MX2011008584A

MX2011008584A - Composiciones combinacionales y metodos para el tratamiento del cancer.

Info

Publication number: MX2011008584A
Application number: MX2011008584A
Authority: MX
Inventors: Thomas C K Chan; Dennis S France; Kenichi Ishii; Paolo Pucci
Original assignee: Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
Priority date: 2009-02-12
Filing date: 2010-02-11
Publication date: 2012-01-27
Also published as: EP2396003B1; JP2012517477A; TW201043626A; CN102481299A; AU2010213696A1; KR101620654B1; CN102481299B; US20150328208A1; BRPI1007972A2; ZA201105611B; KR20110118817A; HK1164159A1; WO2010093789A8; EP2396003A2; TWI460178B; IL214348A; JP5687209B2; WO2010093789A3; IL214348A0; US20100297075A1

Abstract

La presente invención proporciona métodos para tratar un trastorno proliferativo celular, tal como un cáncer, administrando a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de pirroloquinolinil-pir rol-2,5-diona o un compuesto de pirroloquinolinil-pirrolidin-2, 5-diona en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un segundo agente antiproliferativo.

Description

COMPOSICIONES COMBINACIONALES Y MÉTODOS PARA EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER REFERENCIA CRUZADA A LAS SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos Núm. 61/152, 138, presentada en Febrero 12 del 2009 y de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos Núm. 61/170,471, presentada en Abril 17 del 2009. El contenido de cada una de estas solicitudes se incorpora en la presente como referencia en su totalidad.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El cáncer es la segunda causa principal de muerte en los Estados Unidos, excedido únicamente por la enfermedad cardiaca. (Cáncer Facts and Figures 2004, Sociedad Americana del Cáncer, Inc.). A pesar de los avances recientes en el diagnóstico y tratamiento del cáncer, la cirugía y radioterapia pueden ser curativas si el cáncer se encuentra de manera temprana, pero las terapias con fármacos actuales para la enfermedad metastásica, son principalmente paliativas y raramente ofrecen un cura a largo plazo. Incluso con las nuevas quimioterapias que entran al mercado, continúa la necesidad de nuevos fármacos efectivos en la monoterapia o en combinación con los agentes existentes como una terapia de primera linea, y como terapias de segunda y tercera línea, en el tratamiento de tumores resistentes.

Las células cancerosas son por definición heterogéneas. Por ejemplo, dentro de un solo tejido o tipo de célula, múltiples "mecanismos" mutacionales pueden conducir al desarrollo del cáncer. Por lo tanto, la heterogeneidad existe frecuentemente entre las células del cáncer tomadas del mismo tejido y el mismo histiotipo que se ha originado en diferentes individuos. Los "mecanismos" mutacionales observados frecuentemente, asociados con algunos cánceres pueden diferir entre un tipo de tejido y otro (por ejemplo, los "mecanismos" mutacionales observados frecuentemente que conducen al cáncer de colon pueden diferir de los "mecanismos" observados frecuentemente, que conducen a las leucemias) . Por lo tanto, con frecuencia es difícil predecir si un cáncer particular responderá a un agente quimioterapéutico particular. {Cáncer Medicine, 5a Edición, Bast et al. eds . , B.C. Decker Inc., Hamilton, Ontario) .

El cáncer de mama es el cáncer que no es de piel diagnosticado más frecuentemente en las mujeres, y tiene el segundo lugar entre las muertes por cáncer en las mujeres, después del cáncer de pulmón. {Cáncer Facts and Figures 2004, Sociedad Americana del Cáncer, Inc.). Las opciones de tratamiento actuales para el cáncer de mama incluyen cirugía, radioterapia y quimioterapia/terapia hormonal con agentes tales como tamoxifeno, inhibidores de la aromatasa, HERCEPTIN® ( trastuzumab) , TAXOL® (paclitaxel ) , ciclofosfamida, metotrexato, doxorrubicina (Adriamycin®) , y 5-fluorouracilo (5-FU). A pesar de las mejoras en el diagnóstico y agentes terapéuticos para el cáncer, las proporciones de incidencia del cáncer de mama han continuado incrementándose desde 1980. En el 2004, se esperan aproximadamente 215,000 nuevos casos de cáncer de mama en las mujeres, y se esperan aproximadamente 1,450 nuevos casos de cáncer de mama en los hombres. Id. En consecuencia, se necesitan nuevos compuestos y métodos para tratar el cáncer de mama.

Los componentes de las trayectorias de transducción de la señal celular que regulan el crecimiento y diferenciación de las células normales, pueden, cuando se desregulan, conducir al desarrollo de trastornos proliferativos celulares y al cáncer. Las mutaciones en las proteínas de señalización celular pueden causar que tales proteínas se expresen o activen a niveles inapropiados o a momentos inapropiados durante el ciclo celular, que a su vez, puede conducir al crecimiento celular incontrolado o a cambios en las propiedades de unión célula-célula. Por ejemplo, la desregulación de las tirosinas cinasas receptoras mediante mutación, rearreglo del gen, amplificación del gen y sobreexpresión del receptor y el ligando, se han implicado en el desarrollo y progresión de los cánceres humanos.

La tirosina cinasa del receptor c-Met es el único receptor de alta afinidad conocido para el factor de crecimiento del hepatocito (HGF) , también conocido como factor de dispersión. La unión del HGF al dominio de unión al ligando extracelular de c-Met resulta en multimerización del receptor y fosforilación de múltiples residuos de tirosina en la porción intracelular de c-Met. La activación de c-Met resulta en la unión y fosforilación de las proteínas adaptadoras tales como Gab-1, Grb-2, Shc y c-Cbl, y la activación posterior de los transductores de la señal tales como PI3K, PLC-?, STAT, ERK1 y 2 y FAK. c-Met y HGF están desregulados en los cánceres humanos, y pueden contribuir a la desregulación del crecimiento celular, la diseminación de las células del tumor y la invasión del tumor durante la progresión y metástasis de la enfermedad.

(Véase, por ejemplo, Journal of Clinical Investigation 109:863-867 (2002) y Cáncer Cell pp 5-6 Julio 2004). c-Met y HGF están altamente expresados con relación al tejido circundante en numerosos cánceres, y su expresión se correlaciona con un pobre pronóstico para el paciente.

(Véase, por ejemplo, Journal of Cellular Biochemistry 86:665-677 (2002); Int. J. Cáncer (Pred. Oncol) 74:301-309 (1997); Clinical Cáncer Research 9:1480-1488 (2003); y Cáncer Research 62:589-596 (2002)). Sin pretender apegarse a alguna teoría, c- et y HGF pueden proteger a los tumores contra la muerte celular inducida por los agentes que dañan el ADN, y por lo tanto pueden contribuir a la quimiorresistencia y radiorresistencia de los tumores. Sin pretender estar limitado por alguna teoría, los inhibidores de c-Met pueden ser útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento de los trastornos proliferativos, incluyendo el cáncer de mama. (Véase, por ejemplo, Cáncer and Metástasis Reviews 22:309-325 (2003)).

Las referencias citadas en la presente no se admiten como la técnica previa de la invención reclamada.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un método para tratar un trastorno proliferativo celular, el método comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de formula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco o metabolito del mismo, con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, solos o en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antiproliferativo, con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde se trata el trastorno de la proliferación celular.

El compuesto de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb puede ser la ( + ) -cis-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij] quinolin-l-il ) -4- ( lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona, (-)-cis-3-(5, 6-dihidro-4íf-pirrolo [3, 2, quinolin-l-il) - 4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona, ( + ) -trans-3- (5,6-dihidro-4H-pirrolo [ 3, 2 , 1-ij ] quinolin-l-il ) -4- ( lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona o la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona . De manera preferida, el compuesto es la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona .

El segundo agente antiproliferativo puede ser un inhibidor de la cinasa, un agente alquilante, un antibiótico, un antimetabolito, un agente desintoxicante, un interferón, un anticuerpo policlonal o monoclonal, un inhibidor de HER2, un inhibidor de la histona desacetilasa , una hormona, un inhibidor mitótico, un inhibidor de MTOR, un taxano derivado de taxano, un inhibidor de la aromatasa, una antraciclina, un fármaco dirigido a los microtúbulos, un fármaco de veneno de topoisomerasa o un fármaco análogo de la citidina. De manera preferida, el inhibidor de la cinasa es un inhibidor de la serina/treonina cinasa o un inhibidor de la tirosina cinasa. Los inhibidores de la cinasa preferidos incluyen, de manera no exclusiva, sorafenib, sunitinib, erlotinib, imatinib y gefitinib. Los agentes alquilantes preferidos incluyen, de manera no exclusiva, cisplatino o carboplatino . Los antimetabolitos preferidos incluyen, de manera no exclusiva, gemcitabina, fluorouracilo (5-FU), TS-1 o capecitabina . Los inhibidores mitóticos preferidos incluyen, de manera no exclusiva, camptotecina o irinotecano. El taxano o derivados de taxano preferidos incluyen, de manera no exclusiva, paclitaxel o docetaxel.

El trastorno proliferativo celular puede ser una condición precancerosa o cáncer. El trastorno proliferativo celular puede ser un tumor hematológico o malignidad, o un tumor sólido (o tumores) . Los métodos para tratar el cáncer incluyen una reducción en el tamaño del tumor. De manera alterna o además, el cáncer es cáncer metastásico y este método de tratamiento incluye la inhibición de la invasión de las células del cáncer metastásico. El método puede incluir además, terapia con radiación. El cáncer puede ser cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de las células pequeñas, cáncer de pulmón de las células no pequeñas (NSCLC) , cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer cervical, cáncer cerebral, cáncer gástrico/estomacal, cáncer uterino, cáncer intestinal, cáncer hepático, leucemia mielógena crónica, melanoma, cáncer de ovario, carcinoma de las células renales asociado con translocación (RCC) , sarcoma de la parte blanda alveolar (ASPS), sarcoma de las células transparentes (CCS) , o carcinoma hepatocelular (HCC) .

Las células con un trastorno proliferativo pueden contener ADN que codifica a c-Met. De manera alterna o además, las células con un trastorno proliferativo tienen una actividad de c-Met mejorada de manera constitutiva. De manera preferida, la enfermedad proliferativa celular es cáncer, y particularmente aquellos cánceres que expresan c-Met a altos niveles o expresan al c-Met activo. Asi, la presente invención proporciona un método para tratar los trastornos proliferativos celulares, en donde las células expresan a c-Met a altos niveles o expresa a c-Met activo. La presente invención proporciona además, un método para tratar un trastorno proliferativo celular, que comprende modular de manera selectiva una actividad de c-Met, sin inhibir de manera significativa la actividad de la Proteina Cinasa C.

De manera preferida, el sujeto es un mamífero. De manera más preferida, el sujeto es un humano.

De manera preferida, el compuesto de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb de los métodos descritos en la presente es (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona, y se administra a una dosis de 360 mg, proporcionada dos veces al día. De manera alterna, la composición se administra a una dosis diaria máxima de 720 mg.

De manera preferida, la (-) -trans-3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona y el segundo agente antiproliferativo se administran de manera intravenosa, oral o intraperitoneal . El segundo agente antiproliferativo puede administrarse de manera simultánea con, antes de la administración de, o después de la administración de la composición que comprende la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-1-il) -4- ( lH-indol-3-il ) pirrolidin-2, 5-diona. De manera preferida, el segundo agente antiproliferativo se administra en el transcurso de 24 horas después de que la composición que comprende la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona se administra.

La presente invención también proporciona un equipo para el tratamiento de un trastorno proliferativo celular en un sujeto, que comprende viales separados que contienen una composición que comprende la (-)-trans-3-(5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij] quinolin-l-il) -4- (1H-indol-3-il) pirrolidin-2 , 5-diona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o un profármaco o metabolito de la misma, y un segundo agente antiproliferativo, con instrucciones para administrar la composición y el segundo agente antiproliferativo .

A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente, tienen el mismo significado que el entendido comúnmente por alguien con experiencia en la técnica a la cual pertenece esta invención. En la especificación, las formas en singular también incluyen el plural, a menos que el contexto lo dicte claramente de otra manera. Aunque los métodos y materiales similares o equivalentes a aquéllos descritos en la presente pueden utilizarse en la práctica o prueba de la presente invención, los métodos y materiales adecuados se describen a continuación. Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes y otras referencias mencionadas en la presente se incorporan como referencia. Las referencias citadas en la presente no se admiten como la técnica previa de la invención reclamada. En caso de conflicto, la presente especificación, incluyendo las definiciones, tendrá el control. Además, los materiales, métodos y ejemplos son ilustrativos únicamente, y no pretenden ser limitantes.

Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y reivindicaciones.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 expone las estructuras químicas de la (±)-cis-3-(5, 6-dihidro- tf-pirrolo [3, 2, quinolin-l-il ) -4- ( líí-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona y la (±) -trans-3-(5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- [1H-indol-3-il) pirrolidin-2 , 5-diona.

La Figura 2A-B es una descripción de las herramientas computacionales utilizadas para valorar la sinergia farmacológica. La Figura 2, Panel A, muestra el cálculo del índice de Combinación (CI) y la Figura 2, Panel B, muestra una gráfica del análisis del isobolograma.

La Figura 3 es una gráfica que muestra el efecto antiproliferativo de la ( - ) -trans-3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona y el sorafenib en el modelo del xenoinjerto de NCI-H522 NSCLC.

La Figura 4 es una gráfica que muestra el efecto antiproliferativo combinatorio de la ( - ) -trans-3- ( 5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona en combinación con sorafenib y sunitinib en varias lineas celulares del cáncer.

La Figura 5 es una ilustración que muestra el efecto antiproliferativo combinatorio de la (-)-trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il ) -4- (1H-indol-3-il)pirrolidin-2, 5-diona en combinación con sorafenib y sunitinib en varias lineas celulares del cáncer.

La Figura 6 es una gráfica que muestra el efecto antiproliferativo de la (-) -trans-3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrólo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona en combinación con erlotinib en un modelo del xenoinjerto de tumor de pulmón humano NCI-H441.

La Figura 7 es una gráfica que muestra el efecto antiproliferativo de la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrólo [3, 2, 1-ij] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona en combinación con gefitinib en un modelo del xenoinjerto de tumor de pulmón humano NCI-H441.

La Figura 8 es una gráfica que muestra las curvas de respuesta a la dosis para el tratamiento combinatorio de la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il)pirrolidin-2, 5-diona y gemcitabina en las lineas celulares pancreáticas.

La Figura 9 es una gráfica que describe el volumen de un tumor gástrico humano MKN-45 en un modelo del xenoinjerto, como una proporción de su volumen inicial (V/Vo) , después del tratamiento con varias dosis del vehículo (control), (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-l-il ) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2 , 5-diona (Agente A), Docetaxel (DTX) , o una combinación de los mismos. # indica p < 0.05 vs . el tratamiento con DTX solo mediante una prueba t de student . ## indica p < 0.01 vs. el tratamiento con DTX solo mediante una prueba t de student.

La Figura 10 es una gráfica que describe el volumen de un tumor gástrico humano Hsc-39 en un modelo del xenoinjerto, como una proporción de su volumen inicial (V/Vo) después del tratamiento con varias dosis del vehículo, (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona (Agente A), Docetaxel (DTX), o una combinación de los mismos. # indica p < 0.05 vs . el tratamiento con DTX solo mediante una prueba t de student. ## indica p < 0.01 vs. el tratamiento con DTX solo mediante una prueba t de student .

La Figura 11 es una gráfica que describe el volumen de un tumor gástrico humano MKN-45 en un modelo del xenoinjerto como una proporción de su volumen inicial (V/Vo) , después del tratamiento con varias dosis del vehículo, (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona (Agente A), 5-FU, o una combinación de los mismos. # indica p < 0.05 vs. el tratamiento con 5-FU solo. * indica p < 0.05 vs . el tratamiento con el Agente A solo mediante una prueba t de student.

La Figura 12 es una gráfica que describe el volumen de un tumor gástrico humano MKN-45 en un modelo del xenoinjerto como una proporción de su volumen inicial (V/Vo) , después del tratamiento con varias dosis del vehículo, (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il ) -4- ( lH-indol-3-il ) pirrolidin-2, 5-diona (Agente A), TS-1, o una combinación de los mismos. # indica p < 0.05 vs. el tratamiento con TS-1 solo. * indica p < 0.05 vs. el tratamiento con el Agente A solo mediante una prueba t de student.

La Figura 13 es una gráfica que describe el volumen de un tumor gástrico humano MKN-45 en un modelo del xenoinjerto como una proporción de su volumen inicial (V/Vo) , después del tratamiento con varias dosis del vehículo, (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona (Agente A), Capecitabina , o una combinación de los mismos. # indica p < 0.05 vs . el tratamiento con Capecitabina solo. * indica p < 0.05 vs. el tratamiento con el Agente A solo mediante una prueba t de student.

La Figura 14 es una gráfica que describe el volumen de un tumor gástrico humano MKN-45 en un modelo del xenoinjerto como una proporción de su volumen inicial (V/Vo) , después del tratamiento con varias dosis del vehículo, (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona (Agente A), CDDP, o una combinación de los mismos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN 1. Métodos de Tratamiento La presente invención- proporciona métodos de tratamiento de un trastorno proliferativo celular, el método comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de formula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco o metabolito del mismo, con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, solos o en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un segundo agente antiproliferativo, con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde se trata el trastorno de la proliferación celular.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica para tratar un trastorno proliferativo celular, que comprende una combinación de (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de formula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco o metabolito del mismo, solo o en combinación con (b) una cantidad terapéuticamente efectiva de un segundo agente antiproliferativo . Uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables se incluyen opcionalmente en la composición.

Un segundo agente antiproliferativo es de manera preferida, un segundo agente quimioterapéutico .

El trastorno proliferativo celular puede ser una condición precancerosa o cáncer. El trastorno proliferativo celular puede ser un tumor hematológico o malignidad, o un tumor sólido (o tumores) . Este método para tratar el cáncer incluye una reducción en el tamaño del tumor. De manera alterna o además, el cáncer es cáncer metastásico y este método de tratamiento incluye la inhibición de la invasión de las células del cáncer metastásico.

El segundo agente quimioterapéutico (también referido como un agente antineoplásico o agente antiproliferativo) , puede ser un agente alquilante; un antibiótico; un antimetabolito; un agente desintoxicante; un interferón; un anticuerpo policlonal o monoclonal; un inhibidor de EGFR; un inhibidor de HER2 ; un inhibidor de la histona desacetilasa; una hormona; un inhibidor mitótico; un inhibidor de MTOR; un inhibidor de múltiples cinasas; un inhibidor de la serina/treonina de la cinasa; inhibidores de la tirosina cinasa; un inhibidor del VEGF/VEGFR; un taxano o un derivado de taxano, un inhibidor de la aromatasa, una antraciclina, un fármaco dirigido a los microtúbulos, un fármaco de veneno de la topoisomerasa, un inhibidor de un objetivo molecular o enzima (por ejemplo, un inhibidor de la cinasa) , un fármaco análogo de la citidina o cualquier agente quimioterapéutico, agente antineoplásico o antiproliferativo listado en www . cáncer . org/docroot/cdg/cdg_0. asp .

Los agentes alquilantes ejemplares incluyen, de manera no exclusiva, cliclofosfamida (Cytoxan; Neosar) ; clorambucilo (Leukeran) ; melfalano (Alkeran) ; carmustina (BiCNU) ; busulfano (Busulfex) ; lomustina (CeeNU) ; dacarbazina (DTIC-Dome) ; oxaliplatino (Eloxatin) ; carmustina (Gliadel); ifosfamida (Ifex); mecloretamina ( ustargen) ; busulfano (Myleran) ; carboplatino (Paraplatin) ; cisplatino (CDDP; Platinol); temozolomida (Temodar) ; tiotepa (Thioplex) ; bendamustina (Treanda) ; o estreptozocina (Zanosar).

Los antibióticos ejemplares incluyen, de manera no exclusiva, doxorrubicina (Adriamycin) ; doxorrubicina liposomal (Doxil) ; mitoxantrona (Novantrone) ; bleomicina (Blenoxane) ; daunorrubicina (Cerubidine) ; daunorrubicina liposomal (DaunoXome) ; dactinomicina (Cosmegen) ; epirrubicina (Ellence) ; idarrubicina ( Idamycin) ; plicamicina (Mithracin) ; mitomicina (Mutamycin) ; pentostatina (Nipent) ; o valrrubicina (Valstar) .

Los antimetabolitos ejemplares incluyen, de manera no exclusiva, fluorouracilo (Adrucil) ; capecitabina (Xeloda) ; hidroxiurea (Hydrea) ; mercaptopurina (Purinethol) ; pemetrexed (Alimta) ; fludarabina (Fludara) ; nelarabina (Arranon) ; cladribina (Cladribine Novaplus); clofarabina (Clolar) ; citarabina (Cytosar-U) ; decitabina (Dacogen) ; citarabina liposomal (DepoCyt) ; hidroxiurea (Droxia) pralatrexato (Folotyn); floxuridina (FUDR) ; gemcitabina (Gemzar) ; cladribina (Leustatin) ; fludarabina (Oforta) ; metotrexato (MTX; Rheumatrex) ; metotrexato (Trexall); tioguanina (Tabloid) ; TS-1 o citarabina (Tarabine PFS) .

Los agentes desintoxicantes ejemplares incluyen, de manera no exclusiva, amifostina (Ethyol) o mesna (Mesnex) .

Los interferones ejemplares incluyen, de manera no exclusiva, interferón alfa-2b (Intron A) o interferón alfa-2a (Roferon-A) .

Los anticuerpos policlonales o monoclonales ejemplares incluyen, de manera no exclusiva, trastuzumab (Herceptin) ; ofatumumab (Arzerra) ; bevacizumab (Avastin) ; rituximab (Rituxan) ; cetuximab (Erbitux) ; panitumumab (Vectibix) ; tositumomab/yodo, tositumomab (Bexxar) ; alemtuzumab (Campath) ; ibritumomab (In-111 Zevalin) ; gemtuzumab (Mylotarg) ; eculizumab (Soliris) ; ibritumomab (Y-90 Zevalin) ; denosumab o ibritumomab (Zevalin).

Los inhibidores de EGFR ejemplares incluyen, de manera no exclusiva, gefitinib (Iressa); lapatinib (Tykerb) ; cetuximab (Erbitux) ; erlotinib (Tarceva) ; panitumumab (Vectibix); PKI-166; canertinib (CI-1033); matuzumab (Emd7200) o EKB-569.

Los inhibidores de HER2 ejemplares incluyen, de manera no exclusiva, trastuzumab (Herceptin) ; lapatinib (Tykerb) o AC-480.

Los Inhibidores de la Histona Desacetilasa incluyen, de manera no exclusiva, vorinostat (Zolinza) .

Las hormonas ejemplares incluyen, de manera no exclusiva, tamoxifeno (Soltamox; Nolvadex) ; raloxifeno (Evista) ; megestrol (Megace) ; leuprólido (Lupron; Lupron Depot; Eligard; Viadur) ; fulvestrant (Faslodex); letrozol (Femara) ; triptorelina (Trelstar LA; Trelstar Depot) ; exemestano (Aromasin) ; goserelina (Zoladex); bicalutamida (Casodex) ; anastrozol (Arimidex) ; fluoximesterona (Androxy; Halotestin) ; medroxiprogesterona (Provera; Depo-Provera) ; estramustina (Emcyt) ; flutamida (Eulexin) ; toremifeno (Fareston) ; degarelix (Firmagon) ; nilutamida (Nilandron) ; abarelix (Plenaxis); o testolactona (Teslac) .

Los inhibidores mitóticos ejemplares incluyen, de manera no exclusiva, paclitaxel (Taxol; Onxol; Abraxane) ; docetaxel (Taxotere) ; vincristina (Oncovin; Vincasar PFS) ; vinblastina (Velban) ; etopósido (Toposar; Etopophos; VePesid) ; tenipósido (Vumon) ; ixabepilona (Ixempra); nocodazol; epotilona; vinorelbina (Navelbine) ; camptotecina (CPT) ; irinotecano (Camptosar) topotecano (Hycamtin) ; amsacrina o lamellarina D (LAM-D) .

Los inhibidores de mTOR ejemplares incluyen, de manera no exclusiva, everolimus (Afinitor) o temsirolimus (Torisel); rapamune, ridaforolimus ; o AP23573.

Los inhibidores de las cinasas ejemplares incluyen, de manera no exclusiva, Bevacizumab (objetivo VEGF) , BIBW 2992 (objetivo EGFR y Erb2), Cetuximab/Erbitux (objetivo Erbl), Imatinib/Gleevic (objetivos Bcr-Abl, PDGFRs y c-Kit), Trastuzumab (objetivos Erb2) , Gefitinib/Iressa (objetivos EGFR), Ranibizumab (objetivos VEGF), Pegaptanib (objetivos VEGF), Erlotinib/Tarceva (objetivos Erbl), Nilotinib (objetivos Bcr-Abl), Lapatinib (objetivos Erbl y Erb2/Her2), GW-572016/ditosilato de lapatinib (objetivos HER2/Erb2), Panitumumab/Vectibix (objetivos EGFR), Vandetinib (objetivos RET/VEGFR) , E7080 (múltiples objetivos, incluyendo RET y VEGFR) , Herceptina (objetivo HER2/Erb2), PKI-166 (objetivos EGFR), Canertinib/CI-1033 (objetivos EGFR) , Sunitinib/SU-11464/Sutent (objetivos EGFR y FLT3) , Matuzumab/Emd7200 (objetivos EGFR), EKB-569 (objetivos EGFR), Zd6474 (objetivos EGFR y VEGFR) , PKC-412 (objetivos VEGR y FLT3), Vatalanib/Ptk787/ZK222584 (objetivos VEGR) , CEP-701 (objetivos FLT3) , SU5614 (objetivos FLT3) , MLN518 (objetivos FLT3), XL999 (objetivos FLT3), VX-322 (objetivos FLT3), Azd0530 (objetivos SRC), BMS-354825 (objetivos SRC), SKI-606 (objetivos SRC), CP-690 (objetivos JA ) , AG-490 (objetivos JAK), HI-P154 (objetivos JAK), WHI-P131 (objetivos JAK), sorafenib/Nexavar (objetivos RAF cinasa, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-ß, KIT, FLT-3 y RET), Dasatinib/Sprycel (BCR/Abl y Src), AC-220 (objetivos Flt3), AC-480 (objetivos todas las proteínas HER, "pan-HER"), difosfato de Motesanib (objetivos VEGF1-3, PDGFR y c-kit), Denosumab (objetivos RANKL, inhibe SRC) , AMG888 (objetivos HER3), y AP24534 (múltiples objetivos, incluyendo Flt3) .

Los inhibidores de múltiples cinasas ejemplares incluyen, de manera no exclusiva, sorafenib (Nexavar) ; sunitinib (Sutent); BIBW 2992; E7080; Zd6474; PKC-412; motesanib; o AP24534.

Los inhibidores de la serina/treonina cinasa ejemplares incluyen, de manera no exclusiva, clorhidrato de erilo/easudilo; Rapamune (objetivos mTOR/FRAPl) ; Deforolimus (objetivos mTOR) ; Certican/Everolimus (objetivos mTOR/FRAPl); AP23573 (objetivos mTOR/FRAPl); clorhidrato de Erilo/Fasudilo (objetivos RHO) ; Flavopiridol (objetivos CDK) ; Seliciclib/CYC202/Roscovitrina (objetivos CDKs); SNS-032/BMS-387032 (objetivos CDKs); Ruboxistaurina (objetivos PKC) ; Pkc412 (objetivos PKC) ; Briostatina (objetivos PKC); KAI-9803 (objetivos PKC); SF1126 (objetivos PI3K) ; VX-680 (objetivos Aurora cinasa) ; Azdll52 (objetivos Aurora cinasa) ; Arry-142886/AZD-6244 (objetivos MAP/MEK); SCIO-469 (objetivos MAP/MEK) ; GW681323 (objetivos MAP/MEK); CC-401 (objetivos JNK) ; CEP-1347 (objetivos JNK); y PD 332991 (objetivos CDKs) .

Los inhibidores de la tirosina cinasa ejemplares incluyen, de manera no exclusiva, erlotinib (Tarceva) ; gefitinib (Iressa) ; imatinib (Gleevec) ; sorafenib (Nexavar) ; sunitinib (Sutent) ; trastuzumab (Herceptin) ; bevacizumab (Avastin) ; rituximab (Rituxan) ; lapatinib (Tykerb) ; cetuximab (Erbitux) ; panitumumab (Vectibix) ; everolimus (Afinitor) ; alemtuzumab (Carapath) ; gemtuzumab (Mylotarg) ; temsirolimus (Torisel); pazopanib (Votrient) ; dasatinib (Sprycel); nilotinib (Tasigna) ; vatalanib (Ptk787; ZK222584); CEP-701; SU5614; MLN518; XL999; VX-322; Azd0530; BMS-354825; SKI-606 CP-690; AG-490; WHI-P154; WHI-P131; AC-220; o AMG888.

Los inhibidores de VEGF/VEGFR ejemplares incluyen, de manera no exclusiva, bevacizumab (Avastin) ; sorafenib (Nexavar) ; sunitinib (Sutent) ; ranibizumab; pegaptanib; o vandetinib.

Los inhibidores de la aromatasa ejemplares incluyen, de manera no exclusiva, aminoglutetimida, testolactona (Teslac) , anastrozol (Arimidex) , Letrozol (Femara) , exemestano (Aromasin) , Vorozol (Rivizor) , Formestano (Lentaron) , Fadrozol (Afema) , 4-androsten-3, 6, 17-triona (6-0X0), 1, 4, 6-androstatrien-3, 17-diona (ATD) y 4-hidroxiandrostendiona .

Las antraciclinas ejemplares incluyen, de manera no exclusiva, daunorrubicina (Daunomycin) , doxorrubicina (Adriamycin) , epirrubicina, idarrubicina y valrrubicina .

Los análogos de citidina ejemplares incluyen, de manera no exclusiva, gemcitabina, azacitidina (por ejemplo, 5-azacitidina) , y citosina arabinósido (cytarabin, araC, Cytosar) .

Los fármacos dirigidos a los microtúbulos ejemplares incluyen, de manera no exclusiva, paclitaxel, docetaxel, vincristina, vinblastina, nocodazol, epotilonas y navelbina.

Los fármacos de veneno de topoisomerasa ejemplares incluyen, de manera no exclusiva, tenipósido, etopósido, adriamicina, camptotecina, daunorrubicina, dactinomicina, mitoxantrona , amsacrina, epirrubicina e idarrubicina .

Los taxanos o derivados de taxano ejemplares incluyen, de manera no exclusiva, paclitaxel y docetaxel.

Los agentes quimioterapéuticos , antineoplásicos , antiproliferativos generales ejemplares incluyen, de manera no exclusiva, altretamina (Hexalen) ; isotretinoin (Accutane; Amnesteem; Claravis; Sotret) ; tretinoina (Vesanoid) ; azacitidina (Vidaza) ; bortezomib (Velcade) asparaginasa (Elspar) ; levamisol (Ergamisol) ; mitotano (Lysodren) ; procarbazina (Matulane) ; pegaspargasa (Oncaspar) ; denileucina diftitox (Ontak) ; porfimero (Photofrin) ; al.desleucina ( Proleukin) ; lenalidomida (Revlimid) ; bexaroteno (Targretin) ; talidomida (Thalomid) ; temsirolimus (Torisel) ; trióxido de arsénico (Trisenox) ; verteporfina (Visudyne) ; mimosina (Leucenol); (tagafur 1M -5-cloro-2 , -dihidroxipirimidina 0.4M - oxonato de potasio 1M) o estatinas (por ejemplo, lovastatina, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina) .

En otro aspecto, el segundo agente quimioterapéutico puede ser una citosina tal como G-CSF (factor que estimula la colonia del granulocito) . En otro aspecto, un compuesto de formula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, o una sal, profármaco, metabolito, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse en combinación con terapia con radiación. La terapia con radiación también puede administrarse en combinación con un compuesto de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb y otro agente quimioterapéutico descrito en la presente, como parte de una terapia con múltiples agentes. En aún otro aspecto, un compuesto de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, o una sal, profármaco, metabolito, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse en combinación con combinaciones de quimioterapia estándar tales como, de manera no exclusiva, CMF (cliclofosfamida, metotrexato y 5-fluorouracilo) , CAF (cliclofosfamida, adriamicina y 5-fluorouracilo) , AC (adriamicina y cliclofosfamida) , FEC ( 5-fluorouracilo, epirrubicina y cliclofosfamida) , ACT o ATC (adriamicina, cliclofosfamida y paclitaxel), rituximab, Xeloda (capecitabina) , Cisplatino (CDDP) , Carboplatino, TS-1 (tegafur, gimestat y otastat potásico a una relación molar de 1:0.4:1), Camptotecina-11 (CPT-11, Irinotecano o Camptosar™) o CMFP (cliclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo y prednisona) .

En las modalidades preferidas, un compuesto de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb o una sal, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse con un inhibidor de una enzima, tal como una cinasa receptora o no receptora. Las cinasas receptoras y no receptoras de la invención son, por ejemplo, tirosina cinasas o serina/treonina cinasas. Los inhibidores de la cinasa de la invención son moléculas pequeñas, ácidos polinucleicos, polipéptidos o anticuerpos.

Las terapias combinatorias preferidas incluyen, de manera no exclusiva, la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrólo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona administrada en combinación con erlotinib, la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona administrada en combinación con sorafenib, la (-)-trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-S-il ) pirrolidin-2 , 5-diona administrada en combinación con sunitinib; · la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona administrada en combinación con capecitabina ; la ( - ) -trans-3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [ 3 , 2 , 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il ) pirrolidin-2, 5-diona administrada en combinación con carboplatino y la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona administrada en combinación con cisplatino. En ciertas modalidades, un sujeto o paciente recibe una combinación de erlotinib, administrado como 150 mg una vez al día, en combinación con (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona, administrado como 360 mg dos veces al día. En otra modalidad, un sujeto o paciente recibe una combinación de sorafenib, administrado como 200 mg dos veces al dia, en combinación con (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona, administrada como 360 mg dos veces al dia. Las formas de dosificación preferidas para la (-) -trans-3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona incluyen, de manera no exclusiva, una cápsula y una tableta.

Los presentes ejemplos demuestran al menos un efecto antiproliferativo aditivo para varios cánceres, in vitro e in vivo, cuando la (-) -trans-3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona se administra en combinación con sorafenib, sunitinib, erlotinib, gefitinib, cisplatino, carboplatino o capecitabina . Estos cánceres incluyen, de manera no exclusiva, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de las células pequeñas, cáncer de pulmón de las células no pequeñas, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer cervical, cáncer cerebral, cáncer gástrico/estomacal, cáncer uterino, cáncer intestinal, cáncer hepático, leucemia mielógena crónica, melanoma, cáncer de ovario, carcinoma de las células renales asociado con la translocación (RCC) , sarcoma de la parte blanda alveolar (ASPS), sarcoma de las células transparentes (CCS) y carcinoma hepatocelular . Los efectos antiproliferativos de estos tratamientos combinacionales se incrementan/mejoran en los trastornos proliferativos celulares y cánceres, en los cuales las células afectadas expresan o sobreexpresan de manera constitutiva a c-Met . Además, los efectos antiproliferativos sinergisticos son mostrados por la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-1-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona en combinación con sorafenib en el cáncer de mama, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de las células pequeñas, cáncer de pulmón de las células no pequeñas, melanoma, cáncer de colon, cáncer pancreático, cáncer renal y cáncer gástrico/estomacal; por la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]quinolin-l-il)-4- (lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona en combinación con sunitinib en el cáncer gástrico/estomacal; por la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il ) -4- (lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona en combinación con erlotinib en el cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de las células pequeñas, cáncer de pulmón de las células no pequeñas y cáncer de colon; y por la ( - ) -trans-3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [ 3 , 2 , 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il ) pirrolidin-2, 5-diona en combinación con cisplatino en el cáncer pancreático.

Un compuesto de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb de la presente invención, o una sal, profármaco, metabolito, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, puede incorporarse en composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración. Tales composiciones comprenden típicamente el compuesto (es decir, que incluye el compuesto activo) , y un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. Como se utiliza en la presente, "excipiente farmacéuticamente aceptable" o "portador farmacéuticamente aceptable", pretende incluir cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antimicóticos, agentes isotónicos y que retardan la absorción, y lo similar, compatibles con la administración farmacéutica. Los portadores adecuados se describen en la edición más reciente de Remington' s Pharmaceutical Sciences, un texto de referencia estándar en el campo. Los ejemplos preferidos de tales portadores o diluyentes incluyen, de manera no exclusiva, agua, solución salina, soluciones de ringer, solución de dextrosa y seroalbúmina humana al 5%.

Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen portadores sólidos tales como lactosa, térra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, ácido esteárico y lo similar. Los portadores líquidos ejemplares incluyen jarabe, aceite de cacahuate, aceite de oliva, agua y lo similar. De manera similar, el portador o diluyente puede incluir un material de retardo conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o con una cera, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metacrilato de metilo o lo similar. Otros rellenos, excipientes, saborizantes y otros aditivos tales como los conocidos en la técnica, también pueden incluirse en una composición farmacéutica de acuerdo con esta invención. Los liposomas y los vehículos no acuosos tales como aceites fijos también pueden utilizarse. El uso de tales medios y agentes, para las sustancias farmacéuticamente activas, es bien conocido en la técnica. Excepto en la media en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el compuesto activo, el uso del mismo en las composiciones está contemplado. Los compuestos activos suplementarios también pueden incorporarse en las composiciones.

