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MX2011004189A - Uso de cloruro de amonio en terapia. - Google Patents

Uso de cloruro de amonio en terapia.

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MX2011004189A
MX2011004189A MX2011004189A MX2011004189A MX2011004189A MX 2011004189 A MX2011004189 A MX 2011004189A MX 2011004189 A MX2011004189 A MX 2011004189A MX 2011004189 A MX2011004189 A MX 2011004189A MX 2011004189 A MX2011004189 A MX 2011004189A
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cavities
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nh4c1
sheet
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MX2011004189A
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Diamantis Kiassos
Alessandro Gagnoni
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Rainbow Pharmaceutical S A
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Abstract

La presente invención se relaciona con un método para el tratamiento farmacéutico de fallo hepático y necrosis, que son causados por varios agentes tóxicos, y para el tratamiento de infecciones virales u otras enfermedades, específicamente tumores, que se pueden tratar con interferones. Más particularmente, la presente invención se relaciona con un método de tratar o prevenir una infección viral, falla hepática, necrosis hepática, u otras condiciones causadas por agentes tóxicos o por reacción autoinmune o un tumor que es susceptible de tratamiento con interferones alfa, beta o gama, el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma de dosificación de NH4Cl junto con excipientes farmacéuticamente aceptables a pacientes en necesidad de la misma.

Description

USO DE CLORURO DE AMONIO EN TERAPIA Descripción de la Invención La presente invención se relaciona con un método para el tratamiento farmacéutico de fallo hepático y necrosis, que son causados por varios agentes tóxicos, y para el tratamiento de infecciones virales u otras enfermedades, específicamente tumores, que se pueden tratar con interferones .
Hay numerosas condiciones patológicas y tóxicas que conducen a un malfuncionamiento degenerativo del hígado. Entre éstos están la hepatitis C (una tercera parte de los pacientes infectados desarrolla cirrosis hepática) , hepatitis crónica B y D, hepatitis autoinmune, esteatohepatitis no alcohólica, colangitis esclerosante, enfermedad de Wilson, infección del virus de Epstein-Barr y carcinoma del hígado.
Con lo que respecta a las condiciones tóxicas, el más común y más relevante es el que ocurre debido al abuso del alcohol. Otras condiciones tóxicas son debido a los fármacos y a los agentes hepatotóxicos químicos que pueden conducir a la necrosis hepática, tal como el veneno de ciertas setas (por ejemplo, amanita falloides) .
Los interferones son muy importantes en el tratamiento de infecciones del virus de ARN. Los interferones se conocen REF.:219181 por exhibir propiedades antivirales, antisépticas y anticáncer cuando son administrados como fármaco.
Más del 50% de pacientes de hepatitis C tratados con interferón responden con la eliminación viral (respuesta virológica sostenida) , análisis de sangre mejores y mejor histología del hígado (detectados en biopsia) . Hay una cierta evidencia que administrar el interferón inmediatamente después de la infección puede prevenir la hepatitis crónica C.
Sin embargo, los pacientes infectados por hepatitis C (HCV, por sus siglas en inglés) no exhiben frecuentemente síntomas hasta meses o años después de la infección y así hacen el tratamiento temprano difícil.
Además, en caso de que la infección sea causada por el genotipo 1 del virus de Hepatitis C, aproximadamente 70% de pacientes no está respondiendo a la terapia de interferón.
Los interferones (interferón beta- la e interferón beta Ib) también se utilizan en el tratamiento y control de la esclerosis múltiple, un trastorno autoinmune .
El interferón también se utiliza como un tratamiento para algunos tipos de cáncer. Se utiliza para tratar cáncer de riñon, melanoma maligno y tumores carcinoides . También se utiliza a veces para tratar ciertos tipos de linfoma y leucemia .
Cuando una parte grande del parénquima hepático se hace necrótico, la función hepática disminuye y puede conducir rápidamente a la muerte del paciente.
No hay hoy en día tratamientos especiales capaces de solucionar el problema de necrosis hepática y los pacientes que sufren de estas enfermedades degenerativas tienen un pronóstico limitado en lo referente al tiempo de supervivencia .
NH4CI es una sal inorgánica soluble en agua, que se utiliza para el tratamiento de alcalosis metabólica hipoclorémica . También se utiliza para los propósitos de diagnóstico. Se administra hasta una concentración de 15 N, de modo que, con el análisis isotópico de amoníaco y urea de la orina del paciente, sea posible evaluar la función hepática .
