MX2011001119A - Glucocorticoides unidos a esteres de nitrato por medio de un enlazador aromatico en la posicion 21 y su uso en oftalmololgia. - Google Patents
Glucocorticoides unidos a esteres de nitrato por medio de un enlazador aromatico en la posicion 21 y su uso en oftalmololgia.Info
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Abstract
La invención se refiere a derivados de nitrooxi de acetónido de fluocinolona, acetónido de triamcinolona, betametasona y beclometasona, métodos para su preparación, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, y métodos de uso de estos compuestos y composiciones para tratar edema macular diabético, retinopatía diabética, degeneración macular, degeneración macular relacionada con la edad y otras enfermedades de retina y mácula lútea.
Description
GLUCOCORTICOIDES UNIDOS A ÉSTERES DE NITRATO POR MEDIO DE
UN ENLAZADOR AROMÁTICO EN LA POSICIÓN 21 Y SU USO EN
OFTALMOLOGÍA
MEMORIA DESCRIPTIVA
La invención se refiere a derivados de nitrooxi de esteroides, métodos para su preparación, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, y métodos de uso de estos compuestos y composiciones para tratar enfermedades oculares, en particular edema macular diabético, retinopatía diabética, degeneración macular, degeneración macular relacionada con la edad y otras enfermedades de la retina y mácula lútea.
La retina es la parte del ojo que es sensible a la luz. La mácula lútea es la región de la retina que nos permite leer y reconocer caras. Las enfermedades de la mácula, tales como degeneración macular relacionada con la edad y edema macular diabético, representan las principales causas de ceguera.
Para combatir estas enfermedades, se ha investigado una variedad de fármacos para sus efectos sobre trastornos de ceguera.
Actualmente, estos fármacos son suministrados a la mácula y retina mediante procedimientos quirúrgicos tales como inyecciones intravitreal o periorbital, o por vías sistémicas. Los métodos quirúrgicos a menudo requieren inyecciones repetidas y pueden conducir a complicaciones oculares
severas, incluyendo endoftalmitis, desprendimiento de retina y hemorragia vitrea. Asimismo, la administración sistémica está asociada con una variedad de efectos colaterales sistémicos potenciales y con la dificultad para suministrar niveles terapéuticos de los fármacos a la retina.
Recientemente, ha habido muchos reportes de la efectividad de acetónido de triamcinolona intravitreal para el tratamiento de edema macular difuso, refractario a tratamiento con láser. Las inyecciones de triamcinolona intravitreal sin embargo están asociadas con muchas complicaciones oculares. Las complicaciones de terapia de triamcinolona intravitreal incluyen elevación de la presión intraocular inducida por esteroides, cataratogénesis, endoftalmitis infecciosa y no infecciosa postoperatoria, y pseudo-endoftalmitis.
En la quimioterapia actual, esteroides e inhibidores de anhidrasa carbónica como eficacia mayor se usan en terapia sintomática, pero su efectividad no se ha establecido y su administración para largo plazo conduce a la ocurrencia de efectos colaterales tales como cataratas, elevación de la presión intraocular inducida por esteroides, glaucoma, e infecciones, por lo que el uso continuo de estos fármacos en enfermedades crónicas, tales como diabetes mellitus, es difícil bajo las circunstancias.
El documento EP 0929565 describe compuestos de la fórmula general B-X1-NO2 en donde B contiene un residuo de esteroide, en particular hidrocortisona, y X es un puente de conexión bivalente que es un anillo de bencilo, una cadena de alquilo o un éter. Los compuestos se pueden usar en el tratamiento de trastornos oculares.
El documento EP 1 475 386 describe compuestos de la fórmula A-B-C-NO2 en donde A contiene un residuo de esteroide y B-C es un puente de conexión bivalente que contiene un residuo de antioxidante. Los compuestos se pueden usar en el tratamiento de estrés oxidativo y/o disfunciones endoteliales.
En los compuestos descritos, el enlazador de antioxidante es enlazado al 21-OH del esteroide a través de un grupo carboxílico que forma un enlace de éster.
El documento WO 03/64443 describe compuestos de la fórmula general B-X1-NO2 en donde B contiene un residuo de esteroide y X1 es un puente de conexión bivalente que es un anillo de bencilo o un enlazador heterocíclico. Los compuestos se pueden usar en el tratamiento de enfermedades oculares.
El documento WO 07/025632 describe compuestos de la fórmula R-Z-X-ONO2 en donde R-X contiene resido de acetónido de triamcinolona, valerato de betametasona o etilcarbonato de prednisolona y X1 es un puente de conexión bivalente que es un anillo aromático, una cadena de alquilo, un éter, ácido ferúlico, ácido vainílico o un anillo heterocíclico. Los compuestos se pueden usar en el tratamiento de enfermedades de la piel o membranas mucosas y en particular en el tratamiento de dermatitis atópica, dermatitis de contacto y psoriasis.
F. Galassi et al. Br J Ophthalmology 2006, 90, 1414-1419 describen los efectos de un 21-[(4-nitrooximetil)]benzoato de dexametasona
en un modelo de glaucoma inducido por corticosteroide experimental en conejo. La dexametasona no liberadora se administró tópicamente dos veces al día, los resultados muestran que el compuesto puede prevenir el incremento de presión intraocular, la alteración de circulación retrobulbar, y los cambios morfológicos en los cuerpos ciliares posiblemente inducidos por tratamiento tópico con corticosteroides.
Un objeto de la presente invención es proveer derivados de nitrooxi de esteroides para tratar enfermedades inflamatorias.
Otro objeto de la presente invención es proveer derivados de nitrooxi de esteroides para la prevención o el tratamiento de enfermedades oculares, en particular degeneración macular diabética, retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad y otras enfermedades de retina y mácula lútea. En un aspecto de la invención, uno o más de estos compuestos reducen los efectos colaterales asociados con la terapia estándar con esteroides. En una modalidad adicional, uno o más de estos compuestos poseen actividad farmacológica mejorada comparada con la terapia estándar actual.
Un objeto de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I) o una sal o estereoisómero del mismo
( I )
en donde
Ri es OH, R2 es CH3, o R-i y R2 tomados juntos son el grupo de la fórmula (II)
( I I )
R3 es un átomo de hidrógeno o F y R4 es F o Cl, con la condición de que:
- cuando R1 es OH y R2 es CH3, R3 es un átomo de hidrógeno;
- cuando R1 y R2 tomados juntos son el grupo de la fórmula (II),
R4 es F;
R-i , R2, R3 y R4 están enlazados a los átomos de carbono en 17, 16, 6 y 9 de la estructura esferoidal en la posición a o ß;
R es:
( IV)
en donde
Y se selecciona de:
1) -R5-CH(ON02)R6
2) -R5-CH(ON02)-(CR7R8)n-CH(ON02)R9
3) -[(CH2) o-X]p-(CH2)q-CH(ON02) R9
4) -[(CH2)o-(X)]p-(CH2)q-CH(ON02)-(CR7R8)n-CH(ON02)R9 en donde
R5 es un alquileno de C-i-C-?? de cadena recta o ramificada; preferiblemente R5 es un alquileno de C1-C6 de cadena recta;
R6 es H o un alquilo de C C6 de cadena recta o ramificada, preferiblemente R6 es H o -CH3;
R7 y R8 en cada ocurrencia son independientemente H o un alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada; preferiblemente R7 y Rs en cada ocurrencia son independientemente H o CH3;
Rg es H o un alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada, preferiblemente Rg es H o -CH3;
n es un entero de 0 a 6; preferiblemente n es 0 ó 1 ; o es un entero de 1 a 6; preferiblemente o es un entero de 2 a 4, muy preferiblemente o es 2;
p es un entero de 1 a 6; preferiblemente p es un entero de 1 a 4; muy preferiblemente p es 1 ó 2;
q es un entero de 0 a 6; preferiblemente q es de 0 a 4, muy preferiblemente es 0 ó 1 ;
X es O, S o NR10 en donde R10 es H o un alquilo de C1-C4; preferiblemente X es O;
con la condición de que la invención no incluye los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 y R2 tomados juntos son el grupo de la fórmula
di )
R es F y R3 es un átomo de hidrógeno, y R es el compuesto de la fórmula (III) en donde Y es -R5-CH(ON02)R6 y Re es H.
En otra modalidad de la invención, se provee un compuesto de la fórmula (I)
en donde
R4 es F, R3 es F, y
Ri y R2 tomados juntos son el grupo de la fórmula (II)
di)
Ri, R2, R3 y R4 están enlazados a los átomos de carbono
, 6 y 9 de la estructura esteroidal en la posición a;
R es:
(III)
(IV)
en donde
Y se selecciona de:
1) -R5-CH(ON02)R6
2) -R5-CH(ON02)-(CR7R8)n-CH(ON02)R9
3) -[(CH2)o-X]p-(CH2)q-CH(ON02)R9
4) -[(CH2)0-(X)]p-(CH2)q-CH(ON02)-(CR7R8)n-CH(ON02)R9 en donde
R5 es un alquileno de C1-C10 de cadena recta o ramificada; preferiblemente R5 es un alquileno de C C6 de cadena recta;
R6 es H es un alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada, preferiblemente R6 es H o -CH3;
R y R8 en cada ocurrencia son independientemente H o un alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada; preferiblemente R7 y R8 en cada ocurrencia son independientemente H o CH3;
R9 es H es un alquilo de C C6 de cadena recta o ramificada, preferiblemente Rg es H o -CH3;
n es un entero de 0 a 6; preferiblemente n es 0 ó 1 ; o es un entero de 1 a 6; preferiblemente o es un entero de 2 a 4, muy preferiblemente o es 1 ;
p es un entero de 1 a 6; preferiblemente p es un entero de 1 a 4; muy preferiblemente p es 1 ó 2;
q es un entero de 0 a 6; preferiblemente q es de 0 a 4, muy preferiblemente es 0 ó 1 ;
X es O, S o NR-io en donde Río es H o un alquilo de Ci-C4; preferiblemente X es O.
En otro aspecto de la invención, se provee un compuesto de la fórmula (I)
en donde
Ri y R2 tomados juntos son el grupo de la fórmula (II)
( I D
R4 es F y R3 es un átomo de hidrógeno;
Ri, R2 y R4 están enlazados a los átomos de carbono en 17, 16 y 9 de la estructura esferoidal en la posición a;
R es:
( IV)
en donde
Y se selecciona de:
1) -R5-CH(ON02)R6
2) -R5-CH(ON02)-(CR7R8)n-CH(ON02)R9
3) -[(CH2)o-X]p-(CH2)q-CH(ON02)R9
4)-[(CH2)o-(X)]p-(CH2)q-CH(ON02)-(CR7R9)n-CH(ON02)R9
en donde
R5 es un alquileno de
de cadena recta o ramificada; preferiblemente R5 es un alquileno de C1-C6 de cadena recta;
R6 es un alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada, preferiblemente R6 es -CH3;
R7 y R8 en cada ocurrencia son independientemente H o un alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada; preferiblemente R7 y Ra en cada ocurrencia son independientemente H o CH3;
Rg es H es un alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada, preferiblemente Rg es H o -CH3;
n es un entero de 0 a 6; preferiblemente n es 0 ó 1 ; o es un entero de 1 a 6; preferiblemente o es un entero de 2 a 4, muy preferiblemente o es 2;
p es un entero de 1 a 6; preferiblemente p es un entero de 1 a 4; muy preferiblemente p es 1 ó 2;
q es un entero de 0 a 6; preferiblemente q es de 0 a 4, muy preferiblemente es 0 ó 1 ;
X es O, S o NR10 en donde R10 es H o un alquilo de CrC4; preferiblemente X es O.
