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MX2011000494A - Derivados de indolilo e indazolilo substituidos y usos de los mismos. - Google Patents

Derivados de indolilo e indazolilo substituidos y usos de los mismos.

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Publication number
MX2011000494A
MX2011000494A MX2011000494A MX2011000494A MX2011000494A MX 2011000494 A MX2011000494 A MX 2011000494A MX 2011000494 A MX2011000494 A MX 2011000494A MX 2011000494 A MX2011000494 A MX 2011000494A MX 2011000494 A MX2011000494 A MX 2011000494A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
ylmethyl
alkyl
indol
benzyl
methyl
Prior art date
Application number
MX2011000494A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert James Weikert
Ryan Craig Schoenfeld
Eun Kyung Lee
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MX2011000494A publication Critical patent/MX2011000494A/es

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Abstract

La solicitud describe compuestos de la Fórmula I´ genérica: o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, en donde A, Q, X, Y, Z1, Z2, m, p, q, z, R1, R1' R2, R3 y R4, son definidas como se describió aquí, útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas con deficiencia de monoamina. También se proporcionan composiciones farmacéuticas, métodos de uso y métodos de preparar los compuestos.

Description

ADOS DE INDOLILO E INDAZOLILO SUBSTITUIDOS Y USO MISMOS Descripción de la Invención Esta invención pertenece a los compuestos indoli -substituido, indazolilo, piridinilo, pi olilo piridinil y métodos para usar los mis cular, los compuestos de la presente invenc s para el tratamiento de enfermedades asociad iencia de la monoamina.
En particular, la presente invención se refier estos de la fórmula I ' : hfeld et al., J. Clin. Psychiatry (2000) 61, 4 cular, ,1a serotonina ( 5-hidroxitriptami inefrina son reconocidos como neurotran adores clave que desempeñan un papel important ación . de humor. Los inhibidores de recapta onina selectivos (SSRIs, por sus siglas en ingl fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluv opram y escitalopram han proporcionado tratamien ornos depresivos (Mas and et al., Harv. Rev. Ps ) 7, 69-84) . Los inhibidores de recaptac renalina o norepinefri a tales como reb xetina, desipramina y nortriptilina han propo mientos eficaces para trastornos depresivos, de atención e hiperactividad (Scates et al. acother. (2000) 34, 1302-1312; Tátsumi et al., acol. (1997) 340, 249-258). lmente para el tratamiento de trastornos depre líticos. (Mallinckrodt et al, J. Clin. Psychiatr 19-28; Bymaster et al, Expert Opin. Investig ) 12(4) 531-543). Los inhibidores de recaptació erotonina y norepinefriña también ofrecen trat ciales para esquizofrenia y otras psicosis, disc on a drogas, trastornos cognoscitivos, enferm imer, comportamiento obsesivo-compulsivo, trast it de atención, ataques de pánico, fobias s ornos alimenticios tales como obesidad, a ía y "atracón", estrés, hiperglicemia, hiperli tes no dependiente de insulina, trastor lsiones tales como epilepsia, y tratamie ciones asociadas con daño neurológico que resu me cerebral, trauma cerebral, isquemia cerebral, a cabeza y hemorragia. Los inhibidores de rec acol. (2003) 14 Feb; 461 (2-3): 99-104.
Los inhibidores de recaptación de onoamina n aplicación en el tratamiento del dolor, trado que la serotonina tiene un papel en el d ocesa en el sistema nervioso periférico y que co a sensibilización periférica e hiperalgia mación y lesión del nervio (Sommer et al., M biology (2004) 30(2), 117-125). El inhibi tación de serotonina-norepinef iña duloxetina ado eficaz en el tratamiento de dolor en les (Iyengar et al., J. Pharm. Exper. Ther ) , 311, 576-584) .
Por lo tanto hay una necesidad de compuestos ces como inhibidores de recaptación de ser idores de recaptación de norepinefriña, inhibi tación de dopamina, e inhibidores de recaptació iciones dadas abajo. Debe ser observado que, za en la especificación y las reivindicaciones rma singular wun" , "una," y "el" incluyen los re les a menos que el contexto dicte claram ario.
"Agonista" se refiere a un compuesto que me idad de otro compuesto o sitio receptor.
"Alquilo" significa la fracción de hidrocarburo l o ramificado monovalente, que consiste solan s de carbono e hidrógeno, que tienen desde u átomos de carbono .
"Alquilo inferior" se refiere a un grupo alquil s átomos de carbono, en este caso, alquil -Ci-C6. rupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, , propilo, isopropilo, butilo isobutilo, se tilo, pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo, y sim no se limitan a, metoxi, etoxi , isopropoxi, ter-ares .
"Alcoxialquilo inferior" significa una fracció la -R' -R" , en donde R es alquileno y R" es ior como se define aquí. Grupos ejempla ialquilo incluyen incluyen, a modo de ejem ietilo, 3 -metoxipropilo, l-metil-2 -metoxietilo ietil ) -3 -metoxipropil , y l-(2-metoxi ipropilo .
"Alquilsulfonilo" significa una fracción de la f ' en donde R' es alquilo como se define aquí.
"Amino" significa una fracción de la fórmula - R y R' cada uno independientemente es hidr lo como es definido aquí. Amino de este modo ilamino" (en donde uno de R y R' es alquilo y el geno) y ialquilamino" (en donde R y R' s lenilo, azulenilo, oxidifenilo, b enedifenilo, aminodifenilo, difenilsu ilsulfonilo, .· difenilisopropilidenilo, benzodi dioxililo, benzopiranilo, benzox xazinonilo, benzopiperadinilo, benzopiper pirrolidinilo, benzomorfolinilo, metilenodiox nedioxifenilo, y similares. El arilo preferido o opcionalmente sustituido y naftilo opció tuido.
"Cicloalquilo inferior" significa una cíclica saturada monovalente que consiste de o bicíclicos de 3 a 7 átomos de carbono del riblemente 3 a 6 átomos de carbono. Cicl ior se puede substituir opcionalmente con un tuyentes, en donde cada sustituyen endientemente hidroxi, alquilo, alcoxi inferio cicloalquilo como se define aquí.
"Heteroalquilo" significa un radical alquilo íe aquí, incluyendo un alquil -C4-C7 ramificado, dos o tres átomos de hidrógeno se han substituid tuyente seleccionado independientemente del gr ste de 0Ra, NRbRc, y -S(0)nRd (en donde n es u o desde 0 hasta 2) , con el entendimiento que el del radical heteroalquilo es a través de un no, en donde Ra es hidrógeno, . acilo, alquilo inferior, o cicloalquilalquilo; Rb y endientemente uno de otro hidrógeno, acilo, alquilo, o cicloalquilalquilo; ^y cuando n es 0 geno, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalq o n es 1 ó 2, Rd es alquilo, ciclo alquilalquilo, amino, acilamino, monoalquila uilamino. Ejemplos representativos incluyen, pe lico o tricíclico de 5 a 12 átomos del anillo qu o menos un anillo aromático que contiene uno, hetero tomos del anillo seleccionados de N, 0, s restantes del anillo son C, con el entendimi nto de unión del radical heteroarilo estará en u tico. El anillo heteroarilo inferior pue nalmente substituido como se define aquí. Ejem iones heteroarilo incluyen, pero no se lim zolilo opcionalmente substituido, ox zolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadi azolilo, pirazinilo, tienilo, tiofenilo, f ilo, piridinilo, pirrolilo, pirazolilo, pir linilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzof tiofenilo, benzotiopiranilo, bencimid xazolilo, benzooxadiazolilo, benzoti tiadiazolilo, benzopiranilo , indolilo, isoi iares incluyen -CH2C1, -CH2CF3/ -CH2CC13/ perfluor ejemplo, -CF3) , y similares.
"Haloalcoxi" significa una fracción de la fórm onde R es una fracción de haloalquilo como se Ejemplos de las fracciones de haloalcoxi incluy e limitan a, trifluorometoxi., difluorometoxi , uoroetoxi, y similares.
"Hidroxialquilo inferior" se refiere a un subcon oalquilo y se refiere en particular a una lo como se define aquí que es substituido con un riblemente uno, dos o tres grupos hidroxi, sie ismo átomo de carbono no porte más de un grupo íos representativos incluyen, pero no se lim ximetilo, 2 -hidroxietilo, 2 -hidroxipropil xipropilo, 1- (hidroximetil) -2-metil xibutilo, 3 -hidroxibutilo, 4 -hidroxibutilo, yen, pero no se limitan a, piperidinilo, piper iperazinilo, azepanilo, pirrolidinilo, pirazol zolinio, imidazolidinilo, oxazol zolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazo iazolilidinilo, benzotiazolidinilo, benzoazolil rofuranilo, tetrahidrofurilo, dihidrop hidropiranilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinilsu rfolinilsulfona , dihidroquin risoquinolinilo, tetrahidroquin hidrisoquinolinilo opcionalmente substituid ares. El heterocicloalquilo inferior preferido hidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piper azinilo y pirrolidinilo.
"Opcionalmente substituido", cuando se úti ación con "arilo" , wfenilo" , "heteroarilo" (in ilo tal como indol-l-ilo, indol-2-ilo e indo fica un arilo, fenilo, heteroarilo o heterocicl opcionalmente substituido independientemente co o sustituyentes , preferiblemente uno o dos susti cionados de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, lquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, heteroalquilo, mino, mono-alquilamino, di-alquilamino, hidroxi ialquilo, benciloxi, cicloalquilalquilo, cicl alquilalcoxi , alquilsulfoniloxi , tiofenilo opció ituido, pirazolilo opcionalmente substituido, pi nalmente substituido, morfolinocarbonilo, Rf; - (CH2)q-NR¾h; - (CH2) q-C (=0) -NR9Rh; - (CH2) q-C (=0 ; - (CH2)q-S02-NR9Rh; - (CH2) q-N (Rf) - CfO-R1; -(CH2) - (CH2)q-N{Rf) -S02-R9; en donde q es 0 o 1, r es 2, Rf, R9, y Rh cada uno es independientemente h lquilo, y cada R1 es independientemente hi lo, hidroxi, o alcoxi inferior. Los susti tica, en este caso, un átomo o grupo que s azar bajo condiciones de reacción de subst íos de grupos salientes incluyen, pero no se li eno, alcano- o arilenosulfoniloxi , tal osulfoniloxi , etanosulfoniloxi , tí nosulfoniloxi , tosiloxi, y ti ofosfinoiloxi , benciloxi ppcionalmente subs opiloxi, aciloxi, y similares.
"Modulador" significa una molécula que interactú ivo. Las interacciones incluyen, pero no se, li sta, antagonista, y similares, como se ha' defini "Opcional" u "opcionalmente" significa que el nstancia posteriormente descrito puede pero no ir, y que la descripción incluye los casos en o o circunstancia ocurre e instancias en las c ce . na, metil etil cetona, metanol, etanol, p opanol, ter-butanol, dioxano, piridina, y símil que se especifique lo contrario, los s zados en las reacciones de la presente invenc ntes inertes.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que es reparación de una composición farmacéutica aímente segura, no tóxica, y ni biológicamente ario indeseable e incluye que es aceptable p inario así como uso farmacéutico humano.
