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MXPA04011730A - Derivados de piperidina, proceso para producir el mismo, y uso. - Google Patents

Derivados de piperidina, proceso para producir el mismo, y uso.

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Publication number
MXPA04011730A
MXPA04011730A MXPA04011730A MXPA04011730A MXPA04011730A MX PA04011730 A MXPA04011730 A MX PA04011730A MX PA04011730 A MXPA04011730 A MX PA04011730A MX PA04011730 A MXPA04011730 A MX PA04011730A MX PA04011730 A MXPA04011730 A MX PA04011730A
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MX
Mexico
Prior art keywords
group
diseases
compound
optionally substituted
benzyl
Prior art date
Application number
MXPA04011730A
Other languages
English (en)
Inventor
Yamashita Masayuki
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical filed Critical Takeda Pharmaceutical
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Abstract

La presente invencion proporciona un compuesto representado por la formula:(ver formula I),en donde Ar es un grupo arilo, un grupo aralquilo o un grupo heterociclico aromatico, cada uno de los cuales puede ser sustituido, R1 es un atomo de hidrogeno, un grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente, un grupo acilo o un grupo heterociclico sustituido opcionalmente, X es un atomo de oxigeno o un grupo imino sustituido opcionalmente, Z es un grupo metileno sustituido opcionalmente, el anillo A es un anillo de piperidina ademas sustituido opcionalmente y el anillo B es un anillo aromatico es sustituido opcionalmente, siempre que cuando Z sea un grupo metileno sustituido con un grupo oxo, R1 no sea un grupo metilo, y cuando Z sea un grupo metileno sustituido con un grupo metilo, el anillo B sea un anillo aromatico sustituido, o una sal del mismo, el cual es derivado de piperidina nuevo que tiene excelente accion antagonista para un receptor de taquicinina y es util como un medicamento, particularmente como un agente para prevenir y/o tratar frecuencia urinaria y/o incontinencia urinaria.

Description

DERIVADOS DE PIPERIDINA, PROCESO PARA PRODUCIR EL MISMO, Y USO Campo de la invención La presente invención se refiere a un derivado de piperidina nuevo que tiene excelente acción antagonista para un receptor de taquicinina, y a un método de preparación y uso del mismo. Antecedentes de la invención La taquicinina es un término general para un grupo de neuropéptidos . La sustancia P (SP) , neurocinina A y neurocinina B se conocen en mamíferos, y se sabe que estos péptidos se unen a los receptores correspondientes (neurocinina- 1, neurocinina-2 y neurocinina-3) que existen en un cuerpo vivo y de esta manera exhiben varias actividades biológicas . De estos neuropéptidos, SP tiene el historial más grande y ha sido estudiada en detalle. En 1931, la existencia de SP de extracto de intestinos de equino fue confirmada, y en 1971, su estructura fue determinada. SP es un péptido que consiste en 11 aminoácidos. SP se distribuye ampliamente sobre los sistemas nervioso central y periférico, y tiene varias actividades fisiológicas tales como vasodilatación, incremento de la extravasación vascular, contracción de músculos lisos, excitación de las neuronas, salivación, incremento de la EEF-: 160042 función como una sustancia transmisora para neuronas sensoriales primarias. En particular, se sabe que la SP liberada de la terminal del cuerno espinal (dorsal) debido a un impulso de dolor transmite la información del dolo a neuronas secundarias, y que la SP liberada de la terminal periférica induce una respuesta inflamatoria en el receptor de la misma. De esta manera, se considera que la SP está implicada en varios trastornos (por ejemplo, dolor, jaqueca, particularmente migraña, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, modulación cardiovascular, enfermedades inflamatorias crónicas tales como artritis reumatoide crónica, enfermedades respiratorias que incluyen asma o rinitis alérgica, enfermedades inflamatorias intestinales que incluyen colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn, daño ocular y enfermedades inflamatorias oculares, retinopatia vitrea proliferativa, síndrome del intestino irritable, frecuencia urinaria, psicosis, vómito, etc) [véase un artículo de revisión: Physiological Reviews, vol. 73, págs. 229-308 (1993); Journal of Autonomic Pharmacology, vol. 13, págs. 23-93 (1993)]. ¦" ; . Actualmente, los siguientes compuestos se han conocido como aquellos que tienen acción antagonista para receptores de SP. (1) en EP-A-436, 334, se describen compuestos de la fórmula : 92/17449, se describen compuestos de la fórmula : 95/16679, se describen compuestos de la ¡3) en WO fórmula : (4) en JP-A-9-263585, se describen compuestos heterociclicos representados por la fórmula: en donde el anillo M es un heterociclo que tiene -N=C<, -C0-N< o -CS-N< como una estructura parcial de — x—Y< Ra y R están unidos entre si para formar el anillo A, o son los mismos o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un sustituyente en el anillo M; el anillo A y el anillo B son anillos homociclicos o heterociclicos sustituidos opcionalmente, respectivamente, y por lo menos uno de ellos es un anillo heterociclico sustituido opcionalmente; el anillo C es un anillo homociclico o heterociclico sustituido opcionalmente; el anillo Z es un anillo heterociclico que contiene nitrógeno sustituido opcionalmente y n es un entero de 1 a 6, o sales del mismo. Un objetivo de la presente invención es proporcionar un derivado de piperidina que tenga acción antagonista para un receptor de taquicinina, etc., con una estructura química diferente a la de los compuestos conocidos que incluyen los compuestos mencionados arriba, un método para preparar el compuesto, un agente para disminuir la micturición anormal que comprende el compuesto, y similares.
Descripción detallada de la invención Los presentes inventores han hecho extensos estudios considerando la situación mencionada arriba, y, como resultado, han encontrado inesperadamente que derivados de piperidina representados por la fórmula (I) abajo o una sal de los mismos, tienen excelente acción antagonista para un receptor de taquicinina (particularmente acción antagonista para un receptor de SP) con base en sus peculiares estructuras químicas, y que son suficientemente satisf ctorios como medicinas. Con base en estos descubrimientos, los presentes inventores han completado la presente invención. En forma específica, la presente invención proporciona lo siguiente: [1] Un compuesto representado por la fórmula: en donde Ar es un grupo arilo, un grupo aralquilo o un grupo heterociclico aromático, cada uno de los cuales puede ser sustituido, R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente, un grupo acilo o un grupo heterociclico sustituido opcionalmente, X es un átomo de oxigeno o un grupo imino sustituido opcionalmente, Z es un grupo metileno sustituido opcionalmente, el anillo A es un anillo de piperidina además sustituido opcionalmente y el anillo B es un anillo aromático sustituido opcionalmente, siempre que cuando Z sea un grupo metileno sustituido con un grupo oxo, R1 no sea un grupo metilo, y cuando Z sea un grupo metileno sustituido con un grupo metilo, el anillo B sea un anillo aromático sustituido, o una sal del mismo; [2] el compuesto como el descrito en [1], en donde Ar es un grupo fenilo o un grupo benzhidrilo, cada uno de los cuales puede ser sustituido; [3] el compuesto como el descrito en [1], en donde R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo; [4] el compuesto como el descrito en [1], en donde Z es un grupo metileno sustituido opcionalmente con (i) un grupo alquilo inferior sustituido opcionalmente o (ii) un grupo oxo, y el anillo B es un anillo de benceno sustituido opcionalmente; [5] el compuesto como el descrito en [1], en donde Ar es un grupo fenilo, un grupo benzhidrilo o un grupo bencilo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente 1 a 4 sustituyentes seleccionados de (A) un átomo de halógeno, (B) un grupo alquilo de C1-6, y (C) un grupo heterociclico; 1 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un grupo alcoxi de Ci-6, (ii) un grupo alcoxicarbonilo de C1-6, (iii) un grupo carbamoilo, (iv) un grupo ciano, (v) un grupo alquiltio de Ci-6, o (vi) un grupo heterociclico sustituido opcionalraente con 1 ó 2 grupos oxo y fusionado opcionalmente con un anillo de benceno, (3) un grupo acilo representado por la fórmula: -(C=0)-Ra, -(C=S)-Ra, -S02-NraRa' , -(C=0)NraRa' o -(C=0)0-Ra en donde Ra es (A) un átomo de hidrógeno o (B) (a) un grupo hidrocarburo o (b) un grupo heterocilico, cada uno de los cuales puede ser sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno, (ii) un grupo alquilo de C]_6 sustituido opcionalmente con un grupo heterociclico, alcanoilo de Ci-6 o arilcarbonilo de Cs-n, {iii) un grupo alcoxi de Cx_6, (iv) un grupo amino, (v) un grupo mono- o dialquilamino de Ci-e, (vi) un grupo alcanoilamino de Ci-6, (vii) un grupo N-alquilo de Ci-e-alcanoilamino de Ci- (viii) un grupo alcoxicarbonilo de Ci-e, (ix) un grupo alcanoilo de Ci_6 sustituido opcionalmente con alcoxi de Ci-e, mono- o dialquilamino de Ci_ 6, halógenoalquilo de Ci-6 o un átomo de halógeno, (x) un grupo arilcarbonilo de Ce-1 , (xi) un grupo aralquilcarbonilo de (xii) un grupo cicloalquilcarbonilo de C3-6, (xiii) un grupo carbonilo heterocíclico, (xiv) un grupo hidroxi, (xv) un grupo aralquiloxi de Ci-ig, (xvi) un grupo cicloalquiloxi de C3-6, (xvii) un grupo alcoxi de Ci-6-alcoxi de C1-6, (xviii) un grupo carbamoilo, (xix) un grupo mono- o dialquilcarbamoilo de Ci-6, (xx) un grupo alquilsulfonilo de C1-6, (xxi) un grupo mono- o dialquilaminosulfonilo de Ci- 6 (xxii) un grupo formilo, (xxiii) un grupo formilamino, -" ; (xxiv) un grupo oxo, y (xxv) un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alcanoilo de Ci-6 y alcoxi de Ci-6-alcanoilo de C1-6, y Ra' es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-6, O (4) un grupo heterociclico que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de Ci-e y un grupo oxo, X es 0 o NH, Z es un grupo metileno, y El anillo B es un anillo de benceno que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de (i) un grupo heterociclico sustituido opcionalmente con un grupo alquilo de Ci-6 opcionalmente halogenado o un grupo alquiltio de Ci-6, (ii) un grupo alquilo de Ci-6 opcionalmente halogenado, (iii) un grupo alcoxi de Ci-e opcionalmente halogenado, (iv) un átomo de halógeno, (v) nitro, (vi) un grupo arilo de C6-14 sustituido opcionalmente con un grupo alquilo de Ci-6 opcionalmente halogenado, (vii) un grupo alquilamino de Ci-6 halogenado opcionalmente, (viii) un grupo ciano e (ix) un cicloalquiloxi de C -s, y fusionado opcionalmente con un anillo heterocicico no aromático o un anillo de benceno; [6] el compuesto como el descrito en [1], en donde Ar es un grupo fenilo, R1 es -(C=0)-Rb o - (C=0) RbRb' (Rb es (1) un grupo hidrocarburo o (2) un grupo heterociclico, cada uno de los cuales tiene opcionalmente un sustituyentes selecciondo de (i) hidroxi, (ii) alcoxi de Ci_6, (iii) alcanoilo de Ci-6, (iv) alquilsulfonilo de Ci_6, (v) amino, (vi) mono- o dialquilamino de Ci-6r (vii) alcanoilamino de Ci-6 o (viii) un grupo heterocíclico que es sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos oxo, y Rb' es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de d-6) , X es 0 o NH, Z es un grupo metileno, El anillo B es un anillo de benceno que tiene opcionalmente 1 6 2 sustituyentes seleccionados de (i) un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente con un grupo alquilo de Ci-6 opcionalmente halogenado, (ii) un grupo alquilo de Ci-6 opcionalmente halogenado y (iii) un grupo alcoxi de opcionalmente halogenado, y fusionado opcionalmente con un anillo heterocíclico no aromático; [7] c s-4- [ [3 , 5-bis (trifluorometil ) bencil ] oxi ] -N-metil-3-fenil-l-piperidincarboxamida, cis-1- [ (l-acetil-4-piperidinil) carbonil] -4- [[3,5-bis (trifluorometil) bencil] oxi] -3-fenilpiperidina, cis-N-etil-4- [ [2-metoxi-5-(trifluorometoxi) bencil] amino] -3-fenil-l-piperidincarboxamida, cis-N-metil-3-fenil-4- [ [ [5- [5- (trifluorometil) -1H-tetrazol-l-il] -2, 3-dihiro-l-benzofuran-7-il]metil] amino] -1-piperidincarboxamida, cis-N-etil-3-fenil-4- [ [ [5- [5- (trifluorometil) -1H- tetrazol-l-il] -2, 3-dihidro-l-benzofuran-7-il]metil] amino] -1-piperidincarboxamida, cis-1- [ (l-acetil-4-piperidinil) carbonil] -3-fenil-N-[ [5- [5- (trifluorometil) -lH-tetrazol-l-il] -2, 3-dihidro-l-benzofuran-7-il]metil] -4-piperidinamina, cis-4- [ [2-metoxi-5- [5- (trifluorometil ) -IH-tetrazol-1-il] bencil] amino] -N-metil-3-fenil-l-piperidincarboxamida, cis-N-etil-4- [ [2-metoxi-5- [5- (trifluorometil) -1H-tetrazol-l-il]bencil] amino] -3-fenil-l-piperidincarboxamida, cis-1- (metoxiacetil) -N- [2-metoxi-5- [5- (trifluorometil) -lH-tetrazol-l-il] bencil] -3-fenil-4-piperidinamina, cis-1- [ (l-acetil-4-piperidinil) carbonil] -N- [2-metoxi-5- [5- (trifluorometil) -lH-tetrazol-l-il] encil] -3-fenil-4-piperidinamina, cis-N- [2- [4- [ [2-metoxi-5- [5- (trifluorometil ) -1H-tetrazol-l-il ] encil] amino] -3-fenil-l-piperidinil] -2-oxoetil] acetamida, cis-N- [2-metoxi-5- [5- (trifluorometil) -IH-tetrazol-1-il] bencil] -1- [ [1- (metilsulfonil) -4-piperidinil] carbonil] -3-fenil-4-piperidinamina, cis-N- [2-metoxi-5- [5- (trifluorometil) -lH-tetrazol-l-il]bencil] -3-fenil-l- (lH-tetrazol-l-ilacetil) -4-piperidinamina, cis-2- [4- [ [2-metoxi-5- [5- (trifluorometil) -1H- tetrazol-l-il]bencil] amino] -3-fenil-l-piperidinil ] -2-oxoetanol, cis-N- [3- (4- [ [2-metoxi-5- [5- (trifluorometil ) -1H-tetrazol-l-il] encil] amino] -3-fenil-l-piperidinil] -3-oxopropil] acetamida, cis-l-acetil-N- [2-metoxi-5- [5- (trifluorometil) -1H-tetrazol-l-il ] bencil] -3-fenil-4-piperidinamina, cis-N- [2-metoxi-5- [5- (trifluorometil ) -lH-tetrazol-l-il]bencil] -1- [ (metilsulfonil) acetil] -3-fenil-4-piperidinamina, o cis-1- [2- [4- [ [2-metoxi-5- [5- (trifluorometil) -1H-tetrazol-l-il] bencil] amino] -3-fenil-l-piperidinil] -2-oxoetil] -2, 5-pirrolidindiona, o una sal del mismo; [8] un profármaco del compuesto como el descrito en [i] ; [9] un método para preparar el compuesto como el descrito en [1], el cual comprende someter un compuesto representado por la fórmula: (la) en donde cada símbolo tiene los mismos significados que los definidos arriba, o una sal del mismo a una reacción con un compuesto representado por la fórmula: Rla-OH en donde Rla es un grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente, un grupo acilo o un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente, una sal del mismo o un derivado reactivo del mismo, y si se desea, a desalicación o desalquilación,· [10] un compuesto representado por la fórmula: (ID en donde R1 es un grupo acilo o un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente, X' ' es un grupo hidroxi o un grupo amino, y otros símbolos tienen los mismos significados que los definidos arriba, siempre que cuando X' ' sea un grupo hidroxi, R1 no sea un grupo etoxicarbonilo ni un grupo ciclopropilcarbonilo, o una sal del mismo; [11] un método para preparar el compuesto como el descrito en [1], el cual comprende someter un compuesto representado por la fórmula: (lia) en donde cada símbolo tiene los mismos significados que los definidos arriba, o una sal del mismo a una reacción con un compuesto representado por la fórmula: en donde cada simbolo tiene los mismos significados que los definidos arriba, una sal del mismo o un derivado reactivo del mismo, y si se desea, a desacilación o desalquilación; [12] un método para preparar el compuesto como el descrito en [1], el cual comprende someter un compuesto representado por la fórmula: <Hb) en donde cada símbolo tiene los mismos significados que los definidos arriba, o una sal del mismo a una reacción con un compuesto representado por la fórmula: (III) en donde cada símbolo tiene los mismos significados que los definidos arriba, una sal del mismo o un derivado reactivo del mismo, o someter el compuesto: (Ilb) a una reacción con un compuesto representado por la fórmula: (IV) en donde R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente, y el anillo B tiene el mismo significado que el definido arriba, en presencia de un agente reductor, y si se desea, a desalicación o desalquilación; [13] un método para preparar un alcohol ópticamente activo representado por la fórmula: (lie) en donde R es un grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente o un grupo heterociclico sustituido opcionalmente, * es un centro quiral, y los demás símbolos tienen los mismos significados que los definidos arriba. OH y R tienen una relación de configuración cis, 0 una sal del mismo, el cual comprende someter un compuesto representado por la fórmula: (V) en donde cada símbolo tiene los mismos significados que los definidos arriba, o una sal del mismo, a hidrogenación, en presencia de un complejo de rutenio-fosfina-amina ópticamente activo y una base; [14] un método para preparar una amina ópticamente activa representada por la fórmula: (Hd) en donde * es un centro quiral y los demás símbolos tienen los mismos significados que los definidos arriba, NH2 y R tienen una relación de configuración cís, o una sal del mismo, que comprende someter un compuesto representado por la fórmula : (V) en donde cada símbolo tiene los mismos significados que los definidos arriba, o una sal del mismo, a condensación con un compuesto activo representado por la fórmula: (VI) en donde el anillo F es un anillo de benceno opcionalmente fusionado y opcionalmente sustituido y R2' es un grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente, y los demás símbolos tienen los mismos significados que los definidos arriba, o una sal del mismo, seguido por hidrogenación e hidrogenólisis adicionales; [15] un medicamento que comprende el compuesto como el descrito en [1] o un profármaco del mismo; [16] el medicamento como el descrito en [15], el cual es un antagonista del receptor de taquicinina; [17] el medicamento como el descrito en [15], el cual es un agente para prevenir y/o tratar anormalidad de la función del tracto urinario inferior, enfermedades de órganos digestivos, enfermedades inflamatorias o alérgicas, artropatia y/u osteopatia, enfermedades respiratorias, infección, cáncer, enfermedades del nervio central, enfermedades circulatorias, dolor, enfermedades autoinmunes, enfermedades hepáticas, enfermedades pancreáticas, enfermedades renales, enfermedades metabólicas , enfermedades endocrinas, rechazo de injertos, anormalidad en las características de la sangre y/o componentes de la sangre, enfermedades ginecológicas, enfermedades dermáticas, enfermedades oftálmicas, enfermedades otolaringológicas, enfermedades debido a factores ambientales y/o ocupacionales, ataxia o síndrome de fatiga crónica; [18] el medicamento como el descrito en [15], el cual es un agente para prevenir y/o tratar frecuencia urinaria y/o incontinencia urinaria; [19] Un método para prevenir y/o tratar la normalidad de la función del tracto urinario inferior, enfermedades de órganos digestivos, enfermedades inflamatorias o alérgicas, artropatia y/u osteopatia, enfermedades respiratorias, infección, cáncer, enfermedades de nervio central, enfermedades circulatorias, dolor, enfermedades autoinmunes, enfermedades hepáticas, enfermedades pancreáticas, enfermedades renales, enfermedades metabólicas, enfermedades endocrinas, rechazo de injertos, anormalidad en las características de la sangre y/o componentes de la sangre, enfermedades ginecológicas, enfermedades dermáticas, enfermedades oftálimicas, enfermedades otolaringológicas, enfermedades debido a factores ambientales y/o ocupaciones, ataxia o síndrome de fatiga crónica, el cual comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto como el descrito en [1] o un profármaco del mismo a un mamífero; y [20] uso del compuesto como el descrito en [1] o un profármaco del mismo en la fabricación de un agente para prevenir y/o tratar anormalidad de la función del tracto urinario inferior, enfermedades de órganos digestivos, enfermedades inflamatorias o alérgicas, artropatía y/u osteopatía, enfermedades respiratorias, infección, cáncer, enfermedades de nervio central, enfermedades circulatorias, dolor, enfermedades autoinmunes, enfermedades hepáticas, enfermedades pancreáticas, enfermedades renales, enfermedades metabólicas, enfermedades endocrinas, rechazo de injertos, anormalidad en las características de la sangre y/o componentes de la sangre, enfermedades ginecológicas, enfermedades dermáticas, enfermedades oftálimicas, enfermedades otolaringológicas,' enfermedades debido a factores ambientales y/o ocupaciones, ataxia o síndrome de fatiga crónica. Ar es un grupo arilo, un grupo aralquilo O un grupo eterocíclico aromático, cada uno de los cuales puede ser sustituido . El "grupo arilo" incluye, por ejemplo, un grupo arilo de C6_i4 tal como fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, etc., de preferencia, fenilo. El "grupo aralquilo" incluye, por ejemplo, un grupo aralquilo de C7-19 tal como bencilo, naftiletilo, benzhidrilo, tritilo, etc., de preferencia bencilo o benzhidrilo. El "grupo heterocíclico aromático" incluye, por ejemplo, un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos de uno o dos tipos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, y un átomo de azufre además de átomos de carbono (por ejemplo, furilo, tienilo, piridilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, etc.) y similares. El sustítuyente en el "grupo arilo", el "grupo aralquilo" y el "grupo heterocíclico aromático" incluye, por ejemplo, 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1) un átomo de halógeno {por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), (2) alquilendioxi de C1-3 (por ejemplo, metilendioxi, etilendioxi, • etc.),. (3) nitro, (4) ciano, (5) alquilo de C1-6 opcionalmente halogenado, (6) alquenilo de C2-6 opcionalmente halogenado, (7) alquinilo de C2-6 opcionalmente halogenado, (8) cicloalquilo de C3-6 opcionalmente halogenado, (9) arilo de C6- 14 (por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo, 2- antrilo, etc.), (10) alcoxi de Ci_€ opcionalmente halogenado, (11) alquiltio o mercapto de Ci opcionalmente halogenado, (12) hidroxi, (13) amino, (14) monoalquilamino de Ci (por ejemplo, metilamino, etilamino, etc.), (15) monoarilamino de C (por ejemplo, fenilamino, 1-naftilamino, 2-naftilamino, etc.), (16) dialquilamino de Ci (por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, etc.), (17) diarilamino de C (por ejemplo, difenilamino, etc.), (18) acilo, (19) acilamino, (20) aciloxi, (21) amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente, (22) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros (por ejemplo, 2- o 3-tienilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 3-, 4-, 5- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4- ó 5-isoquinolilo, 1-, 2- ó 3-indolilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzo [b] tienilo, benzo [b] furanilo, etc.), (23) sulfo, (24) ariloxi de C (por ejemplo, feniloxi, naftiloxi, etc.) y similares . El "alquilo de Ci-¾ opcionalmente halogenado" incluye, por ejemplo, alquilo deCi-e (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, etc.), que tiene opcionalmente de 1 a 5,. de preferencia 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.) y similares, específicamente, metilo, clorometilo, difluroometilo, triclorometilo, trifluorometilo, etilo, 2-bromoetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, propilo, 3,3,3- trifluoropropilo, isopropilo, butilo, 4 , 4 , -trifluorobutilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 5, 5, 5-trifluoropentilo, hexilo, 6,6,6-trifluorohexilo, etc. El "alquenilo de C2-6 opcionalmente halogenado" incluye, por ejemplo, alquenilo de C2-6 (por ejemplo, vinilo, alilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, sec-butenilo, etc.) que tiene opcionalmente 1 a 5, de preferencia 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.) y similares, específicamente, vinilo, alilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, sec-butenilo, 3,3,3-trifluoro-l-propenilo, 4 , 4 , -trifluoro-l-butenilo, etc. El "alquinilo de C2-€ opcionalmente halogenado" incluye, por ejemplo, alquinilo de C2-6 (por ejemplo, etinilo, propargilo, butinilo, 1-hexinilo, etc.) que tiene opcionalmente 1 a 5, de preferencia 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.) y similares, específicamente, etinilo, propargilo, butinilo, 1-hexinilo, 3, 3, 3-trifluoro-l-propinilo, , 4 , 4-trifluoro-l-butinilo, etc. El "cicloalquilo de C3-6 opcionalmente halogenado" incluye, por ejemplo,, cicloalquilo de C3-6 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.) que tiene opcionalmente de 1 a 5, de preferencia 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.) y similares, específicamente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 4, 4-diclorociclohexilo, 2,2,3,3-tetrafluorociclopentilo, 4-clorociclohexilo, etc. El "alcoxi de Ci-s opcionalmente halogenado" incluye, por ejemplo, alcoxi de Ci_6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, etc.) que tiene opcionalmente 1 a 5, de preferencia 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.) y similares, específicamente, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, etoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, 4,4,4-trifluorobutoxi, isobutoxi, sek-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, etc . El "alquiltio de Ci-6 opcionalmente halogenado" incluye, por ejemplo, alquiltio de Ci-6 (por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio, ter-butiltio, etc.) que tiene opcionalmente 1 a 5, de preferencia 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.) y similares, específicamente, metiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, , 4 , 4-trifluorobutiltio, pentiltio, hexiltio, etc. El "acilo" incluye, por ejemplo, -(C=0)-R3, -(C=S)-R3, -S02-R3, -SO-R3, -(P=0) (OR4) (OR4' ) (R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente, un grupo amino sustituido opcionalmente, un grupo hidroxi sustituido opcionalmente o un grupo heterociclico sustituido opcionalmente, y R4 y R4' son los mismos o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente) y similares. El "grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente" representado por R3, R4 y R4' incluye, por ejemplo, el mismo grupo que aquellos referidos en la presente para el "grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente" representado por R1 que se describirá abajo. El "sustituyente" en el "grupo amino sustituido opcionalmente" representado por R3 incluye, por ejemplo, un grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente, un grupo hidroxi sustituido opcionalmente, un grupo acilo y similares. El "grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente" como el "sustituyente" en el "grupo amino sustituido opcionalmente" representado por R3 incluye, por ejemplo, el mismo grupo que aquellos referidos en la presente para el "grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente" representado por R1 que se describirá abajo. El "grupo hidroxi sustituido opcionalmente" como el "sustituyente" en el "grupo amino sustituido opcionalmente" representado por R3 incluye, por ejemplo, (i) un grupo hidroxi, (ii) un grupo alcoxi de Ci-6 (por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo t-butoxi, etc.), (iii) un grupo ariloxi de Cg-n (por ejemplo, un grupo feniloxi, un grupo naftiloxi, etc.), (iv) un grupo alquilcarboniloxi de Ci-6 (por ejemplo, un grupo formiloxi, un grupo acetoxi, un grupo propioniloxi, etc.) e (v) un grupo arilcarboniloxi de Ce-14 (por ejemplo, un grupo benciloxi, un grupo naftilcarboniloxi, etc.) y similares, y de preferencia, un grupo hidroxi y un grupo alcoxi de Ci_6 (por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, etc.) . El "grupo acilo" como el "sustituyente" en el "grupo amino sustituido opcionalmente" representado por R3 incluye, por ejemplo, -(C=0)-R", -(C=S)-R", -S03-R" , -SO-R" , - (C=0)NR"R' " , -(C=0)0-R", -(C=S)0-R", (C=S) R' ' R' ' ' (R' ' es un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente, R' ' ' es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior (por ejemplo, un grupo alquilo de Cis tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, etc., y en forma particularmente preferible un grupo alquilo de Ci-3 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, etc.) y similares.- El "grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente" representado por R' ' incluye, por ejemplo, el mismo grupo que aquellos referido en la presente para el "grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente" representado por R1 que se describirá abajo. El "grupo alcoxi de Ci-6" , el "grupo ariloxi de C6- i4", el "grupo alquilcarboniloxi de Ci-e" y el "grupo arilcarboniloxi de C6-1 " ejemplificados como "el grupo hidroxi sustituido opcionalmente" como el "sustituyente" en el "grupo amino sustituido opcionalmente" representado por R3, puede opcionalmente ser sustituido además con el mismo grupo que aquellos referidos en la presente para el "sustituyente" en el "grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente" representado por R1 que se describirá abajo y similares, El "grupo amino sustituido opcionalmente" representado por R3 puede formar un grupo amino cíclico (por ejemplo, un grupo amino cíclico de 5 a 9 miembros que tenga 1 a 3 heteroátomos tales como un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, etc., además de un átomo de nitrógeno (por ejemplo, un grupo pirrolidino, un grupo piperidino, un grupo morfolino, etc.) y similares. El "grupo hidroxi sustituido opcionalmente" representado por R3 incluye, por ejemplo, el mismo grupo que • aquellos referidos en la presente para el "grupo hidroxi sustituido opcionalmente" como el "sustituyente" en el "grupo amino sustituido opcionalmente" representado por R3, y similares . El "grupo heterocíclico sustituido opcionalmente" representado por 3 incluye, por ejemplo, el mismo grupo que aquellos referidos en la presente para el "grupo heterociclico sustituido opcionalmente" representado por R1 que se describirá abajo. El "acilamino" como se describió arriba incluye, por ejemplo, formilamino, alquilcarbonilamino de C1-5 (por ejemplo, acetilamino, etc.), arilcarbonilamino de C6-; (por ejemplo, fenilcarbonilamino, naftilcarbonilamino, etc.), alcoxicarbonilamino (por ejemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, butoxicarbonilamino, etc.), alquilsulfonilamino de Ci-6 (por ejemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, etc.), arilsulfonilamino de C6-i4 (por ejemplo, fenilsulfonilamino, 2-naftilsulfonilamino, 1-naftilsulfonilamino, etc.) y similares . El "aciloxi" como el descrito arriba incluye, por ejemplo, alquilcarboniloxi de Ci-6 (por ejemplo, acetoxi, propioniloxi, etc.), arilcarboniloxi de C6-i4 (por ejemplo, benzoiloxi, naftilcarboniloxi, etc.), alcoxicarboniloxi de Cx_ 6 (por ejemplo, metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, propóxicarboniloxi, butoxicarboniloxi , etc.), monoalquilcarbamoiloxi de Ci-6 (por ejemplo, metilcarbamoiloxi, etilcarbamoiloxi , etc.), dialquilcarbamoiloxi de C1-6 (por ejemplo, dimetilcarbamoiloxi, dietilcarbamoiloxi, etc.), arilcarbamoiloxi de C6-i4 (por ejemplo, fenilcarbamoiloxi, naftilcarbamoiloxi, etc.), nicotinoiloxi , etc. El "amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros" en el "amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente" incluye, por ejemplo, morfolino, tiomorfolino, piperazin-l-ilo, piperidino, pirroiidin-l-ilo, etc. El "sustituyente" en el "amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente" incluye, por ejemplo, alquilo de Ci-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, etc.), arilo de Ce-n (por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo, 2-antrilo, etc.), un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros (por ejemplo, 2- o 3-trienilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2-, 3-, 4-, 5- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4- ó 5-isoquinolilo, 1-, 2- ó 3-indolilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzo [b] tienilo, benzo [b] furanilo, etc.) y similares. El número de sustituyentes es 1 a 3. Ar es de preferencia un grupo fenilo, un grupo benzhidrilo o un grupo bencilo, cada uno de los cuales puede ser sustituido, y muy preferiblemente un grupo fenilo o un grupo benzhidrilo, cada uno de los cuales puede ser sustituido. El "sustituyente" es de preferencia 1 a 4 (de preferencia 1 ó 2) sustituyentes seleccionados de (A) un átomo de halógeno (un átomo de cloro, un átomo de flúor, etc.), (B) un grupo alquilo de Ci_6 y (C) un grupo heterociclico (un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros {piridilo, etc.) que tenga 1 a 4 heteroátomos de uno o dos tipos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno y un átomo de azufre además de átomos de carbono y similares . Ar es muy preferiblemente un grupo fenilo. R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente, un grupo acilo o un grupo heterociclico sustituido opcionalmente, un grupo acilo o un grupo heterociclico sustituido opcionalmente. El "grupo hidrocarburo" en el "grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente" representado por R1 incluye, por ejemplo, un grupo hirocarburo alifático, un grupo hidrocarburo saturado monociclico, un grupo hidrocarburo aromático, etc., de preferencia que tiene un número de carbono de 1 a 16, y específicamente, por ejemplo, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, etc. El "grupo alquilo" es de preferencia, por ejemplo, un grupo alquilo inferior, por ejemplo, un grupo alquilo de C1-6 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, etc. El "grupo alquenilo" es de preferencia, por ejemplo, un grupo alquenilo inferior, etc., por ejemplo un grupo lquenilo de C2-6 tal como vinilo, 1-propenilo, alilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, etc. El "grupo alquinilo" es de preferencia, por ejemplo, un grupo alquinilo inferior, etc., por ejemplo, un grupo alquinilo de C2-0 tal como etinilo, propargilo, 1-propinilo, etc. El "grupo cicloalquilo" es de preferencia, por ejemplo, un grupo cicloalquilo inferior, etc., por ejemplo, un grupo cicloalquilo de C3_6 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo exilo, etc., por ejemplo un grupo cicloalquilo de C3-6 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc. El "grupo arilo" es de preferencia, por ejemplo, un grupo arilo de C6-i tal como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo, 2-antrilo, etc., específicamente un grupo fenilo, etc . El sustituyente que el "grupo hidrocarburo" en el "grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente" representado por R1 puede tener incluye, por ejemplo, un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo alquilo inferior opcionalmente halogenado (por ejemplo, un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente halogenado tal como metilo, clorometilo, difluorometilo, triclorometilo, trifluorometilo, etilo, 2-bromoei:ilo, 2 , 2, 2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, propilo, 3 , 3 , 3 -trifluoropropilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-buutilo, 4 , 4 , 4-trifluorobutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 5, 5, 5-trifluoropentilo, hexilo, 6 , 6 , 6-trifluorohexilo , etc.) , un grupo alcoxi inferior (por ejemplo, un gruipo alcoxi de Ci tal como metoxi, etoxi, propox , isopropoxi, butoxi, isobutoxi, pentiloxi y hexiloxi, etc.) , un grupo amino, un grupo alquilamino mono-inferior (por ejemplo, un grupo monoalguilamino de Ci-6 tal como metilamino y etilamino, etc.) , un grupo dialquilamino inferior (por ejemplo, un grupo dialquilamino de C1-s tal como dimetilamino y dietilamino, etc.) , un grupo carboxilo, un grupo alquilcarbonilo inferior (por ejemplo, un grupo alquilcarbonilo de Ci-6 tal como acetilo, propionilo, etc.) , un grupo alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, un grupo alcoxicarbonilo de Ci-s tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, etc.) , un grupo carbamoilo, un grupo tiocarbamoilo, un grupo alquilcarbamoilo mono-inferior (por ejemplo, grupos monoalquilcarbamoilo de C1-6 tal como metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, etc.), un grupo dialquilaminocarbamoilo inferior (por ejemplo, un grupo dialquilcarbamoilo de C1-e tal como dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, etc.) , un grupo arilcarbamoilo (por ejemplo, un grupo arilcarbamoilo de C6-10 tal como fenilcarbamoilo, naftilcarbamoilo, etc.) , un grupo arilo (por ejemplo, un grupo arilo de Cg-io tal como fenilo, naftilo, etc.), un grupo ariloxi (por ejemplo, un grupo ariloxi de Ce-10 tal como feniloxi y naftiloxi, etc. ) , un grupo alquilcarbonilamino inferior opcionalmente halogenado (por ejemplo, un grupo alquilcarbonilamino de Ci- opcionalmente halogenado tal como acetilamino y trifluoroacetilamino, etc.), un grupo oxo, un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, etc. El "grupo hidrocarburo" en el "grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente" puede tener 1 a 5, de preferencia 1 a 3 de los sustituyentes en las posiciones sustituibles del grupo hidrocarburo. Si el número de los sustituyentes es 2 o más, los sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes. El "grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros" representado como el "sustituyente" en el "grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente" representado por R1, incluye, por ejemplo, un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, un grupo heterocíclico no aromático de 5 ó 6 miembros saturado o no saturado, etc. que tenga 1 a 4 heteroátomos de uno o dos tipos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre además de átomos de carbono. El "grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros" incluye, por ejemplo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1, 2, 3-oxadioazolilo, 1,2, 4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, furazanilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1 , 3 , 4-tiadiazolilo, 1, 2 , 3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo y similares. El "grupo heterocíclico no aromático de 5 ó 6 miembros" mencionado arriba incluye, por ejemplo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, piperidilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo y similares. Este grupo heterocíclico no aromático puede ser fusionado además con otro anillo heterocíclico o anillo homocíclico aromático y/o no aromático. El "grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros" puede tener un sustituyente tal como un grupo oxo, etc. El "grupo acilo" representado por R1 incluye, por ejemplo, el mismo grupo que aquellos referidos en la presente arriba para el "acilo" anterior como el sustituyente del "grupo arilo", el "grupo aralquilo" y el "grupo heterocíclico aromático" representado por Ar. El "grupo heterocíclico" en el "grupo heterocíclico sustituido opcionalmente" representado por R1 incluye, por ejemplo, un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros (de preferencia 5 a 10 miembros) (monociclico a tricíclico, de preferencia monociclico o diciclico) que contiene 1 a 4 (de preferencia 1 a 3) heteroátomos de uno o dos tipos seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno y un átomo de azufre además del átomo de carbono, etc. Por ejemplo, incluye un grupo cíclico de 5 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno además de átomos de carbono, tales como 2- ó 3-tienilo,2- ó 3-furilo, 1-, 2- ó 3-pirrolilo, 1-, 2- ó 3-pirrolidinilo, 2-, 4- ó 5-oxazolilo, 3-, 4- ó 5-isoxazolilo, 2-, 4- ó 5-tiazolilc, 3-, 4- ó 5-isotiazolilo, 3-, 4- ó 5-pirazolilo, 2-, 3- ó 4-pirazolidinilo, 2-, 4- ó 5-imidazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, 1, 2, -triazolilo y 1H- o 2H-tetrazolilo, un grupo cíclico de 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno además de átomos de carbono, tal como 2-, 3- ó 4-piridilo, 2-, 3- ó 4-piridilo N-óxido, 2-, 4- ó 5-pirimidinilo, 2-, 4- ó 5-pirimidinilo N-óxido, tiomorfolinilo, morfolinilo, piperidino, 2-, 3- ó 4-piperidilo, tiopiranilo, 1, 4-oxazinilo, 1, -tiazinilo, 1,3-tiazinilo, piperazinilo, 1, 4-oxadinilo, 1, 4-tiazinilo, 1,3-tiazinilo, piperazinilo, triazinílo, 3- ó 4-piridazinilo, pirazinilo y 3- ó 4-piridazinilo N-óxido, un grupo cíclico fusionado dicíclico o tricíclico que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno además de átomos de carbono, tal como indolilo, benzofurilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, indolizinilo, quinolizinilo, 1, 8-naftiridinilo, dibenzofuranilo, carbazolilo, acridinilo, fenantridinilo, cromanilo, fenotiazinilo y fenoxazinilo (de preferencia, un grupo formado por la fusión del anillo de 5 ó 6 miembros mencionado arriba a 1 ó 2 grupos cíclicos que tienen opcionalmente 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno además de átomos de carbono) . Entre estos, un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros (de preferencia 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno además de átomos de carbono se prefiere. El sustituyente que el "grupo heterocíclico" en el "grupo heterocíclico sustituido opcionalmente" puede tener, incluye, por ejemplo, un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), un grupo alquilo inferior (por ejemplo, un grupo alquilo de Ci-6 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, etc.), un grupo cicloalquilo (por ejemplo, un grupo cicloalquilo de C3-6 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.), un grupo alquinilo inferior (por ejemplo, un grupo alquinilo de C2-6 tal como etinilo, 1-propinilo, propargilo, etc.), un grupo alquenilo inferior (por ejemplo, un grupo alquenilo de C2-e tal como vinilo, alilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, etc.), un grupo aralquilo (por ejemplo, un grupo aralquilo de C7-n tal como bencilo, a-metilbencilo, fenetilo, etc.), un grupo arilo (por ejemplo, un grupo arilo de C6-io tal como fenilo, naftilo, etc., de preferencia un grupo fenilo, etc.), un grupo alcoxi inferior (por ejemplo, un grupo alcoxi de Cx-6 tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, etc.), un grupo ariloxi (por ejemplo, un grupo ariloxi de C6-10 tal como fenoxi, etc.), un grupo alcanoilo inferior (por ejemplo, formilo; un grupo alquilcarbcnilo de Ci-6 tal como acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, etc.), arilcarbonilo (por ejemplo, un grupo arilcarbonilo de C6-io tal como un grupo benzoilo, un grupo naftoilo, etc.), un grupo alcanoiloxi inferior (por ejemplo, formiloxi; un grupo alquilcarboniloxi de Ci-e tal como acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi, isobutiriloxi, etc.), un grupo arilcarboniloxi (por ejemplo, un grupo arilcarboniloxi de C6-io tal como benzoiloxi, naftoiloxi, etc.), un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, un grupo alcoxicarbonilo de Ci-6 tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, etc.), aralquiloxicarbonilo, ter- butoxicarbonilo, etc.)/ aralquiloxicarbonilo (por ejemplo, un grupo aralquiloxicarbonilo de C7-.11 tal como benciloxicarbonilo, etc.), un grupo carbamoilo, un grupo alquilo inferior mono-, di- o tri-halógeno (por ejemplo, un grupo mono-, di- o tri-halógenoalquilo de C1-4 tal como clorometilo, diclorometilo, trifluoromerilo, 2,2,2-trifluoroetilo, etc.), un grupo oxo, un grupo amidino, un grupo imino, un grupo amino, un grupo alquilamino mono-inferior (por ejemplo, un grupo monoalquilamino de C1-4 tal como metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, etc.), un grupo alquilamino di-inferior (por ejemplo, un grupo dialquilamino de C1-4 tal como dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino, metiletilamino, etc.), un grupo amino cíclico de 3 a 6 miembros que puede contener 1 a 3 heteroátomos seleccionado de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno además de átomos de carbono y un átomo de nitrógeno (por ejemplo, un grupo amino cíclico de 3 a 6 miembros tal como aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, imidazolidinilo, piperidilo-, morfolinilo, dihidropiridilo, piridilo, N-metilpiperazinil, N-etilpiperazinilo, etc.), un grupo alquilendioxi (por ejemplo, un grupo alquilendioxi de C1-3 tal como metilendioxi, etilendioxi, etc.), un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo mercapto, un grupo sulfo, un grupo sulfino, un grupo fosfono, un grupo sulfamoilo, un grupo monoalquilsulfamoilo (por ejemplo, un grupo monoalquilsulfamoilo de Ci tal como N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N-propilsulfamoilo, N-isopropilsulfamoilo, N-butilsulfamoilo, etc.), un grupo dialquilsulfamoilo (por ejemplo, un grupo dialquilsulfamoilo de Ci-e tal como N,N-dimetilsulfamoilo, N, -dietilsulfamoilo, N,N-dipropilsulfamoilo, N, N-dibuti1sulfamoilo, etc.), un grupo alquiltio (por ejemplo, un grupo alquiltio de Ci_« tal como metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio, ter-butiltio, etc.), un grupo ariltio (por ejemplo, un grupo ariltio de C6-io tal como feniltio, naftiltio, etc.), un grupo alquilsulfinilo inferior (por ejemplo, un grupo alquilsulfinilo de Ci-6 tal' como metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, butilsulfinilo, etc.), un grupo arilsulfinilo (por ejemplo, un grupo arilsulfinilo de C6-io tal como fenilsulfinilo, naftilsulfinilo, etc. ) , un grupo alquilsulfonilo inferior (por ejemplo, un grupo alquilsulfonilo de Ci-6 tal como metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo, etc.), un grupo arilsulfonilo (por ejemplo, un grupo arilsulfonilo de C6-io tal como fenilsulfonilo, naftilsulfonilo, etc.) y similares . El "grupo heterociclico" en el "grupo heterociclico sustituido opcionalmente", puede tener 1 a 5, de preferencia 1 a 3 de los sustituyentes mencionados arriba en las posiciones sustituibles del grupo heterociclico . Si el número de los sustituyentes es 2 o más, los sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes. R1 es de preferencia (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo hidrocarburo (un grupo alquilo de Ci_6, grupo aralquilo de C7-19 (un grupo bencilo, etc.), o un grupo arilo de C (un grupo fenilo, etc.) que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un grupo alcoxi de Ci (ü) un grupo alcoxicarbonilo de Ci-¾, (iii) un grupo carbamoilo, (iv) un grupo ciano, (v) un grupo alquiltio de Ci-6 o (vi) un grupo heterociclico que es sustituido opcionalmente con 1 6 2 grupos oxo y fusionado opcionalmente con un anillo de benceno (por ejemplo, un grupo heterociclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos de uno o dos tipos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno y un átomo de azufre además de átomos de carbono, tal como triazolilo, etc., sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos oxo, y además fusionado opcionalmente con un anillo de benceno, (3) un grupo cilo representado por la fórmula: (C=0)-Ra, -(C=S)-Ra, -S02-Ra, -S02-NraRa' , -(C=0)NraRa' o -(C=0) O-Ra en donde Ra es (A) un átomo de hidrógeno o (B) (a) un grupo hidrocarburo (un grupo alquilo de Ci_6, un grupo alquenilo de C2-6, un grupo alquinilo de C2-s, cicloalquilo de C3-6, un grupo aralquilo de C7-19 (bencilo, 2-feniletilo, etc. ) , o un grupo arilo de Cs-14 (un grupo fenilo fusionado opcionalmente con un anillo heterociclico aromático de 5 ó 6 miembros, etc.), o (b) un grupo heterociclico (por ejemplo, un grupo heterociclico aromático de 5 ó 6 miembros o no aromático de 4 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 tipos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno y un átomo de azufre además de átomos de carbono), cada uno de los cuales tiene opcionalmente 1 a 2 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno, (ii) un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente con un grupo heterociclico (por ejemplo, un grupo heterociclico aromático de 5 ó 6 miembro o no aromático que tiene 1 a 4 heteroátomos de uno o dos tipos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre además de átomos de carbono) , alcanoilo de Ci-6 o arilcarbonilo de Cg- , (iii) un grupo alcoxi de C1-6, (iv) un grupo amino, (v) un grupo mono o dialquilamino de C1-6, (vi) un grupo alcanoilamino de C1-6, (vii) un grupo alquilo de Ci-e-N' -alcanoilamino de (viii) un grupo alcoxicarbonilo de Ci_6, (ix) un grupo alcanoilo de Ci-6 sustituido opcionalmente con alcoxi de Ci-6, mono- o dialquilamino de Ci_ 6, halógenoalquilo de Ci-ß o un átomo de halógeno, (x) un grupo arilcarbonilo de C6- , (xi) un grupo aralquilcarbonilo de C7-19, (xii) un grupo cicloalquilcarbonilo de C3-6, (xiii) un grupo carbonilo heterocíclico (por ejemplo, un grupo heterociclico-carbonilo de 5 ó 6 miembros aromático o no aromático que tiene 1 a 4 heteroátomos de uno o dos tipos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno y un átomo de azufre además de átomos de carbono) , (xiv) un grupo hidroxi, (xv) un grupo aralquiloxi de C7-19, (xvi) un grupo cicloalquiloxi de C3_6, (xvii) un grupo alcoxi de Ci-6-alcoxi de Ci-6r (xviii) un grupo carbamoilo, (xix) un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo de Ci-6, (xx) un grupo alquilsulfonilo de Ci-6, (xxi) un grupo mono- o di-alquilaminosulfonilo de Cl-6# (xxii) un grupo formilo, (xxiii) un grupo formilamino, (xxiv) un grupo oxo, y (xxv) un grupo heterociclico (por ejemplo, un grupo heterocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos de uno o dos tipos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre además de átomos de carbono) que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alcanoilo de Ci-6 y alcoxi de Ci-s-alcanoilo de Ci_6, y Ra' es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Cl-6, o (4) un grupo heterocíclico (por ejemplo, un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos de uno o dos tipos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre además de átomos de carbono) que tiene opcionalmente 1 6 2 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de Ci_6 y un grupo oxo. R1 es de preferencia un átomo de hidrógeno o un grupo acilo, muy preferiblemente un grupo acilo representado por la fórmula: -(C=o)-Rb o - (C=0) NRbRb' [Rb es (1) un grupo hidrocarburo (por ejemplo, un grupo alquilo de C1-6, etc.) o (2) un grupo heterocíclico (por ejemplo, un grupo heterocíclico no aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos de uno o dos tipos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre además de átomos de carbono, tal como píperidilo, etc.), cada uno de los cuales tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de (i) hidroxi, (ii) alcoxi de i-6, (iii) alcanoilo de Ci (iv) alquilsulfonilo de Ci-6, (v) amino, (vi) mono- o di-alquilamino de Ci (vii) alcanoilamino de Ci o (viii) un grupo heterociclico sustituido opcionalmente con 1 6 2 grupos oxo (por ejemplo, un grupo heterociclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 tipos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno y un átomo de azufre además de átomos de carbono tal como tetrazolilo, pirrolidinilo, etc., y sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos oxo) , y Rb' es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-ß] - X es un átomo de oxigeno o un grupo imino sustituido opcionalmente. El "sustituyente" en el "grupo imino sustituido opcionalmente" representado por X es de preferencia un grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente o un grupo acilo. El "grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente" incluye, por ejemplo, el mismo grupo que los referidos en la presente arriba para el "grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente" anterior representado por R1. El "grupo acilo" incluye, por ejemplo, el mismo grupo que aquellos referidos en la presente arriba para el "acilo" anterior como el sustituyente del "grupo arilo", el "grupo aralquilo" y el "grupo heterociclico aromático" representado por Ar. X es de preferencia 0 o NH. Z es un grupo metileno sustituido opcionalmente. El "sustituyente" en el "grupo metileno sustituido opcionalmente" representado por Z incluye, por ejemplo, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de un grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente y un grupo acilo, o un grupo oxo. El "grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente" incluye, por ejemplo, el mismo grupo que aquellos referidos en la presente arriba para el "grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente" anterior representado por R1. El "grupo acilo" incluye, por ejemplo, el mismo grupo que aquellos referidos en la presente arriba para el "acilo" anterior como el sustituyente del "grupo arilo", el "grupo aralquilo" y el "grupo heterocíclico aromático" representado por Ar. Z es de preferencia un grupo metileno sustituido opcionalmente con cualquiera de (i) un grupo alquilo inferior sustituido opcionalmente o (ii) un grupo oxo. En otras palabras, en la fórmula (1), es preferible que [Y es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior sustituido opcionalmente o un grupo oxo] .
