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MX2010011841A - Agonistas del receptor muscarinico utiles en el tratamiento del dolor, enfermedad de alzheimer y esquizofrenia. - Google Patents

Agonistas del receptor muscarinico utiles en el tratamiento del dolor, enfermedad de alzheimer y esquizofrenia.

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Publication number
MX2010011841A
MX2010011841A MX2010011841A MX2010011841A MX2010011841A MX 2010011841 A MX2010011841 A MX 2010011841A MX 2010011841 A MX2010011841 A MX 2010011841A MX 2010011841 A MX2010011841 A MX 2010011841A MX 2010011841 A MX2010011841 A MX 2010011841A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
piperidin
oxazin
alkoxy
benzo
Prior art date
Application number
MX2010011841A
Other languages
English (en)
Inventor
Yun-Xing Cheng
Vijayaratnam Santhakumar
Miroslaw Jerzy Tomaszewski
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of MX2010011841A publication Critical patent/MX2010011841A/es

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), o a las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde R1, R2, R3, R4, m, n, q, s, t, X e Y son como se definieron en la especificación así como a las sales y composiciones farmacéuticas que incluyen los compuestos. Los mismos son útiles en terapia, en particular en el manejo del dolor.

Description

AGONISTAS DEL RECEPTOR MUSCARINICO UTILES EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR, ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Y ESQUIZOFRENIA Campo de la Invención La presente invención se refiere a agonistas de los receptores muscarínicos . La presente invención también proporciona composiciones que comprenden tales agonistas, y a métodos relacionados con los mismos para el tratamiento de las enfermedades mediadas por el receptor muscarínico. En particular, la presente invención se refiere a compuestos que pueden ser efectivos en el tratamiento del dolor, la enfermedad de Alzheimer, y/o la esquizofrenia.
Antecedentes de la Invención El neurotransmisor de acetilcolina se fija a los dos tipos de receptores colinérgicos : la familia ionotrópica de los receptores nicotínicos y a la familia metabotrópica de los receptores muscarínicos. Los receptores muscarínicos que pertenecen a la gran superfamilia de los receptores unidos a la proteína G fijada a la membrana del plasma (GPCRs) y muestran un grado notablemente elevado de la homología a través de las especies y el subtipo del receptor. Estos receptores muscarínicos 1-M5 son expresados predominantemente dentro del sistema nervioso parasimpático que ejerce un control excitatorio e inhibidor sobre los tejidos central y periférico y participa en un número de REF.214976 funciones fisiológicas, incluyendo el latido cardiaco, reacción de alerta, conocimiento, procesamiento sensorial, y control motriz.
Los agonistas muscarínicos tales como la muscarina y la pilocarpina, y los antagonistas, tales como la atropina ya se conocen durante más de una centuria, pero se ha hecho poco progreso en el descubrimiento de los compuestos selectivos del subtipo del receptor, por lo cual hace difícil asignar funciones específicas a los receptores individuales. Véase, por ejemplo, DeLapp, N. et al., "Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the Central Nervous System", J. Med. Chem., 43(23), pp. 4333-4353 (2000); Hulme, E.C. et al., "Muscarinic Receptor Subtypes" , Ann. Rev. Pharmacol . Toxicol., 30 pp. 633-673 (1990); Caulfield, M. P. et al., "Muscarinic Receptors-Characterization, Coupling, and Function, "Pharmacol. Ther. , 58, pp. 319-379 (1993); Caulfield M.P., et al., International Union of Pharmacology. XVII. Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors", Pharmacol. Rev. 50, pp. 279-290 (1998).
La familia de receptores muscarínicos es el objetivo de un gran número de agentes farmacológicos utilizados para varias enfermedades, incluyendo los que conducen a fármacos para COPD, asma, incontinencia urinaria, glaucoma, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer (inhibidores de AchE) , y el dolor.
Por ejemplo, la actuación directa de los agonistas del receptor muscarínico se ha mostrado que va a ser antinoniceptiva en una variedad de modelos de animales de dolor agudo (Bartolini A., Ghelardini C. , Fantetti L., Malcangio M. , Malmberg-Aiello P., Giotti A. Role of muscarinic receptor subtypes in central antinociception . Br. J. Pharmacol . 105-77-82, 1992; Capone F. , Aloisi A. M . , Carli G. , Sacerdote P., Pavone F. Oxotremorine-induced modifications of the behavioral and neuroendocrine responses to formalin pain in male rats. Brain Res. 830:292-300, 1999).
Pocos estudios han examinado el papel de la activación del receptor muscarínico en los estados de dolor crónico o neuropático. En estos estudios, la elevación directa o indirecta del tono colinérgico se mostró que mejora la alodinia táctil después de la administración intratecal en un modelo de ligadura espinal del dolor neuropático en las ratas y estos efectos nuevamente fueron invertidos por los antagonistas muscarínicos (Hwang J.-H., Hwang K.-S., Leem J.-K. , Park P.-H., Han S.-M.', Lee D.-M. The antiallodynic effects of intrathecal cholinesterase inhibitors in a rat model of neuropatic pain. Anesthesiology 90:492-494, 1999; Lee E. J. , Sim J. Y, Park J. Y., Hwang J. H., Park. P. H., Han S. M. Intrathecal carbachol and clonidine produce a synergistic antiallodynic effect in rats with a nerve ligation injury. Can J Anaesth 49:178-84, 2002). Así, la activación directa o indirecta de los receptores muscarínicos se ha mostrado que produce tanto una actividad analgésica aguda como mejora el dolor neuropático. Los agonistas muscarínicos y ACHE-Is no son utilizados clínicamente de manera amplia debido a su propensión a inducir una gran cantidad de eventos adversos cuando se administran a los seres humanos . Los efectos secundarios indeseables incluyen salivación y sudoración excesivas, motilidad gastrointestinal mejorada, y bradicardia entre otros eventos adversos. Estos efectos secundarios están asociados con la expresión adecuada de la familia de los receptores muscarínicos a través del cuerpo.
Descripción Detallada de la Invención Hasta la fecha, cinco subtipos de receptores muscarínicos (M1-M5) han sido clonados y secuenciados de una variedad de especies, con distribuciones diferenciales en el cuerpo .
Por lo tanto, es deseable proporcionar moléculas que podrían permitir la modulación selectiva, por ejemplo, de los receptores muscarínicos que controlan la función nerviosa central sin activar también los receptores muscarínicos que controlan las funciones cardiaca, gastrointestinal o glandular .
También existe una necesidad de métodos para el tratamiento de las enfermedades mediadas por el receptor muscarínico .
También existe una necesidad de moduladores de los receptores muscarínicos que son selectivos en cuanto a los subtipos M1-M5.
El término "Cm-n" o "grupo Cra-n" se refiere a cualquier grupo que tiene m a n átomos de carbono.
El término "alquilo" se refiere a un radical de hidrocarburos de cadena recta o modificada, monovalente, saturado, que comprende 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono. Los ejemplos ilustrativos de los alquilos incluyen, pero no están limitados a, grupos alquilo de Ci-C6, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metil-l-propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-l-butilo, 3-metil-l-butilo, 2-metil-3-butilo, 2 , 2-dimetil-l-propilo, 2 -metil - 1-pentilo, 3-metil-1-pentilo, 4-metil-l-pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2 -pentilo, 2 , 2-dimetil-l-butilo, 3,3-dimetil-l-butilo, 2-etil-l-butilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, y hexilo, y grupos alquilo más largos, tales como heptilo, y octilo. Un alquilo puede estar substituido o no substituido con uno o dos substituyentes adecuados.
El término "alquileno" utilizado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a radicales de hidrocarburos de cadena, recta o ramificada, divalente, que comprende desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono, que sirve para enlazar dos estructuras conjuntamente.
El término "alquenilo" se refiere a un radical de hidrocarburos de cadena recta o ramificada, monovalente, que tiene al menos un doble enlace de carbono-carbono y que comprende al menos 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono. El doble enlace de un alquenilo puede ser conjugado o no conjugado con respecto a otro grupo insaturado. Los grupos alquenilo adecuados incluyen, pero no están limitados a los grupos de alquenilo de C2-6 tales como vinilo, alilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, 2-etilhexenilo, 2-propil-2-butenilo, 4- (2-metil-3 -buten) -pentenilo. Un alquenilo puede estar substituido o no substituido con uno o dos substituyentes adecuados.
El término "cicloalquilo" se refiere a un radical de hidrocarburos que contiene un anillo monovalente saturado, que comprende al menos 3 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono. Los ejemplos de los cicloalquilos incluyen, pero no están limitados a, grupos de cicloalquilo de C3-7, tales como ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, y cicloheptilo, y terpenos cíclicos y bicíclicos saturados. Un cicloalquilo puede estar substituido o no substituido por uno o dos substituyentes adecuados. Preferentemente, el cicloalquilo es un anillo monocíclico o un anillo bicíclico.
El término "arilo" se refiere a un radical de hidrocarburos monovalente que tienen uno o más anillos de carbono poliinsaturados que tienen un carácter aromático, (por ejemplo, 4n + 2 electrones deslocalizados) y que comprende 5 hasta aproximadamente 14 átomos de carbono.
El término "heterociclo" se refiere a una estructura que tiene un anillo o a una molécula que tiene uno o más heteroátomos multivalentes, seleccionados independientemente de N, 0, P y S, como una parte de la estructura del anillo y que incluye al menos 3 y hasta aproximadamente 20 átomos en el (los) anillo(s). El heterociclo puede ser saturado o insaturado, que contiene uno o más dobles enlaces, y el heterociclo puede contener más de un anillo. Cuando un heterociclo contiene más de un anillo, los anillos pueden ser fusionados o no fusionados. Los anillos fusionados generalmente se refiere al menos a dos anillos que comparten dos heteroátomos entre los mismos. El heterociclo puede tener un carácter aromático o puede no tener un carácter aromático.
El término "heterociclo" se refiere a un radical monovalente derivado de un heterociclo por la remoción de un hidrógeno del mismo.
El heterociclilo incluye, por ejemplo, heterociclilos monocíclicos , tales como: aziridinilo, oxarinilo, tiiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, dioxolanilo, sulfolanilo, 2 , 3-dihidrofuranilo, 2 , 5-dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tiofañilo, piperidinilo, 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidro-piridinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, tiopiranilo, 2,3-dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, 1, 4-dihidropiridinilo, 1, 4-dioxanilo, 1, 3-dioxanilo, dioxanilo, homopiperidinilo, 2 , 3 , 4 , 7-tetrahidro-lH-azepinilo, homopiperazinilo, 1,3-dioxepanilo, 4 , 7-dihidro-l , 3 -dioxepinilo, y hexametileno oxidilo .
Además, el heterociclilo incluye heterociclilos aromáticos o heteroarilo, por ejemplo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, furazanilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1, 2 , 3-triazolilo, tetrazolilo, 1, 2 , 3-tiadiazolilo, 1 , 2 , 3 -oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1 , 2 , 4-tiadiazolilo, 1, 2 , 4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1 , 3 , 4 -tiadiazolilo, y 1 , 3 , 4 -oxadiazolilo .
Adicionalmente , el hererociclilo incluye los heterociclilos policíclicos (incluyendo tanto aromáticos o no aromáticos) , - por ejemplo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo tetrahidroisoquinolinilo, 1, 4-benzodioxanilo, cumarinilo, dihidrocumarinilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, cromanilo, iosocromanilo , xantenilo, fenoxatiinilo, tiantrenilo, indolizinilo, isoindolilo, indazolilo, purinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, fenantridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, 1, 2-bencisoxazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, tioxantinilo , carbazolilo, carbolinilo, acridinilo, pirolizidinilo y quinolizidinilo.
Además de los heterociclilos policíclicos descritos anteriormente, el heterociclilo incluye los heterociclilos policíclicos en donde la fusión del anillo entre dos o más anillos incluyen más de un enlace común con ambos anillos y más de dos átomos comunes para ambos anillos. Los ejemplos de los heterociclos unidos por un puente incluyen quinuclidinilo, diazabiciclo [2.2.1] heptilo ; y 7-oxabiciclo [2.2.1] heptilo .
El término "heteroarilo" se refiere a un heterociclilo que tiene un carácter aromático.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a un anillo monocíclico o policíclico que comprende átomos de carbono e hidrógeno y al menos un heteroátomo, preferentemente, 1 a 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, y que no tiene una insaturación . Los ejemplos de los grupos heterocicloalquilo incluyen pirrolidinilo, pirrolidino, piperidinilo, piperidino, piperazinilo, piperazino, morfolinilo, morfolino, tiomorfolinilo, tiomorfolino , y piranilo. Un grupo heterocicloalquilo puede estar substituido o no substituido con uno o dos substituyentes adecuados. Preferentemente, el grupo heterocicloalquilo es un anillo monocíclico o bicíclico, más preferentemente, un anillo monocíclico, en donde el anillo comprende desde 3 hasta 6 átomos de carbono y forman 1 a 3 heteroátomos , referidos aquí como heterocicloalquilo de C3.6.
El término "de seis elementos" se refiere a un grupo que tiene un anillo que contiene seis átomos de carbono.
El término "de 5 elementos" se refiere a un grupo que tiene un anillo que contiene cinco átomos de carbono.
Un heteroarilo del anillo de cinco elementos es un heteroarilo con un anillo que tiene cinco átomos del anillo en donde 1, 2, ó 3 átomos del anillo son seleccionados independientemente de N, O y S.
Los heteroarilos del anillo de cinco elementos, ejemplares, son tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, tetrazolilo, · 1, 2 , 3-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1, 2 , -triazolilo, 1 , 2 , -tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1 , 3 , 4-triazolilo, 1 , 3 , 4-tiadiazolilo, y 1,3,4-oxadiazol ilo .
Un heteroarilo del anillo de seis elementos es un heteroarilo con un anillo que tiene seis átomos del anillo en donde 1, 2, ó 3 átomos del anillo son seleccionados jindependientemente de N, 0 y S.
Los heteroarilos del anillo de seis elementos ejemplares, son piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo y piridazinilo .
El término "alcoxi" se refiere a radicales de la fórmula general -0-R, en donde R se selecciona de un radical de hidrocarburos. Los alcoxis ejemplares incluyen metoxi , etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, isobutoxi, ciclopropilmetoxi , aliloxi, y propargiloxi .
El halógeno incluye fluoro, cloro, bromo e yodo.
"HATU" significa hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio .
"DCC" significa N, ' -diciclohexilcarbodiimida .
"EDC" significa clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida) .
"CDI" significa 1 , 1 ' -carbonildiimidazol .
"DIPEA" significa diisopropiletilamina.
En ciertas modalidades,, uno o más compuestos de la presente invención pueden existir como dos o más diastereómeros (también llamado el "diastereoisómeros" ) o enantiómeros . Estos dos o más diastereoisómeros o enantiómeros pueden ser aislados utilizando uno o más métodos descritos en la invención aún cuando las estructuras y configuración absolutas de estos diastereoisómeros o enantiómeros no puede ser averiguada o determinada. Para identificar y/o distinguir estos diastereoisómeros o enantiómeros entre sí, las designaciones tales como el "diástereoisómero 1", "diastereoisómero 2", "diastereómero 1", "diastereómero 2", o "enantiómero 1", o "enantiómero 2" pueden ser utilizados para designar los isómeros aislados.
En un aspecto, una modalidad de la invención proporciona un compuesto de la fórmula I, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, un diastereómero, enantiómero, o mezclas de los mismos: I en donde cada R1 se selecciona independientemente de fluoro, cicloalquilo de C3-7, alquilo de Ci-7, alquenilo de C2-e, alquinilo de C2-&, alcoxi de C1-7, cicloalcoxi de C3-7-alquilo de C1-6, alcoxi de Ci-6-alquilo de Cx.6l alquilenoxi de C2-&, alquilenoxi de C2-6-alquilo de Ci-6, alquiniloxi de C2-e, alquiniloxi de C2-6-alquilo de C1-6, alquilamino de Ci-6, di-alquilamino . de Ci-6, heterocicloalquiloxi de C3-7, heterocicloalquilo de C3-7, arilo de CE-io-alcoxi de Ci-3, arilo de C6-i0-alquilo de Ci-3, heteroarilo de C3-9-alcoxi de Ci-3, heteroarilo de C3-9-alquilo de C1-3, heterocicloalquilo de C3- -alcoxi de C1-3, heterocicloalquilo de C3-7-alquilo de Ci-3, cicloalquiloxi de C3-7, cicloalquilo de C3-7-alquilo de Ci-3l cicloalquilo de C3.7-alcoxi de C1-3, y cicloalquilo de C3- -alcoxi de Ci.3-alquilo de Ci-3, en donde el cicloalquilo de C3-7, alquilo de Ci_7, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxi de Ci-7, cicloalcoxi de C3-7-alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6, alquilenoxi de C2-6/ alquilenoxi de C2.6-alquilo de Ci-6, alquiniloxi de C2-6, alquiniloxi de C2-6-alquilo de C1-6, alquilamino de C1-6, di-alquilamino de Ci-6, heterocicloalquiloxi de C3-7, heterocicloalquilo de C3-7, arilo de C6-io-alcoxi de Ci-3, arilo de C5-i0-alquilo de Ci-3, heteroarilo-C3-9-alcoxi de C1-3, heteroarilo de C3-9-alquilo de C1-3, heterocicloalquilo de C3- -alcoxi de Ci-3, heterocicloalquilo de C3-7-alquilo de Ci-3, cicloalquiloxi de C3-7í cicloalquilo de C3-7-alquilo de Ci-3, cicloalquilo de C3-7-alcoxi de Ci-3, y cicloalquilo de C3-7-alcoxi de Ci-3-alquilo de Ci-3/ están substituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de fenilo, cicloalquilo de C3-6í heterocicloalquilo de C2-5 Í heteroarilo de C3-5 Í -CN, -SR, -OR, -0(CH2)P-OR, R, -C(=0) R, -C02R, -S02R, -S02NRR' , halógeno, -N02/ -NRR' , - (CH2) PNRR' , y -C(=0) -NRR' ; cada R2 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-7, alquilo de C1-6 halogenado, alcoxi de Ci_6, y alcoxi de Ci-6 halogenado; cada R3 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-7/ alquilo de Ci-6 halogenado, CN, alcoxi de C1-6, y alcoxi de C1-6 halogenado; o dos R3 tomados juntos forman un alquileno de Ci-6, alquilenoxi de Ci-6, o alquileno de Ci-6 halogenado; R4 es hidrógeno, alquilo de Cx.6l o haloalquilo de q es 1, 2, 3, ó 4; p es 2, 3, ó 4; s es O, l, 2, 3 ó 4; t es O, l/ 2, 3 0 4; n es 0, 1, 2, 3 0 4; m es 0, 1, 2, 3, ó 4 ; Y es -CR5RS-, -0-, o -S-; X es -CR5RS-, -NR7, -0-, o -S-; cada R5, R6 y R7 son seleccionadas independientemente de hidrógeno, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6 Y alquilo de Ci-6 halogenado; y cada R y R' son independientemente alquilo de C1-6, alquenilo de C2-e o alquilo de Ci-6 halogenado, con la condición de que al menos uno de X e Y es -CR5R6-, con la condición adicional de que el compuesto no es la (4aS,8aS)-4- (1- (4- (etoximetil) -1-metilciclohexil) piperidin-4- il) hexahidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona .
En algunas modalidades ,- Y es -CR5R6-, o -0-; y X es -CR5R6- o -NR7 - .
En algunas modalidades, Y es -CR5R6- . En algunas modalidades, Y es -0- . En algunas modalidades, Y es -S- .
En algunas modalidades, X es -CR5R6- . En algunas modalidades, X es -NR7- . En algunas modalidades, X es -S- .
En algunas modalidades, X no es -0- .
En algunas modalidades, X es -CH2- o -NH- .
En algunas modalidades, Y no es -S-.< En algunas modalidades, cuando Y es -CR5R6-, entonces X no es -CR5R6- y cuando X es -CR5RS-, entonces Y no es -CR5R6-.
En algunas modalidades, cuando X es -CR5R6-, entonces X no es -CR5R6-; y cuando Y es -CR5R6-, entonces Y no es -CR5R6- .
En algunas modalidades, X no es -S-; Y no es -S- ; cuando X es -CR5R6- ; entonces Y no es -CR5R6-; y cuando Y es -CR5R6-, entonces X no es -CR5R6- .
En otra modalidad, R1 se selecciona de alcoxi de Ci-6, alcoxi de Ci-6-alquilo de C1-6, alcoxi de Ci_6-alquilo de Ci-6 halogenado, alquilo de C1-6, alquilenoxi de C3-6/ alquiniloxi de C3-6, cicloalquilo de C3-6, cicloalquilo de C3-6- alcoxi de Ci-3, alquilo de Ci-6 halogenado, cicloalquilo de C3-6-alcoxi de C1-3 halogenado, o cicloalquilo de C3-6 halogenado .
En otra modalidad, R1 se selecciona de etilo, etiniloxi, propiloxi, propoximetilo, etoxi, etoximetilo, isopropoximetilo, ciclopropilmetoxi , y isopropiloxi .
En otra modalidad, cada R2 se selecciona independientemente de metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, etilo, alcoxi de Ci-3 y fluoro.
En otra modalidad, cada R3 se selecciona independientemente de metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, etilo, alcoxi de Ci-3 y fluoro.
En algunas modalidades, R4 es hidrógeno o alquilo de Cl-6- En algunas modalidades, R4 es hidrógeno, alquilo de Ci-6 o haloalquilo de Ci-6 fluorado.
En algunas modalidades, R4 es hidrógeno o alquilo de En algunas modalidades, R4 es hidrógeno, alquilo de Ci-4 o haloalquilo de Ci-4 fluorado.
En algunas modalidades, R4 es hidrógeno o alquilo de Ci-3.
En algunas modalidades, R4 es hidrógeno, alquilo de Ci-3, o haloalquilo de Cn-3 fluorado.
En algunas modalidades, R4 es hidrógeno o metilo.
En algunas modalidades, R4 es hidrógeno, metilo o metilo fluorado.
En algunas modalidades, R4 es hidrógeno, alquilo de de Ci-3, f luorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo .
En algunas modalidades, R4 es hidrógeno, metilo, etilo, fluorometilo , difluorometilo o trifluorometilo .
En algunas modalidades, R4 es hidrógeno.
En una modalidad adicional, n es 1.
En otra modalidad, n es 2.
En una modalidad adicional, n es 3.
En otra modalidad, m es 1.
En otra modalidad, t es 0.
En otra modalidad, s es 0.
En otra modalidad, q es 2.
En otra modalidad, q es 1.
En una modalidad adicional, X se selecciona de NH y N-R, en donde R es alquenilo de C2-3, alquilo de Ci-3, FCH2CH2-, F2CHCH2-, o CF3CH2-.
En otra modalidad, Y es CH2 u 0.
En otra modalidad, Y es O.
En otra modalidad, Y es CH2.
En otra modalidad, X es 0.
En otra modalidad, X es NH.
En otra modalidad, X es CH2.
En una modalidad adicional, la invención proporciona un compuesto seleccionado de: (4aR,8aS) -1- (1- (4- (propoximetil) ciclohexil ) piperidin-4 -il) octahidroquinazolin-2 (1H) -ona; (4aR, 8aS) -1- (1- (4- ( isopropoximetil ) ciclohexil) piperidin-4-il) octahidroquinazolin-2 (1H) -ona; (4aR, 8aS) -1- (1- (4 -propoxiciclohexil ) iperidin-4 -il) octahidroquinazolin-2 (1H) -ona; (4aR, 8aS) -1- (1- (4-isopropoxiciclohexil) piperidin-4-il) octahidroquinazolin-2 (1H) -ona; (4aR, 8aS) -1- (1- (4- (etoximetil) ciclohexil) piperidin-4-il) octahidroquinazolin-2 (1H) -ona; (4aR, 8aS) -1- (1- (4- (prop-2-iniloxi) ciclohexil) piperidin-4-il) octahidroquinazolin-2 (1H) -ona; (4aR, 8aS) -1- (l-ciclopentilpiperidin-4-il) octahidroquinazolin-2(lH)-ona; (4aR,8aS) -1- (1- (4 -etilciclohexil ) piperidin-4 -il) octahidroquinazolin-2 (1H) -ona; (4aR, 8aS) -1- ( l-ciclohexilpiperidin-4 - il ) octahidroquinazolin-2 (1H) -ona; (4aS,8aS)-4-(l-(4- (etoximetil) ciclohexil) piperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1 , 4] oxazin-3 (4H) -ona; (4aS, 8aS) -4- (1- (4- (isopropoximetil) ciclohexil) piperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona; (4aS,8aS) -4- (1- (4 -propoxiciclohexil) piperidin-4-il) hexahidro-2H-benzó[b] [1 , 4 ] oxazin-3 (4H) -ona ; (4aS, 8aS) -4- (1- (4- (isopropoximetil) ciclohexil) iperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1 , 4] oxazin-3 (4H) -ona; (4aS,8aS) -4- (1- (4- (ciclopropilmetoxi ) ciclohexil) piperidin-4 -il) hexahidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona; (4aS, 8aS) -4- (1- (4- ( (ciclopropilmetoxi ) metil ) ciclohexil) - piperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona; (4aS, 8aS) -4- (1- (4- ( (2-fluoroetoxi)metil) ciclohexil ) piperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona; (4aS, 8aS) -4- (1- (4- ( (2 , 2-difluoroetoxi) metil) ciclohexil) -piperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1 , 4] oxazin-3 (4H) -ona; (4aS, 8aS) -4- (1- (4- ( (ciclobutilmetoxi)metil) ciclohexil) -piperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona; (4aS,8aS)-4-(l-(4- (etoximetil) -4-metilciclohexil) iperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona; . (4aR, 8aR) -4- (1- ( (ls, 4S) -4- ( (ciclopropilmetoxi ) metil ) -ciclohexil) piperidin-4 - il ) hexahidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-3(4H)-ona; (cis) -4- (1- ( (ls,4S) -4- (etoximetil) ciclohexil) piperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona; (4aR, 8aR) -6, 6-difluoro-4- (1- (4- ( isopropoximetil) ciclohexil) -piperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona,- ( aS, 8aS) -6 , 6-difluoro-4- (1- (4- (isopropoximetil) ciclohexil) -piperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona; (4aS, 8aS) -4- (1- (3- (etoximetil) ciclobutil ) piperidin-4 - il) hexahidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona; (4aS,8aS)-4-(l-(3-( (ciclobutilmetoxi) metil) ciclobutil) -piperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona; (4aS,8aS) -4- (1- (3- ( (ciclopropilmetoxi) metil) ciclobutil) -piperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona; (4aS, 8aS) -4- (1- ( (IR, 3S) -3- (etoximetil) ciclopentil) iperidin- -il) hexahidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona; (4aS, 8aS) -4- (1- ( (1S, 3R) -3- (etoximetil) ciclopentil ) piperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona; (4aS, 8aS) -4- (1- (3- (etoximetil).ciclopentil)piperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1 , 4] oxazin-3 (4H) -ona; (4aR, 8aR) -4- (1- ( (IR, 3S) -3- (etoximetil) ciclopentil) piperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona; (4aS, 7aR) -4- (1- ( (ls, 4R) -4- ( (ciclopropilmetoxi ) metil) -ciclohexil) piperidin-4- il) hexahidrociclopenta [b] [1,4] oxazin-3(2H)-ona; 4- (1- ( (ls,4R) -4- ( (ciclopropilmetoxi) metil) ciclohexil) -piperidin-4-il) hexahidrociclopenta [b] [1,4] oxazin-3 (2H) -ona; (4aR, 8aS) -1- (1- (4- ( (2, 2-difluoroetoxi) metil) ciclohexil) -piperidin-4-il) octahidroquinazolin-2 (1H) -ona; enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, sales de los mismos farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos.
Se entenderá que cuando los compuestos de la presente invención contienen uno o más centros quirales, los compuestos de la invención pueden existir en, y pueden ser aislados como, las formas enantioméricas o diastereoméricas , o como una mezcla racémica. La presente invención incluye cualesquiera enantiómeros, diastereómeros, racematos o mezclas de los mismos, posibles, de un compuesto de la fórmula I . Las formas activas ópticamente del compuesto de la invención pueden ser preparadas, por ejemplo, por la separación cromatográfica quiral de un racemato, por la síntesis de las materias primas ópticamente activas o por la síntesis asimétrica basado en los procedimientos descritos posteriormente.
También se apreciará que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir como isómeros geométricos, por ejemplo los isómeros E y Z de los alquenos. La presente invención incluye cualquier isómero geométrico de un compuesto de la fórmula I . Se entenderá además que la presente invención abarca los tautómeros de los compuestos de la fórmula I .
También se entenderá que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en las formas solvatadas, por ejemplo hidratadas, así como en las formas no solvatadas. Se entenderá además que la presente invención abarca la totalidad de tales formas solvatadas de los compuestos de la fórmula I .
Dentro del alcance de la invención también están las sales de los compuestos de la fórmula I. En general, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención pueden ser obtenidos utilizando los procedimientos estándares bien conocidos en el arte, por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto suficientemente básico, por ejemplo una alquil amina con un ácido adecuado, por ejemplo, HCl o ácido acético, para dar un anión aceptable fisiológicamente. También será posible fabricar una sal de metal alcalino correspondiente (tal como sodio, potasio, o litio) o una sal o de metal alcalinotérreo (tal como de calcio) por el tratamiento de un compuesto de la presente invención que tiene un protón adecuadamente ácido, tal como el ácido carboxílico o un fenol con un equivalente de un hidróxido o alcóxido de metal alcalino . o de metal alcalinotérreo (tal como el etóxido o metóxido) , o una amina orgánica adecuadamente básica (tal como colina o meglumina) en un medio acuoso, seguido por técnicas de purificación convencionales .