"Sales f rmacéuticamente aceptables" de un c fican las sales que son farmacéuticamente ace es definido aquí, y que poseen la a cológica deseada del compuesto madre. Tale yen : sales de adición ácida formadas con ácidos ino osulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftalenosu propiónico, ácido salicílico, ácido succínico rico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trimetilac ares; o sales formadas cuando un protón ácido present esto madre ya sea es substituido por un ion m jemplo, un ion metálico alcalino, un ion alcalin ion de aluminio; o coordinados con una base or ánica. Las bases orgánicas aceptables nolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietan tamina, y similares. Las bases inorgánicas ac yen hidróxido de aluminio, hidróxido de xido de potasio, carbonato de sodio e hidró .
Las sales farmacéuticamente preferidas aceptab ales formadas de ácido acético, ácido clorhídric esto multifuncional de manera que una reacción uede . realizar selectivamente en otro sitio otegido en el significado convencionalmente as en química sintética. Ciertos procesos de esta i an con los grupos protectores para bloquear lo nitrógeno y/u oxígeno reactivos presentes ivos. Por ejemplo, los términos "grupo de pr " y "grupo de protección de nitrógeno" se cambiablemente aquí y se refieren a aquellos icos previstos para proteger el átomo de n a reacciones indeseables durante proced ticos. Los grupos de protección de nitrógeno ej yen, pero no se limitan a, trifluoroacetilo, ac lo (Bn) , ' benciloxicarbonilo (carbobenciloxi , C ibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo icarbonilo (BOC) , y similares. Las to, cuando el solvente es alcohol, el solvato fo coholato. Los hidratos son formados por la com a o más moléculas de agua con una de las susta uales el agua conserva su estado molecular como nación puede ser capaz de formar uno o más hidrat "Sujeto" significa mamíferos y no mamíferos. M fica cualquier miembro de la clase de yendo, pero no limitado a, seres humanos; pri os tales como chimpancés y otras especies de ; animales de granja tales como ganado vacuno, c s, cabras, y cerdos; animales domésticos tal os, perros, y gatos; animales de laboratorio in res, tales como ratas, ratones, y conejillos de ilares. Ejemplos de no mamíferos incluyen, per an a, pájaros, y similares. El término "suj fica una edad o un sexo particular. diente de insulina, · trastornos de convulsione epilepsia, y tratamiento de condiciones asocia neurológico que resultan de derrame cerebral, tr ro, isquemia cerebral, lesión en la cabeza y hem stornos y estados de la enfermedad del tracto u dos de la enfermedad" asociados con la neurotra erotonina, norepinefriña y/o dopamina también ciones de inflamación en un sujeto. Los compuest ción serían útiles para tratar artritis, incluye imitado a, artritis reumatoide, espondiloartr tis gotosa, osteoartritis, lupus eritomatoso sis tis juvenil, osteoartritis, artritis gotosa ciones artríticas.
Depresión" como se utiliza aquí incluye, per a a, depresión importante, depresión a largo miento resistente a depresión, distimia, os tales como ritmo cardíaco incrementado, ín ración alterado, transpiración, temblor, débi a, sensaciones de peligro inminente, imp ensión y tensión.
"Trastornos del tracto urinario" o "uropatía" u nativamente con "síntomas del tracto urinario" s os patológicos en el tracto urinario. Ejem ornos del tracto urinario incluyen, pero no se ncontinencia por estrés, incontinencia de u trofia prostática benigna (BPH) , pros reflexia del detrusor, obstrucción de salida, fr ria, nicturia, urgencia urinaria, vejiga hipe sensibilidad pélvica, uretritis, prosta tis, hipersensibilidad idiopática de la ve ares .
"Estados de la enfermedad asociados con el "Vejiga hiperactiva" o "hiperactividad del d ye, pero no se limita a, los cambios mani máticamente como urgencia, frecuencia, capacida a alterada, incontinencia, umbral de acciones de vejiga inestables, espa cteriana, hiperreflexia del detrusor génica) , inestabilidad del detrusor, y similares.
"Obstrucción de salida" incluye, pero no se li trofia prostética benigna (BPH) , enferme icción uretral, tumores, índices de flujo uitad en iniciar la micción, urgencia, púbico, y similares.
"Insuficiencia de salida" incluye, pero no se l movilidad uretral, deficiencia esfintérica int tinencia mezclada, incontinencia por est ares . , dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor ejo, neuralgia, neuropatía, y similares (D trated Medical Dictionary, 28th Edition, W. B. ny, Philadelphia, PA) . El objetivo del tratami es reducir el grado de gravedad del dolor perci jeto de tratamiento .
"Dolor neuropático" significa el dolor que res aciones funcionales y/o cambios patológicos a nes no inflamatorias en el sistema nervioso per íos de dolor neuropático incluyen, pero no se li algia térmica o mecánica, alodinia térmica o m diabético, dolor por atrapamiento, y similares.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" signifi dad de un compuesto que, cuando es administra o para tratar un estado de la enfermedad, es su efectuar tal tratamiento para el estado s hay.
"Tratar" o ''tratamiento" de un estado de la en ye : (i) prevenir el estado de la enfermedad, en e ndo que los síntomas clínicos de la enfermeda rollen en un sujeto el cual puede ser exp spuesto al estado de la enfermedad, pero tod imenta ni exhibe los síntomas del estado medad. (ii) inhibir el estado de la enfermedad, en es iendo el desarrollo del estado de la enfermeda rnas clínicos, o (iii) Aliviar el estado de la enfermedad, en es ndo la regresión temporal o permanente del esta medad . o sus síntomas clínicos.
Los términos "tratar" , "poner en contacto ado y/o deseado.
En general, la nomenclatura utilizada en esta ap basa generalmente en AUTONO ™ V.4.0, un tarizado del Instituto de Beilstein para la ge a nomenclatura sistemática de IUPAC. Las est eas mostradas aquí fueron preparadas utiliz on 2.2 de ISIS®. Cualquier valencia de apert ce en un átomo de carbono, oxígeno o nitrógeno cturas aquí indica la presencia de un á geno .
Siempre que un carbono quiral esté presente ctura química, . está previsto que tod eoisómeros asociados a ese carbono quir endidos por la estructura.
Todas las patentes y publicaciones identifica ncorporadas aquí por referencia en su totalidad.
Q es CH, C I^X) o N; X es CH2, CH(OH) , o C(0) ; Y es (CH(R5) )n o 0(CH(R5) )n; Z1 es CH, N, o C(R3) ; Z2 es CH, S, o C(R3) ; m es 0 o 1; n es 0# 1, O 2; p es 0 , 1 , o 2 ; q es 0, 1, o 2; z es 0 o 1; R1 y R2 son cada uno independientemente CN, R1' / halógeno, alquilo inferior, haloalquilo inf i inferior; R1' es H o alquilo inferior; R3 es alquilo inferior, haloalquilo inferior, h ÍOJNÍR1^, NHSfOJsR1', o N(R3') (R3") ; o R4' y R4" juntos forman heteroarilo inf ocicloalquilo inferior, opcionalmente substitu lo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, hal ior, u oxo; o R4' y R3 juntos forman un heteroarilo inferi ocicloalquilo inferior, opcionalmente substituid lo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, hal ior u oxo; y cada R5 es independientemente H, alquilo i i inferior, hidroxialquilo inferior, o hal ior; con la condición de que si X es C(=0), Y es 0(CH2 es CH, Z2 es CH, m es 0, q es 0, A es CH, Q es (C(CH3)3), entonces p no es 0.
La solicitud además proporciona un compuesto la I : CH2/ CH(OH) , o C(O) ; (CH(R5))n u 0(CH(R5))n; 0 ó 1; 0, 1, ó 2; 0, 1, ó 2; 0, 1, Ó 2; R1 y R2 son cada uno independientemente CN, R1' , halógeno, alquilo inferior, haloalquilo inf i inferior; R1' es H o alquilo inferior; R es alquilo, alcoxi inferior, haloalquilo ior, halógeno, CN, C(0)N(R1')2, NHS (O) 2R1' , o N(R3) R3' y R3" son cada uno independientemente H, ior, haloalquilo inferior, o R3' y R3" juntos f oarilo inferior o un heterocicloalquilo i nalmente substituido con un alquilo inferior, i inferior, hidroxialquilo inferior, hal ior .
En ciertas modalidades de la fórmula I, X es CH2. En ciertas modalidades de la fórmula I, Q es CH. En ciertas modalidades de la fórmula I, A es CH. En ciertas modalidades de la fórmula I, p es 0. En ciertas modalidades de la fórmula I, m es 0. En ciertas modalidades de la fórmula I, m es 1. En ciertas modalidades de la fórmula I, Y es (C 1.
En ciertas modalidades de la fórmula I, 5 es H. En ciertas modalidades de la fórmula I, R5 es met En ciertas modalidades de la fórmula I, R4 e y R4' es H.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R4 es y R4' es H. ior o haloalquilo inferior.
La solicitud además proporciona un compuesto la II sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en d X es CH2 o CHÍR1') ; Y1 es CH2 o C (0) ; y Y2 es CH2/ CHfR1'), NH, NCR1'), u 0; y R1' es alquilo inferior.
En ciertas modalidades de la fórmula II, X es CH2 En ciertas modalidades de la fórmula II, Y1 es ( En ciertas modalidades de la fórmula II, Y2 es La solicitud además proporciona un compue ía III sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en d X es CH2 o CHÍR1') ; Y1 y Y3 son cada uno independientemente NH u 0; Y2 es CH2 o CHÍR1') ; y R1' es alquilo inferior.
En ciertas modalidades de la fórmula III, Y1 es O En ciertas modalidades de la fórmula III, Y es N En ciertas modalidades de la fórmula III, Y2 es C En ciertas modalidades de la fórmula III, Y2 es X es (CH2)m; m es 1 ó 2 ; Y es (CH2)n; n es 1 ó 2; y R1 es H o alquilo inferior.
La solicitud además proporciona un compuesto la V: sal farmacéuticamente aceptable del mismo, nde : Y es (CH(R5) )n; n es 0, 1, ó 2; R1 y R2 son cada uno independientemente CN, C(O S forman heteroarilo inferior o heterocicl ior, opcionalmente substituido con alquilo i XÍ, alcoxi inferior, haloalquilo inferior; y oxo; cada R5 es independientemente H, alquilo i i inferior, hidroxialquilo inferior, hal ior .
El solicitante además proporciona un compuest la VI : sal farmacéuticamente aceptable del mismo, nde : X es CH2/ CH(OH) , o C(0) ; p es O , 1, ó 2 ; R3 es un alquilo inferior, haloalquilo inferior, ior, halógeno, CN, C (0)N (R1' ) 2, NHSÍO R1', o N(R3) R3' y R3" son cada uno independientemente H, ior, haloalquilo inferior, o R3' y R3" juntos f oarilo inferior o heterocicloalquilo . i nalmente substituido con alquilo inferior, i inferior, haloalquilo inferior, u oxo; q es 0 , 1 , o 2 ; R4 es N(R4')R4") ; R4' y R4" son cada uno independientemente H, ior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo i alquilo inferior, haloalquilo inferior, o R4' s forman heteroarilo inferior o heterocicl ior, opcionalmente substituido con alquilo i xi , alcoxi inferior, haloalquilo inferior., u oxo; sal farmacéuticamente aceptable del mismo, nde : X es CH2/ CH(OH) , o C(O) ; Y es (CH(R5))n, 0 (CH(R5))n# o C{0); n es 0, 1, ó 2; Q es CH, CÍR1) o N; A es CH, C(R2) , O ; R1 y R2 son cada uno independientemente CN, R1' , halógeno, alquilo inferior, haloalquilo inf i inferior; R1' es alquilo inferior; m es 0 o 1 ; p es 0, 1, 6 2; R3 es alquilo inferior, haloalquilo inferior, ior, halógeno, CN, C(0)N(R1')2, NHStO^R1', o N(R3) R3' y R3' son cada uno independientemente H, S forman heteroarilo inferior o heterocicl ior, opcionalmente substituido con alquilo i xi, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, u oxo; cada R5 es independientemente H, alquilo i i inferior, hidroxialquilo inferior, hal ior.
