MX2011003963A - Amidas de tieno[2,3-d]pirimidina y su uso como antagonistas de receptores de adenosina a2a. - Google Patents
Amidas de tieno[2,3-d]pirimidina y su uso como antagonistas de receptores de adenosina a2a.Info
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Abstract
Esta invención se refiere a un compuesto novedoso de tieno[2,3-d]pirimidina, A, y a sus usos terapéuticos y profilácticos, en donde R1 y R2 están definidos en la especificación; los trastornos que se tratan y/o previenen incluyen la enfermedad de Parkinson. (Ver fórmula (A)).
Description
AMIDAS DE TIENOr2,3-D1PIRIMIDINA Y SU USO COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE ADENOSINA A2A
CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a una nueva arilindenopirimidina y a sus usos terapéuticos y profilácticos. Los trastornos que se tratan y/o previenen incluyen trastornos neurodegenerativos y motores que se mejoran mediante la antagonización de los receptores de la adenosina A2a.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Receptores de adenosina A2a. La adenosina es un nucleótido de purina producido por todas las células metabólicamente activas dentro del organismo. La adenosina ejerce sus efectos por medio de cuatro subtipos de receptores superficiales de las células (A1 , A2a, A2b y A3) que pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a la proteína G (Stiles, G.L.: Journal of Biological Chemistry, 1992, 267, 6451). Los subtipos A1 y A3 se acoplan a la proteína G inhibidora, en tanto que A2a y A2b se acoplan a la proteína G estimuladora. Los receptores A2a se encuentran principalmente en el cerebro, tanto en las neuronas como en las células gliales (la mayor concentración se encuentra en el cuerpo estriado y en el núcleo accumbens; una concentración de moderada a alta en las regiones del tubérculo olfatorio, hipotálamo e
hipocampo, etc.) (Rosin, D. L; Robeva, A.; Woodard, R. L.¡ Guyenet, P. G.¡ Linden, J. Journal of Comparative Neurology, 1998, 401 , 163).
En los tejidos periféricos, los receptores A2a se encuentran en plaquetas, neutrófilos, músculo liso vascular y endotelio (Gessi, S.; Varani, K.; Merighi, S.; Ongini, E.; Bores, P. A. "British Journal of Pharmacology", 2000, 129, 2). El cuerpo estriado es la región principal del cerebro para regular la actividad motora, especialmente a través de su inervación por parte de neuronas dopaminérgicas que se originan en la sustancia negra. El cuerpo estriado es el objetivo principal de degeneración de neuronas dopaminérgicas en pacientes con la enfermedad de Parkinson (PD, por sus siglas en inglés). Dentro del cuerpo estriado, los receptores A2a se co-localizan con los receptores de dopamina D2, lo que sugiere un punto importante para la integración de los mecanismos de señal de la adenosina y dopamina en el cerebro (Fink, J. S.; Weaver, D. Ri; Rivkees, S. A.; Peterfreund, R. A.; Pollack, A. E.; Adler, E. M.; Reppert, S. . Brain Research. Molecular Brain Research, 1992,14,186).
Los estudios neuroquímicos han demostrado que la activación de los receptores A2a reduce la afinidad de unión del agonista D2 a sus receptores. Se ha demostrado esta interacción entre receptores D2R y A2aR en preparaciones de membrana esthatal de ratas (Ferré, S.; con Euler, G.; Johansson, B.; Fredholm, B. B.; Fuxe, K. Proceedings of the National Academy of Sciences I of the United States of America, 1991 , 88, 7238), así como en líneas celulares o fibroblastos después de transfectarse con los ADNc de A2aR y D2R (Salim, H.¡ Ferré, S.; Dalal, A.; Peterfreund, R. A.; Fuxe,
K.; Vincent, J. D.; Lledo, P. M. "Journal of Neurochemistry", 2000, 74, 432). In vivo, la obstrucción farmacológica de los receptores A2a mediante el uso de un antagonista A2a conduce a efectos benéficos en la PC inducida por la neurotoxina dopaminérgica 1-metil-4-fenil-1 ,2,3,6 tetrahidropiridina (MPTP) en diversas especies, que incluyen ratones, ratas y monos (Ikeda, K.; Kurokawa, M.; Aoyana, S.; Kuwana, Y.: Journal of Neurochemistry, 2002, 80, 262).
Además, se ha comprobado que los ratones con supresión de genes A2a con bloqueo de genes de la función A2a son menos sensibles a los cambios neuroquímicos y a discapacidad motora al exponerse a la neurotoxina MPTP (Chen, J. F.; Xu, K.; I Petzer, J. P.; Steal, R.; Xu, Y. H.; Beilstein, M.; Sonsalla, P. K.; Castagnoli, K.; Castagnoli, N., Jr.; Schwarsschild, M. A. "Journal of Neuroscience", 2001 , 1 21 , RC1 43).
En humanos, se ha descubierto que la teofilina que actúa como antagonista de los receptores de adenosina produce efectos benéficos en pacientes con PD (Mally, J.; Stone, T. W. "Journal of the Neurological Sciences", 1995, 132, 129). Consecuentemente, los estudios epidemiológicos recientes han demostrado que el alto consumo de cafeína hace que la gente sea menos propensa a desarrollar la PD (Ascherio, A.; Zhang, S. M.; Hernán, M. A.; Kawachi, I.; Colditz, G. A.; Speizer, F. E.; Willett, W. C. "Annals of Neurology", 2001 , 50, 56). En síntesis, los bloqueadores de los receptores de adenosina A2a pueden proporcionar una nueva clase de agentes antiparkinsonianos (Impagnatiello, F.; Bastía, E.; Ongini, E.; Monopoli, A. "Emerging Therapeutic Targets", 2000, 4, 635).
Los antagonistas del receptor A2A constituyen terapias potencialmente útiles para el tratamiento de adicciones. Los principales fármacos de abuso (opiáceos, cocaína, etanol, y similares) modulan directa o indirectamente los mecanismos de señal de la dopamina en neuronas, particularmente las que se encuentran en el núcleo accumbens, que contienen altos niveles de receptores de adenosina A2A. Se ha demostrado que la dependencia se ve incrementada por la ruta de señalización de la adenosina, y se ha comprobado que la administración de un antagonista del receptor A2A reduce la ansiedad por consumir sustancias adjetivas ("The Critical Role of Adenosine A2A Receptors and Gi ß? Subunits in Alcoholism and Addiction: From Cell Biology to Behavior", de Ivan Diamond y Lina Yao, (The Cell Biology of Addiction, 2006, págs. 291 -316) y "Adaptations in Adenosine Signaling in Drug Dependence: Therapeutic Implications", de Stephen P. Hack y Macdonald J. Christie, Critical Review in Neurobiology, Vol. 15, 235-274 (2003)). Véase también "Alcoholism: Clinical and Experimental Research" (2007), 31 (8), 1302-1307.
Se podría usar un antagonista del receptor A2A para tratar el trastorno de hiperactividad y déficit de atención (ADHD, por sus siglas en inglés), puesto que la cafeína (un antagonista no selectivo de la adenosina) puede ser útil para tratar el ADHD, y existen muchas interacciones entre la dopamina y la adenosina a nivel neuronal. "Clinical Genetics" (2000), 58(1 ), 31 -40 y referencias incluidas en esta publicación.
Los antagonistas del receptor A2A constituyen terapias
potencialmente útiles para el tratamiento de la depresión. Los antagonistas A2A son conocidos por inducir actividad en diversos modelos de depresión, que incluyen las pruebas de natación forzada y de suspensión por la cola. La respuesta positiva está mediada por la transmisión dopaminérgica y es causada por una prolongación de la conducta orientada al escape más que por un efecto estimulante motor. "Neurology" (2003), 61 (supl. 6) S82-S87.
Los antagonistas del receptor A2A constituyen terapias potencialmente útiles para el tratamiento de la ansiedad. Se ha demostrado que los antagonistas A2A previenen respuestas emocionales/de ansiedad in vivo. "Neurobiology of Disease" (2007), 28(2) 197-205.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Los compuestos de Fórmula A son antagonistas moleculares pequeños y potentes del receptor de adenosina A2a.
