MX2012000458A - Uso de la combinacion de teriflunomida e interferon beta para el tratamiento de la esclerosis multiple. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere al uso de la combinación de teriflunomida y su interferón beta para preparar un medicamento para uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple.

Description

USO DE LA COMBINACIÓN DE TERIFLUNOMIDA E INTERFERÓN BETA PARA EL TRATAMIENTO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE Campo de la invención La presente invención se refiere al uso de la combinación de teriflunomida y su interferón beta para preparar un medicamento para uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple.

Antecedentes de la invención La esclerosis múltiple (MS) es una enfermedad neurológica, inflamatoria, debilitante, caracterizada por desmielinización del sistema nervioso central. La enfermedad afecta principalmente a jóvenes adultos con una mayor incidencia en mujeres. Los síntomas de la enfermedad incluyen fatiga, adormecimiento, temblor, hormigueo, disestesia, trastornos visuales, mareos, deficiencias cognitivas, disfunción urológica, disminución de la movilidad y depresión. Los patrones clínicos de la enfermedad se clasifican en cuatro tipos: relapsante-remitente, progresiva secundaria, progresiva primaria y relapsante progresiva (S.L. Hauser and D.E. Goodkin, Múltiple Sclerosis and Other Demyelinating Diseases in Harrison's Principies of Infernal Medicine 14m Edition, vol. 2, Me Graw-Hill, 1998, pp. 2409-2419).

No se conoce la etiología exacta de la MS; sin embargo, se sospecha firmemente que la desmielinación característica de la enfermedad es el resultado de una respuesta autoinmune posiblemente desencadenada por factores ambientales adversos, por ejemplo, una infección vírica. Específicamente, se hipotetiza que la MS se produce por una reacción inflamatoria autoinmune mediada por células T. La base autoinmune está apoyada firmemente por el hecho de que se han encontrado anticuerpos específicos de la proteína básica de la mielina (MBP) en el suero y el fluido cerebroespinal de los pacientes con MS y esos anticuerpos, junto con las células T que reaccionan con la MBP y otros proteolípidos, aumentan con la actividad de la enfermedad. Además, a nivel celular se considera que la proliferación de células T y otros episodios celulares, tales como activación de células B y macrofagos y secreción de citocinas acompañadas por ruptura de la barrera hematoencefálica puede provocar la destrucción de mielina y oligodentrocitos. (R.A. Adams, M.V. Víctor and A.H. Ropper eds, Principies of Neurology, Me Graw-Hill, New York, 1997, páginas 903-921). La MS progresiva (primaria y secundaria) puede estar basada en un proceso degenerativo que se produce con la desmielinización.

El uso de (4'-trifluorometilfenil)-amida de ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico (también conocida como teriflunomida, Fórmula I) para tratar la esclerosis múltiple se ha descrito en la patente estadounidense No. 6,794,410. Si bien la mencionada patente describe que la teriflunomida puede posiblemente combinarse con otro compuesto eficaz para tratar la esclerosis múltiple para tratar la enfermedad, no se describe ninguna combinación específica para demostrar una eficacia y seguridad tales para tratar la esclerosis múltiple.

N I Compendio de la invención La presente invención se refiere a un método para tratar la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente aproximadamente 7 mg o aproximadamente 14 mg de teriflunomida, y una cantidad farmacéuticamente eficaz de interferón beta-1a o 1b.

Descripción detallada de la invención Como se ha usado anteriormente y se usa a lo largo de la descripción de la invención, se entenderá que los siguientes términos, a menos que se indique otra cosa, tienen los siguientes significados: "Comprobado como clínicamente eficaz" significa que los resultados del ensayo clínico son estadísticamente significativos, es decir, los resultados del ensayo clínico probablemente no se deben a la casualidad con un nivel de alfa inferior a 0,05.

"Paciente" significa mamíferos, particularmente seres humanos.

La expresión "cantidad farmacéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto/composición de acuerdo con la presente invención que es eficaz para producir el efecto terapéutico deseado.

"Dosis estable de interferón beta-1a o 1 b" significa administrar, por ejemplo, aproximadamente 30 mcg de beta-1a una vez por semana, particularmente por vía intramuscular, o aproximadamente 22 mcg de beta-1a tres veces por semana, particularmente por vía subcutánea, o aproximadamente 44 mcg de beta-1a tres veces por semana, particularmente por vía subcutánea, o 0,25 mg de beta-1b día por medio, particularmente por vía subcutánea.

"Tratar" o "tratamiento" significa aliviar los síntomas, eliminar la causa de los síntomas de forma temporal o permanente, o evitar o ralentizar la aparición de síntomas del trastorno o estado concreto.

Una realización particular de la invención se refiere a un método para tratar la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente aproximadamente 7 mg o aproximadamente 14 mg de teriflunomida una vez al día, y una dosis estable de interferón beta- a o 1b.

Otra realización particular de la invención se refiere a un método para tratar la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, en un paciente que lo necesita, que comprende administrar concurrentemente al paciente aproximadamente 7 mg o aproximadamente 14 mg de teriflunomida una vez al día, y una dosis estable de interferón beta-1a o 1b.

Otra realización particular de la invención se refiere a un método comprobado como clínicamente eficaz para tratar la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, en un paciente que lo necesita, que comprende administrar concurrentemente al paciente aproximadamente 7 mg o aproximadamente 14 mg de teriflunomida una vez al día, y una dosis estable de interferón beta-1a o 1b.

Otra realización particular de la invención se refiere a un método para tratar la esclerosis múltiple relapsante-remitente, en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente aproximadamente 7 mg de teriflunomida una vez al día y aproximadamente 30 mcg de beta-1a una vez por semana.

Otra realización particular de la invención se refiere a un método para tratar la esclerosis múltiple relapsante-remitente, en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente aproximadamente 7 mg de teriflunomida una vez al día y aproximadamente 22 mcg de beta-1a tres veces por semana.

Otra realización particular de la invención se refiere a un método para tratar la esclerosis múltiple relapsante-remitente, en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente aproximadamente 7 mg de teriflunomida una vez al día y aproximadamente 44 mcg de beta-1a tres veces por semana.

Otra realización particular de la invención se refiere a un método para tratar la esclerosis múltiple relapsante-remitente, en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente aproximadamente 7 mg de teriflunomida una vez al día y aproximadamente 0,25 mg de beta-1b día por medio.

Otra realización particular de la invención se refiere a un método para tratar la esclerosis múltiple relapsante-remitente, en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente aproximadamente 14 mg de teriflunomida una vez al día y aproximadamente 30 mcg de beta-1a una vez por semana.

Otra realización particular de la invención se refiere a un método para tratar la esclerosis múltiple relapsante-remitente, en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente aproximadamente 14 mg de teriflunomida una vez al día y aproximadamente 22 mcg de beta-1 a tres veces por semana.

