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MX2011012783A - Administracion respiratoria de agentes activos. - Google Patents

Administracion respiratoria de agentes activos.

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MX2011012783A
MX2011012783A MX2011012783A MX2011012783A MX2011012783A MX 2011012783 A MX2011012783 A MX 2011012783A MX 2011012783 A MX2011012783 A MX 2011012783A MX 2011012783 A MX2011012783 A MX 2011012783A MX 2011012783 A MX2011012783 A MX 2011012783A
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MX
Mexico
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active agent
suspension
particles
species
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
MX2011012783A
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English (en)
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MX337126B (es
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Reinhard Vehring
Michael Steven Hartman
Adrian Edward Smith
Vidya B Joshi
Sarvajna Kumar Dwivedi
David Lechuga-Ballesteros
Original Assignee
Pearl Therapeutics Inc
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Publication date
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Application filed by Pearl Therapeutics Inc filed Critical Pearl Therapeutics Inc
Publication of MX2011012783A publication Critical patent/MX2011012783A/es
Publication of MX337126B publication Critical patent/MX337126B/es

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Abstract

Se proporcionan composiciones, métodos y sistemas para la administración pulmonar o nasal de dos o más agentes activos por medio de un inhalador de dosis medida. En una modalidad, las composiciones incluyen un medio de suspensión, partículas del agente activo, y partículas de suspensión, en las cuales las partículas del agente activo y las partículas de suspensión forman una co-suspensión dentro del medio de suspensión.

Description

ADMINISTRACIÓN RESPIRATORIA DE AGENTES ACTIVOS Campo de la Invención La presente descripción se refiere generalmente a composiciones, métodos y sistemas para la administración respiratoria de dos o más agentes activos. En ciertas modalidades, la presente descripción se refiere a composiciones, métodos, y sistemas para la administración respiratoria de dos o más agentes activos, en donde por lo menos uno de los agentes activos es seleccionado de antagonistas muscarínicos de larga acción ("LAMA"), agonistas adrenérgicos ß2 de acción prolongada ("LABA"), y agentes activos corticoesteroides.
Antecedentes de la Invención Los métodos para la administración prolongada de fármacos que administran un agente activo en el sitio de acción con frecuencia son deseables. Por ejemplo, la administración programada de agentes activos puede reducir los efectos secundarios no deseables, disminuir los requerimientos de dosificación y disminuir los costos terapéuticos. En el contexto de la administración respiratoria, los inhaladores son aparatos bien conocidos para la administración de un agente activo a un aparato respiratorio de un sujeto, y varios sistemas diferentes de inhaladores se consiguen comercialmente en la actualidad.
Tres sistemas comunes de inhaladores incluyen los inhaladores de polvo seco, nebulizadores e inhaladores de dosificación medida (MDIs).
Breve Descripción de la Invención Los MDIs pueden ser utilizados para administrar medicamentos en una forma solubilizada o como una suspensión. Generalmente, los MDIs utilizan propulsores de presión de vapor relativamente alta para expulsar las gotitas aerosolizadas que contienen un agente activo en el aparato respiratorio cuando el MDI es activado. Los inhaladores de polvo seco generalmente dependen de los esfuerzos inspiratorios del paciente para introducir un medicamento en la forma de polvo seco al aparato respiratorio. Por otra parte, los nebulizadores forman un aerosol del medicamento que va a ser inhalado impartiendo energía a una solución o suspensión líquida.
Los MDIs son aparatos de administración activa que utilizan la presión generada por un propulsor. Convencional mente, se han estado usando los clorofluorocarbonos (CFCs) como propulsores en los sistemas de MDI debido a su baja toxicidad, la presión de vapor deseable y adaptabilidad para la formulación de suspensiones estables. Sin embargo, los propulsores de CFC tradicionales se entiende que tienen un impacto ambiental negativo, lo cual ha conducido al desarrollo de propulsores alternativos que se considera que son más amistosos ambientalmente, tales como los compuestos perfluorinados (PFCs) e hidrofluoroalcanos (HFAs).
El agente activo que va a ser administrado por una suspensión de MDI generalmente es provisto en la forma de particulado fino dispersado dentro de un propulsor o combinación de dos o más propulsores (por ejemplo, un "sistema" propulsor). Con el objeto de formar los particulados finos, el agente activo generalmente es micronizado. Las partículas finas del agente activo suspendidas en un propulsor o sistema propulsor tienden a agregarse o flocular rápidamente. Esto es particularmente cierto de los agentes activos presentes en forma micronizada. A la vez, la agregación o floculación de estas partículas finas puede complicar la administración del agente activo. Por ejemplo, la agregación o floculación puede conducir a fallas mecánicas, tales como aquellas que podrían ser causadas por la obstrucción del orificio de la válvula del contenedor de aerosol. La agregación o floculación no deseada de las partículas del fármaco también puede conducir a la sedimentación rápida o el descremado de las partículas del fármaco, y dicho comportamiento puede dar como resultado una administración inconsistente de la dosis, lo cual puede ser particularmente problemático con medicamentos altamente potentes de dosis baja. Otro problema asociado con dichas formulaciones de MDI de suspensión se refiere al crecimiento de cristal del fármaco durante el almacenamiento, dando como resultado una disminución con el paso del tiempo de las propiedades del aerosol y la uniformidad de la dosis administrada de dichos MDIs. Más recientemente, los métodos de solución, tales como aquellos que se describen en la Patente Norteamericana No. 6,964,759, han sido propuestos para las formulaciones de MDI que contienen anticolinérgicos.
Un método para mejorar el funcionamiento del aerosol en inhaladores de polvo seco ha sido incorporar partículas del vehículo de partícula fina, tales como lactosa. El uso de dichos excipientes finos no ha sido investigado en un grado más grande para los MDIs. Un reporte reciente de Young y asociados, "La influencia de los particulados micronizados en las propiedades de aerosolización de los inhaladores presurizados de dosis medida"; Aerosol Science 40, páginas 324 a 337 (2009), sugiere que el uso de dichos vehículos de partículas finas en los MDIs realmente dan como resultado una disminución en el funcionamiento del aerosol.
En los sistemas de CFC tradicionales, cuando el agente activo presente en una formulación de MDI es suspendido en el propulsor o sistema propulsor, los tensioactivos con frecuencia son utilizados para recubrir las superficies del agente activo con el objeto de minimizar o prevenir el problema de agregación y mantener una dispersión substancialmente uniforme. El uso de tensioactivos de esta manera es al que algunas veces nos referimos como una "estabilización" de la suspensión. Sin embargo, muchos tensioactivos que son solubles y por lo tanto efectivos en los sistemas de CFC no son efectivos en sistemas de propulsores HFA y PFC debido a que dichos tensioactivos exhiben diferentes características de solubilidad en propulsores que no son de CFC.
Breve Descripción de los Dibujos La figura 1 es una gráfica, la cual ilustra la uniformidad de la dosis administrada de una formulación de co-suspensión que contiene glicopirrolato y fumarato de formoterol preparada de acuerdo con la presente descripción.
La figura 2 es una gráfica, la cual ilustra la proporción de la dosis administrada de la formulación de co-suspensión de la figura 1.
La figura 3 es una gráfica, la cual ilustra la uniformidad de la dosis administrada de una segunda formulación de co-suspensión preparada de acuerdo con la presente descripción.
La figura 4 es una gráfica, la cual ilustra la proporción de la dosis administrada de la segunda formulación de co-suspensión de la figura 3.
La figura 5 es una gráfica, la cual ilustra la uniformidad de la dosis administrada de glicopirrolato y fumarato de formoterol en una formulación de co-suspensión preparada de acuerdo con la presente descripción al momento del almacenamiento bajo diferentes condiciones según sean indicadas.
La figura 6 es una gráfica, la cual ilustra las distribuciones del tamaño de partícula de las formulaciones de co-suspensión de ejemplo preparadas de acuerdo con la presente descripción al momento del almacenamiento bajo diferentes condiciones según sean indicadas.
La figura 7 proporciona gráficas que ilustran las distribuciones del tamaño de partícula logradas por una co-suspensión de ejemplo incluyendo una combinación de glicopirrolato y fumarato de formoterol, al momento del almacenamiento en las condiciones indicadas.
La figura 8 proporciona gráficas que ¡lustran la distribución del tamaño de partícula lograda por una co-suspensión de ejemplo que incluye una combinación de glicopirrolato y fumarato de formoterol comparada con las distribuciones del tamaño de partícula logradas por las formulaciones que incluyen ya sea glicopirrolato o fumarato de formoterol solos.
La figura 9 es una gráfica, la cual ilustra los niveles de concentración en el suero de glicopirrolato y formoterol con el paso del tiempo logrados después de la administración de una co-suspensión de ejemplo que incluye glicopirrolato y fumarato de formoterol preparada de acuerdo con la presente descripción. El perfil de tiempo de concentración en el suero del glicopirrolato y el fumarato de formoterol administrados de la formulación de combinación de ejemplo es comparada con aquella lograda por las composiciones que contienen y administran glicopirrolato o fumarato de formoterol solos.
La figura 10 es una gráfica que ilustra la distribución del tamaño de partícula de formoterol lograda por una co-suspensión doble preparada de acuerdo con la presente descripción, la cual incluyó fumarato de formoterol microcristalino y partículas del agente activo de glicopirrolato comparadas con una co-suspensión que contiene solamente fumarato de formoterol cristalino.
La figura 11 es una gráfica que ilustra la distribución del tamaño de partícula de glicopirrolato lograda por una co-suspensión doble preparada de acuerdo con la presente descripción, la cual incluyó partículas del agente activo de glicopirrolato microcristalino y partículas del agente activo de fumarato de formoterol microcristalino con dos distribuciones de tamaño de partícula diferentes (indicadas "finas" y "gruesas") o fumarato de formoterol secado al rocío.
La figura 12 es una gráfica que ilustra la distribución del tamaño de partícula del fumarato de formoterol lograda por una segunda co-suspensión doble preparada de acuerdo con la presente descripción, la cual incluyó fumarato de formoterol microcristalino y partículas del agente activo de glicopirrolato microcristalino comparadas con una que contenía partículas del agente activo de glicopirrolato microcristalino y partículas de fumarato de formoterol secadas al rocío.
La figura 13 es una gráfica, la cual ilustra la uniformidad de dosificación administrada de glicopirrolato y fumarato de formoterol en una formulación de co-suspensión doble de ejemplo preparada de acuerdo con la presente descripción.
La figura 14 ilustra la uniformidad de la dosis administrada por cada agente activo incluido en una composición de co-suspensión triple de ejemplo, la cual incluyó glicopirrolato microcristalino, fumarato de formoterol y partículas del agente activo de furoato de mometasona.
La figura 15 es una gráfica que ilustra las distribuciones del tamaño de partículas aerodinámicas de fumarato de formoterol logradas en una co-suspensión triple preparada de acuerdo con la presente descripción, la cual incluyó glicopirrolato microcristalino, fumarato de formoterol y partículas del agente activo de furoato de mometasona, comparadas con las logradas en una co-suspensión doble la cual incluyó glicopirrolato y fumarato de formoterol.
La figura 16 es una gráfica que ilustra las distribuciones del tamaño de partícula aerodinámicas de glicopirrolato logradas en una co-suspensión triple preparada de acuerdo con la presente descripción, la cual incluyó glicopirrolato microcristalino, fumarato de formoterol y partículas del agente activo de furoato de mometasona, comparadas con las logradas en una co-suspensión doble la cual incluyó glicopirrolato y fumarato de formoterol.
La figura 17 es una gráfica que ilustra las distribuciones de tamaño de partículas aerodinámicas de glicopirrolato y bromuro de tiotropio logradas por una co-suspensión triple preparada de acuerdo con la presente descripción, la cual, además de cualquiera de glicopirrolato o partículas del agente activo de bromuro de tiotropio, incluyó fumarato de formoterol y partículas del agente activo microcristalinas de furoato de mometasona.
La figura 18 es una gráfica que ilustra la distribución del tamaño de partículas aerodinámicas de glicopirrolato lograda por una co-suspensión doble y un solo componente preparada de acuerdo con la presente descripción. La proporcionalidad de la dosis entre las dos co-suspensiones dobles así como se ilustra la equivalencia entre la co-suspensión de dobles componentes y un solo componente.
La figura 19 es una gráfica que ¡lustra la distribución del tamaño de partículas aerodinámicas del fumarato de formoterol lograda por las co-suspensiones de dos componentes dobles o dos componentes sencillos preparadas de acuerdo con la presente descripción. La proporcionalidad de la dosis entre las dos co-suspensiones de dos componentes dobles o dos componentes sencillos así como también se muestra la equivalencia entre la co-suspensión de un componente doble y un componente sencillo.
La figura 20 es una gráfica que ilustra la uniformidad de la dosis administrada de co-suspensiones de un solo componente ultra bajo de fumarato de formoterol preparadas de acuerdo con la presente descripción.
Descripción Detallada de la Invención La presente descripción proporciona composiciones, métodos, y sistemas para la administración respiratoria de dos o más agentes activos. Específicamente, en ciertas modalidades, la presente descripción incluye composiciones, sistemas y métodos farmacéuticos para la administración respiratoria de dos o más agentes activos por medio de un MDI, y en modalidades particulares al menos uno de los agentes activos es seleccionado de los antagonistas muscarínicos de larga acción ("LAMA"), el agonista adrenérgico ß2 de larga acción ("LABA"), y agentes activos de corticoesteroides. Las composiciones aquí descritas pueden ser formuladas para la administración pulmonar o nasal por medio de un MDI. Los métodos aquí descritos incluyen métodos de estabilización de las formulaciones que incluyen dos o más agentes activos para la administración respiratoria, así como métodos para la administración pulmonar de dos o más agentes activos para el tratamiento de enfermedades o padecimientos pulmonares por medio de un MDI. También se describen los sistemas MDI para la administración de dos o más agentes activos, así como métodos para preparar dichos sistemas.
La formulación de composiciones farmacéuticas que incorporan dos o más agentes activos con frecuencia es desafiante debido a las interacciones no predecibles e inesperadas entre los agentes activos o cambios a las formulaciones resultantes de la incorporación de múltiples agentes activos. Dichas interacciones son generalmente conocidas como un "efecto de combinación", y en el contexto de las formulaciones de suspensión administradas desde un MDI, un efecto de combinación puede ser manifestado, por ejemplo, por una desviación de similitud entre una formulación que incluye un solo agente activo y una formulación que incluye una combinación de dos o más agentes activos en una o más de las siguientes áreas: las características del aerosol y la distribución del tamaño de partículas proporcionadas por la formulación; la uniformidad de la dosis administrada por uno o más de los agentes activos; la capacidad de administración o absorción de uno o más de los agentes activos; o la proporcionalidad de la dosis observada para uno o más de los agentes activos.
En modalidades específicas, las composiciones de co-suspensión aquí descritas evitan los efectos de combinación asociados con las formulaciones de combinación. Para propósitos de la presente descripción, una composición evita los efectos de combinación en donde, para un agente activo seleccionado, las propiedades del aerosol, y las características de distribución de tamaño de partícula, y la uniformidad de la dosis administrada lograda por una formulación de combinación no se desvía de aquellas logradas por una formulación comparable en donde el único agente activo es el agente activo seleccionado. En algunas modalidades, la falta de un efecto de combinación es evidenciada por un agente activo seleccionado en donde la concentración en el plasma con el paso del tiempo para una dosis programada del agente activo seleccionado administrado desde una formulación de combinación no se desvía de la concentración en el plasma con el paso del tiempo lograda cuando el agente activo seleccionado es administrado en la misma dosis de una formulación comparable en donde el único agente activo es el agente activo seleccionado.
Como se usa en la presente descripción, las frases "no se desvía" significan que, para un parámetro determinado, el funcionamiento logrado por una formulación de combinación es ± 20% del logrado por una formulación comparable incluyendo solamente uno de los agentes activos incluidos en la formulación de combinación. En ciertas modalidades, el funcionamiento logrado por una formulación de combinación no varía del logrado por una formulación comparable incluyendo solamente uno de los agentes activos incluidos en la combinación. Por ejemplo, una co-suspensión como aquí se describe, que incluye dos o más agentes activos, es considerada que no exhibe efectos de combinación cuando, con respecto a cada uno de dichos agentes activos en una dosis determinada, una o más de las propiedades de aerosol, las características de distribución de tamaño de partícula, la uniformidad de la dosis administrada, y la concentración en el plasma con el paso del tiempo lograda por la co-suspensión de combinación se encuentran dentro de ± 20% de los logrados por una formulación comparable incluyendo solamente un solo agente activo. En algunas modalidades, por cada agente activo en una dosis determinada, una o más de las propiedades del aerosol, las características de distribución de tamaño de partícula, la uniformidad de la dosis administrada, y la concentración en el plasma con el paso del tiempo lograda por las composiciones de co-suspensión de combinación aquí descritas se encuentran dentro de ± 15% de las logradas por una formulación comparable que incluye solamente un solo agente activo. Todavía en otras modalidades, para cada agente activo en una dosis determinada, una o más de las propiedades del aerosol, las características de distribución de tamaño de partícula, la uniformidad de la dosis administrada, y la concentración en el plasma con el paso del tiempo lograda por las composiciones de co-suspensión de combinación aquí descritas se encuentran dentro ± 10% de las logradas por una formulación comparable que incluye solamente un solo agente activo. En ciertas modalidades, con respecto a cada agente activo en una dosis determinada, las composiciones de co-suspensión de combinación como aquí se describen no exhiben diferencia con las formulaciones comparables que incluyen solamente uno de los agentes activos incluidos en la combinación en una o más de las siguientes áreas: las propiedades del aerosol para la formulación; las características de distribución de tamaño de partícula; la uniformidad de la dosis administrada para; y la concentración en el plasma con el paso del tiempo.
La combinación de dos o más agentes activos incluidos en las composiciones aquí proporcionadas puede, en algunas modalidades, proporcionar ventajas sobre las formulaciones farmacéuticas que incluyen solamente un solo agente activo. Por ejemplo, cuando una combinación de dos o más agentes activos es administrada simultáneamente, la dosis terapéuticamente efectiva de ambos agentes activos puede ser relativamente menor que cuando cualquiera de los agentes activos combinados es administrado solo, evitando o reduciendo de esta manera los posibles efectos secundarios. Además, las combinaciones de dos o más agentes activos pueden lograr una presentación más rápida o una duración más larga del beneficio terapéutico de lo que puede ser logrado administrando uno de los agentes activos combinado solo.
En modalidades específicas, los métodos aquí descritos incluyen métodos para el tratamiento de una enfermedad o padecimiento pulmonar sensible al tratamiento por medio de la administración respiratoria de una composición de co-suspensión como aquí se describe. Por ejemplo, las composiciones, métodos y sistemas aquí descritos pueden ser usados para tratar enfermedades y padecimientos pulmonares inflamatorios u obstructivos. En ciertas modalidades, las composiciones, métodos y sistemas aquí descritos pueden ser usados para tratar pacientes que sufren de una enfermedad o padecimiento seleccionado de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), exacerbación de hiper-reactividad de las vías aéreas consecuente con otras terapias de fármacos, rinitis alérgica, sinusitis, vasoconstricción pulmonar, inflamación, alergias, respiración impedida, síndrome de agotamiento respiratorio, hipertensión pulmonar, vasoconstricción pulmonar, y cualquier otra enfermedad, padecimiento, característica, genotipo o fenotipo de enfermedad respiratoria que puede responder a la administración de, por ejemplo, un LAMA, LABA, corticoesteroide, u otro agente activo como aquí se describe, ya sea solo o en combinación con otras terapias. En ciertas modalidades, las composiciones, sistemas y métodos aquí descritos pueden ser usados para tratar la inflamación y obstrucción pulmonar asociada con la fibrosis quística. Como se usan en la presente descripción, los términos "EPOC" y "enfermedad pulmonar obstructiva crónica" comprenden la enfermedad del pulmón obstructiva crónica (COLD), enfermedad obstructiva crónica de las vías aéreas (COAD), la limitación crónica de flujo de aire (CAL) y la enfermedad respiratoria obstructiva crónica (CORD) e incluyen bronquitis crónica, bronquioectasis, y enfisema. Como se usa en la presente descripción, el término "asma" se refiere al asma de cualquier tipo o génesis, incluyendo el asma intrínsica (no alérgica) o extrínsica (alérgica), asma benigna, asma moderada, asma severa, asma bronquítica, asma inducida por el ejercicio, asma ocupacional y asma inducida después de una infección bacterial. El asma también deberá entenderse que comprende el síndrome de los niños jadeantes.
Se podrá entender fácilmente que las modalidades, como generalmente se describen aquí, son de ejemplo. La siguiente descripción más detallada de las diferentes modalidades no pretende limitar el alcance de la presente descripción, sino únicamente es representativa de diferentes modalidades. Como tal, las especificaciones aquí mencionadas pueden incluir el asunto materia independientemente patentable. Además, el orden de los pasos o acciones de los métodos aquí descritos en relación con las modalidades descritas pueden ser cambiados por aquellos expertos en la técnica sin salirse del alcance de la presente descripción. En otras palabras, a menos que se requiera un orden específico de pasos o acciones para la operación apropiada de la modalidad, puede ser modificado el orden o uso de los pasos o acciones específicos.
I. Definiciones A menos que se defina específicamente lo contrario, los términos técnicos, como se usan en la presente descripción, tienen su significado normal como es entendido en la técnica. Los siguientes términos son específicamente definidos por rezones de claridad.
Los términos "agente activo" como se usan en la presente descripción incluyen cualquier agente, fármaco, compuesto, composición u otra substancia que puede ser utilizada en, o administrada a un humano o animal para cualquier propósito, incluyendo propósitos terapéuticos, farmacéuticos, farmacológicos, de diagnóstico, cosméticos y agentes profilácticos e inmunoreguladores. Los términos "agente activo" pueden ser usados de manera intercambiable con los términos, "fármaco", "farmacéutico", "medicamento", "substancia del fármaco", o "terapéutico." Como se usa en la presente descripción, el "agente activo" puede también comprender productos naturales u homeopáticos que no son generalmente considerados como terapéuticos.
Los términos "asociado", "asociado con" o "asociación" se refieren a una interacción o relación entre una entidad, composición o estructura química en una condición de proximidad a una superficie, tal como la superficie de otra entidad, composición o estructura química. La asociación incluye, por ejemplo, la adsorción, adhesión, enlace covalente, enlace de hidrógeno, enlace iónico y atracción electrostática, las interacciones de Lifshitz-van der Waals e interacciones polares. Los términos "que se adhiere" o "adhesión" es una forma de asociación y es utilizado como un término genérico para todas las fuerzas que tienden a ocasionar que una partícula o masa sea atraída a una superficie. "Que se adhiere" también se refiere a atraer y mantener las partículas en contacto entre ellas, de modo que no existe substancialmente separación visible entre las partículas debido a sus flotaciones diferentes en un propulsor bajo condiciones normales. En una modalidad, una partícula que se adhiere o enlaza a una superficie está comprendida por los términos "que se adhiere". Las condiciones normales pueden incluir el almacenamiento a temperatura ambiente o bajo una fuerza acelerativa debida a la gravedad. Como aquí se describió, las partículas de agente activo pueden asociarse con partículas en suspensión para formar una co-suspensión , en donde no existe substancialmente una separación visible entre las partículas en suspensión y las partículas del agente activo o floculados de los mismos debido a las diferencias en la flotación dentro de un propulsor.
"Partículas en suspensión" se refieren a un material o combinación de materiales que es aceptable para la administración respiratoria, y actúa como un vehículo para las partículas del agente activo. Las partículas en suspensión interactúan con las partículas del agente activo para facilitar la dosificación repetible, administración o transporte del agente activo al sitio de administración objetivo, es decir, el aparato respiratorio. Las partículas en suspensión aquí descritas son dispersadas dentro de un medio de suspensión que incluye un propulsor o sistema propulsor, y pueden ser configuradas de acuerdo con cualquier forma, tamaño o características de la superficie adecuadas para lograr una estabilidad de la suspensión deseada o un funcionamiento de administración del agente activo. Las partículas en suspensión de ejemplo incluyen partículas que exhiben un tamaño de partícula que facilita la administración respiratoria del agente activo y tienen configuraciones físicas adecuadas para la formulación y administración de las suspensiones estabilizadas como aquí se describen.
El término "co-suspensión" se refiere a una suspensión de dos o más tipos de partículas que tienen diferentes composiciones dentro de un medio de suspensión, en donde un tipo de partícula se asocia al menos parcialmente con uno o más de otros tipos de partícula. La asociación conduce a un cambio que se puede observar en una o más características de por lo menos uno de los tipos de partículas individuales suspendidas en el medio de suspensión. Las características modificadas por la asociación pueden incluir, por ejemplo, una o más de la cantidad de agregación o floculación, la cantidad y naturaleza de la separación, por ejemplo, sedimentación o descremado, densidad de una crema o capa de sedimento, adhesión a las paredes del contenedor, adhesión a los componentes de la válvula, y cantidad y nivel de dispersión al momento de la agitación.
Los métodos de ejemplo para evaluar si una co-suspensión está presente pueden incluir lo siguiente: Si un tipo de partícula tiene una densidad picnométrica mayor que el propulsor y otro tipo de partícula tiene una densidad picnométrica menor que el propulsor, una observación visual del comportamiento de descremado o sedimentación pueden ser empleadas para determinar la presencia de una co-suspensión. Los términos "densidad picnométrica" se refieren a la densidad de un material que forma una partícula, excluyendo los huecos dentro de la partícula. En una modalidad, los materiales pueden ser formulados o transferidos en frascos transparentes, generalmente frascos de vidrio, para la observación visual. Después de la agitación inicial, el frasco se deja reposar por un tiempo suficiente para la formación de un sedimento o una capa de crema, generalmente 24 horas. Si la capa de sedimento o crema es observada que es completamente o casi completamente una sola capa uniforme, está presente una co-suspensión. El término "co-suspensión" incluye co-suspensiones parciales, en donde la mayor parte de al menos dos tipos de partículas se asocian entre ellas, sin embargo, puede ser observada alguna separación (por ejemplo, menor que la mayoría) de al menos dos tipos de partículas.
La prueba de la co-suspensión de ejemplo puede ser realizada en temperaturas diferentes del propulsor para acentuar la sedimentación o el comportamiento de descremado de los tipos de partícula con una densidad cercana a la densidad del propulsor a temperatura ambiente. Si tipos diferentes de partículas tienen la misma naturaleza de separación, por ejemplo, todo sedimento o toda crema, la presencia de una co-suspensión puede ser determinada midiendo otras características de la suspensión, tales como la cantidad de agregación o floculación, la cantidad de separación, la densidad de la capa de crema o sedimento, la adhesión a las paredes del contenedor, la adhesión a los componentes de la válvula, y la cantidad y el nivel de dispersión al momento de la agitación, y compararlas con las características respectivas de tipos de partículas individuales suspendidas de modo similar. Se pueden emplear varios métodos analíticos generalmente conocidos para los expertos en la técnica para medir estas características.
En el contexto de una composición que contiene o proporciona agregados, partículas, gotas, etc., que se pueden respirar, tales como las composiciones aquí descritas, los términos "dosis de partículas finas" o "FPD" se refieren a la dosis, ya sea en una masa total o fracción de la dosis nominal o la dosis medida, que se encuentra dentro del rango que se puede respirar. La dosis que está dentro del rango que se puede respirar es medida in vitro para que sea la dosis que se deposita más allá de la etapa de la garganta de un impactador de cascada, es decir, la suma de la dosis administrada en las tres etapas a través del filtro en un Impactador de la Siguiente Generación operado en un rango de flujo de 30 l/min.
En el contexto de una composición que contiene o proporciona agregados, partículas, gotas, etc., que se pueden respirar, tales como las composiciones aquí descritas, los términos "fracción de partículas finas" o "FPF" se refieren a la proporción del material administrado en relación con la dosis administrada (por ejemplo, la cantidad que sale del accionador de un aparato de administración, tal como un MDI) que se encuentra dentro del rango que se puede respirar. La cantidad del material administrado dentro del rango que se puede respirar se puede medir in vitro como la cantidad del material que se deposita más allá de la etapa de la garganta de un impactador de cascada, por ejemplo, la suma del material administrado en las tres etapas a través del filtro en un Impactador de la Siguiente Generación operado en un rango de flujo de 30 l/min.
Como se usan en la presente descripción, los términos "que inhibe" se refieren a una disminución que se puede medir de la tendencia de un fenómeno, síntoma o padecimiento que ocurre o el grado hasta el cual ocurre ese fenómeno, síntoma o padecimiento. El término "que inhibe" o cualquier forma del mismo, es utilizado en su sentido más amplio e incluye minimizar, prevenir, reducir, reprimir, suprimir, restringir, disminuir el progreso de y similares.
El "diámetro aerodinámico de masa promedio" o "MMAD" como se usa en la presente descripción se refiere al diámetro aerodinámico de un aerosol debajo del cual el 50% de la masa del aerosol consiste de partículas con un diámetro aerodinámico menor del MMAD, siendo calculado el MMAD de acuerdo con la monografía 601 de la Farmacopea de los Estados Unidos de América ("USP").
Cuando nos referimos en esta descripción, a los términos "diámetro óptico" indica el tamaño de una partícula medida por una modalidad de difracción de Fraunhofer utilizando un analizador de tamaño de partícula de difracción láser equipado con un abastecedor de polvo seco (por ejemplo, el Sympatec GmbH, Clausthal-Zellerfeld, Alemania).
Los términos transformación portada por la solución se refieren al fenómeno en el cual una forma más soluble de un material sólido (por ejemplo, partículas con radio menor de curvatura (una fuerza de operación para la maduración de Ostwald), o material amorfo) se disuelve y se vuelve a cristalizar en una forma de cristal más estable que puede coexistir en equilibrio con su solución propulsora saturada.
Un "paciente" se refiere a un animal en el cual una combinación de agentes activos como aquí se describe tendrá un efecto terapéutico. En una modalidad, el paciente es un ser humano.
"Microestructuras perforadas" se refieren a las partículas en suspensión que incluyen una matriz estructural que exhibe, define o comprende huecos, poros, defectos, vacíos, espacios, espacios intersticiales, aperturas, perforaciones, y agujeros que permiten que el medio de suspensión que lo rodea permee, llene o llene la microestructura, tal como aquellos materiales y preparaciones descritos en la Patente Norteamericana No. 6,309,623 otorgada a Weers, y asociados. Está contemplado en la presente descripción que la forma primaria de la microestructura perforada, generalmente no es esencial, y cualquier configuración general que proporciona las características de formulación deseadas. Por consiguiente, en una modalidad, las microestructuras perforadas pueden comprender aproximadamente formas esféricas, tales como huecos, microesferas que se suspenden secadas por rocío. Sin embargo, los particulados colapsados, corrugados, deformados o fracturados también pueden ser compatibles de cualquier forma primaria o proporción de aspecto.
Como es verdadero en las partículas en suspensión aquí descritas, las microestructuras perforadas pueden ser formadas de cualquier material biocompatible que no se degrade o disuelva substancialmente en el medio de suspensión seleccionado. Aunque una amplia variedad de materiales puede ser utilizada para formar las partículas, en algunas modalidades, la matriz estructural está asociada con, o incluye, un tensioactivo tal como, un tensioactlvo fosfolípido o fluorinado. Aunque no se requiere, la incorporación de un tensioactivo compatible en la microestructura perforada o, más generalmente, las partículas en suspensión, puede mejorar la estabilidad de las dispersiones respiratorias, aumentar la deposición en el pulmón y facilitar la preparación de la suspensión.
