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MX2012004714A - Derivados de 5-hidroxi-pirimidin-4-carboxamida. - Google Patents

Derivados de 5-hidroxi-pirimidin-4-carboxamida.

Info

Publication number
MX2012004714A
MX2012004714A MX2012004714A MX2012004714A MX2012004714A MX 2012004714 A MX2012004714 A MX 2012004714A MX 2012004714 A MX2012004714 A MX 2012004714A MX 2012004714 A MX2012004714 A MX 2012004714A MX 2012004714 A MX2012004714 A MX 2012004714A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
group
methyl
hydroxy
carbon atoms
carbonyl
Prior art date
Application number
MX2012004714A
Other languages
English (en)
Inventor
Hideki Kubota
Naoki Tanaka
Takashi Tsuji
Takeshi Kuribayashi
Takeshi Fukuda
Riki Goto
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Sankyo Co Ltd filed Critical Daiichi Sankyo Co Ltd
Publication of MX2012004714A publication Critical patent/MX2012004714A/es

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Abstract

La presente invención proporciona un compuesto que potencia la producción de eritropoietína. Específicamente, se da a conocer un compuesto representado por fórmula (1): (Ver Formula). En donde R1 representa un grupo representado por la fórmula (1A): (Ver Formula) en donde R4 y R5 representan independientemente H, un átomo de halógeno, o un grupo alquilo; R6 representa H, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, o similares; R7 representa un grupo hidroxi-alquilo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi-halo OH alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi-alquilo opcionalmente sustituido, o similares; el grupo de sustituyentes a incluye un grupo oxo, un grupo hidroxilo, un grupo amino, y similares; el anillo Q1 representa un grupo de anillo heterocíclico monocíclico; el anillo Q2 representa un grupo de anillo de hidrocarburo monocíclico, o un grupo de anillo heterocíclico monocíclico; el anillo Q3 representa un grupo de anillo de hidrocarburo monocíclico, o un grupo de anillo heterocíclico monocíclico; y X representa un enlace individual, un grupo metileno, un grupo etileno, o similares; R2 representa un grupo alquilo, o un grupo metil-sulfanilo; y R3 representa H, o un grupo metilo, o similares.

Description

DERIVADO DE 5-HIDROXI-PIRIMIDIN-4-CARBOXAMIDA CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a compuestos de bajo peso molecular que tienen una actividad potenciadora de la producción de eritropoietina.
TÉCNICA ANTECEDENTE La eritropoietina (abreviada posteriormente en la presente como EPO) es una hormona de glicoproteína que es esencial para la hematopoiesis de los eritrocitos. Normalmente se secreta a partir de los ríñones y promueve la producción de eritrocitos actuando sobre las células madre de eritrocitos presentes en la médula ósea. En las enfermedades que se presentan con una disminución in la producción intrínseca de eritropoietina (EPO) (tales como insuficiencia renal crónica), debido a que disminuye la producción de eritrocitos y se exhiben síntomas de anemia, el tratamiento se proporciona en la forma de terapia de reemplazo utilizando eritropoietina (EPO) humana de genes recombinantes. Sin embargo, se ha indicado que esta eritropoietina (EPO) humana de genes recombinantes tiene inconvenientes, tales como de ser una preparación biológica y de estar asociada con altos costos de cuidado de la salud, de tener una pobre conveniencia por ser una inyección, y de tener antigenicidad.
Por otra parte, los compuestos, tales como los derivados de pirídina, los derivados de cinolina, los derivados de quinolina, los derivados de isoquinolina (véanse los Documentos de Patente 1 a 6 y 8), los derivados de 6-hidroxi-2,4-dioxo-tetrahidro-pirimidina (véase el Documento de Patente 7), o los derivados de 4-hidroxi-pirimidin-5-carboxamida (véase el Documento de Patente 9) son conocidos por ser inductores de eritropoietina (EPO) de bajo peso molecular. Además, los derivados de 5-hidroxi-pirimidin-4-carboxamida (Publicación Internacional' Número WO 2009/131127 o Publicación Internacional Número WO 2009/131129) son conocidos.
Documentos de la Técnica Anterior [Documentos de Patente] [Documento de Patente 1] Publicación Internacional Número WO 2003/049686 [Documento de Patente 2] Publicación Internacional Número WO 2003/053997 [Documento de Patente 3] Publicación Internacional Número WO 2004/108681 [Documento de Patente 4] Publicación Internacional Número WO 2006/133391 [Documento de Patente 5] Publicación Internacional Número WO 2007/038571 [Documento de Patente 6] Publicación Internacional Número WO 2007/136990 [Documento de Patente 7] Publicación Internacional Número WO 2007/150011 [Documento de Patente 8] Publicación Internacional Número [Documento de Patente 9] Publicación Internacional Número WO 2009/117269 DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Objeto de la Invención Los inventores de la presente invención condujeron estudios para el propósito de proporcionar novedosos compuestos de bajo peso molecular que tuvieran una actividad potenciadora de la producción de eritropoietina (EPO) superior, y que son útiles para el tratamiento de las enfermedades causadas por una disminución de la eritropoietina (EPO), y para el propósito de proporcionar un medicamento que contuviera estos compuestos.
Medios para Lograr el Objeto Con el objeto de resolver los problemas anteriormente mencionados, los inventores de la presente invención encontraron que los compuestos novedosos que tienen una estructura de 5-hidroxi-pirimidin-4-carboxamida tienen una actividad potenciadora de la producción de eritropoietina (EPO) superior, y que son efectivos para el tratamiento de las enfermedades causadas por una disminución de la eritropoietina (EPO), conduciendo de esta manera a la realización de la presente invención.
De acuerdo con la presente invención, se proporcionan compuestos novedosos de 5-hidroxi-pirimidin-4-carboxamida representados por la siguiente fórmula general (1), los ésteres farmacológicamente aceptables de los mismos, o las sales farmacológicamente aceptables de los mismos (posteriormente en la presente referidos colectivamente como los compuestos de la presente invención).
Es decir, la presente invención se refiere a los siguientes: (1) Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1 ): en donde: R representa un grupo representado por la siguiente fórmula general (1A): en donde: R4 y R5 cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átom os de ca rbono , R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un g rupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un g rupo carbamoílo , u n grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamollo, o un grupo (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-(alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbamoílo, R7 representa un g rupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independ ientemente a partir del g rupo de sustituyentes a, u n grupo hidroxi-halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo de sustituyentes a, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independ ientemente a partir del g rupo de sustituyentes a, u n grupo (alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbonilo, el cual puede tener 1 6 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del g rupo de sustituyentes a, un g rupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a parti r del g rupo de sustituyentes a , un grupo hid roxi-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del g rupo de sustituyentes a , u n g rupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoílo, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo de sustituyentes a, un grupo (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbamoNo, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo de sustituyentes a, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoílo, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo de sustituyentes a, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo de sustituyentes a, un grupo (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbamoil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo de sustituyentes a, un grupo alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono-amino, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo de sustituyentes a, un grupo alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo de sustituyentes a, o un grupo alcanoil-oxilo de 2 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo de sustituyentes a, el grupo de sustituyentes a representa un grupo que consiste en un grupo oxo, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo carbamoílo, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono-amino, un grupo hidroxi-imino, y un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-¡mino, el anillo Q1 representa un grupo heterocíclico monocíclico (en donde el grupo heterocíclico incluye un heterociclo aromático de 5 a 7 miembros y un heterociclo no aromático, y contiene 1 ó 2 átomos seleccionados a partir del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno), el anillo Q2 representa un grupo de anillo de hidrocarburo monocíclico (en donde el grupo de anillo de hidrocarburo incluye un anillo de hidrocarburo aromático de 5 a 7 miembros y un anillo de hidrocarburo no aromático), o un grupo heterocíclico monocíclico (en donde el grupo heterocíclico incluye un heterociclo aromático de 5 a 7 miembros y un heterociclo no aromático, y contiene 1 ó 2 átomos seleccionados a partir del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno), el anillo Q3 representa un grupo de anillo de hidrocarburo monocíclico (en donde el grupo de anillo de hidrocarburo incluye un anillo de hidrocarburo aromático de 5 a 7 miembros y un anillo de hidrocarburo no aromático), o un grupo heterocíclico monocíclico (en donde el grupo heterocíclico incluye un heterociclo aromático de 5 a 7 miembros y un heterociclo no aromático, y contiene 1 ó 2 átomos seleccionados a partir del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno), y X representa un enlace individual, metileno, o etileno], R2 representa un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo metil-sulfanilo, y R3 denota un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, (2) un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con (1) anterior, en donde R2 es un grupo metilo o un grupo metil-sulfanilo, (3) un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con (1) anterior, en donde R2 es un grupo metilo, (4) un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de (1) a (3) anteriores, en donde R3 es un átomo de hidrógeno, (5) un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de (1) a (4) anteriores, en donde R4 es un átomo de hidrógeno, (6) un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de (1) a (5) anteriores, en donde R5 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo metilo, (7) un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de (1) a (5) anteriores, en donde R5 es un átomo de hidrógeno, (8) un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de (1) a (7) anteriores, en donde R6 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo metilo, (9) un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de (1) a (7) anteriores, en donde R6 es un átomo de hidrógeno, (10) un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de (1) a (9) anteriores, en donde R7 es un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo (alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbonilo, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoílo, un grupo (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)- carbamoílo, un grupo hidroxi-alquilo de i a 6 átomos de carbono-carbamoílo, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoílo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbamoil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (11) un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de (1) a (9) anteriores, en donde R7 es un grupo hidroxi-metilo, un grupo 1 -hidroxi-etilo, un grupo 2-hidroxi-etilo, un grupo 1 ,1 -difluoro-2-hidroxi-etilo, un grupo 2-hidroxi-propilo, un grupo 3-hidroxi-propilo, un grupo 1 , 1 -difluoro-2-hidroxi-propilo, un grupo 2-hidroxi-butilo, un grupo 2-hidroxi-1 , 1 -dimetil-etilo, un grupo 1 ,1 -difluoro-2-hidroxi-2-metil-propilo, un grupo metoxi-metilo, un grupo 2-hidroxi-3-metoxi-propilo, un grupo metoxi-carbonilo, un grupo etoxi-carbonilo, un grupo metoxi-metoxi-metilo, un grupo 1-metoxi-metoxi-etilo, un grupo 2-hidroxi-etoxilo, un grupo metil-carbamoílo, un grupo dimetil-carbamoílo, un grupo metil-carbamoil-metilo, un grupo dimetil-carbamoil-metilo, un grupo hidroxi-etil-carbamoílo, o un grupo hidroxi-etil-carbamoil-metilo, (12) un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de (1) a (9) anteriores, en donde R7 es un grupo hidroxi-metilo, un grupo 1 -hidroxi-etilo, un grupo 2-hidroxi- etilo, un grupo 2-hidroxi-propilo, un grupo 3-hidroxi-propilo, un grupo 2-hidroxi-butilo, un grupo 2-hid roxi-1 , 1 -dimetil-etilo, un grupo metoxi-metilo, un grupo 2-hidroxi-3-metoxi-propilo, un grupo etoxi-carbonilo, un grupo 1 -metoxi-metoxi-etilo, un grupo 2-hidroxi-etoxilo, un grupo metil-carbamoílo, un grupo dimetil-carbamoílo, o un grupo dimetil-carbamoil-metilo, (13) un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de (1) a (12) anteriores, en donde el anillo Q1 es un grupo heterocíclico monocíclico (en donde el grupo heterocíclico incluye un heterociclo aromático de 6 miembros y un heterociclo no aromático, y contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno), (14) un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de (1) a (12) anteriores, en donde el anillo Q1 es un grupo piperidilo, (15) un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de (1) a (14) anteriores, en donde el anillo Q2 es un grupo de anillo de hidrocarburo monocíclico (en donde el grupo de anillo de hidrocarburo incluye un anillo de hidrocarburo aromático de 6 miembros y un anillo de hidrocarburo no aromático), o un grupo heterocíclico monocíclico (en donde el grupo heterocíclico incluye un heterociclo aromático de 6 miembros y un heterociclo no aromático, y contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno), (16) un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de (1) a (14) anteriores, en donde el anillo Q2 es un grupo fenilo o un grupo piridilo, (17) un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de (1) a (16) anteriores, en donde el anillo Q3 es un grupo de anillo de hidrocarburo monociclico (en donde el grupo de anillo de hidrocarburo incluye un anillo de hidrocarburo aromático de 6 miembros y un anillo de hidrocarburo no aromático), o un grupo heterocíclico monociclico (en donde el grupo heterocíclico incluye un heterociclo aromático de 6 miembros y un heterociclo no aromático, y contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno), (18) un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de (1) a (16) anteriores, en donde el anillo Q3 es un grupo fenilo o un grupo piridilo, (19) un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de (1) a (18) anteriores, en donde X es un enlace individual o metileno, (20) un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de (1) a (4) anteriores, en donde: R1 es un grupo representado por la siguiente fórmula general (1 B): en donde: R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo carbamoílo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoilo, o un grupo (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbamoílo, R7 representa un grupo hidroxi-metilo, un grupo 1-hidroxi-etilo, un grupo 2-hidroxi-etilo, un grupo 1 ,1-difluoro-2-hidroxi-etilo, un grupo 2-hidroxi-propilo, un grupo 3-hidroxi-propilo, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxi-propilo, un grupo 2-hidroxi-butilo, un grupo 2-hidroxi-1 ,1 -d imeti l-etilo , un grupo 1 ,1 -difluoro-2-hidroxi-2-metil-propilo, un grupo metoxi-metilo, un grupo 2-hidroxi-3-metoxi-propilo, un grupo metoxi-carbonilo, un grupo etoxi-carbonilo, un grupo metoxi-metoxi-metilo, un grupo 1 -metoxi-metoxi-etilo, un grupo 2-hidroxi-etoxilo, un grupo metil-carbamoílo, un grupo dimetil-carbamoílo, un grupo metil-carbamoil-metilo, un grupo dimetil- carbamoil-metilo, un grupo hidroxi-etil-carbamoílo, o un grupo hidroxi-etil-carbamo ¡l-metilo, V, W e Y, cada uno independientemente, representan un átomo de carbono (que tiene 1 átomo de hidrógeno) o un átomo de nitrógeno, y X representa un enlace individual o metileno, (21) un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de (1) a (4) anteriores, en donde: R1 representa un grupo representado por cualquiera de la siguiente fórmula general (1B-1) a la fórmula general (1B-8): en donde: R7 representa un grupo hidroxi-metilo, un grupo 1-hidroxi-etilo, un grupo 2-hidroxi-etilo, un grupo 1 ,1 -difluoro-2-hidroxi-etilo, un grupo 2-hidroxi-propilo, un grupo 3-hidroxi-propilo, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxi-propilo, un grupo 2-hidroxi-butilo, un grupo 2-hidroxi-1 ,1-dimetil-etilo, un grupo 1 , 1 -difluoro-2-hidroxi-2-metil-propilo, un grupo metoxi-metilo, un grupo 2-hidroxi-3-metoxi-propilo, un grupo metoxi-carbonilo, un grupo etoxi-carbonilo, un grupo metoxi-metoxi-metilo, un grupo 1 -metoxi-metoxi-etilo, un grupo 2-hidroxi-etoxilo, un grupo metil-carbamoílo, un grupo dimetil-carbamoílo, un grupo metil-carbamoil-metilo, un grupo dimetil-carbamoil-metilo, un grupo hidroxi-etil-carbamoílo, o un grupo hidroxi-etil-carbamoil-metilo, (22) un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de (1) a (4) anteriores, en donde: R1 representa un grupo representado por cualquiera de la siguiente fórmula general (1B-1), la fórmula general (1B-2), la fórmula general (1B-3), la fórmula general (1B-5), o la fórmula general (1B-6): en donde: R7 representa un grupo hidroxi-metilo, un grupo 1-hidroxi-etilo, un grupo 2-hidroxi-etilo, un grupo 1 ,1 -difluoro-2-hidroxi-etilo, un grupo 2-hidroxi-propilo, un grupo 3-hidroxi-propilo, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxi-propilo, un grupo 2-hidroxi-butilo, un grupo 2-hidroxi-1 ,1 -dimetil-etilo, un grupo 1 , 1 -difluoro-2-hidroxi-2-met¡l-propilo, un grupo metoxi-metilo, un grupo 2-hidroxi-3-metox¡-propilo, un grupo metoxi-carbonilo, un grupo etoxi-carbonilo, un grupo metoxi-metoxi-metilo, un grupo 1 -metoxi-metoxi-etilo, un grupo 2-hidroxi-etoxilo, un grupo metil-carbamoílo, un grupo dimetíl-carbamoílo, un grupo metil-carbamoil-metilo, un grupo dimetil-carbamoil-metilo, un grupo hidroxi-etil-carbamoílo, o un grupo hidroxi-etil-carbamoil-m etilo, (23) un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de (20) a (22) anteriores, en donde R? representa un grupo hidroxi-metilo, un grupo 1 -hidroxi-etilo, un grupo 2-hidroxi-etilo, un grupo 2-hidroxi-propilo, un grupo 3-hidroxi-propilo, un grupo 2-hidroxi-butilo, un grupo 2-hidroxi-1 ,1 -dimetil-etilo, un grupo metoxi-metilo, un grupo 2-hidroxi-3-metoxi-propilo, un grupo etoxi-carbonilo, un grupo 1 -metoxi-metoxi-etilo, un grupo 2-hidroxi-etoxilo, un grupo metil-carbamoílo, un grupo dimetil-carbamoílo, o un grupo dimetil-carbamoil-metilo, (24) un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de (20) a (22) anteriores, en donde, en el caso en donde R7 representa un grupo que tiene un grupo hidroxilo (un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoílo, o un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), el grupo hidroxilo forma un enlace de éster con un grupo alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, (25) un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con (1) anterior, seleccionado a partir de los siguientes: ácido ({[5-hidroxi-2-({1-[4'-(hidrox¡-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[2-({1-[4'-(acetoxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[5-hidroxi-2-({1 -[4'-(1-hidroxi-etil)-b¡fenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[5-hidroxi-2-({1-[4'-(2-hidroxi-etil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acétíco, ácido ({[5-hidroxi-2-({1-[4'-(2-hidroxi-propil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[5-hidroxi-2-({1-[4'-(2-hidroxi-1 , 1 -dimetil-etil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[2-({1-[4'-(dimetil-carbamoil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[5-hidroxi-6-metil-2-({1 -[4'-(metil-carbamoil)- bifenil-4-¡l]-p¡per¡d¡n-4-il}-met¡l)-p¡r¡m¡din-4-il]-carbon¡l}-amino)-acético, ácido [({2-[(1-{4'-[2-(dimet¡l-amino)-2-oxo-etil]-bifen¡l-4-¡l}-piperid¡n-4-¡l)-met¡l]-5-hidroxi-6-metil-p¡r¡midin-4-il}-carbonil)-amino]-acético, ácido [({5-hidroxi-2-[(1 -{4-[4-(hidroxi-metil)-bencil]-fenil}-piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético, ácido [({5-hidroxi-2-[(1 -{4-[3-(hidroxi-metil)-bencil]-fenil}-piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético, ácido [({5-hidrox¡-2-[(1 -{4-[5-(1 -hidroxi-etil)-piridin-2-il]-fenil}-piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético, ácido {[(5-hidroxi-2-{[1 -(4-{5-[1 - (metoxi-metoxi)-etil]-piridin-2-il}-fenil)-piperidin-4-il]-metil}-6-metil-pirimidin-4-il)-carbonil]-aminoj-acético, ácido [({2-[(1-{4-[5-(1 -acetoxi-etil)-piridin-2-il]-fenil}-piperidin-4-il)-metil]-5- idroxi-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-arriino]-acético, ácido [({5-hidroxi-2-[(1 -{4-[5-(hidroxi-metil)-piridin-2-il]-fenil}-piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético, ácido [({2-[(1-{4-[5-(etoxi-carbonil)-piridin-2-il]-fenil}-piperidin-4-il)-metil]-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético, ácido [({2-[(1 -{4-[2-(etoxi-carbonil)-bencil]-fenil}-piperidin- 4-¡l)-met¡l]-5-hidrox¡-6-met¡l-pirirri¡d¡n-4-il}-carbonil)-amino]-acét¡co, ácido {[(5-hidroxi-2-{[1-(4-{[6-(2-hidroxi-etoxi)-pir¡din-3-¡l] metil}-fenil)-piperidin-4-il]-metM}-6-metil-pirimidin-4-il)-carbonil]-amino}-acético, ácido [({5-hidroxi-2-[(1 -{5-[4-(hidroxi-metil)-fenil]-piridin- 2-il}-piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirirriidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético, ácido [({5-hidroxi-2-[(1-{5-[4-(2-hidroxi-propil)-fenil]-piridin-2-il}-piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético, ácido [({5-hidrox¡-2-[(1-{5-[4-(2-h¡droxi-1,1 -d i m eti l-eti I )-fenil]-piridin-2-¡l}-piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil) amino]-acético, ácido ({[2-({1-[2-cloro-4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[5-hidroxi-2-({1 -[4'-(hidroxi-metil)-2-metil-bifenil-4 il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[2-({1-[3'-cloro-4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-piper¡din-4-il}-metil)-5-hidroxi-6-metil-pirim¡din-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[5-hidroxi-2-({1-[4'-(hidroxi-metil)-2'-metil-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[5-hidroxi-2-({1 -[4'-(hidroxi-metil)-2,3'-dimetil-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[5-hidroxi-2-({1-[4'-(2-hidroxi-butil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirirnidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido [({5-hidroxi-2-[(1-{4-[4-(2-hidroxi-propil)-bencil]-fenil}-piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acéticc, ácido [({5-hidroxi-2-[(1-{4-[4-(2-hidroxi-1 , 1 -dimetil-etil)-bencil]-fenil}-piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético, ácido ({[2-({1-[4'-(1,1-difluoro-2-hidroxi-etil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[2-({1-[4'-(1 , 1 -difluoro-2-hidroxi-propil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[2-({1-[4'-(1,1-difluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido {[(5-[(2,2-dimetil-propanoil)-oxi]-2-{[1-(4'-{[(2,2-dimetil-propanoil)-oxi]-metil}bifenil-4-il)-piperidin-4-il]-metil}-6-metil-pirimidin-4-il)-carbonil]-amino}-acético, ácido {[(2-{[1-(4'-{[(2,2-dimetil-propanoil)-oxi]-metil}bifenil-4-il)-piperidin-4-il]-metil}-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il)- carbón i l]-amino}-acético, ácido ({[5-hidrox¡-2-({1 -[4'-(metoxi-met¡l)-bifenil-4-¡l]-piperid¡n-4-¡l}-metil)-6-met¡l-pir¡rnidin-4-il]-carbonil}-arnino)-acético, ácido ({[2-({1-[2'-fluoro-4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[2-({1-[3'-fluoro-4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[2-({1-[2-fluoro-4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[2-({1-[3-fluoro-4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[5-hidroxi-2-{{1-[4'-(h¡droxi-metil)-3'-metil-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[2-({1-[3',5'-difluoro-4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[2-({1-[3',5'-dicloro-4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[2-({1-[3,,5'-dimetil-4'-(hidrox¡-metil)-bifenil-4-il]- piperidm-4-il}-metil)-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido [({5-h¡drox¡-2-[(1 -{4'-[2-hidroxi-3-metoxi-propil]-bifenil-4-il}-piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético, ácido ({[5-hidroxi-2-({1 -[4'-(3-hidroxi-propil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[5-hidroxi-2-({1-[4'-(hidroxi-metil)-3'-isopropil-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido [({2-[(1 -{5-[3-fluoro-4-(hidroxi-metil)-fenil]-piridin-2-il}-piperidin-4-il)-metil]-5-hidroxi-6-rnetil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético, ácido [({2-[(1-{5-[3-cloro-4-(hidroxi-metil)-fenil]-piridin-2-il}-piperidin-4-il)-metil]-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético, o ácido [({5-hidroxi-2-[(1-{5-[4-(hidroxi-metil)-3-metil-fenil]-piridin-2-il}-piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético, (26) una composición farmacéutica que contiene, como un ingrediente activo, un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de (1) a (25) anteriores, (27) una composición farmacéutica de acuerdo con (26) anterior, para la profilaxis y/o el tratamiento de anemia, (28) una composición farmacéutica de acuerdo con (27) anterior, en donde la anemia es anemia nefrogénica, anemia de prematuridad, anemia incidental a enfermedades crónicas, anemia incidental a quimioterapia de cáncer, anemia cancerosa, anemia asociada con inflamación, o anemia incidental a insuficiencia cardíaca congestiva, (29) una composición farmacéutica de acuerdo con (27) anterior, en donde la anemia es anemia incidental a enfermedad crónica del riñon, (30) una composición farmacéutica de acuerdo con (26) anterior, para producir eritropoietina, (31) el uso de un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de (1) a (25) anteriores, para producir un medicamento, (32) el uso de acuerdo con (31) anterior, en donde el medicamento es un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de anemia, (33) el uso de acuerdo con (32) anterior, en donde la anemia es anemia nefrogénica, anemia de prematuridad, anemia incidental a enfermedades crónicas, anemia incidental a quimioterapia de cáncer, anemia cancerosa, anemia asociada con inflamación, o anemia incidental a insuficiencia cardíaca congestiva, (34) el uso de acuerdo con (32) anterior, en donde la anemia es anemia incidental a enfermedad crónica del riñon, (35) un método para producir eritropoietina, el cual comprende: administrar una cantidad farmacológicamente efectiva de un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de (1) a (25) anteriores, a un mamífero o ave, (36) un método para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad, el cual comprende: administrar una cantidad farmacológicamente efectiva de un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de (1) a (25) anteriores, a un mamífero, (37) un método de acuerdo con (36) anterior, en donde la enfermedad es anemia, (38) un método de acuerdo con (36) anterior, en donde la enfermedad es anemia nefrogénica, anemia de prematuridad, anemia incidental a enfermedades crónicas, anemia incidental a quimioterapia de cáncer, anemia cancerosa, anemia asociada con inflamación, o anemia incidental a insuficiencia cardíaca congestiva, (39) un método de acuerdo con (36) anterior, en donde la enfermedad es anemia incidental a enfermedad crónica del riñón, (40) un método de acuerdo con cualquiera de (36) a (39) anteriores, en donde el mamífero es un ser humano, (41) un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de (1) a (25) anteriores, para utilizarse en un método para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad, (42) un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con (41) anterior, en donde la enfermedad es anemia, (43) un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con (41) anterior, en donde la enfermedad es anemia nefrogénica, anemia de prematuridad, anemia incidental a enfermedades crónicas, anemia incidental a quimioterapia de cáncer, anemia cancerosa, anemia asociada con inflamación, o anemia incidental a insuficiencia cardíaca congestiva, o (44) un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con (41) anterior, en donde la enfermedad es anemia incidental a enfermedad crónica del riñon.
En un aspecto, la presente invención proporciona: (45) Un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con (1) anterior, en donde: R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R7 representa un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo de sustituyentes a, un grupo hidroxi-halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo de sustituyentes a, un grupo (alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbonilo, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo de sustituyentes a, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo de sustituyentes a, un grupo hidroxi-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo de sustituyentes a, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoílo, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo de sustituyentes a, un grupo (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbamoílo, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo de sustituyentes a, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoílo, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo de sustituyentes a, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo de sustituyentes a, un grupo (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbamoil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo de sustituyentes a, un grupo alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono-amino, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo de sustituyentes a, o un grupo alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo de sustituyentes a.
El compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (1) anteriormente mencionada, tiene un esqueleto de 5-hidroxi-pirimidin-4-carboxamida. Un sustituyente en la posición 2 del anillo de pirimidina tiene 3 grupos cíclicos, y estos grupos cíclicos tienen un sustituyente específico. El compuesto de la presente invención, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, tiene una actividad potenciadora de la producción de eritropoietina (EPO) superior.
Lo siguiente proporciona una explicación de los sustituyentes en el compuesto de la presente invención.
Un "átomo de halógeno" en las definiciones de R4, R5, y R6 se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, de preferencia, un átomo de flúor.
Un "grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono" en la definición de R2 se refiere a un grupo alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono de cadena recta o ramificada. Los ejemplos incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, y un grupo isopropilo.
Un "grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" en las definiciones de R4, R5, y R6 se refiere a un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta o ramificada. Los ejemplos incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo butilo secundario, un grupo butilo terciario, un grupo pentilo, un grupo isopentilo, un grupo 2-metil-butilo, un grupo neopentilo, un grupo 1 -etil-propilo, un grupo hexilo, un grupo 4-metil-pentilo, un grupo 3-metil-pentilo, un grupo 2-metil-pentilo, un grupo 1 -metil-pentilo, un grupo 3,3-dimetil-butilo, un grupo 2,2-dimetil-butilo, un grupo 1 , 1 -d imeti l-butilo , un grupo 1,2-dimetil-butilo, un grupo 1 ,3-dimetil-butilo, un grupo 2,3-dimetil-butilo, un grupo 2-etil-butilo, y similares. El grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es de preferencia un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
Un "grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" en la definición de R7 se refiere a un grupo en donde uno o más átomos de hidrógeno (de preferencia, 1 6 2 átomos de hidrógeno) del "grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" anteriormente mencionado están sustituidos con un grupo hidroxilo. Los ejemplos incluyen un grupo hidroxi-metilo, un grupo 1 -hidroxi-etilo, un grupo 2-hidroxi-etilo, un grupo 1 -hidroxi-propilo, un grupo 2-hidroxi-propilo, un grupo 3-hidroxi-propilo, un grupo 2-hidroxi-1 , 1 -dimetil-etilo, un grupo 2-hidroxi-butilo, un grupo 2-hidroxi-pentilo, y similares. El grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es de preferencia un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
Un "grupo hidroxi-halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" en la definición de R7 se refiere a un grupo en donde 1 ó 2 átomos de hidrógeno sobre un átomo de carbono del grupo "hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" anteriormente mencionado, están sustituidos con un "átomo de halógeno" anteriormente mencionado. Los ejemplos incluyen un grupo 1-fluoro-2-hidroxi-etilo, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxi-etilo, un grupo 1 -fluoro-2-hidroxi-propilo, un grupo 1 ,1 -difluoro-2-hidroxi-propilo, un grupo 1 ,1-difluoro-3-hidroxi-propilo, un grupo 1 , 1 -difluoro-2-hidroxi-2-metil-propilo, y similares. El grupo hidroxi-halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es de preferencia un grupo hidroxi-halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente un grupo hidroxi-halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
Un "grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" en la definición de R7 se refiere a un grupo en donde 1 átomo de hidrógeno del "grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" anteriormente mencionado, está sustituido con el siguiente "grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono". Los ejemplos incluyen un grupo metoxi-metilo, un grupo metoxi-etilo, un grupo metoxi-propilo, un grupo metoxi-butilo, un grupo etoxi-metilo, un grupo etoxi-etilo, un grupo etoxi-propilo, un grupo etoxi-butilo, un grupo metoxi-pentilo, y similares. El grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es de preferencia un grupo alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente un grupo alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono.
Un "grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono" en la definición del grupo de sustituyentes a, se refiere a un grupo en donde un "grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" anteriormente mencionado, está enlazado a un átomo de oxígeno. Los ejemplos incluyen un grupo metoxilo, un grupo etoxilo, un grupo propoxilo normal, un grupo butoxilo normal, un grupo butoxilo secundario, un grupo butoxilo terciario, un grupo pentoxilo normal, y similares. El grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono es de preferencia un grupo alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente un grupo alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono.
Un "grupo halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono" en la definición del grupo de sustituyentes a, se refiere a un grupo en donde 1 ó 2 átomos de hidrógeno del "grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono" anteriormente mencionado, están sustituidos con un "átomo de halógeno" anteriormente mencionado. Los ejemplos incluyen un grupo fluoro-metoxilo, un grupo cloro-metoxilo, un grupo 1 -fluoro-etoxilo, un grupo 1 -cloro-etoxilo, un grupo 2-fluoro-etoxilo, un grupo 1 ,2-difluoro-propoxilo, y similares. El grupo halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono es de preferencia un grupo halo-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente un grupo halo-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono.
Un "grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-imino" en la definición del grupo de sustituyentes a, se refiere a un grupo en donde un "grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono" anteriormente mencionado está enlazado a un grupo ¡mino. Los ejemplos incluyen metoxi-imino, etoxi-imino, n-propoxi-imino, isopropoxi-imino, n-butoxi-imino, isobutoxi-imino, s-butoxi-tmino, terbutoxi-imino, n-pentoxi-imino, isopentoxi-imino, 2-metil-butoxi-imino, y similares. El grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-imino es de preferencia un grupo alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-imino, más preferiblemente un grupo alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono-imino.
Un "grupo (alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbonilo" en la definición de R7 se refiere a un grupo en donde un "grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono" anteriormente mencionado está enlazado a un grupo carbonilo. Los ejemplos incluyen un grupo metoxi-carbonilo, un grupo etoxi-carbonilo, un grupo n-propoxi-carbonilo, un grupo n-butoxi-carbonilo, y similares. El grupo (alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbonilo es de preferencia un grupo (alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo, más preferiblemente un grupo (alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono)-carbonilo.
Un "grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" en la definición de R7 se refiere a un grupo en donde 1 átomo de hidrógeno sobre el alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono de un grupo "alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" anteriormente mencionado, está sustituido con un "grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono" anteriormente mencionado. Los ejemplos incluyen un grupo metoxi-metoxi-metilo, un grupo etoxi-metoxi-metilo, un grupo metoxi-metoxi-etilo (por ejemplo, un grupo 1-metoxi-metoxi-etilo), un grupo 2-etoxi-metoxi-etilo, un grupo 3-metoxi-metoxi-propilo, y similares. El grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es de preferencia un grupo alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente un grupo alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono.
Un "grupo hidroxi-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono" en la definición de R7 se refiere a un grupo en donde 1 átomo de hidrógeno del "grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono" anteriormente mencionado está sustituido con un grupo hidroxilo. Los ejemplos incluyen un grupo hidroxi-metoxilo, un grupo hidroxi-etoxilo (por ejemplo, un grupo 2-hidroxi-etoxilo), un grupo 2-hidroxi-propoxilo, y similares. El grupo hidroxi-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono es de preferencia un grupo hidroxi-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente un grupo hidroxi-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono.
Un "grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoílo" en las definiciones de R6 y R7 se refiere a un grupo en donde 1 átomo de hidrógeno de un grupo carbamoílo está sustituido con un "grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" anteriormente mencionado. Los ejemplos incluyen un grupo metil-carbamoílo, un grupo etil- carbamoílo, un grupo propil-carbamoílo, y similares. El grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoílo es de preferencia un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbamoílo, más preferiblemente un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-carbamoílo.
Un "grupo (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbamoílo" en las definiciones de Re y R7 se refiere a un grupo en donde 2 átomos de hidrógeno de un grupo carbamoílo están cada uno sustituidos con un "grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" anteriormente mencionado. Los ejemplos incluyen un grupo dimetil-carbamoílo, un grupo metil-etil-carbamoílo, un grupo metil-propil-carbamoílo, un grupo dietil-carbamoílo, y similares. El grupo (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbamoílo es de preferencia un grupo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-carbamoílo, más preferiblemente un grupo (alquilo de 1 a 2 átomos de carbono)-(alquilo de 1 a 2 átomos de carbono)-carbamoílo.
Un "grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoílo" en la definición de R7 se refiere a un grupo en donde 1 átomo de hidrógeno de un grupo carbamoílo está sustituido con un "grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono" anteriormente mencionado. Los ejemplos incluyen un grupo metoxi-carbamoílo, un grupo etoxi-carbamoílo, un grupo n-propoxi-carbamoílo, y similares. El grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoílo es de preferencia un grupo alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbamoílo, más preferiblemente un grupo alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono-carbamoílo.
Un "grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" en la definición de R7 se refiere a un grupo en donde 1 átomo de hidrógeno de un "grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" anteriormente mencionado está sustituido con un "grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoílo" anteriormente mencionado. Los ejemplos incluyen un grupo metil-carbamoil-metilo, un grupo etil-carbamoil-metilo, un grupo propil-carbamoil-metilo, un grupo metil-carbamoil-etilo, un grupo etil-carbamoil-etilo, y similares. El grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es de preferencia un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbamoil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono-carbamoil-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono.
Un "grupo (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbamoil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" en la definición de R7 se refiere a un grupo en donde 1 átomo de hidrógeno de un "grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" anteriormente mencionado, está sustituido con un grupo "(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbamoílo" anteriormente mencionado. Los ejemplos incluyen un grupo dimetil-carbamoil-metilo, un grupo etil-metil-carbamoil-metilo, y similares. El grupo (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbarnoil-alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono es de preferencia un grupo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-carbamoil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente un grupo (alquilo de 1 a 2 átomos de carbono)-(alquilo de 1 a 2 átomos de carbono)-carbamoil-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono.
Un "grupo alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono" en las definiciones de R7 y el grupo de sustituyentes a, se refiere, por ejemplo, a un grupo en donde un grupo alcanoílo de cadena recta o ramificada que tiene de 2 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo, un grupo isobutirilo, un grupo pentanoílo, un grupo pivaloílo, un grupo valerilo, un grupo isovalerilo, un grupo hexanoílo, un grupo heptanoílo, y similares), está enlazado a un grupo amino. Los ejemplos incluyen un grupo acetil-amino, un grupo propionil-amirio, un grupo butiril-amino, un grupo isobutiril-amino, un grupo pentanoil-amino, y similares. El grupo alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono-amino es de preferencia un grupo alcanoílo de 2 a 5 átomos de carbono, más preferiblemente un grupo alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono-amino.
Un "grupo alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" en la definición de R7 se refiere a un grupo en donde 1 átomo de hidrógeno de un "grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" anteriormente mencionado, está sustituido con un grupo "alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono-amino" anteriormente mencionado. Los ejemplos incluyen un grupo acetil-amino-metilo, un grupo propionil-amino-metilo, un grupo butiril-amino-metilo, un grupo isobutiril-amino-metilo, un grupo pentanoil-amino-metilo, y similares. El grupo alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es de preferencia un grupo alcanoílo de 2 a 5 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente un grupo alcanoílo de 2 a 3 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono.
Un "grupo alcanoil-oxilo de 2 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" en la definición de R7 se refiere a un grupo en donde un átomo de hidrógeno sobre un átomo de oxígeno de un "grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" anteriormente mencionado, está sustituido con un grupo "alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono" anteriormente mencionado. Los ejemplos incluyen un grupo acetil-oxi-metilo, un grupo propionil-oxi-metilo, un grupo butiril-oxi-metilo, un grupo isobutiril-oxi-metilo, un grupo pentanoil-oxi-metilo, y similares. El grupo alcanoil-oxilo de 2 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es de preferencia un grupo alcanoil-oxilo de 2 a 5 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente un grupo alcanoil-oxilo de 2 a 3 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono.
Un "grupo de anillo de hidrocarburo monocíclico" en las definiciones del anillo Q2 y del anillo Q3, se refiere a un grupo hidrocarburo monocíclico de 5 a 7 miembros saturado, parcialmente insaturado, o insaturado. Los ejemplos incluyen los grupos de anillo de hidrocarburo aromático monocíclico, tales como un grupo fenilo; y los grupos de anillo de hidrocarburo no aromático monocíclico, tales como un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo, un grupo ciclopentenilo, un grupo ciclohexenilo, y un grupo cicloheptenilo. En la presente invención, se prefiere un grupo de anillo de hidrocarburo aromático de 6 miembros o un grupo de anillo de hidrocarburo no aromático, y se prefiere más un grupo de anillo de hidrocarburo aromático de 6 miembros.
Un "grupo heterocíclico monocíclico" en las definiciones del anillo Q1, el anillo Q2 y el anillo Q3 se refiere a un grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros saturado, parcialmente insaturado, o insaturado que contiene 1 ó 2 átomos seleccionados a partir del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno. Los ejemplos incluyen los grupos heterocíclicos monocíclicos no aromáticos, tales como un grupo tetrahidro-furanilo, un grupo tetrahidro-piranilo, un grupo dioxolanilo, un grupo dioxanilo, un grupo dioxepanilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo, un grupo azepanilo, un grupo dihidro-pirrolilo, un grupo dihidro-piridilo, un grupo tetrahidro-piridilo, un grupo piperadinilo, un grupo morfolinilo, un grupo dihidro-oxazolilo, y un grupo dihidro-tiazolilo; los grupos heterocíclicos monocíclicos aromáticos, tales como un grupo pirrolilo, un grupo piridilo, un grupo tienilo, un grupo furilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piranilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirazinilo, un grupo pirazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo oxazolilo, y un grupo isoxazolilo; y similares. Como el "grupo heterocíclico monocíclico" en la presente invención, se prefiere un grupo heterocíclico aromático de 6 miembros o un grupo heterocíclico no aromático que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, y se prefiere más un grupo heterocíclico aromático de 6 miembros o un grupo heterocíclico no aromático que contiene 1 átomo de nitrógeno. Como el grupo heterocíclico monocíclico en el anillo Q1, se prefiere todavía más un grupo heterocíclico no aromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno.
R en el compuesto de la presente invención se explica posteriormente en la presente.
En el compuesto de la presente invención, R1 se refiere a un grupo representado por la siguiente fórmula general (1A): En la fórmula general anterior (1A), R4 y R5 cada uno independientemente, se refieren a un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R6 se refiere a un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo carbamoílo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoílo, o un grupo (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-(alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbamoílo.
