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MX2011007800A - Dicianopiridinas alquilamino-sustituidas y sus profarmacos de ester de aminoacido. - Google Patents

Dicianopiridinas alquilamino-sustituidas y sus profarmacos de ester de aminoacido.

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MX2011007800A
MX2011007800A MX2011007800A MX2011007800A MX2011007800A MX 2011007800 A MX2011007800 A MX 2011007800A MX 2011007800 A MX2011007800 A MX 2011007800A MX 2011007800 A MX2011007800 A MX 2011007800A MX 2011007800 A MX2011007800 A MX 2011007800A
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MX
Mexico
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represents hydrogen
methyl
formula
compound
chlorophenyl
Prior art date
Application number
MX2011007800A
Other languages
English (en)
Inventor
Frank Suessmeier
Hans-Georg Lerchen
Ursula Krenz
Barbara Albrecht-Kuepper
Daniel Meibom
Alexandros Vakalopoulos
Katja Zimmermann
Joerg Keldenich
Peter Nell
Original Assignee
Bayer Pharma AG
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Filing date
Publication date
Family has litigation
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Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
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Abstract

La presente solicitud se refiere a nuevas dicianopiridinas 6-alquilamino-sustituidas, a sus profármacos de éster de aminoácido, a procedimientos para su preparación, a su uso para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades y a su uso para preparar medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, preferiblemente para el tratamiento y/o la prevención de trastornos cardiovasculares.

Description

DICIANOPIRIDINAS ALQUILAMINO-SUSTITUIDAS Y SUS PROFÁRMACOS DE ESTER DE AMINOÁCIDO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente solicitud se refiere a nuevas dicianopiridinas 6-alquilamino-sustituidas, a sus profármacos de éster de aminoácido, a procedimientos para su preparación, a su uso para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades y a su uso para preparar medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, preferiblemente para el tratamiento y/o prevención de trastornos cardiovasculares.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La adenosina, un nucleósido de purina, está presente en todas las células y se libera por un gran número de estímulos fisiológicos y fisiopatológicos. La adenosina se forma intracelularménte como un intermedio durante la degradación del 5'-monofosfato de adenosina (AMP) y la S-adenosilhomocisteína, pero puede liberarse de la célula, en cuyo caso actúa como una sustancia de tipo hormonal o neurotransmisor por unión a receptores específicos.
En condiciones normóxicas, la concentración de adenosina libre en el espacio extraceiuiar es muy baja. Sin embargo, en condiciones isquémicas o hipóxicas, la concentración extraceiuiar de adenosina en los órganos afectados se aumenta drásticamente. Así, se sabe, por ejemplo, que la adenosina inhibe la agregación plaquetaria y aumenta el suministro de sangre a las arterias coronarias. Además, actúa sobre la presión arterial, sobre la frecuencia cardiaca y sobre la liberación de neurotransmisores y sobre la diferenciación de linfocitos. En adipocitos, la adenosina es capaz de inhibir la lipolisis, disminuyendo por lo tanto la concentración de ácidos grasos y triglicéridos libres en la sangre.
El objetivo de estas acciones de la adenosina es aumentar el suministro de oxígeno de los órganos afectados y/o reducir el metabolismo de estos órganos para ajusfar el metabolismo del órgano al suministro de sangre del órgano en condiciones isquémicas o hipóxicas.
La acción de la adenosina está mediada por receptores específicos. Hasta la fecha, se conocen los subtipos A1 , A2a, A2b y A3. De acuerdo con la invención, los "ligandos selectivos de receptor de adenosina" son sustancias que se unen selectivamente a uno o más subtipos de los receptores de adenosina, mimetizando de este modo la acción de la adenosina (agonistas de adenosina) o bloqueando su acción (antagonistas de adenosina).
Las acciones de estos receptores de adenosina están mediadas intracelularmente por el AMPc mensajero. En el caso de la unión de adenosina a los receptores A2a o A2b, el AMPc intracelular se aumenta por activación de la adenilato ciclasa unida a membrana, mientras que la unión de la adenosina a los receptores A1 o A3 da como resultado una disminución de la concentración de AMPc intracelular por inhibición de la adenilato ciclasa.
En el sistema cardiovascular, las consecuencias principales de la activación de los receptores de adenosina son: bradicardia, inotropismo negativo y protección del corazón frente a la isquemia ("preacondicionamiento") a través de receptores A1 , dilatación de los vasos sanguíneos a través de receptores A2a y A2b e inhibición de la proliferación de fibroblastos y células musculares lisas a través de receptores A2b.
En el caso de agonistas de A1 (que se acoplan preferiblemente a través de proteínas G¡), se observa una disminución de la concentración de AMPc intracelular (preferiblemente después de la preestimulación directa de la adenilato ciclasa por forskolina). De forma correspondiente, los agonistas de A2a y A2b (que se acoplan preferiblemente a través de proteínas Gs) conducen a un aumento y los antagonistas de A2a y A2b a una disminución de la concentración de AMPc en las células. En el caso de receptores A2, una preestimulacion directa de la adenilato ciclasa por forskolina no es beneficiosa.
En seres humanos, la activación de receptores A1 por agonistas de A1 específicos conduce a una disminución dependiente de la frecuencia cardiaca sin ningún efecto sobre la presión arterial. Por lo tanto, pueden ser adecuados agonistas de A1 selectivos, entre otras cosas, para tratar la angina de pecho y la fibrilación auricular.
La acción cardioprotectora de los receptores A1 en el corazón puede utilizarse, entre otros, por activación de estos receptores A1 con agonistas de A1 específicos para el tratamiento y la protección de órganos en casos de infarto de miocardio agudo, síndrome coronario agudo, insuficiencia cardiaca, operaciones de derivación, exámenes de cateterismo cardiaco y trasplante de órganos.
La activación de receptores A2b por adenosina o agonistas de A2b específicos conduce, a través de la dilatación de los vasos sanguíneos, a una disminución de la presión arterial. La disminución de la presión arterial se acompaña de un aumento reflejo en la frecuencia cardiaca. La frecuencia cardiaca aumentada puede reducirse por activación de receptores A1 usando agonistas de A1 específicos.
La acción combinada de agonistas de A1/A2b selectivos sobre el sistema vascular y la frecuencia cardiaca da como resultado por lo tanto una disminución sistémica de la presión arterial sin un aumento relevante de la frecuencia cardiaca. Podrían emplearse agonistas dobles de A1/A2b que tengan un perfil farmacológico de este tipo, por ejemplo, para tratar la hipertensión en seres humanos.
En adipocitos, la activación de receptores A1 y A2b conduce a una inhibición de la lipolisis. Por lo tanto, la acción selectiva o combinada de agonistas de A1 y A1/A2b sobre el metabolismo de lípidos da como resultado una disminución de los ácidos grasos y triglicéridos libres. A su vez, en pacientes que padecen síndrome metabólico y en diabéticos, la reducción de los lípidos conduce a una menor resistencia de la insulina y a la mejora de los síntomas.
La selectividad de receptor mencionada anteriormente puede determinarse por el efecto de las sustancias sobre líneas celulares que, después de una transfección estable con el ADNc correspondiente, expresan los subtipos de receptor en cuestión [véase la publicación M. E. Olah, H. Ren, J. Ostrowski, K. A. Jacobson, G. L. Stiles, "Cloning, expression, and characterization of the unique bovine A1 adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesís", J. Biol. Chem. 267 (1992), páginas 10764-10770, cuya descripción se incorpora por la presente en su totalidad a modo de referencia].
El efecto de las sustancias sobre dichas líneas celulares puede controlarse por medición bioquímica del AMPc mensajero intracelular [véase la publicación K. N. Klotz, J. Hessling, J. Hegler, C. Owman, B. Kull, B. B. Fredholm, M. J. Lohse, "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes -characterization of stably transfected receptors in CHO cells", Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357 (1998), páginas 1-9, cuya descripción se incorpora por la presente en su totalidad a modo de referencia].
Los ligandos "específicos de receptor de adenosína" conocidos de la técnica anterior son principalmente derivados basados en la adenosina natural [S. -A. Poulsen y R. J. Quinn, "Adenosine receptors: New opportunitíes for future drugs", Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998), páginas 619-641]. Sin embargo, la mayoría de estos ligandos de adenosina conocidos de la técnica anterior tienen la desventaja de que su acción no es realmente específica de receptor, de que su actividad es menor que la de la adenosina natural, de que tienen solamente una actividad muy débil después de la administración oral o efectos secundarios no deseados sobre el sistema nervioso central (SNC) [A. K. Dhalla y col, Curr. Topics in Med. Chem. 2003, 3, 369-385; E. Elzein, J. Zablocki, Exp. Opin. Invest. Drugs 2008, 17 (12), 1901-1910]. Por lo tanto, se usan principalmente sólo con fines experimentales. Los compuestos de este tipo que todavía están en desarrollo clínico son hasta ahora sólo adecuados para aplicación intravenosa.
Los profármacos son derivados de un ingrediente activo que experimentan una biotransformación enzimática y/o química in vivo en una o más fases antes de que se libere el ingrediente activo real. Un resto de profármaco se usa comúnmente para mejorar el perfil de propiedades del ingrediente activo subyacente [P. Ettmayer y col., J. Med. Chem. 47, 2393 (2004)]. Para conseguir un perfil óptimo de efectos, es necesario a este respecto para el diseño del resto de profármaco así como del mecanismo de liberación deseado que se coordine con gran exactitud con el ingrediente activo individual, la indicación, el sitio de acción y la vía de administración. Se administran un gran número de medicamentos como profármacos que presentan una biodisponibilidad mejorada en comparación con el ingrediente activo subyacente, que se consigue por ejemplo mejorando el perfil físico-químico, específicamente la solubilidad, las propiedades de absorción activa o pasiva o la distribución específica de tejido. Un ejemplo que puede mencionarse de la muy diversa bibliografía sobre profármacos es: H. Bundgaard (Ed.), Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities, Elsevier Science Publishers B. V., 1985. Puede encontrarse una recapitulación de derivados profármacos basados en ésteres de ácido carboxílico y propiedades posibles de dichos compuestos, por ejemplo, en K. Beaumont, y col., Curr. Drug Metab. 4, 461-485 (2003). También se conocen profármacos dipeptídicos de aciclovir para tratar infecciones por herpes ocular (B. S. Anand y col., Curr. Eye Res. 26, N°. 3-4, 151-163 (2003)) que interaccionan con el transportador oligopeptídico en la córnea, aumentando de este modo la biodisponibilidad del aciclovir en el ojo.
Los documentos WO 01/25210, WO 02/070484, WO 02/070485, WO 03/053441 , WO 2008/028590, WO 2009/100827, WO 2009/015776 y WO 2009/112155 describen diversas 3,5-diciano-6-aminopiridinas sustituidas como ligandos de receptor de adenosina para tratar trastornos cardiovasculares. Los documentos WO 2009/015811 y WO 2009/015812 describen profármacos de éster de aminoácido de 3,5-diciano-6-amino-piridinas.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Era un objetivo de la presente invención proporcionar nuevos compuestos que actuarán como agonistas potentes y selectivos del receptor de adenosina A1 o como agonistas duales selectivos del receptor A1 y A2b, que tuvieran propiedades fisicoquímicas y/o farmacocinéticas idénticas o mejoradas y también un perfil de actividad terapéutica y/o farmacológica ventajoso, y que, como tales, fueran adecuados para el tratamiento y/o prevención de enfermedades, en particular para el tratamiento y/o prevención de trastornos cardiovasculares, y también para identificar profármacos de éster de aminoácido adecuados de los nuevos compuestos que tuvieran una mejor solubilidad en agua, medios fisiológicos y disolventes orgánicos y/o una biodisponibilidad mejorada después de la administración oral y al mismo tiempo permitieran, después de la administración, una liberación controlada del ingrediente activo en el cuerpo del paciente. Por administrabilidad intravenosa mejorada puede ser posible además abrir otras áreas terapéuticas de uso para este ingrediente activo.
La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la que R1 representa hidrógeno o alquilo (Ci-C4), R2 representa alquilo (C C6), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4) o cicloalquilo (C3-C7), donde el alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí entre el grupo constituido por flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), cicloalcoxi (C3-C7), alquilsulfanilo (C1-C4) y alquilsulfonilo (C1- C4), y donde el alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C2-C4) pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí entre el grupo constituido por flúor, trifluorometilo, alquilo (C C4), trifluorometoxi y alcoxi (C1-C4), donde el cicloalquilo (C3-C7) puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí entre el grupo constituido por flúor, cloro, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), trifluorometoxi y alcoxi (C-1-C4), junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 7 miembros que puede incluir un heteroátomo más del grupo constituido por N, O y S, donde el heterociclo de 4 a 7 miembros puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí entre el grupo constituido por flúor, cloro, oxo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), trifluorometoxi y alcoxi (C1-C4), representa hidrógeno o un grupo de fórmula que representa el punto de unión al átomo de oxígeno, L1 representa alcanodiílo (C2-C6), L2 representa alcanodiílo (C2-C6), R4 representa hidrógeno o el grupo lateral de un a-aminoácido natural o sus homólogos o isómeros, R5 representa hidrógeno o metilo, R6 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), R7 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros, donde el heterociclo de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo (C1-C4), amino, hidroxilo y alcoxi O R7 junto con R4 y los átomos a los que están unidos, forma un anillo de pirrolidona o piperidina, R8 representa hidrógeno o el grupo lateral de un a-aminoácido natural o sus homólogos o isómeros, R9 representa hidrógeno o metilo, R10 representa hidrógeno o metilo, R11 representa hidrógeno o el grupo lateral de un a-aminoácido natural o sus homólogos o isómeros, R12 representa hidrógeno o metilo, R13 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), R14 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), R junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros, donde el heterociclo de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo (C1-C4), amino, hidroxilo y alcoxi junto con R11 y los átomos a los que están unidos, forma un anillo de pirrolidina o piperidina, representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), R16 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros, donde el heterociclo de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo (C1-C4), amino, hidroxilo y alcoxi (C,-C4), representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), R18 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros, donde el heterociclo de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo (C1-C4), amino, hidroxilo y alcoxi (C1-C4), R19 representa hidrógeno o metilo, y N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos, solvatos de los N-óxidos y sales de los mismos.
Los compuestos de acuerdo con la invención son los compuestos de fórmula (I) y los N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de las sales y N-óxidos de los mismos, los compuestos que se incluyen por la fórmula (I) de las fórmulas que se mencionan a continuación, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos, y los compuestos que se incluyen por la fórmula (I) y se mencionan a continuación como realizaciones ilustrativas, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos, donde los compuestos que se incluyen por la fórmula (I) y se mencionan a continuación ya no son sales, solvatos y solvatos de las sales.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden, dependiendo de su estructura, existir en formas estereoisoméricas (enantiómeros, diastereómeros). Por lo tanto, la invención incluye los enantiómeros o diastereómeros y mezclas respectivas de los mismos. Los constituyentes estereoisoméricamente puros pueden aislarse de dichas mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros de una manera conocida.
Cuando los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir en formas tautoméricas, la presente invención incluye todas las formas tautoméricas.
Las sales preferidas para los propósitos de la presente invención son sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención. También se incluyen sales que por sí mismas no son adecuadas para aplicaciones farmacéuticas pero pueden usarse, por ejemplo, para el aislamiento o purificación de los compuestos de acuerdo con la invención.
Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención incluyen sales de adición de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácido sulfónicos, por ejemplo las sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.
Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención también incluyen sales de bases convencionales tales como, a modo de ejemplo y preferiblemente, sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales sódicas y potásicas), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, sales de calcio y de magnesio) y sales de amonio obtenidas a partir de amoniaco o aminas orgánicas que tienen de 1 a 16 átomos de carbono, tales como, a modo de ejemplo y preferiblemente, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina y N-metilpiperidina.
Los solvatos se refieren para los propósitos de la invención a aquellas formas de los compuestos de acuerdo con la invención que forman un complejo en el estado sólido o líquido a través de coordinación con moléculas de disolvente. Los hidratos son una forma específica de solvatos en los que la coordinación tiene lugar con agua. Para los propósitos de la presente invención, los solvatos preferidos son los hidratos.
Además, la presente invención también incluye profármacos de los compuestos de acuerdo con la invención. El término "profármacos" incluye compuestos que por su parte pueden ser biológicamente activos o inactivos pero se convierten (por ejemplo, metabólicamente o hidrolíticamente) en compuestos de acuerdo con la invención durante su tiempo de permanencia en el cuerpo.
Para los propósitos de la presente invención, los sustituyentes tienen los siguientes significados, a menos que se especifique otra cosa: Alquilo en el contexto de la invención es un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 o de 1 a 4 átomos de carbono. Se prefiere un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los siguientes radicales pueden mencionarse a modo de ejemplo y a modo de preferencia: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, 1-etilpropilo, n-pentilo y n-hexilo.
Alquenilo en el contexto de la invención es un radical alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene 2 a 4 átomos de carbono y un doble enlace. Los siguientes radicales pueden mencionarse a modo de ejemplo y a modo de preferencia: vinilo, alilo, isopropenilo y n-but-2-en-1-ilo.
Alquinilo en el contexto de la invención es un radical alquinilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 4 átomos de carbono y un triple enlace. Los siguientes radicales pueden mencionarse a modo de ejemplo y a modo de preferencia: etinilo, n-prop-1-in-1-ilo, n-prop-2-in-1-ilo, n-but-2-in-1-ilo y n-but-3-in-1-ilo.
Alcanodiílo en el contexto de la invención es un radical alquilo divalente de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los siguientes radicales pueden mencionarse a modo de ejemplo y a modo de preferencia: metileno, etano-1 ,1-diílo, etano-1 ,2-diílo, propano-1 ,1-diílo, propano-1 ,2-diílo, propano-2,2-diílo, propano-1 ,3-diílo, butano-1 ,4-diílo, butano-1 ,2-diílo, butano-1 ,3-diílo, butano-2,3-diílo o butano-3,4-diílo.
Cicloalquilo en el contexto de la invención es un carbociclo monocíclico saturado que tiene de 3 a 7 ó 5 ó 6 átomos de carbono en el anillo. Los siguientes radicales pueden mencionarse a modo de ejemplo y a modo de preferencia: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Alcoxi en el contexto de la invención es un radical alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 ó de 1 a 4 ó de 2 a 4 átomos de carbono. Se prefiere un radical alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 ó de 2 a 4 átomos de carbono. Los siguientes radicales pueden mencionarse a modo de ejemplo y a modo de preferencia: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi.
Cicloalcoxi en el contexto de la invención es un carbociclo monocíclico saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono que están unido por un átomo de oxígeno. Los siguientes radicales pueden mencionarse a modo de ejemplo y a modo de preferencia: ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y cicloheptiloxi.
Alquilsulfanilo en el contexto de la invención es un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono que está unido por un grupo sulfanilo. Los siguientes radicales pueden mencionarse a modo de ejemplo y a modo de preferencia: metilsulfanilo, etilsulfanilo, n-propilsulfanilo, isopropilsulfanilo, n-butilsulfanilo y íerc-butilsulfanilo.
Alquilsulfonilo en el contexto de la invención es un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono que está unido por un grupo sulfonilo. Los siguientes radicales pueden mencionarse a modo de ejemplo y a modo de preferencia: metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo y ferc-butilsulfonilo.
Heterociclo en el contexto de la invención es un heterociclo saturado que tiene de 4 a 7 átomos en el anillo que contiene uno o dos heteroátomos en el anillo del grupo constituido por N, O y S y está unido por un átomo de carbono o, si es apropiado, un átomo de nitrógeno en el anillo. Los siguientes radicales pueden mencionarse a modo de ejemplo: azetidinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranoílo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y azepanilo. Se prefieren azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranoílo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo y morfolinilo. Son particulares azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo.
El grupo lateral de un a-aminoácido en la definición de R3 incluye tanto los grupos laterales de a-aminoácidos que se dan en la naturaleza como los grupos laterales de homólogos e isómeros de estos a-aminoácidos. El a-aminoácido puede a este respecto tener tanto la configuración L como la configuración D o si no ser una mezcla de la forma L y la forma D. Los ejemplos de grupos laterales que pueden mencionarse son: metilo (alanina), propan-2-ilo (valina), propan-1-ilo (norvalina), 2-metilpropan-1-ilo (leucina), 1-metilpropan-1-ilo (isoleucina), butan-1-ilo (norleucina), tere-butilo (2-terc-butilglicina), fenilo (2-fenilglicina), bencilo (fenilalanina), p-hidroxibencilo (tirosina), indol-3-ilmetilo (triptófano), imidazol-4-ilmetilo (histidina), hidroximetil (serina), 2-hidroxietilo (homoserina), 1-hidroxietilo (treonina), mercaptometilo (cisteína), metiltiometilo (S-metilcisteína), 2-mercaptoetilo (homocisteína), 2-metiltioetilo (metionina), carbamoilmetilo (asparagina), 2-carbamoiletilo (glutamina), carboximetilo (ácido aspártico), 2-carboxietilo (ácido glutámico), 4-aminobutan-1-ilo (lisina), 4-amino-3-hidroxibutan-1-ilo (hidroxilisina), 3-aminopropan-1-ilo (ornitina), 2-aminoetilo (ácido 2,4-diaminobutírico), aminometilo (ácido 2,3-diaminopropiónico), 3-guanidinopropan-1-ilo (arginina), 3-ureidopropan-1-ilo (citrullina). Los grupos laterales de a-amino preferidos en la definición de R3 son metilo (alanina), propan-2-ilo (valina), 2-metilpropan-1-ilo (leucina), bencilo (fenilalanina), imidazol-4-ilmetilo (histidina), hidroximetilo (serina), 1-hidroxietilo (treonina), 4-aminobutan-1-ilo (lisina), 3-aminopropan-1-ilo (omitiría), 2-aminoetilo (ácido 2,4-diaminobutírico), aminometilo (ácido 2,3-diaminopropiónico), 3-guanidinopropan-1-ilo (arginina). Se prefiere la configuración L en cada caso.
Un grupo oxo en el contexto de la invención es un átomo de oxígeno que está unido por un doble enlace a un átomo de carbono.
Cuando los radicales en los compuestos de acuerdo con la invención están sustituidos, los radicales pueden estar mono- o polisustituidos, a menos que se indique otra cosa. Para los propósitos de la presente invención, los significados de todos los radicales que se dan más de una vez son independientes unos de otros. La preferencia se da con la sustitución con uno, dos o tres sustituyentes idénticos o diferentes. Muy particularmente preferida es la sustitución con uno o dos sustituyentes idénticos o diferentes.
En el contexto de la presente invención, se da preferencia a los compuestos de fórmula (I) en la que R1 representa hidrógeno, metilo o etilo, R2 representa alquilo (CrC6) o cicloalquilo (C3-C6), donde el alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí entre el grupo constituido por flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi y alcoxi (Ci-C3), o R y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroátomo adicional del grupo constituido por N, O y S, donde el heterociclo de 4 a 6 miembros puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí entre el grupo constituido por flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), trifluorometoxi, metoxi y etoxi, representa hidrógeno o un grupo de fórmula en las que # representa el punto de unión al átomo de oxígeno, L1 representa etano-1 ,2-diílo, L2 representa etano-1 ,2-diílo o propano-1 ,3-diílo, R4 representa hidrógeno, metilo, 2-metilpropan-1-ilo, hidroximetilo, 1- hidroxietilo, 4-aminobutan-1-ilo o 3-aminopropan-1-ilo, R5 representa hidrógeno, R6 representa hidrógeno o metilo, R7 representa hidrógeno o metilo, o R7 junto con R4 y los átomos a los que están unidos, forma un anillo de pirrolidina, R8 representa hidrógeno, metilo, propan-2-ilo, 1-metilpropan-1-ilo, 2- metilpropan-1-ilo o 1-hidroxietilo, R9 representa hidrógeno, R 0 representa hidrógeno, R11 representa metilo, 1-metilpropan-1-ilo, imidazol-4-ilmetilo, 4- aminobutan-1-ilo, 3-aminopropan-1-ilo, 2-aminoetilo, aminometilo o 3- guanidinopropan-1 -ilo, R12 representa hidrógeno, R13 representa hidrógeno o metilo, R14 representa hidrógeno o metilo, o R14 junto con R11 y los átomos a los que están unidos, forma un anillo de pirrolidina, R15 representa hidrógeno o metilo, R 6 representa hidrógeno o metilo, R17 representa hidrógeno o metilo, R18 representa hidrógeno o metilo, R19 representa hidrógeno o metilo, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.
En el contexto de la presente invención, se da preferencia particular a los compuestos de fórmula (I) en la que R1 representa hidrógeno, metilo o etilo, R2 representa alquilo (C1-C3), ciclopropilo o ciclobutilo, donde el alquilo (C1-C3) puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí entre el grupo constituido por flúor, cloro, trifluorometilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo y ciclobutilo, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroátomo adicional del grupo constituido por N, O y S, donde el heterociclo de 4 a 6 miembros puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí entre el grupo constituido por flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, metoxi y etoxi, representa hidrógeno o un grupo de fórmula en las que # representa el punto de unión al átomo de oxígeno, L1 representa etano-1 ,2-diílo, L2 representa etano-1 ,2-diílo, R4 representa metilo o 3-aminopropan-1-ilo, R5 representa hidrógeno, R6 representa hidrógeno, R7 representa hidrógeno, R8 representa metilo o 2-metilpropan-1-ilo, R9 representa hidrógeno, R10 representa hidrógeno, R1 representa metilo, 1-metilpropan-1-ilo, imidazol-4-ilmetilo, 4- aminobutan-1-ilo, 3-aminopropan-1-ilo, 2-aminoetilo, aminometilo o 3- guanidinopropan-1 -ilo, R12 representa hidrógeno, R13 representa hidrógeno, R14 representa hidrógeno, o R14 junto con R11 y los átomos a los que están unidos, forma un anillo de pirrolidina, R15 representa hidrógeno, R16 representa hidrógeno, R17 representa hidrógeno, R18 representa hidrógeno, R19 representa hidrógeno, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.
En el contexto de la presente invención, también se da preferencia particular a los compuestos de fórmula (I) en la que R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, donde los anillos de azetidinilo y piperidinilo puede estar sustituido con un sustituyente metoxi, R3 representa un grupo de fórmula en las que # representa el punto de unión al átomo de oxígeno, L2 representa etano-1 ,2-diílo, R4 representa hidrógeno, metilo, 1-metilpropan-1-ilo, 4-aminobutan-1-¡lo o 3-guanidinopropan-1 -ilo, R5 representa hidrógeno, R6 representa hidrógeno, R7 representa hidrógeno, R17 representa hidrógeno, y R18 representa hidrógeno, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.
En el contexto de la presente invención, también se da particular preferencia a los compuestos de fórmula (I) en la que R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, donde el anillo de azetidinilo y piperidinilo puede estar sustituido con un sustituyente metoxi, R3 representa un grupo de fórmula en las que # representa el punto de unión al átomo de oxígeno, L representa etano-1 ,2-diílo, R8 representa metilo o isobutilo, R9 representa hidrógeno, R 0 representa hidrógeno, R 1 representa hidrógeno, metilo, 1-metilpropan-1-ilo, imidazol-4-ilmetilo, 4- aminobutan-1-ilo, 3-aminopropan-1-ilo, 2-aminoetilo, aminometilo, imidazol-4-ilmetilo o 3-guanidinopropan-1-ilo, R12 representa hidrógeno, R13 representa hidrógeno, R14 representa hidrógeno, o R14 junto con R11 y los átomos a los que están unidos, forma un anillo de pirrolidina, R15 representa hidrógeno, R16 representa hidrógeno, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.
