CN106074427A - 一种马来酸阿法替尼片剂及其制备方法 - Google Patents
一种马来酸阿法替尼片剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106074427A CN106074427A CN201610624484.6A CN201610624484A CN106074427A CN 106074427 A CN106074427 A CN 106074427A CN 201610624484 A CN201610624484 A CN 201610624484A CN 106074427 A CN106074427 A CN 106074427A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- parts
- tablet
- label
- maleic acid
- afatinib
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 title claims abstract description 42
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 title claims abstract description 41
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 33
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 title claims abstract description 33
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 title claims abstract description 33
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 40
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims abstract description 26
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims abstract description 26
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 23
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 23
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 23
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 23
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 20
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 17
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 17
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims abstract description 15
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 19
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 19
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 14
- UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M chlormequat chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCCl UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 9
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DKXULEFCEORBJK-UHFFFAOYSA-N magnesium;octadecanoic acid Chemical compound [Mg].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O DKXULEFCEORBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N Indigo Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=C1C(=O)C2=CC=CC=C2N1 COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 2
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 claims 1
- 229910003978 SiClx Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 abstract description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 abstract description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 abstract description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 26
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 7
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- ULXXDDBFHOBEHA-ONEGZZNKSA-N Afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229940086379 afatinib 30 mg Drugs 0.000 description 2
- 229940086359 afatinib 40 mg Drugs 0.000 description 2
- USNRYVNRPYXCSP-JUGPPOIOSA-N afatinib dimaleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 USNRYVNRPYXCSP-JUGPPOIOSA-N 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009702 powder compression Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 235000000177 Indigofera tinctoria Nutrition 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229960002736 afatinib dimaleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- -1 at the same pressure Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229940097275 indigo Drugs 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
一种马来酸阿法替尼片剂及其制备方法。马来酸阿法替尼片由片芯和包裹在片芯外的薄膜包衣组成，该片剂以一水乳糖、微晶纤维素PH301为填充剂，交联聚维酮为崩解剂，二氧化硅为助流剂，硬脂酸镁为润滑剂。本发明采用干法制粒技术制备该片剂，可以改善流动性，防止各成分离析，以避免片剂成分不均匀，调整堆密度，改善溶解性能，改善片剂生产中压力的均匀传递等优点。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种马来酸阿法替尼片剂及其制备方法。
背景技术
马来酸阿法替尼(Afatinib Dimaleate，CAS:850140-73-7)，化学名称为：4-二甲氨基-丁-2(E)-烯酸[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(四氢呋喃-3(S)-氧基)-喹唑啉-6-基]酰胺二-2(Z)-丁烯二醇，分子式为：C24H25ClFN5O3·2C4H4O4分子量为盐718.1(dimaleinate)碱486.0，马来酸阿法替尼为类白色至黄白色固体物质；存在可电离基团，因此能观察到其具有强pH依赖性的亲脂特征；具有吸湿性，在相对湿度达70％以上的环境中可以吸收水分；在pH值高至7水溶性介质中，显示具有很高的溶解度，当介质pH值高于8之后，其溶解度显著性降低；以无水形式存在的，迄今为止，还未发现它的其它多晶型物质；主要用于治疗表皮生长因子(EGFR)受体1突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)。中国专利(CN 105456222A)公开了一种马来酸阿法替尼片及其制备方法。该专利采用粉末直压片的方法制备片剂，该工艺省时节能，工艺简单，相比于湿法制粒，干法制粒压片和粉末直接压片，两者均具有适用于湿、热不稳定的药物的优点。但是，粉末直接压片法面临着不少挑战：1)对活性成分、辅料的种类和用量均十分挑剔；2)粉末的流动性差；3)片重差异大；4)容易造成裂片。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种马来酸阿法替尼片剂及其制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：一种马来酸阿法替尼片剂，其方案如下：
它由片芯和包裹在片芯外的薄膜包衣组成，片芯由以下质量份数的原料制成：马来酸阿法替尼6～63份，微晶纤维素40～50份，一水乳糖230～240份，交联聚维酮12～28份，二氧化硅1.4～2.4份，硬脂酸镁4～8份；所述薄膜包衣采用以下质量份数的原料：薄膜包衣预混剂5～12份，纯水148～156份。
优选的，片芯由以下质量份数的原料制成：马来酸阿法替尼59.12份，微晶纤维素47份，一水乳糖233份，交联聚维酮24份，二氧化硅1.8份，硬脂酸镁7.2份。
优选的，薄膜包衣预混剂10份，水150份；包衣增重2％～4％。
优选的，所述微晶纤维素可采用PH-101、PH-102、PH-103、PH-105、PH-F20、PH-301、PH-302、KG-801中任一种。
优选的，所述薄膜包衣预混剂牌号：295B605008，由上海卡乐康包衣技术有限公司生产，成分为羟丙甲纤维素、聚乙二醇、滑石粉、二氧化钛、靛蓝铝色淀和聚山梨酯80。