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I anterior puede ser convertido en una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, particularmente, una sal de adición ácida tal como un clorhidrato, bromhidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato .
Se ha encontrado ahora que los compuestos de la invención tienen actividad como substancias farmacéuticas, en particular como agonistas de los receptores de MI. Más particularmente, los compuestos de la invención exhiben una actividad selectiva como el agonista de los receptores MI y son útiles en terapia, especialmente para el alivio de varias condiciones del dolor tales como el dolor crónico, dolor neuropático, dolor agudo, dolor del cáncer, dolor provocado por la artritis reumatoide, migraña, dolor visceral, etc. Esta lista no debe ser interpretada sin embargo como exhaustiva. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención son útiles en otros estados de enfermedad en los cuales está presente o implicada la disfunción de MI. Además, los compuestos de la invención pueden ser utilizados para tratar el cáncer, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, Corea de Huntington, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos de ansiedad, depresión, obesidad, trastornos gastrointestinales, y trastornos cardiovasculares.
En una modalidad particular, los compuestos pueden ser utilizados para tratar la esquizofrenia o la enfermedad de Alzheimer.
En otra modalidad, los compuestos pueden ser utilizados para tratar el dolor.
En otra modalidad particular, los compuestos pueden ser utilizados para tratar el dolor neuropático.
Los compuestos de la invención son útiles como inmunomoduladores , especialmente para enfermedades autoinmunitarias , tales como la artritis, para injertos de la piel, trasplantes de órganos y necesidades quirúrgicas semejantes, para las enfermedades relacionadas con el colágeno, varias alergias, para el uso como agentes antitumorales , y agentes antivirales.
Los compuestos de la invención son útiles en estados de enfermedad en donde está presente o implicada la degeneración o disfunción de los receptores MI en este paradigma. Esto puede involucrar el uso de las versiones etiquetadas isotópicamente de los compuestos de la invención en las técnicas de diagnóstico y las aplicaciones de la formación de imágenes tales como la tomografía de emisión de positrones (PET) .
Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de la diarrea, depresión, ansiedad y trastornos relacionados con la tensión, tales como los trastornos de la tensión post-traumática, trastorno del pánico,' trastorno de ansiedad generalizada, fobia social, y el trastorno obsesivo-compulsivo, incontinencia urinaria, eyaculación prematura, varias enfermedades mentales, tos, edema pulmonar, varios trastornos gastro-intestinales , por ejemplo, constipación, enfermedades gastrointestinales funcionales tales como el síndrome de colon irritable y dispepsia funcional, enfermedad de Parkinson y otros trastornos motrices, lesión traumática del cerebro, apoplejía, infarto del miocardio después de la cardioprotección, obesidad, lesión espinal y adicción a las drogas, incluyendo el tratamiento del abuso del alcohol, nicotina, opioides y otras drogas y para los trastornos del sistema nervioso simpático por ejemplo la hipertensión.
Los compuestos de la invención son útiles como un agente analgésico para su uso durante la anestesia general y el cuidado de la anestesia verificado. Las combinaciones de los agentes con diferentes propiedades son utilizados frecuentemente para lograr un balance de los efectos necesarios parta mantener el estado anestésico (por ejemplo, la amnesia, analgesia, relajación y sedación muscular). Incluidos en esta combinación están los anestésicos inhalados, hipnóticos, ansiolíticos , bloqueadores neuromusculares y opiodes.
También está dentro del alcance de la invención el uso de cualquiera de los compuestos de acuerdo con la fórmula I anterior, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las condiciones descritas anteriormente .
Un aspecto adicional de la invención es un método para el tratamiento de un sujeto que padece de cualquiera de las condiciones descritas anteriormente, por lo cual una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la fórmula I anterior, es administrada a un paciente que tenga la necesidad de tal tratamiento.
Por consiguiente, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como se definió aquí anteriormente para su uso en terapia.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como se definió aquí anteriormente en la manufactura de un medicamento para su uso en terapia.
En el contexto de la presente especificación, el término "terapia" también incluye la "profilaxis" a menos que existan indicaciones específicas para lo contrario. El término "terapéutico" y "terapéuticamente" deben ser interpretados de acuerdo con esto. El término "terapia" dentro del contexto de la presente invención abarca además administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, para mitigar ya sea un estado de enfermedad preexistente, o una condición aguda o crónica, o una condición recurrente. Esta definición también abarca terapias profilácticas para la prevención de las condiciones recurrentes, y una terapia continua para los trastornos crónicos.
Los compuestos de la presente invención son útiles en terapia, especialmente para la terapia de varias condiciones del dolor incluyendo, pero sin estar limitado a: dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor de espalda, dolor del cáncer, y dolor visceral. En una modalidad particular, los compuestos son útiles en terapia para el dolor neuropático. En una modalidad aún más particular, los compuestos son útiles en terapia para el dolor neuropático crónico.
En el uso para terapia- en un animal de sangre caliente como un ser humano, el compuesto de la invención puede ser administrado en la forma de una composición farmacéutica convencional por cualquier ruta, incluyendo de manera oral, intramuscular, subcutánea, tópica, intranasal, intraperitoneal , intratorácica, intravenosa, epidural, intratecal, transdérmica, intracerebroventricular y por inyección, en las articulaciones.
En una modalidad de la invención, la ruta de administración puede ser oral, intravenosa o intramuscular.
La dosificación dependerá de la ruta de administración, la severidad de la enfermedad, la edad y el peso del paciente y otros factores considerados normalmente por el médico que proporciona la atención, cuando se determina el régimen individual y el nivel de dosificación que sean los más apropiados para un paciente particular.
Para la preparación de composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de esta invención, los portadores farmacéuticamente aceptables, inertes, pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones de la forma sólida incluyen los polvos, tabletas, gránulos dispersables , cápsulas, sellos y supositorios.
Un portador sólido puede ser una o más substancias, las cuales también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes , solubilizantes , lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, o agentes desintegrantes de la tableta; y también puede ser un material encapsulante.
En los polvos, el portador es un sólido finalmente dividido, que está mezclado con el compuesto finamente dividido de la invención, o el componente activo. En las tabletas, el componente activo es mezclado con el portador que tiene las propiedades de fijación necesarias en las proporciones adecuadas y compactadas en la forma y tamaño deseados.
Para la preparación de composiciones de supositorios, una cera de punto de fusión bajo tal como una mezcla de los glicéridos de ácidos grasos y la manteca de cacao es fundida primero y el ingrediente activo es dispersado en la misma, por ejemplo, por agitación. La mezcla homogénea fundida es vertida entonces en los moldes de tamaño conveniente y se deja que se enfríen y solidifiquen. Los portadores adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina, almidón, tragacanto, metil celulosa, carboximetil celulosa sódica, una cera de punto de fusión bajo, manteca de cacao, y semejantes.
El término composición también está propuesto para incluir la formulación del componente activo con el material de encapsulación como un portador que provee una cápsula en la cual el componente activo (con o sin otros portadores) está rodeado por un portador que por consiguiente está en asociación con el mismo, de manera semejante, están incluidos los sellos.
Las tabletas, polvos, sellos, y cápsulas, pueden ser utilizadas como formas de dosificación sólida adecuadas para administración oral.
Las composiciones de las formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones. Por ejemplo, las soluciones de propilenglicol acuoso o de agua estéril, de los compuestos activos, pueden ser preparaciones líquidas adecuadas para administración parenteral . Las composiciones líquidas también pueden ser formuladas en solución en la solución de polietilenglicol acuosa.
Las soluciones acuosas para administración oral pueden ser preparadas por la disolución del componente activo en agua y agregando los colorantes, agentes saborizantes , estabilizadores, y agentes espesantes, adecuados, cuando sea deseable. Las suspensiones acuosas para uso oral se pueden hacer por la dispersión del componente activo finamente dividido en agua junto con un material viscoso >tales como las gomas sintéticas naturales, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes de suspensión conocidos para el arte de la formulación farmacéutica.
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica preferentemente incluirá desde 0.05 hasta 99 % en peso) , más preferentemente desde 0.10 hasta 50 % en peso, del compuesto de la invención, todos los porcentajes en peso están basados en la composición total.
Una cantidad terapéuticamente efectiva para la práctica de la presente invención puede ser determinada, por el uso de los criterios conocidos que incluyen la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, e interpretada dentro del contexto de las enfermedades que están siendo tratadas o que están siendo prevenidas, por una persona con experiencia ordinaria en el arte.
Dentro del alcance de la invención está el uso de cualquier compuesto de la fórmula I como se definió anteriormente para la manufactura de un medicamento.
También está dentro del alcance de la invención el uso de cualquier compuesto de la fórmula I para la manufactura de un medicamento para la terapia del dolor.
Se proporciona adicionalmente el uso de cualquier compuesto de acuerdo con la fórmula I para la manufactura de in medicamento para la terapia de varias condiciones del dolor que incluyen, pero no están limitadas a: dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor de espalda, dolor del cáncer y dolor visceral.
Un aspecto adicional de la invención es un método para terapia de un sujeto que padece de cualquiera de las condiciones descritas anteriormente, por lo cual una cantidad efectiva del compuesto de acuerdo con la fórmula I anterior, es administrada a un paciente que tenga la necesidad de tal terapia .
Adicionalmente , se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable.
Particularmente, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable para terapia, más particularmente para la terapia del dolor.
Además, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable para su uso en cualquiera de las condiciones descritas anteriormente.
En una modalidad adicional, un compuesto de la presente invención, o una composición farmacéutica o una formulación que comprende un compuesto de la presente invención puede ser administrado concurrentemente, simultáneamente, consecutivamente o separadamente con uno o más compuestos activos farmacéuticamente seleccionados de los siguientes: (i) antidepresivos tales como amitriptilina, amoxapina, bupropion, citalopram, clomipramina, desipramina, doxepina duloxetina, elzasonan, escitalopram, fluvoxamina, fluoxetina, gepirona, imipramina, ipsapirona, maprotilina, nortriptilina, nefazodona, paroxetina, fenelzina, protriptilina, reboxetina, robalzotan, sertralina, sibutramina, tionisoxetina, tranicilpromaina, trazodona, trimipramina, venlafaxina, y equivalentes y los isómeros y metabolitos farmacéuticamente aceptables de los mismos; (ii) antipsicóticos atípicos incluyendo por ejemplo quetiapina y los isómeros y los metabolitos de los mismos farmacéuticamente activos; amisulprida, aripiprazol, asenapina, bencisoxidilo, bifeprunox, carbamazepina, clozapina, clorpromazina, debenzapina, divalproex, duloxetina, eszopiclona, haloperidol, iloperidona, lamotrigina, litio, loxapina, mesoridazina, olanzapina, paliperidona, perlapina, perfenazina, fenotiazina, fenilbutilpiperidina, pimozida, proclorperazina, risperidona, quetiapina, sertindol, sulpirida, suproclona, suriclona, tioridazina, trifluoperazina , trimetozina, valproato, ácido valproico, zopiclona, zotepina, ziprasidona y los equivalentes de los mismos; (iii) antipsicóticos incluyendo por ejemplo amisulprida, aripiprazol, asenapina, bencisoxidilo, bifeprunox, carbamazepina, clozapina, clorpromazina, debenzapina, divalproex, duloxetina, eszopiclona, haloperidol, iloperidona, lamotrigina, loxapina, mesoridazina, olanzapina, paliperidona, perlapina, perfenazina, fenotiazina, fenilbutilpiperidina, pimozida, proclorperazina, risperidona, sertindol, sulpirida, suproclona, suriclona, tioridazina, trifluoperazina , trimetozina, valproato, ácido valproico, zopiclona, zotepina, ziprasidona y los equivalentes y los isómeros y metabolitos de los mismos farmacéuticamente aceptables; (iv) ansiolíticos incluyendo por ejemplo alnespirona, azapironas, benzodiazepinas , barbituratos tales como adinazolam, alprazolam, balezapam, bantezapam, bromazepam, brotizolam, buspirona, clonazepam, clorazepato, clordiazepoxido, ciprazepam, diazepam, difenhidramina, estazolam, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fosazepam, lorazepam, lormetazepam, meprobamato, midazolam, nitrazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, reclazepam, tracazolato, trepipam, temazepam, triazolam, uldazepam, zolazepam, y los equivalentes y los isómeros y metabolitos de los mismos farmacéuticamente aceptables; (v) anticonvulsivos, incluyendo, por ejemplo, carbamazepina, valproato, lamotrigina, gabapentina, y equivalentes y los isómeros y metabolitos de los mismos farmacéuticamente activos; (vi) terapias para la enfermedad de Alzheimer incluyendo, por ejemplo, donepezilo, memantina, tacrina y equivalentes y los isómeros y metabolitos de los mismos farmacéuticamente activos; (vii) terapias para la enfermedad de Parkinson, incluyendo, por ejemplo, deprenilo, L-dopa, Requip, Mirapex, inhibidores de MAO tales como selegina y rasagilina, inhibidores de comP tales como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de la reabsorción de dopamina, antagonistas de NMDA, antagonistas de nicotina, agonistas e inhibidores de dopamina de la óxido nítrico sintasa neuronal y los equivalentes y los isómeros y metabolitos de los mismos farmacéuticamente aceptables; (viii) terapias para la migraña incluyendo, por ejemplo, almotriptano, amantadina, bromocriptina, butalbital, cabergolina, dicloralfenazona, eletriptano, frovatriptano, lisurida, naratriptano, pergolida, pramipexol, rizatriptano, ropinirol, sumatriptano, zolmitriptano, zomitriptano, y los equivalentes y los isómeros y metabolitos de los mismos farmacéuticamente activos; (ix) terapias para apoplejía incluyendo, por ejemplo, abciximab, activasa, NXY-059, citicolina, crobenetina, desmoteplasa, repinotan, traxoprodil y equivalentes y los isómeros y metabolitos de los mismos farmacéuticamente activos; (x) terapias de incontinencia urinaria para una vejiga superactiva, incluyendo por ejemplo, darafenacina , falvoxato, oxibutinina, propiverina, robalzotan, solifenacina, tolterodina y los equivalentes y los isómeros y metabolitos de los mismos farmacéuticamente activos; (xi) terapias para el dolor neuropático ' incluyendo, por ejemplo, gabapentina, lidoderm, pregablina y los equivalentes y los isómeros y metabolitos de los mismos farmacéuticamente activos; (xii) terapias para el dolor noniceptivo tales como celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, rofecoxib, valdecoxib, diclofenaco, loxoprofeno, naproxeno, paracetamol y los equivalentes y los isómeros y metabolitos de los mismos farmacéuticamente activos; (xiii) terapias para el insomnio incluyendo, por ejemplo, alobarbital, alonimid, amobarbital, benzoctamina, butabarbital , capurida, chloral, cloperidona, cloretato, dexclamol-, etclorvinol, etomidato, glutetimida, halazepam, hidroxizina, mecloqualona, melatonina, mefobarbital , metacualona, midaflur, nisobamato, pentobarbital , fenobarbital , propofol, roletamida, triclofos, secobarbital , zaleplon, zolpidem y los equivalentes y los isómeros y metabolitos de los mismos farmacéuticamente activos; y (xiv) estabilizadores del humor que incluyen, por ejemplo, carbamazepina, divalproex, gabapentina, lamotrigina, litio, olanzapina, quetiapina, valproato, ácido valproico, verapamilo y los equivalentes y los isómeros y metabolitos de los mismos farmacéuticamente activos.
Tales combinaciones emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito aquí y el otro compuesto o compuestos farmacéuticamente activos dentro de los intervalos de dosificación aprobados y/o la dosificación descrita en la referencia de la publicación.
En una modalidad todavía adicional, un compuesto de la presente invención, o una composición farmacéutica o una formulación que comprende un compuesto de la presente invención puede ser administrado concurrentemente, simultáneamente, consecutivamente o separadamente con uno o más de los compuestos farmacéuticamente activos seleccionados de buprenorfina; dezocina; diacetilmorfina ; fentanilo; acetato de levometadilo; meptazinol, morfina; oxicodona; oximorfona; remifentanilo; sufentanilo; y tramadol.
En una . modalidad particular, la misma puede ser particularmente efectiva para administrar una combinación que ya tiene un compuesto de la invención y un segundo compuesto activo seleccionado de buprenorfina; dezocina; diacetilmorfina; fentanilo; acetato de levometadilo; meptazinol; morfina,-oxicodona; oximorfona; remifentanilo; sufentanilo; y tramadol para tratar el dolor noniceptivo crónico. La eficacia de esta terapia puede ser demostrada utilizando un ensayo de hiperalgesia por calor de SNL de la rata descrito posteriormente .
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método de preparación de los compuestos de la presente invención.
En una modalidad, la invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I , que comprende : hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de en donde R4 es hidrógeno, y R1, R2, R3, m, n, q, t, Y y X son como se definieron anteriormente.
Opcionalmente , la etapa de hacer reaccionar compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula se lleva a cabo en la presencia de un agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, o un equivalente de los mismos .
En otra modalidad, ciertos compuestos de la invención se pueden hacer de acuerdo con el siguiente esquema de reacción, en donde: R1, R2, R3, R4, m, n, t, X y Y son como se definieron anteriormente .
Evaluación Biológica Ensayo de FLIPR™ de movilización del calcio en el MI humano, MI de la rata, M3 humano y M5 humano La actividad del compuesto en la presente invención (EC50 o IC50) se mide utilizando un ensayo de formación de imágenes a base de 384 placas que verifica la liberación de Ca2 intracelular inducido por los fármacos en las células enteras. La activación de hMl (subtipo 1 del receptor muscarínico humano, acceso del gene bank NM_000738) , rMl (el subtipo 1 del receptor muscarínico de la rata, acceso del gene bank NM_080773) , hM3 (subtipo 3 del receptor muscarínico humano, acceso del gene bank NM_000740NM_000740) , y hM5 (el subtipo 5 del receptor muscarínico humano, acceso del gene bank NM_0121258) , los receptores expresados en las células de CHO (células de los ovarios del hámster chino, ATCC) se cuantifica en un instrumento FLIPR IITM de molecular Devices con un incremento en la señal fluorescente. La inhibición de hM3 y hM5 por los compuestos se determina por la reducción en la señal fluorescente en respuesta a una activación de acetilcolina 2 nM.
Las células de CHO son colocadas en placas en las placas de poli-D-lisina de fondo claro/negro de 380 cavidades, 4663) a 8000 células/cavidad/50 µ? durante 24 horas en un incubador modificado (5 % de C02 y 37 °C) en el medio D EM/F12 (Wisent 319-075-CL) sin el agente de selección. Previo al experimento, el medio de cultivo de las células se remueve . de ' las placas por inversión. Una solución de carga de 25 µ? de la solución balanceada de Hank IX (Wisent 311-506-CL), HEPES 10 mM (Wisent 330-050-EL) y Probenecid 2.5 mM a pH 7.4 (Sigma Aldrich Canadá P8761-100g) con 2 µ? del tinte indicador de calcio (Fluo-4AM, Molecular Probes F14202) y el ácido F127 de Pluronic al 0.002 % (Invitrogen P3000MP) es agregado a cada cavidad. Las placas son incubadas a 37 °C durante 60 minutos previo al inicio del experimento. La incubación se termina lavando las células cuatro veces en el amortiguador de ensayo, dejando un amortiguador de 25 µ? residual por cavidad. Las placas de las células son transferidas entonces al FLIP listo para las adiciones del compuesto.
El día del experimento, la acetilcolina y los compuestos son diluidos en el amortiguador de ensayo en un intervalo de concentración de tres veces (dilución en serie de 10 puntos) para la adición por el instrumento de FLIPR. Para todas las células de calcio, se tomó una lectura de la línea base durante 10 segundos seguido por la adición de 12.5 µ? de compuestos, conduciendo a un volumen total de la cavidad de 37.5 µ? . Los datos son colectados cada segundo para 60 imágenes y luego cada 6 segundos para 20 imágenes previo a la adición del agonista. Para el hM3 y el hM5 , antes de la adición del agonista, se toma una segunda lectura de la línea base durante 10 segundos seguido por la adición de 12.5 µ? del agonista o el amortiguador, produciendo un volumen final de 50 µ? . Después de la estimulación con el agonista, el FLIPR continua recolectando los datos cada segundo para 60 imágenes y luego cada 6 segundos para 20 imágenes. La emisión por fluorescencia se lee utilizando el filtro 1 (emisión de 510-570 nm) por el FLIPR sobre una cámara de CCD a bordo.
Los datos de salida de la modificación del calcio son calculados como la unidad de fluorescencia relativa máxima (RFU) menos el valor mínimo para el marco de lectura tanto del compuesto como del agonista (excepto para hMl y rMl utilizando solamente el RFU máximo) . Los datos son analizados utilizando agentes sigmoidales de un programa de ajuste de la curva no lineal (Excel versión 4.2.2 de XLfit agregado en la versión 4.2.2 integrada en la versión 2.1.2 de 18 math 1Q integrada en 18) . Todos los valores de pEC50 y de pIC50 son reportados como promedios aritméticos + error estándar del promedio de los "n" experimentos independientes .
Fijación de GTPyS del receptor de hM2 Las membranas producidas a partir de las células de los ovarios del hámster chino (CHO) que expresan el receptor de Inhumano clonado (el subtipo 2 del receptor muscarínico humano, acceso del gene bank M_00739) , son obtenidas de Perkin-Elmer (RBH 2M) . Las membranas son descongeladas a 37 °C, se hacen pasar 3 veces a través de una aguja de extremo desafilado de calibre 23, diluido en el amortiguador de fijación de GTPyS (HEPES 50 mM, NaOH 20 mM, NaCl 100 mM, EDTA 1 mM, MgCl2 5 mM, pH 7.4, DTT 100 µ?) . Los valores de EC50, IC50 y E,^ de los compuestos de la invención son evaluados a partir de las curvas de respuesta de la dosis de 10 puntos (intervalo de concentrados de tres veces) realizadas en 60 µ? en la placa de la superficie de fijación no específica de 384 cavidades (Corning) . Diez microlitros de la placa de las curvas de respuesta de la dosis (concentración 5X) son transferidas a otra placa de 384 cavidades que contiene 25 µ? de lo siguiente: 5 µg de las membranas de hM2, 500 µg de los glóbulos de Flashblue (Perkin-Elmer) y GDP 25 µ?. Unos 15 µ? adicionales que contienen 3.3X (60,000 dpm) de GTP sS (0.4 mM final) son agregados a las cavidades conduciendo a un volumen de la cavidad total de 50 µ? . La fijación de [35S]GTPYS estimulada basal y máxima, son determinadas en la presencia y ausencia de 30 µ? finales del agonista de acetilcolina . La mezcla de membranas/glóbulos es pre-incubada durante 15 minutos a la temperatura ambiente con GDP 25 µ? previo a la distribución en las placas (12.5 µ? final) . La inversión de la estimulación inducida por acetilcolina (2 µ? final) de la fijación de [35S]GTPyS se utiliza para evaluar las propiedades antagonistas (IC50) de los compuestos. Las placa se incuban durante 60 minutos a temperatura ambiente luego se centrifugan a 400 rpm durante 5 minutos. La radioactividad (cpm) es contabilizada en un aparato de Trilux (Perkin-Elmer) .
Los valores de EC50, IC50 y Emax son obtenidos utilizando ajustes sigmoidales de un programa de ajuste de la curva no lineal (Excel versión 4.2.2 de XLfit agregado en la versión 4.2.2 integrada en la versión 2.1.2 de 18 math 1Q integrada en 18) de la fijación de [35S]GTPyS estimulada, porcentual contra log (ligando molar) . Todos los valores de pECso y pIC50 son reportados como promedios aritméticos + error estándar del promedio de "n" experimentos independientes) .
Fijación de GTPyS al receptor de hM4 Las membranas producidas a partir de las células de los ovarios del hámster chino (CHO) que expresan el receptor de M4 humano clonado (el subtipo 4 del receptor muscarínico humano, acceso del gene bank NM_00741) , son obtenidas de Perkin-Elmer (RBHM4M) . Las membranas son descongeladas a 37 °C, se hacen pasar 3 veces a través de una aguja de extremo desafilado de calibre 23, diluido en el amortiguador de fijación de GTPyS (HEPES 50 mM, NaOH 20 mM, NaCl 100 mM, EDTA 1 mM, MgCl2 5 mM, pH 7.4, DTT 100 µ?) . Los valores de EC50, IC50 y Emax de los compuestos de la invención son evaluados a partir de las curvas de respuesta de la dosis de 10 puntos (intervalo de concentrados de tres veces) realizadas en 60 µ? en la placa de la superficie de fijación no específica de 384 cavidades (Corning) . Diez microlitros de la placa de las curvas de respuesta de la dosis (concentración 5X) son transferidas a otra placa de 384 cavidades que contiene 25 µ? de lo siguiente: 10 µ9 de las membranas de hM4 , 500 µ9 de los glóbulos de Flashblue (Perkin-Elmer) y GDP 40 µ?. Unos 15 µ? adicionales que contienen 3.3X (60,000 dpm) de GTPy35S (0.4 m final) son agregados a las cavidades conduciendo a un volumen de la cavidad total de 50 µ? . La fijación de [35S]GTPyS estimulada basal y máxima, son determinadas en la presencia y ausencia de 30 µ? finales del agonista de acetilcolina. La mezcla de membranas/glóbulos es pre- incubada durante 15 minutos a la temperatura ambiente con GDP 40 µ? previo a la distribución en las placas (20 µ? final) . La inversión de la estimulación inducida por acetilcolina (10 µ? final) de la fijación de [35S]GTPyS se utiliza para evaluar las propiedades antagonistas (IC50) de los compuestos. Las placa se incuban durante 60 minutos a temperatura ambiente luego se centrifugan a 400 rpm durante 5 minutos. La radioactividad (cpm) es contabilizada en un aparato de Trilux (Perkin-Elmer) .
Los valores de EC50, IC50 y Emax son obtenidos utilizando ajustes sigmoidales de un programa de ajuste de la curva no lineal (Excel versión 4.2.2 de XLfit agregado en la versión 4.2.2 integrada en la versión 2.1.2 de 18 math 1Q integrada en 18) de la fijación de [35S]GTPyS estimulada, porcentual contra log (ligando molar). Todos los valores de pEC50 y pIC50 son reportados como promedios aritméticos + error estándar del promedio de "n" experimentos independientes) .
Ciertas propiedades biológicas de ciertos compuestos de la invención se midieron utilizando uno o más ensayos descritos anteriormente como se listan en la tabla 1 como se da enseguida.
Tabla 1 - Ciertas propiedades biológicas de ciertos compuestos de la invención Número de hMl EC50 hM2 EC50 hM3 EC50 hM4 EC50 bM5 EC50 ejemplo (nM) (nM) (nM) (nM) (nM) Ejemplo 01 21 7700 >40000 > 51940 >40000 Ejemplo 02 2 240 1600 520.9 >2770 Ejemplo 03 58 1700 >40000 >14500 Ejemplo 04 3.2 660 5100 683.5 >40000 Ejemplo 05 160 Ejemplo .06 41 2500 > 90000 Ejemplo 07 660 Ejemplo 08 5.2 350 1100 985 69 Ejemplo 09 31 Ejemplo 10 68 Ejemplo 11 43 >40000 Ejemplo 12 60 >40000 Ejemplo 13 17 > 21000 >40000 >23360 >40000 Ejemplo 14 9.9 2800 >40000 4841 >40000 Ejemplo 15 10 3500 >40000 >33460 >40000 Ejemplo 16 190 Ejemplo 17 88 >48000 >90000 Ejemplo 18 7.8 3500 >40000 >24900 >40000 Ejemplo 19 14 8700 >40000 >43370 >40000 Ejemplo 20 170 Ejemplo 21 110 Ejemplo 22 5.6 1000 >90000 Ejemplo 23 38 >1200 >90000 Ejemplo 24 41 >5700 >40000 >90000 >40000 Ejemplo 25 9.6 >2700 >40000 >26520 >40000 Ejemplo 26 17 >3600 >40000 >90000 >40000 Ejemplo 27 4.2 870 >40000 >90000 >40000 Ejemplo 28 51 >90000 >40000 >40000 Ejemplo 29 150 >90000 >40000 >40000 Ejemplo 30 200 Ejemplo 31 190 Ejemplo 32 190 Ejemplo 33 110 Ejemplo 34 80 Ejemplo 35 180 Ejemplo 36 310 Ejemplo 37 34 >13000 >40000 >90000 >40000 Ejemplo 38 18 >10000 >40000 >90000 >40000 Ejemplo 39 33 5000 >40000 >90000 >40000 Ejemplo 40 57 4400 >90000 Ejemplo 41 52 >15000 Ejemplo 42 4.2 1600 >2100 4237 >4220 Ejemplo 43 12 >3900 >40000 >28150 >40000 Ejemplo 44 0.97 1600 >10000 5355 2920 Ejemplo 45 48 6100 >40000 >14720 >40000 Ejemplo 46 290 Ejemplo 47 93 Ejemplo 48 15 2200 >40000 >11740 >40000 Ejemplo 49 110 Ejemplo 50 0.76 340 Ejemplo 51 23 3000 >40000 >90000 >15700 Ensayo de hiperalgesia por calor de SNL de la rata Las ratas padecen la cirugía de ligadura del nervio espinal como se describe en Kim y Chung (1992) (referencia 1) . Brevemente, las ratas son anestesiadas con isofluorano, los especímenes L5 y L6 de la izquierda son aislados y son ligados herméticamente con hilo de seda de calibre 4-0. La herida se cierra por suturación y aplicando un adhesivo para el tejido. La prueba del compuesto se efectúa el día 9 hasta el día 36 post-cirugía .
