MX2012002788A - Nuevos derivados dihidro-oxazolobenzodiazepinonas, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
Nuevos derivados dihidro-oxazolobenzodiazepinonas, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.Info
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Abstract
Compuestos de fórmula (I): (ver fórmula (I)) en la que: > R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, > R2 representa un grupo alquilo, > R3 representa un grupo arilo o heteroarilo.
Description
NUEVOS DERIVADOS DIHIDRO-OXAZOLOBENZOPIAZEPINONAS. SU PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN Y LAS COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN
La presente invención se refiere a nuevos derivados 1 ,9-dihidro-2H- [1 ,3] oxazolo [4,5-/7] [2,3] benzodiazepin-2-ona, a su procedimiento de preparación y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.
El ácido ?-amino-butírico (o GABA) es el principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central de los mamíferos. En el prosencéfalo, GABA se sintetiza principalmente por las interneuronas que coordinan los circuitos neuronales complejos via los receptores GABAA y GABAB. LOS receptores GABAA son canales cloruros heteropentaméricos ionotropos, que comprenden las subunidades proteínicas a (6 genes), ß (3 genes), y ? (3 genes) en una relación 2:2:1.
Las benzodiazepinas mejoran la acción del GABA sobre los receptores GABAA interaccionando en los sitios de unión moduladores. Las benzodiazepinas agonistas no-selectivas provocan efectos sedativo, hipnótico, ansiolítico, anti-convulsivo, amnésico, anti-nociceptivo y miorrelajante.
Los experimentos genéticos de knock-in han mostrado que la subunidad a-\ es responsable de los efectos sedativos mientras que la subunidad oc2 y puede que la 0:3 son responsables de los efectos ansiolíticos de las benzodiazepinas agonistas. Los ligandos de los sitios de uniones de las benzodiazepinas que producen los efectos contrarios via la reducción de la activación del receptor GABAA inducida por GABA se denominan « agonistas inversos ». Estos compuestos muestran una actividad beneficiosa contra los trastornos cognitivos; sin embargo, los efectos indeseables proconvulsivos y ansiógenos han impedido la continuación de los estudios clínicos más profundos de estos compuestos.
Las funciones del receptor GABAA que contiene la subunidad as están menos definidas. En los ratones, la deleción o la reducción del número de receptores GABAA que contienen la subunidad a5 está asociada a una mejora de las funciones cognitivas. Además, el tratamiento con un agonista inverso selectivo as produce un efecto procognitivo mejorado en varios modelos de roedores, mientras que, en el ser humano, se ha observado un efecto procognitivo sobre el déficit de la memoria inducido por el alcohol.
Existe una necesidad importante no satisfecha en el tratamiento de los déficits cognitivos asociados con diferentes enfermedades ligadas a la edad, con enfermedades neurodegenerativas o vasculares, o incluso con la esquizofrenia. Los tratamientos actuales contra la enfermedad de Alzheimer, patología que tiene la frecuencia más grande, se basan bien en la inhibición de la colinesterasa (por ejemplo donepezil), bien en el antagonismo N DA (memantina). Sin embargo, los inhibidores de la colinesterasa poseen un gran número de efectos indeseables ligados al mecanismo de acción mientras que la eficacia real de la memantina es limitada. Consecuentemente, es particularmente interesante disponer de nuevas terapias que tengan una mayor eficacia y una mejor tolerabilidad.
Los compuestos de esta invención, además del hecho de que sean nuevos, poseen propiedades particularmente interesantes fijándose selectivamente sobre un subtipo receptorial de GABAA y disminuyendo los efectos de GABA.
Más específicamente, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I):
en la que:
R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4) lineal o ramificado,
R2 representa un grupo alquilo (C1-C4) lineal o ramificado,
R3 representa un grupo arilo o heteroarilo,
sus isómeros de posición, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, sus solvatos, sus complejos y sus aductos.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables, se pueden citar a titulo no limitativo los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, acético, trifluoroacético, láctico, malónico, succínico, glutámico, fumárico, maleico, fosfórico, cítrico, oxálico, metanosulfónico, bencenosulfónico, para-toluenosulfónico, canfórico, etc..
Por grupo arilo, se entiende un grupo naftilo, sustituido opcionalmente con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado no sustituido o sustituido con uno o varios átomos de halógeno, un grupo alcoxi (C Ce) lineal o ramificado; un grupo alquilcarbonilo (Ci-C6) lineal o ramificado, un grupo carboxi, un grupo alcoxicarbonilo (?t?ß) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo aminocarbonilo no sustituido o sustituido con uno o varios grupos alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, o un grupo amino no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo (C1-C6) lineal o ramificado.
Por grupo heteroarilo, se entiende un grupo bicíclico o tricíclico en el que al menos uno de los ciclos es aromático, que contiene de 1 a 3 heteroátomos, idénticos o diferentes, elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, sustituido opcionalmente con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado no sustituido o sustituido con uno o varios átomos de halógeno, un grupo alcoxi (d- Ce) lineal o ramificado, un grupo alquilcarbonilo (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo carboxi, un grupo alcoxicarbonilo (Ci-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo aminocarbonilo no sustituido o sustituido con uno o varios grupos alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, o un grupo amino no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo (C1-C6) lineal o ramificado.
En los compuestos de fórmula (I), R1 representa preferentemente un átomo de hidrógeno.
De manera ventajosa, los compuestos de fórmula (I) son los compuestos para los que R2 representa un grupo metilo.
El grupo R3 representa preferentemente el grupo heteroarilo.
Más particularmente, los compuestos de fórmula (I) preferidos son los compuestos para los que R3 representa un grupo aromático bicíclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos, idénticos o diferentes, elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, sustituido opcionalmente con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado no sustituido o sustituido con uno o varios átomos de halógeno, un grupo alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alquilcarbonilo (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo carboxi, un grupo alcoxicarbonilo (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo aminocarbonilo no sustituido o sustituido con uno o varios grupos alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, o un grupo amino no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo (C1-C6) lineal o ramificado.
Los compuestos de fórmula (I) preferidos son los compuestos para los que R3 representa un grupo benzotienilo, benzofuranilo o quinolinilo, sustituido opcionalmente con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre un átomo de halógeno o un grupo alquilo (C1-C4) lineal o ramificado no sustituido o sustituido con uno o varios átomos de halógeno.
Otros compuestos preferidos de la invención son aquellos para los que R3 representa un grupo 1 -benzotienilo ó 6-quinolinilo, sustituido opcionalmente con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre un átomo de halógeno o un grupo alquilo (C1-C4) lineal o ramificado no sustituido o sustituido con uno o varios átomos de halógeno.
Otra posibilidad ventajosa consiste en que R3 representa un grupo 1 -benzotienilo, sustituido opcionalmente con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre un átomo de halógeno o un grupo alquilo (CrC4) lineal o ramificado no sustituido o sustituido con uno o varios átomos de halógeno.
El grupo R3 representa un grupo 1-benzotien-2-ilo, sustituido opcionalmente con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre un átomo de halógeno o un grupo alquilo (C1-C4) lineal o ramificado no sustituido o sustituido con uno o varios átomos de halógeno.
Las sustituciones preferidas del grupo heteroarilo son el átomo de halógeno tal como flúor, cloro, bromo o yodo y, más particularmente, flúor o cloro, el grupo trifluorometilo, o el grupo metilo.
Los compuestos preferidos de la invención son:
• 5-(4-fluoro-1-benzotien-2-il)-8-metil-1 ,9-dihidro-2H-[1 ,3]oxazoto[4,5- 7][2,3]- benzodiazepin-2-ona,
• 8-metil-5-(6-quinolinil)-1 ,9-dihidro-2H-[1 ,3]oxazolo[4,5-ft][2,3]benzodiazepin-2-ona,
• 5-(1-benzotien-2-il)-8-metil-1 ,9-dihidro-2H-[1 ,3]oxazolo[4,5-/7][2,3]-benzodiazepin-2-ona,
• 5-(5-cloro-1-benzotien-2-il)-8-metil-1 ,9-dihidro-2H-[1 ,3]oxazolo[4,5-/7][2,3]-benzodiazepin-2-ona,
• 5-[3-cloro-4-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]-8-metil-1 ,9-dihidro-2H-[1 ,3]oxazolo[4,5-/7][2,3]benzodiazepin-2-ona,
• 8-metil-5-[4-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]-1 ,9-dihidro-2H-[1 ,3]oxazolo[4,5-/i][2,3]benzodiazepin-2-ona,
• 5-(6-fluoro-1-benzotien-2-il)-8-metil-1 ,9-dihidro-2H-[1 ,3]oxazolo[4,5-/7][2,3]-benzodiazepin-2-ona,
• 5-(7-fluoro-1-benzotien-2-il)-8-metil-1 ,9-dihidro-2H-[1 ,3] oxazolo [4,5-/7]
[2,3] benzodiazepin-2-ona.
