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MX2011005088A - Proceso para preparar compuestos de 4-[2-(2-fluorofenoximetil)feni l]piperidina. - Google Patents

Proceso para preparar compuestos de 4-[2-(2-fluorofenoximetil)feni l]piperidina.

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Publication number
MX2011005088A
MX2011005088A MX2011005088A MX2011005088A MX2011005088A MX 2011005088 A MX2011005088 A MX 2011005088A MX 2011005088 A MX2011005088 A MX 2011005088A MX 2011005088 A MX2011005088 A MX 2011005088A MX 2011005088 A MX2011005088 A MX 2011005088A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
formula
compound
salt
process according
phenyl
Prior art date
Application number
MX2011005088A
Other languages
English (en)
Inventor
Eric L Stangeland
Miroslav Rapta
Original Assignee
Theravance Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41666409&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2011005088(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Theravance Inc filed Critical Theravance Inc
Publication of MX2011005088A publication Critical patent/MX2011005088A/es

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Abstract

La invención se refiere a procesos e intermediarios para preparar compuestos de fórmula I: (Ver fórmula (I)) donde a, R1, y R3-6 son tal como se definieron en la memoria descriptiva, o una sal del mismo. Los compuestos de fórmula I son inhibidores de la recaptación de la serotonina y norepinefrina.

Description

PROCESO PARA PREPARAR COMPUESTOS DE 4- [2- (2- FLÜOROFENOXIMETIL) FENIL] PIPERIDINA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los procesos e intermediarios para preparar compuestos de 4- [2- (2-fluorofenoximetil) fenil] piperidina que tienen actividad como inhibidores de la recaptación de la serotonina (5-HT) y norepinefriña (NE) .
ESTADO DEL ARTE El dolor es una experiencia emocional y sensorial desagradable asociada con un daño real o potencial al tejido, o que se describe en términos de dicho daño (de acuerdo con la terminología del dolor de la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor [IASP, del inglés International Association for the Study of Pain] ) . El dolor crónico persiste más allá del dolor agudo o más allá del tiempo esperado para que una herida se cure (American Pain Society. "Pain Control in the Pri ary Care Setting." 2006:15). El dolor neuropático es un dolor iniciado o causado por una lesión o disfunción primaria en el sistema nervioso. El dolor neuropático periférico ocurre cuando la lesión o disfunción afecta el sistema nervioso periférico; el dolor neuropático central, cuando la lesión o disfunción afecta el sistema nervioso central (IASP) .
Varios tipos de agentes terapéuticos se usan en la actualidad para tratar el dolor neuropático con inclusión de, por ejemplo, antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la recaptación de la serotonina y norepinefriña, ligandos de los canales de calcio (por ej . , gabapentina y pregabalina) , lidocaina tópica, y agonistas opioides (por ej . , morfina, oxicodona, metadona, levorfanol y tramadol) .
Los compuestos de 4- [2- (2-fluorofenoximetil) fenil] iperidina que se describen en la presente inhiben la recaptación tanto de la serotonina como de la norepinefriña al unirse a los transportadores de serotonina y norepinefriña . Existe la necesidad de obtener un proceso eficiente para preparar dichos compuestos.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención provee intermediarios y procesos novedosos para preparar compuestos que se ha encontrado poseen actividad inhibitoria de la recaptación de la serotonina y actividad inhibitoria de la recaptación de la norepinefriña .
Un aspecto de la invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto de fórmula I: o una sal del mismo, donde: a es 0, 1, 2, 3 ó 4 ; cada R1 es independientemente halo o trifluorometilo; R3 es hidrógeno, halo o alquilo-Ci-6 ; R4 , R5 y R6 son independientemente hidrógeno o halo; en donde el proceso comprende los pasos de: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 1: o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula 2: en presencia de una base, para obtener un compuesto de fórmula 3 : o una sal del mismo, donde L es un grupo saliente (del inglés leaving group) y P es un grupo protector de amino; y (b) extraer el grupo protector de amino, P, del compuesto de fórmula 3 o una sal del mismo, para obtener un compuesto de fórmula I o una sal del mismo.
En una forma de realización, el compuesto de fórmula I es - [2 -( 2 , 4 , 6 -trifluorofenoximetil ) fenil] piperidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra forma de realización, el compuesto de fórmula I se define como: (a) R3 y R5 son hidrógeno y: (i) R4 es flúor, R6 es flúor, y a es 0 ; (ii) R4 es flúor, R6 es flúor, a es 1, y R1 es 4-flúor, 5-flúor, 5-trifluorometilo, o 6- flúor (iii) R4 es flúor, R6 es flúor, a es 2, y R1 es 4,5-diflúor, 4,6-diflúor, o 5 , 6 -diflúor; (iv) R4 es flúor, R6 es cloro, y a es 0 ; (v) R4 es cloro, R6 es flúor, y a es 0; o (vi) R4 es bromo, R6 es cloro, y a es 0; o (b) R3 y R4 son hidrógeno, R5 es flúor, R6 es cloro, y: (i) a es 0; (ii) a es 1, y R1 es 5-flúor o 6-flúor; o (iii) a es 2, y R1 es 4 , 6-diflúor; o (c) R4 y R5 son hidrógeno, R6 es flúor; y (i) R3 es flúor, y a es 0; (ii) R3 es flúor, a es 1, y R1 es 3-flúor, 5-flúor, 5- trifluorometilo, o 6-flúor; (iii) R3 es flúor, a es 2, y R1 es 4, 6-diflúor; o (iv) R3 es cloro o metilo, y a es 0; o (d) R3, R4, y R5 son hidrógeno y: (i) R6 es H, y a es 0; (ii) R6 es H, a es 1, y R1 es 5-flúor o 6-flúor; (iii) R6 es flúor, y a es 0; (iv) Rs es flúor, a es 1, y R1 es 4-flúor, 5-flúor, o 6-flúor; (v) R6 es flúor, a es 2, y R1 es 4,5-diflúor o 4,6-diflúor; (vi) R6 es cloro, y a es 0; (vii) R6 es cloro, a es 1, y R1 es 4-flúor, 6-flúor, o 5-trifluorometilo; (viii) R6 es cloro, a es 2 , y R1 es 4,5-diflúor; o (ix) R6 es bromo, y a es 0; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto de fórmula 1 o una sal del mismo, en donde el proceso comprende los pasos de: (a') hacer reaccionar un compuesto de fórmula 4: o una sal del mismo, con un agente reductor para obtener un compuesto de fórmula 5 : o una sal del mismo; y (b1) convertir el grupo hidroxilo del compuesto de fórmula 5 o una sal del mismo, en un grupo saliente, L, para obtener un compuesto de fórmula 1 o una sal del mismo.
