MX2011000788A - Agente terapeutico para migraña. - Google Patents

Abstract

Se describe un agente terapéutico y/o profiláctico, que comprende un compuesto que comprende un compuesto que tiene actividad antagonista selectiva para un receptor de adenosina A2A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo; un agente terapéutico y/o profiláctico para la migraña, que comprende un compuesto que tiene actividad antagonista selectiva para un receptor de adenosina A2A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo, en donde el compuesto tiene una afinidad 10 veces mayor con un receptor de adenosina A2A o aún mayor que con el receptor de adenosina A1 y otros.

Description

AGENTE TERAPEUTICO PARA MIGRAÑA Campo de la Invención La presente invención se refiere a agentes terapéuticos y/o preventivos para migraña.

Antecedentes de la Invención La migraña es una cefalea paroxística que dura 4 a 72 horas, acompañada por nausea, vomito, sensibilidad a la luz, sensibilidad al sonido, o similares [The Merck Manual, Seventeent Edition, Chapter 168; Therapeutic Guideline of The Japanese Society of Neurology; International Classification óf Headache Disorders-II; ICHD-II, 2004] . La vasodilatación en los vasos extra- y/o intra-craneales incluyendo la arteria temporal superficial se ha propuesto como una patofisiología de la migraña y su patogénesis [Arch. Neurol. Psychiatr. , Vol . 39, p. 737-763(1938); Cephalagia, Vol. 1, p.143-147 (1981); Internal medicine, Vol. 81, p.601-609 (1998); Internal Medicine, Vol.81, p.639 (1998)] . También se ha conocido que los agonistas hidrófilos de alcaloide de cornezuelo de centeno y sumatriptan, del receptor de serotonina 5-HTi ( 5 -hidroxitriptamina 1) , que no cruzan la barrera sanguínea del cerebro, son efectivos para el tratamiento de la migraña, debido a que estos agonistas actúan en el receptor de serotonina 5-??? en el m sculo liso vascular-cerebral para restringir los vasos sanguíneos Ref. 217132 dilatados [???. N.Y. Acad. Sci., Vol . 600, p.587-600 (1990); Neurology, Vol.43, p.S43-S47 (1993)].

De esta manera, se cree que la migraña se puede tratar al suprimir la vasodilatación en los vasos extra- y/o intra-craniales . Con respecto a la causa de comienzo de migraña, también ha habido reportes que presentan teorías basadas en inflamación neurogánica alrededor del nervio trigeminal y el vaso sanguíneo cerebral, o alrededor del vaso sanguíneo de duramadre, o en base a la activación del nervio central tal como en la depresión de extensión cortical [Lancet, Vol.363, p.381-391 (2004)].

Adicionalmente existen reportes que se refieren a la migraña (ver Documentos 1 a 3 no de Patente) .

Algunos de los ejemplos de agentes terapéuticos para migraña actualmente en uso en la clínica incluyen analgésicos antiflogísticos no esteroidales tal como triptanos (por ejemplo, sumatriptano) e ibuprofenos . Con respecto a los agentes preventivos, por ejemplo, actualmente en la clínica se usa agentes antiepilépticos tal como topiramato, y agentes antagonistas de calcio tal como flunarizina .

Se conoce que la concentración de adenosina en el plasma sanguíneo de pacientes con migraña una hora después de un ataque de migraña se incrementa por un promedio de 68 % de aquel durante el período normal, y que la activación del receptor de adenosina A2 por adenosina suprime la captación de serotonina por plaquetas de una manera que depende de la concentración de adenosina, y provoca vasodilatación como resultado de la liberación rápida de serotonina [Can. J, Neurol . Sci . , Vol .2 , p .55 - 58 ( 1998 ) ] . Adicionalmente , se conoce que la administración intravenosa de un intensif icador de adenosina a un paciente con migraña induce un ataque de migraña [Med. J. Aust., Vol.162, p.389-390 (1995)]. También se conoce que la adenosina posee una fuerte acción vasodilatadora, y que el receptor de adenosina A2A y el receptor de adenosina A2B están comprendidos en la vasodilatación durante la migraña y en la vasodilatación inducida por adenosina [Am. J. Physiol . Heart Circ . Physiol., Vol.280, p.2329-2335 (2001)]. De esta manera, se cree que se puede tratar la migraña al suprimir la vasodilatación inducida por adenosina.

Se conoce que la cafeína, que tiene una actividad antagonista no selectiva de adenosina, alivia la migraña; sin embargo, la cafeína tiene efectos secundarios, específicamente, dependencia psiquiátrica, y provoca cefalea de retiro de cafeína [ver Pain, 1991, Vol.44, p.151-155; Drugs , 1998, Vol.49, p.37-50] . Adicionalmente, se conoce que los derivados de xantina son útiles como fármacos terapéuticos para migraña (ver Documento 1 de Patente) .

Se conoce que la adenosina está abundantemente distribuida en el cuerpo entero, y exhibe una variedad de actividades fisiológicas en el sistema nervioso central, el músculo cardiaco, los ríñones, el músculo liso, y similares a través de sus receptores (ver Documento 4 no Patente) .

Por ejemplo, se conoce que los antagonistas de adenosina Ai facilitan la defecación {Jpn. J. Pharmacol . , 1995, Vol.68, p.119). Adicionalmente , se conoce la implicación del receptor de adenosina A2A, particularmente en el sistema nervioso central . Se conoce que los antagonistas del receptor de adenosina A2A son útiles, por ejemplo, como fármacos terapéuticos para enfermedad de Parkinson (ver Documento 5 no de Patente) , o fármacos terapéuticos para trastornos de sueño (ver Nature Neuroscience , 2005, p .1 ; Documento 2 de Patente) .

Hay algunos receptores que se refieren a la relación entre los receptores de adenosina y migraña (ver Documentos 6 a 13 no de Patente) .

Por ejemplo, los compuestos representados por las siguientes fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) y (VII) se conocen como compuestos que tienen una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2¾ (ver Documentos 3 a 9 de Patente, y Documentos 14 y 15 no de Patente) (en donde R1 representa metilo, etilo, propilo, butilo o 3-metilbutilo, o cualquiera de estos grupos sustituido con hidroxi ; R2 representa fenilo, piridilo, pirimidinilo, 5 , 6-dihidro-2H-piridilmetilo o tetrahidro-piraniloxi, o cualquiera de estos grupos sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, metilo, etilo, metoxi y etoxi ; R3 representa piridilo o tetrahidropiranilo; R4 y R5 pueden ser los mismos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, o 2-metoxietoxi ; y Rs representa metilo, etilo, propilo o butilo) .