Las sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable así como los solvatos, los complejos y los aductos de los compuestos preferidos de
la invención forman parte integrante de la invención.
La invención engloba igualmente el procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I), caracterizado porque se utiliza como producto de partida un compuesto de fórmula (II):
en la que R1 y R2 son tales como se han definido en la fórmula (I), compuesto de fórmula (II), en forma libre o salificada, que se somete a una reacción de delación en presencia de 1 ,1'-carbonildiimidazol para dar lugar al compuesto de fórmula (III):
en la que R1 y R2 son tales como se han definido en la fórmula (I), que se hace reaccionar con un agente reductor para dar lugar al compuesto de fórmula (IV):
(IV)
en la que R1 y R2 son tales como se han definido en la fórmula (I), que experimenta la acción del compuesto de fórmula (V):
R3— CHO (V)
en la que R3 es tal como se ha definido en la fórmula (I), para dar lugar al compuesto de fórmula (VI):
en la que R1, R2 y R3 son tales como se han definido en la fórmula (I), que se somete a la acción de un agente oxidante, seguido de la formación de una sal, para dar lugar al compuesto de fórmula (VII):
en la que R1, R2 y R3 son tales como se han definido en la fórmula (I) y X representa un contra-ión tal como CI04~, CI", Br", HS0 ", que experimenta la acción de la hidrazina para dar lugar al compuesto de fórmula (I), compuesto de fórmula (I) que puede purificarse según una técnica clásica de separación, que se transforma, si se desea, en sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable y del que se separan opcionalmente los isómeros, si existen, según una técnica clásica de separación.
Una variante ventajosa se refiere al procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) caracterizado porque se utiliza como producto de partida el compuesto de fórmula (III):
en la que R1 y R2 son tales como se han definido en la fórmula (I), que se somete a una reacción de bromación para dar lugar al compuesto de fórmula (VIII):
en la que R1 y R2 son tales como se han definido anteriormente, que experimenta una etapa de protección del grupo carbonilo para dar lugar al compuesto de fórmula (IX):
en la que R1 y R2 son tales como se han definido anteriormente, que experimenta la acción del compuesto de fórmula (X):
en la que R3 es tal como se ha definido en la fórmula (I), para dar lugar al compuesto de fórmula (XI):
en la que R1, R2 y R3 son tales como se han definido en la fórmula (I), que experimenta una reacción de delación para dar lugar al compuesto de fórmula (VII):
en la que R , R2 y R3 son tales como se han definido en la fórmula (I) y X representa un contra-ión tal como CI04", CI", Br", HS04", que se somete a la acción de la hidrazina para dar lugar al compuesto de fórmula (I), compuesto de fórmula (I) que puede purificarse según una técnica clásica de separación, que se transforma, si se desea, en sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable y del que se separan opcionalmente los isómeros, si existen, según una técnica clásica de separación.
Los compuestos de fórmula (II), (V) y (X) son comerciales o fácilmente accesibles para el experto en la técnica por reacciones de química clásicas o descritas en la bibliografía.
Los compuestos de la presente invención son selectivos de la subunidad a5 del receptor GABAA y disminuyen los efectos del neurotransmisor GABA, lo que les hace útiles en el tratamiento o la prevención de las enfermedades psiquiátricas y neurológicas caracterizadas por déficits cognitivos, tales como esquizofrenia, depresión unipolar, enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, enfermedades del espectro autístico, síndrome de Down, síndrome de X frágil, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington. Otras indicaciones terapéuticas posibles están ligadas a diferentes estados de ansiedad tales como ansiedad generalizada, pánico con o sin agorafobia, trastornos obsesivos compulsivos, trastornos de estrés post-traumático y trastornos bipolares. Los compuestos de la invención pueden ser útiles en los tratamientos de las secuelas de un accidente vascular cerebral y de las secuelas de un traumatismo cerebral, raquidiano o medular.
Los compuestos se utilizarán preferentemente en el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Alzheimer, demencia vascular tal como una demencia a consecuencia de un accidente vascular cerebral, enfermedad de Huntington y síndrome de Down.
La invención engloba igualmente las composiciones farmacéuticas
que contienen como principio activo al menos un compuesto de fórmula (I) solo o en combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes no tóxicos. Entre las composiciones farmacéuticas según la invención, se podrán citar más particularmente las que convienen para la administración oral, parenteral (intravenosa o subcutánea), nasal, comprimidos simples o grageados, comprimidos sublinguales, cápsulas, pastillas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, preparaciones inyectables y suspensiones bebibles.
La posología útil varía según la edad y el peso del paciente, la naturaleza y la gravedad de la afección así como la vía de administración. Ésta puede ser nasal, rectal, parenteral u oral. De una manera general, la posología unitaria se escalona entre 0.1 y 1.000 mg para un tratamiento en 1 a 3 tomas cada 24 horas.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención y no la limitan de ninguna forma. Las estructuras de los compuestos descritos se han confirmado por las técnicas espectroscópicas habituales (como R N de protón: Is = singlete ancho; s = singlete; d = doblete; t = triplete; dd = doblete desdoblado; m = multiplete).
Las preparaciones descritas a continuación dan lugar a los productos de partida utilizados durante la síntesis de los compuestos de la invención.
Preparación 1 : 5-(2-hidroxipropil)-1 ,3-benzoxazol-2(3tf)-ona
Etapa A: 5-(2-oxopropil)- 1, 3-benzoxazol-2(3 )-ona
A una disolución de hidrocloruro de (3-amino-4-hidroxifenil) acetona (preparada según EP 101 223; Chemistry Letters 1980, 1, 85-88; o J. Org. Chem. 1951 , 16, 221-224) (250 mmoles) en tetrahidrofurano (509 mL), se añade 1 ,1 '- carbonildümidazol (48.25 g; 290 mmoles) y la mezcla se lleva a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado se filtra y el filtrado se evapora en vacío. El residuo se disuelve en acetato de etilo (400 mL), la disolución se lava con una disolución acuosa de HCI 5 % (2 x 200 mL) y con disolución salina concentrada (2 x 200 mL) y la fase orgánica se concentra en vacío para proporcionar el producto del título en forma de un sólido.
Punto de_ fusión: 115-116 °C
Etapa B: 5-(2-hidroxipropil)- 1 ,3-benzoxazol-2(3H)-ona
A una disolución del producto de la Etapa anterior (180 mmoles) en acetato de etilo (352 mL) y agua (120 mL), se añade en varias veces borohidruro de sodio (2.1 g; 550 mmoles) durante 20 minutos a 0-10 °C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente hasta que la reacción se completa. La mezcla se trata con una disolución acuosa de HCI 10 % hasta pH = 2 y, después de separar las fases, la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 90 mL). Las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran en vacío. El residuo sólido se pone en suspensión en éter diisopropílico y se filtra para proporcionar el producto del título en forma de un sólido.
Punto d_e fusión: 133-134 °C
Preparación 2: 5-(1-etil-2-hidroxipropil)-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona
El producto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Preparación 1 , utilizando como reactivo de partida el hidrocloruro de 3-(3-amino-4-hidroxifenil)-2-pentanona en lugar del hidrocloruro de 1-(3-amino-4-hidroxifenil) acetona.
fynto cte fusión: 107-109 °C
Preparación 3: 5-[1-(1-hidroxietil) butil]-1,3-benzoxazol-2(3W)-ona
El producto del título se obtiene en forma de un aceite según el procedimiento descrito en la Preparación 1 , utilizando como reactivo de partida el hidrocloruro de 2-amino-4-[1-(1-hidroxietil) butil] fenol en lugar del hidrocloruro de 1 -(3-amino-4-hidroxifenil) acetona.
Preparación 4: 5-(2-hidroxibutil)-1 ,3-benzoxazol-2(3H)-ona
El producto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Preparación 1 , utilizando como reactivo de partida el hidrocloruro de 1-(3- amino-4-hidroxifenil)-2-butanona en lugar del hidrocloruro de 1-(3-amino-4- hidroxifenil) acetona.
Punto de j sión: 117-119 °C
EJEMPLO 1:8-metil-5-f2-naftil)-1.9-dihidro-2H-n.31 oxazolo [4,5-/?][2,3]- benzodiazepin-2-ona
Etapa A: 7-metil-5-(2-naftil)-1 , 5, 7, 8-tetrahidro-2H-isocromeno[6, 7- d ][1, 3]oxazol-2-ona
A una suspensión del compuesto de la Preparación 1 (97.0 mmoles) y de 2-naftaldehído (94.3 mmoles) en acetato de etilo (180 mL), se añade una disolución anhidra de HCI 15 % en acetato de etilo (90 mL). La mezcla de reacción se agita durante 20 horas a temperatura ambiente. Se observa una precipitación y el producto esperado en forma de un polvo se recoge por filtración.
