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MX2010010446A - Derivados de (hetero)arilo ciclohexano. - Google Patents

Derivados de (hetero)arilo ciclohexano.

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Publication number
MX2010010446A
MX2010010446A MX2010010446A MX2010010446A MX2010010446A MX 2010010446 A MX2010010446 A MX 2010010446A MX 2010010446 A MX2010010446 A MX 2010010446A MX 2010010446 A MX2010010446 A MX 2010010446A MX 2010010446 A MX2010010446 A MX 2010010446A
Authority
MX
Mexico
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indol
nhc
aliphatic
methyl
dimethyl
Prior art date
Application number
MX2010010446A
Other languages
English (en)
Inventor
Werner Englberger
Klaus Linz
Hans Schick
Helmut Sonnenschein
Birgitta Henkel
Wolfgang Schroeder
Saskia Zemolka
Bert Nolte
Stefan Schunk
Jozsef Balint
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of MX2010010446A publication Critical patent/MX2010010446A/es

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Abstract

La invención se refiere a compuestos que tienen una afinidad para el receptor de opioide µ y el receptor ORL1, a métodos para producirlos, a fármacos que contienen estos compuestos y al uso de estos compuestos para la producción de fármacos.

Description

DERIVADOS DE (HETERO) ARILO CICLOHEXftNO La invención se refiere a derivados de ciclohexano sustituidos que tienen una afinidad con el receptor de opioide µ y el receptor de ORL 1, métodos para su producción, medicamentos que contienen estos compuestos y el uso de estos compuestos para la. producción de medicamentos . Los derivados de ciclohexano que tienen una afinidad con el receptor de opioide µ y el receptor de ORL 1, son conocidos en la técnica anterior. En este contexto puede hacerse referencia, por ejemplo, a los siguientes documentos en toda su competencia: WO2002/090317 , O2002/90330, WO2003/008370, WO2003/008731, WO2003/080557, WO2004/043899, O200 /043900, WO2004/043902, WO2004 /0 3909, WO2004/043949, WO2004/043967, WO2005/063769, WO2005/066183, WO2005/110970, WO2005/110971, WO2005/110973, WO2005/110974 , WO2005/110975, WO2005/110976, WO2005/110977 , WO2006/01818 , WO2006/108565, WO2007/079927, O2007/079928, WO2007/079930, O2007/079931, WO2007/124 03, WO2008/009415 y WO2008/009416. Sin embargo, los compuestos conocidos no son satisfactorios en todos los aspectos y existe la necesidad de otros compuestos con propiedades comparables o mejores. Por lo tanto, en ensayos de unión apropiados, los compuestos conocidos muestran ocasionalmente una cierta afinidad con el canal iónico hERG, el canal iónico de calcio tipo L (sitios de unión de fenilalquilamina, benzotiacepina, dihidropiridina) o con el canal de sodio en el ensayo BTX (batracotoxina) , que pueden interpretarse respectivamente como una indicación de efectos cardiovasculares colaterales. Además, muchos de los compuestos conocidos muestran sólo una solubilidad ligera en un medio acuoso, lo que puede afectar la biodisponibilidad, inter alia. Además, la estabilidad química de los compuestos conocidos con frecuencia es simplemente inadecuada. Así, los compuestos no muestran ocasionalmente adecuados pH, estabilidad UV o estabilidad de oxidación, lo que puede afectar de manera adversa la estabilidad de almacenamiento y también la biodisponibilidad oral, inter alia. Además, en algunos casos los compuestos conocidos tienen un perfil PK/PD (farmacocinético/farmacodinámico) desfavorable, que puede manifestarse, por ejemplo, en una duración o un efecto demasiado grandes. La estabilidad metabolica de los compuestos conocidos también parece necesitar mejoras. Una estabilidad metabolica mejorada puede conducir a una biodisponibilidad incrementada. Una interacción débil o ausente con las moléculas de transporte que participan en la absorción y excreción de las sustancias medicinales debería considerarse como una indicación de una biodisponibilidad mejorada y una posibilidad de bajas interacciones de los medicamentos. Además, las interacciones con las encimas involucradas en la descomposición y la excreción de sustancias medicinales también deberían ser lo más bajas posibles, dado que esos ensayos también indican que pueden esperarse interacciones bajas, o ninguna interacción, de los medicamentos. Además, los compuestos conocidos exhiben algunas veces una selectividad solamente baja con respecto del receptor de opioide kappa, que es responsable de los efectos colaterales tales como, p. ej . , disforia, sedación, diuresis. Adicionalmente, los compuestos conocidos muestran a veces una afinidad muy alta con el receptor de opioide µ, que parece estar asociada con otros efectos colaterales, en particular depresión respiratoria, constipación y dependencia adictiva. El objetivo que forma la base de la invención es el proporcionar compuestos que sean adecuados para los propósitos farmacéuticos y que tengan ventajas sobre los compuestos de la técnica anterior. El objetivo se logra mediante el tema de las reivindicaciones de la patente. Sorprendentemente, se ha descubierto que pueden producirse derivados de ciclohexano sustituidos que tengan afinidad con el receptor de opioide µ y el receptor de ORL 1. La invención se refiere a compuestos de la fórmula general (1) , donde : Yi Yi'/ Y2, Y2', 3, s', Y4 y ??', se seleccionan respectivamente, independientemente uno del otro, de entre el grupo que comprende: -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -CHO, -R0, -C(=0)R0, -C(=0)H, -C(=0)-OH, -C(=O)OR0, C(=0)NH2, -C(=O)NHR0, -C (=0) N (R0) 2 , -OH, -OR0, -0C(=0)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -0C (=0) N (R0) 2, ~SH, -SR0, -SO3H, -S(=0)i_2-R0, -S(=0)i-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O", -NHC(=0)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=0)NH2, -NHC(=O)NHR0, -NHC (=0) N (R0) 2; de preferencia seleccionados respectivamente, independientemente uno del otro, de entre el grupo que comprende: -H, -F, -Cl, -CN y alifático de d-8; o Yi y ??', o Y2 y Y2 ' , o Y3 y Y3', o Y4 y Y4\ conjuntamente representan =0; Q representa -R0; R0 de manera respectiva e independiente representa alifático de Ci-e, cicloalifático de C3-i2, arilo, -heteroarilo, alifático de Ci-e-cicloalifático de C3-12, alifático de Ci-e-arilo, alifático de Ci_8-heteroarilo, cicloalifático de C3-s-alifático de Ci-e, cicloalifático de C3-8-arilo o cicloalifático de C3-8-heteroarilo; Ri y R2, independientemente uno del otro, representan -H o -R0; o Ri y R2 juntos, representan -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NR4CH2CH2- o -(CH2)3-6-; R3 representa -R0; R4 representa -H, -R0 ó -C (=0) R0; donde "alifático" es respectivamente un residuo hidrocarburo alifático ramificado o no ramificado, saturado o uno mono- o poliinsaturado, no sustituido o mono- o polisustituido; "cicloalifático" es respectivamente un residuo hidrocarburo saturado o uno mono- o poliinsaturado, no sustituido o mono- o polisustituido, aliciclico, mono- o multiciclico, cuyo número de átomos de anillo de carbono preferiblemente cae en la categoría especificada (es decir, el "cicloalifático de C3_8 " tiene preferiblemente 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de anillo de carbono) ; donde con respecto del "alifático" y el "cicloalifático", "mono- o polisustituido" se entiende con el significado de la mono- o poli- sustitución, p. ej . , la sustitución mono-, di-, tri- o completa, de uno o más átomos de hidrógeno por sustituyentes seleccionados, independientemente uno del otro, de entre el grupo que comprende: -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -CHO, =0, -R0, -C(=O)R0, -C(=0)H, -C(=0)0H, -C(=0)OR0, -C(=0)NH2, C(=0)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -OH, -OR0, -0C(=0)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -0C (=0) N (R0) 2, -SH, -SR0, -S03H, -S(=0)i-2-Ro, -S(=0)i_2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, "N+(R0)3, -N+(R0)20", -NHC(=0)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)-NHR0, -NH-C(=O)N(R0)2, -NHS (=0) i-2R0f -SÍ(R0)3 y -PO(OR0)2; " (hetero-) arilo" representa heteroarilo o arilo; "arilo", de manera respectiva e independiente, representa un sistema.de anillo carbociclico con al menos un anillo aromático, pero sin heteroátomos en este anillo, donde, si es necesario, los residuos arilo pueden condensarse con otros sistemas de anillo saturados, insaturados (parcialmente) o aromáticos, y cada residuo arilo puede estar presente en forma no sustituida o mono- o polisustituida, donde los sustituyentes de arilo pueden ser los mismos o diferentes y estar en cualquier posición deseada y posible del arilo; "heteroarilo" significa un residuo cíclico aromático de 5, 6 ó 7 miembros, que contiene 1, 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, donde los heteroátomos, iguales o diferentes, son nitrógeno, oxígeno o azufre, y el heterociclo puede ser no sustituido o mono- o polisustituido; donde en el caso de la sustitución en el heterociclo los sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes y pueden estar en cualquier posición deseada y posible del heteroarilo; y donde el heterociclo también puede ser parte de un sistema bi- o policíclico; donde con respecto de "arilo" y "heteroarilo", "mono- o polisustituido" se entiende con el significado de la mono- o poli- sustitución de uno o más átomos de hidrógeno del sistema de anillo por sustituyentes seleccionados de entre el grupo que comprende: -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -CHO, =0, -R0, -C(=O)R0, -C(=0)H, -C(=0)OH, -C(=O)OR0, -C(=0)NH2, -C(=O}NHR0, -C (=0) -N (R0) 2, " OH, -0(CH2) i-20-, -OR0, -0C(=0)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -0C (=0) N (R0) z, -SH, -SR0, -S03H, -S (=0) i-2-R0, -S(=0)i-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2Cf, NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NH-C (=0) NH2, -NHC (=0) NHR0, NHC(=O)N(R0)2, -Si(R0)3, -PO(OR0)2, alifático de Ci_8-NHC(=0)R0, alifático de Ci-8-NHC (=0) OR0, alifático de Cx_8-NHC(=0)NHR0, alifático de Ci-8-NHC (=0) N (R0) 2 y alifático de Ci-8-NHC (=0) i-2R0; donde cualesquiera átomos de anillo de N presentes pueden ser respectivamente oxidados (óxido de N) ; en la forma de un estereoisómero único o una mezcla de los mismos, los compuestos libres y/o sus sales y/o solvatos fisiológicamente compatibles.
En la combinación de diferentes residuos, p. ej . , Yi Yi' f 2f , Y3r Y3' Y4 y Y4', y también la combinación de residuos en sustituyentes de los mismos tales como, p. ej . , -ORo, -OC(=0)R0, -OC(=O)NHR0, un sustituyente, p. ej . , R0, puede asumir diferentes significados dentro de una sustancia para dos o más residuos, p. ej . , -OR0, -OC(=O)R0, -OC(=0)NHR0. Los compuestos de acuerdo con la invención muestran unión favorable con el receptor de 0RL1 y el receptor de opioide µ. En una modalidad preferida, los compuestos de acuerdo con la invención tienen una relación de afinidad de ORLl/µ de al menos 0.1. La relación ORLl/µ se define como 1/ [KÍ(ORLI) /??(µ) ] . Se prefiere particularmente si la relación ORLl/µ resulta de al menos 0.2 ó de al menos 0.5, más preferido de al menos 1.0 ó de al menos 2.0, también preferido de al menos 3.0 ó de al menos 4.0, lo más preferido de al menos 5.0 ó de al menos 7.5 y en particular de al menos 10 ó de al menos 15. En una modalidad preferida la relación ORLl/µ cae en el intervalo de 0.1 a 30, más preferido de 0.1 a 25. En otra modalidad preferida, los compuestos de acuerdo con la invención tienen una relación de afinidad de ORLl/µ de más de 30, más preferido de al menos 50, también preferido de al menos 100, lo más preferido de al menos 200 y en particular de al menos 300. Los compuestos de acuerdo con la invención tienen preferiblemente un valor de i en el receptor de opioide µ de como máximo 500 nM, más preferido como máximo de 100 nM, también preferido como máximo de 50 nM, lo más preferido como máximo de 10 nM y en particular como máximo de 1.0 nM. Los métodos para determinar el valor de Ki en el receptor de opioide µ, son conocidos para la persona con experiencia en la técnica. La determinación se conduce preferiblemente como se describe en asociación con los Ej emplos . Se ha demostrado de forma sorprendente que los compuestos con afinidad hacia el receptor de opioide ORL1-y µ, en los cuales la relación de ORL1 a µ definida por 1/ [KÍ(ORLI) /??(µ) ] cae en el intervalo de 0.1 a 30, preferiblemente de 0.1 a 25, tienen un perfil farmacológico que posee ventajas significativas en comparación con el otro ligando del receptor de opioide: 1. Los compuestos de acuerdo con la invención muestran una eficacia en modelos de dolor agudo que es en ocasiones comparable con los opioides de etapa 3 comunes. Sin embargo, al mismo tiempo se distinguen por una compatibilidad significativamente mejor en comparación con los clásicos opioides µ. 2. En contraste con los opioides comunes de etapa 3, los compuestos de acuerdo con la invención muestran una eficacia significativamente más alta en modelos de dolor mono- y polineuropáticos, que puede atribuirse a una sinergia de los componentes del opioide ORL 1- y µ. 3. En contraste con los opioides comunes de etapa 3, los compuestos de acuerdo con la invención muestran en animales neuropáticos una separación sustancial, preferiblemente completa, del efecto antialodinico o antihiperalgésido y del efecto antinociceptivo . 4. En contraste con los opioides comunes de etapa 3, en modelos animales los compuestos de acuerdo con la invención muestran un aumento significativo en la eficacia para el dolor inflamatorio crónico (hiperalgesia inducida por carragenano- o CFA, dolor visceral inflamatorio, entre otros), comparado con el dolor agudo. 5. En contraste con los opioides comunes de etapa 3, los efectos colaterales típicos de los opioides µ (depresión respiratoria, hiperalgesia inducida por opioides, dependencia/abstinencia física, dependencia/adicción síquica, entre otros) se reducen de manera significativa o preferiblemente no se observan con los compuestos de acuerdo con la invención en el margen de las dosis terapéuticamente efectivas. En vista de los reducidos efectos colaterales del opioide µ, por una parte, y la eficacia aumentada en el dolor crónico, preferiblemente neuropático, por otra parte, los agonistas mezclados ORL l/µ se distinguen por lo tanto por los márgenes de seguridad significativamente incrementados en comparación con los opioides µ puros. Esto da como resultado una "ventana terapéutica" significativamente aumentada en el tratamiento de condiciones de dolor, preferiblemente de dolor crónico, lo más preferido, de dolor neuropático. Se prefiere si Ylr Y1 ' , Y2, Y2 ' , Y3, ?3', Y4 y Y« ' se seleccionan respectivamente, independientemente uno del otro, de entre el grupo que comprende: -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NH2, -NH-alifático de Ci_6, -NH-cicloalifático de C3-8, -NH-alifático de Ci-6-OH, -N(alifático de Ci-6)2, N (cicloalifático de 03-3)2 -N(alifático de Ci-6-OH)2, -N02, -NH-alifático de Ci_6-cicloalifático de C3-s, -NH-alifático de Ci-6-arilo, -NH-alifático de Ci-6-heteroarilo, -NH-arilo, NH-heteroarilo, -SH, -S-alifático de Ci-6, -S-cicloalifático de C3-8, -S-alifático de Ci-6-cicloalifático de C3_8, -S-alifático de Ci_6-arilo, -S-alifático de Ci-6-heteroarilo, -S-arilo, -S-heteroarilo, -OH, -O-alifático de C1-6, -0-cicloalifático de C3-8, -O-alifático de Ci-6-0H, -O-alifático de Ci-6-cicloalifático de C3_8, -O-alifático de Ci-6-arilo, -O-alifático de Ci-6-heteroarilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -0-C (=0) alifático de Ci-6, -0-C (=0) cicloalifático de C3-8, -0-C (=0) alifático de Ci-6-0H, -0-C (=0) alifático de Ci_6-cicloalifático de C3-8, -0-C (=0) alifático de Ci_6-arilo, -0-C (=0) alifático de Ci-6-heteroarilo, -0-C (=0) arilo, -0-C (=0) heteroarilo, -alifático de Ci-6, -cicloalifático de C3-8, -alifático de Ci-6-cicloalifático de C3-s, -alifático de Ci-6-arilo, -alifático de Ci-6-heteroarilo, -arilo, heteroarilo, -C (=0) alifático de Ci-6, -C (=0) cicloalifático de C3-8 -C (=0) alifático de Ci_6-cicloalifático de C3-8, C (=0) alifático de Ci_6-arilo, -C (=0) alifático de Ci-e-hetero-arilo, -C(=0) arilo, -C (=0) heteroarilo, -C02H, -C02-alifático de C1-6, -C02-cicloalifático de C3_e, -C02-alifático de Ci_6~ cicloalifático de C3-8, -C02-alifático de Ci-6-arilo, -C02-alifático de Ci-6-heteroarilo, -C02-arilo, -C02-heteroarilo; o Yi y ??', o Y2 y Y2 ' , o Y3 y ?3', o Y4 y Y4 ' , conjuntamente representan =0. Se prefiere si Yír Yi ' , Y2, Y21 , Y3, Y3 ' , Y4 y Y4 ' se seleccionan respectivamente, independientemente uno del otro, de entre el grupo que comprende: -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NH2 y -OH. En una modalidad preferida uno de los residuos Yi# Yi' Y2# Y2', Y3f Ys', Y y Y4' difiere de -H y los residuos restantes representan -H. Se prefiere particularmente si Ylf ??', Y2, Y2 ' , Y3, ?3', ^ y ?4' significan respectivamente -?. Q preferiblemente representa alifático de Ci-8, - arilo, -heteroarilo, alifático de Ci-s-arilo o alifático de Ci-e-heteroarilo; más preferido, -arilo o -heteroarilo. En este caso, el -alifático, el -arilo y el -heteroarilo pueden ser respectivamente no sustituidos o mono- o polisustituidos, preferiblemente con sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro, de entre el grupo que comprende: alifático de Ci_8, -OH, -O-alifático de C1-8, -CF3, -F, -Cl, -Br, -N02, -CN, -heteroarilo, alifático de Ci-s-arilo y alifático de Ci-s-heteroarilo (p. ej.,-etil-4-piridilo) . En una modalidad preferida Q se selecciona de entre el grupo que comprende: -alquilo de Ci_e, -fenilo, -bencilo, -pirrolilo, -furilo, -tienilo, -piridilo, indolilo, -benzofurilo y -benzotienilo, donde estos pueden ser, respectivamente, no sustituidos o mono- o polisustituidos, preferiblemente con sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro, de entre el grupo que comprende: alifático de Ci-s, -OH, -O-alifático de C1-8-, ~CF3, -F, -Cl, -Br, -N02, -CN, -heteroarilo, alifático de Ci-g-arilo y alifático de Ci-8-heteroarilo (p. ej.,-etil-4-piridilo) . Se prefiere particularmente si Q se selecciona de entre el grupo que comprende: Si Q representa -heteroarilo o -arilo, entonces Q puede ser el mismo que o diferente del residuo unido de manera gemelar "- (hetero) arilo" . En una modalidad preferida los dos residuos unidos de manera gemelar Q y (hetero) arilo son idénticos, en otra modalidad preferida son distintos uno del otro. R0, de manera respectiva e independiente, preferiblemente representa alifático de Ci-e, cicloalifático de C3-12 -arilo, -heteroarilo, alifático de Ci-8- cicloalifático de C3-12, alifático de Ci_8-arilo o alifático de Ci-8-heteroarilo. En este caso alifático de Ci_8-cicloalifático de C3-12, alifático de Ci-8-arilo o alifático de Ci-e-heteroarilo significan que los residuos cicloalifático de C3-12, -arilo o -heteroarilo están unidos respectivamente vía un puente alifático de C1-8- bivalente. Los ejemplos preferidos de alifático de Ci_8-arilo son -CH2-C6H5, -CH2CH2-C6H5, y -CH=CH-C6H5.