Otra realización particular de la invención se refiere a un método para tratar la esclerosis múltiple, en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente aproximadamente 14 mg de teriflunomida una vez al día y aproximadamente 44 mcg de beta-1 a tres veces por semana.

Otra realización particular de la invención se refiere a un método para tratar la esclerosis múltiple relapsante-remitente, en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente aproximadamente 14 mg de teriflunomida una vez al día y aproximadamente 0,25 mg de beta-1 b día por medio.

Otra realización particular de la invención se refiere a un método para tratar la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, donde se administra teriflunomida por vía oral.

Otra realización particular de la invención se refiere a un método para tratar la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, donde el interferón beta-1 a se administra por vía intramuscular o subcutánea.

Otra realización particular de la invención se refiere a un método para tratar la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, donde el interferón beta-1 b se administra por vía subcutánea.

Otra realización particular de la invención se refiere a un método para reducir el número de lesiones T1-Gd en un paciente afectado por la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, que comprende administrar al paciente aproximadamente 7 mg o aproximadamente 14 mg de teriflunomida o su sal farmacéuticamente aceptable, y una cantidad farmacéuticamente eficaz de interferon beta-1a o 1b.

Otra realización particular de la invención se refiere a un método para reducir el número de lesiones T1-Gd en un paciente afectado por la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, que comprende administrar al paciente aproximadamente 7 mg o aproximadamente 14 mg de teriflunomida una vez al día, y una dosis estable de interferon beta-1 a o 1 b.

Otra realización particular de la invención se refiere a un método comprobado como clínicamente eficaz para reducir el número de lesiones T1-Gd en pacientes afectados por la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, que comprende administrar al paciente aproximadamente 7 mg o aproximadamente 14 mg de teriflunomida una vez al día, y una dosis estable de interferon beta-1 a o 1b.

Otra realización particular de la invención se refiere a un método comprobado como clínicamente eficaz para reducir el número de lesiones T1-Gd en pacientes afectados por la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, que comprende administrar concurrentemente al paciente aproximadamente 7 mg o aproximadamente 14 mg de teriflunomida una vez al día, y una dosis estable de interferon beta-1 a o 1b.

Otra realización particular de la invención se refiere a un método para reducir el número de lesiones T1-Gd en un paciente afectado por la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, que comprende administrar al paciente aproximadamente 7 mg o aproximadamente 14 mg de teriflunomida una vez al día, y una dosis estable de interferón beta-1 a o 1b, donde el método reduce más lesiones T1-Gd en el paciente que cuando el paciente recibe una dosis estable de interferón beta-1 a o 1b sola.

Otra realización particular de la invención se refiere a un método comprobado como clínicamente eficaz para reducir el número de lesiones T1-Gd en pacientes afectados por la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, que comprende administrar al paciente aproximadamente 7 mg o aproximadamente 14 mg de teriflunomida una vez al día, y una dosis estable de interferón beta-1 a o 1b, donde el método reduce más lesiones T1-Gd en los pacientes tratados con el método que cuando los pacientes reciben una dosis estable de interferón beta-1 a o 1b sola.

Otra realización particular de la invención se refiere a un método comprobado como clínicamente eficaz para reducir el número de lesiones T1-Gd en pacientes afectados por la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, que comprende administrar al paciente aproximadamente 7 mg de teriflunomida una vez al día, y una dosis estable de interferón beta-1a o 1 b, donde el número de lesiones T1-Gd en los pacientes tratados se reduce entre aproximadamente 82,6% y aproximadamente 84,6% en comparación con el número de lesiones en pacientes tratados con una dosis estable de interferón beta-1a o 1b sola.

Otra realización particular de la invención se refiere a un método comprobado como clínicamente eficaz para reducir el número de lesiones T1-Gd en pacientes afectados por la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, que comprende administrar al paciente aproximadamente 14 mg de teriflunomida una vez al día, y una dosis estable de interferón beta-1a o 1b, donde el número de lesiones T1-Gd en los pacientes tratados se reduce entre aproximadamente 82,8% y aproximadamente 84,4% en comparación con el número de lesiones en pacientes tratados con una dosis estable de interferón beta-1a o 1b sola.

Otra realización particular de la invención se refiere a un método para reducir el volumen de lesiones T1-Gd en un paciente afectado por la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, que comprende administrar al paciente aproximadamente 7 mg o aproximadamente 14 mg de teriflunomida o su sal farmacéuticamente aceptable, y una cantidad farmacéuticamente eficaz de interferón beta-1a o 1b.

Otra realización particular de la invención se refiere a un método para reducir el volumen de lesiones T1-Gd en un paciente afectado por la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, que comprende administrar al paciente aproximadamente 7 mg o aproximadamente 14 mg de teriflunomida una vez al día, y una dosis estable de interferón beta-1a o 1 b.

Otra realización particular de la invención se refiere a un método comprobado como clínicamente eficaz para reducir el volumen de lesiones T1-Gd en pacientes afectados por la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, que comprende administrar a los pacientes aproximadamente 7 mg o aproximadamente 14 mg de teriflunomida una vez al día, y una dosis estable de interferón beta-1a o 1b.

Otra realización particular de la invención se refiere a un método comprobado como clínicamente eficaz para reducir el volumen de lesiones T1-Gd en pacientes afectados por la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, que comprende administrar concurrentemente a los pacientes aproximadamente 7 mg o aproximadamente 14 mg de teriflunomida una vez al día, y una dosis estable de interferón beta-1a o 1b.

Otra realización particular de la invención se refiere a un método para reducir el volumen de lesiones T1-Gd en un paciente afectado por la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, que comprende administrar al paciente aproximadamente 7 mg o aproximadamente 14 mg de teriflunomida una vez al día, y una dosis estable de interferón beta-1a o 1 b, donde se reduce más volumen de lesiones T1-Gd en el paciente tratado por el método que en un paciente tratado con una dosis estable de interferón beta-1a o 1 sola.

Otra realización particular de la invención se refiere a un método comprobado como clínicamente eficaz para reducir el volumen de lesiones T1-Gd en pacientes afectados por la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, que comprende administrar al paciente aproximadamente 14 mg de teriflunomida una vez al día, y una dosis estable de interferón beta-1a o 1b, donde se reducen más volúmenes de lesiones T1-Gd en los pacientes que en pacientes tratados con una dosis estable de interferón beta- 1a o 1b sola.

Otra realización particular de la invención se refiere a un método comprobado como clínicamente eficaz para reducir el volumen de lesiones T1-Gd en pacientes afectados por la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, que comprende administrar al paciente aproximadamente 14 mg de teriflunomida una vez al día, y una dosis estable de interferón beta-1a o 1b, donde el volumen de lesiones T1-Gd en los pacientes tratados por el método se reduce entre aproximadamente 64,7% y aproximadamente 70,6% en comparación con el volumen de lesiones en pacientes tratados con una dosis estable de interferón beta-1a o 1b sola.

