MX2012000048A

MX2012000048A - Formulaciones de comprimidos de 3-cianoquinolina y usos de los mismos.

Info

Publication number: MX2012000048A
Application number: MX2012000048A
Authority: MX
Inventors: Ramarao Chatlapalli; Arwinder Nagi; Goldi Kaul; Krishnendu Ghosh
Original assignee: Wyeth Llc
Priority date: 2009-07-02
Filing date: 2010-06-30
Publication date: 2012-01-27
Also published as: AU2010266342A1; SG177309A1; AR077546A1; CN102470109A; IL217298A0; RU2011152105A; KR20120046216A; BRPI1015941A2; JP2011012063A; TW201113050A; WO2011002857A2; WO2011002857A3; ZA201200366B; EP2448563A2; CA2766067A1

Abstract

La presente invención proporciona composiciones sólidas que comprenden una 3-cianoquinolina, SKI-606, y que comprenden adicionalmente croscarmelosa sódica.

Description

FORMULACIONES DE COMPRIMIDOS DE 3-CIANOQUINOLINA Y USOS DE LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a formulaciones de ciertos compuestos de cianoquinolina. En particular, la invención se refiere a comprimidos estables de un compuesto de 3-cianoquinolina, 4-(2,4-dicloro-5-metoxi-fenilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-metil-piperazin-1-¡l)-propoxi]-quinolin-3-carbonitrilo, y que comprenden además el súper-disgregante croscarmelosa sódica, un tensioactivo de óxido de polietileno-monooleato de sorbitán (polisorbato/monooleato de polioxietilen sorbitán (Tween-80™), o ambos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Ciertos compuestos de 3-cianoquinolina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son inhibidores de la proteína quinasa y poseen actividad antitumoral y, por lo tanto, son útiles para tratar ciertas patologías, tales como el cáncer, que se produce como resultado, al menos en parte, de la desregulación de este receptor. Las tirosina quinasas receptoras son importantes en la transmisión de señales bioquímicas, que inician la replicación celular. Son enzimas grandes atraviesan la membrana celular y poseen un dominio de unión extracelular para factores de crecimiento tales como el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y una porción intracelular que funciona como una quinasa para fosforilar aminoácidos de tirosinas en proteínas y, por lo tanto, para ejercer influencia en la proliferación celular. Se conocen diversas clases de tirosina quinasas receptoras (Wilks, Advances in Cáncer Research, 1993, 60, 43-73) basadas en familias de factores de crecimiento, que se unen a diferentes tirosina quinasas receptoras. La clasificación incluye tirosina quinasas receptoras de Clase I que comprenden la familia EGFR de tirosina quinasas receptoras tales como los receptores EGFR, TGFa, Neu y erbB, las tirosina quinasas receptoras de Clase II que comprenden la familia de insulina de tirosina quinasas receptoras tales como los receptores de insulina e IGFI y receptores como la insulina y receptores de IGFI y receptores relacionados con la insulina (IRR) y tirosina quinasas receptoras de Clase III que comprenden la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDFG) de tirosina quinasas receptoras tales como PDGFa, PDGF y los receptores estimuladores de colonias de factor 1 (CSF1 ).

También se sabe que ciertas tirosina quinasas pertenecen a una clase de tirosina quinasas no receptoras que están localizadas intracelularmente y están implicadas en la transmisión de señales bioquímicas tales como las que ejercen influencia en la motilidad, diseminación e invasividad de las células tumorales y, posteriormente, en el crecimiento metastásico tumoral (Ulkich y col., Cell, 1990, 61 , 203-212, Bolen y col., FASEB J., 1992, 6, 3403-3409, Brickell y col., Critical Reviews in Oncogenesis, 1992, 3, 401-406, Bohlen y col., Oncogene, 1993, 8 2025-2031 , Courtneidge y col., Semin. Cáncer Biol., 1994, 5, 239-246, Lauffenburger y col., Cell, 1996, 84, 359-369, Hanks y col., BioEssays, 1996, 19, 137-145, Parsons y col., Current Opinión in Cell Biology, 1997, 9, 187-192, Brown y col., Biochimica et Biophysica Acta, 1996, 1287, 121-149 y Schlaepfer y col., Progress in Biophysics and Molecular Biology, 1999, 71 , 435-478). Se conocen diversas clases de tirosina quinasas no receptoras incluyendo la familia Src, tales como las tirosina quinasas Src, Lyn y Yes, la familia Abl tal como Abl y Arg y la familia Jak tal como Jak 1 y Tyk 2.

El compuesto de 3-cianoquinolina 4-(2,4-dicloro-5-metoxi-fenilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-quinolin-3-carbonitrilo, también denominado SKI-606, o bosutinib, es una base débil con una solubilidad intrínseca de aproximadamente 0.06 µg/ml a pH 8.0. Por debajo de pH 8, la solubilidad del compuesto SKI-606 aumenta exponencialmente con la disminución del pH debido a la ionización. Sin embargo, la degradación de SKI-606 se observó en una solución acuosa a pH bajo (pH 3 y menor) a través de hidrólisis, aunque el compuesto es relativamente estable a un pH mayor de 5.

Algunos problemas con las formulaciones sólidas existentes de 3-cianoquinolina incluyen una disolución variable, que parece depender del tamaño de partícula del ingrediente farmacéutico activo (API). Por el contrario a la norma, el menor API en la formulación PIN (D90 ~20 micrómetros) parecía retardar la disolución, en condiciones de procesamiento similares usadas para el mayor API (D90~40 micrómetros), fallando como resultado la especificación de la disolución. Esto se observó más cuanto mayor eran los comprimidos (mayor potencia).

Además, la característica de disolución acelerada de las formulaciones después del envejecimiento/almacenamiento también se observó en puntos temporales más tempranos (cambios significativos aún menores en la disolución durante el envejecimiento tanto a temperatura ambiente como en condiciones aceleradas). Los resultados se presentan en dos procedimientos de disolución: el procedimiento con HCI 0.1 N y el procedimiento con CTAB/acetato a pH 5, analizados adicionalmente a continuación. El último procedimiento se seleccionó para mostrar mejor un perfil de disolución en puntos temporales por encima de 30 minutos, y se descubrió que el procedimiento con HCI 0.1 N liberaba todo el fármaco en los primeros 10-20 minutos.

Por lo tanto, sería deseable proporcionar formulaciones sólidas, estables, de compuestos de 3-cianoquinolina, tal como 4-(2,4-dicloro-5-metoxi-fenilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-quinolin-3-carbonitrilo, que sean resistentes a la variación del tamaño de partícula de API, y que sean más estable durante el envejecimiento y el almacenamiento, para su uso en pacientes.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En el presente documento se desvelan dos técnicas innovadoras: cambiar el tipo de disgregante (y la proporción de disgregante) para mejorar las propiedades de disolución y estabilidad; y reemplazar el poloxámero por tensioactivos líquidos tales como óxido de polietileno monooleato de sorbitán (polisorbato/monooleato de polioxietilien sorbitán (Tween-80)), también para mejorar las propiedades de disolución y estabilidad.

En una primera modalidad, la presente invención proporciona composiciones sólidas farmacéuticamente aceptables de 3-cianoquinolinas que comprenden 4-(2,4-dicloro-5-metoxi-fenilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-quinolin-3-carbonitrilo. En ciertas modalidades, dichas composiciones sólidas se proporcionan en forma de un comprimido. En algunas modalidades, la presente invención proporciona una forma farmacéutica unitaria que comprende 4-(2,4-dicloro-5-metoxi-fenilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-quinolin-3-carbonitrilo.

La presente invención proporciona una composición farmacéuticamente aceptable que comprende: (a) 25-80 ó 30-80 por ciento en peso de 4-(2,4-dicloro-5-metoxi-fenilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-quinolin-3-carbonitrilo¡ y (b) 0.1-20 por ciento en peso de uno o más agentes humectantes, como componentes ¡ntragranulares, basado en el peso de la composición.

La presente invención proporciona una composición farmacéuticamente aceptable que comprende: (a) 25-80 ó 30-80 por ciento en peso de 4-(2,4-dicloro-5-metoxi-fenilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-quinolin-3-carbonitrilo; y (b) 0.1-20 por ciento en peso de uno o más agentes humectantes, como un componente intragranular, basado en el peso de la composición, en la que los componentes intragranulares de la composición comprenden adicionalmente el 82.5 por ciento en peso de la composición y los componentes extragranulares comprenden el 17.5 por ciento en peso de la composición.

La presente invención proporciona una composición farmacéuticamente aceptable que comprende: componentes intragranulares (a) 25-80 ó 30-80 por ciento en peso de 4-(2,4-dicloro-5-metoxi-fenilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-quinolin-3-carbonitrilo; (b) 0.1-5.0 por ciento en peso de uno o más aglutinantes; (c) 1-25 por ciento en peso de una un más cargas; (d) 0.1-5 por ciento en peso de uno o más disgregantes, (e) 0.1-5 por ciento en peso de uno o más agentes humectantes, basado en el peso de la composición; y componentes extragranulares (f) 1-25 por ciento en peso de una o más cargas; y (g) 0.1-5 por ciento en peso de uno o más lubricantes, basado en el peso de la composición.

La presente invención proporciona una composición farmacéuticamente aceptable que comprende: componentes intragranulares (a) 25-80 ó 30-80 por ciento en peso de 4-(2,4-dicloro-5-metoxi-fenilamino)- 6-metoxi-7-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-quinolin-3-carbonitrilo; (b) 0.5-5.0 por ciento en peso de povidona; (c) 1-25 por ciento en peso de celulosa microcristalina; (d) 0.2-5 por ciento en peso de croscarmelosa sódica, (e) 0.5-5 por ciento en peso de poloxámero, basado en el peso total de la composición; y componentes extragranulares (f) 1-25 por ciento en peso de celulosa microcristalina; y (g) 0.5-5 por ciento en peso de estearato de magnesio, basado en el peso de la composición.

La presente invención proporciona una composición farmacéuticamente aceptable que comprende: componentes intragranulares (a) aproximadamente el 69 por ciento en peso de 4-(2,4-dicloro-5-metoxi-fenilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-quinolin-3-carbonitrilo; (b) aproximadamente el 2 por ciento en peso de povidona; (c) aproximadamente el 6.5 por ciento en peso de celulosa microcristalina; (d) aproximadamente el 2 por ciento en peso de croscarmelosa sódica; (e) aproximadamente el 3 por ciento en peso de poloxámero, basado en el peso de la composición; y componentes extragranulares (f) aproximadamente el 15 por ciento en peso de celulosa microcristalina; y (g) aproximadamente el 0.5 por ciento en peso de estearato de magnesio, basado en el peso de la composición.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica de disolución rápida que comprende: componentes intragranulares (a) 25-80 ó 30-80 por ciento en peso de 4-(2,4-dicloro-5-rnetoxi-fenilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propox¡]-quinolin-3- carbonitrilo; (b) 0.5-5.0 por ciento en peso de uno o más aglutinantes; (c) 1-25 por ciento en peso de una o más cargas; (d) 0.5-5 por ciento en peso de uno o más disgregantes, (e) 0.2-5 por ciento en peso de uno o más agentes humectantes, basado en el peso de la composición; y componentes extragranulares (f) 1-25 por ciento en peso de una o más cargas; (g) 0.5-5 por ciento en peso de uno o más disgregantes; y (h) 0.5-5 por ciento en peso de uno o más lubricantes, basado en el peso de la composición.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica de disolución rápida que comprende: componentes intragranulares (a) 50-80 por ciento en peso de 4-(2,4-dicloro-5-metoxi-fenilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-quinolin-3-carbonitrilo; (b) 0.5-5.0 por ciento en peso de povidona; (c) 1-25 por ciento en peso de celulosa microcristalina; (d) 0.5-5 por ciento en peso de croscarmelosa sódica, (e) 0.2-5 por ciento en peso de poloxámero, basado en el peso de la composición; y componentes extragranulares (f) 1-25 por ciento en peso de celulosa microcristalina; (g) 0.5-5 por ciento en peso de croscarmelosa sódica; y (h) 0.5-5 por ciento en peso de estearato de magnesio, basado en el peso de la composición.

