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MX2010003876A - Moduladores de gpr40 bifenilo- sustituidos. - Google Patents

Moduladores de gpr40 bifenilo- sustituidos.

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MX2010003876A
MX2010003876A MX2010003876A MX2010003876A MX2010003876A MX 2010003876 A MX2010003876 A MX 2010003876A MX 2010003876 A MX2010003876 A MX 2010003876A MX 2010003876 A MX2010003876 A MX 2010003876A MX 2010003876 A MX2010003876 A MX 2010003876A
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MX
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alkyl
compound
compound according
alkenyl
formula
Prior art date
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MX2010003876A
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English (en)
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Jie Zhang
Wang Shen
Julio C Medina
Jiwen Liu
Jian Luo
Yingcai Wang
Liusheng Zhu
Zice Fu
Xiaohui Du
Yong-Jae Kim
Ming Yu
Qiong Cao
Sean P Brown
Paul J Dransfield
Jonathan Houze
Xian Yun Jiao
Todd J John
Sujen Lai
An-Rong Li
Daniel Lin
Vatee Pattaropong
Margrit Schwarz
Yongli Su
Gayathri Swaminath
Marc Vimolratana
Xiang Wang
Yumei Xiong
Li Yang
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Amgen Inc
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Publication date
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Abstract

La presente invención provee compuestos de utilidad, por ejemplo, para el tratamiento de trastornos metabólicos en un sujeto. Estos compuestos tienen la fórmula general I: (ver fórmula I) en donde se proveen las definiciones de las variables en la presente. La presente invención también provee composiciones que incluyen y métodos para usar los compuestos en la preparación de los medicamentos y el tratamiento de trastornos metabólicos como, por ejemplo, diabetes de tipo II.

Description

MODULADORES DE GPR40 BIFENILO-SUSTITUIDOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos capaces de modular el receptor acoplado a la proteína G GPR40 y/o estimular la secreción de GLP-l, las composiciones que comprenden los compuestos y los métodos para su uso para controlar los niveles de insulina in vivo y para el tratamiento de afecciones tales como diabetes tipo II, hipertensión, cetoacidosis , obesidad, intolerancia a la glucosa, e hipercolesterolemia y trastornos relacionados asociados con niveles plasmáticos de lipoproteína, triglicéridos o glucosa anormalmente altos o bajos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La producción dem insulina es central para la regulación del metabolismo de carbohidratos y lípidos. Los desequilibrios de la insulina llevan a enfermedades tales como las diabetes mellitus tipo II, una enfermedad metabólica grave que afecta alrededor del 5% de la población en las sociedades occidentales y más de 150 millones de personas en el mundo. La insulina se secreta a partir de las células ß pancreáticas en respuesta a la glucosa plasmática elevada que aumenta por la presencia de ácidos grasos. El reconocimiento reciente de la función del receptor acoplado a la proteína G GPR40 de modular la secreción de insulina ha provisto la comprensión de la regulación del metabolismo de los carbohidratos y lípidos en los vertebrados y además proporciona blancos para el desarrollo de los agentes terapéuticos para trastornos tales como obesidad, diabetes, enfermedad cardiovascular y dislipidemia .
GPR40 es un miembro de la superfamilia del gel de los receptores acoplados a la proteína G ("GPCR"). Los GPCR son proteínas de membrana caracterizadas por tener siete dominios de transmembrana putativos que responden a una variedad de moléculas por la activación de vías de señalización intracelulares críticas para una diversidad de funciones fisiológicas. GPR40 se identificó primero como receptor huérfano (es decir, un receptor sin un ligando conocido) de un fragmento de ADN genómico humano. Sawzdargo et al. (1997) Biochem. Biophis . Res. Commun. 239: 543-547. GPR40 está altamente expresado en las células ß pancreáticas y las líneas celulares secretoras de insulina. La activación de GPR40 se vincula con la modulación de la familia Gq de las proteínas de señalización intracelular y la concomitante inducción de niveles de calcio elevados. Se ha reconocido que los ácidos grasos sirven como ligandos para GPR40, y que los ácidos grasos regulan la secreción de insulina mediante GPR40. Itoh et al. (2003) Nature 422:173-176; Briscoe et al. (2003) J. Biol. Chem. 278: 11303-11311; Kotarski et al . (2003) Bioc em. Biop is . Res. Commun. 301: 406-410.
Varios documentos han descripto compuestos que según se informa tienen actividad con respecto a GPR40. Por ejemplo, WO 2004/041266 y EP 1559422 describen compuestos que supuestamente actúan como reguladores de la función del receptor GPR40. WO 2004/106276 y EP 1630152 se dirigen a compuestos anulares condensados que supuestamente poseen acción de modulación de la función del receptor GPR40. Más recientemente, WO 2005/086661 publicación de patente U.S. N.° 2006/0004012, publicación de patente U.S. N.° 2006/0270724, y publicación de patente U.S. N. ° 2007/0066647 describen compuestos útiles para modular niveles de insulina en los sujetos y útiles para tratar diabetes tipo II.
Si bien se han descripto numerosos compuestos que según se informa modulan la actividad de GPR40, la prevalencia de diabetes tipo II, obesidad, hipertensión, enfermedad cardiovascular y dislipidemia subraya la necesidad de nuevas terapias para tratar o prevenir efectivamente estas afecciones.
El péptido tipo glucagon 1 (GLP-1) es un péptido que se secreta a partir de las células enteroendocrinas L del intestino en respuesta a una carga de glucosa oral o ingestión de alimento. Las formas activas de GLP-1 se procesan a partir de un precursor y se indican GLP-1 (7-37) y GLP-1 (7-36) amida. GLP-1 tiene muchos efectos sobre los tejidos periféricos. GLP-1 activa su receptor cognado GLP-1R (receptor GLP-1) sobre las células beta pancreáticas y potencia la secreción de insulina estimulada por glucosa. En forma adicional, GLP-1 reduce los niveles de glucagón, aumenta la biosíntesis de insulina, aumenta la masa de células pancreáticas, reduce la apoptosis de células beta e inhibe el vaciado gástrico. Estas actividades contribuyen a una mejora de la hiperglucemia y se ha demostrado que los miméticos de GLP-1 y GLP-1 son útiles en el tratamiento de la diabetes tipo 2. También se ha hallado que GLP-1 disminuye el peso corporal. En consecuencia, los secretagogos GLP-1 pueden ser útiles para tratar obesidad y preparar medicamentos para tratar la obesidad. La disminución del peso corporal puede provenir de las actividades de GLP-1 para inhibir el vaciado gástrico y aumentar la saciedad. El receptor de GLP-1 también se expresa en el corazón y se ha demostrado que GLP-1 tiene efectos cardioprotectores y puede ser útil en el tratamiento de la enfermedad cardiovascular. La importancia de GLP-1 con respecto a diabetes, obesidad y cardioprotección subraya la necesidad de nuevas terapias y compuestos que estimulan la secreción de GLP-1.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN En la presente se proporcionan compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos útiles para tratar una enfermedad o trastorno tal como diabetes tipo II, obesidad, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, síndrome metabólico, síndrome X, enfermedad cardiovascular, ateroesclerosis , enfermedad renal, cetoacidosis , trastornos trombóticos, nefropatía, neuropatía diabética, retinopatía diabética, disfunción sexual, dermatopatía, dispepsia, hipoglucemia, cáncer o edema.
En un aspecto, la presente invención provee un compuesto que tiene la fórmula I o una de sus sales, estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, ásteres de alquilo Ci-C6 o una de sus mezclas: en donde G está seleccionado de N o CRlla; J está seleccionado de N o CRllb; L está seleccionado de N o CRllc; K está seleccionado de N o CRlld; en donde 0 6 1 de G, J, L y K es N; A está seleccionado de -alquilo (Ci-Ci2) ; -alquenilo (C2-Cj.2) ; -alquil (d-C12) -O-alquilo (Ci-C ) ; -alquil (C1-C12) -OH; -alquil (C1-C12) -O-alquenilo (C2-C4); -alquenil (C2-Ci2)-0-alquilo (Ci-C4) ; -alquenil (C2-Ci2)-OH; -alquenil (C2-Ci2)-0-alquenilo (C2-C4) ; -O-alquilo (Ci-Ci2) ; -O-alquenilo (C2-Ci2) ; -O-alquil (C1-C4) -arilo; -S-alquilo (Ci-Ci2) ; -S-alquenilo (C2-Ci2) ; -S (0) -alquilo (Ci-C12) ; -S (0) -alquenilo (C2-Ci2) ; -S (O-alquilo (Ci-Ci2) ; -S (0) 2-alquenilo (C2-Ci2) ; un heterociclo que comprende 4 a 7 miembros del anillo de los cuales 1 ó 2 son heteroátomos seleccionados de N, 0 o S, en donde el heterociclo tiene 0 ó 1 enlaces dobles entre miembros del anillo y no está sustituido o está sustituido con 1 a 4 grupos alquilo (Ci-C2) ; un -alquil (C1-C ) -heterociclilo en donde · el heterociclilo del -alquil (C1-C4 ) -heterociclilo comprende 4 a 7 miembros del anillo de los cuales 1 ó 2 son heteroátomos seleccionados de N, O o S en donde el heterociclo tiene 0 ó 1 enlaces dobles entre miembros del anillo y no está sustituido o está sustituido con 1 a 4 grupos alquilo (Ci-C2) ; o un -O-heterociclilo , en donde el heterpciclilo del -^O-heterociclilo comprende 4 a 7 miembros del anillo de los cuales 1 ó 2 son heteroátomos seleccionados de N, O o S, en donde el heterociclo tiene 0 ó 1 enlaces dobles entre miembros del anillo y no está sustituido o está sustituido con 1 a 4 grupos alquilo (Ci-C2) ; también en donde los grupos alquilo y alquenilo de -alquilo (C1-C12) , alquenilo (C2-Ci2) , -alquil (C1-C12) -O-alquilo (C1-C4) , -alquil (C1-C12) -0-H, -alquil (C1-C12) -O-alquenilo (C2-C4) , -alquenil (C2-C12) -O-alquilo (C1-C4) , -alquenil (C2-Ci2)-OH, -alquenil (C2-C12) -O-alquenilo (C2-C4) , -O-alquilo (C1-C12) , -O-alquenilo (C2-C12) y -0-alquil (C1-C4 ) -arilo no están sustituidos o están sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de -F, -Cl, -OH, (=0) , -NH2, NHalquilo (C1-C4) , -N (alquilo (Ci-C4))2, arilo, -alquilo (Ci-C2) no sustituido u -O-alquilo (Ci-C2) no sustituido; X es 0, S o NRa en donde Ra está seleccionado de -H o grupos -alquilo (Ci-C6) ; W, Y y Z están seleccionados de N o CR13; en donde 0, 1 ó 2 de W, Y y Z es N; y también en donde Z no es N si R2 es -F; R1 está seleccionado de -H, -alquilo (0?-06) , -alquenilo (C2-C6) , -alquinilo (C2-C6) , -alquil (C1-C4) -O-alquilo (C1-C4) , heterociclilo, arilo o heteroarilo; Rla está seleccionado de -H y -alquilo (C1-C4) ; o R1 y Rla se pueden unir para formar un anillo de 3 a 7 miembros con 0, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, N o S R2 está seleccionado de -H, -F, -CF3 u -O-alquilo (Ci- C6) ; R3 es -H, -F, -Cl, -OH, -alquilo (Ci-C4) , -O-alquilo (Ci-C3) o -S-alquilo (Ci-C2) ; R7 y R8 están seleccionados, de modo independiente, de -H y -alquilo (Ci-C4) ; R9 y R10 están seleccionados, de modo independiente, de -H y -alquilo (Ci-C4) ; cada uno de Rlla, Rllb, Rllc y Rlld está seleccionado, de modo independiente, de -H, -F, -Cl, -alquilo (Ci-C4) u -0-alquilo (Ci-C4) ; y Rlla está ausente si Q es N; Rllb está ausente si J es N, Rllc está ausente si L es N; o Rlld está ausente si K es N; cada uno de R12a, R12b y R12c está seleccionado, de modo independiente, de -H, -F, -Cl, -alquilo (Ci-C4) u -O-alquilo (C!-C4); R13 está seleccionado de -H, -F, -alquilo (Ci-C4) y -O-alquilo (Ci-C4) ; y q es 1 ó 2.
En otro aspecto, la invención provee un compuesto de la fórmula I p una de sus sales, estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, ésteres de alquilo Ci-C6 o una de sus mezclas, en donde G está seleccionado de N o CRlla J está seleccionado de N o CRllb; L está seleccionado de N o CRllc; K está seleccionado de N o CRlld; en donde 0 ó 1 de G, J, L y K es N; A está seleccionado de alquilo (C1-C12) , alquenilo (C2-C12) , -O-alquilo (C1-C12) , -O-alquenilo (C2-Ci2) , -O-alquil (Ci-C )-arilo o un heterociclo que comprende 4 a 7 miembros del anillo de los cuales 1 ó 2 son heteroátomos seleccionados de N u 0, en donde el heterociclo tiene 0 ó 1 enlaces dobles entre miembros del anillo,- X es O o S; W, Y y Z están seleccionados de N o CR13 ; en donde 0 ó 1 de W, Y y Z es N; y también en donde Z no es N si R2 es F; R1 está seleccionado de H, alquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , -alquil (C1-C4) -O-alquilo (C1-C4) , heterociclilo, arilo o heteroarilo; Rla está seleccionado de H y alquilo (C1-C4) ; R2 está seleccionado de H, F, CF3 o alcoxi (Ci-C6) ; R3 es H, -OH, -O-alquilo (Ci-C2) o -S-alquilo (Ci-C2) ; R7 y R8 están seleccionados, de modo independiente, de H y alquilo (Ci-C4) ; R9 y R10 están seleccionados, de modo independiente, de H y alquilo (C1-C4) ; cada uno de Rlla, Rllb, Rllc y Rlld está seleccionado, de modo independiente, de H, F, Cl, alquilo (Ci-C ) o alcoxi (Ci-C ) ; y Rlla está ausente si G es N; Rllb está ausente si J es N, Rllc está ausente si L es N; o Rlld está ausente si K es N; cada uno de R12a, R12b y R12c está seleccionado, de modo independiente, de H, F, Cl, alquilo (Ci-C4) o alcoxi (Cx-C4) ; R13 está seleccionado de H, F, alquilo (d-C4)" y -0-alquilo (Cx-C ) ; y q es 1 ó 2.
En algunas formas de realización, X es O. En otras formas de realización, X es S. En aún otras formas de realización, X es NRa. En algunas formas de realización, X es NRa y Ra está seleccionado de H o metilo. En aún otras formas de realización, X es NRa y Ra es H. En algunas formas de realización, el compuesto de la fórmula I es un compuesto de la fórmula II o una de sus sales, estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, ésteres de alquilo Ci-C6 o una de sus mezclas. El compuesto de la fórmula II tiene la siguiente estructura, en donde cada una de las variables tienen cualquiera de los valores de cualquiera de las formas de realización descritas en la presente: En algunas formas de realización, el compuesto de la fórmula II es un compuesto de la fórmula II' o una de sus sales, estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, ésteres de alquilo x-C6 o una de sus mezclas. El compuesto de la fórmula II' tiene la siguiente estructura, en donde cada una de las variables tienen cualquiera de los valores de cualquiera de las formas de realización descritas en la presente : II' .
En algunas formas de realización, el compuesto de la fórmula II es un compuesto de la fórmula II'' o una de sus sales, estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, ásteres de alquilo Ci-C6 o una de sus mezclas. El compuesto de la fórmula II' tiene la siguiente estructura, en donde cada una de las variables tienen cualquiera de los valores de cualquiera de las formas de realización descritas en la presente : En algunas formas de realización del compuesto de la fórmula I, W y Z son CH e Y es N, de modo tal que el compuesto de la fórmula I tiene la fórmula III o es una de sus sales, estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, ésteres de alquilo Ci-C6 o una de sus mezclas. El compuesto de la fórmula III tiene la siguiente estructura, en donde cada una de las variables tienen cualquiera de los valores de cualquiera de las formas de realización descritas en la presente : III.
En algunas formas de realización, el compuesto de la fórmula III es un compuesto de la fórmula III' o una de sus sales, estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, ésteres de alquilo Ci-C6 o una de sus mezclas. El compuesto de la fórmula III' tiene la siguiente estructura, en donde cada una de las variables tienen cualquiera de los valores de cualquiera de las formas de realización descritas en la presente : III' .
En algunas formas de realización, el compuesto de la fórmula III es un compuesto de la fórmula III" o una de sus sales, estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, ésteres de alquilo Ci-C6 o una de sus mezclas. El compuesto de la fórmula III" tiene la siguiente estructura, en donde cada una de las variables tienen cualquiera de los valores de cualquiera de las formas de realización descritas en la presente : III" .
En algunas formas de realización, el compuesto de cualquiera de las formas de realización es una sal. En otras formas de realización, el compuesto de cualquiera de las formas de realización es un éster de alquilo Ci-C6. En algunas de tales formas de realización, el éster de alquilo Ci-C6 es un éster de alquilo Ci-C6 tales como un éster de metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, pentilo o hexilo. En otra de tales formas de realización, el éster de alquilo . Ci-C6 es un éster de metilo, etilo, propilo p butilo. En algunas de tales formas de realización, el éster es un éster de metilo o etilo .
En algunas formas de realización, donde están presentes dos o más centros quirales, el compuesto es una mezcla de diastereómeros . En algunas de dichas formas de realización, el porcentaje de un diastereómero es mayor de 75%, mayor de 80%, mayor de 85%, mayor de 90%, mayor de 95%, mayor de 98%, o mayor de 99% sobre la base de los diastereómeros totales presentes en la mezcla. En otras formas de realización, el compuesto es un diastereómero específico. En algunas formas de realización, el compuesto es una mezcla de enantiomeros. En algunas de dichas formas de realización, la mezcla comprende ambos enantiomeros donde el porcentaje de un enantiomeros con respecto a ambos enantiomeros es mayor de 75%, mayor de 80%, mayor de 85%, mayor de 90%, mayor de 95%, mayor de 98%, o mayor de 99%. En otras formas de realización, el compuesto es un enantiómero único puro. En algunas formas de realización con un solo centro quiral, el compuesto comprende un enantiómero S estereoméricamente puro. En otras formas de realización con un solo centro quiral, el compuesto comprende un enantiomeros R estereoméricamente puro. En otras formas de realización más con un solo centro quiral, el compuesto comprende una mezcla de enantiómeros S y R.
En otros aspectos, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, y un compuesto de cualquiera de las formas de realización de la invención.
En otros aspectos, la invención proporciona métodos para tratar una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en diabetes tipo II, obesidad, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, síndrome metabólico, síndrome X, enfermedad cardiovascular, ateroesclerosis , enfermedad renal, cetoacidosis , trastornos trombóticos, nefropatía, neuropatía diabética, retinopatía diabética, disfunción sexual, dermatopatía, dispepsia, hippglucemia, cáncer, y edema. Dichos métodos incluyen administrar a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las formas de realización. En algunas de dichas formas de realización, la enfermedad o afección es diabetes tipo II. En algunas formas de realización, un compuesto de cualquiera de las formas de realización se administra en combinación con un segundo agente terapéutico. En algunas de dichas formas de realización, el segundo agente terapéutico es metformina, es una tiazolidinodiona, es un inhibidor de DPP-IV o es un análogo de GLP-1. El segundo agente terapéutico se puede administrar antes, durante o después de la administración del compuesto de cualquiera de las formas de realización.
En otros aspectos, la invención proporciona métodos para tratar una enfermedad o afección que responde a la modulación de GPR40. Dichos métodos incluyen administrar a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las formas de realización.
En otros aspectos, la invención proporciona métodos para tratar una enfermedad o afección mediada, regulada o incluida por las células ß pancreáticas. Dichos métodos incluyen administrar a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las formas de realización.
En otros aspectos, la invención proporciona métodos para modular la función de GPR40 en una célula. Dichos métodos incluyen poner en contacto una célula con un compuesto de cualquiera de las formas de realización.
En otros aspectos, la invención proporciona métodos para modular la función de GPR40. Dichos métodos incluyen poner en contacto GPR40 con un compuesto de cualquiera de las formas de realización.
En otros aspectos, la invención proporciona métodos para modular la concentración de insulina circulante en un sujeto. Dichos métodos incluyen administrar un compuesto de cualquiera de las formas de realización al sujeto. En algunas de dichas formas de realización, la concentración de insulina circulante aumenta en el sujeto después de la administración mientras que en otras formas de realización, la concentración de insulina circulante disminuye en el sujeto después de la administración.
En otros aspectos, la invención proporciona el uso de un compuesto de cualquiera de las formas de realización para tratar una enfermedad p afección o para preparar un medicamento para tratar una enfermedad o afección donde la enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en diabetes tipo II, obesidad, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, síndrome metabólico, síndrome X, enfermedad cardiovascular, ateroesclerosis , enfermedad renal, cetoacidosis , trastornos trombóticos, nefropatía, neuropatía diabética, retinopatía diabética, disfunción sexual, dermatopatía, dispepsia, hipoglucemia, cáncer, y edema. En algunas de dichas formas de realización, la enfermedad o afección es diabetes tipo II. Los compuestos de la invención también se pueden usar para preparar medicamentos que incluyen un segundo agente terapéutico tales como metformina, una tiazolidinodiona, o un inhibidor de DPP-IV.
En otros aspectos, la invención proporciona el uso de un compuesto de cualquiera de las formas de realización para modular GPR40 o para uso en la preparación de un medicamento para modular GPR40.
En otros aspectos, la invención proporciona a composición terapéutica que incluye un compuesto de cualquiera de las formas de realización y un segundo agente terapéutico tales como los que se describen en la presente, por ejemplo, metformina, un tiazolidinodiona, o un inhibidor de DPP-IV, como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o sucesivo en el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por GPR40. En algunas de dichas formas de realización, la enfermedad o afección es diabetes tipo II. En algunas formas de realización, el compuesto de cualquiera de las formas de realización y el segundo agente terapéutico se proporcionan como una composición única, mientras que en otras formas de realización se proporcionan en forma separada como partes de un kit.
En algunas formas de realización, la invención proporciona un compuesto de cualquiera de las formas de realización descriptas en la presente para usar como medicamento.
En otras formas de realización, la invención proporciona un compuesto de cualquiera de las formas de realización descriptas en la presente para usar en la modulación de GPR40.
En otras formas de realización más, la invención proporciona un compuesto de cualquiera de las formas de realización descriptas en la presente para usar en un método para tratar una enfermedad o afección seleccionada de la diabetes tipo II, obesidad, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, síndrome metabólico, síndrome X, enfermedad cardiovascular, ateroesclerosis , enfermedad renal, cetoacidosis , trastornos trombóticos, nefropatía, neuropatía diabética, retinopatía diabética, disfunción sexual, dermatopatía, dispepsia, hipog^cemia, cáncer, o edema.