La solicitud además proporciona un c cionado del grupo que consiste de: [2- (lH-Indol-5-ilmetil) -bencil] -metil -amina ; 8- (lH-Indol-5-ilmetil) -1,2,3 , 4 -tetrahidro- isoqui 5- (lH-Indol-5-ilmetil) -1,2,3, 4 -tetrahidro- isoqui 1- [2- (lH-Indol-5-ilmetil) -fenil] -etilamina; { (R) -1- [2- (lH-Indol-5-ilmetil) -fenil] -etil}-meti { (S) -1- [2- (lH-Indol-5-ilmetil) -fenil] -etil} -meti [2- (lH-Indol-5-ilmetil) -3 -metoxi-bencil] -metil-a [3-Fluoro-2- (lH-indol-5-ilmetil) -bencil] -metil-a [2- (lH-Indol-5-ilmetil) -bencil] -dimetil-amina; 5- {2-Azetidin-l-ilmetil-bencil) -lH-indol; Etil- [2- (lH-indol-5-ilmetil) -bencil] -amina; [5-Fluoro-2- (lH-indol-5-ilmetil) -bencil] -metil-a 2- [2- {lH-Indol-5-ilmetil) -bencilamino] -etanol; Ciclopropil- [2- (lH-indol-5-ilmetil) -bencil] -amin 2- (lH-Indol-5-ilmetil) -bencilamina; (lH-Indol-5-il) - (2 -metilaminometil - fenil ) -metanol 5- (2-Imidazol-l-ilmetil-bencil) -lH-indol; 5- (2-Piperazin-l-il-bencil) -lH-indol; [5-Cloro-2- (lH-indol-5-ilmetil) -bencil] -metil-am {2- [2- (lH-Indol-5-ilmetil) -fenil] -etil } -metil-am 5- (2-Metilaminometil-bencil) - 1H- indol-3 -carbonit Amida del ácido 5- (2-Metilaminometil-bencil) -1H- xílico; Metil- [2- (lH-pirrolo[2/3-b]pirridin-5-ilmetil) -bencil] - xílico; ?- [4- (lH-Indol-5-ilmetil) -3 -metilaminometil - fenil osulfonamida ; 1- [2- (lH-Indol-5-ilmetil) -fenil] -piperazin-2 -ona ; 3- (lH-Indol-5-ilmetil) -4 -metilaminometil-benzonit 3- (lH-Indol-5-ilmetil) -4 -metilaminometil -benzami [4- (lH-Indol-5-ilmetil) -tiazol-5- ilmetil] -metil-a 2- [2- (lH-Indol-5-ilmetil) -fenoxi] -etilamina; 2-Amino-l- [2- (lH-indol-5-ilmetil) -fenil] -etanol; 5- (2-Morfolin-4-il-bencil) -IH-indol; [2- (2-Metanosulfonil-lH-indol-5-ilmetil) -bencil] -metil 5- (2-Morfolin-2-il-bencil) -lH-indol .
Los compuestos de la invención se pueden utili atamiento de enfermedades o condiciones asociada transmisión de serotonina, neuortransmisi ina, trastornos de convulsiones tales como epil miento de condiciones asociadas con daño, neurolo tan de derrame cerebral, trauma del cerebro, ral, lesión en la cabeza y hemorragia.
Los compuestos de la invención también se zar para el tratamiento de trastornos y estado medad del tracto urinario tales como incontine s, incontinencia de urgencia, hipertrofia pr na (BPH) , prostatitis, hiperreflexia del detrusor, ob lida, frecuencia urinaria, nicturia, urgencia urinari activa, hipersensibilidad pélvica, ur atodinia, cistitis, hipersensibilidad idiopátic a.
Los compuestos de la invención también edades antiinflamatorias y/o analgésicas in viv nto, se espera que encuentren utilidad en el tra deportes) , y dolor asociado con trastorn tino funcionales tales como síndrome del in able. os compuestos de la invención también son el tratamiento de artritis, incluyendo p ado a, artritis reumatoide, espondiloartro tis gotosa, osteoartrit is , lupus erit mico del y artritis juvenil, osteoartrit is , a a y otras condiciones artríticas.
En un aspecto, la solicitud proporciona una com céutica que comprende cualquiera de los co itos aquí y un portador farmacéuticamente acepta En un aspecto, la solicitud proporciona un mét r enfermedades asociadas con deficienc tación de monoamina, que . comprende administr o en necesidad de la misma una SERT, ET y DAT Los compuestos de la presente invención se pued na variedad de métodos representados en los esq ión sintética ilustrativos mostrados y descri .
Los materiales de partida y los reactivos utili preparación de estos compuestos están gene nibles de proveedores comerciales, tales como cal Co . , o son preparados por métodos conocidos nas experimentadas en la técnica siguien dimientos establecidos en referencias tales com na experimentada en la técnica que se ha referi ipción contenida en esta solicitud.
Los materiales de partida y los intermediarios mas de reacción sintéticos pueden ser aislado icados si se desea utilizando técnicas convenc yendo pero no limitadas a, filtración, dest alización, cromatografía, y similares. Tales ma pueden caracterizar . usando medios convenc yendo constantes físicas y datos espectrales.
A menos que se especifique lo contrario, las re itas aquí se conducen preferiblemente bajo una a e a presión atmosférica en un intervalo de temp acción desde aproximadamente -78°C hasta aproxim , más preferiblemente desde aproximadamente 0° imadamente 125°C, y lo más preferiblem nientemente aproximadamente la temperatura del istrados generalmente en una cantidad terapéut z por modos aceptados de administración para age n utilidades similares. Los intervalos de dosi iados son típicamente 1-500 mg diarios, preferi mg diarios, y lo más preferiblemente 1-30 mg diendo de numerosos factores tales como la gra nfermedad que será tratada, edad y salud rela o, la potencia del compuesto utilizado, la ruta administración, la indicación hacia la c istración es dirigida, y la preferencia y exp médico facultativo implicado. Una persona exper a técnica de tratar tales enfermedades será ca imentacion indebida y con dependencia en el cono personal y la descripción de esta solicitud, de cantidad terapéuticamente eficaz de los compuest nte invención para una enfermedad dada. a conveniente que se puede ajustar de conformida de aflicción.
Un compuesto o compuestos de la invención, junto coadyuvantes convencionales, portadores, o dil puede colocar en la forma de composici icaciones unitarias farmacéuticas. Las composi s de dosificación unitarias farmacéuticas pue endidas de ingredientes convencionales en prop ncionales, con o sin compuestos o principios onales, y las formas de dosificación unitaria ner cualquier cantidad eficaz convenien diente activo comensurado con el interv icación diario previsto que será emplead siciones farmacéuticas pueden ser empleada os, tales como tabletas o cápsulas llenas, semi s, formulaciones de liberación sostenida, o Los compuestos de la invención se pueden formula a variedad de formas de dosificación de admini Las composiciones farmacéuticas y las fo icación pueden comprender un compuesto o compue esente invención o sales farmacéuticamente acept mismos como el componente activo. Los po céuticamente aceptables pueden ser sólidos o l reparaciones de forma sólida incluyen polvos, t ras, cápsulas, pastillas, supositorios, y rsibles. Un portador sólido puede ser una ncias que también pueden actuar como diluyentes, izantes, solubilizadores , lubricantes, agen nsión, aglutinantes, preservativos, agent tegración de tabletas, o un material encapsul s, el portador es generalmente un sólido f ido que es una mezcla con el componente activo f celulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una punto de fusión, mantequilla de cacao, y simil no "preparación" está previsto que incl lación del compuesto activo con el material ene portador, proporcionando una cápsula en la nente activo, con o sin portadores, está rodead dor, que está en asociación con él mismo. De ar, son incluidos pastillas y comprimidos. Las t s, cápsulas, pildoras, pastillas, y comprimido como formas sólidas convenientes para admini Otra forma apropiada para administración oral raciones en forma líquida incluyendo emu es, elixires, soluciones acuosas, suspensiones paraciones de forma sólida que están previstas rtidas poco antes de utilizar a las preparaci el material viscoso, tal como gomas natu ticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelu , y otros agentes de suspensión bien conocid raciones en forma sólida incluyen sol nsiones, y emulsiones, y pueden contener, ade nente activo, colorantes, saborizantes , estabili iones amortiguadoras, endulzantes artifici ales, dispersantes, espesadores, agent ilización, y similares.
Los compuestos de la invención pueden ser fo administración parenteral (por ejemplo, ción, por ejemplo inyección en bolo o infusión c eden ser presentados en forma de dosis unita ias, jeringas prellenadas, infusión de volumen p nvases multidosis con un preservativo agrega siciones pueden tomar tales formas como suspe diente activo puede estar en la forma de polvo, aislamiento aséptico de sólido estéril lización de la solución para la constitución con un vehículo apropiado, por ejemplo, agua de pirógenos.
Los compuestos de la invención se pueden formu istración tópica a la epidermis como ungüentos, nes, o como parche transdérmico . Los ungüentos n, por ejemplo, ser formulados con una base osa con la adición de agentes, de espesamie icación apropiados. Las lociones pueden ser fo una base acuosa o aceitosa que en general ndrá uno o más agentes emulsionantes, age ilización, agentes de dispersión, agentes de sus es de espesamiento, o agentes colorante laciones convenientes para la administración t mantequilla de cacao que primero se derrit nente activo es dispersado homogéneamente, por ndo. La mezcla homogénea fundida después se v oldes de tamaños convenientes, se les permite en idificar.
Los compuestos de la invención pueden ser fo administración vaginal. Pesarios, tampones, , pastas, espumas o aerosoles que contienen ad diente activo portadores tales como son conocid que son apropiados.
Los compuestos objeto pueden ser formulad istración nasal. Las soluciones o suspensio adas directamente a la cavidad nasal por ncionales, por ejemplo, con un gotero, una pip ol . Las formulaciones se pueden proporcionar única o múltiples dosis. En el último caso de u jemplo del orden de cinco (5) mieras o menos. Ta rticula se puede obtener por medios conocidos en o, por ejemplo por micronización . El ingredient roporciona en un paquete presurizado con un p niente tal como un clorofluorocarbono (CF ío, diclorodifluorometano, triclorofluoromet rotetrafluoroetano, o dióxido de carbono u o iado. El aerosol también puede contener convenie urfactante tal como lecitina. La dosis de fá controlar por una válvula medida. Alternativam dientes activos se pueden proporcionar en una lvo seco, por ejemplo una mezcla de polvo del c na base de polvo conveniente tal como lactosa, ados de almidón tales como hidroxipropilmetil ce inilpirrolidina (PVP) . El portador de polvo fo en la cavidad nasal. La composición de polvo dérmico o subcutáneo. Estos sistemas de liberac josos cuando la liberación sostenida del compu aria y cuando el paciente de conformidad con un ratamiento es crucial. Los compuestos en sist ación transdérmica frecuentemente están unidos te sólido adhesivo a la piel. El compuesto de én se puede combinar con un potenciador de pene ejemplo, Azona (l-dodecilazacicloheptan-2-ona mas de liberación sostenida son in táneamente en la capa subdérmica por ci ción. Los implantes subdérmicos encapsulan el c na membrana soluble de lípido, por ejemplo, ca on, o un polímero biodegradable , por ejemplo áctico.