En la presente invención, R4 es de preferencia un átomo de hidrógeno.
En la presente invención, R5 es de preferencia un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo metilo, y de una manera muy preferible un átomo de hidrógeno.
En la presente invención, R6 es de preferencia un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo metilo, más preferiblemente un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, o un grupo metilo, y todavía más preferiblemente un átomo de hidrógeno.
En la presente invención, R7 es un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo de sustituyentes a, un grupo hidroxi-halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo de sustituyentes a, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo de sustituyentes a, un grupo (alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbonilo, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo de sustituyentes a, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo de sustituyentes a, un grupo hidroxi-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo de sustituyentes a, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoílo, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo de sustituyentes a, un grupo (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbamoílo, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo de sustituyentes a, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoílo, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo de sustituyentes a, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo de sustituyentes a, un grupo (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbamoil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo de sustituyentes a, un grupo alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono-amino, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo de sustituyentes a, un grupo alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo de sustituyentes a, o un grupo alcanoil-oxilo de 2 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo de sustituyentes a, y el grupo de sustituyentes a se refiere a un grupo que consiste en un grupo oxo, un grupo hidroxilo, un grupo arrimo, un grupo carboxilo, un grupo carbamoílo, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono-amino, un grupo hidroxi-imino, y un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-imino.
El grupo de sustituyentes a en la presente invención es de preferencia un grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono-amino, más preferiblemente un grupo que consiste en un grupo hidroxilo, y un grupo alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono.
En la presente invención, R7 es de preferencia un grupo h id roxi-a Iq u i lo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo dihidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo (alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono)-hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo (halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono)-hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo (alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono-amino)-hidroxi-alquílo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo dihidroxi-halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo (alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono)-hidroxi-halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo (halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono)-hidroxi-halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo (alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono-amino)-hidroxi-halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo dihidroxi-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo (halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono)-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo (alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono-amino)-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo (alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbonilo, un grupo (hidroxi-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbonilo, un grupo (alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbonilo, un grupo (halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbonilo, un grupo (alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbonilo, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo dihidroxi-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo (alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono)-hidroxi-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo (halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono)-hidroxi-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo (alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono-amino-hidroxi-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoílo, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoílo, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoílo, un halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoílo, un grupo (alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono-amino)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoílo, un grupo (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbamoílo, un grupo (h id roxi-alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbamoílo, un grupo (alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbamoílo, un grupo (halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbamoílo, un grupo (alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-(alquílo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbamoílo, un grupo dihidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoílo, un grupo (alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono)-hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoílo, un grupo (halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono)-hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoílo, un grupo (alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono-amino)-hídroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoílo, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoílo, un grupo hidroxi-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoílo, un grupo (alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbamoílo, un grupo (halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbamoílo, un grupo (alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbamoílo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo (alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbamoil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo (halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbamoil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo (alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbamoil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbamoil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo (hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbamoil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo (alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbamoil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo (halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbamoil-alquilo de 1 a 6. átomos de carbono, un grupo (alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbamoil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo (alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono)-hidroxi-alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo (halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono)-hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo (alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono-amino)-hidrox¡-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo (alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbonilo, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoílo, un grupo (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbamoílo, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de. carbono-carbamoílo, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoílo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-(alquílo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbamoil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, todavía más preferiblemente un grupo hidroxi-metilo, un grupo 1 -hidroxi-etilo, un grupo 2-hidroxi-etilo, un grupo 1 ,1 -difluoro-2-hidroxi-etilo, un grupo 2-hidroxi-propilo, un grupo 3-hidroxi-propilo, un grupo 1 , 1 -difluoro-2-hidroxi-propilo, un grupo 2-hidroxi-butilo, un grupo 2-hidroxi-1 ,1 -dimetil-etilo, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxi-2-metil-prop¡lo, un grupo metoxi-metilo, un grupo 2-hidroxi-3-metoxi-propilo, un grupo metoxi-carbonilo, un grupo etoxi-carbonilo, un grupo metoxi-metoxi-metilo, un grupo 1 -metoxi-metoxi-etilo, un grupo 2-hidroxi-etoxilo, un grupo metil-carbamoílo, un grupo dimetil-carbamoílo, un grupo metil-carbamoil-metilo, un grupo dimetil-carbamoil-mettlo, un grupo hidroxi-etil-carbamoílo, o un grupo hidroxi-etil-carbamoil-metilo, y de una manera particularmente preferible, un grupo hidroxi-metilo, un grupo 1 -hidroxi-etilo, un grupo 2-hidroxi-etilo, un grupo 2-hidroxi-propilo, un grupo 3-hidroxi-propilo, un grupo 2-hidroxi-butilo, un grupo 2-hidroxi-1 ,1 -dimetil-etilo, un grupo metoxi-metilo, un grupo 2-hidroxi-3-metoxi-propilo, un grupo etoxi-carbonilo, un grupo 1 -metoxi-metoxi-etilo, un grupo 2-hidroxi-etoxilo, un grupo metil-carbamoílo, un grupo dimetil-carbamoílo, o un grupo dimetil-carbamoil-metilo.
En la presente invención, X es de preferencia un enlace individual o metileno, y de una manera muy preferible un enlace individual.
En la presente invención, R1 es de preferencia un grupo representado por la siguiente fórmula general (1B): [Producto Químico 7] En la fórmula general anterior (1B), V, W, e Y, cada uno independientemente, se refieren a un átomo de carbono (que tiene 1 átomo de hidrógeno) o a un átomo de nitrógeno, X se refiere a un enlace individual o metileno, R5 se refiere a un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R6 se refiere a un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo carbamoílo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoílo, o un grupo (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbamoílo, y R7 se refiere a un grupo hidroxi-metilo, un grupo 1 -hidroxi-etilo, un grupo 2-hidroxi-etilo, un grupo 1 , 1 -difluoro-2-hidroxi-etilo, un grupo 2-hidroxi-propilo, un grupo 3-hidroxi-propilo, un grupo 1 , -difluoro-2-hidroxi-propilo, un grupo 2- hidroxi-butilo, un grupo 2-h¡drox¡-1 ,1-dimetil-etilo, un grupo 1,1- d¡fluoro-2-hidroxi-2-metil-propilo, un grupo metoxi-metilo, un grupo 2- hidroxi-3-metoxi-propilo, un grupo metoxi-carbonilo, un grupo etoxi- carbonilo, un grupo metoxi-metoxi-metilo, un grupo 1 -metoxi-metoxi- etilo, un grupo 2-hidroxi-etoxilo, un grupo metil-carbamoílo, un grupo dimetil-carbamoílo, un grupo metil-carbamoil-metilo, un grupo dimetil-carbamoil-metilo, un grupo hidroxi-etil-carbamoílo, o un grupo hidroxi-etil-carbamoil-metilo. El R7 anteriormente mencionado es de preferencia un grupo hidroxi-metilo, un grupo 1 -hidroxi-etilo, un grupo 2-hidroxi-etilo, un grupo 2-hidroxi-propilo, un grupo 3-hidroxi- propilo, un grupo 2-hidroxi-butilo, un grupo 2-hidroxi-1 ,1-dimetil-etilo, un grupo metoxi-metilo, un grupo 2-hidroxi-3-metoxi-propilo, un grupo etoxi-carbonilo, un grupo 1 -metoxi-metoxi-etilo, un grupo 2- hidroxi-etoxilo, un grupo metil-carbamoílo, un grupo dimetil- carbamoílo, o un grupo dimetil-carbamoil-metilo.
En los compuestos de la presente invención, R1 es más preferiblemente un grupo representado por la siguiente fórmula general (1B-1) a la fórmula general (1B-8): R1 es todavía más preferiblemente un grupo representado por la siguiente fórmula general (1B-1), la fórmula general (1B-2), la fórmula general (1B-3), la fórmula general (1B-5), o la fórmula general (1B-6): En la fórmula general (1B-1) a la fórmula general (1B-8) anteriores, R7 se refiere a un grupo hidroxi-metilo, un grupo 1-hidroxi-etilo, un grupo 2-hidroxi-etilo, un grupo 1 ,1-difluoro-2-hidroxi-etilo, un grupo 2-hidroxi-propilo, un grupo 3-hidroxi-propilo, un grupo 1 ,1-difluoro-2-hidroxi-propilo, un grupo 2-hidroxi-butilo, un grupo 2-hidroxi-1 ,1 -dimetil-etilo, un grupo 1 ,1 -difluoro-2-hidroxi-2-metil-propilo, un grupo metoxi-metilo, un grupo 2-hidroxi-3-metoxi-propilo, un grupo metoxi-carbonilo, un grupo etoxi-carbonilo, un grupo metoxi-metoxi-metilo, un grupo 1 -metoxi-metoxi-etilo, un grupo 2-hidroxi-etoxilo, un grupo metil-carbamoílo, un grupo dimetil-carbamoílo, un grupo metil-carbamoil-metilo, un grupo dimetil-carbamoil-metilo, un grupo hidroxi-etil-carbamoílo, o un grupo hidroxi-etil-carbamoil-metilo. El R7 anteriormente mencionado es de preferencia un grupo hidroxi-metilo, un grupo 1 -hidroxi-etilo, un grupo 2-hidroxi-etilo, un grupo 2-hidroxi-propilo, un grupo 3-hidroxi-propilo, un grupo 2-hidroxi-butilo, un grupo 2-hidroxi-1 ,1-dimetil-etilo, un grupo metoxi-metilo, un grupo 2-hidroxi-3-metoxi-propilo, un grupo etoxi-carbonilo, un grupo 1 -metoxi-metoxi-etilo, un grupo 2-hidroxi-etoxilo, un grupo metil-carbamoílo, un grupo dimetil-carbamoílo, o un grupo dimetil-carbamoil-metilo.
En los compuestos de la presente invención, R2 se refiere a un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o a un grupo metil-sulfanilo, de preferencia a un grupo metilo o a un grupo metil-sulfanilo, y de una manera muy preferible a un grupo metilo.
En los compuestos de la presente invención, R3 se refiere a un átomo de hidrógeno o a un grupo metilo, de preferencia a un átomo de hidrógeno.
El "éster farmacológicamente aceptable" en la presente invención se refiere, en el caso en donde el compuesto de la presente invención tiene un grupo hidroxilo y/o un grupo carboxilo, a un éster el compuesto que se puede obtener a partir de la formación de un enlace de éster entre estos grupos y un grupo farmacológicamente aceptable.
Los ejemplos de un grupo que forma un enlace de éster con un grupo hidroxilo de los compuestos de la presente invención incluyen los "grupos alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono" que tienen de 2 a 7 átomos de carbono, tales como un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo, un grupo isobutirilo, un grupo pentanoílo, un grupo pivaloílo, un grupo valerilo, y un grupo isovalerilo; los "grupos aril-alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono", tales como un grupo fenil-acetilo; o los grupos aril-carbonilo, tales como un grupo benzoílo, y es preferible un grupo acetilo. Aquí, el "grupo aril-alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono" se refiere a un grupo en donde 1 átomo de hidrógeno de un grupo "alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono" anteriormente mencionado, está sustituido con un grupo de anillo de hidrocarburo aromático, tal como un grupo fenilo.
En los compuestos de la presente invención, en el caso en donde R7 se refiere a un sustituyente que tiene un grupo hidroxilo (un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoilo, o un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), el grupo hidroxilo puede formar un enlace de éster con un "grupo alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono" anteriormente mencionado (de preferencia, un grupo acetilo).
Los ejemplos de un grupo que forma un enlace de éster con un grupo carboxilo de los compuestos de la presente invención incluyen el "grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" anteriormente mencionado, y es preferible un grupo metilo o un grupo etilo.
Un éster farmacológicamente aceptable de los compuestos de la presente invención puede tener una actividad farmacológica, por sí mismo, o se puede utilizar como un pro-fármaco. En el caso en donde se utiliza el éster farmacológicamente aceptable anterior como un pro-fármaco, un éster por sí mismo no necesita tener una actividad farmacológica, pero un compuesto producido mediante la hidrólisis de un enlace de éster in vivo puede tener una actividad farmacológica.
El compuesto de la presente invención es de preferencia uno seleccionado a partir de los siguientes compuestos, o las sales farmacológicamente aceptables de los mismos: ácido ({[5-hidroxi-2-({1 -[4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[2-({1-[4'-(acetoxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[5-hidroxi-2-({1 -[4'-(1 -hidroxi-etil)-bifenil-4-il]-piperidin- 4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[5-hidroxi-2-({1 -[4'-(2-hidroxi-etil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[5-hidroxi-2-({1-[4'-(2-hidroxi-propil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[5-hidroxi-2-({1-[4'-(2-hidroxi-1 ,1-dimetil-etil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[2-({1 -[4'-(dimetil-carbamoil)-b¡fenil-4-¡l]-piperidin-4-il}-metil)-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[5-hidroxi-6-metil-2-({1 -[4'-(metil-carbamoil)-bifenil-4-il]-p¡peridin-4-¡l}-metil)-pirim¡d¡n-4-¡l]-carbon¡l}-am¡no)-acét¡co, ácido [({2-[(1-{4'-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-bifenil-4-il}-piperidin-4-il)-metil]-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético, ácido [({5-hidroxi-2-[(1 -{4-[4-(hidroxi-metil)-bencil]-fenil}-piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético, ácido [({5-hidroxi-2-[(1 -{4-[3-(hidroxi-metil)-bencil]-fenil}-piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-anriino]-acético, ácido [({5-hidroxi-2-[(1-{4-[5-(1 -hidroxi-etil)-piridin-2-il]-fenil}-piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético, ácido {[(5-hidroxi-2-{[1 -(4-{5-[1 -(metoxi-metoxi)-etil]-piridin-2-il}-fenil)-piperidin-4-il]-metil}-6-metil-pirimidin-4-il)-carbonil]-amino}-acético, ácido [({2-[(1-{4-[5-(1-acetoxi-etit)-piridin-2-il]-fenil}-piperidin-4-il)-metil]-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-anriino]-acético, ácido [({5-hidroxi-2-t(1-{4-[5-(hidroxi-metil)-piridin-2-il]-feniI}-piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético, ácido [({2-[(1-{4-[5-(etoxi-carbonil)-piridin-2-il]-fenil}-p¡per¡din- 4-il)-metil]-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético, ácido [({2-[(1 -{4-[2-(etoxi-carbonil)-bencil]-fe nil}-pipe ridin-4-il)-metil]-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético, ácido {[(5-hidroxi-2-{[1 -(4-{[6-(2-hidroxi-etoxi)-piridin-3-il]-metil}-fenil)-piperidin-4-il]-metil}-6-metil-pirimidin-4-il)-carbonil]- amino}-acético, ácido [({5-hidrox¡-2-[(1 -{5-[4-(hidroxi-met¡l)-fen¡l]-p¡rid¡n-2-il}-p¡per¡din-4-il)-metil]-6-met¡l-p¡r¡m¡d¡n-4-il}-carbon¡l)-amino]-acét¡co, ácido [({5-hidrox¡-2-[(1 -{5-[4-(2-hidrox¡-propil)-fenil]-pirid¡n-2-il}-piper¡d¡n-4-il)-metil]-6-metil-pirimid¡n-4-¡l}-carbon¡l)-amino]-acético, ácido [({5-hidroxi-2-[(1-{5-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-piridin-2-il}-piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético, ácido ({[2-({1-[2-cloro-4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-5-hidroxi-6-metil-p¡rimidin-4-il]-carbonil}-arnino)-acético, ácido ({[5-hidroxi-2-({1-[4'-(hidroxi-metil)-2-metil-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[2-({1-[3'-cloro-4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[5-hidroxi-2-({1 -[4'-(hidroxi-metil)-2'-metil-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirirnidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[5-hidroxi-2-({1-[4'-(hidroxi-metil)-2,3'-dimetil-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[5-hidroxi-2-({1-[4'-(2-hidroxi-butil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-arnino)-acético, ácido [({5-hidroxi-2-[(1 -{4-[4-(2-hidroxi-propil)-bencil]-fenil}-piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético, ácido [({5-hidroxi-2-[(1-{4-[4-(2-hidroxi-1 , 1 -dimetil-etil)-bencil]- fenil}-piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético, ácido ({[2-({1-[4'-(1,1-difluoro-2-hidroxi-etil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[2-({1-[4'-(1,1-difluoro-2-hidroxi-propil)-bifenil-4-¡l]-piperidin-4-il}-metil)-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[2-({1-[4'-(1,1-difluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido {[(5-[(2,2-dimetil-propanoil)-oxi]-2-{[1-(4'-{[(2,2-dimetil-propanoil)-oxi]-metil}bifenil-4-il)-piperidin-4-il]-metil}-6-metil-pirimidin-4-il)-carbonil]-amino}-acético, ácido {[(2-{[1-(4'-{[(2,2-dimetil-propanoil)-oxi]-metil}bifenil-4-il)-piperidin-4-il]-metil}-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il)-carbonil]-amino}-acético, ácido ({[5-hidroxi-2-({1-[4'-(metoxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[2-({1-[2'-fluoro-4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin- 4-il}-metil)-5-hidroxi-6-met¡l-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[2-({1 - [3'-fluoro-4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[2-({1 -[2-fluoro-4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[2-({1 -[3-fluoro-4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-met¡l)-5-h¡droxi-6-metil-pir¡m¡din-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[5-hidroxi-2-({1-[4'-(hidroxi-metil)-3'-metil-biferiil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[2-({1-[3',5'-difluoro-4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[2-({1-[3',5'-dicloro-4'-(hidroxi-met¡l)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[2-({1-[3',5'-dimetil-4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido [({5-hidroxi-2-[(1-{4'-[2-hidroxi-3-metoxi-propit]-bifenil-4-il}-piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético, ácido ({[5-hidroxi-2-({1-[4'-(3-hidroxi-propil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[5-hidroxi-2-({1-[4'-(hidroxi-metil)-3'-isopropil-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido [({2-[(1-{5-[3-fluoro-4-(hidroxi-metil)-fenil]-piridin-2-il}-piperidin-4-il)-metil]-5-hidroxi-6-metil-p¡rimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético, ácido [({2-[(1-{5-[3-cloro-4-(hidroxi-metil)-fenil]-piridin-2-il}-piperidin-4-il)-metil]-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino acético, o ácido [({5-hidroxi-2-[(1-{5-[4-(hidroxi-metil)-3-metil-fenil]-piridin-2-il}-piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-aminoj-acético.
En los compuestos de la presente invención, puede haber isómeros geométricos o tautómeros presentes, dependiendo de los tipos de sustituyentes. Además, en el caso en donde los compuestos de la presente invención tengan un átomo de carbono asimétrico, puede haber isómeros ópticos presentes. Estos isómeros separados (por ejemplo, enantiómeros o diaestereómeros), y mezclas de los mismos (por ejemplo, racematos o mezclas diaestereoméricas), se incluyen en la presente invención. Además, los compuestos marcados, es decir, los compuestos en donde uno o más átomos de los compuestos de la presente invención han sido sustituidos con un isótopo radioactivo o con un isótopo no radioactivo correspondiente en una proporción arbitraria, también se incluyen en la presente invención.
En el caso en donde el compuesto de la presente invención tenga un grupo básico, tal como un grupo amino, se puede formar una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable, si se desea. Los ejemplos de las sales de adición de ácido incluyen las sales de ácidos halohídricos, tales como fluorhidratos, clorhidratos, bromhidratos o yodhidratos; las sales de ácidos inorgánicos, tales como nitratos, percloratos, sulfatos o fosfatos; alcano inferior-sulfonatos, tales como metan-sulfonatos, trifluoro-metan-sulfonatos o etan-sulfonatos; aril-sulfonatos, tales como bencen-sulfonatos o p-toluen-sulfonatos; las sales de ácidos orgánicos, tales como acetatos, malatos, fumaratos, succinatos, citratos, tartratos, oxalatos o maleatos; y las sales de aminoácidos, tales como ornitinatos, glutamatos o aspartatos, y son preferibles las sales de ácidos halohídricos y las sales de ácidos orgánicos.
En el caso en donde el compuesto de la presente invención tenga un grupo ácido, tal como un grupo carboxilo, en términos generales, se puede formar una sal de adición de base farmacológicamente aceptable. Los ejemplos de las sales de adición de base incluyen las sales de metales alcalinos, tales como las sales de sodio, las sales de potasio o las sales de litio; las sales de metales alcalinotérreos, tales como las sales de calcio o las sales de magnesio; las sales inorgánicas, tales como las sales de amonio; y las sales de amina orgánica, tales como las sales de dibencil-amina, las sales de morfolina, las sales de alquil-éster de fenil-glicina, las sales de etilen-diamina, las sales de N-metil-glucamina, las sales de dietil-amina, las sales de trietil-amina, las sales de ciclohexil-amina, las sales de diciclohexil-amina, las sales de ?,?'-dibencil-etilen-diamina, las sales de dietanolamina, las sales de N-bencil-N-(2-fenil-etoxi)-amina, las sales de piperazina, las sales de tetrametil-amonio o las sales de tr¡s-(hidroxi-metil)-amino-metano.
Los compuestos de la presente invención también pueden estar presentes como una forma libre o como un solvato. Aunque no hay limitaciones particulares sobre el solvato, en el entendido de que sea farmacológicamente aceptable, los ejemplos específicos preferidos incluyen los hidratos y etanolatos, o similares. Además, en el caso en donde esté presente un átomo de nitrógeno presente en un compuesto representado por la fórmula general (1), puede estar en la forma de un N-óxido, y estos solvatos y formas de N-óxido también se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
Aunque los compuestos de la presente invención pueden estar presentes en la forma de diferentes isómeros, incluyendo los isómeros geométricos, tales como una forma c/s o una forma trans, los tautómeros, o los isómeros ópticos, tales como una forma d o una forma I, dependiendo de los tipos de sustituyentes, y combinaciones de los mismos, los compuestos de la presente invención también incluyen todos los isómeros y las mezclas de los isómeros en cualquier proporción de los mismos, a menos que sean limitados específicamente de otra manera.
Además, los compuestos de la presente invención pueden contener una proporción no natural de isótopos en uno o más átomos que constituyan estos compuestos. Los ejemplos de los isótopos incluyen deuterio (2H; D), tritio (3H; T), yodo-125 (125l), carbono-14 ( 4C), o similares. Además, los compuestos de la presente invención se pueden radiomarcar con radioisótopos, tales como, por ejemplo, tritio (3H), yodo-125 (125l), carbono-14 (14C), o similares. Un compuesto radiomarcado es útil como un agente terapéutico o profiláctico, como un reactivo de investigación (por ejemplo, un reactivo de ensayo), y como un agente de diagnóstico (por ejemplo, un agente de toma de imágenes de diagnóstico ¡n vivo). Los compuestos de la presente invención que contengan todas las proporciones de isótopos radioactivos o no radioactivos, se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención también se pueden producir mediante la aplicación de diferentes métodos de síntesis conocidos, dependiendo del esqueleto básico de los mismos, o de los tipos de sustituyentes. Al hacerlo de esta manera, dependiendo de los tipos de grupos funcionales, es posible proteger a este grupo funcional con un grupo protector adecuado en las etapas desde una materia prima hasta un intermediario, o sustituirlo con un grupo que se pueda convertir fácilmente hasta este grupo funcional. Los ejemplos de estos grupos funcionales incluyen un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, y similares, y los ejemplos de sus grupos protectores incluyen aquéllos descritos, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edición, Greene, T.W. y Wuts, P.G.M., John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1999, y estos grupos protectores se pueden seleccionar y utilizar apropiadamente, dependiendo de las condiciones de reacción de los mismos.- De acuerdo con estos métodos, se puede obtener un compuesto deseado mediante la introducción de este grupo protector y llevando a cabo la reacción, seguido por la remoción del grupo protector como sea necesario, o convertirlo hasta un grupo deseado. Los compuestos resultantes de la presente invención se pueden identificar, y su composición o pureza se puede analizar, mediante las tecnologías analíticas convencionales, tales como análisis elemental, RMN, Espectroscopia de Masas, o análisis IR.
Las materias primas y los reactivos utilizados para producir los compuestos de la presente invención se pueden adquirir con los proveedores comerciales, o se pueden sintetizar de acuerdo con los métodos descritos en la literatura.
En la presente invención, los ejemplos de anemia incluyen 'anemia nefrogénica, anemia de prematuridad, anemia incidental a enfermedades crónicas, anemia incidental a quimioterapia de cáncer, anemia cancerosa, anemia asociada con inflamación, y anemia incidental a insuficiencia cardíaca congestiva. Los ejemplos de la anemia incidental a enfermedades crónicas incluyen anemia incidental a enfermedades renales crónicas, y los ejemplos de la anemia incidental a enfermedades renales crónicas incluyen insuficiencia renal crónica. Además, el paciente al que se administre el compuesto de la presente invención puede ser un paciente que reciba o que no reciba diálisis.
Efectos de la invención Los compuestos de la presente invención, los ásteres farmacológicamente aceptables de los mismos, o las sales farmacológicamente aceptables de los mismos, demuestran una actividad potenciadora de la producción de eritropoietina (EPO) superior en un sistema de ensayo que utiliza células Hep3B, y tienen una seguridad superior. Es decir, la producción de eritropoietina (EPO) se puede mejorar mediante la administración de una composición farmacéutica que contenga un compuesto de la presente invención, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, a un mamífero (tal como a un ser humano, res, caballo, o cerdo) o a un ave (tal como un pollo). Por consiguiente, se puede utilizar una composición farmacéutica que contenga un compuesto de la presente invención, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, para la profilaxis y/o el tratamiento de las enfermedades causadas por una disminución de la eritropoietina (EPO), o de las enfermedades o condiciones patológicas en donde disminuya la eritropoietina (EPO), tales como enfermedad cerebro-vascular isquémica, o para la auto-transfusión en los pacientes programados para someterse a cirugía. Los ejemplos de las enfermedades causadas por una disminución de la eritropoietina (EPO) incluyen anemia, y en particular anemia nefrogénica (etapa de diálisis, etapa de conservación), anemia de prematuridad, anemia incidental a enfermedades crónicas, anemia incidental a quimioterapia de cáncer, anemia cancerosa, anemia asociada con inflamación, y anemia incidental a insuficiencia cardíaca congestiva.
MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN Lo siguiente proporciona ejemplos de los métodos representativos para la producción de los compuestos de la presente invención. Adicionalmente, los métodos de producción de la presente invención no están limitados a los Ejemplos que se muestran a continuación.
Los compuestos que tienen la fórmula general (1) de la presente invención se pueden obtener de acuerdo con los métodos descritos en seguida.
(Paso 1) El paso 1 es un paso para producir un compuesto que tiene la fórmula general (1) a partir de un compuesto que tiene la fórmula general (2) que se describirá subsiguientemente. (7) (8) (9) En las fórmulas anteriores, R1 a R3 tienen el mismo significado como se define anteriormente, R8 se refiere a un grupo arilo sustituido o insustituido, o un grupo heteroarilo, R1a y R1b se refiere a un grupo que puede ser el R1 anteriormente mencionado, o un precursor del mismo, R2a se refiere a un grupo que puede ser el R2 anteriormente mencionado o un precursor del mismo, y Pro1 a Pro4 se refieren a los grupos protectores de los grupos funcionales respectivos seleccionados a partir de los grupos protectores conocidos (por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edición, Greene, T.W., Wuts, P.G.M., John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1999, etc.). Aunque no hay limitaciones particulares sobre los Pro1 a Pro4, en el entendido de que sean estables durante la reacción y no inhiban la reacción, de preferencia Pro1 es un grupo bencilo, Pro2 es un grupo butilo terciario, Pro3 es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo butilo terciario, o un grupo bencilo, y Pro4 es un grupo terbutoxi-carbonilo. Aunque no hay limitaciones particulares sobre X1 en el Paso 1-1c, en el Paso 1-1d, o en el Paso 1-1e, en el entendido de que sea un sustituyente que forme un grupo saliente junto con el átomo de oxígeno con el que está unido, es de preferencia un grupo trifluoro-metan-sulfonilo.
Lo siguiente proporciona una descripción detallada de cada paso.
(Paso 1-1) El Paso 1-1 es un paso para producir un compuesto que tiene la fórmula general (3) a partir de un compuesto que tiene la fórmula general (2) que se describirá subsiguientemente. Los ejemplos de las reacciones esenciales incluyen: Paso 1-1a: reacción de desprotección del grupo protector Pro2; Paso 1 - 1 b: reacción de condensación con aminoácido o sal de aminoácido que tiene la fórmula general H2NCH(R3)C02Pro3; Paso 1-1c: reacción para introducir un grupo saliente (-OX1) en un grupo hidroxilo en la posición 6; y Paso 1-1d: reacción para convertir el grupo saliente (-OX1) hasta el sustituyente 2a. Además, Paso 1-1e: se puede agregar una reacción para convertir R1a hasta R b, como sea necesario. Los Pasos 1-1a a 1-1e se pueden llevar a cabo en cualquier orden.
(Paso 1-1a) Este paso es un paso para desproteger el grupo protector Pro2. Se puede seleccionar adecuadamente un método conocido descrito, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edición, Greene, T.W., Wuts, P.G.M., John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1999, y similares, correspondiente al Pro2 utilizado, y este paso se lleva a cabo de conformidad con lo mismo. Aquí, se selecciona un grupo butilo terciario como un Pro2 preferido, y se describe un método en donde Pro2 se convierte hasta un átomo de hidrógeno utilizando una base en un solvente inerte (Paso 1 -1 a 1 ) , y un método en donde Pro2 se convierte hasta un átomo de hidrógeno utilizando un ácido en un solvente inerte (Paso 1-1a2), pero este paso no se limita a lo mismo.
(Paso 1 - 1 a 1 ) Este paso es un paso para convertir Pro2 hasta un átomo de hidrógeno utilizando una base adecuada en un solvente inerte.
Aunque no hay limitaciones particulares sobre el solvente utilizado, en el entendido de que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto grado, los ejemplos preferidos incluyen hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados, tales como dicloro-metano o cloroformo; éteres, tales como dietil-éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o ,2-dimetoxi-etano; alcoholes, tales como metanol, etanol o terbutanol; ésteres, tales como acetato de etilo o acetato de propilo; nitrilos, tales como acetonitrilo; amidas, tales como formamida o ?,?-dimetil-formamida; sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo; una mezcla de una pluralidad de solventes orgánicos en una proporción arbitraria, y una mezcla de los mismos con agua en una proporción arbitraria.
Aunque no hay limitaciones particulares sobre la base utilizada, en el entendido de que se utilice como una base en las reacciones convencionales, los ejemplos incluyen las bases orgánicas, tales como trietil-amina, N,N-di-isopropil-etil-amina, N-metil-morfolina, lutidina o piridina; carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de sodio o carbonato de potasio; carbonatos de metales alcalinotérreos, tales como carbonato de calcio; carbonatos ácidos de metales alcalinos, tales como carbonato ácido de potasio; carbonatos ácidos de metales alcalinotérreos, tales como carbonato ácido de calcio; hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio; hidróxidos de metales alcalinotérreos, tales como hidróxido de calcio; y fosfatos de metales alcalinos, tales como trifosfato de potasio.
Variando de acuerdo con los compuestos de materia prima, reactivos, y similares, la temperatura de la reacción es normalmente de -10°C a 150°C, y de preferencia de 10°C a 90°C.
Variando de acuerdo con los compuestos de materia prima, reactivos, y similares, el tiempo de la reacción es normalmente de 1 minuto a 24 horas, y de preferencia de 10 minutos a 6 horas.
En seguida de la terminación de la reacción, se puede obtener el compuesto deseado como un sólido mediante la destilación del solvente orgánico y la adición de un ácido. Por otra parte, en el caso en donde no se pueda obtener un sólido mediante la adición de un ácido, se puede obtener el compuesto deseado mediante la extracción de una sustancia orgánica con un solvente orgánico, tal como acetato de etilo, el secado de la capa orgánica con un procedimiento comúnmente empleado, y mediante su concentración subsiguiente bajo presión reducida.
El compuesto resultante se puede purificar adicionalmente, si es necesario, empleando un método ordinario, por ejemplo, recristalización, reprecipitación, cromatografía en columna de gel de sílice, o similares.
(Paso 1 -1 a2) Este paso es un paso para convertir el Pro2 hasta un átomo de hidrógeno utilizando un ácido adecuado en un solvente inerte.
Aunque no hay limitaciones particulares sobre el solvente utilizado, en el entendido de que' no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto grado, los ejemplos preferidos incluyen hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados, tales como dicloro-metano o cloroformo; ésteres, tales como acetato de etilo o acetato de propilo; éteres, tales como dietil-éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o 1,2-dimetoxi-etano; alcoholes, tales como metanol o etanol; nitrilos, tales como acetonitrilo; amidas, tales como formamida o ?,?-dimetil-formamida; sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo; una mezcla de una pluralidad de solventes orgánicos en una proporción arbitraria, y una mezcla de los mismos con agua en una proporción arbitraria.
Aunque no hay limitaciones particulares sobre el ácido utilizado, en el entendido de que se utilice como un ácido en las reacciones convencionales, los ejemplos incluyen ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico; ácidos de Lewis, tales como trifluoruro de boro, tricloruro de boro, tribromuro de boro, o yodo-trimetil-silano; y ácidos orgánicos, tales como ácido trifluoro-acético.
Variando de acuerdo con los compuestos de materia prima, reactivos, y similares, la temperatura de la reacción es normalmente de -100°C a 150°C, y de preferencia de -78°C a 100°C.
Variando de acuerdo con los compuestos de materia prima, reactivos, y similares, el tiempo de la reacción es normalmente de 5 minutos a 24 horas, y de preferencia de 10 minutos a 6 horas.
En seguida de la terminación de la reacción, se puede obtener el compuesto deseado como un sólido mediante la destilación del solvente orgánico y la adición de una base. Por otra parte, en el caso en donde no se pueda obtener un sólido mediante la adición de una base, se puede obtener el compuesto deseado mediante la extracción de una sustancia orgánica con un solvente orgánico, tal como acetato de etilo, el secado de la capa orgánica con un procedimiento comúnmente empleado, y mediante su concentración subsiguiente bajo presión reducida.
El compuesto resultante se puede purificar adicionalmente, si es necesario, empleando un método convencional, por ejemplo, recristalización, reprecipitación, cromatografía en columna de gel de sílice, o similares.
(Paso 1-1 b) Este paso es un paso para la condensación de un ácido carboxílico obtenido en el Paso 1 - 1 a y un aminoácido o sal de aminoácido que tiene la fórmula general H2NCH(R3)C02Pro3, y se lleva a cabo utilizando un agente de condensación en un solvente inerte, y en la presencia o en ausencia de una base.
Aunque no hay limitaciones particulares sobre el solvente utilizado, en el entendido de que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto grado, los ejemplos preferidos incluyen hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados, tales como dicloro-metano o cloroformo; ésteres, tales como acetato de etilo o acetato de propilo; éteres, tales como dietil-éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o 1,2-dimetoxi-etano; alcoholes, tales como metanol, etanol o terbutanol; nitrilos, tales como acetonitrilo; amidas, tales como formamida o ?,?-dimetil-formamida; sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo; una mezcla de una pluralidad de solventes orgánicos en una proporción arbitraria, y una mezcla de los mismos con agua en una proporción arbitraria.
Aunque no hay limitaciones particulares sobre la base utilizada, en el entendido de que se utilice como una base en las reacciones convencionales, los ejemplos preferidos incluyen las bases orgánicas, tales como trietil-amina, N,N-di-isopropil-etil-amina, N-metil-morfolina, lutidina o piridina; carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de sodio o carbonato de potasio; carbonatos de metales alcalinotérreos, tales como carbonato de calcio; carbonatos ácidos de metales alcalinos, tales como carbonato ácido de potasio; carbonatos ácidos de metales alcalinotérreos, tales como carbonato ácido de calcio; hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de sodio; hidróxidos de metales alcalinotérreos, tales como hidróxido de calcio; y fosfatos de metales alcalinos, tales como trifosfato de potasio.
Aunque no hay limitaciones particulares sobre el agente de condensación utilizado, en el entendido de que se utilice como un agente de condensación que forme un enlace de amida (por ejemplo, Shoichi Kusumoto y colaboradores, Experimental Science Course IV, Chemical Society of Japan, Maruzen Publishing, 1990; Nobuo Izumiya y colaboradores, Peptide Synthesis Basics and Experimentation, Maruzen Publishing, 1985), los ejemplos preferidos incluyen hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(1 H-benzotriazol-1 -M)-1 , 1 ,3,3-tetrametil-uronio (TBTU), clorhidrato de 1 -(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodi-imida (EDCI), para-toluen-sulfonato de 4-(2-{[(ciclohexil-imino)-metilen]-amino}-etil-4-metil-morfolin-4-io (CMC), diciclohexil-carbodi-imida (DCC), 1 ,1 '-carbonil-bis-(1 H-imidazol) (CDI), hexafluorofosfato de (1 H-benzotriazol-1 -il-oxi)-(tripirrolidin-1 -il)-fosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de bromo-(tripirrolidin-1 -il)-fosfonio (PyBrOP), cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1 ,3,5-triazin-2-il)-4-metil-morfolinio (DMT-MM) 2-cloro-4,6-dimetoxi-1 ,3,5-triazina (DMT), y similares. También se puede agregar un aditivo, tal como 1-hidroxi-benzotriazol (HOBT) o N,N-dimetil-amino-piridina.
Variando de acuerdo con los compuestos de materia prima, reactivos, y similares, la temperatura de la reacción es normalmente de -10°C a 150°C, y de preferencia de 0°C a 100°C.
Variando de acuerdo con los compuestos de materia prima, reactivos, y similares, el tiempo de la reacción es normalmente de 5 minutos a 48 horas, y de preferencia de 10 minutos a 24 horas.
En seguida de la terminación de la reacción, el compuesto deseado de la presente reacción se puede obtener mediante, por ejemplo, la concentración de la mezcla de reacción, la adición de un solvente orgánico, tal como acetato de etilo, y el lavado con agua, seguido por la separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado con sulfato de sodio anhidro y similares, y la destilación del solvente.
El compuesto resultante se puede purificar adicionalmente, si es necesario, empleando un método convencional, por ejemplo, recristalización, reprecipitación, cromatografía en columna de gel de sílice, o similares.
(Paso 1-1c) Este paso es un paso para convertir un grupo hidroxilo en la posición 6 hasta un grupo saliente (-OX1), y se lleva a cabo mediante la reacción del grupo hidroxilo con un cloruro de ácido o anhídrido de ácido en un solvente inerte, y en la presencia o en ausencia de una base.
Aunque no hay limitaciones particulares sobre el solvente utilizado, en el entendido de que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto grado, los ejemplos preferidos incluyen hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados, tales como dicloro-metano o cloroformo; ésteres, tales como acetato de etilo o acetato de propilo; éteres, tales como dietil-éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o 1,2-dimetoxi-etano; nitrilos, tales como acetonitrilo; amidas, tales como formamida o ?,?-dimetil-formamida; sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo; y una mezcla de una pluralidad de solventes orgánicos en una proporción arbitraria.
Aunque no hay limitaciones particulares sobre el cloruro de ácido o anhídrido de ácido utilizado, en el entendido de que sea un cloruro de ácido o anhídrido de ácido que tenga X1, de tal manera que un grupo -OX1 llegue a ser un grupo saliente conocido, los ejemplos preferidos incluyen anhídridos de ácidos alquil-sulfónicos o anhídridos de ácidos aril-sulfónicos sustituidos o insustituidos, tales como anhídrido de ácido trifluoro-metan-sulfónico, cloruros de alquil-sulfonilo o cloruros de aril-sulfonilo sustituidos o insustituidos, tales como cloruro de metan-sulfonilo o cloruro de p-toluen-sulfonilo, y cloruros de ácido alquil-fosfórico o cloruros de ácido aril-fosfórico sustituidos o insustituidos.
Aunque no hay limitaciones particulares sobre la base utilizada, en el entendido de que se utilice como una base en las reacciones convencionales, los ejemplos preferidos incluyen las bases orgánicas, tales como trietil-amina, N,N-di-isopropil-etil-amina, N-metil-morfolina, lutidina o piridina; carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de sodio o carbonato de potasio; carbonatos de metales alcalinotérreos, tales como carbonato de calcio; carbonatos ácidos de metales alcalinos, tales como carbonato ácido de potasio; carbonatos ácidos de metales alcalinotérreos, tales como carbonato ácido de calcio; hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de sodio; hidróxidos de metales alcalinotérreos, tales como hidróxido de calcio; y fosfatos de metales alcalinos, tales como trifosfato de potasio.
Variando de acuerdo con los compuestos de materia prima, reactivos, y similares, la temperatura de la reacción es normalmente de -100°C a 150°C, y de preferencia de -80°C a 40°C.
Variando de acuerdo con los compuestos de materia prima, reactivos, y similares, el tiempo de la reacción es normalmente de 5 minutos a 24 horas, y de preferencia de 10 minutos a 6 horas.
En seguida de la terminación de la reacción, el compuesto deseado de la presente reacción se puede obtener mediante, por ejemplo, la concentración de la mezcla de reacción, la adición de un solvente orgánico, tal como acetato de etilo, y el lavado con agua, seguido por la separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado con sulfato de sodio anhidro y similares, y la destilación del solvente.
El compuesto resultante se puede purificar adicionalmente, si es necesario, empleando un método convencional, por ejemplo, recristalización, reprecipitación, cromatografía en columna de gel de sílice, o similares.