Los términos "medio de suspensión" como se usan en la presente descripción, se refieren a una substancia que proporciona una fase continua dentro de la cual las partículas del agente activo y las partículas en suspensión pueden ser dispersadas para producir una formulación de co-suspensión. El medio de suspensión utilizado en las formulaciones de co-suspensión aquí descritas incluye propulsores. Como se usa en la presente descripción, el término "propulsor" se refiere a una o más substancias inertes farmacológicamente las cuales ejercen una presión de vapor lo suficientemente alta a temperatura ambiente normal para impulsar un medicamento del bote de un MDI a un paciente en el accionamiento de la válvula de medición de los MDIs. Por lo tanto, el término "propulsor" se refiere a ambos un solo propulsor o a una combinación de dos o más propulsores diferentes que forman un "sistema propulsor".
Los términos "que se puede respirar" generalmente se refieren a partículas, agregados, gotas, etc., de un tamaño de modo que pueden ser inhalados y alcanzar las vías aéreas del pulmón.
Cuando son utilizados para referirse a composiciones de co-suspensión aquí descritas, los términos "estabilidad física" y "físicamente estable" se refieren a una composición que es resistente a uno o más cambios por agregación, floculación, y tamaño de partícula debidos a las transformaciones portadas por la solución y que tiene la capacidad de mantener substanciaimente el MMAD de las partículas en suspensión y la dosis de partículas finas. En una modalidad, como aquí se describe, la estabilidad física puede ser evaluada sometiendo las composiciones a condiciones aceleradas de degradación, tales como, por medio del ciclado de temperatura.
Cuando nos referimos a los agentes activos, el término "potente" indica agentes activos que son terapéuticamente efectivos en o debajo de las dosis en un rango de aproximadamente 0.01 mg/kg hasta aproximadamente 1 mg/kg. Las dosis típicas de los agentes activos potentes generalmente se encuentran en un rango de aproximadamente 100 pg hasta aproximadamente 100 mg.
Cuando nos referimos a los agentes activos, los términos "altamente potente" indican agentes activos que son terapéuticamente efectivos en o debajo de las dosis de aproximadamente 10 pg/kg. Las dosis típicas de los agentes activos altamente potentes generalmente se encuentran en un rango de hasta aproximadamente 100 pg.
Los términos "estabilidad de la suspensión" y "suspensión estable" se refieren a formulaciones de suspensión que tienen la capacidad de mantener las propiedades de una co-suspensión de partículas del agente activo y las partículas en suspensión por un período de tiempo. En una modalidad, la estabilidad de la suspensión puede ser medida a través de la uniformidad de la dosis administrada lograda por las composiciones de co-suspensión aquí descritas.
Los términos "substancialmente insoluble" significan que una composición es ya sea totalmente insoluble en un solvente particular o es poco soluble en ese solvente particular. Los términos "substancialmente insoluble" significan que un soluble particular tiene una solubilidad de menos de una parte por 100 partes de solvente. Los términos "substancialmente insoluble" incluyen las definiciones de "ligeramente soluble" (de 100 a 1000 partes de solvente por una parte del soluble), "muy ligeramente soluble" (de 1000 a 10,000 partes de solvente por una parte del soluble) y "prácticamente insoluble" (más de 10,000 partes de solvente por una parte del soluble) como se proporciona en la Tabla 16-1 del libro de Remington: "La Ciencia y Práctica de la Farmacia" (The Science and Practice of Pharmacy), 21a ed. Lippincott, Williams & Wilkins, 2006, página 212.
El término "tensioactivo", como se usa en la presente descripción, se refiere a cualquier agente el cual adsorbe preferencialmente a una interfase entre dos fases no miscibles, tales como la interfase entre el agua y una solución de polímero orgánico, una interfase de agua/aire o una interfase de solvente orgánico/aire. Los tensioactivos generalmente poseen una porción hidrofílica y una porción lipofílica, de modo que, al momento de absorber las micropartículas, tienden a presentar porciones para la fase continua que no atraen partículas recubiertas de manera similar, y por lo tanto reducen la aglomeración de partículas. En algunas modalidades, los tensioactivos también pueden promover la adsorción de un fármaco y aumentar la biodisponibilidad del fármaco.
Una "cantidad terapéuticamente efectiva" es la cantidad del compuesto la cual logra un efecto terapéutico inhibiendo una enfermedad o padecimiento en un paciente o mediante la inhibición profiláctica o previniendo la presentación de una enfermedad o padecimiento. Una cantidad terapéuticamente efectiva puede ser una cantidad la cual releva hasta cierto grado uno o más síntomas de una enfermedad o padecimiento en un paciente; regresa a lo normal ya sea parcial o completamente uno o más parámetros fisiológicos o bioquímicos asociados con o que son causantes de la enfermedad o padecimiento; y/o reduce la probabilidad de la presentación de la enfermedad o padecimiento.
Los términos "químicamente estable" y "estabilidad química" se refieren a formulaciones de co-suspensíón en donde los productos individuales de degradación del agente activo permanecen debajo de los límites especificados por los requerimientos reglamentarios durante la vida en el almacén del producto para uso humano (por ejemplo, el 1% del área del pico cromatográfico total por la guía ICH Q3B(R2)) y existe un equilibrio de masa aceptable (por ejemplo, como se define en la guía ICH Q1E) entre el ensayo del agente activo y los productos totales de degradación.
II. Composiciones Las composiciones aquí descritas son co-suspensiones que incluyen dos o más agentes activos e incluyen un medio de suspensión, una o más especies de partículas de agente activo, y una o más especies de partículas en suspensión. Por supuesto, si se desea, las composiciones aquí descritas pueden incluir uno o más constituyentes adicionales. Además, se pueden utilizar variaciones y combinaciones de componentes de las composiciones aquí descritas.
Las composiciones de co-suspensión de acuerdo con la presente descripción pueden ser incorporadas por varias diferentes formulaciones. En ciertas modalidades, las composiciones aquí descritas incluyen un primer agente activo proporcionado en las partículas del agente activo que son co-suspendidas con al menos una especie de partículas en suspensión que incorporan un segundo agente activo. En otras modalidades, las composiciones aquí descritas incluyen dos o más agentes activos proporcionados en dos o más especies diferentes de las partículas co-suspendidas del agente activo con al menos una especie de partículas en suspensión que incorporan un agente activo diferente del contenido en cualquiera de las partículas del agente activo. Todavía en modalidades adicionales, las composiciones aquí descritas incluyen dos o más agentes activos proporcionados en dos o más especies diferentes de partículas del agente activo co-suspendidas con al menos una especie de partículas en suspensión que incorporan un agente activo que puede ser el mismo o diferente del contenido en cualquiera de las partículas del agente activo. Todavía en modalidades adicionales, las composiciones aquí descritas incluyen dos o más agentes activos proporcionados en dos o más especies diferentes de partículas del agente activo co-suspendidas con una o más especies de partículas en suspensión que están libres del agente activo. En donde las composiciones aquí descritas incluyen dos o más especies de partículas del agente activo, dichas composiciones es a las que nos podemos referir como "multi" co-suspensiones. Por ejemplo, una composición que incluye dos especies de partículas del agente activo co-suspendidas con una o más especies de partículas en suspensión es a la que nos podemos referir como una co-suspensión dual, una composición que incluye tres especies de las partículas del agente activo co-suspendidas con una o más especies de partículas en suspensión es a la que nos podemos referir como una co-suspensión triple, etc.
En las composiciones de acuerdo con la presente descripción, todavía cuando están presentes en la composición múltiples especies diferentes de las partículas del agente activo, las partículas del agente activo exhiben una asociación con las partículas en suspensión de modo que las partículas del agente activo y las partículas en suspensión se co-localizan dentro del medio de suspensión. Generalmente, debido a las diferencias en densidad entre las especies diferentes de partículas y el medio dentro del cual son suspendidas (por ejemplo, un propulsor o sistema propulsor), las fuerzas de flotación ocasionan el descremado de las partículas con densidad inferior que el propulsor y la sedimentación de partículas con densidad más alta que el propulsor. Por lo tanto, en las suspensiones que consisten de una mezcla de diferentes tipos de partículas con diferentes densidades o diferentes tendencias para que floculen, la sedimentación o comportamiento de descremado se espera que sea específico para cada uno de los tipos diferentes de partículas y que se espera que conduzcan a la separación de los diferentes tipos de partículas dentro del medio de suspensión.
Sin embargo, las combinaciones de propulsores, partículas del agente activo, y partículas de suspensión aquí descritas producen co-suspensiones que incluyen combinaciones de dos o más agentes activos en donde las partículas del agente activo y las partículas de suspensión se co-localizan dentro del propulsor (por ejemplo, las partículas del agente activo se asocian con las partículas de suspensión de modo que las partículas de suspensión y las partículas del agente activo no exhiben separación substancial en relación entre ellas, tales como mediante la sedimentación o descremado diferencial, aún después de un tiempo suficiente para la formación de una capa de crema o sedimentos). En modalidades particulares, por ejemplo, las composiciones aquí descritas forman co-suspensiones en donde las partículas de suspensión permanecen asociadas con las partículas del agente activo cuando son sometidas a las fuerzas de flotación por las fluctuaciones de temperatura y/o la centrifugación en las aceleraciones hasta y por encima de, por ejemplo, 1 g, 10 g, 35 g, 50 g, y 100 g. Sin embargo, las co-suspensiones aquí descritas no necesitan ser definidas por una fuerza de umbral específica de asociación. Por ejemplo, una co-suspensión como está contemplado en la presente descripción puede ser lograda exitosamente en donde las partículas del agente activo se asocian con las partículas de suspensión de modo que no existe una separación substancial de las partículas del agente activo y las partículas de suspensión dentro de la fase continua formada por el medio de suspensión bajo las condiciones de uso típicas del paciente.
Las co-suspensiones de las partículas del agente activo y las partículas de suspensión de acuerdo con la presente descripción proporcionan una estabilidad química deseable, la estabilidad de la suspensión y características de administración del agente activo. Por ejemplo, en ciertas modalidades, cuando están presentes dentro de un bote de MDI, las co-suspensiones que aquí se describen pueden exhibir uno o más de lo siguiente: floculación del material del agente activo; sedimentación diferencial o descremado de las partículas del agente activo y partículas de suspensión; la transformación mediada de la solución del material del agente activo; la degradación química de un componente de la formulación, incluyendo el material del agente activo o un tensioactivo, y la pérdida del agente activo a las superficies del sistema de cierre del contenedor, en particular, los componentes de la válvula de medición. Dichas cualidades funcionan para lograr y conservar el funcionamiento del aerosol conforme la formulación de co-suspensión es administrada desde un MDI de modo que la fracción deseable de partículas finas, la dosis de partículas finas y características de uniformidad de la dosis administrada son logradas y substancialmente mantenidas durante todo el vaciado del bote de MDI dentro del cual la formulación de co-suspensión está contenida. Adicionalmente, las co-suspensiones de acuerdo con la presente descripción pueden proporcionar una formulación estable física y químicamente que proporciona características de dosificación consistentes para dos o más agentes activos, aún en donde dichos agentes activos son administrados en dosis significativamente diferentes, mientras se utiliza un medio de suspensión de HFA relativamente simple que no requiere modificación mediante la adición de, por ejemplo, cosolventes, antisolventes, agentes o adyuvantes de solubilización. Aún adicionalmente, las composiciones preparadas como aquí se describen, aún cuando son administradas desde un MDI, eliminan o substancialmente evitan los efectos farmacéuticos que con frecuencia son experimentados con formulaciones que incluyen múltiples agentes activos. Por ejemplo, como está ejemplificado por modalidades específicas aquí detalladas, las formulaciones de combinación aquí descritas proporcionan características de administración para cada uno de los agentes activos contenidos en las mismas comparables con las características de administración de los mismos agentes activos cuando son formulados y administrados por separado.
Proporcionando una co-suspensión de acuerdo con la presente descripción también se puede simplificar la formulación, administración y dosificación de los agentes activos deseados. Sin estar comprometidos por teoría alguna particular, se considera que logrando una co-suspensión de partículas del agente activo y las partículas de suspensión, la administración, estabilidad física, y dosificación de un agente activo contenido dentro de dicha dispersión puede ser controlada substancialmente a través del control del tamaño, composición, morfología y cantidad relativa de las partículas de suspensión, y depende menos del tamaño y morfología de las partículas del agente activo. Además, en modalidades específicas, las composiciones farmacéuticas aquí descritas pueden ser formuladas con un propulsor que no es CFC o sistema propulsor substancialmente libre de antisolventes, agentes de solubilización, cosolventes, o adyuvantes.
Las composiciones de co-suspensión formuladas de acuerdo con las presentes enseñanzas pueden inhibir la degradación física y química de los agentes activos incluidos en las mismas. Por ejemplo, en modalidades específicas, las composiciones aquí descritas pueden inhibir una o más de la degradación química, floculación, agregación y transformación portada por la solución de los agentes activos incluidos en las composiciones. La estabilidad química y de suspensión proporcionadas por las composiciones de co-suspensión aquí descritas permiten que las composiciones sean abastecidas de una manera que logra la uniformidad de la dosis administrada deseable durante todo el vaciado de un bote de MDI ("DDU") para agentes activos múltiples, aún en donde al menos uno de los agentes activos que va a ser administrado puede ser altamente potente y la dosis administrada de cada uno de los agentes activos varía considerablemente.
Las composiciones de co-suspensión como aquí se describen, las cuales incluyen dos o más agentes activos, pueden lograr un DDU de ± 30%, o mejor por cada uno de los agentes activos incluidos en las mismas. En dicha modalidad, las composiciones aquí descritas logran un DDU de ± 25%, o mejor, por cada uno de los agentes activos incluidos en las mismas. En otra de dichas modalidades, las composiciones aquí descritas logran un DDU de ± 20%, o mejor, por cada uno de los agentes activos incluidos en las mismas. Además, las composiciones de co-suspensión de acuerdo con la presente descripción sirven para conservar substancialmente el funcionamiento de FPF y FPD durante todo el vaciado de un bote MDI, aún después de ser sometido a condiciones aceleradas de degradación. Por ejemplo, las composiciones de acuerdo con la presente descripción mantienen tanto como el 80%, 90%, 95%, o más, del funcionamiento original de FPF o FPD, aún después de ser sometidas a las condiciones aceleradas de degradación.
Las composiciones de co-suspensión aquí descritas proporcionan el beneficio agregado de lograr dicho funcionamiento mientras son formuladas utilizando propulsores que no son CFC. En modalidades específicas, las composiciones aquí descritas logran uno o más de los DDU, FPF o FPD, programados, mientras son formulados con un medio de suspensión que incluye solamente uno o más propulsores que no son CFC y sin la necesidad de modificar las características del propulsor que no es CFC, tal como mediante la adición de, por ejemplo, uno o más cosolventes, antisolventes, agentes de solubilización, adyuvantes u otro material que modifica el propulsor. (i) Medio de Suspensión El medio de suspensión incluido en una composición aquí descrita incluye uno o más propulsores. En general, los propulsores adecuados para utilizarse como medios de suspensión son aquellos gases propulsores que pueden ser licuados bajo presión a temperatura ambiente, y al momento de la inhalación y uso tópico, son seguros e inocuos toxicológicamente. Adicionalmente, es deseable que el propulsor seleccionado sea relativamente no reactivo con las partículas de suspensión y las partículas del agente activo. Los propulsores compatibles de ejemplo incluyen hidrofluoroalcanos (HFAs), compuestos perfluorinados (PFCs), y clorofluorocarbonos (CFCs).
Los ejemplos específicos de los propulsores que pueden ser usados para formar el medio de suspensión de las co-suspensiones aquí descritas incluyen 1 , 1 , 1 ,2-tetrafluoroetano (CF3CH2F) (HFA-134a), 1 , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluoro-n-propano (CF3CHFCF3) (HFA-227), perfluoroetano, monocloro-fluorometano, 1 , 1 -difluoroetano, y combinaciones de los mismos. Todavía adicionalmente, los propulsores adecuados incluyen, por ejemplo: hidrocarburos de cadena corta; clorofluorocarburos que contienen C -4 hidrógeno tales como CH2CIF, CCI2FCHCIF, CF3CHCIF, CHF2CCIF2, CHCIFCHF2, CF3CH2CI, y CCIF2CH3; fluorocarburos que contienen d. 4 hidrógeno (por ejemplo, HFAs) tales como CHF2CHF2, CF3CH2F, CHF2CH3, y CF3CHFCF3; y perfluorocarburos tales como CF3CF3 y CF3CF2CF3.
Los fluorocarburos específicos, o clases de compuestos fluorinados, que pueden ser usados como medios de suspensión incluyen, pero no están limitados a, fluoroheptano, fluorocicloheptano, fluorometilcicloheptano, fluorohexano, fluorociclohexano, fluoropentano, fluorociclopentano, fluorometilciclopentano, fluorodimetil-ciclopentanos, fluorometilciclobutano, fluorodimetilciclobutano, fluorotrimetil-ciclobutano, fluorobutano, fluorociclobutano, f I uoropropano, fluoroéteres, fluoropoliéteres y fluorotrietilaminas. Estos compuestos pueden ser usados solos o en combinación con propulsores más volátiles.
Además de los fluorocarburos e hidrofluoroalcanos anteriormente mencionados, varios clorofluorocarburos de ejemplo y compuestos fluorinados substituidos pueden también ser usados como medios de suspensión. En este aspecto, también pueden ser usados FC-11 (CCI3F), FC-11B1 (CBrCI2F), FC-11B2 (CBr2CIF), FC12B2 (CF2Br2), FC21 (CHCI2F), FC21B1 (CHBrCIF), FC-21B2 (CHBr2F), FC-31B1 (CH2BrF), FC113A (CCI3CF3), FC-122 (CC I F2C H C 12) , FC-123 (CF3CHCI2), FC-132 (CHCIFCHCIF), FC-133 (CHCIFCHF2), FC-141 (CH2C I CH C I F ) , FC-141B (CCI2FCH3), FC-142 (CHF2CH2CI), FC-151 (CH2FCH2CI), FC-152 (CH2FCH2F), FC-1112 (CCIF = CCIF), FC-1121 (CHCI=CFCI) y FC-1131 (CHCI = CHF), mientras que reconocen las preocupaciones ambientales posibles. Como tales, cada uno de estos compuestos pueden ser usados solos o en combinación con otros compuestos (por ejemplo, fluorocarburos menos volátiles) para formar las suspensiones estabilizadas aquí descritas.
En algunas modalidades, el medio de suspensión puede ser formado de un solo propulsor. En otras modalidades, una combinación de propulsores puede ser utilizada para formar el medio de suspensión. En algunas modalidades, los compuestos relativamente volátiles pueden ser mezclados con componentes de presión de vapor inferior para proporcionar medios de suspensión que tienen características físicas especificadas seleccionadas para mejorar la estabilidad o aumentar la biodisponibilidad de los agentes activos dispersados. En algunas modalidades, los compuestos de presión de vapor inferior comprenderán compuestos fluorinados (por ejemplo, fluorocarburos) que tienen un punto de ebullición mayor de aproximadamente 25°C. En algunas modalidades, la presión de vapor inferior de los compuestos fluorinados para utilizarse en el medio de suspensión pueden incluir perfluoro-octilbromuro CeF Br (PFOB o perflubron), diclorofluoro-octano CeF-i6 Cl2. perfluoro-octiletano C8F17C2H5 (PFOE), perfluorodecilbromuro Ci0F2iBr (PFDB) o perfluorobutiletano C4F9C2H5. En ciertas modalidades, estos compuestos de presión de vapor inferior están presentes en un nivel relativamente bajo. Dichos compuestos pueden ser agregados directamente al medio de suspensión o pueden estar asociados con las partículas de suspensión.
El medio de suspensión incluido en las composiciones como aquí se describen puede ser formado de un propulsor o sistema propulsor que está substancialmente libre de materiales adicionales, incluyendo, por ejemplo, antisolventes, agentes de solubilización, cosolventes o adyuvantes. Por ejemplo, en algunas modalidades, el medio de suspensión puede ser formado de un propulsor o sistema propulsor que no es CFC, tal como un propulsor HFA o sistema propulsor, que está substancialmente libre de materiales adicionales. Dichas modalidades simplifican la formulación y manufactura de las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración respiratoria de los agentes activos incluidos en las composiciones de co-suspensión.
Sin embargo, en otras modalidades, dependiendo de la selección del propulsor, las propiedades de las partículas de suspensión, o la naturaleza de los agentes activos que van a ser administrados, el medio de suspensión utilizado puede incluir materiales además del propulsor o el sistema propulsor. Dichos materiales adicionales pueden incluir, por ejemplo, uno o más de un antisolvente apropiado, agente de solubilización, cosolvente o adyuvante para ajustar, por ejemplo, la presión de vapor de la formulación o la estabilidad, o la solubilidad de las partículas suspendidas. Por ejemplo, el propano, etanol, alcohol isopropílico, butano, isobutano, pentano, isopentano o dialquiléter, tales como dimetiléter, pueden ser incorporados con el propulsor en el medio de suspensión. De un modo similar, el medio de suspensión puede contener un fluorocarburo volátil. En otras modalidades, se le pueden agregar uno o ambos de polivinilpirrolidona ("PVP") o polietilénglicol ("PEG") al medio de suspensión. Agregando PVP o PEG al medio de suspensión se puede lograr una o más características funcionales deseadas, y en un ejemplo, se les puede agregar PVP o PEG al medio de suspensión como un inhibidor de crecimiento de cristal. En general, en donde es usado un cosolvente o adyuvante volátil, dicho adyuvante o cosolvente puede ser seleccionado de materiales de hidrocarburo o fluorocarburo conocidos y puede ser responsable de hasta aproximadamente el 1% p/p del medio de suspensión. Por ejemplo, en donde es incorporado un cosolvente o adyuvante en el medio de suspensión, el cosolvente o adyuvante puede comprender menos de aproximadamente el 0.01 %, 0.1%, o 0.5% p/p del medio de suspensión. En donde son incluidos PVP o PEG en el medio de suspensión, dichos constituyentes pueden ser incluidos hasta aproximadamente el 1% p/p, o pueden comprender menos de aproximadamente el 0.01%, 0.1%, o 0.5% p/p del medio de suspensión. (ii) Partículas del Agente Activo Las partículas del agente activo incluidas en las co-suspensiones aquí descritas son formadas de un material que tiene la capacidad de ser dispersado y suspendido dentro del medio de suspensión y están dimensionadas para facilitar la administración de partículas que se pueden respirar de la co-suspensión. Por lo tanto, en una modalidad, las partículas del agente activo son proporcionadas como material micronizado en donde al menos el 90% de las partículas del agente activo en volumen exhiben un diámetro óptico de aproximadamente 7 pm o menor. En otras modalidades, las partículas del agente activo son proporcionadas como un material micronizado en donde al menos el 90% de las partículas del agente activo en volumen exhiben un diámetro óptico seleccionado de un rango de aproximadamente 7 pm hasta aproximadamente 1 pm, de aproximadamente 5 pm hasta aproximadamente 2 pm, y de aproximadamente 3 pm hasta aproximadamente 2 pm. En otras modalidades, las partículas del agente activo son proporcionadas como un material micronizado en donde al menos el 90% de las partículas del agente activo en volumen exhiben un diámetro óptico seleccionado de 6 pm o menor, 5 pm o menor, 4 µp? o menor, o 3 µ?t? o menor. En otra modalidad, las partículas del agente activo son proporcionadas como un material micronizado en donde al menos el 50% del material de partículas del agente activo en volumen exhiben un diámetro óptico de aproximadamente 4 µ?t? o menor. En modalidades adicionales, las partículas del agente activo son proporcionadas como un material micronizado en donde al menos el 50% del material de partículas del agente activo en volumen exhiben un diámetro óptico seleccionado de aproximadamente 3 pm o menor, de aproximadamente 2 pm o menor, de aproximadamente 1.5 pm o menor, y de aproximadamente 1 µ?t? o menor. Todavía en modalidades adicionales, las partículas del agente activo son proporcionadas como un material micronizado en donde al menos el 50% de las partículas del agente activo en volumen exhiben un diámetro óptico seleccionado de un rango de aproximadamente 4 pm hasta aproximadamente 1 pm, de aproximadamente 3 pm hasta aproximadamente 1 pm, de aproximadamente 2 pm hasta aproximadamente 1 pm, de aproximadamente 1.3 pm, y de aproximadamente 1.9 pm.
Las partículas del agente activo pueden ser formadas completamente del agente activo o pueden ser formuladas para que incluyan uno o más agentes activos en combinación con uno o más excipientes o adyuvantes. En modalidades específicas, un agente activo presente en las partículas del agente activo puede ser completamente o substancialmente cristalino, por ejemplo, la mayor parte de las moléculas del agente activo están acomodadas en un patrón de repetición regularmente, y por un largo rango de planos de caras externas. En otra modalidad, las partículas del agente activo pueden incluir un agente activo presente tanto en condiciones de cristal como amorfas. Todavía en otra modalidad, las partículas del agente activo pueden incluir un agente activo presente en substancialmente una condición amorfa, por ejemplo, las moléculas del agente activo son en general de naturaleza no cristalina y no tienen un acomodo de repetición regularmente mantenido por un largo rango. Todavía en una modalidad adicional, en donde dos o más agentes activos están presentes como partículas del agente activo, todos dichos agentes activos pueden estar presentes en una forma cristalina o substancialmente cristalina. En modalidades alternativas con dos o más agentes activos presentes, por lo menos uno de dichos agentes activos puede estar presente en una forma cristalina o substancialmente cristalina y por lo menos otro agente activo puede estar presente en una condición amorfa.
En donde las partículas del agente activo aquí descritas incluyen dos o más agentes activos en combinación con uno o más excipientes o adyuvantes, los excipientes y adyuvantes pueden ser seleccionados basados en las propiedades químicas y físicas de los agentes activos utilizados. Además, los excipientes adecuados para la formulación de las partículas del agente activo incluyen aquellos aquí descritos en asociación con las partículas de suspensión. Por ejemplo, en modalidades específicas, las partículas del agente activo pueden ser formuladas con uno o más de lípidos, fosfolípidos, carbohidratos, aminoácidos, sales orgánicas, péptidos, proteínas, alditoles, polímeros sintéticos o naturales, o materiales de tensioactivos como se describieron, por ejemplo, en asociación con las partículas de suspensión.
Por ejemplo, en otras modalidades, un agente activo puede ser agregado a una solución de uno o más de lípidos, fosfolípidos, carbohidratos, aminoácidos, sales de metal, sales orgánicas, péptidos, proteínas, alditoles, polímeros sintéticos o naturales, o materiales tensioactivos y secados-rociados en partículas de suspensión que contienen el agente activo dentro del material que forma la partícula de suspensión.
Cualquier proceso adecuado puede ser empleado para lograr el material del agente activo micronizado como para utilizarse, o la inclusión en las partículas del agente activo o partículas de suspensión como aquí se describieron. Dichos procesos incluyen, pero no están limitados a, micronización por procesos de molido, procesos de cristalización o recristalización y procesos que utilizan la precipitación de solventes supercríticos o casi supercríticos, secado por rociado, secado por congelación rociado, o liofilización. La enseñanza de las referencias de patente de métodos adecuados para obtener las partículas del agente activo micronizadas se describen, por ejemplo, en la Patente Norteamericana No. 6,063,138, la Patente Norteamericana No. 5,858,410, la Patente Norteamericana No. 5,851,453, la Patente Norteamericana No. 5,833,891, la Patente Norteamericana No. 5,707,634, y Publicación de Patente Internacional No. WO 2007/009164. En donde las partículas del agente activo incluyen el material del agente activo formulado con uno o más excipientes o adyuvantes, las partículas del agente activo micronizadas pueden ser formadas utilizando uno o más de los procesos anteriores y dichos procesos pueden ser utilizados para lograr partículas del agente activo que tienen una distribución de tamaño deseado y la configuración de partículas.
Las partículas del agente activo pueden ser proporcionadas en cualquier concentración adecuada dentro del medio de suspensión. Por ejemplo, en algunas modalidades, las partículas del agente activo pueden estar presentes en concentraciones entre aproximadamente 0.01 mg/ml y aproximadamente 20 mg/ml. En ciertas de dichas modalidades, las partículas del agente activo pueden estar presentes en una concentración seleccionada de aproximadamente 0.05 mg/ml hasta aproximadamente 20 mg/ml, de aproximadamente 0.05 mg/ml hasta aproximadamente 10 mg/ml, y de aproximadamente 0.05 mg/ml hasta aproximadamente 5 mg/ml.
Una variedad de agentes terapéuticos o profilácticos pueden ser utilizados como activos en las composiciones de co-suspensión aquí descritas. Los agentes activos de ejemplo incluyen aquellos que pueden ser administrados en la forma de medicamentos aerosolizados, y los agentes activos adecuados para usarse en las composiciones aquí descritas incluyen aquellos que pueden ser presentados en una forma o formulados de una manera la cual se puede dispersar dentro del medio de suspensión seleccionado (por ejemplo, es substancialmente insoluble o exhibe una solubilidad en el medio de suspensión que mantiene substancialmente una formulación de co-suspensión), tiene la capacidad de formar una co-suspensión con las partículas de suspensión, y es sometido a la asimilación ya que se puede respirar en cantidades fisiológicamente efectivas. Los agentes activos que pueden ser utilizados para formar las partículas del agente activo aquí descritas pueden tener una variedad de actividades biológicas.
Los ejemplos específicos de los agentes activos que pueden ser incluidos en una composición de acuerdo con la presente descripción pueden, por ejemplo, ser agonistas beta de corta acción, por ejemplo, bitolterol, carbuterol, fenoterol, hexoprenalina, isoprenalina (isoproterenol), levosalbutamol, orciprenalina (metaproterenol), pirbuterol, procaterol, rimiterol, salbutamol (albuterol), terbutalina, tulobuterol, reproterol, ipratropio y epinefrina; agonistas del receptor ß2 adrenérgico de larga acción ("LABA"), por ejemplo, bambuterol, clenbuterol, formoterol, salmeterol; agonistas del receptor ß2 adrenérgico de ultra larga acción, por ejemplo, carmoterol, milveterol, indacaterol, y agonistas ß2 derivados de adamantilo que contienen saligenina o indol; corticoesteroides, por ejemplo, beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona, metil-prednisolona, mometasona, prednisona y triamcinolona; anti-inflamatorios, por ejemplo, propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, flunisolida, budesonida, tripedano, cortisona, prednisona, prednisilona, dexametasona, betametasona, o acetonido de triamcinolona; antitusivos, por ejemplo, noscapina; broncodilatores, por ejemplo, efedrina, adrenalina, fenoterol, formoterol, isoprenalina, metaproterenol, salbutamol, albuterol, salmeterol, terbutalina; y antagonistas muscarínicos, incluyendo antagonistas muscarínicos de larga acción ("LAMA"), por ejemplo, glicopirrolato, dexipirronio, escopolamina, tropicamida, pirenzepina, dimenhidrinato, tiotropio, darotropio, aclidinio, trospio, ipatropio, atropina, benzatropina, u oxitropio.
