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MX2011003312A - Derivados de pirrolidina n-bencilo. - Google Patents

Derivados de pirrolidina n-bencilo.

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Publication number
MX2011003312A
MX2011003312A MX2011003312A MX2011003312A MX2011003312A MX 2011003312 A MX2011003312 A MX 2011003312A MX 2011003312 A MX2011003312 A MX 2011003312A MX 2011003312 A MX2011003312 A MX 2011003312A MX 2011003312 A MX2011003312 A MX 2011003312A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
phenyl
methyl
fluoro
pyrrolidin
benzyl
Prior art date
Application number
MX2011003312A
Other languages
English (en)
Inventor
Claus Riemer
Hasane Ratni
Henner Knust
Caterina Bissantz
Matthias Nettekoven
Philippe Jablonski
Angelique Patiny-Adam
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MX2011003312A publication Critical patent/MX2011003312A/es

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Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) en donde Ar1 es el arilo o heteroarilo; Ar2 es arilo o heteroarilo; R1 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior substituido por halógeno, alcoxi inferior substituido por halógeno, S-alquilo inferior, -S(O)2-alquilo inferior, -S(O)2-di-alquilamino inferior, ciano, amino, mono o di-alquilamino inferior, C(O)-alquilo inferior, NHC(O)-alquilo inferior, cicloalquino, heterociclilo, o es heteroarilo, substituido opcionalmente por alquilo inferior; R2 es hidrógeno, halógeno alquilo inferior, alcoxi inferior , alquilo inferior substituido por halógeno o ciano; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alquilo inferior substituido por halógeno; n es 1, 2 ó 3, en el caso de que n sea 2 ó 3, R1 puede ser el mismo o diferente; o es 1, 2 ó 3, en el caso de que o sea 2 ó 3 , R2 puede ser el mismo o diferente; p es 1, 2 ó 3, en el caso de que p sea 2 ó 3, R4 puede ser el mismo o diferente; o a una sal del mismo farmacéuticamente activa, a todas las formas estereoisoméricas, incluyendo diastereoisómeros y enantiómeros individuales así como a las mezclas racémicas y no racémicas de los mismos. Se ha encontrado que los presentes compuestos son antagonistas del receptor de NK-3 altamente potencialmente para el tratamiento de la depresión , el dolor, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD).

Description

DERIVADOS DE PIRROLIDINA N-BENCILO Descripción de la Invención La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula I en donde Ar1 es arilo o heteroarilo; Ar2 es arilo o heteroarilo; R1 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior substituido por halógeno, alcoxi inferior substituido por halógeno, S-alquilo inferior, S (O) 2-alq ilo inferior, -S (O) 2-di-alquilamino inferior, ciano, amino, mono o di -alquilamino inferior, C (O) -alquilo inferior, NHC (O) -alquilo inferior, cicloalquilo , heterociclilo, o es heteroarilo, substituido opcionalmente por alquilo inferior; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior substituido por halógeno o ciano; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alquilo inferior substituido por halógeno; n es 1 , 2 ó 3 ; en el caso de que n sea 2 ó 3, R1 puede ser el REF.218636 mismo o diferente; o es 1, 2 ó 3, en el caso de que o sea 2 ó 3, R2 puede ser el mismo o diferente; p es 1, 2 ó 3, en el caso de que p sea 2 ó 3, R4 puede ser el mismo o diferente; o a una sal del mismo farmacéuticamente activa.
La invención incluye todas las formas estereoisoméricas , incluyendo los diastereoisómeros y los enantiómeros individuales del compuesto de la fórmula (I) así como las mezclas racémicas y no racémicas de los mismos.
Se ha encontrado que los presentes compuestos son antagonistas con alto potencial del receptor NK-3 para el tratamiento de la depresión, el dolor, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) .
Las tres taquiquininas de mamífero, la substancia P (SP) , la neuroquinina A (NKA) y la neuroquinina B (NKB) pertenecen a la familia de los neuropéptidos que comparten la secuencia de pentapéptidos COOH-terminales común de Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2. Como los neurotransmisores , estos péptidos ejercen su actividad biológica por medio de tres receptores de neuroquinina (NK) distintos llamados NK-1, NK-2 y NK-3. SP se aglutina preferentemente al receptor NK-1, NKA al receptor NK-2 y NKB al receptor NK-3.
El receptor NK-3 está caracterizado por una expresión predominante en el SNC y su involucramiento en la modulación del sistema monoaminérgico central ya ha sido mostrado. Estas propiedades hacen al receptor de NK-3 un objetivo potencial para los trastornos del sistema nervioso central tales como la ansiedad, depresión, trastornos bipolares, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia y dolor. (Neurosci. Letters, 2000, 283, 185-188; Exp . Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960; Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32, 481-488) .
La esquizofrenia es uno de los trastornos neuropsiquiátricos principales, caracterizado por una alteración mental severa y crónica. Esta enfermedad devastadora afecta a aproximadamente 1 % de la población mundial. Los síntomas empiezan en la adultez temprana y están seguidos por un período de disfunción interpersonal y social. La esquizofrenia se manifiesta como alucinaciones auditivas y visuales, paranoia, desilusiones (síntomas positivos) , pérdida de afecto, depresión, anhedonia, pobreza de la voz, déficits de la memoria y de atención así como segregación social (síntomas negativos) .
Durante décadas, los científicos y los especialistas clínicos han hecho esfuerzos con el objeto de descubrir un agente ideal para el tratamiento farmacológico de la esquizofrenia. Sin embargo, la complejidad de los trastornos, debido a una amplia red de síntomas, han obstaculizado estos esfuerzos. No existen características focales específicas para el diagnóstico de la esquizofrenia, y ningún síntoma único está presente consistentemente en todos los pacientes. En consecuencia, el diagnóstico de la esquizofrenia como un trastorno único o como una variedad de diferentes trastornos ya ha sido descrita pero todavía no ha sido resuelta. La dificultad principal en el desarrollo de un nuevo fármaco para la esquizofrenia es la falta de conocimiento acerca de la causa y la naturaleza de esta enfermedad. Algunas hipótesis neuroquímicas han sido propuestas con base en los estudios farmacológicos para racionalizar el desarrollo de una terapia correspondiente: las hipótesis de la dopamina, la serotonina y el glutamato. Pero tomando en cuenta la complejidad de la esquizofrenia, un perfil de afinidad de receptores múltiples, apropiado, podría ser requerido para obtener eficacia contra los síntomas y señales positivas y negativas. Además, un fármaco ideal contra la esquizofrenia podría tener preferentemente una dosificación baja que permita la dosificación una vez al día, debido al bajo cumplimiento de los pacientes esquizofrénicos.
En los años recientes los estudios clínicos con los antagonistas de los receptores NK1 y NK2 selectivos aparecieron en la literatura mostrando los resultados para el tratamiento del vómito, depresión, ansiedad, dolor y migraña (NK1) y asma (NK2 y NK1) . Los datos más excitantes fueron producidos en el tratamiento del vómito inducido por quimioterapia, las náuseas y la depresión con NK1 y en el asma con los antagonistas del receptor de NK2. En contraste, ningún dato clínico sobre los antagonistas del receptor de NK3 han aparecido en la literatura hasta el año 2000. Osanetant (SR 142,801) de Sanofi-Synthelabo fue el primer antagonista identificado, diferente de un péptido, potente y selectivo, descrito para el receptor de taquiquinina NK3 para el tratamiento potencial de la esquizofrenia, que se reportó en la literatura (Curre t Opinión in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 y Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, junio del 2003, Decisión Recources, Inc. Waltham, Massachusetts) . El fármaco propuesto SR 142,801, ha sido mostrado en un ensayo de la fase II como activo sobre los síntomas positivos de la esquizofrenia, tales como un comportamiento alterado, desilusión, alucinaciones, emociones extremas, actividad motriz excitada y habla incoherente, pero inactivo en el tratamiento de los síntomas negativos, que son la depresión, anhedonia, aislamiento social y déficits de la memoria y de la atención.
Los antagonistas del receptor de neuroquinina 3 han sido descritos como útiles en el dolor o la inflamación, así como en la esquizofrenia, Exp. Opinión Ther. Patents (2000), 10(6), 939-960 y Current Opinión in Investigational Drugs, 2001 2(7), 950-956 y Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, junio del 2003, Decisión Recources, Inc. Waltham, Massachusetts) .
Los objetos de la presente invención son compuestos novedosos de la fórmula I, su fabricación, los medicamentos basados en un compuesto de acuerdo con la invención y su producción así como el uso de los compuestos de la fórmula I en el control o la prevención de las enfermedades tales como la depresión, dolor, trastornos bipolares, psicosis, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, ansiedad y trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) .
Las indicaciones preferidas que utilizan los compuestos de la presente invención son la depresión, el dolor, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) .
Las siguientes definiciones de los términos generales utilizados en la presente descripción aplican sin importar si los términos en cuestión aparecen solos o de manera combinada .
Cuando se utilice aquí, el término "alquilo inferior" denota un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que contiene desde 1-8 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, y semejantes. Los grupos de alquilo inferior preferidos son los grupos con 1-4 átomos de carbono.
Los términos "alquilo inferior substituido por halógeno" denota un grupo alquilo como se definió anteriormente, en donde al menos un átomo de hidrógeno está reemplazado por halógeno, por ejemplo -CF3, -CHF2, CH2F, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CF2-CF3 y semejantes. El alquilo inferior preferido substituido por los grupos de halógeno son los grupos que tienen 1-4 átomos de carbono.
El término "halógeno" denota cloro, yodo, flúor y bromo .
El término "cicloalquilo" denota un anillo de carbono saturado que contiene desde 3-7 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y semejantes.
El término "arilo" denota un radical de hidrocarburos, aromático, cíclico, que consiste de uno o más anillos fusionados que contienen 6-14 átomos de carbono, en los cuales al menos un anillo es de naturaleza aromática, por ejemplo fenilo, bencilo, naftilo o indanilo. Se prefiere el grupo fenilo.
El término "heteroarilo" denota un radical de hidrocarburos, aromático, cíclico, que consiste de uno o más anillos fusionados que contienen 5-14 átomos del anillo, que contienen preferentemente 5-10 átomos del anillo, en los cuales al menos un anillo es de naturaleza aromática, y que contiene al menos un heteroátomo, seleccionado de N, 0 o S, por ejemplo quinoxalinilo, dihidroisoquinolinilo, pirazin-2-ilo, pirazol-l-ilo, 2 , 4 -dihidro-pirazol-3 -ona, piridinilo, isoxazolilo, benzo [1, 3] dioxol, piridilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, benzotriazol-5-ilo, benzoimidazol-5-ilo, [1, 3 , 4] -oxadiazol-2-ilo, [1, 2.4] triazol-1- ilo, [1,6] naf iridin-2-ilo, imidazo [4, 5-b] piridin-6 - ilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furilo, imidazol-l-ilo, o benzofuranilo . El grupo heteroarilo preferido es el piridin-2,3 o 4-ilo.