Otra realización particular de la invención se refiere a un método para tratar la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple en pacientes que lo necesitan, que comprende administrar concurrentemente a los pacientes 7 mg de teriflunomida una vez al día, y una dosis estable de interferón beta 1a o 1b, donde aproximadamente 69,4% de los pacientes están libres de lesiones T1-Gd después de aproximadamente 24 semanas de tratamiento.

Otra realización particular de la invención se refiere a un método para tratar la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple en pacientes que lo necesitan, que comprende administrar concurrentemente a los pacientes 7 mg de teriflunomida una vez al día, y una dosis estable de interferón beta 1a o 1b, donde aproximadamente 69,4% de los pacientes están libres de lesiones T1-Gd después de aproximadamente 48 semanas de tratamiento.

Otra realización particular de la invención se refiere a un método para tratar la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple en pacientes que lo necesitan, que comprende administrar concurrentemente a los pacientes 14 mg de teriflunomida una vez al día, y una dosis estable de interferón beta 1a o 1 b, donde aproximadamente 81 ,6% de los pacientes están libres de lesiones T1-Gd después de aproximadamente 24 semanas de tratamiento.

Otra realización particular de la invención se refiere a un método para tratar la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple en pacientes que lo necesitan, que comprende administrar concurrentemente a los pacientes 14 mg de teriflunomida una vez al día, y una dosis estable de interferón beta 1a o 1 b, donde aproximadamente 76,3% de los pacientes están libres de lesiones T1-Gd después de aproximadamente 48 semanas de tratamiento.

Otra realización particular de la invención se refiere al uso de aproximadamente 7 mg o aproximadamente 14 mg de teriflunomida para la preparación de un medicamento para tratar la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, donde dicho medicamento se administra a un paciente en combinación con una cantidad farmacéuticamente eficaz de interferón beta 1a o 1b.

Otra realización particular de la invención se refiere al uso de aproximadamente 7 mg o aproximadamente 14 mg de teriflunomida para la preparación de un medicamento para tratar la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, donde dicho medicamento se administra una vez al día a un paciente en combinación con una dosis estable de interferón beta 1a o 1b.

Otra realización particular de la invención se refiere al uso de aproximadamente 7 mg o aproximadamente 14 mg de teriflunomida para la preparación de un medicamento comprobado como clínicamente eficaz para tratar la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, donde dicho medicamento se administra una vez al día en combinación con una dosis estable de interferón beta 1a o 1b.

Otra realización particular de la invención se refiere al uso de aproximadamente 7 mg o aproximadamente 14 mg de teriflunomida para la preparación de un medicamento comprobado como clínicamente eficaz para tratar la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, donde dicho medicamento se administra una vez al día a un paciente que concurrentemente recibe una dosis estable de interferón beta 1a o 1b.

Otra realización particular de la invención se refiere al uso de aproximadamente 7 mg o aproximadamente 14 mg de teriflunomida para la preparación de un medicamento para reducir el número de lesiones T1-Gd en un paciente afectado por la forma relapsante-rem ¡tente de la esclerosis múltiple, donde dicho medicamento se administra a un paciente en combinación con una cantidad farmacéuticamente eficaz de interferón beta 1a o 1b.

Otra realización particular de la invención se refiere al uso de aproximadamente 7 mg o aproximadamente 14 mg de teriflunomida para la preparación de un medicamento para reducir el número de lesiones T1-Gd en un paciente afectado por la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, donde dicho medicamento se administra a un paciente en combinación con una dosis estable de interferón beta 1a o 1 b.

Otra realización particular de la invención se refiere al uso de aproximadamente 7 mg o aproximadamente 14 mg de teriflunomida para la preparación de un medicamento comprobado como clínicamente eficaz para reducir el número de lesiones T1-Gd en un paciente afectado por la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, donde dicho medicamento se administra a un paciente en combinación con una dosis estable de interferón beta 1a o 1 b.

Otra realización particular de la invención se refiere al uso de aproximadamente 7 mg o aproximadamente 4 mg de teriflunomida para la preparación de un medicamento para reducir el número de lesiones T1-Gd en un paciente afectado por la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, donde dicho medicamento se administra a un paciente que concurrentemente recibe una dosis estable de interferón beta 1a o 1b.

Otra realización particular de la invención se refiere al uso de aproximadamente 7 mg o aproximadamente 14 mg de teriflunomida para la preparación de un medicamento para reducir el número de lesiones T1-Gd en un paciente afectado por la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, donde dicho medicamento se administra una vez al día al paciente en combinación con una dosis estable de interferón beta-1a o 1b, de modo tal que se reducen más números de lesiones T1-Gd en el paciente que en un paciente tratado con una dosis estable de beta- 1a o 1b sola.

Otra realización particular de la invención se refiere al uso de aproximadamente 7 mg o aproximadamente 14 mg de teriflunomida para la preparación de un medicamento clínicamente eficaz para reducir el número de lesiones T1-Gd en pacientes afectados por la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, donde dicho medicamento se administra una vez al día a pacientes en combinación con una dosis estable de interferon beta-1a o 1 b, de modo tal que se reducen más números de lesiones T1-Gd en los pacientes que en pacientes tratados con una dosis estable de beta-1a o 1b sola.

Otra realización particular de la invención se refiere al uso de aproximadamente 7 mg de teriflunomida para la preparación de un medicamento para reducir el número de lesiones T1-Gd en pacientes afectados por la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, donde dicho medicamento se administra una vez al día a pacientes en combinación con una dosis estable de interferon beta- 1a o 1b, de modo tal que se reduce el número de lesiones T1-Gd en aproximadamente 56% a aproximadamente 84,6% en comparación con el número de lesiones en pacientes tratados con una dosis estable de beta- 1a o 1b sola.

Otra realización particular de la invención se refiere al uso de aproximadamente 14 mg de teriflunomida para la preparación de un medicamento para reducir el número de lesiones T1-Gd en pacientes afectados por la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, donde dicho medicamento se administra una vez al día a pacientes en combinación con una dosis estable de interferon beta-1a o 1b, de modo tal que se reduce el número de lesiones T1-Gd en aproximadamente 81% a aproximadamente 82,8% en comparación con el número de lesiones en pacientes tratados con una dosis estable de beta-1a o 1b sola.

Otra realización particular de la invención se refiere al uso de aproximadamente 7 mg o aproximadamente 14 mg de teriflunomida para la preparación de un medicamento para reducir el volumen de lesiones T1-Gd en un paciente afectado por la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, donde dicho medicamento se administra a un paciente en combinación con una cantidad farmacéuticamente eficaz de interferon beta 1a o 1b.

Otra realización particular de la invención se refiere al uso de aproximadamente 7 mg o aproximadamente 14 mg de teriflunomida para la preparación de un medicamento para reducir el volumen de lesiones T1-Gd en un paciente afectado por la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, donde dicho medicamento se administra a un paciente en combinación con una dosis estable de interferon beta 1a o 1 b.

