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MX2010014066A - Compuestos para el tratamiento del cancer. - Google Patents

Compuestos para el tratamiento del cancer.

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Publication number
MX2010014066A
MX2010014066A MX2010014066A MX2010014066A MX2010014066A MX 2010014066 A MX2010014066 A MX 2010014066A MX 2010014066 A MX2010014066 A MX 2010014066A MX 2010014066 A MX2010014066 A MX 2010014066A MX 2010014066 A MX2010014066 A MX 2010014066A
Authority
MX
Mexico
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methanone
trimethoxyphenyl
compound
compound according
thiazol
Prior art date
Application number
MX2010014066A
Other languages
English (en)
Inventor
James T Dalton
Duane D Miller
Wei Li
Zhao Wang
Yan Lu
Jianjun Chen
Chien-Ming Li
Original Assignee
Univ Tennessee Res Foundation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Tennessee Res Foundation filed Critical Univ Tennessee Res Foundation
Publication of MX2010014066A publication Critical patent/MX2010014066A/es

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Abstract

Se divulgan los compuestos de conformidad con la fórmula (I)), en donde Q es S ó O; X es opcional, y puede ser O=, S=, =N-NH2, =N-OH, ó -OH; Y es opcional y puede ser -N(H)-, O ó hidrocarburo de C1 a C20; y R1 y R2 son cada uno independientemente sistemas anuales (hetero) cíclicos o arillo de arillo simple, fundido o múltiple sustituidos o insustituidos. También se divulgan los métodos de preparación de estos compuestos, las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y su uso, particularmente para tratar o prevenir el cáncer.

Description

COMPUESTOS PARA EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos número de serie 61 /061 ,875, presentada el 1 6 de junio de 2008, incorporada a la presente como referencia en su totalidad.
Esta invención se realizó con fondos recibidos del Departamento de Defensa de los Estados Unidos bajo el subsidio DA D 17-01 -1 -0830, el Servicio de Salud Pública de los Estados Unidos de conformidad con el subsidio CA-125623 y los Institutos Nacionales de Salud conforme el subsidio del Core 21 765. El gobierno de los Estados Unidos tiene ciertos derechos en esta invención.
Campo de la Invención La presente invención se relaciona con nuevos compuestos que tienen actividad anticancerosa, los métodos de preparación de estos compuestos y su uso para tratar varias formas de cáncer. Antecedentes de la Invención El cáncer es la segunda causa más común de muerte en los Estados Unidos, superada solamente por las enfermedades cardiacas. En los Estados Unidos, el cáncer suma 1 de cada 4 muertes. La tasa de supervivencia relativa en 5 años para todos los pacientes con cáncer diagnosticados de 1996-2003 fue 66%, y de 50% en 1975-1977 (Cáncer Facts & Figures American Cáncer Society: Atlanta, GA (2008)). Esta mejora en la supervivencia refleja el progreso en el diagnóstico en una etapa temprana y mejoras en el tratamiento. El descubrir agentes anticancerosos efectivos con baja toxicidad es un objetivo primario de la investigación del cáncer.
Las amidas del ácido 2-aril-tiazolidina-4-carboxílico se han descrito como potentes agentes citotóxicos para el cáncer de próstata y melanoma (Li y otros, "Synthesis and Antiproliferative Activity of Thiazolidine Analogs for Melanoma", Bioorg. Med. Chem. Lett. 17:41 13-7 (2007); Li y otros, "Structure-Activity Relationship Studies of Ariltiazolidina Amides as Selectivo Cytotoxic Agents for Melanoma", Anticancer Res. 27:883-888 (2007); Lu y otros, "Synthesis and Biological Evaluation of 2-Arylthiazolidine-4-Caboxylic Acid Amides for Melanoma and Prostate Cáncer", Abstráete of Papers, 234th A CS National Meeting, Boston, MA, Estados Unidos, agosto 19-23, 2007, MEDI-304; Gududuru y otros, "SAR Studies of 2-Arylthiazolidine-4-Carboxylic Acid Amides: A Novel Class of Cytotoxic Agents for Prostate Cáncer", Bioorg. Med. Chem. Lett. 1 5:4010-4013 (2005); Gududuru y otros, "Discovery of 2-Arylthiazolidine-4-Carboxylic Acid Amides as a New Class of Cytotoxic Agents for Prostate Cáncer", J. Med. Chem. 48:2584-2588 (2005)). Estas amidas del ácido 2-aril-tiazolidina-4-carboxílico se diseñaron a partir de la estructura del ácido lisofosfatfdico (LPA) con una cadena lipídica. Esta elección de diseño se dirigió hacia la inhibición de la señalización del GPCR (receptor acoplado a la proteína de unión a la guanina), el cual está involucrado en la proliferación y supervivencia del cáncer de próstata (Raj y otros, "Guanosine Phosphate Binding Protein Coupled Receptors in Prostate Cáncer: A Review", J. Urol. 167: 1458-1463 (2002); Kue y otros , "Essentlal Role for G Proteins in Prostate Cáncer Cell Growth and Signalíng", J. Urol. 164:2162-7 (2000); Guo y otros, "Expression and Function of Lysophosphatidíc Acid LPA1 Receptor in Prostate Cáncer ¡ Cells", Endocrinology 147:4883-4892 (2006); Qi y otros, "Lysophosphatidíc Acid Stimulates Phospholipase D Activity and Cell Proliferation in PC-3 Human Prostate Cáncer Cells", J. Ce//. Physiol. 174:261-272 (1998)).
La más potente de las amidas del ácido 2-aril-tiazolidina-4-carboxflico podría inhibir las células del cáncer de próstata con un IC50 promedio en el intervalo de 0.7 a 1 .0 µ? y los valores promedios de ICS0 contra las células de melanoma fueron 1 .8-2.6 µ? (Li y otros, "Synthesis and Antiproliferative Activity of Thiazolidine Analogs for Melanoma", Bioorg. Med. Chem. Lett. 17:41 13-7 (2007)). Un compuesto preferido, la hexadecilamida del ácido (2RS, 4/?)-2-fenil-tiazolidina-4-carboxílico, se envió : al tamizado de fármacos anticancerosos de la línea celular tumoral humana 60 en el Instituto Nacional de Cáncer de los Estados Unidos (NCI-60). Los resultados del ensayo del NCI-60 mostraron que este compuesto podría inhibir el crecimiento de los nueve tipos de células cancerosas con valores ICso en el intervalo de 0.124 µ? (leucemia, CCRF-CEM) a 3.81 µ? (cáncer de pulmón de células no pequeñas, NCI-H522). Serian deseables otras mejoras en la actividad anticancerosa de estos compuestos, en términos de sus valores ICso.- La presente invención se dirige a superar estas y otras deficiencias del arte anterior.
Breve Descripción de la Invención Un primer aspecto de la presente invención se relaciona con los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) en donde Q es S, N. u O; X es opcional, y puede ser 0=, S=, =N-NH2, =N-OH, o -OH; Y es opcional y puede ser -N(H)-, O, o hidrocarburo de Ci a C20; R1 y R2 son cada uno independientemente sistemas anulares heterocíclicos o arito de anillo simple, fundido o múltiple sustituidos o insustituidos, que Incluyen N-heterociclos saturados e insaturados, S-heterociclos saturados e insaturados, y O-heterociclos saturados e insaturados, hidrocarburos cíclicos saturados e insaturados, heterociclos mixtos saturados e insaturados, e hidrocarburos alifáticos de Ci a C30 de cadena recta o ramificada. Los compuestos se pueden proporcionar en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, o profármacos de éstos.
Un segundo aspecto de la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que Incluye un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención .
Un tercer aspecto de la presente invención se relaciona con un método de tratar el cáncer que incluye seleccionar un sujeto con necesidad de tratamiento para el cáncer, y administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención bajo condiciones efectivas para tratar el cáncer.
Un cuarto aspecto de la presente invención se relaciona con un método de destruir una célula cancerosa que incluye: proporcionar un compuesto de la presente invención y, después, contactar una célula cancerosa con el compuesto, bajo condiciones efectivas para destruir las células cancerosas contactadas.
Un quinto aspecto de la presente invención se relaciona con los métodos de preparar un compuesto de acuerdo con la Fórmula ( - De acuerdo con una modalidad, el método incluye la etapa de hacer reaccionar el intermedio con un reactivo de Grignard que contiene R2 o Br-R2 bajo condiciones efectivas para formar un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) que tiene un grupo enlazador de metanona, en donde R1 y R2 se definen como para la Fórmula (I) y Q' es el mismo que Q, excepto que Q' incluye un grupo de protección cuando Q es N, y opcionalmente desprotege el compuesto cuando Q es N. La presente invención abarca también la conversión del grupo enlazador de metanona en un grupo enlazador de hidrazono, grupo enlazador de oxima metanona, y un enlazador de metileno.
De acuerdo con otra modalidad preferida, el método incluye la etapa de hacer reaccionar el intermedio con un reactivo de Grignard que contiene R2 bajo condiciones efectivas para formar un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) que tiene un grupo enlazador -CH(OH)-, donde R1 y R2 se definen como en la Fórmula (I) y Q' es el mismo que Q, excepto que Q' incluye un grupo de protección cuando Q es N, y opcionalmente desproteger el compuesto cuando Q es N. También se contempla la deshidrogenación para formar un anillo central de tiazol, oxazol, o imidazol.
De acuerdo con otra modalidad preferida, el método incluye hacer reaccionar un intermedio con bajo condiciones efectivas para formar un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) que tiene un grupo enlazador amida o éster, donde R1 y R2 se definen como en la Fórmula (I) y Q' es el mismo que Q, excepto que Q" incluye un grupo de protección cuando Q es N. y opcionalmente desproteger el compuesto cuando Q es N. También se contempla la deshidrogenación para formar un anillo central de tiazol, oxazol, o imidazol.
La presente invención proporciona una nueva clase de compuestos que poseen potencia y selectividad mejorada (en comparación con las tiazolidina carboxamidas de ácido graso anteriores) durante los estudios in vitro contra varias lineas celulares de cáncer diferentes, que incluyen células de cáncer de próstata y melanoma. Con el uso de un miembro preferido de esta clase, también se demostró, en los ejemplos que se acompañan, que estos compuestos son inhibidores de la polimerización de tubulina. Se demostró que uno de estos compuestos posee una actividad anticancerosa significativa durante los estudios de xenoinjerto in vivo de melanoma en ratones. Basados en estos datos, y la demostración de su modo de acción, se cree que 'los compuestos de la presente invención tienen actividad significativa contra un número de formas de cáncer.
Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 es un dibujo ORTEP del compuesto 8f con elipsoides termales representadas a un nivel de probabilidad de 50 %. El dibujo se generó a continuación de ios estudios de cristalografía de rayos X.
La Figura 2 ilustra los estudios NMR que miden la auto-deshidrogenación de tiazolina al compuesto de tiazol 8f. El dia 0, la muestra NMR contenía mezclas de tiazolina y tiazol en CDC ; la proporción es aproximadamente 3: 2. El día 9, el compuesto de tiazolina se convirtió casi completamente al compuesto de tiazol 8f.
Las Figuras 3A-B ilustran el efecto del compuesto 8f en la distribución del ciclo celular de células de cáncer de próstata LNCaP. Las Figuras 3A ilustran el efecto de varias dosificaciones (10 n , 50 nM, 200 nM, y 500 nM) del compuesto 8f en relación con el control. Las cantidades en exceso del valor IC50 ilustran un cambio significativo en la distribución del ciclo celular. La Figura 3B ilustra gráficamente el cambio en la distribución del ciclo celular G2/M contra G 1 .
La Figura 4 es un gráfico que ilustra el efecto del compuesto 8f en el ensamblaje de la tubulina.
Las Figuras 5A-B son gráficos que ilustran la capacidad de los compuestos 8f y 8n para inhibir significativamente la formación de la colonia del melanoma A375 en un ensayo in vitro. A 0.3 µ? o por encima, se inhibe completamente la formación de la colonia.
La Figura 6 es un gráfico que ilustra la capacidad del compuesto 8n (6 mg/kg, inyección IP diariamente) para inhibir el crecimiento del tumor de melanoma B16 in vivo.
Descripción Detallada de la Invención Un aspecto de la presente invención se relaciona con los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) en donde Q es S, N, u O; X es opcional, y puede ser S Y es opcional y puede ser -N(H)-, O ó hidrocarburo de Ci a C2o y; Ri y R2 son cada uno independientemente sistemas anulares (hetero)cíclicos o arilo de anillo simple, fundido o múltiple sustituidos o insustituidos, que incluyen N-heterociclos saturados e insaturados, S-heterociclos saturados e insaturados, y O-heterociclos saturados e insaturados, hidrocarburos cíclicos saturados e insaturados, heterociclos mixtos saturados e insaturados e hidrocarburos alifáticos de C1 a C3o de cadena recta o ramificada.
Como se usa en la presente, "hidrocarburos cíclicos saturados o insaturados" puede ser cualquier hidrocarburo cíclico, incluyendo pero no se limita a, fenil, bifenil, trifenil, naftil, cicloalquil, cicloalquenil, ciclodienil, fluoreno, adamantano, etc. ; "N-heterociclos saturados o insaturados " puede ser cualquier heterociclo que contenga N, incluyendo pero no se limita a, aza- y diaza-cicloalquilos tales como aziridinil, azetidinil, diazatidinil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, y azocanil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, pirldinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, tetrazinil, pirrolizinil, indolil, quinolinil, isoquinolinil, bencimidazolil, indazolil, quinolizinil, cinnolinil, quinalolinil, ftalazinil, naftiridinil, quinoxalinil, etc.; "O-heterociclos saturados o insaturados ° puede ser cualquier heterociclo que contenga O, incluyendo pero no se limita a, oxiranil, oxetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, dioxanil, furanil, pirilium, benzofuranil, benzodioxolil, etc. ; "S-heterociclos saturados o insaturados " puede ser cualquier heterociclo que contenga S, incluyendo pero no se limita a, tiranil, tietanil, tetrahidrotiofeno-il, ditiolanil, tetrahidrotiopiranil, tiofeno-il, tiepinil, tianaftenil, etc. ; "heterociclos mixtos saturados e insaturados" puede ser cualquier heterociclo que contenga dos o más heteroátomos S-, N- ó O-, incluyendo pero no se limita a, oxatíolanil, morfolinil, tioxanil, tiazolil, isotiazolil, tiadiazolil, oxazolil, isoxazolil, oxadiaziolil, etc.
Como se mencionó anteriormente, los grupos R1 y R2 pueden ser sustituidos o insustituidos. Así, aunque los grupos ejemplares citados en el párrafo anterior son insustituidos, deberá ser apreciado por aquellos con conocimiento en la materia que estos grupos pueden ser sustituidos por uno o más, dos o más, tres o más, e incluso hasta cinco sustituyentes (distintos del hidrógeno). Los grupos R1 y R2 preferidos pueden ser genéricamente representados por las siguientes estructuras: en donde Z1 y Z2 representan el uno o más heteroátomos S-, N- u O- presentes en la estructura cíclica, y los anillos son de cinco o seis miembros. En una modalidad, los grupos R1 y R2 pueden tener la estructura: Los sustituyentes de estos miembros cíclicos (por ejemplo, R3, R4, R5, Re, R7) son independientemente seleccionados del grupo de hidrógeno (por ejemplo, sin sustitución en una posición particular), hidroxil, un hidrocarburo alifático de Ci a C 0 de cadena recta o ramificada, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, halo (por ejemplo, cloro, fluoro, bromo, o yodo), haloalquil, dihaloalquil, tri aloalquil, amino, alquilamino, mesilamino, dialquilamino, ariiamino, amido, urea, alquil-urea, alquilamido (por ejemplo, acetamida), haloalquilamido, arilamido, aril, y cicloalquil de Cs a C7, arilalquil, y combinaciones de éstos. Los sustituyentes únicos pueden estar presentes en las posiciones orto, meta, o para. Cuando dos o más sustituyentes están presentes, uno de ellos está preferentemente, aunque no necesariamente, en la posición para.
Como se usa en la presente, "hidrocarburo alifático de cadena recta o ramificada" se refiere a los grupos alquileno que contienen un carbono único y hasta un límite superior definido, así como grupos alquenil y grupos alquinilo que contienen dos carbonos hasta un limite superior, si los carbonos están presentes en una cadena simple o una cadena ramificada. A menos que se identifique específicamente, un hidrocarburo puede incluir hasta aproximadamente 30 carbonos, o hasta aproximadamente 20 hidrocarburos, o hasta aproximadamente 10 hidrocarburos. Los grupos alquenil y alquinil pueden ser mono-insaturados o poliinsaturados.
Como se usa en la presente, el término "alquil" puede ser cualquier grupo alquil de cadena recta o ramificada que contenga hasta aproximadamente 30 carbonos, a menos que se especifique de otra manera. El grupo alquil puede ser un solo sustituyente o puede ser un componente de un sustituyente mayor, tal como en un alcoxi, haloalquil, arilalquil, alquilamino, dialquilamino, alquilamido, alquilurea, etc. Los grupos alquil preferidos son metil, etil, y propil, y por lo tanto halometil, dihalometil, trihalométil, haloetil, dihaloetil, trihaloetil, halopropil, dihalopropil, trihalopropil, metoxi, etoxi, propoxi, arilmetil, ariletil, arilpropil, metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino, metilamido, acetamido, propilamido, halometilamido, haloetilamido, halopropilamido, metil-urea, etil-urea, propil-urea, etc.
Como se usa en la presente, el término "aril" se refiere a cualquier sustituyente del anillo aromático que está directamente enlazado al(a los) miembro(s) anular(es) R1 o R2. El grupo aril puede ser un solo sustituyente, o el grupo aril puede ser un componente de un sustituyente mayor, tal como en un arilalquil, arilamino, arilamido, etc. Los ejemplos de grupos aril incluyen, sin limitación, fenil, tolil, xilil, furanil, naftil, piridlnil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, triazinil, tiazolil, oxazolil, isooxazolil, pirazolil, imidazolil, tiofeno-il, pirrolil, fenilmetil, feniletil, fenilamino, fenilamido, etc.
Los grupos R1 y R2 preferidos incluyen furanil, indolil, p íridinil ,~ fenil, bifenil, trifenil, difenilmetano, adamantano-il, fluoreno-il, sustituidos (con R3-R7 como se definió anteriormente) e insustituidos y otros análogos heterocíclicos tales como aquellos identificados anteriormente (por ejemplo, pirrolil, pirazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinll, piridazinil, triazinil, tetrazinil, pirrolizinil, indolil, quinolinil, isoquinolinil, bencimidazolil. indazolil, quinolizinil, cinnolinil, quinalolinil, ftalazinil, naftiridinil, quinoxalinii, oxiranil, oxetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, dioxanil, furanil, pirilium, benzofuranil, benzodioxolil, tiranil, tietanil, tetrahidrotiofeno-il, ditiolanil, tetrahidrotiopiranil, tiofeno-il, tiepinil, tianaftenil, oxatiolanil, morfolinil, tioxanil, tiazolil, isotiazolil, tiadiazolil, oxazolil, isoxazolil, oxadiaziolil).
El grupo R2 más preferido es 3,4,5-trimetoxifenil, y los grupos R1 más preferidos incluyen grupos fenil sustituido e insustituido, tiofeno-il sustituido e insustituido, e indolil sustituido e insustituido. Los sustituyentes preferidos de estos grupos R1 preferidos son metil, etil, fluoro, bromo, ciano, nitro, trifluoro, y amino.
En ciertas modalidades, el compuesto de la Fórmula (I) es dependiendo de la definición de Q, por lo tanto, los compuestos de la presente invención incluyen tiazoles, dihidro-tiazoles, tiazolidinas, oxazoles, dihidro-oxazoles, oxazolidinas, imidazoles, dihidro-imidazoles e imidazolidinas.
De acuerdo con una modalidad preferida, la clase de compuestos tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula (II): donde X es 0=, Y está omitido, y Q y R1-R5 son definidos como anteriormente para la Fórmula (I).