En otro aspecto de la invención, se provee un compuesto de la fórmula (I)
en donde
R1 es OH, R2 es CH3, R3 es un átomo de hidrógeno y R4 es F; R1 y R4 están enlazados a los átomos de carbono 17 y 9 de la estructura esferoidal en la posición a, R2 está enlazado al átomo de carbono
16 de la estructura esteroidal en la posición ß;
R es:
(III)
o
(IV)
en donde
Y se selecciona de:
1) -R5-CH(ON02)R6
2) -R5-CH(ON02)-(CR7R8)n-CH(ON02)R9
3) -[(CH2)0-X]p-(CH2)q-CH(ONO2)R9
4) -[(CH2)o-(X)lp-(CH2)q-CH(ON02)-(CR7R8)n-CH(ON02)R9 en donde
R5 es un alquileno de C1-C10 de cadena recta o ramificada; preferiblemente R5 es un alquileno de C1-C6 de cadena recta;
R6 es H es un alquilo de Ci-C6 de cadena recta o ramificada, preferiblemente R6 es H o -CH3;
R7 y R8 en cada ocurrencia son independientemente H o un
alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada; preferiblemente R7 y Re en cada ocurrencia son independientemente H o CH3;
Rg es H es un alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada, preferiblemente Rg es H o -CH3;
n es un entero de 0 a 6; preferiblemente n es 0 ó 1 ; o es un entero de 1 a 6; preferiblemente o es un entero de 2 a 4, muy preferiblemente o es 2;
p es un entero de 1 a 6; preferiblemente p es un entero de 1 a 4; muy preferiblemente p es 1 ó 2;
q es un entero de 0 a 6; preferiblemente q es de 0 a 4, muy preferiblemente es 0 ó 1 ;
X es O, S o NR-io en donde R10 es H o un alquilo de C1-C4; preferiblemente X es O.
En otro aspecto de la invención, se provee un compuesto de la fórmula (I)
en donde
R! es OH, R2 es CH3, R3 es un átomo de hidrógeno y R4 es Cl;
Ri y R4 están enlazados a los átomos de carbono 17 y 9 de la estructura esteroidal en la posición a, R2 está enlazado al átomo de carbono 16 de la estructura esteroidal en la posición ß;
R es:
( I I I )
o
( IV)
en donde
Y se selecciona de:
1) -R5-CH(ON02)R6
2) -R5-CH(ON02MCR7R8)n-CH(ON02)R9
3) -[(CH2)o-X]p-(CH2)q-CH(ON02)R9
4) -[(CH2)o-(X)]p-(CH2)q-CH(ON02)-(CR7R9)n-CH(ON02)R9 en donde
R5 es un alquileno de C1-C10 de cadena recta o ramificada; preferiblemente R5 es un alquileno de C1-C6 de cadena recta;
R6 es H es un alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada,
prefenblemente F¾6 es H o -CH3;
R7 y Re en cada ocurrencia son independientemente H o un alquilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada; preferiblemente R7 y Re en cada ocurrencia son independientemente H o CH3;
R9 es H es un alquilo de CrC6 de cadena recta o ramificada, preferiblemente R9 es H o -CH3;
n es un entero de 0 a 6; preferiblemente n es 0 ó 1 ; o es un entero de 1 a 6; preferiblemente o es un entero de 2 a 4, muy preferiblemente o es 2;
p es un entero de 1 a 6; preferiblemente p es un entero de 1 a 4; muy preferiblemente p es 1 ó 2;
q es un entero de 0 a 6; preferiblemente q es de 0 a 4, muy preferiblemente es 0 ó 1 ;
X es O, S o NR10 en donde R10 es H o un alquilo de C1-C4; preferiblemente X es O.
R preferidos son:
( i i ic) ( i i id)
(IVc) (IVd)
En otro aspecto de la invención, se provee un compuesto seleccionado del siguiente grupo:
(2)
??
??
( 17 )
En otro aspecto de la invención, se provee un compuesto de la fórmula (I) para tratar enfermedades inflamatorias.
En otro aspecto de la invención, se provee un compuesto de la
fórmula (I) para tratar enfermedades oculares, en particular edema macular diabético, retinopatía diabética, degeneración macular, degeneración macular relacionada con la edad y otras enfermedades de retina y mácula lútea. Un compuesto preferido es el compuesto de la fórmula (1) anteriormente reportado.
En otro aspecto de la invención, se provee un compuesto de la fórmula (I) que incluye los compuestos de la fórmula (I) en donde Ri y R2 tomados juntos son el grupo de la fórmula (II)
( I D
R4 es F y R3 es un átomo de hidrógeno, y R es el compuesto de la fórmula (III) en donde e Y es -R5-CH(ON02)R6 y 6 es H, para usarse en la prevención o en el tratamiento de edema macular diabético, retinopatía diabética, degeneración macular, degeneración macular relacionada con la edad y otras enfermedades de retina y mácula lútea, en particular edema macular diabético. Un compuesto preferido es el compuesto de la fórmula (18)
( 18 )
En otro aspecto más de la invención, se provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) y/o una sal o estereoisómero del mismo y por lo menos un excipiente oftálmicamente aceptable en una forma adecuada para administración intravitreal o periorbital.
El término "excipiente" se usa aquí para describir cualquier ingrediente distinto del compuesto(s) de la invención. La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo de administración particular, el efecto del excipiente sobre la estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosis.
En otro aspecto más de la invención, se provee una composición farmacéutica en donde el compuesto de la invención se administra como una suspensión o emulsión en un vehículo oftálmicamente aceptable.
Los compuestos de la invención diseñados para uso farmacéutico se pueden administrar como productos cristalinos o amorfos. Los compuestos de la invención diseñados para uso farmacéutico se pueden administrar solos o en combinación con uno o más de otros compuestos de la invención.
La utilidad de los compuestos de la invención como agentes médicos para el tratamiento o prevención de edema macular diabético, retinopatía diabética, degeneración macular, degeneración macular relacionada con la edad y otras enfermedades de la retina y mácula lútea se demuestra por la actividad de los compuestos en pruebas convencionales.
Procedimiento de síntesis
1) El compuesto de la fórmula general (I) en donde R-i, R2, R3 y R4 son como se definió antes, el radical R es como se define en las fórmulas III y IV en donde Y es como se definió antes, se puede obtener:
1.1) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (V),
(V)
en donde R-i, R2, R3, R4 son como se definió antes, W
C(0)-Cl con un compuesto de la fórmula (VII) o (VIII)
en donde Y es como se definió antes y
W es H cuando W es -C(0)-Cl o
es -C(0)-Cl o -CO-O-Ra cuando W es H, en donde Ra es pentafluorofenilo o 4-nitrofenilo , P-i es un grupo protector de diol tal como
acetal, tal como p-metoxibencllideno, butilideno, y aquellos descritos en T. W. Greene "Protectlve groups in organic synthesis", Harvard University Press, 1980, 2a. edición.
1.1.a) la reacción de un compuesto de la fórmula (V) en donde W es H con un compuesto de la fórmula (VII) o (VIII) en donde Wi es -C(0)-Cl, o la reacción de un compuesto de la fórmula (V) en donde W es -C(0)-Cl con un compuesto de la fórmula (VII) o (VIII) en donde Wi es H, se puede llevar a cabo en presencia de una base orgánica tal como N, N-dimetilamino piridina (DMAP), trietilamina, piridina. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte tal como ?,?'-dimetilformamida, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, dioxano, un hidrocarburo alifático polihalogenado a una temperatura de -20°C y 40°C. La reacción se completó dentro de un intervalo de tiempo de 30 minutos a 36 horas
1.1.b) la reacción de un compuesto de la fórmula (V) en donde W es H con un compuesto de la fórmula (VII) o (VIII) en donde Wi es -C(0)-0-Ra, en donde Ra es como se definió antes, se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador, tal como DMAP o en presencia de DMAP y un ácido de Lewis tal como Sc(OTf)3 o Bi(OTf)3. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte tal como ?,?'-dimetilformamida, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, dioxano, un hidrocarburo alifático polihalogenado a una temperatura de -20°C y 40°C. La reacción se completó dentro de un intervalo de tiempo de 30 minutos a 36 horas;
1.2) opcionalmente desprotegiendo los compuestos obtenidos en
el paso 1.1.a) o 1.1. b) de conformidad con los métodos descritos en T. W. Greene "Protective groups in organic synthesis", Harvard University Press, 1980, 2a edición. El ácido clorhídrico en tetrahidrofurano es el método preferido para remover el grupo protector de acetal.
Preparación de los compuestos de la fórmula (V)
2) Los compuestos de la fórmula (V) en donde:
- W es H y Ri es OH, R2 es CH3, R3 es un átomo de hidrógeno,
R4 es F o Cl;
- o W es H, R3 es un átomo de hidrógeno o F, R4 es F y R1 y R2 tomados juntos son el grupo de la fórmula (II)
( I I )
están comercialmente disponibles.
2.1) Los compuestos de la fórmula (V) en donde W es -C(O)-CI o -CO-O-Ra y Ri , R2, R3 y R son como se definió antes se pueden obtener a partir de los compuestos comercialmente disponibles correspondientes de la fórmula (V) en donde W es H usando métodos conocidos en la literatura.
Preparación de los compuestos de la fórmula (VID o (VIII)
3) Los compuestos de la fórmula (VII) o (VIII) en donde \Ai es H, Pi es como se definió antes y
Y es:
-R5-CH(ON02)R6
-[(CH2)0-X]p-(CH2)q-CH(ONO2)R9 en donde R5, R6, Rg, o, p y q se definió antes
se pueden preparar como sigue:
3.1. a) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IX) o
(X),
en donde P es un grupo protector de hidroxilo tal como éteres de sililo, tales como trimetilsililo, ter-butil-dimetilsililo o trifilo y aquellos descritos en T. W. Greene "Protective groups in organic synthesis", Harvard University Press, 1980 2a edición, Pi es como se reportó antes,
con un compuesto de la fórmula (XI) o (XII)
HO-R5-CH(Q)R6 o
(XI)
HO-[(CH2)o-X]p-(CH2)q-CH(Q)R9
(XII)
en donde R5, R6, R9, o, p y q son como se definió antes y Q es ONO2 o Qi , en donde Q1 es un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo
de yodo, un grupo mesilo o un grupo tosilo,
en presencia de un agente de condensación tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (EDAC), ?,?'-carbonildiimidazol (CDI), opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo DMAP.