Para la prueba del comportamiento, los animales son aclimatados al medio ambiente de la instalación de prueba durante un mínimo de 30 minutos. Para evaluar el grado de hiperalgesia, los animales son colocados en una superficie de vidrio (mantenida a 30 °C) , y una fuente de calor es enfocada sobre la superficie plantar de la pata izquierda. El tiempo desde el inicio de la aplicación de calor hasta que el animal retira la pata fue registrado. Cada animal es probado dos veces (con un intervalo de 10 minutos entre las dos pruebas) . Una revisión en la latencia del retiro de la pata (P L, promedio de las dos pruebas) con relación a los animales naturales indica un estado de hiperalgesia. Las ratas con una PWL de al menos 2 segundos menor que el PWL promedio del grupo de animales naturales, son seleccionados para la prueba del compuesto.
Cada experimento individual consiste de varios grupos de ratas SNL, un grupo que recibe el vehículo mientras que los otros grupos reciben diferentes dosis del artículo de prueba. En todos los experimentos, los animales son probados para verificar la hiperalgesia por calor utilizando la prueba plantar antes de la administración del fármaco o el vehículo para asegurar una línea base estable de la hiperalgesia por calor y las ratas son divididas uniformemente en grupos para la prueba del compuesto. A un intervalo adecuado después de la administración del vehículo o del fármaco, se efectuó otra prueba para medir la PWL. En general, los resultados de 2 experimentos individuales son agrupados conjuntamente y los datos son presentados como la latencia del retiro de la pata (PWL) promedio + error estándar del promedio (SEM) .
Una combinación que contiene un compuesto de la presente invención y morfina a una proporción predeterminada (por ejemplo, 0.64:1) puede ser probada utilizando este modelo actual. La combinación de fármacos puede ser administrada a las ratas subcutáneamente, oralmente, o como una combinación de las mismas, de manera simultánea o consecutiva. Los resultados (expresados como ED50) para la combinación pueden ser comparados con los resultados obtenidos de manera única para el compuesto de la pr¾senté invención y morfina en el intervalo de dosificación idéntico o semejante. Si el valor de ED50 de la combinación es significativamente inferior que la ED50 teórica calculada con base en la ED50 medida utilizando el compuesto de la invención y morfina únicamente, entonces una sinergia para la combinación está indicada.
Ejemplos La invención será descrita además con mayor detalle por los siguientes ejemplos que describen métodos por los cuales los compuestos de la presente invención pueden ser preparados, purificados, analizados y probados biológicamente, y que no van a ser interpretados como limitativos de la invención.
Condiciones de LCMS preparativas: Las purificaciones por LCMS de pH elevado son corridos sobre una columna Xbridge con la siguiente especificación: Xbridge Prep C18 OBD, 30 x 50, 5 um, tiempo de la corrida: 10 minutos, las fases móviles para LCMS preparativa de pH elevado son de agua y acetonitrilo a pH ~ 10. El agua de pH ~ 10 es preparada de la siguiente manera: se disuelven 3.16 g de NH4HC03 (concentración final de 10 mM) , 15 mi de hidróxido de amonio concentrado por cada 4 1 de agua. La descripción del gradiente en la parte experimental, tal como "CH3CN al 30-50 % de pH elevado" significa que el gradiente de partida para la corrida es de 30 % de CH3CN/70 % de agua durante 1 minuto, y luego se va hasta 50 % de CH3CN/50 % de agua durante 7 minutos seguido por un lavado de 2 minutos al 100 % de CH3CN.
Los compuestos descritos en esta solicitud pueden ser nombrados con el programa de nombramiento Chembridge Soft (Chemoffice 9.0.7) .
Condiciones de cromatografía quiral de fluido supercrítico : SFC quiral es corrida sobre un aparato ChiralPak AD-H o ChiralPak AS-H con las siguientes especificaciones: dimensiones de 10 x 250 mm, tamaño de partícula de 5 uM, el diluyente principal es C02 con la mezcla de los co-eluyentes tales como metanol, isopropanol y dimetiletilamina . Temperatura de la columna: 35 °C, contrapresión de 100 bares. La detección por UV fue a una longitud de onda de 215 nM.
Síntesis de los compuestos intermedios Compuesto intermediario 1: (4aR, 8aS) - 1- (piperidin-4 - il) -octahidroquinazolin-2 (1H) -ona Etapa A: Preparación del ( (1S, 2S) -2- (terc-butoxicarbonilamiho) ciclohexiDmetil metanosulfonato A una solución del (lS,2S)-2- (hidroximetil) ciclohexilcarbamato de terc-butilo (10 g, 43.67 mmol) en diclorometano (50 mi) se agrega cloruro de metanosulfonilo (4 mi, 52 mmol) por goteo a 0 °C. Luego se agrega trietilamina (7.35 mi, 52 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se apaga con hielo y se diluye con diclorometano. La fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de NaHC03 acuosa, saturada y salmuera y se seca. Se concentra in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido café (15 g) , que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (M+..1) : 308.16.
Etapa B: Preparación del (lS,2 )-2- (azidometil) ciclohexilcarbamato de terc-butilo A una solución del metanosulfonato de ((lS,2S)-2- (terc-butoxicarbonilamino) ciclohexil ) metilo (3 g, 9.76 mmol) en DMF (25 mi) se agrega azida de sodio (1.27 g, 19.54 mmol) . La mezcla se calienta a 120 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar a la temperatura ambiente y se apaga con hielo. El solvente se remueve in vacuo. El residuo se disuelve en acetato de etilo (100 mi) y se lava con NaOH IN (10 mi) . El extracto orgánico se seca y se concentra in vacuo para dar el compuesto del título (2.48 g) , que se utiliza en la etapa subsiguiente sin purificación adicional. MS (M+l) : 255.21.
Etapa C: Preparación de la (lS,2R)-2- (azidometil) ciclohexanamina A una solución del (lS,2R)-2- (azidometil) ciclohexilcarbamato de terc-butilo (2.482 g, 9.76 mmol) en MeOH (20 mi) se agrega a una solución de HCl 4M en dioxano (15 mi). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche. Se concentra in vacuo para dar el compuesto del título (2.2 g) , que se utiliza para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa D: preparación del 4- ( (1S, 2R) -2- (azidometil) ciclohexilamino) -piperidin-l-carboxilato de terc-butilo A una solución de la (lS,2R)-2- (azidomet il ) ciclohexanamina (sal de HCl, 7.53 mmol) en metanol (20 mi) se agrega el 4-oxopiperidin-l-carboxilato de tere-butilo (7.53 mmol) seguido por triacetoxi borohidruro de sodio (3 g, 14.15 mmol) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se apaga con NaOH 1N y se diluye con diclorometano . Se separan las fases y la fase acuosa se extrae varias veces con diclorometano. El extracto orgánico combinado se seca y se concentra in vacuo para proporcionar el compuesto del título (2.48 g, 98 %), que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (M+l) : 338.3.
Etapa E: Preparación del 4- ( (1S, 2R) -2- (aminometil) ciclohexilamino) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo A una solución del 4 - [4 - [ [ ( 1S , 2R) - 2 - ( az idometi 1 ) ciclohexi 1 ] amino] -l-piperidil]piperidin-l-carboxilato de tere-butilo (5.0 mmol) en MeOH (25 mi) se agrega polvo de Zn (6.5 g, 100 mmol) seguido por NH4C1 (1.36 g, 25 mmol) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite y el filtrado se concentra in vacuo para dar el compuesto del título, el cual se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (M+l): 312.3.
Etapa F: Preparación del 4- ( (4aR, 8aS) -2-oxooctahidroquinazolin-1 (2H)-il)piperidin-l-carboxilato de tere-butilo A una solución del 4 - ( ( 1S , 2R) - 2 - ( aminome i 1 ) ciclohexi lamino) piperidin-1 - carboxilato de tere-butilo (5 mmol) en MeCN (10 mi) se agrega el 1,1'-carboni ldi imidazol (1.22 g, 7.5 mmol) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente se remueve in vacuo. Se agrega agua (10 mi) al residuo seguido por diclorometano (80 mi) . Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con diclorometano (2 x 20 mi) . El extracto orgánico combinado se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04 y se filtra (trabajo estándar en fase acuosa) . El material concentrado in vacuo y el residuo se purifican por LC/MS preparativa de pH elevado para dar el compuesto del título como un sólido blanco (648 mg, 38 % en las dos etapas). S (M+l) : 338.2.
Etapa G. Preparación de la (4aR, 8aS) -1- (piperidin-4-il) octahidroquionazolin-2 (1H) -ona Una solución del 4- ( (4aR, 8aS) -2-oxooctahidroquinazol in- 1 (2H) - il ) iperidin- 1 - carboxi lato de tere-butilo (421 mg, 1.25 mmol) en HCl 4N en dioxano (5 mi) se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentra in vacuo para dar el compuesto del título (338 mg, 99 %), que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (M+l) : 238.2.
Compuesto intermediario 2: (4aS, 8aS) -4- (piperidin-4 -il) hexahidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona Etapa A. Preparación del 4- ( (1S, 2S) -2- (benciloxi) ciclohexilamino) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo Siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en la etapa D del compuesto intermediario 1, el compuesto del título se hizo a partir de la (lS,2S)-2- (benciloxi) ciclohexanamina .(3.75 g, 18.3 mmol) y 4-oxopiperidin-l-carboxilato de tere-butilo (5.44 g, 18.3 mmol). El producto sin refinar (6.45 g, 91 %) se utiliza en la etapa subsiguiente sin purificación adicional. MS (M+l) : 389.3.
Etapa B. Preparación del 4- ( ( 1S , 2S) -2- (hidroxiciclohexilamino) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo A . una solución del 4- ( (1S, 2S) -2- (benciloxi) ciclohexilamino) iperidin-l-carboxilato de terc-butilo (16.6 mmol) en EtOH (80 mi) se agrega ciclohexeno (20 mi) seguido por Pd(OH)2/C al 20 % (0.5 g) . La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 12 horas. los materiales sólidos se retiran por filtración y el material filtrado se concentra in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido blanco (5.24 g, 98 %) , que se utiliza para la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (M+l) : 299.1.
Etapa C. Preparación del 4- (2-cloro-N- ( (1S, 2S) -2-hidroxiciclohexil) acetamido) piperidin-l-carboxilato de terc-butilo A una solución del 4- ( (1S, 2S) -2- (hidroxiciclohexilamino) piperidin-l-carboxilato de terc-butilo (895 mg, 3.0 mmol) en diclorometano (30 mi) se agrega cloruro de 2-cloroacetilo (0.32 mi, 4.1 mmol) seguido por trietilamina (0.46 mi, 3.3 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Después del trabajo acostumbrado en fase acuosa, el compuesto del título fue utilizado en la etapa subsiguiente sin purificación adicional (1.08 g, 96 %) . MS (M+l) : 375.2 Etapa D. Preparación del 4- ( (4aS, 8aS) -3-oxo-2H-benzo[b] [1, 4] oxazin-4 (3H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH) -il) iperidin-l-carboxilato de tere-butilo A una solución del 4- (2-cloro-N- ( (1S, 2S) -2-hidroxiciclohexil) acetamido)piperidin-l-carboxilato de tere-butilo (1.08 g, 2.88 mmol) en THF seco (30 mi) a 0 °C se agrega xBuOK (5.76 mmol). La mezcla de la reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. Después del trabajo estándar, el producto sin refinar se utiliza en la etapa subsiguiente sin purificación adicional (0.81 g, 83 %) . MS (M+l): 339.3.
Etapa E. Preparación de la (4aS, 8aS) -4- (piperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona Una mezcla del 4 - ( (4aS , 8aS) -3 -oxo-2H-benzo.b] [1, 4] oxazin-4 (3H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH) -il) piperidin-1-carboxilato de tere -butilo (0.4 mmol) en HC1 4N (2 mi) se agita a temperatura ambiente durante 5 horas . Se concentra in vacuo para dar el compuesto del título, que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (M+l) : 239.2. Compuesto intermediario 3: 4- (propoximetil) ciclohexanóna Etapa A: Preparación del 1 , 4 -dioxaespiro [4.5] decan-8-carboxilato de etilo Una mezcla del 4-oxociclohexanocarboxilato de etilo (5.4755 g, 32.17 mmol) , etilenglicol (4.13 mi, 73.99 mmol) , y ácido sulfúrico concentrado (0.1 mi, 1.88 mmol) en tolueno (55 mi) se calienta bajo reflujo durante 16 horas con la remoción de agua por una trampa de Dean Stark. Después del trabajo estándar, el compuesto del título se obtiene como un aceite amarillo claro (5.51 g, 80 %) que se utiliza en la etapa subsiguiente sin purificación adicional.
Etapa B. Preparación del 1, 4-dioxaespiro [4.5] decan-8-ilmetanol Una solución de 1 , 4 - dioxaespiro [4.5 ] decan- 8 -carboxilato de etilo (5.5053 g, 25.69 mmol) en éter dietílico (50 mi) se enfría en un baño de hielo. Se agrega hidruro de litio y aluminio (1.336 g, 35.20 mmol) a la solución en porciones durante 15 minutos. La mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 27 horas. Se agrega agua (1.3 mi), 15 % de NaOH (1.3 mi) y agua (3.9 mi) sucesivamente a la mezcla de reacción lentamente. Se agrega Na2S04 a la mezcla, y la reacción se filtra a través de una almohadilla de Celite. Los sólidos se lavan bien con Et20, y el filtrado se concentra in vacuo para dar el compuesto del título (4.15 g, 94 %) como un líquido incoloro. 1H RMN (400 MHz, CL0R0F0RM0-D) d ppm 1.14-1.32 (m, 2H), 1.45-1.59 (m, 3), 1.67 (s, 1H) , 1.71-1.81 (m, 4H) , 3.47 (d, J = 6.6 Hz , 2H), 3.86-3.98 (m, 4H) .
Etapa C: Preparación de 8- (propoximetil) -1 , 4 - dioxaespiro [ .5] decano Una mezcla de 1, 4-dioxaespiro [4.5] decan-8-ilmetanol (0.4879 g, 2.83 mmol) , 1-yodopropano (1.105 mi, 11.33 mmol) , e hidróxido de potasio triturado (0.636 g, 11.33 mmol) en DMSO (5 mi) se agita a temperatura ambiente durante 69 horas. Se agrega salmuera (15 mi) y éter dietílico (20 mi) a la mezcla de reacción. Las capas se separan, y la capa acuosa se extrae con éter dietílico adicional (2 x 20 mi) . El extracto orgánico combinado se lava con salmuera (15 mi) , se seca sobre Na2S04, y se concentra in vacuo para dar el 'compuesto del título (0.584 g, 96 %) como un aceite amarillo claro, que se utiliza en la etapa subsiguiente sin purificación adicional .
Etapa D: Preparación de la 4 - (propoximetil ) ciclohexanona A una solución del 8- (propoximetil) -1, 4-dioxaespiro [4.5] decano (0.5842 g, 2.73 mmol) en THF (12 mi) se agrega HCl 3M (2.5 mi, 7.50 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 19 horas. La mezcla de reacción se concentra in vacuo. Se agrega éter dietílico (10 mi) al residuo y la mezcla se carga sobre un cartucho de extracción de fase sólida. El cartucho se eluye con éter dietílico (3 x 8 mi) . El eluyente se concentra in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía en columna con gel de sílice (3-30 % de EtOAc :heptano) para dar el compuesto del título (0.229 g, 49.3 %) como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz , CLOROFORMO-D) d ppm 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.37-1.53 (m, 2H) , 1.53-1.71 (m, 2H) , 1.94-2.20 (m, 3H) , 2.25-2.50 (m, 4H) , 3.33 (d, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.40 (t, J = 6.6 Hz, 2H) .
Compuesto intermediario 4: 4- (etoximetil) ciclohexanona Etapa A: Preparación del 8- (etoximetil) -1, 4-dioxaespiro [4.5] decano Siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en la etapa C del compuesto intermediario 3, el compuesto del título se hizo a partir de 1, 4-dioxaespiro [4.5] decan-8-ilmetanol (0.3131 g, 1.82 mmol) e yodoetano (0.582 mi, 7.27 mmol) . El compuesto del título (0.340 g, 93 %) se obtuvo como un aceite amarillo claro, que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RM (400 MHz, CL0ROF0RMO-D) d ppm 1.11-1.30 (m, 5H) , 1.43-1.67 (m, 3H) , 1.68-1.84 (m, 4H) , 3.23 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.44 (c, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.84-3.99 (m, 4H) .
Etapa B: Preparación de la 4- (etoximetil) ciclohexanona Siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en la etapa D el compuesto intermediario 3, el compuesto del título se hizo a partir del 8- (etoximetil )- 1 , -dioxaespiro [4.5] decano (0.364 g, 1.82 mmol). El compuesto del título (0.211 g, 74.5 %) se obtuvo como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 8 ppm 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.34-1.50 (m, 2H) , 1.94-2.06 (m, 1H) , 2.06-2.16 (m, 2H) , 2.25-2.43 (m, 4H) , 3.31 (d, J = 6.6 Hz , 2H) , 3.47 (c, J = 7.0 Hz, 2H) .
Compuesto intermediario 5: 4- (isopropoximetil) ciclohexanona Etapa A: Preparación de 8 - (isopropoximetil )- 1 , 4 -dioxaespiro [4.5] decano Una mezcla de 1 , 4 -dioxaespiro [4.5 ] decan- 8 -ilmetanol (0.4374 g, 2.54 mmol),' 2 -yodopropano (1.977 mi, 19.81 mmol), y óxido de plata (I) (1.104 g, 4.76 mmol) se agita a temperatura ambiente con protección de la luz durante 141 horas. El Et20 (5 mi) se agrega a la mezcla de reacción y se filtra. El sólido se lava bien con Et20, y el filtrado se concentra in vacuo. El residuo se reparte entre agua (20 mi) y hexanos (20 mi) . Las capas se separan, la capa orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra in vacuo para dar el compuesto del título (0.476 g, 87 %) como un líquido incoloro, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa B: Preparación de 4- (isopropoximetil) ciclohexanona Siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en la etapa D del compuesto intermediario 3, el compuesto del titulo se hizo a partir del 8- (isopropoximetil) -1, 4-dioxaespiro [4.5] decano (0.4757 g, 2.22 mmol) . El producto sin refinar se purifica por cromatografía instantánea (EtOAc :heptano al 3-30 %) para dar el compuesto del título (0.251 g, 66.5 %) como un líquido incoloro. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 6H) , 1.35-1.51 (m, 2H) , 1.92-2.07 (m, 1H) , 2.08-2.19 (m, 2H) , 2.28-2.45 (m, 4H) , 3.32 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.48-3.61 (m, 1H) .
Compuesto intermediario 6: 4-propoxiciclohexanona Etapa A: Preparación de 4 -dioxaespiro [4.5] decan- 8-ol Una solución de la 4-dioxaespiro [4.5] decan-8-ona (5.0134 g, 32.10 mmol) en metanol (100 mi) se enfría en un baño de hielo. Se agrega borohidruro de sodio (3.64 g, 96.30 mmol) en porciones durante 20 minutos a la solución. La mezcla se agita a 0 °C durante 30 minutos. La mezcla de la reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Después del trabajo de la manera estándar, el compuesto del título (5.56 g, 109 %) se obtuvo como un aceite amarillo, que se utilizó en la subsiguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.47-1.70 (m, 5H) , 1.72-1.92 (m, 4H) , 3.70-3.83 (m, 1H) , 3.85-3.96 (m, 4H) .
Etapa B: Preparación del 8-propoxi-l, 4-dioxaespiro [4.5] decano Siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en la etapa C del compuesto intermediario 3, el compuesto del título se hizo a partir del 1, 4-dioxaespiro [ .5] decan-8-ol (0.3865 g, 2.44 mmol) y 1-yodopropano (0.¾53 mi, 9.77 mmol). El compuesto del título (0.346 g, 70.6 %) se obtuvo como un aceite de color amarillo claro, que se utiliza en la etapa subsiguiente sin purificación adicional.. 1H RMN (400 MHz, • CLOROFORMO-D) d ppm 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.46-1.62 (m, 4H) , 1.62-1.75 (m, 2H) , 1.74-1.85 (m, 4H) , 3.32-3.40 (m, 3H) , 3.86-3.97 (m, 4H) .
Etapa C: Preparación de 4-propoxiciclohexanona Siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en la etapa D del compuesto intermediario 3, el compuesto del título se hizo a partir del 8-propoxi-l, 4- dioxaespiro [4.5] decano (0.3456 g, 1.73 mmol) . El producto sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (EtOAc : heptano al 3-30 %) para dar el compuesto del título (0.162 g, 60 %) como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.54-1.68 (m, 2H) , 1.85-1.97 (m, 2H) , 1.99-2.13 (m, 2H) , 2.18-2.30 (m, 2H) , 2.50-2.63 (m, 2H) , 3.44 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.64-3.72 (m, 1H) .
Compuesto intermediario 7: 4 -isopropoxiciclohexanona Etapa A: Preparación de 8-isopropoxi-l, 4-dioxaespiro [4.5] decano Siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en la etapa A del compuesto intermediario 5, el compuesto del título se hizo a partir del 1,4-dioxaespiro [4.5] decan-8-ol (0.4401 g, 2.78 mmol) y 2-yodopropano (2.166 mi, 21.70 mmol). El compuesto del título (0.449 g, 81 %) se obtiene como un líquido amarillo claro, que se utiliza en la etapa subsiguiente sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz , CLOROFORMO-D) d ppm 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.45-1.57 (m, 2H) , 1.57-1.72 (m, 2H) , 1.72-1.85 (m, 4H) , 3.38-3.50 (m, 1H) , 3.58-3.70 (m, 1H) , 3.86-3.97 (m, 4H) .
Etapa B: Preparación de la 4-isopropoxiciclohexanona Siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en la etapa D del compuesto intermediario 3, el compuesto del título se hace a partir del 8 - isopropoxi -1 , 4 -dioxaespiro [4.5] decano (0.4489 g, 2.24 mmol). El producto sin refinar se purifica por cromatografía en columna por desorción súbita (EtOAc : heptano al 3-30 %) para dar el compuesto del título (0.278 g, 80 %) como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.17 (d, J = 6.2 Hz, 6H) , 1.81-2.05 (m, 4H) , 2.16-2.31 (ra, 2H) , 2.50-2.65 (m, 2H) , 3.67-3.75 (m, 1H) , 3.75-3.81 (m, 1H) .
Compuesto intermediario 8: 4- (prop-2-iniloxi) ciclohexanona Etapa A: Preparación del 8- (prop-2-iniloxi) -1, 4-dioxaespiro [4.5] decano Siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en la etapa C del compuesto intermediario 3, el compuesto del título se hace a partir del 1, 4 -dioxaespiro [4.5] decan-8-ol (0.4080 g, 2.58 mmol) y el 3-bromoprop-l-ino (al 80 % en peso en xileno) (0.286 mi, 2.58 mmol). El producto sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (EtOAc :heptano al 3-30 %) para dar el compuesto del títul (0.085 g, 16.75 %) como un aceite incoloro. 1H R (400 MHz CLOROFORMO-D) d ppm 1.46-1.62 (m, 2H) , 1.64-1.92 (m, 6H) 2.38 (t, J = 2.3 Hz, 1H) , 3.56-3.70 (ra, 1H) , 3.83-3.99 (m 4H) , 4.15 (d, J = 2.3 Hz, 2H) .
Etapa B: Preparación de la 4- (prop-2-iniloxi) ciclohexanona Siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en la etapa D del compuesto intermediario 3, el .compuesto del título se hizo a partir de la 8- (prop-2-iniloxi) -1 , 4-dioxaespiro [ .5] decano (0.3009 g, 0.153 mmol) El compuesto del título (0.214 g, 92 %) se obtiene como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz , CLOROFORMO-D) d ppm 1.88-2.01 (m, 2H) , 2.04- 2.17 (m, 2H) , 2.21-2.36 (m, 2H) , 2.43 (t, J = 2.5 Hz , 1H) , 2.50-2.69 (m, 2H) , 3.88-4.02 (m, 1H) , 4.24 (d, J = 2.3 Hz, 2H) .
Compuesto intermediario 9: 4- (ciclopropilmetoxi) ciclohexanona Etapa A: Preparación del 8- (ciclopropilmetoxi) dioxaespiro [4.5] decano Siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en la etapa C del compuesto intermediario 3 , el compuesto del título se hizo a partir del 1 , -dioxaespiro [4.5] decan-8-ol (0.411 g, 2.60 mmol) y (bromometil) ciclopropano (0.3 mi, 3.09 mmol) . El producto sin refinar (0.544 g, 99 %) se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa B: Preparación de la 4- (ciclopropilmetoxi) ciclohexanona Siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en la etapa D del compuesto intermediario 3, el compuesto del título se hizo a partir del 8- (ciclopropilmetoxi) -1 , 4-dioxaespiro [4.5] decano (0.5440 g, 2.56 mmol). El producto sin refinar se purifica por cromatografía en columna con gel de sílice (EtOAc :heptano al 3-30 %) para dar el compuesto del título (0.196 g, 45.5 %) . 1H RMN (400 Hz, CLOROFORMO-D) d ppm 0.14-0.33 (m, 2H) , 0.47-0.64 (ra, 2H) , 0.98-1.18 (m, 1H) , 1.88-2.01 (m, 2H) , 2.02-2.16 (m, 2H) , 2.27 (dt, J' = 14.6, 6.2 Hz, 2H) , 2.59 (ddd, J = 14.8, 9.8, 5.9 Hz, 2H) , 3.35 (d, J = 7.0 Hz , 2H) , 3.74 (tt , J = 5.9, 2.9 Hz, 1H) .
Compuesto intermediario 10: 4- ( (ciclopropilmetoxi) -metil) ciclohexanona Etapa A: Preparación del 8- ( (ciclopropilmetoxi) metil) -1, 4-dioxaespiro [4.5] decano Siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en la etapa C del compuesto intermediario 3, el compuesto del título (0.599 g, 102 %) se M^T^-P^ aftir ' del 1,4-dioxaespiro [4.5] decan- 8 - ilmetanol (0.447 g, 2.60 mmol) , y (bromomet il) ciclopropano (0.3 mi, 3.09 mmol). El producto sin refinar se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional .
Etapa B: Preparación de la 4- ( (ciclopropilmetoxi) metil) ciclohexanona Siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en la etapa D, del compuesto intermediario 3, el compuesto del título se hizo a partir del 8- ( (ciclopropilmetoxi) metil) -1 , 4 -dioxaespiro [4.5] decano (0.599 g, 2.65 mmol) . El producto sin refinar se purifica por cromatografía en columna con gel de sílice para dar el compuesto del título (0.148 g, 30.6 %) . 1H RMN (400 MHz , CLOROFORMO-D) d ppm 0.16-0.25 (m, 2H) , 0.46-0.60 (m, 2H) , 1.36-1.52 (m, 2H) , 1.97-2.26 (m, 4H) , 2.28-2.46 (m, 4H) , 3.28 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.35 (d, J = 6.2 Hz , 2H) .
Compuesto intermediario 11: 4- ( (2-fluoroetoxi) metil) ciclohexanona Etapa A: Preparación del 8 - ( (2 -fluoroetoxi) metil ) - 1 , 4 -dioxaespiro [4.5] decano El hidruro de sodio (al 60 % en aceite mineral) (0.87 g, 2.18 mmol) se lava con pentano y luego se suspende en D SO seco (2 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno. Una solución del 1 , 4 -dioxaespiro [4.5 ] decan- 8 -ilmetanol (0.3407 g, 1.98 mmol) en DMSO seco (3 mi) fue agregado, y la mezcla resultante se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente. Luego se agrega el 4-metilbencenosulfonato de 2-fluoroetilo (0.432 g, 1.98 mmol) , y la mezcla de reacción se agita a 75 °C durante 2 horas. Se agrega agua con precaución (5 mi), seguido por Et20 (50 mi) . Las capas se separan, y la capa orgánica se lava con salmuera (3 x 10 mi) . La capa orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna con gel de sí1 ice (mezcla de EtOAc/heptano) para dar el compuesto del título (0.137 g, 31.7 %) . 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.18-1.36 (m, 2H) , 1.47-1.87 (m, 7H) , 3.35 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.59-3.77 (m, 2H) , 3.88- 4.00 (m, 4H) , 4.46-4.65 (m, 2H) .
Etapa B: Preparación de la 4-((2-fluoroetoxi) metil) ciclohexanona Siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en la etapa D del compuesto intermediario 3, el compuesto del título se hizo a partir del 8-((2-fluoroetoxi ) met il )- 1 , 4 -dioxaespiro [4.5 ] decano (0.1246 g, 0.57 mmol) . El producto sin refinar se purifica por cromatografía en columna con gel de sílice (EtOAc : heptano al 5-60 %) para proporcionar el compuesto del título (0.074 g, 73.9 %) . 1H RMN (400 MHz , CLOROFORMO-D) d ppm 1.38-1.54 (m, 2H) , 1.98-2.22 (m, 3H) , 2.28-2.51 (m, 4H) , 3.43 (d, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.62-3.81 (m, 2H) , 4.44-4.69 (m, 2H) .
Compuesto intermediario 12: 4- ((2,2-difluoroetoxi) metil) ciclohexanona Etapa A: Preparación de la N3- (1- (4- ( (2, 2-difluoroetoxi) metil) ciclohexil) piperidin-4-il) piperidin-3 , 4-diamina Una solución de l,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ilmetanol (0.767 g, 4.46 mmol) y trietilamina (0.7 mi, 4.90 mmol) en diclorometano (23 mi) se enfría en un baño de hielo bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agrega lentamente cloruro de metanosulfonilo a la solución y la mezcla se agita a 0 °C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluye con diclorometano (100 mi) y luego se lava sucesivamente con NaOH 1 (20 mi) y salmuera (20 mi) . Las capas se separan y la fase orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1.126 g, 101 %) , que se utiliza en la reacción subsiguiente sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CL0R0F0RM0-D) d ppm 1.22-1.47 (m, 2H) , 1.56 (td, J = 13.4, 4.5 Hz, 2H) , 1.71-1.89 (m, 5H) , 3.01 (s, 3H), 3.88-4.01 (m, 4H) , 4.07 (d, J= 6.2 Hz, 2H) .