Los compuestos ejemplares de la Fórmula (II) incluyen, sin limitación: fenil(2-feniltiazol-4-il)metanona (compuesto 8a); fenil(2-feniltiazolidin-4-il)metanona; fenil(2-feniloxazolidin-4-il)metanona; (4,5-dihidro-2-feniloxazol-4-il)(fenil)metanona; fenil(2-feniloxazol-4-il)metanona; (4-metoxifenil)(2-feniltiazol-4-il)metanona (eompuosto 8b); (4-metoxifenil)(2-feniltiazolidin-4-il)metanona; (4,5-dihidro-2-feniltiazol-4-il)(4-metoxifenil)metanona; (4-metoxifenil)(2-feniloxazol-4-il)metanona; (4-metoxifenil)(2-feniloxazolidin-4-il)metanona; (4,5-dihidro-2-feniloxazol-4-il)(4- \ metoxifenil)metanona; (4-metox¡fenil)(2-fenil-1 H-imidazol-4-il)metanona; (4-metoxifenil)(2-fenil¡midazolidin-4-il)metanona; (4,5-dihidro-2-fenil-1 H-tmidazol-4-il)(4-metoxifenil)metanona; (3-metoxifenil)(2-feniltiazol-4-il)metanona (compuesto 8c); (3-metoxifenil)(2-feniltiazolidin-4-il)metanona; (4,5-dihidro-2-feniltiazol-4-ll)(3-metoxifenil)metanona; (3-metoxifenil)(2-feniloxazol-4-il)metanona; (3-metoxifenil)(2-feniloxazolidin-4- il)metanona; (4,5-dihidro-2-feniloxazol-4-¡l)(3-metoxifenil)metanona; (3-metoxifenil)(2-fenil-1 H-imidazol-4-il)metanona; (3-metoxifenil)(2-fenilimidazolidin-4-il)metanona; (4,5-dihidro-2-fenil-1 H-imidazol-4-il)(3-metoxifenil)metanona; (2| metoxifenil)(2-feniltiazol-4-il)metanona (compuesto 8d); (2-metoxifenil)(2-feniltiazolidin-4-il)metanona; (4,5-dlhidro-2-feniltiazol-4-il)(2-metoxifenil)metanona; (2-metoxifenil)(2-feniloxazol-4-ll)metanona; (2-metoxifenil)(2-fenlloxazolidin-4-il)metanona; (4,5-dihidro-2-feniloxazol-4-il)(2-metoxifenil)metanona; (2-metoxifenil)(2-fenil-1 H-imidazol-4-il)metanona; (2-metoxifenil)(2-fenilimidazolidin-4-il)metanona; (4,5-dihidro-2-fenil-1 H-imidazol-4-il)(2-metoxifenM)metanona; (3,4-dimetoxifenil)(2-fenilt¡azol-4-il)metanona (compuesto 8e); (3,4-dimetoxifenil)(2-feniltiazolidin-4-ii)metanona; (4,5-dihidro-2-feniltiazol-4-il)(3,4-dimetoxifenil)metanona; (3,4-dimetoxifenil)(2-feniloxazol-4-il)metanona; (3,4-dimetoxifenil)(2-feniloxazolidin-4-il)metanona; (4,5-dihidro-2-feniloxazol-4-il)(3,4-dimetoxifenil)metanona; (3,4-dimetoxifenil)(2-fenil-1 H-imidazol-4-il)metanona; (3,4-dimetoxifenil)(2-fenilimidazolidin-4-il)metanona; (4,5-dihidro-2-fenil-1 H-imidazol-4-il)(3,4-dimetoxifenil)metanona; (3,4)5-trimetoxifen¡l)(2-fenilt¡azol-4-¡l)metanona (compuesto 8f); (3,4,5-trimetoxifenil)(2-feniltiazolidin-4-il)metanona; (4,5-dihidro-2-feniltiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona, que se convierte fácilmente ai compuesto 8f; (3,4,5-trimetoxifenil)(2-feniloxazolidin-4-il)metanona; (4,5-dihidro-2-feniloxazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (3,4,5-trimetoxífenil)(2-feniloxazol-4-il)metanona; (4,5-dihidro-2-fenil-1 H-irnidazol-4-il)(3.4,5- trimetoxifenil)metanona; (3,4,5-trimetoxifenil)(2-fenil-1 H-irnidazól-4-il)metanona; (3,4,5-trimetoxifenil)(2-fenilimidazol¡dln-4-il)metanona; (3,5-d¡metoxifenil)(2-feniltiazol-4-il)metanona (compuesto 8g); (3,5-d¡metoxifenil)(2-fenilt¡azolidin-4-il)metanona; (4.5-dihidro-2-feniltiazol-4-il)(3,5-dimetoxifenil)metanona; (3,5-dimetox¡fenil)(2-feniloxazol-4-il)metanona; (3,5-dimetoxifenil)(2-feniloxazolidin-4-il)metanona; (4,5-dih¡dro-2-feniloxazol-4-il)(3,5-dimetoxifenll)metanona; (3,5-dimetoxifenil)(2-fenil-1 H-imidazol-4-il)metanona; (3,5-dimetoxifenil)(2-fenil¡midazolidin-4-il)metanona; (4,5-dihidro-2-fenil-1 H-¡midazol-4-il)(3,5-dimetoxifen¡l)metanona; (2-fluorofen¡l)(2-fenilt¡azol-4-il)metanona (compuesto 8h); (2-fluorofenil)(2-feniltiazolidin-4-il)metanona; (4,5-dihidro-2-feniltiazol-4-il)(2-fluorofenil)metanona; (2-fluorofenil)(2-feniloxazol-4-il)metanona; (2-fluorofenil)(2-feniloxazolidin-4-il)metanona; (4,5-dihidro-2-feniloxazol-4-il)(2-fluorofenil)metanona; (2-fluorofenil)(2-fenil-1 H-imidazol-4-il)metanona; (2-fluorofenil)(2-fenilimidazol¡d¡n-4-il)metanona; (4,5-dihidro-2-fenil-1 H-imidazol-4-il)(2-fluorofenil)metanona; (2-feniltiazol-4-il)(pirid¡n-2-il)metanona (compuesto 81); (4,5-dihidro-2-feniltiazol-4-il)(piridin-2-il)metanona; (2-feniltiazolidin-4-ii)(piridin-2-il)metanona; (2-feniloxazol-4-íl)(piridin-2-il)metanona; (4,5-dih¡dro-2-feniloxazol-4-il)(piridin-2-¡l)metanona; (2-feniloxazolidin-4-il)(piridin-2-il)metanona; (2-fenil- íH-im¡dazol-4-il)(p¡r¡din-2-¡l)metanona; (4,5-dih¡dro-2-fenil-f H-imidazol-4-ll)(piridin-2-¡l)metanona; (2-fenilimidazolidin-4-il)(piridin-2-il)metanona; (2-p-tolilt¡azol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (compuesto 8k); (4,5-dihidro-2-p-tolilt¡azol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (3,4,5-trimetoxifenil)(2-p-toliltiazolidin-4-¡l)metanona; (2-p-toliloxazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (4,5-dihidro-2-p-toliloxazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (3,4,5-trimetox¡fenil)(2-p-toliloxazolidin-4-il)metanona; (2-p-tolil-1H-imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (4,5-dihidro-2-p-tolil-íH-¡midazol-4-il)(3,4,5-trimetox¡fen¡l)metanona; (3,4,5-trimetoxifenil)(2-p-tolílimidazol¡d¡n-4-il)metanona; (2-(2-fluorofenil)-t¡azol-4-il)-(3,4,5-tr¡metox¡fenil)metanona (compuesto 81); (4,5-d¡h¡dro-2-(2-fluorofenil)tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (3,4,5-trimetoxifen¡l)(2-(2-fluorofenil)tiazolidin-4-il)metanona; (2-(2-fluorofenil)oxazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifen¡l)metanona; (4,5-dihidro-2-(2-fluorofenil)oxazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (3,4,5-trimetoxifenil)(2-(2-fluorofenil)oxazolidin-4-tl)metanona; (2-(2-fluorofenil)-íH-imidazol-4-ll)(3,4,5-trlmetoxifenil)metanona; (4,5-dihidro-2-(2-fluorofenil)-f H-imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (3,4,5-trimetoxifenil)(2-(2-fluorofenil)imidazolidin-4-il)metanona; (2-(3-fluorofenil)-tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxlfenil)metanona (compuesto 8m); (4,5-dihidro-2-(3-fluorofenil)tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (3,4,5-trimetoxifenii)(2-(3-fluorofenil)tiazolidin-4-il)metanona; (2-(3-fluorofenil)oxazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (4,5-dihidro-2-(3-fluorofenil)oxazol-4-il)(3,4,5-tr¡metoxifenil)metanona; (3,4,5-trimetoxifenil)(2-(3-fluorofenil)oxazolidin-4-il)metanona; (2-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)(3,4,5-trlmetoxifenil)metanona; (4,5-dihidro-2-(3-fluorofenil)-f H-imidazol-4-il)(3,4,5- trimetoxifen¡l)metanona; (3,4,5-trimetoxifenil)(2-(3-fluorofenil)im¡dazolidin-4-il)metanona; (2-(4-fluorofenil)-tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (compuesto 8n); (4,S-dihidro-2-(4-fluorofenil)tiazol-4-¡l)(3.4,5-trimetoxifenil)metanona; (3,4,5-trimetoxifenil)(2-(4-fluorofenil)tiazolidin-4-il)metanona; (2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (4,5-dihidro-2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)(3,4,5-tr¡metoxifenil)metanona; (3,4,5-trimetoxifenil)(2-(4-fluorofenil)oxazolidin-4-¡l)metanona; (2-(4-fluorofenil)-iH-imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (4,5-dihidro-2-(4-fluorofenil)-fH-¡mldazol-4-il)(3,4,5-tr¡metoxifenil)metanona; (3,4,5-trimetoxifenil)(2-(4-fluorofenil)imidazolidin-4-il)metanona; (2-(3,4-dimetoxifenil)-tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (compuesto 8o); (4,5-dihidro-2-(3,4-d¡metoxifenil)t¡azol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (3,4,5-trimetoxifenil)(2-(3,4-dimetoxifenil)tiazol¡din-4-il)metanona; (2- (3,4-dimetoxifenil)oxazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (4,5-dihidro-2-(3,4-d¡metoxlfenil)oxazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (3,4,5-tr¡metoxifenil)(2-(3,4-dimetoxifenil)oxazol¡din-4-il)metanona; (2-(3,4-dimetoxifenil)- f H-imidazol-4-il)(3,4,5-trimetox¡fenil)metanona; (4,5-dihidro-2-(3,4-dimetoxifenil)- f H-imidazol-4-il)(3,4.5-trimetoxifen¡l)metanona; (3,4,5-trimetoxifenil)(2-(3,4-dimetoxifenil)imidazolidin-4-il)metanona; (2-(4-nitrofenil)-tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (compuesto 8p); (4,5-dih¡dro-2-(4-nitrofenil)t¡azol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (3,4,5-trimetoxifenil)(2-(4-nitrofenit)tíazolidin-4-il)metanona; (2-(4-nitrofenil)oxazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (4,5-dihidro-2- (4-nitrofenil)oxazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (3,4,5- ', trimetoxifenil)(2-(4-nitrofenil)oxazolidin-4-il)metanona; (2-(4-nitrofenil)- f H-imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (4,5-dihidro-2-(4-nitrofenil)-fW-imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (3,4,5-trimetoxifenil)(2-(4-nitrofenil)imidazolidin-4-il)metanona; (2-(4-cianofenil)-tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (compuesto 8q); (4,5-dihidro-2- (4-cianofenil)tiazol-4-il)(3,4.5-trimetoxifenll)metanona; (3,4,5-trimetoxifenil)(2-(4-cianofenil)tiazolidln-4-il)metanona; (2-(4-cianofenil)oxazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (4,5-dihidro- ! 2-(4-cianofenil)oxazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (3,4,5 trimetoxifenil)(2-(4-cianofenil)oxazolidin-4-il)metanona; (2-(4-cianofenil)-fH-imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (4,5-dihidro-2-(4-cianofenil)- fH-imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (3,4,5-trimetoxifenil)(2-(4-cianofenil)imidazolidin-4-il)metanona; ácido 4-(4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-tiazol-2-il)-benzoico (oompuesto 8r); ácido 4-(4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-(1 ,3-dihidro)tiazol-2-il)-benzoico; ácido 4-(4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-tiazolidin-2-il)-benzoico; ácido 4-(4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-oxazol-2-il)-benzoico; ácido 4-(4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-(1 ,3-dihidro)oxazol-2-il)-benzoico; ácido 4-(4-(3,4,5-trimetoxibenzoi!)-oxazolidin-2-il)-benzoico; ácido 4-(4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)- f H-imidazol-2-il)-benzoico; ácido 4-(4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-(1 ,3-dihidro)- f H-imidazol-2-il)-benzoico; ácido 4-(4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-imidazolidin-2-il)-benzoico; metil-4-(4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-tiazol-2-il)-benzoato (compuesto 8s); metil-4-(4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-(1 ,3- dihidro)tiazol-2-il)-benzoato; metil-4-(4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-tiazolidin-2-il)-benzoato; metil-4-(4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-oxazol-2-il)-benzoato; metil-4-(4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-(1 ,3-dihidro)oxazol-2-il)-benzoato; metil-4-(4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-oxazolidin-2-il)-benzoato; met¡l-4-(4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-íH-imidazol-2-il)-benzoato; metil-4-(4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-(1 ,3-dihidro)-fH-imidazol-2-il)-benzoato; metil-4-(4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-imidazolidin-2-il)-benzoato; (2-(4-(trifluorometil)-fenil)-tiazol-4-¡l)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (compuesto 8t); (4,5-dihidro-2-(4-(trifluorometil)-fenil)tiazol-4-ll)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (3,4,5-tnmetoxifenil)(2-(4-cianofenil)tiazolidin-4-il)metanona; (2-(4-(trifluorometil)-fenil)oxazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (4,5-dihidro-2-(4-(trifluorometil)-fentl)oxazol-4-il)(3l4,5-trimetoxifenil)metanona; (3,4,5-trimetoxifenil)(2-(4-(trifluorometil)-fenil)oxazolidin-4-il)metanona; (2-(4-(trifluorometil)-fenil)- f H-imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (4,5-dihidro-2-(4-(trifluorometil)-fenil)-iH-imidazol-4-il)(3,4.5-trimetoxifenil)metanona; (3,4,5-trimetoxifenil)(2-(4-(trifluorometil)-fenil)imidazolidin-4-il)metanona; (2-(4-bromofenil)-tiazol-4-il)-(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (compuesto 8u); (4,5-dihidro-2-(4-bromofenil)tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (3,4,5-tnmetoxifenil)(2-(4-bromofenil)tiazolidin-4-il)metanona; (2-(4-bromofenil)oxazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (4,5-dihidro-2-(4-bromofenil)oxazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)rnetanona; (3,4,5-trimetoxifenil)(2-(4-bromofenil)oxazolidin-4-il)metanona; (2-(4-bromofenil)-f H-imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (4,5- dihidro-2-(4-bromofenil)-fH-imidazol-4-il)(3,4(5-trimetoxifenil)metanona; (3,4,5-trimetoxifenil)(2-(4-bromofenil)imidazolidin-4-il)metanona; (2-(4-etilfenil)-tiazol-4-il)-(3,4,5-trimetoxi-fenil)metanona (compuesto 8v); (4,5-dihidro-2-(4-etilfenil)tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (3,4,5-trimetoxifenil)(2-(4-etilfenil)tiazol>din-4-il)metanona; (2-(4-etilfenil)oxazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (4,5-dihidro-2-(4-etilfenil)oxazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (3,4,5-trimetoxifenil)(2-(4-etilfenil)oxazolidin-4-il)metanona; (2-(4-etilfenil)-f H-imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (4,5-dihidro-2-(4-etilfenil)- iH-imidazol-4-il)(3.4,5-trimetoxifenil)metanona; (3,4,5-trimetoxifenil)(2-(4-etilfenil)imidazolidin-4-il)metanona; (2-(4-aminofenil)-tiazol-4-il)-(3,4,5-trimetoxi-fenil)metanona (compuesto Bw); (2-(4- , aminofenil)tiazolidin-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (2-(4-aminofenil)-4,5-dihidrotiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (2-(4-aminofenil)-oxazol-4-il)-(3,4,5-trimetoxi-fenil)metanona; (2-(4-aminofenil)oxazolidin-4-il)(3,4,5-trimetoxifenii)metanona; (2-(4-aminofenil)-4,5-dihidrooxazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (2-(4-aminofenil)-f H-imidazol-4-il)-(3,4,5-trimetoxi-fenil)metanona; (2-(4-aminofenil)-fH-imidazolidin-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (2-(4-aminofenil)-4,5-dihidroimidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (2-(4-acetamidofenil)tiazolidin-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (2-(4-acetamidofenil)-4,5-dihidrotiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (2-(4-acetamidofenil)-tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (3,4,5-trimetoxifenil)(2-(3,4,5-trimetoxifenil)tiazol-4-il)metanona; (4,5- dihidro-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tiazol-4-il)( 3,4,5-trimetoxifanil)metanona; (3.4,5-tr¡metoxifenil)(2-(3.4,5-trimetoxifenil)tiazolidin-4-il)metanona; (3,4,5-trimetoxifenil)(2-(3,4-dimetox¡fenil)tiazol-4-¡l)metanona; (4,5-dihidro-2-(3,4-dimetoxifenil)tiazol-4-il)( 3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (3,4,5-trimetoxifenil)(2-(3,4-dimetoxifenil)tiazolidin-4-il)metanona; (2-(4-fluornofenil)tiazolidin-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (2-(4-fluorofen¡l)-4,5-dihidrotiazol-4-il)(3,4,5-trimetox¡fenil)metanona; (2-(4-fluorofenil)-tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (3,4,5-trimetoxifenil)(2-(2-metox¡fen¡l)tiazol-4-¡l)metanona; (4,5-dih¡dro-2- (2-metoxlfenil)tiazol-4-il)( 3,4,5-trimetoxifen¡l)metanona; (3,4,5-trimetoxifenil)(2-(2-metoxifenil)tiazol¡din-4-il)metanona; (2-(plridin-4-¡l)-t¡azol-4-il)-(3,4,5-tr¡metoxifen¡l)metanona (compuesto 8x); (4,5-dihidro-2-(piridin-4-¡l)tiazol-4-il)(3,4.5-trimetoxifenil)metanona; (3,4,5-trimetoxifenil)(2-(pir¡din-4-il)tiazolidin-4-il)metanona; (2-(piridin-4-il)-oxazol-4-il)-(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (4,5-dihidro-2-(pir¡din-4-il)oxazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (3,4,5-trimetoxifenil)(2-(pir¡din-4-il)oxazolidin-4-il)metanona; (2-(pirldin-4-i1)- f H-irnidazol-4-il)-(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (4,5-dihidro-2-(piridin-4-il)-f H-lmidazol-4-¡l)(3,4,5-trimetoxifen¡l)metanona; (3,4,5-trimetoxifenil)(2-(piridin-4-il)imidazolidin-4-il)metanona; (2-(pirimid¡n-2-il)-tiazol-4-il)-(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (compuesto 8y); (4,5-dihidro-2-(pirimidin-4-il)tiazol-4-il)(3,4,5-trimetox¡fenil)metanona; (3,4.5-tr¡metox¡fenil)(2-(pirimidin-4-il)tiazolidin-4-il)metanona; (2-(p¡rimidin-4-il)-oxazol-4-¡l)-(3,4,5- trimetoxifenil)metanona; (4,5-dihidro-2-(pirimidin-4-il)oxazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (3,4,5-trimetoxifenil)(2-(pirirnidin- 4- il)oxazolidin-4-il)metanona; (2-(pirimidin-4-il)- f H-imidazol-4-il)-(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (4,5-dihidro-2-(pirimidin-4-il)-' H-imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (3,4.5-trimetoxifenil)(2-(plrimidin-4-il)imidazolidin-4-il)metanona; (2-(tiofen-2-il)-tiazol-4-il)-(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (compuesto 8z); (4.5-dihidro-2-(tlofen-2-il)tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (3,4,5-trimetoxifenil)(2-(tiofen-2-il)tiazolidin-4-il)metanona; (2-(tiofen-2-il)-oxazol-4-il)-(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (4,5-dihidro-2-(tiofen-2-il)oxazol-4-it)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (3,4,5-trimetoxifenil)(2-(tiofen-2-il)oxazolidin-4-il)metanona; (2-(tiofen-2-il)- f H-imidazol-4-il)-(3,4,5-trlmetoxifenil)metanona; (4,5-dihidro-2-(tlofen-2-il)- f W-imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (3,4,5-trimetoxifenil)(2-(tiofen-2-il)imidazolidin-4-il)metanona; (2-( iH-indol-5-il)tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (compuesto 31 ); (2-( f W-indol-5-il)tiazoiidin-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (4,5-dihidro-2-( f H-indol-5-il)tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (2-( 1 H-indol-5-il)oxazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (2-( f H-indol-5-il)oxazolidin-4-il)(3,4,5-trimetoxifenll)metanona; (4,5-dihidro-2-( f H-indol-5-il)oxazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifanil)metanona; (2-( f W-indol-5-il)imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (2-( f H-indol- 5- il)imidazolidin-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (4,5-dihidro-2-( YH-indol-5-il)imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (2-( 1H-indol-2-il)tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (compuesto 32); (4.5-dihidro-2-( f H-indol-2-il)tiazol-4-N)(3,4.5- tr¡metox¡fenil)metanona; (2-(fH-¡ndol-2-ll)tlazolidin-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (2-(fH-indol-2-il)oxazol-4-ll)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (4,5-di idro-2-(tH-indol-2-H)oxazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifen¡l)matanona; (2-(f H-indol-2-il)oxazolidin-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (2-(íH-indol-2-il)imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (4,5-dihidro-2-(íW-indol-2-il)imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifen¡l)metanona; (2-(f H-indol-2-il)imidazolidin-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (2-(1 H-indol-1-il)tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (4,5-dihidro-2-(f H-indol-1-il)tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenjl)metanona; (2-(íH-indol-1-il)tiazolidin-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (2-(f H-indol-1-il)oxazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (4,5-dihidro-2-(?H-indol-1-il)oxazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (2-(7H-indol-1-il)oxazolidin-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (2-(f H-lndol-1-il)imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (4,5-dihidro-2-(f H-indol-1-il)imidazol-4-il)(3,4,5-tr¡metoxifenil)metanona; (2-(f H-indol-1-¡l)imidazolidin-4-il)(3,4,5-trjmetoxifenil)metanona; (2-(íH-indol-3-il)tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (4,5-dihidro-2-(fH-indol-3-il)tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (2-(7H-indol-3-il)tiazolidin-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (2-(f H-indol-3-il)oxazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (4,5-dihidro-2-(f H-indol-3-il)oxazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (2-(f H-indol-3-il)oxazolidin-4-il)(3.4,5-trimetoxifenil)metanona; (2-(íH-indol-3-il)imidazol-4-il)(3,4,5-tr¡metoxifenil)metanona; (4.5-d¡hidro-2-(íH-indol-3-¡l)imidazol-4-il)(3,4,5-tr¡metoxifenil)metanona; (2-(f H-Indol-3-il)imidazolidin-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (2-( f H-indol-4-¡l)tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (4,5-dihidro-2-(f H- ¡ndol-4-il)tiazol-4-il)(3,4,5-tr¡metox¡fenil)metanona; (2-( íH-indol-4-il)tiazolidln-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (2-(f H-indol-4-¡l)oxazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (4,5-dihidro-2-(íH-indol-4-il)oxazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenii)metanona; (2-(íH-¡ndol-4-il)oxazolidin-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (2-{1 H-indol-4-íl)imidazol-4-il)(3,4,5-tr¡metoxifenil)metanona; (4,5-dihidro-2-(íH-¡ndol-4-¡l)imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (2-(f H-indol-4-¡l)¡m¡dazolidin-4-il)(3,4,5-trimetox¡fen¡l)metanona; (2-(íH-indol-6-il)tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (4,5-dihidro-2-(íH-indol-6-il)t¡azol-4-il)(3,4,5-tr¡metoxifenil)metanona; (2-(íH-indol-6- ¡t)tiazolidín-4-íl)(3,4,5-tr¡metox¡fen¡l)metanona; (2-(f W-indol-6-il)oxazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (4,5-dihidro-2-(yH-¡ndol-6-il)oxazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (2-(f H-indol-6-il)oxazolid¡n-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (2-(1 H-indol-6-il)imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (4,5-dihidro-2-(ÍH-indol-6-il)imidazol-4-il)(3,4,5-trimetox¡fen¡l)metanona; (2-{1 H-indol- 6- fl)imidazolidin-4-ii)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (2-(f H-indo-7-il)t¡azol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (4,5-dih¡dro-2-(f H- , indol-7-il)tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (2-{1 H-indol-7-il)tiazolidin-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (2-(f H-indol-1-il)oxazol-4-il)(3,4,5-trimetox¡fenil)metanona; (4,5-dlhidro-2-(f H-indol-7-il)oxazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (2-( YH-indol- 7- ¡l)oxazol¡din-4-il)(3,4,5-trimetox¡fenil)metanona; (2-(f H-indol-7-il)imidazol-4-il)(3,4,5-trimetox¡fenil)metanona; (4,5-dihidro-2-(7W-indol-7-il)imidazol-4-il)(3,4,5-tr¡metoxifenil) metanona; y (2-(1H-indol-7-¡l)imidazolidin-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona.
