES EM(M+1) 391.18; HRMS Calculado. Para C2oH26N204S, 390.18. Encontrado (M+1) 391.23. 1-(4'-Metilbencensulfonil)-3-hidroxi-4-(4-fenilpiperazin-1-ilmetil)-pir¡din-2(1H)-ona 1H RMN (300 MHz,. DMSO) d 2.43 (s, 3?), 3.13 (m, 8H), 3.43 (s, 2H), 6.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.219m, 2H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 3C RMN (75 MHz, DMSO) d 21.5, 42.6, 45.6, 46.2, 50.8, 51.9, 109.6, 116.4, 116.8, 117.7, 120.6, 121.1, 129.5, 129.6, 129.8, 130.1, 133.2, 146.8, 149.5, 156.1; ES EM(M+1) 440.15; HRMS Calculado. Para C23H25N3O5S, 439.53. Encontrado (M+1) 440.16. 1 -(4'-Metilbencensulfonil)-3-hidroxi-4-f 1 ,4'lBipiperidinil-1 '-ilmetilpiridin-2(1 H)-ona H RMN (300 MHz, DMSO) d 1.43 (m, 1h), 1.67 (m, 2H), 1.82 (m, 4H), 2.19 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.94 (m, 4H), 3.39 (m, 2H), 3.54 (m, 3H), 4.06 (s, 2H), 6.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.73 (d, 7.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 19F RMN (252 MHz, DMSO) d 88.7; 13C RMN (75 MHz, DMSO) d 21.4, 22.9, 23.6, 48.4, 49.5, 59.4, 109.3, 114.8, 117.6, 120.5, 122.7, 129.7, 130.1 , 133.1 , 146.9, 148.6, 156.2; ES EM(M+1) 446.19; HRMS Calculado. Para C23H31 N3O4S, 445.58. Encontrado (M+1 ) 446.21. 1-(4'-Metilbencensulfonil)-3-hidroxi-4-f4-(6-cloropiridazin-3-il)piperazin-1-ilmetinp¡r¡din-2(1 /-/)-ona H RMN (300 MHz, DMSO) d 2.44 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 3.46 (m, 4H), 4.17 (s, 2H), 4.45 (m, 2H), 6.77 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 7.53 (m 2H), 7.68 (m, 2H), 7.98 (m, 2H), 1 1.3 (ancho s, 1 H), ES EM(M+1 ) 476.92. HRMS Calculado. Para C2i H25CIN504S, 475.95. Encontrado (M+1 ) 476.1 1.
La categoría V de inhibidores de HIF-1a de prolil hidroxilasa se refiere a compuestos que tienen la fórmula: R representa de 1 a 5 sustituciones opcionales para átomo de hidrógeno del anillo de fenilo, R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C10 lineal o ramificado sustituido o no sustituido, en donde la unidad alquilo puede ser sustituida por una o más unidades independientemente escogidas de: i) alcoxi lineal de C C8 , ramificado de C3-C8 , o cíclico de C3-C8; ¡i) hidroxi; iii) halógeno iv) ciano v) amino, mono-alquilamino de C-I-CB , di-alquilamino de C1- C8 ; vi) -SR40; R40 es hidrógeno o alquilo lineal e C -1 -C4 o ramificado de C3-C4 ; vii) arilo de C6 o C10 sustituido o no sustituido; viii) heterocílico sustituido o no sustituido de C1 -C9 ; o ¡x) heteroarilo de C 1-C9 sustituido o no sustituido.
El cuadro V provee ejemplos no limitantes de esta categoría de inhibidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa.
CUADRO V Los compuestos descritos de esta categoría se pueden preparar por el procedimiento delineado aquí a continuación en el esquema IV y descrito en el ejemplo 4.
Reactivos y condiciones: (a) bromuro de bencilo, HCHO, H20/EtOH; tr, 12hr.
EJEMPLO 4 1-(4'-Metilbencensulfonil)-3-hidroxi-4-f(bencilam¡no)metin-pirid¡n-2(1 Y)- ona (9) 1 -(4'-Metilbencensulfonil)-3-hidroxi-4-(bencilaminometil)piridin-2(1H)-ona (9) 1 -(4'-Metilbencensulfonil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona (7) (250 mg, 0.94 mmoles) y formaldehído (200 mg, 2.07 mmoles) se combinaron en etanol acuoso (10 mL) y se agitaron durante 30 minutos. Bencilamina (229 mg, 2.07 mmoles) se añadió después y la reacción se agitó durante 12 horas. El solvente se removió por evaporación y el residuo se disolvió en metanol (5 mL) y se purificó mediante CLAR prep., eluyendo con agua/acetonitrilo para dar el producto deseado como la sal de trifluoracetato. H RMN (300 MHz, DMSO) d 2.44 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 6.69 (d, J = 8.1 Hz), 7.40 (m, 7H), 7.52 (m, 1 H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 9.71 (ancho s, 2H), 10.44 (ancho s, 1 H); ES EM(M+1 ) 396.67; HRMS Calculado. Para C20H20N2O4S, 384.45. Encontrado (M+1) 385.12.
El siguiente es un ejemplo no limitante adicional de esta categoría de inhibidores de HIF-1a de prolil hidroxilasa. 1 -(4'-Metilbencensulfonin-3-hidroxi-4-[(2-metoxietilamino)metill-piridin-2(1/-/)-ona H RMN (300 MHz, DMSO) d 2.43 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.56 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 6.51 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz); 19F RMN (252 MHz, DMSO) d 88.6; 3C RMN (75 MHz, DMSO) d 21.5, 43.8, 46.2, 46.5, 58.5, 67.2, 106.7, 1 19.2, 120.2, 123.9, 128.4, 129.7, 130.1 , 133.1 , 146.8, 147.0, 156.0; ES EM(M+1 ) 353.12. HRMS Calculado. Para C16H2oN2O5S, 352.41 . Encontrado (M+1 ) 353.1 1.
La categoría VI de inhibidores de HIF-1a prolil hidroxilasa se refiere a compuestos que tienen la fórmula: en donde L se escoge de CH2 o S02, y Z es fenilo sustituido o no sustituido. Ejemplos no limitantes de inhibidores de conformidad con esta categoría se describen en el Cuadro VI siguiente.
CUADRO VI Los compuestos abarcados dentro de esta categoría se pueden preparar de conformidad con el esquema I para Z igual a CH2 y de conformidad con el esquema III para Z igual a SO2.
Sales farmacéuticamente aceptables Los compuestos descritos útiles para tratar colitis y otros trastornos y síndromes intestinales inflamatorios pueden estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser usadas por el formuiador para proveer una forma del inhibidor descrito que es más compatible con el suministro pretendido del inhibidor a un sujeto o para compatibilidad de formulación.
Los siguientes son ejemplos de procedimientos para preparar la sal farmacéuticamente aceptable del inhibidor descrito, {[1-(4-clorobencil)-3- h¡drox¡-2-oxo-1 ,2-d¡hidrop¡r¡din-4-¡l]metilpiperazin-1-carbox¡lato de ter-butilo.
Una suspensión de -[1 -(4-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metilpiperazina-1-carboxilato de ter-butilo (242 mg, 0.56 mmoles) en MeOH (15 mL) se calentó a reflujo hasta obtener una solución homogénea. El calentamiento se detuvo y HCI 0.1 N (6.7 mL, 1.2 eq.) se añadió mientras aún estaba caliente y la solución se enfrió a temperatura ambiente. Los compuestos volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el residuo amorfo se recristalizó en acetona (5 mL). El sólido se recogió por filtración.
Una suspensión de {[1 -(4-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo (217 mg, 0.5 mmoles) en MeOH (15 mL) se calentó a reflujo hasta obtener una solución homogénea. El calentamiento se detuvo y se añadió ácido metansulfónico (1 15.2 mg, 1.2 eq.) mientras aún estaba caliente y la solución se enfrió a temperatura ambiente. Los compuestos volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el residuo amorfo se recristalizó en acetona (5 mL). El sólido se recogió por filtración.
El cuadro VII en la siguiente provee ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de {[1-(4-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil-piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo formado a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos. Inicio CUADRO VII * Determinado por análisis de CLAR Se usó análisis de H RMN para determinar la forma de la sal, por ejemplo, que la sal de mesilato formada anteriormente tenía la siguiente fórmula: Se usó análisis de H RMN para determinar en qué sitio de la formación de sal de la molécula estaba teniendo lugar. Los desplazamientos químicos para los protones en el grupo metileno que forma puente entre la piperazina y los anillos de piridinona se desplazó de 3.59 ppm en la base libre a 4.31 ppm de la sal. Además, los grupos metileno de piperazina adyacentes a la amina terciaria se desplazaron de 2.50 ppm a aproximadamente 3.60 ppm. Los desplazamientos químicos para los protones restantes fueron en gran parte invariables. Estos datos indican que el nitrógeno de amina terciaria del anillo de piperazina es protonado en formas de sal. Además, la integración de los protones del metilo de la unidad sulfonilo del metano en relación con el compuesto del núcleo indica la presencia de un equivalente del ácido.
El formulador puede determinar la solubilidad de las sales farmacéuticamente aceptables de los inhibidores descritos por cualquier método deseable. El siguiente es un ejemplo no limitante de un procedimiento para evaluar la solubilidad de una sal de un inhibidor descrito. Una suspensión de metansulfonato de {[1-(4-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil-piperazin-1-carboxilato de fer-butilo (26.6 mg) en agua desionizada destilada (3.0 mL) se somete a sonicación por 20 min con temperatura de baño de agua bajo 25°C. La suspensión se filtra para remover cualquier sal ¡nsoluble. La solución filtrada clara (200 pL) se diluye con agua desíonizada destilada (800 pL) y se somete a análisis de CLAR. Los siguientes son resultados para las sales farmacéuticamente aceptables delineadas en el cuadro VII anterior.
* Determinado por análisis de CLAR Los siguientes son ejemplos no limitantes de otros ácidos que se pueden usar para formar sales farmacéuticamente aceptables de los inhibidores descritos: acetato, citrato, maleato, succinato, lactato, glicolato, tartrato, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, carbonato, bicarbonato, fosfato, formiato, propionato, butirato, piruvato, oxalato, malonato, fumarato y similares.
La inflamación aguda y crónica del intestino es causada por un número de enfermedades. Típicamente, las células epiteliales sobre la superficie de tejido de la mucosa tienen un estadio de hipoxia inducido debido a la presencia de inflamación. La respuesta del cuerpo a esta condición hipóxica es incrementar la presencia de factor-1 alfa inducible por hipoxia (HIF-1a) que impulsa la expresión de genes objetivo de HIF-1 hacia el extremo 3', entre otros, eritropoyetina. Como tal, HIF-1 a es un mediador importante en la respuesta del cuerpo a la inflamación. La concentración celular de HIF-1 a es regulada por enzimas prolil hidroxilasa que sirven para desestabilizar HIF-1 a durante períodos de normoxia ocasionando la destrucción de esta proteína.
La inhibición de HIF-1 a prolil hidroxilasa por lo tanto conduce a estabilización incrementada de HIF-1 dando por resultado regulación ascendente de HIF-1 que conduce a una respuesta incrementada correspondiente a inflamación. En sujetos que padecen una o más enfermedades epiteliales inflamatorias, el tratamiento con uno o más inhibidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa efectivos puede incrementar el nivel de la respuesta inflamatoria celular del cuerpo. Además, durante períodos de inflamación baja en el caso de enfermedades crónicas, los inhibidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa pueden incrementar la cantidad de cicatrización de células epiteliales sobre aquella que el cuerpo normalmente proveería. Como tal, la administración de uno o más inhbidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa a un sujeto que padece una enfermedad inflamatoria tal como enfermedad de Crohn, o alternativamente a un sujeto diagnosticado con una enfermedad inflamatoria provee un método para curar, controlar, mediar, reducir o afectar de otra manera la severidad de la condición.
