MX2011003573A - Nuevos compuestos heterociclicos nitrogenados, preparacion de los mismos y utilizacion de los mismos como medicamentos antibacterianos. - Google Patents
Nuevos compuestos heterociclicos nitrogenados, preparacion de los mismos y utilizacion de los mismos como medicamentos antibacterianos.Info
- Publication number
- MX2011003573A MX2011003573A MX2011003573A MX2011003573A MX2011003573A MX 2011003573 A MX2011003573 A MX 2011003573A MX 2011003573 A MX2011003573 A MX 2011003573A MX 2011003573 A MX2011003573 A MX 2011003573A MX 2011003573 A MX2011003573 A MX 2011003573A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- group
- trans
- compounds
- formula
- dihydro
- Prior art date
Links
- -1 nitrogenous heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 96
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title abstract description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 13
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 78
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 47
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 9
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 abstract 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 135
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 134
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 21
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 21
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 20
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Substances [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Inorganic materials O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 13
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 8
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 7
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 5
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N trimethylphosphine Chemical compound CP(C)C YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetamide Chemical compound NC(=O)CBr JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N tert-butyl [(z)-[cyano(phenyl)methylidene]amino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)O\N=C(/C#N)C1=CC=CC=C1 QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N 0.000 description 2
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWZMLPVLGNVRKQ-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl hydrogen carbonate Chemical class OC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JWZMLPVLGNVRKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMHWCXRPSKQODY-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,3-diazepin-6-one Chemical compound O=C1CCN=CN=C1 SMHWCXRPSKQODY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEDIJEBHWYBPJO-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydrodiazepin-6-one Chemical compound O=C1CCC=NN=C1 PEDIJEBHWYBPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- 206010005940 Bone and joint infections Diseases 0.000 description 1
- 208000004020 Brain Abscess Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010054212 Cardiac infection Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010016936 Folliculitis Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 102000017033 Porins Human genes 0.000 description 1
- 108010013381 Porins Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032536 Pseudomonas Infections Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 239000012972 dimethylethanolamine Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 1
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N isocyanato(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=O NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Substances [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011643 malignant otitis externa Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 208000004995 necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004172 nitrogen cycle Methods 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 206010033072 otitis externa Diseases 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 201000006195 perinatal necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Substances [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- PWEBUXCTKOWPCW-UHFFFAOYSA-L squarate Chemical compound [O-]C1=C([O-])C(=O)C1=O PWEBUXCTKOWPCW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008221 sterile excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/18—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
La invención se refiere a compuestos heterociclicos nitrogenados de fórmula general (I) (Ver fórmula (I)) en la cual: R1 representa un radical (CH2)n-NH2, siendo n igual a 1 o 2; R2 representa un átomo de hidrógeno; R3 y R4 forman juntos un heterociclo nitrogenado de carácter aromático de 5 vértices que contiene 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno, sustituido en este átomo de nitrógeno o en uno de estos átomos de nitrógeno por un grupo (CH2)m-(C(O))p-R5, siendo m igual a 0, 1, 2 o 3, siendo p igual a 0 o 1 y R5 representa un grupo hidroxi, en cuyo caso p es igual a 1, o un grupo amino, alquilo(C1-C6) o dialquilo(C1-C6) amino, o un heterociclo nitrogenado de carácter aromático de 5 o 6 vértices que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno y, eventualmente, 1 átomo de oxigeno o de azufre; siendo evidente que, cuando el sub-grupo (C(O))p-R5 forma un grupo carboxi, amino, alquilo(C1-C5) o dialquilo(C1-C6) amino, m es diferente de 0 o 1; en forma libre y en forma de zwitteriones y de sales con bases y ácidos minerales u orgánicos farmacéuticamente aceptables, a la preparación y utilización de los mismos como medicamentos antibacterianos.
Description
NUEVOS COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS NITROGENADOS. PREPARACIÓN DE LOS MISMOS Y UTILIZACIÓN DE LOS MISMOS COMO MEDICAMENTOS ANTIBACTERIANOS
La invención se refiere a compuestos heterocíclicos nitrogenados, a la preparación de los mismos y a la utilización de los mismos como medicamentos antibacterianos.
La solicitud WO 04/052891 describe, concretamente, compuestos que responden a la fórmula siguiente:
en la cual:
R representa un átomo de hidrógeno, un radical COOH, COOR, CN, (CH2)n.R5, CONR6R7
NR6
R se elige del grupo constituido por un radical alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógenos o por un radical piridilo, un radical -CH2-alquenilo que contiene un total de 3 a 9 átomos de carbono, un grupo (poli)alcoxialquilo que contiene de 1 a 4 átomos de oxígeno y de 3 a 10 átomos de carbono, un radical arilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono o aralquilo que contiene de 7 a 11 átomos de carbono, estando el núcleo del radical arilo o aralquilo eventualmente sustituido por un radical OH, NH2, N02, alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que contiene de 1 a 6 átomos de carbono o por uno o varios átomos de halógenos,
R5 se elige del grupo constituido por un radical COOH, CN, OH, NH2, CO-NR6R7, COOR, OR, estando R definido como anteriormente,
R6 y R7 se eligen individualmente del grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, arilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono y aralquilo que contiene de 7 a 11 átomos
de carbono y un radical alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por un radical piridilo,
n' es igual a 1 o 2,
3 y R forman juntos un fenilo o un heterociclo de carácter aromático de 5 o 6 vértices que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, sustituido por uno o varios grupos R', siendo elegido R' del grupo constituido por los radicales
-(0)a-(CH2)b-(0)a-CONR6R7, -(0)a-(CH2)b-OS03H,-(0)a-(CH2)b-S03H,
-(0)a-S02R,-(0)a-S02-CHal3, -(0)a-(CH2)b-NR6R7,
-(0)a-(CH2)„-NH-COOR,-(CH2)b-COOH,-(CH2)b-COOR,-OR",OH,
-(CH2)b- fenilo y -(CH2)b - heterociclo de carácter aromático de 5 o 6 vértices que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el fenilo y el heterociclo eventualmente sustituidos por uno o varios halógenos, alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que contiene de 1 a 6 átomos de carbono o CF3, siendo R, R6 y R7 tal como se definieron anteriormente, siendo R" elegido del grupo constituido por radicales alquilo que contienen de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos por uno o varios radicales hidroxi, hidroxi protegidos, oxo, halógenos o ciano, a es igual a 0 o 1 y b es un número entero de 0 a 6, siendo evidente que, cuando R' es OH, representa el radical CONR6R7, en el cual R6 o R7 es un alcoxi que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
R2 se elige del grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y los radicales R, S(0)mR, OR, NHCOR, NHCOOR y NHS02R, siendo R tal como se definió anteriormente y siendo m igual a 0, 1 o 2,
X representa un grupo divalente -C(0)-B- unido al átomo de nitrógeno por el átomo de carbono,
B representa un grupo divalente -0-(CH2)n«- unido al carbonilo por el átomo de oxígeno, un grupo -NR8-(CH2)n" ó -NR8-0- unido al carbonilo por el átomo de nitrógeno, n" es igual a 0 o 1 y RB se elige del grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un radical OH, R, OR, Y, OY, ??, OY^ ?. OY2, Y3, 0-CH2-CH2-S(0)m-R, SiRaRbRc y OSiRaRbRc, representando Ra, Rb y Re, individualmente, un radical alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono o
un radical arilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, siendo R y m definidos como anteriormente,
Y se elige del grupo constituido por los radicales COH, COR, COOR, CONH2l CONHR, CONHOH, CONHS02R, CH2COOH, CH2COOR, CHF-COOH, CHF-COOR, CF2-COOH, CF2-COOR, CN, CH2CN, CH2CONHOH, CH2CONHCN, CH2tetrazol, CH2tetrazol protegido, CH2S03H, CH2S02R, CH2PO(OR)2, CH2PO(OR)(OH), CH2PO(R)(OH) y CH2PO(OH)2,
Yi se elige del grupo constituido por los radicales S02R, S02NHCOH, S02NHCOR, S02NHCOOR, S02NHCONHR, S02NHCONH2 y S03H,
Y2 se elige del grupo constituido por los radicales PO (OH)2, PO(OR)2, PO(OH)(OR) y PO(OH)(R),
Y3 se elige del grupo constituido por los radicales tetrazol, tetrazol sustituido por el radical R, escuarato, NH o NR tetrazol, NH o NR tetrazol sustituido por el radical R, NHS02R y NRS02R, CH2 tetrazol y CH2 tetrazol sustituido por R, estando R definido como anteriormente, y
n es igüal a 1 o 2,
así como las sales de estos compuestos con bases o ácidos minerales u orgánicos.
Los átomos de carbono asimétricos contenidos en los compuestos de fórmula (I) pueden, independientemente unos de otros, presentar la configuración R, S o RS y los compuestos de fórmula (I) se presentan, por tanto, en forma de enantiómeros puros o de diastereoisómeros puros o en forma de mezcla de enantiómeros, concretamente de racematos, o de mezclas de diastereoisómeros.
Además, como el sustituyeme R2 o R4 considerado individualmente, por una parte, y X, por otra parte, pueden estar en posición cis y/o trans respecto al ciclo al cual están unidos, los compuestos de fórmula (I) se presentan en forma de isómeros cis o de isómeros trans o de mezclas.
Por otra parte, la solicitud WO 02/100860 describe compuestos parecidos.
El solicitante ha descubierto que, entre los compuestos descritos en la solicitud WO 04/052891 , determinados compuestos concretos, ninguno de los cuales se describe en la parte experimental de dicha solicitud, presentan propiedades antibacterianas absolutamente
inesperadas.
El carácter único de los compuestos de la invención reside en el hecho de que presentan una excelente actividad sobre Pseudomonas aeruginosa, una cepa bacteriana frecuentemente hallada en infecciones nosocomiales así como en pacientes que padecen mucoviscidosis.
Esta actividad interesante e inesperada no está presente en los compuestos más parecidos preparados en la solicitud WO 04/052891. La misma se ilustra más adelante en la parte experimental.
Además, los compuestos de la invención han mostrado ser activos en modelos de infección animal, incluyendo sobre las cepas habitualmente resistentes a los antibióticos comúnmente utilizados. Los compuestos' de la invención son capaces de bloquear los principales mecanismos de resistencia de las bacterias que son las ß-lactamasas, las bombas de flujo y las mutaciones de las porinas.
Los compuestos de la invención son compuestos que responden a la fórmula anterior, en la cual R2 representa un átomo de hidrógeno, X representa un grupo divalente C(0)NR8 en el cual R8 es un radical OY^ siendo Y, un radical S03H y, sobre todo, que implica la combinación concreta de sustituyentes R,, R3 ,R siguiente:
R- representa un radical alquilo sustituido por un radical amino y R3 y R4 forman juntos un heterociclo nitrogenado de carácter aromático de 5 vértices sustituido por un grupo que incluye o consiste en un sustituyente polar de tipo amino o heterociclo aromático aminado o carboxi.
La invención, por tanto, tiene por objeto los compuestos de fórmula general (I), en sus formas isómeras o diastereoisómeras posibles o mezclas:
en la cual:
representa un radical (CH2)n-NH2, siendo n igual a 1 o 2;
R2 representa un átomo de hidrógeno;
R3 y R forman juntos un heterociclo nitrogenado de carácter aromático de 5 vértices que contiene 1 , 2 o 3 átomos de nitrógeno, sustituido en este átomo de nitrógeno o en uno de estos átomos de nitrógeno por un grupo (CH2)m-(C(0))p-R5, siendo m ¡gual a 0, 1 , 2 o 3, siendo p igual a 0 o 1 y representando R5 un grupo hidroxi, en cuyo caso p es igual a 1 , o un grupo amino, alquilo^-Ce) o dialquiloíC Ce) amino, o un heterociclo nitrogenado de carácter aromático de 5 o 6 vértices que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno y, eventualmente, un átomo de oxígeno o de azufre;
siendo evidente que, cuando el sub-grupo (C(0))p-R5 forma un grupo carboxi, amino o alquilo(Cr C6) o dialquiloíCrCe) amino, m es diferente de 0 o 1 ;
en forma libre y en forma de zwitteriones y de sales con bases y ácidos minerales u orgánicos farmacéuticamente aceptables.
Por radical alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono se entiende, concretamente, el radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, así como butilo, pentilo o hexilo, lineales o ramificados.
Por heterociclo de carácter aromático de 5 vértices que contiene 1 , 2 o 3 átomos de nitrógeno se entiende los elegidos de la lista que se muestra a continuación, simbolizando los dos enlaces la unión con el ciclo nitrogenado formado por R3 y R4:
Por heterociclo nitrogenado de carácter aromático de 5 o 6 vértices que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno y, eventualmente, 1 átomo de oxígeno o de azufre, se entiende aquellos del tipo representado anteriormente, o un ciclo oxazol o tiazol, o un ciclo de 6 vértices de tipo piridina, piracina, pirimidina o piridacina, estando unido el heterociclo a la cadena o al heterociclo formado por R3 y R4 por un átomo de nitrógeno o por un átomo de carbono.
