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MX2011004401A - Inhibidores de mtor cinasa para indicadores de oncologia y enfermedades asociadas con la trayectoria mtor/pi3k/akt. - Google Patents

Inhibidores de mtor cinasa para indicadores de oncologia y enfermedades asociadas con la trayectoria mtor/pi3k/akt.

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Publication number
MX2011004401A
MX2011004401A MX2011004401A MX2011004401A MX2011004401A MX 2011004401 A MX2011004401 A MX 2011004401A MX 2011004401 A MX2011004401 A MX 2011004401A MX 2011004401 A MX2011004401 A MX 2011004401A MX 2011004401 A MX2011004401 A MX 2011004401A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
pyrazin
dihydropyrazino
methyl
pyridin
triazol
Prior art date
Application number
MX2011004401A
Other languages
English (en)
Inventor
Garrick Packard
John Sapienza
Sophie Perrin-Ninkovic
Jan Elsner
Branden Lee
Patrick Papa
Jennifer Riggs
Sabita Sankar
Lida Tehrani
Roy L Harris
Deborah Mortensen
Graziella Shevlin
Weiming Xu
Jingjing Zhao
Jason Parnes
Loui Madakamutil
Kimberly Fultz
Rama K Narla
Original Assignee
Signal Pharm Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41490345&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2011004401(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Signal Pharm Llc filed Critical Signal Pharm Llc
Publication of MX2011004401A publication Critical patent/MX2011004401A/es

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Abstract

En la presente se proporcionan Compuestos Heteroarilo que tienen la siguiente estructura: R2 N (I) o (II) donde R1-R4 son como se definen en la presente, composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto Heteroarilo y métodos para tratar o prevenir cáncer, padecimientos inflamatorios, padecimientos inmunológicos, enfermedades neurodegenerativas, diabetes, obesidad, trastornos neurológicos, enfermedades relacionadas con la edad, o padecimientos cardiovasculares, que comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto Heteroarilo a un paciente que lo necesita.

Description

INHIBIDORES DE mTOR CIMASA PARA INDICADORES DE ONCOLOGÍA Y ENFERMEDADES ASOCIADAS CON LA TRAYECTORIA mTOR/PI3K/AKT Esta solicitud reclama el beneficio de la Solicitud Provisional Estadounidense No. 61/108,627, presentada el 27 de octubre de 2008, los contenidos completos de la cual se incorporan en la presente para referencia. 1. CAMPO Se proporcionan en la presente ciertos compuestos heteroarilo, composiciones que comprenden una cantidad efectiva de uno o más de tales compuestos y métodos para tratar o prevenir cáncer, padecimientos inflamatorios, padecimientos inmunológicos , padecimientos metabólicos y padecimientos tratables o evitables por medio de la inhibición de una trayectoria de cinasa, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto heteroarilo a un paciente que necesita el mismo. 2. ANTECEDENTES La conexión entre la fosforilación de proteina anormal y la causa o consecuencia de enfermedades se ha conocido por más de 20 años. Por consiguiente, las proteínas cinasas se han vuelto un grupo muy importante de fármacos objetivos. Véase Cohén, Nature, 1:309-315 (2002). Diversos inhibidores de proteínas cinasas se han utilizado clínicamente para el tratamiento de una amplia gama de enfermedades, tales como cáncer y enfermedades inflamatorias crónicas, incluyendo la diabetes y apoplejías. Véase Cohén, Eur. J. Biochem. , 268:5001-5010 (2001).
Las proteínas cinasas son una enorme y diversa familia de enzimas que catalizan la fosforilación de proteínas y desempeñan un papel importante en la señalización celular. Las proteínas cinasas pueden ejercer efectos regulatorios negativos o positivos, dependiendo de su proteína objetivo. Las proteínas cinasas se involucran en trayectorias de señalización específicas que regulan las funciones celulares tales como, pero sin limitarse a, el metabolismo, progresión del ciclo celular, adhesión celular, función vascular, apoptosis y angiogénesis . Las disfunciones de señalización celular se han asociado con muchas enfermedades, las más características de las cuales incluyen el cáncer y diabetes . La regulación de la transducción de señal por medio de citosinas y la asociación de moléculas señal con protooncogenos y genes supresores de tumor han sido bien documentadas. De manera similar, la conexión entre la diabetes y padecimientos relacionados, y los niveles irregulares de proteínas cinasas, se han demostrado. Véase por ejemplo, Sridhar et al. Phar aceutical Research, 17 (11) .-1345-1353 (2000). Las infecciones virales y los padecimientos relacionados con las mismas también se han asociado con la regulación de las proteínas cinasas . Park et al. Cell 101 (7): 777-787 (2000).
Las proteínas cinasas pueden dividirse en extensos grupos con base en la identidad del o de los aminoácidos que son objetivo (serina/treonina, tirosina, lisina e histidina) . Por ejemplo, las tirosina cinasas incluyen receptores tirosina cinasas (RTKs ) , tales como factores de crecimiento y no receptores tirosina cinasas, tales como la familia src cinasa. También existen proteínas cinasas dobles específicas que tienen como objetivo tanto la tirosina como la serina/treonina, tales como cinasas dependientes de ciclina (CDKs) y proteínas cinasas activadas por mitógeno (MAPKs) .
Debido a que las proteínas cinasas regulan casi cualquier proceso celular, incluyendo el metabolismo, proliferación celular, diferenciación celular y sobrevivencia celular, son objetivos atractivos para intervención terapéutica para diferentes estados de enfermedades. Por ejemplo, el control del ciclo celular y angiogénesis , en el cual las proteínas cinasas desempeñan un papel fundamental con procesos celulares asociados con numerosos padecimientos y enfermedades tales como pero sin limitarse al cáncer, enfermedades inflamatorias, angiogénesis anormal y enfermedades relacionadas con las mismas, aterosclerosis , degeneración macular, diabetes, obesidad y dolor.
Las proteínas cinasas se han convertido en objetivos atractivos para el tratamiento de cánceres. Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002). Se ha propuesto que la participación de las proteínas cinasas en el desarrollo de tumores malignos humanos puede ocurrir por: (1) Reajustes genómicos (por ejemplo, BCR-ABL en la leucemia mielógena crónica), (2) mutaciones que llevan a una actividad de cinasa constitutivamente activa, tal como leucemia mielógena y tumores gastrointestinales, (3) desregulación de actividad de cinasa por medio de la activación de oncogenes o pérdida de funciones supresoras de tumor, tal como en cánceres con RAS oncogénico, (4) desregulación de la actividad de cinasa por sobreexpresión, como en el caso del EGFR y (5) expresión ectópica de factores de crecimiento que pueden contribuir al desarrollo y mantenimiento del fenotipo neoplásico. Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002) .
La elucidación de lo intrincado de las trayectorias de proteína cinasa y la complejidad' de la relación y la interacción entre las diversas proteínas cinasas y trayectorias de cinasa resalta la importancia de desarrollar agentes farmacéuticos capaces de actuar como moduladores de proteínas cinasa, reguladores o inhibidores que tengan una actividad benéfica en múltiples cinasas o múltiples trayectorias de cinasa. Por consiguiente, existe una necesidad de nuevos moduladores de cinasa.
La proteína llamada mTOR (objetivo de rapamicina de mamífero) , también llamada FRAP, RAFTI o RAPTl) , es una proteína cinasa Ser/Thr del aminoácido 2549, que se ha demostrado es una de las proteínas más importantes en la trayectoria mT0R/Pl3K/Akt que regula el crecimiento y proliferación celular. Georgakis e Younes Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1):131-140 (2006). El mTOR existe en dos complejos, mTORCl y mTORC2. El mTORCl es sensible a análogos de rapamicina (tales como el temsirolimus o everolimus) y el mTORC2 es totalmente insensible a la rapamicina. Diversos inhibidores del mTOR se han o se siguen evaluando en ensayos clínicos para el tratamiento contra el cáncer. El temsirolimus se aprobó para su uso en carcinoma de células renales en el 2007 y el everolimus se aprobó en el 2009 para pacientes con carcinoma de células renales que evolucionó en inhibidores receptores del factor de crecimiento endotelial vascular. Además, el sirolimus se aprobó en 1999 para la profilaxis del rechazo del trasplante renal . El interesante pero limitado éxito de los compuestos mTORCl demuestra la utilidad de los inhibidores de mTOR en el tratamiento contra el cáncer y el rechazo de trasplante y el incremento en el potencial de los compuestos con tanto mTORCl como con mTORC2 en su actividad inhibitoria.
La mención o identificación de cualquier referencia en la Sección 2 de esta solicitud no se interpretará como una admisión de que la referencia es una técnica anterior a la presente solicitud. 3. COMPENDIO En la presente se proporcionan compuestos que tienen la siguiente fórmula (I) : (I) y sales, clatratos, solvatos, tautómeros, estereoisómeros y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde F^-R4 se definen en la presente.
Además, se proporcionan en la presente compuestos que tienen la siguiente fórmula (II) : (?) y sales, clatratos, solvatos, tautómeros, estereoisómeros y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1, R2 y R3 se definen en la presente.
Los compuestos de la fórmula (I) y (II) , o sales, clatratos, sol atos, hidratos, estereoisómeros, tautómeros, o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos (cada uno se refiere en la presente como "Compuestos Heteroarilo" ) , son útiles para tratar o prevenir cáncer, padecimientos inflamatorios, padecimientos inmunológicos, enfermedades neurodegenerativas, diabetes, obesidad, trastornos neurológicos , enfermedades relacionadas con la edad, y padecimientos cardiovasculares, y padecimientos tratables o prevenibles por inhibición de una trayectoria cinasa. En una modalidad, la trayectoria cinasa es la trayectoria mT0R/Pl3K/Akt . En otra modalidad, la trayectoria cinasa es la trayectoria ??3?a, ??3?ß, ??3?d, KDR, GSK3a, GSK3 , ATM, ATX, ATR, CFMS, y/O ADN-PK.
Además, se proporcionan en la presente composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto Heteroarilo y composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto Heteroarilo y un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones son útiles para tratar o prevenir cáncer, padecimientos inflamatorios, padecimientos inmunológicos, enfermedades neurodegenerativas, diabetes, obesidad, trastornos neurológicos, enfermedades relacionadas con la edad, o padecimientos cardiovasculares y padecimientos tratables o prevenibles por inhibición de una trayectoria cinasa, en una modalidad, la trayectoria mT0R/Pl3K/Akt .
Además, se proporcionan en la presente métodos para tratar o prevenir cáncer, padecimientos inflamatorios, padecimientos inmunológicos , enfermedades neurodegenerativas, diabetes, obesidad, trastornos neurológicos , enfermedades relacionadas con la edad, o padecimientos cardiovasculares y padecimientos tratables o prevenibles por inhibición de una trayectoria cinasa, en una modalidad, la trayectoria mTOR/Pl3K/Akt , comprende administrar una cantidad efectiva de un Compuesto Heteroarilo a un paciente que necesita del tratamiento o prevención.
También, se proporcionan en la presente métodos para inhibir una cinasa en una expresión celular de la cinasa, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un Compuesto Heteroarilo como se describe en la presente. En una modalidad la cinasa es mTOR, ADN-PK, o PI3K o una combinación de los mismos.
Las presentes modalidades pueden entenderse más completamente para referencia a la descripción y ejemplos detallados, los cuales se pretenden para ejemplificar sin limitar las modalidades. 4. DESCRIPCIÓN DETALLADA 4.1 DEFINICIONES Un grupo "alquilo" es un hidrocarburo saturado, parcialmente saturado, o insaturado de cadena lineal o ramificada no cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, normalmente de 1 a 8 carbonos o, en algunas modalidades, de 1 a 6, 1 a 4, ó 2 a 6 átomos de carbono. Grupos alquilo representativos incluyen -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo y n-hexilo; mientras los alquilos saturados ramificados incluyen -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo, -te -butilo, -isopentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2 , 3-dimetilbutilo y similares. Ejemplos de grupos alquilo insaturados incluyen, pero no se limitan a, vinilo, alilo, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C (CH3)=CH(CH3) , -C (CH2CH3) =C¾, -C=CH, -C=C(CH3), -C=C (CH2CH3) , -CH2C=CH, -CH2C=C(CH3) y -CH2C=C (CH7CH3) , entre otros. Un grupo alquilo puede ser sustituido o sin sustituir.
Un grupo "cicloalquilo" es un grupo alquilo cíclico saturado, parcialmente saturado, o insaturado de desde 3 a 10 átomos de carbono que tienen un anillo cíclico sencillo o anillos múltiples condensados o puenteados los cuales pueden opcionalmente sustituido con desde 1 a 3 grupos alquilo. En algunas modalidades, el grupo cicloalquilo tiene de 3 a 8 miembros en el anillo, mientras que en otras modalidades el número de átomos de carbono en el anillo varía de 3 a 5, 3 a 6, ó 3 a 7. Los grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de anillo sencillo tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, 1-metilciclopropilo, 2-metilciclopentilo, 2-rneti1ciclooc ilo, y similares, o estructuras de anillo múltiple o puenteado tal como adamantilo y similares. Ejemplos de grupos cicloalguilo insaturados incluyen ciclohexenilo, ciclopentenilo, cic1o exadieni1o, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, entre otros. Un grupo cicloalguilo puede ser sustituido o sin sustituir. Tales grupos cicloalquilo sustituidos incluyen, a modo de ejemplo, ciclohexanona y similares.
Un grupo "arilo" es un grupo carboxilico aromático de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un anillo sencillo (por ejemplo, fenilo) o anillos múltiples condensados (por ejemplo, naftilo o antrilo) . En algunas modalidades, los grupos arilo contienen de 6-14 carbonos, y en otros de 6 a 12 o incluso de 6 a 10 átomos de carbono en las porciones del anillo de los grupos. Arilos particulares incluyen fenilo, bifenilo, naftilo y similares. Un grupo arilo puede ser sustituido o sin sustituir. La frase "grupos arilo" también incluye grupos que contienen anillos fusionados, tal como sistemas de anillos aromáticos-alifáticos fusionados (por ejemplo, indanilo, tetrahidronaftilo, y similares) .
Un grupo "heteroarilo" es un sistema de anillo de arilo que tiene de uno a cuatro heteroátomos como átomos en el anillo en un sistema del anillo heteroaromático, en donde el resto de los átomos son átomos de carbono. En algunas modalidades, los grupos heteroarilo contienen de 5 a 6 átomos en el anillo, y en otros de 6 a 9 o incluso de 6 a 10 átomos en las porciones del anillo de los grupos. Heteroátomos adecuados incluyen oxigeno, azufre y nitrógeno. En ciertas modalidades, el sistema del anillo heteroarilo es monocíclico o bicíclico. Ejemplos no limitantes incluyen pero no se limitan a, grupos tales como grupos pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, pirolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furanilo, benzofuranilo (por ejemplo, isobenzofuran-1 , 3-diimina) , indolilo, azaindolilo (por ejemplo, pirrolopiridilo o 1H-pirrolo [2 , 3-b] iridilo) , indazolilo, benzimidazolilo (por ejemplo, lH-benzo [d] imidazolilo) , imidazopiridilo (por ejemplo, azabenzimidazolilo, 3H-imidazo [4 , 5-b]piridilo o 1H-imidazo [4 , 5-b] iridilo) , pirazolopiridilo , triazolopiridilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, isoxazolopiridilo, tianaftalenilo, purinilo, xantinilo, adeninilo, guaninilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, quinoxalinilo, y quinazolinilo .
Un "heterociclilo" es un cicloalquilo aromático (también referido como heteroarilo) o no aromático en el cual uno a cuatro de los átomos de carbono en el anillo se remplazan independientemente con un heteroátomo del grupo que consiste de 0, S y N. En algunas modalidades, los grupos heterociclilo incluyen de 3 a 10 miembros en el anillo, mientras que otros de tales grupos tienen de 3 a 5, 3 a 6 , ó 3 a 8 miembros en el anillo. Los he erociclilos pueden también unirse a otros grupos en cualquier átomo en el anillo (es decir, en cualquier átomo o heteroátomo de carbono del anillo heterocíclico) . Un grupo heterocicloalquilo puede ser sustituido o sin sustituir. Los grupos heterociclilo abarcan sistemas del anillo insaturado, parcialmente saturado y saturado, tal como, por ejemplo, grupos imidazolilo, imidazolinilo e imidazolidinilo . La frase heterociclilo incluyes especies de anillo fusionado, incluyendo a aquellos que comprenden grupos aromáticos y no aromáticos fusionados, tal como, por ejemplo, benzotriazolilo, 2,3-dihidrobenzo [1 , 4] dioxinilo, y benzo[l, 3]dioxolilo. La frase también incluye sistema del anillo policíclico puenteado que contiene un heteroátomo tal como, pero sin limitarse a, quinuclidilo . Ejemplos representativos de un grupo heterociclilo incluye, pero no se limita a, grupos aziridinilo, azetidinilo, pirrolidilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrofuranilo, dioxolilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, pirazolilo, pirazolinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiazolinilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo , tiomorfolinilo , tetrahidropiranilo (por ejemplo, tetrahidro-2H-piranilo) , tetrahidrotiopiranilo, oxatiano, dioxilo, ditianilo, piranilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, diliidropiridilo, dihidroditiinilo, dihidroditionilo, homopiperazinilo, quinuclidilo , indolilo, indolinilo, isoindolilo, azaindolilo (pirrolopiridilo) , indazolilo, indolizinilo, benzotriazolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo , benzoxadiazolilo, benzoxazinilo, benzoditiinilo , benzoxatiinilo , benzotiazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo [1 , 3 ] dioxolilo, pirazolopiridilo, imidazopiridilo (azabenzimidazolilo; por ejemplo, lH-imidazo [ , 5-b]piridilo, o IH-imidazo [ , 5-b]piridin-2 (3H) -onilo) , triazolopiridilo, isoxazolopiridilo , purinilo, xantinilo, adeninilo, guaninilo, quinolinilo, isoquinolinilo , quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, pteridinilo, tianaftalen lo, di idrobenzotiazinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidroindolilo, dihidrobenzodioxinilo, tetrahidroindolilo, tetrahidroindazolilo, tetrahidrobenzimidazolilo, tetrahidrobenzotriazolilo, tetrahidropirrolopiridilo, tetrahidropirazolopiridilo, tetrahidroimidazopiridilo, tetrahidrotriazolopiridilo, y tetrahidroquinolinilo. Grupos heterociclilos representativos sustituidos pueden ser monosustituidos o sustituidos más de una vez, tal como, pero sin limitarse a, grupos piridilo o morfolinilo, los cuales son 2-, 3-, 4-, 5-, o 6-sustituidos , o disustituidos con varios sustituyentes tal como aquellos listados en lo siguiente.
Un grupo "cicloalquilalquilo" es un radical de la fórmula: -alquil-cicloalquilo, en donde el alquilo y cicloalquilo se definen en lo anterior. Los grupos cicloalquilalquilo sustituidos pueden sustituirse en el alquilo, el cicloalquilo, o ambas porciones del grupo alquilo y el cicloalquilo. Los grupos cicloalquilalquilo representativos incluyen pero no se limitan a ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, y ciclohexilpropilo. Los grupos cicloalquilalquilo representativos sustituidos pueden ser monosustituidos o sustituidos más de una vez.
Un grupo "aralquilo" es un radical de la fórmula: -alquil-arilo, en donde el alquilo y arilo se definen en lo anterior. Los grupos alquilo sustituidos pueden sustituirse en el alquilo, el arilo, o ambas porciones del grupo alquilo y el arilo. Los grupos aralquilo representativos incluyen pero no se limitan a grupos bencilo y fenetilo y grupos (cicloalquilaril) alquilo fusionados tal como 4-etil-indanilo .
Un grupo "heterociclilalquilo" es un radical de la fórmula: -alquil-heterociclilo, en donde el alquilo y heterociclilo se definen en lo anterior. Los grupos heterociclilalquilo sustituidos pueden sustituirse en el alquilo, el heterociclilo, o ambas de las porciones del grupo alquilo y el heterociclilo. Los grupos heterociclilalquilo representativos incluyen pero no se limitan a 4-etil-morfolinilo, 4-propilmorfolinilo, furan-2-ilmetilo, furan-3-ilmetilo, piridin-3-ilmetilo, ( tetrahidro-2H-piran-4-il) metilo, ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) etilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo, tetrahidrofuran-2-iletilo, e indol-2-ilpropilo.
Un "halógeno" es flúor, cloro, bromo o yodo.
Un grupo "hidroxialquilo" es un grupo alquilo como se describe en lo anterior sustituido con uno o más grupos hidroxi .
Un grupo "alcoxi" es -0- (alquilo) , en donde el alquilo se define en lo anterior.
Un grupo "alcoxialquilo" es - (alquilo) -O- (alquilo) , en donde el alquilo se define en lo anterior.
Un grupo "amino" es un radical de la fórmula: -NH2. Un grupo "alquilamino" es un radical de la fórmula: -NH-alquilo o -N (alquilo) 2, en donde cada alquilo es independientemente como se define en lo anterior.
Un grupo "carboxi" es un radical de la fórmula: -C (0)0H.
Un grupo "aminocarbonilo" es un radical de la fórmula: -C (0) (R#) 2, C(0)NH(R#) o -C(0)N¾, en donde cada R* es independientemente un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo o heterociclilo sustituido o sin sustituir como se define en la presente.
Un grupo "acilamino" es un radical de la fórmula: -NHC(O) (R ) o -N(alquil)C(0) (R#) , en donde cada alquilo y R* son independientemente como se definen en lo anterior.
Un grupo "alquilsulfonilamino" es un radical de la fórmula: -NHSO2 (R*) o -N (alquil ) S02 (R ) , en donde cada alquilo y R se definen en lo anterior.
Un grupo "urea" es un radical de la fórmula: -N (alquil ) C (O)N(R*) 2, -N (alquil ) C (0) H (R*) , -N (alquil )C(0)NH2, -NHC (0)N(R ) 2, -NHC (0) NH (R ) , o -NH(C0)NHR\ en donde cada alquilo y R* son independientemente como se definen en lo anterior .
En una modalidad, cuando los grupos descritos en la presente se mencionan que serán "sustituidos", pueden sustituirse con cualquier sustituyente o sustituyentes apropiados. Ejemplos ilustrativos de sustituyentes son aquellos encontrados en los compuestos y modalidades ejemplares descritos en la presente, así como halógeno (cloro, yodo, bromo, o flúor); alquilo; hidroxilo; alcoxi; alcoxialquilo; amino; alquilamino; carboxi; nitro; ciano; tiol; tioéter; imina; imida; amidina; guanidina; enamina; aminocarbonilo; acilamino; fosfonato; fosfina; tiocarbonilo; sulfonilo; sulfona; sulfonamida; cetona; aldehido; éster; urea; uretano; oxima; hidroxilamina; alcoxiamina; aralcoxiamina; N-oxido; hidrazina; hidrazida; hidrazona; azida; isocianato; isotiocianato; cianato; tiocianato; oxígeno (=0); B(0H)2, 0 (alquil) aminocarbonilo; cicloalquilo, los cuales pueden ser monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo) , o un heterociclilo, el cual puede ser monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado (por ejemplo, pirrolidilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, o tiazinilo) ; arilo o heteroarilo monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado (por ejemplo, fenilo, naftilo, pirrolilo, indolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, acridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzimidazolilo, benzotiofenilo, o benzofuranilo) ariloxi; aralquiloxi ; heterocicliloxi ; y heterociclilalcoxi .
Como se utiliza en la presente, el termino "una o más sales farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal preparada de un ácido o base farmacéuticamente aceptable no tóxico que incluye un ácido y base inorgánico y un ácido y base orgánico. Sales de adición base farmacéuticamente aceptables adecuadas de los Compuestos Heteroarilo incluyen, pero no se limitan a sales metálicas hechas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc o sales orgánicas hechas de lisina, N, N' -dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Ácidos adecuados no tóxicos incluyen, pero no se limitan a, ácidos inorgánicos y orgánicos tal como ácido acético, algínico, antranílico, bencensulfónico, benzoico, canforsulfonico, cítrico, etensulfónico, fórmico, fumárico, furoico, galacturónico, glucónico, glucurónico, glutámico, glicólico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metansulfónico , múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, propiónico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, tartárico, y ácido p-toluensulfónico . Ácidos específicos no tóxicos incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, y metansulfónico . Ejemplos de sales específicas de este modo incluyen sales clorhidrato y mesilato. Otros son bien conocidos en la técnica, véase por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds . , Mack Publishing, Easton PA (1990) o Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995).
Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra forma, el termino "clatrato" significa un Compuesto Heteroarilo, o una sal del mismo, en la forma de un entramado de cristal que contiene espacios (por ejemplo, canales) que tiene una molécula huésped (por ejemplo, un solvente o agua) atrapada dentro o un entramado de cristal en donde un Compuesto Heteroarilo es una molécula huésped.
Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra forma, el termino "solvato" significa un Compuesto Heteroarilo, o una sal del mismo, que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de un solvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes . En una modalidad, el solvato es un hidrato.
Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra forma, el termino "hidrato" significa un Compuesto Heteroarilo, o una sal del mismo, que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida por fuerzas intermoleculares no covalentes .
Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra forma, el termino "profármaco" significa un Compuesto Heteroarilo derivado que puede hidrolizar, oxidizar, o de otra forma reaccionar bajo condiciones biológicas (in vitro o in vivo) para proporcionar un compuesto activo, particularmente un Compuesto Heteroarilo. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados y metabolitos de un Compuesto Heteroarilo que incluye porciones biohidrolizables tal como amidas biohidrolizables , esteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables, y análogos de fosfato biohidrolizables. En ciertas modalidades, profármacos de compuestos con grupos carboxilo funcionales son los alguilésteres inferiores del ácido carboxílico . Los ésteres de carboxilato se forman convenientemente al esterificar cualquiera de las porciones del ácido carboxílico presentes en la molécula. Los profármacos pueden prepararse normalmente utilizando métodos bien conocidos, tal como aquellos descritos por Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed. , 2001, Wiley) and Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed. , 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh) .
Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra forma, el termino "estereoisómero" o "estereoméricamente puro" significa un estereoisómero de un Compuesto Heteroarilo que está sustancialmente libre de otros estereoisómeros de ese compuesto. Por ejemplo, un compuesto estereoméricamente puro que tiene un centro quiral estará sustancialmente libre del enantiómero opuesto del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro que tiene dos centros quirales estará sustancialmente libre de otros diastereomeros del compuesto. Un compuesto típico estereoméricamente puro comprende más de aproximadamente 80% en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente 20% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, más de aproximadamente 90% en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente 10% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, más de aproximadamente 95% en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente 5% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, o más de aproximadamente 97% en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente 3% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto. El Compuestos Heteroarilo puede tener centros quirales y puede ocurrir como racematos, enantiómeros o diastereómeros individuales, y mezclas de los mismos. Todas las formas isoméricas se incluyen dentro de las modalidades descritas en la presente, que incluyen mezclas de los mismos. El uso de formas estereoméricamente puras de tales Compuestos Heteroarilo, así como el uso de mezclas de esas formas se abarcan por las modalidades descritas en la presente. Por ejemplo, mezclas que comprenden cantidades iguales o desiguales de los enantiómeros de un Compuesto Heteroarilo particular pueden utilizarse en métodos y composiciones descritas en la presente. Estos isómeros pueden estar asimétricamente sintetizados o resolverse utilizando técnicas estándares tal como columnas quirales o agentes de resolución quiral . Véase, por ejemplo, Jacques, J., et al . , Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H. , et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereoche istry of Carbó Co pounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972) .
Debe también observarse que los Compuestos Heteroarilo pueden incluir los isómeros E y Z, o una mezcla de los mismos, e isómeros cis y trans o una mezcla de los mismos. En ciertas modalidades, los Compuestos Heteroarilo se aislan como cualquiera del isómero cis o trans . En otras modalidades, los Compuestos Heteroarilo son una mezcla de los isómeros cis y trans.
"Tautómeros" se refiere a formas isoméricas de un compuesto que están en equilibrio entre sí. Las concentraciones de las formas isoméricas dependerán de que el ambiente del compuesto se encuentre en y pueda diferenciarse dependiendo de, por ejemplo, si el compuesto es un sólido o es una solución orgánica o acuosa. Por ejemplo, en soluciones acuosas, los pirazoles pueden exhibir las siguientes formas isoméricas, las cuales se refieren como tautómeros entre sí: técnica, una amplia variedaa de grtepos · funcionales y otras estructuras pueden presentar tautomerismo y todos los tautómeros de los compuestos de la fórmula (I) y fórmula (II) están dentro del alcance de la presente invención.
Debe también observarse que los Compuestos Heteroarilo pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos. Por ejemplo, los compuestos pueden radioetiquetarse con isótopos radioactivos, tal como, por ejemplo, tritio (3H) , yodo-125 (125I), azufre-35 (35S) , o carbono-14 (14C) , o puede enriquecerse isotópicamente, tal como con deuterio (2H) , carbono-13 (13C) , o nitrógeno-15 (15N) . Como se utiliza en la presente, un "isotopólogo" es un compuesto isotópicamente enriquecido. El término "isotópicamente enriquecido" se refiere a un átomo que tiene una composición isotópica diferente de la composición isotópica natural de ese átomo. "Isotópicamente enriquecido" puede también referirse a un compuesto que contiene al menos un átomo que tiene una composición isotópica diferente de la composición isotópica natural de ese átomo. El término "composición isotópica" se refiere a la cantidad de cada isótopo presente para un átomo dado. Los compuestos radioetiquetados e isotópicamente enriquecido son útiles, como agentes terapéuticos, por ejemplo, cáncer e inflamación de agentes terapéuticos, reactivos para investigación, por ejemplo, reactivos de ensayo de unión, y agentes de diagnóstico, por ejemplo, agentes de diagnóstico por imágenes in vivo. Todas las variaciones isotópicas de los Compuestos Heteroarilo como se describe en la presente, ya sea radioactivo o no, se pretende para abarcarse dentro del alcance de las modalidades proporcionadas en la presente. En algunas modalidades, se proporcionan isotopologos de los Compuestos Heteroarilo, por ejemplo, los isotopologos son Compuestos Heteroarilo enriquecidos con deuterio, carbono-13, o nitrógeno-15.
"Tratar" como se utiliza en la presente, significa un alivio, en su totalidad o en parte, de síntomas asociados con un trastorno o enfermedad, o aminorar, o suspender el progreso adicional o deterioro de esos síntomas, o prevención o profilaxis de la enfermedad o trastorno en un paciente en riesgo de desarrollar la enfermedad o trastorno.
El término "cantidad efectiva" junto con un Compuesto Heteroarilo significa una cantidad capaz de aliviar, en su totalidad o en parte, síntomas asociados con trastorno o enfermedad, o aminorar o suspender el progreso adicional o deterioro de esos síntomas, o prevenir o proporcionar profilaxis para la enfermedad o trastorno en un sujeto en riesgo de desarrollar la enfermedad o trastorno como se describe en la presente, tal como cáncer, padecimientos inflamatorios, padecimientos inmunológicos , enfermedades neurodegenerativas, diabetes, obesidad, trastornos neurológicos , enfermedades relacionadas con la edad, o padecimientos cardiovasculares, y padecimientos tratables o prevenibles por inhibición de una trayectoria cinasa, por ejemplo, la trayectoria mT0R/Pl3K/Akt . En una modalidad una cantidad efectiva de un Compuesto Heteroarilo es una cantidad que inhibe una cinasa en una célula, tal como, por ejemplo, in vitro o in vivo. En una modalidad la cinasa es mTOR, ADN-PK, PI3K o una combinación de los mismos. En algunas modalidades, la cantidad efectiva del Compuesto Heteroarilo inhibe la cinasa en la célula por 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% o 99%, comparado a la actividad de la cinasa en una célula no tratada. La cantidad efectiva del Compuesto Heteroarilo, por ejemplo, en una composición farmacéutica, puede estar en un nivel que podría ejercer el efecto deseado; por ejemplo, aproximadamente 0.005 mg/kg de un peso corporal del sujeto en aproximadamente 100 mg/kg de un peso corporal del paciente en unidad de dosis para ambas de la administración oral y parenteral . Como será aparente para aquellos con experiencia en la técnica, se esperará que la cantidad efectiva de un Compuesto Heteroarilo descrito en la presente pueda variar dependiendo de la indicación que se tratará, por ejemplo, la cantidad efectiva de un Compuesto Heteroarilo probablemente se diferenciará para tratar pacientes que sufren de, o en riesgo de, padecimientos inflamatorios en relación a la cantidad efectiva del compuesto para tratar pacientes que sufren de, o en riesgo de, un trastorno diferente, por ejemplo, cáncer o un trastorno metabólico.
El término "paciente" incluye un animal, que incluye, pero no se limita a, un animal tal como una vaca, mono, caballo, oveja, cerdo, pollo, pavo, codorniz, gato, perro, ratón, rata, conejo o cobayo, en una modalidad un mamífero, en otra modalidad un humano.
El término "cáncer" se refiere a cualquiera de varios neoplasmas malignos caracterizados por la proliferación de células que pueden invadir los tejidos circundantes y provocar metástasis a nuevos sitios del cuerpo. Ambos tumores benigno y maligno se clasifican de acuerdo al tipo de tejido en el que se encuentran. Por ejemplo, los fibromas son neoplasmas de tejido de conectividad fibrosa, y los melanomas son células de crecimiento anormal de pigmento (melanina) . Los tumores malignos se originan de tejido epitelial, por ejemplo, en la piel, bronquio, y estomago, se denominan carcinomas. Malignidades de tejido glandular epitelial tal como se encuentran en mamas, próstata, y colon, se conocen como adenocarcinomas . Crecimientos malignos de tejido de conectividad, por ejemplo, músculo, cartílago, tejidos linfáticos, y hueso, son llamados sarcomas. Las linfornas y leucemias son malignas que surgen entre glóbulos blancos . A través del proceso de metástasis, la emigración del tumor celular a otras áreas del cuerpo establece neoplasmas en áreas lejos del sitio de la aparición inicial. Los tejidos óseos son unos de los sitios favoritos de metástasis de tumores malignos, que ocurren en aproximadamente 30% de todos los casos de cáncer. Entre los tumores malignos, el cáncer de pulmones, mama, próstata o similares se sabe que es particularmente probable que provoquen metástasis en los huesos .
En el contexto de neoplasma, cáncer, crecimiento tumoral o crecimiento de células tumorales, la inhibición puede evaluarse por apariencia retardada de tumores primarios o secundarios, aminora el desarrollo de tumores primarios o secundarios, disminuye la aparición de tumores primarios o secundarios, aminora o reduce la severidad de efectos secundarios de la enfermedad, interrumpe el crecimiento tumoral y regresión de tumores, entre otros. En un extremo, la inhibición completa, se refiere aquí como prevención o quimioprevención. En éste contexto, el término "prevención" incluye cualquier prevención del inicio de neoplasia clínica y completamente evidente o prevención del inicio de una etapa preclínicamente evidente de neoplasia en individuos en riesgo. También pretendida para ser abarcada por esta definición es la prevención de transformación en células malignas o para detener o invertir la progresión de células premalignas a células malignas. Esto incluye tratamiento profiláctico de aquellos en riesgo de desarrollar la neoplasia . 4.2 COMPUESTOS HETEROARILO Se proporcionan en la presente compuestos que tienen la siguiente fórmula (I): (I) y sales clatratos, solvatos, estereoisómeros , tautómeros, y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R1 es alquilo de Ci_8 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, o heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir; R2 es H, alquilo de <¾-8 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, aralquilo sustituido o sin sustituir, o cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir; R3 y R4 son cada uno independientemente H, alquilo de Ci-8 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, aralquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, o R3 y R4, junto con los átomos a los cuales se unen, forman un cicloalquilo sustituido o sin sustituir o heterociclilo sustituido o sin sustituir; o R2 y uno de R3 y R4, junto con los átomos a los cuales se unen, forman un heterociclilo sustituido o sin sustituir; siempre que el compuesto no sea el compuesto descrito en lo siguiente, particularmente: 6- (4-hidroxifenil) -4- (3-metoxibencil) sustituido 6- (4- (IH-l, 2, 4-triazol-5-il) fenil) -3- (ciclohexilmetil) sustituido o sin sustituir o, (R) -6- (4- (1H-1, 2, 4-triazol-5-il) fenil) -3- (ciclo exilmetil) - 3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona.
En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (I) , R1 es arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir. En una modalidad, R1 es fenilo, piridilo, pirimidilo, benzimidazolilo, indolilo, indazolilo, lH-pirrolo [2 , 3-b]piridilo, IH-imidazo [4 , 5-bjpiridilo, IH-imidazo [4 , 5-b]piridin-2 (3H) -onilo, 3H-imidazo[4, 5-b]piridilo, o pirazolilo, cada uno opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, R1 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci-8 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, metilo) , heterociclilo sustituido o sin sustituir (por ejemplo, triazolilo o pirazolilo sustituido o sin sustituir) , halógeno (por ejemplo, flúor) , aminocarbonilo, ciano, hidroxialquilo (por ejemplo, hidroxipropilo) , e hidroxi . En otras modalidades, R1 es piridilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci-s sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir (por ejemplo, triazolilo sustituido o sin sustituir} , halógeno, aminocarbonilo, ciano, hidroxialquilo, -OR, y -NR2, en donde cada R es independientemente H, o un alquilo de C1-4 sustituido o sin sustituir. En aún otras modalidades, R1 es lH-pirrolo [2 , 3-b]piridilo o benzimidazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci-s sustituido o sin sustituir, y -NR2, en donde cada R es independientemente H, o un alquilo de C1-4 sustituido o sin sustituir.
En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (I) , R1 es en donde R es en cada caso independientemente H, o un alquilo de C1- sustituido o sin sustituir {por ejemplo, metilo) ; R' es en cada caso independientemente un alquilo de C1-4 sustituido o sin sustituir, halógeno (por ejemplo, flúor), ciano, -0R, o -NR2; m es 0-3; y n es 0-3. Se entenderá por aquellos con experiencia en la técnica que cualquiera de los sustituyentes R' pueden unirse a cualquier átomo adecuado de cualquiera de los anillos en los sistemas de los anillos fusionados. Se entenderá también por aquellos con experiencia en la técnica que el enlace de conexión de R1 (designado por la división de la linea ondulada) pueden unirse a cualquiera de los átomos en cualquiera de los anillos en los sistemas de anillos fusionados.
En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (I) , R1 es en donde R es en cada caso independientemente H, o un alquilo de C1-4 sustituido o sin sustituir; R' es en cada caso independientemente un alquilo de C1-4 sustituido o sin sustituir, halógeno, ciano, -0R, o -NR2; m es 0-3; y n es 0-3.
En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (I) , R2 es H, alquilo de Ci-s sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, alquil-heterociclilo de Ci_4 sustituido o sin sustituir, alquil-arilo de Cj-4 sustituido o sin sustituir, o alquil-cicloalquilo de Ci-4 sustituido o sin sustituir. Por ejemplo, R2 es H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, te -butilo, n-pentilo, isopentilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, (alquilo de Ca_4) -fenilo, (alquilo de Ci_4) -ciclopropilo, (alquilo de Ci_4) -ciclobutilo, (alquilo de Ci-4) -ciclopentilo, (alquilo de C1-4) -ciclohexilo, (alquilo de C1-4) -pirrolidilo, (alquilo de C1-4) -piperidilo, (alquilo de Ci-4) -piperazinilo, (alquilo de C1-4) -morfolinilo, (alquilo de C1-4) -tetrahidrofuranilo, o (alquilo de C1-4) -tetrahidropiranilo, cada uno opcionalmente sustituido .
En otras modalidades, R2 es H, alquilo de Ci_4, (alquilo de C1-4) (OR) , en donde R es en cada caso independientemente H, o un alquilo de Ci_4 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, metilo) ; R' es en cada caso independientemente H, -0R, ciano, o un alquilo de C1-4 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, metilo); y p es 0-3.
En alguna de tales modalidades, R2 es H, alquilo de C1-4, (alquilo de C1-4) (OR) , en donde R es en cada caso independientemente H, o un alquilo de C1-2 sustituido o sin sustituir; R' es en cada caso independientemente H, -OR, ciano, o un alquilo de C1-2 sustituido o sin sustituir; y p es 0-1.
En algunas modalidades adicionales de los compuestos de la fórmula (I) , R2 y uno de R3 y R4 junto con los átomos a los cuales se unen forman un heterociclilo sustituido o sin sustituir. Por ejemplo, en algunas modalidades, el compuesto de la fórmula (I) es en donde R es en cada caso independientemente H, o un alquilo de C1-4 sustituido o sin sustituir; R" es H, OR, o un alquilo de C1-4 sustituido o sin sustituir; y R1 se define en la presente.
En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (I), R3 y R4 ambos son H. En otras, uno de R3 y R4 es H y el otro es diferente de H. En aún otras, uno de R3 y R4 es alquilo de Ci_4 (por ejemplo, metilo) y el otro es H. En aún otras, ambos de R3 y R4 son alquilo de C1-4 (por ejemplo, metilo) .
En alguna de tales modalidades descritas en lo anterior, R1 es arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir. Por ejemplo, R1 es fenilo, piridilo, pirimidilo, benzimidazolilo , indolilo, indazolilo, lH-pirrolo [2 , 3-b]piridilo, lH-imidazo [4, 5-b]piridilo, IH-imidazo [4 , 5-b]piridin-2 (3H) -onilo, 3H-imidazo [4 , 5-b] iridilo, o pirazolilo, cada uno opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, R1 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci-8 sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, halógeno, aminocarbonilo, ciano, hidroxialquilo e hidroxi. En otras, R1 es piridilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de ciano, alquilo de Ci-8 sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, hidroxialquilo, halógeno, aminocarbonilo, -OR, y -NR2, en donde cada R es independientemente H, o un alquilo de C1-4 sustituido o sin sustituir. En otras, R1 es IH-pirrolo [2 , 3-b]piridilo o benzimidazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci_8 sustituido o sin sustituir, y -NR2, en donde R es independientemente H, o un alquilo de C1-4 sustituido o sin sustituir.
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) tienen un grupo R1 establecido en la presente y un grupo R2 establecido en la presente.
En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (I) , el compuesto en una concentración de 10 uM inhibidores mTOR, ADN-PK, o PI3K o una combinación de los mismos, en al menos aproximadamente 50%. Los compuestos de la fórmula (I) pueden mostrarse para ser inhibidores de las cinasas por encima de cualquier sistema de ensayo adecuado, tal como aquellos descritos en los Ejemplos en la presente.
