MX2012004954A - Dispersion solida de rifaximina. - Google Patents

Abstract

Una dispersión sólida de refaximina que comprende rifaximina y portador farmacéuticamente aceptable. Una composición farmacéutica que comprende la dispersión sólida de rifaximina.

Description

DISPERSIÓN SÓLIDA DE RIFAXIMINA Campo de la invención La presente invención se refiere a la dispersión sólida de rifaximina, que aumenta la solubilidad de rifaximina y mejora la disponibilidad gastrointestinal, y proceso de preparación de tal dispersión sólida. Se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden una dispersión sólida de rifaximina.

Antecedentes de la Invención La rifaximina antibiótica se dio a conocer originalmente en la Patente italiana No. 1154655. La patente de E.U. relacionada. No. 4,341,785 para archi et al. describe derivados de imidazo-rifamicina que tienen utilidad antibacteriana, y el proceso relacionado para su preparación. La patente de E.U. '785 describe también una composición farmacéutica antibacteriana y un método para usarlo para tratar enfermedades antibacterianos del tracto gastrointestinal (TGI) .

La rifaximina es esencialmente un antibiótico no absorbible, no sistémico, semi-sintético, relacionada con la rifamicina. El espectro antimicrobiano incluye bacterias más gram-positivas y gram-negativas, y ambos aerobios y anaerobios. La rifaximina es aprobada en algunos países para el tratamiento de patologías cuya etiología se debe en parte o totalmente, debido a infecciones intestinales agudas y crónicas sufridas por las bacterias gram-positivas y gram-negativas , con los síndromes de diarrea, alteración de la flora microbiana intestinal, episodios tipo diarrea estival, diarrea del viajero y la enterocolitis, pre-y post-cirugía de la profilaxis de complicaciones infecciosas en cirugía gastrointestinal, y la terapia de hiperamoniemia como coadyuvante.

La rifaximina es actualmente vendida como 200 mg comprimidos para la diarrea del viajero, bajo la marca "Xifaxan®". Las ventajas de la rifaximina para el tratamiento de estas infecciones son de dos tipos: (1) orientada por sitio web entrega de los antibióticos, y (2) mejorar la tolerabilidad en comparación con otros tratamientos .

La rifaximina es prácticamente insoluble en agua y está prácticamente sin disolver en el tracto gastro intestinal (TGI) . La relativa insolubilidad de la rifaximina también conduce a su absorción sistémica insignificante. Menos del 0.5% del fármaco es absorbido en el torrente sanguíneo cuando se toma por vía oral.

La rifaximina ha sido conocida por ser eficaz para tratar las infecciones que se localizan al intestino y no se sabe que es adecuada para el tratamiento de infecciones sistémicas causadas por organismos invasores. Al aumentar la solubilidad de la rifaximina, la dosis puede reducirse significativamente con ello por lo que es compatible con más pacientes. Existe una necesidad para el desarrollo de la rifaximina en una forma que aumentará su solubilidad y mejorará la disponibilidad gastrointestinal.

WO 2010067072 por Ghagare et al. describe un complejo de rifaximina para aumentar la solubilidad de la rifaximina de esta manera se aumenta la biodisponibilidad de la rifaximina en el cuerpo.

Hemos preparado la dispersión sólida de la rifaximina, que, sorprendentemente, aumenta la solubilidad y la disponibilidad gastrointestinal de la rifaximina.

Breve Descripción de la Invención El objeto de la invención es proporcionar una dispersión sólida de la rifaximina. La dispersión sólida de la rifaximina comprende rifaximina y portador farmacéuticamente aceptable.

En otra modalidad, la dispersión sólida de la rifaximina aumenta la solubilidad de la rifaximina en relación con una cantidad equivalente de rifaximina.

Otra modalidad se refiere a la dispersión sólida de la rifaximina, en el que la solubilidad de la rifaximina se aumenta en más del 30%.

En otra modalidad, la dispersión sólida de la rifaximina aumenta la disponibilidad gastrointestinal de la rifaximina en relación con una cantidad equivalente de rifaximina .

Otra modalidad se refiere a la dispersión sólida de la rifaximina, en el que la solubilidad de la rifaximina en la dispersión sólida es aumentada en relación con una cantidad equivalente de rifaximina, mientras se mantiene la permeabilidad relativa equivalente a una cantidad equivalente de rifaximina.

En otra modalidad, la dispersión sólida de la rifaximina aumenta tanto la solubilidad y la disponibilidad gastrointestinal de la rifaximina.

Otra modalidad se relaciona con el proceso para hacer una dispersión sólida de la rifaximina.

Otra modalidad se refiere a la composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida de la rifaximina .

Otra modalidad se refiere a la composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida estable que comprende cantidad terapéuticamente eficaz de rifaximina, que proporciona una mayor solubilidad de la rifaximina y disponibilidad gastrointestinal (TGI) mejorada relativa a una dosis equivalente de rifaximina en una tableta comercialmente disponible, o para una dosis equivalente de rifaximina en una solución simple como en el agua o solución salina normal, que se ingiere por via oral.

Otra modalidad se refiere a un método para tratar y/o prevenir una infección microbiana, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de dispersión sólida de la rifaximina .