Entre las sales de ácidos de productos de fórmula (I) se pueden citar, entre otras, las formadas con ácidos minerales tales como los ácidos clorhídrico, bromhfdrico, yodhfdrico, sulfúrico o fosfórico, o con ácidos orgánicos como el ácido fórmico, acético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, maléico, fumárico, succínico, tartárico, cítrico, oxálico, glioxflico, aspártico, alcanosulfónicos tales como los ácidos metano, y etano sulfónicos, arilsulfónicos tales como los ácidos benceno y paratolueno sulfónicos.
Entre las sales de bases de productos de fórmula (I) se pueden citar, entre otras, las formadas con bases minerales tales como, por ejemplo, hidróxido de sodio, de potasio, de litio, de calcio, de magnesio o de amonio, o con bases orgánicas tales como, por ejemplo, metilamina, propilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, ?,?-dimetiletanolamina, tris
(hidroximetil)aminometano, etanolamina, piridina, picolina, diciclohexilamina, morfolina, bencilamina, procaina, lisina, arginina, histidina, N-metilglucamina, o incluso las sales de fosfonio, tales como alquilfosfonio, arilfosfonios, alquilarilfosfonio, alquenilarilfosfonio o sales de amonios cuaternarios tales como sal de tetra n-butilamonio.
Los átomos de carbono asimétricos contenidos en los compuestos de fórmula (I) pueden, independientemente unos de otros, presentar la configuración R, S o RS, y los compuestos de fórmula (I) se presentan, por tanto, en forma de enantiómeros puros o de diastereoisómeros puros o en forma de mezcla de enantiómeros, concretamente de racematos, o de mezclas de diastereoisómeros.
Además, como el sustituyente R t por una parte, y la cadena -C(0)-N(OS03H)-, por otra parte, pueden estar en posición cis y/o trans respecto al ciclo al cual están unidos, los compuestos de fórmula (I) se presentan erí forma de isómeros cis o de isómeros trans o de mezclas.
Entre los compuestos de fórmula (I), la invención tiene por objeto, concretamente, los compuestos en los cuales R3 y R4 forman un heterociclo pirazolilo sustituido.
Entre los compuestos de fórmula (I), la invención tiene por objeto, concretamente, aquellos en los cuales R, es un grupo (CH2)n-NH2, siendo n igual a 1 , y el heterociclo formado por R3 y R está sustituido por un grupo (CH2)m-(C(0))p-R5 tal como se definió anteriormente y, mas concretamente entre los mismos, aquellos en los cuales R5 representa un grupo amino, alquiloíCr C6) o dialquilo(Ci-C6) amino, siendo m y p tal como se definieron anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula (I), la invención tiene por objeto, más concretamente, los compuestos descritos más adelante en la parte experimental y, concretamente, aquellos cuyo nombre se muestra a continuación:
trans 8-(aminometil)-2-carbamoil-4,8-dihidro-5-(sulfooxi)-4,7-metanb-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diacepin-6(5H)-ona,
- trans 8-(aminometil)-2-dimetilcarbamoilo-4,8-dihidro-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e]
[1 ,3] diacepin-6(5H)-ona,
trans 8-(aminometil)-2-metilcarbamoilo-4,8-dihidro-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diacepin-6(5H)-ona,
trans 8-(am¡nometil)-1-(2-aminoetil)^,8-dihidro^ [1 ,3] diacepin-6(5H)-ona,
trans 8-(am¡nornetil)-2-(2-am¡noetil)-4,8-dih¡dro-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diacepin-6(5H)-ona,
trans 8-(aminometil)-2-(2-piridin¡l)-4,8-dihidro-5-(sulfoox¡)-4J-metano-7H-p¡razolo[3,4-e] [1 ,3] diacepin-6(5H)-ona,
ácido trans [[8-(aminomet¡l)-5,6-dihidro-6-oxo-5-(sulfoox¡)-4H-4,7-metanop¡razolo[3,4-e] [1 ,3] diacepin-2(8H)-acético,
trans 8-(aminometil)-5,6-dihidro-6-oxo-5-(sulfooxi)-4H-4J-metanopirazolo[3,4-e] [1 ,3] diacepin- 2(8H)-acetamida,
en forma libre, de zwitteriones y de sales con bases y ácidos minerales u orgánicos farmacéuticamente aceptables y en sus formas isómeras o diastereoisómeras posibles, o mezclas.
Otro objeto de la invención es un procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I), caracterizado porque se trata un compuesto de fórmula (II):
en la cual R representa un radical en el cual el átomo de nitrógeno está protegido, R2 es tal como se definió anteriormente, R'3 y R'4 forman juntos un heterociclo nitrogenado de carácter aromático de 5 vértices que contiene 1 , 2 o 3 átomos de nitrógeno y P representa un grupo protector del radical hidroxi, en presencia de una base con un compuesto de fórmula (III):
X-(CH2)m-(C(0))p-R'5 (lll)
en la cual X representa un átomo de halógeno o un grupo OH que puede estar activado, m y p son tal como se definieron anteriormente y R'5 representa un radical R5en el cual el grupo reactivo amino o carboxi está, eventualmente, protegido, para obtener un compuesto de fórmula (IV):
en la cual R , R2 y P son tal como se definieron anteriormente y R"3 y R"4 forman juntos un heterociclo nitrogenado de carácter aromático de 5 vértices tal como se definió anteriormente para R3 y -», sustituido por un grupo (CH2)m-(C(0))p-R'5, siendo m, p y R'stal como se definieron anteriormente,
a continuación, se desprotege el radical hidroxi y el compuesto obtenido se somete a una reacción de sulfatación por acción de S03 complejado, a continuación, eventualmente, se somete el compuesto obtenido a una o varias de las reacciones siguientes, en un orden adecuado:
desprotección de la o las funciones aminadas y, eventualmente, carboxi presentes, formación de sales,
intercambio de iones,
desdoblamiento o separación de diastereoisómeros.
La protección previa de la amina a nivel de R y R'5 se realiza, concretamente, en forma de derivados bencilados o tritilados, en forma de carbamatos, concretamente de alilo, bencilo, fenilo o tercbutilo, o incluso en forma de derivados sililados tales como los derivados tercbutilo dimetilo, trimetilo, trifenilo o incluso difeniltercbutil-sililo, o incluso de derivados fenilsulfonilalquilo o cianoalquilo.
La desprotección se puede realizar mediante diferentes métodos conocidos por los expertos en la materia, según la naturaleza del grupo protector. Concretamente, se puede realizar por la acción de un ácido, por ejemplo, ácido trifluoroacético, obteniéndose entonces el compuesto desprotegido en forma de sal de ácido. También se puede realizar por hidrogenolisis o con ayuda de complejos solubles de paladio 0 o por la acción del fluoruro de tetrabutilamonio o por reducción. Se proporciona una ilustración más adelante en la parte experimental.
La protección previa del carboxi a nivel de R'5 se realiza, concretamente, en forma de derivados de tipo ésteres, concretamente de alquilo, alilo, bencilo, bencidrilo o p-nitro becilo.
La desprotección se puede realizar mediante diferentes métodos conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, por saponificación, hidrólisis ácida, hidrogenolisis o clivado con ayuda de complejos solubles del paladio 0.
La base en cuya presencia se hacen reaccionar los compuestos de fórmulas (II) y (III) puede ser, por ejemplo, un carbonato alcalino, pero se pueden usar otras bases conocidas por los expertos en la materia.
La protección previa del hidroxi del compuesto de fórmula (II) se realiza de forma clásica, en forma de éteres, de ésteres o de carbonatos. Los éteres pueden ser éteres de alquilo o de alcoxialquilo, preferiblemente éteres de metilo o de . metoxietoximetilo, éteres de arilo o, preferiblemente, de aralquilo, por ejemplo, de bencilo, o éteres sililados, por ejemplo, los derivados sililados citados anteriormente. Los ésteres pueden ser cualquier éster clivable conocido por los expertos en la materia y, preferiblemente, acetato, propionato o benzoato o p-nitrobenzoato. Los carbonatos pueden ser, por ejemplo, carbonatos de metilo, tercbutilo, alilo, bencilo o p-nitrobencilo.
La desprotección se realiza por los medios conocidos por los expertos en la materia, concretamente saponificación, hidrogenolisis, clivado mediante complejos solubles del paladio 0, hidrólisis en medio ácido o, incluso, para los derivados sililados, tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio. Se proporciona una ilustración más adelante en la parte experimental.
La eventual activación del hidroxi del compuesto de fórmula (III) se realiza en forma de mesilato o tosilato, en las condiciones conocidas por los expertos en la materia.
La reacción de sulfatación se realiza por la acción de complejos de S03 tales como S03-piridina o S03-dimetilformamida; la sal formada, por ejemplo la sal de piridina, se puede cambiar a continuación, por ejemplo, por una sal de otra amina, de amonio cuaternario o de un metal alcalino. Se proporciona una ilustración en la parte experimental.
La formación de sales con ácidos, eventualmente, se realiza por adición de un ácido en fase soluble al compuesto. La formación de sales con bases de la función sulfooxi se puede realizar a partir de la sal de amina y, concretamente, de piridina, obtenida por la acción del
complejo S03-amina, y se obtienen las otras sales a partir de esta sal de amina. Concretamente, se puede realizar con una resina de intercambio iónico.
La separación de enantiómeros y diastereoisómeros se puede realizar según las técnicas conocidas por los expertos en la materia, concretamente por cromatografía, en fase quiral o no.
También se describen ejemplos de condiciones que se pueden usar en la solicitud WO 04/052891 , o también en la solicitud 02/100860.
Los compuestos de fórmula (I) en los cuales m es igual a 0, p es igual a 1 y R5 representa R"5, representando R"5 un grupo amino, alquilo^-Ce) o dialquilóíCi-Ce) amino, se pueden obtener también mediante un procedimiento caracterizado porque se trata un compuesto de fórmula (II), tal como se definió anteriormente, en presencia de una base, con difosgeno y, a continuación, con una amina de fórmula
H-R"5
en la cual R"5 tiene los valores de R5 anteriores, para obtener un compuesto de fórmula (IV):
en la cual R',, R2 y P son tal como se definieron anteriormente_y R3 y R4 forman juntos un heterociclo nitrogenado de carácter aromático de 5 vértices tal como se definió anteriormente sustituido por un grupo -C(0)-R"5, siendo R"5 tal como se definió anteriormente, y, a continuación, continúa la síntesis como se describió anteriormente para el caso del compuesto de fórmula (IV).
La base utilizada durante la acción del difosgeno puede ser, concretamente, una amina terciaria, tal como la trietilamina.
Estos mismos compuestos de fórmula (I) se pueden obtener también, eventualmente, mediante un procedimiento caracterizado porque se trata un compuesto de fórmula (II), tal como se definió anteriormente, con isocianato de trimetilsililo o con un isocianato de fórmula
alqu¡l(C1-C6)-N=C=0
para obtener un compuesto correspondiente a la fórmula (IV) y, a continuación, continúa la síntesis como se describió anteriormente.
Los compuestos de fórmula (I) en los cuales R5 representa un heterociclo se pueden obtener mediante las diferentes reacciones conocidas por los expertos en la materia para formar los enlaces C-N y, concretamente, mediante catálisis con paladio o con cobre, como la descrita en uno de los ejemplos que se exponen a continuación.
Como se indicó anteriormente, los compuestos de fórmula general (I) presentan una excelente actividad como antibiótico sobre Pseudomonas aeruginosa, así como sobre modelos de infección animal por cepas resistentes a los agentes antibacterianos comúnmente utilizados. Esta notable e inesperada actividad como antibiótico no se habla observado en los compuestos descritos en la solicitud WO 04/052891 ni, concretamente, en los compuestos estructuralmente similares. Esto se ilustra más adelante.
Estas propiedades hacen que dichos compuestos sean aptos, en forma libre y de zwitteriones o de sales de ácidos y de bases farmacéuticamente aceptables, para ser usados como medicamentos para el tratamiento de infecciones graves por Pseudomonas, concretamente infecciones nosocomiales, y, de forma general, las principales infecciones de los sujetos en riesgo. En concreto, se puede tratar de infecciones de las vías respiratorias, por ejemplo, neumonía aguda • o infecciones crónicas de las vías inferiores, infecciones de la sangre, por ejemplo septicemias, infecciones agudas o crónicas de las vías urinarias, las del sistema auditivo, por ejemplo otitis externa maligna u otitis crónica supurante, las de la piel y tejidos blandos, por ejemplo dermatitis, heridas infectadas, foliculitis, piodermitis, formas rebeldes de acné, infecciones oculares, por ejemplo úlcera de la córnea, las del sistema nervioso, concretamente meningitis y abscesos cerebrales, infecciones cardiacas tales como endocarditis, infecciones óseas y de las articulaciones, tales como pioartrosis estenoarticular, osteomielitis vertebral, slnfisis púbica, infecciones del tracto gastro-intestinal, tal como enterocolitis necrosante e infecciones perirrectales.
Por tanto, la presente invención tiene igualmente por objeto, a modo de medicamentos y, concretamente, de medicamentos antibióticos, los compuestos de fórmula (I) tal como se definieron
anteriormente, en forma libre y en forma de zwitteriones y de sales con bases y ácidos minerales u orgánicos farmacéuticamente aceptables.
Entre los compuestos de fórmula (I), la invención tiene por objeto, concretamente, a modo de medicamentos, los compuestos en los cuales R3 y R4 forman un heterociclo pirazolilo sustituido.