Preferentemente, el grupo R es fenil sustituido e insustituido, tiofeno-il sustituido e insustituido, o indolil sustituido e insustituido; y el grupo R2 es 3,4,5-trimetoxifenil. De esta manera, de los compuestos enumerados anteriormente, (3,4,5-trimetoxifenil)(2-feniltiazol-4-il)metanona (compuesto 8f); (2-p-toliltiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (compuesto 8k); (2-(4-fluorofenil)-tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (compuesto 8n); (2-(4-nitrofenll)-tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (compuesto 8p); (2-(4-cianofenil)-tiazol-4-il)(3,4,5-tr¡metoxifenil)metanona (compuesto 8q); (2-(4-(trifluorometil)-fen¡l)-t¡azol-4-¡l)(3,4,5-tr¡metoxifenil)metanona (compuesto 8t); (2-(4-bromofenil)-tiazol-4-il)-(3,4,5-tr¡metoxifenil)metanona (compuesto 8u); (2-(4-etilfenil)-tiazol-4-il)-(3,4,5-trimetoxi-fenil)metanona (compuesto 8v); (2-(4-aminofenil)-tiazol-4-il)-(3,4,5-trimetoxi-fenil)metanona (compuesto 8w); (2-(tiofen-2-il)-tiazol-4-il)-(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (compuesto 8z); (2-( íH-indol-5-il)tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (compuesto 31 ); (2-( f W-indol-2-il)tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (compuesto 32); (2-(fH-indol-1 -il)tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (2-( ÍH-indol-3-il)tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (2-( f H-indol-4-il)t¡azol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (2-( íH-indol-6-il)tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; y (2-( f H-indol-7-il)tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenii)metanona son los preferidos.
De acuerdo con otra modalidad, la clase de compuestos tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula (III): donde X es 0=, Y es O, y Q y R'-R5 son definidos como anteriormente para la Fórmula (I).
Los compuestos ejemplares de la Fórmula (II I) incluyen, sin limitación: 3,4,5-trimetoxifenil 4,5-dihidro-2-feniltiazol-4-carboxilato; 3,4,5-trimetoxifenii 2-feniltiazol-4-carboxilato; 3,4,5-trimetoxifenil 2-feniltiazolidina-4-carboxilato; 3,4,5-trimetoxifenil 2-feniloxazolidina-4-carboxilato; 3,4,5-trimetoxifenil 4,5-dihidró-2-feniloxazol-4-carboxilato; 3,4,5-trimetoxifenil 2-feniloxazol-4-carboxilato; 3,4,5-trimetoxifenil 2-fenilimidazolidina-4-carboxilato; 3,4,5-trimetoxifenil 4,5-dihidro-2-fenil-1 H-imidazol-4-carboxilato; y 3,4,5-trimetoxifenil 2-fenil-1 W-imidazol-4-carboxilato.
De acuerdo con otra modalidad, la clase de compuestos tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula (IV): (IV) donde X es 0=, Y es -NH-, y Q y R1-R5 son definidos como anteriormente para la Fórmula (I).
Los compuestos ejemplares de la Fórmula (IV) incluyen, sin limitación: /V-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-feniloxazolidina-4-carboxamida; 4,5-dihidro-/V-(3,4,5-trlmetoxifenil)-2-feniloxazol-4-carboxamida; /V-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-feniloxazol-4-carboxiamida; /V-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-fenil-1 H-imidazo|-4-carboxamida; 4,5-dihidro-/V-(3,4,5-trirnetoxifenil)-2-fenil-1 H-imidazol-4-carboxamida; /V-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-fenilimidazolidina-4-carboxamida; 4,5-dihidro-/V-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-feniltiazol-4-carboxam¡da; /V-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-feniltiazol-4-carboxamida; y /V-(3,4,5-trimetoxifenilj-2-feniltiazolidina-4-carboxamida.
De acuerdo con otra modalidad, la clase de compuestos tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula (V): En donde X e Y están omitidos, y Q y R1-R5 son definidos como anteriormente para la Fórmula (I).
Los compuestos ejemplares de la Fórmula (V) incluyen, sin limitación: 4-(3,4,5-trimetoxibencil)-2-feniltiazolidina; 4-(3,4,5- trimetoxibencil)-4,5-dihidro-2-feniltiazol; 4-(3,4,5-trímetoxibencil)-2-feniltiazol; 4-(3,4,5-trimetox¡bencil)-2-feniloxazol; 4-(3,4.5-trimetoxibencil)-4,5-dihidro-2-feniloxazol; 4-(3,4,5-trimetoxibencil)-2-feniloxazolidina; 4-(3,4,5-trimetoxibencil)-2-fenilimidazolidina- 4-(3,4,5-trimetoxibencil)-4,5-dihidro-2-fenil-f H-lmidazol; and 4-(3,4,5-trimetoxibencil)-2-fenil- f H-imidazol.
De acuerdo con otra modalidad, la clase de compuestos tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula (VI): donde X es S=, Y está omitido, y Q y R -R5 son definidos como anteriormente para la Fórmula (I).
Los compuestos ejemplares de la Fórmula (VI) Incluyen, sin limitación: fenil(2-feniitiazolidin-4-ii)metanotiona; fenil(2-feniloxazolidin-4-il)metanotiona; (4,5-dihidro-2-feniloxazol-4-il)(fenil)metanotiona; fenil(2-feniloxazol-4-il)metanotiona; (3,4,5-trimetoxifenil)(2-feniltiazol-4-il)metanotiona; (3,4,5-trimetoxifenii)(2-feniltiazolidin-4-il)metanotiona; (3,4,5-trimetoxifeníl)(2-feniloxazolidin-4-il)metanotiona; (4,5-d¡hidro-2-feniloxazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanotiona; (3,4, 5-trimetoxifeníl)(2-feniloxazol-4-il)metanotiona; (4,5-dihidro-2-fenil-1 H-imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanotiona; (3,4,5- trimetoxifenil)(2-fenil-1 H-imidazol-4-il)metanotiona; y (3,4,5- trimetoxifenil)(2-fenilimidazolidin-4-il)metanotiona.
De acuerdo con otra modalidad preferida, la clase de compuestos tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula (Vil): donde X es =N-NH2, Y está omitido, y Q y R1-R5 son definidos como anteriormente para la Fórmula (I).
Los compuestos ejemplares de acuerdo con la Fórmula (Vil) incluyen, sin limitación, (Z)-1-((3,4,5-trimetoxifenil)(2-feniltiazol-4- il)metileno)hidrazina (compuesto 33); (E)-1 -((3,4,5- trimetoxifenil)(2-feniltiazol-4-il)metileno)hidrazina (compuesto 34); (24Z)-1-((4,5-dihidro-2-feniltiazol-4-il)(3,4,5- trimetoxifenil)metileno)hidrazina; (24E)-1-((4,5-dihidro-2- feniltiazol-4-il)(3,4,5-tr¡metoxifenil)metileno)hidrazina; (Z)-1 - ((3,4,5-trimetoxifenil)(2-feniltiazolidin-4-il)metileno)hidrazina; (E)- 1 -((3,4,5-trimetoxifenil)(2-feniltiazolidin-4-il)metileno)hidrazina; (Z)-1 -((3,4,5-trimetoxifenil)(2-feniloxazol-4-il)metileno)hidrazina; (E)-1-((3,4,5-trimetoxifenil)(2-feniloxazol-4-il)metileno)hidrazina; (24Z)-1 -((4,5-dihidro-2-feniloxazol-4-il)(3,4,5- trimetoxifenil)mettleno)hidrazina; (24E)-1-((4,5-dihidro-2- feniloxazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metileno)hidrazina; (Z)-1 - ((3,4,5-trimetoxifenil)(2-feniloxazolidin-4-il)metiieno)hidrazina; (E)-1-((3,4,5-trimetoxifenil)(2-feniloxazolidin-4-il)metileno)hidrazina; (Z)-1 -((3,4,5-trimetoxifenil)(2-fenil-fH-imidazol-4-il)metileno)hidrazina; (E)-1 -((3,4,5-trimetoxifenil)(2-fenil-;/H-imidazol-4-il)metileno)hidrazina; (24Z)-1-((4,5-dihidro-2-fenll-fH-imidazol-4-il)(3,4,5-trjmetoxifenil)metileno) hidrazina; (24E)-1-((4,5-dihidro-2-fenil-fW-irnidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metileno)hidrazina; (Z)-1-((3.4,5-trimetoxifenil)(2-fenilimidazolidin-4-il)metileno)hidrazina; y (E)-1 -((3,4,5-trimetoxifen)l)(2-fenilimidazolidin-4-il)metileno)hidrazina.
De acuerdo con otra modalidad preferida, la clase de compuestos tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula (VIII): donde X es =N-OH, Y está omitido, y Q y R1-Rs son definidos como anteriormente para la Fórmula (I).
Los compuestos ejemplares de acuerdo con la Fórmula (VIII) incluyen, sin limitación, (Z)-(2-feniltiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona oxima (compuesto 36); (E)-(2-feniltiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona oxima (compuesto 36); (24Z)-1 -(4,5-dihidro-2-feniltiazol-4-il)(3.4,5-trimetoxifenil)metanona oxima; (24E)-1-(4,5-dihidro-2-feniltiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona oxima; (Z)-1-(3,4,5-trimetoxifenil)(2-feniltiazolidin-4-il)metanona oxima; (E)-1-(3,4,5-trimetoxifenil)(2-feniltiazolidin-4-il)metanona oxima; (Z)-1-(3,4,5-trimetoxifenil)(2-feniloxazol-4-il)metanona oxima; (E)-1-(3,4,5-trimetoxifenil)(2-feniloxazol-4-il)metanona oxima; (24Z)-1 -(4,5-dihidro-2-feniloxazol-4-íl)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona oxima; (24E)-1-(4,5-dihidro-2-feniloxazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona oxima; (Z)-1 -(3,4,5-trimetoxifenil)(2-feniloxazolidin-4-il)metanona oxima; (E)-1 -(3,4,5-trirnetoxifenil)(2-feniloxazolidin-4-il)metanona oxima; (Z)-1-(3,4,5-trimetoxifenil)(2-fenil- fH-imidazol-4-il)metanona oxima; (E)-1-(3,4,5-trimetoxifenil)(2-fenil-f H-imidazol-4-il)metanona oxima; (24Z)-1 -(4,5-dihidro-2-fenil-f H-imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona oxima; (24E)-1 -(4,5-dihidro-2-fenil-f H-imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona oxima; (Z)- 1 -(3,4,5-trimetoxifenil)(2-feniiimidazolidin-4-il)metanona oxima; y (E)-1 -(3,4,5-trimetoxifenil)(2-fenilimidazolidin-4-il)metanona oxlma.
Ciertos compuestos, particularmente aquellos que poseen grupos ácidos o básicos, también pueden estar en forma de una sal, preferentemente una sal farmacéuticamente aceptable. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que mantienen las propiedades y la efectividad biológica de las bases libres o ácidos libres, que no son biológicamente o de otra manera indeseables. Las sales se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhfdrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosutfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicflico, N-acetilcistefna y similares. Otras sales son conocidas por aquellos con experiencia en la materia y se pueden adaptar fácilmente para su uso de acuerdo con la presente invención.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar como profármacos. Así, ciertos derivados que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica por sí mismos pueden convertirse, cuando se administran en o sobre el cuerpo, en compuestos de la presente invención con la actividad deseada, por ejemplo, por escisión hidrolítica. Información adicional sobre el uso de los profármacos se puede encontrar en Pro-drugs as Noval Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (Higuchi y Stella); y Bloreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association) (1 T87), jas que se incorporan en la presente como referencia en su totalidad.
Los profármacos, por ejemplo, pueden producirse por el reemplazo de funcionalidades adecuadas presentes en los compuestos de la presente invención, con ciertas porciones conocidas por aquellos con experiencia en la materia como proporciones. Los ejemplos de esos profármacos incluyen, sin limitación, el reemplazo del hidrógeno en una funcionalidad alcohol (-OH) por un alquilo de Ci a C6 para formar un éter; y (ii) el reemplazo del hidrógeno en una funcionalidad amino secundaria con un alcanoil de Ci a Cío para formar una amida.
Los compuestos de la presente invención también pueden estar en forma de un hidrato, lo que significa que el compuesto incluye, además, una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua enlazada por fuerzas intermoleculares no covalentes.
Los compuestos de la presente invención también pueden estar presentes en forma de una mezcla racémica, conteniendo cantidades sustanciaimente equivalentes de estereoisómeros. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se pueden preparar o de otra manera aislar, usando procedimientos conocidos, para obtener un estereoisómero sustanciaimente libre de sus estereoisómeros correspondientes (es decir, sustanciaimente puro). Por sustanciaimente puro, se entiende que un estereoisómero es al menos aproximadamente 95% puro, más preferentemente ai menos aproximadamente 98% puro, más preferentemente aún al menos aproximadamente 99% puro.
Un aspecto adicional de la presente invención se relaciona con un método de elaborar los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I). Además, la presente invención describe metodologías de síntesis para la preparación de amida, alcoxiamidas, cetona, hidrazina, y derivados oxima de tiazolidinas, tiazolinas, tiazolés, imidazolinas, imidazoles, oxazolidinas, oxazolinas, y oxazoles.
Para sintetizar los compuestos de la serie de tiazolina y tiazol, la L- ó D-cisteína se puede hacer reaccionar con benzonitrilo sustituido o insustituido en metanol y solución de tampón fosfato pH 6.4 a temperatura ambiente por varios días (Bergeron y otros, "Evaluation of Desferritiocin and its Synthetic Analogs as Orally Effective Iron Chelators", J. Metí. Che . 34:2072-8 (1991 ); Bergeron y otros, "Desazadesmethyldesferrithiocin Analogues as Orally Effective Iron Chelators", J. Med. Chem. 42:95-108 (1999); Zamri y otros, "An Improved Stereocontrolled Synthesis of Pyochelin , Siderophore of Pseudomonas aeruginosa and Burkholderia cepacia", Tetrahedron 56:249-256 (2000) , las que se incorporan en la presente como referencia en su totalidad). Los productos intermedios de ácido carboxílico resultantes se pueden convertir fácilmente a las amidas de Weinreb correspondientes (Nahm y otros, "N-Methoxy-N-methylamides as Effective Acylating Agente", Tetrahedron Lett. 22:3815-18 (1981 ), la que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad) usando EDCI/HOBt como reactivo de acoplamiento. Los productos intermedios de tiazol se pueden obtener a partir de la deshidrogenación de i BrCC /DBU de las amidas de Weinreb. Los productos intermedios de tiazol pueden hacer reaccionar con reactivos de litio adecuados o reactivos de Grignard (es decir, los que portan el anillo "C" correspondiente, ver Esquema 3 infra) en THF anhidro para dar los tiazoles finales (Nahm y otros, "N-Methoxy-N-methylamides as Effective Acylating Agents", Tetrahedron Lett. 22:3815-18 ( 1981 ) , la que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad). Alternativamente, las amidas de Weinreb de tiazolina pueden hacer reaccionar directamente con reactivos de litio adecuados o reactivos de Grignard, y después apagar con solución de NH4CI saturada, lo que proporciona mezclas de los compuestos de tiazolina y los compuestos de tiazol correspondientes.
Cuando las mezclas de tiazolina/tiazol se colocaron en el solvente y se expusieron al aire bajo una atmósfera ambiental por algún tiempo (toda la noche a varios días), el anillo de tiazolina deshidrogenó espontáneamente a tiazoles. Como un ejemplo, en solución con cloroformo deuterado, las mezclas de los compuestos de tiazolina/tiazol se pueden convertir lentamente en compuestos de tiazol casi puros después de aproximadamente 9 días (ver, por ejemplo, la Figura 2).
La formación de compuestos de tiazolidina se describe én la patente de los Estados Unidos núm. 7,307,093 de Miller y otros, y la publicación de la solicitud de patente de los Estados Unidos núm. 2007/0155807 de Miller y otros, las que se incorporan en la presente como referencia en su totalidad.
Los derivados de oxazolina (ácidos carboxílicos, carboxamidas, metanonas) de acuerdo con la presente invención se preparan a través de la condensación de derivados de imina (benzonitrilo y 1 -fenil-2-metoxi-etanimina) con éster de cisteína o serina racémica o enantiomérica (L o D) mientras se usa trietilamina como una base (Meyer y otros, Tetrahedron: Asymmetry 14:2229-2238 (2003), la que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad).
Los derivados de imidazolina se preparan usando ácido L-tartárico en una reacción de condensación con arilaldeh ído sustituido o insustituido para formar el sistema anular de imidazolina (Anderson y otros, J. Med. Chem. 32( 1 ), 1 1 9-127 (1989), la que se incorpora en la presenté como referencia en su totalidad).