Ri y R2, independientemente uno del otro, preferiblemente representan -H; -alifático de Ci_6; cicloalifático de C3-8, -alifático de Ci-6-arilo, -alifático de Ci-6-cicloalifático de C3-8 o -alifático de C1-6-heteroarilo; o los residuos Ri y R2 forman juntos un anillo y representan -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NR4CH2CH2- o -(CH2)3-6-. Es más preferido si Ri y R2, independientemente uno del otro, representan -H; -alifático de C1-5; o los residuos Ri y R2 forman juntos un anillo y representan -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NR4-CH2CH2- o -(CH2)3-.6-, donde R4 preferiblemente representa -H o -alifático de C1-5. Se prefieren particularmente aquellos compuestos, en los cuales Rx y R2, independientemente uno del otro, representan -CH3 o -H, donde Ri y R2 no representan de manera simultánea -H; o Ri y R2 forman un anillo y representan -(CH2)3-4-. Los compuestos en los cuales Ri y R2 representan -CH3 o donde Ri representa -H y R2 representa -CH3, son los más particularmente preferidos . Se prefiere particularmente si Ri y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman uno de los siguientes grupos funcionales: R3 preferiblemente representa alifático de i-S, - cicloalifático de C3-8, -arilo, -heteroarilo; o -arilo, -heteroarilo o -cicloalifático de C3-8 unidos respectivamente a través de un -grupo alifático de Ci-3. Se prefiere particularmente si R3 representa -etilo, -propilo, -butilo, -pentilo, -hexilo, -heptilo, -ciclopentilo, -ciclohexilo, -fenilo, -bencilo, -naftilo, -antracenilo, -tiofenilo, -benzotiofenilo, -furilo, benzofuranilo, -benzodioxolanilo, -indolilo, -indanilo, benzodioxanilo, -pirrolilo, -piridilo, -pirimidilo o piracinilo, respectivamente no sustituido o mono- o polisustituido; -C5-6-cicloalifático, -fenilo, -naftilo, antracenilo, -tiofenilo, -benzotiofenilo, -piridilo, -furilo, -benzofuranilo, -benzodioxolanilo, -indolilo, indanilo, -benzodioxanilo, -pirrolilo, -pirimidilo, triazolilo o -piracinilo, respectivamente no sustituido o mono- o polisustituido, unido a través de un grupo alifático de C1-3 saturado, no ramificado. Es más preferido si R3 representa -propilo, butilo, -pentilo, -hexilo, -fenilo, -furilo, -tiofenilo, naftilo, -bencilo, -benzofuranilo, -indolilo, -indanilo, -benzodioxanilo, -benzodioxolanilo, -piridilo, -pirimidilo, -piracinilo, -triazolilo o -benzotiofenilo, respectivamente no sustituido o mono- o polisustituido; -fenilo, -furilo o -tiofenilo, respectivamente no sustituido o mono- o polisustituido, unido a través de un grupo alifático de C1-3 saturado, no ramificado. También se prefiere si R3 representa -propilo, -butilo, -pentilo, -hexilo, -fenilo, -fenetilo, -tiofenilo, -piridilo, -triazolilo, -benzotiofenilo o -bencilo, respectivamente sustituido o no sustituido, particularmente preferido -propilo, -3-metoxipropilo, -butilo, -pentilo, -hexilo, -fenilo, -3-metilfenilo, -3-fluorofenilo, benzo [1, 3] -dioxolilo, -tienilo, -benzotiofenilo, -4-cloro-bencilo, -bencilo, -3-clorobencilo, -4-metilbencilo, -2-clorobencilo, -4-fluorobencilo, -3-metilbencilo, -2-metilbencilo, -3-fluorobencilo, -2-fluorobencilo, -1-metil-1 , 2 , -triazolilo o -fenetilo. Se prefiere especialmente si R3 representa -butilo, -etilo, -3-metoxipropilo, -benzotiofenilo, -fenilo, -3-metilfenilo, -3-fluorofenilo, -benzo [1,3]-dioxolilo, -bencilo, -1-metil-l, 2, 4-triazolilo, -tienilo o -fenetilo . Lo más preferido es si R3 representa -fenilo, -bencilo o -fenetilo, respectivamente no sustituido o mono-o polisustituido en el anillo; alifático de C1-5 , cicloalifático de C4.6, -piridilo, -tienilo, -tiazolilo, -imidazolilo, -1,2,4 triazolilo o -bencimidazolilo, no sustituido o mono- o polisustituido. Se prefiere particularmente si R3 representa -fenilo, -bencilo, -fenetilo, -tienilo, -piridilo, -tia- zolilo, -imidazolilo, -1, 2, -triazolilo, -bencimidazolilo o -bencilo, no sustituido o mono- o polisustituido con -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -N02, -SH, -CF3, -OH, -OCH3, -OC2H5 o -N(CH3)2; -etilo, -n-propilo, -2-propilo, -alilo, -n-butilo, -iso-butilo, -sec-butilo, -tert-butilo, -n-pentilo, -iso-pentilo, -neo-pentilo, -n-hexilo, ciclopentilo o -ciclohexilo, respectivamente no sustituido o mono- o polisustituido con -OH, -OCH3 o -OC2Hs, donde -tienilo, -piridilo, -tiazolilo, -imidazolilo, -1,2,4-triazolilo y -bencimidazolilo son preferiblemente no sustituidos . Se prefiere particularmente si R3 representa -fenilo, no sustituido o mono-sustituido con -F, -Cl, -CN, -CH3; -tienilo; -etilo, -n-propilo o -n-butilo, no sustituido o mono- o polisustituido con -0CH3, -OH o -OC2H5, en particular con -OCH3. R4 preferiblemente representa -H, alifático de Ci_ 5f -cicloalifático de C3-s, -arilo, -heteroarilo, -alifático de Ci-6-arilo, -alifático de Ci-6-cicloalifático de C3_8, -alifático de Ci-6-heteroarilo, -C(=0) arilo, -C (=0) heteroarilo, o -C (=0) alifático de C1-6, más preferido -H o -alifático de C1-5. Para los propósitos de la descripción, los residuos de hidrocarburo se dividen en residuos de hidrocarburo alifático y residuos de hidrocarburo aromático . Los residuos de hidrocarburo alifático se dividen en residuos de hidrocarburo alifático no cíclicos (= "alifáticos" ) y residuos de hidrocarburo alifático cíclicos, es decir, residuos de hidrocarburo alifático alicíclicos (= "cicloalifáticos" ) . Los compuestos cicloalifáticos pueden ser monocíclicos o multicíclicos . Los residuos de hidrocarburo alifático ( "cicloalifáticos" ) comprenden a ambos de los carbociclos alifáticos puros y los heterociclos alifáticos, es decir, - a menos que se especifique de manera expresa-, "cicloalifático" comprende los carbociclos alifáticos puros (p. ej . , ciclohexilo) , los heterociclos alifáticos puros (p. ej . , piperidilo o piperacilo) y también los sistemas no aromáticos, multicíclicos, posiblemente mezclados (p. ej . , decalinilo, decahidroquinolinilo) . Los hidrocarburos aromáticos se dividen en hidrocarburos aromáticos carbocíclicos (="arilo") y hidrocarburos aromáticos heterocíclicos (="heteroarilo" ) . La clasificación de los sistemas multicíclicos, al menos parcialmente aromáticos, preferiblemente depende de si al menos un anillo aromático del sistema multicíclico tiene al menos un heteroátomo (usualmente N, 0 u S) en el anillo. Si al menos un heteroátomo así está presente en este anillo, es preferiblemente un "heteroarilo" (aún si otro anillo carbocíclico aromático o no aromático, con o sin heteroátomo, está posiblemente presente como ciclo adicionalmente presente del sistema multiciclico) ; si ese heteroátomo no está presente en ninguno de los varios anillos aromáticos posibles del sistema multiciclico, entonces es preferiblemente "arilo" (aún si está presente un heteroátomo en un ciclo no aromático posiblemente presente de forma adicional del sistema multiciclico) . Por lo tanto, dentro de los sustituyentes cíclicos aplica la siguiente prioridad en la clasificación: heteroarilo > arilo > cicloalifático. Para los propósitos de la descripción, los residuos de hidrocarburo monovalentes y multivalentes, es decir, bivalentes, no se distinguen de manera conceptual, es decir, dependiendo del contexto, "alifático de Ci_3" cubre p. ej . , -alquilo de C1-3, -alquenilo de Ci_3 y alquinilo de Ci_3, asi como, p. ej . , -alquileno de C1-3-, -alquenileno de C1-3- y alquinileno de Ci_3. Preferiblemente, alifático es, respectivamente, un residuo de hidrocarburo alifático saturado ramificado o no ramificado, o uno mono- o poliinsaturado, no sustituido o mono- o polisustituido . Cuando el alifático es mono- o polisustituido, los sustituyentes se seleccionan independientemente uno del otro, de entre el grupo que comprende: -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -CHO, =0, -R0, - C(=O)R0, -C(=0)OH, -C(=0)OR0, -C(=0)NH2, -C(=O)NHR0, C(=O)N(R0)2, "OH, -OR0, -OC(=0)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)N(R0)2, "SH, -SR0, -S03H, -S (=0) i-2-R0, - -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O", -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=0)NH2, -NHC (=0) NHR0, NHC(=O)N(R0)2, -NHS(=O)i_2R0, -Si(R0)3, -PO(OR0)2. Por lo tanto, "alifático" cubre los residuos de hidrocarburo aciclicos saturados o insaturados que pueden ser ramificados o de cadena recta, es decir, alcanilos, alquenilos y alquinilos. En este caso, los alquenilos tienen al menos un enlace doble de C=C y los alquinilos tienen al menos un triple enlace de C=C. Los alifáticos preferidos monovalentes no sustituidos comprenden -CH3, CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3 -CH (CH3) CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH2CH2-CH2CH3 y -CH2CH2CH2CH2CH2CH3; pero también -CH=CH2, -C=CH, -CH2CH=CH2, -CH=CHCH3, -CH2C=CH, -C=CCH3 y -CH=CHCH=CH2. Los alifáticos bivalentes no sustituidos que se prefieren comprenden -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH (CH3) -CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH (CH3) CH2CH2-, -CH2CH (CH3) -CH2-, -CH2CH2CH (CH3) -, -CH- (CH2CH3) CH2- y -CH2CH2-CH2CH2-; pero también -CH=CH-, -C=C-, -CH2CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH2C=C- y -C=CCH2- . Los alifáticos monovalentes sustituidos que se prefieren comprenden -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CH20H, -CH2CH2OH, -CH2CHOHCH3, -CH2OCH3 y -CH2CH2OCH3. Los alifáticos bivalentes sustituidos preferidos comprenden -CF2-, -CF2CF2-, -CH2CHOH-, -CHOHCH2- y CH2CHOHCH2-. Se prefieren particularmente -metilo-, -etilo-, -n-propilo- y -n-butilo-. Preferiblemente el cicloalifático es, respectivamente, un alifático saturado o un residuo de hidrocarburo mono- o poliinsaturado, no sustituido o mono-o polisustituido, (es decir, no aromático) , mono- o multiciclico . El número de átomos de anillo de carbono preferiblemente cae en la variación especificada (es decir, un "cicloalifático de C3-8" tiene preferiblemente 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de anillo de carbono) . Para los propósitos de la descripción, "cicloalifático de C3-8" es preferiblemente un hidrocarburo cíclico con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de anillo de carbono, saturado o insaturado, pero no aromático, donde posiblemente uno o dos átomos de carbono son reemplazados, independientemente uno del otro, por un heteroátomo S, N u 0. Cuando el cicloalquilo es mono- o polisustituido, los sustituyentes se seleccionan independientemente uno del otro, de entre el grupo que comprende: -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -CH0, =0, -R0, -C(=O)R0, -C(=0)0H, -C(=O)OR0, -C(=0)NH2, -C(=O)NHR0, OC(=O)NHR0, -0C(=0) -N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S (=0) i-2-R0, -S(=0)i-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O", -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=0)NH2, -NHC (=0) NHR0, NHC(=O)N(R0)2, -NHS(=O)i-2R0, -Si(R0)3, -PO(OR0)2- Ventajosamente, el cicloalifático de C3-8 se selecciona de entre el grupo que comprende: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo, pero también tetrahidropiranilo, dioxanilo, dioxolanilo, morfolinilo, piperidinilo, piperacinilo, pirazolinonilo y pirrolidinilo. En asociación con "alifático" o "cicloalifático" , "mono- o polisustituido" se entiende preferiblemente con el significado de la mono- o poli- sustitución, p. ej . , la sustitución mono-, di-, tri- ó 4-, de uno o más átomos de hidrógeno por -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-alquilo de Ci_6, -OC (=0) -alquilo de Ci-6r -SH, -NH2, -NH-alquilo de d-6, -N (Ci_ 6-alquilo)2, -C (=0) 0-alquilo de Ci-6 o -C(=0)0H. Se prefieren los compuestos donde "alifático sustituido" o "cicloalifático sustituido" significa alifático o cicloalifático sustituido con -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH3, -C2H5 -NH2, -NO2, -SH, -CF3, -OH, -OCH3, -OC2H5 o -N(CH3)2. Los sustituyentes que se prefieren de forma particular son -F, -Cl, -OH, -SH, -NH2 y -C(=0)0H. Se entiende que los residuos polisustituidos son aquellos residuos que son polisustituidos, p. ej . , dos veces o tres veces ya sea en átomos diferentes o iguales, p. ej . , tres veces en el mismo átomo de C, como en el caso de -CF3 o -CH2CF3, o en sitios diferentes, como en el caso de -CH (OH) -CH=CH-CHC12. La polisustitución puede ocurrir con los mismos, o con diferentes sustituyentes . Un sustituyente también puede ser sustituido. Por lo tanto, -O-alifático también cubre -OCH2CH20-CH2CH2OH, entre otros. Se prefiere si el alifático o el cicloalifático es sustituido con -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -N02, -SH, -CF3, -OH, -OCH3, -OC2H5 o -N(CH3)2. Lo que se prefiere más particularmente es si el alifático o el cicloalifático son sustituidos con -OH, -OCH3 o -OC2H5. (Hetero) arilo representa heteroarilo o arilo. En este caso, el -arilo y el -heteroarilo pueden ser respectivamente no sustituidos o mono- o polisustituidos, preferiblemente con sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro, de entre el grupo que comprende: alifático de i-e, -OH, -O-alifático de Ci-8, -CF3, -F, -Cl, -Br, -N02, -CN, -heteroarilo, alifático de Ci_ 8-arilo y alifático de Ci-e-heteroarilo (p. ej.,-etil-4-piridilo) . En una modalidad preferida, el (hetero) arilo se selecciona de entre el grupo que comprende: fenilo, bencilo, pirrolilo, furilo, tienilo, piridilo, indolilo, benzofurilo y benzotienilo, donde estos pueden ser, respectivamente, no sustituidos o mono- o polisustituidos, preferiblemente con sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro, de entre el grupo que comprende: alifático de Ci-8, -OH, -O-alifático de Ci-e, -CF3, -F, -Cl, -Br, -NO2, -CN, -arilo, -heteroarilo, alifático de Ci-e-arilo y alifático de Ci-e-heteroarilo (p. ej . , -etil-4-piridilo) . Se prefiere particularmente si el (hetero) arilo se selecciona de entre el grupo que comprende: Se prefiere si el arilo, de manera respectiva e independiente, representa un sistema de anillo carbociclico con al menos un anillo aromático, pero sin heteroátomos en este anillo, donde los residuos arilo pueden posiblemente estar condensados con otros sistemas de anillo saturados, insaturados (parcialmente) o aromáticos y cada residuo arilo puede estar presente en forma no sustituida o mono- o polisustituida, donde los sustituyentes de arilo son iguales o diferentes y pueden estar en cualquier posición deseada y posible del arilo. Los arilos preferidos son fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, fluoroantenilo, fluoroenilo, indanilo y tetralinilo. Fenilo y naftilo son los particularmente preferidos. Donde el arilo es mono- o polisustituido, los sustituyentes de arilo pueden ser los mismos o diferentes y estar en cualquier posición deseada y posible del arilo, y se seleccionan, independientemente uno del otro, de entre el grupo que comprende: -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, =0, -R0, -C(=O)R0, -C(=0)0H, -C(=0)OR0, -C(=0)NH2, -C(=0)NHR0, -C (=0) N (R0) 2, -OH, -0 (CH2) 1-2O-, -OR0, -0C(=0)H, -OC(=0)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -0C (=0) N (R0) 2 , -SH, -SR0, -SO3H, -S (=0) 1-2-R0, -S (=0) 1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)20", -NHC(=O)R0, -NHC(=0)OR0, NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHR0, -NHC (=0) N (R0) 2, -Si(R0)3, -PO(OR0)2, -alifático de 0?-8-??0 (=0) R0, alifático de C^-NHC (=0) OR0, alifático de Ci-8-NHC (=0) NHR0, alifático de Ci_8-NHC (=0) N (R0) 2 y alifático de C1-8-NHC (=0) 1-2 0 · Los arilos sustituidos preferidos son 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2 , 3-difluorofenilo, 2, -difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2 , 3-diclorofenilo, 2, 4-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 2, 3-dimetoxi-fenilo, 2, 4-dimetoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 2-metil-fenilo, 3-metil-fenilo, 4-metil-fenilo, 2, 3-dimetil-fenilo, 2 , 4-dimetil-fenilo y 3,4- dimetil-fenilo. Heteroarilo preferiblemente significa un residuo cíclico aromático de 5, 6 ó 7 miembros que contiene 1, 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, donde los heteroátomos, iguales o diferentes, son nitrógeno, oxígeno o azufre, y el heterociclo puede ser no sustituido o mono- o polisustituido; donde en el caso de la sustitución en el heterociclo, los sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes y pueden estar en cualquier posición deseada y posible del heteroarilo; y donde el heterociclo también puede ser parte de un sistema bi- o policíclico. El "heteroarilo" se selecciona preferiblemente de entre el grupo que comprende: pirrolilo, indolilo, furilo (furanilo) , benzofuranilo, tienilo (tiofenilo) , benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, benzotriazolilo, benzodioxolanilo, benzodioxanilo, ftalacinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazoilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, piranilo, indazolilo, purinilo, indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, carbazolilo, fenacinilo, fenotiacinilo u oxadiazolilo, donde la unión puede ocurrir a través de cualquier miembro deseado y posible del residuo heteroarilo. Cuando el heteroarilo es mono- o polisustituido, los sustituyentes del heteroarilo pueden ser los mismos o diferentes y pueden estar en cualquier posición deseada y posible del heteroarilo, y se seleccionan independientemente uno del otro, de entre el grupo que comprende: -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -CHO, =0, -Ro, -C(=O)R0, -C(=0)0H, -C(=O)OR0, -C(=0)-NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, "OH, -0(CH2)i-20-, -OR0, -0C(=0)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=0)NHR0, -0C (=0) N (R0) 2, -SH, -SR0, -S03H, -S(=0)1-2-Ro, -S(=0)i-2NH2, ~NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O", -NH-C(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=0)NH2 NHC(=0)NHR0, -NHC(=0)N(R0)2, -Si(R0)3, -PO(OR0)2, alifático de Cx-e- HC^O) R0, alifático de Ci-8-NHC (=0) OR0, alifático de C1-8-NHC (=O)NHR0, alifático de Ci_8-NHC (=0) N (R0) 2 y alifático Con respecto del "arilo" o el "heteroarilo", "mono- o polisustituido" se entienden con el significado de la mono- o la poli- sustitución, p. ej . , sustitución di-, tri-, 4- ó 5-, de uno o más átomos de hidrógeno del sistema de anillo. Se prefieren particularmente los sustituyentes o el arilo y el heteroarilo que se seleccionan respectivamente, independientemente uno del otro, de entre -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CHO, -C02H, -NH2, -N02, -NHR0, -N(R0)2, -N+(Ro)3, -N+(Ro)20", -SH, -SR0, -OH, -OR0, -C(=O)R0, -CO2R0, -C(=0)NH2, -C(=O)NHR0, -C (=0) N (R0) 2, -S(=0)1.2R0, -S(=0)2NH2, -SO3H, =0 u -R0. Los sustituyentes preferidos son -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-alquilo de Ci-6, -O-C (=0) -alquilo de Ci-6, -SH, -NH2, -NH-alquilo de Ci_6, -N (alquilo de Ci-6)2/ -C (=0)Oalquilo de Ci_6 o -C(=0)OH. Se prefieren los compuestos en los cuales "arilo sustituido" o "heteroarilo sustituido" significan arilo o heteroarilo sustituido con -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -N02, -SH, -CF3, -OH, -0CH3, -OC2H5 o -N(CH3)2. Los sustituyentes que se prefieren de forma particular son -F, -Cl, -OH, -SH, -NH2 y -C(=0)OH. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden estar presentes en la forma de un estereoisómero único o una mezcla de los mismos, los compuestos libres y/o sus sales y/o solvatos fisiológicamente compatibles. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser quirales o aquirales, dependiendo del patrón de la sustitución . Dependiendo de la sustitución con respecto del anillo ciclohexano, los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser isómeros, en los cuales el patrón de sustitución en la posición 1,4 (posición 1: >C(NRiR)R3; posición 4: C (hetero) aril) Q) también pueden ser mencionados como syn/anti. "Los isómeros syn/anti" son un subgrupo de los estereoisómeros (isómeros de configuración) . En una modalidad preferida, el exceso de diastereómero del isómero syn resulta de al menos 50%, más preferido de al menos 75%, más preferido de al menos 90%, lo más preferido de al menos 95%, y en particular de al menos 99%. En otra modalidad preferida, el exceso de diastereómero del isómero anti resulta de al menos 50%, más preferido de al menos 75%, más preferido de al menos 90%, lo más preferido de al menos 95%, y en particular de al menos 99%. Los métodos adecuados para separar los isómeros (diastereómeros) , son conocidos para la persona con experiencia en la técnica. Como ejemplos, pueden darse los procedimientos de cromatografía de columna, HPLC preparatoria y cristalización. Si los compuestos de acuerdo con la invención son quirales, entonces están presentes preferiblemente como racemato o en la forma concentrada de un enantiómero. En una modalidad preferida el exceso de enantiómero (ee) del enantiómero S es de al menos 50% de ee, más preferido de al menos 75% de ee, más preferido de al menos 90% de ee, lo más preferido de al menos 95% de ee, y en particular de al menos 99% de ee. En otra modalidad preferida, el exceso de enantiómero (ee) del enantiómero R resulta de al menos 50% de ee, más preferido de al menos 75% de ee, más preferido de al menos 90% de ee, lo más preferido de al menos 95% de ee, y en particular de al menos 99% de ee. -Los métodos adecuados para separar los enantiómeros, son conocidos para la persona con experiencia en la técnica. Como ejemplos, pueden darse la HPLC preparatoria en fases quirales estacionarias y la conversión en intermedios diastereoméricos . La conversión a intermedios diastereoméricos puede ocurrir, por ejemplo, como la formación de la sal mediante ácidos quirales puros en enantiómeros . Después de la separación de los diastereómeros asi formados, la sal puede entonces convertirse e la base libre o de nuevo en otra sal. A menos que se especifique de manera expresa, cada referencia a los compuestos de acuerdo con la invención cubre todos los isómeros (p. ej . , estereoisómeros, diastereómeros, enantiómeros) en cualquier proporción de mezcla deseada. A menos que se especifique de manera expresa, cada referencia a los compuestos de acuerdo con la invención cubre los compuestos libres (es decir, las formas que no están presentes en la forma de sal) y todas las sales fisiológicamente compatibles. Para los propósitos de la descripción, las sales fisiológicamente compatibles de los compuestos de acuerdo con la invención están presentes como sales con aniones o ácidos del compuesto respectivo con ácidos inorgánicos u orgánicos, que son fisiológicamente compatibles - en particular en la aplicación en humanos y/o mamíferos.