Entre los compuestos de fórmula (I), la invención tiene por objeto, más concretamente, a modo de medicamentos, los compuestos en los cuales Ri es un grupo (CH2)n-NH2, siendo n igual a 1 , y el heterociclo formado por R3 y R4 está sustituido por un grupo (CH2)m-(C(0))p-R5 tal como se definió anteriormente y, más concretamente, entre los mismos, aquellos en los cuales R5 representa un grupo amino, alquilo^-Ce) o dialquiloíC Ce) amino, siendo m y p tal como se definieron anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula (I), la invención tiene por objeto, específicamente, a modo de medicamentos, los compuestos cuyo nombre se muestra a continuación:
trans 8-(aminometil)-2-carbamoil-4,8-dihidro-5-(sulfooxi)-4J-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diacepin-6(5H)-ona,
- trans 8-(aminometil)-2-dimetilcarbamoilo-4,8-dihidro-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e]
[1 ,3] diacepin-6(5H)-ona,
trans 8-(aminometil)-2-metilcarbamoilo-4,8-dihidro-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diacepin-6(5H)-ona,
trans 8-(aminometil)-1-(2-aminoetil)-4,8-dihidro-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diacepin-6(5H)-ona,
trans 8-(aminometil)-2-(2-aminoetil)-4,8-dihidro-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diacepin-6(5H)-ona,
trans 8-(aminometil)-2-(2-piridinil)-4,8-dihidro-5-(sulfooxi)-4J-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diacepin-6(5H)-ona,
- ácido trans [[8-(aminomet¡l)-5,6-d¡hidro-6-oxo-5-(sulfooxi)-4H-4,7-metanopirazolo[3,4-e] [1 ,3] diacepin-2(8H)-acético,
trans 8-(aminometil)-5,6-dihidro-6-oxo-5-(sulfooxi)-4H-4,7-metanopirazolo[3,4-e] [1 ,3] diacepin- 2(8H)-acetamida,
en forma libre, de zwitteriones y . de sales con bases y ácidos minerales u orgánicos farmacéuticamente aceptables y en sus formas isómeras o diastereoisómeras posibles, o mezclas.
La invención tiene también por objeto las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos uno de los compuestos según la invención tal como se han definido anteriormente. Estas composiciones se pueden administrar por vía oral, rectal, parenteral, concretamente intramuscular, o de forma local por aplicación tópica sobre la piel y las mucosas.
Las composiciones según la invención pueden ser sólidas o líquidas y presentarse en las formas farmacéuticas habitualmente usadas en medicina humana como, por ejemplo, comprimidos simples o recubiertos, cápsulas duras, gránulos, supositorios, preparaciones inyectables, pomadas, cremas, geles; se preparan mediante los métodos habituales. El o los principios activos pueden incorporarse a excipientes habitualmente usados en estas composiciones farmacéuticas, tales como talco, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, manteca de cacao, vehículos acuosos o no, grasas de origen animal o vegetal, derivados parafínicos, glicoles, diversos agentes humectantes, dispersantes o emulsificantes y conservantes.
Estas composiciones pueden presentarse, concretamente, en forma de producto liofllizado para ser disuelto de forma extemporánea en un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril apirógena.
La dosis administrada varía según la afección tratada, el sujeto considerado, la vía de administración y el producto considerado. Puede estar comprendida, por ejemplo, entre 0,250 g y 10 g al día, por vía oral en humanos, con el producto descrito en el ejemplo 1 , 4 o 5, o también comprendida entre 0,25 g y 10 g al día por'vía intramuscular o intravenosa.
Los productos de fórmula (I) se pueden usar igualmente como desinfectantes de instrumental quirúrgico.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención.
Ejemplo 1 : Sal de sodio y de trifluoroacetato de trans 8-(aminometil)-2-carbamoil-4,8-dihidro-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e1 [1 ,31 diacepin-6(5H)-ona
Etapa A
Trans-8-(hidroxlmetil)-4,8-dihidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e][1 ,3]diacepin-
6(5H)-ona
El éster trans-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4J-metano-7H-pirazolo[3,4-e][1 ,3]diacepina-8-carboxilato de metilo descrito en la solicitud WO2004/052891 (Ejemplo 1 , etapa K) (5g, 15,2mmol) se disuelve en una mezcla 1/1 de metanol/tetrahidrofurano anhidros (100mL), en atmósfera de nitrógeno. A continuación, se añade NaBH4 (2,3g, 60,9mmol) en porciones. Tras una noche en agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se trata con una disolución acuosa al 10% de NaH2P04 (100mL). Tras evaporación hasta secado, la mezcla de reacción se recupera en agua. El precipitado formado se agita durante una noche en hielo y, a continuación, se filtra y se seca a presión reducida en presencia de P2Os para proporcionar el compuesto esperado (3,30g, 11 ,0mmol, 72%) en forma de polvo blanco.
EM (IES(+)): míe [ +H]+ = 301
1H RMN (400MHz, DMSO-d6): 6(ppm) = 3,18-3,50 (ABX, 2H, N-CH,-CH-N), 3,65-3,76 (ABX, 2H, N-CH-Chb-OH), 4,34 (t, 1 H, N-CH-CH2-OH), 4,46 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 4,88 (S, 2H, Cü-Ph), 7,29-7,43 (m, 5H, Ph), 7,66 (s, 1 H, H pirazol), 12,72 (ancha, 1 H, OH),
Etapa B
Trans [[4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diacepin-8-il]metil]-carbamato de 1 , 1 -dimetilo
El alcohol .obtenido en la etapa A del ejemplo 1 (1 ,73g, 5,76mmol) se disuelve en piridina anhidra (35mL) en atmósfera de nitrógeno, a 0°C, y, a continuación, se añade cloruro de metanosulfonilo (1 ,78mL, 23mmol) gota a gota. Después de 2h30 de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se trata con una disolución acuosa saturada con cloruro de amonio (100mL) y, a continuación, se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, se secan y, a continuación, se concentran a presión reducida para proporcionar el derivado esperado en forma de un aceite amarillo.
El intermedio dimesilado se disuelve en dimetilformamida anhidra (45mL), en atmósfera de nitrógeno, en presencia de azida de sodio (1 ,12g, 17,3mmol). La mezcla de reacción se calienta a
70°C durante 24h. Se añade 1 equivalente de azida, eventualmente, para que la conversión sea completa. Cuando la reacción se completa, la mezcla se trata con una disolución acuosa al 10% de NaH2P0 (100mL) y, a continuación, se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan y, a continuación, se concentran a presión reducida para proporcionar la azida esperada en forma de un aceite amarillo.
El intermedio se hace reaccionar, en atmósfera de nitrógeno, en etanol puro (17,5mL) y, a continuación, se añaden sucesivamente bicarbonato de di-terc-butilo (1 ,38g, 6,34mmol), trietilsilano (1 ,38mL, 8,64mmol) e hidróxido de paladio sobre carbono al 10% (52mg). Tras una noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra¦ y, a continuación, se concentra para proporcionar un aceite amarillo en bruto. Este producto bruto se purifica por cromatografía en columna de sílice (eluyente gradiente CH2CI2/MeOH 100/0 a 95/5 para 1 %) para proporcionar el compuesto esperado (1 ,36g, 3,40mmol, 34%) en forma de sólido blanco.
EM (IES(+)): m/e [M+Hf = 401
1H RMN (400MHz, MeOH-d4): 6(ppm) = 1 ,51 (s, 9H, C(CH3)3), 3,21-3,59 (m, 4H, N-CH,-CH-N y N-CH-CHz-NHBoc), 4,36 (m, 1 H, N-CH-CH2-OH), 4,46 (m, 1 H, N-CH2-CH-N), 4,99 (AB, 2H, CH,-Ph). 7,41-7,52 (m, 5H, Ph), 7,63 (s, 1 H, H pirazol).
Etapa C
Trans [[2-carbamoilo-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4J-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diacepin-8-il]metil]-carbamato de 1 , 1-dimetiletilo
La amina obtenida en la etapa B del ejemplo 1 (100mg, 0,250mmol) se disuelve en diclorometano (13mL), en atmósfera de nitrógeno. Se añade trietilamina (70µ?, 0,500mmol) a 0°C, seguida de difosgeno (45µ?, 0,376mmol) añadido gota a gota rápidamente. Después de 2h30 de agitación a 0°C se añade rápidamente amoniaco (20% acuoso, 0,4mL) y el medio se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 h.
El medio se traspasa a una ampolla de decantación, se enjuaga con diclorometano (5mL) y, a continuación, se lava con una disolución acuosa de fosfato de sodio al 10% (10mL). La fase acuosa se extrae con diclorometano (10mL). Las fases orgánicas se juntan, se lavan con una disolución saturada de NaCI, se secan y, a continuación, se concentran a presión reducida para
proporcionar, tras cromatografía en columna de sílice (eluyente CH2CI2/acetato de etilo 70/30), el derivado esperado (94mg, 0,212mmol, 85%) en forma de sólido beige.
EM (IES(+)): míe [M+H]+ = 443
1H RMN (400 MHz, CDCI3): d (ppm) = 1 ,44 (s, 9H, C(Cüa)3). 3,09 (dd, 1 H, N-CHrCH-N). 3,32 (m, 2H, CH-CHg-NHBoc), 3,72 (dd, 1 H, N-CH2-CH-N). 3,98 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 4,59 (m, 1 H, CH-CH2-NHBoc), 4,92 (AB, 2H, N-Q-CH2-Ph). 5,93 (ancha, 1 H, NH), 6,95 (ancha, 1 H, NH), 7,37-7,41 (m, 5H, Ph), 8,03 (s, 1 H, H pirazol).
Etapa D
Sal de piridinio de trans [[2-carbamoilo-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(sulfooxi)-4J-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diacepin-8-il]metil]-carbamato de 1 ,1-dimetiletilo
En atmósfera de nitrógeno, el derivado obtenido en la etapa C (94mg, 0.212mmol) se disuelve en dimetilformamida (0,3mL) y diclorometano (0.9mL) y, a continuación, se añade paladio al 10% sobre carbono en agua al 50% (68mg, 0,032mmol). Después de purga al vacío/nitrógeno, la mezcla de reacción se coloca en atmósfera de hidrógeno hasta la desaparición del producto de partida por HPLC. La mezcla se concentra entonces al vacío y, a continuación, se co-evapora con diclorometano anhidro y, finalmente, se seca a presión reducida en presencia de P205 durante 2h, para proporcionar el intermedio desbencilado esperado.
El derivado desbencilado se recupera en piridina anhidra (0,6mL) en presencia del complejo piridina / trióxido de azufre (68mg, 0,425mmol). A continuación, la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente hasta conversión completa por HPLC; a continuación, se evapora hasta secado tras tratamiento por adición de agua. El producto bruto de la reacción se somete a cromatografía en columna de sílice (eluyente gradiente CH2CI2/MeOH 100/0 a 80/20 para 5%) para proporcionar el producto esperado (50mg, 0,093mmol, 43%) en forma de sólido blanco.
EM (IES (-)): m/e [M-] = 431
1H RMN (400MHz, MeOH-d4): d (ppm) = 1 ,52 (s, 9H, C(CH_3)3), 3,41-3,53, 3,62-3,75 (m, 4H, N-CH2-CH-N y CH-CH2-NHBoc). 4,64 (m, 1 H, CH-CH2-NHBoc), 4,98 (d,1 H, N-CH2-CH-N), 8,00 (m, 2H, Py), 8,28 (s, 1 H, H pirazol), 8,74 (m, 1 H, Py), 8,95 (m, 2H, Py)
Etapa E
Sal de sodio de trans [[2-carbamoilo-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diacepin-8-il]metil]-carbamato de 1 ,1-dimetiletilo
Se agita una suspensión de 6g de resina DOWEX 50WX8 en una disolución de sosa 2N (30mL) durante 1h y, a continuación, se vierte en una columna de cromatografía. La columna se usa con agua desmineralizada de pH neutro y, a continuación, con una mezcla de agua/THF 90/10. El derivado obtenido en la etapa D del ejemplo 1 (49mg, 0,091 mmol) se disuelve en el mínimo de metanol, se vierte en la columna y se eluye con una mezcla de agua/THF 90/10. Las fracciones que contienen el sustrato se juntan, congelan y liofilizan para proporcionar la sal de sodio esperada (44mg, 0,091 mmol, 100%) en forma de sólido beige.
E (IES (-)): m/e [M-H]"= 431
1H RMN (400MHz, MeOH-d4): d (ppm) = 1 ,52 (s, 9H, C(CH3)3), 3,41-3,53, 3,62-3,75 (m, 4H, N-CHr CH-N y CH-CHa-NHBoc), 4,64 (m, 1 H, CH-CH2-NHBoc), 4,98 (d,1H, N-CH2-CH-N), 8,29 (s, 1 H, H pirazol).