Métodos Aquí se describen métodos para tratar a un sujeto que tiene o padece una o más enfermedades o condiciones que afectan al tejido epitelial intestinal. En un aspecto, aquí se describe un método para tratar a un sujeto que tiene una enfermedad intestinal inflamatoria, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de uno o más de los inhibidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Ejemplos no limitantes de enfermedades intestinales inflamatorias incluye enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, colitis de colágeno, colitis linfocitica, colitis isquémica, colitis de desviación, síndrome de Behcet y colitis indeterminada. Como tales, se describen los siguientes métodos. Los métodos descritos también se refieren a métodos para tratar a un sujeto que ha sido diagnosticado con una o más de las siguientes condiciones, síndromes, afecciones, patologías, padecimientos, enfermedades y similares.
Un método para tratar enfermedad de Crohn en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una modalidad de este método se refiere a administrar a un sujeto con enfermedad de Crohn una cantidad efectiva de una composición farmacéutica como se describe aquí. Otra modalidad de este método se refiere a administrar a un sujeto con enfermedad de Crohn una cantidad efectiva de una composición farmacéutica como se describe aquí que comprende una cantidad efectiva de uno o más de los inhibidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en combinación con una cantidad efectiva de uno o más de otros agentes farmacéuticos.
Un método para tratar colitis ulcerativa en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una modalidad de este método se refiere a administrar a un sujeto con colitis ulcerativa una cantidad efectiva de una composición farmacéutica como se describe aquí. Otra modalidad de este método se refiere a administrar a un sujeto con colitis ulcerativa una cantidad efectiva de una composición farmacéutica como se describe aquí que comprende una cantidad efectiva de uno o más de los inhibidores de HIF-1 prolil hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en combinación con una cantidad efectiva de uno o más de otros agentes farmacéuticos.
Un método para tratar colitis de colágeno en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una modalidad de este método se refiere a administrar a un sujeto con colitis de colágeno una cantidad efectiva de una composición farmacéutica como se describe aquí. Otra modalidad de este método se refiere a administrar a un sujeto con colitis de colágeno una cantidad efectiva de una composición farmacéutica como se describe aquí que comprende una cantidad efectiva de uno o más de los inhibidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en combinación con una cantidad efectiva de uno o más de otros agentes farmacéuticos.
Un método para tratar colitis linfocítica en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de uno o más de los inhibidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una modalidad de este método se refiere a administrar a un sujeto con colitis linfocítica una cantidad efectiva de una composición farmacéutica como se describe aquí. Otra modalidad de este método se refiere a administrar a un sujeto con colitis linfocítica una cantidad efectiva de una composición farmacéutica como se describe aquí que comprende una cantidad efectiva de uno o más de los inhibidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en combinación con una cantidad efectiva de uno o más de otros agentes farmacéuticos.
Un método para tratar colitis isquémica en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una modalidad de este método se refiere a administrar a un sujeto con colitis linfocítica una cantidad efectiva de una composición farmacéutica como se describe aquí. Otra modalidad de este método se refiere a administrar a un sujeto con colitis linfocítica una cantidad efectiva de una composición farmacéutica como se describe aquí que comprende una cantidad efectiva de uno o más de los inhibidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en combinación con una cantidad efectiva de uno o más de otros agentes farmacéuticos.
Un método para tratar colitis de desviación en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una modalidad de este método se refiere a administrar a un sujeto con colitis de desviación una cantidad efectiva de una composición farmacéutica como se describe aquí. Otra modalidad de este método se refiere a administrar a un sujeto con colitis de desviación una cantidad efectiva de una composición farmacéutica como se describe aquí que comprende una cantidad efectiva de uno o más de los inhibidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en combinación con una cantidad efectiva de uno o más de otros agentes farmacéuticos.
Un método para tratar colitis ulcerativa en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una modalidad de este método se refiere a administrar a un sujeto con colitis ulcerativa una cantidad efectiva de una composición farmacéutica como se describe aquí. Otra modalidad de este método se refiere a administrar a un sujeto con colitis ulcerativa una cantidad efectiva de una composición farmacéutica como se describe aquí que comprende una cantidad efectiva de uno o más de los inhibidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en combinación con una cantidad efectiva de uno o más de otros agentes farmacéuticos.
Un método para tratar síndrome de Beh et en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de uno o más de los inhibidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otra modalidad de este método se refiere a administrar a un sujeto con síndrome de Behcet una cantidad efectiva de una composición farmacéutica como se describe aquí. Otra modalidad de este método se refiere a administrar a un sujeto con síndrome de Behcet una cantidad efectiva de una composición farmacéutica como se describe aquí que comprende una cantidad efectiva de uno o más de los inhibidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en combinación con una cantidad efectiva de uno o más de otros agentes farmacéuticos.
Además se describen aqu¡ métodos para tratar a un sujeto que tiene o padece una o más enfermedades, condiciones, síndromes, afecciones, patologías, padecimientos y similares epiteliales inflamatorios. En un aspecto, aquí se describe un método para tratar a un sujeto que tiene enfermedad epitelial inflamatoria del tracto respiratorio, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de uno o más de los inhibidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una modalidad de este método se refiere a administrar a un sujeto que tiene enfermedad epitelial inflamatoria del tracto respiratorio una cantidad efectiva de una composición farmacéutica como se describe aquí. Otra modalidad de este método se refiere a administrar a un sujeto que tiene enfermedad epitelial inflamatoria del tracto respiratorio una cantidad efectiva de una composición farmacéutica como se describe aquí que comprende una cantidad efectiva de uno o más de los inhibidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en combinación con una cantidad efectiva de uno o más de otros agentes farmacéuticos.
En otro aspecto, aquí se describe un método para tratar a un sujeto que tiene enfermedad epitelial inflamatoria de la mucosa, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de uno o más de los inhibidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una modalidad de este método se refiere a administrar a un sujeto que tiene enfermedad epitelial inflamatoria de la mucosa una cantidad efectiva de una composición farmacéutica como se describe aquí. Otra modalidad de este método se refiere a administrar a un sujeto que tiene enfermedad epitelial inflamatoria de la mucosa una cantidad efectiva de una composición farmacéutica como se describe aquí que comprende una cantidad efectiva de uno o más de los inhibidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en combinación con una cantidad efectiva de uno o más de otros agentes farmacéuticos.
En un aspecto adicional, aquí se describe un método para tratar a un sujeto que tiene enfermedad epitelial inflamatoria de la piel, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de uno o más de los inhibidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una modalidad de este método se refiere a administrar a un sujeto que tiene enfermedad epitelial inflamatoria de la piel una cantidad efectiva de una composición farmacéutica como se describe aquí. Otra modalidad de este método se refiere a administrar a un sujeto que tiene enfermedad epitelial inflamatoria de la piel una cantidad efectiva de una composición farmacéutica como se describe aquí que comprende una cantidad efectiva de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en combinación con una cantidad efectiva de uno o más de otros agentes farmacéuticos.
En otro aspecto adicional, aquí se describe un método para tratar a un sujeto que tiene enfermedad epitelial inflamatoria del tracto Gl , que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de uno o más de los inhibidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una modalidad de este método se refiere a administrar a un sujeto que tiene enfermedad epitelial inflamatoria del tracto Gl una cantidad efectiva de una composición farmacéutica como se describe aquí. Otra modalidad de este método se refiere a administrar a un sujeto que tiene enfermedad epitelial inflamatoria del tracto Gl una cantidad efectiva de una composición farmacéutica como se describe aquí que comprende una cantidad efectiva de uno o más de los inhibidores de HIF-1<x prolil hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en combinación con una cantidad efectiva de uno o más de otros agentes farmacéuticos.
En otro aspecto adicional, aquí se describe un método para tratar a un sujeto que tiene enfermedad epitelial inflamatoria del revestimiento de uno o más órganos y/o glándulas endocrinas , que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de uno o más de los inhibidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una modalidad de este método se refiere a administrar a un sujeto que tiene enfermedad epitelial inflamatoria del revestimiento de uno o más órganos y/o glándulas endocrinas una cantidad efectiva de una composición farmacéutica como se describe aquí. Otra modalidad de este método se refiere a administrar a un sujeto que tiene enfermedad epitelial inflamatoria del revestimiento de uno o más órganos mayores y/o glándulas endocrinas una cantidad efectiva de una composición farmacéutica como se describe aquí que comprende una cantidad efectiva de uno o más de los inhibidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en combinación con una cantidad efectiva de uno o más de otros agentes farmacéuticos.
En otro aspecto adicional, aquí se describe un método para tratar a un sujeto que tiene enfermedad epitelial inflamatoria del tejido vascular, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de uno o más de los inhibidores de HIF-1 ot prolil hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una modalidad de este método se refiere a administrar a un sujeto que tiene enfermedad epitelial inflamatoria del tejido vascular una cantidad efectiva de una composición farmacéutica como se describe aquí. Otra modalidad de este método se refiere a administrar a un sujeto que tiene enfermedad epitelial inflamatoria del tejido vascular una cantidad efectiva de una composición farmacéutica como se describe aquí que comprende una cantidad efectiva de uno o más de los inhibidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en combinación con una cantidad efectiva de uno o más de otros agentes farmacéuticos.
Además, aquí se describe el uso de una cantidad efectiva de uno o más de los inhibidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para hacer un medicamento para tratar una enfermedad inflamatoria en tejido epitelial intestinal, tal como enfermedad intestinal inflamatoria, incluyendo enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, colitis de colágeno, colitis linfocítica, colitis isquémica, colitis de desviación, síndrome de Behget y colitis indeterminada. También aquí se describe el uso de una cantidad efectiva de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para hacer un medicamento para tratar una enfermedad epitelial inflamatoria, incluyendo el tracto respiratorio, la mucosa, piel, tracto Gl, revestimiento de órganos mayores y glándulas endocrinas, y tejido vascular.
Formulaciones Medicamentos y composiciones farmacéuticas La presente descripción además se refiere a composiciones farmacéuticas que se pueden usar como un método para tratar una o más de las enfermedades descritas. Además, las formulaciones descritas se pueden usar para hacer un medicamento o una composición farmacéutica útil para tratar una o más de las enfermedades, condiciones, padecimientos, síndromes y similares descritos. Los medicamentos o composiciones farmacéuticas descritos comprenden una cantidad efectiva de uno o más inhibidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de conformidad con la presente descripción.
Un aspecto de las composiciones descritas comprende: a) una cantidad efectiva de uno o más de los inhibidores de HIF- 1a prolil hidroxilasa descritos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; y b) uno o más excipientes.
Para los propósitos de la presente descripción, el término "excipiente" y "vehículo" se usan indistintamente a lo largo de la descripción de la presente descripción y dichos términos se definen aquí como, "ingredientes que se usan en la práctica de formulación de una composición farmacéutica segura y efectiva".