Los ejemplos de las sales fisiológicamente compatibles de ácidos específicos son las sales de: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico, ácido sacarínico, ácido monometil sebácico, 5-oxo-prolina, ácido hexano-l-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- ó 4-aminobenzoico, ácido 2,4,6-trimetil benzoico, ácido a-lipónico, acetilglicina, ácido acetilsalicílico, ácido hipúrico y/o ácido aspártico. El clorhidrato, el citrato y el hemicitrato son los particularmente preferidos. Las sales fisiológicamente compatibles con cationes o bases son las sales del compuesto respectivo -como anión con al menos un catión, preferiblemente inorgánico, que sean fisiológicamente compatibles - en particular en la aplicación en humanos y/o mamíferos. Se prefieren particularmente las sales de los metales alcalinos y alcalino tórreos, también las sales de amonio, pero en particular las sales de (mono-) o (di-) sodio, (mono-) o (di-) potasio, magnesio o calcio. Respectivamente las modalidades preferidas de los compuestos de acuerdo con la invención se explican abajo. A menos que se especifique de manera expresa, todas las definiciones de los sustituyentes respectivos previamente explicados (es decir, de R0 a R4, ?? a Y4 ' , Q etc., por ejemplo) y sus modalidades respectivas, aplican de manera acorde y por ende no se repetirán. Las modalidades preferidas de los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula general (1) tienen la fórmula general (2) donde W representa -0-, -S-, -NRu- , -CRi2=CRi3-, -CRi2=N-o -N=CRi3~; preferiblemente -0-, -S-, o -NRu~; particularmente preferido, -NRu-; R5, R6, r Rii/ R12 Y Ri3# respectivamente, de manera independiente uno del otro, representan -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -CH0, -R0, -C(=O)R0, -C(=0)H, -C(=0)0H, -C(=0)OR0, -C(=0)NH2, -C(=0)NHR0, -C (=0) -N (R0) 2, -OH, 0(CH2)i-20-, -ORo, -0C(=0)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, OC(=0)NHR0, -OC(=0)N(R0)2, -SH, -SR0, -S03H, -S (=0) i-2-R0, -S(=0)i_2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O", -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NH-C (=0) NH2, -NHC (=0) NHR0, NHC(=O)N(R0)2, alifático de Ci-8-NHC (=0) R0, alifático de Ci_B-NHC(=O)OR0, alifático de Ci-g-NHC (=0) NHR0, alifático de Ci_8-NHC(=O)N(R0)2 ó -alifático de C!-8-NHS (=0) i-2R0; o R5 y R6, o R6 y R61 , o Re' y 12 forman juntos un anillo de cinco o seis miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático, no sustituido o mono- o polisustituido, que posiblemente comprende uno o dos heteroátomos de anillo seleccionados, independientemente uno del otro, de entre N, S y 0. Si, por ejemplo, representa CRi2=CRi3-, -CRi2=N-o -N=CRi3~, entonces preferiblemente resultan los siguientes grupos funcionales: Si, por ejemplo, R6 R61 forman juntos un anillo aromático de seis miembros, i no tiene heteroátomos de anillo, entonces resultan los guientes grupos funcionales respectivos : El anillo aromático de cinco o seis miembros, saturado, parcialmente insaturado o posiblemente formado por R5 y R6, o R6 y R6', o Re1 y R12 juntos, puede comprender uno o dos heteroátomos de anillo, que se seleccionan independientemente uno del otro, de entre N, S y 0. Además, este anillo formado puede ser no sustituido o mono- o polisustituido, donde los sustituyentes son preferiblemente seleccionados, independientemente uno del otro, de entre el grupo que comprende: -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, -R0, -C(=O)R0, -C(=0)H, -C(=0)0H, -C(=O)OR0, -C(=0)NH2, -C(=O)NHR0, -C (=0) -N (R0) 2, -OH, -0 (CH2) 1-2O-, -OR0, -0C(=0)H, -OC(=0)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC (=0) N (R0) 2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)i-2-R0, -S(=0)1_2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O", -NHC(=0)R0, -NHC(=0)OR0, -NH-C(=0)NH2, -NHC ( =0) NHRo, -NHC (=0) N (R0) 2, alifático de Ci_8-NHC(=0)R0, alifático de Cx-s-NHC (=0) OR0, alifático de C^-NHC (=0) NHR0, alifático de Ci-8-NHC (=0) N (R0) 2 y alifático de Ci-8-NHS (=0) i-2R0; más preferido, -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -CN y -N02. R5 preferiblemente representa -H, -F, -Cl o -R0; más preferido, -H, -F, alifático de Ci_8, alifático de Ci_8-arilo o alifático de Ci-8-heteroarilo . R6 y R6* preferiblemente forman juntos un anillo de seis miembros, saturado, parcialmente saturado o aromático, que posiblemente comprende uno o dos heteroátomos de anillo, que se seleccionan independientemente uno del otro, de entre N, S y 0. Este anillo formado puede ser no sustituido o mono- o polisustituido, donde los sustituyentes son preferiblemente seleccionados, independientemente uno del otro, de entre el grupo que comprende: -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2 , -CHO, -R0, -C(=O)R0, -C(=0)H, -C(=O)0H, -C(=O)OR0, -C(=0)NH2, -C(=O) NHR0 , -C (=0) -N (R0) 2 , "OH, -0 (CH2) 1-2O- , -OR0, -OC(=0)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -0C (=0) -N (R0) 2 , - SH , - SR0 , -SO3H , - S(=0) 1-2-R0 , -S(=0) 1-2NH2 , -NH2 , -NHR0 , -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)20", -NHC(=0)R0, -NHC(=0)OR0, -NH-C(=0)NH2, -NHC(=O)NHR0 y -NHC (=0) N (R0) 2; más preferido, -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -CN y -N02. Rii í R12 y R13 son preferiblemente seleccionados, independientemente uno del otro, de entre el grupo que comprende: -H, -F, -Cl, -CN, -OH, -R0 y -OR0. Se prefiere particularmente si Rn, R12 y R13 - donde estén presentes -sean respectivamente -H. Las modalidades preferidas de los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula general (2) tienen la fórmula general (2.1), (2.2), (2.3) o (2.4): donde: Ai representa -N= o -CR7=, A2 representa -N= o -CRs=, A3 representa -N= o -CRg=, A4 representa -N= o -CRi0= con la condición de que cuando mucho uno de los residuos Ai, A2, A3 y A4, preferiblemente 0, 1 ó 2 de los residuos Ai, A2, A3 y A4, representen -N=; R7, R8, R9 y RiOf respectivamente, de manera independiente uno del otro, representan -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CF3, -OR23, -SR23, -S02R23. -CN, -COOR23 , -CONR23 , - R24R25 =0 u -R0; preferiblemente, -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -CN o -N02; R23 de manera respectiva e independiente representa -H o -R0; 24 y R25 independientemente uno del otro, representan -H o -Ro; o R24 y R25 juntos, representan -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NR26CH2CH2- o -(CH2)3-6-; R26 representa -H o -alifático de Ci-e. Otras modalidades preferidas de los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula general (1) tienen la fórmula general (3) donde : X representa -O-, -S-, -NR16-, -CR17=CRi8-, -CR17=N-o -N=CRi8-; preferiblemente, -0-, -S-, -NRi6~ o -CRi7=CRi8~; Ri4f i5 Ri5' / íe» Rn y is respectivamente, de manera independiente uno del otro, representan -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -CHO, -R0, -C(=O)R0, -C(=0)H, -C(=0)0H, -C(=O)OR0, -C(=0)NH2, -C(=O)NHR0, -C (=0) -N (R0) 2, "OH, 0(CH2)i-20-, -ORo, -0C(=0)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=0)-NHRo, -OC(=0)N(R0)2, -SH, -SR0, -S03H, -S (=0) i-2-R0, -S(=0)i_ 2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O", -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NH-C (=0)NH2, -NHC (=0) NHR0, -NHC (=0) N (R0) 2, alifático de Ci-8-NHC (=0) R0, alifático de Ci_8-NHC (=0) OR0, alifático de Ci_8-NHC (=0) NHR0, alifático de d-e-NHC (=0) N (R0) 2 ó alifático de Ci-8-NHS (=0) i_2R0; o Ri4 y R15, o Ri5 y R15' , o R151 y R17 forman juntos un anillo de cinco o seis miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático, no sustituido o mono- o polisustituido, que posiblemente comprende uno o dos heteroátomos de anillo seleccionados, independientemente uno del otro, de entre N, S y 0; y n representa 0, 1 ó 2; preferiblemente, 0 ó 1; más preferido, 0 (si n representa 0, entonces resulta un enlace) . Si n representa 2, por ejemplo, y X representa - CRi7=CRi8-, -CRi7=N- o -N=CRi8-, por ejemplo, entonces preferiblemente resultan los siguientes grupos funcionales: Si, por ejemplo, R15 y Ris' forman juntos un anillo aromático de seis miembros, que no tiene ningún heteroátomo de anillo, entonces resultan los siguientes grupos funcionales respectivos: anillo de cinco o seis miembros, saturado parcialmente insaturado o aromático posiblemente formado por R14 y R15, o R15 y Ris', o Ris' y Ri7 juntos, puede comprender uno o dos heteroátomos de anillo, que se seleccionan independientemente uno del otro, de entre N, S y 0. Además, este anillo formado puede ser no sustituido o mono- o polisustituido, donde los sustituyentes son preferiblemente seleccionados, independientemente uno del otro, de entre el grupo que comprende: -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CH0, -R0, -C(=O)R0, -C(=0)H, -C(=0)0H, -C(=0)OR0, -C(=0)NH2/ -C(=O)NHR0f -C (=0) -N (R0) 2, -OH, -0 (CH2 ) 1-2O- , -OR0, -0C(=0)H, -OC(=0)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=0)NHR0, -0C (=0) N (R0) 2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=0) 1-2-R0, -S (=0) i-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O", -NHC(=0)R0, -NHC(=O)OR0, -NH-C(=0)NH2, -NHC(=O)NHR0, -NHC (=0) N (R0) 2, alifático de Ci_8-NHC(=O)R0, alifático de C^g-NHC (=0) OR0, alifático de Ci-8-NHC(=0)NHR0, alifático de Ci_8-NHC (=0) N (R0) 2 y alifático de C1-8-NHS (=0) i-2R0; más preferido, -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -CN y -N02. R14 preferiblemente representa -H, -F, -Cl o -R0; más preferido, H, -F, alifático de Ci-8, alifático de Ci_8-arilo o alifático de Ci-s-heteroarilo . R15 y is ' preferiblemente forman juntos un anillo de seis miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático, que posiblemente puede comprender uno o dos heteroátomos de anillo que se seleccionan independientemente uno del otro, de entre N, S y 0. Este anillo formado puede ser no sustituido o mono- o polisustituido, donde los sustituyentes son preferiblemente seleccionados, independientemente uno del otro, de entre el grupo que comprende: -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -CHO, -R0, -C(=O)R0, -C(=0)H, -C(=0)OH, -C(=O)OR0, -C(=0)NH2, -C(=O)NHR0, -C (=0) -N (R0) 2, -OH, -O (CH2) i-20-, -OR0, -OC(=0)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=0)NHR0, -OC (=0) -N (R0) 2, -SH, -SRo, -S03H, -S(=0)i-2-R0, -S (=0) i_2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O", -NHC(=O)R0, -NHC(=0)OR0, -NH-C(=0)NH2, -NHC(=O)NHR0 y -NHC (=0) N (R0) 2; más preferido, -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -CN y -N02. Ri6f Ri7 y Ri8 son preferiblemente seleccionados, independientemente uno del otro, de entre el grupo que comprende: -H, -F, -Cl, -CN, -OH, -R0 y -OR0. Se prefiere particularmente si Ri6, i7 y i8 ~~ donde estén presentes -son respectivamente -H. Las modalidades preferidas de los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula general (3) tienen la fórmula general (3.1) o (3.2): Las modalidades particularmente preferidas de los compuestos de acuerdo con la invención de las fórmulas generales (3.1) y (3.2) tienen la fórmula general (3.1.1), (3.1.2), (3.1.3), (3.2.1), (3.2.2) o (3.2.3): donde X' representa -NRi6-, -O-, o -S-; preferiblement -NRie-; y ?' ' representa -?= o -CRi8=; preferiblemente - CR18-; y A5 representa -N= o -CR19; ?ß representa -N= o -CR2o A7 representa -N= o -CR2i; Ae representa -N= o -CR22; con la condición de que cuando mucho dos de los residuos A5, A6, A7 y As, preferiblemente 0, 1 ó 2 de los residuos A5, A6, A7 y A8, sean -N=. i9/ R20, ¾i y R22 respectivamente, de manera independiente uno del otro, representan -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CF3, -OR27, -SR27, -S02R27, -CN, -COOR27, -CONR27, -NR28 29, =0 u -R0; preferiblemente, -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -CN o -N02; R27 de manera respectiva e independiente representa -H o -R0; R28 y R29 independientemente uno del otro, representan -H o -R0; o Ri4 y Ri5 juntos, representan -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NR30CH2CH2- o -(CH2)3_6-; R30 representa -H o -alifático de C1-6. Las modalidades particularmente preferidas de los compuestos de acuerdo con la invención de las fórmulas generales (1), (2) y (3) tienen la fórmula general (4) : Las modalidades preferidas de los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula general (4) tienen la fórmula general (4.1), (4.2), (4.3), (4.4), (4.5), (4.6), (4.7) o (4.8): Otras modalidades de los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula general (1) tienen la fórmula general (5) [Alifát = alifático] donde todos los sustituyentes tienen el significado antes definido. Alifático de Ci_8 es preferiblemente -alquilo de Ci-s- Las modalidades preferidas de los compuestos de la fórmula general (5) tienen la fórmula general (5.1), (5.2), (5.3), (5.4), (5.5) o (5.6): [Alifát = alifático] Los compuestos de acuerdo con la invención son definidos por los sustituyentes, p. ej . , por Ri, R2 y R3 (sustituyentes de la primera generación) , que son ellos mismos posiblemente sustituidos (sustituyentes de la segunda generación) . Dependiendo de la definición, estos sustituyentes de los sustituyentes pueden ellos mismos ser sustituidos de nuevo (sustituyentes de la tercera generación) . Si, por ejemplo, Yi = -R0, donde -R0 = alifático de Ci_8 ( sustituyente de la primera generación), entonces alifático de Ci_e puede este mismo ser sustituido, p. ej . , con -ORo, donde R0 = -arilo (sustituyente de la segunda generación) . Esto da el grupo funcional alifático de Ci-e-O-arilo . -Arilo puede entonces a su vez ser sustituido de nuevo, p. ej . , con -Cl (sustituyente de la tercera generación) . Esto da entonces en general el grupo funcional alifático de Ci-e-O-aril-Cl . En una modalidad preferida, los sustituyentes de la tercera generación no pueden ser sustituido de nuevo, es decir, no hay por lo tanto sustituyentes de la cuarta generación. En otra modalidad preferida, los sustituyentes de la segunda generación no pueden ser sustituidos de nuevo, es decir, ya no hay no sustituyentes de la tercera generación. En otras palabras, en esta modalidad los grupos funcionales para R0 a R30 posiblemente pueden ser respectivamente sustituidos, pero los sustituyentes respectivos no pueden ser ellos mismos sustituidos de nuevo . En otra modalidad preferida, los sustituyentes de la primera generación no pueden ser sustituidos de nuevo, es decir, no son entonces ni sustituyentes de la segunda generación ni sustituyentes de la tercera generación. En otras palabras, en esta modalidad los grupos funcionales para R0 a R30 no son respectivamente sustituidos . Las modalidades de los compuestos de la fórmula general (4.8) particularmente preferidos de acuerdo con la invención, son los compuestos de la fórmula general (4.8.1) donde W representa -0- u -NRn-; X representa -0-, -NRi6- o -CRi7=CRi8- ; n representa O ó 1; Ri representa -CH3; R2 representa -H o -CH3; o Ri y R2 forman conjuntamente un anillo y representan -(CH2)3_4-; R3 representa alifático de Ci-8, -arilo o heteroarilo; preferiblemente -alquilo de Ci_8, -fenilo, tienilo, furfilo o pirrolilo; donde estos son no sustituidos o mono- o polisustituidos, preferiblemente con sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro, de entre el grupo que comprende: -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -N02, -SH, -CF3, -OH, -OCH3, -OC2H5 y -N(CH3)2; R5 y R14 independientemente uno del otro, representan -H, -F, alifático de Ci-8, alifático de Ci-8-arilo, alifático de Ci-e-heteroarilo, alifático de Ci_8-NHC(=O)R0, alifático de Ci-g-NHC (=0) OR0, alifático de Ci_8-NHC(=O)NHR0, alifático de d-s-NHC (=0) N (R0) 2 o alifático de R8 representa -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -CN o -N02; R11 representa -H; Ri4 15 y R15 ' independientemente uno del otro, representan -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -C2H5r -NH2, -N02, -SH, -CF3, -OH, -0CH3, -OC2H5 o -N(CH3)2; o Ri5 y R15 ' forman conjuntamente un anillo de seis miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático, que posiblemente puede comprender uno o dos heteroátomos de anillo, que se seleccionan independientemente uno del otro, de entre N, S y 0; donde este anillo formado puede ser no sustituido o mono- o polisustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente uno del otro, de entre el grupo que comprende: -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -CN y - O2. Ri6 representa -H; y R17 y R.8 independientemente uno del otro, representan -H o -F. Los más particularmente preferidos, son los compuestos del grupo: • 1-butil-N, N-dimetil-4 , 4-bis ( 3-metil-5- (trifluorometil ) -lH-indol-2-il ) ciclohexanamina; 2-hidroxi-propano-1, 2, 3-tricarboxilato; • l-butil-4, 4-bis ( 5-fluoro-3-metil-lH-indol-2-il) -N, -dimetilciclohexanamina; • 1-bencil-N, N-dimetil-4 , 4-bis (3- (2- (piridin-4-il) etil) -lH-indol-2-il ) ciclohexanamina; 2-hidroxipropano -1,2, 3-tricarboxilato; • N, N-dimetil- , -bis (3- (2- (piridin-4-il) etil) -lH-indol-2-il) -1- (tiofen-2-il ) ciclohexanamina; • 2, 2 ' - (4-butil-4- (pirrolidin-1-il) ciclohexano-1, 1-diil) bis (3- (2- (piridin-4-il) etil) -1H-indola) ; • N-metil-l-fenil-4, 4-bis (3- (2- (piridin-4-il) etil) -lH-indol-2-il) ciclohexanamina; • N,N-dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) -1-fenil-4- (tiofen-2-il) ciclohexanamina; 2-hidroxipropano-1, 2, 3-tricarboxilato; • N,N-dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) -1-fenil-4- (tiofen-2-il) ciclohexanamina; • N,N-dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) -1, -difenilciclohexanamina; 2-hidroxipropano-l, 2, 3-tricarboxilato; • N,N-dimetil-4, 4-bis (3-metilbenzofuran-2-il) -1-fenilciclohexanamina; 2-hidroxipropano-l , 2,3-tricarboxilato; • N,N-dimetil-4, -bis ( 3-metil-lH-indol-2-il ) -1-fenilciclohexanamina; 2-hidroxipropano-l, 2, 3-tricarboxilato; • l-butil-N,N-dimetil-4, 4-bis (3- (2- (piridin-4-il) etil) -lH-indol-2-il) -ciclohexanamina; 2-hidroxipropano-1,2, 3-tricarboxilato; · N, N, -trimetil-4- ( 3-metil-lH-indol-2-il ) -1-fenilciclohexanamina; • 4-bencil-N,N-dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) -1-fenilciclohexanamina; • dimetil 2, 2 ' - (2, 2 ' - (4-butil-4- (dimetil-amino) ciclohexan-1 , 1-diil) bis ( lH-indol-3, 2-diil) ) diacetato; • 2,2'- (2,2'- (4-butil-4- (dimetilamino) -ciclohexan-1, 1-diil) bis (lH-indol-3, 2-diil) ) dietanol; • 1-butil-N, N-dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) -4- (3- (2-piridin-4-il) etil) -lH-indol-2-il) ciclohexilamina; • l-butil-4, 4-bis- (3- (2- (3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) etil) -lH-indol-2-il ) -N, -dimetilciclo-hexilamina; • 4- (4-metoxifenil) -N, N-dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) -1-fenilciclohexilamina; • 1-butil-N, N-dimetil-4, 4-bis- (3-metil-lH-indol-2-il) ciclohexilamina; • 2- (2- (2- (4-butil-4-dimetilamino-l- (3-metil-lH-indol-2-il ) ciclohexil ) -lH-indol-3-il ) etil ) isoindolin-1, 3-diona • 2- [2- [2- [ -butil- -dimetilamino-1- [3- [2-(1, 3-dioxo-2H-isoindol-2-il) -etil ] -lH-indol-2-il] -ciclohexil] -lH-indol-3-il] -etil] -2H-isoindola-l, 3-diona; • 4-(benzo[d] [1,3] dioxol-5-il) -N, N-dimetil-4-(3-metil-lH-indol-2-il) -1-fenilciclohexilamina; • dimetil 3, 3 '- (2- (4-butil-4- (dimetilamino) -ciclohexan-1 , 1-diil ) bis ( lH-indol-2 , 3-diil ) dipropanato; • 4- (3- (2-aminoetil) -lH-indol-2-il) -1-butil-N, N-dimetil-4- ( 3-metil-lH-indol-2-il ) ciclohexilamina; • 1- (3-fluorofenil) -N, N-dimetil-4- (3-metil-lH- indol-2-il) -4-tiofen-2-ilciclohexilamina; • l-butil-4, 4-bis- (1, 3-dimetil-lH-indol-2-il) N, N-dimetilciclohexilamina; • l-butil-4- (1, 3-dimetil-lH-indol-2-il) -?,?-dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) ciclohexilamina; • 1-bencil-N, N-dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) -4- (tiofen-2-il) ciclohexilamina; • 4- (3-metoxifenil) -N, N-dimetil-4- (3-metil-lH indol-2-il) -1-fenilciclohexilamina; • N- (2- (2- (4-butil-4- (dimetilamino) -1- (3-metil-lH-indol-2-il) ciclohexil) -lH-indol-3-il) etil) -ciclopentano sulfonamida; • 1- (3-fluorofenil) -N, N-dimetil-4- (3-metil-lH indol-2-il) -4-tiofen-2-ilciclohexilamina; • N, -dimetil-l-fenil-4 , 4-bis- (3- (2-piridin-4 il) etil) -lH-indol-2-il) ciclohexilamina; • 1- (2- (2- (4-butil-4- (dimetilamino) -1- (3-metil-lH-indol-2-il) ciclohexil) -lH-indol-3-il) etil) -3-fenilurea ; • 1,1' -(2, 2' -(2, 2' - (4-butil-4 (dimetilamino) -ciclohexan-1, 1-diil) bis (lH-indol-3, 2-diil) ) -bis (etan-2, 1-diil) bis ( 3-fenilurea) ; • l-butil-4, 4-bis ( 5-fluoro-3-metil-lH-indol-2 il ) -N, N-dimetilciclohexilamina; • 4- (3- (2-aminoetil) -lH-indol-2-il) -l-butil-4 ( 5-fluoro-3-metil-lH-indol-2-il) -N, N-ciclohexilamina; • (fenil-2- (2- (4-butil-4- (dimetilamino) -1- (5-fluoro-3-metil-lH-indol-2-il) ciclohexil) -lH-indol-3-il) etil carbamato; · 1- (2- (2- (4-butil-4- (dimetilamino) -1- (5-fluoro-3-metil-lH-indol-2-il) ciclohexil) -lH-indol-3-il) etil) -3-fenilurea; • N,N-dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) -1-fenil-4- (3- (2-piridin-4-il) etil) -lH-indol-2-il ) ciclóhexilamina; • N,N-dimetil-l-fenil-4- (3- (2- (piridin-4-il) -etil) -lH-indol-2-il ) -4- (tiofen-2-il ) -ciclohexilamina y las sales y/o solvatos fisiológicamente compatibles de los mismos. Los compuestos de acuerdo con la invención actúan, por ejemplo, en el receptor relevante de ORL 1 asociado con diferentes enfermedades, y por lo tanto son adecuados como sustancia farmacéutica activa en un medicamento . Por lo tanto, la invención se refiere adicionalmente a medicamentos, que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención, asi como posiblemente aditivos y/o adyuvantes y/o posiblemente otras sustancias activas. Los compuestos de acuerdo con la invención tienen una afinidad con el receptor de opioide µ o con el de ORL 1, comparable con los compuestos descritos como compuestos de ejemplo en el documento WO 2004043967. Sin embargo, comparados con estos compuestos, muestran una mayor selectividad con respecto del receptor de opioide kappa, que es responsable de efectos colaterales tales como, p. ej . , disforia, sedación y diuresis. Adicionalmente, con una afinidad favorable de ORL l/µ los compuestos de acuerdo con la invención muestran una afinidad balanceada con el receptor µ de opioide, que no es demasiado fuerte. Esto es una ventaja, ya que el receptor de opioide µ está asociado con efectos colaterales, en particular depresión respiratoria, constipación y dependencia adictiva. Por lo tanto, son particularmente adecuados para el desarrollo de fármacos. Además de al menos un compuesto de acuerdo con la invención, los medicamentos de acuerdo con la invención posiblemente contienen aditivos y/o adyuvantes adecuados, y entonces también materiales de soporte, rellenos, solventes, diluyentes, agentes colorantes y/o aglutinantes y pueden ser administrados como medicaciones liquidas en forma de soluciones inyectables, gotas o jugos, como medicaciones semisólidas en la forma de gránulos, tabletas, pildoras, parches, cápsulas, emplastos/emplastos en aerosol o aerosoles. La selección de adyuvantes, etc., asi como las cantidades de los mismos que se van a usar, dependen de si el medicamento se administrará de forma oral, peroral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, p. ej . , sobre la piel, las membranas mucosas o en los ojos. Las preparaciones en la forma de tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas, gránulos, gotas, jugos y jarabes, son adecuadas para aplicación oral, las soluciones, suspensiones, las preparaciones secas fácilmente reconstituidas, asi como los aerosoles, son adecuados para la aplicación parenteral, tópica y por inhalación. Los compuestos de acuerdo con la invención, en un depósito, en forma disuelta o en cataplasma, posiblemente con la adición de promotores de penetración en la piel, son preparaciones adecuadas para la aplicación percutánea. Las formas de preparación que pueden aplicarse de forma oral o percutánea pueden liberar los compuestos de acuerdo con la invención de manera retardada. Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden aplicarse en formas de depósito parenteral a largo plazo, tales como p. ej . , implantes o bombas implantadas. En principio, a los medicamentos de acuerdo con la invención pueden agregarse otras sustancias activas adicionales conocidas por el experto en la técnica. La cantidad de sustancia activa que se va a administrar al paciente varia dependiendo del peso del paciente, del tipo de aplicación, de la indicación y del grado de severidad de la enfermedad. Usualmente, se aplican de 0.00005 a 50 mg/kg, preferiblemente de 0.001 a 0.5 mg/kg, de al menos un compuesto de acuerdo con la invención. Para todas las formas antes mencionadas del medicamento de acuerdo con la invención se prefiere particularmente si, además de al menos un compuesto de acuerdo con la invención, el medicamento también contiene otra sustancia activa, en particular un opioide, preferiblemente un opioide fuerte, en particular morfina, o un anestésico, preferiblemente hexobarbital o halotano. En una forma preferida del medicamento, un compuesto de acuerdo con la invención contenido está presente en la forma de diastereómero y/o enantiómero puros . El receptor de ORL 1 se identificó en particular en el proceso del dolor. De acuerdo con ello, los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse para la producción de un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor agudo, neuropático o crónico Por lo tanto, la invención se refiere adicionalmente al uso de un compuesto de acuerdo con la invención para la producción de un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor agudo, visceral, neuropático o crónico. La invención también se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención para el tratamiento de condiciones de ansiedad, estrés y síndromes relacionados con el estrés, enfermedades depresivas, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, disfunciones cognitivas generales, discapacidades de aprendizaje y memoria (como nootrópico) , síndromes de abstinencia, mal uso y/o dependencia de alcohol y/o drogas y/o medicamentos, disfunciones sexuales, enfermedades cardiovasculares, hipotensión, hipertensión, tinitus, prurito, migraña, daño auditivo, motilidad intestinal deficiente, desórdenes de alimentación, anorexia, bulimia, trastornos de movilidad, diarrea, caquexia, incontinencia urinaria, o como relajante muscular, anticonvulsivo y anestésico, o para su administración conjunta en el tratamiento con un analgésico opioide o con un anestésico, para diuresis o anti natriuresis, ansiólisis, para modulación de la actividad f del movimiento, para modulación de la liberación de neurotransmisores y para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas asociadas con los mismos, para el tratamiento de síntomas de abstinencia y/o para reducir la adicción potencial de opioides. En este caso, puede preferirse en uno de los usos anteriores que un compuesto usado esté presente como un diastereómero y/o enantiómero puro, como un racemato o como mezcla no equimolar o equimolar de los diastereómeros y/o enantiómeros . La invención se refiere adicionalmente a un método para el tratamiento, en particular en una de las indicaciones antes mencionadas, de un mamífero no humano o humano, que requiere un tratamiento para el dolor, en particular el dolor crónico, mediante la administración de una dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención o un medicamento de acuerdo con la invención. La invención también se refiere a un método para la producción de los compuestos de acuerdo con la invención, como se menciona en la siguiente descripción y los ejemplos.