La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte seco tal como ?,?'-dimetilformamida, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, dioxano, un hidrocarburo alifático polihalogenado a una temperatura de -20°C y 50°C. La reacción es completada dentro de un intervalo de tiempo de 30 minutos a 36 horas;
3.1.b) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IX) o (X) como se reportó antes con un compuesto de la fórmula (XIII) o (XIV)
W3-R5-CH(Q)R6 o
(XIII)
W3-[(CH2)o-X]p-(CH2)q-CH(Q)R9
(XIV)
en donde R5, R6 R9, o, p, q y Q son como se definió antes y W3 es Cl, Br, I,
en presencia de una base orgánica tal como 1 ,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU), ?,?-diisopropiletilamina, diisopropilamina o una base inorgánica tal como carbonato o hidróxido de metal alcalinotérreo, carbonato de potasio, carbonato de cesio, en un solvente orgánico inerte tal como ?,?'-dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetona, metiletilcetona,
acetonitrilo, un hidrocarburo alifático polihalogenado a una temperatura de -20°C y 40°C, preferiblemente de 5°C a 25°C. La reacción es completada dentro de un intervalo de tiempo de 1 a 8 horas. Cuando W3 se escoge entre cloro o bromo, la reacción se lleva a cabo en presencia de una sal de yodo tal como Kl.
3.1.C) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IXa) o
(Xa)
(IXa) (Xa)
en donde P y Pi son como se definió antes, y Rb es pentafluorofenilo , 4-nitrofenilo o -(N-succimidilo), con un compuesto de la fórmula (XI) o (XII)
HO-R5-CH(Q)R6 o
(XI)
HO-[(CH2)o-X]p-(CH2)q-CH(Q)R9
(XII)
en donde R5, R6, Rg, o, p, q y Q son como se definió antes, en presencia de un catalizador, tal como DMAP o en presencia de DMAP y un ácido de Lewis tal como Sc(OTf)3 o Bi(OTf)3.
La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte tal
como ?,?'-dimetilformamida, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, dioxano, un hidrocarburo alifático polihalogenado a una temperatura de -20°C y 40°C. La reacción es completada dentro de un intervalo de tiempo de 30 minutos a 36 horas;
3.1.d) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IXb) o
(Xb)
(IXb)
puesto de la fórmula (XI) o (XII)
HO-R5-CH(Q)R6 o
(XI )
HO-[(CH2)o-X]p-(CH2)q-CH(Q)R9
(XII)
donde R5, R6, R9, o, p, q y Q son como se definió antes, presencia de una base orgánica tal como dimetilaminopi dina (DMAP), trietilamina, piridina. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte tal como ?,?'-dimetilformamida, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, dioxano, un hidrocarburo alifático polihalogenado a una temperatura de -20°C y 40°C. La reacción es completada dentro de un intervalo de tiempo de 30 minutos a 36 horas.
3.2) haciendo reaccionar el compuesto obtenido en los pasos 3.1 .a)-3.1 .d) en donde Q es Q-i, con una fuente de nitrato tal como nitrato de plata, nitrato de litio, nitrato de sodio, nitrato de potasio, nitrato de magnesio, nitrato de calcio, nitrato de hierro, nitrato de zinc o nitrato de tetraalquilamonio (en donde alquilo es alquilo de C1-C10) en un solvente orgánico adecuado tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano, metiletilcetona, acetato de etilo, DMF, la reacción se lleva a cabo, en la oscuridad, a una temperatura de temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del solvente. Alternativamente, la reacción con AgN03 se puede realizar bajo irradiación de microondas en solventes tales como acetonitrilo o THF a temperaturas en el intervalo entre aproximadamente 100-180°C para un intervalo de tiempo de aproximadamente 1 -60 min. La fuente de nitrato preferida es nitrato de plata y
3.3) opcionalmente removiendo el grupo protector de hidroxilo P de conformidad con los métodos descritos en T. W. Greene "Protective groups in organic synthesis", Harvard University Press, 1980, 2a edición. El ion fluoruro es el método preferido para remover el grupo éter de sililo.
4) Los compuestos de la fórmula (VII) o (VIII), en donde W-? es H, Pi es como se definió antes y
Y es
-R5-CH(ON02)-(CR7R8)n-CH(ON02)R9
-[(CH2)0-X]p-(CH2)q-CH(ONO2)-(CR7R8)n-CH(ONO2)R9 en donde R5, R9, R7) Re, o, p y q son como se definió antes y n es 0
se pueden preparar como sigue:
4.1 .a) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IX) o (X)
como se reportó antes, con un compuesto de la fórmula (XV) o (XVI)
HO-R5-CH=CH-R9
(XV)
HO-[(CH2)o-X]p-(CH2)q-CH=CH-R9
(XVI)
en donde Rs, o, p, q, X y R9 son como se definió antes,
de conformidad con el método descrito en 3.1.a);
4.1.b) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IX) o (X)
como se reportó antes, con un compuesto de la fórmula (XVII) o (XVIII)
W3-R5-CH=CH-R9
(XVII)
(XVIII)
en donde R5, o, p, q, X y R9 son como se definió antes y W3 es
Cl, Br, I,
de conformidad con el método descrito en 3.1.b)
r?
4.1.C) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IXa) o
(Xa) como se reportó antes,
con un compuesto de la fórmula (XV) o (XVI)
HO-R5-CH=CH-R9
(XV)
HO-[(CH2)o-X]p-(CH2)q-CH=CH-R9
(XVI)
en donde R5, o, p, q, X y R9 son como se definió antes, de conformidad con el método descrito en 3.1.c)
4.1.d) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IXb) o
(Xb) como se reportó antes con un compuesto de la fórmula (XV) o (XVI)
HO-R5-CH=CH-R9
(XV)
HO-[(CH2)o-X]p-(CH2)q-CH=CH-R9
(XVI)
en donde R5, o, p, q, X y R9 son como se definió antes, de conformidad con el método descrito en 3.1.d)
4.2. a) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (VIIA) o
(VINA)
(VIIA) (VIIIA) ,
en donde P y P1 son como se definió antes
y Y' es:
-[(CH2)o-X]p-(CH2)q-CH=CH-R9
en donde R5, o, p, q y R9 son como se definió antes,
con una fuente de nitrato tal como nitrato de plata, en presencia de yodo en un solvente orgánico adecuado tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano, metiletilcetona, acetato de etilo, DMF, la reacción se lleva a cabo, en la oscuridad, a una temperatura de -20°C a la temperatura de ebullición del solvente. Alternativamente, la reacción se puede llevar a cabo bajo irradiación de microondas en solventes tales como acetonitrilo o THF a temperaturas en el intervalo entre aproximadamente 100-180°C durante un intervalo de tiempo de aproximadamente 1-60 min.
Alternativamente
4.2.b) por dihidroxilación del doble enlace del compuesto de la fórmula (VI IA) o (VINA) antes definido para obtener un compuesto (VIIB) o (VII IB)
(VIIB) (VIIIB)
en donde P y Pi son como se definió antes
y Y" es:
-R5-CH(OH)-CH(OH)-R9
-[(CH2)0-X]p-(CH2)q-CH(OH)-CH(OH)-R9
en donde R5, o, p, q y R9 son como se definió antes,
reactivo para dihidroxilación asimétrica Sharpless tal como ADmix alfa o ADmix beta en una mezcla de agua/ter-butanol, a una temperatura de -20°C y 30°C, preferiblemente de -5°C a 5°C. La reacción es completada dentro de un intervalo de tiempo de 1 a 24 horas.
4.3) haciendo reaccionar el compuesto obtenido en los pasos 4.2. b) con ácido nítrico y anhídrido acético en un solvente orgánico adecuado tal como cloruro de metileno, en un intervalo de temperatura de -50°C a 0°C de conformidad con métodos bien conocidos en la literatura.
4.4) opcionalmente desprotegiendo los compuestos obtenidos en el paso 4.2. a) o 4.3) como se describe en T. W. Greene "Protective groups in organic synthesis", Harvard University Press, 1980, 2a edición. El ion fluoruro es el método preferido para remover el grupo protector de éter de sililo.
5) Los compuestos de la fórmula (VII) o (VIII) en donde Wi es H, Pi es como se definió antes y
Y es
-R5-CH(ON02)-(CR7R8)n-CH(ON02)R9
-[(CH2)0-X]p-(CH2)q-CH(ONO2)-(CR7R8)n-CH(ONO2)R9 en donde R5) R9, R7, R8, o, p y q son como se definió antes y n es un entero de 1 a 6
se pueden preparar como sigue:
5.1) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IX) o (X) como se reportó antes
con un compuesto de la fórmula (XIX) o (XX)
W3-R5-CH(Q2)-(CR7R8)n-CH(Q2)R9 o
(XIX)
W3-[(CH2)o-X]p-(CH2)q-CH(Q2)-(CR7R8)n-CH(Q2)R9
(XX)
en donde R5, R9, R7, Re, n, o, p y q son como se definió antes, Q2 es ONO2 o OH y W3 es Cl, Br, I,
de conformidad con el método descrito en 3.1.b);
5.2) haciendo reaccionar el compuesto obtenido en los pasos 5.1) en donde Q es OH, con una fuente de nitrato de conformidad con el método descrito en 4.3) ;
5.3) opcionalmente removiendo el grupo protector de hidroxilo P de conformidad con el método descrito en 3.3);
Preparación de los compuestos (IX). (IXa). (IXb). (X). (Xa) v (Xb) 5) Los compuestos de la fórmula (IX), (IXa), (IXb), (X), (Xa) y
(Xb) en donde P, P1 y Rb son como se describió antes, se pueden preparar empezando de ácido vainílico o ácido gálico, que están comercialmente disponibles, de conformidad con el método conocido en la literatura.
Preparación de los compuestos (XI)-(XX)
6.1) Los compuestos de las fórmulas (XI)-(XIV) en donde R5, R6, R9, o, p, q y W3 son como se definió antes y Q es Q1 en donde Q1 es como se definió antes, están comercialmente disponibles o se pueden obtener de
conformidad con los métodos conocidos en la literatura.
6.2) Los compuestos de la fórmula (XI)-(XIV) en donde R5, R6,
R9, o, p, q y W3 son como se definió antes y Q es ONO2 se pueden obtener a partir de los compuestos correspondientes en donde Q es Q1 por reacción con una fuente de nitrato como se describió antes.
6.3) Los compuestos de la fórmula (XV)-(XX) en donde W3, R5, R9, R7, Re, n, o, p y q son como se definió antes, están comercialmente disponibles o se pueden obtener de conformidad con métodos conocido en la literatura.