La síntesis de tiazol, oxazol, e imidazol se puede llevar a cabo por la deshidrogenación de la tiazolina, oxazolina, e imidazolina correspondiente. La deshidrogenación de acuerdo con la presente invención se puede alcanzar por halogenación inicial de esos sistemas anulares núcleo (tiazolina, imidazolina, y oxazolina) seguido por la eliminación para producir los derivados deseados de tiazol, oxazol, e imidazol.
La formación del grupo enlazador de tiocarbonil (a partir del carbonil) se puede llevar a cabo usando el reactivo de Lawesson (Jesberger y otros, Synthesis 1929-1958 (2003), la que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad). La estructura de la tiocetona con anillos aromáticos conjugados es estable en relación con las tiocetonas libres.
El grupo enlazador de carbonil se puede reducir también a un alcohol usando la reacción de Grignard de un aldehido intermedio con reactivos de Grignard acordes. Alternativamente, el grupo carbonil puede ser completamente eliminado con la reducción de Clemmensen para formar el hidrocarburo correspondiente (por ejemplo, grupo metileno). Cuando el carbonil se reduce a un alcohol o metileno, el aceptor de hidrógeno fuerte C=0 cambia a donante de hidrógeno fuerte O-H o hidrocarburo, el cual pierde totalmente los efectos del enlace de hidrógeno.
Los enlaces de éster y carboxamida se pueden preparar de los mismos ácidos intermedios usados para formar el enlace de cetona, excepto que los reactivos (precursor de anillo "C" y ácido) se exponen a condiciones adecuadas para la formación de los enlaces áster (DCC, N M) o amida (EDCI, HOBt, Et3N) respectivos. Los enlaces de carboxamida también se enseñan en la patente de los Estados Unidos núm. 7,307,093 de Miller y otros, y en la publicación de la solicitud de patente de los Estados Unidos núm. 2007/0155807 de Miller y otros, las que se incorporan en la presente como referencia en su totalidad.
También se aprecia que los ^ compuestos y los productos intermedios de la síntesis de la presente invención , se pueden preparar por procesos de síntesis conocidos por aquellos con experiencia en la materia. Los grupos funcionales de los productos intermedios y los compuestos de la presente invención pueden necesitar ser protegidos por grupos de protección adecuados. Tales grupos funcionales incluyen hidroxi, amino, mercapto y ácido carboxílico. Los grupos de protección adecuados para el hidroxi incluyen trialquilsilil o diarilalquilsilil (por ejemplo, t-butildimetilsilil, t-butildifenilsilil o trimetilsilil), tetrahidropiranil, bencil, y similares. Los grupos de protección adecuados para el amino, amidino y guanidino incluyen f-butoxicarbonil (t-Boc o Boc), benciloxicarbonil, y similares. Los grupos de protección adecuados para el mercapto incluyen -C(0)-R (donde R es alquil, aril o aralquil), p-metoxibencil, tritil y similares. Los grupos de protección adecuados para el ácido carboxílico incluyen ásteres de alquil, aril o aralquil.
Los grupos de protección se pueden añadir o eliminar de acuerdo con las técnicas estándares, que son bien conocidas por aquellos con experiencia en la materia y como se describe en la presente. El uso de los grupos de protección se describe en detalle en Green y otros, Protective Groups in Organic Synthesis, 2da Ed. , Wiley-lnterscience (1991 ), la cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad.
Otro aspecto de la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que incluye un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de acuerdo con los aspectos de la presente invención. La composición farmacéutica puede contener uno o más de los compuestos de la presente invención anteriormente identificados. Típicamente, la composición farmacéutica de la presente invención incluirá un compuesto de la presente invención o su sal farmacéuticamente aceptable, asf como un portador farmacéuticamente aceptable. El término "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier adyuvante, portador, excipiente, o estabilizadores adecuados, y puede estar en forma sólida o líquida tales como, tabletas, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, o emulsiones.
Típicamente, la composición contendrá de aproximadamente 0.01 a 99 por ciento, preferentemente de aproximadamente 20 a 75 por ciento del(los) compuesto(s) activo(s), junto con los adyuvantes, portadores y/o excipientes. Aunque las necesidades individuales pueden variar, la determinación de intervalos óptimos de las cantidades efectivas de cada componente está dentro del conocimiento de la materia. Las dosificaciones típicas comprenden aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 100 mg/kg- peso 1 corporal. Las dosificaciones preferidas comprenden aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 100 mg/kg peso corporal. Las dosificaciones más preferidas comprenden aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 mg/kg peso corporal. El régimen de tratamiento para la administración de los compuestos de la presente invención se puede determinar también fácilmente por aquellos con experiencia en la materia. Esto es, la frecuencia de administración y el tamaño de la dosis pueden establecerse mediante optimización de rutina, preferentemente minimizando los efectos secundarios.
Las formas de dosificación unitaria sólidas pueden ser del tipo convencional. La forma sólida puede ser una cápsula y similares, tai como una de tipo gelatina ordinaria que contiene jos compuestos de la presente invención y un portador, por ejemplo, lubricantes y cargas inertes tales como, lactosa, sacarosa, o almidón de maíz. En otra modalidad, estos compuestos se forman en tabletas con bases para tableta convencionales tales como lactosa, sacarosa, o almidón de maíz en combinación con aglutinantes como acacia, almidón de maíz, o gelatina, agentes desintegradores, tales como almidón de maíz, almidón de papa, o ácido algínico, y un lubricante, como ácido esteárico o estearato de magnesio.
Las tabletas, cápsulas, y similares pueden contener también un aglutinante tal como la goma tragacanto, acacia, almidón de maíz, o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agentes desintegrador tal como almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un edulcorante tal como sacarosa, lactosa, o sacarina. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, ésta puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un portador líquido tal como un aceite graso.
Varios materiales diferentes pueden estar presentes como recubrimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, las tabletas se pueden recubrir con goma laca, azúcar, o ambas. Un jarabe puede contener, además del ingrediente activo, sacarosa como un edulcorante, metil y propilparabenos como conservantes, un colorante, y aromatizantes tales como aroma de cereza o naranja.
Para la administración terapéutica oral, estos compuestos activos se pueden incorporar con excipientes y se usan en forma de tabletas, cápsulas, elíxires, suspensiones, jarabes, y similares. Tales composiciones y preparaciones contendrán al menos 0.1 % del compuesto activo. El porcentaje del compuesto en estas composiciones puede, por supuesto, variar y puede estar convenientemente entre aproximadamente 2% hasta aproximadamente 60% del peso de la unidad. La cantidad de compuesto activo en esas composiciones terapéuticamente útiles es aquella con la que se obtiene una dosificación adecuada. Las composiciones preferidas de acuerdo con la presente invención se preparan de manera que una unidad de dosificación oral contenga entre aproximadamente 1 mg y 800 mg del compuesto activo.
Los compuestos activos de la presente invención se pueden administrar oralmente, por ejemplo, con un diluente inerte, o con un portador comestible asimilable, o pueden estar encerrados én cápsulas de cubierta dura o blanda, o pueden estar comprendidos en tabletas, o se pueden incorporar directamente con el alimento de la dieta.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen las dispersiones o soluciones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de dispersiones o soluciones inyectables estériles. En todos los casos, la forma deberta ser estéril y fluida hasta el punto que sea fácilmente inyectable. Debería ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y deberla preservarse contra la acción de contaminación de los microorganismos, tales como bacteria y hongos. El portador puede ser un medio de dispersión o solvente que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propileno glicol, y polietilenglicol líquido) , mezclas adecuadas de éstos, y aceites vegetales.
Los compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden también administrar en dosificaciones inyectables por solución o suspensión de estos materiales en un diluente fisiológicamente aceptable con un adyuvante, portador o excipiente farmacéutico. Tales adyuvantes, portadores y/o excipientes incluyen, pero no se limitan a, líquidos estériles, tales como agua y aceites, con o sin la adición de un surfactante y otros componentes farmacéuticamente y fisiológicamente aceptables. Los aceites ilustrativos son aquellos de origen animal, vegetal, sintético o de petróleo, por ejemplo, aceite de maní, aceite de soya, o aceite mineral. En general, el agua, solución salina, dextrosa acuosa y solución de azúcar relacionada, y los glicoles, tales como propilenglicol o polietilenglicol, son los portadores líquidos preferidos, particularmente para soluciones inyectables.
Estos compuestos activos se pueden también administrar parenteralmente. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos se pueden preparar en agua adecuadamente mezcladas con un surfactante tal como hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones se pueden preparar también en glicerol , polietilenglicol liquido, y mezclas de éstos en aceites. Los aceites ilustrativos son aquellos de origen animal, vegetal, sintético o de petróleo, por ejemplo, aceite de maní, aceite de soya, o aceite mineral. En general, el agua, solución salina, dextrosa acuosa y solución de azúcar relacionada, y los glicoles, tales como propilenglicol o polietilenglicol, son los portadores líquidos preferidos, particularmente para soluciones inyectables. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para prevenir el crecimiento de los microorganismos.
Para uso como aerosoles, los compuestos de la presente invención en solución o suspensión se pueden empacar en un contenedor de aerosol presurizado junto con propulsores adecuados, por ejemplo, propulsores de hidrocarburo como propano, butano, o isobutano con adyuvantes convencionales. Los materiales de la presente invención se pueden administrar también en una forma no presurizada, tal como en un nebulizador o atomizador.
Otro aspecto aún de la presente invención se relaciona con un método de tratar el cáncer que incluye, seleccionar un sujeto con necesidad de tratamiento para el cáncer, y administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable bajo condiciones efectivas para tratar el cáncer.
Cuando se administran los compuestos de la presente invención, éstos se pueden administrar de manera sistémlca o, alternativamente, se pueden administrar directamente en un sitio específico donde las células cancerosas o las células precancerosas están presentes. De esta forma, la administración se puede llevar a cabo de cualquier manera efectiva para administrar los compuestos o las composiciones farmacéuticas a las células cancerosas o células precancerosas. Los modos ejemplares de administración incluyen , sin limitación , administrar los compuestos o composiciones por vía oral, tópica, transdérmica, parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, por instilación intranasal, por instilación intravesical o intracavitaria, infraocular, intraarterial, intralesional, o por aplicación a las membranas mucosas, tales como, aquellas de la nariz, garganta, y tubos bronquiales.
Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento o la prevención de varias formas de cáncer, particularmente cáncer de próstata, cáncer de mamas, ovario, cáncer de piel (por ejemplo, melanoma), cáncer de pulmón, cáncer de colon, leucemia, cáncer renal, cáncer del CNS (por ejemplo, giioma, glioblastoma). El tratamiento de estos diferentes cánceres se soporta por los ejemplos en la presente. Además, en base a su modo de acción como inhibidores de la tubulina, se cree que otras formas de cáncer serían igualmente tratables o prevenibles con la administración de los compuestos o composiciones de la presente invención a un paciente. Los compuestos preferidos de la presente invención son selectivamente perturbadores de las células cancerosas, provocando la ablación de las células cancerosas, pero preferentemente no de las células normales. De manera significativa, el daño a las células normales se minimiza debido a que las células cancerosas son susceptibles de perturbación a concentraciones mucho más bajas de los compuestos de la presente invención.
Así, un aspecto adicional de la presente invención se relaciona con un método de destruir una célula cancerosa que incluye: proporcionar un compuesto de la presente invención y después contactar una célula cancerosa con el compuesto, bajo condiciones efectivas para destruir las células cancerosas contactadas. De acuerdo con varias modalidades de destruir las células cancerosas, las células a ser destruidas se pueden localizar in vivo o ex vivo (es decir, en cultivo).
Aún un aspecto adicional de la presente invención se relaciona con un método de tratar o prevenir una afección cancerosa que incluye: proporcionar un compuesto de la presente invención y después administrar una cantidad efectiva del compuesto a un paciente de manera efectiva para tratar o prevenir una afección cancerosa.
De acuerdo con una modalidad, el paciente a ser tratado se caracteriza por la presencia de una afección precancerosa, y ia administración del compuesto es efectiva para prevenir el desarrollo de la preafección cancerosa en afección cancerosa. Esto puede ocurrir al destruir la célula precáncerosa antes de, o simultáneamente, con su desarrollo posterior en un estado canceroso.
De acuerdo con otra modalidad, el paciente a ser tratado se caracteriza por la presencia de una afección precancerosa, y la administración del compuesto es efectiva para provocar la regresión de la afección cancerosa o para inhibir el crecimiento de la afección cancerosa, es decir, detener su crecimiento totalmente o reducir su tasa de crecimiento. Esto ocurre preferentemente por la destrucción de las células cancerosas, a pesar de su localización en el cuerpo del paciente. Esto es, si las células cancerosas se localizan en un lugar primario del tumor o si las células cancerosas han hecho metástasis y crearon tumores secundarios dentro del cuerpo del paciente.
Como se usa en la presente, sujeto o paciente se refiere a cualquier paciente mamífero, que incluye sin limitación, humanos y otros primates, perros, gatos, caballos, vacas, oveja, cerdos, ratas, ratones, y otros roedores.
Cuando los compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente invención se administran para tratar o prevenir na afección cancerosa, la composición farmacéutica puede contener también , o se puede administrar en conjunto con , otros agentes terapéuticos o régimen de tratamiento conocido actualmente o desarrollado en lo adelante para el tratamiento de varios tipos de cáncer. Los ejemplos de otros agentes terapéuticos o régimen de tratamiento incluyen, sin limitación, terapia de radiación , inmunoterapia, quimioterapia, intervención quirúrgica, y combinaciones de éstos.
Los ejemplos expuestos a continuación son para propósitos Ilustrativos solamente y no se pretende que limiten, de ninguna manera, el alcance de la presente invención.
Todos los reactivos se compraron a Sigma-Aldrich Chemical Co., Fisher Scientific (Pittsburgh, PA), A Scientific (Mountain View, CA), Oakwood Products (West Columbia, SC), etc. y se usaron sin purificación adicional. Las reacciones sensibles a la humedad se llevaron a cabo bajo una atmósfera de argón. La cromatografía de capa fina (TLC) de rutina se realizó en uniplacas de respaldo de aluminio. (Analtech, Newark, DE). Los puntos de fusión se midieron con aparatos de punto de fusión Fisher-Johns (no corregidos). Los espectros de NMR se obtuvieron en un espectrómetro Bruker ARX 300 (Billerica, MA) o espectrómetro Varían lnova-500. Los cambios químicos se reportaron como partes por millón (ppm) en relación al TMS en CDCI3. El dato de la masa espectral se recogió en un instrumento de electrospray/trampa iónica Bruker ESQUIRE en modos de ion positivo y negativo. Los análisis elementales se realizaron por Atlantic Microlab Inc. , (Norcross, GA).
Ejemplo 1 - Síntesis de Tlazol. Tlazollna. v Tiazolidlna Carboxamldas La síntesis de tiazol y tiazolidina carboxamidas se describe de manera general en la patente de los Estados Unidos núm. 7,307,093 de Miller y otros y la publicación de la solicitud de patente de los Estados Unidos núm. 2007/0155807 de Miller y otros, las que se incorporan en la presente como referencia en su totalidad . La síntesis de varias tiazol, dihidrotiazol, y tiazolidina carboxamidas de la presente invención se ilustra también en el Esquema 1 a continuación.
Esquema 1 Reactivos y condiciones: (a) C2H5OH, H20, t.a. ; (b) Boc20, 1 N NaOH. 1 , 4-dioxano, H20; (c) EDCI , HOBt, TEA, 3,4,5-trimetoxianilina; (d) TFA, CH2CI2.
Procedimiento general para la preparación de (2RS, 4R)-2-aril-tiazolidina-4-carboxílica 1 : Una mezcla de L-cisteína ( 3.16 g , 26.1 1 mmol) y aldehido apropiado (26.15 mmol) en etanol (300 mi) y agua (30 mi) se agitó a temperatura ambiente por 6-15h, y el sólido que precipitó se recogió, se lavó con dietil éter, y se secó para proporcionar el ácido (2RS, 4/?J-2-aril-tiazolidina-4-carboxílico 1 correspondiente con rendimientos de 70-99%. A 0 °C, 1 (5.95 mmol) se disolvió en NaOH 1 N (6 mi) y 1 , 4-dioxano ( 15 mi), después di-ferc-butildicarbonato (2.80 g, 12.80 mmol) se añadió lentamente y se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se lavó con etil acetato (20 mi). La fase acuosa se ajustó a pH=4 por la adición de HCI 1 N o 5% KHSO4, y luego se extrajo con etil acetato, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y concentró al vacío para dar los ácidos protegidos por BOC correspondientes como sólidos-espumosos blancos, que se usaron en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación de (2RS, 4R)-2-aril-N-(3,4,5-trimetoxifenil)tiazolidina-4-carboxamidas 2a, 2b: Una mezcla de ácidos carboxílicos protegidos por BOC adecuados (0.3-0.5g), EDCI (1 .2 equiv) y HOBT (1.05 equiv) en CH2CI2 (20 mi) se agitó a temperatura ambiente por 10 min . A esta solución, se añadió 3,4,5-trimetoxianilina (1 .05 equiv) y Et3N (1.2 equiv) y la agitación continuó a temperatura ambiente por 6-8 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (30 mi) y se lavó secuencialmente con agua, NaHCC saturado, salmuera y se secó sobre gS04. El solvente se eliminó bajo presión reducida para producir un aceite crudo, el que se agitó con TFA (0.6-1 mi) en 20 mi CH2CI2 a temperatura ambiente por 1-8 h para escindir el grupo BOC. La mezcla de reacción se concentró, se lavó con NaHC03 saturado y se secó sobre MgS04. El solvente se eliminó para producir un sólido crudo, y los compuestos 2a-2b se purificaron por cromatografía de columna. El rendimiento se reportó como el rendimiento en 2 etapas. (2RS, 4R)-2-fenil~N-(3, 4, 5-trimetoxifenil)tiazolidina-4-carboxamida (compuesto 2a): Rendimiento: 69.5 %. M. p. 158- 159 °C ? NM (300MHz, CDC ) d 9.14 (s, 0.8 H), 8.61 (s. 0.2 H), 7.58-7.32 (m, 5 H) , 6.90 (s, 1.6 H), 6.71 (s, 0.4H), 5.71 (dd, 0.2 H, J - 9.0 Hz), 5.42 (dd, 0.8 H, J - 1 1 .7 Hz), 4.53 (dt, 0.8 H), 4.19 (m, 0.2 H), 3.87, 3.80 (s, 3, 6 H), 3.82, 3.78 (s, s, 3 H), 3.80-3.78 (m, 0.4 H), 3.62-3.42 (m, 1 .6 H), 2.96 (t, 0.2 H, J = 9.0 Hz), 2.74 (dd, 0.8 H, J = 1 1 .7 Hz). MS (ESI) m/z 375. 1 [ + H]*, 397.1 [M + Na]+. Anal. C, H, N. (2RS, 4R)-N, 2-bis(3, 4, 5-trimetoxifenil)t/azolidina-4~ carboxamida (compuesto 2b): Rendimiento: 34.5 %. M . p. 147-149 °C . 1 H NMR (300MHz. CDCI3) ? 9.10 (s, 0.7 H), 8.59 (s, 0.3 H), 6.90 (s. 1 .4 H), 6.80 (s, 0.6 H), 6.74 (s, 1 .4H). 6.71 (s, 0.6 H), 5.66 (br, 0.3 H), 5.35 (d , br, 0.7 H, J = 7.5 Hz), 4.52 (br, 0.7 H) , 4.21 (br, 0.3 H), 3.90, 3.87, 3.86, 3.84, 3.82, 3.81 , 3.79, 3.78 (all s, 18 H), 3.66-3.61 , 3.54-3.38 (m, 1 .6 H), 2.98, 2.72 (br, 1 H). MS (ESI) m/z 465.1 [M + H]+, 487.1 [M + Na]+. Anal. (C22H28N2O7S) C , H, N.
Para aumentar la actividad y desarrollar agentes más selectivos, esta síntesis se extendió y, como se discutió en los ejemplos posteriores, los estudios biológicos se realizaron para examinar la naturaleza de los sustituyentes unidos al carbonil en la posición 4. La síntesis de estos compuestos adicionales se muestra en el Esquema 2 a continuación.
Esquema 2 a R-isómero b: S-isómero Reactivos y condiciones: (a) MeOH /tampón fosfato pH=6.4, t a. ; (b) EDCI, HOBt, TEA, 3, 4, 5-trimetoxianillna; (c) CBrCI3, DBU.
