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MX2011012521A - Inhibidores de aminopirazol triazolotiadiazol de cinasa de proteina c-met. - Google Patents

Inhibidores de aminopirazol triazolotiadiazol de cinasa de proteina c-met.

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Publication number
MX2011012521A
MX2011012521A MX2011012521A MX2011012521A MX2011012521A MX 2011012521 A MX2011012521 A MX 2011012521A MX 2011012521 A MX2011012521 A MX 2011012521A MX 2011012521 A MX2011012521 A MX 2011012521A MX 2011012521 A MX2011012521 A MX 2011012521A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
compound
methyl
hydrogen
formula
compound according
Prior art date
Application number
MX2011012521A
Other languages
English (en)
Inventor
David Lauffer
Pan Li
Kira Mcginty
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42346870&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2011012521(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of MX2011012521A publication Critical patent/MX2011012521A/es

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Abstract

La presente invención describe compuestos de fórmula (I), que son útiles en la inhibición de proteína cinasa c-Met. La invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden compuestos de fórmula (I) y métodos para usar las composiciones el tratamiento de trastornos proliferativos.

Description

INHIBIDORES DE AMINOPIRAZOL TRIAZOLOTIADIAZOL DE PROTEINA CINASA C-MET Campo de la Invención La presente invención se refiere a inhibidores selectivos de c-Met . La invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden un inhibidor c-Met y métodos para usar las composiciones en el tratamiento de varios trastornos proliferativos .
Antecedentes de la Invención Factor de crecimiento de hepatocitos (HGF por sus siglas en inglés) , también conocido como factor de dispersión, es un factor de crecimiento multi-funcional que incrementa la transformación y el desarrollo del tumor por la inducción de mitogénesis y motilidad celular. Además, HGF promueve metástasis al estimular la motilidad celular y la invasión a través de varias vias de señalización. Con el fin de producir efectos celulares, HGF debe unirse a su receptor, c-Met, un receptor de tirosina cinasa. c-Met, una proteina heterodimérica ampliamente expresada que comprende de una a-subunidad de 50 kilodaltons (kDa) y una alfa-subunidad de 145 kDa (Maggiora et al., J. Cell Physiol, 173:183-186, 1997), es sobre-expresado en un porcentaje significante de cánceres humanos y se amplifica durante la transición entre los tumores primarios y metástasis. Los diversos cánceres en los REF: 225513 cuales la sobre-expresión c- et se implica, pero no se limitan a, adenocarcinoma gástrico, cáncer renal, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer colorrectal, .cáncer de próstata, cáncer cerebral, cáncer de hígado, cáncer de páncreas y cáncer de mama. c-Met también se implica en la aterosclerosis y la fibrosis pulmonar.
En consecuencia, hay una gran necesidad de desarrollar compuestos útiles como inhibidores del receptor de proteína cinasa c-Met. En particular, compuestos preferidos deben tener alta afinidad al receptor c-Met y muestran actividad funcional como antagonistas, mientras que muestran poca afinidad para otros receptores cinasa o para objetivos conocidos por estar asociados con efectos adversos.
Breve Descripción de la Invención Se ha encontrado que 3- (quinolin-6-il) -metil-N- ( 1H-pirrol-3-il) - [1,2, ]triazolo[3, 4-b] [1,3, 4] tiadiazol-6-aminas son efectivas en la inhibición de c-Met.
En consecuencia, la invención muestra un compuesto que tiene la fórmula: o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde cada R1, R2, R3, R4 y R5 es como se define más adelante aquí.
La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto de fórmula I y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Además, la invención proporciona métodos para tratar o disminuir la severidad de una enfermedad proliferativa, condición o trastorno en un paciente que incluye la etapa de administrar al paciente una dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I, o su composición farmacéutica.
Descripción Detallada de la Invención Definiciones y terminología general Como se usa aquí, las siguientes definiciones se aplicarán a menos que se indique lo contrario. Para propósitos de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, y el Manual de Química y Física, 75a ed. 1994. Además, los principios generales de la química orgánica se describen en "Organic Chemistry," Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry," 5th Ed., Smith, M.B. and March, J. , eds . John Wiley & Sons, New York: 2001, el contenido completo de las cuales se incorporan por referencia.
Descripción del compuesto de la invención En un primer aspecto, 'la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I: R4 r1 (i), o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde: R1 es un alifático de C1-3; R2 es hidrógeno, fluoro o metilo; R3 es hidrógeno, fluoro o metilo; cada R4 es independientemente hidrógeno o fluoro; y R5 es hidrógeno, cloro, ciclopropilo, o alifático C1-4, opcionalmente sustituido con 1-3 átomos de flúor.
En una modalidad R2 es metilo y R3 es hidrógeno. En otra modalidad R2 es hidrógeno y R3 es metilo.
En otra modalidad, cada uno de R2 y R3 es fluoro. En otra modalidad de los compuestos de la invención, R4 es hidrógeno.
En otra modalidad de los compuestos de la invención, R1 es metilo y R5 es hidrógeno.
En una modalidad adicional, R1 es metilo, cada uno de R2 y R3 es flúor, y cada uno de R4 y R5 es hidrógeno.
En otra modalidad, el compuesto es una sal ?? CH3 CH3 7 8 En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la composición incluye un agente adicional quimioterapéutico o anti-proliferativo, un agente anti-inflamatorio, un agente para el tratamiento de aterosclerosis , o un agente para el tratamiento de fibrosis pulmonar .
En otro aspecto, la invención se refiere a un método para tratar o disminuir la severidad de un trastorno proliferativo en un paciente que comprende administrar un compuesto de fórmula I en una cantidad suficiente para tratar o disminuir la severidad de un trastorno proliferativo en el paciente. En una modalidad, el trastorno proliferativo es cáncer metastático. En otra modalidad, el trastorno proliferativo es un glioblastoma, carcinoma hepatocelular , un carcinoma gástrico, o un cáncer seleccionado de colon, mama, próstata, cerebro, hígado, cáncer pancreático o de pulmón.
En otra modalidad, el trastorno proliferativo es un cáncer metastático .
Composiciones, formulaciones, y administración de compuestos de la invención En otro aspecto, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula I o su derivado farmacéuticamente aceptable y un portador, adyuvante 0 vehículo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la cantidad de compuesto en una composición de esta invención es tal que es efectiva para inhibir sensiblemente c-Met en una muestra biológica o en un paciente. Preferiblemente, la composición de esta invención se formula para la administración a un paciente en necesidad de tal composición. Más preferiblemente, la composición de esta invención se formula para la administración oral a un paciente.
El término "paciente", como se usa aquí, significa un animal, preferiblemente un mamífero, y más preferiblemente un humano .
También se apreciará que los compuestos de fórmula 1 pueden existir en forma libre para el tratamiento, o en su caso, como un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con la presente invención, un derivado farmacéuticamente aceptable incluye, pero no se limita a, profármacos farmacéuticamente aceptables, sales, ésteres, sales de ésteres, o cualquier otro aducto o derivado de la administración a un paciente que en necesidad sea capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto de fórmula I, según lo descrito en este documento, o su metabolito o residuo.
Como se usa aquí, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son, en el ámbito del criterio médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin experimentar toxicidad, irritación, reacciones alérgicas y lo similar.
Sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, SM Berge et al., describe sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19, 1977, que se incorpora aquí para referencia. Sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula I incluyen aquellos derivados de ácidos inorgánicos y orgánicos y bases adecuados. Ejemplos de sales de adición ácida no tóxicas, farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o mediante el uso de otros métodos utilizados en la técnica, tales como el intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables también incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, sulfato de laurilo, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, sales valerato, y lo similar. Sales derivadas de bases apropiadas incluyen metales alcalinos, metales alcalinotérreos , amonio y sales de N+(alquilo 01- )4.
Como se describe anteriormente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención comprenden adicionalmente un vehículo, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable que, como se usa aquí, incluye todos y cada uno de los solventes, diluyentes o cualquier otro vehículo líquido, auxiliares de dispersión o suspensión, agentes activos superficiales, agentes isotónicos, agentes de engrosamiento o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y lo similar, adaptados a la forma de dosificación particular deseada. En Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, 2005, ed. D.B. Troy, Lippxncott Williams & Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds . J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York, los contenidos de cada uno de los cuales se incorpora aqui para referencia, se describen varios portadores utilizados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y las técnicas conocidas para la preparación de los mismos. Excepto en el caso de que cualquier medio portador convencional sea incompatible con un compuesto de fórmula I, tal como al producir cualquier efecto biológico indeseable o de otra manera interactuar de una manera perjudicial con cualquier otro componente ( s ) de la composición farmacéuticamente aceptable, su uso se contempla que está dentro del alcance de esta invención.
Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no limitado a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tal como albúmina de suero humano, sustancias reguladoras de pH tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, o sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tal como sulfato de protamina, fosfato ácido disódico, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos , ceras, polímeros de polietileno-polioxipropileno-bloque, grasa de lana, azúcares tal como lactosa, glucosa y sucrosa, almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata, celulosa y sus derivados, tal como carboximetilcelulosa de sodio, etil celulosa y acetato de celulosa, tragacanto en polvo; malta, gelatina, talco, excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios, aceites tal como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya; glicoles, tal como un propilenglicol o polietilenglicol, ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes reguladores de pH, tal como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio, ácido algínico, agua libre de pirógenos, solución salina isotónica, solución de Ringer, alcohol etílico, y soluciones reguladoras de pH de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tal como sulfato lauril de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, saborizantes y aromatizantes, conservadores y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el criterio del formulador.
Las composiciones de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, por inhalación de aerosol, tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente o a través de un reservorio implantado. El término "parenteral" , como se usa aqui, incluye técnicas subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intraarticulares, intra-sinovial, intraesternal, intratecal, intraocular, intrahepática, intralesional e inyección intracraneal o técnicas de infusión. Preferiblemente, las composiciones se administran oralmente, intraperitonealmente o intravenosamente. Formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser acuosas o suspensión oleaginosa. Estas suspensiones se pueden formular de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica utilizando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo como una solución en 1, 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados son agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión.
Para este fin, cualquier aceite fijado blando se puede emplear incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Ácidos grasos, tal como ácido oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, como son aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tal como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas . Estas soluciones o suspensiones de aceite también pueden contener un diluyente de alcohol de cadena larga o dispersante, tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se utilizan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables incluyendo emulsiones y suspensiones. Otros agentes tensioactivos de uso común, tales como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o potenciadores de biodisponibilidad que se utilizan comúnmente en la fabricación de sólido, liquido farmacéuticamente aceptables, u otras formas de dosificación también pueden ser utilizados para los propósitos de la formulación.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden ser administradas por via oral en cualquier forma de dosificación aceptable oralmente, incluyendo pero sin limitarse a, cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de tabletas para uso oral, los portadores comúnmente usados incluyen lactosa y almidón de maiz. Agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, también son usualmente añadidos. Para administración oral en una forma de cápsula, diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maiz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, ciertos agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes también se pueden agregar.
Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden administrarse en la forma de supositorios para administración rectal. Estos se pueden preparar mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero liquido a temperatura rectal y por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Los materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles .
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también pueden administrarse por vía tópica, especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica, que incluyen enfermedades de los ojos, la piel o el tracto intestinal inferior. Formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos .
La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior se puede realizar en una formulación de supositorio rectal (ver arriba) o en una formulación de enema adecuada. Parches transdérmicos tópicamente también se puede utilizar.
Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular en un ungüento adecuado que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Portadores para la administración tópica de los compuestos de fórmula I incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, petrolato liquido, petrolato blanco, propilenglicol , polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. De manera alternativa, las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden ser formuladas en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetilicos, alcohol cetearilico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular, por ejemplo, como suspensiones micronizadas en salina estéril ajustada de pH, isotónica u otra solución acuosa, o, preferiblemente como soluciones en salina estéril ajustada de pH, isotónica u otra solución acuosa, ya sea con o sin un conservante tal como cloruro de benzalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular en un ungüento tal como petrolato. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también se pueden administrar por aerosol nasal o inhalación. Las composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la técnica de formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para incrementar biodisponibilidad, fluorocarbonos , y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales .
Más preferiblemente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se formulan para administración oral.
Formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen, pero no se limitan a, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, tal como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol , 1,3-butilenglicol , dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de algodón, cacahuate, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo) , glicerol, alcohol tetrahidrofurfurilico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y aromatizantes .
Preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones oleaginosas o acuosas inyectables estériles se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución inyectable estéril, suspensión o emulsión en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1 , 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados son agua, solución de Ringer, USP y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, aceites fijados estériles se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijado blando se puede emplear que incluye mono o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tal como ácido oleico se utilizan en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención bacteriana, o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio estéril inyectable antes del uso.
Con el fin de prolongar el efecto de un compuesto de fórmula I, frecuentemente es deseable para reducir la absorción de este compuesto a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión liquida de material cristalino o amorfo con poca solubilidad en agua. La velocidad de absorción de un compuesto de fórmula I, depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño de cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la disolución o suspensión de un compuesto de fórmula I en un vehículo de aceite lleva a cabo la absorción retardada de una forma compuesta administrada parenteralmente . Las formas inyectables de depósito se hacen al formar matrices micro-encapsuladas de un compuesto de fórmula I en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglicólico . Dependiendo de la proporción de compuesto de polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, la velocidad de liberación del compuesto puede ser controlada. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres ) y poli (anhídridos ) . Formulaciones inyectables de depósito también se preparan para atrapar un compuesto de fórmula I en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con los tejidos del cuerpo.
Composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden ser preparados mediante la mezcla de un compuesto de fórmula I con excipientes de no irritación adecuados o portadores tal como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios que son sólidos a temperatura ambiente, pero liquido a temperatura corporal y por lo tanto, se funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo .
Formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable inerte tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) rellenos o expansores tal como almidones, lactosa, sucrosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sucrosa y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes de desintegración tal como agar-agar, carbonato de calcio, papa o almidón de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio, e) agentes de retardo de solución tal como parafina, f) aceleradores de absorción tal como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetilico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla bentonita, e i) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, sulfato lauril de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación puede comprender también agentes reguladores de pH.
Composiciones sólidas de un tipo similar también se puede emplear como sustancias de relleno en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras, utilizando tales excipientes como lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de peso molecular alto y lo similar. Las formas de dosificación sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y lacas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Estos opcionalmente pueden contener agentes opacantes y también pueden ser de una composición que libera el ingrediente o ingredientes activos solamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Ejemplos de composiciones incrustadas que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras. Composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como sustancias de relleno en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras, utilizando los excipientes como lactosa o azúcar de leche asi como polietilenglicoles de alto peso molecular y lo similar.
Los compuestos activos también pueden estar en forma micro-encapsulada con uno o más excipientes como se señala anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y lacas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de control de liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En las formas de dosificación sólidas el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte tal como sucrosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación pueden comprender también, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para formación de tabletas y otros auxiliares de formación de tabletas tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina . En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes reguladores de pH. Opcionalmente pueden contener agentes opacantes y también pueden ser de una composición que libera el o los ingredientes activos solamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Ejemplos de composiciones incrustadas que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y Formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de fórmula I incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aerosoles, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservador necesario o reguladores de pH que se requieran. Formulación oftálmica, gotas para oídos y gotas para ojos también se pueden contemplar como que están dentro del alcance de esta invención. Adicionalmente, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja adicional de proporcionar suministro controlado de un compuesto de fórmula I para el cuerpo. Tales formas de dosificación se pueden hacer al disolver o dispensar un compuesto de fórmula I, en el medio apropiado. Potenciadores de absorción también se puede utilizar para incrementar el flujo de un compuesto de fórmula I a través de la piel. La tasa se puede controlar al proporcionar una membrana de control de velocidad o por dispersión de un compuesto de fórmula I en una matriz de polímero o gel.
Compuestos de fórmula I se formulan preferiblemente en forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de dosificación. La expresión "forma de dosificación unitaria" como se usa aquí se refiere a una unidad físicamente discreta de un agente apropiado para el paciente a ser tratado. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de un compuesto de fórmula I y composiciones que comprenden un compuesto de fórmula I será decidido por el médico tratante dentro del alcance del criterio médico. El nivel específico de dosis efectiva para cada paciente en particular u organismo dependerá de una variedad de factores, incluyendo el trastorno a ser tratado y la severidad del trastorno, la actividad del compuesto específico empleado, la composición específica empleada, la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, ruta de administración, y la tasa de excreción del compuesto específico empleado, la duración del tratamiento, fármacos usados en combinación o en coincidencia con el compuesto específico empleado, y tipo factores bien conocidos en las técnicas médicas.
La cantidad de un compuesto de fórmula I que se puede combinar con los materiales portadores para producir una composición en una forma de dosificación sencilla variará dependiendo del huésped tratado, el modo particular de administración. Preferiblemente, las composiciones deben formularse de manera que una dosificación de 0.01 a 100 mg/kg de peso corporal/día del inhibidor se puede administrar a un paciente que recibe estas composiciones. En un ejemplo, las composiciones se formulan de tal manera que la dosificación de un compuesto de fórmula I puede ser de 3 a 30 mg/kg de peso corporal/día. En otro ejemplo, las composiciones se formulan de tal manera que la dosificación de un compuesto de fórmula I puede ser de 5 a 60 mg/kg de peso corporal /día .
Dependiendo de la condición particular, o enfermedad, a ser tratada o prevenida, agentes terapéuticos adicionales, que normalmente se administran para tratar o prevenir esta condición, también pueden estar presentes en las composiciones de esta invención. Como se usa aquí, agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o prevenir una enfermedad particular, o condición, son conocidos como "apropiado para la enfermedad o condición, a ser tratada." Ejemplos de agentes terapéuticos adicionales se proporcionan infra.
La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención no será más que la cantidad que normalmente se administra en una composición que comprende que el agente terapéutico como el agente activo solo. Preferiblemente la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones actualmente descritas variará de aproximadamente 50% a 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende el agente como el único agente terapéuticamente activo.
Usos de compuestos de fórmula I y composiciones que comprenden compuestos de Fórmula I De acuerdo con una modalidad, la invención se refiere a un método de inhibición de actividad de proteina cinasa c-Met en una muestra biológica que comprende el paso de poner contacto la muestra biológica con un compuesto de fórmula I, o una composición que comprende el compuesto. El término "muestra biológica", como se usa aqui, significa una muestra fuera de un organismo vivo, e incluye, sin limitación, cultivos celulares, o extractos de los mismos, material de biopsia obtenido de un mamífero o extractos de los mismos, y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, u otros fluidos corporales o extractos de los mismos. La inhibición de la actividad de cinasa en una muestra biológica es útil para una variedad de propósitos conocidos por una persona con experiencia en la técnica. Ejemplos de tales propósitos incluyen, pero no se limitan a, almacenamiento de especímenes biológicos y ensayos biológicos. En una modalidad, el método de inhibición de la actividad de cinasa en una muestra biológica está limitado a los métodos no terapéuticos .
El término "c-Met" es sinónimo de "c-MET", "cMet", "MET", "Met" u otras denominaciones conocidas por los expertos en la técnica.
De acuerdo con otra modalidad, la invención se refiere a un método de inhibición de actividad de cinasa c-Met en un paciente que comprende la etapa de administrar a el paciente un compuesto de fórmula I, o una composición que comprende el compuesto.
El término "enfermedad mediada por c-Met" o "condición mediada por c-Met ", como se usa aquí, significa cualquier estado de enfermedad u otra condición dañina en la que c-Met es conocido que juega una función. Los términos "enfermedad mediada por c-Met" o "condición mediada por c-Met" significan también aquellas enfermedades o condiciones que se alivian mediante el tratamiento con un inhibidor de c-Met . Estas condiciones incluyen, sin limitación, cáncer renal, gástrico, colon, cerebro, mama, próstata, hígado, páncreas o pulmón, glioblastoma, aterosclerosis o fibrosis pulmonar .
En un aspecto, la presente invención presenta un método de tratamiento de un trastorno proliferativo en un paciente que comprende la etapa de administrar al paciente una dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una composición que comprende un compuesto de fórmula I .
De acuerdo con una modalidad, el trastorno proliferativo es cáncer, tal como, por ejemplo, cáncer renal, gástrico, colon, cerebro, mama, hígado, próstata y pulmón, o un glioblastoma.
En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para tratar o disminuir la severidad de carcinoma hepatocelular en un paciente en su necesidad, que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula I o su composición .
En otra modalidad, la enfermedad proliferativa es la policitemia vera, trombocitemia esencial, mielofibrosis idiopática crónica, metaplasia mieloide con mielofibrosis , leucemia mieloide crónica (LMC) , leucemia mielomonocitica crónica, leucemia ' eosinofilica crónica, síndrome hipereosinofílico, enfermedades sistemáticas de mastocitos, CML atípico, o leucemia mielomonocitica juvenil.