En un aspecto, un compuesto de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, o una sal, profármaco, metabolito, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en una forma de dosificación adecuada preparada combinando una cantidad terapéuticamente efectiva (por ejemplo, un nivel eficaz suficiente para lograr el efecto terapéutico deseado a través de la inhibición del crecimiento del tumor, destrucción de las células del tumor, tratamiento o prevención de los trastornos proliferativos celulares, etc.), de un compuesto de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb o una sal, profármaco, metabolito, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, (como un ingrediente activo) con portadores o diluyentes farmacéuticos estándar, de acuerdo con los procedimientos convencionales (es decir, produciendo una composición farmacéutica de la invención) . Estos procedimientos pueden involucrar el mezclado, granulación y compresión o disolución de los ingredientes conforme sea apropiado para lograr la preparación deseada.

Como se utiliza en la presente, un "sujeto" puede ser cualquier mamífero, por ejemplo, un humano, un primate, ratón, rata, perro, gato, vaca, caballo, cerdo, oveja, cabra, camello. En un aspecto preferido, el sujeto es un humano .

Como se utiliza en la presente, un "sujeto en necesidad del mismo, es un sujeto que tiene un trastorno proliferativo celular, o un sujeto que tiene un riesgo incrementado de desarrollar un trastorno proliferativo celular con relación a la población en general. En un aspecto, un sujeto en necesidad del mismo, tiene una condición precancerosa . En un aspecto preferido, un sujeto en necesidad del mismo, tiene cáncer.

Como se utiliza en la presente, el término "trastorno proliferativo celular", se refiere a condiciones en las cuales el crecimiento no regulado o anormal o ambos, de las células, puede conducir al desarrollo de una condición o enfermedad indeseada, que puede o no ser cancerosa. Los trastornos proliferativos celulares ejemplares de la invención, abarcan una variedad de condiciones, en donde la división celular está desregulada. Los trastornos proliferativos celulares ejemplares incluyen, de manera no exclusiva, neoplasmas, tumores benignos, tumores malignos, condiciones precancerosas , tumores in situ, tumores encapsulados , tumores metastásicos , tumores líquidos, tumores sólidos, tumores inmunológicos , tumores hematológicos, cánceres, carcinomas, leucemias, linfomas, sarcomas y células que se dividen rápidamente. El término "célula que se divide rápidamente", como se utiliza en la presente, se define como cualquier célula que se divide a una velocidad que excede o es mayor que aquélla que se espera u observa entre las células vecinas o yuxtapuestas dentro del mismo tejido. Un trastorno proliferativo celular incluye un precáncer o una condición precancerosa . Un trastorno proliferativo celular incluye el cáncer. De manera preferida, los métodos proporcionados en la presente se utilizan para tratar o aliviar un síntoma del cáncer. El término "cáncer" incluye tumores sólidos, así como tumores y/o malignidades hematológicas . Una "célula de precáncer" o "célula precancerosa", es una célula que manifiesta un trastorno proliferativo celular que es un precáncer o una condición precancerosa. Una "célula de cáncer" o "célula cancerosa" es una célula que manifiesta un trastorno proliferativo celular que es un cáncer. Cualquier medio reproducible de medición puede utilizarse para identificar las células cancerosas o las células precancerosas . Las células de cáncer o las células precancerosas pueden identificarse mediante tipificación histológica o clasificación de una muestra de tejido (por ejemplo, una muestra de biopsia) . Las células del cáncer o las células precancerosas pueden identificarse a través del uso de marcadores moleculares apropiados.

Las condiciones o trastornos no cancerosos ejemplares incluyen, de manera no exclusiva, artritis reumatoide; inflamación; enfermedad autoinmune; condiciones linfoproliferativas ; acromegalia; espondilitis reumatoide; osteoartritis; gota, otras condiciones artríticas; sepsis; choque séptico; choque endotóxico; sepsis gram-negativa; síndrome de choque tóxico; asma; síndrome de dificultad respiratoria en adultos; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; inflamación pulmonar crónica; enfermedad inflamatoria del intestino; enfermedad de Crohn; soriasis; eczema; colitis ulcerativa; fibrosis pancreática; fibrosis hepática; enfermedad renal aguda y crónica; síndrome del intestino irritable; piresis; restenosis; paludismo cerebral; apoplejía y lesión isquémica; trauma neural; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Huntington; enfermedad de Parkinson; dolor agudo y crónico; rinitis alérgica; conjuntivitis alérgica; falla cardiaca crónica; síndrome coronario agudo; caquexia; paludismo; lepra; leishmaniasis ; enfermedad de Lyme; síndrome de Reiter; sinovitis aguda; degeneración muscular, bursitis; tendonitis; tenosinovitis; síndrome del disco intervertebral herniado, roto o prolapsado; osteopetrosis; trombosis; restenosis; silicosis; narcosis pulmonar; enfermedades de resorción ósea, tales como osteoporosis ; reacción de injerto versus hospedero; Esclerosis Múltiple; lupus; fibromialgia; SIDA y otras enfermedades viales tales como Herpes Zoster, Herpes Simple I o II, virus de la influenza y citomegalovirus ; y diabetes mellitus.

Los cánceres ejemplares incluyen, de manera no exclusiva, carcinoma adrenocortical , cánceres relacionados con el SIDA, linfoma relacionado con el SIDA, cáncer anal, cáncer anorrectal, cáncer del canal anal, cáncer de apéndice, astrocitoma cerebelar de la niñez, astrocitoma cerebral de la niñez, carcinoma de las células básales, cáncer de piel (no melanoma) , cáncer biliar, cáncer del conducto biliar extrahepático, cáncer del conducto biliar intrahepático, cáncer de vejiga, cáncer de la vejiga urinaria, cáncer óseo y de las articulaciones, osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno, cáncer cerebral, tumor cerebral, glioma del tallo cerebral, astrocitoma cerebelar, astrocitoma cerebral/glioma maligno, ependimoma, meduloblastoma, tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, trayectoria visual y glioma hipotalámico, cáncer de mama, adenomas/carcinoides bronquiales, tumor carcinoide, cáncer gastrointestinal, del sistema nervioso, linfoma del sistema nervioso, cáncer del sistema nervioso central, linfoma del sistema nervioso central, cáncer cervical, cánceres de la niñez, leucemia linfocitica crónica, leucemia mielógena crónica, trastornos mieloproliferativos crónicos, cáncer de colon, cáncer colorrectal, linfoma de los linfocitos T cutáneos, neoplasma linfoide, micosis fungoides, Síndrome de Seziary, cáncer endometrial, cáncer esofágico, tumor de las células germinales extracraneales, tumor de las células germinales extragonadales , cáncer del conducto biliar extrahepático, cáncer de ojo, melanoma intraocular, retinoblastoma, cáncer de la vesícula biliar, cáncer gástrico (estómago), tumor carcinoide gastrointestinal, tumor estromal gastrointestinal (GIST) , tumor de las células germinales, tumor de las células germinales del ovario, glioma del tumor trofoblástico gestacional, cáncer de cabeza y cuello, cáncer hepatocelular (hígado) , linfoma de Hodgkin, cáncer hipofaringeo, melanoma intraocular, cáncer ocular, tumores de las células de isleta (páncreas endocrino) , sarcoma de Kaposi, cáncer de riñon, cáncer renal, cáncer laríngeo, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, leucemia de las células pilosas, cáncer de labios y de la cavidad oral, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de las células no pequeñas, cáncer de pulmón de las células pequeñas, linfoma relacionado con el SIDA, linfoma no de Hodgkin, linfoma del sistema nervioso central primario, macroglobulinemia de Waldenstram, meduloblastoma, melanoma, melanoma intraocular (ojo), carcinoma de las células de merkel, mesotelioma maligno, mesotelioma, cáncer de cuello escamoso metastásico, cáncer de boca, cáncer de la lengua, síndrome de neoplasia endocrina múltiple, micosis fungoides, síndromes mielodisplásicos, enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas , leucemia mielógena crónica, leucemia mieloide aguda, mieloma múltiple, trastornos mieloproliferativos crónicos, cáncer nasofaríngeo, neuroblastoma, cáncer oral, cáncer de la cavidad oral, cáncer orofaríngeo, cáncer de ovario, cáncer epitelial de ovario, tumor potencial maligno bajo del ovario, cáncer pancreático, cáncer pancreático de las células de isleta, cáncer del seno paranasal y la cavidad nasal, cáncer de paratiroides, cáncer de pene, cáncer faríngeo, feocromocitoma, pineoblastoma y tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, tumor de hipófisis, neoplasma de las células del plasma/mieloma múltiple, blastoma pleuropulmonar , cáncer de próstata, cáncer rectal, cáncer de la pelvis renal y uréter, cáncer de las células de transición, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de las glándulas salivales, tumores de la familia de sarcoma de ewing, Sarcoma de Kaposi, cáncer uterino, sarcoma uterino, cáncer de piel (no melanoma) , cáncer de piel (melanoma) , carcinoma de la piel de las células de merkel, cáncer del intestino delgado, sarcoma del tejido blando, carcinoma de las células escamosas, cáncer de estómago (gástrico), tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, cáncer testicular, cáncer de garganta, timoma, timoma y carcinoma tímico, cáncer de tiroides, cáncer de las células de transición de la pelvis renal y uréter y otros órganos urinarios, tumor trofoblástico gestacional, cáncer uretral, cáncer uterino endometrial, sarcoma uterino, cáncer del cuerpo uterino, cáncer vaginal, cáncer vulvar y Tumor de Wilm.

Un "trastorno proliferativo celular del sistema hematológico" , es un trastorno proliferativo celular que involucra las células del sistema hematológico. En un aspecto, un trastorno proliferativo celular del sistema hematológico incluye linfoma, leucemia, neoplasmas mieloides, neoplasmas de los mastocitos, mielodisplasia, gammopatía monoclonal benigna, granulomatosis linfomatoide, papulosis linfomatoide, policitemia vera, leucemia mielocitica crónica, metaplasia mieloide agnogénica y trombocitemia esencial. En otro aspecto, un trastorno proliferativo celular del sistema hematológico incluye hiperplasia, displasia y metaplasia de las células del sistema hematológico. En un aspecto preferido, las composiciones de la presente invención pueden utilizarse para tratar un cáncer seleccionado del grupo que consiste de un cáncer hematológico de la presente invención o un trastorno proliferativo de las células hematologicas de la presente invención. En un aspecto, un cáncer hematológico de la presente invención incluye mieloma múltiple, linfoma (incluyendo linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfo as de la niñez y linfomas de origen linfocitico y cutáneo) , leucemia (incluyendo leucemia de la niñez, leucemia de las células pilosas, leucemia linfocitica aguda, leucemia mielocitica aguda, leucemia linfocitica crónica, leucemia mielocitica crónica, leucemia mielógena crónica y leucemia de los mastocitos) , neoplasmas mieloides y neoplasmas de los mastocitos.

Un "trastorno proliferativo celular del pulmón" es un trastorno proliferativo celular que involucra células del pulmón. En un aspecto, los trastornos proliferativos celulares del pulmón incluyen todas las formas de trastornos proliferativos celulares que afectan las células del pulmón. En un aspecto, los trastornos proliferativos celulares del pulmón incluyen cáncer de pulmón, una condición precáncer o condición precancerosa del pulmón, crecimientos o lesiones benignas del pulmón, y crecimiento o lesiones malignas del pulmón, y lesiones metastásicas en el tejido y órganos en el cuerpo diferentes al pulmón. En' un aspecto preferido, las composiciones de la presente invención pueden utilizarse para tratar el cáncer de pulmón o los trastornos proliferativos celulares del pulmón. En un aspecto, el cáncer de pulmón incluye todas las formas de cáncer de pulmón. En otro aspecto, el cáncer de pulmón incluye neoplasmas de pulmón malignos, carcinoma in situ, tumores carcinoides típicos y tumores carcinoides atípicos. En otro aspecto, el cáncer de pulmón incluye cáncer de pulmón de las células pequeñas ("SCLC") , cáncer de pulmón de las células no pequeñas ("NSCLC"), carcinoma de las células escamosas, adenocarcinoma, carcinoma de las células pequeñas, carcinoma de las células grandes, carcinoma de las células adenoescamosas y mesotelioma. En otro aspecto, el cáncer de pulmón incluye "carcinoma de cicatriz", carcinoma bronquioalveola , carcinoma de las células gigantes, carcinoma de las células en huso y carcinoma neuroendocrino de las células grandes. En otro aspecto, el cáncer de pulmón incluye neoplasmas de pulmón que tienen heterogenicidad histológica y ultraestructural (por ejemplo, tipos de células mezclados) .

En un aspecto, los trastornos proliferativos celulares del pulmón incluyen todas las formas de los trastornos proliferativos celulares que afectan las células del pulmón. En un aspecto, los trastornos proliferativos celulares del pulmón incluyen cáncer de pulmón, condiciones precancerosas del pulmón. En un aspecto, los trastornos proliferativos celulares del pulmón incluyen hiperplasia, metaplasia y displasia del pulmón. En otro aspecto, los trastornos proliferativos celulares del pulmón incluyen hiperplasia inducida por asbestos, metaplasia escamosa y metaplasia mesotelial benigna reactiva. En otro aspecto, los trastornos proliferativos celulares del pulmón incluyen el reemplazo del epitelio columnar con epitelio escamoso estratificado, y displasia de la mucosa. En otro aspecto, los individuos expuestos a agentes ambientales perjudiciales inhalados, tales como humo del cigarro y asbestos, pueden tener un riesgo incrementado de desarrollar trastornos proliferativos celulares del pulmón. En otro aspecto, las enfermedades del pulmón previas, que pueden predisponer a los individuos al desarrollo de los trastornos proliferativos celulares del pulmón, incluyen enfermedad intersticial crónica del pulmón, enfermedad necrotizante pulmonar, escleroderma, enfermedad reumatoide, sarcoidosis, neumonitis intersticial, tuberculosis, neumonías repetidas, fibrosis pulmonar idiopática, granulomata, asbestosis, alveolitos fibrosante y enfermedad de Hodgkin.

Un "trastorno proliferativo celular del colon", es un trastorno proliferativo celular que involucra las células del colon. En un aspecto preferido, el trastorno proliferativo celular del colon es cáncer de colon. En un aspecto preferido, las composiciones de la presente invención pueden utilizarse para tratar el cáncer de colon o los trastornos proliferativos celulares del colon. En un aspecto, el cáncer de colon incluye todas las formas de cáncer del colon. En otro aspecto, el cáncer de colon incluye cánceres de colon esporádicos y hereditarios. En otro aspecto, el cáncer de colon incluye neoplasmas malignos del colon, carcinoma in situ, tumores carcinoides típicos y tumores carcinoides atípicos. En otro aspecto, el cáncer de colon incluye adenocarcinoma, carcinoma de las células escamosas y carcinoma de las células adenoescamosas . En otro aspecto, el cáncer de colon está asociado con un síndrome hereditario seleccionado del grupo que consiste de cáncer colorrectal sin poliposis hereditario, poliposis adenomatosa familiar, síndrome de Gardner, síndrome de Peutz-Jeghers, síndrome de Turcot y poliposis juvenil. En otro aspecto, el cáncer de colon es causado por un síndrome hereditario seleccionado del grupo que consiste de cáncer colorrectal sin poliposis hereditario, poliposis adenomatosa familiar, síndrome de Gardner, síndrome de Peutz-Jeghers, síndrome de Turcot y poliposis juvenil.

En un aspecto, los trastornos proliferativos celulares del colon incluyen todas las formas de trastornos proliferativos celulares que afectan las células del colon. En un aspecto, los trastornos proliferativos celulares del colon incluyen cáncer de colon, condiciones precancerosas del colon, pólipos adenomatosos del colon y lesiones metacrónicas del colon. En un aspecto, un trastorno proliferativo celular del colon incluye adenoma. En un aspecto, los trastornos proliferativos celulares del colon están caracterizados por hiperplasia, metaplasia y displasia del colon. En otro aspecto, las enfermedades del colon previas que pueden predisponer a los individuos al desarrollo de los trastornos proliferativos celulares del colon, incluyen cáncer de colon previo. En otro aspecto, la enfermedad actual que puede predisponer a los individuos al desarrollo de los trastornos proliferativos celulares del colon incluye enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa. En un aspecto, un trastorno proliferativo celular del colon está asociado con una mutación en el gen seleccionado del grupo que consiste de p53, ras, FAP y DCC. En otro aspecto, un individuo tiene un riesgo elevado de desarrollar un trastorno proliferativo celular del colon debido a la presencia de una mutación en un gen seleccionado del grupo que consiste de p53, ras, FAP y DCC.

Un "trastorno proliferativo celular de la próstata" es un trastorno proliferativo celular que involucra las células de la próstata. En un aspecto, los trastornos proliferativos celulares de la próstata incluyen todas las formas de trastornos proliferativos celulares que afectan las células de la próstata. En un aspecto, los trastornos proliferativos celulares de la próstata incluyen cáncer de próstata, un precáncer o condición precancerosa de la próstata, crecimientos o lesiones benignas de la próstata, y crecimientos o lesiones malignas de la próstata, y lesiones metastásicas en el tejido y órganos del cuerpo diferentes a la próstata. En otro aspecto, los trastornos proliferativos celulares de la próstata incluyen hiperplasia, metaplasia y displasia de la próstata.

Un "trastorno proliferativo celular de la piel", es un trastorno proliferativo celular que involucra las células de la piel. En un aspecto, los trastornos proliferativos celulares de la piel incluyen todas las formas de trastornos proliferativos celulares que afectan las células de la piel. En un aspecto, los trastornos proliferativos celulares de la piel incluyen un precáncer o condición precancerosa ,de la piel, crecimientos o lesiones benignas de la piel, melanoma, melanoma maligno y otros crecimientos o lesiones malignos de la piel, y lesiones metastásicas en el tejido y órganos en el cuerpo diferentes a la piel. En otro aspecto, los trastornos proliferativos celulares de la piel incluyen hiperplasia, metaplasia, psoriasis y displasia de la piel.

Un "trastorno proliferativo celular del ovario", es un trastorno proliferativo celular que involucra las células del ovario. En un aspecto, los trastornos proliferativos celulares del ovario incluyen todas las formas de trastornos proliferativos celulares que afectan las células del ovario. En un aspecto, los trastornos proliferativos celulares del ovario incluyen un precáncer o condición precancerosa del ovario, crecimientos o lesiones benignas del ovario, cáncer de ovario, crecimientos o lesiones malignas del ovario y lesiones metastásicas en el tejido y órganos en el cuerpo diferentes al ovario. En otro aspecto, los trastornos proliferativos celulares del ovario incluyen hiperplasia, metaplasia y displasia de las células del ovario.

Un "trastorno proliferativo celular de la mama", es un trastorno proliferativo celular que involucra las células de la mama. En un aspecto, los trastornos proliferativos celulares de la mama incluyen todas las formas de los trastornos proliferativos celulares que afectan las células de la mama . En un aspecto, los trastornos proliferativos celulares de la mama incluyen cáncer de mama, un precáncer o condición precancerosa de la mama, crecimientos o lesiones benignas de la mama, y crecimientos o lesiones malignas de la mama, y lesiones metastásicas en el tejido y órganos en el cuerpo diferentes a la mama. En otro aspecto, los trastornos proliferativos celulares de la mama incluyen hiperplasia, metaplasia y displasia de la mama.

En un aspecto, un trastorno proliferativo celular de la mama es una condición precancerosa de la mama. En un aspecto, las composiciones de la presente invención pueden utilizarse para tratar una condición precancerosa de la mama. En un aspecto, una condición precancerosa de la mama incluye hiperplasia atipica de la mama, carcinoma de los conductos in situ (DCIS), carcinoma intraconducto, carcinoma lobular in situ (LCIS) , neoplasia lobular y crecimiento lesión en etapa 0 o grado 0 de la mama (por ejemplo, cáncer de mama en etapa 0 o grado 0, o carcinoma in situ) . En otro aspecto, una condición precancerosa de la mama se ha representado de acuerdo con el esquema de clasificación TNM aceptada por el Comité Conjunto Americano sobre el Cáncer (AJCC) , en donde el tumor primario (T) , se ha asignado a la etapa de TO o Tis; y en donde los nodos linfáticos regionales (N) , se han asignado a la etapa de NO; y en donde la metástasis distante (M) se ha asignado a la etapa de MO .

En un aspecto preferido, el trastorno proliferativo celular de la mama es cáncer de mama. En un aspecto preferido, las composiciones de la presente invención pueden utilizarse para tratar el cáncer de mama. En un aspecto, el cáncer de mama incluye todas las formas de cáncer de mama. En un aspecto, cáncer de mama incluye cánceres de mama epiteliales primarios. En otro aspecto, el cáncer de mama incluye cánceres en los cuales la mala está involucrada por otros tumores tales como linfoma, sarcoma o melanoma. En otro aspecto, el cáncer de mama incluye carcinoma de la mama, carcinoma de los conductos de la mama, carcinoma lobular de la mama, carcinoma no diferenciado de la mama, cistosarcoma phyllodes de la mama, angiosarcoma de la mama y linfoma primario de la mama. En un aspecto, el cáncer de mama incluye la Etapa I, II, IIIA, IIIB, IIIC y IV de cáncer de mama. En un aspecto, el carcinoma de los conductos de la mama incluyen carcinoma invasivo, carcinoma invasivo in situ con componente intraconducto predominante, cáncer de mama inflamatorio y carcinoma de los conductos de la mama con un tipo histológico seleccionado del grupo gue consiste de comedo, mucinoso (coloide) , medular, medular con infiltrado linfocitico, papilar, escirroso y tubular. En un aspecto, el carcinoma lobular de la mama incluye un carcinoma lobular invasivo con un componente in situ predominante, carcinoma lobular invasivo y carcinoma lobular infiltrante. En un aspecto, el cáncer de mama incluye la enfermedad de Paget, enfermedad de Paget con carcinoma intraconducto y enfermedad de Paget con carcinoma de los conductos invasivo. En otro aspecto, el cáncer de mama incluye neoplasmas de mama que tienen heterogeneidad histológica y ultraestructural (por ejemplo, tipos de células mezclados).

En un aspecto preferido, un compuesto de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, puede utilizarse para tratar el cáncer de mama. En un aspecto, un cáncer de mama que se va a tratar, incluye cáncer de mama familiar. En otro aspecto, un cáncer de mama que se va a tratar, incluye cáncer de mama esporádico. En un aspecto, un cáncer de mama que se va a tratar ha surgido en un sujeto masculino. En un aspecto, un cáncer de mama que se va a tratar, ha surgido en un sujeto femenino. En un aspecto, un cáncer de mama que se va a tratar, ha surgido en un sujeto femenino premenopáusico o en un sujeto femenino postmenopáusico . En un aspecto, un cáncer de mama que se va a tratar, ha surgido en un sujeto igual a o mayor de 30 años de edad, o un sujeto menor de 30 años de edad. En un aspecto, un cáncer de mama que se va a tratar, ha surgido en un sujeto igual a o mayor de 50 años de edad, o un sujeto menor de 50 años de edad. En un aspecto, un cáncer de mama que se va a tratar, ha surgido en un sujeto igual a o mayor de 70 años de edad, o un sujeto menor de 70 años de edad.

En un aspecto, un cáncer de mama que se va a tratar, se ha tipificado para identificar una mutación familiar o espontánea en BRCA1, BRCA2 o p53. En un aspecto, un cáncer de mama que se va a tratar, se ha tipificado como que tiene una amplificación del gen HER2 /neu, como que sobreexpresa HER2/neu, o que tiene un nivel bajo, intermedio o alto de expresión de HER2/neu. En otro aspecto, un cáncer de mama que se va a tratar se ha tipificado para un marcador seleccionado del grupo que consiste de un receptor de estrógeno (ER) , receptor de progesterona (PR), receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano, Ki-67, CA15-3, CA 27-29 y c-Met . En un aspecto, un cáncer de mama que se va a tratar, se ha tipificado como desconocido en ER, rico en ER o pobre en ER. En otro aspecto, un cáncer de mama que se va a tratar, se ha tipificado como negativo a ER o positivo a ER. La tipificación con ER de un cáncer de mama puede realizarse mediante cualquier medio reproducible . En un aspecto preferido, la tipificación con ER de un cáncer de mama puede realizarse como se expone en Onkologie 27:175-179 (2004). En un aspecto, un cáncer de mama que se va a tratar, se ha tipificado como desconocido en PR, rico en PR o pobre en PR. En otro aspecto, un cáncer de mama que se va a tratar, se ha tipificado como negativo a PR o positivo a PR. En otro aspecto, un cáncer de mama que se va a tratar, se ha tipificado como positivo al receptor o negativo al receptor. En un aspecto, un cáncer de mama que se va a tratar, se ha tipificado como que está asociado con niveles elevados en sangre de CA15-3 o CA 27-29, o ambos.

En un aspecto, un cáncer de mama que se va a tratar, incluye un tumor localizado de la mama. En un aspecto, un cáncer de mama que se va a tratar, incluye un tumor de la mama que está asociado con una biopsia negativa del nodo linfático centinela (SLN) . En un aspecto, un cáncer de mama que se va a tratar, incluye un tumor de la mama que está asociado con una biopsia positiva del nodo linfático centinela (SLN) . En otro aspecto, un cáncer de mama que se va a tratar, incluye un tumor de la mama que está asociado con uno o más nodos linfáticos auxiliares positivos, en donde los nodos linfáticos auxiliares se han clasificado mediante cualquier método aplicable. En otro aspecto, un cáncer de mama que se va a tratar, incluye un tumor de la mama que se ha tipificado como que tiene un estado negativo nodal (por ejemplo, negativo al nodo) o estado positivo nodal (por ejemplo, positivo al nodo) . En otro aspecto, un cáncer de mama que se va a tratar, incluye un tumor de la mama que se ha metastasizado a otras ubicaciones en el cuerpo. En un aspecto, un cáncer de mama que se va a tratar, se clasificado como que se ha metastasizado a una ubicación seleccionada del grupo que consiste del hueso, pulmón, hígado o cerebro. En otro aspecto, un cáncer de mama que se va a tratar se clasifica de acuerdo con una característica seleccionada del grupo que consiste de metastásico, localizado, regional, local-regional, avanzado localmente, distante, multicéntrico, bilateral, ipsilateral, contralateral , diagnosticado recientemente, recurrente e inoperable.

En un aspecto, un compuesto de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, pueden utilizarse para tratar o prevenir un trastorno proliferativo celular de la mama, o para tratar o prevenir el cáncer de mama, en un sujeto que tiene un riesgo incrementado de desarrollar cáncer de mama, con relación a la población en general. En un aspecto, un sujeto con un riesgo incrementado de desarrollar cáncer de mama con relación a la población en general es un sujeto femenino con un historial familiar o historial personal de cáncer de mama. En otro aspecto, un sujeto con un riesgo incrementado de desarrollar cáncer de mama con relación a la población en general, es un sujeto femenino que tiene una mutación de la linea germinal o espontánea en BRCA1 o BRCA2, o ambas. En un aspecto, un sujeto con un riesgo incrementado de desarrollar cáncer de mama con relación a la población en general, es un sujeto femenino con un historial familiar de cáncer de mama y una mutación de la linea germinal o espontánea en BRCA1 o BRCA2, o ambas. En otro aspecto, un sujeto con un riesgo incrementado de desarrollar cáncer de mama con relación a la población en general, es una mujer que tiene más de 30 años de edad, más de 40 años de edad, más de 50 años de edad, más de 60 años de edad, más de 70 años de edad, más de 80 años de edad, o más de 90 años de edad. En un aspecto, un sujeto con un riesgo incrementado de desarrollar cáncer de mama con relación a la población en general, es un sujeto con hiperplasia atipica de la mama, carcinoma de los conductos in situ (DCIS) , carcinoma intraconducto, carcinoma lobular in situ (LCIS) , neoplasia lobular o crecimiento o lesión de etapa 0 de la mama (por ejemplo, cáncer de mama de etapa 0 o grado 0, o carcinoma in situ) .

En otro aspecto, un cáncer de mama que se va a tratar se ha clasificado histológicamente de acuerdo con el sistema de Scarff-Bloom-Richardson, en donde un tumor de mama se ha asignado a una calificación del conteo de la mitosis de 1, 2 ó 3; una calificación del pleimorfismo nuclear de 1, 2 ó 3; una calificación de formación del túbulo de 1, 2 ó 3; y una calificación total de Scarff-Bloom-Richardson de entre 3 y 9. En otro aspecto, un cáncer de mama que se va a tratar se ha asignado a un grado de tumor de acuerdo con el Panel de Consenso Internacional sobre el Tratamiento del Cáncer de Mama, seleccionado del grupo que consiste de grado 1, grado 1-2, grado 2, grado 2-3, o grado 3.

En un aspecto, un cáncer que se va a tratar, se ha clasificado de acuerdo con el sistema de Clasificación TNM del Comité Conjunto Americano sobre el Cáncer (AJCC) , en donde el tumor (T) se le ha asignado una etapa de TX, TI, Tlmic, Tía, Tlb, Tic, T2, T3, T4, T4a, T4b, T4c o T4d; y en donde a los nodos linfáticos regionales (N) , se les ha asignado una etapa de NX, NO, NI, N2, N2a, N2b, N3, N3a, N3b o N3c; y en donde a la metástasis distante (M) , se le ha asignado una etapa de MX, M0 o MI. En otro aspecto, un cáncer que se va a tratar se ha clasificado de acuerdo con la clasificación del Comité Conjunto Americano sobre el Cáncer (AJCC) como Etapa I, Etapa IIA, Etapa IIB, Etapa IIIA, Etapa IIIB, Etapa IIIC o Etapa IV. En otro aspecto, un cáncer que se va a tratar se le ha asignado un grado de acuerdo con una clasificación AJCC como Grado GX (por ejemplo, el grado no puede valorarse), Grado 1, Grado 2, Grado 3 o Grado 4. En otro aspecto, un cáncer que se va a tratar se ha clasificado de acuerdo con una clasificación patológica AJCC (pN) de pNX, pNO, PNO (I-), PNO (I+ ), PNO (mol-), PNO (mol+), PN1, PN1 (mi), PNla, PNlb, PNlc, pN2, pN2a, pN2b, pN3, pN3a, pN3b o pN3c.

En un aspecto, un cáncer que se va a tratar, incluye un tumor que se ha determinado que es menor que o igual a aproximadamente 2 centímetros de diámetro. En otro aspecto, un cáncer que se va a tratar, incluye un tumor que se ha determinado que es de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 centímetros de diámetro. En otro aspecto, un cáncer que se va a tratar, incluye un tumor que se ha determinado que es mayor que o igual a aproximadamente 3 centímetros de diámetro. En otro aspecto, un cáncer que se va a tratar, incluye un tumor que se ha determinado que es mayor de 5 centímetros de diámetro. En otro aspecto, un cáncer que se va a tratar se clasifica mediante la apariencia microscópica como bien diferenciado, diferenciado de manera moderada, diferenciado de manera pobre o no diferenciado. En otro aspecto, un cáncer que se va a tratar se clasifica por la apariencia microscópica con respecto al conteo de la mitosis (por ejemplo, cantidad de la división celular) o pleiomorfismo nuclear (por ejemplo, cambio en las células) . En otro aspecto, un cáncer que se va a tratar se clasifica por la apariencia microscópica como que está asociado con áreas de necrosis (por ejemplo, áreas de células que están muriendo o degenerándose ) . En un aspecto, un cáncer que se va a tratar se clasifica como que tiene un cariotipo anormal, como que tiene un número anormal de cromosomas, o que tiene uno o más cromosomas que son de apariencia anormal. En un aspecto, un cáncer que se va a tratar se clasifica como aneuploide, triploide, tetraploide, o como que tiene una ploidia alterada. En un aspecto, un cáncer que se va a tratar se clasifica como que tiene una translocación cromosomal, o una supresión o duplicación de todo un cromosoma, o una región de supresión, duplicación o amplificación de una porción de un cromosoma.

En un aspecto, un cáncer que se va a tratar se evalúa mediante citometria del ADN, citometría de flujo o citometria con imágenes. En un aspecto, un cáncer que se va a tratar se ha tipificado como que tiene 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% o 90% de células en la etapa de síntesis de la división celular (por ejemplo, en la fase S de la división celular) . En un aspecto, un cáncer que se va a tratar se ha tipificado como que tiene una fracción en fase S baja o una fracción en fase S alta.

Como se utiliza en la presente, una "célula normal", es una célula que no puede clasificarse como parte de un "trastorno proliferativo celular". En un aspecto, una célula normal carece de crecimiento no regulado o anormal, o ambos, que puede conducir al desarrollo de una condición o enfermedad indeseada. De manera preferida, una célula normal posee mecanismos de control de control del ciclo celular que funciona normalmente.

Como se utiliza en la presente, "poner en contacto una célula", se refiere a una condición en la cual un compuesto u otra composición de interés está en contacto directo con una célula, o está suficientemente cerca para inducir un efecto biológico deseado en una célula.

Como se utiliza en la presente, un "compuesto candidato", se refiere a un compuesto de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, que se ha o será probado en uno o más ensayos biológicos in vitro o in vivo, con el fin de de determinar si ese compuesto probablemente produce una respuesta biológica o médica deseada en una célula, tejido, sistema, animal o humano que se busca por un investigador o clínico. En un aspecto, un compuesto candidato es un compuesto de fórmula III o Illa; en otro aspecto, un compuesto candidato es un compuesto de fórmula IVa, IVb, Va o Vb. En un aspecto preferido, la respuesta biológica o médica es el tratamiento del cáncer. En otro aspecto, la respuesta biológica o médica es el tratamiento o prevención de un trastorno proliferativo celular. En un aspecto, los ensayos biológicos in vitro o in vivo incluyen, de manera no exclusiva, ensayos de actividad enzimática, ensayos electroforéticos de desplazamiento de la movilidad, ensayos con el gen reportero, ensayos de viabilidad celular in vitro y los ensayos.

Como se utiliza en la presente, "monoterapia", se refiere a la administración de un solo compuesto activo terapéutico a un sujeto en necesidad del mismo. De manera preferida, la monoterapia involucrará la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto activo. Por ejemplo, la monoterapia para el cáncer con (±)-cis-3-(5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij] quinolin-l-il ) -4- (lfí-indol-3-il) pirrolidin-2 , 5-diona, comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de (±) -cis-3- (5, 6-dihidro-4.H-pirrolo [3, 2, quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il) pirrolidin-2 , 5-diona, o una sal, profármaco, metabolito, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, a un sujeto en necesidad de tratamiento del cáncer. La monoterapia puede contrastarse con terapia en combinación, en la cual una combinación de múltiples compuestos activos se administra, de manera preferida con cada componente de la combinación presente en una cantidad terapéuticamente efectiva. En un aspecto, la monoterapia con un compuesto de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb es más efectiva que la terapia en combinación para inducir un efecto biológico deseado. La efectividad monoterapéutica de los compuestos de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, se muestra en la Publicación del PCT No. WO 2006/086484.

Como se utiliza en la presente, "tratar", describe el manejo y cuidado de un paciente para el propósito de convertir una enfermedad, condición o trastorno, e incluye disminuir o aliviar los síntomas o complicaciones, o eliminar le enfermedad, condición o trastorno .

Como se utiliza en la presente, "prevenir", describe detener el inicio de los síntomas o complicaciones de la enfermedad, condición o trastorno.

En un aspecto, el tratamiento del cáncer resulta en una reducción en el tamaño de un tumor. Una reducción en el tamaño de un tumor también puede referirse como "regresión del tumor". De manera preferida, después del tratamiento, el tamaño del tumor se reduce por 5% o más con relación a su tamaño antes del tratamiento; de manera más preferida, el tamaño del tumor se reduce por 10% o más; de manera más preferida, se reduce por 20% o más; de manera más preferida, se reduce por 30% o más; de manera más preferida, se reduce por 40% o más; aún de manera más preferida, se reduce por 50% o más; y de manera más preferida, se reduce por más de 75% o más. El tamaño de un tumor puede medirse mediante cualquier medio de medición reproducible . En un aspecto preferido, el tamaño de un tumor puede medirse como el diámetro del tumor.

En otro aspecto, el tratamiento del cáncer resulta en una reducción en el volumen del tumor. De manera preferida, después del tratamiento, el volumen del tumor se reduce por 5% o más con relación a su tamaño antes del tratamiento; de manera más preferida, el volumen del tumor se reduce por 10% o más; de manera más preferida, se reduce por 20% o más; de manera más preferida, se reduce por 30% o más; de manera más preferida, se reduce por 40% o más; aún de manera más preferida, se reduce por 50% o más; y de manera más preferida, se reduce por más de 75% o más. El volumen del tumor puede medirse mediante cualquier medio de medición reproducible .

En otro aspecto, el tratamiento del cáncer resulta en una disminución en el número de tumores. De manera preferida, después del tratamiento, el número de tumores se reduce por 5% o más con relación al número antes del tratamiento; de manera más preferida, el número de tumores se reduce por 10% o más; de manera más preferida, se reduce por 20% o más; de manera más preferida, se reduce por 30% o más; de manera más preferida, se reduce por 40% o más; aún de manera más preferida, se reduce por 50% o más; y de manera más preferida, se reduce por más de 75%. El número de tumores puede medirse mediante cualquier medio de medición reproducible. En un aspecto preferido, el número de tumores puede medirse contando los tumores visibles a simple vista o a una amplificación especificada. En un aspecto preferido, la amplificación especificada es 2x, 3x, 4x, 5x, lOx o 50x.

En otro aspecto, el tratamiento del cáncer resulta en una disminución en el número de lesiones metastásicas en otros tejidos u órganos distantes del sitio del tumor primario. De manera preferida, después del tratamiento, el número de lesiones metastásicas se reduce por 5% o más con relación al número antes del tratamiento; de manera más preferida, el número de lesiones metastásicas se reduce por 10% o más; de manera más preferida, se reduce por 20% o más; de manera más preferida, se reduce por 30% o más; de manera más preferida, se reduce por 40% o más; aún de manera más preferida, se reduce por 50% o más; y de manera más preferida, se reduce por más de 75%. El número de lesiones metastásicas puede medirse mediante cualquier medio de medición reproducible . En un aspecto preferido, el número de lesiones metastásicas puede medirse contando las lesiones metastásicas visibles a simple vista o a una amplificación especificada. En un aspecto preferido, la amplificación especificada es 2x, 3x, 4x, 5x, lOx o 50x.