Síntesis de 2-fen¡l-N-(3,4, 5-trimetoxifenil)-4, 5-dihidrotiazol-4-carboxamidas 4a-4b, 5: Benzonitrilo sustituido (40 mmol) se combinó con L- o D- cisteína (45mmol) en 100 mi de solución 1 : 1 de MeOH/tampón fosfato pH6.4. La reacción se agitó a 40°C por 3 días (Bergeron y otros, "Evaluation of Desferrithiocin and its Synthetic Analogs as Orally Effective Iron Chelators", J. Med. Chem. 34:2072-8 (1 991 ), la cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad). El precipitado se eliminó a través de filtración, y el MeOH se eliminó usando evaporación rotatoria. A la solución remanente se añadió 1 M HCI para ajusfar el pH=4 a 0 °C . El precipitado resultante se extrajo en CH2CI2, se secó y se concentró (Esquema 2). Los ácidos carboxilicos 3a, 3b reaccionaron con 3, 4, 5-trimetoxianilina usando los mismos procedimientos descritos para la preparación de los compuestos 2a, 2b, formando, de ese modo, los compuestos 4a, 4b. La conversión de los dihidrotíazoles 4a, 4b a la tiazolidina 6 se llevó a cabo por oxidación con BrCCU/DBU (Williams y otros , "Studies of Dehydrogenations in Heterocyclic Systems", Tetrahedron Lett. 38:331 -334 (1997), la cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad). Ácido (4R)'2-fenil-4, 5~dihidrotiazol-4-carbox¡l¡co (compuesto 3a): Rendimiento: 58.3 %. ? NMR (300MHz, CDCI3) d 9.31 (br, 1 H), 7.88-7.85 (m, 2 H), 7.55-7.41 (m, 3 H), 5.38 (t, 1 H, J - 9.6 Hz), 3.75 (dt, 2 H, J = 9.6 Hz, 2.7 Hz). MS (ESI) /z 162.0 [M - COOH]-. Ácido (4S)-2-fenil-4, 5-dihidrotiazol-4-carboxllico (compuesto 3b). Rendimiento: 53.9 %. 1 H NMR (300MHz, CDCI3) d 7.89-7.85 (m, 2 H). 7.55-7.41 (m, 3 H), 5.38 (t, 1 H, J = 9.3 Hz) , 3.75 (dt, 2 H, J = 9.3 Hz, 2.7 Hz). MS (ES I) m/z 162.0 [M -COOH]-. (4R)-2-Fenil-N-(3, 4, 5-trimetoxifenil)-4, S-dihidrotiazol-4-carboxamida (compuesto 4a): Rendimiento: 98.7 %. M . p. 121 - 122 °C. 1H NMR (300MHz, CDCI3) d 8.98 (s, 1 H), 8.02-7.94, 7.62-7.48 (m. 5 H). 6.93 (s. 2 H), 5.38 (t, 1 H, J = 9.6 Hz), 3.92-3.85 (m, 2 H), 3.87 (s, 6 H), 3.82 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 373.1 [M + H]+. Anal. (C19H2oN204S) C. H, N. (4R)-2-Fanil-N-(3,4, 5-trimetoxifenil)-4, 5-dihidrotiazol-4-carboxamida (compuesto 4b): Rendimiento: 70.7 % . M. p. 122- 123 °C. H NMR (300MHz, CDCI3) d 8.62 (s, 1 H), 7.93-7.90 (m, 2 H), 7.55-7.45 (m, 3 H), 6.88 (s. 2 H), 5.31 (t, 1 H , J = 9.6 Hz), 3.86 (s, 6 H), 3.79 (s, 3 H), 3.83-3.70 (m. 2 H). MS (ESI) m/z 395.1 [M + Na]\ 370.9 [M - 1 ]\ Anal. (C,9H2oN204S) C. H, N. 2-Fenil-N-(3, 4, 5-trimetoxifenil)tiazol-4-carboxamida (compuesto 5): Rendimiento: 89.7 %. M. p. 1 57- 158 °C. H NM R (300MHz, CDCI3) d 9.30 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.04-8.01 (m, 2 H), 7.53-7.51 (m, 3 H), 7.08 (s, 2 H), 3.92 (s, 6 H), 3.86 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 393.1 [M + Na]\ Anal. (Ci9H18N20 S) C, H, N.
Ejemplo 2 - Síntesis de derivados do tlazol v tlazolidlna metanona Productos Intermedios de metoximetilamida del ácido 2-(fenil-sustltuido)"4, 5-dihidrotiazol-4-carboxfllco: Como se muestra en el Esquema 3 a continuación, los ácidos 2-(fenil-sustituido)- y 2-fenil-4, 5-dihidrotiazol-4-carboxílicos insustituidos 3 se prepararon a partir de nitritos adecuados (por ejemplo, benzonitrilo, piridinil-nitrilo, pirimidinil-nitrilo, tiofeno-il-nitrilo) y L-cisteína como se describió anteriormente. Los ácidos carboxílicos obtenidos se usaron después para la síntesis de los productos intermedios de metoximetilamida. Una mezcla adecuada de ácido carboxílico adecuado 3 (5mmol), EDCI (6 mmol) y HOBt (5 mmol) en CH2CI2 (50ml) se agitó por 10 min. A esta solución se añadió, NMM (5 mmol) y HNCH3OCH3 (5 mmol) y se agitó de manera continua a temperatura ambiente por 6-8 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (100ml) y se lavó secuencialmente con agua NaHC03 saturado, salmuera y se secó sobre MgS0 . El solvente se eliminó a presión reducida para producir un producto crudo 2 , el cual se purificó por cromatografía de columna.
Esquema 3 Reactivos y condiciones: (a) MeOH/tampón fosfato pH=6.4, t.a. ; (b) EDC I. HOBt, NMM, HNCH3OCH3; (c) CBrCI3, DBU; (d) ArBr/BuLi o ArMgBr, THF; (e) HCI/HOAc; (f) MeOH/CH3COCI; (g) Fe/HOAc; (h) BBr3, CH2CI2.
(R)-N-Metoxi-N-metil-2-fenil-4, 5-dihidrotiazol-4~carboxamida (compuesto 6a). Rendimiento: 92.0 %. 1 H N R (300MHz. CDCI3) 6 7.85-7.83 (m, 2 H), 7.48-7.36 (m, 3 H), 5.66 (t, 1 H. J = 9.0 Hz), 3.90 (s, 3 H), 3.88-3.80 (br, 1 H), 3.55-3.47 (dd , 1 H, J = 10.8 Hz, 9.0 Hz), 3.30 (s, 3 H) . MS (ESI) m/z 251 .0 [M + H]*, 273.0 [M + Na]+.
(R)-N-metoxi-N-metil-2-p-tolil-4,5-dihldrotiazol-4-carboxamida (com puesto 6 b). Rendimiento: 55.8 %. 1 H NMR (300MHz, CDCI3) d 7.79 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.22 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 5.68 (t, 1 H, J = 8.7 Hz), 3.91 (s, 3 H), 3.80 (t, 1 H, J = 9.3 Hz), 3.55 (t, 1 H, J = 9.3 Hz), 3.30 (s, 3 H), 2.93 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 265.0 (M + H]\ 287.0 [M + Na]+.
(R)~2-(2-fluorofenil)-N-metoxi-N-metil-4, 5-dihidrotiazol-4-carboxamida (compuesto 6c). Rendimiento: 39.6 %. 1 H NMR (300MHz, CDCI3) d 7.91 (dt, 1 H, J = 7.5 Hz, 1 .8 Hz). 7.43 (m, 1 H), 7.19-7.09 (m, 2 H), 5.63 (t, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.83 (br, 1 H), 3.48 (dd , 1 H. J « 1 1.1 Hz, 9.6 Hz), 3.30 (s. 3 H). MS (ESI) m/z 291 .0 I + Na]\ (R)-2-(3-fluorofenil)-N-metoxi-N-metil-4, 5-dihidrotiazol-4-carboxamida (compuesto 6d). Rendimiento: 84.3 %. 1 H NM R (300MHz, CDCI3) d 7.60-7.56 (m, 2 H), 7.38 (dt, 1 H, J = 8.1 Hz, 6.0 Hz), 7.16 (dt, 1 H, J = 8.1 Hz, 2.4 Hz), 5.67 (t, 1 H), 3.90 (s. 3 H), 3.86-3.83 (br, 1 H) , 3.52 (dd , 1 H, J = 10.8 Hz, 9.3 Hz), 3 30 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 291 .0 [M + Na]\ (R)-2-(4'fluórofenil)-N-metoxi-N-metH-4, 5-dih¡drotiazol-4-carboxamida (com puesto 6e). Rendimiento: 66.0 %. 1 H NM R (300MHz, CDCI3) d 7.90 (d, 2 H), 7.13 (d, 2 H), 5.63 (t, 1 H), 3.88 5 (s, 3 H). 3.83 (br, 1 H), 3.46 (dd, 1 H), 3.31 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 269.0 [M + H]+.
(R)-2~(3,4-dimetoxifenil)-N-metoxi-N-metil-4,5--dihidrotiazol-4-carboxamida (compuesto 6f). Rendimiento: 36.7 %. 1 H NMR (300MHz. CDCI3) d 8.1 1 (d. 1 H), 7.93 (s. 1 H), 7.19-7.09 (d, 1 H), 5.41 (t. 1 H). 3.97 (s, 6H), 3.89 (s, 3 H), 3.73 (br, 1 H), 3.39 (dd, 1 H), 3.31 (8, 3 H). MS (ESI) m/z 333.1 [M + Na]+.
(R)-N-metoxi-N-matil-2-(4-nitrofenil)-4, 5-dihidrotiazol-4-carboxamida (compuesto 6g). Rendimiento: 53.7 %. 1 H NM R (300MHz. CDCI3) d 8.25(d. 2 H, J = 9.0 Hz), 8.01 (d, 2 H, J = 9.0 Hz). 5.73 (t, 1 H). 3.90 (s, 3 H), 3.87 (br, 1 H), 3.59 (dd, 1 H, J = 1 1 .1 Hz. 9.3 Hz), 3.31 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 318.1 [M + Na]+.
(R)-2-(4-cianofenil)-N-metoxi-N-metil-4, 5-dihidrotiazol-4-carboxamida (compuesto 6h). Rendimiento: 26.7 %. 1 H NMR (300MHz, CDCI3) d 7.94(d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.69 (d , 2 H, J = 8.1 Hz), 5.71 (t. 1 H, J = 9.3 Hz). 3.89 (s, 3 H), 3.87 (br, 1 H), 3.56 (dd. 1 H. J = 10.8 Hz. 9.3 Hz). 3.30 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 298.0 [M + Na]+.
(R)-N-metoxi-N-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-4, 5-dihidrotiazol-4-carboxamida (compuesto 6i). Rendimiento: 62.0 %. 1 H NMR (300M Hz, CDCI3) d 7.95 (d, 2 H , J = 8.1 Hz), 7.65 (d. 2 H, J = 8.1 Hz), 5.70 (t, 1 H, J = 9.6 Hz). 3.89 (s, 3 H), 3.85 (br, 1 H), 3.55 (dd. 1 H, J = 10.8 Hz, 9.6 Hz) , 3.30 (s. 3 H). MS (ESI) m/z 341 .0 [M + Na]\ (R)-2-(4-bromofanil)-N-metoxi-N-metil-4, 5-dihidrotiazol-4-carboxamida (compuesto 6j). Rendimiento: 20.0 %. 1 H NMR (300MHz, CDCI3) d 7.71 , 7.53 (d , d, 4 H, J = 8.4 Hz), 5.63 (t. 1 H , J = 9.6 Hz), 3.88 (s, 3 H), 3.84 (t. 1 H, J = 9.6 Hz), 3.52 (dd, 1 H, J = 10.8 Hz, 9.6 Hz), 3.30 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 351 .0 (M + N ]*.
(R)-N-metoxi-N-metil-2-(4-etil)-4,5'dihidrotiazol-4' carboxamida (compuesto 6k). Rendimiento: 77.7 %. 1 H NM R (300M Hz, CDCI3) d 7.75(d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.21 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 5.64 (t, 1 H), 3.89 (3, 3 H), 3.81 (m, 1 H), 3.48 (dd, 1 H, J = 10.8 Hz, 9.3 Hz), 3.29 (s, 3 H), 2.67 (q, 2 H), 1 .24 (t, 3 H). MS (ESI) m/z 301 .0 [M + Na]\ (R)-N-metoxi-N-metil-2'(piridin-4-il)-4,5-dihidrotiazol'4-carboxa ida (compuesto 61). Rendimiento: 66.6 %. 1 H NMR (300MHz, CDCI3) d 8.70 (d, 2 H, J = 9.0 Hz), 7.67 (d, 2 H, J = 9.0 Hz), 5.71 (t, 1 H, J = 9.6 Hz), 3.90 (s, 3 H), 3.73 (t, 1 H), 3.55 (dd, 1 H, J = 10.8 Hz, 9.6 Hz), 3.30 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 252.1 [M + H]+, 274.0 [M + Na]+.
(R)-N-metoxi-N-metH-2-(pirimidin-2-il)-4,5-dihidrotiazol-4-carboxamida (compuesto 6m). Rendimiento: 32.5 %. 1 H NMR (300MHz, CDCI3) d 8.88 (d . 2 H, J = 4.8 Hz), 7.38 (t, 1 H, J = 4.8 Hz), 5.83 (t, 1 H, J = 9.0 Hz), 3.87 (s, 3 H), 3.56 (dd. 2 H, J = 9.0 Hz). 3.30 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 275.0 [M + Na]*.
(R)-N-metoxi-N-metil-2-(tiofen-2-il)-4, 5-dlhidrotiazol'4-carboxamida (compuesto 6p). Rendimiento: 58.5 %. 1 H NM R (300MHz, CDCI3) d 7.57 (br, 1 H), 7.49 (d, 1 H, J = 4.8 Hz), 7.09 (dd, 1 H. J = 3.6 Hz, 4.8 Hz), 5.64 (t, 1 H. J « 9.0 Hz). 3.90 (s, 3 H), 3.85 (br, H) , 3.57 (dd, 1 H, J = 9.9, 9.0Hz). 3.29 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 279.0 [M + NaJ*.
N-metoxi'N- etHtiazol-4-carboxam¡da (compuesto 9a); Rendimiento: 58.7 %. 1H NMR (300MHz, CDCI3) d 8.82 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 8.10 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 3.79 (s, 3 H), 3.45 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 194.9 [ + Na]*.
Metoximetila idas del ácido 2-(fenil-sustituido)-tiazol-4-carboxílico 7a-p: Una solución de las metoximetilamidas del ácido díhidrotiazol-4-carboxílico 6a-6p (1 equiv) en CH2CI2 se enfrió a 0°C, y se añadió DBU destilado (2 equiv). Después, se introdujo bromotriclorometano (1 .7 equiv) por goteo a través de una jeringa durante 10 min . Las mezclas de reacción se dejaron calentar a temperatura ambiente y se agitaron toda la noche. Después del lavado con NH4CI (2 * 50 mi) saturado acuoso, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3* 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron en MgSO-j, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash según fue necesario proporcionando los compuestos 7a-p.
Metoximetilamida del ácido 2-fenil-t¡azol-4-carboxílico (compuesto 7a): Rendimiento: 73.6 %. ? NMR (300MHz, CDCI3) d 8.01 (s, 1 H), 7.99-7.96 (m, 2 H), 7.47-7.44 (m, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 3.49 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 271 .0 [M + Na]*. (2-(fenil-sustituido)-tiazol-4-ll)-(fenil-sustituido)-metanonas: Como se muestra en el Esquema 3 anterior, tres métodos diferentes se utilizaron para la síntesis de las metanonas 8a-8z.
Método 1 : A una solución de n-BuLi ( 1 .6M, 0.713 mi) en 8 mi THF se añadió una solución de 3,4,5-trimetoxibromobenceno (1 .09 mmol) en 3 mi THF a¾-78°C. La mezcla se agitó por 2h y se cargó una solución de amidas 6 o 7 (1 .14 mmol) en 3 mi THF. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se apagó con NH4CI saturado, se extrajo con etil éter, se secó con MgS04, y se expuso al aire atmosférico toda la noche. El solvente se eliminó a presión reducida para producir un producto crudo, el cual se purificó por cromatografía de columna para obtener los compuestos 8a-8z puros.
Método 2: A una solución de los reactivos de Grignard correspondientes (0.5M, 3 mi) en 2 mi THF se cargó una solución de amidas 6 ó 7 (1 mmol) en 3 mi THF a 0 °C. Las mezclas se agitaron por 30 min a 2 horas hasta que las amidas desaparecieron en placas TLC. La mezcla de reacción se apagó con NH4CI, se extrajo con etil éter, se secó con MgS0 y se dejó al aire atmosférico toda la noche para producir 6 como material de partida. El solvente se eliminó a presión reducida para producir un producto crudo, el cual se purificó por cromatografía de columna para obtener los compuestos 8a-8z puros.
También se prepararon las sales de hidrocloruro de los compuestos 8i, 8x, y 8w. A 0 "C, a una solución de 10 mi HCI en solución de etil éter (2 M) se añadió 8í, 8x o 8w (100 mg) en 5 mi CH2CI2 (5 mi) y se agitó toda la noche. El precipitado de hidrocloruro se filtró y se lavó con etil éter. El secado a alto vacío produjo las sales correspondientes.