Etapa F
Sal de sodio y de trifluoroacetato de trans 8-(am¡nometil)-2-carbamoil-4,8-dih¡dro-5-(sulfoox¡)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diacepin-6(5H)-ona
Se añade gota a gota una disolución de ácido trifluoroacético (2,4mL) en diclorometano (2,4mL) a una disolución de la sal de sodio obtenida en la etapa E (42mg, 0,092mmol) en diclorometano (1 ,2mL) en atmósfera de nitrógeno y se enfría a 0°C. La reacción se mantiene en agitación durante 1h a temperatura ambiente. La mezcla se evapora hasta secado y se recupera en agua para proporcionar un precipitado beige. El precipitado se filtra y, a continuación, se lava con etanol para proporcionara el derivado esperado (12mg, 0,026mmol, 28%) en forma de sólido beige.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d (ppm) = 3,18 (m, 1 H, N-CHrCH-N). 3,40-3,47 (m, 3H, N-CHrCH-N y CH-CH2-NH.A 4,68 (m, 1H, CH-CH2-NH3+), 4,85 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 7,79 (ancha, 1 H, CONH2). 7,87 (ancha, 1 H, CONH¿), 8,09 (ancha, 3H, NH2+), 8,26 (s, 1 H, H pirazol)
Ejemplo 2: Sal de sodio v de trifluoroacetato de la trans 8-(aminometil)-2-dimetilcarbamoilo-4,8-dihidro-5-(sulfooxi)-4.7-metano-7H-pirazolof3.4-el ? .31 diacepin-6(5H)-ona
Etapa A
Trans[[4,5,6,8-dihidro-2-dimetilcarbamoH^ [1 ,3] diacepin-8-il]metil]-carbamato de 1 ,1-dimetiletilo
Procediendo como se indica en la etapa C del ejemplo 1 , el uso del derivado obtenido en la etapa B del ejemplo 1 (200mg, 0,501 mmol), diclorometano (26mL), trietilamina (140µ?., 1 ,00mmol), difosgeno (91 µ?-, 0,751 mmol) y dimetilamina (40% en peso acuoso, 0,634mL, 5,01 mmol) proporciona, tras cromatografía en columna de sílice (eluyente CH2CI2/MeOH 99/1 ), el derivado esperado (170mg, 0,361 mmol, 72%) en forma de sólido beige.
E (IES(+))¡ m/e [M+H]+ = 471
1H RMN (400 MHz, CDCI3): d (ppm) = 1 ,20 (s, 9H, C(CH3)3), 2,80 (dd, 1 H, N-CHrCH-N). 2,93 (s, 6H, N(CH3)2), 3,09 (m, 2H, CH-CH2-NHBoc. N-CHrCH-N). 3,51 (m, 1 H, CH-CH NHBoc), 3,74 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 4,33 (m, 1 H, CH-CH2-NHBoc), 4,69 (AB, 2H, CHa-Ph), 4,90 (ancha, 1 H, NH), 7,12-7, 18 (m, 5H, Ph), 7,72 (s, 1 H, H pirazol).
Etapa B
Sal de piridinio de trans [[4,5,6,8-tetrahidro-2-dimetilcarbamoilo-6-oxo-5-(sulfooxi)-4J-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diacepin-8-il]metil]-carbamato de 1 ,1-dimetiletilo
Procediendo como se indica en la etapa D del ejemplo 1 , el uso del derivado obtenido en la etapa
A (176mg, 0,374mmol), dimetilformamida (0,5mL), diclorometano (1 ,6mL) y paladio al 10% sobre carbono al 50% en agua (1 19mg, 0,032mmol) proporciona el intermedio desbencilado esperado.
El intermedio desbencilado, la piridina (1 , 1 mL) y el complejo piridina / trióxido de azufre (119mg, 0,748mmol) proporcionan, tras cromatografía en columna de sílice (eluyente gradiente
CH2CI2/MeOH 100/0 a 80/20 para 5%), el derivado esperado (167mg, 0,309mmol, 83%) en forma de sólido beige.
EM (IES (-)): m/e [M-H] = 459
'H RMN (400MHz, MeOH-cí4): d (ppm) = 1 ,52 (s, 9H, C(CH3)3), 3,23 (s, 6H, N(CH3)2), 3,41-3,53, 3,56-3,65 (m, 4H, N-CHZ-CH-N y CH-CH NHBoc). 4,64 (m, 1 H, CH-CH2-NHBoc), 4,98 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 8,07 (m, 2H, Py), 8,20 (s, 1 H, H pirazol), 8,60 (m, 1 H, Py), 8,88 (m, 2H, Py)
Etapa C
Sal de sodio y de trifluoroacetato de la trans 8-(aminometil)-2-dimetilcarbamoilo-4,5,6,8-tetrahidro-
5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diacepin-6(5H)-ona
Procediendo como se indica en la etapa E del ejemplo 1 , el uso del derivado obtenido en la etapa B (167mg, 0,309mmol), resina DOWEX 50WX8 (20g) y sosa 2N (100mL) proporciona la sal de sodio esperada (139mg, 0,288mmpl, 93%).
Procediendo como se indica en la etapa F del ejemplo 1 , la sal de sodio (139mg, 0,288mmol), el diclorometano (4mL) y el ácido trifluoroacético (7,9mL) en diclorometano (7,9mL) proporcionan el derivado en bruto, que se recupera en agua (~2mL), se congela y se liofiliza para proporcionar el derivado esperado (143mg, 0,288mmol, 100%) en forma de sólido beige.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d (ppm) = 3,07 (s, 6H, N(CH3)2), 0,23-3,27, 3,37-3,42 (m, 4H, N-CHrCH-N y CH-CH2-NlV). 4,68 (m, 1 H, CH-CH2-NH3+), 4,85 (d, 1H, N-CH2-CH-N), 8,11 (ancha, 3H, ??3+), 8,19 (s, 1 H, H pirazol)
Ejemplo 3: Sal de sodio y de trifluoroacetato de la trans 8-(aminometil)-2-metilcarbamoil-4,8-dihidro-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-p¡razolo[3,4-el [1.31 diacepin-6(5H)-ona
Etapa A
Trans [[4,5,6, 8-tetrahidro-2-metilcarbamoil-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diacepin-8-il]metil]-carbamato de 1 ,1-dimetiletilo
Procediendo como se indica en la etapa C del ejemplo 1 , la reacción en la que participan el derivado obtenido en la etapa B del ejemplo 1 (200mg, 0,501 mmol), diclorometano (26mL), trietilamina (140µ?., 1 ,00mmol), difosgeno (91 µ?., 0,751 mmol) y una disolución de dimetilamina (40% en peso acuoso, 0,437mL, 5,01 mmol) se repite dos veces. Los productos brutos se juntan y proporcionan, tras cromatografía en columna de sílice (CH2CI2/AcOEt 100/0 a 80/20), el derivado esperado (170mg, 0,372mmol, 60%).
EM (IES(+)): m/e [M+H]+ = 457
1H RMN (400 MHz, CDCI3): d (ppm) = 1 ,49 (s, 9H, C(CH3)3), 3,02 (d, 3H, NH-CH3), 3,10 (AB, 1 H, N-CH2-CH-N), 3,34-3,38 (m, 2H, N-CH2-CH-N et CH-CH2-NHBoc), 3,8 (ancha, 1 H, CH-CH2-NHBoc), 4,00 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 4,56-4,60(m, 1H , CH-CH2-NHBoc), 4,88-5,06 (AB, 2H, N-O-CH2-Ph), 5,10 (ancha, 1 H , NH), 6,95 (ancha, 1 H, NH), 7,42- 7,75 (m, 5H, Ph), 8,07 (s, 1 H, H pirazol).
Etapa B
Sal de piridinlo de trans [[4,5,6,8-tetrahidro-2-metilcarbamo¡l-6-oxo-5-(sulfoox¡)-4J-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diacepin -8-¡l]metil]-carbamato de 1 ,1-dimetiletilo
Procediendo como se indica en la etapa D del ejemplo 1 , la reacción del derivado obtenido en la etapa A (160mg, 0,350mmol), dimetilformamida (0,51 mL), diclorometano (1 ,52mL), paladio al 10% sobre carbono al 50% en agua (112mg, 0,052mmol) y una hidrogenación durante 2h15 proporcionan el intermedio desbencilado esperado.
La reacción del intermedio desbencilado, piridina (1 ,0mL) y complejo piridina / trióxido de azufre (11 mg, 0,699mmol) proporciona, tras cromatografía en columna de sílice (eluyente CH2CI2/MeOH 100/0 a 80/20), el derivado esperado (120mg, 0,224mmol, 64%) en forma de sólido beige.
EM (IES(+)): m/e [M+H]+ = 447 y (IES (-)): m/e [M-H]"= 445
1H RMN (400 MHz, CDCI3): d (ppm) = 1 ,48 (s, 9H, C(CH3)3), 3,01 (d, 3H, NH-CH3), 3,25 (ancha, 1 H, N-CH2-CH-N), 3,40 (ancha, 1 H, CH-CH2-NHBoc), 3,7 (ancha, 1H, N-CH2-CH-N), 3,85 (ancha, 1 H, CH-CH2-NHBoc) 4,60 (ancha, 1 H, N-CH2-CH-N), 5,03(s, 1 H , CH-CH2-NHBoc), 5,40 (ancha, 1 H , NH), 7,10 (ancha, 1 H, NH), 7,87- 7,91 (m, 2H, Piridina), 8,20 (s, 1 H, H pirazol), 8,36 (t, 1 H, Piridina), 8,94 (d, 2H, piridina).
Etapa C
Sal de sodio de trans [[4,5,6,8-tetrahidro-2-metilcarbamoil-6-oxo-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diacepin-8-il]metil]-carbamato de 1 ,1-dimetiletilo
Procediendo como se indica en la etapa E del ejemplo 1, la reacción del derivado obtenido en la etapa B (120mg, 0,228mmol) en el mínimo posible de agua, resina DOWEX 50WX8 (20g) y sosa 2N (100mL) proporciona la sal de sodio esperada (100mg, 0,213mmol, 93%) en forma de producto liofilizado blanco.
EM (IES (-)): m/e [M-H]"= 445
1H RMN (400 MHz, D20): 1 ,48 (s, 9H, C(CH3)3), 2,85 (s, 3H, NH-CH3), 3,40-3,70 (m, 4H, N-CH2-CH-N y CH-CH2-NHBoc), 4,60 (m, 1 H, N-CH2-CH-N), 5,10(s, 1 H, CH-CH2-NHBoc), 8,23 (s, 1 H, H pirazol).
Etapa D
Sal de sodio y de trifluoroacetato de trans 8-(aminomet¡l)-2-metilcarbamoil-4,8-dih¡dro-5-(sulfoox¡)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diacepin-6(5H)-ona
Procediendo como se indica en la etapa F del ejemplo 1, la reacción de la sal de sodio obtenida en la etapa C (94mg, 0.2mmol), diclorometano (3mL) y ácido trifluoroacético (2mL) proporciona el derivado en bruto, que se recupera en agua (10mL), se congela y se liofiliza. Se obtiene el derivado esperado (95mg, 0,196mmol, 98%) en forma de sólido marrón.
EM (IES (-)): m/e [M-H]"= 345 y (IES (+)): m/e [M+H]+ = 447
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 + 1 gota D20): 3,77 (s, 3H, NH-CH2); 3,22-3,48 (m, 4H, N-CHZ-CH-N y CH-Ch -NHBoc), 4,66-4,70 (m, 1H, N-CH2-CH-N), 4,84(s, 1 H, CH-CH2-NHBoc), 8,23 (s, 1 H, H pirazol).
Ejemplo 4: Sal de sodio y de trifluoroacetato de trans 8-(aminometil)-1-(2-amino-etin-4.8-dihidro-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazoloí3,4-e1 f 1 ,31 diacepin-6(5H)-ona
Etapa A
Trans-1-(2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e][1 ,3]diacepina-8-carboxilato de metilo
trans-2-(2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e][1 ,3]diacepina-8-carboxilato de metilo
El éster trans-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4J-metano-7H-p¡razolo[3,4-e][1 ,3]diacepina-8-carboxilato de metilo descrito en la solicitud WO2004/052891 (Ejemplo 1 , etapa K) (1 ,13g, 3,44mmol) se disuelve en dimetilformamida anhidra (4,0mL) en presencia de carbonato de potasio (712mg, 5,16mmol) y bromuro de 2-(boc-amino)-etilo (770mg, 3,44mmol). La mezcla de reacción se calienta a 55°C. Se añaden cantidades adicionales de K2C03 (2 x 712mg, 2 x 5,16mmol) y de bromuro (2 x 770mg, 2 x 3,44mmol) al final de 4h y 14h adicionales. La reacción continúa todavía durante 8h a 55°C. La suspensión se enfría, se filtra y se enjuaga con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una disolución de ácido tartárico al 10% y, a continuación, se seca y se concentra a presión reducida. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía con sílice (eluyente gradiente CH2CI2/MeOH 100/0 a 90/10) para proporcionar el derivado sustituido en N1
(380mg, 0,81 mmol, 23%) así como el isómero sustituido en N2 (475mg, 1 ,01 mmol, 29%).