El formulador entenderá que los excipientes se usan principalmente para servir en el suministro de una ración farmacéutica segura, estable y funcional, sirviendo no sólo como parte del vehículo general para suministro sino también como un medio para lograr absorción efectiva por el receptor del ingrediente activo. Un excipiente puede tener una función de llenado simple y directa, ya que es un llenador inerte, o un excipiente como se usa en la presente puede ser parte de un sistema estabilizador de pH o revestimiento para asegurar el suministro de los ingredientes de manera segura al estómago. El formulador también puede aprovechar el hecho de que los compuestos de la presente descripción tienen potencia celular mejorada, propiedades farmacocinéticas, así como biodisponibilidad oral mejorada.
Ejemplos no limitantes de composiciones de conformidad con la presente descripción incluyen: a) de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 10O0 mg de uno o más inhibidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa descritos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; y b) uno o más excipientes.
Otro ejemplo de conformidad con la presente descripción se refiere a las siguientes composiciones: a) de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg de uno o más inhibidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa descritos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; y b) uno o más excipientes.
Un ejemplo adicional de conformidad con la presente descripción se refiere a las siguientes composiciones: a) de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 10 mg de uno o más inhibidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa descritos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; y b) uno o más excipientes.
Un ejemplo adicional de composiciones de conformidad con la presente descripción comprende: a) una cantidad efectiva de uno o más inhibidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa descritos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; y b) uno o más agentes quimioterapéuticos o compuestos quimioterapéuticos como se describe aquí más adelante.
Una categoría de agentes quimioterapéuticos o compuestos quimioterapéuticos incluye fármacos citotóxicos, por ejemplo, 6-hidroximetilacilfulveno, ciclofosfamida, dacarbazina, carmustine, doxorubicina y metotrexato.
Otra categoría de agentes quimioterapéuticos o compuestos quimioterapéuticos incluyen, pero no se limitan a: acivicin; aclarubicin; clorhidrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; amsacrine; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlin; azacitidine; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamide; clorhidrato de bisantreno; dimesilato de bisnafide; bizelesin; sulfato de bleomicina; brequinar sódico; bropirimina; busulfán; cactinomicina; calusterona; caracemide; carbetimer; carboplatin; carmustine; clorhidrato de carubicina; carzelesin; cedefingol; clorambucil; cirolemicina; cisplatin; cladribine; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabine; dacarbazina; dactinomicina; clorhidrato de daunorubicina; decitabine; dexormaplatin; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorubicina; clorhidrato de doxorubicina; droloxifén; citrate de droloxifén; propionate de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflornitina; elsamitrucin; enloplatin; enpromato; epipropidina; clorhidrato de epirubicina; erbulozol; clorhidrato de esorubicina; estramustine; fosfato de estramustine sódico; etanidazol; etopósido; fosfato de etopósido; etoprine; clorhidrato de fadrozol; fazarabine; fenretinide; floxuridine; fosfato de fludarabine; fluorouracilo; flurocitabine; fosquidone; fostriecin sódico; gemcitabine; clorhidrato de gemcitabine; hidroxiurea; clorhidrato de idarubicin; ifosfamida; ilmofosina; interleucina II (incluyendo interleucina recombinant II or IL2), interferón alfa-2a; interferón alfa-2b; interferón alfa-n1 ; interferón alfa-n3; interferón beta-I a; interferón gamma-l b; iproplatin; clorhidrato de irinotecan; acetato de lanreótido; letrozol; acetato de leuprólido; clorhidrato de liarozol; lometrexol sódico; lomustine; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maitansine; mecloretamina hidrochloride; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalán; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomide; mitocarcin; mitocromin; mitogilin; mitomalcin; mitomicina; mitosper; mitotano; clorhidrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatin; oxisurán; paclitaxel; pegaspargasa; peliomicina; pentamustine; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromán; piposulfán; clorhidrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfimer sódico; porfiromicina; prednimustine; clorhidrato de procarbazina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurin; riboprina; rogletimida; safingol; clorhidrato de safingol; semustine; simtrazeno; sparfosato sódico; esparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; espiromustine; espiroplatin; estreptonigrin; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalano sódico; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfina; tenipósido; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurin; tirapazamina; citrato de toremifén; acetato de trestolona; fosfato de triciribine; trimetrexato; trimetrexato glucuronato; triptorelin; clorhidrato de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreótido; verteporfin; sulfato de vinblastine; sulfato de vincristine; vindesine; sulfato de vindesine; sulfato de vinepidine; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosine; tartrato de vinorelbine; sulfato de vinrosidine; sulfato de vinzolidine; vorozol; zeniplatin; zinostatin; clorhidrato de zorubicina. Otros fármacos anti-cancerosos incluyen, pero no se limitan a: 20-epi-1 ,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustine; amidox; amifostine; ácido aminolevúlinico; amrubicina; amsacrine; anagrélido; anastrozol; andrografólido; inhibidores de angiogénesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína-1 morfogenética anti-dorsalizante; antiandrógeno, carcinoma prostético; antiestrógeno; antineoplastón; oligonucleótidos de antisentido; glicinato de afidicolin; moduladores de gen de apoptosis; reguladores de apoptosis; ácido apurinico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina deaminasa; asulacrine; atamestane; atrimustine; axinastatin 1 ; axinastatin 2; axinastatin 3; azasetron; azatoxin; azatirosina; derivados de bacatin III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzollstaurosporina; beta derivados de lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafide; bistrateno A; bizelesin; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostin C; derivados de camptotecina; viruela de canarios IL-2; capecitabine; carboxarhida-amino- triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; cartílago inhibidor derivado; carzelesina; inhibidores de caseína cinasa (ICOS); castanoespermina; cecropin B; cetrorelix; chlorlns; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribine; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidin 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacin A; ciclopentantraquinonas; cicloplatama; cipemicina; ocfosfato de citarabíne; factor citolítico; citostatin; dacliximab; decitabine; dehidrodidemnin B; deslorelin; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamilo; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina; díhidrotaxol, 9-; dioxamicina; difenil espiromustine; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridina; droloxifén; dronabinol; duocarmicina SA; ebselén; ecomustine; edelfosine; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo de estramustine; agonistas de estrógeno; antagonistas de estrógeno; etanidazol; fosfato de etopósido; exemestano; fadrozol; fazarabine; fenretinide; filgrastim; finasteride; flavopiridol; flezelastine; fluasterona; fludarabine; clorhidrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecin; fotemustine; gadolinio texafirin; nitrato de galio; galocitabine; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabine; inhibidores de glutatión; hepsulfám; heregulin; hexametíleno bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifénn; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacrídonas; imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor de receptor de factor-1 de crecimiento similar a la insulina; interferón agonistas; interferones; interleucinas; iobenguane;yiododoxorubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrin B; itasetrón; jasplacinólido; kahalalide F; triacetato de lamellarin-N; lanreótido; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinán; leptolstatin; letrozol; factor inhibidor de leucemia; alfa interferón de leucocitos; leuprólido+estrógeno+progesterona; leuprorelin; levamisol; liarozol; análogo de poliamina lineal; péptido disacárido lipofilico; compuestos de platino lipofílicos; lisoclinamida 7; lobaplatin; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribine; lurtotecan; lutetio texafirina; lisofilina; péptidos líticos; maitansine; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspin; inhibidores de matrilisina; inhibidores de metaloproteinasa de matriz; menogaril; merbarona; meterelin; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; ARN de doble cadena discordante; miloguazone; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafide; mitotoxin factor de crecimiento de fibroblastos-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal, gonadotropina coriónica humana; lipido monofosforilico A+pared celular de miobacteria sk; mopidamol; fármaco de gen de resistencia a fármacos múltiple;terapia basada en supresor-1 de tumores múltiples; agente anticanceroso de mostaza; micaperóxido B; extracto de pared celular micobacteriano; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelin; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavin; nafterpin; nartograstim; nedaplatin; nemorubicina; ácido neridrónico; endopeptidasa neutra; nilutamide; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulin; 06-bencilguanina; octreótido; ocicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetrón; ondansetrón; oracin; inductor de citocina oral; ormaplatin; osaterona; oxaliplatin; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifén; parabactin; pazeliptine; pegaspargasa; peldesine; polisulfato de pentosán sódico; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; alcohol perílico;fhenazinomicina; fenilacetato; inhibidores de fosfatasa; picibanil; clorhidrato de pilocarpine; pirarubicina; piritrexim; placetin A; placetin B; inhibidor de activador de plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porfimer sódico; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores de proteasoma; inmunomodulador basado en proteina A; inhibidor de proteina cinasa C; inhibidores de proteína cinasa C, microalgal; inhibidores de proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de purina nucleósido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de hemoglobina polioxietíleno piridoxilado; antagonistas raf; raltitrexed; ramosetrona; inhibidores de ras farnesil proteina transferasa; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP; retelliptine desmetilado; etidronato de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; Rll retinamida; rogletimida; rohitukine; romurtide; roquinimex; rubiginona B1 ; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; Sdi 1 miméticos; semustine; inhibidor derivado de senescencíar 1 ; oligonucleótidos de sentido; inhibidores de transducción de señal; moduladores de transducción de señal; proteína de unión a antígeno de cadena sencilla; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; proteína de unión a somatomedina; sonermin; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustine; esplenopentin; espongistatin 1 ; escualamina; inhibidor de células madre; inhibidores de división de células madre; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista de péptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramin; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustine; tamoxifén metiodide; tauromustine; tazaroteno; tecogalan sódico; tegafur; telurapirilio; inhibidores de telomerasa; temoporfin; temozolomide; tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastine; tiocoralina; trombopoyetina; mimético de trombopoyetina; timalfasin; agonista de receptor de timopoyetina; timotrinan; hormona estimulante de la tiroides; estaño etil etiopurpurin; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentin; toremifén; factor de células madre totipotenciales; inhibidores de traducción; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelin; tropisetron; turosteride; inhibidores de tirosina cinasa; tirfostinas; inhibidores de UBC; ubenimex; factor inhibidor de crecimiento derivado de senos urogenitales; antagonistas de receptor de urocinasa; vapreotide; variolin B; sistema de vector, terapia génica de eritrocitos; velaresol; veramine; verdinas; verteporfin; vinorelbine; vinxaltine; vitaxin; vorozol; zanoterona; zeniplatin; zilascorb; y zinostatin estimalamer. En una modalidad, el fármaco anti-canceroso es 5-fluorouracilo, taxol o leucovorin.
Otros agentes quimioterapéuticos que se pueden usar en combinación con los inhibidores de HIF-1 a descritos incluyen, pero no se limitan a, inhibidores mitóticos (alcaloides de vinca). Estos incluyen vincristine, vinblastine, vindesine y Navelbine™ (vinorelbine,5'-noranhidroblastine). En otras modalidades adicionales, los agentes quimioterapéuticos para el cáncer incluyen inhibidores de topoisomerasa I, tales como compuestos de camptotecina. Como se usa aquí, "compuestos de cmptotecina" incluyen Camptosar™ (HCI de irinotecan), Hycamtin™ (HCI de topotecan) y otros compuestos derivados de camptotecina y sus análogos. Otra categoría de agentes quimioterapéuticos para el cáncer que se pueden usar en los métodos y composiciones descritas aquí son derivados de podofilotoxina, tales como etopósido, tenipósído y mitopodózido. La presente descripción además abarca otros agentes quimioterapéuticos para el cáncer conocidos como agentes alquilantes, que alquilan el material genético en células tumorales. Éstos incluyen, sin limitación, cisplatin, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, trimetilentiofosforamida, carmustine, busulfán, clorambucil, belustine, mostaza de uracilo, clomafazin y dacarbazine. La descripción abarca antimetabolitos como agentes quimioterapéuticos. Ejemplos de estos tipos de agentes incluyen citosina arabinósido, fluorouracilo, metotrexato, mercaptopurine, azatioprime y procarbazine. Una categoría adicional de agentes quimioterapéuticos para el cáncer que se pueden usar en los métodos y composiciones descritos aquí incluyen antibióticos. Ejemplos incluyen sin limitación doxorubicina, bleomicina, dactinomicína, daunorubicina, mitramicina, mitomicina, mitomicina C y daunomicina. Hay numerosas formulaciones liposomales comercialmente disponibles para estos compuestos. La presente descripción además abarca otros agentes quimioterapéuticos para el cáncer incluyendo sin limitación anticuerpos anti-tumorales, dacarbazine, azacitidine, amsacrine, melfalán, ifosfamida y mitoxantrona.