El término "heterociclilo" denota un anillo de alquilo de cinco o seis elementos, en donde uno o dos átomos de carbono están reemplazados por N, S u O, por ejemplo los siguientes grupos: morfolinilo, 1, 1-dioxo-l, 6-isotiazolidin-2-ilo, piperazinilo, opcionalmente substituido en la posición 1 por el éster terc-butílico del ácido carboxílico o es el 1, l-dioxo-1- 6 -tiomorfolin-4-ilo .
El término "sales de adición ácida f rmacéuticamente aceptables" abarca las sales con los ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y semejantes.
Los compuestos de la fórmula I, en donde Ar1 es arilo y Ar2 es fenilo son preferidos. Los compuestos específicos preferidos son los siguientes: 4- { ( 3SR, 4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluororaetil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonil} -benzonitrilo 3-{ (3SR,4RS) -3- ( 3 , 4 -dicloro- fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonil} -benzonitrilo 4- ( { [ (3RS, 4SR) -1- (4-ciano-benzoil) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin—3 - il] metil-amino} -metil) -2 - fluoro-benzonitrilo 4-{ (3SR,4RS) -3- ( 3 , 4 -dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonil} -3-fluoro-benzonitrilo { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} - (2-fluoro-5-metanosulfonil-fenil) -metanona { (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (4-metanosulfonil-fenil) -metanona 4- { (3SR, 4RS) -3- ( 3 , 4 -dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonil} -2-metil-benzonitrilo 1- (4- { (3SR, 4RS) -3- ( 3 , 4 -dicloro- fenil ) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonil} -fenil) -etanona { (3SR, 4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} - (4-morfolin-4-il-fenil) -metanona { ( 3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} - (4-[1,2,4] triazol-l-il-fenil) -metanona { (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidirí-l-il} - (4-imidazol-l-il-fenil) -metanona { (3SR, 4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} - [4- (1,1-dioxo-l-6-isotiazolidin-2-il) -fenil] -metanona { (3SR, 4RS) -3- (3 , 4 -dicloro- fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (4-piridin-2-il-fenil) -metanona { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} - (4-piridin-3-il-fenil) -metanona { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (4-piridin-4-il-fenil) -metanona { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (4- [1,3,4] oxadiazol-2-il-fenil) -metanona N- (4- { (3SR, 4RS) -3- ( 3 , 4 -dicloro- fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonil}- fenil) -acetamida 4-{ (3SR,4RS) -3- (4 -cloro-3-fluoro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonil} -benzonitrilo { (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} - (4-oxazol-5-il-fenil) -metanona o 4- { (3SR,4RS) -3- (3 , 4 -dicloro- fenil) -4- [metil- (4-trifluorometil-bencil ) -amino] -pirrolidin-l-carbonil} -benzonitrilo.
Los compuestos de la fórmula I, en donde Ar1 es heteroarilo y Ar2 es fenilo, son preferidos adicionalmente .
Los compuestos específicos preferidos son los siguientes : benzo [1, 3-dioxol-5-il- { (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -metanona { (3SR, 4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (6-metil-piridin-3-il) -metanona 5- { (3SR, 4RS) -3- ( 3 , 4 -dicloro- fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil ) -metil-amino] -pirrolidin- 1-carbonil } -piridin-2 -carbonitrilo { (3SR, 4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (6- morfolin- - il-piridin-3 - il) -metanona { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} - (6-fluoro-piridin-3-il) -metanona { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} - (6-metoxi-piridin-3 -il) -metanona { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} - (6-pirazol-l-il-piridin-3-il) -metanona { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} - (2-metil-piridin-4-il) -metanona { (3SR, 4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} - (6-hidroxi-piridin-3-il) -metanona { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -[1,6]-naftiridin-2-il-metanona { (3SR, 4RS) -3- (3 , 4 -dicloro- fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} - (2-metoxi-pirimidin-5-il) -metanona (3H-benzotriazol-5-il) -{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1-il} -metanona (3H-benzoimidazol-5-il) -{ (3SR,4RS) -3- (3 , -dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1-il} -metanona éster terc-butílico del ácido 4 - ( 5- { ( 3SR, 4 S) -3 - (3 , 4 -dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonil } -piridin-2 -il) -piperazin-l-carboxílico o { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} - [6- (1,1-dioxo-l-6-tiomorfolin-4-il) -piridin-3-il] -metanona.
La preparación de los compuestos de la fórmula I de la presente invención puede ser llevada a cabo en rutas sintéticas consecutivas o convergentes. La síntesis de los compuestos de la invención son mostradas en los siguientes esquemas de reacción. La experiencia requerida para llevar a cabo la reacción y purificación de los productos resultantes ya son conocidas por aquellos expertos en el arte. Los substituyentes y los índices utilizados en la siguiente descripción de los procesos tienen el significado dado aquí anteriormente a menos que se indique lo contrario.
Los compuestos de la fórmula I pueden ser fabricados por los métodos dados posteriormente, por los métodos dados en los ejemplos o por métodos análogos. Las condiciones de la reacción apropiadas para las etapas de reacción individuales ya son conocidas por una persona experta en el arte. La secuencia de la reacción no está limitada a una exhibida en los esquemas de reacción, sin embargo, dependiendo de las materias primas y de la reactividad respectiva de la secuencia de las etapas de reacción, puede ser alterada libremente. Las materias primas están ya sea disponibles comercialmente o pueden ser preparadas por los métodos análogos a los métodos dados posteriormente, por los métodos descritos en las referencias citadas en la descripción o en los ejemplos, o por los métodos conocidos en el arte.
Los presentes compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser preparados por los métodos conocidos en el arte, por ejemplo por las variantes de proceso descritas posteriormente, tal proceso comprende : unir un compuesto de la formu con un cloruro ácido adecuado o el ácido carboxílico de la fórmula R-C(O) -Ar1- (R1) n en donde R es Cl o hidroxi, a un compuesto de la fórmula en donde los subs ituyentes R1, R2, R3 , Ar1, Ar2 y las definiciones de o, n y p son como se describieron anteriormente, o b) alquilar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula Hal-CH2-Ar2- (R2), a un compuesto de la fórmula en donde los substituyentes R1, R2, R3 , Ar1, Ar2 y las definiciones de o, n y p son como se describieron anteriormente, y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables .
La preparación de los compuestos de la fórmula I es descrita adicionalmente con mayor detalle en los esquemas de reacción I-II y en los ejemplos 1-70.
Esquema de reacción general 1 Las pirrolidinas IV fueron preparadas por medio de una cicloadición 1,3-dipolar estereoespecí f ica entre los derivados II de 2 -nitroes tireno y el iluro de azometina generado in situ a partir de la N- (me toximet il ) -N- (fenilmetil) -N- ( trimet ilsilil ) metilamina III en la presencia de una cantidad catalítica del ácido, tal como TFA. La reducción de la porción nitro utilizando las condiciones estándares, por ejemplo SnCl2-H20 produjo V. La porción de amino fue metilada subsiguientemente en la secuencia de dos etapas, que involucra en primer lugar la preparación del carbamato de etilo seguido por su reducción con borano para producir VI. La reacción de aminación reductora entre VI y un aldehido produjo VII. Alternativamente, VII podría ser preparado por alquilación. La N-desbencilación selectiva fue llevada a cabo entonces utilizando varios procedimientos conocidos que son compatibles con las configuraciones de substitución de los anillos aromáticos para dar VIII. Finalmente, los derivados I fueron preparados por medio de una unión con un cloruro ácido o ácido carboxílico.
Esquema de reacción general 2 Alternativamente, los derivados de pirrolidona I, también fueron preparados por medio del esquema de reacción 2 con la ruta realzada. La amina secundaria del compuesto intermedio VI puede ser protegido con BOC para dar IX. La N-desbencilación selectiva fue llevada a cabo entonces utilizando varios procedimientos conocidos que son compatibles con las configuraciones de substitución de los anillos aromáticos para dar X. La reacción de unión estándar con un cloruro ácido o el ácido carboxílico dio XI, que podría parecer entonces una desprotección por ejemplo con TFA para dar XII. La amina secundaria fue alquilada entonces por medio de una aminación reductora estándar o por medio de una alquilación con un haluro de alquilo para dar los derivados I .
Parte experimental Abreviaturas : CH2C12 = diclorometano; DMAP = dimetilaminopiridina; HOBt = 1-hidroxi-benzotriazol hidratado; EDC = clorhidrato de 1- (3 -dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida; Et3N = trietilamina; EtOAc = acetato de etilo; H - hexano ; RT = temperatura ambiente; Procedimiento general 1 (unión de la amida) A una solución agitada de un derivado de ácido carboxílico (disponible comercialmente o conocido en la literatura) (1 mmol) en 10 mi de CH2C12 fue agregado (1.3 mmol) de EDC, (1.3 mmol) de HOBt y Et3N (1.3 mmol) . Después de una hora a TA, se agrega un compuesto intermedio de la fórmula general (VIII o X) . La mezcla se agita a TA durante la noche y luego se vierte sobre agua y se extrae con CH2C12. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 y se concentran bajo vacío. La cromatografía por desorción súbita o la HPLC preparativa produjo el compuesto del título.
Procedimiento general II A una solución agitada de un compuesto intermedio VIII de pirrolidona (1 mmol) en CH2C12 (15 mi) a TA se agrega la etil-diisopropil-amina (2 mmol) y un cloruro ácido de la fórmula ArCOCl (1.1 mmol). La agitación se continua hasta el complemento de la reacción. La mezcla de reacción fue concentrada entonces bajo vacío y purificación por cromatografía por desorción súbita sobre Si02 o HPLC preparativa .
Procedimiento general III (aminación reductora) A una solución agitada del compuesto intermedio de pirrolidina XII (1.00 mmol) en MeOH (6 mi) se agrega el aldehido (1.20 mmol). Luego se agrega una solución de NaBH3CN (1.3 mol) en MeOH (1.5 mi) y AcOH (0.01 mi). La mezcla de reacción se agita toda la noche a TA, se concentra bajo vacío, se diluye con EtOAc , se lava con H20. Las fases orgánicas se secan sobre Na2S04 y el producto se purifica por cromatografía por desorción súbita (Si02) o HPLC preparativa para dar el compuesto deseado.
Como se mencionó previamente, los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición utilizadas farmacéuticamente poseen propiedades farmacológicas valiosas. Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son antagonistas de los receptores de neuroquinina 3 (NK-3) . Los compuestos fueron investigados de acuerdo con las pruebas dadas aquí posteriormente .
Procedimiento experimental Los compuestos fueron investigados de acuerdo con las pruebas dadas aquí posteriormente.