En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (I), el compuesto es 6- (lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il) -4- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) sustituido o sin sustituir 6- (4~metil-6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il )piridin-3-il ) -4- (( tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ) sustituido o sin sustituir 6- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -4- ( ( trans-4-metoxiciclohexil) metil) sustituido o sin sustituir 6- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -4- ( ( cís-4-metoxiciclohexil) metil) sustituido o sin sustituir 6- (6- (1H-1, 2 , 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -4-(( t_ra.ns-4-metoxiciclohexil )metil) sustituido o sin sustituir 6- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il ) fenil ) -4- ( ( tra.ns-4-hidroxiciclohexil ) metil ) sustituido o sin sustituir 6- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -4- ( (cis-4-metoxiciclohexil) metil) sustituido o sin sustituir 6- (6- (1H-1, 2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4- (( trans- -hidroxiciclohexil )metil) sustituido o sin sustituir 6- (6- (1H-1, 2 , 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -4- (cis-4- idroxiciclo exil ) sustituido o sin sustituir 6- (6- (1H-1, 2,4-triazol-3-il)piridin-3-il) -4- ( (cis- 4-hidroxiciclohexil)metil) sustituido o sin sustituir 6- (5-fluoro-2-metil-4~ (1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -4- ( trans-4-metoxiciclohexil) -3 , 4-dihidropirazino- [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -4- ( trans- 4-metoxiciclo exil ) sustituido o sin sustituir 6- (6- (1H-1, 2 , 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -4- ( trans-4-hidroxiciclohexil ) sustituido o sin sustituir 6- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -4- (( cis-4-hidroxiciclohexil )metil) sustituido o sin sustituir 6- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -4- (cis-4-metoxiciclohexil) sustituido o sin sustituir 6- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -4- (2-metoxietil) sustituido o sin sustituir 6- (6- (1H-1, 2 , 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -4-isopropi1sustituído o sin sustituir 6- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -4- ( cis-4-hidroxiciclohexil ) -3 , 4-dihidropirazino-[2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (5-fluoro-2-metil-4- (lH-1, 2, -triazol-3-il) fenil) -4- (cis-4-metoxiciclohexil) sustituido o sin sustituir 6- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -4- (2-metoxietil) sustituido o sin sustituir 6- (6- (lH-1, 2,4-triazol-3-il)piridin-3-il) -4-( tetrahidro-2H-piran-4-il) sustituido o sin sustituir 6- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -4-etilsustituido o sin sustituir 6- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -4- ( trarzs-4-hidroxiciclohexil) -3 , 4-dihidropirazino-[2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -4- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -3 , 4-dihidropirazino-[2 , 3-b]pirazin-2 ( 1H) -ona; 6- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2 , -triazol-3-il) fenil) -4-isopropilsustituido o sin sustituir 4-etil-6- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) sustituido o sin sustituir 6- (3-fluoro-2-metil-4- (1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -4- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -3 , -dihidropirazino-[2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (3-fluoro-2-metil-4- (1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -4- ( cís-4-metoxiciclohexil) sustituido o sin sustituir 6- (3-fluoro-2-metil-4- (IH-l , 2 , 4-triazol~3-il ) fenil) -4- ( tra.ns-4-metoxiciclohexil ) -3 , 4-dihidropirazino-[2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 4- (2-metoxietil) -6- (4-metil-6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) sustituido o sin sustituir 6- (3- (1H-1, 2, 4-triazol-5-il)fenil) -4- (2-(tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) sustituido o sin sustituir 5- (8- (2-metoxietil) -6-???-5, 6,7,8-tetrahidropirazino [2 , 3-b] irazin-2-il ) -4-metilpicolinamida; 3- (6-OXO-8- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) - 5,6,7, 8-tetrahidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2-il ) benzamida; 3- (6-0X0-8- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -5,6,7, 8-tetrahidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2-il ) benzonitrilo; 5- (8- ( traiis-4-metoxiciclohexil ) -6-oxo-5, 6,7,8-tetrahidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2-il) -4-metilpicolinamida; 6- (lH-imidazo [4, 5-b]piridin-6-il) -4- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) sustituido o sin sustituir 6- (lH-indazol-6-il) -4- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) sustituido o sin sustituir 4- ( (IR, 3S) -3-metoxiciclopentil) -6- (2-metil-6- (4H- 1, 2 , 4-triazol-3-il)piridin-3-il) sustituido o sin sustituir 4- ( (1S, 3R) -3-metoxiciclopentil) -6- (2-metil-6- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) sustituido o sin sustituir 4- ( (IR, 3R) -3-metoxiciclopentil) -6- (2-metil-6- (4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il)piridin-3-il ) sustituido o sin sustituir 4- ( (1S, 3S) -3-metoxiciclopentil) -6- (2-metil-6- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) sustituido o sin sustituir 4-etil-6- (2-metil-6- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il ) sustituido o sin sustituir 6- (lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-5-il ) -4- (2- ( tetrahidro- 2H-piran-4-il ) etil ) sustituido o sin sustituir 6- (lH-indol-6-il) -4- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4~ il) etil) sustituido o sin sustituir 6- (lH-indol-5-il) -4- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) sustituido o sin sustituir 4- ( ( ( IR, 3S) -3-metoxiciclopentil ) metil ) -6- (2-metil-6- (4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -3 , 4-dihidropirazino-[2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 4- ( ( (1S, 3R) -3-metoxiciclopentil) metil) -6- (2-metil-6- (4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il )piridin-3-il) -3 , 4-dihidropirazino-[2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (3-fluoro-2-metil-4- (4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -4- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) sustituido o sin sustituir 6- (3-fluoro-2-metil-4- (4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -4- (2-metoxietil) sustituido o sin sustituir 3 , 3-dimetil-6- (4-metil-6- ( 4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -4- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ) sustituido o sin sustituir 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il) -4- ( (IR, 3S) -3-metoxiciclopentil) sustituido o sin sustituir 6- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4- ( (1S, 3R) -3-metoxiciclopentil) sustituido o sin sustituir 6- ( 6- (2- idroxipropan-2-il)piridin-3~il) -4-(( (1S, 3S) -3-metoxiciclopentil )metil) sustituido o sin sustituir 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4-( ( (IR, 3R) -3-metoxiciclopentil)metil} sustituido o sin sustituir 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4- ( (1S, 3S) -3-metoxiciclopentil) sustituido o sin sustituir 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4-(( IR, 3R) -3-metoxiciclopentil ) sustituido o sin sustituir 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4-(( (IR, 3S) -3-metoxiciclopentil )metil) sustituido o sin sustituir 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il )piridin-3-il ) -4-(( (1S, 3R) -3-metoxiciclopentil )metil) sustituido o sin sustituir 6- (3-fluoro-4- (4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -4- (2-metoxietil ) sustituido o sin sustituir 6- (3-fluoro-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il ) fenil) -4- (2-( tetrahidro-2H-piran-4~il) etil) sustituido o sin sustituir 7 ' - (2-metil-4- (4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il ) fenil) -1' -( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -1 ?-espiro [ciclopentan- 1,2' -pirazino [2 , 3-b]pirazin] -3 ' (4 ?) -ona; 7 ' - (2-metil-4- (4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -1 ' -( ( tetrahidro-2H-piran-4-il)metil ) -1 ?-espiro [ciclobutan-1 , 2 pirazino [2 , 3-b] irazin] -3 ' (4?) -ona; 4- (ciclopropilmetil ) -6- (6- ( 2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) sustituido o sin sustituir 7 ' - (2-metil-4- (4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -1 ?-espiro [ciclopentan-1, 2 ' -pirazino [2 , 3-b]pirazin] -3 ' (4 ?) -ona 7 ' - (2-metil-4- (4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -1 ?-espiro [ciclobutan-1 , 2 ' -pirazino [2 , 3-b] pirazin] -3 ' (4 ?) -ona; 7 ' - (2-metil-4- (4H-1, 2 , 4-triazol-3-il ) fenil) -1 ?-espiro [ciclopropan-1, 2 ' -pirazino [2 , 3-b]pirazin] -3 ' (4 ?) -ona (R) -6- (4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -4-( (tetrahidrofuran-2-il)metil) sustituido o sin sustituir (S)-6- (4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -4-(( tetrahidrofuran-2-il )metil ) sustituido o sin sustituir 6- (lH-indazol-5-il) -4- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) sustituido o sin sustituir 4- ( 6-???-8- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -5,6,7, 8-tetrahidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2-il) benzamida; 4- (2-metoxietil) -3, 3-dimetil-6- (2-metil-4- (4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il ) fenil ) sustituido o sin sustituir 4-etil-3 , 3-dimetil-6- (2-metil-4- (4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) sustituido o sin sustituir 6- (2-metil-4- (4H-1, 2 , 4-triazol-3- il) fenil) sustituido o sin sustituir 3 , 3-dimetil-6- (2-metil-6- (4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -4- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) sustituido o sin sustituir (R)-6- (6- (l-hidroxietil)piridin-3-il) -4- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) sustituido o sin sustituir 3 , 3-dimetil-6- (2-metil-4- (4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -4- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) sustituido o sin sustituir 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il) -4-metilpiridin-3-il ) -4- ( tra.as-4-metoxiciclohexil) sustituido o sin sustituir 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il) -4-metilpiridin-3-il) -4-(( tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ) sustituido o sin sustituir 3, 3-dimetil-6- (2~metil-4- (4H-1,2, 4-triazol-3-il) fenil) sustituido o sin sustituir 3 , 3-dimetil-6- (2-metil-6- (4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -4- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) sustituido o sin sustituir 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il) -2-metilpiridin-3-il ) -4-( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) sustituido o sin sustituir 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il) -2-metilpiridin-3-il ) -4-( traías-4-metoxicicloliexil ) sustituido o sin sustituir (S) -6- (6- (l-hidroxietil)piridin-3-il) -4- (2-(tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) sustituido o sin sustituir 3 , 3-dimetil-6- (2-metil-4- ( 4H-1 , 2 , 4-triazol-3- il) fenil) -4- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) sustituido o sin sustituir 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -3,3-dimetil-4- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) sustituido o sin sustituir 6- (4- (2-hidroxipropan-2-il) fenil) -4- ( trans-A-metoxiciclohexil) sustituido o sin sustituir 6- (4- (2-hidroxipropan-2-il) fenil) -4- ( ( trans- -metoxiciclohexil)metil) sustituido o sin sustituir 4- (cis-4-metoxiciclohexil) -6- (2-metil-6- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il )piridin-3-il ) sustituido o sin sustituir 4- ( trans-4-metoxiciclohexil ) -6- (2-metil-6~ (4H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) sustituido o sin sustituir 6- (4- (2-hidroxipropan-2-il) fenil) -4- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) sustituido o sin sustituir 4- (2-metoxietil) -6- (2-metil-6- (4H-1, 2 , 4-triazol-3-il)piridin-3-il) sustituido o sin sustituir 9- (6- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) -3-piridil) -6, 11, 4a-trihidromorfolino [4 , 3-e]pirazino [2 , 3-b] pirazin-5-ona; 6- (2-metil-6~ (4H-1, 2 , 4-triazol-3-il)piridin-3-il) - 4- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) sustituido o sin sustituir 5- ( 8- ( cís-4-metoxiciclohexil) -6-oxo-5 ,6,7,8-tetrahidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2-il ) -6-metilpicolinonitrilo; 6- (6- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -4- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) sustituido o sin sustituir 9- (4- (4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) -2-metilfenil) -3- (2-metoxiacetil ) -6, 11 , 4a-trihidropiperazino [1 , 2-e]pirazino [2,3-b]pirazin-5-ona; 9- (4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) -2-metilfenil ) -6, 11, 4a-trihidropiperazino [1 , 2-e]pirazino [2 , 3-b]pirazin-5-ona; 9- (4- (4H-1,2, 4-triazol-3-il) -2-metilfenil ) -3- (2-metoxietil) -6 , 11 , 4a-trihidropiperazino [1 , 2-e]pirazino [2 , 3-b]pirazin-5-ona; 4- (ciclopentilmetil) -6- (2-metil-6- (4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il)piridin-3-il) sustituido o sin sustituir 9- (6- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) -2-metil-3-piridil) -6 , 11 , a-trihidromorfolino [4 , 3-e]pirazino [2 , 3-b]pirazin-5-ona 4- ( trans-4-hidroxiciclo exil) -6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) sustituido o sin sustituir 4- (cís-4-hidroxiciclohexil) -6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) sustituido o sin sustituir 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4-( ( tetrahidrofuran-3-il)metil) sustituido o sin sustituir 4- (ciclopentilmetil) -6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) sustituido o sin sustituir 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4-neopentilsustituido o sin sustituir 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4-isobutilsustituido o sin sustituir 3-metil-6- (2-metil-4- (4H-1, 2, -triazol-3-il) fenil) -4- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il} etil) sustituido o sin sustituir 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4- (piperidin-4-il) sustituido o sin sustituir 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4- (2- ( tetrahidro-2H-piran-3-il) etil) sustituido o sin sustituir 8- (4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) -2-metilfenil) (3aS, 2R) -2-metoxi-5, 10, 3a-trihidropirazino [2 , 3-b]pirrolidino [1 , 2-e] irazin-4-ona; 8- (4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) -2-metilfenil) (2R,3aR) -2-metoxi-5, 10 , 3a-trihidropirazino [2 , 3-b]pirrolidino [1,2-e]pirazin-4-ona; 8- (4- (4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) -2-metilfenil) (2S, 3aR) -2-metoxi-5, 10 , 3a-trihidropirazino [2 , 3-b]pirrolidino [1, 2-e] pirazin-4-ona; 8- (4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) -2-metilfenil) (2S, 3aS) -2-metoxi-5, 10 , 3a-trihidropirazino [2 , 3-b]pirrolidino [1, 2-e]pirazin-4-ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4- (3-metoxipropil ) sustituido o sin sustituir (S) -6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4-( ( tetrahidrofuran-2-il)metil) sustituido o sin sustituir (R) -6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4-( (tetra idrofuran-2-il)metil) sustituido o sin sustituir 6- (2-metil-6- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -4- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) sustituido o sin sustituir 9- (4- (4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) -2-metilfenil) -3-metil-6,11, 4a-trihidropiperazino [1 , 2-e]pirazino [2 , 3-b]pirazin~5-ona; 9- (4- (4H-1, 2 , 4-triazol-3-il ) fenil) -6,11, 4a-trihidromorfolino [4, 3-e]pirazino [2 , 3-b]pirazin-5-ona; 9- (4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) -2-metilfenil) -6, 11, a-trihidropiperidino [1 , 2-e] irazino [2 , 3-b]pirazin-5-ona; 6- ( 6- ( 2-hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il ) -4- ( trans-4-metoxiciclohexil ) sustituido o sin sustituir 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4- (cis-4-metoxiciclohexil ) sustituido o sin sustituir 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4- (2-morfolinoetil ) sustituido o sin sustituir 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4-fenetilsustituido o sin sustituir 6- (6- (2-hidroxipropan-2-i1 ) piridin-3-il ) -4-( tetrahidro-2H-piran-4-il) sustituido o sin sustituir 4- (ciclohexilmetil) -6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) sustituido o sin sustituir 6- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4- ( ( trans-4-metoxiciclohexil)metil) sustituido o sin sustituir 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4- ( (cis-4- metoxiciclohexil ) metil ) sus ituido o sin sustituir (R) -6- ( 6- (2-hidroxipropan-2-i1 )piridin-3-i1) -4- ( tetrahidrofuran-3-il) sustituido o sin sustituir (S) -6- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4-( tetrahidrofuran-3-il) sustituido o sin sustituir 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4-fenilsustituido o sin sustituir (S) -6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -3-metil-4- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) sustituido o sin sustituir 9- [ 6- (1-hidroxi-isopropil ) -3-piridil] -6 , 11 , 4a-trihidromorfolino [4 , 3-e]pirazino [2 , 3-b]pirazin-5-ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4-( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil } sustituido o sin sustituir 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4- (2-metoxietil) sustituido o sin sustituir 6- (2-amino-7-metil-lH-benzo [d] imidazol-5-il) -4- (3-(trifluorometil)bencil) sustituido o sin sustituir 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4- (3-(trifluorometil)bencil) ustituido o sin sustituir 9- (4- (4H-1, 2, -triazol-3-il) -2-metilfenil) -6, 11, 4a-trihidromorfolino [4 , 3-e]pirazino [2 , 3-b]pirazin-5-ona; 6- (4-metil-2- (metilamino) -lH-benzo [d] imidazol-6-il) -4- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3 , -dihidropirazino-[2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 8- (4- (4H-1, 2 , -triazol-3-il) -2-metilfenil) -5, 10, 3a-trihidropirazino [2 , 3-b]pirrolidino [1 , 2-e]pirazin-4-ona; 6- (4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil ) -4-etilsustituido o sin sustituir 6- (4-(4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-( (tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil) sustituido o sin sustituir 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il )piridin-3-il ) -4- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) sustituido o sin sustituir 6- (4- (4H-1, 2,4-triazol-3-il) fenil) -4- (2-metoxietil) sustituido o sin sustituir 6- (4- (4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -4- (3-(trifluorometil)bencil) sustituido o sin sustituir 6- (2~metil-4- (4H-1, 2 , 4-triazol-3-il ) fenil) -4- (2- (tetrahidro-2H~piran-4-il) etil) sustituido o sin sustituir 6- (4-metil-lH-benzo [d] imidazol-6-il) -4- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) sustituido o sin sustituir 6- (4- (2-hidroxipropan-2-il ) fenil) -4- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) sustituido o sin sustituir o 6- (4- (1H-1, 2,4-triazol-5-il) fenil) -4- (2-( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3 , 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona.
Además, se proporcionan en la presente compuestos que tienen la siguiente fórmula (II) : (II) y sales clatratos, sol atos, estereoisomeros , tautómeros, y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R1 es alquilo de Ci-s sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, o heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir; R2 es H, alquilo de Ci_8 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, aralquilo sustituido o sin sustituir, o cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir; R3 es H, o un alquilo de QL-S sustituido o sin sustituir; siempre que el compuesto de la fórmula (II) no sea 7- (4-hidroxifenil) -1- (3-metoxibencil) -3 , -dihidropirazino-[2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona, representado en lo siguiente: En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (II) , R1 es arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir. Por ejemplo, R1 es fenilo, piridilo, pirimidilo, benzimidazolilo, 1H-pirrólo [2 , 3-b]piridilo, indazolilo, indolilo, 1H-imidazo [4, 5-bjpiridilo, lH-imidazo [4 , 5-b]piridin-2 (3H) -onilo, 3H-imidazo [4 , 5-b]piridilo, o pirazolilo, cada uno opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, R1 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci-s sustituido o sin sustituir (por ejemplo, metilo) , heterociclilo sustituido o sin sustituir (por ejemplo, un triazolilo o pirazolilo sustituido o sin sustituir) , aminocarbonilo, halógeno (por ejemplo, flúor), ciano, hidroxialguilo e hidroxi . En otras modalidades, R1 es piridilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci-s sustituido o sin sustituir (por ejemplo, metilo) , heterociclilo sustituido o sin sustituir (por ejemplo, un triazolilo sustituido o sin sustituir) , halógeno, aminocarbonilo, ciano, hidroxialquilo (por ejemplo, hidroxipropilo) , -0R, y -NR2, en donde cada R es independientemente H, o un alquilo de Ci_4 sustituido o sin sustituir. En algunas modalidades, R1 es lH-pirrolo [2 , 3-blpiridilo o benzimidazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci-s sustituido o sin sustituir, y -NR2 , en donde R es independientemente H, o un alquilo de C1-4 sustituido o sin sustituir.
En algunas modalidades, R1 es en donde R es en cada caso independientemente H, o un alquilo de Ci_4 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, metilo) ; R' es en cada caso independientemente un alquilo de C1-4 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, metilo), halógeno (por ejemplo, fluoro) , ciano, -OR, o -NR2; m es 0-3; y n es 0-3. Se entenderá por aquellos con experiencia en la técnica que cualquiera de los sustituyentes R' puede unirse cualesquier átomo adecuado de cualquiera de los anillos en e sistema de los anillos fusionados.
En algunas modalidades de los compuestos de 1 fórmula (II), R1 es en donde R es en cada caso independientemente H, o un alquilo de Ci_4 sustituido o sin sustituir; R' es en cada caso independientemente un alquilo de C1-4 sustituido o sin sustituir, halógeno, ciano, -0R o -NR2 ; m es 0-3; y n es 0-3.
En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (II) , R2 es H, alquilo de Ci-s sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, alquil- heterociclilo de C1-4 sustituido o sin sustituir, alquil-arilo de C1-4 sustituido o sin sustituir, o alquil-cicloalquilo de C1-4 sustituido o sin sustituir. Por ejemplo, R2 es H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, te-r-butilo, n-pentilo, isopentilo, ciclopentilo, ciclohexilo , tetrahidrofurañilo, tetrahidropiranilo , (alquilo de C1-4) -fenilo, (alquilo de C1-4) -ciclopropilo, (alquilo de C1-4) -ciclobutilo, (alquilo de Ci_4 ) -ciclopentilo, (alquilo de C1-4) -ciclohexilo, (alquilo de Ci_4) -pirrolidilo, (alquilo de C1-4) -piperidilo, (alquilo de C1-4) -piperazinilo, (alquilo de C1-4) -morfolinilo, (alquilo de Ci_4 ) -tetrahidrofuranilo, o (alquilo de Ci_4) -tetrahidropiranilo, cada uno opcionalmente sustituido .
En otras modalidades, R2 es H, alquilo de C1-4, (alquilo de C1-4) (O ) , en donde R es en cada caso independientemente H, o un alquilo de C1-4 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, metilo) ; R' es en cada caso independientemente H, -OR, ciano, o un alquilo de Ci_4 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, metilo); y p es 0-3.
En otras modalidades de los compuestos de la fórmula (II) , R2 es H, alquilo de Ci_4, (alquilo de Ci_4) (OR) , en donde R es en cada caso independientemente H, o un alquilo de Ci-2 sustituido o sin sustituir; ' es en cada caso independientemente H, -OR, ciano, o un alquilo de Ci-2 sustituido o sin sustituir; y p es 0-1.
En otras modalidades de los compuestos de la fórmula (II) , R3 es H.
En alguna de las modalidades descritas en la presente, R1 es arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir. Por ejemplo, R1 es fenilo, piridilo, pirimidilo, benzimidazolilo, 1H-pirrolo [2 , 3-b]piridilo, indazolilo, indolilo, lH-imidazo [4 , 5-b]piridina, piridilo, lH-imidazo [4 , 5-b]piridin-2 (3H) -onilo, 3H-imidazo [4, 5-b]piridilo, o pirazolilo, cada uno opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, R1 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci-e sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, aminocarbonilo, halógeno, ciano, hidroxialquilo e hidroxi . En otras, R1 es piridilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci_8, heterociclilo sustituido o sin sustituir, halógeno, aminocarbonilo, ciano, hidroxialquilo, -OR, y -NR2, en donde cada R es independientemente H, o un alquilo de C1-4 sustituido o sin sustituir. En aún otras, R1 es lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridilo o benzimidazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de i-& sustituido o sin sustituir, y -NR2, en donde R es independientemente H, o un alquilo de C1-4 sustituido o sin sustituir.
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (II) tienen un grupo R1 establecido en la presente y un grupo R2 establecido en la presente.
En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (II), el compuesto en una concentración de 10 uM inhibidores mTOR, ADN-PK, PI3K, o una combinación de los mismos en al menos aproximadamente 50%. Los compuestos de la fórmula (II) pueden mostrarse para ser inhibidores de las cinasas por encima de cualquier sistema de ensayo adecuado, tal como aquellos descritos en los Ejemplos en la presente.
En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (II) , el compuesto es 7- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2, -triazol-3- il) fenil) -1- (( tra.ns-4-metoxiciclohexil ) metil) sustituido o sin sustituir 7- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -1- (cís-4-metoxiciclohexil) sustituido o sin sustituir 7- (lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il) -1- (2- (tetrahidro- 2H-piran-4-il) etil) sustituido o sin sustituir 7- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -1- ( ( cís-4-metoxiciclohexil) metil) sustituido o sin sustituir l-etil-7- (lH-pirrolo [3 , 2-b]piridin-5-il ) sustituido o sin sustituir 7- (6- (lH-l,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il) -1- ( {cis-4-metoxiciclohexil ) metil ) sustituido o sin sustituir 7- (lH-benzo[d]imidazol-4-il) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) sustituido o sin sustituir 7- (lH-pirrolo[2 , 3-b] piridin-4-il ) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) sustituido o sin sustituir 7- (6- (1H-1,2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -1-(( trans-4-metoxiciclohexil ) metil ) sustituido o sin sustituir 7- (6- (1H-1,2, 4-triazol-3-il)piridin-3~il) -1- (( tra:as-4-hidroxiciclohexil ) metil ) sustituido o sin sustituir 7- (6- (1H-1,2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -1- (cis-4-hidroxiciclohexil ) sustituido o sin sustituir 7- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -1- (cís-4-hidroxiciclohexil) -3 , -dihidropirazino- [2 , 3-b]pirazin-2 (1?) -ona; 7- (6- (1H-1,2, -triazol-3-il)piridin-3-il) -1-(tetrahidro-2H-piran-4-il) sustituido o sin sustituir 7- (6- (1H-1,2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -1- (2-metoxietil ) sustituido o sin sustituir 7- (6- (1H-1, 2 , -triazol-3-il)piridin-3-il) -1-etilsustituido o sin sustituir 7- (5~fluoro-2-metil-4- (1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -1- (( cis-4-hidroxiciclohexil)metil) sustituido o sin sustituir 7- (5-fluoro-2-metil-4- ( 1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -3 , 4-dihidropirazino-[2 , 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 7- (lH-indol-4-il) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) sustituido o sin sustituir 7- (5-fluoro-2-metil-4- ( 1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -1- ( ( trar¡s-4-hidroxiciclohexil)rnetil) sustituido o sin sustituir 7- (6- (1H-1, 2 , 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -1- ( (cis-4-hidroxiciclohexil )metil) sustituido o sin sustituir 7- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -1- ( trans-4-hidroxiciclohexil ) sustituido o sin sustituir 7- (6- (1H-1, 2 , -triazol-3-il)piridin-3-il) -1- ( tra s-4-metoxiciclohexil) sustituido o sin sustituir 7- (6- (1H-1,2, 4-triazol-3-il ) piridin-3-il ) -1- isopropilsustituido o sin sustituir 7- (5-fluoro-2-metil~4- (1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -1- ( trans-4-metoxiciclohexil ) sustituido o sin sustituir 7- (5-fluoro-2-metil-4- ( 1H-1 , 2 , -triazol-3-il) fenil) -1- ( trar2s-4-hidroxiciclohexil) -3 , 4-dihidropirazino-[2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -1- (2-metoxietil) sustituido o sin sustituir 7- (5-fluoro-2-metil-4- ( 1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il ) fenil ) -1-isopropilsustituido o sin sustituir l-etil-7- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1 , 2 , -triazol-3-il ) fenil ) sustituido o sin sustituir 7- (2-hidroxipiridin-4-il ) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) sustituido o sin sustituir l-isopropil-7- ( -metil-6- ( 1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il )piridin-3-il ) sustituido o sin sustituir 5- (8-isopropil-7-oxo-5 , 6,7, 8-tetrahidropirazino-[2 , 3-b] pirazin-2-il ) -4-metilpicolinamida; 7- (lH-indazol-4-il) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil ) sustituido o sin sustituir 7- (2-aminopirimidin-5-il ) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) sustituido o sin sustituir 7- (2-aminopiridin-4-il) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) sustituido o sin sustituir 7- (6- (metilamino)piridin-3-il) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) sustituido o sin sustituir 7- (6-hidroxipiridin-3-il) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) sustituido o sin sustituir 7- (4- (lH-pirazol-3-il) fenil) -1- (2-metoxietil) sustituido o sin sustituir 7- (piridin-3-il) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) sustituido o sin sustituir 7- (lH-indazol-4-il) -1- ( 2-metoxietil ) sustituido o sin sustituir 7- (lH-indazol-6-il) -1- (2-metoxietil ) sustituido o sin sustituir 7- (pirimidin-5-il) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) sustituido o sin sustituir 7- (6-metoxipiridin-3-il) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran- 4-il) etil) sustituido o sin sustituir 1- (2-metoxietil) -7- ( lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-5-il) sustituido o sin sustituir l-etil-7- (lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-5-il) sustituido o sin sustituir l-etil-7- (lH-indazol-4-il) sustituido o sin sustituir 7- (piridin-4-il) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil ) sustituido o sin sustituir 7- (6-aminopiridin-3-il) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran- 4-il) etil) sustituido o sin sustituir l-metil-7- (2-metil-6- (4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il)piridin-3-il) sustituido o sin sustituir 1-óxido de 2- (2-hidroxipropan-2-il) -5- (8- ( trans-4-metoxiciclohexil ) -7-oxo-5 , 6,7, 8-tetrahidropirazino [2,3-b]pirazin-2-il ) piridina; 4-metil-5- (7-oxo-8- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -5 , 6,7, 8-tetrahidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2-il ) picolinamida; 5- (8- ( (cis-4-metoxiciclohexil) metil) -7-oxo-5, 6,7,8-tetrahidropirazino [2, 3-b]pirazin-2-il) -4-metilpicolinamida; 7- (lH-pirazol-4-il) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) sustituido o sin sustituir 1- ( trans-4-metoxiciclohexil) -7- (4-metil-6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) sustituido o sin sustituir 3- ( (7- (2-metil-6- (4H-1 , 2 , -triazol-3-il ) iridin-3-il ) -2-???-3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-l (2H) -il) metil ) benzonitrilo; 1- ( ( tra.ns-4-metoxiciclohexil) metil) -7- (4-metil-6-(1H-1 , 2 , 4~triazol-3-il)piridin-3-il) sustituido o sin sustituir 3- (7-OXO-8- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -5,6,7, 8-tetrahidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2-il) benzamida; 5- (8- ( ( trans-4-metoxiciclohexil ) metil) -7-oxo-5,6,7, 8-tetrahidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2-il) -4- metilpicolinamida; 3- ( (7- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -2-oxo-3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-l (2H) -il ) metil ) benzonitrilo ; 7- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -1- ( (IR, 3R) -3-metoxiciclopentil) sustituido o sin sustituir 7- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -1-( (1S , 3R) -3-metoxiciclopentil ) sustituido o sin sustituir 7- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -1- ( (1S, 3S) -3-metoxiciclopentil) sustituido o sin sustituir 7- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -1- ( (IR, 3S) -3-metoxiciclopentil) sustituido o sin sustituir 7- (lH-indazol-6-il) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) sustituido o sin sustituir 7- (2-metil~6- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) - 1- (2-morfolinoetil) sustituido o sin sustituir 1- ( trajas-4-hidroxiciclohexil) -7- (2-metil-6- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) sustituido o sin sustituir 1- (cis-4-hidroxiciclohexil) -7- (2-metil-6- (4H-1, 2,4-triazol-3-il)piridin-3-il) sustituido o sin sustituir 7- (6- (2- idroxipropan-2-il)piridin-3-il) -1- (2-morfolinoetil) sustituido o sin sustituir l-isopropil-7- (2-metil-6- ( 4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il)piridin-3-il) sustituido o sin sustituir 7- (lH-imidazo[4, 5-b]piridin-6-il) -1- (2- < tetrahidro- 2H-piran-4-il) etil) sustituido o sin sustituir 1- ( (cís-4-metoxiciclohexil)metil) -7- (2-metil-6- (1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il ) iridin-3-il ) sustituido o sin sustituir 1- ( tra.ns-4-hidroxiciclohexil) -7- (6- (2-hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il ) sustituido o sin sustituir 1- ( cis-4-hidroxiciclohexil) -7- (6- ( 2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) sustituido o sin sustituir 4- (7-???-8- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -5,6,7, 8-tetra idropirazino [2 , 3-b]pirazin-2-il)benzami a; 7- (lH-indazol-5-il) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) sustituido o sin sustituir 7- (lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-5-il) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil ) sustituido o sin sustituir 7- (2-metil-6- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -1- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) sustituido o sin sustituir 1- { (1S, 3R) -3-metoxiciclopentil) -7- (2-metil-6- (4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) iridin-3-il ) sustituido o sin sustituir 1- ( (IR, 3R) -3-metoxiciclopentil) -7- (2-metil-6- (4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) piridin-3-il) sustituido o sin sustituir 1- ( (IR, 3S) -3-metoxiciclopentil) -7- (2-metil-6- (4H- 1, 2 , -triazol-3-il)piridin-3-il) sustituido o sin sustituir 1- ( (1S, 3S) -3-metoxiciclopentil) -7- (2-metil-6- (4H-1, 2 , 4-triazol-3-il)piridin-3-il) sustituido o sin sustituir 7- (lH-indol-5-il) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) sustituido o sin sustituir l-etil-7- (2-metil-6- (4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il ) sustituido o sin sustituir 7- (lH-indol-6-il) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) sustituido o sin sustituir 7- (4- (2-hidroxipropan-2-il ) fenil) -1- ( trans- -metoxiciclohexil) sustituido o sin sustituir 7- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -1- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) sustituido o sin sustituir 1- ( ( trans-4-metoxiciclohexil) metil) -7- (2-metil-6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) sustituido o sin sustituir 7- (6- (2- idroxipropan-2-i1 ) iridin-3-il ) -1- ( (cís-4-metoxiciclohexil ) metil ) sustituido o sin sustituir 1- (2-metoxietil) -7- (4-metil-2- (metilamino) -IH-benzo [d] imidazol-6-il ) sustituido o sin sustituir 7- ( 7-metil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-benzo [d] imidazol-5-il) -1- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) sustituido o sin sustituir 7- (2-metil-4- (4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) sustituido o sin sustituir 1- (2-metoxietil) -7- (4-metil-6- (1H-1 , 2 , -triazol-3-il)piridin-3-il) sustituido o sin sustituir l-bencil-7- (2-metil-4- (4H-1 , 2 , -triazol-3-il ) fenil ) sustituido o sin sustituir 7- (3-fluoro-4- (4H-1, 2 , 4-triazol-3-il ) fenil) -1- (2- metoxietil) sustituido o sin sustituir 7- (3-fluoro-4- (4H-1, 2 , 4-triazol-3-il ) fenil) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) sustituido o sin sustituir 7- (3-fluoro-2-metil-4- (1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -1- (2-metoxietil) sustituido o sin sustituir 1- ( trans-4-metoxiciclohexil ) -7- (2-metil-6- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) sustituido o sin sustituir 7- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -1- ( trans-4-metoxiciclo exil) sustituido o sin sustituir 7- (5-fluoro-2-metil-4- (4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil) sustituido o sin sustituir 7- (3-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil ) sustituido o sin sustituir 1- (2-metoxietil) -7- (2-metil-6- (4H-1, 2 , -triazol-3-il)piridin-3-il) sustituido o sin sustituir 7- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -1- ( ( trans-4-metoxiciclohexil )metil ) sustituido o sin sustituir 1- (ciclopentilmetil) -7- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) sustituido o sin sustituir 7- (4- (2-hidroxipropan-2-il) fenil)~l- (2-metoxietil) sustituido o sin sustituir (S) -7- (6- (l-hidroxietil)piridin-3-il) -1- (2- ( tetra idro-2H-piran-4-il) etil ) sustituido o sin sustituir (R}-7- (6- (l-hidroxietil)piridin-3-il) -1- (2-(tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) sustituido o sin sustituir 7- (2-metil-6- (4H-1, 2, -triazol-3-il)piridin-3-il) -1- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) sustituido o sin sustituir 7- (4- (2-hidroxipropan-2-il) fenil) -1- (2- (tetrahidro- 2H-piran-4-il) etil) sustituido o sin sustituir 7- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -1- (4- (trifluorometil)bencil) sustituido o sin sustituir 7- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -1- (3- ( trifluorometiDbencil) sustituido o sin sustituir 7- (6- (2-hidroxipropan-2-il) iridin-3-il) -1- (3-metoxipropil) sustituido o sin sustituir 7- (4-metil-6- ( 1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il )piridin-3-il) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) sustituido o sin sustituir 7- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -1- (2-metoxietil) sustituido o sin sustituir 7- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -1-( ( tetrahidro-2H-piran-4-il )metil) sustituido o sin sustituir 7- (4-metil-2- (metilamino) -lH-benzo [d] imidazol-6-il) -1- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) sustituido o sin sustituir 7- (2-amino-4-metil-lH-benzo [d] imidazol-6-il) -1-( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) sustituido o sin sustituir 7- (2-metil-6- (4H-1, 2 , 4-triazol-3-il)piridin-3-il) - 1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) sustituido o sin sustituir (R) -7- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -3-metil-1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) sustituido o sin sustituir (S) -7- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -3-metil-1- (2- (tetra idro-2H-piran-4-il) etil) sustituido o sin sustituir 7- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -3 , 3-dimetil-1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4~il) etil) sustituido o sin sustituir 7- (2-amino-4-metil-lH-benzo [d] imidazol-6-il ) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) sustituido o sin sustituir 7- (6- ( 2-hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il ) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) sustituido o sin sustituir 7- (2-metil-4- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il ) fenil) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) sustituido o sin sustituir 7- (4- (lH-l,2,4-triazol-5-il)fenil) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil ) sustituido o sin sustituir 1- ( 1-nidroxipropan-2-i1) -7- (2-metil-6- (1H-1, 2,4-triazol-3-il)piridin-3-il) -3 , 4-dihidropirazino [2, 3-b]pirazin-2(lH)-ona; o 1- (2-hidroxietil) -7- (2-metil-6- (1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) piridin-3-il) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona .
Los Compuestos Heteroarilo representativos de la fórmula (I) y (II) se establecen en la Tabla 1. 4.3 MÉTODOS PARA HACER COMPUESTOS HETEROARILO Los Compuestos Heteroarilo pueden hacerse por alguien con experiencia en la técnica utilizando síntesis orgánicas convencionales y materiales comercialmente disponibles. A modo de ejemplo y no de limitación, un Compuesto Heteroarilo puede prepararse como se explicó en los Esquemas 1-9 que se muestran en lo siguiente, así como en los Ejemplos establecidos en la Sección 5.1. Debe notarse que un experto en la técnica puede modificar los procedimientos establecidos en los Esquemas y Ejemplos ilustrativos para llegar al producto deseado.
D Esquema 1 Síntesis de los compuestos de la fórmula (I) se muestra en el Esquema 1. A partir de 5-bromopirazin-2-amina A, el grupo R1 puede introducirse utilizando el ácido borónico o éster de borato apropiado (R+ es H, o junto con el átomo de boro y los átomos a los cuales se unen, forman un boronato cíclico), catalizador de paladio (tal como, por ejemplo, dicloro [1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferrocenolpaladio (II ) dielorómetaño) , solvente (tal como dimetilformamida) y base (tal como carbonato de sodio) a través de un acoplamiento Suzuki, o alternativamente con el estannano apropiado (R++ es alquilo de C1- ) , catalizador de paladio (tal como dicloro [1,1' -bis (difenilfosfino) ferrocenolpaladio (II) -diclorometano o paladio (dba) 2/ tri-o-tolilfosfina) y solvente (tal como dimetilformamida con o sin la adición de una base tal como trietilamina) utilizando metodología de acoplamiento de Stille. Condiciones de reacción típicas y reactivos para reacciones de Suzuki y de Stille pueden encontrarse en la presente (véase también Rossi, et al, Synthesis 15:2419-2440 (2004), Buchwald et al. Accounts of Chemical Research, 41: 1461-1473 (2008), Fu. Accounts of Chemical Research, 41: 1555-1564 (2008), y Echavarren et al. Angew. Chem. Int. Ed. , 43: 4704-4734 (2004) y referencias en la presente). El R1 resultante amino pirazina B puede tratarse con bromo utilizando NBS u otras condiciones de tratamiento con bromo estándar para facilitar el intermedio bromado C, el cual entonces se hace reaccionar con anhídrido 2-bromoacético para facilitar el intermedio acilado D. El R2 sustituyente se introduce a través de adición de amina a D y el subsiguiente cierre del anillo, en la presencia de una base amina (tal como, por ejemplo, trietilamina) y calentar en un solvente apropiado (tal como acetonitrilo) para facilitar los productos deseados .
Esquema 2 De manera alternativa como se muestra en el Esquema 2 , 3 , 5-dibromopirazin-2-amina E, se trata con anhídrido 2-bromoacético como en lo anterior para proporcionar el intermedio F. Como se describe en lo anterior, el sustituyente R2 se introduce a través de adición de amina a F y subsiguiente cierre del anillo para facilitar el intermedio G. El grupo R1 puede entones introducirse utilizando los métodos descritos en lo anterior, particularmente por reacción con el ácido borónico o éster de borato apropiado, en la presencia de un catalizador de paladio y base a través de un acoplamiento Suzuki, o alternativamente con el estannano apropiado, en la presencia de un catalizador de paladio utilizando Metodología de acoplamiento Stille como se describe en lo anterior, para facilitar los productos deseados .
B Esquema 3 En otro px'ocedimiento (Esquema 3), 3,5-dibromopirazin-2-amina E, se trata con anhídrido 2-cloroacético seguido por yoduro de sodio para proporcionar el yodo intermedio F2. El intermedio F2 se convierte a los productos deseados siguiendo los procedimientos explicados en el Esquema 2 para F . 3. Desprotección 4. Pd cat., base Esquema 4 Para facilitar análogos con sustitución alfa al carbonilo (Esquema 4) , el aminoácido H protegido con amino adecuadamente sustituido (PM es un grupo protector amino tal como Boc) , se hace reaccionar con 3 , 5-dibromopirazin-2-amino en la presencia de un agente de acoplamiento, tal como, por ejemplo, 1 , 1 ' -carbonildiimidazol . Condiciones de desprotección (por ejemplo, cuando PN es Boc, se logra la desprotección por, por ejemplo, tratamiento con TFA o HC1) , seguido por el cierre del anillo de paladio catalizado (utilizando, por ejemplo, bicarbonato de sodio, acetato de paladio (II) y , 5-bis (difenilfosfino) -9 , 9-dimetilxanteno) para facilitar el intermedio I. Como en lo anterior, el grupo R1 puede introducirse utilizando el ácido borónico o éster de borato apropiado, catalizador de paladio, solvente y base a través de un acoplamiento Suzuki, o alternativamente con el estannano apropiado, catalizador y solvente de paladio utilizando metodología de acoplamiento Stille (descritas en lo anterior) para facilitar los productos deseados. Este método puede también utilizarse para facilitar análogos donde R2 es hidrógeno. De manera adicional, esta vía puede utilizarse para facilitar compuestos en donde R3 y R4, junto con el átomo al cual se unen, forman un anillo espiro-cíclico, a través del uso de aminoácidos de partida apropiados .
Esquema 5 Análogos en donde R2 y R3 junto con los átomos a los cuales se unen forman un anillo (véase Esquema 5) puede obtenerse de manera similar a la química que se muestra en el Esquema 4, empezando con el aminoácido J cíclico apropiado.
Esquema 6 Para obtener los productos deseados, la reactividad de los patrones de acoplamiento puede invertirse. Por ejemplo, como se muestra en el Esquema 6, el intermedio I puede convertirse al estannano K correspondiente, a través de la reacción con, por ejemplo, hexametildiestaño (R++ es metilo) en la presencia de un catalizador de paladio (tal como tetrakis ( trif nilfosfina) -paladio) y el grupo R1 puede introducirse utilizando el halógeno apropiado (tal como bromuro) , y solvente utilizando metodología de acoplamiento Stille como se describe en lo anterior para facilitar los productos deseados. De manera alternativa, el intermedio I puede convertirse al éster de boronato 2 correspondiente, por reacción con 4 , 4 , 4 ' , 4 ' , 5 , 5 , 5 ' , 5 ' -octametil-2 , 2 ' -bi (1 , 3 , 2-dioxaborolano) en la presencia de un catalizador de paladio (tal como 1,1' -bis (difenilfosfino) ferroceno]paladio (II) diclorometano) y una base (tal como acetato de potasio) en un solvente tal como dioxano . El grupo R1 puede introducirse utilizando el halógeno apropiado (tal como bromuro) , catalizador y solvente de paladio utilizando metodología de acoplamiento Suzuki como se describe en lo anterior, para facilitar los productos deseados .
Esquema 7 Los compuestos de la fórmula (II) pueden obtenerse como se muestra en el Esquema 7. Aminación reductiva de 3,5-dibromopirazin-2-amina E con 2-oxoacetato de etilo (en la presencia de, por ejemplo, borohidruro de sodio como un agente de reducción) facilita el intermedio L.
De manera alternativa, 3 , 5-dibromopirazin-2-amina E puede convertirse en el intermedio L por reacción con 2-cloroacetato de etilo bajo condiciones básicas (utilizando por e emplo, CS2CO3) . El sustituyente R2 se introduce a través de adición de amina a L, en la presencia de una base amina, tal como diisopropiletilamina, y se calienta en un solvente apropiado (tal como DMSO) y el cierre del anillo del ácido catalizado subsecuente (utilizando, por ejemplo, ácido acético) para facilitar el intermedio M. De manera alternativa, el cierre del anillo del producto L de adición de amina puede proceder bajo condiciones básicas catalizadas, tal como tratamiento con t-butóxido de potasio en un solvente apropiado. Como en lo anterior, el grupo R1 puede introducirse utilizando el ácido borónico o éster de borato, catalizador de paladio, solvente y base apropiado a través de un acoplamiento Suzuki, o alternativamente con el estannano, catalizador y solvente de paladio apropiado utilizando metodología de acoplamiento Stille (descrita en lo anterior) para facilitar los productos deseados .
Esquema 8 Un procedimiento alternativo (Esquema 8) comienza con la reacción de 2 , 6-dicloropirazina N con el éster amino apropiado (RA es alquilo de C1-3 ) , seguido por deshalogenación reductiva con hidrógeno y un catalizador de paladio tal como hidróxido de paladio, una base tal como carbonato de potasio, en un solvente tal como etanol, y bromación subsecuente mediante reacción con un agente de bromación tal como NBS para proporcionar el intermedio O. Como en lo anterior, el sustituyente R2 se introduce a través de adición de amina a O y el cierre del anillo del ácido catalizado subsecuente para facilitar el intermedio P. El grupo R1 puede introducirse utilizando el ácido borónico o éster de borato apropiado, catalizador de paladio, solvente y base a través de un acoplamiento Suzuki, o alternativamente con el estannano, catalizador y solvente de paladio apropiado utilizando metodología de acoplamiento Stille para facilitar los productos deseados (descrito en lo anterior) . Esta vía toma en cuenta también la síntesis de análogos con la sustitución alfa R3 para el grupo carbonilo.
Esquema 9 Como en lo anterior, para obtener los productos deseados, la reactividad de los patrones de acoplamiento pueden invertirse (Esquema 9) . Por ejemplo, el intermedio P puede convertirse para el estannano Q correspondiente, y el grupo R1 puede introducirse utilizando el halógeno apropiado, catalizador y solvente de paladio utilizando metodología de acoplamiento Stille como se describe en lo anterior para facilitar los productos deseados. De manera alternativa, el intermedio P puede convertirse para el éster de boronato Q2 correspondiente, y el grupo R1 puede introducirse utilizando el halógeno apropiado, catalizador y solvente de paladio utilizando metodología de acoplamiento Suzuki como se describe en lo anterior para facilitar los productos deseados .
Se proporcionan en la presente métodos para preparar de un compuesto de la fórmula (I) , el método comprende poner en contacto un compuesto de la fórmula (III) (??) con Rx-Y en un solvente, en la presencia de un catalizador de paladio, en donde la puesta en contacto ocurre bajo condiciones adecuadas para proporcionar un compuesto de la fórmula (I) , en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definen en la presente, y a) cuando X sea halógeno (por ejemplo Br, Cl, o I) entonces Y es B(OR+)2 o Sn(R++)3; o b) cuando Y sea halógeno (por ejemplo Br, Cl, o I), entonces X es B(OR+)2 o Sn(R++)3; en donde cada R+ es independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-3 sustituido o sin sustituir, o cada R+, junto con el átomo de boro y los átomos a los cuales se unen, forman un boronato cíclico; y R++ es un alquilo de C1-4 .
Típicamente el solvente es dimetilformamida, isopropanol, dioxano, tolueno, dimetilacetamida, tetra idrofurano, acetonitrilo, acetato de isopropilo, sulfóxido de dimetilo, acetona, metanol, t-butiléter de metilo o una combinación de los mismos, con o sin la presencia de agua, y el catalizador de paladio es dicloro[l, 1 ' -bis (difenilfosfino) ferrocenojpaladio ( II ) dicloro-metano) , paladio (dba) 2 tri-o-tolilfosfina, dicloro [1 , 1 ' -bis (diter-butilfosfino) ferrocenojpaladio, diclorobis (p-dimetilaminofenilditbutilfosfina) paladio (II) , tetrakis (trifenilfosfina)paladio ( 0) , o acetato de paladio (II) /4, 5-bis (difenilfosfino) -9, -dimetilxanteno . En algunas modalidades cuando X o Y es un halógeno, el halógeno es Br. En algunas modalidades cuando X o Y es B(OR+)2/ la puesta en contacto ocurre en la presencia de una base tal como carbonato de sodio, trietilamina, diisopropiletilamina, piperidina, piridina, carbonato de cesio, carbonato de potasio, fosfato de potasio, o hidróxido de sodio. En alguna de tales modalidades, B(OR+)2 es B(OH)2 o B (-OC (C¾) 2C (CH3) 20- ) . En otras modalidades, cuando X o ? es SnR++ ) 3 la puesta en contacto ocurre opcionalmente en la presencia de una base tal como trietilamina, carbonato de sodio, diisopropiletilamina, piperidina, piridina, carbonato de cesio, carbonato de potasio, fosfato de potasio, o hidróxido de sodio. En alguna de las modalidades, R++ es metilo o n-butilo.
También, se proporcionan métodos para preparar un compuesto de la fórmula (III) (III) el método comprende poner en contacto un compuesto de la fórmula (IV) (IV) con R2-WH2 en un solvente, tal como acetonitrilo o tetrahidrofurano, en la presencia de una base, tal como trietilamina o diisopropiletilamina, en donde la puesta en contacto ocurre bajo condiciones adecuadas para proporcionar un compuesto de la fórmula (III), en donde R2 es como se define en la presente, R3 y R4 son H, X es un halógeno tal como Br, Hal es un halógeno tal como Br, y Hal2 es Br o I.
También se proporcionan métodos para preparar un compuesto de la fórmula (III), (??) el método comprende ciclizar un compuesto fórmula (V) (V) en un solvente, tal como acetoni rilo, en la presencia de un catalizador de paladio, tal como acetato de paladio (II), un ligando, tal como 4 , 5-bis- (difenilfosfino) -9 , 9-dimetilxanteno, y una base, tal como bicarbonato de sodio, en donde la ciclización ocurre bajo condiciones adecuadas para proporcionar un compuesto de la fórmula (III), en donde R2 es como se define en la presente, R3 y R4 son como se describe en la presente, X es un halógeno tal como Br, y Hal es un halógeno tal como Br.
También se proporcionan métodos para preparar un compuesto de la fórmula (II) , (A) el método comprende poner en contacto un compuesto de la fórmula (VI) (VI) con R1-'! en un solvente, en la presencia de un catalizador de paladio, en donde la puesta en contacto ocurre bajo condiciones adecuadas para proporcionar un compuesto de la fórmula (I), en donde R1, R2, y R3 son como se definen en la presente, y a) cuando X sea halógeno (por ejemplo Br, Cl, o I) entonces Y es B(0R+)2 o Sn(R++)3; o b) cuando Y sea halógeno (por ejemplo Br, Cl, o I), entonces X es B(OR+)2 o Sn(R++)3; en donde cada R+ es independientemente hidrógeno o alquilo de C1-3 sustituido o sin sustituir, o cada R+, junto con el átomo de boro y los átomos a los cuales se unen, forman un boronato cíclico; y cada R++ es un alquilo de C1-3.
Típicamente el solvente es dimetilformamida, isopropanol, dioxano, tolueno, dimetilacetamida, tetrahidrofurano , acetonitrilo, acetato de isopropilo, sulfóxido de dimetilo, acetona, metanol, t-butiléter de metilo o una combinación de los mismos, con o sin la presencia de agua, y el catalizador de paladio es dicloro [1,1' -bis (difenilfosfino) ferroceno]paladio (II) dicloro-metano) , paladio (dba) 2/tri-o-tolilfosfina, dicloro [1,1' -bis (diter-butilfosfino) ferroceno]paladio, diclorobis (p-dimetilaminofenilditbutilfosfina) paladio (II) , tetrakis ( trifenilfosfina) aladio ( 0 ) , o acetato de paladio ( II ) /4 , 5-bis (difenilfosfino) -9 , 9-dimetilxanteno . En algunas modalidades cuando X o Y es un halógeno, el halógeno es Br. En algunas modalidades cuando X o Y es B(OR+)2/ el contacto ocurre en la presencia de una base tal como carbonato de sodio, trietilamina, diisopropiletilamina, piperidina, piridina, carbonato de cesio, carbonato de potasio, fosfato de potasio, o hidróxido de sodio. En alguna de tales modalidades, B(OR+)2 es B(OH)2 o B (-0C (CH3) 2C (CH3) 20-) . En otras modalidades, cuando X o Y es Sn(R++)3 la puesta en contacto opcionalmente ocurre en la presencia de una base tal como trietilamina, carbonato de sodio, diisopropiletilamina, piperidina, piridina, carbonato de cesio, carbonato de potasio, fosfato de potasio, o hidróxido de sodio. En alguna de tales modalidades, R++ es metilo o n-butilo.
También se proporcionan métodos para preparar un compuesto de la fórmula (VI) (VI) el método comprende cielizar un compuesto de la fórmula (VII) (VII) en la presencia de una base, tal como butóxido de potasio, o un ácido, tal como ácido acético, TFA, HC1, o ácido fosfórico, en donde la ciclización ocurre bajo condiciones adecuadas para proporcionar un compuesto de la fórmula (VI), en donde R2 y R3 son como se definen en la presente, Hal es un halógeno tal como Br, y R es H o alquilo de C1-4. Típicamente, la ciclización se realiza en un solvente, tal como, por ejemplo, metanol o agua.
También se proporcionan métodos para preparar un compuesto de la fórmula (VII) (VII) el método comprende poner en contacto un compuesto de la fórmula (VIII) (VIII) con R2-NH2 en un solvente, tal como sulfóxido de dimetilo o N-metilpirrolidinona, opcionalmente en la presencia de una base, tal como trietilamina o diisopropiletilamina, en donde la puesta en contacto ocurre bajo condiciones adecuadas para proporcionar un compuesto de la fórmula (VII) , en donde R2 y R3 son como se definen en la presente, y Hal es un halógeno tal como Br.
Sales farmacéuticamente aceptables de los Compuestos Heteroarilo pueden formarse mediante técnicas convencionales y conocidas, tal como al hacer reaccionar un Compuesto Heteroarilo con un ácido adecuado como se describe en lo anterior. Tales sales se forman típicamente en producciones elevadas a temperaturas moderadas, y a menudo se preparan simplemente al aislar el compuesto de un lavado acídico adecuado en la etapa final de la síntesis. El ácido que forma sales puede disolverse en un solvente orgánico apropiado, o solvente orgánico acuoso, tal como un alcanol, cetona o éster. Por otro lado, si el Compuesto Heteroarilo se desea en la forma de base libre, puede aislarse a partir de una etapa de lavado final básica, de acuerdo con técnicas conocidas. Por ejemplo, una técnica típica para preparar sal de clorhidrato es disolver la base libre en un solvente adecuado, y secar totalmente la solución, sobre un tamiz molecular, antes que el gas de cloruro de hidrógeno haga burbujas a través de esto. 4.4 MÉTODOS DE USO Los Compuestos Heteroarilo descritos en la presente tienen utilidad como productos farmacéuticos para tratar o prevenir enfermedades en animales o humanos. Además, los Compuestos Heteroarilo descritos en la presente son activos contra las cinasas (por ejemplo, proteínas cinasas) , incluyendo aquellos involucrados en cáncer, padecimientos inflamatorios, padecimientos inmunológicos , enfermedades neurodegenerativas, diabetes, obesidad, trastornos neurológicos , enfermedades relacionadas con la edad y padecimientos cardiovasculares. Sin limitarse por la teoría, se piensa que los Compuestos Heteroarilo son efectivos para tratar y prevenir tales enfermedades y padecimientos debido a su capacidad para modular (por ejemplo, inhibir) cinasas que están involucradas en la etiología de estas enfermedades y padecimientos. Por consiguiente, se proporcionan en la presente diversos usos de los Compuestos Heteroarilo, incluyendo el tratamiento o prevención de aquellas enfermedades que se establecen en lo siguiente. Los métodos proporcionados en la presente comprenden la administración de una cantidad efectiva de uno o más Compuestos Heteroarilo a un paciente que lo necesita. En algunas modalidades, los métodos adicionalmente comprenden la administración de un agente secundario activo como se describe en la presente.
Los Compuestos Heteroarilo son útiles para tratar y prevenir los padecimientos inmunológicos representativos que incluyen, pero no se limitan a, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis , esclerosis múltiple, lupus, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, miastenia gravis, enfermedad de Graves, encefalomielitis , diabetes tipo II, dermatomiositis , y rechazo de trasplante (por ejemplo, en el tratamiento de receptores de, por ejemplo, trasplantes cardíaco, pulmonar, cardíaco-pulmonar combinado, hepático, renal, pancreático, de piel o de córnea; o enfermedad injerto contra huésped, tal como después de un trasplante de médula ósea) .
Los Compuestos Heteroarilo son útiles para tratar o prevenir los padecimientos inflamatorios representativos que incluyen, pero no se limitan a, psoriasis, asma y rinitis alérgica, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, colitis mucosa, colitis ulcerosa, y obesidad.
Los Compuestos Heteroarilo son útiles para tratar o prevenir las enfermedades cardiovasculares representativas que incluyen, pero no se limitan a, restenosis, Sindrome de Wolf-Parkinson-White, apoplejía, infarto de miocardio o daño isquémico cardíaco, pulmonar, intestinal, renal, hepático, pancreático, esplénico o cerebral.