En donde es apropiado, los agentes activos proporcionados en la composición, incluyen, pero no están limitados a aquellos descritos específicamente en esta descripción, pueden ser utilizados en la forma de sales (por ejemplo, sales de metal alcalino o amina o como sales de adición acida) o como ésteres, solvatos (hidratos), derivados, o una base libre. Adicionalmente, los agentes activos pueden ser en cualquier forma cristalina o isomérica o mezcla de formas isoméricas, por ejemplo, como enantiómeros puros, una mezcla de enantiómeros, como racematos o como mezclas de los mismos. En este aspecto, la forma de los agentes activos puede ser seleccionada para optimizar la actividad y/o estabilidad del agente activo y/o minimizar la solubilidad del agente activo en el medio de suspensión.
Debido a que las composiciones descritas proporcionan administración reproducible de muy baja dosis de los agentes activos, en ciertas modalidades, los agentes activos incluidos en las composiciones aquí descritas pueden ser seleccionados de uno o más agentes activos potentes o altamente potentes. Por ejemplo, en ciertas modalidades, las composiciones aquí descritas pueden incluir uno o más agentes activos potentes que van a ser administrados en una dosis seleccionada de entre aproximadamente 100 pg y aproximadamente 100 mg por dosis, de aproximadamente 100 pg y aproximadamente 10 mg por dosis, y de aproximadamente 100 pg y 1 mg por dosis. En otras modalidades, las composiciones aquí descritas pueden incluir una combinación de dos o más agentes activos potentes o altamente potentes que van a ser administrados en una dosis seleccionada de hasta aproximadamente 80 pg por dosis, hasta aproximadamente 40 pg por dosis, hasta aproximadamente 20 pg por dosis, hasta aproximadamente 10 pg por dosis o entre aproximadamente 10 pg y aproximadamente 100 pg por dosis.
Adicionalmente, en ciertas modalidades, las composiciones aquí descritas pueden incluir una combinación de dos o más agentes activos altamente potentes que van a ser administrados en una dosis seleccionada de entre aproximadamente 0.1 pg y aproximadamente 2 pg por dosis, de aproximadamente 0.1 pg y aproximadamente 1 pg por dosis, y de aproximadamente 0.1 pg y aproximadamente 0.5 pg por dosis.
En ciertas modalidades, las composiciones aquí descritas incluyen un agente activo LABA. En una de dichas modalidades, la composición incluye un agente activo LABA en combinación con un agente activo LAMA o un agente activo corticoesteroide. En otra de dichas modalidades, la composición incluye un agente activo LAMA en combinación con un agente activo LABA y un corticoesteroide. En dichas modalidades, un agente activo LABA puede ser seleccionado de, por ejemplo, bambuterol, clenbuterol, formoterol, salmeterol, carmoterol, milveterol, indacaterol, y agonistas ß? derivados de adamantilo que contienen saligenina o indol, y cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En ciertas de dichas modalidades, el agente activo es seleccionado de formoterol y sus sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El formoterol puede ser utilizado para tratar las enfermedades y padecimientos pulmonares inflamatorios u obstructivos tales como, por ejemplo, aquellos aquí descritos.
El formoterol tiene el nombre químico de (±)-2-hidrox¡-5-[(1 RS)-1-hidroxi-2-[[(1 RS)-2-(4-metoxifenil)-1 -metiletil]-amino]etil]formanilida, y es generalmente utilizado en composiciones farmacéuticas en la forma de la sal de dihidrato de fumarato racémico. En donde es apropiado, el formoterol puede ser usado en la forma de sales (por ejemplo, sales de metal alcalino o amina o como sales de adición ácida) o como ésteres o como solvatos (hidratos). Adicionalmente, el formoterol puede ser en cualquier forma cristalina o forma isomérica o mezcla de formas isoméricas, por ejemplo, un enantiómero puro, una mezcla de enantiómeros, un racemato o una mezcla de los mismos. En este aspecto, la forma del formoterol puede ser seleccionada para optimizar la actividad y/o estabilidad del formoterol y/o minimizar la solubilidad del formoterol en el medio de suspensión. Las sales farmacéuticamente aceptables del formoterol incluyen, por ejemplo, sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido glucónico, ácido tricarbalílico, ácido oleico, ácido benzoico, ácido p-metoxibenzoico, ácido salicílico, ácido o- y p-hidroxibenzoico, ácido p-clorobenzoico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácidos 3-hidroxi-2-naftalen carboxílicos. Los hidratos de formoterol se describen, por ejemplo, en la Patente Norteamericana No. 3,994,974 y la Patente Norteamericana No. 5,684,199. Las formas cristalinas específicas se describen, por ejemplo, en el documento WO95/05805 , y los isómeros de formoterol específicos se describen en la Patente Norteamericana No. 6,040,344.
En modalidades específicas, el material de formoterol utilizado para formar las partículas de formoterol es fumarato de formoterol, y en una de dichas modalidades, el fumarato de formoterol está presente en la forma de dihidrato. En donde las composiciones aquí descritas incluyen formoterol, en ciertas modalidades, las composiciones aquí descritas pueden incluir formoterol en una concentración que logra una dosis administrada seleccionada de entre aproximadamente 0.5 pg y aproximadamente 30 pg, de aproximadamente 0.5 pg y aproximadamente 1 pg, de aproximadamente 1 pg y aproximadamente 10 pg, de aproximadamente 2 pg y aproximadamente 5 pg, de aproximadamente 2 pg y aproximadamente 10 pg, de aproximadamente 5 pg y aproximadamente 10 pg, y de aproximadamente 3 pg y aproximadamente 30 pg por accionamiento de un MDI. En otras modalidades, las composiciones aquí descritas pueden incluir formoterol en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis administrada seleccionada de hasta aproximadamente 30 pg, hasta aproximadamente 10 pg, hasta aproximadamente 5 pg, hasta aproximadamente 2.5 pg, hasta aproximadamente 2 µ?, o hasta aproximadamente 1.5 pg por accionamiento de un MDI. Con el objeto de lograr dosis administradas como aquí se describen, en donde las composiciones aquí descritas incluyen formoterol como el agente activo, en modalidades específicas, la cantidad de formoterol incluida en las composiciones puede ser seleccionada de, por ejemplo, entre aproximadamente 0.01 mg/ml y aproximadamente 1 mg/ml, entre aproximadamente 0.01 mg/ml y aproximadamente 0.5 mg/ml, y entre aproximadamente 0.03 mg/ml y aproximadamente 0.4 mg/ml.
En donde las composiciones de co-suspensión farmacéuticas aquí descritas incluyen un agente activo LABA, en ciertas modalidades, el agente activo es seleccionado de salmeterol, incluyendo cualesquiera sales, esteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. El salmeterol puede ser usado para tratar enfermedades y padecimientos pulmonares inflamatorios u obstructivos tales como, por ejemplo, los que aquí se describen. Nuevamente, en donde es incluido el salmeterol como el agente activo LABA, en algunas de dichas modalidades, las composiciones pueden también incluir un agente activo LAMA o corticoesteroide. En dichas otras modalidades, las composiciones incluyen salmeterol en combinación con un agente activo LAMA y un corticoesteroide. El salmeterol, sales farmacéuticamente aceptables de salmeterol, y métodos para producir las mismas se describen, por ejemplo, en la Patente Norteamericana No. 4,992,474, la Patente Norteamericana No. 5,126,375, y la Patente Norteamericana No. 5,225,445.
En donde está incluido el salmeterol como un agente activo LABA, en ciertas modalidades, las composiciones aquí descritas pueden incluir salmeterol en una concentración que logra una dosis administrada seleccionada de entre aproximadamente 2 M9 y aproximadamente 120 M9 de aproximadamente 4 M9 y aproximadamente 40 M9. de aproximadamente 8 M9 y aproximadamente 20 M9. , de aproximadamente 8 M9 y aproximadamente 40 M9. de aproximadamente 20 M9 y aproximadamente 40 pg, y de entre aproximadamente 12 M9 y aproximadamente 120 9 por accionamiento de un MDI. En otras modalidades, las composiciones aquí descritas pueden incluir salmeterol en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis administrada seleccionada de hasta aproximadamente 120 pg, hasta aproximadamente 40 pg, hasta aproximadamente 20 pg, hasta aproximadamente 10 pg, hasta aproximadamente 8 pg, o hasta aproximadamente 6 pg por accionamiento de un MDI. Con el objeto de lograr las dosis administradas al objetivo como aquí se describen, en donde las composiciones aquí descritas incluyen salmeterol como el agente activo, en modalidades específicas, la cantidad de salmeterol incluida en las composiciones puede ser seleccionada de, por ejemplo, entre aproximadamente 0.04 mg/ml y aproximadamente 4 mg/ml, entre aproximadamente 0.04 mg/ml y aproximadamente 2.0 mg/ml, y entre aproximadamente 0.12 mg/ml y aproximadamente 0.8 mg/ml. Por ejemplo, las composiciones aquí descritas pueden incluir salmeterol suficiente para proporcionar una dosis administrada programada seleccionada de entre aproximadamente 4 pg y aproximadamente 120 pg, de aproximadamente 20 pg y aproximadamente 100 pg, y entre aproximadamente 40 pg y aproximadamente 120 pg por accionamiento de un MDI. Todavía en otras modalidades, las composiciones aquí descritas pueden incluir salmeterol suficiente para proporcionar una dosis administrada programada seleccionada de hasta aproximadamente 100 pg, hasta aproximadamente 40 pg, o hasta aproximadamente 15 pg por accionamiento de un MDI.
En ciertas modalidades, las composiciones aquí descritas incluyen un agente activo antagonista muscarínico de larga acción (LAMA). Los ejemplos de los agentes activos LAMA pueden ser usados en las composiciones aquí descritas e incluyen, glicopirrolato, dexipirronio, tiotropio, trospio, aclidinio y darotropio, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En algunas modalidades, las composiciones aquí descritas incluyen un agente activo LAMA en combinación con un agente activo LABA o un corticoesteroide. En otra de dichas modalidades, las composiciones aquí descritas incluyen un agente activo LAMA en combinación con ambos agentes activos LABA y corticoesteroides. En donde las composiciones incluyen un agente activo LAMA, en modalidades particulares, se puede seleccionar un glicopirrolato, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
El glicopirrolato puede ser utilizado para tratar enfermedades y padecimientos pulmonares inflamatorios u obstructivos tales como, por ejemplo, aquellos aquí descritos. Como un anticolinérgico, el glicopirrolato proporciona un efecto antisecretorio, el cual es un beneficio para utilizarse en la terapia de enfermedades y padecimientos pulmonares caracterizados por secreciones aumentadas de mocos. El glicopirrolato es una sal de amonio cuaternario. En donde es apropiado, el glicopirrolato puede ser utilizado en la forma de sales (por ejemplo, sales de metal alcalino o amina, o como sales de adición ácida), ésteres, solvatos (hidratos), o isómeros seleccionados. Adicionalmente, el glicopirrolato puede ser en cualquier forma cristalina o forma isomérica o mezcla de formas isoméricas, por ejemplo, un enantiómero puro, una mezcla de enantiómeros, un racemato o una mezcla de los mismos. En este aspecto, la forma de glicopirrolato puede ser seleccionada para optimizar la actividad y/o la estabilidad de glicopirrolato y/o minimizar la solubilidad de glicopirrolato en el medio de suspensión. Los contraiones adecuados son contraiones farmacéuticamente aceptables que incluyen, por ejemplo, fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, fosfato, formato, acetato, trifluoroacetato, propionato, butirato, lactato, citrato, tartrato, malato, maleato, succinato, benzoato, p-clorobenzoato, difenil-acetato o trifenilacetato, o-hidroxibenzoato, p-hidroxibenzoato, 1 -hidroxinaftalen-2-carboxilato, 3-hidroxinaftalen-2-carboxilato, metanosulfonato y bencenosulfonato. En modalidades particulares de las composiciones aquí descritas, la sal de bromuro de glicopirrolato, es decir bromuro 3-[(ciclopentil-hidroxifenilacetil)oxi]-1 , 1 -dimetilpirrolidinio, es utilizada y puede ser preparada de acuerdo con los procedimientos establecidos en la Patente Norteamericana No. 2,956,062.
En donde las composiciones aquí descritas incluyen glicopirrolato, en ciertas modalidades, las composiciones pueden incluir glicopirrolato suficiente para proporcionar una dosis administrada seleccionada de entre aproximadamente 10 pg y aproximadamente 100 pg, de aproximadamente 15 pg y aproximadamente 100 pg, de aproximadamente 15 pg y aproximadamente 80 pg, y de aproximadamente 10 pg y aproximadamente 80 pg por accionamiento de un MDI. En otra de dichas modalidades, las formulaciones incluyen glicopirrolato suficiente para proporcionar una dosis administrada seleccionada de hasta aproximadamente 100 pg, hasta aproximadamente 80 pg, hasta aproximadamente 40 µg1 hasta aproximadamente 20 pg, o hasta aproximadamente 10 pg por accionamiento de un MDI. Todavía en modalidades adicionales, las formulaciones incluyen glicopirrolato suficiente para proporcionar una dosis administrada seleccionada de aproximadamente 9 pg, 18 pg, 36 pg y 72 pg por accionamiento del MDI. Con el objeto de lograr la dosis administrada aquí descrita, en donde las composiciones aquí descritas incluyen glicopirrolato como el agente activo, en modalidades específicas, la cantidad de glicopirrolato incluida en las composiciones puede ser seleccionada de, por ejemplo, entre aproximadamente 0.04 mg/ml y aproximadamente 2.25 mg/ml.
En otras modalidades, el tiotropio, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, puede ser seleccionado como un agente activo LAMA para la inclusión en una composición como aquí se describe. El tiotropio es un fármaco anticolinérgico de larga acción conocido adecuado para utilizarse en el tratamiento de enfermedades y padecimientos asociados con la inflamación u obstrucción pulmonar, tales como aquellos aquí descritos. El tiotropio, incluyendo las formas de tiotropio de cristal y sales farmacéuticamente aceptables, se describe, por ejemplo, en la Patente Norteamericana No. 5,610,163, la Patente Norteamericana No. RE 39820, la Patente Norteamericana No. 6,777,423, y la Patente Norteamericana No. 6,908,928. En donde las composiciones aquí descritas incluyen tiotropio, en ciertas modalidades, las composiciones pueden incluir tiotropio suficiente para proporcionar una dosis administrada seleccionada de entre aproximadamente 2.5 pg y aproximadamente 25 pg, de aproximadamente 4 pg y aproximadamente 25 pg, de aproximadamente 2.5 pg y aproximadamente 20 pg, y de aproximadamente 10 pg y aproximadamente 20 pg por accionamiento de un MDI. En otra de dichas modalidades, las formulaciones incluyen tiotropio suficiente para proporcionar una dosis administrada seleccionada de hasta aproximadamente 25 pg, de hasta aproximadamente 20 pg, de hasta aproximadamente 10 pg, de hasta aproximadamente 5 pg, o de hasta aproximadamente 2.5 pg por accionamiento de un MDI. Todavía en modalidades adicionales, las formulaciones incluyen tiotropio suficiente para proporcionar una dosis administrada seleccionada de aproximadamente 3 pg, 6 pg, 9 pg, y 18 pg por accionamiento del MDI. Con el objeto de lograr la dosis administrada como aquí se describe, en donde las composiciones aquí descritas incluyen tiotropio como el agente activo, en modalidades específicas, la cantidad de tiotropio incluida en las composiciones puede ser seleccionada de, por ejemplo, entre aproximadamente 0.01 mg/ml y aproximadamente 0.5 mg/ml.
Todavía en otras modalidades, las composiciones aquí descritas incluyen un corticoesteroide. Dichos agentes activos pueden ser seleccionados de, por ejemplo, beclometa sona , budesonida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona, metil-prednisolona, mometasona, prednisona y triamcinolona, incluyendo cualesquiera sales, ásteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En algunas modalidades, dichas composiciones incluyen un agente activo corticoesteroide en combinación con un agente activo LAMA o LABA. En otra de dichas modalidades, las composiciones incluyen un agente activo corticoesteroide en combinación con un agente activo LAMA y un agente activo LABA. En donde las composiciones incluyen un agente activo corticoesteroide, en modalidades particulares, puede ser seleccionado en la mometasona.
La mometasona, las sales farmacéuticamente aceptables de mometasona, tales como el furoato de mometasona, y la preparación de dichos materiales son conocidos, y descritos, por ejemplo, en la Patente Norteamericana No. 4,472,393, la Patente Norteamericana No. 5,886,200, y la Patente Norteamericana No. 6,177,560. La mometasona es adecuada para usarse en el tratamiento de enfermedades o padecimientos asociados con la inflamación u obstrucción pulmonar, tales como aquellos aquí descritos (consultar, por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 5,889,015, la Patente Norteamericana No. 6,057,307, la Patente Norteamericana No. 6,057,581, la Patente Norteamericana No. 6,677,322, la Patente Norteamericana No. 6,677,323 y la Patente Norteamericana No. 6,365,581).
En donde las composiciones aquí descritas incluyen mometasona, en modalidades particulares, las composiciones incluyen mometasona, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis administrada programada seleccionada de entre aproximadamente 20 pg y aproximadamente 400 pg, de aproximadamente 20 pg y aproximadamente 200 pg, de aproximadamente 50 pg y aproximadamente 200 pg, de aproximadamente 100 pg y aproximadamente 200 pg, de aproximadamente 20 pg y aproximadamente 100 pg, y de aproximadamente 50 pg y aproximadamente 100 pg, por accionamiento de un MDI. Todavía en otras modalidades, las composiciones aquí descritas pueden incluir mometasona, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis administrada programada seleccionada de hasta aproximadamente 400 pg, de hasta aproximadamente 200 pg, o de hasta aproximadamente 100 pg por accionamiento de un MDI.
En otras modalidades, las composiciones aquí descritas incluyen un corticoesteroide seleccionado de fluticasona y budesonida. Ambas la fluticasona y la budesonida son adecuadas para utilizarse en el tratamiento de padecimientos asociados con la inflamación u obstrucción pulmonar, tales como aquellos aquí descritos. La fluticasona, las sales farmacéuticamente aceptables de fluticasona, tales como el propionato de fluticasona, y la preparación de dichos materiales son conocidos, y descritos, por ejemplo, en la Patente Norteamericana No. 4,335,121, la Patente Norteamericana No. 4,187,301, y la Publicación de Patente Norteamericana No. US2008125407. La budesonida también es conocida y descrita, por ejemplo, en la Patente Norteamericana No. 3,929,768. En ciertas modalidades, las composiciones aquí descritas pueden incluir fluticasona, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis administrada programada seleccionada de entre aproximadamente 20 pg y aproximadamente 200 pg, de aproximadamente 50 pg y aproximadamente 175 pg, y de entre aproximadamente 80 pg y aproximadamente 160 pg por accionamiento de un MDI. En otras modalidades, las composiciones aquí descritas pueden incluir fluticasona, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis administrada programada seleccionada de hasta aproximadamente 175 pg, de hasta aproximadamente 160 pg, de hasta aproximadamente 100 pg, o de hasta aproximadamente 80 pg por accionamiento de un MDI. En modalidades particulares, las composiciones aquí descritas pueden incluir budesonida, incluyendo cualesquiera sales, ásteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad suficiente para producir una dosis administrada programada seleccionada de entre aproximadamente 30 pg y aproximadamente 240 pg, de aproximadamente 30 pg y aproximadamente 120 pg, y de entre aproximadamente 30 µg y aproximadamente 50 pg por accionamiento de un MDI. Todavía en otras modalidades, las composiciones aquí descritas pueden incluir budesonida, incluyendo cualesquiera sales, ásteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis administrada programada seleccionada de hasta aproximadamente 240 pg, de hasta aproximadamente 120 pg, o de hasta aproximadamente 50 pg por accionamiento de un MDI.
En cada modalidad, una composición como aquí se describe incluye dos o más agentes activos. En algunas modalidades, las composiciones incluyen una combinación de dos o más especies de partículas de agentes activos las cuales pueden ser co-suspendidas con una sola especie de partículas de suspensión. Alternativamente, una composición puede incluir dos o más especies de partículas del agente activo co-suspendidas con dos o más especies diferentes de partículas de suspensión. Todavía en otra modalidad alternativa, las composiciones como aquí se describen pueden incluir una sola especie de partículas del agente activo suspendidas con una sola especie de partículas de suspensión, en donde las especies solas de partículas del agente activo incorporan uno o más agentes activos y las especies solas de partículas de suspensión incorporan uno o más agentes activos. Todavía adicionalmente, una composición como aquí se describe puede incluir dos o más agentes activos combinados con una sola especie de partículas de agente activo. Por ejemplo, en donde las partículas del agente activo son formuladas utilizando uno o más excipientes o adyuvantes además del material del agente activo, dichas partículas del agente activo pueden incluir partículas individuales que incluyen dos o más agentes activos diferentes. (ni) Partículas de Suspensión Las partículas de suspensión incluidas en las composiciones de co-suspensión aquí descritas funcionan para facilitar la estabilización y administración del agente activo incluido en las composiciones. Se pueden utilizar varias formas de partículas de suspensión, las partículas de suspensión generalmente son formadas de material farmacológicamente inerte que es aceptable para la inhalación y es substancialmente insoluble en el propulsor seleccionado. Generalmente, la mayor parte de las partículas de suspensión están dimens'ionadas dentro de un rango que se puede respirar. Por lo tanto, en modalidades particulares, el M AD de las partículas de suspensión no excederá de aproximadamente 10 pm pero es menor de aproximadamente 500 nm. En una modalidad alternativa, el MMAD de las partículas de suspensión se encuentra entre aproximadamente 5 µ?t? y aproximadamente 750 nm. Todavía en otra modalidad, el MMAD de las partículas de suspensión es entre aproximadamente 1 pm y aproximadamente 3 pm. Cuando es utilizado en una modalidad para la administración nasal de un MDI, el MMAD de las partículas de suspensión se encuentra entre 10 pm y 50 pm.
Con el objeto de lograr partículas de suspensión que se pueden respirar dentro de los rangos MMAD descritos, las partículas de suspensión generalmente exhiben un diámetro óptico medio de volumen entre aproximadamente 0.2 pm y aproximadamente 50 pm. En una modalidad, las partículas de suspensión exhiben un diámetro óptico medio de volumen que no excede de aproximadamente 25 pm. En otra modalidad, las partículas de suspensión exhiben un diámetro óptico medio de volumen seleccionado de entre aproximadamente 0.5 pm y aproximadamente 15 pm, de entre aproximadamente 1.5 pm y aproximadamente 10 pm, y de entre aproximadamente 2 pm y aproximadamente 5 pm.
La concentración de las partículas de suspensión incluidas en una composición de acuerdo con la presente descripción puede ser ajustada, dependiendo de, por ejemplo, la cantidad de partículas del agente activo y el medio de suspensión utilizado. En una modalidad, las partículas de suspensión están incluidas en el medio de suspensión en una concentración seleccionada de aproximadamente 1 mg/ml hasta aproximadamente 15 mg/ml, de aproximadamente 3 mg/ml hasta aproximadamente 10 mg/ml, de aproximadamente 5 mg/ml hasta aproximadamente 8 mg/ml, y de aproximadamente 6 mg/ml. En otra modalidad, las partículas de suspensión están incluidas en el medio de suspensión en una concentración de hasta aproximadamente 30 mg/ml. Todavía en otra modalidad, las partículas de suspensión están incluidas en el medio de suspensión en una concentración de hasta aproximadamente 25 mg/ml.
La cantidad relativa de partículas de suspensión a partículas del agente activo es seleccionada para lograr una co-suspensión como está contemplada en la presente descripción. Una composición de co-suspensión puede ser lograda en donde la cantidad de partículas de suspensión, medidas por masa, exceden la de las partículas del agente activo. Por ejemplo, en modalidades específicas, la proporción de masa total de las partículas de suspensión a la masa total de las partículas del agente activo puede ser entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 15.1, o alternativamente de aproximadamente 2:1 y 8:1. Alternativamente, la proporción de la masa total de las partículas de suspensión a la masa total de las partículas del agente activo puede ser superior a aproximadamente 1, tal como hasta aproximadamente 1.5, hasta aproximadamente 5, hasta aproximadamente 10, hasta aproximadamente 15, hasta aproximadamente 17, hasta aproximadamente 20, hasta aproximadamente 30, hasta aproximadamente 40, hasta aproximadamente 50, hasta aproximadamente 60, hasta aproximadamente 75, hasta aproximadamente 100, hasta aproximadamente 150, y hasta aproximadamente 200, dependiendo de la naturaleza de las partículas de suspensión y las partículas del agente activo utilizadas. En modalidades adicionales, la proporción de la masa total de las partículas de suspensión a la masa total de las partículas del agente activo puede ser seleccionada de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 200, de entre aproximadamente 60 y aproximadamente 200, de entre aproximadamente 15 y aproximadamente 60, de entre aproximadamente 15 y aproximadamente 170, de entre aproximadamente 15 y aproximadamente 60, aproximadamente 16, aproximadamente 60, y aproximadamente 170.
En otras modalidades, la cantidad de partículas de suspensión, medida por la masa, es menor que la de las partículas del agente activo. Por ejemplo, en modalidades particulares, la masa de las partículas de suspensión puede ser tan baja como del 20% de la masa total de las partículas del agente activo. Sin embargo, en algunas modalidades, la masa total de las partículas de suspensión también se puede aproximar o ser igual a la masa total de las partículas del agente activo.
Las partículas de suspensión adecuadas para utilizarse en las composiciones aquí descritas pueden ser formadas de uno o más materiales o excipientes farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la administración inhalada y no se degradan o disuelven substancialmente en el medio de suspensión. En una modalidad, las microestructuras perforadas, como aquí se definen, pueden ser utilizadas como las partículas de suspensión. Los excipientes de ejemplo que pueden ser usados en la formulación de las partículas de suspensión aquí descritas incluyen pero no están limitados a (a) carbohidratos, por ejemplo, monosacáridos tales como fructosa, galactosa, glucosa, D-manosa, sorbosa, y similares; disacáridos, tales como sacarosa, lactosa, trehalosa, celobiosa, y similares; cíclodextrinas, tales como 2-hidroxipropil^-ciclodextrina; y polisacáridos, tales como rafinosa, maltodextrinas, dextranos, almidones, quitina, quitosan, inulina, y similares; (b) aminoácidos, tales como alanina, glicina, arginina, ácido aspártico, ácido glutámico, cisteína, lisina, leucina, isoleucina, valína, y similares; (c) sales orgánicas y de metal preparadas de ácidos orgánicos y bases, tales como citrato de sodio, ascorbato de sodio, gluconato de magnesio, gluconato de sodio, clorhidrato de trometamina, y similares; (d) péptidos y proteínas tales como aspartamo, trileucina, albúmina de suero humano, colágeno, gelatina, y similares; (e) alditoles, tales como manitol, xilitol, y similares; (f) polímeros sintéticos o naturales o combinaciones de los mismos, tales como poliláctidos, poliláctido-glicólidos, ciclodextrinas, poliacrilatos, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, alcohol polivinílico, polianhídridos, polilactamos, polivinilpirrolidonas, ácido hialurónico, polietilénglicoles; y (g) tensioactivos incluyendo compuestos fluorinados y no fluorinados tales como lípidos saturados e insaturados, detergentes no iónicos, copolímeros de bloque no iónicos, tensioactivos iónicos y combinaciones de los mismos. En modalidades particulares, las partículas de suspensión pueden incluir una sal de calcio, tal como cloruro de calcio, como se describen, por ejemplo, en la Patente Norteamericana No. 7,442,388.
Adicionalmente, los fosfolípidos tanto de fuentes naturales como sintéticas pueden ser utilizados para preparar las partículas de suspensión adecuadas para utilizarse en las composiciones aquí descritas. En modalidades particulares, el fosfoiípido seleccionado tendrá una transición de fase de gel a cristal líquido mayor de aproximadamente 40°C. Los fosfolípidos de ejemplo son fosfolípidos saturados de cadena relativamente larga (por ejemplo, C16-C22) y pueden comprender fosfolípidos saturados, tales como fosfatidilcolinas saturadas que tienen cadenas acilo de longitud de 16°C o 18°C (palmitoilo y estearoilo). Los fosfolípidos de ejemplo incluyen f osfoglicéridos tales como dipalmitoilfosfatidilcolina, diasteroilfosfatidilcolina, diaraquidoilfosfatidilcolina, dibehenoilfosfatidilcolina, difosfatidil glicerol, fosfatidilcolinas de cadena corta, fosfatidiletanolaminas saturadas de cadena larga, fosfatidilserinas saturadas de cadena larga, fosfatidilgliceroles saturados de cadena larga, y fosfatidilinositoles saturados de cadena larga. Los excipientes adicionales son descritos en la Publicación de Patente Internacional No. WO 96/32149 y las Patentes Norteamericanas Nos. 6,358,530, 6,372,258 y 6,518,239.
En modalidades particulares, las partículas de suspensión pueden ser formadas utilizando uno o más lípidos, fosfolípidos o sacáridos, como aquí se describen. En algunas modalidades, las partículas de suspensión incluyen uno o más tensioactivos. El uso de las partículas de suspensión formadas de o que incorporan uno o más tensioactivos pueden promover la absorción del agente activo seleccionado, aumentando de esta manera la biodisponibilidad. Las partículas de suspensión aquí descritas, tales como, por ejemplo, partículas de suspensión formadas utilizando uno o más lípidos, pueden ser formadas para exhibir una rugosidad de superficie deseada (rugosidad), la cual puede reducir adicionalmente las interacciones inter-partícula y mejorar la aerosolización reduciendo el área de superficie disponible para la interacción de partícula a partícula. En modalidades adicionales, si es adecuado, un lípido que ocurre de manera natural en el pulmón podría ser utilizado para formar las partículas de suspensión, tales como partículas de suspensión que tienen el potencial de reducir la opsonización (y de esta manera reducir la fagocitosis de los macrófagos alveolares), produciendo de esta manera partículas de liberación controlada de larga vida en el pulmón.
En otro aspecto, las partículas de suspensión utilizadas en las composiciones aquí descritas pueden ser seleccionadas para aumentar la estabilidad en el almacenamiento del agente activo seleccionado, similar al descrito en la Publicación de Patente Internacional No. WO 2005/000267. Por ejemplo, en una modalidad, las partículas de suspensión pueden incluir excipientes de estabilización de vidrio farmacéuticamente aceptables que tienen una temperatura de transición al vidrio de al menos 55°C, al menos 75°C, o al menos 100eC. Los formadores de vidrio adecuados para utilizarse en las composiciones aquí descritas incluyen pero no están limitados a, uno o más de trileucina, citrato de sodio, fosfato de sodio, ácido ascórbico, inulina, ciclodextrina, polivinilpirrolidona, manitol, sacarosa, trehalosa, lactosa, y prolina. Los ejemplos de los excipientes formadores de vidrio adicionales se describen en las Patentes Norteamericanas Nos. RE 37,872, 5,928,469, 6,258,341, y 6,309,671.
Las partículas de suspensión pueden estar diseñadas, dimensionadas y formadas como se desea para producir las características de estabilidad y administración deseables del agente activo. En una modalidad de ejemplo, las partículas de suspensión comprenden microestructuras perforadas como aquí se describieron. En donde son usadas microestructuras perforadas como las partículas de suspensión en las composiciones aquí descritas, pueden ser formadas utilizando uno o más excipientes como aquí se describen. Por ejemplo, en modalidades particulares, las microestructuras perforadas pueden incluir al menos uno de los siguientes: lípidos, fosfolípidos, detergentes no iónicos, copolímeros de bloque no iónicos, tensioactivos iónicos, tensioactivos fluorinados biocompatibles y combinaciones de los mismos, particularmente aquellos aprobados para el uso pulmonar. Los tensioactivos específicos que pueden ser utilizados en la preparación de microestructuras perforadas incluyen poloxámero 188, poloxámero 407 y poloxámero 338. Otros tensioactivos específicos incluyen ácido oleico o sus sales alcalinas. En una modalidad, las microestructuras perforadas incluyen más de aproximadamente el 10% p/p de tensioactivo.
