MX2011001880A - Peptidos de epitope inhbb y vacunas que contienen los mismos. - Google Patents
Peptidos de epitope inhbb y vacunas que contienen los mismos.Info
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Abstract
Se describen vacunas de péptido contra cáncer. En particular, la presente invención describe péptidos de epítope derivados de INHBB que generan CTLs. La presente invención también proporciona CTLs establecidos que reconocen en forma específica células objetivo positivas HLA-A02, impulsadas con los péptidos. También se proporcionan células que presentan antígenos y exosomas que presentan cualesquiera de los péptidos, así como a métodos para inducir células que presentan antígenos. La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que contienen los polipéptidos INHBB o polinucleótidos que codifican los mismos, así como exosomas y células que presentan antígenos, como ingredientes activos. Además, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento y/o profilaxis de cánceres, y/o la prevención de la recurrencia post-operatoria de los mismos, así como métodos para inducir CTLs, métodos para inducir inmunidad anti-tumor, utilizando los polipéptidos INHBB, polinucleótidos que codifican los polipéptidos, exosomas o células que presentan antígenos que presentan los polipéptidos, o los agentes farmacéuticos de la presente invención.
Description
PÉPTIDOS DE EPÍTOPE INHBB Y VACUNAS QUE CONTIENEN
LOS MISMOS
Prioridad
La presente solicitud reclama el beneficio de la Solicitud
Provisional Norteamericana No. 61/089,973, presentada el 19 de Agosto de 2008, cuyos contenidos totales están incorporados a la presente invención como referencia.
Campo de la Invención
La presente invención se refiere al campo de la ciencia biológica, más específicamente al campo de la terapia de cáncer. En particular, la presente invención se refiere a péptidos novedosos que son extremadamente efectivos como vacunas de cáncer, y a fármacos para tratar y prevenir tumores.
Antecedentes de la Invención
Se ha demostrado que los CTLs positivos CD8 reconocen péptidos de epítope derivados de los antígenos asociados con tumor (TAAs) encontrado en la molécula mayor del complejo de histocompatibilidad (MHC) clase I, y posteriormente exterminan las células de tumor. Desde el descubrimiento de la familia del antígeno de melanoma (MAGE) como el primer ejemplo de TAAs, se han descubierto muchos otros TAAs, principalmente a través de métodos inmunológicos (NPL 1: Boon T, Int J Cáncer 1993 Mayo 8, 54(2): 177-80; NPL 2: Boon T & van der Bruggen P, J Exp Med 1996 Marzo 1, 183(3): 725-9). Algunos de los TAAs actualmente están pasando por desarrollo químico como objetivos inmunoterapéuticos.
La identificación de nuevos TAAs con la capacidad de inducir potentes respuestas inmune anti-tumor y específicas, garantiza el desarrollo adicional y la aplicación clínica de estrategias de vacunación con péptido para diversos tipos de cáncer (NPL 3: Harris CC, J Nati Cáncer Inst 1996 Oct 16, 88(20): 1442-55; NPL 4: Butterfield LH y asociados, Cáncer Res 1999 Jul 1, 59(13): 3134-42; NPL 5: Vissers JL y asociados, Cáncer Res 1999 Nov 1, 59(21): 5554-9; NPL 6: van der Burg SH y asociados, J Immunol 1996 Mayo 1, 156(9): 3308-14; NPL 7: Tanaka F y asociados, Cáncer Res 1997 Oct 15, 57(20): 4465-8; NPL 8: Fujie T y asociados, Int J Cáncer 1999 Enero 18, 80(2): 169-72; NPL 9: Kikuchi M y asociados, Int J Cáncer 1999 Mayo 5, 81(3): 459-66; NPL 10: Oiso M y asociados, Int J Cáncer 1999 Mayo 5, 81(3): 387-94). Hasta la fecha, existen diversos reportes de pruebas clínicas que utilizan estos péptidos derivados de antígeno asociados con tumor. Desafortunadamente, únicamente se ha observado un bajo rango de respuesta objetivo en estas pruebas de vacunas de cáncer (NPL 11: Belli F y asociados, J Clin Oncol 2002 Oct 15, 20(20): 4169-80; NPL 12: Coulie PG y asociados, Immunol Rev 2002 Oct, 188: 33-42; NPL 13: Rosenberg SA y asociados, Nat Med 2004 Sep, 10(9): 909-15).
Recientemente, se han desarrollado algoritmos para anticipar las secuencias de péptido de enlace HLA clase I (NPL 14: Journal of Immunological Methods, (1995), Vol. 185, pp.181-190, NPL 15: J. Immunol., (1994), Vol. 152, pp.163-175, NPL 16: ciencia de proteína, (2000), Vol.9, pp.1838-1846). Sin embargo, es difícil estimar si se puede procesar naturalmente un péptido de epítope anticipado en las células objetivo y expresarse en la superficie de la célula objetivo con la molécula HLA. Además, los algoritmos, por ejemplo BIMAS (bimas.dcrt.nih.gov/cgi-bin/molbio/ken_parker_comboform) (NPL 17: Parker KC, y asociados, (1994) J Immunol. ; 152(1 ): 163-75.; NPL18: Kuzushima K, y asociados, (2001) Blood.; 98(6):1872-81.), puede sugerir algo inferior a péptidos de enlace de molécula HLA riguroso (NPL 19: Bachinsky MM, y asociados, Cáncer Immun. 2005 Mar 22;5:6.). Por lo tanto, la clasificación TAA permanece como un reto difícil.
Las inhibinas son glicoproteínas heterodiméricas compuestas de una subunidad alfa (INHA) y una de dos subunidades beta (beta-A o beta-B). La inhibina, beta B (INHBB), es una subunidad tanto de inhibina como activina, dos glicoproteínas relacionadas en forma cercana con efectos biológicos opuestos. A través del análisis de perfil de expresión genética utilizando una microformacion de cADN amplio-genoma que contiene 23,040 genes, INHBB mostró recientemente ser activado en diversos cánceres, tales como cáncer de pulmón de célula no pequeña (NSCLC), carcinoma de célula renal (PTL 1:
WO2005/019475; PTL 2: WO2007/013575) y cáncer de esófago (Ver PTL 3: WO2004/031413, PTL 4: WO2005/019475, PTL 5: WO2007/013575, y PTL 6: WO2007/013671 , cuyas descripciones están incorporadas a la presente invención como referencia). Por consiguiente, INHBB es un objetivo interesante para inmunoterapia de cáncer y los péptidos de epítope que inducen CTL derivados de los mismos, son considerados por los expertos en la técnica.
Lista de Menciones
Literatura de No Patente
[NPL 1] Boon T, Int J Cáncer 1993 Mayo 8, 54(2): 177-80 [NPL 2] Boon T & van der Bruggen P, J Exp Med 1996 Marzo 1 , 183(3): 725-9
[NPL 3] Harris CC, J Nati Cáncer Inst 1996 Oct 16, 88(20): 1442-55
[NPL 4] Butterfield LH y asociados, Cáncer Res 1999 Jul 1, 59(13): 3134-42
[NPL 5] Vissers JL y asociados, Cáncer Res 1999 Nov 1, 59(21): 5554-9
[NPL 6] van der Burg SH y asociados, J Immunol 1996
Mayo 1, 156(9): 3308-14
[NPL 7] Tanaka F y asociados, Cáncer Res 1997 Oct 15, 57(20): 4465-8
[NPL 8] Fujie T y asociados, Int J Cáncer 1999 Enero 18, 80(2): 169-72
[NPL 9] Kikuchi M y asociados, Int J Cáncer 1999 Mayo 5, 81(3): 459-66
[NPL 10] Oiso M y asociados, Int J Cáncer 1999 Mayo 5, 81(3): 387-94
[NPL 11] Be 11 i F y asociados, J Clin Oncol 2002 Oct 15,
20(20): 4169-80
[NPL 12] Coulie PG y asociados, Immunol Rev 2002 Oct, 188: 33-42
[NPL 13] Rosenberg SA y asociados, Nat Med 2004 Sep, 10(9): 909-15
[NPL 14] Journal of I mmunological Methods, (1995), Vol. 185, pp.181-190
[NPL 15] J. Immunol., (1994), Vol. 152, pp.163-175
[NPL 16] ciencia de proteína, (2000), Vol. 9, pp. 1838-1846
[NPL 17] Parker KC, y asociados, (1994) J Immunol. ; 152(1 ): 163-75.
[NPL 18] Kuzushima K, y asociados, (2001) Blood.; 98(6):1872-81.
[NPL 19] Bachinsky MM, y asociados, Cáncer Immun. 2005
Mar 22;5:6.
Literatura de Patente
[PTL 1] WO2005/019475
[PTL 2] WO2007/013575
[PTL 3] WO2004/031413
5
(PTL 6] WO2007/013671
Breve Descripción de la Invención
La presente invención se basa en parte en el descubrimiento de objetivos de inmunoterapia adecuados. Debido a que los TAAs inducen tolerancia inmune y por consiguiente provocan una deficiente inmunogenicidad, es de extrema importancia el descubrimiento de objetivos adecuados. El reconocimiento de que INHBB ha sido identificado como activado en tejidos de cáncer de carcinoma colangio celular, cáncer de esófago, cáncer de pulmón de célula no pequeña (NSCLC), carcinoma renal, cáncer de pulmón de célula pequeña (SCLC) y tumor de tejido blando, la presente invención dirige la inhibina de Homo sapiens, proteína beta B (INHBB) (SEQ ID NO: 16) codificado por el gen del Acceso GenBank No. NM_002193 (SEQ ID NO: 15)) para análisis adicional. En particular, los productos del gen INHBB que contienen péptidos de epítope que provocan CTLs específicos de las moléculas correspondientes, fueron seleccionados para estudio. Se estimularon células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) obtenidas de un donador saludable, utilizando péptidos candidatos de enlace HLA-A*0201 derivados de INHBB. Los CTLs que reconocen específicamente células objetivo positivas HLA-A02, impulsadas con los péptidos candidatos respectivos fueron establecidas y se identificaron los péptidos de epítope restringidos por HLA-A02 que puedan inducir respuestas inmune potentes y específicas contra INHBB expresada en la superficie de las células de tumor. Estos resultados demuestran que INHBB es fuertemente inmunogénico y los epítopes de los mismos son objetivos efectivos para inmunoterapia de tumor.
Por consiguiente, es un objeto de la presente invención proporcionar péptidos que tienen inducibilidad CTL, así como una secuencia de aminoácido seleccionada del grupo de las SEQ ID NOs: 1 a 14, y que tienen inducibilidad CTL. Además, la presente invención contempla péptidos modificados, en donde uno, dos o más aminoácidos son sustituidos o agregados, siempre que los péptidos modificados retengan la inducibilidad CTL original.
Cuando se administra a un sujeto, los péptidos de la presente invención se presentan en la superficie de células que expresan antígenos, y por lo tanto inducen CTLs que dirigen los péptidos respectivos. Por consiguiente, es un objeto de la presente invención proporcionar células que presentan antígenos y exosomas que presentan cualesquiera de los péptidos de la presente invención, así como métodos para inducir células que presentan antígeno.
Se induce una respuesta inmune anti-tumor mediante la administración de los polipéptidos INHBB de la presente invención o polinucleótidos que codifican los polipéptidos, así como exosomas y células que presentan antígenos, que presentan los polipéptidos INHBB. Por consiguiente, es aún otro objeto de la presente invención proporcionar agentes farmacéuticos que contienen los polipéptidos o polinucleótidos que los codifican, así como los exosomas y células que presentan antígenos como sus ingredientes activos. Los agentes farmacéuticos de la presente invención tienen uso como vacunas.