Otra modalidad se refiere a la composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida estable que comprende cantidad terapéuticamente eficaz de rifaximina, administrada en varias frecuencias o una vez al día a un paciente que sufre de diarrea del viajero, encefalopatía hepática, diarrea, diarrea infecciosa, enfermedad diverticular, profiláctico antibacteriano antes de la cirugía de colon, síndrome del intestino irritable, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, diarrea asociada con Clostridium difficile, proliferación bacteriana intestinal pequeño, la profilaxis de diarrea del viajero, la disentería, pouchitis, enfermedad de úlcera péptica, profilaxis quirúrgica y dispepsia gástrica en una dosis, en una frecuencia y durante un tiempo suficiente para proporcionar un efecto beneficioso para el paciente.

Sin embargo, otra forma de modalidad se refiere a la composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida estable que comprende cantidad terapéuticamente eficaz de rifaximina, administrada conjuntamente con un segundo agente farmacéuticamente activo.

Otra modalidad se refiere a la composición farmacéutica de liberación modificada que comprende una dispersión sólida estable que comprende cantidad terapéuticamente eficaz de rifaximina, administrada conjuntamente con un segundo agente farmacéuticamente activo .

Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a la dispersión sólida de la rifaximina, que comprende la rifaximina y el portador farmacéuticamente aceptable, lo que aumenta la solubilidad y la disponibilidad gastrointestinal de rifaximina, y proceso de preparación de tal dispersión sólida .

También se refiere a la composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida de la rifaximina que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de rifaximina, que aumenta la solubilidad de la rifaximina y mejora la disponibilidad gastrointestinal.

Las tecnologías para aumentar la solubilidad del fármaco incluyen la modificación química como profármaco o formación de la sal, la modificación física como dispersiones sólidas, nanocristales y las nanoparticulas, co-cristales y carga en las estructuras porosas, alteración de la composición de los disolventes, como los ajustes de pH, co-disolventes y agentes humectantes , sistemas de transporte, tales como las ciclodextrinas, complejos de inclusión, liposomas, micelas poliméricas, emulsiones, microemulsiones y polímeros ampifílicos, dispersiones de tensioactivos, micronización por molinos para coloide o los molinos de chorro y similares.

La técnica de dispersión de sólidos a menudo ha demostrado' ser la técnica más comúnmente utilizada en la mejora de la disolución de ingredientes farmacéuticos activos poco solubles, ya que es sencilla, económica y ventajosa .

Las ventajas de dispersiones sólidas son humectabilidad incrementada debido a la dispersión en un portador hidrófilo; tamaño de partícula de fármaco reducido y por lo tanto mayor área de superficie en las dispersiones sólidas de dos fases; cristalinidad reducida o la creación de sistemas amorfos.

La dispersión sólida puede estar en una sola fase, tales como soluciones cristalinas sustitutivas o intersticial o soluciones amorfas; o puede ser un sistema de dos fases, tales como eutécticos, portador fármaco cristalino amorfo o fármaco amorfo y dispersiones amorfas portadoras. Las soluciones sólidas son una sola fase resultante sobre la dispersión de dos compuestos en si, a su nivel molecular.

Varios métodos de formación de la dispersión sólida incluyen método de fusión en frió tradicional, extrusión etapa caliente, aglomeración fundida, meltrex®; co-precipitación, evaporación del disolvente, tales como secado por vacio, secado por calor de placas, evaporación lenta a baja temperatura, evaporación rotativa, secado por pulverización, liofilización, centrifugado y secado de fluidos súper críticos.

Definiciones : A medida que el término se utiliza en el presente, "rifaximina" se refiere a la rifaximina base, sales farmacéuticamente aceptables, polimorfo (s) , solvato(s), hidrato (s), enantiómero (s) del mismo a menos que se especifique lo contrario.

"Cantidad terapéuticamente efectiva" significa que la cantidad de agente activo, que detiene o reduce el progreso de la condición a tratar o de otra manera que cura completamente o parcialmente o actúa paliativamente en la condición. Un técnico en la materia puede determinar fácilmente tal cantidad por experimentación de rutina sin carga indebida.

El término "dispersión sólida" significa la distribución finamente dispersa de uno o más componentes, por ejemplo una sustancia activa como la rifaximina, en un portador inerte sólido o semisólido que aumenta la humectabilidad y/o solubilidad, sino que también abarca dispersiones semi-sólidas . El principio activo puede estar presente en forma molecular dispersa, es decir, como una solución sólida, en forma cristalina fina dispersa, en una fase amorfa vidriosa o dispersa en forma de un polvo amorfo fino. Las mezclas eutécticas, es decir, las estructuras cristalinas de las sustancias activas y los transportistas están también comprendidas en la definición de "dispersiones sólidas".

"Solubilidad" significa solubilidad de la rifaximina en medios acuosos tales como agua, tampón, fluido simulado gastrointestinal, fluido gastrointestinal y similares .

Una "formulación" o "composición" como el término se utiliza en el presente es una composición de materia que incluye componentes rifaximina y otros, tales como excipientes, estabilizadores, dispersantes, tensioactivos , y similares.

Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende un portador compuesto de un material que no es biológicamente o de otro modo indeseable.

"Que administra" o "administración" se refiere a proporcionar un compuesto medicinal a un paciente con necesidad de ello.

Un "frecuencia" de la administración se refiere a la frecuencia con la medicación se administra cuando se prescriben dosis repetidas, por ejemplo, el medicamento puede ser administrado diariamente.. "Duración" se refiere al periodo de tiempo durante el cual se administran dosis repetidas .