Documentos de la Técnica Anterior Documento de Patente Documento 1 de Patente: WO2005/072739 Documento 2 de Patente: WO2007/015528 Documento 3 de Patente: W098/42711 Documento 4 de Patente; WO00/17201 Documento 5 de Patente: WO2005/063743 Documento 6 de Patente: 02002/055524 Documento 7 de Patente: WO2003/011864 Documento 8 de Patente: WO2006/032273 Documento 9 de Patente: WO2002/055083 Documentos no de Patente Documento 1 no de Patente : Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2001, Vol.98, p.4687 Documento 2 no de Patente: Nature Neuroscience , 2007, Vol.10, p.754 Documento 3 no de Patente: Neurological Research, 2005, Vol.27, p.175 Documento 4 no de Patente; Nature Reviews Drug Discovery, 2006, Vol 5, p.247 Documento 5 no de Patente : Progrese in Neurobiology; 2007, Vol.83, p.332 Documento 6 no de Patente: Can. J. Neurol . Sci . , 1998, Vol.253, p.55 Documento 7 no de Patente: Cephalalgia, 2006, Vol.26, p.925 Documento 8 no de Patente: Cephalalgia, 2007, Vol.27, p.177 Documento 9 no de Patente: Brain, 2002, Vol.125, p.1392 Documento 10 no de Patente; Am. J. Physiol . , 2001, Vol.281, H2018-H2027 Documento 11 no de Patente: J. Pharmacol . Sci . , 2004, Vol.94, p.100 Documento 12 no de Patente: Pharmacological Reviews, 1999, Vol.51, p.83 Documento 13 no de Patente; Pharmacology & Therapeutics, 2006, Vol.112, p.199 Documento 14 no de Patente : European Journal of Pharmacology, 1994, Vol.267, p.335 Documento 15 no de Patente: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2007, Vol.17, p.1376 Breve Descripción de la Invención Problemas que va a Solucionar la Invención Un objeto de la presente invención es proporcionar agentes terapéuticos y/o preventivos para migraña que comprenden, como un ingrediente activo, un compuesto que tiene una actividad antagonista del receptor de adenosina A2A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y similares. Medios para Solucionar los Problemas La presente invención se refiere a lo siguiente (1) a (47) . (1) Un agente terapéutico y/o preventivo para migraña que incluye, como un ingrediente activo, un compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (2) El agente de acuerdo a la reivindicación 1, en donde el compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A¾ tiene una afinidad con el receptor de adenosina A2A 10 veces o mayor que aquella para el receptor de adenosina Ai. (3) El agente de acuerdo a (1) , en donde el compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A es un compuesto seleccionado del grupo que consiste de compuestos representados por las siguientes fórmulas (I) a (VII) . (en donde R1 representa metilo, etilo, propilo, butilo o 3-metilbutilo, o cualquiera de estos grupos sustituidos con hidroxi; R2 representa fenilo, piridilo, pirimidinilo, 5, 6-dihidro-2H-piridilmetilo o tetrahidropiraniloxi, o cualquiera de estos grupos sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, metilo, etilo, metoxi y etoxi; R3 representa piridilo o tetrahidropiranilo; R4 y R5 pueden ser los mismos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, o 2-metoxietoxi; y R6 representa metilo, etilo, propilo o butilo) (4) El agente de acuerdo a (1) , en donde el compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A es un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) o (II) . (en donde R1, R2 y R3 tienen las mismas definiciones como se describe anteriormente, respectivamente) (5) El agente de acuerdo a (1) , en donde el compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A es un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) . (i) (en donde R1 tiene la misma definición como se describe anteriormente) (6) El agente de acuerdo a (5) , en donde R1 es etilo que puede estar sustituido con hidroxi, o 3 -metilbutilo que puede estar sustituido con hidroxi. (7) El agente de acuerdo a (1), en donde el compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A es un compuesto representado por la siguiente fórmula (II) . (") (en donde R2 y R3 tienen las mismas definiciones como se describe anteriormente, respectivamente) (8) El agente de acuerdo a (7) , en donde R3 es piridi lo . (9) El agente de acuerdo a (7) , en donde R3 es tetrahidropiranilo . (10) Un método para tratar y/o prevenir migraña, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A O una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (11) El método de acuerdo a (10) , en donde el compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A tiene una afinidad con el receptor de adenosina A2A 10 veces o mayor que aquella para el receptor de adenosina Ai. (12) El método de acuerdo a (10) , en donde el compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A es un compuesto seleccionado del grupo que consiste de compuestos representados por las siguientes fórmulas (I) a (VII) . (en donde R1 , R2 , R3 , R4 , R5 y R6 tienen las mismas definiciones como se describe anteriormente, respectivamente ) (13) El método de acuerdo a (10) , en donde el compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A es un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) o (II) .

( I ) ( » ) (en donde R1, R2, y R3 tienen las mismas definiciones como se describe anteriormente, respectivamente) (14) El método de acuerdo a (10) , en donde el compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2¾ es un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) . (en donde R1 tiene la misma definición como se describe anteriormente) (15) El método de acuerdo a (14) , en donde R1 es etilo que puede estar sustituido con hidroxi, o 3 -metilbutilo que puede estar sustituido con hidroxi. (16) El método de acuerdo a (10) , en donde el compuesto que tiene actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A es un compuesto representado por la siguiente fórmula (II) . (en donde R2 y R3 tienen las mismas definiciones como se describe anteriormente, respectivamente) (17) El método de acuerdo a (16) , en donde R3 es piridilo . (18) El método de acuerdo a (16) , en donde R3 es tetrahidropiranilo . (19) Uso de un compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de un agente terapéutico y/o preventivo para migraña. (20) El uso de acuerdo a (19) , en donde el compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A tiene una afinidad con el receptor de adenosina A2A 10 veces o mayor que aquella para el receptor de adenosina Ai. (21) El uso de acuerdo a (19) , en donde el compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A es un compuesto seleccionado del grupo que consiste de compuestos representado por las siguientes fórmulas (I) a (VII) .

(IV) (V) (VI) (VII) (en donde R1, R2 , R3 , R4 , R5 y R6 tienen las mismas definiciones como se describe anteriormente, respectivamente) (22) El uso de acuerdo a (19) , en donde el compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A es un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) o (II) . (en donde R1, R2 y R3 tienen las mismas definiciones como se describe anteriormente, respectivamente) (23) El uso de acuerdo a (19), en donde el compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A es un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) . ( l ) (en donde R1 tiene la misma definición como se describe anteriormente) (24) El uso de acuerdo a (23) , en donde R1 es etilo que puede estar sustituido con hidroxi, o 3 -metilbutilo que puede estar sustituido con hidroxi. (25) El uso de acuerdo a (19) , en donde el compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A es un compuesto representado por la siguiente fórmula (II) .

( ID (en donde R2 y R3 tienen las mismas definiciones como se describe anteriormente, respectivamente) (26) El uso de acuerdo a (25) , en donde R3 es piridilo . (27) El uso de acuerdo a (25) , en donde R3 es tetrahidropiranilo . (28) Un compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso en el tratamiento y/o prevención de migraña. (29) Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso en el tratamiento y/o prevención de migraña, en donde el compuesto tiene una afinidad con el receptor de adenosina A2A 10 veces o mayor que aquella para el recepto de adenosina Ai . (30) Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso en el tratamiento y/o prevención de migraña, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de compuestos representados por las siguientes fórmulas (I) a (VII) . (en donde R1, R2, R3, R4, R5, y R6 tienen las mismas definiciones como se describe anteriormente, respectivamente) (31) Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso en el tratamiento y/o prevención de migraña, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula (I) o (II) . (en donde R1, R2 y R3 tienen las mismas definiciones como se describe anteriormente, respectivamente) (32) Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso en el tratamiento y/o prevención de migraña, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula (I). (en donde R1 tiene la misma definición como se describe anteriormente) (33) El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo a (32) , en donde R1 es etilo que puede estar sustituido con hidroxi, o 3 -metilbutilo que puede estar sustituido con hidroxi. (34) Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso en el tratamiento prevención de migraña, en donde el compuesto se repres por la siguiente fórmula (II) . (en donde R2 y R3 tienen las mismas definiciones como se describe anteriormente, respectivamente) (35) El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo a (34), en donde R3 es piridilo . (36) El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo a (34) , en donde R3 es tetrahidropiranilo . (37) El agente de acuerdo con cualquiera de (1) a (9), en donde la migraña es migraña con aura. (38) El agente de acuerdo con cualquiera de (1) a (9), en donde la migraña es migraña sin aura. (39) Un agente terapéutico y/o preventivo para cefalea que comprende el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de (1) a (9) . (40) El método de acuerdo con cualquiera de (10) a (18), en donde la migraña es migraña con aura. (41) El método de acuerdo con cualquiera de (10) a (18), en donde la migraña es migraña sin aura. (42) El uso de acuerdo con cualquiera de (19) a (27), en donde la migraña es migraña con aura. (43) El método de acuerdo con cualquiera de (19) a (27), en donde la migraña es migraña sin aura. (44) El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de (28) a (36), en donde la migraña es migraña con aura. (45) El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de (28) a (36) , en donde la migraña es migraña sin aura. (46) Un método para tratar y/o prevenir cefalea, que comprende el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de (1) a (9) . (47) Uso del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de (1) a (9) para elaboración de un agente terapéutico y/o preventivo para cefalea.

Efectos de la Invención La presente invención puede proporciona agentes terapéuticos y/o preventivos para migraña que comprenden, como un ingrediente activo, un compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y similares.

Descripción Detallada de la Invención En lo siguiente, el compuesto representado por la fórmula general (I) también se referirá como compuesto (I) . Los compuestos que tienen otros números de fórmula también se refieren de la misma manera.

El compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A y de la presente invención es de manera preferente un compuesto que tiene una fuerte actividad antagonista para el receptor de adenosina A2A de entre varios subtipos (por ejemplo, receptores de adenosina Ai, A2A, A2B y A3) de los receptores de adenosina.

Por consiguiente, se prefiere un compuesto que tiene fuerte afinidad con el receptor de adenosina A2A como el compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A de la presente invención. Por ejemplo, el compuesto es de manera preferente un compuesto que tiene 50 % o más efecto inhibidor a una concentración de compuesto de prueba de 3 x 10"a mol/L, de manera más preferente un compuesto que tiene 50 % o más efecto inhibidor a una concentración de compuesto de prueba de 1 x 10"8 mol/L, adicionalmente de manera preferente un compuesto que tiene 50 % o más efecto inhibidor a una concentración de compuesto de prueba de 3 x 10"9 mol/L, de manera aún más preferente un compuesto que tiene 50 % o más efecto inhibidor a una concentración de compuesto de prueba de 1 x 10~9 mol/L, como se mide por la prueba de unión al receptor de adenosina A2 I descrita en el ejemplo 1 de prueba posterior. Adicionalmente , el compuesto de manera preferente es un compuesto que tiene un efecto inhibidor con una constante de inhibición (valor i ; obtenida en la misma prueba), de 30 nmol/L o menos, de manera más preferente un compuesto que tiene un efecto inhibidor con una constante de inhibición de 10 nmol/L o menos, de manera adicionalmente preferente un compuesto que tiene un efecto inhibidor con una constante de inhibición, de 3 nmol/L o menos, de manera aún más preferente un compuesto que tiene un efecto inhibidor con una constante de inhibición de 1 nmol/L o menos.