En otra modalidad, el trastorno proliferativo es aterosclerosis o fibrosis pulmonar.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método de inhibición de metástasis del tumor en un paciente en su necesidad, que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula I o su composición.
Dependiendo de la condición particular, o la enfermedad, a tratar, agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar la condición también puede estar presente en las composiciones de esta invención. Como se usa aquí, agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar una enfermedad particular, o condición, son conocidos como "apropiado para la enfermedad o condición, que se está tratando".
En una modalidad, los agentes quimioterapéuticos u otros agentes anti-proliferativos se pueden combinar con un compuesto de fórmula I para tratar enfermedades proliferativas y cáncer. Ejemplos de agentes quimioterapéuticos conocidos incluyen, pero no se limitan a, agentes de alquilación, tal como, por ejemplo, ciclofosfamida, lomustina, procarbazina busulfán, ifosfamida, altretamina, melfalán, fosfato de estramustina, hexametilmelamina, mecloretamina, tiotepa, estreptozocina, clorambucil, temozolomida, dacarbazina, semustina, o carmustina, agentes de platino, tal como, por ejemplo, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, ZD-0473 (AnorMED) , spiroplatino, lobaplatino (Aeterna) , carboxiftalatoplatino, satraplatin (Johnson Matthey) , tetraplatino BBR-3464, (Hoffmann-La Roche) , ormiplatino, SM-11355 (Sumitomo) , iproplatin, o AP-5280 (Access) , antimetabolitos , tal como, por ejemplo, azacitidina, Tomudex, gemcitabina, trimetrexato, capecitabina, desoxicoformicina, 5-fluorouracilo, fludarabina, floxuridina, pentostatina, 2-clorodeoxiadenosina, raltitrexed, 6-mercaptopurina, hidroxiurea, 6-tioguanina, decitabina (SuperGen) , citarabina, clofarabina (Bioenvision) , 2-fluorodeoxi citidina, irofulveno (MGI Pharma) , metotrexato, DMDC (Hoffmann-La Roche) , idatrexato o etinilcitidina (Taiho) , inhibidores de topoisomerasa, tal como, por ejemplo, amsacrina, rubitecan (SuperGen), epirubicina, mesilato de exatecan (Daiichi), etopósido quinamed (ChemGenex) , tenipósido, mitoxantrona, gimatecan (Sigma-Tau) , irinotecan (CPT-I 11), diflomotecan (Beaufour-Ipsen) , 7-etil-10-hidroxi-camptotecina, TAS-103 (Taiho) , topotecan, elsamitrucina (Spectrum) , dexrazoxanet (TopoTarget) , J-107088 (Merck & Co) , pixantrona (Novuspharma) , BNP-1350 (BioNumerik) , análogo de rebeccamicina (Exelixis) , CKD-602 (Chong Kun Dang) , BBR-3576 (Novuspharma) , o KW-2170 (Kyowa Hakko) ; antibióticos antitumorales , tal como, por ejemplo, dactinomicina (actinomicina D) , amonafida, doxorubicina (adriamicina) , azonafida, deoxirubicina, antrapirazol , valrubicina, oxantrazol, daunorubicina (daunomicina) losoxantrona, epirubicina, bleomicina, sulfato (blenoxano) , terarubicina, ácido bleomicinico, idarubicina, bleomicina A, rubidazona, bleomicina B, plicamicina, mitomicina C, porfiromicina, MEN- 10755 (Menarini) , cianomorfolinodoxorubicina, GPX-100 (Gem Pharmaceuticals) , o mitoxantrona (Novantrone) , agentes ¿antimicóticos, tales como, por ejemplo, paclitaxel, SB 408075 (GlaxoSmithKline) , docetaxel, E7010 (Abbott) , colchicina, PG-TXL (Cell Therapeutics) , vinblastina, IDN 5109 (Bayer) , vincristina A, 105972 (Abbott) , vinorelbina, A 204197 (Abbott), vindesina, LU 223651 (BASF), dolastatin 10 (NCI) , D 24851 (ASTAMedica) , rizoxin (Fujisawa), ER-86526 (Eisai) , mivobulina (Warner-Lambert), combretastatina A4 (BMS), cemadotin (BASF) , isohomohalichondrin-B ( PharmaMar ) , RPR 109881A (Aventis), ZD 6126 (AstraZeneca) , TXD 258 (Aventis) , PEG-paclitaxel (Enzon) epotilona B (Novartis), AZ10992 (Asahi), T 900607 (Tularik) , IDN-5109 (Indena) , T 138067 (Tularik) , AVLB (Prescient Neuropharma), criptoficina 52 (Eli Lilly), azaepotilona B (BMS) , vinflunina (Fabre), BNP-7787 (BioNumerik) , auristatina ' PE (Teikoku hormona) , profármaco CA-4 (OXiGENE) , BMS 247550 (BMS), dolastatin-10 (NIH) , BMS 184476 (BMS), CA-4 (OXiGENE) , BMS 188797 (BMS) , o taxoprexin (Protarga), inhibidores de aromatasa, tal como, por ejemplo, aminoglutetimida, exemestano, letrozol, atamestano (Bio edicines) , anastrozol, YM-511 (Yamanouchi) , o formestano, inhibidores de timidilato sintasa, tal como, por ejemplo, pemetrexed (Eli Lilly), nolatrexed (Eximias), ZD- 9331 (BTG) , o Cofactor™ (BioKeys), antagonistas de ADN, tal como, por ejemplo, trabectedina (PharmaMar), mafosfamida (Baxter International), glufosfamida (Baxter International), apaziquone (Spectrum Pharmaceuticals ) , albúmina+32P (Isotope Solutions), 06 bencilguanina (Paligent), timectacina (NewBiotics) , o edotreotida (Novartis), inhibidores de farnesiltransferasa, tal como, por ejemplo, arglabin (NuOncology Labs) , tipifarnib (Johnson & Johnson) , lonafarnib (Schering-Plough), alcohol perilico (DOR BioPharma) , o BAY-43-9006 (Bayer) , inhibidores de bomba, tal como, por ejemplo, CTB-1 (CBA Pharma) , trihidrocloruro de zosuquidar (Eli Lilly) , tariquidar (Xenova) , biricodar dicitrato (Vértex) , o MS-209 (Schering AG) , inhibidores de histona acetiltransferasa, tal como, por ejemplo, tacedinalina (Pfizer), pivaloiloximetilo butirato (Titán), SAHA (Aton Pharma), depsipéptido (Fujisa a), o MS-275 (Schering AG) , inhibidores de metaloproteinasa, tal como, por ejemplo, Neovastat (Aeterna Laboratories), C T-3 (CollaGenex) , marimastat (British Biotech) , o BMS 275291 (Celltech) , inhibidores de ribonucleósido reductasa, tal como, por ejemplo, maltolato de galio (Titán), tezacitabina (Aventis) , Triapina (Vion) , o didox (moléculas para la Salud) , agonistas/antagonistas de TNF-alfa, tal como, por ejemplo, Virulizin (Lorus Therapeutics) , revimid (Celgene) , CDC-394 (Celgene), entanercept (Immunex Corp.), infliximab (Centocor, Inc.), o adalimumab (Abbott Laboratories), antagonistas del receptor de endotelina A, tal como, por ejemplo, atrasentan (Abbott) YM-598 (Yamanouchi) o ZD-4054 (AstraZeneca) , agonistas del receptor de ácido retinóico, tal como, por ejemplo, fenretinida (Johnson & Johnson) alitretinoina (ligando) o LGD-1550 (ligando), inmuno-moduladores, tal como, por ejemplo, terapia de interferón dexosoma (Anosys) , oncofago (Antigenics) , Pentrix (Australian Cáncer Technology), GMK (progenies), ISF-154 (Tragen) , vacuna contra adenocarcinoma (Biomira) , vacuna contra cáncer (Intercell) , CTP-37 (AVI BioPharma) , norelin (Biostar) , IRX-2 (Inmuno-Rx) , BLP-25 (Biomira) , PEP-005 (Peplin Biotech) , MGV (Progenies), vacunas de sincrovax (CTL Inmuno) , beta-aletina (Dovetail) , vacuna de melanoma (CTL Inmuno) , terapia de CLL (Vasogen) , o vacuna p21 RAS (GemVax) , agentes hormonales y antihormonales, tales como, por ejemplo, estrógenos, prednisona, estrógenos conjugados, metilprednisolona, etinil estradiol, prednisolona, clortrianisen, aminoglutetimida, idenestrol, leuprolida, caproato de hidroxiprogesterona, goserelina, medroxiprogesterona, leuporelin, testosterona, bicalutamida, propionato de testosterona, fluoximesterona, flutamida, metiltestosterona, octreotida, dietilestilbestrol, nilutamida, megestrol, mitotano, tamoxifen, P-04 (Novogen) , toremofina, 2-metoxiestradiol (EntreMed) , dexametasona, o arzoxifeno (Eli Lilly) , agentes fotodinámicos , tal como, por ejemplo, talaporfin (Light Sciences), Pd-bacteriofeoforbida (Yeda) , Teralux (Theratechnologies), lutetio texafirina ( Pharmacyclics ) , motexafin gadolinio ( Pharmacyclics ) , o hipericina, e inhibidores de tirosina cinasa, tal como, por ejemplo, imatinib (Novartis), kahalide F (PharmaMar) , leflunomida (Sugen/Pharmacia) , CEP-701 (Cephalon) , ZD1839 (AstraZeneca ) , CEP-751 (Cephalon) , erlotinib (Oncogene Science), MLN518 (Millenium), canertinib (Pfizer), PKC412 (Novartis), escualamina (Genaera) , fenoxodiol, SU5416 (Pharmacia), trastuzumab (Genentech) , SU6668 (Pharmacia), C225 (ImClone), ZD4190 (AstraZeneca) , Rhu-Mab (Genentech) , ZD6474 (AstraZeneca), MDX-H210 (Medarex) , vatalanib (Novartis), 2C4 (Genentech), PKI166 (Novartis) , · MDX-447 ( edarex) , G 2016 (GlaxoSmithKline) , ABX-EGF (Abgenix) , EKB-509 (Wyeth) , IMC-1CL11 (ImClone), o EKB-569 ( yeth) .
En una modalidad adicional, el agente terapéutico adicional que no es metabolizado por más del 90% por citocromo P450 3A4 (CYP3A4) .
Aquellos agentes adicionales pueden administrarse por separado de un compuesto de fórmula I que contiene la composición, como parte de un régimen de dosificaciones múltiples. Alternativamente, aquellos agentes pueden ser parte de una forma de dosificación sencilla, mezclada con un compuesto de fórmula I, en una sola composición. Si se administra como parte de un régimen de dosificación múltiple, los dos agentes activos pueden ser presentados de forma simultánea, secuencial o dentro de un periodo de tiempo el uno del otro normalmente dentro de cinco horas el uno del otro .
