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MX2010012297A - Nuevas n-(2-amino-fenil)-acrilamidas. - Google Patents

Nuevas n-(2-amino-fenil)-acrilamidas.

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MX2010012297A
MX2010012297A MX2010012297A MX2010012297A MX2010012297A MX 2010012297 A MX2010012297 A MX 2010012297A MX 2010012297 A MX2010012297 A MX 2010012297A MX 2010012297 A MX2010012297 A MX 2010012297A MX 2010012297 A MX2010012297 A MX 2010012297A
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MX
Mexico
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phenyl
methyl
amino
phenylcarbamoyl
pyrrolidin
Prior art date
Application number
MX2010012297A
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English (en)
Inventor
Xihan Wu
Jason Christopher Wong
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
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Abstract

La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (ver fórmula (I)) en la que de R1 a R4 tienen los significados aquí definidos, a procesos para la obtención de los compuestos así como a los medicamentos que contienen los compuestos. Los compuestos de esta invención poseen actividad anti- proliferante e inductora de la diferenciación y por ello son útiles para el tratamiento de enfermedades tales como el cáncer en seres humanos y en animales.

Description

NUEVAS N- (2-AMINO-FENIL) -ACRILAMIDAS Descripción de la invención La invención se refiere a nuevos agentes antitumorales y a sus sales farmacéuticamente aceptables, a procesos para la obtención de los nuevos compuestos y para la fabricación de medicamentos, que los contienen. Los compuestos de la invención tienen actividad antiproliferante e inductora de la diferenciación, que produce la inhibición de la proliferación de células tumorales, la inducción de la apóptosis y la inhibición de la invasión. La invención se refiere además al uso de tales compuestos para el tratamiento de enfermedades como el cáncer y para la fabricación de los medicamentos correspondientes .
Los compuestos según esta invención son inhibidores de la histona-desacetilasa (HDAC, por sus siglas en inglés) y, por ello, despliegan actividad antiproliferante e inductora de la diferenciación, que se traduce en la inhibición de la proliferación de células tumorales, la inducción de la apóptosis y la inhibición de la invasión.
La regulación de la transcripción es el principal acontecimiento de la diferenciación, proliferación y apóptosis celular. La activación de la transcripción de un conjunto de genes determina el destino de las células y por esta razón la transcripción está estrictamente regulada por Ref.: 214890 varios factores. Uno de los mecanismos reguladores que intervienen en el proceso es la alteración de la estructura terciaria del ADN, que afecta a la transcripción modulando la accesibilidad de los factores de transcripción a los segmentos del ADN que son sus dianas . La integridad nucleosómica se regula con el estado de acetilación de las histonas del núcleo. En un estado hipoacetilado, los nucleosomas están estrechamente compactados, es decir, no permiten la transcripción. Por otro lado, los nucleosomas se relajan por acetilación de las histonas del núcleo, de ello resulta la permisividad para la transcripción. El estado de acetilación de las histonas se gobierna a través del equilibrio de las actividades de la histona-acetil-transferasa (HAT) y de la histona-desacetilasa (HDAC) . Recientemente se ha encontrado que los inhibidores de la HDAC detienen el crecimiento e inducen la apóptosis en varios tipos de células cancerosas, incluidas las células del cáncer de colon, las células del linfoma de células T y las células eritroleucémicas . Dado que la apóptosis es un factor crucial para el progreso del cáncer, los inhibidores de la HDAC son reactivos prometedores para la terapia del cáncer en su condición de inductores eficaces de la apóptosis (Koyama, Y. y col., Blood 96, 1490-1495, 2000).
Las histona-desacetilasas (HDAC) son los componentes enzimáticos clave de los complejos multiproteína que provocan la desacetilación de los residuos de lisina de sustratos proteicos de histona y de no histona. Las HDAC pueden subdividirse en tres clases principales en función de su homología de secuencia con las HDAC de la levadura: Rpd3 , Hdal y Sir2. Las HDAC de la clase I (las HDAC 1, 2, 3 y 8) , homologas de la Rpd3 , se localizan primariamente en el núcleo y parece que se expresan en la mayor parte de los tej idos . Las HDAC de la clase II (las HDAC 4, 5. 6, 7. 9, 10), homologas de la Hdal, son capaces de movimientos de ida y vuelta entre el núcleo y el citoplasma, en función de varias señales reguladoras y del estado de las células y tienen diferentes patrones de expresión, específicos de los tejidos. Estas HDAC pueden subdividirse además en el grupo lia (las HDAC 4, 5. 7. 9) y el grupo Ilb (las HDAC 6, 10). Las HDAC de la clase III, homologas de la Sir2, son desacetilasas dependientes de NAD+ que son mecanxsticamente diferentes de las HDAC de las clases I y II y no se inhiben por acción de los inhibidores clásicos de la HDAC, por ejemplo la tricostatina A, la trapoxina B o la SNDX-275. Las HDAC pueden dividirse por tanto en tres clases atendiendo a su similitud de secuencia, tendencias a localización celular, patrones de expresión en tejidos y mecanismo enzimático.
Las HDAC de la clase I en particular se han asociado estrechamente con los efectos antiproliferantes contra las células tumorales . Por ejemplo, la inhibición farmacológica de las HDAC 1-3 conduce a la inducción del inhibidor p21 de la cinasa dependiente de la ciclina y a la concomitante interrupción del ciclo celular. Se sabe que las HDAC de la clase lia se asocian con el complejo HDAC3/S RT/N-CoR y MEF2 y como tales desempeñan un papel importante en la regulación de la expresión de genes de células musculares (véase la revisión en: Oncogene 26, 5450-5467, 2007) y la respuesta inmune (Biochemical Pharmacology 74, 465-476, 2007) . Debido a su función antiproliferante específica, la inhibición selectiva de las HDAC de la clase II podría ser deseable para lograr eficacia antitumoral y baja toxicidad.
Los compuestos de la presente invención presentan una mayor potencia y selectividad para las HDAC de la clase I que para las HDAC de la clase lía. Esta potencia y selectividad se evalúa mediante ensayos de genes informantes (repórter) que determinan la actividad del subtipo de HDAC en el contexto de los complejos multiproteína relevantes presentes en la célula, que están típicamente ausentes en los ensayos de selectividad enzimática. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención poseen una selectividad en la célula que puede reducir la toxicidad asociada con las HDAC de la clase lia.
En el documento WO 2007/100657 se describen derivados de o-fenilenodiamina similares pero estructuralmente diferentes como inductores de la diferenciación celular. Este mismo tipo de compuestos se había descrito ya en el documento WO 2007/087130. Los compuestos descritos en estas solicitudes son exclusivamente derivados de o-fenileno monoacilados con derivados de ácido benzoico. Sin embargo, continúa habiendo necesidad de nuevos compuestos que tengan propiedades terapéuticas mejores, por ejemplo una mayor actividad, una menor toxicidad, una mejor solubilidad y/o un mejor perfil farmacocinético, para nombrar solo unas pocas.
En la técnica ya se conocen las o-fenilenodiaminas monoaciladas como compuestos previos de síntesis de los correspondientes bencimidazoles , tales métodos de obtención se han descrito por ejemplo en DE-A 2 062 265; FR 2 167 954; Rastogi, R. y Sharma, S., Indian J. Chem., Sect . B, 21B (5), 485-487, 1982; Molí, R. y col., Z . Chem. 17, 133-134, 1977; y Hassan, H. y col., Indian J. Chem. 39B, 764-768, 2000.
Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son inhibidores de la HDAC, que tienen actividad anti-proliferativa e inductora de la diferenciación, lo cual produce la inhibición de la proliferación de células tumorales, la inducción de la apóptosis y la inhibición de la invasión. Por consiguiente, estos compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades como el cáncer, tanto en seres humanos como en animales .
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula en la que R1 es hidrógeno; alquilo inferior; cicloalquilo; heterociclilo; arilo o heteroarilo; y todos las clases recién mencionados pueden estar sin sustituir o sustituidos una o varias veces por: halógeno; alquilo inferior, que está sin sustituir o sustituido una o varias veces por halógeno; alcoxi inferior; cicloalquilo; ciano; -NRaRb; -OCF3; o -S (O) 2-alquilo inferior en los que Ra/Rb con independencia entre sí son alquilo inferior o cicloalquilo, o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un heterociclilo de 4-6 eslabones; R2, R3, R4 se eligen con independencia entre: hidrógeno; halógeno ; alquilo inferior, que está sin sustituir o sustituido una vez por hidroxi; alcoxi inferior; hidroxi ; heterociclilo ; -NRR' , en el que R/R' con independencia entre sí son hidrógeno; alquilo inferior sustituido por hidroxi; -C (0) -alquilo inferior; o el mismo alquilo inferior u otro diferente; y n es el número 0 , 1 ó 2 ; o R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los que están unidos pueden formar un cicloalquilo de 4-6 eslabones, en el que uno de los átomos de carbono puede haberse reemplazado por nitrógeno, oxígeno o azufre,- y sus sales farmacéuticamente activas, mezclas racémicas, enantiómeros , isómeros ópticos o formas tautomeras.
La presente invención se refiere también a las sales y los profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I y al uso de estos compuestos para fabricar medicamentos.
El término "alquilo inferior" se emplea aquí para indicar un grupo alquilo saturado, de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, con preferencia de 1 a 6, con mayor preferencia de 1 a 4 , por ejemplo el metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1-butilo, 2-butilo, tert-butilo y similares. Las clases "alquilo Ci-C8" preferidos tienen 1, 2 ó 3 átomos de carbono.
El término "alcoxi inferior" se emplea aquí para indicar un grupo -O-alquilo, en el que "alquilo" tiene el significa recién definido; por ejemplo el metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, i-butoxi, 2-butoxi, t-butoxi y similares. Las clases alcoxi preferidos son los que tienen 1-4 átomos de carbono.
