MX2011002017A - Una composicion farmaceutica de liberacion prolongada de entacapona o sus sales. - Google Patents

Abstract

Se proporciona una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende de alrededor de 200 mg a alrededor 1.000 mg de entacapona o sus sales, opcionalmente con otros excipientes aceptables para uso farmacéutico. La invención provee también una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende la combinación triple de alrededor de 30 mg a alrededor de 300 mg de levodopa, de 10 mg a alrededor 100 mg de carbidopa y de 200 mg a alrededor de 1000 mg de entacapona o sus sales, opcionalmente con otros excipientes para uso farmacéutico. La invención se refiere también al proceso para la preparación de tales composiciones.

Description

UNA COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA DE LIBERACIÓN PROLONGADA, DE ENTACAPONA O SUS SALES Campo de la Invención La invención se refiere al campo de las composiciones farmacéuticas, en particular a aquellas de liberación prolongada que comprenden una combinación triple opcionalmente con otros excipientes aceptables para uso farmacéutico. La invención se refiere también al proceso para la preparación de dichas composiciones.

Antecedentes de la Invención La entacapona, un inhibidor de la catecol-O- metiltransferasa (COMT) ha sido usado en el tratamiento del mal de Parkinson, como un auxiliar en la terapia con levodopa y carbidopa. El nombre químico de la entacapona es (E)-2- ciano-3- (3, -dihidroxi-5-nitrofenil ) - N,N- dietil-2- propenamida. Su fórmula empírica es C14H15 3O5, y su fórmula estructural es: La carbidopa, un inhibidor de la descarboxilación de aminoácido aromático, es un compuesto blanco, cristalino, ligeramente soluble en agua. Es llamado químicamente ácido (- . ) -L- (a-hidrazino- (a-metil-ß- (3, 4-dihidroxibencen) propanoico. Su fórmula empírica es C10H14N2O4 y su fórmula estructural es: La levadopa, un aminoácido aromático, es un compuesto blanco, cristalino, ligeramente soluble en agua. Su designación química es: ácido (-)-L-a- amino-ß- (3,4-dihidroxibencen) propanoico. Su fórmula empírica es C9H11NO4 y su fórmula estructural es: La patente estadounidense No. 6,599,530 provee composiciones orales compactadas de entacapona o su sal, con excipientes aceptables para uso farmacéutico.

La patente estadounidense No. 5,446,194 provee entacapona o sus sales o sus ésteres aceptables para uso farmacéutico.

Las patentes estadounidenses No. 6,500,867 y 6,797,732 proveen composiciones orales de tableta sólida que contienen entacapona, levodopa y carbidopa, o sus sales o sus hidratos aceptables para uso farmacéutico, y un excipiente aceptable para uso farmacéutico.

La patente estadounidense No. 7,094,427 y la publicación estadounidense No. 20040166159 proveen una composición que comprende un componente de liberación inmediata y un componente de liberación controlada.

La publicación estadounidense No. 20080051459 provee un método para tratar el mal de Parkinson, que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de una composición que comprende levodopa.

La publicación estadounidense No. 20070275060 provee una tableta de liberación prolongada que comprende una composición de liberación prolongada que comprende levodopa, y una composición de liberación inmediata o rápida que comprende carbidopa.

La publicación estadounidense No. 20060173074 provee un método para el tratamiento del síndrome de piernas inquietas (parestesia agitante nocturna de miembros inferiores) en un mamífero.

La publicación del TCP No. 07/073702 provee una tableta de varias capas que provee tres diferentes perfiles de liberación.

La entacapona está disponible como una composición de liberación inmediata, bajo el nombre comercial Comtan®. La concentración comercializada es 200 mg.

La combinación triple de levodopa, carbidopa y entacapona está disponible como composición de liberación inmediata en diferentes concentraciones. Por ejemplo, Stalevo® 50 (que contiene 12.5 mg de carbidopa, 50 mg de levodopa y 200 mg de entacapona) ; Stalevo® 75 (que contiene 18.75 mg de carbidopa, 75 mg de levodopa y 200 mg de entacapona) ; Stalevo® 100 (que contiene 25 mg de carbidopa, 100 mg de levodopa y 200 mg de entacapona) ; Stalevo® 125 (que contiene 31.2575 mg de carbidopa, 125 mg de levodopa y 200 mg de entacapona); Stalevo® 150 (que contiene 37.5 mg de carbidopa, 150 mg de levodopa y 200 mg de entacapona) y Stalevo® 200 (que contiene 50 mg de carbidopa, 200 mg de levodopa y 200 mg de entacapona) .

El mal de Parkinson es una enfermedad lentamente progresiva, en la que los síntomas van empeorando con el tiempo. Por lo tanto, los síntomas cambiarán y evolucionarán. El patrón de síntomas puede variar para cada persona. Sin embargo, durante muchos años, algunas personas pueden ver cambios en la forma en que su medicación controla sus síntomas. Esos cambios son comúnmente conocidos como fluctuaciones motoras. Con el tiempo los síntomas comienzan a regresar antes de que sea tiempo de tomar la siguiente dosis de medicación con levodopa. Este cambio en los síntomas se denomina "desgaste". Conforme el "desgaste" se hace más notorio el periodo de tiempo para una buena respuesta al levodopa (conocido como el tiempo "dentro") se acorta y el tiempo para una mala respuesta al levodopa (conocido como tiempo "fuera") puede alargarse.

En las etapas tempranas de la enfermedad el cerebro es capaz de almacenar suficiente dopamina. Esto permite la liberación más uniforme de la dopamina en el cerebro. También provee un control más constante de los síntomas. Sin embargo, a medida que empeora el mal de Parkinson, el cerebro tiene menos células que puedan absorber el levodopa y almacenarlo como dopamina para la liberación cuando los niveles están bajos. Debido a esta capacidad reducida para almacenar dopamina en el cerebro, los síntomas pueden regresar después de periodos de tiempo más cortos (por ejemplo, el "desgaste") . Si alguien con una capacidad reducida para almacenar dopamina recibe demasiado levodopa, esto puede conducir a efectos colaterales (por ejemplo, disquinesia) .