Derivado sustituido en N1:
EM (IES(+)): m/e [M+H]+ = 472
•1H RMN (400 MHz, CDCI3): d (ppm) = 1 ,45 (s, 9H, C(CH3)3), 3,24 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 3,42 (dd, 1 H, N-CH2-CH-N), 3,50 (m, 1 H, CH2-CH2-NHBoc), 3,60 (m, 1 H, CH2-CH2-NHBoc), 3,86 (s, 3H, CH3), 3,98 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 4,09 (m, 2H, CH2-CH2-NHbOC), 4,95 (AB, 2H, CH2-Ph), 5, 19 (ancha, 1 H, NH), 5,23 (s, 1 H, CH-C02Me), 7,39-7,44 (m, 6H, H pirazol + Ph)
Derivado sustituido en N2:
EM (IES(+)): m/e [M+H]+ = 472
1H RMN (400 MHz, CDCI3): d (ppm) = 1 ,45 (s, 9H, C(CH3)3), 3,48-3,53 (m, 4H, N-CH2-CH-N. CH2-Chb-NHBOC), 3,85 (S, 3H, CH3), 3,97 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 4,18 (m, 2H, CH?CH?-NHboc), 4,95 (AB, 2H, CH;-Ph), 5,29 (s, 1 H, CH-C02Me), 7,25 (s, 1 H, H pirazol), 7,38-7,43 (masiva, 5H, Ph) Etapa B
Trans-1 -(2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-8-(hidroximetil)-4,5,6,8-tetrahidro-5-(fenilmetoxi)-4J- metano-7H-pirazolo[3,4-e][1 ,3]diacepin-6(5H)-ona
Procediendo como se indica en la etapa A del ejemplo 1 , la reacción del éster sustituido en N1 obtenido en la etapa A (475mg, 1 ,0mmol), NaBH (76mg+76mg, 2,0mmol+2,0mmol), tetrahidrofurano (12,5mL) y metanol (12,5mL) a 0°C proporciona, tras cromatografía en columna de sílice (eluyente gradiente CH2CI2/MeOH 100/0 a 90/10), el derivado esperado (321 mg, 0,72mmol, 72%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): d (ppm) = 1,42 (s, 9H, C(CH3)3)), 3,26-3,32 (m, 3H, N-CH2-CH-N, CH2- CH2-NHBoc), 3,50 (m, 2H, N-CH2-CH-N, CH2-CH2-NHboc), 3,95 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 4,06 (m, 3H, CH2-CH2-NHBoc, CH-CH2-OH), 4,62 (m, 1 H, CH-CH2-OH), 4,95 (AB, 2H, CH2-Ph), 5,28 (ancha, 1 H, NH), 7,36-7,44 (m, 6H, Ph + H pirazol).
Etapa C
Trans [[1 -(2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4,7-metano-7H- pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diacepin-8-il]metil]-carbamato de 1 , 1 -dimetilo
Procediendo como se indica en la etapa B del ejemplo 1 , la reacción del alcohol obtenido en la
etapa B (320mg, 0,72mmol) en diclorometano (20mL), cloruro de metanosulfonilo (83µ?+55µ?, 1 ,08mmol+0J2mmol) y trietilamina (151 pL+100pL, 1 ,08mmol+0,72mmol) proporciona, tras purificación por cromatografía en columna de sílice (eluyente gradiente CH2CI2/ eOH 100/0 a 90/10), el derivado mesilado esperado (229mg, 0,44mmol, 61 %).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): d (ppm) = 1 ,46 (s, 9H, C(CH3)3), 3, 17 (s, 3H, S02Me), 3,23 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 3,37 (dd, 1 H, N-CH2-CH-N), 3,54 (m, 2H, CH2-CH2-NHBoc), 3,97 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 4,07 (m, 2H, CH2-CH2-NHBoc), 4,62 (m, 2H, CH2-OMs), 4,87 (m, 1 H, CH-CH2-OMs), 4,95 (AB, 2H, CH2-Ph), 5,06 (ancha, 1 H, NH), 7,38-7,45 (m, 6H, Ph, H pirazol).
El intermedio mesilado (300mg, 0,575mmol) en dimetilformamida (4mL) y NaN3 (75mg+75mg, 1 , 15mmol+1 , 15mmol) proporciona la azida esperada.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): d (ppm) = 1 ,43 (s, 9H, C(CH3)3), 3,24 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 3,31 (dd, 1 H, N-CH2-CH-N), 3,49 (m, 2H, CH2-CH2-NHBoc), 3,75 (m, 2H, CH2-N3), 3,94 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 3,99 (m, 2H, CH2-CH2-NHBoc), 4,68 (dd, 1 H, CH-CH2-N3), 4,91 (AB, 2H, CH2-Ph), 5,17 (ancha, 1 H, NH), 7,33-7,41 (m, 6H, Ph, H pirazol).
Se añade trimetilfosfina (disolución 1 M en tetrahidrofurano, 748µ?_, 0,75mmol) a 0°C a una disolución de la azida obtenida anteriormente (320mg, 0,575mmol) en tetrahidrofurano (2,5mL) y tolueno (2,5mL). Esta disolución se agita 2h a temperatura ambiente, se enfría a 0°C y se añade una disolución de BOC-ON (212mg, 0,86mmol) en tetrahidrofurano (2mL). La disolución se agita 1 h a temperatura ambiente, se hidroliza por adición de una disolución saturada de NaHC03 y, a continuación, se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas juntas se secan y, a continuación, se concentran. El residuo se purifica por cromatografía en columna de sílice (eluyente gradiente ciclohexano/acetato de etilo 60/40 a 30/70) para proporcionar el derivado esperado (220mg, 0,41 mmol, 70%).
EM (IES(+)): m/e [M+H]+ = 543
H RMN (400 MHz, CDCI3): d (ppm) = 1 ,44 (s, 9H, C(CH3)3), 1 ,45 (s, 9H, C(CH3)3), 3,13 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 3,25 (m, 2H, N-CH2-CH-N, CH-CH2-NHBoc), 3,56 (m, 2H, CH2-CH2-NHBoc), 3,75 (m, 1 H, CH-CH2-NHBoc), 3,95 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 4,11 (m, 2H, CH2-CH2-NHBoc), 4,55 (dd, 1 H, CH-
CH2-NHBoc), 4,92 (AB, 2H, CH2-Ph), 5,29 (ancha, 2H, NH), 7,35-7,43 (m, 6H, Ph, H pirazol).
Etapa D
Sal de sodio y de trifluoroacetato de trans 8-(aminometil)-1-(2-amino-etil)-4,8-dihidro-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diacepin-6(5H)-ona
Procediendo como se indica en la etapa D del ejemplo 1, la reacción del compuesto obtenido en la etapa C (210mg, 0,387mmol) en dimetilformamida (1mL) y diclorometano (3mL), Pd/C (50% H20, 75mg+40mg) produce el derivado desbencilado esperado.
La reacción del intermedio desbencilado, el complejo de piridina/trióxido de azufre (123mg, 0,775mmol) y piridina (2mL) proporciona, tras purificación por cromatografía en columna de sílice (eluyente gradiente CH2CI2/MeOH 100/0 a 80/20), la sal de piridinio esperada (230mg, 0,387mmol, 100%).
Procediendo como se indica en la etapa C del ejemplo 2, la reacción de la sal de piridinio obtenida anteriormente (230mg, 0,387mmol), una disolución de sosa 2N (50mL) y resina DOWEX 50WX8 (18g) proporciona la sal de sodio esperada (121 mg, 0,22mmol, 56%) en forma de polvo blanco. E (IES (-)): m/e [M-H] = 531
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d (ppm) = 1 ,37 (s, 9H, C(CH3)3), 1 ,41 (s, 9H, C(CH3)3), 3,20-3,33 (m, 5H, N-CH2-CH-N, CH-CH2-NHBoc, CH2-CH2-NHBoc), 3,43 (m, 1 H, CH-CH2-NHBoc), 3,99 (m, 2H, CH2-CH2-NHBoc), 4,44 (dd, 1 H, CH-CH2-NHBoc), 4,65 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 6,92 (ancha, 1 H, NH), 7,11 (ancha, 1 H, NH), 7,43 (s, 1H, H pirazol).
La reacción de la sal de sodio (55mg, 0,099mmol) en diclorometano (1 ,5mL) y una mezcla de ácido trifluoroacético (3mL) y diclorometano (3mL) proporciona la sal de sodio y de trifluoroacetato esperada (47mg, 0,081 mmol, 70%) en forma de polvo color crema.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d (ppm) = 3,26-3,42 (m, 6H, N-CH2-CH-N, CH-CH2-NH3+, CH2-CH2-NH3+), 4,23 (m, 2H, CH2-CH2-NH3*), 4,78 (m, 2H, CH-CH2-NH3+, N-CH2-CH-N), 7,60 (s, 1 H, H pirazol), 8,02 (ancha, 3H, NH3+), 8,19 (ancha, 3H, NH3+).
Ejemplo 5: Sal de sodio v de trifluoroacetato de trans 8-(aminometil)-2-(2-amino-etil)-4,8-dihidro-5-(sulfooxfl-4,7-metano-7H-pirazolor3,4-e1 ? .31 diacepin-6(5H)-ona
Etapa A
Trans-2-(2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-8-(hidroximetil)^
pirazolo[3,4-e][1 ,3]diacep¡n-6(5H)-ona
Procediendo como se indica en la etapa A del ejemplo 1 , la reacción del éster sustituido en N2 obtenido en la etapa A del ejemplo 4 (623mg, 1 ,32mmol), NaBH (300mg, 7,92mmol), tetrahidrofurano (13mL) y metanol (13mL) a 0°C proporciona, tras cromatografía en columna de sílice (eluyente gradiente CH2CI2/MeOH 98/2 a 90/10), el derivado esperado (250mg, 0,58mmol, 43%).
EM (IES(+)): m/e [M+Hf = 444
1H R N (400 MHz, CDCI3): d (ppm) = 1 ,40 (s, 9H, C(CH3)3), 3,24 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 3,31 (dd, 1 H, N-CHz-CH-N), 3,35 (m, 1 H, CH2-CH2-NHBoc), 3,48 (m, 1 H, CH2-CH2-NHBoc), 3,89-4, 1 1 (m, 5H, CH2-CH2-NHBoc, N-CH2-CH-N, CH-CH2-OH), 4,61 (dd, 1 H, N-CH-CH2-N), 4,92 (AB, 2H, CH2-Ph), 5, 18 (ancha, 1 H, NH), 7,21 (s, 1 H, H pirazol), 7,33-7,42 (m, 5H, Ph).
Etapa B
Trans [[2-(2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diacepin-8-il]metil]-carbamato de 1 ,1 -dimetilo
Procediendo como se indica en la etapa C del ejemplo 4, la reacción del alcohol obtenido en la etapa A (450mg, 1 ,05mmol) en diclorometano (30mL), cloruro de metanosulfonilo (131 pL, 1 ,68mmQl) y trietilamina (237µ?_, 1 ,68mmol) proporciona el derivado mesilado esperado (532mg, 1 ,02mmol, 97%).
EM (IES(+)): m/e [M+H]+ = 522
1H RMN (400 MHz, CDCI3): d (ppm) = 1 ,45 (s, 9H, C(CH3)3), 3,15 (s, 3H, S02CH3), 3,20 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 3,40 (dd, 1 H, N-CH2-CH-N), 3,50 (m, 2H, CH2-CH2-NHboc), 3,98 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 4,13 (m, 2H, CH2-CH2-NHBoc), 4,61 (m, 2H, CH2-OMs), 4,88 (m, 1 H, CH-CH2-OMs), 4,95 (AB, 2H, CH2-Ph), 7,24 (s, 1 H, H pirazol), 7,37-7,45 (m, 5H, Ph).
La reacción del intermedio mesilado (532mg, 1 ,05mmol) en dimetilformamida (7,5mL) y NaN3 (615mg, 9,45mmol) proporciona la azida esperada (566 mg, 1 ,05mmoi).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): d (ppm) = 1 ,41 (s, 9H, C(CH3)3)), 3,20 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 3,35 (dd, 1 H, N-CH2-CH-N), 3,44 (m, 2H, CH2-CH2-NHBoc), 3,65 (m, 2H, CH2-N3), 3,95 (d, 1 H, N-CH2-CH-
N), 4,09 (m, 2H, CH2-CH2-NHBoc), 4,71 (dd, 1 H, CH-CH2-N3), 4,92 (AB, 2H, CH2-Ph), 4,98 (ancha, 1 H, NH), 7,21 (s, 1 H, H pirazol), 7,33-7,41 (m, 5H, Ph).
La reacción de la azida anterior (565mg, 1 ,05mmol), trimetilfosfina (disolución 1 M en tetrahidrofurano, 1 ,36mL, 1 ,36mmol), BOC-ON (388mg, 1,58mmol), tetrahidrofurano (5,5mL) y tolueno (3mL) proporciona el producto esperado (205mg, 0,38mmol, 36%).
EM (IES(+)): m/e [M+H]+ = 543
1H RMN (400 MHz, CDCI3): d ppm) = 1 ,45 (s, 9H, C(CH3)3), 1 ,46'(s, 9H, C(CH3)3), 3,10 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 3,29 (dd, 1 H, N-CH2-CH-N), 3,37 (m, 1 H, CH-CH2-NHBoc), 3,49 (m, 2H, CH2-CH2-NHBoc), 3,69 (m, 1 H, CH-CH2-NHBoc), 3,94 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 4,10 (m, 2H, CH2-CH2-NHBoc), 4,58 (dd, 1H, CH-CH2-NHBoc), 4,91 (ancha, 1 H, NH), 4,92 (AB, 2H, CH2-Ph), 5,13 (ancha, 1 H, NH), 7,20 (s, 1 H, H pyrazole), 7,37-7,44 (m, 5H, Ph).