Adicionalmente, el compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A usada en la presente invención es de manera preferente un compuesto que tiene afinidad selectiva para el receptor de adenosina A2A entre varios subtipos de los receptores de adenosina. Por ejemplo, un compuesto que tiene una mayor afinidad con el receptor de adenosina A2A que para el receptor de adenosina Ai, es preferible. De manera específica, por ejemplo, el compuesto es preferentemente un compuesto que tiene 5 veces o más afinidad, de manera más preferente 10 veces o más afinidad, de manera adicionalmente preferente 50 veces o más afinidad, de manera aún más preferente 100 veces o más afinidad, de manera mucho más preferente 500 veces o más afinidad con el receptor de adenosina A2A que para el receptor de adenosina L La afinidad se puede determinar de acuerdo manera convencional, por ejemplo, de acuerdo al método del ejemplo de 1 de prueba, posterior, o los métodos descritos en, por ejemplo, Naunyn Schmiedebergs Arch' Pharmacol . 1987, 355(1), p.59—63; Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1987, 355 (2), p. 204-210; o Br. J. Pharmacol, 1996, 117(B), p.1645-1652.

Los compuestos representados por las siguientes fórmulas (I) a (VII) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son ejemplos más específicos del compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A de la presente invención. (en donde R1, R2, R3, R , R5 y R6 tienen las mismas definiciones como se describe anteriormente, respectivamente) El compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A de la presente invención es de manera más preferente un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) o (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (en donde R1, R2, y R3 tienen las mismas definiciones como se describe anteriormente, respectivamente) De manera más específica, por ejemplo, el compuesto representado por las siguientes fórmulas (IA) , (IB) , (HA) , (IIB), (IIC), (IID), (IIIA), (IIIB) , (IV), (VA), (VI) o (VII) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es preferible, y el compuesto representado por las siguientes fórmulas (IA) , (IB), (HA), (IIB), (IIC) o (IID) es más preferible.

(IA) (IB) (HA) Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto que una tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A usado en la presente invención incluyen, por ejemplo, sales de adición de ácido, sales metálicas, sales de amonio, sales de adición de amina orgánica, sales de adición de aminoácido, farmacéuticamente aceptables, y similares.

Las sales de adición de ácido, farmacéuticamente aceptables del compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A usadas en la presente invención incluyen, por ejemplo, sales de ácidos inorgánicos, tal como clorhidrato, bromhidrato, nitrato, sulfato y fosfato, sales de ácidos orgánicos tal como acetato, oxalato, maleato, fumarato, citrato, benzoato y metano-sulfonato, y similares. Los ejemplos de las sales de metales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de metales alcalinos tal como una sal de sodio, y una sal de potasio; sales de metales alcalinotérreos , tal como una sal de magnesio, y una sal de calcio; una sal de aluminio; una sal de zinc, y similares. Los ejemplos de las sales de amonio farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio, tetrametilamonio, y similares. Los ejemplos de las sales de adición de amina orgánica, farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de morfolina, piperidina, o similares. Los ejemplos de las sales de adición de aminoácido, farmacéutica aceptables, incluyen sales de adición de lisina, glicina, fenilalanina , ácido aspártico, ácido glutámico, o similares.

El compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A O una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, usado en la presente invención, se puede producir de acuerdo a los métodos convencionalmente conocidos, respectivamente. Por ejemplo, se puede producir el compuesto (I) de acuerdo a los métodos descritos, por ejemplo, en W098/42711, WO00/17201, o similares .

Se puede producir el compuesto (II) de acuerdo a los métodos descritos, por ejemplo, en WO2005/063743 o similares. Se puede producir el compuesto (III) de acuerdo a los métodos descritos, por ejemplo, en WO2001/092264 o similares. Se puede producir el compuesto (IV) de acuerdo a los métodos descritos, por ejemplo, en WO2002/055524 o similares. Se puede producir el compuesto (V) de acuerdo a los métodos descritos, por ejemplo, en O2003011864 o similares. Se puede producir el compuesto (VI) de acuerdo a los métodos descritos, por ejemplo, en WO006/032273 o similares. Se puede producir el compuesto (VII) de acuerdo a los métodos descritos, por ejemplo, en WO2002/055083 o similares .

Los compuestos que tienen una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A, usados en la presente invención, pueden existir como estereoisómeros tal como isómeros geométricos o isómeros ópticos, o tautómeros . Estos y todos los otros isómeros posibles y mezclas de los mismos también se puede usar, por ejemplo, para los agentes terapéuticos y/o preventivos para migraña de la presente invención .

Para obtener una sal del compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A, usado en la presente invención, cuando el compuesto se obtiene en la forma de una sal, se purifica como esta. Adicionalmente, cuando el compuesto se obtiene en una forma libre, el compuesto se puede disolver o suspender en un solvente adecuado, seguido por la adición de un ácido o una base para formar una sal. Entonces, la sal resultante se puede aislar y purificar.

Los compuestos que tienen una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, usados en la presente invención, pueden existir en la forma de un aducto con agua o varios solventes. Estos aductos también se pueden usar, por ejemplo, para los agentes terapéuticos y/o preventivos para migraña, y los métodos para tratar y/o prevenir migraña de la presente invención.

Los ejemplos de trastornos que se pueden tratar y/o prevenir, por ejemplo, en los agentes terapéuticos y/o preventivos para migraña, y los métodos para tratar y/o prevenir migraña de la presente invención incluyen varios tipos de migraña presentadas, por ejemplo, en The International Classification of Headache Disorders, 2-edición (ICHD-II) (The International Headache Society (IHS) 2003). Los ejemplos específicos incluyen migraña sin aura, migraña con aura, síndromes periódicos de niñez (con transición frecuente a migraña), migraña retinal, complicaciones de migraña, migraña probable, y similares. Estas incluyen migrañas en mujeres durante la menstruación, tal como migraña menstrual, migrañas vistas en los jóvenes tal como migraña de niñez, y similares.

I Lo siguiente describe de manera específica a la actividad biológica de los compuestos representativos que tienen una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A< en base a los ejemplos de prueba.

Ejemplo 1 de prueba: Actividad de Unión al Receptor de Adenosina (1) Prueba de Unión al Receptor de Adenosina A2A La prueba se realiza de acuerdo al método de Bruns et al. {Molecular Pharmacology, Vol.29, p.331, 1986) .

El cuerpo estriado de rata (rata SD, Japan SLC, Inc.) se suspende en 50 mi de amortiguador de clorhidrato de tri- (hidroximetil) -aminometano (Tris HC1) enfriado con hielo (50 mmol/L, pH 7.7) , usando un homogeneizador Polytron (Kinematica, Inc.) . La suspensión se centrifuga (48,000 X g, 20 minutos) y el precipitado resultante se vuelve a suspender al adicionar la misma cantidad de amortiguador de Tris HCl (50 mmol/L) a esto, seguido por centrifugación bajo las mismas condiciones. El precipitado final resultante se suspende en amortiguador de Tris HCl (50 mmol/L [que contiene cloruro de magnesio (10 mmol/L) y adenosina-desaminasa (0.02 unidades/mg de tejido) (Sigma) ] para preparar la suspensión a la concentración de tejido de 5 mg (peso húmedo) /mL.

A- 100 µ? de la suspensión celular purificada, se adicionaron 80 µ? de CGS-21680 {3H-2-[p-(2-carboxietil ) fenetilamino] -5'- (N-etilcarboxiamido) adenosina : 40 Ci/mmol, New England Nuclear [The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol . 251, p. 888, 1989]} marcada con tritio (concentración final de 6.0 mmol/L) y 20 µ?? de la solución de compuesto de prueba (solución de dimetilsulfóxido del compuesto de prueba diluido con amortiguador de Tris HCl) . La mezcla se de a reposar a 25 °C durante 120 minutos, seguido por filtración de succión rápida usando papel filtro de fibra de vidrio (GF/C; Whatman) , y luego se lava inmediatamente tres veces con 200 µ?? de amortiguador Tris HCl enfriado con hielo (50 mmol/L) . El papel filtro de fibra de vidrio entonces se coloca en un frasco, y se adiciona líquido MicroScinti (PKI) . Entonces, se mide la radioactividad con un TopCount ( PerkinElmer) .