Se ha hallado que los compuestos de la invención estimulan la secreción de GLP . Se ha hallado que las células puestas en contacto con los compuestos de la invención aumentan la secreción de GLP-1. En consecuencia, en algunas formas de realización, la invención proporciona un método de estimular la secreción de GLP-1 por las células. Dichos métodos normalmente incluyen poner en contacto una célula capaz de producir GLP-1 con un compuesto de cualquiera de las formas de realización expuestas en la presente. También se ha hallado que la administración de los compuestos de la invención a los sujetos proporciona niveles aumentados de GLP-1 en el plasma sanguíneo de dichos sujetos. En consecuencia, en algunas formas de realización, un compuesto de cualquiera de las formas de realización descriptas en la presente se puede usar para estimular la secreción de GLP-1 y aumentar el nivel plasmático sanguíneo de GLP-1 en un sujeto. En algunas de dichas formas de realización, los compuestos de la invención estimulan la secreción de GLP-1 y activan GPR40. En consecuencia, en algunas formas de realización, los compuestos de la invención estimulan la secreción de GLP-1 y presentan un efecto de incretina por activación de GPR40.
En algunas formas de realización, la invención además proporciona un método de aumentar los niveles de GLP-1 en el plasma sanguíneo de un sujeto. Dichos métodos normalmente incluyen administrar un compuesto de cualquiera de las formas de realización a un sujeto. En algunas de dichas formas de realización, el sujeto es un paciente diabético. En otras formas de realización, el sujeto es un paciente obeso. En algunas formas de realización, la invención proporciona un método para estimular la pérdida de peso en un sujeto. En dichas formas de realización, un compuesto de cualquiera de las formas de realización se administra a un sujeto en una cantidad efectiva para estimular la pérdida de peso en el sujeto. Los compuestos de la invención se pueden administrar en estado de ayunas o no ayunas. En consecuencia, en algunas formas de realización, un compuesto de cualquiera de las ( formas de realización se administra a un sujeto antes de una comida. En algunas de dichas formas de realización, el compuesto se administra 2 horas, 1, hora, 30 minutos, o 15 minutos antes de una comida. En otras formas de realización, un compuesto de cualquiera de las formas de realización expuestas en la presente se administra a un sujeto durante una comida. En otras formas de realización, un compuesto de cualquiera de las formas de realización descriptas en la presente se administra a un sujeto dentro de 2 horas, dentro de 1 hora, dentro de 30 minutos, o dentro de 15 minutos de una comida.
En otro aspecto, la invención provee un proceso para hidrogenar un compuesto de la fórmula V, método que comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula V con H2 en presencia de un metal de transición o un complejo de metal de transición para formar un compuesto de la fórmula VIA, un compuesto de la fórmula VIB o mezcla del compuesto de la fórmula VIA y el compuesto de la fórmula VIB. Los compuestos de la fórmula V, VIA y VIB tienen las siguientes estructuras : VIA VIB. en donde, R12a está seleccionado de -H, halo, un grupo -alquilo ( Ci-C6 ) o un grupo -O-alquilp ( Ci-C6 ) ; R12b está seleccionado de -H, halo, un grupo -alquilo ( C-i -Cg ) o un grupo -O-alquilo ( Ci- C6 ) ; R12c está seleccionado de -H, halo, un grupo -alquilo ( Ci-C6 ) o un grupo -O-alquilo ( Ci-C6 ) ; R14 es -H u -OH; R15 está seleccionado de -H o un grupo -alquilo ( Ci-C6 ) ; R16 está seleccionado de -H o un grupo -alquilo ( Ci-C6 ) ; R17a es un grupo -alquilo ( Ci-C6 ) ; y el subíndice n es 1, 2 ó 3; en donde al menos uno de R15 o R16 es un grupo -alquilo ( Ci- C6 ) · En otro aspecto, la invención provee un compuesto de la fórmula V, VIA, y/o VIB . En tal aspecto, las variables tienen las definiciones provistas en la presente con respecto al proceso para hidrogenar un compuesto de la fórmula V. En diversas formas de realización de este aspecto, las variables tienen cualquiera de las definiciones provistas con respecto a cualquiera de las formas de realización del proceso para hidrogenar un compuesto de la fórmula V. Por ejemplo, en algunas formas de realización, R14 es OH. En otra de tales formas de realización, R15 y R16 son ambos grupos metilo.
En algunas formas de realización del proceso para hidrogenar el compuesto de la fórmula V, el metal de transición o complejo de metal de transición comprende paladio, platino, níquel o rodio. Por ejemplo, la reducción se puede llevar a cabo usando paladio sobre carbón, níquel Raney, Pt02 o diversos compuestos de rodio. En algunas de tales formas de realización, el metal de transición o complejo de metal de transición es paladio y en algunas de tales formas de realización, es paladio sobre carbón. Diversos catalizadores soportados conocidos por los expertos en la técnica se pueden usar junto con este proceso.
En algunas formas de realización del proceso para hidrogenar el compuesto de la fórmula V, el proceso es un proceso enantioselectivo . En tales formas de realización, el método incluye hacer reaccionar un compuesto de la fórmula V con H2 en presencia de un metal de transición o un complejo de metal de transición y un ligando de fosfina para formar un compuesto de la fórmula VIA, un compuesto de la fórmula VIB o una mezcla del compuesto de la fórmula VIA y el compuesto de la fórmula VIB. En tales formas de realización, el ligando de fosfina comprende al menos un centro quiral.
En algunas formas de realización del proceso para hidrogenar un compuesto de la fórmula V, R14 es -OH.
En algunas formas de realización del proceso para hidrogenar un compuesto de la fórmula V, R15 y R16 son ambos - CH3.
En algunas formas de realización del proceso para hidrogenar un compuesto de la fórmula V, el subíndice n es 1.
En algunas formas de realización del proceso para hidrogenar un compuesto de la fórmula V, R12b y R12c son ambos -H.
En algunas formas de realización del proceso para hidrogenar un compuesto de la fórmula V, R12a es H o halo. De esta manera, en algunas formas de realización, R12a es H mientras que, en otras formas de realización, R12a es F.
En algunas formas de realización del proceso para hidrogenar un compuesto de la fórmula V, el metal de transición o el complejo de metal de transición comprende rodio. Por ejemplo, en algunas de tales formas de realización, el complejo de metal de transición se genera de Rh(COD)2 BF„, Rh(COD)2 SbF6 o Rh(NBD)2 BF4, en donde COD representa el ligando de 1 , 5-ciclooctadieno y NBD representa el ligando de norbornadieno .
En algunas formas de realización del proceso para hidrogenar un compuesto de la fórmula V, la fosfina es una difosfina. En algunas de tales formas de realización, la algunas de tales formas de realización, En otra de tales formas de realización, la difosfina es un enantiómero de uno de los compuestos mostrados con anterioridad.
En algunas formas de realización del proceso para hidrogenar un compuesto de la fórmula V, el compuesto de la fórmula V se hace reaccionar con H2 a una presión de 15 a 1400 psi. En algunas de tales formas de realización, la presión varía de 50 a 400 psi.
En algunas formas de realización del proceso para hidrogenar un compuesto de la fórmula V, el compuesto de la fórmula V se hace reaccionar con H2 en una mezcla que comprende al menos un solvente seleccionado de un solvente etéreo, un solvente de éster, un solvente aromático, un solvente hidrocarbonado halogenado, un solvente de cetona o un solvente de alcohol C1-C . En algunas de tales formas de realización, el al menos un solvente comprende un solvente etéreo seleccionado de tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, 1 , 2-dietoxietano, tetrahidropirano, éter dietílico, éter dipropílico o éter dibutílico. En otra de tales formas de realización, el al menos un solvente comprende tetrahidrofurano . En otra de tales formas de realización, el al menos un solvente comprende al menos uno de tetrahidrofurano, tolueno, acetona, metiletilcetona, etanol o metanol.
En algunas formas de realización, el complejo de metal de transición se mezcla con la fosfina en un solvente antes de añadir los compuestos de la fórmula V. En algunas de tales formas de realización, el solvente es un solvente etéreo tales como tetrahidrofurano y el complejo de metal de transición está seleccionado de Rh(COD)2BF4, Rh(COD)2 SbF6 o Rh (NBD) 2 BF4. En algunas de tales formas de realización, la fosfina es una difosfina que comprende un grupo ferrocenilo tales como uno de los descritos en la presente.
En algunas formas de realización del proceso para hidrogenar un compuesto de la fórmula V, el compuesto de la fórmula I se hace reaccionar con H2 a una temperatura que varía de 15 °C a 60 °C. En algunas de tales formas de realización, la temperatura varía de 20 °C a 45 °C. 3 O En algunas formas de realización del proceso para hidrogenar un compuesto de la fórmula V, el exceso enantiomérico de uno de los productos es mayor al 50%, mayor al 60%, mayor al 75%, mayor al 85%, mayor al 90%, mayor al 95% o mayor al 98%.
En algunas formas de realización del proceso para hidrogenar un compuesto de la fórmula V, la conversión del compuesto de la fórmula V emulsión el compuesto de la fórmula VIA, el compuesto de la fórmula VIB o la mezcla del compuesto de la fórmula VIA y el compuesto de la fórmula VIB es mayor al 50%, mayor al 70%, mayor al 80% o mayor al 95%.
Otros objetos, características y ventajas de la invención serán obvias para los expertos en la técnica a partir de la siguiente descripción y reivindicaciones.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es un gráfico que muestra el desplazamiento del compuesto comparativo 1 marcado con 3H por varios compuestos no marcados, que incluyen los Ejemplos 9 y 14. El Compuesto comparativo 1 no marcado desplazó el Compuesto comparativo marcado con 3H. En contraste directo, los Ejemplos 9 y 14 aumentaron la unión total del Compuesto comparativo 1 marcado con 3H. Estos resultados indican que los Ejemplos 9 y 14 interactúan con el receptor de GPR40 de una manera que es diferente del Compuesto comparativo 1.
La Figura 2 es un gráfico que muestra la luminiscencia de Aecuorina como respuesta a varios compuestos en función de la concentración. Este gráfico muestra que los Ejemplos 14 y 66.4 tienen actividad que es equivalente a los ligandos de ácidos grasos naturales tales como ácido a-linolénico y ácido docosahexaenoico .
La Figura 3 es un gráfico que muestra la acumulación de fosfato de inositol en respuesta a varios compuestos en función de la concentración. Este gráfico muestra que los Ejemplos 9 y 14 tienen actividad que es mayor del Compuesto comparativo 1.
La Figura 4 es un gráfico que muestra la secreción de insulina de los islotes del ratón C57/B16 en función de la concentración de los Ejemplos 9 y 14.
La Figura 5 es . un gráfico que muestra la concentración de GLP-1 secretada en el medio de cultivo en función de la cantidad de los ejemplos de compuestos 14 y 69.8. La GLP-1 se secretó de las células intestinales fetales de ratas aisladas de los embriones de rata E19. Las células cultivadas se trataron diluciones seriadas de los compuestos indicados y se determinó la GLP-1 secretada en el medio de cultivo. Estos resultados indican que estos compuestos estimulan significativamente la secreción de GLP-1.
La Figyra 6 es un gráfico que muestra la concentración de GLP-1 secretada en el medio de cultivo en función de la cantidad del compuesto del ejemplo 66.6. La GLP-1 se secretó de las células intestinales fetales de ratas aisladas de los embriones de rata. Las células cultivadas se trataron diluciones seriadas del compuesto indicado y se determinó la GLP-1 secretada en el medio de cultivo. Estos resultados indican que este compuesto estimula significativamente la secreción de GLP-1.
La Figura 7 es un gráfico que muestra la concentración de GLP-1 secretada en el medio de cultivo en función de la cantidad de los compuestos del Ejemplo 14, 66.17, 77.3, y 83.1. . La GLP-1 se secretó de las células intestinales fetales de ratas aisladas de los embriones de rata. Las células cultivadas se trataron diluciones seriadas de los compuestos indicados, y se determinó la GLP-1 secretada en el medio de cultivo. Estos resultados indican que estos compuestos estimulan significativamente la secreción de GLP-1.
La Figura 8 es un gráfico que muestra los niveles plasmáticos de GLP-1 en los ratones C57BL6 en condiciones de ayuno de toda la noche después de la administración del vehículo y el Ejemplo 14 (100 mg/kg) . Cada grupo tenía 12 ratones. El símbolo * indica que para este punto p < 0.05 (prueba t de Student) cuando el tratamiento con el compuesto del ejemplo se compara con el control del vehículo. Solo se muestra la parte superior de las barras de error.
La Figura 9 es un gráfico que muestra los niveles plasmáticos de GLP-1 en los ratones C57BL6 en condiciones de no ayuno de toda la noche después de la administración del vehículo y el Ejemplo 14 (100 mg/kg) . Cada grupo tenía 12 ratones. El símbolo * indica que para este punto p < 0.05 (prueba t de Student) cuando el tratamiento con el compuesto del ejemplo se compara con el control del vehículo. Solo se muestra la parte superior de las barras de error.
La Figura 10 es un gráfico que muestra los niveles plasmáticos de GLP-1 en los ratones HF/STZ en condiciones de no ayuno de toda la noche después de la administración del vehículo y el Ejemplo 14 (100 mg/kg) . Cada grupo tenía 12 ratones. El símbolo * indica que para este punto p < 0.05 (prueba t de Student) cuando el tratamiento con el compuesto del ejemplo se compara con el control del vehículo. Solo se muestra la parte superior de las barras de error.
La Figura 11 es un gráfico que muestra los niveles plasmáticos de GLP-1 en los ratones HF/STZ en condiciones de no ayuno de toda la noche después de la administración del vehículo y el Ejemplo 83.1 (30 mg/kg) . Cada grupo tenía 12 ratones. El símbolo * indica que para este punto p < 0.05 (prueba t de Student) cuando el tratamiento con el compuesto del ejemplo se compara con el control del vehículo. Solo se muestra la parte superior de las barras de error.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Abreviaturas y definiciones • Los términos "tratar" , "que trata" y "tratamiento" , como se usan en la presente, significan que incluyen aliviar o anular una afección o enfermedad y/o sus síntomas acompañantes. En algunos casos el tratamiento también puede incluir la prevención de los síntomas. Los términos "prevenir" , "que previene" y "prevención" , como se usan en la presente, se refieren a un método de retrasar o impedir el comienzo de una afección o enfermedad y/o sus síntomas acompañantes,, impedir que el sujeto adquiera una afección o enfermedad, o reducir el riesgo del sujeto de adquirir una afección o enfermedad.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto que estimulará la respuesta biológica o medicinal buscada en un tejido, sistema o sujeto. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" incluye la cantidad de un compuesto que, cuando se administra, es suficiente para prevenir el desarrollo, o aliviar en alguna medida, uno o más síntomas de la afección o trastorno en un sujeto. La cantidad terapéuticamente efectiva en un sujeto variará de acuerdo con el compuesto, la enfermedad y su gravedad, y la edad, peso, etc., del sujeto tratado.
El término "sujeto" definido en la presente incluye animales tales como mamíferos, que incluyen, pero sin limitación, primates (por ejemplo, seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y similares. En formas de realización preferidas, el sujeto es un ser humano.
Los términos "modular" , "modulación" y similares se refieren a la capacidad de un compuesto de aumentar o disminuir la función o actividad de GPR40 en forma directa o indirecta. Los inhibidores son compuestos que, por ejemplo, se unen para bloquear parcial o totalmente la estimulación, disminuir, prevenir, retrasar la activación, inactivar, desensibilizar, o regular por disminución de la transducción de señales, tales como, por ejemplo, los antagonistas. Los activadores son compuestos que, por ejemplo, se unen para, estimular, aumentar, activar, facilitar, potenciar la activación, sensibilizar o regular por aumento la transducción de señales, tales como, por ejemplo los agonistas. La modulación puede ocurrir in vitro o in vivo.
Como se usa en la presente, las frases "afección o trastorno mediado por GPR40" , "enfermedad o afección mediada por GPR40", y similares se refieren a una afección o trastorno caracterizado por inapropiado, por ejemplo, menor de o mayor de la actividad de GPR40 normal. Una afección o trastorno mediado por GPR40 puede ser mediado en forma completa o parcial por la actividad de GPR40 inapropiada. Sin embargo, una afección o trastorno mediado por GPR40 es uno en que la modulación del GPR40 produce algún efecto sobre la afección o enfermedad subyacente (por ejemplo, un modulador de GPR40 produce alguna mejora del bienestar del paciente en al menos algunos pacientes) . Los ejemplos de afecciones y trastornos mediados por GPR40 incluyen cáncer y trastornos metabólicos, por ejemplo, diabetes, diabetes tipo II, obesidad, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia , hipertrigliceridemia, dislipidemia , cetoacidosis , hipoglucemia, trastornos trombóticos, síndrome metabólico, síndrome X y trastornos relacionados, por ejemplo, enfermedad cardiovascular, ateroesclerosis , enfermedad renal, nefropatía, neuropatía diabética, retinopatía diabética, disfunción sexual, dermatopatía, dispepsia y edema.
El término "alquilo" , en sí o como parte de otro sustituyente , implica, a menos que se establezca otra cosa, un radical hidrocarbonado cíclico o de cadena lineal o ramificada o una combinación de ellos, que está completamente saturado, que tiene la cantidad de átomos de carbono designada (por ejemplo, C1-C10 implica uno a diez carbonos) . Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, ciclohexilo, ( ciclohexil ) metilo , metilciclohexilo , dimetilciclohexilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, metilciclobutilo, ciclopentilo, metilciclopentilo, ciclopentilmetilo, dimetilciclopentilo y sus homólogos e isómeros, por ejemplo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, y similares. Los grupos alquilo pueden estar sustituidos o pueden no estar sustituidos .
El término "alquenilo" , en sí o como parte de otro sustituyente, implica un radical hidrocarbonado cíclico o de cadena lineal o ramificada o una combinación de ellos, que puede estar mono- o poliinsaturado , que tiene la cantidad de átomos de carbono designada (es decir, C2-Ce implica dos a ocho carbonos) y uno o varios enlaces dobles. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero sin limitación, vinilo, 2- propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2- (butadienilo) , 2,4-pentadienilo, 3- (1, 4-pentadienilo) , ciclopentenilo, ciclohexenilo, 5 , 5-dimetilcicopentenilo, 6,6-dimetilciclohexenilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo y sus homólogos e isómeros superiores.
El término "alquinilo" , en si o como parte de otro sustituyente, implica un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada o una combinación de ellos, que puede estar mono- o poliinsaturado , que tiene la cantidad de átomos de carbono designada (es decir, C2-C8 implica dos a ocho carbonos) y uno o varios enlaces triples. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero sin limitación, etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo y sus homólogos e isómeros superiores .
El término "alcoxi" se refiere a un grupo de la fórmula -O-alquilo, en donde alquil tiene la definición provista con anterioridad. Un grupo alcoxi puede tener una cantidad especificada de átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo metoxi (-0CH3) es un grupo alcoxi Ci. Los grupos alcoxi tienen típicamente de 1 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de grupo alcoxi incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi , pentoxi , hexoxi , heptoxi, y similares.
El término "cicloalquilo" en sí o en combinación con otros términos, representa, a menos que se establezca otra cosa, un tipo cíclico de "alquilo" en donde 3 o más átomos de carbono forman un anillo. De esta manera, el término "cicloalquilo" pretende estar incluido en el término "alquilo" . Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo , y similares. Los grupos cicloalquilo incluyen típicamente de 3 a 14 ó 3 a 10 miembros del anillo. Los grupos cicloalquilo pueden ser monocíclicos , bicíclicos o multicíclicos . En consecuencia, además de los grupos descritos con anterioridad, los grupos cicloalquilo incluyen grupos norbornilo y adamantilo.
El término "cicloalquenilo" en sí o en combinación con otros términos, representa, a menos que se establezca otra cosa, un tipo cíclico de "alquenilo" en donde 3 o varios átomos de carbono forman un anillo que incluye al menos un enlace doble de carbono-carbono. De esta manera, el término "cicloalquenilo" pretende estar incluido en el término "alquenilo" . Los ejemplos de cicloalquenilo incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo , ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, y similares. Los grupos cicloalquenilo incluyen típicamente de 3 a 14 ó 3 a 10 miembros del anillo. Los grupos cicloalquenilo pueden ser monocíclicos, bicíclicos o multicíclicos. 4 O El término "heterociclilo" en si o en combinación con otros términos, representa, a menos que se establezca otra cosa, un sistema de anillos en donde uno o varios miembros del anillo son un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S. El heteroátomo puede ocupar la posición en la que el heterociclo está unido con el resto de la molécula. Un grupo heterociclilo también puede estar unido con el resto de la molécula a través de un átomo de carbono del anillo. Los grupos heterociclilo típicamente incluyen de 3 a 10 miembros del anillo de los cuales 1, 2 ó 3 son heteroátomos . Los grupos heterociclilo puede estar saturados o pueden incluir alguna insaturación . Los grupos heterociclilo también pueden estar sustituidos o puede no estar sustituidos. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero sin limitación, 1-( 1 , 2 , 5 , 6-tetrahidropiridilo) , 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo, , 5-dihidroisoxazol-3-ilo, y similares.
El término "heteroalquilo" , en sí o en combinación con otro término, implica, a menos que se establezca otra cosa, un radical hidrocarbonado cíclico o de cadena lineal o ramificada estable o combinaciones de ellos, que consiste en átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en 0, N y S y en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado . Los heteroátomo (s) 0, N y S pueden estar ubicados en cualquier posición del grupo heteroalquilo. Los ejemplos incluyen -CH2-CH2-0-CH3 , -CH2-CH2-NH-CH3 , -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3 , -CH2-CH2-S (O) -CH3 , -CH2-CH2-S(0)2-CH3 y -CH2-CH=N-OCH3. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos tales como, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3. Cuando se usa un prefijo como (C2-C8) para referirse a un grupo heteroalquilo, la cantidad de carbonos (2 a 8, en este ejemplo) incluye también los heteroátomos. Por ejemplo, un grupo heteroalquilo C2 incluye, por ejemplo, -CH20H (un átomo de carbono y un heteroátomo que reemplaza un átomo de carbono) y -CH2SH.
Para seguir ilustrando la definición de un grupo heteroalquilo, en donde el heteroátomo es oxígeno, un grupo heteroalquilo es un grupo oxialquilo. Por ejemplo, oxialquilo (C2-C5) incluye, por ejemplo -CH2-0-CH3 (un grupo oxialquilo C3 con dos átomos de carbono y un oxígeno que reemplaza un átomo de carbono), -CH2CH2CH2CH2OH, y similares.
Los términos "halo" o "halógeno" , en sí o como parte de otro sustituyente , implican, a menos que se establezca otra cosa, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
De modo adicional, los términos tales como "haloalquilo" , incluyen alquilo sustituido con átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes, en una cantidad que va de uno a (2m' + 1), en donde m' es la cantidad total de átomos de carbono en el grupo alquilo. Por ejemplo, el término "haloalquilo (Ci-C4)" incluye trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo , y similares. De esta manera, el término "haloalquilo" incluye monohaloalquilo (alquilo sustituido con un átomo de halógeno) y polihaloalquilo (alquilo sustituido con átomos de halógeno en una cantidad que va de dos a (2m' + 1) átomos de halógeno) . El término "perhaloalquilo" implica, a menos que se establezca otra cosa, alquilo sustituido con (2m' + 1) átomos de halógeno, en donde m' es la cantidad total de átomos de carbono en el grupo alquilo. Por ejemplo, el término "perhaloalquilo (Ci-C4)" incluye trifluorometilo, pentacloroetilo, 1 , 1 , 1-trifluoro-2-bromo-2-cloroetilo, y similares.
El término "arilo" implica, a menos que se establezca otra cosa, un sustituyente hidrocarbonado aromático poliinsaturado que puede ser un anillo simple y anillos múltiples (hasta tres anillos) que están fusionados entre si o unidos covalentemente . El término "heteroarilo" se refiere a grupos arilo (o anillos) que contiene de uno a cuatro miembros heteroatómicos del anillo seleccionado del grupo que consiste en N, 0 y S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados . Los grupos heteroarilo pueden no estar sustituidos o pueden estar sustituidos. En algunas formas de realización, un grupo heteroarilo incluye 1 ó 2 heteroátomos . Un grupo heteroarilo puede estar unido con el resto de la molécula a través de un heteroátomo o a través de un átomo de carbono del anillo. Los ejemplos no limitativos de grupos arilo y heteroarilo incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 1-pirazolilo , 3-pirazolilo, 5-pirazolilo, 2-imidazolilo , 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo , 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo , 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, dibenzofurilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo. 4-pirimidilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-benzotiazolilo, 2-benzoxazolilo, 5-benzoxazolilo, benzo [c] [1 , 2 , 5] oxadiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 5-indolilo, ??-indazolilo, carbazolilo, a-carbolinilo, ß-carbolinilo, ?-carbolinilo, 1-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 2-quinolilo, 3 -quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo y 8-quinolilo. Típicamente, un grupo arilo se refiere a. un grupo aromático que incluye de 6-10 miembros del anillo de modo tal que es un grupo arilo (C6-Ci0) . Típicamente, los grupos heteroarilo incluyen 5 a 10 miembros del anillo de los cuales 1 ó 2 está seleccionado de O, N o S.
Con preferencia, el término "arilo" se refiere a un grupo fenilo o naftilo que no está sustituido o que está sustituido. Con preferencia, el término "heteroarilo" se refiere a un grupo pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, pirazinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo (tiofenilo) , piridilo, pirimidilo, benzotiazolilo,' purinilo, bencimidazolilo, indolilo, isoquinolilo, triazolilo, tetrazolilo, quinoxalinilo o quinolilo que no está sustituido o que está sustituido.
A los fines de brevedad, el término "arilo" cuando se usa en combinación con otros términos (por ejemplo, ariloxi, arilalcoxi, ariltioxi, arilalquilo) incluye tanto anillos arilo como heteroarilo, tal como se definió con anterioridad. De esta manera, el término "arilalquilo" incluye aquellos radicales en los que un grupo arilo está unido con un grupo alquilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo, piridilmetilo, y similares) incluyendo tales grupos alquilo en los que un átomo de carbono (por ejemplo, un grupo metileno) fue reemplazado, por ejemplo, por un átomo de oxígeno (por ejemplo, fenoximetilo, 2-piridiloximetilo, 3-(l-naftiloxi) propilo, y similares). Como otro ejemplo, el término "arilalcoxi (C1-C4)" incluye radicales en los que un grupo arilo está unido con un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono que está unido con un O que está unido con el resto de la molécula. Los ejemplos incluyen fenilmetoxi, feniletoxi, fenilpropoxi , piridilmetoxi sustituidos y no sustituidos, y similares.
Cada uno de los términos anteriores (por ejemplo, "alquilo" , "alquenilo" , "arilo" , "heterociclilo" y "heteroarilo" ) incluyen tanto formas sustituidas como no sustituidas del radical indicado, a menos que se indique otra cosa. Los sustituyentes preferidos para cada tipo de radical se proveen más abajo.
Los sustituyentes para los radicales alquilo (así como los grupos mencionados como alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclilo) pueden ser una variedad de grupos seleccionados de: -0R', =0, =NR ' , =N-0R', -NR ' R ' ' , R' , -SR', halógeno, -OC(Ó)R', -C(0)R', -C02R', -CO R'R", 0C(0)NR'R' ', -NR''C(0)R', -NR ' -C (0) R ' ' R ' ' ' , -NR ' - S02NR' 'R'' ', -NR''C02R', -NH-C (NH2) =NH, -NR ' C (NH2) =NH, -NH-C(NH2)=NR', -SiR ' R ' ' R ' ' ' , -S(0)R\ -S02R', -S02NR'R' ', NR''S02R, -CN, -alquinilo (C2-C5) , -alquenilo (C2-C5) y -N02 , en una cantidad de va de cero a tres, con aquellos grupos que tienen cero, uno o dos sustituyentes con particular preferencia. R', R'' y R' ' ' se refieren cada uno, de modo independiente, a hidrógeno; alquilo (Ci-C8) , alquenilo (C2-C8) y heteroalquilo no sustituidos,- arilo no sustituido; heterociclilo no sustituido; heterociclilo sustituido con hasta tres grupos alquilo (Ci-C2) no sustituidos; arilo sustituido con hasta tres halógenos, grupos alquilo (Ci-C2) , -O-alquilo (Ci-C ) y -S-alquilo (Ci-C4) no sustituidos; haloalquilo (Ci-C4) no sustituido; -alquil (Ci-C4) -O-alquilo (Ci-C4) no sustituido; -alquil (Ci-C4) -arilo no sustituido; o aril-alquilo (Ci-C4) no sustituido. Cuando R' y R'r están unidos con el mismo átomo de nitrógeno, se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5, 6 ó 7 miembros. Por ejemplo, -NR ' R ' ' incluye 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo .
Típicamente, un grupo alquilo tendrá de cero a tres sustituyentes, con aquellos grupos que tienen dos o menos sustituyentes preferidos en la presente invención. Con mayor preferencia, un radical alquilo no estará sustituido o estará monosustituido . Con máxima preferencia, un radical alquilo no estará sustituido. De la discusión anterior de sustituyentes, un experto en la técnica comprenderá que el término "alquilo" incluye grupos tales como trihaloalquilo (por ejemplo, -CF3 y -CH2CF3) .
Los sustituyentes preferidos para los radicales alquilo están seleccionados de: -0R', =0, -NR ' R ' ' , -SR', halógeno, -0C(0)R', -C(0)R', -C02R', -CONR'R' ', -0C (0) R ' R ' ' , -NR"C(0)R', -NR''C02R', -NR ' -S02NR ' ' R ' ' ' , -S(0)R', -S02R', -S02NR'R' ', -NR"S02R, -CN, -alquinilo (C2-C5) , -alquenilo (C2-C5) , R' y -N02, en donde R' y R' ' son como se definieron con anterioridad. Otros sustituyentes preferidos están seleccionados de: -0R', =0, -NR ' R ' ' , halógeno, -0C(0)R', -C02R', -CONR'R' ', -0C(0)NR'R' ' , -NR''C(0)R\ -NR''C02R', -NR ' -S02NR' 'R' ' ', -S02R', -S02NR'R' ', -NR''S02R, -CN, -alquinilo (C2-C5) , -alquenilo (C2-C5) y -N02.
De manera similar, los sustituyentes para los grupos arilo y heteroarilo varían y están seleccionados de: -halógeno, -0R', -0C(0)R', -NR ' R ' ' , -SR', -R', -CN, -N02, -C02R', -CONR'R' ', -C(0)R', -0C (0) NR ' R ' ' , -NR''C(0)R\ NR''C(0)2R', -NR ' -C (O) NR ' ' R ' ' ' , -NH-C (NH2) =NH, -NR ' C ( H2) =NH, -NH-C (NH2) =NR ' , -S(0)R', -S(0)2R', -S (0) 2NR ' R ' ' , -N3 , -CH(Ph)2, perfluoroalcoxi (C1-C4) y perfluoroalquilo (C1-C4) , en un cantidad que va de cero a la cantidad total de valencias abiertas en el sistema de anillos aromáticos; y en donde R', R' ' y R' ' ' están seleccionados, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo (Cx-Cs) y heteroalquilo no sustituidos; arilo y heteroarilo no sustituidos; aril-alquilo (Ci-C ) no sustituido; aril-O-alquilo (C!-C4) no sustituido; -alquinilo (C2-C5) no sustituido; y -alquenilo (C2-C5) no sustituido.
Dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente reemplazados con un sustituyente de la fórmula -T-C (O) - (CH2) q-U- , en donde T y U son, de modo independiente, -NH- , -O-, -CH2- o un enlace simple y q es un número entero de 0 a 2. De modo alternativo', dos de los sustituyentes en . átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente reemplazados con un sustituyente de la fórmula -A- (CH2) r-B- , en donde A y B son, de modo independiente, -CH2-, -0-, -NH-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(0)2NR'- o un enlace simple y r es un número entero de 1 a 3. Uno de los enlaces simples del nuevo anillo así formado puede estar opcionalmente reemplazado con un enlace doble. De modo alternativo, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente reemplazados con un sustituyente de la fórmula -(CH2)S-X-(CH2) -, en donde s y t son, de modo independiente, números enteros de 0 a 3 y X es -0-, -NR'-, -S-, -S(0)-, -S(0)2- o -S(0)2NR'-. El sustituyente R ' en -NR'- y -S(0)2NR'- está seleccionado de hidrógeno o alquilo (Ci-C6) no sustituido. De otro modo, R' es como se definió con anterioridad.
Tal como se usa en la presente, el término "heteroátomo" incluye oxígeno (O) , nitrógeno (N) y azufre (S) .
El término "sal farmacéuticamente aceptable" incluye una sal del compuesto activo que se prepara con ácidos o bases relativamente no tóxicos, que dependen de los sustituyentes particulares hallados en el compuesto descrito en la presente. Cuando un compuesto de la invención contiene grupos funcionales relativamente ácidos, se puede obtener una sal de adición de bases al poner en contacto la forma neutra de dicho compuesto con una cantidad suficiente de la base deseada, sea pura o en un solvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sal de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico o magnesio, o una sal similar. Cuando un compuesto de la invención contiene grupos funcionales relativamente básicos, se puede obtener una sal de adición de ácidos al poner en contacto la forma neutra de dicho compuesto con cantidad suficiente del ácido deseado, sea puro o en un solvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos como ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogencarbónico, fosfórico, monohidrogensulfúrico, yodhídrico o fosforoso y similares, así como sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como acético, propiónico, isobutírico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, bencensulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metansulfónico, y similares. También se incluyen las sales de aminoácidos tales como arginina y similares, y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónico o galacturónico y similares (ver, por ejemplo, Berge et al. (1977) J. Pharm. Sci. 66:1-19). Ciertos compuestos específicos de la invención contienen grupos funcionales básicos y ácidos que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adición de ácido o bases.
Las formas neutras de los compuestos se pueden regenerar por el contacto de la sal con una base o ácido y el aislamiento del compuesto original de la forma convencional. La forma original del compuesto difiere de las diversas formas de sal en determinadas propiedades físicas, tales como la solubilidad en solventes polares, pero de otro modo las sales son equivalentes a la forma original del compuesto para los fines de la invención.
Además de las formas de sales, la invención proporciona compuestos que están en una forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos descriptos en la presente son los compuestos que experimentan fácilmente cambios químicos en condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la invención. En forma adicional, los profármacos se pueden convertir a los compuestos de la invención por métodos químicos y bioquímicos en un ambiente ex vivo. Por ejemplo, los profármacos se pueden convertir lentamente a los compuestos de la invención cuando se colocan en un reservorio de parche transdérmico con una enzima o reactivo químico adecuado. Los profármacos a menudo son útiles porque, en algunas situaciones, estos pueden ser más fáciles de administrar que el fármaco original. Por ejemplo, pueden estar biodisponibles por administración oral mientras que el fármaco original no lo es . El profármaco también puede tener mejor solubilidad en las composiciones f rmacéuticas respecto del fármaco original. Una amplia variedad de derivados de profármaco son conocidos en la técnica, tales como los que dependen de la escisión hidrolítica o activación oxidativa del profármaco. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco sería un compuesto de la invención que se administra como un éster (el "profármaco"), pero luego se hidroliza metabólicamente al ácido carboxílico, la entidad activa. Los ejemplos adicionales incluyen derivados de peptidilo de un compuesto.
Como se usa en la presente, "solvato" se refiere a un compuesto de la presente invención o una sal de este, que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica del solvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes. Cuando el solvente es agua, el solvato. es un hidrato. En algunas formas de realización, los compuestos, sales de los compuestos, tautómeros del compuesto, y sales de los tautómeros pueden incluir un solvente o agua de modo que el compuesto, o la sal es .un solvato o hidrato.
Ciertos compuestos de la invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o . amorfas . En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la invención y están dentro del alcance de la invención.
Como es conocido por los expertos en la técnica, ciertos compuestos de la invención pueden existir en una o más formas tautoméricas . Debido a que solo se puede usar una estructura química para representar una forma tautomérica, se considerará que por conveniencia, la referencia a un compuesto de una fórmula estructural dada incluye los tautómeros de la estructura representada por la fórmula estructural.
Ciertos compuestos de la invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o enlaces dobles; los racematos, enantiómeros , diastereómeros , isómeros geométricos e isómeros individuales están abarcados dentro del alcance de la invención. Por otra parte, los atropisómeros y sus mezclas tales como los que provienen de la rotación restringida alrededor de dos anillos aromáticos o heteroaromáticos unidos entre sí están comprendidos en le alcance de la invención.
Como se usa en la presente y a menos que indique lo contrario, el término "estereoisómero" o "estereoméricamente puro" significa un estereoisómero de un compuesto que está sustancialmente libre de otros estereoisómeros de este compuesto. Por ejemplo, un compuesto estereoméricamente puro que tiene un centro quiral estará sustancialmente libre del enantiómero opuesto del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro compuesto que tiene dos centros quirales estará sustancialmente libre de otros diastereómeros del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro típico comprende más de aproximadamente 80% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 20% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, de más preferencia mayor de aproximadamente 90% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 10% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, éven de más preferencia mayor de aproximadamente 95% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 5% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, y de máxima preferencia mayor de aproximadamente 97% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 3% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto. Si la estereoquímica de una estructura o una porción de una estructura no se indica, por ejemplo, con negrita o líneas discontinuas, la estructura o porción de la estructura se interpreta que abarca todos los estereoisómeros de este. Un enlace dibujado con una línea ondulada indica que ambos estereoisómeros están comprendidos.
Varios compuestos de la invención contienen uno o más centros quirales y pueden existir como mezclas racémicas de enantiómeros , . mezclas de diastereómeros o compuestos enantioméricamente u ópticamente puros. Esta invención abarca el uso de las formas estereoméricamente puras de tales compuestos, así como el uso de las mezclas de estas formas. Por ejemplo, las mezclas que comprenden cantidades iguales o desiguales de los enantiómeros de un compuesto de la invención particular se pueden usar en los métodos' y las composiciones de la invención. Estos isómeros se pueden sintetizar o resolver en forma asimétrica usando técnicas estándares tales como columnas quirales o agentes de resolución quiral . Ver, por ejemplo, Jacques, J., ét al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience , New York, 1981); Wilen, S. H., et al. (1997) Tetrahedron 33:2725; Eliel, E. L. , Stereochemistry of Carbón Compounds (McGraw-Hill , NY, 1962) ; y Wilen, S. H . , Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed. , Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972) .
Los compuestos de la invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden estar radiomarcados con isótopos radiactivos, tales como por ejemplo tritio (3H) , yodo-125 (125I) o carbono 14 (14C) . Los compuestos radiomarcados son útiles como agentes terapéuticos o profilácticos, reactivos de investigación, por ejemplo, reactivos de ensayo GPR40 y agentes de diagnóstico, por ejemplo, agentes de imágenes in vivo. Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la invención, sean radiactivos o no, están comprendidos dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, si se dice que una variable es H, esto significa que la variable también puede ser deuterio (D) o tritio (T) .
Formas de realización de la invención En un aspecto, se describe en la presente una clase de compuestos que modula GPR40. De acuerdo con el ambiente biológico (por ejemplo, tipo celular, condición patológica del sujeto, etc.), estos compuestos pueden modular, por ejemplo, activar o inhibir, las acciones de GPR40. Por la modulación de GPR40, los compuestos se utilizan como agentes terapéuticos capaces de regular los niveles de insulina en un sujeto. Los compuestos se utilizan como agentes terapéuticos para modular enfermedades y afecciones que responden a la modulación de GPR40 y/o mediadas por GPR40 y/o mediadas por las células ß pancreáticas. Como se indicó anteriormente, los ejemplos de tales enfermedades y afecciones incluyen diabetes, obesidad, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, cáncer, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, cetoacidosis , hipoglucemia, síndrome metabólico, síndrome X, enfermedad cardiovascular, ateroesclerosis , enfermedad renal, nefropatía, trastornos trombóticos, neuropatía diabética, retinopatía diabética, dermatopatía, dispepsia y edema. En forma adicional, los compuestos son útiles para el tratamiento y/o la prevención de complicaciones de estas enfermedades y trastornos (por ejemplo, diabetes tipo II, disfunción sexual, dispepsia y similares).
Si bien se considera que los compuestos de la invención ejercen sus efectos por la interacción con GPR40, el mecanismo de acción por el cual los compuestos actúan no es limitante de una forma de realización de la invención.
Los compuestos contemplados por la invención incluyen, pero sin limitación, los ejemplos de compuestos provistos en la presente.
Compuestos En un aspecto, la presente invención provee un compuesto que tiene la fórmula I o una de sus sales, estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, ésteres de alquilo Ci-Ce o una de sus mezclas: en donde G está seleccionado de N o CRlla ; J está seleccionado de N o CRllb ; L está seleccionado de N o CRl lc ; K está seleccionado de N o CRlld ; en donde 0 ó 1 de G, J, L y K es N; A está seleccionado de -alquilo (C1-C12) ; -alquenilo ( C2-Ci2 ) ; -alquil ( Ci-C12 ) -O-alquilo ( Ci-C4 ) ; -alquil ( C1-C12 ) -OH ; - alquil (C1-C12) -O-alquenilo (C2-C4) ; -alquenil (C2-Ci2)-0-alquilo (C1-C4) ; -alquenil (C2-Ci2)-OH; -alquenil (C2-C12)-0-alquenilo (C2-C4) ; -O-alquilo (C1-C12) ; -O-alquenilo (C2-Ci2) ; -O-alquil ( C1-C4 ) -arilo ; -S-alquilo (Ci-C12) ; -S-alquenilo (C2-C12) ; -S (0) -alquilo (C1-C12) ; -S (0) -alquenilo (C2-Ci2) ; -S(0)2-alquilo (C1-C12) ; -S (O) 2-alquenilo (C2-Ci2) ; un heterociclo que comprende 4 a 7 miembros del anillo de los cuales 1 ó 2 son heteroátomos seleccionados de N, O o S, en donde el heterociclo tiene 0 ó 1 enlaces dobles entre miembros del anillo y no está sustituido o está sustituido con 1 a 4 grupos alquilo (Ci-C2) ; un -alquil (C1-C4) -heterociclilo en donde el heterociclilo del -alquil (Ci-C4) -heterociclilo comprende 4 a 7 miembros del anillo de los cuales 1 ó 2 son heteroátomos seleccionados de N, 0 o S en donde el heterociclo tiene 0 ó 1 enlaces dobles entre miembros del anillo y no está sustituido o está sustituido con 1 a 4 grupos alquilo (Ci-C2) ; o un -O-heterociclilp , en donde el heterociclilo del -0-heterociclilo comprende 4 a 7 miembros del anillo de los cuales 1 ó 2 son heteroátomos seleccionados de N, O o S, en donde el heterociclo tiene 0 ó 1 enlaces dobles entre miembros del anillo y no está sustituido o está sustituido con 1 a 4 grupos alquilo (C!-C2) ; también en donde los grupos alquilo y alquenilo de -alquilo (Ci-Ci2) , alquenilo (C2-Ci2) , -alquil (Ci-C12) -O-alquilo (C1-C4) , -alquil ( C1-C12 ) -0-H, -alquil (Ci-C12) -O-alquenilo (C2-C4) , -alquenil ( C2-C12 ) -O-alquilo ( C1-C4) , -alquenil (C2-C12)-OH, -alquenil ( C2 -C12 ) -O-alquenilo (C2-C4) , -O-alquilo ( C1- C12 ) , -O-alquenilo (C2-C12) y -O-alquil ( C1-C4 ) -arilo no están sustituidos o están sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de -F, -Cl, -OH, (=0), -NH2, NHalquilo (Ci-C4), -rN (alquilo (Ci-C4) )2, arilo, -alquilo (Ci-C2) no sustituido u -O-alquilo (Ci-C2) no sustituido ; X es 0, S o NRa en donde Ra está seleccionado de -H o grupos -alquilo (Ci-Cg) ; W, Y y Z están seleccionados de N o CR13 ; en donde 0, 1 ó 2 de W, Y y Z es N; y también en donde Z no es N si R2 es -F; R1 está seleccionado de -H, -alquilo (Ci-C6) , -alquenilo (C2-C6) , -alquinilo (C2-C6) , -alquil ( C1-C4 ) -O-alquilo ( C1- C4 ) , heterociclilo, arilo o heteroarilo; Rla está seleccionado de -H y -alquilo ( C1-C4) ; o R1 y Rla se pueden unir para formar un anillo de 3 a 7 miembros con 0, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, N o S R2 está seleccionado de -H, -F, -CF3 u -O-alquilo (Ci-C6) ; R3 es -H, -F, -Cl, -OH, -alquilo ( C1-C4) , -O-alquilo (Ci-C3) o -S-alquilo (Ci-C2) ; R7 y R8 están seleccionados, de modo independiente, de -H y -alquilo (C1-C4) ; R9 y R10 están seleccionados, de modo independiente, de -H y -alquilo (C1-C4) ; cada uno de Rlla, Rllb, Rllc y Rlld está seleccionado, de modo independiente, de -H, -F, -Cl, -alquilo (Ci-C4) u -O-alquilo (Ci-C4) ; y Rlla está ausente si G es N; Rllb está ausente si J es N, Rllc está ausente si L es N; o Rlld está ausente si K es N; cada uno de R12a, R12 y R12c está seleccionado, de modo independiente, de -H, -F, -Cl, -alquilo (Ci-C4) u -O-alquilo (Ci-C4)¦; R13 está seleccionado de -H, -F, -alquilo (Ci-C4) y -O-alquilo (C1-C4) ; y q es 1 ó 2.
En otro aspecto, la invención provee un compuesto de la fórmula I o una de sus sales, estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, ésteres de alquilo Ci-C6 o una de sus mezclas, en donde G está seleccionado de N o CRlla; J está seleccionado de N o CRllb; L está seleccionado de N o CRllc; K está seleccionado de N o CRlld; en donde 0 ó 1 de G, J, L y K es N; A está seleccionado de alquilo ( C1-C12 ) , alquenilo (C2-Ci2) , -O-alquilo (Ci-C12) , -O-alquenilo (C2-Ci2) , -O-alquil (Ci-C )-arilo o un heterociclo que comprende 4 a 7 miembros del anillo de los cuales 1 ó 2 son heteroátomos seleccionados de N u O, en donde el heterociclo tiene 0 ó 1 enlaces dobles entre miembros del anillo; X es O, S o NRa en donde Ra está seleccionado de H o grupos alquilo (d-C6) ; W, Y y Z están seleccionados de N o CR13 ; en donde 0 ó 1 de W, Y y Z es N; y también en donde Z no es N si R2 es F; R1 está seleccionado de H, alquilo ( ??-?e ) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-CG) , -alquil ( C1-C4) -O-alquilo ( C1-C4) , heterociclilo , arilo o heteroarilo; Rla está seleccionado de H y alquilo ( C1-C4) ; R2 está seleccionado de H, F, CF3 o alcoxi (Ci-C6) ; R3 es H, -OH, -Oalquilo (Ci-C2) o -Salquilo (Ci-C2) ; R7 y R8 están seleccionados, de modo independiente, de H y alquilo ( C1-C4) ; R9 y R10 están seleccionados, de modo independiente, de H y alquilo ( C1-C4) ; cada uno de Rlla, Rllb, Rllc y Rlld está seleccionado, de modo independiente, de H7 F, Cl, alquilo¦ ( C1-C4) o alcoxi (Ci- C4) ; y Rlla está ausente si G es N; Rllb está ausente si J es N, Rllc está ausente si L es N; o Rlld está ausente si K es N cada uno de R12a, R12b y R12c está seleccionado, de modo independiente, de H, F, Cl, alquilo (Ci-C4) o alcoxi (Ci-C4) ; R13 está seleccionado de H, F, alquilo (Ci-C4) y -0-alquilo (Ci-C4); y q es 1 ó 2.
En otro aspecto, la invención provee un compuesto de la fórmula I o una de sus sales, estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, ésteres de alquilo Ci-C6 o una de sus mezclas, en donde G está seleccionado de N o CRlla; J está seleccionado de N o CRllb; L está seleccionado de N o CRllc; K está seleccionado de N o CRlld; en donde 0 ó 1 de G, J, L y K es N; A está seleccionado de alquiló (C1-C12) , alquenilo (C2-C12) , -0-alquilo (Ci-C12) , -O-alquenilo (C2-C12) , -0-alquil (Ci-C4)-arilo o un heterociclo que comprende 4 a 7 miembros del anillo de los cuales 1 ó 2 son heteroátomos seleccionados de N u O, en donde el heterociclo tiene 0 ó 1 enlaces dobles entre miembros del anillo; X es O o S; W, Y y Z están seleccionados de N o CR13; en donde 0 ó 1 de W, Y.. y Z es ?.,· y también en donde Z no es N si R2 es F; R1 está seleccionado de H, alquilo (Ci-C6) alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , -alquil (Ci-C4) -O-alquilo (Ci-C4). , heterociclilo, arilo o heteroarilo; Rla está seleccionado de H y alquilo (Ci-C ) ; R2 está seleccionado de H, F, CF3 o alcoxi (Ci-C6) ; R3 es H, -OH, -O-alquilo (C!-C2) o -S-alquilo (C!-C2) ; R7 y R8 están seleccionados, de modo independiente, de H y alquilo (C1.-C4) ; R9 y R10 están seleccionados, de modo independiente, de H y alquilo (C1-C4) ; cada uno de Rlla, R lb, Rllc y Rlld está seleccionado, de modo independiente, de H, F, Cl, alquilo (C1-C4) o alcoxi (d-C4) ; y Rlla está ausente si G es N; Rllb está ausente si J es N, Rllc está ausente si L es N; o Rlld está ausente si 'K es N; cada uno de R12a, R12b y R12c está seleccionado, de modo independiente, de H, F, Cl, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4) ; R13 está seleccionado de H, F, alquilo (C1-C4) y -0-alquilo (C1-C4) ; y q es 1 ó 2.
En algunas formas de realización, X es 0, S o NRa en donde Ra está seleccionado de H o grupos alquilo (Ci-C6) no sustituidos; R1 está seleccionado de H, -alquilo (Ci-C6) no sustituido, -alquenilo (C2-C6) no sustituido, -alquinilo (C2-C5) no sustituido, -alquil (Ci-C4) -O-alquilo (Ci-C4) , heterociclilo , arilo, heteroarilo , -alquilo (Ci-C6) sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -F u -OH o -alquenilo (C2-C6) sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -F u -OH; Rla está seleccionado de H, -alquilo (Ci-C4) no sustituido o -alquilo (Ci-C4) sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de F y OH; o R1 y Rla se pueden unir para formar un anillo de 3 a 7 miembros con 0, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, N o S; R2 está seleccionado de -H, -F, -CF3 u -O-alquilo (Ci-C5) ; · R3 es -H, -F, -Cl, -OH, -Salquilo (Cx-C2) , -alquilo (d-C4) no sustituido, -Oalquilo (Ci-C3) no sustituido, -alquilo (C!-C4) sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -F, -OH, (=0) u -Oalquilo (Ci-Cz) u -Oalquilo (Ci-C3) sustituido, en donde el grupo alquilo del -Oalquilo (Ci-C3) sustituido está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -F, -OH u -Oalquilo (Ci-C2) ; R7 y R8 están seleccionados, de modo independiente, de H y -alquilo (Ci-C4) no sustituido; R9 y R10 están seleccionados, de modo independiente, de H y -alquilo ( C1-C4) no sustituido; cada uno de Rlla, Rllb, Rllc y Rlld está seleccionado, de modo independiente, de -H, -F, -Cl, -alquilo ( C1-C4) , Oalquilo ( C1-C4) o -CF3 ; y Rlla está ausente si G es N; Rllb está ausente si J es N, Rllc está ausente si L es N; o Rlld está ausente si K es N; cada uno de R12a, R12b y R12c está seleccionado, de modo independiente, de -H, -F, -Cl, -alquilo ( C1-C4) no sustituido, CF3 u -Oalquilo ( C1-C4) ; y R13 está seleccionado de -H, -F, -alquilo ( C1-C4) y -O-alquilo ( C1-C4) . En algunas de tales formas de realización, q es 1.
En algunas formas de realización, R1 está seleccionado de H, -alquilo ( Ci-C6) no sustituido, -alquenilo (C2-C6) no sustituido, -alquinilo (C2-C6) no sustituido, alquil ( C1-C4) -Q-alquilo ( C1-C4) , heterociclilo, arilo, heteroarilo, -alquilo ( Ci-C6) sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -F u -OH o -alquenilo (C2-C6) sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -F u -OH.
En algunas formas de realización, Rla está seleccionado de H, -alquilo (Ci-C4) no sustituido o -alquilo ( C1-C4) sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de F y OH; o R1 y Rla se pueden unir para formar un anillo de 3 a 7 miembros con 0, 1 6 2 heteroátomos seleccionados de O, N o S.
En algunas formas de realización, R3 es -H, -F, -Cl, -OH, -Salquilo (Ci-C2) , -alquilo (Ci-C4) no sustituido, -Oalquilo (Ci-C3) no sustituido, -alquilo (Ci-C4) sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -F, -OH, (=0) u -Oalquilo (Ci-C2) u -Oalquilo (Ci-C3) sustituido, en donde el grupo alquilo del -Oalquilo (Ci-C3) sustituido está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -F, -OH u -Oalquilo (Ci-C2) .
En algunas formas de realización, R7 y R8 están seleccionados, de modo independiente, de H y -alquilo (C1-C4) no sustituido.
En algunas formas de realización, R9 y R10 están seleccionados, de modo independiente, de H y -alquilo (Ci-C4) no sustituido.
En algunas formas de realización, cada uno de Rlla, Rllb, Rllc y Rlld está seleccionado, de modo independiente, de -H, -F, -Cl, -alquilo (C1-C4) , -Oalquilo (C1-C4) o -CF3; y Rlla está ausente si G es N; Rllb está ausente si J es N, Rllc está ausente si L es N; o Rlld está ausente si K es N.
En algunas formas de realización, cada uno de R12a, Ri2b y Ri2c est¿ seleccionado, de modo independiente, de -H, - F, -Cl, -alquilo (Ci-C4) no sustituido, CF3 u -Oalquilo (Ci-C4) .
En algunas formas de realización, R13 está seleccionado de -H, -F, -alquilo (C1-C4) y -O-alquilo (C1-C4) .
En algunas formas de realización, A está seleccionado de -alquilo (C4-C12) , -alquenilo (C4-C12) , -alquil (C3-C12) -O-alquilo (Ci-C4) , -alquil (C3-C12)-OH, -alquenil (C3-C12) -O-alquilo (Cx-C4) , -alquenil (C3-Ci2)-OH, -O-alquilo (C4-Ci2) , -O-alquenilo (C4-C12) , un heterociclo que comprende 4 a 7 miembros del anillo de los cuales 1 ó 2 son heteroátomos seleccionados de N u O, en donde el heterociclo tiene 0 ó 1 enlaces dobles entre miembros del anillo y no está sustituido o está sustituido con 1 a 4 grupos alquilo (Ci-C2) , un -alquil (Ci-C4) -heterociclilo, en donde el heterociclilo del -alquil (C1-C4) -heterociclilo comprende 4 a 7 miembros del anillo de los cuales 1 ó 2 son heteroátomos seleccionados de N u O, en donde el heterociclo tiene 0 ó 1 enlaces dobles entre miembros del anillo y no está sustituido o está sustituido con 1 a 4 grupos alquilo (Ci-C2) o un -O-heterociclilo, en donde el heterociclilo del -O-heterociclilo comprende 4 a 7 miembros del anillo de los cuales 1 ó 2 son heteroátomos seleccionados de N u O, en donde el heterociclo tiene 0 ó 1 enlaces dobles entre miembros del anillo y no está sustituido o está sustituido con 1 a 4 grupos alquilo (Ci-C2) , también en donde los grupos alquilo y alquenilo de -alquilo (C4-Ci2) , -alquenilo (C4-C12 ) , -alquil ( C3- C12 ) -O-alquilo ( C1-C4) , -alquil (C3-C12 ) -0-H, -alquenil (C3-C12 ) -O-alquilo (Ci-C4) , -alquenil ( 3-Ci2)-OH, -O-alquilo (C4-C12 ) u -O-alquenilo (C4-C12 ) no están sustituidos o están sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de -F, -Cl, -OH, (=0) , -NH2, NHalquilo ( C1-C4) , -N (alquilo (Ci-C4))2, arilo, -O-alquilo (Ci-C2) no sustituido o -alquilo (Ci-C2) no sustituido. En algunas de tales formas de realización, A está seleccionado de -alquilo (C4-Ci2) , alquenilo (C4-C12) , -alquil (C3-C12) -O-alquilo ( C1-C4) , -alquil (C3-Ci2)-OH, -alquenil (C3-C12) -O-alquilo ( C1-C4) , -alquenil (C3-Ci2)-OH, -O-alquilo (C4-Ci2) u -O-alquenilo (C4-C12) , en donde los grupos alquilo y alquenilo de -alquilo (C4-Ci2) , -alquenilo (C-C12) , -alquil (C3-Ci2) -O-alquilo (Ci-C4) , -alquil (C3-Ci2) -0-H, -alquenil (C3- C12 ) -O-alquilo ( C1-C4) , -alquenil (C3-C12)-OH, -O-alquilo (C4-Ci2) u -O-alquenilo (C4-C12) no están sustituidos o están sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de -F, -Cl, -OH, (=0) , -NH2, NHalquilo (Cx-C4) o -N (alquilo (Ci-C4))2, -O-alquilo (Ci-C2) no sustituido o -alquilo (Ci-C2) no sustituido. En algunas de tales formas de realización, A está seleccionado de -alquilo (C4-C12) , alquenilo (C4-Ci2) , -alquil (C3-C12) -O-alquilo ( C1-C4) , -alquil (C3-Ci2)-OH, -alquenil (C3-Ci2) -O-alquilo ( C1-C4) , -alquenil (C3-Ci2)-OH, en donde los grupos alquilo y alquenilo de - alquilo (C4-C12) , -alquenilo (C4-C12) , -alquil (C3-C12)-0- alquilo ( C1-C4) , -alquil (C3- C12 ) -0-H, -alquenil (C3-C12)-0- alquilo ( C1-C4) o -alquenil (C3-Ci2)-OH, no están sustituidos o están sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de -· F, -OH, -O-alquilo (Ci-C2) no sustituido o -alquilo (Ci-C2) no sustituido. En algunas de tales formas de realización, A está seleccionado de -alquilo (C4-C12) , -alquenilo (C4-Ci2) , -alquil (C3- C12 ) -O-alquilo (Ci-C4) , -alquil (C3-C12)-OH, -alquenil (C3- C12) -O-alquilo ( C1-C4) , -alquenil (C3-Ci2)-OH, en donde los grupos alquilo y alquenilo de -alquilo (C4-C12) , -alquenilo (C4-C12 ) , -alquil (C3- C12 ) -O-alquilo (Cx-C4) , -alquil (C3-Ci2)-0- H, -alquenil (C3-C12) -O-alquilo (Ci-C4) o -alquenil (C3-Ci2)-0H, no están sustituidos o están sustituidos con 1 a 4 sustituyente seleccionado de -F, -OH, -O-alquilo (Ci-C2) no sustituido o -alquilo (Ci-C2) no sustituido. En algunas de tales formas de realización, A es un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 4 grupos metilo. En otras formas de realización, A es un - alquil (C3- C12 ) -O-alquilo (Ci-C4), -alquil (C3-Ci2)-OH, alquenil ( C3 - C12 ) -O-alquilo (??-04) o -alquenil (C3-Ci2)-OH. En algunas formas de realización, cada uno de los grupos alquilo y alquenilo del -alquil (C3-C12) -O-alquilo ( C1-C4) , -alquil (C3-C12 ) -OH, -alquenil (C3-C12 ) -O-alquilo ( C1-C4) o -alquenil (C3-C12)-OH no están sustituidos mientras que, en otras formas 7 O de realización, cada uno está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de -OH, -O-alquilo (Ci^-C2) no sustituido o -alquilo (Ci-C2) no sustituido. En algunas formas de realización, A es un -alquil (C4-C8) -O-alquilo (Ci-C2) , -alquil (C-C8)-OH, -alquenil (C4-C8) -O-alquilo (Ci-C2) o -alquenil (C4-C8)-OH y cada uno de los grupos alquilo y alquenilo de -alquil (C4-C8) -O-alquilo (Ci-C2) , -alquil (C4-C3)-OH, -alquenil (C-C8) -O-alquilo (Ci-C2) o -alquenil (C4-C8)-OH no están sustituidos o están sustituidos con 1 sustituyente seleccionado de -OH, -O-alquilo (Ci-C2) no sustituido o -alquilo (Ci-C2) no sustituido. En algunas de tales formas de realización, al menos uno de los grupos alquilo o alquenilo está ramificado o comprende un anillo cicloalquilo C3-C7. En consecuencia, en algunas formas de realización, A está seleccionado de En algunas formas de realización, X es 0. En otras formas de realización, X es S. En aún otras formas de realización, X es NRa . En algunas formas de realización, X es NRa y Ra está seleccionado de H o metilo. En aún otras formas de realización, X es NRa y Ra es H.
En algunas formas de realización, el compuesto de la fórmula I es un compuesto de la fórmula I' o una de sus sales, estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, esteres, de alquilo Ci-C6 o una de sus mezclas, I' en donde las variables tienen los valores descritos con anterioridad con respecto al compuesto de la fórmula I..
En algunas formas de realización, el compuesto de la fórmula I es un compuesto de la fórmula I' ' o una de sus sales, estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, ésteres de alquilo C1-C6 o una de sus mezclas: I' ' en donde las variables tienen los valores descritos con anterioridad con respecto a el compuesto de la fórmula I .
En algunas formas de realización, G es CRlla; J es CR' b; L es CRllc; y K es CRlld. En algunas de tales formas de realización, cada uno de Rlla, Rllb, Rllc y Rlld es H. En algunas de tales formas de realización, cada uno de R12a, R12b y R12c es H. En otra de tales formas de realización, R12a y R1 b son H y R12c es F. En otras formas de realización más, R12b y R12c son H y R12a es F. En otras formas de realización más, R12a y R12c son H y R1 b es F. En otra de tales formas de realización, Rlla es F y cada uno de Rllb, Rllc y Rlld es H. En otra de tales formas de realización, Rllb es F y cada uno de Rlla, Rllc y Rlld es H. En otra de tales formas de realización, Rllc es F y cada uno de Rlla, Rllb y Rlld es H. En otra de tales formas de realización, Rlld es F y cada uno de Rlla, Rllb y Rllc es H. En otras formas de realización, en donde Rlla, Rllb, Rllc y Rlld es H o en donde Rlla es F y cada uno de Rllb, Rllc y Rlld es H, R12c es F, R1 a es H y R1 b es H.
En algunas formas de realización, G es CRlla; J es CRllb; L es CRllc; y K es N. En algunas de tales formas de realización, cada uno de Rlla, Rllb y Rllc es H. En algunas de tales formas de realización, cada uno de R12a, R12b y R1 c es H. En algunas de tales formas de realización Rla es H; W es C-H; Y es C-H; Z es C-H; R7 es H; R8 es H; R9 es H; R10 es H; X es O y q es 1. En otras formas de realización más, R2 es F. En algunas de tales formas de realización, R3 es metoxi o etoxi .
En algunas formas de realización, G es N; J es CR13 ; L es CRllc; y K es CRlld. En algunas de tales formas de realización, cada uno de Rllb, Rllc y Rlld es H. En algunas de tales formas de realización, cada uno de R;2a; R12b y R12c es H.
En algunas formas de realización, G es CRlla; J es N; L es CRllc; y K es CRlld. En algunas de tales formas de realización, cada uno de Rlla, Rllc y Rlld es H. En algunas de tales formas de realización, cada uno de R12a, R12b y R12c es H.
En algunas formas de realización, G es CRlla; J es CRllb; L es N; y ?' es CRlld. En algunas de tales formas de realización, cada uno de Rlla, Rllb y Rlld es H. En algunas de tales formas de realización, cada uno de R12a, R12b y R12c es H.
En algunas formas de realización, G es CRlla; J es CRllb; L es CRllc; K es CRlld; Rlla, Rllb, Rllc y Rlld son H; Rla es H; es C-H Z es C-H; R2 es F; R3 es metoxi ; R7 es H; R8 es H; R9 es H; R10 es H ; X es O ; q es 1 ; y dos de R12a, R12b y R12c son H y el otro de R12a, R12b y R12c es F. En algunas de tales formas de realización, Y es N.
En algunas formas de realización del compuesto de la fórmula I o I' , R2 está seleccionado de F, CF3 o alcoxi ( Ci-Ce ) . En algunas de tales formas de realización, R2 está seleccionado de F, CF3 o alcoxi (C -Ce) . En algunas formas de realización, R2 es H o F. En otras formas de realización, R2 es F. En aún otras formas de realización, R2 es H. En otras formas de realización, R2 es propoxi, butoxi o pentoxi . En algunas de tales formas de realización, R2 es butoxi.
En algunas formas de realización, A está seleccionado de alquilo (C1-C12) / alquenilo ( C2 - C i 2 ) , 0-alquilo (C1-C12) , -O-alquenilo ( C 2 - C i 2 ) u -O-alquil ( C1-C4 ) -ar ilo .
En algunas formas de realización, R2 es H o F y A está seleccionado de un grupo alquilo ( C4 -Ci0 ) ramificado, un grupo alquenilo ( C4 -Ci0 ) , un grupo alquilo ( C7-Ci2 ) bicíclico, un grupo cicloalquilo (C5-C7) sustituido o no sustituido o un grupo cicloalquenilo (C5-C7) sustituido o no sustituido. En algunas formas de realización, A es un grupo cicloalquilo (C5-C7) no sustituido, un grupo cicloalquilo (C5-C7) sustituido con 1, 2, 3 ó 4. grupos metilo, un grupo cicloalquenilo (C5-C7) no sustituido o un grupo cicloalquenilo (C5-C7) sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos metilo. En algunas de tales formas de realización, R1 está seleccionado de metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopropilmetilo . En algunas de tales formas de realización, R3 es metoxi . En algunas de tales formas de realización, A está seleccionado de En algunas de tales formas de realización, A está seleccionado de En algunas formas de realización del compuesto de la fórmula I o I' , R3 está seleccionado de -OH, -Oalquilo (Ci-C2) o -Salquilo (Ci-C2) . En algunas de tales formas de realización, R3 está seleccionado de -Oalquilo (Ci-G2) o -Salquilo (Ci-C2) . En algunas formas de realización, R3 está seleccionado de -O-Me o -S-Me. En otra de tales formas de realización R3 es -O-Et. En otras formas de realización más, R3 está seleccionado de -O-haloalquilo (Ci-C2) . Los ejemplos de algunos de tales grupos incluyen -OCF3 y -OCH2CF3. En algunas formas de realización, R3 está seleccionado de metoxi o etoxi. En otras formas de realización, R3 es un grupo alquilo (0?-02) sustituido tales como un grupo -CHF2 o -CF3. En otras formas de realización, R3 es un grupo alquilo (Ci-C3) que está sustituido con un grupo tales como -OH o con un grupo oxo. Los ejemplos de tales grupos incluyen, pero sin limitación; -C(CH3)2OH y -C(=0)-CH3.- En algunas formas de realización, R3 está seleccionado de -F, -Cl, -OH, -OCH3 , -SCH3, -OCH2CH3, -0CHF2, -0CF3 , -OCH2CF3, -O-ciclopropilo , -CHF2, -CF3, -C(=0)-CH3, -CH(CH3)2OH o -CH2CH3. En algunas de tales formas de realización, R3 está seleccionado de -0CH3, 0CH2CH3, -0CHF2, -0CF3, -0CH2CF3 , -O-ciclopropilo, -CHF2 o -CF3. En algunas formas de realización, R3 está seleccionado de -F, -Cl, -0CHF2, -OCH2CF3, -0CF3 , -O-ciclopropilo, -CF3 o -CHF2. En algunas formas de realización, R3 está seleccionado de -0CHF2, -OCH2CF3, -0CF3, -O-ciclopropilo, -CF3 o -CHF2.
En algunas formas de realización del compuesto de la fórmula I o I', q es 1.
En algunas formas de realización del compuesto de la fórmula I o I' , Rla es H o metilo. En algunas de tales formas de realización, Rla es H.
En algunas formas de realización del compuesto de la fórmula I o I' , R1 y Rla se unen para formar un anillo que tiene 3 a 7 miembros del anillo. En algunas de tales formas de realización, R1 y Rla se unen para formar un anillo cicloalquilo tales como un anillo ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo . En otras formas de realización, el anillo tiene 3 a 7 miembros del anillo y incluye 1 heteroátomo seleccionado de 0, S o N.
En algunas formas de realización del compuesto de la fórmula I o I' , W, Y y Z son todos C-H. En otras formas de realización W y Z son C-H e Y es N.
En algunas formas de realización del compuesto de la fórmula I o I', A está seleccionado de alquilo (C3-Ci0) o alquenilo (C4-Ci0) . En algunas de tales formas de realización, A es t-butilo. En otra de tales formas de realización, A es un grupo ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo no sustituido o sustituido. En algunas de tales formas de realización, A es un grupo ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo no sustituido. En algunas de tales formas de realización, A es un grupo ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos alquilo (C1-C4) . En algunas de tales formas de realización, A es un grupo ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo sustituido con un grupo t-butilo. En otra de tales formas de realización A es un grupo ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo sustituido con 1 ó 2 grupos metilo. En algunas de tales formas de realización, A es un grupo ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo no sustituido o sustituido. En algunas de tales formas de realización, A es un grupo ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo no sustituido. En algunas de tales formas de realización, A es un grupo ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos alquilo (Ci-C ) . En algunas de tales formas de realización, A es un grupo ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo sustituido con un grupo t-butilo. En otra de tales formas de realización A es un grupo ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo sustituido con 1 ó 2 grupos metilo.
En algunas formas de realización del compuesto de la fórmula I o I' , A está seleccionado de 82 83 En algunas formas de realización del compuesto de la fórmula I o I' , A es un grupo de la fórmula A' . • en donde la línea ondulada indica el punto de unión y R4 , R5 y R6 están seleccionados, de modo independiente, de H, F, alquilo (Ci-C4) y dos de R4 , R5 y R6 son distintos de H; o dos o tres de R4 , R5 y R6 se unen para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3-8 miembros opcionalmente sustituido saturado o parcialmente insaturado. En algunas de tales formas de realización, R4, R5 y R6 están seleccionados, de modo independiente, de H y grupos alquilo (Ci-C4) y al menos dos de R4 , R5 y R6 son grupos alquilo (Ci-C4) . En algunas de tales formas de realización, los tres de R4, R5 y R6 están seleccionados, de modo independiente, de grupos alquilo (Ci- C¾) . En algunas de tales formas de realización, dos de R4, R5 y Re son grupos metilo. En algunas de tales formas de realización, cada uno de R4 , R5 y Rs es un grupo metilo. En otras formas de realización, R4, R5 y R6 están seleccionados, de modo independiente, de H, grupos alquilo (C1-C4) o un grupo alquilo (C1-C4) sustituido seleccionado de grupos haloalquilo (C1-C4) , grupos perhaloalquilo (C1-C4) o grupos alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) . En algunas de tales formas de realización, al menos uno de R4 , R5 y R6 es un grupo CF3. En otras formas de realización, al menos uno de R , R5 y R6 es un grupo metoximetilo .
En algunas formas de realización del compuesto de la fórmula I o I' , A es un grupo de la fórmula A' en donde la línea ondulada indica el punto de unión y R4, R5 y R6 están seleccionados, de modo independiente, de H, F, OH, -O-alquilo (C1-C3) , alquilo (Cj-Cg) y alquenilo (C2-C6) y dos de R4, R5 y R6 son distintos de H; o dos o tres de R4, R5 y R6 se unen para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3-8 miembros opcionalmente sustituido saturado o parcialmente insaturado. En algunas de tales formas de realización, R4 , R5 y R6 están seleccionados, de modo independiente, de H, OH, OMe, OEt, grupos alquilo (Ci-Ce) y alquenilo (C2-C6) y al menos dos de R4, R5 y R6 son grupos alquilo (C1-C4) . En algunas de tales formas de realización, los tres de R4, R5 y R6 están seleccionados, de modo independiente, de grupos alquilo (Ci-C4) . En algunas de tales formas de realización, dos de R4 , R5 y R6 son grupos metilo. En algunas de tales formas de realización, cada uno de R4, R5 y R6 es un grupo metilo. En otras formas de realización, R4, R5 y R6 están seleccionados, de modo independiente, de H, grupos alquilo (C1-C4) o un grupo alquilo (C1-C4) sustituido seleccionado de grupos haloalquilo (C1-C4) , grupos perhaloalquilo (C1-C4) o grupos alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) . En algunas de tales formas de realización, al menos uno de R4, R5 y R6 es un grupo CF3. En otras formas de realización al menos uno de R4 , R5 y R6 es un grupo metoximetilo . En otras formas de realización, al menos uno de R4, R5 y R6 está seleccionado de OH, metoxi o es etoxi . En algunas de tales formas de realización uno de R4, R5 y R6 es un metoxi. En otra de tales formas de realización uno de R4, R5 y Rs es OH. En otra de tales formas de realización uno de R4, R5 y R6 es etoxi.
En algunas formas de realización del compuesto de la fórmula I o I' en donde A es un grupo de la fórmula A' , dos de R4, R5 y Rs, junto con el átomo de C al que están unidos, se unen para formar un anillo de 3-8 o 3-7 miembros y el otro de R4 , R5 y R6 está seleccionado de H, un alquilo (Ci-C4) no sustituido o un alquilo (C1-C4) sustituido. En algunas formas de realización, el anillo es un anillo carbocíclico que puede ser un anillo cicloalquilo completamente saturado. En algunas de tales formas de realización, el anillo de 3-8 miembros es un anillo de 5-7 miembros, un anillo de 3-6 miembros o un anillo de 3-5 miembros. Los ejemplos de tales anillos incluyen anillos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo , ciclohexilo y cicloheptilo . En algunas de tales formas de realización, dos de R4 , R5 y R6 se unen para formar un anillo ciclopropilo. En algunas de tales formas de realización, el otro de R4 , R5 y R6 es H. En algunas formas de realización, dos de R , R5 y R6, junto con el átomo de C al que están unidos, se unen para formar un anillo de 3-8 o 3-7 miembros opcionalmente sustituido saturado o parcialmente insaturado que puede ser monocíclico o bicíclico y el otro de R4 , R5 y R6 está seleccionado de H, un alquilo (Ci-C4) no sustituido o un alquilo (Ci-C4) sustituido. En algunas formas de realización, el anillo sólo incluye miembros del anillo de carbono. En algunas de tales formas de realización, el anillo incluye 0 ó 1 enlaces dobles entre miembros del anillo. En algunas de tales formas de realización, el anillo de 3-7 miembros es un anillo de 3-6 o a 3-5 miembros. Los ejemplos de tales anillos incluyen anillos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo , ciclopentilo, ciclopentenilo , ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y cicloheptenilo . En algunas de tales formas de realización, dos de R4, R5 y R6 se unen para formar un anillo ciclopropilo opcionalmente sustituido. En algunas de tales formas de realización, el otro de R4, R5 y R6 es H. En algunas de tales formas de realización, dos de R4 , R5 y R6 se unen para formar un anillo ciclopentenilo , ciclohexenilo o cicloheptenilo opcionalmente sustituido. En algunas de tales formas de realización, el otro de R4, R5 y R6 es H. En algunas formas de realización, los tres de R4 , R5 y Rs, junto con el átomo de C al que están unidos, se unen para formar un sistema de anillos bicíclicos de 3-8 miembros opcionalmente sustituido saturados o parcialmente insaturados. Por ejemplo, en algunas formas de realización, A puede comprender un sistema de anillo adamantilo u otro sistema de anillos bicíclicos tales como, pero sin limitación, biciclo [3 , 2 , 1] octano, biciclo [2 , 2 , 1] heptano, y similares. En algunas de tales formas de realización, el anillo sólo incluye miembros del anillo de carbono. En algunas de tales formas de realización, el anillo incluye 0 ó 1 enlaces dobles entre miembros del anillo. En algunas formas de realización, A es un grupo alquilo (C4-C8) de cadena ramificada como un grupo t-butilo. En otra de tales formas de realización, A es un grupo cicloalquilo (C5-C7) opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquenilo (C5-C7) opcionalmente sustituido. En algunas de tales formas de realización, el grupo cicloalquilo (C5-C7) o el grupo cicloalquenilo (C5-C7) están sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos metilo. En otras de tales formas de realización, A tiene la fórmula en donde m es 1, 2 ó 3 y la línea punteada ind un enlace simple o doble. En algunas de tales formas realización, A tiene la fórmula en donde m es 1, 2 ó 3. En otra de tales formas de realización, A tiene la fórmula en donde m es 1, 2 ó 3 y la línea ondulada indica que el compuesto tiene la estereoquímica R, la estereoquímica S o una mezcla de la estereoquímica R y S con respecto al carbono unido con el resto de la molécula. En algunas de tales formas de realización, A tiene la fórmula en donde m es 1, 2 ó 3. En otras formas de realización, A tiene la fórmula en donde m es 1 , 2 ó 3. En algunas formas de realización, A es un grupo -0Ra . En algunas de tales formas de realización, R4a está seleccionado de un metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, t-butilo o uno de sus isómeros. En algunas formas de realización, R4a está seleccionado de tal grupo alquilo que está sustituido. Por ejemplo, en algunas formas de realización, R4a puede ser un grupo trihaloalquilo tales como un grupo CF3 u otro grupo perhaloalquilo.
En algunas formas de realización, A es En algunas formas de realización, A está En algunas formas de realización del compuesto de la fórmula I o I' , A es un grupo alquilo (C1-C3.2) o es un grupo alquenilo (C2-Ci2) y el grupo alquilo (Ci-C12) o alquenilo (C2-Ci2) está sustituido con al menos un grupo A" , en donde A" está seleccionado de -F, -OH, -O-alquilo (C1-C4) , -Oalquil (C1-C4) -arilo, -Oalquenilo (C2-C8) u -O-alquil (Ci-C4 ) -O-alquilo (C1-C4) . En consecuencia, en algunas formas de realización A está seleccionado de una o de todas las siguientes: En algunas formas de realización, A está seleccionado de En algunas formas de realización, A está seleccionado de En algunas formas de realización, A es En algunas formas de realización, A es En algunas formas de realización, onado de En algunas formas de realización, A es En algunas formas de realización, A es En algunas formas de realización del compuesto de la fórmula I o I', R2 es F o butoxi . En algunas de tales formas de realización, R2 es F, mientras que, en otras de tales formas de realización, R2 es butoxi. En aún otras formas de realización, R2 es propoxi, pentoxi o hexoxi . En otras formas de realización, R2 está seleccionado de F o alcoxi (C3-C4) . En algunas formas de realización, R2 es un grupo -CF3.
En algunas formas de realización del compuesto de la fórmula I o I' , R3 es metoxi o etoxi . En algunas de tales formas de realización, R3 es metoxi.
En algunas formas de realización del compuesto de la fórmula I o I' , R3 es un grupo -Oalquilo (Ci-C2) sustituido o no sustituido. En algunas de tales formas de realización, R3 es un grupo -0CHF2.
En algunas formas de realización del compuesto de la fórmula I o I' , X es 0. En otras formas de realización, X es S .
En algunas formas de realización del compuesto de la fórmula I o I' , R7 y R8 son ambos H. En algunas formas de realización, uno de R7 y R8 es H y el otro de R7 y R8 es metilo. En consecuencia, en algunas formas de realización R7 y R8 están seleccionados, de modo independiente, de H y metilo.
En algunas formas de realización del compuesto de la fórmula I o I', R9 y R10 son ambos H. En otras formas de realización, R9 y R10 están seleccionados de H y metilo. En algunas de tales formas de realización, uno de R9 y R10 es H y el otro' de R9 y R10 es metilo.
En algunas formas de realización del compuesto de la fórmula I o í', R1 está seleccionado de alquilo (d-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , heterociclilo o heteroarilo. En algunas de tales formas de realización, R1 es un alquilo (Ci-C4) . En algunas de tales formas de realización, R1 es un grupo metilo, etilo, propilo o butilo. En algunas de tales formas de realización, R1 ' es un metilo, etilo o propilo. En algunas de tales formas de realización, R1 es un grupo propilo. En algunas formas de realización, R1 es un grupo alquilo (C3-C6) que es un grupo cicloalquilo tales como grupo ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo . En algunas formas de realización, R1 es un grupo CF3. En otras formas de realización, R1 es un grupo -CH2CF3. En aún otras formas de realización, R1 es un grupo -CH2CH2CF3. En algunas formas de realización, R1 es un grupo ciclopropilo o es un grupo ciclobutilo que está opcionalmente sustituido. En algunas de tales formas de realización, R1 está seleccionado · de un grupo ciclopropilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo. En otras formas de realización, R1 es un grupo ciclobutilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo. En aún otras formas de realización, R1 es un grupo ciclopropilmetilo (-CH2 (cicloprppilo) ) . En otras formas de realización más, R1 es un grupo ciclobutilmetilo (-CH2 (ciclobutilo) ) . En algunas formas de realización, R1 es un -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -C(H)(CH3)2, -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH2C (H) =CH2 , -CF3 , -CH2CH2CF3, -ciclopropilo, -ciclobutilo, -CH2-ciclopropilo, -CH2-ciclobutilo , -CH2-0-CH3, -CH=CHCH2CH3 o -CH2CH (CH3) 2. En algunas de tales formas de realización, Rla es -H, mientras que, en otras de tales formas de realización, Rla es -CH3.
En algunas formas de realización del compuesto de la fórmula I o I', R1 es un grupo alquenilo (C2-C6) cis, mientras que, en otras formas de realización R1 es un grupo alquenilo (C2-C6) trans . En algunas formas de realización, R1 es uña mezcla de grupos alquenilo (C2-C6) cis y trans. En otras formas de realización, R1 es un grupo alquenilo (C2-C4) . En algunas formas de realización, R1 es un grupo alquenilo (C2-C ) cis mientras que, en otras formas de realización R1 es un grupo alquenilo (C2-C4) trans. En algunas formas de realización, R1 es una mezcla de grupos alquenilo (C2-C4) cis y trans. En algunas formas de realización, R1 está seleccionado de -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH3 o -CH2-CH=CH2. En algunas de tales formas de realización, R1 es -CH2- CH=CH2. En algunas de tales formas de realización, R1 es -CH=CH-CH3. En algunas de tales formas de realización, R1 tiene la fórmula En otra de tales formas de realización, R1 tiene fórmula En algunas formas de realización del compuesto de la fórmula I o I' , R1 es un alquinilo (C2-C4) . Por ejemplo, en algunas formas de realización, R1 es -C=C-CH3.
En algunas formas de realización del compuesto de la fórmula I, G es CRlla; J es CRllb; L es CRllc; K es CRlld; Rlla, Rllb, Rllc, Rlld, R12a, R12b y R12c son todos H; Rla es H; W es C-H; Y es C-H; Z es C-H; R2 es F; R3 es metoxi; R7 es H; R8 es H; R9 es H; R10 es H; X es 0 y q es 1. En algunas de tales formas de realización, A es un grupo alquilo (C4-C8) de cadena ramificada tales como un grupo t-butilo, -CH2CH2C (CH3) 3 , CH2CH2CH(CH3) 2, -CH(CH3) (ciclopropilo) O -C (CH3 ) 2CH2CH2CH3. En algunas de tales formas de realización, A es un grupo t-butilo. En otra de tales formas de realización, A es un grupo cicloalquilo (C5-C7) opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquenilo (C5-C7) opcionalmente sustituido. En algunas de tales formas de realización, el grupo cicloalquilo (C5-C7) o el grupo cicloalquenilo (C5-C7) están sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos metilo. En algunas de tales formas de realización, A tiene la fórmula en donde m es 1, 2 ó 3 y la línea punteada indica un enlace simple o doble. En algunas de tales formas de realización, A tiene la fórmula en donde m es 1, 2 ó 3. En otra de tales formas de realización, A tiene la fórmula en donde m es 1, 2 ó. 3. En algunas de tales formas de realización, A es un grupo alquenilo (C4-Ci0) . En algunas de tales formas de realización, A está seleccionado de grupos -CH=CH-C (CH3) 3 , -CH=CH-CH2CH2CH3, -CH=CH-ciclopropilo o -CH=CH-ciclohexilo.
En algunas formas de realización del compuesto de la fórmula I, G es CRlla; J es CRllb; L es CRllc; K es CRlld; Rlla, Rllb, Rllc, Rlld, R12a, R12b y R12c son todos H; Rla es H; W es C-H; Y es C-H; Z es C-H; R2 es F; R3 es metoxi ; R7 es H; R8 es H; R9 es H; R10 es H; X es O, q es 1 y A es -O-alquilo (Ci-Ci.2) , -O-alquenilo (C2-Ci2) u -0-alquil (C1-C4) -arilo . En algunas de tales formas de realización, A es un -OCH2-fenilo . En otras formas de realización, A es un -0-CF3. En otra de tales formas de realización, A es un grupo -O-alquilo (C3-C10) u -O-alquenilo (C3-C10) · En otra de tales formas de realización, A es -O-cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo. En algunas de tales formas de realización, A es un grupo -O-cicloalquilo (C3-C8) no sustituido. En algunas de tales formas de realización, A es un grupo ciclopropiloxi , un grupo ciclobutiloxi , un grupo ciclopentiloxi , un grupo ciclohexiloxi o un grupo cicloheptiloxi . En algunas formas de realización, A es -O-CH3CH2CH3, -O-CH2 CH2CH2CH3 , -0-CH2CH2CH2CH2CH3, -0-CH(CH3)2 u -0-CH2CH(CH3)2.
En algunas formas de realización del compuesto de nla formula I o I', -Rolla , R>ll , R-i lc -olld T->12a >12b ,,. r>12c , R ; R R y R son todos H; Rla es H; W es C-H; Y es C-H; Z es C-H; R7 es H; R8 es H R9 es H; R10 es H; X es 0; y A es -0R4a. En algunas de tales formas de realización, q es 1.
En algunas formas de realización del compuesto de la fórmula I o I' , G es CRlla; J es CRllb; L es CRllc; K es CRiid. Rna es H o F; Rll , Rllc y Rlld son H; Rla es H; W es C-H; Z es C-H; R2 es F; R3 es metoxi; R7 es H; R8 es H; R9 es H; R10 es H; X es O; q es 1; y dos de R12a, R12b y R12c son H y el otro de R12a, R12b y RI2c es F. En algunas de tales formas de realización, Rlla es H, mientras que, en otras de tales formas de realización, Rlla es F.
En algunas formas de realización, el compuesto de la fórmula I o I' es un compuesto de la fórmula II o una de sus sales, estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, ésteres de alquilo Ci-C6 o una de sus mezclas. El compuesto de la fórmula II tiene la siguiente estructura, en donde cada una de las variables tienen cualquiera de los valores de cualquiera de las formas de realización descritas en la presente: II.
En algunas formas de realización, el compuesto de la fórmula II es un compuesto de la fórmula II' o una de sus sales, estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, ásteres de alquilo C1-C6 o una de sus mezclas. El compuesto de la fórmula II' tiene la siguiente estructura, en donde cada una de las variables tienen cualquiera de los valores de cualquiera de las formas de realización descritas en la presente : · II' En algunas formas de realización, el compuesto de la fórmula II es un compuesto de la fórmula II'' o una de sus sales, estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, ésteres de alquilo Ci-C6 o una de sus mezclas. El compuesto de la fórmula II' tiene la siguiente estructura, en donde cada una de las variables tienen cualquiera de los valores de cualquiera de las formas de realización descritas en la presente : II' ' .
En algunas formas de realización del compuesto de la fórmula I, y Z son CH e Y es N, de modo tal que el compuesto de la fórmula I tiene la fórmula III o es una de sus sales, estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, ésteres de alquilo Ci-C6 o una' de sus mezclas. El compuesto de la fórmula III tiene la siguiente estructura, én donde cada una de las variables tienen cualquiera de los valores de cualquiera de las formas de realización descritas en la presente : III.
En algunas formas de realización, el compuesto de la fórmula III es un compuesto de la fórmula III' o una de sus sales, estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, ésteres de alquilo Ci-C6 o una de sus mezclas. El compuesto de la fórmula III' tiene la siguiente estructura, en donde cada una de las variables tienen cualquiera de los valores de cualquiera de las formas de realización descritas en la presente: III' .
En algunas formas de realización, el compuesto de la fórmula III es un compuesto de la fórmula III" o una de sus sales, estereoisomeros farmacéuticamente aceptables, ésteres de alquilo Ci-C6 o una mezcla de ellos. El compuesto de la fórmula III" tiene la siguiente estructura, en donde cada una de las variables tienen cualquiera de los valores de cualquiera de las formas de realización descritas en la presente : III En algunas formas de realización del compuesto de la fórmula III, fórmula III' o fórmula III", Rlla está seleccionado de H o F. En algunas de tales formas de realización, Rlla es H, mientras que, en otras de tales formas de realización Rlla es F. En algunas formas de realización, Rllb, Rllc y Rlld son cada uno H. En aún otras formas de realización, Rlla es F, Rllb es H, Rllc es H y Rlld es H mientras que, en otras formas de realización Rlla es H, Rllb es H, Rllc es H y Rlld es H. En otras formas de realización más, R2 es F. En otras formas de realización más, R3 es metoxi (-OCH3) . En otras formas de realización más, uno de R12a, R12b y R12c es F y los otros de R12a, R1 b y R12c son H. En algunas de tales formas de realización, R12c es F, R12a es H y R12b es H. En otras formas de realización, cada uno de R12a, R1 b y R12c es H. En algunas formas de realización, X está seleccionado de O o S . En consecuencia, en algunas formas de realización, X es 0 mientras que, en otras formas de realización, X es S.
En algunas formas de realización, el compuesto de la fórmula I está seleccionada de un grupo que incluye cada uno, todos o cualquiera de los compuestos en cualquiera de las tablas o es una sal o éster de alquilo Ci-C6 farmacéuticamente aceptable. En algunas de tales formas de realización en donde el compuesto tiene un centro quiral, el compuesto existe como un enantiómero individual mientras que, en otras formas de realización, el compuesto es una mezcla de enantiómeros de los compuestos mostrados con anterioridad. En algunas de tales formas de realización, el compuesto de la fórmula I es uno de los compuestos en cualquiera de las tablas o es una sal o éster de alquilo Ci-C6 farmacéuticamente aceptable. En otras formas de realización, el compuesto es un enantiómero o diastereómero de uno de los compuestos en cualquiera de las tablas o es una sal o éster de alquilo Ci-C6 farmacéuticamente aceptable.
En algunas formas de realización, el compuesto de la fórmula I es un éster de alquilo Ci-C6. Estos ésteres tienen típicamente la fórmula IE en donde cada una de las variables tiene cualquiera de los valores establecidos en la presente con respecto a cualquiera de las formas de realización y Alk es un grupo alquilo Ci-C6. En algunas de tales formas de realización, Alk es un grupo metilo o etilo de modo que el compuesto es un éster metílico o etílico.
IE.
En algunas formas de realización, el compuesto está seleccionado de cualquiera de aquellos en cualquiera de las tablas. Por otra parte, en algunas formas de realización, el compuesto de la fórmula I tiene una variable correspondiente a cualquiera de los grupos en los compuestos de cualquiera de las tablas. Por ejemplo, si un compuesto en cualquiera de las tablas tiene un grupo correspondiente al grupo A, entonces, en algunas formas de realización del compuesto de la fórmula I, el grupo A corresponderá al establecido en los compuestos en cualquiera de las tablas .