El término "cicloalquilo" se emplea aquí para indicar un hidrocarburo cíclico saturado, que tiene uno o dos anillos, que pueden estar fusionados o unidos a través de un enlace sencillo y que tienen de 3 a 8 átomos de carbono, con preferencia de 3 a 6. Los ejemplos de los anillos cicloalquilo de 3 a 8 miembros son el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclooctilo, octahidro-indeno, biciclo [2.2.1] heptano, biciclohexilo y similares .
El término "heterociclilo" se emplea aquí para indicar un cicloalquilo de 3 a 8 eslabones, mono- o bicíclico, ya definido antes, en el que hasta cuatro átomos de carbono, con preferencia uno, dos o tres átomos de carbono se han reemplazado por oxígeno, nitrógeno o azufre. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidro-piranilo, 2-oxa-5-aza-biciclo [2.2.1] heptanilo, [1, 4] oxatianilo, azepanilo, [1, 4] diazepanilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, [1 , 2 , 3] triazolidinilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, azetidinilo .
El término "arilo" significa un hidrocarburo aromático o parcialmente aromático, que tiene de 6 a 10 átomos de carbono y está formado por uno o dos anillos, que pueden estar fusionados o unidos mediante un enlace sencillo. Los ejemplos son fenilo, bifenilo, indenilo o naftilo.
El término "heteroarilo" significa un hidrocarburo aromático o parcialmente aromático que tiene de 5 a 10 átomos de carbono y está formado por uno o dos anillos, que pueden estar fusionados o unidos mediante un enlace sencillo y en el que hasta cuatro átomos de carbono, con preferencia uno, dos o tres, se han reemplazado por oxígeno, nitrógeno o azufre. Los ejemplos de tales anillos heteroaromáticos incluyen, pero no se limitan a: pirrolilo, tiofenilo, furanilo, imidazolilo, pirazolilo, triaz lilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo , piridinilo, pirazinilo, triazinilo, tetrazinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, cromanilo, benzoimidazolilo, indolilo, benzo [b] tiofenilo .
El término "halógeno" significa flúor, cloro', bromo o yodo .
La expresión "sustituido varias veces" se emplea aquí para indicar que se sustituye hasta 5 veces, con preferencia hasta 4 veces, con preferencia especial 2 ó 3 veces.
Los compuestos de la general fórmula I pueden tener uno o varios centros quirales y pueden estar presentes en formas racémicas u ópticamente activas. Los racematos pueden separarse con arreglo a métodos ya conocidos para obtener los enantiómeros . Por ejemplos, las sales diastereoméricas que pueden separarse por cristalización están formadas por mezclas racémicas resultantes de la reacción con un ácido ópticamente activo, por ejemplo el ácido D- o L-tartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico o ácido alcanfor-sulfónico .
Los compuestos según la presente invención pueden existir en forma de sales farmacéuticamente aceptables. El término "sal farmacéuticamente aceptable" significa las sales convencionales de adición de ácido o las sales de adición de base, que conservan la eficacia y las propiedades biológicas de los compuestos de la fórmula I y se forman a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos o de las bases orgánicas o inorgánicas, adecuados y no tóxicos. Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido yodhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido sulfámico, el ácido fosfórico y el ácido nítrico y las derivadas de ácidos orgánicos, por ejemplo del ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido extrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico y similares. Las sales de adición de base incluyen las derivadas de hidróxidos amónico, potásico, sódico y amónico cuaternario, por ejemplo del hidróxido de tetrametilamonio . La modificación química de un compuesto farmacéutico para obtener la sal es una técnica que los químicos farmacéuticos conocen perfectamente porque permite obtener una mejor estabilidad física y química, higroscopía, fluidez y solubilidad de los compuestos. Se describe por ejemplo en Bastin, R.J. y col., Organic Process Research & Development 4, 427-435, 2000; o en Ansel, H. y col., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6a edición, 1995, en las páginas 196 y 1456-1457.
En una forma preferida de ejecución según la presente invención, se proporcionan compuestos de la fórmula (I) ya definida antes, en la que: R1 es fenilo o piridinilo, que pueden estar ambos sin sustituir o sustituidos una o varias veces por: halógeno; alquilo inferior,, que está sin sustituir o sustituido una o varias veces por halógeno; alcoxi inferior; cicloalquilo ; ciano; NRaRb; -OCF3; o -S (O) 2-alquilo inferior; y los demás sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente.
En otra forma preferida de ejecución de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I) ya definida antes, en la que: R1 es fenilo, que está sustituido una o dos veces por un sustituyente elegido con independencia entre: halógeno; alquilo inferior; -CF3; ciclopropilo; ciano; -OCF3; o -S(0)2-alquilo inferior; R2 es hidrógeno; hidroxi; metoxi; piperidinilo; pirrolidinilo; o -NRR' , en el que R/R' con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo inferior sustituido por hidroxi, -C (0) -alquilo inferior, o el mismo alquilo inferior u otro distinto; y, R3, R4 son hidrógeno; o R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los que están unidos pueden formar un cicloalquilo de 4-6 eslabones, en el que uno de los átomos de carbono puede reemplazarse por oxígeno .
En otra forma preferida de ejecución de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I) ya definida antes, en la que R1 es cicloalquilo o heterociclilo, y los demás sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente.
En otra modalidad preferida más de ejecución de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I) ya definida antes, en la que R1 es ciclopentilo, ciclohexilo, piperidinilo, o tetrahidro-piranilo ; R2 es hidroxi; y R3 y R4 son hidrógeno.
Los siguientes compuestos concretos son especialmente preferidos según la presente invención: (E) -N- (2-amino-fenil) -3- {4- [ (4 -ciclopropil-fenilcarbamoil) - ( (S) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -metil] -fenil} -acrilamida; (E) -N- (2-amino-fenil) -3- {4- [ (4 -cloro-fenilcarbamoil) - (3-dietilamino-pirrolidin-l-il) -metil] - fenil } -acrilamida; (E) -N- (2-amino-fenil) -3- {4- [ (4-bromo-fenilcarbamoil) - ( (S) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -metil] -fenil} -acrilamida; (E) -N- (2-amino-fenil) -3- {4- [ (4-bromo-fenilcarbamoil) - ( (R) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -metil] -fenil} -acrilamida; (E) -N- (2-amino-fenil) -3- {4- [ (1S, 4S) - (4-bromo-fenilcarbamoil) -2-oxa-5-aza-biciclo [2.2.1] hept-5-il-metil] -fenil} -acrilamida; (E) -N- (2-amino-fenil) -3- {4- [ ( (R) -3-dimetilamino-pirrolidin-l-il) - (4-trifluormetil-fenilcarbamoil) -metil] -fenil } -acrilamida; (E) -N- (2-amino-fenil) -3- {4- [ (3-dietilamino-pirrolidin-l-il) - (4-trifluormetil-fenilcarbamoil) -metil] -fenil}- acrilamida; (E) -N- (2-amino-fenil) -3- {4- [ ( (S) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il) - (4-trifluormetil-fenilcarbamoil) -metil] -fenil} -acrilamida; (E) -N- (2-amino-fenil) -3- {4- [ ( (S) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il) - (4-isopropil-fenilcarbamoil) -metil] -fenil} -acrilamida; (E) -N- (2-amino-fenil) -3- {4- [ (4-cloro-fenilcarbamoil) -( (S) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -metil] -fenil} -acrilamida,- (E) -N- (2-amino-fenil) -3- {4- [ (4-ciano-fenilcarbamoil) -( (S) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -metil] -fenil} -acrilamida; (E) -N- (2-amino-fenil) -3- {4- [ (4 - flúor- fenilcarbamoil) -( (S) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -metil] -fenil} -acrilamida; (E) -N- (2-amino-fenil) -3- {4- [ (3-dietilamino-pirrolidin-l-il) - (4-isopropil-fenilcarbamoil) -metil] -fenil} -acrilamida; (E) -N- (2-amino-fenil) -3- {4- [ (4 -ciclopropil-fenilcarbamoil) - (3-dietilamino-pirrolidin-l-il) -metil] -fenil} -acrilamida; (E) -N- (2-amino-fenil) -3- {4- [ (4-ciano-fenilcarbamoil) - (3-dietilamino-pirrolidin-l-il) -metil] -fenil} -acrilamida; (E) -N- (2-amino-fenil) -3- {4- [ (3-dietilamino-pirrolidin-l-il) - (4-fluor-fenilcarbamoil) -metil] -fenil} -acrilamida; (E) -N- (2-amino-fenil) -3- {4- [ (4-bromo-fenilcarbamoil) - (3-dietilamino-pirrolidin-l-il) -metil] -fenil} -acrilamida; . (E) -N- (2-amino-fenil) -3- {4- [ (2-fluor-4-trifluormetil-fenilcarbamoil) - ( (S) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -metil] - fenil} -acrilamida; (E) -N- (2-amino-fenil) -3- {4- [ ( (S) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il) - (6-trifluormetil-piridin-3-ilcarbamoil) -metil] -fenil} -acrilamida; (E) -N- (2-amino-fenil) -3- {4- [ ( (S) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il) - (4-trifluormetoxi- fenilcarbamoil) -metil] -fenil} -acrilamida; (E) -3- {4- [ [3- (acetil-metil-amino) -pirrolidin-l-il] - (4-trifluormetil-fenilcarbamoil) -metil] -fenil} -N- (2-amino-fenil) -acrilamida; (E) -N- (2-amino-fenil) -3- (4- { (4-bromo-fenilcarbamoil) - [3-(1-hidroxi-l-metil-etil) -pirrolidin-l-il] -metil } -fenil) -acrilamida; (E) -N- (2-amino-fenil) -3- [4- ( (4 -bromo-fenilcarbamoil) -{3-[etil- (2-hidroxi-etil) -amino] -pirrolidin-l-il} -metil) -fenil] -acrilamida; (E) -N- (2-amino-fenil) -3- {4- [ (4-bromo-fenilcarbamoil) - (3-piperidin-1- il-pirrolidin-l-il) -metil] -fenil} -acrilamida; y (E) -N- (2-amino-fenil) -3- {4- [ (3 -dietilamino-pirrolidin-1-il) - (4 -metanosulfonil- fenilcarbamoil) -metil] -fenil} -acrilamida.
