MX2010011580A - Tratamiento de infecciones por virus de hepatitis c con telaprevir (vx-950) en pacientes que no responden al tratamiento con interferon-alfa-2a-2b pegilado y ribavirina. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con tratamientos antivirales y composiciones para tratar o evitar infecciones por hepatitis C en pacientes y se relaciona con otros métodos descritos en la presente. La invención también se relaciona con kits y empaques farmacéuticos que comprenden las composiciones y formas de dosificación. La invención también se relaciona con procedimientos para preparar estas composiciones, dosificaciones, kits y empaques.

Description

TRATAMIENTO DE INFECCIONES POR VIRUS DE HEPATITIS C CON TELAPREVIR (VX-950) EN PACIENTES QUE NO RESPONDEN AL TRATAMIENTO CON INTERFERON-ALFA-2A-2B PEGILADO Y_RIBAVIRINA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con métodos para tratar infecciones por virus de hepatitis C en pacientes quienes no responden al tratamiento con interferón-a-2a/2b pegilado y ribavirina (pacientes que no responden a P/R) .

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La infección por virus de hepatitis C (HCV) es un problema médico humano apremiante. Se reconoce a HCV como el agente causal para la mayor parte de los casos de hepatitis que no-A, no-B con una seroprevalencia humana calculada de 3% globalmente . Casi cuatro millones de personas pueden estar infectados únicamente en los Estados Unidos .

De las personas quienes se han infectado con HCV, 20-25% pueden ser capaces de eliminar el virus después de infección aguda pero 75-80% desarrollarán infección crónica de hepatitis C. Esto habitualmente resulta en una inflamación del hígado recurrente y progresivamente empeorante, lo que con frecuencia lleva a estados de enfermedad más graves tales como cirrosis y carcinoma hepatocelular . Desafortunadamente no hay tratamientos eficaces amplios para el progreso debilitante de infecciones crónicas por HCV.

REF: 214707 El genoma de HCV codifica para una poliproteína de 3010-3033 aminoácidos. Se supone que las proteínas no estructurales (NS) de HCV proporcionan la maquinaria catalítica esencial para replicación viral. Las proteínas NS se derivan por separación proteolítica de la poliproteína.

La proteína 3 NS de HCV (NS3) contiene una actividad de serina proteasa que ayuda a procesar la mayor parte de las enzimas virales y por lo tanto se considera esencial para la replicación e infectividad virales. Se sabe que mutaciones en la proteasa NS3 del virus de la fiebre amarilla disminuye la infectividad viral. Se ha demostrado que los primeros 181 aminoácidos de NS3 (residuos 1027-1207 de la poliproteína viral) contienen el dominio serina proteasa de NS3 que procesa la totalidad de los cuatro sitios hacia el extremo C terminal de la poliproteína de HCV.

La serina proteasa NS3 de HCV y su cofactor asociado NS4A ayuda a procesar la totalidad de las enzimas virales y por lo tanto se considera esencial para la replicación viral . Este procesamiento parece ser análogo al llevado a cabo por la aspartilproteasa de virus de inmunodeficiencia humana, la cual también está involucrada en el procesamiento de enzimas virales. Los inhibidores de proteasa de VIH, los cuales inhiben el procesamiento de proteína viral son agentes antivirales potentes en el hombre lo que indica que la interrupción en esta etapa del ciclo de vida viral resulta en agentes terapéuticamente activos. En consecuencia, resulta un objetivo atractivo para el descubrimiento de medicamentos.

Actualmente no hay agentes o tratamientos satisfactorios contra HCV. Hasta hace poco, el único tratamiento establecido para enfermedad por infección por HCV es el tratamiento con interferón. El primer tratamiento aprobado para infección por HCV fue el tratamiento con interferón a estánda (no pegilado) . No obstante, los interferones tienen efectos secundarios significativos y el monotratamiento con interferón a induce remisión a largo plazo en solo una fracción (-25%) de los casos. La adición de ribavirina al régimen de tratamiento incrementa ligeramente las tasas de respuesta. Las introducciones recientes de formas pegiladas de interferón (PEG-INTRONR y PEGASYSR) , las cuales también se han combinado con ribavirina ha resultado únicamente en mejorías ligeras en las tasas de remisión y únicamente reducciones parciales en los efectos secundarios (PEG se refiere a polietilenglicol ) . La norma actual de cuidado es un régimen de tratamiento que dura 24-48 semanas, dependiendo de factores de pronóstico tales como genotipo de HCV y demostración de respuesta inicial al tratamiento. La mayoría de los pacientes con HCV genotipo 1 no alcanzan respuesta virológica sostenida (SVR) después de un régimen de 48 semanas de interferón-a-2a/2b pegilado y ribavirina.

Además, el tratamiento de pacientes que previamente no responden al tratamiento con PR (nulos y pacientes con respuesta parcial) y pacientes que presentan recaída con interferón pegilado y ribavirina alcanzan tasas de SVR de menos de 10% y 30%, respectivamente. Permanecen inciertos los prospectos para vacunas eficaces anti-HCV.

Así, existe la necesidad de tratamientos anti-HCV y regímenes de dosis apropiadas para compuestos anti-HCV.

El HCV y otras enfermedades y trastornos se asocian con daño hepático. También existe la necesidad de tratamientos y regímenes de dosis apropiados para tratar daño al hígado.

Los regímenes de dosificación para VX-950 se describen en la publicación PCT números WO 2006/050250 y WO 2008/144072, las cuales se incorporan en la presente como referencia en su totalidad. Los regímenes de dosificación adicionales para VX-950 se describen en PCT número de serie PCT/US2008/012460 , presentada el 4 de noviembre del 2008, la cual se incorpora en la presente en su totalidad como referencia.

SUMARIO DE LA INVENCION La presente invención proporciona un tratamiento para infecciones por virus de hepatitis C en pacientes que no responden al tratamiento con P/R. Por lo tanto, la invención proporciona la prevención de las secuelas clínicas de infecciones virales por hepatitis C. La presente invención también proporciona un tratamiento para el daño al hígado e inflamación del hígado.

Todos los documentos mencionados en la presente se incorporan en este documento como referencia en su totalidad.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La figura 1 muestra un diseño de estudio PROVE3. La figura 2 muestra HCV indetectable en las semanas 4, 12 y 24 por análisis ITT.

La figura 3 muestra HCV indetectable a 2 semanas después del tratamiento por análisis ITT.

La figura 4 muestra ARN de HCV indetectable en las semanas 4, 8, 12, 16, 20 y 24 por respuesta virológica PR previa (análisis ITT) .

La figura 5 muestra ARN de HCV indetectable en las semanas 4, 8, 12, 16, 20 y 24 por respuesta virológica PR previa (como análisis tratado) .

La figura 6 muestra la recaída virológica acumulativa después del tratamiento con T/PR.

La figura 7 muestra curvas virales durante la semana 24, de pacientes quienes presentan respuesta nula previa. LOQ = límite de cuantificación; LOD = límite de detección.

La figura 8 muestra curvas virales durante la semana 24, de pacientes quienes presentan respuesta parcial previa. LOQ = límite de cuantificación; LOD = límite de detección .

La figura 9 muestra curvas virales durante la semana 24, de pacientes quienes presentan recaída previa. LOQ = límite de cuantificación; LOD = límite de detección.

La figura 10 muestra la recaída virológica en la semana 24 de tratamiento.

La figura 11 muestra la recaída virológica por genotipo la y Ib.

La figura 12 muestra la recaída virológica en la semana 24.

La figura 13 muestra tasas de SVR en pacientes quienes completaron el tratamiento asignado.

La figura 14 muestra tasas de SVR por estado de cirrosis (análisis ITT) .

La figura 15 muestra ARN de HCV indetectable en RVR (semana 4) en el grupo de tratamiento y quienes presentan respuesta previa (ITT) .

La figura 16 muestra tasas de reincidencia por grupo de tratamiento.

La figura 17 muestra la tasa de recaída viral acumulativa de la semana 4 a la semana 24 por grupo de tratamiento (ITT) .

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Se describe VX-950 en las publicaciones PCT números WO 02/018369, WO 2006/050250 y WO/2008/144072, con referencia a la siguiente fórmula estructural, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma: (I) Se pueden encontrar otras descripciones de VX-950 en las publicaciones PCT números WO 07/098270 y WO 08/106151.

En consecuencia, una modalidad de esta invención proporciona un régimen terapéutico que comprende la administración, a un paciente que no responde a P/R, de VX-950 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1500 mg; en una cantidad de aproximadamente 300. mg a aproximadamente 1500 mg; en una cantidad de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 1250 mg; en una cantidad de aproximadamente 450 mg; en una cantidad de aproximadamente 750 mg; o en una cantidad de aproximadamente 1250 mg; en donde la cantidad se administra una, dos o tres veces al día. Un régimen terapéutico de acuerdo con esta invención está diseñado para incluir la administración de VX-950 en una o más formas de dosificación.

Otra modalidad de esta invención proporciona un método para tratar o evitar una infección por HCV en un paciente quien no responde a P/R que comprende administrar al paciente VX-950 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 1125 mg.

Otra modalidad de esta invención proporciona un método para tratar o evitar una infección por HCV en un paciente quien no responde a P/R que comprende administrar al paciente VX-950 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 1500 mg.

En algunas modalidades, la dosis de VX-950 es por lo menos de aproximadamente 300 mg. En otras modalidades, la dosis de VX-950 es de por lo menos aproximadamente 450 mg. En otras modalidades, la dosis de VX-950 es de por lo menos aproximadamente 500 mg. En otras modalidades, la dosis de VX- 950 es de por lo menos aproximadamente 750 mg. En otras modalidades, la dosis de VX-950 es de por lo menos aproximadamente 1250 mg. En otras modalidades, la dosis de VX-950 es de por lo menos aproximadamente 1500 mg.

En otras modalidades adicionales, la dosis de VX- 950 es no mayor de aproximadamente 1500 mg. En otras modalidades, la dosis de VX-950 es no mayor de aproximadamente 1250 mg. En otras modalidades, la dosis de VX-950 es no mayor de aproximadamente 750 mg. En otras modalidades, la dosis de VX-950 es no mayor de aproximadamente 450 mg. En otras modalidades, la dosis de VX-950 es no mayor de aproximadamente 500 mg. En otras modalidades, la dosis de VX-950 es no mayor de aproximadamente 300 mg.

Debe entenderse que estas cantidades inferior y superior se pueden combinar para proporcionar intervalos de dosis preferidos para administración de VX-950. Por ejemplo, en una modalidad, VX-950, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una cantidad de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 1250 mg.

En algunas modalidades, se administra VX-950 en una cantidad de aproximadamente 450 mg. Se administra VX-950 en una cantidad de aproximadamente 500 mg. En otras modalidades, se administra VX-950 en una cantidad de aproximadamente 600 mg. En otras modalidades, se administra VX-950 en una cantidad de aproximadamente 750 mg. En otras modalidades, se administra VX-950 en una cantidad de aproximadamente 1000 mg. En otras modalidades adicionales, se administra VX-950 en una cantidad de aproximadamente 1250 mg.

En cualquiera de estas modalidades, la cantidad de VX-950 se administra una vez al día. De manera alternativa, la cantidad de VX-950 se administra dos veces al día (por ejemplo BID) .

Alternativamente, la cantidad de VX-950 se administra tres veces al día (por ejemplo TID; q8h) . Se puede administrar VX-950 con o sin alimentos.

También se ha probado VX-950 en humanos y se ha encontrado que es eficaz para inhibir la replicación de HCV. Los solicitantes han demostrado que la administración de VX-950 puede disminuir sustancialmente las concentraciones de ARN de HCV. Lo que es importante, los solicitantes han demostrado que la administración de VX-950 a sujetos infectados con HCV puede inhibir al virus de manera tal que el ARN viral se vuelve indetectable utilizando el análisis para HCV/HPS Roche COBAS TaqManR (disponible de Roche Molecular Diagnostics). De los 8 sujetos quienes reciben 750 mg de VX-950 cada 8 horas (q8h) , 4 presentarán concentraciones de ARN para HCV inferiores al límite de cuantificación (LLQ, 30 Ul/ml) y 2 de los 4 sujetos presentaron concentraciones de ARN para HCV por debajo del límite de detección (LLD, 10 Ul/ml) .

Los sujetos quienes recibieron 750 de VX-950 cada 8 horas alcanzaron una mediana de reducción en HCV-ARN de más de 4 unidades logarítmicasio (es decir, una disminución de casi 10,000 veces) al final de 14 días de tratamiento. Una mediana de reducción de HCV-ARN de más de 2 unidades logarítmicasxo se observa en cada uno de los otros dos grupos con dosis de VX-950 al final de 14 días del tratamiento. Cada sujeto quien recibe VX-950 alcanzó una reducción mayor de 2 unidades logarítmicasio en HCV-AR dentro de los primeros 3 días de tratamiento y 26 de los 28 sujetos quienes recibieron VX-950 presentaron una reducción de 3 unidades logarítmicasio en HCV-ARN en los primeros tres días de tratamiento. Véase Ej emplo 5.

Se ha demostrado que las cargas virales plasmáticas disminuyen rápidamente en pacientes tratados con VX-950. Adicionalmente , se ha demostrado que existe un regreso lento a los valores iniciales de concentraciones de ARN de HCV después del final de la dosificación. Específicamente, la tasa de retorno a las concentraciones iniciales de ARN de HCV después de finalizar el tratamiento es más lento que la tasa de declinación de ARN de HCV con tratamiento. Estos resultados junto con la obtención de concentraciones de ARN de HCV indetectables indican la eficacia de VX-950 como monotratamiento .

En consecuencia, esta invención proporciona un método para tratar a un paciente quien no responde a P/R infectado con HCV que comprende administrar al paciente VX-950 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de: a) aproximadamente 450 mg, 3 veces al día, cada 8 horas; b) aproximadamente 750 mg, 3 veces al día, cada 8 horas; c) aproximadamente 1250 mg, 2 veces al día, cada 12 horas; o d) aproximadamente 1250 mg, 3 veces al día, cada 8 horas .

En otras modalidades, esta invención proporciona un método para tratar a un paciente quien no responde a P/R infectado con HCV que comprende administrar al paciente VX-950 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 1125 mg, dos veces al día; o en una cantidad de aproximadamente 1125 mg, cada 12 horas.

En otras modalidades, la invención proporciona un método para administrar VX-950 a un paciente quien no responde a P/R infectado con HCV de manera que la concentración de AR de HCV en el paciente es aproximadamente 2 unidades logarítmicas (preferiblemente por lo menos aproximadamente 4 unidades logarítmicas) inferior después del tratamiento que antes del tratamiento. En otra modalidad, esta invención proporciona un método para administrar VX-950 a un paciente quien no responde a P/R infectado con HCV de manera que el nivel de ARN viral en el paciente disminuye a niveles indetectables y permanece en niveles indetectables hasta que se obtiene una "respuesta viral sostenida".

De la manera en que se utiliza en la presente, una "respuesta viral sostenida" o "SVR" significa que, después de que se completa la dosificación, las concentraciones de ARN viral permanecen indetectables. "SVR12 " significa que 12 semanas después de que se ha completado la dosificación, los niveles de AR viral permanecen indetectables . "SVR 24" significa que 24 semanas después de que se completa la dosificación, las concentraciones de ARN viral permanecen indetectables.

Sin desear unirse a teoría alguna, se considera que el método de esta invención que utiliza 750 mg de VX-950 cada 8 horas se prefiere debido a que el método resulta en concentraciones mínimas superiores. La concentración mínima es la concentración a la cual desciende un medicamento en el plasma justo antes de la siguiente dosis (es decir, la concentración mínima entre dosis) . Por lo tanto es importante, particularmente en enfermedades virales, mantener concentraciones de medicamento por encima de cierta concentración para mantener inhibición apropiada de la replicación viral. Ventajosamente, los solicitantes han encontrado que un régimen, que administra 750 mg de VX-950 cada 8 horas, genera las concentraciones mínimas más altas de los regímenes probados.

En consecuencia, en una modalidad preferida, esta invención proporciona un método que comprende administrar a un paciente quien no responde a P/R, VX-950 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 750 mg, 3 veces al día, cada 8 horas.

Como se reconocerá, es ventajoso tener procedimientos de dosificación flexibles. En consecuencia, en otra modalidad de esta invención, la administración es 3 veces al día, pero no cada 8 horas, opcionalmente con alimentos. En algunas modalidades, se administra VX-950 con alimentos.

La invención también proporciona un método para proporcionar VX-950 a un humano quien no responde a P/R en necesidad del mismo, que comprende la administración al humano de una dosis oral de una composición que comprende VX-950, en donde la dosis proporciona al humano una concentración plasmática promedio (Cpr0m) de VX-950 de por lo menos aproximadamente 750 ng/ml después de la administración. En algunas modalidades, la (Cpr0m) es aproximadamente 1000 ng/ml o aproximadamente 1250 ng/ml. En algunas modalidades, la dosis contiene esencialmente 750 mg de VX-950. En estas modalidades, la (Cprom) se obtiene/alcanza en las siguientes tres horas después de la administración, preferiblemente 2 horas, de manera más preferible 1 hora después de la administración. En una forma preferida de estas modalidades, la (Cpr0m) se mantiene durante aproximadamente 24 horas y de manera preferible durante 12 semanas.

En algunas modalidades, esta invención proporciona un método para tratar una infección por HCV en un paciente quien no responde a P/R mediante la administración de por lo menos una forma de dosificación que comprende VX-950 durante un período de 24 horas, en donde la forma de dosificación se administra para mantener una concentración plasmática mínima de VX-950 de aproximadamente 750 ng/ml durante un período de aproximadamente 24 horas.

En algunas formas de esta modalidad, la forma de dosificación se administra para mantener una concentración plasmática mínima de VX-950 de aproximadamente 800 ng/ml, preferiblemente de aproximadamente 900 ng/ml durante un período de 24 horas y de manera más preferible de aproximadamente 1000 ng/ml durante un período de 24 horas.

En algunas modalidades preferidas, se obtiene una concentración plasmática terapéuticamente eficaz y se mantiene cierto nivel mínimo. Estos métodos son particularmente útiles para tratar a un humano quien padece de infección por HCV al administrar una formulación de VX-950, en donde la concentración plasmática mínima de VX-950 se mantiene por un mínimo de aproximadamente 750, 800, 900 ó 1000 ng/ml durante un período de 24 horas. Sin desear unirse a teoría alguna, se considera que los niveles mínimos mayores de aproximadamente 1500 ng/ml no son requeridos por esta invención .

En consecuencia, los niveles mínimos de aproximadamente 750, 800, 900, 1000 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml (particularmente de 1000 a aproximadamente 1500) están dentro del alcance de esta invención.

También se proporciona una forma de dosificación para suministrar VX-950 a un humano quien no responde a P/R, en donde la forma de dosificación comprende VX-950, la forma de dosificación, cuando se administra por lo menos una vez durante un período de 24 horas mantiene una concentración plasmática mínima de VX-950 que es de por lo menos aproximadamente 750 ng/ml, 800 ng/ml, 900 ng/ml ó 1000 ng/ml durante el período de 24 horas a aproximadamente 1500 ng/ml (de manera particular 1000 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml) durante un período de 24 horas.