Etapa C
Sal de sodio y de trifluoroacetato de trans 8-(aminometil)-2-(2-amino-etil)-4,8-dihidro-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diacepin-6(5H)-ona
Procediendo como se indica en la etapa D del ejemplo 1, la reacción del compuesto obtenido en la etapa B (85mg, 0,157mmol) en una mezcla dimetilformamida/diclorometano (1/3, 2mL) y Pd/C (50% H20, 30mg) proporciona el derivado desbencilado esperado.
La reacción del intermedio desbencilado obtenido, el complejo de piridina/trióxido de azufre (50mg, 0,314mmol) y piridina (0,75mL) proporciona, tras purificación por cromatografía en columna de sílice (eluyente gradiente CH2CI2/MeOH 98/2 a 80/20), la sal de piridinio esperada (85mg, 0,139mmol, 86%).
Procediendo como se indica en la etapa C del ejemplo 2, la reacción de la sal de piridinio obtenida (85mg, 0,139mmol), una disolución de sosa 2N (42mL) y resina DOWEX 50WX8 (8,5g) proporciona la sal de sodio esperada (75mg, 0,135mmol, 86%) en forma de polvo color crema. EM (IES (-)): m/e [ '] = 531
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d (ppm) = 1,37 (s, 9H, C(CH3)3), 1 ,40 (s, 9H, C(CH3)3)), 3,17-3,32 (m, 5H, N-CH2-CH-N, CH-CH2-NHBoc, CH2-CH2-NHBoc), 3,60 (m, 1 H, CH-CH2-NHBoc), 4,04 (m, 2H, CH-CH2-NHBoc), 4,31 (dd, 1 H, CH-CH2-NHBoc), 4,65 (s, 1 H, N-CH2-CH-N), 6,94 (ancha, 2H,
NH), 7,65 (s, 1 H, H pirazol).
La reacción de la sal de sodio (75mg, 0,135mmol) en diclorometano (2mL) y una mezcla de ácido trifluoroacético (4mL) y diclorometano (4mL) proporciona la sal de sodio y de trifluoroacetato (35mg, 0,059mmol, 44%) en forma de polvo color crema.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d (ppm) = 3,20-3,41 (m, 6H, N-CH2-CH-N, CH-CH2-NNH3+, CH2-CH2-NH3+), 4,30 (m, 2H, CH2-CH2-NH3+), 4,63 (dd, 1 H, CH-CH2-NH3+), 4,77 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 7,85 (s, 1 H, H pyrazole), 8,04 (ancha, 3H, NH3+), 8,17 (ancha, 3H, NH3+).
Ejemplo 6: Sal de sodio y de trifluoroacetato de la trans 8-(aminometil)-2-(2-piridinil)-4,8-dihidro-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-el ? ,31 diacepin-6(5H)-ona
Etapa A 1
Trans [[4,5,6,8-:tetrahidro-2-(2-piridinil)-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4J-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diacepin-8-il]metil]-carbamato de 1 ,1-dimetiletilo
El derivado obtenido en la etapa B del ejemplo 1 (0,500g, 1 ,248mmol), 2-bromopiridina (217mg, 1 ,373mmol), L-prolina (32mg, 0,275mmol), yoduro de cobre (24mg, 0,125mmol) y carbonato de potasio (345mg, 2,497mmol) se suspenden en dimetilsulfóxido anhidro (1,875mL). La reacción continúa a continuación en atmósfera de nitrógeno, en un tubo sellado a 100°C durante 48h. La mezcla de reacción se trata, a continuación, con agua y se extrae con diclorometano. A continuación, la fase orgánica se seca y se concentra. El producto bruto obtenido se purifica por cromatografía sobre sílice (eluyente CH2CI2/MeOH 98/2 a 95/5) para proporcionar el producto esperado (91 mg, 0,189mmol, 15%).
EM (IES(+)): m/e [M+H]+ = 477
1H RMN (400MHz, MeOD-d4): 5(ppm) = 1 ,51 (s, 9H, tBu), 3,37-3,39 (m, 4H, N-CH2-CH-N. N-CH-CH^-NHBOC), 4,44 (d, 1 H, N-CH-CH2-NHBOC), 4,65 (dd, 1 H, N-CH2-CH-N), 4,98 (AB, 2H, CH,PhV 7,25-7,53 (m, 6H, Ph, piridina), 7,90 (m, 2H, piridina), 8,42 (d, 1 H, piridina), 8,51 (s, 1 H, pirazol). Etapa B
Sal de sodio de trans [[4,5,6,8-tetrahidro-2-(2-piridinil)-6-oxo-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diacepin-8-il]metil]-carbamato de 1 ,1-dimetiletilo
Procediendo como se indica en la etapa D del ejemplo 1 , la reacción del derivado obtenido en la
etapa A (90mg, 0,189mmol), la mezcla dimetilformamida / diclorometano 1/3 (2,0mL) y paladio al 10% sobre carbono al 50% en agua (36mg) proporciona, tras 3 días en atmósfera de hidrógeno, el intermedio desbencilado esperado.
La reacción del intermedio desbencilado, piridina (0,73mL) y el complejo piridina / trióxido de azufre (60mg, 0,378mmol) proporciona, tras cromatografía en columna de sílice (eluyente CH2CI2/MeOH 90/10), el derivado esperado (63mg).
A continuación, el producto en bruto se recupera en piridina (0,73mL), en atmósfera de nitrógeno, en presencia del complejo SO piridina (60mg, 0,378mmol). A continuación, la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente hasta conversión completa por HPLC (72h). Tras tratamiento por adición de H20, la mezcla se filtra y, a continuación, se evapora hasta secado. El producto bruto asi obtenido se purifica por cromatografía sobre sílice (eluyente CH2CI2/MeOH 90/10) El producto se obtiene así puro (63mg).
Se agita una suspensión de 8,5g de resina DOWEX 50WX8 en una disolución de sosa 2N (43mL) durante 1h y, a continuación, se vierte en una columna de cromatografía. La columna se usa con agua desmineralízada de pH neutro. El derivado obtenido (63mg) se disuelve en el mínimo de metanol y de agua, se vierte en la columna y se eluye con ?20. Las fracciones que contienen el sustrato se juntan, congelan y liofilizan para proporcionar la sal de sodio esperada (55mg,
0, 112mmol, 60%) en forma de polvo amarillo.
E (IES (-)): m/e [M-H]"= 465
1H RMN (400MHz, MeOD-d4): 5(ppm) = 1 ,53 (s, 9H, 'Bu), 1 ,54 (m, 4H, N-CH,-CH-N. N-CH-CH,- NHBoc), 4,58 (dd, 2H, N-CH-CH2-NHBoc), 5,02 (d, 1 H, N-CH2-CH-N), 7,34 (m, 1 H, piridina), 7,97
(m, 2H, piridina), 8,47 (d, 1 H, piridina), 8,65 (s, 1H, H pirazol).
Etapa C
Sal de sodio y de trifluoroacetato de la trans 8-(aminometil)-2-(2-piridinil)-4,8-dihidro-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diacepin-6(5H)-ona
Procediendo como se indica en la etapa F del ejemplo 1, la reacción de la sal de sodio obtenida en la etapa ,B (55mg, 0,112mmol), diclorometano anhidro (1 ,92mL) y la mezcla de ácido trifluoroacético/diclorometano 1/1 (7,68mL) proporciona el derivado en bruto, que se recupera en
agua y, a continuación, se lava con éter dietdico. La fracción insoluble se filtra y se seca a presión reducida para proporcionar el producto esperado (20mg, 0,04mmol, 35%) en forma de polvo beige. EM (IES(+)): m/e [M+H]+ = 367
1H RMN (400MHz, DMSO-d6): 5(ppm) = 3,30-3,49 (2 ABX, 4H, N-CH.-CH-N. N-CH-CH,-NH:A 4,75 (dd, 2H, N-CH-CH2-NH3+), 4,92 (m, 1 H, N-CH2-CH-N), 7,35 (m, 1 H, piridina), 7,83 (d, 1 H, piridina), 7,95 (m, 1 H, piridina), 8,49 (m, 1 H, piridina), 8,61 (s, 1 H, H pirazol).
Ejemplo 7: Sal de sodio y de trifluoroacetato de ácido trans-8-(aminometil)-5,6-dihidro-6-oxo-5-(sulfooxi)-4H-4,7-metanopirazolof3,4-el [1 ,31 diacepin-2(8H)-acético
Etapa A
Trans-5,6-dihidro-8-(terc-butoxicarbonilaminometil)-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4H-4,7-metanopirazolo[3,4-e] [1 ,3] diacepina-2(8H)acetato de 1 ,1-dimetiletilo
El derivado obtenido en la etapa B del ejemplo 1 (0,200g, 0,5mmol) se disuelve en dimetilformamida anhidra (0,5mL) y,, a continuación, se añade terc-Butilbromoacetato (234mg, 1 ,2mmol) y carbonato de potasio (138mg, 1mmol). La reacción continúa a continuación en atmósfera de nitrógeno, en un tubo sellado a 75°C. La reacción se sigue por HPLC. Cuando la conversión se completa, la mezcla de reacción se trata con H20 y, a continuación, se extrae con diclorometano. A continuación, las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. El producto en bruto asi obtenido se purifica, a continuación, mediante cromatografía con sílice (eluyente gradiente CH2CI2/MeOH 100/0 a 95/5) para proporcionar el producto esperado (186mg, 0,36mmol, 72%) en forma de mezcla de 2 isómeros N1 / N2 en una proporción de aproximadamente 1/2.
Isómero N2:
1H RMN (400MHz, DMSO-d6): 5(ppm) = 1 ,41 (s, 18H, C(CH3)3), 3,19-3,32 (m, 4H, N-CH,-CH-N. N-CH-Chb-NHBoc), 4,30 (dd, 1 H, N-CH-CHz-NHBoc), 4,49 (m, 1H, N-CH2-CH-N), 4,85 (s, 2H, ChbCOjtBu), 4,89 (s, 2H, CH2Bn). 6,95 (m, 1 H, NHBOC), 7,36-7,43 (m, 5H, Ph), 7,68 (s, 1 H, pirazol).
Etapa B
Sal de sodio de ácido trans-5,6-dihidro-8-(terc-butoxicarbonilaminometil)-6-oxo-5-(sulfooxi)-4H-4J-
metanopirazolo[3,4-e] [1 ,3] diacepina-2(8H)acetato de 1 ,1-dimetiletilo
El compuesto obtenido en la etapa A (186mg, 0,362mmol) se disuelve en una mezcla de diclorometano/dimetilformamida 3/1 (4,12mL). Después de purga al vacio/nitrógeno, se añade paladio al 10% sobre carbono en agua al 50% (74mg). Después de una nueva purga al vacío/nitrógeno, la mezcla de reacción se coloca en atmósfera de nitrógeno y se agita a temperatura ambiente. El avance de la reacción se sigue por HPLC. Tras la desaparición del producto de partida (3h30), la mezcla se concentra, se co-evapora con diclorometano anhidro y, finalmente, sé seca a presión reducida en presencia de P205 durante 1h. A continuación, el producto en bruto se recupera en piridina (1 ,39mL), en presencia del complejo SCVpiridina (115mg, 0,724mmol). A continuación, la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente hasta conversión completa por HPLC (24h). Tras tratamiento por adición de H20, la mezcla se filtra y, a continuación, se evapora hasta secado. El producto bruto así obtenido se purifica por cromatografía sobre sílice (eluyente gradiente CH2CI2/MeOH 95/5 a 80/20). Así se obtiene el producto así esperado (117mg).
Se agita una suspensión de 20g de resina DOWEX 50WX8 en una disolución de sosa 2N (100mL) durante 1h y, a continuación, se vierte en una columna de cromatografía.. La columna se usa con agua desmineralizada de pH neutro. El derivado obtenido (117mg, 0,233mmol) se disuelve en el mínimo de agua, se vierte en la columna y se eluye con H20. Las fracciones que contienen el sustrato se juntan, congelan y liofilizan para proporcionar la sal de sodio esperada (66mg, 0,126mmol, 35%) en forma de polvo blanco.
Isómero N2
E (IES (-)): m/e [M-H]"= 502
1H RMN (400MHz, DMSO-d6): 5(ppm) = 1 ,42 (s, 9H, C(CH3)3), 3,20-3,35 (m, 4H, N-CH,-CH-N. N-CH-Cü-NHBoc), 4,32 (dd, 2H, N-CH-CH2-NHBoc), 4,81 (m, 1 H, N-CH2-CH-N), 4,85 (s, 2H, CH2C02C(CH3)3). 6,99 (m, 1 H, NHBOC), 7,67 (s, 1 H, pirazol).
Etapa C
Sal de sodio y de trifluoroacetato de ácido trans-8-(aminometil)-5,6-dihidro-6-oxo-5-(sulfooxi)-4H-4,7-metanopirazolo[3,4-e] [1 ,3] diacepina-2(8H)acético
Procediendo como se indica en la etapa F del ejemplo 1 , la reacción de la sal de sodio obtenida en la etapa B (66mg, 0, 126mmol), diclorometano anhidro (2,3mL) y la mezcla de ácido trifluoroacético/diclorometano 1/1 (9,2mL) proporciona el derivado en bruto, que se recupera en agua y, a continuación, se lava con éter y con hexano. A continuación, la fase acuosa se congela y se liofiliza para proporcionar el producto esperado (54mg, 0,1 1 1 mmol, 88%) en forma de sólido amarillo. El producto está constituido por una mezcla de isómeros N1 / N2 en una proporción de 28/72.