EJEMPLO 1 (COMPUESTO (I))
Síntesis de 4-((2-(f 6S.9R.10S.11 S.13S.16R.17S)-6.9-difluoro-11 -hidroxi- 16.17-16.17-f 1 -metiletilidenobis(oxi))-10.13-dimetil-3-oxo- 6,7.8,9.10,1 .12,13.14.15.16.17-dodecahidro-3H-ciclopentara1fenantren- 17-il)-2-oxoetoxi) carboniloxi) -3-metoxibenzoato de 4-(nitrooxi) butilo
F
( 1 )
A) 4-Hidroxi-3-metoxibenzoato de 4-(nitroox¡) butilo
A una solución de ácido vainílico (5.0 g, 29.73 mmoles) en N,N-dimetilformamida (50 mi), se añadió carbonato de cesio (9.68 g, 29.73 mmoles). La reacción se enfrió a 0°C y una solución al 20% de 1-bromo-4-(nitrooxi) butano en diclorometano (29.45 g) se añadió. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 69 horas. La mezcla se vació en una solución acuosa de NaH2P0 al 5% y se extrajo con éter dietílico (3x70 mi). Las capas orgánicas se lavaron con agua (70 mi), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (Sistema Biotage, Cartridge column FLASH 65+M™ KP-Sil, eluyente: gradiente de n-hexano/acetato de etilo 95/5 (500 mi), a n-hexano/acetato de etilo 1/1 durante 4000 mi, n-hexano/acetato de etilo 1/1 (500 mi)). Se obtuvo el producto (5.88 g).
B) 3-metoxi-4-((4-nitrofenox¡)carboniloxi)benzoato de 4- (nitrooxi)butilo
A una solución de compuesto A (2.94 g, 10.30 mmoles) en
d ¡clore-metano (50 mi), enfriada a 0°C, piridina (1.01 mi, 10.30 mmoles) y cloroformiato de p-nitrofenilo (2.07 mi, 10.30 mmoles) se añadieron. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se lavó con HCI acuoso 1 M (2x50ml), la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (Sistema Biotage, Cartridge column FLASH 65+M™ KP-Sil, eluyente: gradiente n-hexano/acetato de etilo 93/7 (500 mi), a n-hexano/acetato de etilo 1/1 durante 4000 mi, n-hexano/acetato de etilo 1/1 (500 mi)). El producto (3.50 g) se obtuvo.
C) 4-K2-K6S.9R.10S.11 S.13S.16R.17S)-6.9-difluoro-11 -hidroxi-16.17-16.17-? -metiletilidenobis (oxi))- 0.13-dimetil-3-oxo-6.7.8.9.10.11.12.13. 14.15, 16, 17-dodecahidro-3H-ciclopenta Tal fenantren-17-il)-2-oxoetoxi) carboniloxi)-3-metoxibenzoato de 4-(nitrooxi)butilo
A una solución de compuesto B (1.00 g, 2.28 mmoles) en cloroformo (30 mi), se añadieron triflato de escandio (0.10 g, 0.22 mmoles) y DMAP (0.54 g, 4.56 mmoles). La reacción se enfrió a 0°C y se añadió acetónido de fluocinolona (0.99 g, 2.28 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 28 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano (30 mi), se lavó con 5% de NaH2P04 y después con carbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, (sistema Biotage, columna FLASH 40+M™ KP-Sil, eluyente:
gradiente n-hexano/acetato de etilo 9/1 (200 mi), a n-hexano/acetato de etilo 3/7 durante 2000 mi, n-hexano/acetato de etilo 3/7 (600 mi)). Se obtuvo el producto (0.29 g).
El producto se cristalizó por n-hexano/acetato de etilo. P.f.= 199-200°C
1H-RMN: (DMSO), d: 7.65 (2H, d); 7.38 (1 H, d); 7.27 (1 H, d); 5.60 (1H, dm); 5.50 (1 H, s); 5.35 (2H, m); 4.60 (2H, t); 4.35 (2H, t); 4.20 (1 H, m); 3.89 (3H, s); 2.75-2.50 (2H, m); 2.25 (1 H, m); 2.00 (2H, m); 1.90-1.30 (13H, m); 1.15 (3H, s); 0.83 (3H, s).
EJEMPLO 2 -(COMPUESTO (3))
Síntesis de 4-((2-((6S.9R.10S.11S.13S,16R,17S)-6,9-difluoro-11-hidroxi- 16.17-í(1-met¡letilideno)bis(oxi))-10,13-dimetil-3-oxo- 6.7.8.9.10.11.12.13.14.15.16.17-dodecahidro-3H-ciclopenta Tal fenantren- 17-il) -2-oxoetoxi) carboniloxi)-3-metoxibenzoato de 5,6-bis (nitrooxi) hexilo
( 3 )
D) 4-Hidroxi-3-metoxibenzoato de hex-5-enilo
A una solución de ácido vainíllio (0.6 g, 3.56 mmoles) en N,N-dimetilformamida (7 mi), se añadieron diisopropiletilamina (0.93 mi, 5.35 mmoles) y 6-bromohex-1-eno (0.71 mi, 5.35 mmoles). La reacción se agitó a 50° durante 8 horas. El solvente se evaporó bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (sistema Biotage, columna FLASH 40+M™ KP-Sil, eluyente: gradiente n-hexano/acetato de etilo 95/5 (200 mi), a n-hexano/acetato de etilo 7/3 durante 2000 mi, n-hexano/acetato de etilo 3/7 (400 mi)). Se obtuvo el producto (0.59 g).
E) 4-(ter-Butild¡metilsililox¡) -3-metoxibenzoato de hex-5-enilo
A una solución de compuesto D (1.16 g, 4. 64 mmoles) en N,N-dimetilformamida (30 mi), se añadieron imidazol (1.18 g, 17.40 mmoles) y ter-butildimetilclorosilano (1.31 g, 8.7 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se vació en solución acuosa (50 mi) y se extrajo con éter dietílico (3x50 mi) Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía instantánea (Sistema Biotage, columna FLASH 40+M™ KP-Sil, eluyente: n-hexano/acetato de etilo 95/5. El producto (1.56 g) se obtuvo.
F) 4-(ter-butildimetilsililoxi)-3-metoxibenzoato de 5.6-Bis
(nitrooxi)hexilo
A una solución de compuesto E (1.4 g, 3.97 mmoles) en acetonitrilo (30 mi), se añadió nitrato de plata (0.8 g, 4.77 mmoles). La reacción se enfrió a -15°C y se añadió yodo (1.21 g, 4.77 mmoles). La reacción se agitó a -15°C durante 20 minutos. La temperatura se elevó a 25°C y se añadió yodo (2.7 g, 15.9 mmoles). La reacción se calentó a 100°C durante 60 minutos bajo irradiación de microondas. La mezcla resultante se enfrió, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (sistema Biotage, columna FLASH 40+M™ KP-Sil, eluyente: gradiente n-hexano/acetato de etilo 9/1 (400 mi), a n-hexano/acetato de etilo 7/3 durante 2000 mi, n-hexano/acetato de etilo 7/3 (400 mi)). Se obtuvo el producto (1.19 g).
G) 4-hidroxi-3-metoxibenzoato de 5,6-Bis (nitrooxOhexilo
A una solución de compuesto F (1.19 g, 2.43 mmoles) en tetrahidrofurano (40 mi) enfriada a -0°C, se añadió una solución de fluoruro de tetrabutilamonio 1M en tetrahidrofurano (2.43 mi, 2.43 mmoles). La reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos. La mezcla se vació en una solución acuosa al 5% de NaH2P04 y se extrajo con acetato de etilo (3x50 mi) Las capas orgánicas se lavaron con agua (50 mi), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (sistema Biotage, columna FLASH 40+M™ KP-Sil, eluyente: gradiente n-hexano/acetato de etilo 9/1 (200 mi), a n-hexano/acetato de etilo 1/1 durante 1000 mi, n-hexano/acetato de etilo 1/1 (200 mi), a n-hexano/acetato de etilo 4/6 durante 200 mi, n-hexano/acetato de etilo 4/6 (400 mi)). Se obtuvo el producto (0.9 g).
H) Carbonoclorhidrato de 2-((6S.9R.10S.11 S.13S.16R.17S)-6.9-difluoro-1 1-hidroxi-16, 17-((1 -metiletilideno) bis (ox -I O. I S-dimetil-S-oxo-6,7,8.9.10.1 1 ,12, 13, 14, 15,16, 17-dodecahidro-3H-ciclopenta Tal fenantren-17-il)-2-oxoetilo
A una solución de acetónido de fluocinolona (1.2 g, 2.65 mmoles) en tetrahidrofurano (24 mi), enfriada a 0°C y bajo N2, se añadió una solución al 20% de fosgeno en tolueno (5.58 mi, 10.6 mmoles). La reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 12 horas. El exceso de fosgeno se removió por calentamiento a 40°C durante 45 minutos. El solvente se evaporó bajo vacío. El producto crudo se usó en el siguiente paso sin ninguna purificación.
I) 4-((2-((6S,9R.10S.1 1 S.13S.16R.17S)-6. 9-d¡fluoro-1 1 -h¡droxi-16.17-((1 -metiletilideno) bis (oxi))-10.13-dimetil-3-oxo-6,7,8.9.10.1 1 .12.13.14. 15.16.17-dodecahidro-3H-ciclopenta fal fenantren-17-il)-2-oxoetoxi) carbon¡loxi)-3-metoxibenzoato de 5.6-Bis (nitrooxi)hexilo
A una solución de compuesto H (0.56 g, 1 .09 mmoles) en diclorometano (24 mi), se añadió diisopropiletilamina (0.21 mi, 1.2 mmoles).
La reacción se enfrió a 0°C y una solución de compuesto G (0.45 g, 1.2 mmoles) en diclorometano (3 mi) se añadió. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente se evaporó bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (sistema Biotage, columna FLASH 40+M™ KP-Sil, eluyente: gradiente n-hexano/acetato de etilo 8/2 (200 mi), a n-hexano/acetato de etilo 2/8 durante 2400 mi, n-hexano/acetato de etilo 2/8 (400 mi)). Se obtuvo el producto (0.67 g).
1H-RMN: (CDCI3), d: 7.70 (2H, d); 7.30 (1 H, d); 7.07 (1 H, d)¡ 6.45 (1H, s); 6.38 (1 H, dd); 5.52-5.28 (2H, m); 5.16-4.91 (2H, dd); 5.04 (1 H, d); 4.74 (1H, dd); 4.50 (1 H, m); 4.43-4.35 (3H, m); 3.95 (3H, s); 2.60-2.10 (4H, m); 1.90-1.47 (16H, m); 1.25 (3H,s); 0.95 (3H, s).
EJEMPLO 3 (COMPUESTO (5))
Síntesis de 4-((2-((6S,9R,10S,11S,13S,16R,17S)-6.9-dif1uoro-11-hidroxi- 16.17-((1-metiletil¡deno) bis (oxi))-10.13-d¡metil-3-oxo-6.7.8.9.10.11.12. 13.14.15.16.17-dodecahidro-3H-ciclopenta Tal fenantren-17-il)-2-oxoetoxi) carboniloxi)-3-metoxibenzoato de 2-(2-(2-(nitrooxi) etoxi) etoxi) etilo
( 5 )
J) Ácido 4-(ter-butildimetilsililoxi)-3-metoxibenzoico
A una solución de ácido vainíllio (2.0 g, 11.89 mmoles) en N,N-dimetilformamida (50 mi), se añadieron imidazol (4.04 g, 59.45 mmoles) y ter-butildimetilclorosilano (4.48 g, 29.72 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, la mezcla se vació en solución acuosa (70 mi) y se extrajo con éter dietílico (3x70 mi) Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (sistema Biotage, columna FLASH 40+M™ KP-C18 HS, eluyente: gradiente acetonitrilo/agua 65/35 (600 mi), a acetonitrilo/agua 80/20 durante 1200 mi). El producto (0.70 g) se obtuvo.