Idealmente, cuando un método de esta invención involucra tratar a un paciente quien no responde a P/R infectado con HCV, el método involucra obtener, de manera relativamente rápida, una concentración plasmática terapéuticamente eficaz de VX-950 y después mantener el nivel mínimo de manera que se obtenga la respuesta terapéutica eficaz. Preferiblemente, una respuesta terapéutica eficaz es uno o ambos de: a) obtener una respuesta viral sostenida; y b) obtener concentraciones de ARN de HCV indetectable en el plasma durante por lo menos 12 semanas (12 semanas o más) . Como se utiliza en la presente, el ARN de HCV es "indetectable" lo que significa que el ARN de HCV está presente en menos de 10 Ul/ml, determinado por análisis disponibles comercialmente hoy en día, y preferiblemente como se determina por el análisis de HCV/HPS Roche COBAS TaqManM .

La disminución relativamente rápida en la concentración plasmática se puede obtener al administrar una dosis de carga al paciente. En una modalidad, la dosis de carga es de aproximadamente 1250 mg de VX-950.

En algunas formas de dosificación de esta invención, la forma de dosificación (además de la forma de dosificación utilizada para administrar la dosis de carga) contiene aproximadamente 750 mg de VX-950 y la forma de dosificación se administra tres veces en cada período de 24 horas .

En algunas modalidades, la duración del tratamiento con VX-950 es más corto que la estándar de cuidado actual.

En algunas modalidades, se administra VX-950 durante menos de aproximadamente 12 semanas (o menos de 12 semanas) .

En algunas modalidades se administra VX-950 durante aproximadamente 8-12 semanas (u 8-12 semanas) .

En algunas modalidades se administra VX-950 durante aproximadamente 10 semanas (o 10 semanas) .

Los datos de modelado indican que la administración con VX-950 puede erradicar al virus tipo natural en las siguientes 10 semanas.

En algunas modalidades se administra VX-950 durante menos de aproximadamente 10 semanas.

En algunas modalidades, se administra VX-950 durante aproximadamente 2 semanas. Los solicitantes han demostrado que se obtiene SVR en un paciente quien recibe un tratamiento de dos semanas de VX-950.

En otras modalidades, se administra VX-950 durante menos de aproximadamente 8 semanas (o aproximadamente 8 semanas u 8 semanas) , menos de aproximadamente 6 semanas (o aproximadamente 6 semanas o 6 semanas) , o menos de aproximadamente 4 semanas (o aproximadamente 4 semanas o 4 semanas) .

En algunas modalidades, un método de acuerdo con esta invención involucra el tratamiento de un paciente quien no responde a P/R infectado con virus de hepatitis C genotipo 1. La infección por HCV genotipo 1 es la cepa más difícil de HCV de tratar y la cepa más prevalente en los Estados Unidos.

Los solicitantes han demostrado que la administración de VX-950 disminuye las concentraciones de neopterina y ALT in vivo. Las concentraciones de AST (aspartato aminotransferasa) también disminuyen por la administración de VX-950. ALT es una enzima que está presente en células hepáticas; cuando las células del hígado se dañan o se inflaman, ALT se fuga de las células a la sangre. Las concentraciones.de ALT en sangre son útiles como un marcador de inflamación o daños hepáticos.

La neopterina (6-d-eritro- trihidroxipropilpteridina) es un derivado de pteridina que se produce durante el metabolismo de trifosfato de guanosina (GTP) . La neopterina es producida principalmente por monocitos y macrófagos ante la activación por interferón ? o interferón a y es un marcador de inflamación. Las concentraciones de neopterina con frecuencia están elevadas en infección crónica por HCV. La concentración plasmática esperada de neopterina en individuos sanos está entre 3.1 y 7.7 nmoles/1.

En consecuencia, los solicitantes determinaron que los cambios en la concentración de neopterina sérica como un marcador de la actividad de monocitos/macrófagos durante la administración de un inhibidor de (HCV) NS3.4A proteasa. Como se describe en la presente, VX-950 se administró durante 14 días en un estudio de dosis múltiple, controlado por placebo, tipo doble ciego aleatorizado en 34 pacientes infectados con HCV genotipo 1 (tabla 1). Los pacientes recibieron VX-950, 450 mg, q8h (n = 10) , 750 mg, q8h (n = 8) , 1250 mg, ql2h (n = 10) o placebo (n = 6) . Se midieron las concentraciones séricas de neopterina mediante una prueba de ELISA competitiva cuantitativa (ELItestMR Neopterin, Brahms, Hennigsdorf, Alemania) en pretratamiento los días 7 y 14 , y el día 10 de seguimiento. El límite inferior de detección (LLD) es de 2 nmol/1. Se determinó ARN de HCV a intervalos frecuentes durante el estudio mediante PCR en tiempo real (prueba COBAS TaqMan HCV; intervalo dinámico lineal de 3.0 x 101 a 2.0 x 108 Ul/ml de ARN de HCV; LLD de 10 Ul/ml de AR de HCV; Roche Diagnostics, Branchburg, NJ) .

Durante la administración de VX-950, cada paciente demostró una disminución >2-logi0 (2 unidades logarítmicas) base 10) en la carga viral en todos los grupos de dosis (tabla 2) . En el grupo con dosis de 750 mg q8h, la media de ARN de HCV disminuyó 3.6 logio en el día 3 y 4.3 logi0 en el día 14. En los grupos de 450 mg q8h y 1250 mg ql2h, el efecto máximo se observó en el día 3 al día 7 seguido por un incremento en la media de carga viral entre el día 7 y el día 14. La media de las cargas virales aumentó en todos los grupos de dosis durante el seguimiento. Ventajosamente tanto el tratamiento de HCV en pacientes previamente no expuestos y tratados previamente se beneficia de los métodos de esta invención. Ambos grupos, los pacientes tratados previamente y los pacientes que previamente no han sido tratados, responden a VX-950. Para evitar dudas, los pacientes que fueron tratados de acuerdo con los métodos de esta invención incluyen aquellos en donde ha fallado el tratamiento de HCV, incluyendo pacientes que no responden, que presentan rebote, recidiva y recaída.

La neopterina basal se eleva en 23/34 pacientes (media, 9.33 nmol/l; límite superior del normal (ULN) , 7.7 nmol/l) . En el grupo tratado con una dosis de 750 mg, la disminución de neopterina en comparación con los valores iniciales y con los tratados con placebo se volvió significativa en el día 14 (grupo con dosis de 750 mg q8h, valor inicial v día 14, 10.48 + 0.84 nmol/1 de 7.32 + 0.48 nmol/1, P = 0.0104, prueba de Mann Whitney; grupo con dosis de 750 mg q8h versus placebo día 14, 7.32 + 0.48 nmol/1 versus 9.81 +_ 1.36 nmol/1, P = 0.0036, prueba T de dos colas no pareada) . Las concentraciones medias de neopterina están dentro de los valores normales en el día 14 únicamente en el grupo con dosis de 750 mg q8h. En el grupo con dosis de 450 mg q8h y en el grupo con dosis 1250 mg ql2h las disminuciones en las concentraciones medias de neopterina fueron menores . Las concentraciones medias de neopterina no cambiaron en el grupo placebo. Las concentraciones medias de neopterina aumentaron en todos los grupos de dosis durante el seguimiento .

Las concentraciones medias de ALT, elevadas en los valores iniciales, disminuyeron durante la dosificación en todos los grupos. Las concentraciones medias de ALT aumentaron, regresaron a los valores básales en todos los grupos de dosis durante el seguimiento.

Aunque AR de HCV aumentó en el grupo con dosis de 450 mg y en el grupo con dosis de 1250 mg después del día 7, la neopterina y especialmente ALT continúa disminuyendo. Los cambios en la concentración media de neopterina se correlacionaron con la disminución en las concentraciones de ARN de HCV y ALT durante la dosificación de VX-950. La declinación máxima en la concentración media de neopterina se presentó en el grupo con dosis de 750 mg q8h en el día 14. Este también fue el grupo de dosis con reducciones máximas en ARN de HCV en el día 1 . Después del día 7 en los grupos con dosis de 450 mg q8h y 1250 mg de ql2h, las concentraciones de ALT y neopterina disminuyeron mientras que las concentraciones de ARN de HCV aumentaron. Estos datos sugieren que la inhibición de replicación de HCV por VX-950 resulta en una disminución perceptible en . la actividad inflamatoria sistémica asociada con infección viral.

VX-950 también disminuye las concentraciones elevadas de ALT en un modelo animal (véase O 2005/025517) . Específicamente, la expresión de proteasa-SEAP WT-HCV en ratones SCID resulta en concentraciones elevadas de ALT que pueden ser disminuidas con tratamiento con VX-950. La expresión de la proteasa WT-HCV sola en ratones SCID también resulta en una elevación de las concentraciones de ALT que dependen tanto del tiempo como de la dosis.

En consecuencia, otra modalidad de esta invención proporciona métodos para tratar o evitar uno o más de daño al hígado, inflamación del hígado, esteatosis, hígado graso, NAFLD, NASH, esteatosis alcohólica y síndrome de Reye en un paciente quien no responde a P/R que es positivo para HCV o negativo para HCV. La invención también se relaciona con métodos para hepatoprotección en un paciente que es positivo o negativo para HCV.

Los solicitantes han demostrado que VX-950 bloquea la evasión inmunitaria in v tro.

VX-950 restaura la expresión de gen independiente de IF en células Huh7 infectadas con virus Sendai . La actividad promotora de ???ß disminuye en respuesta a la estimulación por el virus Sendai en presencia de T HCVpro . VX-950 supera esta supresión mediada por WT HCVpro de la activación del promotor ???ß.

Además, se sabe que NS3/4A está involucrado en la evasión de defensas innatas, por ejemplo por mecanismos que dependen de TRIF (así como procesamiento de poliproteínas virales). Esta evasión inmunitaria genera persistencia viral. En consecuencia, un compuesto que inhibe el procesamiento de poliproteína viral y la evasión de defensas innatas es deseable. Ventajosamente, se ha demostrado que VX-950 realiza ambas funciones. En particular, VX-950 inhibe la separación in vitro de TRIF la cual es una proteína adaptadora de TLR3.

Sin desear unirse a teoría alguna, la elaboración del modelo sugiere que VX-950 inhibe la separación de TRIF por la proteasa NS3. TRIF se une al lado no cebado del sitio activo de la proteasa NS3. VX-950 se une al mismo lado no cebado del sitio activo como TRIF y bloquea la separación de TRIF.

Adicionalmente , el solicitante ha demostrado que dos variantes virales de VX-950, A156T y A156V muestran capacidad reducida de separación ya sea de TRIF o 4A/4B. Debido a que estas variantes virales son menos adecuadas, no son eficaces en el procesamiento de poliproteína viral y la persistencia viral. Sin desear unirse a teoría alguna, esto se relaciona con el impedimento estérico de A156V que afecta la unión a los sustratos 4A/4B y TRIF.

Esto indica que VX-950 actúa tanto como antiviral directo así como un inhibidor de la evasión inmunitaria. En consecuencia, esta invención también proporciona métodos para inhibir la evasión mediada por proteasa de HCV de las defensas del hospedador.

Estos resultados, junto con los datos in vivo descritos en la presente indican la eficacia de VX-950 como monotratamiento .

Las cantidades de VX-950 de acuerdo con esta invención se administran en una forma de dosificación única o en más de una forma de dosificación. Si es en formas de dosificación separadas, cada forma de dosificación se administra casi simultáneamente. Para evitar dudas, para regímenes de dosificación que requiere dosificación de más de una vez al día, se pueden suministrar una o más pildoras o dosis en cada momento al día (por ejemplo, una pildora, tres veces al día o 3 pildoras, tres veces al día) . La mayor parte de las modalidades de esta invención utilizarán por lo menos 2 pildoras por dosis) .

VX-950 puede contener uno o más átomos de carbono asimétricos y por lo tanto puede presentarse como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros solos, mezcla diastereoisoméricas y diastereoisómeros individuales. Todas las formas isoméricas de estos compuestos se incluyen de manera expresa en la presente invención. Cada carbono estereogénico puede presentar la configuración R o S. Los isómeros D y L en la cadena lateral N-propilo de VX-950 se incluyen de manera expresa dentro de esta invención. Las modalidades preferidas de esta invención utilizan VX-950.

Como se darán cuenta los expertos en la técnica, si un método de esta invención se utiliza para tratar a un paciente de manera profiláctica y ese paciente se infecta con virus de hepatitis C, el método puede entonces tratar la infección. Por lo tanto, una modalidad de esta invención proporciona métodos para tratar o evitar infección por hepatitis C en un paciente.

Además de tratar a pacientes infectados con hepatitis C, los métodos de esta invención se pueden utilizar para evitar que un paciente se infecte con hepatitis C. En consecuencia, una modalidad de esta invención proporciona un método para evitar infección por virus de hepatitis C en un paciente que comprende administrar al paciente una composición o forma de dosificación de acuerdo con esta invención .

Los métodos de esta invención también pueden involucrar la administración de otro componente que comprende un agente adicional que se selecciona de un agente inmunomodulador; un agente antiviral; un inhibidor de proteasa de HCV (diferente de VX-950) ; un inhibidor de otro objetivo en el ciclo de vida de HCV (diferente de la proteasa NS3/4A) ; un inhibidor de la entrada de ribosomas internos; un inhibidor viral de amplio espectro; o un inhibidor de citocromo P-450 o combinaciones de los mismos. El agente adicional también se selecciona de un inhibidor de la entrada viral a las células.

Los agentes antivirales incluyen pero no se limitan a agentes inmunomoduladores tales como interferones a, ß y ? o timosina, compuestos de interferón-a derivatizados pegilados y timosina; otros agentes antivirales tales como ribavirina, amantadina y telbivudina; otros inhibidores de proteasas de hepatitis C (inhibidores NS2-NS3 e inhibidores NS3-NS4A); inhibidores de otros objetivos en el ciclo de vida de HCV que incluye inhibidores de helicasa, polimerasa y metaloproteasa ; inhibidores de la entrada interna de ribosomas; inhibidores virales de amplio espectro tales como inhibidores de IMPDH (por ejemplo, compuestos descritos en las patentes de E.U.A. Nos. 5,807,876, 6,498,178, 6,344,465 y 6,054,472; y en las publicaciones PCT WO 97/40028, WO 98/40381, y WO 00/56331; y ácido micofenólico y derivados de los mismos y que incluyen, pero que no se limitan a VX-497, VX-148 y VX-944); o cualquiera de sus combinaciones.

Se pueden utilizar otros agentes (por ejemplo compuestos no inmunomoduladores o inmunomoduladores) combinados con un compuesto de esta invención e incluyen, pero que no se limitan a aquellos especificados en el documento WO 02/18369, el cual se incorpora en la presente como referencia (véase, por ejemplo, página 273, líneas 9-22 y página 274, línea 4 a página 276, línea 11, esta descripción se incorpora específicamente en la presente como referencia) .

Otros agentes adicionales incluyen aquellos descritos en diversas solicitudes de patentes de E.U.A. publicadas. Estas publicaciones proporcionan enseñanzas adicionales de compuestos y métodos qué se pueden utilizar en combinación con VX-950 en los métodos de esta invención, particularmente para el tratamiento de hepatitis. Se contempla que cualquiera de los métodos y composiciones se pueden utilizar en combinación con los métodos y composiciones de la presente invención. Por brevedad, la presentación de las descripciones de estas publicaciones se hace referencia como una referencia al número de publicación, pero debe entenderse que la descripción de los compuestos en particular se incorpora específicamente en la presente como referencia. Los ejemplos de las publicaciones incluyen las publicaciones de solicitudes de patentes de E.U.A. Nos.: US 20040058982, US 20050192212, US 20050080005, US 20050062522, US 20050020503, US 20040229818, US 20040229817, US 20040224900, US 20040186125, US 20040171626, US 20040110747, US 20040072788, US 20040067901, US 20030191067, US 20030187018, US 20030186895, US 20030181363, US 20020147160, US 20040082574, US 20050192212, US 20050187192, US 200501876165, US 20050049220, y US 20050222236.

Otros agentes adicionales incluyen, pero no se limitan a AlbuferonMR (albúmina- interferón a) disponible de Human Genome Sciences; PEG-INT ONMR (peginterferon a-2b, disponible de Schering Corporation, Kenilworth, NJ) ; INTRON-AMR, (VIRAFERONMR, interferón a-2b disponible de Schering Corporation, Kenilworth, NJ) ; ribavirina (?-ß-D- ribofuranosil-lH-1 , 2 , 4 -triazol-3 -carboxamida, disponible de ICN Pharmaceuticals , Inc., Costa Mesa, CA; descrita en el Merck Index, entrada 8365, décima segunda edición) ; REBETR0LMR (Schering Corporation, Kenilworth, NJ) ; COPEGUSMR (Hoffman-La Roche, Nutley, NJ) ; PEGASYSMR (peginterferón a-2a disponible de Hoffman-La Roche, Nutley, NJ) ; ROFERONMR (interferón recombinante a-2a disponible de Hoffman-La Roche, Nutley, NJ) ; BEREFOR MR (interferón a 2 disponible de Boehringer Ingelheim Pharmaceutical , Inc., Ridgefield, CT) ; SUMIFERO (una combinación purificada de interferones OÍ naturales tales como Sumiferon disponible de Sumitomo, Japón) ; ELLFERONMR (interferon a ni disponible de Glaxo Wellcome Ltd., Gran Bretaña) ; ALFERONMR (una mezcla de interferones a naturales elaborada por Interferon Sciences y disponible de Purdue Frederick Co . , CT) ; interferon a; interferon a 2a natural; interferon o¡ 2b natural; interferon a 2a ó 2b pegilado; interferon a de consenso (Amgen, Inc., Newbury Park, CA) ; REBETR0NMR (Schering Plough, Interferon-a 2B + Ribavirina) ; interferon a pegilado (Reddy, K.R. et al., "Efficacy and Safety of Pegylated (40-kd) Interferon alpha-2a Compared with Interferon alpha-2a in Noncirrhotic Patients with Chronic Hepatitis C, " Hepatology, 33, 433-438 (2001); interferon de consenso (INFERGENMR) (Kao, J.H., et al., "Efficacy of Consensus Interferon in the Treatmen of Chronic Hepatitis, " J. Gastroenterol . Hepatol . , 15, 1418-1423 (2000) ; interferon linphoblastoid o "natural"; interferon tau (Clayette, P. Et al., "IFN-tau, A New Interferon Type I with Antiretroviral activity" Pathol . Biol. (París) 47, 553-559 (1999); interleucina-2 (Davis, G.L. et al., "Future Options for the Management of Hepatitis C." eminars in Liver Disease, 19 , 103-112 (1999); Interleucina-6 (Davis et al., "Future Options for the Management of Hepatitis C, " Seminars in Liver Disease, 19, 103-112 (1999); interleucina-12 (Davis, G.L. et al., "Future Options for the Management of Hepatitis C." Seminars in Liver Disease, 19, 103-112 (1999) ; y compuestos que incrementan el desarrollo de la respuesta de linfocitos T cooperadores (helper) tipo 1 (Davis et al., "Future Options for the Management of Hepatitis C, " Seminars in Liver Disease, 19, 103-112 (1999)). También se incluyen compuestos que estimulan la síntesis de interferón en células (Tazulakhova, E.B. et al., "Russian Experience in Screening, analysis, and Clinical Aplication of Novel Interferón Inducers" J. Interferón Cytokine Res., 21 65-73) que incluyen, pero que no se limitan a ARN de cadena doble, sólo o en combinación con tobramicina, e Imiquimod (3M Pharmaceuticals ; Sauder, D.N. " Immunomodulatory and Pharmacologic Properties of Imiquimod, " J. Am. Acad. Dermatol . , 43 S6-11 (2000). Véase también el documento WO 02/18369, particularmente la página 272, línea 15 a página 273, línea 8, esta descripción se incorpora específicamente en la presente como referencia.