La presente invención proporciona una composición farmacéuticamente aceptable que comprende: componentes intragranulares (a) aproximadamente el 69 por ciento en peso de 4-(2,4-dicloro-5-metoxi-fenilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-quinolin-3-carbonitrilo; (b) aproximadamente el 2 por ciento en peso de povidona; (c) aproximadamente el 6.5 por ciento en peso de celulosa microcristalina; (d) aproximadamente el 2 por ciento en peso de croscarmelosa sódica; (e) aproximadamente el 3 por ciento en peso de poloxámero, basado en el peso de la composición; y componentes extragranulares (f) aproximadamente el 15 por ciento en peso de celulosa microcristalina; (g) aproximadamente el 2 por ciento en peso de croscarmelosa sódica; y (h) aproximadamente el 0.5 por ciento en peso de estearato de magnesio, basado en el peso de la composición.

La presente invención proporciona una composición farmacéuticamente aceptable que comprende: componentes intragranulares (a) 25-80 ó 30-80 por ciento en peso de 4-(2,4-dicloro-5-metoxi-fenilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-quinolin-3-carbonitrilo; (b) povidona; (c) celulosa microcristalina (d) 0.2-5 por ciento en peso de croscarmelosa sódica, (e) poloxámero, basado en el peso de la composición; y componentes extragranulares (0 celulosa microcristalina; y (g) estearato de magnesio.

La presente invención proporciona una composición farmacéuticamente aceptable que comprende: componentes intragranulares (a) aproximadamente el 69 por ciento en peso de 4-(2,4-dicloro-5-metoxi-fenilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-quinolin-3-carbonitrilo; (b) povidona; (c) celulosa microcristalina; (d) aproximadamente el 2 por ciento en peso de croscarmelosa sódica; (e) poloxámero, basado en el peso de la composición; y componentes extragranulares (f) celulosa microcristalina; y (g) estearato de magnesio.

La presente invención proporciona una composición farmacéuticamente aceptable de disolución rápida que comprende: componentes intragranulares (a) 50-80 por ciento en peso de 4-(2,4-dicloro-5-metoxi-fenilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-quinolin-3-carbonitrilo; (b) povidona; (c) celulosa microcristalina; (d) 0.5-5 por ciento en peso de croscarmelosa sódica, (e) poloxámero, basado en el peso de la composición; y componentes extragranulares (f) celulosa microcristalina; (g) 0.5-5 por ciento en peso de croscarmelosa sódica; y (h) estearato de magnesio, basado en el peso de la composición.

La presente invención proporciona una composición farmacéuticamente aceptable que comprende: componentes intragranulares (a) aproximadamente el 69 por ciento en peso de 4-(2,4-dicloro-5-metoxi-fenilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-quinolin-3-carbonitrilo; (b) povidona; (c) celulosa microcristalina; (d) aproximadamente el 2 por ciento en peso de croscarmelosa sódica; (e) poloxámero, basado en el peso de la composición; y componentes extragranulares (f) celulosa microcristalina; (g) aproximadamente el 2 por ciento en peso de croscarmelosa sódica; y (h) estearato de magnesio, basado en el peso de la composición.

La presente invención proporciona adicionalmente composiciones farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, composiciones adecuadas para uso pediátrico, que comprenden tan poco como aproximadamente el 25 por ciento en peso, 20 por ciento en peso o incluso 15 por ciento en peso de de 4-(2,4-dicloro-5-metoxi-fenilam¡no)-6-metoxi-7-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-quinolin-3-carbonitrilo, y aproximadamente el 0.25-5 por ciento en peso, 0.5-5 por ciento en peso, 1-3 por ciento en peso, 3 por ciento en peso, 2 por ciento en peso ó 1 por ciento en peso de croscarmelosa sódica como componentes intragranulares, y aproximadamente el 0.25-5 por ciento en peso, 0.5-5 por ciento en peso, 1-3 por ciento en peso, 3 por ciento en peso, 2 por ciento en peso ó 1 por ciento en peso de croscarmelosa sódica como un componente extragranular, con componentes intra y extragranulares adicionales tales como los descritos anteriormente que comprenden las porciones restantes de la composición.

La presente invención proporciona adicionalmente una composición farmacéuticamente aceptable que comprende 4-(2,4-dicloro-5-metoxi-fenilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propox¡]-quinolin-3-carbonitrilo, y aproximadamente el 0.25-5 por ciento en peso, 0.5-5 por ciento en peso, 1-3 por ciento en peso, 3 por ciento en peso, 2 por ciento en peso ó 1 por ciento en peso de croscarmelosa sódica como componentes intragranulares, y aproximadamente 0.25-5 por ciento en peso, 0.5-5 por ciento en peso, 1-3 por ciento en peso, 3 por ciento en peso, 2 por ciento en peso ó 1 por ciento en peso de croscarmelosa sódica como un componente extragranular, con componentes intra y extragranulares adicionales tales como los descritos anteriormente que comprenden las porciones restantes de la composición.

Una modalidad adicional de la invención incluye comprimidos o núcleos de comprimido formados por compresión de los gránulos anteriores, en los que dichos núcleos están revestidos opcionalmente por medios convencionales, por ejemplo, hasta con el 4 % de un revestimiento de película polimérica, estando dicho polímero compuesto por polímeros de revestimiento convencionales. Un revestimiento de polímero ejemplar se aplica usando alcohol polivinílíco y PEG 3350 (Opadry rojo II and Amarillo II).

La presente invención también proporciona composiciones sólidas farmacéuticamente aceptables de disolución rápida que comprenden 4-(2,4-dicloro-5-metoxi-fenilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-metil-piperaz¡n-1-il)-propoxi]-quinolin-3-carbonitrilo.

La presente invención también proporciona procedimientos para preparar composiciones sólidas farmacéuticamente aceptables estables que comprenden 4-(2,4-dicloro-5-metoxi-fenilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-quinolin-3-carbonitrilo.

La presente invención también proporciona procedimientos para tratar el cáncer que comprenden administrar a un sujeto una cantidad eficaz de una composición sólida farmacéuticamente aceptable que comprende 4-(2,4-dicloro-5-metoxi-fenilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-quinolin-3-carbonitrilo.

Las composiciones sólidas de la presente invención de SKI-606 son útiles, entre otras cosas, para su administración a sujetos humanos o animales, incluyendo, pero sin limitación, a sujetos pediátricos, juveniles, adultos y geriátricos.

En una segunda modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéuticamente aceptable que comprende: (a) 25-80 por ciento en peso de 4-(2,4-dicloro-5-metoxi-fenilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-quinolin-3-carbonitrilo¡ y (b) el 0.1-20 en peso de uno o más agentes humectantes, como componentes intragranulares y/o extragranulares, basado en el peso de la composición.

La presente invención proporciona una composición farmacéuticamente aceptable que comprende: componentes intragranulares (a) 25-80 por ciento en peso de 4-(2,4-dicloro-5-metoxi-fenilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-quinolin-3-carbonithlo; (b) 0.5-5.0 por ciento en peso de uno o más aglutinantes; (c) 1-25 por ciento en peso de una o más cargas (d) 0.5-5 por ciento en peso de uno o más disgregantes, (e) 0.2-5 por ciento en peso de uno o más agentes humectantes, basado en el peso de la composición; y componentes extragranulares (f) 1-25 por ciento en peso de una o más cargas; (g) 0.5-5.0 por ciento en peso de uno o más agentes humectantes; y (h) 0.5-5 por ciento en peso de uno o más lubricantes, basado en el peso de la composición.

La presente invención proporciona una composición farmacéuticamente aceptable que comprende: componentes intragranulares (a) 50-80 por ciento en peso de 4-(2,4-dicloro-5-metoxi-fenilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-quinolin-3-carbonitrilo; (b) 0.5-5.0 por ciento en peso de povidona; (c) 1-25 por ciento en peso de celulosa microcristalina; (d) 0.5-5 por ciento en peso de crospovidona, (e) 0.5-5 por ciento en peso de monooleato de polioxietilen sorbitán (Tween-80)™, basado en el peso de la composición; y componentes extragranulares (f) 1-25 por ciento en peso de celulosa microcristalina; (g) 0.5-5 por ciento en peso de crospovidona; y (h) 0.1-5 por ciento en peso de estearato de magnesio, basado en el peso de la composición.

La presente invención proporciona una composición farmacéuticamente aceptable que comprende: componentes intragranulares (a) aproximadamente el 69 por ciento en peso de 4-(2,4-dicloro-5-metox¡-fenilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-quinolin-3-carbonitrilo; (b) aproximadamente el 2 por ciento en peso de povidona; (c) aproximadamente el 19.5 por ciento en peso de celulosa microcristalina; (d) aproximadamente el 3 por ciento en peso de crospovidona; (e) aproximadamente el 1 por ciento en peso de monooleato de polioxietilen sorbitán (Tween-80)™, basado en el peso de la composición; y componentes extragranulares (f) aproximadamente el 4 por ciento en peso de celulosa microcristalina; (g) aproximadamente el 1 por ciento en peso de crospovidona; y (h) aproximadamente el 0.5 por ciento en peso de estearato de magnesio, basado en el peso de la composición.

La presente invención proporciona una composición farmacéuticamente aceptable que comprende: componentes intragranulares (a) aproximadamente el 69 por ciento en peso de 4-(2,4-dicloro-5-metoxi-fenilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-quinolin-3- carbonitrilo; (b) aproximadamente el 2 por ciento en peso de povidona; (c) aproximadamente el 19.5 por ciento en peso de celulosa microcristalina; (d) aproximadamente el 3 por ciento en peso de crospovidona; (e) aproximadamente el 1 por ciento en peso de monooleato de polioxietilen sorbitán (Tween-80)™, basado en el peso de la composición; y componentes extragranulares (f) aproximadamente el 4 por ciento en peso de celulosa microcristalina; (g) aproximadamente el 1 por ciento en peso de crospovidona; y (h) aproximadamente el 0.5 por ciento en peso de estearato de magnesio, basado en el peso de la composición.

La presente invención proporciona una composición farmacéuticamente aceptable que comprende: componentes intragranulares (a) aproximadamente el 69 por ciento en peso de 4-(2,4-dicloro-5-metoxi-fenilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-quinolin-3-carbonitrilo; (b) aproximadamente el 2 por ciento en peso de povidona; (c) aproximadamente el 19.5 por ciento en peso de celulosa microcristalina; (d) aproximadamente el 1 por ciento en peso de crospovidona; (e) aproximadamente el 1 por ciento en peso de monooleato de polioxietilen sorbitán (Tween-80)™, basado en el peso de la composición; y componentes extragranulares (f) aproximadamente el 4 por ciento en peso de celulosa microcristalina; (g) aproximadamente el 3 por ciento en peso de crospovidona; y (h) aproximadamente el 0.5 por ciento en peso de estearato de magnesio, basado en el peso de la composición.

La presente invención también proporciona procedimientos para preparar composiciones sólidas farmacéuticamente aceptables estables que comprende 4-(2,4-dicloro-5-metoxi-fenilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-quinolin-3-carbonitrilo.

Las composiciones sólidas de la presente invención de SKI-606 son útiles, entre otras cosas, para administrarse a sujetos humanos o animales, incluyendo, pero sin limitación, sujetos pediátricos, juveniles, adultos y geriátricos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 resume las velocidades de disolución de comprimidos para formulaciones de SKI-606 comparando diferentes agentes disgregantes (croscarmelosa sódica frente a crospovidona).

La Figura 2 resume la disolución sobre la estabilidad acelerada para una formulación de SKI-606 que incluye crospovidona. Parece haber un cambio significativo en la disolución del comprimido especialmente en puntos temporales más tempranos.

La Figura 3 resume la disolución sobre la estabilidad acelerada para una formulación de SKI-606 que incluye croscarmelosa sódica. No se observa ningún cambio en este caso (en comparación con la Figura 2).

La Figura 4 resume los efectos de concentraciones variables de croscarmelosa sódica intra- y extragranular (IG y EG) en una formulación de SKI-606 sobre las velocidades de disolución de comprimidos.

La Figura 5 resume los efectos de la concentración variable de crospovidona intra y extragranular (IG y EG) en una formulación de SKI-606 sobre las velocidades de disolución de los comprimidos. Aquí se observa una disolución más amplia que muestra una fuerte dependencia de concentración de la disolución sobre las proporciones de crospovidona. La formulación que contiene API de D90 parece ser muy diferente en la disolución del resto que contiene API de Dgo = 40 o 60 micrómetros.