所述一水乳糖为优良的填充剂及粘合新型材料，不仅能提高片剂硬度，增加耐磨性能，外表光洁细腻，而且还可提高内在“溶出”性能，特别对难溶性药物具有促进体内生物利用度的作用。所述交联聚维酮是水不溶性的片剂崩解剂，直接压片和干法或湿法制粒压片工艺中使用浓度为2％～5％，可迅速表现出高的毛细血管活性和优异的水化能力，几乎无凝胶的倾向，具有高度的交联网状结构，不溶于水、有机溶剂及强酸、强碱；具有极强的吸水性，能在短时间内迅速吸水溶胀，体积可增加150％～200％。无毒、无刺激性、不被消化道吸收，外观为较大的多孔状颗粒，松密度较小，再片剂制备过程中，不论采用外加还是内加法都能很好的分散，遇水后能使水迅速进入到片剂中，促其崩解，颗粒大的交联聚维酮比颗粒小的能发挥更快的崩解作用，所述交联聚维酮颗粒较大，适用于片重超过200mg的片剂。
PH-101、PH-102、PH-103、PH-105、PH-F20、PH-301、PH-302、KG-801等微晶纤维素，具有流动性好、快速崩解快和溶出等特点。
所述硬脂酸镁在片剂生产中主要作为润滑剂，通常认为口服无毒，用量一般为0.25％～5.0％，硬脂酸镁呈疏水性，并能阻滞药物从固体剂型中溶出，因此，在处方中尽可能使用最低的浓度，在和片剂颗粒混合时，混合的变异系数增加，溶出速度降低，混合时间增加，片剂的溶出速度和破碎度降低，硬脂酸镁也可能增加片剂的脆碎度，因此硬脂酸镁的混合时间应谨慎控制。
所述二氧化硅是一种高纯度，流动性很好的白色粉末，在片剂制作过程中是极好的流动促进剂，可以极大地改善颗粒流动性，提高松密度，使制得的片剂硬度增加，崩解时限缩短，在许多过程中用其来改善干粉的流动性，故该辅料常用于粉末直压及干法制粒工艺。
薄膜包衣预混剂10份，水150份；包衣增重2％～4％，该增重对片芯的含量和含量均匀度影响不大，包衣增重过大会延缓水分进入片芯，导致片芯崩解时间延长，溶出变慢。
本发明还提提供了一种马来酸阿法替尼片剂制备方法，其方案如下：
按照质量份数准确取各原辅料，先将马来酸阿法替尼、一水乳糖、微晶纤维素PH301、交联聚维酮、二氧化硅混合20min，再加入硬脂酸镁，混10min，采用辊压法制备制粒，将硬脂酸镁加到制备好的颗粒中，混合20min，压片，得到片芯，在搅拌的水中加入薄膜包衣预混剂欧巴代295B605008，搅拌均匀，备用，取素片置包衣锅内，进行包衣。
本发明采用干法制粒技术制备马来酸阿法替尼片，某些药物的可压性及流动性皆不好，采用干法制粒：具有：1)可以改善流动性；2)防止各成分离析，以避免片剂成分不均匀；3)调整堆密度，改善溶解性能，4)改善片剂生产中压力的均匀传递等优点。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以助于理解本发明的内容。
实施例一
本实施例中的马来酸阿法替尼片，由片芯和包裹在片芯外的薄膜包衣组成，片芯由以下质量的原料制成(1000片，阿法替尼40mg/片)：马来酸阿法替尼(以阿法替尼计)59.12g，一水乳糖230.0g，微晶纤维素42.0g PH301，交联聚维酮18.0g，二氧化硅2.0g，硬脂酸镁6.0g；薄膜包衣采用以下质量的原料(1000片)：10.0g，水152.0g。
制法：按照质量份数准确取各原辅料，先将马来酸阿法替尼、一水乳糖、微晶纤维素PH301、交联聚维酮、二氧化硅混合20min，再加入硬脂酸镁，混10min，采用辊压法制备制粒，将硬脂酸镁加到制备好的颗粒中，混合20min，压片，得到片芯。所得片芯片面光滑、有光泽，脆碎度为0.6，含量均匀度为98.6％(RSD 1.6％)，5、10、15、20、30min的累积溶出度(pH6.8磷酸盐缓冲液，转速为50rpm)依次为56.9％、87.3％、91.8％、92.6％、92.4％。然后在搅拌的水中加入薄膜包衣预混剂欧巴代295B605008，得10％(w/w)包衣液，取片芯置包衣锅内，进行包衣，包衣增重至3％。所得片剂衣膜光滑、无粘连，5、10、15、20、30min的累积溶出度依次为54.5％、85.4％、90.9％、91.6％、92.3％，
实施例二
本实施例中的马来酸阿法替尼片，由片芯和包裹在片芯外的薄膜包衣组成，片芯由以下质量的原料制成(1000片，阿法替尼40mg/片)：马来酸阿法替尼(以阿法替尼计)59.12g，一水乳糖235.0g，45.0g微晶纤维素PH103，交联聚维酮20.0g，二氧化硅2.2g，硬脂酸镁7.0g；薄膜包衣采用以下质量的原料(1000片)：12.0g，水156.0g。
制法：按照质量份数准确取各原辅料，先将马来酸阿法替尼、一水乳糖、微晶纤维素PH301、交联聚维酮、二氧化硅混合20min，再加入硬脂酸镁，混10min，采用辊压法制备制粒，将硬脂酸镁加到制备好的颗粒中，混合20min，压片，得到片芯。所得片芯片面光滑、有光泽，脆碎度为0.7，含量均匀度为99.2％(RSD 1.3％)，5、10、15、20、30min的累积溶出度(pH6.8磷酸盐缓冲液，转速为50rpm)依次为55.9％、85.3％、91.5％、92.3％、92.0％。然后在搅拌的水中加入薄膜包衣预混剂欧巴代295B605008，得10％(w/w)包衣液，取片芯置包衣锅内，进行包衣，包衣增重至3％。所得片剂衣膜光滑、无粘连，5、10、15、20、30min的累积溶出度依次为52.5％、83.9％、90.9％、91.8％、92.4％，
实施例三
本实施例中的马来酸阿法替尼片，由片芯和包裹在片芯外的薄膜包衣组成，片芯由以下质量的原料制成(1000片，阿法替尼30mg/片)：马来酸阿法替尼(以阿法替尼计)44.34g，一水乳糖172.5g，31.5g微晶纤维素PH-F20，交联聚维酮13.5g，二氧化硅1.5g，硬脂酸镁4.5g；薄膜包衣采用以下质量的原料(1000片)：7.5g，水114.0g。