La cantidad de ambos, un compuesto de fórmula I y el agente terapéutico adicional (en aquellas composiciones que comprenden un agente terapéutico adicional como se describe anteriormente) que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosificación sencilla variará en función del huésped tratado y el modo particular de administración. Preferiblemente, las composiciones de esta invención deben ser formuladas de manera que una dosificación de entre 0.01 - 100 mg/kg de peso corporal/dia de un compuesto de fórmula I se puede administrar. En un ejemplo, composiciones se formulan de tal manera que la dosificación de un compuesto de fórmula I puede ser de 3 a 30 mg/kg de peso corporal/dia. En otro ejemplo, composiciones se formulan de tal manera que la dosificación de un compuesto de fórmula I puede ser de 5 a 60 mg/kg de peso corporal/dia.
En aquellas composiciones que comprenden un agente terapéutico adicional, este agente terapéutico adicional y un compuesto de fórmula I pueden actuar de manera sinérgica. Por lo tanto, la cantidad de agente terapéutico adicional en tales composiciones será menor que la requerida en monoterapia utilizando solamente el agente terapéutico. En las composiciones una dosificación de entre 0.01 - 100 mg/kg de peso corporal/dia del agente terapéutico adicional se puede administrar.
La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención no será más que la cantidad que normalmente se administra en una composición que comprende que el agente terapéutico como el único agente activo. Preferiblemente, la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones actualmente descritas variará de aproximadamente 50% a 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende el agente como el único agente terapéuticamente activo .
Compuestos de fórmula I, o sus composiciones farmacéuticas, también se pueden incorporar en composiciones para recubrimiento de un dispositivo médico implantable, tal como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, stents y catéteres. Los stents vasculares, por ejemplo, se han utilizado para superar la restenosis (re-estrechamiento de la pared del vaso después de una lesión) . Sin embargo, pacientes que usan stents u otros dispositivos implantables arriesgan la formación de coágulos o la activación de plaquetas. Estos efectos no deseados pueden ser prevenidos o mitigados por el pre-recubrimiento del dispositivo con una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un inhibidor de cinasa. Recubrimientos adecuados y la preparación general de los dispositivos implantables recubiertos se describen en las patentes de E.U.A. 6,099,562, 5,886,026, y 5,304,121. Los recubrimientos son típicamente materiales poliméricos biocompatibles, tales como un polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol , ácido poliláctico, acetato de etilen vinilo y sus mezclas. Los recubrimientos, opcionalmente, puede estar cubiertos por una capa de acabado adecuado de fluorosilicona, polisacáridos , polietilenglicol , fosfolipidos o combinaciones de los mismos para impartir características de liberación controlada en la composición. Dispositivos implantables recubiertos con un compuesto de fórmula I son otra modalidad de la presente invención.
Preparación de compuestos de fórmula I A fin de que la invención descrita aquí pueda ser mejor comprendida, los siguientes ejemplos se exponen. Se debe entender que estos ejemplos son para propósitos ilustrativos solamente y no se construyen como que limitan esta invención en cualquier manera.
Como se usa aquí, otras abreviaturas, símbolos y convenciones son consistentes con aquellos usados en la literatura científica contemporánea. Véase, por ejemplo, Janet S. Dodd, ed. , The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors, 2nd Ed. , Washington, D. C: American Chemical Society, 1997, incorporada aquí en su totalidad para referencia. Las siguientes definiciones describen términos y abreviaturas usadas aquí: Salmuera una solución saturada de NaCl en agua BSA albúmina de suero bovino DMSO dimetilsulfóxido ESMS Espectrometría de masas por electroaspersión AtOAc Acetato de etilo EtOH Alcohol etílico HPLC Cromatografía líquida de alta resolución LCMS Espectrometría de masa-cromatografía líquida Me metilo MeOH metanol MTBE metil t-butiléter Ph Fenilo RT Temperatura ambiente TCA Ácido tricloroacético THF Tetrahidrofurano FA Ácido trifluoacetico EJEMPLO 1 Compuestos de fórmula II Compuestos 1001 y 1002 fueron comprados de Okeanos Tech, Beijing, China (No. de catálogo. OK-J-05024 y OK-J-05025, respectivamente) .
[1001]
[1002] El compuesto 1004 fue preparado como se muestra en el esquema 1. En consecuencia, como se muestra en el paso 1-i, a una suspensión de NaH (60% en aceite mineral, 8.47 g, 212 mmol) en DMSO a 0°C (260 mi) lentamente se agregó dietil 2-metilmalonato (compuesto 1005, 29.5 g, 169.4 mmol). La mezcla se agita a 0°C durante 2 horas y 3,4,5-trifluoronitrobenceno (25.0 g, 141.2 mmol) se agregó. La mezcla resultante fue calentada a RT y se agitó durante 12 horas. Se vierte la mezcla de reacción en solución saturada acuosa de NH4CI y el precipitado fue recogido por filtración. Después de lavar con agua 3 veces, el 2- ( 2 , 6-difluoro-4-nitrofenil) -2-metilmalonato de dietilo resultante (compuesto 1006 [R = CH3] , 44.5 g, rendimiento del 95%) fue secado bajo presión reducida y fue utilizado como tal en la reacción siguiente .
Como se muestra en el paso 1-ii, a una solución de 2- (2 , 6-difluoro-4-nitro-fenil ) -2-metilmalonato de dietilo (44.5 g, 135 mmol) en MeOH se agregó Pd/C (10%, 4.0 g) bajo una atmósfera de nitrógeno. La atmósfera fue reemplazada con H2 y la mezcla hidrogenada a 50 psi durante 3 dias. La atmósfera fue reemplazada con nitrógeno, la mezcla filtrada a través de tierras diatomeas y los volátiles removidos bajo presión reducida. El 2- ( 4 -amino-2 , 6-difluorofenil ) -2-metilmalonato de dietilo resultante (compuesto 1007 [R = CH3] , 40.5 g, 99% de rendimiento) fue secado bajo presión reducida y utilizado como tal en la reacción siguiente.
Como se muestra en el paso 1-iii, a una solución de 2- ( 4-amino-2 , 6-difluorofenil) -2-metilmalonato de dietilo (40.0 g, 132.8 mmol) en metanol (200 mi) se agregó 6M NaOH (110.7 mi, 664.0 mmol). La mezcla fue calentada a 100°C durante 4 horas, se enfria a 0°C y acidificada con HC1 concentrado hasta que se obtuvo un pH de 3. La mezcla se calentó a RT y se agitó durante 3 horas. El precipitado resultante fue recolectado por filtración, lavado con agua y secado bajo alto vacio a 50°C durante 20 horas para proporcionar ácido 2- ( 4-amino-2 , 6-difluorofenil ) propanoico (compuesto 1008 [R = CH3] , 22 g, 84% de rendimiento) : 1H NMR (300.0 Hz, DMSO) d 12.25 (brs, 1H) , 6.16 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 5.58 (s, 2H) , 3.74 (q, J = 7.2 Hz, 1H) y 1.28 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
Como se muestra en el paso 1-iv, una mezcla de ácido 2- ( 4-amino-2 , 6-difluorofenil ) propanoico (19.0 g, 94.45 mmol), glicerol (35.83 g, 28.41 mi, 389.1 mmol), nitrobenceno (7.209 g, 6.028 mi, 58.56 mmol) y ácido sulfúrico concentrado (30.57 g, 16.61 mi, 311.7 mmol) se calienta suavemente. Después de la cesación de la reacción vigorosa inicial, la mezcla se calienta a 170°C durante 16 horas. Después de enfriamiento, se quitaron los volátiles bajo presión reducida, el residuo disuelto en MeOH (150 mi), 150 mi de NaOH 6N y la mezcla fue calentada a 100°C durante 3 horas. Después de enfriamiento a RT, la mezcla fue acidificada con HCl concentrado a un pH de 3. El precipitado oscuro resultante fue recopilado por filtración y lavado con agua. El precipitado fue retomado en etanol y cloruro de tionilo (11.24 g, 6.891 mi, 94.45 mmol) cuidadosamente se agregó a gotas. Después que la adición fue completada, la mezcla se calienta a 50°C durante 20 horas. Después de enfriamiento a RT, se quitaron los volátiles bajo presión reducida y el residuo se disuelve en una mezcla de NaHCÜ3 saturado y DC . Se separaron las capas y la capa acuosa se extrae con DCM. Los compuestos orgánicos combinados fueron secados sobre MgSCj, reducidos en volumen bajo presión reducida y sometidos a cromatografía de gel de sílice de media presión (0% EtOAc/Hexanos al 30% en 36 minutos) para proporcionar 2- (5, -difluoroquinolin-6-il ) propanoato de metilo (14.0 g, 56% de rendimiento para dos pasos). El metil éster (5.0 g) fue saponificado al tomarlo en metanol (30 mi), tratando la solución resultante con NaOH (16.58 mi de 6M, 99.50 mmol), y agitando a RT durante 20 horas. Después de la acidificación cuidadosa con HC1 concentrado hasta un pH de 2, el precipitado resultante fue recopilado por filtración y secado bajo alto vacío para proporcionar ácido 2- (5, 7-difluoroquinolin-6-il ) propanoico, que fue utilizado en posteriores reacciones. Compuesto 1003 puede ser preparado por el mismo procedimiento al utilizado en la preparación del compuesto 1004 reemplazando 2-dietil-metilmalonato de dietilo con malonato de dietilo.
Esquema de Reacción 1 F C02Et 1. NaH, DMSO Et02C^C02B CH3 H2, Pd/C I 2. (paso CH, F
[1003] 02N F (paso 1-i) 1. glicerol, H2S04 nitrobenceno F NaOH/MeOH 2. 6M NaOH/MeOH 100°C 110°C (paso 1-ii¡) H2N 3. SOCI2l EtOH,
[1005] 50°C
[1006] 4. NaOH, MeOH (paso 1-i ) EJEMPLO 2 Preparación de compuestos de fórmula III Compuestos de fórmula III, en donde R2 y R3 son hidrógeno o metilo, pueden ser preparados como se muestra en el esquema de reacción 2. En consecuencia, como se muestra en el paso 2-i del esquema de reacción 2, el ácido acético de quinolina debidamente sustituido de fórmula II (248.5 mmol, 1.0 equivalente) y 1 , 3-diaminotiourea (273.4 mmol, 1.1 equivalentes) está suspendido en una mezcla de tetrametilen sulfona (sulfolano, 38 mi) y agua (57 mi). Ácido sulfónico de metano (546.7 mmol, 2.2 equivalentes) se agrega a la mezcla, en donde todos los sólidos se disuelven. La mezcla de reacción se calienta lentamente a 90°C y la reacción se calienta a 90°C durante 40 horas. La mezcla de reacción se enfria en un baño de hielo y se agrega agua (75 mi), seguido de la adición cuidadosa de bicarbonato de sodio saturado (500 mi) hasta que se alcance un Ph 8. El precipitado resultante es recolectado por filtración al vacio, lavado con agua, bicarbonato de sodio saturado, agua y metil t-butil éter, respectivamente. El producto se seca en un horno de vacio a 55°C para producir un compuesto de fórmula III.