En algunas modalidades, las partículas de suspensión pueden ser preparadas formando una emulsión de aceite en agua, utilizando aceite de fluorocarburo (por ejemplo, bromuro de perfluoro-octilo, perfluorodecalino) el cual puede ser emulsificado utilizando un tensioactivo tal como un fosfolípido saturado de cadena larga. El perfluorocarburo resultante en la emulsión de agua puede ser procesado entonces utilizando un homogenizador de alta presión para reducir el tamaño de las gotitas de aceite. La emulsión de perfluorocarburo puede ser alimentada en el secador al rocío, opcionalmente con una solución del agente activo, y si es deseable, incluir agente activo dentro de la matriz de las microestructuras perforadas. Como es bien conocido, el secado por rocío es un proceso de un paso que convierte una alimentación de líquido en una forma de particulado seco. El secado por rocío ha sido utilizado para producir material farmacéutico pulverizado para diferentes rutas de administración, incluyendo la inhalación. Las condiciones de operación del secador al rocío (tal como la temperatura de entrada y salida, rango de alimentación, presión de atomización, rango de flujo del aire de secado y configuración de la boquilla) pueden ser ajustadas para producir el tamaño de partícula deseado produciendo un rendimiento de las microestructuras secas resultantes. Dichos métodos de producción de ejemplo de microestructuras perforadas se describen en la Patente Norteamericana No. 6,309,623 otorgada a Weers y asociados.
Las microestructuras perforadas como aquí se describen también pueden ser formadas a través de liofilización y molido o micronización posterior. La liofilización es un proceso de secado por congelación en el cual el agua es sublimada de la composición después de que es congelada. Este proceso permite el secado sin temperaturas elevadas. Todavía en modalidades adicionales, las partículas de suspensión pueden ser producidas utilizando un proceso de secado por congelación rociado, tal como el que se describe en la Patente Norteamericana No. 5,727,333.
Además, las partículas de suspensión como aquí se describen pueden incluir agentes de volumen, tales como partículas poliméricas. Las partículas poliméricas pueden ser formadas a partir de polímeros, copolímeros, o mezclas biocompatibles y/o biodegradables. En una modalidad, los polímeros que tienen la capacidad de formar partículas aerodinámicamente ligeras pueden ser utilizados, tales como los copolímeros de injerto de poliéster funcionalizados y polianhídridos biodegradables. Por ejemplo, los polímeros de erosión de volumen basados en poliésteres que incluyen poli(ácidos hidroxi) pueden ser utilizados. El ácido poliglicólico (PGA), ácido poliláctico (PLA) o copolímeros de los mismos pueden ser usados para formar partículas de suspensión. El poliéster puede incluir un grupo cargado o funcionalizable, tal como un aminoácido. Por ejemplo, las partículas de suspensión pueden ser formadas de poli(ácido D,L-láctico) y/o poli(ácido D, L-láctico-co-glicólico) (PLGA), los cuales incorporan un tensioactivo tal como DPPC.
Otros candidatos potenciales de polímero para utilizarse en las partículas de suspensión pueden incluir poliamidas, policarbonatos, polialquilenos tales como polietileno, polipropileno, poli(etilénglicol), poli(óxido de etileno), poli(tereftalato de etileno), compuestos polivinílicos tales como alcoholes polivinílicos, éteres polivinílicos, y ésteres polivinílicos, polímeros de ácidos acrílico y metacrílico, celulosas y otros polisacáridos, y péptidos o proteínas, o copolímeros o mezclas de los mismos. Los polímeros pueden ser seleccionados con o modificados para que tengan una estabilidad apropiada e índices de degradación in vivo para diferentes aplicaciones de administración controlada del fármaco.
Las composiciones aquí descritas pueden incluir dos o más especies de partículas de suspensión. Todavía adicionalmente, las composiciones de acuerdo con la presente descripción pueden incluir partículas de suspensión que incluyen uno o más agentes activos incorporados en las partículas de suspensión. En donde el agente activo es incorporado dentro de las partículas de suspensión, las partículas de suspensión serán de un tamaño que se puedan respirar y pueden ser formuladas y producidas utilizando, por ejemplo, los métodos y materiales aqui descritos.
Las composiciones formuladas de acuerdo con las presentes enseñanzas pueden inhibir la degradación del agente activo incluidas en las mismas. Por ejemplo, en modalidades específicas, las composiciones aquí descritas inhiben una o más de la floculación, la agregación y la transformación portada por la solución del material del agente activo incluido en las composiciones. Las composiciones farmacéuticas aquí descritas son adecuadas para la administración respiratoria por medio de un MDI de la manera que logra la uniformidad de la dosis administrada deseable ("DDU") de cada agente activo incluido en una combinación de dos o más agentes activos, aún con combinaciones que incluyen activos potentes y altamente potentes. Como se ilustró en detalle en los Ejemplos aquí incluidos, aún cuando se administran dosis muy bajas de dos o más agentes activos, las composiciones aquí descritas pueden lograr una DDU de ± 30%, o mejor, por cada agente activo a través del vaciado de un bote de MDI. En una de dichas modalidades, las composiciones aquí descritas logran una DDU de ± 25%, o mejor, por cada agente activo a través del vaciado de un bote de MDI. Todavía en otra de dichas modalidades, las composiciones aquí descritas logran una DDU para el agente activo de ± 20%, o mejor, por cada agente activo a través del vaciado del bote de MDI.
Las composiciones farmacéuticas aquí descritas también sirven para conservar substancialmente el funcionamiento de FPF y FPD a través del vaciado del bote de MDI, aún después de ser sometido a condiciones de degradación acelerada. Por ejemplo, las composiciones de acuerdo con la presente descripción mantienen tanto como el 80%, 90%, 95%, o más, del funcionamiento original de FPF y FPD en todo el vaciado de un bote de MDI, aún después de ser sometido a condiciones de degradación aceleradas. Las composiciones aquí descritas proporcionan el beneficio agregado de lograr dicho funcionamiento mientras que están siendo formuladas utilizando propulsores que no son CFC y eliminando o substancialmente evitando los efectos farmacéuticos que con frecuencia son experimentados con composiciones que incorporan múltiples agentes activos. En modalidades específicas, las composiciones aquí descritas logran uno o todo el funcionamiento DDU, FPF y FPD programado deseado mientras que son formuladas con el medio de suspensión que incluye solamente uno o más propulsores que no son CFC y sin la necesidad de modificar las características del propulsor que no es CFC, tal como mediante la adición de, por ejemplo, uno o más cosolventes, antisolventes, agentes de solubilización, adyuvantes u otro material modificador del propulsor.
En una modalidad, una composición de co-suspensión que se puede administrar desde un inhalador de dosis medida de acuerdo con la presente descripción incluye lo siguiente: un medio de suspensión que comprende un propulsor de HFA farmacéuticamente aceptable; una primera especie de partículas del agente activo que comprenden glicopirrolato, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, suspendidas en el medio de suspensión en una concentración suficiente para producir una dosis administrada de glicopirrolato de entre aproximadamente 15 y aproximadamente 80 pg por accionamiento del inhalador de dosis medida; una segunda especie de partículas del agente activo que comprenden formoterol, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, suspendidas en el medio de suspensión en una concentración suficiente para producir una dosis administrada de formoterol de entre aproximadamente 2 pg y aproximadamente 10 pg por accionamiento del inhalador de dosis medida; y una pluralidad de partículas de suspensión que se pueden respirar que comprenden microestructuras perforadas que exhiben un diámetro óptico de volumen promedio de entre aproximadamente 1.5 pm y aproximadamente 10 pm, en donde la primera y segunda especies de partículas del agente activo se asocian con la pluralidad de partículas de suspensión para formar una co-suspensión. En una de dichas modalidades, la proporción de la masa total de las partículas de suspensión a la masa total de la primera y segunda especies de las partículas del agente activo es seleccionada de entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 15:1 y entre aproximadamente 2:1 y 8:1.
En otra modalidad, una composición de co-suspensión que se puede administrar desde un inhalador de dosis medida de acuerdo con la presente descripción incluye lo siguiente: un medio de suspensión que comprende un propulsor de HFA farmacéuticamente aceptable; una primera especie de partículas del agente activo que comprenden tiotropio, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, suspendidas en el medio de suspensión en una concentración suficiente para producir una dosis administrada de tiotropio de entre aproximadamente 5 pg y aproximadamente 20 pg por accionamiento del inhalador de dosis medida; una segunda especie de partículas del agente activo que comprenden formoterol, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, suspendidas en el medio de suspensión en una concentración suficiente para producir una dosis administrada de formoterol de entre aproximadamente 2 pg y aproximadamente 10 pg por accionamiento del inhalador de dosis medida; y una pluralidad de partículas de suspensión que se pueden respirar que comprenden microestructuras perforadas que exhiben un diámetro óptico de volumen promedio de entre aproximadamente 1.5 pm y aproximadamente 10 pm, en donde la primera y segunda especies de partículas del agente activo se asocian con la pluralidad de partículas de suspensión para formar una co-suspensión. En una de dichas modalidades, la proporción de la masa total de las partículas de suspensión a la masa total de la primera y segunda especies de partículas del agente activo es seleccionada de entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 15:1 y entre aproximadamente 2:1 y 8:1.
En otra modalidad, una composición de co-suspensión que se puede administrar desde un inhalador de dosis medida de acuerdo con la presente descripción incluye lo siguiente: un medio de suspensión que comprende un propulsor de HFA farmacéuticamente aceptable; una pluralidad de partículas del agente activo que comprenden glicopirrolato, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, suspendidas en el medio de suspensión en una concentración suficiente para producir una dosis administrada de glicopirrolato de entre aproximadamente 15 pg y aproximadamente 80 pg por accionamiento del inhalador de dosis medida; y una pluralidad de partículas de suspensión que se pueden respirar que comprenden formoterol, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde la pluralidad de partículas de suspensión exhiben un diámetro óptico de volumen promedio de entre aproximadamente 1.5 pm y aproximadamente 10 pm, están incluidas en el medio de suspensión en una concentración suficiente para producir una dosis administrada de formoterol de entre aproximadamente 2 pg y aproximadamente 10 pg por accionamiento del inhalador de dosis medida, y asociadas con la pluralidad de partículas del agente activo para formar una co-suspensión. En una de dichas modalidades, la proporción de la masa total de las partículas de suspensión a la masa total de la primera y segunda especies de partículas del agente activo es seleccionada de entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 15:1 y entre aproximadamente 2:1 y 8:1.
En otra modalidad, una composición de co-suspensión que se puede administrar desde un inhalador de dosis medida de acuerdo con la presente descripción incluye lo siguiente: un medio de suspensión que comprende un propulsor de HFA farmacéuticamente aceptable; una pluralidad de partículas del agente activo que comprenden tiotropio, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, suspendidas en el medio de suspensión en una concentración suficiente para producir una dosis administrada de tiotropio de entre aproximadamente 5 pg y aproximadamente 20 pg por accionamiento del inhalador de dosis medida; y una pluralidad de partículas de suspensión que se pueden respirar que comprenden formoterol, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde la pluralidad de partículas de suspensión exhibe un diámetro óptico de volumen promedio de entre aproximadamente 1.5 pm y aproximadamente 10 µ?t?, están incluidos en el medio de suspensión en una concentración suficiente para producir una dosis administrada de formoterol de entre aproximadamente 2 pg y aproximadamente 10 \jg por accionamiento del inhalador de dosis medida, y asociado con la pluralidad de partículas del agente activo para formar una co-suspensión . En una de dichas modalidades, la proporción de la masa total de las partículas de suspensión a la masa total de la primera y segunda especies de partículas del agente activo es seleccionada de entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 15:1 y entre aproximadamente 2:1 y 8:1.
En otra modalidad, una composición de co-suspensión que se puede administrar desde un inhalador de dosis medida de acuerdo con la presente descripción incluye lo siguiente: un medio de suspensión que comprende un propulsor de HFA farmacéuticamente aceptable; una primera especie de partículas del agente activo que comprenden glicopirrolato, incluyendo cualesquiera sales, ásteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, suspendidas en el medio de suspensión en una concentración suficiente para producir una dosis administrada de glicopirrolato de entre aproximadamente 15 g y aproximadamente 80 g por accionamiento del inhalador de dosis medida; una segunda especie de partículas del agente activo que comprenden formoterol, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, suspendidas en el medio de suspensión en una concentración suficiente para producir una dosis administrada de formoterol de entre aproximadamente 2 pg y aproximadamente 10 pg por accionamiento del inhalador de dosis medida; una tercera especie de partículas del agente activo que comprenden un corticoesteroide seleccionado de beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona, metil-prednisolona, mometasona, prednisona y triamcinolona, incluyendo cualesquiera sales, ásteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos; y una pluralidad de partículas de suspensión que se pueden respirar que comprenden microestructuras perforadas que exhiben un diámetro óptico de volumen promedio de entre aproximadamente 1.5 pm y aproximadamente 10 pm, en donde la primera, segunda y tercera especies de partículas del agente activo se asocian con la pluralidad de partículas de suspensión para formar una co-suspensión. En una de dichas modalidades, al menos el 90% de la primera, segunda, y tercera especies de partículas del agente activo por volumen exhiben un diámetro óptico menor de 7 pm, y la proporción de la masa total de las partículas de suspensión a la masa total de la primera, segunda, y tercera especies de partículas del agente activo es seleccionada de entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 15:1 y entre aproximadamente 2:1 y 8:1.
En otra modalidad, una composición de co-suspensión que se puede administrar desde un inhalador de dosis medida de acuerdo con la presente descripción incluye lo siguiente: un medio de suspensión que comprende un propulsor de HFA farmacéuticamente aceptable; una primera especie de partículas del agente activo que comprenden glicopirrolato, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, suspendidas en el medio de suspensión en una concentración suficiente para producir una dosis administrada de glicopirrolato de entre aproximadamente 15 pg y aproximadamente 80 pg por accionamiento del inhalador de dosis medida; una segunda especie de partículas del agente activo que comprenden formoterol, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, suspendidas en el medio de suspensión en una concentración suficiente para producir una dosis administrada de formoterol de entre aproximadamente 2 pg y aproximadamente 10 pg por accionamiento del inhalador de dosis medida; una tercera especie de partículas del agente activo que comprenden budesonida, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, suspendidas en el medio de suspensión en una concentración suficiente para producir una dosis administrada de budesonida de entre aproximadamente 30 pg y aproximadamente 50 pg por accionamiento del inhalador de dosis medida; y una pluralidad de partículas de suspensión que se pueden respirar que comprenden micrcestructuras perforadas que exhiben un diámetro óptico de volumen promedio de entre aproximadamente 1.5 µ?? y aproximadamente 10 pm, en donde la primera, segunda y tercera especies de partículas del agente activo se asocian con la pluralidad de partículas de suspensión para formar una co-suspensión . En una de dichas modalidades, al menos el 90% de la primera, segunda, y tercera especies de partículas del agente activo por volumen exhiben un diámetro óptico menor de 7 pm, y la proporción de la masa total de las partículas de suspensión a la masa total de la primera, segunda, y tercera especies de partículas del agente activo es seleccionada de entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 15:1 y entre aproximadamente 2:1 y 8:1.
En otra modalidad, una composición de co-suspensión que se puede administrar desde un inhalador de dosis medida de acuerdo con la presente descripción incluye lo siguiente: un medio de suspensión que comprende un propulsor de HFA farmacéuticamente aceptable; una primera especie de partículas del agente activo que comprenden tiotropio, incluyendo cualesquiera sales, ásteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, suspendidas en el medio de suspensión en una concentración suficiente para producir una dosis administrada de tiotropio de entre aproximadamente 5 pg y aproximadamente 20 pg por accionamiento del inhalador de dosis medida; una segunda especie de partículas del agente activo que comprenden formoterol, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, suspendidas en el medio de suspensión en una concentración suficiente para producir una dosis administrada de formoterol de entre aproximadamente 2 pg y aproximadamente 10 pg por accionamiento del inhalador de dosis medida; una tercera especie de partículas del agente activo que comprenden budesonida, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, suspendidas en el medio de suspensión en una concentración suficiente para producir una dosis administrada de budesonida de entre aproximadamente 30 pg y aproximadamente 50 pg por accionamiento del inhalador de dosis medida; y una pluralidad de partículas de suspensión que se pueden respirar que comprenden microestructuras perforadas que exhiben un diámetro óptico de volumen promedio de entre aproximadamente 1.5 µ?? y aproximadamente 10 pm, en donde la primera, segunda y tercera especies de partículas del agente activo se asocian con la pluralidad de partículas de suspensión para formar una co-suspensión. En una de dichas modalidades, al menos el 90% de la primera, segunda, y tercera especies de partículas del agente activo por volumen exhiben un diámetro óptico menor de 7 pm, y la proporción de la masa total de las partículas de suspensión a la masa total de la primera, segunda, y tercera especies de partículas del agente activo es seleccionada de entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 15:1 y entre aproximadamente 2:1 y 8:1.
En otra modalidad, una composición de co-suspensión que se puede administrar desde un inhalador de dosis medida de acuerdo con la presente descripción incluye lo siguiente: un medio de suspensión que comprende un propulsor de HFA farmacéuticamente aceptable; una primera especie de partículas del agente activo que comprenden glicopirrolato, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, suspendidas en el medio de suspensión en una concentración suficiente para producir una dosis administrada de glicopirrolato de entre aproximadamente 15 µ9 y aproximadamente 80 g por accionamiento del inhalador de dosis medida; una segunda especie de partículas del agente activo que comprenden formoterol, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, suspendidas en el medio de suspensión en una concentración suficiente para producir una dosis administrada de formoterol de entre aproximadamente 2 g y aproximadamente 10 g por accionamiento del inhalador de dosis medida; una tercera especie de partículas del agente activo que comprenden mometasona, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, suspendidas en el medio de suspensión en una concentración suficiente para producir una dosis administrada de mometasona de entre aproximadamente 20 pg y aproximadamente 100 pg por accionamiento del inhalador de dosis medida; y una pluralidad de partículas de suspensión que se pueden respirar que comprenden microestructuras perforadas que exhiben un diámetro óptico de volumen promedio de entre aproximadamente 1.5 pm y aproximadamente 10 pm, en donde la primera, segunda y tercera especies de partículas del agente activo se asocian con la pluralidad de partículas de suspensión para formar una co-suspensión. En una de dichas modalidades, al menos el 90% de la primera, segunda, y tercera especies de partículas del agente activo por volumen exhiben un diámetro óptico menor de 7 pm, y la proporción de la masa total de las partículas de suspensión a la masa total de la primera, segunda, y tercera especies de partículas del agente activo es seleccionada de entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 15:1 y entre aproximadamente 2:1 y 8:1.
En otra modalidad, una composición de co-suspensión que se puede administrar desde un inhalador de dosis medida de acuerdo con la presente descripción incluye lo siguiente: un medio de suspensión que comprende un propulsor de HFA farmacéuticamente aceptable; una primera especie de partículas del agente activo que comprenden tiotropio, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, suspendidas en el medio de suspensión en una concentración suficiente para producir una dosis administrada de tiotropio de entre aproximadamente 5 pg y aproximadamente 20 pg por accionamiento del inhalador de dosis medida; una segunda especie de partículas del agente activo que comprenden formoterol, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, suspendidas en el medio de suspensión en una concentración suficiente para producir una dosis administrada de formoterol de entre aproximadamente 2 pg y aproximadamente 10 pg por accionamiento del inhalador de dosis medida; una tercera especie de partículas del agente activo que comprenden mometasona, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, suspendidas en el medio de suspensión en una concentración suficiente para producir una dosis administrada de mometasona de entre aproximadamente 20 pg y aproximadamente 100 pg por accionamiento del inhalador de dosis medida; y una pluralidad de partículas de suspensión que se pueden respirar que comprenden microestructuras perforadas que exhiben un diámetro óptico de volumen promedio de entre aproximadamente 1.5 pm y aproximadamente 10 pm, en donde la primera, segunda y tercera especies de partículas del agente activo se asocian con la pluralidad de partículas de suspensión para formar una co-suspensión. En una de dichas modalidades, al menos el 90% de la primera, segunda, y tercera especies de partículas del agente por volumen exhiben un diámetro óptico menor de 7 pm, y la proporción de la masa total de las partículas de suspensión a la masa total de la primera, segunda, y tercera especies de partículas del agente activo es seleccionada de entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 15:1 y entre aproximadamente 2:1 y 8:1.
En otra modalidad, una composición de co-suspensión que se puede administrar desde un inhalador de dosis medida de acuerdo con la presente descripción incluye lo siguiente: un medio de suspensión que comprende un propulsor de HFA farmacéuticamente aceptable; una primera especie de partículas del agente activo que comprenden glicopirrolato, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, suspendidas en el medio de suspensión en una concentración suficiente para producir una dosis administrada de glicopirrolato de entre aproximadamente 15 pg y aproximadamente 80 pg por accionamiento del inhalador de dosis medida; una segunda especie de partículas del agente activo que comprenden formoterol, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, suspendidas en el medio de suspensión en una concentración suficiente para producir una dosis administrada de formoterol de entre aproximadamente 2 pg y aproximadamente 10 pg por accionamiento del inhalador de dosis medida; y una pluralidad de partículas de suspensión que se pueden respirar que comprenden microestructuras perforadas que incorporan un corticoesteroide seleccionado de beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona, metil-prednisolona, mometasona, prednisona y triamcinolona, incluyendo cualesquiera sales, ásteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde las partículas de suspensión exhiben un diámetro óptico de volumen promedio de entre aproximadamente 1.5 pm y aproximadamente 10 µ?t? y se asocian con la primera y segunda especies de partículas del agente activo para formar una co-suspensión. En una de dichas modalidades, al menos el 90% de la primera y segunda especies de partículas del agente activo por volumen exhiben un diámetro óptico menor de 7 µ? , y la proporción de la masa total de las partículas de suspensión a la masa total de la primera y segunda especies de partículas del agente activo es seleccionada de entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 15:1 y entre aproximadamente 2:1 y 8:1.
En otra modalidad, una composición de co-suspensión que se puede administrar desde un inhalador de dosis medida de acuerdo con la presente descripción incluye lo siguiente: un medio de suspensión que comprende un propulsor de HFA farmacéuticamente aceptable; una primera especie de partículas del agente activo que comprenden glicopirrolato, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, suspendidas en el medio de suspensión en una concentración suficiente para producir una dosis administrada de glicopirrolato de entre aproximadamente 15 [ig y aproximadamente 80 g por accionamiento del inhalador de dosis medida; una segunda especie de partículas del agente activo que comprenden formoterol, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, suspendidas en el medio de suspensión en una concentración suficiente para producir una dosis administrada de formoterol de entre aproximadamente 2 pg y aproximadamente 10 pg por accionamiento del inhalador de dosis medida; y una pluralidad de partículas de suspensión que se pueden respirar que comprenden microestructuras perforadas incorporando budesonida, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en donde las partículas de suspensión incluyen suficiente budesonida para producir una dosis administrada de budesonida de entre aproximadamente 30 pg y aproximadamente 50 pg por accionamiento del inhalador de dosis medida, exhiben un diámetro óptico de volumen promedio de entre aproximadamente 1.5 pm y aproximadamente 10 pm, y se asocian con la primera y segunda especies de partículas del agente activo para formar una co-suspensión. En una de dichas modalidades, al menos el 90% de la primera y segunda especies de partículas del agente activo por volumen exhiben un diámetro óptico menor de 7 pm, y la proporción de la masa total de las partículas de suspensión a la masa total de la primera y segunda especies de partículas del agente activo es seleccionada de entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 15:1 y entre aproximadamente 2:1 y 8:1.
En otra modalidad, una composición de co-suspensión que se puede administrar desde un inhalador de dosis medida de acuerdo con la presente descripción incluye lo siguiente: un medio de suspensión que comprende un propulsor de HFA farmacéuticamente aceptable; una primera especie de partículas del agente activo que comprenden glicopirrolato, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, suspendidas en el medio de suspensión en una concentración suficiente para producir una dosis administrada de glicopirrolato de entre aproximadamente 15 pg y aproximadamente 80 pg por accionamiento del inhalador de dosis medida; una segunda especie de partículas del agente activo que comprenden formoterol, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, suspendidas, en el medio de suspensión en una concentración suficiente para producir una dosis administrada de formoterol de entre aproximadamente 2 pg y aproximadamente 10 pg por accionamiento del inhalador de dosis medida; y una pluralidad de partículas de suspensión que se pueden respirar que comprenden microestructuras perforadas incorporando mometasona, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en donde las partículas de suspensión incluyen suficiente mometasona para producir una dosis administrada de mometasona de entre aproximadamente 20 pg y aproximadamente 100 pg por accionamiento del inhalador de dosis medida, exhiben un diámetro óptico de volumen promedio de entre aproximadamente 1.5 pm y aproximadamente 10 pm, y se asocian con la primera y segunda especies de partículas del agente activo para formar una co-suspensión. En una de dichas modalidades, al menos el 90% de la primera y segunda especies de partículas del agente activo por volumen exhiben un diámetro óptico menor de 7 pm, y la proporción de la masa total de las partículas de suspensión a la masa total de la primera y segunda especies de partículas del agente activo es seleccionada de entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 15:1 y entre aproximadamente 2:1 y 8:1.
En otra modalidad, una composición de co-suspensión que se puede administrar desde un inhalador de dosis medida de acuerdo con la presente descripción incluye lo siguiente: un medio de suspensión que comprende un propulsor de HFA farmacéuticamente aceptable; una primera especie de partículas del agente activo que comprenden tiotropio, incluyendo cualesquiera sales, ásteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, suspendidas en el medio de suspensión en una concentración suficiente para producir una dosis administrada de tiotropio de entre aproximadamente 5 pg y aproximadamente 20 pg por accionamiento del inhalador de dosis medida; una segunda especie de partículas del agente activo que comprenden formoterol, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, suspendidas en el medio de suspensión en una concentración suficiente para producir una dosis administrada de formoterol de entre aproximadamente 2 pg y aproximadamente 10 pg por accionamiento del inhalador de dosis medida; y una pluralidad de partículas de suspensión que se pueden respirar que comprenden microestructuras perforadas que incorporan un corticoesteroide seleccionado de beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona, metil-prednisolona, mometasona, prednisona y triamcinolona, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde las partículas de suspensión exhiben un diámetro óptico de volumen promedio de entre aproximadamente 1.5 pm y aproximadamente 10 m y se asocian con la primera y segunda especies de partículas del agente activo para formar una co- suspensión. En una de dichas modalidades, al menos el 90% de la primera y segunda especies de partículas del agente activo por volumen exhiben un diámetro óptico menor de 7 µ??, y la proporción de la masa total de las partículas de suspensión a la masa total de la primera y segunda especies de partículas del agente activo es seleccionada de entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 15:1 y entre aproximadamente 2:1 y 8:1.
En otra modalidad, una composición de co-suspensión que se puede administrar desde un inhalador de dosis medida de acuerdo con la presente descripción incluye lo siguiente: un medio de suspensión que comprende un propulsor de HFA farmacéuticamente aceptable; una primera especie de partículas del agente activo que comprenden tiotropio, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, suspendidas en el medio de suspensión en una concentración suficiente para producir una dosis administrada de tiotropio de entre aproximadamente 5 pg y aproximadamente 20 pg por accionamiento del inhalador de dosis medida; una segunda especie de partículas del agente activo que comprenden formoterol, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, suspendidas en el medio de suspensión en una concentración suficiente para producir una dosis administrada de formoterol de entre aproximadamente 2 pg y aproximadamente 10 pg por accionamiento del inhalador de dosis medida; y una pluralidad de partículas de suspensión que se pueden respirar que comprenden microestructuras perforadas que incorporan budesonída, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en donde las partículas de suspensión incluyen suficiente budesonida para producir una dosis administrada de budesonida de entre aproximadamente 30 pg y aproximadamente 50 pg por accionamiento del inhalador de dosis medida, exhiben un diámetro óptico de volumen promedio de entre aproximadamente 1.5 pm y aproximadamente 10 pm, y se asocian con la primera y segunda especies de partículas del agente activo para formar una co-suspensión. En una de dichas modalidades, al menos el 90% de la primera y segunda especies de partículas del agente activo por volumen exhiben un diámetro óptico menor de 7 pm, y la proporción de la masa total de las partículas de suspensión a la masa total de la primera y segunda especies de partículas del agente activo es seleccionada de entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 15:1 y entre aproximadamente 2:1 y 8:1.
En otra modalidad, una composición de co-suspensión que se puede administrar desde un inhalador de dosis medida de acuerdo con la presente descripción incluye lo siguiente: un medio de suspensión que comprende un propulsor de HFA farmacéuticamente aceptable; una primera especie de partículas del agente activo que comprenden tiotropio, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, suspendidas en el medio de suspensión en una concentración suficiente para producir una dosis administrada de tiotropio de entre aproximadamente 5 pg y aproximadamente 20 pg por accionamiento del inhalador de dosis medida; una segunda especie de partículas del agente activo que comprenden formoterol, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, suspendidas en el medio de suspensión en una concentración suficiente para producir una dosis administrada de formoterol de entre aproximadamente 2 pg y aproximadamente 10 pg por accionamiento del inhalador de dosis medida; y una pluralidad de partículas de suspensión que se pueden respirar que comprenden microestructuras perforadas incorporando mometasona, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, en donde las partículas de suspensión incluyen suficiente mometasona para producir una dosis administrada de mometasona de entre aproximadamente 20 pg y aproximadamente 100 pg por accionamiento del inhalador de dosis medida, exhiben un diámetro óptico de volumen promedio de entre aproximadamente 1.5 pm y aproximadamente 10 pm, y se asocian con la primera y segunda especies de partículas del agente activo para formar una co-suspensión. En una de dichas modalidades, al menos el 90% de la primera y segunda especies de partículas del agente activo por volumen exhiben un diámetro óptico menor de 7 pm, y la proporción de la masa total de las partículas de suspensión a la masa total de la primera y segunda especies de partículas del agente activo es seleccionada de entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 15:1 y entre aproximadamente 2:1 y 8:1.
III. Sistemas de Inhalador de Dosis Medida Como se describió en relación con los métodos aquí proporcionados, las composiciones de co-suspensión aquí descritas pueden ser en un sistema de MDI. Los MDI son configurados para administrar una cantidad específica de un medicamento en una forma de aerosol. En una modalidad, un sistema de MDI incluye un bote lleno con una formulación de fase líquida, presurizado colocado en un accionador formado con una pieza bucal. El sistema de MDI puede incluir las formulaciones aquí descritas, las cuales incluyen un medio de suspensión, por lo menos una especie de las partículas del agente activo y por lo menos una especie de las partículas de suspensión. El bote utilizado en el MDI puede ser de cualquier configuración adecuada, y en una modalidad de ejemplo, el bote puede tener un volumen en un rango de aproximadamente 5 ml_ hasta aproximadamente 25 ml_, tal como, por ejemplo, un bote que tiene un volumen de 19 ml_. Después de agitar el aparato, la pieza bucal es insertada en la boca del paciente entre los labios y los dientes. El paciente generalmente exhala profundamente para vaciar los pulmones y entonces toma una respiración lenta profunda mientras que se acciona el cartucho.