K) 4-(ter-butildimetilsililoxi)-3-metoxibenzoato de 2-(2-(2-cloroetoxi)etoxi)etilo
A una solución de compuesto J (1.25 g, 4.42 mmoles) en diclorometano (60 mi), se añadieron 2-(cloroetoxi)-etoxi etanol (0.83 g, 5.75 mmoles) y DMAP (cantidad cat). La reacción se enfrió a 0°C y EDAC (1.10 g, 5.75 mmoles) se añadió. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante
12 horas. El solvente se evaporó bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (sistema Biotage, Cartridge column FLASH 40+M™ KP-Sil, eluyente: gradiente n-hexano/acetato de etilo 9/1 (40 mi), a n-hexano/acetato de etilo 6/4 durante 2000 mi, n-hexano/acetato de etilo 6/4 (400 mi)). Se obtuvo el producto (1.25 g).
L) 4-(ter-butildimetilsililoxi)-3-metoxibenzoato de 2-(2-(2-nitrooxietoxi)etoxi)etilo
A una solución de compuesto K (1.53 g, 3.54 mmoles) en acetonitrilo (45 mi), se añadió yoduro de sodio (3.18 g, 21.24 mmoles). La reacción se calentó a 120°C durante 20 minutos bajo irradiación de microondas. La mezcla resultante se enfrió, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida. A una solución del residuo en acetonitrilo (45 mi), se añadió nitrato de plata (2.04 g, 14.16 mmoles). La reacción se calentó a 120°C durante 5 minutos bajo irradiación de microondas. La mezcla resultante se enfrió, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (sistema Biotage, columna FLASH 40+M™ KP-Sil, eluyente: gradiente n-hexano/acetato de etilo 9/1 (600 mi), a n-hexano/acetato de etilo 6/4 durante 2000 mi, n-hexano/acetato de etilo 6/4 (400 mi)). Se obtuvo el producto (1.37 g).
M) 4-hidroxi-3-metoxi benzoato de 2-(2-(2-nitrooxietoxi)etoxi)etilo
A una solución de compuesto L (1.10 g, 2.4 mmoles) en tetrahidrofurano (40 mi) enfriada a -0°C, se añadió una solución de fluoruro de tetrabutilamonio 1M en tetrahidrofurano (2.4 mi, 2.4 mmoles). La reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos. La mezcla se vació en una solución acuosa al 5% de NaH2P04 (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3x50 mi) Las capas orgánicas se lavaron con agua (100 mi), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (sistema Biotage, columna FLASH 40+M™ KP-Sil, eluyente: gradiente n-hexano/acetato de etilo 9/1 (600 mi), a n-hexano/acetato de etilo 1/1 durante 2000 mi, n-hexano/acetato de etilo 1/1 (400 mi)). Se obtuvo el producto (0.76 g).
N) 4-((2-((6S. 9R.10S.11S.13S.16R.17S)-6.9-difluoro-1 -hidroxi-16.17-((1 -metiletilideno)bis(oxi))-10.13-dimetil-3-oxo-6,7.8.9.10, 1.12,13.14,
15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta [al fenantren-17-il)-2-oxoetoxi) carboniloxi)-3-metox¡ benzoato de 2-(2-(2-(nitrooxi)etoxi)etoxi) etilo
A una solución de compuesto H (0.508 g, 0.98 mmoles) en diclorometano (15 mi), se añadió diisopropiletilamina (0.18 mi, 1.06 mmoles). La reacción se enfrió a 0°C y se añadió una solución de compuesto M (0,37 g,
1.08 mmoles) en diclorometano (3 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente se evaporó bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (sistema Biotage, columna FLASH 40+M™ KP-Sil, eluyente: gradiente n-hexano/acetato de etilo 8/2 (200 mi), a acetato de etilo 100% durante 2400 mi, acetato de etilo 100% (400 mi)). Se obtuvo el producto (0.70 g).
1H-RMN: (CDCI3), d: 7.70 (2H, d); 7.30 (1 H, d); 7.07 (1 H, d); 6.45 (1H, s); 6.38 (1 H, dd); 5.52-5.32 (1 H, m); 5.15-4.91 (2H, dd); 5.04 (1 H, d); 4.57-4.49 (4H, m): 4.41 (1 H, m); 3.95 (3H, s); 3.84 (2H, dd); 3.78 (2H, dd); 3.68 (4H, m); 2.6.0-2.10 (4H, m); 1.90-1.47 (10H, m); 1.25 (3H,s); 0.95 (3H, s).
EJEMPLO 4 (COMPUESTO (6))
Síntesis de 3-((2-((6S,9R,10S,11S,13S.16R,17S)-6.9-difluoro-11-hidrox¡- 16,17-((1-metiletilideno) bis foxi))-10.13-dimetil-3-oxo-6.7.8.9.10.11.12. 13.14.15.16.17-dodecahidro-3H-ciclopenta Tal fenantren-17-il)-2-oxoetoxi) carboniloxi)-4.5-dihidroxibenzoato de 4-(nitrooxi) butilo
( 6 )
O) 7-hidroxi-2-(4-metoxifenil)benzo [di G1.31 dioxol-5-carboxilato de metilo
A una suspensión de galato de metilo (10 g, 54.3 mmoles) en tolueno (25 mi), se añadieron ácido p-toluensulfónico (29 mg) y dimetilacetal de p-anisaldehído (11.56 mi, 67.88 mmoles). La reacción se puso a reflujo durante 1.5 horas con remoción continua de agua. La mezcla se diluyó con diclorometano (70 mi) y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03 (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3x50 mi) La capa orgánica se lavó con agua (100 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó por n-hexano. Se obtuvo el producto (8.6 g).
P) Ácido 7-hidroxi-2-(4-metoxifenil)benzo fdl H ,31dioxol-5-carboxílico
A una suspensión de compuesto O (8.6 g, 28.41 mmoles) en agua/etanol 5/95 (260 mi), se añadió hidróxido de sodio (2.5 mi, 62.5 mmoles).
La reacción se puso a reflujo durante 15 horas El solvente se evaporó bajo vacío. El residuo se disolvió en agua (150 mi) y se extrajo con acetato de etilo (100 mi). La capa acuosa se acidificó a pH 4 con HCI acuoso 1 N y se extrajo con acetato de etilo (6x50 mi) Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo (5.78 g) se usó en el siguiente paso sin ninguna purificación.
Q) 4-(nitrooxi)butil-7-hidroxi-2-(4-metoxifenil)benzo fdl G1.31 dioxol-5-carboxilato
A una solución de compuesto P (5.78 g, 20.05 mmoles) en N,N-dimetilformamida (50 mi), se añadió carbonato de cesio (6.52 g, 20.05 mmoles). La reacción se enfrió a 0°C y se añadió una solución al 20% de 1-bromo-4-(nitrooxi)butano en diclorometano (19.85 g). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas. La mezcla se vació en una solución acuosa de NaH2P04 al 5% y se extrajo con éter dietílico (2x70 mi) Las capas orgánicas se lavaron con agua (50 mi), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (sistema Biotage, SNAP Cartridge silica 100 g, eluyente: gradiente n-hexano/acetato de etilo 9/1 (200 mi), a n-hexano/acetato de etilo 1/1 durante
1200 mi, n-hexano/acetato de etilo 1/1 (400 mi)). Se obtuvo el producto (4.36 9)·
R) 7-((2-((6S.9R.10S, 11 S, 13S.16R.17S)-6.9-difluoro-11 -hidroxi-16,17-((1 -metiletilideno) bis (ox¡))-10.13-dimetil-3-oxo-6.7.8,9.10,11 ,12.13. 14.15.16.17-dodecahidro-3H-ciclopenta Tal fenantren-17-il)-2-oxoetoxi) carboniloxi)-2-(4-metoxifenil) benzo [di G1.31 dioxol-5-carboxilato de 4-(nitrooxi) butilo
A una solución de compuesto Q (0.519 g, 1.28 mmoles) en diclorometano (13 mi), se añadió diisopropiletilamina (0.179 mi, 1.28 mmoles). La reacción se enfrió a 0°C y se añadió una solución de compuesto H (0,6 g, 1.16 mmoles) en diclorometano (3 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se evaporó bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (sistema Biotage, SNAP Cartridge silica 100 g, eluyente: gradiente n-hexano/acetato de etilo 9/1 (200 mi), a n-hexano/acetato de etilo 3/7 durante 1200 mi, n-hexano/acetato de etilo 3/7 (400 mi)). Se obtuvo el producto (0.979 g).
3-((2-((6S.9R.10S.11 S.13S.16R.17S)-6.9-difluoro-11 -hidroxi-16.17-((1 -metiletilideno) bis (oxi))-10,13-dimetil-3-oxo-6.7.8.9.10.11.12,13.14.
15.16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta fal fenantren-17-il)-2-oxoetoxi) carboniloxi)-4,5-dihidroxibenzoato de 4-(nitroox¡) butilo
A una solución de compuesto R (0.97 g, 1.09 mmoles) en tetrahidrofurano (22.4 mi), se añadió HCI acuoso 1 N (22.4 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. El solvente se evaporó bajo vacío. El residuo se extrajo con acetato de etilo (2x30 mi) Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (sistema Biotage, purificado por cromatografía instantánea (sistema Biotage, SNAP Cartridge silica 100 g, eluyente: gradiente acetona/diclorometano 5/95 (200 mi), a acetona/diclorometano 2/8 durante 900 mi, a acetona/diclorometano 3/7 durante 600 mi). Se obtuvo el producto (0.344 g).
1H-RMN: (CDCI3), d: 7.51 (2H, dd); 7.14 (1 H, d); 6.47 (1 H, s); 6.40 (1 H, dd); 5.52-5.32 (1 H, m); 5.24-4.93 (2H, dd); 5.03 (1 H, d); 4.53 (2H, t): 4.43-4.33 (3H, m); 2.54-2.17 (4H, m); 2.00-1.65 (8H, m); 1.53 (3H, s); 1.47 (3H,s); 1.25 (3H,s); 0.94 (3H, s).
EJEMPLO 5 (COMPUESTO (10))
Síntesis de 3-((2-((9R.10S.11 S,13S.16R,17S)-9-fluoro-11 -hidroxi-16.17-((1 - metiletilideno) b¡s(oxi))-10,13-dimetil-3-oxo-6,7.8,9.10.11,12.
13.14.15.16.17-dodecahidro-3H-ciclopentara1fenantren-17-il)-2-oxoetoxi) carboniloxi)-4.5-dihidroxibenzoato de 4-(nitrooxi) butilo
( 10 )
S) Carbonoclorhidrato de 2-((9R.10S.11S.13S.16R.17S)-9-fluoro- 11 -hidroxi-16, 17-((1 -metiletil¡deno)bis(oxi))-10.13-dimetil-3-oxo- 6,7.8.9.10.11.12.13.14.15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta Tal fenantren- 7-il)-2-oxoetilo
A una solución de acetónido de triamcinolona (3 g, 6.9 mmoles) en tetrahidrofurano (33 mi), enfriada a 0°C y bajo N2, se añadió una solución de fosgeno en tolueno al 20% (21.8 mi, 41.4 mmoles). La reacción se agitó a
0°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 17 horas. El exceso de fosgeno se removió por calentamiento a 40°C durante 30 minutos. El solvente se evaporó bajo vacío. El producto crudo se usó en el siguiente paso sin ninguna purificación.
