MX2012002551A - Compuestos para tratar desordenes o enfermedades asociados con la actividad del receptor de neuroquinina 2. - Google Patents

Abstract

Compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos para tratar un desorden o enfermedad asociado con la actividad del receptor de neuroquinina 2 (NK2).

Description

COMPUESTOS PARA TRATAR DESORDENES O ENFERMEDADES ASOCIADOS CON LA ACTIVIDAD DEL RECEPTOR DE NEUROQUININA 2 CAMPO DE LA INVENCION La invención se relaciona a compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos para tratar desórdenes o enfermedades asociados con la actividad del receptor de neuroquinina 2 (NK2) .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Desórdenes del Humor Depresivos Los desórdenes del humor depresivos son un grupo de desórdenes del humor caracterizados por sensaciones de depresión. Los desórdenes del humor depresivos incluyen desorden depresivo mayor, desorden distimico, fase depresiva de desorden bipolar, depresión debido a una condición médica general tal como depresión asociada con la demencia o desorden esquizoafectivo, depresión inducida por susjtancias, depresión de postparto y desorden afectivo estacional.

El desorden depresivo mayor (también conocido como ? i depresión mayor, depresión clínica, depresión unipolar y desorden unipolar) es muy prevalente en la poblaciqn ¡general. i Los datos recientes de Norte América muestran un riesgo de tiempo de vida de 14.5% de depresión mayor en adultos y una prevalencia de un año de 8.1% (Results from the 2004 National Survey on Drug Use and Health: National findings;, Revisions as of 9/8/2005; Department of Health and Human; Services.

I Substance Abuse and Mental Health Services Adminis!tration Office of Applied Studies).

La duración media de un episodio depresivo con tratamientos modernos es aproximadamente 16 semanas, ¡ aunque algunos datos sugieren una duración más larga de aproximadamente 6-8 meses, mucho menos que en la época de terapia pre-antidepresiva cuando la duración fue aproximadamente 18 meses (Kendler, McLeod, Patten) .

Los antidepresivos han tenido algún impacto en el tratamiento del desorden depresivo mayor y en reducir el sufrimiento de pacientes. No todo del impacto h,a sido positivo. Los pacientes con desorden depresivo| mayor frecuentemente están alterados en función y frecuentemente tienen desórdenes co-mórbidos tales como abuso de sustancias que se pueden atribuir al desorden depresivo mayor subyacente. El desorden depresivo mayor conduce a la utilización incrementada de servicios de salud y puede tener un impacto devastador en la estructura social y a de la sociedad.

La causa del desorden depresivo mayor | no es completamente conocida. La alteración de la síntesis y actividad de monoamina ha sido una teoría etiológica prominente del desorden depresivo mayor para las últimas décadas y apoyo para esto ha sido fortalecido por la efectividad de medicaciones que aumentan la actividad de monoamina, particularmente aquellos que son serotonérgicos y/o noradrenérgicos . Sin embargo, cualquier antidepresivo dado es solamente efectivo en un subconjunto de pacientes depresivos y frecuentemente solo de manera parcial. Los tratamientos actuales administrados en ensayos controlados en entornos académicos con muestras seleccionadas ; muestran eficacia en solamente aproximadamente 60% de los pacientes y solamente aproximadamente la mitad de estos tienen rjemisión completa de síntomas. Esto es importante puesto Jque la presencia de síntomas residuales es un predictor fuerte de recaída. desorden compleja segundos procesos intracelulares . Esto ha conducido a la investigación de rutas hormonales tal como el eje hipotalámico-pituitaria-adrenal (HPA) (la actividad de la cual se eleva en 20-40% de pacientes que viven en la comunidad con desorden (depresivo I ¡ mayor) , eje tiroideo (5-10% de pacientes evaluados con desorden depresivo mayor tienen previamente la distunción tiroidea no detectada) , hormona de crecimiento, prol testosterona y la función de procesos inflamatorios y sus marcadores tales como interleucina-1 y -6 y fac:or de necrosis tumoral . j La mayoría de la gente con desorden depresivo mayor experimenta algún grado de retorno de síntoma, 20-30% exhiben un curso crónico (definido como un nivel siridrómico de severidad de síntoma depresivo por dos años o más (Treatment of Chronic Depression (Editorial) ) ) . 1 Toda la gente depresiva requiere continuación de farmacoterapia para permitir la recuperación y prevenir la recaída. Una proporción sustancial de pacientes depresivos requieren mantenimiento de la farmacoterapia para prevenir la recurrencia y además consolidar la recuperación psicosocial . Sin embargo, mientras que uno de los principales factores en la terapia antidepresiva efectiva es mantener al paciente en una dosis adecuada de medicación durante una uracion i adecuada, esto es frecuentemente difícil. Muchos pacientes temen tomar antidepresivos actuales debido a los efectos físicos reales o imaginados. Algunos pacientes prefieren usar las llamadas sustancias que promueven la salud natural e intervenciones no farmacológicas. Los pacientes quienes se preparan para tomar antidepresivos frecuentemente encuentran una amplia variedad de efectos secundarios, que los : conduce a no cumplir o a rechazar la terapia completamente. Los i I inhibidores de recaptación de serotonina selectivos! (SSRI) por ejemplo, comúnmente inducen molestias gastrointestinales, dolores de cabeza, trastornos del sueño e impedimentos sexuales significantes entre muchos otros ¡efectos secundarios. La mayoría de los antidepresivos tieneni por lo menos algunos efectos secundarios significantes y estos limitan la capacidad de los médicos para tratar efectivamente muchos pacientes. j El desorden depresivo mayor se puede asociar con otros desórdenes y/o síndromes, que incluyen desórdenes del cerebro o sistema nervioso, desorden de ansiedad (que incluye desorden de ansiedad generalizado, desorden dé pánico, fobias, desorden obsesivo-compulsivo, desorden de ¡ estrés post-traumático, ansiedad de separación, desorden de ¿nsiedad social, de otro manera conocido como fobia social, desorden bipolar y demencia); disfunción sexual; abuso de sustancias, desórdenes de alimentación y desórdenes hormonales, ial como disfunción tiroidea, hipogonadismo, menopausia, 1 etc. El tratamiento del desorden depresivo mayor frecuentemente conduce al mejoramiento en estos desórdenes y síndromes relacionados . j Además, algunos agentes terapéuticos utjilizados para tratar la depresión también son efectivos en tratar otras condiciones. Por ejemplo, los antidepresi osj se han demostrado que son efectivos en el tratamiento de; bochornos asociados con la menopausia, dolor y dejar de fumar. J j Desorden de Ansiedad j El desorden de ansiedad es un grupo de desórdenes que afectan el comportamiento, pensamientos, emociones y salud física. El desorden de ansiedad se cree que es causado por una combinación de factores biológicos y circunstancias personales del individuo. La gente que sufre de desorden de ansiedad se somete a sensaciones prolongadas, intensas de miedo y angustia sin ninguna razón obvia. La condiciójn de su vida se vuelve en un viaje continuo de inquietud y miedo y puede interferir son sus relaciones con la familia, amigos y colegas .

El desorden de ansiedad está entre el más común de todos los problemas de salud mental. Se estima que afecta aproximadamente 1 en 10 gentes. Es más prevalente entre mujeres que entre hombres, y afecta niños así como adultos. Es común para gente que sufre de más de un tipo dé (ansiedad dentro de la categoría de desorden de ansiedad y para un desorden de ansiedad que está acompañado de depresión, desórdenes de alimentación y/o abuso de sustancias.

Los tipos de ansiedades que caen dentro| de la categoría de desorden de ansiedad incluyen desorden1 de pánico (en el cual el ataque de pánico ocurre sin advertencia, acompañado por sentimientos bruscos de terror ¦ y síntomas físicos que incluyen dolor de pecho, palpitaciones del corazón, dificultad para respirar, mareos , malestar abdominal, sensación de irrealidad y miedo a morir) jy fobias sociales y específicas (la primera participación que involucra una auto-conciencia irracional, parali zantje , sobre las situaciones sociales y la última participación que involucra fobias especificas, tal como miedo irracional de volar, sangrar o altura) . j Otro tipo de desorden de ansiedad es el desojrden de estrés post-traumático, que puede experiencia aterradora en el cual ocurrieron o fue amenazado. Los sobrevivientes de violación, abuso infantil, guerra o un desastre natural pueden desarrollar desorden de estrés post-traumático. Los1 sjíntomas comunes incluyen recuerdos, durante los cuales la persjona re-vive la experiencia aterradora, pesadillas, deprejsión y sensación de ira o irritabilidad.

El desorden compulsivo obsesivo es otro1 tiipo de desorden de ansiedad. Este es una condición en el cual la gente sufre de pensamientos no deseados persistentes (obsesiones) y/o rituales (compulsiones) que se encuentran imposibles de controlar. Típicamente, obsesiones1 por la í preocupación de la contaminación, duda (tal como :aljarmante que un aparato electrodoméstico no ha sido apaglado) y i perturbador sexual o pensamientos religiososj Las compulsiones incluyen lavado, verificación, organización y conteo .

El desorden de ansiedad generalizado es otro tipo de desorden de ansiedad, en el cual una personaj tiene preocupaciones exageradas, repetidas sobre evenjtos y actividades de la vida rutinaria. Este d sorden frecuentemente dura muchos meses, tiempo durante el cual la persona es afectada por la preocupación extrema más días. Los individuos se anticipan a lo peor, aun si otros dicen| que él o ella no tienen razón para esperarlo. Los síntomas jfísicos pueden incluir nausea, temblor, fatiga, tensión muscular y/o dolor de cabeza.

Hay dos principales procedimientos médicos para tratar un desorden de ansiedad: (1) terapia de fármaco y (2) terapia cognitiva-conductual (CBT) . Combinar los dos tipos de tratamiento también puede ser efectivo. Debido a| que la mayoría de los desórdenes de ansiedad tienen por lo menos algún componente biológico, los fármacos anti-depresivos y anti-ansiedad son generalmente prescritos.

Enfermedad de Intestino Inflamatorio La enfermedad de intestino inflamatorio (IB'D) es un grupo de condiciones inflamatorias del colon e: intestino delgado. Los tipos principales de IBD son enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa. Los IBDs pueden presentarse con cualquiera de los siguientes síntomas: dolor abdominal, vómito, diarrea, hematoquezia (sangre de color rojo grillante en las heces) y pérdida de peso. La diagnosis es généralmente mediante colonoscopía con biopsia de lesiones patológ?icas.

Mientras que la IBD puede limitar la caílidad de vida debido al dolor, vómito, diarrea y otros síntomas socialmente inaceptables, es raramente fatal por sí misma.

Las fatalidades debido a las complicaciones tale¡s como megacolon tóxico, perforación intestinal y complicaciones quirúrgicas también son raras. Los pacientes con IBD| tienen un riesgo incrementado de cáncer colorrectal, aunque estos pacientes son generalmente monitorizados por esto en una base regular y asi el cáncer colorrectal es usualmente detectado mucho más temprano que en la población general.

El tratamiento de IBD depende de la severidajd de la condición particular. La IBD puede requerir de inmunosupresión o una forma de mesalamina. los esteroides se utilizan para controlar enfermedad. Los inhibidores de TNF también se pueden Utilizar para tanto pacientes de enfermedad de Crohn como pejcientes con colitis ulcerativa. Varios casos pueden requerir cirugía, tal como resección intestinal, estrictureplastia o una colostomía o ileostomía temporal o permanente.

El objetivo del tratamiento es lograr la ; remisión, después de lo cual el paciente es usualmente cambiado a un fármaco menos potente con menor potencial de; efectos secundarios. Ocasionalmente, un resurgimiento agudo de los síntomas originales puede aparecer. Dependiendo' jde las circunstancias, puede ir más allá de sí misma o. requerir I medicación. El tiempo entre tales resurgimientos puede ser en cualquiera de las semanas a años, y varía ampliamente entre los pacientes.

Síndrome del Intestino Irritable El síndrome del intestino irritable (IBS) es un desorden caracterizado mucho más comúnmente por calambres, dolor abdominal, hinchazón, constipación y/o diarrea. j El IBS causa muchísimo molestar y angustia, pero no permanentemente daña a los intestinos y no conduce a una enfermedad grave, tal como cáncer. Mucha gente puede controlar sus síntomas con dieta, manejo de estrés y medicaciones prescritas. Para alguna gente, sin embargo, el IBS puede ser incapacitante . Pueden ser incapaces de trabajar, atender eventos sociales o aun viajar a distancias cortas.

Tanto como 20 por ciento de la población adulta tienen síntomas de IBS, haciéndolo uno de los desórdenes mucho más comunes diagnosticados por los doctore?. Esto ocurre más frecuentemente en mujeres que en hombres y esto comienza antes de la edad de 35 en aproximadamente 50 por ciento de aquellos afectados. Algunas veces la gente encontró que sus síntomas disminuyen durante unos pocos meses y luego regresan, mientras que otros reportan un constante empeoramiento de síntomas con el tiempo. | No hay prueba diagnóstica específica para IBS, aunque las pruebas diagnósticas se pueden realizar para descartar otros problemas. Estas pruebas pueden incluir prueba de muestra de heces, pruebas de sangre y| rayos x. Típicamente, un doctor realizará una sigmoidoscopia o una colonoscopia . El doctor puede diagnosticar IBS basado^ en los síntomas del paciente, que incluyen frecuencia de dolor abdominal o malestar durante el año pasado, cuando ejl dolor comienza y se detiene en relación a la función intestinal y como la frecuencia intestinal y la consistencia de heces ha cambiado.

Desafortunadamente, mucha gente sufre Jde IBS durante un largo tiempo antes de buscar el trabamiento médico. Hasta 70 por ciento de la gente que sufre de IBS no están recibiendo cuidado médico para sus síntomas. Las medicaciones son una parte importante para aliviar los inflamatorias incluye asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) . El asma es una inflamación crónica de los pulmones en los cuales las vías respiratorias (bronquios) son estrechos reversiblemente. El asma afecta 7% de la población y 300 millones de gente mundial. Durante un ataque Jde asma, las células del músculo liso en los bronquios se contraen, y las vías respiratorias llegan a estar inflamadas e hinchadas. Esto da por resultado dificultades Jen la respiración.

El asma causa aproximadamente 4,000 muertes | al año en los Estados Unidos. Los ataques se pueden prevenir al evitar factores de activación y mediante tratamiento de fármaco. Los fármacos tales como agonistas ß2 inhalados se utilizan frecuentemente para ataques agudos. En máá casos serios, los fármacos se utilizan para la prevención a largo plazo, comenzando con corticosteroides inhalados ' y luego agonistas ß2 larga acción si es necesario. Antagonistas de leucotrieno también se pueden utilizar en luljar de corticosteroides. Anticuerpos monoclonales talesj como mepolizumab y omalizumab son algunos efectivos. | COPD incluye unas pocas enfermedades pulmonares tales como bronquitis crónica y enfisema. Mucha gente con COPD tiene ambas de estas enfermedades. Los síntomas de COPD incluyen dificultad para respirar, incremento del moco en los pulmones y la tos. Los principales tratamientos para COPD son: dejar de fumar, medicaciones, tales como broncodilatadores y corticosteroides y rehabilitación pulmonar.

Incontinencia Urinaria ; La incontinencia urinaria es la inhabilidad para controlar la liberación de la orina de la vejiga Alguna gente experimenta perdidas menores, ocasionales mientras que otros humedecen su ropa con frecuencia incontinencia urinaria incluyen incontinencia por jestrés, incontinencia de urgencia e incontinencia de exceso de liquido. El tratamiento para la incontinencia urinaria depende del tipo de incontinencia, la severidad del problema . ' I y la causa subyacente. El tratamiento puede incluir, por ejemplo, técnicas de comportamiento, terapia física y/o medicaciones tales como anticolinérgicos, y la imipramina.

La eficacia limitada, de los e frecuentemente inaceptables y factores fisiológicos que pueden inducir o de otra manera afectar el curso de los desórdenes y enfermedades discutidos en lo anterior lo hace necesarios para continuar la búsqueda para nuevos compuestos con acciones farmacológicas novedosas para dirigir estos desórdenes y enfermedades.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención ofrece un compuesto que tiene siguiente es (1) en donde: (i) A y B son independientemente -OH o -SH, (ii) V y W son independientemente oxigeno o azufre y por lo menos uno de V y es oxigeno, (iii) Ri es -(CH2)PCH3 o es -H, y (iv) p es un número entero de 0 a 3, y: (G) 6 < m + n < 14 para todo m y n, y (H) en donde, opcionalmente, hay hasta dos enlaces dobles de carbono-carbono, cada enlace doble formado entre grupos metileno adyacentes de la fórmula (1) en donde, si hay dos enlaces dobles cada carbono del mismo se enlaza a por lo menos un hidrógeno; un (P) en donde, opcionalmente, hay un segundo enlace doble formado entre grupos metileno adyacentes de la fórmula (1) en donde cada carbono del mismo se enlaza a por lo menos un hidrógeno; un (W) u = 0 a 12, (X) 5 < t + u < 13 para todo t y u, y (Y) en donde, opcionalmente, hay un segundo enlace doble formado entre grupos metileno adyacentes de la fórmula (1) en donde cada carbono del1 mismo se enlaza a por lo menos un hidrógeno, que incluye una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.

En un aspecto de la invención, A y B son ambos -OH. V y W pueden ser ambos oxigeno.

De preferencia, Rx es -(CH2)pCH3. El valor de p puede ser de 0 a 2, más de preferencia p es 0 o 1, y mucho más de preferencia p es 0.

I El valor de n puede ser de 2 a 12 mientras jque 7 < m + n < 13, o n puede ser 3 a ll y 8 < m + n < 12, o |n puede ser de 4 a l0 y 9 < m + n < 11, más de preferencia, nj es 5 a 9 y m + n = 10. El valor de m puede ser de 2 a , pero es de preferencia 3.

El valor de r puede ser de 2 a 12 mientras que 6 < q + r < 12, más de preferencia r es de 3 a 11 mientras que 7 < q + r < 11, más de preferencia r es de 4 a 10 mienfras que q q El valor de u puede variar de 1 a 11 mientras que 6 < t + u < 12, más de preferencia u es de 2 a 10 y 7 < t + u < 11, más de preferencia u es de 3 a 9 mientras que 8 < t + u < 10 y mucho más de preferencia, u es 4 a ¡8 y t + u es 9. : I El valor de t puede ser de 2 a 4 : y es de preferencia 3. j Si uno o ambos de dos enlaces dobles de ¡carbono-carbono del párrafo anterior (H) están presentes | en el compuesto, entonces cada uno de aquellos enlaces se pueden formar entre grupos metileno de Z. Un grupo metileno es -(CH2)-. De preferencia, si tal enlace está presente, hay solamente uno de ellos Si el segundo enlace doble del párrafo i (P) está presente, entonces el enlace está de preferencia Iformado entre grupos metileno de Z . estructura Otro compuesto preferido es un compuesto de manera sustancial estereoquimicamente puro de la Fórmula (I) de la estructura : Otro compuesto preferido es un compuesto de manera sustancial estereoquimicamente puro de la Fórmula (I) de la estructura : Otro compuesto preferido es un compuesto de j manera i sustancial estereoquimicamente puro de la Fórmula CI)¡ de la estructura Por toda esta especificación la Fórmula j (I) es f ecuentemente referida como monoglicérido de ácido |6-metil mirístico, más frecuentemente 6-MMAM. Cuando un compuesto de la invención es referido como que tiene la Fórmula |(I) sin otros descriptores, esto significa que el compuesto) es una mezcla de los cuatro estereoisómeros descritos | en lo anterior .