Esquema de Reacción 2 S R4 OH H H sulfolano, H2O H2N SH CH3SO3H, 90°C [II] [III] (paso 2-¡) EJEMPLO 3 Preparación de 5- (difluoro (quinolin-6-il) metil) -4- (iminotrifenilfosforano) -4H-1 , 2 , -triazol-3-tiol (compuesto 1011) Compuestos de fórmula III, en donde cada uno de R2 y R3 es fluoro y R4 es hidrógeno, se pueden preparar como se muestra en el esquema de reacción 3. En consecuencia, como se muestra en el paso 3-i, a una mezcla de 6-yodoquinolina (10.0 g, 39.21 mmol, comprado a Hangzhou Trylead Chemical Technology Co . , Ltd., China) y cobre (nanopolvo) (9.964 g, 156.8 mmol) en DMSO (150 mi) se agregó 2-bromo-2 , 2-difluoro-acetato de etilo (10.35 g, 50.97 mmol) . La mezcla se calienta a 60°C durante 6 horas, tiempo durante el cual la mezcla se convirtió de suspensión cobre rojo en una solución casi homogénea roja oscura. Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluye la mezcla con acetato de etilo (300 mi) y solución acuosa saturada de NH4C1 (450 mi) . Al cabo de 30 minutos de agitación, la capa orgánica fue separada, lavada con agua, lavada con salmuera y secada con sulfato de magnesio. Eliminación de los volátiles bajo presión reducida dio el producto crudo como liquido rojo. Purificación por cromatografía de gel de sílice de media presión (DCM/acetato de etilo: 100% a 30% en 25 minutos) dio 2, 2-difluoro-2- (quinolin-6-il) acetato de etilo (compuesto 1009, 51% de rendimiento) : XH NMR (300.0 MHz, CDC13) d 9.04-9.03 (m, 1H) , 8.29- 8.21 (m, 2H), 8.15 (s, 1H) , 7.93 (dd, J = 2.1, 8.9 Hz, 1H) , 7.52 (q, J = 4.2 Hz, 1H) , 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H) y 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm.
Como se muestra en el paso 3-ii en el esquema de reacción 3, el compuesto 1009 (10.0 g, 39.80 mmol) fue disuelto en etanol (100 mi), se agregó hidrazina (7.65 g, 7.50 mi, 239 mmol) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de verter la mezcla en la solución de HCl 2N, la mezcla acuosa se lava dos veces con DCM y se ajustó el pH a 8 mientras gas burbujeante de nitrógeno a través de la solución. La solución acuosa resultante se extrajo exhaustivamente con DCM (lOx) y los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtran, y los volátiles eliminados bajo presión reducida para proporcionar 2, 2-difluoro-2- (quinolin-6-il) acetohidrazida como un sólido amarillo (compuesto 1010, 91% de rendimiento) . Este compuesto se utilizó directamente sin mayor purificación .
Como se muestra en el paso 3-iii del esquema de reacción 3, el compuesto 1010 (3.55 g, 14.97 mmol) en EtOH (71 mi) fue tratado con hidróxido de potasio (924 mg, 16.5 mmol) y la mezcla de reacción se calienta suavemente para conseguir homogeneidad. Se agregó disulfuro de carbono (1.38 g, 1.09 mi, 18.2 mmol) y la mezcla se agitó a 90°C por 4 horas, tiempo en el cual el intermedio compuesto 5-(difluoro (quinolin-6-il) metil ) -1 , 3, -oxadiazol-2-tiol , sal de sodio se forma. A la solución en reflujo se agregó hidrazina (4.80 g, 4.70 mi, 150 mmol), seguido por adición de tamiz molecular 3A (3 g) . Después de refluir durante 2 horas, los tamices fueron eliminados por filtración y lavados con EtOH. Los compuestos orgánicos combinados fueron enfriados a 0°C en un baño de hielo y tratados con HC1 concentrado bajo una atmósfera de nitrógeno hasta lograr un pH de 6.5. El precipitado fue eliminado por filtración y el filtrado se refluye durante 4 horas, utilizando una trampa de Dean-Stark para recoger cualquier exceso de agua. Se eliminaron los volátiles bajo presión reducida, el residuo se tomó del agua, y ajustó el pH a 6.5. El sólido resultante fue recogido por filtración, lavado con agua y secado para producir 5-(difluoro (quinolin-6-il)metil) -4-amino-4H-l , 2, 4-triazol-3-tiol (compuesto 1011, 61% de rendimiento) : XH N R (300.0 MHz, DMSO) d 14.28 (s, 1H) , 9.03-9.02 (m, 1H), 8.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.90 (dd, J = 1.9, 8.8 Hz, 1H) , 7.65 (q, J = 4.2 Hz, 1H) y 5.69 (s, 2H) ppm.
Esquema de Reacción 3 1. Cu* DMSO H2N-NH¿ 2. R. JF EtOH ,OEt (paso3-ii)
[1009] {paso3-¡> O 60°c H 1. OH, itOH 2. CS2.90°C NH2 3. HJNNHJ, 90°C
[1010] (pase an)
[1011] EJEMPLO 4 Compuestos de fórmula IV 4-Isotiocianato-l-metil-lH-pirazol (compuesto 1012) , 4-isotiocianato-l , 3-dimetil-lH-pyrazol (compuesto 1013) y l-etil-4-isotiocianato-lH-pirazol (compuesto 1014) se prepararon desde l-metil-lH-pirazol-4-amina, 1, 3-dimetil-lH-pirazol-4-amina (de atrix Chemical Co.) y 1-etil-lH-pirazol-4-amina (de Oakwood Products) , respectivamente, por reacción de pirazolamina con tiofosgeno a 0°C en presencia de piridina .
Esquema de Reacción 4 N-N CH3 H3 ^CH3
[1012]
[1013]
[1014] EJEMPLO 5 Preparación de compuestos de fórmula I Compuestos de fórmula I pueden ser preparados como se muestra en el esquema de reacción 5. Como se muestra en el paso 5-i del esquema de reacción 5, un compuesto de fórmula III (453.3 mmol, 1.00 equivalente) y un compuesto de fórmula IV juntos en piridina se calientan a 100°C durante 15 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se vierte la mezcla de reacción en solución de HC1 1N, el precipitado recolectado por filtración, lavado con agua y purificada por cromatografía de gel de sílice de media presión. Cuando sea deseable, mezclas racémicas de compuestos pueden ser separadas en sus respectivos enantiómeros por cromatografía de fluido supercrítico, utilizando una columna ChiralPak® AD-H (20 mm x 250 mm, columna 5 mieras) o una columna de ChiralCel® OJ-H (20 mm x 250 mm, columna 5 mieras) , eluyendo con una relación de MeOH (0.1% DEA) /C02 apropiada con un caudal adecuado.
Esquema de Reacción 5 H>N SH . . .. ^ ^ [JIQ 2 pir riiddimn?í ,, 111K1TC (pasp5-i> EJEMPLO 6 Preparación alternativa de compuestos de fórmula I -Preparación de 3- (difluoro (quinolin-6-il)metil) -N- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -[1,2,4] triazolo [3 , 4-b] [1,3 , 4] tiadiazol-6-amina (compuesto 3) Compuestos de fórmula I también pueden prepararse por reacción de 4- ( iminotrifenilfosforano) -4H-1, 2, 4-triazol-3-tioles con isocianatos. En consecuencia, como se muestra en el paso 6-i del esquema de reacción 6, 6-yodoquinolina (750 g, 2.94 mol) fue cargado en un matraz de fondo redondo de 22 1 purgado con nitrógeno equipado con un agitador mecánico, sonda de temperatura, lectura de temperatura, linea de entrada de nitrógeno y un baño de refrigeración. Se agregó THF anhidro (5.25 1) y la solución resultante se enfrió a -27°C con un baño de iPrOH/hielo seco. i-PrMgCl»LiCl (2.45 1, 1.3 M en THF, 1.1 eq) se agregó más de 1 hora 17 minutos a través de un embudo de adición, manteniendo la temperatura entre -26°C y -29°C. La mezcla de reacción entonces fue agitada durante 2.5 horas con la temperatura mantenida entre -20°C y -29°C. La suspensión marrón fue enfriada a -53°C durante 25 minutos usando un baño de i-PrOH/hielo seco y oxalato de dietilo (469 g, 0.44 1, 1.1 eq) se agregó más de 1 hora 15 minutos a través de un embudo de adición, manteniendo la temperatura entre -51°C y -53°C. La solución resultante oscura se permite calentar a RT durante la noche (~18 horas) para producir una suspensión de color mostaza. Una solución de cloruro de amonio (500 g, 9.35 mol, 3.18 eq) en agua (4.5 1) fue preparada y enfriada a 10°C mediante un baño de hielo. La mezcla de reacción fue transferida a la solución de cloruro de amonio durante 37 minutos a través de una linea de transferencia aplicando un ligero vacio en el matraz de 22 1 que contiene la solución de cloruro de amonio agitado. Una vez que se completó la transferencia, se quitó el baño de hielo, se agregó EtOAc (3.75 1) y la agitación se inició. Después de unos 15 minutos, la agitación se detuvo y las capas se dejan separar. La fase acuosa (pH = 8) se extrajo con EtOAc (3.75 1) . Las dos capas orgánicas fueron combinadas y lavadas con solución de NaCl (112 g en 2.5 1 de agua) . La fase orgánica se concentró bajo vacio a 25°C para proporcionar un aceite (763 g) , que fue purificado mediante cromatografía de gel de sílice (7:1 a 1:1 hexano/EtOAc) . Fracciones que contienen productos puros fueron combinadas y concentradas bajo vacío para producir 2-oxo-2- (quinolin-6-il) acetato de etilo como un aceite marrón (compuesto 1015, 503 g, 74.5% de rendimiento): l N R (500 MHz, DMSO-d6) d 1.40 (t, 3H) , 4.51 (q, H2), 7.71 (dd, 1H) , 8.21 (d, 1H) , 8.24 (dd, 1H) , 8.68 (dd, 1H), 8.77 (dd, 1H), 9.11 (dd, 1H) .