Los compuestos de la presente invención poseen propiedades farmacéuticas valiosas, en particular como agentes antiproliferante y anticancerosos, más en concreto como agentes para el tratamiento de tumores sólidos y de tumores hematológicos .
Por consiguiente, en otra forma de ejecución según la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que contiene por lo menos un compuesto ya definido antes junto con adyuvantes f rmacéuticamente aceptables .
En otra forma de ejecución según la presente invención se proporciona un compuesto ya definido antes para el uso como medicamento.
En otra forma de ejecución adicional según la presente invención se proporciona un compuesto ya definido antes para el uso en el tratamiento del cáncer, en particular de tumores sólidos y de tumores hematológicos, más en especial de la leucemia, linfoma, cáncer de colon, de hígado o gástrico.
En otra forma de ejecución adicional según la presente invención se proporciona el uso de por lo menos un compuesto ya definido antes para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento del cáncer, en particular de tumores sólidos y tumores hematológicos. Los medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas, pueden administrarse por vía oral, por ejemplo en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede realizarse también por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios, t o parenteral, por ejemplo en forma de soluciones inyectables.
Las composiciones farmacéuticas recién mencionadas pueden fabricarse procesando los compuestos según esta invención con excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes. Pueden utilizarse por ejemplo la lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales y similares como excipientes de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los excipientes idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos y similares. Sin embargo, en función de la naturaleza del principio activo es posible que, habitualmente, no se necesiten excipientes en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los excipientes idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la glicerina, los aceites vegetales y similares. Los excipientes idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales y los hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semilíquidos o líquidos y similares.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener además, conservantes, solubilizantes , humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes y antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente valiosas.
La dosificación dependerá de varios factores, por ejemplo el modo de administración, el género, la edad y/o el estado general de salud del individuo. Las dosis que pueden administrarse se sitúan entre 5 y 400 mg/kg al día, con preferencia de 10 a 100 mg/kg y pueden tomarse en una sola dosis o bien distribuirse en varias subdosis.
En otra forma preferida de ejecución según la presente invención se proporciona un método para tratar el cáncer en un paciente, que consiste en administrar a dicho paciente por lo menos un compuesto según la presente invención.
Los compuestos según la presente invención así como sus materiales de partida pueden sintetizarse con arreglo a los siguientes esquemas generales de reacción de 1 a . En los esquemas de reacción de 1 a 4 , todos los sustituyentes , en particular de R1 a R4, tienen los significados definidos anteriormente, a menos que se indique explícitamente otra cosa. Además, a menos que se indique explícitamente otra cosa, todas las reacciones, condiciones de reacción, abreviaturas y símbolos tienen los significados que los expertos en química orgánica conocen bien.
Por consiguiente, en otra forma preferida de ejecución según la presente invención se proporciona un proceso para la obtención de los compuestos presentes de la fórmula (I) de la invención, cuyos reactivos y condiciones se describen en el siguiente esquema de reacción de reacción 1.
A. Método general para la síntesis de las pirrolidina-cinnamidas (esquema de reacción 1) Esquema de reacción 1 B. Métodos de síntesis de los bloques principales Síntesis del (2-acriloilamino-fenil) -carbamato de tert-butilo (esquema de reacción 2) Esquema de reacción 2 Síntesis del (E) - {2- [3- (4-formil-fenil) -acriloilamino] -fenil } -carbamato de tert-butiio (esquema de reacción 3) Esquema de reacción 3 Síntesis del (E) - {4- [2- (2-tert-butoxicarbonilamino-fenilcarbamoil) -vinil] -fenil} -hidroxi-acetato de metilo (esquema de reacción 4) Esquema de reacción 4 Los compuestos de los ejemplos siguientes se obtienen del modo descrito en los esquemas anteriores. Con ellos se pretende ilustrar el significado de la presente invención, pero en modo alguno constituyen una limitación del alcance de la presente invención.
Ej emplos Ejemplo 1 (E) -{4- [2- (2-tert-butoxicarbonilamino-fenilcarbamoil) -vinil] -fenil} -metanosulfoniloxi-acetato de metilo A una solución de {4- [2- (2-tert-butoxicarbonilamino-fenilcarbamoil) -vinil] -fenil} -hidroxi-acetato de metilo (9.00 g, 21.1 mmoles) y trietilamina (3.20 g, 31.6 mmoles) en CH2C12 (135 mi) enfriada -5 grados centígrados se le añade por goteo en atmósfera de N2 el cloruro de metanosulfonilo (3.14 g, 27.4 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a 0 grados centígrados hasta que se haya consumido el material de partida según análisis por CCF (aprox. 1 hora) . Se lava la mezcla con agua (90 mi) y salmuera (90 mi), se seca con MgS04, se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose 11,2 g (rendimiento cuantitativo) de cristales ligeramente amarillos, que se emplean sin más purificación. EM: calculado = 505 (MH+) , hallado = 505 (MH+) .
Ejemplo 2 (E) -{4- [2- (2-tert-butoxicarbonilamino-fenilcarbamoil) -vinil] -fenil} - ( (S) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -acetato de metilo A una solución de {4- [2- (2-tert-butoxicarbonilamino-fenilcarbamoil) -vinil] -fenil} -metanosulfoniloxi-acetato de metilo (1.26 g, 2.5 mmoles) y Et3N (0.76 g, 7.5 mmoles) en CH2C12 (15 mi) se le añade la (S) -3-hidroxipirrolidina (0.27 g, 3 mmoles) . Se agita esta mezcla a temperatura ambiente durante una noche, se diluye con CH2C12 (50 mi), se lava con una solución acuosa saturada de NaHC03, agua y salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y se concentra, obteniéndose un sólido amarillo, que se emplea directamente para la reacción siguiente sin más purificación. EM: calculado = 496 (MH+) , hallado = 496 (MH+) .
Ejemplo 3 ácido (E) - (4- [2- (2-tert-butoxicarbonilamino-fenilcarbamoil) -vinil] -fenil} - ( (S) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -acético A una solución de {4- [2- (2-tert-butoxicarbonilamino-fenilcarbamoil) -vinil] -fenil} - (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -acetato de metilo (1.23 g, 2.5 mmoles) en MeOH (30 mi) se le añade LiOH acuoso (1 N, 10 mi) . Se agita esta mezcla a temperatura ambiente durante unas 5 h y se concentra para eliminar la mayor parte del MeOH. Se acidifica la fase acuosa con HC1 concentrado hasta pH 5-6. Se extrae la fase acuosa acidificada con acetato de etilo (3 X 30 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2S04, se filtran y se concentran, obteniéndose 0.85 g (81%) de un producto sólido amarillo. EM: calculado = 482 (MH+) , hallado = 482 (MH+) .
Ejemplo 4 (E) -N- (2-amino-fenil) -3 -{4- [ (4 -ciclopropil-fenilcarbamoil) - ( (S) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -metil] -fenil } -acrilamida A una solución del ácido {4- [2- (2-tert-butoxicarbonilamino- fenilcarbamoil) -vinil] -fenil}- (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -acético (200 mg, 0.42 mmoles) , PyBroP (290 mg, 0.62 mmoles) y DIPEA (162 mg, 1.26 moles) en CH2C12 (10 mi) se le añade la 4 -ciclopropil- fenilamina (100 mg, 0.75 mmoles) . Se agita esta mezcla a temperatura ambiente durante una noche, se diluye con CH2C12 (20 mi) , se lava con una solución acuosa saturada de NaHC03, agua y salmuera, se seca con Na2S04 y se concentra, obteniéndose un residuo amarillo. Al residuo se le añade ácido clorhídrico en metanol (1,25 M, 5 mi) , se agita la mezcla durante unas 3 h y entonces se añade NaHC03 a la mezcla reaccionante. Se filtran los sólidos, se purifica la mezcla en bruto por HPLC preparativa, obteniéndose 42,3 mg de un sólido amarillo pálido. EM: calculado = 497 (MH+) , hallado = 497 (MH+) . RMN-H1 (MeOD-d4/ 400 MHz) = 7.70 (m, 5H) , 7.45 (m, 2H) , 7.21 (m, 1H) , 7.04 (m, 3H) , 6.88 (m, 2H) , 6.76 (m, 1H) , 4.35 (m, 1H) , 3.98(s, 1H, epímero A) , 3.97 (s, 1H, epímero B) , 3.00 (m, 1H) , 2.56-1.85 (m, 6H) , 0.94 (m, 2H) , 0.64 (m, 2H) .
Ejemplo 5 (E) - {4- [2- (2-tert-butoxicarbonilamino-fenilcarbamoil) -vinil] -fenil}- (3-dietilamino-pirrolidin-l-il) -acetato de metilo A una solución de (4- [2- (2-tert-butoxicarbonilamino-fenilcarbamoil) -vinil] -fenil } -metanosulfoniloxi-acetato de metilo (1.89 g, 3.75 mmoles) y Et3N (1.46 g, 14,4 mmoles) en CH2C12 (30 mi) se le añade la (S) -3-hidroxipirrolidina (0.67 g, 4.5 mmoles) . Se agita esta mezcla a temperatura ambiente durante una noche, se diluye con CH2C12 (50 mi) , se lava con una solución acuosa saturada de NaHC03 , agua y salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y se concentra, obteniéndose un sólido amarillo, que se emplea directamente para la reacción siguiente sin más purificación. EM:. calculado = 551 (MH+) , hallado = 551 (MH+) .