La Figura 6 resume los efectos del tamaño de partícula del ingrediente farmacéutico activo (API) sobre la Disolución para la formulación de SKI-606 que contiene Crospovidona que contiene un 2 % de aglutinante y un 2 % de disgregante intragranular y extragranular.

Las Figuras 7A y 7B resumen la ausencia de efecto del tamaño de partícula de API en ambos medios CTAB/acetato y HCI 0.1 N para las formulaciones de SKI-606 basadas en croscarmelosa sódica. El medio CTAB/acetato se consideró un medio más discriminante que el HCI 0.1 N. Comparar esto con la Figura 9A y 9B muestra claramente el efecto dispar del tamaño de partícula de API sobre la disolución del comprimido en una formulación de comprimido basada en Crospovidona.

La Figura 8 resume la ausencia de dependencia de la disolución de las formulaciones de SKI-606 basadas en croscarmelosa (en modalidades A, B y C) de la dureza del comprimido dentro de un intervalo de 120-190 Newton, atestiguando de esta manera la robustez de la disolución de la formulación. Puede ser necesario modificar la dureza de un comprimido de forma convencional en un escenario de fabricación y esta formulación ofrece claramente la capacidad de hacerlo.

Las Figuras 9A y 9B resumen el efecto del tamaño de partícula de API sobre la disolución del comprimido (potencia de 100 y 500 mg) para formulaciones basadas en Crospovidona en HCI 0.1 N. La comparación y el contraste de esto con las Figuras 7A y 7B no muestra esta dependencia.

La Figura 10 resume el cambio ascendente en la disolución del comprimido de una formulación de SKI-606 basada en Crospovidona de 500 mg sobre la estabilidad acelerada en una placa abierta de hasta 2 semanas. Los datos de disolución se muestran para 2 formulaciones con porcentajes de aglutinante y proporciones de disgregante variables. Se observan diferencias de disolución significativas pronto durante la disolución de los comprimidos para ambos lotes, indicando una ausencia de reproducibilidad de disolución sobre la estabilidad acelerada. La comparación y el contraste de esto con la formulación basada en croscarmelosa sódica de la Figura 11 no muestran ninguna diferencia sobre la estabilidad.

La Figura 11 resume la ausencia de cualquier cambio de disolución de una formulación basada en croscarmelosa sódica (CCS) sobre la estabilidad en condiciones similares a la de los lotes de Crospovidona (CPV) de la Figura 10.

Las Figuras 12A-12B muestran datos de cambio de disolución adicionales para la formulación de SKI-606 de Crospovidona (CPV) en HCI 0.1 N en condiciones de envejecimiento aceleradas para comprimidos con potencias de 500 y 100 mg. Se observa una tendencia ascendente coherente para las 2 potencias en HCI 0.1 N.

La Figura 13 resume los perfiles de disolución comparativos para formulaciones de SKI-606 con concentraciones variables de un agente humectante (poloxámero). Se observa que el poloxámero tiene el efecto inesperado de disminuir la disolución de los comprimidos de manera dependiente de la concentración.

La Figura 14 resume los efectos del agente humectante sobre la disolución de los gránulos en formulaciones de SKI-606. Este efecto muestra que el aumento en la concentración de poloxámero da como resultado un aumento en la disolución de los gránulos.

La Figura 15 resume los efectos del envejecimiento acelerado hasta 6 semanas en condiciones de placa abierta a 40 °C y 40 °C/HR del 75 % para las formulaciones de SKI-606 que contienen monooleato de ooliexietilen sorbitán (Tween-80) como un agente humectante (API D90 = 38 micrómetros). Se observa que parece haber un cambio insignificante incluso en las condiciones de estabilidad rigurosas en una placa abierta.

La Figura 16 resume los efectos del envejecimiento acelerado hasta 6 semanas en condiciones de placa abierta a 40 °C y 40 °C/HR del 75 % para las formulaciones de SKI-606 que contienen monooleato de polioxietilen sorbitán (Tween-80) como un agente humectante (API D90 = 18 micrómetros). Se observa que parece haber un cambio insignificante incluso en las condiciones de estabilidad rigurosas en una placa abierta.

La Figura 17 resume la ausencia de efecto del tamaño de partícula de API sobre la disolución de los comprimidos en una formulación de SKI-606 que contiene monooleato de polioxietilen sorbitán (Tween-80).

La Figura 18 resume la disolución sobre la estabilidad acelerada en botellas con desecante para la formulación basada en croscarmelosa con potencia de 500 mg (2 % de aglutinante y 2 % de CCS intra y extragranular) de 500 mg revestida en Botellas con Desecante. No se observa ningún cambio en la disolución a 6 M a 40 °C/ HR del 75 %.

La Figura 19 resume la disolución sobre la estabilidad acelerada en botellas sin desecante para la formulación basada en croscarmelosa con potencia de 500 mg (2 % de aglutinante y 2 % de CCS intra y extragranular) de 500 mg revestida en Botellas con Desecante. Existe un cambio muy pequeño en la disolución observada a 6 M a 40 °C/HR del 75 %.

La Figura 20 resume la disolución sobre la estabilidad acelerada en botellas con desecante para la formulación basada en croscarmelosa con potencia de 500 mg (2 % de aglutinante y 2 % de CCS intra y extragranular) de 100 mg revestida en Botellas con Desecante. No se observa ningún cambio en la disolución a 6 M a 40 °C/HR del 75 %.

Las Figuras 21A-21 B resumen la estabilidad de disolución por lotes con cambio de escala (100 kg) en botellas con desecante. Existe un cambio de mínimo a nulo en la disolución sobre la estabilidad en tampón CTAB/acetato (Figura 21 A) y ningún cambio en HCI 0.1 N (Figura 21 B).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE CIERTAS MODALIDADES DE LA INVENCIÓN 1. Definiciones: Como se usa en el presente documento, una "cantidad eficaz" de un compuesto o composición farmacéuticamente aceptable puede conseguir un efecto terapéutico y/o profiláctico deseado. En algunas modalidades, una "cantidad eficaz" es al menos una cantidad mínima de un compuesto, o composición que contiene un compuesto, que es suficiente para tratar uno o más síntomas de un trastorno o afección asociada con la modulación de proteínas tirosina quinasas. En ciertas modalidades, una "cantidad eficaz" de un compuesto, o composición que contiene un compuesto, es suficiente para tratar los síntomas asociados con, una enfermedad asociada con, un receptor de tirosina quinasa aberrante (por ejemplo, cáncer, incluyendo crecimientos tumorales malignos y benignos).

El término "sujeto", como se usa en el presente documento, se refiere a un mamífero e incluye sujetos humanos y animales, tales como animales domésticos (por ejemplo, caballos, perros, gatos, etc.).

Los términos "padecer" o "que padece", como se usan en el presente documento, se refieren a una o más afecciones diagnosticadas a un paciente, o que se sospecha que tiene el paciente.

Los términos "tratar" o "para tratar", como se usan en el presente documento, se refieren a aliviar, inhibir, retrasar el comienzo de, prevenir, mejorar y lo aliviar parcial o completamente un trastorno o afección, o uno o más síntomas del trastorno o afección.

"Agente terapéuticamente activo" o "agente activo" se refieren a una sustancia, incluyendo una sustancia biológicamente activa, que es útil para la terapia (por ejemplo, terapia humana, terapia veterinaria), incluyendo el tratamiento profiláctico y terapéutico. Los agentes terapéuticamente activos incluyen moléculas orgánicas que son compuestos farmacéuticos, péptidos, proteínas, carbohidratos, monosacáridos, oligosacáridos, polisacáridos, nucleoproteínas, mucoproteínas, lipoproteínas, polipéptidos o proteínas sintéticos, moléculas pequeñas unidas a una proteína, glicoproteína, esferoide, ácido nucleico, ADN, ARN, nucleótido, nucleósido, oligonucleótidos, oligonucleótidos anti-sentido, lípidos, hormonas y vitaminas. Los agentes terapéuticamente activos incluyen cualquier sustancia usada como una medicina para el tratamiento, prevención, retraso, reducción o mejora de una enfermedad, afección o trastorno. Entre los agentes terapéuticamente activos útiles en las formulaciones de la presente invención están compuestos antagonistas de los receptores de opioides, compuestos analgésicos opioides, y similares. A continuación se proporciona una descripción detallada de compuestos útiles como agentes terapéuticamente activos. Un agente terapéuticamente activo incluye un compuesto que aumenta el efecto o la eficacia de un segundo compuesto, por ejemplo, mejorando la potencia o reduciendo los efectos adversos de un segundo compuesto.

La expresión "forma farmacéutica unitaria", como se usa en el presente documento, se refiere a una unidad físicamente discreta de una formulación de la presente invención apropiada para el sujeto a tratar. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de las composiciones de la presente invención lo decidirá el médico dentro del alcance de su juicio médico. El nivel de dosificación eficaz específico para cualquier sujeto u organismo particular dependerá de una diversidad de factores, incluyendo el trastorno que se trate y la gravedad del trastorno; la actividad del agente activo específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del sujeto; el tiempo de administración y la velocidad de secreción del agente activo específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos y/o terapias adicionales usadas en combinación o de forma coincidente con el compuesto o compuestos específicos empleados, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.

En resumen, los materiales de "mezcla en seco" se mezclan físicamente juntos antes de cargar las cápsulas o prensar los comprimidos. Véase, Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, 1997, Dilip Parikh, Marcel Dekker, Inc. ISBN 0-8247-9882-1 , página 309.

En la granulación en seco (precompresión o compactación por rodillo) los materiales intragranulares se mezclan para preparar precomprimidos o compactación por rodillo. El material se muele y se mezcla con los materiales extragranulares seguido de carga de la cápsula o compactación del comprimido 20. La granulación en húmedo implica mezclar los materiales intragranulares. Granular en húmedo la mezcla con agua, con o sin un aglutinante, (usando granuiadores de alta pureza y de baja pureza) y secar (usando temperaturas de hasta 100 °C). El material se muele y se mezcla con los materiales extragranulares seguido de carga de las cápsulas o compactación de los comprimidos. Véase, 25 Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, 1997, Dilip Parikh, Marcel Dekker, Inc. ISBN 0-8247-9882-1 , páginas 338-368. 2. Composiciones y formulaciones farmacéuticamente aceptables En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención comprenden SKI-606 y uno o más excipientes distintos, tales como, por ejemplo, uno o más aglutinantes, vehículos, agentes modificadores de la viscosidad y de suspensión, agentes humectantes, agentes humectantes, edulcorantes, agentes modificadores del pH, agentes saporíferos, conservantes y combinaciones de los mismos. Un experto en la materia apreciará fácilmente que la categoría bajo la que se indica un componente particular no pretende ser limitante; en algunos casos, un componente particular puede ajustarse apropiadamente a más de una categoría. Además, como se apreciará, el mismo componente puede desempeñar en algunas ocasiones diferentes funciones, o puede desempeñar más de una función, en el contexto de una formulación particular, por ejemplo, dependiendo de la cantidad del ingrediente y/o de la presencia de otros ingredientes y/o compuestos activos.

En ciertas modalidades, la presente invención proporciona una composición sólida farmacéuticamente aceptable que comprende: 4-(2,4-dicloro-5-metoxi-fenilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-quinolin-3-carbonitrilo, también denominado SKI-606. SKI-606 se describe en la Patente de Estados Unidos N° 6.297.258, junto con procedimientos de preparación de SKI-606, como se describe en la Patente de Estados Unidos N° 7.297.795. SKI-606 tiene la siguiente estructura SKI-606 monohidrato y se aisla en forma de un monohidrato. El compuesto de 3-cianoquinolina, 4-(2,4-dicloro-5-metoxi-fenilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-quinolin-3-carbonitrilo, es una base débil con una solubilidad intrínseca de aproximadamente 0.06 µg/ml a pH 8.0. Por debajo del pH 8.0, la solubilidad del compuesto SKI-606 aumenta exponencialmente con la disminución del pH debido a la ionización. Sin embargo, se observó degradación de SKI-606 en una solución acuosa a bajo pH a través de hidrólisis, aunque el compuesto es relativamente estable a un pH mayor de 5, cuando el grupo 4-aminoquinolina no está ionizado.