Etapa B: Preparación del 8- ( (2 , 2-difluoroetoxi) metil) -1 , 4-dioxaespiro [4.5] decano Se. lava el hidruro de sodio (al 60 % en aceite mineral) (0.180 g, 4.50 mmol) con pentano y luego se suspende en THF seco (2 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agrega una solución de 2 , 2 -difluoroetanol (0.369 g, 4.50 mmol) en THF seco (4 mi), y la mezcla resultante se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Luego se agrega una solución de metanosulfonato de 1 , 4 -dioxaespiro [4.5] decan- 8 - i lmet ilo (0.5627 g, 2.25 mmol) en THF seco (4 mi), y la reacción se calienta a reflujo durante 50 horas. La reacción se enfría a temperatura ambiente, y se agrega lentamente una solución saturada de NH4C1 (10 mi) . La mezcla se concentra en bajo presión reducida para remover el THF. Se agrega acetato de etilo (15 mi) al residuo acuoso, y la mezcla se carga sobre un cartucho de extracción de fase sólida de la hidromatriz. El producto se eluye con acetato de etilo (3 x 12 mi) y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna con gel de sílice (EtOAc : heptano al 0-100 %) para dar el compuesto del título (0.314 g, 59.1 %) . Como un líquido ligeramente amarillo. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.19-1.36 (m, 2H) , 1.46-1.88 (m, 7H) , 3.38 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.64 (td, J = 14.0, 4.1 Hz, 2H) , 3.86-4.02 (m, 4H) , 5.86 (tt, J = 55.5, 4.2 Hz, 1 H) .
Etapa C: Preparación la 4- ( (2,2-difluoroetoxi) metil) ciclohexanona Siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en la etapa D del compuesto intermediario 3, el compuesto del título se hizo a partir del 8- ((2,2-difluoroetoxi)metil-l, 4 -dioxaespiro [4.5] decano (0.313 g, 1.33 mmol) . El producto sin refinar se purifica por cromatografía en columna con gel de sílice (EtOAc : heptano al 5-60 %) para proporcionar el compuesto del título (0.235 g, 92 %) . 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.37-1.55 (m, 2H) , 1.98-2.17 (m, 3H) , 2.29-2.50 (m, 4H) , 3.47 (d, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.67 (td, J = 14.0, 4.1 Hz, 2H) , 5.87 (tt, J = 55.4, 4.0 Hz, 1H) .
Compuesto intermediario 13: 4- ( (ciclobutilmetoxi) -metiDciclohexanona Etapa A: Preparación de 8- ( (ciclobutilmetoxi) metil) -1, 4· dioxaespiro [4.5] decano Siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en la etapa C del compuesto intermediario 3 el compuesto del título se hace a partir del 1, 4 -dioxaespiro [4.5] decan-8-ilmetanol (0.5168 g, 3.00 mmol) y (bromometil) ciclobutano (0.405 mi, 3.60 mmol). El producto sin refinar (0.475 g, 65.9 %) se utilizó en la etapa subsiguiente sin purificación adicional .
Etapa B: Preparación de la 4- ( (ciclobutilmetoxi) -metil) ciclohexanona Siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en la etapa D del compuesto intermediario 3, el compuesto del título se hizo a partir del 8- ( (ciclobutilmetoxi) metil-1, 4-dioxaespiro [4.5] decano (0.4752 g, 1.98 mmol). El producto sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de EtOAc y heptano para dar el compuesto del título (0.106 g, 27.4 %) . 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.36-1.51 (m, 2H) , 1.66-2.18 (m, 9H) , 2.28-2.46 (m, 4H) , 2.51-2.64 (m, 1H) , 3.33 .(d, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.41 (d, J = 6.6 Hz, 2H) .
Compuesto intermediario 14: 4 - (etoximetil ) -4 -metilciclohexanona Etapa A: Preparación del 8-metil-l, 4-dioxaespiro [4.5] decan-8-carboxilato de etilo Una solución de diisopropilamida de litio (1.666 mi, 3.33 mmol) en THF (10 mi) se enfría con un baño a -78 °C. Se agrega lentamente una solución de 1,4-dioxaespiro [4.5 ] decan- 8 -carboxi lato de etilo (0.3569 g, 1.67 mmol) en THF (10 mi) y la mezcla se agita durante 30 minutos. Se agrega yodometano (0.26 mi, 4.16 mmol), y la mezcla se agita durante unas 2 horas adicionales a -78 °C.
Se agrega agua (10 mi), y la reacción se calienta a temperatura ambiente. Se agrega Et20 (15 mi), las capas se separan, y la capa acuosa se extrae con Et20 adicional (2 x 15 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El producto sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (EtOAc : heptano al 5-50 %) para dar el compuesto del título (0.327 g, 86 %). 1H RMN (400 MHz , CLOROFORMO-D) d ppm 1.19 (s, 3H) , 1.23-1.29 (m, 3H) , 1.44-1.74 (m, 6H) , 2.09-2.19 (m, 2H) , 3.94 (s, 4H) , 4.15 (c, J = 7.3 Hz, 2H) .
Etapa B: Preparación del (8-metil-l, 4 -dioxaespiro [4.5] decan-8-il) metanol Siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en la etapa B del compuesto intermediario 3, el compuesto del título se hizo a partir del 8-metil-l, 4-dioxaespiro [4.5] decan-8-carboxilato de etilo (0.327 g, 1.43 mmol) . El producto sin refinar (0.264 g, 99 %) se utiliza en la etapa subsiguiente sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0.97 (s, 3H) , 1.35-1.46 (m, ,2H) , 1.48-1.76 (m, 7H) , 3.41 (d, J = 6.2 Hz , 2H) , 3.77-4.05 (m, 4H) .
Etapa C: Preparación del 8- (etoximetil) -8-metil-l, 4-dioxaespiro [4.5] decano Siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en la etapa C del compuesto intermediario 3, el compuesto del título se hizo a partir del ( 8-metil-l , 4 -dioxaespiro [4.5] decan- 8- il~) metanol (0.254 g, 1.36 mmol) . El producto sin refinar (0.304 g, 104 %) se utiliza en la etapa subsiguiente sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0.97 (s, 3H) , 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3 H) , 1.34-1.46 (m, 2H) , 1.50-1.73 (m, 6H) , 3.17 (s( 2H) , 3.47 (c, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.94 (s, 4H) .
Etapa D: Preparación de la 4- (etoximetil) -4-metilciclohexanona Siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en la etapa D del compuesto intermediario 3, el compuesto del título se hizo a partir del 8- (etoximetil) -8-metil-l, 4-dioxaespiro [4.5] decano (0.3 g, 1.39 mmol) . El producto sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, (EtOAc/heptano) para dar el compuesto del título (0.175 g, 74.2 %) . 1H RM (400 MHz , CLOROFOR O-D) d ppm 1.11 (s, 3H) , 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.61-1.73 (m, 2H) , 1.83 (ddd, J = 14.3, 8.8, 6.2 Hz, 2H) , 2.24-2.50 (m, 4H) , 3.26 (s, 2H) , 3.49 (c, J = 7.0 Hz, 2H) .
Compuesto intermediario 15: 3 - (etoximetil) ciclopentanona Etapa A: Preparación del 1 , 4 -dioxaespiro [4.4] nonan-carboxilato de etilo Una mezcla del ácido 3-oxociclopentanocarboxílico (0.6402 g, 5.00 mmol), etilenglicol (0.557 mi, 9.99 mmol), ortoformiato de trietilo (0.416 mi, 2.50 mmol), y el ácido p-toluensulfónico monohidratado (0.048 g, 0.25 mmol) en tolueno (7 mi) se calienta a reflujo durante 24 horas con la remoción de agua por una trampa de Dean Stark. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, y el residuo se reparte entre éter dietílico (30 mi) y una solución saturada de NaHC03 (10 mi) . La capa orgánica se lava con agua (10 mi) , se seca sobre Na2S04, y se concentra bajo presión, reducida. El producto sin refinar se utiliza en la etapa subsiguiente sin purificación adicional.
Etapa B: Preparación del 1 , -dioxaespiro [4.4] nonan-7-ilmetanol Siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en la etapa B del compuesto intermediario 3, el compuesto del título se hizo a partir del 1, 4-dioxaespiro [4.4] nonan-7-carboxilato de etilo (0.8631 g, 4.31 mmol) . El producto sin refinar se purifica por cromatografía en columna con gel de sílice (EtOAc/heptano al 25-100 %) para proporcionar el compuesto del título (0.293 g, 43.0 %) . 1H R ST (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.39-1.54 (m, 1H) , 1.55-1.67 (m, 2H) , 1.74-1.95 (m, 3H) , 1.96-2.09 (m, 1H) , 2.19-2.41 (m, 1H) , 3.50-3.67 (m, 2H) , 3.83-4.01 (m, 4H) .
Etapa C: Preparación del 7- (etoximetil) -1, 4-dioxaespiro [4.4] nonano Siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en la etapa C del compuesto intermediario 3, el compuesto del título se hizo a partir del 1 , 4-dioxaespiro [4.4] nonan-7 -ilmetanol (0.2855 g, 1.80 mmol) . El producto sin refinar (0.361 g, 107 %) se utiliza en la etapa subsiguiente sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CLOR0FOR 0-D) d ppm 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.36-1.49 (m, 1H) , 1.50-1.60 (m, 1?) , 1.72-1.94 (m, 3H) , 2.00 (dd, J = 13.7, 8.6 Hz, 1H) , 2.23-2.40 (m, 1H) , 3.29-3.39 (m, 2H) , 3.44-3.52 (m, 2H) , 3.84-3.96 (m, 4H) .
Etapa D: Preparación de la 3- (etoximetil) ciclopentanona Siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en la etapa D del compuesto intermediario 3, el compuesto del título se hizo a partir del 7 - (etoximetil) - 1 , 4 -dioxaespiro [4.4] nonano (0.335 g, 1.8 mmol). El producto sin refinar se purifica por cromatografía en columna con gel de sílice (EtOAc : heptano al 3-30 %) para proporcionar el compuesto del título (0.202 g, 79 %) . 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.20 (t, 3H) , 1.67-1.81 (m, 1H) 2.02 (ddd, J = 18.4, 8.6, 1.6 Hz, 1H) , 2.08-2.24 (m, 2H) , 2.25-2.42 (m, 2H) , 2.44-2.59 (m, 1H) , 3.41-3.46 (m, 2H) , 3.49 (c, J = 7.0 Hz, 2H) .
Compuesto intermediario 16: ( (ls,4s) -4- (4 , 4-dietoxipipe 1-il) ciclohexil) metanol Etapa A: Preparación del 4- (4-oxopiperidin-l-il ) ciclohexanocarboxilato de ( ls , 4s) -etilo Una mezcla de 4 -aminociclohexanocarboxilato de (ls, 4s) -etilo (12.07 g, 70.5 mmol) y carbonato de potasio (9.72 g, 70.05 mmol) en etanol (150 mi) se agita a reflujo durante 15 minutos. Se agrega una solución de yoduro de 1-etil-l-metil-4-oxopiperidinio en agua (75 mi) , la mezcla resultante se agita a reflujo durante 3 horas. La mezcla se concentra bajo presión reducida. Se agregan . diclorometano (100 mi) y una solución acuosa de NaHC03 (5 %, 100 mi) a la mezcla de la reacción y las fases se separan. La fase acuosa se extrae con diclorometano (3 x 100 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice (0-10 % de metanol (que contiene 1 % de NH40H) en diclorometano) para dar el compuesto del título (11.78 g, 66 %) . 1H RMN (400 MHz, CL0R0F0RMO-D) d ppm 1.26 (t, J = 7.12 Hz, 3 H) , 1.44-1.72 (m, 6H) , 2.13-2.21 (m, 2H) , 2.40-2.59 (m, 2H) , 2.42 (t, J = 5.99 Hz, 4H) , 2.82 (t, J = 6.00 Hz , 4H) , 4.14 (c, J = 7.12 Hz, 2H) .
Etapa B: Preparación de 4 - (4 , 4 -dietoxipiperidin- 1-il) ciclohexanocarboxilato de (ls , 4s) -etilo il) ciclohexanocarboxilato de (ls,4s) -etilo (11.3 g, 44.6 mmol) en diclorometano (100 mi) se agita a 0 °C. Se agrega ortoformiato de trietilo (37.09 mi, 22.30 mmol) a la mezcla seguido por ácido p-tolueno sulfónico a 0 °C y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de la reacción se agrega a NaHC03 (5 %, 150 mi) , y se separan las fases. La fase acuosa se extrae con diclorometano (3 x 100 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presión reducida para dar el producto del título (11.4 g, 78 %) . 1H RMN (300 MHz , CLOROFOR O-D) d ppm 1.16 (t, J = 7.06 Hz, 6H) , 1.25 (t, J = 7.11 Hz, 3H) , 1.43-1.80 (m, 11H) , 2.14-2.55 (m, 3H) , 2.46-2.55 (m, 4H) , 3.45 (c, J = 7.07 Hz, 4H) , 4.13 (c, J = 7.13 Hz, 2H) .
Etapa C: Preparación del ( (ls, 4s) -4- (4-dietoxipiperidin-l-il) ciclohexil ) metanol Una mezcla de hidruro de litio y aluminio (2.84 g, 74.8 mmol) en tetrahidrofurano se agita a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agrega una solución del 4- (4- dietoxipiperidin-l-il) ciclohexanocarboxilato de (ls, 4s) -etilo (14.4 g, 44.0 mmol) en tetrahidrofurano (25 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. Se agregan sucesivamente agua (2.8 mi), una solución de hidruro de sodio (15 %, 8.4 mi) y agua (8.4 mi) a 0 °C a la mezcla de la reacción, y la mezcla de la reacción se agita durante 15 minutos. Luego se agrega sulfato de magnesio (25 g) a la mezcla de reacción, y se agita durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtra y se concentra bajo presión reducida para dar el producto del título (10.6 g, 85 %) . 1H RM (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.15 (t, J = 7.05 Hz , 6H) , 1.38-1.78 (m, 12H) , 1.96-2.00 (m, 1H) , 2.19-2.26 (m, 1H) , 2.45-2.52 (m, 4H) , 3.43 (t, J = 7.05 Hz, 4H) , 3.50-3.55 (m, 2H) . MS m/z 2.86.47 [M+H] + (ESI) .
Compuesto intermediario 17: (4aR, 8aR) -6 , 6-difluoro-4- (piperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona Etapa A: Preparación del trans- 7 - (bencilamino) -1 , 4 · dioxaespiro [4.5] decan-8-ol Una mezcla de 7 -oxaespiro [biciclo [4.1.0] heptano- 3 , 2 ' - [1 , 3 ] dioxolano] (4.81 g, 30.80 mmol) (preparada por el método conocido: C. Y. Cheng. S. C. Wu, L. W. Hsin, S. . Tam; Journal of Medicinal Chemistry (1992), 35(12), 2243-7) y fenilmetanamina (3.92 g, 36.58 mmol) en iPrOH (60 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se agita a reflujo durante 24 horas. La mezcla de la reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice (diclorometano y MeOH) para dar el producto del título (4.85 g, 60 %) . 1H RMN (400 MHz , CLOROFORMO-D) d ppm 1.24-1.40 (m, 1H) , 1.41-1.84 (m, 5H) , 1.84-2.04 (m, 1H) , 2.15 (dt, J = 12.79, 3.56 Hz, 1H) , C 2.60 (ddd, J = 11.91, 9.57, 4.30 Hz, 1H) , 3.12-3.33 (m, 1H) , 3.60-3.74 (m, 1H) , 3.79-4.04 (m, 5H) , 6.79-7.51 (m, 5H) . 13C RMN (101 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 29.26 (s, 1 C) , 32.83 (s, 1 C) , 39.07 (s, 1 C) , 51.01 (s, 1 C) , 60.48 (s, 1 C) , 64.52 (s, 1 C) , 64.59 (s, 1 C) , 72.75 (s, 1 C) , 108.76 (s, 1 C) , 127.28 (s, 1 C) , 128.30 (s, 2 C) , 128.66 (s, 2 C) , 140.49 (s, 1 C) . Etapa B: Preparación del ( 7R, 8R) - 7 - (bencilamino) - 1 , 4 -dioxaespiro [4.5] decan-8-ol Racemato El trans-7- (bencilamino) -1, 4 -dioxaespiro [4.5] decan- 8-ol (4.14 g, 15.72 mmol) se disuelve en una mezcla de acetato de etilo (40 mi) e iPrOH (10 mi) a temperatura ambiente. El ácido D-amigdálico (ácido (R) - ( - ) -mandélico) (1.196 g, 7.86 mmol) fue agregado, y la suspensión resultante se agita a 80 °C durante 30 minutos. La mezcla luego se deja enfriar a temperatura ambiente y el sólido (3.09 g) se colecta por filtración. El sólido se recristaliza en isopropanol/ eOH (G:1, 40 mi), y luego MeOH (20 mi) para dar la sal del ácido (R) - (-) -mandélico del (7R,8R)-7-(bencilamino) -1, 4-dioxaespiro [4.5] decan-8-ol (1.350 g, 20.67 %) . La configuración absoluta fe establecida por rayos X de la sal del ácido (R) -(-) -mandélico del (7R,8R)-7- (bencilamino) -1, 4-dioxaespiro [4.5] decan-8-ol . Por el tratamiento de la sal del ácido (R) -mandélico del (7R,8R)-7- (bencilamino) -1, 4-dioxaespiro [4.5] decan-8-ol con NaOH 1N, la forma de la base libre del (7R, 8R) -7- (bencilamino) -1, -dioxaespiro [4.5] decan-8-ol fue obtenida, [a] D22 -63.7 (c 1.31, MeOH, base libre) .
Etapa C: Preparación de (7R, 8R) -7-amino-l, 4-dioxaespiro [4.5] decan-8-ol Una mezcla del (7R, 8R) -7- (bencilamino) -1, 4-dioxaespiro [4.5] decan-8-ol (2.00 g, 7.59 mmol) y 10 % de Pd/C (0.6 g, 0.56 mmol) en MeOH (60 mi) se hidrogena a 2.81 kg/cm2 (40 psi) de una atmósfera de gas hidrógeno y a temperatura ambiente durante 2 días. Los catalizadores se retiran por filtración y el filtrado se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto (1.130 g, 86 %) . El producto sin refinar se utiliza en la etapa subsiguiente sin purificación adicional. MS m/z 174.2 [M+H] + (ESI).
Etapa D: Preparación del 4- ( (7R, 8R) -8-hidroxi-l, 4-dioxaespiro [4.5] decan-7-ilamino)piperidin-l-carboxilato de bencilo Una mezcla del ( 7R, 8R) - 7 -amino- 1 , 4 -dioxaespiro [4.5 ] decan- 8 -ol (0.93 g, 5.37 mmol) y 4-oxopiperidin- 1 - carboxilato de bencilo (1.252 g, 5.37 mmol) en CH2C12 (30 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agrega triacetoxi borohidruro de sodio (1.422 g, 6.71 mmol) , y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agrega NaHC03 saturado (20 mi) y diclorometano (50 mi) a la mezcla de la reacción, y las fases se separan. La fase acuosa se extrae con diclorometano (3 X 30 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice (diclorometano/MeOH) para dar el compuesto del título (1.720 g, 82 %) . MS m/z 391.3 [M+H]+ (ESI) .
Etapa E: Preparación de 4- (2 -bromo-N- ( (7R, 8R) -8-hidroxi-l, 4-dioxaespiro [4.5] decan-7-il) acetamido) piperidin-l-carboxilato de bencilo Una mezcla del 4- ( (7R, 8R) -8-hidroxi-l, 4-dioxaespiro [4.5] decan-7 -ilamino) piperidin-l-carboxilato de bencilo (1.762 g, 4.51 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0.8 mi, 4.51 mmol) en CH2C12 (40 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se agita a -45 °C durante 10 minutos. Se agrega por goteo una solución de cloruro de 2 -bromoacetilo (0.710 g, 4.51 mmol) en diclorometano (3 mi), y la mezcla resultante se agita a -45 °C durante 2 horas. Se agrega NaHC03 saturado (10 mi) a la mezcla de la reacción, y las fases se separan. La fase acuosa se extrae con EtOAc (3 x 50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, HCl 2N (10 mi) , salmuera (10 mi) , se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1.85 g) . El producto sin refinar se utiliza en la etapa subsiguiente sin purificación adicional. MS m/z 511.3, 513.3 [M+H] + (ESI) .
Etapa F: Preparación del 4 - ( (4aR, 8aR) -3 -oxohexahidroespiro [benzo] [b] [1 , 4] oxazin-6 , 2 ' - [1 , 3] dioxolan] -4 (7H) -il) iperidin-l-carboxilato de bencilo Una solución del 4- (2-bromo-N- ( (7R, 8R) -8-hidroxi- 1 , 4 -dioxaespiro [4.5]decan-7-il) cetamido) iperidin-l-carboxilato de bencilo (1.85 g) en THF anhidro (40 mi) se enfría a -45 °C. Se agrega una solución del 2-metilpropan-2 -olato de potasio (1M en THF, 9.02 mi, 9.02 mmol) es agregado en una porción de la mezcla de la reacción. La mezcla se agita a -45 °C durante 15 minutos y se deja que se caliente a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se apaga con NaHC03 saturado (10 mi) . Se agrega EtOAc (100 mi) a la mezcla y las fases se separan. La fase orgánica se lava con salmuera (10 mi) , se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice (EtOAc/heptano) para dar el compuesto del título (0.450 g, 23.2 %, dos etapas). 1H RMN (400 MHz , CLOROFORMO-D) d ppm 1.39-1.73 (m, 6H) , 1.79 (dd, J = 12.30, 2.54 Hz , 1H) , 1.87-1.99 (m, 1H) , 2.08-2.27 (m, 2H) , 2.74 (s amp . , 2H) , 3.06-3.42 (m, 1H) , 3.50 (s amp., 1H) , 3.72-4.03 (m, 5H) , 4.03-4.39 (m, 4H) , 5.08 (d, J = 2.34 Hz, 2H) , 6.78-7.67 (m, 5H) . MS m/z 431.3 [ +H]+ (ESI) .
Etapa G : Preparación del 4- ( (4aR, 8aR) -3 , 6-dioxo-2H-benzo [b] [1 , 4 ] oxazin-4 (3H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH) -il) piperidin-1-carboxilato de bencilo Una mezcla del 4 - ( (4aR, 8aR) -3 -oxohexahidroespiro [benzo] [b] [1, 4] oxazin-6 , 2 ' - [1 , 3] dioxolan] -4 (7H) -il) piperidin-l-carboxilato de bencilo (450 mg, 1.05 mmol) y una solución acuosa de HCl (3N, 2 mi, 6.00 mmol) en THF (5 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se agita a 60 °C durante 1 hora. Se agrega diclorometano (30 mi) a la mezcla de reacción, y las fases se separan. La fase acuosa se extrae con diclorometano (3 x 10 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El producto sin refinar (265 mg) se utiliza para la etapa subsiguiente sin purificación adicional. S m/z 387.26 [ +H] + (ESI) .
Etapa H: Preparación de 4- ( (4aR, 8aR) -6, 6-difluoro-3-oxo-2H-benzo[b] [1, 4] oxazin-4 (3H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH) -il) iperidin-1-carboxilato de bencilo Una solución de trifluoruro de dietilamino azufre (240 mg, 1.49 mmol) en diclorometano (1 mi) se agrega por goteo a una solución del 4- ( (4aR, 8aR) -3 , 6-dioxo-2H-benzo [b] [1 , 4] oxazin-4 (3H,4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH) -il) piperidin-1-carboxilato de bencilo (265 mg, 0.69 mmol) en CH2C12 (5 mi) a 0 °C. La mezcla se agita a 0 °C durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agrega una solución de NaHC03 saturada (20 mi) a la mezcla, se agita durante 30 minutos y se diluye con diclorometano (30 mi) . El extracto orgánico se separa y la fase acuosa se lava con diclorometano (20 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04, y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica por LC/.MS preparativa (pH elevado, acetonitrilo al 40-60 % en agua) para dar el compuesto del título (176 mg, 62.8 %) . 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.36-1.93 (m, 5H) , 1.94-2.32 (m, 4H) , 2.51-2.94 (m, 3H) , 3.19-3.62 (m, 2H) , 3.65-3.95 (m, 1H) , 4.00-4.43 (m, 4H) , 5.07 (s amp., 2H) , 6.87-7.59 (m, 5H) . MS m/z 409.3 [M+H]+ (ESI) .
Etapa I: Preparación de la (4aR, 8aR) -6 , 6-difluoro-4- (piperidin-4 -il) hexahidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona La mezcla del 4- ( (4aR, 8aR) -6 , 6 -difluoro-3 -oxo-2H-benzo[b] [1 , 4] oxazin-4 (3H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH) - il ) piperidin- 1 -carboxilato de bencilo (172 mg, 0.42 mmol) y Pd/C (10 %) (30 mg, 0.03 mmol) en iPrOH (30 mi) se hidrogena a 2.11 kg/cm2 (30 psi) de presión durante 30 minutos. El catalizador se retira por filtración y el filtrado se concentra bajo presión reducida para dar el producto del título (112 mg, 97 %) . El producto sin refinar se utiliza en la etapa subsiguiente sin purificación adicional. MS m/z 275.3 [M+H] + (ESI).
Compuesto intermediario 18: (4aS, 8aS) -6 , 6-difluoro-4- (piperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1 ,4] oxazin-3 (4H) -ona Etapa A: Preparación del (7S, 8S) -7- (bencilamino) -1, 4-dioxaespiro [4.5] decan-8-ol Racemato El trans-7- (bencilamino) dioxaespiro [4.5] decan- 8-ol (2.63 g, 9.99 mmol) se disuelve en etandl (40 mi) a temperatura ambiente. Se agrega lentamente una solución del ácido (S) -2-hidroxi-2-fenilacético (0.760 g, 4.99 mmol) en etanol (10 mi) a 50 °C, y la suspensión resultante se agita a 50 °C durante 30 minutos y luego se agita a temperatura ambiente toda la noche. El sólido fue colectado y recristalizado a partir de MeOH dos veces para dar la sal del ácido (S) -mandélico del (7S , 8S) -7 - (bencilamino) -1,4 -dioxaespiro [4.5] decan-8 -ol (1.650 g, 39.8 %) . La sal se convierte en su base libre. [a]D22 +63.9 (c 1.05, MeOH).
Etapa B: Preparación del (7S, 8S) -7-amino-l , 4-dioxaespiro [4.5] decan-8 -ol Una mezcla del (7S, 8S) -7- (bencilamino) -1, 4-dioxaespiro [4.5] decan-8-ol (1.15 g, 4.37 mmol) y 10 % de Pd/C (0.3 g, 0.28 mmol) en MeOH (40 mi) se hidrogena a una presión de 2.81 kg/cm2 (40 psi) a temperatura ambiente durante 2 días. Los catalizadores se retiran por filtración y el filtrado se concentra" bajo presión reducida parta dar el compuesto del título (0.745 g, 98 %) . 1H R (400 MHz , CLOROFOR O-D) d ppm 1.41 (t, J = 12.30 Hz, 1H) , 1.46-1.60 (m, 2H) , 1.63-2.02 (m, 6H) , 2.56-2.75 (m, 1H) , 3.04-3.25 (m, 1H) , 3.72-4.11 (m, 4H) .
Etapa C: Preparación del 4- ( (7S, 8S) -8-hidroxi-l, 4-dioxaespiro [4.5] decan-7- ilamino) piperidin-l-carboxilato de bencilo Una mezcla de (7Sf 8S) -7-amino-l, 4- dioxaespiro [4.5] decan-8-ol (0.735 g, 4.24 mmol) y 4- oxopiperidin-l-carboxilato de bencilo (0.990 g, 4.24 mmol) en CH2C12 (25 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se agrega triacetoxiborohidruro de sodio (1.124 g, 5.30 mmol), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 días. Se agrega NaHC03 saturado (15 mi) a la mezcla de reacción y las fases se separan. La fase acuosa se extrae con diclorometano (3 x 10 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice (MeOH/diclorometano) para dar el compuesto del título (1.313 g, 79 %) . S m/z 391.3 [M+H] + (ESI).
Etapa D: Preparación del 4- (2-bromo-N- ( (7S, 8S) -8-hidroxi-l, 4- dioxaespiro [4.5] decan-7-il) acetamido) piperidin-l-carboxilato de bencilo Una mezcla del 4 - ( ( 7S , 8S) - 8 -hidroxi- dioxaespiro [4.5] decan-7-ilamino) iperidin-l-carboxilato de bencilo (1.06 g, 2.71 mmol) y N, -diisopropiletilamina (0.529 mi, 2.99 mmol) en CH2C12 (15 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se agita a -40 °C durante 10 minutos. Se agrega por goteo una solución de cloruro de bromoacetilo (0.427 g, 2.71 mmol) en CH2C12 (2 mi) , y la mezcla resultante se agita a -40 °C durante 1 hora. Se agrega una solución de HCl (1 N, 3 mi) a la mezcla de reacción, y las fases se separan. La fase acuosa se extrae con CH2C12 (3 x 10 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con NaHC03 saturado y salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1.260 g, 91 %) . El producto sin refinar se utiliza en la etapa subsiguiente sin purificación adicional. MS m/z 511.2, 514.2 [M+H] + (ESI) .