PMüt_ de usióp_: 220-222 °C
Etapa B: Perclorato de 7-metil-5-(2-naftH)-2-oxo-1H,2H-isocromeno[6, 7-d]-[1 ,3]oxazol-6-io
A una disolución del producto de la Etapa anterior (67.5 mmoles) en acetona (490 mL), se añade gota a gota el reactivo de Jones (88.63 mL;
236 mmoles) a 0-10 °C durante 40 minutos. La mezcla se agita a temperatura ambiente hasta que la reacción se termina y se vierte en agua helada (2.200 mL). El precipitado se filtra, se lava con agua (5 x 50 mL), se seca y se pone directamente a reaccionar en la etapa siguiente.
A una suspensión de producto seco en acetato de etilo a reflujo (460 mL), se añade ácido perclórico 70 % (5.87 mL; 67.5 mmoles). El reflujo se mantiene durante 60 minutos adicionales con agitación fuerte. Después de enfriar a temperatura ambiente, los cristales obtenidos se filtran y se secan para proporcionar el producto esperado.
Punto de usión: 304-307 "C
Etapa C: 8-metil-5-(2-naftil)-1 ,9-d¡hidro-2H-[1 ,3] oxazolo [4,5- ][2,3]- benzodiazepin-2-ona
A una disolución del producto de la Etapa anterior (51 mmoles) en 2-propanol (468 mL), se añade hidrazina hidratada (6.68 mL; 133 mmoles) con agitación fuerte a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 20 horas a temperatura ambiente. Los cristales obtenidos se filtran y se ponen con agitación en agua caliente (1.900 mL) durante 30 minutos. Después de filtrar y de secar, el sólido se purifica a reflujo en acetonitrilo.
Punto de fusión.: 304-306 °C
EJEMPLO 2:5-(1-benzofuran-2-in-8-metil-1.9-dihidro-2H-f 1.31 oxazolo [4,5-/)]-[2,3]benzodiazep¡n-2-ona
Etapa A: 6-bromo-5-(2-oxopropil)-1 , 3-benzoxazol-2(3H )-ona
A una disolución del compuesto de la Preparación 1 (52 mmoles) en metanol (150 mL), se añade W-bromosuccinimida (9.8 g; 55 mmoles) en pequeñas partes a 0-10 °C. La mezcla se agita durante una hora adicional y se evapora en vacío. El residuo obtenido se disuelve en acetato de etilo (250 mL) y la fase orgánica se lava con una disolución acuosa de hidrógenocarbonato de sodio 5 % (4 x 50 mL), se seca sobre MgS04 y se evapora en vacío para proporcionar el producto esperado en forma de un sólido.
Punto_ de usión: 160-162 °C
Etapa B: 6-bromo-5-[(2-metil-1 , 3-dioxolan-2-il) metil]- 1, 3-benzoxazol-2(3 )- ona
Una mezcla del producto de la Etapa anterior (14.7 g; 54 mmoles), de etilen glicol (13.6 mL; 243 mmoles), de ácido para-tolueno-sulfónico (1 g; 5 mmoles) y de tolueno (300 mL) se lleva a reflujo utilizando un Dean-Stark durante 6 horas. La disolución se enfría a temperatura ambiente y se vierte en acetato de etilo (300 mL). La fase orgánica se lava con una disolución acuosa de hidrógenocarbonato de sodio 5 % (100 mL), disolución salina concentrada (100 mL), se seca sobre MgS04 y se evapora en vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo) para proporcionar el producto del título en forma sólida.
Pun_tq de fusión: 117-119 °C
Etapa C: 6-( 1-benzofuran-2-ilcarbonil)-5-[(2-metil- 1, 3-dioxolan-2-il) metil]- 1, 3-benzoxazol-2(3V\)-ona
Una disolución de n-butil litio 2.5 M en hexano (10.5 mL; 2.6 mmoles) se añade gota a gota a una disolución del producto de la Etapa anterior (3.1 g; 10 mmoles) en tetrahidrofurano (120 mL) a - 78 °C. La mezcla de reacción se lleva a -35 °C, se agita durante 30 minutos y se añade N-rr\eioxi-N-met¡l-1-benzofuran-2-carboxamida (16.5 mmoles). La mezcla de reacción se agita a -35 °C durante 1.5 horas adicionales y se vierte en una disolución saturada de
cloruro de amonio (150 mL). Después de añadir acetato de etilo (150 mL), la fase orgánica se lava con disolución salina concentrada (100 mL), se seca sobre MgS04 y se evapora en vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo) para dar lugar al producto del título.
Punto de usión: 213-215 °C
Etapa D: Perclorato de 5-(1-benzofuran-2-il)-7-metil-2-oxo-1H,2H- isocromeno[6,7-d][1,3]oxazol-6-io
A una suspensión del producto de la Etapa anterior en acetato de etilo a reflujo (460 mL), se añade ácido perclórico 70 % (5.87 mL; 67.5 mmoles). El reflujo se mantiene durante 60 minutos adicionales con agitación fuerte. Después de enfriar a temperatura ambiente, los cristales obtenidos se filtran y se secan para proporcionar el producto esperado.
PuQto cto fusión: 318-320 °C
Etapa E: 5-(1-benzofuran-2-H)-8-metil-1,9-dihidro-2H-[1,3] oxazolo [4,5-h]-[2, 3]benzodiazepin-2-ona
A una disolución del producto de la Etapa anterior (51 mmoles) en 2-propanol (468 mL), se añade hidrazina hidratada (6.68 mL; 133 mmoles) con agitación fuerte a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 20 horas a temperatura ambiente. Los cristales obtenidos se filtran y se ponen con agitación en agua caliente (1.900 mL) durante 30 minutos. Después de filtrar y de secar, el sólido se purifica a reflujo en acetonitrilo.
Punto _ fusión: 290-292 "C
EJEMPLO 3: 5-í5-cloro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-8-metil-1.9-dihidro.2H.[1 -¾] oxazolo [4,5-/)] [2,3] benzodiazepin-2-ona
El producto del título se obtiene según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando 5-cloro-A/-metoxi-W,3-dimetil-1-benzofuran-2-carboxamida en lugar de /V-metox¡-/V-metil-1-benzofuran-2-carboxamida.
Punto de usión: 297-298 "C
EJEMPLO 4:8-metil-5-(2-quinolinil)-1 ,9-dihidro-2H-[1 ,3] oxazolo [4,5-/>][2,3]- benzodiazepin-2-ona
A una disolución de perclorato de 7-metil-2-oxo-5-(2-quinolinil)- 1H,2H-isocromeno[6,7-d][1 ,3]oxazol-6-io (obtenido según las Etapas A a D descritas en el Ejemplo 2 utilizando /V-metoxi-/V-metil-2-quinolinacarboxamida en lugar de A/-metoxi-/V-metil-1-benzofuran-2-carboxamida) (51 mmoles) en 2- propanol (468 mL), se añade hidrazina hidratada (6.68 mL; 133 mmoles) con agitación fuerte a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 20 horas a temperatura ambiente. Los cristales obtenidos se filtran y se ponen con agitación en agua caliente (1.900 mL) durante 30 minutos. Después de filtrar y de secar, el sólido se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol) para proporcionar el producto del título.
Punto de_ fusión: 304-306 °C
EJEMPLO S:8-metil-5-f6-auinol¡nin-1.9-d8hidro-2H-n .31 oxazolo [4,5-?][2,3]-benzodiazepin-2-ona
A una suspensión de perclorato de 7-metil-2-oxo-5-(6-quinolinil)-1H,2H-isocromeno[6,7-d][1 ,3]oxazol-6-io (obtenido según las Etapas A a D descritas en el Ejemplo 2 utilizando A/-metoxi-A/-metil-6-quinolinacarboxamida en lugar de A -metoxi-A/-metil-1-benzofuran-2-carboxamida) (51 mmoles) en 2-propanol (468 mL) se añade hidrazina hidratada (6.68 mL; 133 mmoles) con agitación fuerte a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 20 horas a temperatura ambiente. Los cristales obtenidos se filtran y se ponen con agitación en agua caliente (1.900 mL) durante 30 minutos. Después de filtrar y de secar, el sólido se purifica por cristalización en una mezcla dimetilformamida/metanol.
PuüÍ de usión: 302-304 °C
Análjsis_ es _ectrgscópjcg_de_R^ : 12.05 (Is,
1H) ; 8.95 (dd, 1H, J = 4.2 y 1.7 Hz) ; 8.44 (dd, 1H, J = 8.3 y 1.7 Hz) ; 8.09 (m, 3H) ; 7.57 (dd, 1H, J = 8.3 y 4.2 Hz) ; 7.29 (s, 1H) ; 7.24 (s, 1H) ; 3.64 (d, 1H, J = 12.3 Hz) ; 2.89 (d, 1H, J = 12.2 Hz) ; 2.10 (s, 3H).