(Paso 1-1d) Este paso es un paso para convertir un grupo saliente (-OX1) hasta el sustituyente R2a. En el caso en donde R2a es un grupo alquilo o un grupo alquenilo, este paso se lleva a cabo mediante la reacción del grupo saliente con un compuesto de boro alquílico o con un compuesto de boro alquenílico en un solvente inerte, en la presencia o en ausencia de una base, en la presencia o en ausencia de un aditivo, y en la presencia de un catalizador de metal ( 1 - 1 d 1 ) . Además, en el caso en donde R2a es un grupo metil-sulfanilo, este paso se lleva a cabo mediante la reacción del grupo saliente con metanotiol o con una sal de metal de metanotiol en un solvente inerte, y en la presencia o en ausencia de una base (1-1d2).
(Paso 1-Id1) Este paso es un paso para convertir un grupo saliente (-OX1) hasta un grupo alquilo o un grupo alquenilo, y se lleva a cabo mediante la reacción del grupo saliente con un compuesto de boro alquílico o con un compuesto de boro alquenílico en un solvente inerte, en la presencia o en ausencia de una base, en la presencia o en ausencia de un aditivo, y en la presencia de un catalizador de metal. Esta condición de reacción se selecciona adecuadamente a partir de los métodos conocidos descritos en, por ejemplo, Zou, G., Reddy, Y.K., Falck, J.R., Tetrahedron Lett., 2001, 42, 7213; Molander, G.A., Yun, C.-S., Tetrahedron, 2002, 58, 1465; Tsuji, J., Palladium Reagents and Catalysts, John Wiley & Sons, Inc., Inglaterra, 2004; Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, de Meijere, A., Diederich, F., Wiley-VCH, Weinheim, 2004, y similares, y este paso se lleva a cabo de conformidad con lo mismo. Aunque las condiciones de reacción de este paso son de preferencia como sigue, no están limitadas a lo mismo.
Aunque no hay limitaciones particulares sobre el solvente utilizado, en el entendido de que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto grado, los ejemplos preferidos incluyen hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados, tales como dicloro-metano o cloroformo; ésteres, tales como acetato de etilo o acetato de propilo; éteres, tales como dietil-éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o 1,2-dimetoxi-etano; alcoholes, tales como metanol, etanol o terbutanol; nitrilos, tales como acetonitrilo; amidas, tales como formamida o ?,?-dimetil-formamida; sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo; una mezcla de una pluralidad de solventes orgánicos en una proporción arbitraria, y una mezcla de los mismos con agua en una proporción arbitraria.
Aunque no hay limitaciones particulares sobre la base utilizada, en el entendido de que se utilice como una base en las reacciones convencionales, los ejemplos preferidos incluyen las bases orgánicas, tales como trietil-amina, N,N-di-isopropil-etil-amina, N-metil-morfolina, lutidina o piridina; carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de sodio o carbonato de potasio; carbonatos de metales alcalinotérreos, tales como carbonato de calcio; carbonatos ácidos de metales alcalinos, tales como carbonato ácido de potasio; carbonatos ácidos de metales alcalinotérreos, tales como carbonato ácido de calcio; hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de sodio; hidróxidos de metales alcalinotérreos, tales como hidróxido de calcio; fosfatos de metales alcalinos, tales como trifosfato de potasio; y alcóxidos de metales, tales como terbutóxido de sodio o terbutóxido de potasio.
Aunque no hay limitaciones particulares sobre el aditivo utilizado, en el entendido de que se utilice en los métodos conocidos, los ejemplos preferidos incluyen óxidos de metales, tales como óxido de plata o alúmina; fosfinas, tales como trifenil-fosfina, tri-terbutil-fosfina, triciclohexil-fosfina, tri-(o-tolil)-fosfina, difenil-fosfino-ferroceno, 2-diciclohexil-fosfino-2',6'-dimetoxi-1 ,1 '-bife n ¡lo (S-PHOS), 2-diciclohexil-fosfino-2',4,,6'-tri-isoprop¡l-1 ,1 '-bifenilo (X-PHOS) o 2,2'-bis-(difenil-fosfino)-1 ,1 '-binaftilo (BINAP); óxidos de fosfina, tales como óxido de trifenil-fosfina; sales de metales, tales como cloruro de litio, fluoruro de potasio, o fluoruro de cesio; y sales de amonio, tales como bromuro de tetrabutil-amonio. Éstos también se pueden utilizar en combinación en una proporción arbitraria.
Aunque no hay limitaciones particulares sobre el catalizador de metal utilizado, en el entendido de que se utilice en los métodos conocidos, los ejemplos preferidos incluyen los catalizadores de paladio, tales como tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio, bis-(tri-terbutil-fosfina)-paladio, diacetato de paladio, complejo de dicloruro de paladio / difenil-fosfino-ferroceno, complejo de dicloruro de paladio / benzonitrilo, complejo de dicloruro de paladio / acetonitrilo, bis-(dibenciliden-acetona)-paladio, tris-(dibenciliden-acetona)-di-paladio, bis-[1 ,2-bis-(difenil-fosfino)-etano]-paladio, 3-cloro-piridin-[1,3-bis-(2,6-di-isoprop¡l-fenil)-imidazol-2-iliden]-paladio, o carbón activado por paladio.
Aunque no hay limitaciones particulares sobre el compuesto de boro alquílico o sobre el compuesto de boro aiqueníiico utilizado, en el entendido de que se utilice como un reactivo de reacción conocido, los ejemplos incluyen borato de metilo, éster de borato de metilo, sal de metal de boraniuro de trifluoro-(metilo), borato de etilo, éster de borato de etilo, o sal de metal de trifluoro-boraniuro de etilo en el caso en donde R2a es un grupo alquilo, y borato de vinilo, 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1 ,3,2-dioxaborolano, éster de borato de vinilo, sal de metal de trifluoro-boraniuro de vinilo, borato de alilo, éster de borato de alilo, o sal de metal de (trifluoro)-boraniuro de alilo en el caso en donde R2a es un grupo alquenilo.
No hay limitaciones particulares sobre la fracción de éster del éster de borato de alquilo, el metal de la sal de metal de boraniuro de trifluoro-(alquilo), la fracción de éster del éster de borato de alquenilo, y el metal de la sal de metal de boraniuro de trifluoro-(alquenilo), en el entendido de que sean compuestos conocidos o se sinteticen de acuerdo con los métodos conocidos.
Variando de acuerdo con los compuestos de materia prima, reactivos, y similares, la temperatura de la reacción es normalmente de -10°C a 200°C, y de preferencia de 0°C a 150°C.
Variando de acuerdo con los compuestos de materia prima, reactivos, y similares, el tiempo de la reacción es normalmente de 5 minutos a 48 horas, y de preferencia de 10 minutos a 12 horas.
En seguida de la terminación de la reacción, se puede obtener el compuesto deseado de esta reacción mediante, por ejemplo, la concentración de la mezcla de reacción, la adición de un solvente orgánico, tal como acetato de etilo, y el lavado con agua, seguido por la separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado con sulfato de sodio anhidro y similares, y la destilación del solvente.
El compuesto resultante se puede purificar adicionalmente, si es necesario, empleando un método convencional, por ejemplo, recristalización, reprecipitación, cromatografía en columna de gel de sílice, o similares.
Adicionalmente, en el caso en donde R2a es un grupo alquenilo, este grupo alquenilo se puede convertir hasta un grupo alquilo correspondiente, llevando a cabo la reacción de hidrogenación de acuerdo con condiciones de reacción similares a aquéllas del Paso 1-2a1 como se describe más adelante.
(Paso 1-1d2) Este paso es un paso para convertir un grupo saliente (-OX1) hasta un grupo metil-sulfanilo, y se lleva a cabo mediante la reacción de metanotiol o de una sal de metal de metanotiol en un solvente inerte, y en la presencia o en ausencia de una base.
Aunque no hay limitaciones particulares sobre el solvente utilizado, en el entendido de que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto grado, los ejemplos preferidos incluyen hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados, tales como dicloro-metano o cloroformo; ésteres, tales como acetato de etilo o acetato de propilo; éteres, tales como dietil-éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o 1,2-dimetoxi-etano; nitrilos, tales como acetonitrilo; amidas, tales como formamida o ?,?-dimetil-formamida; alcoholes, tales como metanol o etanol; sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo; una mezcla de una pluralidad de solventes orgánicos en una proporción arbitraria, y una mezcla de los mismos con agua en una proporción arbitraria.
Aunque no hay limitaciones particulares sobre el metal en una sal de metal del metanotiol Utilizado, los ejemplos preferidos incluyen los metales alcalinos, tales como sodio, y los metales alcalinotérreos, tales como magnesio.
Aunque no hay limitaciones particulares sobre la base utilizada, en el entendido de que se utilice como una base en las reacciones convencionales, los ejemplos preferidos incluyen las bases orgánicas, tales como trietil-amina, N , N-di-isopropil-etil-amina, N-metil-morfolina, lutidina o piridina; carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de sodio o carbonato de potasio; carbonatos de metales alcalinotérreos, tales como carbonato de calcio; carbonatos ácidos de metales alcalinos, tales como carbonato ácido de potasio; carbonatos ácidos de metales alcalinotérreos, tales como carbonato ácido de calcio; hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de sodio; hidróxidos de metales alcalinotérreos, tales como hidróxido de calcio; fosfatos de metales alcalinos, tales como trifosfato de potasio; y alcóxidos de metales, tales como terbutóxido de sodio o terbutóxido de potasio.
Variando de acuerdo con los compuestos de materia prima, reactivos, y similares, la temperatura de la reacción es normalmente de -10°C a 150°C, y de preferencia de 0°C a 100°C.
Variando de acuerdo con los compuestos de materia prima, reactivos, y similares, el tiempo de la reacción es normalmente de 5 minutos a 48 horas, y de preferencia de 10 minutos a 12 horas.
En seguida de la terminación de la reacción, el compuesto deseado de la presente reacción se puede obtener mediante, por ejemplo, la concentración de la mezcla de reacción, la adición de un solvente orgánico, tal como acetato de etilo, y el lavado con agua, seguido por la separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado con sulfato de sodio anhidro y similares, y la destilación del solvente.
El compuesto resultante se puede purificar adicionalmente, si es necesario, empleando un método convencional, por ejemplo, recristalización, reprecipitación, cromatografía en columna de gel de sílice, o similares.
(Paso 1-1e) Este paso es un paso para convertir R1a hasta R1 , y el método de síntesis varía de acuerdo con los tipos de heterociclos del anillo Q1. Lo siguiente proporciona una descripción del caso en donde R a tiene el anillo Q1, el anillo Q1 es un heterociclo que contiene un átomo de nitrógeno, y el heterociclo tiene un grupo protector Pro4 sobre este átomo de nitrógeno.
Los ejemplos de las reacciones esenciales del (Paso 1-1e) incluyen las siguientes: Paso 1 - 1 e 1 : reacción de desprotección del grupo protector Pro4; y Paso 1-1e2: reacción para introducir el sustituyente R8.
Las fórmulas de la reacción anteriormente mencionadas del Paso 1 - 1 e 1 y del Paso 1-1e2 indican el caso en donde R1a es un grupo piperidin-4-ilo que tiene el grupo protector Pro4 en la posición 1, y la siguiente explicación del Paso 1-1e1 indica el caso en donde Pro4 es un grupo terbutoxi-carbonilo, pero el Paso 1-1e1 no se limita a lo mismo.
(Paso 1 -1 e1 ) Este paso es un paso para producir un compuesto que tiene la fórmula general (5) u (8). Dependiendo del Pro" utilizado como un grupo protector, adecuadamente se selecciona un método conocido descrito, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edición, Greene, T.W., Wuts, P.G.M., John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1999, y similares, y este paso se lleva a cabo de conformidad con lo mismo. En el caso en donde Pro4 es un grupo terbutoxi-carbonilo, este paso se lleva a cabo mediante la adición de un reactivo adecuado a un compuesto que tiene la fórmula general (4) o (7) en un solvente inerte.
Aunque no hay limitaciones particulares sobre el solvente utilizado, en el entendido de que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto grado, los ejemplos preferidos incluyen hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados, tales como dicloro-metano o cloroformo; éteres, tales como dietil-éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o 1 ,2-dimetoxi-etano; ésteres, tales como acetato de etilo o acetato de propilo; nitrilos, tales como acetonitrilo; amidas, tales como formamida o ?,?-dimetil-formamida; sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo; y una mezcla de una pluralidad de solventes orgánicos en una proporción arbitraria.
Aunque no hay limitaciones particulares sobre el reactivo utilizado, en el entendido de que se utilice como un reactivo que desproteja un grupo terbutoxi-carbonilo en las reacciones convencionales, los ejemplos preferidos incluyen ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico; ácidos orgánicos, tales como ácido acético o ácido trifluoro-acético; ácidos de Lewis, tales como yoduro de trimetil-sililo o trifluoruro de boro; cloruros de ácidos, tales como cloruro de acetilo; e hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de sodio.
Variando de acuerdo con los compuestos de materia prima, reactivos, y similares, la temperatura de la reacción es normalmente de -10°C a 100°C, y de preferencia de 10°C a 50°C.
Variando de acuerdo con los compuestos de materia prima, reactivos, y similares, el tiempo de la reacción es normalmente de 5 minutos a 24 horas, y de preferencia de 10 minutos a 6 horas.
En seguida de la terminación de la reacción, se puede obtener una sustancia sólida mediante la destilación del solvente y la adición de n-hexano o similares, al residuo resultante. Esta sustancia se obtiene mediante filtración, y subsiguientemente se seca para obtener una sal del compuesto que tiene la fórmula general (5) u (8). Por otra parte, en el caso en donde no se pueda obtener una sustancia sólida mediante la adición de n-hexano, se puede obtener el compuesto deseado mediante la extracción de una sustancia orgánica con un solvente orgánico, tal como acetato de etilo, seguido por la concentración de la capa orgánica después de que se haya secado con un procedimiento comúnmente empleado, o concentrándola debido a que está bajo presión reducida.
(Paso 1 -1 e2) Este paso se puede llevar a cabo de acuerdo con (i) el Paso 1-1e2-1; (ii) una combinación de los Pasos 1-1e2-2 y 1-1e2-3; o (iii) una combinación de los Pasos 1-1e2-2, 1-1e2-4 y 1-1e2-5.
(Paso 1-1e2-1) Este paso es un paso para producir un compuesto que tiene la fórmula general (6) o (9), y se lleva a cabo mediante la reacción de un haluro de arilo o haluro de heteroarilo sustituido o insustituido, o un pseudo-haluro de arilo o pseudo-haluro de heteroarilo que contiene el anillo Q2 y el anillo Q3 con un compuesto que tiene la fórmula general (5) u (8) en un solvente inerte, en la presencia o en ausencia de una base, en la presencia o en ausencia de un aditivo, y en la presencia de un catalizador de metal. Esta condición de reacción se selecciona adecuadamente a partir de los métodos conocidos descritos en, por ejemplo, Tsuji, J., Palladium Reagents and Catalysts, John Wiley & Sons, Inc., Inglaterra, 2004; Jiang, L., Buchwald, S.L., Palladium-Catalyzed Aromatic Carbon-Nitrogen Bond Formation; Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, de Meijere, A., Diederich, F., Wiley-VCH, Weinheim, 2004, Capítulo 13, y similares, y este paso se lleva a cabo de conformidad con lo mismo. Aunque las condiciones de reacción de este paso son de preferencia como sigue, no están limitadas a lo mismo.
Aunque no hay limitaciones particulares sobre el solvente utilizado, en el entendido de que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto grado, los ejemplos preferidos incluyen hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados, tales como dicloro-metano o cloroformo; ésteres, tales como acetato de etilo o acetato de propilo; éteres, tales como dietil-éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o 1,2-dimetoxi-etano; alcoholes, tales como metanol, etanol o terbutanol; nitrilos, tales como acetonitrilo, amidas, tales como formamida o ?,?-dimetil-formamida; sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo; una mezcla de una pluralidad de solventes orgánicos en una proporción arbitraria, y una mezcla de los mismos con agua en una proporción arbitraria.
Aunque no hay limitaciones particulares sobre la base utilizada, en el entendido de que se utilice como una base en las reacciones convencionales, los ejemplos preferidos incluyen las bases orgánicas, tales como trietil-amina, N,N-di-isoprop¡l-et¡l-amina, N-metil-morfolina, lutidina o piridina; carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de sodio o carbonato de potasio; carbonatos de metales aicalinotérreos, tales como carbonato de calcio; carbonatos ácidos de metales alcalinos, tales como carbonato ácido de potasio; carbonatos ácidos de metales aicalinotérreos, tales como carbonató ácido de calcio; hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de sodio; hidróxidos de metales aicalinotérreos, tales como hidróxido de calcio; acetatos de metales alcalinos, tales como acetato de sodio o acetato de potasio, fosfatos de metales alcalinos, tales como trifosfato de potasio; alcóxidos de metales, tales como terbutóxido de sodio o terbutóxido de potasio; amidas organometálicas, tales como di-isopropil-amida de litio o hexametil-disilazida de sodio; compuestos organometálicos, tales como terbutil-litio; e hidruros de metales, tales como hidruro de potasio.
Aunque no hay limitaciones particulares sobre el aditivo utilizado, en el entendido de que se utilice en los métodos conocidos, los ejemplos preferidos incluyen óxidos de metales, tales como óxido de plata o alúmina; fosfinas, tales como trifenil-fosfina, tri-terbutil-fosfina, triciclohexil-fosfina, tri-(o-tolil)-fosfina, difenil-fosfino-ferroceno, 2-diciclohexil-fosfino-2',6'-dimetoxi-1 ,1 '-bifenilo (S-PHOS), 2-diciclohexil-fosfino-2',4',6'-tri-isopropil-1 ,1 '-bifenilo (X-PHOS) o 2,2'-bis-(difenil-fosfino)-1 ,1 '-binaftilo (BINAP); óxidos de fosfina, tales como óxido de trifenil-fosfina; sales de metales, tales como cloruro de litio, fluoruro de potasio, o fluoruro de cesio; y sales de amonio, tales como el bromuro de tetrabutil-amonio. Éstos se pueden utilizar en combinación en una proporción arbitraria.
Aunque no hay limitaciones particulares sobre el catalizador de metal utilizado, en el entendido de que se utilice en los métodos conocidos, los ejemplos preferidos incluyen los catalizadores de paladio, tales como tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio, b i s - ( t ri -terbutil-fosfina)-paladio, diacetato de paladio, un complejo de dicloruro de paladio / difenil-fosfino-ferroceno, un complejo de dicloruro de paladio / benzonitrilo, un complejo de dicloruro de paladio / acetonitrilo, bis-(d¡benc¡l¡den-acetona)-paladio, tris-id i bencil ¡den -acetona)-d i paladio, bis-[1 ,2-bis-(difenil-fosfino)-etano]-paladio, 3-cloro-piridin-[1 ,3-bis-(2,6-di-isopropil-fenil)-imidazo-2-iliden]-paladio, o carbón activado por paladio.
Un pseudo-haluro se refiere a un compuesto que tiene un grupo pseudo-halógeno, y el grupo pseudo-halógeno se refiere a un grupo que se sabe que experimenta una adición oxidativa a un catalizador de metal de transición de valencia baja de la misma manera que los átomos de halógeno en una reacción de acoplamiento utilizando un catalizador de metal de transición. Aunque no hay limitaciones particulares sobre el grupo pseudo-halógeno, en el entendido de que sea un grupo en donde se sepa que se presenta la reacción de adición oxidativa anteriormente mencionada, los ejemplos incluyen los grupos sulfonil-oxilo, tales como un grupo trifluoro-metan-sulfonil-oxilo, un grupo metan-sulfonil-oxilo, o un grupo p-toluen-sulfonil-oxilo; los grupos acil-oxilo, tales como un grupo acetil-oxilo; los grupos diazonio, y los grupos fosfoniloxilo.
No hay limitaciones particulares sobre el haluro de arilo o haluro de heteroarilo sustituido o insustituido, o un pseudo-haluro de arilo o pseudo-haluro de heteroarilo utilizado, en el entendido de que sea un compuesto conocido, o que se sintetice de acuerdo con los métodos conocidos.
Variando de acuerdo con los compuestos de materia prima, reactivos, y similares, la temperatura de la reacción es normalmente de -10°C a 200°C, y de preferencia de 0°C a 150°C.
Variando de acuerdo con los compuestos de materia prima, reactivos, y similares, el tiempo de la reacción es normalmente de 5 minutos a 48 horas, y de preferencia de 10 minutos a 12 horas.
En seguida de la terminación de la reacción, se puede obtener el compuesto deseado de esta reacción mediante, por ejemplo, la concentración de la mezcla de reacción, la adición de un solvente orgánico, tal como acetato de etilo, y el lavado con agua, seguido por la separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado con sulfato de sodio anhidro y similares, y la destilación del solvente.
El compuesto resultante se puede purificar adicionalmente, si es necesario, empleando un método convencional, por ejemplo, recristalización, reprecipitación, cromatografía en columna de gel de sílice, o similares.
(Paso 1-1e2-2) Este paso es un paso para hacer reaccionar un haluro de arilo o haluro de heteroarilo sustituido o insustituido, o un pseudo-haluro de arilo o pseudo-haluro de heteroarilo que contiene el anillo Q2 y que no contiene el anillo Q3, con un compuesto que tiene la fórmula general (5) u (8) en un solvente inerte, en la presencia o en ausencia de una base, en la presencia o en ausencia de un aditivo, y en la presencia de un catalizador de metal.
Este paso se puede llevar a cabo de acuerdo con el Paso 1-1e2-1.
(Paso 1-1e2-3) Este paso es un paso para hacer reaccionar un compuesto que tiene un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno o un grupo -OX1 sobre el anillo Q2 obtenido en el Paso 1-1e2-2, con un ácido aril-borónico o un ácido heteroaril-borónico sustituido o insustituido, en un solvente inerte, en la presencia o en ausencia de una base, en la presencia o en ausencia de un aditivo, y en la presencia de un catalizador de metal, produciendo de esta manera un compuesto que tiene la fórmula general (6) o (9). Esta condición de reacción se selecciona adecuadamente a partir de los métodos conocidos descritos en, por ejemplo, Miyaura, N., Yamada, K., Suzuki, A., Tetrahedron Lett., 1979, 36, 3437; Miyaura, N., Suzuki, A., Chem. Rev., 1995, 95, 2457, y similares, y este paso se lleva a cabo de conformidad con lo mismo. Aunque las condiciones de reacción de este paso son de preferencia como sigue, no están limitadas a lo mismo.
Aunque no hay limitaciones particulares sobre el solvente utilizado, en el entendido de que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto grado, los ejemplos preferidos incluyen hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados, tales como dicloro-metano o cloroformo; ésteres, tales como acetato de etilo o acetato de propilo; éteres, tales como dietil-éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o 1,2-dimetoxi-etano; alcoholes, tales como metanol, etanol o terbutanol; nitrilos, tales como acetonitrilo, amidas, tales como formamida o ?,?-dimetil-formamida; sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo; una mezcla de una pluralidad de solventes orgánicos en una proporción arbitraria, y una mezcla de los mismos con agua en una proporción arbitraria.
Aunque no hay limitaciones particulares sobre la base utilizada, en el entendido de que se utilice como una base en las reacciones convencionales, los ejemplos preferidos incluyen las bases orgánicas, tales como trietil-amina, ?,?-di-isopropil-etil-amina, N-metil-morfolina, lutidina o piridina; carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de sodio o carbonato de potasio; carbonatos de metales alcalinotérreos, tales como carbonato de calcio; carbonatos ácidos de metales alcalinos, tales como carbonato ácido de potasio; carbonatos ácidos de metales alcalinotérreos, tales como carbonato ácido de calcio; hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de sodio; hidróxidos de metales alcalinotérreos, tales como hidróxido de calcio; acetatos de metales alcalinos, tales como acetato de sodio o acetato de potasio, fosfatos de metales alcalinos, tales como trifosfato de potasio; alcóxidos de metales, tales como terbutóxido de sodio o terbutóxido de potasio; amidas organometálicas, tales como di-isopropil-amida de litio o hexametil-disilazida de sodio; compuestos organometálicos, tales como terbutil-litio; e hidruros de metales, tales como hidruro de potasio.
Aunque no hay limitaciones particulares sobre el aditivo utilizado, en el entendido de que se utilice en los métodos conocidos, los ejemplos preferidos incluyen óxidos de metales, tales como óxido de plata o alúmina; fosfinas, tales como trifenil-fosfina, tri-terbutil- fosfina, triciclohexil-fosfina, tri-(o-tolil)-fosfina, difenil-fosfino-ferroceno, 2-diciclohexil-fosfino-2',6'-dimetoxi-1 ,1 '-bifenilo (S-PHOS), 2-diciclohexil-fosf ino-2', 4', 6'-tri-isopropil-1 ,1 '-bifenilo (X-PHOS) o 2,2'-bis-(difenil-fosfino)-1 ,1 '-binaftilo (BINAP); óxidos de fosfina, tales como óxido de trifenil-fosfina; sales de metales, tales como cloruro de litio, fluoruro de potasio, o fluoruro de cesio; y sales de amonio, tales como el bromuro de tetrabutil-amonio. Éstos se pueden utilizar en combinación en una proporción arbitraria.
Aunque no hay limitaciones particulares sobre el catalizador de metal utilizado, en el entendido de que se utilice en los métodos conocidos, los ejemplos preferidos incluyen los catalizadores de paladio, tales como tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio, bis-(tri-terbutil-fosfina)-paladio, diacetato de paladio, complejo de dicloruro de paladio / difenil-fosfino-ferroceno, complejo de dicloruro de paladio / benzonitrilo, complejo de dicloruro de paladio / acetonitrilo, bis-(dibenciliden-acetona)-paladio, tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio, bis-[1,2-bis-(difenil-fosfino)-etano]-paladio, 3-cloro-piridin-[1 ,3-bis-(2,6-di-isopropil-fenil)-imidazo-2-iliden]-paladio, o carbón activado por paladio.
Variando de acuerdo con los compuestos de materia prima, reactivos, y similares, la temperatura de la reacción es normalmente de -10°C a 200°C, y de preferencia de 0°C a 150°C.
Variando de acuerdo con los compuestos de materia prima, reactivos, y similares, el tiempo de la reacción es normalmente de 5 minutos a 48 horas, y de preferencia de 10 minutos a 12 horas.
En seguida de la terminación de la reacción, se puede obtener el compuesto deseado de esta reacción mediante, por ejemplo, la concentración de la mezcla de reacción, la adición de un solvente orgánico, tal como acetato de etilo, y el lavado con agua, seguido por la separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado con sulfato de sodio anhidro y similares, y la destilación del solvente.
El compuesto resultante se puede purificar adicionalmente, si es necesario, empleando un método convencional, por ejemplo, recristalización, reprecipitación, cromatografía en columna de gel de sílice, o similares.
(Paso 1-1e2-4) Este paso es un paso para hacer reaccionar un compuesto que tiene un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno o un grupo -OX1 sobre el anillo Q2 obtenido en el Paso 1-1e2-2, con un reactivo de boro en un solvente inerte, en la presencia o en ausencia de una base, en la presencia o en ausencia de un aditivo, y en la presencia de un catalizador de metal, convirtiéndolo de esta manera hasta un compuesto de boro correspondiente. Esta condición de reacción se selecciona adecuadamente a partir de los métodos conocidos descritos en, por ejemplo, Ishiyama, T., Murata, M., Miyaura, N., J. Org. Chem., 1995, 60, 7508; Ishiyama, T., Takagi, J., Ishida, K., Miyaura, N., Anastasi, N. R., Hartwig, J. F., J. Am. Chem. Soc, 2002, 124, 390; Ishiyama, T., Takagi, J., Hartwig, J. F., Miyaura, N., Angew. Chem. Int. Editor, 2002, 41, 3056, y similares, y este paso se lleva a cabo de conformidad con lo mismo. Aunque las condiciones de reacción de este paso son de preferencia como sigue, no están limitadas a lo mismo.
Aunque no hay limitaciones particulares sobre el solvente utilizado, en el entendido de que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto grado, los ejemplos preferidos incluyen hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados, tales como dicloro-metano o cloroformo; esteres, tales como acetato de etilo o acetato de propilo; éteres, tales como dietil-éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o 1,2-dimetoxi-etano; alcoholes, tales como metanol, etanol o terbutanol; nitrilos, tales como acetonitrilo, amidas, tales como formamida o ?,?-dimetil-formamida; sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo; una mezcla de una pluralidad de solventes orgánicos en una proporción arbitraria, y una mezcla de los mismos con agua en una proporción arbitraria.
Aunque no hay limitaciones particulares sobre el reactivo de boro utilizado, en el entendido de que se utilice en los métodos conocidos, los ejemplos preferidos incluyen 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octametil-2,2'-bi-1 ,3,2-dioxaborolano.
Aunque no hay limitaciones particulares sobre la base utilizada, en el entendido de que se utilice como una base en las reacciones convencionales, los ejemplos preferidos incluyen las bases orgánicas, tales como trietil-amina, N,N-di-isopropil-etil-amina, N-metil-morfolina, lutidina o piridina; carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de sodio o carbonato de potasio; carbonatos de metales alcalinotérreos, tales como carbonato de calcio; carbonatos ácidos de metales alcalinos, tales como carbonato ácido de potasio; carbonatos ácidos de metales alcalinotérreos, tales como carbonato ácido de calcio; hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de sodio; hidróxidos de metales alcalinotérreos, tales como hidróxido de calcio; acetatos de metales alcalinos, tales como acetato de sodio o acetato de potasio, fosfatos de metales alcalinos, tales como trifosfato de potasio; alcóxidos de metales, tales como terbutóxido de sodio o terbutóxido de potasio; amidas organometálicas, tales como di-isopropil-amida de litio o hexametil-disilazida de sodio; compuestos organometálicos, tales como terbutil-litio; e hidruros de metales, tales como hidruro de potasio.
Aunque no hay limitaciones particulares sobre el aditivo utilizado, en el entendido de que se utilice en los métodos conocidos, los ejemplos preferidos incluyen los óxidos de metales, tales como óxido de plata o alúmina; las fosfinas, tales como trifenil-fosfina, tri-terbutil-fosfina, triciclohexil-fosfina, tri-(o-tolil)-fosfina, difenil-fosfino-ferroceno, 2-diciclohexil-fosfino-2',6'-dimetoxi-1 , 1 '-bifenilo (S-PHOS), 2-diciclohexil-fosfino-2',4',6'-tri-isopropil-1 , 1 '-bifenilo (X-PHOS) o 2,2'-bis-(difenil-fosfino)-1 , 1 '-binaftilo (BINAP); los óxidos de fosfina, tales como óxido de trifenil-fosfina; las sales de metales, tales como cloruro de litio, fluoruro de potasio, o fluoruro de cesio; y las sales de amonio, tales como el bromuro de tetrabutil-amonio. Éstos se pueden utilizar en combinación, en una proporción arbitraria.
Aunque no hay limitaciones particulares sobre el catalizador de metal utilizado, en el entendido de que se utilice en los métodos conocidos, los ejemplos preferidos incluyen los catalizadores de paladio, tales como tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio, bis-(tri-terbutil-fosfina)-paladio, diacetato de paladio, complejo de dicloruro de paladio / difenil-fosfino-ferroceno, complejo de dicloruro de paladio / benzonitrilo, complejo de dicloruro de paladio / acetonitrilo, bis- (dibenciliden-acetona)- paladio, tris-(dibenciliden -aceto na)-di-paladio, bis-[1 ,2-bis-(difenil-fosfino)-etano]-paladio, 3-cloro-piridin-[1,3-bis-(2, 6 -di-isopropil-fenil)-imidazo-2-iliden] -paladio, o carbón activado por paladio.
Variando de acuerdo con los compuestos de materia prima, reactivos, y similares, la temperatura de la reacción es normalmente de -10°C a 200°C, y de preferencia de 0°C a 150°C.
Variando de acuerdo con los compuestos de materia prima, reactivos, y similares, el tiempo de la reacción es normalmente de 5 minutos a 48 horas, y de preferencia de 10 minutos a 12 horas.
En seguida de la terminación de la reacción, el compuesto deseado de la presente reacción se puede obtener mediante, por ejemplo, la concentración de la mezcla de reacción, la adición de un solvente orgánico, tal como acetato de etilo, y el lavado con agua, seguido por la separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado con sulfato de sodio anhidro y similares, y la destilación del solvente.
El compuesto resultante se puede purificar adicionalmente, si es necesario, empleando un método convencional, por ejemplo, recristalización, reprecipitación, cromatografía en columna de gel de sílice, o similares.
(Paso 1-1e2-5) Este paso es un paso para hacer reaccionar un compuesto de boro obtenido en el Paso 1-1e2-4 con un haluro de arilo o haluro de heteroarilo sustituido o insustituido, o un pseudo-haluro de arilo o pseudo-haluro de heteroarilo que contiene el anillo Q3 en un solvente inerte, en la presencia o en ausencia de una base, en la presencia o en ausencia de un aditivo, y en la presencia de un catalizador de metal, produciendo de esta manera un compuesto que tiene la fórmula general (6) o (9).
Este paso se puede llevar a cabo de acuerdo con el Paso 1-1e2-3.
(Paso 1-2) El Paso 1-2 es un paso para producir un compuesto que tiene la fórmula general (1) a partir de un compuesto que tiene la fórmula general (3).
Los ejemplos de las reacciones esenciales incluyen: Paso 1-2a: reacción de desprotección del grupo protector Pro1; Paso 1-2b: reacción de desprotección del grupo protector Pro3. Además, Paso 1-2c: reacción para convertir R1b hasta R ; y Paso 1-2d: se puede agregar la reacción para convertir R2a hasta R2, como sea necesario. Los Pasos 1-2a a 1-2d se pueden llevar a cabo en cualquier orden.
(Paso 1-2a) Este paso es un paso para desproteger el grupo protector Pro1. Un método conocido descrito, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edición, Greene, T.W., Wuts, P.G.M., John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1999, y similares, se puede seleccionar de una manera adecuada, dependiendo del Pro1 utilizado, y esta reacción se lleva a cabo de conformidad con lo mismo. Aquí, se selecciona un grupo bencilo como un Pro1 preferible, y se describe un método en donde Pro1 se convierte hasta un átomo de hidrógeno utilizando un catalizador bajo una atmósfera de hidrógeno, en un solvente inerte, en la presencia o en ausencia de un aditivo (Paso 1-2a1), un método en donde Pro1 se convierte hasta un átomo de hidrógeno utilizando un catalizador en la presencia de un compuesto orgánico que puede servir como una fuente de hidrógeno, en una atmósfera de nitrógeno o argón, en un solvente inerte, y en la presencia o en ausencia de un aditivo (Paso 1-2a2), o un método en donde Pro1 se convierte hasta un átomo de hidrógeno utilizando un ácido adecuado en un solvente inerte (Paso 1-2a3), pero este método no se limita a lo mismo.
(Paso 1-2a1) Este paso es un paso para convertir Pro1 hasta un átomo de hidrógeno utilizando un catalizador en una atmósfera de hidrógeno, en un solvente inerte, y en la presencia o en ausencia de un aditivo.
Aunque no hay limitaciones particulares sobre el solvente utilizado, en el entendido de que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto grado, los ejemplos preferidos incluyen hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados, tales como dicloro-metano o cloroformo; ésteres, tales como acetato de etilo o acetato de propilo; éteres, tales como dietil-éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o 1,2-dimetoxi-etano; alcoholes, tales como metanol o etanol; nitrilos, tales como acetonitrilo; amidas, tales como formamida o N,N-dimetil-formamida; sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo; una mezcla de una pluralidad de solventes orgánicos en una proporción arbitraria, y una mezcla de los mismos con agua en una proporción arbitraria.
Aunque no hay limitaciones particulares sobre el aditivo utilizado, en el entendido de que se utilice en los métodos conocidos, los ejemplos incluyen ácido clorhídrico.
Aunque no hay limitaciones particulares sobre el catalizador de metal utilizado, en el entendido de que se utilice en los métodos conocidos, los ejemplos preferidos incluyen carbón activado por paladio, cloruro de tris-(trifenil-fosfina)-rodio o hidróxido de paladio.
Variando de acuerdo con los compuestos de materia prima, reactivos, y similares, la temperatura de la reacción es normalmente de -100°C a 150°C, y de preferencia de 0°C a 100°C.
Variando de acuerdo con los compuestos de materia prima, reactivos, y similares, el tiempo de la reacción es normalmente de 1 minuto a 24 horas, y de preferencia de 5 minutos a 10 horas.
En seguida de la terminación de la reacción, se puede obtener el compuesto deseado de esta reacción mediante, por ejemplo, la filtración de una materia insoluble, y la concentración del filtrado bajo presión reducida. El compuesto resultante se puede purificar adicionalmente, si es necesario, empleando un método convencional, tal como recristalización, reprecipitación, cromatografía en columna de gel de sílice, o similares.
En el caso en donde R2a es un grupo alquenilo, este grupo alquenilo se puede convertir hasta el grupo alquilo correspondiente en este paso.
(Paso 1-2a2) Este paso es un paso para convertir el Pro1 hasta un átomo de hidrógeno utilizando un catalizador en la presencia de un compuesto orgánico que puede servir como una fuente de hidrógeno, en una atmósfera de nitrógeno o argón, en un solvente inerte, y en la presencia o en ausencia de un aditivo.
Aunque no hay limitaciones particulares sobre el solvente utilizado, en el entendido de que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto grado, los ejemplos preferidos incluyen hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados, tales . como dicloro-metano o cloroformo; ésteres, tales como acetato de etilo o acetato de propilo; éteres, tales como dietil-éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o 1,2- dimetoxi-etano; alcoholes, tales como metanol o etanol; nitrilos, tales como acetonitrilo; amidas, tales como formamida o ?,?-dimetil-formamida; sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo; una mezcla de una pluralidad de solventes orgánicos en una proporción arbitraria, y una mezcla de los mismos con agua en una proporción arbitraria.
Aunque no hay limitaciones particulares sobre el compuesto orgánico utilizado, en el entendido de que se utilice en los métodos conocidos, los ejemplos incluyen ácido fórmico.
Aunque no hay limitaciones particulares sobre el aditivo utilizado, en el entendido de que se utilice en los métodos conocidos, los. ejemplos incluyen ácido clorhídrico.
Aunque no hay limitaciones particulares sobre el catalizador de metal utilizado, en el entendido de que se utilice en los métodos conocidos, los ejemplos preferidos incluyen carbón activado por paladio, cloruro de tris-(trifenil-fosfina)-rodio, hidróxido de paladio, o similares.
Variando de acuerdo con los compues.tos de materia prima, reactivos, y similares, la temperatura de la reacción es normalmente de -100°C a 150°C, y de preferencia de -78°C a 100°C.
Variando de acuerdo con los compuestos de materia prima, reactivos, y similares, el tiempo de la reacción es normalmente de 5 minutos a 24 horas, y de preferencia de 10 minutos a 6 horas.
En seguida de la terminación de la reacción, se puede obtener el compuesto deseado de esta reacción mediante, por ejemplo, la concentración de la mezcla de reacción, la adición de un solvente orgánico, tal como acetato de etilo, y el lavado con agua, seguido por la separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado con sulfato de sodio anhidro y similares, y la destilación del solvente.
El compuesto resultante se puede purificar adicionalmente, si es necesario, empleando un método convencional, tal como recristalización, reprecipitación, cromatografía en columna de gel de sílice, o similares.
(Paso 1-2a3) Este paso es un paso para convertir el Pro1 hasta un átomo de hidrógeno utilizando un ácido adecuado en un solvente inerte. Este paso se puede llevar a cabo de acuerdo con el Paso 1-1a2.
(Paso 1-2b) Este paso es un paso para desproteger el grupo protector Pro3.
Este paso se puede llevar a cabo de acuerdo con el Paso 1-1a En el caso en donde Pro3 es un grupo bencilo, este paso también se puede llevar a cabo de acuerdo con el Paso 1-2a1.
(Paso 1-2c) Este paso es un paso para convertir R1b hasta R1. Este paso se puede llevar a cabo de acuerdo con el Paso 1-1e2. En el caso en donde R b tiene un grupo protector, este paso incluye además un paso para desproteger el mismo. Dependiendo del grupo protector utilizado, se selecciona adecuadamente un método conocido descrito, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edición, Greene, T. W., Wuts, P. G. M . , John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1999, y similares, y este paso se lleva a cabo de conformidad con lo mismo. Aquí, se selecciona un grupo metoxi-metilo o un grupo terbutil-(dimetil)-sililo como un grupo protector preferible, y se describe un método en donde se desprotege un grupo metoxi-metilo utilizando un ácido en un solvente inerte (Paso 1-2c1), un método en donde se desprotege un grupo terbutil-(dimetil)-sililo utilizando un ácido en un solvente inerte (Paso 1-2c2), o un método en donde se desprotege un grupo terbutil-(dimetil)-sililo utilizando un compuesto de flúor en un solvente inerte (Paso 1-2c3), pero este método no se limita a lo mismo.
(Paso 1-2c1) Este paso es un paso para desproteger un grupo metoxi-metilo, y se puede llevar a cabo de acuerdo con el Paso 1-1a2.
(Paso 1-2c2) Este paso es un paso para desproteger un grupo terbutil-(dimetil)-sililo, y se puede llevar a cabo de acuerdo con el Paso 1-1a2.