La invención incluye un compuesto de la Fórmula (I' en el cual el carbono quiral de la porción glicerol es una mezcla de configuraciones estereoquímicas R y S mientras que el carbono C-6 de la porción de ácido mirístico es R.j También incluido es un compuesto de la Fórmula (I) en el jcual el carbono quiral de la porción glicerol es una mezcla jde ambas configuraciones estereoquímicas R y S mientras que ,elj carbono I C-6 de la porción de ácido mirístico tiene la configuración S. Además, la invención incluye un compuesto de la! Fórmula (I) en el cual el carbono quiral de la porción glicerol tiene i la configuración S mientras que el carbono C-6 de ;la| porción de ácido mirístico es una mezcla de R y S . También 1 si incluye : i un compuesto de la Fórmula (I) en el cual el carborjo quiral de la porción glicerol tiene la configuración R mientras que el carbono C-6 de la porción de ácido miristico es unaj mezcla de R y S.

La invención incluye una composición farmacéutica que contiene cualquiera de los compuestos descritos! en lo anterior .

La composición farmacéutica se puede adaptar para el suministro oral, suministro parenteral, suministro jtópico, suministro rectal, suministro vaginal, administración mediante inhalación oral o suministro nasal La invención incluye cualquiera de los compuestos anteriores en varias formas. Las fo particulares incluyen una solución, jarabe, una tableta, una cápsula, ungüento, una crema o una pastilla, o una cápsula, |con una forma preferida que es una tableta.

La invención incluye un método para tratar un desorden o enfermedad asociado con la actividad del receptor de neuroquinina 2 (NK2) · El método incluye la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de I cualquiera de los compuestos anteriores. Cuando los compuestos de la invención son referidos en la presente, se va a entender que esto incluye sales farmacéuticamente aceptables, si es establecido explícitamente o no. | Desórdenes o enfermedades asociados 'con la actividad del receptor NK2 tratados de acuerdo con los métodos de la invención puede ser un desorden de modo depresivo, desorden de ansiedad, síndrome del intestino irritable, enfermedad de intestino inflamatorio, enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias o incontinencia urinaria. El desorden o enfermedad asociado con la actividad i del receptor NK2 puede ser específicamente desorden Jde modo depresivo, o puede ser desorden depresivo mayor. | El sujeto o paciente puede o no puede ser j también tratados mediante psicoterapia concurrentemente con : un método de la invención. ! Por supuesto un compuesto de la invenció'n puede estar contenido en una formulación farmacéutica que | también incluye un portador farmacéuticamente aceptable. < La administración de un compuesto presente puede ser acompañado por terapéuticamente efectiva de otro agente terapéutico . j Típicamente, los sujetos tratados utilizjando la invención son pacientes humanos. | I Otro método de la invención es para .tratar un desorden o síndrome asociado con un desorden jde modo depresivo. El método incluye la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la i invención a un sujeto en necesidad del mismo. El desorden o síndrome puede ser un desorden del cerebro o ^ sistema I nervioso, desorden de ansiedad, disfunción sexual, abuso de sustancias, desorden de alimentación o desorden hormonal.

En otro aspecto, la invención es un método para tratar un desorden o condición tratable por un antidepresivo. actividad de un receptor NK2 que comprende poner en cpntacto el receptor NK2 con una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. El método puede ser un método in vivo o un método in vitro.

La invención incluye el uso de un compuesto,; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, descrito en lo anterior para el tratamiento de un desorden o enfermedad, etc. como es descrito en lo anterior en conexión con varios métodos de la invención. j Un uso inventivo de un compuesto de la invención es también de esta manera en la manufactura de un medic Iamento para el tratamiento de tal desorden o enfermedad, etc. j BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La persona experta en la(s) técnica (s) e (s) entenderá que las figuras, descritas enseguida, son para propósitos de ilustración solamente. Las figuras no se proponen para limitar el alcance de la invención de ninguna manera .

La Figura 1 muestra un cromatograma de HPLC de un aislado de huevo fertilizado de acuerdo con modalidadeis de la presente invención.

La Figura 2 muestra los resultados de los ajnálisis de un aislado de huevo fertilizado de acuerdo con modalidades de la presente invención.

La Figura 3 muestra una gráfica del efecto de varias concentraciones de un aislado de huevo fertilizado del Aislado Superior de Muestra #20 (yg/mL) en unjión de neuroquinina A (NKA) al receptor NK2 humano (medido ¡como el por ciento de unión especifico) asi como la IC50 y K; para NKA y Aislado Superior de la Muestra #20.

La Figura 4 muestra una gráfica de barras de la actividad de unión de varias fracciones y una muestra de control de la Formulación A (eluido de una HPLC NK2 humano. La actividad de unión se midió como de inhibición de la unión por la NKA de ligando.

La Figura 5 muestra un cromatograma de una HPLC-UV de la Fracción 171 de la Formulación A. El detector UV se I estableció en 210 nm. Las unidades a lo largo del !ejje x son el tiempo (minutos) y las unidades a lo largo del ej¡e y son unidades de absorbancia (AU) . ; La Figura 6 muestra un cromatograma de una HPLC-UV de la Fracción 185 de la Formulación A. El detector! UV se estableció en 210 nm. Las unidades a lo largo del ejl x son el tiempo (minutos) y las unidades a lo largo del ejé y son unidades de absorbancia (AU) .

La Figura 7 muestra un cromatograma de una de la Fracción 171 de la Formulación A. El detector UV se estableció en 190 nm. Las unidades a lo largo del ejei x son La Figura 9 muestra una gráfica del efecto de varias concentraciones de éster 2 , 3-dihidroxipropí ljico de ácido 6-metil-mirístico en unión de neuroquinina A (íslKA) al I receptor NK2 humano (medido como el por ciento dé unión I especifico) asi como la IC50 y K; para NKA y éster 2,3- I dihidroxipropilico de ácido 6-metil-mirístico . j t ¡ La Figura 10 muestra una gráfica del efecto de varias concentraciones de ácido éster 2 , 3-dihidroxipr!opí lico de ácido mirístico en unión de neuroquinina A ;(ISKA) al receptor NK2 humano (medido como el por ciento dé unión específico) así como la IC50 y ; para NKA y éster 2,3-dihidroxipropílico de ácido mirístico.

La Figura 11 muestra una gráfica de los efectos de bAla8-NKA(4-10) (control), compuesto #2 (éster 2,3-dihidroxipropílico de ácido mirístico) y compuesto #3 (éster 2 , 3-dihidroxipropílico de ácido 6-metil-miríst ico) | en un ensayo agonista de Ca2+ celular/funcional para el receptor NK2 humano. El eje x indica el log del compuesto (M) y el eje y indica el % de respuesta máxima (RFU). Las barras de error son intervalos para los datos duplicados.

La Figura 12 muestra una gráfica de los efe!ctos de bAla R-NKA(4-10) (control), GR159897 (control), compueÍsto #2 de error son intervalos para los datos duplicados. \ DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, se describen los compuestos de la invención y usos para tratar desórdenes o enfermedades asociados con la actividad del receptor de neuroquinina (NK2) .

Como se utiliza en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" es una sal formada de u|n grupo ácido y un grupo básico de un compuesto que tiene una ¡fórmula estructural de la invención. Las sales ilustrativas son conocidas para un experto en la técnica e incluyen, pero no están limitadas a, sales de clorhidrato, sulfato, Jitrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato de ácido, isonicotinato, ljactato, salicilato, citrato de ácido, tartrato, oleato, tiannato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoateo glutamato, metanosulfonato,' | etano-sulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato y pamoato (es decir, 1, 1' -metilen-bis- (2-hidroxi-3-naftoato) ) .

De acuerdo con esta invención, las estructura químicas representadas en la presente, incluyendo los compuestos de esta invención, abarcas todos enantiómeros y estereoisómeros de los correspondientes, es decir, ambos estéreoméricamente puros forman mezclas (por ejemplo, geométricamente puras, enantioméricamente puras o diastereoméricamente puras) y i enantioméricas, diastereoméricas y geométricas-isomér'icas y como tal, también son compuestos de la invención. Los métodos para separar un enantiómero de otro para aquellos expertos en la técnica. En , un enantiómero, diastereómero, o isómero geométrico poseerá actividad superior o una toxicidad mejorada o perfil cinético comparado con otros. En aquellos casos, tales enantijómeros , diastereómeros e isómeros geométricos de un compuesto de esta invención son preferidos.

Los compuestos de la invención, que incluyen cualquiera de los enantiómeros de tales compuestos, pueden Fórmula (I) que es aislado del aislado de huevo fertilizado generalmente será sustancialmente puro cuando se separa de otros componentes del aislado de huevo fertilizado. Típicamente, un compuesto es sustancialmente puro cuando se presenta en por lo menos 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% o 99%, en peso, del material total en una muestra. Un compuesto sustancialmente puro se puede obtener, por ejemplo, mediante la extracción de una fuente natural, tal como un aislado de huevo fertilizado o mediante síntesis química. La pureza se puede medir utilizando cualquier método apropiado tal como la cromatografía en columna, electroforesis de ¡ gel, cromatografía líquida de alta presión (HPLC) , etc.

Los compuestos de la invención se pueden utjilizar i para tratar un desorden o enfermedad asociado : con la actividad del receptor NK2. Un compuesto de la invención se administra en una cantidad terapéuticamente efectiva a un sujeto en necesidad del mismo.

El término "tratar" significa mejorar el desorden o : í enfermedad de un paciente a quien un compuesto de la presente invención está siendo administrado. El término "tratable" significa capaz de mejorar el desorden, enfermédad o condición de un paciente a quien un compuesto de la pjresente invención está siendo administ ado. Este término jincluye aminorar el desorden, enfermedad o condición, por ejemplo, al obtener un resultado benéfico, y tal mejoría se puede determinar utilizando pruebas estándares conocidas j en la técnica. Los términos también incluyen prevenir el desorden o enfermedad de ocurrir o re-ocurrir, tal como en terapia profiláctica o de mantenimiento. ! Como se utiliza en la presente, el "érmino "desorden o enfermedad asociado al receptor NK2" se refiere a un desorden o enfermedad asociado con la actividad del receptor NK2 inapropiado, por ejemplo, mayor o menor que lo normal. La actividad del receptor NK2 mayor que lo normal puede resultar de la actividad incrementada de un número normal de receptores NK2 en el sujeto, o podría resultar de un número mayor que lo normal de receptores NK2 en el jsujeto con el desorden o enfermedad asociado al receptor NK2. La actividad del receptor N 2 menor que lo normal puede .resultar de la actividad disminuida de un número normal de receptores NK2 en el sujeto, o podría resultar de un número menor ¡que lo normal de receptores NK en el sujeto con el desorden o enfermedad asociado al receptor N 2. Los desórdenes o enfermedades asociados al receptor N 2 incluyen, por e!jemplo, desorden depresivo mayor, desorden de ansiedad, síndrome de intestino irritable, enfermedad de intestino inflamatorio, e al se Una "cantidad efectiva" es la cantidad de compuesto en el cual un resultado benéfico se logra cuando el ; compuesto se administra a un sujeto con un desorden o enfermedad asociado con la actividad del receptor ,NK2 o alternativamente, la cantidad de compuesto que posee una actividad deseada in vivo o in vitro. En el caso de un desorden o enfermedad asociado con la actividad del receptor NK2, un resultado benéfico incluye reducción en el Jgrado o severidad de los síntomas asociados con la enfermedad o desorden y/o un incremento en la calidad de vida suj eto comparado con la ausencia del tratamiento. Por ejemplo, para un sujeto con desorden depresivo mayor, un "resultado I benéfico" incluye una disminución en la clasificación de un - i sujeto en la Escala de Clasificación de Depresión Hjamilton, la Escala de Clasificación de Ansiedad Hamilton, la. Encala de Clasificación de Depresión Montgomery-Ásberg, el Inventario de Depresión de Beck, la Escala de Experiencia Sexual Arizona o el Registro del Cuestionario de Salud General (Form Corta 36) , cada una de las cuales se conoce por un experto en la i técnica y se describe en más detalle en la presente pomo es j comparado con la clasificación en el sujeto quien no 'ha sido tratado con un compuesto de la invención. ! Para un sujeto con desorden de ansiedad, un "resultado benéfico" incluye una disminución en la clasificación de un sujeto en la Escala de Clasificación de Ansiedad Hamilton, sentimientos disminuidos o frecuencia disminuida de sentimientos de angustia y miedo, | número disminuido y/o duración de ataques de pánico, evasión disminuida de situaciones sociales, miedos disminuidos asociados con fobias especificas, ocurrencia disminuida y duración de recuerdos, pesadillas, depresión y sentimientos de ira o irritabilidad asociada con desorden de estrés post-traumático y ocurrencia disminuid de obsesiones y/o compulsiones como es comparado con el sujeto quien no ha sido tratado con un compuesto de la invención. , j Para un sujeto con enfermedad de intestino inflamatorio, un "resultado benéfico" incluye dolor' abdominal disminuido, vómito, diarrea, hematoquecia y/o pérdida j de peso como es comparado con un sujeto quien no ha sido trabado con : i un compuesto de la invención. i I Para un sujeto con síndrome del | intestino irritable, una "cantidad benéfica" incluye una disminución en calambres, dolor abdominal, hinchazón, constipación y/o diarrea como es comparado con el sujeto quien no ijia sido tratado con un compuesto de la invención. j Para un sujeto con enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias, una "cantidad benéfica" ; incluye dificultad para respirar disminuida, mucosa disminuida! en los pulmones y/o frecuencia disminuida y/o duración de ataques de tos como es comparado con el sujeto quien no ha sido tratado con un compuesto de la invención.

La cantidad precisa del compuesto administrado a un sujeto dependerá del tipo y severidad del desorden o enfermedad y en las características del sujeto, tales como salud general, edad, sexo, peso corporal y tolerancia a fármacos. El experto en la técnica será capaz de determinar las dosificaciones apropiadas dependiendo de estos ¡y otros factores. ! Como se utiliza en la presente, los. términos "sujeto", "paciente" y "animal" se utilizan intercambiablemente e incluyen, pero no están limitados a, una vaca, mono, caballo, oveja, cerdo, gallina) pavo, codorniz, gato, perro, ratón, rata, conejo, conejjillo de indias y humano. En una modalidad, el sujeto, paciente o animal es un mamífero. En otra modalidad, el sujeto, pjaciente o animal preferido es un humano.

Métodos para Aislar un Compuesto de la Invención: Un compuesto que tiene la estructura representada por la Fórmula (I) se puede aislar del aislado de huevo fertilizado como es descrito enseguida.

Aislados de Huevo Fertilizado- Preparación] | En la preparación de un aislado de huevo fertilizado del cual el compuesto de la Fórmula (I) se puede aislar, por lo menos un huevo fertilizado sé incuba dondequiera de aproximadamente 3 a aproximadamente ? 15 días, más de preferencia de aproximadamente 3 a aproximadamente 5 días, o más de preferencia de aproximadamente 6 a aproximadamente 12 aproximadamente 7 a que el huevo se fe fertilizado se incuba durante un período de tiempo que permite que la angiogénesis inicie y/o el embrión madure al punto que los embriones sean visibles a la vista. Los ' huevos pueden ser de una variedad de orígenes, por ejemplo, aviar, reptil o de mamíferos que ponen huevos. Generalmente hablando, cualquier huevo del cual un embrión vasos sanguíneos asociados con un embrión se pueden remover puede ser adecuado. Los huevos son de preferencia huevos de ave y se pueden obtener de cualquier ave que ha sido criada jpara la producción de huevo, tal como qallinas, qansos, patos y los similares. Los huevos de gallina son preferidos por Jrazones que incluyen su disponibilidad y capacidad de ser prcjducidos en masa. La incubación puede ocurrir en cualquier ambiente, mientras que los huevos se conservan a una temperatura durante periodos prolongados de tiempo que permite la maduración del embrión. Las temperaturas adecuadas para la incubación están en el intervalo de aproximadamente j 20°C a aproximadamente 60°C, más de preferencia en el intervalo de aproximadamente 25°C a aproximadamente 55°C y más de preferencia en el intervalo de aproximadamente 35°C a aproximadamente 45°C. Una vez que los huevos se incuban durante un periodo de tiempo, se tratan opcionalmente para reducir la microflora externa o de otra manera esterilizar por cualquier medio adecuado, tal como lavar las cáscaras del huevo con un solvente tal como etanol, por ejemplo, una solución de aproximadamente 50% a aproximadamente j 95% de i etanol, con tiempo subsecuente permitido para permitir la evaporación o el secado del solvente o al girar los huevos bajo una fuente de luz ultravioleta (UV) durante un periodo adecuado de tiempo. Cualquier solvente se evapora de preferencia antes de la manipulación adicional del hujsvo. Los huevos luego se quiebran para acceder a los contenidos internos. Los huevos se pueden quebrar bajo condiciones asépticas ya sea manualmente o utilizando un dispositivo mecánico adecuado. Este procedimiento y/o todo o la ;mayoría de los procedimientos descritos en lo anterior y enseguida se pueden conducir en una atmósfera enfriada, tal como una atmósfera de aproximadamente 5°C. ; Los contenidos del huevo se recolectan en un contenedor, tal como un contenedor de acero inoxidable, que es de preferencia esterilizado y/o enfriado. Los contenidos del contenedor o del huevo se pueden someter opcionaljmente a un proceso de filtración, por ejemplo, al ser colocados en una malla. Las aberturas de la malla pueden ser de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 4 milímetros, 1 más de preferencia aproximadamente 1 milímetro. La malla es de preferencia estéril.

Opcionalmente, los contenidos del huevo y/o algo o todo de la cáscara quebrada se pueden colocar directamente en la malla. Los contenidos del huevo y/o algo o todo de la cáscara quebrada se dejan filtrar en la malla durante un período de tiempo tal que no hay sustancialmente goteo adicional del fluido a través de la malla. La cáscara quebrada se puede remover de los contenidos del huevo antes de, durante de o después del proceso de filtración. ¡Después de la filtración, el sólido o sólido y semi-sólido retenido puede comprender el embrión, tejido conectivo vascular, una porción sustancial o todo del albumen, una porción sustancial o todo de la calaza y el saco claro. El semi-sólido^ puede comprender material sólido asi como un viscoso, tal como un material gelatinoso, por , ejemplo, albúmina. El retenido o semi-sólido retenido se puede lavar i i opcionalmente por lo menos una vez con un solvente adecuado, i I tal como una solución reguladora, agua desionizada estéril o cualquier solución salina adecuada. Por ejemplo, se puede utilizar la solución salina regulada con fosfato ¡estéril (PBS) .

El retenido se puede recolectar de un huevo y luego deshidratar por congelación de acuerdo con los pjrocesos descritos en la presente, o el retenido se puede recolectar de uno o más huevos conjuntamente y luego deshidratar por congelación de acuerdo con los procesos descritos en la presente .