Fenil (2-feniltiazol-4-il)-metanona (compuesto 8a): Rendimiento: 76.3 %. M. p. 65-66 °C. H NMR (300MHz, CDCI3) d 8.32-8.29 (m, 2 H), 8.24 (s, 1 H). 8.04-8.00 (m, 2 H). 7.64-7.52 (m, 3 H), 7.50-7.46 (m, 3 H). MS (ESI) ro/z 288.0 [M + Na]*. Anal. (4-Metoxifenil)(2-feniltiazol-4-il)-metanona (compuesto 8b). Rendimiento: 74.8 %. M. p. 105-106 °C. 1H NMR (300MHz, CDCI3) d 8.41 (d, 2 ?), 8.22 (s, 1 ?), 8.02 (dd, 2 ?), 7.47 (m, 3 ?), 7.01 (d , 2 ?), 3.80 (s, 3 ?). MS (ESI) m/z 318.1 [M + Na]+. Anal. (C1 7H13N02S) C, H, N. (3-Metoxifenil)(2-feniltiazol-4-il)-metanona (compuesto 8c): Rendimiento: 58.8 %. M. p. 43-44 °C. 1 H NMR (300MHz, CDCI3) d 8.23 (s, 1 H), 8.05-8.01 (m, 2 H), 7.93 (d , 1 H), 7.84 (m, 1 H), 7.49-7.40 (m, 4 H), 7.16-7.15 (m, 1 H), 3.89 (s. 3 H). MS (ESI) m/z 318.1 [M + Na]\ Anal. (C1 7H1 3N02S) C, H, N. (2-Metoxifenil)(2-feniltiazol-4-il)-metanona (compuesto 8d): Rendimiento: 57.4 %. Colorless oil. 1 H NMR (300MHz, CDCI3) d 8.03 (s, 1 H), 7.98-7.95 (m, 2 H), 7.57-7.47 (m, 2 H), 7.47-7.42 (m, 3 H), 7.08-7.01 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 318.1 [M + Na]*. Anal. (C, 7Hi 3N02S) C , H, N. (3, 4-Dimetoxifenil)(2-feniltiazol-4-H)-metanona (compuesto 8e): Rendimiento: 1 5.3 %. M. p. 89-91 °C. ' H NMR (500MHz, CDCI3) d 8.24 (s, 1 H), 8.22 (dd, 1 H, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz), 8.04-8.02 (m, 2 H). 7.99 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.49-7.47 (m, 3 H), 6.98 (d , 1 H, J = 8.5 Hz), 3.99 (s, 6 H). MS (ESI) m/z 348.0 [M + Na]+. Anal. (Ci8H15N03S) C, H, N . (2-Fenil-t¡azol-4-il)-(3,4, 5-trimetoxi-fenil)-metanona (compuesto 8f). Rendimiento: 27.3 %. M. p. 133-135 °C . 1 H NMR (300MHz, CDCI3) d 8.29 (s, 1 H), 8.03 (q, 2 H), 7.80 (s, 2 H), 7.49-7.47 (m. 3 H). 3.96 (s, 6 H), 3.97 (s, 3 H). MS (ESI) /z 378.1 [M + Na]\ Anal. (C1 9H1 7N0 S) C, H, N. (3, 5-Dimetoxifenil)(2-feniltiazol-4-il)-metanona (compuesto 8g): Rendimiento: 41 .5 %. M. p. 84-85 °C . 1 H NMR (300MHz. CDCI3) d 8.23 (s, 1 H), 8.04-8.01 (m, 2 H), 7.99 (d, 2 H, J = 2.4 Hz), 7.49-7.43 (m, 3 H), 6.72 (t, 1 H, J = 2.4 Hz), 3.87 (s, 6 H). MS (ESI) m/z 348.3 [ + NaJ\ Anal. (C,8H1 SN03S) C, H, N. (2-Fluorofenil)(2~faniltiazol-4-il)-metanona (compuesto 8h); Rendimiento: 66.4 %. M. p. 77-79°C. 1 H NMR (300MHz. C DCI3) d 8.48-8.41 (m, 2 H), 8.28 (s, 2 H), 8.04-7.98 (m, 2 H), 7.50-7.46 (m . 3 H), 7.26-7.16 (m, 2 H). MS (ESI) m/z 306.0 [ + Na]\ 283.9 [M - H]-. Anal. (CieH10FNOS) C. H, N . (2-Feniltiazol-4-il)-(piridin-2-H)-metanona (compuesto 8i); Rendimiento: 20.7 %. M. p. 95-97°C. H NMR (300MHz, CDCI3) d 9.01 (S, 1 H), 8.77 (d, 1 H, J = 4.8 Hz), 8.28 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 8.08-8.05 (m, 2 H), 7.92 (dt, 1 H, J = 7.8 Hz, 1 .2 Hz), 7.52 (ddd , 1 H, J = 7.8 Hz, 4.8 Hz, 1.2 Hz), 7.48-7.46 (m, 3 H). (compuesto 8i sal de HCI): Rendimiento: 70.6 %. M. p. 105-1 07°C . * H NMR (300MHz, DMSO-de) d 9.03 (S, 1 H), 8.79 (d, 1 H, J * 4.8 Hz) , 8.1 0 (br, 1 H), 8.08 (br, 1 H), 8.03-8.00 (m, 2 H), 7.73-7.69 (m, 1 H), 7.56-7.54 (m, 3 H). MS (ESI) m/z 267.0 [M + H]*. Anal. (C1 5H10N2OS, C1 SH10N2OS HCI) C, H , N. 1-(2-Fen¡ltiazol-4-il)-heptadecan-1-ona (compuesto 8j): Rendimiento: 66.4 %. M. p. 63-64 °C. 1H NMR (300MHz, CDCI3) d 8.12 (s. 1 H), 8.02-7.99 (m, 2 H), 7.49-7.47 (m, 3 H), 3.16 (t, 2 H , J = 7.5 Hz), 1 .82-1 .72 (m, 2 H), 1 .26 (s, 26 H), 0.88 (t, 3 H, J¦ 6.9 Hz). MS (ESI) m/z 414.4 [M + H]+. Anal. (C2eH39NOS) C, H, N. (2-p-TolHtiazol-4-H)-(3,4, 5-trim0toxifenil)-metanona (com puesto 8 k): Rendimiento: 53.2 % . M. p. 1 16-1 19 °C . 1 H NMR (300MHz, CDCI3) d 8.25 (s, 1 H), 7.91 (d, 2 H, J = 8.1 Hz). 7.80 (s, 2 H), 7.28 (d, 2 H, J= 8.1 Hz), 3.96 (s, 3 H), 3.95 (s, 6 H). MS (ESI) m/z 392.1 [M + Na]+. Anal. (C2oH19N0 S) C, H, N. [2'(2-Fluorofenil)-tiazol-4-il]'(3,4, 5-trimetoxifenil)-metanona (compuesto 81): Rendimiento: 39.6 %. M. p. 90-102 °C. 1H NMR (500MHz, CDCI3) 8 8.40 (s, 1 H), 8.33 (dt, 1 H, J = 1 .5 Hz, 8.0 Hz), 7.78 (S, 2 H), 7.49-7.44 (m, 1 H), 7.30-7.23 (m, 2 H), 3.97 (3, 3 H), 3.95 (s, 6 H). MS (ESI) m/z 396.1 [M + Na]*. Anal. (Ci eHi eFN04S) C, H, N. [2-(3-Fluorofenil)-t¡azol-4-il](3,4, 5-trimetoxifenil)-metanona (compuesto 8m): Rendimiento: 14.1 %. M. p. 122-124 °C . 1H NMR (300MHz, CDCI3) d 8.31 (s, 1 H), 7.79 (3, 2 H), 7.76-7.74 (m, 2 H) , 7.45 (dt. 1 H, J = 6.0 Hz, 8.4 Hz), 7.18 (dt, 1 H, J = 1 .8 Hz, 8.4 Hz). 3.97 (s, 3 H), 3.96 (s, 6 H). MS (ESI) m/z 396.1 [M + Na]*. Anal. (Ci8HieFN04S) C . H, N. [2~(4-Fluorofenil)-tiazol-4~il]-(3, 4, 5-trimetoxifeni -metanona (compuesto 8n): Rendimiento: 40.2 %. M. p. 153- 155 °C. 1 H NMR (300MHz. CDC ) d 8.27 (s, 1 H), 8.04-8.00 (dd, 2 H. J = 8.4 Hz. 5.7 Hz), 7.75 (s. 2 H), 7.21 -7.15 (t, 3 H. J = 8.4 Hz). 3.97 (s, 3 H), 3.95 (s, 6 H). MS (ESI) m/z 396.1 [M + Na]*. Anal. (C,9Hi eFN04S) C, H, N. [2-(3,4-Dimetox¡fenil)-t¡azol-4-il]-(3,4, 5-trimetoxifenil)-metanona (compuesto 80): Rendimiento: 46.6 %. M. p. 145-147 °C. 1 H NMR (300MHz, CDCI3) d 8.20 (s, 1 H), 7.76 (S , 2 H), 7.58-7.54 (m. 2 H), 6.94 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 3.96 (3. 6 H). 3.95 (s, s. 9H). MS (ESI) m/z 438.1 [M + Na]+. Anal. (C2i H2i NOeS D 1 /4H20 ) C, H , N. [2-(4-Nitrofenil)-tiazol-4-¡l]-(3,4, 5-trimatoxifanil)~metanona (compuesto 8p). Rendimiento. 46.4 %. M. p. 199-200 °C. 1 H NMR (300MHz. CDCI3) d 8.38 (d, 2 H, J = 8.7 Hz). 8.34 (s. 1 H). 8.20 (d, 2 H, J a 8.7 Hz), 7.73 (3, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.95 (s, 6 H). MS (ESI) m/z 423.1 [M + Na]\ Anal. (C1 9Hi eN2OeS) C, H, N. 4-[4-(3,4,5-Trimetoxibenzoil)-tiazol-2-il]-benzonitrilo (compuesto 8q). Rendimiento: 45.9 %. M. p. 181 -182 °C . 1 H NMR (300MHz, CDCI3) d 8.37 (s, 1 H), 8.1 3 (d, 2 H , J = 8.4 Hz), 7.78 (d, 2 H, J 5 8.4 Hz), 7.72 (s, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 3.94 (8, 6 H). MS (ESI) m/z 403.1 [M + Na]*. Anal. (C2oHi eN204S) C. H, N. Ácido 4-[4-(3, 4, 5-trimetoxibenzoil)-tiazol-2-il]-benzoico (compuesto 8 r); Rendimiento: 61 .9 %. M. p. >220 °C (dec). 'H NMR (300MHz. CDCI3) d 8.65 (8. 1 H), 8.00 (d, d, 4 H), 7.65 (s. 2 H), 3.88 (s, 6 H), 3.80 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 397.9 [M - H]\ 353.9 [M - COOH]\ Anal. (C2oHi7NOeS) C. H. N.
Metil-4-[4-(3,4, 5-trimetoxibenzoil)-tiazol-2-il]-benzoato (compuesto 8s) Rendimiento: 72.5 %. M. p. 172-1 74 °C. 1 H NMR (300MHz, CDCI3) d 8.35 (s, 1 H), 8.12 (dd, 4 H, J = 8.4 Hz), 7.78 (s, 2 H). 3.97 (s, 3 H). 3.96 (s, 3H), 3.95 (s, 6 H). MS (ESI) m/z 436.1 [M + Na]\ Anal. (C2i Hi eN06S) C, H, N. (2-(4-(Trifluorometil)~fenil)-tiazol'4-U)(3,4, 5-trimetoxifenil)-metanona (compuesto 8t). Rendimiento: 45.5 %. M. p. 144-145 °C. 1H NMR (300MHz, CDCI3) d 8.35 (s, 1 H), 8.14, 7.65 (d , d, 4 H, J = 8.1 Hz), 7.76 (s, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 3.95 (s. 6 H). MS (ESI) m/z 446.1 [M + Na]* . Anal. (C2oHi eF3 0 S) C, H, N. [2-(4-Bromofenil)~tiazol-4-H]-(3,4,5-trimetoxifanil)-metanona (compuesto 8u). Rendimiento: 51 .8 %. M. p. 149-150 °C . H NMR (300MHz, CDCI3) d 8.28 (s, 1 H), 7.89, 7.62 (d, d, 4 H, J = 8.1 Hz), 7.75 (s, 2 H). 3.97 (s, 3 H), 3.94 (s, 6 H). MS (ESI) m/z 456.0, 458.0 [M + Na]\ Anal. (C,eHieBrN04S) C, H, N. [2-(4-Etil-fenil)-tiazol-4-il]-(3, 4, 5-trimetoxi-fenil)-metanona (compuesto 8v). Rendimiento: 40.0 %. M. p. 86-87 °C. 1 H NMR (300MHz, CDCI3) d 8.25 (3, 1 H), 7.93, 7.31 (d, d, 4 H, J = 8.4 Hz). 7.81 (s, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 3.95 (3, 6 H). MS (ESI) m/z 406.1 [M + Na]+. Anal. (C21 H21 NO4S) C, H, N. [2-(4-Amino~fenil)-tiazol-4-il]-(3,4, 5'trimetoxi-fenil)'metanona (compuesto 8w); Rendimiento: 61 .8 %. M. p. 1 77-1 79 °C. 1H NMR (300MHz, CDCI3) d 8.14 (s, 1 H), 7.82, 7.65 (d, d, 4 H, J -8.4 Hz), 7.78 (s, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.94 (s, 6 H). (compuesto 8w sal de HCI): Rendimiento: 50.1 %. M. p. 166-169 °C. 1 H NMR (300MHz, DMSO-de) d 8.49 (s, 1 H), 7.84, 6.94 (d, d, 4 H, J = 8.4 Hz), 7.62 (s, 2 H) , 3.86 (s, 3 H), 3.79 (s, 6 H). MS (ESI) m/z 393.1 [M + Na]+. Anal. (Ci9Hi eN204S, C,9H i 8N204S [: HCI) C, H, N. [2-(Piridin'4-il)'tiazol-4-il]-(3,4,5-trimetoxifenil)-metanona (compuesto 8x): Rendimiento: 29.3 %. M. p. 178- 180 °C . 1 H NMR (300MHz, CDC ) d 8.77 (dd, 2 H, J = 6.0 Hz, 1 .5 Hz), 8.40 (s, 1 H), 7.87 (dd, 2 H, J ¦ 6.0 Hz, 1 .8 Hz), 7.75 (s, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.95 (s, 6 H). (compuesto 8x-sal de HCI): Rendimiento: 92.7 %. M. p. 182-184 °C. ' H NMR (300MHz, CDCI3) d 8.85 (br, 2 H), 8.52 (s, 1 H), 8.22 (br, 2 H), 7.66 (s. 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.94 (s, 6 H).
MS (ESI) m/z 379.1 [M + Na]+. Anal. (Ci8Hie 204S , C18Hi eN204S HCI) C, H. N. [2-(Pirimidin-2-il)-tiazol-4-il]-(3,4, 5-trimetoxifenH)-metanona (compuesto 8y). Rendimiento: 51 .9 %. M. p. 190-191 °C. 1H NMR (300MHz, CDC ) d 8.88 (d, 2 H, J = 4.8 Hz), 8.44 (3, 1 H), 7.73 (s, 2 H), 7.37 (t, 1 H, J = 4.8 Hz), 3.95 (s, 3 H). 3.94 (s, 6 H). MS (ESI) m/z 380.1 [M + Na]\ Anal. (CUH15N3O4S) C, H, N. [2-(T¡ofen-2-H)-tiazol-4-ilJ-(3,4,5-trimetoxifenil)-metanona (compuesto 8z): Rendimiento: 30.5 %. M. p. 1 1 1- 1 13 °C. 1H NMR (300MHz. CDCI3) d 8.25 (s, 1 H), 7.90 (s, 2 H), 7.58 (dd, 1 H, J = 3.6, 0.9 Hz), 7.46 (dd, 1 H, J 5 5.4, 0.9 Hz). 7.12 (dd, 1 H, J = 5.4, 3.6 Hz), 3.98 (s, 6 H), 3.97 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 384.1 [M + Na]+. Anal. (C, 7H 1 SN04S2) C, H, N.
Tiazol-4-il-(3,4,5-trimetoxi-fenil)~metanona (compuesto 10a); Rendimiento: 49.4 %. M. p. 106-108 °C. *H NMR (300MHz, CDCI3) d 8.92 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 8.34 (d, 1 H, J ß 2.1 Hz), 7.61 (s, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 3.93 (s, 6 H). MS (ESI) m/z 302.0 [M + Na]+. Anal. (C13H13N04S) C , H. N.
Método 3: (2-Fen¡l-tiazol-4-il)-(3,4,5-trihidroxi-fenil)-metanona (1 1 f ) se sintetizó comenzando con el compuesto 8f. A una solución del compuesto 8f (123 mg, 0.35 mmbl) en 5 mi de CH2CI2 anh. se añadió BBr3 (1 M solución en CH2CI2, 1 .75 mi, 5 mmol) a -78°C. La mezcla se agitó por 2h y se cargó una solución de amida 7 (1 .14 mmol) en 3 mi THF. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente lentamente y se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se apagó con NH CI, se extrajo con etil acetato, se secó con MgS04. El solvente se eliminó a presión reducida para producir un producto crudo, el cual se purificó por cromatografía de columna para obtener el compuesto puro como un sólido cristalino rojo. Rendimiento: 50.9 %. M. p. 175-176 °C. 1 H NMR (300MHz, DMSO-d6) d 8.44 (d, 1 H), 8.07-8.04 (m, 2 H), 7.57-7.55 (m, 3 H), 7.33 (s, 2 H). MS (ESI) m/z 336.1 [M + Na]+. Anal. (CieH 04S) C, H, N.
Ejemplo 3 - Determinación da la estructura cristalográfica por rayos X para el compuesto 8f El compuesto 8f se recristalizó a partir de hexano y etil acetato, y se obtuvieron cristales incoloros simples adecuados para la difracción de rayos X. Los datos cristalográficos de rayos X 8f se recogieron a partir de un cristal simple montado con aceite paratone en un cryoloop de nilón . Los datos se recogieron a 100K en un detector de área Bruker Proteum CCD, controlado por el software Proteum2 (ProteurM, Bruker AXS Inc. , Madison, Wisconsin, Estados Unidos (2005)), usando un generador de ánodo rotatorio y espejos Osmic para generar radiación Cu (?= 1 .541 78?). Los datos se redujeron usando SAI NT (SAINT, Bruker AXS Inc. , Madison, Wisconsin, Estados Unidos (1998)) , con una corrección de absorción aplicada usando SADABS (SADABS, Bruker AXS Inc. , Madison , Wisconsin, Estados Unidos (2000)) en base a las reflexiones redundantes; esta corrección incluyó un componente esférico. La estructura se resolvió usando métodos directos (SHELXS*4), los que revelaron todos los átomos pesados. El refinamiento de la estructura con SHELXL (SHELXL-97, G.M. Sheldrick, University of Góttingen, Alemania (1997)) se llevó a cabo usando métodos de matriz completa basados en F2, y se procedió sin complicaciones. Los átomos de hidrógeno se añadieron al modelo estructural asumiendo distancias C-H ideales y ADP isotrópicos forzados a ser similares a los del átomo de carbono enlazado. En el modelo final, los ADP anisotrópicos se refinaron para todos los átomos pesados, y los ADP isotrópicos para los hidrógenos químicamente similares (por ejemplo metil H) se forzaron a ser idénticos. Los parámetros de refinamiento finales son: wR2=0.084 para 228 parámetros y 3066 observaciones independientes, R1 =0.031 , S (bondad de ajuste)=1 .057.
Un dibujo ORTEP de 8f con el esquema de marcado del átomo se muestra en la Figura 1. La estructura de rayos X mostró que la molécula 8f contenía un sistema conjugado compuesto de tres anillos aromáticos y un enlazador del grupo carbonfl entre el anillo "B" y "C" como se esperaba (anillo "A" = fenil; anillo "B" = tiazol; anillo "C" = 3, 4, 5-trimetoxifenil). Como resultado, dos enlaces C-C adyacentes al enlace C=0 y C-C- entre el anillo de fenil "A" y el anillo de tiazol "B" exhiben (C1-C7 = 1 .496(2) A; C7-C8 = 1 .492(2) A; C10-C1 1 = 1 .471 (2) A) longitudes de enlace más cortas que el enlace C-C simple normal (1.54 A) y más largas que el doble enlace C=C normal (1.34 A) (ver Tabla 1 a continuación). Así, la conjugación del sistema ? es posible para los anillos "A", "B", "C" y el grupo carbonil. El grupo carbonil es casi coplanar con el anillo de tiazol "B" adyacente (0-C7-C1 -C6 16.2(2)°, 0-C7-C8-C9 9.7(2)°).
Tabla 1 : Parámetros geométricos seleccionados del compuesto 8f (A, °) C1 -C7 1 .496(2) OC7-C1 120.1 (2) C7-0 1.224(2) C8-C7-C1 121 .9(2) C7-C8 1 .492(2) C9-C8-N 1 15.1 (2) C8-C9 1.371 (2) C9-C8-C7 121.7(2) C8-N 1.380(2) N-C8-C7 123.0(2) C9-S 1.711(2) C8-C9-S 110.0(1) S-C10 1.747(2) C9-S-C10 89.6(1) C10-N 1.303(2) N-C10-C11 123.5(2) C10-C11 1.471(2) N-C10-S 113.9(1) C2-C1-C6 121.2(2) C11-C10-S 122.6(1) C2-C1-C7 122.3(2) C10-N-C8 111.4(2) C6-C1-C7 116.4(2) C12-C11-C10 122.3(2) 0-C7-C8 118.0(2) C16-C11-C10 118.5(2) Elemplo 4 -Ensayos in yltro para la citotoxlcldad arttl-cáncer Los ensayos in vitro se probaron contra las líneas celulares de melanoma y las líneas celulares de cáncer de próstata. En cada caso se usó el ensayo de sulforodamina B estándar. Las células se sembraron en placas de 96 pocilios de 1000 a 5000 células/pocilio dependiendo de las tasas de crecimiento. Después de 12 horas, el medio se cambió y se añadieron diluciones seriadas de los compuestos. Las células se incubaron con cada compuesto por 48 horas. El medio fresco que contenía el compuesto de prueba se cambió cada 24 horas. A partir de entonces, las proteínas celulares totales correspondientes a los números de células (células viables y no viables) se midieron usando el ensayo de sulforodamina B (SRB) de acuerdo con el protocolo del fabricante (Sigma-Aldrich, Inc.) (Rubinstein y otros, "Comparison of in vitro Anticancer Drug-screening Data Generated with a Tetrazolium Assay Versus a Protein Assay Against a Diverse Panel of Human Tumor Cell Lines", J. Nati. Cáncer Inst. 82: 1 1 1 3-1 1 1 8 ( 1990); Dothager y otros, "Synthesis and Identification of Small Molecules that Potently induce Apoptosis in elanoma Cells Through G1 Cell Cycle Arrest", J. Am. Chem. Soc. 127:8686-8696 (2005), las que se incorporan en la presente como referencia en su totalidad).
Para los ensayos de melanoma, se usó una línea celular de melanoma humano (A375) y una línea celular de melanoma de ratón (B1 6-F 1 ). Las células A375 y las células B1 6-F1 se compraron a ATCC (American Type Culture Collectíon, Manassas, VA, Estados Unidos). Las células de fibroblasto se usaron como un control para determinar la selectividad de estos compuestos contra el melanoma. Las células de fibroblasto dérmicas humanas se compraron a Cascade Biologics, Inc., Portland , OR, Estados Unidos . Todas las líneas celulares cultivadas en DMEM (Cellgro ediatech, Inc., Herndon, VA, Estados Unidos), suplementadas con 5% FBS (Cellgro Mediatech), 1 % mezcla de antibiótico/antimicótico (Sigma-Aldrich, Inc. , St. Louis, MO, Estados Unidos) e insulina bovina (5 pg/ml; Sigma-Aldrich). Los cultivos se mantuvieron a 37°C en una atmósfera humidificada que contenía 5% C02- Las células se expusieron a un amplio rango de concentraciones por 48 h en placas de 96 pocilios de fondo redondo. Las células se fijaron con 10% ácido tricloroacético y se lavaron cinco veces con agua. Después que las células se secaron al aire toda la noche y se tiñeron con solución de SRB, se midieron las proteínas totales a 560 nm con un lector de placa. Los valores IC50 (es decir, la concentración a la que se inhibió el crecimiento celular en 50% de los controles sin tratamiento) se obtuvieron por análisis de regresión no lineal con GraphPad Prism (Software GraphPad , San Diego, CA).