Puede ser posible controlar mejor esos síntomas cambiando o ajustando el tratamiento. Cuando surgen esas fluctuaciones motoras, pueden ocurrir otros efectos colaterales indeseables. Incluyen movimientos involuntarios, conocidos como disquinesia (por ejemplo, movimientos de torsión / giro) o distonia (por ejemplo, calambres musculares prolongados) . Los pacientes tratados para el mal de Parkinson frecuentemente pueden desarrollar fluctuaciones motoras caracterizadas por falla del final de la dosis, disquinesia en la dosis pico y aquinesia, con la terapia con levodopa ("desgaste") en la que el paciente sufre de oscilaciones impredecibles de movilidad a inmovilidad. Más del 50 por ciento de los pacientes con mal de Parkinson desarrollan fluctuaciones de respuesta motora (el fenómeno de "desgaste") después del tratamiento con la terapia con levodopa. Los síntomas de desgaste incluyen: bradiquinesia, distonia, temblores, destreza manual disminuida, parestesia, dolor muscular, suavizado de voz.

Se cree que el efecto de "desgaste" puede ser reducido al mínimo en pacientes con un régimen de tratamiento que provee propiedades de disolución menos rápidas y que provea un perfil de levodopa con un nivel más constante en el plasma. Cuando se administra conjuntamente con levodopa, la entacapona aumenta la biodisponibilidad del levodopa, facilitando su paso a través de la barrera sangre - cerebro. Por consiguiente, la entacapona está aprobado como adjunto a la terapia con levodopa en el mal de Parkinson. Sin embargo, la dosis de la formulación actualmente disponible de carbidopa, levodopa y entacapona, es decir, Stalevo® se administra ocho veces al día. La dosificación frecuente de estas formulaciones está asociada con concentraciones más fluctuantes de entacapona en el plasma. Adicionalmente, este régimen no es grato para el paciente. Otro problema con las formulaciones de entacapona es para los pacientes que tienen problemas para tragar o deglutir. Estos pacientes no pueden tragar fácilmente la tableta.

Adicionalmente se ha observado que es muy inconveniente que el paciente tome una tableta de Sinemet CR y Comtan simultáneamente varias veces al día, lo que lleva a que el paciente no cumpla, especialmente con pacientes de Parkinson. Adicionalmente, la literatura sugiere también que cuando están presentes conjuntamente los tres ingredientes, frente a frente, entacapona, carbidopa y levodopa, hay tendencia a disminuir la biodisponibilidad de entacapona y levodopa. Por lo tanto, la formulación Stalevo comercializada contiene una porción sustancial de carbidopa separada de levodopa y carbidopa. Adicionalmente, la literatura informa también la desestabilización de la formulación de triple combinación, en presencia de celulosa microcristalina .

Por consiguiente, hay necesidad de una composición de entacapona con la que pueda cumplir el paciente y/o una triple combinación que comprende levodopa, carbidopa y entacapona que se disuelva lentamente y provea un perfil más uniforme del nivel en el plasma de pacientes con un régimen de tratamiento con entacapona o levodopa / entacapona / carbidopa .

Sumario de la Invención En uno de los aspectos de la invención se provee una composición farmacéutica que comprende de alrededor de 200 a alrededor de 1, 000 mg de entacapona o sus sales, opcionalmente con otros excipientes aceptables para uso farmacéutico .

En otro aspecto general de la invención se provee una composición farmacéutica que comprende de alrededor de 200 a alrededor de 1, 000 mg de entacapona o sus sales, opcionalmente con otros excipientes aceptables para uso farmacéutico; donde una tableta de dicha composición no exhibe diferencia significativa en la velocidad ni en el grado de absorción de la entacapona, en comparación con 2 a 4 tabletas de 200 mg, de entacapona de liberación inmediata, vendidas comercialmente como Comtan®, administradas a intervalos de 3 a 4 horas.

En otro aspecto general de la invención se provee un método para tratar el mal de Parkinson en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que tenga necesidad de ello, una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende de alrededor de 200 a alrededor de 1,000 mg de entacapona o de sus sales, opcionalmente con otros excipientes aceptables para uso farmacéutico.

En otro aspecto general de la invención se provee un método para tratar el mal de Parkinson en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que tenga necesidad de ello, una composición farmacéutica de liberación prolongada, que comprende de alrededor de 200 a alrededor de 1,000 mg de entacapona o sus sales, opcionalmente con otros excipientes aceptables para uso farmacéutico; donde una tableta de dicha composición no exhibe diferencia significativa en la velocidad ni en el grado de absorción de la entacapona, en comparación con 2 a 4 tabletas de 200 mg de entacapona de liberación inmediata, comercializadas como Comtan®, administradas a intervalos de 3 a 4 horas.

En otro aspecto general de la invención se provee un método para reducir el fenómeno de "desgaste" en pacientes de Parkinson, que comprende administrar al paciente que tenga necesidad de ello, una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende de alrededor de 200 a alrededor de 1, 000 mg de entacapona o sus sales, opcionalmente con otros excipientes aceptables para uso farmacéutico.

En otro aspecto general de la invención se provee un método para reducir el fenómeno de "desgaste" en pacientes de Parkinson, que comprende administrar al paciente que tenga necesidad de ello, una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende de alrededor de 200 a alrededor de 1, 000 mg de entacapona o sus sales; opcionalmente con otros excipientes aceptables para uso farmacéutico; donde una tableta de dicha composición no exhibe diferencia significativa en la velocidad ni en el grado de absorción de la entacapona, en comparación con 2 a 4 tabletas de 200 mg de entacapona de liberación inmediata, comercializadas como Comtan®, administradas a intervalos de 3 a 4 horas.

En otro aspecto general de la invención, se provee un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende de alrededor de 200 a alrededor de 1,000 mg de entacapona o sus sales; donde el proceso comprende revestir o mezclar entacapona con uno o más polímeros aceptables para uso farmacéutico, opcionalmente con otros excipientes farmacéuticos; y convertir la mezcla a la forma de dosis adecuada.

En otro aspecto general de la invención se provee una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende de alrededor de 200 a alrededor de 1,000 mg de entacapona o sus sales; donde la composición exhibe un perfil de disolución tal, que se libera en el término de 60 minutos por lo menos el 15 por ciento de la entacapona; donde se mide la velocidad de liberación en el Apparatus 2 (SP, disolución, paleta, 75 rpm) usando 1,000 mL de regulador fosfato a pH 5.5, a 37 °C ± 0.5 °C.