En el contexto de la presente invención, también se da particular preferencia a los compuestos de fórmula (I) en la que R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, donde el anillo de azetidinilo y piperidinilo puede estar sustituido con un sustituyente metoxi, representa un grupo de fórmula en las que # representa el punto de unión al átomo de oxígeno, L1 representa etano-1 ,2-diílo, R8 representa metilo o isobutilo, R9 representa hidrógeno, R10 representa hidrógeno, R11 representa hidrógeno, metilo, 1-metilpropan-1-ilo, 4-aminobutan-1-ilo o 3-guanidinopropan-1 -ilo, R 2 representa hidrógeno, R13 representa hidrógeno, R14 representa hidrógeno, o R14 junto con R 1 y los átomos a los que están unidos, forma un anillo de pirrolidina, R15 representa hidrógeno, R16 representa hidrógeno, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.
En el contexto de la presente invención, también se da particular preferencia a los compuestos de fórmula (I) en la que R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidinilo, representa un grupo de fórmula en las que # representa el punto de unión al átomo de oxígeno, L1 representa etano-1 ,2-diílo, R8 representa metilo o isobutilo, R9 representa hidrógeno, R10 representa hidrógeno, R11 representa hidrógeno, metilo, 1-metilpropan-1-ilo, 4-aminobutan-1-ilo o 3-guanidinopropan-1-ilo, R12 representa hidrógeno, R13 representa hidrógeno, R14 representa hidrógeno, o R14 junto con R11 y los átomos a los que están unidos, forma un anillo de pirrolidina, R15 representa hidrógeno, R16 representa hidrógeno, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.
En el contexto de la presente invención, también se da particular preferencia a los compuestos de fórmula (I) en la que R1 representa hidrógeno, metilo o etilo, R2 representa alquilo (C1-C3), ciclopropilo o ciclobutilo, donde el alquilo (C1-C3) puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí entre el grupo constituido por flúor, cloro, trifluorometilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo y ciclobutilo, R3 representa hidrógeno, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.
En el contexto de la presente invención, también se da particular preferencia a los compuestos de fórmula (I) en la que R1 representa hidrógeno, metilo o etilo, R2 representa metilo, etilo o n-propilo, donde metilo, etilo y n-propilo pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí entre el grupo constituido por flúor, trifluorometilo y metoxi, o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, donde el anillo de azetidinilo y piperidinilo puede estar sustituido con un sustituyente metoxi, R3 representa hidrógeno, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.
En el contexto de la presente invención, también se da particular preferencia a los compuestos de fórmula (I) en la que R1 representa hidrógeno, metilo o etilo, R2 representa alquilo (C1-C3), ciclopropilo o ciclobutilo, donde el alquilo (C1-C3) puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí entre el grupo constituido por flúor, cloro, trifluorometilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo y ciclobutilo, representa un grupo de fórmula en las que # representa el punto de unión al átomo de oxígeno, L representa etano-1 ,2-diílo, R8 representa metilo o isobutilo, R9 representa hidrógeno, R10 representa hidrógeno, R11 representa hidrógeno, metilo, 1-metilpropan-1-ilo, 4-aminobutan-1-ilo o 3-guanidinopropan-1-ilo, R12 representa hidrógeno, R13 representa hidrógeno, R14 representa hidrógeno, o R14 junto con R11 y los átomos a los que están unidos, forma un anillo de pirrolidina, R15 representa hidrógeno, R 6 representa hidrógeno, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.
En el contexto de la presente invención, también se da particular preferencia a los compuestos de fórmula (I) en la que R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, donde el anillo de azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí entre el grupo constituido por flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, metoxi y etoxi, y R3 representa hidrógeno, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.
En el contexto de la presente invención, también se da particular preferencia a los compuestos de fórmula (I) en la que R y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidinilo, R3 representa un grupo de fórmula # representa el punto de unión al átomo de oxígeno, R8 representa metilo, R9 representa hidrógeno, R10 representa hidrógeno, R 1 representa metilo o 1-metilpropan-1-ilo, R12 representa hidrógeno, R13 representa hidrógeno, R14 representa hidrógeno, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.
En el contexto de la presente invención, también se da preferencia a los compuestos de fórmula (I) en la que R3 representa hidrógeno, y los N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales de los mismos.
En el contexto de la presente invención, también se da preferencia a los compuestos de fórmula (I) en la que R3 representa hidrógeno o un grupo de fórmula en las que # representa el punto de unión al átomo de oxígeno L2 representa etano-1 ,2-diílo, R4 representa metilo o 3-aminopropan-1-ilo, R5 representa hidrógeno, R6 representa hidrógeno, R7 representa hidrógeno, R17 representa hidrógeno, R18 representa hidrógeno, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.
En el contexto de la presente invención, también se da preferencia compuestos de fórmula (I) en la que R3 representa hidrógeno o un grupo de fórmula en las que # representa el punto de unión al átomo de oxígeno, L2 representa etano-1 ,2-diílo o propano-1 ,3-diílo, R4 representa hidrógeno, metilo, 2-metilpropan-1-ilo, hidroximetilo, 1- hidroxietilo, 4-aminobutan-1-ilo o 3-aminopropan-1-ilo, R5 representa hidrógeno, R6 representa hidrógeno o metilo, R7 representa hidrógeno o metilo, o R7 junto con R4 y los átomos a los que están unidos, forma un anillo de pirrolidina, R17 representa hidrógeno o metilo, R18 representa hidrógeno o metilo, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.
En el contexto de la presente invención, también se da preferencia a los compuestos de fórmula (I) en la que R3 representa hidrógeno o un grupo de fórmula en las que # representa el punto de unión al átomo de oxígeno, L1 representa etano-1 ,2-diílo, L2 representa etano-1 ,2-diílo, R8 representa hidrógeno, metilo, propan-2-ilo, 1-metilpropan-1-ilo, 2- metilpropan-1-ilo o 1-hidroxietilo, R9 representa hidrógeno, R10 representa hidrógeno, R11 representa metilo, 1-metilpropan-1-ilo, im¡dazol-4-ilmetilo, 4- aminobutan-1-ilo, 3-aminopropan-1-ilo, 2-aminoetilo, aminometilo o 3- guanidinopropan-1-ilo, R12 representa hidrógeno, R 3 representa hidrógeno o metilo, R14 representa hidrógeno o metilo, o R14 junto con R11 y los átomos a los que están unidos, forma un anillo de pirrolidina, R15 representa hidrógeno o metilo, R16 representa hidrógeno o metilo, R17 representa hidrógeno o metilo, R18 representa hidrógeno o metilo, R19 representa hidrógeno o metilo, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.
En el contexto de la presente invención, también se da preferencia compuestos de fórmula (I) en la que R3 representa hidrógeno o un grupo de fórmula en las que # representa el punto de unión al átomo de oxígeno, L1 representa etano-1 ,2-diílo, L2 representa etano-1 ,2-diílo o propano-1 ,3-diílo, R8 representa metilo o 2-metilpropan-1-ilo, R9 representa hidrógeno, R10 representa hidrógeno, R11 representa metilo, 1-metilpropan-1-ilo, imidazol-4-ilmetilo, aminobutan-1-ilo, 3-aminopropan-1-ilo, 2-aminoetilo, aminometilo guanidinopropan-1-ilo, R12 representa hidrógeno, R 3 representa hidrógeno, R14 representa hidrógeno, o R14 junto con R11 y los átomos a los que están unidos, forma un anillo de pirrolidina, R 5 representa hidrógeno, R16 representa hidrógeno, R17 representa hidrógeno, R 8 representa hidrógeno, R19 representa hidrógeno, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.
En el contexto de la presente invención, también se da preferencia a los compuestos de fórmula (I) en la que R3 representa hidrógeno o un grupo de fórmula las que representa el punto de unión al átomo de oxígeno, representa etano-1 ,2-diílo, representa etano-1 ,2-diílo, representa metilo, representa hidrógeno, R10 representa hidrógeno, R11 representa metilo, 1-metilpropan-1-ilo, 4-aminobutan-1-ilo o 3- aminopropan-1-ilo, R12 representa hidrógeno, R13 representa hidrógeno, R14 representa hidrógeno, o R14 junto con R 1 y los átomos a los que están unidos, forma un anillo de pirrolidina, R15 representa hidrógeno, R16 representa hidrógeno, R17 representa hidrógeno, R 8 representa hidrógeno, R 9 representa hidrógeno, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.
En el contexto de la presente invención, también se da preferencia a los compuestos de fórmula (I) en la que R1 representa hidrógeno, metilo o etilo, R2 representa alquilo (C1-C3), donde el alquilo (C1-C3) puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí entre el grupo constituido por flúor, cloro, trifluorometilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo y ciclobutilo, o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroátomo adicional del grupo constituido por N, O y S, donde el heterociclo de 4 a 6 miembros puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí entre el grupo constituido por flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, metoxi y etoxi, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.
En el contexto de la presente invención, también se da preferencia a los compuestos de fórmula (I) en la que R1 representa etilo, R2 representa etilo, o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroátomo adicional del grupo constituido por N, O y S, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.
En el contexto de la presente invención, también se da preferencia a los compuestos de fórmula (I) en la que R3 representa un grupo de fórmula en las que # representa el punto de unión al átomo de oxígeno, L1 representa etano-1 ,2-diílo, R8 representa metilo o isobutilo, R9 representa hidrógeno, R10 representa hidrógeno, R11 representa hidrógeno, metilo, 1-metilpropan-1-ilo o 3-guanidinopropan- 1-ilo, R12 representa hidrógeno, R13 representa hidrógeno, R14 representa hidrógeno, o R14 junto con R1 y los átomos a los que están unidos, forma un anillo de pirrolidina, R15 representa hidrógeno, R16 representa hidrógeno, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.
En el contexto de la presente invención, también se da preferencia a los compuestos de fórmula (I) en la que R3 representa un grupo de fórmula en la que # representa el punto de unión al átomo de oxígeno, R8 representa metilo, R9 representa hidrógeno, R10 representa hidrógeno, R 1 representa metilo o 1-metilpropan-1-ilo, R12 representa hidrógeno, R13 representa hidrógeno, R14 representa hidrógeno, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.
En el contexto de la presente invención, también se da preferencia a los compuestos de fórmula (I) en la que R y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, donde el anillo de azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí entre el grupo constituido por flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, metoxi y etoxi, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.
En el contexto de la presente invención, también se da preferencia a los compuestos de fórmula (I) en la que R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.
En el contexto de la presente invención, también se da preferencia a los compuestos de fórmula (I) en la que R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidinilo, donde el anillo de pirrolidinilo puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí entre el grupo constituido por flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, metoxi y etoxi, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.
En el contexto de la presente invención, se da preferencia particular a los siguientes compuestos: 2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-t¡azol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-6-(p 1 -il)piridin-3,5-dicarbonitrilo 2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-6-(metilamino)piNdin-3,5-dicarbonitrilo 2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}tio)-6-(etilamino)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo 2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}tio)-6-(dimetilamino)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo 2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}tio)-6-[etil(metil)amino]-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo 2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}tio)-6-(dietilamino)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo 2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}tio)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-6-(isopropilamino)piridin-3,5-dicarbonitrilo 2-azetidin-1-il-6-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}tio)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo 2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-6-(ciclopropilamino)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo 2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-6-(ciclobutilamino)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo 2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-6-[(3,3^ trifluoropropil)amino]piridin-3,5-dicarbonitrilo 2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]m^ (propilamino)piridin-3,5-dicarbonitrilo 2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fen 1- il)piridin-3,5-dicarbonitrilo 2- ({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-6-[(3- metilbutil)amino]piridin-3,5-d¡carbonitrilo 2-(azepan-1-il)-6-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo 2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietox¡)fen¡^ metilpiperidin-1-il)pindin-3,5-dicarbonitrilo 2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]met¡l}sulfanil)-4-[4-(2-h¡drox¡etox¡)fen¡l]-6-(morfol¡^ il)pirid¡n-3,5-dicarbonitr¡lo 2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-6-(4,4-dimetilpipendin-1-il)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo 2-({[2-(4-clorofen¡l)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-6-[(2,2-d¡fluoroetil)(met¡l)am (2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo 2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-6-[metil(propil)amino]piridin-3,5-dicarbonitrilo 2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-6-[(2-metoxietil)(metil)amino]piridin-3,5-dicarbonitrilo 2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-6-[^^ metoxietil)amino]pindin-3,5-dicarbonitrilo 2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-6-[(2-etoxietil)amino]-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo 2-({[2-(4-clorofenil)-1 tiazol-4-il]meti^ metoxipiperidin-1-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo 2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-6-[(3R)-3-etoxipirrolidin-1-il]-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo 2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4^^ hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo 2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-6-(4,4-difluoropiperidin-1^ hidroxietoxi)fenil]pindin-3,5-dicarbonitrilo 2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-6-[4-(trifluormetil)piperidin-1-il]piridin-3,5-dicarbonitrilo 2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-6-(3,3-difluorazetidin-1-il)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo 2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-6-(3-metoxiazetidin-1-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo 2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-6-(3,3-difluoropiperidin-1-il)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo 2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-i^ trifluoroetil)amino]piridin-3,5-dicarbonitrilo 2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-6-[(2-fluoroetil)amino]-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo 2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-6-[(2,2-difluoroetil)amino]-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo 2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-6-[metil(2,2,2-trifluoroetil)amino]piridin-3,5-dicarbonitrilo 2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-6-[etil(2,2,2-trifluoroetil)ami hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo eta-alanil-L-alaninato de 2-{4-[2-(azetidin-1-il)-6-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4 il]metil}sulfanil)-3,5-dicianopiridin-4-il]fenoxi}etilo trifluoroacetato de L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(propilamino)piridin-4-il]fenoxi}etilo trifluoroacetato de L-alan¡nato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4 il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(metilamino)piridin-4-il]fenoxi}etilo trifluoroacetato de L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4 il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piNdin-4-il]fenoxi}etilo diclorhidrato de L-lisil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirroltdin-1-il)piridin-4-il]fen diclorhidrato de L-lisil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dic¡ano-6-(metilamino)piridin-4-il]fenoxi}etilo diclorhidrato de L-lisil-beta-alan¡nato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo clorhidrato de L-alanil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo trifluoroacetato de L-alaninato de 2-{4-[2-(azetidin-1-il)-6-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dicianopiridin-4-il]fenoxi}etilo bistrifluoroacetato de L-lisil-L-alaninato de 2-{4-[2-(azetidin-1-il)-6-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dicianopiridin-4-il]fenoxi}etilo bistrifluoroacetato de L-ornitinato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(propilamino)piridin-4-il]fenoxi}etilo bistrifluoroacetato de L-ornitinato de 2-{4-[2-(azet¡din-1-il)-6-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dicianopiridin-4-il]fenoxi}etilo trifluoroacetato de beta-alaninato de 2-{4-[2-(azetidin-1-il)-6-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dicianopiridin-4-il]fenoxi}etilo trifluoroacetato de beta-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]met¡l}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo trifluoroacetato de L-alanil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(propilamino)piridin-4-il]fenoxi}etilo bistrifluoroacetato de L-ornitinato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(metilamino)p¡ridin-4-il]fenoxi}etilo trifluoroacetato de L-alanil-beta-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4- il]metil}sulfanil)-3,5-dtciano-6-(p!rrolidin-1 -il)piridin-4-il]fenoxi}etilo bistrifluoroacetato de L-lisil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(propilamino)piridin-4-il]fenoxi}eti trifluoroacetato de beta-alanil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(propilamino)piridin-4-il]fenoxi}etilo trifluoroacetato de beta-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(metilamino)piridin-4-il]fenoxi}etilo trifluoroacetato de L-alanil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(metilamino)piridin-4-il]fenoxi}etilo bistrifluoroacetato de L-ornitil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo bistrifluoroacetato de L-ornitinato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo trifluoroacetato de beta-alanil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo clorhidrato de beta-alanil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4- ¡l]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(p¡rrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo clorhidrato de L-prolil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo clorhidrato de L-isoleucil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo diclorhidrato de N-[(2S)-2,4-diaminobutanoil]-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirro idin-1-il)piridin-4-'n diclorhidrato de L-histidil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo diclorhidrato de L-arginil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4- il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo bistrifluoroacetato de 3-amino-L-alanil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo clorhidrato de L-alanil-L-leucinato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}e clorhidrato de beta-alanil-L-leucinato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1 -il)piridin-4-il]fenoxi}etilo clorhidrato de glicil-L-leucinato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo, y los N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales de los mismos.
Además, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención en la que R3 representa hidrógeno, caracterizado porque el compuesto de fórmula (II) se convierte inicialmente con cloruro de cobre (II) y nitrito de isoamilo disolvente adecuado en el compuesto de fórmula (III) y entonces éste, en un disolvente inerte, si es apropiado en presencia de una base adecuada, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (IV) N— H R2' (IV), en la que cada uno de R1 y R2 tiene los significados que se han proporcionado anteriormente, para dar un compuesto de fórmula (l-A) en la que cada uno de R1 y R2 tiene los significados que se han proporcionado anteriormente, después, cualquier grupo protector presente se retira y los compuestos de fórmula (I) resultantes, si es apropiado, se convierten con los (/) disolventes y/o (/'/) bases o ácidos apropiados en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
El procedimiento que se ha descrito anteriormente puede ilustrarse de modo ilustrativo mediante el esquema de reacción 1 a continuación: Esquema 1 Todos los disolventes adecuados para la reacción (III) + (IV) son disolventes orgánicos que son inertes en las condiciones de reacción. Estos incluyen cetonas, tales como acetona y metil etil cetona, éteres acíclicos y cíclicos, tales como éter dietílico, metil ferc-butil éter, 1 ,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano y dioxano, ésteres, tales como acetato de etilo o acetato de butil, hidrocarburos, tales como benceno, tolueno, xileno, hexano y ciclohexano, hidrocarburos clorados, tales como diclorometano, triclorometano y clorobenceno, u otros disolventes, tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), /V-metilpirrolidinona (NMP), acetonitrilo o piridina. También es posible usar mezclas de los disolventes que se han mencionado anteriormente. Se da preferencia al uso de tetrahidrofurano y dimetilformamida.
Las bases adecuadas para esta reacción son las bases inorgánicas u orgánicas habituales. Estas incluyen preferiblemente carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de litio, carbonato sódico, carbonato potásico o carbonato de cesio, bicarbonatos de metales alcalinos, tales como bicarbonato sódico o bicarbonato potásico, o aminas orgánicas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), y también bases de fosfaceno ("bases de Schwesinger"), tales como, por ejemplo, P2-t-Bu o P4-t-Bu. Se da preferencia al uso de carbonato de cesio, trietilamina y diisopropiletilamina.
La reacción (III) + (IV) se realiza generalmente en un intervalo de temperatura de -78°C a +140°C, preferiblemente en el intervalo de -20°C a +100°C, si es apropiado en un microondas. La reacción puede tener lugar a presión atmosférica, elevada o reducida (por ejemplo, en el intervalo de 50 a 500 kPa). En general, la reacción se realiza a presión atmosférica.
La etapa del procedimiento (II) -» (III) se realiza generalmente usando una proporción molar de 2 a 12 mol de cloruro de cobre (III) y de 2 a 12 mol de nitrito de isoamilo por mol del compuesto de fórmula (ll-A).
Todos los disolventes adecuados para esta etapa del procedimiento son disolventes orgánicos que son inertes en las condiciones de reacción. Estos incluyen éteres acíclicos y cíclicos, tales como éter dietílico y tetrahidrofurano, ésteres, tales como acetato de etilo o acetato de butilo, hidrocarburos, tales como benceno, tolueno, xileno, hexano y ciclohexano, hidrocarburos clorados, tales como diclorometano, 1 ,2-dicloroetano y clorobenceno, u otros disolventes, tales como dimetilformamida, acetonitrilo o piridina. También es posible usar mezclas de estos disolventes. Los disolventes preferidos son acetonitrilo y dimetilformamida.
La reacción se realiza generalmente en un intervalo de temperatura de -78°C a +180°C, preferiblemente en el intervalo de +20°C a +100°C, en particular de +20°C a +60°C, si es apropiado en un microondas. La reacción puede tener lugar a presión atmosférica, elevada o reducida (por ejemplo, en el intervalo de 50 a 500 kPa ). En general, la reacción se realiza a presión atmosférica.
El compuesto de fórmula (II) puede prepararse como se ha descrito en el documento WO 03/053441 para el Ejemplo 6.
Los compuestos de fórmula (IV) están disponibles en el mercado o se conocen en la bibliografía o pueden prepararse por procedimientos que se conocen en la bibliografía.
Además, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención en la que R3 representa un grupo de fórmula en las que cada uno de L1, L2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R 0, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 y R19 tiene los significados que se han proporcionado anteriormente, caracterizado porque [A] un compuesto de fórmula (l-A) en la que cada uno de R1 y R2 tiene los significados que se han proporcionado anteriormente, se acopla inicialmente en un disolvente inerte en presencia de un agente de condensación con un ácido carboxílico de fórmula (V) en las que cada uno de L2, R4 y R5 tiene los significados que se han proporcionado anteriormente y cada uno de R6A, R7A, R17A y R 8A tiene los significados que se mencionan para R6, R7, R 7 y R18, respectivamente, o representan un grupo protector de amino, tal como, por ejemplo, ferc-butoxicarbonilo, para dar un compuesto de fórmula (VII) o (VIII) (Vffl), en las que cada uno de L2, R1, R2, R4, R5, R6A, R7A, R17A y R18A tiene los significados que se han proporcionado anteriormente, y después cualquier grupo protector presente se retira para dar un compuesto de fórmula (l-B) o (l-C) (I-C), en las que cada uno de L2, R , R2, R4, R5, R6, R7, R17 y R18 tiene los significados que se han proporcionado anteriormente, o un compuesto de fórmula (l-A) se acopla inicialmente a un disolvente inerte en presencia de un agente de condensación con un ácido carboxílico de fórmula (IX), (X), (XI) o (XII) en las que cada uno de L , L2, R8, R9, R10, R 1, R 2 y R19 tiene los significados que se han proporcionado anteriormente y cada uno de R13A, R14A, R15A y R16A tiene los significados que se han mencionado para R13, R14, R15 y R 6, respectivamente, o representa un grupo protector de amino, tal como, por ejemplo, terc-butoxicarbonilo, para dar un compuesto de fórmula (XIII), (XIV), (XV) o (XVI) (XVI), en las que cada uno de L1, L2, R , R2, R8, R9, R 0, R11, R12, R13A, R14A, R 5A, R16A y R19 tiene los significados que se han proporcionado anteriormente, y después, cualquier grupo protector presente se retira para dar un compuesto de fórmula (l-D), (l-E), (l-F) o (l-G) (I-G), en las que cada uno de L1, L2, R1, R2, R8, R9, R10, R 1, R12, R 3, R14, R15, R16 y R19 tiene los significados que se han proporcionado anteriormente, o [C] el grupo protector de amino se retira de un compuesto de fórmula (VII-1) o (VI 11-1) (VIII 1), en las que cada uno de L2, R1, R2, R4, R5, R7 y R17 tiene los significados que se han proporcionado anteriormente, y R6A y R18A representan un grupo protector de amino, por ejemplo terc- butoxicarbonilo, mediante procedimientos convencionales para dar un compuesto de fórmula (l-B-1) o (l-C-1) (I-C-l), en las que cada uno de L2, R1, R2, R4, R5, R7 y R 7 tiene los significados que se han proporcionado anteriormente, y estos se acoplan inicialmente a un disolvente inerte en presencia de un agente de condensación con un ácido carboxílico de fórmula (XVII) o (XVIII) (XVII) (XVIII), en las que cada uno de L1, R11 y R12 tiene los significados que se han proporcionado anteriormente y cada uno de R13A, R1 A, R15A y R16A tiene los significados que se han mencionado para R13, R14, R15 y R16, respectivamente, o representa un grupo protector de amino, tal como, por ejemplo, terc-butoxicarbonilo, para dar compuestos de fórmula (XIII), (XIV), (XV) o (XVI), y después, cualquier grupo protector presente se retira de nuevo para dar los compuestos (l-D), (l-E), (l-F) o (l-G) resultantes, y los compuestos resultantes de la fórmula (l-B), (l-C), (l-D), (l-E), (l-F) y (l-G), si es apropiado, se convierten con (/) los disolventes y/o (/'/) las bases o ácidos apropiados en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
Así la transformación (l-A)? (l-B), (l-C), (l-D), (l-E), (l-F) o (l-G) tiene lugar por acilación directa con un derivado dipeptoide adecuadamente protegido (variante del procedimiento [B]) o por acoplamiento secuencial del individuo, si es apropiado componentes de aminoácido adecuadamente protegidos (variante del procedimiento [C]). Las reacciones de acoplamiento (formación de éster o amida) se realizan en este caso mediante procedimientos conocidos en la química de péptidos [consúltese, por ejemplo, M. Bodanszky, Principies of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlín, 1993; H.-D. Jakubke and H. Jeschkeít, Aminosáuren, Peptide, Proteine [Amino Acids, Peptides, Proteins], Verlag Chemie, Weinheim, 1982].
Los ejemplos de disolventes inertes para las reacciones de acoplamiento son éteres tales como éter dietílico, éter metil ferc-butílico, dioxano, tetrahidrofurano, glicol dimetil éter o dietílenglicol dimetil éter, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de éter de petróleo, halohidrocarburos tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, 1 ,2-dicloroetano, tricloroetileno o clorobenceno, u otros disolventes tales como acetona, acetato de etilo, piridina, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, ?/,?/'-dimetilpropilenourea (DMPU), /V-metilpírrolidona (NMP) o acetonítrilo. Asimismo es posible usar mezclas de los disolventes que se han mencionados. Se prefieren diclorometano, dimetilformamida o mezclas de estos dos disolventes.
Son ejemplos de agentes de condensación adecuados en estas reacciones de acoplamiento carbodiimidas tales como ?/,?/'-dietil-, ?/,?/'-dipropil-, ?/,?/'-diisopropil-, ?/,?/'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) o clorhidrato de N-(3-dimetilaminoisopropil)-/ /-etilcarbodiimida (EDC), derivados de fosgeno tales como ?/,?/'-carbonildiimidazol (CDI), compuestos de 1 ,2-oxazolio tales como 3-sulfato de 2-etil-5-fenil-1 ,2-oxazolio o perclorato de 2-ferc-butil-5-metilisoxazolio, compuestos acilamino tales como 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1 ,2-dihidroquinolina o cloroformiato de isobutilo, propanofosfónico anhídrido, cianofosfonato de dietilo, cloruro de b¡s-(2-oxo-3-oxazolidinil)fosforilo, hexafluorofosfato de benzotriazol-1- ¡loxitris(dimetilamino)fosfonio, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio (PyBOP), tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-l-il)-?/, /,/?',?/'-tetrametiluronio (TBTU), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-l-il)- /,?/,?/',?/'-tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-1-(2H)-piridil)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio (TPTU), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-?/,?/,?/',?/'-tetrametiluronio (HATU) u tetrafluoroborato de 0-(1H-6-clorobenzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio (TCTU), cuando sea apropiado junto con auxiliares adicionales tales como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o N-hidroxisuccinimida (HOSu), y como bases son carbonatos de metales alcalinos, por ejemplo carbonato sódico o potásico, o bases de amina orgánica tales como trietilamina, /V-metilmorfolina, N-metilpiperidina, A/,/V-d¡isopropiletilamina o 4-A/,/V-dimetilaminopiridina. Se emplea preferiblemente clorhidrato de /V-(3-dimetilaminoisopropil)-/V'-etilcarbodiimida (EDC) junto con 4-N,W-dimetilaminopirid¡na para la formación de éster. Se usa preferiblemente clorhidrato de A/-(3-dimetilaminoisoprop¡l)-/\/-etilcarbodiimida (EDC) junto con 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o N-hidroxisuccinimida (HOSu) y, cuando sea apropiado, una base tal como ?/,/V-diisopropiletilamina para la formación amida.