Etapa E: -Preparación del 4 - ( (4aS , 8aS) -3 -oxohexahidroespiro [benzo [b] [1, 4] oxazin-6 , 2 ' - [1, 3] dioxolan] -4 (7H) -il)piperidin-l-carboxilato de bencilo Una mezcla del 4- (2-bromo-N- ( (7S, 8S) -8-hidroxi-l, 4-dioxaespiro [4.5] decan-7-il) acetamido) iperidin-l-carboxilato de bencilo (1.26 g, 2.46 mmol) en THF (30 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se agita a -40 °C. Se agrega rápidamente terc-butóxido de potasio (1 M en THF) (5 mi, 5.00 mmol), y la mezcla resultante se agita a -40 °C durante 30 minutos. Se agrega NaHC03 saturado (10 mi) a la mezcla de reacción, seguido por acetato de etilo (50 mi) y las fases se separan. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 30 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con NaHC03 saturado y salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice (EtOAc/heptano) para dar el compuesto del título (0.420 g, 39.6 %) . 1H R N (400 MHz, CL0R0F0RM0-D) d ppm 1.46-1.72 (m, 6H) , 1.73-1.83 (m, 1H) , 1.84-1.96 (m, 1H) , 2.01-2.31 (m, 3H) , 2.73 (s amp, 2H) , 3.16-3.37 (m, 1H) , 3.44-3.57 (m, 1H) , 3.72-4.02 (m, 5H) , 4.15-4.39 (m, 3H) , 5.03-5.12 (m, 2H) , 7.09-7.48 (m, 5H) . MS m/z 431.38 [M+H]+ (ESI) .
Etapa F: Preparación del 4- ( (4aS, 8aS) -3 , 6-dioxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3Hy 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH) -il) piperidin-1-carboxilato de bencilo Una mezcla del 4-((4aS,8aS) oxohexahidroespiro [benzo [b] [1,4] oxazin-6 , 2 ' - [1 , 3] dioxolan] -4 (7H) -il) piperidin-l-carboxilato de bencilo (405 mg, 0.94 mmol) y una solución acuosa de HC1 3 N (2 mi, 6.00 mmol) en THF (5 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se agita a 60 °C durante 1 hora. La mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente y se diluye con diclórometano (30 mi) . Se agrega NaHC03 saturado (10 mi) a la mezcla de reacción, y las fases se separan. La fase acuosa se extrae con diclórometano (3 X 20 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El residuo se utiliza en la etapa subsiguiente sin purificación adicional. MS m/z 387.3 [M+H] + (ESI) .
Etapa G: Preparación del 4- ( (4aS, 8aS) -6, 6-difluoro-3 -oxo-2H-benzo[b] [1, 4] oxazin-4 (3H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH) -il) piperidin-1-carboxilato de bencilo Una mezcla del 4- ( (4aS,8aS) -3,6-dioxo-2H-benzo[b] [l,4]oxazin-4 (3H,4aH,5H,6H,7H, 8H,8aH) -il) iperidin-l-carboxilato de bencilo (320 mg, 0.83 mmol) y trifluoruro de dietilamino azufre (267 mg, 1.66 mmol) en CH2CI2 (6 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se agita a 0 °C durante 1 hora, y luego a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agrega NaHa¾ saturado (10 mi), y la mezcla resultante se agita durante 30 minutos. Se agrega diclorometano (20 mi) a la mezcla de reacción, y se separan las fases. La fase acuosa se extrae con diclorometano (3 x 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica por LCMS preparativa (pH elevado, acetonitrilo al 40-60 % en agua) para dar el compuesto del título (221 mg, 65.3 %) . LH RMN (400 MHz, CLOROPORMO-D) d ppm 1.57-1.95 (m, 5H) , 1.96-2.34 (m, 4H) , 2.55-2.87 (m, 3H) , 3.29-3.60 (m, 2H) , 3.86 (d, J = 11.72 Hz, 1H) , 4.06-4.40 (m, 4H), 5.10 (s amp., 2 H) ) , 7.25-7.40 (m, 5H) .
Etapa H: Preparación de la (4aS, 8aS) -6 , 6-difluoro-4- (piperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona Una mezcla del 4- ( (4aS, 8aS) -6, 6-difluoro-3-oxo-2H-benzo[b] [1, 4] oxazin-4 (3H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH) -il)piperidin-l-carboxilato de bencilo (205 mg, 0.42 mmol) y Pd/C (10 %) (50 mg, 0.05 mmol) en iPrOH (60 mi) se hidrogena a una presión de 2.11 kg/cm2 (30 psi) durante 30 minutos. El catalizador se retira por filtración y el filtrado se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto del título (130 mg, 94 %) . El producto sin refinar se utiliza en la etapa subsiguiente sin purificación. MS m/z 275.29 [M+H]+ (ESI) .
Ejemplo 1 (Diastereómero 1) y ejemplo 2 (diastereómero 2) Diastereómeros de la (4aR, 8aS) -1- (1- [4 propoximetil) ciclohexil) piperidin-4-il) octahidroquinazolin-2 (1H) -ona Diastereómero 1 Diastereómero 2 Preparación de los diastereómeros de la (4aR, 8aS) -1- (1- (4-propoximetil) ciclohexil) piperidin-4-il) octahidroquinazolin-2(lH)-ona mezcla de diastereómeros (cis y trans) A una solución de la (4aR, 8aS) -1- (piperidin-¼ -il) octahidroquinazolin-2 (1H) -ona (sal de HC1 , 0.2424 g, 0.89 mmol) en MeOH (8 mi) se agrega resina de carbonato microporoso (3.07 mmol/g, 1.2 g, 3.7 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se filtra y el sólido se lava bien con MeOH. El filtrado se concentra in vacuo y el residuo se disuelve en diclorometano (10 mi) . Se agregan 4 - (propoximetil ) ciclohexanona (0.151 g, 0.89 mmol) y ácido acético (10.14 µ?, 0.18 mmol) a la solución. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se agrega triacetoxiborohidruro de sodio (0.263 g, 1.24 mmol) a la mezcla y se agita a temperatura ambiente durante 120 horas. Se agrega una solución acuosa saturada de NaHC03 (10 mi) a la mezcla y se carga sobre un cartucho de extracción de Varían ChemElut. El cartucho se lava con diclorometano (3 x 12 mi) . El eluyente se concentra in vacuo y el residuo se purifica por LC/MS preparativa de pH elevado (gradiente de 35-55 % de CH3CN en H20 para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de diastereómeros (31.0 %) . La mezcla de diastereómeros se purifica por cromatografía quiral de fluido supercrítico (condiciones: columna ChiralPak AS (250 x 10 mm) , 10 ml/minutos. Eluyente principal C02, co-eluyentes : 35 % (0.1 % de dimetiletilamina en isopropanol) ) para dar los dos diastereómeros correspondientes (diastereómero 1 y diastereómeros 2) del compuesto del título. La fracción que eluye primero fue el diastereómeros 1 del compuesto del título (ejemplo 1) (0.249 g) , que se obtiene como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz , CLOROFORMO-D) d ppm 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 0.95-2.57 (m, 28H) , 2.84-3.09 (m, 4H) , 3.20 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.35 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.68-3.97 (m, 1H) , 4.58-4.70 (m, 1H) ; MS (M+l): 392.3. Masa exacta calculada para C23H41N302+H: 392.3272. Encontrado: 392.3268. La fracción que eluye en segundo lugar fue él diastereómero 2 del compuesto del título (ejemplo 2) (0.0597 g) , que se obtuvo como un aceite amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0.92 (t, J = 7.4 Hz , 3H) , 1.01-1.93 (m, 23H) , 2.02-2.51 (m, 5H) , 2.85-3.12 (m, 4H) , 3.31-3.43 (m, 4H) , 3.61-3.85 (m, 1H) , 4.56-4.70 (m, 1H) . MS (M+l): 392.3. Masa exacta calculada para C23H41N302+H : 392.3272. Encontrado: 392.3264.
Ejemplo 03 (diastereómero 1) y ejemplo 04 (diastereómero 2) : Diastereómeros de la (4aR, 8aS) -1- (1-4- (isopropoximetil) -ciclohexil) piperidin-4-il) octahidroquinazolin-2 (1H) -ona Diastereómero 1 Diastereómero 2 Preparación de la (4aR, 8aS) -1- (1- (4- ( isopropoximet ciclohexil) iperidin-4-il) octahidroquinazolin-2 (1H) -ona mezcla de diastereómeros (cis y trans) Siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en el ejemplo 1 y ejemplo 2, el compuesto del título se hizo a partir de la (4aR, 8aS) -1- (piperidin-4-il) octahidroquinazolin-2 (1H) -ona (sal de HCl , 0.2569 g, 0.94 mmol) y 4 - ( isopropoximetil) ciclohexanona (0.160 g, 0.94 mmol) . El producto sin refinar se purifica por LC-MS preparativa de pH elevado (gradiente de 35-55 %, CH3CN en H20) para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de diastereómeros (0.142 g, 38.6 %) . La mezcla de diastereómeros se purifica por cromatografía quiral de fluido supercrítico para dar los dos diastereómeros correspondientes (diastereómero 1 y diastereómeros 2) del compuesto del título .
La fracción que eluye primero fue el diastereómero 1 del compuesto del título (ejemplo 3) (0.168 g) , que se obtuvo como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CL0R0F0RM0-D) d ppm 0.84-1.11 (m, 3H) , 1.14 (d, J = 6.2 Hz , 6H) , 1.16-1.94 (m, 18H) , 2.09-2.37 (m, 4?) , 2.41-2.51 (m, 1?) , 2.85-3.05 (m, 4H) , 3.19 (d, J = 6.6 Hz , 2H) , 3.43-3.57 (m, 1H) , 3.75-3.89 (m, 1H) , 4.62 (d, J = 4.7 Hz , 1H) . MS (M+l) : 392.3. Masa exacta calculada para C23H41N302+H: 392.3272. Encontrado: 392.3266.
La fracción que eluye en segundo lugar fue el diastereómero 2 del compuesto del título (ejemplo 4) (0.0340 g) , que se obtuvo como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CL0R0F0RMO-D) d ppm 0.98-1.13 (m, 1H) , 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 6H) , 1.18-1.91 (m, 20H) , 2.04-2.36 (m, 4H) , 2.37-2.49 (m, 1H) , 2.84-3.11 (m, 4H) , 3.34 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.46-3.61 (m, 1H) , 3.64-3.81 (m, 1H) , 4.62 (d, J = 4.3 Hz, 1H) . MS (M+l): 392.3. Masa exacta calculada para C23H41N302+H : 392.3272. Encontrado: 392.3267.
Ejemplo 5 (Diastereómero 1) y ejemplo 6 (Diastereómero 2) : Diastereómeros de la (4aR, 8aS) -1- (1- (4 -propoxiciclohexil) -piperidin-4-il) octahidroquinazolin-2 (1H) -ona Diastereómero 1 Diastereómero 2 Preparación de la (4aR, 8aS) -1- (1- (4-propoxiciclohexil) piperidin-4-il) octahidroquinazolin-2 (1H) -ona Diastereómero 1 Diastereómero 2 Siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en el ejemplo 1 y el ejemplo 2, el compuesto del título se hizo a partir de la (4aR, 8aS) -1- (piperidin-4-il)octahidroquinazolin-2 (1H) -ona (sal de HCl, 0.1263 g, 0.46 mmol) y 4-propoxiciclohexanona (0.072 g, 0.46 mmol) . El producto sin refinar se purifica por LC/MS preparativa de pH elevado (gradiente de 45-65 % de CH3CN en H20) para dar los dos diastereómeros correspondientes (diastereómero 1 y diastereómero 2) del compuesto del título.
La fracción que eluye primero fue el diastereómero 1 del compuesto del título (ejemplo 5) (0.024 g, 13.49 %) , que se obtuvo como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, C3J0R0P0RM0-D) d ppm 0.75-0.85 (m, 1H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 0.98-1.41 (m, 8H) , 1.47-2.61 (m, 18H) , 2.78-3.21 (m, 5H) , 3.37 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.58-3.94 (m, 1H) , 4.65 (s, 1H) . MS (M+l) : 378.3. Masa exacta calculada para C22H39N302+H: 378.3115. Encontrado: 378.3107.
La fracción que eluye en segundo lugar fue el diastereómero 2 del conpuesto del título (ejemplo 6) (0.020 g, 11.48 %) que se obtuvo como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, OJOROPORMO-D) d ppm 0.67-0.85 (m, 1H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.98-1.44 (m, 7H) , 1.46-2.60 (m, 19H) , 2.81-3.12 (m, 4H) , 3.30 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.39-3.52 (m, 1H) , 3.65-4.06 (m, 1H) , 4.67 (d, J = 2.7 Hz, 1H) . MS (M+l) : 378.3. Masa exacta calculada para C22H39 302+H: 378.3115. Encontrado: 378.3109. Ejemplo 7 (Diastereómero 1) : Diastereómero de la (4aR, 8aS) -1- (1- (4-isopropoxiciclohexil) piperidin-4-il) octahidroquinazol in- 2 (1H) -ona Diastereómero 1 Diastereómero 2 Preparación de la (4aR, 8aS) -1- (1- (4-isopropoxiciclohexil) -piperidin-4 - il ) octahidroquinazolin-2 (1H) -ona Diastereómero 1 Diastereómero 2 Siguiendo -.Jin procedimiento análogo a aquel descrito en el ejemplo 1 y el ejemplo 2 el compuesto del título se hizo a partir del ( 4aR , 8aS ) - 1 - (piperidin-4 -il) octahidroquinazolin-2 (1H) -ona (sal de HCl , 0.1207 g, 0.44 mmol) y 4 - isopropoxiciclohexanona (0.069 g, 0.44 mmol) . El producto sin refinar se purifica por LC/MS preparativa de pH elevado (gradiente del 45-65 % de CH3CN en H20) para dar los dos diastereómeros correspondientes (diastereómero 1 y diastereómero 2 del compuesto del título .
La fracción que eluye primero fue el diastereómero 1 del compuesto del título (0.0235 g, 14.12 %), que se obtiene como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz , CLOROFORMO-D) d ppm 0.74-1.09 (m, 3H) , 1.11 (d, J = 6.2 Hz, 6H) , 1.15-1.40 (m, 6H) , 1.45-2.51 (m, 17H) , 2.80-3.06 (m, 4H) , 3.14-3.33 (m, 1H) , 3.56-3.72 (m, 1H) , 4.52-4.74 (m, 1H) . MS (M+l) : 378.3. Masa exacta calculada para C22H39N302 +H : 378.3115. Encontrado: 378.3103.
La fracción que eluye en segundo lugar fue el diastereómero 2 del compuesto del título (ejemplo 7) (0.0268 g, 16.10 %) , que se obtuvo como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0.68-1.06 (m, 2H) , 1.09 (d, J = 6.2 Hz, 6H) , 1.12-1.43 (m, 5H) , 1.44-2.60 (m, 18H) , 2.77-3.14 (m, 4H) , 3.46-3.65 (m, 2H) , 3.65-4.02 (m, 1H) , 4.67 (d, J = 3.9 Hz, 1H) . MS (M+l): 378.3. Masa exacta calculada para C22H39N302+H: 378.3115. Encontrado: 378.3115. El diastereómero 2 no muestra eficacia cuando se prueba utilizando uno o más ensayos biológicos descritos anteriormente .
Ejemplo 8: (4aR, 8aS) -1- (1- (4- (etoximetil) ciclohexil) - piperidin- - il ) octahidroquinazolin-2 (1H) -ona (mezcla de diastereómeros) mezcla de diastereómeros (cis y trans) Preparación de la (4aR, 8aS) -1- (1- (etoximetil) ciclohexil) piperidin-4-il) octahidroquinazolin- 2(lH)-ona (mezcla de diastereómeros) mezcla de diastereómeros (cis y trans) Siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en el ejemplo 1 y el ejemplo 2, el compuesto del título se hizo a partir de la (4aR,8aS)-l-(piperidin-4 -il) octahidroquinazolin-2 ( 1H) -ona (sal de HCl, 0.1248 g, 0.46 mmol) y 4 - (etoximetil ) ciclohexanona (0.071 g, 0.46 mmol) . El producto sin refinar se purifica por LC/MS preparativa de pH elevado (gradiente de 35-55 % de CH3CN en H20) para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de diastereómeros (0.344 g, 19.99 %) (sólido amarillo claro). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0.70-2.59 (m, 28H), 2.77-3.12 (m, 5H) , 3.15-3.37 (m, 2H) , 3.39-3.53 (m, 2H) , 3.58-3.91 (m, 1H) , 4.70 (d, J = 3.9 Hz, 1H) . MS (M+l) : 378.3. Masa exacta calculada para C22H39N302+H : 378.3115. Encontrado: 378.3121.
Ejemplo 9: (4aR, 8aS) -1- (1- (4- (prop-2-iniloxi) ciclohexil) -piperidin-4-il) octahidroquinazolin-2 (1H) -ona (mezcla de diastereómeros) mezcla de diastereómeros (cis y trans) Preparación de la (4aR, 8aS) -1- (1- (4- (prop-2 - iniloxi) - ciclohexil) iperidin-4-il) octahidroquinazolin-2 (1H) -ona mezcla de diastereómeros (cis y trans) Siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en el ejemplo 1 y el ejemplo 2, el compuesto del título se hace a partir de la (4aR, 8aS) -1- (piperidin-4-il) octahidroquinazol in-2 (1H) -ona (sal de HC1, 0.1221 g, 0.45 mmol) y 4- (pro - 2 - ini loxi ) c ic lohexanona (0.068 g, 0.45 mmol) . El producto sin refinar se purifica por LC/MS preparativa de pH elevado (gradiente del 35-55 % de CH3CN en H20) para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de diastereómeros (sólido amarillo claro (0.0398 g, 23.89 %) . 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0.74 -2.64 (m, 25H) , 2.78- 3.12 (m, 5H) , 3.33-3.89 (m, 2H) , 4.10-4.17 (m, 2H) , 4.57 -4.76 (m, 1H) . MS (M+l) : 374.2. Masa exacta calculada para C22H35N302 +H : 374.2802. Encontrado: 374.2802.
Tabla 1: Ejemplo 10 - ejemplo 12: Todos los ejemplos en la tabla se hicieron siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en el ejemplo 1 y el ejemplo 2.
Tabla 1 (Cont . ) Ejemplo 13: (Diastereómero 1) y ejemplo 14 (Diastereómero 2) Diastereómeros de la (4aS, 8aS) -4- (1- (4 (etoximetil) ciclohexil) iperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1 , 4] oxazin-3 (4H) -ona Preparación de la (4aS, 8aS) -4- (1- (4- (etoximetil) ciclohexil) piperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo[b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona mezcla de diastereómeros (cis y trans) Una solución de la ( 4aS , 8aS ) -4 - (piperidin- 4 -il ) hexahidro- 2H-benzo [b] [1 , 4] oxazin-3 (4H) -ona (sal de HC1 , 0.2402 g, 0.87 mmol), trietilamina (0.097 mi, 0.70 mmol), y 4 - (etoximet il ) ciclohexanona (0.150 g, 0.96 mmol) en diclorometano (5 mi) se . agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agrega triacetoxiborohidruro de sodio (0.278 g, 1.31 mmol) se agrega a la solución. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 94 horas. La solución acuosa saturada de NaHC03 (10 mi) se agrega a la mezcla y se carga sobre un cartucho de extracción de Varian-ChemElut . EL cartucho se lava con diclorometano (3 x 12 mi) . El eluyente se concentra un vacuo y el residuo se purifica por LC/MS preparativa de pH elevado (gradiente de 40-60 % de NaHC03 en, H20) para proporcionar el compuesto >del título como una mezcla de diastereómeros (0.083 g, 24.93 %) . La mezcla de diastereómeros se purifica por cromatografía quiral de fluido supercrítico (condiciones: columna ChiralPak AD (250 x 10 mm) , 10 ml/minuto. Eluyente principal: C02 , co-eluyentes: 55 % (0.1 % de dimetiletilamina en metanol) para dar los dos diastereómeros correspondientes (diastereómero 1 y diastereómero 2) del compuesto del título .
La fracción que eluye primero fue el diastereómero 1 del compuesto del título (ejemplo 13) que se obtuvo como un sólido amarillo. 1H RM (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0.80-1.08 (m, 2H) , 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.22-2.57 (m, 22H), 2.97 (s amp . , 2 H) , 3.15-3.33 (m, 4H) , 3.45 (c, J = 7.0 Hz , 2H), 3.99 (s amp., 1H) , 4.11-4.33 (m, 2H) . MS ( +l) : 379.2. Masa exacta calculada para C22H38N203 +H : 379.2955. Encontrado: 379.2953.
La fracción que eluye en segundo lugar fue el diastereómero 2 del compuesto del título (ejemplo 14) , que se obtuvo como un sólido amarillo ( 0.0369 g, 44.5 %) . 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.23-1.92 (m, 17H), 1.95-2.34 (m, 6H) , 2.39-2.51 (m, 1H), 2.91-3.10 (m, 2H), 3.15-3.32 (m, 2H) , 3.36 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.47 (c, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.83-4.01 (m, 1H) , 4.10-4.30 (m, 2H) . MS (M+l) : 379.2. Masa exacta calculada para C22H38N203+H 379.2955. Encontrado: 379.2952.
Ejemplo 15: (4aS, 8aS) -4- (1- (4- (isopropoximetil) ciclohexil) piperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona (mezcla de diastereómeros) mezcla de diastereómeros (cis y trans) Preparación de la (4aS, 8aS) -4- (1- (4- (isopropoximetil) ciclohexil) piperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona Siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en el ejemplo 13 y el ejemplo 14, el compuesto del título se hizo a partir de la (4aS, 8aS) -4- (piperidin-4-il)hexahidro-2H-benzo [b] [ 1 , 4 ]oxazin- 3 ( 4H) -ona (sal de HCl , 0.2482 g, 0.90 mmol), y 4 -( i sopropoximet i 1 ) c ic lohexanona (0.169 g, 0.99 mmol) . El producto sin refinar se purifica por LC/MS preparativa de pH elevado (gradiente de 50-70 % de CH3CN en H20) para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de diastereómeros (0.236 g, 66.6 %) (sólido amarillo claro) . 1H RMN (400 MHz , CLOROFORMO-D) d ppm 0.84 -1.03 (m, 1H) , 1.09-1.18 (m, 6H) , 1.18-1.93 (m, 16H) , 1.96-2.37 (m, 6H), 2.38-2.55 (m, 1H) , 2.87-3.10 (m, 2H) , 3.12-3.40 (m, 4H), 3.44-3.64 (m, 1H) , 3.81-4.07 (m, 1H) , 4.10-4.34 (m, 2H) . MS (M+l) : 393.2. Masa exacta calculada para C23H40N2O3+H: 393.3112. Encontrado: 393.3105.
Ejemplo 16 (Diastereómero 1) y ejemplo 17 (Diastereómero 2) . Diastereómeros de la (4aS, 8aS) -4- (1- (4-propoxiciclohexil) -piperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona Diastereómero 1 Diastereómero 2 Preparación de la (4aS, 8aS) -4- (1- (4 -propoxiciclohexil ) - piperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona Siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en el ejemplo 1 y el ejemplo 2, el compuesto del título se hizo a partir de la (4aS,8aS)-4- (piperidin-4-il)hexahidro-2H-benzo[b] [1,4] oxazin- 3 (4H) -ona (sal de HCl , 0.1385 g, 0.50 mmol) y 4- propoxi c ic lohexanona (0.079 g, 0.50 mmol) . El producto sin refinar se purifica por LC/MS preparativa de pH elevado (gradiente del 45-65 % de CH3CN en H20) para dar los dos diastereómeros correspondientes ( diast ereómero 1 y diastereómero 2) del compuesto del título. La fracción que eluye primero fue el diastereómero 1 del compuesto del título (ejemplo 16) (3.80 mg , 1.992 %), que se obtiene como una goma café. 1H R.MN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0.72-0.85 (m, 1H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.03 -3.06 (m, 25H), 3.10-3.34 (m, 3H), 3.38 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.42 -3.67 (m, 1H) , 4.03- 4.36 (m, 2H) , 4.69 (s, 1H) . MS (M+l) : 379.2. Masa exacta calculada para C22H38N203 +H : 379.2955. Encontrado: 379.2954.
La fracción que eluye en segundo lugar fue el diastereómero 2 del compuesto del título (ejemplo 17) (8.80 mg, 4.61 %) , que se obtiene como una goma café. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 0.72-0.87 (m, 1H) , 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.05-2.61 (m, 24H) , 2.98 (s, 2H) , 3.15-3.29 (m, 2H) , 3.31 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.45 (s, 1H) , 3.99 (s, 1H) , 4.11- 4.34 (m, J = 16.4, 16.4 Hz , 2H) . MS (M+l): 379.2. Masa exacta calculada para C22H38N203+H: 379.2955. Encontrado: 379.2960. Ejemplo 18 (Diastereómero 1) y ejemplo 19 (Diastereómero 2) : Diastereómeros de la (4aS, 8aS) -4- (1- (4- ( isopropoximetil) ciclohexil) piperidin-4-il) hexahidro-2H- benzo[b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona Diastereómero 1 Diastereómero 2 Preparación del Diastereómero 1 y el Diastereómero 2 del (4aS,8aS) -4- (1- (4- (isopropoximetil) ciclohexil ) piperidin-4 -il) hexahidro-2H-benzo [b] [1 , 4] oxazin-3 (4H) -ona Quiral Mezcla de diastereómeros Diastereómero 1 Diastereómero 2 La mezcla de diastereómeros de la (4aS,8aS)-4 - ( 1 - ( 4 - ( i sopropoximet i 1 ) c ic lohexi 1 ) piperidin- 4 -il) hexahidro-2H-benzo [b] [i , 4 ] oxazin-3 (4H) -ona (ejemplo 15) (0.236 g, 0.60 mmol) se purifica por SFC sobre una fase estacionaria quiral (condiciones: columna ChiralCel AD , 25 % (iPrOH + 0.1 % de dimet ilet ilamina) :C02) para dar el diastereómero 1 y el diastereómero 2 del compuesto del título. El diastereómero que eluye primero (Diastereómero 1) fue purificado adicionalmente por LC/MS preparativa de pH elevado (gradiente de 50-70 % de CH3CN en H20) . (Ejemplo 18) (sal de HC1 , 0.082 g, 31.7 %) . 1H RMN (400 MHz, METAN0L-D4) d ppm 1.16 (d, J = 6.2 Hz , 6H) , 1.20-2.07 (m, 19H), 2.31-2.49 (m, 1H), 2.71-2.99 (m, 2H) , 3.03 -3.29 (m, 4?) , 3.33.-3.77 (m, 6?), 4.14 (s, 2H) . Masa exacta calculada para C23H40N2O3 +H : 393.3112. Encontrado: 393.3110.
El diastereómero que eluye en segundo lugar (Diastereómero 2) fue purificado adicionalmente por LC/MS preparativa (gradiente de 50-70 % de CH3CN en H20) . (Ejemplo 19) (sal de HCl, 0.030 g, 11.55 %) 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) d ppm 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 6H) , 1.15-1.63 (m, 10H) , 1.76-2.19 (m, 9H) , 2.32-2.50 (ra, 1H) , 2.73-2.99 (m, 2H) , 3.04-3.41 (ra, 6H) , 3.44-3.60 (m, 3H) , 3.61-3.75 (m, J = 12.0, 12.0, 3.7, 3.5 Hz, 1H) , 4.14 (s, 2H) . Masa exacta calculada para C23H40N2O3+H :, 393.3112. Encontrado: 393.3110.
Ejemplo 20 (Diastereómero 1) y ejemplo 21 (Diastereómero 2) : Diastereómeros de la (4aS, 8aS) -4- (1- ('4- (ciclopropilmetoxi) -ciclohexil) piperidin-4 - il ) hexahidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona Quiral Diastereómero 1 Diastereómero 2 Preparación del diastereómero 1 y el diastereómero 2 de la (4aS, 8aS) -4- (1- (4- (ciclopropilmetoxi) ciclohexil) piperidin-4 -il) hexahidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona Diastereómero 1 Diastereómero 2 Siguiendo un procedimiento ' análogo a aquel descrito en el ejemplo 13 y el ejemplo 14, el compuesto del título se hizo a partir de la (4aS, 8aS) -4- (piperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [ 1 , 4] oxazin-3 (4H) -ona (0.209 g, 0.76 mmol) , y 4- (ciclopropilmetoxi) ciclohexanona (0.1281 g, 0.76 mmol). El producto sin refinar se purifica por LC/MS preparativa (gradiente de 45-65 % de CH3CN en H20) para dar el diastereómero 1 y el diastereómero 2 del compuesto del título.
El diastereómero que eluye primero (diastereómero 1) (ejemplo 20) (0.046 g, 15.47 %) se obtuvo como un sólido. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0.13-0.22 (m, 2H) , 0.43-0.58 (m, 2H) , 0.98-1.10 (m, 1H) , 1.12-1.51 (m, 8H) , 1.62-2.37 (m, 15H) , 2.41-2.52 (m, 1H) , 2.87-3.02 (m, 2H) , 3.11-3.26 (m, 2H) , 3.28 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.97 (tt, J = 12.1, 3.8 Hz , 1H) , 4.13-4.31 (m, 2H) . Masa exacta calculada para C23H38N203+H : 391.2955. Encontrado: 391.2957.
El diastereómero que eluye en segundo lugar (diastereómero 2) (ejemplo 21) (0.057 g, 19.23 %) se obtiene como un sólido. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0.12-0.26 (m, 2H) , 0.44-0.59 (m, 2H) , 0.97-1.10 1H) , 1.11-1.89 (m, 14H) , 1.89-2.39 (m, 8H) , 2.42-2.57 (m, 1H) , 2.86-3.08 (m, 2H) , 3.13-3.38 (m, 4H) , 3.51 (quint., J = 3.4 Hz, 1H) , 3.92-4.08 (m, 1H) , 4.12-4.32 (m, 2H) . Masa exacta calculada para C23H38N203+H : 391.2955. Encontrado: 391.2950.