Síntesis general, diagrama 1: Los compuestos de la fórmula general A pueden ser convertidos, con los compuestos de la fórmula general B, en compuestos de la fórmula general C a través de la acción de un ácido inorgánico o su éster de trimetilsililo o un ácido inorgánico o agregando una sal metálica de transición. Los compuestos de la fórmula general A están disponibles comercialmente (síntesis de ejemplo, ver también WO2008009416) . Las síntesis de los derivados de ciclohexanona con la fórmula general B se conocen en la literatura especializada (cf. p. ej . , WO05066183, WO040043967, WO0290317, US 4065573, Lednicer et al., J. Med. Chem., 23, 1980, 424-430). Síntesis general, diagrama 2: Para Q = arilo, heteroarilo En el paso 1 los compuestos metálicos de organilo del tipo de Q- [M] (con, p. ej . , [M] = Li o [M] = MgX) son convertidos en los compuestos del tipo de D en el sentido de una adición de 1,2- a las ciclohexanonas de la fórmula general B. Los compuestos de la fórmula general D pueden ser convertidos, con los compuestos de la fórmula general A, en compuestos de la fórmula general E a través de la acción de un ácido inorgánico o su éster de trimetilsililo o un ácido inorgánico o agregando una sal metálica de transición (paso 2) . Síntesis general, diagrama 3.1: La conversión de F y B en compuestos de fórmula general H puede ocurrir mediante el uso de reactivos básicos adecuados (paso 1) . En el paso 2 los compuestos de la fórmula general G, donde X significa un residuo de halógeno o un éster de ácido sulfónico, son convertidos con los alquinos de la fórmula general H en las indolas de la fórmula general I en el sentido de una síntesis de indola de acuerdo con Larock mediante la adición de un catalizador de paladio. Los compuestos de la fórmula general G están disponibles comercialmente (síntesis de ejemplo, ver también WO2008009416) . La conversión de I con compuestos de la fórmula general A' en compuestos de la fórmula general C puede ocurrir a través de la acción de un ácido orgánico o su éster de trimetilsililo o un ácido inorgánico o agregando una sal metálica de transición (paso 3) . Síntesis general, diagrama 3.2; s Los compuestos de la fórmula general A pueden ser convertidos, con los compuestos de la fórmula general B, en compuestos de la fórmula general I' a través de la acción de un ácido inorgánico o su éster de trimetilsililo o un ácido inorgánico o agregando una sal metálica de transición. Los compuestos de la fórmula general ? están disponibles comercialmente (síntesis de ejemplo, ver también WO2008009416) . La síntesis de los derivados de ciclohexanona con la fórmula general B se conocen en la literatura especializada (cf. p. ej . , WO05066183, WO040043967, WO0290317, US 4065573, Lednicer et al., J. Med. Chem., 23, 1980, 424-430). La conversión de I' con compuestos de la fórmula general A' en compuestos de la fórmula general C puede ocurrir a través de la acción de un ácido orgánico o su éster de trimetilsililo o un ácido inorgánico o agregando una sal metálica de transición (paso 2) . Síntesis general, diagrama 4: Para Q = - (ciclo) alifático de Ci_a, alifático Ci-8- (hetero) arilo Síntesis general, diagrama 4.1: En el paso 1, los compuestos de la fórmula J (X del grupo alquilo, alquilo/aquiloideno/alquiloideno sustituido con arilo o alquilo (saturado/insaturado) son convertidos en los compuestos de la fórmula general K por desprotonación con una base adecuada y conversión con electrófilos del tipo Q-X. La reducción del éster ocurre en el paso 2. Los alcoholes del tipo L obtenidos, pueden convertirse en aldehidos M por oxidación (paso 3) . En el paso 4, los aldehidos de la fórmula general M son convertidos en alquinas de la fórmula general N en el sentido de una reacción de Bestmann-Ohira (Regitz, M. et al.; Chem. Ber. , 1968, 101; 3734-3743; Harned, A. M. et al. Tetrahedron, 2005, 61, 12093-12099) o de acuerdo con una reacción de Corey-Fuchs (Corey; Fuchs; THL 1972, 36, 3769-3772) . La inserción del residuo R5 en compuestos de la fórmula general u ocurre en el paso 5 ya sea por desprotonación/alquilación (R5-X) u o por un acoplamiento de transición mediado con metal en el sentido de una reacción de Sonogashira. Síntesis general, diagrama 4.2; Los compuestos de la fórmula P pueden ser ' liberados de los correspondientes acétales 0, o de sus sales, usando métodos conocidos por la persona con experiencia en la técnica, p. ej . , mediante desprotección por medio de ácidos. En este caso, X se selecciona del grupo alquilo, alquilo/aquiloideno/alquiloideno sustituido con arilo o alquilo (saturado/insaturado) . Los compuestos de la fórmula P pueden ser convertidos en alquinas del tipo de R. Esto puede ocurrir, por ejemplo, vía las dos rutas siguientes: (1) ruta A: ruta de aminonitrilo o triazola y (2) ruta B: ruta de imina (ver abajo) . Síntesis general, diagrama 4.3: (1) Ruta A: ruta de aminonitrilo o triazola Las cetonas P pueden ser convertidas en estructuras de la fórmula S mediante reacción con aminas y los reactivos ácidos Z-H. Los reactivos adecuados Z-H son p. ej . , cianuro ácido, 1, 2, 3-triazola, benzotriazola o pirazola. Una ruta particularmente preferida para los compuestos de estructura S (con Z = -CN) es la conversión de cetonas P con cianuros metálicos y la amina correspondiente en presencia de ácido. Otra ruta particularmente preferida para los compuestos de estructura S es la conversión de cetonas con 1, 2, 3-triazola y la amina correspondiente en presencia de ? bajo condiciones de deshidratación. Los aminonitrilos de la fórmula S (con Z = -CN) pueden ser convertidos en los compuestos R haciéndolos reaccionar con los correspondientes compuestos organometálicos (R3-[M], preferiblemente con compuestos de Grignard. Los compuestos organometálicos están comercialmente disponibles o bien pueden producirse usando métodos conocidos. Las aminotriazolas de la fórmula S (con Z = -triazola) pueden ser convertidas en los compuestos R mediante reacción con los compuestos organometálicos correspondientes (R3-[ ], preferiblemente Compuestos de Grignard. Los compuestos organometálicos están comercialmente disponibles o bien pueden producirse usando métodos conocidos. Las condiciones pueden verse en la literatura especificada: (a) Katritzky et al. Síntesis, 1992, 1295-1298. (b) Prashad, et al., Tetrahedron Lett. 2005, 46, 5455-5458. Síntesis general, diagrama 4.4: Ruta B: ruta de imina La imina T se sintetiza a partir del precursor P de cetona y se convierte en las unidades R usando un nucleófilo (R3-[MJ). Las unidades de imina T que se requieren pueden producirse usando un método conocido para la persona con experiencia en la técnica (Layer, Chem. Rev.r 1963, 8, 489-510). Para la adición de las especies organometálicas R3- [M] a la imina T, ver, p. ej . , Maddox et al., J. Med. Chem., 1965, 8, 230-235. Kudzma et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 2534-2542. Síntesis general, diagrama 4.5: Los compuestos de la fórmula general G, donde X significa un residuo de halógeno o un éster de ácido sulfónico, pueden convertirse, con las alquinas de la fórmula general R, en las indolas de la fórmula general E' en el sentido de una síntesis de indola de acuerdo con Larock mediante la adición de un catalizador de paladio. Los compuestos de la fórmula general G están disponibles comercialmente o su producción se conoce a partir de la técnica anterior o la persona con experiencia puede derivarlas de manera obvia a partir de la técnica anterior (síntesis de ejemplo, ver también WO2008009416) . Con respecto de otros detalles sobre la síntesis de los compuestos de acuerdo con la invención, puede hacerse referencia a lo siguiente, en toda su competencia: WO2002/090317, WO2002/90330, WO2003/008370, WO2003/008731, WO2003/080557, WO2004/043899, WO2004/043900, WO2004/043902, WO2004/043909, WO2004 /0 39 9, WO200 /043967 , WO2005/063769, WO2005/066183, WO2005/110970, WO2005/110971, WO2005/110973, WO2005/110974, O2005/110975, WO2005/110976, WO2005/110977 , WO2006/018184, WO2006/108565 , WO2007/079927, WO2007/079928, WO2007/079930, WO2007/079931, WO2007/124903, WO2008/009 15 y WO2008/009416. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos sirven para explicar la invención con mayor detalle, pero no la restringen. Las producciones de los compuestos producidos no están optimizadas. Todas las temperaturas se indican sin correcciones. El término "éter" significa dietil éter, "EE" etil acetato y "DCM" diclorometano . El término "equivalentes" significa equivalentes de la cantidad de la sustancia, "p.f." punto de fusión o intervalo de fusión, "descomp." descomposición, "T.A." temperatura ambiente, "abs." absoluto (libre de agua), "rae." racémico, "conc." concentrado, "min" minutos, "h" horas, "d" días, "% vol." por ciento por volumen, "% m" por ciento por masa y "M" es un detalle de la concentración en mol/1. Se usó el gel de sílice 60 (0.040 - 0.063 mm) de E. Merck, Darmstadt, como la fase estacionaria para la cromatografía de columna. Las pruebas de cromatografía de película delgada se condujeron con placas cromáticas de HPTLC de gel de sílice 60 F 254 de E. Merck, Darmstadt. Las proporciones de los solventes móviles para las pruebas de cromatografía siempre se dan en volumen/volumen. EJEMPLO No. 1 Paso 1 l-butil-N,N-dimetil-4, 4-bis (3-metil-5- (trifluorometil) -1H- indol-2-il) ciclohexanamina 4-butil-4- (dimetilamino) ciclohexanona (395 mg, 2 mmol, síntesis cf. WO2008009 15 , unidad de cetona Ket-4) junto con 3-metil-5-trifluorometil-lH-indola (398 mg, 2 mmol, síntesis cf. WO2008009415, unidad de indola Ind-7) se disolvió en diclorometano (20 mi). Luego se agregó ácido trifluorometano sulfónico (0.2 mi, 338 mg, 2.25 mmol). Esto se agitó durante 3 d a T.A. Para el desarrollo, la mezcla de reacción se mezcló con NaOH 1 N (10 mi) y se agitó durante 10 min. Después de la separación de fase la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta un volumen bajo, al vacío. Se obtuvieron 741 mg de sólido marrón claro, que se separó por cromatografía [gel de sílice 60 (80 g) ; etil acetato/ metanol (15: 1; 1.5 1) ; (10: 1; 500 mi) ; 1 1; 500 mi) ] . Producción: 103 mg (9%) 13C NMR (101 Hz, CDC13) d. . ppm: 8 .9, 10.1, 14. 0, 23.7, 26.6, 29.6, 29 .9, 37.3, 42.4 , 56. 1, 107.6, 109. 6, 110.6, 110.9, 115.7, 115.8, 116.0, 116. 1, 117.9, 118. 5, 121.0, 121.3, 121.5, 121.6, 121.8, 121. 9, 122.1, 122. 4, 124.1, 124.2, 126.9, 129.6, 129.8, 135. 3, 135.9, 138. 0, 140.5 Paso 2 l-butil-N,N-dimetil- , -bis (3-metil-5- (trifluorometil) -1H- indol-2-il) ciclohexanamina 2-hidroxipropano-l , 2 , 3-tricarboxilato (1:1) (Ejemplo No. 1) l-butil-N,N-dimetil-4, 4-bis (3-metil-5-(trifluorometil) -lH-indol-2-il) ciclohexanamina (100 mg, 0.17 mmol) se disolvió en etanol (10 mi) y se mezcló con ácido cítrico (36 mg, 0.187 mmol) disuelto en etanol caliente (3 mi) . La solución transparente incolora se agitó durante 48 h y luego se concentró hasta un volumen bajo. Después de agregar dietil éter (10 mi), la mezcla se agitó durante 2 h a .A. y el precipitado se aspiró luego. Producción: 68 mg (53%) Punto de fusión: 177-179°C EJEMPLO No. 2 Paso 1 l-butil-4,4-bis (5-fluoro-3-metil-lH-indol-2-il) -N,N- dimetilciclohexanamina 5-fluoro-3-metil indola (596 rag, 4 mmol), junto con 4-butil-4- (dimetilamino) ciclohexanona (788 mg, 4 mmol, síntesis cf. WO2008009 15 , unidad de cetona Ket-4) se disolvió en diclorometano (30 mi) y se mezcló con ácido trifluorometano sulfónico (400 µ?, 4.6 mmol) . La partida se agitó durante 24 h a T.A. Para el desarrollo, la mezcla de reacción se mezcló con NaOH 2 N (30 mi) y se agitó durante 20 min a T.A. Después de la separación de la fase orgánica, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 15 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y luego se concentraron hasta un volumen bajo. El producto crudo obtenido (1.4 g) se purificó por cromatografía de columna [gel de sílice 60 (50 g) ; etil acetato (500 mi)]. Producción: 400 mg (31%), sólido blanco Paso 2 l-butil-4,4-bis(5-fluoro-3-metil-lH-indol-2-il) -N,N- dimetilciclohexanamina ; clorhidrato (1:1) (Ejemplo No. 2) l-butil-4, 4-bis (5-fluoro-3-metil-lH-indol-2-il) - , N-dimetilciclohexanamina (400 mg, 0.84 mmol) se disolvió en etil metil cetona (50 mi) . Luego se agregó Me3SiCl (214 µ?, 1.68 mmol) a gotas a T.A. y se agitó durante 1 h. Se separó un precipitado blanco. El precipitado se aspiró, se lavó con etil metil cetona (2 x 5 mi) y después se secó. Producción: 323 mg (75%), sólido blanco Punto de fusión: 262-304°C 13C NMR (101 MHz, DMSO-D6) 6 ppm: 8.3, 9.1, 13.7, 22.5, 25.4, 26.9, 29.8, 30.2, 37.3, 41.1, 65.9, 102.2, 102.4, 106.3, 106.4, 106.7, 106.8, 108.3, 108.4, 108.6, 108.7, 111.4, 111.5, 111.7, 111.8, 129.4, 129.5, 129.6, 129.7, 131.3, 131.4, 138.6, 139.1, 155.5, 155.6, 157.8, 157.9 EJEMPLO No. 3 Paso 1 l-bencil-N,N-dimetil-4, 4-bis (3- (2- (piridin-4-il) etil) -1H- indol-2-il) ciclohexanamina 3- (2-piridin-4-iloetil) -lH-indola (667 mg, 3 mmol, síntesis cf. WO2008009415, unidad de indola Ind-14), junto con 4-bencil-4- (dimetilamino) ciclohexanona (652 mg, 3 mmol, síntesis cf. WO2008009415, unidad de cetona Ket-3) se disolvió en diclorometano abs. (45 mi) y se mezcló con ácido trifluorometano sulfónico (0.553 mi, 6.3 mmol). La partida se agitó durante 67 h a T.A., y se separó un aceite marrón. Para el desarrollo, la solución de reacción se mezcló con NaOH 1 N (10 mi) y THF (10 mi) . La mezcla se agitó otros 60 min. Después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y luego se concentraron hasta un volumen bajo. El producto crudo obtenido (1.22 g) se purificó por cromatografía de columna [gel de sílice 60 (100 g) ; etil acetato/metanol (10: 1, 1100 mi), etil acetato/metanol (2: 1, 500 mi) etil acetato/metanol (1: 2, 750 mi)]. Producción: 152 mg Punto de fusión: 314-317°C 13C-NMR (101 MHz , DMSO-d6) 8 ppm: 14.0, 26.3, 26.9, 29.4, 30.4, 34.5, 34.9, 37.0, 39.8, 56.9, 108.9, 109.2, 111.2, 111.4, 117.4, 117.5, 118.2, 118.3, 119.9, 120.0, 123.6, 123.7, 125.4, 127.5, 128.3, 128.6, 130.4, 134.3, 134.6, 138.7, 139.2, 142.1, 149.0, 149.1, 150.7 Paso 2 l-bencil-N,N-dimetil-4 , 4-bis (3- (2- (piridin-4-il) etil) -1H- indol-2-il) ciclohexanamina; 2-hidroxipropano-l , 2 , 3-tricarboxilato (2:3) (Ejemplo No. 3) 1-bencil-N, N-dimetil- , 4-bis (3- (2- (piridin-4-il) etil) -lH-indol-2-il) ciclohexanamina (128 mg, 0.182 mmol) y ácido cítrico (36 mg, 0.187 mmol) se disolvieron en metanol (30 mi) . La solución transparente se concentró hasta un volumen bajo al vacío y el residuo se disolvió en etanol (5 mi) . A la solución a T.A. se agregaron lentamente a gotas etil acetato (10 mi) y dietil éter (15 mi) . El citrato se separó como un sólido blanco. La mezcla se agitó durante 1 h a T.A., entonces se filtró y se lavó con dietil éter . Producción: 94 mg (60%), sólido blanco Punto de fusión: 155-165°C EJEMPLO No. 4 N,N-dimetil-4 , -bis (3- (2- (piridin-4-il) etil) -lH-indol-2- il) -1- (tiofen-2-il) ciclohexanamina (Ejemplo No. 4) 3- (2-piridin-4-iloetil) -lH-indola (667 mg, 3 mmol, síntesis cf. WO2008009 15, unidad de indola Ind-14), junto con 4- (dimetilamino) -4- (tiofen-2-il ) ciclohexanona (671 mg, 3 mmol, síntesis cf. WO2008009415, unidad de cetona Ket-12) se disolvió en diclorometano abs. (45 mi) y se mezcló con ácido trifluorometano sulfónico (0.660 mi, 7.43 mmol). La partida se agitó durante 64 h a T.A., y se separó un aceite marrón. Para el desarrollo, la solución de reacción se mezcló con NaOH 1 N (30 mi) y metanol (10 mi) . La mezcla se agitó otros 60 min. Después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y luego se concentraron hasta un volumen bajo. El producto crudo obtenido (1.33 g) se purificó por cromatografía de columna [gel de sílice 60 (100 g) ; etil acetato/metanol 10: 1, (1650 mi), etil acetato/metanol (5: 1, (600 mi) ] . Producción: 99 mg, sólido amarillo Punto de fusión: 277-282°C 13C-NMR (101 MHz , DMSO d6) d ppm: 26.5, 26.6, 31.5, 32.8, 34.8, 34.9, 37.8, 38.9, 58.5, 109.4, 109.5, 111.4, 117.6, 118.4, 120.2, 123.7, 124.7, 126.3, 128.5, 128.6, 134.5, 134.6, 149.06, 149.1, 150.6. EJEMPLO No. 5 2,2'- (4-butil-4- (pirrolidin-l-il) ciclohexan-1 , 1-diil) bis (3- (2- (piridin-4-il)etil) -lH-indola) (Ejemplo No. 5) 3- (2-piridin-4-iloetil) -lH-indola (667 mg, 3 mmol, síntesis cf. WO2008009415, unidad de indola Ind-14), junto con 4-butil-4- (pirrolidin-l-il) ciclohexanona (671 mg, 3 mmol, síntesis cf. WO2008009 15, unidad de cetona Ket-14) se disolvió en diclorometano abs . (45 mi) y se mezcló con ácido trifluorometano sulfónico (0.613 mi, 6.9 mmol). La partida se agitó durante 64 h a T.A., y se separó un aceite marrón. Para el desarrollo, la solución de reacción se mezcló con NaOH 1 N (30 mi) y metanol (10 mi) . La mezcla se agitó otros 60 min. Después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y luego se concentraron hasta un volumen bajo. El producto crudo obtenido (1.35 g) se purificó por cromatografía de columna [gel de sílice 60 (90 g) ; etil acetato/metanol (1:1 (2400 mi) ] . Producción: 48 mg, sólido color beige Punto de fusión: 277-285°C 13C-NMR (101 MHz, CDC13) d ppm: 14.1, 23.7, 24.6, 26.4, 26.6, 26.9, 27.0, 30.8, 31.3, 32.1, 35.4, 35.9, 41.5, 44.1, 54.8, 110.1, 110.9, 111.2, 111.9, 118.1, 118.4, 119.5, 119.8, 121.5, 121.8, 123.7, 129.2, 129.4, 134.1, 134.7, 137.7, 140.4, 149.5, 149.6, 150.9, 151.1. EJEMPLO No. 6 N-metil-l-fenil- , 4-bis (3- (2- (piridin-4-il) etil) -lH-indol- 2-il) ciclohexanamina (Ejemplo No. 6) 3- (2-piridin-4-iloetil) -lH-indola (667 mg, 3 mmol, síntesis cf. WO2008009415, unidad de indola Ind-14), junto con 4- (metilamino) -4-fenilciclohexanona (610 mg, 3 mmol, síntesis cf. WO2008009415, unidad de cetona Ket-15), se disolvió en diclorometano abs . (45 mi) y se mezcló con ácido trifluorometano sulfónico (0.613 mi, 6.9 mmol). La partida se agitó durante 64 h a T.A., y se separó un aceite marrón. Para el desarrollo, la solución de reacción se mezcló con NaOH 1 N (30 mi) y metanol (10 mi) . La mezcla se agitó otros 60 min. Después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SÜ4 y luego se concentraron hasta un volumen bajo. El producto crudo obtenido (1.47 g) se purificó por cromatografía de columna [gel de sílice 60 (90 g) ; etil acetato/metanol 5:1 (1200 mi); etil acetato/metanol 1:1 (1200 mi)]. Producción: 100 mg, sólido amarillo Punto de fusión: 115-120°C 13C-NMR (101 MHz, CDCI3) d ppm: 26.7, 26.8, 26.9, 27.4, 28.8, 31.8, 32.7, 35.5, 35.7, 41.6, 56.8, 110.6, 110.8, 111.06, 111.1, 111.4, 118.2, 118.3, 119.6, 119.7, 121.7, 121.8, 123.7, 124.0, 126.3, 126.7, 127.1, 128.2, 128.3, 128.4, 129.1, 129.3, 134.4, 134.5, 137.6, 139.1, 149.48, 149.53, 150.9, 151.1 EJEMPLO No. 7 Y EJEMPLO No. 8 Paso 1 4- (dimetilamino) -4-fenil-l- (tiofen-2-il) ciclohexanol (diastereómero polar y no polar) 4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexanona (2.17 g, 10 mmol, síntesis cf. WO2008009415, unidad de cetona Ket-10) se proporcionó en THF absoluto (30 mi) y a lo largo de 10 min se mezcló con solución de bromuro de 2-tienilo magnesio (1M en THF, 22.5 mi, 22.5 mmol). La solución de reacción se calentó hasta la ebullición durante 2 h con reflujo. Para el desarrollo, la solución se mezcló cuidadosamente con trozos de hielo y solución saturada de NH4C1 (25 mi) con enfriamiento en baño de hielo, entonces se extrajo con etil acetato (3 x 30 ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml) y solución saturada de NaCl (20 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. Luego los constituyentes volátiles se removieron por completo, al vacio. La separación cromatográfica de la mezcla de la sustancia (3.78 g) sobre gel de sílice 60 (150 g) ocurrió con etil acetato/metanol (1: 1). Producción (diastereómero no polar) : 430 mg (14%), sólido color beige 13C NMR (101 MHz , DMSO-D6) d ppm: 28.7, 35.3, 37.8, 58.2, 69.8, 121.4, 123.2, 126.2, 126.4, 126.6, 127.2, 139.0, 156.4 Producción (diastereómero polar): 980 mg (33%), sólido color beige Punto de fusión: 136-141°C 13C NMR (101 MHz, DMSO-D6) d ppm: 28.3, 36.5, 37.9, 60.4, 69.5, 121.3, 123.3, 126.2, 126.3, 127.5, 127.6, 136.5, 155.8 Paso 2 N,N-dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) -l-fenil-4- (tiofen-2- il) ciclohexanamina (diastereómero no polar) Se proporcionó escatol (430 mg, 3.28 raraol) con exclusión de humedad, junto con 4- (dimetilamino) -4-fenil-1-(tiofen-2-il) ciclohexanol (350 mg, 1.16 mmol, diastereoisómero más polar) en diclorometano seco (40 ml) y se mezcló rápidamente con trimetilsilil éster de ácido trifluorometano sulfónico (0.23 mi, 1.27 mmol) . La partida se agitó durante 24 h a T.A. Para desarrollar la precipitación, el precipitado se separó por medio de un filtro de vidrio fritado y se secó. Esto se mezcló con diclorometano (10 mi) y NaOH 2 N (2 mi) y la suspensión se agitó durante 2.5 días. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 20 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 y luego se concentraron hasta un volumen bajo. Producción (diastereómero no polar) : 110 mg (22%) , sólido amarillo claro Punto de fusión: a partir de 215°C 13C NMR (101 MHz , CDC13) d ppm: 10.1, 28.5, 34.2, 37.2, 42.4, 68.4, 105.8, 110.8, 117.7, 118.2, 119.1, 120.9, 121.9, 123.6, 126.4, 128.9, 129.1, 129.6, 129.7, 129.8, 135.2, 135.5, 152.9. Paso 3 N,N-dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) -l-fenil-4- (tiofen-2- il) ciclohexanaitiina; 2-hidroxipropano-l , 2 , 3-tricarboxilato (1:1) (Ejemplo No. 7, dias ereómero no polar) N,N-dimetil-4- ( 3-metil-lH-indol-2-il) -l-fenil-4-(tiofen-2-il) ciclohexanamina (90 mg, 0.22 mmol, diastereómero no polar) se disolvió en propan-2-ol (20 mi) a la temperatura de ebullición y se mezcló con una solución caliente de ácido cítrico [60 mg, 0.31 mmol, en propan-2-ol (2 mi) ] . Después de la concentración del solvente a 1-2 mi se separó un precipitado. La partida se dejó durante 18 h a 5°C para completar la precipitación, entonces el sólido se separó por medio de un filtro de vidrio fritado y se secó. Producción: 55 mg (41%), sólido vitreo 1H NMR (300 MHz, CDC13) d .ppm: 1.55-1.78 (br s, 2H) , 1.79-1.99 (br s 3H) , 2.05-2.29 (br s, 6H) , 2.3-2.67 (m, 7H), 2.94-3.02 (m, 3H) , 6.57 (s, 1H) , 6.70-7.81 (m, 11H), 10.77 (s, 1H) EJEMPLO No. 8 N,N-dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) -l-fenil-4- (tiofen-2- il) ciclohexanamina (Ejemplo No. 8, diastereómero polar) El licor madre obtenido en el paso 2 después de la separación del precipitado se mezcló con NaOH 2 N (10 mi) y se agitó durante 10 min. La fase orgánica se separó entonces y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (4 x 20 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y luego se concentraron hasta un volumen bajo, y el residuo (670 mg) se purificó por cromatografía [gel de sílice 60 G (10 g) ; etil acetato (100 mi)]. Producción: 252 mg (52%) Punto de fusión: 202-205°C (a partir de metanol) 13C NMR (101 MHz , CDC13) d .ppm: 9.6, 30.2, 33.6, 38.0, 43.4, 60.6*, 106.0*, 110.2, 117.9, 118.9, 121.2, 124.3*, 126.7, 126.8, 127.6*, 127.8*, 130.3, 133.7 * señales de dispersión. EJEMPLO No. 9 Paso 1 4- (dimetilamino) -1 , 4-difenilciclohexanol (diastereómero polar y no polar) Una solución de bromuro de fenil magnesio (20 mi, 1M en THF, 20 mmol) se agregó a lo largo de 10 min a una solución de 4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexanona (2.17 g, 10 mmol, síntesis cf. WO2008009415, unidad de cetona Ket-10) en THF abs . (20 mi). Durante esto, la partida aumentó de temperatura hasta aprox. 40°C. Después de terminada la adición la partida se calentó hasta la ebullición durante 2 h. Después de aprox. 1 h se separó un precipitado. Para el desarrollo, la partida se enfrió con hielo y se mezcló con trozos de hielo (aprox. 2 g) después de que se alcanzaron aprox. los 5°C. Luego se agregó a la mezcla solución saturada de NH4C1 (20 mi) . La fase orgánica se separó, la fase acuosa se extrajo con etil acetato (3 x 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre gS04 y luego se concentraron hasta un volumen bajo. El residuo (3.1 g) que se obtuvo se purificó por cromatografía [gel de sílice 60 G (10 g) ; etil acetato (100 mi), etil acetato/etanol 1:1 (100 mi)].