En general, los acoplamientos se realizan en un intervalo de temperatura de entre 0°C a +60°C, preferiblemente de +10°C a +30°C. Las reacciones pueden tener lugar a presión atmosférica, elevada o a presión reducida (por ejemplo de 50 a 500 kPa). En general, se realizan a presión atmosférica.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden producirse directamente en forma de sales en la preparación mediante los procedimientos que se han descrito anteriormente. Estas sales pueden convertirse cuando sea apropiado, por tratamiento con una base o un ácido en un disolvente inerte, mediante procedimientos cromatográficos o mediante resinas de intercambio iónico, en las bases o ácidos libres respectivos. También pueden prepararse sales adicionales de los compuestos de acuerdo con la invención cuando sea apropiado por intercambio de contra iones por medio de cromatografía de intercambio iónico, por ejemplo con resinas Amberlite®.
En las secuencias de reacción que se han descrito anteriormente, cualquiera de los grupos funcionales que puede estar presente en los compuestos de las fórmulas (V), (VI), (IX), (X), (XI), (XII), (XVII) y (XVIII) o en los radicales R4, R6, R7, R13, R14, R15, R16, R17 y/o R18 - tales como, en particular, grupo amino, guanidino, hidroxilo, mercapto y carboxilo - también pueden, si es conveniente o necesario, estar presentes de forma temporalmente protegida. La introducción y la retirada de dichos grupos protectores tiene lugar en este sentido por procedimientos convencionales conocidos en la química de péptidos [véase, por ejemplo, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nueva York, 1999; M. Bodanszky y A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlín, 1984].
El grupo protector de amino y guanidina que se usa preferiblemente es terc-butoxicarbonilo (Boc) o benciloxicarbonilo (Z). El grupo protector que se emplea preferiblemente para una función hidroxilo o carboxilo es preferiblemente tere-butilo o bencilo. La eliminación de estos grupos protectores se realiza por procedimientos convencionales, preferiblemente por reacción con un ácido fuerte tal como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno o ácido trifluoroacético en un disolvente inerte tal como dioxano, éter dietílico, diclorometano o ácido acético; la eliminación también, cuando sea apropiado, tener lugar sin un disolvente inerte adicional. En el caso del bencilo y el benciloxicarbonilo como grupo protector, estos también pueden retirarse mediante hidrogenólisis en presencia de un catalizador de paladio. La eliminación de los grupos protectores que se han mencionado, cuando sea apropiado, puede realizarse simultáneamente en una reacción de una sola etapa o en etapas de reacción separadas.
Para producir las estequiometrías de sales que se definen y para retirar los residuos del disolvente, los compuestos de acuerdo con la invención pueden agitarse en forma de una suspensión en disolventes orgánicos a temperatura ambiente. Se prefiere la agitación a temperatura ambiente en ¡sopropanol o éter dietílico durante varios días. Se da particular preferencia a la agitación a temperatura ambiente en isopropanol durante 7 días. Posteriormente, los compuestos de acuerdo con la invención se retiran por filtración y se secan.
Los compuestos de las fórmulas (V), (VI), (IX), (X), (XI), (XII), (XVII) y (XVIII) están disponibles en el mercado o se conocen a partir de la bibliografía, o pueden prepararse por procedimientos habituales en la bibliografía.
Los compuestos de las fórmulas (VII), (VII-1), (VIII), (VIII-1), (XIII), (XIV), (XV) y (XVI) son nuevos y por tanto también forman parte del contenido de la presente invención, teniendo los sustituyentes los significados que se han proporcionado anteriormente.
La preparación de los compuestos de acuerdo con la invención puede ilustrarse mediante los esquemas de síntesis a continuación: Esquema 3 Sorprendentemente, los compuestos de acuerdo con la Invención tienen espectro de actividad farmacológica imprevisiblemente útil y, por lo tanto, son particularmente adecuados para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos.
La actividad farmacéutica de los compuestos de acuerdo con la invención puede explicarse por su acción como ligandos selectivos potentes en receptores A1 y/o A2b de adenosina. Aquí, actúan como agonistas de A1 selectivos o como agonistas dobles de A1/A2b selectivos. Los compuestos de acuerdo con la invención tienen un perfil de actividad terapéutica y/o farmacológica ventajoso.
En el contexto de la presente invención, los "ligandos selectivos en receptores A1 y/o A2b de adenosina" son ligandos de receptor de adenosina en los que puede observarse en primer lugar una actividad marcada en los subtipos de receptor de adenosina A1 y/o A2b y, en segundo lugar, ninguna actividad o una actividad considerablemente más débil (de un factor de 10 o más) en los subtipos de receptor de adenosina A2a y A3 donde, con respecto a los procedimientos de ensayo para determinar la actividad/selectividad, se hace referencia a los ensayos descritos en la sección B-1.
Dependiendo de su estructura particular, los compuestos de acuerdo con la invención pueden actuar como agonistas completos o parciales de receptores de adenosina. Los agonistas parciales de receptor de adenosina se definen en este documento como ligandos de receptor que desencadenan una respuesta funcional en receptores de adenosina que es menor que la de agonistas completos (tales como, por ejemplo, la propia adenosina). Por consiguiente, los agonistas parciales tienen una menor actividad con respecto a la activación de receptor que los agonistas completos.
Los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales de fórmula (I) en la que R3 no es hidrógeno representan profármacos útiles de los compuestos de ingrediente activo de fórmula (I) en la que R3 representa hidrógeno. En primer lugar, tienen buena estabilidad a diversos valores de pH y en segundo lugar, a un pH fisiológico y en particular in vivo, se convierten eficazmente en el compuesto de ingrediente activo de fórmula (I) en la que R3 representa hidrógeno. Los profármacos de acuerdo con la invención tienen además solubilidades mejoradas en medios acuosos u otros medios tolerados fisiológicamente, haciéndolos adecuados para su uso terapéutico, en particular en la administración intravenosa. Además, la biodisponibilidad de la suspensión después de la administración oral se mejora en comparación con los compuestos de ingrediente activo de fórmula (I) en los que R3 representa hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (I) son adecuados en solitario o en combinación con otro o más ingredientes activos para la profilaxis y/o tratamiento de diversos trastornos, por ejemplo, trastornos del sistema cardiovascular (trastornos cardiovasculares), para cardioprotección después de lesiones del corazón y de trastornos metabólicos y trastornos renales.
Los trastornos del sistema cardiovascular o trastornos cardiovasculares se refieren en el contexto de la presente invención, por ejemplo, a los siguientes trastornos: hipertensión (presión arterial elevada), trastornos vasculares periféricos y cardiacos, enfermedad cardiaca coronaria, reestenosis coronaria tal como, por ejemplo, reestenosis después de dilatación con globo de vasos sanguíneos periféricos, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, síndrome coronario agudo con elevación de ST, síndrome coronario agudo sin elevación de ST, angina de pecho estable e inestable, insuficiencia miocárdica, angina de Prinzmetal, disfunción isquémica persistente ("miocardio hibernante"), disfunción postisquémica temporal ("miocardio atontado"), insuficiencia cardiaca, taquicardia, taquicardia auricular, arritmias, fibrilación auricular y ventricular, fibrilación auricular persistente, fibrilación auricular permanente, fibrilación auricular con función ventricular izquierda normal, fibrilación auricular con función ventricular izquierda alterada, síndrome de Wolff-Parkinson-White, alteraciones del flujo sanguíneo periférico, niveles elevados de fibrinógeno y LDL de baja densidad, y elevadas concentraciones de inhibidor del activador de plasminógeno 1 (PAI-1), especialmente enfermedad cardiaca coronaria, síndrome coronario agudo, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio y fibrilación auricular.
En el contexto de la presente invención, el término insuficiencia cardiaca incluye manifestaciones tanto agudas como crónicas de insuficiencia cardiaca, así como tipos de enfermedad más específicos o relacionados, tales como insuficiencia cardiaca aguda descompensada, insuficiencia cardiaca derecha, insuficiencia cardiaca izquierda, insuficiencia global, cardiomiopatía isquémica, cardiomiopatía dilatada, defectos cardiacos congénitos, defectos de válvulas cardiacas, insuficiencia cardiaca asociada con defectos de las válvulas cardiacas, estenosis mitral, insuficiencia mitral, estenosis aórtica, insuficiencia aórtica, estenosis de la tricúspide, insuficiencia de la tricúspide, estenosis pulmonar, insuficiencia de la válvula pulmonar, defectos valvulares cardiacos combinados, inflamación miocárdica (miocarditis), miocarditis crónica, miocarditis aguda, miocarditis vírica, insuficiencia cardiaca diabética, cardiomiopatía alcohólica, trastornos de la reserva cardiaca, e insuficiencia cardiaca diastólica y sistólica y fases agudas de insuficiencia cardiaca en fase de empeoramiento.
Los compuestos de acuerdo con la invención también son adecuados además para reducir el área de miocardio afectado por un infarto y para la profilaxis de infartos secundarios.
Los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados adicionalmente para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos tromboembólicos, daños por reperfusión después de isquemia, lesiones micro- y macrovasculares (vasculitis), trombosis arterial y venosa, edemas, isquemias tales como infarto de miocardio, ictus y ataques isquémicos transitorios, para cardioprotección en relación con operaciones de derivación de arterias coronarias (CABG), angioplastias coronarias transluminales percutáneas primarias (PTCA), PTCA después de trombolisis, PTCA de rescate, trasplantes de corazón y operaciones a corazón abierto, y para la protección de órganos en relación con trasplantes, operaciones de derivación, exámenes de cateterismo y otros procedimientos quirúrgicos.
Otras áreas de indicación para las que pueden emplearse los compuestos de acuerdo con la invención son, por ejemplo, la prevención y/o tratamiento de trastornos del tracto urogenital, tales como, por ejemplo, vejiga irritable, disfunción eréctil y disfunción sexual femenina, pero además también la prevención y/o tratamiento de trastornos inflamatorios, tales como, por ejemplo, dermatosis inflamatorias (psoriasis, acné, eccema, neurodermitis, dermatitis, queratitis, formación de cicatrices, formación de verrugas, congelaciones), de trastornos del sistema nervioso central y trastornos neurodegenerativos (ictus, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia, epilepsia, depresión, esclerosis múltiple), de estados de dolor, enfermedades cancerosas (cáncer de piel, liposarcomas, carcinomas del tracto gastrointestinal, del hígado, del páncreas, del pulmón, del riñon, del uréter, de la próstata y del tracto genital) y también de náuseas y vómitos asociados con terapias para el cáncer.
Otras áreas de indicación son, por ejemplo, la prevención y/o tratamiento de trastornos inflamatorios e inmunes (enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso, artritis reumatoide) y trastornos respiratorios, tales como, por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (bronquitis crónica, EPOC), asma, enfisema pulmonar, bronquiectasia, fibrosis quística (mucoviscidosis) e hipertensión pulmonar, en particular, hipertensión arterial pulmonar.
Por último, los compuestos de acuerdo con la invención también son adecuados para la prevención y/o tratamiento de diabetes, en particular diabetes mellitus, diabetes de gestación, diabetes insulinodependiente y diabetes no insulinodependiente, de secuelas diabéticas tales como, por ejemplo, retinopatía, nefropatía y neuropatía, de trastornos metabólicos (síndrome metabólico, hiperglucemia, diabetes de gestación, hiperinsulinemia, resistencia a insulina, intolerancia a la glucosa, obesidad (adiposis)) y también de arteriosclerosis y dislipidemias (hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, concentraciones elevadas de triglicéridos plasmáticos postprandiales, hipoalfalipoproteinemia, hiperlipidemias combinadas), en particular de diabetes, síndrome metabólico y dislipidemias.
Además, los compuestos de acuerdo con la invención también pueden usarse para el tratamiento y/o la prevención de trastornos de la glándula tiroidea (hipertiroidismo), trastornos del páncreas (pancreatitis), fibrosis del hígado, enfermedades víricas (HPV, HCMV, VIH), caquexia, osteoporosis, gota, incontinencia y también para cicatrización de heridas y angiogénesis.
La presente invención proporciona además el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento y/o la prevención de trastornos, en particular los trastornos mencionados anteriormente.
La presente invención proporciona además el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para preparar un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos, en particular los trastornos mencionados anteriormente.
La presente invención proporciona además un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos, en particular los trastornos mencionados anteriormente, usando una cantidad eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la invención.
La presente invención proporciona además los compuestos de acuerdo con la invención para el uso en un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de la enfermedad cardiaca coronaria, síndrome coronario agudo, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio y fibrilación auricular.
La presente invención proporciona además los compuestos de acuerdo con la invención para procedimientos para el tratamiento y/o la profilaxis de la diabetes, síndrome metabólico y dislipidemias.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse en solitario o, si es necesario, en combinación con otros compuestos activos. La presente invención proporciona además medicamentos que comprenden al menos un compuesto de acuerdo con la invención y uno o más ingredientes activos adicionales, en particular para el tratamiento y/o la prevención de los trastornos mencionados anteriormente.
Los ingredientes activos adecuados para combinación son, a modo de ejemplo y a modo de preferencia: ingredientes activos que modulan el metabolismo de lípidos, antidiabéticos, agentes hipotensores, agentes potenciadores de la perfusión y/o antitrombóticos, antioxidantes, antagonistas de receptores de quimiocinas, inhibidores de la p38-quinasa, agonistas de NPY, agonistas de orexina, anorexígenos, inhibidores de PAF-AH, antiflojísticos (inhibidores de la COX, antagonistas de receptor de LTB4), analgésicos, por ejemplo, aspirina, antidepresivos y otros compuestos psicofarmacéuticos.
La presente invención se refiere en particular a combinaciones de al menos uno de los compuestos de acuerdo con la invención con al menos un ingrediente activo de alteración del metabolismo de lípidos, antidiabéticos, ingrediente activo reductor de la presión arterial y/o agente que tenga efectos antitrombóticos.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden combinarse preferiblemente con uno o más ingredientes activos moduladores del metabolismo de lípidos, a modo de ejemplo y a modo de preferencia del grupo de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, inhibidores de la expresión de HMG-CoA reductasa, inhibidores de la síntesis de escualeno, inhibidores de ACAT, inductores del receptor de LDL, inhibidores de la absorción de colesterol, adsorbentes de ácidos biliares poliméricos, inhibidores de la reabsorción de ácidos biliares, inhibidores de MTP, inhibidores de lipasa, activadores de LpL, fibratos, niacina, inhibidores de CETP, agonistas de PPAR- , PPAR-? y PPAR-d, moduladores ¡de RXR, moduladores de FXR, moduladores de LXR, hormonas tiroideas y/o miméticos de hormonas tiroideas, inhibidores de la ATP citrato liasa, antagonistas de Lp(a), antagonistas del receptor 1 de canabinoides, agonistas del receptor de leptina, agonistas del receptor de bombesina, agonistas del receptor de histamina y los antioxidantes/aceptores de radicales; antidiabéticos mencionados en la Rote Liste 2004/II, capítulo 12, y también a modo de ejemplo y a modo de preferencia los del grupo de las sulfonilureas, biguanidas, derivados de meglitinida, inhibidores de la glucosidasa, inhibidores de la dipeptidilpeptidasa IV (inhibidores de DPP-IV), oxadiazolidinonas, tiazolidinodionas, agonistas del receptor de GLP 1 , antagonistas de glucagón, sensibilizantes a la insulina, agonistas de receptor de CCK 1 , agonistas del receptor de leptina, inhibidores de enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glucogenolisis, moduladores de la captación de glucosa y también agentes de apertura de canales de potasio, tales como, por ejemplo, los descritos en los documentos WO 97/26265 y WO 99/03861 ; ingredientes activos hipotensores, a modo de ejemplo y a modo de preferencia del grupo de los antagonistas del calcio, antagonistas de angiotensina All, inhibidores de la ACE, inhibidores de renina, bloqueantes de receptores beta, bloqueantes de receptores alfa, antagonistas de la aldosterona, antagonistas del receptor de mineralocorticoides, inhibidores de la ECE, inhibidores de la ACE/NEP y los inhibidores de la vasopeptidasa; y/o agentes antitrombóticos, a modo de ejemplo y a modo de preferencia del grupo de los inhibidores de la agregación plaquetaria o los anticoagulantes; diuréticos; antagonistas del receptor de vasopresina; nitratos orgánicos y donadores de NO; compuestos con actividad inotrópica positiva; compuestos que inhiben la degradación del monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) y/o del monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), tales como, por ejemplo, inhibidores de fosfodiesterasas (PDE) 1 , 2, 3, 4 y/o 5, en particular, inhibidores de PDE 5, tales como sildenafilo, vardenafilo y tadalafilo y también inhibidores de PDE 3 tales como milrinona; péptidos natriuréticos, tales como, por ejemplo, "péptido natriurético auricular" (ANP, anaritida), "péptido natriurético tipo B" o "péptido natriurético cerebral" (BNP, nesiritida), "péptido natriurético tipo C" (CNP) y también urodilatina; agonistas del receptor de prostaciclinas (receptor IP), tales como, a modo de ejemplo, iloprost, beraprost y cicaprost; inhibidores del canal lf (canal marcapasos -funny channel-), tales como, a modo de ejemplo, ivabradina; sensibilizantes al calcio, tales como a modo de ejemplo y a modo de preferencia, levosimendán; suplementos de potasio; estimuladores independientes de NO pero dependientes de grupo hemo de la guanilato ciclasa, tales como, en particular, los compuestos descritos en los documentos WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 y WO 03/095451 ; • activadores independientes de NO y de grupo hemo de la guanilato ciclasa, tales como, en particular, los compuestos descritos en los documentos WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 y WO 02 / 070510; • inhibidores de la elastasa de neutrófilos humanos (HNE), tales como, por ejemplo, sivelestat y DX-890 (Reltran); • compuestos que inhiben la cascada de transducción de señales, tales como, por ejemplo, inhibidores de la tirosina-quinasa, en particular, sorafenib, imatinib, gefitinib y erlotinib; y/o • compuestos que modulan el metabolismo energético del corazón, tales como, por ejemplo, etomoxir, dicloroacetato, ranolazina y trimetazidina.
Debe entenderse que los ingredientes activos modificadores del metabolismo de lípidos se refieren, preferiblemente, a compuestos del grupo de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, inhibidores de la síntesis de escualeno, inhibidores de ACAT, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores de MTP, inhibidores de lipasa, hormonas tiroideas y/o miméticos de hormonas tiroideas, agonistas del receptor de niacina, inhibidores de CETP, agonistas de PPAR-oc, agonistas de PPAR-?, agonistas de PPAR-d, adsorbentes de ácidos biliares poliméricos, inhibidores de la reabsorción de ácidos biliares, antioxidantes/aceptores de radicales y también los antagonistas del receptor 1 de canabinoides.
En una realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa de la clase de las estatinas, tales como, a modo de ejemplo y a modo de preferencia, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina o pitavastatina.
En una realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de la síntesis de escualeno, tal como, a modo de ejemplo y a modo de preferencia, BMS-188494 o TAK-475.
En una realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de ACAT, tal como, a modo de ejemplo y a modo de preferencia, avasimibe, melinamida, pactimibe, eflucimibe o SPM-797.
En una realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con inhibidor de la absorción de colesterol, tal como, a modo de ejemplo y a modo de preferencia, ezetimibe, tiquesida o pamaquesida.
En una realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de MTP, tal como, a modo de ejemplo y a modo de preferencia, implitapida, BMS-201038, R-103757 o JTT-130.
En una realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de la lipasa, tal como, a modo de ejemplo y a modo de preferencia, orlistat.
En una realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con una hormona tiroidea y/o mimético de hormona tiroidea, tal como, a modo de ejemplo y a modo de preferencia, D-tiroxina o 3,5,3 -triyodotironina (T3).
En una realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un agonista del receptor de niacina, tal como a modo de ejemplo y a modo de preferencia niacina, acipimox, acifrán o radecol.
En una realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de CETP, tal como, a modo de ejemplo y a modo de preferencia, dalcetrapib, BAY 60-5521 , anacetrapib o vacuna CETP (CETi-1).
En una realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un agonista de PPAR-?, por ejemplo, de la clase de las tiazolidinadionas, tales como, a modo de ejemplo y a modo de preferencia, pioglitazona o rosiglitazona.
En una realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un agonista de PPAR-d, tal como, a modo de ejemplo y a modo de preferencia, GW-501516 o BAY 68-5042.
En una realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un adsorbente de ácidos biliares polimérico, tal como, a modo de ejemplo y a modo de preferencia, colestiramina, colestipol, colesolvam, CholestaGel o colestimida.
En una realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares, tal como, a modo de ejemplo y a modo de preferencia, inhibidores de ASBT (= IBAT) tales como, por ejemplo, AZD-7806, S-8921 , AK-105, BARI-1741 , SC-435 o SC-635.
En una realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un antioxidante/aceptor de radicales, tal como, a modo de ejemplo y a modo de preferencia, probucol, AGI-1067, BO-653 o AEOL-10150.
En una realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un antagonista del receptor 1 de canabinoides, tal como, a modo de ejemplo y a modo de preferencia, rimonabant o SR-147778.
Debe entenderse que los antidiabéticos se refieren, preferiblemente, a insulina y derivados de insulina y también a ingredientes activos hipoglucemiantes eficaces por vía oral. Aquí, la insulina y los derivados de insulina incluyen tanto insulinas de origen animal, humano o biotecnológico como también mezclas de las mismas. Los ingredientes activos hipoglucemiantes eficaces por vía oral incluyen preferiblemente sulfonilureas, biguanidas, derivados de meglitinida, inhibidores de la glucosidasa y agonistas de PPAR-gamma.
En una realización preferida de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con insulina.
En una realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con una sulfonilurea, tal como, a modo de ejemplo y a modo de preferencia, tolbutamida, glibenclamida, glimepirida, glipizida o gliclazida.
En una realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con una biguanida, tal como, a modo de ejemplo y a modo de preferencia, metformina.
En una realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un derivado de meglitinida, tal como, a modo de ejemplo y a modo de preferencia, repaglinida o nateglinida.
En una realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de la glucosidasa, tal como, a modo de ejemplo y a modo de preferencia, miglitol o acarbosa.
En una realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de DPP-IV, tal como, a modo de ejemplo y a modo de preferencia, sitagliptina y vildagliptina.
En una realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un agonista de PPAR-gamma, por ejemplo de la clase de las tiazolinodionas, tal como, a modo de ejemplo y a modo de preferencia, pioglitazona o rosiglitazona.
Los agentes hipotensores se entiende preferiblemente que se refieren a compuestos del grupo de los antagonistas del calcio, antagonistas de la angiotensina All, inhibidores de la ACE, bloqueantes de receptores beta, bloqueantes de receptores alfa y diuréticos.
En una realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un antagonista del calcio, tal como, a modo de ejemplo y a modo de preferencia, nifedipino, amlodipino, verapamilo o diltiazem.
En una realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un antagonista de la angiotensina All, tal como, a modo de ejemplo y a modo de preferencia, losartán, valsartán, candesartán, embusartán, olmesartán o telmisartán.
En una realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de la ACE, tal como, a modo de ejemplo y a modo de preferencia, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril o trandopril.
En una realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un bloqueante de receptores beta tal como, a modo de ejemplo y a modo de preferencia, propanolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, o epanolol o bucindolol.
En una realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un bloqueante de receptores alfa, tal como, a modo de ejemplo y a modo de preferencia prazosina.
En una realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un diurético, tal como, a modo de ejemplo y a modo de preferencia, furosemida, bumetanida, torsemida, bendroflumetiazida, clorotiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, meticlotiazida, politiazida, triclorometiazida, clorotalidona, lidapamida, metolazona, quinetazona, acetazolamida, diclorofenamida, metazolamida, glicerol, isosorbida, manitol, amilorida o triamtereno.
En una realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un antagonista de receptor de aldosterona o de mineralocorticoides, tal como, a modo de ejemplo o a modo de preferencia, espironolactona o eplerenona.
En una realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un antagonista de receptor de vasopresina, tal como, a modo de ejemplo y a modo de preferencia, conivaptán, tolvaptán, lixivaptán o SR-121463.
En una realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un nitrato orgánico o donador de NO, tal como, a modo de ejemplo y a modo de preferencia, nitroprusiato sódico, nitroglicerol, mononitrato de isosorbida, dinitrato de isosorbida, molsidomina o SIN-1 , o en combinación con NO por inhalación.
En una realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un compuesto inotrópico positivo, tal como, a modo de ejemplo y a modo de preferencia, glicósidos cardiacos (digoxina), agonistas beta-adrenérgicos y dopaminérgicos, tales como isoproterenol, adrenalina, noradrenalina, dopamina o dobutamina.
En una realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con antisimpatotónicos, tales como reserpina, clonidina, o alfa-metildopa o en combinación con agonistas de los canales de potasio, tales como minoxidil, diazóxida, dihidralazina o hidralazina o con sustancias que liberan óxido de nitrógeno, tales como nitrato de glicerol o nitroprusiato sódico.
Debe entenderse que los antitrombóticos se refieren, preferiblemente, a compuestos del grupo de los inhibidores de la agregación plaquetaria o los anticoagulantes.
En una realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de la agregación plaquetaria, tal como, a modo de ejemplo y a modo de preferencia, aspirina, clopidogrel, ticlopidina o dipiridamol.
En una realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de la trombina, tal como, a modo de ejemplo y a modo de preferencia, ximelagatrán, melagratán, dabigatrán, bivalirudina o clexano.
En una realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un antagonista de GPIIb/llla, tal como, a modo de ejemplo y a modo de preferencia, tirofibán o abciximab.
En una realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de factor Xa, tal como, a modo de ejemplo y a modo de preferencia, rivaroxabán (BAY 59-7939), DU-176b, apixabán , otamixabán, fidexabán, razaxabán, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021 , DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 o SSR-128428.
En una realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con heparina o un derivado de heparina de bajo peso molecular (LMW).
En una realización preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un antagonista de vitamina K, tal como, a modo de ejemplo y a modo de preferencia, cumarina.
En el contexto de la presente invención, se da preferencia particular a combinaciones que comprenden al menos uno de los compuestos de acuerdo con la invención y también uno o más ingredientes activos adicionales seleccionados del grupo constituido por inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas), diuréticos, bloqueantes de receptores beta, nitratos orgánicos y/o donadores de NO, inhibidores de la ACE, antagonistas de angiotensina All, antagonistas del receptor de aldosterona y mineralocorticoides, antagonistas del receptor de vasopresina, inhibidores de la agregación plaquetaria y anticoagulantes, y también a su uso para el tratamiento y/o la prevención de los trastornos mencionados anteriormente.
La presente invención proporciona además medicamentos que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la invención, habitualmente junto con uno o más adyuvantes inertes no tóxicos farmacéuticamente adecuados, y también su uso para los fines mencionados anteriormente.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden actuar por vía sistémica y/o por vía local. Con este fin, pueden administrarse de una forma adecuada, tal como, por ejemplo, por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntival, ótica o como un implante o derivación.
Para estas vías de administración, los compuestos de acuerdo con la invención pueden administrarse en formas de administración adecuadas.
Son adecuadas para la administración oral formas de administración que funcionan de acuerdo con la técnica anterior y liberan los compuestos de acuerdo con la invención rápidamente y/o de forma modificada y que comprenden los compuestos de acuerdo con la invención en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, tales como, por ejemplo, comprimidos (comprimidos no recubiertos o recubiertos, por ejemplo con recubrimientos entéricos o recubrimientos que se disuelven de forma retardada o que son ¡nsolubles y que controlan la liberación del compuesto de acuerdo con la invención), películas/obleas o comprimidos que se disuelven rápidamente en la cavidad oral, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gelatina dura o blanda), comprimidos recubiertos de azúcares, granulados, gránulos, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.
La administración parenteral puede tener lugar evitando una etapa de bioabsorción (por ejemplo, por vía intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intraespinal o intralumbar) o con bioabsorción (por ejemplo, por vía intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Las formas de administración adecuadas para admnistración parenteral son, entre otras, preparaciones para inyección o infusión en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles.