En otro aspecto, el tratamiento del cáncer resulta en un incremento del tiempo de supervivencia promedio de una población de sujetos tratados, en comparación una población que recibe el portador solo. De manera preferida, el tiempo de supervivencia promedio se incrementa por más de 30 días; de manera más preferida, por más de 60 días; de manera más preferida, por más de 90 días; y de manera más preferida, por más de 120 días. Un incremento en el tiempo de supervivencia promedio de una población, puede medirse mediante cualquier medio reproducible . En un aspecto preferido, un incremento en el tiempo de supervivencia promedio de una población puede medirse, por ejemplo, calculando, para una población, la longitud promedio de supervivencia después del inicio del tratamiento con un compuesto activo. En otro aspecto preferido, un incremento en el tiempo de supervivencia promedio de una población también puede medirse, por ejemplo, calculando para una población, la longitud promedio de supervivencia después de la terminación de una primera ronda de tratamiento con un compuesto activo.

En otro aspecto, el tratamiento del cáncer resulta en un incremento en el tiempo de supervivencia promedio de una población de sujetos tratados en comparación con una población de sujetos no tratados. De manera preferida, el tiempo de supervivencia promedio se incrementa por más de 30 días; de manera más preferida, por más de 60 días; de manera más preferida, por más de 90 días; y de manera más preferida, por más de 120 días. Un incremento en el tiempo de supervivencia promedio de una población, puede medirse mediante cualquier medio reproducible . En un aspecto preferido, un incremento en el tiempo de supervivencia promedio de una población puede medirse, por ejemplo, calculando para una población, la longitud promedio de supervivencia después del inicio del tratamiento con un compuesto activo. En otro aspecto preferido, un incremento en el tiempo de supervivencia promedio de una población también puede medirse, por ejemplo, calculando para una población, la longitud promedio de supervivencia después de la terminación de una primera ronda de tratamiento con un compuesto activo.

En otro aspecto, el tratamiento del cáncer resulta en un incremento en el tiempo de supervivencia promedio de una población de sujetos tratados en comparación con una población que recibe una monoterapia con un fármaco que no es un compuesto de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, o una sal, profármaco, metabolito, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. De manera preferida, el tiempo de supervivencia promedio se incrementa por más de 30 días; de manera más preferida, por más de 60 días; de manera más preferida, por más de 90 días; y de manera más preferida, por más de 120 días. Un incremento en el tiempo de supervivencia promedio de una población puede medirse mediante cualquier medio reproducible. En un aspecto preferido, un incremento en el tiempo de supervivencia promedio de una población puede medirse, por ejemplo, calculando para una población, la longitud promedio de supervivencia después del inicio del tratamiento con un compuesto activo. En otro aspecto preferido, un incremento en el tiempo de supervivencia promedio de una población, también puede medirse, por ejemplo, calculando, para una población, la longitud promedio de supervivencia después de la terminación de una primera ronda de tratamiento con un compuesto activo.

En otro aspecto, el tratamiento del cáncer resulta en una disminución en la proporción de mortalidad de una población de sujetos tratados, en comparación con una población que recibe el portador solo. En otro aspecto, el tratamiento del cáncer resulta en una disminución en la proporción de mortalidad de una población de sujetos tratados, en comparación con una población no tratada. En un aspecto adicional, el tratamiento del cáncer resulta una disminución en la proporción de la mortalidad de una población de sujetos tratados, en comparación con una población que recibe una monoterapia con una fármaco que no es un compuesto de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, o una sal, profármaco, metabolito, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. De manera preferida, la proporción de mortalidad disminuye por más de 2%; de manera más preferida, por más de 5%; de manera más preferida, por más de 10%; y de manera más preferida, por más de 25%. En un aspecto preferido, una disminución en la proporción de mortalidad de una población de sujetos tratados, puede medirse mediante cualquier medio reproducible . En otro aspecto preferido, una disminución en la proporción de mortalidad de una población puede medirse, por ejemplo, calculando para una población, el número promedio de muertes relacionadas con la enfermedad por unidad de tiempo después del inicio del tratamiento con un compuesto activo. En otro aspecto preferido, una disminución en la proporción de mortalidad de una población también puede medirse, por ejemplo, calculando, para una población, el número promedio de muertes relacionadas con la enfermedad por unidad de tiempo después de la terminación de una primera ronda de tratamiento con un compuesto activo.

En otro aspecto, el tratamiento del cáncer resulta en una disminución en la velocidad de crecimiento del tumor. De manera preferida, después del tratamiento, la velocidad de crecimiento del tumor se reduce por al menos 5% con relación al número antes del tratamiento; de manera más preferida, la velocidad de crecimiento del tumor se reduce por al menos 10%; de manera más preferida, se reduce por al menos 20%; de manera más preferida, se reduce por al menos 30%; de manera más preferida, se reduce por al menos 40%; de manera más preferida, se reduce por al menos 50%; aún de manera más preferida, se reduce por al menos 50%; y de manera más preferida, se reduce por al menos 75%. La velocidad de crecimiento del tumor puede medirse mediante cualquier medio de medición reproducible. En un aspecto preferido, la velocidad de crecimiento del tumor se mide de acuerdo con un cambio en el diámetro del tumor por unidad de tiempo.

En otro aspecto, el tratamiento del cáncer resulta en una disminución en el nuevo crecimiento del tumor. De manera preferida, después del tratamiento, el nuevo crecimiento del tumor es menor del 5%; de manera más preferida, el nuevo crecimiento del tumor es menor del 10%; de manera más preferida, menos del 20%; de manera más preferida, menos del 30%; de manera más preferida, menos del 40%; de manera más preferida, menos del 50%; aún de manera más preferida, menos del 50%; y de manera más preferida, menos del 75%. El nuevo crecimiento del tumor puede medirse mediante cualquier medio de medición reproducible. En un aspecto preferido, el nuevo crecimiento del tumor se mide, por ejemplo, midiendo un incremento en el diámetro de un tumor después de un encogimiento previo del tumor que siguió al tratamiento. En otro aspecto preferido, una disminución en el nuevo crecimiento del tumor es indicada por la falla de los tumores para reaparecer después de que el tratamiento se ha detenido .

En otro aspecto, el tratamiento o prevención de un trastorno proliferativo celular resulta en una reducción en la velocidad de la proliferación celular. De manera preferida, después del tratamiento, la velocidad de proliferación celular se reduce por al menos 5%; de manera más preferida, por al menos 10%; de manera más preferida, por al menos 20%; de manera más preferida, por al menos 30%; de manera más preferida, por al menos 40%; de manera más preferida, por al menos 50%; aún de manera más preferida, por al menos 50%; y de manera más preferida, por al menos 75%. La velocidad de proliferación celular puede medirse mediante cualquier medio de medición reproducible . En un aspecto preferido, la velocidad de proliferación celular se mide, por ejemplo, midiendo el número de células que se dividen en una muestra de tejido por unidad de tiempo .

En otro aspecto, el tratamiento o prevención de un trastorno proliferativo celular, resulta en una reducción en la proporción de células proliferantes. De manera preferida, después del tratamiento, la proporción de células proliferantes se reduce por al menos 5%; de manera más preferida, por al menos 10%; de manera más preferida, por al menos 20%; de manera más preferida, por al menos 30%; de manera más preferida, por al menos 40%; de manera más preferida, por al menos 50%; aún de manera más preferida, por al menos 50%; y de manera más preferida, por al menos 75%. La proporción de células proliferantes puede medirse mediante cualquier medio de medición reproducible . En un aspecto preferido, la proporción de células proliferantes se mide, por ejemplo, cuantificando en número de células que se dividen con relación al número de células que no se dividen en una muestra de tejido. En otro aspecto preferido, la proporción de células proliferantes es equivalente al índice mitótico. otro aspecto, el tratamiento o prevención un trastorno proliferativo celular, resulta en una disminución en el tamaño de un área o zona de la proliferación celular. De manera preferida, después del tratamientor el tamaño de un área o zona de la proliferación celular se reduce por al menos 5% con relación a SU tamaño antes del tratamiento; de manera más preferida, se reduce por al menos 10%; de manera más preferida, se reduce por al menos 20%; de manera más preferida, se reduce por al menos 30%; de manera más preferida, se reduce por al menos 40%; de manera más preferida, se reduce por al menos 50%; aún de manera más preferida, se reduce por <al menos 50%; y de manera más preferida, se reduce por al menos 75%. El tamaño de un área o zona de la proliferación celular puede medirse mediante cualquier medio de medición reproducible . En un aspecto preferido, el tamaño de un área o zona de la proliferación celular puede medirse como un diámetro o ancho de un área o zona de la proliferación celular.

En otro aspecto, el tratamiento o prevención de un trastorno proliferativo celular resulta en una disminución en el número o proporción de células que tienen una apariencia o morfología anormal. De manera preferida, después del tratamiento, el número de células que tiene una morfología anormal se reduce por al menos 5% con relación a su tamaño antes del tratamiento; de manera más preferida, se reduce por al menos 10%; de manera más preferida, se reduce por al menos 20%; de manera más preferida, se reduce por al menos 30%; de manera más preferida, se reduce por al menos 40%; de manera más preferida, se reduce por al menos 50%; aún de manera más preferida, se reduce por al menos 50%; y de manera más preferida, se reduce por al menos 75%. Una apariencia o morfología celular anormal puede medirse mediante cualquier medio de medición reproducible. En un aspecto, una morfología celular anormal se mide mediante microscopía, por ejemplo, utilizando un microscopio de cultivo de tejido invertido. En un aspecto, una morfología celular anormal, toma la forma de pleiomorfismo nuclear.

Como se utiliza en la presente, el término "de manera selectiva", significa que tiende a ocurrir a una frecuencia mayor en una población que en otra población. En un aspecto, las poblaciones comparadas son poblaciones de células. En un aspecto preferido, un compuesto de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, o una sal, profármaco, metabolito, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, actúa de manera selectiva en una célula cancerosa o precancerosa, pero no en una célula normal. En otro aspecto preferido, un compuesto de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, o una sal, profármaco, metabolito, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, actúa de manera selectiva para modular un objetivo molecular (por ejemplo, c-Met) , pero no modula de manera significativa otro objetivo molecular (por ejemplo, Proteina Cinasa C) . En otro aspecto preferido, la invención proporciona un método para inhibir de manera selectiva la actividad de una enzima, tal como una cinasa. De manera preferida, un evento ocurre de manera selectiva en una población A con relación a la población B, si ocurre más de dos veces más frecuentemente en la población A en comparación con la población B. De manera más preferida, un evento ocurre de manera selectiva si ocurre más de cinco veces más frecuentemente en la población A. De manera más preferida, un evento ocurre de manera selectiva si ocurre más de diez veces más frecuentemente en la población A; de manera más preferida, más de cincuenta veces; aún de manera más preferida, más de 100 veces; y de manera más preferida, más de 1000 veces más frecuentemente en la población A en comparación con la población B. Por ejemplo, se diría que la muerte celular ocurre de manera selectiva en las células cancerosas si ocurre más del doble tan frecuentemente en las células cancerosas en comparación con las células normales .

En un aspecto preferido, un compuesto de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb o una sal, profármaco, metabolito, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, modula la actividad de un objetivo molecular (por ejemplo, c-Met) . En un aspecto, modular se refiere a estimular o inhibir la actividad de un objetivo molecular. De manera preferida, un compuesto de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, modula la actividad de un objetivo molecular si estimula o inhibe la actividad del objetivo molecular por al menos 2 veces con relación a la actividad del objetivo molecular bajo las mismas condiciones, pero que carece únicamente de la presencia del compuesto. De manera más preferida, un compuesto de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, modula la actividad de un objetivo molecular si estimula o inhibe la actividad del objetivo molecular por al menos 5 veces, al menos 10 veces, al menos 20 veces, al menos 50 veces, al menos 100 veces con relación a la actividad del objetivo molecular bajo las mismas condiciones, pero que carece únicamente de la presencia del compuesto. La actividad de un objetivo molecular puede medirse mediante cualquier medio reproducible . La actividad de un objetivo molecular puede medirse in vitro o in vivo. Por ejemplo, la actividad de un objetivo molecular puede medirse in vitro mediante un ensayo de la actividad enzimática o un ensayo de unión al ADN, o la actividad de un objetivo molecular puede medirse in vivo valorando la expresión de un gen reportero.

En un aspecto, un compuesto de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, o una sal, profármaco, metabolito, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, no modula de manera significativa la actividad de un objetivo molecular si la adición del compuesto no estimula o inhibe la actividad del objetivo molecular por más del 10% con relación a la actividad del objetivo molecular bajo las mismas condiciones, pero que carece únicamente de la presencia del compuesto. En un aspecto preferido, un compuesto de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb no modula de manera significativa la actividad de la Proteina Cinasa C.

Como se utiliza en la presente, el término "selectivo de la isozima", significa una inhibición o estimulación preferencial de un primer isoformo de una enzima, en comparación con un segundo isoformo de una enzima (por ejemplo, inhibición o estimulación preferencial de una cinasa isozima alfa en comparación con una cinasa isozima beta) . De manera preferida, un compuesto de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, demuestra un mínimo de un diferencial de cuatro veces, de manera preferida, un diferencial de diez veces, de manera más preferida, un diferencial de cincuenta veces en la dosificación requerida para lograr un efecto biológico. De manera preferida, un compuesto de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb demuestra este diferencial a través del intervalo de inhibición, y el diferencial se ejemplifica en la CI50, es decir, una inhibición del 50%, para un objetivo molecular de interés.

En una modalidad preferida, la administración de un compuesto de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, o una sal, profármaco, metabolito, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, a una célula o un sujeto en necesidad del mismo, resulta en la modulación {es decir, estimulación o inhibición) de una actividad de c- et . Como se utiliza en la presente, una actividad de c-Met se refiere a cualquier función o actividad biológica que se lleva a cabo por c-Met. Por ejemplo, una función de c-Met incluye la fosforilación de las proteínas objetivo corriente abajo. Otras funciones de c-Met incluyen la autofosforilación, unión de las proteínas adaptadoras tales como Gab-1, Grb-2, She, SHP2 y c-Cbl, y la activación de los transductores de la señal, tales como Ras, Src, PI3K, PLC-?, STAT, ERK1 y 2 y FAK. La inactivación de c-Met ha mostrado inhibir el crecimiento de las células cancerosas de una manera específica del tipo de célula. Células cancerosas humanas MDA- B-231, NCI-H661, NCI-H441, MIA PaCa-2, HT29 y MKN-45. La inactivación de c-Met induce la apoptosis dependiente de la caspasa de una manera específica del tipo celular. Así, la presente invención está dirigida al tratamiento de los trastornos proliferativos celulares, en donde las células expresan a c-Met a niveles altos o expresan a c-Met activo.

En una modalidad preferida, la administración de un compuesto de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, o una sal, profármaco, metabolito, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, a una célula o un sujeto en necesidad del mismo, resulta en la modulación (es decir, estimulación o inhibición) de una actividad de ER 1 o ERK 2, o ambas. Como se utiliza en la presente, una actividad de ERK 1 o ERK 2 se refiere a cualquier función o actividad biológica que es llevada a cabo por ERK 1 o ERK 2. Por ejemplo, una función de ERK 1 o ERK 2 incluye la fosforilación de las proteínas objetivo corriente abajo.

En un aspecto, la activación se refiere a colocar una composición de interés (por ejemplo, proteina o ácido nucleico) en un estado adecuado para llevar a cabo una función biológica deseada. En un aspecto, una composición de interés capaz de ser activada, también tiene un estado inactivado. En un aspecto, una composición activada de interés puede tener una función biológica inhibidora o estimuladora, o ambas.

En un aspecto, la elevación se refiere a un incremento en una actividad biológica deseada de una composición de interés (por ejemplo, una proteina o un ácido nucleico) . En un aspecto, la elevación puede ocurrir a través de un incremento en la concentración de una composición de interés.

Como se utiliza en la presente, "una trayectoria de control del ciclo celular", se refiere a una trayectoria bioquímica que está involucrada en la modulación de un control del ciclo celular. Una trayectoria de control del ciclo celular puede tener efectos estimuladores o inhibidores o ambos, en una o más funciones que comprenden un control del ciclo celular. Una trayectoria de control del ciclo celular está comprendida de al menos dos composiciones de interés, de manera preferida proteínas, ambas de las cuales contribuyen a la modulación de un control del ciclo celular. Una trayectoria de control del ciclo celular puede activarse a través de la activación de uno o más miembros de la trayectoria de control del ciclo celular. De manera preferida, una trayectoria de control del ciclo celular es una trayectoria de señalización bioquímica .

Como se utiliza en la presente, "regulador del control del ciclo celular", se refiere a una composición de interés que puede funcionar, al menos en parte, para modular un control del ciclo celular. Un regulador del control del ciclo celular puede tener efectos estimuladores o inhibidores, o ambos, en una o más funciones que comprenden un control del ciclo celular. En un aspecto, un regulador del control del ciclo celular es una proteína. En otro aspecto, un regulador del control del ciclo celular no es una proteína.

En un aspecto, el tratamiento del cáncer o de un trastorno proliferativo celular resulta en la muerte celular, y de manera preferida, la muerte celular resulta en una disminución de al menos 10% en el número de células en una población. De manera más preferida, la muerte celular significa una disminución de al menos 20%; de manera más preferida, una disminución de al menos 30%; de manera más preferida, una disminución de al menos 40%; de manera más preferida, una disminución de al menos 50%; de manera más preferida, una disminución de al menos 75%. El número de células en una población puede medirse mediante cualquier medio reproducible . En un aspecto, el número de células en una población se mide mediante clasificación celular activada por la fluorescencia (FACS) . En otro aspecto, el número de células en una población se mide mediante microscopía con inmunofluorescencia . En otro aspecto, el número de células en una población se mide mediante microscopía con luz. En otro aspecto, los métodos para medir la muerte celular se muestran en Li et al., (2003) Proc Nati Acad Sci USA. 100 (5) : 2674-8. En un aspecto, la muerte celular ocurre mediante apoptosis.

En un aspecto preferido, una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, o una sal, profármaco, metabolito, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, no es significativamente citotóxico para las células normales. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto no es significativamente citotóxica para las células normales si la administración del compuesto en una cantidad terapéuticamente efectiva no induce la muerte celular en más del 10% de las células normales. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto no afecta de manera significativa la viabilidad de las células normales, si la administración del compuesto es una cantidad terapéuticamente efectiva no induce la muerte celular en más del 10% de las células normales. En un aspecto, la muerte celular ocurre mediante apoptosis.

En un aspecto, el poner en contacto una célula con un compuesto de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, o una sal, profármaco, metabolito, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, induce o activa la muerte celular de manera selectiva en las células cancerosas. De manera preferida, la administración a un sujeto en necesidad del mismo, de un compuesto de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, o una sal, profármaco, metabolito, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, induce o activa la muerte celular de manera selectiva en las células cancerosas. En otro aspecto, el poner en contacto una célula con un compuesto de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, o una sal, profármaco, metabolito, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, induce la muerte celular de manera selectiva en una o más células afectadas por un trastorno proliferativo celular. De manera preferida, la administración a un sujeto en necesidad del mismo, de un compuesto de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, o una sal, profármaco, metabolito, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, induce la muerte celular de manera selectiva en una o más células afectadas por un trastorno proliferativo celular. En un aspecto preferido, la presente invención se relaciona con un método para tratar o prevenir el cáncer administrando un compuesto de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, o una sal, profármaco, metabolito, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto en necesidad del mismo, en donde la administración del compuesto de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, o una sal, profármaco, metabolito, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, resulta en uno o más de los siguiente: acumulación de células en la fase Gl y/o 5 del ciclo celular, citotoxicidad vía la muerte celular en las células cancerosas sin una cantidad significativa de muerte , celular en las células normales, actividad antitumoral en animales con un índice terapéutico de al menos 2, y activación de un control del ciclo celular. Como se utiliza en la presente, "índice terapéutico" es la dosis tolerada máxima dividida por la dosis eficaz. Alguien con experiencia en la técnica puede referirse a los textos de referencia generales para las descripciones detalladas de las técnicas conocidas discutidas en la presente o técnicas equivalentes. Estos textos incluyen, Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John iley and Sons, Inc. (2005); Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3d ed.), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000) ; Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley 6 Sons, N.Y.; Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.; Fingí et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington' s Pharmaceutical Sciences, ack Publishing Co., Easton, PA, 18a edición (1990) . Estos textos pueden, por supuesto, también referirse para hacer o utilizar un aspecto de la invención . 2. Pirroloquinolinil-pirrol-2 , 5-dionas y pirroloquinolinil-pirrolidin-2 , 5-dionas Los compuestos de pirroloquinolinil-pirrol-2, 5-diona de fórmula III y Illa son: R4 I en donde : Rl, R2 y R3 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, F, Cl, Br, I, -NR5R6, -alquilo de (Ci-C6),' -alquilo de (Ci-C6) sustituido, -cicloalquilo de (C3-C9) , -cicloalquilo de (C3-C9) sustituido, -O-alquilo de (Ci-C ) , -O-alquilo de (C1-C6) sustituido, -O-cicloalquilo de (C3-C9) y -O-cicloalquilo de (C3-C9) sustituido, arilo, heteroarilo, heterociclilo; R4 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, -alquilo de (C1-C6) , -CH2R7; R5, R6, se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y -alquilo de (C1-C6) ; R7 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de -0-P (=0) (OH) 2, -0-P (=0) (-0H) (-0-alquilo de (Ci-C6) ) , -0-P (=0) (-O-alquilo de (Ci-C6))2, -0-P (=0) (-0H) (-0- (CH2) -fenilo) , -0-P (=0) (-0- (CH2) -fenilo) 2, un grupo de ácido carboxilico, un grupo de ácido aminocarboxilico y un péptido; Q se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, -O-arilo, -S-arilo, -O-heteroarilo y -S-heteroarilo; X se selecciona del grupo que consiste de -(CH2)-, - (NRe) -, S y 0; R8 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, -alquilo de (Ci-Cs) , -alquilo de (??-?ß) sustituido, -cicloalquilo de (C3-C9) , -cicloalquilo de (C3-C9) sustituido y -0-alquilo de (Ci-C6) , -C (=0) -0-alquilo de (Ci-C6) y -C (=0) -0-alquilo de (Ci-C6) sustituido; Y se selecciona del grupo que consiste de -(CH2)- o un enlace; en donde los grupos arilo, heteroarilo, -O-arilo, -S-arilo, -O-heteroarilo y -S-heteroarilo pueden sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, -NR5R6, -alquilo de (C1-C6) , -alquilo de (Ci-C6) sustituido, -cicloalquilo de (C3-C9) , -cicloalquilo de (C3-C9) sustituido, -O-alquilo de (Ci-C6) , -0-alquilo de (Ci-C6) sustituido, -O-cicloalquilo de (C3-C9) , -O-cicloalquilo de (C3-C9) sustituido, -arilo, -aril-alquilo de · (Ci-C6) , -aril-O-alquilo de (??-?ß) , -O-arilo, -O-alquil de (C1-C4) -arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-alquil de (C1-C4) -heterociclo y - (S (=0) 2) -alquilo de (Ci-C6) ; y m es 1 ó 2.

Para el compuesto de fórmula Illa, Q se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, -O-arilo, -S-arilo, -O-heteroarilo y -S-heteroarilo, con la condición de que cuando R4 es hidrógeno o alquilo de (C1-C4) , Q no es 3-indolilo o 3-indolilo sustituido.

Los compuestos de pirroloquinolinil-pirrolidin- 2,5-diona de fórmula IVa, IVb, Va o Vb, son: R4 R4 I en donde: Ri, R2 y R3 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, F, Cl, Br, I, -NR5R6, - alquilo de (C1-C6) , -alquilo de (C1-C6) sustituido, cicloalquilo de (C3-C9) , -cicloalquilo de (C3-C9) sustituido, -O-alquilo de (Ci-Ce) , -O-alquilo de (0?-06) sustituido, -O-cicloalquilo de (C3-C9) y -O-cicloalquilo de (C3-C9) sustituido, arilo, heteroarilo, heterociclilo; R4 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, -alquilo de (Ci-C6) , -CH2R7; R5, RQ, se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y -alquilo de (Ci-C6) ; R7 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de -0-P (=0) (OH) 2, -0-P (=0) (-0H) (-0-alquilo de (Ci-C6) ) , -0-P (=0) ( -O-alquilo de (Ci-C6))2, -0- (=0) (-0H) (-0- (CH2) -fenilo) , -0-P (=0) (-0- (CH2) -fenilo) 2, un grupo de ácido carboxilico, un grupo de ácido aminocarboxilico y un péptido; Q se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, -0-arilo, -S-arilo, -O-heteroarilo y -S-heteroarilo; X se selecciona del grupo que consiste de -(CH2)-, -(NR8)-, S y 0; R8 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, -alquilo de (??-?ß) , -alquilo de (Ci-C6) sustituido, -cicloalquilo de (C3-C9) , -cicloalquilo de (C3-C9) sustituido y -O-alquilo de (Ci-C6) , -C (=0) -0-alquilo de (d-C6) y -C (=0) -O-alquilo de (Ci-C6) sustituido; Y se selecciona del grupo que consiste de -(CH2)-o un enlace; en donde los grupos arilo, heteroarilo, -0-arilo, -S-arilo, -O-heteroarilo y -S-heteroarilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, -NR5R6, -alquilo de (Ci-C6) , -alquilo de (Ci-C6) sustituido, -cicloalquilo, de (C3-C9) , -cicloalquilo de (C3-C9) sustituido, -O-alquilo de (C1-C6) , -O-alquilo de (C1-C6) sustituido, -O-cicloalquilo de (C3-C9) , -O-cicloalquilo de ( C3-C9) sustituido, -arilo, -aril-alquilo de (Ci-C6) , -aril-O-alquilo de (Ci-C6) , -O-arilo, -O-alquil de (C1-C4) -arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-alquil de (C1-C4) -heterociclo y - (S (=0) 2) -alquilo de (Ci-C6) ; y m es 1 ó 2. 2.1. Definiciones El término "alquilo", se refiere a los radicales que contienen carbono e hidrógeno, sin insaturación . Los radicales alquilo pueden ser lineales o ramificados. Los radicales alquilo ejemplares incluyen, de manera no exclusiva, metilo, etilo, propilo, isopropilo, hexilo, t-butilo, sec-butilo y lo similar. Los grupos alquilo pueden denotarse mediante un intervalo, asi, por ejemplo, un grupo alquilo de (C1-C6) es un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono en la cadena principal de alquilo lineal o ramificada. Los grupos alquilo sustituidos y no sustituidos pueden, de manera independiente, ser alquilo de (C1-C5) , alquilo de (Ci-C6) , alquilo de (Ci-Cio) , alquilo de (C3-C10) o alquilo de (C5-C10) . A menos que se indique de manera expresa, el término "alquilo", no incluye "cicloalquilo" .

Un grupo "cicloalquilo" se refiere a un grupo alquilo cíclico que tiene el número indicado de átomos de carbono en la "porción anular", en donde la "porción anular" puede consistir de una o más estructuras anulares, ya sea como estructuras anulares fusionadas, espiro o puenteadas. Por ejemplo, un grupo cicloalquilo de C3 a Ce (por ejemplo, cicloalquilo de (C3-C6) ) , es una estructura anular que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono en el anillo. Cuando no se proporciona un intervalo, entonces el cicloalquilo tiene entre tres y nueve átomos de carbono (cicloalquilo de (C3-C9) ) en la porción anular. Los grupos cicloalquilo ejemplares incluyen, de manera no exclusiva, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y adamantilo. Los grupos cicloalquilo preferidos tienen tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, o de tres a nueve átomos de carbono en la estructura anular .

El término alquilo sustituido y cicloalquilo sustituido, se refiere a los grupos alquilo y cicloalquilo, como se definió anteriormente, sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de flúor, arilo, heteroarilo, -O-alquilo de (C1-C6) y - NR5R6, en donde R5 y R6 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y -alquilo de (Ci-C6) .

El término "arilo" se refiere a un grupo carbociclico aromático, que tiene uno, dos o tres anillos aromáticos. Los grupos arilo ejemplares incluyen, de manera no exclusiva, fenilo, naftilo y lo similar. Los grupos arilo incluyen uno, dos o tres estructuras anulares aromáticas fusionadas con uno o más anillos carbociclicos o heterociclicos no aromáticos adicionales, que tienen de 4-9 miembros. Los ejemplos de grupos arilo fusionados incluyen benzociclobutanilo, indanilo, tetrahidronaftilenilo, 1,2,3, -tetrahidrofenantrenilo, tetrahidroantracenilo, 1, 4-dihidro-l, 4-metanonaftalenilo, benzodioxolilo .

El término "heteroarilo" se refiere a un grupo heteroaromático (heteroarilo) que tiene uno, dos o tres anillos aromáticos que contienen de 1-4 heteroátomos (tales como nitrógeno, azufre u oxigeno) en el anillo aromático. Los grupos heteroarilo incluyen una, dos o tres estructuras anulares aromáticas que contienen de 1-4 heteroátomos fusionados con uno o más anillos no aromáticos adicionales que tienen de 4-9 miembros. Los grupos heteroarilo que contienen un solo tipo de heteroátomo en el anillo aromático se denotan por el tipo de heteroátomo que contienen, asi , el heteroarilo que contiene nitrógeno, el heteroarilo que contiene oxigeno y el heteroarilo que contiene azufre, denotan grupos heteroaromáticos que contienen uno o más átomos de nitrógeno, oxigeno o azufre, respectivamente. Los grupos heteroarilo ejemplares incluyen, de manera no exclusiva, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, quinolilo, quinazolinilo, tiazolilo, benzo [b] tiofenilo, furanilo, imidazolilo, indolilo y lo similar .

Los términos "heterociclilo" o "heterociclo", se refieren a estructuras anulares no aromáticas estables, saturadas o no saturadas, que pueden ser fusionadas, espiro o puenteadas para formar anillos adicionales. Cada heterociclo consiste de uno o más átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados del qrupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre. "Heterociclilo" o "heterociclo", incluyen estructuras anulares heterociclicas monociclicas de 3-7 miembros no aromáticas estables y estructuras anulares heterociclicas biciclicas de 8-11 miembros. Un radical heterociclilo puede unirse a cualquier carbono endociclico o átomo de nitrógeno que resulte en la creación de una estructura estable. Los heterociclos preferidos incluyen heterociclos monociclicos de 3-7 miembros (de manera más preferida, heterociclos monociclicos de 5-7 miembros), y heterociclos biciclicos de 8-10. Los ejemplos de tales grupos incluyen piperidinilo, piperacinilo, piranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, oxopiperidinilo, oxopirrolidinilo, oxoazepinilo, azepinilo, isoxozolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, dioxolilo, dioxinilo, oxatiolilo, ditiolilo, sulfolanilo, dioxanilo, dioxolanilo, tetrahidrofurodihidrofuranilo, tetrahidropiranodihidro-furanilo, dihidropiranilo, tetrahidrofurofuranilo, tetrahidropiranofurano, quinuclidinil (1-azabiciclo [2.2.2] octanilo) y tropanil ( 8-metil-8-azabiciclo [3.2.1] octanilo) .

Para el propósito del sustituyente Q, el término "3-indolilo sustituido", se refiere a un grupo 3-indolilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: F, Cl, Br, I, -NR5R6, -alquilo de (C1-C6) , -alquilo de (Ci-Ce) sustituido, -cicloalquilo de (C3-C9) , -cicloalquilo de (C3-C9) sustituido, -O-alquilo de (C1-C6) , -O-alquilo de (Ci-C6) sustituido, -O-cicloalquilo de ( C3-C9) , -O-cicloalquilo de (C3-C9) sustituido, -arilo, -aril-alquilo de {Ci-Ce) , -aril-O-alquilo de (Ci-C6) , -O-arilo, -O-alquil de (C1-C4) -arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-alquil de (C1-C4) -heterociclo y -(S(=0)2)-alquilo de {Ci-Ce) ; en donde R5, R6 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y -alquilo de (Ci-C6) .

Para los propósitos del sustituyente R7, el término "grupo de ácido carboxilico", se refiere a un grupo de la forma -O-C (=0) -alquilo de (Ci-C6) , -0-C(=0)-cicloalquilo de (C3-C9) , -O-C (=0) -arilo, -0-C(=0)-heteroarilo, -O-C (=0) -heterociclo, -0-C (=0) -alquilo de (Ci-C6) -arilo, -0-C (=0) -alquilo de (Ci-C6) -heteroarilo u -0-C (=0) -alquilo de (Ci-Ce) -heterociclo . En el "grupo de ácido carboxilico" , están incluidos los grupos de la forma -0-C (=0) -alquilo de (Ci-C6) , -0-C (=0) -cicloalquilo de (C3-C9) , -0-C (=0) -arilo, -0-C (=0) -heteroarilo, -0-C(=0)-heterociclo, -0-C (=0) -alquilo de (Ci-C6) -arilo, -0-C(=0)-alquilo de ( C1-C6) -heteroarilo u -0-C (=0) -alquilo de ( C1-C6) -heterociclo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de: F, Cl, Br, I, -OH, -SH, -NR5R6, -alquilo de ( C1-C6) , -alquilo de ( C1-C6) sustituido, -cicloalquilo de (C3-C9) , -cicloalquilo de (C3-C9) sustituido, -0-alquilo de (Ci-C6) , -0-alquilo de ( C1-C6) sustituido, -S-alquilo de ( C1-C6) , -O-cicloalquilo de (C3-C9) , -O-cicloalquilo de (C3-C9) sustituido, -arilo, -O-arilo, -O-alquil de ( C1-C4)-arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-alquil de ( C1-C4) -heterociclo, - (S (=0) 2) -alquilo de ( Ci -C6 ) , -NH-C (=NH) -NH2 (es decir, guanido) , -C00H, y -C (=0) -NR5R6, en donde R5 y R6 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y -alquilo de ( C1-C6) . Además, para el propósito del sustituyente R7 , el término "grupo de ácido aminocarboxilico", se refiere a un grupo de ácido carboxilico, que incluye grupos de ácidos carboxilicos sustituidos con uno o más de los sustituyentes indicados anteriormente, que porta uno o más grupos amino seleccionados de manera independiente de la forma -NR5R6, en donde R5 y R6 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de (C1-C6) .

En una modalidad de esta invención, R7 es un alfa amino o iminoácido, incluyendo de manera no exclusiva, alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteina, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, valina o estereoisómeros o mezclas racémicas de los mismos. En otra modalidad de la invención, R7 es un alfa amino o iminoácido seleccionado del grupo que consiste de L-alanina, L-arginina, L-asparagina, ácido L-aspártico, L-cisteina, L-glutamina, ácido L-glutámico, L-glicina, L-histidina, L-isoleucina, L-leucina, L-lisina, L-metionina, L-fenilalanina, L-prolina, L-serina, L-treonina, L-triptófano, L-tirosina y L-valina .

Para los propósitos del sustituyente R , el término "péptido" se refiere a un dipéptido, tripéptido, tetrapéptido o pentapéptido, que libera dos, tres, cuatro o cinco amino o iminoácidos (por ejemplo, prolina) respectivamente, tras la hidrólisis. Para el propósito de R7, los péptidos están enlazados al resto de la molécula a través de un enlace éster. En una modalidad, los péptidos de R7 están comprendidos de alfa amino o iminoácido, incluyendo de manera no exclusiva, alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteina, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, valina o estereoisómeros o mezclas racémicas de los mismos; y en una versión más preferida de esta modalidad, el grupo carboxilo involucrado en el enlace éster, es el grupo COOH carboxilo terminal del péptido, en oposición a un carboxilo de cadena lateral. En otra modalidad de la invención, R7 es un alfa amino o iminoácido seleccionado del grupo gue consiste de L-alanina, L-arginina, L-asparagina, ácido L-aspártico, L-cisteina, L-glutamina, ácido L-glutámico, L-glicina, L-histidina, L-isoleucina, L-leucina, L-lisina, L-metionina, L-fenilalanina, L-prolina, L-serina, L-treonina, L-triptófano, L-tirosina y L-valina; y en una versión más preferida de esta modalidad preferida, el grupo carboxilo involucrado en el enlace éster es el grupo COOH carboxilo terminal del péptido, en oposición a un carboxilo de cadena lateral . 2.2. Compuestos Preferidos En las modalidades preferidas, están incluidos los compuestos de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, en donde Q se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, -O-arílo, -S-arilo, -O-heteroarilo y -S-heteroarilo, con la condición de que Q no sea 3-indolilo o 3-indolilo sustituido. En otras modalidades preferidas, Q se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, -O-arilo, -S-arilo, -O-heteroarilo y -S-heteroarilo, con la condición de que cuando R4 es hidrógeno, cicloalquilo o alquilo, Q no es 3-indolilo o un 3-indolilo sustituido. En aún otras modalidades preferidas, Q se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, -O-arilo, -S-arilo, -O-heteroarilo y -S-heteroarilo, con la condición de que cuando R4 es hidrógeno, cicloalquilo de (C3-C4) o alquilo de (C1-C4) , Q no es 3-indolilo o 3-indolilo sustituido. En otra modalidad preferida, Q es 3-indolilo o un 3-indolilo sustituido, con la condición de que R4 no sea hidrógeno, cicloalquilo o alquilo. En aún otra modalidad preferida, Q es 3-indolilo o un 3-indolilo sustituido, con la condición de que R4 no sea hidrógeno, cicloalquilo de (C3-C4) o alquilo de (C1-C4) .