Además, es un objeto de la presente invención proporcionar métodos para el tratamiento y/o profilaxis (por ejemplo, prevención) de cánceres (tumores), y/o prevención de recurrencia postoperatoria de los mismos, así como métodos para inducir CTLs, métodos para inducir una respuesta inmune contra endotelia asociada con tumor y también inmunidad antitumor, en donde los métodos incluyen el paso de administrar los polipéptidos INHBB, polinucleótidos que codifican los polipéptidos INHBB, exosomas o las células que presentan antígenos que presentan los polipéptidos INHBB o los agentes farmacéuticos de la presente invención. Además, los CTLs de la presente invención también tienen uso como vacunas contra cáncer. Los ejemplos del cáncer incluyen, pero no se limitan a carcinoma colangio celular, cáncer de esófago, cáncer de pulmón de célula no pequeña (NSCLC), carcinoma renal, cáncer de pulmón de célula pequeña (SCLC) y tumor de tejido blando.
Quedará entendido que tanto la Breve descripción de la invención como la descripción detallada que se encuentra a continuación son modalidades de ejemplo, y no restringen a la presente invención u otras modalidades alternativas de la misma.
Breve Descripción de las Figuras
Los expertos en la técnica podrán apreciar diversos aspectos y aplicaciones de la misma, al considerar la breve descripción de las figuras y la descripción detallada de la presente invención y sus modalidades preferidas que se encuentran a continuación:
La figura 1 incluye una serie de fotografías, (a) - (n), que ilustran los resultados del ensayo ELISPOT IFN-gamma ELISPOT en CTLs que fueron inducidos con péptidos derivados de INHBB. Los CTLs en el depósito #4 estimulados con INHBB-A02-9-213 (SEQ ID NO: 1) (a), depósito #5 y #7 estimulados con INHBB-A02-9-174 (SEQ ID NO: 2) (b), depósito #8 estimulado con INHBB-A02-9-257 (SEQ ID NO: 3) (c), depósito #1 y #8 estimulados con INHBB-A02-9-313 (SEQ ID NO: 4) (d), depósito #1, #4 y #8 estimulados con INHBB-A02-9-139 (SEQ ID NO: 5) (e), depósito #4 estimulado con INHBB-A02-9-8 (SEQ ID NO: 6) (f), depósito #6 estimulado con INHBB-A02-9-250 (SEQ ID NO: 7) (g), depósito #5 estimulado con INHBB-A02-10-179 (SEQ ID NO: 8) (h), depósito #3 estimulado con INHBB-A02-10-237 (SEQ ID NO: 9) (i), depósito #5 estimulado con INHBB-A02- 10-313 (SEQ ID NO: 10) (j), depósito #3 y #7 estimulados con INHBB-A02-10-173 (SEQ ID NO: 11) (k), depósito #4 estimulado con INHBB-A02-10-256 (SEQ ID NO: 12) (I), depósito #7 estimulado con INHBB-A02-10-162 (SEQ ID NO: 13) (m) y depósito #7 estimulado con INHBB-A02-10-85 (SEQ ID NO: 14) (n) mostraron una potente producción IFN-gamma en comparación con el control, respectivamente. En las figuras, "+" indica que las células objetivo en el depósito fueron impulsadas con el péptido adecuado, y "-"indica que las células objetivo no habían sido impulsadas con algún péptido.
La figura 2 ilustra una gráfica de líneas que muestra los resultados del establecimiento de las líneas CTL estimuladas con INHBB-A02-9-174 (SEQ ID NO: 2) con el ensayo ELISA IFN-gamma. Los resultados ilustrados demuestran que la línea CTL establecida mediante estimulación con el péptido, mostró potente producción IFN-gamma en comparación con el control. En las figuras, " + " indica que las células objetivo fueron impulsadas con el péptido adecuado y "-" indica que las células objetivo no habían sido impulsadas con algún péptido.
Descripción Detallada de la Invención
Aunque cualesquiera métodos y materiales similares o equivalentes a los aquí descritos pueden ser utilizados en la práctica o elaboración de pruebas de las modalidades de la presente invención, a continuación se describen los métodos, dispositivos y materiales preferidos. Sin embargo, antes de que se describan los materiales y métodos de la presente invención, quedará entendido que la presente invención no se limita a los tamaños, formas, dimensiones, materiales, metodologías, protocolos, etc. particulares aquí descritos, ya que pueden variar de acuerdo con la experimentación y optimización de rutina. También quedará entendido que la terminología utilizada en la descripción es con el propósito de describir únicamente las versiones o modalidades particulares, y no pretende limitar el alcance de la presente invención el cual será limitado únicamente por las reivindicaciones adjuntas.
La descripción de cada publicación, patente o solicitud de patente mencionada en la presente especificación, está incorporada en forma específica y en su totalidad como referencia a la presente invención. Sin embargo, nada de lo que se encuentra en la presente invención, será construido como una admisión de que la presente invención no está titulada para anteceder dicha descripción en virtud de la invención anterior.
En caso de conflicto, la presente especificación, incluyendo las definiciones, tomarán el control. Además, los materiales, métodos y ejemplos son únicamente ilustrativos y no pretenden ser limitantes.
I. Definiciones
Las palabras "un", "uno, una" y "el, la" tal como se utilizan en la presente invención, significan "al menos uno", a menos que se indique específicamente lo contrario.
Los términos "polipéptido", "péptido" y "proteína" se utilizan de manera intercambiable en la presente invención para referirse a un polímero de residuos de aminoácido. Los términos se aplican a polímeros de aminoácido en los cuales uno o más residuos de aminoácido es un residuo modificado, o un residuo que no ocurre naturalmente, tal como un mimético químico artificial de un aminoácido que ocurre naturalmente correspondiente, así como a polímeros de aminoácido que ocurren naturalmente.
El término "aminoácido" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a aminoácidos sintéticos y que ocurren naturalmente, así como análogos de aminoácido y miméticos de aminoácido que funcionan de manera similar a los aminoácidos que ocurren naturalmente. Los aminoácidos que ocurren naturalmente son los codificados por el código genético, así como los modificados después de la traducción en células (por ejemplo, hidroxiprolina, gamma-carboxiglutamato o O-fosfoserina). La frase "análogo de aminoácido" se refiere a compuestos que tienen la misma estructura química básica (por ejemplo un alfa carbono enlazado a un hidrógeno, un grupo carboxi, un grupo amino y un grupo R) como un aminoácido que ocurre naturalmente pero que tiene un grupo R modificado o estructuras modificadas (por ejemplo, homoserina, norleucina, metionina, sulfóxido, sulfonio de metilo de metionina). La frase "mimético de aminoácido" se refiere a compuestos químicos que tienen diferentes estructuras, pero funciones similares a las de los aminoácidos generales.
Los aminoácidos pueden ser referidos en la presente invención, a través de sus símbolos de tres letras comúnmente conocidos, o los símbolos de una letra recomendados por la
Comisión Bioquímica de Nomenclatura IUPAC-IUB.
Los términos "gen", "polinucleótidos", "nucleótidos" y
"ácidos nucleicos" se utilizan de manera intercambiable en la presente invención a menos que se indique específicamente lo contrario, y en forma similar a los aminoácidos, son referidos por sus códigos de una sola letra comúnmente aceptados.
A menos que se defina lo contrario, el término "cáncer" se refiere a cánceres que sobreexpresan el gen INHBB, cuyos ejemplos incluyen pero no se limitan a, carcinoma colangio celular, cáncer de esófago, cáncer de pulmón de célula no pequeña (NSCLC), carcinoma renal, cáncer de pulmón de célula pequeña (SCLC) y tumor de tejido blando.
A menos que se defina de otra manera, los términos
"I i nfocito T citotóxico", "célula T citotóxica" y "CTL" se utilizan de manera intercambiable en la presente invención, y a menos que se indique específicamente lo contrario, se refieren a un subgrupo de linfocitos T que tienen la capacidad de reconocer células no propias (por ejemplo, células de tumor, células infectadas con virus) y que inducen la muerte de dichas células.
A menos que se defina lo contrario, todos los términos
técnicos y científicos aquí utilizados, tienen el mismo significado al comúnmente comprendido por un experto en la técnica a la cual pertenece la presente invención.
II. Péptidos
Para demostrar que los péptidos derivados de INHBB funcionan como un antígeno reconocido por los linfocitos T citotóxicos (CTLs), los péptidos derivados de INHBB (SEQ ID NO: 16) fueron analizados para determinar si fueron epítopes de antígenos restringidos por HLA-A02, los cuales son alelos HLA comúnmente encontrados (Date Y y asociados, Tissue Antigens 47: 93-101, 1996; Kondo A y asociados, J Immunol 155: 4307-12, 1995; Kubo RT y asociados, J Immunol 152: 3913-24, 1994). Los candidatos de péptidos de enlace HLA-A02 derivados de INHBB fueron identificados con base en sus afinidades de enlace a HLA-A02. Después de la estimulación in vitro de células T mediante células dendríticas (DCs) cargadas con estos péptidos, los CTLs fueron establecidos en forma exitosa utilizando cada uno de los péptidos de SEQ ID NOs: 1 a 14, particularmente los siguientes péptidos.
INHBB-A02-9-213 (SEQ ID NO: 1),
INHBB-A02-9-174 (SEQ ID NO: 2),
INHBB-A02-9-257 (SEQ ID NO: 3),
INHBB-A02-9-313 (SEQ ID NO: 4),
INHBB-A02-9-139 (SEQ ID NO: 5),
INHBB-A02-9-8 (SEQ ID NO: 6),
INHBB-A02-9-250 (SEQ ID NO: 7),
INHBB-A02-10-179 (SEQ ID NO: 8),
INHBB-A02-10-237 (SEQ ID NO: 9),
INHBB-A02-10-313 (SEQ ID NO: 10),
INHBB-A02-10-173 (SEQ ID NO: 11 ),
INHBB-A02-10-256 (SEQ ID NO: 12),
INHBB-A02-10-162 (SEQ ID NO: 13)
y
INHBB-A02-10-85 (SEQ ID NO: 14).
Estos CTLs establecidos muestran actividad CTL específica potente contra células objetivo impulsadas con péptidos respectivos. Los resultados de la presente invención demuestran que INHBB es un antígeno reconocido por CTL, y que los péptidos pueden ser péptidos de epítope de INHBB restringidos por HLA-A02.
Ya que el gen INHBB se sobreexpresa en la mayor parte de los tejidos de cáncer, tal como carcinoma colangio celular, cáncer de esófago, cáncer de pulmón de célula pequeña (NSCLC), carcinoma renal, cáncer de pulmón de célula pequeña (SCLC) y tumor de tejido blando, es un buen objetivo para inmunoterapia. Por lo tanto, la presente invención proporciona nonapéptidos (péptidos que consisten de nueve residuos de aminoácido) y decapéptidos (péptidos que consisten en diez residuos de aminoácido) que corresponden a los epítopes de INHBB reconocidos por CTL. Los ejemplos particularmente preferidos de nonapéptidos y decapéptidos de la presente invención, incluyen los péptidos que tienen una secuencia de aminoácido seleccionada de entre SEQ ID NOs: 1 a 14.
De manera general, los programas de software actualmente disponibles en la Internet, tal como los descritos en la Publicación de Parker KC y asociados, J Immunol 1994 Enero 1, 152(1): 163-75, pueden ser utilizados para calcular las afinidades de enlace entre los diversos péptidos y antígenos HLA in silico. La afinidad de enlace con los antígenos HLA pueden ser medidos tal como se describe, por ejemplo, en las referencias de Parker KC y asociados, J Immunol 1994 Enero 1, 152(1): 163-75; y Kuzushima K y asociados, Blood 2001, 98(6): 1872-81. Los métodos para determinar la afinidad de enlace se describen por ejemplo en la Publicación de Journal of Immunological Methods, 1995, 185: 181-190; Ciencia de Proteína, 2000, 9: 1838-1846. Por lo tanto, la presente invención comprende péptidos de INHBB que enlazan con antígenos HLA identificados utilizando dichos programas conocidos.