Son adecuados para otras vías de administración, por ejemplo, medicamentos adecuados para la inhalación (entre otros inhaladores en polvo, nebulizadores), gotas nasales, soluciones o pulverizaciones, comprimidos para administrarse por vía lingual, sublingual o bucal, películas/obleas o cápsulas, supositorios, preparaciones para administrarse en los oídos o los ojos, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas de agitación), suspensiones lipófilas, pomadas, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (por ejemplo, tiritas), leche, pastas, espumas, polvos para verter, implantes o derivaciones.
Se da preferencia a la administración oral o parenteral, en particular, a la administración oral e intravenosa.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden convertirse en las formas de administración mencionadas. Esto puede realizarse de forma conocida por sí misma por mezcla con adyuvantes inertes no tóxicos farmacéuticamente adecuados. Estos adyuvantes incluyen entre otros vehículos (por ejemplo, celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por ejemplo, polietilenglicoles líquidos), emulsionantes y dispersantes o agentes humectantes (por ejemplo, dodecil sulfato sódico, oleato de polioxisorbitán), aglutinantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo albúmina), estabilizantes (por ejemplo, antioxidantes, tales como, por ejemplo, ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo, pigmentos inorgánicos, tales como, por ejemplo, óxidos de hierro) y correctores del sabor y/o del olor.
En general, se ha descubierto que es ventajoso en el caso de la administración parenteral administrar cantidades de aproximadamente 0,001 a 1 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 0,5 mg/kg de peso corporal para obtener resultados eficaces. En el caso de la administración oral, la dosificación es de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 20 mg/kg y muy particularmente preferiblemente de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal.
A pesar de esto, puede ser necesario desviarse de las cantidades mencionadas, en concreto dependiendo del peso corporal, la vía de administración, la respuesta individual al ingrediente activo, el tipo de preparación y el tiempo o en el intervalo con el que tiene lugar la administración. Por lo tanto, en algunos casos puede ser suficiente administrar menos de la cantidad mínima mencionada anteriormente, mientras que en otros casos, el límite superior mencionado debe superarse. En el caso de la administración de cantidades relativamente grandes, puede ser conveniente dividirlas en una pluralidad de dosis individuales que se administren a lo largo del transcurso del día.
Los siguientes ejemplos de trabajo ilustran la invención. La invención no queda limitada a los ejemplos.
Los porcentajes en los ensayos y ejemplos siguientes son, a no ser que se indique de otro modo, porcentajes en peso; las partes son partes en peso. Las relaciones de disolvente, las relaciones de dilución y las concentraciones de soluciones líquido/líquido están basadas en cada caso en volumen.
A. Ejemplos Abreviaturas usadas: ac. acuoso Ej. Ejemplo c concentración d doblete (en RMN) dd doblete de dobletes (en RMN) DBU 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno TLC cromatografía en capa fina DCI ionización química directa (en EM) DMF A/,A/-dimetilformam¡da DMSO dimetil sulfóxido t triplete (en R N) t-Bu terc-butilo TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano dil. diluido Procedimientos de HPLC, CL-EM y CG-EM: Procedimiento 1 (CL-EM): Instrumento: Micromass Quattro Micro EM con HPLC Agilent Series 1100; columna: Thermo Hypersil GOLD 3µ 20 mm x 4 mm; fase móvil A: 1 I de agua + 0,5 mi de ácido fórmico concentrado al 50%, fase móvil B: 1 I de acetonitrilo + 0,5 mi de ácido fórmico concentrado al 50%; gradiente: 0,0 min de A al 100%? 3,0 min de A al 10% ? 4,0 min de A al 10% - 4,01 min de A al 100% (caudal 2,5 ml/min)? 5,00 min de A al 100%; estufa: 50°C; caudal: 2 ml/min; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 2 (CL-EM): Instrumento: Waters ACQUITY SQD UPLC System; columna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1 ,8µ 50 x 1mm; fase móvil A: 1 I de agua + 0,25 mi de ácido fórmico concentrado al 99%, fase móvil B: 1 I de acetonitrilo + 0,25 mi de ácido fórmico concentrado al 99%; gradiente: 0,0 min de A al 90%? 1,2 min de A al 5%? 2,0 min de A al 5%; estufa: 50°C; caudal: 0,40 ml/min; detección UV: 210 - 400 nm.
Procedimiento 3 (CL-EM): Tipo de instrumento de EM: Micromass Quattro LCZ; Tipo de instrumento de HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; columna: Fenomenex Gemini 3µ 30 mm x 3,00 mm; fase móvil A: 1 I de agua + 0,5 mi de ácido fórmico concentrado al 50%, fase móvil B: 1 I de acetonitrilo + 0,5 mi de ácido fórmico concentrado al 50%; gradiente: 0,0 min de A al 90%? 2,5 min de A al 30%? 3,0 min de A al 5%? 4,5 min de A al 5%; caudal: 0,0 min 1 ml/min, 2,5 min/3,0 min/4,5 min. 2 ml/min; estufa: 50°C; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 4 (CL-EM): Instrumento: Micromass QuattroPremier con Waters UPLC Acquity; columna: Thermo Hypersil GOLD 1 ,9µ 50 mm x 1 mm; fase móvil A: 1 I de agua + 0,5 mi de ácido fórmico concentrado al 50%, fase móvil B: 1 I de acetonitrilo + 0,5 mi de ácido fórmico concentrado al 50%; gradiente: 0,0 min de A al 90%? 0,1 min de A al 90%? 1 ,5 min de A al 10%? 2,2 min de A al 10%; caudal: 0,33 ml/min; estufa: 50°C; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 5 (CL-EM): Tipo de instrumento de EM: Micromass ZQ; Tipo de instrumento de HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Fenomenex Synergi 2,5µ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; fase móvil A: 1 I de agua + 0,5 mi de ácido fórmico concentrado al 50%, fase móvil B: 1 I de acetonitrilo + 0,5 mi de ácido fórmico concentrado al 50%; gradiente: 0,0 min de A al 90%? 0,1 min de A al 90%? 3,0 min de A al 5%? 4,0 min de A al 5%? 4,01 min de A al 90%; caudal: 2 ml/min; estufa: 50°C; detección UV: 210 nm. Procedimiento 6 (CL-EM): Tipo de instrumento de EM: Micromass ZQ; Tipo de instrumento de HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; columna: Fenomenex Gemini 3µ 30 mm x 3,00 mm; fase móvil A: 1 I de agua + 0,5 mi de ácido fórmico concentrado al 50%, fase móvil B: 1 I de acetonitrilo + 0,5 mi de ácido fórmico concentrado al 50%; gradiente: 0,0 min de A al 90%? 2,5 min de A al 30%? 3,0 min de A al 5%? 4,5 min de A al 5%; caudal: 0,0 min 1 ml/min? 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; estufa: 50°C; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 7 (CL-EM): Tipo de instrumento de EM: Micromass ZQ; Tipo de instrumento de HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Fenomenex Synergi 2µ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; fase móvil A: 1 I de agua + 0,5 mi de ácido fórmico concentrado al 50%, fase móvil B: 1 I de acetonitrilo + 0,5 mi de ácido fórmico concentrado al 50%; gradiente: 0,0 min de A al 90%? 2,5 min de A al 30%? 3,0 min de A al 5%? 4,5 min de A al 5%; caudal: 0,0 min 1 ml/min -?· 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; estufa: 50°C; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 8 (CL-EM): Tipo de instrumento de EM: Micromass ZQ; Tipo de instrumento de HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 x 4,6 mm; fase móvil A: 1 I de agua + 0,5 mi de ácido fórmico concentrado al 50%; fase móvil B: 1 I de acetonitrilo + 0,5 mi de ácido fórmico concentrado al 50%; gradiente: 0,0 min de B al 10% -» 7,0 min de B al 95% - 9,0 min de B al 95%; estufa: 35°C; caudal: 0,0 min 1 ,0 ml/min - 7,0 min 2,0 ml/min -» 9,0 min 2,0 ml/min; detección UV: 210 nm Materiales de partida e intermedios: Ejemplo 1A 2-Amino-6-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo La preparación se describió en el documento WO 03/053441 , Ejemplo 6.
CL-EM (Procedimiento 8): Tr= 5,69 min; E (ESlpos): m/z = 520 [M+H]+.
Ejemplo 2A 2-Cloro-6-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo Se cargaron inicialmente en 200 mi de acetonitrilo 15,00 g (28,84 mmol) de 2-amino-6-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-¡l]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]pi dicarbonitrilo [Ejemplo 1A] y se añadieron 6,76 g (57,69 mmol) de nitrito de isopentilo y 7,76 g (57,69 mmol) de cloruro de cobre(ll). La mezcla se agitó a 70°C durante 6 h. Después de enfriar hasta TA, se añadieron 750 mi de ácido clorhídrico 1 N y la mezcla se agitó durante 30 min. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico. Después de eliminar el disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (fase móvil: tolueno/acetato de etilo 4:1). Esto dio 10,8 g (69% del teórico, pureza 90%) del compuesto deseado. Para una posterior purificación, el producto se puede, si es apropiado, triturar con éter dietílico.
CL-EM (Procedimiento 2): Tr= 1 ,36 min; E (ESlpos): m/z = 539 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,95 (d, 2H), 7,75 (s, 1 H), 7,61 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 4,77 (s, 2H), 4,10 (t, 2H), 3,75 (t, 2H).
Ejemplo 3A N2,N6-bis(terc-butoxicarbonil)-L-lisil-L-alaninato de 2-{4-[2-(azetidin-1-il)-6-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-¡l]metil}sulfanil)-3,5-dicianopiridin-4-il]fenoxi}etilo Se cargaron 32,73 mg (0,094 mmol) de N2,N6-b¡s(terc-butoxicarbonil)-L-lisina inicialmente en 1 ,5 mi de DMF. Se añadieron 19,8 mg (0,103 mmol) de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiim¡da, 17,4 mg (0,129 mmol) de 1-hidroxi-1 H-benzotriazol hidrato y 55,5 mg (0,429 mmol) de ?,?-diisopropiletilamina, y la mezcla se agitó entonces a TA durante 15 min, se añadieron entonces 64 mg (0,086 mmol) de trifluoroacetato de L-alaninato de 2-{4-[2-(azetidin-1-il)-6-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dicianopiridin-4-il]fenoxi}etilo [Ejemplo 45] y la mezcla se agitó a TA durante la noche. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua + TFA al 0,1%). Esto dio 76 mg (92% del teórico) del compuesto deseado.
CL-EM (Procedimiento 6): Tr= 3,30 min; EM (ESlpos): m/z = 959 [M+H]+.
Los ejemplos enumerados en la Tabla 1 se prepararon de forma análoga al Ejemplo 3A a partir de los materiales de partida apropiados.
Tabla 1: *1 purificación; antes de aplicar la solución de reacción a la HPLC preparativa, se añadió a la solución de reacción un poco de agua/THF o agua/acetonitrilo de modo que se obtuviese una solución transparente.
Ejemplo 7A N-(terc-butoxicarbonil)-L-alanil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4- il]met¡l}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo Se disolvieron en 10 mi de DMF 26,756 g (141 ,406 mmol) de N-(terc-butoxlcarbonil)-L-alanina junto con 29,572 g (154,261 mmol) de clorhidrato de 1-(3-dimetilamlnopropil)-3-etllcarbodiimida, 29,529 g (192,827 mmol) de 1-h¡drox¡-1 H-benzotriazol hidrato y 55,979 mi (321 ,378 mmol) de ?,?-diisopropiletilamina. Se añadieron entonces 97,60 g (128,551 mmol) de ácido trifluoroacético - L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metll}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrol^ il)piridin-4-¡l]fenox¡}etilo (1 :1), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3h. La mezcla de reacción se agitó en agua y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se trituró con éter dietílico y el sólido se separó por filtración con succión y se secó al aire. Esto dio 95 g (91% del teórico) del compuesto deseado.
CL-EM (Procedimiento 2): Tr= 1 ,49 min; EM (ESlpos): m/z = 816 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,21 (d, 1 H), 7,95 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 6,84 (d, 1 H), 4,70 (s, 2H), 4,46-4,32 (m, 2H), 4,31-4,24 (m, 3H), 4,03-3,93 (m, 1 H), 3,97-3,79 (m, 4H), 2,01-1 ,88 (m, 4H) 1 ,36 (s, 9H), 1 ,29 (d, 3H), 1 ,16 (d, 3H).
Los ejemplos enumerados en la Tabla 6 se prepararon de forma análoga al Ejemplo 3A a partir de los materiales de partida apropiados.
Tabla 6: *1 purificación; antes de aplicar la solución de reacción a la HPLC preparativa, se añadió a la solución de reacción un poco de agua/THF o agua/acetonitrilo de modo que se obtuviese una solución transparente.
Ejemplo 11A N-(terc-butoxicarbon¡l)-beta-alaninato de 2-{4-[2-(azetidin-1-il)-6-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfan¡l)-3,5-d¡c¡anop¡rid¡n-4-il]fenoxi}et¡lo Se cargaron ¡nicialmente 101 mg (0,536 mmol) de N-(terc-butoxicarbon¡l)-beta-alanina en 2 mi de DMF/diclorometano (1 :1). Se añadieron 44,5 mg (0,232 mmol) de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 10,9 mg (0,89 mmol) de 4-dimetilaminopiridina y 100 mg (0,179 mmol) de 2-(azetidin-1-il)-6-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]met¡l}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxi [Ejemplo 8], y la mezcla se agitó entonces a TA durante la noche. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua + TFA al 0,1%). Esto dio 118 mg (90% del teórico) del compuesto deseado.
CL-EM (Procedimiento 5): Tr= 2,90 min; EM (ESlpos): m/z = 731 [M+H]+.
Ejemplo 12A N2,N5-b¡s(terc-butoxicarbonil)-L-orn¡t¡nato de 2-{4-[2-(azetid¡n-1-il)-6-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-t¡azol-4-¡l]metil}sulfanil)-3,5-d¡c¡anopir¡d¡n-4-il]fenox¡}etilo Se cargaron inicialmente en 1 mi de DMF 75 mg (0,134 mmol) de 2-(azetidin-1-il)-6-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-t¡azol-4-il]met¡l}sulfan¡l)-4-[4-(2-hidrox¡etoxi)fenil]pir¡din-3,5-dicarbonitrilo [Ejemplo 8], 133,53 mg (0,402 mmol) de N2,N5-bis(terc-butoxicarbonil)-L-ornitina y 8,18 mg (0,067 mmol) de 4-dimetilaminopiridina. Se añadieron 1 mi de diclorometano y 33,37 mg (0,174 mmol) de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, y la solución de reacción se agitó entonces a 40°C durante la noche. Después de enfriar, se añadió agua/THF a la solución de reacción en una cantidad tal que se formó una solución transparente y el producto se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua + TFA al 0,1%). Esto dio 104 mg (89% del teórico) del compuesto deseado.
CL-EM (Procedimiento 6): Tr= 3,35 min; EM (ESIpos): m/z = 874 [M+H]+.
Ejemplo 13A N-(terc-butoxicarbonil)-L-alaninato de 2-{4-[2-(azetidin-1-il)-6-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dicianopiridin-4-il]fenoxi}etilo Se cargaron inicialmente en 3,3 mi de DMF 350 mg (0,625 mmol) de 2-(azetidin-1-il)-6-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]pi dicarbonitrilo [Ejemplo 8], 354,7 mg (1 ,875 mmol) de N-(terc-butoxicarbonil)-L-alanina y 38,17 mg (0,312 mmol) de 4-dimetilaminopiridina. Se añadieron 3,3 mi de THF y 155,7 mg (0,812 mmol) de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, y la solución de reacción se agitó entonces a 40°C durante la noche. Después de enfriar, la solución de reacción se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua + TFA al 0,1 %). Esto dio 377 mg (83% del teórico) del compuesto deseado.
CL-EM (Procedimiento 6): Tr= 3,26 min; EM (ESlpos): m/z = 731 [M+H]+.
Ejemplo 14A N-(terc-butoxicarbonil)-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(propilamino)piridin-4-il]fenoxi}etilo Se cargaron inicialmente en 10,3 mi de DMF/diclorometano (1 :1) 758 mg (1,348 mmol) de 2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-6-(propilamino)piridin-3,5-dicarbonitrilo [Ejemplo 12], 765 mg (4,043 mmol) de N-(terc-butoxicarbonil)-L-alanina y 82 mg (0,674 mmol) de 4-dimetilaminopiridina. Se añadieron 336 mg (1 ,752 mmol) de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, y la solución de reacción se agitó entonces a TA durante la noche. La solución de reacción se despojó del diclorometano y el residuo se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua + TFA al 0,1%). Esto dio 929 mg (94% del teórico) del compuesto deseado.
CL-EM (Procedimiento 2): Tr= 1 ,54 min; EM (ESlneg): m/z = 731 [M-H]".
Los ejemplos enumerados en la Tabla 2 se prepararon de forma análoga al Ejemplo 14A a partir de los materiales de partida apropiados. Tabla 2: *2 purificación diferente; el producto bruto se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua + TFA al 0,1%). El producto se purificó entonces por cromatografía en columna sobre gel de sílice 60 (fase móvil: tolueno/acetonitrilo 10:1).
Ejemplo 21 A N2,N6-bis(terc-butoxicarbonil)-L-lisil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]met¡l}sulfan¡l)-3,5-d¡c¡ano-6-(propilamino)p¡r¡d¡n-4-il]fenoxi}etilo Se cargaron inicialmente en 12,3 mi de DMF 445 mg (1 ,284 mmol) de N2,N6-bis(terc-butoxicarbonil)-L-l¡sina. Se añadieron 268 mg (1,400 mmol) de 1-hidroxi-1 H-benzotriazol hidrato, 237 mg (1 ,750 mmol) de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 0,51 mi (2,917 mmol) de ?,?-diisopropiletilamina, y se añadieron entonces 872 mg (1 ,167 mmol) de trifluoroacetato de L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-t¡azol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(propilamino)piridin-4-il]fenoxi}etilo [Ejemplo 38] y la mezcla se agitó a TA durante la noche. Se añadió agua, y la solución de reacción se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron por evaporación. El residuo se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua + TFA al 0,1%). Para una posterior purificación, el producto obtenido se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice 60 (fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 1/1). Esto dio 698 mg (62% del teórico) del compuesto deseado.
CL-EM (Procedimiento 2): Tr= 1 ,55 min; EM (ESlpos): m/z = 961 [M+H]+.
Los ejemplos enumerados en la Tabla 3 se prepararon de forma análoga al Ejemplo 21A a partir de los materiales de partida apropiados.
Tabla 3: *3 diferente procesamiento; la solución de reacción se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua + TFA al 0,1 %). *4 diferente procesamiento; la solución de reacción se concentró por evaporación. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano /metanol 20:1 ). El producto se purificó adicionalmente por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua + TFA al 0,1 %). *5 diferente procesamiento; se añadió agua/acetonitrilo y la solución de reacción se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavaron una vez con agua, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía en columna (columna: Waters Sunfire C 18, 5pm, 250 x 30mm, fase móvil: agua/metanol THF = 15/70/15).
Ejemplo 25A N-(terc-butoxicarbonil)-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolid¡n-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo Se cargaron inicialmente en 5 mi de DMF 218 mg (1 ,15 mmol) de N-(terc-butoxicarbonil)-L-alanina. Se añadieron 240 mg (1 ,254 mmol) de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 240 mg (1 ,568 mmol) de 1-hidroxi-1 H-benzotriazol hidrato y 0,455 mi (2,613 mmol) de ?,?-diisopropiletilamina, se añadieron entonces 300 mg (0,523 mmol) de 2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-6-(pirrolidin-1-il)piridin-3,5-d [Ejemplo 1] y la mezcla se agitó a TA durante la noche. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua + TFA al 0,1 %). Esto dio 382 mg (98% del teórico) del compuesto deseado.
CL-EM (Procedimiento 2): Tr= 1 ,52 min; EM (ESIpos): m/z = 745 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,95 (d, 2H), 7,70 (s, 1 H), 7,58 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,31 (d, 1 H), 7,11 (d, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,48-4,33 (m, 2H), 4,30-4,23 (m, 2H), 4,07-3,99 (m, 1 H), 3,89-3,78 (m, 4H), 1 ,98-1 ,87 (m, 4H), 1 ,35 (s, 9H) 1 ,24 (d, 3H). Ejemplo 26A N2,N6-bis(terc-butoxicarbonil)-L-lisil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo Se cargaron inicialmente en 6,4 mi de DMF 166 mg (0,478 mmol) de N2,N6-bis(terc-butoxicarbonil)-L-lisina. Se añadieron 88 mg (0,652 mmol) de 1-hidroxi-1 H-benzotriazol hidrato, 100 mg (0,522 mmol) de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodümida y 0,379 ml (2,173 mmol) de ?,?-diisopropiletilamina, se añadieron entonces 330 mg (0,435 mmol) de trifluoroacetato de L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo [Ejemplo 40] y la mezcla se agitó a TA durante la noche. Se añadió agua/acetonitrilo a la solución de reacción en una cantidad tal que se formó una solución transparente. Esta se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua + TFA al 0,1 %). Esto dio 216 mg (44% del teórico) del compuesto deseado.
CL-EM (Procedimiento 4): T 1 ,79 min; EM (ESlpos): m/z = 973 [M+H]+.
Ejemplo 27A 1-(terc-Butoxicarbonil)-L-prolil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo Se disolvieron en 7,5 mi de DMF 202 mg (0,942 mmol) de 1-(terc-butoxicarbonil)-L-prolina junto con 246 mg (1 ,284 mmol) de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 157 mg (1 ,027 mmol) de 1-hidroxi-1 H-benzotriazol hidrato y 0,746 mi (4,281 mmol) de ?,?-diisopropiletilamina, después de lo cual se añadieron 650 mg (0,856 mmol) de trifluoroacetato de L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)pir¡din-4-il]fenoxi}eti Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua). Esto dio 495 mg (69% del teórico) del compuesto deseado.
CL-EM (Procedimiento 6): Tr= 3,29 min; EM (ESlpos): m/z = 842 [M+H]+.
Ejemplo 28A N-(terc-butoxicarbonil)-L-isoleucil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo Se disolvieron en 7,5 mi de DMF 217 mg (0,942 mmol) de N-(terc-butoxicarbonil)-L-isoleucina junto con 246 mg (1 ,284 mmol) de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 157 mg (1 ,027 mmol) de 1-hidroxi-1 H-benzotriazol hidrato y 0,746 mi (4,281 mmol) de ?,?-diisopropiletilamina, después de lo cual se añadieron 650 mg (0,856 mmol) de trifluoroacetato de L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua). Esto dio 414 mg (56% del teórico) del compuesto deseado.
CL-EM (Procedimiento 2): Tr= 1 ,54 min; EM (ESlpos): m/z = 858 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, D SO-d6): d = 8,31 (d, 1 H), 7,95 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 6,61 (d, 1 H), 4,70 (s, 2H), 4,46-4,23 (m, 5H), 3,89-3,78 (m, 5H), 1 ,99-1 ,89 (m, 4H), 1 ,71-1 ,59 (m, 1 H), 1 ,46-1 ,39 (m, 1 H) 1 ,36 (s, 9H), 1 ,29 (d, 3H), 1 ,13-1,00 (m, 1 H), 0,83-0,76 (m, 6H).
Ejemplo 29A N-{(2S)-2,4-bis[(terc-Butoxicarbonil)amino]butanoil}-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofen¡l)-1 ,3-t¡azol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolid¡n-1-il)p¡r¡din-4-il]fenox¡}etilo Se disolvieron en 10 mi de DMF 361 mg (0,724 mmol) de sal ?,?-diciclohexilamina del ácido (2S)-2,4-bis[(terc-butoxicarbonil)amino]butanoico junto con 151 mg (0,790 mmol) de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 151 mg (0,988 mmol) de 1-hidroxi-1 H-benzotriazol hidrato y 0,574 mi (3,293 mmol) de N,N-diisopropiletilamina, después de lo cual se añadieron 500 mg (0,659 mmol) de trifluoroacetato de L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se purificó dos veces por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua). Esto dio 420 mg (67% del teórico) del compuesto deseado.
CL-EM (Procedimiento 1): Tr= 3,19 min; EM (ESlpos): m/z = 945 [M+H]+.
Ejemplo 30A N-(terc-Butoxicarbon¡l)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-L-alan¡l-L-alaninato de 2-{4-[2- ({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo Se disolvieron en 10 mi de DMF 351 mg (0,724 mmol) de sal ?,?-diciclohexilamina de N-(terc-butoxicarbonil)-3-[(terc-butox¡carbonil)amino]-L-alanina junto con 151 mg (0,790 mmol) de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 151 mg (0,988 mmol) de 1-hidroxi-1 H-benzotriazol hidrato y 0,574 mi (3,293 mmol) de N,N-düsopropiletilamina, después de lo cual se añadieron 500 mg (0,659 mmol) de trifluoroacetato de L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se purificó dos veces por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua). Esto dio 290 mg (47% del teórico) del compuesto deseado.
CL-EM (Procedimiento 1): Tr= 3,18 min; EM (ESlpos): m/z = 931 [M+H]+.
Ejemplo 31A N-(terc-Butoxicarbonil)-L-histidil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo Se disolvieron en 10 mi de DMF 257 mg (0,724 mmol) de N-(terc-butoxicarbonil)-L-histidil-L-alanina junto con 151 mg (0,790 mmol) de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 151 mg (0,988 mmol) de 1-hidroxi-1 H-benzotriazol hidrato y 0,574 mi (3,293 mmol) de ?,?-diisopropiletilamina, después de lo cual se añadieron 500 mg (0,659 mmol) de L-alaninato trifluoroacetato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piri il]fenoxi}etilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se purificó dos veces por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua). Esto dio 169 mg (28% del teórico) del compuesto deseado.
CL-EM (Procedimiento 4): Tr= 1 ,42 min; EM (ESlpos): m/z = 882 [M+H]+.
Ejemplo 32A N5-[N,N'-bis(terc-Butoxicarbonil)carbam¡mido¡l]-N2-(terc-butoxicarbonil)-L-ornrt alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(p¡rrolidin-1-¡l)p¡r¡d¡n-4-il]fenoxi}et¡lo Se disolvieron en 10 mi de DMF 344 mg (0,724 mmol) de N5-[N,N'-bis(terc-butoxicarbonil)carbamimidoil]-N2-(terc-butoxicarbonil)-L-ornitina junto con 151 mg (0,790 mmol) de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 151 mg (0,988 mmol) de 1-hidroxi-1 H-benzotriazol hidrato y 0,574 mi (3,293 mmol) de N,N-diisopropiletilamina, después de lo cual se añadieron 500 mg (0,659 mmol) de trifluoroacetato de L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se purificó dos veces por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua). Esto dio 341 mg (47% del teórico) del compuesto deseado.
CL-EM (Procedimiento 4): Tr= 1 ,88 min; EM (ESlpos): m/z = 1101 [M+H]+.
Ejemplo 33A /V-(terc-Butoxicarbonil)-L-leuc¡nato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofen¡l)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo Se cargaron inicialmente en 10 mi de DMF 0,89 g (3,82 mmol) de A/-(terc-butoxicarbon¡l)-L-leucina y se añadieron 0,81 g (4,18 mmol) de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 0,80 g (5,23 mmol) de 1-hidroxi-1 H-benzotriazol hidrato y 1 ,13 g (8,71 mmol) de N,W-diisopropiletilam¡na. La mezcla se agitó hasta que se obtuvo una solución transparente. Se añadió entonces 1 ,00 g (1 ,74 mmol) de 2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-6-(pirrolidin-1-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se añadió a 300 mi de agua. El residuo formado se separó por filtración con succión y se lavó con 50 mi de agua. El producto bruto se disolvió en 50 mi de diclorometano. La fase acuosa se separó y la fase orgánica se secó sobre sulfató sódico. La eliminación del disolvente a presión reducida dio 1 ,37 g (100% del teórico) del compuesto deseado.