Ensayo de fijación por competición de [3H]SR142801 El experimento de aglutinación del receptor de hNK3 se efectuó utilizando [3H]SR142801 (catalogo No. TRK1035, actividad específica: 74.0 Ci/mmol, Amersham, GE Healthcare UK Limited, Buckinghamshire, UK) y la membrana aislada de las células HEK293 que expresan temporalmente el receptor de NK3 humano recombinante . Después de la descongelación, los materiales homogéneos de la membrana fueron centrifugados a 48,000 X g durante 10 minutos a 4 °C, las pelotillas se resuspendieron en Tris-HCl 50 mM, MnCl2 4 mM, fosforamidón 1 µ?, 0.1 % del amortiguador de aglutinación de BSA a pH 7.4 hasta una concentración del ensayo final de 5 µg de proteína/cavidad. Para los experimentos de inhibición, las membranas fueron incubadas con [3H]SR142801 a una concentración igual al valor de KD del radioligando y 10 concentraciones del compuesto inhibidor (0.003-10 µ?) (en un volumen de reacción total de 500 µ?) durante 75 minutos a temperatura ambiente (TA) . Al final de la incubación, las membranas fueron filtradas sobre un aparato de filtración unitaria (microplaca blanca de 96 cavidades con el filtro de GF/C unido, preincubada 1 h en 0.3 % de PEI + 0.3 % de BSA, Packard BioScience, Meriden, CT) con un aparato recolector Filtermate 196 (Packard BioScience) y se lava 4 veces con Tris-HCl 50 mM enfriado con hielo, que es un amortiguador de pH 7.4. La aglutinación no específica se midió en la presencia de SB222200 10 µ? para ambos radioligandos . La radioactividad sobre el filtro fue contada (5 min) sobre un contador de centelleos de microplacas Packard Top-count con una corrección por apagado después de la adición de 45 µ? de Microscint 40 (Canberra Packard S.A., Zurich, Suiza), y agitación durante 1 h. Las curvas de inhibición fueron ajustadas de acuerdo con la ecuación de Hill: y = 100/ (1+ (x/IC50) ^) , en donde nH = factor de la pendiente utilizando el software Excel-fit 4 (Microsoft) . Los valores de IC50 fueron derivados de la curva de inhibición y la constante de afinidad (¾) fueron calculados utilizando la ecuación de Cheng-Prussoff Ki = IC50/ ( 1+ [L] /KD) en donde [L] es la concentración del radioligando y KD es su constante de asociación en el receptor, derivada de la isoterm a de saturación. Todos los experimentos se efectuaron por duplicado y el error del promedio + estándar (SEM) de los valores de Ki individuales fueron calculados .
Algunos resultados de los compuestos preferidos con una afinidad del receptor de hNK-3 < 0.05 µ? son mostrados en la siguiente tabla 1.
Tabla 1 Los compuestos de la fórmula I así como sus sales de adición ácida utilizables farmacéuticamente pueden ser utilizados como medicamentos , por ej emplo en la forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser administradas oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración también puede ser efectuada rectalmente, por ejemplo en la forma de supositorios, o parenteralmente , por ejemplo en la forma de soluciones de inyección.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición acida utilizadas farmacéuticamente pueden ser procesadas con excipientes orgánicos o inorgánicos, farmacéuticamente internes, para la producción de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, y cápsulas de gelatina dura. La lactosa, el almidón de maíz o los derivados de los mismos, el talco, el ácido esteárico o sus sales, etc., pueden ser utilizados, tales como excipientes, por ejemplo para tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura.
Los excipientes adecuados para las cápsulas de gelatina dura son por ejemplo aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos, etc.
Los excipientes adecuados para la manufactura de soluciones y jarabes son por ejemplo agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida, glucosa, etc.
Los excipientes adecuados para la soluciones de inyección son por ejemplo el agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc.
Los excipientes adecuados para los supositorios son por ejemplo los aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas, polioles semi-líquidos o líquidos, etc.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservadores, solubilizantes , estabilizadores, agentes humectantes, emulsionadores , endulzantes, colorantes, saborizantes, sales para hacer variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes de enmascaramiento o antioxidantes. Los mismos también pueden contener otras substancias valiosas terapéuticamente .
La dosificación puede variar dentro de límites amplios y será ajustada, por ejemplo, a los requerimientos individuales en cada caso particular. En general, en el caso de la administración oral, una dosificación diaria de aproximadamente 10 a 1000 mg por persona de un compuesto de la fórmula general I debe ser apropiada, aunque el límite superior también puede ser excedido cuando sea necesario.
Ejemplo A Las tabletas de la siguiente composición son fabricadas de la manera usual : mg/tableta Substancia activa 5 Lactosa 45 Almidón de maíz 15 Celulosa microcristalina 34 Estearato de magnesio 1 Peso de la tableta 100 Ejemplo B cápsulas de la siguiente composición son fabricadas mg/cápsula Substancia activa 10 Lactosa 155 Almidón de maíz 30 Talco 5 Peso de relleno de la cápsula 200 La substancia activa, la lactosa y el almidón de maíz son mezclados primero en un mezclador y luego en una máquina trituradora. La mezcla es regresada al mezclador, el talco es agregado al mismo y se mezcla completamente. La mezcla es llevada por la máquina en cápsulas de gelatina dura .
Ejemplo C Los supositorios de la siguiente composición son fabricados : mg/supositorio Substancia activa 15 Masa del supositorio 1285 Total 1300 La masa del supositorio se funde en un recipiente de vidrio o de acero, se mezcla completamente y se enfría a 45 °C. Después de esto, la substancia activa finamente pulverizada es agregada al mismo y se agita hasta que se ha dispersado completamente. La mezcla se vierte en moldes de supositorio de un tamaño adecuado y se agita hasta que sea dispersada completamente. La mezcla se vierte en moldes de supositorio de tamaño adecuado, se deja que se enfríe, los supositorios son removidos entonces de los moldes y se empacan individualmente en papel encerado o papel aluminio.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención sin limitarla. Todas las temperaturas están dadas en grados Celsius.
Proceso para la preparación de compuestos intermedios de pirrolidina de la fórmula VIII Pirrolidina VIII-1 [ (3RS, 4SR) -4- (3, 4 -dicloro- fenil) -pirrolidin-3-il] - (3-fluoro-4 -trifluorometil-bencil) -metil-amina a) (3SR, 4RS) -l-bencil-3- (3 , 4 -dicloro-fenil)—nitro-pirrolidina A una solución de la N- (metoximetil) -N- (fenilmetil) -N- (trimetilsilil) metilamina (1.96 g, 8.2 mmol) en CH2C12 (10 mi) se agrega por goteo, durante un período de 30 minutos, a una solución agitada del 1 , 2 -dicloro-4 - ( (E) -2 -nitro-vinil) -benceno (1.0 g, 4.58 mmol) y ácido trifluoroacético (52 mg, 4.45 mmol) en CH2C12 (5 mi) a 0 °C. El baño de hielo se remueve, y la solución se agita a 25 °C durante unas 48 h adicionales. Luego la misma se concentra y la purificación por cromatografía por desorción súbita (Si02, EtOAc/H 1:4, produjo 1.00 g (62 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. ES-MS m/e: 351.4 (M+H+) . b) (3RS,4RS) -l-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-ilamina A una solución agitada de la (3SR, 4RS) -1-bencil-3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4 -nitro-pirrolidina (15.0 g, 0.0427 mol) en EtOAc (200 mi) se agrega en porciones SnCl2.2H20 (43.36 g, 0.192 mol). La mezcla de reacción se calienta entonces a reflujo durante 4 horas, se enfría gradualmente hasta TA y una solución acuosa saturada de NaHC03 (500 mi) fue agregada. Las sales fueron retiradas por filtración y el producto se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas se secan entonces sobre Na2S0 , y la concentración bajo vacío dio 9.30 g (75 %) del compuesto del título como un aceite amarillo claro. El producto fue utilizado entonces en la siguiente etapa sin purificación adicional. ES-MS m/e: 321.1 (M+H+) . c] [ (3RS , 4SR) -l-bencil-4- (3 , -dicloro- fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil-amina A una solución de la (3RS, 4RS) -l-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-ilamina (9.2 g, 0.028 mol) en THF (100 mi) se agrega una solución de K2C03 (7.91 g, 0.057 mol) en H20 (35 mi) . Después de 10 minutos, se agrega cloroformiato de etilo (2.86 mi, 0.030 mol) y se continua la agitación a TA durante unas 4 h adicionales. El carbamato intermedio se extrae entonces con Et20, se seca sobre Na2S04 y se concentra bajo vacio para dar un aceite viscoso. El aceite se recibe en THF (100 mi) y se agrega una solución de borano en THF (1 M) (114.5 mi) . Luego se calienta la mezcla de reacción a 65 °C durante la noche, se enfría a TA y se apaga cuidadosamente con HC1 concentrado (100 mi) . Luego se calienta la mezcla a 80 °C durante 2 h, se enfría a TA, se concentra bajo vacío, se diluye con Et20 (100 mi) y se neutraliza con una solución acuosa de NaHC03. Las fases orgánicas se secan sobre Na2S04 y el producto purificado por cromatografía por desorción súbita (Si02, CH2Cl2/MeOH 9:1) para dar 7.31 g (76 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. ES-MS m/e: 335.3 (M+H+) . d) [ (3RS, 4SR) -l-bencil-4- (3 , 4 -dicloro- fenil )—pirrolidin-3 -il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina A una solución agitada de la [ ( 3RS , 4 SR) - 1 -bencil-4 -(3,4 -dicloro- fenil )— irrolidin-3 -il] -metil-amina (3.5 g, 0.010 mol) en MeOH (60 mi) se agrega el 3-fluoro-4 - trifluorometil-benzaldehído (2.10 g, 0.0109 mol). Luego se agrega una solución de NaBH3CN (0.79 g, 0.012 mol) en MeOH (15 mi) y AcOH (0.1 mi) . La mezcla de reacción se agita toda la noche a TA, se concentra bajo vacío, se diluye con EtOAc, se lava con H20. Las fases orgánicas se secan sobre Na2S04 y el producto se purifica por cromatografía por desorción súbita (Si02, EtOAc/heptano 1:4) para dar 3.31 g (62 %) del compuesto como un aceite incoloro. ej [ ( 3RS , 4SR) -4- (3 , 4 -dicloro- fenil ) -pirrolidin-3 - il] - (3-fluoro- - rifluorometil-bencil) -metil-amina A una solución agitada de la [ (3RS, 4SR) -l-bencil-4-(3, 4-dicloro-fenil)—pirrolidin-3-il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (3.30 g, 6.45 mmol) en CH2CN (45 mi) a TA, se agrega el cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (1.30 mi, 9.67 mmol). La mezcla de reacción se agita a TA durante 3 horas, se concentra bajo vacío. El residuo se disuelve en AcOH (10 mi) y se agrega en porciones polvo de zinc (1.0 g) durante 3 horas. El solvente se evapora, el residuo se diluye en EtOAc y la fase orgánica se lava con una solución acuosa de NaHC03. La fase orgánica se seca sobre Na2S04, se concentra bajo vacío para dar 1.43 g (53 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. ES-MS m/e: 421.0 (M+H+) .