Otra realización particular de la invención se refiere al uso de aproximadamente 7 mg o aproximadamente 14 mg de teriflunomida para la preparación de un medicamento comprobado como clínicamente eficaz para reducir el volumen de lesiones T1-Gd en un paciente afectado por la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, donde dicho medicamento se administra a un paciente en combinación con una dosis estable de interferón beta 1a o 1b.

Otra realización particular de la invención se refiere al uso de aproximadamente 7 mg o aproximadamente 14 mg de teriflunomida para la preparación de un medicamento para reducir el volumen de lesiones T1-Gd en un paciente afectado por la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, donde dicho medicamento se administra a un paciente que concurrentemente recibe una dosis estable de interferón beta 1a o 1 b.

Otra realización particular de la invención se refiere al uso de aproximadamente 7 mg o aproximadamente 14 mg de teriflunomida para la preparación de un medicamento para reducir el volumen de lesiones T1-Gd en un paciente afectado por la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, donde dicho medicamento se administra una vez al día al paciente en combinación con una dosis estable de interferón beta-1a o 1b, de modo tal que se reducen más volúmenes de lesiones T1-Gd en el paciente que en un paciente tratado con una dosis estable de beta-1a o 1b sola.

Otra realización particular de la invención se refiere al uso de aproximadamente 7 mg o aproximadamente 14 mg de teriflunomida para la preparación de un medicamento clínicamente eficaz para reducir el volumen de lesiones T1-Gd en pacientes afectados por la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, donde dicho medicamento se administra una vez al día a pacientes en combinación con una dosis estable de interferón beta-1a o 1b, de modo tal que se reducen más volúmenes de lesiones T1-Gd en los pacientes que en pacientes tratados con una dosis estable de beta-1a o b sola.

Otra realización particular de la invención se refiere al uso de aproximadamente 7 mg de teriflunomida para la preparación de un medicamento para reducir el volumen de lesiones T1-Gd en pacientes afectados por la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, donde dicho medicamento se administra una vez al día a pacientes en combinación con una dosis estable de interferón beta-1 a o 1 b, de modo tal que se reduce el volumen de lesiones T1-Gd en aproximadamente 46% en comparación con el número de lesiones en pacientes tratados con una dosis estable de beta-1 a o 1b sola.

Otra realización particular de la invención se refiere al uso de aproximadamente 14 mg de teriflunomida para la preparación de un medicamento para reducir el número de lesiones T1-Gd en pacientes afectados por la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, donde dicho medicamento se administra una vez al día a pacientes en combinación con una dosis estable de interferón beta-1a o 1b, de modo tal que se reduce el número de lesiones T1-Gd en aproximadamente 66% en comparación con el número de lesiones en pacientes tratados con una dosis estable de be ta- 1a o 1b sola.

Otra realización particular de la invención se refiere al uso de aproximadamente 7 mg de teriflunomida para la preparación de un medicamento para la preparación de un medicamento para tratar la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, donde dicho medicamento se administra una vez al día a pacientes en combinación con una dosis estable de interferón beta 1a o 1 de modo tal que aproximadamente 70% de los pacientes están libres de lesiones T1-Gd después de aproximadamente 24 semanas de tratamiento.

Otra realización particular de la invención se refiere al uso de aproximadamente 7 mg de teriflunomida para la preparación de un medicamento para la preparación de un medicamento para tratar la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, donde dicho medicamento se administra una vez al día a pacientes en combinación con una dosis estable de interferón beta 1a o 1 de modo tal que aproximadamente 69% de los pacientes están libres de lesiones T1-Gd después de aproximadamente 48 semanas de tratamiento.

Otra realización particular de la invención se refiere al uso de aproximadamente 14 mg de teriflunomida para la preparación de un medicamento para la preparación de un medicamento para tratar la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, donde dicho medicamento se administra una vez al día a pacientes en combinación con una dosis estable de interferón beta 1a o 1 de modo tal que aproximadamente 70% de los pacientes están libres de lesiones T1-Gd después de aproximadamente 24 semanas de tratamiento.

Otra realización particular de la invención se refiere al uso de aproximadamente 14 mg de teriflunomida para la preparación de un medicamento para la preparación de un medicamento para tratar la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, donde dicho medicamento se administra una vez al día a pacientes en combinación con una dosis estable de interferón beta 1a o 1b de modo tal que aproximadamente 76% de los pacientes están libres de lesiones T1-Gd después de aproximadamente 48 semanas de tratamiento.

Está ahora clínicamente comprobado que la adición de teriflunomida a interferón en dosis estable mejora el control de la enfermedad más allá del interferón solo, en términos de actividad de RMN, sin la preocupación adicional sobre seguridad y tolerabilidad.

Ejemplos La presente invención se puede comprender mejor haciendo referencia a los siguientes ejemplos no limitantes, que ejemplifican la invención. Sin embargo, no deben considerarse de ninguna manera limitantes del amplio alcance de la invención.

Ejemplo 1 Se llevó a cabo un estudio estratificado en 3 grupos paralelos, aleatorizado, doble ciego y comparativo con placebo en pacientes con esclerosis múltiple relapsante-remitente y que se encontraban concurrentemente bajo una dosis estable de interferón beta. El nivel de dosis de interferón beta se definió de la siguiente manera: • Dosis baja: AVONEX® (interferón beta-1a) 30 mcg una vez por semana por vía intramuscular, o REBIF® (interferón beta-1a) 22 mcg tres veces por semana por vía subcutánea.

• Dosis alta: REBIF® 44 mcg tres veces por semana por vía subcutánea, o BETASERON® (interferón beta-1 b) 0,25 mg día por medio por vía subcutánea.

Se trataron aproximadamente 40 pacientes en cada grupo de tratamiento (placebo: 41 , 7 mg: 37 y 14 mg: 38). Un tercio de los pacientes en cada grupo se trató con interferón beta 1a de dosis baja. Las características demográficas y básales de la enfermedad en general fueron comparables entre los 3 grupos de tratamiento. La media de edad de la población del estudio fue 40,1 años. La mayoría de los pacientes eran mujeres (69,8%) que tenían el tipo de esclerosis múltiple relapsante-rem ¡tente (87,9%), y se les había diagnosticado la enfermedad aproximadamente 8 años antes, y aproximadamente 40% de los pacientes no había tenido una recaída en el año previo. El puntaje de la Escala de Estado de Discapacidad basal (EDSS) fue similar entre los distintos grupos de tratamiento (alrededor de 2,5).

Método: La seguridad se evaluó a partir del Evento Adverso Emergente del Tratamiento (TEAE), la exploración física y los datos de laboratorio (p. ej. prueba de la función hepática, cada 2-8 semanas), ECG y ecografía abdominal (24 semanas). La actividad de la RMN (resonancia magnética) de cerebro, incluyendo T1 -gadolinio (T1-Gd) con lectura central se registró cada 8 semanas. Se registraron las recaídas y se realizaron EDSS en la semana 24.

Resultados: Seguridad: Aproximadamente 90% de los pacientes completó el periodo de tratamiento de 24 semanas en cada grupo. El tratamiento se discontinuó en forma prematura por TEAE en un paciente de cada grupo. La proporción de pacientes con TEAE debido a aumento de ALT/SGPT (Alanina Transaminasa Transaminasa glutámico-pirúvica en suero) fue mayor en el grupo de 14mg (28,9%) que en el de 7 mg (13,5%) o placebo (12,2%). Entre ellos, la proporción de pacientes con ALT/SGPT mayor que 3xULN (tres veces por encima del intervalo del Límite Superior Normal para el laboratorio central) fue baja (4,9% en placebo; 0% en 7 mg; 5,3% en 14 mg) con una discontinuación del tratamiento en el grupo placebo y una en el grupo de 14 mg. No hubo ningún caso de aumento de la bilirrubina concomitante. La proporción de pacientes con TEAE posiblemente relacionados con inmunosupresión (incluyendo recuentos de glóbulos blancos, infecciones e infestaciones) fue levemente mayo en los grupos de teriflunomida (placebo: 32%, 7 mg: 49%, 14 mg: 50%). Entre estos eventos, las infecciones de las vías respiratorias superiores (nasofaringitis, sinusitis) parecieron ser más frecuentes en el grupo de 14 mg (23,7%) que en placebo (14,6%) y 7 mg (10,8%). Ninguno de estos eventos condujo a la discontinuación concomitante.

Eficacia: Como se muestra en las Tablas 1 , 2 y 3, los resultados ajustados del estudio de la semana 24 demostraron que los pacientes que tomaban 7 mg o 14 mg de teriflunomida además de una dosis estable de IFN-beta experimentaron una reducción del riesgo relativo significativa en el número de lesiones T1 (T1-Gd) potenciadoras de gadolinio en la resonancia magnética, 82,6% (p=0,0009) y 84,4% (p<0,0001), respectivamente, en comparación con el placebo agregado a IFN-beta. Hubo también una tendencia a una reducción relativa dependiente de la dosis del volumen de lesiones T1-Gd en ambos brazos de teriflunomida comparados con el grupo placebo de 67,6% a 7mg (p=0,1931) y 64,7% a 14 mg (p=0,0072). La proporción de pacientes libres de lesiones T1-Gd fue mayor en ambos brazos de teriflunomida (placebo: 57,9%, 7 mg: 69,4%, 14 mg: 81.6%). Se notificaron algunas recaídas durante el periodo de 24 semanas (5 en el grupo placebo, 5 en el grupo de 7 mg y 2 en el grupo de 14 mg).

Conclusión: La adición de teriflunomida a interferón beta de dosis estable mejoró significativamente el control de la enfermedad más allá del interferón beta solo, según lo evaluado por la actividad de la RMN con T1 -gadolinio, con seguridad y tolerabilidad aceptables durante las 24 semanas de tratamiento.

Tabla 1 - Número total de lesiones T1 potenciadoras de Gd por RMN - población ITT teriflunomida 7 mg 14 mg Placebo+IFN-ß teri+IFN-ß teri+IFN-ß (N=41) (N=37) (N=38) Basal Pacientes con >=1 lesiones T1 potenciadoras de Gd Sí 9 (22,5%) 8 (21 ,6%) 8 (21,1%) No 31 (77,5%) 29 (78,4%) 30 (78,9%) Pacientes con lesiones T1 potenciadoras de Gd N 40 37 38 Media (SD) 0,725 (1 ,679) 0,838 (2,892) 0,579 (1 ,734) Mediana 0,000 0,000 0,000 Mín : Máx 0,00 : 7,00 0,00 : 17,00 0,00 : 10,00 Pos-basal Pacientes con >=1 lesiones T1 potenciadoras de Gd Sí 16 (42,1%) 1 (30,6%) 7 (18,4%) No 22 (57,9%) 25 (69,4%) 31 (81 ,6%) Valor P a 0,3416 0,0445 Número de lesiones T1 potenciadoras de Gd 0 22 (57,9%) 25 (69,4%) 31 (81 ,6%) 1 3 (7,9%) 8 (22,2%) 4 (10,5%) 2 3 (7,9%) 0 1 (2,6%) 3 3 (7,9%) 1 (2,8%) 1 (2,6%) >=4 7 (18,4%) 2 (5,6%) 1 (2,6%) teriflunomida 7 mg 14 mg Placebo+IFN-p teri+IFN-ß teri+IFN-p (N=41) (N=37) (N=38) Número total de lesiones T1 potenciadoras de Gd 84 33 15 Número total de imágenes 113 98 108 Lesiones T1 potenciadoras de Gd no ajustadas por imagen b 0,743 0,337 0,139 Lesiones T1 potenciadoras de Gd ajustadas por imagen c 0,570 (0,350, 0,099 (0,041, 0,089 (0,050, Estimado (95% Cl) 0,929) 0,241) 0,159) 0,174 (0,062, 0,156 (0,080, Riesgo relativo (95% Cl) 0,487) 0,304) Valor P 0,0009 <0,0001 Pacientes con lesiones T1 potenciadoras de Gd no ajustadas por imagen d N 38 36 38 Media (SD) 0,776 (1 ,430) 0,417 (1 ,238) 0,132 (0,376) Mediana 0,000 0,000 0,000 Mín : Máx 0,00 . 5,67 0,00 : 5,67 0,00 : 2,00 a De la prueba exacta de Fisher. b El número total de lesiones T1 potenciadoras de Gd que ocurrió durante el estudio dividido por el total de imágenes durante el estudio. 0 Modelo de Poisson con el número total de lesiones T1 potenciadoras de Gd como la variable de respuesta, número basal de lesiones T1 potenciadoras de Gd, tratamiento, estratos de dosis de IFN-ß y región como covariantes, y número de imágenes transformadas por log como una variable de desplazamiento. d El número de lesiones T1 potenciadoras de Gd para cada paciente dividido por el número de imágenes para ese paciente.

Tabla 2 - Volumen total (mi) de lesiones T1 potenciadoras de Gd por RMN - población ITT teriflunomida 7 mg 14 mg Placebo+IFN-ß teri+IFN-ß teri+IFIM-ß (N=41) (N=37) (N=38) Basal N 40 37 38 Media (SD) 0,078 (0,201) 0,107 (0,344) 0,047 (0,120) Mediana 0,000 0,000 0,000 Mín : Máx 0,00 : 0,94 0,00 : 1 ,67 0,00 : 0,54 Pos-basal Lesiones T1 potenciadoras de Gd por imagen a 0,068 0,022 0,024 Pacientes con lesiones T1 potenciadoras de Gd por imagen b N 38 36 38 Media (SD) 0,069 (0,154) 0,037 (0,149) 0,022 (0,087) Mediana 0,000 0,000 0,000 Mín : Máx 0,00 : 0,67 0,00 : 0,87 0,00 : 0,50 Valor P c 0,1931 0,0072 a El volumen total de lesiones T1 potenciadoras de Gd que ocurrió durante el estudio dividido por el total de imágenes durante el estudio. b El volumen de lesiones T1 potenciadoras de Gd para cada paciente dividido por el número de imágenes para ese paciente. 0 Rango ANCOVA ajustado para estratos de dosis de IFN-ß, región y volumen basal categorizado de lesiones T1 potenciadoras de Gd.