EJEMPLO 6 ácido (E) - {4- [2- (2-tert-butoxicarbonilamino-fenilcarbamoil) -vinil] -fenil}- (3-dietilamino-pirrolidin-l-il) -acético A una solución de {4- [2- (2 -tert-butoxicarbonilamino-fenilcarbamoil) -vinil] -fenil} - (3-dietilamino-pirrolidin-l-il) -acetato de metilo (2.06 g, 3.75 mmoles) en MeOH (30 mi) se le añade LiOH acuoso (1 N, 15 mi) . Se agita esta mezcla a temperatura ambiente durante unas 5 h y se concentra para eliminar la mayor parte del MeOH. Se acidifica la fase acuosa con HC1 concentrado hasta pH 5-6. Se extrae la fase acuosa acidificada con acetato de etilo (3 X 30 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2S0 , se filtran y se concentran, obteniéndose 1.40 g (70%) de un producto sólido amarillo. EM: calculado = 537 (MH+) , hallado = 537 (MH+) .
Ejemplo 7 (E) -N- (2-amino-fenil) -3- (4-{ (4-cloro-fenilcarbamoil) - [3-(1-etil-propil) -pirrolidin-l-il] -metil } -fenil) -acrilamida A una solución del ácido {4- [2- (2-tert-butoxicarbonilamino-fenilcarbamoil) -vinil] -fenil}- (3-dietilamino-pirrolidin-l-il) -acético (200 mg, 0.37 mmoles) , PyBroP (300 mg, 0.64 mmoles) y DIPEA (162 mg, 1.26 moles) en CH2C12 (10 mi) se le añade la 4-cloro-fenilamina (100 mg, 0.78 mmoles) . Se agita esta mezcla durante una noche, se diluye con CH2C12 (20 mi) , se lava con una solución acuosa saturada de NaHC03, agua y salmuera, se seca con Na2S0 y se concentra, obteniéndose un residuo amarillo. Se añade a este residuo una solución de ácido clorhídrico en metanol (1.25 N, 5 mi), se agita la mezcla durante unas 3 h y después se añade NaHC03 a la mezcla reaccionante. Se separan los sólidos por filtración, se purifica la mezcla en bruto por HPLC preparativa, obteniéndose 25,5 mg de un sólido amarillo pálido. EM: calculado = 546 (MH+) , hallado = 546 (MH+) . RMN-H1 (MeOD-d4, 400 MHz) = 7.61 (m, 7H) , 7.32 (m, 2H) , 7.22 (m, 1H) , 7.06 (m, 1H) , 6.88 (m, 2H) , 6.76 (m, 1H) , 3.99 (s, 1H) , 3.45 (m, 1H) , 2.68 (m, 6H) , 2.50 (m, 2H) , 2.09 (m, 1H) , 1.85 (m, 1H) , 1.06 (m, 6H) .
Los compuestos que se recogen en la siguiente tabla 1 se obtienen por métodos similares a los métodos sintéticos recién descritos, pero empleando los materiales de partida apropiados. En la posterior tabla 2 se recogen los datos de RMN de los compuestos de la tabla 1. Tabla 1 Tabla 2 ej . n° datos de RMN RMN-H1 (MeOD-d4, 400 MHz) = 7 .83 (d, 2H, J = = 8.0 Hz) , 7.81 (d, 1H, J = 15.6 Hz) , 7 .75 (d, 2H, J = = 8.0 Hz) , 7.55 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 7. 49 (d, 2H, J = = 8.8 Hz) , 7-1 7.40-7.30 (m, 4H) , 6.98 (d, 1H , J = 15.6 Hz) , 5.24 (m, 1H) , 4.60 (ancha s, 1H) , 4.00-3.80 (ancha m, 2H) , 3.60-3.20 (ancha m, 2H) , 2.35 -2.15 (ancha m, 2H) .
RMN-H1 (MeOD-d4, 400 MHz) = 7 .83 (d, 2H, J = = 8.0 Hz) , 7.81 (d, 1H, J = 15.6 Hz) , 7 .75 (d, 2H, J = = 8.0 Hz) , 7.55 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 7. 49 (d, 2H, J = = 8.8 Hz) , 7-2 ' 7.40-7.30 (m, 4H) , 6.98 (d, 1H , J = 15.6 Hz) , 5.24 (m, 1H) , 4.60 (ancha s, 1H) , 4.00-3.80 (ancha m, 2H) , 3.60-3.20 (ancha m, 2H) , 2.35 -2.15 (ancha m, 2H) .
RMN-H1 (MeOD-óU, 400 MHz) = 7. 83 (d, 1H, J = 15.6 Hz) , 7.75 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 7. 71 (d, 2H, J = = 8.4 Hz) , 7-3 7.57 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7. 50 (d, 2H, J = = 8.8 Hz) , 7.42-7.31 (m, 4H) , 6.95 (d, 1H, J = 15.6 Hz) , 4.33 (s, 1H) , 3.22-2.81 (m, 4H) , 2 .45 (m, 2H) . datos de R N RM -H1 (MeOD-d4, 400 MHz) = 7.85 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 7.81 (d, 1H, J = 15.6 Hz) , 7.77 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 7.57 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 7.52 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 7-4 7.36-7,18 (m, 4H) , 7.00 (d, 1H, J = 15.6 Hz) , 5.17 (m, 1H) , 4.25 (ancha s, 1H) , 3.80-3.50 (ancha m, 2H) , 3.42 (m, 4H) , 3.30 (m, 1H) , 2.40-2.20 (m, 2H) .
RMN-H1 (MeOD-&¡, 400 MHz) = 7.85 (m, 5H) , 7.55 (m, 4H) , 7.35-7.10 (m, 4H) , 7.02 (m, 1H) , 5.25 (s, 1H) , 7-5 4.76 (m, 1H) , 4.50-4.30 (m, 2H) , 3.90 (m, 1H) , 3.29 (m, 2H) , 2.45 (d, 1H, J = 11 Hz) , 2.29 (d, 1H, J = 11 Hz) .
RMN-H1 (MeOD-di, 400 MHz) = 7.81 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 7.68 (d, 1H, J = 15.6 Hz) , 7.65 (m, 4H) , 7.62 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz) , 7.06 (dt, 1H, J = 1,2 Hz, 8.4 Hz) , 6.88. (d, 1H, J = 15.6 7-6 Hz), 6.87 (dd, 1H, J = 7.2 Hz, 1.2 Hz) , 6.76 (dt, 1H, J = 1,2 Hz, 8.0 Hz) , 4.03 (s, 1H) , 2.90 (ra, 1H) , 2.82 (m, 1H) , 2.75 (m, 1H) , 2.55 (m, 2H) , 2.29 (s, 6H) , 2.10 (m, 1H) , 1.83 (m, 1H) .
RM -H1 (MeOD-d4, 400 MHz) = 7.79 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 7.78 (d, 1H, J = 15.6 Hz) , 7.70 (m, 4H) , 7.62 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 7.35-7.25 (m, 4H) , 6.91 (d, 1H, J = 15.6 7-7 Hz) , 4.34 (s, 1H) , 4.12 (m, 1H) , 3.45 (m, 2H) , 3.30 (m, 3H) , 2.90 (m, 2H) , 2.55 (m, 1H) , 2.35 (ra, 1H) , 2.10 (m, 1H) , 1.38 (t, 6H, J = 7.2 Hz) . datos de RMN RMN-H1 (MeOD-c , 400 MHz) = 7.80 (m, 5H) , 7.75 (d, 2H, J = 8.0 Hz) , 7.65 (d, 2H; J = 8.0 Hz) , 7.29 (d, 1H, J = 7.6 Hz) , 7.22 (t, 1H, J = 7.6 Hz) , 7.13 (d, 1H, J = 8.0 Hz) , 7.06 (t, 1H, J = 7.2 Hz) , 6.97 (d, 1H, J = -8 15.6 Hz) , 5.27 (s, 1H, epímero A) , 5.23 (s, 1H, epímero B) , 4.62 (ancha s, 1H) , 3.90-3,60 (ancha m, 2H) , 3.50 (ancha m, 1H) , 3.25 (ancha m, 1H) , 2.35- 2.10 (m, 2H) .
RMN-H1 (MeOD-d4, 400 MHz) = 7.82 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 7.76 (d, 1H, J = 15.6 Hz) , 7.75 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 7.48 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 7.25 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz) , 7.21 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 7.16 (dt, 1H, J = 1,2 7-9 Hz, 8.0 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 15.6 Hz) , 6.94 (t, 1H, J = 8.0 Hz) , 5.10 (m, 1H) , 4.61 (ancha s, 1H) , 3.70-3.10 (ancha m, 4H) , 2.90 (m, 1H) , 2.20-2.00 (m, 2H) , 1.25 (d, 6H, J = 6.8 Hz) .
RMN-H1 (MeOD-dj, 400 MHz) = 7.82 (d, 2H, J = 8.0 Hz) , 7.76 (d, 1H, J = 15.6 Hz) , 7.74 (d, 2H, J = 8.0 Hz) , 7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 7.49 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 7.29 (d, 1H, J = 8.0 Hz) , 7.24 (t, 1H, J = 7.6 Hz) , 7-10 7.15 (d, 1H, J = 7.6 Hz) , 7.11 (t, 1H, J = 8.0 Hz) , 6.96 (d, 1H, J = 15.6 Hz) , 5.24 (s, 1H) , 3.80-3.55 (ancha m, 2H) , 3.50 (m, 1H) , 3.15 (m, 1H) , 2.01 (m, 2H) , 1.47 (s, 3H, diastereómero racémico A), 1.45 (s, 3H, diastereómero racémico B) . j . n° datos de RMN RMN-H1 (MeOD-dj, 400 MHz) = 7.68 (d, 1H, J = 15.6 Hz) , 7.63 (m, 6H) , 7.32 (dd, 2H, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz) , 7.22 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz) , 7.07 (dt, 1H, J = 1,2 Hz, 8.0 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 15.6 Hz) , 6.87 (dd, 1H, J = -11 8.0 Hz, 1.2 Hz) , 6.77 (dt, 1H, J = 1,2 Hz, 8.0 Hz) , 4.38 (m, 1H, epímero A), 4.35 (m, 1H, epímero B) , 4.03 (s, 1H) , 3.04-2.60 (m, 3H) , 2.50 (m, 1H, epímero A), 2.45 (m, 1H, epímero B) , 2.20 (m, 1H) , 1.8 (m, 1H) .