(Paso 1-2c3) Este paso es un paso para desproteger un grupo terbutíl- (dimetil)-sililo, y se lleva a cabo utilizando un compuesto de flúor en un solvente inerte.
Aunque no hay limitaciones particulares sobre el solvente utilizado, en el entendido de que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto grado, los ejemplos preferidos incluyen hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados, tales como dicloro-metano o cloroformo; ésteres, tales como acetato de etilo o acetato de propilo; éteres, tales como dietil-éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o 1,2-dimetoxi-etano; alcoholes, tales como metanol, etanol o terbutanol; nitrilos, tales como acetonitrilo; amidas, tales como formamida o ?,?-dimetil-formamida; sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo; una mezcla de una pluralidad de solventes orgánicos en una proporción arbitraria, y una mezcla de los mismos con agua en una proporción arbitraria.
Aunque no hay limitaciones particulares sobre el compuesto de flúor utilizado, en el entendido de que se utilice en la desprotección de un grupo sililo, los ejemplos preferidos incluyen fluoruro de tetrabutil-amonio, difluoro-trimetil-silicato de tris-(dimetil-amino)-sulfonio, o similares.
Variando de acuerdo con los compuestos de materia prima, reactivos, y similares, la temperatura de la reacción es normalmente de -100°C a 150°C, y de preferencia de -20°C a 100°C.
Variando de acuerdo con los compuestos de materia prima, reactivos, y similares, el tiempo de la reacción es normalmente de 5 minutos a 24 horas, y de preferencia de 10 minutos a 6 horas.
En seguida de la terminación de la reacción, se puede obtener el compuesto deseado de esta reacción mediante, por ejemplo, la concentración de la mezcla de reacción, la adición de un solvente orgánico, tal como acetato de etilo, y el lavado con agua, seguido por la separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado con sulfato de sodio anhidro y similares, y la destilación del solvente.
El compuesto resultante se puede purificar adicionalmente, si es necesario, empleando un método convencional, tal como recristalización, reprecipitación, cromatografía en columna de gel de sílice, o similares.
(Paso 1-2d) Este paso es un paso para convertir R2a hasta R2 y, en el caso en donde R2a es un grupo alquenilo, este grupo alquenilo se puede convertir hasta el grupo alquilo correspondiente de acuerdo con el Paso 1-2a1.
(Paso 2) El Paso 2 es un paso para producir el compuesto (2) utilizado en el Paso 1. (12) (13) (2) En las fórmulas anteriores, R a se refiere al mismo significado como se define anteriormente, y Pro5 se refiere a un grupo protector de cada grupo funcional seleccionado a partir de los grupos protectores conocidos (por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edición, Greene, T.W., Wuts, P.G.M., John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1999, etc.). Aunque no hay limitaciones particulares sobre el Pro5 en el entendido de que esté presente establemente durante la reacción y no Inhiba la reacción, se prefiere un grupo metilo.
Un compuesto que tiene la fórmula general (2) se puede sintetizar empleando un método conocido (por ejemplo, (i) un método en donde la etanimidamida sustituida (10), y un diéster del ácido 2-alquil-oxi-3-oxo-succínico (11), sintetizados de acuerdo con los métodos conocidos, se condensan en la presencia de una base: Dreher, S.D., Ikemoto, N., Gresham, V., Liu, J., Dormer, P.G., Balsells, J., Mathre, D., Novak, T., Armstrong III, J.D., Tetrahedron Lett., 2004, 45, 6023; o (ii) un método en donde se condensan las N-etanimidamidas hidroxi-sustituidas (12), y el diéster del ácido acetilen-dicarboxílico (13): Culbertson, T.P., J. Heterocicl. Chem., 1979, 16, 1423), o empleando un método de acuerdo con un método conocido.
Los productos de reacción obtenidos de acuerdo con cada uno de los pasos anteriormente mencionados se aislan y se purifican como no solvatos, sales de los mismos, o diferentes tipos de solvatos, tales como hidratos. Las sales de los mismos se pueden producir de acuerdo con un método convencional. El aislamiento o la purificación se llevan a cabo mediante la aplicación de los métodos convencionales, tales como extracción, concentración, destilación, cristalización, filtración, recristalización, diferentes tipos de cromatografía, o similares.
Cada tipo de isómero se puede aislar de acuerdo con los métodos convencionales utilizando las diferencias en las propiedades físico-químicas entre los isómeros. Por ejemplo, los isómeros ópticos se pueden separar mediante los métodos comunes de resolución óptica (por ejemplo, cristalización fraccionaria, cromatografía, etc.). En adición, también se pueden producir isómeros ópticos a partir los compuestos de materia prima ópticamente activos adecuados.
Se prepara una formulación que contiene el compuesto de la presente invención, como un ingrediente activo, utilizando aditivos tales como un vehículo y un excipiente utilizados para la formulación convencional. La administración del compuesto de la presente invención puede ser mediante administración oral en la forma de tabletas, pildoras, cápsulas, gránulos, polvos, líquidos, o similares, o administración parenteral en la forma de inyecciones (por ejemplo, inyección intravenosa, inyección intramuscular, etc.), supositorios, agentes transcutáneos, agentes nasales, inhalantes, o similares. La dosificación y la frecuencia de administración del compuesto de la presente invención se determinan de una manera adecuada sobre una base individual en consideración a factores tales como los síntomas y la edad o el género del sujeto al que se administre. La dosificación para adultos es normalmente de 0.001 a 100 miligramos/ kilogramo por administración para un adulto humano en el caso de la administración oral, y en el caso de la administración intravenosa, la dosificación es normalmente de 0.0001 a 10 miligramos/kilogramo por administración para un adulto humano. La frecuencia de administración es normalmente de 1 a 6 veces al día, o desde una vez al día hasta una vez por 7 días. También es preferible que la administración a un paciente que reciba diálisis se lleve a cabo una vez antes o después de cada diálisis (de preferencia antes de la diálisis) que reciba el paciente.
Las formulaciones sólidas para su administración oral de acuerdo con la presente invención, pueden ser tabletas, polvos, gránulos, o similares. Estas formulaciones se producen de acuerdo con un método convencional mediante la mezcla de una o más sustancias activas con un excipiente inerte, lubricante, desintegrante, o auxiliar de disolución. El excipiente puede ser, por ejemplo, lactosa, manitol o glucosa. El lubricante puede ser, por ejemplo, estearato de magnesio. El desintegrante puede ser, por ejemplo, almidón de carboxi-metilo de sodio. Las tabletas o pildoras pueden ser provistas con un recubrimiento de azúcar, o con un recubrimiento gástrico o entérico, como sea necesario.
Las formulaciones líquidas para su administración oral pueden ser emulsiones, líquidos, suspensiones, jarabes, elíxires, o similares, farmacéuticamente aceptables. Estas formulaciones pueden contener los solventes inertes comúnmente utilizados (por ejemplo, agua purificada o etanol), y pueden contener además solubilizantes, agentes humectantes, agentes de suspensión, edulcorantes, corrigentes, fragancias, o conservadores.
Las inyecciones para su administración parenteral pueden ser formulaciones, suspensiones o emulsiones líquidas estériles acuosas o no acuosas. Los solventes acuosos para las preparaciones para inyección pueden ser, por ejemplo, agua destilada o solución salina fisiológica. Los solventes no acuosos para inyecciones pueden ser, por ejemplo, propilenglicol, polietileng licol , aceites vegetales, tales como aceite de oliva, alcoholes, tales como etanol y Polisorbato 80 (nombre en la Farmacopea Japonesa). Estas formulaciones pueden contener además agentes isotónicos, conservadores, agentes humectantes, emulsionantes, dispersantes, estabilizantes, o auxiliares de disolución. Estas formulaciones se pueden esterilizar, por ejemplo, pasándolas a través de un filtro de retención de bacterias, mediante la incorporación de un bactericida, o mediante irradiación. Además, también es posible utilizar, como estas formulaciones, las composiciones obtenidas mediante la disolución o suspensión de una composición sólida estéril en agua estéril o en un solvente para inyecciones antes de usarse.
EJEMPLOS Aunque lo siguiente proporciona ejemplos y ejemplos de prueba para explicar la presente invención con mayor detalle, el alcance de la presente invención no se limita a los mismos.
Ejemplo 1 Ácido ({[5-hidroxi-2-({1 -[4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-p¡perid¡n-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético [Producto Químico 12] (1) 4-(ciano-metilen)-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo [Producto Químico 13] El ciano-metil-fosfonato de dietilo (16 mililitros, 100 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (360 mililitros), y se agregaron una solución de hexametil-disilazida de litio en tetrahidrofurano (1M, 100 mililitros, 100 milimoles), y una solución de 4-oxo-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo (18 gramos, 91 milimoles) en tetrahidrofurano (36 mililitros) bajo una atmósfera de nitrógeno a -70°C, seguido por agitación a la misma temperatura durante 40 minutos. Se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la solución de la reacción, seguido por la extracción con acetato de etilo, y el extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (Moritex Corporation, solvente de elución: hexano/acetato de etilo), y se concentró una fracción correspondiente al valor Rf = 0.41 (hexano/acetato de etilo = 3/1) mediante cromatografía de capa delgada bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título (22 gramos) como un sólido blanco (rendimiento cuantitativo).
H-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 5.19 (1H, s), 3.56-3.46 (4H, m), 2.56 (2H, t, J = 5 Hz), 2.33 (2H, t, J = 5 Hz), 1.48 (9H, s). (2) 4-(ciano-metil)-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo [Producto Químico 14] El 4-(ciano-metilen)-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo (20 gramos, 91 milimoles) se disolvió en acetato de etilo (400 mililitros), y se agregó carbón activado por paladio al 10 por ciento (3.0 gramos), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3.5 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. La solución de la reacción se filtró con Celite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (Moritex Corporation, solvente de elución: hexano/acetato de etilo), y se concentró una fracción correspondiente al valor Rf = 0.38 (hexano/acetato de etilo = 3/1) mediante cromatografía de capa delgada bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título (23 gramos) como un sólido blanco (rendimiento cuantitativo).
H-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 4.24-4.07 (2H, m), 2.78-2.64 (2H, m), 2.32 (2H, d, J = 6 Hz), 1.89-1.75 (3H, m), 1.46 (9H, s), 1.32-1.21 (2H, m). (3) Acetato de 4-(2-amino-2-imino-etil)-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo [Producto Químico 15] El 4-(ciano-metil)-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo (91 milimoles) se disolvió en etanol (200 mililitros), y se agregó una solución acuosa de hidroxilamina (50 por ciento, 17 mililitros, 170 milimoles), seguido por calentamiento a reflujo durante 3.5 horas. La solución de la reacción se enfrió, y subsiguientemente se concentró bajo presión reducida, para proporcionar el 4-[2-amino-2-(hidroxi-imino)-etil]-piperidin-1-carboxilato de terbutilo como un sólido amorfo incoloro. Éste se disolvió en 1,4-dioxano (100 mililitros), y se agregaron anhídrido acético (17 mililitros, 180 milimoles), y trietil-amina (15 mililitros, 180 milimoles) a temperatura ambiente, seguido por agitación a la misma temperatura durante 2 horas. Después de que la solución de la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó en secuencia con agua, ácido clorhídrico diluido, y agua, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, el sólido resultante se lavó con hexano, para proporcionar el 4-[2-(acetoxi-imino)-2-amino-etil]-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo como un sólido blanco. Éste se disolvió en etanol (200 mililitros), y dicloro-metano (40 mililitros), y se agregó carbón activado por paladio al 10 por ciento (3.6 gramos), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de la reacción se filtró con Celite, y subsiguientemente el filtrado se concentró bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título (24 gramos, 79 milimoles) como un sólido blanco (rendimiento del 85 por ciento). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 3.99-3.86 (2H, m), 2.81-2.58 (2H, m), 2.23 (2H, d, J = 8 Hz), 1.85 (1H, m), 1.64 (3H, s), 1.64-1.56 (2H, m), 1.40 (9H, s), 0.99-1.08 (2H, m). (4) 5-(bencil-oxi)-2-(n -(terbutoxi-carbonil)-piperidin-4-ill-metil)-6-hidroxi-pirimidin-4-carboxilato de terbutilo [Producto Químico 16] La di-isopropil-amina (30 mililitros, 210 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (100 mililitros), y se agregó por goteo una solución de n-butil-litio en hexano (2.77 M, 77 mililitros, 210 milimoles), a 3°C, seguido por agitación á -78°C durante 30 minutos, para preparar una solución de di-isopropil-amida de litio (LDA) en tetrahidrofurano.
Se disolvieron oxalato de terbutil-metilo (34 gramos, 210 milimoles), y (bencil-oxi)-acetato de metilo (35 gramos, 190 mili-moles) en tetrahidrofurano (250 mililitros), y se agregó por goteo una solución de LDA en tetrahidrofurano preparada a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno, seguido por agitación a la misma temperatura durante 3 horas. La temperatura de la solución de la reacción se elevó gradualmente hasta -40°C, y subsiguientemente se agregó ácido clorhídrico (2 M, 210 mililitros), seguido por la extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, seguido por secado sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida, para proporcionar el 2-(bencil-oxi)-3-oxo-succinato de -metilo de 4-terbutilo (62 gramos) como un aceite color amarillo.
Una parte del aceite (36 gramos, 120 milimoles), y acetato de 4-(2-amino-2-imino-etil)-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo (24 gramos, 79 milimoles) se disolvieron en metanol (240 mililitros), y a 3°C, se agregó una solución de metóxido de sodio en metanol (28 por ciento, 48 mililitros, 240 milimoles), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 14.5 horas. Se agregó ácido clorhídrico (1 M, 130 mililitros) a la solución de la reacción, y subsiguientemente se recolectó un sólido depositado mediante filtración, para proporcionar el compuesto del título (26 gramos, 52 milimoles) como un sólido blanco (rendimiento del 66 por ciento).
'H-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 7.47-7.44 (2H, m), 7.40-7.31 (3H, m), 5.23 (2H, s), 4.21-3.91 (2H, m), 2.74-2.58 (2H, m), 2.62 (2H, d, J = 7 Hz), 2.06 (1H, m), 1.69-1.60 (2H, m), 1.53 (9H, s), 1.43 (9H, s), 1.28-1.16 (2H, m). (5) 5-(bencil-oxi)-2-{[1 -(terbutoxi-carbonil)-piperidin-4-in-metil)-6-(f(trifluoro-metil)-sulfonil1-oxi>pirimidin-4-carboxilato de terbutilo [Producto Químico 17] El 5-(bencil-oxi)-2-{[1 -(terbutoxi-carbonil)-piperidin-4-il]-metil}-6-hidroxi-pirimidin-4-carboxilato de terbutilo (5.0 gramos, 10 mili-moles) se disolvió en dicloro-metano (100 mililitros), y se agregaron anhídrido trifluoro-metan-sulfónico (2.1 mililitros, 12 milimoles), y trietil-amina (2.1 mililitros, 15 milimoles) a -78°C, seguido por agitación a la misma temperatura durante 30 minutos. Después de que la solución de la reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (Moritex Corporation, solvente de elución: hexano/acetato de etilo), y se concentró una fracción correspondiente al valor Rf = 0.63 (hexano/acetato de etilo = 2/1) mediante cromatografía de capa delgada bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título (6.0 gramos, 9.5 milimoles) como un aceite amarillo (rendimiento del 95 por ciento). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 7.44-7.36 (5H, m), 5.14 (2H, s), 4.21-3.95 (2H, m), 2.88 (2H, d, J = 7 Hz), 2.80-2.62 (2H, m), 2.07 (1H, m), 1.67-1.60 (2H, m), 1.57 (9H, s), 1.46 (9H, s), 1.27-1.17 (2H, m). (6) 5-(bencil-oxi)-2-(M -(terbutoxi-carbonil)-piperidin-4-il1-metil}-6-metil-pirimidin-4-carboxilato de terbutilo [Producto Químico 18] El 5-(bencil-oxi)-2-{[1 - (terbutoxi-carbonil)-piperidin-4-il]-metil}-6-{[(trifluoro-metil)-sulfonil]-oxi}pirimidin-4-carboxilato de terbutilo (6.0 gramos, 9.5 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (90 mililitros) y se agregaron, a temperatura ambiente, ácido metil-borónico (1.8 gramos, 30 milimoles), óxido de plata (6.7 gramos, 29 milimoles), carbonato de potasio (4.0 gramos, 29 milimoles), y un complejo de dicloruro de [1 , 1 '-bis-(difenil-fosfino)-ferroceno]-paladio / dicloro-metano (0.78 gramos, 0.96 milimoles), seguido por calentamiento a reflujo durante 3 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, y subsiguientemente se filtraron los materiales insolubles. Después de que el filtrado se concentró bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (Moritex Corporation, solvente de elución: hexano/acetato de etilo), y se concentró una fracción correspondiente al valor Rf = 0.34 (hexano/acetato de etilo = 2/1) mediante cromatografía de capa delgada bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título (4.4 gramos, 8.8 milimoles) como un aceite amarillo (rendimiento del 93 por ciento).
H-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 7.44-7.34 (5H, m), 5.00 (2H, s), 4.17-3.98 (2H, m), 2.85 (2H, d, J = 7 Hz), 2.77-2.64 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.09 (1H, m), 1.66-1.59 (2H, m), 1.59 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.30-1.19 (2H, m). (7) Clorhidrato de 5-(bencil-oxi)-6-metil-2-(piperidin-4-il-metil)-pirimidin-4-carboxilato de terbutilo [Producto Químico 19] El 5-(bencil-oxi)-2-{[1 -(terbutoxi-carbonil)-piperidin-4-il]-metil}-6-metil-pirimidin-4-carboxilato de terbutilo (4.4 gramos, 8.8 mili-moles) se disolvió en acetato de etilo (44 mililitros), y se agregó una solución de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (4 M, 68 mililitros, 270 milimoles), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregaron hexano (100 mililitros) y acetato de etilo (100 mililitros) a la solución de la reacción, en donde se depositó un sólido. El sólido resultante se recolectó mediante filtración, y se secó bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título (3.7 gramos, 8.5 milimoles) como un sólido blanco (rendimiento del 95 por ciento).
H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 7.47-7.34 (5H, m), 4.99 (2H, s), 3.26-3.18 (2H, m), 2.90-2.78 (2H, m), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.46 (3H, s), 2.12 (1H, m), 1.78-1.70 (2H, m), 1.51 (9H, s), 1.51-1.39 (2H, m). (8) f(4'-bromo-bifenil-4-il)-metoxil-(terbutil)-dimetil-silano [Producto Químico 20] El (4'-bromo-bifenil-4-il)-metanol (0.70 gramos, 2.7 milimoles), e imidazol (0.54 gramos, 8.0 milimoles) se disolvieron en tetrahidrofurano (20 mililitros), y se agregó terbutil-dimetil-cloro-silano (1.2 gramos, 8.0 milimoles), bajo una atmósfera de nitrógeno, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó agua a la solución de la reacción, la cual se extrajo con acetato de etilo, y subsiguientemente se lavó en secuencia con una solución saturada de carbonato ácido de sodio, agua, y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de que la capa orgánica se concentró bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (Moritex Corporation, solvente de elución: hexano/acetato de etilo), y se concentró una fracción correspondiente al valor Rf = 0.90 (hexano/acetato de etilo = 9/1) mediante cromatografía de capa delgada bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título (0.92 gramos, 2.4 milimoles) como un sólido blanco (rendimiento del 91 por ciento). 1H-RM N (500 MHz, CDCI3) d: 7.55 (2H, d, J = 8 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8 Hz),.7.45 (2H, d, J = 8 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8 Hz), 4.78 (2H, s), 0.96 (9H, s), 0.12 (6H, s). (9) 5-(bencil-ox¡)-2-(n-r4'-(nterbutil-(d¡metin-silill-oxi>-metin-bifenil-4-ill-piper¡din-4-il)-metil)-6-metil-pirimidin-4-carboxilato de terbutilo [Producto Químico 21] El clorhidrato de 5-(bencil-oxi)-6-metil-2-(piperidin-4-il-metil)-pirimidin-4-carboxilato de terbutilo (1.0 gramos, 2.3 milimoles), [(4'-bromo-bifenil-4-il)-metoxi]-(terbutil)-dimetil-silano (0.92 gramos, 2.4 milimoles), terbutóxido de sodio (0.67 gramos, 7.0 milimoles), 2-dicíclohexil-fosfino-2',4',6'-tri-isopropil-bifenilo (X-PHOS) (0.11 gramos, 0.23 milimoles), y tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio (0.11 gramos, 0.12 milimoles) se suspendieron en tolueno (50 mililitros), seguido por calentamiento a reflujo durante 3 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró con Celite, y subsiguientemente el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (Moritex Corporation, solvente de elución: hexano/acetato de etilo), y se concentró una fracción correspondiente al valor Rf = 0.50 (hexano/acetato de etilo = 2/1) mediante cromatografía de capa delgada bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título (0.98 gramos, 1.4 milimoles) como un aceite amarillo (rendimiento del 61 por ciento).
'H-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 7.52 (2H, d, J = 8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8 Hz), 7.45-7.32 (7H, m), 6.99 (2H, d, J = 8 Hz), 5.01 (2H, s), 4.76 (2H, s), 3.73 (2H, d, J = 12 Hz), 2.91 (2H, d, J = 7 Hz), 2.75 (2H, t, J = 12 Hz), 2.46 (3H, s), 2.17-2.06 (1H, m), 1.80 (2H, d, J = 12 Hz), 1.59 (9H, s), 1.54 (2H, q, J = 12 Hz), 0.95 (9H, s), 0.11 (6H, s). (10) 5-(bencil-oxi)-2-(n-r4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-ill-piperidin-4-il)-metil)-6-metil-pirimidin-4-carboxilato de terbutilo [Producto Químico 22] El 5-(benc¡l-oxi)-2-({1-[4'-({[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-metil)- b¡fenil-4-il]-p¡per¡din-4-¡l}-met¡l)-6-met¡l-p¡rimidin-4-carbox¡lato de terbutilo (0.98 gramos, 1.4 milimoles) se disolvió en 1,4-dioxano (10 mililitros), y se agregó una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano (4 M, 1.0 mililitros, 4 milimoles), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se agregó una solución saturada de carbonato ácido de sodio a la solución de la reacción para la neutralización, seguido por la extracción con acetato de etilo, y subsiguientemente la capa orgánica se concentró bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título (0.81 gramos, 1.4 milimoles) como un aceite amarillo (rendimiento del 99 por ciento). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) 5: 7.56 (2H, d, J = 8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8 Hz), 7.45-7.34 (7H, m), 7.00 (2H, d, J = 8 Hz), 5.01 (2H, s), 4.72 (2H, s), 3.73 (2H, d, J = 12 Hz), 2.91 (2H, d, J = 7 Hz), 2.76 (2H, t, J = 12 Hz), 2.46 (3H, s), 2.17-2.06 (1H, m), 1.80 (2H, d, J = 12 Hz), 1.59 (9H, s), 1.54 (2H, q, J = 12 Hz). (11) ( r5-(bencil-oxi)-2-( 1-r4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-in-piperidin-4-il)-metin-6-metil-pirimidin-4-in-carbonil}-amino)-acetato de etilo [Producto Químico 23] El 5-(bencil-oxi)-2-({1-[4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-carboxilato de terbutilo (0.81 gramos, 1.4 milimoles) se disolvió en un solvente mixto de tetrahidrofurano (10 mililitros), y metanol (10 mililitros), y se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio (5 M, 10 mililitros, 50 milimoles), seguido por agitación a 50°C durante 15 minutos. La solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se agregó ácido clorhídrico (5 M, 10 mililitros, 50 milimoles), seguido por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida, para proporcionar el ácido 5-(bencil-oxi)-2-({1 -[4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-carboxílico como un sólido amarillo. Éste se disolvió en un solvente mixto de tetrahidrofurano (10 mililitros), y metanol (10 mililitros), y se agregaron clorhidrato de etil-éster de glicina (0.30 gramos, 2.1 milimoles), cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1 ,3,5-triazin-2-il)-4-metil-morfolino (0.51 gramos, 1.8 mili-moles), y N-metil-morfolina (0.39 mililitros, 3.5 milimoles), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 14 horas. La solución de la reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (Moritex Corporation, solvente de elución, dicloro-metano/acetato de etilo), y se concentró una fracción correspondiente al valor Rf = 0.60 (hexano/acetato de etilo = 1/4) mediante cromatografía de capa delgada bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título (0.32 gramos, 0.53 milimoles) como un sólido amarillo (rendimiento del 38 por ciento). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 8.36 (1H, t, J = 6 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8 Hz), 7.52-7.47 (4H, m), 7.43-7.34 (5H, m), 7.00 (2H, d, J = 8 Hz), 5.12 (2H, s), 4.73 (2H, d, J = 6 Hz), 4.30-4.19 (4H, m), 3.75 (2H, d, J = 12 Hz), 2.90 (2H, d, J = 7 Hz), 2.78 (2H, t, J = 12 Hz), 2.47 (3H, s), 2.17-2.07 (1H, m), 1.79 (2H, d, J = 12 Hz), 1.59-1.48 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz). (12) ({f5-hidroxi-2-(n-r4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-ill-piperidin-4-il)-metil)-6-metil-pirimidin-4-ill-carbonil)-amino)-acetato de etilo [Producto Químico 24] El ({[5-(bencil-oxi)-2-({1 -[4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acetato de etilo (0.43 gramos, 0.71 milimoles) se disolvió en un solvente mixto de acetato de etilo (20 mililitros), y dicloro-metano (20 mililitros), y se agregó carbón activado por paladio al 10 por ciento (0.080 gramos), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2.5 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. La solución de la reacción se filtró con Celite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida, en donde se depositó un sólido. El sólido resultante se recolectó mediante filtración, y se secó bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título (0.34 gramos, 0.66 milimoles) como un sólido blanco (rendimiento del 93 por ciento).
MS m/z: 519 (M + H) + ; H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 11.83 (1H, s), 9.52 (1H, 6 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8 Hz), 5.17 (1H, brs), 4.50 (2H, s), 4.15 (2H, q, J = 7 Hz), 4.09 (2H, d, J = 6 Hz), 3.74 (2H, d, J = 12 Hz), 2.79 (2H, d, J = 7 Hz), 2.70 (2H, t, J = 12 Hz), 2.45 (3H, s), 2.15-2.05 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.37 (2H, q, J = 12 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7 Hz). ( 3) Ácido ((f5-hidroxi-2-((1-r4'-(h>droxi-metil)-bifenil-4-íi -piDeridin-4-il)-metil)-6-rnetil-pirirnidin-4-il1-carbonil)-amino)-acético El ({[5-hidroxi-2-({1 -[4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acetato de etilo (0.22 gramos, 0.42 milimoles) se disolvió en un solvente mixto de metanol (5 mililitros), y tetrahidrofurano (5 mililitros), y se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio (1 M, 5.0 mililitros), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de la reacción se concentró bajo presión reducida, y se agregó ácido clorhídrico (1 M, 5.0 mililitros) al residuo resultante, en donde se depositó un sólido. El sólido resultante se recolectó mediante filtración y se secó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0.17 gramos, 0.35 milimoles) como un sólido blanco amarillento pálido (rendimiento del 82 por ciento).
S m/z: 491 (M + H)+; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó: 12.87 (1H, brs), 11.92 (1H, s), 9.42 (1H, t, J = 6 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8 Hz), 5.17 (1H, t, J = 6 Hz), 4.51 (2H, d, J = 6 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.74 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.70 (2H, t, J = 12 Hz), 2.45 (3H, s), 2.15-2.04 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.37 (2H, q, J = 12 Hz). Ejemplo 2 Ácido ({[2-({1 -[4'-(acetoxi-metil)-bifenM-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-5-hidroxi-6-met¡l-pirimidin-4-il]-carbonil}-am¡no)-acético [Producto Químico 25] El ácido ({[5-hidroxi-2-({1-[4"-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético (0.13 gramos, 0.27 milimoles) se disolvió en acetonitrilo (8 mililitros), y se agregaron anhídrido acético (0.063 mililitros, 0.67 milimoles), trietil-amina (0.092 mililitros, 0.66 milimoles), y 4-dimetil-amino-piridina (0.081 gramos, 0.66 milimoles), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que la solución de la reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (Moritex Corporation, solvente de elución: dicloro-metano/metanol), y se concentró una fracción correspondiente al valor Rf = 0.20 (dicloro-metano/metanol = 9/1) mediante cromatografía de capa delgada bajo presión reducida. Se agregaron un solvente mixto de etanol y agua al residuo, en donde se depositó un sólido. El sólido resultante se recolectó mediante filtración, y se secó bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título (0.070 gramos, 0.13 milimoles) como un sólido blanco amarillento pálido (rendimiento del 50 por ciento).
MS m/z: 533 (M + H)+; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 12.86 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.42 (1H, brs), 7.59 (2H, d, J = 8 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8 Hz), 5.08 (2H, s), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.75 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 6 Hz), 2.71 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.16-2.03 (1H, m), 2.07 (3H, s), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.36 (2H, q, J = 12 Hz).
Ejemplo 3 Ácido ({[5-hidroxi-2-({1-[4'-(1-hidroxi-etil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acét¡co [Producto Químico 26] (1) r2-(f1-(4,-acetil-bifenil-4-in-piperidin-4-ill-metil>-5-(bencil-oxi)-6-metil-pirimidin-4-il1-carbonil)-amino)-acetato de etilo [Producto Químico 27] De acuerdo con los Ejemplos 1-(9) y 1-(11), pero utilizando la 1 -(4'-bromo-bifenil-4-il)-etanona en lugar del [(4'-bromo-bifenil-4-il)-metoxi]-(terbutil)-dimetil-silano, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 35 por ciento) como un sólido amarillo. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d: 8.35 (1H, t, J = 5 Hz), 7.99 (2H, d, J = 9 Hz), 7.65 (2H, d, J = 9 Hz), 7.56 (2H, d, J = 9 Hz), 7.51 -7.47 (2H, m), 7.42-7.34 (3H, m), 7.01 (2H, d, J = 9 Hz), 5.13 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.25 (2H, d, J = 5 Hz), 3.79 (2H, d, J = 13 Hz), 2.90 (2H, d, J = 7 Hz), 2.81 (2H, t, J = 13 Hz), 2.62 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.20-2.09 (1H, m), 1.80 (2H, d, J = 13 Hz), 1.59-1.47 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz). (2) (U5-hidroxi-2- i -G4'-? -hidroxi-etil)-bifenil-4-in-p¡peridin:4-il -metil)-6-metil-pirimid¡n-4-in-carbonil)-amino)-acetato de etilo [Producto Químico 28] El ({[2-{[1-(4'-acetil-bifenil-4-il)-piperidin-4-il]-metil}-5-(bencil-oxi)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acetato de etilo (0.67 gramos, 1.1 milimoles) se disolvió en un solvente mixto de acetato de etilo (35 mililitros), y dicloro-metano (35 mililitros), y se agregó carbón activado por paladio al 10 por ciento (0.65 gramos), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 8 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de que la solución de la reacción se filtró con Celite, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (Moritex Corporation, solvente de elución: dicloro-metano/acetato de etilo), y se concentró una fracción correspondiente al valor Rf = 0.27 (dicloro-metano/acetato de etilo = 1/3) mediante cromatografía de capa delgada bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título (0.44 gramos, 0.82 milimoles) como un sólido blanco (rendimiento del 77 por ciento).
S m/z: 533 (M + H)+; H-RMN (400, MHz, CDCI3) d: 11.37 (1H, s), 8.50 (1H, t, J = 6 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 9 Hz), 7.41 (2H, d, J = 9 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8 Hz), 4.98-4.90 (1H, m), 4.29 (2H, q, J = 7 Hz), 4.23 (2H, d, J = 6 Hz), 3.74 (2H, d, J = 12 Hz), 2.84 (2H, d, J = 7 Hz), 2.76 (2H, t, J = 12 Hz), 2.54 (3H, s), 2.13-2.01 (1H, m), 1.78 (2H, d, J = 12 Hz), 1.59-1.45 (2H, m), 1.54 (3H, d, J = 7 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz). (3) Ácido ((r5-hidroxi-2-(n-r4'-(1-h¡droxi-etin-bifenil-4-in-DÍDeridin-4-il)-metin-6-metil-pirimidin-4-il1-carbonil)-amino)-acético De acuerdo con el Ejemplo 1-(13), pero utilizando el ({[5-hidroxi-2-({1 -[4'-(1 - hidroxi-etil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acetato de etilo en lugar del ({[5-hidroxi-2-({1 -[4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acetato de etilo, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 96 por ciento) como un sólido color café pálido.
MS m/z: 505 (M + H)+; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 9.31 (1H, t, J = 6 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8 Hz), 7.48 (2H, d, J = 9 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9 Hz), 5.13 (1H, brs), 4.72 (1H, q, J = 7 Hz), 3.92 (2H, d, J = 6 Hz), 3.72 (2H, d, J = 13 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.69 (2H, t, J = 13 Hz), 2.43 (3H, s), 2.14-2.03 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 13 Hz), 1.33 (3H, d, J = 6 Hz), 1.42-1.30 (2H, m).
Ejemplo 4 Ácido ({[5-hidroxi-2-({1-[4'-(2-hidroxi-etil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético [Producto Químico 29] (1 ) Terbutil-r2-(4-vodo-fenil)-etoxi1-dimetil-silano [Producto Químico 30] De acuerdo con el Ejemplo 1-(8), pero utilizando el 2-(4-yodo-fenil)-etanol en lugar del (4'-bromo-bifenil-4-il)-metanol, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 97 por ciento) como un aceite incoloro. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 7.59 (2H, d, J = 8 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8 Hz), 3.77 (2H, t, J = 7 Hz), 2.75 (2H, t, J = 7 Hz), 0.86 (9H, s), -0.03 (6H, s). (2) f2-(4'-bromo-bifenil-4-il)-etoxi1-(terbutil)-dimetil-silano [Producto Químico 31] El terbutil-[2-(4-yodo-fénil)-etoxi]-dimetil-silano (7.1 gramos, 19.6 milimoles), ácido (4-bromo-fenil)-borónico (4.8 gramos, 23.9 milimoles), n-hidrato de trifosfato de potasio (10.4 gramos, 49.0 milimoles), y un complejo de dicloruro de [1 , 1 '-bis-(difenil-fosfino)-ferrocenoj-paladio / dicloro-metano (0.80 gramos, 0.98 milimoles), se suspendieron en 1 ,2-dimetoxi-etano (150 mililitros), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 4 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de que la solución de la reacción se filtró con Celite, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (Moritex Corporation, solvente de elución: hexano), y se concentró una fracción correspondiente al valor Rf = 0.90 (hexano/acetato de etilo = 19/1) mediante cromatografía de capa delgada bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título (2.0 gramos, 5.1 milimoles) como un sólido blanco (rendimiento del 26 por ciento). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 7.57 (2H, d, J = 8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8 Hz), 3.86 (2H, t, J = 7 Hz), 2.89 (2H, t, J = 7 Hz), 0.91 (9H, s), 0.03 (6H, s). (3) Ácido ((f5-hidroxi-2-((1-f4'-(2-hidroxi-etil)-bifenil-4-in-piperidin- 4-il>-metil)-6-metil-pirimidin-4-ill-carbonil)-amino)-acético De acuerdo con los Ejemplos 1-(9) a 1-(13), pero utilizando el [2-(4'-bromo-bifen¡l-4-il)-etoxi]-(terbutil)-dimetil-silano en lugar del [(4' -bromo -bife ni l-4-il)-metoxi]-(terbutil)-dimetil-s ilano, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 15 por ciento) como un sólido blanco amarillento pálido.
MS miz: 505 (M + H) + ; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.48 (4H, d, J = 8 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8 Hz), 4.65 (1H, t, J = 6 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.73 (2H, d, J = 12 Hz), 3.61 (2H, q, J = 6 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.75-2.66 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.15-2.04 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.37 (2H, q, J = 12 Hz).
Ejemplo 5 Ácido ({[5-hidroxi-2-({1-[4'-(2-hidroxi-propil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético [Producto Químico 32] (1 ) 2-(4'-bromo-bifenil-4-il)-N-metoxi-N-metil-acetamida [Producto Químico 33] El ácido (4'-bromo-bifenil-4-il)-acético (12 gramos, 37 mili-moles) se disolvió en un solvente mixto de tetrahidrofurano (200 mililitros), y metanol (200 mililitros), y se agregaron clorhidrato de N.O-dimetil-hidroxilamina (5.4 gramos, 56 milimoles), cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1 ,3,5-triazin-2-il)-4-metil-morfolino (15 gramos, 60 mili-moles), y N-metil-morfolina (6.1 mililitros, 56 milimoles), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que la solución de la reacción se concentró bajo presión reducida, se agregó acetato de etilo al residuo resultante, y la capa orgánica se lavó con agua. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (Moritex Corporation, solvente de elución: hexano/acetato de etilo), y se concentró una fracción correspondiente al valor Rf = 0.45 (hexano/acetato de etilo = 1/1) mediante cromatografía de capa delgada bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título (12 gramos, 37 milimoles) como un sólido blanco (rendimiento del 100 por ciento). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 7.55 (2H, d, J = 8 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 3.82 (2H, s), 3.67 (3H, s), 3.22 (3H, s). (2) (4'-bromo-bifenil-4-il)-acetona [Producto Químico 34] Una solución de metil-litio en dietil-éter (40 mililitros, 44 milimoles) se diluyó con tetrahidrofurano (120 mililitros), y se agregó una solución de 2-(4'-bromo-bifenil-4-il)-N-metoxi-N-metil-acetamida (12 gramos, 37 milimoles) en tetrahidrofurano (50 mililitros), a -78°C, seguido por agitación a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó agua a la solución de la reacción, seguido por la extracción con acetato de etilo, y subsiguientemente el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (Moritex Corporation, solvente de elución: hexano/acetato de etilo), y se concentró una fracción correspondiente al valor Rf = 0.50 (hexano/acetato de etilo = 4/1) mediante cromatografía de capa delgada bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título (7.6 gramos, 26 milimoles) como un sólido blanco (rendimiento del 71 por ciento).
H-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 7.56 (2H, d, J = 8 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8 Hz), 3.76 (2H, s), 2.21 (3H, s). (3) 1-(4'-bromo-bifenil-4-il)-propan-2-ol [Producto Químico 35] 5 La (4'-bromo-bifenil-4-il)-acetona (7.6 gramos, 26 milimoles) se disolvió en etanol (250 mililitros), y se agregó borohidruro de sodio (1.2 gramos, 32 milimoles), a 0°C, seguido por agitación a la misma temperatura durante 30 minutos. Después de que la solución de la -|Q reacción se concentró bajo presión reducida, se agregó acetato de etilo al residuo resultante, y la capa orgánica se lavó con agua. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (Moritex Corporation, solvente de elución: 15 hexano/acetato de etilo), y se concentró una fracción correspondiente al valor Rf = 0.45 (hexano/acetato de etilo = 4/1) mediante cromatografía de capa delgada bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título (7.6 gramos, 26 milimoles) como un sólido blanco (rendimiento del 99 por ciento). 20 H-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 7.56 (2H, d, J = 8 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8 Hz), 4.07 (1H, brs), 2.84 (1H, dd, J = 13 Hz, 5 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 13 Hz, 3 Hz), 1.58-1.49 (1H, m), 1.28 (3H, d, J = 6 Hz). 25 (4) f2-(4'-bromo-bifenil-4-il)-1 -metil-etoxil-(terbutil)-dimetil-s¡lano [Producto Químico 36] De acuerdo con el Ejemplo 1-(8), pero utilizando el 1-(4'-bromo-bifenil-4-il)-propan-2-ol en lugar del (4'-bromo-bifenil-4-il)-metanol, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 96 por ciento) como un sólido blanco. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 7.54 (2H, d, J = 8 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8 Hz), 4.04-3.93 (1H, m), 2.80-2.67 (2H, m), 1.17 (3H, d, J = 6 Hz), 0.83 (9H, s), -0.05 (3H, s), -0.17 (3H, s). (5) Ácido ({[5-hidroxi-2-({1-[4'-(2-hidroxi-propil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético De acuerdo con los Ejemplos 1-(9) a 1 -( 13) , pero utilizando el [2-(4'-bromo-bifenil-4-il)-1 -metil-etoxi]-(terbutil)-dimetil-silano en lugar del [(4'-bromo-bifenil-4-il)-metoxi]-(terbutil)-dimetil-silano, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 35 por ciento) como un sólido blanco.
MS m/z: 519 (M + H)+; H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 12.89 (1H, brs), 11.92 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.49 (2H, d, J = 9 Hz), 7.48 (2H, d, J = 9 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8 Hz), 4.58 (1H, d, J = 5 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.86-3.79 (1H, m), 3.73 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.74-2.65 (3H, m), 2.57 (1H, dd, J = 13 Hz, 6 Hz), 2.44 (3H, s), 2.09-2.00 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.36 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.05 (3H, d, J = 6 Hz).
Ejemplo 6 Ácido ({[5-hidroxi-2-({1-[4'-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético [Producto Químico 37] (1) 2-(4'-bromo-bifenil-4-il)-2-metil-propionato de etilo [Producto Químico 38] El (4'-bromo-bifenil-4-il)-acetato de etilo (7.6 gramos, 24 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (130 mililitros), y se agregó hidruro de sodio (55 por ciento, 3.1 gramos, 71 milimoles), a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó yoduro de metilo (4.4 mililitros, 71 milimoles) a la solución de la reacción, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 20 horas adicionales. Se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la solución de la reacción, seguido por la extracción con acetato de etilo, y subsiguientemente el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (Moritex Corporation, solvente de elución: hexano/acetato de etilo), y se concentró una fracción correspondiente al valor Rf = 0.50 (hexano/acetato de etilo = 10/1) mediante cromatografía de capa delgada bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título (6.2 gramos, 18 milimoles) como un aceite amarillo (rendimiento del 76 por ciento).