Las preparaciones farmacéuticas están preferible s de dosificación unitaria. En tal forma, la pre Otros portadores farmacéuticos formulaciones laciones se describen en Remington: The Practice of Pharmacy 1995, edited by E. .
Publishing Company, 19th edition, ylvania. Las formulaciones farmac esentativas que contienen un compuesto al invención se describen abajo.
Ej emplos Las siguientes preparaciones y ejemplos se d tir a las personas experimentadas en la técn ndan más claramente y practiquen la presente in eben ser considerados como limitación del alcanc ción, sino simplemente como que son ilustra sentativos de la misma.
Siempre que un carbono quiral esté presente ctura química, está previsto que tod i Ter-butillitio H Alcohol ter-butílico A Acido-3 -cloroperoxibenzoico 1 , 2-dicloetano cloruro de diclometano/metileno Dietilamina Diisopropiletilamina H Hidruro de Diisobutilaluminio 4 -dimetilaminopiridina N, N-dimetilformamida Periodinano de Dess Martin (ácido 1,1-diac lambda*5*-ioda-2-oxa-indan-l-il éster acético Dimetil sulfóxido 1, 1' -Bis (difenilfosfeno) ferroceno Hidrocloruro de 1- Odimetilaminopr arbodiimida Fluoruro de perfluorobutanosulfonilo Piririnio p-toluenosulfonato Fluoruro de tetrabutilamonio Sulfato hidrógeno de tetrabutil amonio ter-butildimetilsilil Yodotrimeti1silaño Trietilamina Triisopropilsilil Acido trifluoroacético tetrahidrofurano Cromatografía de capa fina Fluoruro de tetrametilamonio Trimetilsilil Acido p-toluenosulfónico Ejemplo 1 OEt ión resultante fue iluminada con una lámpara de rcurio de 65 W por 16 horas, que proporcionaron para llevar la solución a un reflujo apaci a de reacción fue enfriada a temperatura ambien aron . acetato de etilo y agua {100 mi por cad és de la separación de la capa orgánica, la cap extraída con acetato de etilo (400 mi) . Los e icos combinados fueron lavados dos veces con a r cada uno) y después con salmuera {100 mi) , y os con sulfato de sodio, filtrados, y concentra on reducida. El producto crudo así que obten icado por cromatografía de destello (ace /hexano) para producir A como un aceite amaril Preparación del intermediario B: Una mezcla de A mmol) , ácido indol-5-borónico (7.3 g, 45 da de hidrocloruro de metílamina (9.3 g, 138 m no (60 mi) a 0°C se agregó una soluc tilaluminio en tolueno (2M, 69 mi, 138 mmol) got te 30 minutos. La solución resultante fue agita os a 0°C seguida por 2.5 horas a temperatura amb és se agregó gota a gota durante 15 minutos ión de B (12.8 g, 46 mmol) en tolueno (360 a resultante fue agitada a 80°C por 3 días, y ada a 0°C y tratada cuidadosamente con ácido clo o (1M, 200 mi) . La mezcla fue concentrada bajo ida a un volumen de 200 mi, y extraída con ac (700 mi, después 300 mi) . Los extractos combi to de etilo fueron lavados con agua y salmuera uno), secados con sulfato de sodio, filt ntrados bajo presión reducida. El residuo cr ido fue purificado por cromatografía de nte por 2 horas y después filtrada a tra a. Los sólidos fueron lavados con una mez rometano y metanol . El filtrado combina ntrado bajo presión reducida, y el resid ido fue repartido entre acetato de etilo (40 (60 mi) . La capa acuosa fue extraída con ace adicional (400 mi) , y los extractos or nados fueron lavados con agua y salmuera (60 uno) , secados con sulfato de sodio, filtr ntrados bajo presión reducida. El residuo se n así obtenido fue purificado por cromatogr llo (metanol/diclorometano/hidróxido de o) para producir la base libre de 1 como un ra (7.34 g) . Una suspensión de la base lib g, 20 mmol) en acetato de etilo (150 mi) y mi) fue calentada hasta reflujo, filtrada cal Ejemplo 2 Para la preparación del intermediario B: Ver el riba.
Preparación del intermediario D: Una solución d 5 mmol) en THF (100 mi) fue enfriada a 0 ción, después de lo cual se agregó una solu ro de aluminio y litio en THF (1M, 16 mi, 16 mm ta durante 20 minutos. La agitación continuó ntrada bajo presión reducida. El residuo así purificado por cromatografía de destello (ace /hexano) para producir D como un sólido blanco m Preparación del intermediario E: A una soluci g, 5.16 mmol) en diclorometano (48 mi) se agre anganeso (IV) activado (6.2 g, 61 mmol). La su resultante fue agitada hasta reflujo por 1.5 ada mientras que aún estaba caliente a travé o de microfibra de vidrio. El filtrado fue con presión reducida, y el residuo crudo así obte icado por cromatografía de destello (acet /hexano) para producir E como un sólido marr g) .
Preparación de 17 : A una solución de E (0.10 y dimetilamina (0.51 mmol; a partir de 0.26 m o) para producir 17 como un aceite gris claro (0. Los compuestos preparados de manera similar de 1 luyen: compuestos 18, 19, 21, 22, 23, 35, 38, 43 Ejemplo 3 Preparación del intermediario F: A una solución ácido 2- (ter-butoxicarbonil) - ido fue purificado por cromatografía de ato de etilo/hexano) para producir F como un oro que solidificó en reposo (0.98 g) .
Preparación del intermediario G: A una soluci g, 11 mmol) en el diclorometano (10 mi) se agre uoroacético (9 mi) , y la mezcla resultante fue a ratura ambiente por 2 horas. La mezcla de reac básica con hidróxido de sodio acuoso 2.5 N, y diclorometano. Los extractos combinados fueron na cantidad pequeña de salmuera, secados con su , filtrados, y concentrados bajo presión redu úo crudo así obtenido fue purificado por croma destello (metanol/diclorometano/hidróxido de o) para producir G como un aceite amarillo cí Preparación del intermediario H: A una soluci nte, filtrado, y concentrado bajo presión redu úo fue repartido entre dielorómetaño y ácido clo o 2 N, y la capa orgánica . fue lavada con s a con sulfato de sodio, filtrada y concentra on reducida para producir H como un aceite (2.3 utilizado en el paso siguiente sin puri onal .
Preparación del intermediario I: Una mezcla de H mmol) , tetrabromuro de carbono (4.4 g, 13 nilfosfina (3.5 g, 13 mmol) en diclorometano (50 da a temperatura ambiente por 5 horas. La m ión fue concentrada bajo presión reducida, y el así obtenido fue purificado por cromatogr llo (acetato de etilo/hexano) para producir I o blanco.
Preparación del intermediario J: : Una mezcla de ello (acetato de et i lo/hexano) para producir olido amarillo (0.17 g) .
Preparación de 2 : A una solución de J (0 mmol) en metanol (10 mi) y agua (0.6 garon carbonato de potasio (0.33 g, 2.4 mmol 1a resultante fue agitada a temperatura a 1 hora, filtrada, y concentrada bajo cida. El residuo crudo así obtenido fue pur cromatografía de d anol /diclorometano/hidróxido de amonio acuos ucir 2 como un sólido blanco (0.10 g) .
Preparación de 11: A una solución de 2 (0 mmol) en dicloroetano 1.2 (2 mi) se aldehído (0.04 mi de una solución acuosa mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0 mmol) , y la mezcla resultante fue ági Ejemplo 4 Preparación del intermediario E: Ver el eje a .
Preparación del intermediario K: A una solución (0.68 g, 2.9 mmol) en THF a -78 °C se gregó got solución de bromuro de metilmagnesio (3.0 M e 4.8 mi, 14 mmol). La mezcla de reacción fue p tarse lentamente a temperatura ambiente, y des nganeso (II) (2.1 g, 25 mmol) , y la mezcla result da a reflujo por 16 horas. La mezcla de reac ada, concentrada bajo presión reducida, y el resid obtenido fue purificado por cromatografía de ato de etilo/hexano) para producir L.
Preparación de 5 y 6 : intermediario L (0.10 g, 0, ezclado con isopropoxido de titanio (IV) (0.2 g, 0. do por la adición de metanol (2 mi) y metilamina anol, 0.075 mi al 33%). La mezcla resultante fue a ratura ambiente por 4 horas, tiempo en el cual fue etanol (4 mi) y se agregó borohidruro de sodio (0.0 . La mezcla resultante fue agitada a temperatura 30 minutos, y después tratada con bicarbonato o. La mezcla fue filtrada, y el filtrado fue co presión reducida. El residuo crudo así obte icado por medio de HPLC quiral por múltiples in Preparación del intermediario : Una mezcla bencilbromida (2.5 g, 12 mmol) , de ácido ico (3.0 g, 19 mmol), tetrakis (trifenilfos ina) 0.67 g, 0.58 mmol), y fluoruro de cesio (5.6 g, , 2 -dimetoxietano (50 mi) fue agitada a refluj . La suspensión marrón oscura resultante fue fi s de tierra de diatomeas, y los sólidos fueron ietil éter. Los filtrados combinados fueron conc presión reducida, y el producto crudo así obte icado por cromatografía flash (acetato de etilo producir como un sólido amarillo claro (1.3 g) .
Preparación de 14 : A una solución de M (1.1 g, 4 anol (50 mi) se agregó paladio al 10% en carbó ipo Degussa) , y la mezcla fue agitada bajo atmó de hidrógeno por 16 horas. La mezcla de reacción fue f s de la tierra de diatomeas y concentrada .bajo to de sodio, filtrado, y concentrado bajo ida. El residuo crudo así obtenido fue purifi tografía de destello (metanol/diclorometano/hidr o acuoso) para producir un sólido blanco, lto en etanol (5 mi) , tratado con cloruro de h M en dietil éter), y concentrado bajo presión producir 26 como un polvo marrón claro (0.17 g) . Los compuestos preparados de manera similar de luyen el compuesto 48.
Ejemplo 6 N O P H se agregó en una porción rápida. La mezcla de agitada a -78°C por 30 minutos, después se le tarse a temperatura ambiente, tiempo en el c da con cloruro de amonio acuoso saturado. La me da con agua y extraída con acetato de etilo, ctos orgánicos combinados fueron lavados con s os con sulfato de sodio, filtrados, y concentra on reducida. El residuo crudo así obten icado por cromatografía de destello (ace /hexano) para producir N como un sólido amaril g) · Preparación del intermediario O: A un lodo de N mol) en DMSO (25 mi) se agregó trietilamina (9. , seguido por una solución del complejo de tri e-piridina (3.7 g, 24 mmol) en DMSO (15 mi). L tante fue agitada a temperatura ambiente por 1 58 mraol) , y la mezcla resultante fue enfriada a ción. Se agregó borohidruro de sodio (2.2 g, 5 a poco, y se permitió calentar la mezcla resu ratura ambiente y agitada por 16 horas. Se lenetriamina (0.67 g, 5.9 mmol) , y la agitación horas. El metanol fue extraído por concentra on reducida, y el residuo así obtenido fue r acetato de etilo y bicarbonato de sodio ado. La capa de acetato de etilo fue secad to de sodio, filtrada, y concentrada bajo ida, y el residuo crudo así obtenido fue purifi tografía de destello (acetato de etilo/hexano) para p espuma (1.0 g) .