"Liberación modificada", significa que el sistema de suministro de fármacos que libera el fármaco a una velocidad predeterminada, local o sistémicamente, para un periodo de tiempo especificado. En otras palabras, la liberación modificada es distinta de liberación inmediata. La liberación modificada puede ser utilizada indistintamente con liberación prolongada, liberación programada, liberación calculada en tiempo, liberación extendida, liberación sostenida, de liberación controlada, liberación retardada, la liberación pulsátil y otras formas de dosificación.

Una dispersión sólida de la rifaximina comprende rifaximina y portador farmacéuticamente aceptable. Comprende, además, agentes tensioactivos, emulsionantes, agentes estabilizantes, etc. El disolvente se utiliza en la preparación de la dispersión sólida, que se va a quitar. La rifaximina y el portador farmacéuticamente aceptable puede estar presente en diversas proporciones.

El portador y la selección del disolvente dependerán de la química de la rifaximina. Los criterios de selección más importantes son la miscibilidad de los transportistas y una buena estabilidad durante el proceso de dispersión de fabricación sólida y de almacenamiento sobre el mismo.

Los portadores farmacéuticamente aceptables utilizados para preparar una dispersión sólida de la rifaximina incluyen pero no se limitan a la urea, azúcar, ácidos orgánicos, glicol de polietileno, povidona, copovidona, polimetacrilatos, acetato de polivinilo, derivados de celulosa, auto portadores emulsionantes, poloxámero, behenato de glicerilo (Compritol), Gelucire (derivado de polietilenglicol de un mono-glicérido, es decir, un monoglicérido de PEG-ilatado) , vitamina E como tocofersol, tocotrienoles ; polietileno o éster de polioxietileno de ácido esteárico hidroxilo tales como Solutol HS, polioxilglicéridos como labrafil, gelucire 44/14, labrasol ; aceite de ricino polietoxilado como cremophore o cualesquiera combinaciones de los mismos.

Los disolventes incluyen pero no se limitan a agua, disolvente aprótico dipolar, glicol polietileno, éter de polietilenglicol, derivado de polietilenglicol de un mono-o di-glicérido, tampones, disolventes orgánicos solubles en agua, disolventes orgánicos o cualquier combinación de los mismos.

Los tensioactivos incluyen, pero no se limitan a polioxilglicéridos como Labrafil, Gelucire 44/14, Labrasol; aceite de ricino polietoxilado tales como Cremophor RH40, PDA Cremophor, polisorbato 80 o HP vitamina E TPGS y similares, o cualquier combinación de los mismos.

Los aceites incluyen pero no están limitados a un triglicérido de cadena media, aceite de ricino, mono-glicérido de cadena media, di-glicérido de cadena media, un aceite vegetal comestible tal como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, o aceite de soja, o cualquier combinación de los mismos. Alternativamente, el aceite puede ser otra que un glicérido, por ejemplo, el aceite puede ser un aceite de hidrocarburo o un aceite de silicona y similares o cualquier combinación de ellas.

Los emulsionantes incluyen pero no se limitan a los lipidos y fosfolipidos tales como lecitina. La lecitina puede ser una lecitina de contenido de fosfatidilcolina alto, lecitina de contenido fosfatidilcolina bajo y similares o cualquier combinación de los mismos.

Los agentes estabilizantes incluyen, pero no se limitan a antioxidantes, alcalinizantes , modificador de pH, sustancias que previenen la cristalización o cualesquiera combinaciones de los mismos.

La dispersión sólida de rifaximina comprende rifaximina desde aproximadamente 0.1% a 90% en peso del peso total de la dispersión sólida. La dosis terapéutica varia según el peso corporal y la agudeza de la patología; una dosis diaria entre hasta 2400 mg, administrados en una dosis única o dividida en 2 o 3 o más dosis.

Los ejemplos anteriores son modalidades ilustrativas de la invención y son meramente ejemplares. Un técnico en la materia puede hacer variaciones y modificaciones sin desviarse del objeto y alcance de la invención. Se pretende que todas estas modificaciones y variaciones estén incluidas dentro del alcance de la invención .

Los ejemplos anteriores se preparan por los métodos siguientes.

Ejemplo 1 : Dispersión sólida por fusión Procedimiento : 1. Tamizar todos los ingredientes a través del tamiz adecuado. 2. Fundir la cantidad pesada de povidona 3. Añadir rifaximina a la porción fundida superior de povidona con agitación. 4. Dejar enfriar la masa a temperatura ambiente posteriormente moler y pasar por el tamiz deseado .

Ejemplos 2: Dispersión sólida mediante la técnica de evaporación del disolvente Procedimiento : 1. Tamizar todos los ingredientes a través del tamiz adecuado. 2. Disolver la rifaximina, povidona y poloxámero en alcohol con agitación. 3. Evaporar la mezcla anterior. 4. Desechos de la masa por encima de molino y luego pasar por el tamiz deseado.

Ejemplos 3 : Dispersión sólida mediante la técnica evaporación del disolvente Procedimiento : 1. Tamizar todos los ingredientes a través del tamiz adecuado 2. Disolver rifaximina y povidona en alcohol con agitación . 3. Evaporar la mezcla anterior. 4. Desechar la masa por encima de molino y luego pasar por el tamiz deseado.

Ejemplo : Dispersión sólida mediante la técnica de extrusión en fusión en caliente mediante el uso de polímeros solubles en agua Procedimiento : 1. Tamizar todos los ingredientes a través del tamiz adecuado. 2. Mezclar todos los materiales tamizados uniformemente . 3. Añadir la mezcla anterior en un extrusor de fusión en caliente y recoger el material extruido . 4. Moler el extruido anterior y pasar a través del tamiz deseado.