En ciertas modalidades, la formulación de SKI-606 de la presente invención obvia uno o más problemas con las formulaciones sólidas de 3-cianoquinolinas que incluyen una disolución variable, que parece depender del tamaño de partícula, disolución acelerada durante el almacenamiento y estabilidad limitada tras el almacenamiento. Las formulaciones de SKI-606 con croscarmelosa de la presente invención muestran tiempos de disgregación (de 2-7 minutos) más rápidos que formulaciones SKI-606 comparables que emplean un agente disgregante convencional (por ejemplo, crospovidona, tiempos de disgregación de aproximadamente 18-20 minutos).

En ciertas modalidades, la formulación de SKI-606 de la presente invención comprende una formulación de SKI-606 revestida con película que se prepara por granulación en húmedo de alta cizalla o por revestimiento en recipiente. En otras modalidades, la formulación de comprimidos de SKI-606 revestida con película se prepara por otras técnicas de revestimiento convencionales.

Los tiempos de disgregación se compararon para la formulación de SKI-606 usando un agente disgregante convencional, crospovidona, y croscarmelosa sódica, y se resumen en el Cuadro 2. El disgregante intragranular en este caso se mantuvo constante al 3 % p/p. Las dos formulaciones tienen tiempos de disgregación muy diferentes, por ejemplo, los tiempos de disgregación del comprimido (TD) con la formulación de SKI-606/CCS extragranular (EG) con la formulación de SKI-606/CCS extragranular (EG) al 2 % es de sólo 3.5 minutos en comparación con la formulación de SKI-606/CPV con un TD de 22 minutos. Además, también se observa que el TD del comprimido depende en gran medida de la dureza del comprimido para todas las formulaciones de SKI-606/CPV, mientras que no se observa dicha dependencia para las formulaciones de SKI-606/CCS. Por ejemplo, incluso para la formulación de SKI-606/CPV IG al 3 % y EG al 2 %, los tiempos TD para los comprimidos de baja y alta dureza varían en 14 minutos (intervalo), mientras las formulaciones de SKI-606/CCS sólo varían en 3.5 minutos. Esta observación indica que la formulación de SKI-606/CCS era robusta con respecto a la dureza del comprimido, una mejora significativa con respecto a las características de capacidad de fabricación de comprimidos de la formulación de SKI-606 de la presente invención.

La disolución de comprimidos de la formulación de SKI-606 de la presente invención (véase la Figura 1) también se realizó en HCI 0.1 N, lo que revela que la disolución del comprimido era más rápida para las formulaciones SKI-606/CCS a los 10 y 15 minutos a concentraciones de disgregante inferiores a las usadas para las formulaciones de SKI-606/CPV. Además, los datos también sugieren que las menores concentraciones de aglutinante potencian la disolución, especialmente en puntos temporales más tempranos.

En ciertas modalidades, las cantidades de croscarmelosa sódica (CCS) en la formulación de SKI-606 de la presente invención que proporcionan resultados de disolución similares son las siguientes: 1. Concentración intragranular al 0-2 % p/p 2. Concentración extragranular al 1-3 % p/p 3. El aglutinante (concentraciones de Povidona) también puede variar entre 1-2 % p/p.

En ciertas modalidades, la proporción de componente intragranular a componente extragranular en la formulación de SKI-606 de la presente invención se cambió de 3:1 a 2:2.

En ciertas modalidades, un componente intragranular (IG), una carga que comprende celulosa microcristalina (MCC), se transfirió de la porción intragranular al componente extragranular (EG) para facilitar tiempos de liberación más rápidos durante la formación de comprimidos en la formulación de SKI-606 de la presente invención. La cantidad de componente de carga extragranular se aumentó hasta el 15 % en peso desde el 4 % en peso, basado en el peso de la formulación de SKI-606.

En ciertas modalidades, la calidad de MCC en el componente de EG se cambió de Avicel PH101™ a Avicel PH 102™ para facilitar el flujo de mezcla de comprimidos.

En ciertas modalidades, por el contrario a la observación habitual de que la reducción en el tamaño de partícula de API generalmente provoca un aumento en la velocidad de disolución, se observó que para la formulación de SKI-606, la disminución del tamaño de partícula de API tiende a disminuir la disolución de la formulación cuando se procesa de una manera idéntica a la formulación con tamaño de partícula D90 de API superior. Por lo tanto, se observó que cuanto menor era el tamaño de partícula de API, menor era la velocidad de disolución, y cuanto mayor era el tamaño de partícula de API, mayor era la velocidad de disolución, como se resume en la Figura 6.

Para maximizar la disolución, un posible enfoque con la formulación existente es aumentar el tamaño de partícula del fármaco tal como SKI-606. Para reducir la disolución, un enfoque es usar API con un tamaño de partícula inferior.

En ciertas modalidades, no se realizó ningún cambio en la concentración de poloxámero en la formulación SKI-606 de la presente invención para mantener los efectos in vivo cuando se administra a un sujeto humano o animal.

En ciertas modalidades, la formulación de la presente invención puede contener una o más capas, membranas o revestimientos no controladores de la velocidad. La localización de la capa no controladora de la velocidad en la formulación no es crítica. Por ejemplo, la capa no controladora de la velocidad puede estar presente entre el al menos un núcleo y un revestimiento entérico o un mecanismo controlador de la velocidad. Como alternativa, la capa no controladora de la velocidad puede rodear o revestir un revestimiento entérico o un mecanismo controlador de la velocidad. La capa no controladora de la velocidad puede fabricarse de uno o más polímeros, así como de otros ingredientes conocidos en la técnica, tales como, pero sin limitación, plastificantes, pigmentos/opacificantes, etc. Los ejemplos de polímeros que pueden usarse incluyen, pero sin limitación, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, alcohol polivinílico, y polietilenglicol. Los ejemplos de plastificantes que pueden usarse incluyen, pero sin limitación, polietilenglicoles, glicerina, triacetina, citrato de trietilo, ftalato de dietilo y aceites minerales. Los ejemplos de pigmentos/opacificantes que pueden usarse incluyen, pero sin limitación, tintes solubles en agua, pigmentos y productos naturales.

En ciertas modalidades, las formulaciones de la presente invención también pueden incluir al menos un revestimiento entérico. Puede usarse cualquier revestimiento entérico en la presente invención, incluyendo, pero sin limitación, soluciones o dispersiones de copolímeros de ácidos metacrílicos y de éster metacrílico, acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato ftalato de polivinilo, copolímero de acrilato de etilo/ácido metacrílico, acetato trimetilato de celulosa, goma laca y combinaciones de los mismos. Además, el revestimiento entérico usado en la formulación de la presente invención puede formarse en forma de una sola o múltiples capas. El espesor del revestimiento puede determinarlo fácilmente el experto en la materia, pero debe ser suficiente para proteger a la formulación en el entorno ácido del estómago.

En ciertas modalidades, se inventaron composiciones farmacéuticamente aceptables sólidas de SKI-606, basadas en la sustitución de un agente disgregante convencional, crospovidona, por croscarmelosa sódica, que inesperadamente dio como resultado una estabilidad mejorada y una velocidad de disolución uniforme de la formulación de SKI-606, véase (el Cuadro 1 y las Figuras 1-3).

Los agentes humectantes se conocen bien en la técnica y típicamente facilitan la liberación y la absorción del fármaco. Los agentes humectantes ejemplares incluyen poloxámero, éteres de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitán, ésteres de ácido graso de polioxietileno, ésteres de ácido graso de polietilenglicol, aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno, polioxietilen alquil éter, polisorbatos, alcohol cetílico, ésteres de ácido graso de glicerol (por ejemplo, triacetina, monoestearato de glicerol y similares), estearato de polioximetileno, laurel sulfato sódico, ésteres de ácido graso de sorbitán, ésteres de ácido graso de sacarosa, cloruro de benzalconio, aceite de ricino polietoxilado, y docusato sódico, y similares, y combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, los agentes humectantes incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, Polisorbato 80™, glicerina, Polisorbato 65™, polisorbato 60™ USP, Polisorbato 40™ USP, Polisorbato 20™ USP, Octoxinol-9, Nonoxinol-10™ USP, Poloxámero 235™, Poloxámero 188™ USP. En algunas modalidades, los agentes humectantes proporcionados, comprenden de aproximadamente el 0.1 % en peso a aproximadamente el 5 % en peso, de aproximadamente el 0.1 % en peso a aproximadamente el 4 % en peso, o de aproximadamente el 3.0 % en peso basado en el peso total de la formulación. En ciertas modalidades, el agente humectante es un poloxámero, incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, Poloxámero 188™ Lutrol F-68).

Los aglutinantes adecuados (también denominados "diluyentes" y/o "cargas") se conocen en la técnica. Por ejemplo, los aglutinantes y cargas adecuadas incluyen, pero sin limitación, almidón, dextrina, sacarosa, sorbitol, sacarina sódica, acesulfamo potásico, xilitol, aspartamo, manitol, almidón, PVP (polivinil pirrolidona), HPC (hidroxipropil celulosa) de bajo peso molecular, celulosa microcristalina (MCC), HPMC (hidroxipropil metilcelulosa) de bajo peso molecular, carboximetil celulosa de bajo peso molecular, etilcelulosa, alginatos, gelatina, óxido de polietileno, goma arábiga, dextrina, sacarosa, silicato de magnesio y aluminio y polimetacrilatos. Las cargas incluyen agentes seleccionados entre el grupo que consiste en celulosa microcristalina, almidón, lactitol, lactosa, una sal de calcio inorgánica adecuada, sacarosa, glucosa, manitol, ácido silícico o una combinación de los mismos. En algunas modalidades, los aglutinantes y carreras comprenden de aproximadamente el 1 % en peso a aproximadamente el 25 % o aproximadamente el 21.5 % en peso, basado en el peso total de la formulación. En algunas modalidades, el aglutinante es una o más calidades de MCC, incluyendo, pero sin limitación, Avicel PH101™ y Avicel PH 102™.

La incorporación de un disgregante o disgregantes adecuados en la formulación de SKI-606 de la presente invención facilita la disolución.

Los disgregantes adecuados son conocidos en la técnica e incluyen, pero sin limitación, agar, carbonato cálcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, carbonato sódico, crospovidona (PVP reticulada), carboximetil almidón sódico (almidón glicolato sódico), carboximetil celulosa sódica reticulada (croscarmelosa), almidón pregelatinizado (almidón 1500), almidón microcristalino, almidón insoluble en agua, carboximetil celulosa cálcica, silicato de magnesio y aluminio (Veegum) o una combinación de los mismos. En algunas modalidades, un disgregante es crospovidona. En algunas modalidades, un disgregante es croscarmelosa sódica.

En algunas modalidades, se incluye un lubricante en la formulación de SKI-606 de la presente invención. Los lubricantes o deslizantes adecuados incluyen, por ejemplo, estearatos, estearil fumarato sódico y sales de magnesio, estearato de magnesio. La cantidad de lubricantes usada es 0.2-5 por ciento en peso de uno o más lubricantes, incluyendo aproximadamente el 0.5 % en peso, basado en el peso total de la composición. En algunas modalidades, el lubricante es estearato de magnesio.

La adición de uno o más conservantes puede ser particularmente útil en composiciones que incluyen SKI-606, y puede proporcionar protección de la degradación y/o de la precipitación. Los conservantes apropiados los conocen los expertos en la materia, e incluyen cualquier conservante farmacéuticamente aceptable. Los conservantes convencionales incluyen, pero sin limitación, benzoato sódico, parahidroxibenzoato de propilo, ácido sórbico, propilparabeno, metilparabeno, hidroxitolueno butilado, propionatos, sorbato potásico, Indinavir y combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, los conservantes proporcionados comprenden de aproximadamente el 0.5 % en peso, a aproximadamente el 0.25 % en peso o aproximadamente el 0.1 %, basado en el peso total de la formulación.

Las composiciones proporcionadas pueden formularse en una forma farmacéutica individual. Dichas formulaciones las conoce bien un experto en la materia. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona una formulación que comprende una forma farmacéutica sólida como un comprimido. En otras modalidades, la presente invención proporciona una solución para la administración oral. En algunas modalidades, una forma farmacéutica individual contiene 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, o 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 625 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 725 mg, 750 mg, 775 mg, 800 mg, 825 mg, 850 mg, 875 mg, 900 mg, 925 mg, 950 mg, 975 mg, 1000 mg, 1025 mg, 1050 mg, 1075 mg, 1100 mg, 1125 mg, 1150 mg, 1175 mg, 1200 mg, 1225 mg, 1250 mg, 1275 mg, 1300 mg, 1325 mg, 1350 mg, 1 375 mg, 1400 mg, 1425 mg, 1450 mg, 1475 mg, 1500 mg de SKI-606. En algunas modalidades, una forma farmacéutica individual contiene entre 5 mg y 500 mg, inclusive, o entre 10 mg y 450 mg, inclusive, de SKI- 606. En algunas modalidades, una forma farmacéutica individual contiene 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 250 mg, 300 mg, o 500 mg. En algunas modalidades, una forma farmacéutica individual contiene más de 500 mg de SKI-606.