Otro aspecto más de la invención se refiere a los intermediarios novedosos usados en los procesos de invención. En dicho aspecto de la invención, intermediarios novedosos tienen la fórmula 1: o una sal del mismo, donde: L es bromo, yodo, o -OS(02)-R, donde R es alquilo-C1-4 o fenilo, y el fenilo está opcionalmente sustituido con alquilo-Ci-4 , halo o nitro; a es 0, 1, 2, 3 ó 4; cada R1 es independientemente halo o trifluorometilo; y P es un grupo protector de amino.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a procesos novedosos preparar compuestos de fórmula I : y compuestos de fórmula 1: o una sal del mismo.
El número entero representado por "a" es 0, 1, 2, 3 ó 4. En una forma de realización particular, a es 0 (es decir, R1 está ausente) , 1 ó 2. Cada fracción de R1 es independientemente halo o trifluorometilo . La fracción de R3 es hidrógeno, halo, o alquilo-Ci-6. Cada fracción de R4, R5 y R6 es independientemente hidrógeno o halo. En una forma de realización particular, a es 0. En otra forma de realización, a es 0, R3 y R5 son hidrógeno, y R4 y R6 son flúor.
DEFINICIONES Cuando se describen los compuestos, las composiciones, los métodos y los procesos de la invención, los siguientes términos tienen los siguientes significados, a menos que se indique lo contrario. Asimismo, tal como se usan en la presente, las formas singulares "un", "una", "el" y "la" incluyen las correspondientes formas en plural, a menos que el contexto de uso claramente dicte lo contrario. Los términos "comprender", "incluir" y "tener" están destinados a ser inclusivos y significan que pueden existir elementos adicionales distintos a los elementos listados. Ha de entenderse que todos los números que expresan cantidades de ingredientes, propiedades tales como peso molecular, condiciones de reacción y otros, usados en la presente, están modificados en todos los casos por el término "aproximadamente", a menos que se indique lo contrario. Por consiguiente, los números establecidos en la presente son aproximaciones que pueden variar según las propiedades deseadas que se busca obtener mediante la presente invención. Al menos -y no como un intento de limitar la aplicación de la doctrina de los equivalentes al alcance de las reivindicaciones- cada número debería al menos ser considerado a la luz de los dígitos significativos informados y aplicando técnicas comunes de redondeo.
Los compuestos que se describen en la presente han sido nombrados típicamente usando la herramienta AutoNom del F programa informático MDL ISIS/Draw comercialmente disponible (Symyx, Santa Clara, California) . Por lo general, los compuestos de fórmula I han sido nombrados "4- [2- (2-fluorofenoximetil) fenil] piperidinas" . La numeración de los compuestos que se describen en la presente es la siguiente: Tal como se usa en la presente, la frase "que tiene/n la fórmula" o "que tiene/n la estructura" no pretende ser limitativa y se usa de la misma manera en la que el término "comprender" es comúnmente empleado.
El término "alquilo" significa un grupo hidrocarburo saturado monovalente que puede ser lineal o ramificado. A menos que se defina de otra manera, dichos grupos alquilo típicamente contienen de 1 a 10 átomos de carbono e incluyen, por ejemplo, alquilo-Ci-2, alquilo-Ci-3 , alquilo-Ci-4 , alquilo-Ci-6 y alquilo-Ci-8. Los grupos alquilo representativos incluyen, a modo de ejemplo: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, fcer-butilo, n-pentilo, n-hexilo, p-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, y similares .
Cuando se destina un número específico de átomos de carbono para un término particular usado en la presente, el número de átomos de carbono se muestra procediendo dicho término como subíndice. Por ejemplo, el término "alquilo-Ci-6" significa un grupo alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, donde los átomos de carbono se encuentran en cualquier configuración aceptable.
El término "halo" significa flúor, cloro, bromo y yodo.
Tal como se usa en la presente, la frase "de la fórmula", "que tiene/n la fórmula" o "que tiene/n la estructura" no pretende ser limitativa y se usa de la misma manera en la que el término "comprender" es comúnmente empleado .