CL/EM (Procedimiento 2): T 1 ,64 min; EM (ESlpos): m/z = 787 [M+H]+.
Ejemplo 34A Trifluoroacetato de L-leuc¡nato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfan¡l)-3,5-d¡ciano-6-(pirrol¡d¡n-1-il)p¡ridin-4-il]fenox¡}et¡lo Se cargaron inicialmente en 15 mi de diclorometano 1 ,37 g (1 ,74 mmol) de /V-(terc-butoxicarbonil)-L-leucinato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)p¡ridin-4-il]fenoxi}etilo y se añadieron 15,00 mi (194,70 mmol) de ácido trifluoroacético. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, el residuo se disolvió en 5,00 mi de diclorometano y se añadieron 10,00 mi de éter dietílico. El residuo formado se separó por filtración con succión. El secado dio 1 ,09 g (76,1% del teórico) del compuesto deseado.
CUEM (Procedimiento 2): Tr= 1 ,16 min; EM (ESlpos): m/z = 687 [M-TFA+H]+: Ejemplo 35A A/-(terc-Butoxicarbon¡l)-L-alan¡l-L-leucinato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo Se cargaron ¡nicialmente en 5,0 mi de DMF 86 mg (0,45 mmol) de A/-(terc-butoxicarbonil)-L-alan¡na y se añadieron 95 mg (0,49 mmol) de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 95 mg (0,62 mmol) de 1-hidroxi-1 H-benzotriazol hidrato y 266,13 g (2,06 mmol) de ?/,/V-diisopropiletilamina. La mezcla se agitó hasta que se obtuvo una solución transparente. Se añadieron entonces 330 mg (0,41 mmol) de trifluoroacetato de L-leucinato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se añadió a 300 mi de agua. El residuo formado se separó por filtración con succión y se lavó con 20 mi de agua. El producto bruto se suspendió en 15 mi de metanol y se sometió a ultrasonidos en un baño de ultrasonidos durante 5 min. El residuo se separó por filtración con succión y se lavó con 10 mi de éter dietílico. Esto dio 0,15 g (43% del teórico) del compuesto deseado.
CL/EM (Procedimiento 2): Tr= 1 ,58 min; EM (ESlpos): m/z = 858 [M+H]+.
Ejemplo 36A /V-(terc-Butoxicarbonil)-beta-alanil-L-leucinato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo Se cargaron inicialmente en 5,0 mi de DMF 86 mg (0,45 mmol) de A/-(terc-butoxicarbonil)-beta-alanina y se añadieron 95 mg (0,49 mmol) de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida clorhidrato de , 95 mg (0,62 mmol) de 1-hidroxi-1 H-benzotriazol hidrato y 266,13 g (2,06 mmol) de ?/,/V-diisopropiletilamina. La mezcla se agitó hasta que se obtuvo una solución transparente. Se añadieron entonces 330 mg (0,41 mmol) de trifluoroacetato de L-leucinato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dic¡ano-6-(pirrolidin-1-¡l)pirid¡n-4-il]fenoxi}et¡lo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se añadió a 300 mi de agua. El residuo formado se separó por filtración con succión y se lavó con 20 mi de agua. El producto bruto se suspendió en 15 mi de metanol y se sometió a ultrasonidos en un baño de ultrasonidos durante 5 min. El residuo se separó por filtración con succión y se lavó con 10 mi de éter dietílico. Esto dio 0,13 g (37% del teórico) del compuesto deseado.
CL/EM (Procedimiento 2): Tr= 1 ,56 min; EM (ESlpos): m/z = 858 [M+H]+.
Ejemplo 37A A/-(terc-Butoxicarbonil)glicil-L-leucinato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo Se cargaron inicialmente en 5,0 mi de DMF 80 mg (0,45 mmol) de /V-(terc-butoxicarbonil)glicina y se añadieron 95 mg (0,49 mmol) de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 95 mg (0,62 mmol) de 1-h¡drox¡-1 H-benzotriazol hidrato y 267 mg (2,06 mmol) de ?,?-diisopropiletilamina. La mezcla se agitó hasta que se obtuvo una solución transparente. Se añadieron entonces 330 mg (0,41 mmol) de trifluoroacetato de L-leucinato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se añadió a 300 mi de agua. El residuo formado se separó por filtración con succión y se lavó con 20 mi de agua. El producto bruto se suspendió en 15 mi de metanol y se sometió a ultrasonidos en un baño de ultrasonidos durante 5 min. El residuo se separó por filtración con succión y se lavó con 10 mi de éter dietílico. Esto dio 0,17 g (47% del teórico) del compuesto deseado.
CL/EM (Procedimiento 2): Tr= 1 ,56 min; EM (ESlpos): m/z = 844 [M+H]+.
Realizaciones ilustrativas: Ejemplo 1 2-({[2-(4-Clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-6-(pi 1 -il)piridin-3,5-dicarbonitrilo A TA, se agitaron 90 mg (0,17 mmol) de 2-cloro-6-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo [Ejemplo 2A] y 30 µ? (0,37 mmol) de pirrolidina en 2,3 mi de THF durante 30 min. Se añadieron aproximadamente 12 mi de agua a la mezcla de reacción, la suspensión formada se despojó del THF en un evaporador rotatorio, y el precipitado formado se separó por filtración y se lavó con agua y se secó a alto vacío. Esto dio 78 mg (81 % del teórico) del compuesto deseado.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,95 (d, 2H), 7,70 (s, 1 H), 7,58 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 4,90 (t, 1 H), 4,70 (s, 2H), 4,07 (t, 2H), 3,83 (s ancho, 4H), 3,74 (c, 2H), 1 ,94 (s ancho, 4H).
CL-EM (Procedimiento 5): Tr = 2,63 min; EM (ESlpos): m/z = 574 [M+H]+.
Ejemplo 2 2-({[2-(4-Clorofenil)-1 ,3-t¡azol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-6-(metilamino)piridin-3,5-dicarbonitrilo A TA, se agitaron 3,0 g (5,56 mmol) de 2-cloro-6-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidrox¡etoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo [Ejemplo 2A] y 11 ,12 mi (22,24 mmol) de metilamina en 75 mi de THF durante la noche. Se añadieron aproximadamente 300 mi de agua a la mezcla de reacción, y el precipitado formado se separó por filtración y se lavó con agua y se secó a alto vacío. Esto dio 2,69 g (91% del teórico) del compuesto deseado.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,12 (c, 1 H), 7,96 (d, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 4,91 (t, 1 H), 4,72 (s, 2H), 4,09 (t, 2H), 3,74 (c, 2H), 3,01 (d, 3H).
CL-EM (Procedimiento 5): Tr= 2,41 min; E (ESlpos): m/z = 534 [M+H]+.
Ejemplo 3 2-({[2-(4-Clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-6-(etilamino)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo A TA, se agitaron en 2 mi de THF durante 30 minutos 100 mg (0,17 mmol) de 2-cloro-6-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]pi 3 , 5-d ica rbon itri lo [Ejemplo 2A] y 0,17 mi (0,33 mmol) de etilamina (solución 2M en THF). Se añadieron entonces otros 0,17 mi (0,33 mmol) de etilamina (solución 2M en THF) y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. Se añadieron aproximadamente 15 mi de agua a la mezcla de reacción, y el precipitado formado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó a alto vacío. Esto dio 81 mg (89% del teórico) del compuesto deseado.
RMN de 1H (400 MHz, D SO-d6): d = 8,19 (c, 1 H), 7,95 (d, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 4,90 (t, 1 H), 4,70 (s, 2H), 4,09 (t, 2H), 3,74 (c, 2H), 3,50 (quintuplete, 2H), 1 ,09 (t, 3H).
CL-EM (Procedimiento 7): Tr= 2,87 min; E (ESlpos): m/z = 548 [M+H]+.
Ejemplo 4 2-({[2-(4-Clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-6-(dimetilamino)-4-[4-(2-hidroxietox¡)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo A 100°C, se agitaron 80 mg (0,15 mmol) de 2-cloro-6-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitr¡lo [Ejemplo 2A] y 28 mg (0,30 mmol) de metanosulfonamida en 1 ,5 mi de DMF durante la noche. Después de enfriar, el producto bruto se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua). Esto dio 41 mg (50% del teórico) del compuesto deseado.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,96 (d, 2H), 7,70 (s, 1 H), 7,59 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 4,90 (t, 1 H), 4,70 (s, 2H), 4,09 (t, 2H), 3,74 (c, 2H), 3,34 (s, CL-EM (Procedimiento 7): Tr= 2,81 min; EM (ESIpos): m/z = 548 [M+H]+.
Ejemplo 5 2-({[2-(4-Clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-6-[etil(metil)amino]-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo A TA, se agitaron 60 mg (0,11 mmol) de 2-cloro-6-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo [Ejemplo 2A] y 0,019 mi (0,22 mmol) de /V-etilmetilamina en 1 ,5 mi de THF durante 30 min. Se añadieron aproximadamente 15 mi de agua a la mezcla de reacción, y la fase acuosa se extrajo 3x con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron una vez con solución de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron por evaporación y se secaron a alto vacío. Esto dio 63 mg (99% del teórico) del compuesto deseado.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,95 (d, 2H), 7,69 (s, 1 H), 7,58 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 4,90 (t, 1 H), 4,70 (s, 2H), 4,09 (t, 2H), 3,80-3,70 (m, 4H), 3,31 (s, 3H), 1,19 (t. 3H).
CL-EM (Procedimiento 3): Tr= 3,02 min; EM (ESlpos): m/z = 562 [M+H]+.
Ejemplo 6 2-({[2-(4-Clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-6-(dietilamino)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo A TA, se agitaron 60 mg (0,11 mmol) de 2-cloro-6-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo [Ejemplo 2A] y 0,023 mi (0,22 mmol) de dietilamina en 1 ,5 mi de THF durante 30 min. Se añadieron aproximadamente 15 mi de agua a la mezcla de reacción, y la fase acuosa se extrajo 3x con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron una vez con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron por evaporación y se secaron a alto vacío. Esto dio 67 mg (99% del teórico, pureza 95%) del compuesto deseado.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,95 (d, 2H), 7,70 (s, H), 7,59 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 4,91 (t, 1 H), 4,70 (s, 2H), 4,09 (t, 2H), 3,80-3,70 (m, 6H), 3,31 (s, 3H), 1 ,20 (t, 6H).
CL-EM (Procedimiento 3): Tr= 3,11 min; EM (ESIpos): m/z = 576 [M+H]+.
Ejemplo 7 2-({[2-(4-Clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-6-(pro ilamino)piridin-3,5-dicarbonitrilo A TA, se agitaron 60 mg (0,11 mmol) de 2-cloro-6-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo [Ejemplo 2A] y 0,011 mi (0,13 mmol) de isopropilamina en 1 ,5 mi de THF durante 60 min. Se añadieron entonces otros 11 µ? (0,13 mmol) de isopropilamina, y la mezcla se agitó a TA durante otros 60 min. Se añadieron aproximadamente 10 mi de agua a la mezcla de reacción, y el precipitado formado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó a alto vacío. Esto dio 35 mg (56% del teórico) del compuesto deseado.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,96 (d, 2H), 7,80 (d, 1 H), 7,67 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 4,90 (t, 1 H), 4,68 (s, 2H), 4,50-4,39 (m, 1 H), 4,09 (t, 2H), 3,74 (c, 2H), 1,13 (d, 6H).
CL-EM (Procedimiento 7): Tr= 2,98 min; EM (ESIpos): m/z = 562 [M+H]+.
Ejemplo 8 2-(Azetidin-1-il)-6-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo A TA, se agitaron en 2,5 mi de THF durante la noche 100 mg (0,19 mmol) de 2-cloro-6-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]pi dicarbonitrilo [Ejemplo 2A] y 0,015 mi (0,22 mmol) de azetidina. Se añadieron entonces otros 0,025 mi (0,36 mmol) de azetidina, y la mezcla se concentró una vez más a TA durante la noche. Se añadieron aproximadamente 10 mi de agua a la mezcla de reacción, y el precipitado formado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó a alto vacío. Esto dio 85 mg (82% del teórico) del compuesto deseado.
RMN de H (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,95 (d, 2H), 7,68 (s, 1 H), 7,59 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 4,90 (t, 1 H), 4,68 (s, 2H), 4,48 (s ancho, 4H), 4,08 (t, 2H), 3,73 (c, 2H), 2,38 (quintuplete, 2H).
CL-EM (Procedimiento 4): Tr= 1 ,52 min; EM (ESIpos): m/z = 560 [M+H]+.
Ejemplo 9 2-({[2-(4-Clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-6-(ciclopropilamino)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo A TA, se agitaron 50 mg (0,09 mmol) de 2-cloro-6-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo [Ejemplo 2A] y 0,013 mi (0,19 mmol) de ciclopropanamina en 1 ,3 mi de DMF durante la noche. El producto bruto se purificó directamente por HPLC preparativa (acetonitri lo/agua). Las fracciones de producto recogidas se disolvieron una vez más en 2 mi de DMF, se añadieron 0,013 mi (0,19 mmol) de ciclopropanamina y la mezcla se agitó a TA durante la noche. El producto bruto se purificó entonces una vez más por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua). Esto dio 20 mg (39% del teórico) del compuesto deseado.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,30 (s ancho, 1 H), 7,94 (d, 2H), 7,68 (s, 1 H), 7,59 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 4,90 (t, 1 H), 4,78 (s, 2H), 4,09 (t, 2H), 3,74 (c, 2H), 3,01-2,94 (m, 1 H), 0,78-0,65 (m, 4H).
CL-EM (Procedimiento 6): Tr= 3,05 min; EM (ESIpos): m/z = 560 [M+H]+.
Ejemplo 10 2-({[2-(4-Clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-6-(ciclobutilamino)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo A TA, se agitaron 80 mg (0,15 mmol) de 2-cloro-6-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo [Ejemplo 2A] y 26 µ? (0,30 mmol) de ciclobutanamina en 1 ,5 mi de DMF durante la noche. La mezcla de reacción se purificó entonces por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua). Esto dio 56 mg (65% del teórico) del compuesto deseado.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,28 (d, 1 H), 7,97 (d, 2H), 7,68 (s, 1 H), 7,59 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,1 1 (d, 2H), 4,90 (t, 1 H), 4,70 (s, 2H), 4,59 (quintuplete, 1 H), 4,09 (t, 2H), 3,74 (c, 2H), 2,20-2,10 (m, 4H), 1 ,68-1 ,49 (m, 2H).
CL-EM (Procedimiento 6): Tr= 3,18 min; EM (ESlpos): m/z = 574 [M+H]+.
Ejemplo 11 2-({[2-(4-Clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fen tr¡fluoropropil)am¡no]pir¡d¡n-3,5-dicarbonitrilo A 100°C, se agitaron 150 mg (0,21 mmol, pureza aproximadamente 74%) de 2-cloro-6-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piri dicarbonitrilo [Ejemplo 2A] y 93 mg (0,82 mmol) de 3,3,3-trifluoropropan-1-amina en 2,0 mi de DMF durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó entonces con aproximadamente 1 mi de agua y aproximadamente 3 mi de THF y se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua + TFA al 0,1%). Esto dio 105 mg (83% del teórico) del compuesto deseado.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,32 (t, 1 H), 7,93 (d, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 4,91 (t, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,09 (t, 2H), 3,78-3,69 (m, 4H), 2,61-2,49 (m, 2H).
CL-EM (Procedimiento 2): Tr= 1 ,34 min; EM (ESlpos): m/z = 616 [M+H]+.
Ejemplo 12 2-({[2-(4-Clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fen (propilamino)piridin-3,5-dicarbonitrilo A TA, se agitaron 100 mg (0,19 mmol) de 2-cloro-6-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo [Ejemplo 2A] y 30 µ? (0,37 mmol) de n-propilamina en 2,5 mi de THF durante 2 h. La mezcla de reacción se purificó entonces por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua + TFA al 0,1%). Esto dio 67 mg (64% del teórico) del compuesto deseado.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,20 (t, 1 H), 7,94 (d, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 4,90 (t, 1 H), 4,70 (s, 2H), 4,09 (t, 2H), 3,74 (c, 2H), 3,43-3,34 (m, 2H), 1 ,49 (quintuplete, 2H), 0,78 (t, 3H).
CL-E (Procedimiento 2): Tr= 1 ,40 min; EM (ESlpos): m/z = 562 [M+H]+.
Ejemplo 13 2-({[2-(4-Clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-6-(pip 1 -il)piridin-3,5-dicarbonitrilo A TA, se agitaron 300 mg (0,41 mmol, pureza aproximadamente 74%) de 2-cloro-6-({[2-(4-clorofen¡l)-1 ,3-t¡azol-4-il]met¡l}sulfan¡l)-4-[4-(2-hidrox¡etoxi)fenil]pir¡d¡n-3,5-dicarbonitrilo [Ejemplo 2A] y 163 µ? (1 ,65 mmol) de piperidina en 5,6 mi de THF durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó entonces con aproximadamente 1 mi de agua y aproximadamente 3 mi de THF y se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua + TFA al 0,1%). Esto dio 215 mg (89% del teórico) del compuesto deseado.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,96 (d, 2H), 7,69 (s, 1 H), 7,58 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 4,90 (s ancho, 1 H), 4,69 (s, 2H), 4,09 (t, 2H), 3,88-3,78 (m, 4H), 3,74 (t, 2H), 1 ,70-1 ,54 (m, 6H).
CL-EM (Procedimiento 2): Tr= 1 ,45 min; EM (ESlpos): m/z = 588 [M+H]+.
Los ejemplos enumerados en la Tabla 4 se preparan de forma análoga al Ejemplo 13 a partir de los materiales de partida apropiados. La cantidad de amina añadida es 2,2-4,0 equivalentes basados en el 2-cloro-6-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo [Ejemplo 2A]: Tabla 4: Ejem- Estructura CL-EM: RMN de ? plo N° (rendimiento) Tr [min] (DMSO-de): (Procedim.); EM (ESI): m/z [M+H]+ 14 1 ,69 min d (400 Hz) = 8,20 (Procedimiento (t, 1 H), 7,95 (d, 2H), 4); m/z = 590 7,64 (s, 1 H), 7,58 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 4,90 (t, 1 H), 4,71 (s, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,74 (c, 2H), 3,48 (c, 2H), 1 ,51 (septuplete, 1 H), 1 ,39 (c, 2H), 0,80 (34% del teórico) (d, 6H).
Ejem- Estructura CL-EM: RMN de ? plo N° (rendimiento) Tr [min] (DMSO-dg): (Procedim.); EM (ESI): m/z [M+H]+ 1 ,32 min d (400 MHz) = 7,96 (Procedimiento (d, 2H), 7,69 (s, 2); m/z = 592 1H), 7,59 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,09 (t, 2H), 3,96 (t, 2H), 3,74 (t, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,20 (s, 3H). (87% del teórico) Ejemplo 26 2-({[2-(4-Clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-6-(3,3-difluoropirrolidin hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo A TA, se agitaron en 2,5 mi de THF durante 2 h 100 mg (0,19 mmol) de 2-cloro-6-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-t¡azol-4-¡l]met¡l}sulfan¡l)-4-[4-(2-hidrox¡etox¡)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo [Ejemplo 2A] y 53 mg (0,37 mmol) de clorhidrato de 3,3-difluoropirrolidina y 52 µ? (0,37 mmol) de trietilamina. La mezcla de reacción se diluyó entonces con aproximadamente 1 mi de agua y aproximadamente 3 mi de THF y se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua + TFA al 0,1%). Esto dio 62 mg (54% del teórico) del compuesto deseado.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,92 (d, 2H), 7,71 (s, 1 H), 7,58 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 4,72 (s, 2H), 4,29 (t, 2H), 4,17-4,07 (m, 4H), 3,73 (t, 2H), 2,62-2,50 (m, 2H).
CL-EM (Procedimiento 2): Tr= 1 ,35 min; EM (ESlpos): m/z = 610 [M+H]+.
Los ejemplos enumerados en la Tabla 5 se preparan de forma análoga al Ejemplo 26 a partir de los materiales de partida apropiados. La cantidad de amina añadida es 1 ,5-2,0 equivalentes, de trietilamina 2,0-3,0 equivalentes basados en el 2-cloro-6-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]pi dicarbonitrilo [Ejemplo 2A]: Tabla 5: Ejem- Estructura CL-EM: RMN de ? (DMSO-plo N° (rendimiento) Tr [min] d6): (Procedimient o); EM (ESI): m/z [M+H]+ 28 1 ,63 min d (400 Hz) = 7,95 (Procedimiento (d, 2H), 7,69 (s, 4); m/z = 656 1 H), 7,58 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 4,90 (s ancho, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,64 (d, 2H), 4,09 (t, 2H), 3,74 (t, 2H), 3,22 (t, 2H), 2,78-2,62 (m, 1 H), 1 ,91-1 ,82 (m, 2H), (87% del teórico) 1 ,50-1 ,39 (m, 2H).
Ejemplo 31 2-({[2-(4-Clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]met^ hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-clicarbonitrilo A TA, se agitaron en 3 mi de THF durante 2 h 150 mg (0,20 mmol, pureza aproximadamente 74%) de 2-cloro-6-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo [Ejemplo 2A], 64 mg (0,41 mmol) de clorhidrato de 3,3-difluoropiperidina y 57 µ? (0,41 mmol) de trietilamina. La mezcla de reacción se diluyó entonces con aproximadamente 1 mi de agua y aproximadamente 3 mi de THF y se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua + TFA al 0,1%). Esto dio 90 mg (71% del teórico) del compuesto deseado.
R N de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,95 (d, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,56 (d, 4H), 7,12 (d, 2H), 4,90 (s ancho, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,17 (t, 2H), 4,09 (t, 2H), 3,92-3,85 (m, 2H), 3,74 (t, 2H), 2,20-2,07 (m, 2H), 1,86-1 ,78 (m, 2H).
CL-EM (Procedimiento 2): Tr= 1 ,34 min; EM (ESlpos): m/z = 624 [M+H]+.
Ejemplo 32 2-({[2-(4-Clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}su^ trifluoroetil)amino]piridin-3,5-dicarbonitrilo Se disolvieron 140 mg (0,260 mmol) de 2-cloro-6-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo [Ejemplo 2A] y 52 mg (0,519 mmol) de 2,2,2-trifluoro-1-aminoetano en 2 mi de tetrahidrofurano y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron otros 52 mg (0,519 mmol) de 2,2,2-trifluoro-1-aminoetano y se continuó agitando durante 6 horas, después de lo cual la mezcla de reacción se calentó hasta 50°C y se agitó a esta temperatura durante la noche. Se añadieron otros 52 mg (0,519 mmol) de 2,2,2-trifluoro-1-aminoetano. La mezcla se agitó inicialmente a 50°C durante 2 horas y luego a reflujo durante cuatro horas. Sin posterior tratamiento, la mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvieron 36 mg (Rendimiento: 23%) del compuesto deseado.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,59 (t, 1 H), 7,95 (d, 2H), 7,69 (s, 1 H), 7,58 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 4,92 (t, 1 H), 4,71 (s, 2H), 4,31 (m, 2H), 4,09 (t, 2H), 3,74 (m, 2H).
CL-EM (Procedimiento 1): Tr= 2,77 min; EM (ESlpos): m/z = 602 [M+H]+.
Ejemplo 33 2-({[2-(4-Clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-6-[(2-fluoroetil)amino]-4-K^ hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo Se disolvieron en 2 mi de tetrahidrofurano 140 mg (0,260 mmol) de 2-cloro-6-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo [Ejemplo 2A], 52 mg (0,519 mmol) de clorhidrato de 2-fluoroetilamina y 67 mg (0,519 mmol) de ?,?-diisopropiletilamina y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Sin tratamiento posterior, la mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvieron 78 mg (Rendimiento: 53% del teórico) del compuesto deseado.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,29 (t, 1 H), 7,95 (d, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 4,91 (t, 1 H), 4,69 (s, 2H), 4,59 (t, 1 H), 4,47 (t, 1 H), 4,08 (t, 2H), 3,84 (m, 1 H), 3,80-3,73 (m, 3H).
CL-EM (Procedimiento 2): Tr= 1 ,27 min; EM (ESlpos): m/z = 566 [M+H]+.
Ejemplo 34 2-({[2-(4-Clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]met^ hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo Se disolvieron en 2 mi de tratrahidrofurano 140 mg (0,260 mmol) de 2-cloro-6-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo [Ejemplo 2A], 61 mg (0,519 mmol) de clorhidrato de 2,2-difluoroetilamina y 67 mg (0,519 mmol) de ?,?-düsopropiletilamina y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Sin tratamiento posterior, la mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvieron 77 mg (Rendimiento: 51% del teórico) del compuesto deseado.
RMN de H (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,41 (m, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,69 (s, 1 H), 7,57 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 6. 17 (tt, 1 H), 4,92 (t, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,09 (t, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,75 (m, 2H).
CL-EM (Procedimiento 2): Tr= 1 ,28 min; EM (ESlpos): m/z = 584 [M+H]+.
Ejemplo 35 2-({[2-(4-Clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-h¡droxietoxi)fen¡ [metil(2,2,2-trifluoroetil)amino]piridin-3,5-dicarbonitrilo Se disolvieron en 2 mi de DMF 41 mg (0,27 mmol) de clorhidrato de 2,2,2-trifluoro-N-metiletanamina, se añadieron 40 mg de Amberlyst A-21 y la mezcla se agitó a TA durante 30 min. La mezcla se separó por filtración y se añadió a 100 mg (0,14 mmol, pureza aproximadamente 74%) de 2-cloro-6-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo [Ejemplo 2A], y la solución se agitó a TA durante la noche. En un matraz separado, se disolvieron entonces otros 82 mg (0,54 mmol) de clorhidrato de 2,2,2-trifluoro-N-metiletanamina en 0,5 mi de DMF, se añadieron 80 mg de Amberlyst A-21 y la mezcla se agitó a TA durante 30 min. La mezcla se separó por filtración y se añadió a la primera solución. La mezcla de reacción obtenida se agitó a TA durante la noche. La mezcla se calentó entonces hasta 60°C, y la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante la noche, después de lo cual se calentó hasta 100°C. Después de agitar a 100°C durante la noche, la mezcla se diluyó con un poco de agua/THF y se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua + TFA al 0,1%). Esto dio 64 mg (74% del teórico) del compuesto deseado.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,94 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 4,90 (s ancho, 1H), 4,78 (c, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,09 (t, 2H), 3,73 (t, 2H), 3,51 (s, 3H).
CL-EM (Procedimiento 2): Tr= 1 ,36 min; EM (ESlpos): m/z = 616 [M+H]+.
Ejemplo 36 2-({[2-(4-Clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]met^ hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo Se disolvieron 133 mg (0,81 mmol) de clorhidrato de N-etil-2,2,2-trifluoroetanamina en 2 mi de DMF, se añadieron 130 mg Amberlyst A-21 y la mezcla se agitó a TA durante 30 min. La mezcla se separó por filtración y se añadió a 100 mg (0,14 mmol, pureza aproximadamente 74%) de 2-cloro-6-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo [Ejemplo 2A], y la solución se agitó a TA durante la noche. La mezcla se calentó entonces hasta 60°C y se agitó a esta temperatura durante la noche. En un matraz separado, se disolvieron entonces otros 87 mg (0,54 mmol) de clorhidrato de 2,2,2-trifluoro-N-metiletanamina en 0,5 mi de DMF, se añadieron 88 mg de Amberlyst A-21 y la mezcla se agitó a TA durante 30 min. La mezcla se separó por filtración y se añadió a la primera solución. La mezcla de reacción obtenida se agitó a 100°C durante 4,5 h. La mezcla se diluyó entonces con un poco de agua/THF y se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua + TFA al 0,1 %). Esto dio 37 mg (41 % del teórico) del compuesto deseado.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,94 (d, 2H), 7,71 (s, 1 H), 7,58 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,1 1 (d, 2H), 4,78 (c, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,09 (t, 2H), 3,93 (c, 2H), 3,74 (t, 2H), 1 ,26 (t, 3H).