El porcentaje de inhibición de la unión al receptor de adenosina A2A (unión a 3H-CGS21680) por el compuesto de prueba se puede calcular por la siguiente ecuación .

En la ecuación, la cantidad total de unión se refiere a la radioactividad unida de 3H-CGS21680 en la ausencia del compuesto de prueba. La cantidad de unión no específica se refiere a la radioactividad unida CGS21680 en la presencia de 100 µp???/L de ciclopentiladenosina (CPA, Sigma) . La cantidad de unión en la presencia de medicamento se refiere a la radioactividad unida de 3H-CGS21680 en presencia del compuesto de prueba.

En la prueba anterior, el porcentaje de inhibición para el receptor de adenosina A2A a diferentes concentraciones del compuesto de prueba o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y la concentración del compuesto de prueba a la cual el compuesto de prueba inhibe la unión por 50 % (IC5o) se puede calcular al ajustar de manera apropiada la concent ación del compuesto de prueba .

La constante de inhibición (valor Ki ) del compuesto de prueba para la unión al receptor de adenosina A2A se puede calcular de acuerdo a la siguiente ecuación.

Ki = ICso/U + L/Kd) En la ecuación, L denota la concentración del 3H-CGS21680 usada en la prueba, y Kd es la constante de disociación de 3H-CGS21680 usada en la prueba.

En lugar de 3H-CGS21680, por ejemplo, se puede usar 3H-SCH58261 3H- 5 -amino- 7 - ( 2 - feniletil ) - 2 - ( 2 -furilo) irazólo- [4,3-e] -l,2,4-triazolo[l,5-c] pirimidina (sintetizada por GE healthcare bio- sciences) .

La afinidad del compuesto de prueba para el receptor de adenosina A2A se puede confirmar por la prueba anterior . (2) Prueba de Unión al Receptor de Adenosina Ai La constante de inhibición (valor Ki) del compuesto de prueba para el receptor de adenosina Ax se puede calcular de la misma manera como en (1) , usando los materiales posteriores .

De manera específica, por ejemplo, se usa membrana celular que expresa el receptor de Ax de rata (PerkinElmer) , y por ejemplo, se usa CHA [N6-ciclohexiladenosina (PerkinElmer)] marcada con tritio como el compuesto marcado. Para la medición de la cantidad unión no específica, se mide la radioactividad unida de 3H-CHA en la presencia de, por ejemplo, 10 µ????/L de DPCPX [1, 3-dipropil-8-ciclopent ilxantina (Sigma) ] .

La afinidad del compuesto de prueba para el receptor de adenosina ?? se puede confirmar por la prueba anterior .

Por las pruebas (1) y (2) anteriores, se pueden confirmar las afinidades selectivas de los compuestos (I) a (VII) y similares para el receptor de adenosina A2A.

Se presentan posteriormente algunos de los ejemplos de las afinidades para el receptor de adenosina A2A como se determina por la prueba anterior con los compuestos que tienen una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A O sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, usados en la presente invención.

Tabla 1 *: Porcentaje de inhibición a 100 nmol/L del compuesto (IA) *:Porcentaje de inhibición a 1000 nmol/L del compuesto (IB) Ejemplo 2 de Prueba: Actividad (2) de Unión al Receptor de Adenosina (1) Prueba de Unión al Receptor Humano de Adenosina A2A La prueba se realiza de acuerdo al método de, por ejemplo, Varani et al. [British Journal of Pharmacology, Vol.117, p.1693 (1996) ] .

De manera específica, por ejemplo, se expresan receptores humanos recombinantes de adenosina A2A en células HEK-293. Las membranas celulares de las células que expresan el receptor, se recolectan y se prepara una suspensión de membrana celular. Después de la dilución con amortiguador de Tris HC1, se adicionan CGS-21680 marcado con tritio (50 mmol/L) y una solución del compuesto prueba (solución en dimetilsulfóxido del compuesto prueba) a la suspensión de membrana celular para la unión a los receptores. Después de la reacción, la mezcla se somete a filtración de succión rápida usando papel filtro de fibra de vidrio, y se mide la radioactividad del papel del filtro de fibra de vidrio. De esta manera, se puede determinar el porcentaje de inhibición del compuesto de prueba para la unión al receptor de adenosina A2A (unión a 3H-CGS21680) .

Se puede calcular el porcentaje de inhibición de acuerdo a la siguiente ecuación.

En la ecuación, la cantidad total de unión se refiere a la radioactividad unida de 3H-CGS21680 en la ausencia del compuesto de prueba. La cantidad de unión no específica se refiere a la radioactividad unida de 3H-CGS21680 en la presencia de 50 umol/L de 5'-N-etil carboxamida adenosina ( ECA) o 100 µp???/L de CPA. La cantidad de unión en la presencia de medicamento se refiere a la radioactividad unida de 3H-CGS21680 en la presencia del compuesto de prueba.

En la prueba anterior, se puede calcular el porcentaje de inhibición para el receptor humano de adenosina A2A a diferentes concentraciones del compuesto de prueba, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y la concentración del compuesto de prueba a la cual el compuesto de prueba inhibe la unión por 50 % (IC50) , al ajustar de manera apropiada la concentración del compuesto de prueba.

La constante de inhibición (valor Ki) del compuesto de prueba para la unión al receptor humano de adenosina A2A se puede calcular de acuerdo a la siguiente ecuación.

Ki = IC50/ (1 + L/Kd) En la ecuación, L denota la concentración del 3H-CGS21680 usado en la prueba, y Kd es la constante de disociación del 3H-CGS21680 usado en la prueba.

En lugar de 3H-CGS21680, por ejemplo, se puede usar 3H-SCH58261. (2) Prueba de Unión al Receptor Humano de Adenosina Ai La constante de inhibición (valor Ki) del compuesto de prueba para el receptor humano de adenosina Ai se puede calcular de la misma manera como en (1) , usando los materiales posteriores.

De manera específica, por ejemplo, se usan membranas de células CHO que expresa el receptor humano de A1; y por ejemplo, se usa DPCPX marcado con tritio como el compuesto marcado. La cantidad de unión no específica, se puede determinar al medir la radioactividad unida de 3H-DPCPX en la presencia, por ejemplo, de 100 µt???/L de R(-) -PIA( (-) -N6-2-fenilisopropil adenosina) . De esta manera se puede confirmar la afinidad del compuesto de prueba para receptor humano de adenosina Ai .

Por las pruebas (1) y (2) anteriores, se pueden confirmar las afinidades selectivas de los compuestos (I) a (VII) y similares para el receptor humano de adenosina A2A- (3) Afinidad del Compuesto o Sal Farmacéuticamente Aceptable del mismo, usado en la Presente Invención Para el Receptor Humano de Adenosina Se presentan posteriormente algunos de los ejemplos de las afinidades de los compuestos (HA) a (IID) para el receptor humano de adenosina Ai y el receptor humano de adenosina A2A- Se señala que los resultados de prueba posteriores son los resultados de mediciones realizadas por MDS Pharma Services Inc. , de acuerdo a los métodos anteriores.

Tabla 2: Afinidad con Receptores de Adenosina Las afinidades selectivas de los compuestos (HA) a (IID) para el receptor humano de adenosina A2A se confirmaron por las pruebas anteriores .

Ejemplo 3 de prueba: Efecto de Vasoconstricción Cerebral Se anestesiaron perros mediante la administración intravenosa de pentobarbital sódico, se exanguinaron por decapitación y se sometieron a craneotomía.

Las arterias basilares se removieron, y se prepararon especímenes de anillo del músculo liso vascular cerebral que mide aproximadamente 2 mm en ancho. Cada espécimen de anillo se fijó a una aguja de inyección (cortada a una pieza de 2 mm) con un hilo de seda. La aguja de inyección se fijó a un soporte instalado en un Dispositivo Easy Magnus (Modelo: UC-2, Kishimoto Medical Instruments), y el espécimen se dejó estabilizar durante 60 minutos o más bajo una tensión de descanso de 0.2 g (1.96 mN) en una solución nutritiva a 37°C. El músculo liso vascular, cerebral se relajó con 2 L de una solución acuosa de adenosina a 10 mmol/L adicionada al baño (2 mi) del dispositivo Easy Magnus, y el compuesto de prueba se adicionó de manera acumulativa como una solución a l-pL de 0.2 mmol/L de dimetilsulfóxido, una solución a l-pL de 0.4 mmol/L de dimetilsulfóxido, y una solución a ?.?-µ?? de 2 mmol/L de dimetilsulfóxido en este orden (grupo adicionado con el compuesto de prueba) . De manera separada, de la misma manera como en el grupo administrado con el compuesto de prueba, el dimetilsulfóxido solo se adicionó de manera acumulativa en lugar del compuesto de prueba (grupo adicionado con solvente) . La contracción del músculo liso vascular, cerebral entonces se registró en un registrador (Yokogawa Electric Corporation) del transductor (Nihon Kohden Corporation) conectado al soporte, al cual se fijó el espécimen, mediante un amplificador de presión de tensión (Nihon Kohden Corporation) (n=6) .