RMN-H1 (MeOD-d4, 400 MHz) = 7.85 (m, 2H) , 7.71-7, 61 (m, 7H) , 7.21 (dd, 2H, J = 7.6 Hz, 1.2 Hz) , 7.07 (dt, 1H, J = 1,2 Hz, 8.0 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 16 Hz) , 6.87 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz) , 6.76 (dt, 1H, J = -12 1.2 Hz, 8.0 Hz) , 4.36 (m, 1H, epímero A), 4.35 (m, 1H, epímero B) , 4.09 (s, 1H) , 3.15 (m, 1H, epímero A) , 3.04 (m, 1H, epímero B) , 2.80-2.45 (m, 3H) , 2.20 (m, 1H) , 1.8 (m, 1H) .
RMN-H1 (MeOD-ó , 400 MHz) = 7.68 (d, 1H, J = 16.0 Hz) , 7.64-7.57 (m, 6H) , 7.22 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz) , 7.09-7,05 (m, 3H) , 6.89 (d, 1H, J = 16.0 Hz) , 6.87 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.78 (t, 1H, J = 7.2 Hz, 1.2 -13 Hz) , 4.40 (m, 1H, epímero A), 4.35 (m, 1H, epímero B) , 4.00 (s, 1H) , 3.05 (m, 1H, epímero A), 2.75 (m, 1H, epímero B) , 2.70-2.55 (m, 2H) , 2.45 (m, 1H, epímero A), 2.40 (m, 1H, epímero B) , 2.00 (m, 1H) , 1.80 (m, 1H) . j . n° datos de MN RMN-H1 (MeOD-d4, 400 MHz) = 7.68 (d, 1H, J = 15.6 Hz) , 7.64 (m, 4H) , 7.47 (d, 2H, J = 8.4 Hz, diastereómero racémico A), 7.46 (d, 2H, J = 8.4 Hz, diastereómero racémico B) , 7.22 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 7.19 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.07 (dt, 1H, J = 1,2 Hz, 8.0 -14 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 15.6 Hz) , 6.87 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 1.2 Hz), 6.76 (dt, 1H, J = 1.2 Hz , 8.4 Hz) , 3.98 (s, 1H) , 3.47 (m, 1H) , 2.90-2.50 (m, 9H) , 2.10 (m, 1H) , 1.85 (m, 1H) , 1.22 (d, 6H, J = 6,9 Hz) , 1.08 (t, 6H, J = 7.2 Hz) .
RMÑ-H1 (MeOD-d4, 400 MHz) = 7.68 (d, 1H, J = 15.6 Hz) , 7.64 (m, 4H) , 7.44 (d, 2H, J = 8.4 Hz, diastereómero racémico A), 7.42 (d, 2H( J = 8.4 Hz, diastereómero racémico B) , 7.22 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz) , 7.06 (dt, J = 1,2 Hz, -15 8.4 HZ) , 7.03 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 6.89 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz) , 6.88 (d, 1H, J = 15.6 ??) , 6.76 (dt, 1H, J = 1.2 Hz, 8.0 ??) , 3.97 (s, 1H) , 3.44 (m, 1H) , 2.80-2.50 (m, 8H) , 2.08 (m, 1H) , 1.85 (m, 1H) , 1.05 (t, 6H, J = 7.2 Hz) , 0.95 (m, 2H) , 0.65 (m, 2H) .
R N-H1 (MeOD-d4, 400 MHz) = 7.83 (m, 2H) , 7.70-7.61 (m, 7H) , 7.21 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz) , 7.07 (dt, 1H, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz) , 6.88 (d, 1H, J = 15.6 Hz) , 6.87 (dd, -16 1H, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz) , 6.76 (dt, 1H, J = 1,2 Hz, 8.0 Hz) , 4.04 (s, 1H) , 3.45 (m, 1H) , 2.85-2,50 (m, 8H) , 2.08 (m, 1H) , 1.85 (m, 1H) , 1.05 (m, 6H) . ej . rr datos de RM RMN-H1 (MeOD-d4, 400 MHz) = 7.68 (d, 1H, J = 15.6 Hz) , 7.65-7.55 (m, 6H) , 7.22 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz) , 7.10-7.03 (m, 3H) , 6.88 (d, 1H, J = 15.6 Hz) , 6.87 7-17 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz) , 6.76 (dt, 1H, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz) , 3.98 (s, 1H), 3.43 (m, 1H) , 2.81-2,48 (m, 8H) , 2.08 (m, 1H) , 1.83 (m, 1H) , 1.05 (ra, 6H) .
RMN-H1 (MeOD-d,, 400 MHz) = 7.68 (d, 1H, J = 15.6 Hz) , 7.63 (m, 4H) , 7.57-7.51 (m, 2H) , 7.45 (d, 2H, J = 9.2 Hz) , 7.22 (d, 1H, J = 8.0 Hz) , 7.06 (t, 1H, J = 8.0 Hz) , 7-18 6.88 (d, 1H, J = 15.6 Hz) , 6.87 (d, J = 8.0 Hz) , 6.76 (t, 1H, J = 8.0 Hz) , 3.99 (s, 1H) , 3.38 (m, 2H) , 2.80- 2.50 (m, 7H) , 2.05 (m, 1H) , 1.80 (m, 1H) , 1.05 (ra, 6H) .
RMN-H1 (MeOD-d4, 400 MHz) = 8.13 (m, 1H) , 7.72-7.61 (m, 5H) , 7.53 (ra, 2H) , 7.22 (d, 1H, J = 8.0 Hz) , 7.07 (t, 1H, J = 8.0 Hz) , 6.92-6.88 (m, 2H) , 6.77 (t, 1H, 7-19 J = 8.0 Hz) , 4.38 (m, 1H) , 4.18 (m, 1H) , 3.15 (m, 1H, epímero A), 3.04 (m, 1H, epímero B) , 2.85-2.45 (m, 3H) , 2.20 (m, 1H) , 1.85 (m, 1H) .
RMN-H1 (MeOD-di, 400 MHz) = 8.94 (s, 1H) , 8.40 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.80-7.50 (m, 6H) , 7.22 (d, 1H, J = 8.0 Hz) , 7.07 (t, 1H, J = 8.0 Hz) , 6.89 (m, 2H) , 6.76 (t, 7-20 1H, J = 8.0 Hz) , 4.40 (m, 1H, epímero A), 4.36 (m, 1H, epímero B) , 4.18 (s, 1H) , 3.15 (m, 1H, epímero A), 3.04 (m, 1H, epímero B) , 2.85-2.40 (m, 3H) , 2.20 (m, 1H) , 1.85 (m, 1H) . j . n° datos de RMN RMN-H1 (MeOD-di, 400 MHz) = 7.68 (d, 1H, J = 15.6 Hz) , 7.65 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 7.55 (d, 2H, J = 6.8 Hz) , 7.22 (d, 1H, J = 8.0 Hz) , 7.07 (t, 1H, J = 8.0 Hz) , 6.89 (m, 2H) , 6.76 (t, 1H, J = 8.0 Hz) , 4.38 (m, 1H, -21 epímero A), 4.36 (m, 1H, epímero B) , 4.00 (m, 1H) , 3.95 (ra, 1H) , 3.20 (m, 1H, epímero A), 3.00 (m, 1H, epímero B) , 2.80-2.35 (m, 3H) , 2.20 (m, 1H) , 1.80 (m, 1H) , 1.17 (m, 6H) .
RMN-H1 (MeOD-d4, 400 MHz) = 7.68 (d, 1H, J = 15.6 Hz) , 7.62 (d, 2H, J = 8.0 Hz) , 7.55 (d, 2H, J = 7.2 Hz) , 7.22 (d, 1H, J = 8.0 Hz) , 7.07 (t, 1H, J = 8.0 Hz) , -22 6.89 (m, 2H) , 6.76 (t, 1H, J = 8.0 Hz) , 4.35 (m, 1H, epímero A), 4.33 (m, 1H, epímero B) , 4.10 (m, 1H) , 3.88 (m, 1H) , 3.18 (m, 1H, epímero A), 2.95 (m, 1H, epímero B) , 2.80-2.10 (m, 4H) , 2.00-1.40 (m, 9H) .
RMN-H1 (MeOD-dj, 400 MHz) = 7.68 (d, 1H, J = 15.6 Hz) , 7.62 (d, 2H, J = 8.0 Hz) , 7.55 (d, 2H, J = 6,8 Hz) , 7.22 (d, 1H, J = 8.0 Hz) , 7.07 (t, 1H, J = 8.0 Hz) , 6.89 (m, 2H) , 6.76 (t, 1H, J = 8.0 Hz) , 4.35 (m, 1H, -23 epímero A), 4.32 (m, 1H, epímero B) , 3.86 (s, 1H, epímero A), 3.85 (s, 1H, epímero B) , 3.75 (m, 1H) , 3.15 (m, 1H, epímero A), 3.10 (m, 2H) , 2.95 (m, 1H, epímero B) , 2.70 (m, 1H) , 2.60-2.30 (m, 6H) , 2.18 (m, 1H) , 1.92 (m, 3H) , 1.70 (m, 3H) . datos de RMN RMN-H1 (MeOD-dj, 400 MHz) = 7.68 (d, 1H, J = 15.6 Hz) , 7.62 (d, 2H, J = 8.0 Hz) , 7.55 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 7.22 (d, 1H, J = 8.0 Hz) , 7.07 (t, 1H, J = 8.0 Hz) , 6.89 (m, 2H) , 6.76 (t, 1H, J = 8.0 Hz) , 4.35 (m, 1H, -24 epímero A), 4.32 (m, 1H, epímero B) , 3.95-3,80 (m, 3H) , 3.45 (t, 2H, J = 12 Hz) , 3.18 (m, 1H, epímero A), 2.95 (m, 1H, epímero B) , 2.70-2.30 (ra, 3H) , 2.18 (m, 1H) , 1.90-1.55 (m, 6H) .