R1 es fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del
grupo que consiste de F, Cl, Br y OCH3, o un solo sustituyente seleccionado del grupo que consiste de OH, OCH2CF3l OC(i. 4)alquilo, alquilo de C-u, CHF2, OCF3, CF3, ciclopropilo y CN; o R1 es un heteroarilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de -OH, OC^alquilo, CF3, OCF3, Cl, Br, -CN, F, CHF2, ciclopropilo y alquilo de C1-4;
R2 es
en donde X es un enlace directo o alquilo de C i-4, y el anillo es fenilo o heteroarilo, en donde el fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con -CN, F, Cl, Br, NO2, -CF3, OC( - 4)alquilo, OCF3, o alquilo de C-u, alternativamente, el anillo puede ser heterociclico opcionalmente sustituido con alquilo de
en donde
Ra es alquilo de C -4, H, -CH2-piridilo, o piridilo;
Rb es H, o -CH3; y
Rc es H, o -N(C(i-4)alquilo)2¡
y solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmacéuticamente aceptables de estos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La invención proporciona compuestos de Fórmula A
R1 es fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de F, Cl, Br y OCH3, o un solo sustituyente seleccionado del grupo que consiste de OH, OCH2CF3, OC(i. 4)alquilo, alquilo de C- , CHF2, OCF3, CF3, ciclopropilo y CN; o R es un heteroarilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de -OH, OC( -4)alquilo, CF3, OCF3, Cl, Br, -CN, F, CHF2, ciclopropilo y alquilo de C1-4;
R2 es
en donde X es un enlace directo o alquilo de 0(1-4), y el anillo es fenilo o heteroarilo, en donde el fenilo o heterorilo está opcionalmente sustituido con -CN, F, Cl, Br, N02, -CF3, 0C(1. ^alquilo, OCF3, o alquilo de C(i_4), alternativamente, el anillo puede ser heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo de C(i^)¡ en donde
Ra es alquilo de 0(1-4), H, -CH2-piridilo, o piridilo;
Rb es H, o -CH3; y
Rc es H, o -N(C(i-4)alquilo)2¡
y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de estos.
En otra modalidad de la invención:
R1 es un anillo aromático seleccionado del grupo que consiste de fenilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo y tiazolilo, en donde el anillo aromático está opcionalmente sustituido con -CN, F, Cl, Br, -CF3, OC(i-4)alquilo, OCF3, alquilo de C(i_4), o ciclopropilo;
R2 es
en donde X es un enlace directo o alquilo de C(i-4), y el anillo es piridilo opcionalmente sustituido con F, Cl, o Br, alternativamente, el anillo puede ser heterocíclíco opcionalmente sustituido con metilo; en donde
Ra es alquilo de CfM), H, -CH2-piridilo, o piridilo;
Rb es H, o -CH3; y
Rc es H, o -N(C(i-4)alqu¡lo)2;
y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de estos.
En otra modalidad de la invención:
R1 es un anillo aromático seleccionado del grupo que consiste de fenilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo y tiazolilo, en donde el anillo aromático está opcionalmente sustituido con -CN, F, -CF3, OC(i-4)alquilo, OCF3, alquilo de C^, o ciclopropilo;
R2 es
en donde el piridilo está opcionalmente sustituido con Cl;
en donde
Ra es alquilo de C(- ), H, -CH2-piridilo, o piridilo;
Rb es H, o -CH3; y
R° es H, o -N(C(i-4)alquilo)2;
y solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmacéuticamente aceptables de estos.
En otra modalidad de la invención:
R1 es un anillo aromático seleccionado del grupo que consiste de fenilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo y tiazolilo, en donde el anillo aromático está opcionalmente sustituido con - CN, -CF3, OC(i-4)alquilo, OCF3, alquilo de C(i-4), o ciclopropilo; R2 es
en donde el piridilo está opcionalmente sustituido con Cl;
en donde
Ra es alquilo de C H, -CH2-piridilo, o piridilo;
Rb es H, o -CH3; y
Rc es H, o -N(C(1-4)alquilo)2;
y solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmacéuticamente aceptables de estos.
En otra modalidad de la invención:
R1 es un anillo aromático seleccionado del grupo que consiste de fenilo, furilo, oxazolilo, ¡soxazolilo y tiazolilo, en donde el anillo aromático está opcionalmente sustituido con -CN, -CF3, alquilo de C o ciclopropilo;
R2 es
en donde
Ra es alquilo de C(i-4), H o piridilo;
Rb es H, o -CH3; y
R° es H, o -N(C(i-4)alquilo)2¡ y solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmacéuticamente aceptables de estos. En otra modalidad, la invención está dirigida a un compuesto seleccionado del grupo que consiste de:
??
??
??
??
??
??
20
y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de estos.
Esta invención proporciona, además, un método para tratar a un sujeto que tiene una condición que se mejora mediante la antagonización de los receptores de adenosina A2a; el método comprende administrar al sujeto una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula A.
Esta invención proporciona, además, un método para prevenir un trastorno que se mejora por la antagonización de los receptores de adenosina A2a en un sujeto; el método comprende administrar al sujeto una dosis profilácticamente eficaz del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , ya sea antes o después de un evento que se piensa causará un trastorno que se mejora por la antagonización de los receptores de adenosina A2a en el sujeto.
Los compuestos de Fórmula A pueden aislarse y usarse como bases libres. También pueden aislarse y usarse como sales farmacéuticamente aceptables.
Algunos ejemplos de estas sales incluyen sales de los ácidos bromhídrico, yodhídrico, clorhídrico, perclórico, sulfúrico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, adípico, benzoico, mandélico, metanosulfónico, hidroetanosulfónico, bencenosulfónico, oxálico, palmoico, 2 naftalensulfónico, p-toluensulfónico, ciclohexanosulfámico y sacárico.
Esta invención proporciona, además, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula A y un portador farmacéuticamente aceptable.
Los portadores farmacéuticamente aceptables son del
conocimiento de los experimentados en la materia e incluyen, pero no se limitan a, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 0.1 M y, preferentemente, 0.05 M de solución tampón de fosfato o 0.8 % de suero salino. Estos portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones y emulsiones. Algunos ejemplos de solventes no acuosos son propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales, tales como aceite de oliva y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. Los portadores acuosos incluyen agua, etanol, soluciones alcohólicas/acuosas, glicerol, emulsiones o suspensiones, que incluyen medios salinos y soluciones tampón. Los portadores por vía oral pueden ser elixires, jarabes, cápsulas, tabletas, y similares. El portador sólido típico es una sustancia inerte, tal como lactosa, almidón, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicalcio, manitol, y similares. Los portadores por vía parenteral incluyen solución de cloruro de sodio, dextrosa en solución de Ringer, dextrosa y cloruro de sodio, lactato de Ringer y aceites fijos. Los portadores por vía intravenosa incluyen reabastecedores de nutrientes y fluidos, reabastecedores de electrolitos, tales como los basados en la dextrosa en solución de Ringer, y similares.
También pueden estar presentes conservantes y otros aditivos, tales como, por ejemplo, antimicrobianos, antioxidantes, agentes quelantes, gases inertes, y similares. Todos los portadores se pueden mezclar según sea necesario con desintegrantes, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, y similares, mediante el uso de técnicas convencionales conocidas en la materia.
Esta invención proporciona, además, un método para tratar a un sujeto que tiene una condición que se mejora mediante la antagonización de los receptores de adenosina A2a; el método comprende administrar al sujeto una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula A.
En una modalidad el trastorno es un trastorno neurodegenerativo o motor. Algunos ejemplos de trastornos que se pueden tratar con la composición farmacéutica de la presente invención incluyen, sin limitarse a, enfermedad de Parkinson, mal de Huntington, atrofia sistémica múltiple, degeneración corticobasal, enfermedad de Alzheimer y demencia senil.
En una modalidad preferida el trastorno es la enfermedad de
Parkinson.
Como se usa en la presente descripción, el término "sujeto" incluye, sin limitarse a, cualquier animal o animal modificado artificialmente que sufra un trastorno que se mejora mediante la antagonización de los receptores de adenosina A2a. En una modalidad preferida el sujeto es un ser humano.
La administración de la composición farmacéutica de la presente invención puede efectuarse o llevarse a cabo al usar cualquiera de los diversos métodos conocidos para los experimentados en la materia. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula A pueden administrarse por vía intravenosa, intramuscular, oral y subcutánea. En la modalidad preferida, la composición farmacéutica de la presente invención se administra por vía oral. Además, la administración puede comprender suministrar al sujeto una pluralidad de dosis durante un período adecuado de tiempo. Estos regímenes de administración se
pueden determinar de conformidad con los métodos de rutina.
Como se usa en la presente descripción, una "dosis terapéuticamente eficaz" de una composición farmacéutica es una cantidad suficiente para detener, revertir o reducir el avance de un trastorno. Una "dosis profilácticamente eficaz" de una composición farmacéutica es una cantidad suficiente para prevenir un trastorno, es decir, eliminar, mejorar y/o retardar el inicio del trastorno. En la materia se conocen los métodos para determinar las dosis terapéutica y profilácticamente eficaces para la composición farmacéutica de la invención. Por ejemplo, la dosis eficaz para administrar la composición farmacéutica a un ser humano se puede determinar matemáticamente a partir de los resultados de estudios practicados en animales.