Preparación de 24 : Una solución de P (0.50 g, 1 HF (5 mi) fue tratada con una solución de hi nio y litio (1.0M en THF, 14 mi, mmol 14) , y l Ejemplo 7 25 Preparación del intermediario D: Ver el eje a .
Preparación del intermediario Q: A una soluci g, 4.2 mmol) en tetracloruro de carbono (20 ó trifenilfosfina (2.2 g, 8.4 mmol), y la tante fue agitada a reflujo por 16 horas. El fue adsorbido sobre gel de sílice (5 g) , y pu romatografía de destello (acetato de etilo/hexa cir Q como un aceite amarillo (0.26 g) .
Preparación de 25: Una solución que contiene Q Ej emplo 8 Preparación del intermediario R: Un lodo de per ilo (0.34 g, 0.98 mmol) y N-bromosuccinimida (6. en tetracloruro de carbono (40 mi) fue calenta jo, con agitación. A esa mezcla se agregó gota solución de 2 -metilfenilacetonitrilo (5.0 g, 38 cloruro de carbono (30 mi) . La mezcla result mi) fue agitada a 85°C por 1 hora. Dur amiento, la suspensión marrón oscura resulta ada a través de la tierra de diatomeas, y el ado fue repartido entre agua y acetato de etilo, ica fue lavada con salmuera, secada con sul , filtrada, y concentrada bajo presión reducid úo crudo así obtenido fue purificado por croma stello (acetato de etilo/hexano) para producir S e amarillo (0.20 g) .
Preparación del intermediario T: A una soluci g, 0.81 mmol) en metano1 (8 mi) a 0°C se agregó dicarbonato agregado (0.35 g, 1.6 mmol) y cl l (II) hexahidratado (0.02 g, 0.08 mmol), seguid on poco a poco de borohidruro de sodio (0.30 . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ar da por 16 horas y se agregó dietilenotriamina (0.67 g, 5 tante fue agitada a reflujo por 16 horas. Des arse a temperatura ambiente, se agregó hidró acuoso (2.5 N) gota a gota y el pre tante fue extraído por filtración a través de iatomeas. El filtrado fue concentrado bajo ida, y el residuo crudo así obtenido fue pu cromatografía de nol/diclorometano/hidróxido de amonio acuos cir 28 como un sólido blanco (0.41 g) .
Ejemplo 9 mmol) y dioxano (2 mi) . Se agre etilsilil) et ilcarbonato -0- succinimida sólid .46 mmol) y la mezcla resultante fue agi eratura ambiente por 16 horas . Se agregó éte la fue lavada sucesivamente con cloruro de so saturado y salmuera, secada con sulf o, filtrada, y concentrada bajo presión redu residuo crudo así obtenido fue purifica atografía de destello (acetato de etilo producir U como un aceite incoloro (0.15 g) .
Preparación del intermediario V: A una solu .60 g, 1.5 mmol) en DMF (8 mi) se agregó hi otasio triturado (0.21 g, 3.8 mmol), seguido ión gota a gota de una solución de yodo ( mmol) en DMF (2 mi) . Después de ag eratura ambiente por 45 minutos, se agregó inuó por 16 horas. Se agregó agua, y la mez ída con dietil éter. La capa orgánica fue sivamente con agua y salmuera, secada con sodio, filtrada, y concentrada bajo cida. El residuo crudo así obtenido fue pur cromatografía de destello (acétat o/hexano) para producir V (0.16 g) .
Preparación dél intermediario W: Una mezcl 6 g, 0.24 mmol), cianuro cuproso (0.087 ), tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0. 2 mmol) y di feni 1 fos f inoferroceno (0.027 g ) en dioxano (3 mi) fue calentado a reflu ación, por 1 hora. Durante el enfriami eratura ambiente, la mezcla fue filtrada dos fueron lavados con acetato de etil rados combinados fueron concentrados bajo ica fue lavada con salmuera, secada con sodio, filtrada, y concentrada bajo cida, y el residuo crudo así obteni ficado por cromatografía de destello (ace o/hexano) para producir X.
Preparación de 29: A una solución de X ( mmol) en THF se agregó una solución de flúo abut i lamonio (1.0 M en THF, 6 mi, 6 mmol) la resultante fue calentada a 60°C por 2 enfriamiento a temperatura ambiente, la diluida con agua y extraída con acetato de capa orgánica fue lavada sucesivamente con uera, secada con sulfato de sodio, filt entrada bajo presión reducida. El residu obtenido fue purificado por cromatogra ello (metanol/diclorometano/ hidróxido de Ejemplo 10 Preparación de B: Ver ejemplo 1, arriba.
Preparación del intermediario Y: A una soluci g, 3.1 mmol) en DMF (15 mi) se agregó hidruro 64 g, 1.5 mmol) en THF (15 mi) fue tratada ión de hidruro de aluminio y litio (1.0M en THF, mol) a 0°C, y la mezcla resultante fue agitada a oras. Se agregaron algunas gotas de agua, segui olución acuosa de sal de Rochelle y después ac y agitada a temperatura ambiente. La mezcla re xtraída con acetato de etilo, y los extractos o nados fueron lavados con salmuera, secados con dio, filtrados, y concentrados bajo presión redu úo crudo así obtenido fue purificado por croma stello (acetato de etilo/hexano) para producir Z e (0.49 g) .
Preparación del intermediario AA: Una mezcla de 3 mmol), cloruro de ter-butildimetilsilil (0.21 e imidazol (0.10 g, 1.5 mmol) en DMF (10 da a temperatura ambiente por 16 horas. La m regó gota a gota una solución de ter-butilitio ( no, 0.25 mi, 0.42 mmol) . Después de agitar a -78 se agregó una solución de cianato de fenilo ( mmol) en THF, y la agitación a -78°C después 1.5 horas, seguido por agitación a 0°C por 1 ó la solución de cloruro de amonio acuosa satura a de reacción después fue diluida con agua, y dietil éter. La capa orgánica fue lavada con s a con sulfato de sodio, filtrada, y concentr on reducida, y el residuo crudo así obten icado por cromatografía de destello (acet /hexano) para producir BB (0.058 g) .
Preparación del intermediario CC : A una solució 8 g, 0.11 mmol) en THF (3 mi) se agregó una sol uro de tetrabutilamonio (1.0 en THF, 0.16 , y la mezcla resultante fue calentada a refluj nganeso activo (IV) (0.50 g, 5.7 mmol) . La su resultante fue agitada a reflujo por 16 h ada mientras que aún estaba caliente a travé o de microfibra de vidrio. El filtrado fue con presión reducida, y el residuo crudo así obte icado por cromatografía de destello (acet /hexano) para producir DD como un sólido marr 0 g) .
Preparación de 36: A una solución de DD (0.08 en etanol se agregó metilamina (solución en eta 33%) , y la mezcla resultante fue agitada por 4 ratura ambiente. Se agregó borohidruro de sodi .6 mmol) , y la agitación continuó por 10 m gregó bicarbonato de sodio acuoso saturad duo crudo fue adsorbido sobre gel de sí ficado por cromatografía de d tografía de destello (metanol/diclorometano/hidr O acuoso) para producir 40 (0.010 g) .
Ejemplo 11 37 II HH Para la preparación del intermediario EE : ver Ch 97, 3, 399.
Preparación del intermediario FF : A una mezcla mmol) de bromo- 1-triisopropilsililindol en diet i) a -78°C se agregó gota a gota una solución de ter- nido fue purificado por cromatografía de d tato de et ilo/hexano ) para producir el FF c ma blanca (2.4 g) .
Preparación del intermediario GG ; A una s F (0.60 g, 0.92 mmol) en dicloroetano (10 gó óxido de manganeso activado (IV) (0.80 ) . La suspensión negra resultante fue agi ujo por 3 horas, y enfriada a temperatura a spués filtrada. El filtrado fue concentra ión reducida, y el residuo crudo así o ficado por cromatografía de destello (ace o/hexano) para producir GG (0.59 g) .
Preparación del intermediario HH : A una s G (0.59 g, 0.92 mmol) en THF (10 mi) se ahidrato de fluoruro tetramet ilamonio (0.3 ) , y la mezcla resultante fue agita a temp producir HH (0.23 g) .
Preparación del intermediario II: A una s H (0.23 g, 0.91 mmol) en diclorome taño (9 gó óxido de manganeso activado (IV) (0.80 ) . La suspensión negra resultante fue agí ujo por 3 horas, y enfriada a temperatura a spués filtrada. El filtrado fue concentra ión réducida, y el residuo crudo o ficado por cromatografía de destello (ace o/hexano) para producir II como una espuma 6 g) .
Preparación de 37: A una solución de II ( mmol) y dimetilamina (1.3 mmol; de 0.65 mi ción 2.0 M en THF) en dicloromet ano (6 gó t r iacetoxiborohidruro de sodio (0.21 ) . La mezcla fue agitada a temperatura a Ejemplo 12 Preparación del Intermediario JJ: Una mezcla metil -5 -nitrobenzoato de metilo (0.45 g, 1.6 indol-5 -borónico (0.42 g, 2.6 kis (trifenilfosfina) aladio (0) (0.095 g, 0.082 Preparación del intermediario KK: A una solució g, 0.55 mmol) en metanol (2 mi) y acetato de et e agregó paladio al 10% en carbono (0.011 g) . L acción fue agitada bajo atmósfera de globo de h .5 horas, después fue filtrada a través de la t rneas, que fue enjuagada con metanol. El nado fue concentrado bajo presión reducida para rno un sólido amarillo (0.16 g) .
Preparación del intermediario LL: Una mezcla de .54 mmol), bis (2 -bromoetil ) éter (0.12 g, 0.54 iisopropiamina (0.16 g, 1.3 mmol) en tolueno agitada a 110°C por 16 horas. Durante el enfria ratura ambiente, la mezcla de reacción fue dil y extraída con acetato de etilo. Los extractos o nados fueron lavados sucesivamente con agua y s ado, y la mezcla fue permitida calentarse a temperatura agitada por 2 horas. Los sólidos fueron elimin ación, lavados con diclorometano y metanol, y los ados fueron concentrados bajo presión reducida. El resi tenido fue repartido entre diclorometano y agua, y los ieos combinados fueron lavados con salmuera, secados co odio, filtrados, y concentrados bajo presión reduc cir MM como un sólido amarillo (0.11 g) .
Preparación del intermediario NN: A una solución de MM mmol) en diclorometano (4 mi) se agregó óxido de ado (IV) (0.39 g, 4.5 mmol). La suspensión negra resul da a reflujo por 3 horas, tiempo en el cual sea a on adicional de óxido de manganeso activado (IV) (0.3 , y la agitación a reflujo continuó por 16 horas. nte fue filtrada, y el filtrado fue concentrado baj ida, y el residuo crudo así obtenido fue purifi rgánica fue layada sucesivamente con agua y salmuera, s o de sodio, filtrada, y concentrada bajo presión red o así obtenido fue purificado por cromatografía de ol/diclorometano/hidróxido de amonio acuoso) para pr libre de 39 como un sólido amarillo claro (0.043 g, 0. ue disuelto en metanol (0.15 mi) y tratado con ácido 5 g, 0.13 mmol) . La mezcla fue diluida con diisopropi filtrada, y secada bajo vacío para producir 39 como ur ato, un polvo rosa claro (0.041 g) .