EJEMPLO 6.5-Í1 -benzotien-2-¡l)-8-metil-1 ,9-dihidro-2H-[1 ,3] oxazolo [4,5-?]- [2,3]benzodiazepin-2-ona
A una disolución de 5-(1-benzotien-2-il)-7-metil-1 ,5,7,8-tetrahidro- 2H-isocromeno[6,7-c/j[1)3]oxazol-2-ona (67.5 mmoles), obtenida según la Etapa A descrita en el Ejemplo 1 utilizando 1-benzotiofeno-2-carbaldehído en lugar de 2- naftaldehído, en acetona (490 mL), se añade gota a gota el reactivo de Jones (88.63 mL; 236 mmoles) a 0-10 °C durante 40 minutos. La mezcla se agita a temperatura ambiente hasta que la reacción se termina y se vierte en agua helada (2.200 mL). El precipitado se filtra, se lava con agua (5 x 50 mL), se seca y se pone directamente a reaccionar en la etapa siguiente. A una suspensión de producto seco en acetato de etilo a reflujo (460 mL), se añade ácido perclórico 70 % (5.87 mL; 67.5 mmoles). El reflujo se mantiene durante 60 minutos adicionales con agitación fuerte. Después de enfriar a temperatura ambiente, el producto bruto se aisla y se pone en suspensión en 2-propanol (434 mL) y se añade hidrazina hidratada (6.17 mL; 127 mmoles) con agitación fuerte a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 20 horas a
temperatura ambiente. Los cristales obtenidos se filtran y se ponen con agitación en agua caliente (1.900 mL) durante 30 minutos. Después de filtrar y de secar, el sólido se pone a reflujo en acetonitrilo durante 30 minutos. Después de aislar y de secar, se obtiene el producto del título.
Punto efe fusión: 338-340 °C
Análjs¡s_ es _ect scópjcg_de_RJ^ : 12.10 (Is,
1H) ; 7.99 (m, 1H) ; 7.86 (m, 1H) ; 7.69 (s, 1H) ; 7.53 (s, 1H) ; 7.39 (m, 2H) ; 7.28 (s, 1H) ; 3.61 (d, 1H, J = 12.3 Hz) ; 2.86 (d, 1H, J = 12.2 Hz) ; 2.08 (s, 3H).
EJEMPLO 7:5-f3-cloro-4-fluoro-1 -benzot¡en-2-¡l)-8-metil-1 ,9-dih¡dro-2H-[1 ,3] oxazolo [4,5-/i] [2,3] benzodiazepin-2-ona
El producto del título se obtiene según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 3-cloro-4-fluoro-1-benzotiofeno-2-carbaldehído en lugar de 2-naftaldehído.
Punto de usión 295-297 °C
EJEMPLO 8:5-(3-cloro-6-fluoro-1-benzotien-2-in-8-metil-1.9-dihidro-2H-f1.3] oxazolo [4,5-/;] [2,3] benzodiazepin-2-ona
A una suspensión de perclorato de 5-(3-cloro-6-fluoro-1-benzótien-2-il)-7-metil-2-oxo-1H,2H-isocromeno[6,7- l[1 l3]oxazol-6-io (obtenido según las Etapas A y B descritas en el Ejemplo 1 utilizando 3-cloro-6-fluoro-1-benzotiofeno-2-carbalde ído en lugar de 2-naftaldehído) (51 mmoles) en 2-propanol (468 mL) se añade hidrazina hidratada (6.68 mL; 133 mmoles) con agitación fuerte a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 20 horas a temperatura ambiente. Los cristales obtenidos se filtran y se ponen con agitación en agua caliente (1.900 mL) durante 30 minutos. Después de filtrar y de secar, el sólido se purifica por cristalización en una mezcla dimetilformamida/metanol.
Punto de usión 276-278 "C
EJEMPLO 9:5-r3-cloro-4-(trifluorometm-1 -benzotien-2-in-8-metil-1.9-dihidro- 2/V-[1,3] oxazolo [4,5-/7] [2,3] benzodiazepin-2-ona
El producto del título se obtiene según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 3-cloro-4-(trifluorometil)-1 -benzotiofeno-2- carbaldehído en lugar de 2-naftaldehído.
Punto d_e_ fusión: 322-323 °C
Anájlsis_ es _ectjOscópjco_de_ R : 12.02 (Is,
1H) ; 8.52 (d, 1H, J = 8.1 Hz) ; 7.99 (d, 1H, J = 7.5 Hz) ; 7.72 (t, 1H, J = 7.9 Hz) ; 7.31 (s, 1H) ; 7.30 (s, 1H) ; 3.77 (d, 1H, J = 12.5 Hz) ; 2.85 (d, 1H, J = 12.3 Hz) ; 2.13 (s, 3H).
EJEMPL0 10: e-metil-S^-metil-l-benzotíen^-ilí-l^-dlhidro^H-II.S] oxazolo [4,5- ?] [2,3] benzodiazepin-2-ona
El producto del título se obtiene según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 3-metil-1-benzotiofeno-2-carbaldehído en lugar de 2-naftaldehído.
Punto de_fusiC : 301-303 °C
EJEMPLO 11: 8-met¡l-5-[3-metil-4-(trifluorometil)-1 -benzotien-2-N]-1 ,9-d¡hidro-2H-[1,3] oxazolo [4,5- Í] [2,3] benzodiazepin-2-ona
El producto del título se obtiene según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 3-metil-4-(trifluorometil)-1 -benzotiofeno-2-carbaldehído en lugar de 2-naftaldehído.
Punto cto fusión: 313-315 "C
EJEMPL0 12: 8-metil-5-[3-metil-5-(tr¡fluorometil)-1-benzot¡en-2-il]-1,9-dihidro-2 y-[1,3] oxazolo [4,5-?] [2,3] benzodiazepin-2-ona
El producto del título se obtiene según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 3-metil-5-(trifluorometil)-1 -benzotiofeno-2- carbaldeh ído en lugar de 2-naftaldehído.
Punto d_e fusión: 301-303 °C
EJEMPLO 13: 8-metil-5-[3-metil-6-(tr¡fluorometil)-1 -benzotien-2-il]-1 ,9- dihidro-2H-[1,3] oxazolo [4,5-/;] [2,3] benzodiazepin-2-ona
El producto del título se obtiene según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 3-metil-6-(trifluorometil)-1 -benzotiofeno-2- carbaldehído en lugar de 2-naftaldehído.
Punto de usión 303-305 "C
EJEMPLO 14: 8-metil-5-[3-met¡l-7-(tr¡fluorometil)-1 -benzotien-2-il]-1 ,9-dihidro-2H-[1,3] oxazolo [4,5-Ai] [2,3] benzodiazepin-2-ona
El producto del título se obtiene según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 3-metil-7-(trifluorometil)-1 -benzotiofeno-2-carbaldehído en lugar de 2-naftaldehído.
Punto d_e fusión.: 292-294 °C
EJEMPL0 15: 5-(3-etil-1-benzotien-2-il)-8-metil-1,9-d¡h¡dro-2H-[1,3] oxazolo [4,5- )] [2,3] benzodiazepin-2-ona
El producto del título se obtiene según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 3-etil-1-benzotiofeno-2-carbaldehído en lugar de 2-naftaldehído.
Punto de usión: 293-295 °C
EJEMPL0 16: 5-(3-etil-4-fluoro-1-benzot¡en-2-il)-8-metil-1,9-d¡hidro-2H-[1,3] oxazolo [4,5-/?] [2,3] benzodiazepin-2-ona
A una suspensión de perclorato de 5-(3-etil-4-fluoro-1-benzotien-2- il)-7-met¡l-2-oxo-1H,2/- -isocromeno[6,7-c ][1 l3]oxazol-6-io (obtenido según las Etapas A y B descritas en el Ejemplo 1 utilizando 3-etil-4-fluoro-1-benzotiofeno-2- carbaldehído en lugar de 2-naftaldehído) (51 mmoles) en 2-propanol (468 mL) se añade hidrazina hidratada (6.68 mL; 133 mmoles) con agitación fuerte a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 20 horas a temperatura ambiente. Los cristales obtenidos se filtran y se ponen con agitación en agua caliente (1.900 mL) durante 30 minutos. Después de filtrar y de secar, el sólido se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/acetonitrilo) para proporcionar el producto del título.
Punto de_ fusión: 297-299 °C
EJEMPL0 17: 5-(3-etil-4,7-difluoro-1-benzot¡en-2-il)-8-metil-1,9-dihidro- 2 V-[1,3] oxazolo [4,5-ft] [2,3] benzodiazepin-2-ona
El producto del título se obtiene según el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 utilizando 3-etil-4,7-difluoro-1-benzotiofeno-2-carbaldehído en lugar de 3-cloro-6-fluoro-1 -benzotiofeno-2-carbaldehído.