El "grupo alquilo inferior" del "grupo alquilo inferior sustituido opcionalmente" representado por Y incluye, por ejemplo, un grupo alquilo de C.-e tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo, pentilo, hexilo, etc. El "sustituyente" del "grupo alquilo inferior sustituido opcionalmente" representado por Y, incluye, por ejemplo, el mismo grupo que aquellos referido en la presente arriba para el "sustituyente" anterior en el "grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente" representado por R1. Z es de preferencia un grupo metileno. El anillo A es un anillo de piperidina sustituido además opcionalmente. En otras palabras, el anillo A puede tener además 1 a 8 sustituyentes además de X y Ar. El "sustituyente" en el "anillo de piperidina sustituido opcionalmente" incluye, por ejemplo, el mismo grupo que el sustituyente del "grupo arilo", el "grupo aralquilo" y el "grupo heterocíclico aromático" representados por Ar. El anillo A tiene de preferencia ningún sustituyente además de R1, X y Ar. El anillo B es un anillo aromático sustituido opcionalmente . El "anillo aromático" en el "anillo aromático sustituido opcionalmente" es de preferencia el "grupo heterociclico aromático" anterior representado por Ar, un anillo de benceno o un anillo fusionado al mismo. El "sustituyente" en el "anillo aromático sustituido opcionalmente" incluye, por ejemplo, el mismo grupo que el sustituyente del "grupo arilo", el "grupo aralquilo2 y el "grupo heterociclico aromático" representados por ñr. El número de sustituyentes es 1 a 5. El anillo B es de preferencia un anillo de benceno que tiene opcionalmente 1 a 2 sustituyentes seleccionados de (i) un grupo heterociclico (un grupo heterociclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos de uno o dos tipos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre además de átomos de carbono, etc.) sustituido opcionalmente con un grupo alquilo de Ci-6 opcionalmente halogenado o un grupo alquiltio de Ci-&r (ii) un grupo alquilo de Ci-e opcionalmente halogenado, (iii) un grupo alcoxi de C1-6 opcionalmente halogenado, (iv) un átomo de halógeno (flúor, cloro, bromo, etc.), (v) nitro, (vi) un grupo arilo de C6-i4 sustituido opcionalmente con alquilo de Ci-6 opcionalmente halogenado, (vii) un grupo alquilamino de CiJ6 opcionalmente halogenado, (viii) un grupo ciano y (ix) un cicloalquiloxi de C3-6 y opcionalmente fusionado con un anillo heterociclico no aromático (un grupo heterociclico no aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 tipos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno y un átomo de azufre además de átomos de carbono, tal como furano, etc.) o un anillo de benceno. El anillo B es muy preferiblemente un anillo de benceno que tiene opcionalmente 1 6 2 sustituyentes seleccionados de (i) un grupo heterociclico (por ejemplo, un grupo heterociclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos de uno o dos tipos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno y un átomo de azufre además de átomos de carbono, tal como tetrazolilo, etc.) sustituido opcionalmente con un grupo alquilo de Ci-6 opcionalmente halogenado (trifluorometilo) , (ii) un grupo alquilo de C1-6 opcionalmente halogenado (trifluorometilo) y (iii) un grupo alcoxi de Ci-6 opcionalmene halogenado (trifluorometoxi, etc.), y fusionado opcionalmente con un anillo heterociclico no aromático (un grupo heterociclico no aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos de uno o dos tipos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre además de átomos de carbono, tal como furano, etc . ) . El anillo B es muy preferiblemente un anillo de benceno sustituido con metoxi en la posición 2 , y con 5-(trifluorometil) -lH-tetrazol-l-ilo en la posición 5, respectivamente. En el compuesto (I), cuando Z es un grupo metileno sustituido con un grupo oxo, R1 no es un grupo metilo y cuando Z es un grupo metileno sustituido con un grupo metilo, el anillo B es un anillo aromático sustituido. Se prefiere el compuesto (I) en donde Ar es un grupo fenilo, un grupo benzhidrilo o un grupo bencilo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente 1 a 4 (de preferencia 1 ó 2) sustituyentes seleccionados de (A) un átomo de halógeno (un átomo de cloro, un átomo de flúor, etc.), (B) un grupo alquilo de Ci-6, y (C) un grupo heterociclico (por ejemplo, un grupo heterociclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos de uno o dos tipos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno y un átomo de azufre además de átomos de carbono (piridilo, etc. ) ) . R1 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo hidrocarburo (un grupo alquilo de C1-6, un grupo aralquilo de C7 (un grupo bencilo, etc.) o un grupo arilo de Ce (un grupo fenilo, etc.) que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un grupo alcoxi de Ci-6, (ii) un grupo alcoxicarbonilo de Ci-6, (iii) un grupo carbamoilo, (iv) un grupo ciano, (v) un grupo álquiltio de Ci-6 o (vi) un grupo heterociclico sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos oxo y fusionado opcionalmente con un anillo de benceno (por ejemplo, un grupo heterociclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos de uno o dos tipos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre además de átomos de carbono, y sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos oxo, y además fusionado opcionalmente con un anillo de benceno, tal como triazolilo, etc.), (3) un grupo acilo representado por la fórmula: -(C=0)-Ra, -(C=S)-Ra, -S02-Ra, -S02-NraRa' , -(C=0)NraRa' o -(C=0)0-Ra en donde Ra es (A) un átomo de hidrógeno o (B) (a) un grupo hidrocarburo (un grupo alquilo de Ci-6, un grupo alquenilo de C2-6, un grupo alquinilo de Cz-6, cicloalquilo de C3-6, un grupo aralquilo de C_19 (bencilo, 2-feniletilo, etc.) o un grupo arilo de C6-i, (un grupo fenilo fusionado opcionalmente con un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, etc., o (b) un grupo heterocíclico (por ejemplo, un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros o no aromático de 4 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos de uno o dos tipos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre además de átomos de carbono), cada uno de los cuales tiene opcionalmente 1 a 2 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno, (ii) un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente con un grupo heterocíclico (por ejemplo, un grupo heterocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos de uno o dos tipos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno y un átomo de azufre además de átomos de carbono) , alcanoilo de Ci o arilcarbonilo de C6-i4, (iii) un grupo alcoxi de Ci-e, (iv) un grupo amino, (v) un grupo mono- o dialquilamino de Ci-e, (vi) un grupo alcanoilamino de Ci_e, (vii) un grupo N-alquilo de Ci_6-N' -alcanoilamino de Cl (viii) un grupo alcoxicarbonilo de Ci (ix) un grupo alcanoilo de Ci_6 sustituido opcionalmente con alcoxi de Ci mono- o dialquilamino de Ci_ 6, halogenoalquilo de C1-6 o un átomo de halógeno, (x) un grupo arilcarbonilo de C (xi) un grupo aralquilcarbonilo de C7-19, (xii) un grupo cicloalquilcarbonilo de C (xiii) un grupo carbonilo heterocíclico (por ejemplo, un grupo heterociclico-carbonilo aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos de uno o dos tipos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo .de oxigeno y un átomo de azufre además de átomos de carbono) , (xiv) un grupo hidroxi, (xv) un grupo aralquiloxi de C7-19, (xvi) un grupo cicloalquiloxi de C3 (xvii) ur. grupo alcoxi de Ci_6-alcoxi de Ci_6, (xviii) un grupo carbamoilo, (xix) un grupo mono- o dialquilcarbamoilo deCi-ß, (xx) un grupo alquilsulfonilo de Ci-6, (xxi) un grupo mono- o dialquilaminosulfonilo de Ci- (xxii) un grupo formilo, (xxiii) un grupo formilamino, (xxiv) un grupo oxo, y (xxv) un grupo heterociclico (por ejemplo, un grupo heterociclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos de uno o dos tipos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno y un átomo de azufre además de átomos de carbono) que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alcanoilo de Ci-6 y alcoxi de Ci-6-alcanoilo de Ci-e, y Ra' es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Cl-6, o (4) un grupo heterociclico (por ejemplo, un grupo heterociclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos de uno o dos tipos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre además de átomos de carbono) que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de Ci-6 y un grupo oxo, X es O o NH, Z es un grupo metileno, y El anillo B es un anillo de benceno que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de (i) un grupo heterociclico (un grupo heterociclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos de uno o dos tipos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno y un átomo de azufre además de átomo de carbono, etc.) sustituido opcionalmente con un grupo alquilo de Ci-e opcionalmente halogenado o un grupo alquiltio de Ci-6, (ii) un grupo alquilo de Cj_6 opcionalmente halogenado, (iii) un grupo alcoxi de Ci_6 opcionalmente halogenado, (iv) un átomo de halógeno (flúor, cloro, bromo, etc.), (v) nitro, (vi) un grupo arilo de Cs- sustituido opcionalmente con alquilo de Ci-6 halogenado opcionalmente, (vii) un grupo alquilamino de halogenado opcionalmente, (viii) un grupo ciano e (ix) un grupo cicloalquiloxi de C3-6 y fusionado opcionalmente con un anillo heterociclico no aromático (un grupo heterociclico no aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 a A heteroátomos de uno o dos tipos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno y un átomo de azufre además de átomos de carbono, tal como furano, etc.) o un anillo de benceno. Se prefiere más el compuesto (I) en donde Ar es un grupo fenilo, R1 es -(C=o)-Rb o - (C=0) NRbRb' (Rb es (1) un grupo hidrocarburo o (2) un grupo heterocíclico, cada uno de los cuales tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de (i) hidroxi, (ii) alcoxi de Ci_6, (iii) alcanoilo de Ci-6, (iv) alquilsufonilo de Ci-6, (v) aitiino, (vi) mono- o dialquilamino de Cj-6, (vii) alcanoilamino de Ci-6 o (viii) un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos oxor y Rb' es un átmo de hidrógeno o un grupo alquilo de Cis) , X es 0 o NH, Z es un grupo metileno, y El anillo B es un anillo de benceno que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de (i) un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente con un grupo alquilo de Ci-6 opcionalmente halogenado, (ii) un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente halogenado e (iii) un grupo alcoxi de Ci-6 opcionalmente halogenado, y fusionado opcionalmente con un anillo heterocíclico no aromático. Como el compuesto (I), se prefiere el compuesto en el que cuando X es un átomo de oxígeno, R1 es un grupo acilo tal como -(C=0)-R3 [R3 tiene los mismos significados que los definidos arriba, pero de preferencia un grupo alquilo de Ci-6 o un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 1 miembros (de preferencia 5 6 6 miembros) que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno además de átomos de carbono (por ejemplo, piperidilo y similares. El grupo heterocíclico puede ser sustituido con un grupo alquilcarbonilo de C1-6, etc.)], y el anillo B es un anillo de benceno que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un alquilo de Ci opcionalmente halogenado. Además, se prefiere también el compuesto en el que cuando X es un grupo imino, R1 es de preferencia un grupo acilo tal como -(C=0)-R3 o -(C=0)NR"R'" [R" y R" ' tienen los mismos significados que los definidos arriba, pero R" es de preferencia un grupo alquilo de Ci-ß sustituido opcionalmente con alcoxi de Ci etc. o un grupo heterociclico no aromático de 5 a 7 miembros (de preferencia 5 ó 6 miembros) que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxigeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno además de átomos de carbono (por ejemplo, piperidilo, etc.). El grupo heterociclico puede ser sustituido con un grupo alquilcarbonilo de Ci etc., y R' ' ' es de preferencia un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Cx-6] , y el anillo B es de preferencia un anillo de benceno que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, alquilo de 0?-6 opcionalmente halogenado, alcoxi de Ci-6 opcionalmente halogenado o un grupo heterociclico de 5 a 1 miembros (de preferencia 5 ó 6 miembros) que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxigeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno además de átomos de carbono (por ejemplo, 1H- 0 2H- en tetrazolilo y similares. El grupo heterocíclico puede tener un sustituyente tal como alquilo de Ci-6 opcionalmente halogenado, etc.)* y fusionado opcionalmente con un anillo de 5 6 6 miembros que contenga 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno además de átomos de carbono (por ejemplo, fenilo, benzofuranilo, etc. ) . Una sal del compuesto (I) incluye, por ejemplo, una sal de metal, una sal de amonio, una sal con una base orgánica, una sal con un ácido inorgánico, una sal con un ácido orgánico, una sal con un aminoácido básico o ácido, etc. Ejemplos adecuados de la sal de metal incluyen una sal de metal alcalino tal como una sal sodio, una sal potasio, etc.; una sal de metal alcalinotérreo tal como sal, calcio, una sal magnesio, una sal bario, etc.; una sal de aluminio, etc. Ejemplos adecuados de las sales con una base orgánica incluyen sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, 2, 6-lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina, diciclohexilamina, ?,?'-dibenciletilendiamina, etc. Ejemplos adecuados de las sales con.-un ácido inorgánico incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, etc. Ejemplos adecuados de las sales con un ácido orgánico incluyen sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, succinimida, ácido mélico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, etc. Ejemplos adecuados de metales con aminoácidos básicos incluyen sales con arginina, lisina, ornitina, etc. Ejemplos adecuados de las sales con aminoácidos ácidos incluyen sales con ácido asparaginico y ácido glutámico, etc. Entre éstas, las sales farmacéuticamente aceptables se prefieren. Por ejemplo, si el compuesto tiene un grupo funcional ácido, se prefieren las sales inorgánicas tales como una sal de metal alcalino (por ejemplo, sal sodio, sal potasio, etc.), una sal de metal alcalinotérreo (por ejemplo, sal calcio, sal magnesio, sal bario, etc.), una sal amonio, etc. Si el compuesto tiene un grupo funcional básico, se prefieren las sales con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, etc., o sales como un ácido orgánico tales como ácido acético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico , etc. El profármaco del compuesto (I) o una sal del mismo de la presente invención significa un compuesto que se convierte en el compuesto (I) bajo una condición fisiológica en el cuerpo vivo mediante una reacción con una enzima, un ácido gástrico o similares, es decir, mediante oxidación enzimática, reducción, hidrólisis, etc., mediante hidrólisis con ácido gástrico, etc. El profármaco del compuesto (I) de la presente invención incluye un compuesto en el que el grupo amino del compuesto (I) es modificado con acilo, alquilo o fosforilo (por ejemplo, un compuesto en el que el grupo amino del compuesto (I), etc. es modificado a ecosanilo, alanilo, pentilaminocarbonilo, (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-il ) metoxicarbonilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidilmetilo, pivaloiloximetilo, ter-butilo, etc.), y similares; un compuesto en el que el grupo hidroxi del compuesto (I) es modificado con acilo, alquilo, ácido fosfórico o ácido bórico (por ejemplo, un compuesto en el que el grupo hidroxilo del compuesto (I) es modificado con acetilo, palmitoilo, propanoilo, pivaloilo, succinilo, fumarilo, alanilo o dimetilaminometilcarbonilo, etc.) y similares; un compuesto en el que un grupo carboxilo del compuesto (I) es modificado a éster o amida (por ejemplo, un compuesto en el que un grupo carboxilo del compuesto (I) es modificado a éster etílico, éster fenilico, éster carboximetilico, éster dimetilaminometílico, éster pivaloiloximetílico, éster etoxicarboniloxietílico, éster ftalidílico, éster (5-metil-2-oxo-1, 3-dioxolen-4-il)inetílico, éster ciclohexiloxicarboniletílico o metilamida, etc) y similares; etc. Estos profármacos pueden producirse mediante métodos conocidos pe se a partir del compuesto (I), etc. Además, el profármaco del compuesto (I) puede ser un compuesto, el cual se ha convertido en el compuesto (I) bajo las condiciones fisiológicas, como se describe en "Pharmaceutical Research and Development", vol. 7 (Drug Design) , págs . 163-198 (1990), publicado por Hirokawa Publ ishing Co. Un solvato, por ejemplo, hidrato del compuesto representado por la fórmula (I) y una sal del mismo están todos incluidos en el alcance de la presente invención. El compuesto representado por la fórmula (I) puede ser marcado con un isótopo (por ejemplo, 3H, 14C, 35S, 125I, etc.) y similares . El compuesto (I) de acuerdo con la presente invención tiene un centro quiral, isómeros tales como un enantiómero o un diastereómero pueden existir. Estos isómeros y una mezcla de los mismos están todos incluidos en el alcance de la presente invención. Además, pueden haber instancias en lqs que los isómeros por conformación se generen, en casos, pero estos isómeros o una mezcla de los mismos también están incluidos en el compuesto (I) o una sal del mismo de la presente invención. El compuesto (I) es de preferencia isómero cis en vista de la actividad. Un método para preparar el compuesto (I) 0 una sal del mismo de la presente invención se explicará a continuación . El compuesto (I) o una sal del mismo de la presente invención puede producirse usando el método A, método B o método C abajo.
Método ? El compuesto (I) o una sal del mismo de la presente invención puede producirse al someter un compuesto representado por la fórmula: (la) en donde cada símbolo tiene los mismos significados que los definidos arriba, (en adelante, referido como el compuesto (la) ) o una sal del mismo, a una reacción con un compuesto representado por la fórmula en donde la es un grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente, un grupo acilo o un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente, el cual es un agente alquilante o un agente acilante, una sal del mismo o un derivado reactivo del mismo.
El "grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente, el grupo acilo o el grupo heterocíclico sustituido opcionalmente" representados por Rla incluyen, por ejemplo, el mismo grupo que aquellos referidos en la presente arriba para el grupo anterior representado por R1. El derivado reactivo del compuesto representado por Rla-0H o una sal del mismo incluye, por ejemplo, un compuesto representado por ia fórmula: P.la-L en donde L es un grupo saliente, y Rla tiene los mismos significados que los definidos arriba, (en delante, referidos simplemente como un derivado reactivo) o una sal del mismo. El grupo saliente representado por L incluye, por ejemplo, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, etc.), un grupo sulfoniloxi sustituido (por ejemplo, un grupo alquilsulfoniloxi de Ci-6 tal como metansulfoniloxi, etansulfonilox, etc.; un grupo arilsulfoniloxi de C tal como bencensulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi, etc.; y un grupo aralquilsulfoniloxi de C7-16 tal como un grupo bencilsulfoniloxi, etc.), aciloxi (acetoxi, benzoiloxi, etc.), un grupo oxi sustituido con un anillo hetero o un grupo arilo (succinimida succínica, benzotriazol, quinolina, 4-nitrofenilo, etc.), un heteroanillo (imidazol, etc.) y similares . La reacción usando el derivado reactivo mencionado arriba como un agente alquilante se puede llevar a cabo al someter el derivado reactivo a una reacción, normalmente en un solvente en presencia de una base. El solvente incluye, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, etc., éteres tales como dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano, etc., cetonas tales como acetona, etc., nitrilos tales como acetonitrilo, etc., amidas tales como N , -dimetilformamida , etc., sulfóxidos tales como sulfóxido de dimetilo, etc., agua y similares, los cuales se pueden usar en una mezcla adecuada. La base incluye, por ejemplo, una base orgánica tal como trimetilamina, trietilamina, N-metilmorfolina, piridina, picolina, N, -dimetilanilina, etc., y una base inorgánica tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, etc. La cantidad de la base es, por ejemplo, en el orden de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 equivalentes molares, de preferencia alrededor de 1 a aproximadamente 10 equivalentes molares, en relación a 1 mol del substrato. - .. El derivado reactivo incluye, por ejemplo, halogenuros (por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro, etc.), ésteres de ácido sulfúrico o ásteres de ácido sulfónico (por ejemplo, metansulfonato, p-toluensulfonato, bencensulfonao, etc.) y similares, y particularmente halogenuros. La cantidad del derivado reactivo es, por ejemplo, en el orden de 1 a 5 equivalentes molares, de preferencia 1 a 3 equivalentes molares, en relación a 1 mol del substrato. Si es necesario, la reacción se puede facilitar al añadir un aditivo. Este aditivo incluye, por ejemplo, yoduros tales como yoduro de sodio, yoduro de potasio, etc. y la cantidad es de aproximadamente 0.1 a 10 equivalentes molares, de preferencia alrededor de 0.1 a aproximadamente 5 equivalentes molares, en relación a 1 mol del substrato. La temperatura de reacción normalmente está en el orden de -10°C a 200°C, de preferencia alrededor de 0°C a 110°C y el tiempo de reacción normalmente está en el orden de 0.5 hora a 48 horas, de preferencia 0.5 horas a 16 horas. Además, si el grupo saliente L es un grupo hidroxi en el derivado reactivo mencionado arriba, la reacción se puede llevar a cabo también al añadir un compuesto de fosfato orgánico en presencia de una base de acuerdo con, por ejemplo, un método descrito en JP-A-1983-43979 y similares. El compuesto fosfato orgánico usado en la presente incluye, por ejemplo, o-fenilenfosfato de alquilo tal como ¦fenil-enfosfato.de metilo, o-fenilenfosfato de etilo (EPPA) , etc., o-fenilenfosfato de arilo tal como o-fenilenfosfato de fenilo, o-fenilenfosfato de p-clorofenilo, etc., y similares, y particularmente EPPA. La base incluye, por ejemplo, alquilaminas tales como trimetilamina, trietilamina, diisopropiletílamina, tri (n-butil) amina, di (n-butil) amina, diisobutilamina, diciclohexilamina, etc., aminas cíclicas, tales como piridina, 2, 6-lutidina, etc. y similares, y de preferencia, aminas terciarias orgánicas tales como diisorpopiletilamina, etc. Las cantidades del derivado reactivo, la base y el compuesto de fosfato orgánico mencionados arriba pueden variar dependiendo de los tipos del compuesto (la), del derivado reactivo, de la base y el solvente mencionados arriba que se usarán y además de otras condiciones de reacción, pero normalmente en el orden de alrededor de 1 a aproximadamente 10 equivalentes molares, de preferencia alrededor de 1 a aproximadamente 5 equivalentes molares, respectivamente 1 mol del compuesto (la). La reacción se lleva a cabo normalmente en un solvente inerte para la reacción. El solvente incluye, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo, etc.; nitrilos tales como acetonitrilo, etc. ésteres tales como acetato de etilo, etc.; éteres tales como dimetoxietano, tetrahidrofurano, dioxano, etc.; hidrocarburos tales como benceno, tolueno, etc.; amidas tales como dimetilformamida, hexametilfosforamida, etc.; solventes no protónicos que incluyen sulfóxidos tales como sulfóxido de dimetilo, etc., y una mezcla de los mismos, y de preferencia hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, dicloroetano, etc.
La temperatura de reacción es por ejemplo en el orden de aproximadamente -78 °C a alrededor de 200 °C, de preferencia alrededor de -20°c a alrededor de 150°C. El tiempo de reacción varia dependiendo de los tiempos del compuesto (la) , del derivado reactivo, de la base y del solvente que se usarán, asi como de otras condiciones de reacción, pero por ejemplo, en el orden de aproximadamente 1 a aproximadamente 72 horas, de preferencia alrededor de 1 a aproximadamente 24 horas. La reacción usando el derivado reactivo mencionado arriba como un agente acilante depende de los tipos de derivado reactivo o substrato, pero normalmente se lleva a cabo en un solvente. Si es necesario, se puede añadir una base conveniente para facilitar la reacción. El solvente incluye, por ejemplo, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, etc., éteres tales como éter etílico, dioxano, tetrahidrofurano, etc., ésteres tales como acetato de etilo, etc., hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, etc., ésteres tales como acetato de etilo, etc., amidas tales como N, N-dimetilformamida, etc., aminas aromáticas tales, como piridina, etc., agua y similares, los cuales se pueden usar en una mezcla adecuada. Además, la base incluye, por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc., carbonatos ácidos tales como carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio, etc., carbonato tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc., acetato tal como acetato de sodio, aminas terciarias tales como trimetilamina, trietilamina, N-metilmorfolina, etc., aminas aromáticas tales como piridina, picolina, N, -dimetilanilina, etc. y similares. La cantidad de la base es, por ejemplo, en el orden de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 equivalentes molares, de preferencia alrededor de 1 a aproximadamente 10 equivalentes molares, en relación a 1 mol del substrato. El agente acilante incluye, por ejemplo, ácido carboxilico, ácido sulfónico, ácido fosfórico, ácido carbónico o un derivado reactivo del mismo (por ejemplo, halogenuro de ácido, anhídrido de ácido, anhídrido de ácido mixto, éster activo, etc.), éster de ácido isociánico, éster de ácido isotiociánico y similares. La cantidad de este agente acilante es normalmente de 1 a 10 equivalentes molares, de preferencia 1 a 3 equivalentes molares, en relación a 1 mol del substrato. La temperatura de reacción está normalmente en el orden de -10 °C a 150°C, de preferencia alrededor de 0°C a 100°C, y el tiempo de reacción normalmente está en el orden de 15 minutos a 24 horas, de preferencia 30 minutos a 16 horas. Además, el compuesto (I) o una sal del mismo también se puede producir al hacer reaccionar el compuesto (la) con aldehidos, y reduciendo la imina o ión de iminio producido . La reacción para producir imina o ión de iminio normalmente se lleva a cabo en un solvente que no tiene influencia adversa en la reacción. Este solvente incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, xileno, etc., hidrocarburos alifáticos tales como heptano, hexano, etc. , hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, etc., éteres tales como éter dietilico, tetrahidrofurano, dioxano, etc., alocholes tales como metanol, etanol, 2-propanol, butanol, alcohol bencílico, etc., nitrilos tales como acetonitrilo, etc., dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo y similares. Este solvente se puede usar en una mezcla a una relación adecuada. El aldehido incluye, por ejemplo, formalina, aldehido de alquilo de sustituido opcionalmente (por ejemplo, acetoaldehído, etc.), aldehido aromático sustituido opcionalmente (por ejemplo, benzaldehído, etc.) y similares, y la cantidad es, por ejemplo, en el orden de 1 a 100 equivalentes molares, de preferencia 1 a 20 equivalentes molares, en relación a 1 mol del substrato. Si es necesario, la reacción se puede procesar de manera adecuada al añadir un catalizador. Este catalizador es de preferencia ácidos minerales (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, etc.), ácidos carboxílicos (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, etc.), ácidos sulfónicos (por ejemplo, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, etc.), ácidos de Lewis (por ejemplo, cloruro de aluminio, cloruro de zinc, bromuro de zinc, trifluoruro de boro, cloruro de titanio, etc.), acetatos (acetato de sodio, acetato de potasio, etc.) y tamices moleculares (tamices moleculares 3A, 4A, 5A, etc.). La cantidad del catalizador es, por ejemplo, en el orden de aproximadamente 0.01 a 50 equivalentes molares, de preferencia alrededor de 0.1 a 10 equivalentes molares, en relación a 1 mol del compuesto (la) . La temperatura de reacción normalmente está en el orden de aproximadamente 0°C a 200°C, de preferencia alrededor de 20°C a 150°C, y el tiempo de reacción normalmente está en el orden de 0.5 horas a 48 horas, de preferencia 0.5 horas a 24 horas. La reducción de imina o ión de iminio se puede llevar a cabo mediante métodos conocidos per se, por ejemplo, un método que use hidruro de metal o un método mediante hidrogenación catalítica. El hidruro de metal es el agente reductor que incluye, por ejemplo, borohidruro de sodio, borohidruro de litio, borohidruro de zinc, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de litio, dibutilhidruro de aluminio, hidruro de aluminio, hidruro de litio-aluminio, un complejo de borano (un complejo de borano-TH, catecol-borano, etc.) y similares. El hidruro de metal incluye de preferencia borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, etc. La cantidad del agente reductor es, por ejemplo, en el orden de I a 50 equivalentes molares, de preferencia 1 a 10 equivalentes molares, en relación a 1 mol del substrato. Además, el solvente de reacción incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromático tales como tolueno, xileno, etc., hidrocarburos alifáticos tales como heptano, hexano, etc., hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, etc., éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, etc., alcoholes tales como metanol, etanol, 2-propanol, butanol, alcohol bencílico, etc., nitrilos tales como acetonitrilo, etc., dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo y similares. Este solvente se puede usar en una mezcla a una relación adecuada. La temperatura de reacción normalmente está en el orden de aproximadamente -80 °C a 80°C, de preferencia alrededor de -40°C a 40°C y el tiempo de reacción normalmente está en el orden de 5 minutos a 48 horas, de preferencia una hora a 24 horas. La hidrogenación catalítica se puede llevar a cabo bajo atmósfera de hidrógeno y en presencia de un catalizador. El catalizador que se usará es de preferencia compuestos de paladio tales como carbono o paladio, hidróxido de paladio, óxido de paladio, etc., compuestos de níquel tales como níquel de Raney, etc., compuestos de platino tales como óxido de platino, carbono de platino, etc., compuestos de rodio, tales como acetato de rodio, etc. y similares, y la cantidad está en el orden de aproximadamente 0.001 a 1 equivalente, de preferencia alrededor de 0.01 a 0.5 equivalentes. La hidrogenación catalítica procede normalmente en un solvente inerte para la reacción. Ese solvente incluye, por ejemplo, alcoholes tales como metano etanol, propanol, butanol, etc.; hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, etc.; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, etc.; éteres tales como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, etc.; ésteres tales como acetato de etilo, etc.; amidas tales como N, -dimetilformamida, etc., ácidos carboxílieos tales como ácido acético, etc., agua o una mezcla de los mismos. La presión de hidrógeno bajo la cual procede la reacción normalmente está en el orden de aproximadamente 1 a 50 atmósferas, de preferencia alrededor de 1 a 10 atmósferas. La temperatura de reacción normalmente está en el orden de alrededor de 0°C a 150 °C, de preferencia alrededor de 20°C a 100°C, y el tiempo de reacción normalmente está en el orden de 5 minutos a 72 horas, de preferencia 0.5 hora a 40 horas. El compuesto (I) también se puede producir directamente a partir del compuesto (la) en el presente procedimiento, mientras se lleva a cabo la reacción de producir y de reducir imina o ión de iminio al mismo tiempo, sin aislar la imina o ión de iminio intermediarios. En este caso, el pH de mezcla de reacción es de preferencia de aproximadamente 4 a aproximadamente 5. El compuesto (la) usado como el compuesto de partida en el método A se puede producir al someter el compuesto (I) o una sal del mismo obtenida mediante el método B o método C abajo a desacilación o desalquilación . Esta desacilación se puede llevar a cabo de acuerdo con un método conocido. Por ejemplo, normalmente se lleva a cabo en presencia de un ácido o una base, si es necesario, en un solvente que no tenga influencia adversa en la reacción aunque dependa de los tipos del substrato. El ácido es de preferencia ácidos minerales (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, etc.), ácidos carboxílicos (por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético, etc.), ácidos sulfónicos (por ejemplo, ácido metansulfónico, ácido toluensulfónico, etc.), ácidos de Lewis (cloruro de aluminio, cloruro de estaño, bromuro de zinc, etc.) y similares. Si es necesario, se puede usar en una mezcla de dos o más. La cantidad del ácido varía dependiendo de los tipos del solvente y de otras condiciones de reacción, pero normalmente es de alrededor de 0.1 equivalentes molares o más, en relación a 1 mol del compuesto (I), y el ácido se produce como solvente. La base es de preferencia una base inorgánica (hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc., carbonatos ácidos de metal alcalino tales como carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio, etc., carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc., alcóxidos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, etc. y similares), o una base orgánica (aminas tales como trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, etc., aminas cíclicas tales como piridina, 4-dimetilaminopridina, etc.), y similares, y de preferencia, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etóxido de sodio y similares. La cantidad de la base varía dependiendo de los tipos del solvente y otras condiciones de reacción, pero normalmente está en el orden de alrededor de 0.01 a aproximadamente 10 equivalentes molares, de preferencia alrededor de 0.1 a aproximadamente 5 equivalentes molares, en relación a 1 mol del compuesto (I). El solvente que no tiene influencia adversa en la reacción incluye, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, 2. propanol, butanol, isobutanol, ter-butanoles; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno, etc.; hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, etc.; hidrocarburos halogenados tales como benceno, tolueno, xileno, etc.; hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, etc.; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, etc.; éteres tales como éter dietilico, éter diisopropílico, éter fcer-butilico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, etc.; nitrilos tales como acetonitrilo, etc.; ésteres tales como acetato de etilo, etc.; ácidos carboxilicos tales como ácido acético, etc.; amidas tales como dimetilformamida, dimetilacetamida, etc.; sulfóxidos tales como sulfóxido de dimetilo, etc.; agua y similares. Este solvente se puede usar en una mezcla de dos o más a una relación adecuada. La temperatura de reacción está por ejemplo, en el orden de aproximadamente -50°C a alrededor de 200°C, de preferencia a alrededor de 0°C a aproximadamente 100°C, y el tiempo de reacción varia dependiendo de los tipos de compuesto (I) o una sal del mismo, la temperatura de reacción y similares, y por ejemplo está en el orden de alrededor de 0.5 a aproximadamente 100 horas, de preferencia a alrededor de 0.5 a aproximadamente 24 horas. La desalquilación puede llevarse a cabo mediante un método conocido, por ejemplo, el método descrito en Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis, 3° edición, (1999) Wiley-Interscience, y similares, o un método análogo al mismo. Por ejemplo, la desalquilación puede llevarse a cabo mediante tratamiento con un ácido, una base, radiación ultravioleta, un catalizador de metal de transición y similares, o mediante oxidación, reducción o acilación, seguido por hidrólisis, etc., o una combinación de lo mismos puede usarse.
Método B en donde cada símbolo tiene los mismos significados que los definidos arriba. Entre los compuestos (Va) o (Vb) o una sal de los mismos, el compuesto en el que Ar es un grupo arilo o un grupo heterociclico aromático, cada uno de los cuales puede ser sustituido, compuesto (Ve) , se puede producir de acuerdo con el método D abajo o, los métodos per se conocidos, por ejemplo, el método descrito en JP-A-1981-118062. Entre los compuestos (Va) o (Vb) o una sal de los mismos, el compuesto en el que Ar es un grupo benzhidrilo, compuesto (Vd) , se puede producir mediante el método E abajo. Además, entre los compuestos (Va) o (Vb) o una sal de los mismos, el compuesto en el que Ar es un grupo bencilo, compuesto (Ve) , se puede producir de acuerdo con los métodos conocidos, por ejemplo, el método descrito en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol . 4, págas. 525-530 (1994) .
Procedimiento 1 El presente procedimiento puede llevarse a cabo mediante el mismo método que el descrito en el método A, un procedimiento para producir el compuesto (Vb) al hacer reaccionar el compuesto (Va) o una sal del mismo, y un compuesto representado por la fórmula: Rla-OH en donde Rla tiene los mismos significados que los definidos arriba, una sal del mismo o un derivado reactivo del mismo que sea un agente alquilante o un agente acilante.
Procedimiento 2 El presente procedimiento es un procedimiento para reducir el compuesto (Vb) y producir un compuesto de alcohol (lia) . La presente reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con los métodos conocidos, normalmente en un solvente inerte para la reacción, con el uso de varios agentes reductores . El agente reductor que se usará incluye, por ejemplo, hidruro de metal tal como borohidruro de sodio, borohidruro de litio, borohidruro de zinc, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de litio, L-Selectruro (tri-sec-butilborohidruro de litio) , K-Selectruro (tri-sec-butilborohidruro de potasio), hidruro de diisobutilaluminio, hidruro de litio-aluminio, etc., de preferencia L-Selectruro (tri-sec-butilborohidruro de litio), K-Selectruro ( tri-sec-burorhidruro de potasio), etc. La cantidad del agente reductor es, por ejemplo, en el orden de 1 a 50 equivalentes molares, de preferencia 1 a 2 equivalentes molares, en relación a 1 mol del substrato. El solvente que es inerte para la reacción incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromático tales como tolueno, xileno, etc., hidrocarburos alifáticos tales como heptano, hexano, etc., hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, etc., éteres tales como éter dietilico, tetrahidrofurano, dioxano, etc., alcoholes tales como metanol, etanol, 2-propanol, butanol, alcohol bencílico, etc., dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo y similares. Este solvente puede usarse solo o como una mezcla. La temperatrua de reacción normalmente está en el orden de alrededor de -80°C a 40°C, de preferencia aproximadamente -50 °C a 25 °C y el tiempo de reacción normalmente está en el orden de 5 minutos a 48 horas, de preferencia una hora a 24 horas.
Procedimiento 3 El presente procedimiento es un procedimiento para producir el compuesto (Ic) al hacer reaccionar un compuesto de alcohol (lia) con un compuesto representado por la fórmula : (lll) en donde cada símbolo tiene los mismos significados que los definidos arriba, una sal del mismo o un derivado reactivo del mismo que sea un agente alquilante o un agente acilante . El derivado reactivo del compuesto representado por el compuesto (III) o una sal del mismo incluye, por ejemplo, un compuesto representado por (Illa) en donde cada símbolo tiene los mismos significdos que los definidos arriba (en adelante, simplemente referido como el derivado reactivo) o una sal del mismo. La reacción usando el derivado reactivo mencionado arriba como el agente alquilante, se puede llevar a cabo al someter el derivado reactivo a una reacción normalmente en un solvente en presencia de base. El solvente incluye, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, etc., hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, etc., hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, etc., éteres tales como dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano, etc., cetonas tales como acetona, etc., nitrilos tales como acetonitrilo, etc., amidas tales como N, -dimetilformamida, etc., sulfóxidos tales como sulfóxido de dimetilo, etc., agua y similares, los cuales se pueden usar en una mezcla adecuada. La base incluye, por ejemplo, aminas orgánicas, (por ejemplo, alquilaminas tales como trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undeca-7-eno, etc., aminas aromáticas tales como piridina, N,N-dimetilanilina, etc.), sales de metal alcalino (por ejemplo, carbonato de ácido de sodio, carbonato ácido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc.), hidruros de metal (por ejemplo, hidruro de potasio, hidruro de sodio, etc.), alcóxidos de metal alcalino (por ejemplo, metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de sodio, t-butóxido de potasio, etc.) y similares, y de preferencia sales de metal alcalino tales como hidróxido de sodio, etc., hidruro de metal tal como hidruro de sodio, etc., y similares. La cantidad de la base está, por ejemplo, en el orden de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 equivalentes molares, de preferencia alrededor de 1 a aproximadamente 10 equivalentes molares, en relación a 1 mol del substrato. El derivado reactivo incluye, por ejemplo, halogenuros (por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro, etc.), ásteres de ácido sulfúrico o ésteres de ácido sulfónico (por ejemplo, metansulfonato, p-toluensulfonato, bencensulfonato, etc.) y similares, y particularmente halogenuros. La cantidad del derivado reactivo es, por ejemplo, en el orden de 1 a 10 equivalentes molares, de preferencia 1 a 5 equivalentes molares, en relación a 1 mol del substrato. Si es necesario, la reacción se puede facilitar al añadir un aditivo. Este aditivo incluye, por ejemplo, yoduros tales como yoduro de sodio, yoduro de potasio, etc., un catalizador de transferencia de fases tal como sulfato cido de tetra-n-butilamonio, cloruro de benciltrietilamonio, etc., y la cantidad está en el orden de aproximadamente 0.1 a 10 equivalentes molares, de preferencia alrededor de 0.1 a 5 equivalentes molares, en relación a 1 mol del substrato. La temperatura de reacción normalmente está en el orden de -10°C a 200°C, de preferencia alrededor de 0°C a 110°C, y el tiempo de reacción normalmente está en el orden de 0.5 hora a 48 horas, de preferencia 0.5 hora a 16 horas. La reacción usando el derivado reactivo mencionado arriba como el agente acilante, depende de los tipos del derivado reactivo o del substrato, pero puede llevarse a cabo normalmente en un solvente. Si es necesario, se puede añadir una base para facilitar la reacción. El solvente incluye, por ejemplo, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, etc., éteres tales como éter etílico, dioxano, tetrahidrofurano, etc., esteres tales como acetato de etilo, hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, etc., ésteres tales como acetato de etilo, etc., amidas tales como N, -dimetilformamida, etc., aminas aromáticas tales como piridina, etc., agua y similares, las cuales se pueden usar en una mezcla adecuada. Además, la base incluye, por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc., carbonates ácidos tales como carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio, etc., carbonatos tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc., acetatos tales como acetato de sodio, etc., aminas terciarias tales como trimetilamina, trietilamina, N-metilmorfolina, etc., aminas aromáticas tales como piridina, picolina, N-N-dimetilanilina, etc., y similares. La cantidad de la base es, por ejemplo, en el orden de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 equivalentes molares, de preferencia alrededor de 1 a aproximadamente 10 equivalentes molares, en relación a 1 mol del substrato. El agente acilante incluye, por ejemplo, ácido carboxilico o un derivado reactivo del mismo (por ejemplo, halogenuro de ácido, anhídrido de ácido, anhídrido de ácido mixto, éster activo, etc.) y similares. La cantidad de este agente acilante es normalmente de 1 a 10 equivalentes molares, de preferencia 1 a 3 equivalentes molares, en relación a 1 mol del substrato. La temperatura de reacción normalmente está en el orden de -10 °C a 150°C, de preferencia alrededor de 0°C a 100°C, y el tiempo de reacción normalmente está en el orden de 15 minutos a 24 horas, de preferencia 30 minutos a 16 horas.
Método C (Vb) (llb) I Procedimiento 6 en donde R5 es un grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente o un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente, y los demás símbolos tienen los mismos significados que los definidos arriba.