Los inhibidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa descritos aquí se pueden administrar en combinación con otros agentes anti-tumorales, incluyendo agentes citotóxicos/antineoplásicos y agentes anti-angiogénicos. Los agentes citotóxicos/antineoplásicos se definen como agentes que atacan y matan células cancerosas. Algunos agentes citotóxicos/antineoplásicos son agentes alquilantes, que alquilan el material genético en células tumorales, v.gr. , cis-platin, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, trimetilentiofosforamida, carmustine, busulfán, clorambucil, belustine, mostaza de uracilo, clomafazin y dacarbazine. Otros agentes citotóxicos/antineoplásicos son antimetabolitos para células tumorales, v.gr., citosina arabinósido, fluorouracilo, metotrexato, mercaptopurine, azatioprime y procarbazine. Otros agentes citotóxicos/antineoplásicos son antibióticos, v.gr., doxorubicina, bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, mitramicina, mitomicina, mtomicina C y daunomicina. Hay numerosas formulaciones liposomales comercialmente disponibles para estos compuestos. Otros agentes citotóxicos/antineoplásicos más son inhibidores mitóticos (alcaloides de vinca). Estos incluyen vincristine, vinblastine y etopósido. Agentes citotóxicos/antineoplásicos diversos incluyen taxol y sus derivados, L-asparaginasa, anticuerpo anti-tumorales, dacarbazine, azacitidine, amsacrine, melfalán, VM-26, ifosfamida, mitoxantrona y vindesine.
Un ejemplo adicional de composiciones de conformidad con la presente descripción comprende: a) una cantidad efectiva de uno o más inhibidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; y b) una o más vacunas para tratamiento de una enfermedad infecciosa.
Las composiciones descritas y la forma de preparaciones farmacéuticas que comprenden los inhibidores útiles para tratar colitis y otras enfermedades y síndromes intestinales inflamatorios solos, o en combinación con otro fármaco un otro agente terapéutico, entre otros, agente quimioterapéutico o compuesto quimioterapéutico, pueden variar de conformidad con la vía de administración pretendida.
Las preparaciones oralmente administradas pueden estar en forma de sólidos, líquidos, emulsiones, suspensiones o geles, o en forma de dosis unitaria, por ejemplo como tabletas o cápsulas. Las tabletas pueden ser combinadas con otros ingredientes usados de manera acostumbrada, tales como talco, aceites vegetales, polioles, gomas, gelatina, almidón y otros vehículos. Los compuestos útiles para tratar colitis y otras enfermedades y síndromes intestinales inflamatorios se pueden dispersar o combinar con un vehículo líquido adecuado en soluciones, suspensiones o emulsiones.
Las composiciones parenterales diseñadas para inyección, ya sea subcutáneamente, intramuscularmente o intravenosamente, se pueden preparar como formas líquidas o sólidas para solución en líquido antes de la inyección, o como emulsiones. Dichas preparaciones son estériles, y líquidas para ser inyectadas intravenosamente deben ser isotónicas. Los excipientes adecuados son, por ejemplo, agua, dextrosa, solución salina y glicerol.
La administración de sales farmacéuticamente aceptables de las sustancias descritas aquí se incluye dentro del alcance de la presente descripción. Dichas sales se pueden preparar a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyendo bases orgánicas y bases inorgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminoácidos básicos y similares. Para una discusión útil de sales farmacéuticas, véase S.M. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences 66:1 -19 (1977) cuya descripción es incorporada aquí por referencia.
Las sustancias para inyección se pueden preparar en forma de dosis unitaria en ampolletas, o en contenedores de dosis múltiples. Los compuestos útiles para tratar colitis y otras enfermedades y síndromes intestinales inflamatorios o composiciones que comprenden uno o más compuestos útiles para tratar colitis y otras enfermedades y síndromes intestinales inflamatorios que han de ser suministrados pueden estar presentes en formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o preferiblemente acuosos. Alternativamente, la sal del inhibidor de HIF-1a prolil hidroxilasa puede estar en forma liofilizada para reconstitución, en el tiempo del suministro, con un vehículo adecuado, tal como agua libre de pirógenos estéril. Tanto las formas líquidas como liofilizadas que han de ser reconstituidas comprenderán agentes, preferiblemente reguladores de pH, en cantidades necesarias para ajustar adecuadamente el pH de la solución inyectada. Para cualquier uso parenteral, particularmente si la formulación ha de ser administrada intravenosamente, la concentración total de solutos debe ser controlada para hacer la preparación isotónica, hipotónica, o débilmente hipertónica. Los materiales no iónicos, tales como azúcares, son preferidos para ajustar tonicidad, y la sacarosa es particularmente preferida. Cualquiera de estas formas además puede comprender agentes de formulación adecuados, tales como almidón o azúcar, glicerol o solución salina. Las composiciones por dosis unitaria, ya sea líquida o sólida, pueden contener de 0.1 % a 99% de material de polinucleótido.
Procedimientos Prueba de actividad de EGLN-1 La actividad enzimática de EGLN-1 (o EGLN-3) se determina usando espectrometría de masa (ionización de desorción por láser asistida por matriz, tiempo de vuelo MS, MALDI-TOF MS. EGLN-1-179/426 humana recombinante se prepara como se describió antes y en los datos complementarios. EGLN-3 humana recombinante de longitud completa se prepara de una manera similar, sin embargo, es necesario usar la fusión de His-MBP-TVMV-EGLN-3 para la prueba debido a la inestabilidad de la proteína digerida. Para ambas enzimas, el péptido HIF-1 a correspondiente a los residuos 556-574 se usa como sustrato. La reacción es conducida en un volumen total de 50 µ? que contienen TrisCI (5 mM, pH 7.5), ascorbato (120 µ?_), 2-oxoglutarato (3.2 M), HIF-1a (8.6 µ?), y albúmina de suero de bovino (0.01 %). La enzima, cantidad predeterminada para hidroxilato 20% de sustrato en 20 minutos, se añade para iniciar la reacción. En donde se usan inhibidores, los compuestos se preparan en sulfóxido de dimetilo a una concentración de prueba final de 10 veces. Después de 20 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detiene al transferir 10 µ? de mezcla de reacción a 50 µ? de una solución de matriz de espectrometría de masa (ácido a-ciano-4-hidroxicinámico, 5 mg/mL en 50% de acetonitrilo/0.1 % de TFA, 5 mM de NH4P04). Dos microlitros de la mezcla se aplican en una placa objetivo de MALDI-TOF MS para análisis con un Applied Biosystems (Foster City, CA) 4700 Proteomics Analyzer MALDI-TOF MS equipado con un Nd:YAG láser (355 nm, ancho de pulso de 3 ns, 200 Hz de índice de repetición). El producto de péptido hidroxilado es identificado a partir de un sustrato por la ganancia de 16 Da. Los datos definidos como por ciento de conversión de sustrato a producto son analizados en GraphPad Prism 4 para calcular valores de CI5o.
Prueba deVEGF ELISA Células HEK293 se siembran en placas de 96 pozos revestidas con poli-lisina a 20,000 células por pozo en DMEM (10% de FBS, 1 % de NEAA, 0.1 % de glutamina). Después de incubación durante la noche, las células se lavan con 100 µ? de Opti-MEM (Gibco, Carlsbad, CA) para remover el suero. El compuesto en DIVISO es diluido en serie (empezando con 100 µ?) en Opti-MEM y se añade a las células. El medio acondicionado es analizado para VEGF con un kit de inmunoensayo de VEGF humano Quantikine (R&D Systems, Minneapolis, MN). Mediciones de densidad óptica a 450 nm son registradas usando el Spectra Max 250 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Los datos definidos como % de estimulación por DFO se usan para calcular valores de CE50 con software GraphPad Prism 4 (San Diego, CA).
Estudio de extremidades posteriores isquémicas en ratón Todo el trabajo con animales se condujo de conformidad con la Guide for the Care y Use of Laboratory Animáis (Guía para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio) (National Academy of Sciences; Copyright ©1996). En estos experimentos se usaron ratones C57BI/6 machos de 9-10 semanas de edad de Charles River Laboratory (Portage, MI). Los ratones son dosificados oralmente con vehículo (regulador de pH acuoso de carbonato, 50 mM; pH 9.0) o con el compuesto que ha de ser probado en el vehículo a 50 mg/kg o 100 mg/kg. Los animales fueron dosificados tres veces: el día 1 a las 8 AM y 5 PM, y el día 2 a las 8 AM. Una hora después de la primera dosis, se realiza ligación arterial unilateral bajo anestesia usando isoflurano. La arteria femoral es ligada proximal al origen de la arteria popliteal. La extremidad contralateral sufre un procedimiento quirúrgico de simulación. La ligación se realiza de una manera alternante entre las extremidades posteriores derecha e izquierda. Dos horas después de la dosificación de las 8 AM el día 2, se obtiene sangre por pinchazo ventricular mientras los ratones son anestesiados con isoflurano. Las muestras de suero para análisis de EPO se obtienen usando tubos de separación de suero coagulado en gel. El corazón, hígado y músculo gastrocnemio son cosechados, congelados instantáneamente en nitrógeno líquido y almacenados a -80°C hasta usarse.
Prueba de EPO de suero de ratón El EPO de suero de ratón es detectado usando kit ouse Quantikine Erythropoietin ELISA de R&D Systems de conformidad con las instrucciones del fabricante.
Análisis de Western Blot de HIF en tejido de ratón Tejidos de ratones almacenados a -80°C son pulverizados con mortero y pistilo enfriado con nitrógeno líquido. Los extractos nucleares se preparan usando un kit NE-PER (Pierce Biotechnology). Para inmunoprecipitación, el extracto nuclear se añade a anticuerpo monoclonal a HIF-1a (Novus, Littleton, CO) a una relación de tejido a anticuerpo de 200: 1.
La suspensión se incuba en un tubo de microcentrífuga cónico durante 4 horas a 4 °C. Cuentas de agarosa acopladas a proteína A/G (40 DL de una suspensión al 50%) se añadió después al tubo. Después de revolver durante la noche a 4°C, las cuentas se lavan 3 veces con solución salina regulada con fosfato enfriada con hielo. Las cuentas después se preparan para SDS-PAGE con 40 L de regulador de pH de muestra de Laemmli. Las proteínas separadas en SDS-PAGE son transferidas sobre hojas de nitrocelulosa con sistema XCell-ll Blot Module (Invitrogen, Carlsbad, CA). Las transferencias son bloqueadas con 5% de BSA antes de la incubación con un anticuerpo de conejo a H IF-1 a a una dilución de 1 : 100 (Novus). Las transferencias después son lavadas con solución salina regulada en su pH con Tris/regulador de pH Tween-20, e incubadas con anticuerpo secundario anti-conejo de cabra conjugado con peroxidasa de rábano picante (Pierce, Rockford, IL). Las transferencias son reveladas con el reactivo ECL (Amersham, Piscataway, NJ). Imágenes de las transferencias son capturadas por un escudriñador Epson Expression 1600.