Los Compuestos Heteroarilo son útiles para tratar o prevenir las enfermedades neurodegenerativas representativas que incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencias provocadas por las mutaciones de tau, ataxia espinocerebelosa tipo 3 , enfermedad motoneuronal provocada por mutaciones de SOD1, lipofuscinosis neuronal ceroidea/enfermedad de Batten (neurodegeneración pediátrica) y encefalitis asociada con VIH.
Los Compuestos Heteroarilo son útiles para tratar o prevenir las enfermedades relacionadas con la edad representativas que incluyen, pero no se limitan a cáncer, obesidad, diabetes mellitus tipo II, enfermedad autoinmune, enfermedades cardiovasculares y degeneración neuronal.
En otra modalidad, se proporcionan en la presente métodos para el tratamiento o prevención de enfermedades y trastornos fibróticos. En una modalidad particular, se proporcionan en la presente métodos para el tratamiento o prevención de esclerodermia, fibrosas pulmonar idiopática, fibrosis renal, fibrosis quística, mielofibrosis , fibrosis hepática, esteatofibrosis y esteatohepatitis .
Los Compuestos Heteroarilo son útiles para tratar o prevenir los cáncer representativos que incluyen, pero no se limitan a, cánceres de la cabeza, cuello, ojo, boca, garganta, esófago, bronquios, laringe, faringe, pecho, hueso, pulmón, colon, recto, estómago, próstata, vejiga urinaria, útero, cerviz, mama, ovarios, testículos u otros órganos reproductivos, piel, tiroides, sangre, nodos linfáticos, riñon, hígado, páncreas, y cerebro o sistema nervioso central. Los Compuestos Heteroarilo también son útiles para tratar o prevenir tumores sólidos y tumores de transmisión hemática .
Los cánceres particulares dentro del alcance de los métodos proporcionados en la presente incluyen aquellos asociados con las trayectorias donde se involucran las cinasas mTOR, PI3K, o Akt y mutantes o isoformas de las mismas . Otros cánceres dentro del alcance de los métodos proporcionados en la presente incluyen aquellos asociados con las trayectorias de las siguientes cinasas : ??3?a, ??3?ß, ??3?d, KDR, GSK3a, GS-ßß, ATM, ATX, ATR, cFMS, y/o cinasas ADN-PK y mutantes o isoformas de las mismas. En algunas modalidades, los cánceres asociados con las trayectorias mT0R/P!3K/Akt incluyen tumores sólidos o de transmisión hemática, por ejemplo, mieloma múltiple, linfoma de células del manto, linfoma de células B grandes difuso, linfoma mieloide agudo, linfoma folicular, leucemia linfocítica crónica; cáncer de mama, pulmonar, endometrial, ovárico, gástrico, cervical y prostético; glioblastoma; carcinoma renal; carcinoma hepatocelular; carcinoma de colon; tumores neuroendócrinos; tumores de cabeza y cuello; y sarcomas.
En una modalidad particular, se proporcionan en la presente métodos para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno asociado con la activación de señalización de mTOR, incluyendo, pero sin limitarse a, síndromes tumorales que resultan directa o indirectamente de defectos genéticos en PTEN (Homólogo de fosfatasa y tensina eliminado en el cromosoma 10) , TSC1 (Esclerosis tuberosa 1) , TSC2 (Esclerosis tuberosa 2), NFl (Neurofibromina 1), AMPK (Proteína cinasa STK11 dependiente de AMP, serina/treonina cinasa 11), L B1, VHL (Enfermedad de von Hippel-Lindau) y PKDl (policistina-1) . Sin limitarse por la teoría, se piensa que los defectos genéticos asociados con estas proteínas dan lugar a la hiperactivacion de la trayectoria mTOR/Pl3K/Akt . Algunas enfermedades particulares que son tratables o evitables a través de la inhibición de la trayectoria mT0R/Pl3K/Akt incluyen, pero sin limitarse a, enfermedad de Cowden, síndrome de Cowden, síndrome similar al Cowden, síndrome de Bannayan-Zonana, síndrome de Bannayan-Riley- Ruvalcaba, enfermedad de Lhermitte-Duclos , carcinoma endometrial, complejo de esclerosis tuberosa, linfangioleiomiomatosis , neurofibromatosis 1, síndrome de Peutz-Jeghers , carcinoma de células renales, enfermedad de von Hippel-Lindau, síndrome de Proteo y enfermedad poliquística renal .
En una modalidad particular, se proporcionan en la presente métodos para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno asociado con la señalización de mTOR, PI3K, Akt, y/o ADN-PK. Las enfermedades particulares que son tratables o evitables por la inhibición de señalización de mTOR, PI3K, Akt y/o ADN-PK incluyen, pero no se limitan a, artritis reumatoide; espondilitis reumatoide; osteoartritis ; gota; asma, bronquitis; rinitis alérgica; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; fibrosis quística; enfermedad inflamatoria intestinal; síndrome del intestino irritable; colitis mucosa; colitis ulcerosa; enfermedad de Crohn; enfermedad de Huntington; gastritis; esofagitis ; hepatitis; pancreatitis; nefritis; esclerosis múltiple; lupus eritematoso; aterosclerosis ; restenosis seguida de angioplastia; hipertrofia ventricular izquierda; infarto de miocardio; apoplejía; daños isquémicos cardíacos, pulmonares, intestinales, renales, hepáticos, pancreáticos, esplénicos y cerebrales; rechazo agudo o crónico de trasplante de órgano; conservación del órgano para trasplante; falla de órgano o pérdida de un miembro (por ejemplo, incluyendo, pero sin limitarse a, que sea resultado de lesión por isquemia-reperfusión, trauma, lesión corporal grave, accidente automovilístico, lesión por choque o falla de trasplante) ; enfermedad injerto contra huésped; choque endotóxico; falla de múltiples órganos; psoriasis; quemadura por exposición al fuego, químicos o radiación; eccema; dermatitis; injerto de piel; isquemia; padecimientos isquémicos asociados con cirugía o lesiones traumáticas (por ejemplo, accidente automovilístico, herida de bala o compresión de un miembro) ; epilepsia; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson,-respuesta inmunológica a infección bacterial o viral; caquexia; enfermedades angiogénicas y proliferativas (incluyendo rinitis pigmentosa) , tumores sólidos y cánceres de una variedad de tejidos tales como de colon, recto, próstata, hígado, pulmón, bronquios, páncreas, cerebro, cabeza, cuello, estómago, piel, riñon, cerviz, sangre, laringe, esófago, boca, faringe, vejiga urinaria, ovarios o uterino .
En la presente también se proporcionan métodos para inhibir una cinasa en un célula que expresa la cinasa, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un Compuesto Heteroarilo como se describe en la presente. En una modalidad, la cinasa es mTOR, ADN-PK, o PI3K o una combinación de las mismas. En algunas modalidades, la célula se encuentra en un paciente.
En la presente también se proporcionan métodos para tratar o prevenir un padecimiento tratable o evitable por la inhibición de una trayectoria de cinasa, por ejemplo, la trayectoria mT0R/Pl3K/Akt y/o ADN-PK, que comprende administrar a un paciente en necesidad de la misma una cantidad de un Compuesto Heteroarilo como se describe en la presente. En algunas modalidades, los padecimientos tratables o evitables por medio de la inhibición de la trayectoria de mTOR/Pl3K/Akt incluyen tumores sólidos o de transmisión hemática, por ejemplo, mieloma múltiple, linfoma de células del manto, linfoma de células B grandes difuso, linfoma mieloide agudo, linfoma folicular, leucemia linfocitica crónica; cáncer de mama, pulmonar, endometrial, ovárico, gástrico, cervical y prostético; glioblastoma; carcinoma renal; carcinoma hepatocelular ; carcinoma de colon; tumores neuroendócrinos ; tumores de cabeza y cuello; sarcomas; síndromes tumorales que resultan directa o indirectamente de defectos genéticos en PTEN (Homólogo de fosfatasa y tensina eliminado en el cromosoma 10) , TSC1 (Esclerosis tuberosa 1) , TSC2 (Esclerosis tuberosa 2), NFl ( eurofibromina 1), AMPK (Proteína cinasa STKll dependiente de AMP, serina/treonina cinasa 11), LKBl, VHL (Enfermedad de von Hippel-Lindau) y PKDl (policistina-1) ; enfermedad de Cowden, síndrome de Cowden, síndrome similar al Cowden, síndrome de Bannayan- Zonana, síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba, enfermedad de Lhermitte-Duclos , carcinoma endometrial, complejo de esclerosis tuberosa, linfangioleiomiomatosis , neurofibromatosis 1, síndrome de Peutz-Jeghers , carcinoma de células renales, enfermedad de von Hippel-Lindau, síndrome de Proteo, y enfermedad poliquística renal; artritis reumatoide; espondilitis reumatoide; osteoartritis ; gota; asma, bronquitis; rinitis alérgica; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; fibrosis quística; enfermedad inflamatoria intestinal; síndrome del intestino irritable; colitis mucosa; colitis ulcerosa; enfermedad de Crohn; enfermedad de Huntington; gastritis; esofagitis; hepatitis; pancreatitis? nefritis; esclerosis múltiple; lupus eritematoso; aterosclerosis ; restenosis seguida de angioplastia; hipertrofia ventricular izquierda; infarto de miocardio; apoplejía; daños isquémicos cardíacos, pulmonares, intestinales, renales, hepáticos, pancreáticos, esplénicos y cerebrales; rechazo agudo o crónico de trasplante de órgano; conservación del órgano para trasplante; falla de órgano o pérdida de un miembro (por ejemplo, incluyendo, pero sin limitarse a, que sea resultado de lesión por isquemia-reperfusión, trauma,- lesión corporal grave, accidente automovilístico, lesión por choque o falla de trasplante) ; enfermedad injerto contra huésped; choque de endotoxina; falla de múltiples órganos; psoriasis; quemadura por exposición al fuego, químicos o radiación; eccema; dermatitis; injerto de piel; isquemia; padecimientos isquémicos asociados con cirugía o lesiones traumáticas (por ejemplo, accidente automovilístico, herida de bala o compresión de un miembro) ; epilepsia; enfermedad de Alzheimer ; enfermedad de Parkinson; respuesta inmunológica a infección bacterial o viral; caquexia; enfermedades angiogénicas y proliferativas , incluyendo rinitis pigmentosa, tumores sólidos, y cánceres de una variedad de tejidos tales como de colon, recto, próstata, hígado, pulmón, bronquios, páncreas, cerebro, cabeza, cuello, estómago, piel, riñon, cerviz, sangre, laringe, esófago, boca, faringe, vejiga urinaria, ovarios o uterinos.
Más particularmente, los cánceres y trastornos relacionados que pueden tratarse o prevenirse por medio de métodos y composiciones proporcionados en la presente pero que no se limitan a los siguientes: leucemias tales como pero sin limitarse a, leucemia aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemias mielocíticas agudas tales como mieloblástica, promielocítica, mielomonocítica, monocítica, eritroleucemia y síndrome mielodisplásico (o un síntoma de los mismos tal como anemia, trombocitopenia, neutropenia, bicitopenia o pancitopenia) , anemia refractaria (RA) , RA con sideroblastos anillados (RARS) , RA con exceso de blastos (RAEB) , RAEB en transformación (RAEB-T) , preleucemia y leucemia mielomonocítica crónica (CMML) , leucemias crónicas tales como pero sin limitarse a, leucemia mielocitica (granulocítica) crónica (CML) , leucemia linfocítica crónica (CLL) , tricoleucemia; policitemia vera; linfomas tales como pero sin limitarse a enfermedad de Hodgkin, y linfoma no Hodgkin; mielomas múltiples tales como pero sin limitarse a mieloma múltiple latente, mielorna no secretor, mielorna osteosclerótico, leucemia de célula plasmática, plasmacitoma solitario y plasmacitoma extramedular; macroglobulinemia de Waldenstrom; gammopatia monoclonal de importancia indeterminada; gammopatia monoclonal benigna; enfermedad de cadena pesada; sarcomas de tejido óseo y conectivo tales como pero sin limitarse a sarcoma óseo, osteosarcoma, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, tumor de células gigantes maligno, fibrosarcoma de hueso, cordoma, sarcoma periosteal, sarcomas de tejido blando, angiosarcoma (hemangiosarcoma) , fibrosarcoma, sarcoma de Kaposi, leiomiosarcoma, liposarcoma, linfangiosarcoma, cánceres metastáticos , neurilemoma, rabdomiosarcoma, sarcoma sinovial; tumores cerebrales tales como pero sin limitarse a, glioma, astrocitoma, glioma de tronco encefálico, ependimoma, oligodendroglioma, tumor no glial, neurinoma acústico, craneofaringioma, meduloblastoma, meningioma, pineocitoma, pineoblastoma, linfoma cerebral primario; cáncer de mama, incluyendo, pero sin limitarse a, adenocarcinoma, carcinoma lobular (célula pequeña) , carcinoma intraductal , cáncer medular de mama, cáncer mucinoso de mama, cáncer tubular de mama, cáncer papilar de mama, cánceres primarios, enfermedad de Paget y cáncer inflamatorio de mama; cáncer suprarrenal tales como pero sin limitarse a carcinoma feocromocitoma y adrenocortical ; cáncer de tiroides tal como pero sin limitarse a cáncer de tiroides papilar o folicular, cáncer medular de tiroides y cáncer anaplásico de tiroides; cáncer pancreático tal como pero sin limitarse a, insulinoma, gastrinoma, glucagonoma, vipoma, tumor secretor de somatostatina, y tumor carcinoide o de células insulares; cánceres pituitarios tales como pero sin limitarse a enfermedad de Cushing, tumor secretor de prolactina, acromegalia y diabetes insípida; cánceres oculares tales como pero sin limitarse a melanoma ocular tal como melanoma de iris, melanoma coroidal y melanoma del cuerpo ciliar y retinoblastoma; cánceres vaginales tales como carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma y melanoma; cáncer de la vulva tal como carcinoma de células escamosas, melanoma, adenocarcinoma, carcinoma de células básales, sarcoma y enfermedad de Paget; cánceres cervicales tales como pero sin limitarse a, carcinoma de células escamosas y adenocarcinoma; cánceres uterinos tales como pero sin limitarse a carcinoma endometrial sarcoma uterino; cánceres ováricos tales como pero sin limitarse a, carcinoma epitelial ovárico, tumor limítrofe, tumor de células germinales, y tumor estromal; cánceres esofágicos tales como pero sin limitarse a, cáncer escamoso, adenocarcinoma, carcinoma adenoide quístico, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma adenoescarnoso, sarcoma, melanoma, plasmadtoma, carcinoma verrugoso y carcinoma de células en grano de avena (célula pequeña) ; cánceres del estómago tales como pero sin limitarse a, adenocarcinoma, fungoso (polipoide) , ulceroso, propagación superficial, propagación difusa, linfoma maligno, liposarcoma, fibrosarcoma y carcinosarcoma; cánceres de colon; cánceres del recto; cánceres de hígado tales como pero sin limitarse a carcinoma hepatocelular y hepatoblastoma, cánceres de vesícula biliar tal como adenocarcinoma; colangiocarcinomas tales como pero sin limitarse al papilar, nodular y difuso; cánceres pulmonares tales como cáncer pulmonar de células no pequeñas, carcinoma de células escamosas (carcinoma epidermoide) , adenocarcinoma, carcinoma de células grandes y cáncer pulmonar de células pequeñas; cánceres testiculares tales como pero sin limitarse a tumor germinal, seminoma, anaplásico, clásico (típico) , espermatocítico , no seminoma, carcinoma embrional, carcinoma teratoma, coriocarcinoma (tumor de saco vitelino) , cánceres de próstata, tales como pero sin limitarse a, adenocarcinoma, leiomiosarcoma y rabdomiosarcoma; cánceres en el pene; cánceres orales tales como pero sin limitarse a carcinoma de células escamosas; cánceres b sales; cánceres de glándulas salivales tales como pero sin limitarse a adenocarcinoma, carcinoma mucoepidermoide y carcinoma adenoquístico; cánceres de faringe tales como pero sin limitarse a cáncer de células escamosas, y verrugosas; cánceres de piel tales como pero sin limitarse a, carcinoma de células básales, carcinoma de células escamosas y melanoma, melanoma de propagación superficial, melanoma nodular, melanoma lentigo maligno, melanoma acral lentiginoso ; cánceres de riñon tales como pero sin limitarse a cáncer de células renales, adenocarcinoma, hipernefroma, fibrosarcoma, cáncer de células transicionales (pelvis renal y/o útero); tumor de Wilms; cánceres de vejiga tales como pero sin limitarse a carcinoma de células transicionales, cáncer de células escamosas, adenocarcinoma, carcinosarcoma . Además, los cánceres incluyen mixosarcoma, sarcoma osteogénico, endoteliosarcoma, linfangio-endoteliosarcoma, mesotelioma, hemangioblastoma, carcinoma epitelial, cistadenocarcinoma, carcinoma broncogénico, carcinoma de las glándulas sudoríparas, carcinoma de las glándulas sebáceas , carcinoma papilar y adenocarcinomas papilares (para una revisión de tales trastornos, véase Fishman et al., 1985, Medicine, 2d Ed. , J.B. Lippincott Co., Philadelphia y Murphy et al., 1997, Informed Decisions : The Complete Book of Cáncer Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S. A., Inc., Estados Unidos de Norteamérica) .
Por consiguiente, los métodos y composiciones que se proporcionan en la presente también son útiles para el tratamiento o prevención de una variedad de cánceres u otras enfermedades proliferativas anormales, incluyendo (pero sin limitarse a) las siguientes: carcinoma, incluyendo el de vejiga, mama, colon, riñon, hígado, pulmón, ovario, páncreas, estómago, cerviz, tiroides y piel; incluyendo el carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos de origen linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica crónica, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Berketts; tumores hematopoyéticos de origen mieloide, incluyendo leucemias mielocíticas agudas y crónicas y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomioscarcoma; otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, tetratocarcinoma, neuroblastoma y glioma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, glioblastoma multiforme, neuroblastoma, glioma y schwannomas; tumores sólidos y de transmisión hemática; tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma, rabdomiosarcoma y os eosarcoma; y otros tumores, incluyendo melanoma, xerodermia pigmentosa, queratoacantoma, seminoma, cáncer folicular de tiroides y teratocarcinoma . También se contempla que los cánceres provocados por aberraciones de la apoptosis también se tratarían por medio de métodos y composiciones descritas en la presente. Tales cánceres pueden incluir pero no se limitan a linfornas foliculares, carcinomas con mutaciones en p53, tumores de mama, de próstata y de ovario dependientes de hormona y lesiones precancerosas tales como poliposis adenomatosa familiar, síndrome de poliposis juvenil, síndrome de Birt-Hogg-Dubé (BHD) y síndromes mielodisplásicos . En modalidades específicas, cambios de malignidad o disproliferativos (tales como metaplasias y displasias) o trastornos hiperoproliferativos , se tratan o previenen en cáncer de ovario, vejiga, mama, colon, pulmón, piel, páncreas, riñon o útero. En otras modalidades específicas, se tratan o previenen el sarcoma, melanoma o leucemia .
En una modalidad particular, los métodos y composiciones proporcionados en la presente también son útiles para tratar, prevenir o manejar diversos tipos de linfornas (es decir, un grupo heterogéneo de neoplasmas surgen en los sistemas reticuloendotelial y linfático) , tal como linforna no Hodgkin (NHL) (es decir, una proliferación maligna monoclonal de células linfáticas in situ del sistema inmune, incluyendo nodulos linfáticos, médula espinal, bazo, hígado y tracto gastrointestinal) . Los Compuestos Heteroarilo son útiles para tratar y prevenir los NHLs que incluyen, pero no se limitan a, linforna de células del manto, MCL, linforna linfocítico de diferenciación intermedia, linfoma linfocítico intermedio, ILL, linfoma linfocítico poco diferenciado difuso, PDL, linfoma centrocítico, linfoma de células pequeñas segmentadas difuso, DSCCL, linfoma folicular, y cualquier tipo de linfoma de células del manto que pueda verse bajo el microscopio (nodular, difuso, blástico y linfoma de la zona del manto) .
En otra modalidad, los métodos y composiciones proporcionados en la presente también son útiles para la administración a pacientes en necesidad del tratamiento para una enfermedad maligna (por ejemplo, pacientes que padecen leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena aguda, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfocítica crónica, síndrome mielodisplásico ( "preleucemia" ) , síndrome de monosomía 7, linfoma no Hodgkin, neuroblastoma, tumores cerebrales, mielorna múltiple, tumores de células germinales testiculares, cáncer de mama, cáncer pulmonar, cáncer ovárico, melanoma, glioma, sarcoma u otros tumores sólidos), así como también para aquellos en necesidad de un tratamiento para una enfermedad no maligna (por ejemplo, pacientes que padecen trastornos hematológicos, inmunodeficiencias congénitas, mucopolisacaridosis , lipidosis, osteoporosis, histiocitosis de células de Langerhan, síndrome de Lesch-Wyhan o trastornos de almacenamiento de glucógeno) .
En otra modalidad, se proporcionan en la presente métodos para el tratamiento de trastornos mieloproliferativos o síndromes mielodisplásicos , que comprenden administrar a un paciente en necesidad de la misma una cantidad efectiva de un Compuesto Heteroarilo o una composición del mismo. En ciertas modalidades, el trastorno mieloproliferativo es policitemia rubra vera; trombocitemia primaria; leucemia mielocítica crónica; leucemia granulocítica aguda o crónica; leucemia mielomonocítica aguda o crónica; mielofibro-eritroleucemia; o metaplasia mieloide angiogénica.
En otra modalidad, se proporcionan en la presente métodos para el tratamiento de cáncer o tumores resistentes a otros inhibidores de cinasa tales como el tratamiento con mesilato de imatinib (STI-571 o Gleevec™) , que comprenden administrar a un paciente en necesidad de la misma una cantidad efectiva de un Compuesto Heteroarilo o una composición del mismo. En una modalidad particular, se proporcionan en la presente métodos para el tratamiento de leucemias, incluyendo, pero sin limitarse a, tumor estromal gastrointestinal (GIST) , leucemia linfocítica crónica o leucemia mielocítica crónica resistente al tratamiento con mesilato de imatinib (STI-571 o Gleevec™} , que comprenden administrar a un paciente en necesidad de la misma una cantidad efectiva de un Compuesto Heteroarilo o una composición del mismo.
En una modalidad específica, se proporcionan en la presente métodos para tratar o prevenir la leucemia (es decir, neoplasmas malignas de los tejidos que forman la sangre) incluyendo, pero sin limitarse a, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda y leucemia mieloblástica aguda. La leucemia puede ser recurrente, refractaria o resistente a la terapia convencional. El término "recaída" se refiere a una situación donde los pacientes que tuvieron una remisión de leucemia después de la terapia presentaron una reaparición de células de leucemia en la médula espinal y una disminución de las células sanguíneas normales. El término "refractaria o resistente" se refiere a una circunstancia donde los pacientes, aún después de tratamiento intensivo, presentan células de leucemia residuales en su médula espinal .
Los diversos tipos de cáncer se describen en la Solicitud de Patente Estadounidense no. de publicación 2004/0029832, publicada el 12 de febrero de 2004, que se incorpora en su totalidad en la presente para referencia {véase, por ejemplo, Sección 2.2. Tipos de Cáncer). Cánceres específicos de incluyen, pero no se limitan a, leucemias tales como leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda, y leucemia mieloblástica aguda; malignidad avanzada, amiloidosis, neuroblastoma, meningioma, hemangiopericitoma, metástasis múltiple cerebral, glioblastoma muítiformas, glioblastoma, glioma de tronco encefálico, tumor cerebral maligno con prognosis deficiente, glioma maligno, glioma maligno recurrente, astrocitoma anaplásico, oligodendroglioma anaplásico, tumor neuroendocrino, adenocarcinoma rectal, cáncer colorrectal Dukes C & D, carcinoma colorrectal no extirpable, carcinoma hepatocelular metastático, sarcoma de Kaposi, cariotipo de leucemia mieloblástica aguda, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma cutáneo de células T, linfoma cutáneo de células B, linfoma de células B grandes difuso, linfoma folicular de grado bajo, melanoma maligno, mesotelioma maligno, síndrome de mesotelioma maligno de derrame pleural, carcinoma peritoneal, carcinoma seroso papilar, sarcoma ginecológico, sarcoma de tejido blando, vasculitis cutánea, histiocitosis de células de Langerhan, leiomiosarcoma, fibrodisplasia osificante progresiva, hormona refractaria de cáncer de próstata, sarcoma de tejido blando de extirpación de alto riesgo, carcinoma hepatocelular no extirpable, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma latente, mieloma indolente, cáncer de trompas de falopio, cáncer de próstata independiente de andrógeno, cáncer de próstata no metastático de etapa IV dependiente de andrógeno, cáncer de próstata insensible a hormona, cáncer de próstata insensible a quimioterapia, carcinoma papilar de tiroides, carcinoma folicular de tiroides, carcinoma medular de tiroides y leiomioma. En una modalidad, el cáncer es primario o metastático. En otra modalidad, el cáncer es recurrente, refractario o resistente a la quimioterapia o radiación, en particular, refractario a la talidomida.
Además se proporcionan en la presente métodos para tratar pacientes que se han tratado previamente de cáncer, pero que no respondieron a las terapias estándar, así como también para aquellos que no se han tratado previamente. También se proporcionan en la presente métodos para tratar pacientes sin importar su edad, aunque algunos cánceres son más comunes en ciertos grupos de edad. Se proporcionan en la presente aún otros métodos para tratar pacientes que han sido sometidos a cirugía en un intento para tratar el cáncer en cuestión, así como para aquellos que no lo han hecho. Debido a que los pacientes con cáncer presentan manifestaciones clínicas heterogéneas y resultados clínicos variables, el tratamiento dado para cada pacientes puede variar, dependiendo de su prognosis. Los médicos expertos serán capaces de determinar fácilmente sin experimentos infundados los agentes secundarios específicos, tipos de cirugía y tipos de terapia estándares sin fármacos que pueden utilizarse efectivamente para tratar a un paciente con cáncer.
Además, se proporcionan en la presente métodos para el tratamiento o prevención de trastornos tales como hipertensión pulmonar, Complejo de Carney, desgaste muscular (atrofia, caquexia) , miopatías tales como enfermedad de Danon e infecciones bacteriales, fúngicas y virales (incluyendo tuberculosis M., estreptococo grupo A, HSV tipo I e infección de VIH) .
Un Compuesto Heteroarilo puede combinarse con otros compuestos farmacológicamente activos ("agentes secundarios activos") en lo métodos y composiciones descritas en la presente. Se cree que ciertas combinaciones pueden funcionar para el tratamiento de tipos particulares de enfermedades o trastornos, y padecimientos y síntomas asociados con tales enfermedades o trastornos. Un Compuesto Heteroarilo puede funcionar para aliviar efectos adversos asociados con ciertos agentes secundarios activos y viceversa.
Uno o más ingredientes o agentes secundarios activos pueden utilizarse en los métodos y composiciones descritos en la presente. Los agentes secundarios activos pueden ser moléculas grandes (por ejemplo, proteínas) o moléculas pequeñas (por ejemplo, moléculas sintéticas inorgánicas, organometálicas y orgánicas) .
Los ejemplos de moléculas grandes de agentes secundarios activos incluyen, pero no se limitan a, factores de crecimiento hematopoyéticos , citocinas y anticuerpos monoclonales y policlonales . Los ejemplos específicos de agentes activos son anticuerpos monoclonales anti-CD40 (tal como, por e emplo, SGN-40) ; inhibidores de nistona deacetilasas (tales como, por ejemplo, MGCD0103, SAHA y LAQ 824) ; agentes hipometilantes (tal como Vidaza) ; productos inmunomoduladores marca IMiDs® (tales como talidomida, lenalidomida y pomalidomida) ; inhibidores de la proteína de choque térmico 90 (tal como, por ejemplo, 17-AAG) ; inhibidores de cinasa del receptor del factor-1 de crecimiento similar a insulina; inhibidores de cinasa del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (tal como, por ejemplo, PTK787); inhibidores del receptor del factor de crecimiento de insulina; inhibidores acetiltransferasa de ácido lisofosfatídico; inhibidores de cinasa IkB; inhibidores de p38MAPK; inhibidores de cinasa Pim (tal como, por ejemplo, SGI-1776, o aquellos descritos en WO/2008/106692) ; inhibidores de EGFR (tales como, por ejemplo, gefitinib y erlotinib HCL) ; anticuerpos HER-2 (tal como, por ejemplo, trastuzumab (Herceptin®) y pertuzumab (Omnitarg™) , así como también inhibidores de cinasa HER-2 (tal como Lapatinib) ; anticuerpos VEGFR (tal como, por e emplo, bevacizumab (Avastin™) ) ; Inhibidores de VEGFR (tal como, por ejemplo, inhibidores de cinasa específicos flk-1, SU5416 y ptk787/zk222584) ; inhibidores P13K (tal como, por e emplo, wortmanina) ; inhibidores C-Met (tal como, por ejemplo, PHA-665752 ) ; antiestrógenos (tal como, por ejemplo, Letrozole, Fulvestrant, tamoxifen) ; anticuerpos monoclonales (tal como, por ejemplo, rituximab (Rituxan®) , tositumomab (Bexxar®) , edrecolomab ( Pañorex®) y G250) ; y anticuerpos anti-TNF-a. Los ejemplos de agentes activos de moléculas pequeñas incluyen, pero no se limitan a, agentes anti-cáncer de moléculas pequeñas y antibióticos (por ejemplo, claritromicina) .
Los compuestos activos secundarios específicos que pueden combinarse con un Compuesto Heteroarilo varían dependiendo de la indicación específica a tratarse, prevenirse o manejarse.
Por ejemplo, para el tratamiento, prevención o manejo del cáncer, los agentes activos secundarios incluyen, pero no se limitan a: anti-folatos tal como Premetrexed™; semaxanib; ciclosporina; etanercept; doxiciclina; bortezomib; acivicina; aclarubicina; clorhidrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantroña; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sódico; bropirimina; busulfano; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatina; carmustina; clorhidrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; celecoxib; clorambucil; cirolemicina; cisplatino; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dactinomicina; clorhidrato de daunorubicina; decitabina; dexormaplatino; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorubicina; clorhidrato de doxorubíciña; droloxifeno; citrato de droloxifeno,· propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflomitina; elsamitrucina; enloplatino; enpromato; epipropidina; clorhidrato de epirubicina; erbulozol; clorhidrato de esorubiciña; estramustina; fosfato sódico de estramustina; etanidazol; etopósido; fosfato de etopósido; etoprina clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea; clorhidrato de idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; iproplatino; irinotecan; clorhidrato de irinotecan; acetato de lanreótido; letrozol; acetato de leuprolida; clorhidrato de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; clorhidrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol ; melfalan; menogarilo; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; rnitomicina; mitosper; mitotano; clorhidrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatino; oxisuran; paclitaxel; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobroman; piposulfan; clorhidrato de piroxantrona; plicamicina; plomestaño; porfimer sódico; porfiromicina; prednimustina; clorhidrato de procarbazina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; safingol; clorhidrato de safingol; semustina; siintrazeno; esparfosato sódico; esparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; espiromustina; espiroplatino; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan sódico; taxótero; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfin; teniposida; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; clorhidrato de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatino; zinostatina; y clorhidrato de zorubicina.
Otros agentes secundarios incluyen, pero no se limitan a: 20-epi-l , 25-dihidroxivitamina D3 ; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas ALL-T ; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulí ico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inhibidores de angiogénesis ; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína-1 morfogenética antidorsalizante; antiandrógeno, carcinoma prostético; antiestrógeno; antineoplastona; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores del gen de la apoptosis; reguladores de la apoptosis; compuestos que tienen como objetivo el metabolismo tal como resveratol; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrona; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastato; antagonistas BCR/ABL; benzoclorinas ; benzoilestaurosporina; derivados beta-lactámicos; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol ; calfostin C; derivados de camptotecina; capecitabina; carboxamida-amino-triazol ; carboxiamidotriazol ; CaRest M3 ; CARN 700; inhibidor derivado del cartílago; carzelesina; inhibidores de cinasa caseína (ICOS) ; castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; clatromicina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraguinonas ; cicloplatamo ; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; dehidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil ; diaziguona; didemnina B; didox; dietilnorspermina; dihidro-5-azacitidina; 9-dihidrotaxol ; dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxel; docosanol ; dolasetrona; doxifluridina; doxorubicina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebseleno; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrógeno; antagonistas de estrógeno; etanidazol; fosfato de etoposida; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol ; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestaño; fostriecina; fotemustina; gadolinio texafrina; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de la glutationa; hepsulfamo; heregulina; hexametileno bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastato; imatinib (Gleevec®) , imiguimodo; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor del receptor del factor-1 del crecimiento similar a la insulina; agonistas del interferón; interferones; interleucinas ; iobenguano; yododoxorubicina; 4- ipomeanol; iroplacto; irsogladina; isobengazol ; isohomoha1icondrina B; itasetron; jasplaquinolida; kahalalida F; triacetato dse lamelarin-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolstatina; letrozol; factor inhibidor de leucemia; alfa interferón de leucocito; leuprolida+estrógeno+progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina lineal; péptido disacárido lipofílico; compuestos de platino lipofílieos ; lisoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; loxoribina; lurtotecano; lutetio texafirina; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; manostatina A; marimastato; masoprocol; maspina; inhibidores de la matrisilina; inhibidores de la matriz de metaloproteinasas ; menogaril; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; saporina-factor del crecimiento del fibroblasto mitotoxina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; Erbitux, gonadotropina coriónica humana; lípido monofosforílico A+pared celular de las micobacterias sk; mopidamol; agente anticancerígeno de mostaza; micaperóxido B; extracto micobacterial de la pared celular; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituídas ; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; navapina; nafterpina; nartograstim; nedaplatina; nemorubicina; ácido neridrónico nilutamida; nisamicina; moduladores del óxido nítrico; antioxidante nitróxido; nitrulina; oblimersen (Genasense®) ; ?ß-bencilguanina; octreotida; oquicenona; oligonucleótidos ; onapristona; ondansetrona; ondansetrona; oracina; inductor oral de la citocina; ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; análogos del paclitaxel; derivados del paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidronico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; pentosano polisulfato sódico; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; alcohol perílico; fenazinomicina; acetato de fenilo; inhibidores de la fosfatasa; picibanilo; clorhidrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor del activador del plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porfímero de sodio; porfiromicina; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores de la proteasoma; modulador inmune basado en la proteína A; inhibidor de la proteína cinasa C; inhibidores de la proteína cinasa C; microalgal; inhibidores de la proteína tirosina-fosfatasa; inhibidores de la purina-nucleósido-fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado piridoxilado de hemoglobina polioxietilenada; antagonistas raf; raltitrexed; ramosetrona; inhibidores ras de la farnesil-proteína transferasa; inhibidores ras; inhibidor ras-GAP; reteliptina demetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; rohituquina; romurtida; roguinimex; rubiginona Bl; ruboxilo; safingol; saintopina sarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos Sdi 1; senaustina; inhibidor 1 derivado de senescencia; oligonucleótidos sensibles; inhibidores de transducción de la señal; sizofirano; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; proteína que se une a la somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; estipiamida; inhibidores de la estromelisina; sulfinosina; antagonista superactivo de péptidos intestinales vasoactivos ; suradista; suramina; swainsonina; talimustina; rnetyoduro de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalano de sodio; tegafur; telurapirilio; inhibidores de telomerasa; temoporfina; teniposida; tetraclorodeca óxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombo oyetina; trombopoyetina mimética; timalfasina; agonista receptor de la timopoyetina; timotrinano; hormona que estimula la tiroides; etil-etiopurpurina de estaño; tirapazamina; dicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; inhibidores de la traducción; tretinoina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosterida; inhibidores de la tirosina cinasa; tirfostinas; inhibidores UBC; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas del receptor de la urocinasa; vapreotida; variolina B; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; estimalámero de zinostatina.
Los agentes activos secundarios específicos incluyen, pero no se limitan a, 2-metoxiestradiol , telomestatina, inductores de apoptosis en células de mieloma múltiple (tal como, por ejemplo, TRAIL) , bortezomib, estatinas, semaxanib, ciclosporina, etanercept, doxiciclina, bortezomib, oblimersen (Genasense®) , remicade, docetaxel, celecoxib, melfalano, dexametasona (Decadron®) , esteroides, gemcitabina, cisplatino, temozolomida, etoposida, ciclofosfamida, temodar, carboplatina, procarbazina, gliadel, tamoxifen, topotecan, metotrexato, Arisa®, taxol, taxótero, fluorouracilo , leucovorina, irinotecan, xeloda, CPT-11, interferón alfa, interferón alfa pegilado (por ejemplo, PEG INTRON-A) , capecitabina, cisplatino, tiotepa, fludarabina, carboplatina, daunorubicina liposomal, citarabina, doxetaxol, pacilitaxel, vinblastina, IL-2, GM-CSF, dacarbazina, vinorelbina, ácido zoledrónico, palmitronato, biaxina, busulfano, prednisona, bisfosfonato, trióxido de arsénico, vincristina, doxorubicina (Doxil®) , paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, fosfato sódico de estramustina (Emcyt®) , sulindac y etopósido.
De manera similar, ejemplos de agentes secundarios específicos de acuerdo con las indicaciones para tratarse, prevenirse o manejarse pueden encontrarse en las siguientes referencias, las cuales se incorporan en su totalidad en la presente: Patentes Estadounidenses Nos. 5,635,517, 6,281,230, y 7,189,740; y Solicitudes de Publicación de Patentes Estadounidenses Nos. 2004/0029832, 2004/0087546, 2004/0091455, 2005/0100529, 2005/0214328, 2005/0239842, 2006/0122228, 2006/0143344, 2006/0154880 y 2006/0188475.
Los ejemplos de agentes activos secundarios adicionales incluyen, pero o se limitan a, agentes terapéuticos convencionales utilizados para tratar o prevenir el dolor tales como antidepresivos, anticonvulsivos, antihipertensivos , ansiolíticos , bloqueadores del canal del calcio, relajantes musculares, analgésicos no narcóticos, analgésicos opioides, antinflamatorios , inhibidores de cox-2, agentes inmunomoduladores , receptores de alfa-adrenérgico agonistas o antagonistas, agentes inmunosupresores, corticoesteroides , oxígeno hiperbárico, cetamina, otros agentes anestésicos, antagonistas de NMDA y otros agentes terapéuticos encontrados, por ejemplo, en el Physician's Desk Reference 2003. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, ácido acetilsalicílico (Aspirin®) , celecoxib (Celebrex®) , Enbrel®, cetamina, gabapentina (Neurontin®) , fenitoina (Dilantin®) , carbamazepina (Tegretol®) , oxcarbazepina (Trileptal®) , ácido valproico (Depakene®) , sulfato de morfina, hidromorfona, prednisona, griseoful ina, penthonium, alendronato, difenhidramida, guanetidina, ketorolaco (Acular®) , tirocalcitonina, dimetilsulfóxido (DMSO) , clonidina (Catapress®) , bretilio, ketanserina, reserpina, droperidol, atropina, fentolamina, bupivacaina, lidocaina, acetaminofén, nortriptilina (Pamelor®) , amitriptilina (Elavil®) , imipramina (Tofranil®) , doxepina (Sinequan®) , clomipramina (Anafranil®) , fluoxetina (Prozac®) , sertralina (Zoloft®) , nefazodona (Serzone®) , venlafaxina (Effexor®) , trazodona (Desyrel®) , bupropiona (Wellbutrin®) , mexiletina, nifedipina, propranolol, tramadol, lamotrigina, ziconotida, cetamina, dextrometorfano, benzodiazepinas , baclofen, tizanidina y fenoxibenzamina.
Los ejemplos de agentes activos secundarios adicionales incluyen, pero sin limitarse a, un esteroide, un sensibilizador de luz, una integrina, un antioxidante, un interferón, un derivado de xantina, una hormona de crecimiento, un factor neutrotrófico, un regulador de neovascularización, un anticuerpo anti-VEGF, una prostaglandina, un antibiótico, un fitoestrógeno, un compuesto antinflamatorio o un compuesto antiangiogénesis, o una combinación de los mismos. Los ejemplos específicos incluyen, pero sin limitarse a, verteporfina, purlitina, un esteroide angiostático, rhuFab, interferón-2y, pentoxifilina, etiopurpurina de estaño, motexafina lutecio, 9-fluoro-11 , 21-dihidroxi-16 , 17-1-metiletilidinbis (oxi) pregna-1 , -dieno-3 , 20-diona, latanoprost (véase Patente Estadounidense No. 6,225,348), tetraciclina y sus derivados, rifamicina y sus derivados, macrólidos, metronidazol (Patentes Estadounidenses Nos. 6,218,369 y 6,015,803), genisteína, genistina, 6 ' -O-Mal genistina, 6 ' -O-Ac genistina, daidzeína, daidzina, 6 '-O-Mal daidzina, 6'-0-Ac daidzina, gliciteína, glicitina, 6 '-O-Mal glicitina, biocanina A, formononetina (Patente Estadounidense No. 6,001,368), acetonuro de triamcinolona, dexametasona (Patente Es adounidense No. 5,770,589), talidomida, glutationa (Patente Estadounidense No. 5,632,984), factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF) , factor de crecimiento transformante b (TGF-b) , factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF) , factor activador de plasminogeno tipo 2 (PAI-2), EYE101 (Eyetech Pharmaceuticals ) , LY333531 (Eli Lilly) , implante Miravant y RETISERT (Bausch & Lomb) . Todas las referencias citadas en lo anterior se incorporaron en la presente para referencia en su totalidad.
Los ejemplos de agentes activos secundarios adicionales incluyen, pero sin limitarse a, queratolíticos , retinoides, ácidos a-hidroxi, antibióticos, colágeno, toxina botulínica, interferón, y agentes inmunomoduladores . Los ejemplos específicos incluyen, pero sin limitarse a, 5-fluorouracilo, masoprocol, ácido tricloroacético, ácido salicílico, ácido láctico, lactato de amonio, urea, tretinona, isotretinoína, antibióticos, colágeno, toxina botulínica, interferón, corticoesteroide, ácido trans-retinóico y colágenos tales como colágeno de placenta humana, colágeno de placenta animal, Dermalogen, AlloDerm, Fascia, Cymetra, Autologen, Zyderm, Zyplast, Resoplast e Isolagen.
Los ejemplos de agentes activos secundarios adicionales incluyen, pero sin limitarse a, anticoagulantes, diuréticos, glucósidos cardíacos, bloqueadores del canal del calcio, vasodilatadores, análogos de prostaciclina, antagonistas de endotelina, inhibidores de fosfodiesterasa (por ejemplo, inhibidores PDE V) , inhibidores de endopeptidasa, agentes reductores de lípido, inhibidores de tromboxano y otros agentes terapéuticos conocidos para reducir la presión arterial pulmonar. Los ejemplos específicos incluyen, pero sin limitarse a, warfarina (Coumadin®) , un diurético, un glucósido cardíaco, digoxina-oxígeno, diltiazem, nifedipina, un vasodilatador tal como prostaciclina (por ejemplo, prostaglandina 12 (PG12), epoprostenol (EPO, Floran®) , treprostinil (Remodulin®) , óxido nítrico (NO) , bosentan (Tracleer®) , amlodipina, epoprostenol (Floran®) , treprostinil (Remodulin®) , prostaciclina, tadalafil (Cialis®) , simvastatina (Zocor®) , omapatrilat (Vanlev®) , irbesartan (Avapro®) , pravastatina (Pravachol®) , digoxina, L-arginina, iloprost, betaprost, y sildenafil (Viagrá®) .
Los ejemplos de agentes activos secundarios adicionales incluyen, pero sin limitarse a, antraciclina, platino, agentes alquilantes, oblimersen (Genasense®) , cisplatino, ciclofosfamida, temodar, carboplatina, procarbazina, gliadel, tamoxifen, topotecan, metotrexato, taxotero, irinotecan, capecitabina, cisplatino, tiotepa, fludarabina, carboplatina, daunorubicina liposomal, citarabina, doxetaxol, pacilitaxel, vinblastina, IL-2, GM-CSF, dacarbazina, vinorelbina, ácido zoledrónico, palmitronato, biaxina, busulfano, prednisona, bisfosfonato, trióxido de arsénico, vincristina, doxorubicina (Doxil®) , paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, bleomicina, hialuronidasa, mitomicina C, mepacrina, tiotepa, tetraciclina y gemcitabina.
Los ejemplos de agentes activos secundarios adicionales incluyen, pero sin limitarse a, cloroquina, quinina, quiñidina, pirimetamina, sulfadiazina, doxiciclina, clindamicina, mefloquina, halofantrina, prima uina, hidroxicloroquina, proguanil, atovacuona, azitxOmicina, suramina, pentamidina, melarsoprol, nifurtimox, benzonidazol , anfotericina B, compuestos de antimonio pentavalentes (por ejemplo, stibo-glucuronato de sodio) , interferón gamma, itraconazol, combinación de promastigotes muertos y BCG, leucovorina, corticoesteroides, sulfonamida, espiramicina, IgG (serología) , trimetoprima sulfametoxazol .
Los ejemplos de agentes activos secundarios adicionales incluyen, pero sin limitarse a: antibióticos (terapéuticos o profilácticos) tales como, pero sin limitarse a, ampicilina, claritromicina, tetraciclina, penicilina, cefalosporinas , estreptomicina, kanamicina y eritromicina; antivirales tales como, pero sin limitarse a, amantadina, rimantadina, aciclovir y ribavirina; immunoglobulina; plasma; fármacos que aumentan inmunidad tales como, pero sin limitarse a, levamisol e isoprinosina; biológicos tales como, pero sin limitarse a, gammaglobulina, factor de transferencia, interleucinas e interferonas ; hormonas tales como, pero sin limitarse a, del timo; y otros agentes inmunológicos tales como, pero sin limitarse a, estimulantes de célula B (por ejemplo, BAFF/BlyS) , citocinas (por ejemplo, IL-2, IL-4 e IL-5) , factores de crecimiento (por ejemplo, TGF-y) , anticuerpos (por ejemplo, anti-CD40 e IgM) , oligonucleótidos que contienen motivos CpG sin metilar y vacunas (por ejemplo, vacunas peptídicas virales y de tumor) .
Los ejemplos de agentes activos secundarios adicionales incluyen, pero sin limitarse a: dopamina agonista o antagonista, tales como, pero sin limitarse a, Levodopa, L-DOPA, cocaína, a-metil- irosina, reserpina, tetrabenazina, benzotropina, pargilina, mesilato de fenodolpam, cabergolina, diclorhidrato de pramipexol, ropinorol, clorhidrato de amantadina, clorhidrato de selegilina, carbidopa, mesilato de pergolida, Sinemet CR y Symmetrel; inhibidor de MAO, tales como, pero sin limitarse a, iproniazida, clorgilina, fenelzina e isocarboxazida; inhibidor de COMT, tales como, pero sin limitarse a, tolcapona y entacapona; inhibidor de colinesterasa, tales como, pero sin limitarse a, salicilato de fisostigmina, sulfato de fisostigmina, bromuro de fisostigmina, bromuro de meostigmina, metilsulfato de neostigmina, cloruro de ambenonima, cloruro de edrofonio, tacrina, cloruro de pralidoxima, cloruro de obidoxima, bromuro de trimedoxima, monoxim diacetilo, endrofonio, piridostigmina y demecario; agente antinflamatorio, tales como, pero sin limitarse a, naproxeno sódico, diclofenaco sódico, diclofenaco potásico, celecoxib, oxaprozin, diflunisal, etodolac, meloxicam, ibuprofeno, ketoprofeno, nabumetona, refecoxib, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, sales de oro, inmunoglobulina Rho-D, mofetil micofenilato, ciclosporinas , azatioprina, tacrolimus, basiliximab, daclizumab, ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, salicilato de metilo, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofén, indometacina, sulindac, ácido mefenámico, meclofenamato sódico, tolmetina, ketorolaco, diclofenaco, flurbinprofena, oxaprozina, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, tenoxicam, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apazona, zileuton, aurotioglucosa, tiomalato sódico de oro, auranofina, metotrexato, colchicina, alopurinol, probenecid, sulfinpirazona y benzbromarona o betametasona y otros glucocorticoides; y agente antiemético, tales como, pero sin limitarse a, metoclopramida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetron, granisetron, hidroxizina, acetileucina monoetañolamina, alizaprida, azasetron, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetron, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilone, oxiperndil, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocanabinol , tietilperazina, tioproperazina, tropisetron y mezcla de los mismos .
Los ejemplos de agentes activos secundarios adicionales incluyen, pero sin limitarse a, agentes inmunomoduladores , agentes inmunosupresores , antihipertensivos , anticonvulsivos, agentes fibrinolíticos, agentes antiplaquetarios , antipsicóticos , antidepresivos, benzodiazepinas , buspirona, amantadina y otros agentes conocidos o convencionales utilizados en pacientes con daño/lesión en el SNC y síndromes relacionados. Los ejemplos específicos incluyen, pero sin limitarse a: esteroides (por ejemplo, glucocorticoides, tales como, pero sin limitarse a, metilprednisolona, dexametasona y betametasona) ; un agente antinflamatorio, incluyendo, pero sin limitarse a, naproxeno sódico, diclofenaco sódico, diclofenaco potásico, celecoxib, oxaprozina, diflunisal, etodolac, meloxicam, ibuprofeno, ketoprofeno, nabumetona, refecoxib, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, sales de oro, inmunoglobulina RHo-D, mofetil micofenilato, ciclosporinas , azatioprina, tacrolimus, basiliximab, daclizumab, ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, salicilato de metilo, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofén, indometacina, sulindac, ácido mefenámico, meclofenamato sódico, tolmetina, ketorolaco, diclofenaco, flurbiprofeno, oxaprozina, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, tenoxicam, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apazona, zileuton, aurotioglucosa, tiomalato sódico de oro, auranofina, metotrexato, colchicina, alopurinol, probenecid, sulfinpirazona benzbromarona; análogo de cA P incluyendo, pero sin limitarse a, db-cAMP; un agente que comprende un fármaco metilfenidato , que comprende 1-treo-metilfenidato, d-treo-metilfenidato, di-treo-metilfenidato, 1-eritro-metilfenidato, d-eritro-metilfenidato, dl-eritro-metilfenidato y mezcla de los mismos; y un agente diurético tal como, pero sin limitarse a, manitol, furosemida, glicerol y urea.