Producción (diastereoisómero no polar) : 405 mg (13%), sólido incoloro Punto de fusión: 114-115°C (a partir de metanol) 13C NMR (101 MHz, CDC13) d .ppm: 29.2, 34.5, 38.1, 58.7, 72.9, 124.8, 126.4, 126.7. 126.8, 127.4, 128.2, 139.34, 148.9 Producción (diastereoisómero polar) : 881 mg (26%), sólido incoloro Punto de fusión: 123-126°C (a partir de metanol) 13C NMR (101 MHz, CDC13) d .ppm: 28.6, 35.8, 38.2, 61.5, 72.3, 124.5, 126.7, 127.9, 128.0, 128.1, 135.8, 148.5 Paso 2 N,N-dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) -1 , - difenilciclohexanamina (un diastereómero) Se proporcionó escatol (393 mg, 3 mmol) , junto con 4- (dimetilamino) -1, -difenilciclohexanol (590 mg, 2 mmol, diastereómero polar) en diclorometano (40 mi) y se mezcló rápidamente con trimetilsilil éster de ácido trifluorometano sulfónico (0.6 mi, 3.31 mmol). La partida se agitó durante 43 h a T.A. Para el desarrollo, la partida se mezcló con NaOH 2 N (20 mi) y se agitó durante 10 min. La fase orgánica se separó entonces y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 20 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y luego se concentraron hasta un volumen bajo. El residuo que se obtuvo (945 mg) se purificó por cromatografía [gel de sílice 60 G (10 g) ; hexano/etil acetato 1:1 (100 mi]. La mezcla de amina obtenida se disolvió en diclorometano (5 mi) y se mezcló con 2N HC1 (5 mi) . Se obtuvo un precipitado insoluble (136 mg, 15% de producción, punto de fusión: 303-307 °C) que se separó de la mezcla de la fase por filtración. El sólido se mezcló después con diclorometano (10 mi) y NaOH 2 N (10 mi) y se agitó. Después de 17 h el sistema transparente de dos fases que se obtuvo se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 20 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre gS04 y luego se concentraron hasta un volumen bajo. Producción: 114 mg (14%) Punto de fusión: 193-207°C Paso 3 N,N-dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) -1,4- difenilciclohexanamina; 2-hidroxipropano-l ,2 , 3-tricarboxilato (1:1) (Ejemplo No. 9, un diastereómero) N,N-dimetil-4- ( 3-metil-lH-indol-2-il ) -1, 4-difenilciclohexanamina (120 mg, 0.29 mmol) se calentó en 2-propanol (10 mi) a la temperatura de ebullición y se mezcló con una solución caliente de ácido cítrico [70 mg, 0.36 mmol, en 2-propanol (2 mi) ] . Después de la concentración del solvente a aprox. 5 mi se separó un precipitado. La partida se dejó durante 18 h a 5°C para completar la precipitación, entonces el sólido se apartó mediante un filtro de vidrio fritado y se secó. Producción: 77 mg (44%), sólido vitreo 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) d .ppm: 10.0, 29.1*, 31.0, 32.4*, 37.3, 43.8*, 71.4, 105.5, 110.6, 117.4*, 118.1*, 120.5*, 125.3*, 125.9, 128.1*, 128.6, 129.0*, 129.7, 135.1, 147.3*, 171.1, 176.2* * señales de dispersión. Ejemplo No. 10 Paso 1 N,N-d.imet l-4 , 4-bis (3-metilbenzof ran-2-il) -1- fenilciclohexanamina 3-metilbenzofurano (354 mg, 3 mmol) , junto con 4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexanona (651 mg, 3 mmol, síntesis cf. WO2008009415, unidad de cetona Ket-10) se disolvió en diclorometano (25 mi) y se mezcló con ácido trifluorometano sulfónico (0.3 mi, 3.4 mmol). La partida se agitó durante 20 h a T.A. Para el desarrollo, la mezcla de reacción se mezcló con NaOH 2 N (10 mi). La mezcla se agitó otros 20 min. Después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y luego se concentraron hasta un volumen bajo. El producto crudo (950 mg) que se obtuvo se purificó por cromatografía de columna (solvente móvil: EtOAc) y luego se recristalizó a partir de etanol (60 mi). Producción: 182 mg Punto de fusión: 164-166°C Paso 2 N,N-dimetil-4, 4-bis (3-metilbenzofuran-2-il) -1- fenilciclohexanamina; 2-hidroxipropano-l ,2 , 3-tricarboxilato (1:1) (Ejemplo No. 10) N, -dimetil- , 4-bis ( 3-metilbenzofuran-2-il ) -1-fenilciclohexanamina (410 mg, 0.88 mmol) se disolvió en etanol (70 mi) a la temperatura de ebullición y se mezcló con ácido cítrico (300 mg, 1.6 mmol) disuelto en etanol caliente (10 mi) . La solución se concentró hasta aprox. 10 mi y se mantuvo durante 3 h a 5°C. Los cristales obtenidos se apartaron por medio de un filtro de vidrio fritado. Producción: 349 (60%) Punto de fusión: 161-164°C 13C NMR (101 MHz, DMSO-D6) 6ppm: 7,4, 8.2, 28.6*, 29.9*, 37.3, 42.4, 43.6*, 71.7, 110.0, 110.6, 110.8, 111.4 119.0, 119.2, 122.3, 122.4, 123.9, 124.1, 128.5*, 130.2, 130.5, 152.0, 152.4, 171.2, 175.8 *señales de dispersión. EJEMPLO No. 11 N,N-dimetil-4, 4-bis (3-metil-lH-indol-2-il) -1- fenilciclohexanamina; 2-hidroxipropano-l ,2 , 3-tricarboxilato (1:1) (Ejemplo No. 11) 3-metil indola (262 mg, 2 mmol) , junto con 4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexanona (434 mg, 2 mmol, síntesis cf. WO2008009415, unidad de cetona Ket-10) se disolvió en diclorometano (20 mi) y se mezcló con trimetilsilil éster de ácido trifluorometano sulfónico (0.44 mi, 2.45 mmol). La partida se agitó durante 20 h a T.A. Para el desarrollo, la mezcla de reacción se mezcló con NaOH 2 N (10 mi). Después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 20 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y luego se concentraron hasta un volumen bajo. El producto crudo (638 mg) que se obtuvo se purificó por cromatografía de columna (solvente móvil: EtOAc) . El sólido (200 mg) que se obtuvo se disolvió en etanol (3 mi) y se mezcló con ácido cítrico (48 mg, 0.25 mmol). La solución se dejó durante 3 días a T.A. El sólido se apartó por medio de un filtro de vidrio fritado. Producción: 79 mg (14%) Punto de fusión: desde 168°C 1H N R (400 MHz, D SO-D6) 6..ppm: 1.78 (s, 3H) , 1.93-2.15 (m, 6H) , 2.26 (s, 6H) , 2, 45-2.70 (m, 6H) 2.83-2.95 (m, 2H) , 4.14-4.67 (br s, 1H) , 6.82-6.88 (m, 1 H) , 6.89-6.99 (m, 2H) , 7.02-7.08 (m, 1H) , 7.21-7.28 (m, 2H) , 7.37-7.43 (m, 2H) , 7.43-7.48 (m, 1H) , 7.48-7.56 (m, 2H) , 7.60-7.70 (m, 2H),10.30 (s, 1H) , 10.82 (s, 1H) EJEMPLO No. 12 Paso 1 l-butil-N,N-dimetil-4 , 4-bis (3- (2- (piridin-4-il) etil) -1H- indol-2-il) ciclohexanamina 3- (2-piridin-4-iloetil) -lH-indola (667 mg, 3 mmol, síntesis cf. WO2008009415, unidad de indola Ind-14), junto con 4-butil-4- (dimetilamino) ciclohexanona (592 mg, 3 mmol, síntesis cf. WO2008009415, unidad de cetona Ket-4) se disolvió en diclorometano (45 mi) y se mezcló con ácido trifluorometano sulfónico (0.553 mi, 6.3 mmol). La partida se agitó durante 67 h a T.A., y se separó un aceite marrón. Para el desarrollo, la solución de reacción se mezcló con NaOH 1 N (10 mi) y THF (10 mi) . La mezcla se agitó otros 60 min. Después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y luego se concentraron hasta un volumen bajo. El producto crudo obtenido (1.24 g) se purificó por cromatografía de columna [gel de sílice 60 (100 g) ; etil acetato/metanol (10: 1, 1200 mi), etil acetato/metanol (5: 1, 600 mi) etil acetato/metanol (2: 1, 700 mi), etil acetato/metanol (1: 2, 750 mi), metanol (800 mi)].
Producción: 121 mg Punto de fusión: 274-282°C 13C-NMR (101 MHz, CDC13) d ppm: 14.0, 23.1, 26.0, 26.5, 26.8, 28.9, 30.7, 34.7, 35.0, 37.2, 55.5, 109.1, 109.6, 111.4, 111.5, 117.5, 117.6, 118.3, 118.4, 120.1, 123.7, 128.6, 134.5, 134.8, 139.6, 141.4, 149.1, 150.7 Paso 2 l-butil-N,N-dimetil-4 , 4-bis (3- (2- (piridin-4-il) etil) -1H- indol-2-il) ciclohexanamina; 2-hidroxipropano-l, 2, 3-tricarboxilato (1:1) (Ejemplo No. 12) l-butil-N,N-dimetil-4, 4-bis (3- (2- (piridin-4-il) etil) -lH-indol-2-il) ciclohexanamina (96 mg, 0.154 mmol) y ácido cítrico (31 mg, 0.161 mmol) se disolvieron en metanol (4 mi) . Etil acetato (4 mi) y dietil éter (16 mi) se agregaron lentamente a gotas a la solución transparente a T.A. Se separó un polvo blanco. La mezcla se agitó durante 2 h a T.A., entonces se filtró y se lavó con dietil éter. Producción: 100 mg (80%), sólido blanco Punto de fusión: 134-142°C EJEMPLO No. 13 Paso 1 Dimetil 2 ,21 - (2 ,21 - (4-butil-4- (dimetilamino) ciclohexan-1 , 1- diil)bis (lff-indol-3,2-diil) ) diacetato (Ejemplo No. 13) 3-indolilo metil acetato (950 mg, 5.02 mmol), junto con 4-butil-4- (dimetilamino) -ciclohexanona (395 mg, 2.00 ramol) se disolvió en diclorometano abs. (20 mi) y se mezcló con ácido trifluorometano sulfónico (0.230 mi, 2.62 mmol) . La partida se agitó durante 111 h a 23°C. Para el desarrollo, la solución de reacción se mezcló con NaOH 1 N (10 mi) . La mezcla se agitó durante 5 min. Después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SC>4 y luego se concentraron hasta un volumen bajo. El producto crudo obtenido (aceite marrón, 1.55 g) se purificó por cromatografía de columna [gel de sílice 60 (70 g) ; etil acetato (600 mi), etil acetato/metanol (4:1 (1000 mi)] . El compuesto de bisindola deseado se obtuvo como un sólido blanco (149 mg, 13%, p.f. 117-121°C) . Ejemplo No. 13: 13C NMR (101 MHz, CDC13) d ppm: 14.1, 23.8, 26.5, 29.7, 30.2, 30.9, 31.2, 31.4, 37.3, 44.3, 52.3, 52.4, 55.9, 101.4, 103.0, 110.8, 110.9, 117.7, 117.8, 118.9, 119.1, 121.6, 121.8, 129.0, 129.2, 135.1, 135.5, 139.5, 141.6, 174.8, 174.9 Olefina 4: 13C NMR (101 MHz, CDC13) d ppm: 14.2, 23.6, 25.6, 26.8, 28.5, 30.5, 32.2, 38.0, 51.9, 55.9, 104.3, 110.5, 118.7, 119.8, 122.0, 127.6, 128.4, 134.9, 137.4, 172.7 EJEMPLO No. 14 Paso 1 2 , 2 ' - (2 , 2 ' - (4-butil-4- (dimetilamino) ciclohexan-1 , 1- diil)bis (lH-indol-3, 2-diil) ) dietanol (Ejemplo No. 14) 2, 2 ' - (2, 2 ' - (4-butil-4- (dimetilamino) ciclohexan- 1, 1-diil) bis (lfí-indol-3, 2-diil) ) diacetato de dimetilo (100 mg, 0.1791 mmol) se agregó a una suspensión de hidruro de litio aluminio (75 mg, 1.97 mmol) en tetrahidrofurano abs. (10 mi) en argón. La partida se agitó durante 30 min a 23 °C. Se agregó con enfriamiento solución 1 N de hidróxido de sodio (20 mi) y se agitó durante 5 min a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con dietil éter (3 x 15 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, se filtraron y los constituyentes volátiles se removieron por completo al vacio. Entonces se obtuvo el producto como un sólido blanco (punto de fusión 174-178°C) con una producción de 76 mg (90%). Ejemplo No. 14: 13C-NMR (101 MHz, CD30D) d ppm: 14.4, 24.7, 27.5, 29.3, 29.5, 30.1, 32.1, 32.8, 37.9, 42.9, 58.2, 63.0, 63.1, 108.3, 108.5, 111.88, 111.94, 118.77, 118.80, 119.6, 119.7, 121.7, 121.8, 130.92, 130.94, 136.37, 136.41, 141.0, 141.4 EJEMPLO NO.15 y EJEMPLO No. 16 Paso 1 l-butil-N,N-dimetil-4- (3- (2-piridin-4-il) etil) -lH-indol-2- il) ciclohex-3-enamina 3- [ (2-piridin-4-il) etil] -lH-indol (1.38 g, 6.21 mmol), junto con 4-butil-4- (dimetilamino) ciclohexanona (1.23 g, 6.23 mmol) se mezcló con HBr/ácido acético glacial (33 % HBr, 6 mi) y se agitó durante 2 h a 23 °C. La mezcla se diluyó después con diclorometano (100 mi) . Se agregó solución 5 N de hidróxido de sodio (50 mi) con enfriamiento. La partida se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. Después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 20 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y luego se concentraron hasta un volumen bajo. El producto crudo obtenido (2.53 g, sólido marrón) se purificó por cromatografía [gel de sílice 60 (110 g) ; etil acetato/metanol (5:1 (1200 mi), metanol (1200 mi)]. Se obtuvieron 1.53 g (61%) del compuesto meta (punto de fusión: 146-150°C). 13C-NMR (101 MHz, CDC13) d ppm: 14.2, 23.7, 25.6, 26.0, 26.9, 28.5, 30.5, 32.3, 36.4, 38.0, 55.9, 110.4, 110.6, 118.3, 119.4, 121.8, 124.4, 126.5, 128.7, 129.2, 135.1, 136.3, 149.5, 151.2 Paso 2 l-butil-N,N-dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) -4- (3- (2- piridin-4-il) etil) -lH-indol-2-il) ciclohexilamina (Ejemplo No. 15, más diastereoisómero no polar y Ejemplo No. 16, diastereoisómero más polar) 3-metil-lH-indola (400 mg, 3.05 mmol) , junto con l-butil-N,N-dimetil-4- (3- (2-piridin-4-il) etil) -lH-indol-2-il) ciclohex-3-enamina (605 mg, 1.51 mmol) se disolvió en diclorometano abs. (20 mi) y se mezcló con ácido trifluorometano sulfónico (0.32 mi, 3.64 mmol). La partida se agitó durante 112 h a 23°C. Para el desarrollo, la solución de reacción se mezcló con NaOH 1 N (20 mi) . La mezcla se agitó durante 5 min. Después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 15 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre a2S04 y luego se concentraron hasta un volumen bajo. El producto crudo obtenido (aceite marrón, 1.12 g) se purificó por cromatografía de columna [gel de sílice 60 (60 g) ; etil acetato/metanol (5:1 (1200 mi)]. El diastereoisómero más no polar (136 mg, 17%, p.f. 193-198°C) y el diastereoisómero más polar (46 mg, 6%, p.f. 162-167°C) se obtuvieron como sólidos blancos. Ejemplo No. 15: (diastereoisómero más no polar): 13C-NMR (101 MHz , CDC13) d ppm: 10.4, 14.1, 23.7, 26.2, 26.6, 29.9, 30.5, 31.6, 36.0, 37.4, 42.3, 56.0, 108.7, 109.9, 110.8, 118.0, 118.3, 118.2, 119.4, 121.3, 121.7, 123.8, 129.5, 130.2, 134,0. 134.6, 136.3, 140.1, 149.4, 151.4 Ejemplo No. 16: (diastereoisómero más polar): 13C- NMR (101 MHz, CDC13) d ppm: 9.3, 14.1, 23.7, 26.5, 27.0, 29.6, 30.7, 31.6, 35.4, 37.4, 41.7, 56.1, 107.0, 110.6, 111.0, 111.5, 118.0, 118.3, 119.2, 119.5, 121.3, 121.6, 123.7, 129.3, 130.4, 134.0, 134.5, 137.9, 138.8, 149.5, 151.0 EJEMPLO No. 17 Paso 1 2- [2- (lH-indol-3-il) -etil] -1 ,2 ,3, 4-tetrahidroisoquinolina Una solución de 3- (2-bromo-etil) -lfí-indola (4.48 g, 20 mmol) e isoquinolina (5.33 g, 40 mmol) en dioxano abs. (50 mL) se agitó durante 6 h a 80°C. El solvente se removió luego al vacio, el residuo se mezcló con CHCI3 (100 mL) y se lavó dos veces con agua. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 concentrado hasta un volumen bajo al vacio, y el residuo restante se purificó mediante cromatografía instantánea con CHCl3/MeOH (50:1). Producción: 4.78 g (86%), sólido blanco 1H-NMR (D SO-de) : 2.76 (6 H, m) ; 2.95 (2 H, m) ; 3.66 (2 H, s); 7.06 (6 H, m) ; 7.18 (1 H, s) ; 7.34 (1 H, d) ; 7.56 (1 H, d) ; 10.77 (1 H, s) . Paso 2 l-butil- , 4-bis- (3- (2- (3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2- il) etil) -lH-indol-2-il) -?,?-dimetilciclohexilamina 2- [2- (lH-indol-3-il) -etil] -1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (850 mg, 3.07 mmol), junto con 4- butil-4- (dimetilamino) ciclohexanona (300 mg, 1.52 mmol) se disolvió en diclorometano abs . (10 mi) y se mezcló con ácido trifluorometano sulfónico (0.230 mi, 2.62 mmol). La partida se agitó durante 6 d a 23°C. Para el desarrollo, la solución de reacción se mezcló con NaOH 1 N (10 mi) . La mezcla se agitó durante 5 min. Después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre a2S04 y luego se concentraron hasta un volumen bajo. El producto crudo obtenido (aceite marrón, 1.24 g) se purificó por cromatografía de columna [gel de sílice 60 (60 g) ; etil acetato (240 mi) ] . El compuesto de bisindola deseado se obtuvo como sólido blancuzco (89 mg, 8%), que de acuerdo con el espectro de NMR contenía impurezas. Compuesto de bisindola: 13C NMR (101 Hz, CDC13) d ppm: 14.1, 22.6, 22.8, 23.8, 26.5, 28.4, 28.7, 29.5, 30.7, 31.6, 37.5, 43.1, 50.8, 51.0, 56.1, 57.0, 58.9, 59.4, 108.6, 110.0, 110.5, 110.6, 117.6, 117.8, 118.4, 118.6, 121.0, 121.2, 125.6, 125.8, 126.8, 128.9, 129.2, 129.3, 134.3, 134.6, 134.8, 135.0, 135.4, 138.3, 140.3 Paso 3 l-butil-4 , 4-bis- (3- (2- (3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2- 11) etil) -lH-indol-2-il) -W,N-dimetilciclohexilamina clorhidrato (Ejemplo No. 17) l-butil-4, 4-bis- (3- (2- (3, 4-dihidro-ltf-isoquinolin -2-il) etil) -líí-indol-2-il) -N, W-dimetilciclohexilamina (57 mg, 0.079 mmol) se disolvió en etil metil cetona (2 ml) . La solución se mezcló con clorotrimetil silano (50 µ?, 0.391 mmol) a T.A. La mezcla de reacción transparente de inmediato se volvió turbia. La mezcla se agitó durante 30 min a 23°C. El precipitado blanco se aspiró. El sólido se lavó con etil metil cetona (3 x 0.5 ml) y después se secó. El clorhidrato (48 mg, aprox. 80%) se obtuvo como sólido color beige claro. Ejemplo No. 18 Paso 1 4-dimetilamino-l- (4-ntetoxifenil) -4-fenilciclohexanol (diastereoisómero no polar y diastereoisómero polar) 4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexanona (4.34 g, 20 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano absoluto (60 ml) con exclusión de oxigeno, mezclado con solución de bromuro de 4-metoxi fenil magnesio (90 ml, 45 mmol, 0.5 N) con enfriamiento en hielo y se hirvió durante 2 h con reflujo. Para el desarrollo, la partida se mezcló con solución saturada de NH4C1 (50 ml) con enfriamiento en hielo y se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. La fase acuosa se apartó y se extrajo con etil acetato (3 x 25 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y luego se concentraron hasta un volumen bajo. Se aisló un producto crudo que se purificó por cromatografía [gel de sílice 60 (50 g) ; etil acetato (1000 mi), metanol (1000 mi)]. Se obtuvieron 2.016 g (31%, p.f. 174-175°C) del producto más no polar y 2.51 g (39%, p.f. 149-151°C) del producto más polar. Ambos pudieron recristalizarse a partir de etil acetato . Diastereoisómero más no polar: 13C-NMR (101 Hz, DMSO-D6) d ppm: 28.7, 34.2, 37.8, 54.9, 58.0, 70.5, 113.0, 125.8, 126.1, 126.6, 127.2, 139.4, 142.7, 157.5 Diastereoisómero más polar: 13C-NMR (101 MHz, DMSO-D6) d ppm: 28.1, 35.5, 37.9, 54.9, 60.7, 70.2, 113.0, 125.5, 126.1, 127.5, 127.8, 136.6, 142.1, 157.5 Paso 2 4- (4-metoxifenil) -N,N-dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) -1- fenilciclohexilamina (Ejemplo No. 18, mezcla de dos diastereoisómeros) 3-metil-lH-indol (393 mg, 3 mmol) y el 4-dimetilamino-1- (4-metoxifenil) -4-fenilciclohexanol más no polar (651 mg, 2 mmol) se disolvieron en diclorometano absoluto (50 mi) con exclusión de oxigeno, mezclado con trimetilsilil áster de ácido trifluorometano sulfónico (581 µ?, 3 mmol) y se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Para el desarrollo, la partida se mezcló con NaOH 5 N (50 mi) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La fase acuosa se separó y se extrajo con diclorometano (3 x 25 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y luego se concentraron hasta un volumen bajo. Se aisló un producto crudo que se separó por cromatografía [gel de sílice 60 (50 g) ; etil acetato (1000 mi)]. El producto se obtuvo como un sólido blanco con una producción de 600 mg (68 %) y un punto de fusión de 90-95°C. Esto correspondió a una mezcla de dos diastereoisómeros (aprox. 1:1), que no pudieron separarse debido al valor idéntico de Rt. Ejemplo No. 18: mezcla de diastereoisómeros: 13C-NMR (101 MHz, DMS0-D6) d ppm: 9.9, 30.1, 31.3, 32.2, 37.7, 43.4, 54.8, 104.7, 110.5, 110.6, 113.4, 113.4, 117.0, 117.1, 117.8, 117.9, 120.0, 120.1, 126.2, 126.4, 126.8, 127.0, 127.3, 127.5, 127.6, 128.2, 129.5, 129.7, 134.6, 134.7, 139.2, 157.0, 157.1 Ejemplo No. 19 Paso 1 l-butil-N,N-dimetil-4 , -bis- (3-metil-lH-indol-2- il) ciclohexilamina (Ejemplo No. 19) 3-metil-lH-indol (4 g, 30.492 mmol) , junto con 4-butil-4- (dimetilamino) -ciclohexanona (2 g, 10.14 mmol) se disolvió en diclorometano abs. (40 mi) y se mezcló con ácido trifluorometano sulfónico (1.4 mi, 14.93 mmol). La partida se agitó durante 6 d a 24°C. Para el desarrollo, la solución de reacción se mezcló con NaOH 1 N (25 mi) . La mezcla se agitó durante 25 min. Después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 20 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre a2S04 y luego se concentraron hasta un volumen bajo. El producto crudo obtenido (aceite marrón, 6.75 g) se purificó por cromatografía de columna [gel de sílice 60 (70 g) ; etil acetato/metanol 5:1 (1200 mi), etil acetato/metanol 2:1 (1200 mi)]. El compuesto de bisindola deseado se obtuvo como sólido amarillo claro (2016 mg, 45%, p.f.: 192-195°C) . Ejemplo No. 19: 13C NMR (101 MHz, CDC13) d ppm: 9.4, 10.3, 14.1, 23.8, 26.6, 29.8, 29.9, 31.7, 37.3, 42.7, 56.0, 106.3, 108.3, 110.4, 110.6, 117.9, 118.2, 118.9, 119.2, 121.1, 121.5, 130.3, 130.6, 133.7, 134.4, 136.5, 138.8 EJEMPLO No. 20 Paso 1 2- [2- (lH-indol-3-il) etil] indan-1 , 3-diona Se disolvió triptamina (3.09 g; 19 mmol) en toluol (300 mi) . Luego se agregó anhídrido itálico (3 g; 20.2 mmol). La solución amarilla de la reacción se hirvió con reflujo durante 7 h (separador de agua) . El curso de la reacción se controló por DC. Para el desarrollo, el toluol se destiló por completo. El sólido amarillo restante se recristalizó a partir de ciclohexano/cloroformo (1: 1). Se obtuvieron 4.796 g (90%) del producto. Paso 2 2- (2- (2- (4-butil-4-dimetilaminociclohex-l-enilo) -lH-indol- 3-il) -etil) isoindol-1 , 3-diona 2- [2- (lH-indol-3-il) etil] indan-1, 3-diona (4.40 g, 15.16 mmol), junto con 4-butil-4- (dimetilamino) -ciclohexanona (2.50 g, 12.67 mmol) , se mezcló con HBr/ácido acético glacial (33 % HBr, 15 mi) y se agitó durante 5 h a 2 °C. La mezcla se diluyó después con diclorometano (50 mi) . Se agregó solución 5 N de hidróxido de sodio (100 mi) con enfriamiento. La partida se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. Después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 y luego se concentraron hasta un volumen bajo. El producto crudo obtenido (5.81 g, aceite marrón) se purificó por cromatografía [gel de sílice 60 (110 g) ; etil acetato/metanol (2: 1, (1200 mi)]. Se obtuvieron 1.98 g (33%) del compuesto meta (punto de fusión: 125-130°C) . 13C N R (101 MHz, CDC13) d ppm: 14.2, 23.6, 24.3, 25.6, 26.6, 28.5, 30.5, 32.3, 38.1, 38.5, 56.0, 107.8, 110.4, 118.5, 119.6, 121.9, 123.1, 126.8, 128.8, 129.1, 132.3, 133.8, 134.93, 136.5, 168.2 Paso 3 2- (2- (2- (4-butil-4-dimetilamino-l- (3-metil-lH-indol-2- il) ciclohexil) -lH-indol-3-il) etil) isoindolin-1 , 3-diona (Ejemplo No. 20, mezcla de dos diastereómeros) 3-metil-lH-indola (1.0 g, 7.62 mmol), junto con 2- (2- (2- ( -butil-4-dimetilamino-ciclohex-l-enilo) -ltf-indol- 3-il) -etil) isoindol-1, 3-diona (1.20 g, 2.56 mmol) se disolvió en diclorometano abs. (15 mi) y se mezcló con ácido trifluorometano sulfónico (0.3 mi, 3.41 mmol). La partida se agitó durante 6 d a 24 °C. Para el desarrollo, la solución de reacción se mezcló con NaOH 1 N (20 mi) . La mezcla se agitó durante 10 min. Después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 15 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y luego se concentraron hasta un volumen bajo. El producto crudo obtenido (aceite marrón, 2.3 g) se purificó por cromatografía de columna [gel de sílice 60 (100 g) ; etil acetato/metanol 5:1 (600 mi), etil acetato/metanol 2:1 (1200 mi)]. El compuesto de bisindola deseado se obtuvo como sólido amarillo claro (505 mg, 33%, p.f.: no determinable) . De acuerdo con el espectro de NMR era una mezcla de los dos diastereoisómeros posibles en una proporción de aprox. 