El "grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente o el grupo heterociclico sustituido opcionalmente" representado por R5 incluye, por ejemplo, el mismo grupo que aquellos referidos en la presente arriba para el grupo anterior representado por R1. El compuesto (Vb) que se usa como el compuesto de partida en el presente método, se puede producir mediante el método descrito en el proceso 1 del método B, etc.
Procedimiento 4 El presente procedimiento es un procedimiento para convertir una cetona del compuesto (Vb) en una imina u oxima, seguido por la reducción de éste para convertirlo en un compuesto de amina (Ilb) . La conversión del compuesto (Vb) en imina u oxima puede llevarse a cabo mediante el uso de un método conocido, por ejemplo, mediante el uso de varias aminas en un solvente inerte para la reacción. Las aminas incluyen, por ejemplo, amoniacos tales como amoniaco acuoso, cloruro de amonio, acetato de amonio, etc., hidroxiaminas tales como hidroxiamina, 0-metilhidroxiamina, O-bencilhidroxiamina, etc., y se pueden usar como una forma de sal tal como clorhidrato, sulfato, etc., o como una solución acuosa de los mismos. La cantidad de las aminas es, por ejemplo, en el orden de aproximadamente 1 a 50 equivalentes molares, de preferencia alrededor de 1 a 10 equivalentes molares, en relación a 1 mol del compuesto (Vb) . El solvente que es inerte para la reacción incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, xileno, etc., hidrocarburos alifáticos tales como heptano, hexano, etc., hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, etc., éteres tales como éter dietilico, tetrahidrofurano, dioxano, etc., alcoholes tales como metanol, etanol, 2-propanol, butanol, alcohol bencílico, etc., nitrilos tales como acetonitrilo, etc., dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo y similares. Este solvente puede usarse en una mezcla a una relación adecuada.
Si es necesario, la reacción puede proceder adecuadamente al añadir un catalizador. Este catalizador es de preferencia ácidos minerales (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, etc.), ácidos carboxílicos (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, etc.), ácidos sulfónicos (por ejemplo, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, etc.), ácidos de Lewis (por ejemplo, cloruro de aluminio, cloruro de zinc, bromuro de zinc, trifluoruro de boro, cloruro de titanio, etc.), acetato (por ejemplo, acetato de sodio, acetato de potasio, etc.) y tamices moleculares (por ejemplo, tamices moleculares 3A, 4A, 5A, etc.). La cantidad del catalizador es por ejemplo, en el orden de aproximadamente 0.01 a 50 equivalentes molares, de preferencia alrededor de 0.1 a 10 equivalentes molares, en relación a 1 mol del compuesto (Vb) . La temperatura de reacción normalmente está en el orden de alrededor de 0°C a 200°C, de preferencia alrededor de 20°C a 150°c, y el tiempo de reacción normalmente está en el orden de 0.5 hora a 48 horas, de preferencia 0.5 hora a 24 horas . La conversión de imina u oxima en un compuesto de amina (Ilb) en un solvente inerte a la reacción, se puede llevar a cabo mediante varias reducciones. Esta reducción se puede llevar a cabo mediante métodos conocidos per se, por ejemplo, un método usando hidruro de metal o un método mediante hidrogenación catalítica. El hidruro de metal como el agente reductor incluye, por ejemplo, borohidruro de sodio, borohidruro de litio, borohidruro de zinc, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohiduro de sodio, cianoborohidruro de litio, dibutilhidruro de aluminio, hidruro de aluminio, hidruro de litio-aluminio, un complejo de borano (un complejo de borano-THF, borano de catecol, etc.) y similares. El hidruro de metal incluye de preferencia borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, etc. La cantidad del agente reductor es, por ejemplo, en el orden de 1 a 50 equivalentes molares, de preferencia 1 a 10 equivalentes molares, en relación con 1 mol del substrato. La reducción por el hidruro de metal normalmente se lleva a cabo en un solvente inerte para la reacción. Este solvente incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, xileno, etc., hidrocarburos alifáticos tales como heptano, hexano, etc., hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, etc., éteres tales como éter dietilico, tetrahidrofurano, dioxano, etc., alcoholes tales como metanol, etanol, 2-propanol, butanol, alcohol bencílico, etc., nitrilos tales como acetonitrilo, etc., dimetilformamída, sulfóxido de dimetilo y similares. Este solvente puede usarse en una mezcla a una relación adecuada. La temperatura de reacción normalmente está en el orden de alrededor de -80°C a 80°C, de preferencia alrededor de -40°C a 40°C, y el tiempo de reacción normalmente está en el orden de 5 minutos a 48 horas, de preferencia una hora a 24 horas.
La hidrogenación catalítica puede llevarse a cabo bajo atmósfera de hidrógeno y en presencia de un catalizador. El catalizador que se usará es de preferencia compuestos de paladio tales como carbono de paladio, hidróxido de paladio, óxido de paladio, etc., compuestos de níquel tales como níquel de Raney, etc., compuestos de platino tales como óxido de platino, carbono de platino, etc., compuestos de rodio tales como acetato de rodio, etc., y similares, y la cantidad está en el orden de alrededor de 0.001 a 1 equivalente, de preferencia alrededor de 0.01 a 0.5 equivalentes. La hidrogenación catalítica normalmente se lleva a cabo en un solvente inerte para la reacción. Este solvente incluye, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, butanol, etc.; hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, etc.; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, etc. ; éteres tales como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, etc.; ésteres tales como acetato de etilo, etc.; amidas tales como N,N-dimetilformamida, etc.; ácidos carboxílicos tales como ácido acético, etc.; agua o una mezcla de los mismos. La presión de hidrógeno bajo la cual se lleva a cabo la reacción normalmente está en el orden de alrededor de 1 a 50 atmósferas, de preferencia alrededor de 1 a 10 atmósferas. La temperatura de reacción normalmente está en el orden de alrededor de 0°C a 150 °C, de preferencia alrededor d3 20°C a 100°C, y el tiempo de reacción normalmente está en el orden de 5 minutos a 72 horas, de preferencia de 0.5 hora a 40 horas . En el presente procedimiento, el compuesto (Ilb) también se puede producir directamente del compuesto (Vb) mientras se llevan a cabo las reacciones de producir y reducir la imina u oxima mencionada arriba al mismo tiempo, sin aislar imina u oxima que sea un intermediario. En este caso, el pH de la mezcla de reacción es preferiblemente de alrededor de 4 a aproximadamente 5.
Procedimiento 5 El presente procedimiento es un procedimiento para alquilar, acilar o alquilar reductoramente un compuesto de amina (Ilb) para convertirlo asi en el compuesto (Id). La alquilación o acilación se puede llevar a cabo al hacer reaccionar un compuesto de amina (Ilb) con un compuesto representado por la fórmula: (III) en donde cada símbolo tiene los mismos significados que los definidos arriba, una sal del mismo o un derivado reactivo del mismo que sea un agente alquilante o un agente acilante, y se puede llevar a cabo mediante el mismo método que el descrito en el procedimiento 3 del método B. La alquilación reductora se puede llevar a cabo mediante métodos conocidos per se, por ejemplo, al hacer reaccionar un compuesto de amina (Ilb) con un compuesto representado por la fórmula: (IV) en donde R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente y el anillo b tiene el mismo significado que el definido arriba, una sal del mismo o un derivado reactivo del mismo, y reduciendo la imina o ión de iminio producido. El "grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente" representado por R2 incluye, por ejemplo, el mismo grupo que aquellos referidos en la presente arriba para el grupo anterior representado por R1. La reacción para producir imina o ión de iminio normalmente se lleva a cabo en un solvente que no tiene influencia per se en la reacción. Este solvente incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, xileno, etc., hidrocarburos alifáticos tales como heptano, hexano, etc., hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, etc., éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, etc., alcoholes tales como metanol, etanol, 2-propanol, butanol, alcohol bencílico, etc., nitrilcs tales como acetonitrilo, etc., dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo y similares. Este solvente se puede usar en una mezcla a una relación adecuada.
Si es necesario, la reacción puede proceder adecuadamente al añadir un catalizador. Este catalizador es de preferencia ácidos minerales (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, etc.), ácidos carboxílicos (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, etc.), ácidos sulfónicos (por ejemplo, ácido metanulfónico, ácido p-toluensulfónico, etc.), ácidos de Lewis (por ejemplo, cloruro de aluminio, cloruro de zinc, bromuro de zinc, trifluoruro de boro, cloruro de titanio, etc.), acetatos (por ejemplo, acetato de sodio, acetato de potasio, etc. ) , tamices moleculares (tamices moleculares 3A, 4A, 5A, etc.) y similares. La cantidad de catalizador es, por ejemplo, en el orden de aproximadamente 0.01 a 50 equivalentes molares, de preferencia alrededor de 0.1 a 10 equivalentes molares, en relación a 1 mol del compuesto (Ilb) . La temperatura de reacción normalmente está en el orden de aproximadamente 0°C a 200°C, de preferencia alrededor de 20°C a 150°C, y el tiempo de reacción normalmente está en el orden de 0.5 hora a 48 horas, de preferencia 0.5 hora a 24 horas. La reducción de la imina o ión de iminio puede llevarse a cabo mediante métodos conocidos per se, por ejemplo, un método usando hidruro de metal O un método mediante hidrogenación catalítica. El hidruro de metal como el agente reductor incluye, por ejemplo, borohidruro de sodio, borohidruro de litio, borohidruro de zinc, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de litio, dibutilhidruro de aluminio, hidruro de aluminio, hidruro de litio-aluminio, un complejo de borano (un complejo de borano-THF, borano de catecol, etc.) y similares. El hidruro de metal incluye de preferencia borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, etc. La cantidad del agente reductor es, por ejemplo, en el orden de 1 a 50 equivalentes molares, de preferencia 1 a 10 equivalentes molares, en relación a 1 mol del substrato. Además, el solvente de reacción incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tal como tolueno, xileno, etc., hidrocarburos alifáticos tales como heptano, hexano, etc., hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, etc., éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, etc., alcoholes tales como metanol, etanol, 2-propanol, butanol, alcohol bencílico, etc, , nitrilos tales como acetonitrilo, etc., dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo y similares. Estos solventes se pueden usar en una mezcla a una relación adecuada. La temperatura de reacción normalmente está en el orden de aproximadamente -80 °C a 80 °C, de preferencia alrededor de -40°C a 40°C, y el tiempo de reacción normalmente está en el orden de 5 minutos a 48 horas, de preferencia una hora a 24 horas. La hidrogenación catalítica puede llevarse a cabo bajo atmósfera de hidrógeno y en presencia de un catalizador. El catalizador que se usará es de preferencia compuestos de paladio tales como paladio de carbono, hidróxido de paladio, óxido de paladio, etc., compuestos de níquel tales como níquel de Raney, etc., compuestos de platino tales como óxido de platino, carbono de platino, etc., compuesto de rodio tales como acetato de rodio, etc., y similares, y la cantidad está en el orden de alrededor de 0.001 a 1 equivalente, de preferencia alrededor de 0.01 a 0.5 equivalentes. La hidrogenación catalítica normalmente se lleva a cabo en un solvente inerte para la reacción. Este solvente incluye, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, butanol, etc.; hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, etc.; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, etc.; éteres tales como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, etc.; ásteres tales como acetato de etilo, etc.; amidas tales como N,N-dimetilformamida, etc.; ácidos carboxílicos tales como ácido acético, etc.; agua o una mezcla de los mismos. La presión de hidrógeno bajo la cual se lleva a cabo la reacción normalmente está en el orden de alrededor de 1 a 50 atmósferas, de preferencia alrededor de 1 a 10 atmósferas. La temperatura de reacción normalmente está en el orden de alrededor de 0°C a 150°C, de preferencia alrededor de 20°C a 100°C, y el tiempo de reacción normalmente está en el orden de 5 minutos a 72 horas, de preferencia 0.5 hora a 40 horas.
En el presente procedimiento, el compuesto (Id) también se puede producir directamente del compuesto (Ilb) mientras se llevan a cabo las reacciones para producir imina o ión de iminio y para reducir los productos al mismo tiempo, sin aislar imina o ión de iminio que sea un intermediario. En este caso, el pH de la mezcla de reacción es preferiblemente de alrededor de 4 a aproximadamente 5.
Procedimiento 6 La presente reacción es un procedimiento para aminar reductoramente el compuesto (Vb) para convertirlo así en el compuesto (Id) . La presente reacción se puede llevar a cabo mediante métodos conocidos, por ejemplo, al hacer reaccionar el compuesto (Vb) con un compuesto representado por la fórmula: (VII) en donde cada símbolo tiene los mismos significados que los definidos arriba, una sal del mismo o un derivado reactivo del mismo, y reduciendo la imina o ión de iminio producido . La reacción para producir imina o ión de iminio y la reducción se pueden llevar a cabo mediante el mismo método que el descrito en la aminación reductora del procedimiento 5. En el presente procedimiento, el compuesto (Id) también se puede producir directamente del compuesto (Vb) mientras se lleva a cabo la reacción para producir imina o ión de iminio y para reducir los productos al mismo tiempo, sin aislar imina o ión de iminio que sea un intermediario. En este caso, el pH de la mezcla de reacción es de preferencia de alrededor de 4 a aproximadamente 5. El compuesto (I) obtenido mediante los métodos descritos en el método A, método B y método C mencionados arriba, se puede someter además a reacciones conocidas que incluyen reacciones de condensación tales como diferentes reacciones de acilación, alquilación u oxidación, etc. , para preparar un derivado adicional. Estas reacciones se pueden ¦llevar a cabo de acuerdo con los métodos conocidos. Entre los compuestos (Va) o (Vb) que se usan como el compuesto de partida del método B, el compuesto en el que Ar es un grupo arilo o un grupo heterociclico aromático, cada uno de los cuales puede ser sustituido, compuesto (Ve) , se puede producir, por ejemplo, mediante el método D abajo.
Método D en donde el anillo C es un grupo arilo o un grupo eterocíclico aromático, cada uno de los cuales puede ser sustituido y otros símbolos tienen los mismos significados que los definidos arriba. La presente reacción es una reacción para arilar un compuesto de cetona (VIII) y convertirlo así en el compuesto (Ve) . La presente reacción se puede llevar a cabo mediante los métodos conocidos, por ejemplo, al hacer reaccionar el compuesto (VIII) con un compuesto representado por la fórmula : (IX) en donde L1 es un grupo saliente, y el anillo C tiene el mismo significado que el definido arriba, o una sal del mismo en presencia de una base y un catalizador de metal de transición. "El grupo arilo o el grupo heterocíclico aromático, cada uno de los cuales puede ser sustituido" representado por el anillo C incluye, por ejemplo, el mismo grupo que aquellos referidos en la presente arriba para el grupo anterior representado por Ar. El compuesto (VIII) que es el compuesto de partida está disponible comercialmente, o se puede producir mediante métodos conocidos. El grupo saliente representado por L1 en el compuesto (IX) incluye, por ejemplo, un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, etc.) , un grupo sulfoniloxi sustituido (por ejemplo, un grupo alquilsulfoniloxi de Ci-S sustituido opcionalmente tal como metansulfoniloxi, etansulfoniloxi, trifluorometansulfoniloxi, etc.; un grupo arilsulfoniloxi de C6-14 tal coreo bencensulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi, etc.; un grupo aralquilsulfoniloxi de C7-16 tal como un grupo bencilsulfoniloxi, etc.), aciloxi (acetoxi, benzoiloxi, etc.) y similares, y de preferencia, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo trifluorometansulfoniloxi y similares. La base que se usará incluye, por ejemplo, aminas orgánicas (por ejemplo, alquilaminas tales como trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, 1, 8-diazabiciclo [5. .0] undeca-7-eno, etc., aminas aromáticas tales como piridina, N, -dimetilanilina, etc.) , sales de metal alcalino (por ejemplo, carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc.), hidruros de metal (por ejemplo, hidruro de potasio, hidruro de sodio, etc.), alcóxidos de metal alcalino (por ejemplo, metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de sodio, t-butóxido de potasio, etc.), disilazidas alcalinas (por ejemplo, disilazida de litio, disilazida de sodio, disilazida de potasio, etc.), y similares, y de preferencia sales de metal alcalino tales como carbonato de cesio, alcóxidos de metal alcalino tales como t-butóxido de potasio, etc. y similares. La cantidad de compuesto (IX) está, por ejemplo, en el orden de alrededor de 1 a aproximadamente 10 equivalentes molares, de preferencia alrededor de 1 a aproximadamente 5 equivalentes molares, en relación a 1 mol de substrato. La cantidad de la base es, por ejemplo, en el orden de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 equivalentes molares, de preferencia alrededor de 1 a aproximadamente 10 equivalentes molares, en relación a 1 mol del substrato. El catalizador de metal de transición incluye, por ejemplo, un catalizador de paladio tal como acetato de paladio, cloruro de paladio, tetraquistrifenilsfosfina de paladio; un catalizador de níquel tal como cloruro de níquel, etc. y similares. Si es necesario, se puede usar un ligando tal como trifenilfosfina, tri-t-butilfosfina, etc. La cantidad del catalizador varia dependiendo de los tipos de catalizador, pero normalmente está en el orden de alrededor de 0.0001 a aproximadamente 1 equivalente molar, de preferencia alrededor de 0.01 a aproximadamente 0.5 equivalentes molares en relación a 1 mol del compuesto (VIII) . La cantidad del ligando normalmente está en el orden de alrededor de 0.0001 a aproximadamente 4 equivalentes molares, de preferencia alrededor de 0.01 a aproximadamente 2 equivalentes molares, en relación a 1 mol del compuesto (VIII) . La condición de reacción (un solvente, temperatura, tiempo, etc.) varia dependiendo de los tipos del compuesto (VIII), compuesto (IX), la base y el catalizador que se usarán. Por ejemplo, la reacción normalmente se lleva a cabo en un solvente inerte para la reacción. El solvente incluye, por ejemplo, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, etc.; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, etc.; nitrilos tales como acetonitrilo, etc.; éteres tales como dimetoxietano, tetrahidrofurano, etc.; alcoholes tales como metanol, etanol, etc.; un solvente polar no protónico tal como dimetilfor amida, sulfóxidos de dimetilo, hexametilfosforamida, etc., agua o una mezcla de los mismos.
Entre los compuestos (Va) o (Vb) que se usan como el compuesto de partida en el método B, el compuesto en el que Ar es un grupo benzhidrilo sustituido opcionalmente, compuesto (Vd) , puede producirse, por ejemplo, mediante el siguiente método E.
Método E en donde el anillo D y el anillo E son un anillo de benceno sustituido opcionalmente, respectivamente y los demás símbolos tienen los mismos significados que los definidos arriba . El "sustituyente" del "un anillo de benceno sustituido opcionalmente, respectivamente" representado por el anillo D y el anillo E incluye, por ejemplo, el mismo grupo que aquellos referidos anteriormente en la presente para el "sustituyente" anterior en "el grupo arilo, el grupo aralquilo o el grupo heterociclico aromático, cada uno de los cuales puede ser sustituido" representado por Ar. El compuesto (VIII) , el compuesto de partida, está disponible comercialmente, o se puede producir mediante métodos conocidos. La presente reacción es un procedimiento para producir el compuesto (Vd) al hacer reaccionar el compuesto (VIII) con el compuesto (X) representado por la fórmula: en donde X' y Y' son respectivamente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un átomo de halógeno, y los demás símbolos tienen los mismos significados que los definidos arriba, siempre que cuando X' sea un átomo de hidrógeno, Y' sea un grupo hidroxi o un átomo de halógeno y cuando X' sea un átomo de halógeno. Y' sea un átomo de halógeno, o una sal del mismo en presencia de triflato de trialquilsililo . El triflato de trialquilsililo no está particularmente limitado, pero de preferencia puede ser sulfonato de trimetilsililtrifluorometano . La cantidad de triflato de trialquilsililo es de 1 a 10 equivalentes molares, de preferencia 1 a 4 equivalentes molares, en relación a 1 mol del compuesto (VIII) o una sal del mismo.
Si es necesario, la reacción se puede llevar adecuadamente al añadir un catalizador de ácido. El catalizador de ácido incluye un ácido mineral, ácido de Lewis, etc., y no está limitado particularmente, pero de preferencia, una sal de zinc tal como cloruro de zinc, bromuro de zinc, yoduro de zinc, etc., una sal de aluminio tal como cloruro de aluminio, etc., una sal de hierro tal como cloruro de hierro, etc., boro halogenado tal como trifluoruro de boro, etc., y muy preferiblemente una sal de zinc tal como bromuro de zinc, etc. La cantidad del catalizador es de 0.001 a 1 equivalente molar, de preferencia 0.1 a 1 equivalente molar, en relación a 1 mol del compuesto (VIII) o una sal del mismo. Cuando un derivado de benzhidrol (cuando X' es un átomo de hidrógeno y Y' es un grupo hiroxi en el compuesto (X) ) se usa como el compuesto (X) , la adición de un catalizador no se requiere particularmente, pero se puede añadir un catalizador dependiendo del caso. El derivado de benzhidrol usado en el presente procedimiento es uno conocido o, se puede producir fácilmente de acuerdo con métodos conocidos [por ejemplo, Chem. Ver. 103, 2041-2051 (1970.)] a partir del derivado de benzofenona correspondiente. La cantidad del compuesto (X) es 1 a 5 equivalentes molares, de preferencia 1 a 3 equivalentes molares, en relación a 1 mol del compuesto (VIII) o una sal del mismo. La reacción se lleva a cabo normalmente en un solvente inerte para la reacción. El solvente incluye, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo, etc.; nitrilos tales como acetonitrilo, etc.; ésteres tales como acetato de etilo, etc.; ásteres tales como dimetoxietano, tetrahidrofurano, dioxano, etc.; hidrocarburos tales como benceno, tolueno, etc. ; amidas tales como dimetilformamida, hexametilfosforamida , etc. ; un solvente no protónico que incluye sulfóxidos tales como sulfóxido de dimetilo, etc., y de preferencia hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, dicloroetano, etc. La temperatura de reacción normalmente es de -78 °C hasta un punto de ebullición del solvente, particularmente de -50°C a la temperatura ambiente. El tiempo de reacción varia dependiendo de los tipos del compuesto (VIII) o una sal del mismo, los tipos del compuesto (X) , la temperatura de reacción y otras condiciones de reacción, pero normalmente es de 1 a 96 horas, de preferencia 1 a 16 horas. Una forma ópticamente activa del compuesto (I) o una sal del mismo de la presente invención se puede producir al hacer reaccionar un alcohol del compuesto (lie) o un compuesto de amina (lid) obtenido mediante el método F o el método G abajo, de acuerdo con el método descrito en los métodos A a C mencionados arriba .
Método F en donde R es un grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente o un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente, * es un centro quiral y los demás símbolos tienen los mismos significados que los definidos arriba. OH y R tienen una relación de configuración cis. "El grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente o el grupo heterocíclico sustituido opcionalmente" representado por R incluye, por ejemplo, el mismo grupo que aquellos referidos en la presente arriba para el grupo anterior representado por R1. El compuesto de alcohol ópticamente activo (lie) en el cual OH y R están en la configuración cis se puede obtener al hidrogenar un compuesto de cetona (V) en presencia de un complejo de rutenio-fosfina-amina ópticamente activo y una base en la presente reacción. El compuesto (V) usando como un material de partida en la presente reacción se puede producir mediante el método D, método E mencionados arriba o de acuerdo con un método conocido.
El complejo de rutenio-fosfina-amina ópticamente activo usado en la presente reacción se puede producir al hacer reaccionar fosfina o una sal de la misma, amina o una sal de la misma, y un complejo de rutenio, de acuerdo con los método conocidos, por ejemplo, el método descrito en J. Am. Chem. Soc, 120, 13529 (1998); Angew. Chem. Int. Ed., 37, 1703 (1998); JP-A-11-189600 y similares, o un método análogo al mismo. En la presente, por lo menos uno de la fosfina o amina es de preferencia en forma ópticamente activa. El tiempo y secuencia de adición de la fosfina, amina y un complejo de rutenio al sistema de reacción en la presente reacción no están particularmente limitados, y éstos se pueden añadir al sistema de reacción al mismo tiempo, o por separado a intervalos regulados en tiempo. El complejo de rutenio-fosfina-amina ópticamente activo obtenido de esta manera se separa mediante métodos conocidos, por ejemplo, concentración, extracción con solvente, destilación fraccional, cristalización, recristalización, cromatografía, etc., y se usa después en el método de producción de la presente invención, de preferencia después de la purificación . La fosfina que se usará incluye, por ejemplo, trimetilfosfina, trietilfosfina, tributilfosfina, trifenilfosfina, triciclohexilfosfina, tri (p-tolil) fosfina, difenilmetilfosfina, dimetilfenilfosfina, bis (difenilfosfino)metano, bis (difenilfosfino) etano, bis (difenilfosfino) propano, bis (difenilfosfino)butano, bis (dimetilfosfino) etano, bis (dimetilfosfino) propano, 2,2'-bis- (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo (en adelante, brevemente referida como BINAP) , un derivado de BINAP teniendo (a) sustituyentes tales como un grupo alquilo, un grupo arilo, etc. en el anillo naftilo de BINAP (2,2'-bis-(difenilfosfino) -6, 6' -dimetil-1, 1' -binaftil) , un derivado BINAP en el cual el anillo de naftilo de BINAP es parcialmente hidrogenado, tal como H8 BINAP (2,2'-bis-difenilfosfino) -5, 6, 7, 8, 5' , 6' , 7' , 8' -octahidro-1 , 1' -binaftilo) , un derivado de BINAP que tiene 1 a 5 grupos y sustituyentes de grupo alquilo en un anillo de benceno en el átomo de fósforo de BINAP, tal como 2, 2' -bis- (di-p-tolilfosfino) -1, 1' -binaftilo (Tol-BINAP) , 2, 2' -bis [bis (3, 5-dimetilfenil) fosfino] -1,1' -binaftilo (Xyl-BINAP) , 2,2'-bis (diciclohexilfosfino) -6, 6' -dimetil-1, 1' -bifenilo (BICHEP) , 2, 3-bis (difenilfosfino) utano (CHIRAPHOS) , 1-ciclohexil-l , 2-bis (difenilfosfino) etano (CYPHOS), l,2-bis[(o-metoxifenil) fenilfosfino] etano (DIPAMP) , 1,2-bis (difenilfosfino) ropano (PROPHOS) , 2,4-bis (difenilfosfino) pentano (SKEWPHOS), 1-[1',2-bis (difenilfosfino) ferrocenil] etildiamina (BPPFA) , 3,4-bis-(difenilfosfino)pirrolidina 1-sustituida (DEGPHOS) , 2,3-0-isopropiliden-2, 3-dihidroxi-l, 4-bis (difenilfosfino) butano (DIOP), 1, 2-bis (fosforano) -2-norborneno sustituido (NORPHOS), N, ' -bis (ditenilfosfino) -N, ' -bis ( 1-feniletil ) etilendiamina (PNNP) y similares. La fosfina es de preferencia fosfina ópticamente activa, muy preferiblemente, fosfina ópticamente activa tal como BINAP, H8 BINAP, Tol-BINAP, Xyl-BINAP, BICHEP, CHIRAPHOS, CYPHOS, DIPAMP, PROPH0S, SKEWPHOS, etc., y particularmente BINAP, Xyl-BINAP y similares. La amina que se usará incluye, por ejemplo, raonoaminas tales como metilamina, etilamina, propilamina, butilamina, pentilamina, hexilamina, ciclopentilamina, ciclohexilamina, bencilamina, dimetilamina, dietilamina, dipropilamina, dihexilamina, diciclopentilamina , diciclohexilamina, dibencilamina, difenilamina, feniletilamina, piperidina, piperazina, feniletilamina, naftiletilamina, ciclohexiletilamina, cicloheptiletilamina, etc., diaminas tales como metilendiamina, etilendiamina, 1,2-diaminopropano, 1 , 3-diaminopropano, 1, 4-diaminobutano, 2,3-diaminobutano, 1 , 2-ciclopentandiamina, 1 , 2-ciclohexandiamina, N-metiletilendiamina, ?,?' -dimetiletilendiamina, o-fenilendiamina, ¦ p-fenilendiamina, 1, 2-difeniletilendiamina (en adelante, brevemente referida como DPEN) , 1,2-ciclohexandiamina, 1, 2-cicloheptandiamina, 2,3-dimetilbutandiamina, l-metil-2 , 2-difeniletilendiamina, 1-isobutil-2, 2-difeniletilendiamina, l-isopropil-2 , 2- difeniletilendiamina, l-metil-2 , 2-bis (p-metoxifenil ) etilendiamina, l-isobutil-2, 2-bis (p-metoxifenil ) etilendiamina , l-isopropil-2, 2-bis (p-metoxifenil ) etilendiamina (en adelante, brevemente referida como DAPIEN) , l-bencil-2 , 2-bis (p-metoxifenil ) etilendiamina, l-metil-2 , 2 -dinaftiletilendiamina, l-isobutil-2, 2-dinaftiletilendiamina, 1-i sopropil-2 , 2-dinaftiletilendiamina, un derivado de propanodiamina, un derivado de butanodiamina, un derivado de fenilendiamina, un derivado de ciclohexandiamina, etc., y similares. La amina es de preferencia amina ópticamente activa, muy preferiblemente amina ópticamente activa tal como feniletilamina, naftiletilamina, ciclohexiletilamina, cicloheptiletilamina, 1, 2-difeniletilendiamina, 1,2-ciclohexandiamina, 1, 2-cicloheptandiamina, 2,3-dimetilbutandiamina, l-metil-2,2-difeniletilendiamina, 1-isobutil-2, 2-difeniletilendiamina, l-isopropil-2 , 2-difeniletilendiamina, l-metil-2 , 2-bis (p-metoxifenil) etilendiamina, l-isobutil-2, 2-bis (p-metoxifenil) etilendiamina, l-isopropil-2, 2-bis (p-metoxifenil.) etilendiamina, l-bencil-2 , 2-bis (p^ metoxifenil) etilendiamina, l-metil-2, 2-dinaftiletilendiamina, l-isobutil-2, 2-dinaftiletilendiamina, l-isopropil-2, 2-dinaftiletilendiamina, etc., y particularmente 1,2-difeniletilendiamina, l-isopropil-2, 2-bis (p- metoxifenil) etilendiamina y similares. El complejo de rutenio incluye, por ejemplo, un compuesto de rutenio inorgánico tal como cloruro de rutenio (III) hidratado, bromuro de rutenio (III) hidratado, yoduro de rutenio (III) hidratado, etc.; un compuesto de rutenio combinado con dieno tal como [una forma polinuclear de diclorhidrato de rutenio (norbornadieno ) ] , [una forma polinuclear de dicloruro de rutenio (ciclooctadieno) ] , bis (metilalil) rutenio (ciclooctadieno) , etc.; un complejo de rutenio coordinado con un compuesto aromático tal como [una forma dinuclear de dicloruro de rutenio (benceno) ], [una forma dinuclear de dicloruro de rutenio (p-cimeno) ] , [una forma dinuclear de dicloruro de rutenio (trimetilbenceno) ] , [una forma dinuclear de dicloruro de rutenio (hexametilbenceno) ] , etc.; un complejo de rutenio coordinado con fosfina tal como diclorotris (trifenilfosfina) rutenio, etc., y similares. El compuesto de rutenio-fosfina-amina ópticamente activo obtenido mediante la combinación de la fosfina ejemplificada, el complejo de amina, fosfina y rutenio ejemplificado se puede usar en la presente reacción. Por ejemplo, RuCl2[ (S)-BINñP] [ (S, S) -DPEN] , RuCl2[ (R)-BINAP] [ (R, R) -DPEN) , RuCl2[ (S) -xylBINAP] [ (S) -DAIPEN] , RuCl2 [ (R) -xylBINAP] [DAIPEN] [ (R) -DAPIEN] y similares se prefieren particularmente. La cantidad del complejo de rutenio-fosfina-amino ópticamente activo varia dependiendo del recipiente de reacción, el tiempo de la reacción y similares, pero es por ejemplo, de 0.00001 a 0.1 equivalentes molares, de preferencia 0.0001 a 0.02, en relación a 1 mol de un compuesto de cetona (V) que es el substrato de reacción. La base usada en el presente procedimiento incluye, por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino tales como idróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de cesio, etc.; alcóxidos de metal alcalino tales como metóxido de litio, metóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de litio, etóxido de sodio, etóxido de potasio, propóxido de litio, propóxido de sodio, propóxido de potasio, isopropóxido de litio, isopropóxido de sodio, isopropóxido de potasio, ter-butóxido de potasio, etc.; metales alcalinos alquiltio tales como tiometóxido de sodio, etc., y similares. Los hidróxidos de metal alcalino y los alcóxidos de metal alclino son de preferencia hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, isopropóxido de potasio, ter-butóxido de potasio y similares, y particlarmente hidróxido de potasio y ter-butóxido de potasio. La cantidad de la base es, por ejemplo, 0.5 a 100 equivalentes molares, de preferencia 2 a 40 equivalentes molares, en relación a 1 mol del complejo de rutenio-fosfina-amina ópticamente activo. En el presente procedimiento, la hidrogenación del compuesto representado por el compuesto de cetona (V) o una sal del mismo se lleva a cabo normalmente en un solvente adecuado . Este solvente no está particularmente limitado si no tiene influencia adversa en la reacción y se solubiliza los compuestos de partida y el catalizador, e incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, xileno, etc. ; hidrocarburos alifáticos tales como heptano, hexano, etc.; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, etc., éteres tales como éter dietilico, tetrahidrofurano, etc.; alcoholes tales como metanol, etanol, 2-propanol, butanol, alcohol bencílico, etc.; nitrilos tales como acetonitrilo, etc.; dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo y similares. Este solvente se puede usar en una mezcla a una relación adecuada. El solvente es de preferencia alcohol, particularmente 2-propanol. El solvente mencionado arriba se usa de preferencia después del secado y desgasificación. La cantidad del solvente normalmente se determina adecuadamentem por la solubilidad del compuesto (V) y similares. Por ejemplo, si el alcohol (de preferencia 2-propanol) se usa como el solvente, la reacción puede llevarse a cabo desde casi un estado sin solvente hasta un estado en solvente en una cantidad de 100 veces en peso o más, de preferencia 2 a 5G veces en peso del compuesto (V) . La hidrogenación se puede llevar a cabo en un modo intermitente o en un modo continuo. Además, la hidrogenación se lleva a cabo en presencia de hidrógeno, y la presión de hidrógeno es, por ejemplo, 1 a 200 atmósferas, preferiblemente 1 a 10 atmósferas. La temperatura de reacción es de preferencia -30 a 100°C, muy preferiblemente 10 a 50°C, en forma particularmente preferible 20 a 50°C. El tiempo de reacción es de preferencia 0.5 a 48 horas, muy preferiblemente 2 a 24 horas. El compuesto de alcohol ópticamente activo (lie) obtenido de esta manera se somete a las reacciones descritas en los métodos A a C mencionados arriba, para producir así un compuesto (I) ópticamente activo o una sal del mismo.
Método G (V) (lid) en donde * es un centro quiral, y los demás símbolos tienen los mismos significados que los definidos arriba. NH2 y R tienen una relación de configuración cis. En el presente método, el compuesto de cetona (V) se somete a condensación con un compuesto ópticamente activo representado por la fórmul: en donde el anillo F es un anillo de benceno opcionalmente fusionado y sustituido opcionalmente, R2' es un grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente y los demás símbolos tienen los mismos significados que los definidos arriba, o una sal del mismo, seguido por hidrogenación e hidrogenólisis adicional, para dar un compuesto de amina ópticamente activo (lid) en el cual NH2 y R están en la configuración cis. El compuesto (V) usado como el compuesto de partida en el presente método puede producirse mediante el método descrito en el método D y método E mencionados arriba, de acuerdo con un método conocido. El "sustituyente" del "anillo de benceno fusionado opcionalmente y sustituido opcionalmente" representado por el anillo F incluye, por ejemplo, el mismo grupo que aquellos referidos en la presente arriba para el "sustituyente" anterior en el "anillo aromático sustituido opcionalmente" representado por el anillo B. Además, el anillo de benceno puede ser fusionado con el anillo de benceno o el "anillo heterocíclico" representado por R1. El "grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente" representado por R2' incluye, por ejemplo, el mismo grupo que aquellos referidos en la presente arriba para el grupo anterior representado por R1.
Procedimiento 7 El presente procedimiento es un procedimiento para hacer reaccionar el compuesto (V) con una amina ópticamente activa (VI) para convertirlo asi en la imina. La conversión del compuesto (V) en imina puede llevarse a cabo usando métodos conocidos, por ejemplo, mediante el uso de una amina ópticamente activa (VI) y, si es necesario, usando un catalizador en un solvente inerte para la reacción. La amina ópticamente activa (VI) usada en el presente procedimiento es un derivado de 1-feniletilamina ópticamente activo y opcionalmente sustituido, por ejemplo, 1-feniletilamina, 1-fenilpropilamina, 1-naftiletilamina, 2-naftiletilamina, 1- ( 4-tolil ) etilamina y similares, y en forma particularmente preferible 1-feniletilamina ópticamente activa. Un isómero deseado puede obtenerse selectivamente entre las formas ópticamente activas representadas por la fórmula (lid) al seleccionar adecuadamente cualquier isómero óptico en configuración (R) o configuración (S) . La cantidad de la amina ópticamente activa (VI) está en el orden de alrededor de 0.9 a aproximadamente 10 equivalentes molares, de preferencia alrededor de 1 a aproximadamente 2 equivalentes molares, en relación a 1 mol del compuesto (V) .
El solvente usado en el presente procedimiento no está particularmente limitado si no tiene influencia adversa en la reacción y solubiliza los compuestos de partida, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, xileno, etc.; hidrocarburos alifáticos tales como heptano, hexano, etc., hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, etc., éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, etc., alcoholes tales como metanol, etanol, 2-propanol, butanol, alcohol bencílico, etc., nitrilos tales como acetonitrilo, etc., dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo y similares. Este solente puede usarse en una mezcla a una relación adecuada. El solvente es de preferencia tolueno. La cantidad del solvente se determina adecuadamente por la solubilidad de los compuestos (V) y (VI), etc. La reacción se puede llevar a cabo a partir desde un estado casi sin solvente hasta un estado en solvente en una cantidad de 100 veces en peso o más, de preferencia 5 a 30 veces en peso del compuesto (V) . Si es necesario, la reacción puede proceder adecuadamente al añadir un catalizador. Este catalizador incluye, por ejemplo, ácidos minerales (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, etc.), ácidos carboxílicos (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, etc.), ácidos sulfónicos (por ejemplo, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, etc.), ácidos de Lewis (por ejemplo, cloruro de aluminio, cloruro de zinc, bromuro de zinc, trifluoruro de boro, cloruro de titanio, etc.), acetatos (por ejemplo, acetato de sodio, acetato de potasio, etc.), y tamices moleculares (tamices moleculares 3A, 4A, 5A, etc.), de preferencia ácido de Lewis y particularmente cloruro de aluminio. La cantidad del catalizador está, por ejemplo, en el orden de alrededor de 0.01 a 10 equivalentes molares, de preferencia alrededor de 0.02 a 1 equivalente molar, en relación a 1 mol del compuesto (V) . La temperatura de reacción varía dependiendo del solvente que se usará, y está en el orden de alrededor de aproximadamente 30°C a 200°C, de preferencia alrededor de 50°C a 150°C, y el tiempo de reacción normalmente está en el orden de O.una hora a 48 horas, de preferencia O.una hora a 24 horas. La reacción puede ser facilitada en la presente reacción por la operación conocida de deshidratación azeotrópica .
Procedimiento 8 El presente procedimiento es un procedimiento para hidrogenar la imina obtenida en el procedimiento 7 en un solvente inerte para la reacción mediante varias reducciones. Esta reducción puede llevarse a cabo mediante los métodos conocidos, por ejemplo, un método usando hidruro de metal o un método mediante hidrogenación catalítica. El hidruro de metal como el agente reductor incluye, por ejemplo, borohidruro de sodio, borohidruro de litio, borohidruro de zinc, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de litio, dibutilhidruro de aluminio, hidruro de aluminio, hidruro de litio-aluminio, un complejo de borano (un complejo de borano-THF, borano de catecol, etc.) y similares, y de preferencia, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, etc. La cantidad del agente reductor es, por ejemplo, en el orden de 1 a 50 equivalentes molares, de preferencia 1 a 10 equivalentes molares, en relación a 1 mol del substrato. El solvente usado en la presente no está particularmente limitado si no tiene influencia adversa en la reacción y solubiliza los compuestos de partida, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, xileno, etc., hidrocarburos alifáticos tales como heptano, hexano, etc., hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, etc., éteres tales como éter dietilico, tetrahidrofurano, dioxano, etc., alcoholes tales como metanol, etanol, 2-propanol, butanol, alcohol bencílico, etc., nitrilos tales como acetonitrilo, etc., dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo y similares. Dicho solvente puede usarse en una mezcla a una relación adecuada. La cantidad de solvente es de casi cero a 100 veces en peso o más, de preferencia 5 a 30 veces en peso del substrato. La temperatura de reacción normalmente está en el orden de alrededor de -80°C a 200°C, de preferencia alrededor de -50°C a 100°C y el tiempo de reacción es normalmente en el orden de 5 minutos a 72 horas, de preferencia 0.5 hora a 12 horas. La hidrogenación catalítica se puede llevar a cabo bajo atmósfera de hidrógeno y en presencia de un catalizador. El catalizador que se usará incluye, por ejemplo, compuestos de paladio tales como carbono de paladio, carbono de hidróxido de paladio, óxido de paladio, etc. , compuestos de níquel tales como níquel de Raney, etc., compuestos de platino tales como óxido de platino, carbono de platino, etc., compuestos de rodio tales como acetato de rodio, etc., y similares, de preferencia un catalizador de níquel soportado heterogéneo, y particularmente níquel de Raney. La cantidad está en el orden de alrededor de 0.001 a 10 veces en peso, de preferencia alrededor de 0.1 a 5 veces en peso en cuanto al compuesto (V) . La hidrogenación catalítica normalmente se lleva a cabo en un solvente inerte para la reacción. Este solvente incluye, por ejemplo, alocholes tales como metanol, etanol, propanol, butanol, alcohol bencílico, etc.; hidrocarburos alifáticos tales como heptano, hexano, etc, ; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno, etc.; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, etc.; éteres tales como éter dietílico, dimetoxietano , dioxano, tetrahidrofurano, etc.; ésteres tales como acetato de etilo, etc.; amidas tales como N, N-dimetilformamida, etc.; ácidos carboxílicos tales como ácido acético, etc.; agua o una mezcla de los mismos, de preferencia alcoholes y particularmente etanol. La cantidad de solvente es de casi cero a de preferencia 100 veces en peso, preferiblemente 5 a 30 veces en peso del substrato. La hidrogenación se puede llevar a cabo en un modo intermitente o en un modo continuo. La presión de hidrógeno bajo la cual la reacción se lleva a cabo normalmente está en el orden de aproximadamente 0.1 a 5 MPa, de preferencia alrededor de 0.1 a 1 MPa. La temperatura de reacción normalmente está en el orden de alrededor de 0°C a 150°C, de preferencia alrededor de 20°C a 50°C, y el tiempo de reacción normalmente está en el orden de 5 minutos a 120 horas.