El término "sal", cuando se usa junto con un compuesto, hace referencia a una sal del compuesto que deriva de una base orgánica o inorgánica o de un ácido orgánico o inorgánico. Además, cuando un compuesto de fórmula I contiene tanto una fracción básica (tal como amina) como una fracción ácida (tal como ácido carboxílico) , se pueden formar zwitteriones y están incluidos dentro del término "sal" tal como se usa en la presente. Las sales derivadas de las bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, férricas, ferrosas, de litio, de magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, de sodio, de zinc, y similares. Las sales particularmente preferidas son las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, con inclusión de aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas de origen natural, y similares, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N, N' -dibenciletilendiamina, dietilamina, 2 -dietilaminoetanol , 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiaraina, N-etilmorfolina, N etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperadina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, triraetilamina, tripropilaraina, trometamina, y similares. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen sales de ácidos bóricos, carbónicos, halohídricos (bromhídricos , clorhídricos, fluorhídricos o yodhídricos) , nítricos, fosfóricos, sulfámicos y sulfúricos. Las sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen sales de hidroxi ácidos alifáticos (por ej . , ácido cítrico, glucónico, glicólico, láctico, lactobiónico , málico y tartárico) , ácidos monocarboxílieos alifáticos (por ej . , ácido acético, butírico, fórmico, propiónico y trifluoroacético) , aminoácidos (por ej . , ácido aspártico y glutámico) , ácidos carboxílicos aromáticos (por ej . , ácido benzoico, p-clorobenzoico, difenilacético, gentísico, hipúrico, y trifenilacético) , sales de hidroxi ácidos aromáticos (por ej . , ácido o-hidroxibenzoico, p-hidroxibenzoico, 1-hidroxinaftaleno-2-carboxílico y 3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico) , ácido ascórbico, ácidos dicarboxílieos (por ej . , ácido fumárico, maleico, oxálico y succínico) , ácido glucurónico, mandélico, músico, nicotínico, erótico, pamoico, pantoténico, ácidos sulfónicos (por ej . , ácido bencenosulfónico, alcanforsulfónico, edisílico, etanosulfónico, isetiónico, metanosulfónico, naftalenosulfónico, naftaleno-1, 5-disulfónico, naftaleno-2 , 6-disulfónico y p-toluenosulfónico) , ácido xinafoico, y similares. Se prefiere particularmente el ácido cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico y tartárico. El término "sal farmacéuticamente aceptable" hace referencia a una sal preparada a partir de una base o un ácido, que es aceptable para la administración a un paciente, tal como un mamífero (por ej . , sales que tienen seguridad aceptable para el mamífero en cuanto a un determinado régimen de dosificación) . No obstante, se entiende que no es necesario que las sales cubiertas por la invención sean sales farmacéuticamente aceptables, tal como las sales de los compuestos intermediarios que no están destinadas a la administración a un paciente.
Todos los otros términos usados en la presente están destinados a tener su significado común como lo entienden las técnicos experimentados en el arte al cual pertenecen.
CONDICIONES DEL PROCESO Los diluyentes inertes adecuados para uso en el proceso de la invención incluyen, a modo de ilustración y no de limitación, diluyentes orgánicos tales como ácido acético, tetrahidrofurano (THF) , acetonitrilo (MeCN) , N, N-dimetilformamida (DMF) , N, N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetil sulfóxido (DMSO) , tolueno, diclorometano (DCM) , acetona, acetato de etilo, acetato de isopropilo, metil t-butil éter, cloroformo (CHC13) , tetracloruro de carbono (CC14) , 1,4-dioxano, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, etilenglicol , y similares. Los diluyentes acuosos también se pueden usar, e incluyen agua así como también diluyentes básicos y ácidos. Las combinaciones de cualesquiera de los diluyentes anteriores también están contempladas.
Existen numerosas bases que son adecuadas para uso en el proceso de la invención. Las bases orgánicas de ejemplo incluyen, a modo de ilustración y no de limitación: aminas que incluyen alquilaminas primarias (por ej . , metilamina, etanolamina, el agente tampón tris, y similares) , alquilaminas secundarias (por ej . , dimetilamina, metiletanolamina, N, iV-diisopropiletilamina (DIPEA) , y similares) , aminas terciarias (por ej . , trimetilamina, trietilamina, trietilendiamina, y similares) ; compuestos de amoníaco tales como hidracina e hidróxido de amonio; hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de sodio, metóxido de sodio, hidróxido de potasio, t-butóxido de potasio, y similares; hidruros de metal; y sales de carboxilato de metales alcalinos tales como acetato de sodio y similares) . Las bases inorgánicas de ejemplo incluyen, a modo de ilustración y no de limitación: carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de litio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, y similares; otros carbonatos tales como carbonato de calcio y similares; y fosfatos de metales alcalinos tales como fosfato de potasio y similares) .
Todas las reacciones se realizan típicamente a una temperatura dentro del rango que oscila entre aproximadamente -78 °C y aproximadamente 110 °C, por ejemplo, a temperatura ambiente. Las reacciones pueden ser monitorizadas mediante el uso de cromatografía en capa fina (TLC, del inglés Thin Layer Chromatography) , cromatografí líquida de alto rendimiento (HPLC, del inglés High Performance Liquid Chromatography) , y/o LCMS hasta completarse. Las reacciones pueden completarse en minutos, o pueden demorar horas, típicamente entre 1-2 horas y hasta 48 horas, o días, tal como hasta 3-4 días.
Ante la finalización de cualquiera de los pasos del proceso, la mezcla resultante o el producto de reacción se puede tratar en forma adicional a fin de obtener el producto deseado. Por ejemplo, la mezcla resultante o el producto de reacción pueden ser sometidos a uno o más de los siguientes procedimientos: dilución (por ejemplo, con NaHC03 saturado o EtOAc) ; extracción (por ejemplo, con EtOAc, CHC13, DCM, HC1 acuoso); lavado (por ejemplo, con DCM, NaOH 1.0 M en agua, NaCl acuoso saturado, o NaHC03 saturado) ; destilación; secado (por ejemplo, sobre MgS04 o Na2S04, o in vacuo) ; precipitación; filtración; redisolución (por ejemplo en una solución de ácido acético:H20 1:1); purificación (por ejemplo mediante HPLC preparativa, HPLC preparativa en fase reversa, o cristalización) ; y/o cristalización (por ejemplo, a partir de EtOAc/etanol o isopropanol/agua) ; y/o concentración (por ejemplo, in vacuo) .