Como se muestra en el paso 6-ii del esquema de reacción 6, el compuesto 1015 (282 g, 1.230 mol) y DCM (2.82 1) se combinaron en un matraz de fondo redondo purgado con nitrógeno de 12 1 equipado con un agitador mecánico, entrada de nitrógeno, sonda de temperatura y baño de agua a temperatura ambiente. A la solución resultante se añadió bis- (2-metoxietilo) trifluoruro de aminoazufre ( DeoxoFluor™, 615 g, 0.50 1, 2.26 eq) durante 45 minutos a través de un embudo de adición. EtOH absoluto (12.8 g, 15 mi, 0.21 eq) fue añadido a través de la jeringa en porciones más de 3 minutos y la reacción se deja agitar durante la noche a temperatura ambiente. Durante el proceso se tomaron muestras, tratan y analizan por 1H-RMN a fin de supervisar el progreso de la reacción. La relación de material de inicio típico a producto molar después de la primera adición de etanol es de aproximadamente 2:3. En consecuencia, porciones adicionales de EtOH (12.3 g, 0.2 eq) se añadieron secuencialmente a través de la jeringa con periodos de 10 a 20 horas entre adiciones- hasta que el contenido de material de partida observado sea inferior al 10%. Se prepara una solución de templado mediante la mezcla de bicarbonato de sodio (827 g, 8 equiv.) en agua (8.3 1) y se enfria a 13°C en un baño de hielo. La mezcla de reacción fue transferida a la solución de bicarbonato de sodio de templado durante 0.5 horas a través de una linea de transferencia con aplicación de vacio en el matraz de 22 L que contiene la solución de bicarbonato de sodio de agitación. Se observó la evolución de gas vigoroso. La temperatura se mantuvo entre 10°C - 13°C, durante el templado, tiempo después del cual se eliminó el baño de hielo y la mezcla se agitó durante 2 horas a 12°C - 15°C. La capa de DCM fue separada y la capa acuosa se extrae con DCM (2 x 11) . Las capas de DCM fueron combinadas y concentradas a 26°C bajo vacio para dar 349g de aceite crudo que fue purificado mediante cromatografía de sílice (7:1 a 4:1 hexano/EtOAc) . Fracciones que contienen el producto puro fueron combinadas y concentradas para dar un aceite, que fue tomado en 2 x 180 mi abs. EtOH y fueron concentradas por evaporación rotativa para producir 2, 2-difluoro-2- (quinolin-6-il) acetato de etilo como un aceite (compuesto 1009, 164 g, 53% de rendimiento) : XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (t, 3H) , 4.35 (q, 2H) , 7.67 (dd, 1H) , 7.91 (dd, 1H) , 8.20 (d, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 8.60 (d, 1H) , 9.05 (dd, 1H) ; 19F NMR (470 MHz, DMSO-d6) d -101.2.
Como se muestra en el paso 6-iii del esquema de reacción 6, a un matraz de fondo redondo 11 equipado con una barra de agitación y termopar se agregó compuesto 1009 (164 g, 633.9 mmol) y EtOH (398 mi) . La solución amarilla fue enfriada a 0°C mediante un baño de hielo/agua. Hidróxido de sodio (570.5 mi de solución acuosa 2M, 1.141 mol) se agregó poco a poco más de 1 hora a la mezcla de reacción, manteniendo la temperatura interna por debajo de 20 °C. Se quitó el baño de hielo/agua y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentraba in vacuo y el sólido amarillo fue secado en un horno de vacío (50°C, 20-25 mm Hg, barrido de N2) para dar 2, 2-difluoro-2- (quinolin-6-il) acetato de sodio (compuesto 1016, 156.0 g, 99% de rendimiento) : 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 7.50-7.55 (dd, 1H) , 7.90-7.85 (dd, 1H) , 8.10-8.15 (d, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 8.40-8.45 (d, 1H) , 8.95-8.90 (dd, 1H) ; 19F NMR (470 MHz, DMSO-d6) d-98.15.
Como se muestra en el paso 6-iv del esquema de reacción 6, a un matraz de fondo redondo de 31 equipado con un manto de calefacción, condensador de reflujo, termopar, agitador mecánico y se purgó con N2 fue añadido compuesto 1016 (98.6 g, 326.4 mmol) 1 , 3-dimetil-2-imidazolidinona (1.607 1) y piridina (38.73 g, 39.60 mi, 489.6 mmol) . 50% anhídrido de ácido propanofosfónico (T3P®) en 2-metiltetrahidrofurano (415.4 g, 652.8 mmol) fue añadido en una sola parte y se observó una exoterma de 15-20°C. La mezcla de reacción se calienta a 70°C durante 1 hora, tiempo en el cual tiocarbohidrazina (53.03 g, 489.6 mmol) fue añadida en una parte. La mezcla de reacción fue agitada por 3 horas adicionales y, a continuación, una porción adicional de 50% T3P en 2-MeTHF (207.7 g, 326.4 mmol) se agregó, seguido de agitación a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente. En un matraz separado, una solución de bicarbonato de sodio (219.3 g, 2.611 mol) en agua (2.41 1) fue enfriada mediante un baño de hielo/agua. La mezcla de reacción se añadió lentamente a la solución de templado a través de la cánula durante 45 minutos, tiempo durante el cual se observó la formación de espuma y precipitación del producto. La solución fue agitada a 5°C durante una hora adicional a pH = 7. Los sólidos resultantes fueron recolectados por filtración de succión y el pastel se lava con agua (3.2 1) y TBE (3.2 1). El sólido blanco fue secado en un horno de vacio (50°C, 20-25 mm Hg) para dar 4-amino-5- (difluoro (quinolin-6-il) metil) -4H-1, 2, 4-triazol-3-tiol (compuesto 1011, 57 g, 58% de rendimiento) : XH N R (500 MHz, DMSO-d6) d 5.70-5.65 (s, 2H) , 7.50-7.55 (dd, 1H) , 7.90-7.85 (dd, 1H) , 8.10-8.15 (d, 1H) , 8.10 (s, 1H), 8.40-8.45 (d, 1H) , 8.95-8.90 (dd, 1H) , 14.3-14.25 (s, 1H) ; i3F NMR (470 MHz , DMSO-d6) d-92.50.
Como se muestra en el paso 6-v del esquema de reacción 6, trifenilfosfina (17.66 g, 67.35 mmol), 1, 1, 1, 2, 2, 2-hexacloroetano (15.94 g, 67.35 mmol), compuesto 1011 (13.37 g, 44.90 mmol) se combinaron en un matraz de fondo redondo de 500 mi provisto de un agitador mecánico, termopar, bajo una atmósfera de nitrógeno. Acetonitrilo anhidro (461.0 mi) se añadió seguido por la adición de Et3N (14.09 g, 19.41 mi, 139.2 mmol) a la mezcla agitada, manteniendo la temperatura entre 21.4-25.1°C. La mezcla de reacción se convirtió en una solución clara y luego se convirtió en una suspensión una vez formado el producto (dentro de aproximadamente 2 minutos). Agua (808.9 mg, 808.9 µ?, 44.90 mmol) luego fue agregada seguida de la adición de eOH (14.39 g, 18.19 mi, 449.0 mmol) y la reacción luego se agita durante otros 45 minutos. El sólido fue recolectado por filtración y la torta fue lavada con CH3CN (132 mi). La torta fue secada en un horno de vacio a 45°C con una purga de nitrógeno para producir 5- (difluoro (quinolin-6-il) metil) -4- ( iminotrifenilfosforano) -4H-1, 2, -triazol-3-tiol (compuesto 1017, 25.57 g, 98.8% de rendimiento) como un sólido de color beige: 1 NMR (400 MHz , DMSO-d6) d 7.51-7.42 (m, 6H) , 7.70-7.56 (m, 12H) , 8.11 (d, 1H) , 8.16 (m, 1H) , 8.49 (dd, 1H) , 9.03 (dd, 1H) , 13.64 (br s, 1H) ; 19F NMR (376 MHz, DMS0-d6) d -91.77; 31P NMR (162 MHz , DMSO-d6) d 19.71.
Como se muestra en el paso 6-vi del esquema de reacción 6, a un matraz de fondo redondo de 4 cuellos de 21, provisto de agitador superior, termopar, condensador de reflujo y borboteador de nitrógeno se añadió ácido 1-metilpirazol-4-carboxílico (27.33 g, 216.7 mmol) . Tolueno (600 mi) y trietilamina (30.70 g, 42.29 mi, 303.4 mmol) fueron agregados a 20.1 °C sin aumento de temperatura observado. La suspensión blanca resultante se convirtió en una solución incolora tras el calentamiento a 103°C.
Difenilfosforil azida (DPPA, 61.48 g, 48.14 mi, 216.7 mmol) se agregó en un periodo de 30 minutos, manteniendo la temperatura entre 103.1 y 107°C. El calentamiento fue suspendido y permitió enfriar a temperatura ambiente. El 4-isocianato-l-metil-lH-pirazol no fue aislado y en su lugar, se agregó el compuesto 1017 (120 g, 216.7 mmol) en una porción a temperatura ambiente. Análisis analíticos de HPLC inmediatamente después de la adición mostraba conversión de 51.2% del material de inicio al compuesto 3. A partir de 216.7 mmol de ácido l-metilpirazol-4-carboxílico, 4-isocianato-l-metil-lH-pirazol adicional se preparó como se indicó anteriormente en un matraz separado. Después de enfriar a temperatura ambiente, esta mezcla de reacción fue transferida a la primera mezcla de reacción a través de la cánula. Análisis de HPLC indicó conversión de 100% después de la adición. EtOAc (240 mi) fue añadido a la mezcla de reacción y un precipitado blanco se formó. La reacción fue agitada por 30 minutos y el sólido recolectado por filtración de succión. La torta [(que comprende l-(3- (difluoro (quinolin-6-il) metil) -[l,2,4]triazolo[3,4-b] [1, 3, ] tiadiazol-6-il) -1, 3-bis (l-metil-lH-pirazol-4-il) urea (compuesto 1018) como un subproducto] fue lavada con EtOAc (600.0 mi). El filtrado se concentró al vacio por evaporación rotatoria a 35°C para dar 272.4 g de un aceite de color marrón. El aceite se seca bajo alto vacio y se purifica por cromatografía en columna, con una proporción de 8:1 de Si02 a petróleo crudo y se eluye con un gradiente de 1 a 5% de EtOH en DC para producir 3- (difluoro (quinolin-6-il) metil) -N- ( 1-metil-lH-pirazol-4-il) -[1,2,4] triazolo [3, 4-b] [1, 3, 4] tiadiazol-6-amina (compuesto 3, 111 g) , que fue purificada adicionalmente por cristalización. En consecuencia, una porción de 33.5 g de este material a un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 250 mi provisto de agitador mecánico y borboteador de nitrógeno. El sólido tiene color naranja tostado. Se añadió un total de 135 mi de CH3CN para dar una suspensión espesa. Después de 2 horas y media, los sólidos fueron recolectados por filtración de succión después de 3 horas. La torta húmeda fue lavada con CH3CN (67 mi) para dar 13.9 g de sólidos húmedos. El secado al vacío se llevó a cabo (43°C, 20 -25 en Hg, barrido de N2) más de 15.5 horas para dar 10.25 g de compuesto puro 3 (>99.9% de pureza por análisis HPLC, <0.1% PPh30) .