La porción de albúmina blanca y/o el embrión se puede separar sustancialmente del resto de los contenidos del huevo. La porción de albúmina blanca se puede ¡separar sustancialmente del resto de los contenidos por cualquier medio adecuado, tal como decantación de la porcjión de albúmina blanca o por succión. El embrión se puede |separar sustancialmente de la porción de albúmina blanca u otro medio adecuado como es determinado por experta. Será reconocido por aquellos expertos en que el embrión se puede separar sustancialmente de la porción de albúmina blanca y el resto de los contenidos en el interior al mismo tiempo. Por ejemplo, el embrión' se puede remover manualmente de la porción de albúmina blanc'a y el resto de los contenidos en el interior utilizando ' pinzas u otro instrumento adecuado. En algunos casos, el embrión se puede pelar manualmente del saco vitelino, el cual forma parte del resto de los contenidos en el interior.

Una vez que el embrión se separa sustancialm'ente de la porción de albúmina blanca y el resto de los contenjidos en el interior del huevo, el embrión se lava opcionalmeñte por lo menos una vez con un solvente adecuado, tal como una solución reguladora, agua desionizada estéril o cua lquier solución salina. Por ejemplo, se puede utilizar solución salina regulada con fosfato estéril (PBS) .

Será entendido para los siguientes métodos que la referencia a los contenidos del huevo puede ser actualmente una referencia al retenido si los contenidos se han spmetido a un proceso de filtración. También sera entendido huevo fertilizado entero se puede quebrar, remover la y la totalidad del huevo con cascarón congelar y deshidratar por congelación de acuerdo con cualquier ; dé los j procedimientos descritos en lo anterior y enseguida^, para producir un aislado de huevo fertilizado. También, más de un huevo fertilizado entero se puede quebrar, remover las cáscaras, la totalidad de los huevos fertilizados con cáscara combinados y mezclados en una suspensión y congelar y deshidratar por congelación de acuerdo con cualquiera) de los procedimientos descritos en lo anterior y enseguida.

Los contenidos de los huevos o los embriones se i colocan en por lo menos un contenedor congelable. El contenedor puede ser, por ejemplo, un tubo de pruebaj placa Petri, vaso, bandeja de acero inoxidable o contenedor de i plástico. Es preferido que los contenidos o embriones se congelen muy pronto después de ser removidos de la1 cjáscara, tal como dentro de aproximadamente 2 horas, más de preferencia dentro de aproximadamente 1 hora y aun |más de preferencia dentro de aproximadamente 0.5 horas, o tanj pronto como sea posible. Dependiendo de cuanto tiempo los contenidos o embriones van a ser congelados, la temperatura de congelación debe estar en el intervalo de aproximadamente -50°C a aproximadamente 10°C, más de preferencia en el intervalo de aproximadamente -40°C a aproximadamente 5°C y aun más de preferencia en el intervalo de aproximadamente -35°C a aproximadamente -25°C. Es preferido que los contenidos o embriones se congelen por al ¦ menos aproximadamente 6 horas, más de preferencia al j menos aproximadamente 12 horas, aun más de preferencia alj menos . i aproximadamente 24 horas. Los contenidos o embriones congelados se pueden deshidratar por congelación o después de un periodo de tiempo. Los contenidos o se pueden congelar completamente antes de la etiapa de deshidratar por congelación/liofilización .

Opcionalmente, los contenidos o embriones congelados o no congelados se pueden agrupar en un contenedor adecuado, tal como un vaso o un contenedor de plástico y mezclar o combinar con un solvente adecuado, si es necesario, para formar una suspensión. El solvente puede ser adecuadamente acuoso para humedecer los contenidos o embriones mezclados y ser capaz de ser congelados en un congelador de laboratorio estándar. Los solventes adecuados incluyen agua, solución reguladora acuosa y los similares. Para formar la suspensión, es preferido que los contenidos y/o embriones se mezclen. Los contenidos o embriones, se puede mezclar u homogenizar con, por ejemplo, un mezclador portátil u otro medio adecuado. La suspensión luego se puede congelar como es descrito en lo anterior y deshidratar por congelación. La deshidratación por congelación de preferencia se realiza a una temperatura máxima en el intervalo de aproximadamente -80°C a aproximadamente -10°C, , más de preferencia en el intervalo de aproximadamente ¡-65°C a aproximadamente -15°C y aun más de preferencia; ¡en el intervalo de aproximadamente -40°C a aproximadamente1 -;20°C y una presión de aproximadamente 500 millitorr, u otra p'resión adecuada se puede determinar por la persona experta. El proceso de deshidratación por congelación de preferencia se i mantiene a la temperatura máxima durante un periodoj en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 horjas, más de preferencia en el intervalo de aproximadamentje 2 a aproximadamente 5 horas y aun más de preferenciaj en el intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 4 ho|ras. El proceso de deshidratación por congelación completo típicamente se conduce durante un período en el intervalo de aproximadamente 15 a aproximadamente 45 horas, más típicamente en el intervalo de aproximadamente 25 a aproximadamente 35 horas y aun más típicamente j en el intervalo de aproximadamente 28 a aproximadamente 32 ijoras.

Los contenidos deshidratados por congelación, embrión deshidratado por congelación o suspensión deshidratada por congelación luego se dispersa y/o pjulveriza si es necesario para formar un polvo sustancialmente homogéneo. Los contenidos que se deshidrataron por congelación individualmente o en grupo más pequeños se pueden combinar conjuntamente antes o después de la ejtapa de pulverización para formar un polvo sustancialmente hómogéneo. La pulverización se puede hacer, por ejemplo, mecánicamente I utilizando una máquina adecuada, tal como un molino jde grano de café o un molino de martillo, o manualmente utilizando una herramienta adecuada, tal como una barra de vidrio. Una esterilización adecuada debe ser una que noj afecte adversamente ciertos componentes deshidratados por congelación.

En asociación con cualquier proceso presente, los conservadores para controlar microbiano se pueden mezclar en el polvo o concentrar antes de que se almacene. Los conservadores también sej pueden adicionar en otra etapa de la manufactura, que incluye antes del deshidratado por congelación o etapa de concentración en lugar de, o además de, que se adicione al polvo o concentrado. ! Los conservadores adecuados incluyen conservadores alimenticios comunes tal como 0.5% p/p de benzoato de sodio y 0.2% p/p de sorbato de potasio. Otros conservadores* adecuados podrían ser seleccionados por la persona experta. ¡ Los polvos producidos por los procesos divulgados en la presente se pueden almacenar en contenedores sustancialmente herméticos, adecuados. Los contjenedores adecuados incluyen bolsas de plástico, de plástico, botellas, combinaciones similares. Por ejemplo, el polvo se condiciones asépticas, controlada polietileno/polipropileno estériles con sellos de seguridad a prueba de falsificaciones. El polvo se puede almacejnar bajo un gas inerte, sustancialmente seco, tal como nitlrójgeno. Es preferido que el polvo sea almacenado a temperatura J ambiente o más frío, por ejemplo, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 10°C a aproximadamente 25°C, más de preferencia en el intervalo de aproximadamente 15°C a aproximadamente -20°C. Para almacenamiento a largo pljazo, es preferido que el polvo se almacene a una temperatura de aproximadamente -10°C o más baja, o, más de preferencia, -20°C o más baja. El polvo se puede almacenar durante un periodo de tiempo en una atmósfera sustancialmente desecada. El polvo también puede ser empaquetado al vació.

Una suspensión también se puede preparar al separar los contenidos o embriones de por lo menos un huevo fertilizado de la cáscara de huevo y agrupar los contenidos o embriones separados en un contenedor adecuado. Los conjtenidos o embriones separados se pueden enfriar durante esta etapa. Por ejemplo, el contenedor se puede colocar en hielo para facilitar el enfriamiento. Los contenidos o embriones se pueden mezclar por métodos descritos en lo anterior para producir una suspensión. La suspensión se puede deshidratar por congelación como es descrita en lo anterior, o parcialmente o completamente utilizada para los procedimientos de extracción como sigue. j La suspensión también se puede mezclar Gon una solución acuosa durante un periodo de tiempo. La polución acuosa puede comprender agua, una solución reguladora acuosa , o cualquier otro solvente acuoso. Si la solución acuosa comprende agua, es preferido que el agua se destile !y, más de preferencia, también se desioniza antes del uso. Por eljemplo, el agua se puede tratar utilizando osmosis inversa (R. 0. ) . la suspensión solución acuosa se puede mezclár, por ejemplo, al agitar durante un periodo de tiempo, el periodo de tiempo que' está en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 60 minutos, más de preferencia en el intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 45 minutos y aun más de preferencia en el intervalo de aproximadamente 15 a aproximadamente 40 minutos. Se desea que la Solución acuosa tenga suficiente exposición a los contenidos de la suspensión de modo que cualquiera de las moléculas sustancialmente hídrofilicas en la solución se disuelven en i la solución acuosa. La solución acuosa puede ser de un volumen sustancialmente igual a la suspensión, pero los volúmenes de 1.5 veces, 2 veces o aun 3 veces el volumen de la suspensión se puede utilizar. Opcionalmente, la mezcla se puede calentar ligeramente durante la etapa de mezclado. Después del mezclado, la solución acuosa se puede clarificar sustancialmente al remover sustancialmente cualquiera de las porciones sólidas en la mezcla por medios adecuados tales como centrifugación o filtración. La porción ' acuosa clarificada luego se puede congelar y deshidratar por congelación para producir un polvo que se esteriliza opcionalmente de acuerdo con los métodos descritos; en la presente .

La suspensión producida por cualquiera de los métodos descritos en lo anterior se puede mezclar j con un solvente sustancialmente hidrofóbico. El ^olvente sustancialmente hidrofóbico de preferencia se enfrjia. Los solventes hidrofóbicos adecuados incluyen, por ejemplo, éter, cloroformo, hexano, éter de petróleo o acetonitrilo . Por ejemplo, éter, especialmente éter dietilico, se puede utilizar. La suspensión se mezcla con el solvente hidrofóbico durante un periodo de tiempo como es descrito en lo; anterior. i Como será reconocido por una persona experta en las técnicas relevantes, cualquiera de las etapas de un proceso tilizando un solvente sustancialmente hidrofóbico debe ser conducido en una campana extractora de humos o dispositivo similar y los solventes deben ser conservados lejos de las llamas .abiertas o fuentes de calor. Después del periodo de mezclado, las porciones sólidas de la mezcla se pueden remover sustancialmente de la porción del solvente por¡ medios adecuados tales como centrifugación o filtración. La porción del solvente comprenderá sustancialmente una solvente hidrofóbico y también puede comprender acuosa. La porción del solvente se puede tran embudo de separación o dispositivo esencialmente para separar la porción acuosa de la porción del ¡ jsolvente hidrofóbico. Si la capa superior es la porción del solvente hidrofóbico, se puede desviar de la parte superior; o remover I 44 del embudo de separación después de que la capa acuosa de fondo se remueve. Alternativamente, la porción acuosa de fondo se puede congelar, para de esta manera permitir que la capa basada de éter de la parte superior sea decantada. La porción acuosa se puede extraer un número de veces, por ejemplo, aproximadamente 3 veces, con el solvente hidrofóbico. El solvente hidrofóbico puede ser de volumen sustancialmente igual a la porción acuosa, o puede ser 1.5 veces, 2 veces o aun 3 veces el volumen del solvente j acuoso. Otras relaciones también pueden ser adecuadas.

Después del proceso de extracción, todós de los aislados hidrofóbicos se pueden agrupar y concentraq por un método adecuado. Los aislados concentrados se pueden almacenar a una temperatura por debajo de la temperatura ambiente, tal como aproximadamente 5°C en un contenedor adecuado que se sella sustancialmente de la atmósfera, tal como un frasquito sellado. ; La suspensión producida por cualquiera j de los métodos descritos en lo anterior se puede antes del procedimiento de extracción. Las etapas cación preferidas incluyen métodos de filtración, utilizando tales filtros como tamices o papeles o almohadillas de | filtro.

Otras etapas de clarificación pueden incluir s de centrifugación. Un auxiliar de filtración, tal como Sjuperflow : i DEMR se puede adicionar al filtrado producido por la ¡etapa de filtración antes de la clarificación adicional. Algo del filtrado resultante se puede congelar en contenedores adecuados para la hidratación por congelación. También, algo del filtrado resultante se puede mezclar con un1 solvente hidrofóbico como es descrito en lo anterior de modo que una capa acuosa y una capa hidrofóbica se forman. Las capas se pueden separar, concentrar y almacenar como es descrito en la presente.

El aislado de huevo fertilizado preparado por varios procesos descritos en la presente se puede concentrar al repetir la extracción del solvente acuoso y/o hidrofóbico.

El compuesto que tiene la estructura representada por la Fórmula (I) se puede aislar del aislado de huevo fertilizado utilizando, por ejemplo, técnicas de cromatografía en columna estándares. Por ejemplo, una suspensión del aislado de huevo fertilizado se puede preparar como es descrito en lo anterior y deshidratar por congelación. El producto deshidratado por se puede pulverizar en un molino y, si es con uno o más conservadores tal como benzoato de sodio (por ejemplo, 0.5% p/p) y/o sorbato de potasio (por ejemplo, 0.2% í p/p) . El polvo terminado luego se puede cargar en urjia ¡columna de cromatografía líquida de alta presión (HPLC) y ¡eljuir con un solvente adecuado, por ejemplo, varias concentracijones de metanol o acetonitrilo o una mezcla de solventes. La fracción compuesta del eluyente se recolecta y se deshidrataj si .es deseado, o se somete a rondas adicionales de cromatografía en columna, utilizando, por ejemplo, una diferente columna, un diferente solvente o una diferente concentración de solvente.

La pureza de las fracciones deseadas se i pueden monitorear utilizando, por ejemplo, HPLC, u otros métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica y la1 fracción se puede además purificar, si es deseado, utilizando técnicas ? conocidas por aquellos expertos en la técnica.

Una vez que una fracción o una fracciones es suficientemente pura, la compuesto activo y su actividad biológica se utilizando métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, la actividad biológica del compuesto activo se puede evaluar utilizando ensayos de Unión del receptor y/o ensayos de actividad del receptor NK2 cojnocidos por aquellos expertos en la técnica.

Síntesis de los Compuestos de la Invención Una mezcla estereoisomérica del compuesto preferido de la invención, monoglicér ido de ácido 6-metil mirístlco, se sintetizó de acuerdo con el Esquema A.

El 2-metildecanal racémico [19009-56-4] , de esta manera se dejó hacer reaccionar con bromuro ácido trifenilposfonio butanoico [17857-14-6] para proporcionar después del ácido 6-metil- -en-tetradecanoicó de purificación. El cloruro de ácido análogo se preparó con cloruro de tionilo y se trató directamente con isopropiliden glicerol racémico luego se sometió a la hidrogenackón . El ato de Sigma- puede Esquema 2. Para brevedad, el monoglicérido de ácido 6-metil mirístico es referido en la presente como 6-MM.AM. El 6- MAM también es conocido como miristato de 6-metil 1- glicérido y miristato de 6-metil glicidiio.

El 6-M AM tiene dos centros quirales y por lo tanto existen como cuatro estereoisómeros La ruta sintética mostrada en el Esquema A ¡produce una mezcla de todos los cuatro estereoisómeros , perú se puede modificar para obtener estereoisómeros de 6-MMAM.

La Etapa III del Esquema A de esta manera sje puede modificar por el uso de cualquiera de los estereoisómeros (isómero R o S a C*) del 2 , 2-dimetil-l , 3-dioxolano mostrado, u otro 1 , 3-dioxolano adecuado. La Patente Norteamericana No. 6,143,908, Hinoue y colaboradores, describe un procejso para la preparación de compuestos de 1 , 3-dioxolano- -metanol de acuerdo con el Esquema C.

Esquema C Hinoue y colaboradores, establece que los ejemplos preferidos del compuesto (1) del Esquema C son 3-cloro-l,2-propanodiol y 3-bromo-l , 2-propanodiol y que R1 y í R2 del compuesto puede ser el mismo o diferente y ser hidrógeno, alquilo de C1-C4 o fenilo. El dioxolano introducido en la Etapa III del Esquema A corresponde a aquel en el cual R y R son ambos grupos metilo en el Esquema C. En otras palabras, el uso de acetona en la Etapa A del Esquema C d rá por resultado la formación del dioxolano mostrado en el Esquema A. Hinoue y colaboradores, demuestra la preparación de (S)-2, 2-dimetil-l, 3-dioxolano-4 -metanol utilizando (R) - 3-cloro-1 , 2-propanodiol como el compuesto de partida en el Esquema C.

(R) -3-cloro-l, 2-propanodiol (CAS No. 5709,0-45-6) y (S) -3-cloro-l, 2-propanodiol (CAS No. 60827-45-4¡) son disponibles de TCI America, 9211 N. Harborgaté Street, Portland, OR 97203, E.U.A, asi que estos podrían ser para producir ( S ) -2 , 2-dimeti 1- 1 , 3-dioxolane-4 -metanol y (R)-2,2-dimetil-1 , 3-dioxolano-4 -metanol .

(R) -4-clorometil-2, 2-dimetil-l, 3-dioxolano (CAS No. 57044-27-3) y ( S ) -4 -cloromet i 1-2 , 2 -dimet i 1 - 1 , 3-dioxola'no (CAS No. 60456-22-6) son disponibles de Ivy Fine ;Chemicals Corporation of 1879 Oíd Cuthbert Road, Suite 23, Cherry Hill, NJ 08034, EUA. Cualquiera de estos podría ser introducido en la Etapa B del Esquema C, el Hinoue y colaboradores,: pjroceso, para R1 = R2 = metilo haciéndolo innecesario para la ptapa A del Esquema C. | Ejemplos de hidrólisis de 1 , o condiciones suaves, Etapa III del Esquema , por ejemplo, por J. Sun, Y. Dong, L. Cao, X. Wang, s j. Wang, Y. Hu, J. Org. Chem., 2004, 69:8932-8934 y R. Dalpozzoj A. De Niño, L. Maiuolo, A. Procopio, A. Tagarelli, G. Sindona, G. Baroli, J. Org. Chem., 2002, 67:9093-9095.

En segundo centro quiral (C+) en 6-MMAM se introduce en la primera etapa del Esquema A, 2-metildecanal .

La síntesis del. Esquema A puede ser variado para obtener otros compuestos de la Fórmula muestra en el Esquema D.

Los materiales se pueden seleccionar de acuerdo con las fórmulas generalizadas mostradas en el Esquema | D para obtener un compuesto de la invención que tiene la Fórmula (1) en la cual A y B son cada uno -OH, V y W son ; cada uno oxigeno, X es -(CH2)4_ (m = 3) , Y es -H y Z es - (CH2) ~ (n = 7). La persona experta variaría las condiciones de; reacción para cada etapa para adaptar los materiales particulares seleccionados. : El compuesto preferido de la invención, monoglicérido deácido 6-metil mirístico, también ¡ se puede sintetizar de acuerdo con, por ejemplo, el Esquema Ej.

Esquema E 6-MMAM 1. El dioxolano de la Etapa VIII se puede preparar de acuerdo con la ruta mostrada en el Esquema B. 2. R. O. Adlof, W. E. Neff, E.A. Emken y E. H. j Pryde, Journal of the American OH Chemists' Society) 1977, 54(10) : 414-416.