制法：按照质量份数准确取各原辅料，先将马来酸阿法替尼、一水乳糖、微晶纤维素PH301、交联聚维酮、二氧化硅混合20min，再加入硬脂酸镁，混10min，采用辊压法制备制粒，将硬脂酸镁加到制备好的颗粒中，混合20min，压片，得到片芯。所得片芯片面光滑、有光泽，，脆碎度为0.5，含量均匀度为98.7％(RSD 1.4％)，5、10、15、20、30min的累积溶出度(pH6.8磷酸盐缓冲液，转速为50rpm)依次为58.9％、87.4.3％、90.8％、91.6％、92.4％。然后在搅拌的水中加入薄膜包衣预混剂欧巴代295B605008，得10％(w/w)包衣液，取片芯置包衣锅内，进行包衣，包衣增重至3％。所得片剂衣膜光滑、无粘连，5、10、15、20、30min的累积溶出度依次为56.1％、86.6％、91.2.0％、92.5％、92.8％，
实施例四
本实施例中的马来酸阿法替尼片，由片芯和包裹在片芯外的薄膜包衣组成，片芯由以下质量的原料制成(1000片，阿法替尼30mg/片)：马来酸阿法替尼(以阿法替尼计)44.34g，一水乳糖176.25g，33.75g微晶纤维素KG-801，交联聚维酮15.0g，二氧化硅1.65g，硬脂酸5.25g；薄膜包衣采用以下质量的原料(1000片)：9.0g，水117g。
制法：按照质量份数准确取各原辅料，先将马来酸阿法替尼、一水乳糖、微晶纤维素PH301、交联聚维酮、二氧化硅混合20min，再加入硬脂酸镁，混10min，采用辊压法制备制粒，将硬脂酸镁加到制备好的颗粒中，混合20min，压片，得到片芯。所得片芯片面光滑、有光泽，，脆碎度为0.6，含量均匀度为98.8％(RSD 1.7％)，5、10、15、20、30min的累积溶出度(pH6.8磷酸盐缓冲液，转速为50rpm)依次为57.5％、87.8％、91.7％、92.4％、92.5％。然后在搅拌的水中加入薄膜包衣预混剂欧巴代295B605008，得10％(w/w)包衣液，取片芯置包衣锅内，进行包衣，包衣增重至3％。所得片剂衣膜光滑、无粘连，5、10、15、20、30min的累积溶出度依次为53.3％、86.4％、91.3％、92.8％、92.7％，
试验例：1)溶出曲线对比
取实施例一与原研BIBW 2992片(规格40mg)，分别测定在0.1mol/LHCL溶液、PH4.5缓冲液、水及PH6.8缓冲液中的溶出曲线，见下表1
表1实施例一与原研阿法替尼片累积溶出度结果对比。
从上表中可以看出，实施例一中马来酸阿法替尼片和原研BIBW 2992片在0.1mol/LHCL溶液、PH4.5缓冲液、水及PH6.8缓冲液中的溶出一致性良好，PH6.8缓冲液中15min溶出量超过90％，水中的15min溶出量达93.1％，在其它两种介质15min溶出量均超过95％，马来酸阿法替尼片在PH6.8介质中的溶出相对较慢，分析原因为pH6.8缓冲液中氢氧化钠与阿法替尼原料药发生反应，形成新的钠盐，导致原料药溶解度降低所致。
2)填充剂种类及用量的筛选
以含量均匀度和溶出度为主要指标进行处方筛选，片芯组成见下表2。
表2处方1～3的组成
按照处方1～3及实施例一中方法制备马来酸阿法替尼片，含量均匀度检测结果分别为处方1～3的平均值依次为98.3％(RSD1.1％)、99.1％(RSD0.95％)、98.6％(RSD0.76％)。包衣片含量均匀度检测结果显示，处方1～3的平均值依次为99.0％(RSD1.2％)、99.0％(RSD1.0％)、98.0％(RSD 0.9％)，溶出结果见下表3。
表3处方1～3在PH6.8介质中溶出测定结果：
从上表中可以看出，随着乳糖和微晶纤维素比例的增加，溶出速度增加。分析原因为微晶纤维素在溶出介质中不溶解，处方中含有大比例微晶纤维素时，其堆积在溶出度杯底部，搅拌的力度和强度不足以将其搅动起来，故溶出均偏低；另外，微晶纤维素的可压性比乳糖好，片子在相同的压力下，微晶纤维素比例越高，制备的片子硬度也相应增大，从而使得崩解缓慢，随之溶出速度也有所降低。为了获得适宜片剂的硬度、较好流动性及片剂溶出度，最终确定微晶纤维素和乳糖的量为47:233。
3)崩解剂用量的考察，处方2在15min的溶出量低于85％，比原研低，因此增加交联聚维酮的用量，考察溶出结果，片芯组成检下表4。
表4处方4～5组成
按照处方4～5及实施例一中方法制备马来酸阿法替尼片，含量均匀度检测结果显示，处方4～5的平均值依次为98.6％(RSD 1.7％)、98.8％(RSD 1.6％)，包衣片含量均匀度检测结果显示，处方4～5的平均值依次为98.7％(RSD 1.4％)、97.6％(RSD 1.8％)，溶出结果见下表5。
表5处方4～5在PH6.8介质中溶出测定结果：
从上表5中可以看出，处方5的溶出速度快于处方4，且在15min的溶出量达89.5％，高于原研(BIBW 2992)片，该片属于速释制剂，可保证药物的吸收不受胃排空的影响。
Claims (5)
1.一种马来酸阿法替尼片剂，其特征在于，其方案如下：
它由片芯和包裹在片芯外的薄膜包衣组成，片芯由以下质量份数的原料制成：马来酸阿法替尼6～63份，微晶纤维素40～50份，一水乳糖230～240份，交联聚维酮12～28份，二氧化硅1.4～2.4份，硬脂酸镁4～8份；所述薄膜包衣采用以下质量份数的原料：薄膜包衣预混剂5～12份，纯水148～156份。
2.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于，所述片芯由以下质量份数的原料制成：马来酸阿法替尼59.12份，微晶纤维素47份，一水乳糖233份，交联聚维酮24份，二氧化硅1.8份，硬脂酸镁7.2份。
3.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于，所述薄膜包衣预混剂10份，水150份；包衣增重2％～4％。