30: 70. Ejemplo No. 20: 13C NMR (101 MHz, CDC13) d ppm: 9.6, 10.2, 14.1, 23.8, 24.7, 26.5, 26.6, 29.7, 30.5, 31.6, 31.8, 37.4, 38.3, 38.7, 42.3, 42.7, 56.1, 106.5, 107.4, 108.1, 109.2, 110.6, 110.72, 110.75, 110.9, 117.8, 118.1, 118.2, 118.3, 118.8, 119.0, 119.4, 119.6, 121.0, 121.30, 121.32, 121.7, 123.1, 129.7, 129.8, 130.3 130.4, 132.16, 132.22, 133.8, 134.0, 134.4 134.5, 137.8, 138.7, 140.7, 168.4 Ejemplo No. 21 Paso 1 1- (benzo [d] [1,3] dioxol-5-il) -4- (dimetilamino) -4- fenilciclohexanol (diastereoisómero más polar) 4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexanona (4.34 g, 20 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano absoluto (60 mi) con exclusión de oxigeno, mezclado con solución de bromuro de 3, - (metilenodioxi) fenil magnesio (45 mi, 45 mmol, 1N) con enfriamiento en hielo y se hirvió a reflujo por 3 h. Para el desarrollo, la partida se mezcló con solución saturada de NH4C1 (50 mi) con enfriamiento en hielo y se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. La fase acuosa se separó y se extrajo con etil acetato (3 x 25 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y luego se concentraron hasta un volumen bajo. Se aisló un producto crudo que se purificó por cromatografía [gel de sílice 60 (50 g) ; etil acetato (1000 mi), metanol (1000 mi)]. Se obtuvieron 2.0 g (29%, p 104-107°C) del producto más polar. Sólo se encontraron rastros del producto más no polar. Diastereoisómero más polar: 13C-NMR (101 MHz, DMS0-D6) d ppm: 28.1, 35.6, 37.7, 60.7, 70.5, 100.5, 105.5, 107.3, 117.2, 126.2, 126.7, 127.4, 127.5, 127.7, 127.8, 136.5, 138.2, 144.5, 145.2, 146.7 Paso 2 4-(benzo[d] [l,3]dioxol-5-il) -N,N-dimetil-4- (3-metil-lH- indol-2-il) -1-fenilciclohexilamina (Ejemplo No. 21, uno de los dos diastereoisómeros posibles) 3-metil-lH-indola (393 mg, 3 mmol) y el 1- (benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) -4- (dimetilamino) -4-fenilciclo-hexanol más polar (679 mg, 2 mmol) se disolvieron en diclorometano absoluto (50 mi) con exclusión de oxigeno, mezclado con trimetilsilil éster de ácido trifluorometano sulfónico (581 µ?, 3 mmol) y se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Para el desarrollo, la partida se mezcló con NaOH 5 N (50 mi) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La fase acuosa se separó y se extrajo con diclorometano (3 x 25 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y luego se concentraron hasta un volumen bajo. Se aisló un producto crudo que se purificó por cromatografía [gel de silice 60 (50 g) ; etil acetato (1000 mi) ] . El producto se obtuvo como un sólido blanco con una producción de 545 mg (60 %) y un punto de fusión de 235-238°C. Esto correspondió a uno de dos diastereoisómeros posibles. Ejemplo No. 21: 13C-NMR (101 Hz , DMSO-D6) d ppm: 9.9, 30.3, 32.0, 38.0, 44.5, 60.4, 100.9, 106.6, 108.0, 110.1, 117.8, 118.9, 120.2, 121.1, 126.6, 127.3, 127.7, 130.3, 133.9, 137.4, 139.0, 145.8, 147.9 EJEMPLO No. 22 Paso 1 3- (lH-indol-3-il)metil propionato Se disolvió ácido 3-indolpropiónico (3.78 g, 20 mmol) en metanol (50 ml) , en argón. A esta solución se agregó muy lentamente cloruro de tionilo (4.7 g, 2.9 ml, 40 mmol), a gotas. Durante esto, la temperatura se elevó hasta 35°C. La mezcla se calentó después al reflujo durante 7 h y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La conversión completa se hizo evidente en el DC. La LC/MS muestra ligeros residuos de un subproducto. La partida se concentró hasta un volumen bajo, bajo la campana de escape y se destiló conjuntamente con metanol. El residuo fue un aceite marrón, que se usó después para el siguiente paso de reacción. Paso 2 Dimetil 3 , 3 ' - (2- (4-butil-4- (dimetilamino) ciclo exan-1 , 1- diil)bis(lH-indol-2,3-diil)dipropanato (Ejemplo No. 22) 4-butil-4- (dimetilamino) ciclohexanona (395 mg, 2 mmol) y 3- ( lJ¥-Indol-3-il) metil propionato (1.02 g, 5 mmol) se disolvieron en diclorometano (20 ml) en argón. Después de agregar ácido trifluorometano sulfónico (115 µ?, 1.3 mmol) la partida se agitó durante 4 días a temperatura ambiente. La reacción procedió bajo control de LC/MS y DC. Para el desarrollo, la partida se alcalinizó con solución saturada de carbonato ácido de sodio (35 ml) y se agitó durante 20 min. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 20 mi) . Las fases orgánicas se secaron y concentraron hasta un volumen bajo. Se obtuvo un sólido marrón (1.51 g) , gue se purificó por cromatografía [gel de sílice 50 (50 g) ; etil acetato/metanol 4:1 (1000 mi), etil acetato/metanol 1:1 (500 mi), metanol (1000 mi)]. El producto se obtuvo con una producción de 8% (92 mg) . Este pudo purificarse mediante recristalización a partir de etil acetato y ciclohexano (8 mi) . Ejemplo No. 22: producción: 42 mg, punto de fusión 199-206°C. 13C-N R (101 MHz, CDC13) d ppm: 13.7, 19.5, 21.2, 23.2, 25.9, 28.5, 30.7, 31.8, 34.5, 35, 37.2, 42.4, 51.4, 51.6, 111.3, 111.5, 118.1, 118.1, 119.1, 119.5, 121.8, 122.1, 128.7, 128.9, 135.1, 173.5, 173.8 EJEMPLO No. 23 Paso 1 2- (2- (2- (4-butil-4- (dime'tilamino) ciclohex-1-enilo) -1H- indol-3-il) -etil) isoindolin-1 , 3-diona 2- [2- (ltf-indol-3-il) etil] indan-1, 3-diona (4.40 g, 15.16 mmol) , junto con 4-butil-4- (dimetilamino) ciclohexanona (2.50 g, 12.67 mmol) se mezcló con HBr/ácido acético glacial (33 % HBr, 15 mi) y se agitó durante 5 h a 24 °C. La mezcla se diluyó después con diclorometano (50 mi) . Se agregó solución 5 N de hidróxido de sodio (100 mi) con enfriamiento. La partida se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. Después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 20 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y luego se concentraron hasta un volumen bajo. El producto crudo obtenido (5.81 g, aceite marrón) se purificó por cromatografía [gel de sílice 60 (110 g) ; etil acetato/metanol (2:1 (1200 mi)]. Se obtuvieron 1.98 g (33%) del compuesto meta (punto de fusión: 125-130°C). 13C NMR (101 MHz, CDC13) d ppm: 14.2, 23.6, 24.3, 25.6, 26.6, 28.5, 30.5, 32.3, 38.1, 38.5, 56.0, 107.8, 110.4, 118.5, 119.6, 121.9, 123.1, 126.8, 128.8, 129.1, 132.3, 133.8, 134.93, 136.5, 168.2 Paso 2 2- (2- (2- (4-butil-4- (dimet lamino) -1- (3-metil-lH-indol-2- il) ciclohexil) -lH-indol-3-il) etil) isoindolin-1 , 3-diona 3-metil-lH-indola (1.0 g, 7.62 mmol), junto con 2- (2- (2- (4-butil-4- (dimetilamino) ciclohex-l-enilo) -1H-indol-3-il) -etil) isoindolin-1, 3-diona (1.20 g, 2.56 mmol) se disolvió en diclorometano abs. (15 mi) y se mezcló con ácido trifluorometano sulfónico (0.3 mi, 3.41 mmol). La partida se agitó durante 6 d a 24 °C. Para el desarrollo, la solución de reacción se mezcló con NaOH 1 N (20 mi) . La mezcla se agitó durante 10 min. Después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 15 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y luego se concentraron hasta un volumen bajo. El producto crudo obtenido (aceite marrón, 2.3 g) se purificó por cromatografía de columna [gel de sílice 60 (100 g) ; etil acetato/metanol 5:1 (600 mi), etil acetato/metanol 2:1 (1200 mi)]. El compuesto de bisindola deseado se obtuvo como sólido amarillo claro (505 mg, 33%) . De acuerdo con el espectro de NMR era una mezcla de los dos diastereoisomeros posibles en una proporción de aprox. 30:70. 13C NMR (101 MHz, CDC13) d ppm: 9.6, 10.2, 14.1, 23.8, 24.7, 26.5, 26.6, 29.7, 30.5, 31.6, 31.8, 37.4, 38.3, 38.7, 42.3, 42.7, 56.1, 106.5, 107.4, 108.1, 109.2, 110.6, 110.72, 110.75, 110.9, 117.8, 118.1, 118.2, 118.3, 118.8, 119.0, 119.4, 119.6, 121.0, 121.30, 121.32, 121.7, 123.1, 129.7, 129.8, 130.3 130.4, 132.16, 132.22, 133.8, 134.0, 134.4 134.5, 137.8, 138.7, 140.7, 168.4 Paso 3 4- (3- (2-aminoetil) -lfl-indol-2-il) -l-butil-N,N-dimetil-4- (3-metil-lfí-indol-2-il) ciclohexilamina (Ejemplo No. 23, mezcla de dos diastereoisomeros) 2- (2- (2- (4-butil-4- (dimetilamino) -1- (3-metil-lH-indol-2-il) ciclohexil) -l#-indol-3-il ) etil) isoindolin-1 , 3-diona (450 mg, 0.749 mmol) y monohidrato de hidracina (2 ml, 41.2 mmol) se disolvieron en metanol (20 mi) y luego se hirvieron con reflujo durante 45 min. Para el desarrollo, la partida se diluyó con NaOH 1 N (50 mi) y se extrajo con dietil éter (3 x 20 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y luego se concentraron hasta secar. El producto se obtuvo como un sólido color beige claro con una producción de 302 mg (86%, punto de fusión 105-112°C) . De acuerdo con el espectro de NMR era una mezcla de los dos diastereoisómeros posibles en una proporción de aprox. 30: 70. Ejemplo No. 23: 13C NMR (101 MHz, CDC13) d ppm: 9.69, 10.5, 14.0 + hombro, 23.8 + hombro, 26.6, 26.9, 29.0, 29.2, 29.69, 29.75, 30.6, 30.8, 31.6, 31.8, 37.3 + hombro, 42.2, 42.9, 43.0, 56.2, 105.8,108.1, 108.7, 110.4, 110.59, 110.66, 110.74, 117.9, 118.19, 118.27, 118.5, 118.7, 119.0, 119.14, 119.24, 121.0, 121.2, 121.5 + hombro, 129.78, 129.87, 130.22, 130.36, 134.2, 134.7, 136.4, 137.6, 139.2, 140.0 EJEMPLO No. 24 Paso 1 4- (dimetilamino) -4- (3-fluorofenil) -1- (tiofen-2- il) ciclohexanol (diastereoisomero más no polar y diastereoisomero más polar) Se proporcionó 4- (dimetilamino) -4- (3-fluoro-fenil ) ciclohexanona (2.35 g, 10 mmol) en THF absoluto (30 ml) y a lo largo de 10 min se mezcló con solución de bromuro de 2-tienilo magnesio (1 en THF, 22.5 mi, 22.5 mmol) . La solución de reacción se calentó hasta la ebullición durante 2 h con reflujo. Para el desarrollo, la solución se mezcló cuidadosamente con trozos de hielo y solución saturada de NH4C1 (25 mi) con enfriamiento en baño de hielo. La mezcla se extrajo después con etil acetato (3 x 30 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 mi) y solución saturada de NaCl (20 mi) y se secaron sobre sulfato de sodio. Los constituyentes volátiles se removieron luego al vacio. La separación cromatográfica de la mezcla de la sustancia (3 g) sobre gel de sílice 60 (100 g) ocurrió con etil acetato (1000 mi) . El diastereoisómero más no polar se obtuvo como un compuesto de color beige con una producción de 17% (540 mg) . El diastereoisómero más polar pudo recuperarse como compuesto de color beige con una producción de 23% (700 mg) . Paso 2 l-(3-fluorofenil) -N,2V-dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) -4- tiofen-2-il-ciclohexilamina (Ejemplo No. 24, a diastereoisómero) Se proporcionó 3-metil-lH-indola (344 mg, 2.62 mmol) con exclusión de humedad, junto con el 4-(dimetilamino) -4- ( 3-fluorofenil ) -1- (tiofen-2-il ) ciclo-hexanol más polar (419 mg, 1.31 mmol, como 05766) en diclorometano seco (40 mi) y se mezcló rápidamente con trimetilsilil éster de ácido trifluorometano sulfónico (0.38 mi, 1.9 mmol) . La partida se agitó 24 h a ?.?. Para el desarrollo de la partida, la mezcla se mezcló con solución 2 N de hidróxido de sodio (10 mi) y se agitó durante 15 min. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30 mi) . Las fases orgánicas combinadas se concentraron hasta un volumen bajo después del secado (Na2S04), y se obtuvo un aceite marrón (700 mg) . Después de agregar metanol (10 mi), se precipitó un sólido blanco, que se aspiró y después se secó. Entonces pudo obtenerse uno de los dos diastereoisómeros posibles con una producción de 200 mg (35%) y un punto de fusión de 211-233°C. Ejemplo No. 24: 13C NMR (101 MHz, CDC13, 5.ppm): 9.9, 30.1, 32.9, 33.7, 37.7, 42.6, 59.9, 104.9, 110.7, 113.0, 113.2, 114.0, 114.3, 117.4, 118.0, 120.4, 122.5, 123.5, 126.3, 129.2, 129.3, 129.5, 134.8, 139.9, 153.2, 161.0, 163.4 EJEMPLO No. 25 y EJEMPLO No. 26 Paso 1 l-butil- , 4-bis- (1 , 3-dimetil-lH-indol-2-il) -N,N-dimetilciclohexilamina y l-butil-4- (1 , 3-dimetil-lH-indol-2- il) -N,N-dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) ciclohexilamina (uno de los dos diastereoisómeros posibles) l-butil-W, W-dimetil-4, -bis- ( 3-metil-ltf-indol-2- il) ciclohexilamina (300 mg, 0.679 mmol) se disolvió en dimetilformamida abs. (3 mi) y luego se mezcló con hidruro de sodio (55 - 60 %, 33 mg, 0.754 mmol) . La partida se agitó durante 1 h a 24 °C. Luego se agregó a gotas yoduro de metilo (10 mg, 0.704 mmol) a 0 °C, disuelto en tetrahidrofurano abs. (1 mi) . La partida se agitó durante 4 h a 24°C. Para el desarrollo, la mezcla de reacción se mezcló con H20 (15 mi) y se extrajo con diclorometano (3 x 15 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04 y luego se filtraron. Los constituyentes volátiles del filtrado se removieron por completo al vacio. El residuo (aceite amarillo, 372 mg) se purificó por cromatografía de columna [gel de sílice 60 (40 g) ; ciclohexano/dietil éter 5:1 (1200 mi), ciclohexano/etil acetato 1:1 (600 mi)]. Además del compuesto de dimetilo (39 mg, aceite incoloro) se obtuvo el compuesto de monometilo como un aceite amarillo (97 mg, 31%) (uno de los dos diastereoisómeros posibles) . Paso 2 l-butil-4 , 4-bis- (1 , 3-dimetil-lH-indol-2-il) -N,N- dimetilciclohexilamina clorhidrato (Ejemplo No. 25) l-butil-4, 4-bis- (1, 3-dimetil-lH-indol-2-il) - , N-dimetilciclohexilamina (39 mg, 0.083 mmol) se disolvió en ciclohexano (10 mi). La solución se mezcló con clorotrimetil silano (20 µ?, 0.156 mmol) a 24 °C. La mezcla de reacción transparente de inmediato se volvió turbia. La mezcla se agitó durante 30 min a 24°C. El precipitado blanco se aspiró. El sólido se lavó con ciclohexano (3 x 0.5 mi) y después se secó. Se obtuvo el clorhidrato (40 mg, 95%, punto de fusión 153-157°C) como un sólido blanco. Ejemplo No. 25: 13C-NMR (101 Hz, CD3OD, d ppm, clorhidrato): 12.8, 12.9, 14.2, 24.2, 26.5, 28.5, 31.0, 31.6, 32.3, 33.6, 38.5, 45.5, 68.4, 107.9, 109.8, 109.9, 110.3, 119.1, 119.2, 120.2, 120.3, 123.0, 123.4, 130.3, 130.5, 136.4, 138.7, 139.2, 139.9 Paso 3 l-butil-4- (l,3-dimetil-lH-indol-2-il) -N,N-dimetil-4- (3- metil-lH-indol-2-il) ciclohexilamina clorhidrato (Ejemplo No. 26) l-butil-4- (1, 3-dimetil-lH-indol-2-il) -N, N-dimetil-4- ( 3-metil-lfí-indol-2-il ) ciclohexilamina (97 mg, 0.213 mmol) se disolvió en ciclohexano (10 mi). La solución se mezcló con clorotrimetil silano (40 µ?, 0.313 mmol) a 24 °C. La mezcla de reacción transparente de inmediato se volvió turbia. La mezcla se agitó durante 30 min a 24 °C. El precipitado blanco se aspiró. El sólido se lavó con ciclohexano (3 x 0.5 mi) y después se secó. Se obtuvo El clorhidrato (95 mg, 91%, punto de fusión 183-187°C) como un sólido blanco. Ejemplo No. 26: 13C-N R (101 MHz, CD3OD, d ppm, clorhidrato) : 8.5, 12.4, 14.3, 24.2, 26.7, 28.6, 31.1, 33.2, 38.4, 43.6, 68.6, 108.3, 109.8, 110.4, 111.8, 118.6, 119.2, 119.8, 120.1, 122.3, 123.2, 130.7, 131.2, 136.6, 138.3, 138.3, 140.1 EJEMPLO No. 27 Paso 1 4-bencil-4- (dimetilamino) -1- (tiofen-2-il) cxclohexanol (diastereoisómero más no polar y diastereoisómero más polar) Se proporcionó 4-bencil-4 (dimetilamino) -ciclohexanona (2.31 g, 10 mmol) en THF absoluto (30 mi) y a lo largo de 10 min se mezcló con solución de bromuro de 2-tienilo magnesio (1M en THF, 22.5 mi, 22.5 mmol). La solución de reacción se calentó hasta la ebullición durante 2 h con reflujo. Para el desarrollo, la solución se mezcló cuidadosamente con trozos de hielo y solución saturada de NH4C1 (25 mi) con enfriamiento en baño de hielo. La mezcla se extrajo después con etil acetato (3 x 30 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 mi) y solución saturada de NaCl (20 mi) y se secaron sobre sulfato de sodio. Luego los constituyentes volátiles se removieron por completo al vacio. La separación cromatográfica de la mezcla de la sustancia (3 g) sobre gel de sílice 60 (100 g) ocurrió con etil acetato/ciclohexano 10:1 (1000 mi). El diastereoisómero más no polar se obtuvo como un compuesto de color beige con una producción de 7% (195 mg, AS 05769) . No pudo determinarse ningún punto de fusión. El diastereoisómero más polar pudo recuperarse como compuesto de color beige con una producción de 26% (820 mg) . 13C NMR (101 MHz, DMS0-D6, d ppm, más diastereoisómero no polar): 28.2, 34.8, 36.8, 37.1, 57.3, 71.4121.5, 123.4, 125.7, 126.5, 127.9, 130.7, 139.1, 155.4 13C NMR (101 MHz, DMSO-D6, d ppm, diastereoisómero más polar): 28.8, 35.7, 36.6, 37.3, 57.7, 71.7, 122.5, 123.8, 125.8, 127.8, 130.6, 138.7, 152.7 Paso 2 l-bencil-N,N-dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) -4- (tiofen-2- il) ciclohexilamina (Ejemplo No. 27, uno de los dos diastereoisómeros posibles) Se proporcionó 3-metil-lH-indola (414 mg, 3.16 mmol) bajo exclusión de humedad, junto con el 4-bencil-4-(dimetilamino) -1- (tiofen-2-il) ciclohexanol más polar (500 mg, 1.58 mmol, AS 05770) en diclorometano seco (40 mi) y se mezcló rápidamente con trimetilsilil éster de ácido trifluorometano sulfónico (0.46 mi, 2.37 mmol). La partida se agitó 24 h a T.A. Para el desarrollo de la partida, la mezcla se mezcló con solución 2 N de hidróxido de sodio (10 mi) y se agitó durante 15 min. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30 mi) . Las fases orgánicas combinadas se concentraron hasta un volumen bajo después del secado (Na2S04) , y se obtuvo un aceite marrón (750 mg) . Después de agregar metanol (10 mi), se precipitó un sólido blanco, que se aspiró y después se secó. Entonces pudo obtenerse uno de los dos diastereoisómeros posibles con una producción de 260 mg (38%) y un punto de fusión de 119-141°C. Ejemplo No. 27: 13C NMR (101 MHz, CDC13, d.??p?): 9.7, 28.3, 31.6, 36.3, 36.8, 41.8, 56.8, 104.0, 110.7, 117.2, 117.9, 120.2, 123.5, 123.7, 125.4, 126.0, 127.5, 129.4, 130.4, 134.2, 138.7, 141.0, 151.0 EJEMPLO No. 28 Paso 1 4-dimetilamino-l- (3-metoxifenil) -4-fenilciclohexanol (diastereoisomero más no polar y diastereoisomero más polar) 4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexanona (4.34 g, 20 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano absoluto (60 mi) con exclusión de oxigeno, mezclado con solución de 3-metoxibromuro de fenil magnesio (45 mi, 45 mmol, 1 N) con enfriamiento en hielo y se hirvió al reflujo durante 2 h. Para el desarrollo, la partida se mezcló con solución saturada de NH4C1 (50 mi) con enfriamiento en hielo y se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. La fase acuosa se apartó y se extrajo con etil acetato (3 x 25 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 y luego se concentraron hasta un volumen bajo. Se aisló un producto crudo que se purificó por cromatografía [gel de sílice 60 (50 g) ; etil acetato (1000 mi), metanol (1000 mi)]. 2.5 g (38%, p.f. 116-117°C) del producto más no polar y se obtuvieron 2.78 g (43%, p.f. 139-140°C) del producto más polar. Ambos pudieron recristalizarse a partir de etil acetato . Diastereoisómero más no polar: 13C-NMR (101 MHz, DMSO-D6) d ppm: 28.6, 34.0, 37.8, 54.9, 58.0, 70.9, 110.8, 111.1, 117.1, 126.1, 126.5, 127.2, 128.7, 139.4, 152.5, 158.9 Diastereoisómero más polar: 13C-NMR (101 MHz, DMSO-D6) d ppm: 28.0, 35.5, 37.9, 54.7, 60.7, 70.7, 110.8, 110.9, 116.6, 126.2, 127.5, 127.8, 128.7, 136.5, 151.9, 158.8 Paso 2 4- (3-metoxifenil) -N, N-dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) -1- fenilciclohexilamina (Ejemplo No. 28, uno de los dos diastereoisómeros) 3-metil-lH-indola (393 mg, 3 mmol) y la mezcla de 4-dimetilamino-l- (3-metoxifenil) -4-fenilciclohexanol (651 mg, 2 mmol) se disolvieron en diclorometano absoluto (50 mi) con exclusión de oxígeno, mezclado con ácido trifluorometano sulfónico (581 µ?, 3 mmol) y se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Para el desarrollo, la partida se mezcló con NaOH 5 N (50 mi) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La fase acuosa se separó y se extrajo con diclorometano (3 x 25 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y luego se concentraron hasta un volumen bajo. Se aisló un producto crudo que se purificó por cromatografía [gel de sílice 60 (50 g) ; etil acetato (500 mi)]. El producto se obtuvo como un sólido blanco con una producción de 90 mg (10 %) y un punto de fusión de 278-281°C. Esto correspondió a uno de dos diastereoisomeros posibles. Ejemplo No. 28: 13C-NMR (101 Hz, CDC13, d ppm) : 10.1, 30.4, 32.3, 38.0, 44.8, 55.0, 60.5, 107.4, 110.1, 110.6, 113.5, 117.5, 117.9, 118.8, 119.2, 121.1, 126.6, 127.1, 127.4, 127.7, 129.2, 130.5, 134.4, 137.1, 138.2, 159.5 EJEMPLO No. 29 Paso 1 N- (2- (2- (4-butil-4- (dimetilamino) -1- (3-metil-lH-indol-2- il) ciclohexil) -lff-indol-3-il) e'til) ciclopen ano sulfonamxda (Ejemplo No. 29, mezcla de los dos diastereoisomeros posibles) Se mezcló 4- ( 3- (2-aminoetil ) -lH-indol-2-il ) -1-butil-N, N-dimetil-4- (3-metil-ltf-indol-2-il) ciclohexilamina (120 mg, 0.255 mmol, mezcla de los dos diastereoisomeros posibles en una proporción de aprox. 30: 70) en diclorometano (5 mi) con trietilamina (0.12 mi, 0.863 mmol) y sulfonilcloruro de ciclopentano (65 mg, 0.385 mmol). Después de un tiempo de reacción de 24 h a 25°C la mezcla de reacción se mezcló con solución 1 N de hidróxido de sodio (10 mi) y se extrajo con diclorometano (3 x 15 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron con a2S04 y luego se filtraron. Los constituyentes volátiles del filtrado se removieron por completo al vacio. El residuo (espuma amarilla, 173 mg) se purificó por cromatografía de columna [gel de sílice 60 (25 g) ; etil acetato/metanol 4:1 (250 mi), metanol/amoniaco al 30%, 9:1 (100 mi)]. El producto se obtuvo como un sólido color beige con una producción de 39 mg (25%) (punto de fusión 111-115°C, como 11227, mezcla de los dos diastereoisómeros posibles en una proporción de aprox. 30: 70) . Ejemplo No. 29: 13C-NMR (101 MHz, CDC13, d ppm) : 9.4, 10.35, 10,39, 13.99, 14.07, 23.7, 25.7 + hombro, 26.5, 26.6, 27.1, 27.9, 28.0, 29.5, 30.6, 31.6, 37.35, 37.4, 41.7, 42.1, 43.0, 43.6, 56.03, 61.4, 61.8, 106.9, 108.5, 110.66, 110.75, 110.91, 110.95, 117.93, 118.03, 118.13, 118.33, 119.15, 119.39, 119.41, 119.79, 121.40 121.48, 121.77, 129.7, 13.2, 134.0, 134.3, 134.5, 138.8, 139.0 EJEMPLO No. 30 Paso 1 Ácido 1- (3-fluorofenil) -N,N-dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2- il) -4-tiofen-2-ilciclohexilamina 2-hidroxipropano-l , 2 , 3- tricarboxilico (Ejemplo No. 30, mezcla de díastereoisomeros) Para la producción del citrato, la mezcla de diastereoisómeros de 1- (3-fluorofenil) -N, N-dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) -4-tiofen-2-ilciclohexilamina (280 mg, 0.64 mmol, como 05768) se disolvió en isopropanol caliente (80 mi) y se mezcló con una solución también caliente de ácido isopropanol cítrico (187 mg, 0.97 mmol en 3 mi). La mezcla de reacción se almacenó luego durante 16 h en el refrigerador. El sólido obtenido se aspiró. El citrato se obtuvo entonces como sólido blanco con una producción de 60 mg (14%) (punto de fusión: 99-117°C). Ejemplo No. 30: 13C-N R (101 MHz, DMS0-d6) d ppm: 9.9, 10.0, 29.3, 32.9, 34.0, 37.5, 37.6, 42.5, 43.4, 45.4, 71.8, 104.9, 110.7, 114.4, 117.4, 117.6, 118.0, 120.5, 120.7, 123.6, 123.8, 126.4, 126.6, 129.3, 129.6, 134.5, 135.0, 160.9, 163.4, 171.2, 175.5 EJEMPLO No. 31 Paso 1 N,N-dimetil-l-fenil-4 , 4-bis- (3- (2-piridin-4-il) etil) -1H- indol-2-il) ciclohexilamina (Ejemplo No. 31) 3- (2-piridin-4-iloetil) -lH-indola (667 mg, 3 mmol, síntesis cf. WO2008009415, unidad de indola Ind-14) (1.02 g, 4.6 mmol) y 4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexanona (1.0 g, 4.6 mmol) se disolvieron en diclorometano abs. (80 mi) y se mezclaron con ácido trifluorometano sulfónico (1.07 mi, 1.72 g, 11.5 mmol). Después de un tiempo de reacción de 4 d a temperatura ambiente, la mezcla de reacción color marrón oscuro se mezcló con agua (30 mi), solución 1 N de hidróxido de sodio (20 mi) y tetrahidrofurano (20 mi) y se agitó durante 2.5 h. Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (30 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 mi) , se secaron con sulfato de sodio y se concentraron hasta un volumen bajo. El producto crudo obtenido (aceite marrón oscuro, 2.08 g) se separó por cromatografía tgel de sílice 60 (150 g) ; etil acetato/metanol 15:1 (1800 mi), etil acetato/metanol 6:1 (600 mi), etil acetato/metanol 1:1 (1200 mi)]. El compuesto de bisindola se aisló como sólido color beige ligeramente impuro con una producción de 82 mg. Para purificar el compuesto de bisindola el sólido se recristalizó a partir de metanol (1.5 mi) (55 mg, 1.9%, punto de fusión: 305-310°C) . Ejemplo No. 31: 13C-NMR (101 Hz, DMSO-D6, d ppm) : 26.5, 30.1, 31.6, 34.8, 37.7, 40.0, 59.1, 109.3, 109.4, 111.3, 117.5, 118.3, 120.0, 120.1, 123.7, 126.2, 127.0, 127.4, 128.4, 128.5, 134.4, 134.6, 137.7, 140.0, 149,0, 149.2, 150.6 EJEMPLO No. 32 Paso 1 1- (2- (2- (4-butil-4- (dimetilamino) -1- (3-metil-lff-indol-2- il) ciclohexil) -lH-indol-3-il) etil) -3-fenilurea (Ejemplo No . 32, mezcla de los dos diastereoisomeros posibles) Se mezcló 4- (3- (2-aminoetil) -lH-indol-2-il) -1-butil-N, .V-dimetil-4- ( 3-metil-l/í-indol-2-il) ciclohexilamina (120 mg, 0.255 mmol, mezcla de los dos diastereoisomeros posibles en una proporción de aprox. 30: 70) en acetonitrilo (2.4 mi) con isocianato de fenilo (0.042 mi, 0.386 mmol) . Después de un tiempo de reacción de 2 h a 24°C la mezcla de reacción se diluyó con solución 1 N de hidróxido de sodio (20 mi) y se extrajo con diclorometano (4 x 10 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron con a2S04 y luego se filtraron. Los constituyentes volátiles del filtrado se removieron por completo al vacio. El residuo (sólido amarillo, 150 mg) se purificó por cromatografía de columna [gel de sílice 60 (25 g) ; ciclohexano/etil acetato 2:1 (300 mi), etil acetato/metanol 1:1 (300 mi] . El producto se obtuvo como un sólido blanco con una producción de 115 mg (76%) (punto de fusión 115-120°C, mezcla de los dos diastereoisomeros posibles en una proporción de aprox. 25: 75) . Ejemplo No. 32: 13C-N R (101 MHz, CDC13, d ppm) : 9.4, 10.3, 14.1, 22.6, 23.7, 25.2, 25.9, 26.5, 26.6, 29.5, 29.7, 30.5, 31.52, 31.56, 31.65, 37.36, 37.39, 40.5, 41.0, 42.1, 42.2, 56.0, 106.6, 108.1, 110.2, 110.9, 118.0, 118.6, 119.2, 111.31, 119.36, 119.6, 120.4, 120.2, 121.3, 121.5, 123.2, 123.4, 128.9, 129.0, 129.6, 129.7, 130.1, 131.2, 134.0, 134.5, 134.6, 137.8, 138.56, 138.61, 139.7, 140.8, 155.5, 155.8 EJEMPLO No. 33 Paso 1 2, 2' - (2, 2" -(2 ,2' - (4-butil-4- (dimetilami.no) ciclohexan-1 , 1- diil)bis (-2H-indol-3,2-diil) )bis (etan-2 , 1-diil) diisoindol- 1, 3-diona 2- (2- (2- (4-butil-4-dimetilaminociclohex-l-enilo) -lH-indol-3-il) -etil ) isoindol-1 , 3-diona (658 mg, 1.4 mmol) y 2- (2-lH-indol-3-il) etil) isoindolin-1, 3-diona (934 mg, 3.22 mmol) se disolvieron en diclorometano abs. (60 mi) y se mezclaron con ácido trifluorometano sulfónico (0.226 mi, 362 mg, 2.41 mmol). Después de un tiempo de reacción de 17 d a temperatura ambiente, la mezcla de reacción color marrón oscuro se mezcló con agua (30 mi) y con solución 1 N de hidróxido de sodio (10 mi), y se agitó durante 2 h. Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (30 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron hasta un volumen bajo. El producto crudo obtenido (sólido amarillo, 1.61 g) se separó por cromatografía [gel de sílice 60 (120 g) ; etil acetato/metanol 15:1 (1200 ml) , etil acetato/metanol 1:1 (900 ml) ] . El compuesto de bisindola se aisló como un sólido amarillo con una producción de 53% (563 mg) con un punto de fusión de 170-172°C (AS 04735) . Paso 2 2 , 2 ' - (2 , 2 ' - (4-butil-4 (dimetilamino) ciclohexan-1 , 1- diil)bis (lH-indol-3 , 2-diil) dietilamina Se suspendió 2, 2 ' - (2, 2 ¦ - (2, 2 ' - (4-butil-4- (dimetilamino) -ciclohexan-1, 1-diil) bis (-lH-indol-3, 2-diil) ) bis (etan-2, 1-diil) diisoindol-1, 3-diona (531 mg, 0.7 mmol) en metanol (40 ml) y se mezcló con hidrato de hidracina (3.4 ml, 3.5 g, 70 mmol). Al calentar, se formó una solución trasparente de color claro que se calentó durante 1.5 h con reflujo. La mezcla de reacción se enfrió, se mezcló con solución 1 N de hidróxido de sodio (70 ml) y el metanol y la hidracina se removieron al vacio. El residuo acuoso se extrajo con dietil éter (3 x 50 ml) . La fase orgánica se lavó con agua (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta un volumen bajo. El residuo fue un sólido amarillo (394 mg, cuantitativo) . 13C-NMR (101 MHz, CDC13, d ppm) : 14.0, 23.7, 26.4, 28.0, 28.2, 29.4, 31.50, 31.57, 37.3, 42.0, 42.3, 44.1, 56.1, 104.0, 110,3, 110,5, 118.1, 118.2, 118.3, 118.5, 120.9, 121.2, 129.2, 129.3, 135.1, 135.5, 138.8, 141.0 Paso 3 l,l'-(2,2'-(2,2'- (4-butil-4 (dimetilamino) ciclohexan-1 , 1- diil) bis (lH-indol-3 , 2-diil) ) bis (etan-2 , l-diil) bis (3- fenilurea) (Ejemplo No. 33) Se disolvió 2, 2 ' - (2, 21 - (4-butil-4- (dimetilamino) -ciclohexan-1, l-diil)bis (lH-indol-3, 2-diil) dietilamina (120 mg, 0.24 mmol) en acetonitrilo abs. (25 mi) y se mezcló a gotas con isocianato de fenilo (0.063 mi, 69 mg, 0.58 mmol) . Después de un tiempo de reacción de 5 h a temperatura ambiente la solución transparente de color claro se concentró hasta un volumen bajo. El producto crudo obtenido (sólido amarillo, 175 mg) se separó por cromatografía [gel de sílice 60 (30 g) , etil acetato/metanol 4:1 (300 mi)]. La urea se obtuvo como sólido color beige con una producción de 54% (96 mg) . Ejemplo No. 33: 13C-NMR (101 MHz, D SO-D6, d ppm) : 13.8, 22.8, 25.0, 25.6, 30.3, 31.1, 34.3, 37.3, 40.7, 66.9, 107.9, 111.1, 117.6, 117.9, 118.3, 120.4, 120.8, 127.9, 128.5, 129.1, 134.6, 139.1, 140.5, 155.2 EJEMPLO No. 34 Paso 1 l-butil-4 , 4-bis (5-fluoro-3-metil-lH-indol-2-il) -N,N- dimetilciclohexilamina (Ejemplo No. 34) 5-fluoroescatol (670 mg, 4.49 mmol), junto con 2-(2- (2- (4-butil-4-dimetilamino-ciclohex-l-enilo) -lH-indol-3-il) -etil) isoindol-1, 3-diona (700 mg, 1.49 mmol), se disolvió en diclorometano abs. (5 mi) y se mezcló con ácido trifluorometano sulfónico (0.175 mi, 1.974 mmol) . La partida se agitó durante 10 d a 24 °C. El precipitado sólido color beige claro se separó por filtración y se lavó con diclorometano (3 x 0.5 mi). El sólido (1031 mg) se agitó durante 10 min con solución 1 N de hidróxido de sodio (20 mi) y diclorometano (20 mi) . Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 20 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y luego se concentraron hasta un volumen bajo. El producto se purificó por cromatografía de columna. Ejemplo No. 34: 91 mg, 12% sólido blanco, punto de fusión: 181-186°C 13C-N R (101 MHz, CDC13, d ppm) : 9.28, 10.32, 14.14, 23.74, 26.58, 29.79, 31.56, 37.30, 42.55, 55.98, 102.75, 102.98, 103.11, 103.33, 106.79, 108.61, 108.65, 109.16, 109.42, 109.70, 109.96, 110.91, 111.02, 111.15, 111.24, 130.26, 130.67, 130.75, 130.83, 139.94, 131.03, 138.30, 140.72, 156.58, 156.74, 158.91, 159.08 795 mg (aprox. 60 %) como sólido amarillo, punto de fusión: 103-108°C 13C-NMR (101 MHz, CDC13, d ppm, como mezcla): 9.6, 14.1, 16.4, 23.7, 24.6, 26.6, 29.9, 30.2, 31.6, 31.7, 37.3, 38.3, 42.6, 42.8, 45.5, 56.0, 64.8, 102.5, 102.8, 103.3, 103.6, 106.45, 106.49, 106.73, 106.77, 109.0, 109.17, 109.23, 109.42, 109.56, 109.69, 109.74, 109.94, 110.20, 110.75, 110.91, 111.00, 111.16, 111.26, 111.35, 113.56, 113.79, 118.3, 119.6, 121.9, 123.1, 129.6, 130.24, 130.37, 130.74, 13.84, 130.94, 131.7, 132.1, 133.9, 134.4, 136.3, 137.3, 140.7, 141.1, 145.7, 156.53, 156.56, 158.85. 158.88, 168.4 EJEMPLO No. 35 Paso 1 4- (3- (2-aminoetil) -lH-indol-2-il) -l-butil-4- (5-fluoro-3- metil-lH-indol-2-il) -27,N-ciclohexilamina (Ejemplo No. 35, un diastereómero) ? (710 mg, aprox. 0.7 mmol) e hidrato de hidracina (2 ral, 41.2 mmol) se disolvieron en metanol (20 mi) y luego se hirvió con reflujo durante 2 h. Para el desarrollo, la partida se diluyó con NaOH 1 N (50 mi) y se extrajo con diclorometano (4 x 15 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre a2S04 y luego se concentraron hasta secar. El producto crudo obtenido (sólido blanco, 583 mg) se purificó por cromatografía de columna [gel de sílice 60 (20 g); ciclohexano/etil acetato 4:1 (250 mi); etil acetato (500 mi), metanol/30% de amoniaco 9:1 (250 mi)]. Uno de los dos diastereoisómeros posibles (343 mg, aprox. 80%, p.f. 145-150°C) se recuperó como sólido blanco. Ejemplo No. 35: 13C-NMR (101 Hz, CD3OD, d ppm) : 9.46, 14.46, 24.72, 27.50, 29.52, 29.86, 32.10, 32.29, 37.99, 42.45, 42.72, 57.98, 102.88, 103.12, 107.84, 109.38, 109.65, 109.89, 111.98, 112.29, 112.39, 118.77, 119.69, 121.77, 130.83, 132.63, 131.72, 132.57, 136.33, 140.47, 142.57, 157,83, 160.13 EJEMPLO No. 36 y EJEMPLO No. 37 Paso 1 N,N-dimetil-l-fenil-4- (3- (2-piridin-4-il) etil) -lH-indol-2- il) ciclohex-3-enamina 3- (2-piridin-4-iloetil) -lH-indola (667 mg, 3 mmol, síntesis cf. WO2008009415, unidad de indola Ind-14), junto con 4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexanona (652 mg, 3 mmol) se disolvió en diclorometano abs . (45 mi) y se mezcló con ácido trifluorometano sulfónico (0.553 mi, 6.3 mmol). La partida se agitó durante 64 h a T.A., y se separó un aceite marrón. Para el desarrollo, la solución de reacción se mezcló con NaOH 1 N (10 mi) y THF (10 mi). La mezcla se agitó otros 60 min. Después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y luego se concentraron hasta un volumen bajo. El producto crudo obtenido (1.34 g) se purificó por cromatografía de columna [gel de sílice 60 (100 g) ; etil acetato/metanol (20: 1, 500 mi), etil acetato/metanol (5: 1, 870 mi), etil acetato/metanol (2: 1, 320 mi), etil acetato/metanol (1: 2, 550 mi) ] . El compuesto se obtuvo como un sólido incoloro (339 mg, 27 %, p.f.: 193-198°C) . Paso 2 N,N-dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) -l-fenil-4- (3- (2- piridin-4-il) etil) -lH-indol-2-il) ciclohexilamina ( Ejemplo No. 36, diastereómero polar y Ejemplo No. 37, diastereómero no polar) W, N-dimeti1-l-fenil-4- (3- (2-piridin-4-il ) etil ) -ltf-indol-2-il) ciclohex-3-enamina (840 mg, 1.99 mmol) y 3-metil-lH-indola (651 mg, 4.97 mmol) se disolvieron en diclorometano abs. (90 mi) y se mezclaron con ácido trifluorometano sulfónico (0.373 mi, 597 mg, 3.98 mmol). Después de un tiempo de reacción de 20 d a temperatura ambiente, la mezcla de reacción color marrón oscuro se mezcló con agua (30 mi) y con solución 1 N de hidróxido de sodio (5 mi), y se agitó durante 1 h. Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (30 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron hasta un volumen bajo. El producto crudo obtenido (aceite marrón, 1.39 g) se separó por cromatografía [gel de sílice 60 (110 g) ; etil acetato/ciclohexano 4:1 (1000 mi), etil acetato (600 mi), etil acetato/metanol 4:1 (1000 mi)]. El compuesto no polar de bisindola se obtuvo como un sólido amarillo con una producción de 39% (423 mg) . El sólido se absorbió en etanol (4 mi) y se calentó a 80°C durante 30 min. Después de la filtración del sólido restante, se obtuvo la bisindola más no polar como un sólido incoloro con una producción de 20% (220 mg) y con un punto de fusión de 273-276°C. La bisindola más polar se recuperó como sólido color beige ligeramente impuro con una producción de 7% (74 mg) y un punto de fusión de 230-235°C. Ejemplo No. 36: 13C-NMR (101 MHz, DMSO-D6, d ppm, diastereoisómero más polar): 9.2, 26.3, 29.9, 31.4, 34.8, 37.7, 105.3, 109.1, 111.1, 111.2, 117.3, 118.2, 120.1, 123.6, 127.6, 128.5, 129.5, 134.3, 140.4, 149.0, 150.5 Ejemplo No. 37: 13C-NMR (101 MHz, DMSO-D6, d ppm, más diastereoisómero no polar): 9.3, 26.4, 29.9, 31.0, 34.9, 37.7, 105.4, 109.1, 111.0, 111.3, 117.1, 117.4, 118.1, 118.2, 120.0, 120.1, 123.6, 126.9, 127.5, 128.6, 129.4, 134.3, 134.5, 138.9, 149.0, 150.6, Ejemplo No. 38 Paso 1 (fenil-2- (2- (4-butil-4- (dimetilamino) -1- (5-fluoro-3-metil- lH-indol-2-il) ciclohexil) -lH-indol-3-il) etil carbamato (Ejemplo No. 38, uno de los dos diastereoisomeros posibles) 4- (3- (2-aminoetil) -lH-indol-2-il) -l-butil-4- (5-fluoro-3-metil-lH-indol-2-il) -N, W-ciclohexilamina (Ejemplo No. 35) (120 mg, 0.246 mmol, uno de los dos diastereoisomeros posibles) se mezcló en diclorometano (5 mi) con cloroformato de fenilo (0.045 mi, 0.359 mmol).
Después de un tiempo de reacción de 5 h a 24 °C, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (20 mi) y se lavó con solución 1 N de hidróxido de sodio (4 x 10 mi) . La fase orgánica se secó con Na2S04 y luego se filtró. Los constituyentes volátiles del filtrado se removieron por completo al vacio. El residuo (aceite incoloro, 172 mg) se suspendió en n-hexano (5 mi) . La partida se agitó durante 2 h a 24 °C. El producto cristalino se filtró, se lavó con n-hexano (2 x 0.5 mi) y se secó. Se obtuvo el carbamato como un sólido blanco con una producción de 111 mg (74%) (punto de fusión 101-105°C, uno de los dos diastereoisómeros posibles) . Ejemplo No. 38: 13C-NMR (101 Hz, CDC13, d ppm) : 8.8, 13.9, 23.1, 25.3, 26.1, 29.1, 30.1, 31.2, 37.2, 40.9, 41.3, 55.35, 101.7, 101.9, 105.1, 107.9, 111.2 111.79, 111.89, 117.6, 118.2, 120.3, 121.2, 121.7, 124.8, 129.1, 129.2, 129.5, 129.8, 129.9, 130.8, 134.7, 138.3, 142.8, 151.0, 154.2, 155.5, 157.8 EJEMPLO No. 39 Paso 1 1- (2- (2- (4-butil-4- (dimetilamino) -1- (5-fluoro-3-metil-lH- indol-2-il) ciclohexil) -lH-indol-3-il) etil) -3-fenilurea (Ejemplo No. 39, uno de los dos diastereoisómeros posibles) 4- (3- (2-aminoetil) -lH-indol-2-il) -l-butil-4- (5-fluoro-3-metil-líí-indol-2-il ) -?,?-ciclohexilamina (Ejemplo No. 35) (120 mg, 0.246 mmol, uno de los dos diastereoisómeros posibles) se mezcló en acetonitrilo (2.4 mi) con isocianato de fenilo (0.040 mi, 0.368 mmol). Después de un tiempo de reacción de 5 h a 23 °C, la mezcla de reacción se diluyó con solución 1 N de hidróxido de sodio (15 mi) y se extrajo con diclorometano (4 x 10 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04 y luego se filtraron. Los constituyentes volátiles del filtrado se removieron por completo al vacio. El residuo (aceite incoloro, 160 mg) se purificó por cromatografía de columna [gel de sílice 60 (20 g) ; ciclohexano/etil acetato 2:1 (300 mi), etil acetato/metanol 1:1 (300 mi)]. El producto se obtuvo como un sólido blanco con una producción de 117 mg (78%) (punto de fusión 127-132°C, uno de los dos diastereoisómeros posibles) . Ejemplo No. 39: 13C-NMR (101 MHz, CDC13, 5 ppm) : 9.5, 14.0, 23.7, 26.0, 26.5, 29.5, 30.3, 31.6, 37.3, 40.6, 42.3, 56.0, 102.7, 102.9, 106.7, 109.4, 109.6, 110.1, 110.9, 111.4, 111.5, 118.5, 119.7, 120.8, 121.8, 123.6, 129.0, 129.6, 130.4, 130.6, 134.5, 137.5, 138.4, 141.6, 155.6, 156.6, 159.0 EJEMPLO No. 40 Paso 1 _V,N-dimetil-l-fenil-4- (3- (2- (piridin-4-il) -etil) -lH-indol- 2-il) -4- (tiofen-2-il) -ciclohexilamina (Ejemplo No. 40, mezcla de diastereoisomeros) Se proporcionó 3- (2-piridin-4-iloetil) -lH-indola (síntesis cf. WO2008009 15, unidad de indola Ind-14) (444 mg, 2 mmol) , junto con el 4- (dimetilamino) -4-fenil-1- (tiofen-2-il) ciclohexanol más polar (444 mg, 1 mmol, como 05710), en diclorometano seco (30 mi) con exclusión de humedad y se mezcló rápidamente con trimetilsilil éster de ácido trifluorometano sulfónico (0.54 mi, 3 mmol). La partida se agitó 24 h a T.A. Para el desarrollo de la partida, la mezcla se mezcló con solución 2 N de hidróxido de sodio (10 mi) y se agitó durante 15 min. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30 mi) . Las fases orgánicas combinadas se concentraron hasta un volumen bajo después del secado (Na2S04), y se obtuvo un aceite marrón (560 mg) . Después de la purificación cromatográfica del residuo sobre gel de sílice 60 (50 g) con etil acetato/ciclohexano 1:1 (700 mi), pudo obtenerse la mezcla de diastereoisomeros como sólido, con una producción de 95 mg (19%) (punto de fusión: 54-60°C) . Ejemplo No. 40: 13C NMR (101 MHz, CDC13, d.??p?): 26.0, 26.3, 29.7, 30.1, 32.8, 33.8, 35.6, 36.3, 37..3, 37.938.1, 38.3, 43.4, 59.6, 61.5, 110.7, 112.8, 113.4, 118.0, 1187, 118.7, 119.2, 121.0, 121.5, 123.9, 124.0, 126.5, 126.6, 126.8, 126.9, 127.0, 127.2, 127.1, 127.6, 127.8, 127.9, 129.2, 129.4, 135.4, 149.5, 149.6, 151.1, 151.5 ESTUDIOS COBRE LA EFICACIA DE LOS COMPUESTOS DE ACUERDO CON LA INVENCIÓN Medición del enlace de ORL 1 Los compuestos se examinaron con membranas de células recombinantes CHO-ORL 1 en un ensayo de unión de receptor con 3H-nociceptina/orfaniña FQ. Este sistema de prueba se condujo de acuerdo con el método descrito por Ardati et al. (Mol. Pharmacol., 51, 1997, pp. 816-824). En estas pruebas, la concentración de 3H-nociceptina/orfaniña FQ fue de 0.5 nM. Los ensayos de unión se condujeron en cada caso sobre 20 µg de proteina de membrana por 200 µ? de preparación en 50 mM de HEPES, pH 7.4, 10 nM de MgCl2 y 1 mM de EDTA. La unión con el receptor de ORL 1 se determinó usando 1 mg de perlas WGA-SPA (Amersham-Pharmacia, Freiburg, Alemania) , en cada caso mediante la incubación de la preparación durante hora a T.A. y luego conduciendo las mediciones en el contador de cintilación Trilux ( allac, Finlandia) . La afinidad se indica como el valor nanomolar Ki o en % de inhibición a c=l µ? en la Tabla 1. Medición del enlace µ La afinidad con el receptor de opiato µ humano se determinó en una preparación homogénea en charolas de micro titulación. Para esto, las series de dilución del compuesto respectivo que se iba a probar se incubaron durante 90 minutos a temperatura ambiente con una preparación de membrana del receptor (15-40 g de proteina por 250 µ? por partida de incubación) de células CH0-K1, que expresan el receptor de opiato µ humano (preparación de membrana del receptor RB-HOM de NEN, Zaventem, Bélgica) , en presencia de 1 nmol/1 del ligando radioactivo [3H ' ] -naloxona (NET719, NEN, Zaventem, Bélgica) y de 1 mg de perlas WGA-SPA (perlas SPA de aglutinina de germen de trigo de Amersham/Pharmacia, Freiburg, Alemania) en un volumen total de 250 µ?. Como regulador de incubación se usaron 50 mmol/1 de tris-HCl complementados con 0.05% por peso de aciuro de sodio y 0.06% por peso de albúmina de suero bovino. Adicionalmente se agregaron 25 µp???/? de naloxona para determinar la unión no especifica. Después de terminados los noventa minutos del tiempo de incubación, las charolas de micro titulación se centrifugaron durante 20 minutos a 1000 g y se midió la radioactividad en un contador ß (Microbeta-Trilux, PerkinElmer Wallac, Freiburg, Alemania) . El desplazamiento porcentual del ligando radioactivo desde su unión con el receptor de opiato µ humano se determinó con una concentración de 1 µp???/? las sustancias de ensayo de y se especificó como inhibición porcentual (% de inhibición) de la unión especifica. En algunos casos, al trabajar desde el desplazamiento porcentual mediante diferentes concentraciones de los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención, se calcularon concentraciones de inhibición IC50 que efectuaban un 50 por ciento de desplazamiento del ligando radioactivo. Los valores Ki para las sustancias de prueba se obtuvieron por conversión, usando la ecuación de Cheng-Prusoff . En algunos casos, se omitió la determinación del valor de i sólo se determinó la inhibición con una concentración de prueba de 1 µ?. Medición del enlace kappa La determinación ocurre en una partida homogénea en charolas de micro titulación. Para ello, las series de dilución de las sustancias respectivas que se iban a probar se incubaron por 90 minutos a temperatura ambiente con una preparación de membrana del receptor (7 de proteina por 250 µ? por partida de incubación) de células CHO-K1, que expresa el receptor de opiato µ humano, en presencia de 1 nmol/1 del ligando radioactivo [3H']-Cl-977 y 1 mg de perlas WGA-SPA (perlas SPA de aglutinina de germen de trigo, de Amersham/Pharmacia, Freiburg, Alemania) en un volumen total de 250 µ?. Como regulador de incubación se usaron 50 mmol/1 de tris-HCl complementados con 0.05% por peso de aciuro de sodio y 0.06% por peso de albúmina de suero bovino. Adicionalmente se agregaron 100 µp???