Procedimiento 9 El presente procedimiento es un procedimiento de hidrogenólisis del compuesto obtenido en el procedimiento 8 para obtener un compuesto de amina ópticamente activo (lid) en el cual NH2 y R están en configuración cis. Esta hidrogenólisis se puede llevar a cabo mediante métodos conocidos, por ejemplo, un método mediante hidrogenación catalítica . La hidrogenación catalítica se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador bajo atmósfera de hidrógeno. El catalizador que se usará incluye, por ejemplo, un catalizador heterogéneo en el cual el metal de transición sea soportado sobre un portador. El catalizador heterogéneo incluye, por ejemplo, compuestos de paladio tales como carbono de paladio, carbono de hidróxido de paladio, óxido de paladio, etc., compuestos de níquel tales como níquel de Raney, etc., compuestos de platino tales como óxido de platino, carbono de platino, etc., compuestos de rodio tales como acetato de rodio, etc. y similares. Este catalizador es de preferencia un catalizador soportado en paladio heterogéneo, particularmente carbono de paladio y carbono de hidróxido de paladio. La cantidad está en el orden de alrededor de 0.001 a 10 veces en peso, de preferencia alrededor de 0.01 a 1 veces en peso en cuanto al compuesto (V) . La hidrogenación catalítica normalmente se lleva a cabo en un solvente inerte para la reacción. Este solvente incluye, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, butanol, alcohol bencílico, etc.; hidrocarburos alifáticos tales como heptano, hexano, etc.; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno, etc.; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, etc.; éteres tales como éter dietílico, dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano, etc.; ésteres tales como acetato de etilo, etc.; nitrilos tales como acetonitrilo, etc.; amidas tales como N, N-dimetilformamida, etc.; ácidos carboxílicos tales como ácido acético, etc.; agua, o una mezcla de los mismos, de preferencia alcoholes, y particularmente etanol. La cantidad del solvente es desde casi 0 a 100 veces en peso o más, de preferencia 5 a 30 veces en peso del substrato. La hidrogenación se puede llevar a cabo en un modo intermitente o en un modo continuo. La presión de hidrógeno bajo la cual se lleva a cabo la reacción es por ejemplo normalmente en el orden de alrededor de 0.1 a 5 MPa, de preferencia alrededor de 0.1 a 1 MPa. La temperatura de reacción normalmente está en el orden de 0°C a 200 °C de preferencia alrededor de 20 °C a 60C, y el tiempo de reacción normalmente está en el orden de 5 minutos a 120 horas . . En el presente método, el compuesto (lid) también se puede producir directamente del compuesto (V) mientras se lleva a cabo la reacción para producir la imina mencionada arriba y para reducir los producto al mismo tiempo, sin aislar el compuesto obtenido en el procedimiento 7 o procedimiento 8 que es un intermediario. El compuesto de amina ópticamente activo (lid) obtenido de esta manera se somete a las reacciones descritas en los métodos A a C para producir un compuesto ópticamente activo (I) o una sal del mismo. Entre los compuestos de partida del compuesto (I), el compuesto representado por la fórmula: (ID en donde R1' es un grupo acilo o un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente, X" es un grupo hidroxi o un grupo amino, y los demás símbolos tienen los mismos significados que los definidos arriba, siempre que cuando X" sea un grupo hidroxi, R1' no sea ni un grupo etoxicarbonilo ni un grupo ciclopropilcarbcnilo, o una sal del mismo, es un compuesto nuevo. "El grupo acilo o el grupo heterocíclico sustituido opcionalmente" representado por R1' incluye, por ejemplo, el mismo grupo que aquellos referidos en la presente arriba para el grupo anterior representado por R1. En cada una de las reacciones para la síntesis de los compuestos objetivo y los materiales de partida, cuando los compuestos de partida tienen un grupo amino, un grupo carboxilo o un grupo hidroxi como un sustituyente, estos grupos se pueden proteger con los grupos protectoras que se usan generalmente en la química de péptidos, etc. En tal caso, si es necesario, estos grupos protectores pueden removerse para obtener los compuestos objetivo después de las reacciones . Este grupo protector incluye, por ejemplo, les grupos protectores descritos en "Protective Groups inOrganic Synthesis, 3* edición (1999)", editado por Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, publicado por Wiley-Intersicence . El grupo protector para el grupo amino incluye, por ejemplo, un grupo formilo, un grupo alquilcarbonilo de Ci-6 (por ejemplo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, etc.), un grupo fenilcarbonilo, un grupo alquiloxicarbonilo de Ci-6 (por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, etc.), un grupo ariloxicarbonilo (por ejemplo, un grupo feniloxicarbonilo, etc.), un grupo aralquilcarbonilo de C7-10 (por ejemplo, un grupo benciloxicarbonilo, etc.), un grupo bencilo, un grupo benzhídrilo, un grupo tritilo, un grupo ftaloilo, etc., cada uno de los cuales puede ser sustituido. Este sustituyente incluye, por ejemplo, un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, etc.), un grupo alquilcarbonilo de Ci-6 (por ejemplo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butilcarbonilo, etc.), un grupo nitro y similares. El número de sustituyentes está en el orden de 1 a 3. Un grupo protector para el grupo carboxilo incluye, por ejemplo, un grupo alquilo de Ci-6 (por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo i-propilo, un grupo n-butilo, un grupo ter-butilo, etc.), un grupo fenilo, un grupo tritilo, un grupo sililo y similares, cada uno de los cuales puede ser sustituido. Este sustituyente incluye, por ejemplo, un átomo de halógeno (un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo) , un grupo formilo, un grupo alquilcarbonilo de Ci-6 (por ejemplo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butilcarbonilo, etc.), un grupo nitro y similares. El número de sustituyentes en el orden de 1 a 3. El grupo protector para el grupo hidroxi incluye, por ejemplo, un grupo alquilo de Ci-6 (por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo i-propilo, un grupo n-butilo, un grupo ter-butilo, etc.), un grupo fenilo, un grupo aralquilo de C7-10 (por ejemplo, un grupo bencilo, etc.), un grupo formilo, un grupo alquilcarbonilo de C!-6 (por ejemplo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, etc.), un grupo ariloxicarbonilo (por ejemplo, un grupo feniloxicarbonilo, etc.), un grupo aralquiloxicarbonilo de C7-i0 (por ejemplo, un grupo benciloxicarbonilo, etc.), un grupo piranilo, un grupo furanilo, un grupo sililo y similares, cada uno de los cuales puede ser sustituido. Este sustituyente incluye, por ejemplo, un átomo de halógeno (un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, etc.), un grupo alquilo de Ci-e, un grupo fenilo, un grupo aralquilo de C7-10, un grupo nitro y similares. El número de sustituyentes está en el orden de 1 a . Estos grupos protectores pueden removerse mediante un método de desprotección conocido o el método descrito en "Protective Groups in Organic Synthesis, 3* edición, (1999)", editado por Theodora W. Grene, Peter G. M. Wuts, publicado por Wiley-Interscience, o un método análogo al mismo. Por ejemplo, el tratamiento con un ácido, una base, reducción, radiación ultravioleta, hidrazina, fenilhidrazina, ditiocarbamato de N-metilo, fluoruro de tetrabutilamonio, acetato de paladio o similares pueden usarse. Cuando el compuesto (I) se obtiene como un compuesto libre en el método mencionado arriba, una sal con, por ejemplo, ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, etc.), 'ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido toluensulfónico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, etc.), bases inorgánicas (por ejemplo, metales alcalinos tales como sodio, potasio, etc., metales alcalinotérreos tales como calcio, magnesio, etc., aluminio, amonio y similares), o bases orgánicas (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, ?,?'-dibenciletilendiamina, etc.) y similares se pueden producir de una manera rutinaria. Cuando el compuesto (I) se obtiene en forma de una sal, el compuesto puede convertirse en un compuesto libre o en otra sal de una manera rutinaria. Además, cuando el compuesto de partida forma una sal en cada una de las reacciones mencionadas arriba, el compuesto puede usarse como una sal. Esta sal incluye, por ejemplo, aquellas ejemplificadas como una sal del compuesto (I) · El compuesto (I) de la presente invención producido de esta manera mediante este método, se puede aislar y purificar mediante un medio de separación típico tal como recristalización, destilación, cromatografía, etc. Cuando el compuesto (I) contiene un isómero óptico, un estereoisómero, un regioisómero o un rotámero, éstos también están abarcados en el compuesto (I), y se pueden obtener como un solo producto de acuerdo con métodos ¦ de síntesis y separación conocidos per se (por ejemplo, concentración, extracción con solvente, cromatografía en columna, recristalización, etc.). Por ejemplo, cuando el compuesto (I) tiene un isómero óptico, un isómero óptico resuelto de este compuesto también está abarcado en el compuesto (I) . El isómero óptico puede producirse mediante un método conocido per se. Para ser específicos, se usa un intermediario sintético ópticamente activo, o el producto de racemato final se somete a resolución óptica de acuerdo con un método convencional para dar un isómero óptico. El método de resolución óptica puede ser un método conocido per se, tal como un método de recristalización fraccional, un método de columna quiral, un método de diastereómero, etc. 1 ) Método de recristalización fraccional Un método en el que se forma una sal de un racemato con un compuesto ópticamente activo (por ejemplo, ácido (+)-mandélico, ácido (-) -mandélico, ácido (+) -tartárico, ácido (-) -tartárico, (+) -1-fenetilamina, (-) -1-fenetilamina, cinchonina, ( -) -cinchonidina, brucina, etc.), el cual se separa mediante un método de recristalización fraccional, y si se desea, un isómero óptico libre, se obtiene mediante una etapa de neutralización. 2 ) Método de columna quiral Un método en el que un racemato o una sal del mismo se aplica a una columna para la separación de un isómero óptico (una columna quiral) para permitir la separación. En el caso de una cromatografía de líquidos, por ejemplo, una mezcla de los isómeros ópticos se aplica a una columna quiral tal como ENANTIO-OVM (fabricada por Tosoh Corporation) , serie QUIRAL (fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd) y similares, y se revela con agua, varios reguladores de pH (por ejemplo, regulador de pH de fosfato) y solventes orgánicos (por ejemplo, etanol, metanol, isopropanol, acetonitrilo, ácdo trifluoroacético, dietilamina, etc.) únicamente o mezclado para separar el isómero óptico. En el caso de una cromatografía de gases, por ejemplo, se usa una columna quiral tal como CP-Chirasil-DeX CB (fabricada por GL Sciences, Inc.) y similares, para' permitir la separación. 3) Método de diastereómero Un método en el que una mezcla racémica se prepara en una mezcla distereomérica mediante reacción química con un reactivo ópticamente activo, el cual se hace en una sola sustancia por medio de un medio de separación típico (por ejemplo, un método de recristalizacion fraccional, un método de cromatografía, etc.) y similares, y se somete a un tratamiento químico tal como hidrólisis y similares para separar una porción reactiva ópticamente activa, con lo cual se obtiene un isómero óptico. Por ejemplo, cuando el compuesto (I) contiene hidroxi, o amino primario o secundario en una molécula, el compuesto y un ácido orgánico ópticamente activo (por ejemplo, MTPA ácido [a-trifluroometil ) fenilacético] , ácido (-) -metoxiacético, ácido (-) -metoxiacético, etc.) y similares se somete a una reacción de condensación para dar diastereómeros en forma de éster o en forma de amida, respectivamente. Cuando el compuesto (I) tiene un grupo de ácido carboxilico, este compuesto y una amina ópticamente activa o un reactivo de alcohol se someten a reacción de condensación para dar diastereómeros en forma de amida o en forma de éster, respectivamente. El distereómero separado se convierte en un isómero óptico del compuesto original mediante hidrólisis acida o hidrólisis básica . El compuesto (I) o una sal del mismo puede estar en forma de un cristal. El cristal del compuesto (I) o una sal del mismo (en adelante, puede ser referido como cristal de la presente invención) puede producirse mediante la cristalización del compuesto (I) o una sal del mismo mediante un método de cristalización conocido per se. Ejemplos del método de cristalización incluyen un método de cristalización a partir de una solución, un método de cristalización a partir de vapor, un método de cristalización a partir de baños fundidos y similares. La "cristalización a partir de una solución" es típicamente un método para desplazar un estado no saturado a un estado sobresaturado al variar factores implicados en la solubilidad de los compuestos (composición del solvente, pH, temperatura, fuerza iónica, estado de óxido reducción, etc.) o la cantidad de solvente. Para ser específicos, por ejemplo, un método de concentración, un método de enfriamiento, un método de reacción (un método de difusión, un método de electrólisis) , un método de crecimiento hidrotérmico, un método de flujo y similares pueden mencionarse. Ejemplos del solvente que se usará incluyen hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, etc.), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, etc.), hidrocarburos saturados (por ejemplo, hexano, heptano, ciclohexano, etc.), éteres (por ejemplo, éter dietilico, éter diisopropilico, tetrahidrofurano, dioxano, etc.), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, etc.), cetonas (por ejemplo, acetona, etc.), sulfóxidos (por ejemplo, sulfóxido de dimetilo, etc.), amidas de ácido (por ejemplo, N, N-dimetilformamida, etc.), ésteres (por ejemplo, acetato de etilo, etc.), alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, alcohol isopropilico, etc.), agua y similares. Estos solventes se usan solos o en una combinación de dos o más a una relación adecuada (por ejemplo, 1:1 a 1:100 (una relación de volumen)). La "cristalización a partir de vapor" es, por ejemplo, un método de vaporización (un método de tubo sellado, un método de corriente de gas) , un método de reacción en fase de gas, un método de transportación química y similares. La "cristalización a partir de baños fundidos" es, por ejemplo, un método de congelación normal (un método de Czockralski, un método de gradientes de temperatura y un método de Bridgman) , un método de fusión en zona (un método de nivelación en zona y un método de zona flotante) , un método de crecimiento especial (un método VLS y un método de epitaxia en fase líquida) y similares. Ejemplos preferidos del método de cristalización incluyen un método para disolver el compuesto (I) o una sal del mismo en un solvente adecuado (por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, etc. y similares) a una temperatura de 20 a 120°C, y enfriando la solución resultante hasta una temperatura no más alta que la temperatura de disolución (por ejemplo, 0 a 50°C, de preferencia 0 a 20°C) y similares . Los cristales de la presente invención obtenidos de esta manera pueden ser aislados, por ejemplo, mediante ¦filtración y similares. En la presente descripción, el punto de fusión significa el medido usando, por ejemplo, un aparato de punto de microfusión (Yanako, MP-500D) o un dispositivo DSC (calorimetría de barrido diferencial) (SEIKO, EXSTAR6000) y similares . En la presente descripción, el pico por un medio de difracción de rayos X en polvo significa el medido usando, por ejemplo, RINT2100 (Rigaku Corporation), etc., con un rayo de Cu-?a? (voltaje de tubo: 40 KV; corriente del tubo; 50 raA) como fuente de rayos. En general, los puntos de fusión y el pico por una difracción de rayos X en polvo varían dependiendo de los aparatos de medición, las condiciones de medición y similares. El cristal en la presente descripción puede mostrar diferentes valores del punto de fusión descrito en la presente descripción o el pico por una difracción de rayos X en polvo puede variar dependiendo de los aparatos de medición, siempre y cuando estén dentro de cada uno de una escala de error general. El cristal de la presente invención es superior en propiedades fisicoquímicas (por ejemplo, punto de fusión, solubilidad, estabilidad, etc.) y propiedades biológicas (por ejemplo, farmacocinéticas (absorción, distribución, metabolismo, excreción), expresión de eficacia, etc.), y de esta manera es extremadamente útil como un medicamento. El compuesto (I) o una sal del mismo o un profármaco de la presente invención (en adelante, se puede referir brevemente como el compuesto de la presente invención) tiene excelente acción antagonista para un receptor de taquicinina, particularmente acción antagonista del receptor de sustancia P, acción antagonista del receptor de neurocinina A, además de acción inhibitoria para la permeabilidad incrementada de vasos sanguíneos de una traquea inducida por capsaicina. El compuesto de la presenste invención tiene baja toxicidad y de esta manera es seguro. En consecuencia, el compuesto de la presente invención que tiene excelente acción antagonista para receptores de sustancia P y receptores de neurocinina A, etc., se puede usar como una medicina segura para prevenir y tratar las siguientes enfermedades relacionadas con sustancia P en mamíferos (por ejemplo, ratones, ratas, hámsters, conejos, gatos, perros, bovinos, borregos, monos, humanos, etc. ) . (1) Anormalidad de las funciones del tracto urinario inferior [por ejemplo, micturición anormal tal como frecuencia urinaria, incontinencia urinaria, etc.] (2) Enfermedades de órganos digestivos [pro ejemplo, síndrome del intestino irritable, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, enfermedades causadas por una bacteria gram-negati a positiva a ureasa espiral (por ejemplo, Helicobacter pylori, etc.) (por ejemplo, gastritis, úlcera gástrica, etc.), cáncer gástrico, trastorno de postgastrostomía, dispepsia, úlcera esofágica, pancreatitis, pólipos del colon, colelitiasis, hemorroides, úlcera péptica, ileitis situacional, vómito, etc. ] (3) Enfermedades inflamatorias o alérgicas [por ejemplo, rinitis alérgica, conjuntivitis, alergia gastrointestinal, polinosis, anafilaxis, dermatitis, herpes, psoriasis, bronquitis, espectoración, retinopatia, inflamación postoperativa y post-traumática, regresión de soplos, faringitis, cistitis, meningitis, enfermedades oftálmicas inflamatorias, etc. ] (4) Enfermedades de osteoartropatia [por ejemplo, artritis reumatoide (artritis reumatoide crónica), artritis deformante, mielitis reumatoide, osteoporosis, crecimiento anormal de células, fractura de huesos, refractura de huesos, osteomalacia, osteopenia, enfermedad de Behcet ósea, mielitis rígida, destrucción de tejidos articulares por gonartrosis deformante y enfermedades similares a las mismas, etc.] (5) enfermedades respiratorias [por ejemplo, síndrome de resfriado, neumonía, asma, hipertensión pulmonar, trombos pulmonares/obliteración pulmonar, sarcoidosis pulmonar, tuberculosis pulmonar, neumonía intersticial, silicosis, síndrome de taquipnea del adulto, enfermedades pulmonares obliterativas crónicas, tos, etc.] (6) Enfermedades infecciosas [enfermedades infecciosas por VIH, enfermedades infecciosas por virus debidas a citomegalovirus, virus de influenza, virus de herpes y similares, enfermedades infecciosas de rickettsia, enfermedades infecciosas bacterianas, enfermedades transmitidas sexualmente, neumonía carinas, enfermedad infecciosa por helícobacter pylori, enfermedades infecciosas fúngicas sistémicas, tuberculosis, enfermedades infecciosas estafilocócicas invasoras, encefalitis viral aguda, meningitis bacteriana aguda, encefalitis por SIDA, septicemia, sepsis, sepsis grave, choque séptico, choque por endotoxina, síndromes de choque tóxico, etc.] (7) Cánceres [por ejemplo, cáncer de mama primario, metastático o recurrente, cáncer prostático, cáncer pancreático, cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal (cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer anal), cáncer esofágico, cáncer de duodeno, cáncer de cabeza y cuello (cáncer de lengua, cáncer de faringe, cáncer de laringe) , tumor cerebral, neurinoma, cáncer pulmonar de células no pequeñas, cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer hepático, cáncer renal, cáncer cólico, cáncer uterino (cáncer del cuerpo uterino, cáncer cérvico-uterino) , cáncer ovárico, cáncer de vejiga, cáncer de piel, hemangioma, linfoma maligno, melanoma maligno, cáncer de tiroides, tumor óseo, hemangioma, angiofibroma, retinosarcoma, cáncer de pene, cáncer sólido pediátrico, sarcoma de Kaposi, sarcoma de Kaposi causado por SIDA, tumor del seno maxilar, histiocitoma fibroso, sarcoma de músculo liso, rabdomiosarcoma, liposarcoma, tumores fibroides del útero, osteoblastoma, osteosarcoma, condrosarcoma, tumor mesotelial carcinomatoso, tumores tales como leucemia, enfermedad de Hodgkin, etc.] (8) Enfermedades del nervio central [por ejemplo, enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Down, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, esclerosis lateral amiotrófica (LAS) , corea de Huntington, neuropatía diabética, esclerosis múltiple, etc.), enfermedades mentales (por ejemplo, esquizofrenia, depresión, manía, ansiedad, neurosis, neurosis obsesivo-compulsiva, trastorno de pánico, epilepsia, dependencia de alcohol, síntoma de ansiedad, estado mental ansioso, etc.), trastornos del nervio central y periférico (por ejemplo, trauma de cabeza, lesión de la médula espinal, edema cerebral, trastornos de la función sensorial, anormalidad en la función sensorial, trastornos de la función nerviosa autónoma y anormalidad de la función del nervio autónomo, lesión de latigazo, etc. ) , trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia senil, amnesia, demencia cerebrovascular, etc.), trastornos cerebrovasculares (por ejemplo, trastornos y efecto posterior y/o complicación de hemorragia intracerebral , infarto cerebral, etc., accidente cerebrovascular asintomático, ataque isquémico cerebral transitorio, encefalopatía hipertensiva, trastorno de la barrera hemoencefálica, etc.), recurrencia y efecto posterior de accidente cerebrovascular (síntomas neurales, síntomas mentales, síntomas subjetivos, trastornos de las actividades de la vida diaria, etc.), hipofusión central por oclusión post-cerebrovascular ; trastorno o annormalidad de la circulación cerebral y/o autorregulación de la circulación renal . ] (9) Enfermedades circulatorias [por ejemplo, síndromes de arterias coronarias agudos (por ejemplo, infarto cardiaco agudo, angina inestabe, etc.), obstrucción arterial periférica, enfermedad de Raynaud; enfermedad de Buerger; restenosis después de una intervención de arterias coronarias (angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) , aterectomía de coronaria direccional (DCA) , inserción de stents, etc.), restenosis después de operación de derivación de arterias coronarias, restenosis después de intervención (angioplastia, aterectomía, colocación de stents, etc. ) u operación de derivación en otra arteria periférica, enfermedades cardiacas isquémicas (por ejemplo, infarto cardiaco, angina, etc.), miocarditis, claudicación intermitente, infarto lagunar, arteriosclerosis (por ejemplo, aterosclerosis , etc.), insuficiencia cardiaca (insuficiencia cardiaca aguda,- insuficiencia cardiaca crónica acompañada por congestión) , arritmia, progreso de placa aterosclerótica, trombosis, hipertensión, tinitus hipertensivo; hipotensión, etc. ] (10) Dolores [por ejemplo, migraña, neuralgia, etc. ] (11) Enfermedades autoinmunes [por ejemplo, enfermedad de colágeno, lupus eritematoso sistémico, escleroderma, poliarteritis, miastenia grave, esclerosis múltiple, síndrome de Sjogren, enfermedad de Behcet, etc.] (12) Enfermedades hepáticas [por ejemplo, hepatitis (incluyendo hepatitis crónica), cirrosis, enfermedades hepáticas intersticiales, etc.] (13) Enfermedades pancreáticas [por ejemplo, pancreatitis (incluyendo pancreatititis crónica), etc.] (14) Enfermedades renales [por ejemplo, nefritis, glomerulonefritis, glomeruloesclerosis, insuficiencia renal, microangiopatía trombótica, complicaciones por diálisis, trastornos de órganos que incluyen nefropatía por radiación, nefropatia diabética, etc.] (15) Enfermedades metabólicas [por ejemplo, enfermedades diabéticas (diabetes dependiente de insulina, complicaciones diabéticas, retinopatía diabética, microangiopatía diabética, neuropatía diabética, etc.); anormalidad de tolerancia a la glucosa, obesidad, prostatomegalia, disfunción sexual, etc.] (16) Enfermedades endocrinas [por ejemplo, enfermedad de Addison, síndrome de Cushing, melanocitoma, aldosteronismo primario, etc.] (17) Otras enfermedades.
(A) Rechazo de transplantes [pro ejemplo, rechazo post-transplantacional, policitemia post-transplantacional, hipertensión, trastorno de órganos y/o hipertrofia vascular, enfermedad de injerto contra huésped, etc.] (B) Anormalidad en las características de la sangre y/o componentes de la sangre [por ejemplo, incremento en la agregación plaguetaria, anormalidad de la deformabilidad' de eritrocitos, incremento en la adhesividad de leucocitos, incremento en la viscosidad de la sangre, policitemia, peliosis vascular, anemia hemolítica autoinmune, síndrome de coagulación intravascular diseminada (DIC) , mielopatía múltiple, etc. ] (C) Enfermedades ginecológicas [por ejemplo, trastorno climatérico, toxicosis gestacional, endometriosis, histeromioma, enfermedad ovárica, enfermedad mamaria, etc.] (D) Enfermedades dermáticas [por ejemplo, queloide, angioma, psoriasis, prurito, etc.] (E) enfermedades oftálmicas [por ejemplo, glaucoma, enfermedad de hipertensión ocular, etc.] (F) Enfermedades otolaringológicas [por ejemplo, síndrome de Menüel, tinnitus, trastorno de gustación, mareo, desequilibrio, disfagia, etc.] (G) Enfermedades debido a factores ambientales y/u ocupacioneles (por ejemplo, trastorno de radiación, trastornos por rayos ultravioleta-rayos infrarrojos-rayos láser, enfermedad por altitud, etc.) (H) Ataxia (I) Síndrome de fatiga crónica Entre las enfermedades descritas arriba, particularmente, los compuestos de la presente invención son útiles como un antagonista del receptor de taquicinina y como un agente para disminuir la anormalidad de funciones del tracto urinario inferior tales como frecuencia urinaria, incontinencia urinaria, etc., e incluso como un agente para tratar estas anormalidades de las funciones del tracto urinario inferior. Las preparaciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de la presente invención pueden estar en cualquier forma sólida de polvos, gránulos, tabletas, cápsulas, supositorios, etc., y en cualquier forma líquida de jarabes, emulsiones, inyecciones, suspensiones, etc. Las preparaciones farmacéuticas de la presente invención pueden producirse mediante cualquier método convencional, por ejemplo, mezclado, amasado, granulado, tableteo, recubrimiento, esterilización, emulsificación, etc., de acuerdo con las formas de las preparaciones que se producirán. Para la producción de estas preparaciones farmacéuticas, por ejemplo, se puede hacer referencia a cada uno de los artículos en los principios generales para las preparaciones farmacéuticas en la farmacopea japonesa.
Además, las preparaciones farmacéuticas de la presente invención pueden formularse en una preparación de liberación prolongada que contenga ingredientes activos y compuestos poliméricos biodegradables . La preparación de liberación prolongada puede producirse de acuerdo con el método descrito en JP-A-9-2634545. En las preparaciones farmacéuticas de la presente invención, el contenido del compuesto o una sal del mismo en la presente invención varia dependiendo de las formas de las preparaciones, pero generalmente está en el orden de alrededor de 0.01 a 100% en peso, de preferencia alrededor de 0.1 a 50% en peso, muy preferiblemente 0.5 a 20% en peso, en relación al peso total de cada preparación. Cuando el compuesto de la presente invención se usa en las preparaciones farmacéuticas mencionadas arriba, puede usarse solo, o mezclado con un vehículo farmacéuticamente aceptable y adecuado, por ejemplo, excipientes (por ejemplo, almidón, lactosa, sacarosa, carbonato de calcio, fosfato de calcio, etc.), aglutinantes (por ejemplo, almidón, goma arábiga, carboxilmetilculosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa cristalina, ácido algínico, gelatina, polivinilpirrolidona, etc.), lubricantes (por ejemplo, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, etc.), desintegrantes (por ejemplo, carboximetilcelulosa de calcio, talco, etc.), diluyentes (por ejemplo, agua para inyección, solución salina fisiológica, etc.), y si se desea, con los aditivos (por ejemplo, un estabilizador, un conservador, un colorante, una fragancia, un auxiliar de disolución, un emulsificante, un regulador de pH, un agente isotónico, etc.) y similares, mediante métodos ordinarios. Se puede formular en las preparaciones sólidas tales como polvos, gránulos finos, gránulos, tabletas, cápsulas, etc., o en las preparaciones liquidas tales como inyecciones, etc., y se puede administrar no parenteralmente o parenteralmente. La dosis de la preparación farmacéutica de la presente invención varia dependiendo de los tipos del compuesto de la presente invención o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, la ruta de administración, la condición y la edad del paciente, etc. Por ejemplo, la dosis para administración oral en la preparación farmacéutica a un paciente adulto que sufra de orina anormal es generalmente de alrededor de 0.005 a 50 mg/kg del cuerpo/dia, de preferencia alrededor de 0.05 a 10 mg/kg de cuerpo/dia, muy preferiblemente alrededor de 0.2 a 4 mg/kg de cuerpo/día, en términos del compuesto de la presente invención, la cual se puede administrar una vez al día o en dos o tres porciones divididas al día. La dosis cuando la composición farmacéutica de la presente invención es una preparación de liberación prolongada varia dependiendo de los tipos y del contenido del compuesto (I) o una sal del mismo, la formulación, el tiempo de duración de liberación del fármaco, los animales que serán administrados (por ejemplo, mamíferos tales como humanos, ratas, ratones, gatos, perros, conejos, bovinos, cerdos, etc.), y el propósito de administración. Por ejemplo, cuando se aplica mediante administración parenteral, de preferencia alrededor de 0.1 a aproximadamente 100 mg del compuesto (I) o una sal del mismo se libera de la preparación durante una semana . El compuesto de la presente invención puede usarse en una mezcla o combinación con otros ingredientes farmacéuticamente activos a una relación adecuada. La combinación del compuesto de la presente invención con otros ingredientes farmacéuticamente activos puede dar los siguientes efectos excelentes: (1) una dosis puede reducirse en comparación con la administración separada del compuesto de la presente invención u otros ingredientes farmacéuticamente activos. Más específicamente, cuando el compuesto de la presente invención se combina con agentes anticolinérgicos o antagonistas del receptor NK-2, la dosis puede reducirse en comparación con administración separada de los agentes anticolinérgicos o antagonistas del receptor NK-2, y por lo tanto los efectos secundarios tales como boca seca pueden reducirse . (2) de acuerdo con los síntomas del paciente (síntomas leves, síntomas severos, etc.), un fármaco que será combinado con el compuesto de la presente invención puede seleccionarse ; (3) al seleccionar otros ingredientes farmacéuticamente activos que tengan un diferente mecanismo de acción de aquel del compuesto de la presente invención, el periodo terapéutico puede diseñarse más largo; (4) al seleccionar otros ingredientes farmacéuticamente activos que tengan diferentes mecanismos de acción a los del compuesto de la presente invención, se puede obtener la continuación de los efectos terapéuticos y (5) al combinar el compuesto de la presente invención y otros ingredientes farmacéuticamente aceptables, se pueden obtener excelentes efectos tales como efectos sinérgicos . Un fármaco que se mezcla o combina con el compuesto de la presente invención (en adelante, brevemente referido como fármacos en combinación o combinación de fármacos) incluye el siguiente: U) Agente para tratar diabetes Preparaciones de insulina (por ejemplo, preparaciones de insulina animal extraídas del páncreas de bovino o cerdo; preparaciones de insulina humana sintetizadas por medio de una técnica de manipulación genética usando Esquerichia coli o una levadura; zinc de insulina; insulina de zinc de protamina; un fragmento o un derivado de insulina (por ejemplo, INS-1, etc.), agentes para potenciar la sensibilidad a insulina (por ejemplo, clorhidrato de pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona o su maleato, JTT-501, MCC-555, YM-440, GI-262570, KRP-297, FK-614, CS-011, etc.), inhibidores de a-glucosidadasa (por ejemplo, voglibosa, acarbosa, miglitol, emiglitato, etc.), biguanidas (por ejemplo, fenformina, metformina, buformina, etc.), sulfonilureas (por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, glicopiramida, glimepirida, etc.) y otros secretagogues de insulina (por ejemplo, repaglinida, senaglinida, mitiglinida o su sal calcio hidratada, GLP-1, nateglinida, etc.), inhibidores de dipeptidilpeptidasa IV (por ejemplo, NVP-DPP-278, PT-100, P32/98, etc.), agonistas de ß3, (por ejemplo CL-316243, SR-58611-A, OL-TG-307, AJ-9677, AZ40140, etc.), agonistas de amilina (por ejemplo, pramlintida, etc.), inhibidores de fosfotirosina fosfatasa (por ejemplo, ácido vanádico, etc.), inhibidores de gluconeogénesis (por ejemplo, inhibidores de glucógeno fosforilasa, inhibidores de glucosa-6-fosfatasa, antagonistas de glucagón, etc.), inhibidores de SGLT (cotransportador de sodio-glucosa) (por ejemplo, T-1095, etc.) y similares. (2) Agente para tratar complicaciones diabéticas, Inhibidores de aldosa reductasa (por ejemplo, tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, fidarestat (???-860), minalrestat (ARI-509) , CT-112, etc.), factores neurotróficos (por ejemplo, NGF, NT-3, etc.), inhibidores de 5 AGE (por ejemplo, ALT-945, pimagedina, piratoxatina, bromuro de N-fenaciltiazolio (ALT-766) , EXO-226, etc.), depuradores de oxígeno activo (por ejemplo, ácido tióctico, etc.), vasodilatadores cerebrales (por ejemplo, tiapurida, etc.) y similares . 0 (3) Agentes antihiperlipidémicos Compuestos de estatina que inhiben la síntesis de colesterol (por ejemplo, pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina o sus sales (por ejemplo, sal sodio, etc.), y similares), 5 inhibidores de escualeno sintasa o compuestos de fibrato que tienen acción reductora de triglicéridos (por ejemplo, bezafibrato, clofibrato, simfibrato, clinofibrato, etc.) y simi lares . (4) Agentes hipotensivos 0 Inhibidores de enzima de convercion de angiotensina - ' (por ejemplo, captopril, enalapril, delapril, etc.), antagonistas de angiotensina II (por ejemplo, losartán, candesartán cilexetilo, etc.), antagonistas de calcio, (por ejemplo, manidipino, nifedipíno, amlodipino, efonidipino, 5 nicardipino, etc.), clonidina y similares. (5) Agente antiobesidad Los fármacos antiobesidad que actúan en el sistema nervioso central (por ejemplo, dexfenfluramina, fenfluramina, fentermina, sibutramina, anfepramona, dexanfetamina, mazindol, fenilpropanolamina , clobenzorex, etc.), inhibidores de lipasa pancreática (por ejemplo, orlistat, etc.), agonistas de ß3, (por ejemplo CL-316243, SR.58611-A, UL-TG-307, AJ-9677, AZ40140, etc.), péptidos anorécticos (por ejemplo, leptina, CNTF (Factor Neurotrófico Ciliar), etc.), agonistas de colecistocinina (por ejemplo, lintitript, FPL-15849, etc.). (6) Agente diurético Derivados de xantina (por ejemplo, salicilato de sodio de teobromina, salicilato de calcio de teobromina, etc. ) , preparaciones de tiazida, (por ejemplo, etiazida, ciclopentiazida, triclormetiazida, clorohidrotiazida, hidroflumetiazida, bencilclorhidrtiazida, penflutizida, politiazida, meticlotiazida, etc.), preparaciones de antialdosterona (por ejemplo, espironolactona, triamtereno, etc.), inhibidores de anhidrasa carbónica (por ejemplo, acetazolamida, etc.), preparaciones de clorobencensulfonamida (por ejemplo, clortalidona, mefrusida, indapamida, etc.), azosemida, isosorburo, ácido etaorínico, piretanida, bumetanida, furosemida, etc. (7) Agente quimioterapéutico Agentes alquilantes (por ejemplo, ciclofosfamida, ifosamida, etc.) , antagnistas metabólicos (por ejemplo, metrotrexato, 5-fluorouracilo, etc. ) , antibióticos antitumorales (por ejemplo, mitomicina, adriamicina, etc.), agentes antitumorales derivados de plantas (por ejemplo, vincristina, vindesina, taxol, etc.), cisplatina, carboplatina, etopósido, etc. Antre éstos, se prefieren derivados de 5-fluorouracilo tales como Furtulon y Neo-Furtulon. (8) Agente inmunoterapéutico Componentes derivados de microorganismos o bacterias (por ejemplo, derivados de dipéptido de muramilo, Picibanilo, etc.), polisacáridos inmunopotenciadores (por ejemplo, lentinan, esquizofilan, krestina, etc.), citocinas manipuladas genéticamente (por ejemplo, interferones, interleucinas (IL), etc.), factores estimuladores de colonia (por ejemplo, factor estimulador de colonia de granulocitos, eritropoyetina, etc.) y similares. Entre éstos, se prefieren las interleucinas tales como IL-1, IL-2, IL-12, etc. (9) Agente terapéutico reconocido por disminuir caquexia en modelos de animales o práctica clínica. Derivados de progesterona (por ejemplo, acetato de megestrol) [Journal of Clinical Oncology, vol. 12, págas. 213-225, 1994], farmacéuticos de metoclopramida, farmacéuticos de tetrahidrocannabinol (las referencias 4 anteriores se aplican a ambos) , agentes reductores del metabolismo de grasas (por ejemplo, ácido eicosapentanoico) [British Journal of Cáncer, vol . 68, pags . 314-318, 1993], hormonas de crecimiento, IGF-1, y anticuerpos para los factores inductores de caquexia tales como TNF-ct, LIF, IL-6 y oncostatina M. (10) Agente antiinflamatorio Esferoides (por ejemplo, dexametasona, etc.), hialuronato de sodio, inhibidores de ciclooxigenasa (por ejemplo, indometacina , ketoprofeno, loxoprofeno, meloxicam, ampiroxicam, celecoxib, rofecoxib, etc.), y similares. (11) Misceláneos Inhibidores de glucosilación (por ejemplo, LAT-711, etc.), fármacos promotores de la regeneración de nervios (por ejemplo, Y-128, VX853, prosáptido, etc.), fármacos que actúan en el sistema nervioso central (por ejemplo, antidepresivos tales como desipramina, amitriptilina, impiramina, fluoxetina, paroxetina, doxepina, etc.), anticonvulsivos (por ejemplo, lamotrigina, carbamazepina) , fármacos antiarrítmicos (por ejemplo, mexiletina) , ligandos del receptor de acetilcolina (por ejemplo, ABT-594), antagonistas del receptor de endotelina (por ejemplo, ABT-627), inhibidores de capatación de monoamina (por ejemplo, tramadol), inhibidores de captación de indolamina (por ejemplo, fluoxetina, paroxetina) , analgésicos narcóticos (por ejemplo, morfina) , agonistas del receptor GABA (por ejemplo, gabapentina) , inhibdores de captación de GABA (por ejemplo, tiagabina) , agonistas del receptor ct2 (por ejemplo, clonidina) , analgésicos locales (por ejemplo, capsaicina) , inhibidores de proteína cinasa C (por ejemplo, LY-333531), fármacos antiansiedad (por ejemplo, benzodiazepinas) inhibidores de fosfodiesterasa (por ejemplo, sildenafil), agonistas del receptor de dopamina (por ejemplo, apomorfina), antagonistas del receptor de dopamina (por ejemplo, haloperiodol) , agonistas del receptor de serotonina (por ejemplo, citrato de tandospirona , sumatriptán) , antagonistas del receptor de serotonina (por ejemplo, clorhidrato de ciproheptadina, ondansetrón) , inhibidores de captación de serotonina (por ejemplo, maleáto de fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina) , hipnóticos (por ejemplo, triazolam, zolpidem) , agentes anticolinérgicos, agentes bloqueadores del receptor ai (por ejemplo, tamsulosina) , relajantes musculares (por ejemplo, bacofen, etc.), abridores de canales de potasio (por ejemplo, nicorandil) , agentes bloqueadores de canales de calcio (por ejemplo, nifedipino) , agentes para prevenir y/o tratar enfermedad de Alzheimer (por ejemplo, donepezil, rivastigmina, galantamina) , agentes para tratar enfermedad de Parkinson (por ejemplo, L-dopa) , agentes para prevenir y/o tratar esclerosis múltiple (por ejemplo, interferón ß-la) , inhibidores del receptor Hi de histamina (por ejemplo, clorhidrato de prometazina) , inhibidores de bombeo de protones (por ejemplo, lansoprazol, omeprazol), agentes antitrombóticos (por ejemplo, aspirina, cilostazol), antagonistas del receptor NK-2, agentes para tratar infección por VIH (saquinavir, zidovudina, lamivudina, nevirapina) , agentes para tratar enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (salmeterol, bromuro de tiotropio, cilomilast) , etc.
Los agentes anticolinérgicos incluyen, por ejemplo, atropina, escopolamina, homatropina, tropicamida, ciclopentolato, bromuro de butilescopolamina, bromuro de propantelina, bromuro de metilbenactizinio, bromuro de mepenzolato, flavoxato, pirenzepina, bromuro de ipratropio, trihexifenidilo, oxibutinina, propiverina, darifenacino, tolterodina, temiverina, cloruro de trospio o una sal de los mismos (por ejemplo, sulfato de atropina, brohidrato de escopolamina, bromhidrato de homatropina, clorhidrato de ciclopentolato, clorhidrato de flavoxato, clorhidrato de pirenzepina, clorhidrato de trihexifenidilo, cloruro de oxibutinina, tartrato de tolterodina, etc.), de preferencia, oxibutinina, propiverina, darifenacina, tolterodina, temiverina, cloruro de trospio o una sal de los mismos (por ejemplo, cloruro de oxibutinina, tartrato de tolterdina, etc.). Además, también pueden usarse inhibidores de acetilcolinesterasa (por ejemplo, distigmina, etc.) y similares .
Los antagonistas del receptor NK-2 incluyen, por ejemplo, un derivado de piperidina tal como GR159897, GR149861, SR48968 (saredutant) , SR144190, YM35375, YM38336, ZD7944, L-743986, MDL105212A, ZD6021, MDL105172A, SCH205528, SCH62373, R-113281, etc., un derivado de perhidroisoindol tal como RPR-106145, etc., un derivado de quinolina tal como SB-414240, etc., un derivado de pirrolopirimidina tal como ZM-253270, etc., un derivado de pseudopéptido tal como MEN11420 (nepadutant) , SCH217048, L-659877, PD-147714 (CAM-2291), MEN10376, S16474, etc., y otros tales como GR100679, DNK333, GR94800, UK-224671, MEN10376, MEN10627, o sales de los mismos, y similares. La composición farmacéutica que comprende una mezcla o combinación del compuesto de la presente invención y los fármacos en combinación se pueden formular en (1) una sola formulación como una composición farmacéutica que contenga el compuesto de la presente invención y los fármacos en combinación, o (2) una formulación que comprenda el compuesto de la presente invención y los fármacos en combinación los cuales se formulen por separado. En adelante, generalmente se refiere brevemente como la preparación en combinación de la presente invención. La preparación en combinación de la presente invención se puede formular al mezclar el compuesto de la presente invención e ingredientes activos de los fármacos en combinación por separado o al mismo tiempo que éstos o con vehículos farmacéuticamente aceptables de la misma manera que en el método para producir la preparación farmacéutica que comprende el compuesto de la presente invención. Una dosis diaria de la preparación en combinación de la presente invención varia dependiendo de la severidad de los síntomas, edad, sexo, peso y sensibilidad del sujeto que será administrado, tiempo e intervalo de administración, propiedad, formulación y tipos de preparación farmacéutica, tipos de ingredientes activos, etc., que no está particularmente limitada. La dosis en términos del compuesto de la presente invención no está particularmente limitada si ésta no ocasiona problemas de efectos secundarios. En el caso de administración oral, una dosis diaria normalmente está en una escala de alrededor de 0.005 a 100 mg, de preferencia alrededor de 0.05 a 50 mg, y muy preferiblemente alrededor de 0.2 a 30 mg por 1 kg de peso corporal de mamíferos, que se pueden administrar una vez al día o en dos o tres porciones divididas al día. La dosis del compuesto o la preparación en combinación de la presente invención se puede ajustar dentro de la escala que no cause problemas de efectos secundarios. La dosis diaria en cuanto al compuesto o la preparación en combinación de la presente invención varía dependiendo de la severidad de los síntomas, edad, sexo, peso y sensibilidad del sujeto a quien será administrada, tiempo e intervalo de administración, propiedad, formulación y tipos de preparación farmacéutica, tipos de ingredientes activos, etc., y no está limitada particularmente. En el caso de administración oral, una dosis diaria en términos de ingredientes activos normalmente está en el orden de alrededor de 0.001 a 2000 mg, de preferencia alrededor de 0.01 a 500 mg, y muy preferiblemente alrededor de 0.1 a 100 mg, por 1 kg de peso corporal de mamíferos, que se puede administrar una vez al día o en dos a cuatro porciones divididas al día. Para administrar la preparación en combinación de la presente invención los fármacos en combinación se pueden administrar al mismo tiempo o, los fármacos en combinación pueden administrarse antes de administrar el compuesto de la presente invención, y viceversa. En caso de una administración escalonada, el intervalo de tiempo varía dependiendo de los ingredientes activos que serán administrados, la formulación y la ruta de administración. Por ejemplo, si los fármacos en combinación se administran primero, el compuesto de la presente invención se puede administrar 1 minuto a 3 días, de preferencia 10 minutos a 1 día, muy preferiblemente 15 minutos a una hora después de administrar la combinación de fármacos. Si el compuesto de la presente invención se administra primero, los fármacos en combinación se pueden administrar 1 minuto á 1 día, de preferencia 10 minutos a 6 horas, muy preferiblemente 15 minutos a una hora después de administrar el compuesto de la presente invención. En un método de administración preferido, alrededor de 0.001 a 200 mg/kg de los fármacos en combinación formulados como una preparación oral se administran oralmente y luego después de aproximadamente 15 minutos, alrededor de 0.005 a 100 mg/kg del compuesto de la presente invención formulado como una preparación oral se administran oralmente como una dosis diaria. En la preparación en combinación de la presente invención, el contenido del compuesto de la presente invención varia dependiendo de las formas de la preparación, pero normalmente está en el orden de 0.01 a 100% en peso, de preferencia 0.1 a 50% en peso y muy preferiblemente 0.5 a 20% en peso, en relación a la preparación total.
Ejemplos La presente invención se describe más en detalle con referencia a los ejemplos de referencia, ejemplos, ejemplos preparativos y ejemplo experimental, los cuales no intentan restringir la invención y se pueden modificar sin alejarse del alcance de la invención. La elución en la cromatografía en columna en los siguientes ejemplos de referencia y ejemplos se llevó a cabo bajo observación mediante TLC (cromatografía de capa delgada) , a menos que se indique específicamente lo contrario. En la observación por TLC, se usaron placas de TCL, Gel de Sílice 6OF254, producidas por Merck & Co., Inc., y el solvente empleado como un solvente de elución en la cromatografía en columna se usó como un eluyente. Para la detección, se usó un detector UV. Como gel de sílice para la cromatografía en columna, se usó gel de sílice 60 (70 a 230 mallas) producido por Merck & Co., Inc. "Temperatura ambiente" referida en la presente significa una temperatura generalmente de alrededor de 10°C a 35°C. Para secar el extracto, se usó sulfato de sodio o sulfato de magnesio. Los significados de las abreviaturas usadas en los siguientes ejemplos y ejemplos de referencia son los siguientes : RMN: Espectro de Resonancia Magnética Nuclear LC-MS: Cromatografía de Líquidos-Espectrometría de Masas ESI: Ionización por Aspersión de Electrones DMF: Dimetilformamida, THF: Tetrahidrofurano, DMSO: Sulfóxido de dimetilo, IPE: éter diisopropílico, EPPA: o-fenilenfosfato de etilo, NaBH(OAc triacetoxiborohidruro de sodio, HOBt»H20: 1-hidroxibenzotriazol hidratado, WSC«HC1: clorhidrato de l-etil-3- (dimetilaminorpopil) carbodiimida, Et3 : trietilamina, Hz: Hertz, J: constante de copulación, m: multiplete, q: cuarteto, t: triplete, d: doblete, s: singulete, br : ancho, like: aproximación, M: pico de ión molecular, cis: cis, trans : trans, Rf: factor de retardación, N: concentración normal, M: concentración molar, MPa: Mega Pascal, wt%: porcentaje en peso, Boc: ter-butiloxicarbonilo.