En algunas modalidades, la dosificación eficaz de SKI-606 empleada puede variar dependiendo del compuesto particular empleado, el modo de administración y la gravedad de la afección que se trate. Sin embargo, en general, se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos de la invención se administran a una dosificación diaria de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal, opcionalmente dados en dosis divididas de dos a cuatro veces al día, o en una forma de liberación sostenida. La dosificación diaria total se proyecta para que sea de aproximadamente 1 a 1000 mg, preferentemente de aproximadamente 2 a 500 mg. Las formas farmaceúticas adecuadas para su uso interno comprenden de aproximadamente 0.5 a 1000 mg de compuesto activo en mezcla íntima con un vehículo sólido o líquido farmacéuticamente aceptable. Este régimen de dosificación puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, pueden administrarse dosis divididas diariamente o la dosis puede reducirse proporcionalmente como indican las exigencias de la situación terapéutica.

En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas de SKI-606 desde el punto de vista de la facilidad de preparación y administración son composiciones sólidas, particularmente comprimidos y cápsulas de carga dura o de carga líquida. En una modalidad preferida, se prefiere la administración oral de SKI-606.

Para el tratamiento del cáncer, las formulaciones de SKI-606 de la presente invención pueden administrarse en combinación con otras sustancias antitumorales o con terapia de radiación. Estas otras sustancias o tratamientos de radiación pueden darse al mismo tiempo o en momentos diferentes que los compuestos de la presente invención. Estas terapias combinadas pueden afectar a la sinergia y dar como resultado una eficacia mejorada. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con inhibidores mitóticos tales como taxol o vinblastina, agentes alquilantes tales como cisplatino o ciclofosamida, anti-metabolitos tales como 5-fluorouracilo o hidroxiurea, intercalantes de ADN tales como adriamicina o bleomicina, inhibidores de toposidosomerasa tales como etopósido o camptotecina, agentes anti-angionénicos tales como angiostatina, y antiestrógenos tales como tamoxifeno.

Basándose en los resultados desvelados para SKI-606 y otros compuestos de 3-cianoquinolina en la Patente de Estados Unidos N° 6.297.258, las formulaciones de SKI-606 de la presente invención son agentes antineoplásicos útiles de eficacia significativa, que son útiles en el tratamiento, inhibición del crecimiento de, o erradicación de neoplasmas. En particular, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento, inhibición del crecimiento de, o erradicación de neoplasmas que expresan EGFR tales como los de mama, riñon, vejiga, boca, laringe, esófago, estómago, colon, ovario o pulmón. Además, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento, inhibición del crecimiento de, o erradicación de neoplasmas de la mama que expresan la proteína receptora producida por el oncogén erbB2 (Her2). Basándose en los resultados obtenidos, los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de enfermedades de riñon poliquístico. 3. Productos de Combinación y Administración Combinada: En ciertas modalidades, las composiciones de la presente invención, y formulaciones de las mismas, pueden administrarse solas para i tratar uno o más trastornos como se describe en el presente documento o, como alternativa, pueden administrarse en combinación con (de forma simultánea o secuencialmente) uno o más agentes activos distintos útiles para tratar uno o más trastornos como se describe en el presente documento. Por lo tanto, una composición de la presente invención, o formulación de la misma, puede administrarse de forma concurrente con, antes de, o después de, uno o más agentes activos.

En ciertas modalidades, las composiciones de la presente invención incluyen uno o más de otros agentes activos además de SKI-606 que no son SKI-606. En algunas modalidades, las formulaciones de la presente invención comprenden tanto otro compuesto anticanceroso como SKI-606.

La cantidad de agente o agentes activos adicionales presentes en las composiciones de combinación de la presente invención típicamente no será mayor que la cantidad que se administraría normalmente en una composición que comprende ese agente activo como el único agente terapéutico. En ciertas modalidades de la presente invención, la cantidad de agente activo adicional variará de aproximadamente el 50 % al 100 % de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende ese compuesto como el único agente terapéutico.

En ciertas modalidades, las formulaciones de la presente invención también pueden usarse junto con y/o en combinación con terapias convencionales para disfunción gastrointestinal para ayudar a mejorar el estreñimiento y la disfunción intestinal. Por ejemplo, las terapias convencionales incluyen, pero sin limitación, estimulación funcional del tracto intestinal, agentes para ablandar las deposiciones, laxantes (por ejemplo, laxantes de difenilmetano, laxantes catárticos, laxantes osmóticos, laxantes salinos, etc.), agentes de masificación y laxantes, lubricantes, hidratación intravenosa y descompresión nasogástrica. 4. Usos y Kits de Composiciones de la Presente Invención: Las composiciones proporcionadas, y formulaciones de las mismas, también son útiles en el tratamiento de afecciones que incluyen cánceres que implican angiogénesis, supresión inmune, anemia de células falciformes, enrollamientos vasculares y retinopatía, el tratamiento de trastornos asociados con la inflamación (por ejemplo, síndrome de colon irritable), supresión inmune, inflamación crónica.

En otras modalidades más, se proporcionan aplicaciones veterinarias (por ejemplo, tratamiento de animales domésticos, por ejemplo, caballos, perros, gatos, etc.) de uso de las composiciones de la presente invención, y formulaciones de las mismas. Por lo tanto, se contempla el uso de formulaciones proporcionadas en aplicaciones veterinarias análogas a las analizadas anteriormente para sujetos humanos.

También se apreciará que las composiciones de la presente invención, y formulaciones de las mismas, pueden emplearse en terapias de combinación, es decir, una composición de la presente invención, o una formulación de la misma, puede administrarse de forma concurrente con, antes de, o después de, uno o más de otros procedimientos terapéuticos o médicos deseados. Las terapias de combinación particulares (agentes terapéuticos o procedimientos) para emplear en un régimen de combinación tendrán en cuenta la compatibilidad los agentes terapéuticos y/o procedimientos deseados y el efecto terapéutico que se desea alcanzar. También se apreciará que las terapias empleadas pueden conseguir un efecto terapéutico para el mismo trastorno (por ejemplo, una formulación puede administrarse de forma concurrente con otro compuesto usado para tratar el mismo trastorno), o pueden conseguir efectos diferentes (por ejemplo, control de cualquier efecto adverso). Como se usa en el presente documento, los compuestos terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o prevenir una enfermedad particular, o afección, se conocen como "apropiados para la enfermedad, o afección, que se trate".

En otras modalidades, las composiciones de la presente invención, y formulaciones de las mismas, y las formas farmacéuticas unitarias son útiles en la preparación de medicamentos, incluyendo, pero sin limitación, medicamentos útiles en el tratamiento del cáncer.

También se incluyen adicionalmente por la invención paquetes y/o kits farmacéuticos que comprenden las composiciones de la presente invención, y formulaciones de las mismas, y un envase (por ejemplo, un envase de lámina de aluminio o de plástico, u otro envase adecuado). Opcionalmente se proporcionan además instrucciones para el uso en dichos kits.

Para que la invención descrita en el presente documento pueda entenderse más completamente, se proporcionan los siguientes ejemplos. Debe entenderse que estos ejemplos sólo tienen fines ilustrativos y no deben interpretarse como limitación de la presente invención de ninguna manera.

Todas las características de cada uno de los aspectos de la invención se aplican a todos los demás aspectos mutatis mutandis.

EJEMPLOS 1 Y 2 Preparación de composiciones farmacéuticamente aceptables de SKI- 606 Se prepara SKI-606 de acuerdo con los procedimientos descritos con detalle en una un más de las Patentes de Estados Unidos N° 6.297.258 y 7.297.795. Una formulación ejemplar de SKI-606 de la presente invención y una formulación comparativa de SKI-606 se resumen en el Cuadro 1.

CUADRO 1 Formulaciones de SKI-606 Formulación 1 de Formulación SKI-606 comparativa de SKI- Componentes Intragranulares 606 (% p/p) (% p/p) SKI-606 monohidrato (equivalente a la base libre de SKI-606 ) 69 69 Celulosa Microcristalina (MCC, Avicel PH101™) 6.5 17.5 Crospovidona (CPV) NA 3 Croscarmelosa Sódica (CCS) 2 NA Poloxámero 188™ (Lutrol F-68) 3 3 Povidona (Kollidon 25™) 2 2 % en peso de los Componentes Intragranulares 82.5 94.5 Componentes Extragranulares Celulosa Microcristalina (MCC, Avicel 101™) NA 4 Celulosa Microcristalina (MCC, Avicel 102™) 15 NA Crospovidona NA 1 Croscarmelosa Sódica 2 NA Estearato de magnesio 0.5 0.5 % en peso de los Componentes Extragranulares 17.5 5.5 Revestimiento (Sistemas Opadry II) 3 4 NA- no aplicable o no disponible Se prensan comprimidos con una potencia de 500 mg usando el equipo con las herramientas apropiadas y los comprimidos se prensan a una dureza baja (11-13 kp), diana (14-16 kp) y alta (17-19 kp). Estos comprimidos se evaluaron después para determinar el tiempo de disgregación en HCI 0.1 N.

La formulación comparativa de SKI-606 se preparó por el procedimiento de granulación en húmedo de alta cizalla, molienda en húmedo, secado en lecho fluidizado, molienda en seco, mezcla y compresión en comprimidos que posteriormente se revisten con película. Esta formulación se ha asociado con un alto porcentaje de irritación gástrica en individuos en ayunas.

Los tiempos de liberación se compararon para la formulación de SKI-606 usando un agente de disgregación convencional, crospovidona, y croscarmelosa sódica, y se resumen en el Cuadro 2. La disgregación intragranular en este caso se mantuvo constante al 3 % p/p. Las dos formulaciones tienen tiempos de disgregación muy diferentes, por ejemplo, los tiempos de disgregación del comprimido (TD) con la formulación de CCS extragranular (EG) al 2 % es de sólo 3.5 minutos en comparación con la formulación de CPV con TD de 22 minutos. Además, también se observa que el TD del comprimido depende en gran medida de la dureza del comprimido para todas las formulaciones de CPV, mientras que no se observa dicha dependencia para las formulaciones de CCS. Por ejemplo, incluso para la formulación de CPV al 2 %, los tiempos TD para los comprimidos de baja y alta dureza varían en 14 minutos, mientras que las formulaciones de CCS sólo varían en 3.5 minutos. Esta observación apunta al hecho de que la formulación de CCS era robusta con respecto a la dureza del comprimido. Esto es una mejora significativa con respecto a las características de capacidad de fabricación de comprimidos, especialmente ya que los comprimidos pretenden ser comprimidos de liberación inmediata.

CUADRO 2 Tiempos de disgregación para formulaciones de dosis de 50 mg de SKI- 606 que emplean Crospovidona frente a Croscarmelosa sódica como agente disgregante. (Para referirse a las formulaciones, hágase referencia al Cuadro 2A) Aglutinante al 1 %, Aglutinante al 1 %, Aglutinante al 2 %, CPV EG-1 % CPV EG-5 % CPV EG-2 % Modalidad 1 Modalidad 2 Modalidad 3 Baja Diana Dura Baja Diana Dura Baja Diana Dura 9 min 18 min 27 min 6 min 10 min 12 min 15 min 22 min 29 min 56 s 20 s 20 s 37 s 45 s 25 s 10 s 20 s Aglutinante al 2 %, Aglutinante al 2 %, Aglutinante al 2 Aglutinante al 2 %, CPV EG-5 % CCS EG-1 % %, CCS EG-2 % CPV EG-1 % Modalidad 4 Modalidad 5 Modalidad 6 Modalidad 7 Baja Diana Dura Baja Diana Dura Baja Diana Dura Baja Diana Dura 10 min 13 min 18 min 2 min 4 min 5 min 2 min 3 min 6 min 16 min 30 min 40 11 s 30 s 41 s 20 s 10 s 25 s 30 s 35 s 20 s min Donde: comprimidos duros - dureza del comprimido 16 kp, comprimidos diana- 14-16 kp y dureza baja- 1 1-13 kp (kp- kilo Paséales).