/? de naloxona para determinar la unión no especifica. Después de terminados los noventa minutos del tiempo de incubación, las charolas de micro titulación se centrifugaron durante 20 minutos at 500 rpm y se midió la radioactividad en un contador ß (Microbeta-Trilux 1450, PerkinElmer Wallac, Freiburg, Alemania) . El desplazamiento porcentual del ligando radioactivo desde su unión con el receptor de opiato µ humano receptor se determinó con una concentración de 1 mol/l de las sustancias de prueba y se especificó como inhibición porcentual (% de inhibición) de la unión especifica. Al trabajar a partir del desplazamiento porcentual mediante diferentes concentraciones de los compuestos que se van a probar, pueden calcularse concentraciones de inhibición IC50 que efectúan un desplazamiento de 50 por ciento del ligando radioactivo. Los valores Ki para las sustancias de prueba pueden calcularse por conversión, usando la ecuación de Cheng-Prusoff. Ensayo de analgesia en la prueba del coletazo en ratas La eficacia analgésica de los compuestos de prueba se examinó en la prueba del haz caliente (coletazo) en ratas, usando el método de D'Amour y Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74, 79 (1941)). Para ello se usaron ratas hembras Sprague Dawley un peso de entre 130 y 190 g. Los animales se colocaron de forma individual en jaulas especiales de ensayo y la base de la cola se sometió a un haz caliente enfocado de una lámpara (tipo coletazo 50/08/1. be, Labtec, Dr. Hess). La intensidad de la lámpara se ajustó de manera que el tiempo desde el encendido de la lámpara hasta el coletazo súbito de la cola (latencia de dolor) fuera de 2.5-5 segundos en los animales no tratados. Antes de la administración de un compuesto de prueba, los animales de probaron previamente durante 30 minutos y se calculó el valor promedio de estas mediciones como una media previa a la prueba. La medición del dolor se condujo 20, 40 y 60 min después de la administración intravenosa. El efecto analgésico se determinó como el aumento en la latencia del dolor (% de MPE) de acuerdo con la siguiente fórmula: [(Ti - T0)/(T2 - T0) ] x 100. En este caso, T0 es el tiempo de latencia antes de la aplicación de la sustancia, y Ti el tiempo de latencia después de la aplicación, T2 es el tiempo máximo de exposición (12 seg) . Para determinar la dependencia de la dosis, el compuesto de prueba respectivo se aplicó en de 3 a 5 dosis logarítmicamente crecientes, que incluyen respectivamente la dosis de umbral y la dosis máxima efectiva, y los valores de ED50 se determinaron por medio de análisis de regresión. El cálculo de ED50 ocurrió en el máximo efecto, 20 minutos después de la aplicación de la sustancia intravenosa . Estudio de solubilidad nefelometrica (regulador de fosfato, pH 7.4) : Este método examina la solubilidad de una sustancia con concentraciones fijas (?µ?, 3 µ?, 10 µ , 30 µ? y 100 µ?) en 10 mM de solución de regulador de fosfato con pH 7.4. Inicialmente también se requerirá una solución de 10 mM de las sustancias en DMSO, a partir de las cuales se produce un abastecimiento de 100 veces las soluciones de del nivel de concentración antes mencionado, de nuevo en DMSO, donde la concentración final de DMSO en la partida de prueba es de 1% (v/v) . El experimento se conduce múltiples veces para la determinación. Después de que las soluciones de DMSO de abastecimiento se han agregado al regulador, la partida es incubada durante 2 h a 37 °C antes de que ocurra una determinación de la absorción a 620 nm. Si la absorción de las muestras se incrementa por arriba de la solución de regulador puro/DMSO, entonces esta aplica como indicador para la formación de un precipitado. El limite inferior de solubilidad ("frontera inferior") es la concentración que precede a aquella con la formación del primer precipitado (p. ej . , 3 µ? si la formación de la precipitación se detectó a 10 µ?) . Los resultados se cotejan en la siguiente Tabla: % de % de Media de Coletazo inhibición inhibición Media de Ki (ORL1) Rata, No. (0RL1) [1 ( µ ) [1 Ki ( µ ) [µ?] i . v µ?] µ?] [µ?] 1 9 1.333 60 0.557 nd 2 89 0.167 92 0.097 nd 3 19 0.730 96 0.010 nd 4 93 0.029 73 0.143 nd 5 18 1.077 77 0.093 nd 6 70 nd 80 nd nd 30% MPE 7 89 0.009 83 0.042 a 100 g/kg 8 31 0.460 46 0.590 nd 9 82 0.020 76 0.150 nd 10 8 0.283 3 0.780 nd 11 77 0.043 83.5 0.06 nd 12 95 0.013 100 0.005 nd 13 96 0.027 103 0.0009 nd 14 98 0.001 96 0.0005 nd 15 96 0.007 99 0.006 nd 16 84 0.027 97 0.011 nd 17 99 nd 99 nd nd 18 80 0.039 74 0.078 nd 19 88 0.023 nd 0.022 nd 20 87 0.029 nd 0.012 nd 21 56 0.265 nd 0.47 nd 22 93 0.011 nd 0.003 nd 23 98 0.001 nd 0.001 nd 24 86 nd nd nd nd 25 31 0.45 nd 0.081 nd 26 30 0.61 nd 0.165 nd 27 72 nd nd nd nd 28 82 nd nd nd nd 29 97 nd nd nd nd 31 71 0.088 nd 0.028 nd 32 98 0.013 100 0.0043 nd 33 97 0.012 100 0.011 nd 34 56 0.119 76 0.21 nd 35 95 nd 98 nd nd 36 61 nd 73 nd nd 37 94 0.018 97 0.061 nd 38 83 nd 90 nd nd 39 86 0.031 95 0.029 nd 40 82 0.021 69 0.717 nd Los compuestos de acuerdo con la invención con Q (hetero-) arilo del tipo de E se compararon con los compuestos del tipo de E sustituidos de manera acorde de otra forma, en los cuales Q = H: Los resultados se cotejan en las Tablas siguientes : Ki Ki (µ)/ Promedio ( kappa ) / de Promedio Promedio No. Q i de de Ki Ki (ORL1) (ORL1) Ki (µ) Ki (kapp (ORL1) [µ?] [µ?] a) [µ?] Ej . 4 4.9 5.5 0.029 0.143 0.160 Comparación 31% 6 Inhi¬ Ej. No. 226 -H- 0.1 — 0.039 0.005 bición en W0- a 2008009415 [1 µ?] n.d. = no determinado Como muestran los datos comparativos anteriores, los compuestos de acuerdo con la invención (Q = arilo/heteroarilo) tienen una mayor selectividad con respecto del receptor de opioide kappa (definida como 1/ [KÍ(ORLI) Ki (kappa) ] ) en comparación con las sustancias estructuralmente similares (Q = -H) . Además, con una relación favorable de afinidad ORL l/µ, las sustancias de acuerdo con la invención también tienen una mayor selectividad con respecto del receptor de opioide µ (definida como 1/ [KÍ(0RLI) / I( ) ] ) . Los compuestos de acuerdo con la invención del tipo 1 con Q = tienilo (Ej. 7) se compararon con los compuestos correspondientes del tipo 1 con Q = H (C-7 a C-9) : Como lo muestra la comparación anterior, el compuesto del Ejemplo 7 de acuerdo con la invención tiene una mejor solubilidad en medio acuoso en comparación con los compuestos estructuralmente similares (Q=H) , lo cual en particular debería asociarse con ventajas respecto de las propiedades de resorción y/o la biodisponibilidad.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1 . Compuesto de la fórmula general donde Yi, ??', Y2, Y2', Y3 Y3'/ 4 y Y4' se seleccionan respectivamente, independientemente uno del otro, de entre el grupo que comprende: -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -CHO, -R0/ -C(=O)R0, -C(=0)H, -C(=0)-OH, -C(=0)OR0, C(=0)NH2, -C(=O)NHR0, -C (=0) N (R0) 2, -OH, -OR0, -OC(=0)H, -OC(=O)R0, -OC(=0)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC (=0) N (R0) 2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=0)1-2-Ro, -S(=0)!-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O", -NHC(=O)R0, -NHC(=0)OR0, -NHC(=0)NH2, -NHC(=O)NHR0 y -NHC (=0) N (R0) 2 o Yx y ??', o Y2 y Y2 ' , o Y3 y Y3 ' , o Y4 y Y4', conjuntamente representan =0; Q representa -Ro," Ro de manera respectiva e independiente representa alifático de Ci_8, cicloalifático de C3_i2, -arilo, heteroarilo, alifático de Ci_8-cicloalifático de C3-i2, alifático de Ci-8-arilo, alifático de Ci_8-heteroarilo, cicloalifático de C3-8-alifático de Ci_8, cicloalifático de C3-8-arilo o cicloalifático de C3-8-heteroarilo; Ri y R2, independientemente uno del otro, representan -H o -R0; o Ri y R2 juntos, representan -CH2CH2OCH2CH2- , -CH2CH2NR4CH2CH2- o -(CH2)3-6- R3 representa -R0; representa -H, -R0 ó -C(=0)Ro; donde "alifático" es respectivamente un residuo hidrocarburo alifático ramificado o no ramificado, saturado o uno mono- o poliinsaturado, no sustituido o mono- o polisustituido; "cicloalifático" es respectivamente un residuo hidrocarburo saturado o uno mono- o poliinsaturado, no sustituido o mono- o polisustituido, aliciclico, mono- o multiciclico; donde, con respecto de "alifático" y "cicloalifático" , "mono- o polisustituido" se entiende con el significado de la mono- o poli- sustitución de uno o más átomos de hidrógeno por sustituyentes seleccionados, independientemente uno del otro, de entre el grupo que comprende: -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -CHO, =0, -R0, -C(=0)R0, -C(=0)H, -C(=0)0H, -C(=O)OR0, -C(=0)NH2, C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -OH, -OR0, -0C(=0)H, -0C (=0) R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -0C (=0) N (R0) 2, -SH, -SR0, -S03H, -S(=0)i-2-Ro, -S(=0)i-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, "N+(R0)3, " N+(R0)2O", -NHC(=0)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)-NHR0, -NH-C(=0)N(R0)2, -NHS ( =0) i-2R0, -Si(R0)3 Y -PO(OR0)2; " (hetero-) arilo" representa heteroarilo o arilo; "arilo", de manera respectiva e independiente, representa un sistema de anillo carbociclico con al menos un anillo aromático, pero sin heteroátomos en este anillo, donde, si es necesario, los residuos arilo pueden condensarse con otros sistemas de anillo saturados, insaturados (parcialmente) o aromáticos, y cada residuo arilo puede estar presente en forma no sustituida o mono- o polisustituida, donde los sustituyentes de arilo pueden ser los mismos o diferentes y estar en cualquier posición deseada y posible del arilo; "heteroarilo" significa un residuo cíclico aromático de 5, 6 ó 7 miembros, que contiene 1, 2 , 3, 4 ó 5 heteroátomos, donde los heteroátomos, iguales o diferentes, son nitrógeno, oxígeno o azufre, y el heterociclo puede ser no sustituido o mono- o polisustituido; donde en el caso de la sustitución en el heterociclo los sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes y pueden estar en cualquier posición deseada y posible del heteroarilo; y donde el heterociclo también puede ser parte de un sistema bi- o policíclico; donde, con respecto de "arilo" y "heteroarilo", "mono- o polisustituido" se entiende con el significado de la mono- o poli- sustitución de uno o más átomos de hidrógeno del sistema de anillo por sustituyentes seleccionados de entre el grupo que comprende: -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -CHO, =0, -R0, -C(=O)R0, -C(=0)H, -C(=0)0H, -C(=O)OR0, -C(=0)NH2, -C(=O)NHR0, -C (=0) -N (Ro) 2 " OH, -0(CH2) i-20-, -OR0, -0C(=0)H, -OC(=O)R0, -OC(=0)OR0, -OC(=0)NHR0, -0C (=0) N (R0) 2 , ~SH, -SR0, -S03H, -S (=0) i-2-R0, -S(=0)i-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O', -NHC(=0)R0, -NHC(=0)OR0, -NH-C (=0) NH2, -NHC (=0) NHR0, NHC(=0)N(R0)2, -Si(R0)3, -PO(OR0)2, alifático de d-8- NHC(=O)R0, alifático de Ci-e-NHC (=0) OR0, alifático de Ci_8-NHC(=0)NHR0, alifático de Ci_8-NHC (=0) N (R0) 2 y alifático de Ci-e-NHS (=0) 1-2R0; donde cualesquiera átomos de anillo de N presentes pueden ser respectivamente oxidados; en la forma de un estereoisómero único o una mezcla de los mismos, los compuestos libres y/o sus sales fisiológicamente compatibles .
2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación caracterizado en que tiene la fórmula general (2) donde: W representa -O-, -S-, -NR -, -CRi2=CRi3-, CR12=N- o -N=CRi3-; Rs, Re, Re', R11, R12 R13 respectivamente, de manera independiente uno del otro, representan -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -CHO, -R0, -C(=0)R0, -C(=0)H, -C(=0)0H, -C(=0)OR0, -C(=0)NH2, -C(=0)-NHR0, -C(=0) -N(R0)2, -OH, -0 (CH2) i-20-, -OR0, -0C(=0)H, -OC(=0)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=0)NHR0, -0C (=0) -N (R0) 2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=0)!-2-Ro, -S(=0) i-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3/ -N+(R0)2O", -NHC(=0)-R0, -NHC(=0)OR0, -NH-C (=0) NH2, -
NHC(=O)NHR0, -NHC(=O)N(R0)2; o R5 y R6, o R6 y R6 ' , o R6 ' y R12 forman juntos un anillo de cinco o seis miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático, que posiblemente comprende uno o dos heteroátomos de anillo seleccionados, independientemente uno del otro, de entre N, S y 0; y que es no sustituido o mono- o polisustituido con sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro, de entre el grupo que comprende: -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -CH0, -R0, -C(=O)R0, -C(=0)H, -C(=0)0H, -C(=0)OR0, -C(=0)NH2, -C(=O)NHR0, -C (=0) -N (R0) 2, -OH, -0 (CH2) i-20-, -OR0, -0C(=0)H, -OC(=O)R0 -OC(=O)OR0, -OC(=0)NHR0, -0C (=0) -N (R0) 2, -SH, -SR0, -SO3H, -S (=0)i_2-Ro, -S (=0) !-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O_, -NHC (=0) -R0, -NHC(=O)OR0, -NH-C(=0)NH2, -NHC(=O)NHR0 y -NHC (=0) N (R0) 2; más preferido, -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -CN y -N02. 3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado en que tiene la fórmula general (3) donde: X representa -O-, -S-, -NR16-, -CRi7=CR18-,
Ríe, R17 y Ris respectivamente, de manera independiente uno del otro, representan -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -CHO, -R0, -C(=O)R0, -C(=0)H, -C(=0)OH, -C(=O)OR0, -C(=0)NH2, C(=O)NHR0, -C(=O)-N(R0)2, "OH, -O (CH2) i-20-, -OR0, -OC(=0)H, -OC(=0)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC (=0) N (R0) 2, -SH, -SR0, -S03H, -S(=O)i-2-R0, -S(=0)i-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2Cf, -NHC(=O)R0, -NHC(=0)OR0, -NH-C (=0) NH2, -NHC(=O)NHR0 -NHC(=O)N(R0)2; o Ri4 y R15, o R15 y R15\ o R15 ' y Ri7 forman juntos un anillo de cinco o seis miembros, saturado, parcialmente insaturado o anillo aromático, que posiblemente comprende uno o dos heteroátomos de anillo seleccionados, independientemente uno del otro, de entre N, S y O; y que es no sustituido o mono- o polisustituido con sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro, de entre el grupo que comprende: -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, -R0, -C(=O)R0, -C(=0)H, -C(=0)0H, -C(=O)OR0, -C(=0)NH2, -C(=O)NHR0, -C (=0) -N (R0) 2, -OH, -O (CH2) i-20-, -OR0, -0C(=0)H, -OC(=0)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=0)NHR0, -OC (=0) -N (R0) 2, -SH, -SRo, -SO3H,
-NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)20", -NHC(=O)-R0, -NHC(=O)OR0, -NH-C(=0)NH2, -NHC(=O)NHR0 y -NHC (=0) N (R0) 2; más preferido, -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -CN y -N02; y n representa 0, 1 ó 2. 4. Compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 2 y 3, caracterizado en que tiene la fórmula general (4) caracterizado en que tiene la fórmula general (4.8.1)
6. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado en que: W representa -0- o -NRn~; X representa -0-, -NRi6~ o -CRi7=CRi8-; n representa 0 ó 1; Ri representa -CH3; R2 representa -H o -CH3; o Ri y R2 forman conjuntamente un anillo y representan -(CH2)3-4-; R3 representa alifático de Ci_8, -arilo o heteroarilo, donde estos son no sustituidos o mono- o polisustituidos con sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro, de entre el grupo que comprende: -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -N02/ -SH, -CF3 -OH, -OCH3, -OC2H5 y -N(CH3)2; 5 y R1 independientemente uno del otro, representan -H, -F, alifático de Ci-ß, alifático de Ci-a-arilo o alifático de Ci_8-heteroarilo; Re representa -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -CN o -N02; Rn representa -H; R1 , Ri5 y R15', independientemente uno del otro, representan -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3f -C2H5, -NH2, -N02, -SH, -CF3, -OH, -0CH3, -OC2H5 o -N(CH3)2; o R15 y R15 ' forman conjuntamente un anillo de seis miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático, que posiblemente puede comprender uno o dos heteroátomos de anillo, que se seleccionan independientemente uno del otro, de entre N, S y O; donde este anillo formado puede ser no sustituido o mono- o polisustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente uno del otro, de entre el grupo que comprende: -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -CN y -N02. Ríe representa -H; y R17 y Ríe independientemente uno del otro, representan -H o -F.
7. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado en que se selecciona de entre el grupo que comprende : • 1-butil-N, N-dimetil-4 , 4-bis (3-meti1-5- (trifluorometil) - lH-indol-2-il) ciclohexanamina; 2-hidroxipropano-l , 2 , 3- tricarboxilato; l-butil-4 , 4-bis ( 5-fluoro-3-metil-lH-indol-2-il ) -N, N- dimetilciclohexanamina; 1-bencil-N, -dimetil-4, 4-bis (3- (2- (piridin-4-il) etil) - lH-indol-2-il) ciclohexanamina; 2-hidroxipropano 1,2, 3-tricarboxilato; N,N-dimetil-4, 4-bis (3- (2- (piridin-4-il) etil) -lH-indol- 2-il ) -1- (tiofen-2-il) ciclohexanamina; 2,2'- (4-butil-4- (pirrolidin-l-il) ciclohexano-1, 1- diil) bis (3- (2- (piridin-4-il) etil) -??-indola) ; N-metil-l-fenil-4, -bis (3- (2- (piridin-4-il) etil } -1H- indol-2-il) ciclohexanamina; N, -dimetil-4- ( 3-metil-lH-indol-2-il) -l-fenil-4- (tiofen-2-il) ciclohexanamina; 2-hidroxipropano-l, 2 , 3 tricarboxilato; N,N-dimetil-4- ( 3-metil-lH-indol-2-il) -l-fenil-4- (tiofen-2-il) ciclohexanamina; N,N-dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) -1,4- difenilciclohexanamina; 2-hidroxipropano-l , 2, 3 tricarboxilato; N, -dimetil- , 4 -bis ( 3-metilbenzofuran-2-il ) -1- fenilciclohexanamina ; 2-hidroxipropano-l , 2 , 3 tricarboxilato; N,N-dimetil-4, 4-bis ( 3-metil-lH-indol-2-il ) -1- fenilciclohexanamina; 2-hidroxipropano-l , 2, 3 tricarboxilato; 1-butil-N, N-dimetil-4, 4-bis (3- (2- (piridin-4-il) etil) -lH-indol-2-il ) -ciclohexanamina; 2-hidroxipropano 1,2, 3-tricarboxilato; N,N, 4-trimetil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) -1-fenilciclohexanamina; y 4-bencil-N,N-dimetil-4- ( 3-metil-lH-indol-2-il ) -1-fenilciclo-hexanamina; dimetil 2, 2 ¦ - (2, 2 ' - (4-butil-4 (dimetilamino) ciclohexan-1, 1-diil) bis ( lH-indol-3, 2-diil) ) diacetato; 2, 2 ' - (2, 2 ' - (4-butil-4- (dimetilamino) -ciclohexan-1 , 1-diil)bis (lH-indol-3, 2-diil) ) dietanol; l-butil-N,N-dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) -4- (3- (2-piridin-4-il) etil) -lH-indol-2-il ) ciclohexilamina; l-butil-4, 4-bis- (3- (2- (3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) etil) -lH-indol-2-il) -N,N-dimetilciclohexilamina; 4- (4-metoxifenil) -N, N-dimetil-4- (3-metil-lH-indol-21-il) -1-fenilciclohexilamina; 1-butil-N,N-dimetil-4, 4-bis- (3-metil-lH-indol-2-il) ciclohexilamina; 2- (2- (2- (4-butil-4-dimetilamino-l- (3-metil-lH-indol-2-il) ciclohexil) -lH-indol-3-il) etil) isoindolin-1 , 3-diona; 2- [2- [2- [4-butil-4-dimetilamino-l- [3- [2- (1, 3-dioxo-2H- isoindol-2-il) -etil] -lH-indol-2-il] -ciclohexil] -1H-indol-3-il] -etil] -2H-isoindola-l , 3-diona; 4- (benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) -N, -dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) -1-fenilciclohexilamina; dimetil 3,3'- (2- (4-butil-4- (dimetilaraino) ciclohexan- 1, l-diil)bis (lH-indol-2, 3-diil) dipropanato; 4- (3- (2-aminoetil) -lH-indol-2-il ) -1-butil-N, N-dimetil- 4- (3-metil-lH-indol-2-il) ciclohexilamina; 1- (3-fluorofenil) -N, N-dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2-il ) -4-tiofen-2-ilciclohexilamina; l-butil-4, 4-bis- (1, 3-dimetil-lH-indol-2-il) -N,N-dimetilciclohexilamina ; l-butil-4- (1, 3-dimetil-lH-indol-2-il) -N, N-dimetil-4- ( 3-metil-lH-indol-2-il ) ciclohexilamina; 1-bencil-N, -dimetil-4- (3-metil-lH-indol-2-il) -4- (tiofen-2-il ) ciclohexilamina; 4- (3-metoxifenil) -N, N-dimetil-4- ( 3-metil-lH-indol-2-il) -1-fenilciclohexilamina; N- (2- (2- (4-butil-4- (dimetilamino) -1- ( 3-metil-lH-indol- 2-il) ciclohexil) -lH-indol-3-il) etil) ciclopentano sulfonamida; 1- (3-fluorofenil) -N, N-dimetil-4- ( 3-metil-lH-indol-2-il) -4-tiofen-2-ilciclohexilamina ; N,N-dimetil-l-fenil-4, 4-bis- (3- (2-piridin-4-il) etil) -lH-indol-2-il ) ciclohexilamina; • 1- (2- (2- (4-butil-4- (dimetilamino) -1- (3-metil-lH-indol- 2-il) ciclohexil) -lH-indol-3-il ) etil) -3-fenilurea; • 1,1' -(2,2' -(2,2'- (4-butil-4 (dimetilamino) ciclohexan- 1, l-diil)bis (lH-indol-3, 2-diil) ) bis (etan-2, 1- diil) bis (3-fenilurea) ; • l-butil-4, 4-bis (5-fluoro-3-metil-lH-indol-2-il) -N, N- dimetilciclohexilamina; • 4- (3- (2-aminoetil) -lH-indol-2-il) -l-butil-4- (5-fluoro- 3-metil-lH-indol-2-il) -N, N-ciclohexilamina; • (fenil-2- (2- (4-butil-4- (dimetilamino) -1- ( 5-fluoro-3- metil-lH-indol-2-il) ciclohexil) -lH-indol-3-il) etil carbamato; • 1- (2- (2- (4-butil-4- (dimetilamino) -1- ( 5-fluoro-3-metil- lH-indol-2-il) ciclohexil) -lH-indol-3-il ) etil) -3- fenilurea; • N,N-dimetil-4- ( 3-metil-lH-indol-2-il) -l-fenil-4- (3- (2- piridin-4-il) etil) -lH-indol-2-il) ciclohexilamina; • N,N-dimetil-l-fenil-4- (3- (2- (piridin-4-il) -etil) -1H- indol-2-il) -4- (tiofen-2-il ) -ciclohexilamina; y las sales fisiológicamente compatibles de los mismos.
8. Medicamento que contiene al menos un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7 en la forma de un estereoisómero único o una mezcla de los mismos, los compuestos libres y/o sus sales fisiológicamente compatibles, y también posiblemente aditivos y/o adyuvantes y/o posiblemente otras sustancias activas.
9. Uso de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7 en la forma de un estereoisómero único o una mezcla de los mismos, los compuestos libres y/o sus sales fisiológicamente compatibles para la producción de un medicamento para el tratamiento del dolor.
10. Uso de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7 en la forma de un estereoisómero único o una mezcla de los mismos, los compuestos libres y/o sus sales y/o solvatos fisiológicamente compatibles, para la producción de un medicamento para el tratamiento de condiciones de ansiedad, estrés y síndromes relacionados con el estrés, enfermedades depresivas, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, disfunciones cognitivas generales, discapacidades de aprendizaje y memoria (como nootrópico) , síndromes de abstinencia, mal uso y/o dependencia de alcohol y/o drogas y/o medicamentos, disfunciones sexuales, enfermedades cardiovasculares, hipotensión, hipertensión, tinitus, prurito, migraña, daño auditivo, motilidad intestinal deficiente, desórdenes de alimentación, anorexia, bulimia, trastornos de movilidad, diarrea, caquexia, incontinencia urinaria, o como relajante muscular, anticonvulsivo y anestésico, o para su administración conjunta en el tratamiento con un analgésico opioide o con un anestésico, para diuresis o anti natriuresis, ansiólisis, para modulación de la actividad del movimiento, para modulación de la liberación de neurotransmisores y para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas asociadas con los mismos, para el tratamiento de síntomas de abstinencia y/o para reducir la adicción potencial de opioides. RE SUMEN La invención se refiere a compuestos que tienen una afinidad para el receptor de opioide µ y el receptor 0RL1, a métodos para producirlos, a fármacos que contienen estos compuestos y al uso de estos compuestos para la producción de fármacos.
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