CL-EM (Procedimiento 2): Tr= 1 ,40 min; EM (ESlpos): m/z = 630 [M+H]+.
Ejemplo 37 Beta-alanil-L-alaninato de 2-{4-[2-(azetidin-1-il)-6-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dicianopiridin-4-il]fenoxi}etilo Se cargaron inicialmente en 3,5 mi de diclorometano 90 mg (0,113 mmol) de N-(terc-butoxicarbonil)-beta-alan¡l-L-alaninato de 2-{4-[2-(azetidin-1-il)-6-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-t¡azol-4-il]metil}sulfan¡l)-3,5-d¡c¡anop¡hd¡n-4-il]fenoxi}et¡lo [Ejemplo 4A]. Se añadieron 0,347 mi (4,502 mmol) de ácido trifluoroacético y la solución de reacción se agitó entonces a TA durante la noche. La solución de reacción se concentró por evaporación y el residuo se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua + TFA al 0,1 %). Para una posterior purificación, el producto se purificó una vez más por HPLC preparativa (material de la columna: XBridge; fase móvil: acetonitrilo/amoníaco acuoso al 0,1 %= 65/35). Esto dio 51 mg (65% del teórico) del compuesto deseado. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,38 (d, 1 H), 7,94 (d, 2H), 7,67 (s, 1 H), 7,58 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,53-4,32 (m, 6H), 4,30-4,23 (m, 3H), 2,75-2,68 (m, 2H), 2,42-2,32 (m, 2H), 2,18 (t, 2 H) 1 ,27 (d, 3H).
CL-EM (Procedimiento 1): Tr= 2,25 min; EM (ESlpos): m/z = 702 [M+H]+.
Ejemplo 38 Trifluoroacetato de L-alaninato 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(propilamino)piridin-4-il]fenoxi}etilo Se cargaron ¡nicialmente 873 mg (1,191 mmol) de N-(terc-butoxicarbonil)-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-t¡azol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-d¡c¡ano-6-(propilamino)piridin-4-il]fenoxi}etilo [Ejemplo 14A] en 29 mi de diclorometano. Se añadieron 1 ,84 mi (23,817 mmol) de ácido trifluoroacético, y la solución de reacción se agitó entonces a TA durante la noche. La solución de reacción se concentró por evaporación y el residuo se trituró con éter dietílico. El sólido formado se separó por filtración y se secó. Esto dio 914 mg (89% del teórico) del compuesto deseado.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,32 (s ancho, 2H), 8,22 (t, 1 H), 7,94 (d, 2H), 7,62 (s, 1 H), 7,58 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,62-4,49 (m, 2H), 4,38-4,28 (m, 2H), 4,19 (c, 1H), 3,40 (c, 2H), 1 ,50 (Sextuplete, 2H), 1 ,40 (d, 3H), 0,78 (t, 3H).
CL-EM (Procedimiento 4): Tr= 1,37 min; EM (ESlpos): m/z = 633 [M+H-TFA]+. .
Ejemplo 39 Trifluoroacetato de L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(metilamino)piridin-4-il]fenoxi}etilo Se cargaron inicialmente 2,18 g (3,091 mmol) de N-(terc-butoxicarbonil)-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-d¡ciano-6-(metilamino)piridin-4-il]fenox¡}et¡lo [Ejemplo 17A] en 45 mi de diclorometano. Se añadieron 4,76 mi (61 ,821 mmol) de ácido trifluoroacético, y la solución de reacción se agitó entonces a TA durante la noche. La solución de reacción se concentró en un evaporador rotatorio y el residuo se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua + TFA al 0,1%). Esto dio 2,04 g (92% del teórico) del compuesto deseado.
CL-EM (Procedimiento 2): Tr= 1 ,10 min; EM (ESlpos): m/z = 605 [M+H-TFA]+.
Ejemplo 40 Trifluoroacetato de L-alan¡nato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}et¡lo CH3 Se cargaron inicialmente 250 mg (0,335 mmol) de N-(terc-butoxicarbon¡l)-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-¡l)piridin-4-il]fenoxi}etilo [Ejemplo 25A] en 3,5 mi de diclorometano. Se añadieron 0,258 mi (3,354 mmol) de ácido trifluoroacético y la solución de reacción se agitó entonces a TA durante la noche. Después de un día, se añadieron a la reacción otros 0,125 mi (1 ,624 mmol) de ácido trifluoroacético. La solución de reacción se concentró por evaporación y el residuo se trituró con éter dietílico. El sólido formado se separó por filtración. Esto dio 255 mg (98% del teórico) del compuesto deseado.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,41-8,41 (m, 2H), 7,94 (d, 2H), 7,69 (s, 1 H), 7,58 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,61-4,50 (m, 2H), 4,40-4,29 (m, 2H), 4,23-4,12 (m, 1 H), 3,84 (s ancho, 4H), 1 ,95 (s ancho, 4H), 1 ,40 (d, 3H).
CL-EM (Procedimiento 4): Tr= 1 ,36 min; EM (ESIpos): m/z = 645 [M+H-TFA]+.
Ejemplo 41 Diclorhidrato de L-lisil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo Se cargaron inicialmente 300 mg (0,308 mmol) de N2,N6-bis(terc-butoxicarbon¡l)-L-lisil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo [Ejemplo 26A] en 5,4 mi de diclorometano. Se añadieron 3,08 mi (6,163 mmol) de una solución 1 N de cloruro de hidrógeno en éter dietílico y la solución de reacción se agitó entonces a TA durante la noche. El sólido formado se separó por filtración, se trituró con 2,5 mi de diclorometano frío y se filtró de nuevo. Esto dio 250 mg (96% del teórico) del compuesto deseado.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,99 (d, 1 H), 8,25 (s ancho, 3H), 7,95 (d, 2H), 7,89 (s ancho, 3H), 7,70 (s, 1 H). 7,58 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,52-4,35 (m, 3H), 4,33-4,26 (m, 2H), 3,85 (s ancho, 4H), 3,82-3,74 (m, 1 H), 2,79- 2,71 (m, 2H), 1 ,94 (s ancho, 4H), 1 ,81-1 ,70 (m, 2H), 1 ,62-1 ,51 (m, 2H), 1 ,46-1 ,38 (m, 2H), 1 ,35 (d, 3H).
CL-EM (Procedimiento 2): Tr= 0,98 min; EM (ESIpos): m/z = 773 [M+H-2HCI]+.
Ejemplo 42 Diclorhidrato de L-lisil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-??]metil}sulfan??)-3,5-diciano-6-(met??amino)piridin-4-??]fenoxi}et??o Se cargaron inicialmente 1 ,00 g (1 ,071 mmol) de N2,N6-bis(terc-butoxicarbonil)-L-lisil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(metilamino)piridin-4-il]fenoxi}etilo [Ejemplo 23A] en 18,7 mi de diclorometano. Se añadieron 10,71 mi de una solución 1 N de cloruro de hidrógeno en éter dietílico y la solución de reacción se agitó a TA durante 18 h. Se añadieron entonces otros 10,71 mi de una solución 1N de cloruro de hidrógeno en éter dietílico. Después de un tiempo de reacción de 18 h, la mezcla de reacción se trató en un baño de ultrasonidos durante 90 minutos. La mezcla se concentró por evaporación. Esto dio 867 mg (100% del teórico) del compuesto deseado.
RMN de H (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,98 (d, 1 H), 8,29-8,19 (m, 2H), 8,16 (c, 1 H), 7,95 (d, 2H), 7,91-7,81 (m, 2H), 7,69 (s, 1 H), 7,58 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 4,72 (s, 2H), 4,51-4,34 (m, 3H), 4,32-4,25 (m, 2H), 3,85-3,75 (m, 1 H), 3,01 (d, 3H), 2,79-2,69 (m, 2H), 1 ,79-1 ,68 (m, 2H), 1 ,62-1 ,50 (m, 2H), 1 ,46-1 ,37 (m, 2H), 1 ,35 (d, 3H).
CL-EM (Procedimiento 2): Tr = 0,95 min; EM (ESlpos): m/z = 733 [ +H-2HCI]+.
Ejemplo 43 Diclorhidrato de L-lisil-beta-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo Se cargaron inicialmente 950 mg (0,976 mmol) de N2,N6-bis(terc-butoxicarbonil)-L-lisil-beta-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo [Ejemplo 24A] en 25 mi de diclorometano. Se añadieron 9,76 mi de una solución 1 N de cloruro de hidrógeno en éter dietílico, y la solución de reacción se agitó entonces a TA durante la noche.
Durante 15 min, se introdujo argón en la mezcla de reacción, y la mezcla de se concentró entonces por evaporación. Esto dio 816 mg (99% del teórico) del compuesto deseado.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,68 (t, 1 H), 8,21 (s ancho, 3H), 7,95 (d, 2H), 7,89 (s ancho, 3H), 7,70 (s, 1 H), 7,58 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,44-4,38 (m, 2H), 4,33-4,27 (m, 2H), 3,85 (s ancho, 4H), 3,79-3,65 (m, 1 H), 3,49-3,28 (m, 2H), 2,79-2,71 (m, 2H), 2,60 (t, 2H), 1 ,95 (s ancho, 4H), 1 ,72-1,65 (m, 2H), 1 ,60-1 ,51 (m, 2H), 1 ,38-1 ,29 (m, 2H).
CL-EM (Procedimiento 2): Tr= 1 ,08 min; EM (ESlpos): m/z = 773 [M+H-2HCI]+.
Ejemplo 44 Clorhidrato de L-alanil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-Clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-¡l]fenoxi}etilo Se cargaron inicialmente 1 ,5 g (1,84 mmol) de N-(terc-butoxicarbonil)-L-alanil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6- (pirrolidin-1-¡l)pirid¡n-4-il]fenoxi}etilo [Ejemplo 7A] en 24 mi de diclorometano. Se añadieron 18,37 mi de una solución 1 N de cloruro de hidrógeno en éter dietílico, y la solución de reacción se agitó entonces a TA durante la noche. El sólido formado se separó por filtración y se lavó con éter dietílico. Esto dio 1 ,44 g (97% del teórico, pureza aproximadamente 94%) del compuesto deseado.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,82 (d, 1 H), 8,19-8,06 (m, 2H), 7,94 (d, 2H), 7,70 (s, 1 H), 7,58 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,49-4,34 (m, 3H), 4,31-4,25 (m, 2H), 3,88-3,78 (m, 5H), 1 ,99-1 ,89 (m, 4H), 1 ,36-1 ,27 (m, 6H).
CL-EM (Procedimiento 2): Tr= 2,26 min; EM (ESlpos): m/z = 716 [M+H-HCI]+.
Ejemplo 45 Trifluoroacetato de L-alaninato de 2-{4-[2-(azetidin-1-il)-6-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dicianopiridin-4-il]fenoxi}etilo Se cargaron inicialmente 39 mg (0,053 mmol) de N-(terc-butoxicarbonil)-L-alaninato de 2-{4-[2-(azetidin-1-¡l)-6-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5- d¡c¡anopir¡d¡n-4-il]fenoxi}et¡lo [Ejemplo 13A] en 1,5 mi diclorometano. Se añadieron 0,5 mi (6,49 mmol) de ácido trifluoroacético y la solución de reacción se agitó entonces a TA durante 1 ,5 h. La solución de reacción se concentró por evaporación y el residuo se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua + TFA al 0,1%). Esto dio 40 mg (100% del teórico) del compuesto deseado.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,37-8,26 (m, 2H), 7,95 (d, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,60-4¡42 (m, 6H), 4,37-4,31 (m, 2H), 4,22-4,12 (m, 1 H), 2,44-2,31 (m, 2H), 1 ,39 (d, 3H).
CL-EM (Procedimiento 1): Tr= 2,26 min; E (ESlpos): m/z = 631 [M+H-TFA]+.
Ejemplo 46 Bis(trifluoroacetato) de L-lisil-L-alaninato de 2-{4-[2-(azetidin-1-il)-6-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dicianopiridin-4-il]fenoxi}etilo Se cargaron inicialmente 180 mg (0,188 mmol) de N2,N6-bis(terc-butoxicarbonil)-L-lisil-L-alaninato de -[2-(azetidin-1-il)-6-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4- il]metil}sulfanil)-3,5-dicianopiridin-4-il]fenoxi}etilo [Ejemplo 3A] en 5 mi diclorometano. Se añadieron 1 ,0 mi (12,98 mmol) de ácido trifluoroacético, y la solución de reacción se agitó entonces a TA durante 30 min. La solución de reacción se concentró por evaporación y el residuo se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua + TFA al 0,1%). Esto dio 153 mg (83% del teórico) del compuesto deseado.
RMN de H (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,88 (d, 1H), 8,27-8,10 (m, 2H), 7,95 (d, 2H), 7,82-7,69 (m, 2H), 7,67 (s, 1 H), 7,58 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,54-4,35 (m, 7H), 4,32-4,26 (m, 2H), 3,82-3,71 (m, 1 H), 2,80-2,69 (m, 2H), 2,43-2,31 (m, 2H), 1 ,77-1 ,64 (m, 2H), 1 ,59-1 ,47 (m, 2H), 1 ,43-1 ,36 (m, 2H), 1 ,34 (d, 3H).
CL-EM (Procedimiento 6): Tr= 1 ,67 min; EM (ESlpos): m/z = 759 [M+H-2TFA]+.
Ejemplo 47 Bis(trifluoroacetato) de L-ornitinato de 2-{4-[2-({[2-(4-Clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(propilamino)piridin-4-il]fenoxi}etilo Se cargaron inicialmente 60 mg (0,068 mmol) de N2,N5-bis(terc-butoxicarbonil)-L- ornitinato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(propilamino)piridin-4-il]fenoxi}etilo [Ejemplo 20A] en 1 ,8 mi diclorometano. Se añadieron 0,211 mi (2,738 mmol) de ácido trifluoroacético, y la solución de reacción se agitó entonces a TA durante la noche. La solución de reacción se concentró por evaporación y el residuo se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua + TFA al 0,1 %). Esto dio 55 mg (89% del teórico) del compuesto deseado.
RMN de H (400 Hz, DMSO-d6): d = 8,46-8,38 (m, 2H), 8,26-8,20 (t, 1 H), 7,94 (d, 2H), 7,78-7,67 (m, 2H), 7,64 (s, 1 H), 7,58 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,63-4,50 (m, 2H), 4,38-4,32 (m, 2H), 4,21-4,13 (m, 1 H), 3,46-3,37 (m, 2H), 2,85-2,77 (m, 2H), 1 ,96-1 ,56 (m, 4H), 1 ,55-1 ,46 (m, 2H), 0,79 (t, 3H).
CL-EM (Procedimiento 1 ): Tr= 1 ,98 min; E (ESlpos): m/z = 676 [M+H-2TFA]+.
Ejemplo 48 Bis(trifluoroacetato) de L-ornitinato de 2-{4-[2-(azetidin-1-il)-6-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dicianopiridin-4-il]fenoxi}etilo La preparación se llevó a cabo como se describe en el Ejemplo 47 usando los materiales de partida apropiados.
Rendimiento: 71 % del teórico RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,55-8,38 (m, 2H), 7,94 (d, 2H), 7,84-7,69 (m, 2H), 7,67 (s, 1 H), 7,58 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,62-4,51 (m, 2H), 4,50-4,41 (m, 4H), 4,37-4,31 (m, 2H), 4,21-4,12 (m, 1 H), 2,85-2,75 (m, 2H), 2,44-2,35 (m, 2H), 1 ,92-1 ,53 (m, 4H).
CL-EM (Procedimiento 1 ): Tr= 1 ,93 min; EM (ESlpos): m/z = 674 [M+H-2TFA]+.
Ejemplo 49 Trifluoroacetato de beta-alaninato de 2-{4-[2-(azetidin-1-il)-6-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dicianopiridin-4-il]fenoxi}etilo La preparación se llevó a cabo como se describe en el Ejemplo 47 usando los materiales de partida apropiados.
Rendimiento: 54% del teórico RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6). d = 7,95 (d, 2H), 7,80-7,58 (m, 2H), 7,67 (s, 1 H), 7,58 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,53-4,40 (m, 6H), 4,34-4,27 (m, 2H), 3,10-2,99 (m, 2H), 2,74-2,66 (m, 2H), 2,44-2,31 (m, 2H).
CL-EM (Procedimiento 1): Tr= 2,23 min; E (ESIpos): m/z = 631 [M+H-TFA]+.
Ejemplo 50 Trifluoroacetato de beta-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo La preparación se llevó a cabo como se describe en el Ejemplo 47 usando los materiales de partida apropiados.
Rendimiento: 63% del teórico RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,94 (d, 2H), 7,80-7,68 (s ancho, 2H), 7,70 (s, 1 H), 7,58 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,47-4,41 (m, 2H), 4,34-4,28 (m, 2H), 3,87-3,80 (m, 4H), 3,09-3,01 (m, 2H), 2,74-2,67 (m, 2H), 1 ,99-1 ,91 (m, 4H).
CL-EM (Procedimiento 1): Tr= 2,31 min; EM (ESlpos): m/z = 645 [M+H-TFA]+.
Ejemplo 51 Trifluoroacetato de L-alanil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-¡l]met¡l}sulfanil)-3,5-diciano-6-(prop¡lam¡no)pir¡d¡n-4-¡l]fenox¡}etilo La preparación se llevó a cabo como se describe en el Ejemplo 47 usando los materiales de partida apropiados. Se usaron 20 equivalentes de ácido trifluoroacético.
Rendimiento: 44% del teórico RMN de 1H (400 Hz, DMSO-d6): d = 8,78 (d, 1H), 8,22 (t, 1 H), 8,12-8,02 (m, 2H), 7,95 (d, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,49-4,35 (m, 3H), 4,31-4,26 (m, 2H), 3,87-3,80 (m, 1H), 3,40 (c, 2H), 1 ,56-1 ,45 (m, 2H), 1 ,34 (dd, 6H), 0,78 (t, 3H).
CL-EM (Procedimiento 1): Tr= 2,31 min; EM (ESlpos): m/z = 704 [M+H-TFA]+.
Ejemplo 52 Bis(trifluoroacetato) de L-ornitinato de2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4- il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(metilamino)pindin-4-il]fenoxi}etilo La preparación se llevó a cabo como se describe en el Ejemplo 47 usando los materiales de partida apropiados.
Rendimiento: 87% del teórico RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,51-8,39 (m, 2H), 8,17 (c, 1 H), 7,94 (d, 2H), 7,84-7,72 (m, 2H), 7,68 (s, 1 H), 7,59 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,62-4,49 (m, 2H), 4,38-4,31 (m, 2H), 4,21-4,14 (m, 1 H), 3,03 (d, 3H), 2,85-2,76 (m, 2H), 1 ,95-1 ,55 (m, 4H).
CL-EM (Procedimiento 1): Tr= 1 ,84 min; EM (ESlpos): m/z = 648 [M+H-2TFA]+.
Ejemplo 53 Trifluoroacetato de L-alanil-beta-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-H]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo La preparación se llevó a cabo como se describe en el Ejemplo 47 usando los materiales de partida apropiados.
Rendimiento: 88% del teórico RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,47 (t, 1 H), 8,09-7,99 (m, 2H), 7,95 (d, 2H), 7,69 (s, 1 H), 7,58 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,44-4,37 (m, 2H), 4,32-4,25 (m, 2H), 4,11-4,04 (m, 1 H), 3,85 (s ancho, 4H) 3,47-3,28 (m, 2H), 2,59-2,54 (m, 2H), 1 ,95 (s ancho, 4H), 1 ,30 (d, 3H).
CL-EM (Procedimiento 1): Tr= 2,31 min; EM (ESlpos): m/z = 716 [M+H-TFA]+.
Ejemplo 54 Bis(tr¡fluoroacetato de L-lisil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]met¡l}sulfan¡l)-3,5-diciano-6-(propilamino)p¡r¡din-4-il]fenox¡}et¡lo La preparación se llevó a cabo como se describe en el Ejemplo 47 usando los materiales de partida apropiados. Se usaron 20 equivalentes de ácido trifluoroacético.
Rendimiento: 26% del teórico RMN de H (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,88 (d, 1H), 8,23 (t, 1 H), 8,16-8,11 (m, 2H), 7,94 (d, 2H), 7,75-7,60 (m, 2H), 7,64 (s, 1 H), 7,58 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,54-4,35 (m, 3H), 4,33-4,23 (m, 2H), 3,78-3,75 (m, 1 H), 3,41 (c, 2H), 2,80-2,71 (m, 2H), 1 ,73 (c, 2H), 1 ,59-1,44 (m, 4H), 1 ,43-1 ,31 (m, 2H), 1 ,35 (d, 3H), 0,79 (t, 3H).
CL-EM (Procedimiento 4): Tr= 1 ,19 min; EM (ESlpos): m/z = 761 [M+H-2TFA]+.
Ejemplo 55 Trifluoroacetato de beta-alanil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(propilamino)piridin-4-il]fenoxi}etilo La preparación se llevó a cabo como se describe en el Ejemplo 47 usando los materiales de partida apropiados. Se usaron 20 equivalentes de ácido trifluoroacético.
Rendimiento: 87% del teórico RMN de H (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,58 (d, 1 H), 8,21 (t, 1 H), 7,94 (d, 2H), 7,75-7,62 (m, 2H), 7,65 (s, 1 H), 7,58 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,51-4,23 (m, 5H), 3,40 (c, 2H), 3,02-2,93 (m, 2H), 2,58-2,48 (m, 2H), 1 ,58-1 ,42 (m, 2H), 1 ,29 (d, 3H), 0,79 (t, 3H).
CL-EM (Procedimiento 2): Tr= 1 ,19 min; EM (ESlpos): m/z = 704 [M+H-TFA]+.
Ejemplo 56 Trifluoroacetato de beta-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-¡l]met¡l}sulfan¡l)-3,5-d¡c¡ano-6-(metilam¡no)pir¡d¡n-4-il]fenoxi}et¡lo La preparación se llevó a cabo como se describe en el Ejemplo 47 usando los materiales de partida apropiados.
Rendimiento: 91% del teórico RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,16 (c, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,79-7,67 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,47-4,41 (m, 2H), 4,34-4,28 (m, 2H), 3,11-2,99 (m, 2H), 3,02 (d, 3H), 2,74-2,65 (m, 2H).
CL-EM (Procedimiento 4): Tr= 1 ,28 min; EM (ESlpos): m/z = 605 [M+H-TFA]\ Ejemplo 57 Trifluoroacetato de L-alanil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(metilamino)piridin-4-il]fenoxi}etilo La preparación se llevó a cabo como se describe en el Ejemplo 47 usando los materiales de partida apropiados. Se usaron 20 equivalentes de ácido trifluoroacético.
Rendimiento: 90% del teórico RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,79 (d, 1 H), 8,16 (c, 1 H), 8,10-8,02 (m, 2H), 7,95 (d, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,49-4,35 (m, 3H), 4,31-4,25 (m, 2H), 3,86-3,79 (m, 1 H), 3,01 (d, 3H), 1 ,34 (d, 6H).
CL-EM (Procedimiento 2): Tr= 1 ,12 min; EM (ESlpos): m/z = 676 [M+H-TFA]*.
Ejemplo 58 Bis(trifluoroacetato) de L-ornitil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo La preparación se llevó a cabo como se describe en el Ejemplo 47 usando los materiales de partida apropiados. Se usaron 20 equivalentes de ácido trifluoroacético.
Rendimiento: 60% del teórico RMN de 1H (400 MHz, D SO-d6): d = 8,90 (d, 1 H), 8,25-8,17 (m, 2H), 7,94 (d, 2H), 7,82-7,71 (m, 2H), 7,70 (s, 1 H), 7,58 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,53-4,35 (m, 3H), 4,32-4,28 (m, 2H), 3,88-3,76 (m, 5H), 2,85-2,74 (m, 2H), 1 ,95 (s ancho, 4H), 1,81-1,69 (m, 2H), 1,67-1 ,57 (m, 2H), 1 ,36 (d, 3H).
CL-EM (Procedimiento 2): Tr= 1 ,09 min; EM (ESlpos): m/z = 759 [M+H-2TFA]+.
Ejemplo 59 Bis(trifluoroacetato) de L-ornitinato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-¡l]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)p¡rid¡n-4-il]fenoxi}et^ La preparación se llevó a cabo como se describe en el Ejemplo 47 usando los materiales de partida apropiados. Se usaron 20 equivalentes de ácido trifluoroacético.
Rendimiento: 72% del teórico RMN de H (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,54-8,39 (m, 2H), 7,94 (d, 2H), 7,83-7,71 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,64-4,50 (m, 2H), 4,38-4,32 (m, 2H), 4,21-4,13 (m, 1 H), 3,84 (s ancho, 4H), 2,85-2,76 (m, 2H), 1 ,95 (s ancho, 4H), 1 ,90-1 ,55 (m, 4H).
CL-EM (Procedimiento 1): Tr= 1,93 min; EM (ESlpos): m/z = 688 [M+H-2TFA]+.
Ejemplo 60 Trifluoroacetato de beta-alanil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-¡l]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo La preparación se llevó a cabo como se describe en el Ejemplo 47 usando los materiales de partida apropiados.
Rendimiento: 69% del teórico RMN de H (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,57 (d, 1 H), 7,95 (d, 2H), 7,70 (s, 1 H), 7,68-7,61 (m, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,50-4,24 (m, 5H), 3,84 (s ancho, 4H), 3,03-2,92 (m, 2H), 2,51-2,48 (m, 2H), 2,00-1 ,90 (m, 4H), 1 ,31 (d, 3H).
CL-EM (Procedimiento 4): Tr= 1 ,38 min; EM (ESlpos): m/z = 716 [M+H-TFA]+.
Ejemplo 61 Clorhidrato de beta-alanil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}eti Se disolvieron en 2 mi de diclorometano 200 mg (0,245 mmol) de N-(terc-butoxicarbonil)-beta-alanil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)- 3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo [Ejemplo 8A] y se añadieron 2,45 mi de HCI 1M en éter dietílico. Después de 3 horas, se añadió 1 mi de una solución 1N de cloruro de hidrógeno en éter dietílico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras dos horas. El sólido precipitado se separó por filtración con succión, se lavó con éter dietílico y se secó a presión reducida. Se obtuvieron 155 mg (Rendimiento: 82% del teórico) del compuesto deseado.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,60 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,79 (m ancho, 3H), 7,70 (s, 1 H), 7,58 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,48-4,27 (m, 6H), 3,99 (m, 1H), 3,83 (m, 4H), 2,96 (m, 2H), 1 ,94 (m, 4H), 1 ,29 (d, 3H).
CL-EM (Procedimiento 1): Tr= 2,30 min; EM (ESlpos): m/z = 716 [M+H-HCI]+.
Ejemplo 62 Clorhidrato de L-prolil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-t¡azol-4-il]met¡l}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)p¡ridin-4-il]fenoxi}etilo Se disolvieron 495 mg (0,588 mmol) de 1-(terc-butoxicarbonil)-L-prolil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-t¡azol-4-il]metil}sulfanil)- 3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}et¡lo en 3 mi diclorometano, y se añadieron 5,876 mi de una solución 1N de cloruro de hidrógeno en éter dietílico. Después de agitar 6 horas, el sólido precipitado se separó por filtración con succión, se lavó con éter dietílico y se secó a presión reducida. Se obtuvieron 410 mg (90% del teórico) del compuesto deseado.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 9,56 (m, 1H), 8,97 (d, 1 H), 8,53 (m, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,40 (m, 2H), 4,27 (m, 2H), 4,16 (m, 1H), 3,91 (m, 4H), 3,14 (m, 2H), 2,28 (m, 1 H), 1 ,94 (m, 4H), 1 ,86-1 ,67 (m, 3H), 1 ,35 (d, 3H).
