MX2010012939A - Formulaciones farmaceuticas solidas que comprenden bibw 2992. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica que contiene la sustancia activa BIBW 2992 en forma de la sal dimaleato, que proporciona un perfil de liberación inmediata de la sustancia activa, además, la invención se refiere a productos intermedios compactados que comprenden sal dimaleato de BIBW 2992 (BIBW 2992 MA2) en forma de un polvo preparado al utilizar una etapa de compactación por rodillos y de tamizado combinada a partir de BIBW 2992 MA2, a mezclas intermedias preparadas a partir de dicho producto intermedio compactado, así como en forma de formulaciones orales sólidas que proporcionan un perfil de liberación inmediata de la sustancia activa, hechas a partir de dicho producto intermedio compactado o a partir de dichas mezclas intermedias listas para su uso/ingesta, p. ej. formulaciones de cápsula y comprimido, tales como comprimidos no revestidos o revestidos con película preparados mediante compresión directa, y a métodos para su producción.

Description

MULACIONES FARMACÉUTICAS SÓLIDAS QUE COMPREND 2992 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere, en un aspecto, a una cación farmacéutica que contiene la sustancia activa BIBW 2992 sal dimaleato, proporcionando un perfil de disolución de liberación oducto farmacéutico.

De acuerdo con un segundo aspecto, la presente inv a productos intermedios compactados que comprenden la sal itada de BIBW 2992, abreviada aquí en lo que sigue BIBW 299 de un polvo obtenible por compactación combinada (ya sea co dillos, aglomeración o aglutinación) y, subsiguientemente, una s de tamizado a partir de BIBW 2992 MA2, opcionalmente en mez ante tal como estearato de magnesio, mezclas intermedias, pre ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La velocidad y la medida a las que el ingrediente bido a partir de la forma de dosificación farmacéutica y se nible en el sitio de acción se define como biodisponibilidad (Che ioavailability and bioequivalence: an FDA regulatory overview, Ph 18, 1645-1648). Sin embargo, es raramente factible medir el fárm e acción. Por lo tanto, la biodisponibilidad se confirma en b ntraciones de fármaco en la circulación general. La exposición si ina midiendo las concentraciones del fármaco activo en la sa a en numerosos instantes, tras la administración del fármaco y ea bajo la curva de concentración- tiempo (AUC - siglas en in s del tiempo de la concentración en sangre/plasma se ven afecta ica de disolución, solubilidad, absorción, metabolismo, distr ación.

En principio, la absorción del fármaco a partir de una ación oral sólida tras la administración puede depender de la dis En base a esta consideración general, se utilizan e ción in vitro para formas de dosificación orales sólida de iata, tales como comprimidos y cápsulas, para fijar la calid cto farmacéutico. Un producto de liberación inmediata permi iente o resto activo se disuelva en el tracto gastrointestinal, si ra o prolongación alguna de la disolución o absorción del isitos para el testado de disolución de productos de liberación centrados en la Guía de Industria (CDER 1997) "Dissolution diate reléase solid oral dosage forms", (CDER 1997) "Immedia oral_dosage forms - Scale up and Postapproval Changes", ICH Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria For ances And New Drug Products. Los métodos de ensayo de disol nmente empleados, que se describen en la Farmacopea Europ n), son el método de la cesta (Aparato 1) y el método de l ato 2). Los métodos descritos son simples, robustos, bien estand lizan en todo el mundo. Son lo suficientemente flexibles como pa BIBW 2992 es un inhibidor dual potente y selectivo de l sas del receptor erbbl (EGFR) y del receptor erbB2 (Her2/neu). 2992 se diseñó para que se uniera de forma covalente a EGFR ilo, inactivar de forma irreversible la molécula del receptor a la . Este compuesto, sales del mismo tales como el dimaleato BIBW modificación cristalina, su preparación, así como for céuticas que comprenden BIBW 2992 o una del mismo se descri entos WO 02/50043 y WO 2005/037824. Estos documentos se i referencia con respecto a estos aspectos. BIBW 2992 BS mencio que sigue significa el compuesto en forma de la base libre, idénti céutico activo (API - siglas en inglés), existe una dive terísticas físicas o físico-químicas de la sustancia activa, relevant ración de formas de dosificación orales sólidas, en forma de pol los, nodulos, comprimidos, cápsulas, comprimidos m rimidos dispersables, trociscos o pastillas. Para conseguir carácte lación adecuadas, tales como análisis correcto, uniformidad de c , estabilidad química y física del producto farmacéutico y una dad de disolución, también las características de los c edios del producto han de ser adecuadas para un tratamient y de costes eficaces.

Sin ser restrictivos, ejemplos de estos parámetros relevan iento del agente activo (la sustancia farmacéutica) son la estabil ncia farmacéutica bajo diversas condiciones medioambientales q , seriamente, sobre la estabilidad de la formulación farmacéutic eto farmacéutico), y características físicas de la sustancia far como densidades aparentes (es decir, densidad de vertido y de Factor de Propiedades Hausner de Flujo 1.05- 1.18 Excelentes 1.14- 1.19 Buenas 1.22- 1.27 Aceptables 1.30- 1.54 Malas 1.49- 1.61 Muy malas > 1.67 Sin flujo El factor de Hausner es la relación de volumen aparente actado, calculado por la fórmula densidad aparente/densidad de dad aparente se mide de acuerdo con Ph. Eur. 2.9.15 (Fa ea, 4a Ed.) como densidad de vertido. La densidad de colada s do con Ph. Eur. 2.9.15 (véase también Voigt R., Lehr iazeutischen Technologie [Textbook of Pharmaceutical Te ial Chemie, 5a Edición, página 148). El factor de Hausner es una pacidad de fluencia/compresibilidad de polvos y, de forma id no a 1.

Estas características son im ortantes ara im edir la s Para la producción de comprimidos, es necesario el fluj ial en el troquel para asegurar una masa del comprimido y rimido, adecuada y reproducible. El material también debe posee de coherencia para mantener a la masa compacta para q enuce y se separe en la manipulación. Por último, el material de ado de lubricación con el fin de minimizar el rozamiento entr nes y troqueles durante la formación de comprimidos y ación del comprimido. Con respecto a compactaciones a utili s de dosificación finales, también deben poseer un grado ad a, capacidad de desintegración y velocidad y uniformidad.

Finalmente, las propiedades de la composición farmacé contribuyen decisivamente en la biodisponibilidad del agente activ en la eficacia del medicamento en el uso médico pretendido.

Con el fin de mejorar estas propiedades de la céutica que son relevantes para la fabricación del compuesto a na formulación farmacéutica oral sólida que cumple los criterio dimiento mecánico de reducir el tamaño de las partículas o ag a una amplia diversidad de operaciones, que incluyen cort nda, compresión, molienda, micronización y trituración. Los mat enuzan a menudo para mejorar la compresibilidad. La compresi íales se ve fuertemente influenciada por el tamaño de las partí ficie específica de la partícula.

Como tiene que evitarse la degradación y/o el carácter a cia farmacéuticamente activa como un efecto secundario de la m ización) en la medida de lo posible, a pesar de las duras c ridas durante el proceso, es absolutamente esencial que la susta uy estable a lo largo del proceso de trituración. Sólo si esto se e producir una formulación farmacéutica homogénea que siempre tidad especificada de la sustancia activa de una manera reproduci También, el proceso de desmenuzamiento se ve influen opiedades del material tales como forma o punto de fusión. I uados en estos aspectos podrían bloquear la cámara de moliend rsabilidad. Los métodos de granulación, más comúnmente emple lación en húmedo, granulación en seco y granulación en ma te.

En la granulación en húmedo, una solución de aglutinante ina con un lecho de polvos mixtos para forma una masa de las ormar gránulos. La masa húmeda se tamiza a continuación, se al tamaño deseado. La masa también se puede tamizar en seco, rimir o extrudir a través de un tamiz perforado y después se o es a menudo deseable mantener una cantidad residual de hum lación con el fin de mantener un estado hidratado y reducir l icas estáticas en las partículas. El contenido en humedad de la g ía ser uniforme. La granulación en húmedo adolece de un cierto ntajas. Una desventaja importante es el número de etapas adas, así como el tiempo y el trabajo necesarios para llevar dimiento. Además, el uso de disolventes acuosos está limita ilidad del producto a granular. Las preocupaciones de una explo lar se convierte primero en una gran masa comprimida o "slug", tí edio de una prensa para comprimidos, utilizando grandes herra lana (un ejemplo de una prensa lineal se ilustra en la pat. de .373). Se puede formar una masa comprimida bastante densa, p urante tiempo suficiente escape aire del material a compactar. De s comprimidas se desmenuzan a través de un tamiz de mall al o automáticamente tal como, por ejemplo, por medio de enuzador. La formación de granulos mediante "aglutinación" én como precompresión. Cuando se producen comprimidos a ial aglutinado granulado, al procedimiento se le denomina como " compresión." La granulación en seco también se puede realizar utili actador de rodillos". En un compactador de rodillos, las par ial se consolidan y densifican haciendo pasar el material entre do resión. El material densificado procedente de un compactador de e luego a un tamaño de gránulos uniforme mediante molienda. Lo o de granulación eficaz y útil. En especial, cuando el API es su medad y la estabilidad del producto final puede verse afectada p anulación en húmedo.

Sin embargo, también alberga desafíos, dado resibilidad de los gránulos obtenidos disminuye para una segund actación para formar comprimidos. Como resultado de la com s granulados secos en comprimidos, se alcanza una menor rimido y una desintegración retardada, principalmente mediante porosidad del sistema. Si la porosidad es demasiado baja, no izar agua en el núcleo del comprimido que sustente la desintegra , a menudo sólo partes de los excipientes empleados se añaden ranulación en seco para asegurar una dureza y una vel egración adecuadas del comprimido.

La compactación por rodillos, en calidad de procedi lación en seco más común, es capaz de manipular una gran c rial en un corto periodo de tiempo. En calidad de un subtipo e tado sólido que se funde durante el proceso. El aparato de elec lador de alta cizalladura, en el que la temperatura de un polvo r por encima del punto de fusión de un aglutinante fundible ya se nvolvente calefactora o mediante fuerzas de rozamiento genera llas propulsoras. La determinación del punto final de la gran ón con la temperatura es crucial para la granulación en masa fund , el proceso es difícil de controlar. Además, a menudo la lación se adhiere a las paredes del cuenco del granulador, gene no uniforme en relación con la distribución de los co midad de contenido del API y distribución del tamaño de partícula El documento EP 0 241 126 A1 describe una c céutica que comprende gránulos que consisten en un agregado d uprofeno, proporcionando mejores propiedades de flujo que el lino a granel. La composición se produce mediante compa feno cristalino para formar un agregado granular que no ientes. Los procesos utilizados para la compactación incluyen co tos específicos del problema en el que se fundamenta la invenció BIBW 2992 MA2, según se describe en el docum 037824, muestra las siguientes propiedades físico-químicas d ntes para la capacidad de procesamiento en la preparación de síficación oral sólida: sceptibilidad frente a la humedad, que afecta a la estabilidad q que conduce a una disminución del principio activo y a un increm minación con productos de degradación hidrolíticos, rma de aguja del ingrediente activo precipitado, que determina na alta variación de su baja densidad de vertido debido a la d ria y la longitud de las agujas, ficientes propiedades de flujo, debidas a una resistencia increm ujas a alinearse en la dirección de flujo, matado o estratificación de los comprimidos durante un pr resión directa, debido al atrapamiento de demasiado aire en el int !a final, sayo inadecuado.

BIBW 2992 MA2 precipitado exhibe una variabilidad aleat dades de vertido. Éstas oscilan entre 0.12 y 0.40 g/mL, provo ntes longitudes de las agujas (Tabla 2). 2: Variabilidad de lote a lote de las densidades aparentes MA2 no molido Una variación de, más del 100% es inaceptable dimiento de fabricación robusto. Es ecialmente en formulaci actación y de la masa del comprimido debido a un llenado incomp les. Dado que el polvo es muy voluminoso, no se pueden alcanz del comprimido y una dureza aceptable del comprimido. Adem itas fuerzas de compactación aplicadas en el proceso de for rimidos conducen a un rematado, mientras que las bajas f actación conducen a la pegajosidad de los comprimidos.

Por lo tanto, el objetivo de la presente invención es pr 2992 MA2 en una forma en polvo sólida, adecuada para el t r en formulaciones farmacéuticas sólidas para la administraci a comercial, que cumpla los estrictos requisitos impuest osiciones farmacéuticas. Esto se ha de conseguir, independient nsidades aparentes iniciales, según se comentado arriba.

Fracasaron varios enfoques para mejorar las propieda ncia farmacéutica BIBW 2992 MA2, relevantes para la cap iento a escala de producción, es decir, para transformar la céutica en una forma adecuada para la fabricación de una co o con una estabilidad física deficiente de los gránulos. Como re l API no formó una unión persistente con los otros excipientes y ite el tratamiento adicional. Por lo tanto, las agujas de BIBW dían durante el movimiento en la mezcla, conduciendo a una me. Por lo tanto, el contenido de los primeros comprimidos prod siado bajo, mientras que los comprimidos contenían, al final, un n resumen, la uniformidad del contenido de API en el lote era in ás, la desintegración y la dureza de los comprimidos obtenidos ranulado en seco eran insatisfactorias, debido a la compactaci de la mezcla.

Mientras que experimentos con API molido, apli lación en seco, proporcionaban gránulos estables con una excele ntenido y un producto que no contenía cristales en forma de a la final, la desintegración de los comprimidos obtenidos se prol ra insatisfactoria debido a la superficie específica incrementad le. Inconvenientes adicionales eran una elevada cantidad de co camente( no era posible asegurar un proceso robusto y u ante del producto fármaco para las diversas características físic IBW 2992 MA2, empleando simplemente, de forma rutinaria dares del estado conocido de la técnica.

BREVE COMPENDIO DE LA INVENCIÓN De acuerdo con un primer aspecto, el objetivo de la ción es obtener una forma de dosificación farmacéutica para la céutica anterior que cumpla los requisitos de biodisponibilidad l intervalo de dosificación diana deseado y que se caracteriza, ad ervalo de perfil de liberación inmediato específico que proporcion oncentración-tiempo en el plasma apropiado del principio a terística de perfil de liberación específico de este tipo no es con a anterior para esta sustancia farmacéutica.

Un primer objeto de la presente invención es una cación farmacéutica de la sustancia activa BIBW 2992 MA2 que p rfil de disolución de liberación inmediata a lo largo de todo el inter BIBW 2992 MA2 (sal del API), se disuelve en el espacio de 30 S, más preferiblemente en el espacio de 15 minutos.

Un objeto adicional de la presente invención es la ación farmacéutica anterior que, bajo las condiciones anterior s de disolución in vitro independientes de una concentración de d a 160 mg de la sustancia activa, preferiblemente dentro de un in oncentración de dosificación de 5 a 100 mg, o, de forma más de un intervalo de una concentración de dosificación de 5 a 50 ?t Un objeto adicional de la presente invención es una ación farmacéutica de la sustancia activa BIBW 2992 MA rciona un perfil de liberación inmediata en el que la concentració alito/sustancia activa en el plasma en estado estacionario (Cmax,ss a manera proporcional a la dosis, preferiblemente cuando el in de la sustancia activa está entre 10 y 160 mg, de preferencia entr Cualesquiera intervalos proporcionados en relación con l ación farmacéutica de la sustancia activa BIBW 2992 MA rciona un perfil de liberación inmediata en el que el área en la ntración de plasma-tiempo del analito/sustancia activa en el o estacionario a lo largo de un intervalo de dosificación t (AUCTiSS a manera proporcional a la dosis, preferiblemente cuando el in de la sustancia activa está entre 10 y 160 mg, de preferencia Un objeto adicional de la presente invención es una ación farmacéutica de la sustancia activa BIBW 2992 MA rciona un perfil de liberación inmediata en el que el área normali en la curva de concentración de plasma-tiempo del analito/susta plasma en estado estacionario a lo largo de un intervalo de dos .SS) es similar para diferentes dosis, preferiblemente cuando el in de la sustancia activa está entre 10 y 160 mg, preferiblemente Un objeto adicional de la presente invención es una os tumores sólidos avanzados está al menos dentro de un ínte y 100 ng/ml, con un valor medio geométrico entre 15 y 35 ng/m istrado una forma de dosificación que comprende 20 mg de B sal del API) una vez al día durante un periodo de cómo mínimo 14 Un objeto adicional de la presente invención es una ación farmacéutica de la sustancia activa BIBW 2992 MA ciona un perfil de liberación inmediata en el que la concent a máxima en estado estacionario en el plasma de pacientes de c os tumores sólidos avanzados está al menos dentro de un inte y 30 ng/ml, con un valor medio geométrico entre 25 y 120 ng/m istrado una forma de dosificación que comprende 30 mg de B sal del API) una vez al día durante un periodo de cómo mínimo 14 Un objeto adicional de la presente invención es una ación farmacéutica de la sustancia activa BIBW 2992 MA rciona un perfil de liberación inmediata en el que la concent a máxima en estado estacionario en el plasma de pacientes de c y 230 ng/ml, con un valor medio geométrico entre 35 y 120 ng/ istrado una forma de dosificación que comprende 50 mg de B sal del API) una vez al día durante un periodo de cómo mínimo 14 Un objeto adicional de la presente invención es la cación farmacéutica anterior, en la que es una forma de d istrable por vía oral.

Un objeto adicional de la presente invención es la cación farmacéutica anterior, que está en forma de un comprimid os, polvo o gránulos.

Un objeto adicional de la presente invención es la ación farmacéutica anterior, para uso como un medicamento.

Un objeto adicional de la presente invención es la cación farmacéutica anterior, para uso como composición farmac ctividad antiproliferativa.

Un objeto adicional de la presente invención es la ación farmacéutica anterior, para el tratamiento de una enfe te una o varias veces al día.

De acuerdo con un segundo aspecto, la presente inve a a un producto intermedio compactado que comprende BIBW rma de un polvo obtenible por una compactación combinad actación por rodillos, aglomeración o aglutinación) y subsiguiente grediente activo compactado, opcionalmente en mezcla con un ajustar y equilibrar sus propiedades a granel y, por lo tanto, a ado tratamiento ulterior para dar una forma de dosificación acaba Un objeto adicional de la presente invención está dirigido edias y finales, preparadas a partir de dicho producto i actado, adecuado para el tratamiento ulterior en la preparación sificación orales sólidas.

Un objeto adicional de la presente invención está laciones orales sólidas, hechas a partir de dicho producto i actado o a partir de dichas mezclas intermedias o a partir de dicha S, listas para su uso/ingesta, p. ej. formulaciones de c ) de comprimidos revestidos con película de BIBW 2992 MA2, d jemplos (Tabla 4) utilizando el aparato 2 (paletas) de acuer acopea Europea 6.2: mento: Aparato 2 (paletas) idad de las paletas 50/75 rpm de disolución: tampón fosfato 0.05 M pH 6.8 tampón Me llvaine pH 4.0 HCI 0.1 M pH 1 agua (50 rpm) en: 900 mi tes de muestreo: 5, 10, 15, 20, 30 min ro de comprimidos (n): 12 por concentración de dosis La medición de la concentración en los recipientes de dis ó con HPLC-UV.

Los perfiles de disolución obtenidos son las concentra ación de 20, 30, 40 y 50 mg de comprimidos revestidos con p tidos con película de BIBW 2992 MA2 es de esperar un comport quivalente.

En cuatro estudios de Fase I en pacientes de cáncer co es sólidos avanzados se analizaron las características farmacocin as en inglés) de BIBW 2992. Representativo para todos los estudi rupos de dosis testados (10 a 100 mg), se describe con mayor de dosis de 40 mg de un ensayo. En la Figura 10 se exhiben los ntración en plasma-tiempo individuales y de media geométrica (g 2992 tras la administración de 40 mg el día 27 (administració ) del Periodo de Tratamiento 1 (primeros 28 días de tratami ntraciones en plasma de BIBW 2992 aumentaban tras la adminis al con concentraciones pico en el plasma en su mayor parte en t después de la dosificación. Las concentraciones en plasma dis pacio de las siguientes horas (hasta 9 h después de la do iendo una primera fase de disposición. Se observó una segund sición en el intervalo de tiempo de 9 h a 24 h post dosis. Basad o de terapia con BIBW 2992 junto con docetaxel no se observó, cción visual, signo alguno de desviación a partir de un i rcional de la dosis en AUC y Cmax de la sustancia activa ni despu simple ni en el estado estacionario para una dosificación de una consecuencia de ello, en pacientes de cáncer Cmax,ss gMedia y tancia activa aumentaban de una manera proporcional a la dosi sencilla y en estado estacionario, para una dosificación qd (una v En las Figuras 11 y 12 se exhiben valores representativo lores Cmax así como de AUC a partir de los cuatro ensayos de m se I, los respectivos parámetros PK en estado estacionario. En l 4 se exhiben valore representativos de todos los valores Cmax as a partir del ensayo de combinación en fase I de BIBW 2992 axel, los respectivos parámetros PK de BIBW 2992. No hub ación de la proporcionalidad de dosis observada para concentra a del fármaco medidas antes de la administración del fármaco ionario (Cpreiss) en pacientes de cáncer en diversos ensayo los excipientes y la compresión directa adicional.

Producto intermedio compactado que comprende BIBW 2992 Un objeto de la presente invención está dirigido a un edio compactado que comprende BIBW 2992 MA2 en forma d ibie mediante una etapa de compactación, seleccionada de co dillos, aglomeración o aglutinación, combinada con al menos un ado a partir de BIBW 2992 MA2 después de la compactación, opci zcla con un lubricante.

El producto intermedio compactado de acuerdo con la in rma de realización más amplia es BIBW 2992 MA2 en forma de omprende un lubricante en una cantidad de 0 a 2.0 %, calculado tidad de sal del API. racteriza por los siguientes parámetros: La distribución del tamaño de partículas se puede especif alos de acuerdo con la Farmacopea Europea 2.9.35 (Farmacope d.). < x90 < 600 pm, eferiblemente por los intervalos x10 < 100 pm, 1 pm < x50 < 2 x90 < 400 pm, , de la forma más preferida y como se muestra a modo de eje 4 y la Figura 5, por los intervalos, 10 < 5 pm, 1 pm < x50 < 100 pm, 75 pm < x90 < 200 pm y x100 < a densidad de vertido (pp) se puede especificar en los intervalos: .0 g/mL , l factor de Hausner (HF) se puede especificar en los intervalos: 1.

Mezclas intermedias preparadas a partir del producto interm compactado de BIBW 2992 MA2 Un objeto adicional de la presente invención está dirigido edias y finales, preparadas a partir del producto intermedio c omprende BIBW 2992 MA2, adecuadas para el tratamiento ult ración de formas de dosificación orales sólidas, según se define S0, de preferencia 1 a 99 % en peso, uno o más deslizantes en una cantidad de aproximadamente 0 de preferencia 0.1 a 10 % en peso, uno o más desintegrantes en una cantidad de aproximadament so, de preferencia 0.1 a 10 % en peso, uno o más lubricantes en una cantidad de aproximadamente 0 de preferencia 0.1 a 10 % en peso, y 0 a 10 % en peso de excipientes y/o adyuvantes adicionales, en donde es obligatoria la presencia de al menos u onentes (b) a (g), pero también se permite que estén presentes d o los seis componentes opcionales (b) a (g), además del comp s mezclas intermedias y finales, ascendiendo la suma de onentes a 100%.

Para evitar cualquier duda, el fin primario de los desl¡ ar la capacidad de fluencia de un polvo, mientras que los l nen que los ingredientes se apelmacen, p. ej. que se peg osa, o disacáridos tales como lactosa en diversas modificaciones como precipitadas, secadas por pulverización, secadas en ta sadas con excipientes adicionales tales como celulosa microcr ol, manitol, xilitol, lactitol, eritritol, dulcitol, ribitol, eritritol), celulosa y sus derivados (p.ej. celulosa en polvo o ristalina) almidón o almidones modificados (p. ej. pre-gelatinizados, o pa izados), omponente inorgánico sólido, tal como sfato de calcio, fosfato de calcio dibásico, hidroxil-apatito, sulfato nato de calcio, omponente semisólido, tal como idos o parafina. glutinantes (c) se pueden seleccionar a partir de lulosa y/o sus derivados, tales como celulosa microcristalina, e ximetilcelu!osa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ón de maíz secado.

Los lubricantes (f) se pueden seleccionar a partir de ácido rato de magnesio, estearilfumarato de sodio, tribehenato de ilenglicol.

Los excipientes y/o adyuvantes adicionales se pueden s alesquiera otros componentes que no caigan bajo las definició onentes (b) a (f) o que no se mencionen específicamente onentes (b) a (f). Sólo a modo de ejemplo, agentes colorantes, qu ntes y pigmentos tales como óxido de hierro rojo o amarillo, y caerían bajo esta categoría.

Formas de realización preferidas (1) y (2) de las nedias de acuerdo con la invención se caracterizan como ades se proporcionan en % en peso de la mezcla intermedia total (1.1 ) Producto intermedio compactado de BIBW 2992 MA2: 5 (1.2) Soporte/aglutinante o combinación de los mismos: 55 (1.3) Desintegrante: 0.5 Soporte/aglutinante o combinación de los mismos: 75 (2.3) Desintegrante: 1.5 (2.4) Deslizante: 0.1 (2.5) Lubricante: (2.6) Excipientes y/o adyuvantes adicionales Cualquier combinación binaria, ternaria, cuaternaria o qu renda (2.1) y 1 , 2, 3 ó 4 de (2.2), (2.3) (2.4), (2.5) y (2.6), en ades de los componentes proporcionados han sido corregidas d onentes ausentes, se entiende que son formas de realización nales de mezclas intermedias.

Formas de realización preferidas (3), (4) y (5) de las mezc uerdo con la invención se caracterizan como sigue (las cant rcionan en % en peso de la mezcla final total): 3.1 ) Producto intermedio compactado de BIBW 2992 MA2: 5 3.2) Soporte/aglutinante o combinación de los mismos: 55 3.3) Desintegrante: 0.5 Soporte o combinación del mismo: 7 Desintegrante: 0.

Deslizante: 0.

Lubricante: 0. .6) Excipientes y/o adyuvantes adicionales Cualquier combinación binaria, ternaria, cuaternaria o qu renda (4.1 ) y 1 , 2, 3 ó 4 de (4.2), (4.3) (4.4), (4.5) y (4.6), en ades de los componentes proporcionados han sido corregidas d onentes ausentes, se entiende que son formas de realización nales de mezclas intermedias. .1) Producto intermedio compactado de BIBW 2992 MA2: 10 .2) Soporte o combinación del mismo: 75 .3) Desintegrante: 0.5 .4) Deslizante: 0.1 .5) Lubricante: 0.5 .6) Excipientes y/o adyuvantes adicionales las, comprimidos masticables, comprimidos dispersables, tr as.

Formulaciones de cápsula de acuerdo con la invención co ducto intermedio compactado en forma de polvo de BIBW 2992 la intermedia que comprende el producto intermedio compactad ivo, nodulos o granulos obtenidos por granulación en húmedo, en fundida, convencional, de una mezcla intermedia adecuada, reli las convencionales, p. ej. cápsulas de gelatina dura o de HPMC.

Formulaciones de comprimidos de acuerdo con la renden comprimidos obtenidos por compresión directa de una m ada o mediante formación de comprimidos de nodulos o gránulos ranulación en húmedo, en seco o en masa fundida convencion la intermedia adecuada.

Las formulaciones de comprimidos de acuerdo con la in n no revestir o revestir, p. ej. revestir con película, utilizando revé ados que se sabe no afectan negativamente a las propie Adicionalmente, agentes tales como cera de abejas, g to-ftalato de celulosa, poli (acetato-ftalato de vinilo), zeína, dores de película, tales como hidroxipropil-celulosa, etilc rilatos polímeros, se pueden aplicar a los comprimidos, con la co el revestimiento no tenga un efecto sustancial egración/disolución de la forma de dosificación y de que la ación revestida no se vea afectada en su estabilidad.

Después de haber revestido con película la forma de do vestimiento de azúcar se puede aplicar sobre la forma de d céutica sellada. El revestimiento de azúcar puede comprender sa, sorbitol y similares o mezclas de los mismos. Si se desea, a l car se pueden añadir colorantes u opacificantes.

Las formulaciones orales sólidas de acuerdo con la ión contienen, preferiblemente, 1 a 150 mg, más de preferenci el API, basado en BIBW 2992 (las cantidades dadas en este párr posición total de las formulaciones de comprimidos que se dan 00 mg de soporte, aglutinante o combinaciones de los mismos mg de un deslizante, mg de un desintegrante, mg de un lubricante, preferiblemente 0 mg de BIBW 2992, 500 mg de soporte, aglutinante o una combinación de los mismos mg de un deslizante, 5 mg de un desintegrante, 5 mg de un lubricante, Formulaciones sólidas de la presente invención tienden cópicas. Éstas se pueden envasar utilizando blísters de PVC, o un material de envasado a prueba de la humedad, tales com de lámina de aluminio, blíster de alu/alu, blíster de polímero tran con bolsa, tubos de polipropileno, frascos de vidrio y frascos ontiene opcionalmente un rasgo resistente a los niños o p tes a la violación. El material de envasado primario puede compr dimiento para preparar productos intermedios compactados El producto intermedio compactado que comprende B en forma de un polvo se puede obtener mediante una actación, seleccionada de compactación por rodillos, agióm nación, combinada con al menos una etapa de tamizado, adic gación de la cinta o de las briquetas, (Figura 1), opcionalmente n lubricante.

La etapa de compactación por rodillos se introduj ficación del material (véase la Tabla 3), que puede tener na variabilidad de la densidad de vertido entre 0.10 y 0.4 mg/mL 1) y un factor de Hausner entre 1.05 y 1.61 (véase la Tabla 1). 3: Características del polvo y de los comprimidos de BIBW y después de la introducción de Compactación por Rodillos y Ta Lote de sustancia 1 1 1 1 2 farmacéutica Densidad de vertido [g/mL] 0.12 0.12 0.12 0.12 0.31 ompactacion por rodillos N° Sí Tamizado 1 N° Tamiz A Tamizado 2 N° N° Tamiz B Tamiz Densidad de vertido [g/mL] 0.33 0.29 0.24 0.41 de producto intermedio ompactado de BIBW 2992 MA2 ensidad de vertido [g/mL] 0.40 0.56 0.53 0.53 0.60 De la mezcla final Contenido de comprimido * 7.7 3.6 1.4 ** RSD [%] (Dosis baja) Contenido de comprimido * 3.4 1.4 1.0 0.8 RSD [%] (Dosis alta) Desviación Estándar Relativa a adición de un lubricante se puede evitar si se utiliza una a y se mantiene en agitación cuando se carga en el compa s.

El API o la pre-mezcla del API se compactan en un comp s convencional pcionalmente con una alineación horizontal, vertical o en ángulo dillos de compactación, e pueden ser de superficie lisa o perfilada. rza de compactación puede variar tre 1 kN/cm y 20 kN/cm, eferiblemente entre 2 kN/cm y 10 kN/cm, a una velocidad de co rodillos de compactación tre 1 rpm y 30 rpm, eferiblemente entre 1 rpm y 10 rpm, y una anchura de separació s de compactación tre 1 mm y 10 mm cto intermedio compactado en forma de gránulos.

Subsiguientemente, en la segunda etapa, los gránulos nte una máquina tamizadora tal como, p. ej., una máquina t nte o cónica o un molino de martillo, con un tamaño de malla d e preferencia aproximadamente 1.0 mm, dando como resultado edio compactado en forma de un polvo. Opcionalmente se lleva da etapa de tamizado, mientras que ésta debería realizarse con lia de 0.3 a 0.5 mm, de preferencia aproximadamente 0.5 mm. dimiento para preparar las mezclas intermedias y las mezclas fina a$ intermedias: Cualesquiera mezclas intermedias que comprenden el MA2 en forma de un polvo se preparan mezclando el API co nante o combinación de los mismos, deslizantes, colorantes s en un mezclador de caída libre o de tambor. las finales: S orales: IOS en cápsulas: La mezcla intermedia que comprende BIBW 2992 MA2 e lvo se combina con polietilenglicol sólido y celulosa microcrist e a través de una extrusora caldeada. Los nodulos se e ués de la esferonización, los nodulos resultantes se envasan en c na dura. rimidos y Comprimidos revestidos con película: La mezcla intermedia que comprende BIBW 2992 MA2 e olvo se combina con cargas, soportes, aglutinantes, desl tegrantes en un mezclador de caída libre o de vuelteo. Final ante se añade a la mezcla principal y se realiza una mezcladura a dimiento para preparar las formulaciones orales sólidas S orales: zcla de polvos final se envasa en saquitos. los orales: Los gránulos se envasan en saquitos.

Opcionalmente, los núcleos de los comprimidos se revis tidor de tambor mediante una suspensión de revestimiento utiliza estidor Glatt GC 550/750.

Breve descripción de las Figuras: Comprimidos de BIBW 2992 MA2 mencionados en relaci s son formas de dosificación farmacéuticas de acuerdo con la inve Figura 1 muestra, esquemáticamente, el procedimi rar el producto intermedio BIBW 2992 MA2 compactado, que c na etapa de compactación utilizando un rodillo de compactaci d de granulación que rompe en gránulos las cintas recibidas de l mpactación, y (2) una etapa de tamizado. Dentro del proceso se uientes etapas con la Ref. 1 Sal de BIBW 2992 precipitada, Ref. mpactación, Ref. 3 Cinta, Ref. 4 Unidad de granulador, Ref. 5 Máquina de tamizado, Ref. 7 Producto intermedio compactad Figura 2 muestra la aceleración del tiempo de desinte Figura 5: muestra el incremento del tamaño de las partí ctos Intermedios Compactados después de la etapa de gran 2992 MA2 precipitado mediante variación de la Fuerza de Co a por el Análisis de Difracción por Láser.

Figura 6: muestra la comparación de disolución de comp 2992 MA2 revestidos con película en las concentraciones de d mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg (según se describe en la Tabla 4 drico 0.1 M, pH 1.0; paletas 75 rpm / n=12.

Figura 7: muestra la comparación de disolución de comp 2992 MA2 revestidos con película en las concentraciones de d mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg (según se describe en la Tabla 4) aine, pH 4.0; paletas 75 rpm / n=12.

Figura 8: muestra la comparación de disolución de comp 2992 MA2 revestidos con película en las concentraciones de d mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg en tampón fosfato 0.05 M, pH 6.8; n=12. lizadas en dosis individual y de media geométrica de BIBW és administración oral múltiple de comprimidos de BIBW 299 o estacionario a partir de cuatro ensayos en Fase I.

Figura 12: muestra los valores de AUCT.SS normalizado ual y de media geométrica en estado estacionario de BIBW és administración oral múltiple de comprimidos de BIBW 299 o estacionario a partir de cuatro ensayos en Fase I.

Figura 13: muestra las concentraciones en plasma lizadas en dosis individual y de media geométrica de BIBW és administración oral múltiple de comprimidos de BIBW 2992 M riodo de Tratamiento 1 a partir de un ensayo en Fase I.

Figura 14: muestra los valores de AUC0-24 normalizado ual y de media geométrica de BIBW 2992 BS después administ ie de comprimidos de BIBW 2992 MA2 el día 1 del Periodo de T rtir de un ensayo en Fase I.

Los siguientes ejemplos no limitativos sirven para i 2992 MA2) 29.5600 44.3400 59.1200 73.9000 lido se de BIBW (20.0000) (30.0000) (40.0000) (50.0000) sa 123.8600 185.7900 247.7200 309.6500 hidratada sa 18.4800 27.7200 36.9600 46.2000 cristalina ovidona 3.6000 5.4000 7.2000 9.0000 coloidal 0.9000 1.3500 1.8000 2.2500 ra rato de 3.6000 5.4000 7.2000 9.0000 esio 180.0000 270.0000 360.0000 450.0000 Las formulaciones A, B, C, D y E son comprimidos que ir con un revestimiento de película de acuerdo con la Tabla 6.