Pirrolidina VIII-2 [ (3RS,4SR) -4- (3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il] -metil- (4-trifluorometil -bencil) -amina a) [ (3RS, 4SR) -l-bencil-4- (3 , 4 -dicloro- fenil)— irrolidin-3 -il] -metil- (4 -trifluorometil-bencil) -amina A una solución agitada de la [3RS, 4SR) -l-bencil-4-(3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-amina (0.35 g, 1.04 mmol) en THF (6 mi) se agrega el l-bromometil-4-trifluorometil-benceno (0.27 g, 1.15 mmol) y Et3N (0.148 mi, 1.45 mmol) . La mezcla de la reacción se agita durante la noche a TA y se concentra bajo vacío. El producto se purifica por cromatografía por desorción súbita (Si02, EtOAc/heptano 1:4) para dar 130 mg (29 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. ES-MS m/e : 492.9 (M+H+) . b) [ (3RS,4SR) -4- (3 , 4 -dicloro- fenil) -pirrolidin-3 - il] -metil-(4-trifluorometil-bencil) -amina A una solución agitada de la [ ( 3RS , 4SR) -1-bencil-4 -(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il] -metil- (4-trifluorometil-bencil ) -amina (160 mg, 0.32 mmol) en CH3CN (5 mi) a TA, se agrega el cloroformiato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (0.070 mi, 0.48 mmol) . La mezcla de reacción se agita a TA durante 3 horas, se concentra bajo vacío. El residuo se disuelve en AcOH (3 mi) y se agrega en porciones polvo de zinc (80 mg) durante 1 hora. El solvente se evapora, el residuo se diluye en EtOAc y la fase orgánica se lava con una solución acuosa de NaHC03. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra bajo vacío. El producto de purifica por cromatografía en columna (CH2Cl2/MeOH : 9/1) para dar 85 mg (65 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. ES-MS m/e: 403.4 (M+H+) .
Pirrolidina VIII-3 [ (3RS, 4SR) -4- (4-cloro-3-fluoro-fenil ) -pirrolidin- 3 - il] - (3-fluoro-4 -trifluorometil-bencil) -metil -amina a) (3S ,4RS) -l-bencil-3- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -4 -nitro-pirrolidina Una solución de N- (metoximetil) -N- (fenilmetil) -N- (trimetilsilil)metilamina (1.00 g, 4.2 mmol) en CH2C12 (5 mi) se agrega por goteo, durante un período de 30 minutos, a una solución agitada de l-cloro-2 -fluoro-4 - ( (E) -2-nitro-vinil) -benceno (0.68 g, 3.37 mmol) y ácido trifluoroacético (30 ul) en CH2C12 (5 mi) a O °C. El baño de hielo se remueve, y la solución se agita a 25 °C durante unas 48 h adicionales. La misma se concentra entonces y la purificación por cromatografía por desorción súbita (Si02, EtOAc/H 1:4) produjo 0.78 g (55 %) del compuesto del título como una aceite incoloro. ES-MS m/e: 335.2 (M+H+) . b) (3RS,4SR) -l-bencil-4- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -pirrolidin-3 -ilamina A una solución agitada de la (3SR, 4RS) -l-bencil-3-(4-cloro-3-fluoro-fenil)—4 -nitro-pirrolidina (0.78 g, 2.33 mmol) en EtOAc (15 mi) se agrega en porciones SnCl2.2H0 (2.63 g, 11.6 mmol) . La mezcla de la reacción se calienta entonces a reflujo durante 4 horas, se enfría gradualmente hasta TA y se agrega una solución acuosa saturada de NaHC03 (500 mi) . Las sales se retiran por filtración y el producto se extrae con EtOAc . Luego las fases orgánicas se secan entonces sobre Na2S04, y se concentran bajo vacío. Una cromatografía en columna (CH2Cl2/MeOH 95/5) dio 0.46 g (65 %) del compuesto del título como un aceite café claro. ES-MS m/e: 305.1 (M+H+) . c) [ (3RS, SR) -l-bencil-4- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-amina A una solución de la (3RS , 4SR) - l-bencil-4 - (4 -cloro-3-fluoro-fenil) -pirrolidin-3-ilamina (0.46 g, 1.51 mmol) en THF (5 mi) se agrega una solución de K2C03 (0.419 g, 3.0 mmol) en H20 (2 mi) . Después de 10 minutos, se agrega cloroformiato de etilo (0.3 mi, 3.0 mmol) y se continua la agitación a TA durante unas 4 h adicionales. El carbaraato intermedio se extrae entonces con Et20, se seca sobre Na2S04 y se concentra bajo vacío para dar un aceite viscoso. El aceite se recibe THF (10 mi) y se agrega una solución de borano en THF (1M) (6.0 mi) . La mezcla de reacción se calienta entonces a 65 °C durante la noche, se enfría a TA y se apaga cuidadosamente con HC1 concentrado (5 mi) . La mezcla se calienta entonces a 80 °C durante 2 h, se enfría a TA, se concentra bajo vacío, se diluye con Et20 (10 mi) y se neutraliza con una solución acuosa de NaHC03. Las fases orgánicas se secan sobre Na2S04 y el producto se purifica por cromatografía por desorción súbita (Si02, CH2Cl2/MeOH 9:1) para dar 0.34 g (70 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. ES-MS m/e: 319.1 (M+H+) . d) [ (3RS, 4SR) -l-bencil-4- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3 -fluoro-4 -trifluorometil-bencil) -metil-amina A una solución agitada de la [ (3RS, 4SR) -l-bencil-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-amina (340 mg, 1.06 mmol) en MeOH (6 mi) se agrega 3-fluoro-4-trifluorometil-benzaldehído (230 mg, 1.20 mmol). Luego se agrega una solución de NaBH3CN (85 mg, 1.3 mol) en MeOH (1.5 mi y AcOH (0.01 mi). La mezcla de reacción se agita toda la noche a TA, se concentra bajo vacío, se diluye con EtOAc, se lava con H20. Las fases orgánicas se secan sobre Na2S04 y el producto se purifica por cromatografía por desorción súbita (Si02, EtOAc/heptano 1:4) para dar 145 mg (28 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. e) [ (3RS, 4SR) -4- (4 -cloro- 3 - fluoro- fenil ) -pirrolidin-3-il] - (3-fluoro- - trifluorometil-bencil) -metil-amina A una solución agitada de la [ (3RS,4SR) -l-bencil-4- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (145 mg, 0.29 mmol) en CH3CN (2 mi) a TA, se agrega cloroformiato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (0.06 mi, 0.44 mmol). La mezcla de la reacción se agita a TA durante 3 horas, se concentra bajo vacío. El residuo se disuelve en AcOH (3 mi) y se agrega en porciones polvo de zinc (60 mg) durante 3 horas. El solvente se evapora, el residuo se diluye en EtOAc y la fase orgánica se lava con una solución acuosa de NaHC03. La fase orgánica se seca sobre Na2S04, se concentra bajo vacío para dar 80 mg (67 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. ES-MS m/e: 405.3 (M+H+) .
Pirrolidina VIII-4 [ (3RS, 4SR) -4- (3 -cloro- fenil) -pirrolidin-3 -il] - (3-fluoro-trifluorometil-bencil) -metil-amina a) (3SR,4RS) -l-bencil-3- (3-cloro-fenil) -4 -nitro-pirrolidina Una solución de la N- (metoximetil) -N- (fenilmetil) -N-(trimetilsilil)metilamina (9.69 g, 41 mmol) en CH2C12 (40 mi) se agrega por goteo, durante un período de 30 minutos, a una solución agitada del l-cloro-3 -( (E) -2 -nitro-vinil) -benceno (0.68 g, 3.37 mmol) y ácido trifluoroacético (0.21 mi) en CH2C12 (40 mi) a 0 °C. El baño de hielo se remueve, y la solución se agita a 25 °C durante 48 h adicionales. La misma se concentra y se purifica por cromatografía por desorción súbita (Si02, EtOAc/H 1:4) produjo 6.30 g (73 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. ES- S m/e: 317.1 (M+H+) . b) (3RS, 4SR) -l-bencil-4- (3-cloro-fenil) -pirrolidin-3 -ilamina A una solución agitada de la (3SR, 4RS) -l-bencil-3-(3-cloro-fenil) -4 -nitro-pirrolidina (6.30 g, 19.8 mmol) en EtOAc (150 mi) se agrega en porciones el SnCl2.2H20 (22.43 g, 99 mmol) . La mezcla de reacción se calienta entonces a reflujo durante 4 horas, se enfría gradualmente a TA y se agrega una solución de NaHC03 acuosa saturada (500 mi) . Las sales fueron retiradas por filtración y el producto se extrae con EtOAc . Las fases orgánicas luego se secan sobre Na2S04, y se concentran bajo vacío. Una cromatografía en columna (CH2Cl2/MeOH 95/5) dio 4.47 g (78 %) del compuesto del título como un aceite amarillo claro. ES-MS m/e: 287.0 (M+H+) . c] [ (3RS, 4SR) -l-bencil-4- ( 3 -cloro- fenil) -pirrolidin-3 - il] -metil-amina A una solución de la (3RS, 4SR) -l-bencil-4- (3-cloro- fenil ) -pirrolidin- 3 - ilamina (4.47 g, 16.0 mmol) en THF (50 mi) se agrega a una solución de K2C03 (4.31 g, 31 mmol) en H20 (35 mi) . Después de 10 minutos, se agrega cloroformiato de etilo (2.97 mi, 31 mmol) y se continua la agitación a TA durante unas 4 h adicionales. Luego se extrae el carbamato intermedio con Et20, se seca sobre Na2S04 y se concentra bajo vacío para dar un aceite viscoso. El aceite se recibe en THF (10 mi) y se agrega una solución de borano en THF (1 M) (62 mi ) . Luego se calienta la mezcla de reacción a 65 °C durante la noche, se enfría a TA y se apaga cuidadosamente con HCl concentrado (5 mi) . Luego se calienta la mezcla a 80 °C durante 2 h, se enfría a TA, se concentra bajo vacío, se diluye con Et20 (50 mi) y se neutraliza con una solución acuosa de NaHC03. Las fases orgánicas se secan sobre Na2S04 y el producto se purifica por cromatografía por desorción súbita (Si02, CH2Cl2/MeOH 9:1) para dar 2.68 g (57 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. ES-MS m/e: 301.2 (M+H+) . d) [ (3RS, 4SR) -l-bencil-4- (3-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3-fluoro-4 -trifluorometil-bencil) -metil-amina A una solución agitada de la [ ( 3RS , 4SR) - 1-bencil-4- (3-cloro-fenil) -pirrolidin- 3 - il] -metil-amina (2.20 g, 7.31 mmol) en THF (70 mi) se agrega el 4-bromoraetil-2-fluoro-l-trifluorometil-benceno (2.25 g, 8.75 mmol) y Et3N (1.21 ml , 8.75 mmol) . La mezcla de reacción se agita toda la noche a 40 °C, se concentra bajo vacío, se diluye con EtOAc, se lava con H20. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y el producto se purifica por cromatografía por desorción súbita (Si02, EtOAc/heptano 1:3) para dar 2.0 g (57 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. e) [ ( 3RS , 4SR) -4- (3-cloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina A una solución agitada de la [ ( 3RS , 4SR) - 1 -benci1-4- (3 -cloro-fenil) -pirrolidin- 3 - il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (2.0 g, 4.19 mmol) en CH3CN (28 ml) a TA, se agrega cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (0.85 ml, 6.3 mmol) . La mezcla de reacción se agita a TA durante 3 horas, se concentra bajo vacío. El residuo se . disuelve en AcOH (25 ml) y se agrega en porciones polvo de zinc (800 mg) durante 3 horas. El solvente se evapora, el residuo se diluye en EtOAc y la fase orgánica se lava con una solución acuosa de NaHC03. La fase orgánica se seca sobre Na2S04, se concentra bajo vacío para dar 0.90 g (44 %) del compuesto del título como un aceite café claro. ES-MS m/e: 387.2 (M+H+) .