El cuadro VIII siguiente provee ejemplos no limitantes de la respuesta in vivo para compuestos de conformidad con la presente descripción, por ejemplo, inhibición de HIFPH2 (EGLN 1 ) y estimulación de VEGF.
CUADRO VIII El compuesto F2 se probó adicionalmente en la prueba de EPO de suero de ratón descrito anteriormente y se encontró que tenía un EPO CE50 = 14 µ?.
Los compuestos, composiciones y métodos descritos estabilizan HIF-1 a y HIF-2a, así como otros factores que están presentes en un sistema inmunológico comprometido o que es agotado o abrumado por la presencia de un estado de enfermedad y las manifestaciones del estado de enfermedad, entre otros, diarrea y dolor intestinal. Los compuestos descritos se pueden usar para tratar colitis y otras enfermedades intestinales inflamatorias, entre otras, colitis indeterminada, enfermedad de Crohn, síndrome de intestino irritable y colitis isquémica y se pueden co-administrar con otro fármaco de terapia de enfermedad intestinal.
Estudio de colitis inducida Se indujo colitis en los animales usando ácido 2,4,6-trinitrobencensulfónico (TNBS) como se describe en Karhausen JO, et al. "Epithelial hypoxia inducible factor-1 is protective in murine experimental colitis." J. Clin. Invest. 2004; 1 14: 1098-1 106. En resumen, los ratones fueron sensibilizados por aplicación epicutánea de TNBS al 1 % (Sigma-Aldrich) en etanol al 100% los días 1 -7, seguido por la administración intra-rectal de 5 pL/g de peso corporal de solución de TNBS al 2.5% en etanol al 50% el día +7. Los animales de control con vehículo recibieron un volumen correspondiente de etanol al 50% solo. Únicamente los animales que mostraron una respuesta inicial al tratamiento se incluyeron en el estudio; esta respuesta se definió como un 5% de pérdida de peso después de la inducción de colitis. Como un parámetro adicional, la longitud del colon se determinó midiendo la distancia desde el aspecto más distal del ciego hasta el aspecto más terminal del recto.
El compuesto A41 se administró diariamente por medio de inyección subcutánea de 100 ml_ en la nuca. Los animales se trataron ya sea con 0.3, 1 .0 ó 5.0 mg/kg de un compuesto descrito en el cuadro VIII o 1 00 pL de vehículo de ciclodextrína. Despellejamiento y caída de pelo se observó en los sitios de inyección en todos los grupos. También se observó fibrosis leve durante examen post-mortem debido a inyección repetida en el sitio de la nuca y acumulación de vehículo.
Los pesos de los animales se midieron cada 24 horas durante el curso del experimento de un día antes de la inducción de la enfermedad (día -1 ). Después de sacrificar a los animales, la longitud del colon se midió para evaluar fibrosis y acortamiento. Los colones se extirparon para análisis. Las muestras se tomaron y fijaron en formalina al 4% para análisis histológico. Se extrajo sangre por punción cardiaca para análisis de hematocrito y el resto se almacenó para análisis de suero.
La figura 1 ilustra el resultado de este estudio. El grupo de control que no recibió colitis inducida por TNSB y sólo recibió vehículo se muestra por la línea indicada con círculos sólidos (·). Esta línea es plana y muestra que este grupo esencialmente no perdió peso. Los datos representados por cuadros sólidos (¦) representan animales de control que tenían colitis inducida por TNSB y sólo recibieron pre-tratamiento con vehículo. Por lo tanto, para los dos grupos de animales que no recibieron una dosis de pre-tratamiento de un compuesto descrito en el cuadro VIII, los círculos sólidos (·) representan animales sanos mientras que los cuadros sólidos (¦) representan animales con colitis inducida por TNSB. Al comparar estas dos lineas, es evidente que la colitis inducida por TNSB causó por lo menos aproximadamente 20% en pérdida de peso en animales no tratados que tenían enfermedad inducida.
Los animales que tenían colitis inducida por TNSB que fueron pre-tratados con 5 mg/kg de un compuesto descrito en el cuadro VIII (círculos abiertos (o)) mantuvieron su peso durante el curso de este estudio. Los animales sin colitis inducida por TNSB que fueron pre-tratados con 5 mg/kg de un compuesto descrito en el cuadro VIII (triángulos sólidos ( A )) tuvieron una pérdida de peso ligera pero la masa corporal regresó casi a su nivel normal durante el curso de este estudio.
Los animales que tenían colitis inducida por TNSB que fueron pre-tratados con 1 mg/kg de un compuesto descrito en el cuadro VIII (diamantes sólidos (?)) perdieron aproximadamente 10% de su masa corporal por día 1 , pero empezaron a recuperar masa corporal durante el resto de este estudio. Los animales que tenían colitis inducida por TNSB que fueron pre-tratados con 0.3 mg/kg of un compuesto descrito en el cuadro VIII (triángulos sólidos invertidos ( Y )) perdieron menos de su masa corporal a una velocidad más lenta por el día 3.
Las figuras 2A, 2B, y 2C ¡lustran la reversión de tres indicadores de enfermedad clínica para animales dentro de 4 días del estudio. La longitud del colon es un marcador de inflamación colónica y se refleja como acortamiento incrementado debido a fibrosis incrementada asociada con la inflamación.
La figura 2A ilustra el por ciento de la longitud del colon encontrado en los siguientes grupos de tratamiento: (A) ratones sanos; (B) ratones que tenían colitis inducida por TNBS tratados con 5 mg/kg de un compuesto descrito en el cuadro VIII del día -1 ; (C) ratones que tenían colitis inducida por TNBS tratados con 5 mg/kg de un compuesto descrito en el cuadro VIII del día +2; y (D) ratones que tenían colitis inducida por TNBS que recibieron sólo vehículo.
La figura 2B ilustra las puntuaciones de actividad de la enfermedad para los animales tratados en este estudio. La severidad de la inflamación fue documentada macroscópicamente, considerando cambios de peso corporal y apariencia general (pelo, vivacidad). Heces y sangrado rectal, y color, distensión y apariencia serosa del colon directamente después de abrir el abdomen se calificaron. Una puntuación macroscópica máxima de 12 puntos se asignó, de acuerdo con lo siguiente: como los ratones adolescentes ganaron por lo menos 5% de peso corporal por semana, cambio de peso corporal de más de 5% se calificó como 0, 0-5% de ganancia = 1 , pérdida de peso corporal = 2. El pelo fue normal (0) u opaco (1 ); los ratones eran vivaces (0) o apáticos (1). Las heces fueron normales (0), semilíquidas (1 ) o líquidas (2). Al sangrado rectal se dio 1 punto. El color del colon fue normal (0) o rojo (1 ); la distensión estuvo ausente (0) o remarcable (1). El aspecto seroso fue normal (0) o espeso (1 ). Los grupos ilustrados en la figura 2B son los siguientes: (A) ratones sanos; (B) ratones que tenían colitis inducida por TNBS tratados con 5 mg/kg un compuesto descrito en el cuadro VIII del día -1 ; (C) ratones que tenían colitis inducida por TNBS tratados con 5 mg/kg de un compuesto descrito en el cuadro VIII del día +2; y (D) ratones que tenían colitis inducida por TNBS que recibieron sólo vehículo.
Véase Cooper HS et al. "Clinícopathologic study of dextran sulfate sodium experimental murine colitis." Lab Invest. 1993 Aug; 69(2):238-249.
La figura 2C muestra el conteo de leucocitos total del nodo linfático mesentérico (MLN) para animales que recibieron vehículo (A), animales con colitis inducida por TNBS que recibieron sólo vehículo de etanol (B), animales sin colitis inducida por TNBS que recibieron 10 mg/kg de un compuesto descrito en el cuadro VIII (C)¡ y animales que tenían colitis inducida por TNBS y que recibieron 10 mg/kg de un compuesto descrito en el cuadro VIII (D). Como se puede ver a partir de estos datos, los animales que recibieron un tratamiento con un compuesto descrito en el cuadro VIII tuvieron un conteo de leucocitos más bajo que los animales con colitis inducida que no recibieron fármaco.
La figura 3 ilustra el cambio en los niveles de hematocrito para los diversos grupos en este estudio. El grupo A (control sanos) no fue sometido a colitis inducida por TNBS y sólo recibió un vehículo de pre-tratamiento; el grupo B fue sometido a colitis inducida por TNBS y sólo recibió un pre-tratamiento con vehículo; el grupo C no fue sometido a colitis inducida por TNBS pero recibió un pre-tratamiento de 5 mg/kg de un compuesto descrito en el cuadro VIII; el grupo D fue sometido a colitis inducida por TNSB y recibió un pre-tratamiento con 0.3 mg/kg de un compuesto descrito en el cuadro VIII; el grupo E fue sometido a colitis inducida por TNSB y recibió un pre-tratamiento con 1 mg/kg de un compuesto descrito en el cuadro VII I; y el grupo F fue sometido a colitis inducida por TNSB y recibió un pre-tratamiento con 5 mg/kg de un compuesto descrito en el cuadro VIII. Como lo evidencian estos datos, para animales pre-tratados con un compuesto descrito en el cuadro VIII, no hubo cambio en los niveles de hematocrito.
Modelo de xenoinjerto: Carcinoma de colon de ratón 26 Ratones sin pelo (Harían Sprague Dawley, Inc., Indianapolis IN) fueron inoculados por vía subcutánea en el flanco derecho con 0.1 mL de una mezcla de NaCI al 0.9% que contenía una suspensión de células de tumor de colon de ratón 26 (aprox. 1 x 106 células/ratón). Nueve días después de la inoculación, los tumores resultantes se midieron usando calibrador vernier y los pesos de los tumores se calcularon usando la fórmula: Peso de tumor (mg) = Anchura (mm) x longitud (mm) en donde la anchura se puede tomar como el diámetro más pequeño y la longitud como el diámetro más grande del tumor. Veinticuatro ratones ratones que tenían tumores en el intervalo de 75-144 mg entonces se seleccionaron. Los ratones fueron distribuidos aleatoriamente en tres grupos de ocho ratones cada uno. El peso corporal de cada animal se tomó cuando los ratones fueron puestos en pares en u días y se registró. Los pesos corporales entonces se tomaron dos veces a la semana posteriormente junto con las mediciones de los tumores. Véase Britten C.D. et al., "Enhanced antitumor activity of 6-hydroxymethyl-acylfulvene in combination with irinotecan and 5-fluorouracil in the HT29 human colon tumor xenograft model." Cáncer Res 1999;59:1049-53, incorporada aquí por referencia en su totalidad.
Empezando el día 1 , se administró 5-fluorouracilo (5-FU) por vía intravenosa una vez al día durante cinco días a cada animal (grupos 1 -3). Empezando el día 2, un compuesto descrito en el cuadro VIII se administró por vía subcutánea cada dos días 3 dosis (días 2, 4, y 6) a dosis ya sea de 5 mg/kg (grupo 2) o 10 mg/kg (grupo 3). El estudio terminó el día 27 cuando el peso del tumor del grupo de control alcanzó un promedio de 1926.9 mg. Los ratones fueron sacrificados y los tumores se recolectaron de todos los ratones. Todos los animales sobrevivieron durante todo el curso del estudio. Se registró el peso real de cada tumor. El cuadro IX siguiente muestra los resultados de este estudio.