LC-MS en los ejemplos y ejemplos de referencia se midió bajo las siguientes condiciones. LC-MS (Condición A) Instrumento de medición: sistema LC-MS, Waters Corporation parte para HPLC: HP1100, Agilent Technologies, Inc . parte para MS: ZQ, Waters Corporation Condición de HPLC Columna: CAPCELL PAK C18UG120, S-3 pm, 2.0 x 50 mm (Shiseido co., Ltd.) Solvente: Solución A; agua que contiene ácido trifluoroacético al 0.05%, solución B; acetonitrilo que contiene ácido trifluoroacético al 0.04% Ciclo de gradientes: 0.00 minuto (Solución A/Solución B=90/10) , 4.00 minutos (solución A/solución B=5/595) , 5.50 minutos (solución A/solución B=5/95), 5.51 minutos (solución A/solución B=90/10), 5.51 minutos (solución A/solución B=10/90), 8.00 minutos (solución A/solución B=90/10) Cantidad de inyección: 2 µ?, velocidad de flujo: 0.5 ml/min, Método de detección: UV 220 nm Condición de MS Método de ionización: ESI LC-MS (condición B) Instrumento de medición: sistema LC-MS, Waters Corporation Parte de HPLC: HP1100, Agilent Technologies, Inc . Parte de MS : ZMD, Micromass Condición de HPLC Columna: CAPCELL PAK C18UG120, S-3 pm, 1.5 x 35 mm (Shiseido Co., Ltd) Solvente: Solución A; agua que contiene ácido trifluoroacético al 0.05%, Solución B; 0.04% acetonitrilo que contiene ácido trifluoroacético al 0.04% Ciclo de gradientes: 0.00 minuto (solución A/solución B=90/10), 2.00 minutos (solución A/solución B=5/95) , 2.75 minutos (solución A/solución b=5/95), 2.76 minutos (solución A/solución B=90/10), 3.60 minutos (solución A/solución b=90/10) Cantidad de inyección: 2 µ?, velocidad de flujo: 0.5 ml/min, Método de detección: UV 220 nm Condiciones de MS Método de ionización: ESI La purificación mediante HPLC preparativa 'en los ejemplos y ejemplos de referencia se llevó a cabo bajo las siguientes condiciones. Instrumento: Sistema de Purificación de Alta Emisión, Gilson Company, Inc. Columna: Y C CombiPrep ODS-AS-5 pm, 50 x 20 mm Solvente: solución A; 0.1% agua que contiene ácido trifluoroacético al 0.1%, solución B; acetonitrilo que contiene ácido trifluoroacético al 0.1% Ciclo de gradientes: 0.00 minuto (solución A/solución ¡3=95/5), 1.00 minuto {solución A/solución B=95/5), 5.20 minutos (solución A/solución B=5/95), 6.40 minutos (solución A/solución B=5/95), 6.50 minutos (solución A/solución B=95/5), 6.60 minutos (solución A/solución B=95/5) Velocidad de flujo: 25 ml/min., método de detección: UV 220 nm Ejemplo de referencia 1 Ester tar-butilico de ácido cis-4- [ [3 , 5-bis (trifluorometil)bencil] oxi] -3-fenilpiperidin.-l-carboxilico Procedimiento 1 A una solución de 3- [ (3-etoxi-3-oxopropil) amino] -2-fenilpropanoato de etilo (1.0 g) y carbonato de sodio (0.72 g) en acetnitrilo (2 mi) , se le añadió bromuro de bencilo (0.64 g) y la mezcla de reacción se agitó a 75°C durante dos horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, y luego el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener 3- [bencil) 3-etoxi-3-oxopropil ) amino] -2-fenilpropanoato de etilo como aceite incoloro (1.20 g) . 1H-RMN (CDC13) : d 1.22 (6H, t like, J=7.1 Hz), 2.35-2.48 (2H, m), 2.67-2.88 (3H, m) ; 3.27 (1H, dd, J=13.0, 9.8 Hz), 3.57 (1H, d, J=14.0 Hz) , 3.72 (1H, d, J=14.0 Hz), 3.80 (1H, dd, J=9.8 Hz, 5.4 Hz), 4.02-4.24 (4H, m) ; 7.19-7.40 (10H, M) .
Procedimiento 2 A una solución de hidruro de sodio (60% en aceite, 0.27 g) , en benceno (6.1 mi), se le añadió una solución del compuesto (1.30 g) obtenido en el procedimiento 1 en etanol (1.4 mi), y la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió, y luego se añadió a la misma ácido clorhídrico concentrado (1.7 mi) y la mezcla se concentró bajo presión reducida. Al residuo obtenido se le añadieron ácido acético (4 mi) y cloruro de ácido concentrado (4 mi), y la mezcla de reacción se agitó a 120°C durante tres horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y luego se vertió en el residuo obtenido agua y acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se aisló y se purificó mediante cromatografía .en columna con gel de sílice (acetao de etilo:hexano =1:10) para obtener l-bencil-4-hidroxi-5-fenil-1, 2,5, 6-tetrahidro-3-piridincarboxilato de etilo como aceite incoloro (0.46 g) . 1H-RMN (CDC13) : d 1.30 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.62 (1H, dd, J=11.6, 6.2 Hz), 2.88 (1H, dd, J=11.6, 5.2 Hz), 3.23-3.40 (2H, m) , 3.63 (2H, s), 3.64-3.74 (1H, m) , 4.23 (2H, q, J=7.1 Hz) , 7.24-7.38 (10H, m) .
Procedimiento 3 A una solución del compuesto (15.0 g) obtenido en el procedimiento 2 en ácido acético (90 mi), se le añadió ácido clorhídrico concentrado (90 mi), y la mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y después en el residuo obtenido se vertió acetato de etilo, y se hizo básico con una solución acuosa de hidróxido de sodio. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener 1-bencil-3-fenil-4-piperidona como aceite incoloro (10.4 g) . 1H-RMN (CDCI3) : d 2.47-2.85 (4H, M) , 3.00-3.25 (2H, m) , 3.67 (2h; s) , 3.81 (1H, dd, J=10.0, 5.6 Hz) , 7.19-7.40 (10H, m) Procedimiento 4 Una solución del compuesto (2.00 g) obtenido en el procedimiento 3, ácido clorhídrico {0.2 mi) y carbono de paladio (10% en peso, 0.30 g) en etanol (30 mi) se agitó a 40°C durante tres horas bajo atmósfera de hidrógeno de 0.5 MPa . El catalizador se removió mediante filtración y después la solución de reacción se concentró bajo presión reducida para obtener 3-fenil-4-piperidona cruda como un polvo amarillo claro. El producto obtenido se usó en el siguiente procedimiento sin purificación adicional.
Procedimiento 5 A una solución del compuesto (3.47 g) obtenido en el procedimiento 4 y Et3 (2.76 mi) en acetonitrilo (50 mi), se le añadió dicarbonato de di-ter-butilo (6.55 g) , y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, y luego el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y salmuera saturada, se secó y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano : acetato de etilo=10:l) para obtener éster ter- butilico de ácido 4-oxo-3-fenilpiperidin-l-carboxílico como un polvo blanco (3.90 g, 71%). El producto obtenido se usó en el siguiente procedimiento sin purificación adicional.
Procedimiento 6 A una solución del compuesto (9.70 g) obtenido en el procedimiento 5 en THF (100 mi) , se le añadió una solución de i-selectruro 1M/THF (78 mi) a -78°C, y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante una hora. ? la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y luego el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y salmuera saturada, se secó y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 3:1) para obtener éster ter-butílico de ácido 4-hidroxi-3-fenilpiperidin-l-carboxílico crudo (9.32 g, 95%) como aceite incoloro. JH-RMN (CDCI3) : d 1.50 (9H, s) , 2.57 (2H, t, J=6.1 Hz), 3.45-3.5 (3H, m) , 4.10-4.40 (2H, m) , 7.15-7.21 (2H, m) , 7.28-7.41 (3H, m) .
Procedimiento 7 A una solución del compuesto (3.02 g) obtenido en el procedimiento 6 en D F (30 mi), se le añadió hidruro de sodio (60% en aceite, 0.87 g) y luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución de reacción se le añadió bromuro de 3,5-bis ( trifluorometil ) bencilo (5.00 g) a temperatura ambiente, y luego la solución de reacción se agitó más durante una hora. La solución de reacción se vertió en agua, y luego el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y salmuera saturada, se secó y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano : acetato de etilo=10:l) para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro (4.07 g, 74%). lH-RMN (CDC13) : d 1.46 (9H, s), 1.70-1.85 (1H, m) , 2.00-2.10 (1H, M¡, 2.87-2.95 (1H, m) , 3.08-3.20 (1H, m) , 3.40-3.60 (1H, m) , 3.84-3.90 (1H, br s), 3.90-4.20 (2H, m) , 4.19 (1H, d, J=12.6 Hz), 4.57 (1H, d, J=12.6 Hz) , 7.20-7.40 (5H, m) , 7.53 (2H, s) , 7.73 (1H, s) .
Ejemplo de referencia 2 Ester ter-butilico de ácido 4- [ (2-metoxibencil) amino] -3- fenilpiperidin-l-carboxílico Procedimiento 1 Una solución mezclada del compuesto (8.82 g) obtenida en el procedimiento 5 del ejemplo de referencia 1, clorhidrato de hidroxiamina (6.67 g) y acetato de sodio (7.88 g) en etanol (50 mi y agua (20 mi) se agitó a 75°C durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y después el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y salmuera saturada, se secó y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener éster ter-butilico de ácido 4- (hidroxiimino) -3-fenilpiperidin-l-carboxílico como un material tipo pasta blanca. El producto obtenido se usó en el siguiente procedimiento sin purificación adicional.
Procedimiento 2 Una solución mezclada del compuesto obtenido en el procedimiento 1 y níquel de Raney (aproximadamente 30 g) en THF (150 mi) y etanol (150 mi) se agitó a 50°C durante seis horas bajo atmósfera de hidrógeno a 5 atmósferas. El catalizador se removió mediante filtración, y luego el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener éster ter-butílico de ácido 4-amino-3-fenilpiperidin-1-carboxílico (8.79 g) como materia sólida incolora. El producto obtenido se usó en el siguiente procedimiento sin purificación adicional.
Procedimiento 3 ? una solución mezclada del compuesto (4.00 g) obtenida en el procedimiento 2 y o-anisaldehido (1.97 g) en ácido acético (0.15 mi) y diclorometano (40 mi), se le añadió NaBH(0Ac)3 (9.20 g) , y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y después el residuo se vertió en una solución mezclada de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera saturada, se secó y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 2:1) para obtener la forma cis del compuesto del título como aceite incoloro (3.41 g, 76%) y la forma trans del compuesto del título como aceite incoloro (0.96 g, 16%), respectivamente . Forma cis: Rf = 0.6 (hexano : acetato de etilo = 1:2) . Forma trans: Rf = 0.2 (hexano : acetato de etilo=l:2) .
Ejemplo de referencia 3 Ester ter-butilico de ácido bis (trifluorometil) bencil] oxi]piperidin-l-carboxílico Procedimiento 1 l-Acetil-4-piperidinona (77 g) se disolvió en diclorometanmo (300 mi) y se añadió a la misma trifluorometansulfonato de trimetilsililo (200 mi) y benzhidrol (92 g) bajo agitación con enfriamiento con hielo. La mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche y después se añadieron a la misma agua (500 mi) y acetato de sodio (50 g) , y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente. La capa de diclorometano se separó preparativamente, se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio, se secó y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se trató con éter etílico para obtener l-acetil-3-benzhidril-4-piperidinona como cristales incoloros (132.6 g, 86%). Punto de fusión: 133-136°C. IR (KBr) 3060, 3025, 2900, 2860, 1715, 1640, 1490, 1450, 1420, 1250, 980, 745, 705, 695 cm"1.
Procedimiento 2 Al compuesto (10.2 g) obtenido en el procedimiento 1 se le añadieron agua (200 mi) y ácido clorhídrico concentrado (200 mi), y se calentó durante cinco horas. La mezcla de reacción se agitó más a 80°C durante la noche, y luego se tiltró en un estado calentado y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo (cristal) se suspendió en etanol y se filtró para obtener clorhidrato de 3-benzhidril-4-piperidona como cristales incoloros (8.00 g, 80%) . Punto de fusión: 208-210°C. IR (KBr) 2980, 2800, 2710, 1735, 1590, 1450, 1385, 1170, 755, 710, 700, 540 cm"1.
Procedimiento 3 A una solución del compuesto (755 g) obtenido en el procedimiento 2 y Et3N (6.97 mi) en DMF (350 mi), se le añadió dicarbonato de di-ter-butilo (6.00 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante cinco horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, y luego el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y salmuera saturada, se secó y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cristalizó de éter dietílico para obtener éster ter-butílico de ácido 3-benzhidril-4-oxopiperidin-l-carboxílico como polvo blanco (8.86 g, 97%).
Procedimiento 4 A una solución del compuesto (4.50 g) obtenida en 1 6 el procedimiento 3 en THF (80 mi), se le añadió una solución de L-selectruro/THF 1M (18.5 mi) a -78°C y la solución de reacción se agitó a 0°C durante tres horas. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y luego el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y salmuera saturada, se secó y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener éster ter-butilico de ácido 3-benzhidril-4-hidroxipiperidin-l-carboxílico crudo (4.50 g, 99%) como amorfo incoloro. El producto obtenido se usó en el siguiente procedimiento sin purificación adicional.
Procedimiento 5 A una solución del compuesto (1.66 g) obtenido en el procedimiento 4 en DMF (30 mi), se le añadió hidruro de sodio (60% en aceite, 0.90 g), y luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución de reacción se le añadieron a temperatura ambiente bromuro de 3 , 5-bis (trifluorometil ) bencilo (6.89 g) y yoduro de sodio (3.37 g) , y luego la solución se agitó más durante tres horas. La solución de reacción se vertió en agua, y luego el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y salmuera saturada, se secó y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener un aceite amarillo del compuesto del título crudo. El compuesto obtenido se usó en el siguiente procedimiento sin purificación. MS (ESI+) : 594 (M+H) .
Ejemplo de referencia 4 Ester ter-bntílico de ácido cís-3-benzhidril-4- [ [3-fluoro-5- (trifluorometil)bencil] ox ]piperidin-l-earboxilieo A una solución del compuesto (1.29 g) obtenido en el procedimiento 4 del ejemplo de referencia 3 en DMF (30 mi), se le añadió hidruro de sodio (60% en aceite, 0.70 g) , y luego la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución de reacción se le añadieron a temperatura ambiente bromuro de 3-fluoro-5-(trifluorometil) bencilo (4.50 g) y yoduro de sodio (2.62 g) y luego la solución de reacción se agitó más durante tres horas. Después, la mezcla se trató en la misma manera que en el procedimiento 5 del ejemplo de referencia 3 para obtener un aceite amarillo del compuesto del título crudo. El compuesto obtenido se usó en el siguiente procedimiento sin purificación. MS (ESI+) : 544 (M+H) .
Ejemplo de referencia 5 Ester ter-butilico de ácido cig-3-benzhidril-4- [ [3- (trifluorometoxi) bencil] oxi]piperidin-l-carboxilico A una solución del compuesto (1.50 g) obtenido en el procedimiento 4 del ejemplo de referencia 3 en DMF (40 mi), se le añadió hidruro de sodio (60% en aceite, 0.82 g) y luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución de reacción, se le añadieron a temperatura ambiente bromuro ' de 3- (trifluorometoxi ) bencilo (5.20 g) y yoduro de sodio (3.06 g) , y luego la mezcla de reacción se agitó más durante tres horas. Después, la mezcla se trató de la misma manera que en el procedimiento 5 del ejemplo de referencia 3 para obtener el aceite amarillo del compuesto del titulo crudo. El compuesto obtenido se usó en el siguiente procedimiento sin purificación. MS (ESI+) : 542 (M+H) .
Ejemplo de referencia 6 Ester ter-butilico de ácido cis-3-benzhidril-4- [ [4- (trifluorometil)bencil] oxi]piperidin-l-carboxílico A una solución del compuesto (1.50 g) obtenido en el procedimiento 4 del ejemplo de referencia 3 en DMF (40 mi), se le añadió hidruro de sodio (60% en aceite, 0.82 g) y luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución de reacción, se le añadieron a temperatura ambiente bromuro de 4- (trifluorometil ) bencilo (4.88 g) y yoduro de sodio (3.06 g) y luego la mezcla de reacción se agitó más durante tres horas. Después, la mezcla se trató de la misma manera que en el procedimiento 5 del ejemplo de referencia 3 para obtener el aceite amarillo del compuesto del titulo crudo. El compuesto obtenido se usó en el siguiente procedimiento sin purificación . MS (ESI+) : 526 (M+H) .
Ejemplo de referencia 7 5- [5- (Trifluorometil) -lH-tetrazol-l-il] -2 , 3-dihidro-l- benzofuran-7-earbaldehído Procedimiento 1 A una solución de 2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-amina (4.5 g) y Et3N (6.1 mi) en diclorometano (40 mi), se le añadió anhídrido trifluoroacético (6.2 mi) a 0°C, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, y luego el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y salmuera saturada, se secó y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener N- (2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) -2, 2, 2-trifluoroacetamida (7.1 g) como cristales anaranjado claro. 1H-RMN (CDCI3) : d 3.23 (2H, t, J=8.7 Hz) , 4.60 (2H, t, J=8.7 Hz), 6.76 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.12 (1H, dd, j=8.7, 2.4 Hz), 7.51 (1H, m) , 7.65-7.80 (1H, br) .
Procedimiento 2 A una solución del compuesto (6.9 g) obtenido en el procedimiento 1 en tetracloruro de carbono (90 mi), se le añadió trifenilfosfina (12.6 g) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a 95°C durante 14 horas.. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y luego el residuo se disolvió en DMF (70 mi) . La solución de DMF se añadió por goteo a una solución de azida de sodio (3.3 g) en DMF (50 mi) a 0°C, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, y luego el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera saturada, se secó y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 1:20->1:2) para obtener el compuesto del titulo (2.2 g) como cristales blancos. 1H-RMN (CDCI3) : d 3.33 (2H, t, J=9.0 Hzx) , 4.73 (2H, t, J=9.0 Hz), 6.92 (1H, dd, J=8.7, 0.6 Hz) , 7.17-7.21 (1H, dd, y similares), 7.24-7.28 (1H, m) . Procedimiento 3 A una solución del compuesto (3.8 g) obtenido en el procedimiento 2 en ácido trifluoroacético (52 mi), se le añadió hexametilentetramina (10.2 g) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y luego el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera, se secó y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se aisló y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:20—>1: 2) para obtener el compuesto del título como cristales incoloros (1.28 g, 31%). 1H-RMN (CDC13) : d 3.41 (2H, t, J=8.7 Hz) , 4.93 (2H, t, J=8.7 Hz), 7.46-7.47 (1H, m) , 7.71-7.72 (1H, m) , 10.24 (1H, s) . Los compuestos de los siguientes ejemplos de referencia se sintetizaron al hacer reaccionar y tratar de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo de referencia 1 usando derivados de fenilacetato de etilo. En las siguientes tablas, las palabras Ref. No., Ex., Stereochemistry y Structural Formula se traducen como No. de referencia, Ej . , Estereoquímica y Fórmula Estructural, respectivamente .
Tabla 1 8 (±)-cis Boc O XX, , 572 9 (±)-c/s Boc O ? ,, x5 518 10 (±)-cis Boc o XX. 518 11 (±)rc/s Boc o x. XX 522 E emplo de referencia 12 Ester ter-butilico de ácido cis-4-[[3, 5- bis (triflurometil)bencil] oxi] -3- (4-fluorofenil)piperidin-l- carboxilico Procedimiento 1 (±)-BINAP (0.90 g) , ter-butóxido de sodio (5,02 g) , tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (0.55 g) y tolueno (200 mi) se mezclaron bajo atmósfera de nitrógeno y 4-fluorobromobenceno (10.54 g) , y luego se añadieron a los mismos 4-oxo-l-piperidincarboxilato de ter-butilo (9.0 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y después a 60°C durante siete horas (bajo atmósfera de nitrógeno) . Después de enfriar a la temperatura ambiente, la solución de reacción se lavó con agua y salmuera saturada, se secó y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:4) para obtener 3- ( 4-fluorofenil ) -4-oxo-l-piperidincarboxilato de tejr-butilo (1.46 g) como cristales incoloros . 1H-RMN (CDC13) : d 1.50 (9H, s) , 2.52-2.59 (2H, m) , 3.44-3.51 (2H, m) , 3.67-3.71 (1H, m) , 4.18-4.21 (1H, m) , 4.27 (1H, br) , 7.02-7.17 (4H, m) .
Procedimiento 2 A una solución del compuesto (1.20 g) obtenido en el procedimiento 1 en THF (12 mi), se le añadió una solución de K-selectruro 1 /THF (7 mi) a -78°C, y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante una hora. A la solución de reacción se le añadió agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera saturada, se secó y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano: acetato de etilo=2:l) y se cristalizó a partir de hexano para obtener cis-3- ( 4-fluorofenil ) - -hidroxi-1- piperidincarboxilato de ter-butilo (657 mg) como cristales incoloros . 1H-RMN (CDCI3) : d 1.34 (1H, d, J=2.9 Hz) , 1.47 (9H, s), 1.82-1.89 (2H, m) , 2.86-2.89 (1H, m) , 3.18-3.25 (1H, m) , 3.45 (1H, br), 3.94 (2H, br) , 4.08-4.09 (1H, m) , 7.02-7.07 (2H, m) , 7.20-7.24 (2H, m) .
Procedimimento 3 A una solución del compuesto (600 mg) obtenido en el procedimiento 2 en D F (12 mi), se le añadió hidruro de sodio (60% en aceite, 203 mg) , y luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. A la solución de reacción se le añadieron yoduro de sodio (914 mg) y bromuro de 3, 5-bis (trifluorometil ) bencilo (1.25 g) a temperatura ambiente, y luego la mezcla de reacción se agitó más durante 2.5 horas. A la solución de reacción se le añadió agua, y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de sulfato ácido de potasio al 3% y salmuera saturada, se secó y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano: acetato de etilo=4:l) para obtener el compuesto del título como amorfo incoloro. (920 mg) . MS (ESI+) : 522 (M+H) .
Los compuestos de los siguientes ejemplos de referencia se sintetizaron al hacer reaccionar y tratar de la .misma manera que en el método descrito en el ejemplo de referencia 12 usando 4-oxo-l-piperidincarboxilato de ter- butilo y los compuestos halogenados correspondientes respectivos ( 4-fluoro-2-metilbromobenceno y 2-cloropiridina).
Tabla 2 „ . „ Estero EM ; <Esí X B C No. R' Los compuestos de los siguientes ejemplos de referencia se sintetizaron al hacer reaccionar y tratar de la misma manera que en el método descrito en el procedimiento 7 del ejemplo de referencia 1 usando el compuesto obtenido en el procedimiento 6 del ejemplo de referencia 1 y los derivados de metansulfonato de bencilo o derivados de bromuro de bencilo correspondientes respectivos.
Tabla 3 Ref. Ex Estero EM(ESI) No. química R X B c (M+Mf 16 (±)-c/s Boc o X3 436 17 (±)-cis Boc o A. ) 396 18 (±)-cis Boc o 454 20 (±)-cis Boc o A, X3 514, 516 22 (±)-cis Boc o A, 450 Ejemplo de referencia 23 cis-4- [ [3-Nitro-5- (trifluorometil) bencil] oxi] -3- fenilpiperidina Procedimiento 1 El compuesto (150 mg) obtenido en el procedimiento 6 del ejemplo de referencia 1 y metansulfonato de 3-nitro-5- (trifluorometil) bencilo (178 mg) se disolvieron en diclorometano (10 mi) , se añadieron a la misma una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10% (10 mi) , yoduro de sodio (325 mg) y sulfato ácido de tetra-n-butilamonio (368 mg) , y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 12 horas. A la solución de reacción se le añadió agua y la solución de reacción se extrajo con diclorometano. La capa orgánica obtenida se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenidos se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano : acetato de etilo=4:l) para obtener el compuesto del título como amorfo incoloro. MS (ESI+) : 481 (M+H) .
Ejemplo de referencia 24 4-Acetil-l-piperazincarboxilato de 4-nitrofenilo Una solución de 1-acetilpiperazina (1.30 g) y et3N (1.23 g) en diclorometano (10 mi) se añadió por goteo a una solución de cloroformiato de 4-nitrofenilo (2.05 g) en diclorometano (20 mi) bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante una hora, se añadió agua a la solución de reacción, y la solución de reacción se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada, se secó y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (1.70 g) como cristales incoloros. XH-RMN (CDCI3) : d 2.16 (3H, s) , 3.59-3.72 (8H, m) , 7.31 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.27 (2H, d, J=9.0 Hz) . Los compuestos de los siguientes ejemplos de referencia se sintetizaron al hacer reaccionar y tratar de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo de referencia 24 usando los derivados de amina correspondientes respectivos .
Tabla 4 Kef. 1ÍX. FÓRMULA No. C t ) í5 ESTRUCTURAL ?- NM (CD 24 2. 16 ß? á, a 59- a 726H, m), 7. 31 GH, d J= 9. OHd, =9. 0H¿> 25 9. OHá, 0. 60- 0. 69 EH, m), 0. 79- O 96 CH m) , Z 70- 2. 71 26 <LH m), 5. 41 Í brd. 7. 29 GH d J= 9. 3Há, 8. 22 Los compuestos de los siguientes ejemplos de referencia se sintetizaron al hacer reaccionar y tratar de la misma manera que en el método descrito en el procedimiento del ejemplo de referencia 7 usando los derivados de anisol derivados de etoxibenceno correspondientes y respectivos.
Tabla 5 FORMULA 2. 50 T? á. 3. 996H. s). 6. 86 da á, 7. 07 0.K d J= = 8. 7H¿, 30 8. 21 Ü.H dd J=8. 7, 2 4H¿>, 8. 31 1K 4 J=2 4Há. 10. 49 (LH s> 2. 61 T? s). 4. 03 T?. -), 7. 14 flH d J= 8. 7Há, 31 a 29 «i dd J=& 7. 2. lHá, 8. 1 SH d J= Z lHá, 10 48 (L K si 4. 02 6H s», 6. 81 SH dd J= 1. 8. 0. 3Há, 7. 11 ttH s) 29 CK ¾ J= 7. lHá, 7. 20 34 XX 1. 57 8H t J= 7. lHá.4. (LH d J= 9. OHd, 7. 63 (LH dd J= 9. 0, 3. OHá, 7. 95 (LH d J=3. OHá. 10. 51 ??. á Los compuestos de los siguientes ejemplos de referencia se sintetizaron del compuesto obtenido en el procedimiento 2 del ejemplo de referencia 2 como un material de partida al hacer reaccionar y tratar de la misma manera que en el método descrito en el procedimiento 3 del ejemplo de referencia 2 usando derivados de benzaldehido obtenidos en el ejemplo de referencia 7 ó 28 a 34 o derivados de benzaldehido conocidos.
Tabla 6 Ref. Ex R1 X B C 35 (±)-c/s Boc NH A,, ? 503 36 (,±)-trans Boc NH A,, ? 503 39 (±)-CIS Boc NH ? 451 40 {±)-trans Boc NH ? 451 43 (±)-cis Boc NH ? 533 44 (±)-trans Boc NH 533 45 (±)-c/s Boc NH ? 439 46 (±)-frans Boc NH ? 439 48 (±)-c/s Boc NH ? 494 51 (±)-c/s Boc NH ? 545 Ejemplo de referencia 55 Ester ter-butilico de ácido cis-3-bencil-4- [ [3,5- Procedimiento 1 A una solución de éster l-ter-butil-3-etilico de ácido 4-oxopiperidin-l, 3-dicarboxilico (6.0 g) en DMF (45 mi), hidruro de sodio (60% en aceite, 0.85 g) se le añadió, y luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se enfrió a 0°C y después se añadió a la misma bromuro de metilo (2.64 mi), y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y después se añadió y se lavó secuencialmente con una solución acuosa de ácido cítrico al 10%, agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó y después el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener éster 1-ter-butil-etílico de ácido 3-bencil-4-oxopiperidin-1, 3-dicarboxílico como cristales incoloros (7.19 g, 90%). Punto de fusión: 91-94°C. 1H-RMN (CDCI3) : d 1.15 (3H, t, J=7.2 Hz) , 1.45 (9H, s), 2.3-2.5 (lHr m) , 2.6-2.8 (1H, m) , 2.95-3.25 (3H, m) , 3.26 (1H, d, J=14 Hz), 4.07 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.1-4.3 (1H, m) , 4.5-4.7 (1H, m) , 7.1-7.3 (5H, m) .
Procedimiento 2 Una mezcla del compuesto (6.0 g) obtenido en el procedimiento 1, metanol (100 mi) y ácido clorhídrico 6N (250 mi) se agitó a 110 °C durante 24 horas. A la solución de reacción se le añadió ácido clorhídrico concentrado (100 mi) y la mezcla de reacción se agitó más a 100 °C durante 24 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y después se añadió al residuo para hacerlo básico una solución de hidróxido de sodio 4N acosa-hielo, y la mezcla se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en THF (60 mi), se enfrió a 0°C, y luego se añadió al mismo dicarbonato de di-ter-butilo (5.0 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El solvente se evaporó bajo presión reducida y luego el residuo obtenido se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano : acetato de etilo=4:l) para obtener éster ter-butilico de ácido 3-bencil-4-oxopiperidin-l-crboxílico como cristales blancos (4.20 g, 87%) . Punto de fusión: 74-75°C. 1H-RMN (CDC13) : d 1.42 (9H, s) , 2.43-2.60 (3H, m) , 2.70 (1H, m) , 2.97 (1H, dd, J=13.2, 9.8 Hz) , 3.14-3.41 (2H, m) , 3.9-4.2 (2H, m) , 7.15-7.35 (5H, m) .
Procedimiento 3 A una solución del compuesto (4.02 g) obtenido en el procedimiento 2 en THF (60 mi), se le añadió K-selectruro/THF solución 1M (20 mi) a -78°c, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y luego el producto se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó secuencíalmente con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, una solución acuosa de ácido cítrico al 10% en salmuera saturada, se secó y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano : acetato de etilo=3:l) para obtener éster ter-butílico de ácido cis-3-bencil-4-hidroxipiperidin-l-carboxílico (4.07 g, cuantitativo) como aceite incoloro. El producto obtenido se usó en el siguiente procedimiento sin purificación adicional .
Procedimiento 4 A una solución del compuesto (3.82 g) obtenido en el procedimiento 3 en DMF (30 mi), se le añadió hidruro de sodio (60% en aceite, 0.84 g), y luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se enfrió a 0°C y después se añadió a la misma bromuro de 3, 5-bis (trifluorometil ) bencilo (6.03 g) y la mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, y luego se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano:acetato de etilo=5:l) para obtener el compuesto del título como aceite amrillo claro (4.53 g, 67%) 1H-RMN (CDC13) : d 1.40-1.70 (1H, m) , 1.45 (9H, s), 1.85 2.10 (2H, m) , 2.55-2.85 (2H, m) , 3.00-3.80 (4H, m) , 4.46 (1H, d, J=12.8 Hz), 4.69 (1H, d, J=12.8 Hz), 7.10-7.35 (5H, m) , 7.83 (3H, s) .
Ejemplo de referencia 56 4-Amino-3-fenilpiperidin-l-carboxilato de (+) -cls- er-tmtilo Una solución del compuesto (60.6 g) obtenida en el procedimiento 5 del ejemplo de referencia 1, (S)-l-feniletilamina (40 g) , cloruro de aluminio (1.5 g) en tolueno (750 mi) se. agitó a temperatura de reflujo durante 8 horas bajo flujo de aire de argón. La solución de reacción se deshidrató azeotrópicamente y se hizo reaccionar en un tubo de reflujo Dean-Stark al añadir tolueno (1,000 mi). La solución de reacción se concentró bajo presión reducida. Níquel de Raney (100 g, que contenía agua) se lavó con etanol, y luego se preparó una solución del mismo en etanol (500 mi) . El residuo previo se añadió al mismo, y después la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 62 horas bajo presión de hidrógeno de 0.5 MPa. El níquel de Raney se removió mediante decantado, y el sobrenadamente se concentró bajo presión reducida. Al residuo se le añadió acetato de etilo y después el cristal precipitado se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano : acetato de etilo=3:l) para obtener un aceite amarillo (77 g) . El residuo obtenido (77 g) se añadió a carbono de paladio (5% en peso, 11.1 g) en etanol (500 mi) y después, la mezcla de reacción se agitó a 45°C durante Itres horas bajo presión de hidrógeno de 0.5 MPa. El carbono en paladio se removió mediante filtración y el filtrado se concentró y se secó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 2 : 1 ? sólo acetato de etilo ? acetato de etilo : metanol = 2 : 1) para obtener el compuesto del título como polvo incoloro (52.2 g) . 1H-RMN (CDC13) : d 0.87 (1H, brs) , 1.20 (1H, brs), 1.46 (9H, s), 1.61 (1H, m) , 1.88 (1H, m) , 2.93 (1H, m) , 3.30-4.11 (5H, m) , 7.00-7.52 (5H, m) . [a]26D+103° (c 1.0, CHCI3) . Rendimiento óptico: 98.3% ee Condición de la cromatografía de líquidos de alto rendimiento Columna: CHIRALPAK AD-RH (Daicel Chemical Industries, Ltd.) Solvente: regulador de pH de fosfato (fosfato ácido disódico 20 mM/acetonitrilo (relación de volumen: 60/40) Velocidad de flujo: 0.6 ml/min. Detección: UV (220 nm) Temperatura: 30 °C Tiempo de retención: 15 min. (99.1%), 31 min. (0.9%) Ejemplo de referencia 57 4-Amino-3-fenilpiperidin-l-carboxilato de (-) -cls-fcer-butilo Bajo un flujo de aire de argón, el compuesto (2.07 g) obtenido en el procedimiento 5 del ejemplo de referencia 1 y (R) -1-feniletilamina (1.36 g) y cloruro de aluminio (0.05 g) se hicieron reaccionar y se trtaron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo de referencia 56 para obtener el compuesto como un polvo incoloro (1.44 g) . Rendimiento óptico: 97.3% ee Ejemplo de referencia 58 4-Amino-3-fenilpiperidin-l-carboxilato de cis-tsr-butilo Bajo un flujo de aire de argón, el compuesto (0.55 g) obtenido en el procedimiento 5 del ejemplo de referencia 1, (R) -1-naftiletilamina (0.41 g) y cloruro de aluminio (0.013 g) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo de referencia 56 para obtener el compuesto del titulo como un polvo incoloro (0.31 g) . Rendimiento óptico: 96.9% ee.
Ejemplo de referencia 59 4-¾mino-3-fenilpiperidin-l-carboxilato de cis- er-butilo Bajo flujo de aire de argón, el compuesto (0.55 g) obtenido en el procedimiento 5 del ejemplo de referencia 1, (R) -4 -tolietilamina (0.32 g) y cloruro de aluminio (0.13 g) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo de referencia 56 para obtener el compuesto del titulo como un polvo incoloro (0.14 g) · Rendimiento óptico: 87.9% ee.
Ejemplo 1 Clorhidrato de cis-4- [ [3 , 5-bis (trifluorometil) bencil] oxi] -3- fenilpiperidina Al compuesto (4.00 g) obtenido en el ejemplo de referencia 1, se le añadió ácido trifluoroacético (20 mi) a 0°C, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y después el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera, se secó y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se trató con una solución de cloruro de ácido/acetato de etilo 4N (1.0 mi) para obtener el compuesto del titulo como cristales incoloros (1.65 g, 47%). 1H-RMN (CDC13) : d 2.15-2.42 (2H, m) , 3.20-3.72 (5H, m) , 3.90 (1H, s), 4.13 (1H, d, J=12.3 Hz), 4, 52 (1H, d, J=12.3 Hz), 7.16-7.34 (5H, m) , 7.45 (2H, s), 7.74 (1H, s) , 9.60-10.00 (2H, br) .
Ejemplo 2 ci.s-l-Acetil-4- [ [3,5-bis (trifluorometil)bencil3 oxi] -3- fenilpiperidina A una solución del compuesto (0.15 g) obtenido en el ejemplo 1 en THF (5.0 mi), Et3N (0.15 mi) se le añadió, cloruro de acetilo (0.04 mi) se le añadió a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción e vertió en agua, y luego el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de ácido cítrico acuoso al 101 y salmuera saturada, se secó y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 1 : 1 ? 1 : 0) para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro (0.10 g, 66%). Análisis de HPLC (Condición A) : Pureza 73% (tiempo de retención: 3.77 minutos) MS (ESI+) : 446 (M+H) Ejemplo 3 ei.s-l-Benzoil-4- [ [3 , 5-bis (trifluoromet.il)bencil] oxi] -3- fenilpiperidina El compuesto (0.15 g) obtenido en el ejemplo 1 y cloruro de benzoilo (0.060 mi) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 2 para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro. Análisis HPLC (Condición A) : Pureza 91% (Tiempo de retención: 4.11 minutos) S (ESI+) : 508 (M+H) Ejemplo 4 cis-4- [ [3 , 5-Bis (trifluorometil)bencil] oxi] -l-metilsulfonil-3- fenilpiperidina El compuesto (0.15 g) obtenido en el ejemplo 1 y cloruro de metilsulfonilo (0.040 mi) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 2 para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro (0.093 g, 57%). XH-RMN (CDC13) : d 1.86-2.26 (2H, m) , 2.84 (3H, s) , 2.98-3.18 (2H, m) , 3.42 (1H, t, J=11.5 Hz) , 3.66-3.94 (3H, m) , 4.20 (1H, d, J=12.0 Hz) , 4.57 (1H, d, J=12.0 Hz) , 7.20-7.35 (5H, m) , 7.52 (2H, s), 7.75 (1H, s).
Ejemplo 5 Éster metílico de áeido cis-4- [ [3 ,5-bis (trif uorome il)bencil] oxi] -3-fenilpiperidin-l-carboxílieo El compuesto (0.15 g) obtenido en el ejemplo 1 y cloroformiato de metilo (0.040 mi) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 2 para obtener el compuesto del título como aceite incoloro (0.11 g, 67%) . 1H-RMN (CDC13) : d 1.65-1.90 (1H, m) , 2.00-2.15 (1H, m) , 2.80-3.00 (1H, m) , 3.21 (1H, t, J=12.0 Hz) , 3.57 (1H, t, J=12.0 Hz), 3.71 (3H, s) , 3.90 (1H, m) , 4.15 (2H, M) , 4.19 (1H, d, J=12.4 Hz), 4.58 {1H, d, J=12.4 Hz) , 7.20-7.40 (5H, m) , 7.53 (2H, s) , 7.73 (1H, s) .
Ejemplo 6 c s-4- [ [3 , 5-Bis (trifluorometil)bencil] oxi] -N-metil-3-fenil-l- piperidincarboxanida A una solución del compuesto (0.20 g) obtenido en el ejemplo 1 y Et3N (0.19 mi) en acetonitrilo (5 mi), se le añadió ísocianato de metilo (0.050 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, y luego el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y salmuera saturada, se secó y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo:metanol=20: 1) para obtener el compuesto del título como aceite incoloro (0.20 g, 95%). XH-RMN (CDCI3) : d 1.75-1.87 (1H, m) , 2.06 (1H, dq, J=14.1,3.0 Hz), 2.82 (3H, d, J= .8 Hz) , 2.91-2.98 (1H, m) , 3.21 (1H, dt, J=13.2, 3.0 Hz), 3.58-3.67 (1H, m) , 3.76-3.82 (1H, m) , 3.90-3.96 (2H, m) , 4.20 (1H, d, J=12.6 Hz) , 4.42-4.50 (1H, m) , 4.58 (1H, d, J=12.6 Hz) , 7.23-7.35 (5H, m) , 7.53 (2H, s) , 7.74 (1H, s) .
Ejemplo 7 5- [ [gig-4- [ [3, 5-Bxs (trifluo-rometil)benc l] ???-3-fenxl-1- piperidxnil]metil-2 , 4-dxhidro-3H-1 , 2 , 4-triazol-3-ona A una solución mezclada del compuesto (0.15 g) obtenida en el ejemplo 1 y carbonato de potasio (0.047 g) en DMF (2 mi) y agua (0.02 mi), 5- (clorometil) -2, 4-dihidro-3H-1, 2 , -triazol-3-ona (0.046 g) sintetizado con el método descrito en el documento (por ejemplo, Tetrahedron Letters, vol. 41, páginas 8661-8664) se le añadió a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante tres horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y después el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo :metanol=20 : 1 ) para obtener el compuesto del título como cristales incoloros (0.050 g, 29%). Punto de fusión: 89-91 °C (recristalizado de acetato de etilo-IPE) .
Ejemplo 8 Ester etílico de ácido [ci.s-4- [ [3 , 5- bis (trifluorometil) bencil] oxi] -3-fenil-l-piperidinil] acético El compuesto (0.21 g) obtenido en el ejemplo 1 y bromoacetato de etilo (0.17 g) se hicieron reaccionar y se trataron en la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 7 para obtener el compuesto del titulo como aceite incoloro (0.10 g, 42%) . H-RMN (CDC13) : d 1.27 (3H, t, J=7.2 Hz) , 1.90-2.12 (2H, m) , 2.58 (1H, dt, J=3.3, 12.0 Hz), 2.79-2.90 (2H, m) , 2.97 (1H, t, J=11.7 Hz), 3.13-3.20 (1H, m) , 3.29 (2H, s) , 3.80 (1H, q, J=2.7 Hz) , 4.19 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.08-4.28 (1H, m) , 4.55 (lH,d, J=12.3 Hz), 7.20-7.30 (5H, m) , 7.54 (2H, s), 7, 71 (1H, s).
Ejemplo 9 [cis-4- [ [3 , 5-Bis (trifluorometil)bencil] oxil] -3-fenil-1- piper dinil] acetamida El compuesto (0.15 g) obtenido en el ejemplo 1 y bromoacetamida (0.094 g) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 7 para obtener el compuesto del titulo como cristales incoloros (0.083 g, 52%) . Punto de fusión: 123-125°C (recristalizado de éter dietilico-hexano) .
Ejemplo 10 [Cis-i- [ [3 , 5-bis (trifluorometil) bencil] oxi] -3-fenil-l- piperidinil] acetonitrilo El compuesto (0.15 g) obtenido en el ejemplo 1 y bromoacetonitrilo (0.082 g) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 7 para obtener el compuesto del titulo como aceite incoloro (0.13 g, 86%) . 1H-RMN (CDC13) : d 1.84-1.97 (1H, m) , 2.13 (1H, dq, J=3.6, 14.4 Hz), 2.65-2.84 (3H, m) , 3.04-3.20 (2H, m) , 3.55 (1H, d, J=16.8 Hz), 3.62 (1H, d, J=16.8 Hz) , 3.79 (1H, q similares, J=3.0 Hz) , 4.21 (1H, d, J=12.6 Hz) , 4.56 (1H, d, J=12.6 Hz), 7.22-7.36 (5H, m) , 7.52 (2H, s), 7.73 (1H, s) .
Ejemplo 11 cis-4- [ [3,5-Bis (trifluorometil) bencil] oxi] -N,N-dimetil-3- fenil-1-piperidincarboxamida El compuesto (0.15 g) obtenido en el ejemplo 1 y cloruro de ácido N, N-dimetilcarbámico (0.074 g) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 6 para obtener el compuesto del titulo como aceite incoloro (0.13 g, 80%). lH-RMN (CDCI3) : 5 1.82-1.95 (1H, m) , 2.04 (1H, dq, J=3.0, 14.1 Hz), 2.80-2.90 (6H, m) , 2.92-3.06 (1H, m) , 3.15 (1H, dt, J=3.0, 13.2 Hz), 3.56-3.68 (3H, m) , 3.90 (1H, q, J=3.0 Hz), 4.17 (1H, d, J=12.9 Hz) , 4.57 (1H, d, J=12.9 Hz) , 7.20-7.34 (5H, m) , 7.52(2H, s) , 7.72 (1H, s).
Ejemplo 12 cis-A- [ [3 , 5-Bis (tri luorometil)beneil] oxi] -N, 3-difenil-1- piperidincarboxamida El compuesto (0.15 g) obtenido en el ejemplo 1 e isocianato de fenilo (0.074 mi) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 6 para obtener el compuesto del título como aceite incoloro (0.12 g, 67%) . 1H- MN (CDC13) : d 1.80-2.00 (1H, m) , 2.10-2.20 (1H, m) , 2.99-3.05 (1H, m) , 3.31 (1H, dt, J=2.7, 12.9 Hz) , 3.75 (1H, t, J=12.0 Hz), 3.90-4.00 (2H, m) , 4.02-4.12 (1H, m) , 4.22 (1H, d, J=12.3 Hz), 4.60 (1H, d, J=12.3 Hz) , 6.42 (1H, s), 7.00-7.10 (1H, m) , 7.24-7.38 (9H, m) , 7.54 (2H, s) , 7.75 (1H, s) .
Ejemplo 13 cis-4- [ [3, 5-Bis (trifluorometil)bencil]oxi] -N-etil-3-fenil-l- piperidincarboxamida El compuesto (0.20 g) obtenido en el ejemplo 1 e isocianato de etilo (0.047 mi) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 6 para obtener el compuesto del título como aceite incoloro (0.12 g, 74%). XH-R N (CDC13) : d 1.13 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.70-1.90 (1H, m) , 2.00-2.15 (1H, m) , 2.90-3.00 (1H, m) , 3.12-3.36 (3H, m) , 3.55-3.68 (1H, t like) , 3.72-3.84 (1H, dd, like), 3.86-4.00 (2H, m) , 4.20 (1H, d, J=12.4 Hz) , 4.38-4.46 (1H, m) , 4.5 (1H, d, J=12.4 Hz), 7.22-7.40 <5H, m) , 7.53 (2H, s), 7.73 (1H, s) .
Ejemplo 14 ei.s-4- [ [3,5-Bis (trxfluorometil)bencil] oxi] -1- (lH-imidazo -1- ilcarbonil) -3-fenilpiperidina A una solución del compuesto (0.15 g) obtenido en el ejemplo 1 y Et3N (0.048 mi) en THF (4 mi), ?,?'-carbonildiimidazol (0.071 g) se le añadió, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, y después el produjo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y salmuera saturada, se secó y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 4 : 1) para obtener el compuesto del título como cristales incoloros (0.12 g, 70%). Punto de fusión: 105-107°C (recristalizado de acetato de etilo-IPE) .
E emplo 15 eis-N-Alil-4- [ [3,5-bis (tri£luorometil)bencil]oxi] -3-fenil-l- piperidincarboxamida Procedimiento 1 A una solución del compuesto (0.17 g) obtenida en el ejemplo 14 en acetonitrilo (0.6 mi), se le añadió yoduro de metilo (0.085 mi) , y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para obtener yoduro de 1- [ [4- [ [ 3, 5-bis ( trifluorornetil ) bencil] oxi] -3-fenilpiperidin-l-il] carbonil] -3-metil-lH-imidazol-3-io como amorfo amarillo claro. El producto obtenido se usó en el siguiente procedimiento sin purificación adicional.