Pirrolidina VIII-5 [ (3RS,4SR) -4- (3-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil- (4-trifluorometil-bencil) -amina a) [ (3RS, 4SR) -l-bencil-4- (3-cloro-fenil) -pirrolidin-3 - il] -metil- (4-trifluorometil-bencil) -amina A una solución agitada de la [ (3RS, 4SR) -l-bencil-4-(3-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-amina (0.46 g, 1.59 mmol) en THF (15 mi) se agrega el l-bromometil-4-trifluorometil-benceno (0.44 g, 1.86 mmol) y Et3N (0.155 mi, 1.59 mmol) . La mezcla de la reacción se agita toda la noche a TA y se concentra bajo vacío. El producto se purifica por cromatografía por desorción súbita (Si02, EtOAc/heptano 1:4) para producir 500 mg (71 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. ES-MS m/e : 459.3 ( +H+) . b) [ (3RS, 4SR) -4- (3-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil- (4-trifluorometil-bencil) -amina A una solución agitada de [ (3RS, 4SR) -l-bencil-4- (3-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil- (4 -trifluorometil-bencil) -amina (500 mg, 1.09 mmol) en CH3CN (7 mi) a TA, se agrega el cloroformiato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (0.22 mi, 1.63 mmol) . La mezcla de reacción se agita a TA durante 3 horas, se concentra bajo vacío. El residuo se disuelve en AcOH (5 mi) y se agrega en porciones polvo de zinc (200 mg) durante 1 hora. El solvente se evapora, el residuo se diluye en EtOAc y la fase orgánica se lava con una solución acuosa de NaHC03. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra bajo vacío. El producto se purifica por cromatografía en columna (EtOAc/MeOH : 9/1) para dar 305 mg (76 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. ES-MS m/e: 369.2 (M+H+) .
Proceso para la preparación de los compuestos intermedios de Pirrolidina de la fórmula XII [ (3SR,4RS) -3- (4 -cloro- fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-il] -fenil-metanona a) (3SR,4SR) -l-bencil-3- (4-cloro-fenil) -4 -nitro-pirrolidina Una solución de la N- (metoximetil) -N- (fenilmetil) (trimetilsilil)metilamina (6.70 g, 28.2 mmol) en CH2C12 (100 mi) se agrega por goteo, durante un período de 30 minutos, a una solución agitada del l-cloro-4 - ( (E) -2 -nitro-vinil) -benceno (4.97 g, 27.1 mmol) y ácido trif luoroacético (0.31 g, 2.7 mmol) en CH2C12 (150 mi) a 0 °C. El baño de hielo se remueve, y la solución se agita a 25 °C durante unas 48 h adicionales. Luego la misma se concentra y se purifica por cromatografía por desorción súbita (Si02, EtOAc/H 1:4) produjo 6.75 g (79 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. b) (3RS, 4SR) -l-bencil-4- (4-cloro-fenil) -pirrolidina-3-ilamina Se agrega por goteo cloruro de titanio (IV) (0.36 g, 1.89 mmol) a una suspensión de polvo de zinc (0.25 g, 3.78 mmol) en THF (3 mi) . Esta solución se calienta a 68 °C durante una hora, luego se enfría a TA antes de que se agregue la (3SR, 4RS) -l-bencil-3- (4-cloro-fenil) -4-nitro-pirrolidina (0.20 g, 0.63 mmol) en THF (2 mi). La mezcla de reacción se agita entonces a reflujo durante la noche. La reacción se enfría a TA, se diluye con 300 mi de Et20, se lava con una solución acuosa de NaHC03 y las fases orgánicas se secan sobre Na2S04. La cromatografía por desorción súbita (Si02, CH2Cl2/ eOH 9:1) produjo 0.10 g (57 %) de la (3RS,4SR)-l-bencil-4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3 -ilamina como un aceite amarillo claro. cj [ (3SR,4SR) -l-bencil-4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil-amina A una solución de la (3RS, 4SR) -l-bencil-4- (4-cloro-fenil) -pirrolidina-3-ilamina (1.86 g, 6.51 mmol) en THF (20 mi) se agrega una solución K2C03 (1.80 g, 13.02 mmol) en H20 (15 mi) . Después de 10 minutos, se agrega cloroformiato de etilo (0.68 mi, 7.16 mmol) y se continua la agitación a TA durante unas 4 h adicionales. Luego se extrae el carbamato intermedio con Et20, se seca sobre Na2S04 y se concentra bajo vacío para dar un aceite viscoso. El aceite se recibe en THF (20 mi) y se agrega una solución de borano en THF (1 M) (26 mi) . La mezcla de la reacción se calienta entonces a 65 °C durante la noche, se enfría a TA y se apaga cuidadosamente con HC1 concentrado (5 mi) . La mezcla luego se calienta a 80 °C durante 2 h, se enfría a TA, se concentra bajo vacío, se diluye con Et20 (100 mi) y se neutraliza con una solución acuosa de NaHC03. Las fases orgánicas se secan sobre Na2S04 y el producto se purifica por cromatografía por desorción súbita (Si02/CH2Cl2/ eOH 9:1) para dar 1.51 g (77 %) de la rae- [ ( 3S , 4R) - l-bencil-4 - (4 -cloro- fenil ) -pirrolidin-3 - il] -metil-amina como un aceite incoloro. d) Ester terc-butílico del ácido (3SR, 4SR) -l-bencil-4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico A una solución agitada de la [ (3SR, 4SR) -l-bencil-4-(4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-amina (2.75 g, 9.14 mmol) en CH2C12 (25 mi) se agrega Et3N (2.50 mi, 18.2 mmol), DMAP (112 mg, 0.91 mmol) y (Boc)20 (2.39 g, 10.95 mmol). Después de una hora a TA, la fase orgánica se lava con H20, luego se seca sobre Na2S04. La cromatografía en columna (heptano/EtOAc : 3/1) produjo 2.60 g (71 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. ES-MS m/e: 401.3 (M+H+) . e) éster terc-butílico del ácido [ (3SR, 4SR) -4 - (4 -cloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico A una solución agitada del éster terc-butílico del ácido (3SR,4SR) -l-bencil-4- (4 -cloro-fenil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico (1.30 g, 3.20 mmol) en tolueno (30 mi) a TA, se agrega el cloroformiato de 1-cloroetilo (0.53 mi, 4.80 mmol) . La mezcla de reacción se agita a 90 °C toda la noche y se concentra bajo vacío. El residuo se disuelve MeOH (30 mi) y la mezcla de reacción se calienta a 80 °C durante 2 horas. El solvente se evapora y el producto sin refinar se utiliza directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional . e) éster terc-butílico del ácido [ (3SR, 4SR) -l-benzoil-4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin- 3 - il] -metil-carbámico Utilizando la unión de amida estándar (procedimiento general I) se producen 82 mg del compuesto del título a partir del éster terc-butílico del ácido [ (3SR, 4SR) -4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico y ácido benzoico como una espuma blanca. ES-MS m/e: 415.3 (M+H+) . f) [ (3SR,4SR) -3- (4-cloro-fenil) -metilamino-pirrolidin-l-il] -fenil -metanona A una "solución agitada del éster terc-butílico del ácido [ (3SR,4SR) -l-benzoil-4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico (80 mg, 0.19 mmol) en CH2C12 (1 mi) se agrega TFA (0.2 mi) . La mezcla de reacción se agita a TA durante 2 horas, se agrega NaHC03 acuoso hasta pH = 8 y el producto se extrae con CH2C12. La fase orgánica combinada se seca sobre Na2S04. La concentración bajo vacio dio 64 mg (95 %) del producto del título como un aceite incoloro. ES-MS m/e: 315.1 (M+H+) .
Pirrolidina XII-2 [ (3SR, 4SR) -3- (4- cloro- fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-il] - (3,4,5- trimetoxi - fenil ) -metanona a) Ester terc-butílico del ácido [ (3RS , 4SR) -4 - (4 -cloro- fenil) -1- (3,4, 5 -trimetoxi-benzoil) -pirrolidin-3-il] -metil- carbámico Utilizando la unión de la amida estándar (procedimiento general I) , se producen 75 mg del compuesto del título a partir del éster terc-butílico del ácido [ (3RS, 4SR) -4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico y ácido 3 , 4 , 5-trimetoxi-benzoico como una espuma blanca. ES- MS m/e : 505.3 (M+H+) . b) [ (3SR, 4RS) -3- (4-cloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l- il] - (3,4, 5-trimetoxi-fenil) -metanona A una solución agitada del éster terc-butílico del ácido [ (3RS,4SR) -4- (4-cloro-fenil) -1- (3 , 4 , 5-trimetoxi-benzoil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico (75 mg, 0.15 mmol) en CH2C12 (1 mi) se agrega TFA (0.2 mi). La mezcla de la reacción se agita a TA durante 2 horas, se agrega NaHC03 acuoso hasta que se alcanza un pH = 8 y el producto se extrae con CH2C12. La fase orgánica combinada se seca sobre Na2S0 . La concentración bajo vacio dio 62 mg (96 %) del producto del título como un aceite incoloro. ES-MS m/e: 405.4 (M+H+) .