En una modalidad la dosis terapéutica y/o profilácticamente eficaz es una dosis suficiente para suministrar de aproximadamente 0.001 mg por kilo (mg/kg) de peso corporal a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal de un compuesto de Fórmula A. En otra modalidad, la dosis terapéutica o profilácticamente eficaz es una dosis suficiente para suministrar de aproximadamente 0.05 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal. Más específicamente, en una modalidad, las dosis por vía oral varían de aproximadamente 0.05 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg por día. En otra modalidad, las dosis por vía oral varían de aproximadamente 0.05 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg por día y, en otra modalidad, de aproximadamente 0.05 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg por día. En todavía otra modalidad, las dosis en infusión varían de aproximadamente 1.0 ug/kg/min a aproximadamente
10 mg/kg/m¡n de inhibidor, mezclado con un portador farmacéutico durante un período que varía desde aproximadamente varios minutos a aproximadamente varios días. En otra modalidad para administrarse tópicamente, el compuesto de la invención puede combinarse con un portador farmacéutico en una relación fármaco-portador de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 0.1.
La invención proporciona, además, un método para tratar adicciones en mamíferos; el método comprende administrar una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula A.
La invención proporciona, además, un método para tratar el ADHD en mamíferos; el método comprende administrar una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula A.
La invención proporciona, además, un método para tratar la depresión en mamíferos; el método comprende administrar una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula A.
La invención proporciona, además, un método para tratar la ansiedad en mamíferos; el método comprende administrar una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula A.
Definiciones:
El término "CaV (en donde a y b son enteros que se refieren a un número especificado de átomos de carbono) se refiere a un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi o cicloalquilo, o a la porción alquilo de un radical en la que el alquilo aparece como la raíz o prefijo que contiene de a a b átomos de carbono inclusive. Por ejemplo, d-4 denota un radical que
contiene 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono.
El término "alquilo", ya sea usado solo o como parte de un grupo sustituyente, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente saturado de cadena lineal o ramificada, en donde el radical se deriva por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono. A menos que se indique específicamente (por ejemplo, mediante el uso de un término limitante, tal como "átomo de carbono terminal"), las variables sustituyentes pueden colocarse en cualquier átomo de la cadena de carbonos. Los radicales alquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo y similares. Los ejemplos incluyen grupos alquilo de Ci-s, alquilo de C1-5 y alquilo de C-M.
El término "heteroarilo" se refiere a un radical derivado por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono de un anillo de un sistema de anillos heteroaromáticos. Los radicales heteroarilo típicos incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, . indolilo, isoindolilo, benzo[/b]furilo, benzo[o]tienilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, 4/-/-quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalzinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1 ,8-naftiridinilo, pteridinilo y similares.
Abreviaturas:
En la presente descripción, y en toda esta solicitud, se usan las siguientes abreviaturas.
Cy Ciclohexilo
DMF Dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
Et Etilo
EtOAc Acetato de etilo
KOtBu Ter-butóxido de potasio
Me Metilo
NBS N-bromosuccinimida
OAc Acetato
Pd(dppf)CI2 [1,1'-bis(difen¡lfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)
py Piridina
THF Tetrahidrofurano
Xantphos 9,9-Dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno
Ejemplos:
Los compuestos de Fórmula A pueden prepararse con métodos conocidos para los experimentados en la materia. Los siguientes esquemas de reacción solo están previstos para representar ejemplos de la invención y de ninguna forma pretenden limitarla.
Esquema 1
III
El Esquema 1 ilustra la ruta sintética que conduce a los compuestos de Fórmula A. A partir de 2-amino-3-cianotiofeno I, condensación en condiciones básicas con R1-CN, en donde R1 es como se define en la Fórmula A, se obtiene la aminopirimidina II. Después, la aminopirimidina II se hace reaccionar con N-bromosuccinimida (NBS), lo que da el bromotiofeno III. El bromotiofeno III puede experimentar amidación catalizada por paladio con CO y R2-H, en donde R2 es como se define en la Fórmula A, para proporcionar los compuestos de Fórmula A.
Esquema 2
C(i.4)Clorur de alquilzinc, Pd(dppf)CI2
— so 0 o
IV
VI
El Esquema 2 ¡lustra la ruta sintética para compuestos de Fórmula R1-CN, en donde R es un furano sustituido con alquilo de C1-4. El Esquema 2 también ilustra cómo cualquier R1-C02CH3 puede convertirse en R1-CN. El bromofurano IV puede reaccionar con reactivos de alquilzinc en presencia de un catalizador de paladio para dar V. El éster V (o cualquier R1-CO2CH3) se hace reaccionar con hidróxido de amonio para dar la correspondiente amida VI. La deshidratación de la amida se obtiene mediante el uso de POCI3 en piridina para dar el nitrilo heterocíclico R1-CN deseado.
Ejemplos:
Los siguientes ejemplos se dan solo con fines ilustrativos y no pretenden limitar de ninguna manera la invención.
Ejemplo 1 : 3-r4-amino-6-(2,6-dimetil-morfolina-4-carbonil)-tieno[2,3-dlpirimidin-2-ill-benzonitrilo
Ejemplo 1 : etapa a
3-(4-amino-tieno[2,3-dlpirimidin-2-il)-benzonitrilo
Se agregó fer-butóxido de potasio sólido (1.1 g, 10.1 mmol) a una solución de dioxano (20 mi) de 2-amino-tiofeno-3-carbonitrilo (5.0 g, 40.3 mmol) y 1 ,3-dicianobenceno (7.2 g, 56.5 mmol). La suspensión acuosa resultante se agitó vigorosamente a 130 °C durante 15 minutos. La suspensión acuosa oscura se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con THF y se envasó en bolsas herméticas en gel de sílice. El material se purificó por vía de cromatografía en columna para dar 10.2 g del compuesto base.
Ejemplo 1 : etapa b
3-(4-amino-6-bromo-tienof2,3-dlpirimidin-2-¡l)-benzonitrilo
Se agregó NBS sólido (1.6 g, 8.7 mmol) a una solución de DMF
(20 mi) de 3-(4-amino-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)-benzonitrilo (2.0 g, 7.9 mmol). Después de 45 minutos, se agregó agua y se recolectó el precipitado resultante por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar 2.4 g. del compuesto base.
Ejemplo 1 : etapa c
3-[4-amino-6-(2,6-dimet¡l-morfolina-4-carbonil)-tieno[2,3-dlpirimidin-2-¡n-benzonitrilo (1 )
Se agregó c/s-2,6-dimetilmorfolina (70 µ?, 0.56 mmol) puro a una solución de tolueno (2 mi)/ DMF (0.4 mi) de 3-(4-amino-6-bromo-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)-benzonitrilo (124 mg, 0.37 mmol), Xantphos (21 mg, 0.04 mmol), Pd(OAc)2 (8 mg, 0.04 mmol) y Na2C03 (1 18 mg, 1.1 1 mmol), y el
matraz de reacción se evacuó y purgó 3 veces con CO (balón). Después, la mezcla se calentó a 100 °C. Trascurridas 5 h, la mezcla se filtró en caliente y se lavó con EtOAc. Posteriormente, la capa orgánica se lavó con salmuera, agua y salmuera, se secó (Na2S04), envasó en bolsas herméticas en gel de sílice y se purificó por vía de cromatografía en columna para dar 66 mg del compuesto base como la base libre, que se disolvió en THF y se agregó a 1 mi de HCI 1 N en éter, se concentró y se secó al vacío para dar el compuesto base 3-[4-amino-6-(2,6-dimetil-morfolina-4-carbonil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il]-benzon¡trilo (1) como la sal de HCI (1). H NMR (Acetona, 300 MHz): d = 8.73 - 8.80 (m, 2 H), 7.86 - 7.93 (m, 2 H), 7.68 - 7.78 (m, 1 H), 7.26 (br. s., 2 H), 4.37 (d, J=12.8 Hz, 2 H), 3.66 (ddd, J=10.6, 6.3, 2.6 Hz, 2 H), 3.41 (q, J=6.8 Hz, 2 H), 2.84 (s, 3 H), 2.81 ppm (s, 3 H); MS m/e 394 (M+H).