Los ejemplos de agentes activos secundarios adicionales incluyen, pero sin limitarse a, un agente antidepresivo tricíclico, un inhibidor selectivo de reabsorción de serotonina, un agente antiepilé tico (gabapentina, pregabalina, carbamazepina, oxcarbazepina, levitiracetam, topiramato) , un agente antiarrítmico, un agente bloqueador del canal de sodio, un inhibidor mediador selectivo inflamatorio, un agente opioide, un compuesto secundario inmunomodulador , un agente de combinación y otros agentes conocidos o convencionales utilizados en la terapia del sueño. Ejemplos específicos incluyen, pero sin limitarse a, Neurontin, oxicontina, morfina, topiramato, amitriptilina, nortriptilina, carbamazepina, Levodopa, L-DOPA, cocaína, a-metil-tirosina, reserpina, tetrabenazina, benzotropina, pargilina, mesxlato de fenodolpam, cabergolina, diclorhidrato de pramipexol, ropinorol, clorhidrato de amantadina, clorhidrato de selegilina, carbidopa, mesilato de pergolida, Sinemet CR, Symmetrel, iproniazida, clorgilina, fenelzina, isocarboxazida, tolcapona, entacapona, salicilato de fisostigmina, sulfato de fisostigmina, bromuro de fisostigmina, bromuro de meostigmina, metilsulfato de neostigmina, cloruro de ambenonima, cloruro de edrofonio, tacrina, cloruro de pralidoxima, cloruro de obidoxima, bromuro de trimedoxima, monoxim diacetil, endrofonio, piridostigmina y demecario, naproxeno sódico, diclofenaco sódico, diclofenaco potásico, celecoxib, sulindac, oxaprozina, diflunisal, etodolac, meloxicam, ibuprofeno, ketoprofeno, nabumetona, refecoxib, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, sales de oro, inmunoglobulina Rho-D, mofetil micofenilato, ciclosporinas , azatioprina, tacrolimus , basiliximab, daclizumab, ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, salicilato de metilo, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofén, indometacina, sulindac, ácido mefenámico, meclofenamato sódico, tolmetina, ketorolaco, diclofenaco, flurbinprofena, oxaprozina, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, tenoxicam, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apazona, zileuton, aurotioglucosa, tiomalato sódico de oro, auranofina, metotrexato, colchicina, alopurinol, probenecid, sulfinpirazona, benzbromarona, betametasona y otros glucocorticoides, metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetron, granisetron, hidroxizina, acetileucina monoetañolamína, alizaprida, azasetron, benzguinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenhidrinato , difenidol, dolasetron, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilone, oxiperndil, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocanabinol, tietilperazina, tioproperazina, tropisetron y mezcla de los mismos .
Los ejemplos de agentes activos secundarios adicionales incluyen, pero sin limitarse a: interleucinas , tales como IL-2 (incluyendo IL-II recombinante ("rIL2") y canaripox IL-2), IL-10, IL-12 e IL-18; interferonas , tales como interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-nl, interferón alfa-n3 , interferón beta-I a, e interferón gamma-I b; y G-CSF; hidroxiurea; butiratos o derivados de butirato; óxido nitroso; HEMOXIN™ (NIPRISAN1"; véase la Patente Estadounidense No. 5,800,819); antagonistas del canal de Gardos tales como clotrimazol y derivados de triaril metano; Deferoxamina; proteína C; y transfusiones sanguíneas, o de sustitutos sanguíneos tales como Hemospan™ o Hemospan™ PS (Sangart) .
La administración de un Compuesto Heteroarilo y de un agente activo secundario a un paciente puede ocurrir simultáneamente o secuencialmente por la misma o diferentes rutas de administración. Lo apropiado de una ruta particular de adminis ración empleada por un agente activo particular dependerá del mismo agente activo (por ejemplo, si puede administrarse oralmente sin descomponerse antes de ingresar al flujo sanguíneo) y de la enfermedad a tratar. Se prefiere que los compuestos heteroarilo se administren oralmente. Se prefiere que las rutas de administración de los agentes activos secundarios o ingredientes de la invención se conozcan por las personas con experiencia en la técnica. Véase, por ejemplo, Physician's Desk Reference, 1755-1760 (56a . ed. , 2002) .
En una modalidad, el agente activo secundario se administra intravenosamente o subcutáneamente una o dos veces diario en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 350 mg, o de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg. La cantidad específica del agente activo secundario dependerá del agente específico que se utilice, el tipo de enfermedad que se trata o maneja, la gravedad y el estadio de la enfermedad y la o las cantidades de un Compuesto Heteroarilo y de cualesquier agentes activos adicionales que se administren de manera concurrente al paciente.
Además, en la presente se proporcionan métodos para reducir, tratar y/o prevenir efectos adversos o no deseados asociados con la terapia convencional incluyendo, pero sin limitarse a, cirugía, quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, terapia biológica e inmunoterapia . Los Compuestos Heteroarilo y otros ingredientes activos pueden administrarse a un paciente antes , durante o después de que ocurran los efectos adversos asociados con la terapia convencional. 4.5 COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y VÍ S DE ADMINISTRACIÓN En la presente se proporcionan composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto Heteroarilo y composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto Heteroarilo y un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente son apropiadas para administración oral, parenteral, mucosal, transdérmica o tópica.
Los Compuestos Heteroarilo pueden administrarse a un paciente oralmente o parenteralmente en la forma convencional de preparaciones, tales como cápsulas, microcápsulas , comprimidos, gránulos, polvo, pastillas, pildoras, supositorios, inyecciones, suspensiones y jarabes. Las formulaciones apropiadas pueden prepararse por medio de métodos comúnmente empleados utilizando aditivos convencionales, orgánicos o inorgánicos, tales como excipiente (por ejemplo, sacarosa, almidón, manitol, sorbítol, lactosa, glucosa, celulosa, talco, fosfato de calcio o carbonato de calcio) , aglutinante (por ejemplo, celulosa, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona, gelatina, goma arábica, polietilenglicol , sacarosa o almidón) , desintegrador (por ejemplo, almidón, carboximetilcelulosa, hidroxipropilalmidón, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, bicarbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio) , lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio, ácido silícico anhidro ligero, talco o laurilsulfato sódico) , un agente saborizante (por ejemplo, ácido cítrico, mentol, glicina o polvo de naranja), un conservador (por ejemplo, benzoato de sodio, bisulfito de sodio, metilparabeno o propilparabeno) , un estabilizador (por ejemplo, ácido cítrico, citrato de sodio o ácido acético) , un agente de suspensión (por ejemplo, metilcelulosa, polivinilpirroliclona o estearato de aluminio) , un agente de dispersión (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa) , un diluyente (por ejemplo, agua) y cera base (por ejemplo, mantequilla de cacao, vaselina blanca o polietilenglicol) . La cantidad efectiva del Compuesto Heteroarilo en la composición farmacéutica puede ser a un nivel que ejerza el efecto deseado; por ejemplo, aproximadamente 0.005 mg/kg del peso corporal de un paciente a aproximadamente 10 mg/kg del peso corporal de un paciente en dosis unitaria tanto para una administración oral como parenteral .
La dosis de un Compuesto Heteroarilo a administrarse a un paciente, es extensamente variable y puede ser administrada al paciente a juicio de un médico. En general, los Compuestos Heteroarilo pueden administrarse de una a cuatro veces al día en una dosis de aproximadamente 0.005 mg/kg del peso corporal de un paciente a aproximadamente 10 mg/kg del peso corporal de un paciente, pero la dosis mencionada en lo anterior puede variar adecuadamente dependiendo de la edad, peso y del padecimiento del paciente y del tipo de administración. En una modalidad, la dosis es de aproximadamente 0.01 mg/kg del peso corporal de un paciente a aproximadamente 5 mg/kg del peso corporal de un paciente, aproximadamente de 0.05 mg/kg del peso corporal de un paciente a aproximadamente 1 mg/kg del peso corporal de un paciente, de aproximadamente 0.1 mg/kg del peso corporal de un paciente a aproximadamente 0.75 mg/kg del peso corporal de un paciente o de aproximadamente 0.25 mg/kg del peso corporal de un paciente a aproximadamente 0.5 mg/kg del peso corporal de un paciente. En una modalidad, se administra una dosis por día. En cualquier caso, la cantidad del Compuesto Heteroarilo administrado dependerá de factores como la solubilidad del componente activo, la formulación utilizada y la vía de administración.
En otra modalidad, en la presente se proporcionan métodos para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno que comprende la administración de aproximadamente 0.375 mg/día a aproximadamente 750 mg/día, de aproximadamente 0.75 mg/día a aproximadamente 375 mg/día, de aproximadamente 3.75 mg/día a aproximadamente 75 mg/día, de aproximadamente 7.5 mg/día a aproximadamente 55 mg/día o de aproximadamente 18 mg/día a aproximadamente 37 mg/día de un Compuesto Heteroarilo a un paciente que lo necesita.
En otra modalidad, en la presente, se proporcionan métodos para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno que comprende la administración de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 1200 mg/día, de aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 1200 mg/día, de aproximadamente 100 mg/día a aproximadamente 1200 mg/día, de aproximadamente 400 mg/día a aproximadamente 1200 mg/día, de aproximadamente 600 mg/día a aproximadamente 1200 mg/día, de aproximadamente 400 mg/día a aproximadamente 800 mg/día o de aproximadamente 600 mg/día a aproximadamente 800 mg/día de un Compuesto Heteroarilo a un paciente que lo necesita. En una modalidad particular, los métodos descritos en la presente comprenden la administración de 400 mg/día, 600 mg/día u 800 mg/día de un Compuesto Heteroarilo a un paciente que lo necesita.
En otra modalidad, en la presente se proporcionan dosis unitarias de formulación que comprenden aproximadamente 1 mg y aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 1 mg y 200 mg, aproximadamente 35 mg y aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 125 mg y aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 250 mg y aproximadamente 1000 mg, o aproximadamente 500 mg y aproximadamente 1000 mg de un Compuesto Heteroarilo.
En una modalidad particular, en la presente se proporcionan dosis unitarias de formulación que comprenden aproximadamente 100 mg o 400 mg de un Compuesto Heteroarilo.
En otra modalidad, en la presente se proporcionan dosis unitarias de formulación que comprenden 1 mg, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 35 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg ó 1400 mg de un Compuesto Heteroarilo .
Un Compuesto Heteroarilo puede administrarse una, dos, tres, cuatro o más veces diario.
Un Compuesto Heteroarilo puede administrarse oralmente por razones de conveniencia. En una modalidad, cuando se administra oralmente, un Compuesto Heteroarilo se administra con alimentos y agua. En otra modalidad, el Compuesto Heteroarilo se disuelve en agua o jugo (por ejemplo, juego de manzana o jugo de naranja) y se administra oralmente como suspensión. En otra modalidad, cuando se administra oralmente, un Compuesto Heteroarilo se administra en ayunas .
El Compuesto Heteroarilo también puede administrarse de forma intradérmica, intramuscular, intraperitoneal , percutanea, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, sublingual, intracerebral , intravaginal , transdérmica, rectal, mucosal, por inhalación o tópicamente por las orejas, nariz, ojos o piel. El modo de administración se deja a discreción del médico, y puede depender en parte del sitio del padecimiento.
En una modalidad, en la presente se proporcionan cápsulas que contienen un Compuesto Heteroarilo sin un portador, excipiente o vehículo adicional.
En otra modalidad, en la presente se proporcionan composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto Heteroarilo y un portador o vehículo farmaceúticamente aceptable, donde el portador o vehículo farmacéuticamente aceptable puede comprender un excipiente, diluyente o una mezcla de los mismos . En una modalidad, la composición es una composición farmacéutica.
Las composiciones pueden ser en forma de comprimidos, comprimidos masticables, cápsulas, soluciones, soluciones parenterales , pastillas, supositorios, suspensiones y similares. Las composiciones pueden formularse para contener una dosis diaria, o una fracción conveniente de una dosis diaria, una unidad de dosis, que puede ser un solo comprimido o cápsula, o un volumen conveniente de un líquido. En una modalidad, las soluciones se preparan de sales solubles en agua, tal como sal clorhidrato. En general, todas las composiciones se preparan de acuerdo con métodos conocidos en la química farmacéutica. Las cápsulas pueden prepararse mezclando un Compuesto Heteroarilo con un portador o diluyente adecuados y llenando la cantidad apropiada de la mezcla en las cápsulas. Los portadores y diluyente comunes incluyen, pero no se limitan a, sustancias en polvo inertes tal como almidón de diferentes tipos, celulosa en polvo, especialmente celulosa cristalina y microcristalina, azúcares tales como fructosa, manitol y sacarosa, harina en grano y polvos similares comestibles.
Los comprimidos pueden prepararse por compresión directa, por granulación en húmedo o por granulación en seco. Sus formulaciones comúnmente incorporan diluyentes, aglutinantes, lubricantes y desintegradores así como el compuesto. Los diluyentes típicos incluyen, por ejemplo, diversos tipos de almidón, lactosa, manitol, caolín, fosfato o sulfato de calcio, sales inorgánicas tales como cloruro de sodio y azúcar en polvo. También son útiles los derivados de la celulosa en polvo. En una modalidad, la composición farmacéutica no contiene lactosa. Los aglutinantes de comprimidos típicos son sustancias tales como almidón, gelatina y azúcares tales como lactosa, fructosa, glucosa y similares . Las gomas naturales y sintéticas también son convenientes, incluyendo la acacia, alginatos, metilcelulosa, polivinilpirrolidina y similares . También sirven como aglutinantes el polietilenglicol , etilcelulosa y ceras.
Un lubricante puede ser necesario en una formulación de comprimido para prevenir que el comprimido y las perforaciones se peguen en la matriz. El lubricante puede elegirse de tales sólidos resbaladizos como talco, magnesio y estearato de calcio, ácido esteárico y aceites vegetales hidrogenados. Los desintegradores de comprimidos son sustancias que se hinchan cuando se humedecen para romper el comprimido y liberar el compuesto. Incluyen almidones, arcillas, celulosas, alginas y gomas. Más particularmente, los almidones de maíz y papa, metilcelulosa, agar, bentonita, celulosa de madera, esponja natural en polvo, resinas de intercambio catiónico, ácido algínico, goma de guar, pulpa cítrica y carboximetilcelulosa, por ejemplo, pueden utilizarse también como laurilsulfato de sodio. Los comprimidos pueden recubrirse con azúcar como saborizante y sellador o con agentes protectores que forman una película para modificar las propiedades de disolución del comprimido. Las composiciones también pueden formularse como comprimidos masticables, por ejemplo, por medio del uso de sustancias tal como el manitol en la formulación.
Cuando se desea administrar un Compuesto Heteroarilo como un supositorio, pueden utilizarse las bases típicas . La mantequilla de cacao es una base tradicional para supositorios, que puede modificarse por medio de la adición de ceras para incrementar ligeramente el punto de fusión. Se usan ampliamente las bases miscibles en agua para supositorios que comprenden, particularmente, polietilenglicoles de diversos pesos moleculares.
El efecto del Compuesto Heteroarilo puede retardarse o prolongarse por medio de una formulación apropiada. Por ejemplo, un gránulo de solubilidad lenta de un Compuesto Heteroarilo puede prepararse e incorporarse en un comprimido o cápsula, o como un dispositivo implantable de liberación lenta. La técnica también incluye elaborar gránulos de diversos y diferentes índices de disolución y llenar las cápsulas con una mezcla de los gránulos . Los comprimidos o cápsulas pueden recubrirse con una película que es resistente a la disolución durante un periodo de tiempo previsible. Aún las preparaciones parenterales pueden elaborarse de acción prolongada, por medio de disolver o suspender el Compuesto Heteroarilo en vehículos oleosos o emulsificados que le permitan dispersarse lentamente en el suero. 5. EJEMPLOS Chem-4D Draw (Chemlnnovation Software, Inc., San Diego, CA) o ChemDraw Ultra (Cambridgesoft , Cambridge, MA) se utilizaron para generar nombres para las estructuras químicas.
Las siguientes abreviaturas se utilizaron en las descripciones y ejemplos: AmPhos : pH-dimetilamino fenilditbutilfosfina Boc : ter-Butoxicarbonilo dba : dibencilideno acetona DMSO : Dimetilsulfóxido ESI: Ionización por aspersión de electrones HPLC : Cromatografía líquida de alto rendimiento m : Punto de fusión MS: Espectrometría de masas NBS: N-Bromosuccinimida NMR: Resonada magnética nuclear TFA: Ácido trifluoroacé ico TLC: Cromatografía de capa delgada MTBE: ter-butil-éter de metilo Los siguientes ejemplos se presentan a modo lustración, no de limitación 5.1 EJEMPLOS SINTÉTICOS Ejemplo 1: 7- (2-Amino-4-metil-lH-benzo [d] imidazol-6-il) -1 ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)Metil) -3/4-dihidropirazino[2, 3 b] irazin-2 (1H) -ona A. 2- (6-cloropirazin-2-ilamino)acetato de etilo. Se agregó trietila ina (140 mL, 1007 mmoles) y acetonatrilo (350 mL) a 2 , 6-dicloropirazina (50 g, 336 mmoles) y 2-aminoacetato de etilo (34.6 g, 336 mmoles) La reacción se calentó a 80°C durante 3 días . Las sales de trietilamina precipitadas se eliminaron por filtración y se lavaron varias veces con acetato de etilo y hexano (1:1). El filtrado y solvente de lavado se combinaron y se concentraron. El precipitado amarillo blancuzco resultante se filtró y se lavó con 20% de acetato de etilo en hexano para facilitar un sólido blancuzco. El filtrado se sometió al mismo proceso para facilitar un lote adicional de sólido amarillento. Los lotes se combinaron para facilitar el compuesto del titulo (35.5 g, 164 mmoles, 49% de rendimiento). MS (ESI ) m/z 216.1 [M+l]+.
B. 2- (pirazin-2-ilamino) acetato de etilo. Se disolvió 2- ( 6-cloropirazin-2-ilamino) acetato de etilo (23.6 g, 109 mmoles) en etanol no desnaturalizado (250 mL) y se agregó carbonato de potasio (15.13 g, 109 mmoles). La reacción se puso bajo nitrógeno y se agregó hidróxido de paladio (3.84 g, 5.47 mmoles). La reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. Se agregó hidróxido de paladio adicional (3.84 g, 5.47 mmoles) y la reacción se cargó con hidrógeno adicional y se dejó agitar durante la noche. La reacción se filtró a través de Celite y el solvente se eliminó bajo presión reducida para facilitar el compuesto del título (15.13 g, 84 mmoles, 76% de rendimiento). MS (ESI) m/z 182.3 [M+l]+.
C. 2- (3, 5-dibromopirazin-2-ilamino) acetato de etilo. Se disolvió 2- (pirazin-2-ilamino) acetato de etilo (7.6 g, 41.9 mmoles) en dimetilsulfóxido (80 mL) y agua (4.00 mL) y se enfrió a 0°C. Se agregó lentamente N-Bromosuccinimida (18.66 g, 105 mmoles) durante 15 minutos y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas. Se agregó una N-bromosuccinimida de 1.5 equivalentes adicional y se dejó agitar durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (150 mL) . La capa acuosa se neutralizó lentamente con carbonato de sodio, hasta pH~7 y se extrajo con acetato de etilo (3x150 mL) . Las capas orgánicas se agruparon, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se trituró con 25-33% de acetato de etilo en hexano y el precipitado resultante se filtró para dar un sólido amarillo. El residuo café restante se purificó utilizando cromatografía en gel de sílice Biotage (0-60% de acetato de etilo en hexano) para dar otro lote de sólido amarillento. Los dos lotes se combinaron para facilitar 24 g del compuesto del título (24 g, 71 mmoles, 75% de rendimiento). MS (ESI) m/z 338.1 [M] +, 340.1 [M+2] +, 342.1 [M+4] + .
D. 2- (5-bromo-3- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)pirazin-2-ilamino) acetato de etilo. Se combinaron 2- (3 , 5-dibromopirazin-2-ilamino) acetato de etilo (2.00 g, 5.90 mmoles), (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina (0.713 g, 6.19 mmoles), N, N-diisopropiletilamina (3.08 mL, 17.70 mmoles) y dimetilsulfóxido (4 mL) en un frasco para microondas con un agitador y se calentaron en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150°C durante 1 hora. La mezcla resultante se transfirió a un matraz de fondo redondo con metanol . El metanol y N, -diisopropiletilamina se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó utilizando cromatografía instantánea Biotage (5-100% de acetato de etilo en hexano) . Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron en un embudo separatorio y se lavaron dos veces con agua y una vez con salmuera. Los materiales orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se secó bajo alto vacío a 50°C para dar el producto deseado impuro (1.578 g) como un sólido ceroso ámbar el cual se empleo en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI) m/z 373.4 [M]+, 375.4 [M+2]+.
E. 7-Bromo-1- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -3,4-dihidropirazino [2# 3-b]pirazin-2 (1H) -ona. Una solución agitada de 2- (5-bromo-3- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)pirazin-2-ilamino) acetato de etilo (1.474 g, 3.95 mmoles ) en ácido acético (13 mL) en un recipiente sellado se calentó a 120°C en un baño de aceite durante 2 horas. El ácido acético se eliminó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado, se sacudió y las capas se separaron. La capa de agua se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se recuperó en diclorometano y hexano y los sólidos resultantes se recolectaron mediante filtración al vacío. Los sólidos se lavaron con hexano y se secaron bajo vacío para facilitar el producto deseado (0.879 g, 2.688 inmoles, 68% de rendimiento) como un sólido púrpura. MS (ESI) m/z 327.1 [M]+, 329.0 [M+2]+.
F. 2-Metil-6-nitro-4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) anilina. Se combinaron 4-Bromo-2-metil-6-nitroanilina (5 g, 21.64 mmoles) , bis (pinacolato) diboron (5.50 g, 21.64 mmoles), acetato de potasio (6.37 g, 64.9 mmoles) y N, N-dimetilformamida (100 mL) y desgasificaron bajo vacío. Se agregó acetato de paladio (0.243 g, 1.082 mmoles) y el sistema se desgasificó de nuevo. La reacción se calentó a 90°C durante 2 horas. La reacción se extrajo con agua y diclorometano . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0-30% de acetato de etilo en hexanos) para dar un sólido amarillo (5.3 g, 19.0 mmoles, 88% de rendimiento). MS (ESI) m/z 279.0 [M+l]+.
G. 3-Metil-5- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2-il)bencen-l,2-diamina. Una solución de 2-Metil-6-nitro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) anilina (5.3 g, 19.06 mmoles) en metanol (50 mL) se purgó con gas nitrógeno. Se agregó paladio en carbono (10% en peso, 50 mg) y la mezcla de reacción se agitó bajo un globo de hidrógeno durante 16 horas. La reacción se filtró a través de Celite y la torta filtrante se enjuagó con metanol. El filtrado se concentró y el material resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0-100% de acetato de etilo en hexanos) para dar un aceite oscuro. El aceite se trituró con 10% de éter en hexanos para dar un sólido de color marrón claro (4.2 g, 16.9 mmoles, 89% de rendimiento). MS (ESI) /z 248.9 [M+l]+.
H. 7- (3,4-Diamino-5-metilfenil) -1- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -3, 4-dihidropirazino 12, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona. Se combinaron 3-Metil-5- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) bencen-1, 2-diamina (0.523 g, 2.109 mmoles), 7-bromo-l- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona (0.600 g, 1.834 mmoles), [1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) -ferroceno] dicloropaladio (II) , complejo con diclorometano (1:1) (0.150 g, 0.183 mmol) , carbonato de sodio (1 M en agua, 5.50 mmoles), 1,4-dioxano (4.1 mL) e isopropanol (1.4 mL) en un recipiente sellable con un agitador. El sistema se purgó con nitrógeno. La mezcla resultante se selló, se agitó vigorosamente y se calentó a 100°C durante 3.5 horas. La mezcla resultante se diluyó con 20% de metanol en diclorometano y todos los compuestos volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se recuperó en 20% de metanol en diclorometano y se concentró bajo presión reducida con gel de sílice. El residuo se purificó utilizando cromatografía instantánea (1-10% de metanol en diclorometano) para dar el producto deseado (0.669 g, 1.818 mmoles, 99% de rendimiento) como un sólido café. MS (ESI) m/z 369.1 [M+l]+.
I. 7- (2-Amino-4-metil-lH-benzo[d] iiaidazol-6-il) -1- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -3,4-dihidropirazino[2 3-b]pirazin-2(lH) -ona. Se agregó bromuro de cianógeno (0.059 g, 0.556 mmol) en N, N-dimetilformamida (0.5 mL) a una solución agitada de 7- (3 , 4-diamino-5-metilfenil) -1- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona (0.195 g, 0.529 mmol) en N, -dimetilformamida (3 mL) a 0°C. La mezcla café oscura resultante se selló con una tapa y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla resultante se diluyó con metanol, se filtró y se purificó utilizando HPLC preparatoria de fase inversa (5-50% de acetonitrilo + 0.1% de TFA en agua + 0.1% de TFA, durante 30 minutos) . Las fracciones que contiene el producto deseado se combinaron y la mayoría del solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se cargó en una Columna de intercambio iónico Strata X-C de Fenomenex. La columna se lavó sucesivamente con agua, acetonitrilo, metanol y 5% de hidróxido de amonio en metanol. El producto eluido con el 5% de hidróxido de amonio en eluyente de metanol y se concentró bajo presión reducida y se secó bajo alto vacío a 50°C para dar el producto deseado (0.130 g, 0.331 mmol, 62% de rendimiento) como un sólido anaranjado. 1H NMR (400 MHz, D20 y DMSO-d6) d (ppm) 8.13 (s, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 4.18 (s, 2H) , 4.03 (d, J= 6.64 Hz, 2H) , 3.84-3.90 (m, 2H) , 3.24 (t, J= 11.32 Hz, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.04-2.19 (m, 1H) , 1.59 (d, J= 12.10 Hz, 2H) , 1.25-1.41 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z 394.2 [M+l]+.
Ejemplo 2: 3, 3-Dimetil-6- (2-metil-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -4- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil) -3,4- dihidropirazino[2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona A. 3- (4-Bromo-3-metil£enil) -4H-l,2,4-triazol. Se disolvió 4-Bromo-3-metilbenzonitrilo (10.0 g, 51.0 mmoles) en etanol (200 mL) con agitación y se enfrió a 0°C bajo nitrógeno. El gas de cloruro de hidrógeno se sometió a burbujeo en la mezcla de reacción durante 20 minutos. La mezcla de reacción resultante se selló con una tapa y se agitó mientras se calentaba lentamente a temperatura ambiente durante 5.5 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se secó bajo vacío para dar 13.86 g de un sólido blancuzco. Se combinaron el sólido blancuzco, hidrazida fórmica (4.48 g, 74.6 mmoles) , trietilamina (28.0 mL, 199 mmoles) y etanol (90 mL) en un tubo sellado y se calentaron, con agitación, a 90°C durante 6.5 horas. Todo el solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se dividió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y los materiales orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo caliente (13 mL) , se tapó y dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se decantó lejos de los sólidos en el fondo del matraz. Los sólidos se lavaron con acetato de etilo y dietiléter y se secaron bajo vacío a 45°C para dar el producto deseado (7.47 g, 31.4 mmoles, 63% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI) m/z 238.2 [M]+, 240.3 [M+2]+.
B. 3- (4-Bromo-3-metilfenil) -4- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-4H-l,2,4-triazol. Se disolvió 3- (4-Bromo-3-metilfenil) -4H-1 , 2 , 4-triazol (2.00 g, 8.40 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) a temperatura ambiente con agitación bajo nitrógeno. Se agregaron 3 , 4-Dihidro-2H-piran (3.80 mL, 42.0 mmoles) y ácido metansulfónico (0.027 mL, 0.42 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a 50°C por un condensador de reflujo bajo nitrógeno durante 20 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. Los materiales orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía instantánea (10-30-50% de acetato de etilo en hexanos) dio el producto deseado (2.64 g, 8.22 inmoles, 98% de rendimiento) como un aceite amarillo. MS (ESI) m/z 322 [M]+; 324 [M+2]+.
C. 3-(3-Metil-4-(4 4 5/5-tetrametil-l,3/2-dioxaborolan-2-il) fenil) -4- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -4H-1,2/4-triazol. Se combinaron 3- (4-Bromo-3-metilfenil) -4-(tetrahidro-2H-piran-2-il) -4H-1, 2, 4-triazol (2.294 g, 7.12 mmoles) , bis (pinacolato) diboron (1.898 g, 7.48 mmoles) , [1,1' -bis (difenilfosfino) -ferroceno] dicloropaladio (II) , compuesto con diclorometano (1:1) (291 mg, 0.36 mmol) , acetato de potasio (2.096 g, 21.4 mmoles) y sulfóxido de dimetilo (15 mL) en un matraz de fondo redondo y se agitaron. La atmósfera en el matraz se eliminó bajo vacio y se remplazó con nitrógeno tres veces. La mezcla resultante se calentó a 90°C bajo nitrógeno durante 4 horas. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de Celite. La torta filtrante se lavó completamente con acetato de etilo. El filtrado se lavó dos veces con agua, una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía instantánea (30-50% de acetato de etilo en hexanos) dio un semi-sólido ceroso el cual se trituró con hexano a 45°C. Los sólidos resultantes se secaron bajo vacío para dar el producto deseado (2.10 g, 5.69 inmoles, 80% de rendimiento) como un polvo rosa. MS (ESI) m/z 370 [M+l]+.
D. 1- (3, 5-dibromopirazin-2-ilamino) -2-metil-l-oxopropan-2-ilcarbamato de ter-hutilo. Se agregó 1,1'-Carbonildiimidazol (2.63 g, 16.24 mmoles) a una solución agitada de ácido 2- ( ter-butoxicarbonilamino) -2-metilpropanoico (3.00 g, 14.76 mmoles) en N,N-dimetilformamida (4 mL) y diclorometano (8 mL) a temperatura ambiente. La mezcla incolora transparente resultante se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 3 horas. Se agregó N, N-Diisopropiletilamina (3.86 mL, 22.14 mmoles) seguida por 3 , 5-dibromopirazin-2-amina (5.60 g, 22.14 mmoles) . La mezcla resultante se calentó a 50°C por un condensador de reflujo bajo nitrógeno durante 71 horas. El diclorometano se eliminó bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo. Los materiales orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se trituró con 30% de acetato de etilo en hexano y los sólidos se recolectaron mediante filtración al vacío. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó utilizando cromatografía instantánea (5-50% de acetato de etilo en hexano) . Las fracciones que contiene el producto deseado se combinaron con los sólidos obtenidos por filtración y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se secó bajo alto vacio para dar el producto deseado (2.38 g, 5.43 mmoles, 37% de rendimiento) como un sólido blancuzco. MS (ESI) m/z 439.3 [M+l] +, 461.1 [M+Na] + .
E. Trifluoroacetato de N- (3, 5-Dibromopirazin-2-il) -2-metil-2- (2- (tetrahidro-2H-pi an-4-il)etilamino)p opanamida .
Se agregó TFA (3.66 mL, 47.5 mmoles) a una mezcla agitada de ter-butilo 1- (3 , 5-dibromopirazin-2-ilamino) -2-metil-l-oxopropan-2-ilcarbamato (1.04 g, 2.374 mmoles) en dic1orómetaño (20 mL) . La solución amarillo claro resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Todos los compuestos volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se secó bajo alto vacío para dar un sólido semi amarillo. MS (ESI ) m/z 339.1 [Mil] + . Se agregó sulfato de sodio (1.686 g, 11.87 mmoles) seguido por 2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) acetaldehído (0.396 g, 3.09 mmoles) y 1,2-dicloroetano (20 mL) . La mezcla resultante se agitó vigorosamente y se calentó a 80°C por un condensador de reflujo bajo nitrógeno durante 2.5 horas. Se agregaron más de 2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) acetaldehido (0.100 g, 0.780 mmol) y de sulfato de sodio (1.00 g, 7.04 mmoles) y se calentaron a 80°C continuas durante otras 2 horas. La solución amarilla resultante se removió mediante pipeta del sulfato de sodio sólido hacia un matraz de fondo redondo de 250 mL seco equipado con un agitador. La mezcla resultante se agitó vigorosamente y se enfrió a 0°C bajo nitrógeno. Se agregó lentamente triacetoxiborohidruro de sodio (0.553 g, 2.61 mióles) . La mezcla resultante se agitó vigorosamente a 0°C bajo nitrógeno durante 30 minutos. El baño frío se eliminó y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 2 horas. La mezcla se enfrió a 0°C y se agregó más triacetoxiborohidruro de sodio (0.250 g, 1.180 mmoles) . El baño frío se eliminó y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 1.5 horas . Se agregó más triacetoxiborohidruro de sodio (0.055 g, 0.260 mmol) . La mezcla resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 1 hora y luego se agitó durante la noche a 0°C. La mezcla resultante se diluyó con metanol y los compuestos volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se recuperó en metanol, se filtró y purificó utilizando HPLC preparativa de fase inversa (10-40% acetonitrilo + 0.1% de TFA en agua + 0.1% de TFA, durante 30 minutos). Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se secó bajo vacío para dar el producto deseado (0.890 g, 1.978 mmoles, 67% de rendimiento) como una espuma sólida ligeramente amarilla. MS (ESI) m/z 451.3 [M+l]\ F. 6-Bromo-3, 3-dimetil-4- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil) -3#4-dihidropirazino[2/ 3-b]pirazin-2 (1H) -ona. Se combinaron trifluoroacetato de N- (3 , 5-Dibromopirazin-2-il ) -2-metil-2- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etilamino)propanamida (0.856 g, 1.517 mmoles), N, -diisopropiletilamina (1.321 mL, 7.59 mmoles) y 1 , 4-dioxano (25 mL) en un recipiente sellable con un agitador. El sistema se purgó con nitrógeno y la mezcla resultante se selló, se agitó vigorosamente y se calentó a 110°C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó utilizando cromatografía instantánea (5-50% de acetato de etilo en hexano) para dar el producto deseado (0.394 g, 1.068 mmoles, 70% de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 369.4 [?G, 371.3 [M+2] + .
G. 3 3-Dimetil-6-(2-metil-4-(4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) -4- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona. Se combinaron 3- ( 3-Metil-4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenil) -4- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -4H-1, 2 , 4-triazol (1 equivalente), 6-bromo-3 , 3-dimetil-4- (2-(tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 (1H) -ona (1 equivalente), [1,1'-bis (difenilfosfino) -ferroceno] dicloropaladio (II) , compuesto con diclorometano (1:1) (0.1 equivalente), 1 M carbonato de sodio en agua (3 equivalentes), 1, 4-dioxano e isopropanol y el sistema se purgó con nitrógeno. La mezcla resultante se agitó vigorosamente y se calentó a 100°C durante 1.5 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con metanol y los compuestos volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se dividió entre diclorometano y agua, se sacudió y las capas se separaron. La capa de agua se extrajo con diclorometano. Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó utilizando cromatografía instantánea (20-100% de acetato de etilo en hexano seguido por 0-10% de metanol en diclorometano) para dar el producto deseado en 97% de rendimiento. MS (ESI ) m/z 532.7 [M+l]+.
H. 3,3-Dimetil-e- (2-metil-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -4- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil) -3, 4-dihidropirazino[273-b]pirasin-2 (1H) -ona. Se agregaron 6 N de Ácido clorhídrico en agua a una mezcla agitada de 3,3-dimetil-6- (2-metil-4- (4- ( tetrahidro-2H-piran-2-il) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -4- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona en etanol a 80°C. La mezcla resultante se agitó vigorosamente y se calentó a 80°C por un condensador de reflujo bajo nitrógeno durante 70 minutos. La mezcla resultante se filtró y se purificó utilizando HPLC preparativa de fase inversa (10-65% acetonitrilo + 0.1% de TFA en agua + 0.1% de TFA, durante 30 minutos) . Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron, neutralizaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado y el acetonitrilo se eliminó bajo presión reducida. Los sólidos se recolectaron mediante filtración al vacío, se lavaron completamente con agua y dietiléter y se secaron bajo alto vacío a 50°C para dar el producto deseado en 48% de rendimiento. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 11.32 (br. s., 1H) , 8.44 (br. s., 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.90 (d, J= 8.59 Hz, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.56 (d, J= 7.81Hz, 1H) , 3.78 (dd, J= 2.93, 11.13 Hz, 2H) , 3.52-3.64 (m, 2H) , 3.23 (t, J= 10.93 Hz, 2H) , 2.48 (s, 3H) , 1.51-1.66 (m, 5H) , 1.49 (s, 6H) , 1.11-1.26 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z 448.3 [M+l]+.
Ejemplo 3: Clorhidrato de 7- (2-Metil-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3- il) fenil) -3,4-dihidropirazino[2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona A. 2-(5-bromo-3-(2,4-dimeto ibencilamino)-pirazin- 2-ilamino) acetato de etilo. Se combinaron 2- (3, 5-dibromopirazin-2-ilamino) acetato de etilo (Véase Ejemplo l.C) (1.06 g, 3.13 mmoles), (2 , 4-dimetoxifenil)metanamina (0.601 g, 3.60 mmoles), N, N-diisopropiletilamina (1.63 mL, 9.38 mmoles) y dimétilsulfóxido (1.6 mL) en un frasco para microondas con un agitador y se calentó en un reactor de microondas a 150°C durante 2 horas. La mezcla resultante se purificó utilizando cromatografía instantánea (5-60% de acetato de etilo en hexano) . Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se concentraron casi hasta sequedad bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo (2 itiL) y hexano (18 mL) . Los sólidos resultantes se recolectaron mediante filtración al vacío, se lavaron con hexano y se secaron bajo alto vacío para dar el producto deseado (0.636 g, 1.495 mmoles, 48% de rendimiento) como un sólido rosa claro. aH NMR (300 MHz , DMSO-d6) d (ppm) 7.24 (s, 1H) , 7.19 (d, J= 8.52 Hz, 1H) , 7.11 (t, J= 5.63 Hz, 1H) , 6.84 (t, J = 4.81Hz, 1H) , 6.59 (d, J = 2.47 Hz, 1H) , 6.50 (dd, J = 2.20, 8.24 Hz, 1H) , 4.37 (d, J = 4.67 Hz, 2H) , 3.96-4.15 (m, 4H) , 3.81 (s, 3H) , 3.75 (s, 3H) , 1.17 (t, 3H) ; MS (ESI) m/z 425.3 [M]+, 426.9 [ +2]+.
B. Trifluoroacetato de 7-Bromo-3 , 4-dihidropirazino[2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona. Se combinaron 2- (5-bromo-3- (2 , 4-dimetoxibencilamino) piraziii-2-ilamino) acetato de etilo (0.484 g, 1.138 mmoles), metanol (0.461 mL, 11.38 mmoles) y TFA (7 mL) en un recipiente sellable con un agitador. El sistema se purgó con nitrógeno. La mezcla resultante se selló, se agitó vigorosamente y se calentó a 75°C en un baño de aceite durante 25 min. La mezcla resultante se diluyó con agua (14 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante 5 minutos . Los solidos se recolectaron mediante filtración al vacío, se lavaron con agua y dietiléter y se secaron bajo alto vacío para dar el producto deseado (0.375 g, 1.093 mmoles, 96% de rendimiento) como un sólido rosa. MS (ESI) m/z 229.0 [M]+, 231.3 [M+2]+.
C. 7- (2- etil-4-(4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4H-1/ 2, 4-triazol-3-il) fenil) -3, 4-dihidropirazino[2, 3-b]pirazin-2(lH)-ona. Se combinaron 3- (3-Metil-4- (4 , , 5 , 5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il ) fenil ) -4- ( tetrahidro-2H-piran-2-il ) -4H-1, 2, 4-triazol (Véase Ejemplo 2.C) (0.465 g, 1.259 mmoles), trifluoroacetato de 7-bromo-3,4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona (0.432 g, 1.259 mmoles) , [1,1' -bis (difenilfosfino) -ferroceno] dicloropaladio (II) , compuesto con diclorometano (1:1) (0.103 g, 0.126 mmol) , carbonato de sodio (1 M en agua, 3.78 mL, 3.78 mmoles), 1,4-dioxano (2.5 mL) e isopropanol (1 mL) en un recipiente sellable con un agitador. El sistema se purgó con nitrógeno. La mezcla resultante se selló, se agitó vigorosamente y se calentó a 100°C durante 70 minutos. La mezcla resultante se diluyó con agua y diclorometano y se filtró a través de embudo fritado. Los sólidos se lavaron con 20% de metanol en diclorometano. El filtrado y lavado se combinaron y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se trituró con acetonitrilo . Se agregó agua. Los sólidos se recolectaron mediante filtración al vacío y se lavaron completamente con agua y dietiléter. Los sólidos se lavaron con 20% de metanol en diclorometano . El filtrado y lavado se combinaron y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se recuperó en DMSO caliente y metanol, se filtró y se purificó utilizando HPLC preparativa de fase inversa (20-65% de acetonitrilo + 0.1% de TFA en agua + 0.1% de TFA, durante 30 minutos) . Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron, neutralizaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se concentraron casi hasta sequedad bajo presión reducida. Los sólidos se recolectaron mediante filtración al vacío, se lavaron con agua y se secaron bajo alto vacío para dar el producto deseado (0.072 g, 0.184 mmol, 15% de rendimiento) como un sólido blancuzco. MS (ESI) m/z 392.1 [M+l]+.
D. Clorhidrato de 7- (2-Metil-4- (4H-1, 2/4-triazol-3-il ) fenil ) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b] irazin-2 ( 1H) -ona . Se agregó ácido clorhídrico (6 N en agua 0.149 mL, 0.894 mmol) a una mezcla agitada de 7- (2-metil-4- (4- ( tetrahidro-2H-piran-2-il) -4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil ) -3 , 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona (0.070 g, 0.179 mmol) en etanol (3 mL) a 80°C. El sistema se purgó con nitrógeno. La mezcla resultante se selló y se calentó a 80°C. La mezcla resultante se calentó a 80°C durante 25 minutos y luego se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos se recolectaron por filtración, se lavaron con metanol y se secaron bajo alto vacío a 40°C para dar el producto deseado (0.058 g, 0.169 mmol, 94% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz , DMSO-d6) d (ppm) 11.32 (s, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.92 (dd, J= 1.37, 7.97 Hz, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.50 (d, J= 7.97 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H) , 2.44 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z 308.3 [M+l]+.
Ejemplo 4: 6- (4- (2-Hidroxipropan-2-il) fenil) -4- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino- [2,3- b] irazin-2 (1H) -ona A. 2-Bromo-N- (3/ 5-dibromopirazin-2-il)acetamida. Se agitó una solución de 2~amino-3 , 5-dibromopirazina (6.17 g, 23.7 mmoles) y anhídrido bromoacético (3.0 g, 11.9 mmoles) en acetonitrilo (40 mL) a 70°C. Al término del consumo de material de partida (mediante TLC) , la solución se condensó y se dividió entre agua y acetato de etilo (3X) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El material resultante se purificó utilizando Cromatografía en columna Biotage (5-80% de acetato de etilo en hexanos) para facilitar el compuesto del título (3.78 g, 10.1 mmoles, 85% de rendimiento). MS (ESI) m/z 372.1 [M-2]\ 374.0 [M]+, 376.1 [M+2]\ 378.3 [M+4]+.
B. 6-Bromo-4- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil) -3/4-dihidropirazino[2/3-b]pirazin-2(lH)-ona. Se combinaron 2-Bromo-N- (3 , 5-dibromopirazin-2-il) acetamida (3.30 g, 8.83 mmoles) y clorhidrato de 2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il)etanamina (1.46, 8.83 mmoles) y diisopropiletilamina (6.67 mL, 35.3 mmoles) y se calentaron a 85°C. Al término del consumo de material de partida (mediante TLC) , la solución de reacción se condensó y se purificó mediante cromatografía Biotage (0-100% de acetato de etilo en hexanos) para facilitar el compuesto del título (1.53 g, 4.48 mmoles, 50% de rendimiento). MS (ESI) m/z 341.4 [M]+, 343.1 [M+2]+.
C. 2- (4-Bromofenil)propan-2-ol . Se disolvió l-(4-Bromofenil ) etanona (9.25 g, 46.5 mmoles) en tetra idrofurano (200 mL) . La solución se enfrió en un baño a -50°C. Se agregó bromuro de metilmagnesio (3M en éter, 46.5 mL, 139 mmoles) durante un periodo de 15 minutos. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y luego se agitó durante 20 horas . La reacción se extinguió con cloruro de amonio saturado y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar un aceite. El aceite se purificó en una columna de gel de sílice (0-20% de acetato de etilo en hexanos) para dar el producto como un aceite incoloro (9.1 g, 46.2 mmoles, 91% de rendimiento). MS (ESI) m/z 197.1 [M] + , 199.1 [M+2]+.
D. 2- (4- (4,4, 5, 5-Tetrametil-l/ 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil)propan-2-ol . Se agitaron 2- (4-Bromofenil) ropan-2-ol (4.7 g, 21.85 inmoles), bis (pinacolato) diboron (6.66 g, 26.2 mmoles) , acetato de potasio (6.43 g, 65.6 mmoles) y sulfóxido de dimetilo (50 inL) y se desgasificaron bajo vacío durante 10 minutos. Se agregó [1 , 1 ' -Bis (difenil-fosfino) ferroceno] dicloro-paladio (II ) compuesto con diclorometano (1:1) (0.892 g, 1.093 mmoles) y la reacción se desgasificó durante otros 5 minutos. La reacción luego se calentó a 80°C bajo nitrógeno durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se extrajo con 1:1 éter: acetato de etilo y agua. La emulsión negra resultante se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se combinó con capas de extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y luego se purificó en columna de gel de sílice (0-25% de acetato de etilo en hexanos) . Las fracciones del producto se concentraron y luego se trituraron en hexanos para dar un sólido blanco, (4.0 g, 15.3 mmoles, 70% de rendimiento). MS (ESI) /z 263.3 [M+l]+.
E. 6- (4- (2-Hidroxipropan-2-il) fenil) -4- (2-(tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, -dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(lH)-ona. Se combinaron 6-Bromo-4- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil) -3 , -dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona (0.250 g, 0.733 mmol) , 2- (4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3 , 2- dioxaborolan-2-il) fenil)propan-2-ol (0.192 g, 0.733 mmol) y dicloro [1,1' -bis (difenilfosfino) ferrocenol aladio (II) diclorometano (0.030g, 0.037 mmol) en dimetilformamida (1.0 mL) . Se agregó carbonato de sodio (0.311 g, 2.93 inmoles) en agua (0.2 mL) y la solución de reacción luego se calentó en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 120°C durante 15 minutos. La solución de reacción enfriada se filtró a través de Celite y la torta filtrante se lavó con acetato de etilo. El filtrado y el acetato de etilo lavado se combinaron y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El material resultante se purificó utilizando Cromatografía en columna Biotage (0-5% de metanol en acetato de etilo) seguido por trituración con dimetilformamida y agua para facilitar el compuesto del título (0.074 g, 0.19 mmol, 25%) H MR (400 MHz , DMSO-de) d (ppm) 12.24 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.89 (d, J--8.39 Hz, 2H) , 7.53 (d, ,7=8.39 Hz, 1H) , 5.04 (s, 1H) , 4.16 (s, 1H) , 3.82 (dd, J = 11.1, 2.39 Hz, 2H) , 3.61 (t, J=7.59 Hz, 2H) , 3.25 (t, J=9.59 Hz, 3H) , 1.70 (s, 1H) , 1.66 (s, 1H) , 1.58 (m, 3H) , 1.44 (s, 6H) , 1.25 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z 397.2 [M+l]+; pf 210-212°C.
Ejemplo 5: 6- (6- (2-Hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4- (2- morfolinoetil) -3/4-dihidropirazino[2/3-b]pirazin-2 (1H) -ona A. 2-Cloro-N- (3/ 5-dibromopirazin-2-il)acetamida.
Una solución de 2-amino-3 , 5-dibromopirazina (3.0 g, 11.9 mimóles) y anhídrido cloroacético (4.2 g, 8.7 mmoles) se hicieron reaccionar en acetonitrilo (10 mL) a 70°C durante 16 horas. La solución se condensó y se diluyó con acetato de etilo. Los materiales orgánicos se lavaron con una solución 1:1 de bicarbonato de sodio (saturado) y carbonato de potasio (1.75 M en agua) (4X) . Los materiales orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El sólido resultante se trituró con 10% de acetato de etilo en hexanos para facilitar el compuesto del título (3.12 g, 9.3 mmoles, 72% de rendimiento). MS (ESI ) m/z 328.3 [M-l]\ 330.4 [M+l]+, 332.3 [M+3]\ B. N- (3, 5-Dibromopirazin-2-il) -2-yodoacetamida. A una solución de 2-cloro-N- (3 , 5-dibromopirazin-2-il) acetamida (3.0 g, 9.11 mmoles) en acetona (40 mL) se agregó yoduro de sodio (13.65 g, 91 mmoles) se disolvió en acetona (20 mL) . La solución se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se condensó bajo presión reducida y se diluyó con acetato de etilo (500 mL) y se lavó consecutivamente con agua (5X) para eliminar el color azul. Los materiales orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente se eliminó bajo presión reducida para facilitar el producto sin purificar. El sólido se diluyó con 10% de acetato de etilo en hexanos (40 mL) y se sometió a sonicacion mientras se raspaban los lados del matraz. La solución luego se calentó bajo un mechero durante 5 minutos, luego se enfrió mientras se sometía a sonicacion a temperatura ambiente. El sólido resultante se filtró y se lavó con hexanos adicionales y se secó bajo vacío para facilitar el compuesto del título (3.0 g, 7.13 minóles, 78% de rendimiento). MS (ESI) m/z 420.3 [M-l]+, 422.0 [M+l]+, 424.0 [M+3]+.