Ejemplo 13 Preparación del intermediario 00: Una solució g, 0.61 mmol) en diclorometano (10 mi) fue en y después se agregó trietilamina (0.081 g, 0.7 da por cloruro de metanosulfonilo (0.078 g, 0.6 gitación continuó a 0°C por 2 horas, seguida ción a temperatura ambiente por 20 horas. La m ión fue enfriada a 0°C, y se agregaron trie onal (0.02 mi) y cloruro de metanosulfonilo (0. do por la agitación a temperatura ambiente por ezcla de reacción fue diluida con agua y extr rometano, y la capa orgánica fue secada con su , filtrada, y concentrada bajo presión reduc úo así obtenido fue purificado por cromatogr llo (acetato de etilo/hexano) para producir 00 e amarillo claro (0.14 g) .
Preparación del intermediario PP : Una suspensión diclorometano y agua, y los extractos o nados fueron lavados con salmuera, secados con dio, filtrados, y concentrados bajo presión redu uo crudo así obtenido fue purificado por croma stellp (acetato de etilo/hexano) para producir lido amarillo claro (0.069 g) .
Preparación del intermediario QQ: A una solució 6 g, 0.20 mmol) en dicloroetano (2.5 mi) se agre nganeso activado (IV) (0.24 g, 2.4 mmol) . La su resultante fue agitada a reflujo por 2.5 ho a caliente fue filtrada, y el filtrado fue con presión reducida para producir QQ como un sólid 9 g, pureza de 80%) .
Preparación de 41: Para QQ (0.076 g, pureza de 8 se agregó una solución de metílamina (33% en mi) , y la mezcla resultante fue agitada por 16 Ejemplo 14 14 RR 42 Para la preparación de 14 : ver el ejemplo 5, arriba.
Preparación del intermediario RR: A una solución de bi otasio (0.17 g, 1.7 mmol) en agua (1 mi) se agregó una (0.20 g, 0.90 mmol) en acetato de isopropilo (1.5 a resultante fue enfriada, con agitación, a 0°C, y ro de cloroacetilo (0.14 g, 1.2 mmol) gota a gota d os. La mezcla después fue agitada a temperatura ambie y la capa acuosa fue extraída y a la capa orgánica lamina (0.21 g, 3.4 mmol) y la mezcla resultante fue por 16 horas. Se agregó etanolamina adicional (0.5 .59 mmol) en acetato de etilo (0.5 mi) a -10°C s propilazodicarboxilato (0.13 g, 0.59 mmol), y la tante se agregó gota a gota a una solución de RR (0.1 en acetato de etilo (1 mi) a -10°C. La mezcla resul da a temperatura ambiente por 1.5 horas, después fue di y fue extraída con acetato de etilo. Los extractos c n lavados sucesivamente con agua y salmuera, secados co iio, filtrados, y concentrados bajo presión reducida. E obtenido fue purificado por cromatografía de nol/diclorometano/hidróxido de amonio acuoso) para pr una espuma blanca mate (0.069 g) .
Ejemplo 15 Preparación del intermediario SS : Una mezcla (1. de l-benciloxi-2-bromometil-benceno, ácido ico (1.5 g, 10 mmol), tetrakis- (trifenilfosfina) 0.34 g, 0.29 mmol), y fluoruro de cesio (2.9 g, 2-dimetoxietano (30 mi) fue agitada a 85°C por 1 ezcla de reacción fue enfriada a temperatura a tida entre agua y acetato ele etilo, y la capa lavada sucesivamente con agua y salmuera, sec to de sodio, filtrada, y concentrada bajo ida. El residuo así obtenido fue purific tografía de destello (acetato de etilo/hexan cir SS como un aceite amarillo (1.1 g) .
Preparación del intermediario TT: A una solución g, 3.8 mmol) de SS en DMF (14 mi) a 0°C se ro de sodio (dispersión del 60%, 0.45 g, 11 mmo a fue agitada 30 minutos, seguidos por la ad Preparación del intermediario UU: A una solució g, 2.0 mmol) en metanol (4 mi) y acetato de se agrega Pd(0H)2 al 20% en carbono (0.082 g) a fue agitada bajo hidrógeno (50 PSI) por 16 h a de reacción fue filtrada a través de la ti meas, que fue enjuagada con metanol, y líquido oncentrado bajo presión reducida. El residuo e 1 ido fue purificado por cromatografía de ato de etilo/hexano) para producir UU como un llo (0.19 g) .
Preparación del intermediario W: Una mezcla de .47 mmol) y carbonato de potasio (0.26 .g, 1.9 na (5 mi) fue tratada gota a gota con una sol acetonitrilo (0.069 g, 0.58 mmol) en acetona ( ezcla de reacción fue agitada y calentada a 40° . Durante el enfriamiento a temperatura ambie i o por 2.5 horas, después enfriada a 0°C y tra to de sodio decahidratado pulverizado hasta qu rvó ningún burbujeo. Se agregó una solución acuos chelle (1 M, 10 mi) , y la mezcla resultante fue mperatura ambiente por 16 horas. Se agregó agu ída con diclorometano, y los extractos o nados fueron secados con sulfato de sodio, filt ntrados bajo presión reducida. El residuo n así obtenido fue purificado por cromatogr llo (metanol/diclorometano/hidróxido de amonio producir 46 como un sólido marrón claro (0.013 g) Ejemplo 16 (0.28 g, 1.2 mmol) en THF (4 mi) a 0°C se agregó hidruro ersión al 60%, 0.14 g, 3.6 mmol), y la mezcla fue a os, seguida por la adición de cloruro de bencenosulfoni (0.25 g, 1.4 mmol) . La mezcla resultante fue agitada a y a temperatura ambiente por 6 días, diluida con agua, y cetato de etilo. La capa orgánica fue lavada secuencialt y salmuera, secada con sulfato de sodio, filtrada, y co presión reducida, y el residuo crudo así obtenido fue p romatografía de destello (acetato de etilo/hexano) para mo un aceite amarillo (0.14 g) .
Preparación del intermediario XX: A una solución de ni 4 g, 0.72 mmol) en THF (1 mi) a -76°C se agregó gota a ión de n-butilitio (1.6 M en hexano, 0.47 mi, 0.75 a resultante fue agitada a -76°C por 30 minutos, tie una solución de WW (0.13 g, 0.36 mmol) en THF (1 mi) fue a gota. La agitación a -76°C continuó por 1.5 horas, se 3 mi) se agregó una solución de hidruro de aluminio y X M, 1.3 mi, 1.3 mmol) gota a gota durante 10 minutos. gitada y calentada hasta reflujo por 2.5 horas, después y tratada con sulfato de sodio decahidratado pulveriz O se observó ningún burbujeo. Se agregó una solución e Rochelle (1 M, 10 mi) , y la mezcla resultante fue ratura ambiente por 16 horas. Se agregó agua y fue ext rometano, y los extractos orgánicos combinados fueron se to de sodio, filtrados, y concentrados bajo presión red uo aceitoso amarillo así obtenido fue purific tografía de destello (metanol/diclorometano/hidróxido o) para producir 47 como un sólido blanco mate (0.023 g) Ejemplo 17 Preparación de AA: ver el ejemplo 10, arriba.
Preparación del intermediario YY: A una solución AA (0.64 g, 1.3 mmol) y N, metiletilenodiamina, (0.26 g, 2.2 mmol) en THF regó gota a gota una solución de ter-butilitio ( no, 1.5 mi, 2.4 mmol). Después de agitar a -78° se agregó metanotiosulfonato de S-metilo (0.43 , y la agitación después continuó a -78°C por 1. do por agitación a 0°C por 1 hora. Se agregó ro de amonio acuosa saturada, y la mezcla de és fue diluida con agua, y extraída con dietil orgánica fue lavada con salmuera, secada con su , filtrada, y concentrada bajo presión reducid úo crudo así obtenido fue purificado por croma stello (acetato de etilo/hexano) para producir ido fue purificado por cromatografía de ato de etilo/hexano) para producir ZZ como un g) · Preparación del intermediario AAA: A una soluci g, 0.95 mmol) en THF (10 mi) se agregó una sol uro de tetrabutilamonio (1.0 M en THF, 1.5 , y la mezcla resultante fue calentada a refluj . Durante enfriamiento a temperatura ambiente, l iluida con agua y extraída con dietil éter, y ica fue lavada con salmuera, secada con sul , filtrada, y concentrada bajo presión reduc úo crudo así obtenido fue purificado por croma stello (acetato de etilo/hexano) para producir lido blanco (0.12 g) .
Preparación del intermediario BBB: A una solució g, 0.38 mmol) en dicloroetano (6 mi) se agregó ción continuó por 5 minutos. Se agregó bicarbo acuoso saturado (0.2 mi), y el residuo cr bido sobre gel de sílice y purificado por cróma destello (metanol/diclorometano/hidróxido de 0) para producir la base libre 49 como un sólid (0.12 g, 0.34 mmol) , que fue disuelto en r do con ácido fumárico (0.042 g, 0.34 mmol) y con presión reducida para producir 49 como sal de f spuma blanca mate (0.16 g) .
Ejemplo 18 (0.6 mi) se agregó paladio al 10% en carbon y la mezcla fue agitada a temperatura ambien fera de globo de hidrógeno por 16 horas. La tante fue filtrada, concentrada bajo ida, y el residuo crudo así obtenido fue pur cromatografía de d nol /diclorometano/hidróxido de amonio acuos cir el CCC como un sólido marrón claro (0.11 Preparación del intermediario DDD : A una solu óxido de sodio (0.013 g, 0.32 mmol) en agua iada en un baño de hielo en agua se agregó cío oacetilo (0.46 g, 0.53 mmol), seguido p ción de CCC (0.11 g, 0.27 mmol) en diclorometa La mezcla de reacción fue agitada a 0°C por spués fue repartida entre bicarbonato de orometano acuoso saturado. Las capas o as con salmuera, secadas con sulfato de adas, y concentradas bajo presión reduci úo crudo así obtenido fue purificad tografía de destello (metanol/diclorometano/hi monio acuoso) para producir DDD como un llo (0.033 g) .
Preparación de 50: A una solución de DDD (0 mmol) en THF (1 mi) se agregó una solu ro de aluminio y litio en THF (1 M, 0.4 mi, 0. a gota durante 10 Min. La mezcla fue ag tada hasta reflujo por 16 horas, después enf y tratada con una solución acuosa saturada de lle (5 mi) y con diclorometano (5 mi), y la ltante fue agitada a temperatura ambiente por 2 gregó solución acuosa saturada adicional de lle (5 mi) , y la mezcla fue extraí entes tablas. El "ingrediente acti o" como se utiliza en las tablas si s compuestos de las Fórmulas I'-VII.
Composición para Administración Oral rediente % peso/peso rediente activo 20.0% osa 79.5% arato de Magnesio 0.5% Los ingredientes se mezclan y se distribuyen en contienen aproximadamente 100 mg cada una; una imaría una dosificación diaria total.
Composición para Administración Oral rediente % peso/peso rediente activo 20.0% earato de Magnesio 0.5% Composición para Administración Oral ediente Cantidad uesto activo 1.0 g o fumárico 0.5 g uro de sodio 2.0 g l parabeno 0.15 g il parabeno 0.05 g ar granulada 25.5 g itol (solución al 70%) 12.85 g um K (Vanderbilt Co.) 1.0 g rizante 0.035 mi rantes 0.5 mg destilada q.s. a 100 mi Los ingredientes se mezclan para formar una su administración oral.