En otro aspecto general de la invención se provee una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende de alrededor de 200 a alrededor de 1,000 mg de entacapona o sus sales; donde la composición exhibe un perfil de disolución tal, que en el término de 4 horas se libera por lo menos el 60 por ciento de la entacapona; donde se mide la velocidad de liberación en el Apparatus 2 (SP, disolución, paleta, 75 rpm) usando 1, 000 mL de regulador fosfato a pH 5.5, a 37 °C ± 0.5 °C.

En otro aspecto general de la invención se provee una composición farmacéutica que comprende de alrededor de 30 mg a alrededor de 300 mg de levodopa; de 10 mg a alrededor de 100 mg de carbidopa y de 200 mg a alrededor de 1, 000 mg de entacapona o sus sales, opcionalmente con otros excipientes aceptables para uso farmacéutico.

En otro aspecto general de la invención se provee un método para tratar el mal de Parkinson en un mamífero; que comprende administrar a un mamífero que tenga necesidad de ello, una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende de alrededor de 30 mg a alrededor de 300 mg de levodopa; de 10 mg a alrededor de 100 mg de carbidopa y de 200 mg a alrededor de 1, 000 mg de entacapona o sus sales, opcionalmente con otros excipientes aceptables para uso farmacéutico .

En otro aspecto general de la invención, se provee un método para tratar el mal de Parkinson en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que tenga necesidad de ello, una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende de alrededor de 30 mg a alrededor de 300 mg de levodopa; de 10 mg a alrededor de 100 mg de carbidopa y de 200 mg a alrededor de 1,000 mg de entacapona o sus sales, opcionalmente con otros excipientes aceptables para uso farmacéutico; donde una tableta de esa composición no exhibe diferencia significativa, ni en velocidad ni en grado de absorción de la entacapona la levodopa y la carbidopa, en comparación con 2 a 4 tabletas de la formulación de liberación inmediata de entacapona, levodopa y carbidopa, comercializada como Stalevo®, administrada a intervalos de 3 a 4 horas.

En otro aspecto general de la invención, se provee un método para reducir el fenómeno de "desgaste" en los pacientes de Parkinson, que comprende administrar a un paciente que tenga necesidad de ello, una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende de alrededor de 30 mg a alrededor de 300 mg de levodopa, de 10 mg a alrededor de 100 mg de carbidopa y de 200 mg a alrededor de 1,000 mg de entacapona o sus sales, opcionalmente con otros excipientes aceptables para uso farmacéutico.

En otro aspecto general de la invención se provee una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende de alrededor de 30 mg a alrededor de 300 mg de levodopa; de 10 mg a alrededor de 100 mg de carbidopa y de 200 mg a alrededor de 1, 000 mg de entacapona o sus sales; donde la composición exhibe un perfil de disolución tal, que en el término de 60 minutos se ha liberado por lo menos el 15 por ciento de entacapona o por lo menos 15 por ciento de levodopa o por lo menos 15 por ciento de carbidopa; donde se mide la velocidad de liberación en el Apparatus 2 (SP, disolución, paleta, 75 rpm) usando 1,000 mL de regulador fosfato a pH 5.5, a 37 °C ± 0.5 °C.

En otro aspecto general de la invención se provee una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende de alrededor de 30 mg a alrededor de 300 mg de levodopa; de 10 mg a alrededor de 100 mg de carbidopa y de 200 mg a alrededor de 1,000 mg de entacapona o sus sales; donde la composición exhibe un perfil de disolución tal, que en el término de cuatro horas se libera por lo menos el 60 por ciento de entacapona o por lo menos el 60 por ciento de levodopa o por lo menos el 60 por ciento de carbidopa; donde se mide la velocidad de liberación en el Apparatus 2 (SP, disolución, paleta, 75 rpm) usando 1,000 mL de regulador fosfato a pH 5.5, a 37 °C ± 0.5 °C.

En otro aspecto general de la invención se provee un proceso para preparar una composición farmacéutica de liberación prolongada, de alrededor de 30 mg a alrededor de 300 mg de levodopa, de 10 mg a alrededor de 100 mg de carbidopa y de 200 mg a alrededor de 1,000 mg de entacapone o sus sales; donde ese proceso comprende aplicar o mezclar uno o más de levodopa, carbidopa y entacapona, con uno o más polímeros aceptables para uso farmacéutico, opcionalmente en mezcla con otros excipientes aceptables para uso farmacéutico; y convertir a una forma de dosis adecuada.

Las modalidades de la composición farmacéutica pueden incluir uno o más de los siguientes aspectos. Por ejemplo, los excipientes aceptables para uso farmacéutico pueden incluir uno o más de los siguientes: cargas, aglutinante, lubricantes, edulcorantes, colorantes y agentes saborizantes; deslizante, desintegradores y otros similares.

Los detalles de una o más modalidades de la invención se dan en la siguiente descripción. Otros aspectos, objetivo y ventajas de la invención serán aparentes de la descripción y de las reivindicaciones.

Descripción Detallada de la Invención Mientras trabajaban con la formulación de entacapone, los inventores habían notado que, cuando se formulaba la entacapona en una forma de liberación prolongada, se permitía la liberación continua de la entacapona durante un periodo prolongado. La liberación prolongada de la entacapona mantiene la liberación controlada de la entacapona, lo que conduce a niveles de entacapona en el plasma que son constantes y que no fluctúan. Esto conduce adicionalmente a la reducción del fenómeno de "desgaste" que se observa en los pacientes de Parkinson, debido a los niveles fluctuantes en el plasma.

Los inventores han notado también que, cuando se formula entacapona o levodopa o carbidopa en forma de combinación triple de liberación prolongada, se permite la liberación continua de entacapona o levodopa o carbidopa durante un periodo prolongado. La composición de liberación prolongada mantiene la liberación controlada de entacapona, levodopa y carbidopa, lo que conduce a niveles de entacapona, levodopa y carbidopa en el plasma constantes, que no fluctúan. Esto conduce adicionalmente a una reducción en el fenómeno de "desgaste", que se observa en los pacientes de Parkinson, debido a los niveles fluctuantes en el plasma.