Dentro del cartucho de ejemplo se encuentra una válvula de medición que incluye una cámara de medición que tiene la capacidad de mantener un volumen definido de la formulación (por ejemplo, de 63 µ? o cualquier otro volumen adecuado disponible en válvulas de medición comercialmente disponibles), el cual es liberado dentro de una cámara de expansión en el extremo distante del vástago de la válvula cuando es accionada. El accionador retiene el bote y también puede incluir un puerto con una boquilla del accionador para recibir el vástago de la válvula de medición. Cuando es accionado, el volumen especificado de la formulación viaja a la cámara de expansión, fuera de la boquilla del accionador y dentro de un rocío de alta velocidad que es conducido dentro de los pulmones de un paciente.
IV. Métodos En esta descripción se proporcionan métodos para la formulación de una composición farmacéutica para la administración respiratoria de al menos dos agentes activos. En una modalidad, el método comprende los pasos de proporcionar un medio de suspensión, una o más especies de partículas del agente activo y una o más especies de partículas de suspensión, y combinar dichos constituyentes para formar una composición en donde las partículas del agente activo se asocian con las partículas de suspensión y se co-localizan con las partículas de suspensión dentro del medio de suspensión de modo que es formada una co-suspensión como aquí se ha descrito. En una de dichas modalidades, la asociación de las partículas del agente activo y las partículas de suspensión es tal que no se separan debido a sus flotaciones diferentes en un propulsor. Como se podrá apreciar, un método para formular una composición farmacéutica como aquí se describe puede incluir proporcionar dos o más especies de partículas del agente activo en combinación con una o más especies de partículas de suspensión. En modalidades adicionales, el método puede incluir proporcionar dos o más especies de partículas de suspensión en combinación con dos o más especies de partículas del agente activo de una manera tal que resulta en una co-suspensión. Todavía en otras modalidades, una o más especies de partículas del agente activo pueden ser combinadas con una o más especies de partículas de suspensión, como aquí se describe. En modalidades particulares, el material del agente activo incluido en las partículas del agente activo es seleccionado de uno o más de LABA, LAMA o agentes activos corticoesteroides. En ciertas modalidades, las partículas del agente activo consisten esencialmente del material del agente activo, y están libres de excipientes, adyuvantes, estabilizadores, etc., adicionales.
En modalidades específicas de métodos para proporcionar una composición estabilizada de una combinación de dos o más agentes activos, la presente descripción proporciona métodos para inhibir la transformación portada por la solución de los agentes activos en una composición farmacéutica para la administración pulmonar. En una modalidad, se obtiene un medio de suspensión como aquí se describe, tal como un medio de suspensión formado por un propulsor HFA. Las partículas de suspensión también son obtenidas o preparadas como aquí se describieron. Las partículas del agente activo también son obtenidas, y el medio de suspensión, las partículas de suspensión y las partículas del agente activo son combinadas para formar una co-suspensión en donde las partículas del agente activo se asocian con las partículas de suspensión y se co-localizan con las partículas de suspensión dentro de la fase continua formada por el medio de suspensión. Cuando son comparadas con las partículas del agente activo contenidas en el mismo medio de suspensión en la ausencia de las partículas de suspensión, las co-suspensiones de acuerdo con la presente descripción se ha descubierto que exhiben una tolerancia más alta a la transformación de fase portada por la solución que conduce a la agregación irreversible de cristales, y por lo tanto puede conducir a una estabilidad y uniformidad de dosificación mejorada .
En modalidades adicionales, los métodos para formar las composiciones estabilizadas que incluyen dos o más agentes activos para la administración pulmonar incluyen conservar la FPF y/o la FPD de la composición durante todo el vaciado del bote de MDI. En modalidades específicas de los métodos para conservar la FPF y/o la FPD proporcionadas por una composición farmacéutica para la administración pulmonar, una co-suspensión que se puede respirar como aquí se describe es proporcionada la cual tiene la capacidad de mantener la FPD y/o la FPF dentro de ± 20%, ± 10%, o hasta ± 5% de las FPD y/o FPF iniciales, respectivamente, en todo el vaciado del bote de MDI. Dicho funcionamiento puede ser logrado en donde dos o más agentes activos son incorporados en la co-suspensión y hasta después de que la co-suspensión es sometida a las condiciones de degradación aceleradas. En una modalidad, un medio de suspensión como aquí se describe, tal como un medio de suspensión formado por un propulsor de HFA es obtenido. Las partículas de suspensión también son obtenidas o preparadas como aquí se describieron. Las partículas del agente activo también son obtenidas, y el medio de suspensión, las partículas de suspensión y las partículas del agente activo son combinadas para formar una co-suspensión en donde las partículas del agente activo se asocian con las partículas de suspensión y se co-localizan con las partículas de suspensión dentro del medio de suspensión. Aún después de la exposición de dicha composición a uno o más eventos de ciclado de temperatura, la co-suspensión mantiene una FPD o FPF dentro de ± 20%, ± 10%, o hasta ± 5% de los valores respectivos medidos antes de la exposición de la composición a eventos múltiples de ciclado de temperatura.
Se describen un método para preparar un MDI para la administración respiratoria de dos o más agentes activos. En ciertas modalidades, dicho método puede incluir cargar un bote, como aquí se describe, con partículas del agente activo y partículas de suspensión. Una válvula accionadora puede ser adherida a un extremo del bote y el bote sellado. La válvula del accionador puede ser adaptada para abastecer una cantidad medida de los agentes activos incluidos en la composición de la co-suspensión por accionamiento del MDI. El bote puede ser cargado con un medio de suspensión farmacéuticamente aceptable, tal como un propulsor como aquí se describe, en donde al momento de que las partículas del agente activo y las partículas de suspensión producen una co-suspensión estable en el medio de suspensión.
En métodos que comprenden la administración respiratoria de dos o más agentes activos utilizando las composiciones aquí descritas, las composiciones pueden ser administradas por un MDI. Por lo tanto, en modalidades particulares de dichos métodos, es obtenido un MDI cargado con una composición aquí descrita, y dos o más agentes activos son administrados a un paciente por medio de la administración respiratoria a través del accionamiento del MDI. Por ejemplo, en una modalidad que comprende la administración pulmonar de dos o más agentes activos, después de agitar el aparato MDI, la pieza bucal es insertada en la boca de un paciente entre los labios y los dientes. El paciente generalmente exhala profundamente para vaciar los pulmones y entonces toma una respiración lenta profunda mientras que acciona el cartucho del MDI. Cuando es accionado, el volumen especificado de la formulación viaja a la cámara de expansión, fuera de la boquilla del accionador y dentro de un rocío de alta velocidad que es conducido dentro de los pulmones de un paciente. En una modalidad, la dosis de cada agente activo administrada a través del vaciado del bote de MDI ya no es mayor del 30% que la dosis administrada promedio y no es menor del 30% menor de la dosis administrada promedio. Por lo tanto, también son proporcionados métodos para lograr una DDU deseada de dos o más agentes activos administrados desde un MDI. En dichas modalidades, el método puede incluir lograr una DDU para cada uno de los dos o más agentes activos administrados desde un MDI seleccionado de, por ejemplo, una DDU de ± 30%, o mejor, una DDU de ± 25%, o mejor, y una DDU de ± 20%, o mejor a través del vaciado del bote de MDI del cual es administrada la composición de co-suspensión.
Se proporcionan métodos de tratamiento de pacientes que sufren de una enfermedad o padecimiento inflamatorio u obstructivo. En modalidades específicas, dichos métodos incluyen la administración pulmonar de una composición farmacéutica aquí descrita, y en ciertas de dichas modalidades, la administración pulmonar de la composición farmacéutica es lograda administrando la composición utilizando un MDI. La enfermedad o padecimiento que va a ser tratada puede ser seleccionada de cualquier enfermedad o padecimiento pulmonar inflamatorio u obstructivo que responde a la administración de, por ejemplo, los agentes activos aquí descritos. En algunas modalidades, la combinación de agentes activos incluye al menos un agente activo seleccionado de LAMA, LABA o agentes activos corticoesteroides. En modalidades particulares, las composiciones farmacéuticas aquí descritas pueden ser usadas en el tratamiento de una enfermedad o padecimiento seleccionado de asma, EPOC, exacerbación de hiper-reactividad de las vías aéreas consecuente con otra terapia de fármacos, rinitis alérgica, sinusitis, vasoconstricción pulmonar, inflamación, alergias, respiración impedida, síndrome de agotamiento respiratorio, hipertensión pulmonar, vasoconstricción pulmonar, enfisema, y cualesquiera otras enfermedades, padecimientos, características, fenotipo o fenotipo respiratorio que pueden responder a la administración de combinaciones de agentes activos aquí descritos. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas aquí descritas pueden ser usadas en el tratamiento de inflamación u obstrucción pulmonar asociadas con la fibrosis quística.
Adic'ionalmente, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente descripción administradas desde un MDI proporcionan el funcionamiento farmacodinámico deseable (PD). En modalidades particulares, la administración pulmonar de las composiciones farmacéuticas aquí descritas resulta en una mejora rápida, importante en la capacidad del pulmón, la cual puede ser caracterizada por una mejora en el volumen expiratorio forzado en un segundo (REV . Por ejemplo, en modalidades particulares, se proporcionan los métodos para lograr un aumento relevante clínicamente en el FEN ^ en donde dichos métodos incluyen proporcionar una composición de co-suspensión que comprende dos o más agentes activos, en donde al menos uno de esos agentes activos es seleccionado de LABA, LAMA o agentes activos corticoesteroides, como aquí se describen, y la administración de dicha composición a un paciente que experimenta la inflamación u obstrucción pulmonar por medio de un MDI. En una de dichas modalidades, los agentes activos incluidos en la composición incluyen una combinación seleccionada de una combinación de agentes activos LABA y LAMA, una combinación de LABA y agentes activos corticoesteroide, una combinación de LAMA y agentes activos corticoesteroides, y una combinación de LABA, LAMA y agentes activos corticoesteroides. Para propósitos de la presente descripción, un aumento relevante clínicamente en el FEVi es cualquier aumento de 100 mi o mayor, y en ciertas modalidades de los métodos aquí descritos, la administración de composiciones de acuerdo con la presente descripción a los pacientes da como resultado un aumento clínicamente importante en el FEV, dentro de una hora o menos. En otra de dichas modalidades, los métodos para administrar una composición como aquí se describen a un paciente por medio de un MDI resultan en un aumento clínicamente importante en el FEV-i dentro de 0.5 horas o menos.
En modalidades adicionales, se proporcionan métodos para lograr un aumento en el FEVi mayor de 100 mi. Por ejemplo, en ciertas modalidades, los métodos aquí descritos incluyen métodos para lograr un FEX? de 150 mi o mayor dentro de un período de tiempo seleccionado de 0.5 horas o menos, una hora o menos, y 1.5 horas o menos. En otras modalidades, los métodos aquí descritos incluyen métodos para lograr un de 200 mi o mayor dentro de un período de tiempo seleccionado de 0.5 horas o menos, una hora o menos, y 1.5 horas o menos, y dos horas o menos. En ciertas de dichas modalidades, los agentes activos incluidos en la composición incluyen una combinación seleccionada de uno de una combinación de agentes activos LABA y LAMA, una combinación de LABA y agentes activos corticoesteroides, una combinación de LAMA y agentes activos corticoesteroides, y una combinación de LABA, LAMA y agentes activos corticoesteroides, en donde la composición es administrada al paciente por medio de un MDI.
Todavía en modalidades adicionales, se proporcionan métodos para lograr y mantener un aumento clínicamente importante en el FE En modalidades particulares, al momento de la administración de una sola dosis de una combinación de agentes activos formulados en una composición aquí descrita a un paciente por medio de un MDI, un aumento importante clínicamente en el FEVÍ es logrado en un período de tiempo seleccionado de 0.5 horas o menos, una hora o menos, y 1.5 horas o menos, y un aumento clínicamente importante en el FEV-¡ es mantenido por hasta 12 horas o más. En ciertas de dichas modalidades, el aumento en el FEVi puede ser seleccionado de un aumento de 150 mi o mayor, 200 mi o mayor y 250 mi o mayor, y el aumento en el FEN^ permanece clínicamente importante por un período de tiempo seleccionado de hasta cuatro horas, hasta seis horas, hasta ocho horas, hasta 10 horas, y hasta 12 horas, o más. En ciertas de dichas modalidades, los agentes activos incluidos en la composición incluyen una combinación seleccionada de uno de una combinación de agentes activos LABA y LAMA, una combinación de LABA y agentes activos corticoesteroides, una combinación de LAMA y agentes activos corticoesteroides, y una combinación de LABA, LAMA y agentes activos corticoesteroides, en donde la composición es administrada al paciente por medio de un MDI.
Las composiciones, sistemas y métodos aquí descritos no son solamente adecuados para lograr el funcionamiento farmacodinámico deseable en períodos cortos de tiempo, sino que logrará dichos resultados en un porcentaje alto de pacientes. Por ejemplo, los métodos aquí proporcionados son para lograr un 10% o un aumento mayor en el FEN^ en el 50% o más de los pacientes que experimentan inflamación u obstrucción pulmonar. Por ejemplo, en modalidades particulares, los métodos para lograr un 10% o un aumento mayor en el FEV-i en un paciente incluyen proporcionar una composición de co-suspensión que comprende una combinación de agentes activos, en donde por lo menos un agente activo es seleccionado de LABA, LAMA, y agentes activos corticoesteroides como aquí se describen, y administran dicha composición por medio de un DI a un paciente que experimenta inflamación u obstrucción pulmonar. En ciertas de dichas modalidades, la administración de la composición da como resultando un 10% o un aumento mayor en el FEN? dentro de un período de tiempo seleccionado de 0.5 horas o menos, una hora o menos, 1.5 horas o menos, y dos horas en el 50% o más de los pacientes. En otra de dichas modalidades, la administración de la composición da como resultado un aumento del 10% o mayor en el FEVi dentro de un período de tiempo seleccionado de 0.5 horas o menos, una hora o menos, 1.5 horas o menos, y dos horas o menos en un 60% o más de los pacientes. Todavía en otra de dichas modalidades, la administración de la composición da como resultado un aumento del 10% o mayor en el FEV-¡ dentro de un período de tiempo seleccionado de 0.5 horas o menos, una hora o menos, 1.5 horas o menos, y dos horas o menos en el 70% o más de los pacientes. Todavía en otra de dichas modalidades, la administración de la composición da como resultado un aumento del 10% o mayor en el F E Vi dentro de un período de tiempo seleccionado de 0.5 horas o menos, una hora o menos, 1.5 horas o menos, y dos horas o menos en el 80% o más de los pacientes. En ciertas de dichas modalidades, los agentes activos incluidos en la composición incluyen una combinación seleccionada de uno de una combinación de agentes activos LABA y LAMA, una combinación de LABA y agentes activos corticoesteroides, una combinación de LAMA y agentes activos corticoesteroides, y una combinación de LABA, LAMA y agentes activos corticoesteroides, en donde la composición es administrada al paciente por medio de un MDI.
En modalidades específicas, los métodos aquí descritos facilitan el tratamiento de pacientes que experimentan inflamación u obstrucción pulmonar, en donde dichos métodos incluyen proporcionar una composición de co-suspensión que comprende una combinación de agentes activos como aquí se describe y administrar dicha composición a un paciente que experimenta la inflamación u obstrucción pulmonar por medio de un MDI, y la administración de la composición por medio de un MDI resulta en los pacientes que experimentan ya sea un aumento de la línea de base en el FEV de al menos 200 mi o de un 12%, o mayor, un aumento de la línea de base en el FEN/? acoplado con un aumento total en el FEN/? de al menos 150 mi. En ciertas de dichas modalidades, la administración de la composición da como resultado cualquiera de un aumento de la línea de base en el FEVi de por lo menos 200 mi o un 12%, o mayor, un aumento de la línea de base en el FEN^ acoplado con un aumento total en el FE S de por lo menos 150 mi dentro de un período de tiempo seleccionado de una hora o menos, 1.5 horas o menos, dos horas, y 2.5 horas, o menos en el 50% o más de los pacientes. En otra de dichas modalidades, la administración de la composición da como resultado un aumento de la línea de base en el F E V ! de al menos 200 mi o un 12% o mayor, un aumento de la línea de base en el FEVi acoplado con un aumento total en el FEN^ de al menos 150 mi dentro de un período de tiempo seleccionado de una hora, o menos, 1.5 horas, o menos, dos horas o menos, y 2.5 horas o menos, en el 60% o más de los pacientes. Todavía en otra de dichas modalidades, la administración de la composición da como resultado cualquiera de un aumento de la línea de base en el FEVT de al menos 200 mi o un 12% o mayor, un aumento de la línea de base en el FEVi acoplado con un aumento total en el FEVT de al menos 150 mi dentro de un período de tiempo seleccionado de 1.5 horas o menos, dos horas o menos, 2.5 horas o menos, y tres horas o menos, en el 70% o más de los pacientes. Todavía en otra de dichas modalidades, la administración de la composición da como resultado cualquiera de un aumento de la línea de base en el FEV-\ de al menos 200 mi o un 12% o mayor, un aumento de la línea de base en el FEN^ acoplado con un aumento total en el FEV, de al menos 150 mi dentro de un período de tiempo seleccionado de 1.5 horas o menos, dos horas o menos, 2.5 horas o menos, y tres horas o menos en el 80% o más de los pacientes. En ciertas de dichas modalidades, los agentes activos incluidos en la composición incluyen una combinación seleccionada de uno de una combinación de agentes activos LABA y LAMA, una combinación de LABA y agentes activos corticoesteroides, una combinación de LAMA y agentes activos corticoesteroides, y una combinación de LABA, LAMA y agentes activos corticoesteroides, en donde la composición es administrada al paciente por medio de un MDI.
Los ejemplos específicos aquí incluidos son para propósitos ilustrativos solamente y no deberán ser considerados como que limitan la presente descripción. Además, las composiciones, sistemas y métodos aquí descritos han sido descritos en relación con ciertas modalidades de la invención, y muchos detalles han sido establecidos para propósitos de ilustración, como lo podrán apreciar los expertos en la técnica de que la invención es susceptible de modalidades adicionales y que ciertos de los detalles aquí descritos pueden ser variados sin salirse de los principios básicos de la invención. Cualesquiera agentes activos y reactivos utilizados en los siguientes ejemplos son ya sea disponibles comercialmente o pueden ser preparados de acuerdo con procedimientos estándar de la literatura por aquellos expertos en la técnica de la síntesis orgánica. El contenido completo de todas las publicaciones, patentes, y solicitudes de patente a las que se hace referencia están incorporadas a la presente descripción como referencia.
Ejemplo 1 Aquí se describe un ejemplo de una composición de co-suspensión el cual fue preparado y evaluado. La composición incluyó una combinación de agentes activos de glicopirrolato (GP) y fumarato de formoterol (FF). El GP estaba presente en el propulsor como partículas del agente activo cristalino micronizado. Fue co-suspendido con partículas de suspensión secadas al rocío que incluyeron FF colocado dentro del material que forma la partícula de suspensión. Para lograr esto, el FF fue disuelto en el material de alimentación utilizado para fabricar partículas de suspensión basadas en lípidos.
Las partículas del agente activo GP fueron formadas mediante glicopirrolato micronizándolo utilizando un molino de chorro. La distribución del tamaño de partícula de las partículas del agente activo de glicopirrolato fue determinado por difracción láser utilizando un analizador de tamaño de partícula de difracción láser, en el modo de difracción Fraunhofer, equipado con un abastecedor de polvo seco (por ejemplo, Sympatec GmbH, Clausthal-Zellerfeld, Alemania). El 50% en volumen de las partículas del agente activo exhibieron un diámetro óptico menor de 1.7 pm, y el 90% en volumen exhibieron un diámetro óptico menor de 3.5 pm.
Las partículas de suspensión que contienen FF fueron manufacturadas de la manera siguiente: Se prepararon 654 mide una emulsión de fluorocarburo en agua de PFOB (bromuro de perfluoro-octilo) estabilizadas por un fosfolípido; 26.5 g del fosfolípido, DSPC ( 1 ,2-d isteroi l-sn-g I icero-3-f osf ocol i na ) , y 2.4 g de cloruro de calcio fueron homogenizados en 276 mL de agua caliente (a una temperatura de 80°C) utilizando un mezclador de alto corte; y 142 mL de PFOB fueron agregados lentamente durante la homogeneización . La emulsión gruesa resultante entonces fue homogeneizada adicionalmente utilizando un homogeneizador de alta presión (Avestin, Modelo C3, Ottawa, CA) en presiones de hasta 170 MPa (1733.5 kg/cm2) durante cinco pases. Se disolvieron 552 mg de FF en 273 mi de agua caliente (a una temperatura de 50°C) y la mayor parte de la solución fue combinada con la emulsión utilizando un mezclador de alto corte. La emulsión fue secada al rocío en nitrógeno utilizando las siguientes condiciones de secado al rocío: temperatura de entrada de 95°C; temperatura de salida de 68°C; rango de alimentación de la emulsión de 2.4 ml/min; y flujo de gas total de 498 l/min. La fracción final de la masa de formoterol en el polvo secado al rocío fue del 2%.
Un segundo lote de partículas de suspensión que contienen FF fue manufacturado de una manera similar. La fracción de masa del FF en el polvo secado al rocío fue del 1% para este lote. Un tercer lote de partículas de suspensión fue manufacturado sin FF.
La distribución del tamaño de partículas de las partículas de suspensión (VMD) fue determinada por difracción láser. Para ambos lotes, las partículas de suspensión que contienen FF, el 50% en volumen fue menor de 3.5 pm y la Desviación Geométrica Estándar de la distribución fue de 1.7. Para las partículas de suspensión sin FF, el 50% en volumen fue más pequeño de 3.2 pm y la Desviación Geométrica Estándar de la distribución fue de 1.8.
Los MDIs que contienen FF, GP o ambos fueron preparados pesando las masas objetivo de las partículas del agente activo y suspendiendo las partículas en botes de aluminio recubiertos con polímero de etileno fluorinado (FEP) (Presspart, Blackburn, RU) con un volumen de 19 mL. Los botes fueron sellados moldeados con válvulas de 63 µ? (# BK 357, Bespak, King's Lynn, RU) y llenados con 12.4 g de HFA 134a (1 , 1 , 1 ,2-tetrafluoroetano) (Ineos Fluor, Lyndhurst, RU) mediante una sobrepresión a través del vástago de la válvula. Las concentraciones resultantes de la suspensión y la dosis objetivo administrada suponiendo el 20% de deposición del accionador se proporciona en la Tabla 1a para tres configuraciones diferentes (configuraciones de la 1A a la 1C). Después de inyectar el propulsor, los botes fueron sonicados durante 15 segundos y agitados con un agitador de acción de la muñeca durante 30 minutos. Los botes fueron adaptados con accionadores de polipropileno con un orificio de 0.3 mm (# BK 636, Bespak, King's Lynn, RU).
Tabla 1a: Configuraciones de co-suspensiones de combinación de glicopirrolato - fumarato de formoterol del Ejemplo 1 Los MDIs llenos fueron almacenados con las válvulas hacia abajo en dos condiciones diferentes: refrigerados a una temperatura de 5°C sin sobre-envoltura y la temperatura ambiente controlada en 25°C/humedad relativa al 60% con una sobre-envoltura de lámina. Las pruebas de funcionamiento del aerosol y uniformidad de la dosis administrada se llevaron a cabo en diferentes puntos del tiempo. El funcionamiento del aerosol fue evaluado después de la manufactura de acuerdo con la USP <601> (Monografía 601 de la Farmacopea de los Estados Unidos de América). Un Impactador de la Generación Siguiente (NGI) operado en un rango de flujo de 30 l/min fue utilizado para la determinación de la distribución del tamaño de partícula. Los botes de muestra fueron asentados en un accionador con dos acciones de desperdicio y dos acciones de preparación de desperdicio adicional. Cinco accionadores fueron recolectados en el NGI con una garganta USP adjunta. La válvula, el accionador, la garganta, las tazas de NGI, las etapas y el rellenador fueron enjuagados con un solvente abastecido volumétricamente. Las soluciones de muestra fueron probadas utilizando un método cromatog ráfico específico del fármaco. La fracción de partículas finas fue definida utilizando una suma de tres etapas a través del filtro. La uniformidad de la dosis administrada a través del uso de la prueba fue realizada utilizando un Aparato de Muestreado de Uniformidad de Dosis como se describe en la USP <601>. Los inhaladores fueron asentados y preparados como se describió anteriormente. Se recolectaron dos accionamientos y fueron ensayados al inicio, a la mitad y al fin del uso.
No se observaron tendencias en el funcionamiento del aerosol o la uniformidad de la dosis administrada por la duración del estudio (tres meses) o como una función de la temperatura de almacenamiento. De ahí que, todos los resultados de las pruebas de funcionamiento del aerosol fueron unidos. La Tabla 1b es una lista del funcionamiento promedio de la configuración diferente. La dosis de partículas finas es la suma de la masa recolectada en las tres etapas para el filtro del impactador, normalizada por la dosis medida. El funcionamiento promedio del aerosol para las tres configuraciones fue equivalente.
Tabla 1b: Funcionamiento promedio del aerosol para co-suspensiones en el Ejemplo 1 La uniformidad del contenido de dosis fue probada a través de la vida en el bote para ambos activos del producto de combinación. Las figuras 1 y 2 muestran la dosis del ex-actuador para la configuración 1A y 1B, respecti amente, normalizada por la dosis medida real del bote. Suponiendo una deposición del accionador del 20%, la dosis del ex-actuador objetivo para ambos activos fue del 80%. Las dosis individuales de FF y GP son representadas por puntos y triángulos, respectivamente. La línea cerrada indica el promedio de la dosis de formoterol, y las líneas interrumpidas indican el promedio de la dosis de glicopirrolato. Las figuras 3 y 4 muestran la proporción de las dosis normalizadas del ex-actuador para la configuración 1A y 1B, respectivamente. Los resultados indican que la proporción de la dosis permaneció constante a través de la vida del bote. Además, la variabilidad de la proporción de la dosis es mucho más baja que la de las dosis individuales, indicando que una co-suspensión con un vehículo consistente para la proporción de activo fue formada y mantenida a través de la vida del bote.
Los resultados muestran que, cuando es formulada de acuerdo con la descripción aquí proporcionada, las co-suspensiones del producto de combinación son formadas con partículas de suspensión que contienen uno de los ingredientes farmacéuticos activos, en este caso el FF. Las proporciones de partículas de suspensión a partículas del agente activo pueden ser ajustadas para lograr una uniformidad del contenido de dosis programada mientras que se mantiene un funcionamiento similar del aerosol.
Ejemplo 2 Los MDIs que contienen FF, GP o ambos fueron preparados en concentraciones objetivo de 2.4 pg y 18 pg por accionamiento para FF y GP, respectivamente. El agente activo GP fue micronizado y tenía un dio, dso, dgo y extensión de 0.6 µ??, 1.7 µ??, 3.6 m y 1.9 µ?t?, respectivamente medido por difracción láser como se describió en el Ejemplo 1. El FF fue incorporado en las partículas de suspensión secadas al rocío y preparado como se describió en el Ejemplo 1, con una composición de FF al 2%, DSPC al 91.5% y CaCI2 al 6.5%. Los MDIs de GP, FF y GP + FF fueron preparados pesando las masas objetivo de las partículas del agente activo y las partículas de suspensión en botes de aluminio recubiertos con polímero de etileno fluorinado (FEP) (Presspart, Blackburn, RU) con un volumen de 19 ml_. Los botes fueron sellados moldeados con válvulas de 50 µ? (# BK 357, Bespak, King's Lynn, RU) y llenados con 10.2 g de HFA 134a ( 1 , 1 , 1 , 2-tetraf I uoroetano) (Ineos Fluor, Lyndhurst, RU) por sobrepresión a través del vástago de la válvula. Después de inyectar el propulsor, los botes fueron sonicados por 15 segundos y agitados en un agitador de acción de la muñeca durante 30 minutos. Los botes fueron adaptados con accionadores de polipropileno con un orificio de 0.3 mm (# BK 636, Bespak, King's Lynn, RU).
La estabilidad y características de administración de largo plazo de las composiciones de MDI fueron evaluadas. En particular, la distribución del tamaño de partícula del aerosol y las características de la dosis administrada de dichas composiciones fueron evaluadas de acuerdo con la USP <601> como se describió en el Ejemplo 1, bajo varias condiciones y, en algunos casos, por períodos de tiempo que se extienden hasta por 12 meses. Por ejemplo, como se muestra en la figura 5, la uniformidad de la dosis administrada proporcionada por las composiciones preparadas de acuerdo con el Ejemplo 1 fue substancialmente conservada, aún después de 12 meses de almacenamiento de dichas composiciones a una temperatura de 5°C o después de 4.5 meses a una temperatura de 25°C y 60% de humedad relativa (RH) para las muestras almacenadas dentro de bolsas de lámina de aluminio para minimizar el ingreso de agua dentro del bote de MDI (por ejemplo, "almacenamiento protegido").
El funcionamiento del aerosol de dichas composiciones también fue evaluado a través de condiciones de almacenamiento no protegido que se extienden hasta por 12 meses y condiciones de almacenamiento protegido que se extienden hasta por seis meses. Como se muestra en la figura 6, las distribuciones del tamaño de partícula del GP y FF proporcionadas por esta composición de co-suspensión fueron conservadas substancialmente después de 12 meses de almacenamiento protegido a una temperatura de 5°C y seis meses de condiciones de almacenamiento no protegido en una temperatura de 25°C y humedad relativa del 60%. Como se muestra en la figura 7, aún bajo condiciones de esfuerzo (temperatura de 40°C, humedad relativa de 75%), las composiciones no mostraron degradación notable en la distribución de tamaño de partícula del GP y FF administrados de los inhaladores de dosis medida después de seis meses.
Con el objeto de evaluar si la combinación de GP y FF dentro de una sola formulación resultaría en la degradación de las propiedades del aerosol en relación con las composiciones que incluyen un solo agente activo, las propiedades del aerosol de las composiciones de co-suspensión fueron evaluadas en relación con las composiciones de suspensión incluyendo solamente un solo agente activo.
Como se puede observar en la figura 8, el funcionamiento del aerosol de la composición de combinación de co-suspensión que incluye ambos agentes activos GP y FF no fue diferente que el funcionamiento del aerosol logrado por las composiciones de suspensión incluyendo cualquiera de GP o FF solos demostrando que las propiedades del aerosol de los agentes activos individuales son substancialmente las mismas cuando son logradas desde un solo componente o una combinación de co-suspensiones dobles.
Ejemplo 3 La farmacocinética y seguridad de una combinación de co-suspensión que contienen glicopirrolato y fumarato de formoterol fueron evaluadas en la dosis medida del inhalador en un ensayo clínico. El ensayo clínico fue un solo centro, aleatorizado, doble ciego, una sola dosis, cuatro períodos, un estudio de cuatro pasos de cuatro tratamientos utilizado para evaluar cuatro tratamientos inhalados administrados por el MDI. Los cuatro tratamientos incluyeron un Aerosol de Inhalación de Fumarato de Formoterol (FF), un Aerosol de Inhalación de Glicopirrolato (GP), un Aerosol de Inhalación de GP + FF, y la administración consecutiva del Aerosol de Inhalación de GP seguida inmediatamente por la administración del Aerosol de Inhalación de FF. El Aerosol de Inhalación de GP + FF así como el Aerosol de Inhalación de FF y el Aerosol de Inhalación de GP fueron preparados como se describió en el Ejemplo 2. El Aerosol de Inhalación de GP + FF también fue etiquetado como la combinación "fija" de GP y FF, mientras que el tratamiento que necesitaba una administración consecutiva del Aerosol de Inhalación de GP seguido inmediatamente por la administración del Aerosol de Inhalación de FF fue etiquetado como la combinación "suelta de GP y FF.