Como lo reconocen los expertos en la técnica, VX- 950 se administra preferiblemente por vía oral. El interferón típicamente no se administra por vía oral, aunque están en desarrollo formas administradas oralmente. No obstante, nada en la presente limita los métodos o combinaciones de esta invención a formas de dosificación o regímenes específicos. Así, cada componente de una combinación de acuerdo con esta invención se puede administrar por separado, junto o en cualquier combinación de los mismos. Como lo reconocen los expertos en la técnica, las dosificaciones de interferón típicamente se miden en UI (por ejemplo aproximadamente 4 millones de UI a aproximadamente 12 millones de UI) . El interferón también se puede modificar en microgramos. Por ejemplo, una dosis estándar de Peg-intrón es de 1.0-1.5 µg/kg/semana y de Pegasys es de 180 pg/semana.

En algunos aspectos, el método incluye la administración de agentes a un paciente que no responde a P/R en dos fases, una fase inicial y una fase secundaria. Por ejemplo, la fase inicial puede ser un período de menos de aproximadamente 12 a 24 semanas y la fase semandaria puede ser mayor que o igual a aproximadamente 12 semanas, por ejemplo, la fase secundaria puede estar entre aproximadamente 12-36 semanas. En algunas modalidades, la fase secundaria es de 12 semanas. En otras modalidades adicionales la fase secundaria es 36 semanas. En algunas modalidades, la suma de la fase inicial y secundaria es de aproximadamente 24 a 48 semanas (por ejemplo 24, 36 ó 48 semanas) . En algunas modalidades, la fase inicial y secundaria puede ser ser de duración idéntica.

Se puede administrar VX-950 ya sea en fase inicial, secundaria o en ambas. En algunas modalidades, se administra VX-950 únicamente en la fase inicial. Cuando se administra VX-950 únicamente en la fase inicial, VX-950 se puede administrar sólo o combinado con otros agentes y uno o más agentes se administran en la fase secundaria. Los otros agentes pueden ser uno o más agentes antivirales, uno o más agentes adicionales descritos en la presente o combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, los agentes específicos administrados en las fases inicial y secundaria son idénticos.

En algunas modalidades, el método incluye la administración de VX-950 durante dos semanas (fase inicial) seguido por 22 semanas de administración de una combinación de Peg interferón a 2a (PEG-IFN) y ribavirina (RBV) (fase secundaria) . En otras modalidades, el método incluye la administración de VX-950 durante dos semanas (fase inicial) seguido por 46 semanas de administración de una combinación de PEG-IFN y RBV (fase secundaria) .

En otras modalidades adicionales, el método incluye la administración de VX-950 durante dos semanas en combinación con PEG-IFN (fase inicial) seguido por 22 semanas de administración de una combinación de PEG-IFN y RBV (fase secundaria) . En otras modalidades, el método incluye la administración de VX-950 durante dos semanas en combinación con PEG-IFN (fase inicial) seguido por 46 semanas de administración de una combinación de PEG-IFN y RBV (fase secundaria) .

En otras modalidades adicionales, el método incluye la administración de VX-950 durante dos semanas en combinación con PEG-IFN y RBV (fase inicial) seguido por 22 semanas de administración de una combinación de PEG-IFN y RBV (fase secundaria) . En otras modalidades, el método incluye la administración de VX-950 durante dos semanas en combinación con PEG-IFN y RBV (fase inicial) seguido por 46 semanas de administración de una combinación de PEG-IFN y RBV (fase secundaria) .

En algunas modalidades, el método incluye la administración de VX-950 durante cuatro semanas (fase inicial seguido por 20 semanas de administración de una combinación de Peg interferón a-2a (PEG-IFN) y ribavirina RBV (fase secundaria) .

En otras modalidades, el método incluye la administración de VX-950 durante cuatro semanas (fase inicial) seguido por 44 semanas de administración de una combinación de PEG-IFN y RBV (fase secundaria) .

En modalidades adicionales, el método incluye la administración de VX-950 durante cuatro semanas en combinación con PEG-IFN (fase inicial) seguido por 20 semanas de administración de una combinación de PEG-IFN y RBV (fase secundaria) . En otras modalidades, el método incluye la administración de VX-950 durante cuatro semanas en combinación con PEG-IFN (fase inicial) seguida por 44 semanas - 4 - de administración de una combinación de PEG-IFN y RBV (fase secundaria) .

En otras modalidades adicionales, el método incluye la administración de VX-950 durante cuatro semanas en combinación con PEG-IFN y RBV (fase inicial) seguido durante 20 semanas de administración de una combinación de PEG-IFN y RBV (fase secundaria) . En otras modalidades, el método incluye la administración de VX-950 durante cuatro semanas en combinación con PEG-IFN y RBV (fase inicial) seguida por 44 semanas de administración de una combinación de PEG-IFN y RBV (fase secundaria) .

En algunas modalidades, cualquiera de las fases iniciales descritas en lo anterior se puede llevar a cabo durante aproximadamente 12 semanas y las fases secundarias se pueden llevar a cabo durante aproximadamente 12 semanas. De manera alternativa, la fase inicial se puede llevar a cabo durante aproximadamente 12 semanas y la fase secundaria se puede llevar a cabo durante aproximadamente 24 semanas. En otros aspectos adicionales, la fase inicial se puede llevar a cabo durante aproximadamente 12 semanas y la fase secundaria se puede llevar a cabo durante aproximadamente 36 semanas.

En algunas modalidades, cualquiera de las fases iniciales descritas en lo anterior se puede llevar a cabo durante aproximadamente 8 semanas y las fases secundarias se pueden llevar a cabo durante aproximadamente 16 semanas. De manera alternativa, la fase inicial se puede llevar a cabo durante aproximadamente 8 semanas y la fase secundaria se puede llevar a cabo durante aproximadamente 28 semanas. En otros aspectos adicionales, la fase inicial se puede llevar a cabo durante aproximadamente 8 semanas y la fase secundaria se puede llevar a cabo durante aproximadamente 40 semanas.

En algunas modalidades, el método incluye administrar VX-950 en combinación con PEG-IFN durante menos de 48 semanas. Por ejemplo, el método incluye administrar VX-950 en combinación con PEG-IFN durante menos de 24 semanas.

En algunas modalidades, el método incluye administrar VX-950 en combinación con PEG-IFN y RBV durante menos de 48 semanas. Por ejemplo, el método incluye administrar VX-950 en combinación con PEG-IFN y RBV durante menos de 24 semanas.

En una modalidad, un método de esta invención comprende administrar a un paciente quien no responde a P/R, VX-950 durante aproximadamente 2 semanas (o 2 semanas) seguido por administración de PEG-IFN y ribavirina durante aproximadamente 22 semanas (o 22 semanas) o aproximadamente 46 semanas (o 46 semanas) .

En algunas modalidades, la invención incluye un régimen terapéutico que comprende administrar a un paciente quien no responde a P/R, PEG-IFN y RBV con VX-950 en una fase inicial y administrar PEG/IFN con RBV durante una fase secundaria, en donde la fase secundaria se presenta después de la fase inicial y VX-950 se administra en una cantidad de 750 mg cada ocho horas, el peginterferón alfa 2a se administra en una cantidad de 180 mcg por semana y la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 a 1200 mg al día .

En algunas modalidades, la invención incluye un régimen terapéutico que comprende administrar a un paciente quien no responde a P/R, de PEG-IFN y RBV con VX-950 en una fase inicial y administrar PEG/IFN con RBV durante una fase secundaria, en donde la fase secundaria se presenta después de la fase inicial y VX-950 se administra en una cantidad de 750 mg cada ocho horas, se administra peginterferón alfa 2b en una cantidad de 1.5 mcg por kilogramo a la semana y la ribavirina se administra en una cantidad de 800 a 1200 mg al día .

En algunas modalidades, la invención incluye un régimen terapéutico que comprende administrar a un paciente quien no responde a P/R, PEG-IFN y RBV con VX-950 en una fase inicial y administrar PEG/IFN con RBV durante una fase secundaria, en donde la fase secundaria se presenta después de la fase inicial y VX-950 se administra en una cantidad de 1125 mg cada doce horas, el peginterferón alfa 2a se administra en una cantidad de 180 mcg por semana y la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 a 1200 mg al día.

En algunas modalidades, la invención incluye un régimen terapéutico que comprende administrar a un paciente quien no responde a P/R, PEG-IFN y RBV con VX-950 en una fase inicial y administrar PEG/IFN con RBV durante una fase secundaria, en donde la fase secundaria se presenta después de la fase inicial y VX-950 se administra en una cantidad de 750 mg cada ocho horas, el peginterferón alfa 2a se administra en una cantidad de 1.5 mcg por kilogramo a la semana y la ribavirina se administra en una cantidad de 800 a 1200 mg al día.

Los datos de elaboración de modelos también indican que las variantes resistentes a VX-950 tales como V36AM, T54A, R155K/T, A156S, A156V/T, V36A/M-R155K/T y V36A/M-A156V/T, se pueden erradicar principalmente al administrar PEG-IFN y ribavirina durante aproximadamente 10-24 semanas (o 10-24 semanas) seguido por tratamiento con VX-950. Algunos de estos regímenes representan una reducción en el tratamiento en el estándar de régimen de tratamiento de tirado actual que dura 24-48 semanas.

En consecuencia, esta invención también proporciona métodos para administrar VX-950 a un paciente quien no responde a P/R en combinación con un interferón. En algunas modalidades, el interferón se administra durante aproximadamente 10 semanas (o 10 semanas) , aproximadamente 12 semanas (o 12 semanas) , aproximadamente 14 semanas (o 14 semanas) . La ribavirina también se administra opcionalmente para la totalidad o parte del régimen que incluye, pero que no se limita al régimen completo.

En una modalidad, un método de esta invención comprende administrar una combinación de VX-950 y PEG-IFN durante aproximadamente 12 semanas (o 12 semanas) .

En una modalidad, un método de esta invención comprende administrar una combinación de VX-950 y PEG-IF durante aproximadamente .24 semanas (o 24 semanas) .

Para evitar dudas, debe entenderse que esta invención incluye, pero no se limita a un régimen que involucra administrar VX-950 y un interferón durante aproximadamente 8 semanas (u 8 semanas) seguido por administración de interferón durante aproximadamente 16 semanas (o 16 semanas) para un régimen de tratamiento total de aproximadamente 24 semanas (o 24 semanas) . También se proporciona un régimen que involucra administrar VX-950 y un interferón durante aproximadamente 12 semanas (o 12 semanas) seguido por administración de interferón durante aproximadamente 12 semanas (o 12 semanas) para un régimen de tratamiento total de aproximadamente 24 semanas (o 24 semanas) . Tales regímenes opcionalmente proporcionan administración de ribavirina para la totalidad o parte del régimen, que incluyen pero que no se limitan al régimen completo de aproximadamente 24 semanas (o 24 semanas) .

En una modalidad, un método de esta invención comprende administrar una combinación de VX-950, PEG-IFN y ribavirina durante aproximadamente 12 semanas (o 12 semanas) .

En una modalidad, un método de esta invención comprende administrar una combinación de VX-950, PEG-IFN y ribavirina durante aproximadamente 12 semanas (o 12 semanas) seguido por administración de PEG-IFN y ribavirina durante aproximadamente 12 semanas (o 12 semanas) .

En una modalidad, un método de esta invención comprende administrar una combinación de VX-950, PEG-IFN y ribavirina durante aproximadamente 12 semanas (o 12 semanas) seguido por administración de PEG-IFN y ribavirina durante aproximadamente 36 semanas (o 36 semanas) .

En una modalidad, un método de esta, invención comprende administrar una combinación de VX-950, PEG-IFN y ribavirina durante aproximadamente 24 semanas (o 24 semanas) seguido por administración de PEG-IFN y ribavirina durante aproximadamente 24 semanas (o 24 semanas) .

En una modalidad, la invención proporciona un régimen terapéutico que comprende administrar a un paciente quien no responde a P/R PEG-IFN y RBV con VX-950 en una fase inicial y administrar PEG-IFN con RBV durante una fase secundaria, en donde la fase secundaria se produce después de la fase inicial y se extiende por un período de menos de 48 semanas.

En una modalidad, la invención proporciona un régimen terapéutico en donde el VX-950 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una cantidad de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 1250 mg.

En una modalidad, la invención proporciona un régimen terapéutico en donde se administra VX-950 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 450 mg.

En una modalidad, la invención proporciona un régimen terapéutico en donde se administra VX-950 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 750 mg.

En una modalidad, la invención proporciona un régimen terapéutico en donde se administra VX-950 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 1250 mg.

En una modalidad, la invención proporciona un régimen terapéutico en donde la cantidad se administra una vez al día.

En una modalidad, la invención proporciona un régimen terapéutico en donde la cantidad se administra dos veces al día.

En una modalidad, la invención proporciona un régimen terapéutico en donde la cantidad se administra tres veces al día.

En una modalidad, la invención proporciona un régimen terapéutico en donde la cantidad se administra cada 24 horas.

En una modalidad, la invención proporciona un régimen terapéutico en donde la cantidad se administra cada 12 horas.

En una modalidad, la invención proporciona un régimen terapéutico en donde la cantidad se administra cada 8 horas .

En algunas modalidades, la fase secundaria se extiende durante un período de menos de 24 semanas.

En algunas modalidades, la fase secundaria se extiende durante un período de aproximadamente 12 semanas.

En algunas modalidades, la fase inicial se extiende durante un período de menos de 24 semanas .

En algunas modalidades, la fase inicial se extiende por un período de aproximadamente 12 semanas.

En algunas modalidades, el paciente quien no responde a P/R es un paciente que responde de manera nula durante 4 semanas .

En algunas modalidades, el paciente quien no responde a P/R es un paciente que responde de manera nula durante 12 semanas.

En una modalidad, SVR12 se obtiene en más de 40% de pacientes que responden de manera nula.

En una modalidad, el paciente quien no responde a P/R es un paciente que presenta respuesta parcial.

En una modalidad, SVR12 se obtiene en más de 40% de pacientes quienes presentan respuesta parcial.

En algunas modalidades, el paciente quien no responde a P/R es un paciente que responde a recaída.

En una modalidad, SVR12 se obtiene en más de 40% de pacientes quienes responden a recaída.

En algunas modalidades, el paciente quien no responde a P/R es un paciente que responde a recidiva.

En una modalidad, SVR12 se obtiene en más de 35% de pacientes que responden a recidiva.

En otras modalidades, SVR12 se obtiene en 36% de pacientes que responden a recidiva.

Un inhibidor de citocromo P450 monooxigenasa ("CYP") usado en relación con esta invención se espera que inhiba el metabolismo de VX-950. Por lo tanto, el inhibidor de citocromo P450 monooxigenasa puede estar en una cantidad eficaz para inhibir el metabolismo de VX-950. En consecuencia, el inhibidor de CYP se administra a un paciente quien no responde a P/R en una cantidad tal que la biodisponibilidad o la exposición de VX-950 se incrementa en comparación con VX-950 en ausencia del inhibidor de CYP. Los inhibidores de CYP incluyen, pero no se limitan a ritonavir (WO 94/14436), quetoconazol , troleandomicina, 4 -metilpirazol , ciclosporina, clometiazol, cimetidina, itraconazol, fluconazol, miconazol, fluvoxamina, fluoxetina, nefazodona, sertralina, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, saquinavir, lopinavir, delavirdina, eritromicina , VX-944 y VX-497. Los inhibidores preferidos de CYP incluyen ritonavir, quetoconazol , troleandomicina , 4 -metilpirazol , ciclosporina y clometiazol .

Los métodos para medir la capacidad de un compuesto para inhibir la actividad de citocromo P450 monooxigenasa son conocidos (véase, el documento de E.U.A. 6,037,157). Los métodos para evaluar la influencia de la coadiministración de VX-950 y un inhibidor de CYP en un sujeto también se conoce (US2004/0028755) . Cualquiera de los métodos se puede utilizar en relación con esta invención para determinar el impacto farmacocinético de una combinación.

Una modalidad de esta invención proporciona un método para administrar un inhibidor de CYP34A y VX-950 a un paciente quien no responde a P/R.

Los métodos en la presente pueden involucrar la administración o coadministración de un paciente quien no responde a P/R de a) combinaciones de VX-950 y otro agente; o b) VX-950 en más de una forma de dosificación. La coadministración incluye administrar cada inhibidor en la misma forma de dosificación o en formas de dosificación diferentes. Cuando se administran en formas de dosificación diferentes, los inhibidores se pueden administrar en momentos diferentes que incluyen aproximadamente de manera simultánea o en cualquier período de tiempo alrededor de la administración de las otras formas de dosificación. Las formas de dosificación separadas se pueden administrar en cualquier orden. Es decir, cualquier forma de dosificación se puede administrar antes, junto o después de las otras formas de dosificación.

VX-950, y cualquier agente adicional se puede formular en formas de dosificación separadas. De manera alternativa, para disminuir el número de formas de dosificación administradas a un paciente, VX-950 y cualquier agente adicional se pueden formular juntos en cualquier combinación. Cualquier forma de dosificación separada se puede administrar al mismo tiempo o en tiempos diferentes. Debe entenderse que las formas de dosificación se deben administrar dentro de un período de tiempo de manera que los efectos biológicos sean útiles.

De acuerdo con los regímenes y formas de dosificación de esta invención, VX-950 está presente en una cantidad eficaz para disminuir la carga viral en una muestra o en un paciente, en donde el virus codifica para una NS3/4A serina proteasa necesaria para el ciclo de vida viral (o en una cantidad eficaz para llevar a cabo un método de esta invención) y un portador farmacéuticamente aceptable. De manera alternativa, una composición de esta invención comprende un agente adicional como se describe en la presente. Cada componente puede estar presente en composiciones individuales, composiciones de combinación o en una composición única.

Si se utilizan sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos en estas composiciones, estas sales preferiblemente se derivan de ácidos y bases inorgánicas u orgánicas. Se incluyen entre las sales de ácido las siguientes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenil-propionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Las sales de base incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tales como sales de sodio y de potasio, sales de metal alcalinotérreo tal como sales de calcio y de magnesio, sales con bases orgánicas tales como sales de diciclohexilamina , N- metil-D-glucamina y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, etc.

Además, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con tales agentes como haluros de alquilo inferior tales como cloruro, bromuros y yoduros de metilo, de etilo, de propilo y de butilo; sulfatos de dialquilo tales como sulfatos de dimetilo, de dietilo, de dibutilo y de diamilo; haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo tales como bromuros de bencilo y de fenetilo y otros. De esta manera se obtienen los productos solubles o dispersables en agua o en aceite.

Los compuestos utilizados en las composiciones y métodos de esta invención también se pueden modificar al agregar funcionalidades apropiadas para incrementar las propiedades biológicas selectivas. Las modificaciones se conocen en el ámbito e incluyen aquellas las que incrementan la penetración biológica en un sistema biológico dado (por ejemplo sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), que incrementa la disponibilidad oral, que incrementa la solubilidad para permitir la administración por inyección, alterar el metabolismo y alterar la velocidad de excreción.

Los portadores farmacéuticamente aceptables que se pueden utilizar en estas composiciones incluyen, pero no se limitan a intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas tales como albúmina sérica humana, sustancias amortiguadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos tales como sulfato de protamina, fosfato ácido disódico, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos , ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana.

De acuerdo con una modalidad preferida, las composiciones de esta invención se formulan. para administración farmacéutica a un mamífero, particularmente un ser humano .