Formulación Parenteral rediente % peso/peso rediente activo 0.25 g Formulación de supositorio ediente % peso/peso ediente activo 1.0% etilen glicol 1000 74.5% etilen glicol 4000 24.5% os ingredientes activos se derriten juntos baño de vapor, y se vierten en moldes que c peso total .
Formulación Tópica ediente gramos uesto activo 0.2-2 60 2 n 60 2 íente de agua a aproximadamente 60°C después s agitación vigorosa para emulsionar los ingredie és se agrega agua q.s. aproximadamente 100 g.
Formulaciones de Aerosol Nasal Varias suspensiones acuosas que contienen imadamente 0.025-0.5 por ciento del compue radas como formulaciones de aerosol nasa laciones opcionalmente contienen ingredientes i como, por ejemplo, celulosa microcri ximetilcelulosa dé sodio, dextrosa, y simila agregar ácido clorhídrico para ajustar el laciones de aerosol nasales pueden ser liberadas medida de aerosol nasal que libera típicamen imadamente 50-100 microlitros de la formulac ción. Un horario de dosificación típico es 2- 4-12 horas. lleo de esferas para estimular la emisión de ensayo, las membranas que contienen el recepto copladas a las esferas SPA y la unión del radi iado al transportador fue medido. La emisión de rcional a la cantidad de radioligando lig ligando no ligado no produjo ' ninguna señ tado de la proximidad distante al centelleo (car ferencia de energía) .
Las células HEK-293 (Tatsumi et al, Eur. J. Ph , 30, 249-258) que expresan establemente binante fueron mantenidas con los medios (DMEM sa con 10% de FBS, 300 ug/ml G418 y 2 mM de L-Glutam an a 37°C con 5% de a¼. Las células son liberadas de los ltivo utilizando PBS por 1-2 min. Las células son cent riormente a lOOOg's por 5 minutos y resuspendida de ser utilizadas en la preparación de la membr iguadora recién preparada. Después de una ifugación, la pelotilla fue homogeneizada nueva a a un volumen final determinado durante el amente, las porciones de la membrana fueron repar otas en 3 mg/ml (peso :volumen) . y almacenadas a -80 Para la determinación de IC50/Ki del Ensayo de Pr Centelleo, fueron utilizadas las so iguadoras de 50 mM de Tris-HCl y 300 mM de N . Los compuestos de la invención fueron diluidos asta 0.1 nM de FAC (curvas de 10 puntos, diluc tro completo/medio registro) vía un Beckman Bio zando un protocolo de dilución serial. Los compu a después fueron transferidos (20 µ?/????) ligando [3H] -Citalopram fue agregado en 50 µ?/ ana y las esferas fueron preparadas en una propo g:0.7 mg, con 0.7 mg de perlas PVT-WGA inción: tSIS, substracción de valores en blanco de Píat ión de interferencia: apagado) .
El porcentaje de inhibición fue calculado para cada do [ (conteos del compuesto por minuto (CPM) en el ífico de concentración máxima) /CFM Total * 100] . La conc roduce 50% de inhibición (IC50) fue determinada utili ca de ajuste curva no lineal iterativa con actividad B zando la siguiente ecuación: onde max = unión no específi ntración ( ) del compuesto probado y n = pendiente. La sociación de inhibición (K) de cada compuesto fue dete rmidad con el método de Cheng-Prusoff y después convert itmo negativo (pKi) Ki.
Utilizando el procedimiento anterior, se encontró igandos para el transportador hNET por la com [3H] -Nisoxetina . Como en el ensayo hSERT del ior, las membranas que contienen el receptor fue adas a las esferas SPA y la unión del radi iado al transportador fue medido. La emisión de rcional a la cantidad de radioligando ligado, ligando no ligado no se produce señal .
Las células HEK-293 (Tatsumi et al, Eur. J. Ph 30, 249-258) que expresan establement binante (Clon: HEK-h ET #2) fueron mantenidas s (DMEM de alta glucosa con 10% de FBS , 300 g/m de L-Glutamina) y se incuban a 37°C con 5% de as son liberadas de los matraces de cultivo ut por 1-2 minutos. Las células fueron centr riormente a lOOOg's por 5 minutos y resuspendida de ser utilizadas en la preparación de la membr iguadora recién preparada. Después de una ifugación, la pelotilla fue homogeneizada nueva a a un volumen final determinado durante el emente , las porciones de la membrana fueron re lícuotas en 3 mg/ml (peso :volumen) . y almacena El radioligando 3 [H] Nisoxetina (Amersham Cat . rkin Elmer Cat. # NET1084, actividad específic ol, concentración solución concentrada: 1.2 ntración final: 8.25e~9 M) , y las so iguadoras de 50 m de Tris-HCl y 300 m de N fueron utilizadas para determinación de IC50 o de proximidad por centelleo. Los compuesto ción fueron diluidos desde 10 mM hasta 0.1 nM as de 10 puntos, diluciones de registro com del registro) vía un Beckman Biomek 2000 utili ? del ensayo de proximidad por centelleo lece (intervalo de energía: Bajo, modo de e l, región A: 1.50-35.00, región B: 1.50-256.00, onteo (mín.) : 0.40, substracción de fondo: cción de vida media: no, indicador de extinció racción de valores en blanco de Platemap: No, r terferencia : apagado).
El % de inhibición fue calculado para cada c do [ (Compuesto CPM en CPM no específico en conce a CPM) /CPM Total * 100] . La concentración que de inhibición (IC50) fue determinada utiliza ca de ajuste curva no lineal iterativa con a Xlfit utilizando la siguiente ecuación: max- min v = + min l + (/C50/x)" nde max = unión total, min = unión no específi Ejemplo 22 ios para compuestos activos en el Transport ina Humana utilizando un Ensayo de Proximi lleo (SPA) Este ensayo fue utilizado para determinar la afi dos para el transportador de dopamina por la com [3H] -Vanoxerina.
Las células HE -293 (Tatsumi et al, Eur. J. Ph 30, 249-258) que expresan establement binante fueron mantenidas con medios (DMEM sa con 10% de FBS, 300 ug/ml G418 y 2 mM de L-Gl incuban a 37°C con 5% de C02. Las células fueron placas cuatro horas antes del experimento c imadamente 30,000 células por pozo (en PBS) en 'p ozos recubiertas con Cell-Tak blancas, opacas. iguadora extra fue aplicada de las placas de tro) vía un Beckman Biomek 2000 utilizando un p lución serial. A las mezclas se les permitió r ratura ambiente por 30 minutos, y después das en un contador TopCount LCS de Packard, un p onteo del ensayo de proximidad por centelleo lece, Tiempo de conteo (min.): 0.40, substra : ninguna, corrección de vida media: no, indi sión: tSIS, substracción de valores en bl map: No, reducción de interferencia: apagado).
El porcetaje de inhibición fue calculado pa esto probado [ (compuesto CPM en CPM no espec ntración máxima) /CPM Total * 100] . La concentra ce 50% de inhibición (IC50) fue determinada ut écnica de ajuste curva no lineal iterativa con a Xlfit utilizando la siguiente ecuación: max- min V = h min propil-etil) -piperazin-l-il) -lH-indazol exhibió roximadamente 8.3 utilizando el ensayo anterior.
Ejemplo 23 sis de dolor de Formalina Ratas macho Sprague Dawley (180-220 g) se col dros de Plexiglás individuales y se permiten acl biente de prueba por 30 minutos. El vehículo, f ol positivo (morfina 2 mg/kg) se ad táneamente en 5 ml/kg. 15 Minutos después icación, se inyecta formalina (5% en 50 µ?) dent ficie plantar de la pata trasera derecha utiliz de calibre 26. Las ratas se . ponen d iatamente a la cámara de observación. Los ados alrededor de la cámara permiten la obs de la pata inyectada con formalina. La dura rtamiento nocifensivo de cada animal es regist Ejemplo 24 o de Dolor de Colon Ratas adultas macho Sprague-Dawley (350-425 g; napolis, IN) son alojadas de 1 a 2 por jaula lación de cuidado animal . Las ratas son anes ndamente con sodio pentobarbital (45 mg/kg) admi peritonealmente . Electrodos son colocados y as o de la musculatura oblicua para un romiográfico (EMG) . Los conectores de electr izados subcutáneamente y exteriorizados en la o para accesos futuros. Después de la cirugía, l alojadas separadamente y dejadas recuperar por o a la prueba.
El colon y recto descendente son distendidos med do con presión controlada de un globo de látex -8 cm de longitud enredado alrededor de un tubo f uno de los últimos 60 seg de ensayo de distensi •idad EMG es cuantificada por 20 seg antes sión (línea base) , durante 20 seg de distensió espués de la distensión. El incremento en núme nteos registrados durante la distensión por arri . base es definido como la respuesta. Las respu base estables para CRD (10, 20, 40 y 80 m dos, 4 minutos aparte) son obtenidas en entes, sin sedar antes de cualquier tratamiento.
Los compuestos son evaluados en cuanto a sus ef esta a distensión de colon inicialmente en un m epción visceral aguda y un modelo de hipersens cida mediante un tratamiento intracolónico con , 25 mg/mL) instilado dentro del colon con una istro por sonda insertada a una profundi imadamente 6 cm. Los grupos experimentales con an, el tratamiento intracolónico es propo és de que son establecidas las respuestas de lin o a la prueba de fármaco en 4 horas, las respu nsión son valoradas para establecer la prese sensibilidad. En ratas tratadas con zimos istración de 1 de 3 dosis de fármaco, vehí ol positivo (morfina, 2.5 mg/kg) son suminist después del tratamiento de zimosan y las resp stensión seguidas durante los próximos 60-90 min Ejemplo 25 nia Fría en Ratas con Lesión de Constricción Cró o Ciático Los efectos de los compuestos de esta invenci nia fría son determinados utilizando un modelo d ntrición crónica (CCI) de dolor neuropático en r la alodinia fría es medida en un baño de agua aloradas inicialmente para alodinia inducida por ar individualmente los animales en el baño de a gistrar los levantamientos totales de la pata te un periodo de 1 min de tiempo. La pata he tada fuera del agua. Los levantamientos ados con el reposicionamiento de locomoción o n registrados . Las ratas que exhibieron 5 levant minuto o más en 4-7 días seguidos de la ciru deradas. para exhibir alodinia fría y son utili ios subsecuentes. El los estudios agudos, el v esto de referencia o compuestos de esta inven istrados subcutáneamente (s.c.) 30 minutos ante a. Los efectos de una administración repetida estos de esta invención sobre alodinia f minados 14, 20 o 38 h seguidas de la última do siguiente régimen: administración oral (p. ción particular, material, composición de mater SOS de proceso, al espíritu y alcance objetiv nte invención. La totalidad de tales modifi previstas para encontrase dentro del alcance ndicaciones anexas.