Otras modalidades preferidas incluyen los compuestos de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, en donde R4 es -CH2R7. Estos compuestos pueden servir como formas de profármaco de los compuestos correspondientes de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, en donde R4 es H. La forma del profármaco se escinde mediante hidrólisis para liberar el compuesto correspondiente, en donde R4 es H. La hidrólisis puede ocurrir mediante rutas enzimáticas o no enzimáticas que producen el derivado de hidroximetileno correspondiente, que tras la hidrólisis posterior, resulta en la liberación de compuestos, en donde R4 es H. En tal modalidad preferida, R4 es -CH2R7, en donde R7 es -0-P(=0) (OH) 2, -0-P(=0) (-0H) (-O-alquilo de (Ci-C6) ) u -0-P(=0) (-O-alquilo de (Ci-Ce) )2. En una modalidad en donde R7 es -0-P(=0) (-O-alquilo de { \- Q) ) 2, los grupos alquilo se seleccionan de manera independiente. En otra modalidad preferida, R4 es -CH2R7, en donde R7 es un grupo de ácido carboxilico o un grupo de ácido aminocarboxilico . En aún otra modalidad preferida, R7 es un péptido; en donde en una modalidad más preferida, el péptido está enlazado a través de un enlace éster formado con el grupo COOH carboxilo terminal de la cadena peptidica al resto del compuesto. En otras modalidades preferidas separadas e independientes de los compuestos de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, en donde R4 es -CH2R7, y R7 es un péptido, el péptido puede ser un dipéptido, un tripéptido, un tetrapéptido o un pentapéptido . Las composiciones de aminoácidos preferidas para los péptidos de la funcionalidad R7 se describieron anteriormente .

Las modalidades de los compuestos de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, incluyen aquellas en donde X se selecciona del grupo que consiste de -(NR8)-, S y 0, en donde R8 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, -alquilo de (CI-CÉ) -alquilo de (C1-C6) sustituido, -cicloalquilo de (C3-C9) , -cicloalquilo de (C3-C9) sustituido y -0-alquilo de (Ci-Ce) · Otras modalidades de los compuestos de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, incluyen aquellas en donde X es -CH2-. En otras modalidades de los compuestos de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, X es oxigeno (0) . En otras modalidades de los compuestos de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, X es azufre (S) . En aún otras modalidades de los compuestos de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, X es -(NR8)-, en donde R8 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, -alquilo de (CI-CÉ) , -alquilo de (Ci-C6) sustituido, -cicloalquilo de (C3-C9) , -cicloalquilo de (C3-C9) sustituido y -0-alquilo de (Ci-C6) .

Otras modalidades preferidas de la invención incluyen compuestos de fórmula III o Illa, en donde Q es un heteroarilo o un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente . En cuatro modalidades preferidas alternas separadas de los compuestos de fórmula III o Illa, Q es un grupo heteroarilo monociclico sustituido opcionalmente, un grupo heteroarilo biciclico sustituido opcionalmente, un grupo heteroarilo biciclico sustituido opcionalmente con la condición de que el grupo heteroarilo biciclico no sea un grupo indolilo o un indolilo sustituido, o un grupo heteroarilo triciclico sustituido opcionalmente . Los sustituyentes opcionales, cuando están presentes, se seleccionan de manera independiente de aquellos expuestos para arilo, heteroarilo, -O-arilo, -S-arilo, -O-heteroarilo y -S-heteroarilo.

En las modalidades preferidas de la invención están incluidos los compuestos de fórmula IVa, IVb, Va o Vb, en donde Q es un heteroarilo o un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente. En cuatro modalidades preferidas alternas separadas de los compuestos de fórmula IVa, IVb, Va o Vb, Q es un grupo heteroarilo monociclico sustituido opcionalmente, un grupo heteroarilo biciclico sustituido opcionalmente, un grupo heteroarilo biciclico sustituido opcionalmente, con la condición de que el grupo heteroarilo biciclico no es indolilo, o un grupo heteroarilo triciclico sustituido opcionalmente. En una modalidad más preferida, Q es un grupo heteroarilo que contiene nitrógeno sustituido opcionalmente. En una modalidad relacionada, Q es un indolilo sustituido opcionalmente. Los sustituyentes opcionales, cuando están presentes, se seleccionan de manera independiente de aquellos expuestos para arilo, heteroarilo, -O-arilo, -S-arilo, -O-heteroarilo y -S-heteroarilo .

Las modalidades preferidas de la invención incluyen mezclas de los compuestos de fórmula IVa y IVb, incluyendo mezclas racémicas. En otra modalidad preferida, los compuestos de fórmula IVa y IVb son los enantiómeros separados de la (±) -cis-3- (5, 6-dihidro-4tf-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (líí-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona.

En esta modalidad, la preparación de la (±) -cis-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, quinolin-l-il) -4- ( lií-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona se prepara como una mezcla empezando con las materias primas 1,2,3,4-tetrahidroquinolina e indol-3-acetamida . La 1,2,3,4-tetrahidroquinolina se convierte al éster metílico del ácido 5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, quinolin-l-il ) oxoacético como se describe en el Ejemplo 1, pasos 1-5. El éster metílico del ácido 5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) oxoacético se hace reaccionar con indol-3-acetamida como se describe en el Ejemplo 1, paso 6, para proporcionar la 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( líí-indol-3-il ) pirrol-2, 5-diona. La mezcla de la (±) -cis-3- (5, 6-dihidro-4tf-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (ltf-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona se prepara a continuación mediante hidrogenación catalítica como se describe en el Ejemplo 2, utilizando el Procedimiento B.

Las modalidades preferidas de la invención también incluyen las mezclas de los compuestos de fórmula Va y Vb, incluyen mezclas racémicas. En otra modalidad preferida, los compuestos de Va y Vb son los enantiómeros separados de la (±) -trans-3- ( 5 , 6-dihidro-4ií-pirrolo [ 3 , 2 , 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lfí-indol-3-il) pirrolidin-2 , 5-diona. En esta modalidad, los compuestos se preparan como una mezcla preparando primero la (±) -cis-3- ( 5 , 6-dihidro-4íí-pirrolo [3, 2, quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona, como se describió anteriormente. La mezcla de los compuestos cis se trata a continuación con una mezcla de ter-butóxido de potasio en ter-butanol para obtener una mezcla de la (±) -trans-3- (5, 6-dihidro-4Jipirrolo [3, 2, 1-ij] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona, como se describe en el Ejemplo 3.

Todos los estereoisómeros de lós compuestos de la presente invención están contemplados, ya sea en mezcla o en forma pura o sustancialmente pura, incluyendo formas cristalinas de las mezclas racémicas y formas cristalinas de los isómeros individuales. La definición de los compuestos de acuerdo con la invención abarca todos los posibles estereoisómeros (por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico) y sus mezclas. Muy particularmente, abarca las formas racémicas y los isómeros ópticos aislados que tienen una actividad especifica. Las formas racémicas pueden resolverse mediante métodos físicos, tales como, por ejemplo, cristalización fraccionada, separación o cristalización de los derivados diastereoraéricos, separación mediante cromatografía en columna quiral o cromatografía con fluido supercrítico . Los isómeros ópticos individuales pueden obtenerse de los racematos mediante métodos convencionales, tales como, por ejemplo, la formación de la sal con un ácido ópticamente activo seguido por cristalización. Además, todos los isómeros geométricos, tales como las configuraciones E y Z en el enlace doble, están dentro del alcance de la invención, a menos que se indique de otra manera. Ciertos compuestos de esta invención pueden existir en formas tautoméricas . Todas de tales formas tauroméricas de los compuestos están consideradas dentro del alcance de esta invención, a menos que se indique de otra manera. La presente invención también incluye una o más mezclas regioisoméricas de un análogo o derivado.

Como se utiliza en la presente, el término "sal" es una sal farmacéuticamente aceptable y puede incluir sales de adición de ácido, incluyendo clorhidratos, bromhidratos, fosfatos, sulfatos, sulfatos ácidos, sulfonatos de alquilo, sulfonatos de arilo, acetatos, benzoatos, citratos, maleatos, fumaratos, succinatos, lactatos y tartratos; cationes de metales alcalinos, tales como Na+, K+, Li+, sales de metales alcalinotérreos tales como Mg o Ca, o sales de amina orgánicas.

Como se utiliza en la presente, el término "metabolito", significa un producto del metabolismo de un compuesto de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, o una sal, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, que exhibe una actividad similar in vivo al compuesto de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb.

Como se utiliza en la presente, el término "profármaco" significa un compuesto de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, enlazado de manera covalente a una o más proporciones, tales como una porción de aminoácido u otra porción solubilizante en agua. Un compuesto de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb puede liberarse de la proporción vía mecanismos de liberación hidroliticos, oxidativos y/o enzimáticos. En una modalidad, una composición del profármaco de la presente invención, exhibe el beneficio agregado de una solubilidad acuosa incrementada, estabilidad mejorada y perfiles farmacocinéticos mejorados. La proporción puede seleccionarse para obtener las características deseadas del profármaco. Por ejemplo, la proporción, por ejemplo, una porción de aminoácido u otra porción solubilizante en agua tal como fosfato dentro de R4, puede seleccionarse basándose en la solubilidad, estabilidad, biodisponibilidad y/o suministro o captación in vivo. 3. La síntesis de las pirroloquinolinil-pirrol-2, 5-dionas y pirroloquinolinil-pirrolidin-2 , 5-dionas Los métodos y procedimientos sintéticos estándar para la preparación de las moléculas orgánicas y las transformaciones y manipulaciones del grupo funcional incluyendo el uso de grupos protectores, puede obtenerse de la literatura científica relevante o de los libros de texto de referencia estándar en el campo. Aunque no están limitados a una o varias fuentes, los libros de texto de referencia reconocidos de la síntesis orgánica se incluyen: Smith, M. EL; March, J. March' s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5a ed.; John iley & Sons: New York, 2001; y Greene, T.W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3a; John Wiley & Sons: New York, 1999. Las siguientes descripciones de métodos sintéticos están diseñadas para ilustrar, no limitar, los procedimientos generales para la preparación de los compuestos de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb. 3.1 Procedimientos generales para la síntesis de la pirroloquinolinil-pirrol-2 , 5-diona y las pirroloquinolinil-pirrolidin-2 , 5-dionas , en donde R es hidrógeno La presente invención proporciona compuestos de pirroloquinolinil-pirrol-2, 5-diona de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb. La preparación de los compuestos de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va y Vb, puede lograrse mediante una serie de reacciones, comenzando con la reacción de un éster del ácido 5, 6-dihidro-4.fi-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) oxoacético de fórmula I con una amida de fórmula II, para formar una 3- ( 5 , 6-dihidro-4fí-pirrolo [3, 2, 1-i j ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il) pirrol-2,5-diona de fórmula III, incluyendo los compuestos de fórmula Illa, en donde R es hidrógeno, como se muestra en la Esquema de Reacción 1. 3.1.1. Síntesis de las 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] uiñolin-1-i1 ) -4- ( lH-indol-3-il) pirrol-2,5-dionas de fórmula III, en donde R4 es hidrógeno La condensación de un éster de fórmula I y un compuesto de fórmula II para producir los compuestos de fórmula III, incluyendo los compuestos de fórmula Illa, en donde R4 es hidrógeno, se realizó en un solvente aprótico polar anhidro adecuado, incluyendo, de manera no exclusiva, tetrahidrofurano (THF) , tetrahidropirano, éter dietílico y lo similar, en la presencia de una base. Para los propósitos de la reacción, los ésteres adecuados de fórmula I incluyen, de manera no exclusiva, ésteres alquílicos, en donde R9 es un grupo alquilo de (C1-C4) , y los ésteres preferidos incluyen los ésteres metílico y etílico. Las bases adecuadas para la reacción incluyen sales de metal alcalino de alcoholes alquílicos de bajo preso molecular, incluyendo, de manera no exclusiva, sales de metal alcalino de metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol y ter-butanol. Las sales de metal alcalino de los alcoholes alquílicos de bajo peso molecular preferidos incluyen sales de sodio y potasio, con el ter-butóxido de potasio (tBuOK) , siendo la base preferida. Típicamente, las reacciones se realizan a 0°C durante 2 horas, sin embargo, tanto en tiempo como la temperatura pueden alterarse dependiendo de los sustituyentes específicos presentes en los compuestos de fórmula I y II, y el solvente empleado. La temperatura de la reacción puede variar de -78°C a 37°C, y es de manera preferida de -35°C a 25°C, o de manera más preferida de -15°C a 10°C. Los tiempos de reacción variarán generalmente de manera inversa con la temperatura empleada, los tiempos adecuados de aproximadamente 15 minutos a 24 horas pueden emplearse, de manera más preferida, 30 minutos a 12 horas, y de manera más preferida, 1 a 6 horas. 3.1.2. Preparación de los compuestos de fórmula IVa, IVb, Va y Vb, en donde R4 es hidrógeno La reducción de los compuestos de fórmula III y Illa, en donde R4 es hidrógeno para proporcionar las 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il ) -4- ( 1H-indol-3-il) pirrolidin-2 , 5-dionas correspondientes que tienen la fórmula IVa, IVb, Va o Vb, puede realizarse empleando una variedad de procedimientos incluyendo, de manera no exclusiva, reducción con zinc-mercurio (Procedimiento A) , hidrogenación catalítica (Procedimiento B) , y reducción con magnesio en metanol (Procedimiento C) . Como se indica en el Esquema de Reacción 1, dependiendo de la reacción de reducción y las condiciones elegidas, la reacción proporcionará principalmente los compuestos de fórmula IVa y IVb, o principalmente los compuestos de fórmula Va y Vb, o de manera alterna, una mezcla de los compuestos de fórmula IVa, IVb, Va y Vb.

Las mezclas de los compuestos de fórmula IVa, IVb, Va y Vb pueden prepararse mediante la reducción directa de los compuestos de fórmula III o Illa con un agente reductor de zinc-mercurio. La reacción se lleva a cabo generalmente con un agente reductor fresco, preparado mezclando polvo de Zn con agua desionizada con HgCl2 seguido por la acidificación con HC1. Después del secado, el agente reductor sólido (zinc-mercurio), es adecuado para la reducción de los compuestos de fórmula III o Illa en etanol seco a reflujo bajo una atmósfera de gas HC1 seco, como se describe en el Ejemplo 2, Procedimiento A, para la reducción de la 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il ) pirrol-2, 5-diona.

Un método alternativo para preparar las pirrolidin-2 , 5-dionas es la hidrogenación catalítica, que proporciona una mezcla que consiste principalmente de las (±) -cis-pirrolidin-2 , 5-dionas de fórmula IVa y IVb. La hidrogenación catalítica de los compuestos de fórmula III o Illa puede realizarse en un alcohol anhidro sobre un catalizador de metal noble bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 48 horas. Una variedad de alcoholes alquílicos de bajo peso molecular puede emplearse para realizar la reducción, incluyendo alcohol n-propílico, alcohol isopropílico, etanol o metanol. De manera preferida, el alcohol es etanol o metanol, y de manera más preferida, metanol. Un catalizador de metal noble (por ejemplo, platino, paladio, rodio, rutenio, etc.) en carbón, es preferido para la reducción de los compuestos de fórmula III o Illa. En las modalidades más preferidas, el catalizador de metal noble es paladio sobre carbón activado. Aunque la reducción de los compuestos de fórmula Illa o III bajo 1 atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente (25°C) durante 12-48 horas es adecuada generalmente para la preparación de las pirrolidin-2 , 5-dionas, la presión de hidrógeno, el tiempo de reacción y la temperatura de la reacción pueden variar. La hidrogenación catalítica de la 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrol-2, 5-diona se describe en el Ejemplo 2, Procedimiento B.

Las pirrol-2, 5-dionas de fórmula Illa o III, pueden reducirse para proporcionar una mezcla de compuestos de fórmula Va y Vb mediante la reducción en un alcohol anhidro con un agente reductor de metal. Los metales preferidos incluyen sodio, calcio y magnesio, con el magnesio siendo un agente reductor de metal más preferido. La reacción típicamente se lleva a cabo bajo una atmósfera inerte de nitrógeno durante 30 minutos a 2 horas. Sometiendo a reflujo un compuesto de fórmula III o fórmula Illa en un alcohol seleccionado del grupo que consiste de metanol, etanol, n-propanol e isopropanol, con virutas de magnesio. En las modalidades preferidas, la reacción se realiza durante aproximadamente 40 minutos en metanol como se describe en el Ejemplo 2, Procedimiento C, para la preparación de la (±) -trans-3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona .

Los compuestos de IVa y/o IVb, que tienen los sustituyentes del anillo de pirrolidina en la configuración cis, pueden convertirse en una mezcla de los compuestos de Va y Vb, en donde los sustituyentes están en la configuración trans, o en una mezcla de todos los cuatro isómeros de fórmula IVa, IVb, Va y Vb, mediante el tratamiento con una base en un solvente prótico polar. Típicamente, la reacción emplea una sal de metal alcalino de un alcohol alquílico de (C1-C4) en un solvente de alcohol (por ejemplo, metóxido de sodio o potasio en metanol, etóxido de sodio o potasio en etanol, ter-butóxido de sodio o potasio en ter-butanol ) , con el ter-butóxido de potasio en ter-butanol como la sal de metal alcalino preferida y la mezcla de solvente. Las reacciones se realizan generalmente de 0°C a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción durante 4 a 48 horas. En las modalidades más preferidas, la reacción se realiza de temperatura ambiente (25°C) a la temperatura de reflujo de la mezcla durante 8 a 24 horas, y en una modalidad aún más preferida, la reacción se realiza a aproximadamente 50°C en una mezcla de ter-butóxido de potasio en ter-butanol, durante aproximadamente 16 horas. Los tiempos de reacción cortos y las bajas temperaturas favorecen la formación de las mezclas, que contienen todavía los compuestos IVa y/o IVb. 3.1.3. Introducción de los sustituyentes arilo o heteroarilo en los compuestos de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va y Vb La introducción de arilos o heteroarilos sustituidos y no sustituidos adicionales en los anillos aromáticos de los compuestos de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, puede lograrse mediante la reacción de un ácido arilo o heteroaril borónico sustituido o no sustituido con un sustituyente de halógeno aromático en un compuesto de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb. La reacción se lleva a cabo típicamente calentando una mezcla de un compuesto de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb que porta un bromuro de arilo o heteroarilo, de manera más preferida, un bromuro de arilo o bromuro de heteroarilo, con un ácido arilo o heteroarilo borónico en la presencia de tetracistrifenilfosfina paladio en una mezcla de solventes, que consiste de 5 partes de tolueno, 5 partes de etanol, 1 parte de NaHC03 saturado, y 2 partes de agua a 100°C bajo nitrógeno durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. En una modalidad preferida, el compuesto halogenado de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, porta el halógeno en una funcionalidad Q del grupo arilo o heteroarilo, resultando en la introducción de un grupo arilo o heteroarilo sustituido donado por el ácido borónico en el sustituyente Q. En una modalidad más preferida, la funcionalidad Q es una funcionalidad Q aromática o heteroaromática bromada. En otra modalidad más preferida, la funcionalidad Q halogenada que se hizo reaccionar con el ácido borónico, es el 3-indolilo halogenado. Los ejemplos 31-34 describen la introducción de los grupos aromáticos sustituidos y no sustituidos en los compuestos de fórmula Va y Vb, empleando una funcionalidad Q bromada, en donde Q es 3-indolilo bromado.

Los ácidos borónicos aromáticos y heteroaromárticos incluyendo el ácido 2-tienilborónico, ácido 3-tienilborónico y el ácido 2-naftilborónico, están disponibles de una variedad de fuentes comerciales, incluyendo Sigma-Aldrich (St. Louis, MO) . De manera alterna, los ácidos borónicos aromáticos y heteroaromáticos pueden prepararse de los bromuros de arilo o heteroarilo correspondientes, mediante la reacción con borato de triisopropilo en la presencia de n-butillitio, seguido por el enfriamiento con HC1 acuoso. (Véase, por ejemplo, W. Li, et. al, J. Organic Chem. 67:5394-97 (2002) y C. . Marson, et. al, Tetrahedron 59:4377-81 (2003). 3.1.4. Preparación de los compuestos de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va y Vb, en donde R4 es -CH2R7 Los compuestos de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, en donde R4 es hidrógeno, pueden convertirse en los compuestos de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, en donde R4 es -CH2R7. la conversión empieza con la preparación del derivado de hidroximetileno de los compuestos, como se indica en las estructuras parciales mostradas en el Esquema de Reacción 2.

Esquema de Reacción 2 IVa, IVb, Va o Vb en donde R4 es H La preparación de los derivados de hidroximetileno se logra mediante la reacción de un compuesto de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, en donde R4 es H con formaldehido acuoso en tetrahidrofurano (THF) . Las condiciones de reacción típicas, emplean volúmenes iguales de THF y formaldehido al 37% en agua con la reacción agitada durante 14-16 horas a temperatura ambiente. Los tiempos y temperaturas de reacción pueden variar de 1 hora a 48 horas, y la temperatura puede ser de 0°C a 50°C, o de manera más preferida, de 10°C a 37°C. Tras la terminación, la reacción se divide entre agua y un solvente orgánico, típicamente, acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice conforme fue necesario para proporcionar el producto de hidroximetileno . La preparación del derivado de hidroximetileno de la 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il ) -4- ( 1H-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona, la 3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-l-il) -l-hidroximetil-4- (lH-indol-3-il) -pirrolidin-2, 5-diona, se describe en el Ejemplo 56, paso 1.

Los compuestos de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, en donde R4 es -CH2R7 y R7 es fosfato (-0-P(=O) (OH)2), fosfato de monoalquilo (por ejemplo, -0-P(=0) (-OH) (-0-alquilo de (Ci~C6) ) ) , fosfato de dialquilo (por ejemplo, -0-P (=0) (-0-alquilo de (Ci-C6))2), un éster de monobencilfosfato (-0-P (=0) (-0H) (-0- (CH2) -fenilo) ) , o un éster de dibencilfosfato (-0-P (=0) (-0- (CH2) -fenilo) 2) , pueden prepararse del derivado de hidroximetileno deseado y un ácido fosfórico sustituido adecuado mediante cualquier reacción adecuada para la formación de un enlace éster de fosfato entre el compuesto de ácido fosfórico y el derivado de hidroximetileno. En un método preferido, la formación de ésteres de fosfato se realiza mediante la reacción de un derivado de hidroximetileno de un compuesto de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, con un fosforamidato protegido de manera adecuado, seguido por desprotección. Las reacciones con el fosforamidato deseado se realizan típicamente a temperatura ambiente en THF anhidro. Después de la adición del fosforamidato, la reacción se trató con tetrazol (3% en acetonitrilo) , y se agitó de 5 minutos a 1 hora, después de lo cual, la reacción se enfrió a -78°C. La reacción enfriada se trató con ácido m-cloroperbenzoico, y después de agitar a -78°C durante 5 minutos, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 5 minutos adicionales. Después de la eliminación del solvente, el producto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo-hexano . Los grupos protectores se eliminaron mediante reacciones de desprotección adecuadas. En donde el fosforamidato empleado es dibencilfosforamidato, los grupos protectores de bencilo pueden eliminarse mediante la hidrogenación del compuesto sobre Pd/C bajo 1 atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. La preparación del éster mono- [3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il ) -4- ( lH-indol-3-il } -2, 5-dioxo-pirrolidin-l-ilmetílico] del ácido fosfórico a partir de la 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -1-hidroximetil-4- ( lH-indol-3-il ) -pirrolidin-2 , 5-diona, se describe en el Ejemplo 56, pasos 2-3.

Los compuestos de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, en donde R7 es un grupo de ácido carboxílico, o un grupo de ácido aminocarboxílico, pueden prepararse acoplando el derivado de hidroximetileno deseado con un ácido carboxílico o un ácido aminocarboxilico (aminoácido) bajo condiciones adecuadas para la formación de un enlace éster. Una variedad de agentes deshidratantes, incluyendo DCC (diciclohexilcarbodiimida) , HBTU (hexafluorofosfato de 0- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio) , o BOP (hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi) tris (dimetilamino) fosfonio) , puede emplearse para accionar la formación del enlace éster. En una modalidad preferida, las reacciones se realizan en THF anhidro en la presencia de HBTU y DIEPA (N, N-diisopropiletilamina) a temperatura ambiente durante 10 horas a 24 horas. Después de la terminación de la^ reacción de deshidratación, el solvente se eliminó bajo presión reducida y los compuestos se tonaron en un solvente orgánico (por ejemplo, acetato de etilo), y se lavaron con agua. La capa orgánica se secó y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice conforme fue necesario.

En donde R7 es un grupo de ácido aminocarboxilico, las materias primas para introducir el grupo del ácido aminocarboxilico deben contener una amina protegida de manera adecuada. Una variedad de grupos protectores de amina adecuados puede emplearse de manera ventajosa, incluyendo aminas protegidas con carbobenciloxi (por ejemplo, las reacciones pueden emplear N-carbobenciloxi glicina o N-carbobenciloxi alanina, etc.).

La desprotección posterior proporcionará el producto libre. En donde el grupo protector empleado es carbobenciloxi , la desprotección puede lograrse tratando el producto protegido de la amina suspendido en metanol con HC1 (4M) en acetato de etilo en la presencia de paladio sobre carbono (Pd/C) , bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 1-3 horas a temperatura ambiente. Los Ejemplos 58-60 describen la preparación de los compuestos en donde R7 es un grupo de ácido carboxilico, o un grupo de ácido aminocarboxilico .

Los compuestos de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, en donde R7 es un péptido, pueden prepararse acoplando el derivado de hidroximetileno deseado con un péptido que porta un grupo de ácido carboxilico libre para formar un enlace éster. El enlace de una funcionalidad carboxilo de un péptido y el grupo hidroximetileno en un enlace éster, puede realizarse empleando un péptido protegido de manera adecuada, que porta, por ejemplo, los grupos amina libres protegidos, protegidos con grupos N protectores convencionales. Las condiciones adecuadas para la formación de un enlace éster, incluyen aquellas que emplean agentes deshidratantes, tales como aquéllos descritos para la preparación de los compuestos de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, en donde R4 es -CH2R7 y R7 es un grupo de ácido carboxilico, o un grupo de ácido aminocarboxilico. 3.1.5. Preparación de los compuestos de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va y Vb, en donde R4 es -alquilo de (Cj-Ce) · Los compuestos de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, en donde R4 es un -alquilo de (Ci-Ce) , pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto deseado de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, en donde R4 es H con un haluro de alquilo de (??-?e) , en donde el haluro es de manera preferida Cl, Br o I, en la presencia de una base adecuada a temperatura ambiente. Las bases adecuadas incluyen bases orgánicas tales como ter-butóxido de potasio, metóxido de sodio, y bases inorgánicas tales como KOH, NaOH y K2CO3. Los solventes adecuados incluyen solventes apróticos polares tales como DMSO, THF, dioxano u otros éteres o DMF. En una modalidad alterna, el compuesto de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, en donde R4 es H, se hace reaccionar con una base orgánica o inorgánica para proporcionar la base conjugada del compuesto de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, y la base conjugada se hace reaccionar a continuación con el haluro de alquilo. En donde el grupo alquilo se introduce en un compuesto de fórmula III o Illa, los compuestos alquilados resultantes pueden reducirse para proporcionar los compuestos de fórmula IVa y IVb, Va y Vb, o una mezcla de los compuestos de fórmula IVa, IVb, Va y Vb, empleando los procedimientos de reducción descritos en la Sección 1(b) (1) . El Ejemplo 61 describe la preparación de la 3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [ 3 , 2 , l-ij]quinolin-l-il) -4- ( l-metilindol-3-il ) -1-metil pirrol-2 , 5-diona, utilizando yodometano como un agente alquilante, y su reducción mediante hidrogenación catalítica para proporcionar la (±) -cis-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il ) -4- ( l-metilindol-3-il ) -1-metil pirrolidin-2 , 5-diona .

Los compuestos de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, en donde R4 es un grupo -alquilo de (Ci-Ce) , también pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto deseado de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb, en donde R4 es H con un alcohol alquílico de (Ci-Ce) en la presencia de dietilzodicarboxilato (DEAD) y trifenilfosfina . (Véase, por ejemplo, Mitsunobu, O.; Wade, M.; Sano, T. J. Am Chem. Soc. 94:694 (1972); Hughes, D. L., Organic Reactions, 42; 335-656 (1992)) . Las reacciones pueden realizarse en una variedad de solventes incluyendo tetrahidrofurano (THE) , diclorometano, cloroformo, acetonitrilo y benceno, de manera preferida, el solvente es THF. 3.1.6. Separación de los compuestos de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va y Vb En donde el aislamiento de un producto individual que tiene la de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Vb se desea, los productos pueden separarse mediante cromatografía en uno o más medios de cromatografía. La cromatografía puede llevarse a cabo a escala preparativa o en una escala analítica para determinar la identidad y pureza de los productos presentes en una muestra. Aunque cualquier medio de cromatografía adecuado incluyendo, de manera no exclusiva, sílice, fase inversa, intercambio de iones, medio cromatográfico quiral o cualquier combinación de los mismos, puede emplearse de manera ventajosa para las separaciones, la adecuabilidad del medio cromatográfico específico y las condiciones para la separación de los productos que tienen la fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va y Vb, dependerá de los sustituyentes presentes en los compuestos. En las modalidades preferidas, las separaciones cromatográficas se conducen empleando HPLC. En otras modalidades preferidas, la separación se lleva a cabo utilizando cromatografía con fluido supercrítico. En donde se emplea la cromatografía con fluido supercrítico, el C02, o mezclas de C02 con otros solventes incluyendo acetonitrilo (ACN) , metanol, etanol, isopropanol o hexano, son la fase móvil preferida, con las mezclas de C0? y metanol siendo las más preferidas. Una variedad de medios cromatográficos (fases estacionarias), puede emplearse en la cromatografía con fluido supercrítico, incluyendo, de manera no exclusiva: medios ChiralCel OA, OB, OD u OJ; ChiralPak AD o AS; C clobond I, II o III; y Chirobiotic T, V y R.

En las modalidades más preferidas, en donde los productos son isómeros individuales de fórmula IVa, IVb, Va o Vb, las mezclas que contienen dos o más de las formas isoméricas, pueden separarse utilizando cromatografía con fluido supercrítico en medio quiral. En una modalidad más preferida, las separaciones se realizan en columnas CHIRALPAK® AD (Daicel (E.U.A.) Inc. Fort Lee, NJ) . En esa modalidad, los productos se aplican a la columna AD en una mezcla de metanol y acetonitrilo, o en acetonitrilo, y la columna se eluye posteriormente con metanol al 35% en C02 (65%) . La separación de la 3 (R) , (S) -3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il ) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona y la 3 (S) , (R) -3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona en una columna CHIRALPAK® AD se expone en el Ejemplo 4. la separación de la (+)trans-3-(5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (1H-indol-3-il)pirrolidin-2, 5-diona y la (-) trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona se expone en el Ejemplo 5.

Las formas racémicas individuales de los compuestos de fórmula III, Illa, IVa, IVb, Va o Va, también pueden resolverse mediante métodos físicos, tales como, por ejemplo, cristalización fraccionada o cristalización de los derivados diastereoméricos . Además, los isómeros ópticos individuales pueden obtenerse de las mezclas racémicas mediante métodos convencionales, tales como, por ejemplo, formación de la sal con un ácido ópticamente activo, en donde sea aplicable, seguido por cristalización. 3.2. Preparación de los compuestos de fórmula I y II, en donde Y es un enlace Los compuestos de fórmula I y II, que se emplean en la síntesis de la pirroloquinolinil-pirrol-2 , 5-diona de fórmula III y Illa, pueden comprarse u obtenerse vía una variedad de rutas sintéticas, tales como aquéllas expuestas a continuación. 3.2.1. Preparación de los compuestos de fórmula I, en donde Y es un enlace Los compuestos de fórmula I pueden prepararse del compuesto correspondiente de fórmula A, en donde X se selecciona del grupo que consiste de -(CH2)-, -(NR8)- , S y O, R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -alquilo de (C1-C6) , -alquilo de (C1-C6) sustituido, -cicloalquilo de (C3-C9) , -cicloalquilo de (C3-C9) sustituido y -O-alquilo de (Ci-C6) , y m es 1 ó 2. Los compuestos ejemplares de fórmula A incluyen 1, 2, 3, -tetra-hidroquinolina, 1,2,3, -tetrahidro-quinoxalina, 3, -dihidro-2H-benzo [1,4] oxacina, 3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiacina, 2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepina, 2, 3, 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1, 4 ] diazepina, 6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepteno o 2,3,4,5-tetrahidro-benzo [b] [1, 4] tiazepina. La preparación empieza con la conversión de un compuesto de fórmula A al éster etílico del ácido 3-sustituido-2-oxopropiónico correspondiente de fórmula B. El éster etílico de fórmula B se cicla para formar un compuesto de fórmula C, que se convierte al ácido libre D, que se descarboxila para proporcionar el producto tricíclico deseado E. La reacción posterior del producto tricíclico E con cloruro de oxalilo y el tratamiento con una base alcohólica proporciona el compuesto correspondiente de fórmula I. El Esquema de Reacción 3 ilustra la secuencia de reacción empezando con el compuesto de fórmula A, que se ilustra adicionalmente en el Ejemplo 1, pasos 1-5 para la preparación del éster metílico del ácido 5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il ) oxoacético de fórmula I, a partir de la 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolina y el piruvato de bromoetilo (éster etílico del ácido 3-bromo-pirúvico) .

Algunas condiciones adecuadas para la conversión de los compuestos de fórmula A en los compuestos de fórmula l a través de la secuencia de reacción del Esquema de Reacción 3, se describen en la presente. Los compuestos de fórmula A pueden convertirse al éster etílico del ácido 3-sustituido-2-oxopropiónico correspondiente de fórmula B mediante el tratamiento con piruvato de bromoetilo en un éter anhidro, tal como THF, a temperatura ambiente durante aproximadamente 24 horas. El tratamiento del éster etílico del ácido 3-sustituido-2-oxopropiónico de fórmula B con MgCl2 anhidro y 2-metoxietanol a aproximadamente 125°C durante 30 minutos a 2 horas, de manera preferida, durante 1 hora, resulta en la formación del éster del ácido carboxílico tricíclico correspondiente de fórmula C. la conversión posterior de este compuesto al ácido libre de fórmula D puede lograrse mediante hidrólisis en base acuosa. En las modalidades preferidas, la reacción se lleva a cabo en una base acuosa, incluyendo, de manera no exclusiva, NaOH o KOH, en la presencia de alcohol como un cosolvente. Los cosolventes de alcohol preferidos incluyen metanol, etanol, n-propanol e isopropanol, con el etanol como un cosolvente más preferido. Las reacciones se realizan típicamente calentando la mezcla a reflujo durante 2 horas, aunque el tiempo y la temperatura de la reacción pueden variarse conforme se necesite. La descarboxilación oxidativa de los compuestos de fórmula D puede realizarse mediante una variedad de procedimientos adecuados para la descarboxilación de los ácidos aromáticos. En las modalidades preferidas, la descarboxilación de los compuestos de fórmula D, se realiza calentando el ácido libre con cobre-cromito (CuO-Cr203) en quinolona durante aproximadamente 2 horas, para proporcionar el producto descarboxilado de fórmula E. La conversión de los compuestos de fórmula E a los compuestos de fórmula I puede lograrse mediante la reacción con cloruro de oxalilo, seguido por el tratamiento con una mezcla de un alcohol anhidro y la sal del metal alcalino del alcohol, de manera preferida, metóxido de sodio o etóxido de sodio. La reacción del cloruro de oxalilo con los compuestos de fórmula E, se realiza típicamente en solventes apróticos polares anhidros, incluyendo éteres a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 10°C. En las modalidades preferidas, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -25°C a aproximadamente 5°C, empleando un éter como un solvente. En las modalidades más preferidas, la reacción se realiza a 0°C. Los solventes preferidos para realizar la reacción incluyen, de manera no exclusiva, tetrahidrofurano (THF) , tetrahidropirano, éter dietílico y lo similar.

Esquema de Reacción 3 Preparación de los compuestos de fórmula (I) , en donde un enlace 3.2.2. Preparación de los compuestos de fórmula II Los compuestos de fórmula II, que son acetamidas sustituidas, pueden comprarse o prepararse a partir de materias primas comercialmente disponibles. Las acetamidas comercialmente disponibles incluyendo: indol-3-acetamida, 2- ( 5-metil-lH-indol-3-il ) acetamida, 2- ( 5-metoxi-lH-indol-3-il) acetamida, 2- ( 4-hidroxi-lH-indol-3-il ) acetamida, 2-fenilacetamida, 2- (4-metilfenil) acetamida, 4-hidroxifenilacetamida, 4-hidroxifenilacetamida, N-ciclopentil-2- ( 4-hidroxi-2-oxo-l , 2-dihidro-3-quinolinil) acetamida, 2-fenoxiacetamida, 2- (2-metilfenoxi) acetamida, 2- (4-fluorofenoxi) acetamida, 2- (4-piridinil ) acetamida y 2- [ ( -clorofenil ) sulfanil] acetamida, están disponibles de una variedad de fuentes, incluyendo Sigma Aldrich Chemical Co . , St. Louis Mo. Un compuesto de fórmula II también puede prepararse a partir de su ácido libre correspondiente, mediante la conversión del ácido libre a su cloruro ácido, seguido por la reacción con amoniaco. 3.3. Rutas adicionales para la preparación de las pirroloquinolinil-pirrolidin-2 , 5-dionas Además de aquellas rutas para la preparación de las pirroloquinolinil-pirrolidin-2 , 5-dionas descritas anteriormente, las rutas adicionales para preparar los compuestos ejemplificados para la (±) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il ) -4- ( lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona se describen en los Ejemplos 62-64. 4. Las composiciones y_ formulaciones farmacéuticas Una composición farmacéutica de la invención se formula para ser compatible con su ruta pretendida de administración. Los ejemplos de las rutas de administración incluyen parenteral, por ejemplo, administración intravenosa, intradérmica, subcutánea, oral (por ejemplo,, inhalación), transdérmica (tópica) y transmucosal . Las soluciones o suspensiones utilizadas para la aplicación parenteral, intradérmica o subcutánea pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para inyección, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles , glicerina, propilenglicol u otros solventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metil parabenos; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido etilendiamintetraacético; amortiguadores tales como acetatos, citratos o fosfatos, y agentes para el ajuste de la tonicidad, tales como cloruro de sodio o dextrosa. El pH puede ajustarse con ácidos o bases, tales como ácido clorhídrico o hidróxido de sodio. La preparación parenteral puede encerrarse en ampollas, jeringas desechables o viales de múltiples dosis hechos de vidrio o plástico .