Punto de_ fusión: 270-272 "C
EJEMPL0 18: e-metil-S-ÍS-propÍl-l-benzotien^-I -I.S-dihidro^H-II.S] oxazolo [4,5-/?] [2,3] benzodiazepin-2-ona
A una suspensión de perclorato de 5-(3-propil-1-benzotien-2-il)-7-metil-2-oxo-1/y,2/-/-isocromeno[6,7-c(][1 ,3]oxazol-6-io (obtenido según las Etapas A y B descritas en el Ejemplo 1 utilizando 3-propil-1-benzotiofeno-2-carbaldehído en lugar de 2-naftaldehído) (51 mmoles) en 2-propanol (468 mL) se añade hidrazina hidratada (6.68 mL; 133 mmoles) con agitación fuerte a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 20 horas a temperatura ambiente. Los cristales obtenidos se filtran y se ponen con agitación en agua
caliente (1.900 mL) durante 30 minutos. Después de filtrar y de secar, el sólido se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometa no/acetato de etilo) para proporcionar el producto del título.
PjáütQ d_e fusión: 307-308 "C
EJEMPL0 19: 5-(3-butil-1-benzotlen-2-H)-8-metil-1,9-dihidro-2H-[1,3] oxazolo [4,5-/7] [2,3] benzodiazepin-2-ona
El producto del título se obtiene según el procedimiento descrito en el Ejemplo 18 utilizando 3-butil-1-benzotiofeno-2-carbaldehído en lugar de 3- propil-1-benzotiofeno-2-carbaldehído.
Punto de usió_n: 278-280 "C
EJEMPLO 20: 8-metil-5-[3-(trifluorometil)-1 -benzotien-2-il]-1 ,9-dihídro- 2/Y-[1,3] oxazolo [4,5-/?] [2,3] benzodiazepin-2-ona
El producto del título se obtiene según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 3-(trifluorometil)-1-benzotiofeno-2-carbaldehído en lugar de 2-naftaldehído.
Punto fe usión 260-262 °C
EJEMPLO 21: 5-(4-fluoro-1 -benzotien-2-il)-8-metil-1 ,9-dih¡dro-2H-[1 ,3] oxazolo [4,5-/?] [2,3] benzodiazepin-2-ona
Etapa A: Perclorato de 5-(4-fluoro-1-benzot¡en-2- )-7-metií-2-oxo-1Y,2 -isocromeno[6, 7-d][ 1 ,3]oxazol-6-io
El producto esperado se obtiene según el procedimiento descrito en las Etapas A y B del Ejemplo 1 utilizando 4-fluoro-1-benzotiofeno-2-carbaldehído en lugar de 2-naftaldehído, o según el procedimiento descrito en las Etapas A a D del Ejemplo 2 utilizando 4-fluoro- S/-metoxi-/\/-metil-1-benzotiofeno-2-carboxamida en lugar de A/-metoxi-/V-metil-1-benzofuran-2-carboxamida.
Punto de usión: 278-280 °C
Etapa B: 5-(4-fluoro-1-benzotien-2-il)-8-metil- 1, 9-dihidro-2 -[1 ,3] oxazolo [4, 5-h] [2,3] benzodiazepin-2-ona
El producto esperado se obtiene a partir del compuesto de la Etapa anterior según el procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 1.
PunÍQ de_ fusión: 394-396 °C
Anájlsis_ es _ectjOSCÓpjcg_de_ R : 12.06 (Is,
1H) ; 7.86 (d, 1H, J = 8.1 Hz) ; 7.74 (s, 1H) ; 7.45 (m, 1H) ; 7.45 (s, 1H) ; 7.28 (s, 1H) ; 7.21 (dd, 1H, J1 = 8.1 Hz, J2 = 10.4 Hz) ; 3.62 (d, 1H, J = 12.3 Hz) ; 2.85 (d, 1H, J = 12.2 Hz) ; 2.08 (s, 3H).
EJEMPLO 22: 5-(4-fluoro-3-metil-1 -benzotien-2-il)-8-metil-1 ,9-dihidro- 2tf-[1,3] oxazolo [4,5- i] [2,3] benzodiazepin-2-ona
El producto del título se obtiene según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 4-fluoro-3-metil-1-benzotiofeno-2-carbaldehído en lugar de 2-naftaldehído.
Punto de usión: 321-323 °C
EJEMPLO 23: 9-etil-5-(4-fluoro-1 -benzot¡en-2-il)-8-met¡l-1 ,9-d¡h¡dro-2W-[1,3] oxazolo [4,5- i] [2,3] benzodiazepin-2-ona
El producto del título se obtiene según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 4-fluoro-1-benzotiofeno-2-carbaldehído en lugar de 2-naftaldehído y el compuesto de la Preparación 2 en lugar del compuesto de la Preparación 1.
Punto de_ fusión: 291-292 °C
EJEMPLO 24: 5-(4-fluoro-1 -benzotlen-2-il)-8-met¡l-9-propil-1 ,9-dihidro-2 Y-[1,3] oxazolo [4,5-?] [2,3] benzodiazepin-2-ona
El producto del título se obtiene según el procedimiento descrito en las Etapas A y B del Ejemplo 1 utilizando 4-fluoro-1-benzotiofeno-2-carbaldehído en lugar de 2-naftaldehído y el compuesto de la Preparación 3 en lugar del compuesto de la Preparación 1 , seguido del procedimiento descrito en el Ejemplo 18.
Punto de_ fusión: 299-300 "C
EJEMPLO 25: 5-(4-fluoro-3-metil-1 -benzotien-2-il)-8-metil-9-prop¡l-1 ,9- dihidro-2H-[1,3] oxazolo [4,5-ft] [2,3] benzodiazepin-2-ona
El producto del título se obtiene según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 4-fluoro-3-metil-1-benzotiofeno-2-carbaldehído en lugar de 2-naftaldehído y el compuesto de la Preparación 3 en lugar del compuesto de la Preparación 1.
Punto cíe fusión: 269-271 °C
EJEMPLO 26: 5-(4-fluoro-7-yodo-1 -benzot¡en-2-il)-8-metil-1 ,9-d¡hidro-2W-[1,3] oxazolo [4,5-/?] [2,3] benzodiazepin-2-ona
El producto del título se obtiene según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 4-fluoro-7-yodo-1-benzotiofeno-2-carbaldehído en lugar de 2-naftaldehído.
PuOtQ de usión 324-326 °C
EJEMPLO 27: 5-(4-cloro-1-benzotien-2-il)-8-metil-1,9-dih¡dro-2H-[1,3] oxazolo [4,5-/7] [2,3] benzodiazepin-2-ona
El producto del título se obtiene según el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 utilizando 4-cloro-1 -benzotiofeno-2-carbaldehído en lugar de 1 -benzotiofeno-2-carbaldehído.
Punto de fusión: 333-335 °C
EJEMPLO 28: 5-(4-cloro-3-metil-1-benzotien-2-il)-8-metil-1,9-dihiclro-2H- [1,3] oxazolo [4,5-/)] [2,3] benzodiazepin-2-ona
El producto del título se obtiene según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 4-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2-carbaldehído en lugar de 2-naftaldehído.
PfiQto de_ fusión: 305-307 °C
EJEMPLO 29: 5-(4-bromo-1 -benzotien-2-¡l)-8-met¡l-1 ,9-dih¡dro-2H-[1 ,3] oxazolo [4,5-/7] [2,3] benzodiazepin-2-ona
El producto del título se obtiene según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 4-bromo-1-benzotiofeno-2-carbaldehído en lugar de 2- naftaldehído.
PMütQ. de_fusió_n: 336-338 °C
EJEMPLO 30: 5-(4-yodo-1 -benzotien-2-il)-8-metil-1 ,9-d¡hidro-2tf-[1 ,3] oxazolo [4,5-/}] [2,3] benzodiazepin-2-ona
El producto del título se obtiene según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 4-yodo-1-benzotiofeno-2-carbaldehído en lugar de 2-naftaldehído.
PUQto de. fusión: 326-328 "C
EJEMPLO 31 : 8-met¡l-5-[4-(tr¡fluorometil)-1-benzot¡en-2-il]-1f9-d¡h¡dro-2W-[1,3] oxazolo [4,5-/}] [2,3] benzodiazepin-2-ona
El producto del título se obtiene según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 4-(trifluorometil)-1-benzotiofeno-2-carbaldehído en lugar de 2-naftaldehído.
Punto de_ fusión: 343-345 "C
nájlsis_ espectroscópjco_de_ : 12.12 (Is,
1H) ; 8.38 (d, 1H, J = 8.1 Hz) ; 7.80 (d, 1H, J = 7.4 Hz) ; 7.70 (s, 1H) ; 7.61 (t, 1H, J = 7.8 Hz) ; 7.45 (s, 1H) ; 7.29 (s, 1H) ; 3.64 (d, 1H, J = 12.3 Hz) ; 2.88 (d, 1H, J = 12.3 Hz) ; 2.09 (s, 3H).
EJEMPLO 32: 5-(5-cloro-1-benzotien-2-il)-8-metil-1,9-dihidro-2H-[1,3] oxazolo [4,5-/i/ [2,3] benzodiazepin-2-ona
El producto del título se obtiene según el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 utilizando 5-cloro-1 -benzotiofeno-2-carbaldehído en lugar de 1 - benzotiofeno-2-carbaldehído.