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención (así como composiciones para uso en métodos, combinaciones, kits y empaques de estas invenciones) se pueden administrar por vía oral, parenteral, sublingual, por aspersión de inhalación, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o por medio de un depósito implantado. El término "parenteral", como se utiliza en la presente, implica la administración subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial , intraesternal , intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal de técnicas de infusión. Preferiblemente, las composiciones se administran por vía oral o intravenosa. De manera más preferible, las composiciones se administran por vía oral.

Las formas inyectables estériles de las composiciones y de acuerdo con esta invención puede ser una suspensión acuosa u oleosa. Estas suspensiones pueden formularse de acuerdo con técnicas conocidas en el ámbito utilizando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes que mejoren la suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable, no tóxico, por ejemplo como una solución en 1,3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden utilizar están agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles se utilizan convencionalmente como un medio de solvente o de suspensión. Para este fin, cualquier aceite fijo blando se puede utilizar que incluye monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados de glicérido son útiles en la preparación de sustancias inyectables así como los aceites farmacéuticamente aceptables naturales tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas . Estas soluciones y suspensiones de aceite también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares los cuales se utilizan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables que incluyen emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos utilizados comúnmente tales como Tweens, Spans y otros agentes emulsificantes o mej oradores de biodisponibilidad, los cuales se utilizan comúnmente en la elaboración de formas de dosificación sólidas, líquidas u otras, farmacéuticamente aceptables, también se pueden utilizar para los propósitos de la formulación.

En composiciones de esta invención que comprenden VX-950 y un agente adicional, VX-950 y el agente adicional pueden estar presentes en niveles de dosificación de entre aproximadamente 10 a 100%, y de manera más preferible entre aproximadamente 10 y 80% de la dosificación administrada normalmente en un régimen de monotratamiento.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar oralmente en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable que incluye, pero que no se limita a cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos, gránulos, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, los portadores que se utilizan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. También se agregan típicamente agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. Para administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsificantes y que mejoran la suspensión. Si se desea también se pueden agregar ciertos agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes. Las formas de dosificación líquidas aceptables incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires .

De manera alternativa, las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar en forma de supositorios para administración rectal . Estos se pueden preparar al mezclar el agente con un excipiente no irritante adecuado el cual es sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el medicamento. Los materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles .

Las composiciones farmacéuticas de esta invención también se pueden administrar por vía tópica, especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos accesibles fácilmente por aplicación tópica, que incluyen enfermedades de los ojos, la piel o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada -una de estas áreas u órganos.

Como se reconoce en el ámbito, las composiciones farmacéuticas también se pueden administrar en forma de liposomas.

Los solicitantes han demostrado que VX-950 está biodisponible oralmente. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas preferidas de esta invención se formulan para administración oral.

Para el inhibidor de CYP, los niveles de dosificación de entre aproximadamente 0.001 a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal por día se consideran típicos. Más típicos serían niveles de dosificación de entre aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg/kg o aproximadamente 1.1 a aproximadamente 25 mg/kg al día.

Para formas de dosificación preferidas de ritonavir, véase la patente de Estados Unidos 6,037,157 y los documentos mencionados en la misma: patentes de Estados Unidos 5,484,801; 5,948,436 y las solicitudes internacionales WO 95/07696 y O 95/09614.

Las administraciones en relación con esta invención se pueden utilizar como un tratamiento crónico o agudo. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosificación única variarán dependiendo del hospedador tratado y el modo de administración particular. Una preparación típica contendrá desde aproximadamente 5% a aproximadamente 95% de compuesto activo (p/p) · Preferiblemente, las preparaciones contienen de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% de compuesto activo.

Ante la mejoría de la condición de un paciente, se puede administrar, si es necesario una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de esta invención. Posteriormente, la dosificación o frecuencia de administración, o ambos se pueden reducir como una función de los síntomas, hasta un nivel en el cual la condición mejorada se retenga cuando los síntomas han sido aliviados hasta el nivel deseado, y el tratamiento puede suspenderse. No obstante, los pacientes pueden requerir tratamiento intermitente en una base a largo plazo ante cualquier recurrencia de los síntomas de enfermedad.

También debe entenderse que una dosificación y régimen de tratamiento específico para cualquier paciente particular dependerá de una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico utilizado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, hora de administración, velocidad de excreción, combinación de medicamentos, las consideraciones del médico que realiza el tratamiento y la gravedad de la enfermedad particular que es tratada, los antecedentes previos al tratamiento, las movilidades conjuntas o medicamentos concomitantes, carga viral inicial, raza, duración de enfermedades, estado de la función hepática y grado de fibrosis hepática/cirrosis y el objetivo del tratamiento (eliminar virus circulante antes del transplante o erradicación viral) . La cantidad de ingredientes activos también dependerán del compuesto descrito particular y la presencia o ausencia y la naturaleza del agente antiviral adicional en la composición.

De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar a un paciente quien no responde a P/R infectado con un virus, caracterizado por una NS3/4A serina proteasa codificada viralmente que es necesaria para el ciclo de vida del virus al administrar al paciente una composición farmacéuticamente aceptable de esta invención. Preferiblemente, los métodos de esta invención se utilizan para tratar a un paciente quien padece de una infección por HCV. El tratamiento puede erradicar por completo la infección viral o reducir la gravedad de la misma. Preferiblemente, el paciente es un mamífero. De manera más preferible, el paciente es un ser humano.

Las dosificaciones en la presente preferiblemente son para uso in vivo. No obstante, no se pretende que sea una limitación la utilización de estas cantidades de VX-950 para algún propósito. En otra modalidad adicional, la presente invención proporciona un método para pretratar una sustancia biológica diseñada para administración a un paciente que comprende la etapa de poner en contacto la sustancia biológica con una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de esta invención. Las sustancias biológicas incluyen, pero no se limitan a sangre y componentes de la misma, tales como plasma, plaquetas, subpoblaciones de células sanguíneas y similares; órganos tales como riñon, hígado, corazón, pulmón, etc., esperma y óvulos; médula ósea y componentes de la misma y otros fluidos que se van a suministrar por infusión en un paciente tal como solución salina, dextrosa, etc.

Esta invención también proporciona un procedimiento para preparar una composición que comprende VX-950 o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable que comprende la etapa de combinar VX-950 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde la dosificación de VX-950 en la composición es de acuerdo con cualquier modalidad de esta invención. Una modalidad alternativa de esta invención proporciona un procedimiento en donde la composición comprende uno o más agentes adicionales como se describe en la presente.

Esta invención también proporciona regímenes terapéuticos que comprenden VX-950 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a dosificaciones descritas en la presente. En una modalidad alternativa de esta invención, el régimen terapéutico comprende además uno o más agentes adicionales como se describen en la presente.

Las composiciones farmacéuticas también se pueden prescribir al paciente en "empaques para el paciente" que contienen todo el curso del tratamiento en un solo empaque, habitualmente en un empaque tipo ampolla. Los empaques para paciente tienen la ventaja con respecto a las prescripciones tradicionales en donde un farmacéutico divide los suministros para el paciente de una sustancia farmacéutica a partir de un suministro a granel y en donde el paciente siempre tiene acceso al inserto de empaque contenido en el empaque para el paciente, normalmente perdido en las prescripciones tradicionales. Se ha demostrado que la inclusión de un inserto en el empaque mejora el cumplimiento del paciente con las instrucciones del médico.

Se comprenderá que la administración de la combinación de la invención por medio de un empaque único para el paciente o empaques para el paciente de cada formulación que contienen dentro del inserto del empaque instrucciones para el paciente, para un uso correcto de la invención, es una característica adicional deseable de esta invención .

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se encuentra un empaque que comprende por lo menos VX-950 (en dosificaciones de acuerdo con esta invención) y un inserto de información que contiene instrucciones respecto al uso de la combinación de la invención. Cualquier composición, forma de dosificación, régimen terapéutico u otra modalidad de esta invención se puede presentar en un empaque farmacéutico. En una modalidad alternativa de esta invención, el empaque farmacéutico comprende además uno o más del agente adicional como se describe en la presente. El agente o los agentes adicionales se pueden proporcionar en el mismo empaque o en empaques separados .

Otro aspecto de esto involucra un kit empacado para un paciente, para uso en el - tratamiento de infección por HCV o en la prevención de infección por HCV (o para uso en otro método de esta invención) que comprende: una formulación farmacéutica única o en una pluralidad de cada componente farmacéutico; un recipiente que alberga una o varias de las formulaciones farmacéuticas durante el almacenamiento y antes de la administración; e instrucciones para llevar a cabo la administración de medicamento de una manera eficaz para tratar o evitar infección por HCV.

En consecuencia, esta invención proporciona kits para la administración simultánea o secuencial de una dosis de VX-950 (y opcionalmente un agente adicional). Típicamente, el kit comprenderá, por ejemplo, una composición de cáda compuesto y uno o varios agentes adicionales opcionales en un portador farmacéuticamente aceptable (y en una o en una pluralidad de formulaciones farmacéuticas) e instrucciones escritas para la administración simultánea o secuencial.

En otra modalidad, el kit empacado se proporciona de manera que contiene una o más formas de dosificación para la administración propia; un medio de recipiente, preferiblemente sellado, para albergar las formas de dosificación durante el almacenamiento y antes de su uso e instrucciones para que el paciente lleve a cabo la administración del medicamento. Las instrucciones típicamente serán instrucciones escritas en un inserto en el empaque, una etiqueta y/u otros componentes del . kit y la forma o las formas de dosificación son como se describe en la presente. Cada forma de dosificación puede estar guardada individualmente, como en un lienzo de un laminado plástico de lámina delgada de metal con cada forma de dosificación aislada de las otras en celdas o burbujas individuales o las formas de dosificación pueden encontrarse en un recipiente único, como en una botella de plástico. Los presentes kits también incluirán típicamente un medio para el empacado de los componentes individuales del kit, es decir, las formas de dosificación, el medio del recipiente y las instrucciones escritas para uso. El medio de empacado puede tomar la forma de una caja de cartón o de papel, una bolsa de plástico o de lámina delgada, etc.

Un kit de acuerdo con esta invención puede estar constituido de cualquier aspecto de esta invención tal como cualquier composición, forma de dosificación, régimen terapéutico o empaque farmacéutico.

Los empaques y kits de acuerdo con esta invención opcionalmente comprenden una pluralidad de composiciones o formas de dosificación. En consecuencia, se incluyen dentro de esta invención los empaques y kits que contienen una composición o más de una composición.

Aunque se muestran y describen en lo siguiente algunas modalidades ejemplares, se apreciará que los compuestos de esta invención se pueden preparar de acuerdo con los métodos descritos de manera general en lo anterior utilizando materiales iniciales apropiados generalmente disponibles para una persona habitualmente experta en el ámbito .

De la manera en que se utiliza en la presente, el término "paciente que no responde a P/R" incluye pacientes que no alcancen o que no mantienen una respuesta virológica sostenida (SVR) (ARN HCV indetectable 24 semanas después de completar el tratamiento) a un tratamiento estándar de PEG-IFN con RBV y pacientes quienes han presentado una falta de respuesta. La falta de respuesta se define como una declinación < 2-logi0 de los valores iniciales en ARN de HCV, como una falla para obtener niveles indetectables de virus HCV o como una recidiva después de suspender el tratamiento. Como se define en lo anterior, ARN de HCV indetectable significa que el ARN de HCV está presente en menos de 10 Ul/ml, determinado por análisis disponibles comercialmente hoy en día, por ejemplo, como se determina por el análisis Roche COBAS TaqManMR HCV/HPS . Por ejemplo, los "pacientes que no responden a P/R" incluye a "pacientes con respuesta nula en la semana 4", "pacientes con respuesta nula en la semana 12", "paciente con respuesta nula en la semana 24", "pacientes con respuesta nula en la semana 26 a la semana 48", "pacientes con respuesta parcial", "pacientes con respuesta con recaída viral" y "pacientes con respuesta de recidiva" con el tratamiento estándar de PEG-IFN con RBV. Un "paciente con respuesta nula en la semana 4" se define por una disminución de < 1-loglO en AR de HCV (que no presenta una disminución = 1 loglO de los valores iniciales en ARN de HCV en la semana 4 del tratamiento estándar con PEG-IFN con RBV. Un "paciente con respuesta nula en la semana 12" se define por una disminución < 2-loglO en ARN de HCV en la semana 12 (que no ha alcanzado una respuesta viral temprana (EVR) , una disminución = 2-loglO de los valores iniciales en ARN de HCV en la semana 12) del tratamiento estándar con PEG- IFN con RBV. Un "paciente con respuesta nula en la semana 24" se define como un sujeto quien ha presentado ARN de HCV detectable en la semana 24 del tratamiento estándar con PEG- IFN con RBV. Un "paciente con respuesta nula en la semana 26 a la semana 48" se define como un sujeto quien ha presentado ARN de HCV detectable entre las semanas 26 y 48 del tratamiento estándar de PEG-IFN con RBV. Un "paciente con respuesta parcial" se define por una disminución = 2-loglO en la semana 12, pero ARN de HCV detectable en la semana 24 del tratamiento estándar de PEG-IFN con RBV. Un "paciente con respuesta de recaída viral" se define por ARN de HCV detectable después de obtener ARN de HCV indetectable durante el tratamiento de PEG-IFN con RBV. La recaída viral se define como i) un incremento en el ARN de HCV de > 1-loglO en comparación con el valor más bajo registrado en el tratamiento, o ii) una concentración de ARN de HCV de > 100 Ul/ml en un paciente quien ha presentado ARN de HCV indetectable en un punto de tiempo previo. Los ejemplos específicos de pacientes quienes presentan respuesta con recaída viral incluyen pacientes quienes presentan recaídas virales entre la semana 4 y la semana 24. Un "paciente quien responde con recidiva" es un paciente quien presentó ARN de HCV indetectable al completar el tratamiento de PEG-IFN con RBV (antes del ,tratamiento) (generalmente 6 semanas o menos después de la última dosis de medicación) pero que presentaron recidiva durante el seguimiento (por ejemplo durante un seguimiento posterior a las 24 semanas) . Un paciente que responde con recidiva puede presentar recidiva después de 48 semanas de tratamiento de PEG-IFN con RBV.

Los regímenes de tratamiento típicos de peg-IFN y RBV incluyen tratamientos de 12 semanas, 24 semanas, 36 semanas y 48 semanas. Diversos tipos de peg-IFN están disponibles comercialmente , por ejemplo, en frascos como una solución previamente medida, preparada o como un polvo liofilizado (congelado-secado) con un diluyente separado (fluido de mezclado) . El interferón oc-2b pegilado (Peg-IntronMR) y oc-2a (PegasysMR) son ejemplos típicos. Varios tipos de interferón que incluyen diversas formas de dosificación y tipos de formulación que se pueden utilizar en la invención están disponibles comercialmente (véase, por ejemplo, ejemplos específicos de interferón descritos en lo anterior). Por ejemplo, están disponibles diversos tipos de interferón en frascos como una solución medida previamente, preparada o como un polvo liofilizado (congelado-secado) con un diluyente separado (fluido de mezclado) . El interferón oc-2b pegilado (Peg- IntronMR) y a-2a (PegaysMR) varían de los otros interferones por presentar moléculas de polietilenglicol (PEG) unidas a los mismos. Se considera que PEG provoca que el interferón permanezca en el cuerpo por un período más prolongado y por lo tanto prolonga los efectos del interferón así como su eficacia. El interferón pegilado generalmente se administra por inyección bajo la piel (subcutánea) . PegasysMR viene como una solución inyectable en jeringas llenadas previamente o en frascos. La dosis habitual de PegasysMR es 180 g, tomada una vez a la semana. PEG- IntronMR generalmente viene en una pluma prelleñada que contiene polvo y agua estéril; al empujar la pluma se mezclan juntos. La dosis de PEG-Intron generalmente depende del peso- 1.5 ig por kilogramo (un intervalo de entre aproximadamente 50 y aproximadamente 150 g totales) tomados una vez a la semana. En algunas modalidades se utiliza en la invención un interferon pegilado, por ejemplo int'erferón-a 2a pegilado o interferon a 2b pegilado. Típicamente, el interferon se puede dosificar de acuerdo con los regímenes de dosificación descritos . en . sus . etiquetas de producto comercial .

-La ribavirina típicamente se administra por vía oral, y están disponibles comercialmente hoy en día formas de comprimidos de ribavirina. La dosis diaria estándar general de comprimidos de ribavirina (por ejemplo, comprimidos de aproximadamente 200 mg) es de aproximadamente 800 mg a aproximadamente 1200 mg (de acuerdo con los regímenes de dosificación descritos en sus etiquetas de producto comercial) .