La Tabla 5 muestra propiedades a modo de ej rimidos sólidos de BIBW 2992 MA2. 5: Propiedades a modo de ejemplo de comprimidos sólidos Límites de la ±20 N n.a. media Límites del >65N 3.8-4.4 mm <2 individual c Diana 100 N 4,5 mm < 1 Límites de la ±20 N n.a. media Límites del >80N 4.2- 4.8 mm <2 individual D Diana 110N 5.1 mm < 1 Límites de la ±20 N n.a. media Límites del >90 N 4.8 - 5.4 mm < 2 individual E Diana 125 N 5.9 mm < 1 Límites de la ±20 N n.a. media Límites del >95N 5.6-6.2 mm <2 individual 6: Composición a modo de ejemplo de revestimientos de pe rrnulaciones A-E stimiento para la A B c D ulación diente mg por comprimido melosa 2.5000 3.5000 4.0000 5.0000 bla 7 muestra composiciones farmacéuticas sólidas alternativas d invención. 7: Composición a modo de ejemplo de comprimidos sólidos MA2 lación F G H 1 J iente mg mg mg mg mg por por por por por comprimid comprimid comprimid comprimid comprimid o 0 0 0 0 2992 7.390 29.560 147.800 7.390 29.560 no (5.00) (20.0000) (100.0000) (50.00) (20.0000) se de 992) a 58.048 232.190 550.220 65.435 261.740 idrata a 7.500 30.000 80.000 ristalin 8: Composición a modo de ejemplo de revestimientos con pelicu ulaciones F-H La Tabla 9 muestra composiciones farmacéuticas alter do con la invención. L, M y N son comprimidos, O se puede com r comprimidos después de granulación en masa fundida en cal utilizar en forma de gránulos orales. Alternativamente, se pue ormar nodulos y se puede incorporar en una cápsula dura, La Formulación P se prepara en forma de una fillmix l eto intermedio compactado suspendido de BIBW 2992 MA2. Des jeneización, se incorpora en cápsulas de gelatina dura o b ulación Q es un polvo oral.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. - Forma de dosificación farmacéutica de la sustancia a MA2 (sal del API), que proporciona un perfil de disolución de iata a lo largo del intervalo de pH fisiológicamente relevante de p en donde no menos de 85% (Q = 80%) se disuelve en el esp os o menos in vitro bajo las siguientes condiciones de disolución do con la Farmacopea Europea 6.2: aparato 2 (paletas), 900 ml_ olución de pH 1 - 6.8 o agua, y una velocidad de agitación de referiblemente 50 ó 75 rpm, a una temperatura de 37°C. 2. - Forma de dosificación farmacéutica de acuerd dicación 1 , que proporciona un perfil de liberación inmediata, en s de 85% (Q 80%) de la sustancia activa se disuelve en el esp os in vitro. 3. - Forma de dosificación farmacéutica de acuerd dicación 1 , que proporciona un perfil de liberación inmediata, en o/sustancia activa en plasma en estado estacionario a lo lar alo de dosificación t (AUCT SS) aumenta de una manera proporci . 6. - Forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con reivindicaciones 1 a 5t que proporciona un perfil de liberación i terizada porque alcanza una concentración en plasma máxima en cientes de cáncer entre 0.75 y 7 horas, preferiblemente con un v 1 y 6 horas después de dosis sencilla, así como en estado estacio 7. - Forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con reivindicaciones 1 a 6, que proporciona un perfil de liberación i nde la concentración en plasma máxima en estado estacion a de pacientes de cáncer está dentro de un intervalo de 5 ng , con un valor medio geométrico entre 15 y 35 ng/ml, si se ha ad rma de dosificación que comprende 20 mg de BIBW 2992 MA2 (s ez al día durante un periodo de como mínimo 14 días. 8. - Forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con a de pacientes de cáncer está dentro de un intervalo de 5 ng , con un valor medio geométrico entre 25 y 120 ng/ml, si se ha ad rma de dosificación que comprende 40 mg de BIBW 2992 MA2 (s ez al día durante un periodo de como mínimo 14 días. 10. " Forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con reivindicaciones 1 a 6, que proporciona un perfil de liberación nde la concentración en plasma máxima en estado estacion a de pacientes de cáncer está dentro de un intervalo de 5 ng , con un valor medio geométrico entre 35 y 120 ng/ml, si se ha ad rma de dosificación que comprende 50 mg de BIBW 2992 MA2 (s ez al día durante un periodo de como mínimo 14 días. 11. - Forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con reivindicaciones 1 a 10, como una forma de dosificación admini al. 12. - Forma de dosificación farmacéutica de acuerd dicación 11 , en forma de un comprimido, cápsula, nodulos, tamiento de este tipo una o varias veces al día. 15. - Forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con reivindicaciones 1 a 12, que comprende valores del intervalo de 0 mg de la sustancia activa. 16. - Procedimiento para el tratamiento y/o la prevenci nedad o estado seleccionado de enfermedades oncológicas, car e una cantidad eficaz de una forma de dosificación farmacéutica d ualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 se administra por vía nte una o varias veces al día. 17. - Producto intermedio compactado que comprende de API) en forma de un polvo obtenible mediante una actación, seleccionada de compactación por rodillos, agióm nación, combinada con al menos una etapa de tamizado desp actación, opcionalmente en mezcla con un lubricante en una can , calculada en base a la cantidad de sal de API en peso. 18. - Producto intermedio compactado de la reivindic < roducto intermedio compactado de BIBW 2992 MA2 en una c imadamente 1 a 99 % en peso, (b) opcionalmente, uno o más s antidad de aproximadamente 10 a 99 % en peso, (c) uno o más a na cantidad de aproximadamente 0 a 99 % en peso, (d) u antes en una cantidad de aproximadamente 0 a 10 % en peso, esintegrantes en una cantidad de aproximadamente 0 a 10 % e más lubricantes en una cantidad de aproximadamente 0 a 10 % a 10 % en peso de excipientes y/o adyuvantes adicionales, en toria la presencia de al menos uno de los componentes (b) a én se permite que estén presentes dos hasta a lo sumo onentes opcionales (b) a (g), además del componente (a) en la iedias y finales, ascendiendo la suma de todos los componentes 22. - Formulaciones orales sólidas listas para su u radas a partir del producto intermedio compactado de BIBW 29 do con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19 o a partir de u edia de acuerdo con la reivindicación 20 ó 21. - 25. - Comprimido de la reivindicación 24, estando dicho c estido o revestido, p. ej. revestido con película. 26. - Comprimido de la reivindicación 24 ó 25, que comp g del API, basado en BIBW 2992 (la base libre). 27.- Comprimido de la reivindicación 24, 25 ó 26, que c 150 mg de BIBW 2992, 50 a 500 mg de soporte, aglutina inación de los mismos, 0.1 a 5 mg de un deslizante, 1 a 15 tegrante, y 1 a 15 mg de un lubricante. 28. - Formulación sólida de cualquiera de las reivindicaci nvasada en blíster de PVC, blíster de PVDC o un material de e a de la humedad, tal como envases blíster de lámina de aluminio, u, blíster polímero transparente u opaco con bolsa, tubos de poli íales blíster de color, tubos, frascos de vidrio de color pardo y f , que opcionalmente contienen un rasgo resistente a los n almente comprenden un desecante tal como tamiz molecular - 31.- Método de la reivindicación 30, en el que la actación por rodillos se lleva a cabo en un compactador de nalmente con una alineación horizontal, vertical o en ángulo de s de compactación, - que pueden ser de superficie lisa o ndo una fuerza de compresión que varía - entre 1 kN/cm y 20 elocidad de compactación de los rodillos de compactación- entr , y una anchura de separación entre los rodillos de compactació 10 mm