En la patente griega No. 1003980 y en la solicitud de patente griega no. 2002100405, el presente inventor describe el mecanismo por el cual NH4C1 disminuye los niveles de bilirubina en pacientes con malfuncionamiento hepático severo y encef lopatía hepática, que es causada por el aumento de los niveles de bilirubina. Estos niveles pueden ser disminuidos por el tratamiento con NH4CI. También se describe el tratamiento de los neoplasmas malignos del hígado. La sal de NHC1 se administra en una dosificación de 600 mg/kg diarios. No se reporta ninguna evidencia de la actividad en sujetos humanos.
Aún cuando el trabajo en un estudio experimental en ratas de Quinster que sufrían de hepatitis aguda causada con el método conocido de administración de TAA, el presente inventor encontró que las muestras histológicas del hígado de las ratas que habían sido administradas con NH4C1 tenían menos signos de necrosis que las del tratamiento de placebo. Él notó una regeneración parcial o completa del parénquima hepático. Además, él notó una disminución de los niveles de TNF-a (necrosis del tumor factor alfa) , aún cuando los niveles de IL-6 fueron incrementados.
Los niveles de ácido hialuronico en pacientes con daño hepático de alto grado son generalmente altos, pero parecían disminuidos en las ratas de Quinster tratadas. Además, los factores bioquímicos adicionales parecían mejorados.
Se ha encontrado así asombrosamente que NH4C1, cuando es administrado in vivo, puede estimular la liberación de interferones endógenos .
Este es probado en el estudio en las ratas de Quinster, tratadas con NH4C1, en donde es evidente el aumento de Interleucinas , que son una familia de moduladores endógenos de respuesta inmune. La Interleucina IL-6 también se conoce como interferón beta-2.
Datos experimentales "In vivo" en ratas de Quinster La tioacetamida (TAA) fue dada a ratas de Quinster macho adultas con un curso de 400 mg de TAA/kg B. w. cada 24 horas y por 3 días consecutivos . 2 horas después de la 2da y 3ra dosis de TTA, los animales fueron tratados por OS con cloruro de amonio (300 o 600 o 900 mg/kg B. W. ) o la misma dosis de agua. Los animales fueron sacrificados 6 y 12 horas después del 3er tratamiento con TTA. Los niveles de TNF-a y IL-6 fueron medidos en suero (prueba de ELISA) después de 12 horas después de la tercera inyección de TAA y los resultados se reportan en la siguiente tabla.
(Los valores que representan pg/dL se expresan como promedio ± SD; por lo menos 8 animales por grupo) Esta evidencia prueba que los interferones endógenos (IL 6) son incrementados " in vivo" después del tratamiento con NH4C1. El estímulo de interferones endógenos representa una mejora substancial con respecto a la administración de interferones a un paciente, puesto que es carente de los efectos secundarios que se encuentran frecuentemente en la terapia de interferón. Además, el efecto de interferones endógenos es prolongado en un cierto plazo. Finalmente, pero no menos, la terapia del interferón es muy costosa, puesto que el presente estímulo de interferones endógenos por la administración de NH4C1 es barato y seguro.
El presente inventor también encontró asombrosamente que la administración de NHC1 de acuerdo con un protocolo particular como se describe más abajo a pacientes humanos afectados por varias formas de virus de hepatitis puede mejorar las condiciones del paciente y bajar la carga viral.
La administración de H4C1 a un ser humano sin embargo es acompañada por algunos efectos secundarios que puedan limitar su uso.
Los efectos secundarios más comunes de la administración de NH4C1 son oxidación metabólica, que es debido a los cloruros incrementados y la irritación de a mucosa gástrica.
El primer efecto secundario es superado con éxito por la administración de una dosis desde 2 a 5 de NH4C1 por desde 3 hasta 5 días, con un intervalo de 4 a 2 días, respectivamente, sin tratamiento. En otra modalidad 2.8 a 3.5 gr de NH4C1 se administran por desde 3 hasta 5 días, con un intervalo de 4 a 2 días, respectivamente, sin tratamiento. En aún otra modalidad aproximadamente 3 gr de HC1 se administran con el mismo protocolo descrito arriba. En todavía una modalidad diferente, el protocolo comprende 3 días de tratamiento con 20 H4CI y 4 días de interrupción. El protocolo anterior de administración se puede repetir varias veces hasta la terminación del tratamiento de acuerdo a lo considerado por el médico. Por ejemplo, se realizan 21 ciclos de tratamiento, que cumplen con el tiempo natural de regeneración del hígado después de un hepatectomía parcial en pacientes. Por lo tanto, la duración del tratamiento puede ser desde 1 hasta 6 meses o desde 3 hasta 4 meses para pacientes con necrosis parcial.