?-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 7.55 (2H, d, J = 8 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7 Hz), 1.61 (6H, s), 1.21 (3H, t, J = 7 Hz). (2) 2-(4'-bromo-bifenil-4-il)-2-metil-propan-1 -ol [Producto Químico 39] El 2-(4'-bromo-bifenil-4-il)-2-metil-prop¡onato de etilo (6.2 gramos, 18 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (150 mililitros), y se agregó hidruro de litio y aluminio (0.68 gramos, 18 milimoles), a 0°C, seguido por agitación a la misma temperatura durante 1.5 horas. Se agregó agua a la solución de la reacción, y los materiales insolubles se filtraron con Celite, seguido por la extracción con acetato de etilo. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (Moritex Corporation, solvente de elución: hexano/acetato de etilo), y se concentró una fracción correspondiente al valor Rf = 0.40 (hexano/acetato de etilo = 1/1) mediante cromatografía de capa delgada bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título (5.0 gramos, 16 milimoles) como un sólido blanco (rendimiento del 92 por ciento). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 7.59-7.51 (4H, m), 7.49-7.43 (4H, m), 3.66 (2H, s), 1.38 (6H, s). (3) 4-bromo-4'-f2-(metoxi-metoxi)-1 ,1 -dimetil-etill-bifenilo [Producto Químico 40] El 2-(4'-bromo-bifenil-4-il)-2rmetil-propan-1 -ol (5.0 gramos, 16 milimoles) se disolvió en tolueno (40 mililitros), y se agregaron cloro-metil-metil-éter (2.5 mililitros, 33 milimoles), y N,N-di-isopropil-etil-amina (3.6 mililitros, 21 milimoles), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 17 horas. Después de que la solución de la reacción se diluyó con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (Moritex Corporation, solvente de elución: hexano/acetato de etilo), y se concentró una fracción correspondiente al valor Rf = 0.45 (hexano/acetato de etilo = 10/1) mediante cromatografía de capa delgada bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título (5.8 gramos, 16 milimoles) como un sólido blanco (rendimiento del 100 por ciento). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 7.54 (2H, d, J = 8 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8 Hz), 4.58 (2H, s), 3.60 (2H, s), 3.27 (3H, s), 1.39 (6H, s). (4) Ácido r5-hidroxi-2- i-r4'-(2-hidroxi-1.1 -dimetil-et¡l)-bifenil-4-ill-piperidin-4-il)-metil)-6-metil-pirimidin-4-ill-carbonil>-amino)-acético De acuerdo con los Ejemplos 1-(9) a 1 -( 13) , pero utilizando el 4-bromo-4'-[2-(metoxi-metoxi)-1 , 1 -dimetil-etilj-bifenilo en lugar del [(4'-bromo-bifenil-4-il)-metoxi]-(terbutil)-dimeti l-si laño, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 25 por ciento) como un sólido blanco.
MS m/z: 533 (M + H) + ; H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 12.86 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 5 Hz), 7.50 (2H, d, J = 9 Hz), 7.48 (2H, d, J = 9 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8 Hz), 4.67 (1H, brs), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 3.73 (2H, d, J = 12 Hz), 3.42 (2H, s), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.70 (2H, t, J = 12 Hz), 2.45 (3H, s), 2.15-2.05 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.36 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.23 (6H, s).
Ejemplo 7 Ácido ({[2-({1-[4'-(dimetil-carbamoil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético [Producto Químico 41] De acuerdo con los Ejemplos 1-(9), y 1-(11) a 1 -( 13) , pero utilizando la 4'-bromo-N,N-dimetil-bifenil-4-carboxamida en lugar del [(4'-bromo-bifenil-4-il)-metoxi]-(terbutil)-dimetil-silano, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 29 por ciento) como un sólido blanco amarillento pálido.
MS m/z: 532 (M + H)+; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.77 (2H, d, J = 12 Hz), 2.97 (6H, brs), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.73 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.16-2.05 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.36 (2H, q, J = 12 Hz).
Ejemplo 8 Ácido ({[5-hídroxi-6-metil-2-({1-[4'-(metil-carbamoil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético [Producto Químico 42] De acuerdo con los Ejemplos 1-(9), y 1-(11) a 1 - ( 13 ) , pero utilizando la 4'-bromo-N-metil-bifenil-4-carboxamida en lugar del [(4'-bromo-bifenil-4-il)-metoxi]-(terbutil)-dimetil-silano, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 20 por ciento) como un sólido amarillo.
MS m/z: 518 (M + H)+; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 9.28 (1H, brs), 8.42 (1H, d, J = 4 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8 Hz), 3.86 (2H, brs), 3.78 (2H, d, J = 12 Hz), 2.81-2.69 (7H, m), 2.44 (3H, s), 2*15-2.05 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.36 (2H, q, J = 12 Hz).
Ejemplo 9 Ácido [({2-[(1-{4'-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-bifenil-4-il}-piperidin-4-il)-metil]-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético [Producto Quím (1 ) 2-(4'-bromo-bifenil-4-il)-N.N-dimetil-acetamida [Producto Químico 44] El ácido (4'-bromo-bifenil-4-il)-acético (1.0 gramos, 3.4 mili-moles) se disolvió en un solvente mixto de tetrahidrofurano (20 mililitros), y metanol (20 mililitros), y se agregaron clorhidrato de dimetil-amina (0.42 gramos, 5.2 milimoles), cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1 ,3,5-triazin-2-il)-4-metil-morfolino (1.3 gramos, 4.7 mili-moles), y N-metil-morfolina (0.95 mililitros, 8.6 milimoles), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de que la solución de la reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (Moritex Corporation, solvente de elución: dicloro-metano/acetato de etilo), y se concentró una fracción correspondiente al valor Rf = 0.55 (dicloro-metano/acetato de etilo = 1/1) mediante cromatografía de capa delgada bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título (0.82 gramos, 2.6 milimoles) como un sólido blanco (rendimiento del 75 por ciento).
H-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 7.55 (2H, d, J = 8 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8 Hz), 3.75 (2H, s), 3.04 (3H, s), 2.99 (3H, s). (2) Ácido r(f2-f(1-f4'-r2-(dimetil-amino)-2-oxo-etill-bifenil-4-il -piperidin-4-il)-metill-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il -carbonil)-amino1-acético De acuerdo con los Ejemplos 1 -(9) , y 1-(11) a 1 -( 13), pero utilizando la 2-(4'-bromo-bifenil-4-il)-N,N-dimetil-acetamida en lugar del [(4'-bromo-bifenil-4-il)-metoxi]-(terbutil)-dimetil-silano, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 11 por ciento) como un sólido blanco amarillento pálido.
MS m/z: 546 (M + H)+; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 11.92 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.74 (2H, d, J = 12 Hz), 3.69 (2H, s), 3.01 (3H, s), 2.84 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.70 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.15-2.04 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.37 (2H, q, J = 12 Hz).
Ejemplo 10 Ácido [({5-hidroxi-2-[(1-{4-[4-(hidroxi-metil)-bencil]-fenil}-piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético [Producto Químico 45] (1 ) 1-bromo-4-(4-r(metoxi-metoxi)-met¡n-bencil)-benceno [Producto Químico 46] El [4-(4-bromo-bencil)-fenil]-metanol (2.7 gramos, 9.6 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (50 mililitros), y se agregó hidruro de sodio (55 por ciento, 0.50 gramos, 12 milimoles), a 0°C, seguido por agitación a la misma temperatura durante 30 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. A la solución de la reacción a 0°C se le agregó por goteo una solución de cloro-metil-metil-éter (1.0 gramos, 13 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la solución de la reacción, seguido por la extracción con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (Moritex Corporation, solvente de elución: hexano/acetato de etilo), y se concentró una fracción correspondiente al valor Rf = 0.55 (hexano/acetato de etilo = 4/1) mediante cromatografía de capa delgada bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título (2.5 gramos, 7.8 milimoles) como un aceite incoloro, (rendimiento del 81 por ciento).
H-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 7.39 (2H, d, J = 8 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8 Hz), 4.70 (2H, s), 4.56 (2H, s), 3.92 (2H, s), 3.41 (3H, s). (2) n(5-hidroxi-2-(ri-(4-f4-f(metoxi-metoxi)-metin-bencil -fenil)-piperidin-4-ill-metil)-6-metil-pirimidin-4-il)-carbon¡ll-amino>-acetato de etilo [Producto Químico 47] De acuerdo con los Ejemplos 1-(9), 1-(11), y 1-(12), pero utilizando el 1 -bromo-4-{4-[(metoxi-metoxi)-metil]-bencil}-benceno en lugar del [(4'-bromo-bifenil-4-il)-metoxi]-(terbutil)-dimetil-silano, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 33 por ciento) como un aceite color amarillo.
?-R N (500 MHz, CDCI3) d: 11.36 (1H, s), 8.49 (1H, t, J = 5 Hz), 7.28-7.23 (2H, m), 7.16 (2H, d, J = 8 Hz), 7.04 (2H, d, J = 7 Hz), 6.86 (2H, d, J = 7 Hz), 4.69 (2H, s), 4.55 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5 Hz), 3.89 (2H, s), 3.61 (2H, d, J = 12 Hz), 3.40 (3H, s), 2.82 (2H, d, J = 7 Hz), 2.66 (2H, t, J = 12 Hz), 2.53 (3H, s), 2.05-1.98 (1H, m), 1.75 (2H, d, J = 12 Hz), 1.54-1.44 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz). , (3) G((2-G(1 - 4-í4-(acetoxi-metil)-bencin-fenil)-piperidin-4-il)-metill-5-h¡droxi-6-metil-pirimidin-4-il)-carbonil)-aminol-acetato de etilo [Producto Químico 48] El {[(5-hídroxi-2-{[1 -(4-{4-[(metoxi-metoxi)-metil]-bencil}-fenil)-piperidin-4-il]-metil}-6-metil-pirimidin-4-il)-carboníl]-amino}-acetato de etilo (1.1 gramos, 1.9 milímoles) se disolvió en acetato de etilo (14 mililitros), y se agregó una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano (4 M, 7 mililitros, 28 milímoles), a temperatura ambiente, seguido por agitación a la misma temperatura durante 12 horas. Se agregó una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio a la solución de la reacción, seguido por la extracción con acetato de etilo, y subsiguientemente la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (Moritex Corporation, solvente de elución: hexano/acetato de etilo), y se concentró una fracción correspondiente al valor Rf = 0.60 (hexano/acetato de etilo = 1/1) mediante cromatografía de capa delgada bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título (0.74 gramos, 1.3 milimoles) como un aceite amarillo (rendimiento del 69 por ciento). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 11.35 (1H, s), 8.48 (1H, t, J = 5 Hz), 7.28-7.23 (2H, m), 7.17 (2H, d, J = 7 Hz), 7.04 (2H, d, J = 7 Hz), 6.86 (2H, d, J = 7 Hz), 5.06 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5 Hz), 3.89 (2H, s), 3.61 (2H, d, J = 12 Hz), 2.82 (2H, d, J = 7 Hz), 2.66 (2H, t, J = 12 Hz), 2.53 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.05-1.97 (1H, m), 1.77-1.70 (2H, m), 1.54-1.46 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz). (4) Ácido í(f5-hidroxi-2-r(1 -(4-r4-(hidrox¡-metil)-benc¡n-fenil>-piperidin-4-il)-metill-6-metil-pirimidin-4-il)-carbonil)-amino1-acético De acuerdo con el Ejemplo 1 -( 13) , pero utilizando el [({2-[(1-{4-[4-(acetoxi-metil)-bencil]-fenil}-piperidin-4-il)-metil]-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acetato de etilo en lugar del ({[5-hidroxi-2-({1 -[4'-(hidroxi-metil)-bifen¡l-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acetato de etilo, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 61 por ciento) como un sólido amarillo.
MS m/z: 505 (M + H)+; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 11.90 (1H, s), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7 Hz), 7.13 (2H, d, J = 7 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8 Hz), 5.08 (1H, t, J = 6 Hz), 4.42 (2H, d, J = 6 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.79 (2H, s), 3.58 (2H, d, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.58 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.03 (1H, brs), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.38-1.29 (2H, m).
Ejemplo 11 Ácido [({5-hidroxi-2-[(1-{4-[3-(hidroxi-metil)-bencil]-fenil}-piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético [Producto Químico 49] (1) r3-(4-bromo-bencin-fenin-metanol [Producto Químico 50] El bromuro de 4-bromo-bencilo (6.1 gramos, 22 milimoles), y ácido [3-(hidroxi-metil)-fenil]-borónico (3.0 gramos, 20 milimoles) se disolvieron en un solvente mixto de tolueno (40 mililitros), etanol (30 mililitros), y agua (20 mililitros), y se agregaron tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio (1.1 gramos, 1.0 milimoles), y carbonato de sodio (4.2 gramos, 40 milimoles) bajo una atmósfera de nitrógeno, seguido por calentamiento a reflujo durante 6 horas. Se agregó agua a la solución de la reacción, seguido por la extracción con acetato de etilo, y subsiguientemente la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (Moritex Corporation, solvente de elución: hexano/acetato de etilo), y se concentró una fracción correspondiente al valor Rf = 0.75 (hexano/acetato de etilo = 1/1) mediante cromatografía de capa delgada bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título (4.7 gramos, 17 milimoles) como un aceite amarillo (rendimiento del 85 por ciento).
H-RMN (500 MHz, CDCI3) 5: 7.40 (2H, d, J = 8 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8 Hz), 7.17 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 8 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8 Hz), 4.66 (2H, s), 3.93 (2H, s), 1.65 (1H, brs). (2) 1-bromo-4-{3-f(metoxi-metoxi)-metil1-bencil)-benceno [Producto Químico 51] De acuerdo con el Ejemplo 10-(1), pero utilizando el [3-(4-bromo-bencil)-fenil]-metanol en lugar del [4-(4-bromo-bencil)-fenil]-metanol, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 65 por ciento) como un aceite incoloro. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 7.40 (2H, d, J = 7 Hz), 7.28 (1H, t, J = 7 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7 Hz), 7.16 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 7 Hz), 7.06 (2H, d, J = 7 Hz), 4.70 (2H, s), 4.56 (2H, s), 3.93 (2H, s), 3.40 (3H, s). (3) Ácido [({5-hidroxi-2-[(1-{4-[3-(hidroxi-metil)-bencil]-fenil}-piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético De acuerdo con los Ejemplos 1-(9), 1-(11), 1-(12), 1-(10), y 1-(13), pero utilizando el 1 -bromo-4-{3-[(metoxi-metoxi)-metil]-bencil}-benceno en lugar del [(4'-bromo-bifenil-4-il)-metoxi]-(terbutil)-dimetil-silano, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 23 por ciento) como un sólido amarillo.
MS m/z: 505 (M + H)+; H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.21 (1H, t, J = 7 Hz), 7.14 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 7 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7 Hz), 7.05-7.00 (2H, m), 6.87-6.79 (2H, m), 5.14 (1H, brs), 4.44 (2H, s), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.80 (2H, brs), 3.58 (2H, d, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.64-2.54 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.04 (1H, brs), 1.70-1.61 (2H, m), 1.40-1.29 (2H, m).
Ejemplo 12 Ácido [({5-hidroxi-2-[(1-{4-[5-(1-hidrox¡-etil)-piridin-2-il]-fenil}-piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético [Producto Químico 52] (1 ) 2-(4-bromo-fenil)-5-f 1 -(metoxi-métoxi)-etill-piridina [Producto Químico 53] El 6-(4-bromo-fenil)-nicotinaldehído (3.2 gramos, 12 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (50 mililitros), y se agregó una solución de metil-litio en dietil-éter (1.0 M, 15 mililitros, 15 mili-moles), por goteo a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno, seguido por agitación a la misma temperatura durante 1 hora. Se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la solución de la reacción, seguido por la extracción con acetato de etilo, y subsiguientemente la capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (Moritex Corporation, solvente de elución: hexano/acetato de etilo), y se concentró una fracción correspondiente al valor Rf = 0.30 (hexano/acetato de etilo = 2/1) mediante cromatografía de capa delgada bajo presión reducida, para proporcionar el 1 -[6-(4-bromo-fenil)-piridin-3-il]-etanol (2.0 gramos, 7.2 milimoles) como un sólido blanco (rendimiento del 59 por ciento).
De acuerdo con el Ejemplo 10 - ( 1 ) , pero utilizando el 1-[6-(4-bromo-fenil)-piridin-3-il]-etanol (2.0 gramos, 7.2 milimoles) en lugar del [4-(4-bromo-bencil)-fenil]-metanol, se proporcionó el compuesto del título (1.8 gramos, 5.6 milimoles) como un sólido amarillo pálido (rendimiento del 78 por ciento). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 8.64 (1H, s), 7.87 (2H, d, J = 9 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8 Hz), 7.60 (2H, d, J = 9 Hz), 4.84 (1H, q, J = 6 Hz), 4.64 (1H, d, J = 7 Hz), 4.58 (1H, d, J = 7 Hz), 3.38 (3H, s), 1.54 (3H, d, J = 6 Hz). (2) f(r5-(bencil-oxi)-2-(ri-(4-f5-n-(metoxi-metoxi)-etill-p¡ridin-2-il -fenil)-piperidin-4-ill-metil)-6-metil-pirimidin-4-ill-carbonil)-amino)-acetato de bencilo [Producto Químico 54] De acuerdo con el Ejemplo 1-(9), pero utilizando la 2-(4-bromo-fenil)-5-[1-(metoxi-metoxi)-etil]-piridina en lugar del [(4'-bromo-bifeníl-4-il)-metoxi]-(terbutil)-dimetil-silano, se proporcionó el 5-(bencil-oxi)-2-{[1-(4-{5-[1-(metoxi-metoxi)-etil]-piridin-2-il}-fenil)-piperidin-4-il]-metil}-6-metil-pirimidin-4-carboxilato de terbutilo, como un aceite amarillo (rendimiento del 45 por ciento).
De acuerdo con el Ejemplo 1-(11), pero utilizando el p-toluen- sulfonato de bencil-éster de glicina en lugar del clorhidrato de etil-éster de glicina, y el 5-(bencil-oxi)-2-{[1 -(4-{5-[1 -(metoxi-metoxi)-etil]-piridin-2-il}-fenil)-piperidin-4-il]-metil}-6-metil-pirimidin-4-carboxilato de terbutilo en lugar del 5-(bencil-ox¡)-2-({1 -[4'-(hidrox¡-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-carboxilato de terbutilo, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento cuantitativo) como un aceite color amarillo. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 8.58 (1H, s), 8.39 (1H, t, J = 5 Hz), 7.91 (2H, d, J = 9 Hz), 7.69-7.64 (2H, m), 7.48 (2H, d, J = 7 Hz), 7.40-7.22 (8H, m), 7.00 (2H, d, J = 9 Hz), 5.24 (2H, s), 5.11 (2H, s), 4.81 (1H, q, J = 7 Hz), 4.62 (1H, d, J = 7 Hz), 4.58 (1H, d, J = 7 Hz), 4.30 (2H, d, J = 5 Hz), 3.80 (2H, d, J = 12 Hz), 3.38 (3H, s), 2.88 (2H, d, J = 7 Hz), 2.80 (2H, t, J = 12 Hz), 2.47 (3H, s), 2.18-2.08 (1H, m), 1.78 (2H, d, J = 12 Hz), 1.55-1.48 (2H, m), 1.52 (3H, d, J = 7 Hz). (3) r((5-(bencil-oxi)-2-r(1-(4-r5-(1-hidroxi-etil)-piridin-2-in-fenil -piperidin-4-il)-metiH-6-metil-pirimidin-4-il -carbonin-aminol-acetato de bencilo [Producto Químico 55] El ({[5-(bencil-oxi)-2-{[1-(4-{5-[1 -(metoxi-metoxi)-etil]-piridin-2-il}-fenil)-piperidin-4-il]-metil}-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acetato de bencilo (0.80 gramos, 1.1 milimoles) se disolvió en acetato de etilo (6 mililitros), y se agregó una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano (4 M, 1.5 mililitros, 6.0 milimoles), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Después de agregar hexano a la solución de la reacción, se recolectó el sólido depositado mediante filtración utilizando hexano. A esto, se agregó una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, seguido por la extracción con acetato de etilo, y subsiguientemente la capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (Moritex Corporation, solvente de elución: hexano/acetato de etilo), y se concentró una fracción correspondiente al valor Rf = 0.30 (hexano/acetato de etilo = 1/1) mediante cromatografía de capa delgada bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título (0.32 gramos, 0.49 milimoles) como un sólido amarillo (rendimiento del 44 por ciento).
MS m/z: 686 (M + H)+. (4) Ácido r( 5-hidroxi-2-r(1-f4-r5-(1-hidroxi-et¡l)-piridin-2-¡ll-fenil)-piperidin-4-il)-metil1-6-metil-pirimidin-4-¡l -carbonil)-aminoT-acético El [({5-(bencil-oxi)-2-[(1-{4-[5-(1-hidroxi-etil)-piridin-2-il]-fenil}-piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acetato de bencilo (0.10 gramos, 0.16 milimoles) se disolvió en acetato de etilo (30 mililitros), y se agregó carbón activado por paladio al 10 por ciento (0.25 gramos), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 9 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de que la solución de la reacción se filtró con Celite, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (Moritex Corporation, solvente de elución: acetato de etilo/metanol), y se concentró una fracción correspondiente al valor Rf = 0.10 (acetato de etilo/metanol = 4/1) mediante cromatografía de capa delgada bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título (0.045 gramos, 0.089 milimoles) como un sólido amarillo (rendimiento del 56 por ciento).
MS m/z: 506 ( + H)+; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 9.42 (1H, t, J = 5 Hz), 9.06 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 8 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8 Hz), 4.35 (1H, q, J = 7 Hz), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 3.88 (2H, d, J = 13 Hz), 2.83-2.77 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.20-2.17 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 13 Hz), 1.38 (3H, d, J = 7 Hz), 1.36-1.33 (2H, m).
Ejemplo 13 Ácido {[(5-hidroxi-2-{[1 -(4-{5-[1 -(metoxi-metoxi)-etil]-piridin-2-il}-fenil)-p¡peridin-4-il]-metil}-6-metil-pirímidin-4-il)-carbonil]-aminoj-acético [Producto Químico 56] acuerdo con el Ejemplo 12-(4), pero utilizando el ({[5- (bencil-oxi)-2-{[1-(4-{5-[1 -(metoxi-metoxi)-etil]-piridin-2-il}-fenil)- piperidin-4-il]-metil}-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acetato de bencilo obtenido en el Ejemplo 12-(2) en lugar del [({5-(bencil- oxi)-2-[(1-{4-[5-(1-hidroxi-etil)-piridin-2-il3-fenil}-piperidin-4-il)-metil]- 6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acetato de bencilo, se proporcionó el compuesto del título como un sólido color café pálido (rendimiento del 39 por ciento).
MS m/z: 550 (M + H) + ; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 9.23 (1H, brs), 8.52 (1H, d, J = 2 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8 Hz), 4.76 (1H, q, J = 7 Hz), 4.61 (1H, d, J = 7 Hz), 4.50 (1H, d, J = 7 Hz), 3.84-3.76 (4H, m), 3.25 (3H, s), 2.78-2.72 (4H, m), 2.43 (3H, s), 2.13-2.05 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.44 (3H, d, J = 7 Hz), 1.40-1.30 (2H, m).
Ejemplo 14 Ácido [({2-[(1-{4-[5-(1-acetoxi-etil)-piridin-2-il]-fenil}-piperidin-4- ¡l)-metil]-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético [Producto Químico 57] (1) r((2-r(1- -r5-(1-acetoxi-etil)-piridin-2-¡n-fenil)-piperidin-4-il)- metin-5-(bencil-oxi)-6-metil-pirimidin-4-il -carbonil)-aminol-acetato de bencilo [Producto Químico 58] El [({5-(bencil-oxi)-2-[(1-{4-[5-(1-hidroxi-etil)-piridin-2-il]-fenil}-piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acetato de bencilo (0.24 gramos, 0.35 milimoles) obtenido en el Ejemplo 12-(3) se disolvió en dicloro-metano (30 mililitros), y se agregaron anhídrido acético (0.050 mililitros, 0.52 milimoles), y trietil-amina (1.8 mililitros), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Se agregaron anhídrido acético (1.8 mililitros), y piridina (0.90 mililitros) a la solución de la reacción, seguido por agitación durante otras 12 horas, y subsiguientemente se agregó una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, seguido por la extracción con acetato de etilo. Después de que la capa orgánica se concentró bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (Moritex Corporation, solvente de elución: hexano/acetato de etilo), y se concentró una fracción correspondiente al valor Rf = 0.40 (hexano/acetato de etilo = 1/1) mediante cromatografía de capa delgada bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título (0.12 gramos, 0.17 milimoles) como un aceite amarillo (rendimiento del 48 por ciento). 1H-RM N (500 MHz, CDCI3) d: 8.62 (1H, s), 8.38 (1H, t, J = 5 Hz), 7.90 (2H, d, J = 9 Hz), 7.68-7.63 (2H, m), 7.48 (2H, d, J = 7 Hz), 7.40-7.21 (8H, m), 7.00 (2H, d, J = 9 Hz), 5.92 (1H, q, J = 6 Hz), 5.24 (2H, s), 5.11 (2H, s), 4.30 (2H, d, J = 5 Hz), 3.80 (2H, d, J = 13 Hz), 2.88 (2H, d, J = 7 Hz), 2.81 (2H, t, J = 13 Hz), 2.47 (3H, s), 2.16-2.05 (1H, m), 2.09 (3H, s), 1.78 (2H, d, J = 13 Hz), 1.58 (3H, d, J = 6 Hz), 1.57-1.48 (2H, m). (2) Ácido r((2-r(1-(4-r5-(1-acetoxi-etil)-piridin-2-ill-fen¡l -piperidin-4-il)-metill-5-h¡droxi-6-metil-p¡rimidin-4-il -carbonil)-aminol-acético De acuerdo con el Ejemplo 12-(4), pero utilizando el [({2-[(1-{4-[5-(1 -acetoxi-etil)-piridin-2-il]-fenil}-piperidin-4-il)-metil]-5-(bencil-oxi)-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acetato de bencilo en lugar del [({5-(bencil-oxi)-2-[(1-{4-[5-(1-hidroxi-etil)-piridin-2-il]-fenil}-piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acetato de bencilo, se proporcionó el compuesto del titulo (rendimiento del 98 por ciento) como un sólido amarillo pálido.
MS m/z: 548 (M + H) + ; H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 8.57 (1H, d, J = 2 Hz), 7.93 (2H, d, J = 9 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.00 (2H, d, J = 9 Hz), 5.83 (1H, q, J = 6 Hz), 3.98 (2H, d, J = 6 Hz), 3.81 (2H, d, J = 12 Hz), 2.79-2.73 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.16-2.08 (1H, m), 2.05 (3H, s), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.52 (3H, d, J = 6 Hz), 1.40-1.30 (2H, m).
Ejemplo 15 Ácido [({5-hidroxi-2-[(1-{4-[5-(hidroxi-metil)-piridin-2-il]-fenil}-p¡perid¡n-4-il)-metil]-6-metil-pirim¡din-4-il}-carbonil)-amino]-acético [Producto Químico 59] (1) 2-(4-bromo-fen¡l)-5-í(metoxi-metoxi)-metill-pirid¡na [Producto Químico 60] De acuerdo con el Ejemplo 11-(1), pero utilizando el (6-bromo-piridin-3-il)-metanol en lugar del bromuro de 4-bromo-bencilo, y el ácido 4-bromo-fenil-borónico en lugar del ácido [3-(hidroxi-metil)-fenil]-borónico, se proporcionó el [6-(4-bromo-fenil)-piridin-3-il]-metanol como un sólido blanco (rendimiento del 51 por ciento).
De acuerdo con el Ejemplo 10-(1), pero utilizando el [6-(4-bromo-fenil)-piridin-3-il]-metanol en lugar del [4-(4-bromo-bencil)-fenil]-metanol, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento cuantitativo) como un sólido blanco. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 8.66 (1H, s), 7.88 (2H, d, J = 8 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8 Hz), 4.74 (2H, s), 4.65 (2H, s), 3.43 (3H, s). (2) {r(5-hidroxi-2-(H-(4-(5- metoxi-metoxi)-m fenil)- iperidin-4-ill-metil)-6-metil-pirimidin-4-il)-carbonil1-amin acetato de etilo [Producto Químico 61] De acuerdo con los Ejemplos 1-(9), 1-(11), y 1-(12), pero utilizando la 2-(4-bromo-fenil)-5-[(metoxi-metoxi)-metil]-piridina en lugar del [(4'-bromo-bifenil-4-il)-metoxi]-(terbutil)-dimetil-silano, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 22 por ciento) como un sólido blanco.
MS m/z: 564 (M* + H); ""H-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 11.37 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.50 (1H, t, J = 5 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8 Hz), 4.73 (2H, s), 4.62 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5 Hz), 3.79 (2H, d, J = 12 Hz), 3.42 (3H, s), 2.84-2.77 (4H, m), 2.54 (3H, s), 2.13-2.07 (1H, m), 1.78 (2H, d, J = 12 Hz), 1.54-1.46 (2H, m), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz). (3) Ácido r((5-hidroxi-2-r(1-(4-r5-(hidroxi-metil)-piridin-2-i[1-fenil)-p¡peridin-4-¡l)-metill-6-metil-pirimidin-4-il)-carbonil)-amino1-acético De acuerdo con los Ejemplos 12-(3), y 1 - ( 13 ) , pero utilizando el {[(5-hidroxi-2-{[1 - (4-{5-[(metoxi-metoxi)-metil]-piridin-2-il}-fenil)-piperidin-4-il]-metil}-6-metil-pirimidin-4-il)-carbonil]-amino}-acetato de etilo en lugar del ({[5-(bencil-oxi)-2-{[1 -(4-{5-[1 -(metoxi-metoxi)-etil]-piridin-2-il}-fenil)-piperidin-4-il]-metil}-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acetato de bencilo, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 87 por ciento) como un sólido amarillo.
MS m/z: 492 (M + H) + ; H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 9.39 (1H, t, J = 5 Hz), 8.50 (1H, s), 7.92 (2H, d, J = 8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8 Hz), 5.28 (1H, t, J = 5 Hz), 4.52 (2H, d, J = 5 Hz), 3.98 (2H, d, J = 5 Hz), 3.80 (2H, d, J = 13 Hz), 2.79-2.72 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.17-2.07 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 13 Hz), 1.40-1.30 (2H, m).
Ejemplo 16 Ácido [({2-[(1-{4-[5-(etoxi-carbonil)-piridin-2-il]-fenil}-piperidin-4-il)-met¡l]-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-am¡no]-acético [Producto Químico 62] (1) 6-(4-bromo-fenil)-nicotinato de etilo [Producto Químico 63] De acuerdo con el Ejemplo 11-(1), pero utilizando el 6-bromo-nicotinato de etilo en lugar del bromuro de 4-bromo-bencilo, y el ácido 4-bromo-fenil-borónico en lugar del ácido [3-(hidroxi-metil)-fenil]-borónico, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 98 por ciento) como un sólido blanco. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 9.28 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 8 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 4.44 (2H, q, J = 7 Hz), 1.43 (3H, t, J = 7 Hz). (2) 5-(bencil-oxi)-2-r(1-(4-[5-(etoxi-carbonil)-piridin-2-ill-fenil>-piperidin-4-il)-metill-6-metil-pirimidin-4-carboxilato de terbutilo [Producto Químico 64] De acuerdo con el Ejemplo 1-(9), pero utilizando el 6-(4-bromo-fenil)-nicotinato de etilo en lugar del [(4'-bromo-bifenil-4-il)-metox¡]-(terbutil)-dimetil-silano, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 23 por ciento) como un aceite color amarillo. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 9.21 (1H, s), 8.26 (1H, d, J = 8 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8 Hz), 7.43-7.38 (5H, m), 7.00 (2H, d, J = 8 Hz), 5.01 (2H, s), 4.42 (2H, q, J = 7 Hz), 3.83 (2H, d, J = 12 Hz), 2.91-2.81 (4H, m), 2.46 (3H, s), 2.20-2.12 (1H, m), 1.80 (2H, d, J = 12 Hz), 1.59 (9H, s), 1.57-1.48 (2H, m), 1.42 (3H, t, J = 7 Hz). (3) 6-(4-r4-((4-r(2-terbutoxi-2-oxo-etil)-carbamoin-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-2-il)-metil)-piperidin-1 -il1-fenil)-nicotinato de etilo [Producto Químico 65] El 5-(bencil-ox¡)-2-[(1 -{4-[5-(etoxi-carbonil)-piridin-2-il]-fenil}-piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirimidin-4-carboxilato de terbutilo (0.25 gramos, 0.40 milimoles) se disolvió en dicloro-metano (5 mililitros), y se agregó ácido trifluoro-acético (10 mililitros), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. La solución de la reacción se concentró bajo presión reducida, y se agregó una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, seguido por la extracción con acetato de etilo. Después de que la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida, para proporcionar el ácido 2-[(1 -{4-[5-(etoxi-carbonil)-piridin-2-il]- fenil}-piperidin-4-il)-metil]-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-carboxilico. Éste se disolvió en un solvente mixto de tetrahidrofurano (20 mililitros), y metanol (20 mililitros), y se agregaron clorhidrato de terbutil-éster de glicina (0.13 gramos, 0.80 milimoles), cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1 ,3,5-triazin-2-il)-4-metil-morfolino (0.22 gramos, 0.80 milimoles), y N-metil-morfolina (0.40 mililitros, 4.0 milimoles), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. La solución de la reacción se concentró bajo presión reducida, y se agregó acetato de etilo, y subsiguientemente la capa orgánica se lavó con agua. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (Moritex Corporation, solvente de elución: hexano/acetato de etilo), y se concentró una fracción correspondiente al valor Rf = 0.70 (hexano/acetato de etilo = 1/1) mediante cromatografía de capa delgada bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título (0.043 gramos, 0.073 milimoles) como un sólido amarillo (rendimiento del 18 por ciento). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 11.45 (1H, s), 9.21 (1H, s), 8.46 (1H, t, J = 5 Hz), 8.29-8.23 (1H, m), 7.99 (2H, d, J = 7 Hz), 7.74-7.68 (1H, m), 6.99 (2H, d, J = 7 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7 Hz), 4.12 (2H, d, J = 5 Hz), 3.84 (2H, d, J = 13 Hz), 2.89-2.79 (4H, m), 2.54 (3H, s), 2.15-2.08 (1H, m), 1.86-1.45 (4H, m), 1.52 (9H, s), 1.42 (3H, t, J = 7 Hz). (4) Ácido r((2-r(1-(4-r5-(etoxi-carbonil)-piridin-2-iH-fenil)-piperidin-4-il)-metill-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il>-carbonil)-aminol-acético El 6-{4-[4-({4-[(2-terbutoxi-2-oxo-etil)-carbamoil]-5-hidroxi-6-metil-pirim¡din-2-¡l}-metil)-piperid¡n-1-il]-fenil}-n¡cotinato de etilo (0.043 gramos, 0.073 milimoles) se disolvió en dicloro-metano (5 mililitros), y se agregó ácido trifluoro-acético (5 mililitros), a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 12 horas. Se agregó ácido clorhídrico (1 M) a la solución de la reacción, seguido por la extracción con acetato de etilo, y subsiguientemente la capa orgánica se concentró bajo presión reducida. Después de que el residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (Moritex Corporation, solvente de elución: acetato de etilo/metanol), se concentró una fracción correspondiente al valor Rf = 0.10 (acetato de etilo/metanol = 4/1) mediante cromatografía de capa delgada bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo, seguido por la adición de di-isopropil-éter, y subsiguientemente se recolectó el sólido depositado mediante filtración utilizando di-isopropil-éter para proporcionar el compuesto del título (0.020 gramos, 0.037 milimoles) como un sólido amarillo pálido (rendimiento del 51 por ciento).
MS m/z: 534 (M + H)+; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 9.36 (1H, brs), 9.06 (1H, d, J = 2 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 8.04 (2H, d, J = 9 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8 Hz), 7.04 (2H, d, J = 9 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7 Hz), 3.93 (2H, brs), 3.88 (2H, d, J = 12 Hz), 2.83-2.77 (4H, m), 2.45 (3H, s), 2.19-2.11 (1H, m), 1.70 (2H, d, J = 12 Hz), 1.39-1.30 (2H, m), 1.35 (3H, t, J = 7 Hz).
Ejemplo 17 Ácido [({2-[(1 -{4-[2-(etoxi-carbonil)-bencil]-fenil}-p¡peridin-4-il)-metil]-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-¡l}-carbonM)-amino]-acético [Producto Químico 66] (1) 2-(4-bromo-bencil)-benzoato de etilo [Producto Químico 67] De acuerdo con el Ejemplo 11-(1), pero utilizando el ácido [2-(etoxi-carbonil)-fenil]-borónico en lugar del ácido [3-(hidroxi-metil)-fenil]-borónico, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 78 por ciento) como un aceite incoloro. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 7.92 (1H, d, J = 8 Hz), 7.44 (1H, t, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8 Hz), 4.33 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7 Hz). (2) Clorhidrato de ({f5-(bencil-oxi)-6-metil-2-(piperidin-4-il-meti0-pirim¡din-4-iM-carbonil)-amino)-acetato de terbutilo [Producto Químico 68] De acuerdo con los Ejemplos 1-(11) y 1-(7), pero utilizando el 5-(bencil-oxi)-2-{[1 - (terbutoxi-carbonil)-piperidin-4-il]-metil}-6-metil-pirimidin-4-carboxilato de terbutilo obtenido en el Ejemplo 1-(6) en lugar del 5-(bencil-oxi)-2-({1 -[4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-carboxilato de terbutilo, y clorhidrato de terbutil-éster de glicina en lugar del clorhidrato de etil-éster de glicina, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 72 por ciento) como un sólido blanco. 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) d: 7.46-7.45 (2H, m), 7.36-7.35 (3H, m), 5.11 (2H, s), 4.05 (2H, s), 3.38 (2H, d, J = 13 Hz), 2.99 (2H, t, J = 13 Hz), 2.90 (2H, d, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.36-2.27 (1H, m), 1.92 (2H, d, J = 13 Hz), 1.56-1.49 (2H, m), 1.49 (9H, s). (3) 2-(4-r4- 5-(bencil-oxi)-4-r(2-terbutoxi-2-oxo-etil)-carbamoill-6-met¡l-pirimidin-2-il)-metin-DÍperidin-1-il1-bencil)-benzoato de etilo [Producto Químico 69] De acuerdo con el Ejemplo 1-(9), pero utilizando el clorhidrato de ({[5-(bencil-oxi)-6-metil-2-(piperidin-4-il-metil)-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acetato de terbutilo en lugar del clorhidrato de 5-(bencil-oxi)-6-metil-2-(piperidin-4-il-metil)-pirimidin-4-carboxilato de terbutilo, y el 2-(4-bromo-bencil)-benzoato de etilo en lugar del [(4'-bromo-bifenil-4-il)-metoxi]-(terbutil)-dimetil-silano, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 72 por ciento) como un sólido blanco.
S miz: 693 (M + H) + . (4) Ácido f((2-f(1 -f4-f2-(etoxi-carbonil)-bencill-fenil)-piperidin-4-il)-met¡ll-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il>-carbonil)-aminol-acético De acuerdo con el Ejemplo 16-(4), pero utilizando el 2-{4-[4-({5-(bencil-oxi)-4-[(2-terbutoxi-2-oxo-etil)-carbamoil]-6-metil-pirimidin-2-il}-metil)-piperidin-1 -il]-bencil}-benzoato de etilo en lugar del 6-{4-[4-({4-[(2-terbutoxi-2-oxo-etil)-carbamoil]-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-2-il}-metil)-piperidin-1 -il]-fenil}-nicotinato de etilo, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 12 por ciento) como un sólido amarillo.
MS m/z: 547 (M + H) + ; H-RMN (500 MHz, CD3OD) d: 7.82 (1H, d, J = 8 Hz), 7.46 (1H, t, J = 8 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8 Hz), 7.07 (4H, brs), 4.30 (2H, s), 4.24 (2H, q, J = 7 Hz), 4.05 (2H, s), 3.58 (2H, d, J = 12 Hz), 2.90 (2H, t, J = 12 Hz), 2.84 (2H, d, J = 7 Hz), 2.49 (3H, s), 2.21-2.12 (1H, m), 1.82 (2H, d, J = 12 Hz), 1.62-1.53 (2H, m), 1.27 (3H, t, J = 7 Hz).