CUADRO IX Como se evidencia en el cuadro IX el peso global del tumor fue significativamente reducido en ambos grupos que recibieron un compuesto descrito en el cuadro VIII en combinación con 5-fluorouracilo que el grupo 1 que recibió 5-fluorouracilo solo. La media del encogimiento del tumor para animales en el grupo 3 fue 87% con un animal teniendo encogimiento completo del tumor.
Kits También se describen kits que comprenden los inhibidores de HIF-1a prolil hidroxilasa para suministrarse a un humano o un mamífero que padece o es diagnosticado con una o más enfermedades o condiciones que afectan el tejido epitelial intestinal, entre otras, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, colitis de colágeno, colitis linfocítica, colitis isquémica, colitis de desviación, síndrome de Behcet's y colitis indeterminada. Los kits pueden comprender una o más dosis unitarias empacadas de una composición que comprende uno o más inhibidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa que ha de ser suministrada a un humano o mamífero. Las ampolletas de dosis unitarias o contenedores de dosis múltiples, en los cuales los inhibidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa que han de ser suministrados se empacan antes de usarse, pueden comprender un contenedor herméticamente sellado que encierra una cantidad de polinucleótido o solución que contiene una sustancia adecuada para una dosis farmacéuticamente efectiva del mismo, o múltiples de una dosis efectiva. El inhibidor de HIF-1 a prolil hidroxilasa puede ser empacado como una formulación estéril, y el contenedor herméticamente sellado está diseñado para conservar esterilidad de la formulación hasta usarse.
Los inhibidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa descritos también pueden estar presentes en líquidos, emulsiones o suspensiones para el suministro de agentes terapéuticos activos en forma de aerosol a cavidades del cuerpo tales como la nariz, garganta o pasajes bronquiales. La relación de inhibidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa a los otros agentes de la combinación en estas preparaciones variará según lo requiera la forma de dosis.
Dependiendo del modo de administración pretendido, las composiciones farmacéuticas pueden estar como formas de dosis sólidas, semisólidas o líquidas, tales como, por ejemplo, tabletas, supositorios, pildoras, cápsulas, polvos, líquidos, suspensiones, lociones, cremas, geles o similares, preferiblemente en forma de dosis unitaria adecuada para administración sencilla de una dosis precisa. Las composiciones incluirán, como se señaló antes, una cantidad efectiva del inhibidor de HIF-1a prolil hidroxilasa en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y, además, pueden incluir otros agentes medicinales, agentes farmacéuticos, vehículos, adyuvantes, diluyentes, etc.
Para composiciones sólidas, los vehículos sólidos no tóxicos convencionales incluyen, por ejemplo, grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, talco, celulosa, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio y similares. Las composiciones farmacéuticamente administrables líquidas se pueden preparar, por ejemplo, disolviendo, dispersando, etc., un compuesto activo como se describe aquí y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un excipiente, tal como, por ejemplo, agua, dextrosa acuosa salina, glicerol, etanol y similares, para formar así una solución o suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica que se ha de administrar también puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes reguladores de pH y similares, por ejemplo, acetato de sodio, monolaurato de sorbitán, acetato de trietanolamina-sodio, oleato de trietanolamina, etc. Los métodos reales de preparación de dichas formas de dosis son conocidos, o serán evidentes para los expertos en la técnica; por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, anteriormente referenciada.
La administración parenteral, si se usa, generalmente se caracteriza por inyección. Las sustancias inyectables se pueden preparar en formas convencionales, ya sea como soluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en líquido antes de la inyección, o como emulsiones. Un enfoque más recientemente revisado para administración parenteral implica el uso de un sistema de liberación lenta o liberación sostenida, de tal manera que se mantiene un nivel constante de dosis. Véase, v.gr., patente de E.U.A. No. 3,710,795, que se incorpora aquí por referencia.
Cuando los inhibidores de HIF-1a prolil hidroxilasa han de ser suministrados a un mamífero distinto de un humano, el mamífero puede ser un primate no humano, caballo, cerdo, conejo, perro, oveja, cabra, vaca, gato, cobayo o roedor. El término humano y mamífero no denotan una edad o sexo particular. Por lo tanto, se pretende que sean cubiertos los sujetos adultos y recién nacidos, así como fetos, ya sea de sexo masculino o femenino. Un paciente, sujeto, humano o mamífero se refiere a un sujeto que padece una enfermedad o trastorno. El término "paciente" incluye sujetos humanos y veterinarios.
Aunque se han ilustrado y descrito modalidades particulares de la presente descripción, será obvio para los expertos en la técnica que se pueden hacer algunos otros cambios y modificaciones sin apartarse de la esencia y alcance de la descripción. Por lo tanto, se pretende cubrir en las reivindicaciones anexas todos aquellos cambios y modificaciones que estén dentro del alcance de esta descripción.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- El uso de un compuesto para hacer un medicamento para tratar una enfermedad epitelial inflamatoria, el compuesto teniendo la fórmula: en donde Z tiene la fórmula: R representa de 0 a 5 sustituciones para hidrógeno; el índice n es un entero de 0 a 5; L se escoge de CH2 o S02; R1 y R2 son cada uno independientemente escogidos de: i) hidrógeno; i¡) alquilo de C Ci0 lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido; iii) alquenilo de C2-Ci0 lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido; iv) alquinilo de C2-C-10 lineal o ramificado sustituido o no sustituido; v) arilo de C6 o C10 sustituido o no sustituido; vi) heterociclico de C1 -C9 sustituido o no sustituido; vii) heteroarilo de C1-C9 sustituido o no sustituido; o viii) R y R2 se pueden tomar juntos para formar un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido o de heteroarilo sustituido o no sustituido que tiene de 2 a 20 átomos de carbono y de 1 a 7 heteroátomos; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2 - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el uno o más compuestos están en forma de una sal farmacéuticamente aceptable escogida de sal de clorhidrato, sal de bisulfato, sal de sulfate, sal de p-toluensulfonilo, sal de metansulfonilo y mezclas de las mismas. 3.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde L es CH2. 4 - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde L es SO2. 5.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo que tiene la 6.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo que tiene la 7. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo escogido de pirrolidin-1 -ilo,3-hidroxipirrolidin-1 -ilo, 2-(pirdin-2-ilo)pirrolidin-1-ilo, 2- metilcarboxipirrolidin-1 -ilo, 2-(metoximetil)pirrolidin-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1 H- imidazol-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, 4-bencilpiperidin-1-ilo, 1 ,4'-bipiperidinil-1 '-ilo, piperazin-1 -ilo, 4-bencilpiperazin-1-ilo, 4-(2-metoxifenil)-piperazin-1 -ilmetilo, 4- (6-cloropiridaz¡n-3-ilo)piperazin-1-ilo, 1 ,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, azepan-1-ilo, azocan-1-ilo, y 3,4- dihidroquinolin-1 (2H)-ilo. 8. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R2 es hidrógeno y R se escoge de bencilo, 4-metoxibencilo, 4-fluorobenc¡lo, 4-clorobencilo, 4-metilbencilo, 2-(piridin-2-ilo)etilo, [1 ,3]dioxolan-2-ilmetilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo, 2-metoxietil, 1-hidrox¡-2-met¡lpropan-2-ilo, piridin-4-ilmetilo, furan-2-ilmetilo, 2-(metilt¡o)etilo, 1-feniletilo, 3-imidazol-1-ilpropilo, cicloheptilo, 4-metilciclohexilo, 1 -bencilpiperidin-4-ilo, azepan-2-on-3-ilo y 1-bencil-pirrolidin-3-ilo. 9.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el uno o más compuestos tienen la fórmula: R4 es alquilo lineal de C1-C4 o alquilo ramificado de C3-C4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El uso como se reclama en la reivindicación 9, en donde R4 es metilo. El uso como se reclama en la reivindicación 9, en donde R4 es etilo. El uso como se reclama en la reivindicación 9, en donde R4 es ter-butilo. uso de conformidad con cualquiera reivindicaciones 9 a 12, en donde Z es 4-clorofenilo. uso de conformidad con cualquiera reivindicaciones 9 a 12, en donde Z se escoge de 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2- fluorofenilo, 3-fluorofenilo o 4-fluorofenilo. 15. - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en donde Z se escoge de 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo y 2,6-diclorofenilo. 16. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto se escoge de 4-{[1-(4-clorobencil)-3-h¡droxi-2-oxo-1 ,2-di idropiridin-4-ilo]metil}-piperazin-1-carboxilato de íer-butilo o una sal farmacéuticamente aceptable escogida de sal de clorhidrato, sal de bisulfato, sal de sulfato, sal de p-toluensulfonilo, sal de metansulfonilo y mezclas de las mismas. 17. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto se escoge de: 4-{[1-(4-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidrop¡ridin-4-ilo]metil}piperazin-1-carboxilato de metilo; 4-{[1 -(3-clorobencil)- 3- idroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-ilo]metil}piperazin-1-carbox¡lato de metilo; 4- {[1 -(2-clorobencil)-3-hídroxi-2-oxo-1 ,2-d¡h¡dropiridin-4-ilo]metil}piperazin-1 -carboxilato de metilo; 4-{[1-(4-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-ilo]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo; 4-{[1-(3-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-ilo]metil}piperazin-1 -carboxilato de etilo; 4-{[1 -(2-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-ilo]metil}piperazin-1 -carboxilato de etilo; 4-{[1 -(3-clorobencil)-3-h¡droxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-ilo]metil}piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo; 4-{[1 -(2-clorobencil)-3-hidroxi-2- oxo-1 , 2-dihidropiridin-4-ilo]metil}piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo; 4-{[1 -(4-fluorobencil)-3-hidrox¡-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-ilo]metil}piperazin-1-carboxilato de metilo; 4-{[1-(3-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-ilo]metil}p¡perazin-1 -carboxilato de metilo; 4-{[1-(2-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 , 2-dihidropiridin-4-ilo]metil}piperazin-1 -carboxilato de metilo; 4-{[1 -(4-fluorobenc¡l)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-ilo]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo; 4-{[1-(3-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-ilo]metil}piperazin-1 -carboxilato de etilo; 4-{[1 -(2-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-ilo]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo; 4-{[1 -(4-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-ilo]metil}piperazin-1 -carboxilato de fer-butilo; 4-{[1 -(3-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-ilo]metil}p¡perazin-1-carboxilato de fer-butilo; y 4-{[1 -(2-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-ilo]metil}piperazin-1 -carboxilato de /er-butilo. 