Ejemplo 5 : Dispersión sólida mediante la técnica extrusión en fusión en caliente mediante el uso de polímeros solubles en agua y plastificante Procedimiento : 1. Tamizar todos los ingredientes a través del tamiz adecuado. 2. Mezclar todos los materiales tamizados uniformemente . 3. Añadir la mezcla anterior en una extrusora de fusión en caliente y recoger el material extruido. 4. Moler el extruido anterior y pasar por tamiz deseado .

Ejemplo 6: Dispersión sólida mediante la técnica de extrusión en fusión en caliente mediante el uso de polímeros solubles en agua y tensioactivo Procedimiento : 1. Tamizar todos los ingredientes a través del tamiz adecuado. 2. Mezclar todos los materiales tamizados uniformemente . 3. Añadir la mezcla anterior en un extrusor de fusión en caliente y recoger el material extruido . 4. Moler el extruido anterior y pasar por tamiz deseada .

Ejemplo 7 : Dispersión sólida mediante el uso de la técnica de co-precipitación .

Procedimiento : 1. Tamizar todos los ingredientes a través del tamiz adecuado. 2. Disolver cantidad pesada de la rifaximina, povidona y Span 20 en el alcohol con agitación, 3. Añadir agua a la solución anterior con agitación para formar un precipitado, 4. Secar el precipitado, molino y pasar a través del tamiz deseado.

Ejemplo 8: Dispersión sólida mediante el uso de técnica de evaporación de disolvente Procedimiento : 1. Tamizar todos los ingredientes a través del tamiz adecuado. 2. Disolver cantidad pesada de rifaximina y polietilenglicol en alcohol con agitación. 3. evaporar las mezclas anteriores mediante el uso del evaporador rotatorio. 4. desechar la masa anterior posteriormente moler y pasar a través del tamiz deseado.

La dispersión sólida de la rifaximina proporciona una mayor solubilidad de la rifaximina y mejora la disponibilidad gastrointestinal (TGI) relativa a una dosis equivalente de rifaximina en una tableta disponibles comercialmente o forma de dosificación, o una dosis equivalente de rifaximina en una solución simple como en el agua o solución salina normal o fluido simulado gastrointestinal o tampón, que se ingiere por via oral. El aumento de la solubilidad es más del 30%.

Otra modalidad se relaciona con diversos métodos para escaneo y análisis de métodos y preparaciones que tienen como objetivo mejorar la disolución de los fármacos pobremente solubles. Estos métodos de análisis incluyen estudios de disolución, estudios de solubilidad de saturación, estudios de humectabilidad, estudios de permeación, estudios de difracción de rayos X, etc.

El estudio de solubilidad revela que la solubilidad de la rifaximina pura en el tampón pH 6.8 Tris Fosfato y en agua purificada es de 0.001 mg/ml y menos de 10 g/ml, respectivamente, mientras que la solubilidad de la dispersión sólida preparada mediante el uso de rifaximina, polaxámero 188 y povidona (1:1:2) en tampón pH 6.8 Tris Fosfato y agua purificada es de 0.23 mg/ml y 0.38 mg/ml, respectivamente. Asimismo, la solubilidad de la dispersión sólida preparada medíante el uso de rifaximina y povidona (1:3) en tampón fosfato pH 6.8 Tris y agua purificada es de 0.35 mg/ml y 0.38 mg/ml, respectivamente. Por lo tanto, hay un aumento en la solubilidad de la dispersión sólida de la rifaximina que conduce a decir mejorado la disponibilidad gastrointestinal sin aumento en la absorción sistémica que es evidente a partir del estudio de penetración celular.

Estudio de la permeabilidad para el rifaximina y la dispersión sólida de la rifaximina que utiliza Células MDCK (células de Riñon Canino Mardin Oarby) Colocar ??µ????ßG de la concentración final de rifaximina y dispersión sólida de la rifaximina en la parte apical de las placas transwell cultivadas con células MDCK. Tres se van a utilizar por muestra. Las placas se colocaron en agitación baño de agua a 37 °C durante 2 horas. Sacar 20µ1 de apical y ???µ? de un lado basolateral de procesamiento de la muestra a 0 y 180 minutos. El Amarillo Lucifer se utiliza como un marcador para ver la integridad de la monocapa de las células. Propronalol se utiliza como un marcador de la permeabilidad.

La integridad de las células MDCK se encontró que era adecuada adaptada por Amarillo Lucifer. El área relativa en apical siendo 100%, incluso después de 2 horas. Ninguna cantidad detectable de la rifaximina fue encontrada en el lado basolateral de la transwell, lo que refleja hacia ninguna permeabilidad aparente (desde el valor basal es 0, no podía calcular la Asistencia al Pueblo Palestino a través de ecuaciones) .

La dispersión sólida y las composiciones que contienen dispersión sólida de la rifaximina son ventajosas como rifaximina es un antibiótico de acción local, por lo que los niveles más altos intestinales pueden lograrse. Además, la dosis de rifaximina generalmente utilizada para el tratamiento de enfermedades patogénicas diferentes puede ser reducido, como la concentración mínima inhibitoria (in vitro) de rifaximina para diversos organismos es muy inferior a la concentración de la rifaximina en las heces. Tras la administración oral de 400 mg de 14C-Rifaximina a voluntarios sanos, aproximadamente el 97% de la dosis se recuperó en las heces, casi totalmente en forma inalterada, y el 0.32% se recuperó en la orina.