Ejemplo 22 (Diastereómero 1) y ejemplo 23 (Diastereómero 2) : Diastereómeros de la (4aS, 8aS) -4- (1- (4- ( (ciclopropilmetoxi) metil) ciclohexil) piperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona Quiral Diastereómero 1 Diastereómero 2 Preparación del diastereómero 1 y el diastereómero 2 de (4aS,8aS) -4- (1- (4- ( (ciclopropilmetoxi) metil) ciclohexil) - piperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1, ] oxazin-3 (4H) -ona Diastereómero 1 Diastereómero 2 Siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en el ejemplo 13 y el ejemplo 14, el compuesto del título se hizo a partir de la (4aS, 8aS) -4- (piperidin-4-il) hexahidro-2H- benzo [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona (sal de HCl) (0.114 g, 0.48 mmol), y 4- ( (ciclopropilmetoxi) metil) ciclohexanona (0.0869 g, 0.48 mmol). El producto sin refinar se purifica por LC/MS preparativa (gradiente de 50-70 % de CH3CN en H20) seguido por la separación de SFC sobre una fase estacionaria quiral (columna ChiralPak AD, al 30 % (iPrOH + 0.1 % de DMEA):C02) para dar el diastereómero 1 y el diastereómero 2 del compuesto del título.
El diastereómero que eluye en primer lugar (diastereómero 1) (ejemplo 22) (0.045 g, 23.48 %). 1H RMN (400 MHz , CLOROFORMO-D) d ppm 0.10-0.30 (m, 2H) , 0.39- 0.63 (m, 2H) , 0.9.7-2.34 (m, 24H) , 2.38-2.52 (m, 1H) , 2.91-3.10 (m, 2H) , 3.14-3.33 (ra, 4H) , 3.38 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 3.78-4.02 (m, 1H) , 4.08-4.34 (m, 2H) . Masa exacta calculada para C24H40N2O3+H : 405.3112. Encontrado: 405.3114.
El diastéreómero que eluye en segundo lugar (diastéreómero 2) (ejemplo 23) (9.80 mg, 5.08 %) . 1H RMN (400 MHz , CLOROFORMO -D) d ppm 0.16-0.22 (m, 2H) , 0.47-0.56 (m, 2H) , 0.83-2.37 (m, 24H) , 2.42-2.52 (m, 1H) , 2.88-3.04 (m, 2H) , 3.15-3.33 (m, 6H) , 3.99 (tt, J = 12.3, 3.9 Hz, 1H) , 4.12-4.30 (m, 2H) . Masa exacta calculada para C24H40N2O3 +H : 405.3112. Encontrado: 405.3108.
Ejemplo 24 (Diastéreómero 1) y ejemplo 25 (Diastéreómero 2) : Diastereómeros de la (4aS, 8aS) -4- (1- (4- ( (2-fluoroetoxi) metil) ciclohexil) piperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona Preparación del diastereómero 1 y el diastereómero 2 de la (4aS, 8aS) -4- (1- (4- ( (2-fluoroetoxi) metil ) ciclohexil ) piperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona Diastereómero 1 Diastereómero 2 Siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en el ejemplo 13 y el ejemplo 14, el compuesto del título se hizo a partir de la (4aS, 8aS) -4- (piperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona (sal de HC1) , (0.111 g, 0.40 mmol) , y 4- ( (2-fluoroetoxi) metil) ciclohexanona (0.0703 g, 0.40 mmol). El producto sin refinar se purifica por LC/MS preparativa (gradiente de 40-60 % de CH3CN en H20) , seguido por SFC sobre una fase estacionaria quiral (ChiralPak AD, 55 % (MeOH+0.1 % DMEA):C02) para dar el diastereómero 1 y el diastereómero 2 del compuesto del título.
El diastereómero que eluye en primer lugar (diastereómero 1) (ejemplo 24) (0.018 g, 11.44 %) . 1H RMN (400 MHz , CLOROFORMO-D) d ppm 0.87-1.05 (m, 2H) , 1.11-1.94 (m, 14H) , 1.97-2.37 (m, 7H) , 2.40-2.53 (m, 1H) , 2.86-3.04 (m, 2H) , 3.16-3.28 (m, 2?) , 3.29 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.57-3.76 (m, 2H) , 3.97 (tt, J = 12.3, 4.1 Hz, 1H) , 4.12-4.32 (m, 2H) , 4.44-4.65 (m, 2H) . Masa exacta calculada para C22H37FN203+H : 397.2861. Encontrado: 397.2860. diastereómero que eluye un segundo lugar (diastereómero 2) (ejemplo 25) (0.038 g, 23.62 %) . 1H RMN (400 MHz , CLOROFORMO-D) d ppm 1.10-2.32 (m, 23H) , 2.44 (d, J = 12.5 Hz, 1H) , 2.91-3.11 (m, 2H) , 3.15-3.33 (m, 2H) , 3.44 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 3.58-3.76 (m, 2H) , 3.82-3.96 (m, J = 11.8, 7.7, 3.9, 3.9 Hz, 1H) , 4.11-4.30 (m, 2H) , 4.45-4.66 (m, 2H) . Masa exacta calculada para C22H37FN203+H : 397.2861. Encontrado: 397.2858.
Ejemplo 26 (Diastereómero 1) y ejemplo 27 (Diastereómero 2) ; Diastereóraeros de la (4aS, 8aS) -4- (1- (4- ( (2,2-difluoroetoxi ) metil ) ciclohexil) piperidin-4 - il ) hexahidro-2H-benzo [b] [ 1 , 4 ] oxazin-3 (4H) -ona Quiral Diastereómero 1 Diastereómero 2 Preparación del diastereómero 1 y el diastereómero 2 de (4aS, 8aS) -4- (1- (4- ( (2 , 2 -difluoroetoxi) metil) ciclohexil) -piperidin-4-il)hexahidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona Diastereómero 1 Diastereómero 2 Siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en el ejemplo 13 y el ejemplo 14, el compuesto del título se hizo a partir de la (4aS, 8aS) -4- (piperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo[b] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona (sal de HCl) (0.218 g, 0.79 mmol) , y 4 -( (2 , 2 -difluoroetoxi ) metil ) ciclohexanona . El producto sin refinar se purifica por LC/MS preparativa (gradiente del 50-70 % de CH3CN en H20) seguido por SFC sobre una fase estacionaria quiral (columna ChiralPak AD, 55 % (MeOH + 0.1 % DMEA) :C02) para dar el diastereómero 1 y el diastereómero 2 del compuesto del título.
El diastereómero que eluye primero (diastereómero 1) es el (ejemplo 26) . 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0.87-1.06 (m, 2H) , 1.11-1.94 (m, 15H) , 1.98-2.38 (m, 6H) , 2.47 (d, J = 12.1 Hz, 1H) , 2.81-3.04 (m, 2H) , 3.14-3.31 (m, 2H) , 3.33 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.63 (td, J = 14.0, 4.1 Hz, 2H) , 3.98 (tt, J = 12.3, 4.0 Hz , 1H) , 4.09-4.33 (m, 2H) , 5.85 (tt, J = 55.6, 4.3, 4.1 Hz, 1H) . Masa exacta calculada para C22H36FN203+H: 415.2767, encontrado: 415.2764.
El diastereómero que eluye en segundo lugar (diastereómero 2) es el (ejemplo 27) (0.075 g, 22.73 %) se obtiene como una goma amarilla. 1H RMN (400 MHz , CLOROFORMO- D) d ppm 1.09-1.91 (m, 17H) , 1.97-2.33 (m, 6H) , 2.43 (dd, J = 12.3, 2.5 Hz, 1H) , 2.92-3.11 (m, 2H) , 3.14-3.35 (m, 2H) , 3.47 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 3.65 (td, J = 14.1, 4.3 Hz , 2H) , 3.80- 3.98 (m, 1H) , 4.10-4.32 (m, 2H) , 5.87 (tt, J = 55.6, 4.1, 3.9 Hz, 1H) . Masa exacta calculada para C22H36FN203+H : 415.2767, encontrado: 415.2769.
Ejemplo 28 (Diastereómero 1) y ejemplo 29 (Diastereómero 2) : Diastereómeros de la (4aS , 8aS) -4 - ( 1- (4 - ( (ciclobutilmetoxi) metil) ciclohexil) piperidin-4 -il) hexahidro- 2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona Diastereómero 1 Diastereómero 2 Preparación del diastereótnero 1 y el diastereómero 2 de la (4aS, 8aS) -4- (1- (4- ( (ciclobutilmetoxi) metil) ciclohexil) -piperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona Diastereómero 1 Diastereómero 2 Siguiendo un procedimiento análogo a . aquel descrito en el ejemplo 13 y el ejemplo 14, el compuesto del título se hizo a partir de la (4aS,8aS)-4- (piperidin-4 - il ) hexahidro- 2H-benzo [b] [ 1 , 4 ] oxazin-3 (4H) -ona (sal de HCl) (0.134 g, 0.49 mmol), y 4- ( (ciclobutilmetoxi)metil) ciclohexanona (0.0955 g, 0.49 mmol) . El producto sin refinar se purifica por LC/MS preparativa (pH elevado, acetonitrilo al 60-80 % en agua) seguido por SCF sobre una fase estacionaria quiral (columna ChiralPak AD, 35 % (iPrOH+0.1 % DMEA):C02) para dar el diastereómero 1 y el diastereómero 2 del compuesto del título.
El diastereómero que eluye primero (diastereómero 1) es el (ejemplo 28) (0.020 g, 9.92 %) . 1H RMN (400 MHz , CLOROFORMO-D ) d ppm 1.02-2.70 (m, 31H) , 2.91-3.29 (m, 4H) , 3.33 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 3.35 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.94 (s amp . , 1H) , 4.09-4.28 (m, 2H) . Masa exacta calculada para C25H42N203+H 419.3268, encontrado: 419.3271. diastereómero que eluye en segundo luga (diastereómero 2) es el (ejemplo 29) (0.013 g, 6.48 %) . 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0.76-2.64 (m, 31H) , 3.00 (s amp. , 2H) , 3.20 (d, J = 6.6 Hz , 2H) , 3.23 -3.33 (m, 2H) , 3.37 (d, J = 7.0 Hz , 2H) , 4.00 (s amp. , 1H) , 4.11-4.33 (m, 2H) . Masa exacta calculada para C25H42N203+H 419.3268, encontrado: 419.3268.
Ejemplo 30 (Diastereómero 1) y ejemplo 31 (Diastereómero 2) : Diastereómeros de la (4aS, 8aS) -4- (1- (4- (etoximetil) -4-metilciclohexil) piperidin-4 -il) hexahidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona Diastereómero 1 Diastereómero 2 Preparación del diastereómero 1 y el diastereómero 2 de la (4aS, 8aS) -4- (1- (4- (etoximetil) -4-metilciclohexil) piperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona Diastereómero 1 Diastereómero 2 Siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en el ejemplo 13 y el ejemplo 14, el compuesto del título se hizo a partir de la sal de clorhidrato de la (4aS, 8aS) -4- (piperidin- 4 - il ) hexahidro- 2H-benzo [b] [ 1 , 4] oxazin-3 (4H) -ona (0.273 g, 0.99 mmol), y 4- (etoximet.il) -4 -metilciclohexanona (0.169 g, 0.99 mmol). El producto sin refinar se purifica por LC/MS preparativa (pH elevado, acetonitrilo al 50-70 % en agua) , seguido por SFC sobre una fase estacionaria quiral (columna ChiralPak AD, 40 % (EtOH+0.1 % DMEA):C02) para dar el diastereómero 1 y el diastereómero 2 del compuesto del título .
El diastereómero que eluye primero (diastereómero 1) es el (ejemplo 30) (0.049 g, 12.65 %) . 1H RMN (400 MHz , CLOROFORMO-D) d ppm 0.90 (s, 3H) , 1.02-1.92 (m, 19H) , 1.97-2.33 (m, 6H) , 2.47 (d, J = 12.1 Hz, 1H) , 2.89-3.08 (m, 2H) , 3.14-3.34 (m, 4H) , 3.46 (c, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.87-4.05 (m, 1H) , 4.11-4.34 (m, 2H) . Masa exacta calculada para C23H40N2O3+H 393.3112, encontrado: 393.3114.
El dias t ereómero - que eluye en segundo lugar (di-astereómero 2) es el (ejemplo 31) (0.027 g, 7.01 %) . 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO - D ) d ppm 0.91 (s, 3H) , 1.08-1.89 (m, 19H) , 1.97-2.37 (m, 6H) , 2.48 (d, J = 12.1 Hz, 1H) , 2.90-3.04 (m, 2H) , 3.05 (s, 2H) , 3.15-3.35 (m, 2H) , 3.45 (c, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.99 (tt, J = 12.3, 4.1 Hz, 1H) , 4.12-4.32 (m, 2H) . Masa exacta calculada para C23H40N2O3+H 393.3112, encontrado: 393.3115.
Ejemplo 32: (4aR, 8aR) -4- (1- ( (ls, 4S) -4- ( (ciclopropilmetoxi) -metil) ciclohexil) piperidin-4 -il) hexahidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona Etapa A: Preparación de la (4aR, 8aR) -4- (1- ( (ls, 4S) -4-( (ciclopropilmetoxi) metil) ciclohexil)piperidin-4 -il) hexahidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona El terc-butóxido de potasio (1 M en THF, 2.74 mi, 2.74 mmol) se agrega a una solución de la 2-bromo-N- (1- ( (ls,4S) -4- ( (ciclopropilmetoxi) metil) ciclohexil) piperidin-4-il) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxiciclohexil) acetamida (665 mg, 1.37 mmol) en THF (11.0 mi), bajo atmósfera de nitrógeno a 0 °C. La mezcla resultante se agita a 0 °C durante 1 hora. Se agrega bicarbonato de sodio saturado (10 mi) y diclorometano (30 mi) y se separan las fases. La fase acuosa se extrae 3 veces coa diclorometano. El extracto orgánico combinado se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por HPLC preparativa (pH elevado, acetonitrilo al 50-70 % en agua) para dar el producto del título (180 mg) como un aceite. 1H RMN (sal de HCl) (400 MHz , CLOROFORMO-D) d ppm 0.14-0.25 (m, 2H) , 0.48-0.58 (m, 2H) , 1.01-1.11 (m, 1H) , 1.13-1.60 (m, 10H) , 1.60-1.74 (m, 5H) , 1.75-1.92 (m, 3H) , 2.03 (d; J = 10.94 Hz, 1H) , 2.07-2.30 (m, 4H) , 2.40-2.50 (m, 1H) , 2.96-3.10 (m, 2H) , 3.16-3.33 (m, 4H) , 3.38 (d, J = 7.42 Hz, 2H) , 3.84-3.97 (m, 1H) , 4.13-4.21 (m, 1H) , 4.21-4.30 (m, 1H) . Masa exacta calculada para C24H40N2O3 405.3112, encontrado: 405.3106.
Etapa B: Preparación de la 1- ( (ls, 4s) -4- ( (ciclopropilmetoxi) metil) ciclohexil) -4 , 4 -dietoxipiperidina Se agrega una suspensión de hidruro de sodio (1.069 g, 26.74 mmol) en DMF (44.6 mi) a una solución de ( (ls, 4s) -4- (4, 4-dietoxipiperidin-l-il) ciclohexil) metanol (4.24 g, 13.37 mmol) en DMF (22.28 mi) por goteo bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agrega yoduro de sodio (2.004 g, 13.37 mmol) a la mezcla resultante, seguido por bromometil) ciclopropano (5.00 g, 37.0 mmol) . La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. Se agrega una cantidad adicional de (bromometil) ciclopropano (.4.30 g, 31.8 mmol) y la reacción se agita a 50 °C toda la noche. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente. Se agrega lentamente agua (10 mi) a la reacción y la mezcla se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y las fases se separan. La fase acuosa se extrae dos veces con diclorometano. EL extracto orgánico combinado se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice (metanol/EtOAc (8-12 %) ) para dar el compuesto del título (2.380 g, 52.4 %) . 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0.15-0.26 (m, 2H) , 0.47-0.57 (m, 2H) , 1.01-1.11 (m, 1H) , 1.18 (t, J = 7.03 Hz, 6H) , 1.43-1.71 (m, 9H) , 1.81 (s amp., 3H) , 1.84-1.92 (m, 1H) , 2.28 (s amp., 4H) , 2.54 (s amp., 4H) , 3.26 (d, J = 7.03 Hz, 2H) , 3.38 (d, J = 7.03 Hz, 2H) , 3.47 (c, 4H) ; MS m/z 340.34 (ES+) .
Etapa C: Preparación de la 1- ( (ls, 4s) -4- ( (ciclopropilmetoxi ) metil) ciclohexil ) piperidin-4-ona . La 1- ( (ls, 4s) -4- ( (ciclopropilmetoxi) metil) -ciclohexil) -4 , 4-dietoxipiperidina (2.38 g, 7.01 mol) se disuelve en THF (58.4 mi) y se agrega HCl (6 N en agua, 11.68 mi, 70.10 mmol) . La reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se concentra bajo presión reducida. El residuo (2.15 g) se purifica por HPLC preparativa (pH elevado, 30-50 % de acetonitrilo en agua) para dar el compuesto del título (0.500 g, 26.9 %) , que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS m/z 266.30 [M+H] + (ES+) .
Etapa D: Preparación de la (IR, 2R) -2- (1- ( (ls, 4S) -4- ( (ciclopropilmetoxi) metil) ciclohexil) piperidin-4 -ilamino) ciclohexanol Se agrega ácido acético glacial (9.5 µ? , 0.17 mmol) a la solución del (IR, 2R) - 2 -aminociclohexanol (191 mg, 1.66 mmol) y l-((ls,4s)-4- ( (ciclopropilmetoxi) metil) ciclohexil) -piperidin-4 -ona (500 mg, 1.66 mmol) en diclorometano (13.100 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 4 horas . Se agrega triacetoxiborohidruro de sodio (527 mg, 2.48 mmol) y la reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche. Se agrega NaHC03 sólido (150 mg) a la mezcla de reacción. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos y se concentra bajo presión reducida. EL residuo se purifica por LC/MS preparativa (pH elevado, 40-60 % de acetonitrilo en agua) para dar el producto del título (500 mg, 83 %) . 1H RMN (400 MHz, CL0R0F0RM0-D) d ppm 0.20 (c, J = 4.82 Hz , 2H) , 0.47-0.58 (m, 2H) , 0.94 (s am . , 1H) , 1.06 (s, 1H) , 1.17-1.40 (m, 4H) , 1.40-1.63 (m, 7H) , 1.69 (s amp., 4H) , 1.83-2.21 (m, 9H) , 2.21-2.35 (m, 2H) , 2.58-2.69 (m, 1H) , 2.95 (d, 2H) , 3.11 (d, J = 4.69 Hz, 1H) , 3.25 (d, J = 6.64 Hz, 2H) , 3.38 (d, J = 7.42 Hz, 2H) . MS m/z 365.26 [M+H] + (ES+) . Etapa E: Preparación de la 2-bromo-N- (1- ( (ls, 4S) -4- ( (ciclopropilmetoxi) metil) ciclohexil) piperidin-4-il-N- ( (IR, 2R) -2-hidroxiciclohexil) acetamida Se agregan DIPEA (0.240 mi, 1.37 mmol) y cloruro de 2-bromoacetilo (227 mg, 1.37 mmol) a la solución del (1R,2R)-2-(l-((ls,4S)-4-( (ciclopropilmetoxi)metil) ciclohexil) -piperidin-4-ilamino) ciclohexanol (500 mg, 1.37 mmol) en diclorometano (13.50 mi) a -45 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agita a -45 °C durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agrega acetato de etilo (25 mi) y agua (5 mi) a la mezcla de reacción y las fases se separan. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El producto sin refinar se utiliza en la etapa subsiguiente sin purificación. MS m/z 487.32 [M+H] + (ES+) .
Ejemplo 33 (Enantiómero 1) y ejemplo 34 (Enantiómero 2) : Enantiómeros de la (cis) -4- (1- ( (ls, 4S) -4- (etoximetil) ciclohexil) piperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1 , 4] oxazin-3 (4H) -ona Enantiómero 1 Enantiómero 2 Etapa A: Preparación del enantiómero 1 y el enantiómero 2 de la (cis) -4- (1- ( (ls,4S) -4- (etoximetil) ciclohexil) piperidin-4- il) hexahidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona Racemato Enantiómero 1 Enantiómero 2 Siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en la etapa A del ejemplo 32, el compuesto del título se hizo a partir de la 2-bromo-N- (1- ( (ls, 4S) -4- (etoximetil) ciclohexil) piperidin-4-il) -N- ( (trans) -2- hidroxiciclohexil) acetamida (1553 mg, 3.38 mmol) . El producto sin refinar se purifica por HPLC preparativa (pH elevado, 50- 70 % de acetonitrilo en agua) y seguido por LC/MS preparativa (pH bajo, 30-50 % de acetonitrilo en agua) para dar el producto del título como una mezcla de enantiómeros (sal de TFA, 300 mg) . Los enantiómeros se separan por HPLC preparativa quiral (columna ChiralPak AD, 15:85 (etanol que contiene 0.1 % de dietilamina) :heptano) para dar el enantiómero 1 y el enantiómero 2 del compuesto del título.
La fracción que eluye primero es el enantiómero 1 (ejemplo 33) (98 mg, 6.99 %) . Tiempo de retención: 15.0 minutos (columna ChiralPak AD, 15:85. (etanol que contiene 0.01 % de dietilamina: heptano) : 1H RM (sal de HCl, 400 MHz , CLOROFORMO-D) d ppm 1.20 (t, J = 7.03 Hz, 3H) , 1.38 (dd, J = 12.30, 3.32 Hz, 1H) , 1.48 (t, J = 7.23 Hz, 2H) , 1.51-1.64 (m, 3H) , 1.64-1.79 (m, 4H) , 1.79-1.87 (m, 1H) , 1.92-2.12 (m, 7H) , 2.69-2.96 (m, 5H) , 3.00-3.12 (m, 1H) , 3.36 (d, J = 11.72 Hz, 1H) , 3.42 (d, J = 7.03 Hz, 2H) , 3.48 (c, J = 6.77 Hz, 2H) , 3.54 (s amp., 2H) , 3.77 (s amp . , 1H) , 4.22 (d, J = 17.19 Hz, 1H.) , 4.34 (d, J = 17.19 Hz, 1H) , 4.63 (t, J = 12.30 Hz , 1H) , 11.82 (s amp., 1H) . Masa exacta calculada para C22H38N203: 379.2955 [M+H] + . Encontrado: 379.2958.
La fracción que eluye en segundo lugar es el enantiómero 2 (ejemplo.34) 2 (110 mg, 7.84 %) . Tiempo de retención: 20.3 minutos (columna ChiralPak AD, 15:85 ((etanol que contiene 0.1 % de dietilamina) : heptano) . 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.20 (t, 3H) , 1.3H), 1.36 (d, J = 4.30 Hz, 1H) , 1.48 (t, J = 7.23 Hz , 2H) , 1.51-1.79 (m, 7H) , 1.79-1.88 (m, 1H) , 1.91-2.12 (m, 7H) , 2.62-2.97 (m, 5H) , 2.99-3.13 (m, 1H) , 3.35 (d, J = 10.55 Hz, 1H) , 3.42 (d, J = 7.03 Hz, 2H) , 3.48 (c, J = 7.03 Hz, 2H) , 3.55 (s amp., 2 H) , 3.77 (s amp., 1H) , 4.22 (d, J = 17.19 Hz, 1H) , 4.34 (d, J = 17.19 Hz, 1H) , 4.63 (t, J = 12.89 Hz, 1H) , 11.88 (s amp., 1H) . Masa exacta calculada para C22H38N203 379.2955 [M+H]+, encontrado: 379.2952.
Etapa B: Preparación de la 4 , 4-dietoxi-l- ( (ls, 4S) -4-(etoximetil) ciclohexil) piperidina Una mezcla de ( (ls, 4s) -4- (4 , 4 -dietoxipiperidin-1-il ) ciclohexil) metanol (5.00 g, 17.52 mmol), yodoetano (5.60 mi, 70.07 mmol), e hidróxido de potasio triturado (3.93 g, 70.07 . mmol) en DMSO (.38.2 mi) se agita a temperatura ambiente durante 5 días . Se agregan salmuera (90 mi) y éter dietílico (120 mi) a la mezcla de reacción. Las capas se separan, y la capa acuosa se extrae con éter dietílico (2 x 120 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (90 mi), se secan sobre Na2S04, y se concentran bajo presión reducida para dar el compuesto del título, que se utiliza en la etapa subsiguiente sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.13-1.24 (m, 9H),1.41-1.71 (m, 8H) , 1.79 (t, J = 5.47 Hz, 4H) , 1.81-1.88 (m, 1H) , 2.21-2.31 (m, 1H) , 2.52 (s amp . , 4H) , 3.35 (d, J = 7.42 Hz, 2H) , 3.42-3.51 (m, 6H) . MS m/z 314.35 [M+H] (ES+ ) .
Etapa C: Preparación de la 1- ( (ls, 4s) -4- (etoximetil) ciclohexil) piperidin-4-ona Se agrega HCl (1 N en agua, 20 mi, 658.24 mmol) a una solución de la 4 , 4 -dietoxi - 1 - ( ( ls , 4 s ) -4 - (etoximetil ) ciclohexil ) piperidina (4.00 g, 12.76 mmol) en metanol (5 mi) . . La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en agua y se agrega una solución de bicarbonato de sodio saturada, seguido por una solución de NaOH 1 . La fase acuosa se extrae 3 veces con diclorometano. El extracto orgánico combinado se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El producto sin refinar se utiliza en la etapa subsiguiente sin purificación adicional. 1H RMN (sal de HCl) (400 MHz , METANOL-D4 ) d ppm 1.13-1.23 (m, 3H) , 1.56-1.79 (m, 4H) , 1.84-2.03 (m, 7H) , 2.06-2.31 (m, 2H) , 3.03-3.29 (m, 3H) , 3.41-3.55 (m, 6H) . MS m/z 240.28 [M+H] + (ES+) .
Etapa D: Preparación del (cis) -2- (-1 ( (ls, 4S) -4- (etoximetil) ciclohexil) piperidin-4 -ilamino) ciclohexanol (racemato) Una mezcla de (cis) -2-aminociclohexanol (513 mg, 3.38 mmol) (racemato) , 1- ( (ls, 4s) -4- (etoximetil) ciclohexil) piperidin-4 -ona (810 mg, 3.38 mmol) y DIPEA (0.473 mi, 2.71 mmol) en diclorometano (26.500 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se agita a temperatura ambiente toda la noche. Se agrega triacetoxiboróhidruro de sodio (1076 mg, 5.08 mmol) a la mezcla resultante y se agita a temperatura ambiente durante 5 días. Se agrega una solución de bicarbonato de sodio (10 mi) y una solución de MeOH (1N, 5 mi) y la mezcla se diluye con diclorometano (25 mi) . La fase acuosa se extrae 3 veces con diclorometano. El extracto orgánico combinado se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El producto sin refinar se utiliza en la etapa subsiguiente sin purificación adicional. MS m/z 339.39 [M+H] + (ES+) .
Etapa E: Preparación de la 2-bromo-N- (1- ( (ls,4S) -4- (etoximetil) ciclohexil)piperidin-4-il) -N- ( (trans) -2-hidroxiciclohexil) acetamida Racémato Siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en la etapa E del ejemplo 32, el compuesto del título se hace a partir de la 2- (1- ( (ls,4S) -4- (etoximetil) ciclohexil) piperidin-4-ilamino) -ciclohexanol . El producto sin refinar se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional .
Ejemplo 35 y ejemplo 36: (4aR, 8aR) -6, 6-difluoro-4- (1- (4- (isopropoximetil) ciclohexil) iperidin-4-il)hexahidro-2H-benzo[b] [1,4] -oxazin-3 (4H) -ana; (Diastereómero 1, ejemplo 35), y (4aR, 8aR) -6, 6-difluoro-4- (1- (4- (isopropoximetil) ciclohexil)piperidin-4-il)hexahidro-2H-benzo[b] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona (Diastereómero 2, ejemplo 36) Diastereómero 1 Diastereómero 2 Una mezcla de (4aR, 8aR) -6 , 6-difluoro-4- (piperidin-4 -il) hexahidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona (112 mg, 0.41 mmol) y 4- (isopropoximetil) ciclohexanona (87 mg, 0.51 mmol) en CH2C12 (6 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se agrega triacetoxiborohidruro de sodio (108 mg, 0.51 mmol), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. Se agrega NaHC03 saturado (3 mi) a la mezcla de reacción, y las fases se separan. La fase acuosa se extrae con CH2C12 (3 x 10 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presión reducida.. El residuo se purifica por LCMS preparativa (pH elevado, acetonitrilo al 40-60 % en agua) para dar el compuesto del título como una mezcla de diastereómeros (mezcla cis/trans) (106 mg, 60 %) . La mezcla de diastereómeros se purifica por SCF (ChiralCel OD-H, 20 % de MeOH con 0.1 % de DMEA, C02 supercrítico) para dar el diastereómero 1 y el diastereómero 2 del producto del título.