RMN-H1 (MeOD-cU, 400 MHz) = 7.68 (d, 1H, J = 15.6 Hz) , 7.62 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.07 (t, 1H, J = 7.2 Hz) , 6.89 (m, 2H) , 6.77 (t, 1H, J = 7.6 Hz) , 4.35 (m, 1H, -25 epímero A), 4.32 (m, 1H, epímero B) , 3.85 (m, 1H) , 3.65 (m, 1H) , 3.95 (m, 1H, epímero A), 2.70 (m, 1H, epímero B) , 2.65-2,10 (m, 5H) , 1.80-1.60 (m, 5H) , 1.40-1.15 (m, 5H) .
RMN-H1 (MeOD-d,, 400 MHz) = 7.75-7.61 (m, 7H) , 7.25 (m, 3H) , 7.07 (t, 1H, J = 7.2 Hz) , 6.89 (m, 2H) , 6.77 (t, 1H, J = 7.2 Hz) , 4.40 (m, 1H, epímero A), 4.35 -26 (m, 1H, epímero B) , 4.10 (ancha s, 1H) , 3.18 (m, 1H, epímero A), 3.08 (m, 1H, epímero B) , 2.85-2.45 (m, 3H) , 2.20 (m, 1H) , 1.85 (m, 1H) . j . n° datos de RM RM -H1 (MeOD-d4, 400 MHz) = 7.79 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 7.70-7.65 (m, 5H) , 7.61 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 7.22 (d, 1H, J = 7.6 Hz) , 7.06 (t, 1H, J = 7.2 Hz) , 6.89 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 6.76 (t, -27 1H, J = 7.6 Hz) , 5.15 (m, 1H, diastereómero racémico A), 4.62 (m, 1H, diastereómero racémico B) , 4.05 (m, 1H) , 3.12-2.95 (m, 3H) , 2.85-2,40 (m, 4H) , 2.25 (m, 1H) , 2.10 (m, 3H) , 1.90 (m, 1H) .
RM -H1 (MeOD-di, 400 MHz) = 7.68 (d, 1H, J = 15.6 Hz) , 7.64 (m, 4H) , 7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 7.45 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 7.21 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 7.07 (t, 1H, J -28 = 7.2 Hz) , 6.88 (d, 1H, J = 15.6 Hz) , 6.87 (d, 1H, J = 8.0 Hz) , 6.76 (t, 1H, J = 8.0 Hz) , 3.97 (s, 1H) , 2.80 (m, 1H) , 2.62-2.49 (m, 3H) , 2.35 (m, 1H) , 1.85 (m, 2H) , 1.20 (m, 6H) .
RM -H1 (DMSO-d6, 400 Hz) = 10,19 (s~, ??7 diastereómero racémico A), 10,16 (s, 1H, diastereómero racémico B) , 9.41 (s, 1H, diastereómero racémico A), 9.39 (s, 1H, diastereómero racémico B) , 7.61 (m( 4H) , 7.53 (d, 1H, J = 16.8 Hz) , 7.48 (d, 2H, -29 J = 8.4 Hz) , 7.34 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 6.90 (m, 2H) , 6.75 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 6.58 (t, 1H, J = 7.6 Hz) , 6.55 (d, 1H, J = 16,8 Hz) , 4.95 (ancha s, 2H) , 3.99 (s, 1H) , 3.39 (m, 2H) , 2.70-2.30 (m, 9H) , 1.95 (m, 1H) , 1.65 (m, 1H) , 1.95 (ancha m, 3H) . ej . n° datos de M RMN-H1 (DMSO-ds, 400 MHz) = = 10.20 (S, 1H) , 9.40 (s, 1H) , 7.59 (ra, 4H) , 7.53 (d, 1H, J = 15.6 Hz) , 7.47 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 7.34 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 6.90 7-30 (m, 2H) , 6.75 (d, 1H, J = 7.6 Hz) , 6.58 (t, 1H, J = 7.6 Hz) , 6.55 (d, 1H, J = 15.6 Hz) , 4.95 (ancha s, 2H) , 4.02 (s, 1H) , 2.85-2. 20 (m, 9H) , 1.95 (m, 1H) , 1.68 (ra, 1H) , 1.45 (m, 6H) .
R -H1 (MeOD-d4, 400 MHz) = 7.90 (m, 4H) , 7.70-7.60 (m, 5H) , 7.22 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz) , 7.06 (dt, 1H, J = 1,2 Hz, 8.0 Hz) , 6. 91-6.87 (ra, 2H) , 6.76 (dt, 7-31 1H, J = 1,2 Hz, 8.0 Hz) , 4.07 (s, 1H, diastereómero racémico A), 4.06 (s, 1H, diastereóraero racémico B) , 3.52 (m, 1H) , 3.10 (s, 3H) , 2.88-2.50 (m, 8?) , 2.13 (m, 1H) , 1.87 (m, 1H) , 1.10 (t, 6?, J = 7.2 Hz) .
EJEMPLO 8 (2-araino-fenil) -carbaraato de tert-butilo A una solución de o-fenilenodiamina (54.0 g, 0.500 moles) en THF (500 mi) se le añade por goteo (Boc)20 (109 g, 0.500 moles) en THF (150 mi) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche . Se concentra con vacío, se diluye el residuo con acetato de etilo/éter de petróleo = 1/4 (v/v) (150 mi) y se recoge el precipitado. Se concentran las aguas madres y se recristaliza el producto en bruto en acetato de etilo/éter de petróleo = 1/4 (v/v) . Se reúnen los sólidos, se secan con vacío a 40 grados centígrados durante 4 horas . Se obtiene un sólido blanco mate (80 g, 77%). EM: calculado = 209 (MH+) , hallado = 209 (MH+) . RMN-H1 (CDCI3 , 400MHz) d = 7.25 (m, 1H) , 7.00 (m, 1H) , 6.77 (m, 2H) , 6.29 (ancha m, 1H) , 3.60 (ancha m, 2H) , 1.51 (s, 9H) .
Ejemplo 9 (2-acriloilamino-fenil) -carbamato de tert-butilo A una solución de ácido acrílico (2.50 g, 34.7 mmoles) en diclorometano (80 mi) se le añaden a 0 grados centígrados la N-metil-morfolina (4.73 g, 46.8 mmoles) y después el cloroformiato de isobutilo (6.37 g, 46.8 mmoles). Pasados 30 minutos se añade por goteo durante 30 min una solución del (2-amino-fenil) -carbamato de tert-butilo (5.80 g, 27.8 mmoles) en diclorometano (50 mi) a la mezcla reaccionante a reflujo. Una vez finalizada la reacción (2 horas después) , se deja enfriar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se vierte sobre agua-hielo y se extrae con diclorometano (30 mi x 3) . Se lava la fase orgánica sucesivamente con agua, una solución diluida de bicarbonato sódico, HC1 0.1M, agua y salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se filtra y se concentra con vacío. Se recristaliza el sólido en bruto en acetato de etilo/éter de petróleo = 1/4 (v/v) , obteniéndose el producto deseado (2.5 g, 34%) . EM: calculado = 263 (MH+) , hallado = 263 (MH+) .
Ejemplo 10 (E) -{2- [3- (4-formil-fenil) -acriloilamino] -fenil}-carbamato de tert-butilo En atmósfera de N2 se agita a 100 grados centígrados durante 5 horas una mezcla de (2-acriloilamino-fenil) -carbamato de tert-butilo (20.0 g, 76.3 mmoles) , 4-bromobenzaldehído (14.4 g, 77.8 mmoles), Pd2(dba)3 (0.56 g, 0.61 mmoles), tri-o-tolilfosfina (0.370 g, 1.22 mmoles) y trietilamina (42.1 mi, 0.300 moles) en DMF (300 mi). Se deja enfriar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se vierte sobre una solución acuosa saturada de NH4C1. Se filtra el precipitado, se lava con agua, se seca con vacío a 40°C durante una noche. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna flash, obteniéndose un sólido amarillo (15.5 g, 56%). EM: calculado = 367 (MH+) , hallado = 367 (MH+) . RMN-H1 (DMSO-d6, 400 Hz) d = 10.0 (s, 1H) , 9.79 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 7.98 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.87 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 16 Hz), 7.60 (m, 2H) , 7.14 (m, 2H) , 7.10 (d, 1H, J = 16 Hz) , 1.46 (s, 9H) .
Ejemplo 11 (E) -{4- [2- (2-tert-butoxicarbonilamino-fenilcarbamoil) -vinil] -fenil} -hidroxi-acetato de metilo En atmósfera de N2 se calienta a 100 grados centígrados durante 6 horas una mezcla de 2 -acriloilamino-fenil) -carbamato de tert-butilo (23 g, 87.7 mmoles) , 2-(4-bromofenil) -2-hidroxiacetato de metilo (25.6 g, 104.5 mmoles), tri-o-tolil-fosfina (2.8 g, 9.2 mmoles), Et3N (35.8 g, 353.8 mmoles) y Pd2(dba)3 (4.3 g, 4.7 mmoles) en DMF (400 mi) , se hace el seguimiento del progreso de la reacción por CCF. Se enfría a temperatura ambiente, se vierte la mezcla sobre una solución acuosa saturada de NH4C1 y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con Na2S0 , se filtra, se concentra con vacío y se purifica por cromatografía de columna flash (acetato de etilo/éter de petróleo 1:2), obteniéndose un sólido amarillo pálido (22.4 g, 60%). EM: calculado = 427 (MH+) , hallado = 427 (MH+) . RMN-H1 (DMSO-d6, 400 MHz) d = 9.71 (s, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 7.64 (d, 2H, J = 8.0 Hz) , 7.59 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.57 (m, 1H) , 7.48 (d, 2H, . J = 8.0 Hz) , 7.14 (m, 2H) , 6.92 (d, 1H, J = 15.6), 6.17 (d, 1H, J = 5.2 Hz) , 5.21 (d, 1H, J = 4.8 Hz) , 3.64 (S, 3H) , 1.47 (s, 9H) .