Se confirmó la relajación del músculo liso, vascular, cerebral, removido por la adición de adenosina. El efecto de vasoconstricción cerebral se determinó como el porcentaje de inhibición (%) de la relajación del músculo liso vascular, cerebral inducida por adenosina y se hizo la comparación entre el grupo adicionado con el compuesto de prueba y el grupo adicionado con solvente.

La prueba demuestra que el compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención puede suprimir la relajación cerebrovascular inducida por adenosina.

El resultado de la prueba anterior confirmó que el grupo adicionado con el compuesto (IIC; 10 nmol/L) tiene un significativo efecto supresor (porcentaje de inhibición: 97.4 + 1.8 %) con respecto al grupo adicionado con solvente (porcentaje de inhibición: 0.6 ± 7.6 %) . El efecto también se confirmó, por ejemplo, en el compuesto (IB) .

El resultado sugiere por lo tanto que los compuestos que tienen una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A tal como los compuestos (I) a (VII) y similares, o sales farmacéuticamente sales aceptables de los mismos, son útiles como agentes terapéuticos y/o preventivos para migraña.

Ejemplo 4 de Prueba: Efecto en Incremento de Flujo Sanguíneo Cerebral por Electroestimulación de Nervio Trigémino de Rata Anestesiada La prueba se realizó de acuerdo al método de Tsukahara et al. [Cerebral Blood Flow and Metabolism Vol .14 , p.8 (2002) ] .

Se anestesiaron ratas SD (machos, Charles River) mediante administración intraperitoneal de pentobarbital sódico (60 mg/kg; Tokio Chemical Industry Co., Ltd.). Se cortó abierta la región cervical de cada rata, y se insertó un catéter traqueal . Se insertó un catéter medidor de presión sanguínea a la arteria femoral derecha. La rata se fijó a un instrumento estereotáxico (instrumento estereotáxico para ratas; Summit Medical), y se mantuvo la temperatura corporal a 37 °C en una almohadilla de calentamiento que mantiene la temperatura corporal (modelo: CMA/150; Carnegie Medicine) . Se usó un taladro eléctrico (modelo: C-201: Urawa Kogyo) para realizar una ventana craneal con un diámetro de 5 mm (coordenadas AP centrales de ventana craneal: -1.5, L: -1, H; -1.5), y se midió el flujo sanguíneo cerebral. Se uso un medidor de flujo láser Doppler (Modelo: ALF-2100, Advance) para la medición del flujo sanguíneo cerebral. Se registró cada presión sanguínea media en un registrador (Modelo; PE3066, Yokogawa Electric Corporation) a través de la medición de un transductor de presión (Modelo: DX-3L2, Nihon Kohden Corporation) mediante un amplificador de presión de tensión (Modelo: AP-612GA; (Nihon Kohden Corporation) , usando un sistema poligráfico (Modelo: RM6000, Nihon Kohden Corporation) . Se midió la presión parcial de gas de sangre arterial (pH, PaC>2, PaC02) usando un sistema de hemanálisis de computadora portátil (Modelo; AVL-OPTI-CCA; Sysmex) .

Se desprendió la porción distante del nervio trigémino y se fijó a un electrodo bipolar de estimulación (línea de tungsteno de 5 mm de ancho) . Una onda rectangular (30 Hz, 2-8 V) , que mostró el incremento máximo de flujo sanguíneo se ajustó para la electroestimulación aplicada mediante el nervio trigémino, usando un bio-electroestimulador (Modelo: SEN-3301, Nihon Kohden Corporation) y un aislante (Modelo; SS-201J; Nihon Kohden Corporation) . La electroestimulación del nervio trigémino se aplicó durante 30 segundos a intervalos de 5 minutos, y el compuesto de prueba o solvente se dieron después de que llegó a ser estable el incremento estimulado del flujo sanguíneo. Se midieron los cambios en el flujo sanguíneo cerebral por electroestimulación después de 10, 20 y 30 minutos de la administración, y se compararon los efectos del compuesto de prueba y el solvente.

Cuando el compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A de la presente invención se uso como el compuesto de prueba, el incremento en el flujo sanguíneo, cerebral, intracraneal por la activación del nervio trigémino se suprimió por el grupo administrado con el compuesto de prueba.

Se considera de este resultado que los compuestos que tienen una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A, tal como los compuestos (I) a (VII) y similares, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son efectivos como agentes terapéuticos y/o preventivos para migraña .

Ejemplo 5 de prueba: Efecto de la Extravasación en la Duramadre Inducida por Electroestimulación del Nervio Trigémino de Rata Anestesiada Se anestesiaron ratas SD (machos, Charles River) mediante administración intraperitoneal de pentobarbital sódico (60 mg/kg; Tokio Chemical Industry. , Co., Ltd.) . Se desprendió la porción distante del nervio trigémino y se fijó a un electrodo bipolar de estimulación (línea de tungsteno de 5 mm de ancho) . Después de 5 minutos de la administración intravenosa de Evans Blue (10 % p/v, 30 ml/kg, Sigma) , el nervio trigémino se electroestimuló durante 30 segundos de la misma manera como en el Ejemplo 3 de prueba. Después de la perfusión transcardiaca inmediata con solución salina fisiológica durante 5 minutos, se removió la duramadre, y se pesó para encontrar el peso húmedo. El Evans Blue en la duramadre se extrajo con formamida ( ako Puré Chemical Industries, Ltd.) a 60°C durante 24 horas, y se midió la absorbencia a 625 nm usando un espectrómetro de absorción (Modelo: Power Wave X; Bio-Tec-Instrument) . La concentración de Evans Blue en el extracto se calculó de la curva normal creada de una muestra normal de Evans Blue, y se compensó con el peso de la duramadre. El compuesto de prueba o el solvente se dieron 30 minutos antes de la electroestimulación. La fuga de Evans Blue en la duramadre se comparó entre el grupo administrado con el compuesto de prueba y el grupo administrado con el solvente.

Se demostró que la extravasación o derrame de sangre en la duramadre, en base a la activación del nervio trigémino se puede suprimir en el grupo administrado con el compuesto de prueba cuando el compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A de la presente invención se usa como el compuesto de prueba.

Se considera del resultado de la prueba que los compuestos que tienen una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A, tal como los compuestos (I) a (VII) y similares, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son efectivos como agentes terapéuticos y/o preventivos para migraña.

Ejemplo 6 de prueba: Efecto en Depresión de Extensión Cortical en Rata Anestesiada La prueba se realizó usando el incremento repetido de flujo sanguíneo cerebral, secundario por depresión de extensión cortical [Neuroi?epor , Vol.17, p.1709 (2006)] como un índice. Existe un reporte que los fármacos preventivos de la migraña tienen efectos supresores para la depresión . de extensión cortical [Annals of Neurology, Vol.59, p.652 (2006) ] .

Se anestesiaron ratas SD (machos, Charles River) mediante la administración intraperitoneal de pentobarbital sódico (60 mg/kg; Tokio Chemical Industry Co. , Ltd.). La región cervical se abrió con un corte, y se insertó un catéter traqueal . Se insertó un catéter medidor de presión sanguínea a la arteria femoral derecha. La rata se fijó a un instrumento estereotáxico (instrumento estereotáxico para ratas; Summit Medical) , y la temperatura corporal se mantuvo a 37°C en una almohadilla de calentamiento que mantiene la temperatura corporal (Modelo: CMA/150; Carnegie Medicine) . Se formaron dos ventanas craneales, cada una con un diámetro de aproximadamente 5 mm, sobre la corteza cerebral (una ventana craneal para medir el flujo sanguíneo cerebral; AP: -1.5, L: -1, H: -1.5, y una ventana craneal usada para adicionar una solución de cloruro de potasio; AP: -4.5, L: -1, H: -4.5). Se uso un medidor de flujo Láser Doppler (Modelo: ALF-2100; Advance) para la medición de flujo sanguíneo cerebral . Se registró la presión sanguínea media en un registrados tipo bolígrafo (Modelo: Tipo 3066; Yokogawa Electric Corporation) a través de la medición de un transductor de presión (Modelo: DX-3L2; Nihon Kohden Corporation) mediante un amplificador de presión de tensión (Modelo; AP-612GA; Nihon Kohden Cor7poration) , usando un sistema poligráfico (Modelo: RM6000, Nihon Kohden Corporation) . Se midió la presión parcial de gas de sangre arterial (pH, Pa02, PaC02) usando un sistema de hemanálisis de computadora portátil (Modelo; AVL-OPTI-CCA; Sysmex) .