4.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于，所述薄膜包衣预混剂牌号：295B605008，由上海卡乐康包衣技术有限公司生产，成分为羟丙甲纤维素、聚乙二醇、滑石粉、二氧化钛、靛蓝铝色淀和聚山梨酯80。
5.一种马来酸阿法替尼片剂制备方法，其特征在于，方案如下：
按照质量份数准确取各原辅料，先将马来酸阿法替尼、一水乳糖、微晶纤维素PH301、交联聚维酮、二氧化硅混合20min，再加入硬脂酸镁，混10min，采用辊压法制备制粒，将硬脂酸镁加到制备好的颗粒中，混合20min，压片，得到片芯，在搅拌的水中加入薄膜包衣预混剂欧巴代295B605008，搅拌均匀，备用，取素片置包衣锅内，进行包衣。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610624484.6A CN106074427A (zh) | 2016-07-31 | 2016-07-31 | 一种马来酸阿法替尼片剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610624484.6A CN106074427A (zh) | 2016-07-31 | 2016-07-31 | 一种马来酸阿法替尼片剂及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106074427A true CN106074427A (zh) | 2016-11-09 |
Family
ID=57478922
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610624484.6A Pending CN106074427A (zh) | 2016-07-31 | 2016-07-31 | 一种马来酸阿法替尼片剂及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106074427A (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107260698A (zh) * | 2017-06-28 | 2017-10-20 | 广东安诺药业股份有限公司 | 一种马来酸阿法替尼片的制备方法 |
| CN107582538A (zh) * | 2017-06-01 | 2018-01-16 | 合肥远志医药科技开发有限公司 | 阿奇霉素胶囊及其制备方法 |
| CN109700774A (zh) * | 2019-03-05 | 2019-05-03 | 上药东英（江苏）药业有限公司 | 一种培哚普利叔丁胺片及其粉末直压工艺 |
| CN110833534A (zh) * | 2018-08-15 | 2020-02-25 | 四川科伦药物研究院有限公司 | 马来酸阿法替尼片剂及其制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011003853A2 (en) * | 2009-07-06 | 2011-01-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for drying of bibw2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient |
| CN102056589A (zh) * | 2008-06-06 | 2011-05-11 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 包含bibw 2992的固体药物制剂 |
| CN105147614A (zh) * | 2015-08-13 | 2015-12-16 | 河北神威药业有限公司 | 一种包含bibw 2992ma2的固体制剂及其制备方法 |
| CN105456222A (zh) * | 2015-12-22 | 2016-04-06 | 河南润弘制药股份有限公司 | 马来酸阿法替尼片及其制备方法 |
-
2016
- 2016-07-31 CN CN201610624484.6A patent/CN106074427A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102056589A (zh) * | 2008-06-06 | 2011-05-11 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 包含bibw 2992的固体药物制剂 |
| WO2011003853A2 (en) * | 2009-07-06 | 2011-01-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for drying of bibw2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient |
| CN105147614A (zh) * | 2015-08-13 | 2015-12-16 | 河北神威药业有限公司 | 一种包含bibw 2992ma2的固体制剂及其制备方法 |
| CN105456222A (zh) * | 2015-12-22 | 2016-04-06 | 河南润弘制药股份有限公司 | 马来酸阿法替尼片及其制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 胡容峰主编: "《工业药剂学》", 31 August 2010, 中国中医药出版社 * |
| 胡崇茂主编: "《药用辅料 薄膜包衣预混剂生产和应用》", 31 May 2014, 中国医药科技出版社 * |