18.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en donde la enfermedad epitelial inflamatoria es una enfermedad que afecta al tejido epitelial intestinal. 19.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en donde la enfermedad es enfermedad de Crohn. 20.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en donde la enfermedad es colitis ulcerativa. 21.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en donde la enfermedad es colitis de colágeno. 22. - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en donde la enfermedad es colitis linfocítica. 23. - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en donde la enfermedad es colitis isquémica. uso de conformidad con cualquiera reivindicaciones 1 a 17, en donde la enfermedad es colitis de desviación. 25. - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en donde la enfermedad es síndrome de Behcet. 26. - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en donde la enfermedad es colitis indeterminada. 27 - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en donde la enfermedad epitelial inflamatoria se escoge de una enfermedad que afecta al tracto respiratorio, la mucosa, piel, tracto Gl, revestimiento de órganos mayores y glándulas endocrinas, tejido vascular, y combinaciones de los mismos. 28.- Una composición útil para tratar una enfermedad epitelial inflamatoria, que comprende A) una cantidad efectiva de uno o más compuestos que tienen la fórmula: en donde Z tiene la fórmula: R representa de 0 a 5 sustituciones para hidrógeno; el Índice n es un entero de 0 a 5; L se escoge de CH2 o S02; R y R2 son cada uno independientemente escogidos de: i) hidrógeno; ii) alquilo de CrCi0 lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido; iii) alquenilo de C2-C-io lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido; iv) alquinilo de C2-Ci0 lineal o ramificado sustituido o no sustituido; v) arilo de C6 o Cío sustituido o no sustituido; vi) heterocíclico de CrCg sustituido o no sustituido; vii) heteroarilo de C C9 sustituido o no sustituido; o viii) R1 y R2 se pueden tomar juntos para formar un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido o de heteroarilo sustituido o no sustituido que tiene de 2 a 20 átomos de carbono y de 1 a 7 heteroátomos; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y B) uno o más excipientes 29. - La composición de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque el uno o más compuestos están en forma de una sal farmacéuticamente aceptable escogida de sal de clorhidrato, sal de bisulfato, sal de sulfato, sal de p-toluensulfonilo, sal de metansulfonilo y mezclas de las mismas. 30. - La composición de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque el uno o más compuestos tienen la fórmula: en donde Z es fenilo sustituido con de 1 a 5 halógenos escogidos de flúor y cloro; R4 es alquilo lineal de C1-C4 o alquilo ramificado de C3-C4; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 31 . - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 30, caracterizada además porque R4 es metilo. 32. - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 30, caracterizada además porque R4 es etilo. 33. - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 30, caracterizada además porque R4 es fer-butilo. 34.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 30, caracterizada además porque Z es 4-clorofenilo. 35.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 30, caracterizada además porque Z se escoge de 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo o 4-fluorofenilo. 36.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 30, caracterizada además porque el uno o más compuestos es 4-{[1 -(4-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-ilo]metil}-piperazina-1 -carboxilato de ter-butilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo escogida de sal de clorhidrato, sal de bisulfato, sal de sulfato, sal de p-toluensulfonilo, sal de metansulfonilo y mezclas de las mismas. 37 - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 36, caracterizada además porque comprende uno o más compuestos quimioterapéuticos. 38.- La composición de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada además porque el uno o más compuestos quimioterapéuticos son escogidos de 6-hidroximetilacilfulveno, ciclofosfamida, dacarbazina, carmustine, doxorubicina y metotrexato. 39 - La composición de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque la enfermedad epitelial inflamatoria se escoge de enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, colitis de colágeno, colitis linfocítica, colitis isquémica, colitis de desviación, síndrome de Beh et, y colitis indeterminada. 40.- Una composición útil para tratar a un sujeto con colitis, que comprende A) una cantidad efectiva de uno o más compuestos que tienen la fórmula: R representa de O a 5 sustituciones para hidrógeno; el índice n es un entero de 0 a 5; L se escoge de CH2 o S02; R1 y R2 son cada uno independientemente escogidos de: i) hidrógeno; ii) alquilo de Ci-C 0 lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido; iii) alquenilo de C2-Ci0 lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido; iv) alquinilo de C2-Ci0 lineal o ramificado sustituido o no sustituido; v) arilo de C6 o C 0 sustituido o no sustituido; vi) heterocíclico de C1-C9 sustituido o no sustituido; vii) heteroarilo de C1-C9 sustituido o no sustituido; o viii) R1 y R2 se pueden tomar juntos para formar un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido o de heteroarilo sustituido o no sustituido que tiene de 2 a 20 átomos de carbono y de 1 a 7 heteroátomos; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y B) uno o más excipientes 41.- La composición de conformidad con la reivindicación 40, caracterizada además porque el compuesto se escoge de 4-{[1-(4-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-ilo]metil}-piperazina-1 -carboxilato de fer-butilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo escogida de sal de clorhidrato, sal de bisulfato, sal de sulfato, sal de p-toluensulfonilo, sal de metansulfonilo y mezclas de las mismas.
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ZA (1) ZA201204104B (es)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ571300A (en) 2006-04-07 2011-12-22 Warner Chilcott Co Llc Antibodies that bind human protein tyrosine phosphatase beta (HPTPBeta) and uses thereof
US7622593B2 (en) 2006-06-27 2009-11-24 The Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
SG10201505672TA (en) 2009-07-06 2015-09-29 Aerpio Therapeutics Inc Compounds, compositions, and methods for preventing metastasis of cancer cells
US9205129B2 (en) * 2009-10-09 2015-12-08 University Of Rochester Methods of treatment and screening assays for HIF-1α regulation
JP5591939B2 (ja) * 2009-11-06 2014-09-17 エアーピオ セラピューティクス インコーポレイテッド 大腸炎を治療するための組成物および方法
US20120329836A1 (en) * 2011-06-06 2012-12-27 The Ohio State University Methods for stabilizing hypoxia inducible factor-2 alpha as a method for treating cancer
NO2686520T3 (es) 2011-06-06 2018-03-17
CA2850830A1 (en) 2011-10-13 2013-04-18 Aerpio Therapeutics, Inc. Methods for treating vascular leak syndrome and cancer
EP3935944A1 (en) * 2013-03-15 2022-01-12 University Of Southern California, USC Stevens Compounds for the treatment of musculoskeletal diseases
US20150050277A1 (en) 2013-03-15 2015-02-19 Aerpio Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating ocular diseases
HK1219836A1 (zh) 2013-03-15 2017-04-21 Aerpio Therapeutics, Inc. 用於治疗眼病的组合物、制剂和方法
SI3007695T1 (sl) 2013-06-13 2024-04-30 Akebia Therapeutics, Inc. Sestavki in metode za zdravljenje anemije
EP3107542B1 (en) * 2014-02-19 2019-05-01 Aerpio Therapeutics, Inc. Process for preparing n-benzyl-3-hydroxy-4-substituted-pyridin-2-(1h)-ones
CN106456614A (zh) 2014-03-14 2017-02-22 爱尔皮奥治疗有限公司 HPTP‑β抑制剂
WO2016022813A1 (en) 2014-08-07 2016-02-11 Aerpio Therapeutics, Inc. Combination of immunotherapies with activators of tie-2
JP2018502882A (ja) 2015-01-23 2018-02-01 アケビア セラピューティクス インコーポレイテッドＡｋｅｂｉａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． ２−（５−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピコリンアミド）酢酸の固体形態、その組成物及び使用
HRP20211862T1 (hr) 2015-04-01 2022-03-04 Akebia Therapeutics, Inc. Pripravci za i postupci liječenja anemije
WO2019100053A1 (en) 2017-11-20 2019-05-23 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Compositions and methods for modulating hif-2α to improve muscle generation and repair
TWI822776B (zh) 2018-05-09 2023-11-21 美商阿克比治療有限公司 用於製備2-[[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基]乙酸之方法
CN120058958A (zh) 2018-09-24 2025-05-30 视点制药公司 靶向HPTP-β（VE-PTP）和VEGF的多特异性抗体
EP4061373A4 (en) * 2019-11-20 2023-11-15 Angion Biomedica Corp. METHOD FOR TREATING INFLAMMATORY BOWEL DISEASE
WO2021119033A1 (en) * 2019-12-09 2021-06-17 Gb004, Inc. Compositions and methods of treatment
JP7566008B2 (ja) * 2020-03-11 2024-10-11 キッセイ薬品工業株式会社 イミダゾピリジノン化合物又はその塩の結晶
WO2022036267A1 (en) * 2020-08-13 2022-02-17 Gb004, Inc. Compositions and methods of treatment
WO2022036269A1 (en) * 2020-08-13 2022-02-17 Gb004, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF AN HIF-1α PROLYL HYDROXYLASE INHIBITOR
KR20230153387A (ko) * 2021-02-02 2023-11-06 리미널 바이오사이언시스 리미티드 Gpr84 길항제 및 이의 용도
US12378229B2 (en) 2021-02-02 2025-08-05 Liminal Biosciences Limited GPR84 antagonists and uses thereof
KR102507532B1 (ko) * 2022-09-14 2023-03-10 주식회사 에이치디에스바이오 락토바실러스 플란타룸 hac03 균주 및 플라보노이드를 포함하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 조성물
EP4661861A1 (en) * 2023-02-06 2025-12-17 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Use of hif-1a stabilizing agents for the treatment of type i interferonopathies
CN116196314B (zh) * 2023-05-04 2023-08-15 广州市妇女儿童医疗中心 Ri-1或其盐在制备防治胃肠道疾病的药物中的应用

Family Cites Families (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3710795A (en) 1970-09-29 1973-01-16 Alza Corp Drug-delivery device with stretched, rate-controlling membrane
US3894920A (en) * 1971-12-21 1975-07-15 Sagami Chem Res Process for preparing alkyl-substituted 3,6-dihydro-o-dioxin derivatives
US3853900A (en) 1973-09-14 1974-12-10 Searle & Co 4-benzyloxy-2 (1h)-pyridones
US5358949A (en) 1986-03-05 1994-10-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and salts thereof and anti-arrhythmic agents containing the carbostyril derivatives
TW219933B (es) 1990-02-26 1994-02-01 Lilly Co Eli
DE4221583A1 (de) * 1991-11-12 1993-05-13 Bayer Ag Substituierte biphenylpyridone
DE4316077A1 (de) 1993-05-13 1994-11-17 Bayer Ag Substituierte Mono- und Bihydridylmethylpyridone
DE59401923D1 (de) * 1993-11-02 1997-04-10 Hoechst Ag Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2138929A1 (en) 1993-12-30 1995-07-01 Klaus Weidmann Substituted heterocyclic carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals
US5789426A (en) 1995-01-20 1998-08-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of fibroproliferative disorders by application of inhibitors of protein hydroxylation
US6046219A (en) 1995-01-20 2000-04-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of conditions mediated by collagen formation together with cell proliferation by application of inhibitors of protein hydroxylation
US5849587A (en) * 1995-06-09 1998-12-15 Cornell Research Foundation, Inc. Method of inhibiting viral replication in eukaryotic cells and of inducing apoptosis of virally-infected cells