Ejemplo 18 Ácido {[(5-hidroxi-2-{[1-(4-{[6-(2-hidroxi-etoxi)-piridin-3-il] fenil)-piperidin-4-il]-metil}-6-metil-pirimidin-4-il)-carbonil] aminoj-acético [Producto Químico 70] (1 ) N, 6-d i metoxi-N-meti l-nicotina mi da [Producto Químico 71] De acuerdo con el Ejemplo 5-(1), pero utilizando el ácido 6-metoxi-nicotínico en lugar del ácido (4'-bromo-bifenil-4-il)-acético, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 92 por ciento) como un aceite incoloro. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 8.65 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 9 Hz), 6.76 (1H, d, J = 9 Hz), 3.99 (3H, s), 3.58 (3H, s), 3.38 (3H, s). (2) (4-bromo-fenil)-(6-metoxi-p¡ridin-3-il)-metanona [Producto Químico 72] El 1 ,4-dibromo-benceno (6.5 gramos, 27 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (120 mililitros), y se agregó una solución de n-butil-litio en hexano (2.6 M, 10 mililitros, 27 milimoles), a -78°C, seguido por agitación a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó una solución de N,6-dimetoxi-N-metil-nicotinamida (2.7 gramos, 14 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros) a la solución de la reacción, seguido por agitación a -78°C durante otros 30 minutos. Se agregó agua a la solución de la reacción, seguido por la extracción con acetato de etilo, y subsiguientemente la capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (Moritex Corporation, solvente de elución: hexano/acetato de etilo), y se concentró una fracción correspondiente al valor Rf = 0.50 (hexano/acetato de etilo = 10/1) mediante cromatografía de capa delgada bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título (2.8 gramos, 9.4 milimoles) como un sólido blanco (rendimiento del 69 por ciento). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 8.59 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 8 Hz), 7.66 (4H, s), 6.85 (1H, d, J = 8 Hz), 4.03 (3H, s). (3) 2- f5-(4-bromo-bencil)-piridin-2-in-oxi -etanol [Producto Químico 73] La (4-bromo-fenil)-(6-metoxi-piridin-3-il)-metanona (0.88 gramos, 3.0 milimoles), monohidrato de hidrazina (1.5 mililitros, 30 milimoles), e hidróxido de potasio (0.60 gramos, 12 milimoles), se disolvieron en etilen-glicol (10 mililitros), seguido por agitación a 140°C durante 20 minutos. Después de que la solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregó agua, seguido por la extracción con dietil-éter. Después de que la capa orgánica se concentró bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (Moritex Corporation, solvente de elución: hexano/acetato de etilo), y se concentró una fracción correspondiente al valor Rf = 0.30 (hexano/acetato de etilo = 1/1) mediante cromatografía de capa delgada bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título (0.38 gramos, 1.2 milimoles) como un aceite incoloro, (rendimiento del 41 por ciento). 1H-RM N (500 MHz, CDCI3) d: 7.95 (1H, s), 7.41 (2H, d, J = 8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 9 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8 Hz), 6.72 (1H, d, J = 9 Hz), 4.48-4.35 (2H, m), 3.97-3.90 (2H, m), 3.85 (2H, s), 3.84-3.75 (1H, m). (4) 5-(4-bromo-bencil)-2-(2-(rterbut¡l-(dimetil)-sil¡n-oxi)etoxi)-piridina [Producto Químico 74] De acuerdo con el Ejemplo 1-(8), pero utilizando el 2-{[5-(4- bromo-bencil)-pir¡din-2-il]-oxi}-etanol en lugar del (4'-bromo-bifenil-4-¡l)-metanol, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 77 por ciento) como un aceite incoloro. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 7.96 (1H, s), 7.40 (2H, d, J = 8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8 Hz), 6.68 (1H, d, J = 8 Hz), 4.37-4.32 (2H, m), 3.98-3.92 (2H, m), 3.83 (2H, s), 0.89 (9H, s), 0.07 (6H, s). (5) ((r5-(bencil-oxi)-2-(ri-(4-fr6-(2- rterbutil-(dimetin-silill-oxi)etoxi)-piridin-3-in-metil)-fenil)-piperidin-4-ill-metil>-6-metil-pirimidin-4-iM-carbonil}-amino)-acetato de etilo [Producto Químico 75] De acuerdo con los Ejemplos 1-(9) y 1-(11), pero utilizando la 5-(4-bromo-bencil)-2-(2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}etoxi)-piridina en lugar del [(4'-bromo-bifenil-4-il)-metoxi]-(terbutil)-dimetil-silano, se proporcionó el compuesto del título como un producto crudo.
MS m/z: 768 (M + H)+. (6) ((r5-(bencil-ox¡)-2-(n-(4-(r6-(2-hidroxi-etoxi)-piridin-3-in-metil>-fenil)-piperidin-4-ill-metil>-6-metil-pirimidin-4-in-carbonil>-amino)-acetato de etilo [Producto Químico 76] El producto crudo del ({[5-(bencil-oxi)-2-{[1 -(4-{[6-(2-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}etoxi)-piridin-3-il]-metil}-fenil)-piperidin-4-il]-metil}-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acetato de etilo se disolvió en tetrahidrofurano (20 mililitros), y se agregó una solución de fluoruro de tetrabutil-amonio en tetrahidrofurano (1.0 M, 1.4 mililitros, 4.8 milimoles), a 0°C, seguido por agitación a la misma temperatura durante 1 hora. Se agregó agua a la solución de la reacción, seguido por la extracción con acetato de etilo, y subsiguientemente la capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (Moritex Corporation, solvente de elución: hexano/acetato de etilo), y se concentró una fracción correspondiente al valor Rf = 0.50 (acetato de etilo) mediante cromatografía de capa delgada bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título (0.31 gramos, 0.47 milimoles) como un aceite amarillo (rendimiento del 66 por ciento). 1H-R N (500 MHz, CDCI3) d: 8.35 (1H, t, J = 5 Hz), 7.95 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 6 Hz), 7.43-7.32 (5H, m), 7.03 (2H, d, J = 9 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9 Hz), 6.71 (1H, d, J = 6 Hz), 5.12 (2H, s), 4.46-4.40 (2H, m), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.25 (2H, d, J = 5 Hz), 4.04-3.96 (1H, m), 3.97-3.90 (2H, m), 3.81 (2H, s), 3.63 (2H, d, J = 12 Hz), 2.89 (2H, d, J = 7 Hz), 2.69 (2H, t, J = 12 Hz), 2.46 (3H, s), 2.11-2.04 (1H, m), 1.76 (2H, d, J = 12 Hz), 1.53 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz). (7) Ácido (5-hidroxi-2-(M -(4-(r6-(2-hidroxi-etoxi)-piridin-3-il]-metil)-fenil)-piperidin-4-il1-metil)-6-metil-pirimidin-4-il)-carbonil amino)-acético De acuerdo con los Ejemplos 1 -( 12 ) y 1-(13), pero utilizando el ({[5-(bencil-oxi)-2-{[1-(4-{[6-(2- idroxi-etoxi)-piridin-3-il]-metil}-fenil)-piperidin-4-il]-metil}-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acetato de etilo en lugar del ({[5-(bencil-oxi)-2-({1 -[4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acetato de etilo, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 50 por ciento) como un sólido blanco.
MS m/z: 536 (M + H) + ; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 12.87 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.39 (1H, t, J = 5 Hz), 8.00 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8 Hz), 6.71 (1H, d, J = 8 Hz), 4.80 (1H, brs), 4.25-4.16 (2H, m), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 3.74 (2H, s), 3.72-3.63 (2H, m), 3.58 (2H, d, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-2.00 (1H, m), 1.64 (2H, d, J = 12 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz).
Ejemplo 19 Ácido [({5-hidroxi-2-[(1 -{5-[4-(h¡drox¡-metil)-fenil]-piridin-2-¡l}-piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético [Producto Químico 77] (1) 5-(bencil-oxi)-2-(f 1 -(5-bromo-piridin-2-il)-piperidin-4-il1-metil)-6-metil-pirimidin-4-carboxilato de terbutilo [Producto Químico 78] El clorhidrato de 5-(bencil-oxi)-6-metil-2-(piperidin-4-il-metil)-pirimidin-4-carboxilato de terbutilo (6.5 gramos, 15 milimoles), 2,5-dibromo-piridina (5.3 gramos, 7.5 milimoles), y carbonato de potasio (6.2 gramos, 45 milimoles) se suspendieron en N.N-dimetil-formamida (150 mililitros), seguido por agitación a 100°C durante 22 horas. La solución de la reacción se concentró bajo presión reducida, seguido por la adición de acetato de etilo, y subsiguientemente la capa orgánica se lavó con agua. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (Moritex Corporation, solvente de elución: hexano/acetato de etilo), y se concentró una fracción correspondiente al valor Rf = 0.40 (hexano/acetato de etilo = 4/1) mediante cromatografía de capa delgada bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título (2.3 gramos, 4.1 milimoles) como un aceite incoloro, (rendimiento del 27 por ciento). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 8.16 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 9 Hz), 7.45-7.33 (5H, m), 6.55 (1H, d, J = 9 Hz), 5.01 (2H, s), 4.21 (2H, d, J = 12 Hz), 2.87 (2H, t, J = 7 Hz), 2.83 (2H, t, J = 12 Hz), 2.45 (3H, s), 2.24-2.14 (1H, m), 1.75 (2H, d, J = 12 Hz), 1.59 (9H, s), 1.37 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz). (2) 5-(bencil-oxi)-2-r(1-(5-r4-((rterbutil-(dimetil)-silil1-oxi -metil)-fenin-piridin-2-il>-piperidin-4-in-metin-6-metil-pirimidin-4-carboxilato de terbutilo [Producto Químico 79] El 5-(bencil-oxi)-2-{[1 -(5-bromo-piridin-2-il)-piperidin-4-il]-metil}-6-metil-pirimidin-4-carboxilato de terbutilo (1.1 gramos, 2.0 mili-moles) se disolvió en 1,4-dioxano (20 mililitros), y se agregaron bis-(pinacolato)-diboro (0.60 gramos, 2.4 milimoles), un complejo de dicloruro de [1 , 1 '-bis-(difenil-fosfino)-ferroceno]-paladio / dicloro-metano (0.16 gramos, 0.20 milimoles), y acetato de potasio (0.59 gramos, 6.0 milimoles), seguido por calentamiento a reflujo durante 21 horas. La solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, y subsiguientemente los materiales insolubles se filtraron con Celite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida, para proporcionar el 5-(bencil-oxi)-6-metil-2-({1 -[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano-2-il)-piridin-2-il}-piperidin-4-il)-metil]-pirimidin-4-carboxilato de terbutilo. Éste se disolvió en un solvente mixto de tolueno (16 mililitros), etanol (10 mililitros), y agua (10 mililitros), y se agregaron el terbutil-[(4-yodo-bencil)-oxi]-dimetil-silano (0.84 gramos, 2.4 milimoles), tetraquis-(trifen¡l-fosfina)-paladio (0.46 gramos, 0.40 milimoles), y carbonato de sodio (1.1 gramos, 10 milimoles), seguido por calentamiento a reflujo durante 1 hora. Después de que la solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregó agua, seguido por la extracción con acetato de etilo. Después de que la capa orgánica se concentró bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (Moritex Corporation, solvente de elución: hexano/acetato de etilo), y se concentró una fracción correspondiente al valor Rf = 0.40 (hexano/acetato de etilo = 4/1) mediante cromatografía de capa delgada bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título (0.82 gramos, 1.2 milimoles) como un aceite amarillo pálido (rendimiento del 59 por ciento). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 8.43 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 9 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8 Hz), 7.43-7.35 (5H, m), 7.41 (2H, d, J = 8 Hz), 6.73 (1H, d, J = 9 Hz), 5.01 (2H, s), 4.77 (2H, s), 4.32 (2H, d, J = 12 Hz), 2.87 (2H, t, J = 7 Hz), 2.83 (2H, t, J = 12 Hz), 2.46 (3H, s), 2.26-2.16 (1H, m), 1.78 (2H, d, J = 12 Hz), 1.60 (9H, s), 1.43 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 0.96 (9H, s), 0.12 (6H, s). (3) Ácido r((5-hidroxi-2-r(1-f5-f4-(hidroxi-metil)-fenin-piridin-2-il)-piperidin-4-il)-metill-6-metil-pirimidin-4-il)-carbonin-amino1-acét¡co De acuerdo con los Ejemplos 1 -( 10) a 1 -( 13) , pero utilizando el 5-(benc¡l-oxi)-2-[(1-{5-[4-({[terbut¡l-(dimetil)-silM]-oxi}-metM)-fenM]-piridin-2-il}-piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirimidin-4-carboxilato de terbutilo en lugar del 5-(bencil-oxi)-2-({1 -[4'-({[terbutil-(dimetll)-silil]-oxi}-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirirnidin-4-carboxilato de terbutilo, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 50 por ciento) como un sólido blanco.
MS m/z: 492 (M + H) + ¡ 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 8.99 (1H, brs), 8.42 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 9 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8 Hz), 6.90 (1H, d, J = 9 Hz), 5.20 (??, brs), 4.51 (2H, s), 4.32 (2H, d, J = 13 Hz), 3.51 (2H, brs), 2.83 (2H, t, J = 13 Hz), 2.74 (2H, d, J = 7 Hz), 2.42 (3H, s), 2.20-2.08 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 13 Hz), 1.26 (2H, dq, J = 13 Hz, 3 Hz).
Ejemplo 20 Ácido [({5-hidroxi-2-[(1-{5-[4-(2-hidroxi-propil)-fenil]-piridin-2-il}-piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético [Producto Químico 80] (1 ) 1-bromo-4-r2-(metoxi-metoxi)propill-benceno [Producto Químico 81] De acuerdo con el Ejemplo 6-(3), pero utilizando el 1-(4-bromo-fenil)-propan-2-ol en lugar del 2-(4'-bromo-bifenil-4-il)-2-metil-propan-1-ol, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 89 por ciento) como un aceite incoloro. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 7.40 (2H, d, J = 8 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8 Hz), 4.64 (1H, d, J = 7 Hz), 4.50 (1H, d, J = 7 Hz), 3.96-3.83 (1H, m), 3.18 (3H, s), 2.84-2.73 (1H, m), 2.72-2.61 (1H, m), 1.17 (3H, d, J = 6 Hz). (2) Ácido r((5-hidroxi-2-f(1 - 5-r4-(2-hidroxi-propil)-fenin-piridin-2-il)-piperidin-4-¡l)-metill-6-metil-pirimidin-4-il>-carbonil)-aminol-acético De acuerdo con los Ejemplos 19-(2), y 1 -( 10) a 1 -( 13) , pero utilizando el 1 -bromo-4-[2-(metoxi-metoxi)propil]-benceno en lugar del terbutil-[(4-yodo-bencil)-oxi]-dimetil-silano, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 11 por ciento) como un sólido blanco.
MS m/z: 520 (M + H)+¡ 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 9.32 (1H, t, J = 5 Hz), 8.40 (1H, S), 7.79 (1H, d, J = 9 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8 Hz), 6.89 (1H, d, J = 9 Hz), 4.60 (1H, brs), 4.32 (2H, d, J = 12 Hz), 3.90 (2H, d, J = 5 Hz), 3.86-3.80 (1H, m), 2.83 (2H, t, J = 7 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.71-2.63 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.09-2.00 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.25 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.04 (3H, d, J = 6 Hz).
Ejemplo 21 Ácido [({5-hidroxi-2-[(1-{5-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]- piridin-2-il}-piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)- amino]-acético [Producto Químico 82] De acuerdo con los Ejemplos 20-(1), y 20-(2), pero utilizando el 2-(4-bromo-fenil)-2-metil-propan-1 -ol en lugar del 1 -(4-bromo-fenil)- propan-2-ol, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 11 por ciento) como un sólido blanco.
MS m/z: 534 (M + H)+; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 9.42 (1H, t, J = 5 Hz), 8.40 (1H, d, J = 3 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8 Hz), 6.89 (1H, d, J = 9 Hz), 4.67 (1H, brs), 4.32 (2H, d, J = 13 Hz), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 3.42 (2H, s), 2.83 (2H, d, J = 7 Hz), 2.76 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.25-2.10 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.36 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.23 (6H, s).
Ejemplo 22 Ácido ({[2-({1 -[2-cloro-4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4- ¡l}-metil)-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético [Producto Químico 83] (1) (4'-bromo -2'-cloro-bifenil-4-il)-metanol [Producto Químico 84] De acuerdo con el Ejemplo 4-(2), pero utilizando el ácido [4- (hidroxi-metil)-fenil]-borónico en lugar del ácido 4-bromo-fenil- borónico, y 4-bromo-2-cloro-1 -yodo-benceno en lugar del terbutil-[2- (4-yodo-fenil)-etoxi]-dimetil-silano, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 12 por ciento) como un sólido amarillo. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 7.65 (1H, d, J = 2 Hz), 7.48-7.40 (5H, m), 7.21 (1H, d, J = 8 Hz), 4.77 (2H, d, J = 6 Hz), 1.71 (1H, t, J = 6 Hz). (2) r(4'-bromo-2'-cloro-bifenil-4-il)-metoxi1-(terbutil)-dimetil-silano [Producto Químico 85] De acuerdo con el Ejemplo 1-(8), pero utilizando el (4'-bromo-2'-cloro-bifenil-4-il)-metanol en lugar del (4'-bromo-bifenil-4-il)-metanol, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 90 por ciento) como un aceite incoloro. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 7.64 (1H, d, J = 2 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.41-7.36 (4H, m), 7.21 (1H, d, J = 8 Hz), 4.80 (2H, s), 0.96 (9H, s), 0.13 (6H, s). (3) ( r5-(bencil-oxi)-2-((1-r2-cloro-4'-(hidroxi-metih-b¡fenil-4-in-piperidin-4-il>-metil)-6-metil-pirimidin-4-ill-carbonil -amino)-acetato de etilo [Producto Químico 86] De acuerdo con los Ejemplos 1-(9) a 1-(11), pero utilizando el [(4'-bromo-2'-cloro-bifenil-4-il)-metoxi]-(terbutil)-dimet¡l-silano en lugar del [(4'-bromo-bifenil-4-il)-metoxi]-(terbutil)-dimetil-silano, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 62 por ciento) como un sólido amorfo color amarillo. nH-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 8.37 (1H, t, J = 5 Hz), 7.53-7.17 (10H, m), 7.00 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 8 Hz), 5.13 (2H, s), 4.75 (2H, d, J = 6 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.26 (2H, d, J = 5 Hz), 3.73 (2H, d, J = 12 Hz), 2.90 (2H, d, J = 7 Hz), 2.80 (2H, t, J = 12 Hz), 2.47 (3H, s), 2.19-2.08 (1H, m), 1.79 (2H, d, J = 12 Hz), 1.62-1.45 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz). (4) r((2-r(1-(2-cloro-4'-f(2.2.2-trifluoro-acetoxi)-metil1-bifenil-4-il)-piperidin-4-il)-metin-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-am acetato de etilo [Producto Químico 87] ({[5-(bencil-oxi)-2-({1-[2-cloro-4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acetato de etilo (0.96 gramos, 1.5 milimoles) se disolvió en dicloro-metano (20 mililitros), y se agregó ácido trifluoro-acético (20 mililitros), bajo una atmósfera de nitrógeno, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 7 horas. Se agregó una solución acuosa de carbonato ácido de sodio a la solución de la reacción para la neutralización, seguido por la extracción con dicloro-metano, y subsiguientemente la capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (Moritex Corporation, solvente de elución: dicloro-metano/acetato de etilo), y se concentró una fracción correspondiente al valor Rf = 0.80 (dicloro-metano/acetato de etilo = 4/1) mediante cromatografía de capa delgada bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título (0.74 gramos, 1.3 milimoles) como un aceite amarillo (rendimiento del 90 por ciento). H-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 11.39 (1H, s), 8.50 (1H, t, J = 5 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8 Hz), 7.20 (1H, d, J = 9 Hz), 6.99 (1H, s), 6.87 (1H, d, J = 9 Hz), 5.40 (2H, s), 4.29 (2H, q, J = 7 Hz), 4.23 (2H, d, J = 5 Hz), 3.73 (2H, d, J = 12 Hz), 2.84 (2H, d, J = 7 Hz), 2.79 (2H, t, J = 12 Hz), 2.55 (3H, s), 2.14-2.04 (1H, m), 1.78 (2H, d, J = 12 Hz), 1.49 (2H, q, J = 12 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz). (5) Ácido ((r2-((1-r2-cloro-4'-(hidroxi-metin-bifenil-4-ill-piperidin-4-il>-metil)-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il1-carbon¡l}-amino)-acético De acuerdo con el Ejemplo 1 -( 13), pero utilizando el [({2-[(1-{2-cloro-4'-[(2,2,2-trifluoro-acetoxi)-metil]-bifenil-4-il}-piperidin-4-il)-metil]-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acetato de etilo en lugar del ({[5-hidroxi-2-({1 -[4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acetato de etilo, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 55 por ciento) como un sólido blanco.
MS m/z: 525 (M + H) + ; H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 9.34 (1H, t, J = 5 Hz), 7.37-7.32 (4H, m), 7.20 (1H, d, J = 9 Hz), 7.01 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 9 Hz), 5.22 (1H, brs), 4.53 (2H, s), 3.92 (2H, d, J = 5 Hz), 3.76 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.74 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.15-2.05 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.34 (2H, q, J = 12 Hz).
Ejemplo 23 Ácido ({[5-hidroxi-2-({1-[4'-(hidroxi-metil)-2-metil-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirim¡d¡n-4-il]-carbonil}-amino)-acético [Producto Químico 88] (1) (4'-bromo-2'-metil-b¡fenil-4-il)-metanol [Producto Químico 89] De acuerdo con el Ejemplo 4-(2), pero utilizando el ácido [4-(hidroxi-metil)-fenil]-borónico en lugar del ácido (4-bromo-fenil)-borónico, y 4-bromo-1 -yodo-2-metil-benceno en lugar del terbutil-[2-(4-yodo-fenil)-etoxi]-dimetil-silano, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 7.1 por ciento) como un aceite color amarillo. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 7.45-7.41 (3H, m), 7.37 (1H, d, J = 8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8 Hz), 4.77 (2H, d, J = 6 Hz), 2.24 (3H, s), 1.70 (1H, t, J = 6 Hz). (2) r(4'-bromo-2'-metil-bifenil-4-il)-metoxil-(terbutil)-dimet¡l-silano [Producto Químico 90] De acuerdo con el Ejemplo 1-(8), pero utilizando el (4'-bromo-2'-metil-bifenil-4-il)-metanol en lugar del (4'-bromo-bifeníl-4-il)-metanol, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 89 por ciento) como un aceite incoloro. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 7.42 (1H, s), 7.39-7.34 (3H, m), 7.25 (2H, d, J = 8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8 Hz), 4.79 (2H, s), 2.24 (3H, s), 0.97 (9H, s), 0.13 (6H, s). (3) Ácido ((r5-hidroxi-2-(n-r4'-(hidroxi-metil)-2-metil-bifenil-4-¡n-piperidin-4-il>-metil)-6-metil-pirimidin-4-il1-carbonil>-amino)-acético De acuerdo con los Ejemplos 1-(9) a 1 -( 13) , pero utilizando el [(4'-bromo-2'-metil-bifenil-4-il)-metoxi]-(terbutil)-dimetil-silano en lugar del [(4'-bromo-bifenil-4-il)-metoxi]-(terbutil)-dimetil-silano, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 27 por ciento) como un sólido blanco amarillento pálido.
MS m/z: 505 (M + H)+; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 9.15 (1H, brs), 7.33 (2H, d, J = 8 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8 Hz), 6.84 (1H, s), 6.80 (1H, d, J = 8 Hz), 4.52 (2H, s), 3.75-3.66 (4H, m), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.66 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.10-1.99 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.36 (2H, q, J = 12 Hz).
Ejemplo 24 Ácido ({[2-({1-[3'-cloro-4'-(h¡drox¡-met¡l)-b¡fen¡l-4-il]-p¡per¡din-4-¡l}-metil)-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético [Producto Químico 91] (1 ) Terbutil-r(2-cloro-4-yodo-bencil)-oxil-dimetil-silano [Producto Químico 92] Ácido 2-cloro-4-yodo-benzoico (5.0 gramos, 18 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (7 mililitros), y se agregó una solución de un complejo de borano-tetrahidrofurano en tetrahidrofurano (1 M, 21 mililitros, 23 milimoles), a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 días. Se agregaron agua, y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio a la solución de la reacción, seguido por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y subsiguientemente el solvente se destiló bajo presión reducida, para proporcionar (2-cloro-4-yodo-fenil)-metanol (4.8 gramos, 18 milimoles) como un sólido blanco (rendimiento cuantitativo).
De acuerdo con el Ejemplo 1-(8), pero utilizando el (2-cloro-4- yodo-fenil)-metanol en lugar del (4'-bromo-bifen¡l-4-il)-metanol, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 95 por ciento) como un aceite incoloro. 1H-RM N (500 MHz, CDCI3) d: 7.65 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 9 Hz), 7.29 (1 H, d, J = 9 Hz), 4.72 (2H, s), 0.95 (9H, s), 0.12 (6H, s). (2) r(4'-bromo-3-cloro-bifenil-4-il)-metoxi1-(terbutil)-dimetil-silano [Producto Químico 93] De acuerdo con el Ejemplo 1 - ( 1 ) , pero utilizando el terbutil-[(2-cloro-4-yodo-bencil)-oxi]-dimetil-silano en lugar del bromuro de 4-bromo-bencilo, y ácido (4-bromo-fenil)-borónico en lugar del ácido [3-(hidroxi-metil)-fenil]-borónico, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 96 por ciento) como un aceite incoloro.
"?-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 7.63 (1H, d, J = 8 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8 Hz), 7.52-7.41 (4H, m), 4.82 (2H, s), 0.98 (9H, s), 0.15 (6H, s). (3) Ácido ((Í2-((1 -r3'-cloro-4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-ill-piperidin-4-il>-metil)-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il1-carbonil}-amino)-acético De acuerdo con los Ejemplos 1-(9) a 1 -( 13) , pero utilizando el [(4'-bromo-3-cloro-bifenil-4-il)-metoxi]-(terbutil)-dimetil-silano en lugar del [(4'-bromo-bifenil-4-il)-metoxi]-(terbutil)-dimetil-silano, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 31 por ciento) como un sólido blanco amarillento pálido.
MS m/z: 525 (M + H) + ; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 12.90 (1H, brs), 11.92 (1H, s), 9.42 (1H, t, J = 6 Hz), 7.61-7.51 (5H, m), 7.02-6.96 (2H, m), 5.38 (1H, brs), 4.57 (2H, d, J = 5 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.75 (2H, d, J = 12 Hz), 2.80-2.66 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.16-2.04 (1H, m), 1.67 (2H, d, J = 12 Hz), 1.35 (2H, q, J = 12 Hz).
Ejemplo 25 Ácido ({[5-hidroxi-2-({1-[4'-(hidroxi-metil)-2'-metil-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético [Producto Químico 94] (1) 4'-bromo-2-metil-bifenil-4-carboxilato de metilo [Producto Químico 95] De acuerdo con el Ejemplo 19-(2), pero utilizando el 4-bromo-3-metil-benzoato de metilo en lugar del 5-(bencil-oxi)-2-{[1 -(5-bromo-piridin-2-il)-piperidin-4-il]-metil}-6-metil-pirimidin-4-carboxilato de terbutilo, y 1 -bromo-4-yodo-benceno en lugar del terbutil-[(4-yodo-bencil)-oxi]-dimetil-silano, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 23 por ciento) como un sólido blanco. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 7.96 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 9 Hz), 7.57 (2H, d, J = 9 Hz), 7.27 (1H, d, J = 9 Hz), 7.20 (2H, d, J = 9 Hz), 3.94 (3H, s), 2.30 (3H, s). (2) r(4'-bromo-2-metil-bifen¡l-4-il)-metoxi1-(terbutil)-dimetil-silano [Producto Químico 96] De acuerdo con el Ejemplo 6-(2), pero utilizando el 4'-bromo-2-metil-bifenil-4-carboxilato de metilo en lugar del 2-(4'-bromo-bifenil-4-il)-2-metil-propionato de etilo, se proporcionó (4'-bromo-2-metil-bifenil-4-il)-metanol (rendimiento del 97 por ciento) como un aceite incoloro.
De acuerdo con el Ejemplo 1-(8), pero utilizando el (4'-bromo-2-metil-bifenil-4-il)-metanol en lugar del (4'-bromo-bifenil-4-il)-metanol, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 71 por ciento) como un aceite incoloro. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 7.53 (2H, d, J = 8 Hz), 7.24-7.14 (5H, m), 4.75 (2H, s), 2.25 (3H, s), 0.96 (9H, s), 0.13 (6H, s). (3) Ácido ((r5-hidroxi-2-((1-r4'-(hidroxi-metil)-2'-met¡l-bifenil-4-¡n-piperidin-4-il -metil)-6-metil-pirimidin-4-¡n-carbonil>-amino)-acético De acuerdo con los Ejemplos 1-(9) a 1 -( 13) , pero utilizando el [(4'-bromo-2-metil-bifenil-4-il)-metox¡]-(terbutil)-dimetil-silano en lugar del [(4'-bromo-bifenil-4-il)-metoxi]-(terbutil)-dimetil-silano, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 17 por ciento) como un sólido blanco amarillento pálido.
MS m/z: 505 (M + H) + ; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 11.94 (1H, brs), 9.41 (1H, brs), 7.20-7.08 (5H, m), 6.99-6.94 (2H, m), 4.47 (2H, s), 3.99 (2H, d, J = Hz), 3.71 (2H, d, J = 12 Hz), 2.79 (2H, d, J = 7 Hz), 2.68 (2H, t, J 12 Hz), 2.45 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.13-2.02 (1H, m), 1.69 (2H, d, J 12 Hz), 1.37 (2H, q, J = 12 Hz).
Ejemplo 26 Ácido ({[5-hidroxi-2-({1-[4'-(hidroxi-metil)-2,3'-dimetil-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético [Producto Químico 97] (1) r(4'-bromo-2'.3-dimetil-bifenil-4-in-metoxil-(terbutin-dimetil-silano [Producto Químico 98] De acuerdo con el Ejemplo 19-(2), pero utilizando el [(4-bromo- 2-metil-bencil)-oxi]-(terbutil)-dimetil-silano en lugar del 5-(bencil-oxi)-2-{[1 -(5-bromo-piridin-2-il)-piperidin-4-il]-metil}-6-metil-pirimidin-4-carboxilato de terbutilo, y 4-bromo-1 -yodo-2-metil-benceno en lugar del terbutil-[(4-yodo-bencil)-oxí]-d¡met¡l-s¡lano, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 34 por ciento) como un aceite color amarillo. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 7.46 (1H, d, J = 8 Hz), 7.41 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8 Hz), 7.04 (1H, s), 4.75 (2H, s), 2.30 (3H, s), 2.24 (3H, s), 0.97 (9H, s), 0.13 (6H, s). (2) Ácido ( r5-hidroxi-2-((1-r4'-(hidroxi-metil)-2.3'-dimetil-bifenil-4-ill-piperidin-4-¡l)-met¡l)-6-metil-pirimidin-4-ill-carbonil>-amino)-acético De acuerdo con los Ejemplos 1-(9) a 1 -( 13) , pero utilizando el [(4'-bromo-2',3-dimetil-bifenil-4-il)-metoxi]-(terbutil)-dimetil-silano en lugar del [(4'-bromo-bifenil-4-il)-metoxi]-(terbutil)-dimetil-silano, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 45 por ciento) como un sólido blanco amarillento pálido.
MS m/z: 519 (M + H) + ; H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 9.36 (1H, t, J = 5 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8 Hz), 7.05 (1H, s), 7.01 (1H, d, J = 8 Hz), 6.83 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 8 Hz), 4.51 (2H, s), 3.96 (2H, d, J = 5 Hz), 3.70 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.66 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.13-2.02 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.37 (2H, q, J = 12 Hz).
Ejemplo 27 Ácido ({[5-hidroxi-2-({1-[4'-(2-hidrox¡-butil)-bifenil-4-il]-piperidin- 4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético [Producto Químico 99] De acuerdo con los Ejemplos 5-(2) a 5-(5), pero utilizando una solución mezclada de etil-litio en benceno, y ciclohexano (benceno/ciclohexano=9/1 ) en lugar del una solución de metil-litio en dietil-éter, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 3.6 por ciento) como un sólido amarillo pálido.
MS m/z: 533 (M + H) + ; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-de) d: 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.29 (1H, t, J = 5 Hz), 7.48 (2H, d, J = 9 Hz), 7.47 (2H, d, J = 9 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8 Hz), 4.48 (1H, d, J = 5 Hz), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 3.86-3.80 (1H, m), 3.73 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.74-2.67 (2H, m), 2.63 (2H, d, J = 6 Hz), 2.44 (3.H, s), 2.15-2.03 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.36 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.35-1.22 (2H, m), 0.88 (3H, t, J = 7 Hz).
Ejemplo 28 Ácido [({5-hidroxi-2-[(1 -{4-[4-(2-hidroxi-propil)-bencil]-fen¡l}- piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]- acético [Producto Químico 100] De acuerdo con el Ejemplo 19-(2), pero utilizando el 1-bromo-4-[2-(metoxi-metoxi)propil]-benceno en lugar del 5-(bencil-oxi)-2-{[1 -(5-bromo-piridin-2-il)-piperidin-4-il]-metil}-6-metil-pirimidin-4-carboxilato de terbutilo, y 1 -bromo-4-(bromo-metil)-benceno en lugar del terbutil-[(4-yodo-bencil)-oxi]-dimetil-silano, se proporcionó un producto crudo de 1 -bromo-4-{4-[2-(metoxi-metoxi)propil]-bencil}-benceno como un aceite color amarillo.
De acuerdo con los Ejemplos 1-(9) a 1 -( 13) , pero utilizando un producto crudo de 1 -bromo-4-{4-[2-(metoxi-metoxi)propil]-bencil}-benceno en lugar del [(4'-bromo-bifenií-4-il)-metoxi]-(terbutil)-dimetil-silano, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 15 por ciento) como un sólido blanco.
MS m/z: 533 (M + H) + ¡ H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 12.87 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.42 (1H, t, J = 5 Hz), 7.08 (4H, s), 7.03 (2H, d, J = 7 Hz), 6.83 (2H, d, J = 7 Hz), 4.53 (1H, brs), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 3.76 (2H, s), 3.79-3.72 (1H, m), 3.58 (2H, d, J = 12 Hz), 2.76 (2H, t, J = 7 Hz), 2.66-2.45 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.09-2.00 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.35 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6 Hz).
Ejemplo 29 Ácido [({5-hidroxi-2-[(1-{4-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-et¡l)-benc¡l]-fenil}-piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético [Producto Químico 101] De acuerdo con el Ejemplo 28, pero utilizando el 1 -bromo-4-[2-(metoxi-metoxi)-l , 1 -dimetil-etil]-benceno en lugar del 1 -bromo-4-[2-(metoxi-metoxi)propil]-benceno, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 12 por ciento) como un sólido blanco.
MS m/z: 547 (M + H) + ; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 11.92 (1H, s), 9.43 (1H, t, J = 5 Hz), 7.23 (2H, d, J = 5 Hz), 7.11 (2H, d, J = 5 Hz), 7.04 (2H, brs), 6.84 (2H, brs), 4.65 (1H, brs), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 3.76 (2H, s), 3.58 (2H, d, J = 12 Hz), 3.42 (2H, s), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.70 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.11-2.00 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.36 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.17 (6H, s).
Ejemplo 30 Ácido ({[2-({1-[4'-(1,1-difluoro-2-hidroxi-etil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético [Producto Químico 102] De acuerdo con el Ejemplo 11-(1), pero utilizando el 4-yodo- fenil-acetato de etilo en lugar del bromuro de 4-bromo-bencilo, y ácido (4-bromo-fenil)-borónico en lugar del ácido [3-(hidroxi-metil)- fenil]-borónico, se proporcionó el acetato de (4'-bromo-bifenil-4-¡l) de etilo (rendimiento del 71 por ciento) como un sólido blanco. (4'-bromo-bifenil-4-il)-acetato de etilo (3.1 gramos, 9.8 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (50 mililitros), seguido por la adición de una solución de hexametil-disilazida de litio en tetrahidrofurano (1 M, 12 mililitros, 12 milimoles) a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno, y agitando durante 20 minutos, y subsiguientemente se agregó N-fluoro-bencen-sulfonimida (3.7 gramos, 12 milimoles) a la misma temperatura, seguido por la agitación durante 20 minutos. A la solución de la reacción, a -78°C, se agregó una solución de hexametil-disilazida de litio en tetrahidrofurano (1 M, 12 mililitros, 12 milimoles), seguido por agitación durante 20 minutos, y subsiguientemente a la misma temperatura se agregó N-fluoro-bencen-sulfonimida (3.7 gramos, 12 milimoles), seguido por agitación durante 1 hora adicional. Se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la solución de la reacción, seguido por la extracción con acetato de etilo, y subsiguientemente el extracto se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (Moritex Corporation, solvente de elución: hexano/acetato de etilo), y se concentró una fracción correspondiente al valor Rf = 0.70 (hexano/acetato de etilo = 4/1) mediante cromatografía de capa delgada bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título (2.8 gramos, 7.8 milimoles) como un aceite amarillo pálido (rendimiento del 79 por ciento).
H-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 7.68 (2H, d, J = 8 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz). (2) 2-(4'-bromo-bifenil-4-il)-2,2-difluoro-etanol [Producto Químico 104] (4'-bromo-bifenil-4-il)-(difluoro)acetato de etilo (2.8 gramos, 7.8 milimoles) se disolvió en metanol (20 mililitros), y se agregó borohidruro de sodio (0.59 gramos, 16 milimoles) a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de la reacción se concentró bajo presión reducida, y se agregó ácido clorhídrico (1 M) al residuo, el cual subsiguientemente se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (Moritex Corporation, solvente de elución: hexano/acetato de etilo), y se concentró una fracción correspondiente al valor Rf = 0.50 (hexano/acetato de etilo = 1/1) mediante cromatografía de capa delgada bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título (2.4 gramos, 7.7 milimoles) como un sólido blanco (rendimiento del 99 por ciento). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 7.64-7.58 (6H, m), 7.49-7.44 (2H, m), 4.02 (2H, dt, J = 13 Hz, 6 Hz). (3) f2-(4'-bromo-bifenil-4-il)-2.2-difluoro-etoxil-(terbutil^-dimetil- silano [Producto Químico 105] De acuerdo con el Ejemplo 1-(8), pero utilizando el 2-(4'- bromo-bifenil-4-il)-2,2-difluoro-etanol en lugar del (4'-bromo-bifenil-4- ¡l)-metanol, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 97 por ciento) como un aceite incoloro. 1H-RM N (500 MHz, CDCI3) d: 7.61-7.56 (6H, m), 7.47 (2H, d, J = 7 Hz), 3.99 (2H, t, J = 12 Hz), 0.85 (9H, s), 0.02 (6H, s). (4) ((r5-(bencil-oxi)-2- i-r4'-(1.1-difluoro-2-hidroxi-etil)-bifenil-4-ill-Piperidin-4-¡l)-metin-6-metil-pirimidin-4-ill-carbonil)-amino)-acetato de etilo [Producto Químico 106] De acuerdo con los Ejemplos 1-(9) a 1-(11), pero utilizando el [2-(4'-bromo-bifenil-4-il)-2,2-difluoro-etoxi]-(terbutil)-dimetil-silano en lugar del [(4'-bromo-bifenil-4-il)-metoxi]-(terbutil)-dimetil-silano, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 59 por ciento) como un sólido blanco.
MS m/z: 659 (M + H) + ; 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 8.37 (1H, d, J = 5 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8 Hz), 7.55-7.48 (6H, m), 7.41-7.35 (3H, m), 7.01 (2H, d, J = 8 Hz), 5.12 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 6 Hz), 4.24 (2H, d, J = 5 Hz), 4.00 (2H, t, J = 13 Hz), 3.76 (2H, d, J = 12 Hz), 2.90 (2H, d, J = 7 Hz), 2.80 (2H, t, J = 12 Hz), 2.47 (3H, s), 2.19-2.08 (1H, m), 1.78 (2H, d, J = 12 Hz), 1.60-1.48 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 6 Hz). (5) Ácido G2-((1-?4'-(1.1-difluoro-2-hidroxi-etil)-bifenil-4-ill-piperidin-4-il)-met¡l)-5-hidroxi-6-met¡l-pirimidin-4-ill-carbonil)-amino)-acético De acuerdo con los Ejemplos 1 - ( 12 ) , y 1-(13), pero utilizando el ({[5-(bencil-oxi)-2-({1-[4'-(1 , 1 -difluoro-2-hidroxi-etil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acetato de etilo en lugar del ({[5-(bencil-oxi)-2-({1 -[4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acetato de etilo, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 84 por ciento) como un sólido amarillo pálido.
MS m/z: 541 (M + H) + ; H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 11.92 (1H, s), 9.43 (1H, t, J = 6 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8 Hz), 7.09-6.97 (2H, m), 5.67 (1H, brs), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 3.87 (2H, t, J = 14 Hz), 3.76 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.78-2.67 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.18-2.06 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.43-1.31 (2H, m).