El proceso para preparar un compuesto de fórmula I o una sal del mismo se realiza en dos pasos. El primer paso del proceso es una reacción de copulación de desplazamiento nucleofílico, que implica combinar el compuesto de fórmula 1 o una sal del mismo con un compuesto 2-fluorofenol de fórmula 2 en presencia de una base para formar un compuesto de fórmula 3 o una sal del mismo.
El compuesto de fórmula 1 y las sales del mismo se pueden preparar mediante técnicas que son conocidas en el arte o mediante los métodos que se describen en la presente. El compuesto 2 - fluorofenol se encuentra comercialmente disponible, o bien se sintetiza con facilidad mediante las técnicas que son ampliamente conocidas en el arte.
En una forma de realización, se usa un ligero exceso del compuesto 2 - fluorofenol basado en la cantidad del compuesto de fórmula 1. En una forma de realización, desde aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 2.0 equivalentes del compuesto 2-fluorofenol y, en otra forma de realización, se utilizan desde aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 1.5 equivalentes.
Por lo general, el compuesto de fórmula 1 se disuelve en un diluyente inerte, y luego se agrega al compuesto 2-fluorofenol y una base. En una forma de realización, se usa un exceso de base medido en relación con la cantidad del compuesto de fórmula 1. En una forma de realización, se usan desde aproximadamente 2.0 hasta aproximadamente 4.0 equivalentes de la base y, en otra forma de realización, se usan aproximadamente 3.0 equivalentes . En una forma de realización, la base es un carbonato de metal alcalino y, en una forma de realización particular, carbonato de potasio. Los diluyentes inertes de ejemplo incluyen acetonitrilo .
La formación del compuesto de fórmula 3 o una sal del mismo se realiza por lo general a una temperatura que abarca desde aproximadamente 40 °C hasta aproximadamente 60 °C; y en una forma de realización, a una temperatura que abarca desde aproximadamente 45 °C hasta aproximadamente 55 °C durante un periodo que oscila entre aproximadamente 5 y aproximadamente 24 horas. La mezcla de reacción luego se deja enfriar a temperatura ambiente .
Cuando se completó sustancialmente la formación del compuesto de fórmula 3 o una sal del mismo, el sobrenadante se puede separar de la base y otros sólidos, y se puede usar en el siguiente paso. En forma alternativa, el producto resultante se puede aislar y purificar mediante procedimientos convencionales antes del paso de desprotección .
El compuesto de fórmula 1 tiene un grupo saliente, que se representa con la "L" (del inglés, leaving group) , que es un átomo o grupo funcional que puede ser desplazado por otro átomo o grupo funcional en una reacción de sustitución, tal como reacción de sustitución nucleofílica. A modo de ejemplo, los grupos salientes representativos incluyen halógeno (por ej . , grupos de cloro, bromo y yodo); grupos éster sulfónicos, tales como mesilato, tosilato, brosilato, nosilato y similares; y grupos aciloxi, tales como acetoxi, trifluoroacetoxi y similares. Son de particular interés los grupos éster sulfónicos, que se pueden ilustrar mediante la fórmula -OS(02)-R, donde R es alquilo-Ci- o fenilo, y el grupo fenilo puede estar sustituido con alquilo-Ci-4 , halo o nitro. En una forma de realización particular, el grupo saliente es -OS(02)-CH3 o -OS (02) -4 -metilfenilo .
Los compuestos de fórmula 1 y fórmula 3 tienen un grupo protector de amino, que se representa con una "P", que es un grupo unido en forma covalente al grupo funcional amino que evitar que el grupo funcional se someta a reacciones indeseadas pero que permite que el grupo funcional sea regenerado (es decir, desprotegido o desbloqueado) ante el tratamiento del grupo protector con un reactivo adecuado. Los grupos protectores de amino representativos incluyen, mas no se limitan a: t-butoxicarbonilo (Boc) , tritilo (Tr) , benciloxicarbonilo (Cbz) , 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) , formilo, trimetilsililo (TMS) , t-butildimetilsililo (TBS) , y similares. En una forma de realización particular, el grupo protector de amino es Boc. Otros grupos protectores de amino representativos se describen, por ejemplo, en T. W. Greene y G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, Wiley, New York, 1999.
El segundo paso del proceso es un paso de desprotección, que implica extraer el grupo protector de amino, P, del compuesto de fórmula 3 o una sal del mismo, para obtener un compuesto de fórmula I o una sal del mismo. Las técnicas de desprotección y reactivos estándares tales como TFA (solo o en DCM) o HC1 (en 1,4-dioxano o etanol) se usan para extraer el grupo P. Por ejemplo, se puede extraer un grupo Boc usando un reactivo ácido tal como ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, y similares; mientras que un grupo Cbz se puede extraer al emplear condiciones de hidrogenación catalítica tales como H2 (1 atm) , 10% de Pd/C en un solvente alcohólico .
Por lo general, el compuesto de fórmula 3 y el reactivo de desprotección son combinados, opcionalmente en un diluyente inerte. Se usa una cantidad en exceso de reactivo. En una forma de realización, se usan desde aproximadamente 5.0 hasta aproximadamente 25.0 equivalentes del reactivo sobre la base de la cantidad del compuesto de fórmula 3; y, en otra forma de realización, se usan desde aproximadamente 10.0 hasta aproximadamente 20.0 equivalentes del reactivo.
Este paso de desprotección se realiza por lo general a una temperatura que abarca desde aproximadamente 10 °C hasta aproximadamente 30 °C; y, en una forma de realización, a una temperatura que abarca desde aproximadamente 15 °C hasta aproximadamente 25 °C durante un período que oscila entre aproximadamente 20 y aproximadamente 28 horas y, en una forma de realización, durante aproximadamente 24 horas o toda la noche, o hasta que la reacción esté sustancialmente completa. En una forma de realización, el reactivo de desprotección es TFA o HC1 en EtOH.