Para los ensayos de cáncer de próstata, se seleccionaron cuatro líneas celulares de cáncer de próstata humano (LNCaP, DU 145, PC-3, y PPC-1 ). Las células LNCaP, PC-3 y DU 145 se compraron a ATCC (American Type Culture Collection, Manassas, VA, Estados Unidos). El Dr. Mitchell Steiner del Centro de Ciencia para la Salud de la Universidad de Tennessee amablemente proporcionó las células PPC-1 . Todas las líneas celulares del cáncer de próstata se cultivaron en RPMI 1640 (Cellgro Mediatech, Inc., Herndon, VA, Estados Unidos), suplementado con 10% FBS (Cellgro Mediatech). Los cultivos se mantuvieron a 37°C en una atmósfera humidificada conteniendo 5% C02. 1000 a 5000 células se colocaron en cada una de las placas de 96 pocilios dependiendo de la tasa de crecimiento y se expusieron a diferentes concentraciones de un compuesto de prueba por 96 h con tres a cinco réplicas. Los números de células al final del tratamiento con el fármaco se midieron por el ensayo SRB. En resumen, las células se fijaron con 10% de ácido tricloroacético y se tiñeron con 0.4% SRB, y las absorbencias a 540 nm se midieron usando un lector de placa (DYNEX Technologies, Chantilly, VA). Se trazaron los porcentajes de supervivencia celular contra las concentraciones del fármaco y los valores de ICS0 (concentración que inhibió el crecimiento celular en 50% del control no tratado) se obtuvieron por análisis de regresión no lineal usando WinNonlin (Pharsight Corporation , Mountain Viéw, CA).
Los resultados de estos ensayos se proporcionan en las Tablas 2-4 a continuación .
Modificaciones del anillo "B" de un sistema de tiazolidina a tiazol y el enlazador de una amida a una cetona. En los compuestos ATCAA anteriores, el anillo de tiazolidina, que contenía un NH libre en su posición 3, demostró ser importante para la citotoxicidad . Una vez que la porción de tiazolidina del anillo "B" se reemplazó por un anillo de tiazolina, la actividad antiproliferativa disminuyó bruscamente de 0.6 µ? a más de 50 µ? en las líneas celulares W -164 (Li y otros, "Synthesis and Antiproliferative Activity of Thiazolidine Analogs for Melanoma" , Bioorg. Med. Chem. Lett. 1 7:41 13-7 (2007), la cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad). El derivado de amida grasa ATCAA-1 que fue más efectivo contra las líneas celulares del cáncer de próstata y melanoma se examinó y demostró tener un IC5o 0.4-2:2 µ? (ver Tabla 2). El reemplazo de la cadena grasa larga con un cierto volumen de aromáticos subsistentes tal como fluoreno (ATCAA-2) mostró actividad inhibidora en las lineas celulares de cáncer (IC5o = 1 .6 - 3.9 µ?). El grupo fluoreno en la posición amida 4-carboxílica se reemplazó también por el grupo 3,4,5-trimetoxilfenil (2a y 2b), pero se perdió la potencia contra ambas líneas celulares de cáncer. La modificación posterior del anillo "B" del compuesto de tiazolidina saturado 2a a tiazol insaturado 6 no mostró ninguna citotoxicidad contra ninguna línea celular de cáncer probada. Pero los i enantiómeros de tiazolina 4a y 4b (isómero-ft e isómero-5, con actividades antiproliferativas similares) mostraron actividad mejorada (ICSo = 3.4 - 38.3 µ?) comparado con 2a, 2b y 5. Cuando el enlace amida CONH entre el anillo "B" y el anillo "C" se reemplazó por un enlazador del grupo carbonil, se obtuvieron las mezclas de tiazolina/tiazol cetona 8f en lugar de la tiazolina cetona deseada, debido a que ocurrió la auto-deshidrogenación entre la tiazolina y el tiazol (la conversión se mostró en la Figura 2). Sorprendentemente, la introducción del enlazador del grupo carbonil y el anillo de tiazol "B" condujo a un aumento significativo de la inhibición del crecimiento de las líneas celulares de cáncer examinadas con un bajo nivel nanomolar (8f, ICS0 = 0.021 - 0.071 µ?) lo que es comparable con el agente natural anticáncer colchicina. Por consiguiente, se diseñaron y sintetizaron una serie de compuestos relacionados con "B" como un anillo de tiazol basado en el descubrimiento de 8f. Su actividad anticancerosa se evaluó también contra el melanoma y cáncer de próstata.
Las modificaciones del anillo "C" también tuvieron efectos significativos. La variación de los sustituyentes fenil tiene un cambio marcado en el efecto sobre la potencia. Los resultados del ensayo in vitro que se muestran en la Tabla 3 proporcionan resultados interesantes, pero solamente el anillo "C" 3,4,5-trimetoxilfenll (8f) mostró una inhibición excelente contra todas las células cancerosas (IC50= 21 -71 n , promedio IC50= 41 n ). El compuesto 8g, con un grupo 3,5-dimetoxifenil, mostró un promedio de citotoxicidad 6 veces menor que 8f contra seis líneas celulares diferentes (IC50 = 1 70-424 nM. caled, promedio IC5o= 261 nM). Las modificaciones de 8f por la eliminación de un metoxi en la posición meta (8e) o dos grupos metoxi (8b, 8c y 8d) de 8f condujo a una pérdida dramática en la actividad (ICSo >20 µ?). Aunque el compuesto monometoxi orto- sustituido 8d exhibió una débil actividad contra ciertas líneas celulares en comparación con el MeO efa-/para-sustituido 8c/8b y el compuesto dimetoxifenil 8e, ninguno de ellos mostró una potencia significativa en la inhibición en comparación con 8f. Tendencias similares se observaron también en 8h y 8j con 2-fluorofenil y hexadecil en modificaciones del anillo "C\ Las modificaciones del anillo "A" usando diferentes grupos atrayentes de electrones (EWG) para-sustituidos y grupos donantes de electrones (EDG) no mostraron una clara influencia en la actividad antiproliferativa. La introducción de un EWG débil (4-F en 8 n , valores IC50 : 6 - 43 nM) o EDG débil (4-CH3 en 8 k , ICsoS: 5 - 21 nM), aumentaron la potencia en comparación con 8f (ver Tabla 4). El reemplazo de la posición para- con un EWG fuerte tal como N02 (8p), CN (8q), CF3 (8t) o introduciendo un EDG fuerte (3, 4-dimetoxi) al anillo de fenil "A" (8o) exhibió una actividad antiproliferativa comparable.
Para comparar los efectos de las sustituciones orto-, mata y para, un átomo de fluoro se introdujo en diferentes posiciones del anillo de fenil "A" (81, 8m , y 8n) . Los varios sustituyentes o, m, p no exhibieron actividades iguales. El fluoro- p sustituido 8n tiene la mejor actividad para las células de cáncer de próstata examinadas (6-13 nM) mientras que el fluoro-o sustituido 81 mostró los valores de IC50 más bajos (27 - 30 nM) contra las células del melanoma. 8n tiene valores ICso promedio similares (33 - 43 nM) contra el melanoma comparado con 81. Pero el fluoro- o sustituido 81 tiene la potencia más baja (valores I C50: 52-1 14 nM) entre los tres compuestos sustituidos en las células de cáncer de próstata. El compuesto /nefa-sustituido 8m mostró la actividad más baja en las células de melanoma (valores IC50: 287-304 nM) pero mostró una inhibición moderada en las células del cáncer de próstata (valores ICS0: 23-46 nM).
Volviendo a los efectos del grupo impedimento estérico en los sustituyentes del anillo de fenil "A", se encontró que p-bromo (8u, valores ICso: 18-44 nM) provocaron una disminución en la actividad antiproliferativa en relación con la posición p-fluoro (8n , valores ICso: 6-12 nM) pero solamente contra las células de cáncer de próstata. La actividad reducida contra ambas líneas celulares de cáncer ocurrió cuando el p-metil (8k, valores IC50: 5-21 nM) se reemplazó con un grupo p-etil (8v, valores IC5o: 17-70 nM).
Para investigar si el anillo de fenil jugó un rol esencial en el sitio del anillo "A", se eliminó el fenil en la posición 2-tiazol y se obtuvo el compuesto 10. Esta modificación provocó una pérdida total de actividad en comparación con 8f. El reemplazo del anillo "A" por piridina (compuesto 8x) tuvo el mismo efecto. Además, la sustitución de 2-pirimidina en el anillo "A" (compuesto 8y) también provocó una pérdida de actividad significativa (ICs0: 1 1 .8 - 41 .0 µ?). Sin embargo, la introducción del reemplazo de tiofeno del fenil (8z) en la posición "A" mejoró la potencia calculada de 1-3 veces en todas las líneas celulares examinadas ( IC50s: 9-38 nM) en comparación con 8f (I C50: 21 -71 nM).
Debido a que muchos de los compuestos muestran una solubilidad en agua pobre, se prepararon tres sales solubles en agua después de introducir un grupo hidrofílico tal como NH2 (8w) y COOH (8r) en el anillo "A" para formar sales de sodio o HCI. Otra modificación es el reemplazo de los anillos "A" / "C" en 8a con piridina (8i, 8x, 8y) o anillos de pirimidina, los que también podrían convertirse en sales de HCI. Estas modificaciones redujeron los valores de LogP calculados (LogP = 2.74 - 3.90) comparado con 8a y 8f (LogP = 4.46 y 4.08; ver Tabla 5). La introducción de p-amino al fenil UA° (8w) es el único caso en que aumenta la actividad antiproliferativa (sal de HCI, valores ICS0: 1 1 -29 nM) comparado con 8f contra todas las lineas celulares. Aunque el reemplazo de fenil con pirimidina (8y) mantuvo la actividad parcial contra ambas células cancerosas, el intervalo de potencia se redujo marcadamente de nM a µ? comparado con 8f. Desafortunadamente, la introducción de COOH al anillo "A" para-fenil y piridina en los anillos "A" o "C" (81, 8 r, 8x) resultó en la pérdida total de la actividad anticancerosa. Se observó Una pérdida total de potencia en el metil éster 8s del ácido 8 r contra ambas líneas celulares de cáncer. La desmetilación del compuesto 8f proporcionó 3,4,5-trihidroxifenil soluble en agua en el compuesto del anillo "C" 1 1 f , pero esta desmetilación resulta en la pérdida completa de la actividad antiproliferativa contra todas las células cancerosas probadas, lo que también indica la importancia del 3, 4, 5-trimetoxifenil en la posición "C" de las metanonas.
En vista de estos resultados, el compuesto 8f se sometió también a pruebas in vitro en un ensayo de tamizado NC I-60, el cual mide la capacidad del compuesto para actuar contra seis líneas celulares de leucemia, ocho líneas celulares de cáncer de pulmón de células no pequeñas, siete líneas celulares de cáncer de colon, seis líneas celulares de cáncer del CNS (por ejemplo, glioma/glioblastoma), ocho líneas celulares de melanoma, seis líneas celulares de cáncer de ovario, siete líneas celulares de cáncer renal, dos líneas celulares de cáncer de próstata, y ocho líneas celulares de cáncer de mama. Los resultados del ensayo NCI-60 mostraron amplia actividad contra todos esos cánceres, con valores Gl50 en el intervalo nanomolar (< 1 .0 x 10"8) contra la mayoría de las lineas celulares y valores TGI en el intervalo micromolar contra la mayoría de las líneas celulares. Los valores TGI en el intervalo nanomolar se obtuvieron contra varias líneas celulares de leucemia, una línea celular de cáncer de pulmón, varias líneas celulares de cáncer de colon , varias líneas celulares de cáncer de ovario, y varias líneas celulares de cáncer de mama.
O Tabla 2: Efectos inhibidores in vitro de los compuestos ATCAA modifieados oontra la proliferación de 2a Ph TZD 3,4,5-triMeO-CONH >100 >100 >20 >20 >20 >20 Ph 2b 3.4,5-tr¡MeO-TZD 3,4,5-triMeO-CONH >100 >100 >20 >20 >20 >20 Ph Ph 4a(4R) Ph TZL 3,4,5-triMeO-CONH 38.3+ 3.2 22.8+1.6 >20 >20 >20 5.3+ 0.3 Ph 4b(4S) Ph TZL 3,4,5-triMeO-CONH 30.4+2.8 13.6+1.2 >20 13.2+ 2.1 16.8+ 1.8 3.4+ 0.2 Ph 6 Ph TZ 3,4,5-triMeO-CONH >100 >100 >20 >20 >20 >20 Ph 8f Ph TZ 3,4,5-triMeO-CO 0.055+ 0.028+ 0.071+0.0 0.021+0.0 0.028+0.0 0.043+0.
Ph 0.005 0.005 04 01 04 05 Colehleln 0.029+ 0.020+ 0.010+0.0 0.011+0.0 0.016+ 0.020+0. a 0.005 0.003 02 01 0.004 01 a. TZD=tiazolidina, TZL=tiazolina, TZ= tiazol; bParaATCAA-1 , la posición "C" contiene una cadena lipídica. ATCAA-1 y ATCAA-2 se prepararon usando materiales de partida adecuados de acuerdo con el Esquema 1 del Ejemplo 1 (ver también Li y otros, "Synthesis and Antiproliferative Activity of Thiazolidine Analogs for Meianoma", Bioorg. Med. Chem. Lett. 17:4113-7 (2007); Gududuru y otros, "Discovery of 2-Arylthiazolidine-4-Carboxylic Acid Amides as a New Class of Cytotoxic Agents for Prostate Cáncer", J. Med. Chem. 48:2584-2588 (2005), las que se incorporan en la presente como referencia en su totalidad) tn o tn tn Efectos Inhibidores del ereeimiento in vitro de los compuestos 8a -8 j oon diferentes anillo "C" oontra 8f 3,4,5-tri eO- 0.055+ 0.005 0.028+ 0.005 0.071 +0.0040.021 + 0.001 0.028+ 0.004 0.043+ 0.00 Ph 8g 3,5-di eO-P 0.350 + 0.2 0.170 + 0.1 0.424+0.0980.301 + 0.0300.323+ 0.041 0.242+ 0.01 8h 2-Fluoro-Ph >100 > 100 >20 >20 >20 >20 8J Hexadecil" 18.6+17.5 16.0 + 15.2 >20 >20 >20 >20 El compuesto 8j tiene una cadena lipfdica en la posición del anillo "C".
Tabla 4: Efectos inhibidores del ereeimiento in vitro de los compuestos 8f, 8k-8q, 8t-v, 8x-z, y 10 eon diferentes anillos "A" contra la proliferación de las células del melanoma (A 378, B16-F1) y del oanoor de próstata (PU14S, PC-3, LNCaP, PPC-1) Compuestos 8 Anillo A ICso + SE (nM) B16-F1 A375 DU 145 PC-3 LNCaP PPC-1 8f Ph 55 + 5 28 + 5 71 +4 21 + 1 28 + 4 43 +5 8k 4-Metil-Ph 21 + 10 11 + 5 7 + 1 5+ 1 6 + 1 6 + 1 81 2-Fluoro-Ph 27 + 11 30 + 9 114 + 3 82 +9 53 +4 52 +3 8m 3-Fluoro-Ph 287 + 36 304 + 25 35 + 3 24 + 2 11 + 2 21 + 1 8v 4-Etil-Ph 70 + 8 17+ 2 31 +4 27 + 4 60 + 5 22 +3 8x 4-Piridina >100000 >100000 >20000 >20000 >20000 >20000 8y 2-Pirimidina 2300+8604100+740 2813+9 2657 + 402370 + 851186 + 22 ? 8z 2-Tienll 38 + 15 20 + 7 22 + 1 17 +2 9 + 1 13 + 1 10 >100000 >100000 >20000 >20000 >20000 >20000 El compuesto 10 tiene un protón en la posición del anillo Ejemplo 6 - Síntesis y ciotoxlcidad in vitro de los compuestos de metanona adicionales La clase de compuestos de anillo A 31 y 32 se sintetizó usando la misma aproximación que 8f descrita en el Esquema 3 anterior 1 H-indol-5-carbonitrilo o 1 H-indol-2-carbonitrilo cómo material de partida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna. (2-(1H-indol-5-il)tiazol-4-il)(3,4, 5-trimetoxifenil)metanona (compuesto 31 ): Rendimiento: 36.3 %. ? N R (300MHz, CDCI3) d 8.36 (br, 1 H), 8.31 (br, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.92-7.89 (dd, 1 H), 7.83 (s, 2H). 7.47 (d, 1 H), 7.29 (t, 1 H), 6.64 (t, br, 1 H), 3.98 (é, 3 H), 3.97 (m, 6 H). MS (ESI) m/z 417.1 [M + IMa]\ 392.9 [M - H] (2-(1H-indol-2~il)t¡azol-4-il)(3, 4, 5-trimetoxifenil)metanona (compuesto 32): Rendimiento: 45.8 %. ? NMR (500MHz, CDCI3) d 9.26 (br, 1 H), 8.1 1 (s, 1 H), 7.67 (d . 2H), 7.46 (S, 2H), 7.42 (d, 1 H), 7.29 (t, 1 H), 7.16 (t, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.93 (m, 6 H). MS (ESI) m/z 41 7.1 [M + Na]*, 392.9 [M - H]\ La actividad del compuesto 31 se evaluó por ensayo de citotoxicidad in vitro como se describió en el Ejemplo 4 anterior.
Se determinó que el compuesto 31 exhibió una actividad mejorada contra las líneas celulares PC-3, A375, y B16.
Tabla 6: Efe otos Inhibidoras del oreolmlento In vitro de los compuestos 31 -32 contra la proliferación de las oélulas cancerosas del meianoma y la próstata IC50 (n ) ND = no determinado.
Ejemplo ß - Determinación del mecanismo de acción para el compuesto 8f Para entender el objetivo de estos compuestos altamente potentes, se realizó un análisis del clico celular usando ! el compuesto 8f. Las células del cáncer de próstata LNCaP fueron sumamente sensibles al compuesto 8f (IC50 = 29 nM). Las células LNCaP se trataron con el compuesto 8f (10 a 500 nM) por 24 h antes del teñido con yoduro de propidio y se realizó el análisis del clico celular. Aunque el compuesto 8f no tuvo efecto en la distribución del ciclo celular a 10 nM (por debajo de IC50), la proporción de células en la fase G2/M aumentó en proporción a la concentración del compuesto 8f a concentraciones superiores. Aproximadamente 10% de las células no tratadas se observaron en la fase G2/M, mientras que las células tratadas con más de 50 nM mostraron una proporción mayor de células en la fase G2/M (57, 63, y 49%, respectivamente, por 50, 200, y 500 nM). Los resultados se muestran en las Figuras 3A-B. El aumento de las células en la fase G2/M estuvo acompañado de una disminución en las poblaciones G1 , en relación con el control. Este dato indica que el compuesto 8f puede inhibir la acción de la tubulina de una manera similar al paclitaxel, los alcaloides vinca, y la colchicina (Margolis y otros, "Addition of Colchicine—Tubulin Complex to icrotubule Ends: The echanism of Substoichiometric Colchlcine Poisoning", Proc. Nat'l Acad. Sci. Estados Unidos 74:3466-70 (1977), la cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad).
Basado en estos resultados, se realizó un ensayo de polimerización de microtúbulos in vitro. La tubulina del cerebro bovino (0.4 mg) (Cytoskeleton, Denver, CO) se mezcló con varias concentraciones (0.625-20 µ?) del compuesto 8f y se incubó en 120 µ? de tampón tubulina general (80 mM PIPES, 2.0 mM MgCI2, 0.5 mM EGTA, pH 6.9 y 1 mM GTP). La absorbencia de la longitud de onda a 340 nm se monitoreó cada 60s por 20 min por el lector de microplacas SYNERGY 4 (Bio-Tek Instruments, Winooski, VT). El espectrofotómetro se fijó a 37 "C para la polimerización de tubulina. El valor IC5o se definió como la concentración a la que se inhibe el 50% de la polimerización del microtúbulo. Los resultados se muestran en la Figura 4. En comparación con el control no tratado, el compuesto 8f inhibe la polimerización de tubulina. El efecto de 8f en el ensamblaje de la tubulina se examinó a concentraciones de 0.625 µ? a 20 µ?. Los resultados observados demostraron que el compuesto 8f inhibió la polimerización de tubulina en una manera dependiente de la dosis con un valor IC50 de 4.23 µ?.