Después de la adición de una solución de cloruro de potasio (2 mol/L, 0.01 mL) a través de la ventana craneal, se midieron los cambios en el flujo sanguíneo cerebral durante un período de tiempo de 30 minutos para evaluar la depresión de extensión cortical. El compuesto de prueba o el solvente se administró 30 minutos antes de la adición de cloruro de potasio. La influencia en el incremento repetido de flujo sanguíneo cerebral se comparó entre el grupo administrado con el compuesto de prueba y el grupo de solvente.

• Se demostró que se puede suprimir el incremento repetido de flujo sanguíneo cerebral en el grupo administrado con el compuesto de prueba cuando el compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la presente invención, se usa como el compuesto de prueba.

Se considera del resultado de la prueba que los compuestos que tienen actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A, tal como los compuestos (I) a (VII) o similares, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son efectivos como agentes preventivos para migraña .

También se considera el resultado de prueba que la resistencia al fármaco no se desarrolla mediante la administración repetida de los compuestos que tienen una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A, tal como los compuestos (I) a (VII) o similares, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

El compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la presente invención, se puede administrar solo. Usualmente, sin embargo, el compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente6 invención se proporciona de manera preferente en varias preparaciones farmacéuticas. Estas preparaciones farmacéuticas se pueden usar para animales y humanos.

La preparación farmacéutica de acuerdo a la presente invención puede contener como el ingrediente activo un compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A, O una sal farmacéuticamente aceptable del mismo ya sea solo o como una mezcla con cualquier otro ingrediente activo terapéutico.

Adicionalmente , estas preparaciones farmacéuticas se preparan al mezclar el ingrediente activo con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, diluyentes, solventes, excipientes, o similares), y luego al someter la mezcla a cualquier método bien conocido en el campo técnico de productos farmacéuticos.

Con respecto a la ruta de administración, se prefiere seleccionar la ruta más efectiva de administración para el tratamiento. Los ejemplos de la ruta de administración incluyen administración oral, y administración parenteral, por ejemplo, tal como administración intravenosa, nasal y de inhalación.

Los ejemplos de la forma de dosis incluyen tabletas, inyecciones, preparaciones nasales, inhalaciones, y similares.

Las formas adecuadas de dosis para la administración oral, por ejemplo, tabletas, se pueden preparar al usar excipientes tal como lactosa, desintegradores, tal como almidón, lubricantes tal como estearato de magnesio o aglutinantes tal como hidroxipropilcelulosa, o similares.

Las formas adecuadas de dosis para la administración parenteral, por ejemplo, inyecciones, se pueden preparar al usar diluyentes o solventes tal como una solución salina, una solución de glucosa, o una mezcla de salmuera y solución de glucosa, o similares.

La preparación nasal se puede preparar como una preparación de solución, por ejemplo, al adicionar el ingrediente activo agua estéril purificada con componentes opcionales que incluyen, por ejemplo, agentes de tonicidad tal como cloruro de sodio, antisépticos tal como un éster de ácido p-hidroxibenzoico, agentes amortiguadores, tal como un amortiguador de fosfato o similares. De manera alternativa, la preparación nasal se puede preparar como una preparación de suspensión al mezclar el ingrediente activo con dispersantes tal como polietilenglicol 400, o similares, o como una preparación de polvo al mezclar el ingrediente activo con portadores tal como hidroxipropilcelulosa con componentes opcionales que incluyen, por ejemplo, base adherente a la mucosa tal como Carbopol , o similares.

Las inhalaciones se pueden preparar al mezclar el ingrediente activo, ya sea en una forma de polvo o líquida en aerosoles o portadores de inhalación, y al calar la mezcla en inhaladores, por ejemplo, tal como inhaladores de dosis dosificadas, nebulizadores , o inhaladores de polvo seco. Se puede usar una amplia variedad de aerosoles de inhalación, convencionalmente conocidos, que incluyen, por ejemplo, un gas de clorofluorocarburo tal como CFC-11; un gas alternativo de CFC, tal como HFA-227, un gas de hidrocarburo tal como propano, isobutano y n-butano; dietil-éter; un gas nitrógeno, un gas de dióxido de carbono, y similares. Se puede usar una amplia variedad de portadores convencionalmente conocidos, que incluyen, por ejemplo, azúcares, alcoholes de azúcar, aminoácidos, y similares. Los ejemplos preferidos incluyen lactosa, D-manitol, y similares.

La dosis y las frecuencias de administración del compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A/ o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la presente invención, puede variar dependiendo de la forma de dosis, de la edad y el peso corporal del paciente, de la naturaleza o seriedad del síntoma que se va a tratar, o similares. En la administración oral, en general, se administra una dosis de 0.001 a 1,000 mg, de manera preferente, de 0.05 a 100 mg, a un paciente adulto una vez o varias veces al día. En la administración parenteral, tal como la la administración intravenosa, administración nasal e inhalación, en general, se administra una dosis de 0.001 a 1,000 mg, de manera preferente, 0.01 a 100 mg, a un paciente adulto, una vez o varias veces al día. Sin embargo, estas dosis y frecuencias de administración varían por las varias condiciones descritas anteriormente.

La presente invención, incluyendo los agentes terapéuticos y/o preventivos para migraña, y los métodos para tratar y/o prevenir migraña, tienen efecto terapéutico y/o preventivo superior para cefalea tal como migraña. Adicionalmente, como se describe anteriormente, los compuestos que tienen una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A, que incluyen, por ejemplo, los compuestos (I) a (VII) y similares, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden usar en combinación con uno o más componentes farmacéuticos diferentes.

Los ejemplos de otros componentes farmacéuticos usados en la combinación incluyen medicamentos conocidos útiles, por ejemplo, como agentes terapéuticos y/o preventivos para cefalea, por ejemplo, tal como migraña (Pharmacology & Therapeutics, 2006, 112, p.199-212). Los ejemplos específicos incluyen agonistas de 5-??? [por ejemplo, triptanos, almotriptano, eletriptano, frovatriptano, naratriptano, rizatriptano, sumatriptano y zolmitriptano ; agonistas de 5-HT1D tal como PNU-109291, y PNU- 142633 , agonistas de 5-HT1F tal como LY334370, y similares], agonistas de ácido ?-aminobutírico [por ejemplo, tal como valproato, y divalproex] , antagonistas de dopamina [por ejemplo, tal como droperidol y loxapina] , moduladores de glutamato [por ejemplo, antagonista no selectivos de ácido oc-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico (AMPA) /ácido caínico (KA) (antagonistas no selectivos de AMPA/KA) tal como LY293558 y E2007; moduladores del receptor de glutamato metabotrópico tal como ADX-10059; antagonistas de NR2B tal como CP- 101, 606; antagonistas del sitio de glicina, tal como ZD9379; y similares], agonistas del receptor de adenosina Ai [por ejemplo, tal como GR79236] , antagonistas del péptido relacionado al gen de calcitonina (CGRP) [por ejemplo, tal como BIBN4096BS y MK-0974] , inhibidores de óxido nítrico (NO) -sintasa [por ejemplo, tal como clorhidrato de NG-metil-L-arginina (546C88), y GW-274150] , moduladores del receptor vanilloide [por ejemplo, tal como capsaicina, civamida y zucapsaicina] , agonistas del receptor de somatostatina , moduladores de angiotensina [por ejemplo, inhibidores del receptor de angiotensina II (AT) -1 tal como candersatan; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) tal como lisinopril, y similares] , antidepresivos [por ejemplo, tal como amitriptilina, venlafaxina, mirtazapina, milnacipran, y duloxetina] , fármacos antiepilépticos [por ejemplo, gabapentinoides tal como gabapentina y pregabalina; topiramato; Srx-502; zonisamida; locosamida; y similares], bloqueadores del canal de calcio [por ejemplo, tal como verapamil, flunarizina, lomerizina y nimodipina] , acetaminofenos , isometeptanos , cornezuelos [por ejemplo, tal como ergotamina y dihidroergotamina] , fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAID) [por ejemplo, tal como aspirina, diclofenaco, flurbiprofeno, ibuprofeno, cetoprofeno, ácido mefenámico, naproxeno, rofecoxib, ácido tolfenámico y nimesulida] , moduladores de receptores adrenérgicos [por ejemplo, agonistas a2 -adrenérgicos tal como clonidina y tizanidina, bloqueadores ß-adrenérgicos tal como atenolol, metoprolol, nadolol, propranolol, timolol; y similares] , antagonistas de 5-HT2 [por ejemplo, tal como metisergida, y pizotifen] , agonistas del receptor sigma (oRl) [por ejemplo, tal como dextrometorfano, carbetapentano y 4-IBP] , moduladores de corriente K, intensificadores de canal de cloruro [por ejemplo, tal como BTS72664] , moduladores del semi-canal de connexina [por ejemplo, tal como NSAID de fenamato] , magnesio, riboflavina, co-enzima Q10, toxina de botulino, tonaberast, fármacos anti-inflamatorios esteroides [por ejemplo, tal como dexametasona] , moduladores del receptor de acetilcolina [por ejemplo, tal como donepezil] , y similares.