La concentración mínima inhibitoria (CMI) se define como la concentración más baja de la rifaximina que inhibe completamente el crecimiento visible (una neblina fina, apenas visible o una sola colonia se tendrán en cuenta) .

Tabla 1: MIC90 de rifaximina para patógenos entéricos seleccionados .

Patógeno No. de cepas MlCsa ug/ml Campilobacter 9 32 jejuni 54 12 8 Clostridium 93 12 8 difficile 56 12 8 Escherichia coli Enteroagregada 75 32 Enterotoxigénica 97 32 Helicobacter 40 4 (MICSÍI ) pylori Especies de 46 64 Salmonella Especies de 36 64 Shigella Vibrio cholerae 403 4 Yersinia 74 16 enterocolicica 0tro3 21 4 La dosis de rifaximina en forma de dispersión sólida se puede reducir según su solubilidad aumenta. Un método cuantitativo (técnica de difusión) se utiliza para evaluar el efecto antimicrobiano de dispersión sólida de la rifaximina con respecto a la rifaximina pura. La medición de diámetros de la zona calcula la sensibilidad de las bacterias a los compuestos antimicrobianos.

Determinación de la actividad anti-microbiana de rifaximina y dispersión sólida de la rifaximina mediante el método de placa de taza o método de placa de pozo : Preparar un medio de agar nutriente en agua destilada y esterilizar este medio en autoclave a 121°C durante 15 min. Transferir este medio asépticamente en petriplate estéril, permitir que los medios de comunicación se consoliden durante unos minutos. Después de la solidificación, añadir prueba de microorganismos es decir, E. Coli (100 µ?) en cada placa y se extendió este cultivo con la ayuda de cruceta. Preparar el pozo de la placa con la ayuda de la broca. Añadir la muestra de ensayo (rifaximina y dispersión sólida de la rifaximina) 200 µ? en cada pozo asépticamente; incubar esta placa en una incubadora a 37 °C durante 24 horas y luego observar la zona de inhibición alrededor del pozo.

La rifaximina después de 24 horas muestra área muy insignificante de zona de inhibición donde rifaximina dispersión como sólido con povidona (1:3) y rifaximina dispersión sólida con poloxámero y povidona (1:1:2) muestra mm en la zona de zona de inhibición de 15 mm y 10 respectivamente .

La dispersión sólida de la rifaximina de la invención se puede formular en preparaciones sólidas, semi-sólidas o liquidas junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable (s), en forma de tabletas (tabletas individuales en capas, tabletas multicapa, mini tabletas, tabletas bioadhesivos , comprimidos, tabletas de matriz, tableta dentro de una tableta, tabletas mucoadhesivas, tabletas de liberación modificada, tabletas de liberación pulsátil, tabletas de liberación temporizada, tabletas de liberación retardada, de liberación controlada, de liberación prolongada y de liberación sostenida) , comprimidos, perlas, gránulos, composiciones de liberación sostenida, pildoras, trociscos, cápsulas duras y blandas o cápsulas de gelatina suave llena líquida, microcápsulas, minitabletas, tabletas y microesferas, las composiciones de la matriz, composiciones osmóticos, composiciones, bioadhesivas , polvo/comprimidos/gránulos para suspensión, polvos, soluciones, suspensiones, bolsitas o emulsiones, y similares .

La composición que comprende una dispersión sólida de la rifaximina puede comprender excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen pero no se limitan a los aglutinantes, diluyentes, lubricantes, deslizantes y agentes de superficie activa.

La cantidad de aditivo empleada dependerá de la cantidad de agente activo se va a utilizar. Un excipiente puede realizar más de una función.

Los aglutinantes incluyen, pero no se limitan a, almidones tales como almidón de patata, almidón de trigo, almidón de maíz; celulosa microcristalina; celulosas tales como hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , etil celulosa, carboxi metil celulosa sódica; gomas naturales como goma arábiga, ácido alginico, goma guar; glucosa liquida, dextrina, povidona, jarabe, óxido de polietileno, polivinilpirrolidona, amida poli-N-vinilo, polietileno glicol, gelatina, poli propilenglicol, tragacanto, hay combinaciones de y otros materiales conocidos por un de experiencia ordinaria en la técnica y sus mezclas.

Los rellenos o diluyentes incluyen, pero no se limitan a, azúcar de repostería, azúcar comprimible, dextratos, dextrina, dextrosa, fructosa, lactitol, manitol, sacarosa, almidón, lactosa, xilitol, sorbitol, talco, celulosa microcristalina, carbonato cálcico, fosfato cálcico dibásico o tribásico, sulfato de calcio, y similares pueden ser utilizados.

Los lubricantes pueden ser seleccionados de, pero no se limitan a, los convencionalmente conocidos en la técnica, tales como magnesio, aluminio o calcio o estearato de zinc, polietilenglicol, behenato de glicerilo, aceite mineral, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, aceite vegetal hidrogenado y talco.

Los deslizantes incluyen, pero no se limitan a dióxido de silicio, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco y fosfato cálcico tribásico, silicato de calcio, silicato de magnesio, dióxido de silicio coloidal, hidrogel de silicona y otros materiales conocidos para un técnico normal en la materia.