El filtrado de MeCN fue tratado con igual cantidad de agua. Un sólido precipitado y la suspensión fueron agitados durante 2 horas. El sólido fue recolectado por filtración de succión. La torta húmeda fue lavada con 35 mi de agua. La torta fue secada (43°C, 20-25 en Hg, barrido de N2) para dar 9.5 g de un material sólido, que fue tratado con CH3CN como se mencionó antes para proporcionar 4.78 g adicionales de compuesto 3 puro (total = 15.03 g, 57.7% de rendimiento global de compuesto 1017) . El rendimiento puede incrementarse aún más por aminolización del producto secundario de urea (compuesto 1018) con NH3/MeOH para recuperar el compuesto 3 adicional.
Esquema de Reacción 6 1. i-PrMgCI, LiCI, THF -20°C a -50°C OEt (MeOCHjCHzkNSFa DC 2. (Et02C)2, (paso 6-i¡) -50°C a RT (paso6-i) NaOH Hz H- H NH2 EtOH T3P, DM I, piridina, 70°C 0°C a RT [ 016] (paso6-iv)
[1009] (paso 6-ii¡) Ph3P, (CI3C)2, N Et3N, MeCN CH3 (paso 6-v) SH PhMe
[1011]
[1017] P(Ph)3 (paso 6-vi) Fv ,F o ^NN Datos analíticos para los compuestos 1-8 se muestran en tabla 1.
TABLA 1 Caracterización física de compuestos de fórmula I No . de ESMS 1H NMR (300 MHz , a menos que se indique lo compuesto (M+H) contrario) , picos NMR dados como valores d en ppm 1 377.17 (metanol-d, ) d 8.81 (dd, J = 1.7, 4.3 Hz, IH), 8.37 (dd, J = 0.9, 8.4 Hz, IH), 8.04 - 7.98 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 2.1, 8.8 Hz, IH), 7.55 (dd, J = 1.9, 2.4 Hz, IH), 7.52 (d, J = 4.3 Hz, IH), 7.42 (d, J = 0.7 Hz, IH), 4.86 -4.80 (m, IH), 3.79 (s, 3H) y 1.94 (d, J = 7.2 Hz, 3H) 2 377.17 (mctanol-d^) 6 (dd- J = 1.7, 4,3 Hz, 1 H), 8.37 (dd, J = 0. , 8.4 Hz, IH), 8.04 - 7.98 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 2.1, 8.8 Hz, IH), 7.55 (dd, J = 1.9, 2.4 Hz, IH), 7.52 (d. J = 4.3 Hz, IH).7.42 (d, J = 0.7 Hz, IH), 4.86 - 4.80 (m, IH), 3.79 (a, 3H) y 1.94 (d, J = 7.2 Hz, 3H) 3 399.06 (DMSO-d*) d 10.86 (s, IH), 9.18 (dd, J = 1.5, 4.5 Hz, IH), 8.83 íd,J=8.3 Hz, IH).8.61 (s, IH), 8.31 (d, J = 8.9Hz, IH), «.11 (dd, J = 2.0, 8.9 IIz, III), 7.85 (dd, J = 4.6, 8.3 Hz, IH), 7.66 (s, 1 H), 7.43 (d, J - 0.4 H¿, 1 H) y 3.79 (s, 3H) 4 413.21 (DMSO do) d 10.20 (br, IH), 9.01 (d, J - 2.9 Hz, IH), 8.58 (d, J - 8.8 Hz, IH), 8.15 (s, IH), 8.20 (d, J - 8.6 Hz, IH), 7.97 (dd, J - 1.9. K.y Hz, 1 H).7.67 (q, J " 4.2 Hz.1 H), 7.56 (s.1 H), 3.68 (», 3H) y 2.07(s.3H) 5 391.24 (mctfinol-d4 ) S 9.25 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 8.48 (s, IH).8.32 (s, IH), 8.15 (dd, J =6.3,7.6 Hz, 1 H), 8.14 (s, IH), 7.80 (s, 1 H , 7.51 (s, 1 H), 5.21 (q. J - 7.2 H7., I H), 4.16 íq, J - 7.3 Hz, 2H), 2.03 (d, J - 7.2 Hz, 3H y 1.42 (t, .T - 7. ¾ Hz, 3H) 6 391.24 (mclanol-dj ) d 9.25 (d, J - 6.3 Hz, 2H), 8.48 (s, 1 H), 8.32 (s.
IH), 8.15 (dd, J = 6.3, 7.6 Hz, IH), 8.14 (s, IH), 7.80 (s, IH), 7.51 (s.1 H), 5.21 (q, J - 7.2 H/„ 1 H), 4.1 (q, J - 7.3 H/., 2H), 2.03 (d, J = 7.2 Hz, 3H) y 1.42(t, J= 7.3 Hz, 3H) 7 391.20 (DMSO-dú) d 9. 1 (s, IH), 8.93 - 8.92 (m, IH), 8.47 (d, J = 7.9 Hz, IH), 7.80 - 7.75 (m, IH), 7.62 - 7.58 (m, 2H), 4.78 (q, J - 7.5 Hz, IH), 3.69 (s, 3H), 2.03 (s, 3H) y 1.83 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm 8 391.20 (D SO-d<¡) 69.91 (s, 1H , 8.93 - 8.92 (m.1 H), 8.47 (d, J = 7.9 Hz, IH), 7.80 - 7.75 (m. IH), 7.62 - 7.58 (m, 2H), 4.78 (q, J - 7.5 Hz, IH), 3.69 (s,3H), 2.03 (s,3H) y 1.83 (á, J - 7.2 Hz, 3H) ppm Ensayo biológico de los compuestos de fórmula I EJEMPLO 3 Ensayo de inhibición de c-Met cinasa Los compuestos de la invención se clasificaron por su capacidad para inhibir la c-Met cinasa mediante un ensayo estándar radiométrico . Brevemente, en este ensayo de cinasa la transferencia de 33P-fosfato en 33P-ATP al sustrato polyE4Y es interrogado. El ensayo se llevó a cabo en placas de 96 pozos para un volumen final de 100 µ? por pozo que contiene 0.5 nM c-Met, 100 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 0.01% BSA, 1 mM TDT, polyE4Y 0.5 mg/ml y ATP 35 µ?. En consecuencia, los compuestos de la invención fueron disueltos en DMSO para hacer soluciones madre iniciales de 10 mM. Luego se hicieron diluciones seriales en DMSO para obtener las soluciones finales para el ensayo. Se agregó una alícuota de 1.5 µ? de DMSO o inhibidor en DMSO a cada pozo, seguido de la adición de 33P-ATP y finalmente la adición de c-Met y polyE4Y (obtenida de Sigma) . Después de 20 minutos, la reacción fue templada con 50 µ? de ácido tricloroacético 30% (TCA) que contiene 4 mM ATP. La mezcla de reacción fue transferida a las placas de filtro GF 0.66 mm (Corning) y lavada tres veces con 5% TCA. Tras la adición de 50 µ? de Ultímate Gold™ destellante de alta eficiencia (Packard Bioscience) , las muestras fueron contadas en un centelleo de Microplaca Packard TopCount NXT y contador de luminiscencia (Packard BioScience) . Los valores de Ki se calcularon utilizando las macros de Microsoft Excel Solver para ajustar los datos al modelo cinético de inhibición competitiva de enlace estrecho. Cada uno de los compuestos de 1 a 8 tenia un valor de Ki para la inhibición de c-Met de menos de 200 n .
EJEMPLO 4 Inhibición de la actividad de c-Met en células de carcinoma gástrico Snu5 Compuestos de fórmula I también fueron clasificados para su capacidad para inhibir la señal inducida por luciferasa en una linea celular Snu5 diseñada. Snu5 [obtenido de la Colección Americana de Cultivos Tipo (Catálogo número CRL-5973)] es un carcinoma gástrico humano conocido para sobre-expresar c-Met, que es constitutivamente activo. La linea celular fue transducida con el retrovirus, pCLPCX, que contiene un constructo genético consistente en elementos de respuesta de promotor 6xAPl y un gen luciferasa que tiene una secuencia PEST C-terminal (señal proteolitica de ornitina descarboxilasa de ratón, lo que reduce la vida media de la luciferasa) . El c-Met constitutivamente activo activa las vías celulares (principalmente MAP cinasa), resultando en transcripción inducida por AP-1 luciferasa-PEST y traducción en el producto final, cuya actividad es cuantificable como una lectura quimioluminiscente tras la adición de luciferina (Steady-Glo de Promega . ) . Luminiscencia residual es fuertemente correlacionada a la inhibición de c-Met . Una línea celular estable se obtuvo mediante la selección de la nueva linea celular ( Snu5-APl-Luc-Pest) con puroraicina. Las células fueron cultivadas en medio completo [medios de Iscove (Invitrogen) que contiene 10% de suero bovino fetal (FBS, Hyclone) y penicilina/gentamicina (Invitrogen) ] . Compuestos de la invención fueron disueltos en DMSO para hacer soluciones madre iniciales 10 mM . Diluciones seriales en DMSO se hicieron entonces y transfirieron a un medio completo para hacer una solución lOx. Las células Snu5-APl-Luc-Pest fueron contadas y diluidas a 200, 000 células/ml de solución. Se agregaron las células (90 µ?) a cada pozo en una placa negra de 96 pozos con fondo claro. Entonces 10 µ? de la solución de compuestos lOx se agregó a las células por triplicado. Las placas se incubaron en una incubadora a 37°C/5% C02. Después de 6 horas, 50 µ? del reactivo Steady-Glo (Promega) se agregó a cada pozo y colocado en un agitador de placa durante 5 minutos para asegurar que las células fueran completamente aisladas. La placa fue leída en un centelleo líquido 1450 Microbeta y contador de luminiscencia ( Perkin-Elmer ) . Cada uno de los compuestos de 1 a 8 tenía un valor de IC50 para la inhibición de actividad c-Met en las células del carcinoma gástrico Snu5 de menos de 200 Nm.