T) 7-((2-((9R.10S1 1 S.13S.16R.17S)-9-fluoro-1 1 -hidroxi-16.17- ((1 -metiletilideno) bis (ox¡))-10.13-dimetil-3-oxo-6,7,8.9.10.1 1.12.13.14.15. 6, 17-dodecahidro-3H-ciclopenta ral fenantren-17-il)-2-oxoetoxi) carboniloxi)- 2-(4-metoxifenil) benzo Tdl G1 .31 dioxol-5-carboxilato de 4-(nitrooxi) butilo
A una solución de compuesto Q (0.583 g, 1.32 mmoles) en diclorometano (14 mi), se añadió diisopropiletilamina (0.231 mi, 1 .32 mmoles). La reacción se enfrió a 0°C y una solución de compuesto S (0,6 g, 1.2 mmoles) en diclorometano (3 mi) se añadió. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se evaporó bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (sistema Biotage, SNAP Cartridge silica 100 g, eluyente: gradiente n-hexano/acetato de etilo 9/1 (200
mi), a n-hexano/acetato de etilo 3/7 durante 1200 mi, n-hexano/acetato de etilo 3/7 (400 mi)). Se obtuvo el producto (0.819 g).
U) 3-((2-((9R.10S.11 S.13S.16R, 17S)-9-fluoro-11 -hidroxi-16.17-(?-metiletilideno) bis (oxi))- 10.13-d ¡metil-3-???- 6.7.8.9.10.11.12.13.14.15.16.17-dodecahidro-3H-ciclopenta fal fenantren-17-il)-2-oxoetox¡) carboniloxi)-4,5-dihidroxibenzoato de 4-(nitrooxi) butilo
A una solución de compuesto T (0.81 g, 0.93 mmoles) en tetrahidrofurano (19.5 mi), se añadió HCI acuoso 1 N (19.5 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se evaporó bajo vacío. El residuo se extrajo con acetato de etilo (2x30 mi) Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (sistema Biotage, purificado por cromatografía instantánea (sistema Biotage, SNAP Cartridge silica 100 g, eluyente: gradiente acetona/diclorometano 5/95 (200 mi), a acetona/diclorometano 3/7 durante 900 mi, acetona/diclorometano 3/7 (200 mi). Se obtuvo el producto (0.245 g).
1H-RMN: (CDCI3), d: 7.51 (2H, dd); 7.23 (1 H, d); 6.38 (1 H, s)¡ 6.18 (1 H, dd); 5.21-4.90 (2H, dd); 5.03 (1 H, d); 4.53 (2H, t): 4.41-4.32 (3H, m); 2.69-2.35 (4H, m); 2.00-1.65 (10H, m); 1.53 (3H, s); 1.45 (3H,s); 1.24 (3H,s); 0.94 (3H, s).
EJEMPLO 6-(COMPUESTO (17))
4-f f 2-1 (9R.10S.11 S.13S.16R.17S)-9-fluoro-11 -hidrox¡-16.17-((1 -metiletilideno)bisíoxi))-10.13-dimetil-3-oxo-6.7.8.9.10.11.12.13.14,15.16.17- dodecahidro-3H-ciclopenta[a1fenantren-17-il)-2-oxoetoxi)carboniloxi)-3- metoxibenzoato de 2-(2-(2-(nitrooxi)etoxi)etoxi)etilo
( 17 )
El compuesto se sintetizó usando el procedimiento descrito en el ejemplo 3 empezando a partir del compuesto S y compuesto M.
H-RMN: (CDCI3), d: 7.71 (2H, d); 7.26 (1 H, d); 7.15 (1 H, d); 6.31 (1 H, dd); 6.12 (1 H, s); 5.12 (1 H, d); 4.91 (1 H, d); 5.01 (2H, d); 4.56 (2H, m); 4.49 (2H, t): 4.40 (1 H, m); 3.95 (3H, s); 3.79 (2H, t); 3.76 (2H, m); 3.67 (4H, m); 2.65-2.35 (4H, m); 2.15-2.00 (1 H, m); 1.92-1.84 (1H, m); 1.72-1.55 (2H, m); 1.51 (3H, s); 1.45 (3H,s); 1.25 (5H, m); 0.93 (3H, s).
EJEMPLO 7-(COMPUESTO (18))
4-((2-((9R,10S.11 S.13S.16R.17S -9-fluoro-11 -hidroxi-16.17-M -metiletilidenobis (ox¡))-10,13-dimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14.15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta Tal fenantren-17-íl)-2-oxoetoxi)carboniloxi)-3- metoxibenzoato de 4-(nitrooxi butilo
( 18 )
El compuesto se sintetizó usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1 empezando a partir del acetónido de triamcinolona y compuesto B.
1H-RMN: (CDCI3), d: 7.65 (2H, m); 7.26 (1 H, d); 7.17 (1 H, d); 6.40 (1H, dd); 6.10 (1H, s); 5.11-4.84 (2H, dd); 4.99 (1H, d); 4.53 (2H, t); 4.37 (2H, t); 3.93 (3H, s); 2.71-2.30 (5H, m); 2.00-1.50 (6H, m); 1.87 (4H, m); 1.50 (3H, s); 1.41 (3H, s); 1.22 (3H, s); 0.92 (3H, s).
EJEMPLO F1
Pruebas sobre tono vascular
Compuestos de prueba:
-Compuesto (1) descrito en el ejemplo 1
-Compuesto (3) descrito en el ejemplo 2
-Compuesto (5) descrito en el ejemplo 3
- Compuesto (6) descrito en el ejemplo 4
-Compuesto (10) descrito en el ejemplo 5
- Compuesto (18) descrito en el ejemplo 7
Compuestos de referencia
Acetónido de fluocinolona (FC);
Acetónido de triamcinolona (TAAC).
La capacidad de los compuestos de la invención para inducir vaso-relajación en comparación con compuestos precursores se probó in vitro en preparaciones de aorta torácica de conejo aislada (Wanstall J. C. et al., Br. J. Pharmacol., 134:463-472, 2001). Se usaron conejos de Nueza Zelanda machos (1 ,8-2 Kg). Los animales fueron anestesiados con tiopental sódico (50 mg/kg, iv), fueron sacrificados por exsanguinaciones y después el tórax se abrió y la aorta se disecó. Las aortas se colocaron inmediatamente en regulador de pH Krebs-HEPES (pH 7.4; composición mM: NaCI 130.0, KCI 3.7, NaHC03 14.9, KH2P04 1.2, MgS04 7H20 1.2, Glucosa 11.0, HEPES 10.0,
CaCI«2H20 1.6) y se cortaron en segmentos de anillo (4-5 mm en longitud). Cada anillo se colocó en un baño de tejido de 5 mi llenado con regulador de pH de Krebs-HEPES (37°C) aireado con 95% de 02 y 5% de C02 y después se fijó a un transductor de fuerza (Grass FT03), conectado a un BIOPAC MP150 System para medición de la tensión isométrica2. Las preparaciones se dejaron equilibrar durante 1 hr a una tensión de reposo de 2 g con cambios del regulador de pH cada 15 minutos y después se estimularon por exposición a 90 mM de KCI (3 veces) con lavados de intervención. Después del equilibrio, los anillos fueron precontraídos submaximalmente con metoxamina (3 µ?) y, cuando la contracción alcanzó un estado constante, se obtuvo una curva de respuesta a la concentración acumulativa a los compuestos de prueba. Los intervalos de tiempo entre las dosis se basaron en el tiempo necesario para alcanzar una respuesta de estado constante completa.
Las respuestas a los compuestos de prueba se expresaron como un porcentaje de contracción residual y se graficaron contra la concentración del compuesto de prueba. Los valores de CE50 (en donde CE50 es la concentración que produjo 50% de la relajación máxima al compuesto de prueba) fueron interpolados de estas gráficas.
Como se muestra en el cuadro 1 , los compuestos de prueba fueron capaces de inducir relajación de una manera dependiente de la concentración.
CUADRO 1
Prueba sobre tono vascular
EJEMPLO F2
Evaluación de la eficacia de los compuestos de la invención en un modelo de rata in vivo de fuga inducida por VEGF
El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) activa vías comunes de fuga vascular asociada con varios procesos patológicos incluyendo edema macular diabético (DME)
Compuestos de prueba:
- Compuesto (1) descrito en el ejemplo 1
- Acetónido de fluocinolona (FC): compuesto de referencia del compuesto (1)
- Compuesto (18) descrito en el ejemplo 7
- Acetónido de triamcinolona (TAAC): compuesto de referencia
del compuesto (18)
Ratas Sprague ,Dawley machos (-250 g; Charles River laboratory) fueron anestesiadas por inhalación de isoflurano y una gota de tetracaína al 0.5% se aplicó tópicamente en los ojos. Las pupilas se dilataron con clorhidrato de ciclopentolato tópico al 1% para ver la aguja para guiar la inyección intravitreal. Factor de crecimiento endotelial vascular de rata recombinante (VEGF; 100 ng/ojo) o VEGF a 100 ng/ojo más compuestos de prueba se prepararon en carboximetilcelulosa al 0.5% (CMC) en solución salina estéril y se inyectó en el humor vitreo con una aguja de calibre 30 (Xu, Q., et al. Invest. Ophthalmol. Vis. Sel., 42:789-794, 2001). Los compuestos de la invención se compararon con núcleos de esteroide correspondientes a dosis equimolares. Por ejemplo, para comparar con acetónido de fluocinolona a 25 y 50 pg/ojo, el compuesto (1) fue dosificado a 42.4 y 84.7 pg/ojo, respectivamente. Los animales de control recibieron vehículo. El compuesto (18) due dosificado de manera similar a la acetónido de triamcinolona para comparación. La fuga vascular retinal se midió como se describió anteriormente (Xu, Q., et al. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 42:789-794, 2001). Después de aproximadamente 18 horas después de la inyección de los compuestos de prueba, las ratas fueron anestesiadas con cetamina (80 mg/kg) y xilazina (4 mg/kg) IP. Después, 45 mg/kg de azul de Evans (EB) se inyectó en la vena yugular. El colorante se dejó circular durante 2 horas. La cavidad del pecho se abrió y las ratas después se perfundieron con 1% de formalina en regulador de pH de citrato 0.5 M (pH 3.5, 37°C) a través del
ventrículo izquierdo. Las retinas se disecaron cuidadosamente de ojos enucleados, se colocaron en tubos de Eppendorf previamente pesados, se secaron en vacío a velocidad durante la noche y se registraron los pesos secos. Se extrajo azul de Evans por incubación de cada retina en 120 µ? de formamida durante 18 horas a 70°C, se centrifugó durante 2 horas a 6000 rpm. La absorbancia de 60 µ? de extracto se midió a 620 nm y la absorbancia de fondo se determinó a 740 nm. La absorbancia neta se calculó al sustraer el fondo 740 nm de aquella en 620 nm. La medición de una curva estándar de azul de Evans en formamida también se hizo y la fuga de azul de Evans expresada como µ?/g/h se calculó como se muestra a continuación:
[EB (ng/ml) x 120 (µ?) x 1000]/[peso seco de la retina (mg) x tiempo de circulación (hr) x plasma EB (ng/ml) x 100]
Como se muestra en la figura 1A más adelante, la inyección intravitreal de 100 ng VEGF dio por resultado un incremento de 3.5 veces (n = 17, P<0.05) en permeabilidad vascular 18 horas después de la inyección. El tratamiento con 25 µg/ojo de acetonido de fluocinolona y 42.4 pg/ojo de compuesto (1) inhibió la fuga inducida por VEGF por 86.1% y 77.1 %, respectivamente (figuras 1A y 1 B, n = 9, P<0.05). De manera similar, una dosis de 10 pg/ojo de acetonido de triamcinolona y su dosis equivalente de compuesto (18) causó reducción por 67.5% y 54.3%, respectivamente (figuras 2A y 2B). En todos los casos, la inhibición de fuga fue similar en magnitud para ambos compuestos de la invención (compuestos (1 ) y (18)) y su núcleo de esferoide correspondiente.