Las composiciones que comprenden una dispersión sólida de la rifaximina puede contener opcionalmente un agente tensioactivo . El preferido agente tensioactivo son copolimeros compuestos de una cadena central hidrófoba de polioxipropileno (poli (óxido de propileno) ) y polioxietileno (poli (óxido de etileno) ) que es bien conocido como poloxámero. Sin embargo, otros agentes tensioactivos se pueden emplear también como dioctil sulfosuccinato de sodio (DSS) , trietanolamina, lauril sulfato de sodio (SLS) , polioxietilensorbitán y derivados poloxalkol, sales de amonio cuaternario u otros farmacéuticamente aceptables agentes tensoactivos conocidos ordinaria un técnico en la materia.

Otra modalidad se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden liberación modificada de dispersión sólida de la rifaximina para uso oral.

Otra modalidad se refiere a varias combinaciones de composición de liberación inmediata que comprende una dispersión sólida de la rifaximina y la composición de liberación modificada que comprende una dispersión sólida de la rifaximina.

La forma de dosificación farmacéutica que comprende una dispersión sólida de la rifaximina puede tener opcionalmente uno o más revestimientos, tales como revestimiento de película, recubrimiento de azúcar, recubrimiento entérico, cubierta bioadhesiva y otros recubrimientos conocidos en la técnica. Estos recubrimientos ayudan a las composiciones farmacéuticas para liberar el fármaco en el sitio deseado de acción. En un ejemplo, el recubrimiento adicional evita la dosificación en contacto con la boca o del esófago. En otro ejemplo, el recubrimiento adicional permanece intacto hasta alcanzar el intestino delgado (por ejemplo, un recubrimiento entérico) . La exposición prematura de una capa bioadhesiva o disolución de una forma de dosificación farmacéutica en la boca se puede prevenir con una capa o recubrimiento de polímeros hidrófilos tales como HPMC o gelatina. Opcionalmente, Eudragit FS 30D u otro polímero adecuado o agente podrían incorporarse en la composición de recubrimiento para retardar la liberación del fármaco para asegurar la liberación del fármaco en el colon.

Estas capas de revestimiento comprende uno o más excipientes seleccionados del grupo que comprende agentes de revestimiento, opacificantes, agentes enmascaradores del sabor, cargas, agentes de pulido, agentes colorantes, agentes antiadherentes y similares.

Los agentes de revestimiento que son útiles en el proceso de revestimiento, incluyen, pero no se limitan a, polisacáridos tales como maltodextrina, alquilo celulosas tales como metilo o etilo celulosa, hidroxialquilcelulosas (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa) ; polivinilpirrolidona, goma arábiga, maíz, sacarosa, gelatina, goma laca, acetato de celulosa ftalato, lipidos, resinas sintéticas, polímeros acrilicos, Opadry, alcohol polivinílico (PVA), copolímeros de acetato de vinilo y vinilpirrolidona (por ejemplo, comercializado bajo la marca de Plasdone) y los polímeros basados en el ácido metacrílico, tales como los comercializados bajo la marca de Eudragit. Estos pueden ser aplicados a partir de sistemas acuosos o no acuosos o combinaciones de sistemas acuosos y no acuosos, según proceda. Los aditivos pueden ser incluidos junto con los formadores de película para obtener películas satisfactorias. Estos aditivos pueden incluir plastificantes tales como ftalato de dibutilo, citrato de trietilo, polietileno glicol (PEG) y similares, agentes antiadherentes tales como talco, ácido esteárico, estearato de magnesio y dióxido de silicio coloidal y similares, agentes tensioactivos tales como polisorbatos y laurilsulfato sódico, cargas tales como talco, carbonato de calcio precipitado, Los agentes de pulido tales como cera de abejas, cera de carnauba, cera sintética clorada y agentes opacificantes tales como dióxido de titanio y similares. Todos estos excipientes pueden ser utilizados en niveles bien conocidos por los técnicos en la materia.

Las formas farmacéuticas de dosificación que comprenden una dispersión sólida de la rifaximina se pueden recubrir por diversos métodos. Los métodos adecuados incluyen recubrimiento por compresión, recubrimiento en lecho fluidizado o recubrimiento (extrusión) de capa y fusión caliente. Tales métodos son bien conocidos por los técnicos en la materia.

Los recubrimientos no permeables de polímeros insolubles, por ejemplo, acetato de celulosa, etilcelulosa, pueden ser utilizados como recubrimientos entéricos para liberación retardada/modificados (RD/MR) por la inclusión de formadores de poros solubles en el recubrimiento, por ejemplo, PEG, PVA, azúcares, sales, detergentes, citrato de trietilo, triacetina, etc.

Además, los recubrimientos de polímeros que son susceptibles a la escisión enzimática por las bacterias del colon son otros medios para asegurar su liberación al íleon distal y colon ascendente. Los materiales tales como pectinato calcio se pueden aplicar como recubrimientos a la forma de dosificación y múltiples partículas y se desintegran en el tracto gastrointestinal inferior, debido a la acción bacteriana. Las cápsulas de calcio pectiniformes para la encapsulación de múltiples partículas bioadhesivos están también disponibles.

En una modalidad, el revestimiento comprende además el fármaco.

En una modalidad, la composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida de la rifaximina es tabletas multicapa que comprende una primera y una segunda y/o una tercera capa, donde cada capa comprende una o más excipiente (s) . Comprimidos de capas múltiples o gradiente se pueden montar en varias maneras diferentes.

En una modalidad, la tableta que comprende una dispersión sólida de la rifaximina comprende al menos un núcleo sólido y dos capas exteriores, que comprende uno o más excipientes farmacéuticos. El núcleo comprende dispersión sólida de la rifaximina y agentes de liberación de control. Las dos capas exteriores son bioadhesivas .