Cuando la formación del compuesto de fórmula I o una sal del mismo está sustancialmente completa, el producto resultante se puede aislar luego y purificarse mediante procedimientos convencionales . El compuesto de fórmula I se puede cristalizar mediante tratamiento adicional con acetato de etilo y etanol, y opcionalmente recristalizarse con isopropanol y agua.
El proceso para preparar un compuesto de fórmula 1 o una sal del mismo se realiza en dos pasos. El primer paso del proceso es una reacción de reducción de borano, que implicar combinar un equivalente de un compuesto de fórmula 4 o una sal del mismo con uno o más equivalentes de un agente reductor para formar un compuesto de fórmula 5 o una sal del mismo .
Por lo general, el agente reductor se agrega lentamente a una mezcla del compuesto de fórmula 4 en un diluyente inerte tal como tetrahidrofurano . En una forma de realización, se usan entre aproximadamente 1.5 y 2.5 equivalentes del agente reductor sobre la base de la cantidad del compuesto de fórmula 4; y, en otra forma de realización, se usan aproximadamente 2.0 equivalentes .
El compuesto de fórmula 4, por ejemplo, t-butil éster del ácido 4- (2-carboxifenil) iperidina-l-carboxílico (P=Boc) , se encuentra comercialmente disponible. Los agentes reductores adecuados incluyen complejo de borano - sulfuro de dimetilo, 9 -borabiciclo [3.3.1] nonano, complejo de borano 1, 2-bis ( t-butiltio) etano, complejo de borano - t-butilamin , complejo de borano - di ( t-butil) fosfina, complejo de borano -tetrahidrofurano y otros. En una forma de realización particular, el agente reductor es complejo de borano sulfuro de dimetilo o complejo de borano - tetrahidrofurano.
La formación del compuesto de fórmula 5 se realiza, por lo general, a una temperatura que abarca desde aproximadamente 20 °C hasta aproximadamente 70 °C; y, en una forma de realización, se agita brevemente a temperatura ambiente, luego se calienta hasta aproximadamente 40 °C a 60 °C, durante un período que oscila entre 40 y 120 minutos y, en una forma de realización, 60 minutos, o hasta que la formación del compuesto de fórmula 5 está sustancialmente completa. La reacción se lleva- a cabo, por lo general, bajo nitrógeno. Cuando la formación del compuesto de fórmula 5 está sustancialmente completa, la reacción se puede neutralizar, y el producto resultante es luego aislado y purificado mediante procedimiento convencionales.
El segundo paso del proceso implica convertir el grupo hidroxilo del compuesto de fórmula 5 o una sal del mismo, en un grupo saliente, L, para obtener un compuesto de fórmula 1 o una sal del mismo.
Por lo general, se combina un equivalente de un compuesto de fórmula 5 con uno o más equivalentes de un reactivo adecuado para convertir el grupo hidroxilo en un grupo saliente. En una forma de realización, se usan desde aproximadamente 1.0 hasta 1.7 equivalentes del reactivo sobre la base de la cantidad del compuesto de fórmula 5; y, en otra forma de realización, se usan desde aproximadamente 1.1 hasta aproximadamente 1.5 equivalentes .
La formación de la fórmula 1 o una sal del mismo se realiza por lo general a una temperatura que abarca desde aproximadamente -10 °C hasta aproximadamente 10 °C; y en hasta aproximadamente 0 °C, durante un período que oscila entre 40 y 120 minutos, y en una forma de realización, entre 60 y 90 minutos, o hasta que la formación del compuesto de fórmula 1 o una sal del mismo está sustancialmente completa. La reacción se realiza, por lo general, bajo nitrógeno. Cuando la formación del compuesto de fórmula 1 o una sal del mismo está sustancialmente completa, el producto resultante luego es aislado y/o purificado mediante procedimientos convencionales .
Los reactivos adecuados para convertir el grupo hidroxilo en un grupo halógeno saliente incluyen agentes de halogenación tales como: cloruro de tionilo o tricloruro de fósforo (donde L=C1) ; tetrabromuro de carbono (con trifenilfosfina o carbonato de potasio) , bromuro de hidrógeno, o tribromuro de fósforo (donde L=Br) ; yoduro de cesio (con tricloruro de aluminio (donde L=I) ; y así sucesivamente .
Los reactivos adecuados para convertir el grupo hidroxilo en un grupo saliente de grupo éster sulfónicos incluyen cloruro de p- toluenosulfonilo (que forma un tosilato donde L=-OS (02) - -metilfenilo) , anhídrido metanosulfónico (que forma un mesilato donde L=-OS (02) -CH3) , cloruro de p-bromobencenosulfonilo (que forma un brosilato donde L=-OC(0)-4-bromofenilo) , cloruro de p-nitrobencenosulfonilo (que forma un nosilato donde L=-OC (0) -4 -nitrofenilo) , y así sucesivamente. Esta reacción por lo general se realiza en una base adecuada. En una forma de realización, se usan desde aproximadamente 1.2 hasta 1.8 equivalentes de la base de acuerdo con la cantidad del compuesto de fórmula 5; y, en otra forma de realización, se usan desde aproximadamente 1.4 hasta 1.6 equivalentes. Las bases de ejemplo para uso con dichos reactivos incluyen alquilaminas secundarias tales como N, iV-diisopropiletilamina y aminas terciarias tales como trietilendiamin .
Los reactivos adecuados para convertir el grupo hidroxilo en un grupo saliente aciloxi incluyen cloruro de acetilo (donde L=acetoxi o -0C(0)CH3), cloruro de trifluoroacetilo (donde L=trifluoroacetoxi -0C(0)CF3), y así sucesivamente. Dicho reactivos por lo general se usan con un diluyente inerte tal como tetrahidrofurano .
En una forma de realización, el reactivo para convertir el grupo hidroxilo es cloruro de p-toluenosulfonilo o anhídrido metanosulfónico . Los detalles adicionales de esta reacción se describen, por ejemplo, en Hartung et al. (1997) Synthesis 12:1433-1438.
Se cree que algunos de los intermediarios que se describen en la presente son novedosos y, por consiguiente, dichos compuestos se proveen como aspectos adicionales de la invención, que incluyen, por ejemplo, el compuesto de la fórmula 1: o una sal del mismo, donde: L es bromo, yodo, o -OS(02)-R, donde R es alquilo-Ci-4 o fenilo, y el fenilo está opcionalmente sustituido con alquilo- Ci-4 , halo o nitro; a es 0, 1, 2, 3 ó 4; cada R1 es independientemente halo o trifluorometilo; y P es un grupo protector de amino. En una forma de realización particular, L es -0S(02)-R, y R es metilo o 4-metil-fenilo; a es 0; y P es t-butoxicarbonilo .
Otros detalles con respecto a las condiciones de reacción específicas y otros procedimientos para preparar los compuestos representativos de la invención o intermediarios de los mismos se describen en los Ejemplos establecidos a continuación .
EJEMPLOS Las siguientes Preparaciones y Ejemplos se proveen para ilustrar formas de realización específicas de la invención. Estas formas de realización específicas, no obstante, no pretenden limitar el alcance de la invención de ninguna manera, a menos que se indique específicamente lo contrario.
Las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados, a menos que se indique lo contrario, y cualesquiera otras abreviaturas usadas en la presente y no definidas tienen su significado estándar: AcOH ácido acético; Boc t-butoxicarbonilo; DCM diclorometano (es decir, cloruro de metileno) ; DIPEA N, N-diisopropiletilamina; EtOAc acetato de etilo; EtOH etanol; IPA alcohol isopropílico ,- IPAc acetato de isopropilo; MeCN acetonitrilo (CH3CN) ; MeOH metanol; TFA ácido trifluoroacético ; THF tetrahidrofurano; TsCl cloruro de p-toluenosulfonilo o cloruro de 4-metilbencenosulfonilo; Cualesquiera otras abreviaturas usadas en la presente pero no definidas tienen su significado estándar generalmente aceptado. A menos que se dicte lo contrario, todos los materiales, tales como reactivos, materiales de inicio y solventes, se adquieren de proveedores comerciales (tales como Sigma-Aldrich, Fluka Riedel-de Haén, y similares) y se usaron sin purificación adicional.
Preparación 1 t-Butil éster del ácido 4 - [2 - ( tolueno-4 - sulfoniloximetil) fenil] piperidina-l-carboxílico Se combinaron t-butil éster del ácido 4- (2-carboxifenil) piperidina-l-carboxílico (5.0 g, 16 .mmol, 1.0 eq.) y THF (130 mL, 1.7 mol) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se agregó a gotas complejo de borano - sulfuro de dimetilo (2.9 mL, 33 mmol, 2.0 eq.) y la mezcla se agitó durante 5 minutos, luego se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y la reacción se neutralizó a gotas con MeOH (40 mL) , luego se concentró mediante evaporación rotatoria. El material formó una mezcla azeotrópica con MeOH (2x40 mL) . La mezcla luego se diluyó con EtOAc (100 mL) , y se lavó con HC1 1 M (2x50 mL) , luego NaHC03 (2x50 mL) , luego NaCl acuoso saturado (1x50 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró in vacuo para formar t-butil éster del ácido 4- (2-hidroximetilfenil) piperidina-l-carboxílico (4.8 g) como aceite de color amarillo claro que se solidificó al reposar.
XH MR (CDC13) d (ppm) 7.34 - 7.22 (m, 3H) ; 7.19 (dt, J = 1.6 Hz, 7.2, 1H) ; 4.73 (s, 2H) ; 4.32-4.14 (m, 2H) ; 3.00 (tt, J = 4.0 Hz, 12.0, 1H) ; 2.80 (t, J = 11.6 Hz, 2H) ; 1.78- 1.56 (m, 4H) ; 1.47 (m, 9H) .
Se disolvieron t-butil éster del ácido 4- (2-Hidroximetilfenil) iperidina-l-carboxílico (0.4 g, 1.0 mmol, 1.0 eq.) y trietilendiamina (220 mg, 2.0 mmol, 1.4 eq.) en DCM (11 mL, 170 mmol) . La mezcla se enfrió a 0 °C bajo nitrógeno, se agregó TsCl (290 mg, 1.5 mmol, 1.1 eq.), y la mezcla se agitó a 0 °C durante 60 minutos adicionales. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con agua (2x25 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró mediante evaporación rotatoria para formar el compuesto base (500 mg) , que se usó sin purificación adicional.
XH MR (CDCI3) d (ppm) 7.81 (t, J = 2.0 Hz, 1H) ; 7.79 (t, J = 2.0 Hz, 1H) ; 7.37-7.32 (m, 4H) ; 7.25-7.21 (m, 1H) ; 7.21-7.13 (m, 1H) , 5.12 (s, 2H) ; 4.34-4.12 (m, 2H) ; 2.81-2.61 (m, 3H) ; 2.45 (s, 3H) ; 1.70-1.52 (m, 4H) ; 1.48 (s, 9H) .
Preparación 2 t-Butil éster del ácido 4- (2- metanosulfoniloximetilfenil ) piperidina- 1-carboxílico Se combinaron t-butil éster del ácido 4- (2-carboxifenil) piperidina-l-carboxílico (5.0 g, 160 mmol, 1.0 eq.) y THF (100 mL, 1.0 mol) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se agregó a gotas complejo de borano - THF 1. OM en THF (32.7 mL, 32.7 mmol, 2.0 eq.) en 10 minutos (5 °C exotérmica, evolución gaseosa) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, luego se calentó a 50 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y la reacción se neutralizó lentamente con MeOH (30 mL) (exotérmica leve, evolución gaseosa significativa) , luego se concentró mediante evaporación rotatoria. El material formó una mezcla azeotrópica con MeOH (2x50 mL) . El producto crudo se disolvió en EtOAc (100 mL, 1 mol) , se lavó con NaHC03 (50 mL) , luego NaCl acuoso saturado (50 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y se concentró in vacuo para formar t-butil éster del ácido 4- (2-hidroximetilfenil) piperidina-l-carboxílico (4.4 g) como aceite de color amarillo claro que se solidificó al reposar.
Se disolvió t-butil éster del ácido 4- (2-hidroximetilfenil) piperidina-l-carboxílico (50.0 g, 172 mmol, 1.0 eq.) en DCM (500 mL, 8000 mmol). La mezcla se enfrió a 0 °C bajo nitrógeno y se agregó anhídrido metanosulfónico (44.8 g, 257 mmol, 1.5 eq.) en una porción. Se agregó a gotas DIPEA (47.8 mL, 274 mmol, 1.6 eq.) en 5 minutos y la mezcla se agitó a 0 °C durante 90 minutos. Se agregó agua (400 mL, 20 mol) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Las fases se separaron, y la capa orgánica se lavó con agua (300 mL) , se secó sobre Na2S04, y se extrajo el solvente para formar el compuesto base (70 g) como aceite espeso, que se usó sin purificación adicional.
? NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 7.37-7.43 (m, 3H) , 7.31 (d, 1H) , 7.22 (m, 2H) , 5.38 (s, 2H) , 4.28 (m, 2H) , 2.92-3.10 1H) , 2.92 (s, 3H) , 2.80-2.92 (m, 2H) , 1.63-1.81 (m, (s, 9H) .
EJEMPLO 1 4- [2- (2 , 4 , 6-Trifluorofenoximetil) fenil] iperidina Se disolvió t-butil éster del ácido 4- [2- (tolueno-4-sulfoniloximetil) fenil] piperidina-l-carboxílico (2.1 g, 4.7 mmol, 1.0 eq.) en MeCN (46 mL, 890 mmol) y se agregó a K2C03 (1.9 g, 14 mmol, 3.0 eq. ) y 2 , 4 , 6- trifluorofenol (1.0 g, 7.0 mmol, 1.5 eq.) . La mezcla se agitó a 50 °C toda la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente. El sobrenadante se separó del K2C03 y otros sólidos. Se agregó TFA (7 mL, 90 mmol, 20.0 eq.) al sobrenadante y la mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La solución luego se concentró para formar un residuo crudo. El residuo se disolvió en 5.0 mL de 1:1 AcOH/H20, luego en 2.0 mL AcOH adicional, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa para formar el compuesto base como sal de TFA (1.3 g, 97.5% de pureza) . MS m/z: [M+H] + calculado para Ci8H18F3NO, 322.13; encontrado XH NMR (CDCI3) d (ppm) 9.83 (br.s, 1H) ; 9.32 (br.s, 1H) ; 7.46-7.39 (m, 2H) ; 7.32 (d, J = 6.8 Hz, 1H) ; 7.26-7.21 (m, 1H) ; 6.76-6.66 (m, 2H) ; 5.07 (s, 2H) ; 3.69-3.50 (m, 2H) ; 3.38 (t, J" = 11.6 Hz, 1H) ; 3.20-3.02 (m, 2H) ; 2.19 (q, J = 12.8 Hz, 2H) ; 2.12-2.01 (m, 2H) .
Síntesis de 4- [2- (2, 4 , 6-trifluorofenoximetil) fenil] piperidina como sal HC1 Se disolvió t-butil éster del ácido 4- (2-metanosulfoniloximetilfenil) piperidina-l-carboxílico (27.0 g, 60.6 mmol, 1.0 eq.) en MeCN (540 mL) y se agregó a K2C03 (25 g, 180 mmol, 3.0 eq.) y 2 , 4 , 6- trifluorofenol (13.5 g, 90.9 mmol, 1.5 eq.) . La mezcla se agitó en forma vigorosa a 50 °C durante 6 horas, se extrajo del calor, y se agitó toda la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con EtOAc (700 mL) y agua (700 mL) . Las fases se separaron, y la capa orgánica se lavó dos veces con NaOH 1.0 M en agua (2x400 mL) y NaCl acuoso saturado (1x400 mL) , luego se secó sobre Na2S04 y el solvente se extrajo para formar t-butil éster del ácido 4 - [2- (2 , 4 ,6- trifluorofenoximetil) -fenil] piperidina-l-carboxílico como producto crudo (25.0 g) . El producto crudo se combinó con tandas en menor escala para un total de 30 g, y se purificó mediante cromatografía (0-10% de EtOAc en hexanos) para formar t-butil éster del ácido 4-[2- (2,4, 6-trifluorofenoximetil) fenil] piperidina-l-carboxílico (22.0 g) .
El t-butil éster (22.0 g, 31.3 mmol, 1.0 eq.) se combinó con HC1 1.25M en EtOH (250 mL, 310 mmol , 10.0 eq.) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas, luego se almacenó a -10 °C durante aproximadamente 48 horas. Se extrajo la mayor parte del solvente mediante evaporación rotatoria. A la mezcla espesa resultante se agregó EtOAc (80 mL) , seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. El primer cultivo se aisló por filtración, y la torta de filtración se lavó con EtOAc (20 mL) y se secó para formar el compuesto base como sal clorhidrato (8.5 g, >99% de pureza) en forma de sólido blanco. La HPLC del filtrado muestra -25% de área de producto. Para el segundo cultivo, se extrajo el solvente mediante evaporación rotatoria y el sólido resultante (~10 g) se incorporó en EtOAc (40 mL) , primero a temperatura ambiente, luego a 60 °C, y nuevamente a temperatura ambiente para formar el compuesto base como una sal clorhidrato (1.7 g, >99% de pureza).
EJEMPLO 2 4- [2- (2, 6-Difluorofenoximetil) fenil] piperidina Se disolvió t-butil éster del ácido 4- [2- (tolueno-4-sulfoniloximetil) fenil] iperidina-l-carboxílico (225 mg, 505 µ????, 1.0 eq.) en MeCN (5.0 mL, 97 mmol) y se agregó a K2C03 (210 mg, 1.5 mmol, 3.0 eq. ) y 2 , 6 -difluorofenol (98 mg, 760 µ?t???, 1.5 eq.) . La mezcla se agitó a 50 °C toda la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente. El sobrenadante se separó del K2C03 y otros sólidos.
Se agregó TFA (800 L, 10 mmol, 20.0 eq.) al sobrenadante y la mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La solución luego se concentró para formar un residuo crudo. El residuo se disolvió en 1.5 mL de 1:1 AcOH/H20, luego en 0.3 mL adicionales de AcOH, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa para formar el compuesto base como una sal de TFA (115 mg, 95% de pureza) . MS m/z: [M+H] + calculado para C18H19F2NO, 304.14; encontrado 304.2.
Si bien la presente invención ha sido descrita con referencia a los aspectos o formas de realización específicos de la misma, los técnicos con conocimiento en el arte entenderán que se pueden realizar varios cambios o que los equivalentes pueden ser sustituidos sin alejarse del verdadero espíritu y alcance de la invención. En forma adicional, al extremo permitido por los estatutos y reglamentaciones aplicables en materia de patentes, todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patentes citadas en la presente se incorporan por referencia en su totalidad al mismo punto como si cada documento hubiera sido individualmente incorporado por referencia en la presente.

Claims (17)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención como antecede, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes : REIVINDICACIONES 1. Un proceso CARACTERIZADO porque es para preparar un compuesto de fórmula I: o una sal del mismo, donde: a es 0, 1, 2, 3 ó 4 ; cada R1 es independientemente halo o trifluorometilo; R3 es hidrógeno, halo, o -C1-6alquilo; R4, R5, y R6 son independientemente hidrógeno o halo; en donde el proceso comprende los pasos de: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 1: (1) o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula 2: en presencia de una base, para obtener un compuesto de fórmula 3 : o una sal del mismo, donde L es un grupo saliente y P es un grupo protector de amino seleccionado entre t-butoxicarbonilo, tritilo, benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, formilo, trimetilsililo y t-butildimetilsililo ,- y (b) extraer el grupo protector de amino, P, del compuesto de fórmula 3 o una sal del mismo, para obtener un compuesto de fórmula I o una sal del mismo. 2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, CARACTERIZADO porque a es 0, R3 y Rs son hidrógeno, y R4 y R6 son flúor. 3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, CARACTERIZADO porque L se selecciona entre grupos halógeno, grupos éster sulfónicos y grupos aciloxi. 4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, CARACTERIZADO porque L es un grupo éster sulfónico que tiene la fórmula -OS(02)-R, donde R es alquilo-Ci-4 o fenilo, y el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con alquilo-Ci-4 , halo o nitro. 5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, CARACTERIZADO porque L es -OS(02)-CH3 o -OS (02) -4 -metilfenilo . 6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, CARACTERIZADO porque P es t-butoxicarbonilo . 7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, CARACTERIZADO porque la base en el paso (a) es un carbonato de metal alcalino. 8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7, CARACTERIZADO porque el carbonato de metal alcalino es carbonato de potasio. 9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, CARACTERIZADO porque el compuesto de fórmula 1 o una sal del mismo, se prepara mediante un proceso que comprende los pasos de: (a1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 4: o una sal del mismo, con un agente reductor para obtener un compuesto de fórmula 5 : o una sal del mismo; y (b1) convertir el grupo hidroxilo del compuesto de fórmula 5 o una sal del mismo, en un grupo saliente, L, para 4 O obtener un compuesto de fórmula 1 o una sal del mismo. 10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9, CARACTERIZADO porque a es 0. 11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9, CARACTERIZADO porque el grupo L se selecciona entre los grupos halógeno, grupos éster sulfónicos y grupos aciloxi. 12. El proceso de acuerdo con la reivindicación 11, CARACTERIZADO porque L es un grupo éster sulfónico que tiene la fórmula -OS(02)-R, donde R es alquilo-Ci-4 o fenilo, y el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con alquilo-Ci-4 , halo o nitro. 13. El proceso de acuerdo con la reivindicación 12, CARACTERIZADO porque L es -OS(02)-CH3 o -OS (02) -4 -metilfenilo . 14. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9, CARACTERIZADO porque el agente reductor es complejo de borano sulfuro de dimetilo o complejo de borano tetrahidrofurano . El proceso de acuerdo con la reivindicación CARACTERIZADO porque en el paso (b1) se usa cloruro de p-toluenosulfonilo o anhídrido metanosulfónico . 16. Un compuesto CARACTERIZADO porque es de fórmula 1: (1) o una sal del mismo, donde: L es bromo, yodo, o -OS(02)-R, donde R es alquilo-C1-4 o fenilo, y el fenilo está opcionalmente sustituido con alquilo- Ci-4 , halo o nitro; a es 0, 1, 2, 3 ó 4; cada R1 es independientemente halo o trifluorometilo; y P es un grupo protector de amino seleccionado entre t-butoxicarbonilo, tritilo, benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, formilo, trimetilsililo y t-butildimetilsililo . 17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, CARACTERIZADO porque L es -OS(02)-R, y R es metilo o 4-metil-fenilo; a es 0; y P es t-butoxicarbonilo.
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