| 陈卫卫等主编: "《药剂学》", 31 January 2014, 西安交通大学出版社 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107582538A (zh) * | 2017-06-01 | 2018-01-16 | 合肥远志医药科技开发有限公司 | 阿奇霉素胶囊及其制备方法 |
| CN107260698A (zh) * | 2017-06-28 | 2017-10-20 | 广东安诺药业股份有限公司 | 一种马来酸阿法替尼片的制备方法 |
| CN110833534A (zh) * | 2018-08-15 | 2020-02-25 | 四川科伦药物研究院有限公司 | 马来酸阿法替尼片剂及其制备方法 |
| CN110833534B (zh) * | 2018-08-15 | 2022-10-25 | 四川科伦药物研究院有限公司 | 马来酸阿法替尼片剂及其制备方法 |
| CN109700774A (zh) * | 2019-03-05 | 2019-05-03 | 上药东英（江苏）药业有限公司 | 一种培哚普利叔丁胺片及其粉末直压工艺 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2875966T3 (es) | Preparación de formas farmacéuticas estables | |
| US20090311321A1 (en) | Oral disintegrating tablet having masked bitter taste and method for production thereof | |
| CN102631347B (zh) | 一种吉非替尼药物组合物及其制备方法 | |
| CN104490841B (zh) | 一种阿哌沙班片及其制备方法 | |
| RS51527B (sr) | Tabletna formulacija sa produženim otpuštanjem koja sadrži pramipeksol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, postupak za proizvodnju iste i njena primena | |
| US8663697B2 (en) | Solid dispersion preparation | |
| CN106074427A (zh) | 一种马来酸阿法替尼片剂及其制备方法 | |
| CN102512393A (zh) | 一种托伐普坦的口腔崩解片 | |
| IL230191A (en) | Formulation of aripiprazole drug and a method for its preparation | |
| JP2021004358A (ja) | セルロース粉末、その使用および錠剤 | |
| CN106139156B (zh) | 一种含有喹啉衍生物或其盐的药物组合物 | |
| CN106943367B (zh) | 一种马来酸阿法替尼片及其制备方法 | |
| CN103520128A (zh) | 一种普拉克索的缓释片剂、制备方法及其用途 | |
| CN102697747A (zh) | 一种头孢呋辛酯的分散片 | |
| CN114306271B (zh) | 一种仑伐替尼组合物 | |
| CN110404079A (zh) | 一种不含碳酸盐、低基因毒性杂质含量的喹啉衍生物或其盐的药物组合物 | |
| CN101912373B (zh) | 稳定的头孢克洛分散片及其制备方法 | |
| CN106309392B (zh) | 一种甲地高辛口腔快速吸收制剂及其制备方法 | |
| CN117562900A (zh) | 具有明显临床优势的阿哌沙班新制剂组合物及其制备方法 | |
| CN104644601B (zh) | 一种卡培他滨片剂 | |
| CN100453116C (zh) | 复方氨茶碱片剂及其制备方法 | |
| CN106619646A (zh) | 一种替吉奥组合物的制备方法 | |
| CN104644587A (zh) | 一种治疗心血管疾病的药物组合物的制备方法 | |
| CN108096193A (zh) | 一种苯丁酸钠散剂及其制备方法 | |
| CN104306343B (zh) | 一种阿托伐他汀钙片剂及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20170801 Address after: 210038 Nanjing economic and Technological Development Zone, Jiangsu, No. 20 Xingang Avenue Applicant after: Nanjing Cuccess Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: High tech Zone camphor road in Hefei city Anhui province 230001 No. 168 Technology Industrial Park building D17/22 Applicant before: HEFEI YUANZHI PHARMACEUTICAL R & D CO., LTD. |
|
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20161109 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |