MX2010013233A - Pregn-4-en-21,17-carbolactonas sustituidas en el anillo c, asi como preparados farmaceuticos que las contienen. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a pregn-4-en-21,17-carbolactonas sustituidas en el anillo C de la fórmula general I (ver fórmula (I)) en donde R6,7 es un metileno en posición a o ß y R9 es un átomo de hidrógeno y R11 es un atomo de bromo, cloro o flúor, o R9 y R11 son juntos un enlace. Los nuevos compuestos son antimineralocorticoides gestagénicos.

Description

N-4-EN-21 ,17-CARBOLACTON AS SUSTITUIDAS EN EL ANILLO C, ASÍ C PREPARADOS FARMACÉUTICOS QUE LAS CONTIENEN CAMPO DE LA INVENCIÓN presente invención se relaciona con nuevos compuestos locorticoides gestagénicos más potentes que la drospirenona.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN s compuestos que en el ensayo del mantenimiento de la preñez en la rata pres ucho mayor que la drospirenona y, respecto del receptor mineralocort to de riñón de rata, presentan una actividad comparable a la de la drospireno entó WO 2006072467. En este caso, se trata de 18-metil-19-nor-17-pre bolactonas. s compuestos, que disponen in vitro de un perfil menos disociado que la dro e su unión con el receptor de la progesterona y los mineralocorticoides, se de nto WO 2008000521 . En este caso, se trata de 18-metil-19-nor-androst-4-es. n procedimiento para la preparación de 3-oxo-pregn-4-en-21 , 17-carbolac la oxidación sin metales de 17-(3-hidroxipropil)-3, 17-dihidroxiandrostanos s metileno en posición a o ß y tomo de hidrógeno .y R11 es un átomo de bromo, cloro o flúor, o n juntos un enlace. l átomo de hidrógeno R9 se halla preferentemente en la posición a. l átomo de halógeno R11 se. halla preferentemente en la posición ß. orno átomo de halógeno R11 se prefieren un átomo de flúor o un átomo de especiar un átomo de flúor. s compuestos mencionados a continuación se prefieren en especial según la in -6ßl7ß; 5ß, 16ß-dimetilen-3-oxo-17-pregn-4-en-21 ) 17ß-carbolactona , 6ß-dimetilen-3-oxo-17-pregna-4)9(1 1 )-dien-21 ,17ß-carbolactona , 6 ß-d i m eti I e n-1 1 ß-f I u o ro-3-???- 17-preg ? 4-e n-21 ,17 ß-ca rbol acto n a , 1 ß-???G?-3-???-17-preg n-4-en-21 , 17ß-?3G0??30???8 drospirenona nona en YASMi rvT está contenida en la dosis diaria relativamente alta de 3 mg. drospirenona se caracteriza porque dispone, además de la acción gestagéni ntagonista a aldosterona (antimineralocorticoide) y antiandrogénica. E es hacen muy similar la drospirenona en su perfil farmacológico al gestáge na, pero que, distinto de la drospirenona, no está biodisponible oralmente r ello, es objeto de la presente invención poner a disposición compuestos q n vivo de una mayor potencia gestagénica que la drospirenona. Esto se ha de en una dosificación diaria menor y lleva a una menor necesidad de sus o activo. s compuestos para poner a disposición por medio de la presente invenció poner in vivo de una acción antimineralocorticoide, que sea a lo sumo tan alta c nona, pero con preferencia menor que ella. cción mejorado. s compuestos según la invención se caracterizan por una eficacia g ntemente fuerte y son muy activos en el ensayo de mantenimiento de la preñez e una aplicación subcutánea. s compuestos de la fórmula general I según la invención disponen de una may a con una unión comparativamente más débil con el receptor de andrógen na. emás, se halló que los compuestos según la invención muestran una acción n e potasio (antimineralocorticoide) en ratas adrenalectomizadas. ebido a su eficacia gestagéntca, los nuevos compuestos de la fórmula ge sar solos o en combinación con estrógeno en preparados farmacéutico ción. esta manera, los compuestos de la fórmula general según la invención se pu ecir, sin estrógeno, para preparar las llamadas POP (Progesterone Only Pili). ocen sobre la base de otros compuestos con eficacia gestagénica, por ejempl gestágeno levonorgestrel en forma del producto icrolut® (28 unidades n que contienen 30 pg de levonorgestrel). bido a su favorable perfil de acción, los compuestos según la inve ente apropiados para el tratamiento de trastornos premenstruales como cefale gún la invención, se prefieren aquellos preparados farmacéuticos que . e -dimetilen-S-oxo-I o 6ß,7ß; 1 i -fluoro-3-oxo-17-pregn-4-en-21 , 17 -carbolactona como principio activo objeto de la presente invención pertenecen también preparados co icos que, además de un compuesto de la fórmula general I y el icamente tolerable, contienen un estrógeno. dosificación de los compuestos según la invención en los preparados anticonc 5 mg, con preferencia de 0,01 a 2 mg por día. dosis diarta en el tratamiento de trastornos premenstruales es de aproximada s componentes gestagénicos y estrogénicos de los principios activos s mente juntos por vía oral en preparados anticonceptivos. La dosis ción preferentemente una sola vez. omo estrógenos en los preparados combinados según la invención ción se tienen en cuenta estradiol y estrógenos sintéticos, con preferencia etin ién mestranol. emás, se pueden usar ésteres del estradiol, de ellos en especial el valerato d el benzoato de estradiol. estrógeno se administra en una cantidad diaria que equivale en su acción est mbién se describió la incorporación de ácido fólico (WO 99/53910) o 5-m olato, y de ellos en especial la sal de calcio del ácido 5-metil-6-(S)-tetra ®¡ documento WO 2006/120035) en preparados para la anticoncepción o la hormonal. rrespondientes formulaciones estables de tetrahidrofolatos con un gestáge con un gestágeno y con un estrógeno se describen en el documento WO 2008 el caso de los preparados para la anticoncepción, el ácido fólico o el comp olato sirve para la prevención de malformaciones del feto en maduración. En n primera línea de evitar defectos del tubo neural (Neural Tube Defects) en e rmación corporal de peso. gura dentro del marco de ja presente invención el empleo de los nuevos g nvención análogamente a lo descrito en las publicaciones anteriores para gest . formulación de los preparados farmacéuticos a base de los nuevos comp una forma en sí conocida, al elaborar el principio activo, eventualmente en co trógeno, con las sustancias de soporte usuales en galénica, diluyentes, even s del sabor, etc., y convertirlo en la forma de aplicación deseada. los nuevos compuestos se usan solos o junto con un estrógeno, junto con áci -metil-6-(S)-tetrahidrofolato, se pueden preparar formulaciones correspondí imismo, se pueden incorporar los nuevos compuestos, solos o junto con un ema de administración que libera el principio activo o los principios activos d rolongado, por ejemplo, un sistema intrauterino (IUS), un aro intravaginal (IV ara implantar debajo de la piel, del que se liberan progresivamente despu en el útero, la vagina o la implantación debajo de la piel, gía staqénica en ratas ovariectomizadas: acción gestagénica se determinó tal como se describe en Muhn et al. ( cher, R., Beier, S. , Elger, W. , and Schillinger, E. (1995). Drospirenone: en with antimineralocorticoid and antiandrogenic activity. Pharm zation in animal models. Contraception 51 , 99-1 10). este caso, se ensaya la capacidad de los compuestos de compensar l na en animales ovariectomizados que ya no disponen de ninguna síntesis na, y de mantener la preñez ("mantenimiento de la preñez"), aparearon animales hembras con un peso de 200-230 g. Los ant izaron el día 8 post coitum (p. c.) se trataron' con 5 pg/kg/d de est s por ensayar se administraron en distintas concentraciones (3, 10, 30 m o se inició el día 8 p.c. y se continuó durante 6 días. n: ED50 D ros pire non a 10 mg/kg/d Compuesto del Ejemplo 1 2,9 mg/kg/d Compuesto del Ejemplo 2 3,4 mg/kg/d cción gestagénica de los compuestos en el ensayo de mantenimiento de la pre stagénica en ratas ovariectomizadas, correlación de valores farmacocinéticos námicos fin de describir la diferencia en su potencia gestagénica de forma más p muestras de sangre en un ensayo de mantenimiento de la preñez ente a distintos momentos temporal, a fin de determinar parámetros farmacoci ento de las ratas se realizó en este caso como se describió en el ensayo un modelo de farmacocinética de base fisiológica usando los programas PK-SI er Technology' Services, Leverkusen, Alemania), GastroPlus versión 5.2 (Si Lancaster, CA, Estados Unidos) y WinNonlin® Professional (versión 5.2, Pharsi View, CA, Estados Unidos).

AUC (superficie debajo de la curva del curso de tiempo-concentración), que experimento, se refirió al efecto farmacológico medido, es decir, el mantenimi anzado. El modelo permitió así la estimación de valores de AUC50. xposición necesaria para alcanzar el mantenimiento de la preñez (calculada) timineralocorticoíde de los compuestos en ratas adrenalectomizadas (en acción antimineralocorticoide de los compuestos se determinó tal como se d al. (Losert, W., Casals-Stenzel, J., and Buse, . (1985). Progesto locorticoid activity. Arzneimittelforschung 35, 459-471 ). adrenalectomizaron animales machos con un peso de 180-200 g 5 días to y se sustituyeron con glucocorticoides. El día 5 después de la adrenale experimento de diuresis. A los animales se aplicó una infusión continua d de NaCI más 5% de glucosa i. v. Con la administración simultánea de 1 pg/k a, se logro un efecto constante mineralocorticoide, reconocible por retención Los compuestos de ensayo se aplicaron s. c. en distintas dosificaciones (3 la eliminación de la retención de sodio inducida por la aldosterona muestra locorticoide. n: s animales se mantuvieron en jaulas metabólicas y se juntaron fracciones de determinó la concentración de iones sodio y potasio en la orina por me ento fotométrico con llama, y se calculó el cociente de Na/K. Los cocientes d en función del tiempo y se determinó la superficie debajo de la curva [AUC]. cción antimineralocorticoide de los compuestos en el ensayo de diuresis ntiandroqénica de los compuestos in vitro en el ensayo de trans énica: acción antiandrogénica se realizó tal como se describió en Schneider et al. ( E. , Irran E., Nicholson G., Stainsby. F. M., Goodfellow M., Borden S. A., R. D. y Fiedler H. P. (2008) Bendigoles A~C, New Steroids from Gordonia aus ntibiotics (Tokio) 61 (6), 356 -364). ra cultivar las células utilizadas para el ensayo, se usó como medio de cul 15-49) con 10% de FCS, 200 mM de L-glutamina, 100 U/100 estreptomicina. Las líneas celulares informantes (células PC3 est das con receptor de andrógenos humanos (hAR) así como un constructo infor a luciferasa bajo control de un promotor que responde a los andrógenos ( en una densidad de 4 x 104 células por cavidad en placas de cultivo de tejid tes con 96 cavidades cada una (Perkin Elmer, #P12-106-017) y se cultivo con 3% de DCC-FCS (suero tratado con carbón activado, para eli tes perturbadores contenidos en el suero). Los compuestos por ensayar se añ tarde, y las células se incubaron con los compuestos durante 16 horas. Los e tres veces. Al final de la incubación, se eliminó el medio que contenía el ef por buffer de lisis. Después de haber añadido el sustrato de ensayo de la IC50 [MM] Eficacia Drospirenona 0, 12 40,3 Compuesto del Ejemplo 1 0,24 19,3 Compuesto del Ejemplo 2 0, 16 31 ,9 cción antiandrogénica de los compuestos en el ensayo de transactivación iandroqénica de los compuestos en ratas orquídectomizadas (Hershberqer): determinó la acción antiandrogénica de los compuestos tal como se describe n, P. , Krattenmacher, R., Beier, S. , Elger, W., and Schillinger, E. (1995). Drospi gestogen with antimineralocorticoid and antiandrogenic activity. Pharnri ation in animal models. Contraception 51 , 99-1 10). este caso, se ensayó la idoneidad de los compuestos de inhibir el crecimi esícula seminal y M. levator ani en función de los andrógenos en ratas jóvenes y con andrógeno sustituido. ra ello, primero se castran ratas jóvenes. Ocho días después de la orquidec eciben durante siete días 1 mg/kg/día de proptonato de testosterona (TP) s.c. ón con las sustancias de ensayo (10 mg/kg/día). día 15 después de la orquidectomía, se matan los animales y se preparan la p eminal y M. levator ani y se determina el peso húmedo relativo. El crecimient cción antiandrogénica de los compuestos en ratas orquidectomizadas Ratten ncordantemente con su perfil clínico, se halló que el acetato de ciproterona m eto antiandrogénico y la drospirenona muestra un efecto antiandrogénico m . Contrariamente a ello, se halló que los compuestos según la invención no cto antiandrogénico. tiandrogénica de los compuestos en ratas orquidectomizadas, ensayo de la omo modificación del ensayo de Hershberger descrito con anterioridad, s iente animales 24 horas después del primer tratamiento (1 mg/kg de TP, 10 de ensayo) y los tejidos de próstata se congelaron por shock inmediatament psia y luego se emplearon para el aislamiento de mARN. Por medio de un pro uantitativo (TaqMan), se ensayó la inducción (factor de inducción de x veces) s con andrógeno, por ejemplo, la biosíntesis de esteroides (p.ej.o, IDI 1 , NM_ gnitud para la acción androgénica de TP o bien su inhibición por med os según la invención. La inhibición se convirtió en % de inhibición con inhib n un factor de inducción de 1 , y 0% de inhibición con un factor de inducción de Factor de inducción de x veces de ¡D1 mARN Efecto después de la administración de TP antiandrogénico (% de inhibición) ncordantemente con su perfil clínico, se halló que el acetato de ciproterona to antiandrogénico y la drospirenona muestra un efecto androgénico menor, ente a ello, se halló que el compuesto del Ejemplo 1 según la invención n cto antiandrogénico. s nuevos compuestos de la fórmula general I se preparan tal como se d ón según la invención. La ruta de síntesis para las nuevas pregn-4- nas sustituidas en el anillo C de acuerdo con el Esquema 1 se desprende, ompuesto 1 [CAS: 95218-07-8, Nickisch et a\.J. Med. Chem. 1985, 546-550]. incorporación de un enlace doble ?9,11 , por ejemplo, por mesilación y s in et al. J. Org. Chem. 1960, 295] da el compuesto 2 (Ejemplo 1 ). 13 2 es: a) Aspergillus ochraceus; b) CH3S02CI, piridina, DMAP; c) NaOAc, AcOH 1 a, p.ej., de las especies Absidia sp., Acremonium sp. , Ascochyta sp Aspe p. , Beauveria sp., Botryodipoldia sp. , Caldariomyces sp. , Calonectria sp. , Coll laria sp., Fusarium sp., Gibberella sp., Gloeosporium sp. , Glomerella sp., Gno ella sp., Helicostylum sp., Helminthosporium sp. , Metarhizium sp., Mucor sp., pus sp., Sporotrichum sp., Syncephalastrum sp., und Wojnowicia sp. especial, se usan Absidia orchidis, Absidia coerulea, Acremonium strictum, a, Aspergillus alliaceus, Aspergillus awamori, Aspergillus fischeri, Aspergill S malignus, Aspergillus melleus, Aspergillus nidualans, Aspergillus niger, , Aspergillus variecolor, Bacillus megaterium, Beauveria bassiana, Beauveri odia malorum, Caldariomyces fumago, Calonectria decora, Colletotrichum p lunata, Fusarium oxysporium, Fusarium solani, Gibberella zeae, Glomerella ium fructigenum, Gloeosporium higgensianum, Gloeosporium kaki, Glo Gloeosporium olivarum, Glomerella fusaroides, Gnomonia cingulata, Ha ca, Helminthosporium sp., Helicostylum piriforme, Metarhizium anisoplia , Mucor spinosus, Nigrospora sphaerica, Rhizopus arrhizus, Rhizopus cohnii, Rhizopus japonicus, Rhizopus kazaensis, Rhizopus microsporus, Rhizopu shanghaiensis, Rhizopus stolonifer, Rhizopus tritici, Sporotrichum sul lastrum racemosum, Wojnowicia graminis und Wojnowicia hirta. particular, se usan Absidia orchidis (ATCC 6647), Acremonium strictum (NR 6425, IFO 6470, ATCC 15093, ATCC 10529, IFO 5257, ATCC 56596, ATC fusaroides (ATCC 9552), Gnomonia cingulata (CBS 15226), Haplosporella he 837), Helicostylum piriforme (ATCC 8992), Helminthosporium sp. (NR m anisopliae (IFO 5940), Mucor plumbeus (CBS 29563), Nigrospora sphaerí hizopus arrhizus (ATCC 1 1 145), Rhizopus oryzae (ATCC 4858, ATCC 34 hizopus stolonifer (ATCC 15441 ), Syncephalastrum racemosum (IFO 4827) y CBS 89168). 1 1 -hidroxiesteroide 5 luego se convierte por ejemplo por mesilación y eliminaci etansulfónico en el derivado ?9(11) 7. Este se puede, convertir, por ejemplo, por ofluoración del enlace doble ?9(11) según procedimientos conocidos, por eje Olah / N-bromosuccinimida [Olah et al. Synthesis 1973, 780] en la diona 8, y mación reductiva, p.ej., con hidruro de tributilestaño, en la fluorodiona 9. D l sistema de 4-en-3-ona (9) como éter dienólico 10, se establece la espirolact método de Sturtz [Synthesis 1980, 289] o alternativamente a través de proc [Bittler Angew. Le. 21 1982, 696; Laurent J. Steroid Biochem. 19 1983, o 11 se puede convertir, p.ej. , por bromación del éter dienólico análogam n de [J. A. Zderic, Humberto Carpió, A. Bowers y Cari Djerassi Steroids 1 19 n de bromuro de hidrógeno por calentamiento del compuesto de 6-bromo con mo, p.ej. , LiBr o Li2C03 en solventes apróticos como, p.ej., dimetilformamida partir de una 1-hidroxi-4-en-ona 5 por reacción con fluoruro de nonaflilo y rgánico, p.ej., tetra h id rofu rano [ver, p.ej., Bennua-Skalmowsky, Jet Lett. 19 mación de una mezcla del ésteroide de 1 1— flúor 9 antes mencionado, así 9(11) 7 también antes mencionado, que se puede separar, por ejemplo, por cro no de los compuestos, y luego se puede seguir haciendo reaccionar como 13 s: c' / e') NfF, DBU, THF; d - i) ver el Esquema 2. ?? e la presente invención. emás, su uso como compuestos de partida e intermediarios de los compue neral I pertenecen al objeto de la presente invención. s siguientes ejemplos sirven para explicar la invención con mayor detalle: ^ep-dimetilen-S-oxo-iy-pregna^Síl l l-dien^l .ITp-carbolactona 5ß,16p-dimetilen-11 a-mesiloxi-3-oxo-17-pregn-4-en-21 ,17p-carbolact na solución de 25 g de 6p^;^,^-dimetilen-11a-hidroxi-3-oxo-17-pre rbolactona [CAS: 95218-07-8, Nickisch et al. J. Med. Chem. 1985, 546-550] se mezcló a 0 °C gota a gota con 21 ,7 mi de cloruro de mesilo, se agitó duran Luego se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución de hidrógeno-car a y solución de cloruro de sodio hasta neutralidad, se secó sobre sulfato de al vacío a 40°C. Se obtuvieron 30 g de 1a-mesilo a solución de 18,5 g de 6 ,7 ;15 ,16 -dimetilen-11a-mesiloxi-3-oxo-17 -carbolactona en 50 mi de ácido acético se mezcló a 25°C con 0,5 mi de acet urante 8 horas a 100°C de temperatura de baño. Luego se vertió en agua, se e acetato de etilo, se lavó con agua y solución de cloruro de sodio neutral, se s sodio, y se concentró al vacío a 40°C. Se obtuvieron 15,2 g de 6ß,7ß-15ß,1 o-17-pregna-4,9(11)-dien-21,^-carbolactona cruda. Después de cromato ce con hexano / acetato de etilo, se obtuvieron 7,5 g de producto crudo en /z = 364 (M+)¡ 400 MHz, CDCI3): d = 6,07 (s, 1H), 4,96 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,75-2,51 (m, H), 2,22-1,84 (m, 5H), 1,77-1,41 (m, 8H), 1,32-1,23 (m, 2H), 1,03 (s, 3H), 0,84 f16P-dimetilen-1ip-fluoro-3-oxo-17-pregn-4-en-21,17p-carbolactona e sulfato de hierro (II) heptahidratado (regulado a pH 6,0), se inoculó con u lado de DMSO de la cepa Aspergillus ochraceus (NRRL 405) y se agitó du 7 °C en un agitador rotativo a 165 revoluciones por minuto. Con este pre termentador de 20 Lt que estaba recubierto con 19 I de medio estéril de ón final, tal como se describió para el precultivo. Además, antes de la esterili 1 ,0 mi de aceite de silicona y 1 ,0 mi de Synperonic para combatir la esp or se incubó durante 47,5 horas a 0,7 bar de sobrepresión, una temperatura ción de 8 I por minuto y una velocidad de agitación de 350 revoluciones por mi este termentador de 20 L, se extrajeron 2,5 I de precultivo, para inocular un fe ue estaba recubierto con 47,5 I de medio estéril de la misma composición final ió para el precultivo. Antes de la esterilización, se añadieron 2,5 mi de aceite de Synperonic. Después de una fase de crecimiento de 10 horas a 0, ión, una temperatura de 28 °C, una ventilación de 10 I por minuto y una vel de 350 revoluciones por minuto, se añadió una solución de 10,0 g de 15ß, 16ß -en-3, 17-diona en 200 mi de DMF. Se siguió agitando y aireando. Despu cosechó el caldo de cultivo. el termentador de 20 L se extrajeron 5,0 I de precultivo para inocular un ferm estaba recubierto con 95,0 I de medio estéril de la misma composición final, ta para el precultivo. Antes de la esterilización, se añadieron 5,0 mi de aceite de e purificaron 100 mg a través de HPLC preparativa (250 x 40 mm, Luna C18, 1 tonitrilo 70 : 30, 100 ml/min). 247-249 °C 6o (CHCI3, c = 1.0700) (400 MHz, CDCI3): d = 1,04 (s, 3H), 1,13-1,37 (m, 8H), 1,62 (dt, 1H), 1,77-1,9 H), 2,03-2,21 (m, 4H), 2,31-2,57 (m, 5H), 4,05 (m, 1H), 5,78 (s, 1H). esiloxi-15p,16p-metilen-androst-4-en-3,17-diona na solución de 22 g de 11a-hidroxi-15p,16 -metilen-androst-4-en-3,17-dio dina se mezcló a 0 °C gota a gota con 23 mi de cloruro de mesilo, se agitó 5 °C. Luego se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución de hidrógeno- agua y solución de cloruro de sodio neutral, se secó sobre sulfato de s al vacío a 40 °C. Se obtuvieron 24,7 g de 11a-mesiloxi-15p,16p-metilen-a iona. 600 MHz, CDCI3): d = 5,81 (m, 1H), 5,09 (m, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,21 (m, 1H), 1, al vacío a 40 °C. Después de cristalizar en acetato de etilo, se obtuvier etilen-androsta-4,9(11)-d¡en-3,17-diona. 600 MHz, CDCI3): d = 5,79 (m, 1H), 5,55 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,65 (m, 1H 1,33 (2m, 2H), 1,00 (s, 3H). mo-11 ß-fluoro-l 5p,16p-metilen-androst-4-en-3,17-diona a suspensión de 8,76 g de dibromhidantoína en 250 mi de diclorometano e con 24,5 mi de HF / piridina al 70%. En la solución obtenida se incorporaron etilen-androsta-4,9( 1)-dien-3,17-diona y se agitó durante 30 min a te Luego se vertió sobre una mezcla de 200 mi de agua amoniacal (al 25%) y xtrajo tres veces con acetato de etilo, se lavó con agua y solución de clorur tralidad, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío a 40 °C. D el residuo en acetato de etilo, se obtuvieron 15,2 g de 9a-bromo-11 ß-fluoro drost-4-en-3, 1 -diona. 600 MHz, CDCI3): d = 5,81 (m, 1H), 5,28 (dt, 1H), 1,695 (d, 3H), 1,175 (d, 3H). uoro-15p,16 -metilen-androst-4-en-3,17-diona 600 MHz, CDCI3): d = 5,73 (m, 1H), 5,28 (dq, 1H), 1,395 (d, 3H), 1,175 (d, 3H). oro-3-metoxi-15 ,16P-metilen-androsta-3,5-dien-17-ona \ una suspensión de 10,79 g de 11p-fluoro-15p,16p-metilen-androst-4-en-3 l de 2,2-dimetoxipropano se incorporaron 1,3 g de tosilato de piridina. Lueg h a 100 °C de temperatura de baño. Tras enfriar hasta temperatura am 2,5 mi de trietilamina y se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se ág tanol y se filtró por succión. Se obtuvieron 9,6 g de 11 -fluoro-3-metoxi drosta-3,5-dien-17-ona. 600 MHz, CDCI3): d = 5,27-5,19 (m, 1,5H), 5,14 (m, 1H), 5,08 (q, 0,5 H), 3, H). agua y solución de cloruro de sodio neutral, se secó sobre sulfato de s al vacío a 40 °C. Después de cristalizar en acetato de etilo, se obtuvieron 15,8 etoxi-15ß, 16p-metilen-17-pregna-3,5-dien-21 , 17p-carbolactona. 300 MHz, CDCI3): d = 5,28-5,22 (m, 1.5H) 5, 17 (m, 1 H), 5,09 (q, 0,5 H), 3,6 H), 0,53 (m, 1 H) uoro-15p,16p-metilen-3-oxo-17-pregna-4,6-dien-21.17p-carbolactona una suspensión de 13,5 g de 1 ^-fluoro-3-metoxi-15p, 16 -metilen-17-pr 7p-carbolactona en 150 mi de 1— metil— 2— pirrolidona se añadieron en iente a 0 °C 14,5 mi de una solución al 10% de acetato de sodio y 5, 1 ,5-dimetilhidantoína. Luego se agitó durante 0,5 horas a 0°C (baño de hielo), de bromuro de litio así como 4,27 g de carbonato de litio, y se agitó durante 3 temperatura de baño. Luego se vertió en agua helada / cloruro de sodio y . Después de cromatografiar en Kieselgel 60 (elución con hexano / acetato d una solución de 13,41 g de yoduro de trimetilsulfoxonio en 250 mi de DIVIS a temperatura ambiente en porciones 2,39 g de hidruro de sodio (60% en aceit agitar a temperatura ambiente durante 3 horas una vez finalizada la adición. on 8,38 g de 11p-fluoro-15 r16p-metilen-3-oxo-17-pregna~4,6-die na y se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. Luego se vertió sobr s veces con acetato de etilo, se lavó con agua y solución de cloruro de sodio e sulfato de sodio y se concentró al vacío a 40°C. Para purificar, se cromat 60 (elución con hexano:acetato de etilo 1:4). Se obtuvieron como fracción A ,16 -d imetilen-11 p~fluoro-3-oxo-17-pregn-4-en-2 , 17p-carbolactona. /z = 384 (M+), 349, 273, 260; (600 MHz, CDCI3): d = 5,99 (s, 1H), 5,07 (d(br), 1H), 2,69-2,61 (m, 2H), 2,5 ), 1H), 2,35 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,17-2,10 (m, 2H), 2,02-1,95 (mf 2H), 1,8 (m, 2H), 1,61-1,52 (m, 2H), 1,49 (m, 1H), 1,40 (m, 1H), 1,29 (d, 3H), 1,25 (m, tetra h id roturan o se mezcló a 0 °C gota a gota con 0,47 mi de 1,8-diazabicicl eno (1,5-5) de modo tal que la temperatura interna no superara los 5°C. Lueg min a 0°C, se mezcló gota a gota con 0,55 mi de fluoruro de ácido perfluor e modo tal que la temperatura interna no superara los 5°C y se agitó durante °C. Luego se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido sulfúrico 2 M e hidrógeno-carbonato de sodio y agua, se secó sobre sulfato de sodio y se 40°C. Por cromatografía en gel de sílice, se obtuvo después de elución con etilo (1:1) 15p,16p-metilen-androsta-4,9(11)-dien-3, 7-diona como fracción (600 MHz, CDCI3): d = 5,79 (m, 1H), 5,55 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,65 (m, 1H 1,33 (2m, 2H), 1,00 (s, 3H). omo fracción 2, se aisló 1 ip-fluoro-15p,16p-metilen-androst-4-en-3,17-dion 600 MHz, CDCI3): d = 5,73 (m, 1H), 5,28 (dq, 1H), 1,395 (d, 3H), 1,175 (d, 3H). ,16p-dimeti!en-11p-fluoro-3-oxo-17-pregn-4-en-21,17p-carbolactona una suspensión de 27 g de 11a-hidrox¡-15 ,16 -metilen-androst-4-en-3,17 2,2-dimetoxipropano, se incorporaron 3,2 g de tosilato de piridina. Lueg 8 h a 100°C de temperatura de baño. Tras enfriar hasta temperatura am 10 mi de trietilamina y se concentraron al vacío hasta sequedad. El residuo se etanol y se filtró por succión. Se obtuvieron 14,3 g de 1a-hidroxi-3-metoxi ndrost-3,5-dien-17-ona. 400 MHz, CDCI3): d = 5,33 (d, ancho, J=3,8Hz, 1H), 5,14 (s, ancho, 1H), 4,0 ), 1,79 (m, 1H), 1,13 (s, 3H), 1,02 (s, 3H). droxi-3-metoxi-15ß,16p-metilen-1^ ß, 16ß— metilen— 17-pregna-3,5-dien-21 , 17ß- G???3????3. 400 ???, CDCI3): d = 5,31 (d, ancho, J=4,0Hz, 1 ?), 5, 14 (s, ancho, 1 H), 4,0 ), 1 , 14 (s, 3H)," i ,02 (s, 3H), 0.46 1 H). roxi-15p,16p-metilen-3-oxo-17-pregna-4,6-dien-21 ,17p~carbolactona una suspensión de 13,5 g de 11 a-hidroxi-3HTietoxi-153 6pHTietilen-1 trien-21 , 17p-carbolactona en 144 mi de l-metil-2-pirrolidona, se aña sucesivamente a 0°C 14,8 mi de una solución al 10% de acetato de sodio y 4 ,5-dimetilhidantoína. Luego se agitó durante 0,5 horas a 0°C (baño de hielo), de bromuro de litio y 4,31 g de carbonato de litio y se agitó durante 3 horas ra de baño. Luego se vertió en solución acuosa saturada helada de cloruro de n acetato de etilo, se lavó la fase orgánica con agua y solución acuosa sa sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró el filtrado hasta ieron 12,8 g de 1 1 a-hidroxi-15p, 6 -met¡len-3-oxo- 7-pregna-4,6-die ,8 g de 11a-hidrox¡-15p,16p-rnetilen-3-oxo-17-pregna-4,6-dien-21,17p-car ron en 113 mi de piridina. Luego se añadieron gota a gota 10,91 mi de clorur nico. Se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente y se vertió en 1,5 espués de agitar durante dos horas, se filtró por succión, la torta filtrante se afió en gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo. Se obtuviero loxi-15p, 16p-metilen-3-oxo-17-pregna-4,6-dien-21 , 17P-carbolactona. 400 MHz, CDCI3): d = 6,33 (d, ancho, J=9,6Hz, 1H), 6,23 (d, ancho, J=9,6Hz, 1H), 5,10 (m, 1?), 3,01 (s, 3H), 1,56 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,30 (s, 3H), 1,1 H).

-G?T????-3-???-17-?G?9?3-4,6,9(11?p??-21,17ß-?3^??3????3 (300 MHz, CDCI3): d = 6,36 (d, ancho, J=9,6Hz, 1 H), 6,24 (d, ancho, J=9,6Hz, 1 H), 5,48 (m, 1 H), 3,09 (d, ancho, J=1 1 ,7Hz, 1 H), 1 ,84 (m, 1 H), 1 ,47 (m, 1 H) (s. 3H), 1 ,03 (s, 3H), 0,59 (m, 1 H). 5 ,16p-dimetilen-3-oxo-17~pregna-4,9(11)-dien-21,17p-carbolactona una solución de 0,52 g de yoduro de trimetilsulfoxonio en 4 mi de DMS a temperatura ambiente en porciones 0,09 g de hidruro de sodio (60% en aceit agitar a temperatura ambiente durante 2 horas una vez finalizada la adición. on a 0 °C 0,2 g de 15p, 16p-metilen-3-oxo-17-pregna-4,6,9(1 1 )-trie na y se agitó durante 2,5 horas a temperatura ambiente. Luego se in n en 00 mi de ácido sulfúrico (8% en volumen) y se extrajo con acetato de etil e lavó sucesivamente con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se s sodio y se filtró. Tras concentrar al vacío y cromatografiar en gel de síli e acetato de etilo y hexano, se obtuvieron 30 mg de 6ß,7ß; 15ß, 16ß— dimetile 2,2-dimetoxipropano, se incorporaron 0,8 g de tosilato de piridina. Luego h a 100°C de temperatura de baño. Tras enfriar hasta temperatura am 5 mi de piridina y se concentró después de 5 minutos al vacío hasta seq agitó con. 130 mi de metanol y se filtró por succión. Se obtuvieron 4, 15 g de etilen-androst-3,5,9( 1 )-trien-17-ona. 400 MHz, CDCI3): d = 5,47 (s, ancho, 1 H), 5,33 (s, ancho, 1 H), 5, 19 (s, ancho, 70 (m, 2H), 2,38 (m, 1 H), 1 ,83 (m, 1 H), 1 ,66 (m, 1 H), 1 , 15 (s, 3H), 0,99 (s, 3H). xi-15ß,16p-metilen-17-pregna-3,5,9(11 )-trien-21 ,17 ß-c árbol acto na dispusieron 42,2 mi de solución 1 ,6 M de butil-litio (en hexano) a -50°C y se ta 6,51 g de alil-tetrametilfosforodiamidato, disuelto en 1 1 ,4 mi de tetrahi dé agitar durante 30 min a -20°C, se incorporaron 10,21 mi de tandiamina y luego se añadió gota a gota una solución de 4, 14 g de 3-metoxi ndrost-3,5,9(1 1 )-trien-17-ona en 29,4 mi de tetrahidrofurano. Se cale una suspensión de 2,2 g de 3-metoxi-15 , 16p-metilen-17-pregna-3, 5,9( rbolactona en 35 mi de 1-metil-2-pirrolidona, se añadieron en porciones suce mi de una solución al 10% de acetato de sodio, así como 0,6 g de 1 ,3-dibr ntoína. Luego se agitó durante 0,5 horas a 0°C (baño de hielo), se mezcló con e litio, así como 0,74 g de carbonato de litio, y se agitó durante 3,5 horas a ra de baño. Luego se vertió en agua helada/cloruro de sodio y se filtró el p e cromatografiar en Kieselgel 60 (elución con hexano/acetato de etilo 1 : 1 ) se 53, 16 -metilen-3-oxo-17-pregna-4,6, 9( 1 1 )-trien -21 , 17 -carbolactona. s espectroscópicos, comparar la 1.a variante e. 5p,16p-dimetilen-3-oxo-17-pregna-4,9(11 )-dien-21 ,1 p-carbolactona

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Pregn-4-en-21 , 17-carbolactonas de la fórmula general I fórmula I metileno en posición a o ß y tomo de hidrógeno y R11 es un átomo de bromo, cloro o flúor, o n juntos un enlace. 2. Pregn-4-en-21 , 17-carbolactonas de acuerdo con la reivindic adas porque R9 se halla en la posición a. 3. Pregn-4-en-21 , 1 -carbolactonas de acuerdo con la reivindic adas porque R11 se halla en la posición ß. 4. Pregn-4-en-21 , 17-carbolactonas de acuerdo con la reivindic adas porque el átomo de halógeno R11 es un átomo de flúor o de cloro. e acuerdo con la reivindicación 1 , así como un portador farmacéuticamente ac 9. Preparados farmacéuticos de acuerdo con la reivindicación 8 que , 16p-dimetilen-3-oxo-17-pregna-4,9(1 1 )-dien-21 , 17 -carbolactona. 10. Preparados farmacéuticos de acuerdo con la reivindicación 8 que , 1 1 p-fluoro-3-oxo-17-pregn-4-en-21 , 17 -carbolactona. 11. Preparados farmacéuticos de acuerdo con la reivindicación 8, 9 ntienen al menos un estrógeno. 12. Preparados farmacéuticos de acuerdo con la reivindicación 1 1 que tiol. 13. Preparados farmacéuticos de acuerdo con la reivindicación 1 1 , que co natural. 14. Preparados farmacéuticos de acuerdo con la reivindicación 13, que 15. Preparados farmacéuticos de acuerdo con la reivindicación 13, que e estradiol. 16. Preparados farmacéuticos de acuerdo con la reivindicación 13, que co estrógeno conjugado. 17. 1 a-hidroxi-1 5 , 6 -metilen-androst-4-en-3, 17-diona como com ra la preparación de los compuestos de la fórmula general I. on Absidia orchidis, Absidia coerulea, Acremonium strictum, Ascochyta el S alliaceus, Aspergillus awamori, Aspergillus fischeri, Aspergillus flav s, Aspergillus melleus, Aspergillus nidualans, Aspergillus niger, Aspergillus S variecolor, Bacillus megaterium, Beauveria bassiana, Beauveria tenella, Botr Caldariomyces fumago, Calonectria decora, Colletotrichum phomoides, Curvula oxysporium, Fusarium sol a ni, Gibberella zeae, Giomerelia cingulata, Glo m, Gloeosporium higgensianum, Gloeosporíum kaki, Gloeosporium um olivarum, Giomerelia fusaroides, Gnomonia cingulata, Hapiosporella he sporium sp., Helicostylum piriforme, Metarhizium aríisopliae, Mucor plumbe Nigrospora sphaerica, Rhizopus arrhizus, Rhizopus cohnii, Rhizopus delemar, Rhizopus kazaensis, Rhizopus microsporus, Rhizopus oryzae, Rhizopus shan stolonifer, Rhizopus tritici, Sporotrichum sulfurescens, Syncephalastrum ra a graminis y Wojnowicia hiña. 20. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 19, caracterizado con Absidia orchidis (ATCC 6647), Acremonium strictum (NRRL 5759), a (CBS), Aspergillus alliaceus (ATCC 10060), Aspergillus awamori (CBS), TCC 1020), Aspergillus malignus (IMI 16061 ), Aspergillus melleus (CBS), (ATCC 1 1267), Aspergillus niger (ATCC 9142, ATCC 1 394), Aspergillus , NRRL 410, CBS 13252, ATCC 46504), Aspergillus variecolor (ATCC 10067 arrhizus (ATCC 11145), Rhizopus oryzae (ATCC 4858, ATCC 34102, CB stolonifer (ATCC 15441), Syncephalastrum racemosum (ÍFO 4827) y CBS 89168).