Procedimiento 2 A una solución del compuesto obtenido en el procedimiento 1 en diclorometano (1 mi) , se le añadieron alilamina (0.040 mi) y Et3N (0.048 mi), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de -reacción se vertió en agua, y luego el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y salmuera saturada, se secó y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo : hexano=4 : 1 ) para obtener el compuesto del titulo como aceite incoloro (0.090 g, 54%). JH-RMN (CDC13) : d 1.75-1.87 (1H, m) , 2.02-2.10 (1H, m) , 2.91-2.97 (1H, m) , 3.22 (1H, dt, J=2.7, 12.9 Hz) , 3.65 (1H, d, J=12.3 Hz), 3.77-4.00 (5H, m) , 4.19 (1H, d, J=12.6 Hz), 4.50-4.58 (1H, br) , 4.57 (1H, d, J=12.6 Hz) , 5.07-5.19 (2H, m) , 5.81-5.94 (1H, m) , 7.20-7.34 (5H, m) , 7.52 (2H, s), 7.72 (1H, s) .
Ejemplo 16 cls-4- [ [3 , 5-Bis (trifluorometil)bencxl] oxi] -1- (2- metoxibencil) -3-fenilpiperidina A una solución del compuesto (0.20 g) obtenida en el ejemplo 1, se le añadió alcohol 2-metoxibencílico (0.075 g) y diisopropiletlamina (0.24 g) en diclorometano (2 mi) EPPA (0.20 g) , y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y luego el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y salmuera saturada, se secó y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo :metanol=20 : 1) para obtener el compuesto del título como aceite incoloro (0.15 g, 62%) . 1H-RMN (CDC13) : d 1.85-2.10 (2H, m) , 2.45-2.60 (1H, m) , 2.70-2.82 (1H, br) , 2.88 (2H, d like, J=6.6 Hz), 3.08-3.20 (1H, br), 3.66 (2H, br s), 3.78 (1H, q, J=3.0 Hz], 3.82 (3H, s), 4.17 (1H, d, J=13.2 Hz) , 4.54 (1H, d, J=13.2 Hz) , 6.86 (1H, d, J=8.1 Hz) , 6.91 (1H, dt, J=7.2, 0.9 Hz) , 7.18-7.30 (6H, m) , 7.38 (1H, d like, J=6.0 Hz), 7.52 (2H, s), 7.70 (1H, s).
Ejemplo 17 cis-4- [ [3,5-Bis (trifluoromet.il)bencil] oxi] -3-fenil-l- piperidincarboxamida A una solución del compuesto (0.20 g) obtenido en el procedimiento 1 del ejemplo 15 en THF (1 mi) , se le añadió 28% de amoníaco en agua (0.20 mi), y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La solución de reacción se trató de la misma manera que en el método descrito en el procedimiento 2 del ejemplo 15 para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro (0.075 g, 54%) . 1H-RMN (CDC13) : d 1.78-1.90 (1H, m) , 2.05-2.14 (1H, m) , 2.93-3.12 (1H, m) , 3.24 (1H, dt, J=3.3, 13.2 Hz) , 3.68 (1H, d, J=12.3 Hz), 3.78-3.85 (1H, m) , 3.88-4.00 (2H, m) , 4.20 (1H, d, J=12.6 Hz) , 4.48 (2H, br s) , 4.58 (1H, d, J=12.6 Hz), 7.20-7.34 (5H, m) , 7.52 (2H, s) , 7.73 (1H, s) .
Ejemplo 18 eis-4-[ [3, 5-Bis (trifluorometil) bencil] oxi] -3-fenil-N-propil- 1-piperidincarboxamida El compuesto (0.20 g) obtenido en el procedimiento 1 del ejemplo 15 y propilamina (0.056 g) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el procedimiento 2 del ejemplo 15 para obtener el compuesto del título como aceite incoloro (0.099 g, 64%). 1H-RMN (CDC13) : d 0.91 (3H, t, 3=1.2 Hz) , 1.51 (2H, m), 1.75-1.90 (1H, m) , 2.02-2.10 (1H, m) , 2.90-3.00 (1H, m) , 3.14-3.26 (3H, m) , 3.64 (1H, d, J=11.7 Hz), 3.72-3.80 (1H, m) , 3.88-3.98 (2H, m) , 4.20 (1H, d, J=12.3 Hz) , 4.48 (1H, br s), 4.57 (1H, d, J=12.3 Hz) , 7.21-7.34 (5H, m) , 7.52 (2H, s) , 7.72 (1H, s).
Ejemplo 19 cis-4- [ [3 , 5-Bis (trifluorometil)bencil] oxi] -1- (2 , 5- dimetoxibencil) -3-fenilpiperidina El compuesto (0.20 g) obtenido en el ejemplo 1 y alcohol 2 , 5-dimeto ibencílico (0.12 g) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 16 para obtener el compuesto del título como aceite incoloro (0.060 g, 23%). 1H-RMN (CDCI3) : d 1.80-2.12 (2H, m) , 2.42-2.60 (1H, m) , 2.70-2.82 (1H, M) , 2.84-2.96 (2H, m) , 3.06-3.20 (1H, m) , 3.63 (2H, s), 3.76 (3H, s), 3.78 (3H, s) , 3.74-3.84 (1H, m) , 4.18 (1H, d, J=12.8 Hz), 4.55 (1H, d, J=14.8 Hz) , 6.69-6.82 (2H, m) , 7.02 (1H, d, J=3.0 Hz) , 7.20-7.34 (5H, m) , 7.53 (2H, s), 7.71 (1H, s).
Ejemplo 20 ei.s-4- [ [3 , 5-Bis (trifluorome-til)bencil] oxi] -3-fenil-N- (2- feniletil) -1-piperidincarboxamida El compuesto (0.20 g) obtenido en el procedimiento 2 del ejemplo 15 y feniletilamina (0.11 g) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el procedimiento 2 del ejemplo 15 para obtener el compuesto del titulo como aceite incoloro (0.12 g, 69%). 1H-RMN (CDC13) : d 1.71-1.83 (1H, m) , 2.00-2.10 (1H, m) , 2.75-3.00 (3Hr m) , 3.18 (1H, dt, 3=2.1, 12.9 Hz) , 3.50 (2H, q, J=5.7 Hz), 3.60 (1H, d, J=12.0 Hz) , 3.72 (1H, dd, J=13.2, 3.3 Hz), 3.80-3.92 (2H, m) , 4.19 (1H, d, J=12.3 Hz) ; 4.47 (1H, t, J=2.6 Hz), 4.57 (1H, d, J=12.6 Hz) , 7.17-7.35 (10H, m) , 7.53 (2H, s), 7.73 (1H, s).
Ejemplo 21 e s-4- [ [3 , 5-Bis (trifluorometil)beneil] oxi] -3-fenil-N- (2- propinil) -1-piperidincarboxamida El compuesto (0.20 g) obtenido en el procedimiento 1 del ejemplo 15 y propargilamina (0.052 g) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el procedimiento 2 del ejemplo 15 para obtener el compuesto del titulo como aceite incoloro (0.11 g, 71%). 'H-RMN (CDC13) : d 1.75-1.90 (1H, m) , 2.00-2.13 - ( 1H, m) , 2.22 (1H, t, J=2. Hz) , 2.90-3.00 (1H, m) , 3.22 (1H, dt, J=3.3, 13.2 Hz), 3.66 (1H, d, J=12.3 Hz), 3.81 (1H, dd, J=13.2, 3.6 Hz); 3.88-4.00 (2H, m) , 4.00-4.06 (2H, dd like), 4.20 (1H, d, J=12.3 Hz) , 4.58 (1H, d, J=12.6 Hz), 4.63 (1H, t, J=5.1 Hz), 7.22-7.36 (5H, m) , 7.53 (2H, s) , 7.73 (1H, s) .
Ejemplo 22 eis-4- [ [3 , 5-Bis (trifluorometil) bencil] oxi] -N-metoxi-N-metil- 3-fenil-1-piperidincarboxamida El compuesto (0.20 g) obtenido en el procedimiento del ejemplo 15 y clorhidrato de N, O-dimetilhidroxiamina (0.092 g) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el procedimiento 2 del ejemplo 15 para obtener el compuesto del titulo como aceite incoloro (0.11 g, 70%) . 1H-RMN (CDC13) : d 1.79-1.91 (1H, m) , 2.04-2.14 (1H, m) , 2.96 (3H, s) , 3.09-3.12 (1H, t like) , 3.26 (1H, dt, J=2.4, 12.9 Hz), 3.57 (3H, s), 3.67 (1H, d, J=12.6 Hz) , 3.90-3.94 (1H, m) , 3.98-4.10 (2H, m) , 4.19 (1H, d, J=12.3 Hz), 4.58 (1H, 12.3 Hz), 7.20-7.36 (5H, m) , 7.53 (2H, s) , 7.74 (1H, s) .
Ejemplo 23 Clorhidrato de eis-N- (2-metoxibeneil) -3-fenilpiperidin-4- amina Al compuesto (forma cis, 1.91 g) obtenido en el procedimiento 3 del ejemplo de referencia 2, se le añadió ácido trifluoroacético (20 mi) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. El solvente se evaporó bajo presión reducida y luego el residuo se vertió en una solución mezclada de una solución acuosa de hidrógeno de sodio 2 N y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera saturada, se secó y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se trató con una solución 4N de cloruro de ácido/acetato de etilo (2.6 mi) para obtener el compuesto del titulo como cristales incoloros (1.20 g, 675) . Análisis HPLC (condición A) : Pureza 80% (tiempo de retención: 0.32 minutos) MS (ESI+) : 297 (M+H) .
Ejemplo 24 trans-H- (2-Metoxi-bencil) -3-£enilpiperidin-4-amina El compuesto (forma tra.ns, 0.96 g) obtenido en el procedimiento 3 del ejemplo de referencia 2 se hizo reaccionar de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 23. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y después el residuo se vertió en una solución mezclada de una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera saturada, se secó y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto del titulo como cristales incoloros. Análisis HPLC (condición A) . Pureza 81% (tiempo de retención: 0.31 minutos) S (ESI+) : 297 (M+H) .
Ejemplo 25 Clorhidrato de cxs-3-benzhidril-4- [ [3 , 5- bis (trx luorometil) benci ] oxi]piperidina Al compuesto (2.65 g) obtenido en el ejemplo de referencia 3, se le añadió una solución 4N de cloruro de ácido/acetato de etilo, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cristalizó de éter dietilico y se lavó con el mismo para obtener el compuesto del titulo como un polvo blanco (1.11 g, 47%). 1H-RMN (CDC13) : d 1.80-1.88 (1H, t like) , 2.20 (1H, d, J=14.4 Hz), 2.69 (1H, d, J=9.9 Hz) , 2.82-3.17 (4H, m) , 3.48 (1H, br s) , 3.92 (1H, d, J=11.4 Hz) , 4.08 (1H, d, J=12.3 Hz), 4.66 (1H, d, J=12.3 Hz) , 7.13-7.40 (10H, m) , 7.99 (2H, s) , 8.04 (1H, s) , 9.03 (2H, br) .
Ejemplo 26 Clorhidrato de cis-3-ben¾hidril-4- [ [3-fluoro-5- (trifluorome il) bencil] oxi] iperidina Al compuesto (1.92 g) obtenido en el ejemplo de referencia 4, se le añadió una solución 4N de cloruro de ácido /acetato de etilo, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cristalizó de éter dietilico y se lavó con el mismo para obtener el compuesto del titulo como un polvo blanco (0.88 g, 52%). 1H-RMN (CDC13) : d 1.77-1.86 (1H, t like) , 2.17 (1H, d, J=14.4 Hz), 2.84-3.15 (4H, m) , 3.42 (1H, br s) , 3.97 (1H, d, J=11.4 Hz), 4.00 (1H, d, J=12.3 Hz) , 4.56 (1H, d, J=12.3 Hz), 7.15-7.60 (13H, m) , 9.06 (2H, br) .
E emplo 27 Clorhidrato de cj.s-3-benzhidri.l-4- [ [3- (trifInorómetoxi)bencil] oxi]piperidina Al compuesto (2.22 g) obtenido en el ejemplo de referencia 5, se le añadió una solución 4N de cloruro de ácido/acetato de etilo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de IPE y se lavó con el mismo para obtener el compuesto del titulo como polvo blanco (1.31 g, 67%). 1H-RMN (CDCI3) : d 1.75-1.83 (1H, t like), 2.15 (1H, d, J=14.4 Hz) , 2.62-3.15 (5H, m) , 3.40 (1H, br s), 3.94 (1H, d, J=12.0 Hz), 3.96 (1H, d, J=11.7 Hz) , 4.50 (1H, d, J=11.7 Hz), 7.18-7.52 (14H, m) , 9.03 (2H, br) .
Ejemplo 28 Clorhidrato de eis-3-benzhidril-4- [ [4- (trifluorometil)bencil] oxi]piperidina Al compuesto (2.14 g) obtenido en el ejemplo de referencia 6, se le añadió una solución 4N de cloruro de ácido/acetato de etilo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cristalizó de IPE y se lavó con el mismo para obtener el compuesto del título como polvo blanco (1.20 g, 64%). 1H-RMN (CDC13) : 6 1.76-1.84 (1H, t like) , 2.11-2.20 (1H, t like), 2.70-3.16 (5H, m) , 3.40 (1H, br s) , 3.98 (1H, d, J=11.7 Hz), 4.55 (1H, d, J=12.3 Hz), 7.16-7.33 (8H, m) , 7.43 (2H, d, J=7.5 Hz) , 7.55 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.71 (2H, d, J=8.1 Hz) , 9.08 (2H, br) .
Ejemplo 29 2- [cig-3-Benzhidril-4- [ [3,5-bis (trifluorometil)bencil] oxi]piperidin-l-il] -2-oxoetanamina A una solución del compuesto (31.8 mg) obtenido en el ejemplo 25 en DMF (2.0 mi), Et3N (8.4 µ?) se le añadió, Boc-glicina (21 mg ( y WSOHC1 (23 mg) se le añadieron a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, y luego el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y salmuera saturada, y se secó, y el solvente se evaporó bajo presión reducida, y luego el residuo se purificó mediante HPLC preparativa. Se añadió además una solución 4N de cloruro de ácido/acetato de etilo a la misma, y la mezcla de reacción se agitó durante una hora y luego el solvente se evaporó. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera, se secó y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 4.3 mg Análisis HPLC (condición B) : Pureza 100% (tiempo de retención: 2.05 minutos) MS (ESI+) : 551 (M+H) .
Ejemplo 30 e¿s-3-Benzhidril-4- [ [3-fluoro-5- (trifluorometil)bencil]oxi] - 1- (metilsulfonil)piperidina ? una solución del compuesto (28.8 mg) obtenida en el ejemplo 26 en THF (2.0 mi), se le añadió Et3N (25.1 µ?) , cloruro de metilsulfonilo (9.3 µ?) se le añadió a 0°C y la mezcla de reacción se hizo reacción a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, y luego el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y salmuera saturada, y se secó y el solvente se evaporó bajo presión reducida y luego el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 18.7 mg Análisis HPLC (condición B) : 'Pureza 98% (tiempo de retención: 2.28 minutos) MS (ESI+) : 522 (M+H) .
Ejemplo 31 cis-3-Benzhidril-4- [ [3,5-bis (trifluorometil)bencil] oxi] -N- metil-1-piperidincarboxamida A una solución del compuesto (31.8 mg) obtenido en el ejemplo 25 y Et3N (8.4 µ?) en THF (3 mi), se le añadió isocianato de metilo (6.8 mg) , y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y luego el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y salmuera saturada, y se secó, y el solvente se evaporó bajo presión reducida y luego el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 24.1 mg Análisis HPLC (condición B) . Pureza 98% (tiempo de retención: 2.28 minutos) MS (ESI+) : 551 (M+H) .
Ejemplo 32 eis-2- [3-Benzhidril-4- [ [3,5-bis (trifluorometil)bencil]oxi] -1- piperidinil] -N,N-diaetil-2-oxoetanamina A una solución del compuesto (31.8 mg) obtenido en el ejemplo 25 en DMF (2.0 mi), se le añadió Et3N (25.1 µ?) , clorhidrato de Nr N-dimetilglicina (16.7 mg) y WSOHC1 (23 mg) se añadieron a la misma y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y luego el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y salmuera saturada, y se secó, y el solvente se evaporó bajo presión reducida y después el residuo se purificó mediante HPLC preparativa. El compuesto obtenido se disolvió en acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera, se secó y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 10.8 mg Análisis HPLC (condición B) : pureza 100% (tiempo de retención: 1.92 minutos) MS (ESI+) : 579 (M+H).
Ejemplo 33 cxs-l-Acetil-3-benzhidril-4- [[3,5- bis (trifluorometil)benzoil] oxi]piperxdina A una solución del compuesto (31.8 mg) obtenido en el ejemplo 25 en DMF (2.0 mi) se le añadió Et3N (8.4 µ?) , ácido acético (6.9 µ? y WSOHC1 (23 mg) se añadieron a la misma y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y después el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y salmuera saturada, y se secó, y el solvente se evaporó bajo presión reducida y luego el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 23.7 mg HPLC Análisis condición B) : Pureza 100% (tiempo de retención: 2.32 minutos) MS (ESI+) : 536 (M+H) .
Ejemplo 34 cxs-3-Benzhidril-4- [ [3 , 5-bis (trifluorometil)bencil] oxi] -1- (metoxiacetil) piperidxna El compuesto (31.8 mg) obtenido en el ejemplo 25 y ácido metoxiacético (9.2 µ?) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 33 para obtener el compuesto del titulo. Rendimiento: 18.6 mg Análisis HPLC (condición B) : Pureza 100% (tiempo de retención: 2.33 minutos) MS (ESI+) : 566 (M+H) .
Ejemplo 35 cig-3-Benzhidril-4- [ [3 , 5-bis (trifluorometil)bencil] oxi] -1- (metilsulfonil) piperidina El compuesto (31.8 mg) obtenido en el ejemplo 25 y cloruro de metilsulfonilo (9.3 µ?) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 30 para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 25.8 mg Análisis HPLC (condición B) : Pureza 99% (tiempo de retención: 2.34 minutos) MS (ESI+) : 572 (M+H) .
Ejemplo 36 cis-3-Benzhidril-4- [ [3, 5-bis (trifluorometil)bencill oxi] -1- (2- piridinilaceti ) iperidina El compuesto (31.8 mg) obtenido en el ejemplo 25 y clorhidrato de ácido 2-piridinacético (20.8 µ?) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 32 para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 5.5 mg Análisis HPLC (condición B) : Pureza 100% (tiempo de retención: 1.97 minutos) MS (ESI+) : 613 ( +H) .
Ejemplo 37 cis-3-Benzhidril-4- [ [3, 5-bis (trifluorometiDbenoil] oxi] -1- (lH-imidazol-4-ilacetil)piperidina El compuesto (31.8 mg) obtenido en el ejemplo 25 y clorhidrato de ácido 4-imidazolacético (19.5 mg) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 32 para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 2.6 mg Análisis HPLC (condición B) : Pureza 98% (tiempo de retención: 2.06 minutos) MS (ESI+) : 602 (M+H) .
Ejemplo 38 cis-3-Benzhidril-4- [ [3, 5-bis (trifluorometil) bencil] oxi] -1- p opion lpiperidina El compuesto (31.8 mg) obtenido en el ejemplo 25 ácido propiónico (9.9 µ?) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 33 para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 16.7 mg Análisis HPLC (condición B) : Pureza 98% (tiempo de retención: 2.39 minutos) S (ESI+) : 550 (M+H) .
Ejemplo 39 cxs-3-Benzhidril-4- [ [3-fluoro-5- (trifluorometil)bencil] oxi] - N-metil-1-pipar dincarboxamida El compuesto obtenido en el ejemplo 26 (28.8 mg) e isocianato de metilo (6.8 mg) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 31 para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 21.3 mg Análisis HPLC (condición B) : Pureza 100% (tiempo de retención: 2.20 minutos) MS (ESI+) : 501 (M+H) .
Ejemplo 40 c s-3-Benzhidril-4- [ [3-flu.oro-5- (trifl orometil)bencil] oxi] - 1-propionilpxperidina El compuesto (28.8 mg) obtenido en el ejemplo 26 y ácido propiónico (9.0 µ?) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 33 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 16.7 mg Análisis de HPLC (condición B) : Pureza 97% (tiempo de retención: 2.32 minutos) MS (ESI+) : 500 (M+H) .
Ejemplo 41 cls-l-Acetil-3-benzhidril-4- [ [3-fluoro-5- ( riflorometil)bencil] oxi]piperidina El compuesto (28.8 mg) obtenido en el ejemplo 26 y ácido acético (6.9 µ?) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 33 para obtener el compuesto del titulo. Rendimiento: 13.7 mg Análisis HPLC (condición B) : Pureza 99% (tiempo de retención: 2.25 minutos) MS (ESI+) : 486 (M+H) .
Ejemplo 42 cls-3-Benzhidril-4- [ [3-fluoro-5- (trifInorómetil) bancil] oxi] - 1- (metoxiacetil) piperidina El compuesto (28.8 mg) obtenido en el ejemplo 26 ácido metoxiacético (9.2 µ?) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 33 para obtener el compuesto del titulo. Rendimiento: 16.8 mg Análisis HPLC (condición B) : Pureza 100% (tiempo de retención: 2.25 minutos) MS (ESI+) : 516 (M+H) ..
Ejemplo 43 cls-3-Benzhidril-4- [ [3-fluoro-5- (tri luorometil)bencil] oxi] - 1- (1H—jmidazol-4-ilacetil) piperidina El compuesto (28.8 mg) obtenido en el ejemplo 26 clorhidrato de ácido 4-imidazolacético (19.5 mg) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 32 para obtener el compuesto del titulo . Rendimiento: 3.1 mg Análisis HPLC (condición B) : Pureza 100% (tiempo de retención: 2.00 minutos) MS (ESI+) : 552 (M+H) .
Ejemplo 44 cis-3-Benzhidril-l- (1 , 3-benzodioxol-5-ilGarbonil) -4- [13,5- bx3 ( rifluorometil)bencil]oxi]piperidina El compuesto (31.8 mg) obtenido en el ejemplo 25 y ácido piperonilico (19.9 mg) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 33 para obtener el compuesto del titulo. Rendimiento: 22.1 mg Análisis HPLC (condición B) : Pureza 5% (tiempo de retención: 2.39 minutos) MS (ESI+) : 642 (M+H) .
Ejemplo 45 cis-2- [3-Benzhidril-4- [ [3-fluoro-5- (trifluo ornetil) bencil] oxi] -1-plperidini ] -N,N-dimetil-2- oxoetanamina El compuesto (28.8 mg) obtenido en el ejemplo 26 y clorhidrato de N, -dimetilglicina (16.7 mg) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 32 para obtener el compuesto del titulo . Rendimiento: 13.6 mg Análisis HPLC (condición B) : Pureza 100% (tiempo de retención: 1.85 minutos) MS (ESI+) : 529 (M+H) .
Ejemplo 46 c±s-2- (3-Ben¾hidril-4- [ [3-fluoro-5- (trifluprometil)bencil] oxi] -1-piperidinil) -2-oxoetan^™-' na El compuesto (28.8 mg) obtenido en el ejemplo 26 y boc-glicina (21.0 mg) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 29 para obtener el compuesto del titulo.
Rendimiento: 17.8 mg Análisis HPLC (condición B) : Pureza 100% (tiempo de retención: 1.97 minutos) S (ESI+) : 501 (M+H) .
Ejemplo 47 cia-3-Benzhidril-l- (metoxiacetil) -4- [ [3- (trifluorometoxi)bencil] oxi]piperidina El compuesto (27.7 mg) obtenido en el ejemplo 27 ácido metoxiacético (9.2 µ?) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 33 para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 16.5 mg Análisis HPLC (condición B) : Pureza 99% (tiempo de retención: 2.25 minutos) MS (ESI+) : 514 (M+H) .
Ejemplo 48 cis-l-Acetil-3-benzhidril-4- [ [3- (trifluorometoxi)bencil] oxipiperidina El compuesto (27.7 mg) obtenido en el ejemplo 27 y ácido acéitoc (6.9 µ?) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 33 para obtener el compuesto del titulo. Rendimiento: 19.4 mg Análisis HPLC (condición B) : Pureza 100% (tiempo de retención: 2.25 minutos) MS (ESI+) : 484 (M+H) .
Ejemplo 49 ei,s-3-Benzhidril-l-propionil-4- [ [3- (fcrifluorometoxi)bencil [oxi] iperidina El compuesto (27.7 mg) obtenido en el ejemplo 27 ácido propiónico (9.0 µ?) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 33 para obtener el compuesto del titulo. Rendimiento: 15.3 mg Análisis HPLC (condición B) : Pureza 96% (tiempo de retención: 2.31 minutos) MS (ESI+) : 498 (M+H) .
E emplo 50 cis-3-Benzhidril-4- [ [3-fltioro-5- (trifluorometil)bencil] oxi] - 1- (2-piridinilacetil) piperidina El compuesto (28.8 mg) obtenido en el ejemplo 26 y clorhidrato de ácido 2-piridinacético (20.8 mg) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 32 para obtener el compuesto del título . Rendimiento: 7.4 mg Análisis HPLC (condición B) : Pureza 98% (tiempo de retención: 1.90 minutos) MS (ESI+) : 563 (M+H) .
Ejemplo 51 cis-2- [3-Benzhidril-4- [ [3- (-brifluorometoxi)bencil] oxi] -1- piper diníl] -2-oxoetanamina El compuesto (27.7 mg) obtenido en el ejemplo 27 y Boc-glicina (21.09 mg) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 29 para obtener el compuesto del titulo. Rendimiento: 11.7 mg Análisis HPLC (condición B) : Pureza 96% (tiempo de retención: 1.97 minutos) MS (ESI+) : 499 (M+H) .
Ejemplo 52 eis-3-Benzhidril-l- (1 , 3-benzoclioxol-5- lcarbonil) -4- [ [3- fluoro-5- (trifluorometil)bencil] oxi]piperidina El compuesto (28.8 mg) obtenido en el ejemplo 26 ácido piperonilico (19.9 mg) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 33 para obtener el compuesto del titulo. Rendimiento: 15-6 mg Análisis HPLC (condición B) : Pureza 100% (tiempo de retención: 2.33 minutos) MS (ESI+) : 592 (M+H) .
Ejemplo 53 cis-3-Benzhidril-l- (metilsulfonil) -4- [ [4- (trifluorometil)beneil] oxi]piperidina El compuesto (28.7 mg) obtenido en el ejemplo 28 y cloruro de metilsulfonilo (9.3 µ?) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 30 para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 22.8 mg Análisis HPLC (condición B) : Pureza 100% (tiempo de retención: 2.26 minutos) MS (ESI+) : 504 (M+H) .
Ejemplo 54 ci.g-3-Benzhidril-l-bencil-4- [[3,5- bis (tri luorometil)beneil] oxi]piperidina A una solución del compuesto (31.8 mg) obtenido en el ejemplo 25, se le añadieron diisopropiletilamina (40.5 µ?) y alcohol bencílico (12.4 µ?) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, y luego el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con un solución acuosa de ácido cítrico al 10% y salmuera saturada, y se secó, y el solvente se evaporó bajo presión reducida, y luego el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del titulo. Rendimiento: 4.4 mg Análisis HPLC (condición B) : Pureza 99% (tiempo de retención: 1.99 minutos) MS (ESI+) : 584 (M+H) .
Ejemplo 55 cls-2- [3-Benzhidril-4- [ [4- (trifluorometil) bencil] oxi]piperidinil] -2-oxoetanamina El compuesto (28.7 mg) obtenido en el ejemplo 28 Boc-glicina (21.0 mg) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 29 para obtener el compuesto del titulo. Rendimiento: 11.1 mg Análisis HPLC (condición B) : Pureza 91% (tiempo de retención: 1.96 minutos) MS (ESI+) : 483 (M+H) .
Ejemplo 56 cis-l-Acetil-3-benzhidril-4- [ [4- (trifluorometil)bencil] ox ]piperidina El compuesto (28.7 mg) obtenido en el ejemplo 28 ácido acético (6.9 µ?) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 33 para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 12.6 mg Análisis HPLC (condición B) : Pureza 100% (tiempo de retención: 2.24 minutos) MS (ESI+) : 468 (M+H) .
Ejemplo 57 eas-3-Benzhidril-l-beneil-4- [ [3-fl\ioro-5- (trifluorometil)benei ] oxi]piperidina El compuesto (28.8 mg) obtenido en el ejemplo 26 y alcohol bencílico (12.4 µ?) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 54 para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 4.3 mg Análisis HPLC (condición B) : Pureza 98% (tiempo de retención: 1.93 minutos) MS (ESI+) : 534 (M+H) .
Ejemplo 58 cig-3-Benzhidril-M-metil-4- [ [4- (trifluoromet.il) beneil] oxi] -1- piperidincarboxanríHa El compuesto (28.7 mg) obtenido en el ejemplo 28 e isocianato de metilo (6.8 mg) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 31 para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 23.5 mg Análisis HPLC (condición B) : Pureza 100% (tiempo de retención: 2.19 minutos) MS (ESI+) : 483 (M+H) .
Ejemplo 59 cis-3-Benzhidril-l- (2-piridxnilacetil) -4- [ [4- (trifluoromet.il)bencil] oxi]piperidina El compuesto (28.7 mg) obtenido en el ejemplo 28 clorhidrato de ácido 2-piridinacético (20.8 mg) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 32 para obtener el compuesto del título . Rendimiento: 5.0 mg Análisis HPLC (condición B) : Pureza 100% (tiempo de retención: 1.89 minutos) MS (ESI+) : 545 (M+H) .
Ejemplo 60 cis-3-Benzhidril-l-propionil-4- [ [4- ( rifluorornetil)benci] oxi] iperidina El compuesto (28.7 mg) obtenido en el ejemplo 28 y ácido propiónico (9.0 µ?) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 33 para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 14.8 mg Análisis HPLC (condición B) : Pureza 99% (tiempo de retención: 2.30 minutos) MS (ESI+) : 482 (M+H) .
Ejemplo 61 eis-2- [3-Benzhidril-4- [ [4- (trifluorometil)bencil] oxi]piperidinil] -N,N-dimetil-2- oxoetana-nina El. compuesto (28.7 mg) obtenido en el ejemplo 28 clorhidrato de N, -dimetilglicina (16.7 mg) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 32 para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 6.5 mg Análisis HPLC (condición B) : Pureza 98% (tiempo de retención: 1.84 minutos) MS (ESI+) : 511 (M+H) .
Ejemplo 62 cis-3-Benzhidril-l- (metoxiacetil) -4- [ [4- (trifluorometil)bencil] oxi]piperidina El compuesto (28.7 mg) obtenido en el ejemplo 28 y ácido metoxiacético (9.2 µ?) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 33 para obtener el compuesto del titulo. Rendimiento: 13.0 mg Análisis HPLC (condición B) : Pureza 99% (tiempo de retención: 2.23 minutos) MS (ESI+) : 498 (M+H) .
Ejemplo 63 ci.s-3-Benzhidril-l- (lH-imidazol-4-ilacetil) -4- [ [4- ( rifInoróme il)bencil] oxi]piperidina El compuesto (28.7 mg) obtenido en el ejemplo 28 clorhidrato de ácido 4-imidazolacético (28.7mg) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 32 para obtener el compuesto del titulo. Rendimiento: 1.8 mg Análisis HPLC (condición B) : Pureza 100% (tiempo de retención: 1.98 minutos) MS (ESI+) : 534 (M+H) .
Ejemplo 64 cis-3-Benzhidril-l- [3,5-bis (trifluorometil)benzoil] -4- [ [3,5- bis ( rifluorometil)bencil] oxi] iper dina El compuesto (31.8 mg) obtenido en el ejemplo 25 ácido 3, 5-bis (trifluorometil) benzoico (31.0 mg) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 33 para obtener el compuesto del título . Rendimiento: 9.8 mg Análisis HPLC (condición B) : Pureza 95% (tiempo de retención: 2.57 minutos) MS (ESI+) : 734 (M+H) .
Ejemplo 65 cis-3-Benzhidril-l- [3, 5-bis (trifluorometil)benzoil] -4- [ [3- fluoro-5- (tri luorometil)bencil}oxi]piperidina El compuesto (28.8 mg) obtenido en el ejemplo 26 ácido 3, 5-bis (trifluorometil) benzoico (31.0 mg) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 33 para obtener el compuesto del título . Rendimiento: 10.9 mg Análisis HPLC (condición B) : Pureza 100% (tiempo de retención: 2.50 minutos) MS (ESI+) : 684 (M+H) .
Ejemplo 66 eis-3-Benzhidril-l- [3 , 5-bis (tri luorometil)benzoil] -4- [ [4- (trifluorom til)bencil] oxi]piperidina El compuesto (28.7 mg) obtenido en el ejemplo 28 y ácido 3, 5-bis (trifluorometil) benzoico (31.0 mg) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 33 para obtener el compuesto del titulo. Rendimiento: 12.4 mg Análisis HPLC (condición B) : Pureza 100% (tiempo de retención: 2.94 minutos) MS (ESI+) : 666 (M+H) .
Ejemplo 67 cis-3-Benzhidril-l- (1 , 3-ben.zodioxol-5-ilcarbonil) -4- [ [4- (tri luorometil)bencil] oxi] iperidina El compuesto (28.7 mg) obtenido en el ejemplo 28 ácido piperonilico (19.9 mg) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 33 para obtener el compuesto del titulo. Rendimiento: 12.8 mg Análisis HPLC (condición B) : Pureza 100% (tiempo de retención: 2.31 minutos) MS (-ESI+) : 574 (M+H) .
Ejemplo 68 ci.s-3-Benzhidril-l- [3,5-bis (trifluorometil) enzoil] -4- [ [3- (trif norómetoxi)bencil] oxi]piperidina El compuesto (27.7 mg) obtenido en el ejemplo 27 y ácido 3, 5-bis (trifluorometil) benzoico (31.0 mg) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 33 para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 18.2 mg Análisis HPLC (condición B) : Pureza 99% (tiempo de retención: 2.52 minutos) MS (ESI+) : 682 (M+H) .
Ejemplo 69 cis-1- [ (l-Acetil-4-piperidinil) carbonil] -4- [[3,5- bis (trifluorometil)bencil] oxi] -3-fenilpiperidina Procedimiento 1 A una solución del compuesto (0.53 g) obtenido en el ejemplo 1 en DMF (10 mi), se le añadió Et3N (0.17 mi), ácido Boc-isonipecotínico (0.41 g) , WSOHC1 (0.46 g) y HOBt«H20 (0.37 g) se añadieron a la misma y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y luego el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera saturada, se secó y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 1 : 3 ? 1 : 1) para obtener éster ter-butílico de ácido cis-A- [ [4- [ [3, 5-bis (trifluorometil) bencil] oxi] -3-fenil-l-piperidinil] carbonil] -1-piperidincarboxilico como amorfo incoloro (0.71 g) .
Procedimiento 2 El compuesto (0.65 g) obtenido en el procedimiento 1 y ácido trifluoroacético (8 mi) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 1 para obtener clorhidrato de cis-4-[[3,5-bis (trifluorometil ) bencil] oxi] -3-fenil-1- (4-piperidinilcarbonil) piperidina como polvo blanco (0.54 g) .
Procedimiento 3 A una solución del compuesto (0.27 g) obtenido en el procedimiento 2 en piridina (2 mi) se le añadieron N,N-dimtilaminopiridina (0.030 g) y anhídrido acético (0.10 g) , y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, y después el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera saturada, se secó y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido- se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del título como amorfo incoloro.
H-RMN (CDCI3) : d 1.60-1.96 (6H, m) , 2.00-2.20 (4H, m) , 2.58-3.18 (4H, m) , 3.28-3.58 (1H, m) , 3.76-3.96 (3H, m) , 4.19 (1H, dd, J=12.0, 3.0 Hz) , 4.51-4.69 (3H, m) , 7.21-7.38 (5H, m) , 7.52 (2H, s) , 7.73 <1H, s) .
Ejemplo 70 (+) - (3 , 4S) -1- [ (l-Acetil-4-piperidinil) carbonil] -4- [[3,5- bis (trifluorometiDbencil] oxi] -3-fenilpiperidina Procedimiento 1 Una mezcla del compuesto (1.51 g) obtenida en el procedimiento 5 del ejemplo de referencia 1, catalizador de [RuCl2 [ (R) -BINAP] [ (R,R) -DPEN] ] (0.0055 g) , una solución 1 M (5.5 mi) de ter-butóxido de potasio en alcohol ter-butilico, 2-propanol (20 mi) y tolueno (5 mi) se agitó a 30°C durante 2.5 horas bajo atmósfera de hidrógeno de 0.7 MPa, después la atmósfera interior se reemplazó suficientemente con un gas de argón. A la mezcla de reacción se le añadió cloruro de ácido 1N (5 mi) y luego la mezcla se concentró y se secó bajo presión reducida. El residuo se dispersó en agua y acetato de etilo, la capa orgánica se separó y se lavó con salmuera saturada, se secó y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante HPLC preparativa para obtener éster ter-butilico de ácido (3R, 4S) -4-hidroxi-3-fenil-l-piperidincarboxilico como amorfo incoloro (1.08 g) .
Procedimiento 2 A una solución del compuesto (0.7C g) obtenido en el procedimiento 1 en DMF (7 mi), se le añadió hidruro de sodio (60% en aceite, 0.25 g) y después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución de reacción se le añadieron yoduro de sodio (1.14 g) y bromuro de 3 , 5-bis (trifluorometil ) bencilo (1.55 g) a temperatura ambiente, y después la solución de reacción se agitó más durante una hora. La solución de reacción se vertió en agua y luego el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y salmuera saturada, se secó y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1) para obtener éster ter-butílico de ácido (3R, 4S) -4- [ [3, 5-bis (trifluorometil) bencil] oxi] -3-fenilpiperidin-l-carboxílico como amorfo incoloro. El producto obtenido se usó en el siguiente procedimiento sin purificación adicional.
Procedimiento 3 A una solución del compuesto obtenido en el procedimiento 2 en metanol (15 mi), se le añadió una solución 4N de cloruro de ácido/acetato de etilo (1.5 mi) y la solución de reacción se agitó a 70°C durante 30 minutos. La solución de reacción se concentró y se secó bajo presión reducida para obtener clorhidrato de (3R, 4S) -4- [ [3, 5-bis (trifluorometil)bencil] oxi] -3-fenilpiperidina (0.99 g) como polvo blanco. El producto obtenido se usó en el siguiente procedimiento sin purificación adicional.
Procedimiento 4 El compuesto (0.50 g) obtenido en el procedimiento 3 y ácido l-acetilpiperidin-4-carboxílico (0.29 g) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el procedimiento 1 del ejemplo 69 para obtener el compuesto del titulo como amorfo incoloro (0.51 g) - 1H-RMN (CDC13) : d 1.60-1.96 (6H, m) , 2.00-2.20 (4H, m) , 2.58-3.18 (4H, m) , 3.28-3.58 (1H, m) , 3.76-3.96 (3H, m) , 4.19 (1H, dd, J=12.0, 3.0 Hz) , 4.51-4.69 (3H, m) , 7.21-7.38 (5H, m) , 7.52 (2H, s), 7.73 (1H, s). [a]25D+103.9o (c 1.0, MeOH) .
Ejemplo 71 Clorhidrato de C±s-4- [ [2-metoxi-5- [5- (trifluorornetil) -1B- tetrazol-l-il]beneil] amino] -N-metil-3-fen.il-l- piperidincarboxamida Procedimiento 1 El compuesto (1.50 g) obtenido en el procedimiento 2 del ejemplo de referencia 2, 2-metoxi-5- ( 5- (trifluorometil) -lH-tetrazol-l-il) enzaldehido (1.33 g) sintetizado mediante el método descrito en el documento (por ejemplo, J. Labelled Cpd. Radiopharm, vol. 43, páginas 29-45), NaBH (Oac>3 (3.5 g) , ácido acético (0.050 mi) y diclorometano (20 mi) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el procedimiento 3 del ejemplo de referencia 2 para obtener éster ter-butílico de ácido cis-A- [ [2-metoxi-5- [5- (trifluorometil) -lH-tetrazol-1-il [bencil] amino] -3-feniol-l-piperidincarboxilico como amorfo incoloro (1.85 g) .
Procedimiento 2 El compuesto (1.85 g) obtenido en el procedimiento 1 se hizo reaccionar y se trató de la misma manera que en el método descrito en el procedimiento 3 del ejemplo 70 para obtener clorhidrato de cis-N- [2-metoxi-5- [5- (trifluorometil) -lH-tetrazol-l-il ] bencil ] -3-fenil-4-piperidinamina (183 g) como polvo blanco.
Procedimiento 3 el compuesto (0.30 g) obtenido en el procedimiento 2, isocianato de metilo (0.042 mi) y Et3N (0.17 mi) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 6 para obtener un amorfo incoloro. 1H-RMN (CDCI3) : d 1.65-1.80 (1H, m) , 1.83-1.95 (1H, m) , 2.80 (3H, d, J=4.8 Hz) , 2.94-3.06 (2H, m) , 3.35-3.48 (1H, m) , 3.55-3.70 (6H, m) , 3.76-3.84 (2H, m) , .445-4.50 (1H, m) , 6.75 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.02 (1H, d, 2.7 Hz), 7.08-7.28 (6H, m) . El producto obtenido se trató con cloruro de ácido/acetato de etilo 4 N (0.13 mi), y se recristalizó de acetato de etilo-IPE para obtener el compuesto del título (0.23 g) como polvo blanco. Punto de fusión: 198-200°C.
Ejemplo 72 Clorhidrato de (+) -ci.s-4- [ [2-metoxi-5- [5- (trifluorometil) -1H- tetrazol-l-il]bencil] anino] -N-metil-3-fenil-1- piperidincarboxamida El compuesto (0.36 g) obtenido en el procedimiento 3 del ejemplo 71 se resolvió ópticamente con HPLC quiral, y las fracciones se concentraron bajo presión reducida. El residuo obtenido se trató con cloruro de ácido/acetato de etilo 4 N (0.070 mi) y se recristalizó de acetato de etilo -IPE para obtener el compuesto del título (0.14 g) como polvo blanco . Condición de HPLC quiral Columna: CHIRALPAK AD 50 mm ID x 500 mm L Solvente: hexano/etanol=87/13 Velocidad de flujo: 70 ml/min Temperatura: 35 °C Método de detección: UV 220 nm [a]25D+1.6° (c 1.0, eOH) .
Ejemplo 73 Clorhidrato de (-) -cis-4- [ [2-metoxi-5- [5- (trifluorometil) -1H- tetrazol-l-il]bencil] amino] -N-metil-3-fenil-1- piperidincarboxamida El compuesto (0.36 g) obtenido en el procedimiento 3 del ejemplo 71 se trató de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 72 para obtener el compuesto del titulo (0.13 g) como polvo blanco. [cc]25D-2.2° (c 1.0, MeOH).
Ejemplo 74 Clorhidrato de cj.s-N-etil-4- [ [2-metoxx-5- [5- (trifluorometil) -lH-tetrazol-l-il]beneil] amino] -3-fenil-1-piperidincarboxamida El compuesto (0.89 g) obtenido en el procedimiento 2 del ejemplo 71, isocianato de etilo (0.14 mi) y Et3N (0.49 mi) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 6 para obtener amorfo incoloro. 1H-RMN (CDC13) : d 1.12 (3H, t, J=7.2 Hz) , 1.65-1.80 (1H, m), 1.85-1.95 (1H, m) , 2.95-3.06 (2H, m) , 3.22-3.32 (2H, m) , 3.36-3.46 (1H, m) , 3.55-3.70 (6H, m) , 3.76-3.84 (2H, m) , 4.36-4.44 (1H, m) , 6.84 (1H, d, J=8.7 Hz) , 7.04 (1H, d, J=2.7 Hz) , 7.12-7.30 (6H, m) . El producto obtenido se trató con cloruro de ácido/acetato de etilo 4 N (0.42 mi) y se recristalizó de acetato de etilo - IPE para obtener el compuesto del titulo (0.86 g) como polvo blanco. Punto de fusión: 143-145°C.
Ejemplo 75 Clorhidrato de (+) -eis-N-etil-4- [ [2-metoxi-5- [5- (trifluorometxl) -lH-tetxazol-l-il]beneil] amino] -3-fenil-1- piperidincarboxami da El compuesto (0.80 g) obtenido en el ejemplo 74 se resolvió ópticamente con HPLC quiral, y las fracciones se concentraron bajo presión reducida. El residuo obtenido se trató con cloruro de ácido/acetato de etilo 4 N (0.14 mi) y se recristalizó de acetato de etilo - IPE para obtener el compuesto del titulo (0.25 g) como polvo blanco. Condición de HPLC quiral Columna: CHIRALPAK AD 50 mm ID x 500 mm L Solvente: hexano/etanol = 87/13 Velocidad de flujo: 70 ml/min. Temperatura: 35 °C Método de detección: UV 200 nm [ ]25D+4.1° (cl.O, eOH) .
Ejemplo 76 Clorhidato de (-) -cia-N-etil-4- [ [2-metoxi-5- [5- (trifluorornetil) -lH-tetrazol-l-il]bencil] amino] -3-fenil-l- pipeirid-inoairboxamicia El compuesto (0.80 g) obtenido en el ejemplo 74 se trató de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 75 para obtener el compuesto del titulo (0.25 g) como polvo blanco. [a]25D-3.9° (c 1.0, MeOH) .
Ejemplo 77 Clorhidrato de cis-1- (metoxiacetil) -N- [2-metoxi-5- [5- (trifl orometil) -lH-tetrazol-l-il]bencil] -3-fenil-4- piperidinamina El compuesto (0.30 g) obtenido en el procedimiento 2 del ejemplo 71, ácido metoxiacético (0.048 g) , WSOHC1 (0.17 g), HOBt»H20 (0.14 g) , Et3N (0.17 mi) y DMF (5.0 mi) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 69 para obtener amorfo incoloro . 1H-RMN (CDC13) : d 1.60-1.80 (1H, m) , 1.90-2.05 (1H, m) , 2.94-3.06 (2H, m) , 3.20-3.90 (11H, m) , 4.00-4.60 (3H, m) , 6.84 (1H, ddr J=8.7, 5.7 Hz) , 7.01 (1H, d, 3=2.4 Hz), 7.04-7.14 (2H, m) , 7.15-7.30 (4H, m) . El producto obtenido se trató con cloruro de ácido/acetato de etilo 4 N (0.15 mi) y se recristalizó de acetato de etilo - IPE para obtener el compuesto del titulo (0.28 g) como polvo blanco. Punto de fusión: 126-128°C.