Tabla 3 - Análisis de relapso de MS - población ITT teriflunomida 7 mg 14 mg Placebo+IFN-ß teri+IFN-ß teri+IFN-ß (N=41) (N=37) (N=38) teriflunomida 7 mg 14 mg Placebo+IFN-ß teri+IFN-ß teri+IFN-p (N=41) (N=37) (N=38) Número de pacientes con >=1 relapsos Sí 5 (12,2%) 5 (13,5%) 2 (5,3%) No 36 (87,8%) 32 (86,5%) 36 (94,7%) Número de relapsos 0 36 (87,8%) 32 (86,5%) 36 (94,7%) 1 5 (12,2%) 5 (13,5%) 2 (5,3%) 2 0 0 0 3 0 0 0 >=4 0 0 0 Número total de relapsos 5 5 2 Número total de pacientes-años de seguimiento 17,9 16,4 17,3 índice de relapsos anualizado no ajustado a 0,279 0,305 0,116 índice de relapsos anualizado ajustado b 0,260 (0,108, 0,280 (0,101, 0,109 (0,031 , Estimado (95% Cl) 0,625) 0,774) 0,388) 1 ,079 (0,342, 0,420 (0,085, Riesgo relativo (95% Cl) 3,403) 2,063) Valor P 0,8968 0,2852 índice de relapsos anualizado por paciente c N 41 37 38 Media (SD) 0,259 (0,703) 0,360 (0,992) 0,112 (0,482) Mediana 0,000 0,000 0,000 Mín : Máx 0,00 : 2,19 0,00 : 4,62 0,00 : 2,16 b El número total de relapsos confirmados que ocurrieron durante el estudio dividido por el número total de pacientes-años de seguimiento en el estudio. b Modelo Poisson con el número total de relapsos confirmados entre la fecha de aleatorización y la fecha de la última dosis como la variable de respuesta, tratamiento, estratos de dosis de IFN-ß y región como covariantes, y duración del estudio estandarizado transformado por log como una variable de desplazamiento. 0 El número de relapsos confirmados para cada paciente dividido por el número de años de seguimiento en el estudio para ese paciente.

Ejemplo 2 Diseño/Métodos: 86 de los 116 pacientes que se aleatorizaron al tratamiento (placebo: 41 ; 7 mg: 37; 14 mg: 38) durante los primeros 6 meses en el Ejemplo 1 completaron este periodo de 6 meses y aceptaron seguir con la medicación por un periodo adicional de 6 meses (placebo: 31 , 7 mg: 28, 14 mg: 27). La seguridad se evaluó a partir de TEAE, examen físico (cada 6 semanas), datos de laboratorio (cada 6 semanas), ECG (en la visita de cierre), ecografía pancreática (en la visita de cierre) y RMN de cerebro (en la visita de cierre). Se registraron los relapsos y se realizaron EDSS cada 6 semanas. Los índices de relapsos anuales (ARR) se estimaron según el modelo Poisson ajustado a los estratos de IFN y a las regiones geográficas. Los siguientes resultados exponen todo el periodo de tratamiento doble ciego de 48 semanas.

Resultados: Las características de la línea de base fueron similares entre los grupos. Media de edad 40 años, 70% mujeres, EDSS mediana 2,5. 40% de los pacientes no tuvieron ningún relapso en el año previo y 33% de los pacientes recibían IFN-beta de dosis baja.

Seguridad: Ocho TEAE condujeron a la discontinuación del tratamiento (placebo: 2; 7 mg: ; 14 mg: 3). Los TEAE por trastorno hepático fueron principalmente aumentos de las enzimas hepáticas asintomáticos. Seis pacientes tuvieron un incremento de ALT por encima de 3ULN (placebo: 2; 7 mg: 1 ; 14 mg: 3) sin un aumento concomitante de la bilirrubina. Los eventos adversos emergentes del tratamiento más frecuentemente reportados fueron infecciones de las vías respiratorias superiores en general (placebo: 17,1%; 7 mg: 16,2%; 14 mg: 23,7%), principalmente nasofaringitis y sinusitis, todo tipo de cefaleas (placebo:7,3%; 7 mg: 5,4%; 14 mg: 18,4%), todos los trastornos gastrointestinales (placebo: 24,4%; 7 mg: 18.9%; 14 mg: 31 ,6%). Las disminuciones en los recuentos de glóbulos blancos fueron numéricamente comparables en ambos grupos de tratamiento con teriflunomida y con placebo (placebo: ; 7 mg: ; 14 mg: 4) y ningún paciente discontinuó el tratamiento debido a neutropenia o infección.

Eficacia: Como se muestra en las Tablas 4, 5 y 6, los resultados de la semana 48 del estudio demostraron que los pacientes que tomaban 7 mg o 14 mg de teriflunomida además de una dosis estable de IFN-beta experimentaron una reducción del riesgo relativo significativa en el número de lesiones T1 T1-Gd en las imágenes de la resonancia magnética, 84,6% (p=0,0005) y 82,8% (p<0,0001 ), para 7 mg y 14 mg cuando se añadieron a IFN-beta respectivamente, en comparación con el placebo agregado a IFN-beta. Hubo una tendencia a una reducción relativa dependiente de la dosis del volumen de lesiones T1-Gd en ambos brazos de teriflunomida comparados con el grupo placebo de 72,1 % a 7 mg (p=0,1104) y 70,6% a 14 mg (p=0,0154). Hubo también una tendencia a una reducción relativa dependiente en el índice de relapso anualizado de 32,6% (p=0,43) y 57,9% (p=0,1 1) en los grupos de 7 mg o 14 mg de teriflunomida respectivamente, en comparación con IFN-beta. La proporción de pacientes libres de lesiones T1-Gd fue mayor en ambos brazos de teriflunomida (placebo: 55,3%; 7 mg: 69,4%; 14 mg: 76,3%).

Conclusión: En este estudio de un año, la adición de teriflunomida a IFN-beta de dosis estable mejoró el control de la enfermedad según lo evaluado por la actividad de la RMN más allá del IFN-beta solo, y tendió a una reducción similar en la recaída clínica -todo con buena seguridad y tolerabilidad.