Ejemplo 12 Inhibición de la HDAC por acción de los nuevos compuestos: ensayo fluorimétrico de la HDAC en extracto de HeLa Se ensayan los nuevos compuestos para determinar su capacidad de inhibir la histona-desacetilasa en un ensayo de desacetilación "in vitro" . La fuente de enzimas para este ensayo es un extracto de núcleo de HeLa. El sustrato es un producto comercial formado por lisina acetilada en su cadena lateral (tanto el extracto de HeLa como el sustrato son productos comerciales de BIOMOL Research Laboratories, Inc., Plymouth Meeting, PA) . Después de la desacetilación del sustrato por incubación con extracto de núcleos de HeLa, la posterior exposición a un reactivo de revelado produce un fluoróforo, que es directamente proporcional al nivel de desacetilación. Empleando la concentración de sustrato en la Km del extracto de núcleo de HeLa, se realiza el ensayo de desacetilación en presencia de los nuevos compuestos en una concentración 30 micromolar y se determina el porcentaje de inhibición de la enzima con respecto a un inhibidor de referencia de la HDAC ya conocido (SNDX-275) . Los compuestos de la presente invención descritos en los anteriores ejemplos y tablas poseen una actividad inhibidora de la histona- desacetilasa comprendida entre el 95% y el 180% con respecto al compuesto de referencia ya conocido. La actividad inhibidora de algunos compuestos específicos representativos se encontrará en la tabla 3.
Ejemplo 13 Inducción del gen informante (repórter) p21 con los • nuevos compuestos Se ensayan los nuevos compuestos de la presente invención para determinar su capacidad de inducir la expresión del gen p21 empleando un ensayo de gen informante en el que intervienen células HeLa transíectadas con un constructo de promotor p21-luciferasa. El promotor p21 contiene el sitio de fijación Spl/Sp3 para la HDAC, pero el sitio de fijación p53 situado en posición anterior (upstream) . Resumiendo, el día antes de la transfeccion se siembran las células HeLa a razón de 11.000 células/hoyo en una placa de cultivo de 96 hoyos y se incuban a 37 grados centígrados en una atmósfera con un 5% de C02 durante una noche. Para la transfeccion se retira el medio y se reemplaza por 100 microlitros/hoyo de medio de transfección preparado previamente del modo siguiente: se mezclan suavemente 5 microlitros de DMEM sin suero, 0.15 microlitros de reactivo Fugene 6, 40 ng de p21-luc y 10 ng de GFP y se incuban a temperatura ambiente durante 30 minutos; después se añaden 98 microlitros de DMEM (con un 10% de FBS, 1% de penicilina y estreptomicina) al complejo de ADN: reactivo Fugene 6 y se mezclan suavemente. Después de incubar las células a 37 grados centígrados durante 24 horas en una atmósfera con un 5% de C02, se añade a los hoyos medio fresco y los compuestos a ensayar y se siguen incubando las células a 37 grados centígrados durante 15 horas en atmósfera con un 5% de C02. Se lisan las células añadiendo 80 microlitros/hoyo de un reactivo de lisis de cultivo celular (Promega) . Se recogen 50 microlitros de cada lisado para la detección GFP empleando una longitud de onda de excitación de 486 nm y de detección a 527 nm. Después se añaden 100 microlitros de reactivo de ensayo de luciferasa (Promega) por cada 20 microlitros de. lisado celular para la detección en el luminómetro. Los compuestos de la presente invención descritos en los anteriores ejemplos y tablas inhiben la actividad de inducción del p21 en un intervalo comprendido entre el 10% y el 320% con respecto al inhibidor ya conocido de la HDAC (el SNDX-275) en una concentración 3 micromolar. La actividad de inducción de los compuestos específicos representativos se encontrará en la tabla 3.
Ejemplo 14 Inducción del gen informante gdfll con los nuevos compuestos Se ensayan los nuevos compuestos de la presente invención para determinar su capacidad de inducir la expresión del gen gdfll (factor 11 de diferenciación de crecimiento) realizando un ensayo de gen informante en el que participan células HeLa transfectadas con un constructo de promotor de gdf11-luciferasa. Se ha publicado que el promotor de gdfll se regula negativamente con la HDAC3 (Mol. Cell. Bio. 24, 5106-5118, 2004) . Resumiendo, el día antes de la transfección se siembran las células HeLa a razón de 11.000 células/hoyo en una placa de cultivo de 96 hoyos y se incuban a 37 grados centígrados en una atmósfera con un 5% de C02 durante una noche. Para la transfección se retira el medio y se reemplaza por 100 microlitros/hoyo de medio de transfección preparado previamente del modo siguiente: se mezclan suavemente 5 microlitros de DMEM sin suero, 0.15 microlitros del reactivo Fugene 6, 40 ng de gdfll-luc y 10 ng de GFP y se incuban a temperatura ambiente durante 30 minutos; después se añaden 98 microlitros de DMEM (con un 10% de FBS, 1% de penicilina y estreptomicina) al complejo de ADN: reactivo Fugene 6 y se mezclan suavemente. Después de incubar las células a 37 grados centígrados durante 24 horas en una atmósfera con un 5% de C02, se añade a los hoyos medio fresco y los compuestos a ensayar y se siguen incubando las células a 37 grados centígrados durante 15 horas en atmósfera con un 5% de C02. Se lisan las células añadiendo 80 microlitros/hoyo de un reactivo de lisis de cultivo celular (Promega) . Se recogen 50 microlitros de cada lisado para la detección GFP empleando una longitud de onda de excitación de 486 nm y de detección a 527 nm. Después se añaden 100 microlitros de reactivo de ensayo de luciferasa (Promega) por cada 20 microlitros de lisado celular para la detección en el luminómetro. Los compuestos de la presente invención descritos en los anteriores ejemplos y tablas inhiben la actividad de inducción del p21 en un intervalo comprendido entre el 20% y el 200% con respecto al inhibidor ya conocido de la HDAC (el SNDX-275) en una concentración 3 micromolar. La actividad de inducción de los compuestos específicos representativos se encontrará en la tabla 3.
Ejemplo 15 Inducción del gen informante klf2 con los nuevos compuestos Se ensayan los nuevos compuestos de la presente invención para determinar su capacidad de inducir la expresión del gen klf2 (factor 11 de diferenciación de crecimiento) realizando un ensayo de gen informante en el que participan células A204 transíectadas con un constructo de promotor de klf2-luciferasa. El promotor de klf2 contiene el sitio de fijación EF2 para el complejo de HDAC3/HDAC de la clase lia. Resumiendo, el día antes de la transfección se siembran las células A204 a razón de 11.000 células/hoyo en una placa de cultivo de 96 hoyos y se incuban a 37 grados centígrados en una atmósfera con un 5% de C02 durante una noche. Para la transfección se retira el medio y se reemplaza por 100 microlitros/hoyo de medio de transfección preparado previamente del modo siguiente: se mezclan suavemente 5 microlitros de DMEM sin suero, 0.15 microlitros del reactivo Fugene 6, 40 ng de klf2-luc y 10 ng de GFP y se incuban a temperatura ambiente durante 30 minutos; después se añaden 98 microlitros de DMEM (con un 10% de FBS, 1% de penicilina y estreptomicina) al complejo de ADN: reactivo Fugehe 6 y se mezclan suavemente. Después de incubar las células a 37 grados centígrados durante 24 horas en una atmósfera con un 5% de C02, se añade a los hoyos medio fresco y los compuestos a ensayar y se siguen incubando las células a 37 grados centígrados durante 15 horas en atmósfera con un 5% de C02. Finalmente se añaden 10 ng/ml de TNF- y se incuban las células durante 4 h más. Se lisan las células añadiendo 80 microlitros/hoyo de un reactivo de lisis de cultivo celular (Promega) . Se recogen 50 microlitros de cada lisado para la detección GFP empleando una longitud de onda de excitación de 486 nm y de detección a 527 nm. Después se añaden 100 microlitros de reactivo de ensayo de luciferasa (Promega) por cada 20 microlitros de lisado celular para la detección en el luminómetro. Los compuestos de la presente invención descritos en los anteriores ejemplos y tablas presentan una inducción diferencial del p21 frente al klf2 en un intervalo comprendido entre 0.1 y 2.9 veces más en una concentración 10 micromolar. La selectividad de los compuestos específicos representativos para el p21 frente al klf2 se encontrará en la tabla 3.
Ejemplo 16 Actividad antiproliferante de los nuevos compuestos contra las líneas celulares cancerosas Se ensayan los nuevos compuestos de la presente invención para determinar su capacidad de inhibir ei crecimiento de varias líneas celulares cancerosas realizando los ensayos de inhibición de crecimiento "in vitro" que se describen a continuación.
Ensayo MTS Se siembran ' las células en placas de cultivo de 96 hoyos (200 microlitros/hoyo con diferentes concentraciones de siembra en función del tipo de célula) y se incuban a 37 grados centígrados durante una noche en una atmósfera con un 5% de C02. Después de añadir las diluciones de los compuestos a las células (la concentración de D SO se mantiene por debajo del 0.5%), se incuban las células a 37 grados centígrados en una atmósfera que tiene un 5% C02 durante 72 horas . Se determinan los efectos sobre la proliferación mediante la adición del reactivo MTS (Promega) con arreglo a las instrucciones del fabricante, con posterior incubación a 37 grados centígrados en 5% C02 durante 2 horas y finalmente registrando la absorbancia a 490 nm en un lector de placas ELISA.
Ensayo WST Es similar al ensayo MTS, pero ahora el revelado se realiza con el reactivo CCK-8 (Doj indo) y el lector de placas trabaja a 450 nm para leer la absorbancia.
Los compuestos de la presente invención descritos en los anteriores ejemplos y tablas inhiben el crecimiento de las líneas celulares recién mencionadas con valores GI50 de 72 horas en un intervalo comprendido entre 100 nañomolar y más de 30 micromolar. Los valores GI50 con las células HCT-116 de cáncer de colon de los compuestos específicos representativos pueden encontrarse en la tabla 3.