EJEMPLO F3
Evaluación de la mitigación de elevación de presión infraocular flOP) inducida por esteroides in vivo en ratas por el compuesto de la
invención
Compuestos de prueba:
- Compuesto (1) descrito en el ejemplo 1
- Acetónido de fluocinolona (FC): compuesto de referencia
Análogo de des-nitro del compuesto (1): 4-((2-((es.gR.ios.i s.iss.ieR.i Sj-e.g-difiuoro-i i-hidroxi-ie.iz-ie.i -íi-metiletilideno-bis(ox¡))-10 ,13-dimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11 ,12,13 ,14,15, 16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetoxi)carboniloxi)-3-metoxibenzoato de butilo.
Ratas noruegas pardas machos (250-275 g; Charles River laboratory) fueron aclimatadas durante una semana antes de mediciones de IOP. Las mediciones de IOP de línea basal con Tonolab Tonometer (Tiolat Inc) se hicieron en ratas conscientes (Pease, M. E., et al J. Glaucoma, 15:512-519, 2006) antes de inyección intravitreal de los compuestos de prueba. Después, las ratas fueron anestesiadas por inhalación de isoflurano y una gota de tetracaína al 0.5% se aplicó tópicamente en los ojos. Las pupilas se dilataron con clorhidrato de ciclopentolato tópico al 1% y HCI de fenilefrina al 2.5% para ver la aguja para guiar la inyección intravitreal de los compuestos de prueba. El compuesto (1) se comparó con núcleo de esferoide
correspondiente y con el análogo de des-nitro a dosis equimolares. Por ejemplo, para comparar con acetónido de fluocinolona tanto a 25 como 50 pg/ojo, el compuesto (1) se dosificó a 42.4 y 84.7 pg/ojo, respectivamente. El análogo de des-nitro del compuesto (1) se dosificó a 39.1 pg/ojo (equivalente para 25 pg FC). Los animales de control recibieron vehículo. Cinco mediciones se promediaron para cada punto de tiempo. Las mediciones de ??? se tomaron en una y dos semanas después de la inyección intravitreal de los compuestos de prueba.
IOP de línea basal en las ratas noruegas pardas fue 18 mm Hg. Como se muestra en la figura 3 más adelante, una semana después de la inyección de acetónido de fluocinolona, IOP incrementó por 4 mm Hg con 25 pg/ojo y 3 mm Hg con 50 pg/ojo, respectivamente. Esto se mantuvo después de dos semanas (p<0.05). Sin embargo, la inyección de compuesto (1) a 25 o 50 pg/ojo equivalentes (42.4 y 84.7 pg/ojo, respectivamente) no causó cambio en IOP en puntos de tiempo de una o dos semanas (figura 3). En otro experimento visto en la figura 4 más adelante, el análogo de des-nitro del compuesto (1) a 25 pg/ojo equivalente (39.1 pg/ojo) y acetónido de fluocinolona (FC) a 25 pg/ojo causó incremento en IOP comparado con el compuesto (1) a 25 pg/ojo equivalente (42.4 pg/ojo).
EJEMPLO F4
Evaluación de la eficacia de los compuestos sobre la hemodinámica de la presión infraocular, ocular v sobre protección de retina v evaluación de contenido de citocinas inflamatorias en humor acuoso en una isquemia inducida por endotelina-1 ÍET-1) in vivo en conejos blancos de
Nueva Zelanda
Compuestos de prueba
- Compuesto (1 ) del ejemplo 1
- Acetónido de fluocinolona (FC): compuesto de referencia
Sistema y métodos de prueba
Veinte conejos albinos de Nueva Zelanda machos adultos que pesaban 2-2.5 kg se usaron para los experimentos. Los animales fueron divididos en dos grupos para el tratamiento específico escogido. Los procedimientos experimentales fueron conforme a los de la Association for Research in Vision and Ophthalmology Resolution acerca del uso de animales y de conformidad con la Good Laboratory Practice (Buena Práctica de Laboratorio) para el uso de animales y fueron conducidos bajo autorización de la regulación italiana sobre protección de animales usados para propósitos experimentales y otros propósitos científicos (DM 1 16/1992) así como con las European Union Regulations (OJ de ECL 358/1 , 12/12/1986). Los conejos se mantuvieron en jaulas individuales, y se les proveyó alimento y agua ad
libitum. Los animales se mantuvieron en un ciclo de luz/oscuridad de 12-12 hr a temperatura ambiente controlada (22°-23°C).
El modelo de isquemia de lesión óptica se obtuvo por inyección, dos veces a la semana, durante 6 semanas, de endotelina-1 (ET-1 ) 250 nM, 500 µ? de solución salina estéril, en el cuerpo vitreo posterior de ambos ojos, usano una cánula lagrimal, bajo anestesia general producida por tiletamina más zolazepam (Zoletil 100, 0.05 mg/kg) más xilazina (Xilor 2%, 0.05 ml/kg) i.m.
Acetónido de fluocinolona (FC) (0.5 mg/ojo en 100 µ? de vehículo) o compuesto (1) (0.5 mg de equivalente/ojo en 100 µ? de vehículo) se instiló ¡ntravitrealmente (IVT) dos semanas después del inicio del tratamiento con ET-1 (T2), en un ojo, el mismo volumen de vehículo se instiló en el otro ojo.
Presión intraocular
La presión intraocular (IOP) se midió dos veces usando un Tono-Pen XL (Medtronic Solan. E.U.A.) como lo describe el grupo de Maren (Exp. Eye Res. (1992) 55: 73-79; Exp. Eye Res. (1993) 57: 67-78) con una medición de presión estándar de dos puntos. Dos investigadores independientes (CU. y R.M.), usando el mismo tonómetro realizaron medición de IOP.
Los datos reportados en el cuadro 2 muestran que el tratamiento con ET-1 no modificó la IOP en conejos blancos de Nueva Zelanda. Acetónido de fluocinolona incrementó la presión intraocular después de isquemia
inducida por ET-1 ; por el contrario, la presión intraocular después de isquemia inducida por ET-1 no fue modificada con el compuesto (1).
CUADRO 2
Efecto de acetónido de fluocinolona (FC) o compuesto (1) vs. vehículo sobre IOP. IOP se tomó antes del tratamiento con fármaco diario
* p<0.001 vs vehículo (N = 10).
- Electrorretinoqrama (ERG)
El electrorretinograma (ERG) se realizó en condición basal (T0), antes del inicio del tratamiento con fármaco (T2) y al final del tratamiento con fármaco (T6). Exámenes con lámpara ranurada y exámenes funduscópicos indirectos se realizaron en todos los ojos antes de empezar el estudio. Los animales que mostraron opacidad corneal o del cristalino o daño retinal antes
del estudio fueron excluidos. Se aplicó anestesia tópica usando una gota de clorhidrato de oxibuprocaína al 0.2% (Novesine, Sandoz). Los ojos se dilataron por aplicación tópica de tropicamida (1 %), adaptada a la oscuridad durante por lo menos 2 horas, y ERGs estándares registrados en ambos ojos usando electrodos corneales. Los electrodos de referencia y de tierra estaban hechos de agujas de acero inoxidable, y se insertaron en las orejas. Las señales de ERG se registraron usando Retimax (CSO, Florence, Italia). La respuesta escotópica adaptada a la oscuridad (respuesta de bastones) y la respuesta escotópica de destello (ERG fotópico de conos), se registraron. Los destellos variaron en intensidad de -2.50 a + 0.4 log scot cd s/m2. Un promedio de tres ERGs separados se determinó para cada ojo. La amplitud (uV) de ondas a- y b- se calculó para cada paso. Los valores de línea basal se compararon con la respuesta obtenida en T2 y al final del tratamiento (T6).
El tratamiento con ET-1 redujo significativamente la amplitud del ERG fotópico de conos (T2, p<0.05 versus T0 y T6 p<0.05 versus T0). Los resultados reportados en el cuadro 3 muestran que los ojos tratados con acetónido de fluocinolona (FC) o compuesto (1 ) presentaron significativamente (p<0.05 versus vehículo) menos reducción en la amplitud de onda ERG que aquellos tratados con vehículo. Más aún, el compuesto (1 ) fue ligeramente más efectivo que acetónido de fluocinolona.
CUADRO 3
Efecto de compuesto (1) o acetónido de fluocinolona (FC) vs vehículo
* p<0.001 vs vehículo (N=8).
- Hemodinámica ocular
Se realizaron evaluaciones hemodinámicas usando un eco-color-doppler DynaView TM II SSD-1700 (Aloka Holding Europe AG, Milán, Italia). Todos los animales fueron sometidos a investigación de formación de imagen Doppler de color (CDI) antes de inyección de ET-1 (T0), antes del inicio de instilación de fármaco (T2) y al final del tratamiento con fármaco (T6). Se dedicó atención especial a la evaluación de circulación arterial oftálmica y ciliar. Las velocidades de flujo de la sangre se midieron para cada vaso y se calculó el índice de resistencia de Pourcelot (Rl) (Galassi F. et al., Acta Opht. Scand Suppl . (2000) 37-38).
Los datos reportados en el cuadro 4 muestran que acetónido de fluocinolona incrementó significativamente (p<0.001 versus vehículo) el índice de resistencia en arteria oftálmica indicando una disminución en perfusión de la sangre; este efecto no fue evidente con el tratamiento con el compuesto (1).
CUADRO 4
Efecto de compuesto (1) o acetónido de fluocinolona (FC) vs vehículo sobre hemodinámica ocular evaluada como índice de resistencia
* p<0.001 vs vehículo (N=10).
- Citocinas inflamatorias en humor acuoso
Se obtuvieron muestras de humor acuoso de los fluidos de la cámara anterior y posterior de cada ojo antes de la administración de ET-1 (T0), antes de la administración de compuesto (1) o acetónido de fluorocinolona (T2), y al final de los tratamientos (T6). El mismo volumen de solución salina se reintrodujo cada vez. Las muestras de humor acuoso fueron inmediatamente congeladas a -80°C hasta usarse.