CUADRO 2A Porcentaje de composición de Formulaciones referidas en el Cuadro 2 Mod. 1 Mod. Mod. 3 Mod. Mod. 5 Mod. 6 Mod. 2 4 7 Porción Intragranu ar SKI-606 mono idrato 69 69 69 69 69 69 69 equivalente a la base anhidra Celulosa 6.5 6.5 5.5 5.5 5.5 5.5 5.5 Microcristalina (Avicel 101™) Crospovidona (CPV) 3 3 3 3 NA NA 3 Croscarmelosa Sódica NA NA NA NA 3 3 NA (CCS) Poloxámero 188 3 3 3 3 3 3 3 (Lutrol F-68™) Povidona 1 1 2 2 2 2 2 (Kollidon 25™) Totales 82.5 82.5 82.5 82.5 82.5 82.5 82.5 Intragranulares (%) Porción Extragranular CelulosaMicrocristalin 16 12 15 12 16 15 16 a (Avicel 101™)** Crospovidona (CPV) 1 5 2 5 NA NA 1 Croscarmelosa Sódica NA NA NA NA 1 2 NA (CCS) Estearato de 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 Magnesio Totales 17.5 17.5 17.5 17.5 17.5 17.5 17.5 Extragranulares (%) La disolución del comprimido de la formulación de SKI-606 de la presente invención (véase la Figura 1 ) también se realizó en HCI 0.1 N, lo que reveló que la disolución del comprimido era más rápida para la formulación del CCS en los minutos 10 y 15 a concentraciones inferiores que las usadas para CPV. Además, los datos también sugieren que las concentraciones menores de aglutinante potencian la disolución especialmente en puntos temporales más tempranos.

Estos ensayos demuestran que la formulación de CCS era mejor desde el punto de vista de la procesabilidad en que los criterios de valoración de la granulación no se alcanzaban súbitamente al contrario que con las formulaciones de CPV, en las que los criterios de valoración eran muy susceptibles a la entrada de agua, y el tiempo de disgregación (TD) de la formulación de CCS era menos susceptible a la dureza diana. La disminución del aglutinante puede estar relacionada con la disolución adecuada con CPV.

También es evidente que para la formulación de SKI-606 de la presente invención, que incluye croscarmelosa sódica como disgregante, la disolución no es sensible al tamaño de partícula de API a los 15 minutos, como se resume en el Cuadro 3. Además, para todos los intervalos de IG/EG estudiados, la única proporción que dio una disolución más lenta para la formulación de CCS a los 15 minutos es 1 %/0 % de disgregante intra/extragranular. Para todos los demás niveles, la liberación es mayor del 90 %.

CUADRO 3 Efecto del Disgregante y Dgo de API sobre la Disgregación y Disolución de Comprimidos de núcleo de 500 mg Tipo de Disgregante CPV CPV CPV CCS CCS CCS CCS CCS D90 de API (micrómetros) 38 20 20 20 20 38 38 38 Aglutinante (% p/p) 2 2 1 2 2 2 2 2 Disgregante IG (% P/P) 3 3 3 3 3 2 1 1 Disgregante EG (% P/P) 3 3 1 1 0 0 1 0 Tiempo de Disgregación (min) [para comprimidos de 14-16 kp] 18.32 15.73 25.48 4.18 4.75 14.3 7.4 23.4 % de liberación a los 15 min en HCI 0.1 N 67.68 50.21 23.41 94.21 92 97 97.2 67.6 % de liberación a los 30 min en HCI 0.1 N 94 89 47 98 97 101 99 96 Estos estudios demuestran que las formulaciones de croscarmelosa sódica eran superiores desde una perspectiva de capacidad de fabricación en que los puntos finales de la granulación eran más sencillos de identificar (riesgo reducido de sobre-granulación); los tiempos de disgregación para las formulaciones con croscarmelosa sódica se vieron menos afectados por la dureza del comprimido; y la disminución de la concentración de aglutinante (povidona) da como resultado mayores velocidades de disolución de las formulaciones de CPV que las esperadas debido a su influencia sobre la velocidad de la disgregación del comprimido. No se determinó que el cambio de aglutinante fuera necesario para la formulación de CCS que mostraba excelentes tiempos de disgregación de comprimidos y disolución sin tener en cuenta la concentración del aglutinante.

Los resultados de la amplia experimentación demostraron que las formulaciones con croscarmelosa sódica eran más robustas con respecto a la variabilidad en el tamaño de partícula de las sustancias farmacéuticas y en la consistencia del perfil de disolución para el producto sobre la estabilidad. Se observan algunas ventajas cambiando la proporción de intra a extragranular de celulosa microcristalina para mejorar tanto los tiempos de disgregación de comprimidos como el flujo de mezcla, y mantener el poloxámero y el aglutinante igual que en la composición de referencia.

También es evidente que para la formulación de SKI-606 de la presente invención que incluye croscarmelosa sódica como disgregante, la disolución es más lenta cuanto menor es el tamaño de partícula, como se resume en los Cuadros 2 y 3.

Además, se observa que no se apreciaron incompatibilidades o degradación a las 2 y 4 semanas con disgregante a 40 °C (seco y húmedo). Los lotes de los estudios de estabilidad en condiciones de 40 °C y 40 °C/HR del 75 % mostraron que se observaron cambios en la disolución con CPV, pero no con CCS, como se resume en las Figuras 2 y 3.

Basándose en los datos medidos y en los resultados, se ve que la formulación con croscarmelosa proporciona formulaciones de comprimidos de SKI-606 superiores, tal como señala el efecto de variabilidad de API sobre la disolución y el cambio de disolución sobre la estabilidad, realizando al mismo tiempo cambios mínimos en la formulación (esto se decidió así para mantener el aglutinante povidona y el poloxámero constantes al 2 % y 3 % respectivamente). El tipo de disgregante y la proporción de disgregante IG/EG se cambió de 3:1 en un ensayo clínico a 2:2 (% p/p). Las Figuras 4 y 5 describen el efecto sobre la disolución cambiando las proporciones de disgregante intra y extragranular para la croscarmelosa y la crospovidona, respectivamente.

EJEMPLO 3 Preparación de composiciones de disolución rápida farmacéuticamente aceptables de SKI-606 Se prepara el SKI-606 de acuerdo con los procedimientos descritos con detalle en una o más de las Patentes de Estados Unidos N° 6.297.258 y 7.297.795. Una formulación de disolución rápida ejemplar de SKI-606 de la presente invención y una formulación comparativa de SKI-606 se resumen en el Cuadro 4.

CUADRO 4 Formulación ejemplar de SKI-606 de disolución rápida con croscarmelosa sódica Formulación de SKI- Formulación de 606 de disolución SKI-606 Intragranular rápida Comparativa (% P/P) (% P/P) SKI-606 Monohidrato (equivalente a la base libre de SKI-606 anhidra) 69 69 Celulosa Microcristalina (101™) 6.5 17.5 Crospovidona (CPV) NA 3 Croscarmelosa Sódica (CCS) 2 NA Poloxámero 188 (Lutrol F-68™) 3 3 Povidona (Kollidon 25™) 2 2 % de porción intragranular 82.5 94.5 Extragranular Celulosa Microcristalina (101™) — 4 Celulosa Microcristalina (102™) 15 — Crospovidona NA 1 Croscarmelosa Sódica 2 NA Estearato de magnesio 0.5 0.5 % de porción extragranular 17.5 5.5 Revestimiento 3 4 NA - no aplicable o no disponible El efecto de irritación gástrica de la formulación puede ser un resultado del tiempo de residencia prolongado en el estómago y en el tracto superior. La formulación de SKI-606 de la presente invención también proporciona una sal de disolución relativamente rápida del fármaco que se solubiliza más rápidamente en el trato Gl. Las sales de disolución rápida del fármaco incluyen las sales citrato, succinato, fumarato, DiHCI, Di-mesilato, acetato, maleato, tartrato y HCI, por nombrar algunas, proporcionando una formulación de SKI-606 útil para disolverse o disgregarse más rápidamente dentro del tracto Gl y provocar una disolución rápida del fármaco.

Se preparó una formulación de disgregación más rápida realizando algunos cambios en la formulación actual. Esto se hizo incorporando los siguientes cambios en la formulación: sustitución del disgregante crospovidona por croscarmelosa sódica. Este disgregante actúa por una acción de "hinchamiento" promoviendo tiempos de disgregación más tempranos en comparación con la acción de "disipación" promovida por la disgregación con la crospovidona. Se descubrió el desempeño de una acción disgregante más rápida a concentraciones comparables a las de la crospovidona. Además de reemplazar el disgregante, un cambio adicional realizado fue el cambio en la proporción de la celulosa microcristalina. La celulosa microcristalina, Avicel PH 101 se redujo intragranularmente y se aumentó extragranularmente para ayudar a mejorar la eficacia disgregante. La calidad también se cambió de Avicel 101 a un tamaño de partícula mayor 102 para mejorar el flujo de mezcla y la compresibilidad. Se descubrió que esta estrategia producía comprimidos de disgregación y disolución más rápida, lo que se espera que mejore los efectos gástricos en el estómago. La formulación de SKI-606 de la presente invención se basa en esta estrategia.

EJEMPLO 4 Preparación de composiciones farmacéuticamente aceptables de SKI- 606 en forma de comprimidos revestidos Fiócnun Se prepara SKI-606 de acuerdo con los procedimientos %/ dd descritos con detalle en una o más de las Patentes de Estados Unidos N° 6.297.258 y 7.297.795. Un co %/ ppmprimido revestido ejemplar de la formulación de SKI-606 de la presente invención a dos dosificaciones unitarias diferentes se resume en el Cuadro 5. Edtanra i Uddna CUADRO 5 Edtrnaa Comprimidos revestidos de SKI-606 a potencias de dosificación unitaria diferentes Uiddna Reivindicación: 69.0 % Edtnraa Tamaño del Lote: 25 Kg Basado en el En base Entrada/ Unidad Entrada/ Fórmula de Ingrediente % p/p del a la de Dosif. (Para Unidad de Lote i Uddna núcleo del porción una potencia de Dosif. (Para Represencomprimido sólida dosis de 500 una potencia tativa intra- mg) de dosis de granular 100 mg) SKI-606 Activo 68.96 83.6 500 mg 100.0 mg 17.24 Kg monohidrato 1 equivalente a la base anhidra Celulosa Carga 6.50 7.9 47.1 mg 9.420 mg 1.624 Kg Microcrista- lina (PH 101) a Croscarmelo Disgregan2.0 2.4 14.49 mg 2.898 mg 0.500 Kg sa Sódica te Poloxámero Agente 3.0 3.6 21.74 mg 4.348 mg 0.750 g 188 humectan-te Povidona. K-25 Aglutinante 2.0 2.4 14.49 mg 2.898 mg 0.500 g Agua Purificada Solución de CS CS 241.86 mg 48.37 mg 8.340 Kg Granulación Totales 82.46 100 597.820 mg 1 19.56 mg 20.61 Kg 4 5 Mezcla en Seco y Porción de Revestimiento CUADRO 6 Mezclas en seco y formulaciones de SKI-606 revestidas Función Basado en el Entrada/ Entrada/ Fórmula de Ingrediente % p/p del entrada de entrada de Lote núcleo del Unidad Unidad de Representacomprimido de Dosificación tivo Dosificación ra "55 E E -o o o m 1 1 ! c 1 c LU Porción de granulación NA 82.46 597.820 1 19.564 mg 20.61 Kg de SKI-606 seca 5 Celulosa Carga 15.042 109.055 21.811 mg 3.761 Kg icrocristalina (pH 102) Croscarmelosa Sódica Disgre2.0 14.5 2.900 mg 0.500 Kg gante Estearato de Magnesio Lubricant 0.5 3.625 0.725 mg 0.125 Kg e Totales 100.0 725.00 145.000 mg 25.0 Kg RECUBRIMIENTO Opadry-ll amarillo, Agente 3.0 NA 4.350 mg 0.975 Kg 85F 12390 de revestim.

Opadry-ll rojo, 21.75 NA 85F 15642 Agua Purificada Vehículo CS 123.25 24.650 mg 5.525 Kg de revestim.