PuQto de_fusió_n: 322-324 °C
Análjsi_s_ esp_ectrgscópjcg_ de_ RJMN H 5)Q_MH?^ -QMS ¿_ d_ en_ p ml : 12.11 (Is, 1H) ; 8.03 (d, 1H, J = 8.7 Hz) ; 7.95 (d, 1H, J = 2.1 Hz) ; 7.68 (s, 1H) ; 7.52 (s, 1H) ; 7.44 (dd, 1H, J1 = 2.1 Hz, J2 = 8.5 Hz) ; 7.38 (s, 1H) ; 3.62 (d, 1H, J = 12.5 Hz) ; 2.86 (d, 1H, J = 12.2 Hz) ; 2.08 (s, 3H).
EJEMPLO 33: 5-(5-cloro-3-meti!-1 -benzot¡en-2-il)-8-metil-1 ,9-dihidro-2H-[1,3] oxazolo [4,5-/i] [2,3] benzodiazepin-2-ona
El producto del título se obtiene según el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 utilizando 5-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2-carbaldehído en lugar de 1 -benzotiofeno-2-carbaldehído.
PuüLo de usión: 310-312 "C
EJEMPLO 34: 5-(5-fluoro-3-metil-1-benzotien-2-il)-8-metil-1,9-dih¡dro-2H-[1,3] oxazolo [4,5-ft] [2,3] benzodiazepin-2-ona
El producto del título se obtiene según el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 utilizando 5-fluoro-3-metil-1-benzotiofeno-2-carbaldehído en lugar de 1-benzotiofeno-2-carbaldehido.
Punto de_ fusión: 291-292 °C
EJEMPLO 35: 8-metil-5-[5-(trifluorometil)-1 -benzotien-2-il]-1 ,9-dihidro- 2H-[1,3] oxazolo [4,5-h] [2,3] benzodiazepin-2-ona
El producto del título se obtiene según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 5-(trifluorometil)-1-benzotiofeno-2-carbaldehído en lugar de 2-naftaldehído.
Punto fe-tetó : 282-284 °C
EJEMPLO 36: 5-(6-fluoro-1 -benzotien-2-il)-8-met¡l-1 ,9-dihidro-2W-[1 ,3] oxazolo [4,5- )] [2,3] benzodiazepin-2-ona
El producto del título se obtiene según el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 utilizando 6-fluoro-1 -benzotiofeno-2-carbaldehído en lugar de 1 - benzotiofeno-2-carbaldehído.
Punto de fusión: 345-347 °C
EJEMPLO 37: 5-(6-fluoro-3-metil-1 -benzot¡en-2-il)-8-met¡l-1 ,9-dihidro-2H-[1,3] oxazolo [4,5-h] [2,3] benzodiazepin-2-ona
El producto del título se obtiene según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 6-fluoro-3-metil-1-benzotiofeno-2-carbaldehído en lugar de 2-naftaldehído.
Punto d_e fusión: 286-288 °C
EJEMPLO 38: 8-metil-5-[6-(trifluorometil)-1 -benzot¡en-2-il]-1 ,9-dihidro-2H-[1,3] oxazolo [4,5-h] [2,3] benzodiazepin-2-ona
El producto del título se obtiene según el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 utilizando 6-(trifluorometil)-1-benzotiofeno-2-carbaldehído en lugar de 1 -benzotiofeno-2-carbaldehído.
Punto d_e_ fusión: 329-331 °C
EJEMPLO 39: 2-(8-met¡l-2-oxo-1 ,9-d¡h¡dro-2//-[1,3] oxazolo [4,5-/i][2,3]- benzodiazepin-5-il)-1 -benzotiofeno-6-carbonitrilo
El producto del título se obtiene según el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 utilizando 2-formil-1-benzofuran-6-carbonitrilo en lugar de 1- benzotiofeno-2-carbaldehído.
Punto de_ fusión: 388-390 °C
EJEMPLO 40: 5-(7-fluoro-1 -benzotien-2-il)-8-metil-1 ,9-dih¡dro-2H-[1 ,3] oxazolo [4,5-/7] [2,3] benzodiazepin-2-ona
El producto del título se obtiene según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 7-fluoro-1-benzotiofeno-2-carbaldehído en lugar de 2- naftaldehído.
PuülQSLe usión 324-326 °C
áljsis_ esp_ectrgscópjco_de_^ : 12.09 (bs,
1H) ; 7.73 (m, 1H) ; 7.70 (s, 1H) ; 7.63 (d, 1H, J = 3.7 Hz) ; 7.42 (m, 1H) ; 7.29 (m, 1H) ; 7.27 (s, 1H) ; 3.62 (d, 1H, J = 12.5 Hz) ; 2.86 (d, 1H, J = 12.3 Hz) ; 2.08 (s, 3H).
EJEMPLO 41: 5-(7-fluoro-3-metil-1 -benzotien-2-il)-8-metil-1 ,9-dihidro-2 Y-[1,3] oxazolo [4,5-/7] [2,3] benzodiazepin-2-ona
El producto del título se obtiene según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 7-fluoro-3-metil-1-benzotiofeno-2-carbaldehído en lugar de 2-naftaldehído.
Punto d_e fusión: 307-309 °C
EJEMPLO 42: 5-(7-cloro-1 -benzotien-2-il)-8-metil-1 ,9-dihidro-2H-[1 ,3] oxazolo [4,5-/>] [2,3] benzodiazepin-2-ona
El producto del título se obtiene según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 7-cloro-1-benzotiofeno-2-carbaldehído en lugar de 2-
naftaldehído.
Punto de_ fusión: 333-335 °C
EJEMPLO 43: 5-(7-cloro-4-fluoro-1 -benzot¡en-2-il)-8-metil-1 ,9-dihidro- 2H-[1,3] oxazolo [4,5-h] [2,3] benzodiazepin-2-ona
El producto del título se obtiene según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 7-cloro-4-fluoro-1-benzotiofeno-2-carbaldehído en lugar de 2-naftaldehído.
Punto de usión 364-366 °C
EJEMPLO 44: 5-(7-cloro-4-fluoro-3-metil-1-benzotien-2-¡l)-8-metil-1,9- dih¡dro-2H-[1,3] oxazolo [4,5-h] [2,3] benzodiazepin-2-ona
El producto del título se obtiene según el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 utilizando 7-cloro-4-fluoro-3-metil-1-benzotiofeno-2-carbaldehído en lugar de 3-cloro-6-fluoro-1-benzotiofeno-2-carbaldehído.
Pu.Qt de_ fusión: 319-320 "C
EJEMPLO 45: 5-[7-cloro-4-(trifluorometil)-1 -benzot¡en-2-il]-8-metil-1 ,9-dihidro-2/Y-[1,3] oxazolo [4,5-/i] [2,3] benzodiazepin-2-ona
El producto del título se obtiene según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 7-cloro-4-(trifluorometil)-1 -benzotiofeno-2-carbaldehído en lugar de 2-naftaldehído.
PU.ÜÍQ. lie fusión: 340-342 °C
EJEMPLO 46: 5-(7-bromo-4-fluoro-1 -benzotien-2-il)-8-metil-1 ,9-dihidro-2 -[1,3] oxazolo [4,5-h] [2,3] benzodiazepin-2-ona
El producto del título se obtiene según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 7-bromo-4-fluoro-1-benzotiofeno-2-carbaldehído en lugar de 2-naftaldehído.
Puüt de usión 345-347 °C
EJEMPLO 47: 8-metil-5-[7-(tr¡fluorometil)-1 -benzotien-2-¡l]-1 ,9-dihidro- 2 V-[1,3] oxazolo [4,5-ft] [2,3] benzodiazepin-2-ona
El producto del título se obtiene según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 7-(trifluorometil)-1-benzotiofeno-2-carbaldehído en lugar de 2-naftaldehído.
Punto de usión: 336-338 "C
EJEMPLO 48: 8-metil-5-(1 -metilnafto [2,1 -b] t¡en-2-il)-1 ,9-dihidro-2H-[1 ,3] oxazolo [4,5-ft] [2,3] benzodiazepin-2-ona
El producto del título se obtiene según el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 utilizando 1 -metilnafto [2,1-b] tiofeno-2-carbaldehído en lugar de 3- cloro-6-fluoro-1-benzotiofeno-2-carbaldehído.
Pun_tq cíe fusión: 318-320 "C
EJEMPLO 49: 8-etil-5-(4-fIuoro-1 -benzotien-2-il)-1 ,5-dihidro-2H-[1 ,3] oxazolo
[4,5-/7] [2,3] benzodiazepin-2-ona
El producto del título se obtiene según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 4-fluoro-1-benzotiofeno-2-carbaldehído en lugar de 2-naftaldehído y el compuesto de la Preparación 4 en lugar del compuesto de la Preparación 1.