Evidencia clínica Los pacientes fueron tratados de acuerdo con el protocolo descrito arriba, utilizando una dosis de 3 gr/día. Los resultados clínicos se dan abajo: Paciente A Enfermedad: hepatitis crónica B Carga viral antes del tratamiento: 1.65 x 106 IU/ml Carga viral después de 3 meses de tratamiento 1.65 x 103 IU/ml B Paciente B Enfermedad: hepatitis C Carga viral antes del tratamiento: 1.65 x 108 IU/ml Carga viral después de 3 meses de tratamiento 1.65 x 103 IU/ml B Como se muestra, el presente tratamiento con NH4C1 es capaz de reducir la carga viral de un factor de por lo menos 102 en seres humanos.
La irritación de la mucosa gástrica es superada por el cierre de NH4C1 en cápsulas gastrorresistentes o sobres a prueba de ácido solubles en agua.
De acuerdo a lo mencionado arriba, la dosificación varía entre 2 y 5 gr y la forma de dosificación es preferiblemente para administración oral en la forma de gránulos o microcápsulas con los compuestos de polímero para la protección del estómago.
Es por lo tanto un objeto de la presente invención proporcionar una forma de dosificación de H4C1 que se utilizará en el tratamiento representado arriba.
En general, la formulación de la invención puede ser preparada generalmente de acuerdo con técnicas estándares, como las reportadas en Remington's Pharmaceutical Ciences Handbook, Mack Pub. Co . , N.Y., USA, 17th edition, 1985.
Para asegurar una concentración de sangre más constante de NH4C1 después de la administración, las tabletas, cápsulas o gránulos se pueden llenar con un polímero o matriz de una forma farmacéutica se puede hacer de un excipiente que retarde la liberación del ingrediente activo en el lumen gastrointestinal.
En una modalidad, los gránulos o microcápsulas gastrorresistentes en una suspensión lista para utilizar pueden ser utilizados.
Ejemplo de una tableta de retraso gastrorresistente La tableta es formulada de acuerdo con técnicas estándares y contiene 500 mg de NH4C1 y los siguientes excipientes: hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, croscarmelosa de sodio, estearato de magnesio, talco, simeticona.
Ejemplo de la tableta de retraso gastrorresistente : · Cloruro de amonio 500 mg • Hidroxipropilmetilcelulosa 40 mg • Polivinilpirrolidona 60 mg • Croscarmelosa de sodio 10 mg • Estearato de magnesio 1 mg · Talco 120 mg • Simeticona 50 mg Las tabletas son revestidas por una o más capas, que son resistentes a los ácidos gástricos pero se disuelven en el intestino, y que garantizan una liberación lenta del ingrediente activo.
Para ayudar al paciente en la toma del fármaco de acuerdo con el protocolo de terapia descrito arriba, también se proporciona un alojamiento de forma de dosificación, particularmente una ampolla, como el ejemplo mostrado en la Figura 1.
El alojamiento de forma de dosificación 1 comprende una hoja 2 de material plástico en donde una pluralidad de cavidades 3 se moldean y sobresale fuera del plano de la hoja 2, mientras que presenta un lado en forma de greca, abierto en la cara opuesta del mismo. La forma de perfil de tales cavidades 3, que en la figura es elíptica, puede variar y tomará todas las formas que se puedan adoptar generalmente en esta clase de aplicaciones. La dimensión de las cavidades 3 es suficiente para acomodar una a tres tabletas o cápsulas de NHC1 formuladas de acuerdo a lo mencionado arriba. Por e emplo, cada cavidad 3 puede contener tres tabletas de 500 mg o una tableta de 1500 mg de fármaco, o cualquier otra dosificación de acuerdo con el régimen de dosificación indicado antes.