En otra modalidad, la tableta que comprende una dispersión sólida de la rifaximina comprende al menos un núcleo y dos capas exteriores, que comprende los fármacos y uno o más excipientes farmacéuticos. Tales comprimidos también se pueden utilizar para iniciar la liberación de fármacos diferentes en tiempos diferentes, mediante la inclusión de fármacos diferentes en capas separadas.

En otra modalidad, la tableta de capas múltiples que comprende una dispersión sólida de la rifaximina se compone de un núcleo y dos capas exteriores, que comprende una dispersión sólida de la rifaximina y uno o más excipientes farmacéuticos, en donde al menos un excipiente es hidrófobo.

Otra modalidad se refiere a la composición que comprende una dispersión sólida de la rifaximina, que comprende una tableta multicapa en la que al menos un capa compuesta por uno o más agentes de control de liberación y la dispersión sólida de la rifaximina y al menos una capa que consiste en agentes bioadhesivos , donde cada capa comprende una o más excipientes.

Otra modalidad se refiere a la composición que comprende una dispersión sólida de la rifaximina, que comprende tableta multicapa en la que al menos un capa compuesta por uno o más agentes de liberación de control y al menos una capa que se componen de agente bioadhesivo, donde cada capa comprende uno o más excipientes y la dispersión sólida de rifaximina.

Los agentes de control de liberación pueden ser hidrófilo o hidrófobo o combinación de los mismos.

Los agentes de control de tasa hidrovílicos son seleccionados a partir de, pero no se limitan a hidroxietilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa (por ejemplo, hipromelosa) , carboximetilcelulosa sódica, alginato sódico, carbómero (CarbopolTM) , goma de xantano, goma guar, goma de algarroba, poli acetato de vinilo, alcohol polivinilico o sus combinaciones.

La tasa hidrófoba que controla los agentes en la matriz incluye pero no se limitan a aceite vegetal hidrogenado, pero otros agentes adecuados incluyen grados purificadas de cera de abeja, ácidos grasos, alcoholes grasos de cadena larga, tales como alcohol cetilico, alcohol miristilico y alcohol estearilico; glicéridos tales como ésteres de glicerilo de ácidos grasos como monoestearato de glicerilo, diestearato de glicerilo, ésteres de glicerilo de aceite de ricino hidrogenado y similares; aceites tales como aceite mineral y similares, o glicéridos acetilados; etil celulosa, ácido esteárico, parafina, cera de carnauba, talco, y los sales tales como estearato de calcio, magnesio, zinc y otros materiales conocidos para un técnico normal en la materia o combinaciones de los mismos.

Otra modalidad se refiere a la composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida de la rifaximina y al menos un polímero hinchable. Los polímeros hinchables incluyen, pero no se limitan a, un (ácido acrílico) reticulado poli, un poli (óxido de alquileno) , un alcohol de polivinilo) , una polivinilpirrolidona ) ; un hidrogel de poliuretano, un polímero de anhídrido maleico, tal como un copolímero de anhídrido maleico , un polímero de celulosa, un polisacárido, el almidón y polímeros a base de almidón.

La composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida de la rifaximina se pueden preparar por diversos métodos conocidos en la técnica, tales como por granulación en seco, granulación en húmedo, granulación fundida, compresión directa, doble compresión, esferonizacion de extrusión, capas y similares.

La composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida de la rifaximina de la invención se describirá más adelante con más detalle haciendo referencia a ejemplos dados a continuación, pero sólo con fines de ilustración y la invención no está limitada por ellos.

E emplo 9.

Rifaximina 200 rog tableta Ingredientes mg/tableta Rifaximina de dispersión sólida 800 Celulosa microcristalina 117 Glicolato de almidón de sodio 38 Di-oxido de silicio coloidal 20 Mg-eatearato 25 Peso promedio de tableta 1000 La dispersión sólida de la rifaximina, celulosa microcristalina, cantidad media de cada uno de glicolato de almidón sódico, di-óxido de silicio coloidal y mg-estearato se tamizan, se mezclan de manera uniforme y, posteriormente se golpean utilizando compactador de rodillos. Se dejan de golpear y se mezclan con la cantidad restante de glicolato de almidón de sodio, di-óxido de silicio coloidal y mg estearato y luego se comprimen mediante punzón adecuado.

Ejemplo 10 able a MR de rlfa imi a de 150 mg Ingredientes mg/tatole a Ri£aximina de 600 •dispersión sólida Hipromelosa 100 iManirol 40 Di-óxido de silicio 20 coloidal Mg-e s earato 25 Peso promedio de 785 rabíera La dispersión sólida de la rifaximina, manitol, hipromelosa y cantidad media de cada di-óxido de silicio coloidal y mg estearato-se tamizan, se mezclan de manera uniforme y, posteriormente se golpean utilizando un compactador de rodillos. Se dejan de golpear y se mezclan con la cantidad restante de di-óxido de silicio coloidal y mg estearato y luego se comprimen mediante punzón adecuado.