Se hace constar que con relación a esta fecha, o conocido por la solicitante para llevar a la itada invención, es el que resulta claro de la ipción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVI DICACIONES Habiéndose descrito la invención como antec ma como propiedad lo contenido en las si ndicaciones : 1. Un compuesto de la Fórmula I ' : sal farmacéuticamente aceptable del mismo, terizado porque A es CH, C (R2) , o N; Q es CH, C(RX) O N; X es CH2, CH(OH), o C(0); R , halógeno, alquilo Ci-6/ haloalquilo Ci-6, o a R1' es H o alquilo Ci_6; R3 es alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, haloalquilo Ci_6/ h (0)N(R1)2/ NHSÍO R1', o N(R3') (R3"); R3' y R3" son cada uno independientemente H, alq loalquilo Ci-6, o R3 y R3" juntos forman un het o un heterocicloalquilo inferior, opcio ituido con alquilo Ci-6, hidroxi, alcoxi Ci-6/ hal u oxo; R4 es heterocicloalquilo o N(R4') (R4"); R4' y R4" son cada uno independientemente H, alqu xilaquilo Ci-6/ alcoxialquilo Ci_6, cicloalqui lquilo Ci-e; o R4' y R4" juntos forman heteroarilo C5-i ocicloalquilo inferior, opcionalmente substit ales y ésteres farmacéuticamente ace 0. 2. Un compuesto de la fórmula I: sal farmacéuticamente aceptable del mismo, terizado porque: A es CH, C(R2) , O N; Q es CH, CÍR1) o N; X es CH2/ CH(OH) , o C{0) ; Y es (CH(R5) )n U 0(CH(R5) )n; m es 0 ó 1 ; n es 0 , 1 , ó 2 ; lquilo Ci-6 , o R3 ' y R3 " juntos forman un heteroa heterocicloalquilo inferior, opcionalmente sub un alquilo Ci-6 , hidroxi, alcoxi Ci-6 , haloalqui R4 es N (R4') (R4 " ) ; R4' y R4" son cada uno independientemente H, alqu xialquilo Ci_6 / alcoxialquilo Ci-6 , cicloalqui lquilo Ci_6 / o R4' y R4" juntos forman heteroarilo ocicloalquilo inferior, opcionalmente substit lquilo Ci-6/ hidroxi, alcoxi Ci-6 , haloalquilo Ci-6 cada R5 es independientemente H, alquilo Ci_6 / a droxialquilo Ci_6 ó haloalquilo Ci_6 . 3. El compuesto de conformidad con la reivindic eterizado porque X es CH2. 4. El compuesto de conformidad con la reivindic 9. El compuesto de conformidad con la reivindic terizado porque Y es (CH(R5))n y n es 1. 10. El compuesto de conformidad con la reivindic terizado porque R5 es H. 11. El compuesto de conformidad con la reivindi terizado porque R5 es metilo. 12. El compuesto de conformidad con la reivin aracterizado porque R4 es N(R4') (R4") y R4' es H. 13. El compuesto de conformidad con la reivin aracterizado porque R4 es N(R4') ( R4") y R4' es H. 1 . El compuesto de conformidad con la reivin aracterizado porque R4" es H. 15. El compuesto de conformidad con la reivin aracterizado porque R4" es alquilo Ci_6. 16. El compuesto de conformidad con la reivin caracterizado porque R4" es alquilo Ci_6. sal farmacéuticamente aceptable del mismo, terizado porque: X es CH2 O CHÍR1') ; Y1 es CH2 o C(0) ; y Y2 es CH2/ CHÍR1'), NH, N {R1' ) , u O; y R1' es alquilo Ci-6. 22. El compuesto de conformidad con la reivin aracterizado porque X es CH2. 23. El compuesto de conformidad con la reivin aracterizado porque Y1 es CH2. 24. El compuesto de conformidad con la reivin 29. El compuesto de conformidad con la reivin aracterizado porque X es CH2/ Y1 es C(0), y Y2 es 30. El compuesto de conformidad con la reivin aracterizado porque X es CH(Rl') . 31. Un compuesto de la fórmula III sal farmacéuticamente aceptable del mismo, terizado porque: X es CH2 O CH R1') ; Y1 y Y3 son cada uno independientemente NH u O; Y2 es CH2 o CHÍR1') ; y R1' es alquilo Ci-6. sal farmacéuticamente aceptable del mismo, terizado porque: X es (CH2)m; m es 1 ó 2; Y es <CH2)n; n es 1 ó 2 ; y R1 es H o alquilo Ci-6. 37. Un compuesto de la fórmula V: p es O, 1, ó 2; R4 es N (R4') {R ' ' ) ; R4' y R4" son cada uno independientemente H, alqu xialquilo Ci-6/ alcoxialquilo Ci-6, cicloalqui lquilo Ci_6, o R4' y R4" juntos forman heteroaril ocicloalquilo inferior, opcionalmente substit ilo Ci-6, hidroxi, alcoxi Ci_6/ haloalquilo Ci_6; cada R5 es independientemente H, alquilo Ci-6/ a droxialquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6. 38. Un compuesto de la fórmula VI: farmacéuticamente aceptable del mismo m es O o 1; p es 0, 1, Ó 2; R3 es alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, haloalquilo Ci_6, h C(0)N(Rx')2, NHS(0)2R1'/ o N(R3)(R3"); R3' y R3" son cada uno independientemente H, alqu lquilo Ci_6/ o R3' y R3" juntos forman heteroaril ocicloalquilo inferior, opcionalmente substit ilo Ci-6, hidroxi, alcoxi Ci-6, haloalquilo Ci_6/ u q es 0, 1, o 2; R4 es N(R')R4") ; R4' y R4" son cada uno independientemente H, alqu xialquilo Ci-6/ alcoxialquilo Ci_6/ cicloalqui alquilo Ci-6, o R4' y R4" juntos forman heteroaril rocicloalquilo inferior, opcionalmente substit ilo Ci_6/ hidroxi, alcoxi Ci.6, haloalquilo Ci_6, u cada R5 es independientemente H, alquilo C^, a sal farmacéuticamente aceptable del mismo, terizado porque: X es CH2, CH(OH) , O C(0) ; Y es <CH(R5) )n, O (CH(R5) )n/ o C(0); n es 0, 1, 6 2; Q es CH, CÍR1) O N; A es CH, C(R2) , o N; R1 y R2 son cada uno independientemente CN, R1' , halógeno, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, o a R1' es alquilo Ci-6; m es 0 o 1; p es 0, 1, ó 2; R3 es alquilo ¾-6 alcoxi ¾_6, haloalqui eno, CN, C(0)N(R1')2, ^8(0)2^' , o N(R3) (R3" ) ; R3' y R3" son cada uno independientemente H, alqu lo Ci-6, hidroxi, alcoxi Ci_6/ haloalquilo Ci_6/ u cada R5 es independientemente H, alquilo Ci_6/ a droxialquilo Ci-g, haloalquilo Ci_6. 40. Un compuesto caracterizado porque es sele rupo que consiste de: [2- (lH-Indol-5-ilmetil) -bencil] -metil-amina; 8- (lH-Indol-5-ilmetil) -1,2,3 , 4 -tetrahidro- isoqui 5- (lH-Indol-5-ilmetil) -1, 2, 3 , -tetrahidro-isoqui 1- [2- (lH-Indol-5-ilmetil) -fenil] -etilamina; { (R) -1- [2- (lH-Indol-5-ilmetil) -fenil] -etil} -meti { (S) -1- [2- (lH-Indol-5-ilmetil) -fenil] -etil} -meti [2- (lH-Indol-5-ilmetil) -3 -metoxi-bencil] -metil-a [3-Fluoro-2- (lH-indol-5-ilmetil) -bencil] -metil-a [2- (7-Fluoro-lH-indol-5-ilmetil) -bencil] -metil-a [2- (lH-Indol-5-ilmetil) -6-metoxi-bencil] -metil-a 8- (lH-Indol-5-ilmetil) - -metil- 1, 2 , 3 , 4 -tetrahidr [5-Fluoro-2- (lH-indol-5-ilmetil) -bencil] -metil-a 2- [2- (lH-Indol-5-ilmetil) -bencilamino] -etanol; Ciclopropil- [2- (lH-indol-5-ilmetil) -bencil] -amin 2- (lH-Indol-5-ilmetil) -bencilamina; (lH-Indol-5-il) - (2-metilaminometil-fenil) -metano 5- (2-Imidazol-l-ilmetil-bencil) -lH-indol; 5- (2-Piperazin-l-il-bencil) -lH-indol; [5-Cloro-2- (lH-indol-5-ilmetil) -bencil] -metil-am {2- [2- (lH-Indol-5-ilmetil) -fenil] -etil} -metil-am 5- (2-Metilaminometil-bencil) -lH-indol-3 -carbonit Amida del ácido 5- (2-Metilaminometil-bencil) -lH-XÍlicO; Metil- [2- (lH-pirrolo[2,3-b]pirridin-5-ilmetil) -bencil] - [3- (lH-Indol-5-ilmetil) -bencil] -metil-amina; [2- (lH-Indol-5-ilmetil) -4 -metoxi-bencil] -metil-a [2- (lH-Indol-5-ilmetil) -5-metoxi-bencil] -metil-a 1- [2- (lH-Indol-5-ilmetil) -fenil] -piperazin-2-ona; 3- (lH-Indol-5-ilmetil) -4-metilaminometil-benzoni 3- (lH-Indol-5-ilmetil) -4 -metilaminometil-benzami [4- (lH-Indol-5-ilmetil) - tiazol - 5 - ilmetil] -metil- 2- [2- (lH-Indol-5-ilmetil) -fenoxi] -etilamina; 2-Amino-l- [2- (lH-indol-5-ilmetil) -fenil] -etanol; 5- (2-Morfolin-4-il-bencil) -IH-indol; [2- (2-Metanosulfonil-lH-indol-5-ilmetil) -bencil] -metil 5- (2-Morfolin-2-il-bencil) -lH-indol . 41. Una composición farmacéutica caracterizad ende el compuesto de conformidad con cualquier indicaciones 1-40 y un portador farmacéut able . 42. Uso de un compuesto de conformidad con cualq reivindicaciones 1-40, para la manufactura ndicaciones 1-40, caracterizados porque s zarse como sustancias terapéutica activas miento o prevención de enfermedades asocia iencia de monoamina. 46. Uso de compuesto de conformidad con cualq reivindicaciones 1-40, para la manufactura amento para el tratamiento o prevención de enfe iadas con deficiencia de monoamina, particularme atamiento o prevención de depresión y/o ansiedad 47. El uso de los compuestos de conformi uiera de las reivindicaciones 1-40 para la pre medicamentos para el tratamiento o preven rmedades asociadas con deficiencia de monoamina. 48. El uso de los compuestos de conformi uiera de las reivindicaciones 1-40 para la pre edicamentos útiles para el tratamiento o preve
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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ES2546492T3 (es) * 2010-05-21 2015-09-24 Research Triangle Institute Derivados de 1-fenilmorfolina como análogos de hidroxibupropion para tratar drogodependencia
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Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2646349B1 (fr) * 1989-04-28 1994-04-01 Roussel Uclaf Derives du 4-phenylmethyl lh-indole, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
RU2357957C2 (ru) * 2003-03-03 2009-06-10 Эррэй Биофарма, Инк. Ингибиторы р38 и способы их применения
DK1701940T3 (da) * 2003-12-23 2008-09-08 Lundbeck & Co As H 2-(1H-indolylsulfanyl)-bensylaminderivater som SSRI
BRPI0619263A2 (pt) 2005-11-30 2011-09-27 Hoffmann La Roche indóis de 3-amino-1-arilpropila e indóis aza-substituìdos, métodos para prepará-los, composição farmacêutica e uso dos referidos indóis
DE102005059960A1 (de) * 2005-12-15 2007-06-28 Degussa Gmbh Hochgefüllte Übergangs-Aluminiumoxid enthaltende Dispersion

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