Elomolo 7 - Citotoxlcldad in vitro do los compuestos 8f v 8n contra la linea celular del melanoma A37S Las células malignas del melanoma A375 humano se colocaron en placas a una densidad de formación de colonia (200 células por pocilio en placas de seis pocilios). Las células crecieron en medio DMEM (GIBCO, Invitrogen Corp., Carlsbad, CA) supiementado con suero bovino fetal despojado de carbón vegetal (HyClone, Logan, UT) y una solución antibiótica-antimicótica (Sigma, St. Louis, MO) a 37*C en una atmósfera de 95% aire y 5% C02. Las células se trataron con los compuestos 8f y Bn a diferentes concentraciones (0, 0.03, 0.3, y 3 µ ). Las células crecieron por 10 días y las colonias se fijaron con 4% paraformaldehído en PBS a 4*C. Las colonias fijadas se lavaron con agua destilada, se tiñeron con 0.1 % azul cristalino por 30min y se enjuagaron con agua destilada para eliminar el exceso de colorante. Las placas se fotografiaron y las formaciones de colonia se examinaron a ojo y bajo el microscopio. Ambos compuestos 8f y 8n inhibieron significativamente la formación de la colonia de melanoma a 0.03 µ?. A las dos concentraciones más altas probadas (0.3 and 3 µ?), las formaciones de colonia se inhibieron completamente, sin colonias visibles bajo el microscopio (Figuras 5A-B).
Ejemplo 8 - Cltotoxicldad in vivo del oompuesto 8n contra tumor con xenoinlerto de melanoma La eficacia del compuesto 8n se evaluó usando células de melanoma de ratón B16-F1 inyectadas en ratones C57 negros. Los tumores B16 crecerán en un huésped completamente inmunocompetente, en cuyo caso la progresión del tumor puede replicar más exactamente el crecimiento del melanoma. Las células de la fase crecimiento logarítmica B16-F1 (3.8* 105) se inyectaron s.c. en el flanco dorsal derecho de ratones C57BL/6. Cuando los tumores fueron palpables, los ratones se escogieron aleatoriamente en un grupo control y uno de tratamiento (n = 9). Los ratones se dosificaron por inyección i.p. diariamente con 30 µ? de vehículo (grupo control) o solución 8n (grupo de tratamiento, 6 mg/kg). El volumen del tumor se midió una vez al día con un calibrador digital electrónico Traceable* y se calculó usando la fórmula a*o2x0.5, donde a y b representaron los diámetros más grande y más pequeño, respectivamente. También se registraron los pesos corporales. El volumen del tumor se expresó como milímetros cúbicos. Los datos se expresaron como Media±SE para cada grupo y se trazaron como una función del tiempo. Al final del tratamiento, a todos los ratones se les practicó la eutanasia por inhalación de C02 seguido por la dislocación de la cervical. El compuesto 8n mostró una inhibición significativa del crecimiento del tumor a esta dosis relativamente baja (6 mg/kg) como se muestra en la Figura 6. No hubo pérdida de peso significativa (<5%), y todos los ratones tuvieron actividades normales durante los experimentos.
Ejemplo 9 · Síntesis de los derivados del compuesto 8f con hldrazina u oxima Los enlazadores del grupo carbonil se modificaron en enlazadores de oxima e hidrazina (compuestos 33-36) como se ilustró en el Esquema 4. El compuesto 8f se usó como material de partida.
Esquema 4 Reactivos (a) NH2OH . HCI, C2H5OH , H20, NaOH, 51 %; (b) NH2NH2 XH20, CH2CI2, C2H5OH, 57%.
A una suspensión de 50 mg 8f en 2 mi de etil alcohol se añadió 0.5 mi de una solución acuosa de 34 mg hidrocloruro de hidroxiiamina. Después, 13 mg de hidróxido de sodio en 0.5 mi H20 se añadió y se agitó a temperatura ambiente por 10 min. Se calentó después a 60 °C y se agitó por 3h. Los isómeros de la oxima 33 y 34 se separaron de las mezclas de reacción por cromatografía flash como cristales blancos con un rendimiento general de 50% .
(Z)-(2-faniltiazol-4-il)(3,4, 5-trimetoxifenil)metanona oxima (compuesto 33): M. p 1 50-153°C. 1 H N R (300M Hz, CDCI3) d 1 1 .94 (br, 1 H), 8.35 (br, 1 H), 7.91-7.89 (m, 2H), 7.81 -7.75 (d, 1 H), 7.50-7.49 (m, 3H), 6.85 (s, 2H), 3.73 (s, 6 H), 3.71 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 393.3 [ + Na]+, 368.9 [ - H]*.
(E)-(2-fen \\\'azo\-4-il)(3,4, 5-trimeioxifenil)metanona oxima (compuesto 34): M.p 176-177°C. 1H N R (500MHz, DMSO-d8) d 1 1 .48 (br, 1 H), 7.92-7.90 (m, 2H), 7.64 (br, 1 H), 7.52-7.48 (d, 1 H), 7.52-7.48 (m, 3H), 6.75 (s, 2H). 3.75 (s, 6 H), 3.72 (s, 3 H). S (ESI) m/z 393.1 [ + Na]*, 368.9 [M-H]'.
A una solución de 2 mi hidrazina en 6 mi etil alcohol se añadió una solución de 230 mg 8f en 2 mi cloruro de metileno. Las mezclas se reflujaron toda la noche y se absorbieron sobre gel de sílice. Los isómeros de hidrazona 35 y 36 se separaron a partir la cromatografía flash como cristales blancos con un rendimiento general de 56.9%.
(Z)-4-(hidrazono(3, 4, 5-trimetoxifanil)met¡l)-2-feniltiazol (compuesto 36): M.p 1 17-1 19 °C. 1 H NMR (300MHz, CDCI3) d 8.01-7.98 (m, 2H), 7.49-7.46 (m. 5H), 7.33 (s, 1 H), 6.82 (s, 2IH), 3.87 (s, 3 H), 3.85 (s, 6 H). MS (ESI) m/Z 370.1 [M + H]\ E -4-(hidrazonoí3,4,5-fr/mefox en// mef//)-2- e/7/'íf/azo/ (compuesto 36): M.p 65-66 °C. ' H NMR (300MHz, CDCI3) d 8.04- 8.00 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 3H), 6.95 (s, 1 H), 6.62 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 3.93 (s, 3 H), 3.87 (s, 6 H). MS (ESI) m/z 370.1 [M + H]+ Tabla 6: Efectos antiproliforativos de los compuestos 33-36 Ejemplo 1 0 - Diseño de derivados adicionales El compuesto 8f será modificado posteriormente a los análogos de tlocetona 41 y 42 (Esquema 5 a continuación). Los compuestos 8a-z se modificarán de manera similar. El grupo carbonil se puede convertir en un grupo tiocarbonil por la acción del reactivo de Lawesson (Jesberger y otros, Synthesis 1929-1958 (2003), la cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad). La estructura de la tiocetona con anillos aromáticos conjugados es estable en relación con las tiocetonas sin impedimento. El compuesto de tiazol se puede obtener después de la deshidrogenación . (Riedrich y otros, Angewandte Chemie, International Edition, 46(15):2701 -2703 (2007), la cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad). Esta conversión disminuirá la capacidad de aceptación del enlace hidrógeno de O - H en la cetona a S- H en la tiona. Será de ayuda examinar la importancia de la posición del aceptor de hidrógeno en estas moléculas.
Esquema 5 Los nuevos análogos en los que el carbonil se redujeron a un alcohol (43 y 44, Esquema 6A a continuación) o se redujeron a metileno (46 y 46 , Esquema 6B a continuación) se sintetizarán. El alcohol 43 y 44 se puede obtener usando la reacción de Grignard del aldehido intermedio con reactivos de Grignard acordes. Los análogos 46 y 46 se pueden preparar con reducción de Clemmensen del grupo con función cetona para producir el hidrocarburo correspondiente. Cuando el carbonil se reduce a un alcohol o metileno, el aceptor de hidrógeno fuerte C=0 cambia a donante de hidrógeno fuerte O-H o hidrocarburo, el cual pierde totalmente los efectos del enlace de hidrógeno. Esta modificación proporcionará comprensión de la importancia del grupo carbonil y si tiene una función especifica en la actividad anticancerosa.
Para examinar la importancia de la cetona en la antiproliferación en células cancerosas, este enlazador se convertirá en análogos de amida y éster (47-60, Esquema 7 a continuación). En la búsqueda de la actividad en cualquiera de estas series de análogos, los diferentes enlaces entre los anillos se optimizaron para mejorar la actividad y estabilidad metabólica. Como muestra el Esquema 7 a continuación, consistente con los resultados demostrados en los ejemplos precedentes, los anillos de tiazolina y tiazol se obtendrán de la reacción de benzonitrilo (incluyendo benzonitrilo sustituido) y cisteína (Bergeron y otros, J. Meó. Chem. 48:821 -831 (2005), la cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad). Los productos intermedios ácidos resultantes serán usados para preparar los enlaces del éster y la amida. Estos análogos se compararán para la actividad de antiproliferación en células de cáncer de próstata y/o células de melanoma, y células controles, y se comparan con los compuestos 8f y 8n .
Los compuestos también se prepararán con el grupo trimetoxilfenil reemplazado con diferentes anillos aromáticos sustituidos, alquilos saturados o insaturados y varios gru pos heterocíclicos como se definen en la presente. Esto se puede realizar usando diferentes reactivos de Grignard. Estos análogos permitirán la optimización del anillo "C" con las mejores actividades, la más baja toxicidad , y la mejor estabilidad metabólica para el cáncer de próstata, melanoma, y otros cánceres.
También se realizará el reemplazo de los anillos de tiazol y tiazolina centrales con los sistemas de anillos de imidazolina (61 ), imidazol (52), oxazolina (63) y oxazol (64) correspondientes. La sal de hidrocloruro de etil bencimidato reaccionó con ácido 2,3-diaminopropanoico para dar el sistema anular de imidazolina (ver Esquema 8A a continuación). (Hsu y otros, J. Meó. Chem. 23(1 1 ), 1232-1235 (1980), la cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad). La deshidrogenación de imidazolinas proporcionará los compuestos de imidazol deseados. Las oxazolinas se pueden preparar de acuerdo con la condensación clásica del fenil imino éter con éster de serina usando trietilamina como una base (ver Esquema 8B a continuación) (Meyer y otros, Tetrahedron: Asymmetry 14:2229-2238 (2003), la cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad). La deshidrogenación de oxazolinas dará los compuestos de oxazol deseados.
Esquema 8A Esquema 8B Los isómeros ópticamente puros de los compuestos 8a-8z se prepararán también para investigar la importancia de la quiralidad en la posición 4 de la tiazolina. Esto se llevará a cabo usando D- o L-cisteína para sintetizar las cetonas intermedias quirales a partir de la D- o L-cisteína protegida. La condensación de las cetonas intermedias con benzonitrilo proporcionará isómeros R- o S- de tiazolina. Los tiazoles se pueden preparar por deshidrogenación.
A partir de estudios previos de la estructura-relación de las amidas del ácido tiazolidina carboxílico, los efectos electrónicos inversos de los sustituyentes en el fenil en la posición C-2 del anillo de tiazolidina resultó en una actividad significativa diferente en las líneas celulares del cáncer de próstata. Los derivados con diferentes sustituciones del anillo aromático de varios reactivos de benzonitrilo sustituidos se prepararán también (por ejemplo, 4-dimetilamino-benzonitrilo, 3-hidroxibenzonitrilo, 4-metoxibenzonitrilo, 3,4-dimetoxibenzonitrilo, 3,4,5-trimetoxibenzonitrilo, 4-acetamidobenzonitrilo, , 4-fluorobenzonitrilo, 4-bromobenzonitrilo, 4-nitrobenzonitrilo, 4-cianobenzonitrilo, 3,5-difluorobenzonitrilo, 4-metilbenzonitrilo, 3-bromo-4-fluorobenzonitrilo, 2,6-diclorobenzonitrilo, fenilbenzonitrilo, indolnitrilo e indolilnitrilos sustituidos, piridina-nitrilo y piridinilnit ritos sustituidos, furan-nitrilo y furanilnitrilos sustituidos) para inducir los sustituyentes atrayentes de electrones y donantes de electrones en el sustituyente del anillo de la posición C-2 en el anillo de tiazolina. Se cree que el mejor sustituyentes de los grupos C-2 fenil, indolii, furanil, tiofen-il, y piridinil se puede encontrar después del tamizado de los análogos resultantes. 6 Todas las características descritas en la presente (incluyendo cualquier reivindicación anexa, resumen y dibujos), y/o todas las etapas de cualquier método o proceso así descrito, se pueden combinar con cualquiera de los aspectos anteriores en cualquier combinación, excepto combinaciones donde al menos alguna de esas características y/o etapas son mutuamente exclusivas. Aunque se han representado y descrito en la presente modalidades preferidas, será evidente para aquellos con experiencia en la materia que varias modificaciones, adiciones, sustituciones, y similares se pueden hacer sin apartarse del espíritu de la invención y estas se consideran , por lo tanto, dentro del alcance de la invención como se define en las reivindicaciones que siguen a continuación.

Claims (42)

  1. REIVINDICACIONES compuesto de conformidad con la Fórmula (I) en donde, Q es S, N, u O; X es opcional, y puede ser 0=, S=, =N-NH2, =N-OH, o -OH; Y es opcional, y puede ser -N(H)-, O, o hidrocarburo de d a C20 y; Ri y R2 son cada uno independientemente sistemas anulares (hetero)cíclicos o arilo de anillo simple, fundido o múltiple sustituidos o insustituidos, que incluyen N-heterociclos saturados e insaturados, S-heterociclos saturados e insaturados, y O-heterociclos saturados e insaturados, hidrocarburos cíclicos saturados e insaturados, heterociclos mixtos saturados e insaturados, hidrocarburos alifáticos o no alifáticos de Ci a C3o de cadena recta o ramificada; o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, o profármaco de éste.
  2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque la Fórmula (I) es ,
  3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde Ri y R2 son cada uno independientemente furanil, indolil, pirídinil, fenil, bifenil, trifenil, difenilmetano, adamantano-il, o fluoreno-il sustituidos o insustituidos.
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque los sustituyentes se seleccionan del grupo consistente de hidroxil, un hidrocarburo alifático de C, a Ci 0 de cadena recta o ramificada, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, halo, haloalquil, dihaloalquil, trihaloalquil, amino, alquilamino, mesilamino, dialquilamino, arilamino, amido, urea, alquil-urea, alquilamido, haloalquilamldo, arilamido, aril, y Cs a C7 cicloalqüil, arilalquil, y combinaciones de éstos.
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R¡ y R2 son cada uno un fenil sustituido e insustituido.
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque los sustituyentes se seleccionan del grupo consistente de hidroxil, un hidrocarburo alifático de Ci a Cío de cadena recta o ramificada, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, halo, haloaiquil, dihaloalquil, trihaloalquil, amino, alquilamino, mesilamino, dialquilamino, arilamino, amido, urea, alquil-urea, alqutlamido, haloalquilamido, arilamido, aril, y C5 a C7 cicloalquil, arilalquil, y combinaciones de éstos.
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde Q es S.
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde Q es O.
  9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde Q es N.
  10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde X está presente y es 0=.
  11. 1 1 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde X está presente y es S=.
  12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde X está presente y es -OH .
  13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde X es =N-NH2.
  14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde X es =N-OH .
  15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde X no está presente.
  16. 1 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde Y no está presente, y R2 está enlazado directamente a -C(X)-.
  17. 1 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde Y es -N(H)-.
  18. 1 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde Y es O .
  19. 1 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde Y es un hidrocarburo de Ci a C2o -
  20. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R2 es 3 ,4, 5-trimetoxifenil.
  21. 21 . El compuesto de conformidad con la reivind icación 20, en donde R1 es un fenil sustituido e insustituido, tiofeno-il sustituido e insustituido, o indolil sustituido e insustituido .
  22. 22. El compuesto de conformidad con la reivind icación 21 , en donde R1 es fenil, tiofeno-il, o indolil sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de metil. etil, fluoro, bromo, ciano, nitro, trifluoro, y amino.
  23. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo de: (3,4 ,5-trimetoxifenil)(2-feniltiazol-4-il)metanona; (2-p-toliltiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifen il)metanona; (2-(4-fluorofenil)-tiazol-4-il)(3,4, 5-trimetoxifenil)metanona; (2-(4-nitrofenil)-tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona ; (2-(4-cianofenil)-tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metánona; (2-(4-(trifluorometil)-fenil)-tiazol-4-il)(3, 4, 5-trimetoxifenil)metanona; (2-(4-brornofenil)-tiazol-4-il)-(3,4,5-trimetoxifenil)rnetanona; (2-(4-etilfenil)-tiazol-4-il)-(3,4,5-trimetoxi-fenil)metanona; (2-(4-aminofenil)-tiazol-4-il)-(3,415-trimetoxi-fenil)metanona; (2-(tiofen-2-il)-tiazol-4-il)-(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (2-( fH-indol-5-il)tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (2-( f H-indol-2-il)tiazol-4-il)(3,4,5-tnmetoxifenil)metanona; (2-( iH-indol-1 -il)tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (2-( f W-indol-3-H)tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (2-( f H-indol-4-il)tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (2-( 7H-indol-6-il)tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; y (2-( fH-indol-7-il)tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona. !
  24. 24. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
  25. 25. Un método de tratar cáncer que comprende: administrar un compuesto de conformidad con ia reivindicación 1 a un sujeto con cáncer bajo condiciones efectivas para tratar el cáncer.
  26. 26. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el cáncer se selecciona del grupo consistente de cáncer de próstata, cáncer de mamas, cáncer de ovario, cáncer de piel, cáncer de pulmón, cáncer de colón , leucemia, cáncer renal, cáncer del CNS, y combinaciones de éstos.
  27. 27. El método de conformidad con la reivindicación 25, en donde dicha administración se lleva a cabo sistémicamente.
  28. 28. El método de conformidad con la reivindicación 25, en donde dicha administración se lleva a cabo directamente en un sitio donde células cancerosas están presentes.
  29. 29. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque dicha administración se lleva a cabo por vía oral, tópica, transdérmica, parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, por instilación intranasal, por instilación intravesical o intracavitaria, intraocular, intraarterial, intralesional, o por aplicación a las membranas mucosas.
  30. 30. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el compuesto se administra a una tasa de dosificación de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 100 mg/kg peso corporal.
  31. 31 . El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque dicha administración se repite periódicamente.
  32. 32. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque dicha administración se lleva a cabo en combinación con otra terapia para el cáncer.
  33. 33. Un método de destruir una célula cancerosa que comprende: proporcionar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ; y contactar la célula cancerosa con el compuesto bajo condiciones efectivas para matar las células cancerosas.
  34. 34. Un método de elaborar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que comprende: hacer reaccionar el intermedio con un reactivo de Grignard que contiene R2 o Br-R2 bajo condiciones efectivas para formar un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I ) que tiene un grupo enlazador de metanona, donde R1 y R2 se definen como en la reivindicación 1 y Q' es el mismo que Q , excepto que Q' incluye un grupo de protección cuando Q es N, y opcionalmente desproteger el compuesto cuando Q es N.
  35. 35. El método de conformidad con la reivindicación 34 que comprende, además: hacer reaccionar el compuesto que tiene un grupo enlazador de metanona con hidrocloruro de hidroxilamina bajo condiciones efectivas para formar un compuesto de la Fórmula (I) que tiene un grupo enlazador de oxima metanona.
  36. 36. El método de conformidad con la reivindicación 34 que comprende, además: hacer reaccionar el compuesto que tiene un grupo enlazador de metanona con hidrazina bajo condiciones efectivas para formar un compuesto de la Fórmula (I) que tiene un grupo enlazador de hidrazono.
  37. 37. El método de conformidad con la reivindicación 34 que comprende, además: hacer reaccionar el compuesto que tiene un gru po enlazador de metanona con Zn-Hg bajo condiciones ácidas para formar un compuesto de la Fórmula (I) que tiene un grupo enlazador de metileno.
  38. 38. El método de conformidad con la reivindicación 34 que comprende, además: formar el producto intermedio por deshidrogenación de un precursor
  39. 39. Un método de elaborar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que comprende intermedio con un reactivo de Grignard que contiene R2 bajo condiciones efectivas para formar un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) que tiene un grupo enlazador -CH(OH)-, donde R1 y R2 se definen como en la reivindicación 1 y Q' es el mismo que Q, excepto que Q' incluye un grupo de protección cuando Q es N, y opcionalmente desproteger el compuesto cuando Q es N.
  40. 40. El método de conformidad con la reivindicación 39 que comprende, además: deshidrogenar el compuesto de la Fórmula (I) resultante para formar un anillo de tiazol, imidazol, u oxazol.
  41. 41 . Un método de elaborar un compuesto de conformidad con ta reivindicación 1 que comprende: hacer reaccionar un intermedio con Br-R2 bajo condiciones efectivas para formar un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) que tiene un grupo enlazador éster o amida, donde R1 y R2 se definen como en la reivindicación 1 y Q' es el mismo que Q excepto que Q' incluye un grupo de protección cuando Q es N, y opcionalmente desproteger el compuesto cuando Q es N.
  42. 42. El método de conformidad con la reivindicación 41 que comprende, además: deshidrogenar el compuesto de la Fórmula (I) resultante para formar un anillo de tiazol, imidazol, u oxazol.
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