CL-EM (Procedimiento 4): Tr= 1 ,35 min; EM (ESlpos): m/z = 742 [M+H-HCI]+.
Ejemplo 63 Clorhidrato de L-isoleucil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}eti Se disolvieron en 3 mi de diclorometano 414 mg (0,482 mmol) de N-(terc-butoxicarbonil)-L-isoleucil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(p¡rrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo, y se añadieron 4,822 mi de una solución 1 N de cloruro de hidrógeno en éter dietílico. Después de agitar durante 6 horas, se añadieron 2 mi de una solución 1 N de cloruro de hidrógeno en éter dietílico, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 24 horas. El sólido precipitado se separó por filtración con succión, se lavó con éter dietílico y se secó a presión reducida. Puesto que la reacción todavía no se había completado, el sólido se agitó en 5 mi de una solución 1 N de cloruro de hidrógeno en éter dietílico durante otras 24 h. El sólido precipitado se separó por filtración con succión, se lavó con éter dietílico y se secó a presión reducida. Se obtuvieron 312 mg (81 % del teórico) del compuesto deseado.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,83 (d, 1 H), 8,20-8,09 (m, 3H), 7,94 (d, 2H), 7,70 (s, 1 H), 7,58 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7, 1 (d, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,49-4,39 (m, 3H), 4,27 (m, 2H), 3,83 (m, 4H), 3,60 (m, 1 H), 1 ,94 (m, 4H), 1 ,80 (m, 1 H), 1 ,52 (m, 1 H), 1 ,34 (d, 3H), 1 ,22-1,07 (m, 1 H), 0,91 (d, 3H), 0,83 (t, 3H).
CL-EM (Procedimiento 2): Tr= 1 ,19 min; EM (ESIpos): m/z = 758 [M+H-HCI]+.
Ejemplo 64 Diclorhidrato de N-[(2S)-2,4-diaminobutanoil]-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridi il]fenoxi}etilo Se disolvieron en 5 mi de diclorometano 420 mg (0,444 mmol) de N-{(2S)-2,4-bis[(terc-butoxicarbonil)amino]butanoil}-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1 -il)piridin-4-il]fenoxi}etilo y se añadieron 4,442 mi de una solución 1 N de cloruro de hidrógeno en éter dietílico. Después de agitar durante 4 horas, el sólido precipitado se separó por filtración con succión, se lavó con éter dietílico y se secó a presión reducida. Se obtuvieron 322 mg (88% del teórico) del compuesto deseado.
RMN de H (400 MHz, DMSO-d6): d = 9,36 (d, 1 H), 8,45 (m, 3H), 8,21 (m, 3H), 7,94 (d, 2H), 7,70 (s, 1 H), 7,58 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,52-4,34 (m, 5H), 4,05 (m, 1 H), 3,83 (m, 4H), 3,01 (m, 2H), 2,16-1 ,99 (m, 2H), 1 ,94 (m, 4H), 1 ,37 (d, 3H).
CL-EM (Procedimiento 4): Tr= 1 ,15 min; EM (ESIpos): m/z = 745 [M+H-2HCI]+.
Ejemplo 65 Diclorhidrato de L-histidil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo Se disolvieron en 3 mi de diclorometano 169 mg (0,192 mmol) de N-(terc-butoxicarbonil)-L-histidil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]met¡l}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo y se añadieron 1 ,915 mi de una solución 1 N de cloruro de hidrógeno en éter dietílico. Después de agitar durante 6 horas, el sólido precipitado se separó por filtración con succión, se lavó con éter dietílico y se secó a presión reducida. Se obtuvieron 75 mg (44% del teórico) del compuesto deseado.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 14,73-14,30 (m, 2H), 9,22 (d, 1H), 9,07 (s, 1 H), 8,54 (m, 3H), 7,94 (d, 2H), 7,70 (s, 1 H), 7,58 (d, 2H), 7,47 (m, 3H), 7,12 (d, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,50-4,34 (m, 3H), 4,29 (m, 3H), 3,63 (m, 4H), 3,34-3,14 (m, 2H), 1 ,94 (m, 4H), 1 ,35 (d, 3H).
CL-EM (Procedimiento 4): Tr= 1 ,18 min; EM (ESlpos): m/z = 782 [M+H-2HCI]+.
Ejemplo 66 Diclorhidrato de L-argil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfan¡l)-3,5-diciano-6-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)pir¡d¡n-4-il]fenoxi}et¡lo Se disolvieron en 5 mi de diclorometano 341 mg (0,310 mmol) de N5-[N,N'-bis(terc-butoxicarbonil)carbamimidoil]-N2-(terc-butoxicarbonil)-L-orn¡til-L-alan¡nato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)- 3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo y se añadieron 3,095 mi de una solución 1 N de cloruro de hidrógeno en éter dietílico. Después de agitar durante 6 horas, se añadieron 5 mi de una solución 1N de cloruro de hidrógeno en éter dietílico, y continuó la agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron otros 10 mi de una solución 1N de cloruro de hidrógeno en éter dietílico y continuó la agitación a temperatura ambiente durante otras 24 horas. El sólido precipitado se separó por filtración con succión, se lavó con éter dietílico y se secó a presión reducida. Puesto que la reacción todavía no se había completado, el sólido se suspendió en 10 mi de una solución 1N de cloruro de hidrógeno en éter dietílico y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadieron otros 2 mi de una solución 1N de cloruro de hidrógeno en éter dietílico, y se continuó agitando a temperatura ambiente durante otras 24 horas. El sólido precipitado se separó por filtración con succión, se lavó con éter dietílico y se secó a presión reducida. Se obtuvieron 69 mg (24% del teórico) del compuesto deseado.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 9,07 (d, 1H), 8,28 (m, 3H), 7,95 (d, 2H), 7,76 (t, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,58 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,42-7,18 (m ancho, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,07-6,84 (m ancho, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,50-4,33 (m, 3H), 4,29 (m, 2H), 3,83 (m, 5H), 3,15 (m, 2H), 1 ,94 (m, 4H), 1 ,75 (m, 2H), 1 ,57 (m, 2H), 1 ,36 (d, 3H).
CL-EM (Procedimiento 4): Tr= 1 ,18 min; EM (ESlpos): m/z = 801 [M+H-2HCI]+.
Ejemplo 67 Bis(trifluoroacetato) de 3-amino-L-alanil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-i Se disolvieron en 5 mi de diclorometano 290 mg (0,311 mmol) de N-(terc-butoxicarbonil)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-L-alanil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo y se añadieron 3,113 mi de una solución 1N de cloruro de hidrógeno en éter dietílico. Después de agitar durante 6 horas, se añadieron otros 3,113 mi de una solución 1N de cloruro de hidrógeno en éter dietílico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron otros 10 mi de una solución 1 N de cloruro de hidrógeno en éter dietílico, y se continuó agitando a temperatura ambiente durante otras 24 horas. El sólido precipitado se separó entonces por filtración con succión, se lavó con éter dietílico y se secó a presión reducida. El producto bruto se disolvió en 2 mi de diclorometano y se añadieron 0,126 mi (1 ,632 mmol) de ácido trifluoroacético. Después de agitar durante 6 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua + TFA al 0,1%). Se obtuvieron 81 mg (27% del teórico) del compuesto deseado.
RMN de 1H (400 Hz, DMSO-d6): d = 9,04 (d, 1 H), 8,54-8,01 (m ancho, 6H), 7,94 (d, 2H), 7,70 (s, 1 H), 7,58 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,53-4,39 (m, 3H), 4,32 (m, 2H), 4,17 (m, 1 H), 3,83 (m, 4H), 3,34-3,17 (m, 2H), 1 ,94 (m, 4H), 1 ,37 (d, 3H).
CL-EM (Procedimiento 4): Tr= 1 ,32 min; EM (ESlpos): m/z = 731 [M+H-2TFA]+ Ejemplo 68 Clorhidrato de /N/-(terc-butoxicarbonil)-L-alanil-L-leucinato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dic¡ano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-i Se disolvieron en 5 mi de diclorometano y 5 mi de éter dietílico 153 mg (0,18 mmol) de /V-(terc-butoxicarbonil)-L-alanil-L-leucinato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo. Se añadieron 4,5 mi (17,8 mmol) de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3h. El precipitado se separó por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó a alto vacío. Esto dio 68 mg (55.% del teórico) del compuesto deseado.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,76 (d, 1H), 8,14 (m, 3H), 7,94 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,40 - 4,27 (m, 4H), 4,01-3,52 (m, 6H), 1 ,94 (s ancho, 4H), 1 ,67 (m, 1H), 1,58 (m, 2H), 1 ,35 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 0,85 (d, 3H).
CL/EM (Procedimiento 2): Tr= 1,17 min; EM (ESlpos): m/z = 758 [M-HCI+H]+.
Ejemplo 69 Clorhidrato de beta-alanil-L-leucinato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]met¡l}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo Se disolvieron en 1,5 mi de diclorometano y 1 ,5 mi de éter dietílico 131 mg (0,15 mmol) de /V-(terc-butoxicarbonil)-L-alanil-L-leucinato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazoM-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etí Se añadieron 3,8 mi (15,2 mmol) de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3h. El precipitado se separó por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó a alto vacío. Esto dio 68 mg (55.% del teórico) del compuesto deseado.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,55 (d, 1 H), 7,94 (d, 2H), 7,86 (s ancho, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 4,87 (s ancho, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,30 (m, 3H), 3,85 (s ancho, 4H), 2,95 (m, 2H), 1,94 (s ancho, 4H), 1 ,64 (m, H), 1,54 (m, 2H), 0,88 (d, 3H), 0,83 (d, 3H).
CL/EM (Procedimiento 2): Tr= 1 ,16 min; EM (ESlpos): m/z = 758 [M-HCI+H]+.
Ejemplo 70 Clorhidrato de glicil-L-leucinato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo Se disolvieron en 1 ,5 mi de diclorometano y 1 ,5 mi de éter dietílico 168 mg (0,20 mmol) de /V-(terc-butoxicarbonil)glicil-L-leucinato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]met¡l}sulfan¡l)-3,5-diciano-6-(pirrolidin-1-il)pir¡din-4-il]fenox¡}et¡lo. Se añadieron 3,8 mi (15,2 mmol) de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3h. El precipitado se separó por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó a alto vacío. Esto dio 97 mg (60.% del teórico) del compuesto deseado.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,84 (d, 1H), 8,10 (m, 3H), 7,94 (d, 2H), 7,70 (s, 1 H), 7,58 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,41 - 4,30 (m, 5H), 3,85 (s ancho, 4H), 3,59 (m, 2H), 1 ,94 (s ancho, 4H), 1 ,75 - 1 ,49 (m, 3H), 0,87 (d, 3H), 0,85 (d, 3H).
CL/EM (Procedimiento 2): Tr= 1 ,16 min; EM (ESlpos): m/z = 744 [M-HCI+H]+.
B. Evaluación de la actividad farmacológica y fisiológica La actividad farmacológica y fisiológica de los compuestos de acuerdo con la invención puede demostrarse en los ensayos siguientes: B-1. Determinación indirecta del agonismo de adenosina mediante expresión génica Se transfectaron de manera estable células de la línea celular permanente de CHO (ovario de hámster chino) con el ADNc para los subtipos A1 , A2a y A2b del receptor de adenosina. Los receptores de adenosina A1 están acoplados a la adenilato ciclasa por medio de proteínas G¡, mientras que los receptores de adenosina A2a y A2b están acoplados por medio de proteínas Gs. De acuerdo con esto, se inhibe o se estimula, respectivamente, la formación de AMPc en la célula. Consecuentemente, la expresión de la luciferasa se modula por medio de un promotor dependiente de AMPc. El ensayo de luciferasa se optimiza, con el objetivo de una alta sensibilidad y reproducibilidad, baja variación y buena adecuabilidad para implementación en un sistema robótico, variando diversos parámetros de ensayo, tales como densidad celular, duración de la fase de crecimiento e incubación de ensayo, concentración de forskolina y composición del medio. Se usa el siguiente protocolo de ensayo para caracterizar células farmacológicamente y para analizar la sustancia de forma asistida robóticamente: Los cultivos madre se cultivan, a 37°C y con un 5% de CO2, en medio DMEM/F12 que contiene un 10% de FCS (suero de ternero fetal) y en cada caso se dividen 1 :10 después de 2-3 días. Los cultivos de ensayo se siembran en placas de 384 pocilios con 2000 células por pocilio y se cultivan a 37°C durante aproximadamente 48 horas. El medio se reemplaza después por una solución fisiológica de cloruro de sodio (cloruro de sodio 130 mM, cloruro de potasio 5 mM, cloruro de calcio 2mM, HEPES 20mM, cloruro de magnesio hexahidrato 1 mM, bicarbonato de sodio 5mM, pH 7,4). Las sustancias a analizar, que están disueltas en DMSO, se pipetean en los cultivos de ensayo (concentración final máxima de DMSO en la mezcla de ensayo: 0,5%) en una serie de dilución de 5 ? 10"11 M a 3 ? 10"6 M (concentración final). Diez minutos más tarde se añade forskolina a las células A1 y se incuban subsecuentemente todos los cultivos a 37 °C durante cuatro horas. Después de ello, se añaden 35 µ? de una solución compuesta por un 50% de reactivo de lisis (hidrogenofosfato de disodio 30 mM, glicerol al 10%, TritonX100 al 3%, Tris HCI 25 mM, ditiotreitol (DTT) 2 mM, pH 7,8) y un 50% de solución de sustrato de luciferasa (ATP 2,5 mM, luciferina 0,5 mM, coenzima A 0,1 mM, tricina 10 mM, sulfato de magnesio 1 ,35 mM, DDT 15 mM, pH 7,8) a los cultivos de ensayo, que se agitan durante aproximadamente 1 minuto y se mide la actividad de la luciferasa usando un sistema de cámara. Se determinan los valores de CE5o, es decir, las concentraciones a las que se inhibe el 50% de la respuesta de la luciferasa en el caso de la célula A1 y, respectivamente, se logra el 50% de la estimulación máxima con la sustancia correspondiente en el caso de las células A2b y A2a. El compuesto análogo de adenosina ÑECA (5-/\/-etilcarboxamidoadenosina), el cual se une a todos los subtipos de receptor de adenosina con afinidad alta y posee un efecto agonístico, se usa en estos experimentos como compuesto de referencia [Klotz, K.N., Hessling, J., Hegler, J., Owman, C, Kull, B., Fredholm, B.B., Lohse, M.J., "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells", Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 357, 1 , -91998).
La Tabla 1 siguiente enumera los valores de CE50 de ejemplos de trabajo representativos para la estimulación del receptor en subtipos del receptor de adenosina A1 , A2a y A2b: Tabla 1 B-2. Estudios sobre vasos sanguíneos aislados Se escinde la arteria caudal de ratas anestesiadas y se monta en un aparato convencional para la medición de los vasos sanguíneos aislados. Los vasos se perfunden en un baño caliente y se contraen usando fenilefrina. La medida de la contracción se determina usando un medidor de contracción. Las sustancias de ensayo se añaden a los vasos sanguíneos precontraídos y se mide la reducción de la contracción de los vasos. Un reducción de la contracción corresponde a una dilatación de los vasos. La concentración a la que la contracción de los vasos sanguíneos se reduce un 50% se da como valor CE50 de una sustancia de ensayo con respecto a sus propiedades de relajación.
B-3. Medida de la tensión arterial v de la frecuencia cardiaca en titíes despiertos Se administran oralmente diversas concentraciones de las sustancias de ensayo a titíes despiertos que portan un transmisor interno capaz de medir permanentemente tanto la tensión arterial como la frecuencia cardiaca (supervisión telemétrica de parámetros hemodinámicos). Después se registra la tensión arterial, la frecuencia cardiaca y los cambios en las mismas durante un periodo de 6-24 horas. B-4. Medidas hemodinámicas en ratas anestesiadas: Se anestesian ratas Wistar (peso corporal 250-300 g; de Harlan-Winkelmann) con Isofluran® al 5%. La anestesia se mantiene con Isofluran® al 2% y aire presurizado en una mascarilla de anestesia. Se deja a la vista la arteria carótida y se inserta un catéter de punta (transductor Microtip Millar, de 2 French (0,67 mm); de HSE) y se lleva hasta el interior del ventrículo izquierdo. Se inserta después un segundo catéter en la yugular. A través de este catéter se infunden a los animales solución de placebo y soluciones de sustancia de ensayo en concentraciones crecientes. Al mismo tiempo, se mide la función cardiaca (como frecuencia cardiaca, tensión ventricular izquierda, contractibilidad (dp/dt), tensión ventricular izquierda y diastólica) mediante un catéter ventricular izquierdo. Retirando el catéter del ventrículo izquierdo e insertándolo en la aorta, es posible medir también la tensión arterial sistémica.
B-5. Medida de la tensión arterial y de la frecuencia cardiaca a) en ratas despiertas: Se administran oralmente sustancias de ensayo en diversas dosis a ratas despiertas espontáneamente hipertensas (ratas SH) que portan un transmisor interno capaz de medir permanentemente la tensión arterial y la frecuencia cardiaca (supervisión telemétrica de parámetros hemodinámicos) y están dispuestas en jaulas equipadas con sensores de movimiento. Después se registran y se evalúan durante 24 horas la tensión arterial y la frecuencia cardiaca y los cambios en las mismas, y también los movimientos y la actividad de los animales.
La Tabla 2 muestra la reducción máxima de la frecuencia cardiaca después de la administración oral de 3 mg/kg del compuesto del Ejemplo 1 o el Ejemplo 2 o el Ejemplo 41 : Tabla 2 b) en perros despiertos: Se administran sustancias de ensayo en diversas dosis oralmente o intraduodenalmente a perros Beagle macho despiertos que portan un transmisor interno capaz de medir permanentemente tanto la tensión arterial como la frecuencia cardiaca (supervisión telemétrica de parámetros hemodinámicos). Después se registran y se evalúan durante 24 horas la tensión arterial y la frecuencia cardiaca y los cambios en las mismas. Al mismo tiempo se observa el comportamiento de los animales con respecto a su actividad (modo de andar, posición lateral, fases de descanso, etc.) para obtener indicaciones de una posible acción de las sustancias sobre el SNC.
B-6. Experimento de desplazamiento de GTP Preparación de la membrana cerebral Se retiran los cerebros de ratas Wistar macho y se transfieren de inmediato a una solución de sacarosa de 0,32 mol/l enfriada con hielo. El tejido se tritura usando un homogeneizador Teflon de vidrio y después se centrifuga (1000 x g durante 10 minutos). Después, el sobrenadante se ultracentrifuga a 30 000 g durante 30 minutos. El sedimento obtenido de este modo se resuspende en 10 mi de agua y se deja estar en hielo durante 30 minutos. Después de un paso final de centrifugación a 48 000 g durante 10 min, las membranas se resuspenden en solución tampón de Tris HCI 50 mmol/l, pH 7,4, y se incuban con 2 U/ml de adenosina desaminasa a 37°C durante 30 min. Seguidamente se realiza una determinación de proteínas según Bradford. Las membranas se congelan en pequeñas partes alícuotas y se almacenan a -80 °C hasta que se necesitan para el ensayo de unión.
Estudio de unión al receptor El ensayo de unión por desplazamiento de GTP del receptor A1 se realiza usando membranas cerebrales de rata y [3H] DPCPX 0,4 nM (Kd = 0,28 nM) como radioligando. Se incuban 10 µg de proteína de membrana a 37°C durante 20 min con [3H]DPCPX 0,4 nM y agonistas de adenosina A1 en diversas concentración en solución tampón (tris HCI 50 mM, pH 7,4, 2 U/ml de ADA) en presencia y ausencia de guanosín trifosfato (GTP) 1mM. La incubación se completa mediante filtración a través de placas de filtro de fibra de vidrio GF/B. Después, los filtros se lavan tres veces con solución tampón de tris HCI 50 mM helada, pH 7,4. La radioactividad del filtro se mide con la adición de 100 µ? de cóctel de centelleo en un contador beta Microbeta Trilux (PerkinElmer, Massachusetts, USA).
B-7. Ensayo de agonistas del receptor de adenosina A1 sobre la acción locomotriz en el experimento en cinta ergométrica Para determinar la acción de los agonistas del receptor de adenosina A1 sobre la función locomotriz, se examina el comportamiento en carrera de ratones (cepa: CD1) en cintas ergométricas (M. Weber y co ., Psychopharmacology 2008, impreso). Para acostumbrar a los ratones a usar voluntariamente la cinta ergométrica, 2-3 semanas antes del comienzo del experimento se aisla a los animales en jaulas con una cinta ergométrica y se amaestran. Dos semanas antes del comienzo del experimento se recogen los movimientos de los ratones en la cinta ergométrica mediante un ordenador que usa una fotocélula y se determinan diversos parámetros de carrera tales como, por ejemplo, la distancia corrida en un día, las distancias individuales cubiertas y también su distribución durante el día. Los animales se distribuyen aleatoriamente en grupos (8-12 animales) de acuerdo con su comportamiento en carrera natural (grupo de control 1 - una pluralidad de grupos de sustancias). Después de la fase inicial de dos semanas, los animales se tratan oralmente con las sustancias a analizar. En este punto se administran dosis únicas o si no dosis crecientes (por ejemplo 0,3-1-3-10-30 mg/kg). Las sustancias se analizan en dos experimentos independientes. Entre los 2 experimentos hay al menos 3 días en los que no se administra a los animales ninguna sustancia. Se observa el comportamiento en carrera de los animales y se registra durante 24 horas después de la administración. La evaluación de los intervalos de carrera y de la distancia total cubierta tiene lugar durante un periodo de varias horas durante el periodo de actividad principal de los ratones. Los efectos se exponen en porcentaje del control.
B-8. Determinación de solubilidad, estabilidad y comportamiento de liberación a) Determinación de la solubilidad: La sustancia de ensayo se suspende en solución de dextrosa acuosa al 5% de fuerza. Esta suspensión se agita a temperatura ambiente durante 24 h. Después de ultracentrifugación a 224 000 g durante 30 min, el sobrenadante se diluye con DMSO y se analiza mediante HPLC. Se usa para la cuantificacion un gráfico de calibración de dos puntos del compuesto de ensayo en DMSO.
Procedimiento de HPLC para ácidos: Agilent 1100 con DAD (G1315A), bomba cuat. (G1311A), inyector automático CTC HTS PAL, desgasificador (G1322A) y termostado de columna (G1316A); columna: Phenomenex Gemini C18, 5 µ??, 50 mm x 2 mm; temperatura: 40°C; eluyente A: agua/ácido fosfórico pH 2; eluyente B: acetonitrilo; caudal: 0,7 ml/min; gradiente: 0-0,5 min de A al 85%, B al 15%; rampa: 0,5-3 min de A al 10%, B al 90%; 3-3,5 min de A al 10%, B al 90%; rampa: 3,5-4 min de A al 85%, B al 15%; 4-5 min de A al 85%, B al 15%.
Procedimiento de HPLC para bases: Agilent 1100 con DAD (G1315A), bomba cuat. (G1311A), inyector automático CTC HTS PAL, desgasificador (G1322A) y termostado de columna (G1316A); columna: VDSoptilab Kromasil 100 C18, 3,5 µ?t?, 60 mm x 2.1 mm; temperatura: 30°C; eluyente A: agua + 5 mi de ácido perclórico/l; eluyente B: acetonitrilo; caudal: 0,75 ml/min; gradiente: 0-0,5 min de A al 98%, B al 2%; rampa: 0,5-4,5 min de A al 10%, B al 90%; 4,5-6 min de A al 10%, B al 90%; rampa: 6,5-6,7 min de A al 98%, B al 2%; 6,7-7,5 min de A al 98%, B al 2%.
Las solubilidades de las realizaciones ejemplares representativas en solución de dextrosa acuosa de 5% de fuerza se muestran en la Tabla 1 : Tabla 1 No se observó descomposición de los compuestos de ejemplo en estas soluciones.
La solubilidad de las sustancias activas del Ejemplo 1 , el Ejemplo 2 y el Ejemplo 12 está por debajo del límite de detección. b) Estabilidad en solución tampón a distintos valores de pH: Se pesan 0,3 mg de la sustancia de ensayo en un vial de 2 mi de HPLC y se añaden 0,5 mi de acetonitrilo o acetonitrilo/DMSO (9:1). La sustancia se disuelve situando el recipiente de muestra en un baño ultrasónico durante aproximadamente 10 segundos. Después se añaden 0,5 mi de la solución respectiva (tampón), y la muestra se trata de nuevo en el baño ultrasónico.
Soluciones (tampón) empleadas: pH = 2 0,03 moles de ácido cítrico, 0,061 moles de cloruro de sodio y 0,0082 moles de ácido clorhídrico y agua hasta un litro; pH = 4 Se ajusta un litro de agua Millipore a pH 4,0 con ácido clorhídrico 1N; pH = 5 0,096 moles de ácido cítrico y 0,2 moles de hidróxido de sodio y agua hasta un litro; pH = 6 0,06 moles de ácido cítrico y 0,16 moles de hidróxido de sodio y agua hasta un litro; pH = 7,4 90,0 g de cloruro de sodio, 13,61 g de fosfato dihidrógeno de potasio, 83,35 g de solución de hidróxido de sodio 1 N se llevan hasta un litro con agua; después, esta solución se diluye adicionalmente 1:10 con agua Millipore. pH = 8 0,013 moles de bórax y 0,021 moles de ácido clorhídrico y agua hasta un litro.
Se analizan porciones de 5 µ? de la solución de ensayo mediante HPLC para determinar su contenido en sustancia de ensayo no modificada, y de sustancia activa (A) producida, cada hora durante un periodo de 24 horas a 37°C. Se usan para la cuantificación los porcentajes de área de los picos apropiados.
Procedimiento de HPLC para los Ejemplos 41 y 44: Agilent 1100 con DAD (G1315B), bomba binaria (G1312A), inyector automático (G1329A), horno de columna (G1316A), termostato (G1330B); columna: Kromasil 100 C18, 250 mm x 4 mm, 5 pm; temperatura de columna: 30°C; fase móvil A: agua + 5 mi de ácido perclórico/litro; eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min de A al 90%? 5,0 min de A al 40%? 18,0 min de A al 10%? 19,0 min de A al 10%? 21 ,0 min de A al 90%? 23,0 min de A al 90%; caudal: 2,0 ml/min; detección UV: 288 nm.
Procedimiento de HPLC para los Ejemplos 50 v 59: Agilent 1100 con DAD (G1315B), bomba binaria (G1312A), inyector automático (G1329A), horno de columna (G1316A), termostato (G1330B); columna: Kromasil 100 C18, 125 mm x 4 mm, 5 µ?t?; temperatura de columna: 30°C; fase móvil A: agua + 5 mi de ácido perclórico/litro; eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min de A al 90%? 5,0 min de A al 60%? 7,0 min de A al 60%? 10,0 min de A al 10%? 12,0 min de A al 10%? 14,0 min de A al 90%? 16,0 min de A al 90% ; caudal: 2,0 ml/min; detección UV: 294 nm.
Procedimiento de HPLC para el Ejemplo 54: Agilent 1100 con DAD (G1314A), bomba binaria (G1312A), inyector automático (G1329A), horno de columna (G1316A), termostato (G1330A); columna: Kromasil 100 C18, 250 mm x 4 mm, 5 pm; temperatura de columna: 30°C; fase móvil A: agua + 5 mi de ácido perclórico/litro; eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min de A al 90%? 5,0 min de A al 40%? 18,0 min de A al 10%? 19,0 min de A al 10%? 21,0 min de A al 90%? 23,0 min de A al 90%; caudal: 2,0 ml/min; detección UV: 288 nm.