Totales 103.0 746.75 149.350 mg 6.5 Kg La formulación de SKI-606 y los comprimidos revestidos de la formulación de SI-606 se prepararon como se indica a continuación: Procedimiento de fabricación La formulación de SKI-606 y los comprimidos revestidos de la formulación de SKI-606 se prepararon como se indica a continuación: Los siguientes ingredientes se pesaron para un tamaño de lote de 25 Kg SKI-606 monohidrato 17.241 Kg Celulosa microcristalina (Avicel PH 101) 1.624 Kg Croscarmelosa sódica 0.5 Kg Povidona K-25 0.5 Kg Poloxámero 0.75 Kg 1. Disolver la Povidona y el poloxámero en el agua purificada. 2. Añadir el SKI-606, la celulosa microcristalina (PH 101), y la croscarmelosa sódica de la porción intragranular al granulador de alta cizalla y mezclar durante un mínimo de 4 minutos, o hasta que sea uniforme. Los ingredientes secos pueden hacerse pasar a través de un tamiz, si es necesario, para romper los conglomerados antes de la premezcla. 3. Mientras se mezcla, añadir la solución de la Etapa 1 al granulador de alta cizalla y mezclar hasta que se consiga una granulación adecuada. La cantidad de agua puede ajustarse para conseguir un parámetro de granulación satisfactorio si se requiere. 4. La granulación puede hacerse pasar a través de un molino o tamiz, si es necesario, para facilitar una granulación uniforme antes del secado. 5. Secar la granulación en un secador de lecho fluido hasta que se consiga un parámetro satisfactorio. El LOD en este punto debe estar por debajo del 3 % p/p con una diana entre 1-1.5 % p/p en las condiciones de temperatura de ensayo. 6. Hacer pasar la granulación seca a través de un molino equipado con un tamiz o filtro adecuado para facilitar una distribución del tamaño de partícula satisfactoria para la mezcla. Retener una porción de esto para la Etapa 10. 7. Añadir la granulación a una mezcladora adecuada. Si se requiere, mezclar la granulación seca de tamaño ajustado durante un mínimo de 5 minutos, o hasta que sea uniforme. 8. Calcular las cantidades de ingredientes extragranulares en base a los rendimientos obtenidos de la granulación seca. 9. Los ingredientes de mezcla seca pueden hacerse pasar a través de un tamiz, antes de mezclarse. Retener una muestra de celulosa rnicrocristalina si se requiere para la mezcla de la Etapa 10. Añadir la celulosa rnicrocristalina y la croscarmelosa sódica a la mezcladora y mezclar durante 10 minutos o hasta que sea uniforme. 10. Añadir una porción de la granulación de la Etapa 6 o celulosa rnicrocristalina (PH 102) de la Etapa 9 al estearato de magnesio y mezclar para formar una premezcla lubricante. Añadir la premezcla lubricante a la mezcladora de la Etapa 9 y mezclar durante un mínimo de 2 minutos o hasta que sea uniforme. 11. Comprimir la granulación usando una herramienta apropiada, a la dureza adecuada.

Preparación y aplicación de la suspensión de revestimiento 1. Antes de mezclar, el color seco se hizo pasar a través de un tamiz, si fuera necesario. Usando una mezcladora y un tanque adecuados, al revestimiento de color se le añadió el agua purificada y se mezcló hasta que se formó una suspensión satisfactoria. La suspensión puede tamizarse a través de un tamiz adecuado. 2. Se aplicaron 5 Kg de la suspensión de revestimiento al lecho para una ganancia de peso total del 3 % p/p. Esto puede verificarse, si se requiere, por la ganancia de peso del comprimido.

CUADRO 7 Ejemplos de comprimidos revestidos de formulación de SKI-606 con el disgregante crospovidona a dosificaciones unitarias diferentes Ingredientes Cantidad (%p/p) Cantidad/compri Cantidad/compri del peso del mido (mg) para mido (mg) para núcleo del comprimidos de comprimidos de comprimido dosis de 100 mg dosis de 500 mg SKI-606 69 104.17 520.83 monohidrato (Basado en un ensayo del 96 %) Avicel pH 101 7.5 6.7 33.52 Crospovidona 1.0 1.45 7.25 Poloxámero- 3.0 4.35 21.74 188™ Povidona 2.0 2.9 14.49 Agua CS Ingredientes extragranulares Crospovidona 3.0 4.35 21.74 Avicel pH 101™ 14.0 20.29 101.45 Estearato de 0.5 0.724 3.62 magnesio Peso total del comprimido no 145.0 725.0 revestido (mg) Opadry II Amarillo 85F12390 al 4 % p/p 6.04 — Opadry II Rojo 85F15642 85F12390 al — 30.19 4 % p/p Peso total del comprimido revestido 151.04 755.19 (mg) La formulación de SKI-606 y los comprimidos revestidos de la formulación de SKI-606 se prepararon como se indica a continuación para un tamaño de lote de comprimidos con núcleo de 1 Kg: Pesar los siguientes ingredientes: SKI-606 monohidrato 718.4g Celulosa microcristalina (Avicel PH 101) 46.23 g Crospovidona 10.0 g Povidona K-25 20.00 g Poloxámero 188 30.00 g 1. Hacer pasar el SKI-606, la Celulosa Microcristalina y la Crospovidona de la Etapa 1 a través de un tamiz de malla 20 y añadir los ingredientes a una mezcladora de alta cizalla. 2. Mezclar los ingredientes de la Etapa 2 en un granulador de alta cizalla durante 2 minutos a baja velocidad de flujo (sólo impulsor). 3. Disolver le Poloxámero 188 y la Povidona K-25 en agua purificada en otra mezcladora. Usar una velocidad baja de la mezcladora para evitar la generación de espuma. 4. Ajustar la velocidad del impulsor y la cuchilla a una configuración lenta. Añadir la solución de la Etapa 4 usando una bomba para granular la mezcla de la Etapa 3. Si es necesario, cuando se agote la solución de granulación, continuar mezclando durante 2-5 minutos más con la cuchilla y el impulsor a baja velocidad. Añadir más cantidad de agua purificada si es necesario mientras se mezcla hasta que se consigan los parámetros de granulación. Realizar una comprobación de los parámetros de granulación deseados. Registrar la cantidad total de agua usada para granular y el tiempo de mezcla total así como la lectura de potencia o par si está disponible. 5. Secar la granulación en un secador de lecho fluido con un valor de temperatura de entrada ajustado sugerido de 70 °C ± 5 °C a un intervalo de L.O.D. sugerido del 1.5 % al 2.5 %. Pesar y registrar el rendimiento. 6. Hacer pasar la granulación seca a través de un molino Cornil a baja velocidad (se sugiere una velocidad de molido de 700 rpm o inferior y se sugiere un tamiz: malla 20). Pesar y registrar el rendimiento.

Mezcla final: 7. Basado en el rendimiento de la Etapa 7, calcular la cantidad de ingredientes requerida para la adición en seco (extragranular). 8. Transferir la granulación molida de la Etapa 9 a una mezcladora en V de tamaño adecuado. 9. Pesar la Celulosa Microcristalina (PH 101), la Crospovidona y se las hace pasar a través de un tamiz de malla 20 y se las añade a una mezcladora en V en la Etapa 11. Mezclarlo durante 10 minutos sin activación de la barra intensificadora. 10. Hacer pasar el estearato de magnesio a través de un tamiz de malla 30 y mezclar en bolsa con una porción igual de granulación de la Etapa 12 y añadir a la mezcladora en V. Mezclar durante 2 minutos sin barra intensificadora. 11. Pesar y registrar el rendimiento.

Prensar los comprimidos a pesos y durezas conocidas y revestir con una película los comprimidos prensados.

En ciertas modalidades, la formulación de SKI-606 de la presente invención obvia uno o más problemas con las formulaciones sólidas de 3-cianoquinolina, concretamente, la disolución variable y la tendencia de ciertas formulaciones de SKI-606 (véase el ejemplo comparativo) de experimentar cambios pequeños pero significativos sobre la disolución durante el envejecimiento tanto a temperatura ambiente como en condiciones aceleradas cuando se ensayan en solución tampón o en condiciones acidas, como se resume en las Figuras 10 y 12A-12B. La Figura 11 muestra la ausencia de cambio de disolución para la formulación de croscarmelosa. Las Figuras 12A-12B muestran los cambios de disolución en la formulación existente. El poloxámero 188 de la formulación comparativa de SKI-606 era sensible al cambio en la disolución observada. Aunque el poloxámero es sólido a temperatura ambiente, tiende a experimentar licuación a, y a temperaturas aproximadas cercanas a, su punto de fusión de 48-52 °C. Los estudios resumidos en las Figuras 13 y 14 pusieron de manifiesto que el poloxámero en la formulación basada en Crospovidona era, de hecho, la razón por la que los comprimidos cambiaran en disolución.

En ciertas modalidades, se prepararon formulaciones de comprimidos de SKI-606 con cantidades variables de poloxámero, variando de 0, 1.5, 3, 4.5 y 6 % p/p, basado en el peso de la formulación de SKI-606.

Inesperadamente, se observó que existía una dependencia clara de la disolución de los comprimidos del contenido porcentual de poloxámero de la formulación, cuando se ensayó en HCI 0.1. La Figura 13 resume los efectos del contenido variable de poloxámero sobre la disolución de los comprimidos a velocidades de adición de agua y aglutinante similares en HCI 0.1. Se observa que el poloxámero parece retardar realmente la liberación, especialmente en puntos temporales más tempranos para los comprimidos ensayados. El poloxámero parecía retardar la disolución inicial de los comprimidos a 15 y 30 minutos de una manera dependiente de la concentración. Véase el Cuadro 8.

CUADRO 8 Tiempos de disgregación en HCI 0.1 N de núcleos de comprimidos de 500 m de SKI-606 500 con contenido variable de Poloxámero Concentración de DoE-1/Número de Intervalo de TD del Poloxámero Modalidad comprimido [N=6) (% p/p) (min) 0 2 6.2-6.6 1.5 1 10.6-12.9 3.0 3 11.5-13.1 4.5 7 14.1-15.6 6.0 5 14.3-14.9 Aunque el poloxámero de los comprimidos tiende a retardar inicialmente la disolución, se descubrió que aceleraba la disolución sobre la estabilidad acelerada en puntos temporales más tardíos en un medio de HCI 0.1 N como se observa en los datos resumidos en el Cuadro 9.

CUADRO 9 Aumento en el porcentaje disuelto para los lotes de DoE en HCI 0.1 N y tampón a pH 4 (Estudios de Estabilidad) Agua Velocidad de Poloxámero Liberación a los 15 min (%) (G) adición de (% P/P) en HCI 0.1 N (+ - Aumento en aglutinante el % de disolución respecto (g/min) al inicial) 147 58.5 0 Inicial 66 1M a 40 °C +3 1M a 40 °C/HR +6 del 75 % 162 58.5 1.5 Inicial 50 1M a 40 °C +19 1M a 40 °C/ HR +22 del 75 % 147 58.5 3.0 Inicial 43 1M a 40 °C +11 1M a 40 °C/HR +31 del 75 % 158 66 4.5 Inicial 38 1M a 40 °C +13 1M a 40 °C/HR +8 del 75 % 147 58.5 6.0 Inicial 38 1M a 40 °C +6 1M a 40 °C/HR +14 del 75 % En estabilidad acelerada, el poloxámero provoca un cambio de disolución de una manera dependiente de la concentración del 0 al 3 % p/p. El cambio de disolución más allá de una concentración de poloxámero del 3 % alcanza una meseta, sin tendencias evidentes. Estos resultados verifican que el poloxámero puede provocar que se produzcan cambios de disolución sobre la estabilidad. Se cree que las cadenas de poloxámero durante el envejecimiento y a temperaturas aceleradas se hacen más móviles y, por lo tanto, en lugar de mantener los gránulos juntos en el comprimido las cadenas de polímeros móviles tienden a "ablandar" los comprimidos. Esto podría dar como resultado el ablandamiento de los gránulos con el tiempo así como una mayor tendencia a la disgregación. También se observan tiempos de disgregación inferiores en la estabilidad. Cuando el comprimido se ha disgregado, los gránulos del comprimido muestran realmente un comportamiento muy similar a todos los tensioactivos conocidos. El aumento en el tensioactivo tiende a aumentar la disolución de los gránulos como se observa en la Figura 14.