En algunas formas de realización, el compuesto de cualquiera de las formas de realización descritas en la presente no desplaza a un compuesto de la siguiente fórmula que está unido con el receptor GPR40 En algunas formas de realización, el compuesto de cualquiera de las formas de realización descritas en la presente se une con un sitio diferente en el receptor GPR40 que un compuesto de formula En un aspecto, la invención provee un compuesto que se une con un sitio diferente en el receptor GPR40 que el siguiente compuesto en donde el compuesto es un compuesto sintético que no se produce naturalmente en el organismo de un animal. En algunas de tales formas de realización, el compuesto comprende un grupo bifenilo. En otra de tales formas de realización, el compuesto comprende un grupo bifenilo y un grupo fenilo que no es parte del grupo bifenilo. En algunas de tales formas de realización, el compuesto también comprende un grupo ácido carboxílico o una sal de tal grupo.
En otros de tales compuestos, el grupo fenilo que no es parte del grupo bifenilo está metasustituido .
En algunas formas de realización, el compuesto de cualquiera- de las formas de realización es una sal. En otras formas de realización, el compuesto de cualquiera de las formas de realización es un éster de alquilo Ci-C6. En algunas de tales formas de realización, el éster de alquilo Ci-C6 es un éster de alquilo Ci-C6 tales como un éster de metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, pentilo o hexilo. En otras formas de realización, el éster de alquilo Ci-C6 es un éster de metilo, etilo, propilo o butilo. En algunas de tales formas de realización, el éster es un éster de metilo o etilo.
En algunas formas de realización, el compuesto comprende un enantiómero S estereoméricamente puro. En otras formas de realización, el compuesto comprende un enantiómero R estereoméricamente puro. En otras formas de realización más, el compuesto comprende una mezcla de enantiomeros S y R.
En otro aspecto, la invención provee composiciones f rmacéuticas que comprenden un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de cualquiera de las formas de realización de la invención.
En otro aspecto, un compuesto de cualquiera de las formas de realización descritas en la presente se usa para preparar un medicamento .
En otro aspecto más, la invención provee una composición terapéutica que incluye un compuesto de cualquiera de las formas de realización y un segunda agente terapéutico como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por GPR40. En algunas de tales formas de realización, la enfermedad o condición es diabetes de tipo II. En algunas formas de realización, el segundo agente terapéutico está seleccionado de metformina, una tiazolidindiona o un inhibidor de DPP-IV. En algunas formas de realización, el compuesto de cualquiera de las formas de realización descritas en la presente y el segundo agente terapéutico se proveen como composición individual. En otras formas de realización, el compuesto de cualquiera de las formas de realización descritas en la presente y el segundo agente terapéutico se proveen por separado como partes de un kit.
En algunas formas de realización, la invención provee un compuesto de cualquiera de las formas de realización descritas en la presente para usar como un medicamento.
En algunas formas de realización, la invención provee un compuesto de cualquiera de las formas de realización descritas en la presente para usar en la modulación de GPR40.
En algunas formas de realización, la invención provee un compuesto de cualquiera ' de las formas de realización descritas en la presente para usar en el tratamiento de una enfermedad o condición patológica seleccionada de diabetes de tipo II, obesidad, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, insulinorresistencia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertriglilceridemia , dislipidemia, síndrome metabólico, síndrome X, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis , enfermedad renal, cetoacidosis , trastornos trombóticos, nefropatía, neuropatía diabética, retinopatía diabética, disfunción sexual, dermatopatía, dispepsia, hipoglucemia, cáncer o edema. En algunas de tales formas de realización, el compuesto se usa para tratar diabetes de tipo II.
Se halló que los compuestos de la invención estimulan la secreción de GLP. Se halló que las células que entran en contacto con los compuestos de la invención aumentan la secreción de GLP-1. En consecuencia, en algunas formas de realización, la invención provee un método de estimulación de la secreción de GLP-1 por células. Estos métodos típicamente incluyen poner en contacto una célula capaz de producir GLP-1 con un compuesto de cualquiera de las formas de realización establecidas en la presente. También se halló que la administración de los compuestos de la invención a sujetos proporciona mayores niveles de GLP-1 en el. plasma sanguíneo de tales sujetos. En consecuencia, en algunas formas de realización, un compuesto de cualquiera de las formas de realización descritas en la presente se puede usar para estimular la secreción de GLP-1 y aumentar el nivel en plasma sanguíneo de GLP-1 en un sujeto. En algunas de tales formas de realización, los compuestos de la invención estimulan tanto la secreción de GLP-1 como activan el GPR40. En consecuencia, en algunas formas de realización, los compuestos de la invención estimulan la secreción de GLP-1 y despliegan un efecto de incretina al activar el GPR40.
En algunas formas de realización, la invención también provee un método para aumentar los niveles de GLP-1 en el plasma sanguíneo de un sujeto. Estos métodos típicamente incluyen la administración de un compuesto de cualquiera de las formas de realización a un sujeto. En algunas de tales formas de realización, el sujeto es un paciente con diabetes . En otra de tales formas de realización, el sujeto es un paciente obeso. Los compuestos de la invención se pueden administrar en estado de ayunas o no ayunas. En consecuencia, en algunas formas de realización, un compuesto de cualquiera de las formas de realización se administra a un sujeto antes de su comida. En algunas de tales formas de realización, el compuesto se administra 2 horas, 1, hora, 30 minutos o 15 minutos antes de la comida. En otras formas de realización, un compuesto de cualquiera de las formas de realización establecidas en la presente se administra a un sujeto durante una comida. En otras formas de realización, un compuesto de cualquiera de las formas de realización descritas en la presente se administra a un sujeto en un lapso de 2 horas, en un lapso de 1 hora, en un lapso de 30 minutos o en un lapso de 15 minutos de una comida.
En otro aspecto, la invención provee un proceso para hidrogenar un compuesto de la fórmula V, donde el método comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula V con H2 en presencia de un metal de transición o un complejo de metal de transición para formar un compuesto de la fórmula VIA, un compuesto de la fórmula VIB o mezcla del compuesto de la fórmula VIA y el compuesto de la fórmula VIB. Los compuestos de la fórmula V, VIA y VIB tienen las siguientes estructuras : VIA VIB. en donde, R12a está seleccionado de -H, halo, un grupo -alquil (Ci-C6) o un grupo -O-alquilo (Ci-C6) ; R12b está seleccionado de -H, halo, un grupo -alquil (Ci-Ce) o un grupo -O-alquilo (Ci-C6) ; R12c está seleccionado de -H, halo, un grupo -alquilo (Ci-C6) o un grupo -O-alquÜQ (d-C6) ; R14 es -H u -OH; R15 está seleccionado de -H o un grupo -alquilo (Ci-C6) ; R16 está seleccionado de -H o un grupo -alquilo (Ci-C6) ; R17a es un grupo -alquilo (Ci-C6) ; y el subíndice n es 1, 2 ó 3 ; en donde al menos uno de R15 o R16 es un grupo -alquilo (Ci-C6) .
En otro aspecto, la invención provee un compuesto de la fórmula V, VIA y/o VIB . En tal aspecto, las variables tienen las definiciones provistas en la presente con respecto al proceso para hidrogenar un compuesto de la fórmula V. En diversas formas de realización de este aspecto, las variables tienen cualquiera de las definiciones provistas con respecto a cualquiera de las formas de realización del proceso para hidrogenar un compuesto de la fórmula V. Por ejemplo, en algunas formas de realización, R14 es OH. En otra de tales formas de realización, R15 y R16 son ambos grupos metilo.
En algunas formas de realización del proceso para hidrogenar el compuesto de la fórmula V, el metal de transición o complejo de metal de transición comprende paladio, platino, níquel o rodio. Por ejemplo, la reducción se puede llevar a cabo usando paladio sobre carbón, níquel Raney, Pt02 o diversos compuestos de rodio. En algunas de tales formas de realización, el metal de transición o complejo de metal de transición es paladio y en algunas de tales formas de realización es paladio sobre carbón. Diversos catalizadores soportados conocidos por los expertos en la técnica se pueden usar junto con este proceso.
En algunas formas de realización del proceso para hidrogenar el compuesto de la fórmula V, el proceso es un proceso enantioselectivo . En tales formas de realización, el método incluye hacer reaccionar un compuesto de la fórmula V con H2 en presencia de un metal de transición o un complejo de metal de transición y un ligando de fosfina para formar un compuesto de la fórmula VIA, un compuesto de la fórmula VIB o una mezcla del compuesto de la fórmula VIA y el compuesto de la fórmula VIB. En tales formas de realización, el ligando de fosfina comprende al menos un centro quiral.
En algunas formas de realización del proceso para hidrogenar un compuesto de la fórmula V, R14 es -OH.
En algunas formas de realización del proceso para hidrogenar un compuesto de la fórmula V, R15 y R16 son ambos -CH3.
En algunas formas de realización del proceso para hidrogenar un compuesto de la fórmula V, el subíndice n es 1.
En algunas formas de realización del proceso para hidrogenar un compuesto de la fórmula V, R12b y R12c son ambos -H '. '' '"¦ '· ' '' ' " En algunas formas de realización del proceso para hidrogenar un compuesto de la fórmula V, R12a es H o halo. De esta manera, en algunas formas de realización R12a es H mientras que, en otras formas de realización, R12a es F.
En algunas formas de realización del proceso para hidrogenar un compuesto de la fórmula V, el metal de transición o el complejo de metal de transición comprende rodio. Por ejemplo, · : en algunas de tales formas de realización/ el complejo de metal de transición se genera de Rh(CÓD)2 BF4, Rh(COD)2 SbF6 o Rh'(NBD) 2 BF4, en donde COD representa el ligando dé 1 , 5-ciclooctadieno y NBD representa el ligando de norbornadieno .
En algunas formas de realización del proceso para hidrogenar un compuesto de la fórmula V, la fosfina es una difosfina.- En algunas de tales formas de realización, la difosfiria comprende, un grupo ferroceno. En algunas de tales formas de realización, la difosfina está seleccionada de En algunas de tales formas de realización, la difosfina es En otra de tales formas de realización, la difosfina es un enantiómero de uno de los compuestos mostrados con anterioridad.
En algunas formas de realización del proceso para hidrogenar un compuesto de la fórmula V, el compuesto de la fórmula V se hace reaccionar con H2 a una presión de 15 a 1400 psi. En algunas de tales formas de realización, la presión varía de 50 a 400 psi.
En algunas formas de realización del proceso para hidrogenar un compuesto de la fórmula V, el compuesto de la fórmula V se hace reaccionar con H2 en una mezcla que comprende al menos un solvente seleccionado de un solvente etéreo, un solvente de éster, un solvente aromático, un solvente hidrocarbonado halogenado, un solvente de cetona o un solvente de alcohol Ci-C4. En algunas de tales formas de realización, el al menos un solvente comprende un solvente etéreo seleccionado de tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, 1 , 2-dietoxietano, tetrahidropirano, éter dietílico, éter dipropílico o éter dibutílico. En otra de tales formas de realización, el al menos un solvente comprende tetrahidrofurano . En otra de tales formas de realización, el al menos un solvente comprende al menos uno de tetrahidrofurano, tolueno, acetona, metiletilcetona , etanol o metanol.
En algunas formas de realización, el complejo de metal de transición se mezcla con la fosfina en un solvente antes de añadir los compuestos de la fórmula V. En algunas de tales formas de realización, el solvente es un solvente etéreo tales como tetrahidrofurano y el complejo de metal de transición está seleccionado de Rh(COD)2BF4, Rh(COD)2 SbF6 o Rh (NBD) 2 BF4. En algunas de tales formas de realización, la fosfina es una difosfina que comprende un grupo ferrocenilo tales como uno de los descritos en la presente.
En algunas formas de realización del proceso para hidrogenar un compuesto de la fórmula V, el compuesto de la fórmula I se hace reaccionar con H2 a una temperatura que varía de 15 °C a 60 °C. En algunas de tales formas de realización, la temperatura varía de 20 °C a 45 °C.
En algunas formas de realización del proceso para hidrogenar un compuesto de la fórmula V, el exceso enantiomérico de uno de los productos es mayor al 50%, mayor al 60%, mayor al 75%, mayor al 85%, mayor al 90%, mayor al 95% o mayor al 98%.
En algunas formas de realización del proceso para hidrogenar un compuesto de la fórmula V, la conversión del compuesto de la fórmula V en el compuesto de la fórmula VIA, el compuesto de la fórmula VIB o la mezcla del compuesto de la fórmula VIA y el compuesto dé la fórmula VIB es mayor al 50%, mayor al 70%, mayor al 80% o mayor al 95%.
Preparación de los compuestos Los compuestos de la invención se pueden preparar por diversas técnicas sintéticas o semisintéticas . El esquema 1 provee un esquema general de síntesis para ejemplos de compuestos de la invención utilizando un éster A en donde las variables en Esquema 1 tienen cualquiera de los valores descritos con anterioridad con respecto a cualquiera de las formas de realización, V es a OH o un halógeno tal como, pero sin limitaciones Cl , Br o I o éster sulfonato tal como, pero sin limitaciones OTs (tosilato) u OTf (triflato) ; y Alk es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1-8 átomos de carbono. Se entenderá que el grupo fenólico OH de A puede ser reemplazado por SH y hacer reaccionar con un compuesto en donde V es un halógeno para producir el derivado análogo que contiene S (X = S) de los compuestos mostrados. La síntesis de diversos compuestos de grupo de cola clorometilo e hidroximetilbifeniló y compuestos de grupo de cabeza de ácido fenolcarboxílico se describe en la presente. Los materiales de inicio apropiados se pueden preparar por técnicas conocidas u obvias para los expertos en la técnica o los materiales de inicio pueden estar disponibles en el comercio.
Un experto en la técnica comprenderá que las vías de síntesis se pueden modificar para usar diferentes materiales de inicio o reactivos alternativos y que se pueden hacer los ajustes adecuados de las condiciones (por ejemplo, temperaturas, solventes, etc.) para lograr las transformaciones deseadas. Un experto en la técnica reconocerá que los grupos protectores pueden ser necesarios para la preparación de ciertos compuestos y entenderán las condiciones compatibles con un grupo protector seleccionado. Los ejemplos de dichos grupos protectores incluyen, por ejemplo, los establecidos en Protective Groups in Organic Síntesis, Greene, T. W. ; Wuts, P. G. M. , John Wiley & Sons, Nueva York, N. Y., (3.a Edición, 1999) . En consecuencia, los ejemplos de métodos y los ejemplos descritos en la presente son- ilustrativos de la presente invención y no se deben interpretar como limitantes de su alcance .
Esquema 1 Ciertos compuestos de la invención que incluyen un compuesto con un grupo A que es un anillo cicloalquilo que posee un centro quiral pueden ser producidos usando un proceso de hidrogenación que ha sido descubierto. Por ejemplo, tal como se muestra en el Esquema 2, un compuesto cicloalquenilarilo tal como un compuesto de la fórmula V puede ser hidrogenado para proveer los dos cicloalquilenantiómeros VIA y VIB . Generalmente, el proceso incluye: (a) hacer reaccionar un compuesto, de la fórmula V con H2 en presencia de un metal de transición o un complejo de metal de transición para formar una mezcla de un compuesto de la fórmula VIA y un compuesto de la fórmula VIB. Los compuestos de la fórmula V, VIA y VIB tienen las estructuras que se muestran más adelante con respecto al proceso enantioselectivo de hidrogenacion.
En algunas formas de realización, en el proceso para hidrogenar el compuesto de la fórmula V, el metal de transición o complejo de metal de transición comprende paladio, platino, níquel o rodio . Por ejemplo, se puede lograr la reducción usando paladio sobre carbono, níquel de Raney, Pt02 o diversos compuestos de rodio. También se pueden usar en conjunto diversos catalizadores sostenidos conocidos por los expertos en la técnica con este proceso.
Ciertos compuestos de la invención que incluyen un compuesto con un grupo A' que es un anillo cicloalquilo que posee un centro quiral también se pueden producir usando un proceso enantioselectivo de hidrogenacion que se ha descubierto. Por ejemplo, tal como se muestra en el Esquema 2, un compuesto cicloalquenilarilo tal como un compuesto de la fórmula V puede ser hidrogenado para proveer los dos cicloalquilenantiomeros VIA y VIB . Generalmente, el método incluye hacer reaccionar un compuesto de la fórmula V con H2 en presencia de un metal de transición o un complejo de metal de transición y un ligando fosfino para formar un compuesto de la fórmula VIA, un compuesto de la fórmula VIB o una mezcla de un compuesto de la fórmula VIA y un compuesto de la fórmula VIB.
Esquema 2 En los compuestos de la fórmula VA, VIA y VIB, R12a está seleccionado de -H, halo, un grupo -alquilo (Ci-C6) o un grupo -O-alquilo (Cx-C6) ; R12b está seleccionado de -H, halo, un grupo -alquilo (d-C6) o un grupo -O-alquilo (Ci-C6) ; R12c está seleccionado de -H , halo, un grupo -alquilo (Ci-C6) o un grupo -O-alquilo (Ci-C6) ; R14 es -H u -OH; R15 está seleccionado de -H o un grupo -alquilo (Ci-C6) ; R16 está seleccionado de -H o un grupo -alquilo (Ci-C6) ; R17a es un grupo -alquilo (Ci-C6) ; y el subíndice n es 1, 2 o 3. Generalmente, al menos uno de R15 o R16 es un grupo -alquilo (Ci~C6) . En algunas formas de realización, del proceso para hidrogenar un compuesto de la fórmula V, R15 y R16 son ambos -CH3. En algunas formas de realización, del proceso para hidrogenar un compuesto de la fórmula V, el subíndice n es 1. En algunas formas de realización, del proceso para hidrogenar un compuesto de la fórmula V, R12b y R12c son ambos -H. En algunas formas de realización, del proceso para hidrogenar un compuesto de la fórmula V, R12a es H o halo. En consecuencia, en algunas formas de realización R12a es H en donde al igual que en otras formas de realización, R1 a es F.
Se pueden usar diversos solventes y sus mezclas' en el proceso enantioselectivo de hidrogenación . Los solventes típicos para la reacción incluyen solventes etéreos, solventes éster, solventes aromáticos, solventes hidrocarbonatos halogenados, solventes cetona y solventes alcohol Ci-C4. Los ejemplos de solventes etéreos incluyen, sin limitaciones éteres cíclicos y no cíclicos incluso, sin limitaciones, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, 1 , 2-dietoxietano, tetrahidropirano , éter dietílico, éter dipropílico y éter dibutílico. Tetrahidrofurano es un ejemplo de un solvente que se ha hallado funciona particularmente bien, pero se pueden emplear otros solventes tales como tolueno, acetona, metiletilcetona, diclorometano, etanol y metanol en la reducción.
El proceso enantioselectivo de hidrogenación puede ser conducido a diversas temperaturas. Por ejemplo, en algunas formas de realización del proceso para hidrogenar un compuesto de la fórmula V, el compuesto de la fórmula V se hace reaccionar con H2 a una temperatura que varía desde 15 °C hasta 60°C. En algunas de tales formas de realización, la temperatura varía desde 20 °C hasta 45 °C.
El proceso enantioselectivo de hidrogenación también puede ser conducido a diversas presiones de H2. Por ejemplo, en algunas formas de realización del proceso para hidrogenar un compuesto de la fórmula V, el compuesto de la fórmula V se hace reaccionar con H2 a una presión de 15 a 1400 psi. En algunas de tales formas de realización, la presión es desde 50 hasta 400 psi en donde al igual que en otras formas de realización, la presión varía desde 80 hasta 400 psi, desde 100 hasta 400 psi o desde 100 hasta 200 psi.
En algunas formas de realización del proceso para hidrogenar un compuesto de la fórmula V, el fosfino es un difosfino. En algunas de tales formas de realización, el difosfino comprende un grupo ferroceno. Los ejemplos de difosfinos que comprenden un grupo ferroceno incluyen, sin limitaciones , Los enantiómeros de los difosfinos mostrados con anterioridad se pueden usar para generar otro enantiómero como producto mayoritario. En consecuencia, en algunas formas de realización, el difosfino en un enantiómero de uno de los mostrados con anterioridad.
Se pueden usar diversos metales de transición y complejos de metales de transición para hidrogenar compuestos de la fórmula V. Sin embargo, se halló que el rodio produce resultados particularmente buenos. En consecuencia en algunas formas de realización para hidrogenar un compuesto de la fórmula V, el metal de transición o el complejo de metal de transición comprende rodio. Por ejemplo, en algunas de dichas formas de realización, el metal de transición o complejo de metal de transición es generado de Rh(COD)2BF4, Rh(COD)2SbF6 o Rh(NBD)2BF4.
Generalmente, el complejo de metal de transición se mezcla con el fosfino en un solvente antes de añadir los compuestos de la fórmula V. En algunas de tales formas de realización, el solvente es un solvente etéreo tal como tetrahidrofurano y el complejo de metal de transición está seleccionado de Rh(COD)2BF4, Rh(COD)2SbF6 o Rh(NBD)2BF4. En algunas de tales formas de realización, el fosfino es un difosfino que comprende un grupo ferrocenilo tal como uno de los descritos en la presente.
Se halló que el proceso enantioselectivo de hidrogenación provee compuestos de la fórmula VIA y VIB con buen rendimiento con excelente exceso enantiomérico . El esquema 3 muestra un método general para hidrogenar dos compuestos de la fórmula V.
Esquema 3 En referencia al Esquema 3, cuando R12a es H, el cicloalqueno se hidrogena para proveer los compuestos ciclopentilo con buen rendimiento y con excelente exceso enantiomérico . Por ejemplo, se logró un rendimiento de 99% y un exceso de 99% después de 2 horas a temperatura ambiente con 200 psi H2 cuando se añadió el compuesto mostrado en el Esquema 3 (R12a = H) y trietilamina a la mezcla preparada al mezclar Rh(COD)2BF4 y (R) -1- [ (S) -2- (R) - (ditertbutilfosfino) ferrocenil] etil-bis- (3,5- bistrifluorometilfenil) fosfino en tetrahidrofurano . También se observaron buenos rendimientos y exceso enantiomérico para compuestos en donde R12 es F. Por ejemplo, se logró un rendimiento de 83% y un exceso enantiomérico de 99.3% después de 2 horas a temperatura ambiente con 200 psi H2 cuando se añadió el compuesto mostrado en el Esquema 3 (R12a = F) y trietilamina a la mezcla preparada al mezclar Rh(COD)2BF4 y (R) -1- [ (S) -2- (R) - (ditertbutilfosfino) ferrocenil] etil-bis-( 3 , 5-bi'strifluorometilfenil) fosfino en tetrahidrofurano . Se descubrió que la presencia de una base trialquilamina tal como trietilamina mejoraba ligeramente el exceso enantiomérico en estas reacciones. Si bien no se requería trialquilamina para que procediera la reacción con buena enantioselectividad, se halló que mejoraba ee en los casos en donde él material de inicio podía contener pequeñas cantidades de impurezas.