El factor de necrosis tumoral (TNFa) y la interleucina 6 (IL-6) se determinaron en humor acuoso con un kit comercial usando un método de ELISA (Amersham Pharmacia Biotech). Las concentraciones detectables mínimas fueron 0.10 pg/ml para IL-6 y TNFa. El coeficiente de variación interprueba fue 0.7% para todas las pruebas. Los datos reportados en el cuadro 5 muestran que el tratamiento con ET-1 incrementó significativamente el contenido de TNFa, IL-6 y VEGF en muestras de humor acuoso y que el
compuesto (1) contrarrestó estos efectos de manera más eficaz que la acetónido de fluocinolona (FC).
CUADRO 5
Efecto de compuesto (1) o acetónido de fluocinolona (FC) sobre el contenido de TNFa. IL-6 y VEGF en humor acuoso
* p<0.001 vs vehículo (N = 6).
- Protección de retina: Análisis morfológico
Los ojos de cada animal fueron enucleados, la córnea y el cristalino fueron removidos y los ojos fueron fijados en paraformaldehído. Después, las muestras fueron deshidratadas con concentración de alcohol cada vez mayor (50°-75o-95o-100°). Después del tratamiento con alcohol de 95°, los ojos fueron divididos en dos partes siguiendo un plano longitudinal de la córnea a la inserción del nervio óptico. Después, las muestras fueron embebidas en parafina. Las secciones de 8 pm de espesor se tiñeron con hematoxilina-eosina. Los campos microscópicos se registraron con cámara digital aplicada a un microscopio óptico con un objetivo de 20x y 40x. En las
imágenes digitalizadas se realizó un análisis morfológico de tejido retinal.
El análisis de tejidos retínales mostró que el tratamiento con ET-1 a largo plazo indujo cambios morfológicos profundos confirmando así la alteración funcional observada en mediciones de ERG. Estos cambios morfológios no estaban igualmente presentes en animales tratados con el compuesto (1), mientras que la acetónido de fluocinolona no fue efectiva.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LOS DIBUJOS
Figura 1A: Fuga retinal medida en ratas inducidas por VEGF: control, tratadas con el compuesto (1) y su núcleo de esteroide correspondiente, acetónido de fluocinolona (FC).
Figura 1 B: Por ciento de inhibición de fuga resultante por FC y compuesto (1 ), derivado de la figura 1A.
Figure 2A: Fuga retinal medida en ratas inducidas por VEGF: control, tratadas con compuesto (18) y su núcleo de esteroide correspondiente, acetónido de triamcinolona (TAAC).
Figure 2B: Por ciento de inhibición de fuga resultante por el compuesto (18) y su núcleo de esteroide correspondiente, acetónido de triamcinolona (TAAC), derivado de la figura 2A.
Figura 3: Efectos en IOP in vivo de acetónido de fluocinolona intravitrealmente administrada versus compuesto (1) en ratas noruegas pardas.
Figura 4: Efectos en IOP in vivo de acetónido de fluocinolona intravitrealmente administrada (FC), compuesto (1), y análogo de des-nitro de compuesto (1) en ratas noruegas pardas.
Claims (30)
- NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula (I) o una sal o estereoisómero (I) en donde es OH, R2 es CH3, o Ri y R2 tomados juntos son el grupo de la fórmula (II) di) R3 es un átomo de hidrógeno o F y R4 es F o Cl, con la condición de que: cuando R1 es OH y R2 es CH3, R3 es un átomo de hidrógeno; cuando R1 y R2 tomados juntos son el grupo de la fórmula (II), R4 es F; R1, R2, R3 y R4 están enlazados a los átomos de carbono en 17, 16, 6 y 9 de la estructura esteroidal en la posición o ß; R es: ( I I I ) o ( IV) en donde Y se selecciona de: 1) -R5-CH(ON02)R6, 2) -R5-CH(ON02) -(CR7R8)n-CH(ON02)R9, 3) -[(CH2)0-X]p-(CH2)q-CH(ONO2)R9, 4) -[(CH2)0-(X)]P-(CH2)q-CH(ON02)-(CR7R8)n-CH(ON02)R9, en donde R5 es un alquileno de d-C10 de cadena recta o ramificada; R6 es H o un alquilo de Ci-C6 de cadena recta o ramificada; R7 y Re en cada ocurrencia son independientemente H o un alquilo de Ci-C6 de cadena recta o ramificada; R9 es H es un alquilo de C-r C6 de cadena recta o ramificada; n es un entero de 0 a 6; o es un entero de 1 a 6; p es un entero de 1 a 6; q es un entero de 0 a 6; X es O, S o NR10 en donde Río es H o alquilo de C1-C4; preferiblemente X es O; excluyendo los compuestos de la fórmula (I) en donde R-i y R2 tomados juntos son el grupo de la fórmula (II) ( I I ) R4 es F y R3 es un átomo de hidrógeno, y R es el compuesto de la fórmula (III) en donde Y es -R5-CH(ON02)R6 y e es H.
- 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es F, R3 es F, R1 y R2 tomados juntos son el grupo de la fórmula (II), R-i, R2, R3 y R4 están enlazados a los átomos de carbono en 17, 16, 6 y 9 de la estructura esteroidal en la posición a.
- 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque Y es: 1 ) -R5-CH(ON02)R6 en donde R5 es un alquileno de C1-C5 de cadena recta y R6 es H o -CH3; o 2) -R5-CH(ON02) -(CR7Re)n-CH(ON02)R9 en donde R5 es un alquileno de C1-C6 de cadena recta, Rg es H, R7 y R8 en cada ocurrencia son independientemente H o CH3 y n es 0 ó 1 ; o 3) -[(CH2)o-X]p-(CH2)q-CH(ON02)R9 en donde R9 es H, o es un entero de 2 a 4, p es un entero de 1 a 4, q es de 0 a 4 y X es O.
- 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 y R2 tomados juntos son el grupo de la fórmula (II), R4 es F y R3 es un átomo de hidrógeno y R1 , R2, R3 y RA están enlazados a los átomos de carbono en 17, 16, 6 y 9 de la estructura esteroidal en la posición a.
- 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque Y es: 1 ) -R5-CH(ON02)R6> en donde R5 es un alquileno de Ci-C6 de cadena recta y R6 es -CH3; o 2) -R5-CH(ON02) -(CR7R8)n-CH(ON02)R9 en donde R5 es un alquileno de Ci-C6 de cadena recta, R9 es H, R7 y Re en cada ocurrencia son independientemente H o CH3) n es O ó 1 ; o 3) -[ (CH2)0-X]p- (CH2)q-CH (ON02) Rg en donde R9 es H, o es un entero de 2 a 4, p es un entero de 1 a 4, q es de 0 a 4 y X es O.
- 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ri es OH, R2 es CH3, R3 es un átomo de hidrógeno, R4 es F, y Ri y R están enlazados a los átomos de carbono 17 y 9 de la estructura esteroidal en la posición a, R2 está enlazado al átomo de carbono 16 de la estructura esteroidal en la posición ß.
- 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque Y es: 1) -R5-CH(ON02)R6, en donde R5 es un alquileno de CrC6 de cadena recta y R6 es H o -CH3¡ o 2) -R5-CH(ONO2) -(CR7R8)n-CH(ONO2)R9 en donde R5 es un alquileno de Ci-C6 de cadena recta y Rg es H; R7 y Re en cada ocurrencia son independientemente H o CH3; n es 0 ó 1 ; o 3) -[(CH2)0-X]p-(CH2)q-CH(ONO2) R9 en donde R9 es H, o es un entero de 2 a 4, p es un entero de 1 a 4, q es de 0 a 4 y X es O.
- 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ri es OH, R2 es CH3, R3 es un átomo de hidrógeno y R4 es Cl; Ri y R4 están enlazados a los átomos de carbono 17 y 9 de la estructura esteroidal en la posición , R2 está enlazado al átomo de carbono 16 de la estructura esteroidal en la posición ß.
- 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8 caracterizado además porque Y es 1) -R5-CH(ONO2)R6 en donde R5 es un alquileno de Ci-C6 de cadena recta y R6 es H o -CH3; o 2) -R5-CH(ONO2) -(CR7R8)n-CH(ONO2)Rg en donde R5 es un alquileno de C1-C6 de cadena recta y Rg es H; R7 y Rs en cada ocurrencia son independientemente H o CH3; n es 0 ó 1 ; o 3)-[(CH2)o-X]p-(CH2)q-CH(ON02)R9 en donde R9 es H, o es un entero de 2 a 4, p es un entero de 1 a 4, q es de 0 a 4 y X es O.
- 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es seleccionado de: ( 3 ) ?? 80
- 11. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso como un medicamento.
- 12. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
- 13. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en el tratamiento de enfermedades oculares.
- 14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque las enfermedades oculares incluyen edema macular diabético, retinopatía diabética, degeneración macular, degeneración macular relacionada con la edad y otras enfermedades de la retina y mácula lútea.
- 15. - El uso de un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
- 16. - El uso de un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades oculares.
- 17. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de por lo menos el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y excipientes oftálmicamente aceptables en una forma adecuada para ser administrable por vía intravitreal o periorbital.
- 18. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, para su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
- 19. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, para su uso en el tratamiento de enfermedades oculares.
- 20. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal o estereoisómero del mismo ( I ) en donde Ri y R2 tomados juntos son el grupo de la fórmula (II) ( I I ) R3 es un átomo de hidrógeno, R es F, R-i, R2 y R4 están enlazados a átomos de carbono en 17, 16 y 9 de la estructura esteroidal en la posición R es: (III) Y es -R5-CH(ON02) 6 y R6 es H, para su uso en el tratamiento de enfermedades oculares.
- 21. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque las enfermedades oculares incluyen edema macular diabético, retinopatía diabética, degeneración macular, degeneración macular relacionada con la edad y otras enfermedades de la retina y mácula lútea.
- 22. - El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 20 ó 21 de la fórmula (18) (18)
- 23. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de las reivindicaciones 20 ó 22 y excipientes oftálmicamente aceptables en una forma adecuada para ser administrable por vía intravitreal o periorbital.
- 24. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, para su uso en el tratamiento de enfermedades oculares.
- 25. - El uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 17, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
- 26. - El uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 17, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades oculares.
- 27. - El uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o estereoisómero del mismo en donde Ri y R2 tomados juntos son el grupo de la fórmula (II) ( I D R3 es un átomo de hidrógeno, R4 es F, R-?, R2 y R4 están enlazados a los átomos de carbono en 17, 16 y 9 de la estructura esteroidal en la posición a; R es: (III) Y es -R5-CH(ON02)R6 y R6 es H, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades oculares.
- 28.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 27, en donde las enfermedades oculares incluyen edema macular diabético, retinopatía diabética, degeneración macular, degeneración macular relacionada con la edad y otras enfermedades de la retina y mácula lútea.
- 29.- El uso como el que se reclama en las reivindicaciones 27 ó 28 de la fórmula (18). (18)
- 30.- El uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 23 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades oculares.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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