Un compuesto o composición farmacéutica de la invención puede administrarse a un sujeto en muchos de los métodos bien conocidos utilizados actualmente para el tratamiento quimioterapéutico . Por ejemplo, para el tratamiento de cánceres, un compuesto de la invención puede inyectarse directamente en los tumores, inyectarse en la corriente sanguínea o las cavidades corporales, o tomarse oralmente, o aplicarse a través de la piel con parches. La dosis elegida debería ser suficiente para constituir un tratamiento efectivo, pero no tan alta para causar efectos secundarios inaceptables. El estado de la condición de la enfermedad (por ejemplo, cáncer, precáncer y lo similar) y la salud del paciente, deberían verificarse estrechamente, de manera preferida, durante y por un periodo razonable después del tratamiento.

El término "cantidad terapéuticamente efectiva", como se utiliza en la presente, se refiere a una cantidad de un agente farmacéutico para tratar, aliviar o prevenir una enfermedad o condición identificada, o para exhibir un efecto terapéutico o inhibidor detectable. El efecto puede detectarse mediante cualquier método de ensayo conocido en la técnica. La cantidad efectiva precisa para un sujeto, dependerá del peso corporal, tamaño y salud del sujeto; la naturaleza y grado de la condición; y la terapéutica o combinación de terapéuticos seleccionados para la administración. Las cantidades terapéuticamente efectivas para una situación dada pueden determinarse mediante la experimentación de rutina que está dentro del alcance y juicio del clínico. En un aspecto preferido, la enfermedad o condición a ser tratada, es cáncer. En otro aspecto, la enfermedad o condición a ser tratada es un trastorno proliferativo celular.

Para cualquier compuesto, la cantidad terapéuticamente efectiva puede estimarse inicialmente en ensayos de cultivo celular, por ejemplo, de células neoplásicas o en modelos animales, usualmente ratas, ratones, conejos, perros o cerdos. El modelo animal también puede utilizarse para determinar el intervalo de concentración apropiado y la ruta de administración. Tal información puede utilizarse entonces para determinar las dosis y rutas útiles para la administración en humanos. La eficacia terapéutica/profiláctica y la toxicidad puede determinarse mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o en animales experimentales, por ejemplo, ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva en 50% de la población) y la LD5o (la dosis letal para 50% de la población) . La relación de la dosis entre el efecto tóxico y el terapéutico es el índice terapéutico, y puede expresarse como la relación LD50/ED50. las composiciones farmacéuticas que exhiben índices terapéuticos grandes se prefieren. La dosificación puede variar dentro del intervalo, dependiendo de la forma de dosificación empleada, la sensibilidad del paciente y la ruta de administración .

La dosificación y administración se ajustan para proporcionar niveles suficientes del agente activo o para mantener el efecto deseado. Los factores que pueden tomarse en cuenta, incluyen la severidad del estado de la enfermedad, la salud general del sujeto, la edad, peso y género del sujeto, la dieta, tiempo y frecuencia de administración, combinaciones de fármacos, sensibilidades a la reacción y tolerancia/respuesta a la terapia. Las composiciones farmacéuticas de acción larga pueden administrarse cada 3 a 4 días, cada semana, o una vez cada dos semanas, dependiendo de la vida media y la velocidad de eliminación de la formulación particular.

Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos activos de la presente invención, pueden fabricarse de una manera que es conocida generalmente, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezclado, disolución, granulación, formación de grageas, levigación, emulsificación, encapsulación, atrapamiento o liofilización . Las composiciones farmacéuticas pueden formularse de una manera convencional utilizando uno o más portadores farmacéuticamente aceptable, que comprenden los excipientes y/o auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en las preparaciones que pueden utilizarse farmacéuticamente. Por supuesto, la formulación apropiada depende de la ruta de administración elegida.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso inyectable, incluyen soluciones acuosas estériles (en donde son solubles agua) o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de las soluciones o la dispersión inyectable estéril. Para la administración intravenosa, los portadores adecuados incluyen solución salina fisiológica, agua bacteriostática, Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, NJ. ) o solución salina amortiguada con fosfato (PBS) . En todos los casos, la composición debe ser estéril y debe ser fluida al grado de que existe una fácil capacidad para aplicarla con jeringa. Debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento, y debe conservarse contra la acción contaminante de los microorganismos, tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol liquido, y lo similar), y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de la dispersión y mediante el uso de tensoactivos . La prevención de la acción de los microorganismos puede lograrse mediante varios agentes antibacterianos y antimicóticos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal y lo similar. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes tales como manitol, sorbitol, cloruro de sodio en la composición. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede provocarse incluyendo en la composición, un agente que retarde la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.

Las soluciones inyectables estériles pueden prepararse incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en un solvente apropiado, con una o una combinación de ingredientes enumerados anteriormente, conforme se requiera, seguido por esterilización con filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando el compuesto activo en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y otros ingredientes requeridos de aquellos enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación son secado a vacio y secado por congelación, que proporcionan un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado de una solución filtrada estéril previamente de la misma.

Las composiciones orales incluyen generalmente un diluyente inerte o un portador farmacéuticamente aceptable comestible. Puede encerrarse en cápsulas de gelatina o comprimirse en tabletas. Para el propósito de la administración terapéutica oral, el compuesto activo puede incorporarse con excipientes y utilizarse en la forma de tabletas, trociscos o cápsulas. Las composiciones orales también pueden prepararse utilizando un portador fluido para utilizarse como un lavado bucal, en donde el compuesto en el portador fluido se aplica oralmente, y se pasa de un lado a otro de la boca, y se expectora o traga. Los agentes aglutinantes y/o materiales adyuvantes farmacéuticamente compatibles, pueden incluirse como parte de la composición. Las tabletas, pildoras, cápsulas, trociscos y similar, pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente de desintegración tal como ácido alginico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio o Sterotes; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal con sacarosa o sacarina; o un agente saborizante tal como menta piperita, salicilato de metilo o sabor a naranja .

Para la administración mediante inhalación, los compuestos se suministran en la forma de un roció en aerosol desde un recipiente o distribuidor presurizado, que contiene un propelente adecuado, por ejemplo, un gas tal como dióxido de carbono o un nebulizador.

La administración sistémica también puede ser por medio transmucosal o transdérmico. Para la administración transmucosal o transdérmica, los penetrantes apropiados para la barrera a ser permeada se utilizan en la formulación. Tales penetrantes son generalmente conocidos en la técnica, e incluyen, por ejemplo, para la administración transmucosal, detergentes, sales biliares y derivados de ácido fusidico. La administración transmucosal puede lograrse a través del uso de rocíos nasales o supositorios. Para la administración transdérmica, los compuestos activos se formulan en ungüentos, bálsamos, geles o cremas como se conoce generalmente en la técnica.

En un aspecto, los compuestos activos se preparan con portadores farmacéuticamente aceptables que protegerán al compuesto contra la eliminación rápida del cuerpo, tal como una formulación de liberación controlada, incluyendo implantes y sistemas de suministro microencapsulados. Los polímeros biocompatibles , biodegradables pueden utilizarse, tales como acetato de etilenvinilo, polianhidridos , ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres y ácido poliláctico. Los métodos para la preparación de tales formulaciones serán evidentes para aquellos con experiencia en la técnica. Los materiales también pueden obtenerse comercialmente de Alza Corporation y Nova Pharmaceuticals, Inc. Las suspensiones liposomales (incluyendo liposomas dirigidos a las células infectadas con anticuerpos monoclonales a antígenos virales), también pueden utilizarse como portadores farmacéuticamente aceptables. Estos pueden prepararse de acuerdo con los métodos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica, por ejemplo, como se describe en la Patente de los Estados Unidos Núm. 4,522,811.

Es especialmente ventajoso formular las composiciones orales o parenterales en una forma unitaria de dosificación para facilidad de administración y uniformidad de la dosificación. La forma unitaria de dosificación como se utiliza en la presente, se refiere a unidades discretas físicamente, adecuadas como dosificaciones unitarias para el sujeto a ser tratado; cada unidad contiene una cantidad predeterminada del compuesto activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. La especificación para las formas unitarias de dosificación de la invención, está dictada por, y es directamente dependiente de las características únicas del compuesto activo y el efecto terapéutico particular a ser logrado .

En las aplicaciones terapéuticas, las dosificaciones de las composiciones farmacéuticas utilizadas de acuerdo con la invención, varían dependiendo de la gente, la edad, peso y condición clínica del paciente receptor, y la experiencia y juicio del clínico o practicante que administra la terapia, entre otros factores que afectan la dosificación seleccionada. Generalmente, la dosis deberá ser suficiente para resultar en hacer más lento, y de manera preferida regresar, el crecimiento de los tumores, y también de manera preferida, causar la regresión completa del cáncer. Las dosificaciones pueden variar de aproximadamente 0.01 mg/kg por día a aproximadamente 3000 mg/kg por día. En los aspectos preferidos, las dosificaciones pueden variar de aproximadamente 1 mg/kg por día a aproximadamente 1000 mg/kg por dia. En un aspecto, la dosis estará en el intervalo de aproximadamente 0.1 mg/día a aproximadamente 50 g/dia; aproximadamente 0.1 mg/dia a aproximadamente 25 g/dia; aproximadamente 0.1 mg/dia a aproximadamente 10 g/dia; aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 3g/dia; o aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 1 g/dia, en dosis únicas, dividas o continuas (dosis la cual puede ajustarse para el peso del paciente en kg, área superficial corporal en m2, y edad en años) . Una cantidad efectiva de un agente farmacéutico es aquella que proporciona una mejora identificable de manera objetiva, identificada por el clinico u otro observador calificado. Por ejemplo, la regresión de un tumor en un paciente, puede medirse con referencia al diámetro del tumor. La disminución en el diámetro del tumor indica la regresión. La regresión también está indicada por la falla de los tumores a reaparecer después de que el tratamiento se ha detenido. Como se utiliza en la presente, el término "manera efectiva de dosificación", se refiere a una cantidad de un compuesto activo para producir el efecto biológico deseado en un sujeto o célula.

De manera preferida, la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona se administra a una dosificación de 360 mg, dos veces al dia, para una dosificación diaria máxima de 720 mg. La' (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il ) -4- (lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona se administra opcionalmente a sujetos o pacientes a una dosificación inicial de 10 mg dos veces al día, para una dosis diaria máxima de 20 mg, con el escalamiento de la dosificación a la administración de 360 mg dos veces al día para una dosificación diaria máxima de 720 mg. Las formas de dosificación preferidas de la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-1-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona incluyen, de manera no exclusiva, comprimidos oblongos, tabletas, pildoras y polvo secado por congelación. Por ejemplo, a un sujeto o paciente se le administra un comprimido oblongo de 360 mg dos veces al día, o de manera alterna, dos comprimidos oblongos de 180 mg, dos veces al día, para una dosificación diaria máxima de 720 mg. Los comprimidos oblongos o tabletas de la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona también se formulan en dosis de 60 mg .

Las composiciones farmacéuticas pueden incluir las coformulaciones de cualquiera de los compuestos descritos en la presente.

Las composiciones farmacéuticas pueden incluirse en un recipiente, paquete o distribuidor junto con las instrucciones para la administración.

EJEMPLOS Los ejemplos se proporcionan a continuación para ilustrar adicionalmente las diferentes características de la presente invención. Los ejemplos también ilustran la metodología útil para practicar la invención. Estos ejemplos no limitan la invención reclamada.

Ejemplo 1. Preparación de la 3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pir olo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il ) -4- ( lH-indol-3-il ) pirrol-2 , 5-diona Paso 1 A una solución de 1 , 2 , 3 , -tetrahidroquinolina (100 mL) en tetrahidrofurano anhidro (300 mL) , se le agregó gota a gota piruvato de bromoetilo (53 mL) durante 30 minutos. La mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con tetrahidrofurano (100 mL) . El filtrado se evaporó hasta sequedad para proporcionar el éster etílico del ácido 3- (3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il ) -2-oxopropiónico como aceite marrón, 117 g.

Paso 2 MgCI2 MeOCH2CH2OH C02Et Se suspendió cloruro de magnesio anhidro (29.4 g, 0.31 moles) en 2-metoxietanol (400 mi), y la mezcla se agitó durante 15 minutos a 125°C. Una solución del éster etílico del ácido 3- (3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il ) -2-oxopropiónico (76.57 g, 0.31 moles) en 2-metoxietanol (100 mi), se agregó a continuación, y la mezcla se agitó a 125°C durante 60 minutos. La mezcla se agitó durante 5 horas adicionales a reflujo, se enfrió y se evaporó hasta sequedad. El residuo se acidificó a continuación con ácido clorhídrico 2 (500 mL) y se extrajo con diclorometano (3x500 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron a continuación con una solución de bicarbonato de sodio al 5%, y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro antes de evaporarse hasta sequedad. El residuo se purificó a continuación en una columna de cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:4), para proporcionar el éster etílico del ácido 5, 6-dihidro-4H- pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-carboxílico (31.0 g, 47%). 1H RMN (CDC13) 400 MHz d: 7.9 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.79 (s, 1H) , 7.17 (m, 1H), 6.99 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.37 (m, 2H) , 4.18 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.0 (t, 2H, J = 6 Hz) , 2.24 (t, 2H, J = 6 Hz), 1.42 (t, 3H, J = 7.2 Hz).

Paso 3 A una solución del éster etílico del ácido 5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-l-carboxílico (31 g, 0.14 moles) en etanol (200 mL) y agua (200 mL) , se le agregó hidróxido de sodio (30.8 g, 0.77 moles) . La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas antes de enfriarla a temperatura ambiente y diluirla con agua (2.64 L) . La mezcla se lavó a continuación con diclorometano (2X300 mL) , y la capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a pH 1.0. El precipitado formado se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar el ácido 5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1- ij ] quinolin-l-carboxílico como un sólido amarillo oscuro (23 g, 85%). XH RMN (DMS0-d6) 400 MHz d: 11.95 (s amplio, 1H), 7.96 (s, 1H) , 7.69 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.06 (t, ] = 6.8 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 6.8 Hz) , 4.19 (t, 2H, J Hz), 2.91 (t, 2H, J = 6 Hz) , 2.11 (t, 2H, J = 5.6 Hz).

El ácido 5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1- ij ] quinolin-l-carboxilico (37.5 g, 0.186 moles), cromito de cobre (13.5 g, 43 mmoles) y quinolina (180 mL) , se calentaron con agitación a 185°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con diclorometano (1 L) y se filtró sobre hyflo. El filtrado se lavó con ácido clorhídrico 2 M (2 x 600 mL) y dos veces con hidróxido de sodio 2 M (150 mL) antes de evaporarse hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:6), para proporcionar la 5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, l-ij ] quinolina (21 g, 72%) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (CDC13) 400 MHz d: 7.44 (dd, 1H, J = 0.8 y 7.6 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.01 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.9 (dd, 1H, J = 0.8 y 6.8 Hz), 6.43 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 4.16 (t, 2H, J = 6 Hz) , 2.99 (t, 2H, J = 6.4 Hz) , 2.24 (m, 2H) .

Paso 5 A una solución de la 5 , 6-dihidro-4H-pirroloquinolina (4.0 g, 25.3 mmoles) , en éter anhidro (300 mL) a 0°C, se le agregó cloruro de oxalilo (2.22 mL, 25.3 mmoles) . La mezcla se agitó durante 30-45 minutos a 0°C antes de enfriarla a -78°C. A continuación se agregó lentamente metóxido de sodio en metanol (0.5M) (60 mL) , y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó a continuación con acetato de etilo (200 mL) , se lavó con agua (100 mL) , seguido por un lacado con cloruro de sodio acuoso saturado (50 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mL) , se filtró a través de un tapón de 5.08 cm (2 pulgadas) de gel de sílice grueso y se evaporó para proporcionar el éster metílico del ácido 5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il ) oxoacético como un sólido amarillo (5.3 g, 85 %) . H RMN (CDC13) 400 MHz d: 8.3 (s, 1H) , 8.14 (d, 1H) , 7.22 (t, 1H) , 7.04 (d, 1H) , 4.2 (t, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 3.0 (t, 2H) , 2.3 (t, 2H) .

Paso 6 A una solución del éster metílico del ácido 5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-l-il) oxoacético (1.0 g, 4.12 mmoles) e indol-3-acetamida (0.8 g, 4.5 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro a 0°C, se le agregó una solución de t-butóxido de potasio (1M en tetrahidrofurano) (12.4 mL, 12.4 mmoles) gota a gota durante 30 minutos. La mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas. A continuación se le agregó ácido clorhídrico concentrado (10 mL) , y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó a continuación con acetato de etilo (200 mL) , se lavó dos veces con agua (50 mL) , y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado (50 mL) , y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:4), para proporcionar la 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il ) pirrol-2, 5-diona como un sólido rojo brillante (1.2 g, 80%). XH RMN (CDC13) 400 MHz d: 8.5 (s amplio, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.63 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.44 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7.16 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.11 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.86 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.80 (d, 1H,' J = 7.2 Hz), 6.64 (t, 1H, J = 8 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.2 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.96 (t, 2H, J = 6 Hz) , 2.24 (m, 2H) .

Ejemplo 2. Preparación de la (±) -Cis-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona y la (±) -Trans-3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona La preparación de los compuestos (±) -cis, los compuestos (±) -trans o mezclas de los mismos, se obtuvo utilizando condiciones reductoras como se describe en cada uno de los Procedimientos A hasta C.

Procedimiento A: Reducción de la 3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il ) pirrol-2, 5-diona con Zn/Hg.

CIS T ANS 2:1 El agente reductor de zinc-mercurio activo para la reducción de la 3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [ 3 , 2 , 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrol-2, 5-diona se preparó a partir de zinc metálico y HgCl2. El polvo de zinc (2.5 g) y cloruro de mercurio (II) (0.25 g) , se suspendieron en agua desionizada (3 mL) , y se agitaron durante 20 minutos. A continuación se agregaron una cuantas gotas de ácido clorhídrico concentrado, y la mezcla se agitó durante algunos minutos. El sólido se filtró, se lavó con agua desionizada (50 mL) , etanol (50 mL) y se secó .

A una suspensión del agente reductor Zn(Hg) preparado como anteriormente en etanol seco (50 mL) , se la agregó la 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-1-il) -4- (lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona (0.35 g, 95.4 µp???ßß) . La mezcla se calentó a reflujo durante 30-60 minutos, mientras se pasaba lentamente gas de cloruro de hidrógeno seco a través de la mezcla. La mezcla se enfrió a continuación, se filtró y se evaporó hasta sequedad. A continuación se agregó una solución de carbonato de potasio al 5% (150 mL) y acetato de etilo (300 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó para proporcionar una mezcla -2:1 de la (±) -cis-3-(5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (1H-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona y la (±) -trans-3- ( 5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona (0.2 g) .

Procedimiento B: Reducción de la 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il ) pirrol-2, 5-diona con hidrógeno en la presencia de paladio sobre carbono .

Una suspensión de la 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il ) pirrol-2, 5-diona (16 g, 43.6 mmoles) y paladio sobre carbón al 10% (Pd/C, catalizador húmedo) (8 g) , se agitó bajo 1 atmósfera de hidrógeno en metanol (600 mL) a temperatura ambiente durante 48 horas. El catalizador se filtró a continuación a través de una almohadilla de Celite, y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió nuevamente en metanol y el producto se precipitó mediante la adición de agua fría. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó bajo vacio para proporcionar la (±) -cis-3- ( 5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona (9.2 g) . XH RMN (DMSO-d6) 400 MHz d: 11.56 (s, 1H) , 10.66 (s, 1H) , 7.43 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.14 (d, 2H, J = 8 Hz), 6.86-6.97 (m, 4H) , 6.78 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 6.8 Hz) , 4.88 (dd, 2H, J = 9.2 y 45.6 Hz), 3.88 (m, .2H) , 2.76 (t, 2H, J = 5.6 Hz) , 1.94 (t, 2H, J = 6 Hz) .

Procedimiento C: Reducción de la 3- ( 5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il ) pirrol-2, 5-diona mediante magnesio en metanol. agregaron virutas de magnesio (3.05 g, 0.125 moles) a una solución de la 3- ( 5, 6-dihidro-4H-pirrolo [ 3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il ) -4- ( lH-indol-3-il ) pirrol-2, 5-diona (2.56 g, 6.97 mmoles) en metanol anhidro (100 mL) , y se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 40 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en acetato de etilo (300 mL) , se lavó con ácido clorhídrico 1M (300 mL) y agua (500 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó a continuación mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando 40-50% de acetato de etilo en hexanos, para proporcionar la (±) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il) pirrolidin-2 , 5-diona como un sólido rosa pálido (2.3 g) . XH RMN (DMS0-d6) 400 ??? d: 11.54 (s, 1H) , 11.03 (s, 1H) , 7.32-7.4 (m, 4H) , 7.17 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.07 (t, 1H, J = 7.6 Hz) , 6.96 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.82-6.89 (m, 2H) , 4.5 (dd, 2H, J = 7.2 y 20 Hz), 4.07 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 2.87 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.08 (m, 2H) .

Ejemplo 3. Preparación de la (±) -Trans-3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona a partir de la (±) -Cis-3- (5, 6-dihidro- H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona Una preparación de la (±) -cis-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-11 ) pirrolidin-2 , 5-diona (378 mg, 1.02 mmoles) , se calentó a 50°C en ter-butanol (10 mL) y t-butóxido de potasio (11 mg, 98 ymoles) durante 16 horas. La mezcla se vertió en acetato de etilo (100 mL) y se lavó con agua (100 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta sequedad para proporcionar la (±)-trans-3-(5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-i ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-S-il ) pirrolidin-2 , 5-diona como un polvo tostado (276 mg) . *H RMN (DMSO-d6) 400 MHz d: 11.54 (s, 1H) , 11.03 (s, 1H) , 7.32-7.4 (m, 4H) , 7.17 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.07 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.96 (t, 1H, J = 7.6 Hz) , 6.82-6.89 (m, 2H), 4.5 (dd, 2H, J = 7.2 y 20 Hz) , 4.07 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 2.87 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.08 (m, 2H) .

Ejemplo 4. Separación cromatográfica de la 3(R),4(S)-3-(5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il ) -4- ( 1H-indol-3-il)pirrolidin-2, 5-diona y la 3 (S) , (R) -3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona Una mezcla de la (±) -cis-3- (5, 6-dihidro-4H-pir olo [3,2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona (135 mg) en metanol (10 mL) y acetonitrilo (6 mL) , se sometió a cromatografía preparativa con fluido supercrítico, utilizando una columna AD quiral de 20 mm x 250 mm, eluyendo con metanol al 35%/C02 a una velocidad de flujo de 3.5 mL/minutos. Para proporcionar un pico de elución más rápido de 4.55 minutos (60 mg) , se asignó la 3 (R) , (S) -3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona y un pico de elución más lento de 6.05 minutos (56 mg) , se asignó la 3 (S) , 4 (R) -3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona . Las asignaciones estereoquímicas absolutas se basaron únicamente en el tiempo de retención relativo de los compuestos relacionados, y pueden invertirse.

Ejemplo 5. Separación cromatográfica de la 3(R),4(R)-3-(5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-l-il ) -4- (1H-indol-3-il)pirrolidin-2, 5-diona y la 3 (S) , 4 (S) -3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2 , 5-diona Una mezcla de la (±) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona (200 mg) en acetonitrilo (1 mL) , se sometió a cromatografía preparativa con fluido supercrítico utilizando una columna AD CHIRALP AK® (Daicel, E.U.A.) de 20 mm x 250 mm, eluyendo con metanol al 35%/C02 a una velocidad de flujo de 3.5 mL/minutos. La cromatografía proporcionó un pico de elución más rápido del isómero trans (82 mg) , que tiene una rotación óptica negativa asignada de la (-) -3 (R) , 4 (R) -3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona y un pico de elución más lento del isómero trans (86 mg) , que tiene una rotación óptica positiva asignada de la (+)- 3 (S) , 4 (R) -3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-1-il) -4- (lH-indol-3-il)pirrolidin-2, 5-diona. Las asignaciones estereoquímicas absolutas se basaron únicamente en el tiempo de retención relativo de los compuestos relacionados, que pueden invertirse. Todas las mediciones de la rotación óptica se realizaron en cloroformo a 25°C a 589 nm.

Los cristales de los isómeros (+) o (-) separados cromatográficamente de la trans-3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrólo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona, pueden prepararse a partir de 2 , 2 , 2-trifluoroetanol utilizando técnicas de vapor stress y evaporación lenta a 49°C. Los cristales de estos isómeros también pueden prepararse a partir de etanol a temperatura ambiente mediante evaporación, empleando cristales sembrados, tales como aquéllos preparados mediante técnicas de agresión con vapor.

Ejemplo 6. Preparación de la 3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrólo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (2-trifluorometil-fenil ) -pirrol-2, 5-diona La 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (2-trifluorometil-fenil) -pirrol-2, 5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, pasos 1-6, empleando la 2' -trifluorometilfenil acetamida en lugar de la indol-3- acetamida en el paso 6. XH RMN (CDCI3) 400 MHz d: 8.16 (s, 1H) , 7.83 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.58 (m, 2H) , 7.37 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.33 (s, 1H) , 6.85 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 6.66 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 5.96 (d, 1H, J = 8.8 Hz) , 4.2 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.95 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.22 (m, 2H) .

Ejemplo 7. Preparación de la 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4-tiofen-2-il-pirrol-2, 5-diona La 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4-tiofen-2-il-pirrol-2, 5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, pasos 1-6, empleando la 2-tienilacetamida en lugar de la indol-3-acetamida en el paso 6. XH RMN (CDCI3) 400 MHz 6: 7.87 (s, 1H) , 7.49 (d, 1H, J = 5.2 Hz) , 7.37 (s, 1H) , 7.3 (d, 1H, J = 4 Hz), 7.02 (t, 1H, J = 4 Hz), 6.89-6.98 (m, 2H) , 6.53 (d, 1H, J = 7.6 Hz) , 4.92 (t, 2H, J - 6 Hz), 3.04 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.31 (m, 2H) .

Ejemplo 8. Preparación de la 3- ( 5, 6-dihidro-4H-pirrólo [3,2, 1-ij 3 quinolin-l-il) -4- (3-metoxi-fenil) -pirrol-2 , 5-diona La 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (3-metoxi-fenil) -pirrol-2, 5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, pasos 1-6, empleando la 3-metoxifenilacetamida en lugar de la indol-3-acetamida en el paso 6. 1H RMN (CDC13) 400 MHz d: 8.01 (s, 1H) , 7.31 (s, 1H), 7.23 (t, 1H, J = 7.6 Hz) , 7.09 (m, 2H) , 6.87-6.92 (m, 2H), 6.73 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.14 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.25 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 2.99 (t, 2H, J = 5.6 Hz) , 2.67 (m, 2H) .

Ejemplo 9. Preparación de la 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, l-i ] quinolin-l-il) -4-piridin-2-il-pirrol-2 , 5-diona La 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4-piridin-2-il-pirrol-2, 5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, pasos 1-6, empleando la piridin-2-ilacetamida en lugar de la indol-3-acetamida en el paso 6. aH RMN (CDCI3) 400 MHz d: 8.58 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 8.12 (s, 1H), 7.78 (dt, 1H, J = 1.6 y 7.6 Hz) , 7.68 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.31 (s, 1H), 7.25 (m, 1H) , 6.87 (d, 1H, J = 6 Hz), 6.68 (t, 1H, J = 8 Hz), 5.91 (d, 1H, J = 7.6 Hz) , 4.24 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.97 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.25 (m, 2H) .

Ejemplo 10. Preparación de la 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij] quinolin-l-il) -4- ( 4-metoxi-fenil ) -pirrol-2, 5-diona .

La 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( -metoxi-fenil) -pirrol-2, 5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, pasos 1-6, empleando la 4-metoxifenilacetamida en lugar de la indol-3-acetamida en el paso 6. XH RMN (CDC13) 400 Hz d: 7.95 (s, 1H) , 7.51 (m,' 2H), 7.25 (s, 1H) , 6.85-6.89 (m, 3H) , 6.75 (t, 1H, J = 8 Hz), 6.24 (d, 1H, J = 8 Hz) , 4.26 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.82 (s, 3H) , 2.99 (t, 2H, J = 6.4 Hz) , 2.27 (m, 2H) .

Ejemplo 11. Preparación de la 3-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il- -(5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il ) -pirrol-2, 5-diona La 3-benzo [1, 3] dioxol-5-il-4- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -pirrol-2, 5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, pasos 1-6, empleando la 3, 4- (metilendioxi) fenilacetamida en lugar de la indol-3-acetamida en el paso 6. XH RMN (CDC13) 400 MHz d: 7.98 (s, 1H), 7.04-7.07 (m, 2H) , 6.90 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 6.76-6.82 (m, 2H) , 6.30 (d, 1H, J = 8 Hz) , 5.98 (s, 2H, ) , 4.26 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.99 (t, 2H, J = 6 Hz) , 2.28 (m, 2H) .

Ejemplo 12. Preparación de la 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrólo [3,2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4-fenil-pirrol-2 , 5-diona La 3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-1-il) -4-fenil-pirrol-2 , 5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, pasos 1-6, empleando fenilacetamida en lugar de la indol-3-acetamida en el paso 6. H RMN (CDC13) 400 MHz d: 8.01 (s, 1H) , 7.52 (m, 2H) , 7.35 (m, 3H) , 7.27 (s, 1H) , 6.87 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.7 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.08 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.26 (t, 2H, J = 5.6 Hz) , 2.99 (t, 2H, J = 5.6 Hz) , 2.27 (m, 2H) .

Ejemplo 13. Preparación de la 3-benzo [b] tiofen-2-il-4-(5, 6-dihidro- H-pirrolo [3, 2, l-ij ] quinolin-l-il) -pirrol-2, 5-diona La 3-benzo [b] tiofen-2-il-4- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -pirrol-2, 5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, pasos 1-6, empleando la 2-benzotiofenilacetamida en lugar de la indol-3-acetamida en el paso 6. XH RMN (DMSO-d6) 400 MHz 6: 11.11 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 8.01 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.84 (s, 1H) , 7.45 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.3 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.15 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 6.43 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 5.99 (d, 1H, J = 8 Hz) , 4.26 (t, 2H, J = 5.2 Hz) , 2.86 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.1 (m, 2H) .

Ejemplo 14. Preparación de la 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrólo [3,2, l-ij ] quinolin-l-il) -4- ( 3-fenoxi-fenil) -pirrol-2 , 5-diona La 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( 3-fenoxi-fenil) -pirrol-2, 5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, pasos 1-6, empleando la 3-fenoxifenilacetamida en lugar de la indol-3-acetamida en el paso 6. XH RMN (DMSO-d6) 400 MHz d: 11.03 (s, 1H) , 8.01 (s, 1H), 7.43 (t, 1H, J = 7.6 Hz) , 7.28 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.15 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.03 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 6.8 (s, 1H) , 6.76 (t, 1H, J = 8 Hz), 6.60 (d, 2H, J = 7.6 Hz) , 6.08 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.27 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.97 (t, 2H, J = 6 Hz) , 2.16 (m, 2H) .

Ejemplo 15. Preparación de la 3- ( 5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( 3-cloro-fenil ) -pirrol-2, 5-diona La 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (3-cloro-fenil) -pirrol-2, 5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, pasos 1-6, empleando la 3-clorofenilacetamida en lugar de la indol-3-acetamida en el paso 6. XH RMN (DMSO-d6) 400 MHz d: 11.11 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.47-7.43 (m, 2H) , 7.36 (t, 1H, J = 7.6 Hz) , 7.29 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 6.68 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 5.97 (d, 1H, J = 8 Hz) , 4.31 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.93 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.16 (m, 2H) .

Ejemplo 16. Preparación de la 3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (2-cloro-fenil ) -pirrol- 2, 5-diona La 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (2-cloro-fenil) -pirrol-2, 5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, pasos 1-6, empleando la 2-clorofenilacetamida en lugar de la indol-3-acetamida en el paso 6. XH RMN (DMSO-d6) 400 MHz d: 11.1 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.55 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.45-7.49 (m, 1H) , 7.36 (d, 2H, J = 4.4 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.58 (t, 1H, J = 8 Hz), 5.92 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 4.27 (m, 2H) , 2.89 (t, 2H, J = 6 Hz) , 2.11 (m, 2H) .

Ejemplo 17. Preparación de la 3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrólo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (2, 5-dimetoxi-fenil ) -pirrol-2, 5-diona La 3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij] quinolin-l-il ) -4- ( 2 , 5-dimetoxi-fenil ) -pirrol-2 , 5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, pasos 1-6, empleando la 2 , 5-dimetoxifenilacetamida en lugar de la indol-3-acetamida en el paso 6. XH RMN (DMS0-d6) 400 Hz d: 10.93 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H), 6.97 (s, 2H) , 6.81 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.77 (s, 1H) , 6.6 (t, 1H, J = 8 Hz), 5.92 (d, 1H, J - 8 Hz) , 4.26 (t, 2H, J = 5.2 Hz) , 3.63 (s, 3H) , 3.3 (s, 3H) , 2.9 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.11 (m, 2H) .

Ejemplo 18. Preparación de la 3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( 2-cloro-4-fluoro-fenil ) -pirrol-2, 5-diona La 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-1 il) -4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -pirrol-2, 5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, pasos 1-6, empleando la 2-cloro-4-fluorofenilacetamida en lugar de la indol-3-acetamida en el paso 6. XH R N (DMSO-d6) 400 MHz d: 11.11 (s, 1H), 8.16 (s, 1H) , 7.57 (dd, 1H, J = 2.8 y 9.2 Hz), 7.44 (dd, 1H, J = 6.8 y 8.4 Hz) , 7.28 (dt, 1H, J = 2.4 y 8.4 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 6.66 (t, 1H, J = 8 Hz) , 5.98 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.27 (m, 2H) , 2.9 (t, 2H, J = 5.6 Hz) , 2.11 (m, 2H) .

Ejemplo 19. Preparación de la 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] guiñolin-1-il ) -4-naftalen-1-il-pirrol-2 , 5-diona La 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-1-il) -4-naftalen-l-il-pirrol-2 , 5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, pasos 1-6, empleando la 1-naftilacetamida en lugar de la indol-3-acetamida en el paso 6. 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz d: 11.1 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 8.02 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7.75 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.43-7.55 (m, 3H) , 7.37 (t, 1H, J = 8 Hz) , 6.66 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 6.27 (t, 1H, J = 8 Hz), 5.57 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.24 (t, 2H, J = 5.2 Hz, 2.83 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.08 (m, 2H) .

Ejemplo 20. Preparación de la 3- ( 5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] guiñolin-l-il ) -4- (2.6-dicloro-fenil) -pirrol-2, 5-diona La 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-1-il) -4- (2, 6-dicloro-fenil ) -pirrol-2, 5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, pasos 1-6, empleando la 2 , 6-diclorofenilacetamida en lugar de la indol-3-acetamida en el paso 6. XH RMN (DMSO-d6) 400 ?? d: 11.23 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 7.53-7.62 (m, 3H) , 6.85 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.64 (t, 1H, J = 8.4 Hz) , 6.01 (d, 1H, J = 8 Hz) , 4.27 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.9 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.11 (m, 2H) .

Ejemplo 21. Preparación de la 3- ( 5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] uiñolin-1-i1 ) -4- ( 2-bromo-fenil) -pirrol-2 , 5-diona La 3- (5, 6-dihidro-4H-pi olo [ 3, 2 , 1-i ] quinolin-1-il) -4- (2-bromo-fenil) -pirrol-2, 5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, pasos 1-6, empleando la 2-bromofenilacetamida en lugar de la indol-3-acetamida en el paso 6. 1ñ RMN (DMSO-d6) 400 Hz d: 11.09 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H), 7.75 (m,. 1H) , 7.37 (m, 2H) , 7.33 (m, 1H) , 6.81 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.58 (t, 1H, J = 8 Hz), 5.95 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.26 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.9 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.11 (m, 2H) .

Ejemplo 22. Preparación de la 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-1-i1 ) -4-indol-l-il-pirrol-2, 5-diona La 3- (5, 6-dihidro- H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-1-il ) -4-indol-l-il-pirrol-2 , 5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, pasos 1-6, empleando la N-indolil-2-acetamida en lugar de la indol-3-acetamida en el paso 6. XH RMN (DMSO-de) 400 MHz d: 11.21 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.58 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.01 (m, 2H) , 6.91 (t, 1H, J = 6.8 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 2.8 Hz) , 6.71 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.4 (t, 1H, J = 8 Hz) , 5.63 (d, 1H, J = 8 Hz) , 4.28 (t, 2H, J = 4.8 Hz) , 2.85 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.11 (m, 2H) .

Ejemplo 23. Preparación de la 3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il ) -4-piridin-3-il-pirrol-2 , 5-diona La 3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [ 3 , 2 , 1-ij ] quinolin-l-il) -4-piridin-3-il-pirrol-2, 5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, pasos 1-6, empleando la piridin-3-ilacetamida en lugar de la indol-3-acetamida en el paso 6. ?? RMN (DMSO-de) 400 Hz d: 11.14 (s, 1H) , 8.53 (m, 2H) , 8.12 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J = 7.6 Hz) , 7.41 (dd, 1H, J = 4.8 y 8 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 6.66 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 5.97 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 4.3 (t, 2H, J - 5.2 Hz) , 2.93 (t, 2H, J = 5.6 Hz) , 2.16 (m, 2H) .