En algunas formas de realización, del proceso para hidrogenar un compuesto de la fórmula V, el exceso enantiomérico de uno de los productos es mayor que 50%, mayor que 60%, mayor que 75%, mayor que 85%, mayor que 90%, mayor que 95% o mayor que 98%.
En algunas formas de realización, del proceso para hidrogenar un compuesto de la fórmula V, la conversión del compuesto de la fórmula V al compuesto de la fórmula VIA, el compuesto de la fórmula VIB o la mezcla del compuesto de la fórmula VIA y el compuesto de la fórmula VIB es mayor que 50%, mayor que 70%, mayor que 80% o mayor que 95%.
Los compuestos de la fórmula VIA y VIB se pueden usar para sintetizar los grupos de cola bifenilo usados para preparar los compuestos de ejemplo de la presente invención. En consecuencia, en algunas formas de realización, en donde R" es -OH (compuestos de la fórmula VIA' y VIB' ) los compuestos de la fórmula VIA' y/o VIB' son convertidos en los compuestos de VIIA y/o VIIB tal como se muestra en el Esquema 4 al hacerlos reaccionar con N-fenil-bis ( trifluorometansulfonimida) o con anhídrido trifluorometanosulfóiiico . Generalmente, esta reacción se logra en un solvente adecuado tal como diclorometano con trietilamina y dimetilaminopiridina . En consecuencia, en algunas formas de realización, el proceso también incluye hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VIA' y/o VIB' con N-fenil-bis (trifluorometansulfonimida) o con anhídrido trifluorometanosulfónico para formar un compuesto de la fórmula VIIA o VIIB en donde las variables tienen cualquiera de los valores establecidos en la presente.
Esquema 4 Los compuestos de la fórmula VIIA y VIIB son intermediarios muy útiles y se pueden usar para sintetizar numerosos compuestos bifenilo o fenilpiridilo que se pueden usar para construir los compuestos de la invención. Por ejemplo, tal como se muestra en el Esquema 5, los compuestos VIIA y VIIB se pueden hacer reaccionar con ácidos borónicos o boronatos (VIIIA o VIIIB) para proveer compuestos bifenilos IXA o IXB usando las condiciones establecidas en la presente. En consecuencia, en algunas formas de realización, el proceso también incluye hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VIIA y/o VIIB con un compuesto de la fórmula VIIIA o VIIIB para formar un compuesto de la fórmula IXA o IXB en donde las variables tienen cualquiera de los valores establecidos en la presente .
Esquema 5 VIIIB Los ésteres de la fórmula IXA y IXB también son intermediarios útiles y se pueden usar para sintetizar compuestos de la invención después de la reducción a los compuestos hidroximetilos XA o XB o la posterior conversión a los compuestos clorometilo o bromometilo XIA o XIB en donde Q = Cl o Br. Por ejemplo, tal como se muestra en el Esquema 6, los compuestos IXA y IXB se pueden reducir con agentes reductores tales como hidruro de aluminio y litio usando las condiciones establecidas en la presente para proveer compuestos hidroximetilo XA o XB que luego pueden ser convertidos en compuestos halometilo con reactivos tales como cloruro de tionilo para proveer compuestos tales como XIA o XIB en donde las variables tienen cualquiera de los valores establecidos en la presente. En consecuencia, en algunas formas de realización, el método también comprende reducir un compuesto de la fórmula IXA o IXB con un agente reductor tal como LAH para formar un compuesto de la fórmula XA o XB. En algunas de tales formas de realización, el método también comprende convertir el grupo funcional hidroxilo de un compuesto de la fórmula XA o XB en un cloruro o bromuro para formar un compuesto de la fórmula XIA o XIB.
Esquema 6 XB XIB Los compuestos hidroximetilo XA o XB y compuestos clorometilo o bromometilo XIA o XIB se pueden hacer reaccionar con compuestos éster de la fórmula XII para formar compuestos de la fórmula XIIIA o XIIIB usando las condiciones de reacción establecidas en la presente en donde R18 es un grupo alquilo (C -Ce) y las demás variables tienen cualquiera de los valores establecidos en la presente. En consecuencia, en algunas formas de realización, el método también incluye hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XA o XB o un compuesto de la fórmula XIA o XIB con un compuesto de la fórmula XII para formar un compuesto de la fórmula XIIIA o XIIIB. Loe ésteres XIIIA y XIIIB, que son compuestos de la fórmula I, luego pueden ser saponificados usando las condiciones descritas en la presente para formar compuestos de la fórmula XIVA y XIVB en donde las variables tienen cualquiera de los valores establecidos en la presente. En consecuencia, algunas formas de realización incluyen saponificar un compuesto de la fórmula XIIIA o XIIIB para formar un compuesto de la fórmula XIVA o XIVB en donde R18 es un grupo alquilo (Ci-C6) y las demás variables tienen cualquiera de los valores establecidos en la presente.
XII XIIIA XIIIB XIVA XIVB Composiciones En otro aspecto, la invención proporciona composiciones f rmacéuticas adecuadas para el uso farmacéutico que comprende uno o más compuestos de la invención y un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
El término "composición" como se usa en la presente abarca un producto que comprende los ingredientes especificados (y en las cantidades especificadas, si se indica) , así como cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el portador, excipiente o diluyente es compatible los otros ingredientes de la formulación y no es perjudicial para su receptor.
La formulación de la composición puede mejorar una o más propiedades farmacocinéticas (por ejemplo, biodisponibilidad oral, permeabilidad de membrana) de un compuesto de la invención (en la presente denominado como el ingrediente activo) .
Las composiciones. farmacéuticas para la administración de los compuestos de esta invención se pueden presentar en forma conveniente en una forma de dosis unitaria y se puede preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica. Todos los métodos incluyen la etapa de poner en contacto el ingrediente activo en asociación con el portador qüe constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan al poner en contacto en forma uniforme e íntima el ingrediente activo en asociación con un portador líquido o un portador ' sólido finamente dividido o ambos, y luego, si es necesario, moldeado del producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica, el compuesto activo se incluye en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o condición de las enfermedades.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en forma adecuada para uso óral, por ejemplo, como comprimidos, pastillas, comprimidos masticables, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables , emulsiones, cápsulas duras o blandas o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas a uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de las composiciones farmacéuticas. Dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados de agentes edulcorantes, agentes saborizantes , agentes colorantes y agentes conservantes a fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y apetecibles. Los comprimidos contienen el ingrediente activo en mezcla con otros excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico,- agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden ser no recubiertos o puede ser recubiertos por técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el aparato gastrointestinal y de este modo proporcionar una acción sostenida, durante un período más largo.. Por ejemplo, se puede emplear un material de retraso del tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Estos también pueden ser recubiertos por las técnicas descriptas en las patentes U. S. Nros . 4.256.108, 4.160.452, y 4.265.874 para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para controlar la liberación.
Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina duras en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio, o caolín, o como cápsulas de gelatina blandas en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de maní, parafina líquida b aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspensión* por ejemplo carboximétilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona,- goma de tragacanto y goma de acacia; agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de un óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol , o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilensorbitano . Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo, o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes , y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones oleosas se pueden formular por la suspensión del ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de maní, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abeja, parafina dura, o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes tales como los que se expusieron anteriormente, y agentes saborizantes se pueden añadir para proporcionar una preparación oral apetecible.
Estas composiciones se pueden conservar por la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos " dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua proporciona el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes . Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes de suspensión se ejemplifican con los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de maní, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de · estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas naturales, por ejemplo goma de acacia o goma de tragacanto, fosfátidos naturales, por ejemplo soja-, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbítaño, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitano .
Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes .
También se pueden formular jarabes y elixires con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol , sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un emoliente, conservante y agentes saborizantes y colorantes .
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida usando los agentes dispersantes o humectantes adecuados que se han mencionado antes. La preparación inyectable estéril también pueden ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente para uso parenteral no tóxico, por ejemplo como una solución en 1 , 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear, están agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como solvente o medio de suspensión. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo blando que incluye mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico se utilizan en la preparación de inyectables.
Las composiciones farmacéuticas también se pueden administrar en la forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar por la mezcla del fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y en consecuencia se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicoles .
Para uso tópico, se emplean cremas, ungüentos, jaleas, soluciones o suspensiones, etc., que contienen los compuestos · de lá invención. Como se usa en la presente, la aplicación tópica significa que también incluye el uso de enjuagues bucales y gárgaras.
Las composiciones farmacéuticas y los métodos de la invención también pueden comprender otros compuestos terapéuticamente activos, como se indica en la presente, útiles en el tratamiento de diabetes tipo II, obesidad, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, síndrome metabólico, síndrome X, enfermedad cardiovascular, ateroesclerosis , enfermedad renal, cetoacidosis , trastornos trombóticos, nefropatía, neuropatía diabética, retinopatía diabética, disfunción sexual, dermatopatía, dispepsia, hipoglucemia, cáncer y edema.
Métodos de uso En otros aspectos, la invención proporciona métodos de tratar una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en diabetes tipo II, obesidad, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, síndrome metabólico, síndrome X, enfermedad cardiovascular, ateroesclerosis , enfermedad renal, cetoacidosis , trastornos trombóticos, nefropatía, neuropatía diabética, retinopatía diabética, disfunción sexual, dermatopatía, dispepsia, hipoglucemia, cáncer y edema. Los métodos comprenden administrar a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente efectiva de a compuesto o composición de cualquiera de las formas de realización de la invención.
En una forma de realización, la enfermedad o afección es diabetes tipo II.
En otros aspectos, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad o afección que responde a la modulación de GPR40. Dichos métodos comprenden administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de a compuesto o composición de la invención.
En algunas formas de realización, la enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en diabetes tipo II, obesidad, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, síndrome metabólico, síndrome X, enfermedad cardiovascular, ateroesclerosis , enfermedad renal, cetoacidosis , trastornos trombóticos, nefropatía, neuropatía diabética, retinopatía diabética, disfunción sexual, dermatopatía, dispepsia, hipoglucemia, cáncer y edema.
En ciertas formas de realización, la enfermedad o afección es diabetes tipo II.
En algunas formas de realización, la enfermedad o afección es obesidad.
En algunas formas de realización, la enfermedad o afección es hipertensión.
En algunas formas de realización de la administración de los compuestos o las composiciones de la invención, el compuesto o la composición se administra en forma oral, parenteral o tópica. En algunas formas de realización, el compuesto o la composición se administra en forma oral. En otras formas de realización, el compuesto o la composición . se administra por vía parenteral. En otras formas de realización, el compuesto o la composición se administra en forma tópica.
Los compuestos de la invención se pueden administrar solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos diferentes, n consecuencia, en algunas formas de realización, el compuesto o la composición de cualquiera de las formas de realización se administra en combinación con un segundo agente terapéutico. En algunas de dichas formas de realización, el segundo agente terapéutico es un agente sensibilizador de insulina, tal como metformina o una tiazolidinodiona, por ejemplo. En algunas formas de realización, el segundo agente terapéutico es un análogo de GLP-1. En algunas formas de realización, el segundo- agente terapéutico es un inhibidor de DPP-IV tal como, pero sin limitación, sitagliptina .
En otros aspectos, la invención proporciona métodos de tratar una enfermedad o trastorno que responde a la modulación de GPR40 que comprende administrar a un sujeto que tiene tal enfermedad o trastorno, una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos o composiciones.
En otro aspecto más, la invención proporciona métodos de tratar una afección, enfermedad o trastorno mediado por GPR40 que comprende administrar a un sujeto que tiene tal afección, enfermedad o trastorno, una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos o composiciones .
En otro aspecto, más, la invención proporciona métodos de modular GR40 que comprenden poner en contacto una célula con uno o más compuestos o composiciones.
Por ejemplo, en algunas formas de realización, una célula que expresa en forma constitutiva GPR40 se pone en contacto con uno o más compuestos o composiciones.
En ciertas formas de realización, se puede obtener que una célula puesta en contacto exprese o sobreexprese GPR40, por ejemplo, por la expresión de GPR40 a partir del ácido nucleico heterólogo introducido en la célula o, como otro ejemplo, por la regulación por aumento de la expresión de GPR40 a partir del ácido nucleico endógeno para la célula.
De acuerdo con la enfermedad que se trata y la condición del sujeto, los compuestos de la invención se puede administrar por vías de administración oral, parenteral (por ejemplo, intramuscular, intraperitoneal , intravenosa, ICV, inyección o infusión intracisternal , inyección o implante subcutáneo), inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual, o tópica (por ejemplo, transdérmica, local) y se pueden formular, solos o en conjunto, en formulaciones de unidades de dosis adecuadas que contienen portadores, adyuvantes y vehículos no tóxicos y farmacéuticamente aceptables convencionales apropiados para cada vía de administración. La invención también contempla la administración de los compuestos de la invención en una formulación en depósito, en la que el ingrediente activo se libera durante un período de tiempo definido.
En el tratamiento o la prevención de diabetes tipo II, obesidad, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipoprotéinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, síndrome metabólico, síndrome X, enfermedad cardiovascular, ateroesclerosis , enfermedad renal, cetoacidosis , trastornos trombóticos, nefropatía, neuropatía diabética, retinopatía diabética, disfunción sexual, dermatopatía, dispepsia, hipoglucemia, cáncer y edema u otras afecciones o trastornos asociados con GPR40, un nivel de dosis apropiado será generalmente de aproximadamente 0.001 a 100 mg por kg de peso corporal del paciente por día que se puede administrar en dosis únicas o múltiples. Con preferencia, el nivel de dosis será de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 25 mg/kg por día; de más preferencia aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 mg/kg por día. Un nivel de dosis adecuado puede ser aproximadamente 0.01 a 25 mg/kg por día, aproximadamente 0.05 a 10 mg/kg por día, o aproximadamente 0.1 a 5 mg/kg por día. Dentro de este rango, la dosis puede ser 0.005 a 0.05, 0.05 a 0.5 o 0.5 a 5.0 mg/kg por día. Para la administración oral, las composiciones con preferencia se proporcionan en la forma de comprimidos que contienen de 1.0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente 1.0, 3.0, 5.0, 10.0, 15.0. 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0, y 1000.0 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente tratado. Los compuestos se puede administrar en un régimen de 1 a 4 veces por día, con preferencia una o dos veces por día.
Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente particular puede variar y dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de acción de este compuesto, la edad, peso corporal-, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, la gravedad de la afección particular, y el huésped que somete a la terapia .
Los compuestos de la invención se pueden combinar o usar en combinación con otros agentes útiles en el tratamiento, prevención, supresión o mejora de las enfermedades o afecciones en las que los compuestos de la invención son útiles, que incluyen diabetes tipo II, obesidad, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, síndrome metabólico, síndrome X, enfermedad cardiovascular, ateroesclerosis , enfermedad renal, cetoacidosis , trastornos trombóticos, nefropatía, neuropatía diabética, retinopatía diabética, disfunción sexual, dermatopatía, dispepsia, hipoglucemia, cáncer y edema. Estos otros agentes o fármacos,-se pueden administrar, en consecuencia por una vía y en una cantidad comúnmente usada, en forma simultánea o sucesiva con un compuesto de la invención. Cuando se usa un compuesto de la invención en forma contemporánea con uno o más fármacos diferentes, se prefiere una composición farmacéutica que contiene dichos fármacos diferentes además del compuesto de la invención. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen las que también ?62 contienen uno o más ingrediente activos o agentes terapéuticos diferentes, además de un compuesto de la invención .
Los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con un segundo agente terapéutico tal como los descriptos en la presente. En consecuencia, en algunas formas de realización, se proporcionan composiciones terapéuticas que incluyen un compuesto de la invención y un segundo agente terapéutico como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de un sujeto con una enfermedad o afección mediada por GPR40. En algunas formas de realización, se proporcionan composiciones terapéuticas que incluyen un compuesto de la invención y un segundo agente terapéutico como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento profiláctico de un sujeto con riesgo para una enfermedad o afección mediada por GPR40. En algunas de dichas formas de realización, los componentes se proporcionan como una composición única. En otras formas de realización, el compuesto y el segundo agente terapéutico se proporcionan en forma separada como partes de un kit.
Los ejemplos de agentes terapéuticos diferentes que se pueden combinar con un compuesto de la invención, sea administrado en composiciones farmacéuticas separadas o en la misma, incluyen, pero sin limitación: (a) agentes reductores del colesterol tales como inhibidores de HMG-CoA reductasa (por ejemplo, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y otras estatinas) , secuestrantes del ácido biliar (por ejemplo, colestiramina y colestipol) , vitamina B3 (también conocida como ácido nicotínico, o niacina) , vitamina Bs (piridoxina) , vitamina B12 ( cianocobalamina) , derivados de ácido fíbrico (por ejemplo, gemfibrozilo, clofibrato, fenofibrato y benzafibrato) , probucol, nitroglicerina e inhibidores de la absorción de colesterol (por ejemplo, inhibidores de beta-sitosterol y acilCoA-colesterol aciltransferasa (ACAT) tales como melinamida) , inhibidores de HMG-CoA sintasa, inhibidores de escualeno epoxidasa e inhibidores de escualeno sintetasa; (b) agentes - antitrombóticos, tales como agentes trombolíticos (por ejemplo, estreptoquinasa, alteplasa, anistreplasa y reteplasa) , derivados de heparina, hirudina y warfarina, ß-bloquéantes (por ejemplo, atenolol), agonistas ß-adrenérgicos (por ejemplo, isoproterenol) , inhibidores de ACE y vasodilatadores (por ejemplo, nitropúsido de sodio, clorhidrato de nicardipina, nitroglicerina y enaloprilat) ; y (c) agentes antidiabéticos tales como insulina y miméticos de insulina, sulfonilureas (por ejemplo, gliburida, meglinatida) , biguanidas, por ejemplo, metformina (GLUCOPHAGE®) , inhibidores de a-glucosidasa (acarbosa) , sensibilizadores de insulina, por ejemplo, compuestos de tiazolidinona, rosiglitazona (AVANDIA0) , troglitazona (REZULIN®) , ciglitazona, pioglitazona (ACTOS0) y englitazona, inhibidores de DPP-IV, por ejemplo, vildagliptina (Galvus0) , sitagliptina (Januvia™) , y análogos de GLP-I, por ejemplo, exenatida (Bietta0) . En algunas formas de realización, un compuesto de la invención se puede administrar junto con un inhibidor de DPP-IV o un análogo de GLP-I. En algunas formas de realización, un compuesto de la invención se administra con cualquiera de los inhibidores de DPP-IV expuestos en la publicación de patente U.S. N.° 2006/0270701, que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad y para todos los fines como si expusiera específicamente en la presente.
La relación de peso del compuesto de la invención al segundo ingrediente activo puede variar y dependerá de la dosis efectiva de cada ingrediente. En general, se usará una dosis efectiva de cada uno. Las combinaciones de un compuesto de la invención y otros ingrediente activos generalmente estarán dentro del rango mencionado anteriormente, pero en cada caso, se debe usar una dosis efectiva de cada ingrediente activo.
En otros aspectos, la presente invención proporciona un método para modular la concentración de insulina circulante en un sujeto, que comprende administrar un compuesto p composición de la invención .
En algunas formas de realización, la concentración de insulina aumenta después de administrar el compuesto al sujeto.
En otras formas de realización, la concentración de insulina disminuye después de administrar el compuesto al sujeto.
Los compuestos y composiciones descriptos en la presente se pueden usar para tratar una variedad de estados y afecciones. En consecuencia, en algunas formas de realización, un compuesto o composición de cualquiera de las formas de realización descriptas se usa para tratar una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en diabetes tipo II, obesidad, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, síndrome metabólico, síndrome X, enfermedad' cardiovascular, ateroesclerosis , enfermedad renal, cetoacidosis , trastornos trombóticos, nefropatía, neuropatía diabética, retinopatía diabética, di'sfúnción sexual, dermatopatía, dispepsia, hipoglucemia, cáncer, y edema. En algunas de dichas formas de realización, la enfermedad o afección es diabetes tipo II.
Los compuestos de la invención también se pueden usar para modular GPR 40. En consecuencia, en algunas formas de realización, un compuesto o composición de cualquiera de las formas de realización se usa para modular GPR40.
Los compuestos de cualquiera de las formas de realización descriptas en la presente se pueden usar para preparar medicamentos para tratar las enfermedades o afecciones descriptas en la presente tales como diabetes tipo II, obesidad, hiperglucemia , intolerancia a la glucosa, resistencia . a la insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, síndrome metabólico, síndrome X, enfermedad cardiovascular, ateroesclerosis , enfermedad renal, cetoacidosis , trastornos trombóticos, nefropatía, neuropatía diabética, retinopatía diabética, disfunción sexual, dermatppatía, dispepsia, hipoglucemia, cáncer y/o edema. En alguna forma de realización, la enfermedad o afección es diabetes tipo II. Los compuestos de cualquiera de las formas de realización también se pueden usar para preparar medicamentos para modular GPR40 en un sujeto tal como en mamífero con diabetes tipo II .
Los siguientes ejemplos se ofrecen a modo de ilustración y no tienen por objeto limitar el alcance de de la invención. Los expertos en la técnica reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no críticos que se podrían modificar para producir resultados esencialmente similares.