Las relaciones de las áreas de pico (F) en los momentos respectivos en relación con las áreas de pico en el momento inicial se muestran en la Tabla 2 para realizaciones de ejemplo representativas: Tabla 2 En este ensayo se encontró que había una disminución en el contenido de la sustancia de ensayo al mismo tiempo que un aumento en el compuesto ingrediente activo del Ejemplo 1 ó 12. c) Estabilidad en suspensión v como sólido: Se suspenden 4,7-4,8 g de la sustancia de ensayo en 200 mi de isopropanol y se agita a temperatura ambiente durante 7 días. El sólido se separa por filtración y se seca al aire a temperatura ambiente durante 3 días. Después se usa CL/EM (Procedimiento 2) para medir si ha habido una degradación de la sustancia de ensayo. Los Ejemplos 63 y 44 no mostraron degradación.
Para evaluar la estabilidad de los sólidos, se almacenaron 20 mg de los sólidos obtenidos de esta manera en un vial con Head-Space a 90°C en una cabina de secado sin vacío durante 7 días. Después se usa HPLC para medir si ha habido degradación de la sustancia de ensayo.
Procedimiento de HPLC para medir la estabilidad del sólido del Ejemplo 63: Instrumentos: Agilent 1100 o instrumento comparable, longitud de onda UV variable (por ejemplo, disposición de diodos); longitud de onda medida: 215 nm, ancho de banda de 6 nm; longitud de onda de referencia: desconectada; temperatura del horno: 40 °C; columna: Nucleodur Gravíty C18, longitud 150 mm, diámetro interno 2.0 mm, tamaño de partícula 3 µ?t?; fase móvil: Una solución tampón de fosfato de amonio ácido (pH 2,4), B acetonitrilo; programa de análisis: caudal 0,25 ml/min, comienzo 0 min de A al 85% -> 35 min de A al 20% -> parada 45 min de A al 20%; equilibrio: 12 min; solución de muestra: se pesan aproximadamente 25 mg de la muestra con precisión en un matraz aforado, se disuelven en 25 mi de isopropanol y se enrasa con agua hasta la marca de enrase; solución de calibración: se pesan aproximadamente 25 mg del patrón con precisión en un matraz aforado de 50 mi, se disuelven en 25 mi de isopropanol y se enrasa con agua hasta la marca de enrase; volumen de inyección: 3 µ? Procedimiento de HPLC para medir la estabilidad del sólido del Ejemplo 44: Instrumentos: Agilent 1100 o instrumento comparable, longitud de onda UV variable (por ejemplo, disposición de diodos); longitud de onda medida: 220 nm, ancho de banda de 6 nm; longitud de onda de referencia: desconectada; temperatura del horno: 45°C; columna: Zorbax SB-CN, longitud 150 mm, diámetro interno 3,0 mm, tamaño de partícula 3,5 pm; fase móvil: solución tampón de fosfato de amonio neutra (pH 7,2), B acetonitrilo; programa de análisis: caudal 0,5 ml/min, comienzo 0 min de A al 80% -> 35 min de A al 20% -> parada 45 min de A al 20%; equilibrio: 10 min; solución de muestra: se pesan aproximadamente 22 mg de la muestra con precisión en un matraz aforado de 50 mi, se disuelven en 25 mi de acetonitrilo y se enrasa con agua hasta la marca de enrase; solución de calibración: se pesan aproximadamente 25 mg del patrón con precisión en un matraz aforado de 50 mi, se disuelven en 25 mi de acetonitrilo y se enrasa con agua hasta la marca de enrase; volumen de inyección: 3 µ? Dentro de la precisión de la medición, los Ejemplos 63 y 44 no mostraron degradación. d) Estabilidad in vitro en plasma de rata y humano: Se pesa 1 mg de la sustancia de ensayo en un vial de 2 mi de HPLC, y se añaden 1 ,5 mi de DMSO y 1 mi de agua. La sustancia se disuelve situando el recipiente de muestra en un baño ultrasónico durante aproximadamente 10 segundos. Se añaden 0,5 mi de plasma de rata o humano a 0,5 mi de esta solución a 37°C. La muestra se agita y se retiran aproximadamente 10 µ? para un primer análisis (momento t0). Se retiran 4-6 partes alícuotas adicionales para cuantificación en un periodo de hasta 2 horas después del comienzo de la incubación. La muestra se mantiene a 37°C durante el ensayo. La caracterización y la cuantificación tienen lugar por HPLC.
Procedimiento de HPLC Agilent 1100 con DAD (G1314A), bomba binaria (G1312A), inyector automático (G1329A), horno de columna (G1316A), termostato (G1330A); columna: Kromasil 100 C18, 250 mm x 4 mm, 5 µ?t?; temperatura de columna: 30°C; eluyente A: agua + 5 mi de ácido perclórico/litro; eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-8,0 min de A al 53%, B al 47%; 8,0-18,0 min de A al 53%, B al 47%; 18,0-20,0 min de A al 90%, B al 10%; 20,0-21 ,0 min de A al 90%, B al 10%; 21 ,0-22,5 min de A al 98%, B al 2%; 22,5-25,0 min de A al 98%, B al 2%; caudal: 2 ml/min; detección UV: 294 nm. e) Farmacocinética i.v. en ratas Wistar: El día anterior a la administración de la sustancia se implanta un catéter para obtener sangre en la yugular de los animales de experimentación (ratas Wistar macho, peso corporal 200-250 g) con anestesia con Isofluran®.
El día del experimento, se administra una dosis definida de la sustancia de ensayo como solución en la vena del rabo usando una jeringa de vidrio Hamilton® (administración de bolo, duración de la administración <10 s). Las muestras de sangre (8-12 momentos) se toman secuencialmente a través del catéter durante el transcurso de 24 h tras la administración de la sustancia. El plasma se obtiene centrifugando las muestras en tubos heparinizados. Se añade acetonitrilo a un volumen de plasma definido por momento para precipitar las proteínas. Después de la centrifugación, se determinan cuantitativamente la sustancia de ensayo y, si es apropiado, productos de disociación de la sustancia de ensayo en el sobrenadante usando un procedimiento de CL/EM-EM adecuado.
Las concentraciones de plasma medidas se usan para calcular parámetros farmacocinéticos de la sustancia de ensayo y del compuesto ingrediente activo (A) liberado a partir de la misma, tales como AUC, Cmax, Ti/2 (semivida) y CL (depuración).
Después de la administración i.v. de los compuestos de los Ejemplos 63, 44 o 41 , dichas sustancias no fueron detectables en el plasma ya incluso en el primer punto de medición.. Sólo el ingrediente activo (Ejemplo 1) fue detectable también hasta el momento de 24 horas. f) Farmacocinética oral en ratas Wistar: El día anterior a la administración de la sustancia se implanta un catéter para obtener sangre en la yugular de los animales de experimentación (ratas Wistar macho, peso corporal 200-250 g) con anestesia con Isofluran®.
El día del experimento se administra una dosis definida de la sustancia de ensayo como solución en el estómago mediante sonda esofágica. Las muestras de sangre (8-12 momentos) se toman secuencialmente a través del catéter durante el transcurso de 24 h tras la administración de la sustancia. El plasma se obtiene centrifugando las muestras en tubos heparinizados. Se añade acetonitrilo a un volumen de plasma definido por momento para precipitar las proteínas. Después de la centrifugación, se determinan cuantitativamente la sustancia de ensayo y, si es apropiado, los productos de escisión de la sustancia de ensayo en el sobrenadante usando un procedimiento CL/EM-EM adecuado.
Las concentraciones de plasma medidas se usan para calcular parámetros farmacocinéticos de la sustancia de ensayo y del compuesto ingrediente activo (A) liberado a partir de la misma, tales como AUC, Cmax y TM2 (semivida) Después de la administración oral de los compuestos de los Ejemplos 63, 44 o 41 , dichas sustancias no fueron detectables en el plasma ya incluso en el primer punto de medición.. Sólo el ingrediente activo (Ejemplo 1) fue también detectable hasta el momento de 24 horas.
B-9. Determinación de la estabilidad metabólica Para determinar la estabilidad metabólica de los compuestos de ensayo, los últimos se incuban ¡n vitro con microsomas hepáticos o, preferentemente, con hepatocitos frescos primarios de varias especies animales (por ejemplo de rata y perro) y también de origen humano para obtener y comparar perfiles de metabolitos de un metabolismo hepático de fase I y de fase II tal completo como sea posible.
Los compuestos de ensayo se incuban a una concentración de 10-20 µ?. Para este propósito, se preparan soluciones madre de las sustancias con una concentración 1-2 mM en acetonitrilo y después se pipetean con una dilución 1 :100 en la mezcla de incubación. Los microsomas hepáticos se incuban en solución tampón de fosfato de potasio 50 mM (pH 7,4) con y sin sistema generador de NADPH constituido por NADP+ 1 mM, glucosa-6-fosfato 10 mM y 1 unida de glucosa-e-fosfato deshidrogenasa, a 37°C. Los hepatocitos primarios se incuban también a 37°C en suspensión en medio E de Williams. Después de un tiempo de incubación de 0-4 horas, se detiene la incubación de las mezclas con acetonitrilo (concentración final aproximadamente 30%), y las proteínas se retiran mediante centrifugación a aproximadamente 15 000 x g. Las muestras detenidas de este modo o bien se analizan directamente o bien se almacenan a -20°C hasta el análisis.
El análisis tiene lugar por cromatografía líquida de alta resolución con detección ultravioleta y de espectrometría de masas (HPLC-UV-EM/EM). Para este propósito, el sobrenadante de las muestras de incubación se cromatografían usando columnas de fase inversa C18 y mezclas variables de fase móvil de acetonitrilo y solución de formato de amonio acuoso 10 mM. Los cromatogramas UV en combinación con datos de espectrometría de masas EM/EM sirven para identificar los metabolitos y para elucidar sus estructuras.
B-10. Ensayo de inhibición de CYP La capacidad de sustancias para inhibir CYP1A2, CYP 2C8, CYP2C9, CYP2D6 y CYP3A4 en seres humanos se investiga con microsomas hepáticos humanos combinados como fuente de enzimas en presencia de sustratos estándar (véase a continuación) que forman metabolitos específicos de isomorfas de CYP. Los efectos inhibidores se investigan con seis concentraciones diferentes de compuestos de ensayo (0,6, 1 ,3, 2,5, 5, 10 y 20 µ? o 1 ,5, 3,1 , 6,3, 12,5, 25 y 50 µ?), en comparación con la medida de la formación de metabolitos específicos de isoformas de CYP de los sustratos estándar en ausencia de los compuestos de ensayo, y se calculan los valores de CI5o correspondientes. Un inhibidor estándar que inhibe específicamente una única isoforma de CYP sirve como control de los resultados obtenidos.
Procedimiento: La incubación de fenacetina, amodiaquina, diclofenac, dextrometorfano o midazolam con microsomas hepáticos humanos en presencia de en cada caso seis concentraciones diferentes de un compuesto de ensayo (como inhibidor potencial) se lleva a cabo en una estación de trabajo (Tecan, Génesis, Crailsheim, Alemania). Las mezclas de incubación estándar comprenden NADP 1,0 mM, EDTA 1 ,0 mM, glucosas-fosfato 5,0 mM, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (1 ,5 U/ml) y solución tampón de fosfato 50 mM (pH 7,4) en un volumen total de 200 µ?. Los compuestos de ensayo se disuelven preferentemente en acetonitrilo. Se incuban placas de 96 pocilios con microsomas hepáticos humanos combinados a 37°C durante un tiempo definido. Las reacciones se detienen añadiendo 100 µ? de acetonitrilo en los que está siempre presente un patrón interno adecuado. Las proteínas precipitadas se retiran por centrifugación y los sobrenadantes se combinan y se analizan por CL-EM/EM.
Con las isoenzimas de CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2D6, 3A4 y 3A4, los compuestos de los Ejemplos 1 , 13, 19, 6, 27, 10, 26, 8, 14 y 29 muestran, después de una preincubación de 30 minutos, un valor de Cl50/K¡ > 20 µ?.
B-11. Determinación de parámetros farmacocinéticos tras administración intravenosa y oral La sustancia a analizar se administra de modo intravenoso en forma de una solución a animales (por ejemplo ratones, ratas, perros) y la administración oral tiene lugar en forma de solución o suspensión mediante sonda esofágica. Tras la administración de la sustancia, se toma sangre de los animales a tiempos fijos y se hepariniza, y después se obtiene el plasma de la misma por centrifugación. La sustancia se cuantifica analíticamente en el plasma por CL/EM-EM. Las curvas concentración de plasma/tiempo encontradas de este modo se usan para calcular los parámetros farmacocinéticos tales como AUC (área bajo la concentración, curva Cmax tiempo), T1 2 (semivida) y CL (depuración) por medio de un programa de ordenador farmacocinético validado.
B-12. Determinación de la fracción de plasma libre con Transil Se mide la distribución (concentración máxima de plasma) de un compuesto entre, primero, agua y membranas de lecitina de huevo apoyadas en superficie (Transil) (MAtampón) y, segundo, entre plasma y membranas de lecitina de huevo apoyadas en superficie (Transil) (MApiaSma)- La sustancia de ensayo disuelta se pipetea en suspensiones de Transil/tampón y Transil/plasma. Después de estas incubaciones, el Transil se separa de la fase respectiva por centrifugación a 1800g. Se determinan las concentraciones de sustancia antes de la centrifugación y en el sobrenadante después de la centrifugación. La fracción libre se calcula como la relación de la afinidad de la membrana en el plasma (MApiaSma) y en la solución tampón (MAtampón). B-13. Acción de las sustancias sobre el SNC Se investigan en ratas posibles efectos de una administración oral individual de una sustancia de ensayo sobre parámetros de comportamiento, actividad locomotora ("ensayos de campo abierto") y temperatura corporal. Las sustancias de ensayo se administran oralmente en dosis crecientes. Los animales control reciben sólo el vehículo (etanol/Solutol/agua (10:40:50, v/v/v). Cada grupo de tratamiento está constituido por 6 ratas macho. Se examinan los cambios en el comportamiento y en la temperatura corporal de los animales después de 0,5, 1 , 2 y 7 horas. Después de aproximadamente 0,5 y 7 horas, se examinan en los animales los posibles cambios relacionados con la sustancia en su actividad locomotora en el "ensayo de campo abierto" (movimiento libre en la jaula). Se determinan las concentraciones, en plasma de las sustancias de ensayo en grupos satélite.
C. Realizaciones ilustrativas de las composiciones farmacéuticas Los compuestos de la invención se pueden convertir en preparaciones farmacéuticas de las siguientes maneras.
Comprimido: Composición: 100 mg del compuesto de la invención, 50 mg de lactosa (monohidrato), 50 mg de almidón de maíz (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (de BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio.
Peso del comprimido 212 mg, diámetro 8 mm, radio de curvatura 12 mm.
Producción: La mezcla del compuesto de la invención, lactosa y almidón se granula con una solución al 5% de fuerza (m/m) del PVP en agua. Los gránulos se secan y después se mezclan con el estearato de magnesio durante 5 min. Esta mezcla se comprime con una presión de comprimido convencional (véase anteriormente para el formato del comprimido). Una fuerza de compresión directriz para la compresión es 15 kN.
Suspensión que se puede administrar oralmente: Composición: 1000 mg del compuesto de la invención, 1000 mg de etanol (96%), 400 mg de Rhodigel® (goma xantana de FMC, Pensilvania, EE.UU.) y 99 g de agua. 10 mi de suspensión oral corresponden a una monodosis de 100 mg del compuesto de la invención.
Producción: El Rhodigel se suspende en etanol y el compuesto de la invención se añade a la suspensión. El agua se añade con agitación. La mezcla se agita durante aproximadamente 6 horas hasta que se completa el hinchamiento del Rhodigel.
Solución que se puede administrar oralmente: Composición: 500 mg del compuesto de la invención, 2,5 g de polisorbato y 97 g de polietilenglicol 400. 20 g de solución oral corresponden a una monodosis de 100 mg del compuesto de la invención.
Producción: El compuesto de la invención se suspende en la mezcla de polietilenglicol y polisorbato con agitación. Se continúa con el proceso de agitación hasta que el compuesto de la invención se ha disuelto completamente.
Solución i .v.: El compuesto de la invención se disuelve en una concentración por debajo de la solubilidad de saturación en un disolvente fisiológicamente tolerado (por ejemplo solución salina isotónica, solución de glucosa al 5% y/o solución de PEG 400 al 30%). La solución se esteriliza mediante filtración y se usa para cargar recipientes de inyección estériles y libres de pirógenos.

Claims (16)

  1. Habiendo descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES compuesto de fórmula (I) caracterizado porque R1 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), R2 representa alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4) o cicloalquilo (C3-C ), donde alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí entre el grupo constituido por flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), cicloalcoxi (C3-C7), alquilsulfanilo (C1-C4) y alquilsulfonilo (Cr C4), donde alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C2-C4) pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí entre el grupo constituido por flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), trifluorometoxi y alcoxi (C1-C4), y donde cicloalquilo (C3-C7) puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí entre el grupo constituido por flúor, cloro, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), trifluorometoxi y alcoxi R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 7 miembros que puede contener un heteroátomo adicional del grupo constituido por N, O y S, donde el heterociclo de 4 a 7 miembros puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí entre el grupo constituido por flúor, cloro, oxo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), trifluorometoxi y alcoxi (C1-C4), representa hidrógeno o un grupo de fórmula las que representa el punto de unión al átomo de oxígeno, representa alcanodiílo (C2-C6), representa alcanodiílo (C2-C6), representa hidrógeno o el grupo lateral de un a-aminoácido natural o sus homólogos o isómeros, representa hidrógeno o metilo, representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros, donde el heterociclo de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo (C1-C4), amino, hidroxilo y alcoxi (C C4), o R7 junto con R4 y los átomos a los que están unidos, forma un anillo de pirrolidona o piperidina, R8 representa hidrógeno o el grupo lateral de un a-aminoácido natural o sus homólogos o isómeros, R9 representa hidrógeno o metilo, R10 representa hidrógeno o metilo, R1 1 representa hidrógeno o el grupo lateral de un a-aminoácido natural o sus homólogos o isómeros, R12 representa hidrógeno o metilo, R13 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), R14 representa hidrógeno o alquilo (Ci-C4), o R 3 y R14 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros, donde el heterociclo de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo (C1-C4), amino, hidroxilo y alcoxi (C1-C4), o R14 junto con R 1 y los átomos a los que están unidos, forma un anillo de pirrolidina o piperidina, R15 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), R16 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), R15 y R16 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros, donde el heterociclo de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo (C1-C4), amino, hidroxilo y alcoxi R17 representa hidrógeno o alquilo (C C , R18 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), o R17 y R18 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros, donde el heterociclo de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo (C1-C4), amino, hidroxilo y alcoxi (C1-C4), R19 representa hidrógeno o metilo, y los N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales del mismo.
  2. 2. El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R representa hidrógeno, metilo o etilo, R2 representa alquilo (C1-C3), ciclopropilo o ciclobutilo, donde el alquilo (C1-C3) puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí entre el grupo constituido por flúor, cloro, trifluorometilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo y ciclobutilo, R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroátomo adicional del grupo constituido por N, O y S, donde el heterociclo de 4 a 6 miembros puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí entre el grupo constituido por flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, metoxi y etoxi, representa hidrógeno o un grupo de fórmula en las que # representa el punto de unión al átomo de oxígeno, L1 representa etano-1 ,2-d¡ílo, L2 representa etano-1 ,2-diílo, R4 representa metilo o 3-aminopropan-1-ilo, R5 representa hidrógeno, R6 representa hidrógeno, R7 representa hidrógeno, R8 representa metilo o 2-metilpropan-1-ilo, R9 representa hidrógeno, R10 representa hidrógeno, R 1 representa metilo, 1-metilpropan-1-ilo, imidazol-4-ilmetilo, 4- aminobutan-1-ilo, 3-aminopropan-1-ilo, 2-aminoetilo, aminometilo o 3- guanidinopropan-1 -ilo, R 2 representa hidrógeno, R13 representa hidrógeno, R 4 representa hidrógeno, o R14 junto con R11 y los átomos a los que están unidos, forma un anillo de pirrolidina, R15 representa hidrógeno, R16 representa hidrógeno, R 7 representa hidrógeno, R18 representa hidrógeno, R19 representa hidrógeno, y las sales, solvatos y solvatos de las sales del mismo.
  3. 3. El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R1 representa hidrógeno, metilo o etilo, R2 representa metilo, etilo o n-propilo, donde metilo, etilo y n-propilo pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí entre el grupo constituido por flúor, trifluorometilo y metoxi, o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, donde el anillo de azetidinilo y piperidinilo puede estar sustituido con un sustituyente metoxi, R3 representa hidrógeno, y las sales, solvatos y solvatos de las sales del mismo.
  4. 4. El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, donde el anillo de azetidinilo y piperidinilo puede estar sustituido con un sustituyente metoxi, en las que # representa el punto de unión al átomo de oxígeno, L1 representa etano-1 ,2-diílo, R8 representa metilo o isobutilo, R9 representa hidrógeno, R10 representa hidrógeno, R11 representa hidrógeno, metilo, 1-metilpropan-1-ilo, 4-aminobutan-1-ilo o 3-guanidinopropan-1-ilo, R12 representa hidrógeno, R13 representa hidrógeno, R14 representa hidrógeno, o R14 junto con R11 y los átomos a los que están unidos, forma un anillo de pirrolidina, R15 representa hidrógeno, R16 representa hidrógeno, y las sales, solvatos y solvatos de las sales del mismo.
  5. 5. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) tal como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que R3 representa hidrógeno, caracterizado porque: el compuesto de fórmula (II) se convierte inicialmente con cloruro de cobre (II) y nitrito de isoamilo disolvente adecuado en el compuesto de fórmula (III) y entonces éste, en un disolvente inerte, si es apropiado en presencia de una base adecuada, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (IV) N— H 2 (IV), en la que cada uno de R1 y R2 tiene los significados dados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para dar un compuesto de fórmula (l-A) en la que cada uno de R1 y R2 tiene los significados dados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, después, cualquier grupo protector presente se retira y los compuestos resultantes de la fórmula (I), si es apropiado, se convierten con los ( ) disolventes y/o ( /) bases o ácidos apropiados en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
  6. 6. El procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (I) tal como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 y 4, en la que R3 representa un grupo de fórmula en las que cada uno de l_\ L2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 y R19 tiene los significados dados en cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 y 4, caracterizado porque [A] un compuesto de fórmula (l-A) en la que cada uno de R1 y R2 tiene los significados dados en cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 4, se acopla inicialmente en un disolvente inerte en presencia de un agente de condensación con un ácido carboxílico de fórmula (V) o (VI) (V) (VI) en las que cada uno de L2, R4 y R5 tiene los significados dados en cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 y 4 y cada uno de R6A, R7A, R17A y R18A tiene los significados que se mencionan para R6, R7, R17 y R 8, respectivamente, o representa un grupo protector de amino, tal como, por ejemplo, ferc-butoxicarbonilo, para dar un compuesto de fórmula (VII) o (VIII) (vm), en las que cada uno de L2, R1, R2, R4, R5, R6A, R7A, R 7A y R18A tiene los significados que se han proporcionado anteriormente, y después, cualquier grupo protector presente se retira para dar un compuesto de fórmula (l-B) o (l-C) (I-C), en las que cada uno de L2, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R17 y R18 tiene los significados dados en cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 y 4, o [B] un compuesto de fórmula (l-A) se acopla inicialmente en un disolvente inerte en presencia de un agente de condensación con un ácido carboxílico de fórmula (IX), (X), (XI) o (XII) (XI) (XII), en las que cada uno de L1, L2, R8, R9, R10, R11, R12 y R19 tiene los significados dados en cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 y 4 y cada uno de R13A, R14A, R15A y R16A tiene los significados que se han mencionado para R13, R14, R15 y R 6, respectivamente, o representa un grupo protector de amino, tal como, por ejemplo, ferc-butoxicarbonilo, para dar un compuesto de fórmula (XIII), (XIV), (XV) o (XVI) (XVI), en las que cada uno de L1, L2, R1, R2, R8, R9, R10, R11, R12, R13A, R 4A, R 5A, 16a y R19 tiene los significados que se han proporcionado anteriormente, y después, cualquier grupo protector presente se retira para dar un compuesto de fórmula (l-D), (l-E), (l-F) o (I- (I-G), en las que cada uno de l_\ L2, R1, R2, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 R19 tiene los significados dados en cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 y 4, o [C] el grupo protector de amino se retira de un compuesto de fórmula (VII-1 ) (VIII-1) (VII-1) o (VIII), en las que cada uno de L2, R1, R2, R4, R5, R7 y R17 tiene los significados dados en cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 y 4, y R6A y R18A representan un grupo protector de amino, por ejemplo terc- butoxicarbonilo, mediante procedimientos convencionales para dar un compuesto de fórmula (l-B-1) o (l-C-1) (I-C-l), en las que cada uno de L2, R1, R2, R4, R5, R7 y R17 tiene los significados dados en cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 y 4, y estos se acoplan inicialmente en un disolvente inerte en presencia de un agente de condensación con un ácido carboxílico de fórmula (XVII) o (XVIII) (XVII) (XVIII), en las que cada uno de L1, R11 y R12 tiene los significados dados en cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 y 4 cada uno de R13A, R 4A, R15A y R 6A tiene los significados que se han mencionado para R13, R14, R15 y R16, respectivamente, o representa un grupo protector de amino, tal como, por ejemplo, terc-butoxicarbonilo, para dar compuestos de fórmula (XIII), (XIV), (XV) o (XVI), y después, cualquier grupo protector presente se retira de nuevo para dar los compuestos (l-D), (l-E), (l-F) o (l-G) resultantes, y los compuestos de fórmula (l-B), (l-C), (l-D), (l-E), (l-F) y (l-G) resultantes, si es apropiado, se convierten con los (/) disolventes y/o (/'/) bases o ácidos apropiados en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
  7. 7. Un compuesto de fórmula (I) tal como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.
  8. 8. Un compuesto de fórmula (I) tal como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para el uso en un procedimiento para el tratamiento y/o profilaxis de la hipertensión, enfermedad cardiaca coronaria, síndrome coronario agudo, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio y fibrilación auricular.
  9. 9. Un compuesto de fórmula (I) tal como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para el uso en un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de la diabetes, síndrome metabólico y dislipidemias.
  10. 10. El uso de un compuesto de fórmula (I) como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para preparar un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de la hipertensión, enfermedad cardiaca coronaria, síndrome coronario agudo, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio y fibrilación auricular.
  11. 11. Un medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (I) tal como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en combinación con un adyuvante inerte no tóxico farmacéuticamente adecuado.
  12. 12. Un medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (I) tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales seleccionados del grupo constituido por ingredientes activos modificadores del metabolismo de lípidos, antidiabéticos, fármacos antihipertensores y fármacos antitrombóticos .
  13. 13. El medicamento de conformidad con la reivindicación 11 ó 12, para el tratamiento y/o la profilaxis de la hipertensión, enfermedad cardiaca coronaria, síndrome coronario agudo, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio y fibrilación auricular.
  14. 14. El medicamento de conformidad con la reivindicación 11 ó 12, para el tratamiento y/o la profilaxis de la diabetes, síndrome metabólico y dislipidemias.
  15. 15. Un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de la hipertensión, enfermedad cardiaca coronaria, síndrome coronario agudo, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio y fibrilación auricular en seres humanos y animales usando una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) tal como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o un medicamento tal como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13.
  16. 16. Un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de la diabetes, síndrome metabólico y dislipidemias en seres humanos y animales usando una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o un medicamento tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 11, 12 y 14.
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