Este problema de cambio de disolución se obvió por la formulación de SKI-606 de la presente invención, reemplazando el agente humectante poloxámero, que también funciona como un tensioactivo, en la formulación. El uso de un tensioactivo con punto de fusión inferior (uno que sea líquido a temperatura ambiente) podría ayudar a abordar esta cuestión. El monooleato de polioxietilen sorbitán (20) (Tween™ o polisorbato 80™ i) es uno de los tensioactivos usados habitualmente. La concentración de monooleato de polioxietilen sorbitán (20) (monooleato de polioxietilen sorbitán (Tween-80)™) ensayada era poloxámero al 1 % en lugar de al 3 % en la formulación. Éste se usó en la formulación de CPV con IG al 3 % y EG al 1 % como disgregante. Se consideró que era aceptable puesto que la disolución y otras características de capacidad de fabricación ensayadas a esta concentración también fueron aceptables. Además, el monooleato de polioxietilen sorbitán (Tween-80)™ es un agente humectante farmacéuticamente aceptable usado habitualmente y también funciona con un tensioactívo.

Además de dirigir el cambio de disolución, es deseable el ensayo de la robustez de estas formulaciones con respecto al tamaño de partícula del ingrediente farmacéuticamente activo API. El tamaño de partícula de API de la formulación de SKI-606 comparativa parece influir en la disolución, es decir, cuanto menor sea el tamaño de partícula de API, más lenta será la disolución. Con la formulación de SKI-606/Tween-80, este efecto se minimizaba o se hace insignificante (Figura 17) y las formulaciones de SKI-606 que comprenden el agente humectante alternativo monooleato de polioxietilen sorbitán (Tween-80)™ eran superiores respecto al envejecimiento (Figuras 15 y 16) en comparación con la formulación de SKI-606 comparativa.

EJEMPLOS 11 Y 12 Preparaciones de Composiciones Farmacéuticamente Aceptables de SKI-606 Se prepara el SKI-606 de acuerdo con los procedimientos descritos con detalle en una o más de las Patentes de Estados Unidos N° 6.297.258 y 7.297.795. Una formulación de SKI-606 ejemplar de la presente invención y una formulación comparativa de SKI-606 se resumen en el Cuadro 10.

CUADRO 10 Formulaciones de SKI-606 Formulación de Formulación Formulación tensioactivo Componentes comparativa 1 de SKI-606 alternativa de Intragranulares de SKI-606 SKI-606 (% p/p) (% P/P) (% P/P) SKI-606 monohidrato equivalente a base de SKI-606 69 69 69 Celulosa Microcristalina (MCC, Avicel PH101 ) 6.5 17.5 19.5 Crospovidona (CPV) NA 3 3 Croscarmelosa Sódica (CCS) 2 NA NA Poloxámero 188™ (Lutrol F-68™™) 3 3 NA Monooleato de polioxietilen sorbitán (Tween -80) 1 Povidona (Kollidon 25) 2 2 2 % en peso de Componentes Intragranulares 82.5 94.5 94.5 Ingredientes Extragranulares Celulosa Microcristalina (MCC, Avicel 101™) NA 4 4 Celulosa Microcristalina (MCC, Avicel 102™) 15 NA NA Crospovidona NA 1 1 Croscarmelosa Sódica 2 NA NA Estearato de magnesio 0.5 0.5 0.5 % en peso de Componentes Extragranulares 17.5 5.5 5.5 Revestimiento (Sistemas Opadry II) 3 4 4 NA - no aplicable o no disponible En los Cuadros 1 1-13 se resume una formulación alternativa de SKI-606 que comprende monooleato de polioxietilen sorbitán (Tween-80) como un agente humectante.

CUADRO 11 Formulaciones Alternativas de SKI-606 que comprenden monooleato de polioxietilen sorbitán (Tween-80) y Crospovidona variable Formulación Formulación Formulación Ingredientes alternativa de alternativa alternativa Tween de Tween de Tween (% p/p) (% P/P) (% P/P) Monohidrato de SKI-606 equivalente a base de SKI- 606 69 69 69 Celulosa Microcristalina (MCC, Avicel PH101 ) 21.5 20.5 18.5 Crospovidona (CPV) 1 2 4 Croscarmelosa Sódica (CCS) NA NA NA Tween-80™ 1 1 1 Povidona (Kollidon 25™) 2 2 2 % en peso de Componentes Intragranulares 94.5 94.5 94.5 Celulosa Microcristalina (MCC, Avicel 101 ) 2 3 5 Crospovidona 3 2 0 Estearato de magnesio 0.5 0.5 0.5 % en peso de Componentes Extragranulares 5.5 5.5 5.5 CUADRO 12 Formulaciones Alternativas de SKI-606 que comprenden monooleato de polioxietilen sorbitán (Tween-80) variable Formulación Formulación Formulación Ingredientes alternativa de alternativa alternativa Tween de Tween de Tween (% P/P) (% P/P) (% P/P) Monohidrato de SKI-606 equivalente a base de SKI- 606 69 69 69 Celulosa Microcristalina (MCC, Avicel PH101 ) 20 20.5 19.75 Crospovidona (CPV) 3 3 3 Croscarmelosa Sódica (CCS) NA NA NA Tween-80™ 0.5 0.25 0.75 Povidona (Kollidon 25™) 2 2 2 % en peso de Componentes Intragranulares 94.5 94.5 94.5 Celulosa Microcristalina (MCC, Avicel 101) 4 4 4 Crospovidona 1 1 1 Estearato de magnesio 0.5 0.5 0.5 % en peso de Componentes Extragranulares 5.5 5.5 5.5 CUADRO 13 Formulaciones Alternativas de SKI-606 que comprenden monooleato de polioxietilen sorbitán (Tween-80) con concentraciones variables de aglutinante Formulación Formulación Formulación Ingredientes alternativa de alternativa de alternativa de Tween Tween Tween (% P/P) (% p/p) (% P/P) Monohidrato de SKI-606 equivalente a base de SKI- 606 69 69 69 Celulosa Microcristalina (MCC, Avicel PH101 ) 20.5 19.5 18.5 Crospovidona (CPV) 3 3 3 Croscarmelosa Sódica (CCS) NA NA NA Tween-80™ 1 1 1 Povidona (Kollidon 25) 1 2 3 % en peso de Componentes Intragranulares 94.5 94.5 94.5 Celulosa Microcristalina (MCC, Avicel 101 ) 4 4 4 Crospovidona 1 1 1 Estearato de magnesio 0.5 0.5 0.5 % en peso de Componentes Extragranulares 5.5 5.5 5.5 La formulación de SKI-606 comparativa se preparó por e procedimiento de granulación de alta cizalla en húmedo, molienda en húmedo, secado en lecho fluidizado, molienda en seco, mezcla y prensado comprimidos que se revisten posteriormente con una película.

En ciertas modalidades, la formulación de SKI-606 de la presente invención comprende una formulación de SKI-606 revestida con película que se prepara por granulación de alta cizalla en húmedo o por revestimiento en recipiente. En otras modalidades, la formulación de comprimido de SKI-606 revestido con película se prepara por otras técnicas de revestimiento convencionales.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Una composición farmacéuticamente aceptable que comprende: componentes intragranulares (a) 20-80 por ciento en peso de 4-(2,4-dicloro-5-metoxi-fenilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-quinolin-3-carbonitrilo basado en el peso de la composición; (b) povidona; (c) celulosa microcristalina; (d) 0.25-5 por ciento en peso de croscarmelosa sódica basado en el peso de la composición; (e) poloxámero y componentes extragranulares (f) celulosa microcristalina; y (g) estearato de magnesio.

2. - Una composición farmacéuticamente aceptable que comprende: componentes intragranulares (a) 25-80 por ciento en peso de 4-(2,4-dicloro-5-metoxi-fenilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-quinolin-3-carbonitrilo basado en el peso de la composición; (b) povidona; (c) celulosa microcristalina; (d) 0.25-5 por ciento en peso de croscarmelosa sódica basado en el peso de la composición; (e) poloxámero y componentes extragranulares (f) celulosa microcristalina; y (g) estearato de magnesio.

3. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la cantidad de 4-(2,4-dicloro-5-metoxi-fenilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxil-ciuinolin-3- carbonitrilo es de aproximadamente el 69 % en peso, basado en el peso de la composición.

4. - La composición de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizada además porque la cantidad de croscarmelosa sódica es de aproximadamente el 1-3 % en peso, en la porción intragranular, basado en el peso de la composición.

5. - La composición de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizada además porque la cantidad de croscarmelosa sódica es de aproximadamente el 1-3 % en peso, en la porción extragranular, basado en el peso de la composición.

6. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la cantidad de povidona es de aproximadamente el 2 % en peso, basado en el peso de la composición.

7. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la cantidad de celulosa microcrístalina es de aproximadamente el 21.5 % en peso, basado en el peso de la composición.

8. - La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque la cantidad de celulosa microcristalina como un componente intragranular es de aproximadamente el 6.5 % en peso, basado en el peso de la composición; o la cantidad de celulosa microcristalina como un componente extragranular es de aproximadamente el 15 % en peso, basado en el peso de la composición; o ambas.

9. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la cantidad de poloxámero es de aproximadamente el 3 % en peso, basado en el peso de la composición.

10. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la cantidad de estearato de magnesio es de aproximadamente el 0.5 % en peso, basado en el peso de la composición.

11. - Una composición farmacéuticamente aceptable para administración oral, que comprende: componentes intragranulares (a) 25-80 por ciento en peso de 4-(2,4-dicloro-5-metoxi-fenilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-quinolin-3-carbonitrilo; (b) 0.5-5.0 por ciento en peso de povidona; (c) 1-25 por ciento en peso de celulosa microcristalina; (d) 0.5-5 por ciento en peso de croscarmelosa sódica; (e) 0.2-5 por ciento en peso de poloxámero basado en el peso de la composición; y componentes extragranulares; (f) 1-25 por ciento en peso de celulosa microcristalina; (g) 0.5-5 por ciento en peso de croscarmelosa sódica; y (h) 0.5-5 por ciento en peso de estearato de magnesio, basado en el peso de la composición del comprimido no revestido/núcleo.

12. - La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque la cantidad de compuesto 4-(2,4-dicloro-5-rnetoxi-fenilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-quinolin-3-carbonitrilo es de aproximadamente el 69 % en peso, basado en el peso de la composición.

13. - La composición de conformidad con la reivindicación 11 ó 12, caracterizada además porque la cantidad de croscarmelosa sódica es de aproximadamente el 1-3 % en peso, en la porción intragranular, basado en el peso de la composición.

14. - La composición de conformidad con la reivindicación 11 ó 12, caracterizada además porque la cantidad de croscarmelosa sódica es de aproximadamente el 1-3 % en peso, en la porción extragranular, basado en el peso de la composición.

15. - La composición de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque la cantidad de povidona es de aproximadamente el 2 % en peso, basado en el peso de la composición; la cantidad de celulosa microcristalina es de aproximadamente el 21.5 % en peso, basado en el peso de la composición; la cantidad de poloxámero es de aproximadamente el 3 % en peso, basado en el peso de la composición; o la cantidad de estearato de magnesio es de aproximadamente el 0.5 % en peso, basado en el peso de la composición.

16.- La composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque la cantidad de celulosa microcristalina como un componente intragranular es de aproximadamente el 6.5 % en peso, basado en el peso de la composición; la cantidad de celulosa microcristalina como un componente extragranular es de aproximadamente el 15 % en peso, basado en el peso de la composición; o ambos.

17.- Una composición farmacéuticamente aceptable que comprende: componentes intragranulares, 25-80 por ciento en peso de 4-(2,4-dicloro-5-metoxi-fenilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-metil-piperazin-1-il)- propoxi]-quinolin-3-carbonitrilo basado en el peso de la composición; y 0.25-5 por ciento en peso de croscarmelosa sódica basado en el peso de la composición; y componentes extragranulares que comprenden opcionalmente celulosa microcristalina; y estearato de magnesio.

18.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 u 11 , caracterizada además porque es en forma de una suspensión oral de 4-(2,4-dicloro-5-metoxi-fenilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-quinolin-3-carbonitrilo.

19. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 11 , caracterizada además porque es en forma de un comprimido granulado en húmedo, revestido con una película, o en forma de un comprimido revestido en recipiente.

20. - El uso de una composición como la que se reclama en la reivindicación 1 o la reivindicación 11 , para preparar un medicamento para tratar el cáncer.