El término "liberación prolongada", como se usa aquí, se refiere a la liberación especifica del fármaco durante un periodo de tiempo especificado, que puede prolongarse de alrededor de 4 horas hasta alrededor de 24 horas o más.

La liberación prolongada en la composición farmacéutica se puede obtener mediante uno o más de los siguientes: revestimiento o empapamiento en matriz, usando polímeros hidrófilos o hidrófobos, o mediante la unión a resinas de cambio de iones. Adicionalmente, se puede obtener también la liberación prolongada mediante tecnología de liberación oral osmótica.

Una tableta de la composición de la invención es bioequivalente a 2 a 4 tabletas de 200 mg de entacapona de liberación inmediata, comercializada como Comtan®, cuando se administran las tabletas obtenibles en el comercio dentro del intervalo de 3 a 4 horas.

Una tableta de la composición de la invención no exhibe diferencia significativa en la velocidad ni en el grado de absorción de entacapona, levodopa y carbidopa, en comparación con 2 a 4 tabletas de entacapona, levodopa y carbidopa de liberación inmediata, comercializadas como Stalevo®, administradas a intervalos de 3 a 4 horas.

Se establece la "bioequivalencia" mediante un intervalo de seguridad (CI) al 90 por ciento, de entre 0.80 y 125 tanto para Cmax como para AUC, bajo los lineamientos reguladores de la USFDA, o un CI al 90 por ciento para AUC de entre 0.80 y 1.25 y un CI al 90 por ciento de Cmax de entre 0.70 y 1.43, bajo los lineamientos reguladores de la EMEA europea.

El término "intervalo de seguridad", cuando se usa en la presente, se refiere al significado llano conocido por quienes tienen experiencia ordinaria en la materia. El intervalo de seguridad se refiere a un rango estadístico con una probabilidad especificada de que un parámetro dado queda dentro del rango o escala.

El término "covariación", cuando se usa en la presente, se refiere al significado llano conocido por quienes tienen experiencia ordinaria en la materia. Es una medida estadística de la variación de dos variables aleatorias, que se observan o se miden en el mismo periodo medio de tiempo. Esta medida es igual al producto de las desviaciones de valores correspondientes de las dos variables de sus respectivas medias.

La composición farmacéutica de liberación prolongada puede incluir una o más de: tabletas, tabletas de doble capa, tabletas de triple capa, tableta en tableta, cápsula, polvo, disco, capsuleta, gránulos, pellas, gránulos en cápsula, minitabletas, minitabletas en cápsula, pellas en cápsula, saquitos y otros similares.

La cantidad de entacapona en estas composiciones farmacéuticas varía de alrededor de 200 mg a alrededor de 1,000 mg. La cantidad de levodopa en estas composiciones farmacéuticas varía de alrededor de 30 mg a alrededor de 300 mg. La cantidad de carbidopa en estas composiciones farmacéuticas varía de alrededor de 10 a alrededor de 100 mg.

La composición de liberación prolongada comprende la triple combinación de levodopa, carbidopa y entacapona, donde por lo menos una de levodopa, entacapona o carbidopa está en forma de liberación prolongada.

Los polímeros hidrófilos o hidrófobos que controlan la velocidad, adecuados, comprenden uno o más de: acetato de polivinilo, acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, propionato de acetato de celulosa, etil celulosa, un ácido graso, un éster de ácido graso, un alcohol alquílico, una cera, Shellac, colofonia, zeína (prolamina de maíz), Povidone, Kollidon SR, un poli (met ) acrilato, celulosa microcristalina o poli (óxido de etileno) , sales de ácido poliurónico, éteres de celulosa, goma de xantano, goma de tragacanto, goma de karaya, goma de guar, acacia, goma de gelán, goma de algarrobo, sales de metal alcalino de ácido algínico o de ácido péctico, alginato de sodio, alginato de potasio, alginato de amonio, hidroxipropil celulosa, hidroxi etil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, polímeros de carboxivinilo, gelatina polimerizada, Shellac, copolímero de ácido metacrílico tipo C NF, ftalato de butirato de celulosa, ftalato ácido de celulosa, ftalato de propionato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo (PVAP) , ftalato de acetato de celulosa (CAP) , trimelitato de acetato de celulosa (CAT) , ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato de hidroxipropil metilcelulosa, succinato de dioxipropil metilcelulosa, carboximetil etil celulosa (CMEC) , succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCAS) y polímeros de ácido acrílico y copolímeros, como acrilato de metilo, acrilato de etilo, metacrilato de metilo y/o metacrilato de etilo, con polímeros de ésteres de ácido acrílico y metacrílico (Eudragit NE, Eudragit RL, Eudragit RS) y otros similares. Se puede usar el polímero de 0.1 a 50 por ciento en peso de la composición.

La composición farmacéutica de liberación prolongada puede comprender uno o más excipientes aceptables para uso farmacéutico. Los excipientes aceptables farmacéuticamente pueden incluir diluyentes, aglutinantes, desintegradores, agentes tensioactivos, lubricantes, deslizantes y otros similares.

El aglutinador adecuado puede ser uno o más de los siguientes: Povidone, almidón, ácido esteárico, gomas, hidroximetil celulosa y otros similares. Se puede usar el aglutinante de 0.1 por ciento a 40 por ciento en peso de la composición.

El diluyente adecuado puede ser uno o más de los siguientes: celulosa microcristalina, manitol, fosfato de calcio, sulfato de calcio, caolín, almidón seco, azúcar pulverizada y otros similares. Se puede usar el diluyente de 1 a 50 por ciento en peso de la composición.

El desintegrador adecuado puede ser uno o más de los siguientes: almidón, croscaramelosa sódica, Crospovidone, glicolato de almidón sódico y otros similares. Se pueden usar los desintegradores de 2 a 20 por ciento en peso de la composición.

El lubricante adecuado puede ser uno o más de los siguientes: estearato de magnesio, estearato de zinc, estearato de calcio, ácido esteárico, estearil fumarato de sodio, aceite vegetal hidrogenado, behenato de glicerilo y otros similares. Se puede usar el lubricante de 0.1 a 5 por ciento en peso de la composición.