Tabla 4 - Número total de lesiones T1 potenciadoras de Gd por R N - población ITT teriflunomida 7 mg 14 mg Placebo+IFN-ß teri+IFN-ß teri+IFN-ß (N=41 ) (N=37) (N=38) Basal Pacientes con >=1 lesiones T1 potenciadoras de Gd Sí 9 (22,5%) 8 (21,6%) 8 (21 , 1 %) No 31 (77,5%) 29 (78,4%) 30 (78,9%) teriflunomida 7 mg 14 mg Placebo+IFN-ß teri+IFN-ß teri+IFN-ß (N=41) (N=37) (N=38) Pacientes con lesiones T1 potenciadoras de Gd N 40 37 38 Media (SD) 0,725 (1 ,679) 0,838 (2,892) 0,579 (1 ,734) Mediana 0,000 0,000 0,000 Mín : Máx 0,00 : 7,00 0,00 : 17,00 0,00 : 10,00 Pos-basal Pacientes con >=1 lesiones T1 potenciadoras de Gd Sí 17 (44,7%) 11 (30,6%) 9 (23,7%) No 21 (55,3%) 25 (69,4%) 29 (76,3%) Valor P a 0,2381 0,0896 Número de lesiones T1 potenciadoras de Gd 0 21 (55,3%) 25 (69,4%) 29 (76,3%) 1 4 (10,5%) 8 (22,2%) 6 (15,8%) 2 2 (5,3%) 0 1 (2,6%) 3 2 (5,3%) 0 1 (2,6%) >=4 9 (23,7%) 3 (8,3%) 1 (2,6%) Número total de lesiones T1 potenciadoras de Gd 101 35 17 Número total de imágenes 144 123 132 Lesiones T1 potenciadoras de Gd no ajustadas por imagen 0,701 0,285 0,129 Lesiones T1 potenciadoras de Gd ajustadas por imagen c 0,521 (0,318, 0,080 (0,032, 0,090 (0,052, Estimado (95% Cl) 0,854) 0,204) 0,154) 0,154 (0,053, 0,172 (0,092, Riesgo relativo (95% Cl) 0,445) 0,323) Valor P 0,0005 <0,0001 teriflunomida 7 mg 14 mg Placebo+IFN-ß teri+IFN-ß teri+IFN-ß (N=41) (N=37) (N=38) Pacientes con lesiones T1 potenciadoras de Gd no ajustadas por imagen d N 38 36 38 Media (SD) 0,729 (1 ,305) 0,372 (1 ,106) 0,138 (0,369) Mediana 0,000 0,000 0,000 Mín : Máx 0,00 : 4,60 0,00 : 5,00 0,00 : 2,00 a De la prueba exacta de Fisher.

El número total de lesiones T1 potenciadoras de Gd que ocurrió durante el estudio dividido por el total de imágenes durante el estudio. c Modelo Poisson con el número total de lesiones T1 potenciadoras de Gd como la variable de respuesta, número basal de lesiones T1 potenciadoras de Gd, tratamiento, estratos de dosis de IFN-beta, y región como covariantes, y número transformado por log de imágenes como una variable de desplazamiento. d El número de lesiones T1 potenciadoras de Gd para cada paciente dividido por el número de imágenes para ese paciente.

Tabla 5 - Volumen total (mi) de lesiones T1 potenciadoras de Gd por RMN - población ITT teriflunomida 7 mg 14 mg Placebo+IFN-ß teri+IFN-ß teri+IFN-ß (N=41) (N=37) (N=38) Basal N 40 37 38 Media (SD) 0,078 (0,201) 0,107 (0,344) 0,047 (0,120) Mediana 0,000 0,000 0,000 Mín : Máx 0,00 : 0,94 0,00 : 1 ,67 0,00 : 0,54 Pos-basal Lesiones T1 potenciadoras de Gd por imagen a 0,068 0,019 0,02 teriflunomida 7 mg 14 mg Placebo+IFN-ß teri+IFN-ß teri+IFN-ß (N=41) (N=37) (N=38) Pacientes con lesiones T1 potenciadoras de Gd por imagen b N 38 36 38 Media (SD) 0,067 (0,164) 0,036 (0,148) 0,023 (0,087) Mediana 0,000 0,000 0,000 Mín : Máx 0,00 : 0,88 0,00 : 0,87 0,00 : 0,50 Valor P c 0,1104 0,0154 3 El volumen total de lesiones T1 potenciadoras de Gd que ocurrió durante el estudio dividido por el total de imágenes durante el estudio.

" El volumen de lesiones T1 potenciadoras de Gd para cada paciente dividido por el número de imágenes para ese paciente. 0 Rango ANCOVA ajustado para estratos de dosis de IFN-beta, región y volumen basal categorizado de lesiones T1 potenciadoras de Gd.

Tabla 6 - Análisis de relapso de MS - población ITT teriflunomida 7 mg 14 mg Placebo+IFN-ß teri+IFN-ß teri+IFN-ß (N=41) (N=37) (N=38) Número de pacientes con >=1 relapsos Sí 8 (19,5%) 7 (18,9%) 5 (13,2%) No 33 (80,5%) 30 (81 ,1%) 33 (86,8%) Número de relapsos 0 33 (80,5%) 30 (81 ,1%) 33 (86,8%) 1 4 (9,8%) 6 (16,2%) 5 (13,2%) 2 3 (7,3%) 1 (2,7%) 0 3 1 (2,4%) 0 0 >=4 0 0 0 teriflunomida 7 mg 14 mg Placebo+IFN-ß teri+IFN-ß teri+IFN-ß (N=41) (N=37) (N=38) Número total de relapsos 13 8 5 Número total de pacientes-años de seguimiento 31 ,9 28,1 29,5 índice de relapsos anualizado no ajustado3 0,408 0,285 0,169 índice de relapsos anualizado ajustado13 0,343 (0,162, 0,231 (0,101 , 0,144 (0,065, Estimado (95% Cl) 0,727) 0,529) 0,318) Riesgo relativo (95% 0,674 (0,250, 0,421 (0,150, Cl) 1 ,816) 1 ,182) Valor P 0,4355 0,1005 índice de relapsos anualizado por paciente0 N 41 37 38 Media (SD) 0,356 (0,858) 0,383 (0,992) 0,167 (0,465) Mediana 0,000 0,000 0,000 Mín : Máx 0,00 : 4,12 0,00 : 4,62 0,00 : 2,16 b El número total de relapsos confirmados que ocurrieron durante el estudio dividido por el número total de pacientes-años de seguimiento en el estudio. b Modelo Poisson con el número total de relapsos confirmados entre la fecha de aleatorización y la fecha de la última dosis como la variable de respuesta, tratamiento, estrato de dosis de IFN-beta y región como covariantes, y duración del estudio estandarizado transformado por log como una variable de desplazamiento. 0 El número de relapsos confirmados para cada paciente dividido por el número de años de seguimiento en el estudio para ese paciente.