Diastereómero 1 (ejemplo 35) (54 mg) tiempo de retención: 3.80 minutos. 1H RMN (400 MHz , ACETONITRILO-D3 ) d ppm 1.09 (d, J = 5.86 Hz, 6H) , 1.28-1.74 (m, 12H) , 1.77-2.09 (m, 4H) 2.11-2.35 (m, 6H) , 2.62-2.79 (m, J = 13.21, 6.53, 6.53, 3.08 Hz, 1H) , 2.99 (d, J = 10.94 Hz, 2H) , 3.25-3.40 (m, 3H) , 3.41-3.59 (m, 2H) , 4.03-4.11 (m, 2H) . Masa exacta calculada para C23H38FN203 429.2923. [M+H]+, encontrado: 429.2927.
Diastereómero 2 (ejemplo 36) (28 . mg) . Tiempo de retención de 4.85 minutos. 1H RMN (400 MHz, ACET0NITRIL0-D3 ) d ppm 0.84-1.00 (m, 2H) , 1.07 (d, J = 5.86 Hz, 6H) , 1.15-1.31 (m, 2H) , 1.31-1.46 (ra, J = 15.06, 5.99, 5.99, 3.08, 3.08 Hz, 1H) , 1.47-1.69 (m, 3H) , 1.72-1.92 (m, 6H) , 1.95-2.06 (m, 2H) , 2.17-2.35 (m, 6H) , 2.64-2.77 (m, 1H) , 2.79-2.95 (m, 2H) , 3.17 (d, J = 6.25 Hz, 2H) , 3.25-3.41 (m, 1H) , 3.41-3.57 (m, 2H) , 3.97-4.14 (m, 2H) . Masa exacta calculada para C23H38FN203 [M+H]+, encontrado: 429.2929.
Ejemplos 37 y 38: (4aS, 8aS) -6, 6-difluoro-4- (1- (4- ( isopropoximetil) ciclohexil) piperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona (Diastereómero 1, ejemplo 37) y (4aS, 8aS) -6, 6-difluoro-4- (1- (4- (isopropoximetil) ciclohexil) -piperidin-4-il) hexahidro- 2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona (Diastereómero 2, ejemplo 38) Diastereómero 1 Diastereómero 2 Una mezcla de la ( 4aS , 8aS ) - 6 , 6 -dif luoro-4 - (piperidin-4-il) hexahidro- 2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona (130 mg, 0.47 mmol) y 4- ( isopropoximetil ) ciclohexanona (130 mg, 0.47 mmol) en CH2C12 (6 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se agrega triacetoxiborohidruro de sodio (126 mg, 0.59 mmol), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. Se agrega NaHC03 saturado (3 mi) a la mezcla de reacción, y las fases se separan. La fase acuosa se extrae con CH2C12 (3 x 10 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica por LCMS preparativa (pH elevado, acetonitrilo al 40-60 % en agua) para dar el producto del título como una mezcla de diastereómeros (108 mg, 53 %) . La mezcla de diastereómeros se separa por SFC (columna ChiralPak AD-H, MeOH al 20 % con 0.1 % de DMEA, C02 supercrítico) , para dar el diastereómero 1 y el diastereómero 2 del compuesto del título.
Diastereómero 1 (ejemplo 37) : (12.00 mg) , tiempo de retención: 6.63 minutos. 1H RMN (400 MHz, ACETONITRILO-D3) d ppm 0.84-1.00 (m, 2H) , 1.07 (d, J = 5.86 Hz, 6H) , 1.15-1.31 (m, 2H) , 1.31-1.46 (m, J = 15.06, 5~.99, 5.99, 3.08, 3.08 Hz, 1H) , 1.47-1.69 (m, 3H) , 1.72-1.92 (m, 6H) , 1.95-2.06 (m, 2H) , 2.17-2.35 (m, 6H) , 2.64-2.77 (m, 1H) , 2.79-2.95 (m, 2H) , 3.17 (d, J = 6.25 Hz, 2H) , 3.25-3.41 (m, 1H) , 3.41-3.57 (m, 2H) , 3.97-4.14 (m, 2H) . MS m/z 429.2 [M+H] + (ESI) . Basado en los resultados de RMN, los subst ituyentes sobre el anillo de hexilo inferior del diastereómero 1 pueden tener una configuración trans .
Diastereómero . 2 (ejemplo 38) : (48.0 mg) . Tiempo de retención 7.93 minutos. 1H RMN (400 MHz, ACETONITRILO-D3) d ppm 1.09 (d, J = 5.86 Hz , 6H) , 1.28-1.74 (m, 12H) , 1.77-2.09 (m, 4H) , 2.11-2.35 (m, 6H) , 2.62-2.79 (m, J = 13.21, 6.53, 6.53, 3.08, 3.08 Hz , 1H) , 2.99 (d, J = 10.94 Hz, 2H) , 3.25-3.40 (m, 3H) , 3.41-3.59 (m, 2H) , 4.03-4.11 (ra, 2H) . MS m/z 429.2 [M+H] + (ESI) . Basado en los resultados de RMN, los subst ituyentes sobre el anillo de hexilo inferior del diastereómero 2 pueden tener una configuración cis.
Ejemplo 39: Diastereómero 2 de la (4aS, 8aS) -4- (1- (3- (etoximetil) ciclobutil) iperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [ 1 , 4 ] oxazin- 3 (4H) -ona Diastereómero 2 Etapa A: Preparación del diastereómero 2 de la (4aS, 8aS) (1- (3- (etoximetil) ciclobutil) piperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo[b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona Diastereómero 2 Diastereómero 2 Una mezcla del diastereómero 2 de la (4aS, 8aS) -4- (1- (3- (hidroximetil) ciclobutil) piperidin-4 - il ) hexahidro-2H-benzo [b] [1 , 4] oxazin-3 (4H) -ona (48 mg, 0.15 mmol) , hidróxido de potasio (40.0 mg, 0.71 mmol) e yodoetano (0.06 mi, 0.75 mmol) en DMSO seco (5.00 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se agita a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla se liofiliza. El residuo se purifica por HPLC preparativa (pH elevado, acetonitrilo al 30-50 % en agua) para dar el producto del título (8.8 mg, 17 %) como un sólido. 1H RM (400 MHz, METANOL-D4) d ppm 1.16 (t, J = 7.03 Hz , 3H) , 1.21-1.50 (m, 5H) , 1.55-1.70 (m, 4H) , 1.76-1.90 (m, 4H) , 1.94-2.05 (m, 1H) , 2.12-2.25 (m, 3H) , 2.31-2.48 (m, 3H) , 2.59-2.71 (m, 1H) , 2.89-3.00 (m, 2H) , 3.18-3.27 (m, 1H) , 3.18-3.27 (m, 1H) , 3.39 (d, J = 5.47 Hz, 2H) , 3.48 (c, J = 7.03 Hz, 1H) , 3.68 (tt, J = 12.26, 3.95 Hz , 1H) , 4.12 (s, 2H) . Masa exacta calculada para C20H35N2O3 351.26422 [M+H]+, encontrado 351.25453.
Etapa B: Preparación del 3- (4- ( (4aS, 8aS) -3-oxo-2H benzo [b] [1, 4] oxazin-4 (3H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH) -il) iperidin-1-il) ciclobutanocarboxilato de etilo (mezcla de diastereómeros) Mezcla de diastereómeros El triacetoxihidroborato de sodio (1.827 g, 8.19 mmol) se agrega a una mezcla de (4aS , 8aS) -4 - (piperidin-4 -il) hexahidro-2H-benzo [b] ti, 4] oxazin-3 (4H) -ona (1.5 g, 5.46 mmol), 3-oxociclobutanocarboxilato de etilo (0.854 g, 6.00 mmol) y trietilamina (0.913 mi, 6.55 mmol) en diclorometano (55 mi) . La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. Se agrega bicarbonato de sodio saturado (80 mi) a la mezcla, y las fases se separan. La fase acuosa se extrae con diclorometano (2 x 80 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presión reducida para dar el compuesto del título (2.180 g, 110 %) como un aceite. El producto sin refinar se utiliza en la etapa subsiguiente sin purificación adicional. MS m/z 365.4 [M+H] + (ES+) .
Etapa C: Preparación del diastereómero 2 del ácido 3- (4-( (4aS, 8aS) -3-oxo-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-4 (3H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH) - il) piperidin- 1-il) ciclobutanocarboxílico Mezcla de diastereómeros Diastereómero 1 Diastereómero 2 Una solución del hidróxido de sodio 2N (11.80 mi, 23.60 mmol) se agrega a una solución del 3- (4- ( (4aS, 8aS) -3-oxo-2H-benzo [b] [1 , 4 ] oxazin-4 (3H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH) -il) piperidin-l-il) ciclobutanocarboxilato de etilo (1.83 g, 4.72 mmol) en metanol (55 mi) . La mezcla resultante se agita a 100 °C durante 2 horas, se enfría a temperatura ambiente, y las substancias volátiles se remueven bajo presión reducida. La solución acuosa restante se acidifica hasta pH 1 y luego se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por HPLC preparativa (pH elevado, acetonitrilo al 10-30 % en agua) para dar el diastereómero 1 y el diastereómero 2 del producto del título (0.746 g, 47.0 %) como sólidos.
El diastereómero que eluye primero fue el diastereómero 1 del producto del título (no caracterizado) . El diastereómero que eluye en segundo lugar fue el diastereómero 2 del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz , METANOL-D4) d ppm 1.41 (s, 4H) , 1.81 (s amp., 4H) , 1.95-2.01 (m, 1H) , 2.22-2.35 (ra, 2H) , 2.35-2.53 (m, 3H) , 2.69 (s amp., 5H) , 3.30 (dt, J = 3.42, 1.61 Hz, 5H) , 3.68-3.85 (m, 1H) , 4.13 (s, 2H) . MS m/z 337.3 [M+H] + (ES+) .
Etapa D: Preparación del diastereómero 2 de la (4aS,8aS)-4- (1- (3- (hidroximetil) ciclobutil) piperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1 , 4] oxazin-3 (4H) -ona Diastereómero 2 Diastereómero 2 Una solución del carbono clorhidrato de isopropilo en tolueno (1.886 mi, 1.89 mmol) se agrega a una mezcla del diastereómero 2 del ácido 3- (4- ( (4aS, 8aS) -3-oxo-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-4 (3H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH) - il ) iperidin-1-il) ciclobutanocarboxílico (334 mg, 0.94 mmol) y trietilamina (0.394 mi, 2.83 mmol) en THF a 0 °C. La mezcla se agita a 0 °C durante 60 minutos, y luego se agrega una solución del tetrahidroborato de sodio (143 mg, 3.77 mmol) en agua (1.2 mi) . La reacción se agita durante 90 minutos a 0 °C y se deja calentar lentamente hasta la temperatura ambiente. Se agrega agua (10 mi) y la mezcla se extrae con CH2C12 (3 x 10 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por HPLC preparativa (pH elevado, 30 % hasta 50 % de acetonitrilo en agua) , para dar el producto del título (144 mg, 47.4 %) como un sólido. 1H RMN (400 MHz, CLOROF0RM0-D) d ppm 1.13-1.51 (m, 4H) , 1.61-1.90 (m, 9H) , 1.98-2.36 (m, 6H) , 2.44 (d, J = 11.72 Hz, 1H) , 2.62 (quint., J = 6.74 Hz , 1H) , 2.93-3.11 (m, 2H) , 3.17-3.33 (m, 2H) , 3.61 (d, J = 4.69 Hz, 2H) , 4.08 (tt, J = 12.50, 4.10 Hz, 1H) , 4.14-4.30 (m, 2H) . MS m/z 323.32 [M+H] + (ES+) .
Ejemplo 40: Diastereómero 2 de la (4aS, 8aS) -4- (1- (3- ( (ciclobutilmetoxi) metil) ciclobutil) piperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona Diastereómero 2 Una solución del diastereómero 2 de la (4aS, 8aS) -4- (1- (3- (hidroximetil) ciclobutil)piperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo[b] [ 1 , 4 ] oxaz in- 3 ( 4H) - ona (95 mg , 0.29 mmol) en DMF (3.0 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se agita a 0 °C. Luego se agrega hidruro de sodio (35.4 mg , 0.88 mmol) y la mezcla resultante se agita a 0 °C durante 20 minutos. Luego se agrega por goteo el (bromometil) ciclobutano (226 mg, 1.47 mmol) y la mezcla se calienta en el horno de microondas a 160 ° C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentra y se agrega agua (5 mi) y CH2C12 (5 mi) . Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con CH2C12 (2 x 5 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica por HPLC preparativa (pH elevado, 50-70 % de acetonitrilo en agua) para dar el producto del título (26.0 mg , 20.67 %) . 1H RMN (400 MHz, METANOL - D4 ) d' ppm 0.83-0.93 (m, 1H) , 1.28 (s, 7H) , 1.69-2.10 (m, 11H) , 2.28-2.45 (m, 4H) , 3.30 (dt, J = 3.22, 1.71 Hz , 3H) , 3.40 -3.44 (m, 3H) , 3.45 -3.55 (m, 2H) , 3.64 (s amp . , 1H), 4.13 (s, 2H) . Masa exacta calculada para C23H38N203 391.2955 [M+H]+, encontrado: 391.2950.
Ejemplo 41: Diastereómero de la ( 4 aS , 8 aS ) - 4 - ( 1 - ( 3 ( (ciclopropilmetoxi)metil) c iclobut il)piperidin-4-il) hexahidro - 2H-benzo [b] [1 , 4] oxazin-3 (4H) -ona Diastereómero 2 Preparación del diastereómero 2 de la (4aS, 8aS) -4- (1- (3- ( (ciclopropilmetoxi) metil) ciclobutil) piperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona Diastereómero 2 Se agrega hidruro de sodio (27.9 mg, 0.70 mmol) a una solución del diastereómero 2 de la (4aS, 8aS) -4- (1- (3- (hidroximetil ) ciclobutil) piperidin-4 - il ) hexahidro-2H-benzo [b] [1 , 4] oxazin-3 (4H) -ona (45 mg, 0.14 mmol) en DMF (1.5 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0 °C. La mezcla resultante se agita a O °C durante 20 minutos. Luego se agrega por goteo (broraometil) ciclopropano (0.108 ral, 1.12 mmol) y la mezcla se agita a 50 °C durante 3 días. La solución se concentra bajo presión reducida y se agrega agua (5 mi) y CH2C12 (5 mi) al residuo. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con CH2C12 (2 x 5 mi) . El extracto orgánico combinado se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por HPLC preparativa (pH elevado, acetonitrilo al 40 % - 60 % en agua) para dar el producto del título (20.80 mg, 36.1 %) como un sólido. 1H RMN (400 MHz, METAN0L-D4 ) d ppm 0.18-0.23 (m, 2H) , 0.49-0.56 (m, 2H) , 1.00-1.11 (m, 1H) , 1.20-1.50 (m, 5H) , 1.79-1.86 (m, 2H) , 1.86-1.97 (m, 2H) , 1.96-2.08 (m, 3H) , 2.31-2.46 (m, 4H) , 2.70-2.93 (m, 4H) , 3.22-3.38 (m, 3H) , 3.43-3.56 (m, 5H) , 3.59-3.71 (m, 1H) , 4.13 (s, 2H) . Masa exacta calculada para C22H36N203 376.2726 [M+H]+, encontrado: 377.2799.
Ejemplo 42: (4aS, 8aS) -4- (1- ( (IR, 3S) -3- (etoximetil) ciclopentil) -piperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona Etapa A: Preparación de la (4aS , 8aS) -4 - ( 1- ( ( IR, 3S) -3 - (etoximetil) ciclopentil) piperidin-4-il) hexahidro-2H- benzo [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona Se agrega lentamente hidruro de sodio (22.74 mg, 0.57 mmol) a una solución de 2-cloro-N-l- ( (IR, 3S) -3- (etoximetil) ciclopentil) piperidin-4 - il ) -N- ( (1S, 2S) -2- hidroxiciclohexil ) acetamida (110 mg, 0.27 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi) . La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego se enfría la mezcla con un baño de hielo y se apaga cuidadosamente con una solución saturada de NH4C1 (5 mi) . Se agrega EtOAc (25 mi) y se separan las fases. La capa orgánica se lava con agua (2 x 50 mi) y salmuera (2 x 50 mi) . La capa orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El producto sin retinar se purifica por LC/MS preparativa (pH elevado, MeCN al 40-60 % en agua) para dar el producto del título como un sólido (sal de HCl, 37.0 mg, 33.6 %) . 1H RM (sal de HCl) (400 MHz, CL0R0F0RM0-D) d ppm 1.04 (c, J = 10.94 Hz, 1H) , 1.14 (t, J = 7.03 Hz, 3H) , 1.17-1.32 (m, 1H) , 1.32- 1.50 (m, 4H) , 1.54-1.88 (m, 6H) , 1.88-2.08 (m, 5H) , 2.08-2.28 (m, 3H) , 2.35-2.55 (m, 2H) , 3.04 (dd, J = 14.45, 12.50 Hz, 2H) , 3.11-3.33 (m, 4H) , 3.42 (c, J = 7.03 Hz , 2H) , 3.87-3.98 (m, 1H) , 4.06-4.25 (m, 2H) . Masa exacta calculada para C21H36N203 365.27918 [M+H]+, encontrado: 365.27987.
Etapa B. Preparación del 3 - (4 , 4 -dietoxipiperidin-1- il) ciclopentanocarboxilato de ( 1S , 3R) -etilo Una mezcla del ácido (lS,3R)-3- aminociclopentanocarboxílico (1.3 g, 10.07 mmol) y carbonato de potasio (3.48 g, 25.16 mmol) en etanol (25 mi) se calienta a reflujo. Se agrega una solución del yoduro de 1-etil-l- metil -4 -oxopiperidinio (4.06 g, 15.10 mmol) en agua (10 mi) a la mezcla por goteo durante 10 minutos. La mezcla de reacción ¦ se acidifica con HCl 2N hasta que la solución alcanza un pH = 1 y se concentra bajo presión reducida. El residuo se recibe en etanol (100 mi) y los materiales sólidos se retiran por filtración. El filtrado se concentra bajo presión reducida y el residuo se recibe eri etanol (100 mi) . Se agrega H2S04 concentrado (1 mi) a la mezcla y se calienta a reflujo toda la noche. La mezcla de la reacción se agrega lentamente a una solución saturada de bicarbonato de sodio (200 mi) . Las substancias volátiles se remueven bajo presión reducida y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 100 mi) . El extracto orgánico combinado se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por LC/MS preparativa (pH elevado, 50-70 % de MeCN) para dar el producto del título (0.6 g, 19 %) . MS m/z 314.27 [M+H] + (ES+) .
Etapa C: Preparación del ( (1S, 3R) -3- (4 , 4-dietoxipiperidin-l-il) ciclopentil) metanol Una solución del hidruro de litio y aluminio (2M en THF, 1.196 mi, 2.39 mmol) se agrega por goteo durante 5 minutos a una solución del 3- (4 , 4-dietoxipiperidin-l-il) ciclopentanocarboxilato de (1S, 3R) -etilo (0.6 g, 1.91 mmol) en éter dietílico (50 mi) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se agrega agua (0.1 mi), NaOH al 15 % (0.1 mi) y agua (0.3 mi) a la mezcla de la reacción, sucesivamente. Se agrega Na2S0 a la mezcla, y se filtra. Los sólidos se lavan bien con Et20, y el filtrado se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.51 g, 98 %) que se utiliza para la etapa subsiguiente sin purificación adicional. MS m/z 272.31 [ +H] + (ESI+) .
Etapa D: Preparación de la 4 , 4 -dietoxi - 1- ( ( IR, 3S) -3 -(etoximetil) ciclopentil ) piperidina Se agrega yodoetano (0.607 mi, 7.52 mmol) a una mezcla del ( ( 1S , 3R) - 3 - (4 , 4 -dietoxipiperidin- 1 -il ) ciclopent il ) metanol (0.51 g, 1.88 mmol) e hidróxido de potasio triturado (0.422 g, 7.52 mmol) en sulfóxido de dimetilo (5 mi) . La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega salmuera (15 mi) y éter dietílico (20 mi) a la mezcla de la reacción. Se separan las capas, y la capa acuosa se extrae con éter dietílico adicional (2 x 20 mi) . El extracto orgánico combinado se lava con salmuera (15 mi) , se seca sobre MgS04, y se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.5 g, 89 %) , que se utiliza en la etapa subsiguiente sin purificación adicional. MS m/z 300.35 [M+H] + (ES+).
Etapa E: Preparación de la 1- ( (IR, 3S) -3- (etoximetil) ciclopentil) piperidin- -ona Se agrega ácido clorhídrico (2N, 15 mi, 30.00 mmol) a una solución de la 4 , 4 - dietoxi - 1 - (( IR, 3S )- 3 - (etoximet il ) ciclopentil ) piperidina (0.5 g, 1.67 mmol) en metanol (15 mi) . La mezcla resultante se calienta a 80 °C durante 3 horas. Las substancias volátiles se remueven bajo presión reducida. Se agrega lentamente una solución saturada de bicarbonato de sodio a la solución restante hasta que el pH > 8 y se extrae con diclorometano (2 x 30 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran bajo presión reducida para dar el compuesto del título. El producto sin refinar (0.220 g, 58 %) se utiliza en la etapa subsiguiente sin purificación adicional. MS m/z 226.06 [M+H] + (ES+) .
Etapa F: Preparación del (1S, 2S) -2- (1- ( (IR, 3S) -3- (etoximetil) ciclopentil) piperidin-4 - ilamino) ciclohexanol Se agrega triacetoxiborohidruro de sodio (0.310 g, 1.46 mmol) a una solución del (lS,2S)-2-aminociclohexanol (0.112 g, 0.98 mmol) y 1-((1R,3S)-3 - ( etoximet il ) c iclopent i 1 ) piperidin- 4 - ona (0.22 g, 0.98 mmol) en diclorometano (5 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. Se agrega diclorometano (10 mi) a la mezcla de reacción y se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El extracto orgánico combinado se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por LC/MS preparativa (pH elevado, 40-60 % de acetonitrilo en agua) para dar el compuesto del título (0.150 g, 47.3 %) . MS m/z 325.23 [M+H] + ( ES + ) .
Etapa G: Preparación de la 2-cloro-N- (1- ( (IR, 3S) -3- (etoximetil) ciclopentil)piperidin-4-il) -N- ( (1S, 2S) -2-hidroxiciclohexil) acetamida Se agrega cloruro de 2-cloroacetilo (0.057 g, 0.51 mmol) a una solución de (1S, 2S) -2- (1- ( (IR, 3S) -3- (etoximetil) ciclopentil)piperidin-4-ilamino) ciclohexanol (0.15 g, 0.46 mmol) y trietilamina (0.129 mi, 0.92 mmol) en diclorometano (15 mi) , y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agrega salmuera (10 mi) a la mezcla de reacción, las fases se separan. El extracto orgánico se seca sobre MgS04< se filtra y se concentra bajo presión reducida. El producto sin refinar (0.130 g, 70.1 %) se utiliza para la etapa subsiguiente sin purificación adicional. MS m/z 401.21 [M+H]+ (ES+) . Ejemplo 43: . (4aS, 8aS) -4- (1- ( (1S, 3R) -3- (etoximetil) -ciclopentil)piperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1, ] oxazin-3 (4H) -ona Quiral Siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en el ejemplo 42 (etapa A hasta la etapa G) , se hizo el compuesto del título,, partiendo del ácido (IR, 3S) -3-aminoci c lopent anocarboxí 1 ico. 1H RMN. (400 MHz , CL0ROF0RM0-D) d ppm 0.96-1.10 (m, 1H), 1.13 (t, J = 7.03 Hz, 3H) , 1.16-1.31 (m, 2H) , 1.31-1.48 (m, 4H), 1.51-1.87 (m, 7H), 1.88-2.05 (m, 3H), 2.05-2.27 (m, 3H) , 2.31-2.54 (m, 2H) , 2.93-3.10 (m, 2H) , 3.10-3.32 (m, 4H) , 3.41 (c, J = 6.77 Hz, 2H) , 3.89 (tt, J = 12.30, 3.91 Hz, 1H) , 4.03-4.26 (m, 2H) . Masa exacta calculada para C21H36N203 364.27259, encontrado: 365.27987.
Ejemplo 44: (Diastereómero 3) y ejemplo 45 (Diastereómero 4) : Diastereómero 3 y Diastereómero 4 de la ( 4aS , 8aS ) - 4 - ( 1 - ( 3 - ( etoximet i 1 ) c iclopent i 1 ) -piperidin-4-il) hexahidro -2H-benzo[b] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona Diastereómero 3 Diastereómero 4 Etapa A: Preparación de la (4aS, 8aS) -4- (1- (3-(etoximetil) ciclopentil) piperidin-4- il) hexahidro-2H-benzo [b] [1 , 4] oxazin-3 (4H) -ona (mezcla de diastereómeros) Mezcla de 4 diastereómeros Siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en el ejemplo 13 y el ejemplo 14, el compuesto del título se hizo a partir de la (4aS, 8aS) -4- (piperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona (sal de HCl) (0.319 g, 1.16 mmol) , y 3- (etoximetil) ciclopentanona (0.1815 g, 1.28 mmol) . El producto sin refinar se purifica por LC/MS preparativa (gradiente del 30-50 % de CH3CN en H20) para proporcionar una mezcla de diastereómeros del producto del título (0.305 g, 72.1 %) .
Etapa B: Preparación del diastereómero 3 y el diastereómero 4 de la (4aS, 8aS) -4- (1- (3- (etoximetil) ciclopentil) piperidin-4 -il) hexahidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona Los diastereómeros de la (4aS, 8aS) -4- (1- (3- (etoximet il) ciclopentil ) piperidin-4 - il ) hexahidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona (0.288 g, 0.79 mmol) se separaron por HPLC de fase quiral (Columna ChiralPak AD, 20 % EtOH + 0.1 % de dietilamina): 80 % de heptano) seguido por otra HPLC de fase quiral (columna ChiralPak AD, 10 % (EtOH + 0.1 % de dietilamina) : 10 % (MeOH + 0.1 % de dietilamina) : 80 % de heptano si es necesario) .
El isómero que eluye primero (0.040 g, 13.82 %) , bajo las primeras condiciones de HPLC (Columna ChiralPak AD, 20 % (EtOH + 0.1 % de dietilamina) : 80 % de heptano) es el diastereómero 1 del compuesto del título y es idéntico al ejemplo 43. El isómero que eluye en segundo lugar (6.60 mg, 2.292 %) , bajo las primeras condiciones de HPLC (Columna ChiralPak AD, 20 % (EtOH + 0.1 % de dietilamina): 80 % de heptano) es el diastereómero 2 del compuesto del título y es idéntico al ejemplo 42. El isómero que eluye en tercer lugar (4.70 mg, 1.632 %) , bajo las primeras condiciones de HPLC (Columna ChiralPak AD, 20 % (EtOH + 0.1 % de dietilamina): 80 % de heptano) es el diastereómero 3 del compuesto del título (ejemplo 44). 1H RMN (400 MHz , CLOROFORMO-D) d ppm 1.12-1.51 (m, 9H, incluyendo un triplete en 1.19), 1.58-2.38 (m, 14H) , 2.41-2.63 (m, 2H) , 3.00-3.35 (m, 6H) , 3.47 (c, J = 7.0 Hz , 2H) , 3.93-4.09 (m, 1H) , 4.13-4.30 (m, 2H) . Masa exacta calculada para C21H36N203+H : 365.2799. Encontrado: 365.2801.
El isómero que eluye en cuarto lugar (0.012 g, 4.27 %) , bajo las condiciones de la primera HPLC (Columna ChiralPak AD, 20 % EtOH + 0.1 % de dietilamina): 80 % de -heptano) es el diastereómero 4 del compuesto del título (ejemplo 45). 1H RM (400 Hz, CLOROFOR O-D) d ppm 1.07-1.54 (ra, 9H, incluyendo un triplete en 1.19), 1.57-2.39 (m, 14H) , 2.41-2.65 (m, 2H) , 2.98-3.35 (m, 6H) , 3.46 (c, J = 7.0 Hz , 2H) , 3.94-4.09 (m, 1H) , 4.13-4.31 (m, 2H) .
Ejemplo 46: (4aR, 8aR) -4 - ( 1- ( ( IR, 3S) -3 - (etoximetil) ciclopentil) piperidin-4 -il) hexahidro-2H- benzo [b] [1 , 4 ] oxazin-3 (4H) -ona Etapa A: Preparación de la (4aR, 8aR) -4- (1- ( (IR, 3S) -3- (etoximetil) ciclopentil ) piperidin-4 - il) hexahidro-2H- benzo [b] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona Siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en la etapa A del ejemplo 42, el compuesto del título. se hizo a partir de la 2 -cloro-N- ( 1- ( ( IR, 3S) -3 - (etoximetil) ciclopentil)piperidin-4-il) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxiciclohexil) acetamida (0.125 g, 0.31 mmol). El producto sin refinar se purifica por LC/MS preparativa (pH elevado, 40-60 % de MeCN) para dar el producto del título (0.060 g, 48.0 %) . 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0.95-1.08 (m, 1H) , 1.08-1.14 (m, 3H) , 1.14-1.48 (m, 5H) , 1.52-1.85 (m, 6H) , 1.86-2.05 (m, 5H) , 2.04-2.28 (m, 3H) , 2.31-2.52 (m, 2H) , 3.02 (dd, J = 19.92, 10.94 Hz , 2H) , 3.09-3.31 (m, 4H) , 3.40 (c, J = 6.38 Hz, 2H) , 3.79-3.95 (m, 1H) , 4.03-4.23 (m, 2H) . MS m/z 365.2 [M+H] + (ES+) .
Etapa .. B: Preparación del (IR, 2R) -2- (1- ( (IR, 3S) -3- (etoximetil) ciclopentil) iperidin-4-ilamino) ciclohexanol Siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en la etapa F del ejemplo 42, el compuesto del título se hizo a partir del (IR, 2R) -2-aminociclohexanol (0.082 g, 0.71 mmol) y 1-((1R,3S)-3- (etoximetil) ciclopentil)piperidin-4-ona (0.16 g, 0.71 mmol). El producto sin refinar (0.11 g, 47 %) se utiliza en la etapa subsiguiente sin purificación adicional. MS m/z 325.4 [M+H] + (ES+) .