I La Etapa VIII del Esquema E de esta manera Sje puede modificar como es descrito en conexión con la Etapa ¡III del i Esquema A y el Esquema C. i El segundo centro quiral (C+) en 6-MMAM se introduce mediante reducción del enlace doble en la Etapa X en el Esquema E. Compuesto (6), el producto de la Etapa V de Esquema E, sería preparado bajo condiciones en las cuales las cadenas de alquilo más largas se forman trans entre Lí como se e emplifica en la reacción Wittig ilustrada. La hidrogenacion asimétrica del enlace C=C dará por resultado la formación de ya sea la configuración R o S a C-6 del 6-MMAM. La hidrogenacion asimétrica a través de los enlaces C=C es bien conocida. Ver, por ejemplo, Patente Norteamericana No. 6,878,665 de Paule y colaboradores.

Los materiales se pueden seleccionar de acuerdo con las fórmulas generalizadas mostradas en el Esquema F para obtener un compuesto de la invención que tiene la Fórmula (1) en la cual A y B son cada uno -OH, V y W son cada uno oxigeno, Ri es -(CH2)PCH3 o es -H, p es un número entero de 0 a 3, X es -(CH2)m-, Y es -H, Z es -(CH2)n_ y m y n son jnúmeros enteros en los cuales m = l a 5 y n = 4 a l4. La jpersona experta variaría las condiciones de reacción para cadja etapa para adaptar los materiales particulares seleccionados!. compuesto estereoquímicamente de la invención es uno en el cual por lo menos 90% del compuesto tiene la estereoquímica deseada por ejemplo, R a C+ y <S a C*, o R, S a C+ y R a C*, etc. Más de preferencia, el compujesto es a 92% estereoquímicamente puro, más de preferencia; ajjn, 94% estereoquímicamente puro, más de preferencia aun, 96% estereoquímicamente puro, más de preferencia aun, 98% estereoquímicamente puro y mucho más de preferencia ¡mayor que 99% estereoquímicamente puro. Un compuesto de manera sustancial estereoquímicamente puro es uno que es por lo menos 96% del (los) estereoisómero ( s ) ópticamente ,activo(s) deseado ( s ) .

Un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula A6 o A7 se ilustra en el Esquema G. El proceso incluyje hacer : I reaccionar el compuesto Al y A2 para formar el cdmpuesto alquenilo A3. El haluro de ácido de A3 luego se forma y sé hizo reaccionar con dioxolano A4 para formar A5, el cual luego se puede hidrolizar para formar A6, o el enlace doble C=C de A5 reducido, con hidrólisis subsecuente del diojxolano, para formar el compuesto A7 \ Esquema G en el cual: a es un número entero de 1 a 3; b es unj número entero de 1 a 11; 4 < a + b < 12, y R: es - (CH2) PCH3; j y p es un número entero de 0 a 3. De preferencia, p es 0. jR2 y Rj pueden ser los mismos o diferentes y pueden ser cualquier grupo conveniente adecuado para la reacción. Los j grupos específicos incluyen aquellos divulgados por jHinoue: hidrógeno, alquilo de C1-C4 o fenilo. j El estereoisómero R o S de dioxolano A4 sje puede utilizar para obtener A6 o A7, como sea deseado, que es estereoquímicamente puro a C-2 de la porción glicerol ¡de A6 o A7. ! Análogos Funcionales del Compuesto de la Fórmula (I)': Los análogos funcionales del compuesto ¡ de la Fórmula (I) se pueden hacer utilizando mét aquellos expertos en la técnica. Por ejemp la Fórmula (I) aislado e identificado acuerdo con los métodos descritos en lo anterior' se puede someter a modificaciones químicas dirigidas o aleatorias, tal como el reemplazo de hidrógeno por halógeno, reemplazo de un alquilo por un alquilo diferente, reemplazo de aldoxi por alquilo, reemplazo de alquilo por alcoxi, :acjilación, alquilación, esterificación, amidificación , etc.), para producir análogos estructurales del compuesto, que sje pueden probar para la actividad biológica (por ejemplo,, jinión al receptor NK2 o cambios en la concentración del calcio intracelular como resultado de la actividad del receptor) utilizando métodos descritos en la presente u otros |métodos conocidos para un experto en la técnica. j Otra manera para obtener análogos funcionales del compuesto de la Fórmula (I) es a través del diseño racional. Esto se logra a través de la formación estructural y modelación computarizada . La predicción de la interacción molécula-compuesto objetiva cuando los cambios pequeños se hacen en uno o ambos se pueden hacer utilizando software de modelación molecular y computadoras computacionalmente intensivas. Ejemplos de sistemas de modelación molecular son los programas CHARMm y QUANTA, Accelrys Inc., San Diego, CA. CHARMm realiza la minimización de energía y fjnciones dinámicas moleculares. QUANTA realiza la construcción, modelación gráfica y análisis de estructura molecular. QUANTA permite la construcción interactiva, modificación, visualización y análisis del comportamiento de las, moléculas i entre sí. Otros programas de computadora que se clasjifican y gráficamente representan químicos son conocidos para jaquellos expertos en la técnica. Los análogos funcionales otbtjenidos a través del diseño de fármaco racional también se pueden probar para la actividad biológica (por ejemplo, nión al receptor ?¾ o cambios en la concentración ,dej calcio intracelular como resultado de la actividad del receptor) utilizando métodos descritos en la presente u otros,' métodos conocidos para un experto en la técnica. i Usos Terapéuticos para los Compuestos de la Invención: ! Como es descrito en publicación de PCT núnero WO 2009/086634, las enseñanzas completas de la cual son incorporadas en la presente por referencia, se puede, ujtilizar el aislado de huevo fertilizado para tratar paciéntjes que sufren de desórdenes de salud mental, que incluyen desordenes de modo depresivo, tal como desorden depresivo | mayor, desorden distimico, fase depresiva de desorden bipolar, depresión debido a una condición médica general tJl como depresión asociada con la demencia o esquizoafectivo, depresión inducida por sustancias y desorden ajfectivo estacional, desórdenes de ansiedad, tal como desorjden de ansiedad generalizado, fobia social y desorden de .pánico y disfunción sexual. j Como también es descrito en la publicación jde PCT número WO 2009/086634, se ha determinado que el aisljado de huevo fertilizado como es descrito en la presente antágoniza las interacciones de unión de ciertos ligandos ci>n sus receptores. En particular, se ha encontrado que el aislado de huevo fertilizado tiene la capacidad de desplazar la neuroquinina neurotransmisora A (NKA) de su receptpr, el receptor de neuroquinina 2 (NK2) .

Un número de enfermedades y condiciones son conocidas que están asociadas con la modulación del receptor N 2. Tales enfermedades o condiciones incluyen de del humor depresivos, tal como desorden depresivo mayor (vjer, por I ejemplo, Dableh, Ahlstedt, Michale, Louis, Steinberg, jSalome, Holmes, Steinberg, Husum) , ansiedad (ver, por ejemplo, Ahlstedt, Michale, Louis, Greibel, Steinberg, Stratton, Teixeira, Walsh, Salome, Holmes), síndrome del intestino irritable y enfermedad de intestino inflamatorio (ver, por ejemplo, Ahlstedt, Lecci, Evangelista, Toulouse) , enfjermedad inflamatoria de las vías respiratorias, tal como ¡asma o ' I desorden obstructivo pulmonar crónico (COPD) (ver, por ejemplo, Bai, Pinto, Khawaja) e incontinencia urinaria (ver, por ejemplo, Ahlstedt, Rizzo) . Además, se ha mostrada jque los antagonistas del receptor NK2, tal como saredutant (SR 48964) se puede utilizar para promover efectos similares a antidepresivos (Salome, Dableh, Steinberg, Michale, Lpuis) y efectos ansiolíticos (Teixeira, Salome, Griebel, Máchale, Louis) en modelos animal y estudios en humanos tambiénj se han conducido. La modulación de activación del receptor N!K2, por ejemplo, al inhibir el (los) ligando (s) endógeno de NK2 (por I ejemplo, NKA) de la unión a su receptor, puede dism nuir o eliminar desórdenes o enfermedades asociados con la actividad del receptor NK2.

Un compuesto que tiene la estructura representada por la Fórmula (I) se ha aislado del aislado de' huevo fertilizado como es descrito en la presente y tiene la capacidad de desplazar la neuroquinina neurotransmísora A (NKA) de su receptor NK2 humano. El compuesto de la Fórmula (I) también se ha sintetizado y encontrado para desplazar la neuroquinina neurotransmísora A (NKA) del receptor K2 humano y alterar los niveles de calcio intracelular corriente1 abajo.

Por consiguiente, un compuesto de la Fórmula Fórmula (I), así como análogos funcionales u sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden utilizar paraj tratar desórdenes o enfermedades asociados con la activi del receptor NK2. i Por consiguiente, otro aspecto de la invención ofrece un método para tratar un desorden o enfermedad asociado con la actividad del receptor 2 utilizjando un compuesto de la Fórmula (1), Fórmula (I) o un j análogo funcional o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el método que comprende la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la Fórmiila (1), Fórmula (I) o un análogo funcional o sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente en necesidad del1 mismo. El desorden o enfermedad asociado con la actividad del receptor NK2 puede ser, por ejemplo, un desorden de modo ¡depresivo, tal como desorden depresivo mayor, ansiedad, enfermedad de intestino inflamatorio, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias o incontinencia urinaria.

Como será apreciado por un experto en la técnica, un compuesto de la Fórmula (1), Fórmula (I) o un Janálogo funcional o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede utilizar para tratar desórdenes o condicionés ] con el cual la depresión se asocia, tal como desórdenes del cerebro o sistema nervioso, abuso de sustancias, desórdenes de alimentación y desórden ción tiroidea, hipogonadismo tal compuesto o análogo o del mismo se puede utilizar para las cuales los antidepresivos se han demostrado que son efectivos, tal como bochornos asociados con la menopausia, dolor y dejar de fumar.

En los métodos para tratar un desorden o enfermedad o condición asociado con la actividad del receptor J NK2 , el paciente puede o no puede estar siendo tratado rjediante psicoterapia concurrentemente con el tratamiento. j Los compuestos de la presente invención se' pueden I formular para y administrar como varias formas de dosificación, tales como aquellas adaptadas pára la administración por las rutas oral (que incluyén ! bucal, sublingual y mediante inhalación oral) , nasal, tópica (que incluyen bucal, sublingual y transdérmica ) o parenrieral (que incluyen subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica ) . Particularmente preferidas son las ¡formas de dosificación adaptadas para la administración por la ruta oral. Otras formas de dosificación preferidas incluyen aquellas adaptadas para la administración por la ruta .vaginal o rectal, tal como un supositorio.

Composiciones Farmacéuticas: La presente invención proporciona composiciones para el tratamiento de un desorden o enfermedad asociado con la actividad del receptor NK2, tal como un desorden jde modo depresivo (por ejemplo, desorden depresivo mayor), desorden j de ansiedad, síndrome del intestino irritable, enfermedad de intestino inflamatorio, enfermedad inflamatoria de¡ las vías respiratorias o incontinencia urinaria. En una modalijdad, la composición comprende uno o más compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. ¡En otra modalidad, una composición de la invención comprendé uno o más compuestos de la invención, o una sal farmacéutícamente aceptable de los mismos y uno o más de otros i agentes profilácticos o terapéuticos. En otra modalidad, la composición comprende un compuesto de la invención, ;o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un ; portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. jEn otra modalidad, la composición se formula tal que cruza jLaj barrera hematoencefálica .

Una composición de la presente invención puede ser una composición farmacéutica o una sola forma de dosificación unitaria. Las composiciones farmacéuticas y forjnas de dosificación de la invención comprenden uno |o más ingredientes activos en cantidades relativas y formuljadas de tal manera que una composición farmacéutica o fórma de dosificación dada se puede utilizar para tratar un desorden o enfermedad asociado con la actividad del receptor' s composiciones farmacéuticas y formas de do$ n preferidas comprenden un compuesto de la Fórmula (1), j Fórmula (I) o un análogo funcional o sal farmacéuticamente aceptable I del mismo, opcionalmente en combinación con uno o más ; agentes I activos adicionales. 1 J Las formas de dosificación unitarias sencillas de la invención son adecuadas para la administración oral, i mucosal (por ejemplo, nasal, sublingual, vaginal, ¡bucal o rectal), parenteral (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, inyección de bolo, intramuscular o intraartérial ) , o transdérmica a un paciente. Ejemplos de formas de dosificación incluyen, pero no están limitadas a: tjabletas; comprimidos; cápsulas, tal como cápsulas de gelatina ¡elástica suaves; obleas; trociscos; pastillas; dispersiones; i supositorios; ungüentos; cataplasmas (emplastos):; ! pastas; i polvos; vendajes; cremas; yesos; soluciones,-; parches; aerosoles (por ejemplo, rocíos nasales o inhaladores )j; geles; formas de dosificación líquidas adecuadas pjara la · administración oral o mucosal a un paciente, que jincluyen ' I suspensiones (por ejemplo, suspensiones liquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua o emulsiones1 liquidas de agua en aceite), soluciones y elixires.

La composición, forma y tipo de las formas de dosificación de la invención típicamente variarán dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosificación adecuada para la administración mucosal puede contener una: cantidad más pequeña del (los) ingrediente ( s ) activo(s) que una forma de dosificación oral utilizada para tratar indicación. Este aspecto de la invención será evidente para aquellos expertos en la técnica. ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences (Í9íjo) 18-edición, Mack Publishing, Easton, PA.

Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación típicas comprenden uno o más excipientes. Los excipientes adecuados son bien conocidos para aquellos expertos en la técnica de la química de farmacia y/o formulación y se proporcionan ejemplos no limitantes de excipientes adecuados en la presente. Si un excipiente i particular es adecuado para la incorporación ¡en una composición farmacéutica o forma de dosificación depende de una variedad de factores bien conocidos en la técn|ica que incluye, pero no limitado a, la manera en la cual la de dosificación será administrada a un paciente. Por ejemplo, las formas de dosificación oral tales como tabletas pueden contener excipientes no adecuados para el uso en fotmas de dosificación parenteral. | La invención además abarca composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprended uno o más compuestos que reducen la velocidad mediante la cual un ingrediente activo se descompondrá. Tales compuestos, que son referidos en la presente como "estabilizadores" irícluyen, pero no están limitados a, antioxidantes tal como ácido I ascórbico, soluciones reguladoras de pH o soluciones reguladoras de sal. 1 | Formas de Dosificación Oral: Las composiciones farmacéuticas de la invención que son adecuadas para la administración oral se pueden presentar como formas de dosificación discretas, tal como, pero no limitadas a, tabletas (por ejemplo, tabletas mastloables ) , comprimidos, cápsulas y líquidos (por ejemplo, jarabes saborizados ) . Tales formas de dosificación 'contienen cantidades predeterminadas de ingredientes actiVos¡ y se ¡ I pueden preparar por métodos de farmacia bien conocid s para aquellos expertos en la técnica. Ver e, Remington' s Pharmaceutical Sciences (1990) 18- ck Publishing, Easton, PA.

Las formas de dosificación oral típicas | de la invención se preparan al combinar el (los) ingrediente ( s) activo (s) en una mezcla con por lo menos un excipiente acuerdo con técnicas composición farmacéutica convencionales. Los excipientes pueden tomar una amplia variedad dé forma dependiendo de la forma de preparación deseada, jara la administración. Por ejemplo, los excipientes adecuadlos para el uso en formas de dosificación liquida o aerosol oral incluyen, pero no están limitadas a, agua, glicoles, ¿iceites, alcoholes, agentes sabori zantes , conservadores y agentes colorantes. Ejemplo de excipientes adecuados para el uso en formas de dosificación oral sólidas (por ejemplo, ¡polvos, tabletas, cápsulas y comprimidos) incluyen, pero no están limitados a, almidones, azúcares, celulosa micro-cristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes desintegrantes.

Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral mucho más ventajosas, caso en el cual se emplean excipientes sólidos. Si es deseado, las tabletas se i pueden recubrir mediante técnicas acuosas o no J acuosas estándar. Tales formas de dosificación se pueden pr'epjarar por cualquiera de los métodos de farmacia. En generjal, las I composiciones farmacéuticas y formas de dosificación se preparan al mezclar uniformemente e intimamente los ingredientes activos con portadores líquidos, portadores sólidos finamente divididos, o ambos y luego forman el producto en la presentación deseada si es necesario;.

Por ejemplo, una tableta se puede preparar mediante compresión o moldeado. Las tabletas comprimidas se pueden preparar al comprimir en una máquina adecuaba los ingredientes activos en una forma de flujo libre t l como polvo o gránulos, opcionalmente mezclada con un excipiente. Las tabletas moldeadas se pueden hacer al moldear j en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente liquido inerte. j i Ejemplos de excipientes que se pueden utilizar en formas de dosificación oral de la invención incluyen,jpero no están limitados a, aglutinantes, rellenadores, desintegrantes y lubricantes. Los aglutinantes adecuados para él , uso en I composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero no están limitados a, almidón de maíz,! almidón de papa u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas tal como acacia, alginato de sodio. ácido algínico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goijna guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, etil celulosaj acetato de celulosa, carboximetil celulosa de calcio, carkjoximetil celulosa de sodio), polivinil pirrolidona, metil ¿elulosa, almidón pre-gelatini zado, hidroxipropil metil celulosa , (por ejemplo, Nos. 2208, 2906, 2910), celulosa microcrisjtalina y mezclas de los mismos. | I Las formas adecuadas de celulosa microcjistalina incluyen, pero no están limitadas a, los materiales ! vencidos como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVÜCEL-PH-105 (disponible de FMC Corporation, American, Viseóse División, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) y mezclas ¡ de los mismos. Un aglutinante especifico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetil celulosa de sodio vencida como AVICEL RC-581. Los excipientes o aditivos anhidros o de baja humedad adecuados incluyen AVICEL-PH-103 J y Starch 1500 LM .

Ejemplos de rellenadores adecuados para el uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación divulgadas en la presente incluyen, pero no están limitadas a, talco, carbonato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvo) , celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pre-gelatinizado y mezclas de los miimos. El aglutinante o rellenador en las composiciones farmacéuticas de la invención típicamente se presenta en de aproximadamente 50 a aproximadamente 99 por ciento en peso de la conposición farmacéutica o forma de dosificación. 1 Los desintegrantes se utilizan en las composiciones de la invención para proporcionar tabletas que se desintegran cuando son expuestas a un ambiente acuoso. Las tablétas que contiene demasiado desintegrante pueden desintegrarse en I almacenamiento, mientras que aquellas que contienen ijnuy poco no pueden desintegrarse a una velocidad deseada o bajo las I condiciones deseadas. De esta manera, una cantidad suficiente de desintegrante que no es ni mucha ni poca para ¡alterar perj udicialmente la liberación de los ingredientes ¡activos debe ser utilizada para formar formas de dosificación oral sólidas de la invención. La cantidad de desintegrante utilizada varia basado en el tipo de formulación y fácilmente se discierne para aquellos de habilidad ordinaria en la técnica. Las composiciones farmacéuticas típicas coirprenden 1 de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15 por ciento en peso de desintegrante, de preferencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso de desintegrante, Los desintegrantes que se pueden utilizar en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación! de la invención incluyen, pero no están limitados a, aga|r-agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa micro-cristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona , poljacrilin potásico, glicolato de almidón de sodio, almidón de papa o tapioca, otros almidones, almidón pre-gelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gumas y mezclas de los mismos. : i I Los lubricantes que se pueden utilizar ¡en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen, pero no están limitados a, esteajráto de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral claro, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol , otros glicoles, ácido esteárico, lauril sulfato de sodió, j talco, I ? aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de semilla algodón, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz o aceite dej soja), estearato de zinc, oleato de etilo, laureato de etilo,j agar y mezclas de los mismos. Los lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice siloide (AEROSljL 200, manufacturado por W. R. Grace Co . of Baltimore, M|C1. ) , un aerosol coagulado de sílice sintética (comercializado por Degussa Co. of Piano, Tex.), CAB-O-SIL (un producto de dióxido de silicio pirogénico vendido por Cabot j Co . of Boston, Mass.) y mezclas de los mismos. Si se utiliza en todo, los lubricantes se utilizan típicamente en una cantidad de menos de aproximadamente 1 por ciento en pesoj de las composiciones farmacéuticas o formas de dosificacíórj en las cuales se incorporan. j Formas de Dosificación de Liberación Controlada: j Los ingredientes activos de la invención s pueden administrar por medio de liberación controlada por ¦ I dispositivos de suministro que son bien conociólos para aquellos de habilidad ordinaria en la técnica. jEjemplos incluyen, pero no están limitados a, aquellos os en las Pates Norteamericanas Nos. 3,845,770; 3,(916,899; i 3, 536,809; 3,598, 123; y 4,008,719, 5,674,533, 5 j 059 , 595 , 5, 591, 767, 5,120,548, 5, 073,543, 5, 639,476, 5,354,556 y 5, 733, 566, la enseñanza completa de cada una de 'las cuales son incorporadas en la presente por referencia. TalesJ formas de dosificación se pueden utilizar para proporcionar liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos utilizando, por ejemplo, hidropropilmetil celulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa, micro-partículas, liposomas, microesferas o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variantes. Las formulaciones de liberación controlada adecuadas conocidas para aquellos de habilidad ordinaria en la técnica, que incluyen aquellas descritas en la presente, se pueden seleccionar fácilmente para él uso con un compuesto de la invención. La invención de estaj manera abarca formas de dosificación unitarias sencillas adecuadas para la administración oral tal como, pero no limitada a, tabletas, cápsulas, cápsulas de gel y comprimidos que se adaptan para la liberación controlada.

Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen un objetivo común para mejorar la j terapia de fármaco sobre aquel logrado por sus no controladas. Idealmente, el uso de una de liberación controlada óptimamente diseñada en el tratamiento médico se caracteriza por un mínimo de sustancia de; fármaco que es empleada para curar o controlar la condiciónj en una cantidad mínima de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen actividad extendida del fármaco, frecuencia de dosificación reducida y cumplimiento del paciente incrementado.

La mayoría de las formulaciones de liberación controlada se diseñan para liberar inicialmente una cantidad de fármaco (ingrediente activo) que prontamente produce el efecto terapéutico deseado y gradualmente y continuamente libera otras cantidades de fármaco para mantener e;ste nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un ¡período prologando de tiempo. Para mantener este nivel constante de fármaco en el cuerpo, el fármaco debe ser liberado de la forma de dosificación a una proporción que reemplazará la cantidad de fármaco que es metabolizada y del cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo se puede estimular por varias condiciones que incluyen, pero no limitadas a, pH, temperatura, enzimas, agua ¦ u| otras condiciones fisiológicas o compuestos.

Formas de Dosificación Parenteral: I Las formas de dosificación parenteral se \ pueden administrar a pacientes por varias rutas que incluyen, pero no limitadas a, subcutánea, intravenosa (que ¡incluye inyección de bolo), intramuscular e intraarterial . su administración típicamente pasa por alto las naturales del paciente contra contaminantes, formas de dosificación parenteral son estériles de preferencia o capaces de ser esterilizadas antes de la administración a un paciente. Ejemplos de formas de dosificación parenteral incluyen, pero no están limitadas a, soluciones listas para inyección, productos secos listos para ser disueltos o suspendidos en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección, suspensiones listas para inyección y emulsibnes.

Los vehículos adecuados que se pueden utilizar para proporcionar formas de dosificación parenteral de la invención son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Ejemplos incluyen, pero no están limitados a: Agua para Inyección USP; vehículos acuosos tales como as, ipero no limitados a, Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Dextjrosa y Cloruro de Sodio e Inyección de Ringer Lactada; vehículos miscibles en agua tales como, pero no limitados a, alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol ; y vehículos no acuosos tales como, pero no limitados a, aceite ce maíz, j aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, miristato de isopropilo y Ipenzoato de bencilo. I Los compuestos que incrementar la solubilidad de uno o más de los ingredientes activos divulgados en la presente también se pueden incorporar en las formas de '· I dosificación parenteral de la invención. \ Formas de Dosificación Transdérmica, Tópica y Mucosal:! Las formas de dosificación transdérmica, tppica y mucosal de la invención incluyen, pero no están limitadas a, soluciones oftálmicas, rocíos, aerosoles, cremas, lociones, ungüentos, geles, soluciones, emulsiones, suspensiones u otras formas conocidas para uno de habilidad en la tlécnica. Ver, por ejemplo, Remington' s Pharmaceutical Sciences (1980 & 1990) 16á y 18- ediciones, Mack Publishing, Easton, PA . and Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms (1985) 4- edción, Lea & Febiger, Philadelphia, PA. Las formas de dosificación adecuadas para tratar tejidos mucosos dentro de la cavidad oral se pueden formular como enjuagues bucales o como geles orales. Además, las formas de dosificación transldérmica i incluyen parches de "tipo de depósito" o "tipo de njatriz", que se pueden aplicar a la piel y usar durante un período específico de tiempo para permitir la he penetración de una cantidad deseada de ingredientes activos.

Los excipientes adecuados (por ejemplo, portadores y diluyentes) y otros materiales que se pueden utilizjar para proporcionar formas de dosificación transdérmica, ¡ típica y mucosal abarcadas por esta invención son bien conocidbs para aquellos expertos en las técnicas farmacéuticas y depe'nde del tejido particular al cual una composición farmacéutica o forma de dosificación dada será aplicada. Con aquel hécho en mente, los excipientes típicos incluyen, pero no¡ están limitados a, agua, acetona, etanol, etil'enjglicol , propilenglicol, butano-1, 3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral y mezclas jde los mismos para formar lociones, tinturas, cremas, emulsiones, geles o ungüentos, que no son tóxicos y farmacéuticamente aceptables. Los hidratantes o humectantes también se pueden adicionar a las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación si es deseado. Ejemplos de tales ingredientes adicionales son bien conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences (1980 a 1990) 16- y 18- ediciones, Mack Publishing, Easton, PA.

El pH de una composición farmacéutica o ; f|>rma de dosificación, o del tejido al cual la composición farmacéutica o forma de dosificación se aplica, también se puede ajustar para mejorar el suministro de uno o más ingredientes activos. De manera similar, la polaridad de un portador de solvente, su concentración iónica o tonicidad se puede ajustar para mejorar el suministro. tales como estearatos también se pueden composiciones farmacéuticas o formas de d alterar ventajosamente la hidrofilicidad o lipofilic idad de uno o más ingrediente activos para mejorar el suministro. En este respecto, los estearatos pueden servir como un! v'ehiculo de lipido para la formulación, como un agente de 1 i emulsificación o surfactante y como un agente aumento de suministro o aumento de penetración. Diferentes I sales, hidratos o solvatos de los ingredientes activos sej pueden utilizar para ajustar además las propiedades 'de la composición resultante.

Dosificación y Frecuencia de Administración: La cantidad de un compuesto o composición! de la invención que será efectivo en el tratamiento de un qesorden o enfermedad asociad con la actividad del receptor N 2/ o uno o más síntomas de la misma, variará con la naturaleza y severidad del desorden o enfermedad y la ruta por la ¡cual el ingrediente activo se administra. La frecuencia y dosificación también variará de acuerdo con los factores específicos para cada paciente dependiendo de la terapia específica (por ejemplo, agentes terapéuticas o profilácticos) administrados, la severidad del deisorden, enfermedad o condición, la ruta de administración, así como edad, cuerpo, peso, respuesta y el historial médico pasado del paciente. Las dosis efectivas se pueden extrapolar' de las curvas de respuesta de dosis derivadas de sistemas de prueba in vitro o modelo animal. Los regimientos adecuados se pueden seleccionar por un experto en la técnica al considerar tales factores y al seguir, por ejemplo, dosificaciones reportadas I descritas en la presente se encuentran dentro del irjtervalo de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 2000 mg por día, dada como una sola dosis una vez al día o como dosis divididas por todo el día. En una modalidad, la dosis diaria se administra dos veces al día en dosis igualmente disididas. De preferencia, un intervalo de dosis diario ^ es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 1000 mg por día, más específicamente, entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 500 mg por día. En el manejo del paciente, la terapia debe ser iniciada en una dosis más baja, ¡tal vez aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg e incrementada si es necesario hasta aproximadamente 200 I mg a aproximadamente 1000 mg por día como ya sea una solaj dosis o dosis divididas, dependiendo de la respuesta glojbal del paciente. Puede ser necesario usar dosificaciones del ingrediente activo fuera de los intervalos divulgados en la presente en algunos casos, como será evidente para [aquellos de habilidad ordinaria en la técnica. Además, es .notado que el médico o médico tratante conocerá cómo 1 y| cuándo interrumpir, ajustar o terminar la terapia en conjunción con la respuesta del paciente individual. j Los agentes profilácticos o terapéuticos , diferentes i a los compuestos de la invención, que han sido j o están actualmente siendo utilizados para tratar un desorden o enfermedad asociado con la actividad del receptor , NK2, o uno o más síntomas de la misma se pueden utilizar en las terapias de combinación de la invención. Por ejemplo, los compuestos AMPA, el receptor kainato, el sitio agonista del. rjeceptor i NMDA o el sitio glicina que es sensible a la estricnjina del receptor NMDA.

Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir depresión incluyen, pero no están limitados a, antidepresivos tricíclicos tales como amitriptilina , amoxapina, bupropion, clomipramina, desipramina, dcjxepina, imipramina, maprotilina, nefazadona, nortriptilina , protriptilina, trazodona, trimipramina y venlafaxina; inhibidores de recaptación de serotonina selectivos tales como fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertjralina; inhibidores de monoamina oxidasa tales como isocarb'oxa zid , pargilina, fenelzina y tranilcipromina ; y psicoestirriulantes tales como dextroanfetamina y metilfenidato. tiazesim, benmoxina, iproclozida , iproniazid, nialamida, octamoxin, fenelzina, cotinina, roliciprina, rcjlipram, metralindol, mianserin, mirtazepina , adinazolam, amitriptilinóxido, butriptilina , demexiptilina, dibenzepin, dimetacrina, dotiepina, fluacizina, imipramina -óxido, iprindol, lofepramina, melitracen, metapramina, noxijptilin, opipramol, pizotilina, propizepina, quinupramina , tiarreptina , adrafinil, benactizina, butacetin, dioxadrol, dqlojxet ina , etoperidona, febarbamato, femoxetina, fenperitadiol, hematoporfirin, hipericin, levofacetoperano, medifoxamina , milnacipran, minaprina, moclobemida , nefazodona, o a fjlozano, piberalina, prolintano, pirisuccideanol, ritanserin, roxindol, cloruro de rubidio, sulpirida, tandospirona, tozalinona, tofenacin, toloxatona, L-triptófano, viljoxjazina y zimelidina. j Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir desorden de ansiedad incluyen, pero no están I limitados a, benzodiazepinas , tales como alprjazolam, brotizolam, clordiazepóxido, clobazam, clonjazepam, clorazepato, demoxepam, diazepam, estazolam, flumazenil, flurazepam, halazepam, lorazepam, midazolamn, nitrazepam, nordazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, temazejbarn y j triazolam; agentes no de benzodiazepina, tales como buspirona, gepirona, ipsapirona, tiospirona, zolpicona, i Zolpidem y zaleplon; tranquilizantes, tales como barbi!tuatos , I por ejemplo, amobarbital, aprobarbital , butab^rbital , butalbital, mefobarbital , metohexital, pentób-jrbital , fenobarbital , secobarbital y tiopental; y carbamitos de I propanodiol, tales como meprobamato y tibamato.

Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir enfermedad de intestino inflamatorio ijicluyen, pero no están limitados a, fármacos anticolinérgicos , J difenoxilato, loperamida, tintura de opio desodori zada , codeina; antibióticos de espectro amplio tales como metro-jiida zol , sulfasalazina, olsalazina, mesalamina, prednisona, ! azatio- I prina, mercaptopurina y metotrexato. | Ejemplos de agentes terapéuticos útiles parla tratar o prevenir síndrome del intestino irritable incluyen, pero no están limitados a, propantelina; antagonistas del receptor muscarina tales como pirenzapina, metoctramina, iprjatropio, tiotropio, escopolamina , methscopolamina , hómJtropina, metilbromuro de homatropina y metantelina ; y fármacos antidiarreicos tales como difenoxilato y loperamida,. j Ejemplos de agentes terapéuticos útiles paría tratar o prevenir incontinencia urinaria incluyen, pero no están : í limitados a, propantelina, imipramina, hio†ciamina, oxibutinina y diciclomina. j Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias incluyen, pero no están limitados a, agente!s anti-inflamatorios, tales como corticosteroides; modificadores de leucotrieno ; estabilizadores de mastocitos; y jbronco-dilatadores tales como agonistas de beta-adrenérgicos, fármacos con efectos anticolinérgicos y metilxantinas .

De preferencia, las dosificaciones más bajas que aquellas que han sido o están siendo actualmente utilizadas para tratar un desorden o enfermedad asociado con la actividad del receptor NK2, o uno o más síntomas de la misma, se utiliza en la combinación de terapias de la invención. Las dosificaciones recomendadas de agentes actualmente utilizadas para la prevención, tratamiento, mantenimiento o mejoramiento de un desorden o enfermedad asociado con la activiidad del receptor NK2, o uno o más síntomas de la misma,; se puede obtener de cualquier referencia en la técnica que incluye, pro no limitado a, Hardman y colaboradores, eds . , 1996, Goodman & Gilman' s The Pharmacologica 1 Basis Of E^asis Of Therapeutics 9.sup.th Ed, McGraw-Hill, Nueva ¡ York; Physician's Desk Reference (PDR) 62- Edición, 200$ , j Medical Economics Co., Inc., son incorporadas en la presen .

En ciertas moda la invención se administran las terapias (por ejemplo, agentes profilácticos o terapéuticos) se administran simultáneamente o separadamente, por |ejemplo, menos de 30 minutos, 1 hora, 3 horas, 5 horas, 10 horas, 12 horas, 18 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas aparte o 72 horas aparte.

Otro aspecto de la invención ofrece un métojdo para modular una actividad de un receptor NK2 que comprende poner en contacto el receptor NK2 con una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención.

La actividad de un receptor NK2 se puede mocular al incrementar o disminuir (es decir, inhibir) la actividad del receptor NK2. La actividad del receptor NK2 se puede disminuir o inhibir, por ejemplo, al inhibir la unión del receptor mediante su(s) ligando (s) endógeno (s) (por ejemplo, ?,?? para el receptor NK2) o mediante ligandos exógenos comercialmente disponibles, tal como saredutant. Los métodos para inhibir tales interacciones de unión y para detectar tal inhibición de unión son conocidos para aquellos expertos en la 'técnica y también son descritos en la presente. La actividad del receptor NK2 se puede disminuir por 100% o por menos de 100% (por ejemplo, por 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%) 20% o 10%) . La inhibición de la actividad del receptor NK2 puede ocurrir, por ejemplo, por el compuesto de la Formul† (1) o Fórmula (I) unido al sitio de unión de ligando endógeno, para de esta manera disminuir la unión por el ligando endógeno. La inhibición de la actividad del receptor NK2 también puede ocurrir pero la unión del compuesto de la Fórmula (1) Fórmula (I) a un sitio en el receptor NK2 que es .diferente que el sitio de unión de ligando endógeno, todavía] altera (por ejemplo, disminuye) la actividad del receptor! N 2 en interacción con su ligando endógeno (por ; djemplo, modificación alostérica del receptor) . La activicad del receptor N 2 se puede incrementar por 5% o por más de 5% (por ejemplo, por 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ó 90%, 100% o más de 100%). Los métodos para modular la actividad del receptor NK2 se puede llevar a cabo in vitro (por ejemplo, en una célula, lisado celular o una muestra que contiene una porción de una célula, por ejemplo solo el receptor relevante) o in vivo (por ejemplo, en un paciente humano) .

Otras Modalidades Los compuestos de la invención se pueden iltilizar como herramientas de investigación (por ejemplo, para evaluar el mecanismo de acción de nuevos agentes de fármaco, para aislar nuevos objetivos de descubrimiento fármaco utilizando cromatografía por afinidad, como antígenos en un ensayo ELISA o similar a ELISA, o como estándares en ¡ensayos i I in vitro o in vivo) . Estos y otros usos y modalidades; de los compuestos y composiciones de esta invención serán evidentes para aquellos de habilidad ordinaria en la técnica.

La invención además se define por re siguientes ejemplos que describen en detalle de los compuestos de la invención. Será aquellos expertos en la técnica que muchas modificaciones, tanto a materiales como a métodos, se pueden practicar sin apartarse del propósito e interés de esta invención. Los siguientes ejemplos se exponen para ayudar jen el í entendimiento de la invención y no deben ser considerados como que limiten específicamente la invención descrita y reivindicada en la presente. Tales variaciones de la invención, que incluyen la sustitución de tod s los equivalentes ahora conocidos o desarrollados después, los cuales estarían dentro del ámbito de aquellos expertos en la técnica y cambios en la formulación o cambios menores en el diseño experimental, van a ser considerados para caer dentro del alcance de la invención incorporada en la presente!.

EJEMPLOS Ejemplo 1 A, se desinfectaron huevos de gallina fertilizados enterós de 8-9 días de edad con etanol al 70% y de dejaron en una ¡campana extractora de humos para dejar el solvente evaporar. Los huevos luego se quebraron y los contenidos se dejarpn caer en o a través de una malla estéril de 1.0 mm. Las cascaras y el filtrado se descargaron. El retenido, el cual el embrión, saco claro y todo o una parte sus la albúmina y consistió de porciones sólidas y semi-sólidas líquidas, se enfrió en hielo y luego se homogenizó a !5°C. El homogenado (suspensión) se vació en bandejas dej acero inoxidable estériles y se deshidrataron por congelacjión . El producto seco se pulverizó en un molino para dar el ¡Aislado (0.5% y la °C (a corto plazo) o -20°C (a largo plazo) Análisis de HPLC El polvo terminado que contiene él huevo fertilizado Aislado A se analizó mediante Cromatografía Líquida de Alto Desempeño (o Presión) (HPLC). Los resultados se cuantificaron utilizando un detector de absorción de múltiples ondas. La absorción se leyó a 215 nm. Una columna de exclusión de tamaño Pharmacia Superdex 200 10/300GI] (10 mm i.d. x 300 mm) se utilizó para el fraccionamierjto . El intervalo de separación de la columna fue 10 kDa-600 kDa. La columna se equilibró con fosfato 20 mM + NaCl 0.3 M, pH 7.5. La muestra se analizó a un gasto de flujo de 0.5 mL/ in. Un cromatograma representativo se muestra en la Figura ;1. i I Certificado de Análisis El polvo terminado que contiene Aislado A jtambién se sometió a procedimientos analíticos estándar para medir la pureza y el contenido de proteína, grasa, ceniza, humedad y varios contaminantes. Una muestra representativa |de los resultados se muestra en la Figura 2.

Cápsulas de la Formulación A Para preparar cápsulas de la Formulación A, 4000.0 g (+/-2%) del polvo terminado que contiene Aislado A, benzoato de sodio (0.5% p/p) y sorbato de potasio (0.2% p/p) se mezcló con 40 g ( +/- 2%) de sílice ahumada Utilizando dilución geométrica. La mezcla se tamizó y el mezclado y el tamizado se repitieron, dando por resultado la Formulación A. La mezcla de la Formulación A se encapsuló utilizando cápsulas blancas Mini-Cap 300#0 a un peso de llenado objetivo de 505 mg para producir cápsulas de la Formulación A.

Ejemplo 2 Estudio de la Formulación A para el Tratamiento de Desorden Depresivo Mayor (MDD) y Desórdenes/Síntomas Relacionados al Mismo La eficacia y seguridad de una dosis fijaca de la Formulación A para tratar desórdenes mentales, tal Como MDD y desórdenes y síntomas relacionados, se estudiaro;i. Este estudio incluyó la evaluación del efecto de la Formulación A en reducir síntomas de ansiedad, mejorar la calidad de vida y mejorar los síntomas de disfunción sexual. j Descripción de Técnicas de Evaluación Escala de Clasificación de Depresión Hamjilton Artículo 17 - "HAM-D" o " HAM-D 17' Esto es una escala de clasificación de 'conducción utilizada en Norte América para evaluar la depresión en un paciente. Los registros totales se interpretan como ¡siguen: interpretan como siguen: <17, leve; 18-24, leve a moderado; y 25-30, moderado a severo. j Escala de Clasificación de Depresión M'onjtgomery- Ásberg - "MADRS" ' i i Esto es una escala de clasificación de conducción utilizada en Norte América para evaluar la depresión en un paciente. Los siguientes registros medios se correlacionan con las mediciones de severidad global, de acuerdcj con un estudio: vuy severo, 44; severo, 31; moderado, 25; leve, 15; y recuperado, 7. j Inventario de Depresión de Beck - "BDI" j Esto es una medición comúnmente empleada de síntomas depresivos típicamente utilizados cjomo un instrumento de auto-estimación. El registro total es¡ la suma de muestra de los registros 21-artículo. Generalmente, un registro < 9 indica nada o mínima depresión, 10-18 indica depresión leve a moderada, 19-29 indica depresión , maderada a severa y >30 indica depresión severa. Sin embargo, un registro de 0-4 puede sugerir posible negativa de depresión y un registro de 40-63 puede sugerir posible exageración de depresión o un desorden de personalidad histriónico ó dudoso.

Escala de Experiencia Sexual Arizona - "ASEXj Esto es una escala de clasificación de 3-artículo que cuantifica el impulso sexual y evalúa los niveles de excitación, lubricación vaginal /erección del pene, ¡habilidad i para alcanzar el orgasmo y satisfacción del orgasmo.; Los registros totales posibles varían de: 5 a 30, con los registros más altos que indican más disfunción sexual.

Registro de Cuestionario de Salud General |VGHQ' La calidad de dimensión de vida se puede lestimar con la Forma Corta 36 (SF-36) . Este cuestionario evalúa tales problemas como la habilidad para concentrarse, sentimientos de preocupación, baja auto-confidencia, sentimientos de baja auto-estima, infelicidad y depresión. El registro; fe como sigue: j Escala Likert 0, 1, 2, 3 de izquierda a; derecha; 12-artículo se estimaron en una escala de 0 a 3 para cada artículo. ; Intervalo de Registro 0 a 36.

Registros varían por estudio de población.

Registro de aproximadamente 11-12 son típicoé Registro >15 evidencia de angustia.

Registro >20 sugiere problemas severos y! estrés psicológico .

Manual de Diagnóstico y Estadística de Desórdenes Mentales - IV - Revisión del Texto DSM-IV ÍTR Esto es el manual de diagnóstico estándar en Norte América para profesionales de salud mental que comprehensivamente clasifican desórdenes mentales y proporcionan criterio ampliamente aceptado para diagnosticarlos basado en la mejor evidencia , mpírica disponible. | El efecto primario medido fue el análisis ¿epetido de varianza con el registro en la HAM-D como la variable de resultado. Las mediciones del efecto secundario inclu eron la CGI-S y CGI-I, MADRS, SF36, BDI , HAMA y ASEX. .

Descripción del Estudio j Un estudio de etiqueta abierta se llevó a ;cabo en Hospital Mount Sinai (MSH) en Toronto, Ontario, Canadá. Los pacientes se reclutaron por medios de publicidad, remisión del programa ambulatorio MSH y de otros centro clínicojs.

Este protocolo describe un estudio piloto ¡abierto para investigar la actividad antidepresiva potencial de la Formulación A. El objetivo del estudio piloto fue para demonstrar que la Formulación A tiene el potencial para mejorar significantemente MDD más allá de los niveles del efecto de placebo conocido bien establecido en otros !ensayos y que la Formulación A es un tratamiento aceptable jen esta población de paciente. Los objetivos secundarios de este estudio piloto fueron para evaluar el efecto j de la Formulación A en reducir los síntomas de ansiedad y ¡mejorar la calidad de vida.

Cada paciente se clasificó para MDD utilizando el criterio DS -IV TR y el HAM-D. Una vez introducido, se asignaron al estudio de la Formulación A de etiqueta I abierta J durante un período de 8 semanas. Los pacientes :ademés se estimaron por una medición global, la severidad de C(¡31 (GCI-S) y escalas de mejoramiento (CGI-I) . Los efectos secjndarios se evaluaron sistemáticamente utilizando The Udva'lg para I Kliniske Undersogelser (UKU) Escala de Clasificación de Efecto Secundario ( Lingj aerde ) . Las mediciones secundarias de los síntomas depresivos fueron la Escala de Clasificación de Depresión Montgomery Ásberg (MADRS) y el Inventjario de Depresión de Beck (BDI) como instrumentos de auto estimación. La calidad de dimensión de vida se estimó con la Forjma Corta 36 (SF-36) . La ansiedad se estimó utilizando el , HÁM-A 14-artículo. ¦ j En el ensayo abierto de dosis fijada, los rjacientes se trataron por depresión basada en protocolos de tratamiento estándar por depresión. Los investigadores la severidad de la depresión con las escalas de variación en la . I línea de base y en visitas repetidas en semanas (W) 2¡, 4, 6, y en la semana 8. En las semanas de intervención los pacientes se observaron en estimaciones clínicas breLes (V) para evaluar la depresión y tolerancia de medicación'. I Dosificación de la Formulación A I La dosificación de la Formulación A fue aproximadamente 2000 mg/día (dos cápsulas de la Formulación A de aproximadamente 500 mg cada una, tomadas oralmente dos veces al día) .

Criterios de Inclusión de Pacientes Para la inclusión en este estudio, los ; pacientes tuvieron que haber cumplido un número de criterios de inclusión, que incluyen criterios (i) -(vi), como es descrito enseguida . (i) Una diagnosis clínica cumple los criterios DSM- IV TR para el desorden depresivo mayor, episodio único o recurrente. (ii) Registro total de la Escala de Clasificación de Depresión Hamilton 17-Artículo (HAM-D 17-artícúlt ) en la i linea de base de 18 o más alto. (iii) Hombres/Mujeres de 18-65 años de edadj quienes requieren un nuevo o un cambio en su tratamiento de medicación para la depresión mayor diagnosticaba. Las ? decisiones del tratamiento se hicieron únicamente en jel juico del médico del estándar de cuidado apropiado ¡a aquel paciente. Sin embargo, las estrategias de aumento] no se permitieron durante el ensayo de la semana 8. (iv) Alfabetización en el idioma Inglés. (v) Firmado por escrito el consentimiento obtenido. (vi) Una prueba de embarazo negativa I en la clasificación .

Criterios de Exclusión Los pacientes se excluyeron de este 'estudio si cumplen un número de criterios de exclusión, que incluyen criterios (i)-(xiii), como es descrito enseguida. (i) Cualquier otra diagnosis de DSM '¦¦ IV TR que incluye una diagnosis clínica de depresión diferente a DS -IV TR MDD (episodio único/recurrente, por ejemplo, depresión crónica y/o depresión refracte.ria se excluyeron) . (ii) Juzgado que es un riesgo significante para el suicidio (suicida HAMD >l-articulo) o que tijene un historial que sugiere potencial actual significante jpara la autolesión. (iii) Cualquier medicación antidepresiva diferentes a la Formulación A.

I ; j (iv) Sujetos quienes estuvieron tomando y 1 no1 pueden i i o no quieren interrumpir los productos de salud naturales utilizados para la depresión. :v) Mujeres quienes estuvieron embarazadas, amamantamiento, intentando llegar a estar embarazadas en los siguientes 12 meses en protección contraceptiva insuficiente . (vi) Enfermedades' del sistema de órganos clínicamente significantes, por ejemplo, cardiovascular, hepático, renal, endocrino, gastrointestinal, metabónico u otras enfermedades sistémicas. ! (vii) Curso de terapia electroconvulsiva (ECT) I durante el período observacional . | i (viii) Sufrir de una mayor condición neurológica (es decir, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington) , enfermedad cerebrovascular (es1 decir, apoplejía), condiciones metabólicas (es decir, deficiencia de la Vitamina B12), condiciones autoinmunes (es decir, lupus eritematoso sistémicos) , viral u otras infecciones (es decir, hepatitis, mononucleosis, inmunodeficiencia humana) o cáncer. : (ix) Hipo/hiper tiroidismo clínico o sujoclínico (por ejemplo, TSH elevado) . ¡ ¡ i (x) Alergias a las aves de corral o huevos. ; (xi) Sujetos quienes estuvieron recibiendo psicoterapia o quienes comenzaron la psicoterapia durante el ensayo. (xü) Sujetos con resultados de laboratorio anormales clínicamente significantes de clasificación de : i sangre y urinalisis. j (xiii) Sujetos quienes llegaron a estar significantemente peores durante el período de lavado.

Diseño de Estudio Esto fue un solo sitio, etiqueta abierta, estudio aleatorizado de 23 pacientes (20 de los cuales tuvieron resultados analizables) diseñados para validar la eficacia y seguridad de la monoterapia! de la Formulación A.

El ensayo consistió de un período de evaluación de 8 semanas precedido si es necesario por un período ,de| lavado antidepresivo de 2 semanas.

Clasificación Una vez que el médico y/o coordinador de investigación completamente informó al sujeto del estudio, la naturaleza del tratamiento y las otras opciones disponibles a estas y el sujeto firmó el documento de consentimiento j informado, el médico hace la diagnosis DSM IV TR clínica y administró el HAM-D 17. Los sujetos elegibles luego tuvieron ' i un historial médico, psiquiátrico y revisión de terapia concomitante seguido por un examen físico. Además, las i pruebas de laboratorio de línea de base se tomaron |por el I coordinador de investigación incluyendo orina ( Rou'tine & Microscopic) , diferencial CBC y plaquetas, electrólitos, de lavado. Sin embargo, si el fármaco previo fue inefectivo o parcialmente inefectivo los riesgos que un retardo de 1-2 semanas inducirán significantemente el declive depresivo en este protocolo no son sustancialmente mayores que él ,cuidado usual mientras que los sujetos se monitorean cuidadosamente durante este tiempo e intervención apropiada instituida como sea necesario. Si la Formulación A no iba a ser un antidepresivo efectivo para un paciente particular, el paciente puede estar en riesgo para la prolongación indebida de depresión. Sin embargo, la depresión es uní desorden crónico que generalmente se presenta por meses antes de ser diagnosticado o tratado asi 8 semanas adicionales en la presencia de un monitoreo cuidadoso junto con la institución de la Formulación A, una medicación potencialmente efectiva, no debe ser sustancialmente diferente del ¡cuidado estándar. Por otra parte, el cuidado estándar,, †omo ya es discutido, es solamente efectivo en aproximadamente 60% de los pacientes y por lo tanto frecuentemente requieren las mismas reevaluaciones posibles y alteraciones de fármaco.

En V2 (se puede combinar con VI (WO) ) a V6 (W8), los siguientes procedimientos se realizaron por el psiquiatra supervisor (PI) y/o el coordinador de investigación : - Peso : - Altura - Signos Vitales Escala de Clasificación de Depresión Hamilton (17-artículo) (HAM-D 17) (Hamilton 1967) .

- Impresión Global Clínica (CGI-S, CGI-I) (Guy) - Escala de Clasificación de Depresión Montgomery-Ásberg (MADRS) (Montgomery) Escala de Inventario de Depresión de Beck (BDI) I (10).- Calidad de Vida (SF-36) (Ware) . i - Escala de clasificación Hamilton para ansiedad (HAM A) (Hamilton 1959) : | Udvalg para liniske Undersogelser (UKU) (Lingjaerde) (Reporte de Eventos Adversos) (excepto :a V2) i - Cumplimiento de la Medicación (excepto a V2 ) Las visitas de estudio se estimaron a aproximadamente una hora con la excepción ¡ de la visita de linea de base la cual puede haber tomado 2 horas.

Si los sujetos llegaron a ser más debresivos mientras en el estudio se evaluaron por el investigador principal para determinar el mejor procedimiento clínico. Si se considera necesario, la Formulación A se detuvo a favor de otro tratamiento antidepresivo. Esto fue una decisión clínica hecha únicamente en la base de mejores prácticas en el tratamiento de depresión y en los mejores intereses tlínicos del paciente.

El contacto de apoyo general con los pacientes por el médico y el coordinador de investigación se permitieron, y el contacto se restringió generalmente a responder preguntas pertinentes a cerca del curso de la enfermedad del paciente y tratamiento. Ninguna psicoterapia forinal se permitió .

Métodos Estadísticos El efecto primario se probó utilizando un análisis repetido de varianza con los registros variable de resultado. Un efecto de ti la hipótesis. El tamaño de muestra anticipado total de 25 pacientes fue suficientemente grande para detectar cambios en la HAM-D 17 como sigue 0.65 desviaciones estándár (una muestra de dos extremos P<0.05). Las desviaciones! ndar reportadas en la HAM-D-17 estuvieron en el intervalo .5 a 6.5. Por lo tanto, el diseño de este estudio tuvo póder al 80% para detectar los cambios promedios tan pequeños como 4.3 puntos en esta escala de punto 52. De acuerdo con los criterios de inclusión, cada uno de los partjiqipantes I tuvieron un registro HAM-D 17 de mayor que 17. El critjerio de Franck para la remisión fue una HAM-D 17 de 9 i o más abajo. Este estudio utilizó un nivel más conservativo y I aceptado de 7 o más bajo. El tamaño de efecto |de 4.3 fue suficientemente sensible para detectar mejoramiento clínico de registros mayores que 17 a registros d menos de 10. El resultado positivo fue estadísticamente basado en una proporción de respuesta de placebo esperado que varía de 30% a 50%) en ensayos de tratamientjo para la depresión. En este estudio, una proporción de respuesta de placebo de 40% se estimó. Algún análisis de socorristas y remitentes se llevó a cabo como sea apropiado.

Resultados Un total de 23 pacientes se introdujeronj en el estudio. Tres de los sujetos, (#104, #105 y #118} nunca fueron tratados y por consiguiente, sus resultados no se consideraron analizables. De los 20 sujetos que reqibieron por lo menos una dosis de la Formulación A, 16 de ellos completaron el estudio de 8 semanas. Los 4 sujetos restantes no completaron el estudio de 8 semanas, pero puesto que cada uno recibió por lo menos una dosis de la Formulación! A< sus resultados fueron considerados analiz de que estos 4 sujetos no completaran no incluyo cumplimiento con las citas, impaciencia con los resultados y el sujeto deja el país.

Los resultados de los 20 sujetos quienes recibieron por lo menos una dosis de la Formulación A se proporcionan en i las siguientes tablas Hoja de Registro Total para HAM-D Hoja de Registro -Total para MADRS Hoja de Registro Total para HAM-A Velocidad de Respuesta e Intensidad de Respuesta Las siguientes definiciones se utilizaron para estimar cada respuesta del sujeto para el tratamiento con la Formulación A. Un "respondedor" o "siempre respondedor" es un sujeto con por lo menos 50% de mejoramiento en la Escala de Clasificación de Depresión Hamilton (registro HAM-D) como es comparado con el registro de línea de base en cualquier tiempo durante el estudio. Un "respondedor clínico' es un sujeto que cumple los criterios de "responder" quien1, en la opinión del Investigador Principal tiene un resultado clínico positivo. Un "final del respondedor de estudio" es :un sujeto que cumple los criterios de respuesta al final del estudio (o en la última observación) . "Remisión" es una reducción del registro HAM-D a menos de 8.

El estudio anterior mostró que de los 20 ¡sujetos quienes recibieron por lo menos una dosis de las Formulaciones A, 15 de ellos (75%) fueron : ¡siempre respondedores y 14 de ellos (70%) fueron respondedores i clínicos. Además, entre los 16 sujetos quienes completjaron el í estudio de 8 semanas, el número de siempre respondedores fue 13/16 (81.3%) y el número de respondedores clínicos fue 12/16 (75%). Además, de los 16 sujetos quien completajron el estudio, la diminución general en el registro (no incluyendo respondedores) fue significante a 5 La disminución en el registro HAM-D entre los siempre respondedores quienes completaron el estudio de 8 semanas fue más alta, a 68.1%, una cifra mucho más allá de la proporción de disminución mínima al 50% requiere cada vez más de una respuesta. j La nota debe ser hecha de dos sujétos cuya respuesta fue influenciada por circunstancias ambientales. El sujeto #114, quien no se incluyó entre los respondedores clínicos, fue responsivo por 2 semanas cuando su registro HAM-D disminuyó por más de 50% en la Formulación jA; pero factores externos intervinieron. Ella comenzó a , encontrar problemas médicos (no relacionados con la Formulación A) y dificultades en el trabajo cuando se aplicó para el seguro de incapacidad. Estos factores ambientales completamente superaron su buena respuesta emocional a la Formulación A.

Basado en el criterio estricto de una reducción al 50% en el registro HAM-D, el sujeto #106 no habría sido considerado un respondedor en la semana 8 debido: a que el tiempo de su registro fue 12, poco menos de un disminución al 50% de su registro de entrada de 21. Por toda el ensajyo de la semana 8, sin embargo, el sujeto #106 responde con1 r'egistros de 4 (semana 2) , 8 (semana 4) y 10 (semana 6) . : De hecho, durante el estudio, el sujeto #106 se consideró que es un respondedor clínico por el PI y se introdujo en el Estudio de Extensión (ver el Ejemplo 3) donde los registros de ¡1 , 11, 7 y 9 se registraron. Después del comienzo del Es!udio de Extensión, el sujeto #106 se enfrentó con confusiones familiares considerables que interrumpieron su respuesta positiva a la Formulación A. Cuando esta : confusión desapareció ella continuó manteniendo responsabilidad a la ? Formulación A. Ninguna medicación puede compensar completamente los efectos traumáticos de las circunstancias ambientales. La formulación A puede haber mejorado el trauma emocional de aquellas circunstancias para el sujeto #106.