El deslizante adecuado puede ser uno o más de los siguientes: dióxido de silicio coloidal, talco o almidón de maíz, y otros similares. Se puede usar el deslizante de 0.1 a 5 por ciento en peso de la composición.

Se puede preparar la composición farmacéutica mezclando entacapona con uno o más excipientes aceptables para uso farmacéutico, mezclando con otros excipientes aceptables para uso farmacéutico y convirtiendo a la forma de dosis adecuada.

También se puede preparar la composición farmacéutica mezclando entacapona, levodopa y carbidopa con uno o más polímeros aceptables para uso farmacéutico, mezclando con otros excipientes aceptables para uso farmacéutico y convirtiendo a la forma de dosis adecuada.

La invención está ilustrada adicionalmente por los siguientes ejemplos, que están dados meramente para ser ejemplos de la invención, y no para limitar el alcance de la invención. Serán aparentes para quienes tengan experiencia en la materia ciertas modificaciones y equivalentes, y se tiene la intención de que estén incluidos dentro del alcance de la invención.

EJEMPLOS La composición de cargas está provista en las tablas 1 a 23. Las siguientes formulaciones son representativas de las composiciones preferidas de la invención. La preparación del ejemplo se detalla más abajo.

EJEMPLO I Tabla 1 : Composición farmacéutica de la invención Procedimiento : Se tamizó entacapona y manitol y se los tamizó conjuntamente a través de la malla para formar un volumen. Se tamizó hidroxipropil metil celulosa y se añadió al volumen anterior para formar una mezcla. Se tamizó una parte del estearato de magnesio y se mezcló con la mezcla anterior para formar un volumen. Se granuló en seco el volumen usando un compactador de rodillos para formar trozos. Se redujeron los trozos en tamaño para formar gránulos. Se lubricaron los gránulos con la porción restante del estearato de magnesio y el talco para formar una mezcla. Se comprimió la mezcla usando una herramienta adecuada para formar tabletas. Se revistieron las tabletas usando Opadry.

TABLA 2 : Datos de disolución de la composición preparada según el ejemplo I La tabla 2 provee los datos de disolución de la composición preparada según la fórmula dada en la tabla 1. Para la determinación de la velocidad de liberación del fármaco se usó el Apparatus USP tipo 2 (75 rpm) , en el que se usó como medio 1, 000 mL de regulador fosfato a pH 5.5, a 37 °C ± 0.5 °C.

EJEMPLO II TABLA 3. Composición farmacéutica de la invención Procedimiento: Se tamizaron conjuntamente entacapona, lactosa, hidroxi etil celulosa e hidroxipropil metilcelulosa, y se mezclaron para formar un volumen. Se granuló en húmedo el volumen usando agua para formar los gránulos y se secaron los gránulos. Se redujo el tamaño de los gránulos secos. Se tamizó estearato de magnesio y talco y se añadió a los gránulos de tamaño reducido y se comprimieron usando una herramienta apropiada para formar tabletas.

TABLA 4. Datos de disolución de la composición preparada según el ejemplo II La tabla 4 provee los datos de disolución de la composición preparada según la fórmula dada en la tabla 3. Para la determinación de la velocidad de liberación del fármaco se usó el Apparatus USP tipo 2 (75 rpm) , en el que se usó como medio 1,000 mL de regulador fosfato a pH 5.5, a 37 °C ± 0.5 °C.

EJEMPLO III TABLA 5. Composición farmacéutica de la invención Ingredientes % en Peso/peso Entacapona 74.1 Celulosa microcristalina 10.7 Kollidon SR 13.3 Estearato de magnesio 1.1 Talco 0.7 Procedimiento : Se tamizaron conjuntamente entacapone, celulosa microcristalina y Kollidon SR para formar un volumen. Se tamizaron estearato de magnesio y talco para formar separadamente un volumen. Se mezclaron los dos volúmenes diferentes y se comprimieron usando herramientas adecuadas para formar tabletas.

TABLA 6. Datos de disolución de la composición preparada según el ejemplo III La tabla 6 provee los datos de disolución de la composición preparada según la fórmula dada en la tabla 5. Para la determinación de la velocidad de liberación del fármaco se usó el Apparatus USP tipo 2 (75 rpm) en el que se usó como medio 1, 000 mL de regulador fosfato a pH 5.5, a 37 °C ± 0.5 °C.

EJEMPLO IV TABLA 7. Composición farmacéutica de la invención Procedimiento: Gránulos de la capa IR: Se tamizaron conjuntamente entacapona y manitol para formar un volumen. Se tamizaron Crospovidone, Povidone y una parte del estearato de magnesio y se añadieron al volumen, y se mezclaron para formar un volumen. Se granuló en seco el volumen usando un compactador de rodillos para formar los trozos y se redujeron de tamaño los trozos. Se añadió la porción restante del estearato de magnesio a los gránulos reducidos y se mezcló.

Gránulos de la capa ER: Se tamizaron conjuntamente entacapona y manitol para formar un volumen. Se tamizó hidroxipropil metil celulosa y una parte del estearato de magnesio y se añadió al volumen y se mezcló para formar un volumen. Se granuló en seco el volumen anterior usando un compactador de rodillos para formar los trozos, y se redujeron de tamaño los trozos. Se añadió la porción restante del estearato de magnesio y el talco a los gránulos de tamaño reducido y se mezclaron.

Compresión : Se comprimieron los gránulos de la capa IR y de la capa ER para formar una tableta de doble capa.

TABLA 8. Datos de disolución de la composición preparada según el ejemplo IV La tabla 8 provee los datos de disolución de la composición preparada según la fórmula dada en la tabla 7. Para la determinación de la velocidad de liberación del fármaco se usó el Apparatus USP tipo 2 (75 rpm) , en el que se usó como medio 1, 000 mL de regulador fosfato a pH 5.5, a 37 °C ± 0.5 °C.