EJEMPLO 5 Inhibición de crecimiento tumoral en un modelo de ratón El compuesto 3 fue investigado por su capacidad para inhibir el crecimiento de tumor de células de cáncer gástrico SNU-5 subcutáneamente implantadas en ratones inmunodeficientes combinados severos (SC-ID por sus siglas en inglés) . Células SNU-5 (CRL-5973, Colección Americana de Cultivos Tipo, Manassas, VA) fueron cultivadas en medio modificado de Dulbecco de ISCOVE (IMDM) (Invitrogen, Carlsbad, CA) complementado con 10% de suero bovino fetal (FBS) (Hyclone, Logan, UT) , 100 unidades/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina (Invitrogen, Carlsbad, CA) y 2 mM L-glutamina. Las células fueron cultivadas para menos de 4 pasajes antes de la implantación. Ratones SCID hembra (Fox Chase SCID, CB-17, ratones con un peso de 17 a 19 g obtenidos de Charles River Laboratories, Wilmington, MA) fueron inyectados por via subcutánea (s.c.) con 5 x 106 células SNU-5 en la región axilar derecha dorsal en el día 0. Tratamientos se iniciaron en el dia 25 cuando el volumen de tumor promedio alcanza aproximadamente 358 mm3.
Compuesto 3, formulado en un vehículo que contenia 30% (p/v) Propilenglicol y 10% Solutol (Sigma Aldrich, St. Louis, O) como una forma homogénea suspendida, fue administrado por vía oral (p.o.) una vez al día (QD) en dosis diarias totales de 3, 10 y 30 mg/kg/dia durante 14 días. Volúmenes de tumor (calculados mediante la fórmula elipsoide, (longitud x ancho2) /2, donde longitud y anchura representaban las dimensiones más grandes y más pequeñas del tumor, respectivamente) se registraron dos semanas después del inicio del tratamiento. El estudio terminó 38 días después de la implantación del tumor. Volúmenes de tumor promedio se presentan en la tabla 2. Pesos de tumor en la terminación del estudio se presentan en el cuadro 3.
TABLA 2 Volúmenes de tumor SNU-5* Día 25 Día 28 Día 31 Día 35 Día 38 Control de 357.6 ± 487.1 ± 578.4 ± 753.2 + 937.1 ± vehículo 36.7 45.8 66.0 77.9 101.0 Compuesto 3, 359.5 ± 281.3 + 256.5 ± 255.7 ± 273.4 ± 30 mg/kg/día 35.1 28.7 23.6 21.1 24.2 Compuesto 3, 358.0 ± 354.2 ± 381.8 ± 406.6 ± 453.9 ± 10 mg/kg/día 17.1 21.7 25.6 23.4 27.3 Compuesto 3, 356.1 ± 432.6 ± 511.9 ± 587.8 ± 670.4 ± 3 mg/kg/día 24.5 31.2 36.3 39.5 46.2 * mediciones de volumen de tumor están en mm3 y se informan como media ± error estándar TABLA 3 Pesos de tumor S U-5 en terminación del estudio ID de Vehículo, Compuesto 3 Compuesto 3 Compuesto 3 animal 10 ml/kg 30 10 mg/kg/día 3 mg/kg/día mg/kg/día 1 863 350 275 508 2 838 327 305 368 3 896 150 371 679 4 974 246 309 596 5 857 180 319 619 6 1607 173 476 505 7 760 260 358 525 8 629 420 469 485 9 896 250 279 605 10 1151 156 660 655 11 418 851 12 400 770 13 387 405 14 410 790 15 349 938 Media 947.1 251.2 385.7 619.9 SD 268.0 91.0 98.2 163.5 SE 84.7 28.8 25.4 42.2 Como se muestra en los cuadros 2 y 3, el compuesto 3 demostró actividad antitumoral dependiente de la dosis y significante en los tres niveles de dosis probadas. Una dosis de 30 mg/kg/día dio lugar a la regresión del tumor de -23.9% (P<0.001) por análisis de volumen del tumor. Tumores recolectados de los grupos de tratamiento 3, 10 y 30 mg/kg/día VRT 846198 eran significativamente más pequeños que los recolectados del grupo de control del vehículo, con reducciones de peso porcentuales de 34.5%, 59.3% y 73.5%, respectivamente (todos P<0.002) .
EJEMPLO 6 Inhibición de la metástasis del tumor de modelo de ratón El compuesto 3 fue investigado para su capacidad para inhibir la metástasis de tumores implantados por vía subcutánea a los pulmones de ratones inmunodef icientes combinados severos (SCID) . En consecuencia, las células A549 ( A549HGF-lml 115 , t ran s fect ada s DNA con factor de crecimiento de hepatocitos, luciferasa y proteina verde fluorescente) fueron cultivadas en medio RP I 1640 (Invitrogen, Carlsbad, CA) complementado con 10% de suero bovino fetal (FBS) (Hyclone, Logan, UT) , 100 unidades/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina (Invitrogen, Carlsbad, CA) y 2 mM de L-glutamina para menos de 4 pasajes antes de la implantación. 3- (Difluoro (quinolin-6-il) metil) -N- (1-metil-lH-pi azol-4-il)-[l,2,4]triazolo[3,4-b] [1,3,4] tiadiazol-6-amina (compuesto 3) fue formulada en un vehículo que contenia metilcelulosa al 0.5% (p/v) ( Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) y 0.1% (v/v) Tween80™ como una forma homogénea disuelta, que fue preparada fresca cada día y administrada a ratones vía sonda oral en un volumen de dosificación de 10 ml/kg.
Ratones SCID hembra fueron inyectados por vía subcutánea (s.c.) con 5 x 106 células A549HGF en la región axilar derecha dorsal en el día 0. Los tratamientos se iniciaron el mismo día por administración oral (p.o.) de compuesto 3 una vez al día (QD) a la dosis diaria total de 30 y 60 mg/kg/día durante 22 días. Mediciones de tumor ectópico se registraron dos veces por semana durante 3 semanas después del inicio del tratamiento. El compuesto 3 se encontró para resultar en ningún cambio significati o en el crecimiento celular tumoral A549 primario en el sitio de implantación para ratones dosificado en 30 o 60 mg/kg/día vs. el crecimiento de células tumorales en ratones dosificados con vehículo solamente.
A fin de evaluar el potencial anti-metastásico de compuesto 3, al término del estudio todos los tejidos pulmonares animales fueron cosechados y lisados por la homogeneización para cuantificación ex vivo mediante luminiscencia luciferasa. La tabla 4 muestra el contenido de células de tumor en tejido pulmonar en la terminación del estudio y los datos en este indican que el compuesto 3 inhibe significativamente la formación de metástasis pulmonares en ratones tratados con compuesto 3 a 60 mg/kg/día (conteo promedio fluorescente de 6672.3 ± 1986.1 SEM) frente a controles del vehículo (conteo fluorescente promedio de 23531.5 ± 8278.2 SEM , p<0.02 ) .
CUADRO 4 Luminiscencia de tejido pulmonar homogenizado en ratones SCID tratados con el compuesto 3 vs . animales de control tratados con vehiculo solamente ID de Vehiculo, 10 Compuesto 3 Compuesto 3 animal ml/kg 30 mg/kg/dia 60 mg/kg/dia (conteos ) (conteos) (conteos) 1 6610 16300 4860 2 2980 5640 2470 3 1850 3890 2170 4 4300 5270 1480 5 21300 2270 2540 6 53200 2620 19300 7 9670 17200 21100 8 22600 21300 3800 9 26700 6430 16500 10 13300 4340 1440 11 112000 65400 2620 12 19300 2230 2920 13 12100 5540 Medio 23531.5 12740.8 6672.3 Desviación 29884.3 17828.3 7169.7 estándar Error 8278.2 5146.7 1986.1 estándar Todas las publicaciones y patentes citadas en esta especificación se incorporan aquí por referencia como si cada publicación individual o patente fuera individualmente y específicamente indicada para ser incorporada por referencia. Aunque la invención anterior ha sido descrita con cierto detalle a modo de ilustración y ejemplo para fines de claridad o comprensión, será evidente para aquellos con experiencia en la técnica en vista de las enseñanzas de esta invención, que ciertos cambios y modificaciones pueden ser hechos sin apartarse del espíritu o el alcance de las reivindicaciones anexas.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : compuesto de la fórmula R4 R1 (I), su sal farmacéuticamente aceptable, caracterizados porque: R1 es un alifático de Ci_3; R2 es hidrógeno, fluoro o metilo; R3 es hidrógeno, fluoro o metilo; cada R4 es independientemente hidrógeno o fluoro; y R5 es hidrógeno, cloro, ciclopropilo, o alifático C1-4 , opcionalmente sustituido con 1-3 átomos de flúor.
  2. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es metilo y R3 es hidrógeno .
  3. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado .porque R1 es metilo y R5 es hidrógeno .
  4. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es hidrógeno y R3 es metilo.
  5. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R1 es metilo y R5 es hidrógeno .
  6. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cada uno de R2 y R3 es fluoro .
  7. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R1 es metilo y R5 es hidrógeno.
  8. 8. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R4 es hidrógeno .
  9. 9. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R4 es fluoro.
  10. 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la siguiente estructura : CH3 F CH3 CH o CH3 CH3
  11. 11. - Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  12. 12. - La composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque comprende adicionalmente un agente quimioterapéutico o anti-proliferativo, un agente anti-inflamatorio, un agente para tratar aterosclerosis , o un agente para tratar fibrosis de pulmón .
  13. 13. - Un método para tratar o disminuir la severidad de un trastorno proliferativo en un paciente, caracterizado porque comprende la administración del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una composición farmacéutica que comprende el compuesto, en una cantidad suficiente para tratar o disminuir la severidad del trastorno proliferativo en el paciente.
  14. 14. - El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el trastorno es cáncer metastático.
  15. 15. - El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el trastorno es un glioblastoma ; un carcinoma gástrico; o un cáncer seleccionado de cáncer de colon, mama, próstata, cerebro, hígado, pancreático o pulmón.
  16. 16. - El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el trastorno es carcinoma hepatocelular .
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