Pirrolidina XII-3 4- [ (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -benzonitrilo a) éster terc-butílico del ácido [ (3RS, 4SR) -l-bencil-4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico A una solución agitada de la [( 3RS , SR) -l-bencil-4 - (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-amina (1.00 g, 2.98 mmol) en CH2C12 (10 mi) se agrega Et3N (0.83 mi, 5.96 mmol), DMAP (73 mg, 0.59 mmol) y (Boc)20 (1.43 g, 6.55 mmol). Después de una hora a TA, la fase orgánica se lava con H20, luego se seca sobre Na2S0 . La cromatografía en columna (heptano/EtOAc : 3/1) produjo 0.93 g (71 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. ES-MS m/e: 435.3 (M+H+) . b) éster terc-butílico del ácido [ (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico A una solución agitada del éster terc-butílico del ácido [ ( 3RS , 4SR) -1-bencil-4 - ( 3 , 4 -dicloro- fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico (928 mg, 2.13 mmol) en CH3CN (10 mi) a TA, se agrega el cloroformiato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (0.45 mi, 2.13 mmol). La mezcla de reacción se agita a TA durante 3 horas, se concentra bajo vacío. El residuo se disuelve en AcOH (5 mi) y se agrega en porciones polvo de zinc (400 mg) durante 1 hora. El solvente se evapora, el residuo se diluye en EtOAc y la fase orgánica se lava con una solución acuosa de NaHC03. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra bajo vacío para dar 415 mg (98 %) del compuesto del título como un aceite amarillo claro. ES-MS m/e: 345.2 (M+H+) . c) éster terc-butílico del ácido [ (3RS, 4SR) -1- (4-ciano-benzoil) -4- (3 , 4 -dicloro- fenil ) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico Utilizando la unión de amida estándar (procedimiento general I) , se producen 414 mg del compuesto del título a partir del éster terc-butílico del ácido [ (3RS,4S) -4- (3 , 4 -dicloro-fenil) -pirrolidin- 3 - il] -metil-carbámico y ácido 4-ciano-benzoico como un polvo blanco. ES-MS m/e: 474.0 (M+H+) . d) 4- [ (3SR, 4RS) -3- ( 3 , 4-dicloro- fenil) -4 -metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -benzonitrilo A una solución agitada del éster terc-butílico del ácido [ (3RS, 4SR) -1- (4 -ciano-benzoil) -4- (3 , 4 -dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico (414 mg, 0.87 mmol) en CH2C12 (18 mi) se agrega TFA (2 mi) . La mezcla de reacción se agita a TA durante 2 horas, se agrega NaHC03 acuoso hasta pH = 8 y el producto se extrae con CH2C12. La fase orgánica combinada se seca sobre Na2S04. La concentración bajo vacío dio 302 mg (92 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. ES-MS m/e: 374.1 (M+H+) .
Ejemplo 1 { (3SR,4RS) -3- (4 -cloro- fenil) -4- [ (3 , 4 - dicloro -bencil) -metil-amino] -pirrolidin- 1-il} - fenil -metanona Aminación reductora de acuerdo con el procedimiento general III: - Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3SR, 4RS) -3- (4-cloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-il] -fenil-metanona (XII-1) Aldehido 3 , 4 -dicloro-benzaldehído (disponible comercialmente) ES-MS m/e: 475.1 (M+H+) .
Ejemplo 2 { (3SR,4 S) -3- (4-cloro-fenil) -4- [ (3 -fluoro-4 - trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}-fenil-metanona Aminación reductora de acuerdo con el procedimiento general III : - Compuesto intermedio de pirrolidina: [ ( 3SR, 4RS) -3 - (4 -cloro-fenil) -4 -metilamino-pirrolidin-l-il] -fenil-metanona (XII-1) - Aldehido 3-fluoro-4-trifluorometil-benzaldehído (disponible comercialmente) ES-MS m/e: 491.3 (M+H+) .
Ejemplo 3 { (3SR, 4RS) -3- (4-cloro-fenil) -4- [ (3,4-dicloro-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (3 , 4, 5-trimetoxi-fenil) -metanona Aminación reductora de acuerdo con el procedimiento general III : - Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3SR, 4RS) -3- (4-cloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-il] - (3,4, 5-trimetoxi-fenil) -metanona (XII-2) Aldehido 3 , 4 -dicloro-benzaldehído (disponible comercialmente) ES- S m/e: 563.2 (M+H+) .
Ejemplo 4 { (3SR,4RS) -3- (4-cloro-fenil) -4- [ (3 -fluoro-4 -trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (3, 4, 5-trimetoxi-fenil) -metanona Aminación reductora de acuerdo con el procedimiento general III: - Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3SR, 4RS) -3- (4-cloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-il] -(3,4, 5-trimetoxi-fenil) -metanona (XII-2) Aldehido: 3-fluoro-4-trifluorometil-benzaldehído (disponible comercialmente) ES-MS m/e: 581.2 (M+H+) .
Ejemplo 5 { (3SR,4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}-fenil-metanona La unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I : Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS, 4SR) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin- 3 - il] - (3 -fluoro- -trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , Ácido carboxílico: ácido benzoico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 525.3 (M+H+) .
Ejemplo 6 4-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonil}-benzonitrilo La unión de amida de acuerdo con el procedimiento general II Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS, 4SR) -4- (3, 4 dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3 -fluoro-4 -trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , - Ácido clorhídrico: cloruro de 4 -ciano-benzoilo (disponibl comercialmente) , ES-MS m/e: 550.3 (M+H+) .
Ejemplo 7 { (3SR,4RS) -3- (3, 4 -dicloro-fenil) -4- [ (3 -fluoro-4 -trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (2-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -metanona La unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I: - Compuesto intermedio de pirrolidina: [ ( 3RS , 4SR) -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3 -fluoro-4 -trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , - Ácido carboxílico : ácido 2-fluoro-3-trifluorometil-benzoico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 611.1 (M+H+) .
Ejemplo 8 { (3SR,4RS) -3- (3, -dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (2, 3-difluoro-fenil) -metanona La unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I: Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS , 4SR) -4 - ( 3 , 4 -dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3 -fluoro-4 -trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , - Ácido carboxílico: ácido 2 , 3 -difluoro-benzoico (disponible comercialmente) , ES- S m/e: 561.1 (M+H+) .
Ejemplo 9 3-{ (3SR,4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonil] -benzonitrilo La unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I: Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS , 4SR) -4 - (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - ( 3 -fluoro-4 -trif luorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , - Ácido carboxílico: ácido 3 -ciano-benzoico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 550.3 (M+H+) .
Ejemplo 10 { (3SR,4RS) -3- (3, 4 -dicloro- fenil) -4- [ (3 -fluoro-4 -trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (4-trifluorometoxi - fenil) -metanona La unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I : Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS, 4SR) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , Ácido carboxílico : ácido 4 -trifluorometoxi -benzoico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 609.1 (M+H+) Ejemplo 11 { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}-piridin-3-il-metanoria La unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I: Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS, 4SR) -4- (3, 4-dicloro- fenil) -pirrolidin-3 -il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , Ácido carboxílico: ácido nicotínico (disponible comercialmente) , ES-MS ra/e: 526.2 (M+H+) .
Ejemplo 12 { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (5-metil-isoxazol-3-il) -metanona La unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I : Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS , 4SR) -4 - (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 - il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , - Ácido carboxílico: ácido 5-metil-isoxazol-3-carboxílico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 530.1 (M+H+) .
Ejemplo 13 { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil -bencil) -metil -amino] -pirrolidin-l-il}- (2-metoxi-fenil) -metanona La unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I : - Compuesto intermedio de pirrolidina: [ ( 3RS , 4SR) -4- (3,4-dicloro- fenil) -pirrolidin-3-il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , Ácido carboxílico: ácido 2-metoxi-benzoico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 555.2 (M+H+) .
Ejemplo 14 { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}-m-tolil-metanona La unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I: Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS,4SR) -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , Ácido carboxilico: ácido 3 -metil-benzoico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 539.3 (M+H+) .
Ejemplo 15 { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (3, 5-dimetoxi-fenil) -metanona La unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I: Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS, 4SR) -4- (3,4 dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-l) , - Ácido carboxílico: ácido 3 , 5-dimetoxi-benzoico (disponibl comercialmente) , ES-MS m/e: 585.2 (M+H+) .
Ejemplo 16 { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluororaetil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} - (3,4-dimetoxi-fenil) -metanona La unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I: - Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS , 4SR) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3 -fluoro-4 -trifluorometil-bencil) -metil-amina (VII-1) , - Ácido carboxílico: ácido 3 , 4 -dimetoxi-benzoico (disponible comercialmente) ES-MS m/e: 585.2 (M+H+) .
Ejemplo 17 Benzo[l,3] -dioxol-5-il-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-and.no] -pirrolidin-l-il}-metanona La unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I : Compuesto intermedio de pirrolidina: [ ( 3RS , 4SR) - 4 - (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , Ácido carboxílico: ácido benzo [1, 3] dioxol- 5 -carboxílico (disponible comercialmente) ES-MS m/e: 569.2 (M+H+) .
Ejemplo 18 4- ({ [ (3RS,4SR) -1- (4-ciano-benzoil) -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin—il] metil-amino} -metil) -2 - fluoro-benzonitrilo La unión de amida de acuerdo con el procedimiento general III: - Compuesto intermedio de pirrolidina: 4- [ (3SR, 4RS) -3- (3 , 4-dicloro- fenil ) -4-metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -benzonitrilo (XII-3), Ácido carboxílico: 2-fluoro-4-formil-benzonitrilo (disponible comercialmente) ES-MS m/e: 506.9 (M+H+) .
Ejemplo 19 4-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4 -dicloro- fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil -amino] -pirrolidin- 1-carbonil} -3 -fluoro-benzonitrilo La unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I : - Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS, 4SR) -4- (3, 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , Ácido carboxílico: ácido 4-ciano-2-fluoro-benzoico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 568.1 (M+H+) .
Ejemplo 20 { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-t^ifl\joratietil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (2-fluoro-5-metanosulfonil-fenil) -metanana La unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I: Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS, 4SR) -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3 -fluoro-4 - trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , - Ácido carboxílico: ácido 2-fluoro-metanosulfonil-benzoico (descrito en la patente US20060149062) ES-MS m/e: 621.1 (M+H+) .
Ejemplo 21 { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (5-etanosulfonil-2-fluoro-fenil) -metanona La unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I: Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS, 4SR) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , - Ácido carboxílico: ácido 5-etanosulfonil-2-fluoro-benzoico (descrito en la patente O2006072346) .
ES-MS m/e: 635.1 (M+H+) .
Ejemplo 22 { (3SR,4RS) -3- (3, 4 -dicloro- fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil -bencil) -metil -amino] -pirrolidin-l-il}- (4-metanosulfonil-fenil) -metanona La unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I : - Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS, 4SR) -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3 -fluoro-4 - trif luorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , Ácido carboxílico: ácido 4-metanosulfonil-benzoico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 603.1 (M+H+) .
Ejemplo 23 4-{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonil}-2-metil-benzonitrilo La unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I: Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS , 4SR) -4 - (3 , 4 -dicloro- fenil ) -pirrolidin-3-il] - (3 -fluoro-4 -trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , - Ácido carboxílico: ácido 4-ciano-3-metil-benzoico (preparación descrita en Bioorg. Med./Chem. Lett. 14(2004) 4585-4589), ES-MS m/e: 566.1 (M+H+) .