EJEMPLO V TABIA 9. Composición farmacéutica de la invención Procedimiento: Gránulos de la capa IR: Se tamizaron conjuntamente entacapona, glicolato de almidón sódico y manitol para formar un volumen. Se disolvió Povidone en agua y se granuló en húmedo el volumen con la solución de Povidone para formar gránulos, y se secaron los gránulos. Se redujo el tamaño de los gránulos. Se lubricaron los gránulos de tamaño reducido con estearato de magnesio.

Gránulos de la capa ER Se tamizaron con untamente entacapona y manitol para formar un volumen. Se disolvió Povidone en agua y se granuló en húmedo el volumen con solución de Povidone para formar gránulos, y se secaron los gránulos. Se redujo el tamaño de los gránulos. Se lubricaron los gránulos de tamaño reducido con estearato de magnesio y talco.

Compresión Se comprimieron los gránulos de la capa IR y de la capa ER para formar una tableta de doble capa.

TABLA 10. Datos de disolución de la composición preparada según el ejemplo V La tabla 10 provee los datos de disolución de la composición preparada según la fórmula dada en la tabla 9. Para la determinación de la velocidad de liberación del fármaco se usó el Apparatus USP tipo 2 (75 rpm) , en el que se usó como medio 1 , 000 mL de regulador fosfato a pH 5.5, a 37 °C ± 0.5 °C.

EJEMPLO VI TABLA 11. Composición farmacéutica de la invención Procedimiento: Gránulos de la capa IR: Se tamizaron conjuntamente entacapona y manitol para formar un volumen. También se tamizaron conjuntamente Crospovidone, Povidone K30 y Mannitol SD 200, y se mezclaron con el volumen anterior. Se lubricó ese volumen usando estearato de magnesio. Se granuló en seco este volumen y se prepararon los gránulos. Se añadió estearato de magnesio y talco a los gránulos preparados.

Gránulos de la capa ER: Se tamizaron conjuntamente entacapona y manitol para formar un volumen. Se tamizaron conjuntamente HPMC K100LVP y manitol y se mezclaron con el volumen anterior. Se lubricó el volumen usando estearato de magnesio. Se granuló en seco este volumen y se prepararon los gránulos. Se añadieron estearato de magnesio y talco a los gránulos preparados .

Compresión: Se comprimieron los gránulos de la capa IR y los de la capa ER para formar una tableta de doble capa.

TABLA 12. Datos de disolución de la composición preparada según el ejemplo VI La tabla 12 provee los datos de disolución de la composición preparada según la fórmula dada en la tabla 11. Para la determinación de la velocidad de liberación del fármaco se usó el Apparatus USP tipo 2 (75 rpm) , en el que se usó como medio 1,000 mL de regulador fosfato a pH 5.5, a 37 °C ± 0.5 °C.

TABIA 13. Datos biológicos (estudio con alimentos) La tabla 13 provee el perfil biológico de las tabletas ER de entacapona, preparadas de acuerdo con el ejemplo VI, bajo condición alimentada, frente al producto de referencia Comtan® 200 mg. El diseño del estudio incluyó asignación aleatoria, una sola dosis, etiqueta abierta, tratamiento triple, tres periodos, tres secuencias, estudio de biodisponibilidad comparativa cruzada en 15 sujetos humanos adultos, normales, bajo condiciones alimentadas.

EJEMPLO VII TABIA 14. Composición f rmacéutica de la invención Procedimiento: Gránulos de la capa IR: Se tamizaron conjuntamente entacapona y manitol para formar un volumen. También se tamizaron conjuntamente Crospovidone, Povidone K30 y manitol SD 200 y se mezclaron con el volumen anterior. Se lubricó este volumen usando estearato de magnesio. Se granuló en seco este volumen y se prepararon los gránulos. Se añadió el estearato de magnesio y el talco a los gránulos preparados.

Gránulos de la capa ER Se tamizaron conjuntamente entacapona y manitol para formar un volumen. Se tamizaron conjuntamente Plasdone S630, HP C 100LVP y manitol, y se mezclaron con el volumen anterior. Se lubricó este volumen usando estearato de magnesio. Se granuló en seco este volumen y se prepararon los gránulos. Se añadió el estearato de magnesio y el talco a los gránulos preparados.

Compresión: Se comprimieron los gránulos de la capa IR y los de la capa ER para formar una tableta de doble capa.

TABLA 15. Datos de disolución de la composición preparada según el ejemplo VII La tabla 15 provee los datos de disolución de la composición preparada según la fórmula dada en la tabla 14. Para la determinación de la velocidad de liberación del fármaco se usó el Apparatus USP tipo 2 (75 rpm) , en el que se usó como medio 1, 000 mL de regulador fosfato a pH 5.5, a 37 °C ± 0.5 °C.

EJEMPLO VIII TABLA 16. Composición farmacéutica de la invención Procedimiento : Se tamizan conjuntamente entacapona, carbidopa, levodopa, almidón y lactosa para formar un volumen, Se tamizó hidroxipropil metil celulosa y se mezcló con el volumen. Se tamizó una parte del estearato de magnesio y se mezcló con el volumen. Se granuló en seco el volumen usando un compactador de rodillos para formar los rozos, y se redujo el tamaño de los trozos. Se tamizó la porción restante del estearato de magnesio y el talco y se añadió a los gránulos de tamaño reducido para formar un volumen. Se comprimió el volumen usando troqueles adecuados para formar tabletas.

TABIA 17. Datos de disolución de la composición preparada según el ejemplo I La tabla 17 provee los datos de disolución de la composición preparada según la fórmula dada en la tabla 16. Para la determinación de la velocidad de liberación de fármaco de la entacapona, se usó el Apparatus USP tipo 2 (75 rpm, en el que se usó como medio 1, 000 mL de regulador fosfato a pH 5.5, a 37 °C ± 0.5 °C. Además, para la determinación de la liberación de fármaco de levodopa y carbidopa se usó el Apparatus USP tipo 2 (75 rpm), en el que se usó como medio 1,000 mL de HCl 0.1 N a 37 °C ± 0.5 °C.

EJEMPLO IX TABLA 18. Composición farmacéutica de la invención Ingredientes % en Peso/peso Entacapona 35.7 Levodopa 35.7 Carbidopa 9.6 Mannitol 5.3 Celulosa microcristalina 2.5 Poli vinil pirrolidona 8.5 Procedimiento : Se tamizaron conjuntamente entacapona, carbidopa, levodopa, almidón lactosa, y se mezclaron para formar un volumen. Se disolvió poli vinil pirrolidona en agua para formar la solución aglutinante. Se granuló el volumen usando la solución aglutinante para formar los gránulos y se secaron los gránulos y se redujo su tamaño. Se tamizaron estearato de magnesio y talco y se mezclaron con los gránulos de tamaño reducido. Se comprimió el volumen usando troqueles adecuados para formar tabletas.

TABLA 19. Datos de disolución de la composición preparada según el ejemplo II La tabla 19 provee los datos de disolución de la composición preparada de acuerdo con la fórmula dada en la tabla 18. Para la determinación de la velocidad de liberación de fármaco del entacapona, se usó el Apparatus USP tipo 2 (75 rpm) , en el que se usó como medio 1, 000 mL de regulador fosfato a pH 5.5, a 37 °C ± 0.5 °C. Además, para la determinación de la liberación de fármaco de levodopa y carbidopa se usó el Apparatus USP tipo 2 (75 rpm) , en el que se usó como medio 1,000 mL de HCl 0.1 N a 37 °C ± 0.5 °C.

EJEMPLO X TABLA 20. Composición farmacéutica de la invención Procedimiento: Gránulos de la capa ER de entacapona Se tamizaron conjuntamente entacapona, lactosa e hidroxipropil metil celulosa, para formar un volumen. Se tamizó estearato de magnesio y el talco y se mezclaron con el volumen. Se granuló en seco el volumen usando un compactador de rodillos para formar los trozos, y se redujo el tamaño de los trozos.

Gránulos de la capa ER de levodopa-carbidopa Se tamizaron conjuntamente levodopa, carbidopa, celulosa microcristalina, hidroxipropil metil celulosa, para formar un volumen. Se tamizaron estearato de magnesio y talco y se mezclaron con el volumen. Se granuló en seco el volumen usando un compactador de rodillos para formar los trozos y se redujo el tamaño de los trozos.

Compresión Se comprimieron los gránulos de la capa ER de entacapona y los gránulos de la capa ER de levodopa-carbidopa, para formar una tableta de doble capa.

TABLA 21. Datos de disolución de la composición preparada de acuerdo con el ejemplo III La tabla 21 provee los datos de disolución de la composición preparada de acuerdo con la fórmula dada en la tabla 20. Para la determinación de la velocidad de liberación de fármaco de la entacapona, se usó el Apparatus USP tipo 2 (75 rpm) , en el que se usó como medio 1,000 mL de regulador fosfato a pH 5.5, a 37 °C ± 0.5 °C. Además, para la determinación de la liberación de fármaco de levodopa y carbidopa se usó el Apparatus USP tipo 2 (75 rpm) , en el que se usó como medio 1,000 mL de HC1 0.1 N a 37 °C ± 0.5 °C.

EJEMPLO XI TABLA 22. Composición farmacéutica de la invención Procedimiento: Gránulos de la capa ER de entacapona Se tamizaron conjuntamente entacapona, celulosa microcristalina y lactosa. Se disolvió en agua el Povidone y se granuló el total en húmedo con solución de Povidone para formar gránulos, y se secaron los gránulos. Se redujo el tamaño de los gránulos. Se tamizó la hidroxipropil celulosa y se añadió a los gránulos de tamaño reducido. Se lubricó el volumen con estearato de magnesio y talco.

Gránulos de la capa ER de levodopa-carbidopa Se tamizaron conjuntamente levodopa, carbidopa y lactosa para formar un volumen. Se disolvió en agua la Povidone y se granuló en húmedo el total con solución de Povidone para formar gránulos y se secaron los gránulos. Se redujo el tamaño de los gránulos. Se lubricó el total con estearato de magnesio y talco.

Compresión Se comprimieron los gránulos de la capa ER de entacapona y los gránulos de la capa ER de levodopa-carbidopa, para formar una tableta de dos capas.

TABLA 23. Datos de disolución de la composición preparada según el ejemplo IV La tabla 23 provee los datos de disolución de la composición preparada según la fórmula dada en la tabla 22. Para la determinación de la velocidad de liberación de fármaco de la entacapona, se usó el Apparatus USP tipo 2 (75 rpm) , en el que se usó como medio 1,000 mL de regulador fosfato a pH 5.5, a 37 °C ± 0.5 °C. Además, para la determinación de la liberación de fármaco de levodopa y carbidopa se usó el Apparatus ÜSP tipo 2 (75 rpm) , en el que se usó como medio 1,000 mL de HCl 0.1 N a 37 °C ± 0.5 °C.

Claims (18)

REIVINDICACIONES

1. - Una composición farmacéutica que comprende de alrededor de 200 a alrededor de 1,000 mg de entacapona o sus sales, opcionalmente con otros excipientes aceptables para uso farmacéutico.

2. - La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la entacapona está presente en forma de liberación prolongada.

3.- La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la composición comprende una o más de las siguientes: tableta, tableta de doble capa, tableta de tres capas, cápsula, polvo, disco, capsuleta, gránulos pellas, gránulos en cápsula, minitabletas, minitabletas en cápsula, pellas en cápsula, saquitos.

4.- Una composición farmacéutica que comprende de alrededor de 200 a alrededor de 1,000 mg de entacapona o sus sales, opcionalmente con otros excipientes aceptables para uso farmacéutico; donde una tableta de la composición no exhibe diferencia significativa en la velocidad ni en el grado de absorción de la entacapona, en comparación con 2 tabletas de 200 mg de entacapona de liberación inmediata, comercializadas como Comtan®, administradas a intervalos de 3 a 4 horas.

5.- Un método para tratar el mal de Parkinson en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que tenga necesidad de ello, una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende de alrededor de 200 a alrededor de 1, 000 mg de entacapona o sus sales, en un mamífero que lo necesite; opcionalmente con otros excipientes aceptables para uso farmacéutico.

6. - Un método para tratar el mal de Parkinson en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que tenga necesidad de ello, una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende de alrededor de 200 a alrededor de 1, 000 mg de entacapona o sus sales, opcionalmente con otros excipientes aceptables para uso farmacéutico; donde una tableta de la composición no exhibe diferencia significativa en la velocidad ni en el grado de absorción del entacapona en comparación con 2 a 4 tabletas de 200 mg de entacapona de liberación inmediata, comercializadas como Comtan®, administradas a intervalos de 3 a 4 horas.