Ejemplo 11 Tableta ER de rifaximina de 200 ntg Ingredientes mg/tableta Primera capa Rifaximina de dispersión sólida 800 Hipromelosa 100 Manitol 40 Celulosa microcristalina 30 Di-óxido de silicio coloidal 20 Mg-estearato 25 Peso promedio de primera capa 1015 Segunda capa (Capa bioadhesi o) Óxido de polietileno 90 Hipromelosa 90 Di-oxido de silicio coloidal 20 Mg-estearato 20 Peso promedio de segunda capa 220 Peso total de tableta bi- capa 1235 La dispersión sólida de la rifaximina, manitol, hipromelosa, celulosa microcristalina y cantidad media de di-óxido de silicio coloidal y mg estearato-se tamizan, se mezclan de manera uniforme y, posteriormente se golpean utilizando compactador de rodillos. Se dejan de golpear y y se mezclan con la cantidad restante de di-óxido de silicio coloidal y mg estearato y luego se comprimen mediante punzón adecuado. El óxido de polietileno e hipromelosa, dióxido de silicio coloidal y mg-estearato de segunda capa se tamizan, se mezclan uniformemente y se comprimen con la capa de fármaco por punzón adecuado.

Otra modalidad se refiere al efecto de la solubilidad de la rifaximina en diversos patógenos entéricos o susceptibilidad bacteriana y la erradicación posterior .

Otro objeto de la invención es proporcionar una composición de costo efectivo de la rifaximina o una sal farmacéuticamente aceptable.

Otra modalidad se refiere al efecto de la solubilidad de la rifaximina en varios patógenos o susceptibilidad bacteriana y la erradicación posterior debido a la naturaleza invasiva de algunos patógenos entéricos .

Otra modalidad se refiere al efecto de la solubilidad de la rifaximina en el desarrollo de resistencia a varios patógenos o susceptibilidad bacteriana .

Sin embargo, otra forma de modalidad se refiere a la composición farmacéutica que comprende dispersión sólida estable que comprende rifaximina para el tratamiento de la diarrea del viajero, encefalopatía hepática, diarrea infecciosa, la enfermedad diverticular , un profiláctico antibacteriano antes de la cirugía de colon, síndrome de intestino irritable, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, diarrea asociada con Clostridum difficile, sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado, la profilaxis de la diarrea del viajero, la disenteria, la pouchitis, enfermedad de úlcera péptica, la profilaxis quirúrgica y dispepsia gástrica. Además, se puede utilizar en el tratamiento de Klebsiella que causa la diarrea del viajero. Se puede administrar en regímenes de dosificación diferentes, tales como varias veces o una vez a una dosis, en una frecuencia, y para una duración suficiente para proporcionar un efecto beneficioso para el paciente .

En otra modalidad, una composición de rifaximina que comprende dispersión sólida de la rifaximina se pueden administrar en combinación con un segundo agente farmacéuticamente activo, tal como antibióticos, agentes antiespasmódicos, agentes anti-inflamatorios, antiinfecciosos, diuréticos, anti-diabéticos , anti-hongos analgésicos, , antialérgicos, anti-ulcerativos , antieméticos, inmunosupresores, antivirales, antirretrovirales , agentes reductores de acidez, esferoides, enzimas, inhibidores de enzimas, proteínas, péptidos y antitusivos o combinaciones de los mismos. El segundo agente farmacéuticamente activo puede ser incluido en la composición oral y por lo tanto se administra en combinación con un rifaximina, o pueden ser administrados por separado. Si se administran por separado, se pueden administrar sustancialmente al mismo tiempo, antes de, o después de la administración de la composición oral. El segundo agente farmacéuticamente activo puede administrarse por vía oral o parenteral, por ejemplo por vía intravenosa. El segundo agente farmacéuticamente activo puede ser proporcionado en las dosis, frecuencias de administración, y sobre la duración de tiempo en combinación con dosis rifaximina, frecuencias de administración, y más de duración de tiempo eficaz para proporcionar un efecto beneficioso para el paciente.

En otra modalidad, una composición que comprende una dispersión sólida de la rifaximina puede proporcionarse como un conjunto, es decir, cerrado en un empaque con materiales de instrucción.

Claims (8)

REIVINDICACIONES

1. Una dispersión sólida de rifaximina que comprende rifaximina y portador farmacéuticamente aceptable .

2. Una dispersión sólida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el portador farmacéuticamente aceptable se selecciona de úrea, azúcar, ácidos orgánicos, polietilénglicol, povidona, copovidona, polimetacrilatos, polivinilacetato, derivados de celulosa, portadores emulsificantes propios, poloxámero, behanato de glicerol, derivado de polietilénglicol de un mono-glicérido, vitamina E, polietileno o éster polioxietileno de ácido esteárico hidroxilo, polioxilglicerido, aceite de ricino polietoxilado o combinación de los mismos.

3. Una dispersión sólida de conformidad con la reivindicación 1, incrementa la solubilidad de rifaximina relativo a una cantidad equivalente de rifaximina.

4. Una dispersión sólida de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque la solubilidad de rifaximina se incrementa por más de 30%.

5. Una dispersión sólida de conformidad con la reivindicación 1, incrementa la capacidad gastrointestinal de rifaximina relativo a una cantidad equivalente de rifaximina .

6. Una dispersión sólida de rifaximina en donde la solubilidad de rifaximina en la dispersión sólida se incrementa relativo a una cantidad equivalente de rifaximina, mientras que mantiene la permeabilidad equivalente relativa a una cantidad equivalente de rifaximina .

7. Una composición farmacéutica que comprende la dispersión sólida de conformidad con la reivindicación 1.

8. Un método para tratar y/o prevenir una infección microbiana, que comprende la administración a un paciente en la necesidad del mismo de una cantidad terapéuticamente efectiva de dispersión sólida de rifaximina de conformidad con la reivindicación 1.