Los sujetos fueron aleatorizados para el estudio y asignados a una de cuatro secuencias de tratamiento, incluyendo cada una de las secuencias de tratamiento todos los cuatro tratamientos de estudio. Cada sujeto recibió tratamientos de una sola dosis separados por un período de siete a 21 días. Dieciséis sujetos fueron enrolados y analizados por seguridad. Tres sujetos fueron excluidos del análisis de PK como resultado de no recibir uno o más de los cuatro tratamientos, y dos sujetos adicionales fueron excluidos del análisis de PK como que no se podían evaluar debido a errores de dosificación que se originaron de la técnica de inhalación pobre.
El Aerosol de Inhalación de GP + FF fue administrado para proporcionar a cada sujeto una dosis de 72 pg de GP y una dosis de 9.6 pg de FF (cuatro accionamientos, 18 pg de GP y 2.4 pg de FF por actuación). El Aerosol de Inhalación de GP fue administrado para proporcionar a cada uno de los sujetos una dosis de 72 pg de GP (cuatro accionamientos, 18 pg de GP por actuación). El Aerosol de Inhalación de FF fue administrado para administrar a cada sujeto una dosis de 9.6 pg de FF (cuatro accionamientos, 2.4 pg de FF por actuación). Para los propósitos ciegos de cada uno de los tres tratamientos anteriores fueron precedidos por cuatro accionamientos del placebo del MDI. La combinación suelta del Aerosol de Inhalación de GP seguido por el Aerosol de Inhalación de FF fue administrada para proporcionar a cada sujeto una dosis de 72 pg de GP y una dosis de 9.6 pg de FF (cuatro accionamientos, 18 pg de GP por actuación seguido por cuatro actuaciones adicionales, de 2.4 pg de FF por actuación).
Ambas las combinaciones suelta y fija de los GP y FF fueron seguras y bien toleradas, proporcionando la combinación fija un perfil de seguridad similar al observado para los otros tres tratamientos evaluados en el ensayo. Las muestras de sangre fueron recolectadas antes de la dosis y en los dos, cinco, 15, y 30 minutos, así como a la una, dos, cuatro, seis ocho, y 12 horas posteriores a la dosificación para determinar la concentración en el plasma de GP y FF que fueron utilizados para calcular los diferentes parámetros de PK. Los perfiles de tiempo de la concentración en el plasma para ambos el GP y el FF en un período de 12 horas inmediatamente después de la dosificación se proporcionan en la figura 9. Como se puede observar en la figura 9, la administración de GP y FF de la combinación fija resultó en concentraciones en el plasma de GP y FF después de la administración comparable a las resultantes de la administración de la combinación suelta de GP y FF. Como fue observado para la dosis administrada in vitro y el funcionamiento de la distribución del tamaño de partícula descritos en el Ejemplo 2, no se observó efecto de la combinación in vivo para la combinación fija del Aerosol de Inhalación de GP + FF.
Ejemplo 4 Un ejemplo de una composición de co-suspensión doble de acuerdo con la presente descripción fue producido y fueron preparados los inhaladores de dosis medida que incorporan la composición. La composición incluía una combinación de glicopirrolato (GP) y fumarato de formoterol (FF), siendo proporcionada cada una como un material cristalino micronizado. Un MDI de co-suspensión de combinación cristalina fue fabricado por el llenado de la suspensión semi-automático. La co-suspensión doble consistía de una combinación de dos ingredientes farmacéuticos activos microcristalinos (a los que también nos referimos como "APIs" o "API" en singular), los GP y FF, co-suspendidos con las partículas de suspensión en un propulsor HFA 134a. La co- suspensión doble fue formulada para producir una dosis administrada de 18 pg de GP por accionamiento y 4.8 pg de FF por accionamiento. Al separar las composiciones de co-suspensión doble, en ciertas composiciones, el material de FF del API utilizado fue indicado como "grueso", mientras que en otras composiciones, el material dé FF del API utilizado fue indicado como "fino". Si las composiciones de co-suspensión incorporaron el FF grueso o fino, las composiciones fueron formuladas para producir una dosis de FF administrada de 4.8 pg por accionamiento. Las características del tamaño de partícula para el FF grueso, el FF fino, y los materiales de GP del API utilizados en la formulación de las composiciones de co-suspensión descritas en este Ejemplo, se detallaron en la Tabla 2. Además de las composiciones de co-suspensión doble, una composición de co-suspensión de monoterapia que incorpora solamente el material del agente activo de FF fue formulada. La co-suspensión de monoterapia de FF utilizó un FF de API grueso. Un MDI de monoterapia fue manufacturado utilizando dicha co-suspensión de monoterapia de FF, y el MDI de monoterapia de FF fue formulado y manufacturado para proporcionar una dosis administrada de 4.8 pg de FF por actuación.
Las partículas de suspensión fueron manufacturadas por medio de una emulsión secada al rocío en una concentración del material de alimentación de 80 mg/mL con una composición de 93.44% de DSPC ( ,2-Distearoil-sn-Glicero-3-Fosfocolina) y 6.56% de cloruro de calcio anhidro (equivalente a una proporción de 2:1 de DSPC:CaCI2 mole/mole). Durante la preparación de la emulsión, el DSPC y el CaCI2 fueron dispersados con un mezclador de alto corte a una velocidad de 8000 a 10000 rpm en un recipiente que contiene agua caliente (80°C ± 3°C) con PFOB agregado lentamente durante el proceso. Entonces la emulsión fue procesada con seis pases en un homogeneizador de alta presión (de 10000 a 25000 psi (703.06 a 1757.67 kg/cm2)). Entonces la emulsión fue secada al rocío por medio de un secador al rocío adaptado con una boquilla atomizadora de 0.42 pulgadas (1.06 cm) con un flujo de gas del atomizador ajustado a 18 SCFM. El rango de flujo del gas de secado fue ajustado a 72 SCFM con una temperatura de entrada de 135°C, una temperatura de salida de 70°C, y un rango de flujo de la emulsión de 58 mL/min.
Para la manufactura del MDI, se preparó un recipiente de adición del fármaco (DAV) para el llenado de la suspensión de la siguiente manera: primero se agrega la mitad de la cantidad de partículas de suspensión, luego se llenan los materiales microcristalinos, y finalmente se le agrega la mitad restante de las partículas de suspensión a la parte superior. Los materiales fueron agregados al recipiente en un ambiente de humedad controlada de <10% de humedad relativa. El DAV entonces fue conectado a un recipiente de suspensión de 4 L y nivelado con un propulsor HFA 134a y luego mezclado con agitación suave para formar una pasta. La pasta entonces se volvió a transferir al recipiente de mezcla de la suspensión y fue diluido con HFA-134a adicional para formar una suspensión final en concentración objetivo agitando suavemente con un impulsor. La temperatura dentro del recipiente fue mantenida en una temperatura de 21°C a 23°C en toda la producción del lote completo. Después de la recirculación durante 30 minutos, la suspensión fue llenada en 14 mL de botes de aluminio recubiertos con polímero de etileno fluorinado (FEP) (Presspart, Blackburn, RU) a través de válvulas de 50 µ? (Bespak, King's Lynn, RU). Los botes de muestra fueron los seleccionados de manera aleatoria para el análisis total de los botes para asegurar las cantidades correctas de la formulación. El diámetro óptico y la distribución del tamaño de partícula de dos lotes de partículas de formoterol micronizadas fueron determinados por difracción láser como se describió en el Ejemplo 1. La Tabla 2 es una lista de I os valores d-??, dso y d90 para los diferentes lotes del material micronizado utilizado. Los valores dio, d50 y d90 indican el tamaño de partícula en el cual la distribución de volumen acumulativa reportada por el instrumento de dimensionamiento de partículas alcanza el 10%, 50% y 90%, respectivamente.
Las distribuciones del tamaño de partícula proporcionadas por ambas formulaciones de co-suspensión doble preparadas de acuerdo con este Ejemplo 4 fueron comparadas con la distribución del tamaño de partícula proporcionada por las composiciones de co-suspensión preparadas de acuerdo con el Ejemplo 1. Los resultados de esta comparación se proporcionan en la Tabla 3, en donde el "%FPF FF" y el "%FPF GP" representan la masa de partícula fina del agente activo especificado en las tres Etapas a través del filtro de un NGI, dividido entre la masa del accionador, y multiplicado por 100. Tabla 2: Distribuciones del Tamaño de Partícula para el Fumarato de Formoterol y Glicopirrolato icronizado Utilizado para Preparar las Co-Suspensiones Dobles Tabla 3: Distribuciones del Tamaño de Partícula para Diferentes Co-Suspensiones de GP/FF de Ejemplo El funcionamiento del aerosol de las composiciones de co-suspensión doble preparadas de acuerdo con este Ejemplo fueron evaluadas y comparadas con la composición de co-suspensión preparada de acuerdo con el Ejemplo 1, siendo evaluado el funcionamiento del aerosol como se describió en el Ejemplo 1. Los resultados de dichas comparaciones son proporcionados en las figuras de la 10 a la 12. Como se puede apreciar fácilmente haciendo referencia a estas figuras, independientemente de si el material de formoterol cristalina utilizado para proporcionar la co-suspensión doble era fino o grueso, las distribuciones del tamaño de partícula de FF y GP para las composiciones de co-suspensión doble fueron substancialmente las mismas que las logradas por la composición de co-suspensión preparada de acuerdo con el Ejemplo 1.
Además, la uniformidad de la dosis administrada para el GP y el FF proporcionada por las composiciones de co-suspensión doble como se describen en este Ejemplo fueron evaluadas como se describen en el Ejemplo 1. Los resultados de esta evaluación se ilustran en la figura 13. Las formulaciones de co-suspensión doble proporcionaron características de DDU deseables para ambos el GP y el FF ya que todas las actuaciones administraron la dosis esperada dentro de ± 25% del promedio.
Ejemplo 5 Se describieron la formulación de la composición de co-suspensión doble de las partículas del agente activo de xinafoato de salmeterol (SX) y las partículas del agente activo de propionato de fluticasona (FP). Ambos el FP y el SX están presentes en el propulsor como partículas cristalinas micronizadas. Las dos especies de partículas del agente activo micronizado son co-suspendidas con las partículas de suspensión secadas al rocío.
El SX micronizado (4-hidroxi-a1 -[[[6-(4-fenilbutoxi)hexil]amino]metil]-1,3-bencenodimetanol, 1 -hidroxi-2-naftalencarboxilato) fue recibido por el fabricante (Inke SA, Alemania) y utilizado como las partículas del agente activo. La distribución del tamaño de partícula del SX fue determinado por difracción láser. El 50% en volumen de las partículas micronizadas exhibieron un diámetro óptico menor de 2 pm, y el 90% en volumen exhibieron un diámetro óptico menor de 3.9 µ m .
El FP micronizado (S-(fluorometil)6a,9-difluoro-11 p-17-dihidroxi- 6a-metil-3-oxoandrosta-1,4-dien-17p-carbotioato, 17-propionato) fue recibido como micronizado por el fabricante (Hovione FarmaCiencia SA, Loures Portugal) y utilizado como partículas del agente activo. La distribución del tamaño de partícula del FP fue determinada por difracción láser. El 50% en volumen de las partículas micronizadas exhibieron un diámetro óptico menor de 2.6 pm, y el 90% en volumen exhibieron un diámetro óptico menor de 6.6 µ?t?.
Las partículas de suspensión fueron manufacturadas de la manera siguiente: Se prepararon 150 ml_ de una emulsión de fluorocarburo en agua de PFOB (bromuro de perfluoro-octilo) estabilizadas por un fosfolípido; 12.3 g del fosfolípido, DSPC ( ,2-disteroil-sn-glicero-3-fosfocolina) y 1.2 g de cloruro de calcio fueron homogeneizados en 100 mL de agua caliente (temperatura de 70°C) utilizando un mezclador de alto corte; y se le agregaron 65 mL de PFOB lentamente durante la homogeneización. La emulsión gruesa resultante fue entonces homogeneizada adicionalmente utilizando un homogeneizador de alta presión (Avestin, Modelo C3, Ottawa, CA) en presiones de hasta 140 MPa (1427.60 kg/cm2) durante tres pasos.
La emulsión fue secada al rocío en nitrógeno utilizando las siguientes condiciones de secado al rocío: Temperatura de entrada de 90°C¡ temperatura de salida de 69°C; un rango de alimentación de la emulsión de 2.4 ml/min; y flujo de gas total de 498 l/min. La distribución del tamaño de partícula de las partículas de suspensión, VMD, fue determinada por difracción láser. El 50% en volumen de las partículas de suspensión fueron más pequeñas de 2.7 pm, la Desviación Geométrica Estándar de la distribución fue de 2.0. Adicionalmente, la distribución aerodinámica del tamaño de partícula de las partículas de suspensión fue determinada con un dimensionador de partículas de tiempo de vuelo. El 50% en volumen de las partículas de suspensión tenían un diámetro aerodinámico de partícula menor de 1.6 µ?t?. La diferencia grande entre el diámetro aerodinámico de partícula y el diámetro óptico de partícula indica que las partículas de suspensión tenían una densidad baja de partícula < 0.5 kg/l. Esto fue verificado por microscopio de electrones, el cual confirmó que las partículas de suspensión exhibieron una morfología hueca de pared delgada .
Los MDIs fueron preparados pesando las masas objetivo de FP, SX micronizados, y las partículas de suspensión en botes de aluminio recubiertos con polímero de etileno fluorinado (FEP) (Presspart, Blackburn, RU) con un volumen de 19 mL. Los botes fueron sellados moldeados con válvulas de 63 µ? (# BK 357, Bespak, King's Lynn, RU) y llenados con 10 mi de HFA 134a (1 , 1 , 1 ,2-tetrafluoroetano) (Ineos Fluor, Lyndhurst, RU) mediante sobrepresión a través del vástago de la válvula. Después de inyectar el propulsor, los botes fueron sonicados durante 15 segundos y agitados en un agitador de acción de la muñeca durante 30 minutos. Los botes fueron adaptados con accionadores de polipropileno con un orificio de 0.3 mm (# BK 636, Bespak, King's Lynn, RU). El funcionamiento del aerosol fue evaluado poco después de la manufactura de acuerdo con la USP 601, como se describió en el Ejemplo 1. Los resultados se reportaron en la Tabla 4 siguiente.
Tabla 4: Resultados para una co-suspensión de Propionato de Fluticasona (FP) y Xinafoato de Salmeterol (SX) del Ejemplo 5 * no se observó tendencia La uniformidad de la dosis administrada a través del uso fue probada y todas las dosis administradas individuales estaban dentro de ± 20% del promedio, en una desviación estándar relativa del 6.1% (a la que también nos referimos como "RSD"). La observación visual de la co-suspensión fue realizada en frascos de vidrio y sin sedimentación observada de las partículas del agente activo. Los frascos de vidrio se dejaron asentar durante 24 horas sin agitación. La suspensión floculó lentamente y formó una sola capa de crema homogénea. Ejemplo 6 Se describe la formulación de una composición de co-suspensión de combinación de partículas del agente activo de xinafoato de salmeterol (SX) y partículas de suspensión de propionato de fluticasona (FP). El SX está presente en el propulsor como una partícula cristalina micronlzada. Es co-suspendida con partículas de suspensión secadas al rocío que tienen FP micronizado colocado dentro del material de formación de las partículas de suspensión. Para lograr esto, los cristales de FP son suspendidos en el material de alimentación utilizado para fabricar las partículas de suspensión basadas en lípidos. El FP y el SX utilizados para formar las partículas del agente activo y las partículas de suspensión a las que se hace referencia en este ejemplo fueron como se describieron para el Ejemplo 5.
Las partículas de suspensión que contienen FP fueron fabricadas de la manera siguiente: Se prepararon 200 ml_ de una emulsión de fluorocarburo en agua de PFOB estabilizada por un fosfolípido; se dispersaron 3.3 g del fosfolípido (DSPC) y 0.8 g del FP micronizado y se disolvieron 0.3 g de dihidrato de cloruro de calcio en 100 mL de agua caliente (temperatura de 70°C) utilizando un mezclador de alto corte; y se agregaron lentamente 44 mL de PFOB durante la dispersión. La emulsión gruesa resultante entonces fue homogeneizada de manera adicional utilizando un homogeneizador de alta presión en una presión de 140 MPa (1427.60 kg/cm2) por tres pases. La homogeneización redujo el tamaño de partícula de los cristales de FP suspendidos. La emulsión fue secada al rocío en nitrógeno utilizando las siguientes condiciones de secado al rocío: temperatura de entrada de 95°C; temperatura de salida de 72°C¡ un rango de alimentación de la emulsión de 2.4 ml/min; y flujo total de gas de 525 l/min.
Se prepararon los MDIs pesando las masas objetivo de las partículas del agente activo de SX micronizadas y las partículas de suspensión que contienen FP en botes de aluminio recubiertos con polímero de etileno fluorinado (FEP) (Presspart, Blackburn, RU) con un volumen de 19 ml_. Los botes fueron sellados moldeados con válvulas de 63 µ? (# BK 357, Bespak, King's Lynn, RU) y llenados con 10 mi de HFA 134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano) (Ineos Fluor, Lyndhurst, RU) por la sobrepresión a través del vástago de la válvula. Después de inyectar el propulsor, los botes fueron sonicados durante 15 segundos y agitados en un agitador de acción de la muñeca durante 30 minutos. Los botes fueron adaptados con accionadores de polipropileno con un orificio de 0.3 mm (# BK 636, Bespak, King's Lynn, RU). El funcionamiento del aerosol fue evaluado poco después de la manufactura de acuerdo con la USP 601 como se describió anteriormente en el Ejemplo 1. Los resultados se reportan en la Tabla 5 siguiente.
Tabla 5: Resultados para una Co-Suspensión de Partículas del Agente Activo de Xinafoato de Salmeterol (SX) con Partículas de Suspensión que Contienen Propionato de Fluticasona. * con una ligera tendencia hacia arriba La uniformidad de la dosis administrada a través del uso fue probada y todas las dosis administradas individuales se encontraron dentro de ± 25% del promedio, en 9.0% de RSD para el FP y 13% de RSD para el SX. La observación visual de la co-suspensión fue conducida en frascos de vidrio y no se observó sedimentación alguna en las partículas del agente activo. Los frascos se dejaron asentar durante 24 horas sin agitación. La suspensión floculó lentamente y formó una sola capa de crema homogénea, sin mostrar indicación de separación del SX y las partículas de suspensión.
Ejemplo 7 Se describieron la formulación de una composición de co-suspensión doble incluyó partículas del agente activo de budesonida y partículas del agente activo de furoato de mometasona. La budesonida (BD) y el furoato de mometasona (MF) estuvieron presentes en el propulsor como partículas cristalinas micronizadas y son co-suspendidas con partículas de suspensión secadas al rocío.
La BD, 16, 17-(butilidenbis(oxi))-11 ,21 -dihidroxi-, (11-ß,16-a)-pregna-1 ,4-dien-3,20-diona, fue recibida micronizada por el fabricante (AARTI, Mumbai, India) y utilizada como partículas del agente activo. La distribución del tamaño de partícula de la BD fue determinada por difracción láser. El 50% en volumen de las partículas micronizadas exhibieron un diámetro óptico menor de 1.9 pm, y el 90% en volumen exhibieron un diámetro óptico menor de 4.3 pm.
El MF, 9a, 21 -dicloro-11 ß, 17 -d i h i d rox i - 16a-metilpregna-1 ,4-dien-3,20-diona 7-(2-furoato), fue recibido micronizado por el fabricante (AARTI, Mumbai, India) y utilizado como partículas del agente activo. La distribución del tamaño de partícula del MF fue determinada por difracción láser. El 50% en volumen de las partículas micronizadas exhibieron un diámetro óptico menor de 1.6 µ?t?, y el 90% en volumen exhibieron un diámetro óptico menor de 3.5 pm.
Las partículas de suspensión fueron fabricadas de la manera siguiente: Se prepararon 500 mL de una emulsión de fluorocarburo en agua de PFOB (bromuro de perfluoro-octilo) estabilizado por un fosfolípido; 18.7 g del fosfolípido, DSPC (1 ,2-disteroil-sn-glicero-3-fosfocolina) y 1.3 g de cloruro de calcio fueron homogeneizados en 400 mL de agua caliente (temperatura de 75°C) utilizando un mezclador de alto corte; y se agregaron lentamente 100 mL de PFOB durante la homogeneización. La emulsión gruesa resultante entonces fue homogeneizada adicionalmente utilizando un homogeneizador de alta presión (Avestin, Modelo C3, Ottawa, CA) en presiones de hasta 170 MPa (1733.5 kg/cm2) por cinco pasos. La emulsión fue secada al rocío en nitrógeno utilizando las siguientes condiciones de secado al rocío: temperatura de entrada de 95°C; temperatura de salida de 72°C; rango de alimentación de la emulsión de 2.4 ml/min; y flujo total de gas de 498 l/min.
Los MDIs fueron preparados pesando la masa objetivo micronizada activa y las partículas de suspensión en frascos recubiertos de vidrio con un volumen de 15 mL. Los botes fueron sellados moldeados con válvulas de 63 µ? (Valois, Les Vaudreuil, Francia) y llenados con 9.2 g de HFA 134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano) (Ineos Fluor, Lyndhurst, RU) por sobrepresión a través del vástago de la válvula. Después de inyectar el propulsor, los botes fueron sonicados durante 15 segundos y agitados en un agitador de acción de la muñeca durante 30 minutos. Las concentraciones de suspensión fueron de 0.8 mg/ml para las partículas del agente activo de BD, 1.1 mg/ml para las partículas del agente activo de MF, y 6 mg/ml para las partículas de suspensión. La proporción de partículas de suspensión a partículas del agente activo fue de 7.5 para la BD y de 5.5 para el MF. Las dosis del ex-actuador objetivo fueron de 40 µg para la BD y de 55 pg para el MF.
La observación visual de la configuración co-suspendida no mostró sedimentación de partículas del agente activo. Los frascos se dejaron asentar durante 16 horas sin agitación. No estuvieron visibles partículas del agente activo al fondo de los frascos de co-suspensión. Los resultados mostraron que la budesonida cristalina y el material de furoato de mometasona que forman especies diferentes de partículas del agente activo asociadas con las partículas de suspensión, formaron una co-suspensión en las configuraciones aquí descritas. La asociación entre las partículas del agente activo y las partículas de suspensión fue lo suficientemente fuerte para superar las fuerzas de flotación conforme se inhibió de manera exitosa el asentado de las partículas del agente activo.
Ejemplo 8 Las composiciones de co-suspensión doble fueron preparadas con partículas de suspensión que incluían ya sea furoato de mometasona (MF) o budesonida (BD), y fueron preparados los MDIs que incorporan la composición. La composición de la co-suspensión incluía una combinación de glicopirrolato cristalino (GP) y partículas del agente activo de fumarato de formoterol (FF) co-suspendidas con las partículas de suspensión incluyendo ya sea MF o BD. Cada uno de los APIs fueron proporcionados en la forma de un material cristalino micronizado.
Las partículas de suspensión con un contenido del 50% (p/p) de ya sea BD o MF fueron manufacturadas de la manera siguiente: La homogeneización de alto corte de una dispersión que contiene 2.8 g de DSPC (1 ,2-Distearoil-sn-Glicero-3-Fosfocolina), y 0.26 g de cloruro de calcio en 400 mL de agua caliente (temperatura de 75°C) utilizando un mezclador de alto corte fueron realizadas mientras se agregaba lentamente 56.6 g de PFOB. Se agregó MF o BD micronizado (en una proporción en peso de 1:1 a DSPC) a la emulsión gruesa resultante, después fue homogeneizada adicionalmente utilizando un homogeneizador de alta presión (Avestin, Modelo C3, Ottawa, CA) en presiones de hasta 170 MPa (1733.5 kg/cm2) por de tres a cinco pasos. La emulsión fue secada al rocío utilizando las siguientes condiciones de secado al rocío: temperatura de entrada de 90°C a 95°C; temperatura de salida de 95°C a 72°C; rango de alimentación de la emulsión de 2 mL/min a 8 mL/min; flujo total de nitrógeno seco de 525 L/min a 850 L/min. La distribución del tamaño de partícula de los polvos resultantes fue determinada por difracción láser, el 50% en volumen de las partículas de suspensión fueron más pequeñas de 1.8 µ?t?, y la distancia de la distribución fue de 1.6 µ?t?.
Los botes que contenían ya sea el 50% (p/p) de MF o BD que contenían partículas de suspensión fueron llenados con propulsor HFA 134a, teniendo como objetivo de 50 ó 100 pg/actuación de MF o BD, respectivamente. Sus distribuciones del tamaño de partículas del aerosol fueron determinadas de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 1, y los resultados se muestran en la Tabla 6. Una serie comparable de botes que contiene MF o BD que contienen partículas de suspensión en combinación con partículas del agente activo de GP y FF fueron producidos. Se agregó material suficiente de GP y FF micronizado de API a dichos botes en cantidades suficientes para producir una dosis administrada programada de 36 pg/actuación y 6 pg/actuación para el GP y FF, respectivamente. Las partículas de suspensión con placebo adicional preparadas como se describió en este documento pero libres de cualquier agente activo (a las que también nos referimos como partículas de suspensión de "placebo") fueron agregadas para que la concentración total de la co-suspensión alcanzara una concentración de 5.5 mg/ml.
Las distribuciones del tamaño de partícula del aerosol proporcionadas por las composiciones de co-suspensión preparadas de acuerdo con este Ejemplo fueron determinadas como se describió en el Ejemplo 1, con los resultados mostrados en la Tabla 7. El diámetro promedio de masa aerodinámica de los corticoesteroides en las suspensiones de un solo componente es equivalente al obtenido en las formulaciones de combinación triple preparadas con dos especies diferentes de partículas del agente activo co-suspendidas con BD o MF que contienen partículas de suspensión. Como fue real para las composiciones de co-suspensión que contienen una combinación de dos agentes activos diferentes, las composiciones de co-suspensión triple preparadas de acuerdo con la presente descripción evitaron un efecto de combinación.
Tabla 6: Suspensión de MDIs en el propulsor HFA 134a que contienen partículas de suspensión de corticoesteroides. Propiedades del aerosol, diámetro de masa aerodinámico y fracción de partículas finas determinadas por el impacto de cascada específico del fármaco.
Tabla 7: MDIs de suspensión de combinación triple en propulsor HFA 134a incluyendo partículas de suspensión que contienen corticoesteroides (Furoato de Mometasona o Budesonida), LAMA (Glicopirrolato) y LABA (Fumarato de Formoterol). Propiedades del aerosol, diámetro aerodinámico de masa promedio y fracción de partículas finas determinadas por el impacto de cascada específico del fármaco. * sin partículas de suspensión de placebo agregadas Ejemplo 9 Una composición de co-suspensión triple de acuerdo con la presente descripción fue producida y los MDIs que incorporan la composición fueron preparados. La composición incluía una combinación de partículas del agente activo de glicopirrolato (GP), fumarato de formoterol (FF), y furoato de mometasona (MF), siendo proporcionadas cada una como un material API cristalino micronizado.
El MDI de co-suspensión triple fue manufacturado por el llenado de suspensión semiautomático. La co-suspensión triple consistía de una combinación de tres ingredientes farmacéuticos activos microcristalinos que forman tres especies diferentes de partículas del agente activo: MF (corticoesteroides); GP (LAMA); y FF (LABA). Estas tres especies diferentes de partículas del agente activo fueron co-suspendidas con partículas de suspensión en propulsor de HFA 134a. La co-suspensión triple fue formulada para los siguientes objetivos de dosis medida: 50 pg por accionamiento del MF; 36 pg por accionamiento del GP; y 4.8 pg por accionamiento del FF. Además de la co-suspensión triple, fue producida una co-suspensión de monoterapia que incluía solamente MF. La co-suspensión de monoterapia de MF incluía partículas del agente activo de MF co-suspendidas en el propulsor con las partículas de suspensión como se describieron en este Ejemplo, y fue formulada para producir una dosis administrada al objetivo de 50 pg por accionamiento del MF.
Las partículas de suspensión fueron manufacturadas por medio de una emulsión secada al rocío en una concentración de material de alimentación de 80 mg/mL con una composición de 93.44% de DSPC (1 , 2- D i stea ro i l-s n-G I i ce ro-3- F o sf oco I i n a ) y 6.56% de cloruro de calcio anhidro (equivalente a una proporción de 2:1 de DSPC:CaCI2 mole/mole). Durante la preparación de la emulsión, fueron dispersados el DSPC y el CaCI2 con un mezclador de alto corte en una velocidad de 8000 a 10000 rpm en un recipiente que contenía agua caliente (de 80°C ± 3°C) con PFOB agregado lentamente durante el proceso. Entonces la emulsión fue procesada con cinco pases en un homogenizador de alta presión (de 10000 a 25000 psi (703.6 a 1757.67 kg/cm2)). Entonces la emulsión fue secada al rocío por medio de un secador al rocío adaptado con una boquilla atomizadora de 0.42 pulgadas (1.06 cm) con un flujo de gas ajustado del atomizador de 18 SCFM. El rango de flujo del gas de secado fue ajustado a 72 SCFM con una temperatura de entrada de 135°C, temperatura de salida de 70°C, y un rango de flujo de emulsión de 58 mL/min.
Para la manufactura del MDI, se preparó un recipiente de adición del fármaco (DAV) para llenar la suspensión de la siguiente manera: agregando primero la mitad de la cantidad de partículas de suspensión, luego llenando materiales microcristalinos, y finalmente agregando la mitad restante de las partículas de suspensión a la parte superior. Los materiales fueron agregados al recipiente en un entorno de humedad controlada de <10% de humedad relativa. El DAV fue conectado entonces a un recipiente de suspensión de 4 L y nivelado con propulsor HFA 134a y luego mezclado con una barra de agitación magnética. La temperatura del interior del recipiente fue mantenida en una temperatura de 21°C a 23°C en toda la producción del lote completo. Después de la recirculación del lote durante 30 minutos, los botes fueron llenados con la mezcla de la suspensión a través 50 µ?_ de las válvulas EPDM. Los botes de muestra fueron los seleccionados de manera aleatoria para el Análisis de Botes Total para asegurar las cantidades correctas de la formulación. El lote de MDI de la co-suspensión triple manufacturado recientemente fue colocado entonces una semana en cuarentena antes del análisis del funcionamiento inicial del producto. El furoato de mometasona solamente el MDI fue manufacturado mediante el llenado de la suspensión fue llenado de la siguiente manera.
La distribución del tamaño de partícula primaria de todos los APIs microcristalinos fue determinada por difracción láser como se describió en el Ejemplo 1, los resultados se muestran en la Tabla 9. La distribución aerodinámica del tamaño de partícula y el diámetro aerodinámico de masa promedio de todos los componentes al momento del accionamiento de los MDIs de suspensión fue determinada mediante el impacto de cascada específica del fármaco como se describió en el Ejemplo 1 y se muestra en la Tabla 9.