PuüÍQ de usión: 295-297 °C
EJEMPLO 50: 8-etil-5-[4-(trifluorometil)-1-benzotien-2-¡l]-1,5-dih¡dro-2H-[1,3] oxazolo [4,5-/7] [2,3] benzodiazepin-2-ona
El producto del título se obtiene según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 4-(trifluorometil)-1-benzotiofeno-2-carbaldehído en lugar de 2-naftaldehído y el compuesto de la Preparación 4 en lugar del compuesto de la Preparación 1.
Punto de usión 301-303 °C
EJEMPLO 51: 8-etil-5-[4-fluoro-3-metil-1 -benzot¡en-2-il]-1 ,5-dihidro-2H-[1 ,3] oxazolo [4,5-/7] [2,3] benzodiazepin-2-ona
El producto del título se obtiene según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 4-fluoro-3-metil-1-benzotiofeno-2-carbaldehído en lugar de 2-naftaldehído y el compuesto de la Preparación 4 en lugar del compuesto de la Preparación 1.
PuOÍQ íe fusión: 289-291 °C
EJEMPLO 52: 5-(5-fluoro-1-benzot¡en-2-il)-8-metil-1,9-dihidro-2H-[1,3] oxazolo [4,5-/7] [2,3] benzodiazepin-2-ona
El producto del título se obtiene según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 5-fluoro-1-benzotiofeno-2-carbaldehído en lugar de 2-naftaldehído.
Pu to de usión 291-293 °C
ESTUDIO FARMACOLÓGICO
EJEMPLO A: Estudio de la actividad receptorial GABAA
Los compuestos se ensayan sobre células HEK-293 (Human Embryonic Kidney) que expresan de manera estable la subunidad as del receptor humano GABAA así como las subunidades beta2 (corta) y gamma2 (larga). Las células se mantienen en presencia de una selección de tres antibióticos -neomicina, zeocina y puromicina - en un medio de Dulbecco (DMEM) que contiene 10 % (v/v) de suero fetal bovino. La víspera del experimento, las células se ponen en placas de 96 pocilios (densidad de 50.000 células/pocilio). A continuación, las células se preincuban durante 40 minutos con los compuestos a ensayar y se tratan con GABA. El potencial membranario se controla gracias a un marcador FMP azul (Molecular Devices) siguiendo las instrucciones del fabricante. Las respuestas se registran durante 120 segundos en un lector de placas FlexStation3 (Molecular Devices, EEUU). Los valores de Cl50 de los compuestos ensayados se determinan por ajuste de curva obtenido por regresión no lineal utilizando el programa informático SoftMax Pro (Molecular Devices, EEUU).
alfa5 Cl50 [nM]
Ejemplo 5 430
Ejemplo 6 130
Ejemplo 9 250
Ejemplo 21 200
Ejemplo 31 500
Ejemplo 32 172
Ejemplo 36 100
Ejemplo 40 227
Consecuentemente, los compuestos de la invención demuestran una afinidad excelente y son selectivos para el receptor alfa5.
EJEMPLO B: Ensayo de reconocimiento de objetos nuevos en el ratón
Este ensayo mide la memoria de trabajo no espacial en el roedor.
Se basa en la tendencia natural del animal de pasar más tiempo explorando un objeto nuevo antes que un objeto familiar. La voluntad de explorar un objeto nuevo demuestra una utilización de la memoria de aprendizaje y de reconocimiento.
En el día 0 (fase de familiarización), los ratones macho NMRI se ponen durante 2.5 minutos en una caja negra de PVC (32x45x27 cm) sin objeto. El primer día, los ratones son libres de explorar dos objetos idénticos durante 3 minutos (fase de adquisición). El segundo día, uno de los objetos se reemplaza por uno nuevo y se cronometra la duración de la exploración para cada objeto durante un periodo de 4 minutos (fase de retención). El pre-tratamiento con los compuestos de la invención se realiza por vía i.p. el día de la fase de adquisición. La duración de la exploración se mide con el programa informático TSE System (TSE System GmbH, Bad Homburg, Alemania).
DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Figura 1 : Efecto pro-cognitivo del compuesto del Ejemplo 21 en el modelo de reconocimiento de objeto en el ratón después de administración i.p. (aprox. en el pico de concentración).
Valores medios ± S.E.M. (n = 20-22/grupo); ensayo de Dunnett después ANOVA
(*: p < 0.05, **: p < 0.01 , ***: p < 0.001). índice de discriminación:
Duración de la exploración objeto nuevo (s) - Duración de la exploración objeto familiar (s)
DI =
Duración de la exploración objeto nuevo (s) + Duración de la exploración objeto familiar (s)
Figura 2: Efecto pro-cognitivo del compuesto del Ejemplo 31 en el modelo de reconocimiento de objeto en el ratón después de administración i.p. (aprox. En el pico de concentración).
Valores medios ± S.E.M. (n=12/grupo); ensayo de Dunnett después ANOVA (**:p<0.01).
Figura 3: Efecto pro-cognitivo del compuesto del Ejemplo 31 en el modelo de reconocimiento de objeto en el ratón después de administración i.p.(aprox. En el pico de concentración).
Valores medios ± S.E.M. (n=12/grupo); ensayo de Dunnett después ANOVA (**:p<0.001).
Figura 4: Reducción del déficit de memoria de trabajo inducido por la ketamina por el compuesto del Ejemplo 21 en la rata después de administración p.o.
Valores medios ± S.E.M. (n=9-10); ensayo de Mann-Whitney U (## p<0.01, control frente a control tratado con vehículo); ensayo de Dunn después ANOVA ruskal-Wallis (**p<0.01, ***p<0.001 frente a control tratado con ketamina).
Figura 5: Efectos neuroprotectores del compuesto del Ejemplo 21 en el modelo de oclusión permanente de la ACM en el ratón después de administración i.p. Valores medios ± S.E.M. (n = 6-8/grupo); ensayo de Dunn después ANOVA (** p < 0.01 , *** p < 0.001 frente a control); MC: 0.4 % metil celulosa.
Los resultados indican que los compuestos de la invención demuestran un efecto pro-cognitivo en el modelo de reconocimiento de objeto en el ratón. En particular, el compuesto del Ejemplo 21 presenta un efecto pro-cognitivo significativo a las dosis de 0.01 , 0.03 y 0.1 mg/kg, i.p. Además, el compuesto del Ejemplo 31 presenta un efecto pro-cognitivo significativo a la dosis de 1 mg/kg, i.p. y el compuesto del Ejemplo 36 presenta un efecto pro-cognitivo significativo a la dosis de 10 mg/kg, i.p.
EJEMPLO C: Ensayo del laberinto radial en la rata
Este ensayo se utiliza ampliamente para evaluar la memoria de trabajo y referencial en el roedor. El equipo consiste en una pequeña plataforma central octogonal de la que irradian ocho corredores diferentes espaciados de manera equidistante. Al final de cada corredor, se encuentra el alimento que no es visible desde la plataforma central. Durante el experimento, todos los corredores contienen una recompensa y el animal debe visitar cada uno de los corredores una sola vez. Cada visita adicional se considera como un error.
El primer día del experimento, las ratas son privadas de alimento durante 24 horas. El aprendizaje empieza al día siguiente. Las ratas se ponen sobre la plataforma central del laberinto en el que los ocho corredores están provistos de alimento. Los animales son libres para comer el alimento de los ocho corredores. Si una rata no ha consumido la totalidad del alimento al cabo de 20 minutos, se retira del laberinto.
Los experimentos se continúan una vez al día hasta que los animales consiguen el objetivo fijado, el de obtener un número total de errores (TE) - es decir, cualquier visita adicional a un corredor - inferior a 3. Estos animales se incluirán para lo que sigue del estudio. El último día, las ratas seleccionadas se tratan p.o. con ketamina (10 mg/kg i.p.) co-administrada bien con un vehículo, bien con un compuesto de la invención. Los ensayos empiezan 120 minutos después de la administración. Cada uno dura como máximo 5 minutos.
Los resultados indican que los compuestos de la invención demuestran una mejora significativa de la memoria de los animales ensayados. En particular, el compuesto del Ejemplo 21 revierte significativamente el déficit de memoria referencial inducido por la ketamina de manera dependiente de la dosis (de 0.3 a 3 mg/kg p.o.).
EJEMPLO D: Oclusión de la arteria cerebral media (ACM) en el ratón
Se produce una isquemia cerebral focal permanente por electrocoagulación de la ACM izquierda (según el método de Welsh FA et al., J. Neurochem. 1987, 49, 846-851). Se anestesian ratones NMRI macho con 2,2,2- tribromoetanol (500 mg/kg i.p., 20 ml/kg). Se practica una incisión en la región témpora-parietal izquierda de la cabeza entre la órbita y la oreja. Se hace una incisión en el músculo temporal y se repliega para dejar aparecer el cráneo. Se abre un pequeño agujero de trepanación en la parte lateral exterior del cráneo justo a nivel de la ACM para ocluir a continuación el tronco de la ACM por electrocoagulación.