Se puede preparar VX-950 en general por métodos conocidos por aquellos expertos en el ámbito (véase, por ejemplo WO 02/18369) . Se puede utilizar en la invención cualquier formulación adecuada conocida en el ámbito. Por ejemplo, se pueden utilizar las formulaciones descritas en los documentos WO 2005/123075, WO 2007/109604, WO 2007/109605 y WO 2008/080167 en la invención, Una formulación específica que se puede utilizar en la invención se ejemplifica en el ejemplo 6. Otros ejemplos específicos incluyen: Dispersión sólida de VX-950 % (P/P) ingrediente 49 .5 VX-950 secado por aspersión 49 .5 PVP K29/32 a partir de una 1 SLS solución de MeCl2 en donde HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa 60SH 50 cp (Biddle Sawyer o Shin-Etsu Metolose, HPMC60SH50) (acetato y succinato de hipromelosa, grado HG, Shin-Etsu Chemical Co.) HPC (hidroxipropilcelulosa) , PVP (polivinilpirrolidona) y SLS (laurilsulfato de sodio) son como se describe en WO 2005/123075. En algunas modalidades, la dispersión sólida mostrada en lo anterior se puede suspender en una solución de HPMC 1%, simeticona 0.002% (HPMC 1% en peso, simeticona 0.002% en peso y agua 99% en peso). Los ejemplos adicionales incluyen 1:1 VX950: PVPK30, 1% en peso de SLS (Refreshed Tox.) ; Niro-HPMCAS 49% en peso/SLS 1% en peso/SDBS 1% en peso/VX-950 49%; PVP-VA 40.5% en peso/ETPGS 10% en peso/VX-950 49.5% en peso; HPMC 40.5% en peso/ETPGS 10% en peso/VX-950 49.5% en peso; VX950 49% en peso, HPMCAS 49% en peso, SLS 1% en peso, SDBS 1% en peso y VX950 49% en peso, HPPh 16% en peso, HPC 33% en peso, SLS 1% en peso, SDBS % en peso en donde PVPK30 (polivinilpirrolidona K30) , SDBS (dodecilbencensulfonato dé sodio) , HPMCAS (acetato y succinato de hidroxipropilmetilcelulosa) , vitamina ETPGS, PVP (polivinilpirrolidona) y SLS ( laurilsulfato de sodio) y los detalles de la preparación de estas formulaciones se pueden encontrar en WO 2005/123075. Los ejemplos adicionales incluyen los descritos en WO 2007/109604: una dispersión sólida que comprende VX-950 55% en peso, HPMCAS-HG (acetato y succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, JPE (Biddle Sawyer o Shin-Etsu HPMCAS-grado HG) 24.4% en peso, HPMC-60SH (hidroxipropilmetilcelulosa 60SH 50cp (Biddle Sawyer o Shin-Etsu Metolose, HPMC60SH50) 19.6% en peso y laurilsulfato de - - sodio (SLS) 1% en peso; una dispersión sólida que comprende VX-950 55% en peso, HPMCAS-HG (acetato y succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, JPE (Biddle Sawyer o Shin-Etsu HPMCAS-grado HG) 14.7% en peso, HPMC-60SH (hidroxipropilmetilcelulosa 60SH 50cp (Biddle Sawyer o Shin-Etsu Metolose, HPMC60SH50) 29.3% en peso y laurilsulfato de sodio (SLS) 1% en peso; una dispersión sólida que comprende VX-950 60% en peso, HPMCAS-HG (acetato y succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, JPE (Biddle Sawyer o Shin-Etsu HPMCAS-grado HG) 24.4% en peso, HPMC-60SH (hidroxipropilmetilcelulosa 60SH 50cp (Biddle Sawyer o Shin-Etsu Metolose, HPMC60SH50) 14.6% en peso y laurilsulfato de sodio (SLS) 1% en peso; una dispersión sólida que comprende VX-950 65% en peso, HPMCAS-HG (acetato y succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, JPE (Biddle Sawyer o Shin-Etsu HPMCAS-grado HG) 17% en peso, HPMC-60SH (hidroxipropilmetilcelulosa 60SH 50cp (Biddle Sawyer o Shin-Etsu Metolose, HPMC60SH50) 17% en peso y laurilsulfato de sodio (SLS) 1% en peso; una dispersión sólida que comprende VX-950 70% en peso, HPMCAS-HG (acetato y succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, JPE (Biddle Sawyer o Shin-Etsu HP CAS-grado HG) 9.7% en peso, HPMC-60SH (hidroxipropilmetilcelulosa 60SH 50cp (Biddle Sawyer o Shin-Etsu Metolose, HPMC60SH50) 19.3% en peso y laurilsulfato de sodio (SLS) 1% en peso; una dispersión sólida que comprende VX-950 60% en peso, HPMCAS-HG (acetato y succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, JPE (Biddle Sawyer o Shin-Etsu HPMCAS-grado HG) 39% en peso, y laurilsulfato de sodio (SLS) 1% en peso; una dispersión sólida que comprende VX-950 49.5% en peso, HPMCAS-HG _ (acetato y succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, JPE (Biddle Sawyer o Shin-Etsu HPMCAS-grado HG) 24.5% en peso, HPMC-60SH (hidroxipropilmetilcelulosa 60SH 50cp (Biddle Sawyer o Shin-Etsu Metolose, HPMC60SH50) 24.5% en peso y laurilsulfato de sodio (SLS) 1% en peso; una dispersión sólida que comprende VX-950 83% en peso, HPMCAS-HG (acetato y succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, JPE (Biddle Sawyer o Shin-Etsu HPMCAS-grado HG) 8% en peso, HPMC-60SH (hidroxipropilmetilcelulosa 60SH 50cp (Biddle Sawyer o Shin-Etsu Metolose, HPMC60SH50) 8% en peso y laurilsulfato de sodio (SLS) 1% en peso; una dispersión sólida que comprende VX-950 49.5% en peso, HPMCAS-HG (acetato y succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, JPE (Biddle Sawyer o Shin-Etsu HPMCAS-grado HG) 24.5% en peso, HPMC-60SH (hidroxipropilmetilcelulosa 60SH 50cp (Biddle Sawyer o Shin-Etsu Metolose, HPMC60SH50) 24.5% en peso y laurilsulfato de sodio (SLS) 1% en peso; una dispersión sólida que comprende VX-950 70% en peso, HPMCAS-HG (acetato y succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, JPE (Biddle Sawyer o Shin-Etsu HPMCAS-grado HG) 14.5% en peso, HPMC-60SH (hidroxipropilmetilcelulosa 60SH 50cp (Biddle Sawyer o Shin-Etsu Metolose, HPMC60SH50 ) 14.5% en peso y laurilsulfato de sodio (SLS) 1% en peso; una dispersión sólida que comprende VX-950 65% en peso, HPMCAS-HG (acetato y succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, JPE (Biddle Sawyer o Shin-Etsu HPMCAS-grado HG) 14.6% en peso, HPMC-60SH (hidroxipropilmetilcelulosa 60SH 50cp (Biddle Sawyer o Shin-Etsu Metolose, HPMC60SH50) 19.4% en peso y laurilsulfato de sodio (SLS) 1% en peso; una dispersión sólida que comprende VX-950 65% en peso, HPMCAS-HG (acetato y succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, JPE (Biddle Sawyer o Shin-Etsu HPMCAS-grado HG) 9.7% en peso, HPMC-60SH (hidroxipropilmetilcelulosa 60SH 50cp (Biddle Sawyer o Shin-Etsu Metolose, HPMC60SH50) 24.3% en peso y laurilsulfato de sodio (SLS) 1% en peso; una dispersión sólida que comprende VX-950 60% en peso, HPMCAS-HG (acetato y succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, JPE (Biddle Sawyer o Shin-Etsu HPMCAS-grado HG) 19.5% en peso, HPMC-60SH (hidroxipropilmetilcelulosa 60SH 50cp (Biddle Sawyer o Shin-Etsu Metolose, HPMC60SH50) 19.5% en peso y laurilsulfato de sodio (SLS) 1% en peso; una dispersión sólida que comprende VX-950 60% en peso, HPMCAS-HG (acetato y succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, JPE (Biddle Sawyer o Shin-Etsu HPMCAS-grado HG) 14.6% en peso, HPMC-60SH (hidroxipropilmetilcelulosa 60SH 50cp (Biddle Sawyer o Shin-Etsu Metolose, HPMC60SH50) 24.4% en peso y laurilsulfato de sodio (SLS) 1% en peso; una dispersión sólida que comprende VX-950 70% en peso, HPMCAS-HG (acetato y succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, JPE (Biddle Sawyer o Shin-Etsu HPMCAS grado HG) , 9.7% en peso, HPMC-60SH (hidroxipropil-metilcelulosa 60SH 50 cP (Biddle Sawyer o Shin-Etsu metolosa, HPMC60SH50) 19.3% en peso y laurilsulfato de sodio (SLS) 1% en peso; una dispersión sólida que comprende VX-950 49.5% en peso, HPMCAS-HG (acetato y succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, JPE (Biddle Sawyer o Shin-Etsu HPMCAS grado HG) , 24.5% en peso, HPMC-60SH (hidroxipropil-metilcelulosa 60SH 50 cP (Biddle Sawyer o Shin-Etsu metolosa, HPMC60SH50) 24.5% en peso y laurilsulfato de sodio (SLS) 1% en peso; una dispersión sólida que comprende VX-950 83% en peso, HPMCAS-HG (acetato y succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, JPE (Biddle Sawyer o Shin-Etsu HPMCAS grado HG) , 8% en peso, HPMC-60SH (hidroxipropilmetilcelulosa 60SH 50 cP (Biddle Sawyer o Shin-Etsu metolosa, HPMC60SH50) 8% en peso y laurilsulfato de sodio (SLS) 1% en peso, una dispersión sólida que comprende VX-950 49.5% en peso, HPMCAS-HG (acetato y succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, JPE (Biddle Sawyer o Shin-Etsu HPMCAS grado HG) , 49.5% en peso y laurilsulfato de sodio (SLS) 1% en peso, una dispersión sólid que comprende VX-950 83% en peso, HPMCAS-HG (acetato y succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, JPE (Biddle Sawyer o Shin-Etsu HPMCAS grado HG) , y 16% en peso y laurilsulfato de sodio (SLS) 1% en peso; una dispersión sólida que comprende VX-950 82.44% en peso, HPMCAS-HG (acetato y succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, JPE (Biddle Sawyer o Shin-Etsu HPMCAS grado HG) , 15.89% en peso y laurilsulfato de sodio (SLS) 1.67% en peso, una dispersión sólida que comprende VX-950 49.5% en peso, HPMCAS-HG (acetato y succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, JPE (Biddle Sawyer o Shin-Etsu HPMCAS grado HG) , 24.75% en peso, HPMC-60SH (hidroxipropilmetilcelulosa 60SH 50 cP (Biddle Sawyer o Shin-Etsu metolosa, HPMC60SH50) 24.75% en peso, y laurilsulfato de sodio (SLS) 1% en peso; una dispersión sólida que comprende VX-950 60% en peso, HPMCAS-HG (acetato y succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, JPE (Biddle Sawyer o Shin-Etsu HPMCAS grado HG) , 24.6%. en peso, HPMC-60SH (hidroxipropil-metilcelulosa 60SH 50 cP (Biddle Sawyer o Shin-Etsu metolosa, HPMC60SH50) 14.4% en peso, y laurilsulfato de sodio (SLS) 1% en peso; una dispersión sólida que comprende VX-950 60% en peso, HPMCAS-HG (acetato y succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, JPE (Biddle Sawyer o Shin-Etsu HPMCAS grado HG) , 39% en peso, y laurilsulfato de sodio (SLS) 1% en peso; y una dispersión sólida que comprende VX-950 49.5% en peso, HPMCAS-HG (acetato y succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, JPE (Biddle Sawyer o Shin-Etsu HPMCAS grado HG) , 49.5% en peso, y laurilsulfato de sodio (SLS) 1% en peso.

Los detalles de la preparación de estas dispersiones sólidas se describen en el documento WO 2007/109604. Los ejemplos específicos adicionales incluyen formulaciones de comprimidos que contienen una dispersión secada por aspersión de VX-950 los cuales se describen en el documento WO 2007/109604: Componente mg por Porcentaj e comprimido Combinación de compactación de rodillo Dispersión secada por aspersión 505.1 74.9 VX950 1 Pharmatose DCL 22 (Lactosa, 37.5 5.6 USP/NF, PhEur, Ac-Di-Sol (croscarmelosa de sodio, 24.0 30 NF, PhEur, Adición extragranular Avicel pH 113 33.7 5.0 Vitamina E TPGS (NF) 24.0 3.6 Ac-Di-Sol (croscarmelosa de sodio, 16.0 2.4 NF, PhEur, Cabosil M-5 (dióxido de silicio 8.0 1.2 coloidal, NF, PhEur) Estearilfumarato de sodio (NF, 26.0 3 · 9 PhEur, JP) Peso de la formulación total 674.3 100.0 Los ejemplos específicos adicionales incluyen formulaciones de comprimidos descritos en los documentos O 2008/080167 Diseño de experimento de tableteado VX950 SD (Potencia: 250 mg de VX950) Ensayo # Formulación A Artículo Ingredientes Peso/comprimido % en (mg) peso Mezcla física 1 Dispersión sólida (73.55% 339.9 66.32 VX950/26.45% HPMCAS) 2 PHARMATOSE^ DCL 22 (lactosa) 37.5 7.32 3 AC-DI-SOL^ (croscarmelosa de 24.0 4.68 sodio) 4 Estearilfumarato de sodio 1.6 0.32 5 SLS 3.4 0.66 6 AVICElT1 pH 113 (celulosa 33.7 6.58 microcristalina) 7 Vitamina E TPGS (granulado 24.0 4.68 Artículo Ingredientes Peso/comprimido % en (mg) peso sobre los excipientes) 8 AC-DI-SOL^ (croscarmelosa de 16.0 3.12 sodio) 9 Cabosi1 M-5 (dióxido de 8.0 1.56 silicio coloidal) 10 Estearilfumarato de sodio 24.4 4.76 Total 512.5 100 Nota: VX 950 SD Lote 02 Potencia : 250 mg de VX9 Ensayo # Formulación C Artículo Ingredientes Peso/comprimido % en (mg) peso Mezcla física 1 Dispersión sólida (73.55% 339.9 63.36 VX950/26.45% HPMCAS) 2 PHARMATOSE™ DCL 22 (lactosa) 37.5 6.99 3 AC-DI-SOL" (croscarmelosa de 24.0 4.47 sodio) 4 Estearilfumarato de sodio 1.6 0.30 5 SLS 3.4 0.63 6 AVICEL^ pH 113 (celulosa 33.7 6.28 Artículo Ingredientes Peso/comprimido % en (mg) peso microcristalina) 7 acetato de Vitamina E 48.0 8.95 8 AC-DI-SOL" (croscarmelosa de 16.0 2.98 sodio) 9 Cabosil M-5 (dióxido de 8.0 1.49 silicio coloidal) 10 Estearilfumarato de sodio 24.4 4.54 Total 536.5 100 Ensayo # Formulación E Artículo Ingredientes Peso/comprimido % en (mg) peso Mezcla física 1 Dispersión sólida (73.55% 339.9 66.32 VX950/26.45% HPMCAS) 2 PHARMATOSE"11 DCL 22 (lactosa) 37.5 7.32 3 AC-DI-SOL" (croscarmelosa de 24.0 4.68 sodio) 4 Estearilfumarato de sodio 1.6 0.32 5 SLS 3.4 0.66 Artículo Ingredientes Peso/comprimido % en (mg) peso 6 AVICEl/® pH 113 (celulosa 33.7 6.58 microcristalina) 7 Vitamina E Congelada por 24.0 4.68 aspersión 8 AC-DI-SOL"* (croscarmelosa de 16.0 3.12 sodio) 9 Cabosil M-5 (dióxido de 8.0 1.56 silicio coloidal) 10 Estearilfumarato de sodio 24.4 4.76 Total 512.5 100 Nota: VX 950 SD Lote 02 Potencia: 250 mg VX950 Ensayo # Formulación F Artículo Ingredientes Peso/comprimido % en (mg) peso Mezcla física 1 Dispersión sólida (73.55% 339.9 66.32 VX950/26.45% HPMCAS) 2 Vitamina E granulada con 24.0 4.68 dispersión Artículo Ingredientes Peso/comprimido % en (mg) peso 3 PHARMATOSE^ DCL 22 (lactosa) 37.5 7.32 4 AC-DI-SOl® (croscarmelosa de 24.0 4.68 sodio) 4 Estearilfumarato de sodio 1.6 0.32 6 SLS 3.4 0.66 7 AVICEl/ H 113 (celulosa 33.7 6.58 microcristalina) 8 AC-DI-SOL^ (croscarmelosa de 16.0 3.12 sodio) 9 Cabosil M-5 (dióxido de 8.0 1.56 silicio coloidal) 10 Estearilfumarato de sodio 24.4 4.76 Total 512.5 100 950 SD Lote 02 Potencia: 250 Todos los documentos mencionados se incorporan en la presente como referencia.

Con el fin de que esta invención se entienda de manera más completa se establecen los siguientes ejemplos preparativos y de prueba. Estos ejemplos son únicamente con propósitos de ilustración y no se pretende que se consideren como limitantes del alcance de la invención de manera alguna.

EJEMPLO 1: PROCEDIMIENTO DE ANALISIS DE CELULA REPLICON HCV Células que contienen replicón de virus de hepatitis C (HCV) se mantienen en DME que contiene suero bovino fetal (FBS, por sus siglas en inglés) 10%, 0.25 mg por mi de G418, con los suplementos apropiados (medio A) .

En el día 1, la monocapa de células con replicón se trata con una mezcla de tripsina : EDTA, se separa y después se diluye el medio A hasta una concentración final de 100,000 células mi, wit . 10,000 células en 100 µ? se siembran en placas sobre cada pozo de una placa de cultivo de tejido de 96 pozos y se cultivan durante la noche en un incubador de cultivo de tejido a 37°C.

En el día 2, se diluyen de manera seriada compuestos (en DMSO 100%) en DMEM que contiene FEBS 2%, DMSO 0.5% con los suplementos apropiados (medio B) . La concentración final de DMSO se mantiene a 0.5% durante todas las series de dilución.

El medio sobre la monocapa de células con replicón se separa y después se agrega medio B que contiene diversas concentraciones de los compuestos. El medio B sin compuesto alguno se agrega a otros pozos y como controles sin compuesto .

Las células se incuban con compuesto o con DMSO 0.5% en medio B durante 48 horas en un incubador de cultivo de tejido a 37°C. Al final de la incubación durante 48 horas, se retira el medio y la monocapa de células de replicón se lava una vez con PBS y se almacena a -80°C antes de la extracción de ARN.

Las placas de cultivo con monocapas de células con replicón tratadas se recalientan y una cantidad fija de otro virus ARN, como el virus de diarrea viral bovino (BDVD) se agrega a las células en cada pozo. Los reactivos de extracción de ARN (como los reactivos de los kits RNeasy) se agregan a las células de inmediato para evitar degradación de ARN. El ARN total se extrae de acuerdo con las instrucciones del fabricante con modificación para mejorar la eficiencia de extracción y la consistencia. Finalmente, el ARN celular total, que incluye ARN de replicón de HCV se eluye y almacena a -80°C hasta procesamiento adicional .

Se instala el análisis de cuantificación RT-PCR en tiempo real Taqman con dos conjuntos de cebadores específicos y sonda. Uno es para HCV y el otro es para BVDV. Los extraídos de ARN total de las células con replicón HCV tratadas se agregan a las reacciones de PCR para cuantificación de los ARN tanto de HVC como de BVDV en el mismo pozo de PCR. La falla experimental se indica y se rechaza en base en la concentración de ARN BVDV en cada pozo. El nivel de ARN de HCV en cada pozo se calcula de acuerdo con una curva estándar que se corre en la misma placa de PCR. El porcentaje de inhibición o disminución de concentración de ARN de HCV debido al tratamiento de compuesto se calcula utilizando el control con DMSO o sin compuesto como 0% de inhibición. Se calcula la CI50 (concentración a la cual se observa 50% de inhibición de la concentración de AR de HCV) a partir de la curva de titulación de cualquier compuesto dado.

VX-950 demuestra actividad significativa, en el análisis en replicón. VX-950 ha demostrado que tiene una CI50 de 240 ng/ml y una CI90 de 476 ng/ml.

EJEMPLO 2; PROCEDIMIENTO DE ANALISIS HCV Ki Método de microperforación CLAR para separación del sustrato y los productos 5AB Sustrato:.

H2-Glu-Asp-Val-Val- (a) Abu-Cys-Ser-Met-Ser-Tyr-COOH SEC ID NO: 1.

Se elabora una solución concentrada de 5AB 20 mM (o concentración de su elección) en DMSO con DTT 0.2 M. Esto se almacena en alícuotas a -20 °C.

Amortiguador. HEPES 50 mM, pH 7.8; glicerol 20%; NaCl 100 mM El volumen de análisis total es de 100 µ? XI (µ?) concentración en el análisis Amortiguador 86.5 Véase antes 5 Mm KK4A 0.5 25 µ? 1 M DTT 0.5 5 mM XI (µ?) concentración en el análisis DMSO o inhibidor 2.5 2.5 v/v 50 µ? tNS3 0.05 25 nM 250 µ? 5AB (iniciar) 20 25 µ? Se combinan el amortiguador KK4A, DTT y tNS3; se distribuyen 78 µ? de cada uno de los pozos de la placa de 96 pozos. Esto se incuba a 30 °C durante aproximadamente 5-10 minutos.

Se disuelven 2.5 µ? de la concentración apropiada del compuesto de prueba en DMSO (DMSO únicamente para control) y se agrega a cada pozo. Esto se incuba a temperatura ambiente durante 15 min.

La reacción se inicia por adición de 20 µ? de sustrato 5AB 250 µ? (la concentración 25 µ? es equivalente o ligeramente menor que Km para 5AB) . Después de incubar la mezcla de reacción durante 20 min a 30 °C, la reacción finaliza por adición de 25 µ? de TFA 10% y la mezcla se transfiere a alícuotas de 120 µ? a frascos de CLAR para análisis.

El producto SMSY se separa del sustrato y KK4A por el siguiente método.