Ej emplo 24. Preparación de la 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( 5-bromo-lH-indol-3-pirrol-2, 5-diona La 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-1-il) -4- (5-bromo-lH-indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, pasos 1-6, empleando la 5-bromo-lH-indolil-3-ilacetamida en lugar de la indol-3-acetamida en el paso 6. 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz d: 11.77 (s, 1H) , 10.92 (s, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.69 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.10 (dd, 1H, J = 2 y 8.4 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.55 (t, 1H, J = 8 Hz), 6.36 (d, 1H, J = 8 Hz) , 4.25 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.92 (t, 2H, J = 5.6 Hz) , 2.17 (m, 2H) .

Ejemplo 25. Preparación de la 3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo[3,2, 1-ij] quinolin-l-il) -4-piridin-4-il-pirrol-2, 5-diona La 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4-piridin-4-il-pirrol-2, 5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, pasos 1-6, empleando la piridin-4-ilacetamida en lugar de la indol-3-acetamida en el paso 6. *H RMN (DMSO-d6) 400 MHz d: 11.17 (s, 1H) , 8.53 (m, 2H) , 8.54 (d, 2H, J = 6 Hz), 8.17 (s, 1H) , 7.32 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 6.69 (t, 1H, J = 7.6 Hz) , 5.93 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.31 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.94 (t, 2H, J = 6 Hz) , 2.16 (m, 2H) .

Ejemplo 26. Preparación de la 3-bifenil-4-il-4- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1—ij ] quinolin-l-il ) -pirrol-2, 5-diona La 3-bifenil-4-il-4- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo- [3, 2, 1-i ] quinolin-l-il) -pirrol-2, 5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, pasos 1-6, empleando la 4-fenilfenilacetamida en lugar de la indol-3-acetamida en el paso 6. XH R N (acetona-d6) 400 MHz d: 8.08 (s, 1H) , 7.6-7.73 (m, 7H) , 7.48 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.65 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 6.23 (t, 1H, J = 7.2 Hz) , 5.97 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 4.38 (m, 2H) , 2.98 (m, 2H) , 2.28 (m, 2H) .

Ejemplo 27. Preparación de la 3- ( 5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij] quinolin-l-il) -4- ( 4-metansulfonil-fenil ) -pirrol-2, 5-diona La 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (4-metansulfonil-fenil) -pirrol-2, 5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, pasos 1-6, empleando la 4-metansulfonilfenilacetamida en lugar de la indol-3-acetamida en el paso 6. XH RMN (CDC13) 400 Hz d: 8.09 (s, 1H) , 7.9 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 7.64 (s, 1H) , 6.91 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.73 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 5.95 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.29 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.06 (s, 3H) , 3.0 (t, 2H, J = 6 Hz) , 2.29 (m, 2H) .

Ejemplo 28. Preparación de la 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (2-trifluorometil-quinolin-4-il-sulfanil) -pirrol-2, 5-diona La 3- ( 5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (2-trifluorometil-quinolin-4-il-sulfanil) -pirrol-2, 5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, pasos 1-6, empleando la 2- [ [2- (trifluorometil ) -4-quinolinil] tio] acetamida en lugar de la indol-3-acetamida en el paso 6. 1H RMN (CDCI3) 400 MHz d: 8.3 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.11 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.05 (s, 1H) , 7.68-7.82 (m, 4H), 7.23 (s, 1H) , 6.83 (m, 2H) , 4.21 (t, 2H, J = 6 Hz) , 2.92 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.21 (m, 2H) .

Ejemplo 29. Preparación de la 3- (4-benzoiloxifenil) -4- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-l-il) -pirrol-2, 5-diona La 3- (4-benzoiloxifenil) -4- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -pirrol-2, 5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, pasos 1-6, empleando la 4-benciloxifenilacetamida en lugar de la indol-3-acetamida en el paso 6. XH RMN (CDCI3) 400 MHz d: 7.95 (s, 1H) , 7.5 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.33-7.43 (m, 6H) , 6.93 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.73 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.23 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 5.08 (s, 2H) , 4.25 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.99 (t, 2H, J = 6 Hz) , 2.27 (m, 2H) .

Ejemplo 30. Preparación de la 3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -pirrol-2, 5-diona La 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]quinolin-l-il) -4- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -pirrol-2, 5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, pasos 1-6, empleando la 4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenilacetamida en lugar de la indol-3-acetamida en el paso 6. ?? RMN (CDC13) 400 MHz d: 7.95 (s, 1H) , 7.48 (m, 3H) , 6.86 (m, 3H) , 6.74 (t, 1H, J = 8 Hz), 6.23 (d, 1H, J = 8. Hz), 4.26 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 4.16 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.77 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 2.99 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.87 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 2.65 (m, 4H) , 2.28 (m, 2H) .

Ejemplo 31. Preparación de la 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( 5-1-naftil-lH-indol-3-il) pirrol-2, 5-diona Una mezcla del ácido 1-naftil borónico (41 mg, 0.24 mmoles) , 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-1-il) -4- (5-bromo-lH-indol-3-il) pirrol-2, 5-diona (88 mg, 0.2 mmoles) (preparada como en el Ejemplo 24), tetracistrifenilfosfina paladio (5% en mol) en tolueno (4 mL), etanol (4 mL) , NaHC03 saturado (1 mL) , y agua (2 mL) , se calentó a 100°C bajo nitrógeno durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mL) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:4), para proporcionar la 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (5-1-naftil-lH-indol-3-il ) pirrol-2, 5-diona como un sólido rojo brillante (70 mg, 71%) . 1H RMN (CD3OD) d: 1.80-1.92 (m, 2H) , 2.72-2.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.94-3.99 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 6.50-6.58 (m, 3H) , 6.66 (s, 1H) , 6.72 (m, 1H) , 6.98 (dd, J - 8.4 Hz, J' = 2.0 Hz, 1H) , 7.00-7.50 (m, 2H) , 7.28 (dd, J = 6.8 Hz, J' = 8.4 Hz, 1H) , 7.38-7.43 (m, 2H) , 7.61 (s, 1H) , 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.97 (s, 1H) .

Ejemplo 32. Preparación de la 3- (5, -dihidro-4H-pirrólo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( 5-fenil-lH-indol-3-il) pirrol-2, 5-diona La 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (5-fenil-lH-indol-3-il) pirrol-2, 5-diona se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 31, empleando ácido fenil borónico en lugar del ácido 1-naftil borónico. 1H RMN (CD3OD) d: 2.10-2.18 (m, 2H) , 2.90 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 4.18 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 6.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.75-6.83 (m, 5H) , 7.11-7.20 (m, 3H) , 7.22 (dd, J = 8.4 Hz, J' = 1.2 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) .

Ejemplo 33. Preparación de la 3- (5, -dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (5- ( 4-metoxifenil ) -1H-indol-3-il) pirrol-2, 5-diona La 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (5- ( -metoxifenil ) -lH-indol-3-il ) pirrol-2 , 5-diona se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 31, empleando el ácido 4-metoxifenil borónico en lugar del ácido 1-naftil borónico. XH R N (CD3OD) d: 2.09-2.18 (m, 2H) , 2.90 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 4.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 6.62-6.68 (m, 2H) , 6.73 (s, 4H), 6.77-6.82 (m, 2H) , 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.91 (s, 1H) .

Ejemplo 34. Preparación de la 3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrólo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il ) -4- ( 5- ( 3-metilfenil ) -1H-indol-3-il ) pirrol-2 , 5-diona La 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (5- ( 3-metilfenil ) -lH-indol-3-il) pirrol-2, 5-diona se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 31, empleando el ácido 3-metilfenil borónico en lugar del ácido 1-naftil borónico. 1 RMN (CD3OD) d: 2.00-2.10 (m, 2H) , 2.11 (s, 3H), 2.81-2.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 4.03-4.11 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 6.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.74-6.81 (m, 3H) , 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.22 (dd, J = 8.4 Hz, J' = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) .

Ejemplo 35. Preparación de la (±) -Trans-3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrólo [3,2, 1-ij ] quinolin-l-il ) -4- ( 5-bromo-lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona La 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( 5-bromo-lH-indol-3-il ) pirrol-2 , 5-diona, preparada como en el Ejemplo 24, se redujo con Mg en metanol como se describe en el Ejemplo 2, Procedimiento C, para proporcionar la (±) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (5-bromo-lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona. 1H RMN (CD3OD) d: 2.18-2.26 (m, 2H) , 2.96 (t, J -6.0 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 4.40 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 4.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.86-6.96 (m, 2H) , 7.08 (s, 1H) , 7.13-7.30 (m, 5H) .

Ejemplo 36. Preparación de la (±) -Trans-3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( 5-fenil-lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona La 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, l-ij ] quinolin-1-il) -4- ( 5-fenil-lH-indol-3-il ) pirrol-2 , 5-diona, preparada como en el Ejemplo 32, se redujo con g en metanol, como se describe en el Ejemplo 2, Procedimiento C, para proporcionar la (±) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (5-fenil-lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona. XH RMN (CD3OD) d: 2.00-2.16 (m, 2H) , 2.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.92-3.99 (m, 1H) , 4.00-4.08 (m, 1H) , 4.36 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 6.88-6.97 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.12-7.15 (m, 1H) , 7.17-7.47 (m, 9H) .

Ejemplo 37. Preparación de la (±) -Trans-3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, l-ij ] quinolin-l-il) -4- (5- (1-naftil) -lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona La 3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [ 3 , 2 , l-ij ] quinolin-l-il ) -4- ( 5-1-naftil-lH-indol-3-il) pirrol-2 , 5-diona, preparada como en el Ejemplo 31, se redujo con Mq en metanol como se describe en el Ejemplo 2, Procedimiento C, para proporcionar la (±) -trans-3- ( 5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (5- (1-naftil) -lH-indol-3-il ) pirrolidin-2, 5-diona. XH RMN (CD3OD) d: 1.85-1.95 (m, 1H) , 1.95-2.05 (m, 1H) , 2.74-2.88 (m, 2H) , 3.72-3.83 (m, 1H) , 3.88-3.98 (m, 1H), 4.40 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 4.62 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 6.80 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.46 (s, 1H), 7.07-7.13 (m, 2H) , 7.18-7.23 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.6 Hz, 2H), 7.27-7.34 (m, 2H) , 7.41-7.49 (m, 3H) , 7.78-7.83 (dd, J = 8.4 Hz, J = 3.2 Hz, 2H) , 7.86-7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H) .

Ejemplo 38. Preparación de la (±) -Trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] uiñolin-1-il ) -4- (5- ( 4-metoxifenil ) -1H-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona La 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-1-il ) -4- ( 5- ( 4-metoxifenil ) -lH-indol-3-il ) pirrol-2 , 5-diona, preparada como en el Ejemplo 33, se redujo con Mg en metanol como se describe en el Ejemplo 2, Procedimiento C, para proporcionar la (±) -trans-3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il ) -4- (5- ( 4-metoxifenil ) -1H-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona. XH RMN (CD3OD) d: 2.03-2.22 (m, 2H) , 2.98 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.97-4.06 (m, 1H) , 4.06-4.14 (m, 1H) , 4.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 4.67 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.91-7.00 (m, 2H) , 7.08 (s, 2H) , 7.17-7.27 (m, 4H) , 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H) .

Ejemplo 39. (±) -Trans-3- (5, 6-dihidro- H-pirrolo [3,2,1-ij ] quinolin-l-il) -4- (5- (3-metilfenil) -lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona La 3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-1-il) -4- (5- (3-metilfenil) -lH-indol-3-il ) pirrol-2 , 5-diona, preparada como en el Ejemplo 34, se redujo con g en metanol como se describe en el Ejemplo 2, Procedimiento C, para proporcionar la (±) -trans-3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (5- ( 3-metilfenil ) -1H-indol-3-il)pirrolidin-2, 5-diona. ?? RMN (CD3OD) d: 1.98-2.18 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 2.85-3.00 (m, 2H) , 3.90-3.98 (m, 1H) , 3.98-4.09 (m, 1H) , 4.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.64 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.88-6.99 (m, 2H) , 7.00-7.10 (m, 3H) , 7.13-7.26 (m, 5H) , 7.36 (m, 2H) .

Ejemplo 40. Preparación de la (±) -Trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( 2-cloro-4-fluorofenil) pirrolidin-2 , 5-diona A una solución del éster metílico del ácido 5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) oxoacético (0.243 g, 1 mmol) y 2-cloro-4-fluorofenilacetamida (1 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 mL) a 0°C, se le agregó una solución de t-butóxido de potasio (1 en tetrahidrofurano) (2.5 mL, 2.5 mmoles) . La mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas. A continuación se le agregó ácido clorhídrico concentrado (0.5 mL) , y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó a continuación con acetato de etilo (20 mL) , se lavó con agua (2 x 15 mL) y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado (15 mL) . La capa orgánica se secó a continuación sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para proporcionar un aceite. Este residuo se diluyó en metanol anhidro (15 mL) y la solución resultante se cargó con virutas de magnesio secadas en un horno (0.5 g, 20.5 mmoles) y se agitó a 70°C en un vial ventilado hasta que las virutas de Mg se disolvieron completamente, o durante dos horas. El vial se dejó enfriar a continuación a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (25 mL) y se lavó con ácido clorhídrico al 10% (2 x 25 mL) y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado (20 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexanos (acetato de etilo al 10% a acetato de etilo al 50% durante 40 minutos), para proporcionar (25.6 mg, 6.7%) de la (±) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-1-il) -4- (2-cloro-4-fluorofenil) pirrolidin-2, 5-diona. 1ti R N (DMSO-de) 400 MHz d: 12.5 (s, 1H) , 7.52 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 7.49 (dd, 1H, J = 6.4, 2.4 Hz) , 7.34 (s, 1H) , 7.21 (td, 1H, J = 6.0 2.8 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 7.6 Hz) , 6.87 (m, 2H) , 4.67 (d, 1H, J = 8.0 Hz) , 4.51 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 2.90 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.11 (t, 2H, J = 5.2 Hz) .

Ejemplo 41. Preparación de (±) -Trans-3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrólo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il ) -4- (2, 6-diclorofenil ) pirrolidin-2, 5-diona La (±) -Trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [ 3 , 2 , 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (2, 6-diclorofenil ) pirrolidin-2 , 5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 40, reemplazando la 2-cloro-4-fluorofenilacetamida con la 2 , 6-diclorofenil-acetamida. Rendimiento de 52.2 mg, 13.0%. 1ti RMN (DMSO-d6) 400 Hz d: 11.82 (s, 1H) , 7.34 (m, 3H) , 7.10 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.87 (m, 2H) , 5.16 (d, 1H J = 7.6 Hz) , 5.10 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 2.91 (t, 2H, J = 6.0 Hz) 2.10 (m, 2H) .

Ejemplo 42. Preparación de la (±) -Trans-3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-i ] quinolin-l-il) -4- ( 4-bromofenil ) pirrolidin-2 , 5-diona La (±) -Trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( 4-bromofenil ) pirrolidin-2 , 5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 40, reemplazando la 2-cloro-4-fluorofenilacetamida con la 4-bromofenilacetamida . Rendimiento de 33.1 mg, 8.1%. 1H RMN (DMSOde) 400 MHz d: 11.55 (s, 1H) , 7.53 (dt, 2H, J = 8.8 2.0 Hz), 7.34 (dt, 3H, J = 8.0 2.0 Hz) , 7.15 (dd, 1H, J = 7.6, 1.0 Hz), 6.86 (m, 2H) , 4.53 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.37 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.10 (t, 2H, J = 1.6 Hz) , 2.90 (t, 2H, J = 2.0 Hz) , 2.12 (t, 2H, J = 1.8 Hz).

Ejemplo 43. Preparación de la (±) -Trans-3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, l-ij ] quinolin-l-il) -4- ( 4-clorofenil ) pirrolidin-2 , 5-diona La (±) -Trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [ 3 , 2 , 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (4-clorofenil) pirrolidin-2 , 5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 40, reemplazando la 2-cloro-4-fluorofenilacetamida con la 4-clorofenil-acetamida. Rendimiento de 32.7 mg, 9.0%. XH RMN (DMS0-d6) 400 MHz d: 11.54 (s, 1H) , 7.40 (m, 4H) , 7.33 (s, 1H) , 7.15 (dd, 1H, J = 6.8 0.8 Hz), 6.86 (m, 2H) , 4.54 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 7.6 Hz) , 4.10 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.90 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.11 (m, 2H) .

Ejemplo 44. Preparación de la (±) -Trans-3- ( 5 , -dihidro-4H-pirrólo [3, 2, 1-ij] quinolin-l-il) -4- ( 4-trifluorornetoxifenil ) -pirrolidin-2, 5-diona La (±) -Trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (4-trifluorometoxifenil) pirrolidin-2, 5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 40, reemplazando la 2-cloro-4-fluorofenilacetamida con la 4-trifluorometoxifenilacetamida . Rendimiento de 67.8 mg, 16.4%. XH RMN (DMSO-de) 400 MHz d: 11.56 (s, 1H) , 7.52 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.35 (s, 1H) , 7.33 (d, 2H, J = 8.0 Hz) , 7.15 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.86 (m, 2H) , 4.58 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.45 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.10 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.90 (t, 2H, J = 6.0), 2.10 (t, 2H, J = 5.6).

Ejemplo 45. Preparación de la (±) -Trans-3- ( 5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] guiñolin-1-i1) -4- ( tiofen-3-il ) pirrolidin-2, 5-diona La (±) -Trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij ] guinolin-l-il) -4- (tiofen-3-il) pirrolidin-2, 5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 40, reemplazando la 2-cloro-4-fluorofenilacetamida con la tiofen-3-ilacetamida . Rendimiento de 50.3 mg, 15.0%. 1H RMN (DMS0-d6) 400 MHz d: 11.50 (s, 1H), 7.52 (m, 1H) , 7.49 (m, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.21 (dd, 1H, J = 4.0 1.2 Hz) , 7.16 (d, 1H, 7.6 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 6.85 (t, 1H, J = 6.8 Hz), 4.56 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.41 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 4.10 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.90 (t, 2H, J = 6.0 Hz) , 2.10 (m, 2H) .

Ejemplo 46. Preparación de la (±) -Trans-3- ( 5, 6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]quinolin-l-il)-4-(2-fluorofenil) pirrolidin-2, 5-diona La (±) -Trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (2-fluorofenil) pirrolidin-2, 5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 40, reemplazando la 2-cloro-4-fluorofenilacetamida con la 2-fluorofenilacetamida . Rendimiento de 30.6 mg, 8.8%. XH RMN (DMSO-de) 400 Hz d: 11.64 (s, 1H) , 7.36 (m, 3H) , 7.17 (m, 3H), 6.84 (m, 2H) , 4.44 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.40 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.10 (s, 2H) , 2.88 (s, 2H) , 2.09 (s, 2H) .

Ejemplo 47. Preparación de la (±) -Trans-3- ( 5, 6-dihidro-4H-pirrólo [ 3 , 2 , 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (2-tiofen-2-il ) pirrolidin-2 , 5-diona La (±) -Trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo[3, 2, 1-i ] quinolin-l-il) -4- (2-tiofen-2-il) pirrolidin-2, 5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 40, reemplazando la 2-cloro-4-fluorofenilacetamida con la 2-tiofen-2-ilacetamida. Rendimiento de 30.6 mg, 8.8%. 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz d: 11.58 (s, 1H) , 7.45 (dd, 1H, J = 5.2 0.8 Hz), 7.40 (s, 1H), 7.22 (d, 1H, J = 8.0 Hz) , 7.12 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.99 (dd, 1H, J = 5.2 y 3.6 Hz), 4.63 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.60 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 2.90 (t, 2H, J = 6.0 Hz) , 2.12 (t, 2H, J = 6.0 Hz) .

Ejemplo 48. Preparación de la (±) -Trans-3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (2, 4-diclorofenil) pirrolidin-2, 5-diona La (±) -Trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2,1-ij ] quinolin-l-il) -4- (2, 4-diclorofenil) pirrolidin-2, 5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 40, reemplazando la 2-cloro-4-fluorofenilacetamida con la 2, 4-diclorofenil-acetamida. Rendimiento de 20.9 mg, 5.2%. lti RMN (DMSO-d6) 400 ??? d: 11.65 (s, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.51 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.34 (s, 1H) , 7.12 (m, 1H), 6.87 (m, 2H) , 4.65 (d, 1H, J = 7.6 Hz) , 4.55 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.10 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.90 (t, 2H, J = 6.0), 2.12 (t, 2H, J = 6.0 Hz) .

Ejemplo 49. Preparación de la (±) -Trans-3- ( 5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4-fenil-pirrolidin-2 , 5-diona La (±) -Trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [ 3 , 2 , 1-ij ] quinolin-l-il) -4-fenil-pirrolidin-2 , 5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 40, reemplazando la 2-cloro-4-fluorofenilacetamida con fenilacetamida . 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz d: 11.511 (s, 1H) , 7.24-7.36 (m, 6H) , 7.13 (d, 1H, Z=1.2), 6.8-6.88 (m, 2H) , 4.49 (d, 1H, J = 8.0 Hz) , 4·.3 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.08 (m, 2H) , 2.88 (m, 2H) , 2.088 (m, 2H) .

Ejemplo 50. Preparación de la (±) -Trans-3- ( 5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-i ] quinolin-l-il) -4- (2-clorofenil) -pirrolidin-2 , 5-diona La (±) -Trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [ 3 , 2 , 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (2-clorofenil) -pirrolidin-2, 5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 40, reemplazando la 2-cloro-4-fluorofenilacetamida con la 2-clorofenilacetamida. ?? RMN (DMSO-d6) 400 MHz d: 11.655 (s, 1H) , 7.41-7.48 (m, 2H) , 7.27-7.35 (m, 3H, J = 7.2), 7.87 (d, 1H, J = 7.6), 6.81-6.88 (m, 2H) , 4.632 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.494 (d, 1H, J = 7.2), 4.07-4.10 (m, 2H) , 2.884 (m, 2H) , 2.09 (m, 2H) .

Ejemplo 51. Preparación de la (±) -Trans-3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-l-il ) -4- (N-metilindol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona La (±) -Trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [ 3 , 2 , 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (N-metilindol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 40, reemplazando la 2-cloro-4-fluorofenilacetamida con la N-metilindol-3-ilacetamida. 1ti RMN (DMSO-d6) 400 MHz d: 11.55 (s, 1H) , 7.44-7.34 (m, 4H) , 7.2-7.18 (m, 2H) , 7.01 (t, 1H) , 6.82-6.89 (m, 2H) , 4.49 (dd, 2H) , 4.093 (t, 2H) , 4.093 (t, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 2.89 (t, 2H) , 2.07 (m, 2H) .

Ejemplo 52. Preparación de la (±) -Cis-3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( 4-metoxifenil ) -pirrolidin-2, 5-diona La 3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-l-il) -4 (4-metoxi-fenil) -pirrol-2, 5-diona, preparada como en el Ejemplo 10, y se redujo empleando el método del Ejemplo 2, Protocolo B, para proporcionar la (+) -cis-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (4- metoxifenil) -pirrolidin-2, 5-diona. 1H RMN (CDC13) 400 MHz d: 8.62 (s, 1H) , 7.15 (d, 1H, J = 7.6 Hz) , 6.8-6.93 (m, 4H) , 6.7 (s, 1H), 6.55 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 4.8 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.48 (d, 1H, J = 8.8 Hz) , 3.96 (m, 2H) , 3.63 (s, 3H) , 2.87 (t, 2H, J = 6 Hz) , 2.10 (m, 2H) .

Ejemplo 53. Preparación de la (±) -Cis-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-1-il ) -4- (2, 5-dimetoxifenil ) -pirrolidin-2, 5-diona La 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-1-il) -4- (2, 5-dimetoxi-fenil) -pirrol-2, 5-diona, preparada como en el Ejemplo 17, se redujo empleando el método del Ejemplo 2, Protocolo B, para proporcionar la (±) -cis-3- ( 5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-1-il ) -4- (2, 5-dimetoxifenil) -pirrolidin-2, 5-diona. XH RMN (CDCI3) 400 MHz d: 8.0 (s, 1H), 7.19 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.89 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.77 (d, 2H, J = 7.2 Hz) , 6.44-6.51 (m, 3H) , 4.84 (d, 2H, J = 9.6 Hz), 3.88-4.00 (m, 2H) , 3.6 (s, 3H) , 3.49 (s, 3H) , 2.8 (m, 2H) , 2.05 (m, 2H) .

Ejemplo 54. Preparación de la (±) -Cis-3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-1-il ) -4- (2-cloro-4-fluoro-fenil ) -pirrolidin-2, 5-diona La 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-1-il) -4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -pirrol-2, 5-diona, preparada como en el Ejemplo 18, se redujo empleando el método del Ejemplo 2, Protocolo B, para proporcionar la (±) -cis-3-(5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-l-il ) -4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -pirrolidin-2, 5-diona. *H RMN (DMSO-d6) 400 MHz d: 11.82 (s, 1H) , 7.02-7.18 (m, 4H) , 6.7-5.85 (m, 3H) , 5.01 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 4.79 (d, 2H, J = 9.6 Hz), 3.96 (m, 2H), 2.79 (m, 2H) , 1.97 (m, 2H) .

Ejemplo 55. Preparación de la (±) -Cis-3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrólo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( 3-clorofenil ) -pirrolidin-2, 5-diona La 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (3-cloro-fenil) -pirrol-2, 5-diona, preparada como en el Ejemplo 15, se redujo empleando el método del Ejemplo 2, Procedimiento B, para proporcionar la (±) -cis-3- ( 5, 6-dihidro-4H-pirrolo [ 3, 2 , 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( 3-clorofenil) -pirrolidin-2, 5-diona. XH RMN (DMSO-d6) 400 MHz d: 11.66 (s, 1H) , 7.13 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.95-7.02 (m, 5H), 6.78 (t, 1H, J = 1.6 Hz) , 6.7 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 4.84 (d, 1H, J = 9.2 Hz) , 4.65 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 3.9-4.03 (m, 2H) , 2.79 (t, 2H, J = 5.6 Hz) , 1.97 (m, 2H) .

Ejemplo 56. Preparación del éster mono- [trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il ) -2.5-dioxo-pirrolidin-l-ilmetilico del ácido (±) fosfórico Paso 1 HCHO/H20 THA a Temperatura ambiente La (±) -Trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il ) pirrolidin-2, 5-diona (3.0 g, 8.13 mmoles, preparada como en el Ejemplo 2, Procedimiento C) y formaldehido (30 mL, 37% en agua) en tetrahidrofurano (30 mL) , se agitaron durante 14-16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se tomó a continuación en acetato de etilo (50 mL) y agua (50 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se purificó utilizando una columna de cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc/Hexano 1:1 para proporcionar 2.5 g, 77%, de la (±) -trans-3- ( 5, 6-dihidro-4H-pirrólo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -l-hidroximetil-4- (lH-indol-3-il ) -pirrolidin-2 , 5-diona como una espuma sólida anaranjada (2.5 g, 77%).

Paso 2 La (±) -Trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -l-hidroximetil-4- (lH-indol-3-il) -pirrolidin-2 , 5-diona (0.06 g) en tetrahidrofurano anhidro (5 mL) , se trató con dibencilfosforamidato (0.156 mL, 3.5 equivalentes), seguido por la adición de tetrazol (solución al 3% en acetonitrilo, 2 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y se enfrió a -78°C. Se agregó una solución de ácido m-cloroperbenzoico (70%, 0.162 g) en diclorometano (2 mL) a -78°C. Después de 5 minutos a -78°C, la reacción se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 5 minutos. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en una columna de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexano, para proporcionar el éster dibencílico del ácido fosfórico del éster (±) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) -2, 5-dioxo-pirrolidin-l-il-metilico como un sólido (70 mg) . *? RMN (D SO-d6) 400 MHz d: 11.10 (s, 1H) , 7.32-7.39 (m, 12H) , 6.84-7.24 (m, 2H), 5.49 (s amplio, 2H) , 5.03 (m, 4H) , 4.61 (dd, 2H) , 4.06 (s amplio, 2H) , 2.87 (s amplio, 2H) , 2.07 (s amplio, 2H) .

Paso 3 El éster dibencilico del ácido fosfórico del éster (±) -trans-3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [ 3 , 2 , 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il ) -2, 5-dioxo-pirrolidin-l-il-metilico (0.160 g) en metanol (2 mL) y Pd/C (10%, 20 mg) se agitó a temperatura ambiente bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante dos horas. La mezcla se filtró sobre Celite y el solvente se eliminó para proporcionar el éster mono- [trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) -2, 5-dioxo-pirrolidin-l-ilmetilico] del ácido (±) -fosfórico (0.110 g) .

Ejemplo 57. Preparación del éster 3- (5, 6-dihidro-4H- pirrólo [3, 2, 1-i ] qulnolin-1-il ) -4- (lH-indol-3-il) -2, 5-dioxo-pirrolidin-l-il metílico del ácido (±) -trans-2-amino-propiónico Paso 1 A una solución de la (±) -trans-3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-l-il ) -l-hidroximetil-4- (lH-indol-3-il) -pirrolidin-2, 5-diona (0.5 mmoles) en tetrahidrofurano (8 mL) , se le agregó N-carbobenciloxi alanina (1.1 equivalentes), seguido por la adición de HBTU (1.5 equivalentes) y DIPEA (2.2 equivalentes). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se tomó en acetato de etilo y agua (1:1, 15 mL) . La capa orgánica se separó y se secó. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, para proporcionar el producto protegido de N-carbobenciloxi.

Paso 2 Una solución del producto protegido de N-carbobenciloxi del Paso 1 (0.5 mmoles) en metanol (8 mL) y unas gotas de HC1 4 M en acetato de etilo y Pd/C al 10% (10% en peso/peso), se agitó a temperatura ambiente bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla se filtró a continuación sobre celite y el solvente se eliminó para proporcionar el producto final, el éster 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il ) -4- (lH-indol-3-il) -2, 5-dioxo-pirrolidin-l-ilmetilico del ácido (±)-trans-2-amino-propiónico. 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz d: 11.10 (s, 1H), 8.57 (s, 2H) , 6.84-7.41 (m, 9H) , 5.61 (m, 2H) , 4.62 (dd, 2H) , 4.07 (s amplio, 2H) , 3,72 (m amplio, 1H) , 2.87 (s amplio, 2H) , 2.23 (s, 6H) , 2.08 (s amplio, 2H) , 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3H) .

Ejemplo 58. Preparación del éster 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il ) -4- ( lH-indol-3-il ) -2 , 5-dioxo-pirrolidin-l-ilmetilico del ácido (±) -trans-2-amino acético El éster 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il ) -4- (lH-indol-3-il ) -2, 5-dioxo-pirrolidin-l-ilmetilico del ácido (±) -trans-2-amino-acético se preparó como en el Ejemplo 57, reemplazando la N-carbobenciloxi alanina con la N-carbobenciloxi glicina. 1H RMN (D SO-dg) 400 MHz d: 11.19 (s, 1H) , 8.46 (s, 2H) , 6.82-7.43 (m, 9H) , 5.61 (s, 2H) , 4.65 (dd, 2H) , 4.08 (t amplio, J = 5.6 Hz, 2H), 3.88 (s amplio, 2H) , 2.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.48 (s, 2H) , 2.08 (t, J = 4.8 Hz, 2H) .

Ejemplo 59. Preparación del éster 3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il ) -2,5-dioxo-pirrolidin-l-ilmetílico del ácido (±)-trans-2-dimetilamino-acético A una solución de la (±) -trans-3- ( 5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -l-hidroximetil-4- (lH-indol-3-il ) -pirrolidin-2 , 5-diona (0.5 inmoles) en tetrahidrofurano (8 mL) , se la agregó N, N-dimetilglicina (1.1 equivalentes), seguido por la adición de HBTU (1.5 equivalentes) y DIPEA (N, N-diisopropiletilamina, 2.2 equivalentes). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se tomó en acetato de etilo y agua (1:1, 15 mL) . La capa orgánica se separó y se secó para proporcionar un residuo.

El residuo se purificó mediante cromatografía en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexanos, para proporcionar el éster 3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il ) -4- ( lH-indol-3-il ) -2 , 5-dioxo-pirrolidin-l-ilmetílico del ácido (±)-trans-2-dimetilamino-acético. XH RMN (DMSO-d6) 400 MHz d: 11.10 (s, 1H), 6.82-7.41 (m, 9H) , 5.70 (m, 2H) , 4.62 (dd, 2H) , 4.07 (s amplio, 2H) , 3.23 (s, 2H) , 2.87 (s amplio, 2H) , 2.23 (s, 6H) , 2.08 (s amplio, 2H) .

Ejemplo 60. Preparación del éster 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-i ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il ) -2 , 5-dioxo-pirrolidin-l-ilmetílico del ácido (±) -trans-isonicotínico El éster 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il) -2, 5-dioxo-pirrolidin-l-ilmetílico del ácido (±) -trans-isonicotínico se preparó como en el Ejemplo 59, reemplazando la N, N-dimetilglicina con la 4-carboxipiridina. XH RMN (DMSO-d6) 400 MHz d: 11.19 (s, 1H), 8.83 (d, 2H) , 7.83 (d, 2H) , 6.83-7.42 (m, 9H) , 5.88 (s, 2H) , 4.65 (dd, 2H) , 4.05 (t amplio, 2H) , 2.86 (s amplio, 2H), 2.08 (s amplio, 2H) .

Ejemplo 61. Preparación de la 3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrólo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (l-metilindol-3-il) -1-metil pirrol-2 , 5-diona y la (±) -cis-3- (5 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (l-metilindol-3-il) -1-metil pirrolidin-2 , 5-diona Paso 1: A una solución de la 3- ( 5, 6-dihidro-4H-pirrólo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il ) pirrol- 2, 5-diona (100 mg, véase el Ejemplo 1) en dimetilformamida anhidra (5 mL) , se le agregó carbonato de potasio (0.5 g) y yoduro de metilo (0.1 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, a continuación se vertió en acetato de etilo (100 mL) , se lavó con agua (100 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó para proporcionar la 3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [ 3 , 2 , 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (l-metilindol-3-il) -1-metil pirrol-2, 5-diona como un sólido rojo (93 mg) .

Paso 2: A una solución de la 3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij] quinolin-l-il) -4- ( l-metilindol-3-il ) -1-metil pirrol-2 , 5-diona (93 mg) en metanol (5 mL) y acetato de etilo (5 mL) , se le agregó Pd-C al 10% (50 mg) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 48 horas. Se agregó tolueno (50 mL) y la mezcla se agitó nuevamente a temperatura ambiente bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla se filtró a continuación a través de una almohadilla de celite y se evaporó hasta sequedad para proporcionar un residuo. El residuo se purificó utilizando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en hexanos al 35-40%, para proporcionar la (±) -cis-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il ) -4- ( l-metilindol-3-il ) -1-metil pirrolidin-2, 5-diona como un sólido amarillo pálido (53 mg) . 1H RMN (CDC13) 400 MHz d: 7.23 (s, 1H) , 7.05-7.07 (m, 2H) , 7.01 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 6.92-6.97 (m, 1H) , 6.85 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 6.64 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 4.78 (m, 2H) , 3.75-3.84 (m, 2H) , 3.45 (s, 3H) , 3.27 (s, 3H) , 2.79 (t, 2H, J = 5.6 Hz) , 1.98 (m, 2H) .

Ejemplo 62. Preparación de la (±) -trans-3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona La (±) -Trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il ) pirrolidin-2, 5-diona puede prepararse haciendo reaccionar el lH-indol y la 3, 4-dibromo-l-fenil-pirrol-2 , 5-diona en la presencia de bromuro de metil magnesio, para proporcionar la 3-bromo-4- ( lH-indol-3-il ) -l-fenil-pirrol-2 , 5-diona . La 3-bromo-4- (lH-indol-3-il) -l-fenil-pirrol-2, 5-diona se hizo reaccionar posteriormente con 5, 6-dihidro-4H-pirrolo [ 3, 2 , 1-ij]quinolina y LiHMDS (hexametildisilano de litio) en tolueno o (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -borandiol y Pd(PPh3)4 (tetracis (trifenilfosfin) paladio) , para proporcionar la 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1- ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il ) -1-fenil-pirrol-2 , 5- diona, que se redujo y se desprotegió mediante el tratamiento con Mg en metanol, como en el Ejemplo 2, procedimiento C, seguido por la hidrogenación catalítica con paladio sobre carbón, para proporcionar la (±) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (1H- indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona . Bnz es bencilo.

Ejemplo 63. Preparación de la (±) -Trans-3- (5, 6-dihidro-4H- pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3- il) pirrolidin-2, 5-diona La (±) -Trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1- ij ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il ) pirrolidin-2, 5-diona puede prepararse haciendo reaccionar el l-alil-7-bromo-lH-indol con (COCI) 2 (cloruro de oxalilo) y metóxido de sodio en un solvente aprótico polar, tal como diclorometano, para proporcionar el éster metílico del ácido ( l-alil-7-bromo-lH-indol-3-il) -oxo-acético, que se hace reaccionar posteriormente con 2- ( lH-indol-3-il ) -acetamida y tBuOK (ter-butóxido de potasio) en THF, para proporcionar la 3-(l-alil-7-bromo-lH-indol-3-il) -4- ( lH-indol-3-il ) -pirrol-2, 5-diona. La reducción de la 3- ( l-alil-7-bromo-lH-indol-3-il ) -4- ( lH-indol-3-il ) -pirrol-2 , 5-diona mediante g en metanol a reflujo, como en el Ejemplo 2, procedimiento C, proporciona la 3- ( l-alil-7-bromo-lH-indol-3-il) -4- (1H-indol-3-il) -pirrolidin-2, 5-diona, que se trató con 9-BBN (9-borabiciclo[3.3.1]nonano) y Pd(PPh3)4 (tetracis (trifenilfosfin) paladio) , para proporcionar la (±) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-1-il) -4- ( lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona.