7. - Un método para reducir el fenómeno de "desgaste" en pacientes con mal de Parkinson, que comprende administrar a pacientes que lo necesiten, una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende de alrededor de 200 a alrededor de 1,000 mg de entacapona o sus sales, opcionalmente con otros excipientes aceptables para uso farmacéutico.

8. - Un método para reducir el fenómeno de "desgaste" en pacientes con mal de Parkinson, que comprende administrar a pacientes que lo necesiten, una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende de alrededor de 200 a alrededor de 1,000 mg de entacapona o sus sales, opcionalmente con otros excipientes aceptables para uso farmacéutica, donde una tableta de la composición no exhibe diferencia significativa en la velocidad ni en el grado de absorción de la entacapona, en comparación con 2 a 4 tabletas de 200 mg de entacapona de liberación inmediata, comercializado como Comtan®, a intervalos de 3 a 4 horas.

9. - Un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende de alrededor de 200 a alrededor de 1000 mg de entacapona o sus sales, donde el proceso comprende aplicar o mezclar la entacapona con uno o más polímeros aceptables para uso farmacéutico, opcionalmente con otros excipientes farmacéuticos, y convertir la mezcla a formas de dosis adecuadas.

10. - Una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende de alrededor de 200 a alrededor de 1,000 mg de entacapona o sus sales; donde dicha composición exhibe un perfil de disolución tal que en el término de 60 minutos se libera por lo menos el 15 por ciento de la entacapona; donde se mide la velocidad de liberación en Apparatus 2 (USP, disolución, paleta, 75 rpm) usando 1,000 mL de regulador fosfato a pH 5.5, a 37 °C ± 0.5 °C.

11. - Una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende de alrededor de 200 a alrededor de 1,000 mg de entacapona o sus sales; donde la composición exhibe un perfil de disolución tal que en el término de 4 horas se libera por lo menos el 60 por ciento de la entacapona; donde se mide la velocidad de liberación en el Apparatus 2 (USP, disolución, paleta, 75 rpm), usando 1,000 mL de regulador fosfato a pH 5.5, a 37 °C + 0.5 °C.

12. - Una composición farmacéutica que comprende de alrededor de 30 mg a alrededor de 300 mg de levodopa; de 10 mg a alrededor de 100 mg de carbidopa y de 200 mg a alrededor de 1, 000 mg de entacapona o sus sales, opcionalmente con otros excipientes aceptables para uso farmacéutico.

13. - Un método para tratar el mal de Parkinson en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que tenga necesidad de ello, una composición farmacéutica de liberación prolongada, que comprende de alrededor de 30 mg a alrededor de 300 mg de levodopa, de 10 mg a alrededor de 100 mg de carbidopa y de 200 mg a alrededor de 1, 000 mg de entacapona o sus sales, opcionalmente con otros excipientes aceptables para uso farmacéutico.

14. - Un método para tratar el mal de Parkinson en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que tenga necesidad de ello, una composición farmacéutica de liberación prolongada, que comprende de alrededor de 30 mg a alrededor de 300 mg de levodopa; de 10 mg a alrededor de 100 mg de carbidopa y de 200 mg a alrededor de 1,000 mg de entacapona o sus sales; opcionalmente con otros excipientes aceptables para uso farmacéutico; donde una tableta de la composición no exhibe diferencia significativa en la velocidad ni en el grado de absorción de entacapona, levodopa y carbidopa, en comparación con 2 a 4 tabletas de una formulación de entacapona, levodopa y carbidopa de liberación inmediata, comercializada como Stalevo®, administradas a intervalos de 3 a 4 horas.

15. - Un método para reducir el fenómeno de "desgaste" en pacientes con mal de Parkinson, que comprende administrar al paciente que tenga necesidad de ello, una composición farmacéutica de liberación prolongada, que comprende de alrededor de 30 mg a alrededor de 300 mg de levodopa; de 10 mg a alrededor de 100 mg de carbidopa y de 200 mg a alrededor de 1,000 mg de entacapona o sus sales, opcionalmente con otros excipientes aceptables para uso farmacéutico .

16.- Una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende de alrededor de 30 mg a alrededor de 300 mg de levodopa; de 10 mg a alrededor de 100 mg de carbidopa y de 200 mg a alrededor de 1,000 mg de entacapona o sus sales; donde dicha composición exhibe un perfil de disolución tal, que en el término de 60 minutos se libera por lo menos el 15 por ciento de entacapona o por lo menos el 15 por ciento de levodopa o por lo menos el 15 por ciento de carbidopa; donde se mide la velocidad de liberación en el Apparatus 2 (USP, Disolución, paleta, 75 rpm) usando 1,000 mL de regulador fosfato a pH 5.5, a 37 °C ± 0.5 °C

17. - Una composición farmacéutica de liberación prolongada, que comprende de alrededor de 30 mg a alrededor de 300 mg de levodopa; de 10 mg a alrededor de 100 mg de carbidopa y de 200 mg a alrededor de 1,000 mg de entacapona o sus sales; donde la composición exhibe un perfil de disolución tal, que en el término de 4 horas se libera por lo menos el 60 por ciento de entacapona o por lo menos el 60 por ciento de levodopa o por lo menos el 60 por ciento de carbidopa; donde se mide la velocidad de liberación en el Apparatus 2 (USP, disolución, paleta, 75 rpm), usando 1,000 mL de regulador fosfato a pH 5.5, a 37 °C ± 0.5 °C.

18. - Un proceso para preparar una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende de alrededor de 30 mg a alrededor de 300 mg de levodopa, de 10 mg a alrededor de 100 mg de carbidopa y de 200 mg a alrededor de 1,000 mg de entacapona o sus sales; donde el proceso comprende aplicar o mezclar uno o más de los siguientes: levodopa, carbidopa y entacapona, con uno o más polímeros aceptables para uso farmacéutico; mezclar opcionalmente con otros excipientes aceptables para uso farmacéutico y convertir a una forma de dosis adecuada.