Ejemplo 78 Clorhidrato de (+) -eis-1- (metoxiacetil) -N- [2-metoxi-5- [5- (txifluo ornetil) -lH-tetrazol-l-il]bencil] -3-fenil-4- piperidinamina El compuesto {0.43 g) obtenido en el ejemplo 77 se resolvió ópticamente con HPLC quiral, y las fracciones se concentraron bajo presión reducida. El residuo obtenido se trató con cloruro de ácido/acetato de etilo 4 N (0.10 mi) y se recristalizó de acetato de etilo - IPE para obtener el compuesto del titulo (0.22 g) como polvo blanco. Condición de HPLC quiral Columna: CHIRALPAK AD 50 mm ID x 500 mm L Solvente: hexano/etanol = 1/1 Temperatura: 35 °C Método de detección: UV 220 nm [a]25D-+6.1° (c 1.0, MeOH) .
Ejemplo 79 Clorhidrato de (-) -cls-1- (metoxiacetil) -N- [2-metoxi-5- [5- (trifluorometil) -lH-tetrazol-l-il]bencil] -3-fenil-4- piperidinami na El compuesto (0.43 g) obtenido en el ejemplo 77 se trató de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 78 para obtener el compuesto del titulo (0.21 g) como polvo blanco. [GC]25D-6.3° (c 1.0, MeOH) .
Ejemplo 80 Clorhidrato de cls-1- [ (l-acetil-4-piperidin.il) carbonil] -N- [2- metoxi-5- [5- (trifluorometil) -lH-tetrazol-l-il]bencil] -3- fenil-4-piperidinamina El compuesto (0.30 g) obtenido en el procedimiento 2 del ejemplo 71, ácido l-acetilpiperidin-4-carboxilico (0.092 g), WSOHC1 (0.17 g) , H0Bt«H20 (0.14 g) , Et3N (0.17 mi) y DMF (5.0 mi) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 69 para obtener un amorfo incoloro. ??-? ? (CDC13) : d 1.50-2.00 (4H, m) , 2.05-2.15 (3H, m) , 2.50-4.00 (16H, m) , 4.20-4.68 (2H, m) , 6.80-6.87 (1H, m) , 6.97-7.08 (2H, m) , 7.10-7.32 (5H, m) . El producto obtenido se trató con cloruro de ácido/acetato de etilo 4 N (0.14 mi) y se recristalizó de acetato de etilo - IPE para obtener el compuesto del título (0.29 g) como polvo blanco. Punto de fusión: 150-152°C.
Ejemplo 81 Clorhidrato de (-) -cia-l- [ (l-acetil-4-piperidinil) carbonil] -N- [2-metoxi-5- [5- (triflporometil) -lH-tetrazol-l-il]bencil] -3- fenil-4-piperidinamina El compuesto (0.54 g) obtenido en el ejemplo 80 se resolvió ópticamente con HPLC quiral, y las fracciones se concentraron bajo presión reducida para obtener un amorfo incoloro . Condición de HPLC quiral Columna: CHIRALPAK AD 50 mm ID x 500 ram L Solvente: hexano/etanol = 50/50 (0 minuto) ? 0/100 (100 minutos) (100 minutos) Velocidad de flujo: 80 ml/min. Temperatura: 30 °C Método de detección: UV 200 nm [a]2SD+55.8° (c 1.0, MeOH) . Punto de fusión: 129-131°C 1H-RMN (CDC13) : d 1.50-2.00 (4H, m) , 2.05-2.15 (3H, m) , 2.50-4.00 (16H, m) , 4.20-4.68 (2H, m) , 6.80-6.87 (1H, m) , 6.97-7.08 (2H, m) , 7.10-7.32 (5H, m) . El producto obtenido se trató con cloruro de ácido/acetato de etilo 4 N (0.11 mi) y se recristalizó de acetato de etilo - IPE para obtener el compuesto del titulo {0.25 g) como polvo blanco. [a]25D-9.2° (c 1.0, MeOH) .
Ejemplo 82 Clorhidrato de (+) -cis-l- [ (l-aoetj.l-4-pipericlir.il·) carbonil] -N- [2-metoxi-5- [5- (triflttorometil) -lH-tetrazol-l-il]bencil] -3- feni1-4-piperidinamina El compuesto (0.54 g) obtenido en el ejemplo 80 se trató de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 81 para obtener el compuesto del titulo (0.26 g) como polvo blanco. [a]25D+8.6° (c 1.0, MeOH).
Ejemplo 83 e¿s-N-Etil-3-fenil-4- [ [ [5- [5- (trifluorometil) -lH-tetrazol-1- il] -2 , 3-dihidro-l-benzofuran-7-il]metil] amino] -1- piperidincarboxamida Procedimiento 1 El compuesto (1.25 g) obtenido en el procedimiento 2 del ejemplo de referencia 2, el compuesto (1.35 g) obtenido en el procedimiento 3 del ejemplo de referencia 7, NaBH (Oac)3 (3.1 g) , ácido acético (0.050 mi) y diclorometano (20 mi) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el procedimiento 3 del ejemplo de referencia 2 para obtener ésterter-butilico de ácido cis-3-fenil-4- [ [ [5- [5- (trifluorometil) -lH-tetrazol-l-il] -2, 3-dihidro-l-benzofuran-7-il]metil] amino] -1-piperidincarboxilico (1.95 g) como amorfo incoloro.
Procedimiento 2 El compuesto (1.95 g) obtenido en el procedimiento 1 se hizo reaccionar y se trató de la misma manera que en el método descrito en el procedimiento 3 del ejemplo 70 para obtener clorhidrato de cis-3-fenil-N- [ [5- [5- (trifluorometil) -lH-tetrazol-l-il] -2, 3-dihidro-l-benzofuran-7-il ] metil ] -4-piperidinamina (2.00 g) como polvo blanco.
Procedimiento 3 El compuesto (0.50 g) obtenido en el procedimiento 2, isocianato de etilo (0.076 mi), Et3N (0.27 mi) y acetonitrilo (10 mi) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 6 para obtener amorfo incoloro. El producto obtenido se recristalizó de acetato de etilo - IPE para obtener el compuesto del título {0.42 g) como polvo blanco. 1H-RMN (CDC13) : 5 1.12 (3H, t, J= .2 Hz) , 1.65-1.80 (lH,m), 1.84-1.94 (1H, m) , 2.95-3.06 (2H, m) , 3.18-3.33 (4H, m) , 3.36-3.46 (1H, m) , 3.55 (1H, d, J=14.7 Hz) , 3.60-3.70 (2H, m) , 3.75 <1H, d, J=14.7 Hz), 3.75-3.82 (1H, m) , 4.38-4.60 (3H, m) , 6.79 (1H, s like) , 7.09 (1H, s like) , 7.12-7.20 (3H, m) , 7.22-7.25 (2H,m) . Punto de fusión: 157-159°C Ejemplo 84 Clorhidrato de <-) -cxs-N-etxl-3-fenj.1-4- [ [ [5- [5- (trifluorometil) -lH-tetrazol-l-xl] -2 , 3-dihidro-l-benzofuran- 7-il]metil] amino] -1-piparidincarboxamida El compuesto (0.42 g) obtenido en el ejemplo 83 se resolvió ópticamente con HPLC quiral, y las fracciones se concentraron bajo presión reducida. El residuo obtenido se trató con cloruro de ácido/acetato de etilo 4 N (0.090 mi) y se recristalizó de acetato de etilo - IPE para obtener el compuesto del titulo (0.17 g) como polvo blanco. Condición de HPLC quiral Columna: CHIRALPAK AD 50 ram ID x 500 mm L Solvente: hexano/etanol = 85/15 Velocidad de flujo: 60 ml/min. Temperatura: 30 °C Método de detección: UV 254 nm [a]25D-11.8° (c 1.0, MeOH) .
Ejemplo 85 Clorhidrato de (+) -cis-N-etil-3-fenil-4- [ [ [5- [5- (trifluorometil) -lH-tetrazol-l-il] -2 , 3-dihidro-l-benzof-ran- 7-il]meti] amino] -1-piperidincarboxamida El compuesto (0.54 g) obtenido en el ejemplo 83 se trató de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 84 para obtener el compuesto del titulo (0.19 g) COItlO polvo blanco. [oc]25D+10.4° (c 1.0, MeOH) .
Ejemplo 86 Clorhidrato de cis-l- [ (l-acetil-4-piperidinil) carbonil] -3- feni -N- [ [5- [5- (trifluorometil) -lH-tetrazol-l-il] -2 , 3- dihidro-l-benzofuran-7-il]metil] -4-piperidinamina El compuesto (0.30 g) obtenido en el procedimiento 2 del ejemplo 83, ácido l-acetilpiperidin-4-carboxílico (0.080 g), WSOHC1 (0.17 g) , HOBt»H20 (0.16 g) , Et3N (0.16 mi) y DMF (5.0 mi) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 69 para obtener amorfo incoloro. 2H-RMN (CDC13) : d 1.40-2.10 (9H, m) , 2.50-4.00 (12H, m) , 4.20-4.65 (5H,m), 6.74-6.82 (1H, m) , 7.04-7.32 (6H, m) . El producto obtenido se trató con cloruro de ácido/acetato de etilo 4N (0.12 mi) y se recristalizó de acetato de etilo - IPE para obtener el compuesto del título (0.21 g) como polvo blanco. Punto de fusión: 152-154°C.
Ejemplo 87 Clorhidrato de (+) -ais-1- [ (l-acetil-4-piperidinil) carbonil] - 3-fenil-«- [ [5- [5- (trifluorometil) - H-tetrazol-l-il] -2,3- dih3.djro-l-benzofuran-7-il]metil] -4-piperidinainina El compuesto (0.40 g) obtenido en el ejemplo 86 se resolvió ópticamente con HPLC quiral, y las fracciones se concentraron bajo presión reducida. El residuo obtenido se trató con cloruro de ácido/acetato de etilo 4 N (0.074 mi) y se recristalizó de acetato de etilo - IPE para obtener el compuesto del titulo (0.18 mi) como polvo blanco. Condición de HPLC quiral Columna: CHIRALPAK OD 50 mm ID x 500 mm L Solvente: hexano/etanol = 70/30 Velocidad de flujo: 60 ml/min. Temperatura: 30 °C Método de detección: UV 254 nm [ct]25D + 14.9° (c 1.0, MeOH) .
Ejemplo 88 Clorhidrato de (-) -cis-1- [ (l-acetil-4-piperidinil) carbonil] - 3-fenil-N- [ [5- [5- (tri luorometil) -lH-tetrazol- -il] -2 , 3- dihidro-l-benzofuran-7-ilJmetil] -4-piperidinamina El compuesto (0.40 g) obtenido en el ejemplo 86 se trató de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 87 para obtener el compuesto del titulo (0.18 g) como polvo blanco. [a]25D-16.9° (c 1.0, MeOH) . Las fórmulas estructurales químicas de los compuestos obtenidos en los ejemplos mencionados arriba son las siguientes.
Tabla 7 7 (*)-*' -^L* o A,. X 8 (±j-C¡SC-H«OCOCH- o A., X 8(±J-ci'$ HjNCOCH, o A„ X 10[t)-tr'S NCCH- o . 1lf-t)-CÍj (CHANCO o A. ? 12(s)-C.Í5 PhNHCO o A, ? 13 CJHJMHCO o . X o I A, X 3 (I) - cis H NH "O ? (I)-trans ^ NH "¾ ? NH ß4(_^¾(????0? NH ) NH ? NH ? NH ? Tabla 8 28 (íj-tí* H 0 H o A H 8(*--.{¾ CH.SO, o A, H o H 3 £ V o H o H 38Ct)-c.i$ C¼H,CO o H 39 (*)-c¡$ CHjNHCO o A, H o H *1(i)-c¡5 CH»8 0 H o A, H 0 H 0 JS H 0 H 0 H 8^^8 0 H 0 H «2(13-M^CH,OCHICO 0 H Ejemplo 89 Trifluoroacetato de cis-3-benzhidril-4- [ [3 , 5- bis (trifluorometil)bencil] oxi] -1- [3*- (1- piperidinil) ropanoil]piperidina 5 El compuesto (28.7 mg) obtenido en el ejemplo 25 y ácido 1-piperidinpropiónico (18.9 mg) se hicieron reaccionar de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 33 para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 36.1 mg 10 Análisis HPLC (condición B) : Pureza 97% (tiempo de retención: 1.90 minutos. S (ESI+) : 633 ( +H) . Los compuestos de los siguientes ejemplos se sintetizaron de los compuestos obtenidos en los ejemplos 25, 15 152, 217, 245, 271, 295 y 320 como materiales de partida al hacer reaccionar y tratar de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 89 usando los derivados de ácido carboxílico correspondientes y respectivos.
Tabla 9 25 119 (±)-cis 0 Jx H 614 154 (±)-cis <OTT 0 Jx 4-F 654 155 (±)-cis 0 Jx 4-F 640 181 (±)-cis o 4-F 701 182 (±)-cis 0 4-F 685 221 o 4-F 586 Á,, 222 (±)-cis 0 4-F Á., 630 ?,, 4-F 600 228 (±)-cs NCCH2CO 0 Á, 4-F 547 246 (±)-c/s NH H 526 247 (±)-CfS <nr NH H 511 248 (±)-c/s TY NH H "¾) 497 250 (±)-cs NH "30 H 537 252 (±)-c/s NH H 570 253 (±)-c/s NH H 497 °r 254 (±)-c/s NH H 514 0 255 (±)-c/s < NH " H 544 275 (±)-cs CH3OCH2CO NH ? H 565 CF3 276 (+)-c/s NH XX H 578 277 (±)-cs Cnr NH H 612 282 (±)-c« NH H 603 298 <±H* ,?. NH 711 299 (±)-cis CH3OCH2CO NH ^Ql^ H 543 300 (±)-c/s NH """ **! H 55R 301 (±)-c/S (^ NH ^ ^ H 590 302 (±?* HrQ Y NH ^ H 579 305 (±H» (]Of NH "^ ^ H 595 306 (±H* NH XI H 581 308 (±)-as NH H 621 309 (±)-cís NH " H 591 310 (±)-cis NH H 654 311 (±)-c/s NH H 581 312 (±)-cis NH "cu H 598 313 {± cis ¿ NH "¾ H 628 314 {±)-cis NH H 585 321 (±)-cis Ac NH "XX. H 507,509 322 (±)-cs EtCO NH "¾X H 521,523 323 (±)-c/s NH ~¾X H 705,707 324 (± cis CH3OCH2CO NH ""IX, H 537,539 326 (±)-cis 0? NH H 584,586 327 (+>cis ¦?? NH "X¾. H 573,575 328 (±)-c/s ?? "XX. ? 613, 615 329 (±)-c;s ?? "XX ? 604, 606 335 (±)-c;s ?? ? 648, 650 Ejemplo 120 Trifluroacetato de 2- [ci-S-3-benzhidril-4- [ [3 ,5-bis (trifluorometil)bencil] oxi] -1-piperidinil] -2-oxoetxlamina El compuesto (28.7 mg) obtenido en el ejemplo 25 y Boc-glicina (21.0 mg) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 29 para obtener el compuesto del titulo. Rendimiento: 26.8 mg Análisis HPLC (condición B) : Pureza 99% (tiempo de retención: 1.82 minutos) MS (ESI+) : 551 (M+H) . Los compuestos de los siguientes ejemplos se sintetizaron de los compuestos obtenidos en los ejemplos 25, 152, 217, 245, 271, 295 y 320 como materiales de partida al hacer reaccionar y tratar de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 120 usando los aminoácidos correspondientes y respectivos protegidos con grupo Boc.
Tabla 10 256 NH H 444 257 (±)-c/s NH H 472 315 (±)-c/s NH H 528 316 NH H 556 339 (±)-cs NH H o 522, 524 340 (±)-c/s NH H 550. 552 O Ejemplo 122 cis-3-Benzhidril-l- (bencilsulfonil) -4- [[3,5- bis ( rifluorometil) beneil] oxi]piperidina El compuesto (28.7 mg) obtenido en el ejemplo 25 y cloruro de -toluensulfonilo (17.2 mg) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 30 para obtener el compuesto del titulo. Rendimiento: 19.0 mg Análisis HPLC (condición B) : Pureza 98% (tiempo de retención: 2.44 minutos) MS (ESI+) : 648 (M+H) . Los compuestos de los siguientes ejemplos se sintetizaron de los compuestos obtenidos en los ejemplos 25, 152, 217 y 245 como materiales de partida al hacer reaccionar y tratar de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 122 usando los derivados de cloruro de sulfonilo correspondientes y respectivos.
Tabla 11 127 (±)-CTS EtS02 0 H 586 128 (±)-c/s PhS02 0 A,, H 634 234 (±)-c;s 0 Á, 4-F 680 F 235 (±)-C(S o * 4-F 698 236 (±)-c¡s EtS02 O ?,, 4-F 572 237 PhS02 0 Á,, 4-F 620 238 (±)-c/s MeS02 0 4-F 558 260 (±)-c s V NH H 557 261 (±)-c/s NH H 587 262 (±)-cis NH H 605 263 (±)-c/'s EtS02 NH H 479 264 (±)-cis PhS02 NH H 527 265 (±)-c s eS02 NH H 465 Ejemplo 129 [ [ [eis-3-Benzhidril-4-[ [3,5-bis (trxfluorometxl)bencxl]o-.i] -1- piperidinil] carbonil] amino] acetato de etilo El compuesto (28.7 mg) obtenido en el ejemplo 25 e isocianoacetato de etilo (11.6 mg) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 31 para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 30.1 mg Análisis HPLC (condición B) : Pureza 95% (tiempo de retención: 2.27 minutos) MS (ESI+) : 623 (M+H) . Los compuestos de los siguientes ejemplos se sintetizaron de los compuestos obtenidos en los ejemplos 25, 152, 217, 245, 271, 295 y 320 como materiales de partida al hacer reaccionar y tratar de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 129 usando los derivados de isocianato correspondientes y respectivos.
Tabla 12 H 129 (±)-c/S T 0 H 623 o 130 (±)-c/s EtNHCO 0 H 565 131 (±)-c s CrV o H 619 132 (±)-cs Cuy o H 627 133 (±)-c/s o H 656 134 (±)-ctó " PrNHCO o H 579 135 (±)-c;'s " BuNHCO o H 593 136 (±)-c/s o H 666 137 (±)-c/s o H 638 A,,, H 194 (±)-c s Et02C ,NL o 4-F T 659 195 (±)-c/s EtNHCO o 4-F 601 96 (±)-c/s o 4-F 655 197 (±)-c;'s 0 A, 4-F 663 198 (±)-cis 0 4-F 692 199 (±)-cis "PrNHCO 0 A,, 4-F 615 200 (±)-C S "BuNHCO o A.. 4-F 629 243 (±)-cte 0 Á, 4-F 642 266 (±)-c/'s Et02C^N^ NH H 516 267 <±)-c/s EtNHCO NH H 458 317 (±)-cis E(02C^ ^ NH ""^Q^ H 600 342 <±)-c s EtNHCO NH TI H 536, 538 Ejemplo 138 Trifluoroacetato de exs-3-benzhidril-4- [ [3,5- bis (trifluorometil)bencil] xi] -l-propilpiperidina A una solución mezclada del compuesto (28.7 mg) obtenida en el ejemplo 25 y propionaldehido (5.2 mg) en diclorometano (2 mi) se le añadió NaBH(0Ac)3 (20.0 mg) , y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y luego el residuo se vertió en una solución mezclada de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó, y el solvente se evaporó bajo presión reducida y luego el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 22.9 mg Análisis HPLC (condición B) : Pureza 99% (tiempo de retención: 1.89 minutos) MS (ESI+) : 536 ( +H) . Los compuestos de los siguientes ejemplos se sintetizaron de los compuestos obtenidos en los ejemplos 25 y 152 como materiales de partida al hacer reaccionar y tratar de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 138 usando los derivados de aldehido correspondientes y respectivos .
Tabla 13 ESTEREO M S esd Ex. No. QUIMICA R1 X B R2 ti +H )* 138 (±)-C/S " Pr 0 H 536 139 {±)-cis (CH3)jCHCH2 0 H 550 140 (±)-cts 0 H 582 144 (±)-c/s o A H F, 674 145 (±)-CÁS o H 585 146 {±)-cis a. o ^¿k H ;F3 585 147 (±)-c;s o_ o H '"^^OF, 585 148 (±)-CIS < . o H 574 149 (±)-crs 0 H 574 203 (±)-c/s "Pr 0 4-F 572 204 (±)-c/'s (CH3)2CHCH2 0 4-F 586 205 (±)-cis o 4-F 618 213 (±)-c/s o 4-F 610 214 (±)-c/s 9^ 0 4-F 610 Ejemplo 150 Trifluoroacetato de 5- [ [eis-3-benzhidril-4- [ [3 ,5- bis (trifl-uorometil)bencil] oxi] -l-piperidinil]metil] -1,2- dihidro-3H-l ,2,3, 4-triazol-3-ona El compuesto (28.7 mg) obtenido en el ejemplo 25 y 5- (clororaetil) -2, 4-dihidro-3H-l, 2, 4-triazol-3-ona (12.0 mg) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 7 para obtener el compuesto del titulo. Rendimiento: 26.9 mg Análisis HPLC (condición B) : Pureza 98% (tiempo de retención: 1.76 minutos) MS (ESI+) : 591 (M+H) .
Ejemplo 151 Ácido 4- [cis-3-benzhidril-4- [ [3,5- bis (trifluorometil)bencil] oxi] -l-piperidinil] -4-oxobutanoico A una solución del compuesto (36.4 mg) obtenido en el ejemplo 99 en metanol (2.0 mi), se le añadió una solución de una solución acuosa 1 N de NaOH (0.9 mi), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y luego el residuo se vertió en acetato de etilo y una solución acuosa diluida de cloruro de hidrógeno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó, y el solvente se evaporó bajo presión reducida, y luego el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 23.3 mg Análisis HPLC (condición B) : Pureza 90% (tiempo de retención: 2.27 minutos) MS (ESI+) : 594 (M+H) .
Los compuestos de los siguientes ejemplos se sintetizaron del compuesto obtenido en el procedimiento 4 del ejemplo de referencia 3 o un derivado de éster ter-butilico de ácido 3-benzhidril-4-oxopiperidin-l-carboxilico conocido como un material de partida al hacer reaccionar y tratar de la misma manera que en el método descrito en el procedimiento 5 del ejemplo de referencia 3 y el ejemplo 25 usando los derivados de halogenuro de bencilo correspondientes y respectivos .
Tabla 14 <EsD Ex. No. QUIMICA R1 X B R2 <M+H )+ 152 (±)-c/s H O 4-F 530 217 (±)-c/s H O JX. 4-F 480 244 H O JO 4-F 478 Ejemplo 215 Trifl oroacetato de 5- [ [c s-3- [bis (4-fluorofenil)metil] -4- [ [3 ,5-bis (trifInorómetil) encil] oxi] -l-piperidinil]metil] - 1 , 2-dihidro-3H-l , 2 , 4-triazol-3-ona El compuesto (31.7 mg) obtenido en el ejemplo 152 y 5- (clorometil) -2, 4-dihidro-3#-l, 2, -triazol-3-ona (12.0 mg) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 7 para obtener el compuesto del titulo. Rendimiento: 19.6 mg Análisis HPLC (condición B) : Pureza 93% (tiempo de retención: 1.76 minutos) MS (ESI+) : 627 (M+H) .
Ejemplo 216 Ácido 4- [cis-3- [bis (4- luoro enil)metil] -4- [[3,5- bis (trifluorometil)bencil] oxi] - -piperidinil] -4-oxobutanoico El compuesto (38.6 mg) obtenido en el ejemplo 164 se hizo reaccionar y se trató de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 151 para obtener el compuesto del titulo. Rendimiento 18.8 mg Análisis HPLC (condición B) : Pureza 95% (tiempo de retención: 2.27 minutos) MS (ESI+) : 630 (M+H) .
Ejemplo 245 Clorhidrato de 3-benzhidril-M- (2-metoxibencil) -4- piperidinamina Procedimiento 1 El compuesto obtenido en el procedimiento 3 del ejemplo de referencia 3 se hizo reaccionar y se trató de la misma manera que en el método descrito en el procedimiento 2 del ejemplo de referencia 2 para obtener éster ter-butilico de ácido 4-amino-3-benzhidril-l-piperidincarboxilico .
Procedimiento 2 El compuesto obtenido en el procedimiento 1 y 2-metoxibenzaldehido se hicieron reaccionar y se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en los métodos descritos en el procedimiento 3 del ejemplo de referencia 2 y ejemplo 1 para obtener el compuesto del titulo. MS (ESI+) : 387 (M+H) . Los compuestos de los siguientes ejemplos se sintetizaron del compuesto obtenido en el procedimiento 3 del ejemplo de referencia 3 como un material de partida al hacer reaccionar y tratar de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 245 usando los derivados de benzaldehido correspondientes y respectivos.
Tabla 15 245 (±)-cis H NH H 387 271 (±)-c/s H NH H 493 67 Ejemplo 319 Tri luoroacetato de ácido 4- [ci.s-3-benzhidril-4- [ [2-metoxi-5- (trifluorometoxi) bencil] amino] -1-piperidinil] -4-oxobutanoico El compuesto (32.5 mg) obtenido en el ejemplo 314 se hizo reaccionar y se trató de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 151 para obtener el compuesto del titulo. Rendimiento: 20.7 mg Análisis HPLC (condición B) : Pureza 971 (tiempo de retención: 1.61 minutos). S (ESI+) : 571 (M+H) .
Ejemplo 343 Trifluoroacetato de cis-3- [bis (4-fluorofenil)metxl] -4- [ (3 , 5- dimetilbeneil) amino] -N-etil-l-piperidincarboxamida Procedimiento 1 A una solución de éster ter-butilico de ácido 4-amino-3- [bis (4-fluorofenil)metil] -1-piperidincarboxilico (9.92 g) en THF (80 mi) se le añadió 1-[[ (benciloxi) carbonil] oxi]pirrolidino-2, 5-diona (6.75 g) , y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y luego el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico al 10%, y una solución acuosa al 5% de carbonato ácido de sodio y salmuera saturada, se secó y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 2 : 1) para obtener éster ter-butilico de ácido cis-4- [ [ (benciloxi) carbonil] amino] -3- [bis (4-fluorofenil) metil] -1-piperidincarboxílico como amorfo incoloro (9.30 g) . """H-RMN (CDC13) : 1.37 (9H, s) , 1.68 (1H, br) , 1.77 (1H, br) , 2.50 (1H, br) , 2.96 (1H, br) , 3.74 (4H, m) , 4.85 (1H, br) , 4.95 (1H, d, J=11.4 Hz) , 5.12 (1H, d, J=11.4 Hz) , 6.87 (2H, t, J=8.6 Hz) , 6.98 (2H, t, J=8.6 Hz) , 7.09-7.39 (9H, m) .
Procedimiento 2 A una solución del compuesto (9.20 g) obtenido en el procedimiento 1 en THF (40 mi) , se le añadió cloruro de hidrógeno/acetato de etilo 4 N (15 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y después el residuo se cristaizó de éter butílico para obtener clorhidrato de bencil [cis-3 - [bis (4-fluorofenil) metil] piperidin-4-il] carbamato como polvo blanco (7.21 g) . MS (ESI+) : 437 (M+H) .
Procedimiento 3 A una solución del compuesto (3.00 g) obtenido en el procedimiento 2 y diisopropiletilamina (1.1 mi) en THF (40 mi), se le añadió isocianato de etilo (0.55 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante Idos horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y luego el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% y salmuera saturada, se secó y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice tratado con amina (hexano : acetato de etilo = 2 : 3) para obtener clorhidrato de bencil [cis-3 - [bis (4-fluorofenil)metil] -1- [ (etilamino) carbonil] piperidin-4-ilcarbamato como polvo blanco (2.75 g) . MS (ESI+) : 508 (M+H) .
Procedimiento 4 A una solución del compuesto (2.75 g) obtenido en el procedimiento 3 en metanol (100 mi) se le añadió 10% Pd-C (0.28 g) , y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante Idos horas bajo atmósfera de hidrógeno de 1 atmósfera. El catalizador se removió mediante filtración y después la solución de reacción se concentró bajo presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió cloruro de hidrógeno/acetato de etilo 4 N (5 mi) y la mezcla se cristalizó de éter dietílico para obtener clorhidrato de cis-4-amino-3- [bis (4 - fluorofenil ) metil] -N-etil-1-piperidincarboxamida como polvo blanco (2.53 g) . MS (ESI+) : 374 (M+H) Punto de fusión: 1B4-186°C.
Procedimiento 5 A una solución del compuesto (24.5 mg) obtenido en el procedimiento 4 y 3 , 5-dimetilbenzaldehído (16.1 mg) en diclorometano (2.0 mi) se le añadió NaBH(QAc)3 (20.0 mg) , y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante Idos horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y luego el residuo se vertió en una solución mixta de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó, y el solvente se evaporó bajo presión reducida y luego el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del titulo. Rendimiento: 14.0 mg Análisis HPLC (condición B) : Pureza 100% (tiempo de retención: 1.84 minutos) MS (ESI+) : 492 (M+H) . Los compuestos de los siguientes ejemplos se sintetizaron del compuesto obtenido en el procedimiento 4 del ejemplo 343 como un material de partida al hacer reaccionar y tratar de la misma manera que en el método descrito en el procedimiento 5 del ejemplo 343 usando los derivados de aldehido correspondientes y respectivos.
Tabla 16 Ex. No. R' X B R1 343 (±)-cfc EtNHCO NH 492 344 (±)-ds EtNHCO NH 494 345 (±)-os EtNHCO NH 508 346 (±)-cis EtNHCO NH 532 347 (±)-cfe EtNHCO NH 4S9 348 (±)-<-¾ EtNHCO NH 548 349 (±)-c s EtNHCO NH 600 350 (±)-cfe EtNHCO NH 492 351 (±)-tís EtNHCO NH ¦¾ -' 524 352 (±)-efe EtNHCO NH 524 ---C^- 353 (±)-e/s EtNHCO NH 554 354 (±)-o's EtNHCO NH 578 355 (±)-cfe EtNHCO NH 519 356 (±)-es EtNHCO NH "XX 536 357 <±)-CÍ5 EtNHCO NH ¾ +-F 549 358 (±)-cw EtNHCO NH . Xr* 532 359 (±)-cis EtNHCO NH 521 360 (±)-as EtNHCO NH x> +-f 532 361 (±H8 EtNHCO NH JO" *- ' 510 362 (±)-es EtNHCO NH 454 63 (thcfs EtNHCO NH JO 465 64 (±)-es EtNHCO NH XO + - F 514 65 EtNHCO NH * <" F 520 66 EtNHCO NH X^" 522 67 EtNHCO NH J3 †'f «2 368 (±)-cfc EtNHCO NH + - F 508 369 (±)-CÍs Et HCO NH 554 370 (±)-efc EtNHCO NH 4. - F 498 371 (±)-cfs EtNHCO NH .- F 484 372 <±)-cfe EtNHCO NH - F 470 373 (± ds EtNHCO NH ?[ ? 4"F «5 Ejemplo 374 Trifluoroacetato de cís-3- [bis (4-fliiorofenil)metil] -1- [3- (dietilamino) ropanoil] -N- (3 , 5-dimetilbencil) -4- ???ßG?<--???«"',' na Procedimiento 1 A una solución del compuesto (3.00 g) obtenido en el procedimiento 2 del ejemplo 343, se le añadieron diisopropiletilamina (2.4 mi) y clorhidrato de ácido 3-dietilaminopropiónico (1.38 g) en diclorometano (40 mi), WSOHC1 (1.46 g) y H0Bt»H20 (1.03 g) , y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, y luego el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada al 5% de carbonato ácido de sodio y salmuera saturada, se secó y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice tratada con amina (hexano : acetato de etilo = 1 : 3) para obtener bencil-cis-3- [bis ( -fluorofenil ) metil] -1- [3- (dietilamino) propanoil] piperidinilcarbamato como amorfo incoloro (2.75 g) . MS (???+) : 564 (M+H) .
Procedimiento 2 El compuesto (2.75 g) obtenido en el procedimiento 1 se hizo reaccionar y se trató de la misma manera que en el método descrito en el procedimiento 4 del ejemplo 343 para obtener clorhidrato de cis-3- [bis (4-fluorofenil)metil] -1- [3-(dietilamino) propanoil] -4-piperidinamina como polvo blanco (2.53 g) . MS (ESI+) : 430 (M+H) Punto de fusión: 183-185°C.
Procedimiento 3 El compuesto (2.75 g) obtenido en el procedimiento 2 y 3, 5-dimetilbenzaldehído (16.1 mg) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el procedimiento 5 del ejemplo 343 para obtener el compuesto del titulo. Rendimiento: 24.3 mg Análisis HPLC (condición B) : Pureza 99% (tiempo de retención: 1.68 minutos) MS (ESI+) : 548 (M+H) . Los compuestos de los siguientes ejemplos se sintetizaron del compuesto obtenido en el procedimiento 2 del ejemplo 374 como un material de partida al hacer reaccionar y tratar de la misma manera que en el método descrito en el procedimiento 3 del ejemplo 374 usando los derivados de aldehido correspondientes y respectivos.
Tabla 17 Ex. No. ESTEREO , QUIMICA R X B * 374 (±)-«s NH +-f 548 376 (±)-c/s NH 564 l 377 (±)-«s NH 588 Etz ^-s^ 382 (±)-c/s NH 610 386 (±)-«s NH 605 387 (±)-cis NH 826 388 (±H» NH 588 E^N^^- ^- 389 {± as NH 577 394 (±)-cfs NH 576 0 EWk^- ^ 395 (±)-eis NH 578 396 (±)-cis NH 538 0 E¾N^ - 397 (±H8 NH 564 399 (±)-os NH 554 l E¾ ^ 402 (±)-cis NH +-F 521 l Ejemplo 404 eis-3-Bencil-4- [ [3 , 5-bis (trifl orometil)bencil] oxi]piperidina A una solución del compuesto (4.15 g) obtenido en el ejemplo de referencia 55 en THF (10 mi) , se le añadió ácido trifluoroacético (25 mi) a 0°C, y la mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de reacción se hizo básica con una solución acuosa de hidróxido de sodio 4 N, y luego se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera, se secó y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto del titulo como un aceite amarillo claro (3.73 g, cuantitativo) . XH-RMN (CDCI3) : a 1.65-1.90 (1H, m) , 1.95-2.40 (2H, m) , 2.55-2.80 (2H, m) , 2.80-3.20 (4H, m) , 3.60 (1H, brs) , 4.42 (1H, d, J=12.6 Hz) , 4.69 (1H, d, J=12.6 Hz) , 5.26 (1H, brs), 7.05-7.35 (5H, m) , 7.82 (2H, s), 7.85 (1H, s). MS (ESI+) : 418 (M+H) .
Ejemplo 405 cig-3-Beneil-4- [ [3, 5-bis (trifluorometil) encil] oxi} -N-metil- 1-piperidincarboxamida A una solución del compuesto (0.39 g) obtenido en el ejemplo 404 en THF (10 mi), se le añadió isocianato de metilo (0.12 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y después el residuo obtenido se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo) para obtener el compuesto del título como cristales incoloros (0.27 g, 61%). Punto de fusión: 160-161 °C. 1H-RMN (CDCI3) : 1.5-1.7 (1H, m) , 1.85-2.20 (2H, 5 m) , 2.57-2.82 (2H, m) , 2.80 (3H, d, J= .4 Hz) , 3.14 (1H, dd, J=13.0, 9.8 Hz), 3.25-3.65 (4H, m) , 4.33 (1H, q, J=4.4 Hz) , 4.46 (1H, d, J=12.6 Hz), 4.70 (1H, d, J=12.6 Hz), 7.10-7.35 (5H, m) , 7.83 (3H, s) . MS (ESI+) : 475 (M+H) . 10 Ejemplo 406 ci.?-l-Acetil-3-beneil-4- [[3,5- bis (trifluorometil)bencxl] oxi]piperidina A una solución del compuesto (0.40 g) obtenido en 15 el ejemplo 404 en THF (4 mi), se le añadieron cloruro de acetilo (0.075 mi) y Et3N (0.147 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante una hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y después el residuo se disolvió en acetato 20 de etilo. La capa orgánica se lavó con cloruro de ácido 1N y salmuera, se secó y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de capa delgada preparativa para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo claro (0.275 g, 25 79%) .
Análisis HPLC (Condición B) : Pureza 965 (tiempo de retención: 4.00 minutos) MS (ESI+) : 460 (M+H) Los compuestos de los siguientes ejemplos se sintetizaron del compuesto obtenido en el ejemplo 404 como un material de partida al hacer reaccionar y tratar de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 406 usando los derivados de cloruro de ácido o cloruro de sulfonilo correspondientes y respectivos.
Ejemplo 409 eis-N- [3- [3-Bencil-4- [ [3,5-bis (trifluorometil)beneil1 oxi] -1- piperidinil] -3-oxopropil] -M,N-dietilamina A una solución del compuesto (0.15 g) obtenido en el ejemplo 404, se le añadieron clorhidrato de ácido 3-dietilaminopropiónico (0.078 mg) , Et3N (0.150 mi) y HOBt»H20 (0.083 mg) en DMF (2 mi), WSOHC1 (0.138 mg) , y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante Idos horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y después el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografia de capa delgada .preparativa para obtener el compuesto del título como aceite amarillo claro (0.100 g, 51%) . Análisis HPLC (condición B) : Pureza 97% (tiempo de retención: 3.31 minutos) S (ESI+) : 545 (M+H) Ejemplo 410 2- [ [ [3-Bencil-4- [ [3, 5-bis (tri luorometil) bencil] oxi] -1- piperidinil] carbonil] amino]benzoato de etilo El compuesto (0.15 g) obtenido en el ejemplo 404 y 2-isocianatobenzoato de etilo (0.076 mg) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 6 excluyendo Et3N para obtener el compuesto del titulo como aceite amarillo claro (0.139 g, 64%) . Análisis HPLC (condición B) : Pureza 97% (tiempo de retención 4.74 minutos) MS (ESI+) : 609 (M+H) Los compuestos de los siguientes ejemplos se sintetizaron al hacer reaccionar y tratar de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 410 usando los derivados de isocianato correspondientes y respectivos.
Tabla 19 Ex. No. ESTEREO R» X B R2 (W"M)* QUIMICA K 410 (±)-C/S 609 Ejemplo 412 (-) -ci=-4- [ [3( 5-Bis (trifluorometil)beneil] oxi] -N-metil-3- fenil-1-piperidincarboxamida El compuesto (4.22 g) obtenido en el ejemplo 6 se resolvió ópticamente con HPLC quiral, y las fracciones se concentraron bajo presión reducida para obtener el compuesto del titulo (1.34 g) como polvo blanco. Condición de HPLC quiral Columna: CHIRALCEL OJ 50 mm ID x 500 mm L Solvente: hexano/etanol = 97/3 Velocidad de Flujo: 70 ml/min Temperatura: 30 °C Método de detección: UV 220 nm [a]25D-121.4° (c 1.0, MeOH) MS [ESI+) : 461 (M+H) .
Ejemplo 413 (+) -cis-4- [ [3,5-Bis (tri luoromet.il)bencil] oxi] -N-metil-3- enil-l-piperidincarboxamida El compuesto (4.22 g) obtenido en el ejemplo 6 se resolvió ópticamente con HPLC quiral y las fracciones se concentraron bajo presión reducida para obtener el compuesto del titulo (1.34 g) como polvo blanco. Condición de HPLC quiral Columna: CHIRALCEL OD 50 mm ID x 500 mm L Solvente: hexano/2-propanol = 8/2 Velocidad de Flujo: 70 ml/min Temperatura: 30 °C Método de detección: UV 220 nm [a]25D-120.7° (c 1.0, MeOH) MS [ESI+) : 461 (M+H) .
Ejemplo 414 (-) -fcr-ans-4- [ [3 ,5-Bis (trifluorometil)bencil] oxi] -N-metil-3- fenil-1-piperidi.ncarboxamida Procedimiento 1 Un producto crudo (7.7 g, forma (±)-trans : forma (±)-cis = 1:10) obtenido en el procedimiento 3 del ejemplo de referencia 1 se hizo reaccionar y se trató de la misma manera que en los métodos descritos en el ejemplo 1 y ejemplo 6 para obtener 4 - [ [ 3 , 5-bis (trifluorometil) bencil] oxi] -N-metil-3-fenil-l-piperidincarboxamida en una mezcla (4.2 g) de la forma {±) -trans : forma (±)-cis = 1:10.
Procedimiento 2 El compuesto (4.22 g) obtenido en el procedimiento 1 se resolvió ópticamente con HPLC quiral y las fracciones se concentraron bajo presión reducida para obtener el compuesto del titulo (0.18 g) como polvo blanco.
Condición de HPLC quiral Columna: CHIRALCEL OD 50 mm ID x 500 mm L Solvente: hexano/2-propanol = 9/1 Velocidad de Flujo: 70 ml/min Temperatura: 30°C Método de detección: UV 220 nm [a]25D-34.3° (c 1.0, MeOH) MS [ESI+) : 461 (M+H) .
Ejemplo 415 (+) -trans-4- [ [3 ,5-Bis (trxfluorometil)bencil] oxi] -N-metil-3- feni1-1-piperidincarboxamida El compuesto (4.22 g) obtenido en el procedimiento 1 del ejemplo 414 se resolvió ópticamente con HPLC quiral, y las fracciones se concentraron bajo presión reducida para obtener el compuesto del titulo (0.19 g) como polvo blanco.
Condición de HPLC quiral Columna: CHIRALPAK AD 50 mm ID x 500 mm L Solvente: hexano/2-propanol = 92/8 Velocidad de Flujo: 70 ml/min Temperatura: 30 °C Método de detección: ÜV 220 nm [a]25D-33.0° (c 1.0, MeOH) S [ESI+) : 461 (M+H) .
Ejemplo 416 ais-i- l [3 , 5-Bxs (trifluorometil)bencil] oxx] -N-mefcil-3-fenil-1- piperidincarbotioamida A una solución del compuesto (0.20 g) obtenido en el ejemplo 1 y Etí (0.16 mi) en acetonitrilo (10 mi), se le añadió isotiocianato de metilo (0.083 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y luego el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y salmuera saturada, se secó y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 1 : 1) para obtener el compuesto del título como aceite incoloro (0.22 g, 99%).
Análisis HPLC (condición B) : Pureza 99% (tiempo de retención: 3.92 minutos) MS (ESI+) : 477 (M+H) .
Ejemplo 417 Oxalato de eis-4- [ [3 , 5-bis (trifluorometil) bencilj oxi] -1-etil- 3 - fenilpiperidina A una solución del compuesto (0.88 g) obtenido en el ejemplo 2 en THF (10 mi), se le añadió complejo de borano y THF 1 M (10 mi) a 0°C, y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante dos horas. La mezcla de reacción se enfrió y luego se añadió a la misma metanol (2 mi) y se concentró bajo presión reducida. Al residuo obtenido se le añadieron cloruro de hidrógeno 6 N (6 mi) y metanol (6 mi), y la mezcla de reacción se agitó a 100°C durante dos horas. La mezcla de reacción se enfrió y luego se hizo básica con una solución acuosa 12 N de hidróxido de sodio. La mezcla se concentró bajo presión reducida y luego el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (acetona :metanol=20 : 1) y se trató con 1 equivalente de ácido oxálico para obtener el compuesto del título como cristales incoloros (0.52 g, 61%) . Análisis HPLC (condición B) : Pureza 99% (tiempo de retención: 2.91 minutos) MS (ESI+) : 432 (M+H) .
Ejemplo 418 cis-A- [ [3,5-Bis (trifluorometil)bencil]oxi] -3-fenil-1- propionilpiperidina A una solución del compuesto (132 mg) obtenido en el ejemplo 1, se le añadieron ácido propiónico (32 mg) y Et3N (0.083 mi) en DMF (5 mi), WSC»HC1 (0.15 g) y H0Bt»H20 (0.092 g) , y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, y después el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera saturada, se secó y el solvente después se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del título como amorfo incoloro. Rendimiento: 75 mg MS (ESI+) : 460 (M+H) . Los compuestos de los siguientes ejemplos se sintetizaron del compuesto obtenido en los ejemplos 1, 23, 487, 509, 515, 519, 521, 524, 527, 534, 537, 539, 541, 543, 545, 547, 549, 553, 566, 609, 663, 691, 696, 701, 703, 708, 711, 714, 720, 732, 733, 734, 744, 794, 795 ó 796 como un material de partida al hacer reaccionar y tratar de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 418 usando los derivados de ácido carboxilico correspondientes y respectivos .