Ejemplo 24 1- (4-{ (3SR,4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonil}-fenil) -etanona Unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I: Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS , 4SR) -4 - (3,4 dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , Ácido carboxílico: ácido 4 -acetil-benzoico (disponibl comercialmente) , ES- S m/e: 567.2 (M+H+) .
Ejemplo 25 { (3SR,4RS) -3- (3, 4 -dicloro- fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (6-metil-piridin-3 -il) -metanona Unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I : - Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS, 4SR) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3-fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , Ácido carboxílico: ácido 6-metil-nicotínico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 540.1 (M+H+) .
Ejemplo 26 5-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1-carbonil}-piridin-2-carbonitrilo Unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I : Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS, 4SR) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , Ácido carboxílico: ácido 6 -ciano-nicotínico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 551.1 (M+H+) .
Ejemplo 27 { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -metanona Unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I: Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS , 4SR) -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , - Ácido carboxílico: ácido 6-morfolin-4-il-nicotínico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 611.2 (M+H+) .
Ejemplo 28 { (3SR, 4RS) -3- (3, 4 -dicloro- fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (6-fluoro-piridin-3-il) -metanona Unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I : - Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS , 4SR) -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , - Ácido carboxílico: ácido 6-fluoro-nicotínico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 546.2 (M+H+) .
Ejemplo 29 { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (6-metoxi-piridin-3-il) -metanona Unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I : Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS, 4SR) -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3 -f luoro-4 - trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , - Ácido carboxílico: ácido 6-metoxi-nicotínico (disponible comercialmente) , ES-MS ra/e: 556.1 (M+H+) .
Ejemplo 30 { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fl\ioro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (6-pirazol-l-il-piridin-3-il) -metanona Unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I: Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS , 4SR) -4 - (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , - Ácido carboxilico: ácido 6-pirazol-l-il-nicotínico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 592.1 (M+H+) .
Ejemplo 31 { (3SR, RS) -3- (3, -dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil -amino] -pirrolidin-l-il}-p-tolil-metanona Unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I : - Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS, 4SR) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3 -fluoro-4 -trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , Ácido carboxilico: ácido 4-metil-benzoico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 539.2 (M+H+) .
Ejemplo 32 { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-triflviorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (2-morfolin-4-il-piridin-4-il) -metanona Unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I: Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS, 4SR) -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3-fluoro-4-trif luorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , Ácido carboxílico: ácido 2-morfolin-4-il-isonicotínico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 611.2 (M+H+) .
Ejemplo 33 { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (2-metil-piridin-4-il) -metanona Unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I: Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS , 4SR) -4 - (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , - Ácido carboxílico: ácido 2-metil-isonicotínico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 542.2 (M+H+) .
Ejemplo 34 N- (4-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4 -dicloro- fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil -amino] -pirrol din-l-carbonil}-piridin-2 -il) -acetamida Unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I: - Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS , 4SR) -4 - (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 - il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , Ácido carboxílico: ácido 2 -acetilamino- isonicotínico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 583.2 (M+H+) .
Ejemplo 35 { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (2-metoxi-piridin-4-il) -metanona Unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I: Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS, 4SR) -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , - Ácido carboxílico: ácido 2 -metoxi-isonicotínico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 556.2 (M+H+) .
Ejemplo 36 (4-cloro-fenil) -{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -metanona Unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I: Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS, 4SR) -4- (3 , 4 dicloro-fenil) -pirrolidin-3 - il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , Ácido carboxílico: ácido 4 -cloro-benzoico (disponibl comercialmente) , ES-MS m/e: 561.1 (M+H+) .
Ejemplo 37 { (3SR,4RS) -3- (3, 4 -dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil -amino] -pirrolidin-l-il}- (2-fluoro-5-metil-fenil) -metanona Unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I : - Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS , 4SR) -4 - (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3 -fluoro-4 -trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , Ácido carboxílico : ácido 2- fluoro-5-metil -benzoico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 557.1 (M+H+) Ejemplo 38 { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-flvioro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (4-morfolin-4-il-fenil) -metanona Unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I: Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS , 4SR) -4 - ( 3 , 4 -dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , Ácido carboxílico: ácido 4 -morfolin-4 -il-benzoico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 609.6 (M+H+) .
Ejemplo 39 2- (4-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorcmetil-bencil) -iretil-amino] -pirrolidin-l-carbcail}-fenil) -5-metdLl-2,4-di dro-pirazol-3-ona Unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I: Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS , 4SR) -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , - Ácido carboxílíco: ácido 4- (3-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazol-l-il) -benzoico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 620.7 (M+H+) .
Ejemplo 40 { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (4-[1,2,4] triazol-l-il-fenil) -metanona Unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I : - Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS , 4SR) -4 - (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , Ácido carboxílíco: ácido 4- [1, 2, 4] triazol- 1- il-benzoico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 591.8 (M+H+) .
Ejemplo 41 { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-triflxiorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (4-imidazol-l-il-fenil) -metanona Unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I : Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS, 4SR) -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , Ácido carboxílico: ácido 4 - imidazol-l-il-benzoico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 590.8 (M+H+) .
Ejemplo 42 { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-flucro-4-trifliiorciTetil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- [4- (l,l-ccra-l-6-i8tia8lidin-2-il) -fenil] -metanona Unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I: Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS, 4SR) -4- (3, 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , - Ácido carboxílico: ácido 4- (1, l-dioxo-l-6-isotiazolidin-2-il) -benzoico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 643.8 (M+H+) .
Ejemplo 43 { (3SR, 4RS) -3- (3, -dicloro- fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil -amino] -pirrolidin-l-il}- (4-piridin-2-il-fenil) -metanona Unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I: - Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS, 4SR) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3 -fluoro-4 -trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , Ácido carboxílico: ácido 4-pfridin-2-il-benzoico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 601.8 (M+H+) .
Ejemplo 44 { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (4-piridin-3-il-fenil) -metanona Unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I: Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS, 4SR) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin- 3 - il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil -amina (VIII-1) , Ácido carboxílico: ácido 4 -piridin- 3 - il -benzoico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 601.8 (M+H+) .
Ejemplo 45 { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (4-piridin-4-il-fenil) -metanona Unión de amida de acuerdo con el procedimiento- general I : Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS, 4SR) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , - Ácido carboxílico: ácido 4-piridin-4-il-benzoico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 601.8 (M+H+) .
Ejemplo 46 (6-amino-piridin-3-il) -{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4 -dicloro- fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil -amino] -pirrolidin-l-il}-metanona Unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I : - Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS, 4SR) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3 -fluoro-4 -trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , Ácido carboxílico: ácido 6-amino-nicotínico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 540.8 (M+H+) .
Ejemplo 47 { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (4- [1,3,4] oxadiazol-2-il-fenil) -metanona Unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I: Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS, 4SR) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , - Ácido carboxílico: ácido 4- [1, 3 , ] oxadiazol-2 -il-benzoico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 592.9 (M+H+) .
Ejemplo 48 { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (6-hidrox -piridin-3- l) -metanona Unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I: Compuesto intermedio de pirrolidina: [ ( 3RS , 4SR) -4 - (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , - Ácido carboxílico : ácido 6-hidroxi-nicotínico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 542.1 (M+H+) .
Ejemplo 49 { (3SR,4RS) -3- (3, 4 -dicloro- fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil -amino] -pirrolidin-l-il}- (2-hidroxi-piridin-4-il) -metanona Unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I: - Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS , 4SR) -4 - (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , Ácido carboxílico: ácido 2-hidroxi-isonicotínico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 542.1 (M+H+) .
Ejemplo 50 (5-amino-piridin-2-il) -{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}-metanona Unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I: Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS, 4SR) -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , Ácido carboxílico : ácido 5-amino-piridin-2-carboxílico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 541.2 (M+H+) .
Ejemplo 51 { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- [1, 6]naftiriciin-2-il-metanona Unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I : Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS , 4SR) -4 - (3,4-dicloro- fenil ) -pirrolidin-3 -il] - (3-f luoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , Ácido carboxílico: ácido [1, 6] naftiridin-2-carboxílico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 577.4 (M+H+) .
Ejemplo 52 { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}-piridin-4-il-metanona Unión de amida de acuerdo con el procedimiento genera I : Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS, 4SR) -4- (3 , 4 dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3-fluoro-4-trif luorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , Ácido carboxílico : ácido piridimidin-4 -carboxílico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 527.3 (M+H+) Ejemplo 53 (2-andiio-5-cloro-pirimidin-4-il) -{(3SR,4RS) -3- (3,4-dLcloro-fenil) -4- [(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1-i1}-metanona Unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I: Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS, 4SR) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , Ácido carboxílico: ácido 2-amino-5-cloro-pirimidin-4-carboxílico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 576.8 (M+H+) .
Ejemplo 54 { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1-il}-pirazin-2-il-metanona Unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I : Compuesto intermedio de pirrolidina: [ ( 3RS , 4SR) -4 - (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , - Ácido carboxílico : ácido pirazin-2-carboxílico (disponible comercialícente) , ES-MS m/e: 527.3 (M+H+) .
Ejemplo 55 { (3SR, 4RS) -3- (3, -dicloro- fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin- 1-il} - (5-metil-pirazin-2-il) -metanona Unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I : - Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS, SR) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3 -fluoro-4 -trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , Ácido carboxílico: ácido 5-metil-pirazin-2-carboxílico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 541.4 (M+H+) .
Ejemplo 56 { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (6-metoxi-pirazin-2-il) -metanona Unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I: Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS, 4SR) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , Ácido carboxílico: ácido 6-metoxi-pirazin-2-carboxílico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 557.4 (M+H+) .
Ejemplo 57 { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fl\x)ro-4-trifluorametil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (2-metoxi-pirimidin-5-il) -metanona Unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I : Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS , 4SR) -4 - (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , - Ácido carboxílico: ácido 2-metoxi-pirimidin-5-carboxílico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 557.4 (M+H+) .
Ejemplo 58 { (3SR, 4RS) -3- (3, -dicloro- fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil -bencil) -metil -amino] -pirrolidin-l-il}- (4-metilamino-fenil) -metanona Unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I : - Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS, 4SR) -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , - Ácido carboxílico: ácido 4 -metilamino-benzoico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 554.4 (M+H+) .
Ejemplo 59 (3H-benzotriazol-5-il) -{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}-metanona Unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I : Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS, 4SR) -4- (3, 4-dicloro-fenil) -pirrolidin- 3 - il] - ( 3 - fluoro-4 - trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , Ácido carboxílico: ácido 3H-benzotriazol-5-carboxílico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 566.4 (M+H+) .
Ejemplo 60 (3H-benzoimidazol-5-il) -{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1-il}-metanona Unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I : Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS , 4SR) -4 - (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , - Ácido carboxílico: ácido 3H-benzoimidazol-5-carboxilico (disponible comercialmente) , ES- S m/e: 564.4 (M+H+) .
Ejemplo 61 N- (4 - { (3SR, 4RS) -3- (3 , -dicloro- fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonil} fenil) -acetamida Unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I : - Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS, 4SR) -4- (3 , 4-dicloro- fenil ) -pirrolidin-3-il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , - Ácido carboxílico: ácido 4 -acetilamino-benzoico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 582.4 (M+H+) .