Ejemplo 31 Ácido ({[2-({1-[4'-(1,1-difluoro-2-hidrox¡-propil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-5-hidrox¡-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético [Producto Químico 107] (1) 1-(4'-bromo-bifenil-4-il)-1,1-difluoro-propan-2-ol [Producto Químico 108] (4'-bromo-bifenil-4-il)-(d¡fluoro)acetato de etilo (1.8 gramos, 5.1 milimoles) obtenido en el Ejemplo 30-(1) se disolvió en tetrahidrofurano (20 mililitros), y se agregó una solución de metil-litio en dietil-éter (1.1 M, 14 mililitros, 15 milimoles), bajo una atmósfera de nitrógeno a -78°C, seguido por agitación a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la solución de la reacción, seguido por la extracción con acetato de etilo, y subsiguientemente el extracto se concentró bajo presión reducida, para proporcionar 1-(4'-bromo-bifenil-4-il)-1 ,1-difluoro-acetona como un aceite amarillo pálido. Éste se disolvió en tetrahidrofurano (30 mililitros), y se agregó borohidruro de sodio (0.59 gramos, 16 milimoles), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó ácido clorhídrico (1 M) a la solución de la reacción, seguido por la extracción con acetato de etilo, y subsiguientemente el extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (Moritex Corporation, solvente de elución: hexano/acetato de etilo), y se concentró una fracción correspondiente al valor Rf = 0.30 (hexano/acetato de etilo = 4/1) mediante cromatografía de capa delgada bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título (0.89 gramos, 2.7 milimoles) como un aceite amarillo (rendimiento del 53 por ciento). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) 5: 7.63-7.57 (6H, m), 7.46 (2H, d, J = 9 Hz), 4.25-4.16 (1H, m), 1.27 (3H, d, J = 7 Hz). (2) Ácido «G2-((1-G4'-(1.1 -difluoro-2-hidroxi-propil)-bifenil-4-in-piperidin-4-il>-met¡l)-5-hidroxi-6-metil-pirim¡din-4-ill-carbonil>-amino)-acético De acuerdo con los Ejemplos 1-(9), y 1-(11) a 1 -( 13) , pero utilizando el 1-(4'-bromo-bifenil-4-il)-1 ,1-difluoro-propan-2-ol en lugar del [(4'-bromo-bifenil-4-il)-metoxi]-(terbutil)-dimetil-silano, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 19 por ciento) como un sólido amarillo pálido.
MS m/z: 555 (M + H) + ; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 11.93 (1H, s), 9.44 (1H, t, J = 6 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8 Hz), 7.70-7.52 (4H, m), 7.51 (2H, d, J = 8 Hz), 4.13-4.04 (1H, m), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.79-3.70 (2H, m), 2.84-2.72 (2H, m), 2.80 (2H, d, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.21-2.10 (1H, m), 1.78-1.69 (2H, m), 1.52-1.33 (2H, m), 1.10 (3H, d, J = 6 Hz). (Ejemplo 32) Ácido ({[2-({1-[4'-(1,1-difluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-met¡l)-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil>-amino)-acético [Producto Químico 109] (4'-bromo-bifenil-4-il)-(difluoro)-acetato de etilo (0.10 gramos, 0.28 milimoles) obtenido en el Ejemplo 30-(1) se disolvió en tetrahidrofurano (20 mililitros), y se agregó una solución de metil- magnesio yoduro en dietil-éter (3.0 M, 1.0 mililitros, 3.0 milimoles), bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, seguido por agitación a la misma temperatura durante 5 horas. Se agregó ácido clorhídrico (1 M) a la solución de la reacción, seguido por la extracción con acetato de etilo, y subsiguientemente el extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (Moritex Corporation, solvente de elución: hexano/acetato de etilo), y se concentró una fracción correspondiente al valor Rf = 0.35 (hexano/acetato de etilo = 4/1) mediante cromatografía de capa delgada bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título (0.063 gramos, 0.18 milimoles) como un aceite amarillo (rendimiento del 62 por ciento). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 7.63-7.56 (6H, m), 7.46 (2H, d, J = 8 Hz), 1.35 (6H, s). (2) ácido (([2-((1-[4'-(1.1 -difluoro-2-hidroxi-2-metil-proDin-bifenil-4-in-piperidin-4-il)-metil)-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-ill-carbonil>-amino)-acético De acuerdo con los Ejemplos 1-(9), y 1-(11) a 1 -( 13) , pero utilizando el 1 -(4'-bromo-bifenil-4-il)-1 , 1 -difluoro-2-metil-propan-2-ol en lugar del [(4'-bromo-bifenil-4-il)-metoxi]-(terbutil)-dimetil-silano, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 11 por ciento) como un sólido amarillo pálido.
MS m/z: 569 (M + H) + ; H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5: 11.92 (1H, s), 9.43 (1H, t, J = 6 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8 Hz), 7.59-7.55 (2H, m), 7.49 (2H, d, J = 8 Hz), 7.08-7.00 (2H, m), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.76 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.78-2.70 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.16-2.06 (1H, m), 1.70 (2H, d, J = 12 Hz), 1.44-1.32 (2H, m), 1.19 (6H, s).
Ejemplo 33 Ácido {[(5-[(2,2-dimetil-propano¡l)-oxi]-2-{[1-(4'-{[(2,2-dimetil-propanoil)-oxi]-metil}-bifenil-4-il)-piperidin-4-il]-metil}-6-metil-pirimidin-4-il)-carbonil]-amino}-acético [Producto Químico 111] (1) ((r5-hidroxi-2-((1-r4'-(hidroxi-metin-bifenil-4-ill-piperidin-4-il -metil)-6-metil-pirimid¡n-4-in-carbonil)-amino)-acetato de bencilo [Producto Químico 112] Ácido ({[5-hidroxi-2-({1-[4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético (0.30 gramos, 0.61 milimoles) obtenido en el Ejemplo 1 -( 13) se disolvió en dicloro-metano (10 mililitros), y se agregaron bromuro de bencilo (0.21 gramos, 1.2 milimoles), y trietil-amina (0.26 mililitros, 1.8 milimoles), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 días. Después de que la solución de la reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (Moritex Corporation, solvente de elución: dicloro-metano/metanol), y se concentró una fracción correspondiente al valor Rf = 0.55 (dicloro-metano/metanol = 10/1) mediante cromatografía de capa delgada bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título (0.14 gramos, 0.24 milimoles) como un sólido amarillo pálido (rendimiento del 39 por ciento). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d: 11.34 (1H, s), 8.50 (1H, t, J = 6 Hz), 7.56 (2H, d, J = 9 Hz), 7.50 (2H, d, J = 9 Hz), 7.40 (2H, d, J = 9 Hz), 7.42-7.34 (5H, m), 7.00 (2H, d, J = 9 Hz), 5.25 (2H, s), 4.72 (2H, s), 4.28 (2H, d, J = 6 Hz), 3.73 (2H, d, J = 12 Hz), 2.83 (2H, d, J = 7 Hz), 2.76 (2H, t, J = 12 Hz), 2.54 (3H, s), 2.12-1.99 (1H, m), 1.77 (2H, d, J = 12 Hz), 1.71-1.43 (2H, m). (2) Pivalato de 4-rr2-(bencil-ox¡)-2-oxo-etil1carbamoil)-2-(M -(4'-(r(2.2-dimetil-propanoil)-oxil-metil -bifenil-4-il)-piperidin-4-iH-metil>-6-metil-pirimidin-5-ilo [Producto Químico 113] ({[5-hidrox¡-2-({1 -[4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acetato de bencilo (0.025 gramos, 0.043 milimoles), y cloruro de pivaloílo (0.016 gramos, 0.13 milimoles) se disolvieron en dicloro-metano (3 mililitros), y se agregaron piridina (0.010 mililitros, 0.12 milimoles), y 4-dimetil-amino-piridina (0.016 gramos, 0.13 milimoles), seguidas por agitación a temperatura ambiente durante 2 días. Después de que la solución de la reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (Moritex Corporation, solvente de elución: dicloro-metano/metanol), y se concentró una fracción correspondiente al valor Rf = 0.35 (hexano/acetato de etilo = 2/1) mediante cromatografía de capa delgada bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título (0.017 gramos, 0.022 milimoles) como un sólido amarillo pálido (rendimiento del 52 por ciento). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d: 8.44 (1H, t, J = 5 Hz), 7.55 (2H, d, J = 9 Hz), 7.50 (2H, d, J = 9 Hz), 7.40-7.32 (7H, m), 7.00 (2H, d, J = 9 Hz), 5.22 (2H, s), 5.13 (2H, s), 4.24 (2H, d, J = 5 Hz), 3.74 (2H, d, J = 12 Hz), 2.92 (2H, d, J = 7 Hz), 2.77 (2H, t, J = 12 Hz), 2.47 (3H, s), 2.18-2.04 (1H, m), 1.80 (2H, d, J = 12 Hz), 1.61-1.47 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.24 (9H, s). (3) Ácido (r(5-r(2.2-d.imetil-propanoil)-oxil-2-(ri-(4'-n(2.2-dimetil-propanoil)-oxi1-metil -bifenil-4-¡l)-p¡peridin-4-¡n-metil>-6-metil-p¡rimidin-4-il)-carbonill-amino -acético De acuerdo con el Ejemplo 12-(4), pero utilizando el pivalato de 4-{[2-(bencil-oxi)-2-oxo-etil]carbamoil}-2-{[1-(4'-{[(2,2-dimetil-propanoil)-oxi]-metil}-bifenil-4-il)-piperidin-4-il]-metil}-6-metil-pirimidin-5-ilo en lugar del [({5-(bencil-oxi)-2-[(1 -{4-[5-(1 -hidroxi-etil)-piridin-2-il]-fenil}-piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acetato de bencilo, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 43 por ciento) como un sólido amarillo pálido.
MS m/z: 659 (M + H) + ; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d: 8.71 (1H, brs), 7.47 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8 Hz), 5.10 (2H, s), 3.80 (2H, brs), 3.56 (2H, d, J = 12 Hz), 2.79 (2H, d, J = 7 Hz), 2.57 (2H, t, J = 12 Hz), 2.32 (3H, s), 2.05-1.91 (1H, m), 1.64 (2H, d, J = 12 Hz), 1.45-1.31 (2H, m), 1.28 (9H, s), 1.22 (9H, s). Ejemplo 34 Ácido {[(2-{[1 -(4'-{[(2,2-dimetil-propanoil)-oxi]-metil}-bifenil-4-il)-piperidin-4-il]-metil}-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il)-carbonil]-aminoj-acético [Producto Químico 114] (1 ) (ff5-(bencil-oxi)-2-({1 -f4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-in-piperidin-4-M)-metil)-6-metil-pirimidin-4-iH-carbonil)-amino)-acetato de bencilo [Producto Químico 115] De acuerdo con el Ejemplo 1-(11), pero utilizando bencil-éster de glicina en lugar del clorhidrato de etil-éster de glicina, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 42 por ciento) como un sólido blanco.
H-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 8.37 (1H, t, J = 5 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 9 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 7.42-7.31 (10H, m), 7.00 (2H, d, J = 9 Hz), 5.24 (2H, s), 5.11 (2H, s), 4.72 (2H, d, J = 5 Hz), 4.30 (2H, d, J = 5 Hz), 3.74 (2H, d, J = 12 Hz), 2.89 (2H, d, J = 7 Hz), 2.78 (2H, t, J = 12 Hz), 2.46 (3H, s), 2.16-2.06 (1H, m), 1.78 (2H, d, J = 12 Hz), 1.65 (1H, t, J = 5 Hz), 1.60-1.48 (2H, m). (2) Pivalato de r4'-(4-(f5-(bencil-oxi)-4-([2-(bencil-oxi)-2-oxo- etil1carbamoil)-6-metil-pirimidin-2-ill-metil)piperidin-1 -il)-bifenil-4-il1- metilo [Producto Químico 116] De acuerdo con el Ejemplo 33-(2), pero utilizando el ({[5- (bencil-oxi)-2-({1 -[4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)- 6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acetato de bencilo en lugar del ({[5-hidroxi-2-({1 -[4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)- 6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acetato de bencilo, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 79 por ciento) como un aceite amarillo pálido. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d: 8.37 (1H, t, J = 5 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 9 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 7.42-7.33 (10H, m), 7.00 (2H, d, J = 9 Hz), 5.24 (2H, s), 5.13 (2H, s), 5.11 (2H, s), 4.30 (2H, d, J = 5 Hz), 3.75 (2H, d, J = 12 Hz), 2.89 (2H, d, J = 7 Hz), 2.78 (2H, t, J = 12 Hz), 2.47 (3H, s), 2.18-2.06 (1H, m), 1.79 (2H, d, J = 12 Hz), 1.60-1.47 (2H, m), 1.24 (9H, s). (3) Acido (f(2-fri-(4'-(r(2,2-dimetil-propanoin-oxi1-metil)-bifenil-4-il)-piperidin-4-ill-metil>-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il)-carbonill-amino)-acético De acuerdo con el Ejemplo 12-(4), pero utilizando el pivalato de [4'-(4-{[5-(bencil-oxi)-4-{[2-(bencil-oxi)-2-oxo-etil]carbamoil}-6-metil-pirimidin-2-il]-metil}piperidin-1 -il)-bifenil-4-il]-metilo en lugar del [({5-(bencil-oxi)-2-[(1 -{4-[5-(1 -hidroxi-etil)-piridin-2-il]-fenil}-piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acetato de bencilo, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 28 por ciento) como un sólido amarillo.
MS m/z: 575 (M + H) + ; H-RMN (400 MHz, CDCI3) d: 11.53 (1H, brs), 8.58 (1H, brs), 7.51 (4H, d, J = 8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8 Hz), 5.12 (2H, s), 3.69 (2H, d, J = 12 Hz), 3.52 (2H, brs), 2.93-2.74 (4H, m), 2.50 (3H, s), 2.13-1.98 (1H, m), 1.87-1.59 (4H, m), 1.24 (9H, s). Ejemplo 35 Ácido ({[5-hidroxi-2-({1•[4'-(metoxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético [Producto Químico 117] ( 1 ) (4 '-bromo-bifenil-4-il)-meti I-metí l-éter [Producto Químico 118] (4'-bromo-bifenil-4-il)-metanol (1.2 gramos, 4.6 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (20 mililitros), y se agregaron yoduro de metilo (0.97 gramos, 6.8 milimoles), y luego hidruro de sodio (63 por ciento, 0.26 gramos, 6.8 milimoles) bajo una atmósfera de nitrógeno a 4°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la solución de la reacción, seguido por la extracción con acetato de etilo. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (Moritex Corporation, solvente de elución: hexano/dícloro-metano), y se concentró una fracción correspondiente al valor Rf = 0.50 (hexano/dicloro-metano =1/1) mediante cromatografía de capa delgada bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título (1.2 gramos, 4.3 milimoles) como un sólido blanco (rendimiento del 95 por ciento).
H-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 7.58-7.53 (4H, m), 7.48-7.44 (2H, m), 7.43-7.40 (2H, m), 4.50 (2H, s), 3.42 (3H, s). (2) Ácido (fr5-hidroxi-2-(n-r4'-(metoxi-met¡n-bifenil-4-¡n-piper¡din- 4-il)-metil)-6-met¡l-pirimidin-4-¡n-carbonil)-amino)-acético De acuerdo con los Ejemplos 1-(9), 1-(11), 22-(4), y 1 -( 13) , pero utilizando el (4'-bromo-bifenil-4-il)-metil-met¡l-éter en lugar del [(4'-bromo-bifenil-4-il)-metoxi]-(terbut¡l)-dimetil-silano, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 26 por ciento) como un sólido blanco amarillento pálido.
MS m/z: 505 (M + H) + ; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 12.90 (1H, brs), 11.92 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8 Hz), 4.41 (2H, s), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.75 (2H, d, J = 12 Hz), 3.29 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.71 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.15-2.05 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.37 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz).
Ejemplo 36 Ácido ({[2-({1-[2'-fluoro-4'.(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il]-carbon¡l}-amino)-acético [Producto Químico 119] (1) 5-(bencil-oxi)-2-ni-(4-bromo-fenil)-piperidin-4-¡n-metil)-6-metil-pirimidin-4-carboxilato de terbutilo [Producto Químico 120] De acuerdo con el Ejemplo 1-(9), pero utilizando el 1,4-dibromo-benceno en lugar del [(4'-bromo-b¡fen¡l-4-M)-metoxi]-(terbutil)-dimetil-silano, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 18 por ciento) como un aceite color naranja.
H-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 7.46-7.35 (5H, m), 7.31 (2H, d, J = 8 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8 Hz), 5.01 (2H, s), 3.62 (2H, d, J = 12 Hz), 2.89 (2H, d, J = 7 Hz), 2.69 (2H, t, J = 12 Hz), 2.46 (3H, s), 2.15-2.03 (1H, m), 1.77 (2H, d, J = 12 Hz), 1.59 (9H, s), 1.51 (2H, q, J = 12 Hz). (2) 5-(benc¡l-oxi)-2-(n-r4'-( rterbutil-(d¡metil)-silill-oxi>-metil)-2'-fluoro-bifenil-4-in-piperidin-4-il>-metil)-6-metil-pirimidin-4-carboxilato de terbutilo [Producto Químico 121] De acuerdo con el Ejemplo 19-(2), pero utilizando el 5-(bencil-oxi)-2-{[1 -(4-bromo-fenil)-piperidin-4-il]-metil}-6-metil-pirimidin-4-carboxilato de terbutilo en lugar del 5-(bencil-oxi)-2-{[1 -(5-bromo- piridin-2-il)-piperidin-4-il]-metil}-6-metil-pirimidin-4-carboxilato de terbutilo, y [(4-bromo-3-fluoro-bencil)-oxi]-(terbutil)-dimetil-silano en lugar del terbutil-[(4-yodo-bencil)-oxi]-dimetil-silano, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 16 por ciento) como un aceite amarillo pálido. 1H-RM N (500 MHz, CDCI3) d: 7.48-7.35 (8H, m), 7.14-7.08 (2H, m), 6.99 (2H, d, J = 8 Hz), 5.01 (2H, s), 4.75 (2H, s), 3.74 (2H, d, J = 12 Hz), 2.91 (2H, d, J = 7 Hz), 2.76 (2H, t, J = 12 Hz), 2.47 (3H, s), 2.17-2.06 (1H, m), 1.79 (2H, d, J = 12 Hz), 1.58 (9H, s), 1.54 (2H, q, J = 12 Hz), 0.96 (9H, s), 0.12 (6H, s). (3) Ácido (U2-( 1-r2'-fluoro-4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-ill-piperidin-4-¡l>-metil)-5-hidrox¡-6-metil-pirimidin-4-¡n-carbon¡l>-amino)-acético De acuerdo con los Ejemplos 1-(10), 1 -( 1 ) , 22-(4), y 1 -( 13) , pero utilizando el 5-(bencil-oxi)-2-({1 -[4'-({[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-metil)-2'-fluoro-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-carboxilato de terbutilo en lugar del 5-(bencil-oxi)-2-({1 -[4'-({[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-carboxilato de terbutilo, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 37 por ciento) como un sólido blanco.
MS m/z: 509 (M + H) + ; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 12.91 (1H, brs), 11.92 (1H, s), 9.43 (1H, t, J = 5 Hz), 7.42 (1H, t, J = 9 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8 Hz), 7.20-7.15 (2H, m), 7.01 (2H, d, J = 8 Hz), 5.33 (1H, brs), 4.52 (2H, s), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 3.75 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.71-2.63 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.16-2.06 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.36 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz).
Ejemplo 37 Ácido ({[2-({1 -[3'-fluoro-4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-¡l}-metil)-5-hidroxi-6-metil-pir¡m¡din-4-il]-carbonil}-amino)-acético [Producto Químico 122] De acuerdo con los Ejemplos 36-(2), 1-(10), 1-(11), 22-(4), y 1- (13), pero utilizando el [(4-bromo-2-fluoro-bencil)-oxi]-(terbut¡l)-dimetil-silano en lugar del [(4-bromo-3-fluoro-bencil)-oxi]-(terbutil)-dimetil-silano, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 12 por ciento) como un sólido rojo pálido.
MS m/z: 509 (M + H)+; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 12.91 (1H, brs), 11.92 (1H, s), 9.43 (1H, t, J = 5 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8 Hz), 7.50-7.41 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 12 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8 Hz), 5.26 (1H, brs), 4.54 (2H, d, J = 4 Hz), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 3.76 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.77-2.67 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.18-2.06 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.36 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz).
Ejemplo 38 Ácido ({[2-({1-t2-fluoro-4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-p¡peridin-4-il}-metil)-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético [Producto Químico 123] (1 ) r(4'-bromo-2'-fluoro-bifenil-4-¡n-metoxi1-(terbutil)-dimetil-silano [Producto Químico 124] De acuerdo con el Ejemplo 4-(2), pero utilizando el terbutil-[(4-yodo-bencil)-oxi]-dimetil-silano en lugar del terbutil-[2-(4-yodo-fenil)-etoxi]-dimetil-s¡lano, y ácido (4-bromo-2-fluoro-fenil)-borónico en lugar del ácido (4-bromo-fenil)-borónico, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 57 por ciento) como un aceite color amarillo. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 7.48 (2H, d, J = 7 Hz), 7.40 (2H, d, J = 7 Hz), 7.38-7.27 (3H, m), 4.79 (2H, s), 0.97 (9H, s), 0.12 (6H, (2) Ácido r2-((1-r2-fluoro-4'-(hidroxi-metin-bifenil-4-ill-p¡peridin-4-il -met¡l)-5-hidroxi-e-metil-p¡rimidin-4-ill-carbonil}-amino)-acético De acuerdo con los Ejemplos 1-(9) a 1-(11), 22-(4), y 1 -( 13), pero utilizando el [(4'-bromo-2'-fluoro-bifenil-4-il)-metoxi]-(terbutil)-dimetil-silano en lugar del [(4'-bromo-b¡fenil-4-il)-metoxi]-(terbutil)- dimetil-silano, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 19 por ciento) como un sólido blanco.
MS m/z: 509 (M + H) + ; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 12.91 (1H, brs), 11.92 (1H, s), 9.43 (1H, t, J = 5 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8 Hz), 6.86-6.77 (2H, m), 5.21 (1H, brs), 4.51 (2H, s), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 3.78 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.77-2.70 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.17-2.06 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.34 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz).
Ejemplo 39 Ácido ({[2-({1 -[3-fluoro-4'-(hidroxi-metil)-bifen¡l-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético [Producto Químico 125] [(4'-bromo-3'-fluoro-bifenil-4-il)-metoxi]-(terbutil)-dimetil-silano [Producto Químico 126] De acuerdo con el Ejemplo 4-(2), pero utilizando el terbutil-[(4 -bencil)-oxi]-dimetil-silano en lugar del terbutil-[2-(4-yodo-fenil) etoxij-dimetil-silano, y ácido (4-bromo-3-fluoro-fenil)-borónico en lugar del ácido (4-bromo-fenil)-borónico, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 73 por ciento) como un sólido blanco. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d: 7.59 (1H, t, J = 6 Hz), 7.52 (2H, d, J = 7 Hz), 7.40 (2H, d, J = 7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 11 Hz), 7.25 (1H, d, J = 6 Hz), 4.79 (2H, s), 0.97 (9H, s), 0.12 (6H, s). (2 Ácido ({r2-((1-r3-fluoro-4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-in-piperidin-4-il>-metil)-5-hidroxi-6-metil-pirimid¡n-4-¡n-carbonil}-amino)-acético De acuerdo con los Ejemplos 1-(9) a 1-(11), 22-(4), y 1-(13), pero utilizando el [(4'-bromo-3'-fluoro-bifenil-4-il)-metoxi]-(terbutil)-dimetil-silano en lugar del [(4'-bromo-bifenil-4-il)-metoxi]-(terbutil)-dimetil-silano, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 5.2 por ciento) como un sólido blanco.
S m/z: 509 (M + H)+; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 12.91 (1H, brs), 11.93 (1H, s), 9.42 (1H, t, J = 5 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8 Hz), 7.47-7.39 (2H, m), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.09 (1 H, t, J = 9 Hz), 5.22 (1H, t, J = 5 Hz), 4.51 (2H, d, J = 5 Hz), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 3.36 (2H, d, J = 12 Hz), 2.81 (2H, d, J = 7 Hz), 2.73-2.63 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.13-2.03 (1H, m), 1.71 (2H, d, J = 12 Hz), 1.44 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz).
Ejemplo 40 Ácido {{[5-h¡droxi-2-({1-[4'-(hidroxi-metil)-3'-metil-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético [Producto Químico 127] De acuerdo con los Ejemplos 36-(2), 1-(10), 1-(11), 22-(4), y 1-(13), pero utilizando el [(4-bromo-2-metil-bencil)-oxi]-(terbutil)-dimetil-silano en lugar del [(4-bromo-3-fluoro-bencil)-oxi]-(terbutil)-dimetil-silano, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 15 por ciento) como un sólido blanco.
MS m/z: 505 (M + H) + ; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.49 (2H, d, J = 9 Hz), 7.37 (1H, d, J = 9 Hz), 7.36 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 9 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9 Hz), 5.02 (1H, brs), 4.49 (2H, d, J = 3 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.73 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.70 (2H, dt, J = 12 Hz, 3 Hz), 2.44 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.17-2.01 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.37 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz).
Ejemplo 41 Ácido ({[2-({1-[3',5'-difluoro-4'-(h¡droxi-metil)-bifenil-4-il]-piper¡din-4-il}-metil)-5-h¡droxi-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético [Producto Químico 128] De acuerdo con los Ejemplos 36-(2), 1 -( 10) , 1-(11), 22-(4), y 1- (13), pero utilizando el [(4-bromo-2,6-difluoro-bencil)-oxi]-(terbutil)-dimetil-silano en lugar del [(4-bromo-3-fluoro-bencil)-oxi]-(terbutil)-dimetil-silano, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 9 por ciento) como un sólido blanco.
MS m/z: 527 (M + H)+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 12.86 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 7.60 (2H, d, J = 9 Hz), 7.33 (2H, d, J = 9 Hz), 6.99 (2H, d, J = 9 Hz), 5.19 (1H, brs), 4.49 (2H, s), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.79 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.75 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.19-2.04 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.35 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz).
Ejemplo 42 Ácido ({[2-({1-[3',5'-dicloro-4'-(hidrox¡-metil)-b¡fen¡l-4-¡l]-piperid¡n-4-il}-metil)-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il]-carbon¡l}-amino)-acético [Producto Químico 129] De acuerdo con los Ejemplos 36-(2), 1-(10), 1-(11), 22-(4), y 1-(13), pero utilizando el [(4-bromo-2,6-dicloro-bencil)-oxi]-(terbutil)-dimetil-silano en lugar del [(4-bromo-3-fluoro-bencil)-oxi]-(terbutil)-dimetil-silano, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 15 por ciento) como un sólido blanco.
MS m/z: 559 (M + H) + ¡ H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.67 (2H, s), 7.60 (2H, d, J = 9 Hz), 6.99 (2H, d, J = 9 Hz), 5.18 (1H, t, J = 4 Hz), 4.68 (2H, d, J = 4 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.79 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.73 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.19-2.05 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.34 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz).
Ejemplo 43 Ácido ({[2-({1-[3',5,-dimetil-4'-(hidrox¡-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético [Producto Químico 130] De acuerdo con los Ejemplos 36-(2), 1 -(10), 1-(11), 22-(4), y 1-(13), pero utilizando el [(4-bromo-2,6-dimetil-bencil)-oxi]-(terbutil)-dimetil-silano en lugar del [(4-bromo-3-fluoro-bencil)-oxi]-(terbutil)-dimetil-silano, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 4 por ciento) como un sólido blanco.
MS m/z: 519 (M + H) + ; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 12.87 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 7.48 (2H, d, J = 9 Hz), 7.21 (2H, s), 6.97 (2H, d, J = 9 Hz), 4.65 (1H, t, J = 5 Hz), 4.49 (2H, d, J = 5 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.72 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.70 (2H, dt, J = 12 Hz, 3 Hz), 2.44 (3H, s), 2.39 (6H, s), 2.16-2.02 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.37 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz).
Ejemplo 44 Ácido ({[5-hidroxi-2-({1 -[4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético-d2 [Producto Químico 131] (1) ( r5-(bencil-oxi)-2-(n-(4'-formil-bifenil-4-il)-piperidin-4-in-metil -6-metil-p¡r¡midin-4-iH-carbonil)-amino)-acetato de etilo [Producto Químico 132] Cloruro de oxalilo (0.31 gramos, 2.5 milimoles) se disolvió en dicloro-metano (5 mililitros), y se agregó una solución de sulfóxido de dimetilo (0.18 gramos, 2.3 milimoles) en dicloro-metano (4 mililitros), por goteo a -78°C, seguido por agitación a la misma temperatura durante 15 minutos. A la solución de la reacción se le agregó por goteo una solución de ({[5-(bencil-oxi)-2-({1 -[4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acetato de etilo (1.0 gramos, 1.6 milimoles) obtenido en el Ejemplo 1-(11) en dicloro-metano (26 mililitros), seguido por agitación a la misma temperatura durante 25 minutos, y subsiguientemente se agregó trietil-amina (1.1 mililitros, 8.2 milimoles) por goteo, y la temperatura se elevó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se agregó agua a la solución de la reacción, seguido por la extracción con dicloro-metano, y subsiguientemente el extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (Biotage Ltd., solvente de elución: dicloro-metano/acetato de etilo), para proporcionar el compuesto del título (0.85 gramos, 1.4 milimoles) como un sólido amarillo (rendimiento del 85 por ciento). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d: 10.01 (1H, s), 8.34 (1H, t, J = 5 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8 Hz), 7.57 (2H, d, J = 9 Hz), 7.51-7.46 (2H, m), 7.42-7.33 (3H, m), 7.01 (2H, d, J = 9 Hz), 5.12 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.24 (2H, d, J = 5 Hz), 3.79 (2H, d, J = 12 Hz), 2.90 (2H, d, J = 7 Hz), 2.83 (2H, dt, J = 12 Hz, 3 Hz), 2.47 (3H, s), 2.23-2.07 (1 H, m), 1.80 (2H, d, J = 12 Hz), 1.53 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz). (2) ((r5-(bencil-oxi)-2-(n-r4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-ill-piperidin-4-il>-metil)-6-metil-pirimidin-4-in-carbonil)-amino)-acetato de etilo-d 1 [Producto Químico 133] El ({[5-(bencil-oxi)-2-{[1 -(4'-formil-bifenil-4-il)-piperidin-4-il]-metil}-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acetato de etilo (0.85 gramos, 1.4 milimoles) se disolvió en un solvente mixto de metanol deuteradb (7.5 mililitros), y dicloro-metano (7.5 mililitros), y se agregó borohidruro de sodio deuterado (0.059 gramos, 1.4 milimoles) a 0°C, seguido por agitación a la misma temperatura durante 45 minutos. Se agregó agua deuterada a la solución de la reacción, el solvente se destiló bajo presión reducida, y subsiguientemente el residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (Biotage Ltd., solvente de elución: dicloro-metano/acetato de etilo), para proporcionar el compuesto del título (0.74 gramos, 1.2 milimoles) como un sólido blanco (rendimiento del 87 por ciento). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d: 8.35 (1H, t, J = 5 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8 Hz), 7.52-7.46 (2H, m), 7.50 (2H, d, J = 9 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38-7.35 (3H, m), 7.00 (2H, d, J = 9 Hz), 5.12 (2H, s), 4.69 (1H, s), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 4.24 (2H, d, J = 5 Hz), 3.74 (2H, d, J = 12 Hz), 2.90 (2H, d, J = 7 Hz), 2.78 (2H, dt, J = 12 Hz, 3 Hz), 2.46 (3H, s), 2.19-2.05 (1H, m), 1.79 (2H, d, J = 12 Hz), 1.71 (1H, brs), 1.54 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz). (3) ({r5-(bencil-oxi)-2-{ri-(4'-formil-bifenil-4-il)-piperidin-4-il]-metil>-6-metil-pirimidin-4-ill-carbonil}-amino)-acetato de etilo-d1 [Producto Químico 134] De acuerdo con el Ejemplo 44-(1), pero utilizando el ({[5-(bencil-oxi)-2-({1 -[4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acetato de eti lo-d 1 en lugar del ({[5-(bencil-oxi)-2-({1 - [4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-met¡l)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acetato de etilo, se proporcionaron el compuesto del título y el ({[5-(bencil-oxi)-2-{[1 -(4'-formil-bifenil-4-il)-piperidin-4-il]-metil}-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acetato de etilo como una mezcla de 5:1 (rendimiento del 87 por ciento). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d: 10.01 (0.2H, s), 8.34 (1H, t, J = 5 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8 Hz), 7.57 (2H, d, J = 9 Hz), 7.51-7.46 (2H, m), 7.42-7.32 (3H, m), 7.01 (2H, d, J = 9 Hz), 5.12 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.24 (2H, d, J = 5 Hz), 3.80 (2H, d, J = 12 Hz), 2.90 (2H, d, J = 7 Hz), 2.83 (2H, dt, J = 12 Hz, 3 Hz), 2.47 (3H, s), 2.22-2.08 (1H, m), 1.79 (2H, d, J = 12 Hz), 1.53 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz). (4) ((r5-(bencil-oxi)-2-(n-r4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il1-piperidin-4-il)-metil)-6-metil-pirimidin-4-il1-carbonil)-arnino)-acetato de etilo-d2 [Producto Químico 135] Las operaciones de los Ejemplos 44-(2) y 44-(3) se repitieron dos veces con respecto al ({[5-(bencil-oxi)-2-{[1 -(4'-formil-bifenil-4-il)-piperidin-4-il]-metil}-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acetato de etilo-d1, y subsiguientemente se llevó a cabo la operación del Ejemplo 44-(2) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento del 51 por ciento) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d: 8.35 (1H, t, J = 5 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8 Hz), 7.52-7.46 (2H, m), 7.50 (2H, d, J = 9 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8 Hz), 7.42-7.33 (3H, m), 7.00 (2H, d, J = 9 Hz), 5.12 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.24 (2H, d, J = 5 Hz), 3.74 (2H, d, J = 12 Hz), 2.90 (2H, d, J = 7 Hz), 2.78 (2H, dt, J = 12 Hz, 2 Hz), 2.47 (3H, s), 2.20-2.05 (1H, m), 1.79 (2H, d, J = 12 Hz), 1.64-1.49 (3H, m), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz). (5) Ácido ((f5-hidroxi-2-((1 - G4 ' - ( h i d ro x i - m e t i I ) - b i f e n i I -4 - i I ? - P i pe r i d i n -4-il>-metil)-6-metil-pirimidin-4-ill-carbonil>-arnino)-acético-d2 De acuerdo con los Ejemplos 22-(4) y 1 -( 13) , pero utilizando el ({[5-(bencil-oxi)-2-({1 -[4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acetato de etilo-d2 en lugar del ({[5-(bencil-oxi)-2-({1 -[2-cloro-4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acetato de etilo, y ácido trifluoro-acético deuterado, metanol, solución acuosa de hidróxido de sodio y ácido clorhídrico, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 80 por ciento) como un sólido blanco amarillento.
MS m/z: 493 (M + H) + ¡ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.38 (1H, t, J = 5 Hz), 7.54 (2H, d, J = 9 Hz), 7.50 (2H, d, J = 9 Hz), 7.34 (2H, d, J = 9 Hz), 6.99 (2H, d, J = 9 Hz), 5.10 (1H, s), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 3.73 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.71 (2H, dt, J = 12 Hz, 3 Hz), 2.44 (3H, s), 2.19-2.02 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.37 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz).
Ejemplo 45 Ácido [({5-hidroxi-2-[(1-{4'-[(2S)-2-hidroxi-prop¡l]-bifenil-4-il}-piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético [Producto Químico 136] Una solución de cloruro de n-butil-magnesio en tetrahidrofurano (2 M, 0.40 mililitros, 0.80 milimoles) se diluyó con tetrahidrofurano (1 mililitro), y se agregó una solución de n-butil-litio en hexano (2.8 M, 0.57 mililitros, 1.6 milimoles), bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C, seguido por agitación a la misma temperatura durante 10 minutos, para preparar una solución de tri-n-butil- magnesio y litio en tetrahidrofurano.
El 4,4'-dibromo-bifenilo (0.62 gramos, 2.0 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (5 mililitros), y se agregó una solución de tri-n- butil-magnesio y litio en tetrahidrofurano, bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C, la cual se agitó a la misma temperatura durante 1 hora, seguido por la adición de (2S)-2-metil-oxirano (0.15 mililitros, 2.2 milimoles). La temperatura de la solución de la reacción se elevó hasta la temperatura ambiente, seguido por agitación durante 30 minutos, y subsiguientemente se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido por la extracción con acetato de etilo. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (Moritex Corporation, solvente de elución: hexano/acetato de etilo), y se concentró una fracción correspondiente al valor Rf = 0.40 (hexano/acetato de etilo = 2/1) mediante cromatografía de capa delgada bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título (0.23 gramos, 0.79 milimoles) como un sólido blanco (rendimiento del 39 por ciento). 1H-RMN fue igual que en el Ejemplo 5-(3). (2) r(1S)-2-(4'-bromo-bifenil-4-il)-1-met¡l-etoxi1-(terbutil)-dimet¡l-silano [Producto Químico 138] El (2S)-1-(4'-bromo-bifenil-4-il)-propan-2-ol (0.23 gramos, 0.79 milimoles), e imidazol (0.11 gramos, 1.6 milimoles) se disolvieron en N,N-dimetil-formamida (5 mililitros), y se agregó terbutil-dimetil-cloro-silano (0.24 gramos, 1.6 milimoles), bajo una atmósfera de nitrógeno, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se le agregó dietil-éter a la solución de la reacción, seguido por lavado en secuencia con agua y ácido clorhídrico (1 M). Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (Moritex Corporation, solvente de elución: hexano/acetato de etilo), y se concentró una fracción correspondiente al valor Rf = 0.80 (hexano/acetato de etilo = 10/1) mediante cromatografía de capa delgada bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título (0.25 gramos, 0.62 milimoles) como un sólido blanco (rendimiento del 78 por ciento). 1H-RMN fue igual que en el Ejemplo 5-(4). (3) Ácido r( 5-hidroxi-2-r(1-M'-r(2S)-2-hidroxi-proD¡n-bifenil-4-il -piperidin-4-il)-metill-6-metil-pirimidin-4-il>-carbonil)-amino1-acético De acuerdo con los Ejemplos 1-(9) a 1 -( 13) , pero utilizando el [(1 S)-2-(4'-bromo-bifenil-4-il)-1 -metil-etoxi]-(terbutil)-dimetil-silano en lugar del [(4'-bromo-bifenil-4-il)-metoxi]-(terbutil)-dimetil-silano, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 37 por ciento) como un sólido blanco. [a]D20 + 8.9° (c = 1.00, DMF) MS y 1H-RMN fueron iguales que en el Ejemplo 5-(5).
Ejemplo 46 Ácido [({5-h¡droxi-2-[(1-{4'-[(2R)-2-hidroxi-propil]-bifenil-4-il}-piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético [Producto Químico 139] De acuerdo con los Ejemplos 45-(1) a 45-(3), pero utilizando el (2R)-2-metil-oxirano en lugar del (2S)-2-metil-oxirano, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 18 por ciento) como un sólido blanco. [a]D20 -8.9° (c = 1.00, DMF).
MS y H-RMN fueron iguales que en el Ejemplo 5-(5).
Ejemplo 47 Ácido [({5-hidroxi-2-[(1-{4'-[(2S)-2-hidroxi-butil]-bifenil-4-il}- piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]- acético [Producto Químico 140] De acuerdo con los Ejemplos 45-(1) a 45-(3), pero utilizando el (2S)-2-etil-oxirano en lugar del (2S)-2-metil-oxirano, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 8.2 por ciento) como un sólido blanco. [ct]D19 + 14.3° (c = 1.00, DMF).
MS y 1H-RMN fueron iguales que en el Ejemplo 27.
Ejemplo 48 Ácido [({5-hidroxi-2-[(1-{4'-[(2R)-2-hidroxi-butil]-bifenil-4-il}- piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirim¡din-4-¡l}-carbon¡l)-amino]- acético [Producto Químico 141] De acuerdo con los Ejemplos 45-(1) a 45-(3), pero utilizando el (2R)-2-etil-oxirano en lugar del (2S)-2-metil-oxirano, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 8.2 por ciento) como un sólido blanco. [a]D20 -14.3° (c = 1.00, DMF).
MS y 1H-RMN fueron iguales que en el Ejemplo 27.
Ejemplo 49 Ácido [({5-hidroxi-2-[(1-{4'-[(2R)-2-hidroxi-3-metoxi-propil]-bifenil-4-il}-piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético [Producto Químico 142] De acuerdo con los Ejemplos 45-(1) a 45-(3), pero utilizando el (2R)-2-(metoxi-metil)-oxirano en lugar del (2S)-2-metil-oxirano, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 6.6 por ciento) como un sólido blanco. [a]D20 + 6.5° (c = 1.00, DMF).
MS m/z: 549 (M + H) + ; ^-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 12.87 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 5 Hz), 7.48 (2H, d, J = 9 Hz), 7.47 (2H, d, J = 9 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8 Hz), 4.75 (1H, brs), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 3.83-3.73 (1H, m), 3.73 (2H, d, J = 12 Hz), 3.26 (3H, s), 3.23 (2H, d, J = 5 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.74-2.67 (2H, m), 2.63 (2H, d, J = 6 Hz), 2.44 (3H, s), 2.15-2.03 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.36 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz).
Ejemplo 50 Ácido [({5-hidroxi-2-[(1-{4'-[(2S)-2-hidroxi-3-metoxi-propil]-bifenil-4-il}-piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético [Producto Químico 143] De acuerdo con los Ejemplos 45-(1) a 45-(3), pero utilizando el (2S)-2-(metoxi-metil)-oxirano en lugar del (2S)-2-metil-oxirano, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 9.4 por ciento) como un sólido blanco. [a]D21 -6.7° (c = 1.00, DMF).
MS y 1H-RMN fueron iguales que en el Ejemplo 49.
Ejemplo 51 Ácido ({[5-hidroxi-2-({1-[4'-(3-hidroxi-propil)-bifenil-4-il]- piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético [Producto Químico 144] De acuerdo con los Ejemplos 36-(2), y 1 -( 10) a 1 -( 13) , pero utilizando el [3-(4-bromo-fenil)-propoxi]-(terbutil)-dimetil-silano en lugar del [(4-bromo-3-fluoro-bencil)-oxi]-(terbutil)-dimetil-silano, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 9 por ciento) como un sólido blanco amarillento pálido.