Método de separación de microperforación : Instrumentación: Agilent 1100 Desgasificador G1322A Bomba binaria G1312A Automuestreador G1313A Cámara termoestablecida de columna G1316A Detector de arreglo de diodo G1315A Columna : Phenomenex Júpiter; 5 micrómetros C18; 300 angstroms; 150x2 mm; P/O 00F-4053-B0 Termoestato de columna: 40 °C Volumen de inyección: 100 µ? Solvente A = agua grado CLAR + TFA 0.1% Solvente B = acetonitrilo grado CLAR + TFA 0.1% Tiempo de detención: 17 min Tiempo posterior a corrida: 10 min EJEMPLO 3 Se examinó VX-950 en un estudio de incremento de dosis única, controlado por placebo, tipo doble ciego y aleatorizado . Se incluyeron en el estudio 25 voluntarios de género masculino sanos. Cada sujeto recibió múltiples dosis únicas de VX-950 con una diferencia de por lo menos 7 días, 3 dosis de VX-950 a concentraciones de dosis cada vez mayores y una dosis de placebo.

Se evaluaron dosis de 25 mg a 1250 mg. Se utilizó un esquema de incremento de dosis que combina la duplicación de la dosis y modificado por Fibonacci para que sea agresivo en el intervalo de dosis más bajo y conservador en el intervalo de dosis más alto.

VX-950 es bien tolerado a todos los niveles de dosis y no se reportaron eventos adversos graves durante el estudio. No parece haber un incremento en los eventos adversos con niveles de dosis mayores.

Se realizó un análisis farmacocinético utilizando el enfoque de momento estadístico. El análisis farmacocinético mostró que VX-950 se absorbe con una mediana tmax de 3 horas. Se elimina menos de 2% de VX-950 sin cambio en la orina, lo que indica que el medicamento es eliminado principalmente vía la ruta metabólica.

EJEMPLO 4; ANALISIS DE VIRUS INFECCIOSO VX-950 mostró una CI50 de 196 ng/ml en el análisis de virus infeccioso.

EJEMPLO 5 Se examinó VX-950 en un estudio de incremento de dosis, tipo ciego, dosis múltiple, controlado con placebo y aleatorizado en 24 sujetos sanos y 34 sujetos que dieron positivo para hepatitis C.

Los sujetos sanos se dividieron en 3 conjuntos de 8 sujetos cada uno. En cada conjunto, 6 sujetos recibieron VX-950 y 2 sujetos recibieron placebo. Los sujetos sanos se dosificaron con VX-950 a 450 mg, 750 mg ó 1250 mg q8h durante 5 días consecutivos. A los sujetos sanos se encontraban en edades entre 18-65 años (inclusive) y dieron resultados negativos para hepatitis B, hepatitis C y VIH. Los hombres presentaban un índice de masa corporal de 18.5-29.0 kg/m2 (inclusive) . Las mujeres presentaron un índice de masa corporal de 18.5-32.5 kg/m2 (inclusive) .

Los sujetos positivos para hepatitis C (genotipo 1) se dividieron en 3 conjuntos de 12 sujetos cada uno. En cada conjunto, 10 sujetos recibieron VX-950 y 2 sujetos recibieron placebo. En el grupo tratado con 750 q8h, 2 sujetos se retiraron antes de la dosificación de manera que 8 sujetos recibieron VX-950 y 2 recibieron placebo. Los sujetos positivos a HCV se les dosificó con VX-950 a 450 mg o 750 mg, q8h o 1250 mg, ql2h durante 14 días consecutivos.

VX-950 es bien tolerado a todos los niveles de dosis y no se reportaron eventos adversos graves durante el estudio; se reportaron eventos adversos ligeros y moderados. Todos los sujetos completaron el estudio.

Entre los sujetos positivos para HCV, los siguientes porcentajes de sujetos no habían sido tratados previamente en los grupos placebo, de 450 mg q8h, 750 mg q8h y 1250 mg ql2h: 33.2%, 10%, 12.5% y 30%, respectivamente.

Los sujetos positivos para HCV fueron probados después del tratamiento para monitorear los niveles de ARN de HCV y determinar si regresaron a los valores iniciales.

TABLA 1. CARACTERISTICAS BASALES DE LOS SUJETOS VX-950 Placebo (n=6) 450 mg q8h (n 750 mg q8h 1250 mg ql2h = 10) (n=8) (n=10) Sexo, n (%) Masculino 3 (50.0) 8 (80.0 3 (37.5) 8 (80.0) Femenino 3 (50.0) 2 (20.0) 5 (62.5) 2 (20.0) Raza, n (%) Caucásico 6 (100) 10 (100) 8 (100) 10 (100) Edad, años Mediana 54.0 47.0 52.0 43.5 Intervalo 31-64 33-64 46-64 25-62 BMI , kg/m2 Mediana 24.8 25.8 27.0 22.2 1 Intervalo 21.0-29.0 22.6-28.4 21.1-29.4 21.2-24.3 ARN de HCV, log10 Ul/ml Media ± DE 6.28 ± 0.47 6.54 ± 0.50 6.18 ± 0.47 6.46 ± 0.41 Años aproximados Infección por 7.3 ± 7.6 9.2 ± 11.5 7.2 ± 7.6 6.9 ± 6.7 HCV, media ± DE HCV subtipo, n (%) 1* 1 (16.7) 0 2 (25.0) 1 (10.0) la 2 (33.3) 3 (30.0) 1 (12.5) 5 (50.0) Ib 3 (50.0) 7 (70.0) 5 (62.5) 4 (40.0) Tratamiento de 4 (66.7) 9 (90.0) 7 (87.5) 7 (70.0) hepatitis C, n (%) * Las muestras de 4 pacientes se clasificaron como genotipo 1 debido a que el análisis no pudo determinar si eran genotipo la o Ib.

BMI, índice de masa corporal; HCV, virus de hepatitis C; q8h, cada 8 horas; ql2h cada 12 horas; DE desviación estándar. Cambio de ARN de HCV a partir de los valores iniciales, estudio VX04-950-101 TABLA 2 ; Cambios máximos en el ARN de HCV por categoría Los valores son n (%) , q8h, cada 8 horas; ql2h, cada 12 horas .

EJEMPLO 6 Se preparó una formulación de dosificación oral como sigue. Se disolvieron VX-950 y povidona K29/32 en cloruro de metileno, después se agregó lauril sulfato de sodio y se dispersó la solución para formar una suspensión homogénea. Esta suspensión se secó por aspersión utilizando una temperatura de entrada de 90 °C y una temperatura de salida de 56°C y el producto se recolectó del ciclón. La dispersión secada por aspersión se secó en lecho fluido a 75 °C durante 8 horas. El polvo resultante se mide previamente en frascos de vidrio y justo antes de la dosificación se suspendió en 30 mi de agua para administración a los sujetos. En relación con la dosificación, cada frasco se lavó con 3 porciones separadas de agua, por lo que el volumen total de agua fue de 90 mi .

EJEMPLO 7 La detección de ARN HCV se realizó utilizando el análisis Roche COBAS TaqMan HCV/HPS, disponible de Roche Molecular Diagnostics. Están disponibles otros análisis.

EJEMPLO 8 Las concentraciones de neopterina séricas se midieron por una prueba de ELISA competitiva cuantitativa (ELItestMR Neopterin, Brahms , Hennigsdorf , Alemania) a pretratamiento, en el día 7 y 14 y en el día 7-10 de seguimiento. El límite inferior de detección (LLD) es de 2 nmol/1.

EJEMPLO 9 Se midió ALT sérica utilizando métodos disponibles comercialmente .

EJEMPLO 10; VALIDACION DE VX-950 EN PLASMA HUMANO VX-950 Solución concentrada: 0.961 mg/ml de VX-950 en 10.0 mi de 2 -propanol.

Concentrado de solución 1 diluida: 96.1 µ9/??1 de VX-950 en 5.00 mi de 2-propanol Concentrado de solución 2 diluida: 9.61 de VX-950 en 10.0 mi de 2 -propanol.

Concentrado de solución 3 diluida: 0.961 yg/ml de VX-950 en 10.0 mi de 2 -propanol.

Las soluciones concentradas y las diluidas se almacenan en tubos de borosilicato tapados 11.5 mi a -20 °C. Estándar interno (Compuesto 1) Solución concentrada: 1.00 mg/ml del compuesto 1 (un análogo estructural cercano de VX-950) en 5.00 mi de 2- propanol Solución de trabajo: 300 ng/ml del compuesto 1 en 100 mi de acetonitrilo .

La solución concentrada se almacena en un tubo de borosilicato con tapa (11.,5 mi); la solución de trabajo en la botella de borosilicato sin tapa (100 mi), todos a -20°C.

Preparación de la muestra Se agregan a un tubo de extracción alícuotas de 100 µ? de plasma, 100.µ? de solución de trabajo estándar interna (o acetonitrilo para las muestras en blanco) . Después de mezclar el remolino durante 30 segundos se agregan 500 µ? de tolueno y la extracción se realiza por mezclado en remolino durante 30 segundos. Después de centrifugación a 3000 rpm a +4°C durante 5 minutos la capa acuosa se congela en una mezcla de acetona e hielo seco y la capa, orgánica se transfiere a otro tubo de extracción. Se agregan 50 µ? de 2 , 2 -dimetoxipropano y las muestras se evaporan a sequedad bajo nitrógeno a aproximadamente +30°C. El residuo se vuelve a disolver en 300 µ? de heptano: acetona (90:10, v/v) [o heptano : THF (80:20, v/v)] por mezclado en remolino durante 60 segundos. La muestra se transfiere a un frasco de inyección y se inyecta una alícuota de 60 µ? en el sistema cromatografico .

Condiciones cromatográficas Fase móvil: (elusión isocrática) heptano: acetona: metanol (80:19:1, v/v/v) Constitución del solvente: acetonitrilo: acetona: metanol: ácido fórmico (40:60:1:1, v/v/v/v) Temperatura de la columna: -1°C Caudal: 1.00 ml/min (del cual: 0.750 ml/min de fase móvil y 0.250 ml/min constituido por solvente) (transferido por completo al detector) Volumen de inyección: 60 µ? Temperatura de automuestreo: +3°C.

EJEMPLO 11 El tratamiento con PEG-Interferón-a-2a (PEG-IFN) y ribavirina (RBV) , posterior a la terapia después de tratamiento durante 28 días con VX-950, PEG-IFN y RBV.

Las combinaciones de VX-950 se administraron a los pacientes para mostrar la seguridad de VX-950 cuando se suministra en combinación con Peginterferón -2a (PEG-IFN) y ribavirina (RBV) y para evaluar la respuesta antiviral durante 28 días de dosificación. Después de completar el estudio de 28 días, todos los sujetos recibieron tratamiento fuera del estudio con PEG-IFN/RBV bajo el cuidado clínico de sus médicos. Aquí se reporta el resultado del tratamiento después de este tratamiento posterior al estudio.

Este estudio incluyó 12 pacientes que previamente no habían sido tratados, infectados con genotipo 1. Todos los sujetos recibieron VX-950 (750 mg q8h) , PEG-IFN a-2a (180 µg semanalmente) y RBV (1000 ó 1200 mg diariamente) . Al completar los 28 días, los pacientes comenzaron un tratamiento de seguimiento fuera de estudio con PEG-IFN µ- 2a/RBV.

VX-950/PEG-IFN/RBV es bien tolerado en el estudio de 28 días, sin eventos adversos graves. El perfil de eventos adversos concuerda con el perfil observado comúnmente en el tratamiento con PEG- IFN/RBV. Todos los sujetos demostraron una respuesta al régimen de medicamento de estudio en donde dos sujetos alcanzaron niveles indetectables (< 10 Ul/ml, análisis Roche TaqmanMR) de ARN de HCV en plasma en los siguientes 8 días desde el inicio de la dosificación y todos los sujetos presentaron ARN HCV indetectable al final del período de dosificación de estudio de 28 días. A las 12 semanas de tratamiento de seguimiento después de completar la dosificación de estudio de 28 días, 11 sujetos presentaron ARN de HCV indetectable. Todos los sujetos continuaron en el tratamiento PEG- IFN/RBV y fueron seguidos para respuesta de acuerdo con la práctica estándar. Siete pacientes recibieron un total de 48 semanas de tratamiento y obtuvieron SVR. Un paciente recibió PEG-IFN/RBV durante sólo 18 semanas (tratamiento total, 22 semanas) antes de suspender, pero también alcanzó SVR. Dos pacientes presentaron recaída viral a las 12 semanas y 24 semanas de tratamiento y dos pacientes suspendieron el seguimiento. En total, 8/10 pacientes de quienes están disponibles los resultados alcanzaron SVR. El perfil de efecto secundario observado durante la dosificación posterior concuerda con el perfil esperado del tratamiento con PEG-IFN/RBV.

Se observó un efecto antiviral rápido y sustancial de telaprevir, de todos los sujetos presentaron ARN de HCV plasmático indetectable en los siguientes 28 días de dosificación. 11 sujetos mantuvieron ARN de HCV indetectable durante las primeras 12 semanas de tratamiento estándar posterior al estudio. Ocho pacientes presentaron SVR después de PEG-IFN/RBV posterior al estudio, que incluye 1 quien completó solo 22 semanas de tratamiento.

El efecto antiviral inicial rápido y sustancial de telaprevir se mantiene por la mayoría de' los pacientes durante el tratamiento posterior al estudio, con PegIFN/RBV. La observación de que SVR se alcanza en ocho pacientes, que incluye uno quien sólo completó 22 semanas de tratamiento, indica que los regímenes basados en telaprevir pueden permitir tasas aumentadas de SVR en comparación con los tratamientos actuales.

EJEMPLO 12 Tratamiento actual para pacientes con hepatitis C crónica genotipo 1 (HCV) : 48 semanas de tratamiento con interferón-(X-2a/2b pegilado (PEG-IFN-2a) y ribavirina (RBV) . La respuesta virológica sostenida (SVR) : 50% de pacientes con HCV genotipo 1; poca tolerabilidad; VX-950 es un tratamiento antiviral dirigido específicamente para HCV (STAT-C) que inhibe de manera potente y selectiva a la NS3-4A proteasa de HCV.

VX-950 tiene una actividad antiviral rápida y profunda como un agente único y en combinación con PEG-IFN-2a y es bien tolerado durante 14 días. Este estudio se diseñó para proporcionar información de la cinética de HCV después del tratamiento con VX-950 cuando se administra durante 14 días en combinación con Peg-IFn-2a. Para evaluar la durabilidad de la respuesta virológica en 20 pacientes infectados con genotipo 1 quienes inicialmente fueron distribuidos aleatoriamente a tres brazos de dosificación (VX-950 solo versus VX-950/PEG-IFN-2a versus Peg-IFn-2a) en un estudio de 14 días y quienes posteriormente recibieron PEG-IFN-2a/RBV fuera del estudio.

Al completar una dosificación de estudio de 14 días, PEG-IF -2a y RBV se les ofreció a todos los pacientes (n = 20) .

El período post-tratamiento incluye 1 semana de seguridad y un seguimiento en el estudio del nivel de ARN de HCV de 12 semanas y un seguimiento fuera del estudio del nivel de ARN de HCV a las 24 semanas y 48 semanas. Los datos presentados incluyen los datos de seguimiento de respuesta viral (es decir, hasta 24 semanas después de completar el estudio de dosificación) ; en este momento varios sujetos habían detenido el estudio con tratamiento PEG-IFN-2a/RBV.

Durante el período de tratamiento fuera del estudio, se llevaron a cabo visitas de seguimiento a criterio de los investigadores .

Este estudio distribuyó aleatoriamente veinte pacientes que previamente no habían sido tratados, con infección por hepatitis C genotipo 1 crónica a tres brazos de dosificación (tabla 3) . Al final el estudio de 14 días, 19 de los 20 pacientes decidieron comenzar PEG-IFN-2a/RBv, comenzando en los siguientes 5 días de completar el período de dosificación de 14 días. Se llevaron a cabo visitas clínicas a criterio de los investigadores, después de completar las visitas de seguimiento de 1 semana y 12 semanas indicadas en el estudio. Diecinueve pacientes habían sido seguidos durante 24 semanas después de completar la dosificación de estudio. Después de una discusión con los médicos que realizan el tratamiento, diez pacientes (4 con VX-950 y 5 con Vx-950/PEG-IFN-2a) detuvieron el tratamiento con PEG-IFN-2a/RBV a las 24 semanas. La disposición actual de los pacientes se presenta en la tabla 3.

Tabla 3 : Disposición de los pacientes Placebo+ VX-950 VX-950 + Total PEG-IFN-20C PEG-IFN- N N 2a N N incluidos en el estudio 4 8 8 20 dosificados 4 8 8 20 que completaron 2 4 8 8 20 semanas de tratamiento Tratamiento fuera de estudio (PEG-IFN-2a/RBV) Placebo+ VX-950 VX-950 + Total PEG-IFN-2(X PEG-IF - N N 2a N N que completaron una 4 8* 8 20 semana de seguridad de seguimiento en el estudio que completaron 12 4 7 8 19 semanas de seguimiento antiviral en el estudio que completaron 24 4 7 8 19 semanas de seguimiento antiviral fuera del estudio PEG-IF - 0 4 6 10 2a/RBV/suspensión a las 24 semanas debido ' a decisión del paciente *Un paciente declinó usar PEG-IFN-2a/RBv.

Al final del día de seguimiento fuera del estudio (12 semanas después del último seguimiento en el estudio) todos los pacientes quienes continuaron con PEG-IFN-2a/RBV, inicialmente distribuidos de manera aleatoria en VX-950 solo y en los grupos con VX-950/PEG-IFN-2a presentaron ARN de HCV indetectable . Los datos se presentan en la tabla 4.

Tabla 4 : ARN de HCV indetectable por grupos durante el período de tratamiento posterior al estudio ARN de HCv por debajo ARN de HCV por ARN de HCv por del límite de debajo del límite debajo indetectableb cuantificación3 de detección a (30 Ul /mi) (10 Ul/ml) n n n PEG-IFN-2a/RBV en el PEG-IFN-2a/RBV en PEG-IFN-2a/RBV estudio el estudio fuera del estudio 1 semana 12 1 semana 12 24 semanas F/U (12 F/U semanas F/U semanas semanas después del F/U F/U último seguimiento en el estudio VX-950 3 6 1 5 ' 7 (N-7) vx- 6 8 3 8 8 950/PEG- IFN-2a (N-8) PEG-IFN- 0 3 0 1 3 2a (N-4) a. análisis de ARN de HCV COBAS Taqman, Roche Molecular Diagnostics b. análisis de ARN de HCV Taquran (15/UI/MI) y (5UI/MI) : fuera del estudio.

De los 10 pacientes que detuvieron el tratamiento con PEG-IFN-2a/RBV después del estudio, posterior a las 24 semanas de tratamiento total (tabla 5) : 2 de 4 pacientes quienes originalmente recibieron únicamente VX-950 demostraron un nivel de ARN de HCV en plasma indetectable a las 12 semanas de seguimiento después de detener el tratamiento con PEG-IFN-2a, 5 de 6 pacientes quienes originalmente recibieron VX-950/PEG-IFN-2a demostraron niveles de ARN de HCV plasmáticos indetectables a las 12 semanas de seguimiento después de detener el tratamiento con PEG-IFN-2a.