La hoja 2, en el lado opuesto del mismo (no se muestra en la Figura 1) , es revestida por la aplicación de una película de aluminio o una película del material que se puede romper presionando las cavidades 3 del lado superior de la hoja 2. De tal manera, las aberturas de las cavidades 3 son cerradas por la película.
La hoja 2 comprende seis cavidades 3, dispuestas en tres pares 4 , 41 , " de cavidades 3 colocadas de lado a lado. Cada par 4, 4', 4" es asociado con una materia de información 5, 5', 5", por ejemplo imprimiendo o de cualquier otra manera, en la misma superficie de la hoja 2 en donde se levantan las cavidades 3.
La hoja 2 es bastante grande para presentar una parte substancial 2' de la misma sin las cavidades 3. La parte 2 'de la hoja 2 libre de las cavidades 3 también se asocia con el material de información 5''', 51V, 5V, 5V1 que está dispuesto de lado a lado de manera similar al material de información asociado con las partes de las cavidades 3.
Específicamente, ambos el material de información 5, 5', asociado a los pares 4, 4', 4' de las cavidades 3 y el material de información 5''', 51V, 5V, 5V1 asociado a la parte 2' de la hoja 2 que está libre de las cavidades 3 reportan una indicación de los días de la semana, tal como "día 1", "día 2" y así sucesivamente o "lunes", "miércoles" y así sucesivamente o abreviaturas de los mismos.
De tal manera, solamente por tres días a la semana la forma de dosificación del envase 1 presenta las cavidades 3 llenas con el fármaco, mientras que los otros días están libres del fármaco de acuerdo con el régimen de dosificación indicado arriba.
Además, por cada día dos cavidades 3 están presentes, cada una contiene, por ejemplo, una forma de dosificación de 1500 mg de NH4C1 (una o más tabletas o cápsulas) , una para una administración en la mañana (típicamente antes de desayuno) y otra para una administración en la tarde (típicamente antes de la cena) .
En otra modalidad, el material de información 5', 51V, 5V, 5V1 asociado con la parte 2' de la hoja 2 que está libre de las cavidades 3 está dispuesto en una tira 6 que se puede rasgar en el día de descanso del tratamiento descrito en el material de información.
En otra modalidad, la hoja 2 puede presentar siete pares de cavidades 3, uno para cada día de una semana, pero solamente tres pares incluirán la forma de dosificación deseada, los otros cuatro pares de cavidades 3 que están vacías. En lugar de estos últimos cuatro pares de cavidades, solamente cuatro cavidades solas también pueden ser previstas. Estas cavidades vacías también están diseñadas para ser presionadas en el día de descanso del tratamiento descrito en la materia de información.
Como se ha mencionado arriba, se proporciona un método de tratar o prevenir una infección viral, una falla hepática, una necrosis hepática y otras condiciones causadas por agentes tóxicos o por la reacción autoinmune o un tumor que sea susceptible del tratamiento con interferones alfa, beta o gama, el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de forma de dosificación de NHC1 a un paciente en necesidad del mismo.
En una modalidad, las infecciones virales serán aquellas infecciones susceptibles al tratamiento con interferones alfa, beta o gama. En una modalidad las infecciones virales son hepatitis B, hepatitis D, hepatitis C o hepatitis crónica C, D o B, o infección viral complicada de Eipstein-Barr .
En una modalidad, las condiciones que pueden ser tratadas de acuerdo con la invención son seleccionadas de hepatitis autoinmune, esteatohepatitis no alcohólica, colangitis esclerosante, esclerosis múltiple, enfermedad de Wilson y carcinoma del hígado.
En una modalidad, los agentes tóxicos son seleccionados del abuso de alcohol o drogas y agentes hepatotóxicos químicos que puede conducir a necrosis hepática, tal como el veneno de ciertas setas (por ejemplo, amanita falloides) .
En una modalidad, los tumores susceptibles al tratamiento con interferones son seleccionados de cáncer de riñon, melanoma maligno, tumores carcinoides, linfoma y leucemia .
El tratamiento de la invención también se puede asociar a interferones exogenamente administrados o agentes antivirales .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (19)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Una forma de dosificación de NH4C1 caracterizada porque es para uso en el tratamiento o prevención de una infección viral, falla hepática, necrosis hepática u otras condiciones causadas por agentes tóxicos o por reacción autoinmune o un tumor que es susceptible de tratamiento con interferones alfa, beta o gama.
2. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el NH4C1 es administrado en una cantidad comprendida entre 2 y 5 gr por día .
3. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el NHC1 es administrado en una cantidad comprendida entre 2.8 y 3.5 gr por día.
4. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el NH4C1 es administrado en una cantidad de aproximadamente 3 gr por día .
5. La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque la forma de dosificación de NH4C1 es administrada por desde tres hasta cinco días, al detener el tratamiento por desde cuatro hasta dos días, respectivamente y repetir el ciclo por una duración del tratamiento desde 1 hasta 6 meses .
6. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque la forma de dosificación de NH4C1 es administrada por desde tres hasta cinco días, al detener el tratamiento por 4 días, repetir el ciclo por una duración del tratamiento desde hasta 6 meses.
7. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la duración del tratamiento es desde 3 hasta 4 meses para pacientes con una necrosis parcial.
8. La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque las infecciones virales son aquellas infecciones susceptibles al tratamiento con interferones alfa, beta o gama .
9. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque las infecciones virales son seleccionadas de hepatitis B, hepatitis C o hepatitis crónica C, D o B o infección viral de Eipstein Barr complicada .
10. La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque las condiciones causadas por agentes tóxicos o por reacción autoinmune, son seleccionadas de hepatitis autoinmune, esteatohepatitis no alcohólica, colangitis esclerosante, esclerosis múltiple, enfermedad de Wilson y carcinoma del hígado.
11. La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, ó 10 caracterizada porque los agentes tóxicos son seleccionados de abuso de alcohol o drogas, agentes hepatotóxicos químicos que pueden conducir a necrosis hepática o intoxicación por hongos.
12. La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque los tumores susceptibles al tratamiento con interferones son seleccionados de cáncer de hígado, melanoma maligno, tumores carcinoides, linfoma y leucemia.
13. La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque la forma de dosificación de HC1 es una formulación farmacéutica gastrorresistente, una formulación farmacéutica de liberación lenta o granulos o microcápsulas gastrorresistentes en una suspensión lista para usar.
14. La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque la forma de dosificación de NH4C1 comprende excipientes seleccionados de hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, croscarmelosa de sodio, estearato de magnesio, talco, simeticona en una formulación de retardo gastrorresistente .
15. Un contenedor de forma de dosificación caracterizado porque comprende: una hoja de material plástico en donde una pluralidad de cavidades se moldean y sobresalen fuera del plano de la hoja, mientras que presenta un lado en forma de greca, abierto en la cara opuesta del mismo en donde la dimensión de las cavidades es suficiente para acomodar una a tres tabletas o cápsulas de NH4C1; - la hoja es revestida con una película de aluminio o una película de un material que se puede romper presionando las cavidades del lado superior de la hoja del mismo, las aberturas de las cavidades son cerradas por la película; - por lo menos seis de las cavidades están dispuestas en tres pares de cavidades colocadas de lado a lado, cada par está asociado con un material de información que es asociado a los pares de cavidades, en la misma superficie de la hoja en donde sobresalen las cavidades; - la hoja es bastante grande para presentar una parte substancial de la misma libre de las cavidades, la parte de la hoja libre de las cavidades también está asociada con el material de información que está dispuesto de lado a lado de manera similar al material de información asociado con los pares de las cavidades; - en donde ambos el material de información asociado a los pares de cavidades y el material de información asociado a la parte de la hoja libre de cavidades reportan una indicación numérica, alfabética o nominal de los días de la semana .
16. El alojamiento de forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el material de información asociado a la parte de la hoja que está libre de las cavidades está dispuesto sobre la tira que puede ser rasgada en el día de descanso del tratamiento reportado en el material de información.
17. El alojamiento de forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 ó 16, caracterizado porque la hoja presenta siete pares de cavidades, uno por cada día de la semana, solamente tres pares de cavidades incluyen la forma de dosificación, los otros cuatro pares de cavidades están vacíos, las cavidades vacías también están diseñadas para ser presionadas en el día de descanso del tratamiento reportado en el material de informació .
18. El alojamiento de forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, caracterizado porque los cuatro pares de cavidades vacías son reemplazados por cuatro cavidades solas .
19. El alojamiento de forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 , caracterizado porque comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de NH4C1 y excipientes farmacéuticamente aceptables en una formulación de liberación lenta gastrorresistente, la forma de dosificación contiene desde 330 mg hasta 1500 mg de NH4C1.
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