Claims (19)

REIVINDICACIONES

1. Un método para tratar la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente aproximadamente 7 mg o aproximadamente 14 mg de teriflunomida, y una cantidad farmacéuticamente eficaz de interferón beta-1a o 1b.

2. El método según la reivindicación 1 , que comprende administrar al paciente aproximadamente 7 mg o aproximadamente 14 mg de teriflunomida una vez al día, y una dosis estable de interferón beta-1 a o 1 b.

3. Un método comprobado como clínicamente eficaz para tratar la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente aproximadamente 7 mg o aproximadamente 14 mg de teriflunomida, y una dosis estable de interferón beta-1 a o 1b.

4. Un método para reducir el número de lesiones T1-Gd en un paciente afectado por la forma relapsante-remitente de esclerosis múltiple, que comprende administrar al paciente aproximadamente 7 mg o aproximadamente 14 mg de teriflunomida y una cantidad farmacéuticamente eficaz de interferón beta-1 a o 1b.

5. El método según la reivindicación 4, que comprende administrar al paciente aproximadamente 7 mg o aproximadamente 14 mg de teriflunomida una vez al día, y una dosis estable de interferón beta-1 a o 1b.

6. Un método comprobado como clínicamente eficaz para reducir el número de lesiones T1-Gd en un paciente afectado por la forma relapsante-remitente de esclerosis múltiple, que comprende administrar al paciente aproximadamente 7 mg o aproximadamente 14 mg de teriflunomida una vez al día, y una dosis estable de interferón beta-1 a o 1b.

7. Un método clínicamente comprobado como seguro y eficaz para reducir el número de lesiones T1-Gd en un paciente afectado por la forma relapsante-remitente de esclerosis múltiple, que comprende administrar al paciente aproximadamente 7 mg o aproximadamente 14 mg de teriflunomida, y una dosis estable de interferón beta-1 a o 1b, donde el método reduce más lesiones T1-Gd en el paciente que cuando el paciente recibe una dosis estable de interferón beta-1 a o 1b sola.

8. Un método clínicamente comprobado como eficaz para reducir el número de lesiones T1-Gd en un paciente afectado por la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, que comprende administrar al paciente aproximadamente 7 mg o aproximadamente 14 mg de teriflunomida una vez al día, y una dosis estable de interferón beta-1a o 1b, donde el método reduce más lesiones T1-Gd en el paciente que cuando el paciente recibe una dosis estable de interferón beta-1a o 1b sola.

9. Un método comprobado como clínicamente eficaz para reducir el número de lesiones T1-Gd en pacientes afectados por la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, que comprende administrar al paciente aproximadamente 7 mg de teriflunomida una vez al día, y una dosis estable de interferón beta-1a o 1b, donde el número de lesiones T1-Gd en los pacientes tratados se reduce entre aproximadamente 82,6% y aproximadamente 84,6% en comparación con el número de lesiones en pacientes tratados con una dosis estable de interferón beta-1a o 1b sola.

10. Un método comprobado como clínicamente eficaz para reducir el número de lesiones T1-Gd en pacientes afectados por la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, que comprende administrar al paciente aproximadamente 14 mg de teriflunomida una vez al día, y una dosis estable de interferón beta- 1a o 1 b, donde el número de lesiones T1-Gd en los pacientes tratados se reduce entre aproximadamente 82,8% y aproximadamente 84,4% en comparación con el número de lesiones en pacientes tratados con una dosis estable de interferón beta-1a o 1b sola.

11. Un método para reducir el volumen de lesiones T1-Gd en un paciente afectado por la forma relapsante-remitente de esclerosis múltiple, que comprende administrar al paciente aproximadamente 7 mg o aproximadamente 14 mg de teriflunomida una vez al día, y una dosis estable de interferón beta-1a o 1b.

12. Un método comprobado como clínicamente eficaz para reducir el volumen de lesiones T1-Gd en pacientes afectados por la forma relapsante-remitente de esclerosis múltiple, que comprende administrar a los pacientes aproximadamente 7 mg o aproximadamente 14 mg de teriflunomida una vez al día, y una dosis estable de interferón beta- 1a o 1b.

13. Un método para reducir el volumen de lesiones T1-Gd en un paciente afectado por la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, que comprende administrar al paciente aproximadamente 7 mg o aproximadamente 14 mg de teriflunomida una vez al día, y una dosis estable de interferón beta-1a o 1b, donde se reduce más volumen de lesiones T1-Gd en el paciente tratado por el método que en el paciente tratado con una dosis estable de interferón beta-1a o 1b sola.

14. Un método comprobado como clínicamente eficaz para reducir el volumen de lesiones T1-Gd en pacientes afectados por la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, que comprende administrar al paciente aproximadamente 14 mg de teriflunomida una vez al día, y una dosis estable de interferón beta-1a o 1b, donde se reducen más volúmenes de lesiones T1-Gd en los pacientes que en pacientes tratados con una dosis estable de interferón beta-1a o 1 b sola.

15. Un método para reducir el volumen de lesiones T1-Gd en pacientes afectados por la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple, que comprende administrar ai paciente aproximadamente 14 mg de teriflunomida una vez al día, y una dosis estable de interferón beta-1a o 1b, donde el volumen de lesiones T1-Gd en los pacientes tratados por el método se reduce entre aproximadamente 64,7% y aproximadamente 70,6% en comparación con el volumen de lesiones en pacientes tratados con una dosis estable de interferón beta-1a o 1b sola.

16. Un método para tratar la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple en pacientes que lo necesitan, que comprende administrar concurrentemente a los pacientes 7 mg de teriflunomida una vez al día, y una dosis estable de interferón beta 1a o 1b, donde aproximadamente 69,4% de los pacientes están libres de lesiones T1-Gd después de aproximadamente 24 semanas de tratamiento.

17. Un método para tratar la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple en pacientes que lo necesitan, que comprende administrar concurrentemente a los pacientes 7 mg de teriflunomida una vez al día, y una dosis estable de interferón beta 1a o 1 b, donde aproximadamente 69,4% de los pacientes están libres de lesiones T1-Gd después de aproximadamente 48 semanas de tratamiento.

18. Un método para tratar la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple en pacientes que lo necesitan, que comprende administrar concurrentemente a los pacientes 14 mg de teriflunomida una vez al día, y una dosis estable de interferón beta 1a o 1b, donde aproximadamente 81,6% de los pacientes están libres de lesiones T1-Gd después de aproximadamente 24 semanas de tratamiento.

19. Un método para tratar la forma relapsante-remitente de la esclerosis múltiple en pacientes que lo necesitan, que comprende administrar concurrentemente a los pacientes 14 mg de teriflunomida una vez al día, y una dosis estable de interferón beta 1a o 1b, donde aproximadamente 76,3% de los pacientes están libres de lesiones T1-Gd después de aproximadamente 48 semanas de tratamiento.