TABLA 5: ARN DE HCV INDETECTABLE POR GRUPOS SIGUIENDO LA SUSPENSION DE PEG- IFN/2a/RBV ARN de HCV Pacientes quienes ARN de HCV indetectable a las detuvieron PEG- indetectable a las 24 semanas fuera IFN-2a/RBV en la 12 semanas de del estudio con semana 24 n/N seguimiento tratamiento con después de detener PEG-IFN-2a/RBV N PEG-IFN-2 /RBV n/N VX-950 7* 4/7 2/4 (N-8) VX-950/PEG-IFN- 8 6/8 5/6 2a (N-8) PEG-IFN-2a 3 0/4 N/A (N-4) * Un paciente declinó utilizar PEG- IFN-2a/RBV En el seguimiento fuera del estudio de 24 semanas todos los pacientes inicialmente distribuidos aleatoriamente en grupos de VX-950 y que continuaron con PEG-IFN-2a/RBV mantuvieron ARN de HCV indetectable . Los datos de carga viral de seguimiento 12 semanas posterior al tratamiento (PEG-IFN-2a/RBV) concuerdan con los modelos que sugieren que la duración requerida para obtener SVR se relaciona con la cinética de la depuración viral temprana.

Se alcanzó SVR en 10 de 15 pacientes quienes recibieron 14 días de tratamiento de VX-950 opcionalmente en combinación con PEG-IFN seguido por PEG-IFN con RBV durante 22 ó 46 semanas adicionales.

En la semana 12, la totalidad de los 8 pacientes quienes recibieron una combinación inicial de VX-950 con PEG-IFN y 5 de los 7 pacientes quienes recibieron VX-950 únicamente presentaron ARN de HCV indetectable. En la semana 24, la totalidad de los 15 pacientes quienes recibieron VX-950 presentaron ARN de HCV indetectable. 10 pacientes (6 de 8 VX-950 con PEG-IFN y 4 de 7 únicamente con VX-950) decidieron detener PEG-IFN/RBV en la semana 24 y 5 pacientes continuaron el tratamiento de PEG-IFN/RBV por un total de 48 semanas. Todos los grupos fueron seguidos durante 24 semanas adicionales. En pacientes quienes recibieron por lo menos 14 días de VX-950 (solo o en combinación con PEG-IFN) antes de iniciar PEG-IFN con RBV, 7 de 10 pacientes tratados durante 24 semanas y 3 de 5 pacientes tratados durante 48 semanas alcanzaron SVR.

EJEMPLO 13 Estudio de telaprevir combinado con Peginterferón-0C-2a y ribavirina en sujetos con una carencia de respuesta o recidiva bien documentada después de tratamiento previo con Preinterferón-g-2a y ribavirina; Análisis provisional Pacientes quienes no alcanzaron SVR con el tratamiento previo representan una necesidad médica grande no satisfecha en el manejo del virus de hepatitis C. Este es un estudio de etiqueta abierta de telaprevir, un inhibidor potente y selectivo de la NS3.4A proteasa de HCV, combinado con peginterferón-a-2a y ribavirina en pacientes con HCV genotipo 1 quienes no alcanzaron SVR en los brazos de control PR de los estudios PROVE fase 2. El estudio tiene como objetivo determinar la capacidad de respuesta antiviral a T/PR en pacientes quienes presentan respuesta nula y parcial, bien caracterizados y en pacientes con recidiva a PR y determinar la correlación entre la respuesta a tratamiento de T/PR con la respuesta original a PR.

Los pacientes quienes presentan respuesta nula (disminución <1 logio en el AR de HCV a las 4 semanas o < 2 log10 a la semana 12, los pacientes que presentan respuesta parcial (disminución ^> logio a la semana 12, ARN de HCV detectable en la semana 24) y los pacientes que presentaban recidiva de los brazos PR de los estudios PROVE fueron elegibles. La dosificación de estudio consiste de 12 semanas con TVR más PEG-IFN/RBV, seguido durante 12 semanas de PEG-IFN/RBV (pacientes con recidiva o que presentan respuesta parcial) (régimen T12/PR24) o 36 semanas (pacientes que presentan respuesta nula) en base en la respuesta previa a PR y la respuesta en tratamiento a las siguientes dosis: TVR 750 mg cada 8 horas, PEG-IFN 180 g subcutáneamente cada semana, RBV 1000 mg ó 1200 mg diariamente. El tratamiento se suspendía si el AR de HCV es >100 Ul/ml en la semana 4. o >25 Ul/ml en la semana 12.

El análisis preliminar incluye todos los pacientes incluidos en el estudio quienes recibieron por lo menos una dosis de régimen de estudio y quienes completaron por lo menos la determinación de la semana 4. Se midieron las concentraciones de ARN de HCV utilizando el análisis de TaqmanMR HCV RNA versión 2.0 (Roche Molecular Systems Inc, Branchburg, NJ, USA) . El límite inferior de cuantificación (LLOQ) es <25 Ul/ml. El límite inferior de detección (LOD) es <10 Ul/ml (por debajo del límite de cuantificación y sin señal detectable de ARN de HCV) . Las determinaciones de seguridad se grabaron durante el estudio y se utilizaron estadísticas descriptivas para el análisis preliminar. 72 pacientes recibieron >1 dosis de medicamentos de estudio; 60, 36 y 16 pacientes completaron el tratamiento en las semanas 4, 8 y 12, respectivamente. Las características básales (n = 59) fueron: 46 hombres; mediana de edad, 52 años; 52 caucásicos, 6 negros y 1 de origen hispano; mediana de ARN de HCV con valores iniciales, 6.8 logio Ul/ml. Las respuestas virológicas se muestran a continuación.

TABLA 6: DISPOSICION DE LOS PACIENTES T12/PR24 T12/PR48 No asignado* Disposición actual de los pacientes, n Recibió >1 dosis de 55 38 21 medicamento de estudio Pacientes actualmente en 20 27 7 tratamiento Que completaron el tratamiento 55 36 13 hasta la semana 4 Que completaron el tratamiento 48 33 5 hasta la semana 8 Que completaron el tratamiento 46 32 1 hasta la semana 12 Que completaron el tratamiento 35 27 1 hasta la semana 16 T12/PR24 T12/PR48 No asignado* Que completaron el tratamiento 30 24 0 hasta la semana 20 Que completaron el tratamiento 25 21 0 hasta la semana 24 Las suspensiones prematuras durante las primeras 12 semanas son por las siguientes razones: 6 pacientes debido a la regla' de detención de 4 semanas, 2 pacientes presentaron recaída viral (incremento >1 logi0 o >100 Ul/ml de ARN de . HCV) en la semana 2; ambos son pacientes que presentan respuesta nula en la semana 4 a PR previo y 2 pacientes debido a eventos adversos (un paciente suspendido debido a la regla de detención) . Los eventos adversos reportados son como se esperaban para PR y concuerdan con los regímenes basados en T/PR en los estudios PROVE TABLA 7; CARACTERISTICAS BASALES DE LOS PACIENTES QUIENES ALCANZARON POR LO MENOS LA DETERMINACION EN LA SEMANA 4 T12/PR24 T12/PR48 No asignado (n = 55) (n = 37) (n = 15) Sexo, n (%) Masculino 37 (67) 30 (81) 10 (68) Raza, n (%) Caucásico 50 (91) 32 (86) 14 (93) T12/PR24 T12/PR48 No asignado (n = 55) (n = 37) (n = 15) Negro 2 (4) 5 (13.5) 1(7) Otros 3(5) - - Mediana de 52 [19-60] 52 [34-63] 50 [43-62] edad, años ( intervalo) Mediana de 81 [50-146] 90 [64-138] 79 [53-120] peso, kg (intervalo) Mediana de 26 [19-57] 28 [21-44] 26 [17-37] BMI , kg/m2 ( intervalo) Mediana de ARN 6.6 [5-7.5] 6.9 [6-7.7] 6.5 [5-7.7] de HCV, loglO Ul/ml ( intervalo) ARN de HCV 42 (76) 37 (100) 11 (73) >800, 000 Ul/ml, n (%) Genotipo la, n 32 (58) 24 (65) 8 (53) (%) Genotipo Ib, n 16 (29) 12 (32) 5 (33) (%) Genotipo 1 7 (13) 1 (3) 2 (13) ( subtipo desconocido) Dos pacientes (2/60, 3%) desarrollaron recaída - viral. En cada caso, la recaída viral se produjo en la semana 2. Ambos pacientes previamente habían sido pacientes quienes no respondían en la semana 4 a P/R. Los resultados del secuenciado de población para estos pacientes mostró variantes V36M/R155K en el momento de la recaída.

No se observó recaída viral en los pacientes quienes no cumplieron con la regla de detención de la semana 4 y continuaron en tratamiento.

En este análisis de tratamiento basado en TVR en pacientes con genotipo 1 de HCV con una respuesta nula bien caracterizada, la respuesta parcial o la recidiva a interferón pegilado previo y el tratamiento con ribavirina, en la semana 4, 88% alcanzó ARN de HCV <25 Ul/ml. Todos los pacientes quienes continuaron más allá de la semana 4 mantuvieron sus respuestas virales hasta la semana 24. La recaída viral es poco frecuente (3%) pero más frecuente en pacientes quienes presentan respuesta nula y se identificó de manera muy temprana en el tratamiento. Los hallazgos muestran que los pacientes quienes no responden a interferón pegilado previamente, que incluyen a los verdaderos pacientes con respuesta nula, pueden alcanzar y mantener una respuesta profunda en tratamiento con la adición de TVR.

TABLA 8. ARN DE HCV EN LA SEMANA 4 ANTES DE LA RESPUESTA VIROLÓGICA A PR. LOS PACIENTES SON UNICOS EN CADA UNA DE LAS CATEGORIAS SIN RESPUESTA N = 104* <25 Ul/ml, no 25-100 Ul/ml >100 Ul/ml satisfacen la no satisfacen satisfacen regla de la regla de la regla de detención detención detención Pacientes 48 36 (75) 3 (6) 9 (19) quienes presentan respuesta nula (disminución <1 loglO en la semana 4 o disminución <2.1ogl0 en ARN de HCV en la semana 12 Paciente quien 33 32 (97) 1 (3) 0 presenta respuesta parcial (disminución <2 loglO en la semana 12; ARN detectable en N = 104* <25 Ul/ml, no 25-100 Ul/ml >100 Ul/ml satisfacen la no satisfacen satisfacen regla de la regla de la regla de detención detención detención la semana 24) Paciente con 22 22 (100) 0 recidiva Recaída viral 1 1 (100) 0 0 Total 104 91 (88) 4 (4) 9 (9) TABLA 9. ARN DE HCV EN LA SEMANA 12 ANTES DE LA RESPUESTA VIROLÓGICA A PR. LOS PACIENTES SON UNICOS EN CADA UNA DE LAS CATEGORIAS SIN RESPUESTA N = 104* ARN de HCV >25 Ul/ml, satisface la regla de detención, n (%) <10 Ul/ml, no <25 Ul/ml >25 Ul/ml satisface la detectable regla de detención Pacientes con 48 28 (58) 3 (6) 4 (8) respuesta nula (disminución <1 loglO en la semana 4 o N = 104* ARN de HCV >25 Ul/ml, satisface la regla de detención, n (%) <10 Ul/ml, no <25 Ul/ml >25 Ul/ml satisface la detectable regla de detención disminución <2.1ogl0 en ARN de HCV en la semana 12 Pacientes con 33 26 (79) 0 1 (3) respuesta parcial (disminución <2 loglO en la semana 12 ARN detectable en la semana 24) Paciente con 22 16 (73) 0 0 recidiva Recaída viral 1 1 (100) 0 0 Total 104 71 (68) 3 (3) 5 (5) Estos hallazgos preliminares sugieren que los pacientes con infección por HCV genotipo 1 quienes no responden al tratamiento con PEG- IFN-0t-2a y RBV (que incluyen pacientes con respuesta nula bien documentada) pueden alcanzar y mantener respuesta en tratamiento con un régimen basado en T/PR. El tratamiento de seguimiento de estos pacientes se está llevando a cabo para evaluar la significancia clínica de estos hallazgos provisionales en esta población difícil de tratar.

Se puede llevar a cabo un estudio alternativo con pacientes que presentan recidiva y pacientes con respuesta parcial previo a PR, quienes en este análisis actual presentan una respuesta en la semana 4 que es similar a la que se observa en pacientes que previamente no habían sido expuestos al tratamiento. Estos pacientes que presentan recidiva y los pacientes con respuesta parcial recibieron el régimen generado por respuesta (12 semanas de VX-950 combinado con 24 ó 48 semanas de PR, dependiendo de la respuesta viral temprana) . Los pacientes con respuesta nula recibieron 48 semanas de PR.

EJEMPLO 14 En un estudio en fase 2b controlado por placebo, tipo doble ciego y aleatorizado los pacientes quien fallaron en el tratamiento previo con PEG-IFN y RBV que incluye a pacientes quienes no responden previamente (el cual incluye también a pacientes que presentan respuesta nula) , los pacientes que presentan recidiva y las recaídas previas a tratamiento con PEG-IFN y RBV. Los pacientes se distribuyen aleatoriamente para recibir un régimen basado en TVR de 24 semanas (12 semanas de TVR en combinación con PEG-IFN y RBV seguido por 12 semanas de PEG-IFN y RBV solos) . El análisis incluye 453 pacientes que recibieron por lo menos una dosis de medicamento de estudio. En el análisis, 52% (60 de 115) de los pacientes alcanzaron ARN de HCV indetectable (<10 Ul/ml; Roche TaqMan) 12 semanas después del tratamiento (SVR12) . De los 115 pacientes, 66 se clasificaron como pacientes que no responden a tratamiento previo (definido como pacientes quienes nunca alcanzaron ARN de HCV indetectable durante el tratamiento previo, que incluye a pacientes que presentan respuesta nula), 40 son pacientes con recidiva anterior (definidos como pacientes quienes presentaron ARN de HCV indetectable al finalizar el tratamiento previo pero que presentaron recidiva durante el seguimiento) , y 9 son de recaídas previas (definidos como pacientes que habían presentado rebote viral durante el tratamiento previo) . Entre paceintes que reciben el régimen basado en TVR de 24 semanas, 41% (27 de 66) de pacientes sin respuesta previa, 73% (29 de 40) de pacientes con recidiva previa y 44% (4 de 9) de recaídas previas alcanzaron SVR 12.

TABLA 10; RESUMEN DE DATOS ANTIV ALES EN EL TRATAMIENTO Y POSTRATAMIENTO DISPONIBLES DEL REGIMEN BASADO EN TVR DE 24 SEMANAS En el brazo control (n = 114) el cual evalúa 48 semanas de PEG-IFN y RBV únicamente, los datos disponibles indican que 8% de los pacientes presentaban ARN de HCV indetectable en la semana 12 y 30% presentaban ARN de HCV indetectable en la semana 36 en el tratamiento (análisis de intento de tratamiento) . En estudios previos de PEG-IFN y RBV en pacientes quienes fallan al tratamiento, la proporción de pacientes quienes presentaron ARN de HCV indetectable en la semana 36 del tratamiento han sido significativamente mayores que la proporción quien finalmente alcanzó SVR.

Además del régimen basado en TVR de 24 semanas que incluye ribavirina y el brazo control de 48 semanas de descrita anterior, se evaluaron otros dos regímenes de tratamiento en el estudio: un brazo de tratamiento TVR de 24 semanas sin ribavirina y un brazo de tratamiento de 48 semanas que incluye 24 semanas de dosificación de TVR en combinación con PEG-IFN y RBV. El análisis fundamenta la inclusión de ribavirina en estudios futuros de regímenes basados en TVR en pacientes quienes fallan al tratamiento, similar a lo que se ha observado en sujetos que previamente no han sido expuestos al tratamiento.

En el análisis, los eventos adversos son similares a los observados habitualmente con PEG-IFN y RBV que incluyen fatiga, náusea, exantema, cefalea, trastornos gastrointestinales y anemia, también concuerda con lo reportado previamente en pacientes que han sido tratados con tratamiento basado en TVR en los estudios PROVE 1 y 2 en sujetos que previamente no han sido sometidos al tratamiento. Trece pacientes (11%) recibieron el régimen de tratamiento basado en TVR durante 24 semanas, y descontinuaron el tratamiento debido a eventos adversos. El motivo más común para suspensión entre los pacientes quienes recibieron este régimen de tratamiento basado en TVR de 24 semanas es exantema (7% de pacientes) . En el grupo control, 5 pacientes (4%) suspendieron el tratamiento antes de la semana 36 debido a eventos adversos .

EJEMPLO 15 En otra modalidad, los regímenes de dosificación para tratar HCV pueden incluir 12 semanas de TVR en combinación con PEG-IF y RBV, seguido por 36 semanas de PEG-IF y RBV solo. Un estudio controlado por placebo tipo doble ciego y aleatorizado puede incluir regímenes de 48 semanas totales de duración del tratamiento en los cuales se administra TVR durante 12 semanas, con un objetivo de maximizar las tasas de SVR.

EJEMPLO 16 Un estudio en fase 2 de Telaprevir con Peginterferón-a-2a y ribavirina en pacientes con respuesta nula y pacientes con respuesta parcial así como pacientes con recidiva que presentan hepatitis C genotipo 1, posterior a un curso previo de tratamiento con Peg interferón-a-2a/b y ribavirina; resultados provisionales de PR0VE3.

PROVE 3 es un estudio en fase 2, controlado por placebo, aleatorizado de telaprevir combinado con peginterferón-a-2a y ribavirina en pacientes con respuesta nula y pacientes con respuesta parcial así como pacientes con recidiva con infección por HCV genotipo 1 quienes previamente habían recibido y habían fallado en el tratamiento con PR. A continuación se presentan los resultados de un análisis ITT provisional planeado realizado cuando todos los pacientes incluidos en el estudio habían completado 36 semanas del estudio.

Los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente para recibir ya sea: T 750 mg q8h, P 180 g/semana y R 1000-1200 mg/día durante 12 semanas seguido por PR durante 12 semanas (T12/PR24) ; o la totalidad de los 3 medicamentos durante 24 semanas seguido por PR durante 24 semanas (T24/PR48) ; o T y P durante 24 semanas (T24/P24) . El grupo control fue aleatorizado para recibir 48 semanas de PR, con placebo pareado con T para las primeras 24 semanas.

Se incluyeron en el estudio 465 pacientes, se dosificaron 453, 240 completaron la semana 24 y 93 pacientes completaron la semana 36. 213 pacientes suspendieron antes de la semana 24: 157 debido a la regla de detención (la no obtención de una respuesta virológica rápida (RVR) o una respuesta virológica temprana (EVR) ; o presentación de recaída viral) con 69 en el grupo PR, 25 en T24/PR48, 44 en T24/P24 y 19 en T12/PR24 y 56 debido a otras razones (efectos adversos, retiro consciente) . En la semana 36, 5 (4%) de los pacientes en PR, 13 (11%) en T12/PR24, 30 (26%) en T24/PR48 y 10 (9%) en T24/P24 suspendieron debido a los efectos adversos con trastornos cutáneos y gastrointestinales como los más frecuentes en los grupos basados en T. Los datos preliminares respecto al número de pacientes con AR de HCV indetectable (<10 Ul/ml) por respuesta virológica previa al régimen PR se muestran a continuación .

TABLA 11: PACIENTES CON ARN DE HCV INDETECTABLE (<10 Ul/ML) POR RESPUESTA VIROLOGICA PREVIA AL REGIMEN PR.