Isómero N2
EM (IES (-)): m/e [M-H]"= 346
1H RMN (400MHz, MeOD-d4): 8(ppm) = 3,36-3,56 (m, 4H, N-CH,-CH-N. N-CH-CH,-NHA 4,78 (dd, 1 H, N-CH-CH2-NH3+), 4,92 (dd, 1 H, N-CH2-CH-N), 4,99 (s, 2H, CH¿C02H), 7,80 (s, 1 H, pirazol). Ejemplo 8: Sal de sodio v de trifluoroacetato de trans-8-(aminomet¡n-5,6-dihidro-6-oxo-5-(sulfooxi)-4H-4.7-metanopirazolo[3.4-el 11 ,31 diacepin-2(8H)-acetamida
Etapa A
Trans-5,6-dihidro-8-(terc-butoxicarbonilaminometil)-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4H-4,7-metanopirazolo[3,4-e] [1 ,3] diacepina-2(8H)acetamida
El derivado obtenido en la etapa B del ejemplo 1 (1g, 2,5mmol) se disuelve en dimetilformamida anhidra (2,5mL). Se añade 2-bromoacetamida (829mg, 6mmol) y carbonato de potasio (692mg, 5mmol). La reacción se agita, en atmósfera de nitrógeno, en un tubo sellado a 75°C. Se añade 2-bromoacetamida (1 eq.) y K2C03 (1 eq.) después de una noche y la reacción continua durante 4 días (~60% de conversión). La mezcla de reacción se trata con H20 y se extrae con diclorometano. A continuación, las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. El producto bruto así obtenido se purifica por cromatografía sobre sílice (eluyente gradiente CH2CI2/MeOH 100/0 a 95/5) para proporcionar el producto esperado (188mg, 0,41 mmol, 16%) en forma de mezcla de isómeros N1/N2 en una proporción de 1/2.
Isómero N2:
EM (IES(+)): m/e [M+H]+ = 457
1H RMN (400MHz, DMSO-c/6): 5(ppm) = 1 ,39 (s, 9H, C(CH3)3), 3,12-3,33 (m, 4H, N-CH,-CH-N. N-
CH-CHj-NHBoc), 4,31 (m, 1 H, N-CH-CH2-NHBoc), 4,40 (m, 1 H, N-CH,-CH-N), 4,66 (s, 2H, CH2CONH2), 4,89 (s, 2H, CH2Bn). 6,99 (m, 1 H, NHBOC), 7,58-7,62 (m, 5H, Ph), 7,66 (s, 1 H, pirazol).
Etapa B
Sal de sodio de rrans-5,6-dihidro-8-(terc-butoxicarbonilaminometil)-6-oxo-5-(sulfooxi)-4H-4J-metanopirazolo[3,4-e] [1 ,3] diacepina-2(8H)acetamida
Procediendo como se indica en la etapa B del ejemplo 7, el compuesto obtenido en la etapa A (188mg, 0,411mmol) se hidrogena, sulfata en presencia del complejo S03/piridina (131mg, 0,823mmol)- en piridina (1 ,58mL), en atmósfera de nitrógeno, a temperatura ambiente durante 4 días. El producto bruto obtenido se purifica por cromatografía sobre sílice (eluyente gradiente CH2Cl2 MeOH NH OH 80/20/1) para proporcionar el producto esperado (23mg, 0,044mmol, 11%) en forma de mezcla de isómeros N1/N2 en una proporción de aproximadamente 1/2.
Isómero N2:
EM (IES(+)): m/e [M+H]+ = 447
1H RMN (400MHz, DMSO-d6): 5(ppm) = 1 ,41 (s, 9H, C(CH3)3), 3,24-3,32 (m, 4H, N-CH,-CH-N. N- CH-CHz-NHBoc), 4,36 (m, 1 H, N-CH-CH2-NHBoc), 4,67 (m, 1 H, N-CH2-CH-N), 4,69 (s, 2H,
CH,CONH,), 7,02 (m, 1H, NHBOC), 7,40 (s, 2H, NH2), 7,65 (s, 1 H, pirazol).
El intercambio iónico se realiza en resina DOWEX 50WX8 (4g) como se indicó en la etapa B del ejemplo 7 para proporcionar, tras liofilización, la sal de sodio esperada (17mg, 0,126mmol, 35%) en forma de polvo beige.
EM (IES (-)): m/e [M-H]"= 445
Etapa C
Sal de sodio y de trifluoroacetato de trans-8-(aminometil)-5,6-dihidro-6-oxo-5-(sulfooxi)-4H-4,7-metanopirazolo[3,4-e] [1 ,3] diacepina-2(8H)acetamida
El compuesto obtenido en la etapa B (17mg, 0,036mmol) se suspende en diclorometano anhidro (0,07mL), en atmósfera de nitrógeno. A continuación, se añade gota a gota ácido trifluoroacético (0,027mL) y la reacción continúa a temperatura ambiente durante tres horas. Tras evaporación hasta secado, el producto se recupera en agua, se congela y se liofiliza para proporcionar el
producto esperado (17mg, 0,035mmol, 98%) en forma de sólido beige, como mezcla de isómeros N1/N2 en una proporción de aproximadamente 1/2.
Isómero N2
EM (IES (-)): m/e [M-H]"= 345
1H RMN (400MHz, MeOD-d4): 5(ppm) = 3,31-3,36 (m, 4H, N-CH,-CH-N. N-CH-CH,-NHA 4,60 (m, 1 H, N-CH-CH2-NH3+), 4,71 (m, 1 H, N-CH2-CH-N), 4,74 (s, 2H, CH2CONH,). 7,25 (s ancha, 1 H, NH), 7,45 (s ancha, 1 H, NH), 7,73 (s, 1 H, pirazol), 8,04 (si, 1 H ,NH3+).
Composición farmacéutica
Se preparó una composición para inyección que contenta:
- Compuesto del ejemplo 1 : 500 mg
Excipiente acuoso estéril: c.s.p. 5 cm3
ESTUDIO FARMACOLÓGICO DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN
Actividad in vitro, método de diluciones en medio liquido:
Se preparan una serie de tubos en los cuales se reparte la misma cantidad de medio nutritivo estéril, se distribuyen en cada tubo cantidades cada vez mayores del producto que se va a estudiar y, a continuación, cada tubo se siembra con una cepa bacteriana. Tras incubación durante 24 horas en estufa a 37°C, la inhibición del crecimiento se aprecia por transiluminación, lo que permite determinar las concentraciones mínimas inbitorias (CMI) expresadas en pg/ml.
Asi se realizan ensayos con los productos de los ejemplos 1 a 8 en comparación con los productos de los ejemplos 7, 9, 11 y 45 de la solicitud WO 04/052891. Los productos de la presente solicitud se muestran muy activos sobre Pseudomonas aeruginosa, lo que no es en absoluto el caso de los productos de comparación. La diferencia de actividad sobre Pseudomonas aeruginosa entre los productos de la invención y los productos más parecidos de la técnica anterior se sitúa, según los productos, en un intervalo de 16 a más de 500.
Actividad sobre Pseudomonas aeruginosa (1771 cepa sin modificar)
IMP= Imipenem y CA2= Ceftacidima. (Resultados proporcionados a título indicativo).
Claims (10)
- I), en sus formas isómeras o diastereoisómeras posibles o mezclas: en la cual: R, representa un radical (CH2)n-NH2, siendo n igual a 1 o 2; R2 representa un átomo de hidrógeno; R3 y R forman juntos un heterociclo nitrogenado de carácter aromático de 5 vértices que contiene 1 , 2 o 3 átomos de nitrógeno, sustituido en este átomo de nitrógeno o en uno de estos átomos de nitrógeno por un grupo (CH2)m-(C(0))p-R5, siendo m igual a 0, 1 , 2 o 3, siendo p igual a 0 o 1 y representando R5 un grupo hidroxi, en cuyo caso p es igual a 1 , o un grupo amino, alquilón-Ce) o dialquiloíC Ce) amino, o un heterociclo nitrogenado de carácter aromático de 5 o 6 vértices que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno y, eventualmente, un átomo de oxigeno o de azufre; siendo evidente que, cuando el sub-grupo (C(0))p-R5 forma un grupo carboxi, amino, alquilo^-Ce) o dialquilo(Ci-C6) amino, m es diferente de 0 o 1 ; en forma libre y en forma de zwitte ones y de sales con bases y ácidos minerales u orgánicos farmacéuticamente aceptables.
- 2) Los compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1 , caracterizados porque R3 y R4 forman juntos un radical pirazolilo sustituido.
- 3) Los compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1 o 2, caracterizados porque 1 es un grupo (CH2)n-NH2, siendo n igual a 1 , y el heterociclo formado por R3 y R4 está sustituido por un grupo (CH2)m-(C(0))p-R5 tal como se definió en la reivindicación 1.
- 4) Los compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1 , 2 o 3, caracterizados porque R5 representa un grupo amino, alquilo^-Ce) o dialquilo(C C6) amino.
- 5) Uno cualquiera de los compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1 , cuyos nombres se indican a continuación: - trans 8-(aminometil)-2-carbamoil-4,8-dihidro-5-(sulfooxi)-4J-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diacepin-6(5H)-ona, trans 8-(aminomet¡l)-2-dimetilcarbamoilo-4,8-dihidro-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diacepin-6(5H)-ona, trans 8-(aminometil)-2-metilcarbamoilo-4,8-dih¡dro-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diacepin-6(5H)-ona, trans 8-(aminometil)-1-(2-aminoetil)-4,8-dihidro-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diacepin-6(5H)-ona, trans 8-(aminometil)-2-(2-aminoetil)-4,8-dihidro-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diacepin-6(5H)-ona, - trans 8-(aminometil)-2-(2-piridinil)-4,8-dihidro-5-(sulfooxi)-4J-metano-7H-pirazolo[3,4-e] [1 ,3] diacepin-6(5H)-ona, ácido trans-8-(aminometil)-5,6-dih¡dro-6-oxo-5-(sulfooxi)-4H-4J-metanopirazolo[3,4-e] [1 ,3] diacepin-2(8H)-acético trans 8-(aminometil)-5,6-dihidro-6-oxo-5-(sulfooxi)-4H-4J-metanopirazolo[3,4-e] [1 ,3] diacepin- 2(8H)-acetamida, en forma libre, de zwitteriones y de sales con bases y ácidos minerales u orgánicos farmacéuticamente aceptables y en sus formas isómeras o diastereoisómeras posibles, o mezclas.
- 6) Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I), tal como se han definido en la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque se trata un compuesto de fórmula (II): en la cual R representa un radical Ri en el cual el átomo de nitrógeno está protegido, R2es tal como se definió en la reivindicación 1 , R'3 y R'4 forman juntos un heterociclo nitrogenado de carácter aromático de 5 vértices que contiene 1 , 2 o 3 átomos de nitrógeno y P representa un grupo protector del radical hidroxi, en presencia de una base, con un compuesto de fórmula (III): X-(CH2)m-(C(0))p-R'5 (lll) en la cual X representa un átomo de halógeno o un grupo OH que puede estar activado, m y p son tal como se definieron en la reivindicación 1 y R'5 representa un radical R5 en el cual el grupo reactivo amino o carboxi está, eventualmente, protegido, para obtener un compuesto de fórmula (IV): en la cual R' R2 y P son tal como se definieron anteriormente y R"3 y R" forman juntos un heterociclo nitrogenado de carácter aromático de 5 vértices tal como se definió anteriormente para R3 y R4, sustituido por un grupo (CH2)m-(C(0))p-R,51 siendo m, p y R'5tal como se definieron anteriormente, " . a continuación, se desprotege el radical hidroxi y se somete el compuesto obtenido a una reacción de sulfatación por acción de S03complejado, a continuación, eventualmente, se somete el compuesto obtenido a una o varias de las reacciones siguientes, en un orden adecuado: desprotección de la o las funciones aminadas y, eventualmente, carboxi presentes, formación de sales, intercambio de iones, desdoblamiento o separación de diastereoisómeros.
- 7) Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) en los cuales m es igual a 0, p es igual a 1 y R5 representa R"5, representando R"5 un grupo amino, alquilo^-Ce) o dialquilo(C-!-C6) amino, caracterizado porque se trata un compuesto de fórmula (II) tal como se definió en la reivindicación 6, en presencia de una base, con difosgeno y, a continuación, con una amina de fórmula H-R"5 en la cual R"5 es tal como se definió anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (IV): en la cual R , R2 y P son tal como se definieron en la reivindicación 6 y R3 y R4 forman juntos un heterociclo nitrogenado de carácter aromático de 5 vértices tal como se definió en la reivindicación 6, sustituido por un grupo -(0)-R"5, siendo R"s tal como se definió anteriormente, y, a continuación, continúa la síntesis como se describe en la reivindicación 6.
- 8) A modo de medicamentos, los compuestos tal como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, así como sus sales con ácidos y bases farmacéuticamente aceptables.
- 9) A modo de medicamentos, los compuestos tal como se definen en la reivindicación 5.