La forma de dosis del compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A, tal como los compuestos (I) a (VII) o similares, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, cuando se usan en combinación con otros componentes farmacéuticos no se limita de manera particular, en tanto que (a) el compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A/ tal como los compuestos (I) a (VII) o similares, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y (b) otros componentes farmacéuticos se combinan en el momento de la administración. Por ejemplo, los componentes (a) y (b) se pueden usar o administrar como un agente individual (agente de combinación) o como una combinación de más de una preparación con la condición que estos agentes se preparen para contener estos componentes. Cuando se administran como una combinación de más de una preparación, las preparaciones se pueden administrar al mismo tiempo o de manera separada con un retraso de tiempo. De manera preferente, estas preparaciones se usan en la forma de por ejemplo tabletas, inyecciones, preparaciones nasales, inhalaciones, o similares. De manera adicional, estas preparaciones se preparan usando cualquier método bien conocido en el campo técnico de productos ' farmacéuticos , como antes. Cuando se administra como una combinación de más de una preparación, por ejemplo, (a) un primer componente que contiene el compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A, tal como los compuestos (I) a (VII) o similares, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y (b) un segundo componente que contiene otros componentes farmacéuticos se pueden preparar de manera separada en un kit, y se pueden administrar al mismo sujeto en la misma ruta o en diferentes rutas al mismo tiempo o con un retraso de tiempo, usando el kit.

El kit se proporciona en la forma de dos o más recipientes (por ejemplo, frascos, bolsas, o similares) con contenidos, de modo que el primero y segundo componentes de contenido se pueden administrar en rutas diferentes (por ejemplo, tubos o similares) o en la misma ruta. El material, forma, u otras variables de los recipientes no se limita de manera particular, en tanto que, por ejemplo, los componentes de contenido de los recipientes no sufran cambios en respuesta a la temperatura o luz externa, o los componentes químicos no se disuelvan en los recipientes durante el almacenamiento. De manera específica, el kit puede ser para tabletas, inyecciones, preparaciones nasales, inhalaciones, o similares.

Cuando se usa el compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A tal como los compuestos (I) a (VII) o similares, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con otros componentes farmacéuticos, (a) el compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A, tal como los compuestos (I) a (VII) o similares, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) otros componentes farmacéuticos, se pueden administrar al mismo tiempo o de manera separada con un retraso de tiempo. Las dosis varían dependiendo de las combinaciones de diferentes factores tal como el sujeto de administración, la ruta de administración, el trastorno y el componente farmacéutico, y similares, y se debe decidir de acuerdo a las dosis usadas en la clínica.

Por ejemplo, en la administración oral en la forma de, por ejemplo, tabletas, en general, (a) el compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A/ tal como los compuestos (I) a (VII) o similares, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y (b) otros componentes farmacéuticos, se dan en las dosis de 0.001 a 1,000 mg y de 0.01 a 3,000 mg, de manera preferente de 0.05 a 1,000 mg y de 0.1 a 3,000 mg, de manera adicionalmente preferente de 0.05 a 100 mg y de 0.1 mg a 3,000, aún de manera más preferente de 0.5 a 100 mg y de 0.1 a 3000 mg, respectivamente, a un paciente adulto una vez o varias veces al día, ya sea al mismo tiempo o de manera separada con un retraso de tiempo.

Además, por ejemplo, en la administración parenteral en la forma de, por ejemplo, inyecciones, en general, (a) el compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A( tal como los compuestos (I) a (VII) o similares, o un sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y (b) otros componente farmacéuticos se dan en la dosis de 0.001 a 1,000 mg y 0.001 mg a 3,000, de manera preferente de 0.001 a 500 mg y de 0.01 a 3,000 mg, de manera adicionalmente preferente de 0.01 a 300 mg y de 0.01 a 3,000 mg, de manera aún más preferente de 0.01 a 100 mg y de 0.01 a 3,000 mg, respectivamente, a un paciente adulto, una o varias veces al día, ya sea al mismo tiempo o de manera separada, con un retraso de tiempo.

Las dosis y las frecuencias de administración de (a) el compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A, tal como los compuestos (I) a (VII) o similares, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) otros componentes farmacéuticos no se limitan a los ejemplos anteriores, debido a que las dosis y las frecuencias de administración se ajustan de manera apropiada dependiendo de la efectividad de los ingredientes activos, de la forma dosis, de la edad y del peso corporal de un paciente, del síntoma y similares.

Lo siguientes describe de manera más específica la presente invención a manera de ejemplos. Sin embargo, se debe señalar que el alcance de la presente invención no se limita pos los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1 Tableta (Compuesto IB) Se preparan tabletas que tienen los siguientes ingredientes de acuerdo a la manera convencional. Se mezclan el compuesto IB (40 g) , lactosa (286.8 g) , y almidón de patata (60 g) , y luego a esto se adiciona una solución acuosa al 10% de hidroxipropilcelulosa (120 g) . La mezcla resultante se amasa de acuerdo a la manera convencional, se granula y se seca para forma gránulos para la formación de tabletas. Después de adicionar a esto 1.2 g de estearato de magnesio seguido por mezclado, la mezcla se presiona con una máquina de formación de tabletas que tiene un punzón que mide 8 mm de diámetro (Modelo RT-15; Kikusui) para obtener tabletas (que contienen 20 mg de ingrediente activo por tableta) .

Tabla 3 Formulación Compuesto 20 mg Lactosa 143.4 mg Almidón de pat 30 mg Hidroxipropilcelulosa 6 mg Estearato de magnesio 0.6 mg 200 mg Ejemplo 2 Tableta (Compuesto IIC) Las tabletas que tienen los siguientes ingredientes se preparan de la misma manera como en el ejemplo Tabla 4 Compuesto IIC 20 mg Lactosa 143.4 mg Almidón de patata 30 mg Hidroxipropilcelulosa 6 mg Estearato de magnesio 0.6 mg 200 mg Ejemplo 3 Tableta (Compuesto IIIA) Se preparan las tabletas que tienen los siguientes ingredientes de la misma manera como en el ejemplo 1.

Tabla 5 Compuesto IIIA 20 mg Lactosa 143.4 mg Almidón de patata 30 mg Hidroxipropilcelulosa 6 mg Estearato de magnesio 0.6 mg 200 mg Ejemplo 4 Tableta (Compuesto VA) Se preparan las tabletas que tienen los siguientes ingredientes de la misma manera como en el ejemplo 1.

Tabla 6 Compuesto VA 20 mg Lactosa 143.4 mg Almidón de patata 30 mg Hidroxipropilcelulosa 6 mg Estearato de magnesio 0.6 mg 200 mg Ejemplo 5 Inyección (Compuesto IA) Se preparan inyecciones que tienen los siguientes ingredientes, de acuerdo a la manera convencional. Se adiciona el compuesto IA (1 g) agua destilada para inyección seguido por mezclado. Después de ajustar el pH de la mezcla 7 al adicionar a la misma ácido clorhídrico y una solución acuosa de hidróxido de sodio, el volumen total se ajusta a 1,000 mL con agua destilada para inyección. La mezcla resultante se carga asépticamente en frascos de vidrio en porciones de 2 mL para obtener inyecciones (que contienen 2 mg de ingrediente activo por frasco) .

Tabla 7 Compuesto IA 2 mg Ácido clorhídrico Cantidad apropiada Solución acuosa de Cantidad apropiada hidróxido de sodio Agua destilada para Cantidad apropiada inyección 2.00 mL Ejemplo 6 Inyección (Compuesto IIA) Se preparan inyecciones que tienen los siguientes ingredientes, de la misma manera como en el ejemplo 5.

Tabla 8 Formulación Compuesto IIA 2 mg Ácido clorhídrico Cantidad apropiada Solución acuosa de Cantidad apropiada hidróxido de sodio Agua destilada para Cantidad apropiada inyección 2.00 mL Ejemplo 7 Inyección (Compuesto IV) Se preparan inyecciones que tienen los siguientes ingredientes, de la misma manera como en el ejemplo 5.

Tabla 9 Formulación Compuesto IV 2 mg Ácido clorhídrico Cantidad apropiada Solución acuosa de Cantidad apropiada hidróxido de sodio Agua destilada para Cantidad apropiada inyección 2.00 mL Ejemplo 8 Inyección (Compuesto VI) Se preparan inyecciones que tienen los siguientes ingredientes, de la misma manera como en el ejemplo 5.