(COCI)2 NaOMe CH2CI2 Ejemplo 64. Preparación de la (±) -Cis-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona y la (±) -Trans-3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona Los isómeros cis y trans de la 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona pueden prepararse iniciando con la reacción de del éster metílico del ácido ( lH-indol-3-il) -oxo-acético y el éster metílico del ácido (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -acético en la presencia de una base tal como LDA (diisopropilamida de litio) en un solvente aprótico polar tal como THF, para proporcionar el éster dimétilico del ácido 2- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -3- ( lH-indol-3-il) -but-2-endioico . De manera alterna, el éster dimétilico del ácido 2- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-l-il) -3- (lH-indol-3-il ) -but-2-enedioico puede prepararse mediante la reacción del éster metílico del ácido (lH-indol-3-il) -acético y el éster metílico del ácido (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -oxo-acético en la presencia de una base (por ejemplo, LDA) en THF. El éster dimétilico del ácido 2- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il ) -3- (1H-indol-3-il ) -but-2-enedioico se reduce mediante hidrogenación catalítica sobre un catalizador de metal noble (por ejemplo, Pd sobre carbón) , para proporcionar el éster dimétilico del ácido 2- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -3- (lH-indol-3-il) -succínico, que se hace reaccionar con bencilamina (PhCH2NH2), para proporcionar una mezcla de la cis y trans 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il ) -1-fenil-pirrolidin-2 , 5-diona. La mezcla de los isómeros cis y trans puede desprotegerse mediante hidrogenación catalítica con Pd sobre carbón (Pd-C), para proporcionar enjuague a una mezcla de la cis y trans 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il ) -pirrolidin-2, 5-diona. Los isómeros cis y trans pueden separarse para proporcionar todos los cuatro isómeros cis y trans (por ejemplo, mediante cromatoqrafia como en los Ejemplos 4 y 5) . La mezcla desprotegida de los isómeros cis y trans puede tratarse con ter-butóxido de potasio en ter-butanol (como en el Ejemplo 3), o una mezcla de THF y ter-butanol a 50°C, para proporcionar una mezcla con una predominancia de los isómeros trans. De manera alterna, el éster dimetílico del ácido 2- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-l-il) -3- ( lH-indol-3-il ) -succinico puede hacerse reaccionar con amoniaco en metanol a temperaturas elevadas, para proporcionar de manera predominante los isómeros cis de la 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il ) -4- (1H-indol-3-il) -pirrolidin-2, 5-diona, que pueden isomerizarse para proporcionar, de manera predominante, los isómeros trans de la 3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [ 3 , 2 , 1-ij ] quinolin-l-il ) -4- ( lH-indol-3-il ) -pirrolidin-2 , 5-diona con ter-butóxido de potasio en ter-butanol (como en el Ejemplo 3), o una mezcla de THF y ter-butanol a 50°C.

Ejemplo 65. Preparación de la 3- ( 5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, ] quinolin-l-il ) -4- ( 3-metoxifenil ) -1H-pirrol-2.5-diona A una mezcla del éster metílico del ácido 5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-l-il) oxoacético (0.50 g, 2.05 mmoles) y 2- ( 3-metoxifenil ) acetamida (0.37 g, 2.26 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (5 mL) , se le agregó gota a gota ter-butóxido de potasio (1.0 M en tetrahidrofurano, 6.17 mL, 6.17 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 3 horas, a continuación se le agregó ácido clorhídrico concentrado (1.5 mL) a 0°C. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora, se diluyó con acetato de etilo (150 mL) , se lavó con agua (2 x 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar 0.91 g de un sólido anaranjado. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo en hexano al 20-40%, para proporcionar la 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (3-metoxifenil) -lH-pirrol-2, 5-diona. P.f. 99-101°C; 1ti RMN (CDCI3) 400 MHz d: 8.01 (s, 1H) , 7.81 (s amplio, 1H) , 7.20--7.25 (m, 1H) , 7.06-7.08 (m, 2H) , 6.85-6.91 (m, 2H) , 7.25 (t, 1H), 6.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.24 (t, 2H) , 3.66 (s, 3H) , 2.97 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.22-2.26 (m, 2H) .

Ejemplo 66. Preparación de la 3- [4- (benciloxi) fenil] -4- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-l-il) -lH-pirrol-2 , 5-diona La 3- [4- (benciloxi) fenil] -4- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-l-il) -lH-pirrol-2 , 5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 65, empleando la 2- (4-(benciloxi ) fenil) acetamida en lugar de la 2- (3-metoxifenil) acetamida. P.f. 262-265°C; XH RMN (DMSO-d6) 400 MHz d: 10.96 (s, 1H) , 8.01 (d, 1H) , 7.33-7.45 (m, 7 H) , 6.99 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 6.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.63 (t, 1H), 6.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.13 (s, 2H) , 4.27 (m, 2H) , 2.92 (m, 2H) , 2.15 (m, 2H) .

Ejemplo 67. Preparación de la 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3 2, 1-ij ] guiñolin-1-i1) -4- (4-fluorofenil) -1H-pirrol-2, 5-diona La 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-1-il) -4- (4-fluorofenil) -lH-pirrol-2, 5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 65, empleando la 2- (4-fluorofenil) acetamida en lugar de la 2- (3-metoxifenil) acetamida. P.f. 234-235°C; 1ti RMN (DMSO-d6) 400 MHz 6: 11.05 (s, 1H) , 8.07 (d, 1H) , 7.42-7.46 (m, 2H) , 7.71-7.22 (m, 2H) , 6.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.65-6.69 (m, 1H) , 6.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H) , 2.92 (s amplio, 2H) , 2.15 (s amplio, 2H) .

Ejemplo 68. Preparación de la (±) -Trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il ) -4- ( 3-metoxifenil ) -pirrolidin-2 , 5-diona Una mezcla de la 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( 3-metoxifenil ) -lH-pirrol-2 , 5-diona (0.73 g, 2.04 mmoles) , magnesio (0.89 g, 36.7 mmoles) en metanol anhidro, se calentó a reflujo durante 1.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución amarilla clara se diluyó con acetato de etilo (200 mL) , se lavó con ácido clorhídrico 1.0 M (2 x 50 mL) , agua (100 mL) , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar un sólido marrón claro. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en hexano al 40-50% para proporcionar la (±) -trans-3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrólo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (3-metoxifenil) pirrolidin-2 , 5-diona como un sólido amarillo claro. P.f. 87-91°C; 1H RMN (CDC13) 400 MHz d: 8.73 (s, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H) , 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.93-7.01 (m, 3H) , 6.77-6.86 (m, 3H) , 4.36 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 4.24 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.18 (t J = 5.5 Hz, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 2.97 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.19-2.24 (m, 2H) .

Ejemplo 69. Preparación de la (±) -Trans-3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( 3-hidroxifenil) -pirrolidin-2, 5-diona A una solución de la (±) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo[3,2, 1-ij] quinolin-l-il) -4- ( 3-metoxifenil) -pirrolidin-2 , 5-diona en diclorometano (10 mL) a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno, se le agregó lentamente tribromuro de boro (1.0 M en diclorometano) (5.2 mL) . La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a -78°C; a continuación se extinguió mediante la adición de metanol (5 mL) . La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se mantuvo a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (80 mL) , se lavó con bicarbonato de sodio saturado acuoso (15 mL) , agua (15 mL) y cloruro de sodio saturado (15 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo : hexano : diclorometano (5:5:1, volumen/volumen), para proporcionar la (±) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (3-hidroxifenil ) pirrolidin-2 , 5-diona como un sólido marrón (1.15 g, 63%); P.f. 108-110°C. XH RMN (CDC13) 400 MHz d: 8.69 (s, 1H) , 7.18 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 8.0 Hz) , 6.99 (d, 1H, J = 6.8 Hz) , 6.97 (d, 1H, J = 2.0 Hz) , 6.93 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 6.76 (m, 1H) , 6.69 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 5.67 (s amplio, 1H) , 4.32 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 4.20 (d, 1H, J = 6.0 Hz) , 4.07 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.96 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.19 (m, 2H) , LC/MS: 347.3 [M+H] .

Ejemplo 70. Preparación de la (±) -Trans-3- ( 5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il ) -4- (4-fluorofenil) -pirrolidin-2, 5-diona La 3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-1-il) -4- (4-fluorofenil) -lH-pirrol-2, 5-diona preparada de acuerdo con el Ejemplo 67, se redujo empleando el método del Ejemplo 68, para proporcionar la (±) -trans-3- ( 5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (4-fluorofenil) pirrolidin-2, 5-diona. P.f. 208-210°C; XH R N (DMSO-d6) 400 Hz d: 11.52 (s, 1H) , 7.40-7.43 (m, 2H) , 7.32 (m, 1H) , 7.13-7.17 (m, 3H) , 6.82-6.89 (m, 2H) , 4.53 (m, 1H), 4.36 (m, 1H) , 4.09 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 2.89 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.09-2.11 (m, 2H) .

Ejemplo 71. Preparación de la (±) -Trans-3- [4- (benciloxi) fenil-4- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij ] quinolin-l-il) pirrolidin-2, 5-diona La 3- [4- (benciloxi) fenil] -4- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -lH-pirrol-2 , 5-diona preparada de acuerdo con el Ejemplo 66, se redujo empleando el método del Ejemplo 68, para proporcionar la (±)-trans-3-[4- (benciloxi) fenil] -4- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [ 3 , 2 , 1-ij ] quinolin-l-il) pirrolidin-2, 5-diona. P.f. 91-93°C; H RMN (DMSO-d6) 400 MHz d: 11.47 (s, 1H) , 7.25-7.43 (m, 8H) , 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 6.82-6.96 (m, 4H) , 5.07 (s, 2H) , 4.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.07-4.10 (m, 2H) , 2.87-2.90 (m, 2H) , 2.09-2.10 (m, 2H) .

Ejemplo 72. Preparación de la (±) -Trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrólo [3, 2, 1-ij ] guiñolin-1-i1 ) -4- (4-hidroxifenil) -pirrolidin-2 , 5-diona Una mezcla de la (±) -trans-3- [4- (benciloxi) fenil] -4- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) pirrolidin-2, 5-diona (0.2 g) y Pd/C (10% peso/peso, 0.076 g) , se agitó bajo 1 atmósfera de gas hidrógeno durante la noche. El catalizador se filtró a través de una almohadilla de celite y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en hexano al 30-40%, para proporcionar la (±) -trans-3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (4-hidroxifenil ) pirrolidin-2 , 5-diona, 0.07 g como un sólido amarillo claro. P.f. 105-107°C; XH RMN (acetona-d6) 400 MHz d: 10.27 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 7.17-7.21 (m, 4H) , 6.80-6.91 (m, 4H) , 4.39 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 4.22 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.92 (d, J = 5.2 Hz, 2H) , 2.15-2.19 (m, 2H) .

Ejemplo 73. Preparación del éster bencílico del ácido 7-[4- (lH-indol-3-il) -2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -3, 4-dihidro-lH- [1,4] diazepino [6,7, 1-hi] indol-2-carboxílico Paso 1 A una solución de 7-formil indol (2.4 g, 16.6 mmoles) en 1, 2-dicloroetano (60 mL) , se le agregó aminoetanol (1.2 mL, 19.8 mmoles), seguido por ácido acético glacial (2.0 mL) y triacetoxiborohidruro de sodio (3.5 g, 16.6 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió mediante la adición de agua (10 mL) e hidróxido de sodio 1.0 M (10 mL) . La capa orgánica se separó a continuación y la capa acuosa se extrajo con 1, 2-dicloroetano (40 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio saturado (2 x 30 mL) , agua (2 x 50 mL) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron hasta sequedad. El 2-[(lH-indol-7-ilmetil ) -amino] -etanol (4.4 g) se obtuvo como un aceite, LC S (M+H) = 189.

Paso 2 A una solución de 2- [ ( lH-indol-7-ilmetil) -amino] -etanol (4.4 g) en 1 , 2-dicloroetano (40 mL) , se le agregó trietilamina (4.85 mL, 34.6 mmoles) , seguido por cloroformiato de bencilo (3.57 mL, 25.34 mmoles). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se enfrió mediante la adición de agua (20 mL) , e hidróxido de sodio 1.0 M (10 mL) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con 1 , 2-dicloroetano (20 mL) . los extractos orgánicos combinados se lavaron con ácido clorhídrico 1.0 M (20 mL) , agua (20 mL) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 20% de acetato de etilo en hexanos a 40% de acetato de etilo en hexanos, para proporcionar el éster bencílico del ácido (2-hidroxi-etil ) - ( lH-indol-7-ilmetil) -carbámico (2.79 g, rendimiento combinado del 52% para los dos pasos) , como un aceite incoloro. 1H R N (CDC13) 400 Hz d: 9.97 (s amplio, 1H) , 7.75-6.9 (m, 8H) , 6.54 (s amplio, 1H) , 5.21 (s, 2H) , 4.9-4.6 (m, 3H) , 3.85-3.57 (m, 2H) , 3.55-3.23 (m, 3H) ; LCMS M+H = 325.

Paso 3 CBZ CBZ A una solución del éster bencílico del ácido (2-hidroxi-etil ) - ( lH-indol-7-ilmetil ) -carbámico (2.79 g, 8.61 mmoles) en diclorometano (50 mL) , se le agregó trietilamina (1.56 mL, 11.2 mmoles). La mezcla se enfrió a 0°C y se le agregó cloruro de metansulfonilo (0.74 mL, 9.47 mmoles) gota a gota. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 2 horas. La mezcla se enfrió a continuación con agua (30 mL) e hidróxido de sodio 1.0 M (10 mL) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con ácido clorhídrico 1.0 M (20 mL) , agua (30 mL) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron hasta sequedad. El éster 2- [benciloxicarbonil- ( lH-indol-7-ilmetil ) -amino] -etílico del ácido metansulfónico (3.46 g) se obtuvo como un aceite.

Paso 4 A una solución del éster 2- [benciloxicarbonil-(lH-indol-7-ilmetil) -amino] -etílico del ácido metansulfónico (3.46 g, 8.61 mmoles) en dimetilformamida (20 mL) , que se había enfriado a 0°C, se le agregó hidruro de sodio (60%) en aceite mineral. La mezcla de reacción se dejó agitar a 0°C durante 1 hora, y a continuación se enfrió mediante la adición de agua (40 mL) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 30 mL) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano, para proporcionar el éster bencílico del ácido 3, -dihidro-lH- [1,4] diazepino [6, 7 , 1-hi] indol-2-carboxílico (1.95 g, rendimiento combinado del 74% para los dos pasos), como un aceite incoloro. 1 RMN (CDCL3) 400 Hz d: 7.6-7.45 (m, 1H) , 7.4-7.2 (m, 5H) , 7.17-6.9 (m, 3H) , 6.6-6.48 (m, 1H) , 5.2-5.05 (m, 2H) , 5.0-4.82 (m, 2H) , 4.4-4.2 (m, 2H) , 4.1-3.95 (m, 2H) ; LCMS (M+H) = 307.

Paso 5 A una solución del éster bencílico del ácido 3, -dihidro-lH- [1,4] diazepino [6,7, 1-hi] indol-2-carboxílico (557 mg, 1.8 mmoles) , en tetrahidrofurano anhidro (10 mL) a 0°C, se le agregó cloruro de oxalilo (238 µ?, 2.7 mmoles), seguido por una porción adicional de cloruro de oxalilo (340 µ?, 3.85 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C hasta que toda la materia prima se había consumido antes del inicio del enfriamiento a -78°C. A continuación se agregó lentamente metóxido de sodio en metanol (0.5M) (10 mL) , y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó a continuación con acetato de etilo (200 mL) y se lavó con agua (300 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:1), para proporcionar el éster bencílico del ácido 7-metoxioxalil-3, -dihidro-lH- [1, 4] diazepino [6, 7, 1-hi] indol-2-carboxílico como un sólido amarillo pálido (481 mg, 67%). 1H RMN (CDC13) 400 ??? d: 8.26-8.36 (m, 2?) , 7.22-7.37 (m, 6?) , 7.10 (dd, 1?, J = 32.8 y 7.2 Hz) , 5.11 (d, 2H, J = 8.0 Hz) , 4.94 (d, 2H, J = 22.4 Hz), 4.41-4.48 (m, 2H) , 4.01-4.05 (m, 2H) , 3.93 (m, 3H) .

Paso 6 A una solución del éster bencílico del ácido 7-metoxioxalil-3, 4-dihidro-lH- [1, ] diazepino [ 6, 7, 1-hi] indol-2-carboxílico (481 mg, 1.22 moles) e indol-3-acetamida (234 mg, 1.34 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (14 mL) a 0°C, se le agregó t-butóxido de potasio (412 mg, 3.67 mmoles) . La mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas. A continuación se agregó ácido clorhídrico concentrado (5 mL) , y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó a continuación con acetato de etilo (300 mL) , se lavó con agua (500 mL) , y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:1), para proporcionar el éster bencílico del ácido 7- [4- ( lH-indol-3- il) -2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -3, 4-dihidro-lH- [ 1 , 4 ] diazepino [ 6, 7 , 1-hi ] indol-2-carboxílico como un sólido anaranjado/rojo brillante (1.2 g, 80%). XH RMN (D SO-d6) 400 MHz 6: 11.66 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 10.94 (s,lH), 7.69-7.75 (m, 2H) , 7.19-7.38 (m, 6H) , 6.98 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.73-6.89 (m, 3H) , 6.60-6.66 (m, 2H) , 4.90-5.08 (m, 2H) , 4.50 (m, 2H) , 3.95 (m, 2H) .

Ejemplo 74. Preparación del éster bencílico del ácido (±) -Trans-7- [4- (lH-indol-3-il) -2, 5-dioxo-pirrolidin-3-il] - 3, 4-dihidro-lH- [1,4] diazepino [6,7, 1-hi] indol-2-carboxílico CBZ Se agregaron virutas de magnesio (195 mg, 8.0 mmoles) a una solución del éster bencílico del ácido 7- [4- (lH-indol-3-il) -2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -3, 4- dihidro-lH- [1,4] diazepino [6,7, 1-hi] indol-2-carboxílico (230 mg, 0.44 mmoles) en metanol anhidro (20 mL) , y se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en acetato de etilo (200 mL) y se lavó con ácido clorhídrico 1 M (100 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó a continuación mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando 50-60% de acetato de etilo en hexanos, para proporcionar el éster bencílico del ácido (±) -trans-7- [4- ( lH-indol-3-il ) -2, 5-dioxo-pirrolidin-3-il ] -3, 4-dihidro-lH- [1,4] diazepino [6,7, 1-hi] indol-2-carboxílico como un sólido blanco mate (205 mg) . XH RMN (DMS0-d6) 400 MHz 8: 11.56 (s, 1H) , 11.03 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.21-7.43 (m, 10H), 7.09 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.92-7.00 (m, 2H) , 6.82-6.89 (m, 3H) , 5.04 (s, 2H) , 4.87 (d, 2H, J = 7.6 Hz) , 4.54 (dd, 2H, J = 7.6 y 28.8 Hz) , 4.30 (m, 2H) , 3.92 (m, 2H) .

Ejemplo 75. Preparación de la (±) -Trans-3- ( lH-indol-3-il ) -4- (1, 2, 3, 4-tetrahidro- [1, ] diazepino [ 6, 7, 1-hi] indol-7-il) -pirrolidin-2 , 5-diona El éster bencílico del ácido (±) -Trans-7- [ 4- ( 1H-indol-3-il) -2, 5-dioxo-pirrolidin-3-il] -3, 4-dihidro-lH-[1, 4 ] diazepino [ 6, 7 , 1-hi] indol-2-carboxílico (161 mg, 0.31 mmoles) y paladio sobre carbón al 10% (100 mg) en metanol anhidro (15 mL) , se agitaron bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. El catalizador se filtró a continuación a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se evaporó hasta sequedad, para proporcionar la (±)-trans-3-(lH-indol-3-il) -4- ( 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro- [ 1 , ] diazepino [ 6, 7 , 1-hi] indol-7-il) -pirrolidin-2, 5-diona como un sólido blanco mate (95 mg) . XH RMN (DMS0-d6) 400 MHz ó: 11.04 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.35-7.42 (m, 4H) , 7.24 (dd, 1H, J = 2.8 y 5.6 Hz), 7.09 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.89-6.98 (m, 3H) , 4.52 (dd, 2H, J = 7.2 y 24.8 Hz) , 4.11 (s, 2H) , 4.07-4.10 (m, 2H) , 3.14-3.17 (m, 2H) .

Ejemplo 76. Combinación de inhibidores de c-Met con sorafenib y sunitinib para el tratamiento de varios trastornos antiproliferativos y del cáncer Materiales y Métodos A menos que se indique de otra manera, los siguientes materiales y métodos se aplican a los ensayos biológicos descritos en la presente.

Cultivo celular y reactivos: las lineas celulares del cáncer NCI-H441, PC-3, MIA PaCa-2, HeLa, HT-29 y A549 (Colección Americana de Cultivos Tipo) se cultivaron en medio de Eagle modificado por Dulbecco, que contiene suero bovino fetal al 10%, 100 unidades/mL de penicilina, 100 g/mL de estreptomicina y L-glutamina 2 mM.

Análisis del isobolograma : Para cada linea celular y combinación de fármacos, los valores de CI50 de 72 horas se determinaron para cada fármaco individual y en combinación con la relación equipotente fija mediante el ensayo del criterio de valoración de la proliferación con MTT o el ensayo de formación de la colonia. Por ejemplo, en el caso de los fármacos A y B, en donde los valores de CI50 son de 1 µ? y 5 µ?, respectivamente, la relación equipotente es 1:5. Por lo tanto, se utilizó una dilución en serie de la concentración de la combinación más alta (8X a 0.125X, en donde X es la concentración de la relación de CI50) para generar una curva de respuesta a la dosis. El grado de inhibición de la proliferación celular en este ensayo, con relación a los controles no expuestos se designó el "efecto", que varió de 0.0 (sin inhibición) a 1.0 (sin conversión celular del reactivo MTT o MTS, denotando una muerte celular completa) . Se realizaron experimentos independientes por duplicado para cada linea celular/combinación de fármacos. Los datos se analizaron a continuación mediante el programa de análisis de datos Calcusyn™ (Biosoft, Cambridge, RU) .

Análisis de la supervivencia celular. En algunos experimentos, la supervivencia celular se determinó por el ensayo con bromuro de 3- (4, 5-dimetiltiazol-2-il) -2, 5-difenil tetrazolio (MTT) . Brevemente, las células se emplacaron en una placa de 96 pozos a 5-10,000 células por pozo, se cultivaron durante horas en medio de cultivo completo, y a continuación se trataron con varios fármacos y combinaciones de fármacos durante 72 horas. El MTT se agregó a una concentración final de 0.5 mg/mL, y se incubó durante 1 hora, seguido por la valoración de la viabilidad celular utilizando el lector de microplaca a 570 nm. Los datos se normalizaron a los controles no tratados y se analizaron con Excel de Microsoft.

Ensayo de la proliferación celular. Las células que crecen exponencialmente se sembraron a 2,000 células por pozo en placas de 6 pozos y se dejaron unir durante 24 horas. A continuación, se agregaron concentraciones que se incrementan de los fármacos individuales y aquéllos en combinación, al medio durante otras 24 horas. Después de 24 horas de exposición, el fármaco se eliminó y el. medio fresco se agregó durante los siguientes 14-21 días, permitiendo la formación de la colonia. Las células se fijaron y se tiñeron con GIEMSA (Gibco BRL) . Las colonias de más de 50 células se calificaron como supervivientes y el porcentaje de supervivencia celular se gráfico para determinar los valores de CI50.

Los estudios descritos en la presente utilizan un compuesto de Formula Va mostrada en la presente, a saber, (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-1-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2 , 5-diona, un inhibidor de molécula pequeña de la tirosina cinasa del receptor c-Met, en combinación con el inhibidor de la cinasa seleccionado de manera múltiple, sorafenib.

Un panel de 64 lineas celulares humanas del cáncer, que abarca un espectro de genotipos y orígenes del tejido se inspeccionó en los ensayos de citotoxicidad con MTS de 72 horas a través de una amplia gama de concentraciones del compuesto. La (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-i ] quinolin-l-il ) -4- (lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona y el sorafenib se configuraron en diluciones de 3 veces en tablero de ajedrez para el ensayo con MTS de 72 horas.

En el presente ejemplo, se realizaron dos experimentos independientes en paralelo. El algoritmo de Chou se empleó para calcular el índice de Combinación (CI) que se muestra en la Tabla 1.

Tabla 1 Criterio para el Indice de combinación (IC) IC = 0.3 Fuerte Sinergia 0.3 < IC = 0.85 Sinergia 0.85 < IC = 1.2 Aditivo 1.2 < IC = 3.3 Antagonismo IC = 3.3 Fuerte Antagonismo Los índices de combinación se determinaron de acuerdo con el método de Chou. {Chou, T.-C. 1991. The median-effect principie and the combination index for quantitation of synergism and antagonism, p. 61-102. In T.-C. Chou y D. C. Rideout (ed. ) , Synergism and antagonism in chemotherapy . Academic Press, San Diego, Calif.}. La Figure 2, panel A, muestra en donde C° y CB° son las concentraciones separadas del fármaco A y B, respectivamente, que alcanzan el mismo efecto que la mezcla del fármaco A y del fármaco B. Los análisis del isobolograma clasificaron las combinaciones de fármacos como sinergísticas, aditivas o antagonistas. De manera específica, la Figura 2, panel B, muestra los análisis del isobolograma parra un efecto particular (por ejemplo, 50% de lo máximo) , en el cual la dosis del fármaco A solo es A = 20 y del fármaco B solo es B = 100. La línea recta que conecta estos puntos de intersección es la línea de la aditividad, que basándose en estas potencias, debería proporcionar el mismo efecto. Un par de dosis reales tal como el punto Q logra este efecto con cantidades menores y es supraaditivo o sinergístico, mientras que el par de dosis denotado por el punto R significa que se requieren cantidades mayores y por lo tanto, es subaditivo. Un punto tal como P que aparece por debajo de la línea, sería simplemente aditivo.

Los datos de la combinación de la (-) -trans-3-(5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (1H-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona con sorafenib se muestran en la Tabla 2 y los datos de la combinación con sunitinib se muestran en la Tabla 3. El compuesto (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona se identificó como el "Agente A" en estas tablas. La identidad y el origen del tejido de las lineas celulares del cáncer se indican. Los resultados muestran que la combinación de (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona y sorafenib reveló una citotoxicidad sinergística en 3 líneas celulares NSCLC (NCI-H522, NCI-H358, NCI-H460) , MDA-MB-231 (mama), A375 (melanoma) , la línea del cáncer de mama HCC1395, el carcinoma de células renales Caki-1 renal, la línea celular de carcinoma cervical HeLa, y el carcinoma epidermoide A431, y mostraron una citotoxicidad aditiva en otras 40 líneas celulares, incluyendo, de manera no exclusiva, las líneas de cáncer de colon Colo205 y SW480, la línea celular NCI-H358 (NSCLC) y 3 carcinomas hepatocelulares (JHH-4,. PLC/PRF/5, SK-Hep-1) . La Tabla 2 muestra la citotoxicidad de la combinación de la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona y sorafenib en las líneas celulares humanas del cáncer, en las cuales se observó aditividad o sinergismo (supraaditividad) . La Tabla 3 muestra la citotoxicidad de la combinación de la ( - ) -trans-3- ( 5, 6-dihidro- H-pirrolo [3, 2, l-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona y sunitinib en las lineas celulares humanas del cáncer, en las cuales se observó aditividad o sinergismo (supraaditividad) .

Tabla 2 Linea Celular del Tejido de origen Efecto de la Cáncer Humano Combinación (índice de Combinación) Agente A y sorafenib MDA-MB-231 Mama Sinergístico (0.61) A375 Melanoma Sinergistico (0.63) NCI-H522 Pulmón (NSCLC) Sinergístico (0.65) HeLa Cérvix Sinergístico (0.66) Caki-1 Renal Sinergístico (0.71) NCI-H358 Pulmón (NSCLC) Sinergístico (0.74) NCI-H460 Pulmón (NSCLC) Sinergístico (0.80) A431 Piel Sinergístico (0.83) HCC1395 Mama Sinergístico (0.85) NCI-H1299 Pulmón (NSCLC) Aditivo (0.87) COLO205 Colon Aditivo (0.88) HeLa S3 Cérvix Aditivo (0.92) SNU-16 Estómago Aditivo (0.93) SW480 Colon Aditivo (0.94) PLC/PRF/5 Hígado (hepatoma) NCI-H1993 Pulmón (NSCLC) Aditivo (0.96) KATO III Estómago Aditivo (0.96) SCH Estómago Aditivo (0.98) A549 Pulmón (NSCLC) Aditivo (0.98) MKN45 Estómago Aditivo (1.00) K562 Sangre Aditivo (1.01) HCT116 Colon Aditivo (1.02) SK-OV-3 Ovario Aditivo (1.02) DMS 53 Pulmón Aditivo (1.05) 786-0 Renal Aditivo (1.05) WI-26 VA Pulmón Aditivo (1.05) MDA-MB-453 Mama Aditivo (1.06) T98G Cerebro Aditivo (1.06) DA-MB-361 Mama Aditivo (1.07) SK-Hep-1 Hígado (hepatoma) Aditivo (1.07) DU145 Próstata Aditivo (1.08) NCI-H1581 Pulmón (NSCLC) Aditivo (1.09) LN-18 Cerebro Aditivo (1.10) DLD-1 Colon Aditivo (1.10) M-266-4 Piel Aditivo (1.11) C-33A Cérvix Aditivo (1.12) LoVo Intestino Aditivo (1.12) JHH-4 Hígado (hepatoma) Aditivo (1.13) AGS Estómago Aditivo (1.13) G-361 Piel Aditivo (1.13) ZR-75-1 Mama Aditivo (1.14) MDA- B-468 Mama Aditivo (1.16) ia PaCa-2 Páncreas Aditivo (1.17) HLF Hígado (hepatoma) Aditivo (1.17) U937 Sangre Aditivo (1.18) SNU-398 Hígado (hepatoma) Aditivo (1.18) SW620 Colon Aditivo (1.19) NCI-H69 Pulmón Aditivo (1.19) SK-BR-3 Mama Aditivo (1.19) Tabla 3 Linea Celular Tejido de Efecto de la del Cáncer origen Combinación Humano (índice de Combinación) Agente A y sunitinib SCH Estómago Sinergístico (0.78) SNU-16 Estómago Sinergístico (0.84) KATO III Estómago Aditivo (1.02) NCI-H1581 Pulmón (NSCLC) Aditivo (1.04) DLD-1 Colon Aditivo (1.07) LoVo Intestino Aditivo (1.08) G-402 Riñon Aditivo (1.09) K562 Sangre Aditivo (1.12) MDA-MB-453 Mama Aditivo (1.12) DMS 53 Pulmón Aditivo (1.15) LN-18 Cerebro Aditivo (1.15) U937 Sangre Aditivo (1.15) HCT116 Colon Aditivo (1.16) NCI H1703 Pulmón (NSCLC) Aditivo (1.19) HeLa Cérvix Aditivo (1.20) SNU-5 Estómago Aditivo (1.20) El efecto antiproliferativo de la (-)-trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (1H-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona y sorafenib en la linea celular NCI-H522 NSCLC in vitro también se valoró. Las células se trataron con concentraciones que se incrementan de la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il ) pirrolidin-2, 5-diona de 0.14 a 33 µ? y sorafenib de 0.015 a 100 µ? durante 72 horas. El crecimiento celular se valoró utilizando el ensayo con el reactivo MTS estándar comercialmente disponible [3- (4, 5-dimetiltiazol-2-il) -5- (3-carboximetoxifenil ) -2- ( -sulfofenil ) -2H-tetrazolio, sal interna de Promega, Madison, WI] . Un isobolograma se gráfico y el índice de la combinación se determinó, que mostró el sinergismo de la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrólo [3,2, 1-ij] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3- íl) pirrolidin-2, 5-diona y sorafenib.

El efecto antiproliferativo in vivo de la (-)-trans-3 - (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [ 3 , 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4-(lH-indol- 3-il) pirrolidin-2, 5-diona y sorafenib también se valoró. Los ratones hembra Ncr nu/nu con tumores subcutáneos NCI-H522 NSCLC establecidos se trataron mediante qavaje oral con las dosis indicadas de (-)-trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [ 3 , 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (1H-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona, sorafenib, ambos agentes o el control del vehículo durante 21 días (días 8-29) . Todos los regímenes se administraron oralmente una vez al día durante 21 días. Los tamaños de los tumores se evaluaron periódicamente durante el tratamiento, en los días postinoculación indicados. La Figura 3 es una representación gráfica del tratamiento con la combinación de la (-) -trans- 3 - (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [ 3 , 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol- 3-il) pirrolidin-2, 5-diona (mostrada como el Agente A) y el sorafenib, demostrando un efecto en el modelo del xenoinjerto de NCI-H522 NSCLC. Estos resultados se representan como el peso medio del tumor ± SEM de 10 tumores durante el periodo de tratamiento. Ambos compuestos fueron bien tolerados en todas las cohortes, y no se observaron efectos adversos de ganancia de peso corporal, mostrando que estos dos agentes son eminentemente combinables in vivo.

Tomados juntos, estos datos preclínicos demuestran que la terapia conbinacional de inhibidores de c-Met, tales como la ( - ) -trans-3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona, y los inhibidores de la cinasa, tales como sorafenib, muestran una actividad antiproliferativa altamente alentadora contra una amplia gama de lineas celulares del cáncer, in vitro e in vivo.

Ejemplo 77. Combinación de los inhibidores de c-Met y sorafenib para el tratamiento de los tumores asociados con el factor de transcripción de la microftalmia En los estudios clínicos, el tratamiento con monoterapia con la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona ha sido bien tolerado y ha resultado en respuestas del tumor y una enfermedad estable prolongada a través de amplias gamas de tumores y dosis. Las indicaciones con un tratamiento clínico favorable incluyen, tumores asociados con el MiT (Factor de Transcripción de la Microftalmia) , cáncer de pulmón de las células no pequeñas y adenocarcinoma pancreático. Los tumores MiT, que incluyen el sarcoma de las células transparentes (CCS) , sarcoma de la parte blanda alveolar (ASPS) y carcinoma de las células renales asociado con la translocación (RCC) , están relacionados biológicamente a través de una anormalidad cromosomal común, que es responsable de la sobreexpresion de c-Met, resultando en el desarrollo de estos tumores. Los estudios clínicos similares están dirigidos al carcinoma hepatocelular (HCC) , tanto para el tratamiento con la monoterapia como para la terapia combinacional con los inhibidores de las cinasas, tales como sorafenib.

De acuerdo con el Instituto Nacional del Cáncer, 21,370 nuevos casos de HCC en los Estados Unidos se proyectaron en el 2008, y 18,410 muertes se proyectaron que fueron causadas por la enfermedad. En los Estados Unidos, la incidencia que se incrementa de HCC se relaciona principalmente con la infección con hepatitis C y con la cirrosis. El primer fármaco en ser aprobado para los pacientes con HCC no resecable fue el sorafenib. Para los pacientes que experimentan progresión de la enfermedad después del tratamiento con sorafenib o para aquellos pacientes incapaces de tolerar el sorafenib, ninguna terapia alterna con beneficio clínico probado está disponible. Así, existe una gran necesidad médica no satisfecha de nuevos enfoques de tratamiento en pacientes con HCC avanzado, para quienes el tratamiento con sorafenib no es una opción.

La sobreexpresion de c-Met y su ligando, el factor de crecimiento del hepatocito (HGF) , está asociada con un pronóstico pobre en pacientes con HCC. Cuando es activado de manera anormal, el c-Met juega múltiples papeles en aspectos del cáncer humano, incluyendo crecimiento, supervivencia, angiogénesis, invasión y metástasis de las células cancerosas. La literatura científica relacionada con el HCC proporciona evidencia de la activación aberrante de la trayectoria de c-Met. Además, la desregulación de c-Met y HGF ha mostrado se común en esta enfermedad. La proliferación celular es un mecanismo central responsable de la progresión del cáncer de hígado, y se cree que c-Met juega un papel importante en este proceso.

En estos estudios clínicos que combinan la' (-) -trans-3- (5, 6-dihid o-4H-pirrolo [3,2, l-ij]quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il)pirrolidin-2, 5-diona y sorafenib, los pacientes son tratados con la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pir olo [ 3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il ) -4- ( lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona a 360 mg dos veces al día (bid) y sorafenib a 200 mg bid. Los pacientes también son seleccionados para evaluar los cambios dinámicos del factor de crecimiento del hepatocito (HGF) , el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el c-Met soluble en la sangre periférica de los pacientes, que están asociados con el tratamiento con la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-l-il ) -4- ( lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona y sorafenib. Los resultados del tratamiento combinacional muestran los efectos antiproliferativos aditivos y sinergisticos, cuando se comparan con el tratamiento con monoterapia con la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona.

Ejemplo 78. Combinación de los inhibidores c-Met e inhibidores de la cinasa para el tratamiento de varios trastornos antiproliferativos y cáncer Para complementar los datos de Fase I que muestran la respuesta clínica como un solo agente, se valoró la sinergia potencial de la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona con dos inhibidores de la tirosina cinasa (TKI) comercializados, sorafenib (también mostrado en los Ejemplos 76 y 77) y sunitinib. Un panel de 64 líneas celulares humanas del cáncer que abarca un espectro de genotipos y orígenes del tejido se inspeccionó en ensayos de citotoxicidad con MTS de 72 horas a través de una amplia gama de concentraciones del compuesto. Los análisis del isobolograma clasificaron las combinaciones de fármacos como sinergísticas , aditivas o antagonistas. La combinación de (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2 , 5-diona y sorafenib reveló una citotoxicidad sinergistica en 3 lineas celulares NSCLC (NCI-H522, NCI-H358, NCI-H460), MDA-MB-231 (mama) , A375 (melanoma) , la linea del cáncer de mama HCC1395, el carcinoma de células renales Caki-1 renal, la linea celular de carcinoma cervical HeLa, y el carcinoma epidermoide A431 (véase el Ejemplo 89) . La aditividad se observó en 40 lineas celulares humanas del cáncer, con la combinación de (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona/sorafenib, incluyendo, de manera no exclusiva, las lineas del cáncer de colon Colo205 y SW480, la linea celular NCI-H358 (NSCLC) y 3 carcinomas hepatocelulares (JHH-4, PLC/PRF/5, SK-Hep-1) . Estos datos pueden ser informativos del diseño de los regímenes de la terapia en combinación para la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona .

Los estudios in vitro de la citotoxicidad de la combinación se realizaron con la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il ) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona, en combinación con sorafenib y sunitinib, contra un panel grande de líneas celulares humanas del cáncer. Se observó una amplia gama de efectos de la combinación, con una incidencia mayor de los efectos de la citotoxicidad sinergística o aditiva documentada con la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-1-il) -4- ( lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona y sorafenib, en comparación con la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrólo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona y sunitinib. De manera interesante, las dos lineas celulares en donde la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro- H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona y sunitinib mostraron una citotoxicidad sinergística, son ambas conocidas por expresar a c- et activado, debido a una amplificación del gen de c-Met (el carcinoma gástrico SNU-16 y la línea celular del coriocarcinoma gástrico SCH) (Tabla 3). El compuesto (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo[3, 2, 1-ij] quinolin-l-il)-4-( lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona se identificó como el "Agente A" en esta tabla. Aunque los efectos observados no fueron específicos del tejido, las líneas celulares que exhiben sinergia con la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona y sorafenib incluyeron dos líneas celulares del carcinoma de mama que expresan a c-Met (HCC1395 y MDA-MB-231) y tres carcinomas de pulmón de las células no pequeñas (NSCLC) , NCI-H460, NCI-H358 y NCI-H522, todos con expresión de C-Met o amplificación del gen documentada. La línea celular NCI-H522 es conocida por exhibir una amplificación del gen c-Met y secretar altos niveles de HGF, pero no exhibe altos niveles constitutivos de fosfo-c-Met tras la privación de suero. Sin embargo, la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrólo [3,2, 1-i ] quinolin-l-il ) -4- ( lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona y sorafenib demostraron una eficacia antitumoral aumentada cuando se coadministraron oralmente en un modelo de ratón atimico del xenoinjerto (Figura 3). La (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona y sorafenib mostraron una citotoxicidad aditiva en 5 carcinomas hepatocelulares (HCC) probados, una indicación clínica para la cual el sorafenib está aprobado actualmente. La recapitulación de estos efectos citotóxicos sinergístico o aditivos de la (-) -trans-3- ( 5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona y los TKI comercializados, en los modelos animales relevantes guía las estrategias de desarrollo clínico potenciales para la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il ) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona, un candidato de un fármaco anticancerígeno novedoso, administrado oralmente y bien tolerado, que demuestra indicaciones de actividad clínica.

Los datos de la combinación de la (-)-trans-3-(5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il ) -4- ( 1H-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona (mostrada como el Agente A en la Figura 4) con sorafenib o sunitinib se expresaron como 1/índice de Combinación como se muestra en las Figuras 4 y 5.

Ejemplo 79. Combinación de los inhibidores de c-Met y erlotinib para el tratamiento del cáncer de pulmón de las células no pequeñas y el cáncer de colon Los efectos de la (-) -trans-3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]quinolin-l-il)-4-( lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona con erlotinib se probaron en células NCI-H441 del cáncer de pulmón de las células no pequeñas (NSCLC) . El erlotinib es un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico y está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de las células no pequeñas avanzado localmente o metastásico, después de la falla de al menos un régimen de quimioterapia previo, y está indicado para el tratamiento de primera linea de los pacientes con cáncer pancreático localmente avanzado, no resecable o metastásico. Se predijo que la CI50 del erlotinib era de aproximadamente 1 µ?, mientras que se predijo que la CI50 de la (-) -trans-3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona era de 300 nM para las células NCI-H441 NSCLC y por lo tanto, se utilizó una relación de (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-1-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona : erlotinib de 1:3. Se utilizó una relación de 1:33 (-) -trans-3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-i ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona : erlotinib para las células HT29 del cáncer de colon. La CI varió entre 0.45-1 a la ED50 para la línea celular NCI-H441, determinada mediante experimentos independientes, y la CI fue de 0.72 para la línea celular Ht29 (Tabla 4). El compuesto (-)-trans-3-(5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-S-il ) pirrolidin-2 , 5-diona se identificó como el "Agente A" en esta tabla. Se realizaron las gráficas del efecto mediano y los isobologramas para cada experimento. Estos datos demuestran efectos antiproliferativos aditivos a sínergísticos de la (-) -trans-3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona y erlotinib en las células del cáncer de pulmón de las células no pequeñas células (NSCLC) y las células del cáncer de colon.

Tabla 4 Lineas Celulares y Agentes Valores de los Indices de Combinación a ED25 ED50 ED75 CI50 r NCI-H441 Agente A y Erlotinib (1:3) 0.96 0.45 0.30 277 nM 0.98 Agente A N/A N/A N/A 1477 nM 0.94 Erlotinib N/A N/A N/A 3159 nM 0.99 NCI-H441 Agente A y Erlotinib (1:3) 2.02 1.01 0.52 881 nM 0.98 Agente A N/A N/A N/A 3305 nM 0.97 Erlotinib N/A N/A N/A 3562 nM 0.98 HT29 Agente A y Erlotinib (1:33) 1.03 0.72 0.51 117 nM 0.96 Agente A N/A N/A N/A 179 nM 0.97 Erlotinib N/A N/A N/A 56334 nM 0.98 Los efectos de la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il ) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona con erlotinib se probaron en un modelo del xenoinjerto del tumor humano NCI-H441 NSCLC. La (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona se administró diariamente a 300 mg/kg oralmente, cinco días a la semana durante cuatro semanas (qd x 5 x 4) . El erlotinib se administró diariamente a 100 mg/kg o 50 mg/kg oralmente, cinco días a la semana, durante cuatro semanas. Como se muestra en la Tabla 5 y la Figura 6, en todos los estudios, la combinación de la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona con erlotinib mostró efectos antiproliferativos mejorados, con respecto al tratamiento con monoterapia y los datos demuestran al menos un efecto aditivo, y posiblemente sinergistico de la (-)-trans-3-(5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il ) -4- (1H-indol-3-il) pirrolidin-2 , 5-diona con erlotinib en el cáncer de pulmón de las células no pequeñas. El compuesto (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-l-il ) -4- ( lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona se identificó como el "Agente A" en la Tabla 5 y la Figura 6.

Tabla 5 DosifiRuta Programa T/C Min Pérdida Mortacación (en el de BW lidad (mg/kg) dia) (g) Sin — 1.00 ~— 0/5 tratamiento Agente A 300 p.o. qdx5x4 0.52 (17) -- 0/5 Erlotinib 100 p.o. qdx5x4 0.50 (17) -1.0 (4) 0/5 50 p.o. qdx5x4 0.59 (17) -0.6 (4) 0/5 Agente A + 300 p.o. Día 0-4, 0.43 (10) -3.5 (7) 0/5 Erlotinib 100 p.o. Día 7* Día 0-4, Día 7* Agente A + 300 p.o. qdx5x4 0.27 (17) -1.2 0/5 Erlotinib 50 p.o. qdx5x4 (10) *La administración del fármaco después del dia 8 se terminó debido a > 10% de pérdida del peso corporal.

Ejemplo 80. Combinación de los inhibidores de c-Met y gefitnib para el tratamiento del cáncer de colón y el cáncer de pulmón Los efectos de la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-pirrólo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona con gefitinib se probaron en células HT29 de cáncer de colon. El gefitinib en un inhibidor del receptor del EGF. Se predijo que al CI5o del gefitinib era de aproximadamente 5 µ?, mientras que se predijo que la CI50 de la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona era de 150 nM para las células HT29 del carcinoma de colon, por lo tanto, se utilizó una relación de (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il ) pirrolidin-2, 5-diona : gefitinib de 1:33. La CI fue de 1.27 a la ED50 (Tabla 6). El compuesto (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, l-ij ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona se identificó como el "Agente A" en esta tabla. Se realizaron las gráficas del efecto mediano y los isobologramas para cada experimento. Estos datos demuestran al menos un efecto antiproliferativo aditivo de la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-1-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona y gefitinib en las células del cáncer de colon.

Tabla 6 Agen-bes Parámetros de la combinación CI a ED50 CI50 r Agente A y Gefitinib (1:33) 1.27 99 nM 0.97 Agente A . N/A 116 nM 0.93 Gefitinib N/A 7803 nM 0.97 Los efectos de la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-1-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona con gefitinib se probaron en un modelo del xenoinjerto de tumor de pulmón humano NCI-H441. La (-) -trans-3- ( 5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-1-il) -4- (lH-indol-3-il)pirrolidin-2, 5-diona se administró diariamente a 300 mg/kg oralmente, cinco días a la semana durante cuatro semanas (qd x 5 x 4) . El gefitinib se administró diariamente a 50 mg/kg oralmente, cinco dias a la semana durante cuatro semanas. Como se muestra en la Tabla 7 y la Figure 7, en todos los estudios, la combinación de (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona con gefitinib mostró efectos antiproliferativos mejorados con respecto al tratamiento con monoterapia y los datos demuestran al menos un efecto aditivo y posiblemente sinergistico de la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona con gefitinib en el cáncer de pulmón de las células no pequeñas. El compuesto (-)-trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il ) -4 - (1H-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona se identificó como el "Agente A" en la Tabla 7 y la Figura 7.

Tabla 7 DosifiRuta Programa T/C MirPérdida Mortacación len el de BW lidad (mg/kg) día) (g) Sin -- -- — 1.00 — 0/5 tratamiento Agente A 300 p.o. qdx5x4 0.52 (17) — 0/5 Gefitinib 50 p.o. qdx5x4 0.60 (21) -0.5 (4) 0/5 Agente A + 300 p.o. qdx5x4 0.40 (21) -1.0 (4) 0/5 Gefitinib 50 p.o. qdx5x4 Ejemplo 81. Combinación de los inhibidores de c-Met y Carboplatino para el tratamiento del cáncer pancreático Los efectos de la ( - ) -trans-3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrólo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona con el inhibidor de la síntesis del ADN carboplatino, se probó en células del tumor pancreático MIA PaCa-2. Se ha reportado que el carboplatino es benéfico en el cáncer pancreático y de próstata cuando se combina con otros agentes terapéuticos. Se predijo que la CI50 del cisplatino era de aproximadamente 25-50 µ?, mientras que se predijo que la CI50 de la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona era de 150 nM para las células MIA PaCa-2. Se utilizó una relación de (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona : carboplatino de 1:50, a menos que se indique de otra manera, debido a la insolubilidad del carboplatino a concentraciones mayores. Para las células MIA PaCa-2, la CI varió entre 1.09-1.45 a la dosis efectiva al 50% (ED5o) (Tabla 8). El compuesto (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona se identificó como el "Agente A" en esta tabla. Se realizaron las gráficas del efecto mediano y los isobologramas para cada experimento. Estos datos demuestran al menos un efecto antiproliferativo aditivo de la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il ) -4 -( lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona con carboplatino en las células del cáncer pancreático. La variabilidad leve observada en esta combinación de fármacos se debe probablemente a los problemas de solubilidad del carboplatino a los intervalos de dosis más altos.

Tabla 8 Agentes Parámetros de la Combinación CI a ED50 CI50 r Agente A y Carboplatino (1:80) 1.09 0.11 µ? 0.99 Agente A N/A 49 µ? 0.96 Carboplatino N/A 0.12 µ? 0.97 Agente A y Carboplatino (1:50) 1.16 0.12 µ? 0.96 Agente A N/A 0.13 µ? 0.96 Carboplatino N/A 28 µ? 0.97 Agente A y Carboplatino (1:50) 1.45 0.18 µ? 0.98 Agente A N/A 0.15 µ? 0.95 Carboplatino N/A 37 µ? 0.98 Ejemplo 82. Combinación de los inhibidores de c-Met y de cisplatino para el tratamiento del cáncer pancreático Los efectos de la (-) -trans-3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il ) - pirrolidin-2 , 5-diona con el inhibidor de la síntesis del ADN carboplatino, se probó en células del tumor pancreático MIA PaCa-2. Se predijo que la CI50 del era de aproximadamente 5-15 µ?, mientras que se predijo que la CI50 de la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il ) -4- ( lH-indol-3-il ) pirrolidin-2, 5-diona era de 150 nM para las células MIA PaCa-2. Se utilizó una relación de (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il ) pirrolidin-2, 5-diona : carboplatino de 1:50, a menos que se indique de otra manera. Para las células MIA PaCa-2, la CI varió entre 0.74-0.79 a la ED50 (Tabla 9). El compuesto (-)-trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il ) -4- ( 1H-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona se identificó como el "Agente A" en esta tabla. Se realizaron las gráficas del efecto mediano y los isobologramas para cada experimento. Estos datos demuestran efecto antiproliferativo sinergistico de la (-) -trans-3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona y carboplatino en las células del cáncer pancreático.

Tabla 9 Agentes Parámetros de la Combinación CI a ED5o CI50 r Agente A y Cisplatino (1:50) 0.79 0.040 µ? 0.95 Agente A N/A 0.17 µ? 0.93 Cisplatino N/A 3.79 µ? 0.97 Agente A y Cisplatino (1:42) 0.74 0.05 µ? 0.95 Agente A N/A 0.29 µ? 0.95 Cisplatino N/A 3.37 µ? 0.96 Ejemplo 83. Combinación de los inhibidores de c-Met y varios agentes quimioterapéuticos para el tratamiento del cáncer gástrico Los efectos de la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-l-il ) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona con 5-FU, TS-1, Capecitabina y cisplatino (CDDP) se probaron en el modelo del xenoinjerto del tumor gástrico humano MKN-45 (Figuras 11-14). La (-)-trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona se administró diariamente a 300 mg/kg oralmente, cinco días a la semana durante dos semanas (qd x 5 x 2) . El 5-FU se administró diariamente a 10 mg/kg intravenosamente, cinco días a la semana durante dos semanas. TS-1 se administró diariamente a 10 mg/kg oralmente, cinco días a la semana durante dos semanas. La capecitabina se administró diariamente at 360 mg/kg oralmente, cinco días a la semana durante dos semanas. CDDP se administró semanalmente a 5 mg/kg intravenosamente durante dos semanas. Como se muestra en la Tabla 10, en todos los estudios, la combinación de (-)-trans-3- (5, 6-dihidro- H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4-(lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona con estos compuestos mostró efectos antiproliferativos mejorados con respecto al tratamiento con monoterapxa y los datos demuestran al menos un efecto antiproliferativo aditivo de la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona con 5-FU, TS-1, capecitabina y cisplatino en el cáncer gástrico.

Tabla 10 DosifiRuta Programa T/C Min Pérdida Mortacación (en el de BW lidad (mg/kg) dia) (g) Sin 1.00 -2.3 tratamiento (21) Agente A 300 p.o. qdx5x2 0.50 -1.7 0/5 (4) (21) 5-FU 10 i.v. qdx5x2 0.63 -3.4 0/5 (14) (21) TS-1 10 p.o. qdx5x2 0.45 -3.6 1/5 (10) (14) Capecitabina 360 p.o. qdx5x2 0.42 -1.4 0/5 (14) (21) Cisplatino 5 i. . semanalmente 0.55 -2.0 0/5 (CDDP) x2 (10) (14) Agente A + 300 p.o. qdx5x2 0.31 -0.9 0/5 5-FU 10 i.v. qdx5x2 (14) (10) Agente A + 300 p.o. qdx5x2 0.29 -1.3 0/5 TS-1 10 p.o qdx5x2 (14) (21) Agente A + 300 p.o. qdx5x2 0.29 -1-2 (4) 0/5 Capecitabina 360 p.o. qdx5x2 (14) Agente A + 300 p.o. qdx5x2 0.43 -2.0 0/5 Cisplatino 5 i.v. semanalmente (14) (10) x2 Ejemplo 84. Combinación de los inhibidores de c-Met e imatinib para el tratamiento del cáncer de colon Los efectos de la (-) -trans-3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona con imatinib (Gleevec) se probaron en las células HT29 de cáncer de colon. El imatinib es un inhibidor del protooncogen Abe.lson, c-kit y el PDGF-R (receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas) y está indicado para el tratamiento de la leucemia mielógena crónica (CML) , tumores estromales gastrointestinales (GIST) y varias otras malignidades. Se predijo que la CI50 del imatinib era de aproximadamente 10 µ?, mientras que se predijo que la CI50 de la (-)-trans-3-(5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il ) -4- ( 1H-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona era de 150 nM para las células HT29, por lo tanto, se utilizó una relación de (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona: imatinib de 1:66. La CI fue de 1.22 a la ED50 (Tabla 11). El compuesto (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona se identificó como el "Agente A" en esta tabla. Se realizaron las gráficas del efecto mediano y los isobologramas para cada experimento. Estos datos demuestran un efecto antiproliferativo casi aditivo (una CI de 1.22 que casi cumple el criterio de una CI = 1.2) de la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona y imatinib en las células de cáncer de colon.

Tabla 11 Agentes Parámetros de la Combinación CI a ED50 CI50 r Agente A e Imatinib (1:66) 1.22 70 nM 0.98 Agente A N/A 118 nM 0.96 Imatinib N/A 7374 nM 0.99 Ejemplo 85. Combinación de los inhibidores de c-Met y gencitabina par el tratamiento del cáncer pancreático c-Met se descubrió primero en la década de los años 1980 como un oncogen activado (Cooper, C. S. et al. (1984) . Nature 311, 29-33) y el miembro prototipo de una subfamilia de RTK, incluyendo Ron, que son estructuralmente distintas de otras familias de RTK. c-Met es el único receptor de alta afinidad conocido para el factor de crecimiento del hepatocito (HGF) , también conocido como factor de dispersión (Birchmeier, C. et al. (2003). Nat Rev Mol Cell Biol 4, 915-925). Los experimentos in vitro e in vivo han mostrado que este par de receptor-factor de crecimiento está involucrado en múltiples respuestas celulares fisiológicas incluyendo la embriogénesis, proliferación, supervivencia, diferenciación, motilidad e invasión celular (Birchmeier, C. et al. (2003). Nat Rev Mol Cell Biol 4, 915-925) . Posteriormente, se ha encontrado que HGF y/o c-Met están con frecuencia, sobreexpresados en muchos tipos de tumores sólidos humanos, incluyendo sarcomas y carcinomas, y en sus metástasis asociadas, en donde el grado de expresión de c-Met con frecuencia se correlaciona con un pronóstico pobre del paciente (Birchmeier, C. et al. (2003) . Nat Rev Mol Cell Biol 4, 915-925) . La activación de las mutaciones de c-Met se ha descrito en formas esporádicas y heredadas de los carcinomas papilares renales humanos (Danilkovitch-Miagkova, A., y Zbar, B. (2002). J Clin Invest 109, 863-867), mientras que la amplificación genómica de met se ha encontrado asociada con el carcinoma gástrico (Nakajima, M. et al. Cáncer 85, 1894-1902). La sobreexpresión ectópica de HGF y/o c-Met puede accionar la tumorigénesis y metástasis en los modelos de ratones que portan un tumor de xenoinjerto humano y de ratones transgénicos (Takayama, H. et al. (1997). Proc Nati Acad Sci USA 94, 701-706). Tomados juntos, estos datos proporcionan evidencia convincente de la relevancia funcional de las redes activadas por c-Met en la tumorigénesis y progresión metastásica, asi, c-Met es un objetivo terapéutico atractivo para el cáncer.

La (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona ha mostrado inhibir la actividad de c-Met en ensayos bioquímicos y en varios ensayos basados en células. La (-) -trans-3- (5, 6-dihidro- H-pir olo [3, 2, 1-ij ] quinolin-1-il) -4- ( lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona avanzó a ensayos clínicos y fue bien tolerada, exhibiendo signos de respuesta del tumor en pacientes con cáncer en etapa tardía con enfermedad metastásica (Rosen, L. et al. (2006) 18ch EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Cáncer Therapeutics (7-10 Noviembre del 2006, Praga, República Checa). Eur J Cáncer Suppl 4, 196).

Para informar potencialmente los ensayos clínicos de fase II, se realizaron estudios de combinación in vitro utilizando la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il ) pirrolidin-2, 5-diona con gemcitabina, el fármaco estándar actual de cuidado utilizado para el tratamiento del cáncer pancreático. El propósito de este estudio fue recapitular de manera independiente, los efectos de la combinación de la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-1-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona y gemcitabina en las líneas celulares del cáncer pancreático humano, utilizando un método de cálculo diferente, y comparando con los datos obtenidos por el programa CalcuSyn™ (Biosoft) .

Las líneas celulares pancreáticas humanas MIA PaCa-2 (también referidas como PACA2), PANC-I, CFPAC-I y Hs766T, se mantuvieron en DMEM suplementado con suero bovino fetal al 10% (FBS), penicilina, estreptomicina y fungizona. Las células AsPC-I se mantuvieron en RP I suplementado con FBS al 10%, penicilina, estreptomicina y fungizona. Las células HPAF-II se mantuvieron en MEM suplementado con FBS al 10%, penicilina, estreptomicina y fungizona. Para el ensayo de la citotoxicidad con MTS, las células se emplacaron en placas de 96 pozos a 2,000 células por pozo y se incubaron con concentraciones que se incrementan de la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona y gemcitabina en combinación, durante 72 horas. El reactivo MTS (Promega, Madison, WI) se agregó a cada pozo y las placas se incubaron durante 4 horas a 37 °C. La absorbancia de cada pozo se midió a 492 nm utilizando un lector de microplaca. Un experimento preliminar con la (-) -trans-3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pi rolo [3, 2, 1-ij] quinolin-l-il) -4- (1H-indo1-3-il) pirrolidin-2, 5-diona o gemcitabina (GEM) sola, se realizó para determinar la CI50 de cada compuesto individual en cada línea celular y también se determinó un intervalo de la concentración. La distribución del intervalo de la dosis de la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il ) pirrolidin-2, 5-diona (mostrada como el Agente A en la Figura 8) y la gemcitabina para el análisis de la combinación de fármacos, de determinó adicionalmente . El cálculo de la CI50 y las determinaciones del valor de la CI50 se muestran en la Tabla 12 y la Figura 8.

Los resultados de estos estudios muestran que la combinación de la (-) -trans-3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona y gemcitabina proporciona un efecto antiproliferativo sinergistico en las lineas celulares del cáncer pancreático humano PANC-I, HPAF-II y AsPC-I. Todas las tres lineas celulares pancreáticas fueron sensibles al tratamiento combinatorio de la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona y gemcitabina. Los resultados de este estudio recapitulan el trabajo previo y confirman que la combinación de la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona y gemcitabina es sinergistica en 3 de las 6 lineas celulares pancreáticas probadas.

Tabla 12 Linea Origen del Agente Valores del índice Conclusión Celular Tejido Quimio ede Combinación a de la rapé ica ED50 Combinación AsPC-1 Pancreático Gemcitabina 0.6 Sinergismo HPAF-II Pancreático Gemcitabina 0.2 Sinergismo PANC-1 Pancreático Gemcitabina 0.7 Sinergismo Ejemplo 86. Combinación de los inhibidores de c-Met y taxótero para el tratamiento del cáncer pancreático, cáncer de colon y cáncer de próstata Los efectos de la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrólo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona con taxótero se probaron en células MIA PaCa-2 de tumor pancreático, PC-3 de tumor de próstata. Para cada linea celular, se predijo que el valor de CI50 del taxótero era de aproximadamente 5 nM, mientras que se predijo que la CI50 de la (-) -trans-3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona era de 150 nM para las células MIA PaCa-2 y de 1 µ? para las células PC-3. Para estas lineas celulares, se utilizaron relaciones de la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro- H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona : taxótero de 200-1000:1, dependiendo de los valores predichos de la CI50. Para las células MIA PaCa-2, la CI fue de 0.99 a la ED50, (Tabla 15) y por lo tanto, los efectos de la combinación fueron aditivos. El compuesto (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-i1 ) pirrolidin-2 , 5-diona se identificó como el "Agente A" en esta tabla. Se realizaron las gráficas del efecto mediano y los isobologramas para cada experimento.

Tabla 15 Agentes Parámetros de la Combinación CI a ED50 CI50 R Agente A y Taxótero (200:1) 0.99 149 nM 0.94 Agente A N/A 177 nM 0.95 Taxótero N/A 5.1 nM 0.99 Esta combinación también se probó en las células PC-3, en donde el índice de la combinación varió entre 0.68 y 1.51 a la ED5o (Tabla 16). El compuesto (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona se identificó como el "Agente A" en esta tabla.

Tabla 16 Agentes Parámetros de la Combinación CI a ED50 CI50 R Agente A y Taxótero (200:1) 1.51 590 nM 0.98 Agente A N/A 875 nM 0.98 Taxótero N/A 3.5 nM 0.97 Agente A y Taxótero (200:1) 0.68 259 nM 0.93 Agente A N/A 553 nM 0.96 Taxótero N/A 6 nM 0.96 Se ha demostrado que la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro- 4H-pirrolo [3, 2, 1-i ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona y el taxótero tienen un efecto benéfico cuando se dosifican en combinación en estudios de xenoinjertos . Mientras que los datos con MTT de 72 horas sugieren que la combinación de la (-) -trans-3- ( 5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-i ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona y taxótero fue aditiva, el ensayo con MTT puede ser el ensayo más exacto de la muerte celular, debido al mecanismo de acción de la muerte celular del taxótero. Por lo tanto, se realizaron ensayos adicionales de muerte celular con la combinación, utilizando la formación de la colonia, con el fin de capturar los efectos a largo plazo de la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona y taxótero en la muerte celular. Se realizaron ensayos de la formación de la colonia en células PC-3, HT29 y MIA PaCa-2 para determinar si los efectos de esta combinación eran sinergisticos . Mediante el ensayo de formación de la colonia, la CI para las células MIA PaCa-2 fue de 0.43, lo que indica sinergismo. También se observó un ligero sinergismo a aditividad para las células HT-29, mientras que la mezcla de (-)-trans-3-(5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4 - (1H-indol-3-il) pirrolidin- 2 , 5-diona : taxótero fue aditiva para las células PC-3.

Estos datos, combinados con los ensayos con MTT a plazo más corto, demuestran un efecto antiproliferativo sinergistico de la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo[3,2, 1-ij] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona con taxótero en las células de cáncer pancreático, células de cáncer de próstata y células de cáncer de colon.

Ejemplo 87. Combinación de los inhibidores de c-Met y agentes quimioterapéuticos in vitro para el tratamiento del cáncer c-Met es un receptor de alta afinidad para el factor de crecimiento del hepatocito (HGF) (Weidner K. M. et al. J Cell Biol. 1993 Abril;121 (l):145-54). La interacción de c-Met con HGF resulta en la autofosforilación en múltiples tirosinas, que proporciona sitios de unión para, y activan varios componentes de señalización corriente abajo, incluyendo Gabl, c-Cbl y cinasa PI3 (Bardelli A. et al. Oncogene . 1997 Diciembre 18; 15 (25 ): 3103-11 ) . Los niveles alterados de c-Met y c-Met hiperactivado se han documentado en una variedad de tumores humanos, incluyendo cánceres renal, de colon y de mama y por lo tanto, c-Met es un objetivo terapéutico atractivo para el cáncer (Traxler P. et al. Med Res Rev. 2001 Nov; 21 (6) : 499-512) . La ( - ) -trans-3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-l-il ) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona ha mostrado inhibir la actividad de c-Met en ensayos bioquímicos y en varios ensayos basados en células. .La (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-i1 ) pirrolidin-2 , 5-diona avanzó a ensayos clínicos y fue bien tolerada, exhibiendo signos de respuesta del tumor en pacientes con cáncer en etapa tardía con enfermedad metastásica .

Para informar potencialmente los ensayos clínicos de fase II, se realizaron estudios de combinación in vitro utilizando la ( - ) -trans-3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [ 3 , 2 , 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2 , 5-diona con varios agentes quimioterapéuticos (gemcitabina, docetaxel y carboplatino) que están actualmente en uso clínico.

Las células MIA PaCa-2 (también referidas como PACA2), PANC-I, CFPAC-I, Hs766T, DU-145, PC-3 y SK-OV-3 se mantuvieron en DMEM suplementado con suero bovino fetal al 10% (FBS), penicilina, estreptomicina y fungizona. Las células AsPC-I y 22Rv-I se mantuvieron en RPMI 1640 suplementado con suero bovino fetal al 10% (FBS) , penicilina, estreptomicina y fungizona. Las células HPAF-II se mantuvieron en EM suplementado con suero bovino fetal al 10% (FBS), penicilina, estreptomicina y fungizona. Para el ensayo con TS, las células se emplacaron en placas de 96 pozos a 2,000 células por pozo y se incubaron con varias dosis de la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona en combinación con gemcitibina, docetaxel o carboplatino durante 72 horas. Se determinó la distribución del intervalo de la dosis de la (-) -trans-3- ( 5 , 6-dihidro-4H- pirrólo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il ) -4- ( lH-indol-3-il) pirrolidin-2 , 5-diona, gemcitibina, docetaxel y carboplatino para el análisis de la combinación de fármacos. Se agregó MTS a cada pozo y las placas se incubaron durante 4 horas a 37°C. La absorbancia de cada pozo se midió a 492 nm utilizando un lector de microplaca. Los índices de combinación de la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona con gemcitibina, docetaxel o carboplatino entre otras líneas celulares, se determinó mediante CalcuSyn™ (Biosoft) .

Se analizaron los índices de combinación de la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona con gemcitabina, docetaxel y carboplatino en varias líneas celulares.

Como se describió en el Ejemplo 85, la combinación de (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il ) pirrolidin-2, 5-diona y gemcitabina muestra un intervalo de efectos antiproliferativos sinergísticos en tres de cinco líneas de cáncer pancreático humano.

La combinación de la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il ) -4- ( lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona y docetaxel demuestra un intervalo de efectos antiproliferativos sinergísticos en dos de tres lineas de cáncer de próstata humano, es decir 22RV1 y DU145, como se muestra en la Tabla 17.

La combinación de ( - ) -trans-3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-l-il ) -4- (lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona y carboplatino demuestra un efecto ligeramente antagonista en la linea celular del carcinoma de ovario SK-OV-3.

Tabla 17 Linea Origen del Agente Valores del índice Conclusión Celular Tejido Quimiote- de Combinación a de la rapéutico ED50 Combinación 22RV1 Próstata Docetaxel 0.7 Sinergisrao DU-145 Próstata Docetaxel 0.7 Sinergismo Ejemplo 88. Combinación de los inhibidores de c-Met y docetaxel ín vivo para el tratamiento del cáncer gástrico Se utilizó un modelo del xenoinjerto para estudiar los efectos de una terapia combinatoria, incluyendo la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona y Docetaxel (DTX) en las células del cáncer gástrico. De manera especifica, se probaron las lineas celulares del cáncer gástrico MKN-45 y Hsc-39. La evidencia de los efectos antiproliferativos sinergisticos de la (-)-trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (1H-indol-3-il)pirrolidin-2, 5-diona (Agente A) y Docetaxel (DTX) en el modelo del xenoinjerto del tumor gástrico humano MKN-45 se proporcionan en la Tabla 18 y la Figura 9.

De manera similar, la evidencia de los efectos antiproliferativos sinergisticos de la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il ) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona (Agente A) y Docetaxel (DTX) en un modelo del xenoinjerto del tumor gástrico humano Hsc-39se proporcionan en la Tabla 19 y la Figura 10.

Tabla 18 DosifiRuta Programa T/C Min Pérdida Mortacación (en el de BW lidad (mg/kg) día) (g) Sin qdx5x2 1.00 -1.8 — tratamiento (10) Agente A 300 p.o. qdx5x2 0.61 -1.3 0/5 (15) (10) Docetaxel 15 i . v . único 0.68 -3.8 0/5 (7) (10) Docetaxel 7.5 i . V . único 0.63 -3.0 (4) 0/5 (15) Agente A + 300 p.o. qdx5x2 0.29 -3.9 0/5 Docetaxel 15 i . V . único (15) (10) Agente A + 300 p.o. qdx5x2 0.37 -2.7 (4) 0/5 Docetaxel 7.5 i . . único (15) Tabla 19 Dosificación Ruta Programa T/C Min (en (mg/kg) el dia) Sin tratamiento — -- — 1.00 Agente A 300 p.o. qdx5x2 0.63 (10) Docetaxel 15 i . V . único 0.40 (17) Docetaxel 7.5 i . V . único 0.46 (17) Agente A + 300 p.o. qdx5x2 0.19 (14) Docetaxel 15 i . V . único Agente A + 300 p.o. qdx5x2 0.40 (17) Docetaxel 7.5 i . V . único

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método para tratar un trastorno proliferativo celular, el método comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro- H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-1-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco o metabolito del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un segundo agente antiproliferativo, en donde se trata el trastorno de la proliferación celular.

2. El método según la reivindicación 1, en donde el segundo agente antiproliferativo es un inhibidor de la cinasa, un agente alquilante, un antibiótico, un antimetabolito, un agente desintoxicante, un interferón, un anticuerpo policlonal o monoclonal, un inhibidor de HER2, un inhibidor de la histona desacetilasa, una hormona, un inhibidor mitótico, un inhibidor de TOR, un taxano o un derivado de taxano, un inhibidor de la aromatasa, una antraciclina, un fármaco dirigido a los microtúbulos , un fármaco de veneno de topoisomerasa o un fármaco análogo de la citidina.

3. El método según la reivindicación 2, en donde el inhibidor de la cmasa es un inhibidor de la serina/treonina cinasa.

4. El método según la reivindicación 2, en donde el inhibidor de la cinasa es un inhibidor de la tirosina cinasa.

5. El método según la reivindicación 2, en donde el inhibidor de la cinasa es sorafenib, sunitinib, erlotinib, imatinib o gefitinib.

6. El método según la reivindicación 2, en donde el agente alquilante es cisplatino o carboplatino .

7. El método según la reivindicación 2, en donde el antimetabolito es gemcitabina, fluorouracilo, TS-1 o capecitabina .

8. El método según la reivindicación 2, en donde el inhibidor mitótico es camptotecina o irinotecano.

9. El método según la reivindicación 2, en donde el taxano o un derivado de taxano es paclitaxel o docetaxel .

10. El método según la reivindicación 1, en donde el trastorno proliferativo celular es una condición precancerosa .

11. El método según la reivindicación 1, en donde el trastorno proliferativo celular es un cáncer.

12. El método según la reivindicación 1, en donde el trastorno proliferativo celular es un tumor hematológico o malignidad.

13. El método según la reivindicación 1, en donde el trastorno proliferativo celular es un tumor sólido (o tumores ) .

14. El método según la reivindicación 11, en donde el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de las células pequeñas, cáncer de pulmón de las células no pequeñas, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer cervical, cáncer cerebral, cáncer gástrico/estomacal, cáncer uterino, cáncer intestinal, cáncer hepático, leucemia mielógena crónica, melanoma, cáncer de ovario, carcinoma de las células renales asociado con la translocación (RCC) , sarcoma de la parte blanda alveolar (ASPS) , sarcoma de las células transparentes (CCS) o carcinoma hepatocelular (HCC) .

15. El método según la reivindicación 11, en donde el tratamiento del cáncer comprende una reducción en el tamaño del tumor.

16. El método según la reivindicación 11, en donde el cáncer es cáncer metastásico .

17. El método según la reivindicación 11, en donde el tratamiento del cáncer comprende la inhibición de la invasión de las células del cáncer metastásico.

18. El método según la reivindicación 1, que comprende además, administrar terapia con radiación.

19. El método según la reivindicación 1, en donde las células con el trastorno proliferativo contienen ADN que codifica a c-Met.

20. El método según la reivindicación 19, en donde las células tienen una actividad de c-Met mejorada de manera constitutiva.

21. El método según la reivindicación 1, en donde la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona se administra a una dosis que varia entre 0.1 mg/día a 10 g/dia.

22. El método según la reivindicación 21, en donde la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona se administra a una dosis que varia entre 0.1 mg/dia a 5 g/dia .

23. El método según la reivindicación 22, en donde la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona se administra a una dosis que varia entre 10 mg/dia a 1 g/dia.

24. El método según la reivindicación 23, en donde la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il ) pirrolidin-2, 5-diona se administra a una dosis diaria máxima de 720 mg.

25. El método según la reivindicación 24, en donde la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona se administra a una dosis de 360 mg, proporcionada dos veces al dia.

26. El método según la reivindicación 1, en donde la composición que comprende la ( - ) -trans-3- ( 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il) pirrolidin-2, 5-diona, · y el segundo agente antiproliferativo, se administra de manera intravenosa, oral o intraperitoneal .

27. El método según la reivindicación 1, en donde el segundo agente antiproliferativo se administra de manera simultánea, con antes de la administración de, o después de la administración de la composición que comprende la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il ) pirrolidin-2, 5-diona.

28. El método según la reivindicación 27, en donde el segundo agente antiproliferativo se administra en el transcurso de 24 horas después de que se administra la composición que comprende la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-l-il) -4- (lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona .

29. El método según la reivindicación 1, en donde la composición comprende además, uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.

30. El método según la reivindicación 1, en donde el segundo agente antiproliferativo comprende uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.

31. El método según la reivindicación 1, en donde el sujeto es un humano.

32. Un equipo para el tratamiento de . un trastorno proliferativo celular en un sujeto, que comprende viales separados que contienen una composición que comprende la (-) -trans-3- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-i ] quinolin-l-il) -4- ( lH-indol-3-il ) pirrolidin-2 , 5-diona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco o metabolito del mismo, y un segundo agente antiproliferativo, con instrucciones para la administración de la composición y un segundo agente antiproliferativo .