Tabla 9: Co-suspensión microcristalina triple en MDI del propulsor HFA 134a. Distribución de tamaño de partícula primaria determinada por difracción láser (Sympatec).
Tabla 10: MDIs de co-suspensión triple en propulsor HFA 134a que contiene Corticoesteroides microcristalinos (Furoato de Mometasona), LABA (Fumarato de Formoterol) y LAMA (Glicopirrolato). Propiedades del aerosol, el diámetro aerodinámico de masa promedio y la fracción de partículas finas fueron determinados por el impacto de cascada específico del fármaco (NGI).
El funcionamiento del aerosol y la uniformidad de la dosis administrada logrados por las co-suspensiones triples preparadas de acuerdo con este Ejemplo fueron evaluados de acuerdo con la descripción proporcionada en el Ejemplo 1. La figura 14 ilustra el DDU de GP, FF y MF logrado de dos botes que contienen MF solamente y dos botes que contienen MF, GP y FF preparados de acuerdo con este Ejemplo. El DDU del MF administrado de la configuración de monoterapia de MF es equivalente al logrado con la composición de co-suspensión triple. El funcionamiento del aerosol de la composición de co-suspensión triple preparado de acuerdo con este ejemplo también fue evaluado en relación con las formulaciones que contienen una combinación de solamente dos agentes activos, FF y GP. La distribución del tamaño de partícula aerodinámica de FF y GP son equivalentes ya sea que sean administrados de las composiciones que contienen los dos agentes activos o tres agentes activos como se muestra en las figuras 15 y 16, respectivamente.
Como fue verdadero de las composiciones de co-suspensión que contienen una combinación de dos agentes activos diferentes, las composiciones de co-suspensión triple preparadas de acuerdo con la presente descripción evitaron un efecto de combinación.
Ejemplo 10 Las composiciones de co-suspensión triple de ejemplo de acuerdo con la presente descripción fueron producidas y los inhaladores de dosis medida incorporados en la composición fueron preparados. Las co-suspensiones triples incluyeron glicopirrolato (GP) o bromuro de tiotropio (TB) en combinación con agentes activos de fumarato de formoterol (FF), y furoato de mometasona (MF), siendo utilizado cada API como material cristalino micronizado.
Se prepararon dos lotes separados de MDI de suspensión que contienen tres ingredientes farmacéuticos activos (APIs), un corticoesteroide, un LAMA y un LABA. Los APIs fueron proporcionados como materiales microcristalinos que sirvieron como las partículas del agente activo co-suspendidas con partículas de suspensión preparadas como aquí se describen. Las composiciones de co-suspensión triple preparadas como se describieron en este Ejemplo fueron preparadas agregando las partículas del agente activo y las partículas de suspensión a un propulsor HFA 134a.
El primer lote de co-suspensión triple (GFM Triple) fue formulado para los siguientes objetivos de dosis medida: 40 pg por actuación de MF; 13 pg por actuación de GP; y 4.8 pg por actuación de FF. Las partículas del agente activo fueron co-suspendidas con partículas de suspensión manufacturadas utilizando una emulsión compuesta del 93.46% de DSPC (1,2-Distearoil-sn-Glicero-3-Fosfocolina) y 6.54% de cloruro de calcio anhidro secado al rocío con una concentración de alimentación de 80 mg/mL. La proporción molar de DSPC:CaCI2 de las partículas de suspensión fue de 2:1. Las partículas de suspensión fueron combinadas con las partículas del agente activo en el propulsor para un objetivo de formulación de una concentración de partículas de suspensión de 6 mg/ml. Los tamaños de partícula primarlos de las partículas del agente activo microcristalino, determinados por las mediciones de difracción láser Sympatec descritas en el Ejemplo 1, se muestran en la Tabla 11 siguiente.
El segundo lote de co-suspensión triple (TFM) fue preparado utilizando un LAMA de API diferente, bromuro de tiotropio anhidro (TB) para reemplazar el GP. La segunda co-suspensión triple fue formulada para los siguientes objetivos de dosis administrada: 50 µg por actuación de MF; 9 g por actuación de TB; y 4.8 pg por actuación de FF. Las partículas de suspensión fueron . preparadas como se describieron en relación con la co-suspensión triple GFM, y las partículas del agente activo fueron co-suspendidas con las partículas de suspensión en una concentración de la suspensión programada de 6 mg/ml. Los tamaños primarios de partícula de las partículas del agente activo microcristalino, determinados por las mediciones de difracción láser de Sympatec como se describió en el Ejemplo 1, se muestran en la Tabla 12 siguiente.
Se prepararon MDIs utilizando las composiciones de co-suspensión del Triple GFM y el Triple TFM, y las propiedades del aerosol, la fracción de partícula fina, y el diámetro aerodinámico de masa promedio fueron determinados como se describió en el Ejemplo 1. La Tabla 13 establece el funcionamiento del MMAD y FPF para el Triple GFM y el Triple TFM, aunque las propiedades deseables del aerosol logradas por las co-suspensiones del Triple GFM y el Triple TFM se muestran en la figura 17 (mostrando la distribución del tamaño de partícula aerodinámica de GP y TB obtenido del Triple GFM y el Triple TFM, respectivamente).
Tabla 11: Distribución del tamaño de partícula primaria del Triple GFM determinada por difracción láser (Sympatec).
Tabla 12: Distribución del tamaño de partícula primaria del Triple TFM determinada por difracción láser (Sympatec).
Tabla 13: Propiedades del aerosol del Triple GFM y el Triple TFM, diámetro aerodinámico de masa promedio y fracción de partícula fina determinado por la impactación de cascada específica del fármaco Ejemplo 11 Las composiciones de co-suspensión doble de ejemplo de acuerdo con la presente descripción fueron producidas y los MDIs que incorporan las composiciones de co-suspensión doble fueron preparados. Las composiciones incluían una combinación de glicopirrolato (GP) y fumarato de formoterol (FF), siendo cada uno proporcionado como un material cristalino micronizado con distribución de tamaño de partícula como se muestra en la Tabla 14. Los materiales de GP y FF microcristalinos proporcionaron dos especies de partículas del agente activo, mientras que las partículas de suspensión fueron preparadas como se describió en el Ejemplo 4. Al preparar las co-suspensiones dobles descritas en este Ejemplo, las partículas del agente activo GP, las partículas del agente activo FF, y partículas de suspensión fueron combinadas en un propulsor HFA 134a.
Las co-suspensiones dobles descritas en este ejemplo fueron preparadas primero abasteciendo las cantidades apropiadas de las partículas del agente activo GP y FF y las partículas de suspensión en un recipiente de adición de fármaco (DAV) dentro de una cámara de humedad controlada (RH < 5%). El DAV entonces es sellado bajo una atmósfera de nitrógeno y conectado al recipiente de suspensión que contiene 12 kg de HFA-134a. Entonces se formó una pasta agregando de 0.5 kg a 1 kg del propulsor HFA-134a dentro del DAV, el cual entonces es removido del recipiente de suspensión y agitado hacia un solo lado de manera suave. La pasta entonces se vuelve a transferir al recipiente de mezcla de la suspensión y es diluido con HFA-134a adicional para formar la suspensión final en la concentración objetivo agitando suavemente con un impulsor. Entonces la suspensión es recirculada por medio de una bomba al sistema de llenado por un tiempo mínimo antes del inicio del llenado. La mezcla y recirculación continúan durante todo el proceso de llenado. Las válvulas son colocadas en los botes del MDI y luego purgadas de aire ya sea por un proceso de moldeado de vacío, o un proceso de purga del propulsor HFA-134a, seguido por el moldeado de la válvula. Los botes moldeados entonces son llenados a través de la válvula con la cantidad apropiada de suspensión, y ajustados por el cilindro de medición.
Tabla 14: Distribuciones del tamaño de partícula del Glicopirrolato y Fumarato de Formoterol.
La suspensión para el llenado de presión es preparada abasteciendo primero las cantidades apropiadas del glicopirrolato y cristales de fumarato de formoterol micronizados y las partículas de suspensión a un recipiente de adición del fármaco (DAV), dentro de una cámara de humedad controlada (RH < 5%). En el ejemplo actual, el portador de las partículas de suspensión fue agregado en tres porciones iguales intercalando la adición de GP y FF después de la primera y segunda adiciones, respectivamente. Luego, el DAV es sellado bajo una atmósfera de nitrógeno y conectado a un recipiente de suspensión que contiene 12 kg del propulsor HFA-134a. Entonces fue formada una pasta agregando de 0.5 kg a 1 kg del propulsor HFA-134a dentro del DAV, el cual es entonces removido del recipiente de suspensión y agitado suavemente. Entonces la pasta se vuelve a transferir al recipiente de mezcla de suspensión y es diluido con HFA-134a adicional para formar la suspensión final en la concentración objetivo agitando suavemente con un impulsor. La suspensión entonces se vuelve a circular por medio de una bomba al sistema de llenado por un tiempo mínimo antes del inicio del llenado. La mezcla y recirculación continúan durante el proceso de llenado. Las válvulas son colocadas sobre los botes y luego purgadas de aire ya sea por un proceso de moldeado al vacío, un proceso de purga del HFA-134a seguido por el moldeado de la válvula. Los botes moldeados son entonces llenados a través de la válvula con la cantidad apropiada de suspensión, y ajustados por el cilindro de medición.
Los MDIs que contienen las co-suspensiones dobles descritas en este Ejemplo fueron preparados para que contengan dos dosis diferentes de GP y FF. Específicamente, una primera corrida de composiciones de co-suspensión doble fueron preparadas para producir 18 pg por accionamiento del GP y 4.8 pg por accionamiento del FF ("dosis bajas"), y una segunda corrida de composiciones de co-suspensión doble fueron preparadas para producir 36 pg por accionamiento del GP y 4.8 g por accionamiento del FF ("dosis altas"). Además de las composiciones de co-suspensiones dobles, fueron preparadas monoterapias de composiciones de co-suspensión de FF y GP. La monoterapia de las composiciones de co-suspensión fueron preparadas como se describieron para las co-suspensiones dobles, excepto que incluían solamente una especie de partículas del agente activo (ya sea GP o FF). Las co-suspensiones de monoterapia fueron formuladas y los MDIs de monoterapia preparados para producir las siguiente dosis administradas programadas: 18 pg por actuación del GP, y 0.5 pg, 1.0 pg, 3.6 µg o 4.8 pg por actuación del FF. Las composiciones y los MDIs que proporcionan 0.5 pg del FF y 1 µg del FF por actuación es a las que nos referimos como una dosis "ultra baja".
Las distribuciones del tamaño aerodinámico específico del fármaco logradas con MDIs que contienen las composiciones de co-suspensión preparadas de acuerdo con este Ejemplo fueron determinadas como se describió en el Ejemplo 1. La proporcionalidad de las distribuciones del tamaño aerodinámico del GP obtenido de las co-suspensiones dobles de alta y baja dosis así como la equivalencia entre las co-suspensiones dobles y de monoterapia es demostrada en la figura 18. De la misma manera, la proporcionalidad de las distribuciones del tamaño aerodinámico del FF obtenido de las co-suspensiones dobles y de monoterapia, incluyendo las composiciones de dosis ultra baja, baja y alta se demuestra en la figura 19.
La uniformidad de la dosis administrada de la monoterapia del FF de dosis ultra baja, los MDIs también fueron medidos como se describió en el Ejemplo 1. El DDU para las composiciones de 1 pg/actuación y 0.5 pg/actuación y sistemas se muestran en la figura 20. La uniformidad deseable de la administración de dosis es lograda aún en dosis ultra bajas.

Claims (92)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que se puede administrar desde un inhalador de dosis medida, que comprende: un medio de suspensión que comprende un propulsor farmacéuticamente aceptable; dos o más agentes activos; una o más especies de partículas del agente activo; y una o más especies de partículas de suspensión que se pueden respirar, en donde la una o más especies de las partículas del agente activo comprenden al menos uno de los dos o más agentes activos y las partículas del agente activo y las partículas de suspensión se asocian para formar una co-suspensión.
2. Una composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque los dos o más agentes activos son seleccionados de agonistas beta de corta acción, agonistas del receptor ß2 adrenérgico de larga acción y ultra larga acción (LABA), corticoesteroides, anti-inflamatorios, antitusivos, broncodilatadores, antagonistas muscarínicos, y agentes activos de antagonistas muscarínicos de larga acción (LAMA), incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
3. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 2, caracterizada porque por lo menos uno de al menos una especie de partículas de suspensión comprende un agente activo y los dos o más agentes activos son seleccionados de un agente activo LAMA seleccionado de glicopirrolato, dexipirronio, tiotropio, trospio, aclidinio, y darotropio, un agente activo LABA seleccionado de bambuterol, clenbuterol, formoterol, salmeterol, carmoterol, milveterol, indacaterol, y agonistas ß2 derivados de adamantilo y que contienen saligenina o indol, y un agente activo corticoesteroide seleccionado de beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona, metil-prednisolona, mometasona, prednisona y triamcinolona, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
4. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 2, caracterizada porque comprende al menos dos especies diferentes de partículas del agente activo, en donde cada una de dichas al menos dos especies de partículas del agente activo comprenden un agente activo diferente y los agentes activos diferentes son seleccionados de un agente activo LAMA seleccionado de glicopirrolato, dexipirronio, tiotropio, trospio, aclidinio, y darotropio, un agente activo LABA seleccionado de bambuterol, clenbuterol, formoterol, salmeterol, carmoterol, milveterol, indacaterol, y agonistas ß2 derivados de adamantilo y que contienen saligenina o indol, y un agente activo corticoesteroide seleccionado de beclometasona, budesonida, ciclesonída, flunisolida, fluticasona, metil-prednisolona, mometasona, prednisona y triamcinolona, incluyendo cualesquiera sales, ásteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
5. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 4, caracterizada porque comprende al menos tres especies diferentes de partículas del agente activo, en donde cada una de las al menos tres especies de partículas del agente activo comprenden un agente activo diferente y los agentes activos diferentes son seleccionados de un agente activo LAMA seleccionado de glicopirrolato, dexipirronio, tiotropio, trospio, aclidinio, y darotropio, un agente activo LABA seleccionado de bambuterol, clenbuterol, formoterol, salmeterol, carmoterol, milveterol, indacaterol, y agonistas ß2 derivados de adamantilo y que contienen saligenina o indol, y un agente activo corticoesteroide seleccionado de beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona, metil-prednisolona, mometasona, prednisona y triamcinolona, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
6. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 2, caracterizada porque comprende al menos dos especies diferentes de partículas del agente activo, en donde cada una de las al menos dos especies diferentes de partículas del agente activo comprende un agente activo diferente, al menos una de las al menos una especie de partículas de suspensión comprende un tercer agente activo, y los agentes activos diferentes son seleccionados de un agente activo LAMA seleccionado de glicopirrolato, dexi pirronio , tiotropio, trospio, aclidinio, y darotropio, un agente activo LABA seleccionado de bambuterol, clenbuterol, formoterol, salmeterol, carmoterol, milveterol, indacaterol, y agonistas ß2 derivados de adamantilo y que contienen saligenina o indol, y un agente activo corticoesteroide seleccionado de beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona, metil-prednisolona, mometasona, prednisona y triamcinolona, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
7. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 2, caracterizada porque al menos el 50% de las partículas del agente activo en volumen exhiben un diámetro óptico de 5 pm o menor.
8. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 2, caracterizada porque al menos una especie de partículas de suspensión comprende microestructuras perforadas.
9. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 8, caracterizada porque las microestructuras perforadas son preparadas utilizando un proceso de secado al rocío.
10. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 9, caracterizada porque las microestructuras perforadas comprenden una emulsión secada al rocío de bromuro de perfluoro-octilo, DSPC y cloruro de calcio en agua.
11. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 2, caracterizada porque al menos una especie de partículas de suspensión comprende un excipiente seleccionado de al menos uno de lípidos, fosfolípidos, detergentes no iónicos, polímeros, copolímeros de bloque no iónicos, tensioactivos, tensioactivos no iónicos, tensioactivos fluorinados biocompatibles, carbohidratos, aminoácidos, sales orgánicas, péptidos, proteínas, alditoles, y combinaciones de los mismos.
12. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 2, caracterizada porque las partículas de suspensión son incluidas en el medio de suspensión en una concentración seleccionada de entre aproximadamente 1 mg/ml y aproximadamente 15 mg/ml, entre aproximadamente 3 mg/ml y aproximadamente 10 mg/ml, entre aproximadamente 5 mg/ml y aproximadamente 8 mg/ml, y aproximadamente 6 mg/ml.
13. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 2, caracterizada porque cada una de las al menos una especie de partículas de suspensión exhibe un MMAD seleccionado de entre aproximadamente 10 µ?? y aproximadamente 500 nm, entre aproximadamente 5 pm y aproximadamente 750 nm, entre aproximadamente y 1 pm y aproximadamente 3 pm.
14. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 2, caracterizada porque cada una de las al menos una especie de partículas de suspensión exhiben un diámetro óptico de volumen promedio seleccionado de entre aproximadamente 0.2 pm y aproximadamente 50 pm, entre aproximadamente 0.5 pm y aproximadamente 15 µ?t?, entre aproximadamente 1.5 pm y aproximadamente 10 pm, y entre aproximadamente 2 pm y aproximadamente 5 pm.
15. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 2, caracterizada porque el propulsor comprende un propulsor seleccionado de un propulsor HFA, un propulsor PFC y combinaciones de los mismos, y en donde el propulsor está substancialmente libre de constituyentes adicionales.
16. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 2, caracterizada porque una masa total de al menos una especie de partículas de suspensión excede una masa total de al menos una especie de partículas del agente activo.
17. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 16, caracterizada porque una proporción de la masa total de dicha al menos una especie de partículas de suspensión a la masa total de al menos una especie de partículas del agente es seleccionada de arriba de aproximadamente 1.5, hasta aproximadamente 5, hasta aproximadamente 10, hasta aproximadamente 15, hasta aproximadamente 17, hasta aproximadamente 20, hasta aproximadamente 30, hasta aproximadamente 40, hasta aproximadamente 50, hasta aproximadamente 60, hasta aproximadamente 75, hasta aproximadamente 100, hasta aproximadamente 150, y hasta aproximadamente 200.
18. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 16, caracterizada porque una proporción de la masa total de dicha al menos una especie de partículas de suspensión a la masa total de dicha al menos una especie de partículas del agente activo es seleccionada de entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 15:1 y entre aproximadamente 2:1 y 8:1.
19. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 2, caracterizada porque las partículas de suspensión permanecen asociadas con las partículas del agente activo aún cuando son sometidas a las fuerzas de flotación amplificadas por centrifugación en una aceleración seleccionada de las aceleraciones de al menos 1 g, al menos 10 g, al menos 50 g, y al menos 100 g.
20. Un método para el tratamiento de enfermedades o padecimientos pulmonares en un paciente, comprendiendo el método: proporcionar un inhalador de dosis medida que comprende una co-suspensión farmacéuticamente aceptable, comprendiendo la co-suspensión: un medio de suspensión que comprende un propulsor farmacéuticamente aceptable; dos o más agentes activos; una o más especies de partículas del agente activo; y una o más especies de partículas de suspensión que se pueden respirar, en donde la una o más especies de partículas del agente activo comprenden al menos uno de los dos o más agentes activos y las partículas del agente activo y las partículas de suspensión se asocian; y administrando la co-suspensión al paciente accionando el inhalador de dosis medida, en donde dicha administración de la composición de co-suspensión comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de los dos o más agentes activos al paciente.
21. El método tal y como se describe en la reivindicación 20, caracterizado porque proporcionar una co-suspensión farmacéuticamente aceptable comprende proporcionar una co-suspensión que comprende dos o más agentes activos seleccionados de agonistas beta de corta acción, agonista del receptor ß2 adrenérgico de larga acción y ultra larga acción (LABA), corticoesteroides, anti-inflamatorios, antitusivos, broncodilatadores, antagonistas muscarínicos, y agentes activos de antagonistas muscarínicos de larga acción (LAMA), incluyendo cualesquiera sales, ásteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
22. El método tal y como se describe en la reivindicación 21, caracterizado porque la enfermedad o padecimiento pulmonar es seleccionado de al menos uno de asma, EPOC, bronquitis crónica, enfisema, bronquioectasis, rinitis alérgica, sinusitis, vasoconstricción pulmonar, inflamación, alergias, respiración impedida, síndrome de agotamiento respiratorio, hipertensión pulmonar, vasoconstricción pulmonar, inflamación pulmonar asociada con fibrosis quística, y obstrucción pulmonar asociada con fibrosis quística.
23. El método tal y como se describe en la reivindicación 22, caracterizado porque proporcionar una co-suspensión farmacéuticamente aceptable comprende proporcionar una co-suspensión en donde al menos una de dicha al menos una especie de partículas de suspensión comprende un agente activo y los dos o más agentes activos son seleccionados de un agente activo LAMA seleccionado de glicopirrolato, dexipirronio, tiotropio, trospio, aclidinio, y darotropio, un agente activo LABA seleccionado de bambuterol, clenbuterol, formoterol, salmeterol, carmoterol, milveterol, ¡ndacaterol, y agonistas ß2 derivados de adamantilo y que contienen saligenina o indol, y un agente activo corticoesteroide seleccionado de beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona, metil-prednisolona, mometasona, prednisona y triamcinolona, incluyendo cualesquiera sales, ásteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
24. El método tal y como se describe en la reivindicación 22, caracterizado porque proporcionar una co-suspensión farmacéuticamente aceptable comprende proporcionar una co-suspensión que comprende al menos dos especies diferentes de partículas del agente activo, y cada una de las al menos dos especies de partículas del agente activo comprende un agente activo diferente, y los agentes activos diferentes son seleccionados de un agente activo LAMA seleccionado de glicopirrolato, dexipirronio, tiotropio, trospio, aclidinio, y darotropio, un agente activo LABA seleccionado de bambuterol, clenbuterol, formoterol, salmeterol, carmoterol, milveterol, indacaterol, y agonistas ß2 derivados de adamantilo y que contienen saligenina o indol, y un agente activo corticoesteroide seleccionado de beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona, metil-prednisolona, mometasona, prednisona y triamcinolona, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
25. El método tal y como se describe en la reivindicación 24, caracterizado porque proporcionar una co-suspensión farmacéuticamente aceptable comprende proporcionar una co-suspensión que comprende al menos tres especies diferentes de partículas del agente activo, y cada una de las al menos tres especies de partículas del agente activo comprende un agente activo diferente, y los agentes activos diferentes son seleccionados de un agente activo LAMA seleccionado de glicopirrolato, dexipirronio, tiotropio, trospio, aclidinio, y darotropio, un agente activo LABA seleccionado de bambuterol, clenbuterol, formoterol, salmeterol, carmoterol, milveterol, indacaterol, y agonistas ß2 derivados de adamantilo y que contienen saligenina o indol, y un agente activo corticoesteroide seleccionado de beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona, metil-prednisolona, mometasona, prednisona y triamcinolona, incluyendo cualesquiera sales, ásteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
26. El método tal y como se describe en la reivindicación 22, caracterizado porque proporcionar una co-suspensión farmacéuticamente aceptable comprende proporcionar una co-suspensión que comprende al menos dos especies diferentes de partículas del agente activo, y cada una de las al menos dos especies de partículas del agente activo comprende un agente activo diferente, al menos una de la al menos una especie de partículas de suspensión comprende un tercer agente activo, y los agentes activos diferentes son seleccionados de un agente activo LAMA seleccionado de glicopirrolato, dexipirronio, tiotropio, trospio, aclidinio, y darotropio, un agente activo LABA seleccionado de bambuterol, clenbuterol, formoterol, salmeterol, carmoterol, milveterol, indacaterol, y agonistas ß2 derivados de adamantilo y que contienen saligenina o indol, y un agente activo corticoesteroide seleccionado de beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona, metil-prednisolona, mometasona, prednisona y triamcinolona, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
27. El método tal y como se describe en la reivindicación 22, caracterizado porque la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de los dos o más agentes activos al paciente comprende administrar simultáneamente cantidades terapéuticamente efectivas de un agente activo LAMA seleccionado de glicopirrolato, dexipirronio, tiotropio, trospio, aclidinio, y darotropio, y un agente activo LABA seleccionado de bambuterol, clenbuterol, formoterol, salmeterol, carmoterol, milveterol, indacaterol, y agonistas ß2 derivados de adamantilo y que contienen saligenina o indol, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
28. El método tal y como se describe en la reivindicación 22, caracterizado porque la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de los dos o más agentes activos al paciente comprende administrar simultáneamente cantidades terapéuticamente efectivas de un agente activo LAMA seleccionado de glicopirrolato, dexipirronio, tiotropio, trospio, aclidinio, y darotropio, y un agente activo corticoesteroide seleccionado de beclometasona , budesonida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona, metil-prednisolona, mometasona, prednisona y triamcinolona, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
29. El método tal y como se describe en la reivindicación 22, caracterizado porque la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de los dos o más agentes activos al paciente comprende administrar simultáneamente cantidades terapéuticamente efectivas de un agente activo LABA seleccionado de bambuterol, clenbuterol, formoterol, salmeterol, carmoterol, milveterol, indacaterol, y agonistas ß2 derivados de adamantilo y que contienen saligenina o indol, y un agente activo corticoesteroide seleccionado de beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona, metil-prednisolona, mometasona, prednisona y triamcinolona, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
30. El método tal y como se describe en la reivindicación 22, caracterizado porque la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de los dos o más agentes activos al paciente comprende administrar simultáneamente cantidades terapéuticamente efectivas de un agente activo LAMA seleccionado de glicopirrolato, dexipirronio, tiotropio, trospio, aclidinio, y darotropio, un agente activo LABA seleccionado de bambuterol, clenbuterol, formoterol, salmeterol, carmoterol, milveterol, indacaterol, y agonistas ß2 derivados de adamantilo y que contienen saligenina o indol, y un agente activo corticoesteroide seleccionado de beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona, metil-prednisolona, mometasona, prednisona y triamcinolona, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
31. Un método para la administración respiratoria de dos o más agentes activos a un paciente, comprendiendo el método: proporcionar un inhalador de dosis medida que comprende un bote que contiene una co-suspensión farmacéuticamente aceptable que comprende: un medio de suspensión que comprende un propulsor farmacéuticamente aceptable; dos o más agentes activos; una o más especies de partículas del agente activo; y una o más especies de partículas de suspensión que se pueden respirar, en donde dicha una o más especies de partículas del agente activo comprenden al menos uno de los dos o más agentes activos y las partículas del agente activo y las partículas de suspensión se asocian; y accionar el inhalador de dosis medida para proporcionar una administración respiratoria de los dos o más agentes activos al paciente.
32. El método tal y como se describe en la reivindicación 31, caracterizado porque proporcionar una co-suspensión farmacéuticamente aceptable comprende proporcionar una co-suspensión que comprende dos o más agentes activos seleccionados de agonistas beta de corta acción, agonista del receptor ß2 adrenérgico de larga acción y ultra larga acción (LABA), corticoesteroides, anti-inflamatorios, antitusivos, broncodilatadores, antagonistas muscarínicos, y agentes activos de antagonistas muscarínicos de larga acción (LAMA), incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
33. El método tal y como se describe en la reivindicación 32, caracterizado porque proporcionar una co-suspensión farmacéuticamente aceptable comprende proporcionar una co-suspensión en donde al menos una de las al menos una especie de partículas de suspensión comprende un agente activo y los dos o más agentes activos son seleccionados de un agente activo LAMA seleccionado de glicopirrolato, dexipirronio, tiotropio, trospio, aclidinio, y darotropio, un agente activo LABA seleccionado de bambuterol, clenbuterol, formoterol, salmeterol, carmoterol, milveterol, indacaterol, y agonistas ß2 derivados de adamantilo y que contienen saligenina o indol, y un agente activo corticoesteroide seleccionado de beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona, metil-prednisolona, mometasona, prednisona y triamcinolona, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
34. El método tal y como se describe en la reivindicación 32, caracterizado porque proporcionar una co-suspensión farmacéuticamente aceptable comprende proporcionar una co-suspensión que comprende al menos dos especies diferentes de partículas del agente activo, y cada una de las dichas al menos dos especies de partículas del agente activo comprende un agente activo diferente, y los agentes activos diferentes son seleccionados de un agente activo LAMA seleccionado de glicopirrolato, dexipirronio, tiotropio, trospio, aclidinio, y darotropio, un agente activo LABA seleccionado de bambuterol, clenbuterol, formoterol, salmeterol, carmoterol, milveterol, indacaterol, y agonistas ß2 derivados de adamantilo y que contienen saligenina o indol, y un agente activo corticoesteroide seleccionado de beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona, metil-prednisolona, mometasona, prednisona y triamcinolona, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
35. El método tal y como se describe en la reivindicación 34, caracterizado porque proporcionar una co-suspensión farmacéuticamente aceptable comprende proporcionar una co-suspensión que comprende al menos tres especies diferentes de partículas del agente activo, y cada una de las al menos tres especies de partículas del agente activo comprende un agente activo diferente, y los agentes activos diferentes son seleccionados de un agente activo LAMA seleccionado de glicopirrolato, dexipirronio, tiotropio, trospio, aclidinio, y darotropio, un agente activo LABA seleccionado de bambuterol, clenbuterol, formoterol, salmeterol, carmoterol, milveterol, indacaterol, y agonistas ß? derivados de adamantilo y que contienen saligenina o indol, y un agente activo corticoesteroide seleccionado de beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona, metil-prednisolona, mometasona, prednisona y triamcinolona, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
36. El método tal y como se describe en la reivindicación 32, caracterizado porque proporcionar una co-suspensión farmacéuticamente aceptable comprende proporcionar una co-suspensión que comprende al menos dos especies diferentes de partículas del agente activo, y cada una de las al menos dos especies de partículas del agente activo comprende un agente activo diferente, al menos una de dicha al menos una especie de partículas de suspensión comprende un tercer agente activo, y los agentes activos diferentes son seleccionados de y los dos o más agentes activos son seleccionados de un agente activo LAMA seleccionado de glicopirrolato, dexipirronio, tiotropio, trospio, aclidinio, y darotropio, un agente activo LABA seleccionado de bambuterol, clenbuterol, formoterol, salmeterol, carmoterol, milveterol, indacaterol, y agonistas ß2 derivados de adamantilo y que contienen saligenina o indol, y un agente activo corticoesteroide seleccionado de beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona, metil-prednisolona, mometasona, prednisona y triamcinolona, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
37. El método tal y como se describe en la reivindicación 32, caracterizado porque el accionamiento del inhalador de dosis medida para proporcionar la administración respiratoria de los dos o más agentes activos comprende administrar simultáneamente cantidades terapéuticamente efectivas de un agente activo LAMA y un agente activo LABA al paciente, en donde cada uno del agente activo LAMA y el agente activo LABA son administrados al paciente en un DDU seleccionado de un DDU de ± 25%, o mejor, un DDU de ± 20%, o mejor, y un DDU de ± 15%, o mejor, durante todo el vaciado del bote.
38. El método tal y como se describe en la reivindicación 37, caracterizado porque el agente activo LAMA es seleccionado de glicopirrolato, dexipirronio, tiotropio, trospio, aclidinio, y darotropio, y el agente activo LABA es seleccionado de bambuterol, clenbuterol, formoterol, salmeterol, carmoterol, milveterol, indacaterol, y agonistas ß2 derivados de adamantilo y que contienen saligenina o indol, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
39. El método tal y como se describe en la reivindicación 38, caracterizado porque el accionamiento del inhalador de dosis medida para proporcionar la administración respiratoria de los agentes activos LAMA y LABA comprende la administración de los agentes activos LAMA y LABA en una fracción inicial de partícula fina, y la fracción inicial de partícula fina administrada del inhalador de dosis medida es substancialmente mantenida de modo que, durante todo el vaciado del bote, la fracción de partícula fina administrada del inhalador de dosis medida es mantenida dentro del 80% de la fracción inicial de partícula fina.
40. El método tal y como se describe en la reivindicación 39, caracterizado porque durante todo el vaciado del bote, la fracción de partícula fina administrada del inhalador de dosis medida es mantenida dentro del 90% de la fracción inicial de partícula fina.
41. El método tal y como se describe en la reivindicación 40, caracterizado porque durante todo el vaciado del bote, la fracción de partícula fina administrada del inhalador de dosis medida es mantenida dentro del 95% de la fracción inicial de partícula fina.
42. El método tal y como se describe en la reivindicación 32, caracterizado porque el accionamiento del inhalador de dosis medida para producir una administración respiratoria de los dos o más agentes activos comprende administrar simultáneamente cantidades terapéuticamente efectivas de un agente activo LAMA y un agente activo corticoesteroide al paciente, en donde cada uno del agente activo LAMA y el agente activo corticoesteroide son administrados al paciente en un DDU seleccionado de un DDU de ± 25%, o mejor, un DDU de ± 20%, o mejor, y un DDU de ± 15%, o mejor, durante todo el vaciado del bote.
43. El método tal y como se describe en la reivindicación 42, caracterizado porque el agente activo LAMA es seleccionado de glicopirrolato, dexipirronio, tiotropio, trospio, aclidinio, y darotropio, y el agente activo corticoesteroide es seleccionado de beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona, metil-prednisolona, mometasona, prednisona y triamcinolona, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
44. El método tal y como se describe en la reivindicación 43, caracterizado porque el accionamiento del inhalador de dosis medida para proporcionar una administración respiratoria de los agentes activos LAMA y corticoesteroides comprende la administración de los agentes activos LAMA y corticoesteroides en una fracción inicial de partícula fina, y la fracción inicial de partícula fina administrada del inhalador de dosis medida es substancialmente mantenida de modo que, durante todo el vaciado del bote, la fracción de partícula fina administrada del inhalador de dosis medida es mantenida dentro del 80% de la fracción inicial de partícula fina.
45. El método tal y como se describe en la reivindicación 44, caracterizado porque durante todo el vaciado del bote, la fracción de partícula fina administrada del inhalador de dosis medida es mantenida dentro del 90% de la fracción inicial de partícula fina.
46. El método tal y como se describe en la reivindicación 45, caracterizado porque durante todo el vaciado del bote, la fracción de partícula fina administrada del inhalador de dosis medida es mantenida dentro del 95% de la fracción inicial de partícula fina.
47. El método tal y como se describe en la reivindicación 32, caracterizado porque el accionamiento del inhalador de dosis medida para proporcionar la administración respiratoria de los dos o más agentes activos comprende administrar simultáneamente cantidades terapéuticamente efectivas de un agente activo LABA y un agente activo corticoesteroide al paciente, en donde cada uno del agente activo LABA y el agente activo corticoesteroide son administrados al paciente en un DDU seleccionado de un DDU de ± 25%, o mejor, un DDU de ± 20%, o mejor, y un DDU de ± 15%, o mejor, durante todo el vaciado del bote.
48. El método tal y como se describe en la reivindicación 47, caracterizado porque el agente activo LABA es seleccionado de bambuterol, clenbuterol, formoterol, salmeterol, carmoterol, milveterol, indacaterol, y agonistas ß2 derivados de adamantilo y que contienen saligenina o indol, y el agente activo corticoesteroide es seleccionado de beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona, metil-prednisolona, mometasona, prednisona y triamcinolona, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
49. El método tal y como se describe en la reivindicación 48, caracterizado porque el accionamiento del inhalador de dosis medida para proporcionar la administración respiratoria de los agentes activos LABA y corticoesteroides comprende la administración de los agentes activos LABA y corticoesteroides en una fracción inicial de partícula fina, y la fracción inicial de partícula fina administrada del inhalador de dosis medida es substancialmente mantenida de modo que, durante todo el vaciado del bote, la fracción de partícula fina administrada del inhalador de dosis medida es mantenida dentro del 80% de la fracción inicial de partícula fina.
50. El método tal y como se describe en la reivindicación 49, caracterizado porque durante todo el vaciado del bote, la fracción de partícula fina administrada del inhalador de dosis medida es mantenida dentro del 90% de la fracción inicial de partícula fina.
51. El método tal y como se describe en la reivindicación 50, caracterizado porque durante todo el vaciado del bote, la fracción de partícula fina administrada del inhalador de dosis medida es mantenida dentro del 95% de la fracción inicial de partícula fina.
52. El método tal y como se describe en la reivindicación 32, caracterizado porque el accionamiento del inhalador de dosis medida para proporcionar la administración respiratoria de los dos o más agentes activos comprende administrar simultáneamente cantidades terapéuticamente efectivas de un agente activo LAMA, un agente activo LABA y un agente activo corticoesteroide al paciente, en donde cada uno del agente activo LAMA, el agente activo LABA y el agente activo corticoesteroide son administrados al paciente en un DDU seleccionado de un DDU de ± 25%, o mejor, un DDU de ± 20%, o mejor, y un DDU de ± 15%, o mejor, durante todo el vaciado del bote.
53. El método tal y como se describe en la reivindicación 52, caracterizado porque el agente activo LAMA es seleccionado de glicopirrolato, tiotropio, trospio, aclidinio, y darotropio, el agente activo LABA es seleccionado de bambuterol, clenbuterol, formoterol, salmeterol, carmoterol, milveterol, indacaterol, y agonistas ß2 derivados de adamantilo y que contienen saligenina o indol, y el agente activo corticoesteroide es seleccionado de beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona, metil-prednisolona, mometasona, prednisona y triamcinolona, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
54. El método tal y como se describe en la reivindicación 53, caracterizado porque el accionamiento del inhalador de dosis medida para proporcionar la administración respiratoria de los agentes activos LAMA, LABA y corticoesteroide comprenden la administración de los agentes activos LAMA, LABA y corticoesteroide en una fracción inicial de partícula fina, y la fracción inicial de partícula fina administrada del inhalador de dosis medida es substancialmente mantenida de modo que, durante todo el vaciado del bote, la fracción de partícula fina administrada del inhalador de dosis medida es mantenida dentro del 80% de la fracción inicial de partícula fina.
55. El método tal y como se describe en la reivindicación 54, caracterizado porque durante todo el vaciado del bote, la fracción de partícula fina administrada del inhalador de dosis medida es mantenida dentro del 90% de la fracción inicial de partícula fina.
56. El método tal y como se describe en la reivindicación 55, caracterizado porque durante todo el vaciado del bote, la fracción de partícula fina administrada del inhalador de dosis medida es mantenida dentro del 95% de la fracción inicial de partícula fina.
57. Una composición farmacéutica que se puede administrar desde un inhalador de dosis medida, la cual comprende: un medio de suspensión que comprende un propulsor HFA farmacéuticamente aceptable; una primera especie de partículas del agente activo que comprende glicopirrolato, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, suspendidos en el medio de suspensión en una concentración suficiente para producir una dosis administrada de glicopirrolato de entre aproximadamente 15 pg y aproximadamente 80 pg por accionamiento del inhalador de dosis medida; una segunda especie de partículas del agente activo que comprende formoterol, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo suspendidos en el medio de suspensión en una concentración suficiente para producir una dosis administrada de formoterol de entre aproximadamente 2 g y aproximadamente 10 pg por accionamiento del inhalador de dosis medida; y una pluralidad de partículas de suspensión que se pueden respirar que comprende microestructuras perforadas que exhiben un diámetro óptico de volumen promedio de entre aproximadamente 1.5 pm y aproximadamente 10 pm, en donde la primera y segunda especies de las partículas del agente activo se asocian con la pluralidad de partículas de suspensión para formar una co-suspensión .
58. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 57, caracterizada porque una proporción de la masa total de las partículas de suspensión a la masa total de la primera y segunda especies de partículas del agente activo es seleccionada de entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 15:1 y entre aproximadamente 2:1 y 8:1.
59. Una composición farmacéutica que se puede administrar desde un inhalador de dosis medida, que comprende: un medio de suspensión que comprende un propulsor HFA farmacéuticamente aceptable; una pluralidad de partículas del agente activo que comprende glicopirrolato, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo suspendidos en el medio de suspensión en una concentración suficiente para producir una dosis administrada de glicopirrolato de entre aproximadamente 15 pg y aproximadamente 80 pg por accionamiento del inhalador de dosis medida; y una pluralidad de partículas de suspensión que se pueden respirar que comprende formoterol, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde la pluralidad de partículas de suspensión exhiben un diámetro óptico de volumen promedio de entre aproximadamente 1.5 pm y aproximadamente 10 pm, y están incluidos en el medio de suspensión en una concentración suficiente para proporcionar una dosis administrada de formoterol de entre aproximadamente 2 pg y aproximadamente 10 pg por accionamiento del inhalador de dosis medida, y se asocian con la pluralidad de partículas del agente activo para formar una co-suspensión .
60. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 59, caracterizada porque una proporción de la masa total de las partículas de suspensión a la masa total de las partículas del agente activo es seleccionada de entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 15:1 y entre aproximadamente 2:1 y 8:1.
61. Una composición farmacéutica que se puede administrar desde un inhalador de dosis medida, que comprende: un medio de suspensión que comprende un propulsor HFA farmacéuticamente aceptable; una primera especie de partículas del agente activo que comprende glicopirrolato, incluyendo cualesquiera sales, ásteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde al menos el 90% de las partículas del agente activo en volumen exhiben un diámetro óptico de 7 pm suspendido en el medio de suspensión en una concentración suficiente para producir una dosis administrada de glicopirrolato de entre aproximadamente 15 pg y aproximadamente 80 pg por accionamiento del inhalador de dosis medida; una segunda especie de partículas del agente activo que comprende formoterol, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo suspendidos en el medio de suspensión en una concentración suficiente para producir una dosis administrada de formoterol de entre aproximadamente 2 pg y aproximadamente 10 pg por accionamiento del inhalador de dosis medida; una tercera especie de partículas del agente activo que comprende un corticoesteroide seleccionado de beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona, metil-prednisolona, mometasona, prednisona y triamcinolona , incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo; y una pluralidad de partículas de suspensión que se pueden respirar que comprende microestructuras perforadas que exhiben un diámetro óptico de volumen promedio de entre aproximadamente 1.5 pm y aproximadamente 10 pm, en donde la primera, segunda y tercera especies de partículas del agente activo se asocian con la pluralidad de partículas de suspensión para formar una co-suspensión.
62. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 61, caracterizada porque una proporción de la masa total de las partículas de suspensión a la masa total de la primera, segunda y tercera especies de partículas del agente activo es seleccionada de entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 15:1 y entre aproximadamente 2:1 y 8:1.
63. Una composición farmacéutica que se puede administrar desde un inhalador de dosis medida, que comprende: un medio de suspensión que comprende un propulsor HFA farmacéuticamente aceptable; una primera especie de partículas del agente activo que comprende glicopirrolato, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo suspendidos en el medio de suspensión en una concentración suficiente para proporcionar una dosis administrada de glicopirrolato de entre aproximadamente 15 pg y aproximadamente 80 g por accionamiento del inhalador de dosis medida; una segunda especie de partículas del agente activo que comprende formoterol, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo suspendidos en el medio de suspensión en una concentración suficiente para proporcionar una dosis administrada de formoterol de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 10 pg por accionamiento del inhalador de dosis medida; y una pluralidad de partículas de suspensión que se pueden respirar que comprende microestructuras perforadas y un corticoesteroide seleccionado de beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona, metil-prednisolona, mometasona, prednisona y triamcinolona, incluyendo cualesquiera sales, ásteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde las partículas de suspensión exhiben un diámetro óptico de volumen promedio de entre aproximadamente 1.5 µ?t? y aproximadamente 10 pm y se asocian con la primera y segunda especies de las partículas del agente activo para formar una co-suspensión.
64. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 63, caracterizada porque una proporción de la masa total de las partículas de suspensión a la masa total de la primera y segunda especies de partículas del agente activo es seleccionada de entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 15:1 y entre aproximadamente 2:1 y 8:1.
65. Un método para la administración respiratoria de una combinación de agentes activos LAMA y LABA a un paciente, comprendiendo el método: proporcionar un inhalador de dosis medida que comprende un bote que contiene una co-suspensión farmacéuticamente aceptable que comprende: un medio de suspensión que comprende un propulsor HFA farmacéuticamente aceptable; una primera especie de partículas del agente activo que comprende glicopirrolato, incluyendo sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo; una segunda especie de partículas del agente activo que comprende formoterol, incluyendo sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo; y una pluralidad de partículas de suspensión que se pueden respirar, en donde la primera y segunda especies de partículas del agente activo se asocian con las partículas de suspensión; y accionar el inhalador de dosis medida para proporcionar la administración respiratoria de glicopirrolato y formoterol al paciente en un DDU de ± 20%, o mejor, durante todo el vaciado del bote.
66. El método tal y como se describe en la reivindicación 65, caracterizado porque el accionamiento del inhalador de dosis medida para proporcionar la administración respiratoria de glicopirrolato y formoterol al paciente comprende administrar glicopirrolato y formoterol en una fracción inicial de partícula fina, y la fracción inicial de partícula fina administrada desde el inhalador de dosis medida es substancialmente mantenida de modo que, durante todo el vaciado del bote, la fracción de partícula fina administrada del inhalador de dosis medida es mantenida dentro del 80% de la fracción inicial de partícula fina.
67. El método tal y como se describe en la reivindicación 66, caracterizado porque durante todo el vaciado del bote, la fracción de partícula fina administrada del inhalador de dosis medida es mantenida dentro del 90% de la fracción inicial de partícula fina.
68. El método tal y como se describe en la reivindicación 67, caracterizado porque durante todo el vaciado del bote, la fracción de partícula fina administrada del inhalador de dosis medida es mantenida dentro del 95% de la fracción inicial de partícula fina.
69. Un método para la administración respiratoria de una combinación de agentes activos LABA y LAMA a un paciente, comprendiendo el método: proporcionar un inhalador de dosis medida que comprende un bote que contiene una co-suspensión farmacéuticamente aceptable que comprende: un medio de suspensión que comprende un propulsor HFA farmacéuticamente aceptable; una pluralidad de partículas del agente activo que comprende glicopirrolato, incluyendo sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo; y una pluralidad de partículas de suspensión que se pueden respirar que comprenden formoterol, incluyendo sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde la pluralidad de partículas del agente activo se asocian con la pluralidad de partículas de suspensión; y accionar el inhalador de dosis medida para proporcionar la administración respiratoria de glicopirrolato y formoterol al paciente en un DDU de ± 20%, o mejor, durante todo el vaciado del bote.
70. El método tal y como se describe en la reivindicación 69, caracterizado porque el accionamiento del inhalador de dosis medida para proporcionar la administración respiratoria de glicopirrolato y formoterol al paciente comprende la administración del glicopirrolato y formoterol en una fracción inicial de partícula fina, y la fracción inicial de partícula fina administrada del inhalador de dosis medida es substancialmente mantenida de modo que, durante todo el vaciado del bote, la fracción de partícula fina administrada del inhalador de dosis medida es mantenida dentro del 80% de la fracción inicial de partícula fina.
71. El método tal y como se describe en la reivindicación 70, caracterizado porque durante todo el vaciado del bote, la fracción de partícula fina administrada del inhalador de dosis medida es mantenida dentro del 90% de la fracción inicial de partícula fina.
72. El método tal y como se describe en la reivindicación 71, caracterizado porque durante todo el vaciado del bote, la fracción de partícula fina administrada del inhalador de dosis medida es mantenida dentro del 95% de la fracción inicial de partícula fina.
73. Un método para la administración respiratoria de una combinación de agentes activos LAMA, LABA y corticoesteroide a un paciente, comprendiendo el método: proporcionar un inhalador de dosis medida que comprende un bote que contiene una co-suspensión farmacéuticamente aceptable que comprende: un medio de suspensión que comprende un propulsor HFA farmacéuticamente aceptable; una primera especie de partículas del agente activo que comprende glicopirrolato, incluyendo sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo; una segunda especie de partículas del agente activo que comprende formoterol, incluyendo sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo; una tercera especie de partículas del agente activo que comprende un corticoesteroide seleccionado de beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona, metil-prednisolona, mometasona, prednisona y tríamcinolona, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo; y una pluralidad de partículas de suspensión que se pueden respirar, en donde la primera, segunda y tercera especies de partículas del agente activo se asocian con las partículas de suspensión; y accionar el inhalador de dosis medida para producir la administración respiratoria de los agentes activos de glicopirrolato, formoterol y corticoesteroide al paciente en un DDL) de ± 20%, o mejor, durante todo el vaciado del bote.
74. El método tal y como se describe en la reivindicación 73, caracterizado porque el accionamiento del inhalador de dosis medida para producir la administración respiratoria del agente activo de glicopirrolato, formoterol y corticoesteroide al paciente comprende la administración del agente activo de glicopirrolato, formoterol y corticoesteroide en una fracción inicial de partícula fina, y la fracción inicial de partícula fina administrada del inhalador de dosis medida es substancialmente mantenida de modo que, durante todo el vaciado del bote, la fracción de partícula fina administrada del inhalador de dosis medida es mantenida dentro del 80% de la fracción inicial de partícula fina.
75. El método tal y como se describe en la reivindicación 74, caracterizado porque durante todo el vaciado del bote, la fracción de partícula fina administrada del inhalador de dosis medida es mantenida dentro del 90% de la fracción inicial de partícula fina.
76. El método tal y como se describe en la reivindicación 75, caracterizado porque durante todo el vaciado del bote, la fracción de partícula fina administrada del inhalador de dosis medida es mantenida dentro del 95% de la fracción inicial de partícula fina.
77. Un método para la administración respiratoria de una combinación de agentes activos LAMA, LABA y corticoesteroide a un paciente, comprendiendo el método: proporcionar un inhalador de dosis medida que comprende un bote que contiene una co-suspensión farmacéuticamente aceptable que comprende: un medio de suspensión que comprende un propulsor HFA farmacéuticamente aceptable; una primera especie de partículas del agente activo que comprende glicopirrolato, incluyendo sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo; una segunda especie de partículas del agente activo que comprende formoterol, incluyendo sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo; y una pluralidad de partículas de suspensión que se pueden respirar que comprende un corticoesteroide seleccionado de beclometasona , budesonida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona, metil-prednisolona, mometasona, prednisona y triamcinolona, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde la pluralidad de partículas del agente activo se asocian con la primera y segunda especies de partículas de suspensión; y accionar el inhalador de dosis medida para proporcionar la administración respiratoria del agente activo del glicopirrolato, formoterol y corticoesteroide al paciente en un DDL) de ± 20%, o mejor, durante todo el vaciado del bote.
78. El método tal y como se describe en la reivindicación 77, caracterizado porque el accionamiento del inhalador de dosis medida para proporcionar la administración respiratoria del agente activo de glicopirrolato, formoterol y corticoesteroide al paciente comprende la administración del agente activo de glicopirrolato, formoterol y corticoesteroide en una fracción inicial de partícula fina, y la fracción inicial de partícula fina administrada del inhalador de dosis medida es substancialmente mantenida de modo que, durante todo el vaciado del bote, la fracción de partícula fina administrada del inhalador de dosis medida es mantenida dentro del 80% de la fracción inicial de partícula fina.
79. El método tal y como se describe en la reivindicación 78, caracterizado porque durante todo el vaciado del bote, la fracción de partícula fina administrada del inhalador de dosis medida es mantenida dentro del 90% de la fracción inicial de partícula fina.
80. El método tal y como se describe en la reivindicación 79, caracterizado porque durante todo el vaciado del bote, la fracción de partícula fina administrada del inhalador de dosis medida es mantenida dentro del 95% de la fracción inicial de partícula fina.
81. Un método para preparar una composición adecuada para la administración respiratoria de una combinación de agentes activos LAMA y LABA a un paciente por medio de un inhalador de dosis medida, comprendiendo el método: proporcionar un medio de suspensión que comprende un propulsor HFA farmacéuticamente aceptable; proporcionar una primera especie de partículas del agente activo que comprende glicopirrolato, incluyendo sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo; proporcionar una segunda especie de partículas del agente activo que comprende formoterol, incluyendo sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo; proporcionar una pluralidad de partículas de suspensión que se pueden respirar; y combinar el medio de suspensión, la primera y segunda especies de partículas del agente activo, y la pluralidad de partículas de suspensión que se pueden respirar de modo que la primera y segunda especies de partículas del agente activo se asocian con las partículas de suspensión para formar una co-suspensión y por cada uno de los agentes activos incluidos en las partículas del agente activo, una o más de las propiedades de aerosol, las características de distribución del tamaño de partícula, la uniformidad de la dosis administrada, y la concentración en el plasma con el paso del tiempo lograda por la co-suspensión al momento de la administración al paciente desde un inhalador de dosis medida se encuentra dentro de ± 20% de lo logrado por una formulación comparable que incluye solamente uno de glicopirrolato o formoterol.
82. El método tal y como se describe en la reivindicación 81, caracterizado porque el método comprende combinar el medio de suspensión, la primera y segunda especies de partículas del agente activo, y la pluralidad de partículas de suspensión que se pueden respirar de modo que la primera y segunda especies de partículas del agente activo se asocian con las partículas de suspensión para formar una co-suspensión y para cada uno de los agentes activos incluidos en las partículas del agente activo, una o más de las propiedades del aerosol, las características de distribución del tamaño de partícula, la uniformidad de la dosis administrada, y la concentración en el plasma con el paso del tiempo lograda por la co-suspensión después de la administración al paciente desde el inhalador de dosis medida se encuentran dentro ± 15% de aquellos logrados por una formulación comparable incluyendo solamente uno de glicopirrolato o formoterol.
83. El método tal y como se describe en la reivindicación 81, caracterizado porque el método comprende combinar el medio de suspensión, la primera y segunda especies de partículas del agente activo, y la pluralidad de partículas de suspensión que se pueden respirar de modo que la primera y segunda especies de partículas del agente activo se asocian con las partículas de suspensión para formar una co-suspensión y por cada uno de los agentes activos incluidos en las partículas del agente activo, una o más de las propiedades del aerosol, las características de distribución del tamaño de partícula, la uniformidad de la dosis administrada, y la concentración en el plasma con el paso del tiempo lograda por la co-suspensión después de la administración al paciente desde el inhalador de dosis medida se encuentran dentro de ± 10% de aquellos logrados por una formulación comparable incluyendo solamente uno de glicopirrolato o formoterol.
84. Un método para la preparación de una composición adecuada para la administración respiratoria de una combinación de agentes activos LAMA y LABA a un paciente por medio de un inhalador de dosis medida, comprendiendo el método: proporcionar un medio de suspensión que comprende un propulsor HFA farmacéuticamente aceptable; proporcionar una pluralidad de partículas del agente activo que comprenden glicopirrolato, incluyendo sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo; proporcionar una pluralidad de partículas de suspensión que se pueden respirar que comprenden formoterol, incluyendo sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo; y combinar el medio de suspensión, las partículas del agente activo, y la pluralidad de partículas de suspensión que se pueden respirar de modo que las partículas del agente activo se asocian con las partículas de suspensión para formar una co-suspensión y para cada uno de los agentes activos incluidos en la co-suspensión, una o más de las propiedades del aerosol, las características de distribución del tamaño de partícula, la uniformidad de la dosis administrada, y la concentración en el plasma con el paso del tiempo lograda por la co-suspensión después de la administración al paciente desde el inhalador de dosis medida que se encuentran dentro de ± 20% de aquellos logrados por una formulación comparable incluyendo solamente uno de glicopirrolato o formoterol.
85. El método tal y como se describe en la reivindicación 84, caracterizado porque el método comprende combinar el medio de suspensión, las partículas del agente activo, y la pluralidad de partículas de suspensión que se pueden respirar de modo que las partículas del agente activo se asocian con las partículas de suspensión para formar una co-suspensión y por cada uno de los agentes activos incluidos en la co-suspensión, una o más de las propiedades del aerosol, las características de distribución del tamaño de partícula, la uniformidad de la dosis administrada, y la concentración en el plasma con el paso del tiempo lograda por la co-suspensión después de la administración al paciente desde el inhalador de dosis medida se encuentran dentro de ± 15% de aquellos logrados por una formulación comparable incluyendo solamente uno de glicopirrolato o formoterol.
86. El método tal y como se describe en la reivindicación 84, caracterizado porque el método comprende combinar el medio de suspensión, las partículas del agente activo, y la pluralidad de partículas de suspensión que se pueden respirar de modo que las partículas del agente activo se asocian con las partículas de suspensión para formar una co-suspensión y por cada uno de los agentes activos incluidos en la co-suspensión, una o más de las propiedades del aerosol, las características de distribución del tamaño de partícula, la uniformidad de la dosis administrada, y la concentración en el plasma con el paso del tiempo lograda por la co-suspensión después de la administración al paciente desde el inhalador de dosis medida se encuentran dentro de ± 10% de aquellos logrados por una formulación comparable incluyendo solamente uno de glicopirrolato o formoterol.
87. Un método para preparar una composición adecuada para la administración respiratoria de una combinación de agentes activos LAMA, LABA y corticoesteroide a un paciente por medio de un inhalador de dosis medida, comprendiendo el método: proporcionar un medio de suspensión que comprende un propulsor HFA farmacéuticamente aceptable; proporcionar una primera especie de partículas del agente activo que comprenden glicopirrolato, incluyendo sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo; proporcionar una segunda especie de partículas del agente activo que comprenden formoterol, incluyendo sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo; proporcionar una tercera especie de partículas del agente activo que comprenden un corticoesteroide seleccionado de beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona, metll-prednisolona, mometasona, prednisona y triamcinolona, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo; proporcionar una pluralidad de partículas de suspensión que se pueden respirar; y combinar el medio de suspensión, la primera, segunda y tercera especies de partículas del agente activo, y la pluralidad de partículas de suspensión que se pueden respirar de modo que la primera, segunda y tercera especies de partículas del agente activo se asocian con las partículas de suspensión para formar una co-suspensión y por cada uno de los agentes activos incluidos en las partículas del agente activo, una o más de las propiedades del aerosol, las características de distribución del tamaño de partícula, la uniformidad de la dosis administrada, y la concentración en el plasma con el paso del tiempo lograda por la co-suspensión después de la administración al paciente desde el inhalador de dosis medida se encuentran dentro ± 20% de aquellos logrados por una formulación comparable incluyendo solamente uno de glicopirrolato, formoterol, o el corticoesteroide.
88. El método tal y como se describe en la reivindicación 87, caracterizado porque el método comprende combinar el medio de suspensión, la primera, segunda y tercera especies de partículas del agente activo, y la pluralidad de partículas de suspensión que se pueden respirar de modo que la primera, segunda y tercera especies de partículas del agente activo se asocian con las partículas de suspensión para formar una co-suspensión y por cada uno de los agentes activos incluidos en las partículas del agente activo, una o más de las propiedades del aerosol, las características de distribución del tamaño de partícula, la uniformidad de la dosis administrada, y la concentración en el plasma con el paso del tiempo lograda por la co-suspensión después de la administración al paciente desde el inhalador de dosis medida se encuentra dentro ± 15% de aquellos logrados por una formulación comparable incluyendo solamente uno de glicopirrolato o formoterol.
89. El método tal y como se describe en la reivindicación 87, caracterizado porque el método comprende combinar el medio de suspensión, la primera, segunda y tercera especies de partículas del agente activo, y la pluralidad de partículas de suspensión que se pueden respirar de modo que la primera, segunda y tercera especies de partículas del agente activo se asocian con las partículas de suspensión para formar una co-suspensión y por cada uno de los agentes activos incluidos en las partículas del agente activo, una o más de las propiedades del aerosol, las características de distribución del tamaño de partícula, la uniformidad de la dosis administrada, y la concentración en el plasma con el paso del tiempo lograda por la co-suspensión después de la administración al paciente desde el inhalador de dosis medida se encuentran dentro ± 10% de aquellos logrados por una formulación comparable incluyendo solamente uno de glicopirrolato, formoterol, o el corticoesteroide.
90. Un método para preparar una composición adecuada para la administración respiratoria de una combinación de agentes activos LAMA, LABA y corticoesteroide a un paciente por medio de un inhalador de dosis medida, comprendiendo el método: proporcionar un medio de suspensión que comprende un propulsor HFA farmacéuticamente aceptable; proporcionar una primera especie de partículas del agente activo que comprende glicopirrolato, incluyendo sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo; proporcionar una segunda especie de partículas del agente activo que comprende formoterol, incluyendo sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo; proporcionar una pluralidad de partículas de suspensión que se pueden respirar que comprenden un corticoesteroide seleccionado de beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona, metil-prednisolona, mometasona, prednisona y triamcinolona, incluyendo cualesquiera sales, ésteres, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo; y combinar el medio de suspensión, la primera y segunda especies de partículas del agente activo, y la pluralidad de partículas de suspensión que se pueden respirar de modo que primera y segunda especies de partículas del agente activo se asocian con las partículas de suspensión para formar una co-suspensión y por cada uno de los agentes activos incluidos en la co-suspensión, una o más de las propiedades del aerosol, las características de distribución del tamaño de partícula, la uniformidad de la dosis administrada, y la concentración en el plasma con el paso del tiempo lograda por la co-suspensión después de la administración al paciente desde el inhalador de dosis medida se encuentran dentro de ± 20% de aquellos logrados por una formulación comparable incluyendo solamente uno de glicopirrolato, formoterol, y el corticoesteroide.
91. El método tal y como se describe en la reivindicación 90, caracterizado porque el método comprende combinar el medio de suspensión, la primera y segunda especies de partículas del agente activo, y la pluralidad de partículas de suspensión que se pueden respirar de modo que las partículas del agente activo se asocian con las partículas de suspensión para formar una co-suspensión y por cada uno de los agentes activos incluidos en la co-suspensión, una o más de las propiedades del aerosol, las características de distribución del tamaño de partícula, la uniformidad de la dosis administrada, y la concentración en el plasma con el paso del tiempo lograda por la co-suspensión después de la administración al paciente desde el inhalador de dosis medida se encuentran dentro de ± 15% de aquellos logrados por una formulación comparable incluyendo solamente uno de glicopirrolato, formoterol o el corticoesteroide.
92. El método tal y como se describe en la reivindicación 90, caracterizado porque el método comprende combinar el medio de suspensión, la primera y segunda especies de partículas del agente activo, y la pluralidad de partículas de suspensión que se pueden respirar de modo que las partículas del agente activo se asocian con las partículas de suspensión para formar una co-suspensión y por cada uno de los agentes 205 activos incluidos en la co-suspensión, una o más de las propiedades del aerosol, las características de distribución del tamaño de partícula, la uniformidad de la dosis administrada, y la concentración en el plasma con el paso del tiempo lograda por la co-suspensión después de la administración al paciente desde el inhalador de dosis medida se encuentran dentro de ± 10% de aquellos logrados por una formulación comparable incluyendo solamente uno de glicopirrolato, formoterol o el corticoesteroide.
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