Los nonapéptidos y decapéptidos de la presente invención, pueden estar flanqueados con residuos de aminoácido adicionales, siempre que los péptidos resultantes retengan su inducibilidad CTL. Dichos péptidos que tienen inducibilidad CTL, normalmente tienen menos de aproximadamente 40 aminoácidos, con frecuencia menos de aproximadamente 20 aminoácidos, normalmente menos de aproximadamente 15 aminoácidos. Las secuencias de aminoácido particulares que flanquean los nonapéptidos y decapéptidos de la presente invención (por ejemplo, péptidos que consisten en la secuencia de aminoácido seleccionada de entre las SEQ ID NOs: 1 a 14) no están limitadas y pueden estar compuestas de cualquier tipo de aminoácidos, siempre que no dañen la inducibilidad CTL del péptido original. Por lo tanto la presente invención también proporciona péptidos que tienen inducibilidad CTL y la secuencia de aminoácido de entre las SEQ ID NOs: 1 a 14.
En general, la modificación de uno, dos o más aminoácidos en la proteína, no influenciará la función de la proteína, y en algunos casos, incluso aumentará la función deseada de la proteína original. De hecho, los péptidos modificados (por ejemplo, péptidos compuestos de una secuencia de aminoácido en la cual, uno, dos o diversos residuos de aminoácido han sido modificados (por ejemplo, sustituidos, eliminados, agregados o insertados) en comparación con una secuencia de referencia original) han sido conocidos por retener la actividad biológica del péptido original ( ark y asociados, Proc Nati Acad Sci USA 1984, 81: 5662-6; Zoller y Smith, Nucleic Acids Res 1982, 10: 6487-500; Dalbadie-McFarland y asociados, Proc Nati Acad Sci USA 1982, 79: 6409-13). Por lo tanto, en una modalidad, los péptidos de la presente invención pueden tener tanto inducibilidad CTL como una secuencia de aminoácido seleccionada de entre SEQ ID NO: 1 a 14, en donde uno, dos o incluso más aminoácidos son eliminados, insertados, agregados y/o sustituidos.
Los expertos en la técnica reconocerán que las adiciones o sustituciones individuales a una secuencia de aminoácido, que altera un aminoácido simple o un pequeño porcentaje de aminoácido, tienden a dar como resultado la conservación de las propiedades de la cadena lateral del aminoácido original. Por lo tanto, convencionalmente son referidos, "sustituciones conservadoras" o "modificaciones conservadoras", en donde la alteración de la proteína da como resultado una proteína modificada que tiene propiedades y funciones análogas a la proteína original. Las tablas de sustitución conservadora que proporcionan aminoácidos funcionalmente similares, son conocidas en la técnica. Los ejemplos de las características de la cadena lateral del aminoácido que son deseables para conservación, incluyen, por ejemplo, aminoácidos hidrofóbicos (A, I, L, M, F, P, W, Y, V), aminoácidos hidrofílicos (R, D, N, C, E, Q, G, H, K, S, T), y cadenas laterales que tienen los siguientes grupos funcionales o características en común: una cadena lateral alifática (G, A, V, L, I, P); una cadena lateral que contiene un grupo hidroxilo (S, T, Y); una cadena lateral que contiene un átomo de azufre (C, M); una cadena lateral que contiene un ácido carboxílico y una amida (D, N, E, Q)¡ una cadena lateral que contiene una base (R, K, H); y una cadena
lateral que contiene un aromático (H, F, Y, W). Además, los siguientes ocho grupos contienen cada uno aminoácidos que son aceptados en la técnica como sustituciones conservadoras de otro:
1) Alanina (A), Glicina (G);
2) Ácido aspártico (D), Ácido glutámico (E);
3) Aspargina (N), Glutamina (Q);
4) Arginina (R), Usina (K)¡
5) Isoleucina (I), Leucina (L), Metionina (M), Valina (V); 6) Fenilalanina (F), Tirosina (Y), Triptofan (W);
7) Serina (S), Treonina (T); y
8) Cisteína (C), Metionina (M) (ver, por ejemplo la Publicación de Creighton, Proteins 1984).
Dichos péptidos modificados en forma conservadora también se consideran como péptidos de la presente invención. Sin embargo, los péptidos de la presente invención no se restringen a esto y pueden incluir modificaciones no conservadoras, siempre que el péptido modificado retenga la inducibilidad CTL del péptido original. Además, los péptidos modificados no deben excluir los péptidos inducibles CTL de las variantes polimórficas, homólogos interespecie y alelos de INHBB.
Para retener la inducibilidad CTL de requisito se puede modificar (insertar, eliminar, agregar, y/o sustituir) un pequeño número (por ejemplo, 1, 2 ó más) o un pequeño porcentaje de los aminoácidos. Aquí, el término "varios" significa 5 o menos aminoácidos, por ejemplo, 3 o menos. El porcentaje de aminoácidos que será es preferentemente 20% o menos, más preferentemente 15% o menos, incluso más preferentemente 10 % o m e n o s o 1 a 5 % .
El análisis de homología de los péptidos preferidos de la presente invención, INHBB-A02-9-213 (SEQ ID NO: 1), INHBB-A02-9-174 (SEQ ID NO: 2), INHBB-A02-9-257 (SEQ ID NO: 3), INHBB-A02-9-313 (SEQ ID NO: 4), I N H B B-A02-9- 139 (SEQ ID NO: 5), INHBB-A02-9-8 (SEQ ID NO: 6), I N H BB-A02-9-250 (SEQ ID NO: 7), INHBB-A02-10-179 (SEQ ID NO: 8), INHBB-A02-10-237 (SEQ ID NO: 9), INHBB-A02-10-313 (SEQ ID NO: 10), INHBB-A02-10-173 (SEQ ID NO: 11), I N H BB-A02- 10-256 (SEQ ID NO: 12), INHBB-A02-10-162 (SEQ ID NO: 13) y INHBB-A02-10-85 (SEQ ID NO: 14) confirmó que estos péptidos no tienen homología significativa con péptidos derivados de cualesquiera de otros productos de gen humano conocidos. Por lo tanto, se disminuye significativamente la posibilidad de que estos péptidos generen respuestas inmune desconocidas o indeseadas cuando se utilizan para inmunoterapia. Por consiguiente estos péptidos se espera que sean altamente útiles para generar inmunidad en los pacientes con tumor contra INHBB en células de cáncer, tal como carcinoma colangio celular, cáncer de esófago, cáncer de pulmón de célula no pequeña (NSCLC), carcinoma renal, cáncer de pulmón de célula pequeña (SCLC) y tumor de tejido blando.
Cuando se utiliza dentro del contexto de inmunoterapia, los péptidos de la presente invención deben presentarse en la superficie de una célula o exosoma, preferentemente como un complejo con un antígeno HLA. Por consiguiente, es preferible seleccionar péptidos que no únicamente inducen CTLs sino también poseen alta afinidad de enlace con el antígeno HLA. Para este fin, los péptidos pueden ser modificados mediante sustitución, inserción, eliminación y/o adición de los residuos de aminoácido para producir un péptido modificado que tenga afinidad de enlace mejorada. Además de los péptidos que son desplegados naturalmente, ya que en la regularidad de las secuencias de péptidos desplegada por el enlace a antígenos HLA ya es conocida (J Immunol 1994, 152: 3913; Immunogenetics 1995, 41: 178; J Immunol 1994, 155: 4307), se pueden introducir modificaciones basadas en dicha regularidad en los péptidos inmunogénicos de la presente invención. Por ejemplo, puede ser deseable sustituir el segundo aminoácido del N-término sustituido con leucina o metionina y/o el aminoácido en el C-término con valina o leucina con el objeto de incrementar el enlace HLA-A0201. Por lo tanto, los péptidos que tienen las secuencias de aminoácido de las SEQ ID NOs: 1 a 14, en donde el segundo aminoácido del N-término de la secuencia de aminoácido de las SEQ ID NOs es sustituido con una leucina o metionina y/o en donde el C-término de la secuencia de aminoácido de las SEQ ID NOs es sustituido con valina o leucina, están comprendidos en la presente invención. Las sustituciones pueden ser introducidas no únicamente en los aminoácidos terminales, sino también en la posición del reconocimiento RT potencial de los péptidos. Diversos estudios han demostrado que las sustituciones de aminoácido en un péptido pueden ser iguales a, o mejores que el original, por ejemplo, CAP1, p53 (264-272), Her-2/neu (369-377) o gp100 (209-217) (Zaremba y asociados, Cáncer Res. 57, 4570-4577, 1997, T. K. Hoffmann y asociados, J Immunol. (2002) Feb 1; 168(3):1338-47., S. O. Dionne y asociados, Cáncer Immunol immunother. (2003) 52: Í99-206 y S. O. Dionne y asociados, Cáncer Immunology, Immunotherapy (2004) 53, 307-314).
La presente invención también contempla la adición de uno a dos aminoácidos al N y/o C-término de los péptidos de la presente invención. Dichos péptidos modificados que tienen afinidad de enlace de antígeno HLA de alto nivel y una inducibilidad CTL retenida, también se incluyen en la presente invención .
Sin embargo, cuando la secuencia de péptido es idéntica a una parte de la secuencia de aminoácido de una proteína endógena o exógena que tiene diferente función, se pueden inducir efectos secundarios tales como trastornos autoinmunes y/o síntomas alérgicos contra sustancias específicas. Por consiguiente, es preferible llevar a cabo primero búsquedas de
homología utilizando bases de datos disponibles para evitar situaciones en las cuales la secuencia del péptido coincida con la secuencia del aminoácido de otra proteína. Cuando queda claro a partir de las búsquedas de homología que no existe un péptido con una o dos diferencias de aminoácidos en comparación con el péptido objetivo, el péptido objetivo puede ser modificado con el objeto de incrementar su afinidad de enlace con los antígenos HLA y/o incrementar su inducibilidad CTL sin daño por dichos efectos secundarios.
Aunque, tal como se describe anteriormente, se espera que los péptidos que tienen alta afinidad de enlace con los antígenos HLA sean altamente efectivos, los péptidos candidatos, que se seleccionan de acuerdo con la presencia de una alta afinidad de enlace como un indicador, son revisados en forma adicional con respecto a la presencia de inducibilidad CTL. Aquí, la frase "inducibilidad CTL" indica la capacidad que tiene el péptido de inducir linfocitos citotóxicos (CTLs), cuando se presentan en células que presentan antígenos. Además, la "inducibilidad CTL" incluye la capacidad que tiene el péptido de inducir la activación CTL y/o proliferación CTL, promover la lisis CTL de las células objetivo e incrementar la producción IFN-gamma CTL.
La confirmación de la inducibilidad CTL se logra induciendo células que presentan antígenos que llevan a antígenos MHC humanos (por ejemplo, B-linfocitos, macrófagos y células dendríticas (DCs)), o más específicamente DCs derivadas de leucocitos mononucleares de sangre periférica humana, y después de estimulación con los péptidos, mezclando con células positivas-CD8, y posteriormente midiendo el IFN-gamma producido y liberado por CTL contra las células objetivo. Como el sistema de reacción, se pueden utilizar animales transgénicos para expresar el antígeno HLA humano (por ejemplo, los descritos en la Publicación de BenMohamed L, Krishnan R, Longmate J, Auge C, Low L, Primus J, Diamond DJ, Hum Immunol 2000 Agosto, 61(8): 764-79, Artículos Relacionados, Libros, Inducción sin Acoplamiento de respuesta CTL a través de una vacuna de epítope mínima en ratones transgénicos HLA A*0201/DR1: dependencia de la respuesta T(H) restringida por HLA clase II). Por ejemplo, las células transgénicas pueden ser radioetiquetadas con 51Cr y similares, y se puede calcular la actividad citotóxica a partir de la radioactividad liberada de las células objetivo. Como alternativa, la inducibilidad CTL puede ser evaluada midiendo el IFN-gamma producido y liberado mediante CTL en la presencia de células que presentan antígenos (APCs) que llevan péptidos inmovilizados, y visualizando la zona de inhibición en el medio, utilizando anticuerpos monoclonales anti-l FN-gamma.
Como resultado de revisar la inducibilidad CTL de los péptidos tal como se describió anteriormente, se descubrió que los péptidos que tienen alta afinidad de enlace con el antígeno HLA no tienen necesariamente alta inducibilidad. Sin embargo, de los péptidos identificados y evaluados, los nanopéptidos o decapéptidos seleccionados de péptidos que tienen una secuencia de aminoácido seleccionada de entre las SEQ ID NOs: 1 a 14, se encontró que exhiben inducibilidad CTL particularmente alta, así como alta afinidad de enlace con un antígeno HLA. Por lo tanto, estos péptidos son ejemplificados como modalidades preferidas de la presente invención.
Además de las modificaciones antes descritas, los péptidos de la presente invención también pueden ser enlazados a otras sustancias, siempre que el péptido enlazado resultante retenga la inducibilidad CTL de requisito del péptido original. Los ejemplos de sustancias adecuadas incluyen, pero no se limitan a: péptidos, lípidos, azúcar y cadenas de azúcar, grupos acetilo, polímeros naturales y sintéticos, etc. Los péptidos pueden contener modificaciones tal como glucosilación, oxidación de cadena lateral o fosforilación, etc., siempre que las modificaciones no destruyan la actividad biológica del péptido original. Estos tipos de modificaciones pueden llevarse a cabo para conferir funciones adicionales (por ejemplo, función de dirección y función de suministro) o para estabilizar el polipéptido.
Por ejemplo, para incrementar la estabilidad in vivo de un polipéptido, en la técnica se conoce la introducción de D-aminoácidos, miméticos de aminoácido o aminoácidos no naturales; este concepto también se puede adaptar a los polipéptidos de la presente invención. La estabilidad de un polipéptido puede ser ensayada en una cantidad de formas. Por ejemplo, se pueden utilizar peptidasas y diversos medios biológicos tal como plasma y suero humano para probar la estabilidad (ver, por ejemplo la Publicación de Verhoef y asociados, Eur J Drug Metab Pharmacokin 1986, 11: 291-302).
Además, los péptidos de la presente invención pueden enlazarse a otros péptidos a través de espaciadores o enlazadores. Los ejemplos de otros péptidos incluyen, pero no se limitan a, péptidos inducibles CTL derivados de otros TAAs. Como alternativa, se pueden enlazar a través de espaciadores o enlazadores dos o más péptidos de la presente invención. Los péptidos enlazados a través de espaciadores o enlazadores pueden ser iguales o diferentes entre sí. Los espaciadores o enlazadores no se limitan específicamente aunque son preferentemente péptidos, más preferentemente péptidos que tienen uno o más sitios de disociación que tienen la capacidad de ser disociados por enzimas tales como peptidasas, proteasas y proteasomas. Los ejemplos de enlazadores o espaciadores incluyen, pero no se limitan a: AAY (P. M. Daftarian y asociados, J Trans Med 2007, 5:26), AAA, NKRK (R. P. . Sutmuller y asociados, J Immunol. 2000, 165: 7308-7315) o, uno o diversos residuos de lisina (S. Ota y asociados, Can Res. 62, 1471-1476, K. S. Kawamura y asociados, J Immunol. 2002, 168: 5709-5715). El péptido de la presente invención comprende los péptidos enlazados a otros péptidos a través de espaciadores o enlazadores.
Los péptidos de la presente invención pueden existir en la superficie de una célula que lleva antígenos MHC humanos (por ejemplo células que presentan antígeno)) o un exosoma como complejos en combinación con moléculas MHC, y posteriormente inducir CTLs. Las células y los exosomas pueden ser preparados a través de métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, las células pueden ser preparadas contactando con los péptidos de la presente invención, y los exosomas pueden ser preparados recolectando una fracción que contiene exosomas de las células contactadas con los péptidos de la presente invención (ver, por ejemplo, las Publicaciones de Kohyo de Solicitud de Patente Japonesa Nos. Hei 11-510507 y WO99/03499). Los péptidos de la presente invención comprenden los péptidos que existen en la superficie de una célula o un exosoma como complejos en combinación con moléculas MHC.
Aquí, los péptidos de la presente invención también pueden describirse como "péptido(s) INHBB" o "polipéptido(s) INHBB".
III. Preparación de péptidos INHBB
Los péptidos de la presente invención pueden prepararse utilizando técnicas bien conocidas. Por ejemplo los péptidos pueden prepararse en forma sintética, utilizando tecnología de ADN recombinante o síntesis química. Los péptidos de la presente invención puede ser sintetizados en forma individual o como polipéptidos más grandes compuestos de dos o más péptidos. Los péptidos posteriormente pueden ser aislados, es decir, purificados o aislados para quedar sustancialmente libres de otras proteínas de célula huésped que ocurren naturalmente y fragmentos de los mismos, o cualquier otra sustancia química.
Un péptido de la presente invención puede ser obtenido a través de síntesis química basada en la secuencia de aminoácido seleccionada. Los ejemplos de métodos de síntesis de péptido convencionales que se pueden adaptar a la síntesis incluyen, pero no se limitan a:
(i) Síntesis de Péptidos, Interscience, Nueva York, 1966; (ii) Proteínas, Volumen 2, Academic Press, Nueva York,
1976;
(iii) Síntesis de Péptido (en Japonés), Maruzen Co., 1975;
(iv) Bases y Experimentos de Síntesis de Péptidos (en Japonés), Maruzen Co., 1985;
(v) Desarrollo de Farmacéuticos (segundo volumen) (en
Japonés), Volumen 14 (síntesis de péptido), Hirokawa, 1991;
(vi) W099/67288; y
(vii) Barany G. & Merrifield R.B., Péptidos Volumen 2, "Síntesis de Péptido de Fase Sólida", Academic Press, Nueva York, 1980, 100-118.
Como alternativa, los péptidos de la presente invención se pueden obtener adaptando cualesquiera métodos de ingeniería genética conocidos para producir péptidos (por ejemplo, Morrison J, J Bacteriology 1977, 132: 349-51; Clark-Curtiss & Curtiss, Methods in Enzymology (eds. Wu y asociados.) 1983, 101: 347-62). Por ejemplo, primero, se prepara un vector adecuado que alberga un polinucleotido que codifica el péptido objetivo en una forma expresable (por ejemplo, la corriente descendente de una secuencia reguladora que corresponde a una secuencia promotora) y se transforma en una célula huésped adecuada. La célula huésped posteriormente se cultiva para producir el péptido de interés. El péptido también puede producirse in vitro adoptando un sistema de traducción in vitro. IV. Polinucleótidos
La presente invención también proporciona un polinucleotido que codifica cualesquiera de los péptidos antes mencionados de la presente invención. Estos incluyen polinucleótidos derivados del gen INHBB que ocurre naturalmente (Acceso GenBank No. NM_002193 (SEQ ID NO: 15)) así como los que tienen una secuencia de nucleótidos modificada en forma conservadora de los mismos. Aquí, la frase "secuencia de nucleótido modificada en forma conservadora", se refiere a secuencias que codifican secuencias de aminoácido idénticas o esencialmente idénticas. Debido a la degeneración del código genético, el gran número de ácidos nucleicos funcionalmente idénticos codifica cualquier proteína determinada. Por ejemplo, los codones GCA, GCC, GCG, y GCU, todos, codifican el aminoácido, alanina. Por lo tanto, en cada posición en donde se especifica una alanina a través de un codón, el codón puede ser alterado para cualesquiera de los codones correspondientes descritos, sin alterar el polipéptido codificado. Dichas variaciones de ácido nucleico son "variaciones silentes", las cuales son una especie de variaciones modificadas en forma conservadora. Cada secuencia de acido nucleico de la presente invención, que codifica un péptido, también describe cada posible variación silente del ácido nucleico. Un experto en la técnica reconocerá que cada codón en un ácido nucleico (excepto AUG, que ordinariamente es el único codón para metionina y TGG, el cual es ordinariamente el único codón para triptofan) puede ser modificado para producir una molécula funcionalmente idéntica. Por consiguiente, cada variación silente de un ácido nucleico que codifica un péptido, se describe de manera implícita en cada secuencia descrita.
Los polinucleótidos de la presente invención pueden estar compuestos de ADN, ARN y derivados de los mismos. Un ADN está compuesto en forma adecuada de bases tales como A, T, C, y G, y T se remplaza por U en un ARN.
El polinucleótido de la presente invención puede codificar múltiples péptidos de la presente invención, con o sin intervención de secuencias de aminoácido entre ellos. Por ejemplo, la secuencia de aminoácido de intervención puede proporcionar un sitio de disociación (por ejemplo, secuencia de reconocimiento de enzima) del polinucleótido o los péptidos traducidos. Además, el polinucleótido puede incluir secuencias adicionales a la secuencia de codificación que codifica el péptido de la presente invención. Por ejemplo, el polinucleótido puede ser un polinucleótido recombinante que incluye secuencias reguladoras requeridas para la expresión del péptido o puede ser un vector de expresión (plásmido) con genes marcadores y similares. En general, dichos polinucleótidos recombinantes pueden ser preparados mediante la manipulación de los polinucleótidos a través de técnicas recombinantes convencionales, utilizando, por ejemplo, polimerasas y endonucleasas.
Se pueden utilizar técnicas de síntesis tanto recombinante como química para producir los polinucleótidos de la presente invención. Por ejemplo, se puede producir un polinucleótido mediante inserción en un vector adecuado, el cual puede ser expresado cuando se transfecta en una célula competente. Como alternativa, un polinucleótido puede ser amplificado utilizando técnicas de PCR o expresión en huéspedes adecuados (ver, por ejemplo las Publicaciones de Sambrook y asociados, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Nueva York, 1989). Como alternativa, un polinucleótido puede ser sintetizado utilizando las técnicas de fase sólida, tal como se describe en la Publicación de Beaucage SL & lyer RP, Tetrahedron 1992, 48: 2223-311; Matthes y asociados, EMBO J 1984, 3: 801-5.
En la presente invención también se incluyen los vectores que contienen el polinucleótido de la misma y las células huésped que albergan dichos vectores.
V. Exosomas
La presente invención proporciona además vesículas intracelulares denominadas exosomas, que presentan complejos formados entre los péptidos de la presente invención y los antígenos HLA en su superficie. Los exosomas pueden ser preparados, por ejemplo, utilizando los métodos descritos en las Publicaciones de Kohyo de Solicitud de Patente Japonesa Nos. Hei 11-510507 y WO99/03499, y se pueden preparar utilizando las APCs obtenidas de pacientes quienes son sometidos a tratamiento y/o prevención. Los exosomas de la presente invención se pueden inocular como vacunas, en un modo similar a los péptidos de la presente invención.
El tipo de antígenos HLA incluido en los complejos deben coincidir con el del sujeto que requiere el tratamiento y/o prevención. Por ejemplo, en las poblaciones Japonesas o Caucáseas, el tipo HLA-A02 es el prevalente. Por lo tanto, el uso del tipo A02 es favorable para obtener resultados efectivos en estas poblaciones, con subtipos tales como A0201 también teniendo uso. Normalmente, en la clínica, el tipo de antígeno HLA del paciente que requiere tratamiento, se investiga por adelantado, lo cual permite la selección adecuada de péptidos que tienen altos niveles de afinidad de enlace con el antígeno particular, o que tienen inducibilidad CTL a través de la presentación de antígenos. Además, con el objeto de obtener péptidos que tienen tanto alta afinidad de enlace como inducibilidad CTL, se puede llevar a cabo la sustitución, inserción y/o adición de 1, 2 o diversos aminoácidos con base en la secuencia de aminoácido del péptido parcial INHBB que ocurre naturalmente.
Cuando se utiliza un antígeno HLA tipo A02 para el exosoma de la presente invención, el péptido que tiene la secuencia seleccionada de entre SEQ ID NO: 1 a 14 es el que tiene uso.
VI. Células que presentan antígenos (APCs)
La presente invención también proporciona APCs aisladas que presentan complejos formados entre antígenos HLA y los péptidos de la presente invención en su superficie. Las APCs que se obtienen contactando los péptidos de la presente invención, o introduciendo los nucleótidos que codifican los péptidos de la presente invención, en una forma expresable, pueden derivarse de pacientes que son sometidos a tratamiento y/o prevención y pueden administrarse como vacunas por sí mismas o en combinación con otros fármacos incluyendo los péptidos de la presente invención, exosomas, o células T citotóxicas.
Las APCs no se limitan a un tipo de células particular e incluyen células dendríticas (DCs), células de Langerhans, macrófagos, células B y células T activadas que son conocidas por presentar antígenos proteináceos en su superficie celular, para ser reconocidos por los linfocitos. Ya que DC es una APC representativa que tiene una acción de inducción CTL más fuerte entre las APCs, las DCs tienen uso como las APCs de la presente invención.
Por ejemplo, una APC puede ser obtenida induciendo DCs de monocitos de sangre periférica y posteriormente contactando (estimulándolas) con los péptidos de la presente invención in vitro, ex vivo o in vivo. Cuando los péptidos de la presente invención se administran a los sujetos, las APCs que presentan los péptidos de la presente invención se inducen en el cuerpo del sujeto. La frase "inducción APC" incluye contactar (estimular) una célula con los péptidos de la presente invención, o nucleótidos que codifican los péptidos de la presente invención para presentar complejos formados entre antígenos HLA y los péptidos de la presente invención en la superficie de la célula. Como alternativa, después de introducir los péptidos de la presente invención a las APCs para permitir que las APCs presenten los péptidos, las APCs pueden ser administradas al sujeto como una vacuna. Por ejemplo, la administración ex vivo puede incluir los pasos de: recolectar APCs de un primer sujeto,
b: contactar las APCs de paso a con el péptido y
c: administrar las APCs cargadas con péptido a un segundo sujeto.
El primer sujeto y el segundo sujeto pueden ser el mismo individuo o pueden ser individuos diferentes. Como alternativa, de acuerdo con la presente invención, se proporciona el uso de péptidos de la misma para fabricar una composición farmacéutica que induce células que presentan antígenos. Además, la presente invención proporciona un método o proceso para fabricar una composición farmacéutica que induce células que presentan antígenos, en donde el método incluye el paso de mezclar en adiciones o formular el péptido de la presente invención con un transportador farmacéuticamente aceptable. Además, la presente invención también proporciona los péptidos de la misma para inducir células que presentan antígenos. Las APCs obtenidas a través de paso b pueden administrarse al sujeto como una vacuna.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, las
APCs de la presente invención tienen un alto nivel de inducibilidad CTL. En el término de "alta nivel de inducibilidad CTL", el alto nivel es relativo al nivel del mismo a través de APCs contactadas con no péptidos o péptidos que no pueden inducir el CTL. Dichas APCs que tienen alto nivel de inducibilidad CTL, se pueden preparar a través de un método que incluye el paso de transferir genes que contienen polinucleótidos que codifican los péptidos de la presente invención a APCs in vitro. Los genes introducidos pueden estar en la forma de ADNs o ARNs. Los ejemplos de métodos para introducción incluyen, sin limitaciones particulares, varios métodos llevados a cabo en forma convencional en este campo, tal como lipofección, electroporación y métodos de fosfato de calcio. Más específicamente se puede llevar a cabo tal como se describe en las Publicaciones de Cáncer Res 1996, 56: 5672-7; J Immunol 1998, 161: 5607-13; J Exp Med 1996, 184: 465-72; Traducción Japonesa Publicada de la Publicación Internacional No. 2000-509281. Al transferir el gen en APCs, el gen para por transcripción, traducción y similares en la célula, y posteriormente la proteína obtenida es procesada mediante MHC Clase I o Clase II y procede a través de una trayectoria de presentación, para presentar péptidos.
VII. Células T citotóxicas (CTLs)
Una célula T citotóxica inducida contra cualesquiera de los péptidos de la presente invención, refuerza la respuesta inmune que dirige el endotelio asociado con tumor in vivo y por lo tanto se puede utilizar como vacunas, en un modo similar al péptido per se. Por lo tanto, la presente invención también proporciona células T citotóxicas aisladas que son inducidas específicamente o activadas a través de cualesquiera de los péptidos de la presente invención.
Dichas células T citotóxicas pueden ser obtenidas mediante (1) administración del péptido de la presente invención a un sujeto, y posteriormente recolectando células T citotóxicas del sujeto, o (2) contactando (estimulando) APCs derivadas del sujeto, y células positivas-CD8 o leucocitos mononucleares de sangre periférica in vitro con los péptidos de la presente invención y posteriormente aislando las células T citotóxicas.
Las células T citotóxicas, que han sido inducidas mediante estimulación con APCs que presentan los péptidos de la presente invención, se pueden derivar de pacientes quienes son sometidos a tratamiento y/o prevención, y se pueden administrar por sí mismas o en combinación con otros fármacos incluyendo los péptidos de la presente invención o un exosoma para los propósitos de regulación de efectos. Las células T citotóxicas obtenidas actúan específicamente contra células objetivo que presentan los péptidos de la presente invención, o por ejemplo, los mismos péptidos utilizados para inducción. En otras palabras, las células T citotóxicas pueden reconocer (por ejemplo, enlazar a) un complejo formado entre un antígeno HLA y el péptido de la presente invención en una superficie de célula objetivo con el receptor de célula T y posteriormente atacar la célula objetivo para inducir la muerte de la célula objetivo. Las células objetivo pueden ser células que expresan en forma endógena INHBB, o células que son transfectadas con el gen INHBB; y las células que presentan un péptido de la presente invención en la superficie celular debido a estimulación a través del péptido, también sirven como objetivos del ataque CTL activado.
VIII. Receptor de célula T (TCR)
La presente invención también proporciona una composición compuesta de una secuencia de ácido nucleico que codifica polipéptidos que tiene la capacidad de formar una subunidad de un receptor de célula T (TCR) y métodos para utilizar los mismos. Las unidades TCR tienen la capacidad de formar TCRs, lo cual confiere especificidad para células T contra células de tumor que presentan INHBB. Al utilizar los métodos conocidos en la técnica, la secuencia de ácido nucleico de las alfa y beta cadenas del TCR expresado en la CTL inducido con uno o más péptidos de la presente invención pueden ser identificados (WO2007/032255 y Morgan y asociados, J Immunol, 171, 3288 (2003)). Las TCRs derivadas pueden enlazar al péptido INHBB que se despliega en las células objetivo con alta avidez, y transmitir opcionalmente el exterminio eficiente de las células objetivo que presentan el péptido INHBB in vivo e in vitro.
La secuencia de ácidos nucleicos que codifican las subunidades TCR se pueden incorporar en vectores adecuados por ejemplo vectores retrovirales. Estos vectores son bien conocidos en la técnica. Los ácidos nucleicos o los vectores que los contienen normalmente pueden ser transferidos en una célula T, por ejemplo, una célula T de un paciente. En forma conveniente, la presente invención proporciona una composición fuera de anaquel que permite una rápida modificación de las propias células T del paciente (o las de otro mamífero) para producir en forma rápida y fácil células T modificadas que tienen excelentes propiedades de exterminio de células de cáncer.
Asimismo, la presente invención proporciona CTLs que se preparan mediante transducción con los ácidos nucleicos que codifican los polipéptidos de subunidad TCR que enlazan al péptido INHBB por ejemplo SEQ ID NOs: 1 a 14 dentro del contexto de HLA-A02. Las CTLs transducidas tienen la capacidad de albergar las células de cáncer in vivo, y pueden expandirse a través de métodos de cultivo in vitro bien conocidos (por ejemplo, Kawakami y asociados, J Immunol., 142, 3452-3461 (1989)). Las células T de la presente invención se pueden utilizar para formar una composición inmunogénica útil para el tratamiento o la prevención de cáncer en un paciente que necesita de terapia o protección (WO2006/031221 ).
IX. Agentes o composición farmacéutica
La prevención y profilaxis se incluye en cualquier actividad que reduzca la carga de mortalidad o morbididad de la enfermedad. Puede ocurrir la prevención y profilaxis "en niveles de prevención primarios, secundarios y terciarios". Aunque la prevención y profilaxis primaria evita el desarrollo de una enfermedad, los niveles de prevención y profilaxis secundarios y terciarios comprenden actividades con el objeto de prevención y profilaxis del progreso de la enfermedad y el surgimiento de síntomas así como reducción del impacto negativo de una enfermedad ya establecida, restaurando la función y reduciendo las complicaciones relacionadas con la enfermedad. Como alternativa, la prevención y profilaxis incluyen un amplio rango de terapias profilácticas con el objeto de aliviar la severidad del trastorno particular, por ejemplo reducir la proliferación y metástasis de tumores.
Para el tratamiento y/o profilaxis de cáncer o tumor y/o prevención de recurrencia post-operatoria de los mismos, se incluye cualesquiera de los siguientes pasos, tal como eliminación quirúrgica de las células de cáncer, inhibición del crecimiento de células cancerígenas, involución o regresión de un tumor, inducción de remisión y supresión de surgimiento de cáncer, regresión de tumor y reducción o inhibición de metástasis. El tratamiento y/o la profilaxis en forma efectiva del cáncer disminuye la mortalidad y mejora el pronóstico de los individuos que tienen cáncer, disminuye los niveles de marcadores de tumor en la sangre y alivia los síntomas detectables que acompañan el cáncer. Por ejemplo, la
reducción o mejoría de los síntomas que constituyen el tratamiento y/o la profilaxis efectiva incluyen el 10%, 20%, 30% o más de reducción o una enfermedad estable.
Ya que la expresión de INHBB se activa en diversos cánceres en comparación con tejido normal, los péptidos de la presente invención o polinucleótidos que codifican dichos péptidos, se pueden utilizar para el tratamiento y/o para la profilaxis de cáncer y/o prevención de la recurrencia postoperatoria de los mismos. Por lo tanto, la presente invención proporciona un agente o composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de cáncer, y/o prevención de la recurrencia post-operatoria del mismo, el cual incluye uno o más de los péptidos de la presente invención o polinucleótidos que codifican los péptidos en la forma de un ingrediente activo. Como alternativa, los péptidos de la presente invención se pueden expresar en la superficie de cualesquiera de los exosomas o células anteriores, tal como APCs para el uso como agentes o composiciones farmacéuticas. Además, las células T citotóxicas antes mencionadas, que dirigen cualesquiera de los péptidos de la presente invención, también pueden utilizarse como el ingrediente activo de los agentes o composiciones farmacéuticas de la presente invención. Dentro del contexto de la presente invención, la frase "dirección de un péptido" se refiere al reconocimiento (por ejemplo, enlace a) un complejo formado entre un antígeno HLA y un péptido en una superficie de célula objetivo con el receptor de célula T y posteriormente el ataque a la célula objetivo para inducir la muerte de la célula objetivo.
En otra modalidad, la presente invención también proporciona el uso de un ingrediente activo seleccionado de entre:
(a) un péptido de la presente invención,
(b) un ácido nucleico que codifica dicho péptido tal como se describe en la presente invención en una forma expresable, (c) una APC de la presente invención, y
(d) una célula T citotóxica de la presente invención en la fabricación de una composición o agente farmacéutico para tratar cáncer.
Como alternativa, la presente invención proporciona además un ingrediente activo seleccionado de entre:
(a) un péptido de la presente invención,
(b) un ácido nucleico que codifica dicho péptido tal como se describe en la presente invención en una forma expresable,
(c) una APC de la presente invención, y
(d) una célula T citotóxica de la presente invención para utilizarse en el tratamiento de cáncer.
Como alternativa, la presente invención proporciona además un método o proceso para fabricar una composición farmacéutica o agente para tratar cáncer, en donde el método o proceso incluye el paso de formular un transportador farmacéutica o fisiológicamente aceptable con un ingrediente activo seleccionado de entre:
(a) un péptido de la presente invención,
(b) un ácido nucleico que codifica dicho péptido tal como se describe en la presente invención en una forma expresable,
(c) una APC de la presente invención, y
(d) una célula T citotóxica de la presente invención en la forma de ingredientes activos.
En otra modalidad, la presente invención también proporciona un método o proceso para fabricar una composición farmacéutica o un agente para tratar cáncer, en donde el método o proceso incluye el paso de mezclar en adiciones un ingrediente activo con un transportador farmacéutica o fisiológicamente aceptable, en donde el ingrediente activo es seleccionado de entre:
(a) un péptido de la presente invención,
(b) un ácido nucleico que codifica dicho péptido tal como se describe en la presente invención en una forma expresable,
(c) una APC de la presente invención, y
(d) una célula T citotóxica de la presente invención.
Como alternativa, la composición o agente farmacéutico de la presente invención, se puede utilizar ya sea para cualquiera o ambas de la profilaxis de cáncer y la prevención de la recurrencia post-operatoria del mismo.
Los agentes o composiciones farmacéuticos de la presente invención, encuentran uso como vacuna. Dentro del contexto de la presente invención, la frase "vacuna" (también referida como "composición inmunogénica") se refiere a una sustancia que tiene la función de inducir inmunidad anti-tumor al momento de la inoculación en animales.
Los agentes o composiciones farmacéuticos de la presente invención, se pueden utilizar para tratar para y/o prevenir cánceres y/o para la prevención de la recurrencia de los mismos en sujetos o pacientes incluyendo humanos y cualquier otro mamífero, incluyendo pero sin limitarse a ratón, rata, cerdo de guinea, conejo, gato, perro, oveja, cabra, cerdo, ganado, caballo, mono, mandril, y chimpancé, particularmente un animal comercialmente importante o un animal doméstico.
De acuerdo con la presente invención, los polipéptidos que tienen una secuencia de aminoácido seleccionada de entre las SEC ID NOs: 1 a 14 o polipéptidos que tienen una secuencia de aminoácido seleccionada de entre las SEC ID NOs: 1 a 14, se ha descubierto que son péptidos de epítope o candidatos restringidos por HLA-A02, respectivamente, que pueden inducir una respuesta inmune potente y específica. Por consiguiente, los agentes o composiciones farmacéuticas de la presente invención que incluyen cualesquiera de estos polipéptidos, con las secuencias de aminoácido seleccionada de entre las SEC ID NOs: 1 a 14, son particularmente adecuados para la administración a sujetos cuyo antígeno HLA es HLA-A02. Lo mismo aplica para agentes o composiciones farmacéuticas que incluyen polinucleótidos que codifican cualesquiera de estos polipéptidos.
Los cánceres que serán tratados mediante los agentes o composiciones farmacéuticos de la presente invención no se limitan a, e incluyen cualesquiera tipos de cánceres en donde está implicado INHBB, incluyendo, por ejemplo, cáncer colangiocelular, cáncer de esófago, cáncer de pulmón de célula no pequeña (NSCLC), carcinoma renal, cáncer de pulmón de célula pequeña (SCLC) y tumor de tejido blando.
Los agentes o composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener además de los ingredientes activos antes mencionados, otros péptidos que tienen la capacidad de inducir CTLs contra células cancerígenas, otros polinucleótidos que codifican los otros péptidos, otras células que presentan los otros péptidos, o similares. En la presente invención, los otros péptidos que tienen la capacidad de inducir CTLs contra células cancerígenas, se ejemplifican mediante antígenos específicos de cáncer (por ejemplo, TAAs identificado), pero no se limitan a los mismos.
Si se necesita, los agentes o composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden incluir opcionalmente otras sustancias terapéuticas como un ingrediente activo, siempre que la sustancia no inhiba el efecto anti-tumor del ingrediente activo, por ejemplo, cualesquiera de los péptidos de la presente invención. Por ejemplo, las formulaciones pueden incluir agentes o composiciones anti-inflamatorias, exterminadores de dolor, quimioterapéuticos, y similares. Además de incluir otras sustancias terapéuticas en el propio medicamento, los medicamentos de la presente invención también se pueden administrar en secuencias o en forma concurrente con el uno o más agentes o composiciones farmacológicas. Las cantidades de medicamento y agente o composición farmacológica dependen, por ejemplo, de qué tipo de agente(s) o composición(s) farmacológica se utiliza, la enfermedad que esté siendo tratada y la programación y rutas de administración.
Deberá quedar entendido que además de los ingredientes mencionados de manera particular en la presente invención, los agentes o composiciones farmacéuticas de la presente invención, pueden incluir otros agentes o composiciones convencionales en la técnica, que se refieren al tipo de la formulación en cuestión.
En una modalidad de la presente invención, los agentes o composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden incluirse en artículos de fabricación y equipos que contienen materiales útiles para tratar las condiciones patológicas de la enfermedad que será tratada, por ejemplo, cáncer. El artículo de fabricación puede incluir un contenedor de cualesquiera de los agentes o composiciones farmacéuticas de la presente invención con una etiqueta. Los contenedores adecuados incluyen botellas, frascos y tubos de prueba. Los contenedores pueden formarse de una variedad de materiales, tales como vidrio o plástico. La etiqueta en el contenedor debe indicar el agente o composiciones que se utilizan para el tratamiento o prevención de una o más condiciones de la enfermedad. La etiqueta también puede indicar direcciones para administración, etc.
Además del contenedor descrito anteriormente, un equipo que incluye un agente o composición farmacéutica de la presente invención, puede incluir opcionalmente en forma adicional un segundo contenedor que contiene un diluyente farmacéuticamente aceptable. Puede incluir además otros materiales deseables desde un punto de vista comercial y del usuario, incluyendo otros amortiguadores, diluyentes, filtros, agujas, jeringas e insertos de paquete con instrucciones para uso.
Las composiciones farmacéuticas, si se desea, pueden presentarse en un paquete o dispositivo de abastecimiento que puede contener una o más formas de dosificación unitaria que contienen el ingrediente activo. Por ejemplo, el paquete puede incluir láminas de metal o plástico, tal como un paquete blíster. El paquete o dispositivo de abastecimiento puede estar acompañado de instrucciones para administración.
(1) Agentes y composiciones farmacéuticas que contienen los péptidos como el ingrediente activo
Los péptidos de la presente invención se pueden administrar directamente como un agente o composición farmacéutica, o si es necesario, pueden administrarse tal como hayan sido formulados a través de métodos de formulación convencional. En el último caso, además de los péptidos de la presente invención, se pueden incluir, según sea lo adecuado sin limitaciones particulares, transportadores, excipientes y similares o utilizados en forma ordinaria para fármacos. Los ejemplos de dichos transportadores son agua esterilizada, solución salina fisiológica, amortiguador de fosfato, fluido de cultivo y similares. Además, los agentes o composiciones farmacéuticas pueden contener, según sea necesario, estabilizadores, suspensiones, conservadores, tensoactivos y similares. Los agentes o composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden utilizar con propósitos anticáncer.
Los péptidos de la presente invención se pueden preparar como una combinación compuesta de dos o más péptidos de la presente invención, para inducir CTL in vivo. La combinación de péptidos puede tomar la forma de un cóctel o puede conjugarse entre sí utilizando técnicas estándar. Por ejemplo, los péptidos pueden ser enlazados químicamente o expresados como una secuencia de polipéptido de fusión simple. Los péptidos en la combinación pueden ser los mismos o diferentes. Al administrar los péptidos de la presente invención, los péptidos se presentan en una alta densidad a través de los antígenos HLA en APCs, posteriormente se inducen los CTLs que reaccionan en forma específica hacia el complejo formado entre el péptido desplegado y el antígeno HLA. Como alternativa, las APCs que presentan cualesquiera de los péptidos de la presente invención en su superficie celular, que se pueden obtener estimulando APCs (por ejemplo, DCs) derivadas de un sujeto con péptidos de la presente invención, se pueden administrar al sujeto, y como resultado, los CTLs se inducen en el sujeto y se puede incrementar la agresividad hacia las células de cáncer, tal como carcinoma colangiocelular, cáncer de esófago, cáncer de pulmón de célula no pequeña (NSCLC), carcinoma renal, cáncer de pulmón de célula pequeña (SCLC) y tumor de tejido blando.
Los agentes o composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o prevención de cáncer, que incluyen un péptido de ta presente invención como el ingrediente activo, también pueden incluir un adyuvante conocido por establecer en forma efectiva la inmunidad celular. Como alternativa, se pueden administrar con otros ingredientes activos y se pueden administrar mediante formulación en gránulos. Un adyuvante se refiere a un compuesto que aumenta la respuesta inmune contra la proteína cuando se administra junta (o en forma sucesiva) con la proteína que tiene actividad inmunológica. Los adyuvantes aquí contemplados incluyen los descritos en la literatura (Clin Microbiol Rev 1994, 7: 277-89). Los ejemplos de adyuvantes adecuados incluyen, pero no se limitan a fosfato de aluminio, hidróxido de aluminio, alum, toxina de cólera, toxina de salmonella, y similares, pero no se limitan a estos.
Además, se pueden utilizar de manera conveniente formulaciones de liposomas, formulaciones granulares, en las cuales el péptido se une a gránulos de unos cuantos micrómetros de diámetro, y formulaciones en las cuales un lípido se une al péptido.
En algunas modalidades, los agentes o composiciones farmacéuticas de la presente invención, pueden incluir además un componente que imprima CTL. Los lípidos han sido identificados como agentes o composiciones con la capacidad de imprimar CTL in vivo contra antígeno virales. Por ejemplo, se pueden unir residuos de ácido paimítico a los grupos epsilon y alfa-amino de un residuo de lisina, y posteriormente enlazarse a un péptido de la presente invención. Posteriormente el péptido lipidado puede administrarse ya sea directamente en una micela o partícula, incorporarse en un liposoma, o emulsificarse en un adyuvante. Como otro ejemplo de imprimación de lípidos de respuestas CTL, se pueden utilizar lipoproteínas E. coli, tales como tripalmitoil-S-glicerilcisteinliseril-serina (P3CSS) para imprimar CTL cuando se unen en forma covalente a un péptido adecuado (ver la Publicación de Deres y asociados, Nature 1989, 342: 561-4).
El método de administración puede ser oral, inyección intradérmica, subcutánea, intravenosa o similares, y administración sistémica o administración local a los alrededores de los sitios objetivo. La administración se puede llevar a cabo a través de administración simple o reforzarse a través de múltiples administraciones. La dosis de los péptidos de la presente invención se puede ajustar en forma adecuada de acuerdo con la enfermedad que será tratada, edad del paciente, peso, método de administración, y similares, y normalmente es de 0.001 mg a 1000 mg, por ejemplo, 0.001 mg a 1000 mg, por ejemplo, 0.1 mg a 10 mg, y se puede administrar una vez en varios días hasta varios meses. Un experto en la técnica puede seleccionar en forma adecuada una dosis correcta.
(2) Agentes o composiciones farmacéuticas que contienen polinucleótidos como el ingrediente activo.
Los agentes o composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden contener ácidos nucleicos que codifican los péptidos aquí descritos en una forma expresable. Aquí, la frase "una forma expresable" significa que el polinucleótido, cuando se introducen en una célula, será expresado in vivo como un polipéptido que induce inmunidad anti-tumor. En una modalidad ejemplificada, la secuencia de ácido nucleico del polinucleótido de interés incluye elementos reguladores necesarios para la expresión del polinucleótido. El polinucleótido(s) puede equiparse de modo que logre la inserción estable en el genoma de la célula objetivo (ver la Publicación de Thomas KR & Capecchi MR, Cell 1987, 51: 503-12 para una descripción de los vectores de cartucho de recomendación homologa). Ver la Publicación de Wolff y asociados, Science 1990, 247: 1465-8; Patentes Norteamericanas Nos. 5,580,859; 5,589,466; 5,804,566; 5,739,118; 5,736,524; 5,679,647; y WO 98/04720. Los ejemplos de tecnologías de suministro a base de ADN incluyen "ADN descubierto", un suministro facilitado ("transmitido mediante bupivacaína, polímeros, péptidos), complejos de lípidos catiónicos, y suministro transmitido por partículas "pistola genética") o transmitido por presión (ver por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 5,922,687).
Los péptidos de la presente invención también pueden ser expresados a través de vectores virales o bacterianos. Los ejemplos de vectores de expresión incluyen receptores virales atenuados tales como vacuna o fowlpox. Este método implica el uso de un virus de vacuna por ejemplo, como un vector para expresar secuencias de nucleótido que codifican el péptido. Al momento de la introducción en un huésped, el virus de vacuna recombinante expresa el péptido inmunogénico, y de esta forma provoca una respuesta inmune. Los vectores de vacuna y métodos útiles en protocolos de inmunización se describen por ejemplo en la Patente Norteamericana No. 4,722,848. Los ejemplos de otro vector incluyen BCG (Bacille Calmette Guerin).
Los vectores BCG se describen en ia Publicación de Stover y asociados, Nature 1991, 351: 456-60. Se podrán apreciar una amplia variedad de otros vectores útiles para la administración o inmunización terapéutica, por ejemplo, vectores de virus adeno y adeno-asociados, vectores retrovirales, vectores de Salmonella typhi, vectores de toxina de ántrax desintoxicada y similares. Ver las Publicaciones de Shata y asociados, Mol Med Today 2000, 6: 66-71; Shedlock y asociados, J Leukoc Biol 2000, 68: 793-806; Hipp y asociados, In Vivo 2000, 14: 571-85.
El suministro de un polinucleótido en un sujeto puede ser ya sea directo, caso en el cual, el sujeto es expuesto directamente a un vector que lleva un polinucleótido, o indirecto, en cuyo caso, las células se transforman primero con el polinucleótido de interés in vitro, posteriormente las células se trasplantan en el sujeto. Estos dos métodos son conocidos, respectivamente, como terapias genéticas in vivo y ex vivo.
Para revisiones generales de los métodos de terapia genética consultar las Publicaciones de Goldspiel y asociados, Clinical Pharmacy 1993, 12: 488-505; Wu y Wu, Biotherapy 1991, 3: 87-95; Tolstoshev, Ann Rev Pharmacol Toxicol 1993, 33: 573-96; Mulligan, Science 1993, 260: 926-32; Morgan & Anderson, Ann Rev Biochem 1993, 62: 191-217; Trends in Biotechnology 1993, 11(5): 155-215). Los métodos comúnmente conocidos en la técnica de tecnología de ADN recombinante que se pueden utilizar también para la presente invención, se describe en las Publicaciones de eds. Ausubel y asociados, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, NY, 1993; y Krieger, Gene Transfer y Expression, A Laboratory Manual, Stockton Press, NY, 1990.
El método de administración puede ser oral, inyección intradérmica, subcutánea, intravenosa o similares, y administración sistémica o administración local en los alrededores de los sitios objetivo. La administración se puede llevar a cabo a través de administración simple o reforzarse a través de múltiples administraciones. La dosis del polinucleótido en el transportador adecuado o células transformadas con el polinucleótido que codifica los péptidos de la presente invención, se pueden ajustar en forma adecuada de acuerdo con la enfermedad que será tratada, edad del paciente, peso, método de administración, y similares, y normalmente es de 0.001 mg a 1000 mg, por ejemplo, 0.001 mg a 1000 mg, por ejemplo, 0.1 mg a 10 mg, y se puede administrar una vez en unos cuantos días o una vez en unos cuantos meses. Un experto en la técnica puede seleccionar en forma adecuada la dosis correcta.
X. Métodos para utilizar los péptidos. exosomas. APCs v CTLs
Los péptidos de la presente invención y los polinucleótidos que codifican dichos péptidos se pueden utilizar para inducir APCs y CTLs. Los exosomas y APCs de la presente invención también se pueden utilizar para inducir CTLs. Los péptidos, polinucleótidos, exosomas y APCs se pueden utilizar en combinación con cualesquiera otros compuestos siempre que los compuestos no inhiban su inducibilidad CTL. Por lo tanto, cualesquiera de los agentes o composiciones farmacéuticas antes mencionadas de la presente invención, se pueden utilizar para inducir CTLs, y además de esto, los que incluyen los péptidos y polinucleótidos también se pueden utilizar para inducir APCs tal como se describe más adelante.
(1) Método para inducir células que presentan antígenos (APCs)
La presente invención proporciona métodos para inducir APCs utilizando los péptidos de la presente invención o polinucleótidos que codifican los péptidos. La inducción de APCs se puede llevar a cabo tal como se describió anteriormente en la sección de "VI. Células que presentan antígenos". La presente invención también proporciona un método para inducir APCs que tienen un alto nivel de inducibilidad, cuya inducción también ha sido mencionada bajo la sección de "VI. Células que presentan antígeno", supra.
Preferentemente, los métodos para inducir APCs incluyen al menos un paso seleccionado de entre:
a: contactar las APCs con los péptidos de la presente invención, y
b: introducir los polipéptidos de la presente invención en una forma expresable en APCs.
Dichos métodos para inducir APCs se llevan a cabo preferentemente in vitro o ex vivo. Cuando los métodos son llevados a cabo in vitro o ex vivo, las APCs que serán inducidas pueden obtenerse en un sujeto que será tratado, u otros cuyos antígenos HLA son los mismos a los del sujeto.
(2) Método para inducción de CTLs
Además, la presente invención proporciona métodos para inducir CTLs utilizando los péptidos de la presente invención, polinucleótidos que codifican los péptidos, o exosomas o APCs que presentan los péptidos.
La presente invención también proporciona métodos para inducir CTLs utilizando un polinucleótido que codifica un polipéptido que tiene la capacidad de formar una subunidad de receptor de célula T (TCR) que reconoce (por ejemplo, enlaza a) un complejo de los péptidos de la presente invención y antígenos HLA en una superficie celular. Preferentemente, los métodos para inducir CTLs incluyen al menos un paso seleccionado de entre:
a: contactar una célula T positiva CD8 con una célula que presenta antígenos y/o un exosoma que presenten en su superficie un complejo de un antígeno HLA y un péptido de la presente invención, y
b: introducir un polinucleótido que codifica un polipéptido que tiene la capacidad de formar una subunidad TCR que reconoce un complejo de un péptido de la presente invención y un antígeno HLA en una célula T positiva CD8.
Cuando los péptidos de la presente invención se administran a un sujeto, el CTL se induce en el cuerpo del sujeto, y se aumenta la fuerza de la respuesta inmune que se dirige el endotelio asociado con el tumor. Como alternativa, los péptidos y polinucleótidos que codifican los péptidos, se pueden utilizar para un método terapéutico ex vivo, en el cual las APCs derivadas del sujeto, y células positivas CD8 o leucocitos mononucleares de sangre periférica se contactan (se estimulan) con los péptidos de la presente invención in vitro, y después de inducir el CTL, las células CTL activadas se regresan al sujeto. Por ejemplo, el método puede incluir los pasos de:
a: recolectar las APCs del sujeto;
b: contactar con las APCs del paso a, con el péptido, c: mezclar las APCs del paso b con células T CD8+, y cultivar en conjunto para inducir CTLs, y
d: recolectar células T CD8+ del co-cultivo del paso c.
Como alternativa, de acuerdo con la presente invención, se proporciona el uso de los péptidos de la presente invención para fabricar una composición farmacéutica que induce CTLs. Además, la presente invención proporciona un método o proceso para fabricar un agente o composición farmacéutica que induce CTLs, en donde el método incluye el paso de mezclar en adiciones o formular el péptido de la presente invención con un transportador farmacéuticamente aceptable. Además, la presente invención también proporciona el péptido de la presente invención para inducir los CTLs.
Las células T CD8+ que tienen actividad citotóxica obtenida mediante el paso d, se pueden administrar al sujeto como una vacuna. Las APCs que serán mezcladas con las células T CD8+ en el paso c anterior, también se pueden preparar transfiriendo genes que codifican los péptidos de la presente invención en las APCs tal como se detalló anteriormente en la sección "VI. Células que presentan antígenos"; pero no se limitan a las mismas y cualquier APC o exosoma que presente en forma efectiva los péptidos de la presente invención a las células T se puede utilizar para el método de la presente invención.
Se presentan los siguientes ejemplos para ilustrar la presente invención y para ayudar a un experto en la técnica a elaborar y utilizar los mismos. Los ejemplos no pretenden en forma alguna limitar el alcance de la presente invención.
Ejemplos
Materiales v métodos
Líneas celulares
Se compraron H2 (HLA-A02), la línea celular de linfoblastoide-B humana, y COS7 en ATCC.
Selección de candidatos de péptidos derivados de INHBB
Los péptidos 9-mer y 10-mer derivados de INHBB que enlazan a moléculas HLA-A*0201, se anticiparon utilizando el software de anticipación de enlace "BIMAS" (www-bimas.cit.nih.gov/molbio/hla_bind), con algoritmos que han sido descritos por Parker KC y asociados (J Immunol 1994, 152(1): 163-75) y Kuzushima K y asociados (Blood 2001, 98(6): 1872-81). Estos péptidos fueron sintetizados por Sigma (Sapporo, Japón) o Biosynthesis Inc. (Lewisville, TX) de acuerdo con un método de síntesis de fase sólida estándar y se purificaron mediante cromatografía líquida de alto desempeño de fase inversa (HPLC). La pureza (>90%) y la identidad de los péptidos se determinaron mediante HPLC analítico y análisis de espectrometría de masa, respectivamente. Los péptidos se disolvieron en dimetilsulfóxido (DMSO) en 20 mg/ml y se almacenaron en una temperatura de -80°C.
Inducción CTL in vitro
Se utilizaron células dendríticas derivadas de monocito (DCs) como células que presentan antígeno (APCs) para inducir respuestas de linfocito T citotóxico (CTL) contra péptidos presentados en el antígeno de leucocito humano (HLA). Las DCs se generaron in vitro, tal como se describe en otras partes (Nakahara S y asociados, Cáncer Res 2003 Jul 15, 63(14): 4112-8). En forma específica, las células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) aislada de un voluntario normal (positivo HLA-A*0201) mediante solución Ficoll-Plaque (Pharmacia), se separaron mediante adherencia a un plato de cultivo de tejido de plástico (Becton Dickinson), para enriquecerlas de esta forma como la fracción de monocito. Se cultivo la población enriquecida con monocito en la presencia de 1000 U/ml de factor de estimulación de colonia de granulocitos-macrófago (GM-CSF) (R&D System) y 1000 U/ml de interleucina ( I L)-4 (R&D System) en un Medio AIM-V (Invitrogen) que contiene 2% de suero autólogo desactivado por calor (AS). Después de 7 días de cultivo, las DCs inducidas por citocina se pulsaron con 20 mcg/ml de cada uno de los péptidos sintetizados en la presencia de 3 mcg/ml de beta2-microglobulina durante 3 horas a una temperatura de 37°C en un Medio AIM-V. Las células generadas parecieron expresar moléculas asociadas-DC, tal como CD80, CD83, CD86 y HLA clase II, en sus superficies celulares (datos no mostrados). Estas DCs impulsadas con péptido se desactivaron posteriormente mediante Mitomicina C (MMC) (30 mcg/ml durante 30 minutos) y se mezclaron en una proporción 1:20 con células T CD8+ autólogas, obtenidas mediante selección positiva con un Equipo de Aislamiento Positivo CD8+ (Dynal). Estos cultivos se establecieron en placas de 48 depósitos (Corning); en donde cada depósito contenía 1.5 x 104 de DCS impulsadas con péptido, 3 x 105 de células T CD8+ y 10 ng/ml de IL-7 (R&D System) en 0.5 mi de un Medio AIM-V/2% AS. Tres días después, estos cultivos se suspendieron con IL-2 (CHIRON) hasta una concentración final de 20 lU/ml. El día 7 y 14, las células T se estimularon en forma adicional con las DCs impulsadas con péptido autólogas. Las DCs se prepararon cada vez a través de la misma forma descrita anteriormente. El CTL se probó contra células T2 pulsadas con péptido después de la 3o vuelta de estimulación con péptido el día 21 (Tanaka H y asociados, Br J Cáncer 2001 Enero 5, 84(1): 94-9; Umano Y y asociados, Br J Cáncer 2001 Abril 20, 84(8): 1052-7; Uchida N y asociados, Clin Cáncer Res 2004 Diciembre 15, 10(24): 8577-86; Suda T y asociados, Cáncer Sci 2006 Mayo, 97(5): 411-9; Watanabe T y asociados, Cáncer Sci 2005 Agosto 96(8): 498-506).
Procedimiento de Expansión CTL
Los CTLs se expandieron en el cultivo utilizando el método similar al descrito por Riddell y asociados (Walter EA y asociados, N Engl J Med 1995 Octubre 19, 333(16): 1038-44; Riddell SR y asociados, Nat Med 1996 Febrero, 2(2): 216-23). Se suspendieron un total de 5 x 104 CTLs en 25 mi de medio AIM-V/5% AS con 2 tipos de líneas de célula linfoblastoide-B humana desactivada mediante MMC, en la presencia de 40 ng/ml de anticuerpo monoclonal anti-CD3 (Pharmingen). Un día después del inicio de los cultivos, se agregaron 120 lU/ml de IL-2 a los mismos, los cultivos se alimentaron con un medio AIM-V/5% AS fresco que contiene 30 lU/ml de IL-2 los días 5, 8 y 11 (Tanaka H y asociados, Br J Cáncer 2001 Enero 5, 84(1): 94-9; Umano Y y asociados, Br J Cáncer 2001 Abril 20, 84(8): 1052-7; Uchida N y asociados, Clin Cáncer Res 2004 Diciembre 15, 10(24): 8577-86; Suda T y asociados, Cáncer Sci 2006 Mayo, 97(5): 411-9; Watanabe T y asociados, Cáncer Sci 2005 Agosto, 96(8): 498-506).
Actividad CTL específica
Para revisar la actividad CTL específica, se llevaron a cabo el ensayo de inmunomanchado enlazado por enzima de interferón (IFN)-gamma (ELISPOT) y el ensayo inmunoabsorbente enlazado por enzimas IFN-gamma (ELISA). En forma específica, se preparó la T2 impulsada con péptido (1 x 10Vdepósito) como células estimuladoras. Las células cultivadas en 48 depósitos se utilizaron como células de respuesta. Se llevaron a cabo el ensayo IFN-gamma ELISPOT y el ensayo IFN-gamma ELISA de acuerdo con el procedimiento de fabricación.
Resultados
Expresión INHBB mejorada en cánceres
La expresión INHBB se elevó en forma válida en los siguientes cánceres: 10 de 21 en colangiocelular, 12 de 12 en cáncer esofageal, 10 de 13 en NSCLC, 22 de 24 en carcinoma renal, 8 de 14 en cáncer de SCLC y 45 de 49 en tumor de tejido blando, en comparación con tejido normal correspondiente.
Estimulación de células T utilizando péptidos anticipados de INHBB restringidos con HLA-A0201 v establecimiento de líneas CTL estimuladas con péptidos derivados de INHBB
Los CTLs para los péptidos derivados de INHBB, fueron generados de acuerdo con los protocolos establecidos en la sección de "Materiales y Métodos" descrito anteriormente. Los CTLs resultantes que tienen actividad CTL específica detectable, tal como se determina mediante ensayo IFN-gamma ELISPOT, se muestran en la figura 1.
INHBB-A02-9-213 (SEC ID NO: 1), INHBB-A02-9-174 (SEC ID NO: 2), INHBB-A02-9-257 (SEC ID NO: 3), INHBB -A 02-9-313 (SEC ID NO: 4), INHBB-A02-9-139 (SEC ID NO: 5), INHBB-A02-9-8 (SEC ID NO: 6), INHBB-A02-9-250 (SEC ID NO: 7), INHBB-A02-10-179 (SEC ID NO: 8), I N H BB-A02- 10-237 (SEC ID NO: 9), INHBB-A02-10-313 (SEC ID NO: 10), INHBB-A02-10-173 (SEC ID NO: 11), INHBB-A02-10-256 (SEC ID NO: 12), INHBB-A02-10-162 (SEC ID NO: 13) y INHBB-A02-10-85 (SEC ID NO: 14), demostraron una potente producción IFN-gamma en comparación con el control mediante ensayo IFN-gamma ELISPOT. Además, las células en el depósito positivo #7 estimulada con SEC ID NO: 2, se expandieron y se estableció la línea y CTL. La línea CTL que tiene mayor actividad CTL específica contra el objetivo impulsado con péptidos en comparación con la actividad contra el objetivo sin la pulsación de péptido, se determinó mediante IFN-gamma ELISA (figura 2).
Los resultados en la presente invención, demuestran que la línea CTL mostró potente producción IFN-gamma contra las células objetivo impulsadas con el péptido correspondiente, en comparación con células objetivos sin la pulsación del péptido. Dentro del contexto de la presente invención, se seleccionaron los péptidos que pueden establecer la línea CTL como un péptido de estimulación CTL potente.
En conclusión, los péptidos de epítope HLA-A02 novedosos derivados de INHBB, se identificaron y demostró que son aplicables para inmunoterapia de cáncer.
Aplicabilidad Industrial
La presente invención describe nuevos TAAs, particularmente los derivados de INHBB, que inducen respuestas inmune anti-tumor potente y específicas y tienen aplicabilidad para una amplia variedad de tipos de cáncer. Dichos TAAs garantizan el desarrollo adicional como vacunas de péptido contra enfermedades asociadas con INHBB, por ejemplo, cáncer, más particularmente, carcinoma colangiocelular, cáncer de esófago, cáncer de pulmón de célula no pequeña (NSCLC), carcinoma renal, cáncer de pulmón de célula pequeña (SCLC) y tumor de tejido blando.
Aunque la presente invención se describe con detalle en el presente documento, y con referencia a modalidades específicas de la misma, quedará entendido que la descripción anterior tiene naturaleza de ejemplo y de explicación y está proyectada para ilustrar la misma y sus modalidades preferidas. A través de experimentación de rutina, un experto en la técnica reconocerá fácilmente que se pueden realizar diversos cambios y modificaciones en la presente invención, sin apartarse del espíritu y alcance de la misma, cuyas asignaciones y límites son definidas por las reivindicaciones adjuntas.
Claims (23)
1. Un péptido aislado derivado de SEC ID NO: 16, caracterizado porque péptido comprende una secuencia de aminoácido seleccionado del grupo que consiste en: (a) SEC ID NOs: 1 a 14; y (b) SEC ID NOs: 1 a 14, en donde 1, 2, o diversos aminoácidos son sustituidos, insertados, eliminados y/o agregados, y tienen inducibilidad de linfocito T citotóxica.
2. El péptido tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el péptido consiste en menos de 15 residuos de aminoácido.
3. El péptido tal como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque el péptido es un nonapéptido o un decapéptido.
4. El péptido tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3, caracterizado porque el péptido, que comprende una secuencia de aminoácido seleccionado del grupo que consiste en SEC ID NOs: 1 a 14, tiene una o ambas de las siguientes características: (a) el segundo aminoácido del N-termino se selecciona del grupo de leucina o metionina, y (b) el aminoácido C-terminal se selecciona del grupo de valina o leucina.
5. Un polinucleótido aislado que codifica uno o más péptidos, tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a 4.
6. Un agente farmacéutico que comprende un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en: (a) uno o más péptidos tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a 4; (b) uno o más polinucleótidos que codifican el péptido (c) una o más células que presentan antígenos y/o exosomas, los cuales presentan en su superficie un complejo formado entre un antígeno HLA y un péptido tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 4. (d) uno o más CTLs inducidos contra un péptido tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 4; y (e) combinaciones de los mismos, en combinación con un transportador farmacológicamente aceptable formulado para un propósito seleccionado del grupo que consiste en: (i) tratamiento de cáncer, (ii) profilaxis de cáncer, (iii) prevención de recurrencia post-operatoria de cáncer, y (iv) combinaciones de los mismos.
7. El agente farmacéutico tal como se describe en la reivindicación 6, caracterizado porque está formulado para administración a un sujeto cuyo antígeno es HLA es HLA-A02.
8. El agente farmacéutico tal como se describe en la reivindicación 6, caracterizado porque el cáncer se selecciona del grupo que consiste en carcinoma colangiocelular, cáncer de esófago, cáncer de pulmón de célula no pequeña (NSCLC), carcinoma renal, cáncer de pulmón de célula pequeña (SCLC) y tumor de tejido blando.
9. El agente farmacéutico tal como se describe en la reivindicación 6, caracterizado porque el agente se formula como una vacuna.
10. Un método para inducir una célula que presenta antígenos con alta inducibilidad CTL, caracterizado porque comprende el paso seleccionado del grupo que consiste en: (a) contactar una célula que presenta antígeno con un péptido tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a 4; y (b) introducir un polinucleótido que codifica el péptido en una forma expresable en una célula que presenta antígenos.
11. Un método para inducir CTL, caracterizado porque comprende el paso seleccionado del grupo que consiste en: (a) contactar las células T positivas CD8 con células que presentan antígenos y/o exosomas, los cuales presentan un complejo formado entre un antígeno HLA y un péptido tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 4.; y (b) introducir en una célula T positiva CD8, un polinucieótido que codifica un polipéptido el cual tiene la capacidad de formar una subunidad TCR que reconoce un complejo formado entre un antigeno HLA y un péptido tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 4.
12. Un CTL aislado que dirige cualesquiera de los péptidos tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a 4.
13. Un CTL aislado que se induce a través de un péptido tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 4.
14. El CTL tal como se describe en la reivindicación 12 ó 13, caracterizado porque tiene la capacidad de reconocer, en una superficie celular, un complejo formado entre un antígeno HLA y un péptido tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a 4.
15. El CTL tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 12 a la 14, caracterizado porque es inducido por el método tal como se describe en la reivindicación 11.
16. Una célula que presenta antígenos aislada, caracterizada porque presenta en su superficie, un complejo formado entre un antígeno HLA y un péptido tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 4.
17. La célula que presenta antígenos tal como se describe en la reivindicación 16, caracterizada porque es inducida por el método tal como se describe en la reivindicación 10.
18. La célula que presenta antígenos tal como se describe en la reivindicación 16 ó 17, caracterizada porque el antígeno H LA es HLA-A02.
19. Un agente para inducir una respuesta inmune contra un cáncer en un sujeto, caracterizado porque comprende un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en: (a) uno o más péptidos tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 4; (b) uno o más poiinucleótidos que codifican el péptido en una forma expresable; (c) una o más células que presentan antígenos y/o exosomas, en donde las células que presentan antígenos y los exosomas presentan en su superficie un complejo formado entre un antígeno HLA y un péptido tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 4; (d) uno o más CTLs inducidos contra un péptido tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 4; y (e) combinaciones de los mismos.
20. Un método para inducir una respuesta inmune contra un cáncer en un sujeto, caracterizado porque comprende el paso de administrar al sujeto un agente que comprende un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en: (a) uno o más péptidos tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 4; (b) uno o más polinucleótidos que codifican el péptido en una forma expresable; (c) una o más células que presentan antígenos y/o exosomas, en donde las células que presentan antígenos y los exosomas presentan en su superficie, un complejo formado entre un antígeno HLA y un péptido tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 4; (d) uno o más CTLs inducidos contra un péptido tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a 4; y (e) combinaciones de los mismos, y un transportador farmacéuticamente aceptable
21. El método tal como se describe en la reivindicación 20, caracterizado porque cáncer es seleccionado del grupo que consiste en carcinoma colangiocelular, cáncer de esófago, cáncer de pulmón de célula no pequeña (NSCLC), carcinoma renal, cáncer de pulmón de célula pequeña (SCLC) y tumor de tejido blando.
22. El método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones 20 ó 21, caracterizado porque el sujeto tiene HLAA02.
23. Un agente para inducir CTL, en donde el agente comprende uno o más péptidos tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 4, un polinucleótido que codifica el péptido, o una célula que presenta antígenos aislada tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 16 a la 18.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA | Abandonment or withdrawal |