Ejemplo 62 { (3S,4R) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorametil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (3H-imidazo [4,5-b]piridin-6-il) -metanona Unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I: - Compuesto intermedio de pirrolidina: [(3RS,4SR) -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3-f luoro-4-trif luorometil-bencil) -metil-airdna (VIII-1) , Ácido carboxílico: ácido 3H-imidazo [4 , 5-b] iridin-6-carboxílico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 566.4 (M+H+) .
Ejemplo 63 Ester terc-butílico del ácido 4 - (5- { (3SR, 4RS) -3 - (3,4 - dicloro -fenil) -4- [ (3-f luoro-4-trif luorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonil} -piridin-2 -il) -piperazin-1- carboxílico Unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I: Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS, 4SR) -4- (3 , -dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , - Ácido carboxílico: éster terc-butílico del ácido 4- (5-carboxi-piridin-2-il) -piperazin-l-carboxílico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 710.4 ( +H+) .
Ejemplo 64 { (3SR,4RS) -3- (3, 4 -dicloro- fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidiii-l-il}- [6- (1, 1-dioxo-l-6-tiomorfolin-4-il) -piridin- 3 -il] -metanona Unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I : - Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS, 4SR) -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] - (3 -fluoro-4 -trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , Ácido carboxílico: ácido 6- (1, l-dioxo-l-6-tiomorfolin-4-il) -nicotínico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 659.5 (M+H+) .
Ejemplo 65 { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (6-piperazin-1-il-piridin-3-il) -metanona Unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I: Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS, 4SR) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , Ácido carboxílico: ácido 6-piperazin-l-il-nicotínico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 610.5 (M+H+) .
Ejemplo 66 4-{ (3SR,4RS) -3- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonil}-benzonitrilo Unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I : - Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS , 4SR) -4 - (4 -cloro-3-fluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-3), - Ácido carboxílico: ácido -ciano-benzoico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 533.8 (M+H+) .
Ejemplo 67 { (3SR, 4RS) -3- (3, 4 -dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil -amino] -pirrolidin- 1- il} - (4-oxazol-5-il-fenil) -metanona Unión de amida de acuerdo con el procedimiento general i : - Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS, 4SR) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-1) , - Ácido carboxílico: ácido 4-oxazol-5-il-benzoico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 592.3 (M+H+) .
Ejemplo 68 4-{ (3SR,4RS) -3- (3 , -dicloro-fenil) -4- [metil- (4-trifluorometil -bencil) -amino] -pirrolidin-l-carbonil}-benzonitrilo Unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I: Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS, 4SR) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil- (4-trifluorometil-bencil) -amina (VIII-2) , Ácido carboxílico: ácido 4 -ciano-benzoico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 531.8 (M+H+) .
Ejemplo 69 4-{ (3SR, 4RS) -3- (3 -cloro- fenil) -4- [ (3 -fluoro- 4-trifluorometil -bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonil} -benzonitrilo Unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I : - Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS,4SR) -4- (3-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-4) , Ácido carboxílico: ácido -ciano-benzoico (disponible comercialmente) , ES- S m/e: 516.0 (M+H+) .
Ejemplo 70 4-{ (3SR, 4RS) -3- (3-cloro-fenil) -4- [metil- (4-trifluorometil-bencil) -amino] -pirrolidin- 1-carbonil} -benzonitrilo Unión de amida de acuerdo con el procedimiento general I: - Compuesto intermedio de pirrolidina: [ (3RS, 4SR) -4- (3-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil- (4-trifluorometil-bencil) -amina (VIII-5) , Ácido carboxílico: ácido 4 -ciano-benzoico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 498.0 (M+H+) .
Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (10)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones .
1. Un compuesto de la fórmula general I caracterizado porque: Ar1 es arilo o heteroarilo; Ar2 es arilo o heteroarilo; R1 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior substituido por halógeno, alcoxi inferior substituido por halógeno, S-alquilo inferior, S (O) 2-alquilo inferior, -S (O) 2-di-alquilamino inferior, ciano, amino, mono o di-alquilamino inferior, C(0) -alquilo inferior, NHC (O) -alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, o es heteroarilo, substituido opcionalmente por alquilo inferior; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior substituido por halógeno o ciano ; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alquilo inferior substituido por halógeno; n es 1, 2 ó 3; en el caso de que n sea 2 ó 3, R1 puede ser el mismo o diferente; o es 1, 2 ó 3, en el caso de que o sea 2 ó 3, R2 puede ser el mismo o diferente; p es 1, 2 ó 3, en el caso de que p sea 2 ó 3, R4 puede ser el mismo o diferente; o a una sal del mismo farmacéuticamente activa.
2. Un compuesto de la- fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar1 es fenilo y Ar2 es fenilo.
3. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es el 4- { (3SR, 4RS) -3- ( 3 , 4 -dicloro- fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonil}-benzonitrilo 3- { (3SR,4RS) -3- (3 , 4 -dicloro- fenil ) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil ) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonil} -benzonitrilo 4- ({ [ (3RS,4SR) -1- (4-ciano-benzoil) -4- ( 3 , 4 -dicloro- fenil) -pirrolidin—3 - il] metil-amino} -metil) -2-fluoro-benzonitrilo 4- { (3SR, 4RS) -3- (3 , -dicloro-fenil ) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonil} -3-fluoro-benzonitrilo { (3SR, 4RS) -3- (3 , 4 -dicloro- fenil) -4- [ (3-fluoro-4- fluoro-benzonitrilo { (3SR, 4RS) -3- (3, 4 -dicloro- fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} - (2-fluoro- 5 -metanosulfonil- fenil ) -metanona { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin- 1- il } - (4-metanosulfonil-fenil) -metanona 4- { (3SR, 4RS) -3- ( 3 , 4 -dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonil} -2-metil-benzonitrilo 1- (4-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4 -dicloro- fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin- 1-carbonil } -fenil) -etanona { (3SR, 4RS) -3- (3, 4 -dicloro- fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} - (4-morfolin-4-il-fenil) -metanona { (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} - (4- [1,2,4] triazol-l-il-fenil) -metanona { ( 3SR, 4RS) -3- (3 , 4 -dicloro- fenil ) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (4-imidazol-l-il-fenil) -metanona { ( 3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} - [4- (1,1-dioxo-l-6-isotiazolidin-2-il) -fenil] -metanona { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} - (4-piridin-2-il-fenil) -metanona { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} - (4-piridin-3-il-fenil) -metanona { (3SR, 4RS) -3- (3, 4 -dicloro- fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} - (4-piridin-4 -il-fenil) -metanona { (3SR, 4RS) -3- (3, 4 -dicloro- fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (4-[1, 3,4] oxadiazol-2-il-fenil) -metanona N- (4-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonil} -fenil) -acetamida 4-{ (3SR, 4RS) -3- (4 -cloro-3 -fluoro-fenil ) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonil } -benzonitrilo { (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro- -trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (4-oxazol-5-il-fenil) -metanona o 4- { (3SR, 4RS) -3- (3 , 4 -dicloro- fenil) -4- [metil- (4-trifluorometil-bencil) -amino] -pirrolidin-l-carbonil } -benzonitrilo .
4. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar1 es heteroarilo y Ar2 es fenilo.
5. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque es el benzo [1, 3-dioxol-5-il- { (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [(3-fluoro-4 -trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -metanona { (3SR,4RS) -3- (3, 4 -dicloro- fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (6-metil-piridin-3-il) -metanona 5-{ (3SR,4RS) -3- ( 3 , 4 -dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonil } -piridin-2-carbonitrilo { ( 3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} - (6-morfolin-4-il-piridin-3 -il) -metanona { ( 3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} - (6-fluoro-piridin-3 - il) -metanona { (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} - (6-metoxi-piridin-3-il) -metanona { ( 3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} - (6-pirazol-l-il-piridin-3-il) -metanona { (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4 -trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} - (2-metil-piridin-4-il) -metanona { (3SR, 4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4 -trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (6-hidroxi-piridin-3-il) -metanona { (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4 -trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} - [1,6]-naftiridin-2-il-metanona { (3SR, 4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4 -trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (2-metoxi-pirimidin-5-il) -metanona (3H-benzotriazol-5-il) - { (3SR, 4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1-il} -metanona (3H-benzoimidazol-5-il) -{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4 -dicloro- fenil ) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -metanona éster terc-butílico del ácido 4 - (5- { ( 3SR, 4RS) -3 - ( 3 , 4 -dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonil } -piridin-2-il) -piperazin-l-carboxílico o { (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} - [6- (1,1-dioxo-l-6-tiomorfolin-4-il) -piridin-3-il] -metanona.
6. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende: (a) unir un compuesto de la formula con un cloruro ácido o ácido carboxílico de la fórmula R-C(O) -Ar1- (R1)n en donde R es Cl o hidroxi, a un compuesto de la fórmula en donde los substituyentes R1, R2, definiciones de o, n y p son como conformidad con la reivindicación 1, o b) alquilar un compuesto de la fórmula XII compuesto de la fórmula Hal-CH2-Ar2- (R hasta un compuesto de la fórmula en donde los substituyentes R1, R2, R3, Ar1, Ar2 y las definiciones de o, n y p son como se describieron de conformidad con la reivindicación 1, y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables.
7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque es preparado por un proceso de conformidad con la reivindicación 6.
8. Un medicamento, caracterizado porque contiene uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
9. Un medicamento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque se utiliza para el tratamiento de la depresión, el dolor, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención.
10. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, para la manufactura de los medicamentos para el tratamiento de la depresión, el dolor, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención. RESUMEN DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) en donde Ar1 es arilo o heteroarilo; Ar2 es arilo o heteroarilo; R1 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior substituido por halógeno, alcoxi inferior substituido por halógeno, S-alquilo inferior, -S (O) 2-a.lquilo inferior, -S (O) 2-di-alquilamino inferior, ciano, amino, mono o di-alquilamino inferior, C (O) -alquilo inferior, NHC (O) -alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, o es heteroarilo, substituido opcionalmente por alquilo inferior; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior substituido por halógeno o ciano; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alquilo inferior substituido por halógeno; n es 1, 2 ó 3, en el caso de que n sea 2 ó 3, R1 puede ser el mismo o diferente; o es 1, 2 ó 3, en el caso de que o sea 2 ó 3, R2 puede ser el mismo o diferente; p es 1, 2 ó 3, en el caso de que p sea 2 ó 3, R4 puede ser el mismo o diferente; o a una sal del mismo farmacéuticamente activa, a todas las formas estereoisoméricas , incluyendo diastereoisómeros y enantiómeros individuales así como a las mezclas racémicas y no racémicas de los mismos. Se ha encontrado que los presentes compuestos son antagonistas del receptor de NK-3 altamente potenciales para el tratamiento de la depresión, el dolor, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) .
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