Etapa C: Preparación de la 2-cloro-N- (1- ( (IR, 3S) -3-(etoximetil) ciclopentil) piperidin-4-il) -N- ( (IR, 2R) -2-hidroxiciclohexil) acetamida Siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en la etapa G del ejemplo 42, el compuesto del título se hizo a partir del (1R,2R) -2- (1- ( (1R,3S) -3- (etoximetil) ciclopentil) piperidin-4-ilamino) -ciclohexanol . El producto sin refinar (0.025 g, 92 %) se utiliza para la siguiente etapa sin purificación adicional. MS m/z 401.36 [M+H] + (ES+) .
Ejemplo 47: (4aS , 7aR) -4 - ( 1- ( ( ls , 4R) -4 - ( (ciclopropilmetoxi ) -metil) ciclohexil) piperidin-4-il) hexahidrociclopenta [b] [1,4] -oxazin-3 (2H) -ona Quiral Etapa A: Preparación de la (4aS, 7aR) -4- (1- ( (ls, 4R) -4-( (ciclopropilmetoxi) metil) ciclohexil) piperidin-4-il) hexahidrociclopenta [b] [1,4] oxazin-3 (2H) -ona Quiral Siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en la etapa A del ejemplo 32, el compuesto del título se hizo a partir de la 2 -bromo-N- (1- ( ( ls , 4R) -4- ( (ciclopropilmetoxi) metil) ciclohexil ) piperidin-4 - il ) -N- ( (1S, 2R) -2-hidroxiciclopentil) acetamida (60 mg, 0.13 mmol) . El producto sin refinar se purifica por LC/MS preparativa (pH elevado, 40-60 % de acetonitrilo en agua) para dar el producto del título. La sal del oxalato se hizo por la adición de una solución de ácido oxálico en agua. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0.16-0.25 (m, 2H) , 0.45-0.60 (m, 2H) , 0.99-1.13 (m, 1H) , 1.41-1.92 (m, 18H) , 1.91-2.06 (m, 1H) , 2.06-2.32 (m, 3H) , 2.98-3.10 (m, 2H) , 3.26 (d, J = 7.03 Hz, 2H) , 3.39 (d, J = 7.42 Hz, 2H) , 3.41-3.48 (m, 1H) , 3.99 (t, J = 3.91 Hz, 1H) , 4.09-4.15 (m, J = 16.41 Hz, 1H) , 4.19- 4.27 (m, J = 16.80 Hz, 1H) , 4.28-4.38 (m, 1H) ; MS m/z 391.2 [M+H] + (ES+) . Masa exacta calculada para C23H38N203 391.29552 [M+H]+, encontrado: 391.29515.
Etapa B: Preparación del (IR, 2S) -2- (1- ( (1S, 4R) -4-( (ciclopropilmetoxi )metil) ciclohexil ) piperidin-4 -ilamino) ciclopentanol Quiral Se agrega triet ilamina (0.156 g, 1.12 mmol) a la solución del (IR, 2S) -2-aminociclopentanol (63.0 mg, 0.62 mmol) y 1 - ( ( 1 s , 4 s ) - 4 - ( ( c i clopropi lmetoxi ) met i 1 ) -ciclohexil ) iperidin-4 -ona (188 mg , 0.62 mmol) en di c lorometano (3.996 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno y se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agrega triacetoxiborohidruro de sodio (198 mg, 0.93 mmol) y la reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche. Se agrega NaHC03 (15 mg) a la mezcla de reacción. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por LC/MS (pH elevado, acetonitrilo al 40-60 % en agua) para dar el producto del título (20 mg, 9 %) . 1H RMN (400 MHz , CLOROFORMO - D ) d ppm 0.17-0.23 (m, 2H) , 0.49-0.57 (m, 2H) , 1.01-1.11 (m, 1H) , 1.29-1.98 (m, 21H) , 2.04-2.14 (m, 2H) , 2.23 (s amp. , 1H) , 2.39-2.49 (ra, 1H) , 2.95 (d, J = 9.77 Hz , 2H) , 3.02-3.09 (m, 1H) , 3.26 (d, J = 7.03 Hz, 2H) , 3.38 (d, J = 7.42 Hz, 2H) , 3.84-3.89 (m, 1H) ; MS m/z 351.27 [M+H] + (ES+) .
Etapa C: Preparación de la 2-bromo-N- (1- ( (ls, 4R) -4- ( (ciclopropilmetoxi)metil) ciclohexil) piperidin-4-il) -N- ( (1S, 2R) -2-hidroxiciclopentil) acetamida Quiral Siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en la etapa E del ejemplo 32, el compuesto del título se hizo a partir del (IR, 2S) -2- (1- ( (1S, 4R) -4- ( (ciclopropilmetoxi ) met il ) ciclohexil) piperidin-4- ilamino) c iclopentanol . El producto sin refinar se utiliza en la etapa subsiguiente sin purificación adicional. MS m/z 473.33 [M+H] + (ES+) .
Ejemplo 48 (enantiómero 1) y ejemplo 49 (enantiómero 2 Enantiómero 1 y enantiómero 2 de la 4 - ( 1- ( ( ls , 4R) -( (ciclopropilmetoxi) metil) ciclohexil) piperidin-4 -il) hexahidrociclopenta [b] [1 , 4] oxazin-3 (2H) -ona Quiral Enantiómero 1 Enantiómero 2 Etapa A: Prep.aracion del enantiómero 1 y el enantiómero 2 de la 4- (1- ( (ls, 4R) -4- ( (ciclopropilmetoxi)metil) ciclohexil) -piperidin-4- il ) hexahidrociclopenta [b] [1, 4] oxazin-3 (2H) -ona Racemato Enantiómero 1 Enantiómero 2 Siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en la etapa A del ejemplo 32, el compuesto del título se hizo a partir de la 2 -bromo-N- ( 1- ( ( ls , 4R) -4 - ( (ciclopropilmetoxi) metil) ciclohexil)piperidin-4-il) -N-(trans-2 -hidroxiciclopentil) acetamida (702 mg, 1.49 mmol) . El producto sin refinar se purifica por LC/MS preparativa (pH elevado, acetonitrilo al 40-60 % en agua) para dar una mezcla de los enantiómeros del compuesto del título (42 mg, 7.22 %) . El enantiómero 1 y el enantiómero 2 del compuesto del título se separaron por SFC quiral (columna ChiralPak OD-H, 25:75 (isopropanol que contiene 0.1 % de dimetiletilamina) : C02 supercrítico) .
La fracción que eluye primero es el enantiómero 1 del compuesto del título (ejemplo 48) (15.0 mg, 2.4 %) , tiempo de retención: 5.02 minutos (columna ChiralPak OD-H, 25:75 ( isopropasnol que contiene 0.1 % de dimetiletilamina): C02 supercrítico). 1H RMN (400 MHz , CLOROFORMO-D) d ppm 0.17-0.23 (m, 2H) , 0.50-0.57 (m, 2H) , 1.01-1.12 (m, 1H) , 1.40-1.62 (m, 8H) , 1.62-1.72 (m, 4H) , 1.73-1.90 (m, 4H) , 1.96 (quint., d, J = 11.91, 4.30 Hz, 2H) , 2.17 (td, J = 11.62, 2.15 Hz, 2H) , 2.21-2.31 (m, 2H) , 2.93-3.07 (m, J = 24.22, 10.94, 2.73 Hz, 2H) , 3.26 (d, J = 6.64 Hz, 2H) , 3.37 (d, J = 7.42 Hz , 2H) , 3.39-3.46 (m, 1H) , 3.73 (ddd, 1H) , 4.23-4.31 (m, 1H) , 4.33 (d, J = 4.69 Hz, 2H) . Masa exacta calculada para C23H38N203 391.29552 [M+H]4, encontrado: 391.29544.
La fracción que eluye en segundo lugar es el enantióraero 2 del compuesto del título (ejemplo 49) . Tiempo de retención: 5.44 minutos (columna ChiralPak OD-H, 25:75 (isopropanol que contiene 0.1 % de dimetiletilamina) : C02 supercrítico) . 1H RM (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0.15-0.24 (m, 2H) , 0.47-0.58 (m, 2H) , 0.99-1.12 (m, 1H) , 1.40-1.62 (m, 8H) , 1.62-1.72 (m, 4H) , 1.72-1.90 (m, 4H) , 1.90-2.05 (m, 2H) , 2.17 (td, J = 11.52, 2.34 Hz, 2H) , 2.22-2.31 (m, 2H) , 2.93-3.08 (m, 2H) , 3.26 (d, J = 7.03 Hz, 2H) , 3.37 (d, J = 7.42 Hz, 2H) , 3.39-3.46 (m, 1H) , 3.73 (ddd, J = 10.94, 9.18, 7.23 Hz, 1H) , 4.23-4.31 (m, 1H) , 4.33 (d, J = 5.08 Hz, 2H) . Masa exacta calculada para C23H38N203 391.29552 [M+H]+, encontrado: 391.29579.
Etapa B: Preparación del 2- (1- ( (ls, R) -4- ( (ciclopropilmetoxi ) metil) ciclohexil) piperidin-4-ilamino) ciclopentanol Racemato Siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en la etapa B del ejemplo 47, el compuesto del título se hizo a partir del trans-2 -aminociclopentanol (369 mg, ... .2.68 mmol) y la l-((ls,4s)-4- ( (ciclopropilmetoxi) metil) ciclohexil) -piperidin-4 -ona (810 mg, 2.68. mmol) . El producto sin refinar se purifica por LC/MS preparativa (pH elevado, 40-60 % de acetonitrilo en agua) para dar el compuesto del título (521 mg, 55.4 %) .
MS m/z 351.37 [M+H] + (ES+) .
Etapa C: Preparación de la 2 -bromo-N- ( 1- ( ( ls , 4R) -4 - ( (ciclopropilmetoxi) metil) ciclohexil) piperidin-4 -il) -N- (2-hidroxiciclopentil) acetamida Racemato Racemato Siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en la etapa E del ejemplo 32, el compuesto del título se hace a partir del trans-2- (1- ( (ls, 4R) -4- ( (ciclopropilmetoxi) -metil) ciclohexil)piperidin-4-ilamino) ciclopentanol (521 mg, 1.49 mmol) . El producto sin refinar se utiliza en la etapa subsiguiente sin purificación adicional. MS m/z 473.31 [M+H] + (ES+) .
Ejemplo 50 (diastereómero 1) y ejemplo 51 (diastereómero El diastereómero 1 y el diastereómero 2 de la (4aR,8aS)-l-(4- ( (2 , 2-difluoroetoxi) metil) ciclohexil) piperidin-4-il) octahidroquinazolin-2 (1H) -ona Quiral Diastereómero 1 Diastereómero 2 Etapa A: Preparación del diastereómero 1 y el diastereómero 2 de la (4aR, 8aS) -1- (1- (4- ( (2, 2-difluoroetoxi) metil) -ciclohexil)piperidin-4-il) octahidroquinazolin-2 (1H) -ona Diastereómero 1 Siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en el ejemplo 13 y el ejemplo 14, el compuesto del título se hizo a partir de la (4aR, 8aS) -1- (piperidin-4-il) octahidroquinazolin-2 (1H) -ona (sal de HCl) (0.2517 g, 0.92 mmol) y 4 - ( (2 , 2 -difluoroetoxi) metil) ciclohexanona (0.194 g, 1.01 mmol). El producto sin refinar se purifica por LC/MS preparativa (pH elevado, acetonitrilo al 50-70 % en agua) seguido por SFC sobre una fase estacionaria quiral (columna ChiralPak AD, 55 % (EtOH + 0.1 % de DMEA) : C02) para dar el diastereómero 1 y el diastereómero 2 del compuesto del título. El isómero que eluye en primer lugar (0.049 g, 12.97 %) es el diastereómero 1 del compuesto del título (ejemplo 50) . Tiempo de retención 2.67 minutos (columna ChiralPak AD-H, EtOH al 55 % con 0.1 % de DMEA, C02 supercrítico) . 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 0.96-1.38 (m, 5H) , 1.40- 1.95 (m, 12H) , 2.02-2.49 (m, 7H) , 2.83-3.14 (m, 6H) , 3.47 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 3.58-3.79 (m, 3H) , 4.65 (d, J = 4 > 7 Hz , 1H) , 5.86 (tt, J = 55.6, 4.3, 4.1 Hz, 1H) . Masa exacta calculada para C22H37FN302 414.2927 [M+H]+, encontrado: 414.2933.
El isómero que eluye en segundo lugar (0.022 g, 5.68 %) es el diastereómero 2 del compuesto del título (ejemplo 51) . Tiempo de retención: 3.39 minutos (columna ChiralPak AD-H, 55 % de EtOH con 0.1 % de DMEA, C02 supercrítico). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0.87-1.39 (m, 9H) , 1.43-1.96 (m, 10H) , 2.10-2.36 (m, 5H) , 2.38-2.51 (m, 1H) , 2.85-3.06 (m, 5H) , 3.33 (d, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.36 (td, J = 14.1, 4.3 Hz, 2H) , 3.73-3.88 (m, 1H), 4.61 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 5.86 (tt, J = 55.5, 4.1 Hz, 1H) ; Masa exacta calculada para C22H37F2N302 414.2927 [M+H]+, encontrado: 414.2929.
Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (31)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de la fórmula I, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, un diastereómero, enantiómero, o mezclas de los mismos: I caracterizado porque: cada R1 se selecciona independientemente de fluoro, cicloalquilo de C3.7, alquilo de Ci-7, alquenilo de C2.6, alquinilo de C2-6/ alcoxi de Ci-7, cicloalcoxi de C3-7-alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6, alquilenoxi de C2-6/ alquilenoxi de C2-6-alquilo de Ci-6, alquiniloxi de C2-6; alquiniloxi de C2-6-alquilo de C1-6, alquilamino de C1-6, di-alquilamino de C1-6, heterocicloalquiloxi de C3-7, heterocicloalquilo de C3.7, arilo de C6-10-alcoxi de Ci-3, arilo de C6-i0-alquilo de C^, heteroarilo de C3-9-alcoxi de C1-3( heteroarilo de C3-9-alquilo de Ci-3, heterocicloalquilo de C3-7-alcoxi de Ci-3, heterocicloalquilo de C3- -alquilo de Ci-3, cicloalquiloxi de C3-7, cicloalquilo de C3-7-alquilo de Ci-3, cicloalquilo de C3.7-alcoxi de Ci-3, y cicloalquilo de C3-7-alcoxi de Ci-3-alquilo de C1-3, en donde el cicloalquilo de C3-7í alquilo de C1-7, alquenilo de C2-6/ alquinilo de C2.6, alcoxi de Ci-7, cicloalcoxi de C3-7-alquilo de Ci-6, alcoxi de C1-6-alquilo de Ci-6, alquilenoxi de C2-6, alquilenoxi de C2-6-alquilo de Ci-6, alquiniloxi de C2-6, alquiniloxi de C2-6-alquilo de C1-6, alquilamino de C1-6, di-alquilamino de Ci-6, heterocicloalquiloxi de C3- , heterocicloalquilo de C3-7/ arilo de C6-io-alcoxi de Ci-3/ arilo de C3-i0-alquilo de Ci-3, heteroarilo-C3-9-alcoxi de C1-3, heteroarilo de C3-9-alquilo de C1-3, heterocicloalquilo de C3-7-alcoxi de C1-3, heterocicloalquilo de C3-7-alquilo de Ci-3/ cicloalquiloxi de C3-7, cicloalquilo de C3-7-alquilo de C1-3, cicloalquilo de C3-7-alcoxi de Ci-3, y cicloalquilo de C3-7-alcoxi de C;i._3-alquilo de Ci_3, están substituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de fenilo, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de C2-5; heteroarilo de C3-5, -CN, -SR, -OR, -0(CH2)P-OR, R, -C(=0)R, -C02R, -S02R, -S02NRR' , halógeno, -N02, -NRR' , - (CH2)PNRR' , y -C(=0) -NRR' ; cada R2 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo de Ci_6, cicloalquilo de C3.7, alquilo de Ci-6 halogenado, alcoxi de Ci-6, y alcoxi de Ci-6 halogenado; cada R3 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-7/ alquilo de Ci-6 halogenado, CN, alcoxi de Ci-6, y alcoxi de Ci-6 halogenado; o dos R3 tomados juntos forman un alquileno de Ci-6, alquilenoxi de Ci-6, o alquileno de Ci-6 halogenado; R4 es hidrógeno, alquilo de Ci-6, o haloalquilo de Ci-6 ; q es 1, 2, 3, ó 4; p es 2, 3, Ó 4; s es 0, 1, 2, 3 Ó 4; t es O, 1, 2, 3 Ó 4; n es 0, 1, 2, 3 Ó 4; m es O, 1, 2, 3, ó 4 ; Y es -CR5R6-, -0-, o -S- ; X es -CR5R6-, -NR7 , -O-, o -S-; cada R5, R6 y R7 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-e Y alquilo de Ci-6 halogenado; y cada R y R' son independientemente alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6 o alquilo de Ci-6 halogenado, con la condición de que al menos uno de X e Y es -CR5R6-, con la condición adicional de que el compuesto no sea la (4aS,8aS)-4- (1- (4- (etoximetil) -1-metilciclohexil) piperidin-4- il) hexahidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -CH2- o -NH- .
3. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado porque Y es CH2 u 0.
4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque R1 se selecciona de alcoxi de C1-6, alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6 halogenado, alquilo de C1-6, alquilenoxi de C3.6, alquiniloxi de C3-6, cicloalquilo de C3-6, cicloalquilo de C3-6-alcoxi de Ci-3, alquilo de C1-6 halogenado, cicloalquilo de C3-6-alcoxi de Ci-3 halogenado, o cicloalquilo de C3.6 halogenado.
5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque R4 se hidrógeno .
6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque cada R2 se selecciona independientemente de metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, etilo, alcoxi de C1-3 y fluoro .
7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque cada R3 se selecciona independientemente de metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, etilo, alcoxi de Ci-3 y fluoro .
8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque n es 2.
9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque n es 3.
10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque q es 2.
11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque q es 1.
12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque m es 1.
13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque t es 0.
1 . Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque s es 0.
15. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona de: (4aR, 8aS) -1- (1- (4- (propoximetil) ciclohexil) piperidin-4 -il) octahidroquinazolin-2 (1H) -ona; (4aR, 8aS) -1- (1- (4- (isopropoximetil) ciclohexil) piperidin-4-il) octahidroquinazolin-2 (1H) -ona; (4aR, 8aS) -1- (1- (4-propoxiciclohexil) piperidin-4-il) octahidroquinazolin-2 (1H) -ona; (4aR, 8aS) -1- (1- (4 - isopropoxiciclohexil ) piperidin-4 -il) octahidroquinazolin-2 (1H) -ona; (4aR,8aS)-l-(l-(4- (etoximetil) ciclohexil) piperidin-4 -il) octahidroquinazolin-2 (1H) -ona ; (4aR,8aS)-l-(l-(4- (prop-2-iniloxi) ciclohexil) piperidin-4 -il) octahidroquinazolin-2 (1H) -ona; ' (4aR, 8aS) -1- (l-ciclopentilpiperidin-4-il) octahidroquinazolin-2(lH)-ona; (4aR,8aS) -1- (1- (4-etilciclohexil)piperidin-4-il) octahidroquinazolin-2 (1H) -ona; (4aR, 8aS) -1- (l-ciclohexilpiperidin-4-il) octahidroquinazolin-2 (1H) -ona; (4aS, 8aS) -4- (1- (4- (etoximetil) ciclohexil) piperidin-4- il) hexahidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona; (4aS, 8aS) -4- (1- (4- ( isopropoximetil ) ciclohexil ) piperidin-4 - il) hexahidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona; (4aS,8aS)-4-(l- (4 -propoxiciclohexil ) piperidin-4 -il ) hexahidro- 2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona; (4aS,8aS) -4- (1- (4- (isopropoximetil ) ciclohexil ) piperidin-4- il) hexahidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona; (4aS, 8aS) -4- (1- (4- (ciclopropilmetoxi ) ciclohexil)piperidin-4- il) hexahidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona,- (4aS,8aS)-4-(l-(4-( (ciclopropilmetoxi)metil) ciclohexil) - piperidin-4-il)hexahidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona; (4aS, 8aS) -4- (1- (4- ( (2 - fluoroetoxi )meti1) ciclohexil ) piperidin- 4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1 , ] oxazin-3 (4H) -ona; (4aS, 8aS) -4-(l-(4-((2, 2 -difluoroetoxi ) me il ) ciclohexil) - piperidin-4-il)hexahidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona; (4aS, 8aS) -4- (1- (4- ( (ciclobutilmetoxi) metil) ciclohexil) - piperidin-4-il)hexahidro-2H-benzo [b] [1, ] oxazin-3 (4H) -ona; (4aS,8aS)-4-(l-(4 - (etoximetil) -4-metilciclohexil) piperidin-4- il ) hexahidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona ; (4aR, 8aR) -4-(l-((ls,4S)-4-( (ciclopropilmetoxi)metil) - ciclohexil) piperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin- 3 (4H) -ona; 5- (cis)-4-(l-((ls,4S)-4- (etoximetil) ciclohexil ) piperidin-4 - il) hexahidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona; (4aR, 8aR) -6 , 6 -difluoro-4 - (1- (4- (isopropoximetil) ciclohexil) - piperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona; (4aS, 8aS) -6 , 6-difluoro-4- (1- (4- (isopropoximetil) ciclohexil) -0 piperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1 , 4] oxazin-3 (4H) -ona; (4aS, 8aS) -4- (1- (3- (etoximetil ) ciclobutil) iperidin-4 - il) hexahidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona; (4aS, 8aS) -4- (1- (3- ( (ciclobutilmetoxi) metil) ciclobutil) - piperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona; 5 (4aS, 8aS) -4- (1- (3- ( (ciclopropilmetoxi) metil) ciclobutil) - piperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona; (4aS, 8aS) -4- (1- ( (IR, 3S) -3- (etoximetil) ciclopentil ) iperidin- 4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1 , 4] oxazin-3 (4H) -ona; (4aS, 8aS) -4- (1- ( (1S, 3R) -3- (etoximetil ) ciclopentil ) piperidin-0 4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1 , 4] oxazin-3 (4H) -ona; (4aS,8aS) -4- (1- (3- (etoximetil) ciclopentil) ipe idin-4- il) hexahidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona; (4aR, 8aR) -4- (1- ( (1R,3S) -3- (etoximetil) ciclopentil ) piperidin- 4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona; 5 ** (4aS, 7aR) -4- (1- ( (ls,4R) -4- ( (ciclopropilmetoxi) metil) - . ciclohexil) piperidin-4-il) hexahidrociclopenta [b] [l,4]oxazin- 3 (2H) -ona; 4-(l-((ls,4R)-4-( (ciclopropilmetoxi) metil) ciclohexil) - piperidin-4-il) hexahidrociclopenta [b] [1, 4] oxazin-3 (2H) -ona; 5 (4aR, 8aS) -1- (1- (4- ( (2 , 2 -difluoroetoxi) metil) ciclohexil) - piperidin-4 - il ) octahidroquinazolin-2 (1H) -ona; enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, sales de los mismos farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos. 10
16. Un compuesto, caracterizado porque es la (4aS, 8aS) -6 , 6 -difluoro-4 - (1- (4- ( isopropoximetil ) ciclohexil) - piperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1 , 4] oxazin-3 (4H) -ona, un diastereómero de la misma, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una mezcla de los mismos. 15
17. Un compuesto, caracterizado porque es la (4aS, 8aS) -6, 6 -difluoro-4 - (1- ( (lr,4S) -4- (isopropoximetil) - ciclohexil) piperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin- 3(4H)-ona, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una mezcla de las mismas. 20
18. Un compuesto, caracterizado porque es la (4aS, 8aS) -6, 6 -difluoro-4 - (1- ( (ls,4S) -4- (isopropoximetil) - cic-lohexil) piperidin-4 - il) hexahidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin- 3(4H)-ona, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una mezcla de las mismas. 25-
19. Un compuesto, caracterizado porque es el diastereómero 2 de la (4aS, 8aS) -6, 6-difluoro-4- (1- (4-( isopropoximetil) ciclohexil) piperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1 , 4] oxazin-3 (4H) -ona como se prepara en el ejemplo 38, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una mezcla de las mismas.
20. Un compuesto, caracterizado porque es el diastereómero 1 de la (4aS, 8aS) -6, 6-difluoro-4- (1- (4- ( isopropoximetil) ciclohexil) piperidin-4-il) hexahidro-2H-benzo [b] [1 , 4] oxazin-3 (4H) -ona como se prepara en el ejemplo 38, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una mezcla de las mismas.
21. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, caracterizado porque se utiliza como un medicamento.
22. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 en la manufactura de un medicamento para la terapia del dolor.
23.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer .
24. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la esquizofrenia.
25. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 y un portador farmacéuticamente aceptable .
26. Un método para la terapia del dolor en un animal de sangre caliente, caracterizado porque comprende la etapa de administrar al animal que tenga la necesidad de tal terapia una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20.
27. Un método para la terapia de la enfermedad de Alzheimer en un animal de sangre caliente, caracterizado porque comprende la etapa de administrar al animal que tenga la necesidad de tal terapia una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20.
28. Un método para la terapia de la esquizofrenia en un animal de sangre caliente, caracterizado porque comprende la etapa de administrar al animal que tenga la necesidad de tal terapia una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20.
29. Un método para la terapia de la ansiedad en un animal de sangre ca'liente, caracterizado porque comprende la etapa de administrar al animal que tenga la necesidad de tal terapia una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20.
30. Un método para la terapia de la depresión en un animal de sangre caliente, caracterizado porque comprende la etapa de administrar al animal que tenga la necesidad de tal terapia una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20.
31. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de en donde cada R1 se selecciona independientemente de fluoro, cicloalquilo de ¦ C3-7, alquilo de Ci-7, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2.6, alcoxi de Ci-7, cicloalcoxi de C3-7-alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci_6, alquilenoxi de C2-6, alquilenoxi de C2-6-alquilo de Ci-6, alquiniloxi de C2-6 alquiniloxi de C2-6-alquilo de C1-6, alquilamino de Ci-6, di-alquilamino de C1.6, heterocicloalquiloxi de C3-7, heterocicloalquilo de C3-7, arilo de C6-10-alcoxi de Ci-3, arilo de C6-10-alquilo de Ci-3, heteroarilo de C3-9-alcoxi de Ci-3, heteroarilo de C3-9-alquilo de Ci-3, heterocicloalquilo de C3-7-alcoxi de Ci-3, heterocicloalquilo de C3-7-alquilo de Ci-3, cicloalquiloxi de C3-7, cicloalquilo de C3-7-alquilo de Ci-3, cicloalquilo de C3-7-alcoxi de Ci-3, y cicloalquilo de C3-7-alcoxi de Ci-3-alquilo de Ci-3, en donde el cicloalquilo de C3-7, alquilo de Ci-7, alquenilo de C2-6 , alquinilo de C2.6, alcoxi de Ci-7, cicloalcoxi de C3-7-alquilo de Ci-S, alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6, alquilenoxi de C2-6, alquilenoxi de C2-6-alquilo de C1-6, alquiniloxi de C2-6, alquiniloxi de C2-6-alquilo de Ci-6, alquilamino de Ci-6( di -alquilamino de Ci-6, heterocicloalquiloxi de C3-7í heterocicloalquilo de C3-7, arilo de C6-io-alcoxi de Ci-3, arilo de C6-io-alquilo de Ci-3, heteroarilo-C3-9-alcoxi de Ci-3, heteroarilo de C3-9-alquilo de Ci-3> heterocicloalquilo de C3_7-alcoxi de Ci_3, heterocicloalquilo de C3-7-alquilo de Ci-3, cicloalquiloxi de C3-7, cicloalquilo de C3-7-alquilo de Ci-3, cicloalquilo de C3-7-alcoxi de Ci-3, y cicloalquilo de C3-7-alcoxi de Ci-3-alquilo de Ci-3, están substituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de fenilo, cicloalquilo de C3-6 heterocicloalquilo de C2-5, heteroarilo de C3-5, -CN, -SR, -0R, -0(CH2)P-OR, R, -C(=0)R, -C02R, -S02R, -S02NRR' , halógeno, -NO2, -NRR' , -(CH2)pNRR'( y -C (=0) -NRR' cada R2 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-7, alquilo de C .6 halogenado, alcoxi de Ci-6, y alcoxi de Ci-6 halogenado; cada R3 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, alquilo de C1-5 halogenado, CN, alcoxi de Ci-6, y alcoxi de Ci_6 halogenado; o dos R3 tomados juntos forman un alquileno de Ci-6, alquilenoxi de Ci-6, o alquileno de Ci_6 halogenado; R4 es hidrógeno, alquilo de Ci-6, o haloalquilo de C1-6 ; q es 1, 2 , 3 , ó 4 ; p es 2, 3, Ó 4; s es O, 1, 2, 3 Ó 4; t es O, 1, 2, 3 ó 4; n es 0, 1, 2, 3 ó 4 ; m es 0, 1, 2, 3, ó 4; Y es -CR5R6-, -O-, o -S-; X es -CR5R6-, -NR7, -0-, o -S-; cada R5, R6 y R7 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo de Ci_6, alquenilo de C2-6 y alquilo de Ci-6 halogenado; y cada R y R' son independientemente alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-e o alquilo de Ci-6 halogenado, con la condición de que al menos uno de X e Y sea -CR5R6- .
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