C. 6-Bromo-4- (2-morfolinoetil) -3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(lH)-ona. Se combinaron N- (3 , 5-Dibromopirazin-2-il) -2-yodoacetamida (0.5 g, 1.188 mmoles), diisopropiletilamina (0.415 mL, 2.376 mmoles) y 2-morfolinoetanamina (0.162 g, 1.248 mmoles) en acetonitrilo (5 mL) . La solución se calentó a 45°C durante 1 hora. La solución se condensó y se diluyó con 75% de acetato de etilo en hexanos. El sólido resultante se filtró y el filtrado se recolectó y se condensó seguido por purificación mediante cromatografía Biotage (0-75% de acetato de etilo en hexanos luego 0-10% de metanol en acetato de etilo) para facilitar el compuesto del título (0.228 g, 0.67 mmol, 56% de rendimiento). MS (ESI) m/z 342.4 [M]+, 344.4 [M+2] + .
D. 2- (5-Bromopiridin-2-il)propan-2-ol . Se disolvió 2 , 5-Dibromopiridina (1.04 g, 4.39 mmoles) en tolueno (22 mL) en un matraz de fondo redondo de 100 mL. La mezcla se enfrió a -78°C. Se agregó por goteo n-Butil-litio (3.02 mL, 4.83 mmoles) . La mezcla se agitó 30 minutos, seguida por la adición de acetona (2 mL) . La mezcla se agitó 40 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con cloruro de amonio (5% ac, 50 mL) , agua (50 mL) y luego salmuera (50 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante Biotage (16% de acetato de etilo en hexanos) . La concentración de las fracciones deseadas ofrecieron el producto (0.82 g, 3.78 mmoles, 86% de rendimiento). MS (ESI) m/z 216.0 [M]+, 218.1 [M+2]+.
E. 2- (5- (Trimetilestanil)piridin-2-il)propan-2-ol . Se combinaron 2- (5-Bromopiridin-2~il)propan-2-ol (0.34 g, 1.574 mmoles), 1 , 1 , 1 , 2 , 2 , 2-hexametildiestannano (0.361 mL, 1.652 mmoles) y tetrakis ( trifenilfosfina) aladio ( 0 ) (0.182 g, 0.157 m ol ) en tolueno (5 mL) en un matraz resellable de 50 mL. La reacción se agitó a 115°C durante 1.5 horas. La mezcla luego se concentró a aproximadamente un volumen de 2 mL. El residuo se purificó mediante Biotage (16% de acetato de etilo en hexanos) . La concentración de las fracciones facilitó el compuesto del título (0.33 g, 1.10 mmoles, 70% de rendimiento). MS (ESI) m/z 302.1 [M+l]+.
F. 6- (6- (2-Hidro2?ipropan-2-il)piridin-3-il) -4- (2-morfolinoetil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b]pirazin-2 (1H) -on .
Se combinaron 6-Bromo-4- (2-morfolinoetil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 (1H) -ona (0.228 g, 0.666 rnmol) y 2- (5- (trimetilestanilo)piridin-2-il)propan-2-ol (0.220 g, 0.733 mmol) en dimetilformamida (3 mL) . La solución se purgó con gas nitrógeno seguido por la adición de dicloro [1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno]paladio (II) diclorometano (0.109 g, 0.133 mmol). La solución se calentó a 100°C durante 2 horas. La solución se condensó bajo presión reducida y el aceite resultante se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (5-60% acetonitrilo + 0.1% de TFA en ¾0 + 0.1% de TFA, durante 30 minutos) y las fracciones deseadas se cargaron en una columna de intercambio iónico Strata-XC. La columna se lavó sucesivamente con agua, acetonitrilo, metanol y 5% hidróxido de amonio en metanol . El producto se eluyó con el 5% de hidróxido de amonio en metanol y se concentró bajo presión reducida y se secó para facilitar el compuesto del título (0.070 g, 0.18 mmol, 26% de rendimiento). ¾ I\JMR (400 MHz , DMSO-d6) d (ppm) 11.33 (br. s., 1H) , 9.05 (d, J=L.56 Hz, 1H) , 8.27 (dd, J=8.59, 2.34 Hz, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.72 (d, J=8.59 Hz, 1H) , 5.27 (s, 1H) , 4.29 (S, 2H) , 3.71 (t, J=6.44 Hz, 2H) , 3.54 (t, J=4.49 Hz, 4H) , 2.62 (t, <J=6.44 Hz, 2H) , 2.40-2.48 (m, 4H) , 1.46 (s, 6H) ; MS (ESI) m/z 399.2 [M+l] + ; pf 239-241°C.
Ejemplo 6: 1- ( ( (trans) -4-Metoxiciclo exil)metil) -7- (4-metil- 6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-i1)piridin-3-il)-3,4- dihidropirazino [2, 3-b] irazin-2 (1H) -ona.
A. 5-Bromo-4-metilpicolinonitrilo. Se combinaron 2 , 5-Dibromo-4-metilpiridina (5.0 g, 19.9 mmoles), cianuro de cobre (1.43 g, 15.9 mmoles), cianuro de sodio (0.801 g, 16.3 mmoles} y dimetilformamida (30 mL) en un recipiente de reacción sellado y se calentaron a 158°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0-80% de acetato de etilo en hexanos ) . El material resultante se sometió a una segunda columna de gel de sílice (0-20% de metanol en diclorometano) . Las fracciones limpias se combinaron y se concentraron para facilitar el compuesto del título como un sólido blanco (2.30 g, 11.6 mmoles, 58% de rendimiento). MS (ESI) /z 198.0 [M+l] + .
B. 2- (3, 5-dibromopirazin-2-ilamino)acetato de etilo. Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 2000 mL se cargó con 2-amino-3 , 5-dibromopirazina (172 g, 680 mmoles) en dimetilformamida (860 mL) y se enfrió a 0-5°C. Se agregó carbonato de cesio (288 g, 884 mmoles) en una porción seguido por la adición en porciones de cloroacetato de etilo (87 mL, 816 mmoles) . La solución se dejó calentar a 20-25°C luego se calentó a 55°C (exotérmico observado, temperatura máxima observada 76°C) . Una vez que la temperatura de reacción interna disminuyó a 65°C la reacción se calentó a 65°C durante ~4 horas. La reacción se enfrió a 20-25°C y se filtró a través de papel de filtro para eliminar las sales inorgánicas y el sólido se lavó con dimetilformamida (3 vol) . El filtrado se agregó por goteo a 16 vol de agua con hielo (8 vol de hielo/8 vol de agua) y la pulpa se dejó agitar durante 12-24 horas. El sólido café resultante se aisló seguido por filtración y se lavó con agua (10 vol) y se secó con aire. El producto sin purificar se disolvió en t-butiléter de metilo (3.46 L, 15 vol). Se agregó carbón (C-906 de Ecosorb, 20% en peso, 46.1 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, el carbón se eliminó sobre un lecho de Celite y el filtrado se concentró hasta sequedad. El producto sin purificar se disolvió en acetato de etilo (576 mL, 2.5 vol) y se concentró en una pulpa espesa. Se agregó una solución de 2% de acetato de etilo en heptano (1.15 L, 5 vol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30-60 minutos. El producto se recolectó mediante filtración, se lavó con heptano (2-3 vol) y se secó bajo alto vacío a 35-40°C durante 16 horas para facilitar el compuesto deseado como un sólido blancuzco (109 g, 47% de rendimiento) . Un segundo cultivo se aisló del agua madre como sigue: El filtrado se concentró para dar un aceite sin purificar. Se agregó acetato de etilo (1 vol . ) . La solución resultante se sembró con producto previamente aislado y se enfrió a 0-5°C durante 1 hora. El sólido resultante se recolectó por filtración y se lavó con acetato de etilo :heptano frío (1:1 mezcla, <1 vol). El sólido se secó como se describió previamente y se combinó con el primer cultivo para proporcionar el compuesto del título (132 g, 57% de rendimiento total). MS (ESI) m/z 337.8 [M-l]+, 339.8 [M+l]+, 341.8 [M+3]+.
C. 7-Bromo-1- ( ( (trans) -4-metoxiciclohexil)metil) -3, 4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona. Se colocó una solución de 2- (3 , 5-dibromopirazin-2-ilamino) acetato de etilo (500 mg, 1.47 mmoles), ( (trans) -4-metoxiciclohexil)metanamina (317 mg, 2.21 mmoles) y diisopropiletilamina (0.77 mL, 4.42 mmoles) en dimetilsulfóxido anhidro (8.0 mL) en un recipiente para microonda (20 mL) . La reacción se calentó a 150°C durante 1 hora. La reacción se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo (2x100 mL) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El material resultante se disolvió en ácido acético (30 mL) y se colocó en un tubo sellado. La reacción se calentó a 120°C durante la noche. La solución se enfrió, se concentró bajo presión reducida, se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado, se extrajo con acetato de etilo (3x100 mL) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y adsorbió en gel de sílice. La purificación mediante cromatografía instantánea (50% de acetato de etilo en hexanos) dio un sólido anaranjado claro (400 mg, 1.12 mmoles, 76% de rendimiento). MS (ESI) m/z 355.2 [M+]÷, 357.2 {M+2] + .
D.1- ( ( (trans) -4-Metoxiciclohexil)metil) -7-(trimetilestanil) -3, 4-dihidropirazino[2,3-b] irazin-2 (1H) -ona. Se combinaron 7-Bromo-l- ( ( (trans) -4-metoxiciclohexil) metil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona (2.71 g, 7.63 mmoles), 1,1,1,2,2,2-hexametildiestannano (3.00 g, 9.15 mmoles) y tetrakis ( trifenilfosfina)paladio (0) (882 mg, 0.76 mmol) en un tubo sellado cargado con dioxano anhidro (40 mL) y se purgó con gas nitrógeno. La reacción se calentó a 100°C durante 4 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de celite, se lavó celite con acetato de etilo y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El material sin purificar se purificó mediante cromatografía instantánea ( 0-50% de acetato de etilo en hexano) y las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para dar sólido amarillo claro (2.32 g, 5.28 mmoles, 69% de rendimiento). MS (ESI ) m/z 441.1 [M+l]+.
E. 5- (8- ( ( (trans) -4-Metoxiciclohexil)metil) -7-oxo-5, 6, 7, 8-tetrahidropirazi.no [2, 3-b]pirazin-2-il) -4-metilpicolinonitrilo. Se combinaron 1- ( ( ( trans) -4-Metoxiciclohexil ) metil ) -7- ( trimetilestanil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b] irazin-2 (1H) -ona (0.721 g, 1.64 mmoles) , 5-bromo-4-metilpicolinonitrilo (0.323 g, 1.64 moles) , tris (dibencilidenacetona) dipaladio ( 0 ) (0.150 g, 0.164 mmol) , trietilamina (0.687 mL, 4.93 mmoles) , tri-orto-toilfosfina (0.100 g, 0.328 mmol) y dimetilformamida (8 mL) en un recipiente de reacción sellado. El nitrógeno se burbujeó a través de la reacción durante 5 minutos y la reacción se calentó a 100°C durante 3 horas. La reacción se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0-80% de acetato de etilo en hexanos) . Las fracciones se combinaron y se concentraron para facilitar el compuesto del título sin purificar utilizado directamente para la siguiente etapa (0.607 g, 1.55 mmoles, 94% de rendimiento). MS (ESI) m/z 393.5 [M+l]+.
F. 5-(8-( ( (trans) -4- etoxicicloh.exil)metil) -7-oxo-5/ 6, 1 , 8-tetrahidropirazino[2/3-b]pirazin-2-il) -4-metilpicolinamida. Se combinaron 5- (8- (( (trans) -4- Metoxiciclohexil) metil) -7-oxo-5, 6,7, 8-tetrahidropirazino-[2,3-b]pirazin-2-il) -4-metilpicolinonitrilo (0.607 g, 1.55 mmoles), trifluroácido acético (2.0 mL, 26.0 mmoles) y ácido sulfúrico (0.5 mL, 9.38 mmoles) y se calentaron a 65°C durante 1 hora. La reacción del pH se ajustó a 10 con carbonato de sodio y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mL) . Las capas orgánicas se recolectaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron y se purificaron utilizando HPLC preparativa de fase inversa (10-100% de acetonitrilo + 0.1% de TFA en H20 + 0.1% de TFA, durante 30 minutos). Las fracciones limpias se combinaron y condensaron bajo presión reducida y se secaron bajo alto vacío para facilitar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.425 g, 1.04 mmoles, 67% de rendimiento). MS (ESI) m/z 411.5 [M+l]+.
G. (Z) -N- ( (Dimetilamino)metilen) -5- (8- ( ( (trans) -4-metoxicicloh.exil)metil) -7-oxo-5, 6,7, 8-tetrahidro-pirazino [2, 3-b]pirazin-2-il) -4-metilpicolinamida. Se combinaron 5- (8- ( ( ( trans) -4-Metoxiciclohexil)metil) -7-oxo-5,6,7, 8-tetrahidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2-il) -4-metilpicolinamida (0.412 g, 1.00 mmoles), dimetilformamida dineopentilacetal (1.5 mL) y tetrahidrofurano (10 mL) y se calentaron a 85°C durante 3 horas. La reacción se concentró bajo una corriente de nitrógeno colocado en el recipiente de reacción. El producto sin purificar se utilizó directamente para la siguiente etapa (0.467 g, 1.00 mmoles, 100% de rendimiento). MS (ESI) m/z 466.6 [M+l]+ H. l-( ( (trans) -4- etoxiciclohexil)metil) -7- (4-metil-6-(lH-l,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4- dihidropirazino[2/3-b]pira2in-2(lH)-ona. Se agregó (Z)-N- ( (Dimetilamino) metilen) -5- (8- ( ( (trans) -4-metoxiciclohexil)metil ) -7-oxo-5, 6,7, 8-tetrahidropirazino- [2 , 3-b]pirazin-2-il) -4-metilpicolinamida (0.467 g, 1.00 mmoles) al ácido acético (6 mL) . La reacción se enfrió a 0°C y se agregó por goteo idrazina (1.00 mL, 32 mmoles). La reacción se dejó agitar y calentar a 25°C durante 10 minutos. La reacción se concentró bajo una atmósfera de nitrógeno colocada en el recipiente de reacción. Se agregó agua (5 mL) y el producto se recolectó por filtración y se purificó utilizando HPLC semi-preparativa de fase inversa (20-70% de acetonitrilo + 0.1% de TFA en H20 + 0.1% de TFA, durante 30 minutos) . Las fracciones limpias se combinaron y condensaron bajo presión reducida y se secaron bajo alto vacío para facilitar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.046 g, 0.106 mmol, 11% de rendimiento). ½ NMR (400 MHz , METHANOL-d4) d(??p?) 8.72 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 4.30 (s, 2H) , 3.99 (d, J=l .03 Hz, 2H) , 3.32 (s, 3H) , 3.08-3.17 (m, 1H) , 2.71-2.76 (m, 3H) , 2.06 (br. s., 2H) , 1.80-1.89 (m, 1H) , 1.74 (br. s., 2H) , 1.09 (d, «7=11.32 Hz, 4H) ; MS (ESI) /z 435.5 [M+l]+.
Ejemplo 7: 7- (5-Fluoro-2-metil-4- (lH-l 2/4-triazol- 3-il) fenil) -l-isopropil-3, -dihidropirazino [2, 3-b]pirazin- 2(lH)-ona A. 2- ( 5-bromo-3- ( isopropilamino)pirazin-2-ilaitiino) acetato de etilo. Una mezcla de 2-(3,5-dibromopirazin-2-ilamino) acetato de etilo (Véase Ejemplo 6.B) (1.5 g, 4.43 mmoles) , isopropilamina (0.17 g, 4.87 mmoles) , N,N-diisopropiletilamina (1.14 g, 8.84 mmoles) y dimetilsulfóxido (10 mL) en un frasco de reacción se calentó en un baño de aceite a 150°C durante 16 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla resultante se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se evaporó bajo presión reducida y se purificó en cromatografía en columna de gel de sílice (10-20% de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto del título (780 mg, 55.7% de rendimiento). MS (ESI) m/z 316.9 [M+l]+.
B. 7-Bromo-l-isopropil-3 , 4-dihidropirazino [2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona. Una mezcla de 2- (5-bromo-3- (isopropilamino)pirazin-2-ilamino) acetato de etilo (780 mg, 2.26 mmoles), metanol (5 mL) y TFA (10 mL) en un recipiente sellable se purgó con nitrógeno, se selló, se agitó vigorosamente y se calentó a 90°C con un baño de aceite durante 16 horas. La mezcla resultante se diluyó con metanol y el solvente se eliminó bajo presión reducida. Se agregó metanol (10 mL) y el solvente se eliminó bajo presión reducida nuevamente. Se agregaron metanol (10 mL) y bicarbonato de sodio. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta pH = 6 (en agua) , el solvente se eliminó bajo presión reducida. Se agregó agua (20 mL) . La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (20 mLx3). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró para dar el producto sin purificar y se purificó en cromatografía en columna de sílice (10-20% de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto del título (360 mg, 39.4% de rendimiento).
C. l-Isopropil-7- (trimetilestanil) -3 4-dihidropirazino [2/ 3-b]pirazin-2 (1H) -ona. Se combinaron 7-Bromo-l-isopropil-3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona (0.5 g, 1.844 mmoles), hexametildiestaño (0.725 g, 2.213 mmoles) , tetrakis (trifenilfosfina)paladio(O) (0.213 g, 0.184 mmol) y 1,4-dioxano (3 mL) en un recipiente sellable con un agitador. El gas nitrógeno se burbujeó a través de la solución. El recipiente se selló, se agitó vigorosamente y se calentó a 100°C durante 2 horas. La mezcla negra turbia resultante se diluyó con acetato de etilo, se filtró y la torta filtrante se lavó completamente con acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó utilizando cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (20-80% de acetato de etilo en hexanos) para dar el producto deseado (0.49 g, 1.38 inmoles, 75% de rendimiento) como un sólido blanco amarillento. MS (ESI) /z 357.4 [M+2]+.
D. 4-Bromo-2-fluoro-5-metilbenzamida. A una solución de 4-bromo-2-fluoro-5-metilbenzonitrilo (40 g, 190 mmoles) en una mezcla de ácido sulfúrico (98%) y TFA (v/v=4:l, 480 mL) se agitó a 80°C durante 16 horas. Después la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla resultante se vertió en agua helada. El precipitado resultante se recolectó por filtración, se lavó con agua y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (41 g, 95% de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 232.0 [M+l]+.
E. 4-Bromo-N- ( (dimetilamino)metilen) -2-fluoro-5-metilbenzamida. Una solución de 4-bromo-2-fluoro-5-metilbenzamida (20 g, 86 mmoles) en N, N-dimetil-formamida dimetilacetal (200 mL) se agitó a 100°C bajo nitrógeno durante 3 horas . La mezcla resultante se concentró y se secó para dar el producto deseado (24.6 g, 95% de rendimiento) como un aceite amarillo, el cual se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI) m/z 287.0 [M+l]+.
F. 3- (4-Bromo-2-fluoro-5-metil£enil)-lH-l,2,4-triazol. A una solución de 4-bromo-N- ( (dimetilamino)metilen) -2-fluoro-5-metilbenzamida (24.6 g, 86.2 mmoles) en ácido acético (200 mL) se agregó por goteo hidrato de hidrazina (25 mL, 0.70 mol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró lavada con agua (500 mLx3) y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo (15 g, 68% de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 256.0 [M+l]+.
G. 3- (4-Bromo-2-fluoro-5-metilfenil) -1- (tetra idro-2H-piran-2-il) -1H-1, 2, 4-triazol . Una solución de 3- (4-bromo-2-fluoro-5-metilfenil) -1H-1 , 2 , -triazol (15 g, 60 mmoles) , ácido toluen-4-sulfónico (2.0 g, 12 mmoles) y 3 , 4-dihidro-2ff-piran (20 g, 240 mmoles) en tetrahidrofurano (200 mL) se agitó a 80°C bajo nitrógeno durante 15 horas. La mezcla resultante se concentró y se purificó sobre una columna de gel de sílice (1-25% de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el producto de triazol protegido (15 g, 75% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : d (ppm) 8.83 (s, 1H) , 7.96 (d, ,7=7.6 Hz, 1H) , 7.66 (d, J=10.0 Hz, 1H) , 5.61 (dd, «72=2.4 Hz, J2=9.6 Hz, 1H) , 3.96 (d, J=l .6 Hz, 1H) , 3.69 (m, 1H) , 2.36 (s, 3H) , 2.00 (m, 2H) , 1.70 (m, 2H) , 1.57 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z 340.0 [M+l]+.
H. 7-(5-Fluoro-2-metil-4-(l-(tetrahidro-2H-piran-2-il) -lH-l,2,4-triazol-3-il)fenil) -l-isopropil-3, 4-dihidropirazino[2/3-b]pirazin-2(lH)-ona. Se combinaron 1-Isopropil-7- ( trimetilestanil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona (300 mg, 0.84 mol) , 3- (4-bromo-2-fluoro-5-metilfenil) -1- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -1H-1, 2, 4-triazol (428 mg, 1.26 inmoles) y bis (trifenilfosfina)paladio (II) dicloruro (56 mg, 0.08 mmol) en IVN-dimetilformamida (5 mL) . La mezcla se desgasificó y se calentó a 140°C bajo nitrógeno durante 3 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se dividió entre acetato de etilo (15 mL) y agua (15 mL) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 mLx2) . La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante TLC preparativa (15% de metanol en diclorometano) para dar el compuesto del título (200 mg, 52% de rendimiento) como un sólido . 1. 7- (5-Fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -l-isopropil-3, 4-dihidropirazino[2, 3-b]pirazin- 2(lH)-ona. Una solución de 7- ( 5-fluoro-2-metil-4- ( 1- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -1H-1, 2 , 4-triazol-3-il ) fenil) -1-isopropil-3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona (200 mg, 0.44 mmol) en una solución de clorhidrato metanólica (20 mL, 2 M) se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 mL) y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (25 mLx2) . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se evaporó bajo presión reducida y se purificó en columna de gel de sílice (50-100% de acetato de etilo en éter de petróleo) . Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título (75 mg, 46% de rendimiento) . 1H MR (DMSO-¾, 400 MHz) : d (ppm) 14.25 (br. s., 1H) , 8.20 (br. s., 1H) , 7.90 (m, 2H) , 7.58 (s, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 5.24 (m, 1H) , 4.10 (s, 2H) , 2.43 (s, 3H) , 1.44 (d, J=l .2 , 6H) ; MS (ESI) m/z 368.2 [M+l]+.
Ejemplo 8: 7'-(2-Metil-4-(4H-l,2,4-triazol-3-il) fenil) -1'H-espiro [ciclopropan-1, 2 ' -pirazino[2, 3-b]pirazin] -3'(4'H) -ona A. 1- (3, 5-dibromopirazin-2-ilcarbamoilo)ciclopropil-carbamato de ter-butilo. Se agregó 1 , 1 ' -Carbonoildiimidazol (4.37 g, 27.0 mmoles) a una solución agitada de ácido l-(ter-butoxicarbonilamino) ciclopropancarboxilico (4.93 g, 24.50 mmoles) en N, N-dimetilformamida (6 mL) y dielorómetano (12 mL) a temperatura ambiente. La mezcla amarillo claro resultante se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 4 horas. Se agregó N, N-Diisopropiletilamina (8.54 mL, 49.0 mmoles) seguido por 3 , 5-dibromopirazin-2-amina (9.29 g, 36.8 mmoles) . La mezcla resultante se calentó a 50°C por un condensador de reflujo bajo nitrógeno durante 60 horas. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se recuperó en dielorómetaño y se purificó utilizando cromatografía instantánea (Biotage) (5-60% de acetato de etilo en hexano) . Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se trituró con 15% de acetato de etilo en hexano y se secó bajo alto vacío para dar el producto deseado (5.349 g, 12.27 mmoles, 50% de rendimiento) como un sólido blancuzco. ¾ MMR (400 MHz , D SO-d6) d (ppm) 9.92 (br. s., 1H) , 8.76 (s, 1H) , 7.70 (br. s., 1H) , 1.41 (s, 9H) , 1.34-1.40 (m, 2H) , 1.02-1.09 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z 437.3 [M+l]\ 459.1 [M+Na] + .
B. Bistrifluoroacetato de 1-amino-N- (3,5-dibromopirazin-2-il)ciclopropancarboxamida. Se agregó TFA (6.02 mL, 78 mmoles) a una mezcla agitada de l-(3,5-dibromopirazin-2-ilcarbamoil) ciclopropilcarbamato de ter-butilo (3.410 g, 7.82 mmoles) en diclorometano (20 mL) . La solución amarillo claro resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas . Todos los compuestos volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se secó bajo alto vacío a 40°C para dar el producto deseado (4.42 g, 7.85 mmoles, 100% de rendimiento) como un sólido amarillo ceroso. MS (ESI) /z 337.1 [M+l] + .
C . 7 ' -Bromo-l'H-espiro[ciclopropan-1, 2 ' -pirazino[2#3-b]pirazin] -3' (4'H) -ona. Se combinaron 1-Amino-N- (3 , 5-dibromopirazin-2-il) ciclopropancarboxamida bistrifluoroacetato (0.394 g, 0.700 mmol) , N,N-diisopropiletilamina (0.610 mL, 3.50 mmoles) y 1,4-dioxano (6 mL) en un recipiente sellable con un agitador. El sistema se purgó con nitrógeno. La mezcla resultante se selló, se agitó vigorosamente y se calentó a 110°C durante 2 horas. Los compuestos volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DMSO y metanol, se filtró y se purificó utilizando HPLC preparativa de fase inversa (10-65% de acetonitrilo + 0.1% de TFA en agua + 0.1% de TFA, durante 30 minutos) . Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron, se neutralizaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado y la mayor parte del solvente se eliminó bajo presión reducida. Los sólidos se recolectaron mediante filtración al vacío, se lavaron completamente con agua y se secaron bajo alto vacío para dar el producto deseado (0.141 g, 0.553 mmol, 79% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. aH MR (400 MHz, D SO-d6) d (ppm) 11.27 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.46 (s, 1H) , 1.29-1.38 (m, 2H) , 0.91-1.01 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z 255.1 [M] +, 257.0 [M+2] + .
D. Trifluoroacetato de 7 ' - (2-Metil-4- (4- (tetrahidro-2H-piran-2-il) - 11-1,2, 4-triazol-3-il) fenil)-l'H-espiro[ciclopropano-l, 2 ' -pirazino [2, 3-b] irazin] -3 ' (4'H) -ona .
Se combinaron 3- ( 3-Metil-4- ( 4 , 4, 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) fenil) -4- ( tetrahidro-2H-piran-2-il) -4H-1, 2,4-triazol (Véase Ejemplo 2.C) (0.201 g, 0.545 mmol) , V-bromo-1 ' H-espiro [ciclopropan-1 , 2 ' -pirazino [2 , 3-b]pirazin] -3'(4'H)-ona (0.139 g, 0.545 mmol), [1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) -ferroceno] dicloropaladio (II) , compuesto con diclorometano (1:1) (0.045 g, 0.054 mmol) , carbonato de sodio (1 M en agua, 1.635 mL, 1.635 mmoles), 1,4-dioxano (1.2 mL) e isopropanol (0.4 mL) en un recipiente sellable con un agitador. El sistema se purgó con nitrógeno. La mezcla resultante se selló, se agitó vigorosamente y se calentó a 100°C durante 1 hora. La mezcla resultante se diluyó con agua y se extrajo tres veces con diclorometano. Los materiales orgánicos combinados se concentraron bajo presión reducida. El residuo se recuperó en DMSO y metanol, se filtró y se purificó utilizando HPLC preparativa de fase inversa (20-70% de acetonitrilo + 0.1% de TFA en agua + 0.1% de TFA, durante 30 minutos) . Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se secó bajo alto vacío para dar el producto deseado (0.109 g, 0.205 mmol, 38% de rendimiento) como un sólido anaranjado. MS (ESI) m/z 418.4 [M+l]+.
E. 7 -(2-Metil-4-(4H-l/2/4-triazol-3-il)fenil)-l'H- espiro[ciclopropano-1, 2 ' -pirazino[2/ 3-b]pirazin] -3 ' ( ?) -ona.
Se agregó 6 N de ácido clorhídrico en agua (0.171 mL, 1.025 inmoles) a una mezcla agitada de 7 ' - (2-metil-4- (4- ( tetrahidro-2H-piran-2-il) -4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -l'H-espiro [ciclopropan-1 , 2 ' -pirazino [2 , 3-b]pirazin] -3 ' (4'H)-ona trifluoroacetato (0.109 g, 0.205 mmol) en etanol (4 mL) a 80°C. La mezcla resultante se agitó vigorosamente y se calentó a 80°C por un condensador de reflujo bajo nitrógeno durante 30 minutos. La mezcla resultante se filtró y se purificó utilizando HPLC preparativa de fase inversa (10-60% acetonitrilo + 0.1% de TFA en agua + 0.1% de TFA, durante 30 minutos) . Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron, se neutralizaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado y la mayor parte del solvente se eliminó bajo presión reducida. Los sólidos se recolectaron mediante filtración al vacío, se lavaron completamente con agua y se secaron bajo alto vacío a 45°C para dar el producto deseado (0.027 g, 0.079 mmol, 39% de rendimiento) como un sólido amarillo. ½ NMR (400 MHz , DMSO-d6) 5 (ppm) 11.22 (br. s., 1H) , 8.63 (br. s., 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.89 (d, J= 7.81Hz, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.47 (br. s., 1H) , 2.43 (s, 3H) , 1.29-1.38 (m, 2H) , 0.95-1.04 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z 334.2 [M+l]\ Ejemplo 9: 7- (6- (2-Hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -1- ( (trans) - -metoxiciclohexil) -3 , 4-dihidropirazino [2,3- b] irazin-2 ( 1H) -ona A. 2- ( 5-bromo-3- ( trans-á-metoxiciclohexilamino)pirazin-2-ilamino)acetato de etilo. Se combinaron 2- (3 , 5-dibromopirazin-2-ilamino) acetato de etilo (Véase Ejemplo 6.B) (30.0 g, 88 inmoles) , trans-4-metoxicic1ohexanamina (17.15 g, 133 mmoles ) , N, N-diisopropiletilamina (30.8 mL, 177 mmoles) y dimetilsulfóxido (70.8 mL) en una frasco de reacción con un agitador y se calentaron en un baño de aceite a 150°C durante 16 horas con agitación. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo y los compuestos volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se purificó utilizando cromatografía en gel de sílice en un Biotage SPl (12% de acetato de etilo en hexanos) . Las fracciones gue contienen el producto deseado se combinaron y los materiales orgánicos volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se trituró con 5% de acetato de etilo en hexano. Los sólidos se recolectaron mediante filtración al vacío, se lavaron con hexano y se secaron bajo vacío para facilitar el etilo del compuesto del título (15.37 g, 39.7 moles, 44.8% de rendimiento) como un sólido blancuzco. MS (ESI) m/z 387.0 [M]+, 389.0 [M+2]+.
B. 7-Bromo-l- ( rans-4-metoxiciclohexil) -3/4-dihidropirazino[2,3-b]pira2in-2(lH)-ona. La siguiente reacción se dividió en 3 tubo sellados diferentes y se desarrolló por separado. El material luego se combinó seguido por purificación. Se combinaron 2- (5-bromo-3- ( ürans-4-metoxiciclohexilamino) irazin-2-ilamino) acetato de etilo (10 g, 25.7 inmoles), metanol (10.5 mL, 259 mmoles) y TFA (100 mL) en un recipiente sellable con un agitador. El sistema se purgó con nitrógeno y la mezcla resultante se selló, se agitó vigorosamente y se calentó a 90°C con un baño de aceite durante 18.5 horas. La mezcla resultante se diluyó con metanol y todo el solvente se eliminó bajo presión reducida. Se agregó metanol (100 mL) y todo el solvente se eliminó bajo presión reducida nuevamente.
Se agregaron metanol (100 mL) y bicarbonato de sodio (12.4 g, 147 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta pH=6 (en agua) . La mezcla se concentró casi hasta sequedad. Se agregó agua (100 mL) . Los sólidos café resultantes se recolectaron mediante filtración al vacío y se lavaron con agua. Los sólidos café se disolvieron en metanol y acetonitrilo caliente y se purificaron utilizando cromatografía en columna instantánea C18 de fase inversa (20-100% de acetonitrilo en agua) . Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se concentraron casi hasta sequedad bajo presión reducida. Los sólidos se recolectaron mediante filtración al vacío, se lavaron con agua y se secaron bajo alto vacío para dar el producto deseado (4.88 g, 14.3 inmoles, 55% de rendimiento) como un sólido marrón claro. XH N R (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 7.71 (s, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 4.66 (tt, J= 3.61, 12.20 Hz, 1H) , 4.07 (d, J= 1.56 Hz, 2H) , 3.25 (s, 3H) , 3.06-3.17 (m, 1H) , 2.42 (qd, J= 3.51, 12.89 Hz, 2H) , 2.10 (d, J= 10.93 Hz, 2H) , 1.61 (d, J= 10.93 Hz, 2H) , 1.10-1.24 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z 341.3 [M]+, 343.1 [ +2]+.
C. 7- (6- (2-Hidro Ípropan-2-il)piridin-3-il) -1- ( jrans-4-metoxiciclohexil) -3,4-dihidropirazino[2, 3-b]pirazin-2(lH)-ona. Se combinaron 2- (5- (Trimetilestanil)piridin-2-il)propan-2-ol (Véase Ejemplo 5.E) (9.43 g, 31.4 mmoles), 7-bromo-1- ( traías-4-metoxiciclohexil ) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona (10.02 g, 29.4 mmoles), [1,1'-bis (difenil-fosfino) -ferroceno] dicloropaladio (II) aducto de diclorometano (2.398 g, 2.94 inmoles) y N, -dimetilformamida (25 mL) en un matraz de fondo redondo con un agitador. La atmósfera en el recipiente se eliminó bajo vacío y se remplazó con gas nitrógeno tres veces . La mezcla resultante se agitó vigorosamente y se calentó a 120°C bajo nitrógeno durante 35 minutos. La mezcla resultante se purificó utilizando cromatografía instantánea, dividida en 4 columnas separadas, (2-15% de metanol en diclorometano) . Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y la mayoría del solvente se eliminó bajo presión reducida. La mezcla resultante se purificó utilizando HPLC preparativa de fase inversa (20-40% de acetonitrilo + 0.1% de TFA en agua + 0.1% de TFA, durante 30 minutos), dividida en 6 corridas. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y todo del acetonitrilo y parte del agua se eliminaron bajo presión reducida a 25°C. La solución amarilla restante se cargó en 50 g de resina de intercambio iónico Strata X-C de Fenomenex. La columna se lavó sucesivamente con agua, acetonitrilo, metanol y luego 5% de hidróxido de amonio en metanol . El producto eluido con el 5% de hidróxido de amonio en metanol se lavó y se concentró bajo presión reducida y se secó bajo alto vacío para dar el producto deseado (4.85 g, 12.20 mmoles, 42% de rendimiento) como una espuma sólida rosa. ½ NMR (400 MHz, DMS0-ds) d (ppm) 9.03 (d, J= 1.56 Hz, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 8.24 (dd, J = 2.34, 8.20 Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 7.81Hz, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 5.26 (s, 1H) , 4.90 (tt, J= 3.71, 12.10 Hz, 1H) , 4.13 (s, 2H) , 3.28 (s, 3H) , 3.20 (tt, J= 4.00, 10.84 Hz, 1H) , 2.58 (qd, J= 2.93, 12.82 Hz, 2H) , 2.14 (d, J= 10.15 Hz, 2H) , 1.68 (d, J= 10.93 Hz, 2H) , 1.47 (s, 6H) , 1.17-1.35 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z 398.3 [M+l]+; pf 196-198°C (sin corregir) .
D. 7-(6-(2-Hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-l- ( fcran£r-4-metoxiciclohexil) -3,4-di idropirazino[2/3-b]pirazin-2(lH)-ona (método alternativo). Se combinaron 2- (3,5-dibromopirazin-2-ilamino) acetato de etilo (1 equivalente) y clorhidrato de trans-4-metoxiciclohexanamina (1.5 equivalentes), NMP y DIEA y se calentaron a 127°C y se mantuvieron en esa temperatura durante 18 horas. Al término de la reacción, la mezcla se enfrió a 35°C durante 4 horas. El lote se transfirió a una mezcla de acetato de etilo y 5% de salmuera. La capa acuosa se eliminó y la capa orgánica que contiene el lote se lavó sucesivamente con 5% de salmuera y agua. La capa orgánica que contiene el lote se concentró mediante destilación al vacío a un volumen bajo, se enfrió a temperatura ambiente y los sólidos se recolectaron mediante filtración al vacío. La torta filtrante se lavó con MTBE y el producto se secó al vacío para dar 41% de rendimiento de 2- (5-bromo-3- ( trans-4-metoxiciclohexilamino)pirazin-2-ilamino) acetato de etilo. Una mezcla de 2- (5-bromo-3- ( rans-4-metoxiciclohexilamino)pirazin-2-ilamino) acetato de etilo (1 equivalente), agua y 85% de ácido fosfórico (3:1) se calentó a 80°C durante 1 hora. El calentamiento se mantuvo durante 18 horas para completar el efecto de reacción. Al término de la reacción, la mezcla se enfrió a 25°C y se filtró para dar un producto sin purificar como un sólido marrón. Los sólidos resultantes se lavaron con agua, se suspendieron en agua y se filtraron. La torta filtrante se lavó con agua hasta que el pH del filtrado se encontró entre 4 y 8. El material resultante se secó bajo vacío para dar 89% de rendimiento de 7-bromo-l- ( trans-4-metoxiciclohexil ) -3 , 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 ( 1H) -ona . 7-Bromo-1- ( trans-4-metoxiciclohexil ) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona (1 equivalente), 5- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -2- (2- (trimetilsililoxi)propan-2-il)piridina (1 equivalente) , carbonato de sodio (3 equivalentes) y PdCl2 (AmPhos ) 2 (0.003 equivalente) se combinaron en isopropanol y se calentaron a 70°C durante 1.5 horas. El desarrollo y purificación estándar facilitaron el compuesto protegido en 93% de rendimiento.
Desprotección utilizando padecimientos estándar para la eliminación de un grupo trimetilsililo y aislamiento dado del compuesto del título.
Ejemplo 10: 9- (6- (4H-l,2,4-Triazol-3-il) -2-metil-3-piridil) - 6 , ll/4a-trihidromorfolino [4, 3-e]pirazino[2, 3-b]pirazin-5-ona A. 5-Bromo-6-metilpicolinonitrilo . Se combinaron 3 , 6-Dibromo-2-metilpiridina (4.9 g, 19.53 mmoles), cianuro de cobre (I) (1.75 g, 19.53 mmoles) y N, N-dimetilformatnida (20 mL) en un recipiente sellable con un agitador. La mezcla resultante se selló, se agitó vigorosamente y se calentó a 110°C durante 4 horas. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo, se vertió en un embudo separatorio que contiene agua y las capas se separaron. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los materiales orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (10% de acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1.88 g, 9.54 mmoles, 49% de rendimiento). MS (ESI) m/z 197.3 [M]+.
B. 3- (3, 5-dibromopirazin-2-ilcarbaiaoil)morfolin-4-carboxilato de ter-butilo. Una solución de ácido 4-(ter-butoxicarbonil )morfolin-3-carboxílico (1.500 g, 6.49 mmoles) y 1, 1 ' -carbonoildiimidazol (1.578 g, 9.73 mmoles) en N, N-dimetilformamida (2 mL) y diclorometano (6 mL) se agitó durante 4.5 horas a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se agregó N, -Diisopropiletilamina (2.260 mL, 12.97 mmoles) seguido por 3 , 5-dibromopirazin-2-amina (3.28 g, 12.97 mmoles) . La mezcla resultante se agitó y se calentó a 50°C por un condensador de reflujo bajo nitrógeno durante 2 días. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Los materiales orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó utilizando cromatografía instantánea (20-30-50% de acetato de etilo en hexanos) para dar el producto deseado (2.136 g, 4.58 mmoles, 71% de rendimiento) como una espuma sólida ligeramente amarilla. MS (ESI) m/z 461 [ +l]+.
C . 9-Bromo-6,11, 4a-trihidromorfolino [4,3-e]pirazino[2, 3-b]pira_-in-5-ona. Se disolvió 3- (3,5-dibromopirazin-2-ilcarbamoil )morfolin-4-carboxilato de ter-butilo (2.132 g, 4.57 mmoles) en diclorometano (45 mL) con agitación a temperatura ambiente. Se agregó TFA (9 mL) y la mezcla amarillo claro resultante se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se secó bajo alto vacío a 45°C para dar un aceite amarillo viscoso. El aceite amarillo se disolvió en isopropanol (húmedo) (50 mL) con agitación a temperatura ambiente. Se agregaron bicarbonato de sodio (3.84 g, 45.7 mmoles), acetato de paladio(II) (0.103 g, 0.457 mmol) y 4 , 5-bis (difenilfosfino) - , 9-dimetilxanteno (0.239 mL, 1.372 mmoles). La atmósfera en el matraz se eliminó y se remplazó con nitrógeno. La mezcla resultante se agitó vigorosamente y se calentó a 80°C por un condensador de reflujo bajo nitrógeno durante 2 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (30 mL) . Los sólidos resultantes se recolectaron mediante filtración al vacío, se lavaron completamente con agua y dietiléter y se secaron bajo alto vacío para dar el producto deseado a -90% de pureza (1.441 g, 5.05 mmoles, 99% de rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI) m/z 285 [M] +, 287 [M+2]+.
D. 9- (1, 1-Dimetil-l-estanaetil) -6, 11, a-trihidroitiorfolino [4, 3-e]pirazino[2, 3-b]pirazin-5-ona. Se combinaron 9-Bromo-6 , 11 , a-trihidromorfolino [4,3-e]pirazino [2 , 3-b]pirazin-5-ona (0.30 g, 1.052 mmoles), hexametildiestaño (0.414 g, 1.263 mmoles), tetrakis ( trifenilfosfina)paladio (0) (0.122 g, 0.105 mmol) y 1,4-dioxano (5 mL) en un recipiente sellable con un agitador. El gas nitrógeno se burbujeó a través de la solución durante cinco minutos. El recipiente se selló, se agitó vigorosamente y se calentó a 100°C durante 2 horas. La mezcla negra turbia resultante se diluyó con acetato de etilo, se filtró y la torta filtrante se lavó completamente con acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó utilizando cromatografía instantánea Biotage (20-80% de acetato de etilo en hexanos) para dar el producto deseado (0.350 g, 0.948 mmol, 90% de rendimiento) como un sólido blanco amarillento. MS (ESI) m/z 369.5 [M]+.
E. 6- etil-5- ( 5-oxo (6,11, 4a-trihidromorfolino [4,3-e]pirazino[2, 3-b]pirazin-9-il) )piridin-2-carbonitrilo. Se colocaron 5-Bromo-6-metilpicolinonitrilo (0.080 g, 0.406 mmol) , 9- (1 , 1-dimetil-l-estanaetil) -6, 11, 4a-trihidromorfolino [4 , 3-e]pirazino [2 , 3-b]pirazin-5-ona ( 0.150 g, 0.406 mmol) , tris (dibencilidenacetona) dipaladio ( 0 ) (0.041 g, 0.045 mmol) , tri-o-tolilfosfina (0.027 g, 0.089 mmol) y trietilamina (0.170 mL, 1.219 mmoles) en un tubo sellado y se agregó N, -dimetilformamida (2 mL) . El gas de nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante cinco minutos y la reacción se selló y se calentó a 100°C durante 1 hora. La mezcla negra turbia resultante se diluyó con metanol, se filtró y el depósito de sólido se lavó completamente con metanol. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó utilizando cromatografía instantánea Biotage (50-100% de acetato de etilo en hexanos) para dar el producto deseado (0.117 g, 0.363 mmol, 89% de rendimiento). MS (ESI) /z 323.5 [M+l]+ F. 6-Metil-5- ( 5-oxo(6, 11, a-trihidromorfolino [4, 3-e]pirazino[2, 3-b]pirazin-9-il) )piridin-2-carboxamida. Se colocó 6-Metil-5- (5-oxo(6,ll, 4a-trihidromorfolino [4,3-ejpirazino [2 , 3-b]pirazin-9-il) ) piridin-2-carbonitrilo (0.18 g, 0.558 mmol) en un matraz de fondo redondo y se agregó mientras se agitaba, una mezcla de TFA (1.6 mL) y ácido sulfúrico (0.4 mL) . La suspensión resultante se dejó agitar durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vertió sobre hielo y el exceso de ácido se neutralizó cuidadosamente con hidróxido de potasio sólido. El sólido obtenido se filtró, se lavó con agua y se secó bajo alto vacío para proporcionar el compuesto del título (0.153 g, 0.450 irimol, 81% de rendimiento) como un sólido rojo. MS (ESI) m/z 341.5 [M+l] + G. 9-(6-(4H-l,2,4-Triazol-3-il)-2-metil-3-piridil)- 6, 11/ 4a-trihidromorfolino [4, 3-e.pirasino [2, 3-b]pirazin-5-ona.
Se colocaron 6-Metil-5- (5-oxo (6 , 11 , 4a-trihidromorfolino [4 , 3-e]pirazino [2 , 3-b]pirazin-9-il) )piridin-2-carboxamida (0.159 g, 0.467 mmol) , ?,?-dimetilformamida dineopentilacetal (2 mL, 8.85 mmoles) y dimetilsulfóxido (0.5 mL) en un matraz y se calentaron a 85 °C durante 1 hora. La solución se diluyó con ácido acético (5 mL, 87 mmoles) y se agregó por goteo hidrazina (0.468 mL, 14.90 mmoles). La reacción se dejó agitar a 25°C durante 30 minutos. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se neutralizó cuidadosamente con una solución de carbonato de sodio acuosa saturada. Esta solución luego se extrajo con acetato de etilo tres veces, se concentró bajo presión reducida y se purificó utilizando HPLC semi-preparativa de fase inversa (5-50% de acetonitrilo + 0.1% de TFA en agua + 0.1% de TFA, durante 20 minutos) para facilitar el compuesto del título (0.03 g, 0.082 mmol, 17.63% de rendimiento). 1H WMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 7.96-8.04 (m, 2H) , 7.88 (s, 1H) , 4.33 (dd, J=3.71, 10.74 Hz, 1H) , 4.15-4.23 (m, 2H) , 3.98 (dd, J=3.51, 11.71Hz, 1H) , 3.51-3.63 (m, 2H) , 2.89-2.99 (m, 1H) , 2.70 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z 365.5 [?+?G Ejemplo 11: 6- (6- (lH-l/2/4-Triazol-3-il)piridin-3-il) -4- (tetrah.idro-2h-piran-4-il) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b]pirazin- 2 (1H) -ona A. 6-Bromo-4- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -3,4-d hidropirazino 12, 3-b]pirazin-2 (1H> -ona. A una solución de N- (3 , 5-dibromopirazin-2-il) -2-yodoacetamida (Véase Ejemplo 5.B) (6.6 g, 15.8 mmoles) y diisopropiletilamina (4.0 g, 31.6 inmoles) en acetonitrilo (50 mL) se agregó tetrahidro-2H-piran-4-amina (6.4 g, 63.2 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas . El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (5-20% de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto del título (1.98 g, 40% de rendimiento). MS (ESI) m/z 313.1 [M+l]+.
B. 4- (Tetrahidro-2H-piran-4-il) -6- (trimetilestanil) -3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(lH)-ona. Una mezcla desgasificada de 6-bromo-4- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona (1.98 g, 6.35 mmoles), tetralcis ( trifenilfosfina)paladio (1.45 g, 1.27 mmoles) y hexametildiestaño (4.0 g, 12.7 mmoles) en dioxano (10 mL) se calentó a 90°C durante 3 horas bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó en columna de gel de sílice (10-20% de acetato de etilo en éter de petróleo) para facilitar el producto (1.07 g, 42.3% de rendimiento). MS (ESI ) m/z 399.1 [M+l] + .
C . 6- (6- ( 1- (Tet ahidro-2H-piran-2-i1) -lff-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il) -4- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -3, 4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(lH)-ona. Una mezcla de 4-(tetrahidro-2ff-piran-4-il) -6- ( trimetilestanil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona (1 équivente) , 5-bromo-2- (1- ( tetrahidro-2ff-piran-2-il) -1H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridina (1.2 equiventes), tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0.1 equivente) , tri-o-tolilfosfina (0.2 equivente), trietilamina (3 equiventes) y N,J\7-dimetilformamida se calentó a 95°C durante 3 horas bajo nitrógeno. La concentración y purificación por cromatografía da el producto deseado en 39% de rendimiento. MS (ESI) m/z 463.1 [M+l]+.
D. 6-(6-(l2í-l/2/4-Triazol-3-il)piridin-3-il)-4- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(lH)-ona. Una mezcla de 6- (6- (1- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -4- ( tetrahidro-2iT-piran-4-il) -3 , -dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona en solución de clorhidrato metanólico se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el producto sin purificar, el cual se lavó con ?,?-dimetilformamida para facilitar el compuesto del título como una sal clorhídrica en 34% de rendimiento. 1H NMR (DMSO-d<j, 400 MHz) d (ppm) 11.44 (s, 1H) , 9.30 (s, 1H) , 8.59 (d, J=Q. Hz, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 8.22 (m, 2H) , 4.70 (t, J"=10 Hz, 1H) , 4.16 (s, 1H) , 3.99 (m, 4H) , 3.51 (t, J=11.2 Hz, 2H) , 1.86 (m, 2H) , 1.69 (d, J=12.8 Hz, 2H) ; S (ESI) m/z 379.1 [M+l]+.
Ejemplo 12: l-Etil-7- (2-metil-6- (4H-1, 2, 4-triazol-3- il)piridin-3-il) -3, 4-dihidropirazi.no [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona A. 7-Bromo-l-etil-3,4-dihidropirazino[2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona. Una mezcla de 2- (3 , 5-dibromopirazin-2-ilamino) acetato de etilo (Véase Ejemplo 6.B) (1 equivente) , clorhidrato de etilamina (3.1 eguiventes) , N,N-diisopropiletilamina (4 equiventes) en N-metilpirrolidinona se calentó a 105°C bajo nitrógeno durante 14 horas. El acetato de etilo/agua estándar desarrollada dio el producto sin purificar en 77% de rendimiento. Este material se utilizó sin purificación adicional. Se combinaron productos sin purificar de 2- (5-bromo-3- (etilamino)pirazin-2-ilamino) acetato de etilo y ácido acético en metanol . La mezcla de reacción se sometió a reflujo a 60-62°C bajo nitrógeno durante 16 horas. La reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se diluyó con metanol y se concentró. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo, se trató con carbonato de sodio y se agitó durante 10 minutos hasta pH~7. La mezcla se filtró y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró y se purificó mediante purificación por tapón de gel de sílice utilizando (0-40% de acetato de etilo en hexanos) dio el producto como un sólido marrón. De manera adicional la torta filtrante se suspendió en agua para eliminar el carbonato de potasio . El producto sólido resultante se recolectó por filtración. El proceso facilitó el producto en un rendimiento combinado de 75%.
B. l-Etil-7-(2-metil-6-(4H-l 2,4-triazol-3-il) iridin-3-il) -3, -dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona. Una mezcla de 3-Bromo-2-metil-6- (1- ( tetrahidro-2H-piran-2-il ) -1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il)piridina (1 equivente) , bis (pinacolato) diboron (1.05 equivalentes), acetato de potasio (2 equivalentes) , carbonato de potasio (3 equivalentes) , [1,1' -bis (difenilfosfino) -ferroceno] dicloropaladio (II) , compuesto con diclorometano (1:1) (0.1 equivalente) en dioxano anhidro se desgasificó y se calentó a 90°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a <40°C y 7-bromo-l-etil-3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2(lH)-ona (1 equivalente), agua y se agregaron [1,1'-bis (difenilfosfino) -ferroceno] dicloropaladio (II) , compuesto con diclorometano (1:1) (0.05 equivalente). La mezcla se desgasificó y se calentó a 65-70°C bajo nitrógeno durante 1 hora. La mezcla se enfrió a <40°C, se diluyó con agua y acetato de etilo. El acetato de etilo/agua estándar desarrollado seguido por cromatografía en columna instantánea (0-5% de metanol en diclorometano) dio el compuesto del título en 57% de rendimiento. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 7.99 (s, 2H) , 7.93 (s, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 4.22 (s, 2H) , 4.05 (q, J = 6.77 Hz, 2H) , 2.71 (s, 3H) , 1.18 (t, J= 7.03 Hz, 3H) ; MS (ESI) m/z 337.6 [M+l]+.
Ejemplo 13: 4- ( (cis) -4-MetoKÍciclohexil) -6- (2-metil-6- (4H- 1, 2,4-triazol-3-il)piridin-3-il) -3 , 4-dihidropirazino [2,3- b] irazin-2 ( 1H) -ona A. 5-Bromo-6-metilpicolinamida. Una solución de 5-bromo-6-metilpicolinonitrilo (1.8 g, 9.14 mmoles) en una mezcla de TFA y ácido sulfúrico (30 mL, 4:1, V/V) se agitó a 40°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua y se secó para dar el producto deseado como un sólido blanco (1.0 g, 4.65 mmoles, 54% de rendimiento). MS (ESI) m/z 217.1 [M+2]+.
B. 3-Bromo-2-metil-6- (1H-1, 2,4-triazol-3-il)piridina. Se combinaron 5-Bromo-6-metilpicolinamida (1 g, 4.65 mmoles) y N, N-dimetilformamida dimetilacetal (20 mL) en un matraz de fondo redondo de 100 mL con un agitador y se calentó a 85°C mediante un condensador de reflujo bajo nitrógeno durante 3 horas. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida y se secó bajo vacío para dar aceite un amarillo, el cual se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. El residuo se diluyó con ácido acético (10 mL) y se agregó por goteo hidrazina (2.5 mL, 70.3 mmoles) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el producto deseado como un sólido blanco. El filtrado acuoso se extrajo con diclorometano . La capa orgánica se concentró bajo presión reducida casi hasta sequedad para proporcionar material adicional . La combinación de los dos lotes dio el producto deseado (0.7 g, 2.9 inmoles, 63% de rendimiento). MS (ESI) m/z 241.1 [M+2]+.
C. 3-Bromo-2-metil-6- (1- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -lH-l/2,4-triazol-3-il)piridina. Se disolvieron 3-Bromo~2-metil-6- (1H-1, 2 , 4-triazol-3-il ) piridina (0.7 g, 2.93 mmoles) y 3 , 4-dihidro-2H-piran (0.493 g, 5.86 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mL) . Se agregó TFA (3.34 mg, 0.029 mmol) y la solución resultante se calentó a 70°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró y se vertió en un embudo separatorio que contiene agua y acetato de etilo. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida. La cromatografía instantánea (0-60% de acetato de etilo en hexano) dio el producto deseado como un sólido blanco (0.40 g, 1.23 mmoles, 42% de rendimiento). MS (ESI) m/z 325.1 [M+2] + .
D. Clorhidrato de (cis) -4-Metoxiciclohexanamina. A un matraz de fondo redondo, bajo atmósfera de nitrógeno se agregó ( cis) -4-hidroxiciclohexilcarbamato de ter-butilo (7.8 g, 36.2 mmoles) se suspendió en tetrahidrofurano anhidro (181.0 L) y se enfrió a 0°C. Luego se agregó hidruro de sodio (2.174 g, 54.3 mmoles) y la solución resultante se dejó agitar durante 5 minutos. A un segundo matraz bajo atmósfera de nitrógeno se agregó metilyoduro (2.265 mL, 36.2 mmoles) y se suspendió en tetrahidrofurano anhidro (10.0 mL) . La solución de metilyoduro en tetrahidrofurano se agregó lentamente por goteo al primer matraz durante 3 minutos. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. Los materiales orgánicos volátiles se eliminaron bajo presión reducida y se dividieron entre acetato de etilo (3X) y agua. Las fracciones orgánicas se agrupan, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se condensan bajo presión reducida. El material resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (25-50% de acetato de etilo en hexanos) . Las fracciones deseadas se combinaron y los materiales orgánicos volátiles se eliminaron bajo presión reducida seguido por la adición de ácido clorhídrico (4M en 1,4-dioxano, 23-.5 mL) . La solución resultante se calentó a 40°C durante 1 hora y los materiales orgánicos volátiles se eliminaron bajo presión reducida para facilitar el compuesto del título (6.0 g, 36.2 mmoles, 100% de rendimiento). MS (ESI) m/z 130.1 [M+l]+.
E. 6-Bromo- - ( (oís) -4-metoxiciclohexil) -3,4-dihidropirazino[2 3-b]pira2in-2(lH)-ona. A una solución de N- (3 , 5-dibromopirazin-2-il) -2-yodoacetamida (Véase Ejemplo 5.B) (1.0 g, 2.376 mmoles) y diisopropiletilarnina (1.038 mL, 5.94 mmoles) en acetonitrilo (10 mL) se agregó clorhidrato de ( cis) -4-metoxiciclohexanamina (0.413 g, 2.495 mmoles). La solución se agitó a 55°C durante 3 horas. El precipitado resultante se filtró y se lavó con acetonitrilo y se secó bajo presión reducida para facilitar el compuesto del título (0.442 g, 1.29 mmoles, 55% de rendimiento). MS (ESI) m/z 341.3 [M] +, 343.3 [M+2]\ F. 4- ( (cis) -4-Metoxiciclohexil) -6- (trimetilestanil) -3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(lH)-ona. Se combinaron 6-Bromo-4- ( ( cis) -4-metoxiciclohexil ) -3 , 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona (0.442 g, 1.295 mmoles) , tetrakis ( trifenilfosfina)paladio (0.225 g, 0.194 mmol) y hexametildiestaño (0.322 mL, 1.554 mmoles) en dioxano (5 mL) . La solución se purgó con gas de nitrógeno y se calentó a 90°C en un tubo tapado con tornillo durante 3 horas . La solución se condensó bajo presión reducida y se purificó utilizando cromatografía en columna Biotage (0-50% de acetato de etilo en hexanos) para facilitar el compuesto del título (0.356 g, 0.837 mmol, 65% de rendimiento). MS (ESI ) m/z 426.5 [M+l] + , 427.5 [M+l]+.
G. 4- ( (cis) -4-Metoxiciclohexil) -6- (2-metil-6- (4- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -4H-1, 2,4-triazol-3-il)piridin-3-il) -3/4-dihidropirazino[2/3-b]pirazin-2 (1H) -ona. Se combinaron 4- ( (cis) -4-Metoxiciclohexil) -6- (trimetilestanil) -3 , 4-dihidropirazino [2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona (0.292 g, 0.687 mmol), 3-bromo~2-metil-6- (1- ( tetrahidro-2H-piran-2~il) -1H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridina (0.244 g, 0.756 mmol), tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0.063 g, 0.069 mmol), tri-o-tolilfosfina (0.042 g, 0.137 mmol), trietilamina (0.287 mL, 2.061 mmoles) y dimetilformamida (5.0 mL) en un matraz tapado con tornillo y se calentaron a 95°C durante 1 hora. La solución se condensó bajo presión reducida y se purificó utilizando cromatografía Biotage (0-80% de acetato de etilo en hexanos seguido por 0-10% de metanol en acetato de etilo) para facilitar el compuesto del título (0.279 g, 0.687 mmol, 80% de rendimiento). S (ESI) /z 505.6 [M+l]+.
H. 4- ( (cis) -4-Metoxiciclohexil) -6- (2-metil-6- (4H-1, 2/4-triazol-3-il)piridin-3-il) -3 4-dihidropirazino[2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona. Se diluyó 4- ( (cis) -4-Metoxiciclohexil) -6- (2-metil-6- (4- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -4H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona (0.279 g, 0.553 mmol) con etanol (15 mL) y cloruro de hidrógeno (4.0 N en dioxanos, 5 mL) . La solución se agitó a 75°C durante 1 hora y a 80°C durante 2 horas. La solución se condensó en una pulpa y se diluyó con etanol y se sometió a sonicación. El precipitado se filtró y se lavó con etanol adicional seguido por acetonitrilo . El sólido sin purificar se purificó utilizando HPLC semi-preparativa de fase inversa (10-100% de acetonitrilo + 0.1% de TFA en agua + 0.1% de TFA, durante 30 minutos) para facilitar ar el compuesto del título (0.040 g, 0.095 mmol, 17% de rendimiento). XH NMR (400 MHz , METANOL-¾ ) d (ppm) 7.88-8.13 (m, 2H) , 7.65 (s, 1H) , 4.58 (s, 1H) , 4.16 (s, 2H) , 3.47 (br. s., 1H) , 3.22-3.32 (m, 66H) , 2.73 (s, 3H) , 2.08 (br. s., 2H) , 1.91 (br. s., 2H) , 1.56 (br. s., 4H) ; MS (ESI) m/z 421.2 [M+l]+; pf 192-195°C.
Ejemplo 14: l-lsopropil-7- (2-metil-6- (411-1,2, 4-triazol-3- il)piridin-3-il) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona A. l-lsopropil-7- (trimetilestanil) -3,4-dihidropirazino [2, 3-b]pirasin-2 (1H) -ona. Se combinaron 7-Bromo-l-isopropil-3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona (Véase Ejemplo 7.B) (0.5 g, 1.844 mmoles) , hexameti1diestaño (0.725 g, 2.213 mmoles), tetrakis ( trifenilfosfina) paladio ( 0 ) (0.213 g, 0.184 mmol) y 1,4-dioxano (3 mL) en un recipiente sellable con un agitador. El gas de nitrógeno se burbujeó a través de la solución. El recipiente se selló, se agitó vigorosamente y se calentó a 100°C durante 2 horas. La mezcla negra turbia resultante se diluyó con acetato de etilo, se filtró y la torta filtrante se lavó completamente con acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó utilizando cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (20-80% de acetato de etilo en hexanos) para dar el producto deseado (2.410 g, 77% de rendimiento) como un sólido blanco amarillento. MS (ESI) m/z 357.4 [M+2]+ B. 1-1sopropi1-7- (2-metil-6-(4-(tetrahidro-2H-piran-2-11) -4H-1, 2, -triazol-3-il)piridin-3-il> -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona. A un matraz se agregó 3-Bromo-2-metil-6- (1- ( tetrahidro-2H-piran-2-il) -1H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridina (0.446 g, 1.380 mmoles) , 1-isopropil-7- ( trimetilestanil ) -3 , 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (iH)-ona (0.490 g, 1.380 mmoles), tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (0.139 g, 0.152 mmol) , tri-o-tolilfosfina (0.092 g, 0.304 mmol), trietilamina (0.577 mL, 4.14 mmoles) y ?,?-dimetilformamida (3 mL) . El gas de nitrógeno se burbujeó a través de una mezcla de reacción durante 5 minutos y la mezcla se calentó a 100°C durante 1 hora. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se enjuagó con metanol y se concentró hasta sequedad. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (0-80% de acetato de etilo en hexanos, seguido por 0-10% de metanol en diclorometano) para proporcionar el producto deseado (0.40 g, 0.921 mmol, 66.7% de rendimiento). MS (ESI) m/z 435.5 [M+l]+.
C . l-Isopropil-7- (2-metil-6- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -3, -dihidropirazino[2# 3-b]pirazin-2 (IH) -ona. A una mezcla agitada de l-isopropil-7- (2-metil-6- (4-( tetrahidro-2H-piran-2-il ) -4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il )piridin-3-il) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (IH) -ona (0.400 g, 0.921 mmol) en etanol (40 mL) a 50°C se agregó cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano, 1.381 mL, 5.52 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 50°C bajo nitrógeno durante 1 hora.
La suspensión se concentró bajo presión reducida y el sólido resultante se recuperó en dimetilsulfóxido y se purificó utilizando cromatografía en gel de sílice (0-10% de metanol de amonio saturado en diclorometano) para facilitar el compuesto del título (0.200 g, 0.571 mmol, 62.0% de rendimiento) como un sólido café rojizo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d (ppm) 8.10 (br. s., 1H) , 8.01 (br. s.; 2H) , 7.92 (s, 1H) , 5.26 (quin, J= 6.93 Hz, 1H) , 4.14 (s, 2H) , 3.58 (d, J= 5.08 Hz, 3H) , 1.47 (d, J= 6.64 Hz, 6H) ; MS (ESI) m/z 351.5 [M+l] + .
D. l-Isopropil-7- (2-metil-6- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il )piridin-3-il ) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona (método alternativo). Se combinaron 7-Bromo-l-isopropil-3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 (1H) -ona (1 equivalente), bis (pinacolato) diboron) (1 equivalente), acetato de potasio (3 equivalentes) y bis (1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno)paladio (0.01 equivalente) en dioxano, desgasificado con nitrógeno y se calentaron a 95°C bajo nitrógeno. Diluido con acetato de etilo, se filtró a través de Celite, se concentró, se trituró con acetato de etilo y hexanos, la filtración y el secado dio el éster de boronato en 60% de rendimiento. Se combinaron 3- (5-bromo-6-metilpiridin-2-il ) -1H-1 , 2 , 4-triazol-l-carboxilato de ter-butilo (1 equivalente), l-isopropil-7- (4,4,5, 5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin- 2(lH)-ona (1.2 equivalentes), tetrakis (trifenilfosfina) paladio(O) (0.05 equivalente), carbonato de sodio (3 equivalentes) en (3:1) dimetilacetamida y agua. La mezcla se desgasificó y se calentó a 100°C durante la noche. El acetato de etilo/agua estándar desarrollado y la siguiente trituración en acetato de etilo dio el producto deseado en 41% de rendimiento.
Ejemplo 15: 7- (ÍH-Pirrolo [2, 3-b]piridin-5-il) -1- (2- (tetrahidro-2h-piran-4-il) til) -3,4-dihidropirazino [2, 3- b]pirazin-2 (1H) -ona 2- (5-bromo-3- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etilamino)pirazin-2-ilamino)acetato de etilo. Se colocaron 2- (3 , 5-dibromopirazin-2-ilamino) acetato de etilo (Véase Ejemplo 6.B) (1.0 g, 2.95 mmoles) y se agregó 2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etanamina (0.381 g, 2.95 mmoles) en un frasco para microondas, dimetilsulfóxido (2 mL) y la mezcla resultante se calentó en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150°C durante 3600 s. La mezcla de reacción sin purificar se purificó utilizando cromatografía en gel de sílice (33% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (0.5 g, 1.3 mmoles, 44% de rendimiento). MS (ESI ) m/z 387.1 [M]+, 389.1 [M+2]+.
B. 7-Bromo-1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil) -3,4-dihidropirazino [2, 3-b] irazin-2 (1H) -ona. Se combinaron 2- (5-bromo-3- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) etilamino)pirazin-2-ilamino) acetato de etilo (0.5 g, 1.291 mmoles) y ácido clorhídrico (6 M en agua, 0.215 mL, 1.291 mmoles) en etanol (2 mL) y la mezcla resultante se calentó en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 100°C durante 2400 s. La mezcla de reacción se concentró y se purificó utilizando cromatografía en gel de sílice (33% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento cuantitativo). MS (ESI) m/z 341.1 [M]+, 343.1 [M+2] + .
C. l-(2-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-7- (trimetilestanil) -3, 4-dihidropirazino [2,3-b] irazin-2 (1H) -ona. Se colocaron 7-Bromo-l- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona (0.4 g, 1.29 mmoles), hexametildiestaño (0.57 g, 1.75 mmoles) y tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) (0.2 g, 0.176 mol) en un tubo sellado con 1,4-dioxano (5 mL) . El matraz se evacuó, se enjuagó con nitrógeno, se selló y se calentó a 110°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite, se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró y se sometió a sonicación con un pequeño volumen de mezcla del solvente (50% de hexano en acetato de etilo) y se aisló por filtración para proporcionar el compuesto del título (0.34 g, 0.8 mmol, 54.6% de rendimiento) . MS (ESI) m/z 427 [M+2]+.
D. 7-(lH-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-l-(2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil) -3/4-dihidropirazino[2/3-b]pirazin-2 (1H) -ona. Se combinaron 1- (2- (Tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -7- ( trimetilestanil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona (1.0 g, 2.352 mmoles) , 5-bromo-lH-pirrólo [2 , 3-b]piridina (0.556 g, 2.82 mmoles), tris (dibencilidenacetona) aladio (0) (0.237 g, 0.259 mmol), tri-o-tolilfosfina (0.158 g, 0.518 mmol) y trietilamina (0.984 mL, 7.06 mmoles) en un tubo sellado, se agregó dimetilformamida (5 mL) . La atmósfera en el recipiente se eliminó bajo vacío y se remplazó con gas de nitrógeno. La reacción se calentó a 100°C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite. La torta filtrante se lavó con acetato de etilo. El lavado y el filtrado se combinaron y se concentraron casi hasta sequedad. El sólido resultante se disolvió en metanol caliente, se filtró a través de Celite y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (5-80% de acetonitrilo + 0.1% de TFA en agua + 0.1% de TFA, durante 30 minutos) . Las fracciones limpias se recolectaron, se neutralizaron con hidróxido de amonio y se concentraron hasta sequedad. El sólido obtenido se filtró, se lavó con agua y se secó bajo alto vacío para proporcionar el compuesto del título (0.10 g, 0.264 mmol, 11.2% de rendimiento). XB NMR (400 MHz, DMSO-ds) d (ppm) 11.71 (br. s., 1H) , 8.81 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 7.49 (d, J = 10.54 Hz, 2H) , 6.48 (br. s., 1H) , 4.18 (s, 2H) , 4.13 (t, J = 6.44 Hz, 2H) , 3.82 (d, J = 12.89 Hz, 2H) , 3.27 (t, J = 11.13 Hz, 2H) , 1.71 (d, J = 12.49 Hz, 2H) , 1.60 (br. s., 3H) , 1.24 (d, 2H) ; MS (ESI) m/z 379.2 [M+l]+; pf 255-258°C Ejemplo 16: 6- (6- (2-Hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -3, 4-dihidropirazi.no [2, 3- b] irazin-2 ( 1H) -ona A. 6-Bromo-4- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -3,4- dihidropirazino[2/ 3-b]pirazin-2 (1H) -ona. Se colocaron N-(3,5- Dibromopirazin-2-il ) -2-yodoacetamida (Véase Ejemplo 5.B) (8.0 g, 19.01 mmoles) , (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina (2.63 g, 22.81 mmoles) y diisopropiletilamina (6.64 mL, 38.0 mmoles) en un matraz de fondo redondo de 250 mL, suspendido en acetonitrilo (80.0 mL) y se calentaron a 40°C durante 16 horas. El precipitado blanco resultante se filtró, se lavó con acetonitrilo seguido por hexanos y se secó bajo vacío para facilitar el compuesto del título (4.89 g, 14.95 mmoles, 79% de rendimiento). MS (ESI) m/z 327. [M] +, 329.5 [M+2] + .
B. 6- (6- (2-Hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -3, 4-di idropirazino[2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona. Se combinaron 6-Bromo-4- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil) -3 , -dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona (35.98 g, 110 mmoles), 2- (5- ( trimetilestanil)piridin-2-il)propan-2-ol (Véase Ejemplo 5.E) (33.0 g, 110 mmoles) y [1,1' -bis (difenil-fosfino) ferroceno] dicloro-paladio (II) compuesto con diclorometano (1:1) (8.05 g, 11.00 mmoles) en un tubo sellado y se suspendió en ?,?-dimetilformamida (288 mL) . La reacción luego se calentó a 125°C durante 2 horas. La reacción se enfrió ligeramente y se vertió mientras aún se calentaba en una columna de gel de sílice y se purificó utilizando un Biotage SPl (0-100% (5% de metanol en acetato de etilo) en hexanos) . Las fracciones deseadas se combinaron y los materiales orgánicos volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se trituró con 20% de acetato de etilo en hexanos seguido por varios lavados con etanol desnaturalizado. El sólido amarillo claro se secó bajo presión reducida para facilitar el compuesto deseado (15.08 g, 39.3 mmoles, 35.8% de rendimiento). ½ NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 11.32 (s, 1H) , 9.07 (d, .7=1.56 Hz, 1H) , 8.29 (dd, J=8.59, 2.34 Hz, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.72 (d, J=8.20 Hz, 1H) , 5.26 (s, 1H) , 4.21 (s, 2H) , 3.83 (d, J"=2.73 Hz, 2H) , 3.51 (d, J=7.42 Hz, 2H) , 3.27 (t, J=11.32 Hz, 2H) , 2.09 (br. s., 1H) , 1.61 (d, ,7=11.3 Hz, 2H) , 1.46 (s, 6H) , 1.24-1.38 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z 384.2 [M+l]+; pf 268-269°C.
Ejemplo 17: 7- (6- (2-Hidro ipropan-2-il)piridin-3-il) -1- (2- metoxietil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona -Bromo-1- (2-metoxietil ) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3 b]pirazin-2 (1H) -ona. Se suspendieron 2- (3 , 5-dibromopirazin-2-ilamino) acetato de etilo (Véase Ejemplo l.C) (1 equivalente), 2-metoxietanamina (1 equivalente) , diisopropiletilamina (3 equivalentes) , en dimetilsulfóxido y se calentó en un reactor de microondas Emrys Biotage a 150°C durante 1 hora. El acetato de etilo/agua estándar desarrollado dio el material sin purificar, el cual se suspendió en 99.7% de ácido acético. La reacción se selló, se calentó a 120°C y se dejó agitar durante 2 horas. La reacción se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas se agruparon y se lavaron con bicarbonato de sodio saturado, seguido por salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. La concentración y cromatografía en columna instantánea (0-100% de acetato de etilo en hexanos) dio el producto deseado en 27% de rendimiento durante dos etapas. MS (ESI ) m/z 287.4 [M]+, 289.4 [M+2]+.
B. 7-(6-(2-Hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-l-(2-metoxietil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona. Se suspendieron 7-Bromo-l- (2-metoxietil) -3 , 4-di idropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona (1 equivalente), 2- (5- ( rimetilestanil ) piridin-2-il ) ropan-2-ol (Véase Ejemplo 5.E) (1 equivalente) y diclorobis ( trifenilfosfina) -paladio(II) (0.2 equivalente) en dimetilformamida . La reacción se purgó con nitrógeno y se calentó a 140°C durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y se lavó con acetato de etilo. Los compuestos volátiles se eliminaron bajo presión reducida y la pulpa púrpura resultante se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice (0-100% (5% de metanol en acetato de etilo) en hexanos) . Las fracciones deseadas se combinaron y los materiales orgánicos volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El sólido se trituró en 5% de acetato de etilo en hexanos y se lavó con hexanos para facilitar el producto deseado en 38% de rendimiento. 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) d (ppm) 9.02 (d, .7=1.6 Hz, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 8.24 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H) , 7.71 (d, J=0.8 Hz, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 5.25 (s, 1H) , 4.28 (t, J=6.2 Hz, 2H) , 4.20 (d, 2H) , 3.60 (t, J=6.2 Hz, 2H) , 3.26 (s, 3H) , 1.46 (s, 6H) ; MS (ESI) m/z 344.3. [M+l] + .
Ejemplo 18: 7-(lH-Pirrolo[273-b]piridin-4-il)-l-[2- (tetrahidro-piran-4-il) -etil] -3,4-dihidro-lH-pirazino[2,3- b]pirazin-2-ona A. 7- (lH-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il) -1- [2- (tetrahidro-piran-4-il) -etil] -3,4-dihidro-l.ff-pirazino [2, 3-b]pirazin-2-ona. Una mezcla de 1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -7- ( trimetilestanil ) -3 , 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona (Véase Ejemplo 15. C) (1 equivalente), ter-butiléster del ácido 4-bromo-pirrolo [2 , 3-b]piridin-l-carboxílico (1 equivalente), tris (dibencilidenacetona) paladio (0.13 equivalente), tri-o-tolilfosfina (0.25 equivalente) y se purgó trietilamina (2.8 equivalentes) en dioxano anhídrido, desgasificado durante 2 minutos y se agitó a 95°C bajo nitrógeno durante 3-4 horas. Al completar la reacción como se indica por TLC , los compuestos volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el producto deseado en 35% de rendimiento. MS (ESI) m/z 479.7 [M+l] + . Se agitó 4- (7-OXO-8- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -5,6,7,8- tetrahidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2-il) -IH-pirrolo [2 , 3- b]piridin-l-carboxilato de ter-butilo en solución de hidrocarburo metanólico a temperatura ambiente. Al completar la reacción como se indica por TLC, el solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó en gel de sílice para dar el compuesto del título en 63% de rendimiento. 1H MR (DMSO-d6, 400 MHz) d (ppm) 11.72 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 8.25 (d, J=4.8 Hz, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.53-7.51 (m, 2H) , 6.97 (q, .7=1.6 Hz, 1H) , 4.23 (s, 2H) , 4.14 (t, J=7.6 Hz, 2H) , 3.81 (dd, J"i=2.4 Hz, J"2=11.2 Hz, 2H) , 3.25 (d, <J=10.8 Hz, 2H) , 1.67 (d, J=13.2 Hz, 2H) , 1.61 (m, 3H) , 1.22 (m, 2H) ; MS(ESI): m/z 379.2 [M+l]+.
Ejemplo 19: 1- (2-Metoxietil) -7- (2-metil-6- (4H-l,2,4-triazol- 3-il)piridin-3-il) -3, -dihidropirazino [2, 3-b] irazin-2 (1H) - ona A. 1- (2-Metoxietil) -7- (trimetilestanil) -3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(lH)-ona. Se combinaron 7- Bromo-1- (2-metoxietil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin- 2(lH)-ona (Véase Ejemplo 17.A) (0.5 g, 1.741 mmoles) , 1, 1, 1,2 , 2 , 2-hexametildiestannano (0.856 g, 2.61 mmoles) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio(O) (0.201 g, 0.174 mmol) en 1, 4-dioxano (20 mL) y se calentó a 140°C durante 2 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida. La cromatografía instantánea (0-30% de acetato de etilo en hexano) dio el producto deseado como un aceite claro (0.5 g, 1.34 moles, 77% de rendimiento). MS (ESI ) m/z 373.0[M+2]+.
B. 1- (2- etoxietil) -7- (2-metil-6- (4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il) -3, 4-dihidropirazino[2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona. Se combinaron 1- ( 2-Metoxietil ) -7- ( trimetilestanil ) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona (0.5 g, 1.348 mmoles) , 3-bromo-2-metil-6- (1- ( tetrahidro-2H-piran-2-il) -1H-1, 2 , 4-triazol-3-il)piridina (0.436 g, 1.348 mmoles), tris (dibencilidinacetona)dipaladio(O) (0.123 g, 0.135 mmol), tri-o-tolilfosfina (0.082 g, 0.270 mmol), trietilamina (0.584 mL, 4.04 mmoles) y ?,?-dimetilformamida (10 mL) en un matraz sellable de 75 mL, la atmósfera en el matraz se eliminó y se remplazó con nitrógeno. La mezcla se agitó a 130°C durante 3 lloras. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se diluyó con metanol y dimetilsulfóxido, se filtró y se purificó utilizando HPLC preparativa de fase inversa (10-30% acetonitrilo + 0.1% de TFA en agua + 0.1% de TFA, durante 30 minutos). Las fracciones que contienen producto limpio se pasaron a través de una columna de extracción de fase sólida Fenomenex Strata-X-C. La columna se lavó sucesivamente con agua, acetonitrilo, metanol y 5% de hidróxido de amonio en metanol. El producto eluido con el 5% de hidróxido de amonio en eluyente de metanol y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con etiléter en hexano para hacer un polvo fino y se secó bajo vacío a 50°C para dar el producto deseado (0.05 g, 0.136 mmol, 10% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 8.10 (br. s., 1H) , 7.98 (br. s., 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.73 (br. s., 1H) , 4.13-4.28 (m, 4H) , 3.55 (t, J=6.25 Hz, 2H) , 3.24 (s, 3H) , 2.70 (br. s., 3H) ; MS (ESI) m/z 367.2[M+1]+.
Ejemplo 20: Clorhidrato de 6- (4- (4H-l,2,4-Triazol-3- 11) fenil) -4-etil-3, 4-dihidropirazino [2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona A. 6-Bromo-4-etil-3/ 4-dihidropirazino 12, 3-b]pirazin-2(lH)-ona. A una solución de 2-bromo-N- (3 , 5-dibromopirazin-2-il)acetamida (Véase Ejemplo 4.A) (1 equivalente) y diisopropiletilamina (3 equivalentes) en acetonitrilo se agregó clorhidrato de etanamina (1.05 equivalentes). La solución se dejó calentar a 70°C durante 30 minutos. La solución se condensó bajo presión reducida y se purificó utilizando cromatografía en columna (0-75% de acetato de etilo en hexanos) para facilitar el compuesto del título en 36% de rendimiento. MS (ESI ) m/z 257.5 [M]+, 259.4 [M+2]+.
B. 4-Etil-6- (4- (4- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -4H-1 2,4-1 iazol-3-il) fenil) -3, 4-dihidro-pirazino [2 , 3-b] pirazin-2(lH)-ona. Se combinaron 6-Bromo-4-etil-3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona (1.1 equivalentes), 4- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -3- (4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) fenil ) -4H-1 , 2 , 4-triazol (1 equivalente) y dicloro [1,1' -bis (difenilfosfino) ferroceno]paladio (II) diclorometano (0.05 equivalente) en 1,4-dioxano seguido por la adición de carbonato de sodio (3 equivalentes) en agua. La solución se calentó en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 120°C durante 30 minutos. La solución se condensó bajo presión reducida y se purificó utilizando cromatografía en columna (0-10% de metanol en acetato de etilo) para facilitar el compuesto del título en 45% de rendimiento. MS (ESI) m/z 406.6 [M+l]+.
C. Clorhidrato de 6- (4- (4H-1, 2 , 4-Triazol-3-il) £enil) -4-etil-3 , 4-dihidropirazino [2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona . Se trató 4-Etil-6- (4- (4- ( tetrahidro-2H-piran-2-il ) -4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona en etanol con cloruro de hidrógeno 2 N en dioxano. La solución se agitó a 75°C durante 1 hora. La solución se condensó parcialmente y se enfrió. El etanol frío se agregó a la pulpa y el precipitado resultante se filtró y se lavó con etanol frío adicional seguido por hexanos para facilitar el compuesto del título como la sal clorhídrica en 82% de rendimiento. XH NMR (400 MHz , METANOL-d4) d (ppm) 9.18 (s, 1H) , 8.22 (d, J=8.59 Hz, 2H) , 8.04-8.09 (m, 3H) , 7.66-7.74 (m, 1H) , 7.58-7.64 (m, 1H) , 4.24 (s, 2H) , 3.74 (q, J=l .03 Hz , 2H) , 1.29 (t, J"=7.03 Hz, 4H) , 0.79-0.98 (m, 4H) ; MS (ESI) /z 322.2 [M+l]+.
SÍNTESIS DE BLOQUE DE CONSTRUCCIÓN Los siguientes bloques de construcción se prepararon y utilizaron en las preparaciones como se describe en la presente, o variaciones conocidas en la técnica de la misma. 4-bromo-lH-pirrolo [2, 3-b]piridin-l-carboxilato de ter-butilo A. 4-Bromo-lH-pirrolo [2, 3-b]piridina. Una solución de anhídrido trifluorometilsulfónico (9.3 g, 33 mmoles) se agregó por goteo a una mezcla de 7-óxido de líí-pirrolo [2 , 3-b]piridina (3 g, 22 mmoles) y bromuro de amonio de tetrabutilo (10.8 g, 33 mmoles) en N/N-dimetilformamida (30 mL) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 4 horas y a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió con agua y se neutralizó con hidróxido de sodio 1N hasta pH=7. La mezcla resultante se extrajo dos veces con una mezcla de cloruro de metileno e i-propanol (30 mL, Vm:Vp = 4:1). La capa orgánica se combinó, se secó sobre sulfato de sodio anhídrido, se concentró y se purificó mediante una HPLC preparativa de fase inversa (0-30%: acetonitrilo + 0.1% de TFA en agua + 0.1% de TFA, durante 15 minutos) para dar el compuesto del título (1.5 g, 34.3% de rendimiento). MS(ESI) m/z 196.8 [M+l]+, 198.8 [M+3]+.
B. 4-bromo-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-l-carboxilato de ter-butilo. Una mezcla de 4-bromo-lH-pirrolo [2 , 3-j ]piridina (250 mg, 1.26 mmoles), dicarbonato de di- er-butilo (302 mg, 1.38 mmoles), dimetil-piridin-4-il-amina (7.6 mg, 0.06 mmol) y trietilamina (127 mg, 1.26 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (15 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Al completar la reacción como se indica por TLC, los compuestos volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (9-25% de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el producto deseado (230 mg, 61% de rendimiento) como un aceite. MS (ESI) m/z 242.9 [M-56+l]+ 1- (Tetra idro-2H-piran-2-il) -4- (4,4,5, 5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) -lH-indazol A. 4-Bromo-lH-indazol . A una solución de 3-bromo-2-metilanilina (5 g, 27 mmoles) en cloroformo (1 mL) se agregó anhídrido acético (5 g, 27 mmoles) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El acetato de potasio (0.75 g, 7.8 mmoles) y nitrito de isoamilo (0.78 g, 58 mmoles) se agregaron y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 18 horas. Los compuestos volátiles se eliminaron bajo presión reducida y se agregó agua (0.65 mL) . La mezcla se concentró, se diluyó con clorhidrato ácido concentrado (1 mL) y se calentó a 50°C durante 2 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la solución de hidróxido de sodio acuosa (50%) se agregó hasta pH=10. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mLx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (150 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se evaporó y se purificó en columna de gel de sílice (3% de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el producto deseado (2.69 g, 34% de rendimiento) como un sólido. MS (ESI): m/z 197.0 [M+l]+.
B. 4-Bromo-l- (tetrahidro-piran-2-il) -lH-indazol . Una solución de 4-bromo-lff-indazol (1.82 g, 9.24 minóles), 3,4-dihidro-2ff-pirano (1.55 g, 18.48 mmoles) y ácido toluen-4-sulfónico (0.26 g, 1.39 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (40 mL) se calentó a 80°C durante la noche bajo nitrógeno. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó en columna de gel de sílice (3% de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto del título (2.13 g, 81% de rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI) : m/z 280.9 [M+l]+.
C . 1- (Tetra idro-piran-2-il) -4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-[l/3/2]dioxaborolan-2-il)-lH-Indazol. Una mezcla desgasificada de 4-bromo-l- ( tetrahidro-piran-2-il) -lfí-indazol (2.13 g, 7.45 mmoles), bis (pinacolato) diboron (3.73 g, 14.9 mmoles), fosfato de potasio (2.70 g, 12.67 mmoles), acetato de paladio (0.174 g, 0.75 mmol) y trifenilfosfina (0.59 g, 2.24 mmoles) en 1 , 2-dimetoxi-etano (50 mL) se calentó a 100°C bajo nitrógeno durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, se concentró bajo presión reducida y se purificó en columna de gel de sílice (10-30% de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el producto (1.83 g, 74% de rendimiento) como un sólido. MS (ESI): m/z 329.2 [M+l]+. 3- (4-Bromo-2-fluoro-3-metilfenil) -4- (tetrahidro-2h-piran-2- il) -4H-1, 2 , 4-triazol A. 4-Bromo-3-fluoro-2-metilanilina. A una solución agitada de 3-fluoro-2-metilanilina (25 g, 200 mmoles) en ácido acético (140 mL) a 0-5°C se agregó bromuro de hidrógeno (100 mL, 200 mmoles) luego se agregó lentamente por goteo sulfóxido de dimetilo (72 mL) (la reacción es exotérmica y a temperatura más alta que 5-15°C produce dibromoisomero) . La mezcla se agitó a 5-15°C durante 12 horas (la mezcla se convirtió en una solución transparente) . La solución resultante se enfrió a 0°C y se neutralizó con hidróxido de sodio luego con bicarbonato de sodio hasta pH 7. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida. La cromatografía instantánea (0-10% de acetato de etilo en hexano) dio el producto deseado como un sólido blanco (23.3 g, 114 mmoles, 57% de rendimiento). 1H MR (400 MHz , CLOROFORMO-d) d (ppm) 7.11 (t, J=8.20 Hz, 1H) , 6.35 (d, J=8.98 Hz, 1H) , 3.72 (br. s., 2H) , 2.07 (d, J=1.95 Hz, 3H) .
B. 4-Amino-2-fluoro-3-metilbenzonitrilo. Una mezcla de 4-bromo-3-fluoro-2-metilanilina (23 g, 113 mmoles) y ciano de cobre (20.19 g, 225 mmoles) N, N-dimeti1formamida (200 mL) se calentó a 140°C durante 7 horas. Después la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se vertió en un embudo separatorio que contiene agua y acetato de etilo (1:1). Las capas se separaron y la capa orgánica se concentró bajo presión reducida. La cromatografxa instantánea (0-50% de acetato de etilo en hexano) dio el producto deseado (11.4 g, 76 mmoles, 67% de rendimiento) como un sólido café. ½ NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 (ppm) 7.22 (t, 1H) , 6.45 (d, J=8.59 Hz, 1H) , 4.23 (br. s., 2H) , 2.07 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z 151.1[M+1]+.
C. 4-Bromo-2-fluoro-3-metilbenzonitrilo. Una mezcla de sulfóxido de dimetilo (400 mL) y nitrito de potasio (22.67 g, 266 mmoles) se agitó para disolver el nitrito de potasio y se agregaron 4-amino-2-fluoro-3-metilbenzonitrilo (10 g, 66.6 mmoles) y bromuro de cobre(I) (1.911 g, 13.32 mmoles). El bromuro de hidrógeno acuoso 48% (33 mL, 266 mmoles), se diluyó con sulfóxido de dimetilo (200 mL) , se agregó por goteo y la reacción se agitó durante 2 horas . Después de completar la conversión del material de partida, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se neutralizó hasta pH 7 con hidróxido de sodio concentrado frío. El sólido resultante se recolectó por filtración para dar el producto deseado (11.4 g, 53.3 mmoles, 80% de rendimiento) como un sólido blanco. ½ NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d (ppm) 7.47 (d, J=9.37 Hz, 1H) , 7.33 (t, 1H) , 2.39 (d, J=2.34 Hz, 3H) .
D. 4-Bromo-2-fluoro-3-metilbenzamida. Se agitó 4-Bromo-2-fluoro-3-metilbenzonitrilo (11 g, 51.4 mmoles) en una mezcla de 100 mL de ácido sulfúrico TFA (4:1, v/V) a 40°C durante 16 horas. Después de completar la conversión del material de partida, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua y se secó para dar el producto deseado (11.24 g, 48.4 mmoles, 94% de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 234.1 [M+2]+.
E. 3-(4-Bromo-2-fluoro-3-metilfenil)-lH-l,2,4-triazol. Se combinaron 4-Bromo-2-fluoro-3-metilbenzamida (11 g, 47.4 mmoles) y ?,?-dimetilformamida dimetilacetal (60 mL) en un matraz de fondo redondo 100 mL con un agitador y se calentó a 55 °C mediante un condensador de reflujo bajo nitrógeno durante 3 horas . La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida y se secó bajo vacío para dar un aceite amarillo, el cual se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. El residuo se diluyó con ácido acético (60 mL) a 0°C y se agregó por goteo monohidrato de hidrazina (20 mL) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de completar la conversión del material de partida, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se neutralizó hasta un pH 7 con hidróxido de sodio concentrado enfriado con hielo. Los sólidos resultantes se recolectaron mediante filtración al vacío. El sólido se disolvió en acetato de etilo (400 mL) y se agitó durante 15 minutos, se filtró el sólido insoluole, el filtrado se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró bajo presión reducida y se secó bajo vacío para dar un sólido puro de color café (4.3 g, 16.79 moles, 35% de rendimiento) el cual se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. ¾ WMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d (ppm) 8.12 (s, 1H) , 7.97 (t, J=8.00 Hz, 1H) , 7.52 (d, J--8.59 Hz, 1H) , 2.44 (d, 3H) .
F. 3- (4-Bromo-2-fluoro-3-metilfenil) -4- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -4H-1, 2, 4-triazol . Se agregó ácido metansulfónico (0.090 mL, 1.390 mmoles) a una solución agitada de 3- (4-bromo-2-fluoro-3-metilfenil) -1H-1, 2, 4-triazol (7.0 g, 27.3 mmoles) y 3 , -dihidro-2H-piran (12.68 mL, 139 mmoles) en tetrahidrofurano (33 mL) . La mezcla resultante se agitó a 85°C mediante un condensador de reflujo bajo nitrógeno durante 20 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó utilizando cromatografía instantánea (20-30-50% de acetato de etilo en hexano) . Las fracciones que contiene el producto se combinaron y el solvente se eliminó bajo presión reducida para facilitar el producto deseado (8.8 g, 95% de rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI) m/z 340.0 [M] + 3- ( -Bromo-2-fluorofenil) -4h-1,2, 4-triazol A. 4-Bromo-2-fluorobenzamida. Una solución de 4-bromo-2-fluorobenzonitrilo (10.0 g, 50.0 minóles) en una mezcla de 70 mL de TFA (56.0 mL, 727 mmoles ) -ácido sulfúrico (14.0 mL, 263 mmoles) (4:1 V/V) se agitó a 40°C durante 16 horas. La reacción se vertió mientras estaba todavía caliente sobre agua con hielo. El producto precipitado y el sólido se filtraron y se secaron para dar 4-bromo-2-fluorobenzamida (9.53 g, 43.7 mmoles, 87% de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 218.1 [M]\ 220.1 [M+2]+.
B. 3- (4-Bromo-2-fluorofenil) -4H-1# 2,4-triazol. Se combinaron 4-Bromo-2-fluorobenzamida (9.53 g, 43.7 mmoles) y N/N-dimetilformamida dimetilacetal (75.0 mL) en un matraz de fondo redondo de 500 mL y se purgó con nitrógeno. La reacción se calentó a reflujo a 85°C durante 2 horas. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida y se secó bajo vacío para dar un aceite amarillo. El aceite se suspendió en ácido acético concentrado (75.0 mL) y se enfrió a 0°C. El hidrato de hidrazina (21.88 g, 437 mmoles) se agregó por goteo y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 5 horas . La reacción se vertió caliente en hielo y se extrajo con diclorometano (3x200 mL) . Los materiales orgánicos volátiles se eliminaron bajo presión reducida para facilitar 3- ( 4-bromo-2-fluorofenil ) -4H-1 , 2 , 4-triazol (7.20 g, 29.7 mmoles, 68.1% de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 241.9 [M]+, 243.9 [M+2]+. 2-(4-Metil-5- (trimetilestanil)piridin-2-il)propan-2-ol A. 2- ( 5-Bromo-4-metilpiridin-2-il)propan-2-ol . Se disolvió 2 , 5-Dibromo-4-metilpiridina (4.0 g, 15.94 mmoles) en tolueno (60.0 mL) y la reacción se enfrió a -78°C. Se agregó por goteo butil-litio (7.01 mL, 17.54 mmoles) y la reacción se dejó agitar durante 30 minutos. Luego se agregó acetona (4.69 mL, 63.8 mmoles) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas . La reacción se extinguió con cloruro de amonio saturado, extraído en acetato de etilo (3x200 mL) y se lavó con agua seguido por salmuera. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio y los compuestos volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El compuesto se purificó en cromatografía en gel de sílice (0-50% de acetato de etilo en hexanos) para facilitar 2- (5-bromo-4-metilpiridin-2-il)propan-2-ol (2.33 g, 10.13 mmoles, 63.5% de rendimiento). MS (ESI) m/z 230.3 [M]+, 232.3 [M+2]\ B. 2- (4- etil-5- (trimetilestanil)piridin-2-il)propan-2-ol . Se agregaron 2- (5-Bromo-4-metilpiridin-2-il)propan-2-ol (2.33 g, 10.13 mmoles) y tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) (1.045 g, 1.013 mmoles) a un tubo de presión y se suspendió en 1,4-dioxano (33.8 mL) . 1,1,1,2,2, 2-Hexametildiestannano (2.99 mL, 12.15 mmoles) luego se agregó y se calentó a 150°C durante 30 minutos. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró a través de celite y se lavó con acetato de etilo. Los materiales orgánico volátiles se eliminaron bajo presión reducida seguido por una extracción en acetato de etilo (3x200 mL) y agua. Los materiales orgánicos volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el compuesto se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice en una columna Biotage (10-50% de acetato de etilo en hexanos) para facilitar 2- (4-metil-5- (trimetilestanil )piridin-2-il) propan-2-ol (1.75 g, 5.57 mmoles, 55.0% de rendimiento). ¾ NMR (400 MHz, DMSO-dg) d (ppm) 8.31 (s, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 5.25 (br. s., 1H) , 2.37 (s, 3H) , 1.41 (s, 6H) , 0.65 (br. s., 3H) , 0.34 (s, 6H) . 3- (5-bromo-6-metilpiridin-2-il) -1H-1,2, 4-triazol-1- carboxilato de ter-butilo A. 5-Bromo-6-metilpicolinonitrilo. Un matraz de tres cuellos, de fondo redondo de 1 L, equipado con un mecanismo agitador y una entrada de nitrógeno, se cargó con 3,6-dibroino-2-metilpiridina (150 g, 0.59 mol), cianuro de cobre (I) (42.8 g, 0.47 mol) y cianuro de sodio (23 g, 0.47 mol). A la mezcla se agregó N, N-dimetilformamida (300 mL) . La mezcla se calentó a 95°C y se agitó durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en etanol (3 L) mientras se agitaba. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite, el filtrado se concentró bajo presión reducida y se dividió entre agua (3 L) y acetato de etilo (3 L) . La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (2 X 600 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhídrido, se filtró y se concentró. El producto sin purificar se purificó mediante purificación por tapón de gel de sílice (0-5% de acetato de etilo en hexanos) para facilitar el producto (61.5 g, 45% de rendimiento) como un sólido blanco. Además, 19.32 g (14%) de la mezcla del material de partida y el producto se aisló.
B. 5-Bromo-6-metilpicolinohidrazonamida . Un matraz de tres cuellos, de fondo redondo de 500-mL, se equipó con 5- bromo-6-metilpicolinonitrilo (101.5 g, 0.515 mol), etanol (122 mL) e hidrato de hidrazina (50 mL, 1.03 moles). La mezcla muy espesa resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregó más etanol (50 mL) y la mezcla se dejó agitar durante el fin de semana. La mezcla se filtró y se lavó con etanol frío (100 mL) y hexanos fríos (50 mL) . Los sólidos se secaron en un horno al vacío para facilitar el producto (110 g, 93% de rendimiento) como un sólido blancuzco.
C. 3-Bromo-2-metil-6-(lH-l,2,4-triazol-3-il)piridina. Un matraz de tres cuellos, de fondo redondo de 500 mL, se equipó con un mecanismo agitador, un termopar conectado a un controlador de temperatura J- EM y un condensador de reflujo. El matraz se cargó con 5-bromo-6-metilpicolinohidrazonamida (100 g, 0.463 mol) y ácido fórmico (250 mL) . La solución resultante se calentó a 100°C y se agitó durante 48 horas. El ácido fórmico se eliminó bajo presión reducida y la pulpa resultante se trató con agua (1.5 L) mientras se agitaba vigorosamente. La mezcla se filtró y se lavó con agua (300 mL) . Los sólidos se transfirieron en un matraz de fondo redondo y se trataron con agua (1 L) y la solución de hidróxido de sodio 1 M hasta pH 7. La mezcla se dejó agitar durante 30 minutos, se filtró, se lavó con agua (300 mL) y se secó en un horno al vacío a 30-35°C durante 48 horas para facilitar el producto (96 g, 92% de rendimiento) como un sólido blanco.
D. 3-Bromo-2-metil-6- (1- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -lH-l,2,4-triazol-3-il)piridina. A una suspensión de 3-bromo-2-metil-6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il ) piridina (96.0 g, 0.4 mol) en tetrahidrofurano (780 mL) se agregó 3 , -dihidro-2H-piran (72.5 mL, 0.8 mol) y ácido metansulfónico (3.2 mL) . La mezcla se calentó a 65°C y la solución amarilla resultante se dejó agitar a 65°C durante 6 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se extinguió con trietilamina (23 mL) , se concentró bajo presión reducida y además se secó en un alto vacio durante 1 hora. El aceite resultante se disolvió en acetonitrilo (250 mL) y la solución se agregó en agua (750 mL) mientras se agitaba vigorosamente. Se agregó más acetonitrilo (80 mL) y la mezcla se dejó agitar durante 1 hora. Los sólidos resultantes se filtraron, se lavaron con 1:4 acetonitrilo/agua (800 mL) y se secaron en un horno al vacio durante 48 horas para dar el producto (110 g, 85% de rendimiento) como un sólido blanco. El producto además se purificó mediante purificación por tapón de gel de sílice (1:1 hexanos/acetato de etilo) para dar 88 g del producto puro como un sólido blanco y 16.2 g de menos producto puro. MS (ESI) m/z 239.1 [M]+, 241.1 [M+2]+.
E. 3- (5-bromo-6-metilpiridin-2-il) -1H-1/ 2, 4-triasol-1-carboxilato de terbutilo. A una mezcla de 3-broitio-2-metil-6- (1H-1, 2 , 4-triazol-3-il)piridina (300 g, 1.25 moles) en dioxano (4 L) se agregó carbonato de sodio (398 g, 3.75 moles) , seguido por agua (4 L) . Se agregó dicarbonato de di-ter-butilo (274 g, 1.25 moles) y la mezcla se agitó por 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla luego se diluyó con agua fría (-10 L) y se extrajo con acetato de etilo (4 L x 3) . La capa de acetato de etilo combinado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el producto (254 g, 60% de rendimiento) como un sólido ligeramente amarillo. 4- (Tetrahidro-2H-piran-2-il) -3- (4- (4,4,5,5- tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-ilo) fenil) -4h-l,2,4-triazol A. Clorhidrato de 4-bromobenzimidato de etilo. Una solución de 4-bromobenzonitrilo (17.65 g, 97 moles) en etanol (500 mL) se acidificó con gas de cloruro de hidrógeno a 0°C durante quince minutos. La solución se dejó agitar durante 16 horas. La solución se condensó bajo presión reducida para facilitar el compuesto del título (25.35 g, 99%). MS (ESI) m/z 228.1 [M]+, 230.4 [M+2]+.
B . 3- (4-Bromofenil) -4H-1, 2, 4-triazol . Se combinaron clorhidrato de 4-bromobenzimidato de etilo (35.6 g, 135 mmoles) , hidrazida fórmica (16.16 g, 269 mmoles) y trietilamina (75 mL, 538 mmoles) en un matraz tapado con tornillo y se calentaron a 85°C durante 16 horas. La solución se condensó bajo presión reducida para facilitar un sólido, el cual se dividió entre agua y acetato de etilo (3X) , se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El sólido resultante se sometió a sonicación con 20% de acetato de etilo en hexanos , se filtró y se secó para facilitar el compuesto del título (14.6 g, 65.2 mmoles, 48% de rendimiento). MS (ESI) m/z 224.1 [M] +, 226.1 [M+2]+.
C. 3- (4-Bromofenil) -4- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -4H-1, 2, 4-triazol . Una solución de 3- (4-Bromofenil) -4H-1 , 2 , 4-triazol (14.1 g, 62.9 mmoles), 3 , 4-dihidro-2H~piran (10.59 mmoles) y ácido metansulfónico (1.19 g, 6.29 mmoles) en tetrahidrof rano (150 mL) se calentó a 75°C durante 2 horas. La solución se condensó y se dividió entre una solución bicarbonato de sodio y acetato de etilo (3X) , los materiales orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El sólido se trituró con 10% de acetato de etilo en hexanos para facilitar el compuesto del titulo (8.1 g, 26.3 mmoles, 70% de rendimiento). MS (ESI) m/z 308.4 [M] +, 310.5 [M+2] + .
D. 4- (Tetrahidro-2H-piran-2-il) -3- (4- (4,4,5,5-tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolan-2-íl) fenil) -415-1,2, 4-triazol .
Se combinaron 3- (4-Bromofenil) -4- ( tetrahidro-2H-piran-2-il) -4H-1 , 2, 4-triazol (8.1 g, 26.3 mmoles), bis (pinacolato) diboron (6.67 g, 26.3 mmoles) y acetato de potasio (10.32 g, 105 mmoles) en dimetilformamida (100 mL) . La solución se purgó con gas de nitrógeno durante 2 minutos. Luego se agregó Dicloro [1,1' -bis (difenilfosfino) ferroceno]paladio (II) diclorometano (1.07 g, 1.31 mmoles) y la solución se calentó a 100°C durante 16 horas. La solución se filtró a través de celite y el filtrado condensado bajo presión reducida para facilitar un aceite oscuro. El aceite se purificó mediante cromatografía Biotage (0-70% de acetato de etilo en hexanos) para facilitar un sólido bajo secado. El sólido se diluyó con hexano, se sometió a sonicación, se filtró y se secó para facilitar el compuesto del título (7.1 g, 20.0 mmoles, 71% de rendimiento). MS (ESI) m/z 356.5 [M+l]+. 5-Bromo-2- (1- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -1H-1, 2 , 4- triazol-3-il)piridina A. (E) -5-bromo-N- ( (dimetilamino)metilen)picolinamida.
Una solución de 5-bromopicolinamida (0.500 g, 2.49 mmoles) y dimetilformamida dimetilacetal (20 mL) , se calentaron a 85°C durante 3 horas . La reacción se concentró y el producto se utilizó directamente en la siguiente etapa (0.604 g, 95% de rendimiento). MS (ESI) m/z 257.1 [M+l]+.
B. 5-Bromo-2- (lH-l/2/4-triazol-3-il)piridina. Una solución de (E) -5-bromo-N- ( (dimetilamino)metilen)picolinamida (0.604 mg, 2.36 moles ) e hidrazina (2.12 g, 66.1 mmoles ) se agitó a 25°C durante 3 horas. La reacción se concentró y se diluyó con agua. El precipitado resultante se recolectó por filtración y se secó bajo vacio para dar el compuesto del título (0.442 g, 83% de rendimiento). MS (ESI) m/z 226.1 [M+l]+.
C. 5-Bromo-2- (1- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -1H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridina. Una solución de 5-bromo-2- (1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il)piridina (0.342 mg, 1.52 mmoles), 3,4-dihidro-2H-piran (0.256 g, 3.04 mmoles) y ácido 4-metilbencensulfónico (0.058 g, 0.30 mmol) en tetrahidrof rano se calentó a 75°C durante 6 horas. La reacción se concentró y se purificó utilizando cromatografía en columna Biotage (0-20% de metanol en diclorometano) para proporcionar el semi-producto limpio como un aceite (0.614 g, 1.9 mmoles, >100% de rendimiento) . Este material se utilizó sin purificación adicional. MS (ESI) m/z 309.4 [M]+, 311.1 [M+2]+. 6-brorrto-4-metil-2- (metilamino) -lH-benzo[d] imidazol- 1-carboxilato de ter-butilo A. (6-Bromo-4-metilbenzimidazol-2-il) -N-metilamina.
Isotiocianatometano (0.055 g, 0.746 mmol) en N,N-dimetilformamida (1.0 mL) se agregó por goteo lentamente a una solución agitada de 5-bromo-3-metilbencen-l , 2-diamina (0.150 g, 0.746 mmol) en N, -dimetilformamida (1.5 mL) a 0°C. El baño frío se eliminó, la mezcla de reacción se selló con una tapa y se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se agregó clorhidrato de N- (3-Dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (0.157 g, 0.821 mmol) y la mezcla de reacción se tapó y se calentó a 40°C durante la noche. La mezcla resultante se diluyó con metanol, se filtró y se purificó utilizando HPLC preparativa de fase inversa (10-50% acetonitrilo + 0.1% de TFA en H20 + 0.1% de TFA, durante 30 minutos) . Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y la mayoría del solvente se eliminó bajo presión reducida. El acetonitrilo se agregó y la mezcla resultante se cargó en una columna de intercambio iónico Strata. La columna se lavó sucesivamente con agua, acetonitrilo, metanol y 5% de hidróxido de amonio en metanol . El producto eluido con el 5% de hidróxido de amonio en metanol y se concentró bajo presión reducida y se secó bajo alto vacío para dar el producto deseado (0.128 g, 0.53 mmol, 72% de rendimiento) como un¦ sólido ceroso ligeramente amarillo. MS (ESI) m/z 240 [M]+, 242 [M+2]+.
B 6-bromo- -metí1-2- (metilamino) benzo [d] imidazol-l-carboxilato de ter-butilo. Se combinaron (6-Bromo-4-metilbenzimidazol-2-il) -N-metilamina (0.128 g, 0.533 mmol), diisopropiletilamina (0.464 mL, 2.67 mmoles) , dicarbonato de di-ter-butilo (0.349 g, 1.599 mmoles) y N,N-dimetilformamida (5 mL) en un matraz de fondo redondo de 100 mL, se taparon y se agitaron a temperatura ambiente durante 21 horas . La mezcla resultante se dividió entre agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y los materiales orgánicos se lavaron con agua y salmuera. Los materiales orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron utilizando cromatografía instantánea (10-30% de acetato de etilo en hexanos) para dar el producto deseado (0.092 g, 0.27 mmol, 51% de rendimiento) como un sólido ceroso amarillo. MS (ESI) m/z 340 [M]+, 342 [M+2]+. 6-bromo-4-metil-2- (metilamino) -lH-benzo[d] imidazol- l-carboxilato de ter-butilo A. 7-Metil-5- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -lH-benzo [d] imidazol-2-amina . Se agregaron 3-Metil-5- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) bencen-1 , 2-diamina (Véase Ejemplo l.G) (500 mg, 2.015 mmoles) y bromuro ciánico (0.484 mL, 2.418 mmoles) a un matraz de fondo redondo a temperatura ambiente, se suspendieron en metanol (10.0 mL) y se dejaron agitar durante 1.5 horas. Los compuestos volátiles se eliminaron bajo presión reducida seguidos por la adición de bicarbonato de sodio saturado. El precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con acetato de etilo y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (557 mg, 2.039 mmoles, rendimiento cuantitativo). El compuesto se trasladó sin purificación adicional o caracterización. MS (ESI) /z 273.8 [M+l]+. 6-bromo-4-metil-2- (metilamino) -lH-benzo [d] imidazol-1- carboxilato de ter-butilo A. 6-Bromo-4-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -1H-benzo [d] imidazol . Se disolvió 6-Bromo-4-metil-lH-benzo [d] imidazol (1.02 g, 4.83 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) a temperatura ambiente con agitación bajo nitrógeno.
Se agregaron 3 , 4-Dihidro-2H-piran (3.5 mL, 38.4 mmoles) y ácido metansulfónico (0.032 mL, 0.48 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 75°C durante 49 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. Los materiales orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía instantánea (50-100% de acetato de etilo en hexanos) dio el producto deseado (1.32 g, 4.47 mmoles, 93% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI) m/z 295.1 [M]+, 297.3 [M+2]+.
B. 4-Metil-l- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -6- (4,4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -lH-benzo [d] imidazol . Se combinaron 6-Bromo-4-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-2-il) -1H-benzo [d] imidazol (1.320 g, 4.47 mmoles), bis (pinacolato) diboron (1.192 g, 4.70 mmoles), [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II), compuesto con diclorometano (1:1) (183 mg, 0.22 mmol), acetato de potasio (1.317 g, 13.4 mmoles) y sulfóxido de dimetilo (9 mL) en un matraz de fondo redondo y se agitaron. La atmósfera en el matraz se eliminó bajo vacío y se remplazó con nitrógeno tres veces. La mezcla resultante se calentó a 90°C bajo nitrógeno durante 1.5 horas. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de Celite. La torta filtrante se lavó completamente con acetato de etilo. El filtrado se lavó dos veces con agua, una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en una baja presión reducida. La cromatografía instantánea (50-100% de acetato de etilo en hexanos ) dio el producto deseado a -90% de pureza (1.31 g, 3.83 mmoles, 77% de rendimiento) como un sólido espumoso amarillo marrón. MS (ESI) m/z 343.2 [M+l] + . 5.2 EJEMPLOS BIOLÓGICOS 5.2.1 Ensayos bioquímicos Ensayo mTOR HTR-FRET. Lo siguiente es un ejemplo de un ensayo que puede utilizarse para determinar la actividad inhibitoria mTOR de un compuesto de prueba. Los Compuestos Heteroarilo se disolvieron en DMSO y se prepararon como caldos de 10 mM y se diluyeron apropiamente para los experimentos. Los Reactivos se prepararon como sigue: "Amortiguador TOR simple" (utilizado para diluir las fracciones TOR de glicerol elevado): 10 mM Tris pH 7.4, 100 mM NaCl, 0.1% Tween-20, 1 mM DTT. Invitrogen mTOR (cat#PR8683A) se diluyó en este amortiguador a una concentración de ensayo de 0.200 g/mL.
Solución de ATP/Sustrato: 0.075 mM ATP, 12.5 mM MnCl2, 50 mM Hepes, pH 7.4, 50 mM [ß-GOP, 250 nM Microcistin LR, 0.25 mM EDTA, 5 mM DTT, y 3.5 ug/mL GST-p70S6.
Solución de detección reactiva: 50 mM HEPES, pH 7.4, 0.01% Tritón X-100, 0.01% BSA, 0.1 mM EDTA, 12.7 ug/mL Ci5-aGST Amers am (Cat#PA92002V) , 9 ng/mL a-fosfo p70S6 (Thr389) (Cell Signaling Mouse Monoclonal #9206L) , 627 ng/mL a-ratón Lance Eu (Perkin Elmer Cat#AD0077) .
A 20 pL del amortiguador mTor Simple se agregó 0.5 ]xL del compuesto de prueba en DMSO. Para iniciar la reacción se agregó 5 pL de Solución de ATP/Sustrato a 20 L de la solución del amortiguador TOR Simple (control) y a la solución del compuesto preparado anteriormente. El ensayo se detuvo después de 60 minutos mediante adición de 5 pL de una solución EDTA 60 mM; 10 XL de la solución del reactivo de detección luego se agregó y la mezcla se dejó asentar durante al menos 2 horas antes de leerlo en un Perkin-Elmer Envision Microplate Reader establecido para detectar LANCE Eu TR-FRET (excitación a 320 nm y emisión a 495/520 nm) .
Ensayos alfa y gamma PI3K. Ensayos alfa y gamma PI3K se corrieron utilizando el procedimiento descrito en el equipo de ensayo Millipore PI3K (cat#33-017) . Las enzimas alfa y gamma PI3 se obtubieron del Invitrogen (Cat# PV4788 y PV4786) .
Los Compuestos Heteroarilo seleccionados tienen, o se anticipan para tener, un IC50 por debajo de 10 uM en este ensayo, con el mismo compuestos teniendo un IC50 por debajo de 1 µ?, y otros que tienen un IC50 por debajo de 0.10 uM.
Ensayo ADM-PK. Los ensayos ADN-PK se realizaron utilizando los procedimientos de suministro en el equipo de ensayo Promega ADN-PK (catálogo # VI810) . Se compraron enzimas de ADN-PK del Promega (Promega cat#V5811) .
Los Compuestos Heteroarilo Seleccionados tienen, o se anticipan para tener, un IC50 por debajo de 10 uM en este ensayo, con los mismos compuestos que tienen un IC50 por debajo de 1 uM, y otros que tienen un IC50 por debajo de 0.10 uM. 5.2.2 Ensayos a base de Células Ensayo de MesoEscala pC-3 p-S6 y p-Akt . Lo siguiente es un ejemplo de un ensayo que puede utilizarse para determinar la actividad anticáncer de un compuesto de prueba. Se utilizó un adenocarcinoma de próstata de líneas celulares PC-3, (#CRL-1435) en el Ensayo Mesoescala pS6. Las células se cultivaron en F-12 de Kaighn suplementadas con 10% de Suero Bovino Fetal y 1% de Penicilina/Estreptomicina. Los siguientes amortiguadores se utilizaron: Completar Amortiguador Tris Lysis (durante el uso de 10 mL: 100 uL inhibidor de fosfatasa I (100X en caldo) , 100 ]iL inhibidor de fosfatasa II (100X en caldo) , 1 tableta Complete Mini (EDTA-free) , 40 PMSF, todo mezclado completamente durante 5 minutos a temperatura ambiente) ; IX Tris lavado con Amortiguador (durante 250 mL de uso: 25 mL 10X Tris lavado con amortiguador, 225 mL de agua desionizada, almacenada a una temperatura ambiente) ; MSD bloqueando una solución-A (durante 20 mL de uso: 20 mL IX tris lavado con amortiguador y 600 mg MSD bloqueador A, almacenado en hielo) ; Amortiguador de dilución de anticuerpo (durante 3 mL de uso: 1 mL que bloquea la solución A, 1.82 mL IX tris lavado con amortiguador, 150 pL 2% MSD bloqueador D-M, 30 uL 10% MSD bloqueador D-R, almacenado en hielo) .
En el día uno en la tarde, las células se colocaron en placas, en placas de cultivo celular de base plana de 96 pozos a 20,000 células/pozo en 180 uL de volumen. En el día 2 en la mañana, los compuestos de prueba se diluyeron en la concentración deseada y se agregaron a las células. Las células se trataron con el compuesto durante 1 hora a 37°C, 5% de CO2. El medio se eliminó cuidadosamente y se agregó 50 \XL IX de Amortiguador Tris Lysis a cada pozo y la placa se colocó en un sacudidor a 4°C durante 1 hora para disolver las células. 35 pL de lisato de cada pozo se utilizó para someter a ensayo para niveles p-S6 utilizando el protocolo descrito en el manual para MA6000 Phosfo-S6RP (Ser235/236) Equipo de Lisato de Célula Completa #KllODFD-3. El lisato se sometió a ensayo para niveles de p-Akt utilizando el protocolo descrito en el manual para MA6000 Phosfo-Akt (Ser4730 Equipo de lisato de célula completa (#Klll CAD-3) . La placa se leyó en el lector de placa Sector Imager. Los valores IC50 se calcularon a partir de las curvas de respuesta de dosis.
Los compuestos Heteroarilo tienen, o se espera que tengan, un IC50 por debajo de 10 uM en este ensayo, con algunos compuestos que tienen un IC50 por debajo de 1 uM, y otro que tienen un IC50 por debajo de 0.10 uM.
Ensayos de transubicación Btk-PH, Akt-PH y FoxO- EGFP, El siguiente es un ejemplo de un ensayo que puede utilizarse para determinar la actividad anticancerígena de un compuesto de prueba. Células BTK-PH_CHO (Bioimage 0007A) crecieron en Nut .MixF-12-Ham suplementado con 10% de Suero Bovino Fetal, 1% Penicilina/Estreptomicina, 0.5 mg/mL Geneticina y 0.25% DMSO . Las células se colocaron en placas 12,000 células por pozo en una placa de 96 pozos de base transparente de pared negra. Siguiendo 24 horas de incubación, las células se lavaron con amortiguador de célula lavada y se incubaron durante 1 hora con amortiguador de célula lavada. Las células entonces se trataron con compuestos de control/prueba e IGF-1 (factor-1 de crecimiento similar a insulina) durante 4 minutos a temperatura ambiente. Las células entonces se fijaron, se lavaron y se tiñeron con Hoescht en PBS que contiene 0.5% Tritón X-100. Las placas se sellaron y luego se leyeron en Celómicos después 30 minutos. Las células Akt-PH_CHO (Bioimage C006A) crecieron en el mismo medio como las células BT -PH_CHO. Las células se colocaron en placas de 10,000 células por pozo en una placa de 96 pozos de fondo transparente, negro. El resto del protocolo fue idéntico al ensayo Btk-PH (como en lo anterior) . Las líneas celulares U-2 OS establemente transfectadas con construcción de FoxO-EGFP fueron un obsequio de Gary Chiang, Burnham Institute, La Jolla. Las células crecieron en DMEM suplementado con 10% de Suero Bovino Fetal y 1% de Penicilina/Estreptomicina. Las células se colocaron en placas en 20,000 células por pozo en una placa de 96 pozos de fondo transparente, negro. Siguiendo la incubación durante la noche, las células se trataron con los compuestos de control /prueba y se incubaron durante 2 horas. Las células se fijaron, se lavaron y se tiñieron con Hoescht. Las placas entonces se lavaron con PBS tres veces y luego se agregó 100 µL PBS a cada pozo. Las placas entonces se cubrieron con una cubierta deslizante transparente. La placa se leyó en Cellomics y los valores IC50 se calcularon comparados en Wortmannin.
Los Compuestos Heteroarilo Seleccionados tienen, o se espera que tengan, un IC50 por debajo de 30 uM en este ensayo, con algunos compuestos que tienen un IC50 por debajo de 1 uM, y otro que tienen un IC50 por debajo de 0.10 uM.
Ensayo de Proliferación Celular. El siguiente es un ejemplo de un ensayo que puede utilizarse para determinar la actividad anticancerígena de un compuesto de prueba. El ensayo se utilizó para cuantificar la proliferación celular basada en la medida de la actividad metabólica mediante la reducción de sales de tetrazolio en sales formazon. WST-1 (Roche Cat# 11 644 807 001) se utiliza para medir la proliferación de células PC-3. Las células PC-3 se colocaron en placas en 180 µ?_ de medio de crecimiento (F-12 de Kaighn suplementado con 10% de Suero Bovino Fetal y 1% de Penicilina/Estreptomicina) a 3000 células por pozo. Las células en las placas se incubaron durante la noche en 5% de C02 a 37 °C . Los compuestos se diluyeron en DMSO de 10 mM de solución madre y luego en el medio F-12 de Kaighn. 20 \xL de las diluciones del compuesto incluyen el control DMSO por triplicado agregado a las células en la placa de 96 pozos. Las células se incubaron con el compuesto durante 3 días en 5% de C02 a 37°C. 20 uL de WST-1 se agregó a cada pozo. Las placas se incubaron durante dos horas en 5% C02 a 37 °C. Las placas se leyeron en un lector de placa de multi-etiqueta Victor 2 (Perkin Elmer) a 450 nra. Los valores IC50 se calcularon comparados en el control DMSO.
Los Compuestos de Heteroarilo tienen, o se espera que tengan, un IC50 por debajo de 30 uM en este ensayo, con algunos compuestos que tienen un IC50 por debajo de 1 uM, y otros que tienen un IC50 por debajo de 0.10 uM.
Ensayo de Inflamación IL-2. El siguiente es un ejemplo de un ensayo que puede utilizarse para determinar la actividad anti-inflamatoria de un compuesto de prueba. La producción de IL-2 de las células T primarias estimuladas se sometió a ensayo utilizando el equipo IL-2 de Mesoscale (MA6000#L41AHB-1) . Las células T primarias humanas se pretrataron con un compuesto durante 30 minutos y luego se estimularon con unas cuentecillas CD3 anti-humanas y cuentecillas anti CD28 durante 24 horas. Después del tratamiento de células, el medio se cosechó. 25 µL de la muestra o calibración se agregó a una placa de Ensayo de Mesoscale de citocina IL-2 humana. El medio se incubó durante 1-2 horas con sacudimiento a temperatura ambiente. Las placas se lavaron tres veces con 1XPBS . Se agregaron 150 ]xh de amortiguador T de Lectura 2XMSD por pozo y la placa se analizó por un lector de placa Mesoscale Discovery Sector Imager .
Los Compuestos Heteroarilo tienen, o se espera que tengan, un IC5o por debajo de 30 uM en este ensayo, con algunos compuestos que tienen un lC5o por debajo de 1 µ?, y otros que tienen un IC50 por debajo de 0.10 uM. 5.2.3 Modelos In Vivo Modelo de Hipe sensibilidad tipo Demora (DTH) . En el día 0, se sensibilizaron ratones CD-1 utilizando 3% de oxazolona, pintados en el abdomen rasurado (sensibilización) . En el día 5 la oreja derecha se pintó con 1% de oxazolona y la oreja izquierda se pintó con el vehículo (acetona: aceite de oliva) (evaluación) . El tratamiento del compuesto se inició en el día previo a la etapa de evaluación de oxazolona al 1%. Los compuestos se administraron ya sea en forma oral, intraperitoneal , o intravenosamente, utilizando una vez o dos veces diariamente la dosificación durante la duración del estudio. En el día 6 (24 r posteriores a la evaluación) la oreja derecha de los animales no tratados mostró rojez (eritema) y se inflamó (edema) . Las orejas de los animales tratados con el compuesto se midieron 24, 48 y 72 horas post evaluación. Las diferencias entre el espesor de las orejas derecha e izquierda, que indican el desarrollo de DTH se determinaron por las mediciones con microcalibre.
En este modelo, los Compuestos Heteroarilo tienen, o se espera que tengan, un valor ED50 de <100 mg/kg, con algunos compuestos que tienen un ED50 de <10 mg/kg y otros ED50 de <1 mg/kg.
Modelo de Cáncer de Xenoinj rto , Las líneas celulares de cáncer humanas se inyectaron en ratones SCID (diversa inmunodeficiencia combinada) . Para las células mantenidas in vitro, los tumores se generaron inyectando números exactamente determinados de células en los ratones. Para los tumores que mejor se propagaron in vivo, los fragmentos de tumor de los ratones donadores se injertaron en pequeños números de ratones para el mantenimiento, o grandes números de ratones para inicio del estudio. Un diseño de estudio de eficacia típica involucró la administración de uno o más compuestos en los ratones que portan el tumor. De manera adicional, los agentes quimioterapéuticos de referencia (control positivo) y controles negativos se administraron y mantuvieron similarmente . Las' rutas de administración pueden incluir subcutánea (SC) , intraperitoneal (IP) , intravenosa (IV) , intramuscular (IM) y oral (PO) . Las medidas del tumor y los pesos corporales se tomaron sobre el curso del estudio y la morbilidad y mortalidad se registraron. La necropsia, histopatología, bacteriología, parasitología, serología y PCR también pueden realizarse para mejorar el entendimiento de la enfermedad y la acción del fármaco.
Algunas de las líneas celulares de cáncer humano típicas fueron o pueden utilizarse en los modelos de xenoinjerto anterior son: las líneas celulares MDA MB-231, MCF7, MDA-MB-435, y T-47D para cáncer de mama; las líneas celulares KM 12, HCT-15, COLO 205, HCT 116 y HT29 para cáncer de colon; las líneas celulares NCI-H460 y A549 para cáncer de pulmón; las líneas celulares CRW22, LNCAP, PC-3 , y DU-145 para cáncer de próstata; las líneas celulares LOX-IMVI y A375 para melanoma; las líneas celulares SK-0 V-3 y A2780 para cáncer de ovario; y las líneas celulares CAKI-I, A498, y SN12C para cáncer renal; y línea celular U-87MG para cáncer de glioma.
En resumen, los ratones SCID se dosificaron con los compuestos que variaron de, por ejemplo, 100 mg/kg a 0.1 mg/kg con diferente programa de dosificación, incluyendo, pero sin limitarse a, qd, q2d, q3d, q5d y bid. Los compuestos se formularon en, por ejemplo 0.5% CMC/0.25% de Tween y se suministraron oralmente. Los ratones se dosificaron durante 21 días y se tomaron cada tercer día las medidas de volumen del tumor. Modelos de Xenoinjerto ejemplares, probaron que incluían modelos PC-3, HCT-116, A549, MDA MB-23 1 y U-87MG.
En este modelo, los Compuestos Heteroarilo tienen, o se espera que tengan, un valor ED50 de <100 mg/kg, con algunos compuestos que tienen un ED5o de <10 mg/kg y otros un ED5o de <1 mg/kg. 5.3 ACTIVIDAD DEL COMPUESTO HETEROARILO Cada uno de los compuestos en la Tabla 1 se probó en el ensayo mTor HTR-FRET y se encontró tener actividad en el mismo, con algunos compuestos que tienen un IC5o por debajo de 10 µ? en el ensayo, con algunos compuestos que tienen un IC5o entre y 0.005 nM y 250 nM (Nivel de Actividad D) , otro que tienen un IC50 entre y 250 nM y 500 nM (Nivel C de Actividad) , otro que tienen un IC50 entre 500 nM y 1 µ? (Nivel B de Actividad) , y otro que tienen un IC50 entre 1 uM y 10 µ? (Nivel A de Actividad) .
Tabla 1 No. del Nivel Estructura del Compuesto Nombre del Compuesto MS (ESI) Comp. m/z de Act. „ 6- (1 H-pirrolo [2,3-b]piridin- 3-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran- 1 O J 4il)ctil)-3,4-dihidropirazino[2,3- 379.3 D b]pirazin-2(lH)-ona [M+l]+ 6-(4-metil-6-(lH-l,2,4-triazol- 3-il)piridin-3-il)-4-((tetrahidro- 407.1 2 2H-piran-4-il)metil)-3,4- D [M+l]+ dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(lH)-ona 6-(5-fluoro-2-metil-4-(l H- l,2,4-teiazol-3-il)fcnil)-4-((trans- 452.2 3 4-metoxiciclohexil)metil)- D [M+l]+ SAA< 3,4dihidropirazino[2,3- b]pirazin-2(lH)-ona 6-(5-fluoro-2-metil-4-(lH- 1 ,2,4-ttiazo l-3-il)fenil)-4-((«í- 452.2 4 4-metoxiciclohexil)metil)-3,4- D [M+l]+ dihidropii'azino("2,3-b]pirazin- 2(lH)-ona No. del Estructura del Compuesto Nombre del Compuesto MS (ESI) Nivel Comp. ni/z de Act. 6-(6-(lH-l,2,4-triazol-3- il)piridin-3-il)-4-((trans-4- 5 metoxiciclohexil)metil) -3,4- 421.3 D dihidropirazino[253-b]pirazin- [?+?? 2(lH)-ona 6-(5-fluoro-2-metil-4-(lH- l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4- ((lram-4- 438.1 6 hidroxiciclohexil)metil)-3,4- D [M+l]+ dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(lH)-ona 6-(6-(lH-l,2,4-tóazol-3- il)piridin-3-il)-4-((8"-4- 421.2 7 metoxiciclohexil)metil) -3,4- D dihidropirazino[2,3-b]pirazin- [M+l]+ 2(lH)-ona 6-(6-(lH-l,2,4-triazol-3- il)piridin-3-il)-4-((/ra/,í.y-4- hidroxiciclohexil)meril)-3,4- 407.1 8 dihidropirazino|2,3-b]pirazin- D [M+l]+ 2(lH)-ona UN 6-(6-(lH-l,2,4-triazol-3- il)piridin-3-il)-4-( /j- - 9 hidroxiciclohexil)-3,4- 393.2 D dihidropirazino[2,3- Ps4+1]+ b] pirazin-2(l H) -ona 6- (6-(l H- 1 ,2,4-ttiazol-3- il)piridin-3-il)-4-((a -4- hidroxiciclohexil)metil) -3,4- 407.3 10 ¾ . dihidropirazino[2,3-b]pirazin- D [M+l]+ 2(lH)-ona Las modalidades descritas en la presente no deben limitarse en el alcance por las modalidades specíficas descritas en los Ejemplos, los cuales se pretenden como ilustraciones de algunos aspectos de las modalidades descritas y cualsquiera modalidades que sean equivalentes funcionalmente, se abarcan por la presente descripción. De hecho, varias modificaciones de las modalidades descritas en la presente son además a aquello que se muestra y describe en la presente, se volverán aparentes para aquellos expertos en la técnica y se pretende que se incluyan dentro del alcance de las reivindicaciones anexas .
Se ha citado un número de referencias, la descripción de las cuales se incorporan en la presente para referencia en su totalidad.

Claims (60)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto que tiene la fórmula (I) o una sal, clatrato, solvato, tautómero, estereoisómero, y profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R1 es alquilo de Ci-s sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, o heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir; R2 es H, alquilo de Ci-8 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, aralquilo sustituido o sin sustituir, o cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir; R3 y R4 son cada uno independientemente H, alquilo de Ci-8 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, aralquilo sustituido o sin sustituir, cicloalguilalquilo sustituido o sin sustituir, o R3 y R4, junto con el átomo al cual se une, forma un cicloalquilo sustituido o sin sustituir o heterociclilo sustituido o sin sustituir; o R2 y uno de R3 y R4, junto con los átomos a los cuales se unen, forman un heterociclilo sustituido o sin sustituir; siempre que el compuesto no sea 6- (4-hidroxifenil) -4- (3-metoxibencil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona, 6-(4-(lH-l,2,4-triazol-5-il)fenil)-3-(ciclohexilmetil)-3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona, o (R) -6- (4- (1H-1,2, 4-triazol-5-il) fenil) -3- (ciclohexilmetil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona .
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 es arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde R1 es fenilo, piridilo, pirimidilo, benzimidazolilo, indolilo, indazolilo, lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridilo, 1H-imidazo [ , 5-b]piridilo, lH-imidazo [ , 5-b]piridin-2 (3H) -onilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridilo, o pirazolilo, cada uno opcionalmente sustituido.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde R1 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci_8 sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, halógeno, aminocarbonilo, ciano, hidroxialquilo y hidroxi .
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 4, en donde el heterociclilo es un triazolilo o pirazolilo sustituido o sin sustituir.
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 3, en donde R1 es piridilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-s sustituido o sin sustituir, heterociclilo i sustituido o sin sustituir, halógeno, aminocarbonilo, ciano, hidroxialquilo, -OR, y -NR2, en donde cada R es independientemente H, o un alquilo de Ci_4 sustituido o sin sustituir .
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 6, en donde el heterociclilo es un triazolilo sustituido o sin sustituir.
  8. 8. El compuesto de la reivindicación 3, en donde R1 es IH-pirrolo [2 , 3-b]piridilo o benzimidazolilo, cada uno opciona1mente sustituirse con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-s sustituido o sin sustituir, y -WR2, en donde cada R es independientemente H, o un alquilo de C1-4 sustituido o sin sustituir.
  9. 9. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 es en donde R es en cada caso independientemente H, o un alquilo de C1 sustituido o sin sustituir; R ' es en cada caso independientemente un alquilo de Ci_4 sustituido o sin sustituir, halógeno, ciano,-OR, 0-NR2; m es 0-3; y n es 0-3.
  10. 10. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 es en donde R es en cada caso independientemente H, o un alquilo de Ci_4 sustituido o sin sustituir; R' es en cada caso independientemente un alquilo de C1 sustituido o sin sustituir, halógeno, ciano,-0R, o -NR2; m es 0-3; y n es 0-3.
  11. 11. El compuesto de la reivindicación 1, en donde K2 es H, alquilo de Ci-s sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, alquil-heterociclilo de C1-4 sustituido o sin sustituir, alquil-arilo de Ci_4 sustituido o sin sustituir, o alquil-cicloalquilo de C1-4 sustituido o sin sustituir .
  12. 12. El compuesto de la reivindicación 11, en donde R2 es H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, (alquilo de C1-4) -fenilo, (alquilo de Ci_ 4) -ciclopropilo, (alquilo de Ci_4) -ciclobutilo, (alquilo de Ci-4) -ciclopentilo, (alquilo de Ci_4) -ciclohexilo, (alquilo de Ci_ 4) -pirrolidilo, (alquilo de Ci_4) -piperidilo, (alquilo de Ci_ 4) -piperazinilo, (alquilo de Ci_4) -morfolinilo, (alquilo de Ci-4) -tetrahidrofuranilo, o (alquilo de C1-4) -tetrahidropiranilo, cada uno opcionalmente sustituido.
  13. 13. El compuesto de la reivindicación 11, en donde R2 es H, alquilo de C1-4, (alquilo de Ci_4) (OR) , en donde R es en cada caso independientemente H, o un alquilo de C1-4 sustituido o sin sustituir; R' es en cada caso independientemente H, ciano,-OR o un alquilo de C1-4 sustituido o sin sustituir; y p es 0-3.
  14. 14. El compuesto de la reivindicación 11, en donde R2 es H, alquilo de C -4, (alquilo de C1-4) (OR) , en donde R es en cada caso independientemente H, o un alquilo de C1-2 sustituido o sin sustituir; R' es en cada caso independientemente H, -OR, ciano, o un alquilo de C1-2 sustituido o sin sustituir; y p es 0-1.
  15. 15. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R2 y uno de R3 y R4 junto con los átomos a los cuales se unen forman un heterociclilo sustituido o sin sustituir.
  16. 16. El compuesto de la reivindicación 15, en donde el compuesto de la fórmula (I) es en donde R es en cada caso independientemente H, o un alquilo de Ci-4 sustituido o sin sustituir; y R" es H, OR, o un alquilo de C1-4 sustituido o sin sustituir.
  17. 17. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R3 y R4 ambos son H.
  18. 18. El compuesto de la reivindicación 1, en donde uno de R3 y R4 es H y el otro es distinto a H.
  19. 19. El compuesto de la reivindicación 1, en donde uno de R3 y R4 es alquilo de C1-4 y el otro es H .
  20. 20. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R3 y R4 son alquilo de C1-.4.
  21. 21. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R3 y R4, junto con el átomo a los cuales se unen, forman un cicloalquilo sustituido o sin sustituir seleccionado de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
  22. 22. El compuesto de la reivindicación 13, en donde R1 es arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir.
  23. 23. El compuesto de la reivindicación 22, en donde R1 es fenilo, piridilo, pirimidilo, benzimidazolilo, indolilo, indazolilo, lH-pirrolo [2 , 3-b]piridilo, 1H-imidazo [4, 5-b]piridilo, lH-imidazo [4 , 5-b]piridin-2 (3H) -onilo , 3H-imidazo [4 , 5-b]piridilo, o pirazolilo, cada uno opcionalmente sustituido.
  24. 24. El compuesto de la reivindicación 23, en donde R1 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-8 sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, halógeno, aminocarbonilo, ciano, hidroxialquilo e hidroxi.
  25. 25. El compuesto de la reivindicación 23, en donde R1 es piridilo sustituido con uno o más susti uyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de ciano, alquilo de Cj.-8 sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, hidroxialquilo, halógeno, aminocarbonilo, -OR, y -NR2, en donde cada R es independientemente H, o un alquilo de Ci_4 sustituido o sin sustituir .
  26. 26. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto en una concentración de 10 uM de inhibidores mTOR, ADN-PK, o PI3K o una combinación de los mismos, en al menos aproximadamente 50%.
  27. 27. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es 6- (lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il ) -4- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4~il) etil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (4-metil-6- (1H-1, 2 , 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -4- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -3 , -dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1 , 2 , -triazol-3-il) fenil) -4- ( ( trans-4-metoxiciclohexil) metil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 ( 1H) -ona; 6- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il ) fenil ) -4- ( ( cis-4-metoxiciclohexil) metil ) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -4- ( ( ürans-4-metoxiciclohexil ) metil ) -3 , -dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1 , 2 , -triazol-3-il) fenil) -4- ( ( traéis-4-hidroxiciclohexil ) metil) -3 , 4-dihidropira?ino[2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -4- ( (cis-4-metoxiciclohexil ) metil ) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (1H-1, 2 , 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -4-( ( trans-4-hidroxiciclohexil)metil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3- b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (1H-1, 2, -triazol-3-il)piridin-3-il) -4- (cis-4-hidroxiciclohexil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (1H-1, 2 , -triazol-3-il)piridin-3-il) -4- ( (cis- 4- idroxiciclohexil ) metil } -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -4- ( trans-4-metoxiciclohexil ) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -4- ( trans-4-metoxiciclohexil) -3 , -dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (lH) -ona; 6- (6- (1H-1, 2 , 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -4- ( rans-4-hidroxiciclohexil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2, -triazol-3-il) fenil) -4- ( ( cis-4-hidroxiciclohexil)metil) -3 , -dihidropirazino [2 , 3-b] irazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (lH-l,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4- (cis-4-metoxiciclohexil ) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (1H-1, 2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4- (2-metoxietil) -3 , -dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (1H-1, 2 , 4-triazol-3-il ) piridin-3-il ) -4- isopropil-3 , 4-diliidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -4- (cís-4-hidroxiciclohexil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (5-fluoro-2-metil-4- ( 1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il ) fenil) -4- (cis-4-metoxiciclohexil ) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- <5-fluoro-2-metil-4- ( 1H-1 , 2 , -triazol-3-il) fenil ) -4- (2-metoxietil ) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2(lH)-ona; 6- (6- (1H-1, 2 , 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -4-( tetrahidro-2H-piran-4-il } -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -4-etil-3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il ) fenil ) -4- ( rans-4-hidroxiciclohexil ) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (5-fluoro-2-metil-4- ( 1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -4- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b] irazin-2 (1H) -ona; 6- (5-fluoro-2-metil-4- ( 1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -4-isopropil-3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 4-etil-6- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1 , 2 , 4-triazol-3- il) fenil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (3-fluoro-2-metil-4- (1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il ) fenil ) -4- { tetrahidro-2H-piran-4-il ) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (3-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -4- (cis-4-metoxiciclohexil) -3 , 4-diliidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (3-fluoro-2-metil-4- (1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -4- ( trans-4-metoxiciclohexil ) -3 , 4-di idropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 4- (2-metoxietil) -6- (4-metil-6- (1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- (3- (1H-1, 2,4-triazol-5-il) fenil) -4- (2-(tetrahidro-2H-piran-4-il) etil ) -3 , 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 ( 1H) -ona; 5- (8- (2-metoxietil) -6-oxo-5, 6,7,8-tetrahidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2-il) -4-metilpicolinamida; 3- (6-???-8- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -5,6,7, 8-tetrahidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2-il) benzamida; 3- (6-???-8- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) - 5,6,7, 8-tetrahidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2-il )benzonitrilo; 5- ( 8- ( trajas-4-metoxiciclohexil ) -ß-???-5 , 6,7,8-tetrahidropirazino [2, 3-b]pirazin-2-il) -4-metilpicolinamida; 6- (lH-imidazo [4 , 5-b]piridin-6-il) -4- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) - ona; 6- (lH-indazol-6-il) -4- (2- {tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 4- ( (IR, 3S) -3-metoxiciclopentil) -6- (2-metil-6- (4H-1,2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 4- ( (1S, 3R) -3-metoxiciclopentil) -6- (2-metil-6- (4H-1,2, 4-triazol-3-il) piridin-3-il) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 4- ( (IR, 3R) -3-metoxiciclopentil) -6- (2-metil-6- (4H- 1,2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il ) -3 , 4-di idropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 4- ( (1S, 3S) -3-metoxiciclopentil) -6- (2-metil-6- (4H-1,2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -3 , 4-dib.idropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 4-etil-6- (2-metil-6- (4H-1, 2 , 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -3, 4-dihidropirazino[2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- <lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il) -4- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (lH-indol-6-il) -4- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil ) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (lH-indol-5-il) -4- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil ) -3 , -dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 4- ( { (1R,3S) -3-metoxiciclopentil)metil) -6- (2-metil- 6- (4H-1, 2 , -triazol-3-il)piridin-3-il) -3 , 4-di idropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1?) -ona; 4- ( ( (1S, 3R) -3-metoxiciclopentil) metil ) -6- (2-metil-6- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (3-fluoro-2-metil-4- (4H-1, 2 , 4-triazol-3-il)fenil) -4- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (3-fluoro-2-metil-4- (4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -4- (2-metoxietil) -3, -dihidropirazino[2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 3 , 3-dimetil-6- (4-metil-6- (4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il}piridin-3-il) -4- ( (tetrahidro~2H-piran-4-il)metil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (2-hidroxipropan~2-il)piridin-3-il) -4- ( (IR, 3S) -3-metoxiciclopentil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il) iridin-3-il) -4-( (1S, 3R) -3-metoxiciclopentil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (2-hidroxipropan~2-il)piridin-3-il) -4-( ( (1S, 3S) -3-metoxiciclopentil)metil) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3~il) -4-( ( (IR, 3R) -3-metoxiciclopentil)metil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3- b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4- ( (1S, 3S) -3-metoxiciclopentil) -3 , 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4- ( (IR, 3R) -3-metoxiciclopentil) -3 , 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il ) -4- ( ( (IR, 3S) -3-metoxiciclopentil ) metil ) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4- ( ( (1S, 3R) -3-metoxiciclopentil)rcietil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (3-fluoro-4- (4H-1, 2 , -triazol-3-il) fenil) -4- (2-metoxietil) -3 , 4-dih.idropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (3-fluoro-4- (4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -4- (2-( tetra idro-2H-piran-4-il) etil) -3 , 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7 ' - (2-metil-4- (4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il ) fenil ) -11 - ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -1 ?-espiro [ciclopentan-1,2' -pirazino [2 , 3-b]pirazin] -3 ' (4 ?) -ona; 7 ' - (2-metil-4- (4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il ) fenil ) -1 ' -( ( tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -1 ?-espiro [ciclobutan-1 , 2 ' -pirazino [2, 3-b]pirazin] -3 ' (4 ?) -ona; 4- (ciclopropilmetil) -6- (6- (2-hidroxipropan-2- il)piridin-3-il) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona 7 ' - (2-metil-4- (4H-1 , 2 , -triazol-3-il) fenil) -1 ?-espiro [ciclopentan-1 , 2 ' -pirazino [2 , 3-b]pirazin] -3 ' (4 ?) -ona; 7 ' - (2-metil-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -1 ?-espiro [ciclobutan-1 , 2 ' -pirazino [2 , 3-b]pirazin] -3 ' (4'H)-ona; 7 * - (2-metil-4- (4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -1 ' H-espiro [ciclopropan-1 , 2 ' -pirazino [2 , 3-b]pirazin] -3 ' (4 ' H) -ona; (R) -6- (4- (4H-1, 2, -triazol-3-il) fenil) -4-( ( tetrahidrofuran-2-il )metil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; (S) -6- (4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -4-( (tetrahidrofuran-2-il)metil) -3 , 4-dihidropirazino [2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (lH-indazol-5-il) -4- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 4- (6-???-8- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -5,6,7, 8-tetrahidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2-il)benzamida; 4- (2-metoxietil) -3, 3-dimetil-6- (2-metil-4- (4H-1,2, 4-triazol-3-il) fenil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2(lH)-ona; 4-etil-3, 3-dimetil-6- (2-metil-4- (4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (2-metil-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -3, 4-di idropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 3, 3-dimetil-6- (2-metil-6- (4H-1, 2 , 4-triazol-3- il)piridin-3-il) -4- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; (R) -6- ( 6- (l- idroxietil)piridin-3-il) -4- (2-( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3 , 4-di idropirazino [2 ; 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 3 , 3-dimetil-6- (2-metil-4- (4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -4- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -3 , 4-di idropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il) -4-metilpiridin-3-il ) -4-( tra s-4-metoxiciclo exil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il) -4-metilpiridin-3-il) -4-( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 3,3-dimetil-6- (2-metil-4- (4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -3 , -dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 3 , 3-dimetil-6- (2-metil-6- (4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -4- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il) -2-metilpiridin-3-il) -4- ( ( tetra idro-2H-piran-4-il ) metil ) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il ) -2-metilpiridin-3-il ) -4-( trai2s-4-metoxiciclohexil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2(lH)-ona; (S) -6- (6- (l-hidroxietil)piridin-3-il) -4- (2-(tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3 , 4-dihidropirazino[2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 3, 3-dimetil-6- (2-metil-4- (4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il)fenil) -4- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -3,3-dimetil-4- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 ( 1H) -ona; 6- (4- ( 2-hidroxipropan-2-i1 ) fenil) -4- { trans- -metoxiciclohexil) -3, 4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (4- (2-hidroxipropan-2-il) fenil) -4- ( ( trans-A-metoxiciclohexil)metil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2(lH)-ona; 4- (cis-4-metoxiciclohexil)-6- (2-metil-6- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 4- ( t-rans-4-metoxiciclohexil) -6- (2-metil-6- (4H-1,2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (4- (2-hidroxipropan-2-il) fenil) -4- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 4- (2-metoxietil) -6- (2-metil-6- (4H-1 , 2 , 4-triazol-3- il)piridin-3-il) -3 , -dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 9- (6- (4H-1, 2, ~triazol-3-il) -3-piridil) -6, 11, 4a-tri idromorfolino [4 , 3-e]pirazino [2 , 3-b]pirazin-5-ona; 6- (2-metil-6- (4H-1, 2 , 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -4- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il)metil ) -3 , 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 5- (8- ( cis-4-metoxiciclohexil ) -6-oxo-5 ,6,7,8-tetrahidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2-il) -6-metilpicolinonitrilo; 6- (6- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -4- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 9- (4- (4H-l,2,4~triazol-3-il)-2-metilfenil) -3- (2-metoxiacetil) -6 , 11 , 4a-trihidropiperazino [1 , 2-e]pirazino [2,3-b] pirazin-5-ona; 9- (4- (4H-1, 2,4-triazol-3-il) -2-metilfenil ) -6, 11, 4a-trihidropiperazino [1 , 2-e]pirazino [2 , 3-b]pirazin-5-ona; 9- (4- (4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) -2-metilfenil) -3- (2-metoxietil) -6, 11, 4a-trihidropiperazino [1 , 2-e] pirazino [2 , 3-b]pirazin-5-ona; 4- (ciclopentilmetil) -6- (2-metil-6- (4H-1, 2, -triazol-3-il)piridin-3-il) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 9- (6- (4H-1, 2, -triazol-3-il) -2-metil-3-piridil) -6 , 11 , 4a-trihidromorfolino [4 , 3-e] pirazino [2 , 3-b]pirazin-5-ona; 4- ( trans-4-hidroxiciclohexil ) -6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 ( 1H) -ona; 4- (cis-4-hidroxiciclohexil) -6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -3 , -dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4-( ( tetrahidrofuran-3-il ) metil ) -3 , 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 ( 1H) -ona; 4- (ciclopentilmetil) -6- (6- (2-hidroxipropan-2-il )piridin-3-il) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4-neopentil-3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4-isobutil-3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 3-metil-6- (2-metil-4- (4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il ) fenil)¦ 4- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3 b] pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4-(piperidin-4-il) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il ) -4- (2-( tetrahidro-2H-piran-3-il) etil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 8- (4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) -2-metilfenil) (3aS,2R)-2-metoxi-5, 10 , 3a-trihidropirazino [2 , 3-b]pirrolidino [1, 2- e]pirazin-4-ona; 8- (4- (4H-1, 2 , 4-triazol~3-il) -2-metilfenil) (2R, 3aR) -2-metoxi-5 , 10 , 3a-tri idropirazino [2 , 3-b] irrolidino [1,2-e]pirazin-4-ona; 8- (4- (4H-l,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil) (2S,3aR)- 2-metoxi-5 ,10, 3a-trihidropirazino [2 , 3-b]pirrolidino [1 , 2-e]pirazin-4-ona; 8- (4- (4H-l,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil) (2S,3aS)-2-metoxi-5, 10 , 3a-trihidropirazino [2 , 3-b] irrolidino [1, 2-e]pirazin-4-ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4- (3-metoxipropil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; (S) -6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4-( (tetrahidrofuran-2-il)metil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; (R) -6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4-( ( tetrahidrofuran-2-il)metil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (2-metil-6- (4H-1, 2 , -triazol-3-il)piridin-3-il} -4- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 9- (4- (4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) -2-metilfenil) -3-metil-6,11, 4a-trihidropiperazino [1 , 2-e]pirazino [2 , 3-b]pirazin-5-ona; 9- (4- (4H-1, 2,4-triazol-3-il) fenil) -6, 11, 4a- tri idromorfolino [4 , 3-e]pirazino [2 , 3-b]pirazin-5-ona; 9- (4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) -2-metilfenil) -6, 11, a trihidropiperidino [1 , 2-e]pirazino [2 , 3-b]pirazin-5-ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4- { rans-4-metoxiciclohexil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4- (cis-4-metoxiciclohexil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4- (2-morfolinoetil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4-fenetil 3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin 2(lH)-ona; 4- (ciclohexilmetil) -6- (6- (2-liidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4- ( ( trans 4-metoxiciclohexil)metil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4- ( (cis-4 metoxiciclohexil)metil) -3 , 4-dihidropirazino[2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; (R) -6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4- ( tetrahidrofuran-3-il) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1?) -ona; (S) -6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridiri-3-il) -4-( tetra idrofuran-3-il ) -3 , -di idropirazino [2 , 3-b]pirazin-2(lH)-ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4-fenil-3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; (S) -6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -3-metil-4- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3 , 4-di idropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 9- [6- (1-hidroxi-isopropil) -3-piridil] -6, 11, a-trihidromorfolino [4 , 3-e]pirazino [2 , 3-b]pirazin-5-ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4-( ( tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4- (2-metoxietil) -3, 4-dihidropirazino [2, 3-b]pirazin-2 (IH)-ona; 6- (2-amino-7-metil-lH-benzo [d] imidazol-5-il) -4- (3-(trifluorometil ) bencil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2(lH)-ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4- (3-( trifluorometil ) bencil ) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 9- (4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) -2-metilfenil) -6, 11, 4a-trihidromorfolino [4 , 3-e]pirazino [2 , 3-b]pirazin-5-ona; 6- (4-metil-2- (metilamino) -lH-benzo [d] imidazol-6-il) -4- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 8- (4- (4H-1,2, 4-triazol-3-il) -2-metilfenil) -5, 10, 3a-trihidropirazino [2 , 3-b] pirrolidino [1 , 2-e]pirazin-4-ona; 6- (4- (4H-1,2, -triazol-3-il) fenil) -4-etil-3,4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -4- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -4- (2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (4- (4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4- (2-metoxietil) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -4- (3-( trifluorometil ) bencil ) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (2-metil-4- (4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -4- (2-(tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (4-metil-lH-benzo[d] imidazol-6-il) -4- (2-( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 6- (4- (2-hidroxipropan-2-il) fenil) -4- (2- (tetrahidro- 2H-piran-4-il) etil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; o 6- (4- (lH-1,2, 4-triazol-5-il) fenil)-4- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil ) -3 , 4-dihidropirazino[2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona.
  28. 28. Un compuesto que tiene la fórmula (II): (?) O una sal, clatrato, solvato, estereoisómero, tautómero, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 es alquilo de Ci-s sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, o heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir; R2 es H, alquilo de Ci_8 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, aralquilo sustituido o sin sustituir, o cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir; R3 es H, o un alquilo de Ci-s sustituido o sin sustituir; siempre que el compuesto de la fórmula (II) no sea 7- (4-hidroxifenil) -1- ( 3-metoxibencil ) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 ( 1H) -ona .
  29. 29. El compuesto de la reivindicación 28, en donde R1 es arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir.
  30. 30. El compuesto de la reivindicación 29, en donde R1 es fenilo, piridilo, pirimidilo, benzimidazolilo, 1H-pirrolo [2 , 3-b]piridilo, indazolilo, indolilo, lH-imidazo [4, 5-b]piridilo, lH-imidazo [4, 5-b]piridin-2 (3H) -onilo, 3H-imidazo [4 , 5-b]piridilo, o pirazolilo, cada uno opcionalmente sustituido .
  31. 31. El compuesto de la reivindicación 30, en donde R1 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-s sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, aminocarbonilo, halógeno, ciano, hidroxialquilo y hidroxi .
  32. 32. El compuesto de la reivindicación 31, en donde el heterociclilo es un triazolilo o pirazolilo sustituido o sin sustituir.
  33. 33. El compuesto de la reivindicación 30, en donde R1 es piridilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-8 sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, halógeno, aminocarbonilo, ciano, hidroxialquilo, -0R, y -NR2, en donde cada R es independientemente H, o un alquilo de Ci_4 sustituido o sin sustituir .
  34. 34. El compuesto de la reivindicación 33, en donde el heterociclilo es un triazolilo sustituido o sin sustituir.
  35. 35. El compuesto de la reivindicación 30, en donde R1 es IH-pirrolo [2 , 3-b]piridilo o benzimidazolilo, opcionalmente sustituirse con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-s sustituido o sin sustituir, y -NR2, en donde R es independientemente H, o un alquilo de C1-4 sustituido o sin sustituir .
  36. 36. El compuesto de la reivindicación 29, en donde R1 es en donde R es en cada caso independientemente H, o un alquilo de C1-4 sustituido o sin sustituir; R' es en cada caso independientemente un alquilo de C1-4 sustituido o sin sustituir, halógeno, ciano , -0R o-NR2 ; m es 0-3; y n es 0-3.
  37. 37. El compuesto de la reivindicación 29, en donde R1 is en donde R es en cada caso independientemente H, o un alquilo de C1-4 sustituido o sin sustituir; R' es en cada caso independientemente un alquilo de Ci_ sustituido o sin sustituir, halógeno, ciano, -OR o-NR2; m es 0-3; y n es 0-3.
  38. 38. El compuesto de la reivindicación 28, en donde R2 es H, alquilo de Ci_8 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, alquil-heterociclilo de Ca-4 sustituido o sin sustituir, alquil-arilo de C1-4 sustituido o sin sustituir, o alquil-cicloalquilo de C1-4 sustituido o sin sustituir .
  39. 39. El compuesto de la reivindicación 38, en donde R2 es H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n- butilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, (alquilo de C1-4) -fenilo, (alquilo de C1-4) -ciclopropilo, (alquilo de C1-4) -ciclobutilo, (alquilo de C1-4) -ciclopentilo, (alquilo de Ci~4) -ciclohexilo, (alquilo de C1-4) -pirrolidilo, (alquilo de C1-4) -piperidilo, (alquilo de C1-4) -piperazinilo, (alquilo de Ca_4) -morfolinilo, (alquilo de C1-4) -tetrahidrofuranilo, o (alquilo de C3.-4)-tetrahidropiranilo, cada uno opcionalmente sustituido.
  40. 40. El compuesto de la reivindicación 38, en donde R2 es H, alquilo de C3.-4, (alquilo de C1-4) (OR) , en donde R es en cada caso independientemente H, o un alquilo de C1-.4 sustituido o sin sustituir; R' es en cada caso independientemente H, -OR, ciano, o un alquilo de C1-4 sustituido o sin sustituir; y p es 0-3.
  41. 41. El compuesto de la reivindicación 38, en donde R2 es H, alquilo de Ci_4, (alquilo de C1-4) (OR) , en donde R es en cada caso independientemente H, o un alquilo de C1-2 sustituido o sin sustituir; R* es en cada caso independientemente H, -OR, ciano, o un alquilo de C1-2 sustituido o sin sustituir; y p es 0-1.
  42. 42. El compuesto de la reivindicación 28, en donde R3 es H.
  43. 43. El compuesto de la reivindicación 40, en donde R1 es arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir.
  44. 44. El compuesto de la reivindicación 43 , en donde R1 es fenilo, piridilo, pirimidilo, benzimidazolilo, 1H-pirrólo [2 , 3-b]piridilo, indazolilo, indolilo, lH-imidazo [4, 5-b]piridina, piridilo, lH-imidazo [4, 5-b]piridin-2 (3H) -onilo, 3H-imidazo [ , 5-b] iridilo, o pirazolilo, cada uno opcionalmente sustituido.
  45. 45. El compuesto de la reivindicación 44, en donde R1 es fenilo, sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-s sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, aminocarbonilo, halógeno, ciano, hidroxialquilo y hidroxi .
  46. 46. El compuesto de la reivindicación 44, en donde R1 es piridilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-g sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, halógeno, aminocarbonilo, ciano, hidroxialquilo, -OR, y -NR2, en donde cada R es independientemente H, o un alquilo de Ci- sustituido o sin sustituir .
  47. 47. El compuesto de la reivindicación 28, en donde el compuesto en una concentración de 10 uM inhibidores mTOR, ADN-PK, o PI3K, o una combinación de los mismos, en al menos aproximadamente 50%.
  48. 48. El compuesto de la reivindicación 28, en donde el compuesto es 7- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -1- ( ( trans-4-metoxiciclohexil ) metil ) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (IH) -ona; 7- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il)-l- (cis-4-metoxiciclohexil ) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 ( IH) -ona; 7- (lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (IH) - ona; 7- (5-fluoro-2-metil-4- (lH-1 , 2 , 4~triazol-3-il) fenil) -1- ( (cis-4-metoxiciclohexil)metil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; l-etil-7- (lH-pirrolo [3 , 2-b]piridin-5-il) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (6- (lH-1,2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -1- ( (cis-4-metoxiciclohexil)metil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (lH-benzo[d]imidazol-4-il)-l- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona 7- (lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il) -1- (2- (tetrahidro 2H-piran-4-il) etil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (6- (1H-1,2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -1- ( ( trans-4-metoxiciclohexil)metil) -3 , 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- (6- (1H-1,2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -1-( ( rans-4- idroxiciclohexil)metil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il)-l- (cis-4 hidroxiciclohexil ) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1 , 2 , -triazol-3-il) fenil) -1- (cis-4-hidroxiciclohexil) -3 , 4- dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (6- (lH-1,2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il)-l-( tetrahidro-2H-piran-4-il) -3 , 4-di idropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -1- (2-metoxietil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il)-l-etil-3 / 4-dihidropirazino [2 ; 3-b]pirazin-2 (1H) -ona 7- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il)fenil) -1- ( (cis-4-hidroxiciclohexil)metil) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1 , 2 , -triazol-3-il) fenil) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (lH-indol-4-il) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil ) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -1- ( ( rar¡s-4-hidroxiciclohexil)metil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona,- 7- (6- (lH-l,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-l- ( (cis- 4-hidroxiciclohexil)metil) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (6- (lH-1,2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il)-l- ( trans-4-hidroxiciclohexil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (6- (IH-l, 2 , 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -1- ( trans-4-metoxiciclohexil) -3 , -dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (6- (lH-1,2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -1-isopropil-3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -1- ( trans-A-metoxicic1ohexi1 ) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b] irazin-2 (1H) -ona; 7- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -1- ( trans-4-hidroxiciclohexil) -3, 4-dihidropirazi.no [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il ) fenil) -1- (2-metoxietil ) -3 , -dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin 2 (1H) -ona; 7- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il ) fenil) -l-isopropil-3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; l-etil-7- (5-fluoro-2-metil-4- (1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (2-hidroxipiridin-4-il) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil ) -3 , 4-dihidropiraziio [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona l-isopropil-7- (4-metil-6- (1H-1, 2 , 4-triazol-3-il )piridin-3-il) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona 5- (8-isopropil-7-oxo-5, 6,7,8-tetrahidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2-il) -4-metilpicolinamida; 7- (lH-indazol-4-il) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (2-aminopirimidin-5-il ) -1- (2- (tetra idro-2H-piran-4-il) etil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (2-aminopiridin-4-il) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran- 4-il) etil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (6- (metilamino)piridin-3-il) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- ( 6-hidroxipiridin-3-il ) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil ) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (4- (lH-pirazol-3-il) fenil)-l- (2-metoxietil ) -3 , -dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (piridin-3-il) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 (1H) -ona; 7- (lH-indazol-4-il) -1- (2-metoxietil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (lH-indazol-6-il ) -1- (2-metoxietil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (pirimidin-5-il) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (6-metoxipiridin-3-il) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 ( 1H) -ona; 1- (2-metoxietil) -7- (lH-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-il) -3 , -dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; l-etil-7- (lH-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-il) -3, 4- dihidropirazino [2 , 3-b] irazin-2 ( 1H) -ona; l-etil-7- (lH-indazol-4-il) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (piridin-4-il) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil ) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (6-aminopiridin-3-il) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; l-metil-7- (2-metil-6- (4H-1, 2 , 4-triazol-3-il )piridin-3-il ) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona; 2- (2-hidroxipropan-2-il) -5- (8- ( rans-A-metoxiciclohexil) -7-oxo-5, 6,1, 8-tetrahidropirazino [2,3-b] pirazin-2-il ) piridina 1-óxido; 4-metil-5- (7-oxo-8- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -5,6,7, 8-tetrahidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2-il)picolinamida; 5- (8- ( ( cis-4-metoxiciclohexil)metil ) -7-oxo-5 , 6,7,8-tetrahidropirazino[2 , 3-b]pirazin-2-il) -4-metilpicolinamida; 7- (lH-pirazol-4-il) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 1- ( trans-4-metoxiciclohexil) -7- (4-metil-6- (1H- 1,2, -triazol-3-il)piridin-3-il) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 3- ( (7- (2-metil-6- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -2-???-3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-l (2H) -il)metil)benzonitrilo; 1- ( ( trans-4-metoxiciclohexil)metil) -7- (4-metil-6-(lH-1 , 2 , 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 3- (7-OXO-8- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -5,6,7, 8-tetrahidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2-il)benzamida; 5- (8- ( ( tra2is-4-metoxiciclo exil)metil ) -7-oxo-5,6,7, 8-tetrahidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2-il) -4-metilpico1inamida; 3- ( (7- (6- (2-hidroxipropan-2-il )piridin-3-il) -2-oxo-3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-l (2H) -il)metil)benzonitrilo; 7- (6- (2- idroxipropan-2-il)piridin-3-il) -1-( (IR, 3R) -3 -metoxiciclopentil ) -3 , 4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (6- (2- idroxipropan-2-il) iridin-3-il ) -1- ( ( 1S, 3R) -3-metoxiciclopentil) -3 , -dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -1-( (1S, 3S) -3-metoxiciclopentil) -3 , -dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -1-( (IR, 3S) -3-metoxiciclopentil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- (lH-indazol-6-il) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (2-metil-6- (4H-1, 2 , 4-triazol-3-il)piridin-3-il) - 1- (2-morfolinoetil) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 1- ( trans-4-hidroxiciclohexil) -7- (2-metil-6- (4H-1,2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il ) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 1- (cis-4-hidroxiciclohexil) -7- (2-metil-6- (4H-1, 2 , 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -1- (2-morfolinoetil ) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; l-isopropil-7- (2-metil-6- (4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (lH-imidazo [4, 5-b]piridin-6-il) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil) -3 , 4-di idropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 1- ( (cis-4-metoxiciclohexil)irtetil) -7- (2-metil-6- (1H-1,2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 1- ( trans-4-hidroxiciclohexi1 ) -7- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il ) piridin-3-il ) -3 , 4-di idropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 1- (cis-4- idroxiciclo exil) -7- (6- (2-hidroxipropan- 2-il)piridin-3-il ) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 4- (7-OXO-8- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -5,6,7, 8-tetrahidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2-il)benzamida; 7- (lH-indazol-5-il) -1- (2- (tetra idro-2H-piran-4-il ) etil ) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- (lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il) -1- (2- (tetrahidro- 2H-piran-4-il) etil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- {2-metil-6- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 1- ( (1S, 3R) -3-metoxiciclopentil ) -7- (2-metil-6- (4H-1,2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 1- ( (IR, 3R) -3-metoxiciclopentil) -7- (2-metil-6- (4H-1,2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 1- ( (IR, 3S) -3-metoxiciclopentil) -7- (2-metil-6- (4H-1,2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 1- ( (1S, 3S) -3-metoxiciclopentil) -7- (2-metil-6- (4H- 1,2, -triazol-3-il ) piridin-3-il ) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (lH-indol-5-il) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il}etil) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3 -b]pirazin-2 (1H) -ona; l-etil-7- (2-metil-6- (4H-1, 2 , -triazol-3-il ) piridin- 3-il) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (lH-indol-6-il) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- (4- (2-hidroxipropan-2-il) fenil) -1- ( trans-4-metoxiciclohexil) -3 , -dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -1-(tetrahidro-2H-piran-4-il) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin 2 (1H) -ona; 1- ( ( trans-4-metoxiciclohexil)metil) -7- (2-metil-6- ( 1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il )piridin-3-il) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3 b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -1- ( ( cís-4-metoxiciclohexil )metil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2(lH)-ona; 1- (2-metoxietil) -7- (4-metil-2- (metilamino) -1H-benzo[d]imidazol-6-il) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (7-metil-2-oxo-2/ 3-dihidro-lH-benzo [d] imidazol-5' il) -1- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (2-metil-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il ) fenil) -3 , 4-dihidropirazino[2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 1- (2-metoxietil) -7- (4-metil-6- (1H-1 , 2 , 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -3 , -dihidropirazino [2, 3-b]pirazin-2 (1H) -ona l-bencil-7- (2-metil-4- (4H-1, 2, -triazol-3-il) fenil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (3-fluoro-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il ) fenil) -1- (2-metoxietil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (3-fluoro-4- (4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (3-fluoro-2-metil-4- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il ) fenil) -1- (2-metoxietil ) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2(lH)-ona; 1- ( tra.n,s-4-metoxiciclohexil ) -7- (2-meti1-6- (4H-1,2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -3 , -dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -1- ( trans-4-metoxiciclohexil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (5-fluoro-2-metil-4- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il)fenil) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil ) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (3-fluoro-2-metil-4- (1H-1;2, 4-triazol-3-il) fenil) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 1- (2-metoxietil) -7- (2-metil-6- (4H-1, 2 , 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -1- ( ( trans- 4-metoxiciclohexil)metil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 1- (ciclopentilmetil) -7- (6- ( 2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona 7- (4- (2-hidroxipropan-2-il) fenil) -1- (2-metoxietil) 3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; (S) -7- (6- (l-hidroxietil)piridin-3-il) -1- (2-( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3 , -dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; (R)-7- (6- (l-hidroxietil)piridin-3-il) -1- (2-( tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil ) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (2-metil-6- (4H-1, 2 , 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -1- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3~ b]pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- (4- (2-hidroxipropan-2-il) fenil) -1- (2- ( tetrahidro 2H-piran-4-il) etil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -1- (4-( rifluorometiDbencil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -1- (3-( trifluorometiDbencil) -3; 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -1- (3- metoxipropil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (4-metil-6- (1H-1, 2 , 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) etil ) -3 , -dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -1- (2-metoxietil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -1-( ( tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -3 , -dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (4-metil-2- (metilamino) -lH-benzo [d] imidazol-6-il ) -1- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil) -3,4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (2-amino-4-metil-lH-benzo [d] imidazol-6-il) -1-( ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- (2-metil-6- (4H-1, 2 , -triazol-3-il)piridin-3-il) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; (R) -7- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -3-metil-1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3 , 4-dihidropirazino[2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; (S) -7- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -3-metil-1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 ( 1H) -ona; 7- ( 6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il) -3,3- dimetil-1- (2- (tetra idro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (2-amino-4-metil-lH-benzo [d] imidazol-6-il) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (6- (2- idroxipropan-2-il)piridin-3-il) -1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3 , 4-dihidropirazino [2 ; 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (2-metil-4- (1H-1, 2, -triazol-3-il ) fenil) -1- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 7- (4- (lH-l, 274-triazol-5-il)fenil)-l- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -3, 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2 (1H) -ona; 1- (l-hidroxipropan-2-il) -7- (2-metil-6- (lH-1,2, -triazol-3-il)piridin-3-il) -3 , 4-dihidropirazino [2 , 3-b]pirazin-2(lH)-ona; o 1- (2-hidroxietil) -7- (2-metil-6- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il) -3 , 4-dihidropirazino [2, 3-b] irazin-2 (1H) -ona.
  49. 49. Una composición farmacéutica que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula de la reivindicación 1 ó 28.
  50. 50. La composición farmacéutica de la reivindicación 49, adecuada para la administración oral, parenteral, mucosal, transdermal o tópica.
  51. 51. Un método para tratar o prevenir cáncer, padecimientos inflamatorios, padecimientos inmunológicos , enfermedades neurodegenerativas, diabetes, obesidad, trastornos neurológicos , enfermedades relacionadas con la edad, o padecimientos cardiovasculares, comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 28.
  52. 52. El método de la reivindicación 51, en donde el cáncer es de la cabeza, cuello, ojo, boca, garganta, esófago, bronquios, laringe, faringe, pecho, hueso, pulmón, colon, recto, estómago, próstata, vejiga urinaria, útero, cerviz, mama, ovarios, testículos, piel, tiroides, sangre, nodos linfáticos, riñon, hígado, páncreas, cerebro, sistema nervioso central, tumores sólidos y tumores transmitidos por la sangre.
  53. 53. El método de la reivindicación 51, en donde el padecimiento inflamatorio es, psoriasis, asma y rinitis alérgica, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, colitis mucosa, colitis ulcerosa, u obesidad.
  54. 54. El método de la reivindicación 51, en donde el padecimiento inmunológico es artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis , esclerosis múltiple, lupus, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, miastenia gravis, enfermedad de Graves, encefalomielitis , diabetes tipo II, dermatomiositis , o rechazo de trasplante.
  55. 55. El método de la reivindicación 51, en donde la enfermedad relacionada con la edad es cáncer, obesidad, diabetes mellitus tipo II, enfermedad autoinmune, enfermedad cardiovascular o degeneración neuronal .
  56. 56. Un método de inhibir una cinasa en una expresión celular tal cinasa, comprende contactar la célula con una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 ó 28.
  57. 57. El método de la reivindicación 56, en donde la cinasa es mTOR, ADN-PK, o PI3K, o una combinación de los mismos .
  58. 58. Un método para tratar o prevenir un padecimiento tratable o prevenible por inhibición de una trayectoria cinasa, comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 ó 28.
  59. 59. El método de la reivindicación 58, en donde la trayectoria cinasa es la trayectoria mTOR/Pl3K/Akt .
  60. 60. El método de la reivindicación 58, en donde el padecimiento es mieloma múltiple, linfoma de células del manto, linfoma de células B grandes difuso, linfoma mieloide agudo, linfoma folicular, leucemia linfocítica crónica; cáncer de mama, pulmonar, endometrial, ovárico, gástrico, cervical y prostético; glioblastoma; carcinoma renal; carcinoma hepatocelular ; carcinoma de colon; tumores neuroendócrinos ; tumores de cabeza y cuello; sarcomas; síndromes tumorales que resultan directa o indirectamente de defectos genéticos en PTEN, TSC1, TSC2 , NFl, AMPK, LKBl, VHL o PKDl; enfermedad de Cowden, síndrome de Cowden, síndrome similar al Cowden, síndrome de Bannayan-Zonana, síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba, enfermedad de Lhermitte-Duclos , carcinoma endometrial, complejo de esclerosis tuberosa, linfangioleiomiomatosis , neurofibromatosis 1, síndrome de Peutz-Jeghers , carcinoma de células renales, enfermedad de von Hippel-Lindau, síndrome de Proteo, y enfermedad poliquística renal; artritis reumatoide; espondilitis reumatoide; osteoartritis ; gota; asma, bronquitis; rinitis alérgica; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; fibrosis quística; enfermedad inflamatoria intestinal; síndrome del intestino irritable; colitis mucosa; colitis ulcerosa; enfermedad de Crohn; enfermedad de Huntington; gastritis; esofagitis; hepatitis; pancreatitis; nefritis; esclerosis múltiple; lupus eritematoso; aterosclerosis ; restenosis seguida de angioplastia; hipertrofia ventricular izquierda; infarto de miocardio; apoplejía; daños isquémicos cardíacos, pulmonares, intestinales, renales, hepáticos, pancreáticos, esplénicos y cerebrales; rechazo agudo o crónico de trasplante de órgano; conservación del órgano para trasplante; falla de órgano o pérdida de un miembro, enfermedad injerto contra huésped; choque de endotoxina; falla de múltiples órganos; psoriasis; quemadura por exposición al fuego, químicos o radiación; eccema; dermatitis; injerto de piel; isquemia; padecimientos isquémicos asociados con cirugía o lesiones traumáticas ; epilepsia; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson; respuesta inmunológica a infección bacterial o viral; caquexia; enfermedades angiogénicas o proliferativas .
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA029131B1 (ru) 2008-05-21 2018-02-28 Ариад Фармасьютикалз, Инк. Фосфорсодержащие производные в качестве ингибиторов киназы
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
US8110578B2 (en) 2008-10-27 2012-02-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway
AU2009314631B2 (en) 2008-11-12 2014-07-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrazinopyrazines and derivatives as kinase inhibitors
DE102009043260A1 (de) 2009-09-28 2011-04-28 Merck Patent Gmbh Pyridinyl-imidazolonderivate
CN106117213B (zh) * 2009-10-26 2022-03-18 西格诺药品有限公司 杂芳基化合物及其合成和纯化方法
AR080643A1 (es) 2010-02-03 2012-04-25 Signal Pharm Llc Identificacion de la mutacion de lkb1 como un biomarcador predictivo para la sensibilidad a inhibidores de la tor quinasa
US20110275699A1 (en) * 2010-03-16 2011-11-10 University Of California Treatment For Obesity And Diabetes
US20120028972A1 (en) * 2010-07-30 2012-02-02 Lilly Wong Biomarker assays for detecting or measuring inhibition of tor kinase activity
JP5936628B2 (ja) * 2011-02-18 2016-06-22 ノバルティス・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフトＮｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ ＡＧ ｍＴＯＲ／ＪＡＫ阻害剤併用療法
WO2012122405A2 (en) * 2011-03-08 2012-09-13 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Screening assays using stem cells and stem cell-derived neurons from mouse models of alzheimer's disease
CA2832504C (en) 2011-05-04 2019-10-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
HK1199068A1 (en) * 2011-08-03 2015-06-19 西格诺药品有限公司 Identification of gene expression profile as a predictive biomarker for lkb1 status
TWI713752B (zh) * 2011-10-19 2020-12-21 標誌製藥公司 以ｔｏｒ激酶抑制劑治療癌症
AU2015200318B2 (en) * 2011-10-19 2016-10-20 Signal Pharmaceuticals, Llc Treatment of cancer with TOR kinase inhibitors
US9403829B2 (en) * 2011-12-02 2016-08-02 Signal Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions of 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino [2,3-b]pyrazin-2(1H)-one, a solid form thereof and methods of their use
AU2015201807B2 (en) * 2011-12-02 2016-12-08 Signal Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions of 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((trans)-4-methocyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b] pyrazin-2(1H)-one, a solid form thereof and methods of their use
US20130183263A1 (en) 2012-01-17 2013-07-18 Steven Hoffman Pharmaceutical compositions and methods
US10646552B2 (en) 2012-01-17 2020-05-12 Tyme, Inc. Pharmaceutical compositions and methods
US10272068B2 (en) 2012-01-17 2019-04-30 Tyme, Inc. Pharmaceutical compositions and methods
US8481498B1 (en) 2012-01-17 2013-07-09 Steven Hoffman Pharmaceutical compositions and methods
PT2804599T (pt) * 2012-01-17 2019-01-28 Tyme Inc Terapêutica de associação para o tratamento de cancro
FR2986230B1 (fr) * 2012-01-30 2014-03-07 Univ Paris Diderot Paris 7 Nouveaux composes et compositions utilises comme anticancereux
EP2817029B1 (en) 2012-02-24 2019-07-10 Signal Pharmaceuticals, LLC Methods for treating non-small cell lung cancer using tor kinase inhibitor combination therapy
CA2867174C (en) * 2012-03-15 2020-06-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Treatment of cancer with tor kinase inhibitors
TWI583385B (zh) * 2012-03-15 2017-05-21 標誌製藥公司 使用ｔｏｒ之激酶抑制劑之癌症治療
AU2015213400B2 (en) * 2012-03-15 2017-07-27 Signal Pharmaceuticals, Llc Treatment of cancer with TOR kinase inhibitors
TWI600428B (zh) * 2012-03-15 2017-10-01 標誌製藥公司 使用ｔｏｒ激酶抑制劑之癌症治療
AU2015201138B2 (en) * 2012-03-15 2016-06-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Treatment of cancer with TOR kinase inhibitors
JP2015511963A (ja) * 2012-03-15 2015-04-23 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー Ｔｏｒキナーゼ阻害剤を用いた癌の治療
AU2013204563B2 (en) 2012-05-05 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
CN107652289B (zh) 2012-06-13 2020-07-21 因塞特控股公司 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物
AU2013202768B2 (en) 2012-10-18 2015-11-05 Signal Pharmaceuticals, Llc Treatment of cancer with TOR kinase inhibitors
AU2013203714B2 (en) 2012-10-18 2015-12-03 Signal Pharmaceuticals, Llc Inhibition of phosphorylation of PRAS40, GSK3-beta or P70S6K1 as a marker for TOR kinase inhibitory activity
AU2015213397B2 (en) * 2012-10-18 2017-07-27 Signal Pharmaceuticals, Llc Treatment of cancer with TOR kinase inhibitors
EA039396B1 (ru) * 2012-10-18 2022-01-24 СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Лечение рака молочной железы с тройным негативным фенотипом ингибиторами tor-киназы
CN105188704B (zh) 2013-01-16 2017-09-19 西格诺药品有限公司 被取代的吡咯并嘧啶化合物、其组合物和使用其的治疗方法
US10172789B2 (en) 2013-01-24 2019-01-08 Palvella Therapeutics Llc Compositions for transdermal delivery of mTOR inhibitors
CA2902858A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Signal Pharmaceuticals, Llc Treatment of cancer with tor kinase inhibitors
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
CN105358177B (zh) * 2013-04-17 2018-11-23 西格诺药品有限公司 包含tor激酶抑制剂和imid化合物的联合疗法用于治疗癌症
BR112015026292B1 (pt) * 2013-04-17 2022-04-12 Signal Pharmaceuticals, Llc Uso de 1-etil-7-(2-metil-6-(1h-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2(1h)- ona e métodos in vitro
CN105392499B (zh) * 2013-04-17 2018-07-24 西格诺药品有限公司 用于治疗癌症的包含tor激酶抑制剂和胞苷类似物的组合疗法
BR112015026021A2 (pt) * 2013-04-17 2017-07-25 Signal Pharm Llc terapia de combinação compreendendo um inibidor de tor quinase e n-(3-(5-flúor-2-(4-(2-met-oxietoxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida para o tratamento de câncer
WO2014172436A1 (en) * 2013-04-17 2014-10-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and a 5-substituted quinazolinone compound for treating cancer
CN113730412A (zh) * 2013-04-17 2021-12-03 西格诺药品有限公司 用二氢吡嗪并-吡嗪治疗癌症
EA030726B1 (ru) * 2013-04-17 2018-09-28 СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОСТАВЫ, СПОСОБЫ, ТВЕРДЫЕ ФОРМЫ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ, ОТНОСЯЩИЕСЯ К 1-ЭТИЛ-7-(2-МЕТИЛ-6-(1H-1,2,4-ТРИАЗОЛ-3-ИЛ)ПИРИДИН-3-ИЛ)-3,4-ДИГИДРОПИРАЗИНО[2,3-b]ПИРАЗИН-2(1H)-ОНУ
WO2014172424A1 (en) * 2013-04-17 2014-10-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines
US9937169B2 (en) * 2013-04-17 2018-04-10 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating cancer using dihydropyrazino-pyrazine compound combination therapy
KR102269032B1 (ko) 2013-04-19 2021-06-24 인사이트 홀딩스 코포레이션 Fgfr 저해제로서 이환식 헤테로사이클
MX2015015880A (es) * 2013-05-29 2016-05-31 Signal Pharm Llc Composiciones farmaceuticas de 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin- 3-il)-1-((trans)-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pi razin-2(1h)-ona, una forma solida del mismo y metodos de su uso.
MX2016004212A (es) 2013-10-04 2016-07-11 Signal Pharm Llc Inhibidor de tor cinasa en la prevencion o tratamiento de cancer caracterizado por mutaciones genicas.
US10751313B2 (en) 2013-10-22 2020-08-25 Yamo Pharmaceuticals Llc Compositions and methods for treating autism
US9326962B2 (en) 2013-10-22 2016-05-03 Steven Hoffman Compositions and methods for treating intestinal hyperpermeability
US10813901B2 (en) 2013-10-22 2020-10-27 Yamo Pharmaceuticals Llc Compositions and methods for treating autism
US9763903B2 (en) 2013-10-22 2017-09-19 Steven Hoffman Compositions and methods for treating intestinal hyperpermeability
US9585841B2 (en) 2013-10-22 2017-03-07 Tyme, Inc. Tyrosine derivatives and compositions comprising them
WO2015069217A1 (en) * 2013-11-05 2015-05-14 Baylor College Of Medicine Src kinase inhibition as treatment for lympangioleiomyomatosis and tuberous sclerosis
WO2015160880A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Signal Pharmaceuticals, Llc SOLID FORMS COMPRISING 1-ETHYL-7-(2-METHYL-6-(1H-1,2,4-TRIAZOL-3-YL) PYRIDIN-3-YL)-3,4-DIHYDROPYRAZINO(2,3-b)PYRAZIN-2(1H)-ONE, AND A COFORMER, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
WO2015160882A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Signal Pharmaceuticals, Llc SOLID FORMS COMPRISING 7-(6-(2-HYDROXYPROPAN-2YL) PYRIDIN-3-YL)-1-(TRANS)-4-METHOXYCYCLOHEXYL)-3, 4-DIHYDROPYRAZINO[2,3-b] PYRAZIN-2(1H)-ONE, AND A COFORMER, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
ES2881863T3 (es) * 2014-04-16 2021-11-30 Signal Pharm Llc Métodos para tratar cáncer usando terapia de combinación de inhibidor de quinasa TOR con un inhibidor de histona desacetilasa
US9737535B2 (en) 2014-04-16 2017-08-22 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating cancer using TOR kinase inhibitor combination therapy comprising administering substituted pyrazino[2,3-b]pyrazines
NZ714742A (en) * 2014-04-16 2017-04-28 Signal Pharm Llc Solid forms of 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, compositions thereof and methods of their use
EA201790189A1 (ru) 2014-07-14 2017-11-30 СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Способы лечения злокачественного новообразования с использованием замещенных пирролопиримидиновых соединений, композиции на их основе
NZ629796A (en) 2014-07-14 2015-12-24 Signal Pharm Llc Amorphous form of 4-((4-(cyclopentyloxy)-5-(2-methylbenzo[d]oxazol-6-yl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxy-n-methylbenzamide, compositions thereof and methods of their use
MX2017001981A (es) 2014-09-11 2017-12-12 Univ California Inhibidores de diana de rapamicina en celulas de mamifero de complejo 1 (mtorc1).
US9987241B2 (en) 2014-09-25 2018-06-05 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Enzyme conjugate and prodrug cancer therapy
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
PE20171514A1 (es) 2015-02-20 2017-10-20 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de fgfr
WO2017156350A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
US20180078539A1 (en) 2016-03-23 2018-03-22 Louis Habash T-cell regulation in t-cell mediated diseases by reducing pathogenic function of th17 in a human subject through treatment with a nitroxide
US10231959B2 (en) 2016-03-23 2019-03-19 Louis Habash Increasing expression level of apoptosis-related genes by treating a human subject with a nitroxide
CA3056059C (en) * 2016-03-23 2023-02-14 Louis Habash Increasing expression level of apoptosis-related genes by treating a human subject with a nitroxide
US10159665B2 (en) 2016-03-23 2018-12-25 Louis Habash Preventing amyloid plaque formation by treating a human subject with a nitroxide
US10818331B2 (en) 2016-09-27 2020-10-27 Spin Memory, Inc. Multi-chip module for MRAM devices with levels of dynamic redundancy registers
CN110520097B (zh) 2017-01-06 2023-10-27 帕尔维拉治疗股份有限公司 Mtor抑制剂的无水组合物及其使用方法
US20200101080A1 (en) * 2017-03-31 2020-04-02 Bioventures, Llc Inhibitors of dna pk and uses thereof
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
MY198676A (en) 2017-06-22 2023-09-15 Celgene Corp Treatment of hepatocellular carcinoma characterized by hepatitis b virus infection
US11446365B2 (en) 2017-08-09 2022-09-20 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Antimalarial enzyme conjugates, kits containing same, and methods of producing and using same
KR102133794B1 (ko) * 2017-08-24 2020-07-15 주식회사 셀투인 세포 소기관 내 글루타치온 측정용 실시간 형광 이미징 센서 및 이의 제조 방법
US10656994B2 (en) 2017-10-24 2020-05-19 Spin Memory, Inc. Over-voltage write operation of tunnel magnet-resistance (“TMR”) memory device and correcting failure bits therefrom by using on-the-fly bit failure detection and bit redundancy remapping techniques
US20210254000A1 (en) 2017-11-01 2021-08-19 Juno Therapeutics, Inc. Process for producing a t cell composition
KR102083916B1 (ko) 2017-11-23 2020-03-03 서울대학교산학협력단 대장암 진단을 위한 ｔｃｆ７ 돌연변이의 용도 및 게다토리십 약물내성을 갖는 대장암 치료용 조성물
CN111479812A (zh) * 2017-12-04 2020-07-31 巴尔-波特拉及康邦亚股份有限公司 多巴胺-b-羟化酶抑制剂
US10840439B2 (en) 2017-12-29 2020-11-17 Spin Memory, Inc. Magnetic tunnel junction (MTJ) fabrication methods and systems
US10886330B2 (en) 2017-12-29 2021-01-05 Spin Memory, Inc. Memory device having overlapping magnetic tunnel junctions in compliance with a reference pitch
WO2019157516A1 (en) 2018-02-12 2019-08-15 resTORbio, Inc. Combination therapies
CN118978535A (zh) 2018-05-01 2024-11-19 锐新医药公司 作为mTOR抑制剂的C40-、C28-及C-32连接的雷帕霉素类似物
MX2020011564A (es) 2018-05-01 2021-01-29 Revolution Medicines Inc Analogos de rapamicina unidos a c26 como inhibidores de mtor.
BR112020022373A2 (pt) 2018-05-04 2021-02-02 Incyte Corporation sais de um inibidor de fgfr
SG11202010636VA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
US10411185B1 (en) 2018-05-30 2019-09-10 Spin Memory, Inc. Process for creating a high density magnetic tunnel junction array test platform
HUE067446T2 (hu) 2018-06-15 2024-10-28 Janssen Pharmaceutica Nv Rapamicin analógok és alkalmazásaik
JP7312170B2 (ja) 2018-06-29 2023-07-20 国立大学法人大阪大学 眼表面組織を用いる結膜疾患検出方法及び老化バイオマーカー
JP2021530463A (ja) 2018-07-02 2021-11-11 パルヴェラ セラピューティクス、インク． ｍＴＯＲ阻害剤の無水組成物および使用方法
AU2019306092A1 (en) 2018-07-19 2021-02-04 Yamo Pharmaceuticals Llc Compositions and methods for treating autism
US10650875B2 (en) 2018-08-21 2020-05-12 Spin Memory, Inc. System for a wide temperature range nonvolatile memory
CA3111980A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
US10971680B2 (en) 2018-10-01 2021-04-06 Spin Memory, Inc. Multi terminal device stack formation methods
US11621293B2 (en) 2018-10-01 2023-04-04 Integrated Silicon Solution, (Cayman) Inc. Multi terminal device stack systems and methods
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
UY38806A (es) 2019-08-01 2021-02-26 Novartis Ag Compuestos inhibidores tricíclicos de kars dependientes de akr1c3, composiciones y sus usos
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021076602A1 (en) 2019-10-14 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR20220100627A (ko) 2019-11-13 2022-07-15 니뽄 신야쿠 가부시키가이샤 아자벤즈이미다졸 화합물 및 의약
JP7720840B2 (ja) 2019-12-04 2025-08-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
CN115151539A (zh) 2019-12-04 2022-10-04 因赛特公司 Fgfr抑制剂的衍生物
CA3163680A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 David John O'neill Rapamycin analogs and uses thereof
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021219091A2 (zh) * 2020-04-29 2021-11-04 北京泰德制药股份有限公司 喹喔啉酮衍生物作为kras g12c突变蛋白的不可逆抑制剂
US20230321108A1 (en) * 2020-07-22 2023-10-12 Nanjing Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co., Ltd. Unit dosage composition of akt inhibitor
WO2022166866A1 (zh) * 2021-02-08 2022-08-11 南京明德新药研发有限公司 二氢吡嗪并吡嗪类大环化合物
IL305174A (en) 2021-02-16 2023-10-01 Vaccitech North America Inc Self-assembly of nanoparticles based on amphiphilic peptides
US12065494B2 (en) 2021-04-12 2024-08-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an FGFR inhibitor and a Nectin-4 targeting agent
AR126102A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr
CA3220155A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US20240226126A1 (en) * 2021-06-16 2024-07-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions for treatment of psoriasis
WO2023170107A1 (en) 2022-03-07 2023-09-14 Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (Chuv) Pi3k/akt/mtor inhibitor for improving the cellular uptake of a radiopharmaceutical
CA3256390A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Revolution Medicines, Inc. CANCER TREATMENT METHODS USING AN MTOR INHIBITOR
US20240269269A1 (en) 2022-10-25 2024-08-15 Vaccitech North America, Inc. Self-Assembling Nanoparticles
AU2024219048A1 (en) 2023-02-07 2025-08-07 Quell Therapeutics Limited Culture method for treg cells
WO2025198867A1 (en) * 2024-03-18 2025-09-25 Convatec, Inc Brachytherapy composition and related methods

Family Cites Families (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE262026C (es)
US3507866A (en) 1967-08-08 1970-04-21 Merck & Co Inc 1h - imidazo(4,5-b)pyrazin - 2 - one and processes for their preparation
US3567725A (en) 1968-11-20 1971-03-02 Merck & Co Inc Process for preparation of 1h-imidazo-(4,5-b)pyrazin-2-ones
US4294837A (en) 1980-03-28 1981-10-13 Sterling Drug Inc. 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]pyridine-2-thiones and their cardiotonic use
US4317909A (en) 1980-03-24 1982-03-02 Sterling Drug Inc. Preparation of 1,3-dihydro-5-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones
US4294836A (en) 1980-03-24 1981-10-13 Sterling Drug Inc. 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]-pyridine-2-thiones and their cardiotonic use
US4309537A (en) 1980-03-28 1982-01-05 Sterling Drug Inc. Production of imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones or thiones
GB8709448D0 (en) 1987-04-21 1987-05-28 Pfizer Ltd Heterobicyclic quinoline derivatives
JPS63275582A (ja) 1987-05-02 1988-11-14 Naade Kenkyusho:Kk ２−アミノイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法
DD262026A1 (de) 1987-07-10 1988-11-16 Akad Wissenschaften Ddr Verfahren zur herstellung von 4-substituierten 6-(pyrid-4-yl)-2,4-dihydro-1h-imidazo[4,5-b]pyrid-2-onen
FR2643903A1 (fr) 1989-03-03 1990-09-07 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de benzimidazole, leurs procedes de preparation, intermediaires de synthese, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et des ulceres duodenaux
US4963561A (en) 1990-02-28 1990-10-16 Sterling Drug Inc. Imidazopyridines, their preparation and use
TW274550B (es) 1992-09-26 1996-04-21 Hoechst Ag
WO1995003009A1 (en) 1993-07-22 1995-02-02 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of macular degeneration
WO1995003807A1 (en) 1993-07-27 1995-02-09 The University Of Sydney Treatment of age-related macular degeneration
SK281724B6 (sk) * 1994-11-14 2001-07-10 Warner-Lambert Company 6-arylpyrido[2,3-d]pyrimidíny, ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze
IT1274549B (it) 1995-05-23 1997-07-17 Indena Spa Uso di flavanolignani per la preparazione di medicamenti ad attivita' antiproliferativa nei tumori dell'utero,dell'ovaio e del seno
DE19601627A1 (de) 1996-01-18 1997-07-24 Bayer Ag Heteroatomhaltige Cyclopentanopyridyl-Oxazolidinone
US5800819A (en) 1996-01-25 1998-09-01 National Institute For Pharmaceutical Research And Development Federal Ministry Of Science And Technology Piper guineense, pterocarpus osun, eugenia caryophyllata, and sorghum bicolor extracts for treating sickle cell disease
US5635517B1 (en) 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US6281230B1 (en) 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
AU748849B2 (en) 1997-09-26 2002-06-13 Zentaris Gmbh Azabenzimidazole-based compounds for modulating serine/threonine protein kinase function
ZA9810490B (en) 1997-12-03 1999-05-20 Dainippon Pharmaceutical Co 2-Aryl-8-oxodihydropurine derivative process for the preparation thereof pharmaceutical composition containing the same and intermediate therefor
US6015803A (en) 1998-05-04 2000-01-18 Wirostko; Emil Antibiotic treatment of age-related macular degeneration
US6225348B1 (en) 1998-08-20 2001-05-01 Alfred W. Paulsen Method of treating macular degeneration with a prostaglandin derivative
US6001368A (en) 1998-09-03 1999-12-14 Protein Technologies International, Inc. Method for inhibiting or reducing the risk of macular degeneration
JP2003146987A (ja) 1999-05-31 2003-05-21 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−アリールプリン−９−アセトアミド誘導体
JP3814125B2 (ja) 1999-06-02 2006-08-23 大日本住友製薬株式会社 ２−アリール−８−オキソジヒドロプリン誘導体からなる医薬
AU3042601A (en) * 2000-01-24 2001-07-31 Thrombogenix Pty Ltd Therapeutic morpholino-substituted compounds
JP2002167387A (ja) 2000-11-29 2002-06-11 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−９ｈ−プリン−９−イル）酢酸誘導体
BR0116113A (pt) 2000-12-12 2004-08-03 Neurogen Corp Espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-onas e 3h-espiroisoben-zofuran-1,4'-piperidinas
WO2002086989A2 (en) 2001-04-24 2002-10-31 Broadcom Corporation Alerting system, architecture and circuitry
CA2458699C (en) 2001-09-04 2010-10-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Novel dihydropteridinones, method for producing the same and the use thereof as medicaments
US6825184B2 (en) 2001-10-18 2004-11-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-Disubstituted benzo-fused urea compounds
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
WO2004042002A2 (en) 2002-08-05 2004-05-21 University Of Massachusetts Compounds for modulating rna interference
US7189740B2 (en) 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US20040091455A1 (en) 2002-10-31 2004-05-13 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
DE602004021558D1 (de) 2003-01-17 2009-07-30 Warner Lambert Co 2-aminopyridin-substituierteheterocyclen als inhibitoren der zellulären proliferation
RS52386B (sr) 2003-02-26 2013-02-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg. Dihidropteridinoni, postupak za njihovo pripremanje i njihova primena kao leka
GB2400101A (en) 2003-03-28 2004-10-06 Biofocus Discovery Ltd Compounds capable of binding to the active site of protein kinases
US20050100529A1 (en) 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
US20050130954A1 (en) * 2003-11-21 2005-06-16 Mitchell Ian S. AKT protein kinase inhibitors
MXPA06010699A (es) 2004-03-22 2006-12-15 Celgene Corp Metodos de usos y composiciones que contienen compuestos inmunomoduladores para el tratamiento y manejo de enfermedades o alteraciones de la piel.
CA2562399A1 (en) * 2004-04-08 2005-10-20 Topotarget A/S Diphenyl - indol-2-on compounds and their use in the treatment of cancer
EP1755600A2 (en) 2004-04-23 2007-02-28 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of pulmonary hypertension
CN101123968A (zh) 2004-06-04 2008-02-13 艾科斯有限公司 肥大细胞病的治疗方法
DE102004029784A1 (de) 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2006001266A1 (ja) 2004-06-23 2006-01-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ２－アリールプリン誘導体の製造方法
WO2006020755A2 (en) 2004-08-10 2006-02-23 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Methods for identifying inhibitors of the mtor pathway as diabetes therapeutics
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
AU2005289644A1 (en) 2004-09-24 2006-04-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Imidazo{4,5-b}pyrazinone inhibitors of protein kinases
MX2007005159A (es) 2004-10-29 2007-06-26 Tibotec Pharm Ltd Derivados de pirimidina biciclicos inhibidores del vih.
EP1814543A2 (en) 2004-11-12 2007-08-08 Celgene Corporation Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of parasitic diseases
AU2005309733A1 (en) 2004-11-23 2006-06-01 Celgene Corporation Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of central nervous system injury
US8394832B2 (en) 2004-12-01 2013-03-12 Celgene Corporation Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of immunodeficiency disorders
EP1828186A1 (en) 2004-12-13 2007-09-05 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as raf kinase inhibitors
WO2006091737A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Kemia, Inc. Modulators of gsk-3 activity
MX2007010401A (es) * 2005-02-25 2008-02-19 Kudos Pharm Ltd Derivados de 2,4-diamino-piridopirimidina y su uso como inhbidores de mtor.
MX2007012393A (es) 2005-04-05 2008-02-22 Pharmacopeia Inc Derivados de purina e imidazopiridina para la inmunosupresion.
RS51843B (sr) * 2005-11-17 2012-02-29 Osi Pharmaceuticals Llc. KONDENZOVANI BICIKLIČNI m TOR INHIBITORI
JP5249217B2 (ja) 2006-08-02 2013-07-31 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 特定の化学物質、組成物及び方法
RU2478635C2 (ru) 2006-10-19 2013-04-10 СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Гетероарильные соединения, содержащие их композиции и способы лечения с применением этих соединений
AU2008221263B2 (en) 2007-03-01 2012-02-23 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
US8110578B2 (en) 2008-10-27 2012-02-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway
CN106117213B (zh) * 2009-10-26 2022-03-18 西格诺药品有限公司 杂芳基化合物及其合成和纯化方法

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