MS m/z: 519 (M+ + H)¡ 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8 Hz), 4.47 (1H, t, J = 6 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.73 (2H, d, J = 12 Hz), 3.43 (2H, q, J = 6 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.70 (2H, t, J = 12 Hz), 2.61 (2H, t, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.14-2.04 (1H, m), 1.76-1.65 (4H, m), 1.37 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz).
Ejemplo 52 Ácido ({[5-hidroxi-2-({1 -[4'-(hidroxi-metil)-3'-isopropil-bifenil-4-¡l]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético [Producto Químico 145] (1 ) 2-f5-bromo-2-({rterbutil-(dimet¡l)silil1-ox¡)-metil)-fenill-propan-2-ol [Producto Químico 146] El 2-[5-bromo-2-(hidroxi-metil)-fenil]-propan-2-ol (1.1 gramos, 4.4 milímoles), e imídazol (0.78 gramos, 12 milimoles) se disolvieron en N,N-d¡metil-formamida (5 mililitros), y se agregó terbutil-dimetil-cloro-silano (0.86 gramos, 5.7 milimoles), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua a la solución de la reacción, seguido por la extracción con hexano, y subsiguientemente el extracto se lavó en secuencia con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de que la capa orgánica se concentró bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (Biotage Ltd., solvente de elución: hexano/acetato de etilo), para proporcionar el compuesto del título (1.1 gramos, 3.1 milimoles) como un aceite incoloro, (rendimiento del 70 por ciento). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 7.43 (1H, d, J = 2 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8 Hz), 4.93 (2H, s), 4.34 (1 1.61 (6H, s), 0.91 (9H, s), 0.11 (6H, s). (2) [(4-bromo-2-isopropenil-bencil)-oxil-(terbutin-dimetil-silano [Producto Químico 147] El 2-[5-bromo-2-({[terbutil-(dimetil)silil]-oxi}-metil)-fenil]-propan-2-ol (0.79 gramos, 2.2 milimoles) se disolvió en dicloro-metano (7 mililitros), y se agregaron en secuencia por goteo trietil-amina (0.61 mililitros, 4.4 milimoles), y cloruro de metan-sulfonilo (0.34 mililitros, 4.4 milimoles) a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregaron agua, hexano y acetato de etilo a la solución de la reacción, seguido por la extracción con hexano. El extracto se lavó en secuencia con ácido clorhídrico (1 M), una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y subsiguientemente se secó sobre sulfato de sodio anhidro.
Después de que la capa orgánica se concentró bajo presión reducida, el residuo resultante se disolvió en dicloro-metano (12 mililitros), y se agregó 1 ,8-diazabiciclo-[5.4.0]-undec-7-eno (DBU) (3.3 mililitros, 22 milimoles), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. La solución de la reacción se concentró bajo presión reducida, y se agregaron agua y hexano, seguido por la extracción con hexano. El extracto se lavó en secuencia con ácido clorhídrico (1 M), una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y subsiguientemente se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (Biotage Ltd., solvente de elución: hexano), para proporcionar el compuesto del título (0.56 gramos, 1.6 milimoles) como un aceite incoloro, (rendimiento del 74 por ciento). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d: 7.39 (1H, d, J = 9 Hz), 7.38 (1H, d, J = 9 Hz), 7.25 (1H, brs), 5.21 (1H, s), 4.84 (1H, s), 4.65 (2H, s), 2.01 (3H, s), 0.92 (9H, s), 0.08 (6H, s). (3) 5-(bencil-oxi)-2-((1-r4'-(hidroxi-metil)-3'-¡sopropenil-bifenil-4-ill-piperidin-4-il>-metil)-6-metil-pirimidin-4-carboxilato de terbutilo [Producto Químico 148] De acuerdo con los Ejemplos 36-(2) y 18-(6), pero utilizando el [(4-bromo-2-isopropenil-bencil)-oxi]-(terbutil)-dimetil-silano en lugar del [(4-bromo-3-flu oro-be ncil)-oxi]-(terbutil)-dimetil-sila no, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 72 por ciento) como un aceite color amarillo. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d: 7.52-7.33 (8H, m), 7.49 (2H, d, J = 9 Hz), 6.99 (2H, d, J = 9 Hz), 5.28-5.23 (1H, m), 5.01 (2H, s), 4.97-4.93 (1H, m), 4.71 (2H, s), 3.73 (2H, d, J = 12 Hz), 2.91 (2H, d, J = 7 Hz), 2.75 (2H, dt, J = 12 Hz, 3 Hz), 2.46 (3H, s), 2.17-2.06 (4H, m), 1.80 (2H, d, J = 12 Hz), 1.74 (1H, brs), 1.59 (9H, s), 1.53 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz). (4) ((r5-(bencil-oxi)-2-(n-r4'-(hidroxi-metil)-3'-isopropenil-bifenil-4-ill-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il1-carbonil>-amino)-acetato de etilo [Producto Químico 149] De acuerdo con el Ejemplo 1-(11), pero utilizando el 5-(bencil-oxi)-2-({1 -[4'-(hidroxi-metil)-3'-isopropenil-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-carboxilato de terbutilo en lugar del 5-(bencil-oxi)-2-({1-[4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-carboxilato de terbutilo, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 83 por ciento) como un aceite color amarillo. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d: 8.36 (1H, t, J = 5 Hz), 7.53-7.45 (6H, m), 7.41-7.30 (4H, m), 6.99 (2H, d, J = 9 Hz), 5.28-5.23 (1H, m), 5.12 (2H, s), 4.97-4.94 (1H, m), 4.72 (2H, d, J = 4 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.25 (2H, d, J = 5 Hz), 3.74 (2H, d, J = 12 Hz), 2.90 (2H, d, J = 7 Hz), 2.78 (2H, dt, J = 12 Hz, 3 Hz), 2.47 (3H, s), 2.17-2.07 (4H, m), 1.79 (2H, d, J = 12 Hz), 1.74 (1H, brs), 1.54 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz). (5) ((r5-hidroxi-2-((1-r4'-(hidroxi-metil)-3'-isopropil-bifenil-4-in-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirirnidin-4-ill-carbonil>-arriino)-acetato de etilo [Producto Químico 150] El ({[5-(bencil-oxi)-2-({1 -[4'-(hidroxi-metil)-3'-isopropenil-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-¡l]-carbonil}-amino)-acetato de etilo (0.094 gramos, 0.14 milimoles) se disolvió en metanol (3 mililitros), y se agregó un complejo de carbón activado por paladio / etilen-diamina (0.090 gramos), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. La solución de la reacción se filtró con Celite, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y subsiguientemente el residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (Biotage Ltd., solvente de elución: dicloro-metano/ acetato de etilo), para proporcionar el compuesto del título (0.049 gramos, 0.088 milimoles) como un sólido amorfo blanco amarillento (rendimiento del 60 por ciento). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d: 11.37 (1H, brs), 8.51 (1H, t, J = 5 Hz), 7.50 (1H, s), 7.49 (2H, d, J = 9 Hz), 7.36 (2H, s), 7.00 (2H, d, J = 9 Hz), 4.76 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5 Hz), 3.73 (2H, d, J = 12 Hz), 3.38-3.25 (1H, m), 2.83 (2H, d, J = 7 Hz), 2.76 (2H, dt, J = 12 Hz, 3 Hz), 2.54 (3H, s), 2.14-1.99 (1H, m). 1.78 (2H, d, J = 12 Hz), 1.74 (1H, brs), 1.52 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz), 1.30 (6H, d, J = 7 Hz). (6) Ácido ( r5-hidroxi-2-((1-r4'-(hidroxi-metil)-3'-isopropil-bifenil-4-in-piperidin-4-il>-metil)-6-metil-pirimidin-4-ilT-carbonil}-amino)-acético De acuerdo con el Ejemplo 1 -( 13) , pero utilizando el ({[5-hidroxi-2-({1 -[4'-(hidroxi-metil)-3'-isopropil-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acetato de etilo en lugar del ({[5-hidroxi-2-({1 -[4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acetato de etilo, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 85 por ciento) como un sólido blanco.
MS m/z: 533 (M + Hf; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 12.88 (1H, s), 11.92 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.51 (2H, brs), 7.45 (1H, s), 7.36 (2H, brs), 7.02 (2H, brs), 4.56 (2H, s), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.72 (2H, d, J = 12 Hz), 3.28-3.15 (1H, m), 2.87-2.62 (2H, m), 2.80 (2H, d, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.12 (1H, brs), 1.80-1.61 (2H, m), 1.53-1.31 (2H, m), 1.23 (6H, d, J = 7 Hz).
Ejemplo 53 Ácido [({2-[(1-{5-[3-fluoro-4-(hidroxi-metil)-fenil]-piridin-2-¡l}- piperidin-4-il)-metil]-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético [Producto Químico 151] De acuerdo con el Ejemplo 1-(11), pero utilizando el 5-(bencil-oxi)-2-{[1 -(5-bromo-piridin-2-il)-piperidin-4-il]-metil}-6-metil-pirimidin-4-carboxilato de terbutilo (1.8 gramos, 3.2 milimoles) obtenido en el Ejemplo 19-(1) en lugar del 5-(bencil-oxi)-2-({1 -[4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-carboxilato de terbutilo, se proporcionó el ({[5-(bencil-oxi)-2-{[1 -(5-bromo-piridin-2-il)-p¡peridin-4-il]-metil}-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acetato de etilo (1.7 gramos, 2.9 milimoles) como un aceite amarillo pálido (rendimiento del 92 por ciento).
De acuerdo con los Ejemplos 19-(2), 1-(10), 22-(4), y 1 -(13), pero utilizando el ({[5-(bencil-ox¡)-2-{[1 -(5-bromo-piridin-2-il)-piperidin-4-il]-metil}-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acetato de etilo en lugar del 5-(bencil-oxi)-2-{[1 -(5-bromo-piridin-2-il)-piperidin-4-il]-metil}-6-metil-pirimidin-4-carboxilato de terbutilo, y el [(4-bromo-2-fluoro-bencil)-oxi]-(terbutil)-dimetil-silano en lugar del terbutil-[(4-yodo-bencil)-oxi]-dimetil-silano, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 21 por ciento) como un sólido blanco.
MS m/z: 510 (M + H) + ; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 12.87 (1H, brs), 11.92 (1H, s), 9.38 (1H, t, J = 5 Hz), 8.46 (1H, d, J = 3 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz), 7.50-7.40 (3H, m), 6.99 (1H, d, J = 9 Hz), 5.25 (1H, t, J = 6 Hz), 4.54 (2H, d, J = 6 Hz), 4.33 (2H, d, J = 13 Hz), 3.99 (2H, d, J = 5 Hz), 2.85 (2H, t, J = 13 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.25-2.14 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 13 Hz), 1.24 (2H, dq, J = 13 Hz, 3 Hz).
Ejemplo 54 Ácido [({2-[(1-{5-[3-cloro-4-(hidroxi-metil)-fenil]-piridin-2-il}-piperidin-4-il)-metil]-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético [Producto Químico 152] De acuerdo con el Ejemplo 53, pero utilizando el [(4-bromo-2-cloro-bencil)-oxi]-(terbutil)-dimetil-silano en lugar del [(4-bromo-2-fluoro-bencil)-oxi]-(terbutil)-dimetil-silano, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 22 por ciento) como un sólido blanco.
MS m/z: 526 (M + H) + ; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 12.89 (1H, brs), 11.92 (1H, s), 9.39 (1H, t, J = 5 Hz), 8.46 (1H, d, J = 3 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz), 7.66 (1H, s), 7.63-7.54 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 9 Hz), 5.40 (1H, t, J = 5 Hz), 4.57 (2H, d, J = 5 Hz), 4.35 (2H, d, J = 13 Hz), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 2.85 (2H, t, J = 13 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.25-2.16 (1H, m), 1.67 (2H, d, J = 13 Hz), 1.25 (2H, dq, J = 13 Hz, 3 Hz).
Ejemplo 55 Ácido [({5-hidroxi-2-[(1 -{5-[4-(hidroxi-metil)-3-metil-fenil]-piridin-2-il}-piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético [Producto Químico 153] De acuerdo con el Ejemplo 53, pero utilizando el [(4-bromo-2-metil-bencil)-oxi]-(terbutil)-dimetil-silano en lugar del [(4-bromo-2-fluoro-bencil)-oxi]-(terbutil)-dimetil-silano, se proporcionó el compuesto del título (rendimiento del 18 por ciento) como un sólido blanco.
MS m/z: 506 (M + H) + ; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.39 (1H, t, J = 5 Hz), 8.41 (1H, d, J = 2 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 7.41-7.35 (3H, m), 6.88 (1H, d, J = 9 Hz), 5.05 (1H, t, J = 5 Hz), 4.49 (2H, d, J = 5 Hz), 4.32 (2H, d, J = 13 Hz), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 2.83 (2H, t, J = 13 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.24-2.14 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 13 Hz), 1.24 (2H, dq, J = 13 Hz, 3 Hz).
Ejemplos de Formulación Ejemplo de Formulación 1 (Inyección) El 1.5 por ciento en peso de un compuesto de los Ejemplos se agita en el 10 por ciento por volumen de propilenglicol, entonces se ajusta hasta un volumen fijo con agua para inyecciones, y subsiguientemente se esteriliza para obtener una inyección.
Ejemplo de Formulación 2 (Cápsula dura) 100 miligramos de un compuesto en polvo de los Ejemplos, 128.7 miligramos de lactosa, 70 miligramos de celulosa, y 1.3 miligramos de estearato de magnesio, se mezclan, se pasan a través de un tamiz de malla 60, y subsiguientemente los polvos resultantes se ponen en una cápsula de gelatina No. 3 en 250 miligramos, para obtener cápsulas.
Ejemplo de Formulación 3 (Tableta) 100 miligramos de un compuesto en polvo de los Ejemplos, 124 miligramos de lactosa, 25 miligramos de celulosa, y 1 miligramo de estearato de magnesio, se mezclan, y se forman en tabletas con una máquina formadora de tabletas, para obtener tabletas, cada una en 200 miligramos. Esta tableta se puede recubrir como sea necesario. Ejemplo de Prueba La actividad farmacológica de los compuestos de la presente invención se confirmó mediante la prueba indicada a continuación.
Se evaluó la actividad de inducción de eritropoietina (EPO) de los compuestos de prueba in vitro, utilizando la línea celular derivada de cáncer de hígado humano Hep3B (ATCC, Manassas, VA). Las células Hep3B se cultivaron durante la noche a 37°C en un medio de Eagle modificado por Dulbecco (DME ) en la presencia de suero bovino fetal al 10 por ciento (FBS) (placa de 24 pozos, 1.0 x 105 células/pozo). Después de reemplazar con DMEM fresco (+suero bovino fetal (FBS) al 10 por ciento) que contenía un compuesto de prueba disuelto en sulfóxido de dimetilo (DMSO) al 0.5 por ciento (preparado a una concentración de 12.5 µ?) o un control de solvente (sulfóxido de dimetilo (DMSO) al 0.5 por ciento), las células se cultivaron durante 24 horas a 37°C. Después de recuperar el sobrenadante del cultivo, se cuantificó la concentración de eritropoietina (EPO) en el sobrenadante del cultivo utilizando un kit de ELISA de EPO humana (StemCell Technologies).
La concentración de eritropoietina (EPO), en el caso de utilizar un compuesto de cada ejemplo como un compuesto de prueba, se expresó como un múltiplo de la concentración de eritropoietina (EPO) en el control. Los resultados se muestran en la Tabla 1. La concentración de eritropoietina (EPO), en el caso de utilizar un compuesto de cada ejemplo, aumentó notoriamente comparándose con la concentración de eritropoietina (EPO) del control de solvente. Es decir, los compuestos de la presente invención demostraron una actividad potenciadora de la producción de eritropoietina (EPO) superior, y son útiles como un medicamento (en particular, un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de anemia).
Tabla 1 Apl icabi lidad I ndustrial El compuesto de la presente invención , el éster farmacológ icamente aceptable del mismo, o la sal farmacológicamente aceptable del mismo, tiene u na actividad potenciadora de la producción de eritropoietina (EPO) su perior, y es útil para enfermedades o similares, causadas por una disminución de la eritropoietina (EPO) . De una manera específica, el compuesto de la presente invención , el éster farmacológ icamente aceptable del mismo, o la sal farmacológicamente aceptable del mismo, es útil como un med icamento para la profilaxis y/o el tratamiento de anemia , de preferencia anemia nefrogénica , anemia de prematu ridad , anemia incidental a enfermedades crónicas , anemia incidental a quimioterapia de cáncer, anemia cancerosa, anemia asociada con inflamación , o anemia incidental a insuficiencia card íaca congestiva, más preferiblemente anemia incidental a enfermedad crónica del riñón , y también se puede utilizar como u n med icamento para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedad cerebro-vascular isquémica.

Claims (44)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1): en donde: R1 representa un grupo representado por la siguiente fórmula general (1A): en donde: R4 y R5 cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo carbamoílo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoílo, 0 un grupo (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbamoílo, R7 representa un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo de sustituyentes a, un grupo hidroxi-halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo de sustituyentes a, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo de sustituyentes a, un grupo (alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbonilo, el cual puede tener 1 6 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo de sustituyentes a, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo de sustituyentes a, un grupo hidroxi-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo de sustituyentes a, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoílo, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo de sustituyentes a, un grupo (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbamoílo, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo de sustituyentes a, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoílo, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo de sustituyentes a, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo de sustituyentes a, un grupo (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbamoil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo de sustituyentes a, un grupo alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono-amino, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo de sustituyentes a, un grupo alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo de sustituyentes a, o un grupo alcanoil-oxilo de 2 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo de sustituyentes a, el grupo de sustituyentes a representa un grupo que consiste en un grupo oxo, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo carbamoílo, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono-amino, un grupo hidroxi-imino, y un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-¡mino, el anillo Q1 representa un grupo heterocíclico monocíclico (en donde el grupo heterocíclico incluye un heterociclo aromático de 5 a 7 miembros y un heterociclo no aromático, y contiene 1 6 2 átomos seleccionados a partir del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno), el anillo Q2 representa un grupo de anillo de hidrocarburo monocíclico (en donde el grupo de anillo de hidrocarburo incluye un anillo de hidrocarburo aromático de 5 a 7 miembros y un anillo de hidrocarburo no aromático), o un grupo heterocíclico monocíclico (en donde el grupo heterocíclico incluye un heterociclo aromático de 5 a 7 miembros y un heterociclo no aromático, y contiene 1 ó 2 átomos seleccionados a partir del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno), el anillo Q3 representa un grupo de anillo de hidrocarburo monocíclico (en donde el grupo de anillo de hidrocarburo incluye un anillo de hidrocarburo aromático de 5 a 7 miembros y un anillo de hidrocarburo no aromático), o un grupo heterocíclico monocíclico (en donde el grupo heterocíclico incluye un heterociclo aromático de 5 a 7 miembros y un heterociclo no aromático, y contiene 1 ó 2 átomos seleccionados a partir del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno), y X representa un enlace individual, metileno, o etileno], R2 representa un grupo alqu ilo de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo metil-sulfanilo, y R3 representa un átomo de hid rógeno o un g rupo metilo, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológ icamente aceptable del mismo.
2. U n compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológ icamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde R2 es un g rupo metilo o u n grupo metil-sulfanilo.
3. Un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde R2 es un g rupo metilo.
4. Un compuesto, un éster farmacológ icamente aceptable del mismo , o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualqu iera de las reivindicaciones 1 a 3 , en donde R3 es un átomo de hid rógeno.
5. Un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológ icamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R4 es un átomo de hidrógeno.
6. Un compuesto, u n éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualq u iera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R5 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o u n grupo metilo.
7. Un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R5 es un átomo de hidrógeno.
8. Un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R6 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo metilo.
9. Un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R6 es un átomo de hidrógeno.
10. Un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R7 es un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo (alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbonilo, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoílo, un grupo (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbamoílo, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono- carbamoílo, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoílo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbamoil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
11. Un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R7 es un grupo hidroxi-metilo, un grupo 1 -hidroxi-etilo, un grupo 2-hidroxi-etilo, un grupo 1 ,1 -difluoro-2-hidroxi-etilo, un grupo 2-hidroxi-propilo, un grupo 3-hidroxi-propilo, un grupo 1 ,1-difluoro-2-hidroxi-propilo, un grupo 2-hidroxi-butilo, un grupo 2-hidroxi-1 , 1 -dimetil-etilo, un grupo 1 , 1 -difluoro-2-hidroxi-2-metil-propilo, un grupo metoxi-metilo, un grupo 2-hidroxi-3-metoxi-propilo, un grupo metoxi-carbonilo, un grupo etoxi-carbonilo, un grupo metoxi-metoxi-metilo, un grupo 1-metoxi-metoxi-etilo, un grupo 2-hidroxi-etoxilo, un grupo metil-carbamoílo, un grupo dimetil-carbamoílo, un grupo metil-carbamoil-metilo, un grupo dimetil-carbamoil-metilo, un grupo hidroxi-etil-carbamoílo, o un grupo hidroxi-etil-carbamoil-metilo.
12. Un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R7 es un grupo hidroxi-metilo, un grupo 1 -hidroxi-etilo, un grupo 2-hidroxi-etilo, un grupo 2-hidroxi-propilo, un grupo 3-hidroxi-propilo, un grupo 2-hidroxi-butilo, un grupo 2-hídrox¡-1 , 1 -dimetil-etilo, un grupo metoxi-metilo, un grupo 2-hidroxi-3-metoxi-propilo, un grupo etoxi-carbonilo, un grupo 1 -metoxi-metoxi-etilo, un grupo 2-hidroxi-etoxilo, un grupo metil-carbamoílo, un grupo dimetil-carbamoílo, o un grupo dimetil-carbamoil-metilo.
13. Un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el anillo Q es un grupo heterocíclico monoclclico (en donde el grupo heterocíclico incluye un heterociclo aromático de 6 miembros y un heterociclo no aromático, y contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno).
14. Un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el anillo Q1 es un grupo piperidilo.
15. Un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde el anillo Q2 es un grupo de anillo de hidrocarburo monocíclico (en donde el grupo de anillo de hidrocarburo incluye un anillo de hidrocarburo aromático de 6 miembros y un anillo de hidrocarburo no aromático), o un grupo heterocíclico monocíclico (en donde el grupo heterocíclico incluye un heterociclo aromático de 6 miembros y un heterociclo no aromático, y contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno).
16. Un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde el anillo Q2 es un grupo fenilo o un grupo piridilo.
17. Un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde el anillo Q3 es un grupo de anillo de hidrocarburo monocíclico (en donde el grupo de anillo de hidrocarburo incluye un anillo de hidrocarburo aromático de 6 miembros y un anillo de hidrocarburo no aromático), o un grupo heterocíclico monocíclico (en donde el grupo heterocíclico incluye un heterociclo aromático de 6 miembros y un heterociclo no aromático, y contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno).
18. Un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde el anillo Q3 es un grupo fenilo o un grupo piridilo.
19. Un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde X es un enlace individual o metileno.
20. Un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde: R1 es un grupo representado por la siguiente fórmula general (1B): en donde: R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo carbamoílo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoílo, o un grupo (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbamoílo, representa un grupo hidroxi-metilo, un grupo 1-hidroxi-etilo, un grupo 2-hidroxi-etilo, un grupo 1 , 1 -difluoro-2-hidroxi-etilo, un grupo 2-hidroxi-propilo, un grupo 3-hidroxi-propilo, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxi-propilo, un grupo 2-hidroxi-butilo, un grupo 2-hidroxi-1 , 1 -di meti I-etilo , un grupo 1 , 1 -difluoro-2-hidroxi-2-metil-propilo, un grupo metoxi-metilo, un grupo 2-hidroxi-3-metoxi-propilo, un grupo metoxi-carbonilo, un grupo etoxi-carbonilo, un grupo metoxi-metoxi-metilo, un grupo -metoxi-metoxi-etilo, un grupo 2-hidroxi-etoxilo, un grupo metil-carbamoílo, un grupo dimetil-carbamoílo, un grupo metil-carbamoil-metilo, un grupo dimetil- carbamoil-metilo, un grupo hidroxi-etil-carbamoílo, o un grupo hidroxi-etil-carbamoil-metilo, V, W e Y, cada uno independientemente, representan un átomo de carbono (que tiene 1 átomo de hidrógeno) o un átomo de nitrógeno, y X representa un enlace individual o metileno].
21. Un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde: R representa un grupo representado por cualquiera de la siguiente fórmula general (1B-1) a la fórmula general (1B-8): en donde: R7 representa un grupo hidroxi-metilo, un grupo 1-hidroxi-etilo, un grupo 2-hidroxi-etilo, un grupo 1 ,1 -difluoro-2-hidroxi-etilo, un grupo 2-hidroxi-propilo, un grupo 3-hidroxi-propilo, un grupo 1,1-difluoro-2-hidroxi-propilo, un grupo 2-hidroxi-butilo, un grupo 2-hidroxi-1 ,1 -dimetil-etilo, un grupo 1 ,1 -difluoro-2-hidroxi-2-metil-propilo, un grupo metoxi-metilo, un grupo 2-hidroxi-3-metoxi-propilo, un grupo metoxi-carbonilo, un grupo etoxi-carbonilo, un grupo metoxi-metoxi-metilo, un grupo 1 -metoxi-metoxi-etilo, un grupo 2-hidroxi-etoxilo, un grupo metil-carbamoílo, un grupo dimetil-carbamoílo, un grupo metil-carbamoil-metilo, un grupo dimetil-carbamoil-metilo, un grupo hidroxi-etil-carbamoílo, o un grupo hidroxi-etil-carbamoil-metilo].
22. Un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde: R1 representa un grupo representado por cualquiera de la siguiente fórmula general (1B-1), la fórmula general (1B-2), la fórmula general (1B-3), la fórmula general (1B-5), o la fórmula general (1B-6): en donde: R7 representa un grupo hidroxi-metilo, un grupo 1-hidroxi-etilo, un grupo 2-hidroxi-etilo, un grupo 1 ,1 -difluoro-2-hidroxi-etilo, un grupo 2-hidroxi-propilo, un grupo 3-hidroxi-propilo, un grupo 1,1- difluoro-2-hidroxi-propilo, un grupo 2-hidroxi-butilo, un grupo 2-hidroxi-1 , 1 -dimetil-etilo, un grupo 1 ,1 -difluoro-2-hidroxi-2-metil-propilo, un grupo metoxi-metilo, un grupo 2-h¡drox¡-3-metoxi-propilo, un grupo metoxi-carbonilo, un grupo etoxi-carbonilo, un grupo metoxi-metoxi-metilo, un grupo 1 -metoxi-metoxi-etilo, un grupo 2-hidroxi-etoxilo, un grupo metil-carbamoílo, un grupo dimetil-carbamoílo, un grupo metil-carbamoil-metilo, un grupo dimetil-carbamoil-metilo, un grupo hidroxi-etil-carbamoílo, o un grupo hidroxi-etil-carbamoil-m etilo].
23. Un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, en donde R7 representa un grupo htdroxi-metilo, un grupo 1 -hidroxi-etilo, un grupo 2-hidroxi-etilo, un grupo 2-hidroxi-propilo, un grupo 3-hidroxi-propilo, un grupo 2-hidroxi-butilo, un grupo 2-hidroxi-1 ,1 -dimetil-etilo, un grupo metoxi-metilo, un grupo 2-hidroxi-3-metoxi-propilo, un grupo etoxi-carbonilo, un grupo 1 -metoxi-metoxi-etilo, un grupo 2-hidroxi-etoxilo, un grupo metil-carbamoílo, un grupo dimetil-carbamoílo, o un grupo dimetil-carbamoil-metilo.
24. Un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, en donde, en el caso en donde R7 representa un grupo que tiene un grupo hidroxilo (un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoílo, o un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), el grupo hidroxilo forma un enlace de éster con un grupo alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono.
25. Un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado a partir de los siguientes: ácido ({[5-hidroxi-2-({1 -[4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[2-({1 -[4'-(acetoxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-5-hidroxi-6-met¡l-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[5-hidroxi-2-({1-[4'-(1-hidroxi-etil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[5-hidroxi-2-({1-[4'-(2-hidroxi-etil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[5-hidroxi-2-({1-[4'-(2-hidroxi-propil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[5-hidroxi-2-({1-[4'-(2-hidroxi-1 , 1 -dimetil-etil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[2-({1-[4'-(dimetil-carbamoil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[5-hidroxi-6-metil-2-({1 -[4'-(metil-carbamoil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)- acético, ácido [({2-[(1-{4'-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-bifenil-4-il}-piperidin-4-il)-metil]-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético, ácido [({5-hidroxi-2-[(1 -{4-[4-(hidroxi-metil)-bencil]-fenil}-piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-arnino]-acético, ácido [({5-hidroxi-2-[(1 -{4-[3-(hidroxi-metil)-bencil]-fenil}-piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético, ácido [({5-hidroxi-2-[(1-{4-[5-(1-hidroxi-etil)-p¡ridin-2-il]-fenil}-piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético, ácido {[(5-hidroxi-2-{[1-(4-{5-[1-(metoxi-metoxi)-etil]-piridin-2-il}-fenil)-piperidin-4-il]-metil}-6-metil-pirimidin-4-il)-carbonil]-amino}-acético, ácido [({2-[(1-{4-[5-(1-acetoxi-etil)-piridin-2-il]-fenil}-piperidin-4-il)-metil]-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético, ácido [({5-hidroxi-2-[(1 -{4-[5-(hidroxi-metil)-piridin-2-il]-fenil}-piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético, ácido [({2-[(1-{4-[5-(etoxi-carbonil)-piridin-2-il]-fenil}-piperidin-4-il)-metil]-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético, ácido [({2-[(1 -{4-[2-(etoxi-carbonil)-bencil]-fenil}-piperidin-4-il)-metil]-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético, ácido {[(5-hidroxi-2-{[1 -(4-{[6-(2-hidroxi-etoxi)-piridin-3-il] metil}-fenil)-piperidin-4-il]-metil}-6-metil-pirimidin-4-il)-carbonil]-aminoj-acético, ácido [({5-hidroxi-2-[(1 -{5-[4-(hidroxi-metil)-fenil]-piridin-2-il}-piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético, ácido [({5-hidroxi-2-[(1 -{5-[4-(2-hidroxi-pro pil)-fenil]-piridin-2-il}-piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético, ácido [({5-hidroxi-2-[(1-{5-[4-(2-hidroxi-1 , 1 -dimetil-etil)-fenil]-piridin-2-il}-piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil) amino]-acético, ácido ({[2-({1-[2-cloro-4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[5-hidroxi-2-({1 -[4'-(hidroxi-metil)-2-metil-bifenil-4 il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimid¡n-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[2-({1-[3'-cloro-4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[5-hidroxi-2-({1-[4'-(hidroxi-metil)-2'-metil-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[5-hidroxi-2-({1 -[4'-(hidroxi-metil)-2,3'-dimetil- btfenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[5-hidroxi-2-({1-[4'-(2-hidroxi-butil)-bifenil-4-il]-p¡peridin-4-il}-met¡l)-6-met¡l-pirim¡din-4-¡l]-carbon¡l}-am¡no)-acét¡co, ácido [({5-hidroxi-2-[( 1 -{4-[4-(2-hidroxi-propil)-bencil]-fenil}-piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético, ácido [({5-hidroxi-2-[(1-{4-[4-(2-hidroxi-1 , 1 -dimetil-etil)-bencil]-fenil}-piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético, ácido ({[2-({1-[4'-(1 ,1-difluoro-2-hidroxi-etil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[2-({1-[4'-(1,1-difluoro-2-hidroxi-propil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-5-hidroxi-6-metil-pirirriidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[2-({1-[4 -(1,1-difluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il]-carbon¡l}-amino)-acético, ácido {[(5-[(2,2-dimetil-propanoil)-oxi]-2-{[1-(4'-{[(2,2-dimetil-propanoil)-oxi]-metil}bifenil-4-il)-piperidin-4-il]-metil}-6-metil-pirimidin-4-il)-carbonil]-amino}-acético, ácido {[(2-{[1-(4'-{[(2,2-dimetil-propanoil)-oxi]-metil}bifenil-4-il)-piperidin-4-il]-metil}-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il)-carbonil]-amino}-acético, ácido ({[5-hidroxi-2-({1-[4'-(metoxi-metil)-bifenil-4-il]-piperid¡n-4-il}-met¡l)-6-metil-pir¡mid¡n-4-¡l]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[2-({1-[2'-fluoro-4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[2-({1-[3'-fluoro-4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-¡l]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[2-({1-[2-fluoro-4'-(hidroxi-metil)-bifen¡l-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[2-({1-[3-fluoro-4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[5-hidroxi-2-({1-[4'-(hidroxi-metil)-3'-metil-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[2-({1-[3',5,-difluoro-4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[2-({1-[3',5'-d¡cloro-4'-(hidrox¡-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-5-hidr,oxi-6-rnetil-pirim¡din-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido ({[2-({1-[3',5'-dimetil-4'-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-5-hidroxi-6-metil-pir¡midin-4-il]-carbonil}-arriino)- acético, ácido [({5-hidroxi-2-[(1-{4'-[2-hidroxi-3-metoxi-propil]-bifenil-4-il}-piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético, ácido ({[5-hidroxi-2-({1-[4'-(3-hidroxi-propil)-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-anriino)-acético, ácido ({[5-hidroxi-2-({1-[4'-(hidroxi-metil)-3'-isopropil-bifenil-4-il]-piperidin-4-il}-metil)-6-metil-pirimidin-4-il]-carbonil}-amino)-acético, ácido [({2-[(1-{5-[3-fluoro-4-(hidroxi-metil)-fenil]-piridin-2-il}-piperidin-4-il)-metil]-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético, ácido [({2-[(1-{5-[3-cloro-4-(hidroxi-metil)-fenil]-piridin-2-il}-piperidin-4-il)-metil]-5-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético, o ácido [({5-hidroxi-2-[(1 -{5-[4-(hidroxi-metil)-3-metil-fenil]-piridin-2-il}-piperidin-4-il)-metil]-6-metil-pirimidin-4-il}-carbonil)-amino]-acético.
26. Una composición farmacéutica que contiene, como un ingrediente activo, un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25.
27. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 26, para la profilaxis y/o el tratamiento de anemia.
28. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 27, en donde la anemia es anemia nefrogénica, anemia de prematuridad, anemia incidental a enfermedades crónicas, anemia incidental a quimioterapia de cáncer, anemia cancerosa, anemia asociada con inflamación, o anemia incidental a insuficiencia cardíaca congestiva.
29. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 27, en donde la anemia es anemia incidental a enfermedad crónica del riñon.
30. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 26, para producir eritropoietina.
31. El uso de un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, para producir a medicamento.
32. El uso de acuerdo con la reivindicación 31, en donde el medicamento es un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de anemia.
33. El uso de acuerdo con la reivindicación 32, en donde la anemia es anemia nefrogénica, anemia de prematuridad, anemia incidental a enfermedades crónicas, anemia incidental a quimioterapia de cáncer, anemia cancerosa, anemia asociada con inflamación, o anemia incidental a insuficiencia cardíaca congestiva.
34. El uso de acuerdo con la reivindicación 32, en donde la anemia es anemia incidental a enfermedad crónica del riñon.
35. Un método para producir eritropoietina, el cual comprende: administrar una cantidad farmacológicamente efectiva de un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, a un mamífero o a un ave.
36. Un método para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad, el cual comprende: administrar una cantidad farmacológicamente efectiva de un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, a un mamífero.
37. Un método de acuerdo con la reivindicación 36, en donde la enfermedad es anemia.
38. Un método de acuerdo con la reivindicación 36, en donde la enfermedad es anemia nefrogénica, anemia de prematuridad, anemia incidental a enfermedades crónicas, anemia incidental a quimioterapia de cáncer, anemia cancerosa, anemia asociada con inflamación, o anemia incidental a insuficiencia cardíaca congestiva.
39. Un método de acuerdo con la reivindicación 36, en donde la enfermedad es anemia incidental a enfermedad crónica del riñon.
40. Un método de acuerdo con cualquiera de . las reivindicaciones 36 a 39, en donde el mamífero es un ser humano.
41. Un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, para utilizarse en un método para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad.
42. Un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 41, en donde la enfermedad es anemia.
43. Un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 41, en donde la enfermedad es anemia nefrogénica, anemia de prematuridad, anemia incidental a enfermedades crónicas, anemia incidental a quimioterapia de cáncer, anemia cancerosa, anemia asociada con inflamación, o anemia incidental a insuficiencia cardíaca congestiva.
44. Un compuesto, un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 41, en donde la enfermedad es anemia incidental a enfermedad crónica del riñon. RESUMEN La presente invención proporciona un compuesto que potencia la producción de eritropoietina. Específicamente, se da a conocer un compuesto representado por fórmula (1): en donde R representa un grupo representado por la fórmula en donde R4 y R5 representan independientemente H, un átomo de halógeno, o un grupo alquilo; R6 representa H, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, o similares; R7 representa un grupo hidroxi-alquilo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi-halo- alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi-alquilo opcionalmente sustituido, o similares; el grupo de sustituyentes a incluye un grupo oxo, un grupo hidroxilo, un grupo amino, y similares; el anillo Q1 representa un grupo de anillo heterocíclico monocíclico; el anillo Q2 representa un grupo de anillo de hidrocarburo monocíclico, o un grupo de anillo heterocíclico monocíclico; el anillo Q3 representa un grupo de anillo de hidrocarburo monocíclico, o un grupo de anillo heterocíclico monocíclico; y X representa un enlace individual, un grupo metileno, un grupo etileno, o similares; R2 representa un grupo alquilo, o un grupo metil-sulfanilo; y R3 representa H, o un grupo metilo, o similares.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0734218B2 (ja) 1987-02-25 1995-04-12 オムロン株式会社 紙葉類の放出装置
PH12012500770A1 (en) 2009-10-21 2016-05-13 Daiichi Sankyo Co Ltd 5-hydroxypyrimidine-4-carboxamide derivative
CA2869135A1 (en) * 2012-03-30 2013-10-03 Daiichi Sankyo Company, Limited (2-heteroarylamino)succinic acid derivatives
TW201400472A (zh) * 2012-03-30 2014-01-01 Daiichi Sankyo Co Ltd ５－羥基嘧啶－４－甲醯胺衍生物
WO2014065382A1 (ja) * 2012-10-26 2014-05-01 旭硝子株式会社 ジフルオロエステル化合物の製造方法
WO2016054804A1 (en) * 2014-10-10 2016-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrimidines as inhibitors of hif prolyl hydroxylase
HK1255224A1 (en) * 2015-12-16 2019-08-09 Daiichi Sankyo Company, Limited Wound treatment agent
US20190151315A1 (en) * 2016-04-08 2019-05-23 Keio University Drug For Preventing Or Treating Lactic Acidosis
WO2019099294A1 (en) * 2017-11-14 2019-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
TW201936598A (zh) 2018-02-19 2019-09-16 日商第一三共股份有限公司 炎症性腸病治療劑

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1463823T3 (da) 2001-12-06 2013-06-03 Fibrogen Inc Fremgangsmåder til forhøjelse af endogent erythropoetin (epo)
PL1644336T3 (pl) 2003-06-06 2011-07-29 Fibrogen Inc Związki heteroarylowe zawierające azot i ich zastosowanie w zwiększaniu poziomu endogennej erytropoetyny
US7459472B2 (en) 2003-08-08 2008-12-02 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
WO2006133391A2 (en) * 2005-06-06 2006-12-14 Fibrogen, Inc. Improved treatment for anemia using a hif-alpha stabilising agent
WO2007038571A2 (en) 2005-09-26 2007-04-05 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase antagonists
US20090176825A1 (en) 2006-05-16 2009-07-09 Fitch Duke M Prolyl hydroxylase inhibitors
JO2934B1 (en) * 2006-06-23 2015-09-15 سميث كلاين بيتشام كوربوريشن Prolyl hydroxylase inhibitors
NZ623002A (en) 2006-06-26 2015-08-28 Akebia Therapeutics Inc Prolyl hydroxylase inhibitors and methods of use
CL2008000066A1 (es) * 2007-01-12 2008-08-01 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados de (5-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidropiridazina-4-carbonil)glicina, inhibidores de hif prolil hidroxilasas; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso en el tratamiento de la anem
CL2008000065A1 (es) * 2007-01-12 2008-09-22 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados de glicina n-sustituida, inhibidores de hif prolil hidroxilasas; su proceso de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso en el tratamiento de la anemia.
JP5557832B2 (ja) * 2008-03-18 2014-07-23 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 置換４−ヒドロキシピリジン−５−カルボキサミド
US20110112103A1 (en) * 2008-04-22 2011-05-12 Daiichi Sankyo Company, Limited 5-hydroxypyrimidine-4-carboxamide compound
PH12012500770A1 (en) 2009-10-21 2016-05-13 Daiichi Sankyo Co Ltd 5-hydroxypyrimidine-4-carboxamide derivative
JP2011105708A (ja) * 2009-10-21 2011-06-02 Daiichi Sankyo Co Ltd ５−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド化合物を含有する医薬組成物
TW201141839A (en) 2010-04-19 2011-12-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Substituted 5-hydroxypyrimidine-4-carboxamide compounds

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