Tabla 20 ESTEREO E (ES!) Ex. No. QUIMICA R1 X B c (M+M)* 418 (±)-cis EtCO o A* 460 433 (±)-c s 0 ? 548 436 (±)-cis 0 Á, ? 509 437 (±)-c/s 0 ? 509 438 (±)-c;s 0 Á, ? 509 439 (±)-c/s cnr 0 ? 523 442 (±)-c/s "PrCO o ? 474 443 (±)-cis 'PrCO o ?,, ? 474 444 {±)-cis 'BUCO 0 Á, ? 488 453 (±)-cis 0 ? 543 454 {± cis o Á, ? 543 456 (±)-c/s 0 0 ? 531 457 (±)-cs 0 ""Y .·5,, ? 510 477 (±)-c/s ^^-Cy 607 490 (±)-C(S 0 A 599 514 (±)-C('S o 599 517 (±)-cis o 625 525 (±)-c/s 0 575 550 {±)-cis 0 A, ? 534 551 (±)-cis "°r 0 ? 557 552 "°r o 503 554 •cy o ? 567,569 558 (±)-c H ? 419 559 (±)-c/s Ac NH ? 339 563 (±)-cis T NH ? 391 574 {±)-cis Ac NH ? 445 598 (±)-CS "PrCO NH ?,, ? 473 599 (±)-cis 'PrCO NH -^^CF, ? 473 600 (±)-cs rBuCO NH ? 487 601 (±)-CIS - NH ? 525 ? 530 603 (±)-cs Hnr NH Á, ? 511 604 (±)-cs NH Á, ? 509 605 (±)-c;s NH Á, ? 556 614 (±)-c/s Ac NH ? 423 624 (±)-c/s NH ? 4ß7 625 (±)-c/s H ? 491 ? 495 631 {±)-cis H 514 0 632 (±)-cs NH ? 486 633 (±)-c/s NH 486 634 (±)-c/s NH ~>x. 486 635 (±)-c;s NH *»» ? 500 638 {±)-cis "PrCO t>fiH 451 640 (±)-cis 'BuCO NH "•'X. ? 465 641 {±)-cis ° NH ? 487 642 (±)-cis NH ? 491 643 (±)-c/s H 508 0 644 (± cis BCO H ? 437 695 (±>-cs NH ? 504 705 (±)-cs MeOOfeCO NH 411 723 (±)-cis eOOfcCO NH ? 517 736 NH 543 737 (±)-cis NH ? 586 738 (±)-cis NH ? 586 739 (±)-c;s NH ? 555 742 (±)-cis H ? 531 743 (±)-cs H "tí ? 654 745 (±)-cis H ? 556 751 (±)-cis NH ? 549 752 (±)'Cis m "A- ? 533 753 H A- ? 532 758 (±)-c/s NH 541 760 {±)-cis HOO-bCO NH 491 761 (±)-cis NH ? 546 762 [±)-cis Ac NH ? 475 763 (±)-c/s NH 553 764 (±)-c/s NH "CU? ? 572 Me 774 (±)-cs H 505 781 (±)-cis NH ~ ? ? 541 790 (±)-c/s NH 654 792 (i)-C/S "°r NH "Ai 600 802 (±)-c/s H > 541 803 NH 542 808 (±)-cis H ? 500 Ejemplo 421 Trifluoroacetato de ei.s-2- [4- [ [3 , 5- bis (trifluorometil) bencil] oxi] -3-fenil-l-piperidinil] -2- oxoetilamina A una solución del compuesto (35 mg) obtenido en el ejemplo 1, se le añadieron Boc-glicina (15 mg) y EtsN (22 µ?) en DMF (2.0 mi), WSOHC1 (17 mg) y H0Bt«H20 (13 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y luego el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera saturada, y se secó, y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida y después el residuo se purificó mediante HPLC preparativa. Al producto obtenido se le añadió ácido trifluoroacético y la mezcla de reacción se agitó durante una hora, y después el solvente se evaporó para obtener el compuesto del titulo. Rendimiento: 19 mg MS (ESI+) : 461 (M+H) . Los compuestos de los siguientes ejemplos se sintetizaron al hacer reaccionar y tratar de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 421 a partir de los compuestos obtenidos en los ejemplos 1, 509, 527, 566, 609 ó 701 como un material de partida, usando derivados de aminoácido correspondientes y respectivos protegidos con un grupo Boc.
Tabla 21 EM(ESI) Ex. No. ESTEREO (M+ )* Ej emplo 440 [ [ [cis -4 - [ [3 , 5-Bis (trif luorometil ) bencil] oxi] - 3 - fenil- l - piperidinil] carbonil] amino] acetato de etilo A una solución del compuesto (35 mg) obtenido en el ejemplo 1 y Et3N (22 µ?) en THF (2.0 mi), se le añadió isocianatoacetatc de etilo (11 mg) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y luego el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y después el solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 17 mg S (ESI+) : 533 (M+H) . Los compuestos de los siguientes ejemplos se sintetizaron a partir del compuesto obtenido en los ejemplos 1, 23, 24, 509, 519, 521, 524, 527, 534, 566, 609, 663, 701, 708, 711, 714, 718, 720, 724, 726, 794, 795 6 796 como un material de partida al hacer reaccionar y tratar de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 440 usando los derivados de isocianato correspondientes y respectivos.
Tabla 22 ESTEREO EM (ESI) Ex. No. QUIMICA R1 X B c (M+M)* H 440 (±)-c/'s Et02C^.N^ O A* 533 469 (±)-cís O ? 572 513 (±)-CS MeNHCO O A, 529 520 (±)-c/s MeNHCO 0 x5 475 523 (±)-c/s MeNHCO 0 Á* X 475 526 (±)-c;s MeNHCO o 479 530 {±)-c¡s MeNHCO 0 A 479 536 (±)-c/s MeNHCO o 493 560 (±)-c/s a UCO NH 3 368 561 (±)-c/s MeNHCO NH x^ 354 562 (±)-trans MeNHCO NH 3 354 474 569 {±)-cis MeNHCO NH iX, 460 5T7 (±)-CIS cxV NH iX, 522 ? 610 (±)-cs BNHCO NH "»» ? 452 611 (±)-c s MeNHCO NH ""Vi 438 H 636 (±)-8 NH 510 ? 0 637 (±)-cis ?? NH "¾X, 500 ? 650 (±)-c s oV NH ? 506 664 (±)-c/s BNHCO NH "Ü , 520 665 (±)-CIS 'PrNHCO NH "¾X, 534 667 (±)-c/s MeNHCO NH c 506 709 (±)-c s BNHCO NH "?? ., 504 712 (±)-c/s BNHCO NH AXs 465 ? 715 (±)-c/s HNHCO NH 502 ? 729 (±)-c/s 'PrNHCO NH ? 518 730 (±)-c/s 'BuNHCO H 5 532 789 (±)-c/'s BNHCO NH ?? 572 791 (±)-C(S BNHCO H XX. 518 793 (±)-c/'s B HCO NH " i XX 522 Ejemplo 445 cis-4- [ [3 , 5- Bis (trif luorometil) bencil] oxi] - 3-fenil-l- [ <?- metil-4-piperidinil) carbonil] piperidina A una solución acuosa del compuesto (210 mg) obtenido en el ejemplo 441 y Et3N (38 mg) en formalina al 35% (1.2 mi), se le añadió ácido fórmico (1.2 mi) y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante una hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y después al residuo se le añadió acetato de etilo. La mezcla de reacción se hizo básica con una solución acuosa de hidróxido de sodio, y después la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del titulo. Rendimiento: 173 mg MS (ESI+) : 529 (M+H) . Los compuestos de los siguientes ejemplos se sintetizaron del compuesto obtenido en el ejemplo 515 como un material de partida al hacer reaccionar y tratar de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 445.
Tabla 23 Ejemplo 446 cís-4- C [3,5-Bis (trifluorometil)bencil3 oxi] -3-fenil-l- (1- piperidinilcarbonil) piperid na A una solución del compuesto (100 mg) obtenido en el ejemplo 1 y Et3N (70 mg) en DMF (5.0 mi), se le añadió cloruro de piperidin-l-carbonilo (44 mg) , la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y luego el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 3% de sulfato ácido de potasio y salmuera saturada, se secó y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo) para obtener el compuesto del título como aceite amarillo claro (0.11 g) MS (ESI+) : 515 (M+H) . Los compuestos de los siguientes ejemplos se sintetizaron de los compuestos obtenidos en los ejemplos 1, 441, 493, 509, 527, 566, 609, 701 y 732 como materiales de partida al hacer reaccionar y tratar de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 446 usando los halogenuros (cloruro de carbamoilo, cloruro de sulfonilo, cloruro de ácido, halogenuro de alquilo, halogenuro de arilo, derivados de anhídrido ácido) correspondientes y respectivos, etc.
Tabla 24 Ex. No. ESTEREO QUIMICA R1 X B c 446 (±)-c/'s ar o 515 447 (±)-e;s °r o 517 452 (±)-cis o 571 459 (±)-cis aror o ^0 633 461 (±)-cis o ? 619 462 {±)-cis o > 633 464 (±)-vs o "O 605 466 (±)-cs o ? 557 478 (±)-cs o 611 482 (±)-cis O A, ?3 593 491 (±)-c;s 0 ?3 517 510 (±)-c/s °r 0 A, ?? 585 511 (±)-c/s o ?? 598 532 (±)-c/s «0?G 0 xa. 590 606 (±)-c/s a NH ?5 409 607 (±)-cs eSOe NH ? 459 608 (±)-cs MeOCO NH X3 439 652 (±)-c;s NH ? 478 748 (±)-cs B NH ? 461 Ejemplo 451 Clorhidrato de cis-4- [ [3 , 5-bis (trifluorometil) bencil] oxi] -1- [ [1- [ (l-metil-lH-imidazol-2-il)metil] -4- piperidinil] carbonil] -3-fenilpiperidina A una solución del compuesto (100 mg) obtenido en el procedimiento 2 del ejemplo 69 y 1-metil -lH-imidazol-2 -carbaldehído (80 mg) en D F (1 mi ) /THF (5 mi), se le añadieron ácido acético (110 mg) y NaBH(0Ac)3 (154 mg) , y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (cloroformo : metanol = 20 : 1) , y se trató con cloruro de hidrógeno/acetato de etilo 4N para obtener el compuesto del título (80 mg) como polvo incoloro. S (ESI+) : 609 (M+H) .
Ejemplo 463 l-Acetil-4- [ [ci.s-4- [ [3,5-bis (trifluorometil)bencil3 oxi] -3- fenil-l-piperidinil] carbonil]piperazina A una solución del compuesto (100 mg) obtenido en el ejemplo 1 en D F (5 mi), se le añadieron el compuesto (70 mg) obtenido en el ejemplo de referencia 24 y carbonato de potasio (94 mg) , y la mezcla de reacción se agitó a 120°C durante tres horas. A la solución de reacción se le añadió agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de ácido de potasio al 3%, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada, se secó y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (cloroformo : metanol = 100 : 1) para obtener el compuesto del título (70 mg) como aceite amarillo claro. MS (ESI+) : 558 (M+H) . Los compuestos de los siguientes ejemplos se sintetizaron de los compuestos obtenidos en los ejemplos , 609 ó 701 como materiales de partida al hacer reaccionar y tratar de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 463 usando los compuestos obtenidos en los ejemplos de referencia 25 a 27 (el producto obtenido se trató con ácido clorhídrico en el ejemplo 772) .
Tabla 25 ESTEREC ? (ESI) Ex. No. QUIMICA ' R1 X B c ( +?)* 654 (±)-c/s NH ? 507 Ejemplo 509 Clorhidrato de cis-4- [ [3 , 5-bis (trifluorometil) bencil] oxi] -3- (3 , -dielorofenil)piperidina A una solución del compuesto (1.70 g) obtenida en el ejemplo de referencia 8 en THF (5 mi), se le añadió ácido trifluoroacético (7 mi) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y después el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera, se secó y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se trató con una solución 4 N de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (0.8 mi) para obtener el compuesto del título como cristales incoloros (1.20 g) . MS (ESI+) : 472 (M+H) . Los compuestos de los siguientes ejemplos se sintetizaron al hacer reaccionar y tratar de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 509 usando los compuestos obtenidos en los ejemplos de referencia 9 a 23 y 35 a 54.
Tabla 26 553 (±)-c/s H 0 ? 414, 16 566 (±)-ras H NH A, ? 403 567 (± trans H NH A* "0 403 609 (±)-cis H NH ? 381 663 (±)-cis H H 449 690 (±)-cis H MH d» ? 377 691 (±)-cis H NH ? 351 692 {±)-trans H NH 696 {±)-cis H NH ? 393 703 (±)-CS H H ? 339 704 (± trans H NH ? 339 711 (±)-C(S H NH Me ? 394 794 (±)-c s H NH 575 795 {±)-cis H NH ~xx XX. 447 796 {±)-cis H NH XX 451 799 (±)-cs H O X3 404 800 (±)-cis H 0 X5 350 801 (±)-c/s H O ,5: ? 381 Ejemplo 503 Clorhidrato de l-acetil-4- [2- [cis-4- [ [3 , 5- bis (trifluorometil)bencil3 oxi] -3-fenil- -piperidinil] -2- oxoetil]piperazina A una solución del compuesto (175 mg) obtenido en el ejemplo 1 y diisopropiletilamina (113 mg) en D F (5 mi) , se le añadió cloruro de cloroacetilo (50 mg) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante una hora. A la solución de reacción se le añadieron diisopropiletilamina (113 mg) , yoduro de sodio (180 mg) y 1-acetilpiperazina (102 mg) y la mezcla de reacción se agitó más durante 5 horas. A la solución de reacción se le añadió agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se trató con cloruro de ácido/acetato de etilo 4 N para obtener el compuesto del titulo (150 mg) como polvo incoloro. MS (ESI+) : 572 (M+H) .
Ejemplo 504 Clorhidrato de l-acetil-4- [ [cis-4- [ [3 , 5- bis (trifluorometil)bencil] oxi] -3-£enil-l- piperidinil] acetil] iperazina A una solución de 1-acetilpiperazina (38 mg) y diisopropiletilamina (45mg) en DMF (5 mi) , se le añadió cloruro de cloroacetilo (34 mg) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. A la solución de reacción se le añadieron diisopropiletilamina (90 mg) , yoduro de sodio (103 mg) y el compuesto (10 mg) obtenido en el ejemplo 1 y la mezcla de reacción se agitó más durante 4 horas. A la solución de reacción se le añadió agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se trató con cloruro de ácido/acetato de etilo 4 N para obtener el compuesto del título (96 mg) como polvo café claro . MS (ESI+) : 572 (M+H) .
Ejemplo 505 1- [1- [2- [ci.s-4- [ [3,5-Bis (trifluorometil)bencil] oxi] -3-fenil- l-piperidinil] -2-oxoetil] -lH-imidazol-4-il] -1-propanona El compuesto obtenido en el ejemplo 1 y (1H-imidazol-4-il) -1-propanona se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 503 para obtener el compuesto del titulo. S (ESI+) : 568 (M+H) .
Ejemplo 506 Carbaldehído de 4- [ [cig-4- [ [3,5- bis (trifluorometil) encil] oxi] -3-fenil piperidinil] carbonil] -1-piperidina A una solución del compuesto (102 mg) obtenido en el procedimiento 2 del ejemplo 69 en acetonitrilo (8 mi) , se le añadió formiato de amonio (876 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 60 horas bajo condiciones de reflujo en ebullición. A la solución de reacción se le añadió salmuera saturada y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (cloroformo : metanol = 10 : 1) para obtener el compuesto del título (44 mg) como amorfo incoloro. MS (ESI+) : 543 (M+H) .
E emplo 512 cis-A- [ [3,5-Bis (trifluorornetil) bencil]oxi] -3- (3,4- diclorofenil) -1-fenilpiper dina A una solución del compuesto (200 mg) obtenido en el ejemplo 509, se le añadieron bromobenceno (0.054 mi), tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (11 mg) y ter-butóxido de sodio (94 mg) en tolueno (5.0 mi), (±)-2,2'-bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo ((±)-BINAP) (7.3 mg), y la mezcla de reacción se agitó a 85°C durante 17 horas bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se vertió en agua y luego el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 1 : 10 —> 1 : 4) para obtener el compuesto del título come aceite incoloro (120 mg, 55%). S (ESI+) : 548 (M+H) . Los compuestos de los siguientes ejemplos se sintetizaron del compuesto de los ejemplos 515 ó 609 con un material de partida al hacer reaccionar y tratar de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 512 usando los halogenuros correspondientes y respectivos.
Ex. No. ESTEREO QUIMICA R1 X B c 512 (±)-c/s Ph O O: ~ 518 (±)-Cí'S o Ejemplo 555 e s-1- [ (l-Acetil-4-piperidxnil) earbonil] -3-f nil-4- [ [5- (trifluorometil) -1 , 1' -bxfenil-3-il3metoxi]piperidina A una solución del compuesto (250 mg) obtenido en el ejemplo 554 en tolueno (4 ml)/etanol (2 mi), dihidroxifenilborano (107 mg) , se le añadieron tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (25 mg) , carbonato de sodio (186 mg) y agua (2 mi), y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante cuatro horas. A la solución de reacción se le añadió agua y el producto se extrajo con diclorometano . La capa orgánica se secó y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (cloroformo : metanol = 10 : 1) para obtener el compuesto del título (111 mg) como amorfo incoloro. MS (ESI+) : 565 (M+H) . Los compuestos de los siguientes ejemplos se sintetizaron del compuesto de los ejemplos 554 ó 564 como un material de partida al hacer reaccionar y tratar de la misma manera como en el método descrito en el ejemplo 555 usando los derivados de ácido borónico correspondientes y respectivos .
Tabla 28 ESTEREO EM(ESI) QUIMICA C (M+H9* cs BNHCO NH ^ »h 44 687 (± 'S BNHCO NH 445 Ejemplo 557 N~ [3- [ [ [eis-1- C (1-Acetil- -piperidinil) carbonil] -3-fenil-4- piperidinil] oxi]metil] -5- (trifInorómetil) fenil] -N- (2,2,2- trifluoroet.il) amina El compuesto (150 mg) obtenido en el ejemplo 554, <±)-BINAP (12 mg) , ter-butóxido de sodio (39 mg) , tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (8 mg) , 2,2,2-trifluoroetilamina (40 mg) y tolueno (15 mi) se mezclaron bajo atmósfera de argón y se agitaron a 100°C durante dos horas (bajo atmósfera de argón) . A la solución de reacción se le añadió agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se aisló y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del titulo (22 mg) como amorfo incoloro. MS (ESI+) : 586 (M+H) .
E em lo 564 ei.s-4- [ (5-Bromo-2-metoxibencil) amino] -N-etil-3-fenil-1- piperidincarboxamida Procedimiento 1 A una solución del compuesto (5.0 g) obtenido en el procedimiento 4 del ejemplo de referencia 1 y Et3 (4.8 g) en acetonitrilo (100 mi), se le añadió isocianato de etilo (5.3 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y después el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de ácido cítrico acosa al 10% y salmuera saturada, se secó y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo : hexano : metanol = 40 : 10 : 1) para obtener N-etil-4-oxo-3-fenilpiperidin-l-carboxamida como aceite incoloro (6.2 g) .
Procedimiento 2 El compuesto (6.5 g) obtenido en el procedimiento 1 se hizo reaccionar y se trató de la misma que en el método descrito en el procedimiento 1 y procedimiento 2 del ejemplo de referencia 2 para obtener 4-amino-N-etil-3-fenilpiperidin-l-carboxamida como polvo amarillo claro (3.3 g) .
Procedimiento 3 El compuesto (0.31 g) obtenido en el procedimiento 2 y 5-bromo-2-metoxibenzaldehído (0.27 g) se hicieron reaccionar y se trataron de la misma manera que en el método descrito en el procedimiento 3 del ejemplo de referencia 2 para obtener el compuesto del titulo como cristales incoloros (0.18 g) . MS (ESI+) : 446, 448 (M+H) . Los compuestos de los siguientes ejemplos se sintetizaron del compuesto obtenido en el procedimiento 4 del ejemplo de referencia 1 como un material de partida al hacer reaccionar y tratar de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 564 usando isocianato de metilo o isocianato de etilo y los derivados de benzaldehido correspondientes y respectivos. 4 Tabla 29 ESTEREO E (ESI) Ex. No. QUIMICA R1 X B C <M+Hf 564 (±)-CS BNHCO NH ? 446,448 565 (±)-CS MeNHCO NH "¾X ? 432,434 668 (±)-C7S BNHCO NH 398 670 (±)-ds EtNHCO NH •b ? 339 673 (±)-c/s MeNHCO NH ? 379 674 <±)-c/s MeNHCO NH 422 675 {±)-cis MeNHCO NH 396 677 (±)-cis BNHCO NH ·.'... ? 459 • 678 (±)-c/s Et HCO NH 464 679 (±)-c/s BNHCO NH ? 448 680 (±)-c/s BNHCO NH ? 394 681 (±)-cis BNHCO NH ? 424 682 (±)-cs BNHCO H 9x, ? 422 684 (±)-ctó BNHCO NH ? 410 685 (±)-trans BNHCO NH ? 452 688 (±)-cte BNHCO NH 504 669 (±)-c;s BNHCO NH ? 418 693 (±)-cis MeNHCO NH ? 408 698 (±)-c;s MeNHCO NH ? 450 707 (±)-c;s BNHCO NH X5 482 728 (±)-cs BNHCO NH XJ 450 Ejemplo 612 (-) -ci.s-N-Etil-4- [ [2-metoxi-5- (trifluorometoxi) bencil] amino] - 3-fenil- -piperidincarboxamida El compuesto (1.70 g) obtenido en el ejemplo 610 se resolvió ópticamente con HPLC quiral, y las fracciones se concentraron bajo presión reducida para obtener el compuesto del titulo (0.68 g) como polvo blanco. Condición de HPLC quiral Columna: CHIRALPAK AS 50 mm ID x 500 mm L Solvente: hexano/2-propanol = 9/1 Velocidad de Flujo: 70 ml/min?80 ml/min. Temperatura: 25°C Método de detección: UV 220 nm [<x]25D-96.1° (c 1.0, MeOH) MS [ESI+) : 452 (M+H) .
Ejemplo 613 (+) -ci.s-N-Etil-4- C [2-metoxi-5- (trifluorometoxi) bencil] amino] - 3-fenil-1-piperidincarboxamida El compuesto (1.70 g) obtenido en el ejemplo 610 se resolvió ópticamente con HPLC quiral, y las fracciones se concentraron bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (0.64 g) como polvo blanco. Condición de HPLC quiral Columna: CHIRALPAK AS 50 mm ID x 500 ram L Solvente: hexano/2-propanol = 9/1 = 97/3 Velocidad de Flujo: 70 ml/min?80 ml/min. Temperatura: 25 °C Método de detección: UV 220 nm [a]25D-97.0° (c 1.0, MeOH) MS [ESI+) : 452 (M+H) .
Ejemplo 657 Clorhidrato de ci.g-4- [ [2-metoxi-5-(trifluorometoxi)bencil3 amino] -3-fenil-l-piperidinearboxamida A una solución del compuesto (0.23 g) obtenido en el ejemplo 609, se le añadió 4-dimetilaminopiridina (0.010 g) y Et3N (0.10 g) en THF (3 mi), se le añadió trifosgeno (0.15 g) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió agua de amoniaco al 28% (5 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y luego el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de ácido cítrico al 10% y salmuera saturada, se secó y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se aisló y se purificó mediante HPLC preparativa, y el producto se trató con cloruro de ácido/acetato de etilo 4 N para obtener el compuesto del título (0.049 mg) como amorfo incoloro. MS (ESI+) : 424 (M+H) .
Ejemplo 660 cis-N- [2-Metoxi-5- (trxfluorometoxi) bencil] -1- (3-metil-l ,2 , 4- tiazol-5-xl) -3-fenxl-4-piperxcLinamina A una solución del compuesto (0.45 g) obtenido en el ejemplo 609 en THF (6 mi) se le añadió Et3N (0.20 g) , los precipitados resultantes se removieron mediante filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en etanol (6 mi), 5-cloro-3-metil-l, 2, 4-tiazol (0.27 g) se añadió a la misma, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y después el residuo obtenido se aisló y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del titulo (87 mg) como amorfo incoloro. MS (ESI+) : 479 (M+H) . Los compuestos de los siguientes ejemplos se sintetizaron del compuesto de los ejemplos 609 ó 701 como un material de partida al hacer reaccionar y tratar de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 660 usando los halogenuros correspondientes y respectivos.
Tabla 30 ESTEREO EM (ESI) Ex. No. QUIMICA (M+H)* R1 X B c 747 (±)-c/s Me- i NH ? 531 Ejemplo 785 cís-1- [2- (4-Acetil-l-piperazinil) -2-oxoetilj -N- [2-metoxi-5- [5- (trifluorometi) -lH-tetrazol-l-il]bencil] -3- enil-4- piperidinamina El compuesto (200 mg) obtenido en el ejemplo 701 se hizo reaccionar y se trató de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 503 para obtener el compuesto del titulo (96 mg) como amorfo incoloro.
S (ESI+) : 601 (M+H) .
Ejemplo 786 cis-l-Acetil-H- [2-metoxi-5- [5- (trifluorometil) -lH-tetrazol-1- il]bencil1 -3-fenil- -piperidinamxna A una solución del compuesto (0.20 g) obtenido en el ejemplo 701 en DMF (5 mi) , se le añadieron cloruro de trimetilsililo (0.13 g) e imidazol (0.082 g) , y la mezcla de reacción se agitó a 110°C durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y luego el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 2 : 1) para obtener el compuesto del título como amorfo amarillo claro (0.90 g) . MS (ESI+) : 479 (M+H) . Los compuestos de los siguientes ejemplos se sintetizaron del compuesto del ejemplo 732 como un material de partida al hacer reaccionar y tratar de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 786. 2 Tabla 31 Stereo- M S <ES t) Ex. No. chemistr R1 X B C ftl +H )* 786 (±)-C/s HCO NH ? 461 787 (±)-cis °v NH ^0 572 Ej emplo preparativo 1 (1) Compuesto del ejemplo 1 10 mg (2) Lactosa 60 mg (3) Almidón de maíz 35 mg (4) Hidroxipropilmetilcelulosa 3 mg (5) Estearato de magnesio 2 mg Una mezcla de 10 mg del compuesto obtenido en el ejemplo 1, 60 mg de lactosa y 35 mg de almidón de maíz se granuló usando 0.03 mi de una solución acuosa de 10% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa (3 mg como hidroxipropilmetilcelulosa) , y luego se secó a 40°C y se tamizó. Los granulos obtenidos se mezclaron con 2 mg de estearato de magnesio y se comprimieron. Las tabletas no recubiertas obtenidas fueron recubiertas con azúcar con una suspensión acuosa de sacarosa, dióxido de titanio talco y goma arábiga. Las tabletas recubiertas de esta manera fueron glaseadas con cera de abeja para obtener tabletas finalmente recubiertas.
Ejemplo preparativo 2 (1) Compuesto del ejemplo 1 10 mg (2) Lactosa 70 mg (3) Almidón de maíz 50 mg (4) Almidón soluble 7 mg (5) Estearato de magnesio 3 mg Diez miligramos del compuesto obtenido en el ejemplo 1 y 3 mg de estearato de magnesio se granularon con 0.07 mi (7 mg como el midón soluble) de una solución acuosa de almidón soluble, se secaron y se mezclaron con 70 mg de lactosa y 50 mg de almidón de maíz. La mezcla se comprimió para obtener tabletas.
Ejemplo preparativo de referencia 1 (1) Rofecoxib 5.0 mg (2) Sal de mesa 20.0 mg (3) Agua destilada hasta 2 mi del volumen total . Cinco miligramos de rofecoxib y 20.0 mg de sal de mesa se disolvieron en agua destilada y se añadió agua para hacer 2.0 mi de volumen total. La solución se filtró y se llenó en 2 mi de una ampolleta bajo condiciones estériles.
La ampolleta fue esterilizada y después se selló para obtener una solución para inyección.
Ejemplo preparativo de referencia 2 (1) Rofecoxib 50 mg (2) Lactosa 34 mg (3) Almidón de maiz 10.6 mg (4) Almidón de maíz (pasta) 5 mg (5) Estearato de magnesio 0.4 mg (6) Carboximetilcelulosa de calcio 20 mg Total 120 mg Los ingredientes (1) a (6) mencionados arriba se mezclaron de acuerdo con un método convencional y se tabletearon por medio de una máquina de tabletas para obtener tabletas.
Ejemplo preparativo 3 Se combinaron la formulación preparada en el ejemplo preparativo 1 ó 2, y la formulación preparada en el ejemplo preparativo de referencia 1 ó 2.
Ejemplo experimental 1 Actividad inhibitoria de unión al receptor de radioligando (actividad inhibitoria de unión usando receptor de células de linfoblasto humanas (IM-9) ) El método de M. A. Cascieri et al., "Molecular Pharmacology 42, p. 458 (1992)" se modificó y se usó. El receptor se preparó a partir de células de linfoblasto humano (IM-9) . Las células IM-9 (2 x 105 células/ml) fueron inoculadas e incubadas durante 3 días (un litro) , las cuales después se sometieron a una centrífuga durante 5 minutos a 500 x G para obtener pellas de células. Las pellas obtenidas se lavaron una vez con regulador de pH de fosfato (Flow Laboratories, CAT . No. 28-103-05), el cual después fue triturado usando un homogeneizador Polytron ("Kinematika", Alemania) en 30 mi de regulador de pH Tris-HCl 50 mM (pH 7.4), que contenía 120 mM de cloruro de sodio, 5 mM de cloruro de potasio, 2 pg/ml quimostatina, 40 pg/ml bacitracin, 5 pg/ml fosforamidon, 0.5 mM de fluoruro de fenilmetilsulfonilo, 1 mM de ácido etilendiaminotetraacético, el cual se sometió a centrífuga a 40, 000 x G durante 20 minutos. El residuo se lavó dos veces con 30 mi del regulador de pH mencionado arriba, el cual después se conservó congelado (-80°C) como un espécimen del receptor. El espécimen se suspendió en un regulador de pH de reacción (50 mM de regulador de pH tri-HCl (pH 7.4), 0.02% de albúmina de suero bovino, 1 mM de fluoruro de fenilmetilsulfonilo, 2 pg/ml de quimiostatina, 40 pg/ml de bacitracina y 3 mM de cloruro de manganeso) para obtener proteina en la concentración de 0.5 mg/ml de proteina y 100 µ? de porción de la suspensión se usaron en la reacción. Después de la adición de la muestra y 125I-BHSP {0.46 KBq) , la reacción se dejó proceder en 0.2 mi de regulador de pH de reacción a 25 °C durante 30 minutos. La cantidad de unión no especifica se determinó al añadir sustancia P a una concentración final de 2 x 10"6 M. Después de la reacción, usando un cosechador de células (290 PHD, Cambridge Technology, Inc, U.S.A.), la filtración rápida se llevó a cabo a través de un filtro de vidrio (GF/B, Whatman, U.S. A.) para detener la reacción. Después de lavar tres veces con 250 µ? de regulador de pH Tris-HCl 50 mM (pH 7.4) que contenia 0.02% de albúmina de suero bovino, la radioactividad que permaneció en el filtro se determinó con un contador gama. Antes de usar, el filtro se sumergió en 0.1% de polietilenimina durante 24 horas y se secó al aire. La actividad antagonista de cada compuesto obtenido en los ejemplos se determinó en términos de la concentración necesaria para causar 50% de inhibición (valor IC5o) bajo las condiciones descritas arriba, y los resultados se muestran en la tabla 32.
Tabla 32 No. de ejemplo Valor IC50 (nM) 70 0, .150 72 0. .032 75 0. .025 78 0. .060 81 0. .058 84 0. .051 88 0. .060 413 0. .230 613 0. .070 722 0. .110 753 0. .073 755 0. .096 757 0. .067 760 0. .085 761 0. .054 762 0. .049 763 0. .080 764 0. .042 Radioligando significa sustancia P marcada con [125I] De la tabla 32, se entiende que los compuestos de la presente invención tienen un excelente efecto antagonista del receptor de sustancia P.
Aplicabilxdad industrial El compuesto (I), una sal del mismo o un profármaco de la presente invención tiene alta acción antagonista para un receptor de taquicinina, particularmente acción antagonista para el receptor de sustancia P, y tiene baja toxicidad, siendo de esta manera seguro como un medicamento. Por lo tanto, el compuesto (I), una sal del mismo o un profármaco de la presente invención es útil como un medicamento, por ejemplo, un antagonista del receptor de taquicinina, un agente para disminuir la micturición anormal, etc . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (20)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto representado por la fórmula: (I) caracterizado porque Ar es un grupo arilo, un grupo aralquilo o un grupo heterocíclico aromático, cada uno de los cuales puede ser sustituido, R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente, un grupo acilo o un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente, X es un átomo de oxigeno o un grupo imino sustituido opcionalmente, Z es un grupo metileno sustituido opcionalmente, el anillo A es un anillo de piperidina además sustituido opcionalmente y el anillo B es un anillo aromático sustituido opcionalmente, siempre que cuando Z sea un grupo metileno sustituido con un grupo oxo, R1 no sea un grupo metilo, y cuando Z sea un grupo metileno sustituido con un grupo metilo, el anillo B sea un anillo aromático sustituido, o una sal del mismo.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar es un grupo fenilo o un grupo benzhidrilo, cada uno de los cuales puede ser sustituido .
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo;
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es un grupo metileno sustituido opcionalmente con (i) un grupo alquilo inferior sustituido opcionalmente o (ii) un grupo oxo, y el anillo B es un anillo de benceno sustituido opcionalmente;
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar es un grupo fenilo, un grupo benzhidrilo o un grupo bencilo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente 1 a 4 sustituyentes seleccionados de (A) un átomo de halógeno, (B) un grupo alquilo de Ci-6, y (C) un grupo heterociclico; R1 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un grupo alcoxi de Ci-6, (ii) un grupo alcoxicarbonilo de Ci_6, (iii) un grupo carbamoilo, (iv) un grupo ciano, (v) un grupo alquiltio de Ci-6, o (vi) un grupo heterociclico sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos oxo y fusionado opcionalmente con un anillo de benceno, (3) un grupo acilo representado por la fórmula: -(C=0)-Ra, -{C=S)-Ra, -S02-NraRa' , -(C=0)NraRa' o -(C=0)0-Ra en donde Ra es (A) un átomo de hidrógeno o (B) (a) un grupo hidrocarburo o (b) un grupo heterocílico, cada uno de los cuales puede ser sustituido con 1 6 2 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno, (ii) un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente con un grupo heterocíclico, alcanoilo de Ci o arilcarbonilo de C (iii) un grupo alcoxi de Ci-6» (iv) un grupo amino, (v) un grupo mono- o dialquilamino de C]_6, (vi) un grupo alcanoilamino de Ci (vii) un grupo N-alquilo de Ci-6-alcanoilamino de Ci- (viii) un grupo alcoxicarbonilo de Ci-6, (ix) un grupo alcanoilo de Ci sustituido opcionalmente con alcoxi de Ci mono- o dialquilamino de Ci_ 6, halógenoalquilo de Ci-6 o un átomo de halógeno, (x) un grupo arilcarbonilo de C (xi) un grupo aralquilcarbonilo de (xii) un grupo cicloalquilcarbonilo de C3_6, (xiii) un grupo carbonilo heterocíclico, (xiv) un grupo hidroxi, (xv) un grupo aralquiloxi de C7-19, (xvi) un grupo cicloalquiloxi de C3-6, (xvii) un grupo alcoxi de Ci-6-alcoxi de C1-6, (xviii) un grupo carbamoilo, (xix) un grupo mono- o dialquilcarbamoilo de Ci- , (xx) un grupo alquilsulfonilo de Ci-g, (xxi) un grupo mono- o dialquilaminosulfonilo de Ci- 6/ (xxii) un grupo formilo, (xxiii) un grupo formilamino, (xxiv) un grupo oxo, y (xxv) un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alcanoilo de C1-6 y alcoxi de Ci-6-alcanoilo de C1-6, y Ra' es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Cl-6, O (4) un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de C1-6 y un grupo oxo, X es 0 o NH, Z es un grupo metileno, y El anillo B es un anillo de benceno que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de (i) un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente con un grupo alquilo de Ci-6 opcionalmente halogenado o un grupo alquiltio de Ci (ii) un grupo alquilo de C1-6 opcionalmente halogenado, (iii) un grupo alcoxi de Ci-s opcionalmente halogenado, (iv) un átomo de halógeno, (v) nitro, (vi) un grupo arilo de C sustituido opcionalmente con un grupo alquilo de Cx-s opcionalmente halogenado, (vii) un grupo alquilamino de Ci-6 halogenado opcionalmente, (viii) un grupo ciano e (ix) un cicloalquiloxi de C y fusionado opcionalmente con un anillo heterocícico no aromático o un anillo de benceno;
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar es un grupo fenilo, R1 es -(C=0)-Rb o - (C=0) NRbRb ' (Rb es (1) un grupo hidrocarburo o (2) un grupo heterocíclico, cada uno de los cuales tiene opcionalmente un sustituyente selecciondo de (i) hidroxi, (ii) alcoxi de CL-6/ (iii) alcanoilo de <-?_6, (iv) alquilsulfonilo de Ci-6, (v) amino, (vi) mono- o dialquilamino de Ci_6, (vii) alcanoilamino de Ci-S o (viii) un grupo heterocíclico que es sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos oxo, y Rb' es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-s) , X es O o H, Z es un grupo metileno, El anillo B es un anillo de benceno que tiene opcionalmente 1 6 2 sustituyentes seleccionados de (i) un grupo heterociclico sustituido opcionalmente con un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente halogenado, (ii) un grupo alquilo de ci-6 opcionalmente halogenado y (iii) un grupo alcoxi de Ci-6 opcionalmente halogenado, y fusionado opcionalmente con un anillo heterociclico no aromático;
7. ci=-<3-[[3,5-bis (trifluorornetil ) bencil ] oxi ] -N-metil-3-fenil-l-piperidincarboxamida, cis-1- [ (l-acetil-4-piperidinil) carbonil] -4- [ [3,5-bis (trifluorometil) bencil] oxi] -3-fenilpiperidina, cis-N-etil-4- [ [2-metoxi-5-(trifluorometoxi) bencil] amino] -3-fenil-l-piperidincarboxamida, cís-N-metil-3-fenil-4- [ [ [5- [5- (trifluorometil) -1H-tetrazol-l-il] -2 , 3-dihiro-l-benzofuran-7-il] metil] amino] -1-piperidincarboxamida , cis-N-etil-3-fenil-4- [ [ [5- [5- (trifluorometil) -1H-tetrazol-l-il ] -2, 3-dihidro-l-benzofuran-7-il]metil] amino] -1-piperidincarboxamida , cis-1- [ (l-acetil-4-piperidinil) carbonil] -3-fenil-N-[ [5- [5- (trifluorometil) -lH-tetrazol-l-il] -2, 3-dihidro-l-benzofuran-7-il ] metil] -4-piperidinamina, cis-4- [ [2-metoxi-5- [5- (trifluorometil ) -lH-tetrazol-1-il] bencil] amino] -N-metil-3-fenil-l-piperidincarboxamida, cis-N-etil-4- [ [2-metoxi-5- [5- (trifluorometil ) -1H- tetrazol-l-il] bencil ] amino] -3-fenil-l-piperidincarboxamida, cis-1- (metoxiacetil ) -N- [2-metoxi-5- [5-(trifluorometil) -IH-tetrazol-l-il] bencil] -3-fenil-4-piperidinamina, cis-1- [ ( l-acetil-4-piperidinil) carbonil] -N- [2-rnetoxi-5- [5- (trifluorometil )-lH-tetrazol-l-il] bencil ] -3-fenil-4-piperidinamina, cis-N- [2- [4- [ [2-metoxi-5- [5- (trifluorometil) -1H-tetrazol-l-il] bencil] amino] -3-fenil-l-piperidinil] -2-oxoetil] acetamida, cis-N- [2-metoxi-5- [5- (trifluorometil) -lH-tetrazol-l-il]bencil] -1- [ [1- (metilsulfonil) -4-piperidinil] carbonil] -3-fenil-4-piperidinamina, cis-N- [2-metoxi-5- [5- (trifluorometil ) -lH-tetrazol-1-il] bencil] -3-fenil-1- (lH-tetrazol-l-ilacetil) -4-piperidinamina, cis-2- [4- [ [2-metoxi-5- [5- (trifluorometil) -1H-tetrazol-l-il] bencil] amino] -3-fenil-l-piperidinil] -2-oxoetanol, cis-N- [3- (4- [ [2-metoxi-5- [5- (trifluorometil) -1H-tetrazol-1-il] bencil] amino] -3-fenil-l-piperidinil] -3-oxopropil ] acetamida, cis-l-acetil-N- [2-metoxi-5- [5- (trifluorometil) -1H-tetrazol-l-il ] bencil] -3-fenil-4-piperidinamina, cis-N- [2-metoxi-5- [5- (trifluorometil) -lH-tetrazol- l-il] bencil] -1- [ (metilsulfonil) acetil] -3-fenil-4-piperidinamina, o cis-l- [2- [4- [ [2-metoxi-5- [5- (trifluorometil ) -1H-tetrazol-l-il] bencil] amino] -3-fenil-l-piperidinil] -2-oxoetil] -2 , 5-pirrolidindiona, o una sal del mismo.
8. Un profármaco caracterizado porque se elabora a partir de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
9. Un método para preparar el compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende someter un compuesto representado por la fórmula: (la) en donde cada símbolo tiene los mismos significados que los definidos en la reivandicacion 1, o una sal del mismo a una reacción con un compuesto representado por la fórmula: Rla-OH en donde Rla es un grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente , un grupo acilo o un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente, una sal del mismo o un derivado reactivo del mismo, y si se desea, a desacilación o desalquilación;
10. Un compuesto caracterizado porque se representa por la fórmula: (II) en donde R1 es un grupo acilo o un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente, X' ' es un grupo hidroxi o un grupo amino, y otros símbolos tienen los mismos significados que los definidos en la reivindicación 1, siempre que cuando X' ' sea un grupo hidroxi, R1 no sea un grupo etoxicarbonilo ni un grupo ciclopropilcarbonilo, o una sal del mismo.
11. Un método para preparar el compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende someter un compuesto representado por la fórmula: (lia) en donde Rla tiene los mismos significados que los definidos en la reivindicación 9 y los demás símbolos tienen los mismos significados que los definidos en la reivindicación 1, o una sal del mismo, a una reacción con un compuesto representado por la fórmula: (III) en donde cada símbolo tiene los mismos significados que los definidos en la reivindicación 1, una sal del mismo o un derivado reactivo del mismo, y si se desea, a desacilación o desalquilación;
12. Un método para preparar el compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende someter un compuesto representado por la fórmula: en donde Rla tiene los mismos significados que los definidos en la reivindicación 9 y los demás símbolos tienen los mismos significados que los definidos en la reivindicación 1, o una sal del mismo a una reacción con un compuesto representado por la fórmula: (III) en donde cada símbolo tiene los mismos significados que los definidos en la reivindicación 1, una sal del mismo o un derivado reactivo del mismo, o someter el compuesto: (Ilb) a una reacción con un compuesto representado por la fórmula: (IV) en donde R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente, y el anillo B tiene el mismo significado que el definido en la reivindicación 1, en presencia de un agente reductor, y si se desea, a desacilación o desalquilación;
13. Un método para preparar un alcohol ópticamente activo representado por la fórmula: (He) caracterizado porque R es un grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente o un grupo heterociclico sustituido opcionalmente, * es un centro quiral, y los demás símbolos tienen los mismos significados que los definidos en la reivindicación 1, y OH y R tienen una relación de configuración cis, o una sal del mismo, el cual comprende someter un compuesto representado por la fórmula: (V) en donde cada símbolo tiene los mismos significados que los definidos arriba, o una sal del mismo, a hidrogenación, en presencia de un complejo de rutenio-fosfina-amina ópticamente activo y una base.
14. Un método para preparar una amina ópticamente activa representada por la fórmula: en donde R tiene el mismo significado que el definido en la reivindicación 13, * es un centro quiral y los demás símbolos tienen los mismos significados que los definidos en la reivindicación 1, NH2 y R tienen una relación de configuración cis, o una sal del mismo, caracterizado porque comprende someter un compuesto representado por la fórmula : (V) en donde cada símbolo tiene los mismos significados que los definidos arriba, o una sal del mismo, a condensación con un compuesto activo representado por la fórmula: en donde el anillo F es un anillo de benceno opcionalmente fusionado y opcionalmente sustituido y 2' es un grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente, y los demás símbolos tienen los mismos significados que los definidos arriba, o una sal del mismo, seguido por hidrogenación e hidrogenólisis adicionales.
15. Un medicamento caracterizado porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o un profármaco del mismo;
16. El medicamento de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque es un antagonista del receptor de taquicinina;
17. El medicamento de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque es un agente para prevenir y/o tratar anormalidad de la función del tracto urinario inferior, enfermedades de órganos digestivos, enfermedades inflamatorias o alérgicas, artropatia y/u osteopatía, enfermedades respiratorias, infección, cáncer, enfermedades del nervio central, enfermedades circulatorias, dolor, enfermedades autoinmunes, enfermedades hepáticas, enfermedades pancreáticas, enfermedades renales, enfermedades metabólicas, enfermedades endocrinas, rechazo de injertos, anormalidad en las características de la sangre y/o componentes de la sangre, enfermedades ginecológicas, enfermedades dermáticas, enfermedades oftálmicas, enfermedades otolaringológicas, enfermedades debido a factores ambientales y/o ocupacionales, ataxia o síndrome de fatiga crónica.
18. El medicamento de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque es un agente para prevenir y/o tratar frecuencia urinaria y/o incontinencia urinaria;
19. Un método para prevenir y/o tratar la normalidad de la función del tracto urinario inferior, enfermedades de órganos digestivos, enfermedades inflamatorias o alérgicas, artropatía y/u osteopatía, enfermedades respiratorias, infección, cáncer, enfermedades de nervio central, enfermedades circulatorias, dolor, enfermedades autoinmunes, enfermedades hepáticas, enfermedades pancreáticas, enfermedades renales, enfermedades metabólicas, enfermedades endocrinas, rechazo de injertos, anormalidad en las características de la sangre y/o componentes de la sangre, enfermedades ginecológicas, enfermedades dermáticas, enfermedades oftálimicas, enfermedades otolaringológicas, enfermedades debido a factores ambientales y/o ocupaciones, ataxia o síndrome de fatiga crónica, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o un profármaco del mismo a un mamífero.
20. Uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o un profármaco del mismo, en la fabricación de un agente para prevenir y/o tratar anormalidad de la función del tracto urinario inferior, enfermedades de órganos digestivos, enfermedades inflamatorias o alérgicas, artropatía y/u osteopatía, enfermedades respiratorias, infección, cáncer, enfermedades de nervio central, enfermedades circulatorias, dolor, enfermedades autoinmunes, enfermedades hepáticas, enfermedades pancreáticas, enfermedades renales, enfermedades metabólicas, enfermedades endocrinas, rechazo de injertos, anormalidad en las características de la sangre y/o componentes de la sangre, enfermedades ginecológicas, enfermedades dermáticas, enfermedades oftálimicas, enfermedades otolaringológicas, enfermedades debido a factores ambientales y/o ocupaciones, ataxia o síndrome de fatiga crónica.
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