AU5762896A (en) 1996-04-30 1997-11-19 Hoechst Aktiengesellschaft 3-alkoxypyridine-2-carboxylic acid amide esters, their preparation and the ir use as drugs
DE19650215A1 (de) 1996-12-04 1998-06-10 Hoechst Ag 3-Hydroxypyridin-2-carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
UA66370C2 (en) * 1997-12-16 2004-05-17 Lilly Co Eli Arylpiperazines having activity to setotonin 1 receptors
US6589758B1 (en) 2000-05-19 2003-07-08 Amgen Inc. Crystal of a kinase-ligand complex and methods of use
CN100575345C (zh) 2000-12-28 2009-12-30 盐野义制药株式会社 对2型大麻素受体具有结合活性的吡啶酮衍生物
US6849718B2 (en) 2001-03-20 2005-02-01 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Muteins of hypoxia inducible factor alpha and methods of use thereof
US6855510B2 (en) * 2001-03-20 2005-02-15 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Pharmaceuticals and methods for treating hypoxia and screening methods therefor
US20040146964A1 (en) 2001-03-21 2004-07-29 Maxwell Patrick Henry Assays, methods and means
US6566088B1 (en) 2001-10-04 2003-05-20 Board Of Regents, The University Of Texas System Prolyl-4-hydroxylases
DK1463823T3 (da) * 2001-12-06 2013-06-03 Fibrogen Inc Fremgangsmåder til forhøjelse af endogent erythropoetin (epo)
BR0307157A (pt) 2002-01-11 2004-12-07 Rhodianyl Uso do sulfeto de zino, composição com propriedade antiácaros, fios, fibras e filamentos, artigos e artigo têxtil
US7507568B2 (en) 2002-09-25 2009-03-24 The Proctor & Gamble Company Three dimensional coordinates of HPTPbeta
US7226755B1 (en) 2002-09-25 2007-06-05 The Procter & Gamble Company HPTPbeta as a target in treatment of angiogenesis mediated disorders
EP1554394B1 (en) 2002-10-16 2009-12-16 Isis Innovation Limited Screening methods using a structural model of FIH
US6946479B2 (en) 2002-11-09 2005-09-20 The Procter & Gamble Company N-sulfonyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones
US6930117B2 (en) 2002-11-09 2005-08-16 The Procter & Gamble Company N-alkyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones
WO2004080966A1 (ja) * 2003-03-14 2004-09-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
US7183287B2 (en) * 2003-04-03 2007-02-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrimidinones
PL1644336T3 (pl) * 2003-06-06 2011-07-29 Fibrogen Inc Związki heteroarylowe zawierające azot i ich zastosowanie w zwiększaniu poziomu endogennej erytropoetyny
WO2005007192A2 (en) 2003-06-06 2005-01-27 Fibrogen, Inc. Cytoprotection through the use of hif hydroxylase inhibitors
US20050180952A1 (en) 2003-08-26 2005-08-18 Pettis Ronald J. Methods for intradermal delivery of therapeutics agents
WO2005041658A1 (ja) * 2003-10-31 2005-05-12 Earth Chemical Co., Ltd. ゲル材
WO2005051933A1 (en) * 2003-11-28 2005-06-09 Ranbaxy Laboratories Limited An improved process for the synthesis of 4-(4-benzyloxy-carbonylamino-2-fluorophenyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, a key intermediate for oxazolidinone antimicrobials and compounds prepared thereby
WO2005074513A2 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Merck & Co., Inc. N-benzyl-3,4-dihyroxypyridine-2-carboxamide and n-benzyl-2,3-dihydroxypyridine-4-carboxamide compounds useful as hiv integrase inhibitors
US20050258126A1 (en) 2004-05-21 2005-11-24 Aniceto Canamasas Puigbo Double bottomed jar
US20080113383A1 (en) 2004-05-28 2008-05-15 Fibro Gen, Inc. Hif Prolyl Hydroxylase Activity Assay
US7718624B2 (en) 2004-09-01 2010-05-18 Sitkovsky Michail V Modulation of immune response and inflammation by targeting hypoxia inducible factors
US20080213404A1 (en) 2005-02-04 2008-09-04 Johnson Randall S Hif Modulating Compounds and Methods of Use Thereof
US7588824B2 (en) * 2005-02-25 2009-09-15 The Regents Of The University Of California Hydrogen cyano fullerene containing proton conducting membranes
CA2603926A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-12 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Combination therapy comprising an n-type calcium channel blocker for the alleviation of pain
US8177417B2 (en) * 2005-04-25 2012-05-15 Harsco Technologies Corporation Apparatus for continuous blending
DE102005019712A1 (de) 2005-04-28 2006-11-09 Bayer Healthcare Ag Dipyridyl-dihydropyrazolone und ihre Verwendung
WO2006133391A2 (en) * 2005-06-06 2006-12-14 Fibrogen, Inc. Improved treatment for anemia using a hif-alpha stabilising agent
US20070154482A1 (en) * 2005-09-12 2007-07-05 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods and compositions for the treatment and diagnosis of diseases characterized by vascular leak, hypotension, or a procoagulant state
WO2007038571A2 (en) 2005-09-26 2007-04-05 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase antagonists
WO2007047194A2 (en) 2005-10-11 2007-04-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for treating mitf-related disorders
AU2006326662B2 (en) 2005-12-09 2011-07-28 Amgen Inc. Quinolone based compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity, and compositions, and uses thereof
EP1983823A1 (en) 2006-01-17 2008-10-29 VIB vzw Inhibitors of prolyl-hydroxylase 1 for the treatment of skeletal muscle degeneration
US7588924B2 (en) 2006-03-07 2009-09-15 Procter & Gamble Company Crystal of hypoxia inducible factor 1 alpha prolyl hydroxylase
PE20071020A1 (es) * 2006-03-07 2007-12-11 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados de glicina n-sustituidos como inhibidores de prolil hidroxilasa
US8968702B2 (en) 2006-03-30 2015-03-03 Duke University Inhibition of HIF-1 activation for anti-tumor and anti-inflammatory responses
NZ571300A (en) 2006-04-07 2011-12-22 Warner Chilcott Co Llc Antibodies that bind human protein tyrosine phosphatase beta (HPTPBeta) and uses thereof
US20090176825A1 (en) 2006-05-16 2009-07-09 Fitch Duke M Prolyl hydroxylase inhibitors
JO2934B1 (en) 2006-06-23 2015-09-15 سميث كلاين بيتشام كوربوريشن Prolyl hydroxylase inhibitors
NZ623002A (en) * 2006-06-26 2015-08-28 Akebia Therapeutics Inc Prolyl hydroxylase inhibitors and methods of use
US20130023542A1 (en) 2006-06-27 2013-01-24 Aerpio Therapeutics Inc. Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US7622593B2 (en) 2006-06-27 2009-11-24 The Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US7589212B2 (en) 2006-06-27 2009-09-15 Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US7795444B2 (en) 2006-06-27 2010-09-14 Warner Chilcott Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US8846685B2 (en) 2006-06-27 2014-09-30 Aerpio Therapeutics Inc. Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
JP5265381B2 (ja) 2006-12-07 2013-08-14 テルモ株式会社 輸液チューブセット
CA2672656C (en) * 2006-12-18 2012-03-20 Amgen Inc. Naphthalenone compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity, compositions, and uses thereof
CL2008000065A1 (es) 2007-01-12 2008-09-22 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados de glicina n-sustituida, inhibidores de hif prolil hidroxilasas; su proceso de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso en el tratamiento de la anemia.
CL2008000066A1 (es) 2007-01-12 2008-08-01 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados de (5-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidropiridazina-4-carbonil)glicina, inhibidores de hif prolil hidroxilasas; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso en el tratamiento de la anem
JP2010524935A (ja) 2007-04-18 2010-07-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 新規１，８−ナフチリジン化合物
WO2008130508A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Amgen Inc. Indanone derivatives that inhibit prolyl hydroxylase
WO2008137060A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Amgen Inc. Thienopyridine and thiazolopyridine derivatives that inhibit prolyl hydroxylase activity
CN101678011B (zh) 2007-05-16 2012-07-18 默沙东公司 螺氮茚酮化合物
TW200908984A (en) 2007-08-07 2009-03-01 Piramal Life Sciences Ltd Pyridyl derivatives, their preparation and use
US20110028507A1 (en) 2007-08-10 2011-02-03 Crystalgenomics, Inc. Pyridine derivatives and methods of use thereof
WO2009039323A1 (en) 2007-09-19 2009-03-26 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
WO2009039321A1 (en) 2007-09-19 2009-03-26 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
WO2009043093A1 (en) 2007-10-04 2009-04-09 Newsouth Innovations Pty Limited Hif inhibition
WO2009049112A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
FR2924205B1 (fr) 2007-11-23 2013-08-16 Air Liquide Dispositif et procede de refrigeration cryogenique
WO2009067790A1 (en) 2007-11-26 2009-06-04 Uti Limited Partnership STIMULATION OF HYPOXIA INDUCIBLE FACTOR -1 ALPHA (HIF-1α) FOR THE TREATMENT OF CLOSTRIDIUM DIFFICILE ASSOCIATED DISEASE (CDAD), FOR INTESTINAL MOTILITY AND FOR DETECTING INFECTION
JP2011505367A (ja) 2007-11-30 2011-02-24 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤
AU2008331480A1 (en) 2007-11-30 2009-06-11 Glaxosmithkline Llc Prolyl hydroxylase inhibitors
WO2009073669A1 (en) 2007-12-03 2009-06-11 Fibrogen, Inc. Isoxazolopyridine derivatives for use in the treatment of hif-mediated conditions
CN102119218A (zh) 2007-12-13 2011-07-06 阿彻-丹尼尔斯-米德兰德公司 耐热酵母多形汉逊酵母在高温的产乙醇的木糖发酵
JP2011507894A (ja) 2007-12-19 2011-03-10 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤
WO2009086592A1 (en) 2008-01-04 2009-07-16 Garvan Institute Of Medical Research Method of increasing metabolism
WO2009089547A1 (en) 2008-01-11 2009-07-16 Fibrogen, Inc. Isothiazole-pyridine derivatives as modulators of hif (hypoxia inducible factor) activity
WO2012047966A2 (en) 2010-10-07 2012-04-12 Akebia Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating ocular edema, neovascularization and related diseases
US20110268694A1 (en) 2009-01-12 2011-11-03 Robert Shalwitz Methods for treating vascular leak syndrome
US9096555B2 (en) 2009-01-12 2015-08-04 Aerpio Therapeutics, Inc. Methods for treating vascular leak syndrome
US8883832B2 (en) 2009-07-06 2014-11-11 Aerpio Therapeutics Inc. Compounds, compositions, and methods for preventing metastasis of cancer cells
SG10201505672TA (en) 2009-07-06 2015-09-29 Aerpio Therapeutics Inc Compounds, compositions, and methods for preventing metastasis of cancer cells
JP5591939B2 (ja) 2009-11-06 2014-09-17 エアーピオ セラピューティクス インコーポレイテッド 大腸炎を治療するための組成物および方法
US20120329836A1 (en) 2011-06-06 2012-12-27 The Ohio State University Methods for stabilizing hypoxia inducible factor-2 alpha as a method for treating cancer
CA2850830A1 (en) 2011-10-13 2013-04-18 Aerpio Therapeutics, Inc. Methods for treating vascular leak syndrome and cancer
WO2013056233A1 (en) 2011-10-13 2013-04-18 Aerpio Therapeutics, Inc. Treatment of ocular disease
HK1219836A1 (zh) 2013-03-15 2017-04-21 Aerpio Therapeutics, Inc. 用於治疗眼病的组合物、制剂和方法
US20150050277A1 (en) 2013-03-15 2015-02-19 Aerpio Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating ocular diseases
EP3107542B1 (en) 2014-02-19 2019-05-01 Aerpio Therapeutics, Inc. Process for preparing n-benzyl-3-hydroxy-4-substituted-pyridin-2-(1h)-ones
US9839422B2 (en) 2014-02-24 2017-12-12 Ethicon Llc Implantable layers and methods for altering implantable layers for use with surgical fastening instruments

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Publication number Publication date
CN102612367B (zh) 2014-02-19
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EP2496082A4 (en) 2012-11-21
ES2644998T3 (es) 2017-12-01
EP3698794A1 (en) 2020-08-26
KR101483831B1 (ko) 2015-01-21
EP2496084B1 (en) 2015-06-10
HUE026109T2 (en) 2016-05-30
WO2011057115A1 (en) 2011-05-12
ES2782999T3 (es) 2020-09-16
JP5599467B2 (ja) 2014-10-01

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