Respuesta previa PR48 T12/PR24 T24/PR48 T24/P24 N=lll Visita, n (%) N = 114* N=115 N=113 Sin respuesta (respuesta nula o parcial) Semana 4 0/68 33/66 22/64 20/62 (32) (50) (34) Semana 12 2/68 47/66 35/64 23/62 (37) (2.9) (71) (55) EoT N/A 43/66 N/A 21/62 (34) (65) SVR12 N/A 27/66 N/A 7/62 (11) (41) Recidiva Semana 4 0/42 32/40 29/41 28/39 (72) (80) (71) Semana 12 7/42 (17) 35/40 32/41 32/42 (78) (88) (78) EoT N/A 33/40 N/A 27/39 (69) (83) SVR12 N/A 29/40 N/A 14/39 (36) (72) Recaída Semana 4 0/3 4/9 (44) 6/8 (75) 3/10 (30) Semana 12 0/3 4/9 (44) 6/8 (75) 5/50 (50) EoT N/A 4/9 (44) N/A 3/10 (30) SVR12 N/A 4/9 (44) N/A 2/10 (20) *Datos para un grupo control pt perdido El tratamiento con T/PR resulta en tasas de respuesta viral sustancialmente más altas (RVR, EVR y SVR12) en pacientes quienes presentan respuesta nula o respuesta parcial previa y en pacientes con recidiva en este estudio, en comparación con las tasas de respuesta viral histórica con PR. Las tasas de SVR12 en pacientes que previamente habían presentado recidiva son similares a los que se obtienen por pacientes que previamente no han sido expuestos al tratamiento y que han sido tratado con T/PR en los estudios PROVEI y PR0VE2 Fase 2. Los resultados sugieren que R es una parte integral de este régimen de tratamiento para incremantar las tasas de respuesta bajo tratamiento. El perfil de seguridad T12/PR24 es similar a lo observado en pacientes que previamente no han sido sometidos a tratamiento.

TABLA 12: ARN DE HCV INDETECTABLE EN LAS SEMANAS 4, 8, 12, 16, 20 Y 24 POR RESPUESTA VIROLOGICA PR PREVIA Respuestas <10 Ul/ml, n/N (%) virológicas PR N=104 Semana Semana Semana Semana Semana Semana previas en 4 8 12 16 20 24 estudios en fase 2* Pacientes con 48 19 29 28 24 23 18 respuesta nula (40) (60) (58) (50) (48) (37) (caída <l-log10 en la semana 4 o caída <2-log10 en ARN de HCV en la semana 12) Paciente con 33 28 26 26 22 18 18 respuesta parcial (85) (79) (79) (67) (54) (54) (caída = 2-log10 en la semana 12 ; ARN detectable en la semana 24) Paciente con 22 20 18 16 12 8 5 recidiva (91) (82) (73) (54) (36) (23) Recaída viral 1 1 0** 1 1 0 0 (100) (100) (100) TABLA 13: ARN DE HCV INDETECTABLE EN LAS SEMANAS 4, 8, 12, 16, 20 Y 24 POR RESPUESTA VIROLOGICA PR PREVIA Respuestas <10 Ul/ml, n/N (%) virológicas PR N=104 Semana Semana Semana Semana Semana Semana previas en estudios 4*** 8 n/N 12 n/N 16 n/N 20 n/N 24 n/N en fase 2* Pacientes ' con 48 19/48 29/38 28/35 24/27 23/25 18/22 respuesta nula (40) (76) (80) (89) (92) (82) (caída <l-log10 en la semana 4 o caída <2-log10 en ARN de HCV en la semana 12) Paciente con 33 28/33 26/29 26/27 22/23 18/20 18/19 respuesta parcial (85) (90) (96) (96) (90) (95) (disminución = 2-log10 en la semana 12; ARN detectable en la semana 24) Paciente con 22 20/22 18/18 16/16 12/12 8/8 5/5 recidiva (91) (100) (100) (100) (100) (100) Recaída viral 1 1 0** 1 1 0 0 (100) (100) (100) TABLA 14; RECAIDA VIROLOGICA ACUMULATIVA* DESPUES DEL TRATAMIENTO CON T/PR EJEMPLO 17 TELAPREVIR EN PACIENTES INFECTADOS CON HEPATITIS C GENOTIPO 1 CON FALTA DE RESPUESTA, RECAIDA VIRAL O RECIDIVA AL TRATAMIENTO CON PEGINTERFERON-ot-2A/B Y RIBAVIRINA: RESULTADOS DE SVR DEL ESTUDIO PROVE3 PROVE3 es un estudio en fase 2 , controlado por placebo y aleatorizado que termina la seguridad de eficacia de telaprevir (T) más Peginterferón-oc-2a (P) ± ribavirina (R) en pacientes con HCV genotipo 1 quienes previamente han fallado al tratamiento con PR.

La aleatorización es 1:1:1:1 para: T/PR durante 12 semanas, después PR durante 12 semanas (T12/PR24) ; T/PR durante 24 semanas, después PR durante 24 semanas (T24/PR48) ; T/P durante 24 semanas (T24/P24) ; o placebo/PR (P 180 9/3ep?3?3, R 1000-1200 mg/día) durante 24 semanas, después PR durante 24 semanas (PR48) .

De los 453 pacientes incluidos en el análisis ITT, 418 (92%) presentaban valores iniciales de ARN de HCV > 800,000 Ul/ml, 196 (43%) presentaban cirrosis o tendían a cirrosis y 40 (9%) eran negros; 235 pacientes (52%) completaron el tratamiento asignado.

Los eventos adversos más frecuentes que se presentaron con una mayor incidencia en T12/PR24 o T24/PR48 en comparación con PR48 son fatiga, nausea, cefalea, exantema, prurito, diarrea, anemia, insomnio, pirexia, alopecia y escalofríos. El exantema grado 3 se observó en 7 (6%) , 5 (4%) , 6 (5%) y 1 (1%) pacientes en los grupos tratados con T12/PR24, T24/PR48, T24/P24 y PR48, respectivamente. Se observó anemia grado 3 en 0 (0%), 7 (6%), 1 (1%) y 1 (1%) sometidos en tratamiento en T12/PR24, T24/PR48, T24/P24 y PR48, respectivamente. Once pacientes (10%) , 29 (25%) , 10 (9%) y 5 (4%) suspendieron debido a AE en T12/PR24, T24/PR48, T24/P24 y PR48 , respectivamente .

Las tasas de SVR en la totalidad de los grupos de tratamiento que recibieron los regímenes T/PR son significativamente mayores que con PR48. El perfil de seguridad general de T12/PR24 es similar al observado en pacientes que previamente no habían sido expuestos a tratamiento. La tasa de recidiva más grande en T12/PR24 en comparación con T24/PR48 puede garantizar un total de 48 semanas de PR en pacientes que experimentaron el tratamiento.

Tabla 15; Pacientes que alcanzaron SVR (ARN de HCV indetectable 24 semanas después del tratamiento) , N (%) T12/PR24 T24/PR48 T24/P24 PR48 n/N (%) n/N (%) n/N (%) n/N (%) todos los pacientes 59/115 59/113 26/111 16/114 ( * comparación estadística (51) 52 23 14 con PR48) (p<0.001) (p<0.001) (p=0.035) pacientes que presentaban 29/42 (69) 31/41 (76) 16/38 8/41 recidiva previa (42) (20) pacientes sin respuesta 26/66 (39) 24/64 (38) 6/62 (10) 6/65 (9) previa (nunca indetectable) recaída previa 4/7 (57) 4/8 (50) 4/11 (36) 2/5 (40) Tabla 16; Motivos para falla de tratamiento en este estudio, N (%) En general, las tasas de SVR en los grupos T12/PR24 y T24/PR48 fueron de 51-52% versus 14% en el grupo control. Específicamente, en general las tasas de SVR en los grupos T12/PR24 y T24/PR48 en pacientes quienes previamente no respondían fueron de 38-39% versus 9% en el grupo control; en pacientes en quienes presentaban recidiva previa fue de 69-76% versus 20% en el grupo control; y en pacientes con cirrosis fue de 45-54% en versus 8% en el grupo control. Las tasas de SVR en pacientes quienes completaron el tratamiento asignado se muestran en la figura 13. Las tasas de SVR en pacientes con y sin cirrosis se muestran en la figura 14. Las tasas de AR de HCV indetectable en la semana 4 (respuesta viral rápida (RVR) demostrada al alcanzar un ARN de HCV indetectable 4 semanas del inicio del tratamiento de estudio) en pacientes quienes previamente no habían respondido y en pacientes con recidiva previa se muestran en la figura 15. Las tasas en recidiva para los pacientes quienes presentan ARN de HCV indetectable en la última dosis de tratamiento (en general) y para los pacientes quienes presentaban ARN de HCV indetectable en la última dosis después de completar el tratamiento asignado (régimen completado) se muestran en la figura 16. Las tasas de recaída viral acumulativa desde la semana 4 hasta la semana 24 por el grupo de tratamiento (análisis de intento de tratamiento (ITT) ) se muestran en la figura 17.

OTRAS MODALIDADES Aunque hemos descrito diversas modalidades de esta invención, es evidente que nuestros ejemplos básicos se pueden alterar para proporcionar otras modalidades las cuales utilizan los compuestos y métodos de esta invención. Por lo tanto, se apreciará que el alcance de esta invención va a ser definido por las reivindicaciones anexas en vez de las modalidades específicas que se han representado a modo de ejemplo anterior.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (69)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Un régimen terapéutico caracterizado porque comprende administrar VX-950 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente quien no responde a P/R, en una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1500 mg; en una cantidad de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 1500 mg; en una cantidad de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 1250 mg; en una cantidad de aproximadamente 450 mg; en una cantidad de aproximadamente 750 mg; en una cantidad de aproximadamente 1125 mg; o en una cantidad de aproximadamente 1250 mg; en donde esta cantidad de VX-950 o su sal se administra una vez, dos veces o tres veces al día.

2. El régimen terapéutico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque VX-950 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en una cantidad de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 1500 mg; en una cantidad de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 1250 mg; en una cantidad de aproximadamente 450 mg; en una cantidad de aproximadamente 750 mg; en una cantidad de aproximadamente 1125 mg; o en una cantidad de aproximadamente 1250 mg; en donde esta cantidad de VX-950 o su sal se administra una vez, dos veces o tres veces al día.

3. Un método para tratar o prevenir una infección por virus de hepatitis C en un paciente que no responde a P/R, caracterizado porque comprende administrar al paciente VX-950 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1500 mg .

4. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque VX-950 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 1500 mg.

5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque VX-950 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está en una cantidad de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 1250 mg.

6. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque VX-950 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está en una cantidad de aproximadamente 450 mg.

7. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque VX-950, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está en una cantidad de aproximadamente 750 mg.

8. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque VX-950 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está en una cantidad de aproximadamente 1250 mg.

9. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 8, caracterizado porque la cantidad de VX-950 se administra una vez al día.

10. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 8, caracterizado porque la cantidad de VX-950 se administra dos veces al día.

11. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 8, caracterizado porque la cantidad de VX-950 se administra tres veces al día.

12. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 11, caracterizado porque comprende además administrar un agente inmunomodulador, un agente antiviral, otro inhibidor de NS3/4A proteasa de HCV, un inhibidor de un objetivo en el ciclo de vida de HCV diferente de NS3/4A proteasa, un inhibidor de la entrada de ribosoma interno, un inhibidor viral de espectro amplio, otro inhibidor de citocromo P-450, un inhibidor de la entrada celular del virus o una combinación de los mismos.

13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el agente inmunodulador es interferón a, ß o ?, o timosina; el agente antiviral es ribavirina, amantadina o telbivudina; y el inhibidor de otro objetivo en el ciclo de vida de HCV es un inhibidor de helicasa HCV, polimerasa o metaloproteasa .

14. Un método para tratar a un paciente quien no responde a P/R infectado con virus de hepatitis C, caracterizado porque comprende administrar al paciente VX-950 en una cantidad de aproximadamente 750 mg, tres veces al día, cada 8 horas .

15. Un método para tratar a un paciente quien no responde a P/R infectado con virus de hepatitis C, caracterizado porque comprende administrar al paciente VX-950 en una cantidad eficaz para obtener por lo menos una disminución de 2 unidades logarítmicas (2 log10) de ARN de virus de hepatitis C en el plasma.

16. Un método para tratar a un paciente quien no responde a P/R infectado con virus de hepatitis C, caracterizado porque comprende administrar al paciente VX-950 en una cantidad eficaz para obtener por lo menos una disminución de aproximadamente 4 log10 en el ARN del virus de hepatitis C en el plasma.

17. Un método para tratar a un paciente quien no responde a P/R infectado con virus de hepatitis C, caracterizado porque comprende administrar al paciente VX-950 en una cantidad eficaz para reducir el ARN de virus de hepatitis C a concentraciones indetectables en el plasma.

18. Un método para tratar a un paciente quien no responde a P/R infectado con virus de hepatitis C, caracterizado porque comprende administrar al paciente VX-950 en una cantidad eficaz para obtener una respuesta viral sostenida.

19. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 18, caracterizado porque el paciente está infectado con el virus de hepatitis C genotipo 1.

20. Un método para tratar daño al hígado, inflamación del hígado, esteatosis, hígado graso, NAFLD, NASH, esteatosis alcohólica o síndrome de Reye en un paciente quien no responde a P/R, caracterizado porque comprende administrar al paciente VX-950 en una cantidad de aproximadamente 1350 mg diarios, aproximadamente 2250 mg diarios o aproximadamente 2500 mg diarios.

21. Un método para hepatoprotección en un paciente quien no responde a P/R, caracterizado porque comprende administrar al paciente VX-950 en una cantidad de aproximadamente 1350 mg diariamente, aproximadamente 2250 mg diariamente o aproximadamente 2500 mg diariamente.

22. Un método para disminuir las concentraciones de ALT en un paciente quien no responde a P/R, caracterizado porque comprende administrar al paciente VX-950.

23. Un método para normalizar las concentraciones de ALT en un paciente quien no responde a P/R con concentraciones de ALT elevadas, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz de VX-950.

24. El método de conformidad con la reivindicación 22 o la reivindicación 23, caracterizado porque VX-950 se administra al paciente en una cantidad de aproximadamente 1350 mg diariamente, aproximadamente 2250 mg diariamente o aproximadamente 2500 mg diariamente.

25. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 24, caracterizado porque el paciente está infectado con HCV.

26. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 24, caracterizado porque el paciente no está infectado con HCV.

27. Un método para proporcionar VX-950 a un humano quien no responde a P/R, en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar al humano una forma de dosificación que comprende VX-950, en donde la forma de dosificación proporciona al humano una concentración en plasma promedio (Cpr0m) de VX-950 de por lo menos aproximadamente 750 ng/ml después de la administración.

28. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la concentración plasmática promedio (Cpr0m) de VX-950 es de aproximadamente 750 ng/ml a aproximadamente 1250 ng/ml después de la administración .

29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la concentración plasmática promedio (Cprom) de VX-950 es de aproximadamente 1000 ng/ml después de la administración.

30. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 29, caracterizado porque la Cprom se obtiene o se adquiere en las siguientes 3 horas después de la administración .

31. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque la Cprom se obtiene o se adquiere en las siguientes 2 horas después de la administración .

32. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la Cpr0m se obtiene o se adquiere en la siguiente 1 hora después de la administración .

33. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 32, caracterizado porque comprende además mantener una concentración plasmática mínima de VX-950 de aproximadamente 750 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml durante un período de 24 horas.

34. Un método para tratar a un humano quien no responde a P/R, que tiene una infección por HCV, caracterizado porque comprende administrar al humano por lo menos una forma de dosificación que comprende VX-950 durante un período de 24 horas, en donde la forma de dosificación se administra para mantener una concentración plasmática mínima de VX-950 de aproximadamente 750 ng/ml a aproximadamente 1500 ng/ml durante el período de 24 horas.

35. El método de conformidad con la reivindicación 33 o la reivindicación 34, caracterizado porque la forma de dosificación se administra para mantener una concentración plasmática mínima de VX-950 de aproximadamente 750 ng/ml durante el período de 24 horas.

36. El método de conformidad con la reivindicación 33 o la reivindicación 34, caracterizado porque la forma de dosificación se administra para mantener una concentración plasmática mínima de VX-950 de aproximadamente 1000 ng/ml durante el período de 24 horas.

37. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 36, caracterizado porque VX-950 está presente en la forma de dosificación en una cantidad de aproximadamente 750 mg .

38. El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque la forma de dosificación se administra tres veces al día.

39. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 38, caracterizado porque uno o ambos de Cprom y la concentración mínima se mantienen durante aproximadamente 12 semanas.

40. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 39, caracterizado porque comprende además la etapa de administrar un interferón.

41. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el interferón es un interferón pegilado.

42. El método de conformidad con la reivindicación 40 o la reivindicación 41, caracterizado porque el interferón se administra en una cantidad de aproximadamente 180 pg/ml.

43. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 40 a 42, caracterizado porque comprende además la etapa de administrar ribavirina.

44. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43, caracterizado porque el VX-950 se formula como se describe en el Ejemplo 6 en la presente.

45. Un régimen terapéutico caracterizado porque comprende administrar a un paciente quien no responde a P/ , VX-950 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante una fase inicial, en donde la fase inicial se extiende por un período de aproximadamente 12 semanas.

46. El régimen terapéutico de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque comprende además administrar PEG-IFN sobre una fase secundaria, en donde la fase secundaria se produce después de la fase inicial y se extiende por un período de menos de 36 semanas.

47. El régimen terapéutico de conformidad con las reivindicaciones 45 ó 46, caracterizado porque comprende además administrar PEG-IFN con VX-950 en la fase inicial.

48. El régimen terapéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 45 a 47, caracterizado porque comprende además administrar RBV con PEG-IFN en la fase secundaria.

49. El régimen terapéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 45 a 48, caracterizado porque comprende además administrar RBV con VX-950 y PEG-IFN en la fase inicial.

50. Un régimen terapéutico caracterizado porque comprende administrar a un paciente, quien no responde a P/R, PEG-IFN y RBV con VX-950 en una fase inicial y administrar PEG-IFN con RBV durante una fase secundaria, en donde la fase secundaria se produce después de la fase inicial y se extiende por un período de menos de 48 semanas.

51. El régimen terapéutico de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque la fase secundaria se extiende por un período de menos 24 semanas.

52. El régimen terapéutico de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque la fase secundaria se extiende por un período de aproximadamente 12 semanas.

53. El régimen terapéutico de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque la fase inicial se extiende por un período de menos de 24 semanas.

54. El régimen terapéutico de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque la fase inicial se extiende por un período de aproximadamente 12 semanas.

55. El régimen terapéutico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el paciente quien no responde a P/R es un paciente que presenta respuesta nula en la semana 4.

56. El régimen terapéutico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el paciente quien no responde a P/R es un paciente con respuesta nula en la semana 12.

57. El régimen terapéutico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el paciente que no responde a P/R es un paciente que presenta respuesta parcial.

58. El régimen terapéutico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el paciente quien no responde a P/R es un paciente que presenta respuesta con recaída .

59. El régimen terapéutico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el paciente quien no responde P/R es un paciente quien responde con recidiva.

60. El régimen terapéutico de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque el VX-950 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una cantidad de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 1250 mg.

61. El régimen terapéutico de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque VX-950 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una cantidad de aproximadamente 450 mg.

62. El régimen terapéutico de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque el VX-950 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una cantidad de aproximadamente 750 mg.

63. El régimen terapéutico de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque el VX-950 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una cantidad de aproximadamente 1250 mg.

64. El régimen terapéutico de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque la cantidad se administra una vez al día.

65. El régimen terapéutico de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque la cantidad se administra dos veces al día.

66. El régimen terapéutico de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque la cantidad se administra tres veces al día.

67. El régimen terapéutico de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque la cantidad se administra cada 24 horas.

68. El régimen terapéutico de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque la cantidad se administra cada 12 horas.

69. El régimen terapéutico de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque la cantidad se administra cada 8 horas.