Tabla 10 Formulación Compuesto VI 2 mg Ácido clorhídrico Cantidad apropiada Solución acuosa de Cantidad apropiada hidróxido de sodio Agua destilada para Cantidad apropiada inyección 2.00 mL Ejemplo 9 Preparación nasal (Compuesto IB) Se preparan preparaciones nasales que tienen los siguientes ingredientes de acuerdo a la manera convencional, se adicionan el compuesto IB (10 mg) y cloruro de sodio (0.9 g) a aproximadamente 80 mi de agua estéril purificada, y se disuelven en la misma por agitación completa. Entonces, se adiciona a esto agua estéril purificad para llevar el volumen total a 100 mL y para obtener preparaciones nasales. La mezcla resultante se carga en recipientes nasales en porciones de 1 mL para obtener preparaciones nasales (que contienen 0.1 mg de un ingrediente activo por recipiente) .

Tabla 11 Formulación Compuesto IB 0.1 mg Cloruro de sodio 9.0 mg Agua estéril Cantidad apropiada purificada 1.0 mL Ejemplo 10 Preparación nasal (Compuesto IIC) Se preparan preparaciones nasales que tienen los siguientes ingredientes de la misma manera como en el ejemplo 9.

Tabla 12 Compuesto IIC 0.1 mg Cloruro de sodio 9.0 mg Agua estéril Cantidad apropiada purificada 1.0 mL Ejemplo 11 Preparación nasal (Compuesto VII) Se preparan preparaciones nasales que tienen los siguientes ingredientes de acuerdo a la manera convencional. Se adicionan hidroxipropilcelulosa (49 g) y carboximetil-celulosa (49 g) al compuesto VII (2 g) , y la mezcla se mezcla completamente. La mezcla resultante en polvo se carga en recipientes nasales en porciones de 1 g preparaciones nasales (que contiene 0.1 g de activo por recipiente) .

Tabla 13 Formulación Compuesto VII 0. 02 g Hidroxipropilcelulosa 0. 49 g Carboximetilcelulosa 0. 49 g 1.00 g Ejemplo 12 Inhalación de polvo seco (Compuesto IB) El compuesto IB (10 g) se pulveriza bajo la presión de aire 5 kg/cm2 a una velocidad de alimentación de 1.5 g/min, usando un molino de chorro (A-OJET; Seishin Enterprise, Co. , Ltd.). El compuesto pulverizado (I) y lactosa (Pharmatose 325M; DMV) se mezclan a una relación en peso de 1:5 para obtener preparaciones de polvo seco.

Tabla 14 Formulación Compuesto IB 16 7 mg Lactosa 83 3 mg 100 mg Aplicabilidad Industrial La presente invención puede proporcionar agentes terapéuticos y/o preventivos para migraña que comprende, como un ingrediente activo, un compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, agentes terapéuticos y/o preventivos para migraña que comprenden, como un ingrediente activo, un compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A, que tiene una afinidad por el receptor de adenosina A2A 10 veces mayor que aquella para el receptor de adenosina Ai, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y similares.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (36)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Un agente terapéutico y/o preventivo para migraña, caracterizado porque comprende, como un ingrediente activo, un compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2¾, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El agente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto que tiene actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2Af tiene una afinidad con el receptor de adenosina A2A 10 veces mayor o mayor que aquella para el receptor de adenosina ?? .

3. El agente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A, es un compuesto seleccionado del grupo que consiste de compuestos representados por las siguientes fórmulas (I) a (VII) (en donde R1 representa metilo, etilo, propilo, butilo o 3-metilbutilo, o cualquiera de estos grupos sustituido con hidro i ; R2 representa fenilo, piridilo, pirimidinilo, 5,6-dihidro-2H-piridilmetilo o tetrahidropiraniloxi, o cualquiera de estos grupos sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, metilo, etilo, metoxi y etoxi ; R3 representa piridilo o tetrahidropiranilo; R4 y R5 pueden ser los mismos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, o 2-metoxietoxi ; y R6 representa metilo, etilo, propilo o butilo) .

4. El agente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A, es un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) o (II) . (II ) (en donde R1, R2 y R3 tienen las mismas definiciones como se describe anteriormente, respectivamente) .

5. El agente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A/ es un compuesto representado por la siguiente fórmula (I), ( i ) (en donde R1 tiene la misma definición como se describe anteriormente) .

6. El agente de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R1 es etilo que puede estar sustituido con hidroxi, o 3-metilbutil que puede estar sustituido con hidroxi.

7. El agente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A, es un compuesto representado por la siguiente fórmula (II) , ( ID ^ (en donde R2 y R3 tienen las mismas definiciones como se describe anteriormente, respectivamente) .

8. El agente de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R3 es piridilo.

9. El agente de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R3 es tetrahidropiranilo.

10. Un método para tratar y/o prevenir migraña, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A, tiene una afinidad con el receptor de adenosina A2A 10 veces o mayor que aquella para el receptor de adenosina AX.

12. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A, es un compuesto seleccionado del grupo que consiste de compuestos representados por las siguientes fórmulas (I) a (VII) , (IV) (V) (VI) (VII) (en donde R1, R2 , R3, R4 , R5 y R6 tienen las mismas definiciones como se describe anteriormente, respectivamente)

13. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A, es un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) o (II), (en donde R1, R2, y R3 tienen las mismas definiciones como se describe anteriormente, respectivamente)

14. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A, es un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) , (en donde R1 tiene la misma definición como se describe anteriormente) .

15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R1 es etilo que puede estar sustituido con hidroxi, o 3 -met ilmet ilo que puede estar sustituido con hidroxi.

16. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A, es un compuesto representado por la siguiente fórmula (II) , (en donde R2 y R3 tienen las mismas definiciones como se describe anteriormente, respectivamente) .

17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R3 es piridilo.

18. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R3 es tetrahidropiranilo .

19. El uso de un compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A/ O una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de un agente terapéutico y/o preventivo para migraña.

20. El uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde el compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A/ tiene una afinidad con el receptor de adenosina A2A 10 veces o mayor que aquella para el receptor de adenosina Ai.

21. El uso según la reivindicación 19, en donde el compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A, es un compuesto seleccionado del grupo que consiste de compuestos representados por las siguientes fórmulas (I) a (VII) , (en donde R1, R2, R3, R4, R5 y R6 tienen las mismas definiciones como se describe anteriormente, respectivamente)

22. El uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde el compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A, es un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) o (II) , (en donde R1, R2 y R3 tienen las mismas definiciones como se describe anteriormente, respectivamente) .

23. El uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde el compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina es un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) , (t) (en donde R1 tiene la misma definición como se describe anteriormente) .

24. El uso de conformidad con la reivindicación 23, en donde R1 es etilo que puede estar sustituido con hidroxi, o 3 -metilbutilo que puede estar sustituido con hidroxi.

25. El uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde el compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A/ es un compuesto representado por la siguiente fórmula (II), (ID (en donde R2 y R3 tienen las mismas definiciones como se describe anteriormente, respectivamente)

26. El uso de conformidad con la reivindicación 25, en donde R3 es piridilo.

27. El uso de conformidad con la reivindicación 25, en donde R3 es tetrahidropiranilo .

28. Un compuesto que tiene una actividad antagonista selectiva del receptor de adenosina A2A/ o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo caracterizado porque es para el uso en el tratamiento y/o prevención de migraña.

29. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque es para el uso en el tratamiento y/o prevención de migraña en donde el compuesto tiene una afinidad con receptor de adenosina A2A 10 veces o mayor que aquella para el receptor de adenosina Ai.

30. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso en el tratamiento y/o prevención de migraña, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de compuestos representados por las siguientes fórmulas (I) a (vil) , (en donde R1, R2, R3, R4, R5, y R6 tienen las mismas definiciones como se describe anteriormente, respectivamente) .

31. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso en el tratamiento y/o prevención de migraña, caracterizado porque el compuesto se representa por la siguiente fórmula (I) o (II), (en donde R1, R2 y R3 tienen las mismas definiciones como se describe anteriormente, respectivamente) .

32. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento y/o prevención de migraña, caracterizado porque el compuesto se representa por la siguiente fórmula (I) , ( I ) (en donde R1 tiene la misma definición como se describe anteriormente) .

33. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque R1 es etilo que puede estar sustituido con hidroxi, o 3 -metilbutilo que puede estar sustituido con hidroxi .

34. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso en el tratamiento y/o prevención de migraña, caracterizado porque el compuesto se representa por la siguiente fórmula (II) . ( II ) (en donde R2 y R3 tienen las mismas definiciones como se describe anteriormente, respectivamente) .

35. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque R3 es piridilo.

36. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque R3 es tetrahidropiranilo.