Proporción de Remisión No todos los siempre respondedores entraroi en la remisión y no todos quienes entraron en la ¦ remisión permanecieron hasta el final del estudio de la semana 8. Nueve de los 15 siempre respondedores (60%>) entrarojn en la remisión en algún punto durante el estudio de la sJmana 8. Siete de aquellos nueve sujetos (77.8%>; o 46.7% de todos los participantes del estudio) quienes recibieron la remisión permanecieron en la remisión al final del estudio de la semana 8. ! La tabla enseguida delinea todos áquellos i participantes del estudio quienes entraron en la remisión y I todos quienes se mantuvieron en la remisión. Las marcas de verificación indican que el sujeto entro tuvo remisión sostenida, mientras que las que el sujeto no entro en la remisión o sostenida a la semana 8 del estudio.

Además, un resultado secundario mayor, reducción en la ansiedad, se experimentó por todos de los cada vez más respondedores excepto uno. Estos resultados muestran que la Formulación A es efectiva en el tratamiento del; desorden depresivo mayor y ansiedad. Además, no hubo serio's ¡efectos secundarios atribuibles al fármaco. No hubo incrementó en el peso, ni hubo una diminución en la función en los sujetos que participan en el estudio.

Ejemplo 3 Los resultados de eficacia y seguridad positivos del estudio descritos en el Ejemplo 2 necesitaron ün j Estudio de Extensión. Diez sujetos del estudio descrito en el ¡Ejemplo I 2 se introdujeron en el Estudio de Extensión. El Éstludio de Extensión se abrió solamente a aquellos sujetos del estudio descrito en el Ejemplo 2 quienes fueron respondedores clínicos al final de aquel estudio de la semana 8. La formulación A se administró como es descrita en el Ejjemplo 1 y los sujetos en el Estudio de Extensión se analizaron en una base mensualmente durante 10 meses. La tabla enseguida muestra los registros HAM-D de los sujetos en el Estudio de Extensión. s/d = retirado del Estudio de Extensión Cuatro de los 10 sujetos se retiraron del Estudio de Extensión debido a la ocurrencia de un criterio de exclusión para continuar con el estudio. Los resultados de este Estudio de Extensión mostró que todos de los sujetos en el estudio fueron, por definición, respondedores a la Formulación A. Seis de los 10 respondedores cliníco's (60%) estuvieron en remisión al comienzo del Estudio de Extiensión. i Ocho de los 10 sujetos (80%>) estuvieron remisión en la última fecha de la estimación. Dos de los sujetos fueron respondedores clínicos en el estudio de la semana 8 inicial pero no habían pasado en la remisión hasta el Estudio de Extensión. Solamente un sujeto (#113) quien entró al Estudio de Extensión como un respondedor clínico recayó después de entrar al Estudio de Extensión.

Ej emplo 4 Los resultados de eficacia y seguridad positivos del Estudio de Extensión descrito en el Ejemplo 3 necesitaron un Segundo Estudio de Extensión. Cuatro sujetos del Estudio de Extensión descritos en el Ejemplo 3 se introdujeron en el Segundo Estudio de Extensión. El segundo Estudio de Extensión se abrió para aquellos sujetos del Estudio de Extensión quienes cuidadosamente continúan tomando la Formulación A. La formulación A se administró como es descrito en los¡ Ejemplos 2 y 3. El segundo Estudio de Extensión se programa al último I durante 12 meses y los cuatro sujetos enrolados en el estudio han completado actualmente ya sea 8 o 9 meses del , estudio. Cada sujeto ha sido, y será, analizado en un base mensualmente . La tabla enseguida muestra los registros HAM-D 10 los sujetos en el Estudio de Extensión Los resultados de este Segundo Estudio de Extensión muestran que todos de- los sujetos en el estudió (con la excepción del sujeto #106 en la visita 5) han permanecido en remisión (es decir, que tienen un registro HA -D de menos de 8) por todo la longitud de tiempo se han enrolado en el Segundo curso de Estudio de Extensión. Todos de los sujetos estuvieron en remisión en la última fecha de estimadióín.

Ejemplo 5 Como es descrito en los Ejemplos anteriores, la : i Formulación A tiene una acción terapéutica demostrada. Como es descrito en la Publicación de PCT número WO 2009/086634, se han conducido estudios para investigar el mecanismo de acción de la Formulación A. En particular, los estudios se condujeron para determinar la inhibición de intera s de unión entre radioligandos y sus receptores, o inhibición de enzimas radio-marcadas para actuar en sus proteínas objetivo i asociadas por la Formulación A. El nivel de inhibició por la 1 ? Formulación A (medido como un por ciento de inhibición de unión específica a cada receptor por la Formulación A) se determinó. La prueba de inhibición de interacciones de unión y actividades enzimáticas se realizó en duplicado para cada muestra en dos diferentes concentraciones de la Formulación A (1.0 yg/mL y 10.0 pg/mL) . Estas concentraciones de la Formulación A se prepararon al disolver los contenidos de una cápsula de la Formulación A en sulfóxido de dimetilo jy diluir subsecuentemente la solución por ya sea 1.0 pg/mL o 10.0 pg/mL de la Formulación A. Estas soluciones diluidas se llamaron Aislado A. Los ensayos de unión de radijoligando luego se realizaron utilizando más de 60 :dijferentes receptores y enzimas (como es descrito en ' detallé en la publicación de PCT número O 2009/086634) . El por, cjiento de inhibición promedio de unión específica en cada concentración del Aislado A luego se determinó. ' ; i De los más de 60 receptores y enzimas probadas, 5 receptores mostraron la actividad de inhibición de : unión. Los I resultados de este estudio mostraron que la unión jmediante neuroquinina A al receptor NK2 humano se inhibió pdr 32.15% en la presencia del Aislado A (aproximadamente 10 pgjmL) . La constante de disociación (Ka) fue 5 x 10"10 M y la constante de inhibición (Kj) del compuesto de referencia, neurüquinina A, fue 2.53 x 10"10 M. Además, los estudios de inhibición de 5 unión descritos en lo anterior mostraron que el Aislado A desplazó glutamato de cuatro de sus receptor ionotrópicos mayores. La unión por AMPA radio-marcada al receptor AMPA se inhibió por 29.05% en la presencia del Aisjlado A (aproximadamente 10 pg/mL) . La unión por ácido kainicb radiól o marcado al receptor kainato se inhibió por 22.38% en la presencia del Aislado A (aproximadamente 10 pg/mL) . l¡a unión por CGP 39653 radio-marcado al sitio agonista del repcetor NMD A se inhibió por 34.59% en la presencia del A:.slado A (aproximadamente 10 pg/mL) . La unión por MDL-105,519 15 radiomarcado al sitio glicina que es insensible a estricnina del receptor NMD A se inhibió por 27.45% en la prese cia del Aislado A (aproximadamente 10 pg/mL) .

El receptor NK2 se utilizó en ensayos de1 unión del receptor adicionales. Un experimento controlado de una 0 concentración se realizó para estimar la habilidad d£ varias : i aislados de los contenidos de una cápsula de la Formulación A para antagonizar la unión de ligando por el receptor ¡ NK2. Los contenidos de las cápsulas de la Formulación A se di solvieron utilizando va r ios solventes y se extrajeron utilizando cuatro 5 diferentes procesos, como es descrito en detalle :enseguida.

Estos procedimientos de extracción dieron por resultado un número de aislados. Estos aislados se llamaron: ¡Aislado Superior de Muestra #19, Aislado de Fondo de Muestra #19, Aislado Superior de Muestra #20, Aislado de Fondo de 'Muestra #20,' Aislado de Fracción X y Aislado de Muestra #2. Estos Aislados luego se probaron cada uno en el ensayo de unión de radioligando . Para seguir más fácilmente la actividad de unión en el ensayo, las concentraciones más altas del aislado se utilizaron (por ejemplo, aproximadamente 100 pg/ml) . Este ensayo de unión de radioligando se realizó basado en los métodos de Burcher y de Regoli. En general, las céliulas de Ovario de Hámster Chino (CHO) que expresan el receptor NK2 humano recombinante se incubaron con [ 125I ] neuroquinina A (concentración final de 1.0 µ?) en la presencia del control (neuroquinina A) o cada uno de los aislados). Las reacciones se llevaron a cabo en HEPES 20 mM (pH 7.4) que: contiene albúmina de suero bovino al 0.02% y MnCl2 1 mM durante 4 horas a 25°C. La reacción luego se terminó i mediante filtración al vacio rápida en filtros de fibra do vidrio. La radioactividad atrapada en los filtros se midió y se comparó con los valores de control para comprobar cualquiera de las interacciones de los aislados con el sitio de urjión de neuroquinina A del receptor NK2 (medido como un pordenjtaje de unión especifica) .

Muestra #19 se preparó al pesar 103 de los contenidos de una cápsula de la Formulación A. Se ^dicionó agua (10.3 mL) y la solución se sometió a vórtice durante un minuto. Treinta mL de acetato de etilo luego se adicionó a la solución y la solución se sometió a vórtice nuevamente durante 1 minuto. La muestra luego se centrifugó utilizando una centrifuga Beckman de banco superior. Tres fracciones se formaron como resultado. Las fracciones superior (orgánica) y fondo (acuoso) se recolectaron separadamente y la fracción media se descargó. Las fracciones superior y de fondo se secaron cada una. La fracción de fondo (aduoso) se reconstituyó en 2.06 mL de agua. La muestra no fue clára y se centrifugó a 10,000 rpm durante diez minutos utilizando una microcentrifuga . El sobrenadante- se removió, marcado como muestra 085426-4 (Aislado de Fondo de Muestra #19¡) y se utilizó en los estudios de unión del receptor. La fracción superior (orgánica) se reconstituyó en 1.245 mL de acetonitrilo al 20% en agua. La muestra no fue clara y se i centrifugó a 10,000 rpm durante diez minutos utilizando una microcentrifuga . El sobrenadante se removió, marcado como muestra 085426-3 (Aislado Superior de Muestra #19¡) y se utilizó en los estudios de unión del receptor. Un ¡control para la muestra #19 también se hizo. Este control cónsistió de acetonitrilo al 20% en agua y se marcó como la jmuestra 085426-5 en los estudios de unión del receptor. i La Muestra #20 se preparo al pesar 249.7 mgl de los 15 contenidos de una cápsula de la Formulación A. Diez mL de metanol : diclorometano 1:1 se adicionó y la solución se sometió a vórtice. Diez mL de diclorometano luego a la solución y la solución se sometió a vórtice La muestra luego se centrifugó a 3500 rpm durante quince minutos utilizando una centrifuga Beckman de banco superior. Tres fracciones se realizaron como resultado. Las frácciones orgánicas superior y de fondo se recolectaron separadamente.

La fracción media se descargó. Las fracciones superilor y de ? fondo se secaron cada una y se reconstituyeron en 2.49 mL de metanol al 100% en agua. La fracción de metanol superior fue semi-clara y la fracción de diclorometano de fondo no fue soluble. Ambas muestras se centrifugaron a 10,000 rpmjdurante diez minutos utilizando una microcentri fuga de cada muestra se removió. El sobrenadante metanol superior se marcó como la muestra Superior de Muestra #20) y se utilizó en unión del receptor. El sobrenadante para diclorometano de fondo se marcó como la muestra 085426-7 (Aislado de Fondo de Muestra #20) y se utilizo | en los estudios de unión del receptor. Un control para la muestra #20 también se hizo. Este control consistió de metanol al 10% en agua y se marcó como la muestra 085426-9 en los estudios I de unión del receptor. | La Fracción de la Muestra X se preparó cómo1 sigue.

Ciento veintiún mg de los contenidos de una cápsula de la Formulación A se paró. Diez mL de agua luego se : adicionó. Diez mL de diclorometano luego se adicionó a la solúc:.ón y la muestra se sometió a vórtice. Las fracciones acuosa y orgánica se removieron separadamente cada una. El aislamiento del solvente se repitió al adicionar 10 mL de dicloronetano a la fracción acuosa y someter a vórtice la ¡ sólución.

Nuevamente, las fracciones acuosa y orgánica se removieron i separadamente cada una. Las fracciones orgánicas ' de los dos aislamientos se combinaron y las fracciones acuosas de los dos aislamientos se combinaron. Las fracciones , acuosa y orgánica se secaron y se pesaron. | La fracción acuosa pesó 116.4 mg y la| ::racción orgánica pesó 1.3 mg . La fracción orgánica se reconstituyó en 1.3 mL de metanol al 10% en agua (para una concentración de 0.1 mg/mL) , marcado como la muestra 085426-8 (Aislado de Fracción X) y se utilizó en los estudios de unión. Un control para la Fracción de muestra X también se hizo. Este control consistió de metanol al 10% en agua y se marco como la muestra 085426-9 (nota de esto fue el mismo control (como se utilizó para la muestra #20) en los estudios de junjión del receptor. : La Muestra #2 se preparó como sigue. Urja porción (1.8 mg) de los contenidos de una cápsula de la Formulación A se pesó. Cuarenta por ciento de PEG en agua más Tween 80 al 0.25% (3.6 mL) luego se adicionó (para una concentración de 0.5 mg/mL) y la muestra se sometió a vórtice. Esta preparación se marcó como la muestra 085426-1 (Aislado de Muestra #2) y se probó en los estudios de unión del ! receptor . Un control para la muestra #2 también se hizo. Este | control consistió de 40% de PEG en agua más Tween 80 al 0|.25% y se marcó como la muestra 085426-2 en los estudios de !union del receptor .

Los resultados (obtenidos de las 1 muestras duplicadas de cada aislado a concentraciones máximas) del estudio de unión del receptor se presentan en la ! siguiente tabla .

Los datos en negritas indican más de 50% de inhibición en la concentración de prueba. I El Aislado de Fracción X inhibió la ; unión de neuroquinina A a su receptor NK2 por 55% y Aislado Superior de Muestra #20 inhibió la unión de neuroquinina |A a su receptor NK2 por 53%. ! Para confirmar adicionalmente que la ujnión a y activación del receptor NK2 se antagoniza por el Aislado Superior de Muestra #20, preparado como es descrito en lo anterior, se condujeron estudios de respuesta. La inhibición de la unión del receptor NK2 se evaluó en la presencia de las siguientes concentraciones del Aislado Superior de | Muestra #20 (basado en la cantidad de la Formulación A contenida en la Muestra #20 antes de la extracción): 0.1, 0.3, 1.0, 3.0, 10, 30, 100 y 300 pg/mL. .

La Figura 3 muestra los resultados del j ensayo realizado con el receptor 2. El Aislado Superior de jMuestra #20 inhibió la habilidad de neuroquinina A para enljazar el receptor NK2 de una manera dependiente de concentración, con concentraciones más altas del Aislado Superior de Muestra #20 1 I proporcionando mas inhibición de unión y concentraciones mas bajas proporcionando menos inhibición de unión. La IC50 de neuroquinina A se determinó que es 6.84xl0~10 g/mL y la K¿ se determinó que es 5.76xl0~10 M. La IC50 del Aislado Superior de Muestra #20 se determinó que es 4.15xl02 yg/mL y , 1¿ Ki se determinó que es 3.49xl02 M. j Ej emplo 6 | El compuesto que interactúa con el receptor) NK2 se aisló como sigue. Un extracto crudo (1.91 g, | amorfo blanquecino) de la Formulación A suspendido en agua (Gpado de HPLC, J.T. Baker) se aisló en una columna WP C18 (40ym, J.T.

I Baker) . La columna empaquetad se eluyó con 1 rondas 1 secuenciales de agua, metanol al 30%, metanol al , 85% y metanol al 100% (solvente de HPLC, J.T. Baker). Las alícuotas de este metanol que contiene fracciones luego se analizaron en el ensayo de unión de radioligando del receptor NK2 humano i como es descrito en lo anterior. Los resultados de este I ensayo mostraron que la inhibición más grande de unión se presentó en las fracciones eluidas con metanol alj 85% y metanol al 100%. Estas dos fracciones exhibieron, cada una 1 J 98.2% de actividad contra NK2 cuando se utilizaronj a una concentración de O.lmg/ml. E l metanol a partir de metanol que contiene fracciones activas (es decir, las fracciones eluidas con metanol al 85% y 100%) se removió bajo vacio y ¡el agua restante se removió con liofilización (Labconcoi) . Las fracciones secas se almacenaron a -20°C.

La fracción activa de 0.599 g (la cual fue una combinación de las fracciones secas eluidas con met a no l al 85% y 100%), la cual mostró 98.2% de actividad coijitra el receptor K2 humano a O.lmg/ml, se aplicó a una columna WP C18 (F 2.1 x 50 cm, 40pm, J.T. Baker) . Los compjonentes activos se eluyeron al aplicar un gradiente de multi'-etapa de acetonitrilo de 20%, 50% a 70%. (grado LC/MS Optima®, Fisher Scientific) . Las alícuotas de fracciones (cada fracción que i contiene entre 10 y 15 mi de eluido) se analizaron nuevamente en el ensayo de unión de radioligando del receptor NK2 ! humano j como es descrito en lo anterior. La Figura 4 muestra los resultados de los estudios de unión para las Fracciones 25, 51, 65, 115, 135, 155, 161, 171, 185, 191 y control (que contuvo solamente eluyente (Metanol al 0.05%). Las fracciones 171 y 185 mostraron inhibición de unión al 99.8% y 100.8% de KA radio-marcado, respectivamente. El solvente se removió y las fracciones de muestras secas se almacenaron a -20°jc.

La pureza de la mayoría de las fracciones activas, de 171 (99.8% contra NK2) y 185 (100.8% contra NK2) se identificó utilizando HPLC-UV, utilizando condiciones estándar conocidas para aquellos expertos en la técnica. Los resultados de estos experimentos se muestran en lasi Figuras 5 a 8. La Figura 5 muestra un cromatograma de la Fracción 171, y la Figura 6 muestra un cromatograma de la Fracción 185, ambas fracciones que se detectan utilizando 210 nm de luz. La Figura 7 muestra un cromatograma de la Fracción 1"¡ 1 y la I Figura 8 muestra un cromatograma de la Fracción 185, ambas I fracciones que se detectan utilizando 190 nm de luz. j Una H NMR de 600MHz (Bruker) se utilizó para estimar adicionalmente las Fracciones 171 y 185i Estos experimentos mostraron que ambas fracciones fueron puras y que ambas fracciones contuvieron el mismo compuesjto. Las Fracciones 170, 171, 172, 173 y 174 ola muestra y se analizaron utilizando sas HE de XH NMR de 600MHz para determinar la identidad de la ; I estructura del compuesto en la muestra (es decir, el compuesto que se une al receptor N 2) .