- 10) Composiciones farmacéuticas que contienen, a modo de principio activo, al menos un medicamento según una de las reivindicaciones 8 y 9.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0805472A FR2936798B1 (fr) | 2008-10-03 | 2008-10-03 | Nouveaux composes heterocycliques azotes, leur preparation et leur utilisation comme medicaments antibacteriens. |
| PCT/IB2009/006433 WO2010038115A1 (fr) | 2008-10-03 | 2009-08-03 | Nouveaux composes heterocycliques azotes, leur préparation et leur utilisation comme médicaments antibactériens |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MX2011003573A true MX2011003573A (es) | 2011-08-12 |
Family
ID=40548019
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MX2011003573A MX2011003573A (es) | 2008-10-03 | 2009-08-03 | Nuevos compuestos heterociclicos nitrogenados, preparacion de los mismos y utilizacion de los mismos como medicamentos antibacterianos. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8067435B2 (es) |
| EP (2) | EP2344499A1 (es) |
| JP (1) | JP5555240B2 (es) |
| KR (1) | KR20110067137A (es) |
| CN (1) | CN102203094B (es) |
| AU (1) | AU2009299511A1 (es) |
| BR (1) | BRPI0919810A8 (es) |
| CA (1) | CA2739503A1 (es) |
| CL (1) | CL2011000729A1 (es) |
| CO (1) | CO6361957A2 (es) |
| EA (1) | EA021799B1 (es) |
| EC (1) | ECSP11010946A (es) |
| FR (1) | FR2936798B1 (es) |
| IL (1) | IL212059A0 (es) |
| MX (1) | MX2011003573A (es) |
| PE (1) | PE20110845A1 (es) |
| WO (1) | WO2010038115A1 (es) |
| ZA (1) | ZA201102429B (es) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8772490B2 (en) | 2010-12-22 | 2014-07-08 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Optically active diazabicyclooctane derivatives and process for preparing the same |
| ES2606059T3 (es) * | 2011-08-30 | 2017-03-17 | Wockhardt Limited | Derivados de 1,6-diazabiciclo[3,2,1]octan-7-ona y su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas |
| WO2013038330A1 (en) * | 2011-09-13 | 2013-03-21 | Wockhardt Limited | Nitrogen containing compounds and their use |
| WO2013149136A1 (en) * | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | ISOXAZOLE β-LACTAMASE INHIBITORS |
| AR090539A1 (es) | 2012-04-02 | 2014-11-19 | Astrazeneca Ab | COMPUESTOS INHIBIDORES DE b LACTAMASA |
| PT2857401T (pt) | 2012-05-30 | 2019-11-19 | Meiji Seika Pharma Co Ltd | Novo inibidor de β-lactamase e método para a produção do mesmo |
| WO2014033560A1 (en) * | 2012-08-25 | 2014-03-06 | Wockhardt Limited | 1,6- diazabicyclo [3,2,1] octan- 7- one derivatives and their use in the treatment of bacterial infections |
| ES2793201T3 (es) | 2013-09-24 | 2020-11-13 | Meiji Seika Pharma Co Ltd | Procedimiento de producción de derivados y productos intermedios de diazabiciclooctano |
| BR112016006266B1 (pt) | 2013-10-08 | 2022-11-16 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd | Processos de produção de formas cristalinas de derivados de diazabiciclo-octano |
| AU2014333436A1 (en) * | 2013-10-11 | 2016-05-05 | Wockhardt Limited | Nitrogen containing compounds and their use |
| LT3221313T (lt) | 2014-11-17 | 2019-03-25 | Entasis Therapeutics Limited | Derinių terapija, skirta atsparių bakterinių infekcijų gydymui |
| EP3228620B1 (en) | 2014-12-05 | 2020-09-02 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Method for producing crystals of diazabicyclooctane derivative and stable lyophilized preparation |
| EP3075733A1 (en) * | 2015-03-31 | 2016-10-05 | Mutabilis | Novel heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections |
| CA2980085A1 (en) | 2015-03-31 | 2016-10-06 | Mutabilis | Novel heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections |
| RU2714197C2 (ru) * | 2015-04-03 | 2020-02-13 | Мутабилис | Гетероциклические соединения и их применение для предупреждения или лечения бактериальных инфекций |
| TW201725205A (zh) | 2015-10-02 | 2017-07-16 | 樂高化學生物科學股份有限公司 | 用於抑制β-內醯胺酶之組合物及方法 |
| MX392515B (es) | 2016-09-16 | 2025-03-24 | Entasis Therapeutics Ltd | Compuestos inhibidores de beta-lactamasa |
| MA48743A (fr) | 2017-05-08 | 2020-04-08 | Entasis Therapeutics Inc | Composés et méthodes de traitement d'infections bactériennes |
| EP3604315A1 (en) * | 2018-07-30 | 2020-02-05 | Mutabilis | Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections |
| WO2025031214A1 (zh) * | 2023-08-08 | 2025-02-13 | 成都四面体药物研究有限公司 | 一种含脲三环的β-内酰胺酶抑制剂、其制备方法及其用途 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU735186B2 (en) | 1997-09-15 | 2001-07-05 | Warner Chilcott Company, Llc | Antimicrobial quinolones, their compositions and uses |
| US6387928B1 (en) | 1997-09-15 | 2002-05-14 | The Procter & Gamble Co. | Antimicrobial quinolones, their compositions and uses |
| FR2812635B1 (fr) | 2000-08-01 | 2002-10-11 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux composes heterocycliques, preparation et utilisation comme medicaments notamment comme anti- bacteriens |
| HUP0303457A3 (en) | 2000-12-14 | 2008-05-28 | Procter & Gamble | Antimicrobial 2-pyridones, compositions containing them and their use |
| ES2249489T3 (es) | 2000-12-14 | 2006-04-01 | THE PROCTER & GAMBLE COMPANY | Quinolonas antimicrobianas. |
| FR2825705B1 (fr) * | 2001-06-08 | 2005-05-20 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens |
| FR2833596B1 (fr) | 2001-12-14 | 2005-02-18 | Aventis Pharma Sa | Procede de preparation de derives d'echinocandine |
| FR2835186B1 (fr) | 2002-01-28 | 2006-10-20 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases |
| US6900224B2 (en) | 2002-07-31 | 2005-05-31 | The Procter & Gamble Company | Antimicrobial quinolones, their compositions and uses |
| FR2844273B1 (fr) | 2002-09-05 | 2008-04-04 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux composes heterocycliques, procede et intermediaires de preparation et utilisation comme medicament, notamment comme inhibiteurs de beta-lactamases et anti-bacteriens. |
| FR2844270B1 (fr) | 2002-09-11 | 2006-05-19 | Aventis Pharma Sa | Derives de la quinolyl propyl piperidine, leur procede et intermediaires de preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR2844268B1 (fr) | 2002-09-11 | 2004-10-22 | Aventis Pharma Sa | Derives de la quinolyl propyl piperidine, leurs procedes et intermediaires de preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR2848210B1 (fr) * | 2002-12-06 | 2007-10-19 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens et inhibiteurs de beta-lactamases |
| US7439253B2 (en) | 2002-12-06 | 2008-10-21 | Novexel | Heterocyclic compounds, their preparation and their use as medicaments, in particular as antibacterials and beta-lactamase inhibitors |
| US7232833B2 (en) | 2003-03-28 | 2007-06-19 | Novexel | 4-substituted quinoline derivatives, method and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US7449481B2 (en) | 2004-04-13 | 2008-11-11 | Cephalon, Inc. | Thio-substituted biaryl-methanesulfinyl derivatives |
| FR2914923B1 (fr) * | 2007-04-12 | 2013-06-14 | Novexel | Nouveaux composes heterocycliques azotes,leur preparation et leur utilisation comme medicaments antibacteriens. |
| FR2937034B1 (fr) * | 2008-10-10 | 2012-11-23 | Novexel | Nouveaux composes heterocycliques azotes, leur preparation et leur utilisation comme medicaments antibacteriens |
-
2008
- 2008-10-03 FR FR0805472A patent/FR2936798B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-08-03 EP EP09786093A patent/EP2344499A1/fr not_active Withdrawn
- 2009-08-03 KR KR1020117009615A patent/KR20110067137A/ko not_active Ceased
- 2009-08-03 EP EP14188601.0A patent/EP2845855A1/fr not_active Withdrawn
- 2009-08-03 AU AU2009299511A patent/AU2009299511A1/en not_active Abandoned
- 2009-08-03 WO PCT/IB2009/006433 patent/WO2010038115A1/fr not_active Ceased
- 2009-08-03 JP JP2011529643A patent/JP5555240B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-08-03 CA CA2739503A patent/CA2739503A1/fr not_active Abandoned
- 2009-08-03 EA EA201170522A patent/EA021799B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-08-03 PE PE2011000827A patent/PE20110845A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-08-03 MX MX2011003573A patent/MX2011003573A/es active IP Right Grant
- 2009-08-03 CN CN200980141781.3A patent/CN102203094B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-08-03 BR BRPI0919810A patent/BRPI0919810A8/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-08-05 US US12/536,096 patent/US8067435B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-03-30 ZA ZA2011/02429A patent/ZA201102429B/en unknown
- 2011-03-31 IL IL212059A patent/IL212059A0/en unknown
- 2011-04-01 CL CL2011000729A patent/CL2011000729A1/es unknown
- 2011-04-01 CO CO11040684A patent/CO6361957A2/es active IP Right Grant
- 2011-04-01 EC EC2011010946A patent/ECSP11010946A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2344499A1 (fr) | 2011-07-20 |
| US8067435B2 (en) | 2011-11-29 |
| CL2011000729A1 (es) | 2012-07-06 |
| CA2739503A1 (fr) | 2010-04-08 |
| EP2845855A1 (fr) | 2015-03-11 |
| CN102203094A (zh) | 2011-09-28 |
| PE20110845A1 (es) | 2011-11-17 |
| FR2936798A1 (fr) | 2010-04-09 |
| EA021799B1 (ru) | 2015-09-30 |
| ZA201102429B (en) | 2012-05-30 |
| FR2936798B1 (fr) | 2012-09-28 |
| AU2009299511A1 (en) | 2010-04-08 |
| CO6361957A2 (es) | 2012-01-20 |
| IL212059A0 (en) | 2011-06-30 |
| US20100087648A1 (en) | 2010-04-08 |
| ECSP11010946A (es) | 2011-05-31 |
| BRPI0919810A8 (pt) | 2017-12-12 |
| EA201170522A1 (ru) | 2011-12-30 |
| JP2012504593A (ja) | 2012-02-23 |
| KR20110067137A (ko) | 2011-06-21 |
| CN102203094B (zh) | 2014-04-02 |
| WO2010038115A1 (fr) | 2010-04-08 |
| JP5555240B2 (ja) | 2014-07-23 |
| BRPI0919810A2 (pt) | 2017-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MX2011003573A (es) | Nuevos compuestos heterociclicos nitrogenados, preparacion de los mismos y utilizacion de los mismos como medicamentos antibacterianos. | |
| AU2008252799B2 (en) | New nitrogenated heterocyclic compounds, their preparation and use as antibacterial drugs | |
| US8148366B2 (en) | Substituted pyrazolo[3,4-E][diazepin-6-5(H)ones and analogues thereof, their preparation and their use as antibacterial medicaments | |
| MX2011003812A (es) | Nuevas combinaciones de compuestos heterociclicos nitrogenados antibacterianos con otros compuestos antibacterianos y su utilizacion como medicamentos. | |
| CN110461842A (zh) | 作为tnf活性调节剂的稠合五环咪唑衍生物 | |
| FR2726275A1 (fr) | Spiro heterocycle-imidazo(1,2-a)indeno(1,2-e)pyrazine)-4'- ones, leur preparation et les medicaments les contenants | |
| PT752992E (pt) | Derivados de imidazo¬1,2-a|indeno¬1,2-e|pirazin-4-ona e composicoes farmaceuticas que os contem | |
| WO1994017066A1 (en) | 2-phenanthridinyl carbapenem antibacterial agents | |
| IL271154B2 (en) | Compounds and preparations for inducing cartilage formation | |
| WO2019122438A1 (en) | New antibiotics targeting mycobacteria | |
| WO2019122442A1 (en) | New beta-lactamase inhibitors targeting gram negative bacteria | |
| HK1162466B (en) | Nitrogenous heterocyclic compounds, preparation thereof and use thereof as antibacterial medicaments | |
| HK1162466A (en) | Nitrogenous heterocyclic compounds, preparation thereof and use thereof as antibacterial medicaments | |
| JPH10502919A (ja) | イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸の誘導体、その製造およびそれを含む薬物 | |
| WO1994017065A1 (en) | 2-phenanthridinyl carbapenem antibacterial agents | |
| JPS6352033B2 (es) | ||
| IL291981A (en) | Quinolone carboxylic acid derivatives | |
| HK40060174A (en) | Quinolone carboxylic acid derivatives | |
| NZ241635A (en) | 10,11-dihydro-10,5-(iminomethano)-5h-dibenzo(a,d)cycloheptene derivatives and pharmaceutical compositions | |
| EP0658162A1 (en) | Carbapenem derivatives and processes for preparing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Grant or registration | ||
| GB | Transfer or rights | ||
| PD | Change of proprietorship |
Owner name: ASTRA ZENECA HOLDING FRANCE SAS |