Tabla 3 GI50 HD p21 p2l/klf2 p2l/klf2 Ejemplo' (micromolar) (RP30) (RP3) (RP3) (RP10) HCT116 7-16 159% 157% 0.7 0.9 0.2 7 163% 187% 0.8 1.2 0.4 7-17 164% 163% 0.7 1.0 0.7 GI50 HD p21 p2l/klf2 p2l/klf2 Ejemplo (micromolar) (RP30) (RP3) (RP3) (RP10) HCT116 7-7 183% 230% 2.1 2.0 2.3 7-6 175% 216% 2.3 2.9 3.0 7-29 144% 293% 1.2 1.4 NA 7-30 111% 338% 1.2 0.1 0.7 Tabla 3 : datos de la actividad biológica de algunos ejemplos seleccionados de la presente invención. La HDAC (RP30) indica la potencia inhibidora relativa, comparada con la del SNDX-275 en una concentración 30 micromolar; p21 (RP3) es la potencia de inducción relativa, comparada con la del SNDX-275 en una concentración 3 micromolar; p21/klf2 (RP3) es la selectividad relativa en una concentración 3 micromolar comparada con el SNDX-275 (proporción p21/klf2 definida como 1.0); p21/klf2 (RP10) es la selectividad relativa en una concentración 10 micromolar, comparada con el SNDX-275 (la proporción p21/klf2 se define como 1.0).
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (11)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Compuestos de la fórmula (I) caracterizados porque R1 es hidrógeno; alquilo inferior; cicloalquilo; heterociclilo;. arilo o heteroarilo; y todos las clases recién mencionados pueden estar sin sustituir o sustituidos una o varias veces por: halógeno ; alquilo inferior, que está sin sustituir o sustituido una o varias veces por halógeno; alcoxi inferior; cicloalquilo ; ciano; -NRaRb; -OCF3; O -S (O) 2-alquilo inferior; en los que Ra/Rb con independencia entre sí son alquilo inferior o cicloalquilo, o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un heterociclilo de 4-6 eslabones; R2, R3, R4 se eligen con independencia entre: hidrógeno; halógeno ; alquilo inferior, que está sin sustituir o sustituido una vez por hidroxi; alcoxi inferior; hidroxi ,· heterociclilo; -NRR' , en el que R/R' con independencia entre sí son hidrógeno; alquilo inferior sustituido por hidroxi; -C (O) -alquilo inferior; o el mismo alquilo inferior u otro diferente; y n es el número 0, 1 ó 2; o R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los que están unidos pueden formar un cicloalquilo de 4-6 eslabones, en el que uno de los átomos de carbono puede haberse reemplazado por nitrógeno, oxígeno o azufre; y sus sales farmacéuticamente activas, mezclas racémicas, enantiómeros , isómeros ópticos o formas tautómeras.
2. Compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es fenilo o piridinilo, que pueden estar ambos sin sustituir o sustituidos una o varias veces por halógeno; alquilo inferior, que está sin sustituir o sustituido una o varias veces por halógeno; alcoxi inferior; cicloalquilo; ciano; NRRb; -OCF3; o -S (O) 2-alquilo inferior; y los demás sustituyentes tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
3. Compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizados porque R1 es fenilo, que está sustituido una o dos veces por a sustituyante elegido con independencia entre halógeno; alquilo inferior; -CF3; ciclopropilo ; ciano; -OCF3; o -S(0)2-alquilo inferior; R2 es hidrógeno; hidroxi; metoxi; piperidinilo; pirrolidinilo; o -NRR' , en el que R/R' con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo inferior sustituido por hidroxi, -C (O) -alquilo inferior, o el mismo alquilo inferior u otro distinto; y R3 , R4 es hidrógeno; o R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los que están unidos pueden formar un cicloalquilo de 4-6 eslabones, en el que uno de los átomos de carbono puede haberse reemplazado por oxígeno .
4. Compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es cicloalquilo o heterociclilo, y los demás sustituyentes tienen los significados de conformidad con en la reivindicación 1.
5. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 4, caracterizados porque R1 es ciclopentilo, ciclohexilo, piperidinilo o tetrahidro-piranilo; R2 es hidroxi ; y R3 y R4 son hidrógeno.
6. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es: (E) -N- (2-amino-fenil) -3- {4- [ (4 -ciclopropil-fenilcarbamoil) - ( (S) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -metil] -fenil } -acrilamida; (E) -N- (2-amino-fenil) -3- {4- [ (4 -cloro-fenilcarbamoil) - (3-dietilamino-pirrolidin-l-il) -metil] -fenil} -acrilamida; (E) -N- (2-amino-fenil) -3- {4- [ (4 -bromo-fenilcarbamoil) - ( (S) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -metil] -fenil} -acrilamida; (E) -N- (2-amino-fenil) -3- {4- [ (4 -bromo-fenilcarbamoil) - ( (R) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -metil] -fenil} -acrilamida; (E) -N- (2-amino- fenil) -3- {4- [ (1S, 4S) - (4-bromo-fenilcarbamoil) -2-oxa-5-aza-biciclo [2.2.1] hept-5-il-metil] -fenil } -acrilamida; (E) -N- (2-amino-fenil) -3- {4- [ ( (R) -3 -dimetilamino-pirrolidin-l-il) - (4 -trifluormetil-fenilcarbamoil) -metil] -fenil} -acrilamida; (E) -N- (2-amino-fenil) -3- {4- [ (3-dietilamino-pirrolidin-l-il) - (4 -trifluormetil-fenilcarbamoil) -metil] -fenil} -acrilamida; (E) -N- (2-amino-fenil) -3- {4- [ ( (S) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il) - (4 -trifluormetil-fenilcarbamoil) -metil] -fenil} -acrilamida; (E) -N- (2-amino-fenil) -3- {4- [ ( (S) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il) - (4 -isopropil-fenilcarbamoil) -metil] -fenil} -acrilamida; (E) -N- (2-amino-fenil) -3- {4- [ (4 -cloro-fenilcarbamoil) - ( (S) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -metil] -fenil} -acrilamida; (E) -N- (2-amino-fenil) -3- {4- [ (4 -ciano-fenilcarbamoil) - ( (S) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -metil] -fenil} -acrilamida;. (E) -N- (2-amino-fenil) -3- {4- [ (4-fluor- fenilcarbamoil) - ( (S) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -metil] -fenil} -acrilamida; (E) -N- (2-amino-fenil) -3- {4- [ (3 -dietilamino-pirrolidin- 1-il) - (4 -isopropil-fenilcarbamoil) -metil] -fenil} -acrilamida; (E) -N- (2-amino-fenil) -3- {4- [ (4-ciclopropil-fenilcarbamoil) - (3-dietilamino-pirrolidin-l-il) -metil] -fenil} -acrilamida; (E) -N- (2-amino-fenil) -3- {4- [ (4 -ciano-fenilcarbamoil) -( 3 -dietilamino-pirrolidin- 1- il ) -metil] -fenil} -acrilamida; (E) -N- (2-amino-fenil) -3- {4- [ (3 -dietilamino-pirrolidin-1-il) - (4 - flúor- fenilcarbamoil) -metil] -fenil} -acrilamida; (E) -N- ( 2 -amino- fenil ) -3- {4- [ (4 -bromo-fenilcarbamoil) - (3-dietilamino-pirrolidin-l-il) -metil] -fenil} -acrilamida; (E) -N- (2 -amino- fenil) -3- {4- [ (2-fluor-4-trifluormetil-fenilcarbamoil) - ( (S) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -metil] -fenil} -acrilamida; (E) -N- (2-amino-fenil) -3- {4- [ ( (S) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il) - (6-trifluormetil-piridin-3-ilcarbamoil) -metil] -fenil} -acrilamida; (E) -N- (2-amino-fenil) -3- {4- [ ( (S) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il) - (4 - trifluormetoxi- fenilcarbamoil) -metil] -fenil} -acrilamida; (E) -3-{4 - [ [3- (acetil -metil-amino) -pirrolidin-l-il] - (4-trifluormetil-fenilcarbamoil) -metil] -fenil} -N- (2-amino-fenil) -acrilamida; (E) -N- (2-amino-fenil) -3- (4- { (4 -bromo- fenilcarbamoil) -[3- (1-hidroxi-l-metil-etil) -pirrolidin-l-il] -metil}-fenil) -acrilamida; (E) -N- (2-amino-fenil) -3- [4- ( (4 -bromo- fenilcarbamoil ) -{3- [etil- (2-hidroxi-etil) -amino] -pirrolidin-l-il} -metil) -fenil] -acrilamida; (E) -N- (2-amino-fenil) -3- {4- [ (4 -bromo- fenilcarbamoil) - (3-piperidin-l-il-pirrolidin-l-il) -metil] -fenil}-acrilamida ; y (E) -N- (2-amino-fenil) -3- {4- [ (3 -dietilamino-pirrolidin-1-il) - (4-metanosulfonil-fenilcarbamoil) -metil] -fenil}-acrilamida.
7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6 , caracterizado porque sirve para el uso como medicamento.
8. Composición farmacéutica caracterizada porque contiene por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6 junto con adyuvantes farmacéuticamente aceptables.
9. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, caracterizada porque sirve para el tratamiento del cáncer, en particular de tumores sólidos o de tumores hematológicos .
10. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento del cáncer, en particular de tumores sólidos o de tumores hematológicos.
11. Proceso para la obtención de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula H R2 R3 en presencia de TEA y DCM, para obtener un compuesto fórmula que después se hace reaccionar en presencia de LiOH y metanol para obtener el compuesto de la fórmula que después se hace reaccionar en presencia de R1NH2 junto con PyBroP, DIPEA y DCM para obtener el compuesto de la fórmula que finalmente se hace reaccionar en presencia de ácido clorhídrico y metanol para obtener el compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 y en la que todos las clases sustituyentes R1, R2, R3 y R4 tienen los significados de conformidad con la reivindicación 1.
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