Ejemplo 2: 3-f4-amino-6-(morfolina-4-carbonil)-tieno[2,3-dlpirimidin-2-¡n-benzonitrilo
El compuesto base se preparó con morfolina en lugar de c/'s- 2,6-dimetilmorfolina, como se describió en el Ejemplo 1. 1H NMR (CLOROFORMO-d, 300 MHz): d = 8.77 (s, 1 H), 8.69 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.46 - 7.63 (m, 1 H), 5.63 (br. s., 2 H), 3.79 ppm (d,
J=3.8 Hz, 8 H); MS m/e 344 (M+H); MS m/e 366 (M+H).
Ejemplo 3: [4-amino-2-(4-metil-tiazol-2-il)-tienof2,3-d1pirimidin-6-il]-morfolin-4^ il-metanona
El compuesto base se preparó al usar 4-metil-tiazol-2-carbonitrilo y morfolina en lugar de 1 ,3-dicianobenceno y c/s-2,6-dimetilmorfolina, respectivamente, como se describió en el Ejemplo 1 . H NMR (DMSO-de, 300 MHz): d = 8.00 (br. s., 2 H), 7.97 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 3.70 (d, J=5.3 Hz, 8 H), 2.45 ppm (s, 3 H); MS m/e 362 (M+H).
Ejemplo 4: (4-amino-2-tiazol-2-il-tienof2,3-d1pirimidin-6-il)-morfolin-4-il-metanona
El compuesto base se preparó con tiazol-2-carbonitrilo y morfolina en lugar de 1 ,3-dicianobenceno y c/s-2,6-d¡rnet¡lmorfolina, respectivamente, como se describió en el Ejemplo . El tiazol-2-carbonitrilo se preparó con éster
etílico del ácido tiazol-2-carboxílíco en lugar de éster metílico del ácido 5-ciclopropil-furan-2- carboxílico, como se describió en el Ejemplo 14. 1H NMR (Acetona, 300 MHz): d = 8.00 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.77 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 7.34 (br. s., 2 H), 3.67 - 3.88 ppm (m, 8 H); MS m/e 348 (M+H).
Ejemplo 5: [4-amino-2-(5-metil-furan-2-¡l)-tieno[2,3-dlpirimidin-6-ill-morfolin-4-il-metanona
El compuesto base se preparó con 5-metil-2-furonitrilo y morfolina en lugar de 1 ,3-dicianobenceno y c/'s-2,6-dimetilmorfolina, respectivamente, como se describió en el Ejemplo 1. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d = 7.91 (s, 1 H), 7.79 (br. s., 2 H), 7.09 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 6.29 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 3.69 (d, J=4.9 Hz, 8 H), 2.37 ppm (s, 3 H); MS m/e 345 (M+H).
Ejemplo 6: (4-amino-2-oxazol-2-il-tieno[2,3-d1pirimidin-6-il)-m
El compuesto base se preparó con oxazol-2-carbonitrilo y morfol'ina en lugar de 1 ,3-dicianobenceno y c/s-2,6-dimetilmorfolina, respectivamente, como se describió en el Ejemplo 1. El oxazol-2-carbonitrilo se preparó con éster etílico del ácido oxazol 2 carboxílico en lugar de éster metílico del ácido 5-cicloprop¡l-furan-2- carboxílico, como se describió en el Ejemplo 14. 1H NMR (Acetona, 300 MHz): d = 8.13 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.34 (br. s., 2 H), 3.64 - 3.90 ppm (m, 8 H); MS m/e 332 (M+H).
Ejemplo 7: 4-amino-2-(4-met¡l-tiazol-2-il)-t¡enof2,3-d1p¡rimidina-6-ácido carboxílico [2-(1 ,1-dioxo-1 -tiomorfolin-4-il)-etill-amida
El compuesto base se preparó con 4-metil-tiazol-2-carbonitrilo y 2-(1 ,1-d¡oxo-1-tiomorfolin-4-il)-et¡lamina en lugar de 1 ,3-dicianobenceno y
c/s-2,6-dimetilmorfolina, respectivamente, como se describió en el Ejemplo 1. 1H NMR (Acetona, 300 MHz): d = 9.01 (br. s., 1 H), 8.67 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 4.06 (br. s., 4 H), 3.94 (d, J=5.3 Hz, 2 H), 3.73 (t, J=5.5 Hz, 2 H), 3.67 (br. s., 4 H), 2.48 (s, 3 H), 1.24 (s, 2H); MS m/e 453 (M+H)
Ejemplo 8: [4-amino-2-(4-metil-tiazol-2-il)-t¡eno[2,3-dlpirimidin-6-ill-(4-pir¡din- 4-il-piperazin-1-il)-metanona
El compuesto base se preparó con 4-metil-tiazol-2-carbon¡trilo y
1-piridin-4-il-p¡perazina en lugar de 1 ,3-dicianobenceno y c/s-2,6-dimetilmorfolina, respectivamente, como se describió en el Ejemplo 1 . 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz): d = 8.26 - 8.37 (m, J=7.5 Hz, 2 H), 8.07 (s, 1 H), 8.06 (br. s., 2 H), 7.48 (s, 1 H), 7.12 - 7.25 (m, J=7.5 Hz, 2 H), 3.72 -4.04 ppm (m, 8 H), 2.48 (s, 3 H); MS m/e 438 (M+H)
Ejemplo 9: 3-f4-amino-6-(4-ter-butil-piperazi
¡?-benzonitrilo
El compuesto base se preparó con 1-rer-but¡l-piperazina en lugar de
como se describió en el Ejemplo 1 . 1H NMR (Acetona, 300 MHz): d = 8.59 - 8.66 (m, 2 H), 7.68 - 7.85 (m, 2 H), 7.45 -7.65 (m, 1 H), 7.14 (br. s., 2 H), 3.67 (br. s., 4 H), 2.58 (br. s., 4 H), 0.98 ppm (s, 9 H); MS m/e 421 (M+H).
Ejemplo 10: 4-amino-2-(3-ciano-fenil)-tieno[2,3-dlpirimidina-6-ácido
carboxílico (2-morfolin-4-il-etil)-am¡da
El compuesto base se preparó con 2-morfolin-4-il-etilamina en lugar de c/s-2,6-dimetilmorfolina, como se describió en el Ejemplo 1. 1H NMR (DMSO-
de, 300 MHz): d = 8.62 - 8.72 (m, 2 H), 8.56 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.97 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.91 (br. s., 2 H), 7.73 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 3.55 - 3.65 (m, 4 H), 3.40 (q, J=6.8 Hz, 2 H), 2.39-2.48 ppm (m, 6 H); MS m/e 409 (M+H).
Ejemplo 11 : 4-amtno-2-(4-metil-tiazol-2-il)-tieno[2,3-d1pirimidina -6-ácido carboxílico (2-piridin-3-il-etil)-amida
El compuesto base se preparó con 4-metil-tiazol-2-carbonitrilo y 2-piridin-3-il-etilamina en lugar de 1 ,3-dicianobenceno y c/s-2,6- dimetilmorfolina, respectivamente, como se describió en el Ejemplo 1 . 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz): d = 8.79 (s, 1 H), 8.48 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 8.43 (dd, J=4.9, 1.5 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.98 (br. s., 2 H), 7.69 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.33 (dd, J=7.7, 4.7 Hz, 1 H), 3.53 (d, J=5.7 Hz, 2 H), 2.89 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 2.45 ppm (s, 3 H); MS m/e 397 (M+H).
Ejemplo 12: 4-am¡no-2-(4-metil-tiazol-2-il)-tienof2,3-dlpirimidina -6-ácido carboxílico (tetrahidro-piran-4-il)-amida
El compuesto base se preparó con 4-metil-tiazol-2-carbonitrilo y tetrahidro-piran-4-ilamina en lugar de ,3-dicianobenceno y c/s-2,6-dimetilmorfolina, respectivamente, como se describió en el Ejemplo 1. 1H NMR (Acetona, 300 MHz): d = 8.10 (s, 1 H), 7.78 (br. s„ 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.18-7.25 (br. s., 2H), 3.93 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 3.81 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 3.48 (td, J= 1.8, 2.1 Hz, 2 H), 3.38 (td, J=1 1.5, 2.3 Hz, 1 H), 2.49 (s, 3 H), 1.88 - 1.97 (m, 1 H), 1.80 (m, 1 H), 1.55 - 1.73 (m, 1 H), 1.35 ppm (dd, J=13.0, 4.3 Hz, 1 H)¡ MS m/e 376 (M+H).
Ejemplo 13: 4-am¡no-2-oxazol-2-¡l-tienor2,3-dlpirimidina-6-ácido carboxílico (tetrahidro-piran-4-il)-amida
El compuesto base se preparó con oxazol-2-carbonitrilo y tetrahidro-piran-4-ilamina en lugar de 1 ,3-dicianobenceno y c s-2,6-
dimetilmorfolina, respectivamente, como se describió en el Ejemplo 1. El oxazol-2-carbonitrilo se preparó con éster etílico del ácido oxazol 2 carboxílico en lugar de éster metílico del ácido 5-ciclopropil-furan-2- carboxílico, como se describió en el Ejemplo 14. H NMR (Acetona, 300 MHz): d = 8.37 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.94 (br. s., 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.33-7.40 (br. s., 2 H), 4.04 - 4.26 (m, 1 H), 3.81 - 4.03 (m, 2 H), 3.47 (td, J=11.8, 2.1 Hz, 2 H), 1.92 (dd, =12.4, 2.3 Hz, 2 H), 1.59 - 1.78 ppm (m, 2 H); MS m/e 346 (M+H).
Ejemplo 14: 4-amino-2-(5-ciclopropil-furan-2-il)-tieno[2,3-d1pirimidina -6-ácido carboxílico (piridin-3-ilmetil)-amida
Ejemplo 14: etapa a
Éster metílico del ácido 5-ciclopropil-furan-2-carboxílico
Se agregó ácido ciclopropilborónico sólido (575 mg, 6.7 mmol) a una solución de tolueno (22 mi)/ agua (1.1 mi) de éster metílico del ácido 5-bromo-furan-2-carboxílico (980 mg, 4.8 mmol), Pd(OAc)2 (54 mg, 0.2 mmol), P(Cy)3 (135 mg, 0.5 mmol), y K3P04 (3.6 g, 16.8 mmol). La mezcla resultante se calentó a 90 °C. Después de 5 horas la mezcla se enfrió, filtró y extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), concentraron y
purificaron por vía de cromatografía en columna para dar 650 mg de éster metílico del ácido 5-ciclopropil-furan-2-carboxílico.
Ejemplo 14: etapa b
Amida del ácido 5-ciclopropil-furan-2-carboxílico
El éster metílico del ácido 5-ciclopropil-furan-2-carboxílico (650 mg, 3.9 mmol) se suspendió en NH4OH concentrado (20 mi) y se agitó vigorosamente. Después de 16 h, la mezcla se diluyó con agua, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), concentraron y usaron sin purificación adicional para dar 550 mg de amida del ácido 5-ciclopropil-furan-2-carboxílico.
Ejemplo 14: etapa c
5-Ciclopropil-furan-2-carbonitrilo
Se agregó POCI3 (0.48 mi, 5.1 mmol) puro a una solución de pirídina (9 mi) de la amida del ácido 5-ciclopropil-furan-2-carboxílico (550 mg, 3.6 mmol). Después de 2 h, la mezcla se enfrió a 0 °C y se llevó a un pH de 4.5
con HCI acuoso concentrado. La mezcla acuosa se extrajo con Et20, y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), concentraron y usaron sin purificación adicional para dar 478 mg de 5-ciclopropil-furan-2-carbonitrilo.
Ejemplo 14: etapa d
4-amino-2-(5-ciclopropil-furan-2-il)-tieno[2,3-d1pirimidina-6-ácido carboxílico (piridin-3-ilmetil)-amida (14)
El compuesto base se preparó con 5-ciclopropil-furan-2-carbonitrilo y piridin-3-il-metilamina en lugar de 1 ,3-dicianobenceno y c/s-2,6-dimetilmorfolina, respectivamente, como se describió en el Ejemplo 1. 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz): d = 9.30 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.72 (d, =4.5 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.73 - 7.90 (m, 3 H), 7.10 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 6.26 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 4.60 (d, J=5.7 Hz, 2 H), 2.02 (d, J=15.1 Hz, 1 H), 0.91 - 1 .03 (m, 2 H), 0.70 - 0.85 ppm (m, 2 H); MS m/e 392 (M+H)
Ejemplo 15: 4-amino-2-(3-ciano-fenil)-tieno[2,3-dlpirimidina -6-ácido
carboxílico (p¡ridin-2-ilmet¡l)-amida
El compuesto base se preparó con piridin-2-il-metilamina en lugar de c;s-2,6-dimetilmorfolina, como se describió en el Ejemplo 1 . 1H NMR (Acetona, 300 MHz): d = 8.69 - 8.83 (m, 3 H), 8.54 (d, =3.8 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.88 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.61 - 7.81 (m, 2 H), 7.43 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.13 - 7.33 (m, 3 H), 4.70 ppm (d, J=5.7 Hz, 2 H); MS m/e 387 (M+H).
Ejemplo 16: 4-amino-2-(3-ciano-fenil)-tieno[2,3-dlpirimidina-6-ácido
carboxílico (2-piridin-3-il-etil)-amida
El compuesto base se preparó con 2-piridin-3-il-etilamina en lugar de c/'s-2,6-dimetilmorfolina como se describió en el Ejemplo 1 . H NMR
(Acetona, 300 MHz): d = 9.80 (br. s., 1 H), 9.66 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 9.44 -9.55 (m, 2 H), 9.40 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 9.13 (br. s., 1 H), 9.04 (s, 1 H), 8.79 -8.94 (m, 1 H), 8.64 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 8.47 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 4.50 - 4.67 (m, 2 H), 3.96 - 4.14 (m, 2 H), 2.67 - 2.90(m, 2 H); MS m/e 401 (M+H)
Ejemplo 17: [4-am¡no-2-(5-metil-isoxazol-3-il)-tieno[2,3-d1pirim¡d¡n-6-¡n-morfolín-4-il-metanona
El compuesto base se preparó con 5-metil-¡soxazol-3-carbonitrilo y morfolina en lugar de 1 ,3-dicianobenceno y c s-2,6-dimetilmorfolina, respectivamente, como se describió en el Ejemplo 1. H NMR (DMSO-de, 300 MHz): d = 7.97 (s, 3 H), 6.71 (s, 1 H), 3.70 (m, 8 H), 2.48 ppm (s, 3 H); MS m/e 346 (M+H).
Ejemplo 18: [4-amino-2-(4-metil-tiazol-2-il)-tieno[2,3-d1pirimidin-6-ill-(4-etil-piperazin- -iO-metanona clorhidrato
El compuesto base se preparó con 4-metil-tiazol-2-carbonitrilo y 1-etil-piperazina en lugar de 1 ,3-dicianobenceno y c/'s-2,6-dimetilmorfolina, respectivamente, como se describió en el Ejemplo 1. 1H N R (DMSO-d6, 300 MHz): d = 8.12 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 4.47 (br. m., 4 H), 3.53 (m., 4 H), 3.16 (m, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 1.18 - 1 .33 (m, 3 H); MS m/e 389 (M+H)
Ejemplo 19: 4-amino-2-(3-ciano-fenil)-tieno[2,3-dlpirimidina -6-ácido carboxílico (p¡ridin-3-ilmetil)-am¡da
El compuesto base se preparó con piridin-3-il-metilamina en lugar de c/s-2,6-dimetilmorfolina como se describió en el Ejemplo 1. 1H NMR (DMSO-
d6, 300 MHz): d = 8.60 - 8.68 (m, 2 H), 8.47 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.65 - 7.82 (m, 3 H), 7.60 (br. s., 2 H), 7.45 - 7.54 (m, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 6.64 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 6.24 ppm (d, J=5.3 Hz, 2 H); MS m/e 387 (M+H)
Ejemplo 20: 4-amino-2-(4-met¡l-t¡azol-2-il)-tieno[2,3-dlpirim¡dina-6-ácido carboxílico (6-cloro-piridin-3-il-metil)-amida clorhidrato
El compuesto base se preparó con 4-metil-tiazol-2-carbonitrilo y
(6-cloro-piridin-3-il)-metilamina en lugar de 1 ,3-d¡c¡anobenceno y c/s-2,6-dimetilmorfolina, respectivamente, como se describió en el Ejemplo 1. 1H NMR (Acetona, 300 MHz): d = 7.22 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.66 (dd, J=8.1 , 2.4 Hz, 1 H), 6.21 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.1 1 (s, 1 H), 3.35 - 3.51 (m, 2 H), 1 .26 ppm (s, 3 H); MS m/e 417 (M+H)
Ejemplo 21 : 4-am¡no-2-(5-metil-isoxazol-3-il)-tieno[2,3-dlpirimidina-6-ácido carboxílico (piridin-3-ilmetiO-amida
El compuesto base se preparó con 5-metil-isoxazol-3-carbonitrilo y piridin-3-il-metilamina en lugar de 1 ,3-dicianobenceno y c/'s-2,6-dimetilmprfolina, respectivamente, como se describió en el Ejemplo 1. 1 H NMR (MeOD, 300 MHz): d = 8.85 (s, 1 H), 8.73 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.51 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.97 (dd, J=8.3, 5.7 Hz, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 4.76 (s, 2 H), 2.52 (s, 3 H); MS m/e 367 (M+H)
Ejemplo 22: 4-amino-2-(5-metil-isoxazol-3-¡IHieno[2,3-dlpirimidina-6-ác¡do carboxílico (2-piridin-3-il-etil)-amida
El compuesto base se preparó con 5-metil-isoxazol-3-carbonitrilo y 2-piridin-3-il-etilamina en lugar de 1 ,3-dicianobenceno y c/s-2,6-
dimetilmorfolina, respectivamente, como se describió en el Ejemplo 1. 1 H NMR (DMSO-de, 300 MHz): d = 8.78 - 8.90 (m, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.67 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.1 1 (s, 1 H), 7.99 (br. s., 2 H), 7.76 (dd, J=7.7, 5.5 Hz, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 3.59 (q, J=6.5 Hz, 2 H), 3.01 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 2.48 (s, 3H); MS m/e 381 (M+H)
Ejemplo 23: [4-amino-2-(4-met¡l-tiazol-2-il)-tieno[2,3-d1pirim¡din-6-¡n-(4-ter- butil-piperazin-1-iD-metanona
El compuesto base se preparó con 4-metil-tiazol-2-carbonitrilo y 1- fer-butil-piperazina en lugar de 1 ,3-dicianobenceno y c/'s-2,6-dimetilmorfolina, respectivamente, como se describió en el Ejemplo 1. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 5 = 1 1.15 (br. s., 2 H), 7.40 (s, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 4.49 (d, =13.6 Hz, 4 H), 3.56 (d, J=12.1 Hz, 4 H), 2.45 (s., 3 H), 1.23 ppm (s, 9 H);MS m/e 417 (M+H)
Ejemplo 24: 4-amino-2-oxazo[-2-il-tienor2,3-dlpirimidina-6-ácido carboxílico (pirid¡n-2-ilmetil)-amida
El compuesto base se preparó con oxazol-2-carbonitrilo y piridin-2-il-metilamina en lugar de 1 ,3-dicianobenceno y c s-2,6-dimetilmoríolina, respectivamente, como se describió en el Ejemplo 1. El oxazol-2-carbonitrilo se preparó con éster etílico del ácido oxazol 2 carboxílico en lugar de éster metílico del ácido 5-ciclopropil-furan-2- carboxílico, como se describió en el Ejemplo 14. 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz): d = 9.28 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.04 (br. s., 2 H), 7.74 - 7.83 (m, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.37 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.24 - 7.33 (m, 1 H), 4.58 ppm (d, J=5.9 Hz, 2 H); MS míe 353 (M+H).
Ejemplo 25: 4-amino-2-oxazol-2-il-tienof213-cnp¡rímid¡na-6-ácido carboxílico (2-morfolin-4-il-etil)-amida
El compuesto base se preparó con oxazol-2-carbonitrilo morfolin-4-il-etilamina en lugar de 1 ,3-dicianobenceno y c/s-2,6-dimetilmorfolina, respectivamente, como se describió en el Ejemplo 1. El oxazol-2-carbon¡trilo se preparó con éster etílico del ácido oxazol 2 carboxílico en lugar de éster metílico del ácido 5-ciclopropil-furan-2- carboxílico, como se describió en el Ejemplo 14. 1H NMR (Acetona, 300 MHz): d = 8.05 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.76 (br. s., 1 H), 7.27 (s, 3 H), 3.47 - 3.56 (m, 4 H), 3.42 (q, J=6.4 Hz, 2 H), 2.48 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 2.31 - 2.43 (m, 4 H); MS m/e 375 (M+H).
Ejemplo 26: f4-amino-2-(4-trifluoromet¡l-tiazol-2-in-t¡enor2,3-dlpirimidin-6-in-morfolin-4-il-metanona
El compuesto base se preparó con 4-trifluoromet¡l-tiazol-2-carbonitrilo y morfolina en lugar de 1 ,3-dicianobenceno y cs-2,6-dimetilmorfolina,
respectivamente, como se describió en el Ejemplo 1. El 4-trifluorometil-tiazol-2-carbonitrilo se preparó con éster etílico del ácido 5-trifluorometil-tiazol-2-carboxílico en lugar de éster metílico del ácido 5-ciclopropil-furan-2-carboxílico, como se describió en el Ejemplo 14. 1H NMR (Acetona, 300 MHz): d = 8.41 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.41 (br. s., 2 H), 3.65 - 3.89 ppm (m, 8 H); MS m/e 416 (M+H).
Ejemplo 27: 4-amino-2-(4-metil-tiazol-2-il)-t¡enof2,3-dlpirimidina -6-ácido carboxílico (piridin-3-ilmetil)-amida
El compuesto base se preparó con 4-metil-tiazol-2-carbonitrilo y piridin-3-il-metilamina en lugar de ,3-dicianobenceno y c/s-2,6-dimetilmorfolina, respectivamente, como se describió en el Ejemplo 1. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d = 9.29 (s, 1 H), 8.58 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 8.48 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.98 (br. s., 2 H), 7.75 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.38 (dd, J=7.2, 4.9 Hz, 1 H), 4.50 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 2.45 (s, 3 H); MS m/e 383 (M+H)
Ejemplo 28: f4-amino-2-(4-metil-tiazol-2-il)-tienor2,3-d1pirimidin-6-ill-(4-pirimidin-2-ilmetil-piperazin-1-il)-metanona
El compuesto base se preparó con 4-metil-tiazol-2-carbonitrilo y 1 -pind¡n-2-ilmetil-p¡perazina en lugar de 1 ,3-dicianobenceno y c/s-2,6-dimetilmorfolina, respectivamente, como se describió en el Ejemplo 1. H N R (DMSO-de, 300 MHz): d = 8.72 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.02 (s, 2 H), 7.97 (td, J=7.7, 1.5 Hz, 2 H), 7.43 - 7.60 (m, 3 H), 4.57 (s, 2 H), 4.02 (br. s. , 4 H), 3.40 (br. s., 4 H), 2.48 (s, 3 H); MS m/e 452 (M+H)
Ejemplo 29: í4-amino-2-(5-ciclopropil-furan-2-in-tieno[2.3-dlpirimidin-6-ill-morfolin-4-il-metanona
El compuesto base se preparó con 5-ciclopropil-furan-2-carbonitrilo y morfolina en lugar de ,3-dicianobenceno y cis-2,6-dimetilmorfolina, respectivamente, como se describió en el Ejemplo 1 . El 5-
ciclopropil-furan-2-carbonitrilo se preparó como se describió en el Ejemplo 14. 1H NMR (CLOROFORMO-d, 300 MHz): d = 7.43 (s, 1 H), 7.21 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 6.06 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 5.57 (br. s., 2 H), 3.66 - 3.85 (m, 8 H), 2.00 - 2.12 (m, 1 H), 0.80 - 1 .06 ppm (m, 4 H); MS m/e 371 (M+H).
Ejemplo 30: f4-amino-2-(5-¡soprop¡l-furan-2-il)-tienof2,3-d1pirimidin-6-ill-morfolin-4-il-metanona
Ejemplo 30: etapa a
Ester metílico del ácido 5-isopropil-furan-2-carboxílico
Una solución 0.5 M de THF (7.3 mi, 3.6 mmol) de bromuro de isopropilzinc se agregó a una solución de THF (2 mi) de éster metílico del ácido 5-bromo-furan-2-carboxílico (250 mg, 1.2 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (98 mg, 0.1 mmol), y la mezcla resultante se calentó a 70 °C. Después de 15 h, la mezcla se enfrió, se agregó agua, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), concentraron y purificaron vía cromatografía en columna para dar 150 mg del éster metílico del ácido 5-isopropil-furan-2-carboxílico. Se siguieron las etapas b y c del Ejemplo 14 para obtener al carbonitrilo deseado.
Ejemplo 30: etapa b
f4-amino-2-(5-isopropil-furan-2-ilHieno^
metanona (30)
El compuesto base se preparó con 5-¡sopropil-furan-2-carbonitrilo y morfolina en lugar de 1 ,3-dicianobenceno y c/s-2,6-dimetilmorfolina, respectivamente, como se describió en el Ejemplo 1 . El 5-isopropil-furan-2-carbonitrilo se preparó con éster metílico del ácido 5-isopropil-furan-2-carboxílico en lugar de éster metílico del ácido 5-ciclopropil-furan-2-carboxílico, como se describió en el Ejemplo 14. 1H NMR (CHLOROFORM-d, 300 MHz): d = 7.47 (s, 1 H), 7.23 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 6.08 - 6.25 (m, 1 H), 5.69 (s, 2 H), 3.68 - 3.82 (m, 8 H), 3.12 (dt, J=13.7, 6.9 Hz, 1 H), 1.32 ppm (d, J=7.2 Hz, 6 H); MS m/e 373 (M+H).
Ejemplo 31 : f4-amino-2-(5-isopropil-furan-2-il)-tienof2,3-d1pirimidin-6-il1-(4-ter-butil-piperazin-1 -il)-metanona
El compuesto base se preparó con 5-¡sopropil-furan-2-carbonitrilo y 1-ter-butil-piperazina en lugar de 1 ,3-dicianobenceno y c/s-2,6-dimetilmorfolina, respectivamente, como se describió en el Ejemplo 1 . El 5-isopropil-furan-2-carbonitr¡lo se preparó con éster metílico del ácido 5-isopropil-furan-2-carboxílico en lugar de éster metílico del ácido 5-ciclopropil-furan-2-carboxílico, como se describió en el Ejemplo 30. H NMR (CHLOROFORM-d, 400 MHz): d = 7.41 (s, 1 H), 7.23 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 6.09 - 6.24 (m, 1 H), 5.48 (br. s., 2 H), 3.80 (br. s., 4 H), 3.08 - 3.18 (m, 1 H), 2.66 (br. s., 4 H), 1.33 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 1.10 ppm (s, 9 H); MS m/e 428 (M+H).
Ejemplo 32: [4-amino-2-(5-ciclopropil-furan-2-il)-tieno[2,3-d1pirimidin-6-il1-(4-ter-butil-piperazin-1-il)-metanona
compuesto base se preparó con 5-ciclopropil-fu carbonitrilo y 1 -fer-butil-piperazina en lugar de 1 ,3-dicianobenceno y c/"s-2,6-dimetilmorfolina, respectivamente, como se describió en el Ejemplo 1 . El 5-ciclopropil-furan-2-carbonitrilo se preparó como se describió en el Ejemplo 14. H NMR (CHLOROFORM-d, 300 MHz): d = 7.41 (s, 1 H), 7.21 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 6.06 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 5.54 (s, 2 H), 3.71 - 3.84 (m, 4 H), 2.55 - 2.69 (m, 4 H), 1.98 - 2.13 (m, 1 H), 1 .09 (s, 9 H), 0.92 - 1 .02 (m, 2 H), 0.79 - 0.90 ppm (m, 2 H); MS m/e 426 (M+H).
Ejemplo 33: [4-amino-2-(4-metil-tiazol-2-il)-tieno[2,3-dlpirimidin-6-il1-(4-tiazol-2-il-piperazin-1 -iQ-metanona
El compuesto base se preparó con 4-metil-tiazol-2-carbonitrilo y 1-tiazol-2-il-piperazina en lugar de 1 ,3-dicianobenceno y c/s-2,6-dimetilmorfol¡na, respectivamente, como se describió en el Ejemplo 1. H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d = 8.06 (s, 2H), 8.01 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.19 - 7.29 (m, 1 H), 6.88 -6.98 (m, 1 H), 3.88 (br. s, 4H), 3.58 (br. s, 4 H), 2.48 (s, 3 H); MS m/e 444 (M+H)
Ejemplo 34: [4-amino-2-(5-etil-furan-2-il)-tienof2,3-d1pirimidin-6-il1-morfolin-4-il-metanona
El compuesto base se preparó con 5-et¡l-furan-2-carbonitrilo y morfolina en lugar de 1 ,3-dicianobenceno y c/s-2,6-dimetilmorfolina, respectivamente, como se describió en el Ejemplo 1. El 5-isopropil-furan-2-carbonitrilo se preparó con éster metílico del ácido 5-etil-furan-2-carboxílico en
lugar de éster metílico del ácido 5-ciclopropil-furan-2-carboxílico, corno se describió en el Ejemplo 30. 1H NMR (Acetona, 300 MHz): d = 7.73 (s, 1 H), 7.00 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 6.91 br. s., 2 H), 6.1 1 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 3.55 - 3.71 (m, 8 H), 2.55 - 2.66 (m, 2 H), 1.15 ppm (t, J=7.5 Hz, 3 H); MS m/e 359 (M+H). Ensayos y actividad biológica
Ensayo de unión de ligandos para el receptor de adenosina A2a (A2A-B) Se llevó a cabo el ensayo de unión de ligandos del receptor de adenosina A2a con una membrana plasmática de células HEK293 que contiene el receptor de adenosina A2a humano (PerkinElmer, RB-HA2a) y radioligando [3H]CGS21680 (PerkinElmer, NET1021). El ensayo se preparó en una placa de polipropileno de 96 pocilios, con un volumen total del ensayo de 200 µ?, al agregar secuencialmente 20 µ? de membrana diluida 1 :20, 130 µ? de solución tampón del ensayo (50 mM de HCI Tris, pH de 7.4, 10 mM de MgCI2, 1 mM de EDTA) que contiene [3H] CGS21680, 50 µ? de compuesto diluido (4X) o control tratado con vehículo de la solución tampón del ensayo. Se determinó la unión no específica con 80 mM de ÑECA. Se llevó a cabo la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas antes de realizar la filtración a través de la placa con filtro GF/C de 96 pocilios que se impregnó previamente en 50 mM de HCI Tris, pH de 7.4, que contiene 0.3 % de polietilenimina. Después se lavaron las placas 5 veces con 50 mM de HCI Tris frío, pH de 7.4, se secaron y sellaron en la parte inferior. Se agregaron 30 µ? de fluido para microescintilación (agente de centelleo) en cada pocilio y se selló la parte superior. Se realizó el recuento de placas en un contador Topcount de Packard para [3H]. Los datos se analizaron con los
programas Microsoft Excel y GraphPad Prism. (Varani, K.; Gessi, S.; Dalpiaz, A.; Borea, P.A. British Journal of Pharmacology, 1996, 117, 1693)
Ensayo funcional del receptor de adenosina A2a (A2AGAL2)
Para iniciar el ensayo funcional las células CHO-K1 criopreservadas que sobreexpresan el receptor de adenosina A2a humano y que contienen un gen reportero de la beta galactosidasa inducible por cAMP se descongelaron, centrifugaron, se eliminaron los medios que contenían DMSO y luego se sembraron con medios de cultivo frescos en placas transparentes de 384 pocilios tratadas con cultivo de tejidos (BD núm. 353961) a una concentración de 10K de células por pocilio. Antes del ensayo estas placas se cultivaron durante dos días a 37 °C, CO2 al 5 % y 90 % de humedad relativa (HR). El día del ensayo funcional se eliminaron los medios de cultivo y se reemplazaron con 45 uL del medio del ensayo (Ham/F-12 Modified (Mediatech, núm. 10-080CV) suplementado con BSA al 0.1 %). Se diluyeron los compuestos de prueba y se crearon curvas de 11 puntos a una concentración de 1000x en DMSO al 100 %. Inmediatamente después de la adición de los medios de ensayo a las placas de células, se agregaron 50 nL de las curvas de control de agonistas o antagonistas del compuesto de prueba adecuado a las placas de células mediante el uso del instrumento Cartesian Hummingbird. Se dejó que las curvas del compuesto se incubaran a temperatura ambiente en placas de células durante aproximadamente 15 minutos antes de la adición de una provocación agonista con 15 nM de ÑECA (Sigma E2387) (volumen de 5 uL). También se incluyeron en cada placa una curva de control de ÑECA, un control de
DMSO/Medios y una sola dosis de Forskolin (Sigma F3917). Después de las adiciones se dejó que las placas de células se incubaran a 37 °C, C02 al 5 % y 90 % de HR durante 5.5 - 6 horas. Después de la incubación, se eliminaron los medios, y las placas de células se lavaron con 50 uL de DPBS 1x sin Ca & Mg (Mediatech 21-031-CV). En los pocilios secos se agregó a cada pocilio 20 uL de solución tampón de lisis 1x (Repórter Lysis) (Promega E3971 (diluida en dH20 de solución madre 5x), y las placas se congelaron a -20 °C durante toda la noche. Para el ensayo colorimétrico de la enzima ß-galactosidasa, las placas se descongelaron a temperatura ambiente y se añadió a cada pocilio 20 pl de solución de ensayo 2X (Promega). Se dejó que se desarrollara el color a 37 °C, C02 al 5 % y 90 % de HR durante 1 - 1.5 h, o hasta la aparición de una señal razonable. La reacción colorimétrica se detuvo con la adición de 60 µ?/pocillo de carbonato de sodio 1 M. Se realizó el recuento de placas a 405 nm en un lector de microplacas SpectraMax (Molecular Devices). Se analizaron los datos en Microsoft Excel, y se ajustaron las curvas IC/EC50 con una macro estandarizada.
Ensayo funcional del receptor de adenosina A1 (A GAL2)
Para iniciar el ensayo funcional, las células CHO-K1 criopreservadas que sobreexpresan el receptor de adenosina A1 humano y que contienen un gen reportero de la beta galactosidasa inducible por cAMP se descongelaron, centrifugaron, se eliminaron los medios que contenían DMSO y luego se sembraron con medios de cultivo frescos en placas transparentes de 384 pocilios tratadas con cultivo de tejidos (BD núm. 353961) a una concentración de 10K de células por pocilio. Antes del ensayo,
estas placas se cultivaron durante dos días a 37 °C, C02 al 5 % y 90 % de humedad relativa (HR). El día del ensayo funcional se eliminaron los medios de cultivo y se reemplazaron con 45 ul del medio del ensayo (Ham/F-12 Modified (Medíatech, núm. 10-080CV) suplementado con BSA al 0.1 %). Se diluyeron los compuestos de prueba y se crearon curvas de 1 puntos a una concentración de 1000x en DMSO al 100 %. Inmediatamente después de la adición de los medios de ensayo a las placas de células, se agregaron 50 ni de las curvas de control de agonistas o antagonistas del compuesto de prueba adecuado a las placas de células mediante el uso del instrumento Cartesian Hummingbird. Se dejó que las curvas del compuesto se incubaran a temperatura ambiente en placas de células durante aproximadamente 15 minutos antes de la adición de una provocación agonista con 4 nM de r-PIA (Sigma P4532)/1 uM de Forskolin (Sigma F3917) (volumen de 5 uL). También se incluyeron en cada placa una curva de control de r-PIA en 1 uM de Forskolin, un control de DMSO/Medios y una sola dosis de Forskolin. Después de las adiciones se dejó que las placas de células se incubaran a 37 °C, C02 al 5 % y 90 % de HR durante 5.5 - 6 horas. Después de la incubación, se eliminaron los medios, y las placas de células se lavaron con 50 ul de DPBS 1x sin Ca & Mg (Mediatech 21-031-CV). En los pocilios secos se agregó en cada pocilio 20 ul de solución tampón de lisis 1 x (Repórter Lysis) (Promega E3971 (diluida en dH20 de solución madre 5x), y las placas se congelaron a -20 °C durante toda la noche. Para el ensayo colorimétrico de la enzima ß-galactosidasa, las placas se descongelaron a temperatura ambiente y se
añadió a cada pocilio 20 µ? de solución de ensayo 2X (Promega). Se dejó que se desarrollara el color a 37 °C, C02 al 5 % y 90 % de HR durante 1 - 1.5 h, o hasta la aparición de una señal razonable. La reacción colorimétrica se detuvo con la adición de 60 µ?/pocillo de carbonato de sodio 1 M. Se realizó el recuento de placas a 405 nm en un lector de microplacas SpectraMax (Molecular Devices). Se analizaron los datos en Microsoft Excel, y se ajustaron las curvas IC/EC50 con una macro estandarizada.
Datos del ensayo de A2A
Un espacio en blanco indica que no hay datos disponibles.
Aunque la especificación anterior enseña los principios de la presente invención con ejemplos provistos para fines de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones usuales que entran dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.
Todas las publicaciones descritas en la especificación anterior se incorporan en su totalidad en la presente descripción como referencia.
Claims (20)
1. Los compuestos de Fórmula A Fórmula A en donde: R1 es fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de F, Cl, Br y OCH3, o un solo sustituyente seleccionado del grupo que consiste de OH, OCH2CF3, OC^alquilo, alquilo de C(i-4), CHF2> OCF3, CF3, ciclopropilo y CN; o R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de -OH, OC(i-4)alquilo, CF3, OCF3> Cl, Br, -CN, F, CHF2, ciclopropilo, y alquilo de C(i-4); R2 es en donde X es un enlace directo o alquilo de C(i-4), y el anillo es fenilo o heteroarilo, en donde el fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con -CN, F, Cl, Br, N02, -CF3, OC^alquilo, OCF3, o alquilo de C -4, alternativamente, el anillo puede ser heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo de C(i-4), en donde Ra es alquilo de C(i. ), H, -CH2-piridilo, o piridilo; Rb es H, o -CH3; y Rc es H, o -N(C(i.4)alquilo)2; y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: R1 es un anillo aromático seleccionado del grupo que consiste de fenilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo y tiazolilo, en donde el anillo aromático está opcionalmente sustituido con -CN, F, Cl, Br, -CF3, OC(i-4)alquilo, OCF3, alquilo de CCM), o ciclopropilo; R2 es en donde X es un enlace directo o alquilo de C(i-4), y el anillo es piridilo opcionalmente sustituido con F, Cl, o Br, alternativamente, el anillo puede ser heterocíclico opcionalmente sustituido con metilo; en donde Ra es alquilo de C(1-4), H, -CH2-pir¡d¡lo, o piridilo; R es H, o -CH3; y R° es H, o -N(C(1. 4)alquilo)2; y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque: R1 es un anillo aromático seleccionado del grupo que consiste de fenilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo y tiazolilo, en donde el anillo aromático está opcionalmente sustituido con -CN, F, -CF3, OC(i-4)alquilo, OCF3, alquilo de C(i-4), o ciclopropilo; R2 es en donde el piridilo está opcionalmente sustituido con Cl¡ en donde Ra es alquilo de C(i-4), H, -CH2-piridilo, o piridilo; Rb es H, o -CH3; y R° es H, o -N(C(i-4)alquilo)2; y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque: R1 es un anillo aromático seleccionado del grupo que consiste de fenilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo y tiazolilo, en donde el anillo aromático está opcionalmente sustituido con -CN, -CF3, OC(i. 4)alquilo, OCF3, alquilo de C( -4), o ciclopropilo; R2 es en donde el piridilo está opcionalmente sustituido con Cl; en donde Ra es alquilo de C(i-4), H, -CH2-piridilo, o piridilo; Rb es H, o -CH3; y R° es H, o - N(C(i-4)alquilo)2; y solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque: R1 es un anillo aromático seleccionado del grupo que consiste de fenilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo y tiazolilo, en donde el anillo aromático está opcionalmente sustituido con -CN, -CF3, alquilo de C(i. 4), o ciclopropilo; R2 es en donde Ra es alquilo de C(1-4), H o piridilo; Rb es H, o -CH3; y R° es H, o -N(C(i.4)alquilo)2; y solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
6. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: ?? 70 5 20 72 73 74 75 76 y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
7. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1 , y un portador farmacéuticamente aceptable.
8. El uso del compuesto de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar un trastorno que se mejora por la antagonización de los receptores de la adenosina A2a en las células apropiadas de un sujeto.
9. El uso del compuesto de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para prevenir un trastorno que se mejora por la antagonización de los receptores de adenosina A2a en las células apropiadas de un sujeto; en donde dicho medicamento está adaptado para ser administrable ya sea antes o después de un evento que se piensa causará un trastorno que se mejora por la antagonización de los receptores de adenosina A2a en las células apropiadas del sujeto.
10. El uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 7, para preparar un medicamento para tratar un trastorno que se mejora por la antagonización de los receptores de adenosina A2a en las células apropiadas de un sujeto.
1 1. El uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 7, para preparar un medicamento para prevenir un trastorno que se mejora por la antagonización de los receptores de adenosina A2a en las células apropiadas de un sujeto, en donde dicho medicamento está adaptado para ser administrable ya sea antes o después de un evento que se piensa causará un trastorno que se mejora por la antagonización de los receptores de adenosina A2a en las células apropiadas del sujeto.
12. El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el trastorno es un trastorno neurodegenerativo o un trastorno motor.
13. El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste de enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, atrofia sistémica múltiple, degeneración corticobasal, enfermedad de Alzheimer y demencia senil.
14. El uso como el que se reclama en la reivindicación 9, en donde el trastorno es un trastorno neurodegenerativo o un trastorno motor.
15. El uso como el que se reclama en la reivindicación 9, en donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste de enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, atrofia sistémica múltiple, degeneración corticobasal, enfermedad de Alzheimer y demencia senil.
16. El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el trastorno es la enfermedad de Parkinson.
17. El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el trastorno es la adicción.
18. El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el trastorno es el trastorno de hiperactividad y déficit de atención (ADHD).
19. El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el trastorno es la depresión.
20. El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, donde el trastorno es la ansiedad.
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