El análisis de espectroscopia de NMR unidimensional muestra resonancia 1H y 13C típica que cuenta para un total de 14 protones (fuera del eventual ;36¡) y 18 carbones. Las asignaciones de NMR son como siguen para los protones - 4.23 (1H, dd, 11.74, 4.70), 4.17 (1H, ddj 11.74, 5.87), 3.95 (1H, m) , 3.72 (1H, dd, 11.44, 4.11), ' 3J62 (1H, dd, 11.44, 5.87), 2.37 (2H, dd, 8.78, 7.62), 1.65 m) , 1.35-1.25 (superpuesto), 1.13 (1H, m) , 0.88 (3H, supe sto) and 0.86 (3H, superpuesto); para 13C- 174.1 (C=0), 70.2 (OCH), 65.1 (OCH2) , 63.2 (OCH2), 36.5 (CH2) , 34.3 (CH), 34. |0 (CH2) , 29.9 (CH2), 29.5 (CH2) , 29.5 (CH2) , 29.4 (CH2), 29. B (CH2) , 29.1 (CH2), 29.0 (CH2), 27.0 (CH2) , 24.8 (CH2) , 19'.1¡ (CH3) y 11.3 (CH3) . Las asignaciones CH y CH3 se conjfirmaron utilizando Mejoras Sin distorsión mediante técnicas, d¡e NMR de Transferencia de Polarización (DEPT) . Los experimentas DEPT-90 (medio) y -135 (superior) además confirmaron quejhay dos CH3s y 2CHs. Cualquiera de los picos positivos en jüEPT-135 que no aparecen en DEPT-90 son CH3s. ¡ Las técnicas de espectroscopia de NMR multidimensionales se utilizaron para establecer la conectividad de los grupos atómicos y funcionaljes , que conducen a la elucidación de estructura 2 -dimensional final.

Los estudios de esta manera mostraron ¦ que el compuesto activo que se une al receptor NK2 tiene la estructura química representada por la Fórmula (I) , la estereoquímica de los centros quirales del compuesto aislado está sin asignar. 1 j i Primero, la correlación cuántica ¡sencilla heteronuclear (HSQC, H - C) además confirmó la asignáción de las unidades de CH, CH2 y CH3 del experimento uni-dimensional Los experimentos de filtrado cuántico doble (DQFCOSY) y la correlación total (TOCSY, o Hómonuclear Hartmann Hahn, HOHAHA) establecieron las conectividades de la cadena principal de la unidad de glicérido. Las mediciones DQFCOSY de las conectividades de los protones adyacentes, mientras que el TOSCY se puede alcanzar a través ¡de varios I enlaces.

Las conectividades de intervalo más largoí (más allá de glicérido) se establecieron utilizando técnicas de correlación heteronuclear, específicamente, HMBC (correlación de múltiple enlace heteronuclear) . Este método perrritió la conexión del glicérido (Cl-H) al carbonilo mirísticó a través i de los enlaces carboxilo (éster) . También proporcionó el enlace entre los protones C-alfa y -beta con el carbonilo de Í la funcionalidad carboxilo. La conectividad de los protones C-alfa y -beta también podrían ser extendidos para incluir algunos de los grupos CH2 del ácido mirísticó adyacente a estos. 1 En la conclusión del análisis NMR, el compuesto que enlaza el receptor NK2 se identificó como el compuesto de la Fórmula (I) . Esta asignación dio por resultado la fórmula molecular propuesta como C18H36O4 con el peso ¡ molecular correspondiente de aproximadamente 316, que luego se confirmó mediante experimentos de AccuTOF.

Ej emplo 7 Se sintetizó el éster 2 , 3-dihidroxipropílico de ácido 6-metil-mirístico como es descrito anteriormen e y se obtuvo el éster 2, 3-dihidroxipropílico de ácido miristico, y los compuestos se disolvieron en sulfóxido de dimetilo (DMSO) . Se probaron los efectos de varias concentraciones de éster 2 , 3-dihidroxipropílico de ácido 6-metil-mirístico y éster 2 , 3-dihidroxipropí lico de ácido miristico en el ensayo de unión del receptor NK2 humano descrito en lo anterior en el Ejemplo 5. La Figura 9 muestra los resultados delj ensayo realizado con el receptor NK2 en la presencia de ést¡er 2,3-dihidroxipropílico de ácido 6-metil-mirístico (marcado en la Figura 10 como el compuesto "107236-1") . En general, el éster 2, 3-dihidroxipropílico de ácido 6-metil-mirí stico inhibió la habilidad de neuroquinina A para enlazar el receptor NK2 de una manera dependiente de concentración. La IC$o i de neuroquinina A y el éster 2 , 3-dihidroxipropí lico de, acido 6-metil-mirístico se muestran en la Figura 9. ' ! i La Figura 10 muestra los resultados del enjsayo de ? I unión de radioligando realizados con el receptor N ? en la presencia de éster 2 , 3-dihidroxipropí lico de ácido miristico (marcado en la Figura 10 como el compuesto "107236-2") . El éster 2 , 3-dihidroxipropílico de ácido miristico jtambién inhibió la habilidad de neuroquinina A para enlazar el receptor NK2. La IC5o i de neuroquinina A y éster 2,3-dihidroxipropilico de ácido miristico se muestranj en la Figura 10.

Ejemplo 8 i Se sintetizó el éster 2, 3-dihidroxipropí ico de ácido 6-metil-mirístico como es descrito en lo anterijor y se obtuvo el éster 2 , 3-dihidroxipropilico de ácido mirisiico. Se j prepararon cada una como soluciones mediante la adición de sulfóxido de dimetilo (DMSO) a una concentración ;de 10 mM. Estos compuestos luego se utilizaron en ensayos agor.istas y antagonistas de flujo de calcio celular/ funciónól para determinar el efecto de que los compuestos tengan una actividad del receptor NK2 humano como es medido al cambiar las mediciones de calcio intracelulares . Estos ensayos se llevaron a cabo basado en el método de Gerard y colaborador .

Brevemente, el ensayo agonista del receptor NK2 se realizó como sigue. El receptor NK2 humano recombinajnte que expresa establemente células de Ovario-Kl de Hámstejr Chino (CHO-K1) se colocaron en matriz extracelular mezclada durante la noche en medio completo. Una hora antes del énSayo, el medio se recolocó con Solución Salina Regulada de Hank (HBSS) que contiene albúmina de suero bovino al 0.1%. Las células luego se cargaron con tinte que mide el calcio intracelular y mediciones de línea de base de calcio intracelular se tomaron. El Control (agonista [ bAla8 ] -NKA (4-10) a concentraciones que varían de 1x10- M a 3x10" M) o ; compuesto (éster 2 , 3-dihidroxipropílico de ácido mirístico (compuesto 2) o éster 2, 3-dihidroxipropílico de ácido 6-metil-rairístico (compuesto 3), cada uno a concentraciones que varían de 3x10" í 7M a 1?10"4?) , luego se adicionaron a las cavidades apropiadas de las células. La fluorescencia a 485 nm de excitalión/515 nm de emisión se midió cada 2 segundos durante por lo menos dos minutos. La altura pico de fluorescencia en cada una de las cavidades que reciben el compuesto 2 o el compuesto 3 se i registró y se comparó con la altura pico de fluorescencia en las cavidades que reciben el control. Los resultados de este ensayo se presentan en la Figura 11, la cual es una gráfica del por ciento de valor máximo para la [bAla8] -NKñi (4-10) I control (% de Respuesta Máxima) contra la concentración del compuesto para el control, éster 2 , 3-dihidroxipropí!lico de ácido mirístico (cmpd #2) o éster 2 , 3-dihidroxipropí lico de ácido 6-metil-mirístico (cmpd #3) ( log (compuesto) (M) )!.

El ensayo antagonista del receptor NK2 se realizó esencialmente como sigue. El receptor NK2 humano recombinante que expresa establemente las células CHO-K1 se colocjaron en matriz extracelular mezclada durante la noche 'en medio completo. Una hora antes del ensayo, el medio se recoíocó con 1 Solución de Sal Regulada de Hank (HBSS) que contiene albúmina de suero bovino al 0.1%. Las células luego se cargaron con í tinte que mede el calcio intracelular y mediciones' de línea de base de calcio intracelular se tomaron. Los ! controles (antagonista GR 159897 a concentraciones que varían ¡de 3xl0~8M a lxlO~5M o [bAla8] -NKA (4-10) a concentraciones que varían de lxlO~ M a 3xlO"7M) (los efectos de calcio de [bAlaB ] -NKA (4-10) disipan con el tiempo, por lo tanto, [bAla?] -NKA (4-10) puede actuar similar a un antagonista en el| ensayo antagonista, al bloquear los efectos adicionales de |[bAla°] NKA (4-10)) o muestra (éster 2 , 3-dihidroxipropílicp de ácido i mirístico (compuesto 2) o éster 2 , 3-dihidroxipropí lico de ácido 6-metil-mirístico (compuesto 3), cada i | uno concentraciones que varían de 3xlO~7 a lxl0~M, ¡ luego se adicionaron a las cavidades apropiadas de células. (Después de diez minutos, se adicionó el agonista [bAla8] -NKA (4-10) (concentración final 0.3 .nM) . La fluorescencia a 485 nm de excitación/515 nm de emisión se midió cada 2 segundos durante al menos dos minutos. La altura pico de fluorescencia en cada una de las cavidades que reciben controles, compuesto 2 o compuesto 3 se registró y se comparó con la alturja pico de fluorescencia en las cavidades que reciben solamente el agonista. Los resultados de este ensayo se presentan en la i Figura 12, la cual es una gráfica del por ciento! de valor máximo para el control [bAla8] -NKA (4-10) (% de Respu e s t a Máxima) contra la concentración del compuesto controles, éster 2 , 3-dihidroxipropílico de ácido (cmpd #2) o éster 2, 3-dihidroxipropílico de ácido i! -m<etil miristico (cmpd #3) (log (compuesto) (M) ) . Como se muestra en la Figura 12, cada uno del éster 2 , 3-dihidroxipropilico de ácido of miristico y éster 2 , 3-dihidroxipropilico de ácido 6-metil-miristico exhibió actividad antagonista en este ensayo antagonista del receptor NK2 funcional. ¡ Se cree que la preparación y uso de los compuestos de la presente invención, que incluyen (compuestos i individuales abarcados por la Fórmula 1, serán evidentes de la descripción anterior de las modalidades ejemplares y de esta manera se pueden reclamar como tales. Será obvio para una persona de habilidad ordinaria en la técnica que varios cambios y modificaciones se pueden hacer en la presente sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. i Referencias : J, I, ion cal Bai, T, Zhou D, Weir T, Hegele R, Hayashi S, McKay , Bondy G, Fong T, Substance P (NKi) - and neurokinin Á (N 2) -receptor gene expression in inflammatory air ay diseáses. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 1995 269:L309 -L317. j Beck AT, Ward CH, Mock J, Erbaugh J, An invehtory for measuring depression. Archives of General Psychiatry 4:561-571, 1961.

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Claims (1)

1. REIVINDICACIONES ! 1. Un compuesto que tiene la siguiente est!rujctura : menos 6 < m + n < 14 para todo m y n, y en donde, opcionalmente , hay hasta dos enlaces es de carbono-carbono, cada enlace doble formado entre grupos metileno adyacentes de la fórmula ¡ (1) en donde, si hay dos enlaces dobles cada caÍrbpno del i I mismo se enlaza a por lo menos un hidrógeno; enlace q y r son números enteros, ¡ i en donde, opcionalmente, hay un segundo enlacé doble formado entre grupos metileno adyacentes de la fórmula (1) en donde cada carbono del mismo se enlaza a por lo menos un hidrógeno; Y está ausente, y CA y Cc conjuntamente forman un; enlace doble, Ri es - (CH2) VCH3 o es -H, t y u son números enteros, t = 1 a 5, u = 0 a 12, 5 < t + ? < 13 para todo t y u, y | en donde, opcionalmente, hay un segundo enlacie doble formado entre grupos metileno adyacentesj de la fórmula (1) en donde cada carbono del mismo se enlaza a por lo menos un hidrógeno, que incluye una sal farmacéuticamente aceptabjLe del compuesto . 2. El compuesto de conformidad ; cpn la reivindicación 1, caracterizado porque A y B son ambos) -OH 3. El compuesto de conformidad ' con la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizado porque V y son ambos oxigeno. 4. El compuesto de conformidad c0n la reivindicación 1, caracterizado porque es -(CH2)PCH3. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque p es 0 a 2. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque p es 0 o 1. 7. El compuesto de conformidad con la la la reivindicación 1, caracterizado porque n = 3 a 11 y, 8j< m + n la reivindicación 1, caracterizado porque n = 4 a l0 y 9j< m + n < 11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n = 5 a 9 y m + n = 10. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque m = 2 a 4. 13. El compuesto de conformidad qon la reivindicación 1, caracterizado porque m = 3. j 14. El compuesto de conformidad c!on la reivindicación caracterizado porque < q + r < 12. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque < q + r < 11. 16. El compuesto de conformidad ¦ cbn la reivindicación 1, caracterizado porque r = 4 a 10 y :8 q + r < 10. 17. El compuesto de conformidad la reivindicación 1, caracterizado porque r = 5 a 9 y = 9, 18. El compuesto de conformidad la reivindicación 1, caracterizado porque q = 1 a 3. 19. El compuesto de conformidad la reivindicación 1, caracterizado porque q = 2. 20. El compuesto de conformidad ¦ la reivindicación 1, caracterizado porque u = 1 a 11 y d ?< t + u I < 12. . i 21. El compuesto de conformidad con la I reivindicación 1, caracterizado porque u = 2 a 10 y , ¡< t + u < 11. 22. El compuesto de conformidad cjon la reivindicación 1, caracterizado porque u = 3 a 9 y 8 ¡ t + u < 10. 23. El compuesto de conformidad , con la reivindicación 1, caracterizado porque u = 4 a 8 y t + u = 9. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque t = 2 a 4. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque t = 3. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque si hasta doá enlaces dobles de carbono-carbono están presentes, entonces cada enlace se forma entre grupos metileno de Z . j 27. El compuesto de conformidad co'n la reivindicación 26, caracterizado porque hasta dos; enlaces dobles de carbono-carbono es uno del enlace. ¡ 28. El compuesto de conformidad ;co!n la reivindicación 1, caracterizado porque si el segundó enlace doble está presente, entonces el enlace se forma entré grupos metileno de Z. I 29. El compuesto de conformidad : con la I reivindicación 1, caracterizado porque hasta dos j enlaces dobles de carbono-carbono y el segundo enlace doblje están i ausentes . 30. Un compuesto de conformidad don la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la 1 siguiente fórmula : 31. Un compuesto de manera sustancial estereoquimicamente puro de conformidad con la reivindicación 1, 32. Un compuesto de manera sustancial estereoquimicamente puro de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula , ¡ Un compuesto de manera sustancial estereoquímicamente puro de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula: 34. Un compuesto de manera Sustancial estereoquímicamente puro de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula: 35. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente y un portador farmacéutibamente aceptable. ! 36. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada porque la compósición farmacéutica es adecuada para el suministro oral, suministro parenteral, suministro tópico, suministro rectal, s ro vaginal, administración mediante inhalación oral o s ro nasal. 37. Una forma de dosificación caracterizada porque comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34. 38. Uso de un compuesto, o unja sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera! de las i reivindicaciones 1 a 34 para el tratamiento de un desorden o enfermedad asociado con la actividad del recepjtor de neuroquinina 2 (N 2) j 39. Uso de un compuesto, o unk sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicJación 1 en la cual A y B son cada uno -OH, V y W son oxigencj, Ri es H, X es - { H2 ) m- r Z es -(CH2)n~/ m es 3, n es 7 y el compuesto no contiene enlaces dobles C=C, para el tratamiento de un desorden o enfermedad asociado con la actividad del' rjeceptor de neuroquinina 2 (NK2). ! • 1 40. Uso de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera ¡de las í reivindicaciones 1 a 34 en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un desorden o enfermedad asociádo con la actividad del receptor de neuroquinina 2 (NK2) . j 41. Uso de un compuesto, o unJ sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación 1 en la cual A y B son cada uno -OH, V y W son oxigeno, Ri es H, X es -(CH2)m-, Z es -(CH2)n-/ m es 3, n es 7 y el compuesto no contiene enlaces dobles C=C, en la manufactura] de un medicamento para el tratamiento de un desorden o enfermedad asociado con la actividad del receptor de neuroquinina 2 (NK2 ) . 42. El uso de conformidad con la reivindicadión 38, 39, 40 o 41, caracterizado porque el desorden o enfermedad asociado con la actividad del receptor de NK2 es uri desorden del humor depresivo, desorden de ansiedad, sindrjome de intestino irritable, síndrome de intestino inflamatorio, enfermedad de las vías aéreas inflamatoria o incdntlinencia urinaria . 43. El uso de caracterizado porque el actividad del receptor depresivo. 44. El uso de conformidad con la reivindiqac;ión 43, caracterizado porque el desorden o enfermedad con la actividad del receptor de NK2 es desorden depresiyoj mayor . 45. El uso de un compuesto, o urja sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 para el tratamiento de un de sorde n o síndrome asociado con un desorden del humor depresivo. J 46. Uso de un compuesto, o una sal . i ? farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación 1 en la cual A y B son cada uno -OH, V y W son oxigene», Ri es H, X es -(CH2)m~/ Z es -(CH2)n-, m es 3, n es 7 y el compuesto no contiene enlaces dobles C=C, para el tratamiento! de un desorden o síndrome asociado con un desorden del! 1 humor depresivo. , J 47. Uso de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera j de las reivindicaciones 1 a 34 en la manufactura de un medicamento : i I para el tratamiento de un desorden o síndrome asociadoj con un I desorden del humor depresivo. j 48. Uso de un compuesto, o unaj sal 49. El uso de la reivindicación 45, 46, 47; o 48, caracterizado porque el desorden o síndrome es un del cerebro o sistema nervioso, desorden de disfunción sexual, abuso de sustancias, desorden de ; i alimentación o desorden hormonal. ¦ | 50. Uso de un compuesto, o una! sal i farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera ¿le las reivindicaciones 1 a 34 para el tratamiento de un desorden o condición tratable por un antidepresivo. J 51. Uso de un compuesto, o una sal ! farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación 1 en la cual A y B son cada uno -OH, V y W son oxigeno, Ri es H, X es -(CH2)m_í Z es - (CH2)n-í m es 3, n es 7 y el compuesto no contiene enlaces dobles C=C, para el tratamientq de un desorden o condición tratable por un antidepresivo. 52. Uso de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un desorden o condición tratable por un antidepresivo. | 53. Uso de un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación en la cual A y B son cada uno -OH, V y W son oxigenoi, Ri es H, X es - (CH2)m-, Z es - (Cti2) n~ , m es 3, n es 7 y el compuesto I no contiene enlaces dobles C=C, en la manufactura j de un medicamento para el tratamiento de un desorden o condición tratable por un antidepresivo. j 54. El uso de la reivindicación 50, 51, 52j o 53, caracterizado porque el desorden o condición tratable |por un antidepresivo es bochornos asociados con la menopausia,! dolor o dejar de fumar. 55. Uso de un compuesto, o úna| sal i farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera' de las reivindicaciones 1 a 34 para modular una actividad de un receptor de NK2. 1 56. Uso de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación 1 I en la cual A y B son cada uno -OH, V y W son oxigenq, Ri es H, X es -(CH2)m-/ Z es -(CH2)n-, m es 3, n es 7 y el cojmpuesto no contiene enlaces dobles C=C, para modular una acbivjidad de un receptor de NK2. j 57. Uso de un compuesto, o üná sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera J de las reivindicaciones 1 a 34 en la manufactura de un medicamento i para modular una actividad de un receptor de NK2. j 58. Uso de un compuesto, o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación 1 en la cual A y B son cada uno -OH, V y son oxígehot Ri es I H, X es -(CH2)m- Z es ~(CH2)n-, m es 3, n es 7 y el pompuesto no contiene enlaces dobles C=C, en la manufactura de un medicamento para modular una actividad de un receptor de NK2.