Los compuestos de la invención se administran por vía i.p. 30 minutos después de la oclusión de la ACM. Dos días más tarde, los animales se anestesian profundamente con pentobarbital sódico (60 mg/kg i.p., 10 ml/kg) perfundido a través del corazón con una disolución de cloruro de 2,3,5-trifeniltetrazolio 4 %. Los animales se decapitan finalmente, los cerebros se retiran y se ponen durante al menos 24 horas en una disolución salina que contiene 8 % de formalina. La medida de la superficie necrosada se determina mediante un sistema de análisis de imagen (DigiCell para Windows 4.0).
Los resultados indican que los compuestos de la invención demuestran un efecto neuroprotector significativo. En particular, el compuesto del Ejemplo 21 inhibe significativamente los daños cerebrales para las dosis de 1 , 3 y 10 mg/kg i.p. en el modelo de oclusión de la ACM en el ratón.
EJEMPLO E: Composición farmacéutica
Fórmula de preparación para 1.000 comprimidos con dosis de 10 mg de 5-(4-fluoro-1-benzotien-2-¡l)-8-metil-1,9-dihidro-2H-[1,3] oxazolo [4,5- /7][2,3]benzodiazepin-2-ona (Ejemplo 21) 10 g
Hidroxipropilcelulosa 2 g
Almidón de trigo 10 g
Lactosa 100 g
Estearato de magnesio 3 g
Talco 3 g
Claims (16)
1.- Compuestos de fórmula (I): en la que: > R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4) lineal o ramificado, > R2 representa un grupo alquilo (C1-C4) lineal o ramificado, > R3 representa un grupo arito o heteroarilo, sus isómeros de posición, sus enantiomeros, sus diastereoisomeros, así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, sus solvatos, sus complejos y sus aductos.
2. - Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 , caracterizados porque R1 representa un átomo de hidrógeno.
3. - Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 , caracterizados porque R2 representa un grupo metilo.
4. - Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 , caracterizados porque R3 representa un grupo heteroarilo.
5. - Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 , caracterizados porque R3 representa un grupo aromático bicíclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos, idénticos o diferentes, elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, sustituido opcionalmente con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado no sustituido o sustituido con uno o varios átomos de halógeno, un grupo alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alquilcarbonilo (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo carboxi, un grupo alcoxicarbonilo (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo aminocarbonilo no sustituido o sustituido con uno o varios grupos alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, o un grupo amino no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado.
6. - Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 , caracterizados porque R3 representa un grupo benzotienilo o quinolinilo, sustituido opcionalmente con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre un átomo de halógeno o un grupo alquilo (C1-C4) lineal o ramificado no sustituido o sustituido con uno o varios átomos de halógeno.
7. - Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 , caracterizados porque R3 representa un grupo 1 -benzotienilo, sustituido opcionalmente con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre un átomo de halógeno o un grupo alquilo (C1-C4) lineal o ramificado no sustituido o sustituido con uno o varios átomos de halógeno.
8. - Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 , caracterizados porque R3 representa un grupo 1-benzotien-2-ilo, sustituido opcionalmente con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre un átomo de halógeno o un grupo alquilo (C1-C4) lineal o ramificado no sustituido o sustituido con uno o varios átomos de halógeno.
9. - Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 , caracterizados porque R3 representa un grupo 1-benzotien-2-ilo, sustituido opcionalmente con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo trifluorometilo o un grupo metilo.
10. - Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 , que son: • 5-(4-fluoro-1-benzotien-2-il)-8-metil-1 ,9-dihidro-2H-[1 ,3]oxazolo[4,5-/7][2,3]- benzodiazepin-2-ona, • 8-metil-5-(6-quinolinil)-1 ,9-dihidro-2H-[1 ,3]oxazolo[4,5- /7][2,3]benzodiazepin-2-ona, 5-(1-benzotien-2-il)-8-metil-1 ,9-dihidro-2tf-[1 ,3]oxazolo[4,5-/7][2,3]- benzodiazepin-2-ona, • 5-(5-cloro-1-benzotien-2-il)-8-metil-1 ,9-dihidro-2H-[1 ,3]oxazolo[4,5- 7][2,3]- benzodiazepin-2-ona, • 5-[3-cloro-4-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]-8-metil-1 ,9-dihidro-2H-[1 ,3]oxazolo[4,5- 7][2,3]benzodiazepin-2-ona, • 8-metil-5-[4-(trifluorometil)-1-benzotien-2-il]-1 ,9-dihidro-2/-/-[1 ,3]oxazolo[4,5- j][2,3]benzodiazepin-2-ona, • 5-(6-fluoro-1-benzotien-2-il)-8-metil-1 ,9-dihidro-2H-[1 ,3]oxazolo[4,5-/?][2,3]-benzodiazepin-2-ona, • 5-(7-fluoro-1-benzotien-2-il)-8-metil-1 ,9-dihidro-2H-[1 ,3] oxazolo [4,5-ft][2,3]benzodiazepin-2-ona.
11. - Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 , caracterizado porque se utiliza como producto de partida un compuesto de fórmula (II): en la que R y R2 son tales como se han definido en la fórmula (I), compuesto de fórmula (II), en forma libre o salificada, que se somete a una reacción de delación en presencia de 1 ,1'-carbonildiimidazol para dar lugar al compuesto de fórmula (III): en la que R1 y R2 son tales como se han definido en la fórmula (I), que se hace reaccionar con un agente reductor para dar lugar al compuesto de fórmula (IV): en la que R1 y R2 son tales como se han definido en la fórmula (I), que experimenta la acción del compuesto de fórmula (V): R3— CHO (V) en la que R3 es tal como se ha definido en la fórmula (I), para dar lugar al compuesto de fórmula (VI): en la que R1, R2 y R3 son tales como se han definido en la fórmula (I), que se somete a la acción de un agente oxidante, seguido de la formación de una sal, para dar lugar al compuesto de fórmula (VII): en la que R1, R2 y R3 son tales como se han definido en la fórmula (I) y X representa un contra-ión tal como CI0 ", CI", Br", HS04", que experimenta la acción de la hidrazina para dar lugar al compuesto de fórmula (I), compuesto de fórmula (I) que puede purificarse según una técnica clásica de separación, que se transforma, si se desea, en sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable y del que se separan opcionalmente los isómeros, si existen, según una técnica clásica de separación.
12.- Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 , caracterizado porque se utiliza como producto de partida un compuesto de fórmula (VIII): en la que R1 y R2 son tales como se han definido anteriormente, que experimenta una etapa de protección del grupo carbonilo para dar lugar al compuesto de fórmula (IX): en la que R1 y R2 son tales como se han definido anteriormente, que experimenta la acción del compuesto de fórmula (X): en la que R3 es tal como se ha definido en la fórmula (I), para dar lugar al compuesto de fórmula (XI): (XI) en la que R1 , R2 y R3 son tales como se han definido en la fórmula (I), que experimenta una reacción de delación para dar lugar al compuesto de fórmula (VII): en la que R1, R2 y R3 son tales como se han definido en la fórmula (I) y X representa un contra-ión tal como CIO4", CI", Br", HS04", que se somete a la acción de la hidrazina para dar lugar al compuesto de fórmula (l).compuesto de fórmula (I) que puede purificarse según una técnica clásica de separación, que se transforma, si se desea, en sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable y del que se separan opcionalmente los isómeros, si existen, según una técnica clásica de separación.
13. - Composición farmacéutica que contiene como principio activo un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 0, en combinación con uno o varios vehículos inertes, no tóxicos y farmacéuticamente aceptables.
14. - Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 0 útiles para el tratamiento o la prevención de la esquizofrenia, depresión unipolar, enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, enfermedades del espectro autístico, síndrome de Down, síndrome de X frágil, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, ansiedad generalizada, pánico con o sin agorafobia, trastornos obsesivos compulsivos, trastornos de estrés post-traumático, trastornos bipolares, secuelas de un accidente vascular cerebral y secuelas de un traumatismo cerebral, raquidiano o medular.
15. - Utilización de los compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 0 para la fabricación de medicamentos útiles para el tratamiento o la prevención de la esquizofrenia, depresión unipolar, enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, enfermedades del espectro autístico, síndrome de Down, síndrome de X frágil, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, ansiedad generalizada, pánico con o sin agorafobia, trastornos obsesivos compulsivos, trastornos de estrés post-traumático, trastornos bipolares, secuelas de un accidente vascular cerebral y secuelas de un traumatismo cerebral, raquidiano o medular.
16. - Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 0 útiles para el tratamiento o la prevención de la esquizofrenia, depresión unipolar, enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, enfermedades del espectro autístico, síndrome de Down, síndrome de X frágil, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, ansiedad generalizada, pánico con o sin agorafobia, trastornos obsesivos compulsivos, trastornos de estrés post-traumático, trastornos bipolares, secuelas de un accidente vascular cerebral y secuelas de un traumatismo cerebral, raquidiano o medular.
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