EJEMPLOS A menos que se establezca otra cosa, todos los compuestos se obtuvieron de fuentes comerciales o se prepararon usando los métodos y procedimientos experimentales descritos en la presente. También se establecen diversos procedimientos en la solicitud de patente U. S. publicada N.° 2006/0004012 que se incorpora en la presente por referencia en su totalidad y para todos los fines establecidos aquí. Se usan las siguientes abreviaturas para referirse a diversos reactivos, solventes, procedimientos experimentales o técnicas analíticas que se describen en los ejemplos: ACN Acetonitrilo COD 1 , 5-Ciclooctadieno Cy Ciclohexilo DBU 1, 8-Diazabiciclo [5,4,0] undec DCE 1 , 2-Dicloroetano DCM Diclorometano DMF N, -Dimetilformamida DMAP 4-Dimetilaminopiridina DME Dimetoxie taño D SO Dimetilsulfóxido ESI Ionización por e le c tronebul i zac ión EtOAc Acetato de etilo EtOH Etanol HPLC Cromatografía líquida alto rendimiento HSA Albúmina de suero humano IPA Isopropanol LAH Hidruro de litio y aluminio LDA Di i sopropi lamida de litio MeCN Acetonitrilo MeOH Metanol MS Espectrometría de masa NBD Norbornadieno RMN Resonancia magnética nuclear -PCy2 -P ( ciclohexi lo ) 2 PPTS p-Toluensul fonato de piridinio TEA Trietilamina TEMPO radical libre de 2 , 2 , 6 , 6-tetramet il- 1- piperidini loxi TFA Ácido trif luoroacético THF Te trahidrofurano HP Te trahidropirano SPA Ensayo de centelleo por proximidad Intermediario A A.l A.2 Trifluorometansulfonato de 5 , 5-Dimetilciclopent-l-enilo (A.2). A una solución de 2 , 2-dimetilciclopentanona A.l (disponible de ChemSampCo) (3.00 g, 26.75 mmol) en THF (100 mL) , se añadió lentamente LDA (14.7 mL, 2.0 M, en heptano) a -78 °C. La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 1 hora. Una solución de N-feniltriflimida (10.00 g, 28.00 mmol) se añadió a la mezcla a -78 °C y se continuó agitando a 0 °C durante 2 horas y luego a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se extrajo con hexano (80x 2 mL) . La capa orgánica se lavó con Na2C03 saturado (30 mL) , salmuera (20 mL) y se secó con MgS04. El solvente se eliminó y el producto crudo se purificó por CombiFlash (el eluyente era EtOAc y hexano) para dar A.2. 1H RMN (CDC13) d ppm 1.16 ( s , 6 ?) , 1.86 (t, J = 7.1 Hz, 2 ?) , 2.36 (t, J = 7.1 ??, 2 ?) , 5.56 (m, 1 ?) . 2- (5, 5-Dimetilciclopent-l-enil) -4,4,5, 5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano (A). PdCl2(PPh3)2 (0.56 g, 0.80 mmol) , PPh3 (0.63 g, 2.40 mmol) , bis (pinacolato) diborono (6.80 g, 26.75 mmol) y KOPh (polvo fino, 5.30 g, 40.10 mmol) se añadieron a un recipiente. El recipiente se inundó con nitrógeno y se cargó con tolueno (100 mL) y con A.2 (6.53 g, 26.75 mmol) . La mezcla se agitó a 50 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se trató con agua a temperatura ambiente y se extrajo con benceno (60x 2 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS0 . El producto luego se purificó por CombiFlash para dar el Intermediario A. XH RMN (CDC13) d ppm 1.04 (s, 6 H) , 1.18 (S, 12 H) , 1.57 (t, J = 7.1 Hz , 2 H) , 2.29 (t, J = 7.1 Hz, 2 H) , 6.29 (m, 1 H) .
Ejemplo 1 1.1 (4-Bromo-3-metilfenil) metanol (1.1) . Una solución de ácido 4-bromo-3-metilbenzoico (disponible de Aldrich) (4.0 g, 18.6 mmol) en THF (20 mL) se trató con complejo de borano y THF (27.9 mL, 27.9 mmol) y se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó con Me.OH, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, las capas orgánicas se secaron Ná2S04 y se concentraron. El crudo se purificó por combiflash (0 a 40% de EtOAc / hexano) dando como resultado 1.1 (3.09 g, 82.6% de rendimiento) . 1.1 1.2 l-Bromo-4- (clorometil) -2-metilbenceno (1.2) . A una solución agitada de 1.1 (2.0 g, 9.947 mmol) en DCM (50 mL) a 23 °C se añadió cloruro de tionilo (1.451 mL, 19.89 mmol) y se dejó agitar durante la noche. La reacción se concentró y luego se purificó por combiflash (0 a 10% de EtOAc / hexanos) para dar 1.2 (1.9940 g, 91.32% de rendimiento) . 1.2 1.3 3- (3- ( ( (4-bromo-3-metilfenil) metil) oxi) fenil) ropanoato de metilo (1.3) . A un recipiente que contenía 3- (3-hidroxifenil) propanoato de metilo (disponible de Aagile Labs División of Tiger Scientific) (0.25 g, 1.387 mmol) y carbonato de cesio (0.5876 g, 1.804 mmol) en DMF (8 mL) , se añadió 1.2 (0.3654 g, 1.665 mmol) . La . mezcla resultante luego se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04( se filtraron, se concentraron y luego se purificaron por combiflash (0 a 20% de EtOAc / hexano) para dar 1.3 (0.4575 g, 90.78% de rendimiento) . MS ESI (pos.) m/e: 382.0 (M+H20)+. 1.4 3- (3- ( ( (2-metil-3¦- (metiloxi) -1 , 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) ropanoato de metilo (1.4). A un vial de 2 dracmas cargado con éster metílico 1.3 (0.0700 g, 0.193 mmol)., tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.0445 g, 0.0385 mmol) , fluoruro de cesio (0.0356 mL, 0.964 mmol) y ácido 3-metoxifenilborónico (disponible de Aldrich) (0.0878 g, 0.578 mmol) , se añadió DME (1 mL) . La mezcla resultante luego se calentó a 85 °C durante la noche. La reacción se dejó enfriar y luego se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por combiflash (0 a 20% de EtOAc / hexanos) dando como resultado 1.4 (0.0624 g, 82.9% de rendimiento) . MS ESI (pos.) m/e: 391.1 (M+H)+. Ácido 3- (3- ( ( (2-metil-3 ' - (metiloxi) -1, 11 -bifenil-4- il) metil) oxi) fenil) ropanoico (1) . A una solución de 1.4 (0.0532 g, 0.136 mmol) en THF/MeOH (2/1) (1.5 mL) se añadió LiOH (0.50 mL, 0.500 mmol) . La mezcla resultante se agitó durante la noche a 23 °C, se neutralizó con HCl 1 N en exceso y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo crudo se purificó por combiflash (0 a 40% de EtOAc / hexano) para obtener 1 (0.0426 g, 83.1% de rendimiento) . MS ESI (neg.) m/e: 375.1 (M-H) + . ?? RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 7.32 - 7.39 (3 H, m) , 7.24 - 7.31 (2 H, m) , 6.85 - 6.95 (6 H, m) , 5.08 (2 H, s) , 3.87 (3 H, s) , 2.99 (2 H, t, J=7.8 Hz) , 2.73 (2 H, t, J=7.8 Hz ), 2.34 (3 H, s) .
Ejemplo 2 2.1 3- (3- ( ( (2-metil-31 - (metiloxi ) -1 , 11 -bifenil-4-il)metil)oxi) fenil) ropanoato de metilo (2.1). El compuesto 1.3 (0.070 g, 0.193 mmol) se acopló con ácido 2-fluoro-5-metoxifenilborónico (disponible de Aldrich) (0.0982 g, 0.578 mmol) de acuerdo con el método informado para la preparación de 1.4 para obtener 2.1 (0.070 g, 89%) en forma de un aceite incoloro. 2.1 Ácido 3- (3- ( ( (21 -fluoro-2-metil-5 ' - (metiloxi) -1, 1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (2) . A una solución de 2.1 (0.0560 g, 0.137 mmol) en THF/MeOH (2/1) (1.5 mL) se añadió LiOH (0.50 mL, 0.500 mmol) . La mezcla resultante se agitó durante la noche a 23 °C, se neutralizó con HC1 1 N en exceso y se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo crudo se purificó por combiflash (0 a 40% de EtOAc / hexanos) para obtener 2 (0.0395 g, 73.0% de rendimiento) . MS ESI (neg.) m/e: 393.1 (M-H) + . XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.32 - 7.41 (2 H, m) , 7.24 - 7.29 (2 H, m) , 7.08 (1 H, t, J=9.0 Hz) , 6.85 - 6.92 (4 H, m) , 6.79 (1 H, dd, J=5.9, 3.1 Hz) , 5.08 (2 H, s) , 3.83 (3 H, s) , 2.98 (2 H, t, J=7.8 Hz) , 2.72 (2 H, t, J=7.6 Hz) , 2.27 (3 H, s) .
Ejemplo 3 8.7 3.1 4- (Clorometil) -2- (1, 1-dimetiletil) -3 ·-(metilsulfanil) -1, 11 -bifenilo (3.1) . El compuesto del título se sintetizó de una mañera similar a 12.3 partiendo de 8.7 y ácido 3-tiometilfenilborónico (disponible de Aldrich) . 1H RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 7.54 (1 H, d, J= 2.0 Hz) , 7.28 (4H, m) , 7.15 (1H, t, J= 1.7 Hz), 7.05 (2H, m) , 4.65 (2 H, s) , 2.49 (3H, s) , 1.22 (9H, s) . 5.7 3.1 3 Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-Dimetiletil) -3 ' - (metilsulfañil) -1, 1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-dimetiletil) -3 ' - (metilsulfañil) -1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (3) . El compuesto 3 se preparó a partir de 5.7 y 3.1 usando las técnicas de acoplamiento e hidrólisis para preparar los compuestos informados en el documento US 2006/0004012. ( S ESI (neg.) m/e: 447.1 (M-H) . XH RMN (500 MHz) (CDC13) d ppm 7.62 (1 H, d, J=1.2 Hz) , 7.32 (4 H, m) , 7.20 (1 H, s) , 7.10 (2 H, m) , 6.95 (2 H, m) , 6.89 (1 H, d, J=7.6 Hz) , 5.11 (2 H, s), 3.35 (1 H, m) , 2.76 (1 H, m) , 2.65 (1 H, m) , 2.51 (3 H, s), 1.36 (3 H, d, J=7.1 Hz) , 1.25 (9 H, s) . i Ejemplo 4 2-Bromo-l-butoxi-4-metoxibenceno (4.1). Una mezcla de 2-bromo-4-metoxifenol (disponible de Betapharma Inc.) (1.50 g, 7.39 mmol) , 1-bromobutano (disponible de Aldrich) (0.95 mL, 8.87 mmol) y carbonato de cesio (3.13 g, 9.60 mmol) en DMF . (40 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S0 y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-20% de EtOAc / hexano) para obtener el compuesto 4.1 (1.49 g, 78% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.15 (d, J=2.7 Hz, 1H) , 6.84 (d, J=9.0 Hz, 1H) , 6.80 (dd, J=3.1, 9.0 Hz, 1H) , 3.97 (t, J=6.5 Hz, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 1.79 (m, 2H) , 1.53 (m, 2H) , 0.98 (t, J=7.2 Hz, 3H) . 4.1 4.2 Ácido 2-butoxi-5-metoxifenilborónico (4.2). A una solución a -78 °C de 2-bromo-l-butoxi-4-metoxibenceno 4.1 (250 mg, 965 pinol) en THF (8.0 mL) se añadió ter-butil-litio, solución 1.7 M en pentano (1248 pL, 2122 pmol) gota a gota bajo una camisa de nitrógeno. La solución amarilla pálida se agitó durante 0.5 h a -78 °C. antes de la adición gota a gota de trimetilborato puro (175 pL, 1544 pmol) a la misma temperatura. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a -78 °C, se calentó hasta 25 °C y se agitó durante una hora más. La reacción se neutralizó con cloruro de amonio acuoso saturado y se concentró. El residuo resultante se suspendió en agua/ácido acético (pH=3) y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron para obtener un sólido marrón claro. El producto se purificó por trituración con hexano para obtener ácido 2-butoxi-5-metoxifenilborónico 4.2 (67.2 mg, 31.1% de rendimiento) en forma de un polvo blanco. 3- (3- ( ( (21 - (butiloxi) -2-metil-5 ' - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) ropanoato de metilo (4.3). A un vial de 2 dracmas cargado con 1.3 (0.0200 g, 0.0551 mmol) , tetrakis (trifenilfosfina) aladio (0) (0.0127 g, 0.0110 mmol), fluoruro de cesio (0.0102 mL, 0.275 mmol) y ácido 2-butoxi-5-metoxifenilborónico 4.2 (0.0247 g, 0.110 mmol), se añadió DME (1 mL) . La mezcla resultante luego se calentó a 85 °C durante la noche. La reacción se dejó enfriar y luego se filtró y se concentró. El crudo se purificó por combiflash (0 a 20% de EtOAc / hexanos) dando como resultado 4.3 (0.0241 g, 95% de rendimiento) . 4.3 Ácido 3- (3- ( ( (21 - (butiloxi) -2-metil-51 - (metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (4). A una solución de 4.3 (0.0241 g, 0.0521 mmol) en THF/ eOH (2/1) (1.5 mL) se añadió LiOH (0.50 mL, 0.500 mmol) . La mezcla resultante se agitó durante la noche a 23 °C, se neutralizó con HC1 1 N en exceso y se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo crudo se purificó por combiflash (0 a 40% de EtOAc / hexanos) para obtener 4 (0.0166 g, 71.0% de rendimiento) . MS ESI (neg.) m/e: 393.1 (M-H) + . XH RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 7.32 (1 H, s), 7.20 - 7.29 (4 H, m) , 6.83 -6.92 (5 H, m) , 6.74 (1 H, d, J=2.9 Hz) , 5.07 (2 H, s) , 3.83 (2 H, t, J=6.6 Hz) , 3.79 (3 H, s), 2.97 (2 H, t, J=7.8 Hz) , 2.68 - 2.73 (2 H , m) , 2.19 (3 H , s) , 1.53 - 1.60 (2 H , m) , 1.22 - 1.31 (2 H, m) , 0.83 (3 H , t, J=7.3 Hz) .
Ejemplo 5 5.1 4-bromo-3- (butiloxi) benzoato de metilo (5.1). A un recipiente que contenía ácido 4-bromo-3-hidroxibenzoico (disponible de Combi-Blocks Inc.) (2.40 g, 11.06 mmol) y carbonato de cesio (8.287 g, 25.44 mmol) en DMF (40 mL) , se añadió 1-bromobutano (disponible de Aldrich) (2.494 mL, 23.22 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04/ se filtraron, se concentraron y luego se purificaron por combiflash (0 a 20% de EtOAc / hexanos) para dar 5.1 (2.4326 g, 66.81% de rendimiento) . 2- (butiloxi) -21 -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-carboxilato de butilo (5.2) . A un vial de 2 dracmas cargado con ácido 2-fluoro-5-metoxifenilborónico (disponible de Aldrich) (2.323 g, 13.67 mmol) , tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.7897 g, 0.6834 mmol), fluoruro de cesio (0.8409 mL, 22.78 mmol) y 5.1 (1.50 g, 4.556 mmol), se añadió DME (20 mL) y la mezcla luego se calentó a 90 °C durante la noche. La reacción se dejó enfriar y luego se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por combiflash (0 a 10% de EtOAc / hexanos) dando como resultado 5.2 (1.1530 g, 67.58% de rendimiento). (2- (Butiloxi) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metanol (5.3) . A 5.2 (1.1530 g, 3.079 mmol) en THF (10 mL) a .0 ,°C se .añadió LAH (solución 1.0 M en THF (4.619 mL, 4.619 mmol) ) . .La reacción se agitó durante una hora y luego se diluyó cuidadosamente con agua, se' extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar 5.3 (0.9050 g, 96.57% de rendimiento) . 2- (Butiloxi) -4- (clorometil) -21 -fluoro-5 ' -(metiloxi) -1, 11 -bifenilo (5.4) . A una solución agitada de 5.3 (0.8800 g, 2,891 mmol) en DCM (15 mL) a 23 °C se añadió cloruro de tionilo (0.4218 mL, 5.783 mmol) . La mezcla de reacción luego se agitó durante la noche. La reacción se concentró y luego se purificó por combiflash (0 a 10% de EtOAc / hexanos) para dar 5.4 (0.7980 g, 85.50% de rendimiento) . 5.5 5.6 (2E) -3- (3- ( (fenilmetil) oxi) fenil) -2-butenoato de metilo (5.6) . A una suspensión de cloruro de litio (0.28 g, 6.6 mmol) en MeCN (9 mL) se añadieron fosfonoacetato de trimetilo (0.76 mL, 5.3 mmol) , 1 , 8-diazabiciclo [5 , 4 , 0] undec-7-eno (0.79 mL, 5.3 mmol) y 3-benciloxiacetofenona (disponible de Aldrich) (1.00 g, 4.4 mmol) . La mezcla se agitó durante la noche a reflujo (100 °C) , se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. El producto crudo se cromatograf ió en gel de sílice (0-10% de EtOAc / hexano) para obtener 5.6 (0.45 g, 36%) en forma de un aceite incoloro . 5.6 5.7 y 5.8 (3R) -3- (3-hidroxifenil) butanoato de metilo y (3S) -3- (3-hidroxifenil) butanoato de metilo (5.7 y 5.8) . A una solución de 5.6 (0.44 g, 1.56 mmol) en 1:1 EtOAc/ eOH (10.0 mL) , se añadió Pd/C al 10% (0.25 g, 0.23 mmol) bajo una camisa de N2. La mezcla se salpicó con H2, se agitó durante la noche bajo un balón de H2/ se filtró a través de gel de sílice (EtOAc) y se concentró. El racemato resultante se resolvió por HPLC quiral (columna Chiralcel OD, 3% de IPA/hexano, 220 nm) para obtener 5.7 (0.14 g, 22.7 minutos) y 5.8 (0.14 g, 36.1 minutos) en forma de aceites de color amarillo pálido. 5.9 (3R) -3- (3- ( ( (2- (butiloxi) -2 · -fluoro-51 - (raetiloxi) -1, 1¦ -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoato de metilo o (3S) -3- (3- ( ( (2- (butiloxi) -21 -fluoro-5 '- (metiloxi) -1 , 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoato de metilo (5.9) . A un recipiente que contenía 5.7 (0.0250 g, 0.129 mmol) y carbonato de cesio (0.0545 g, 0.167 mmol) en DMF (1 mL) se añadió 5.4 (0.0499 g, 0.154 mmol) . La mezcla resultante luego se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, se concentraron y luego se purificaron por combiflash (0 a 20% de EtOAc / hexanos) para dar 5.9. 5.9 5 Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (Butiloxi) -2 · -fluoro-5 · - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S)-3-(3-( ( (2- (butiloxi) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1, 11 - bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (5). A una solución de 5.9 (0.0620 g, 0.129 mmol) en THF/ eOH (2/1) (1.5 mL) , se añadió hidróxido de litio (0.500 mL, 0.500 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 23 °C, se neutralizó con HCl 1 N en exceso y se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo crudo se purificó por combiflash (0 a 40% de EtOAc / hexanos) para obtener 5 (0.0519 g, 86.2% de rendimiento) . S ESI (neg.) m/e: 465.2 (M-H) + . ? RMN (500 MHz , CDC13) d ppm 7.25 - 7.32 (2 H, m) , 7.02 - 7.10 (3 H, m) , 6.83 - 6.92 (5 H, m) , 5.09 (2 H, s), 4.01 (2 H, t, J=6.5 Hz), 3.81 (3 H, s), 3.25 - 3.32 (1 H, m) , 2.68 - 2.73 (1 H, m) , 2.57 - 2.63 (1 H, m) , 1.66 - 1.72 (2 H,< m) , 1.33 - 1.42 (5 H, m) , 0.91 (3 H, t, J=7.5 Hz) .
Ejemplo 6 6.1 (2Z) -4, 4,4-trifluoro-3- (3- (metiloxi) fenil) -2-butenoato de metilo (6.1) . A una suspensión de cloruro de litio (0.623 g, 14.7 mmol) en MeCN (20 mL) , se añadieron trimetilfosfonoacetato (disponible de Aldrich) (1.70 mL, 11.8 mmol), DBU (1.76 mL, 11.8 mmol) y 2 , 2 , 2-trifluoro-1- (3-metoxifenil ) etanona (disponible de Oakwood Products Inc.) (2.0 g, 9.80 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de color amarillo pálido se calentó a reflujo y se agitó durante la noche. La mezcla se dividió en agua y EtOAc . Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc adicional. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HC1 1 N y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-10% de EtOAc / hexano) para obtener 6.1 (2.49 g, 97.7% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. 6.1 6.2 4,4, 4-trifluoro-3- (3- (metiloxi) fenil) butánoato de metilo (6.2) . Un recipiente de 250 mi que contiene una solución de 6.1 (2.20 g, 8.5 mmol) en 1:1 EtOAc/MeOH (40 mL) se purgó con N2. A la mezcla se añadió paladio, 10% en peso (seco), sobre carbón en polvo, húmedo (0.90 g, 0.85 mmol) . El vial luego se purgó con H2 y los contenidos se agitaron durante la noche bajo un balón de H2. La mezcla negra se filtró a través de un taco de Celite y se concentró para obtener 6;2 (2.19 g, 99% de rendimiento) . 6.2 6.3 y 6.4 (3R) -4, 4 , 4-trifluoro-3- (3-hidroxifenil) butanoato de metilo y (3S) -4 , 4 , 4-trifluoro-3- (3-hidroxifenil) butanoato de metilo (6.3 y 6.4). A una solución de éter metílico 6.2 (1.9546 g, 7.45 mmol) en DCE (60 mL) , se añadió 1,2- etanoditiol (9.99 mL, 119 mmol) seguido de cloruro de aluminio anhidro (7.95 g, 59.6 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente durante cuatro horas y luego se neutralizó con solución saturada de sal de Rochelle. La mezcla se extrajo (2 x 50 mL) con DCM . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 40 mL) y salmuera (1 x 40 mL) y se secaron sobre sulfato de magnesio. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía (sílice, 0 a 30% de EtOAc : hexanos) y luego los enantiómeros se resolvieron por HPLC quiral (columna Chiralcel OD-H, 3% de IPA/hexano, 220 nm) para obtener 6.3 (28 minutos) y 6.4 (45 minutos) . 8.10 (3R) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-dimetiletil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -4,4,4-trifluorobutanoato de metilo o (3S) -3- (3- ( ( (2- (1, 1- dimetiletil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4- il) metil) oxi) fenil) -4 , 4 , 4-trifluorobutanoato de metilo (6.5) .
A un recipiente que contenía 6.3 (0.0300 g, 0.121 mmol) y carbonato de cesio (0.0512 g, 0.157 mmol) en DMF (1 mL) , se añadió 8.10 (0.0445 g, 0.145 mmol) . La mezcla resultante se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, se concentraron y luego se purificaron por combiflash (0 a 20% de EtOAc / hexanos) para dar 6.5. Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( 1 , 1-Dimetiletil ) -2¦ -fluoro- 5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -4,4,4- trifluorobutanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-dimetiletil) - 21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) -4 , 4 , 4-trifluorobutanoico (6) . A una solución de 6.4 (0.0627 g, 0.121 mmol) en THF/MeOH (2/1) (1.5 mL) , se añadió hidróxido de litio (0.50 mL, 0.500 mmol) . La mezcla resultante se agitó durante la noche a 23 °C, se neutralizó con HC1 1 N en exceso y se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo crudo se purificó por combiflash (0 a 40% de EtOAc / hexanos) para obtener 6 (0.0449 g, 73.6% de rendimiento). S ESI (neg. ) m/e: 503.2 (M-H) + . Hí RMN (400 MHz, ¦ CDCI3 ) d ppm 7.61 (1 H, d, J=1.6 Hz) , 7.28 - 7.34 (2 H, m) , 7.07 (1 H, d, J=7.4 Hz), 6.94 - 7.04 (4 H, m) , 6.87 (1 H, dd, J=7.6, 4.5 Hz) , 6.79 (1 H, dd, J=5.9, 3.1 Hz) , 5.09 (2 H, s) , 3.87 (1 H, s) , 3.80 (3 H, s) , 3.06 (1 H, dd, J=5.1, 16.8 Hz) , 2.96 (1 H, dd, J=9.4, 16.8 Hz) , 1.25 (9 H, s) .
Ejemplo 7 5.4 6.3 7.1 (3R) -3- (3- ( ( (2- (butiloxi) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -4,4, 4-trifluorobutanoato de metilo o (3S) -3- (3- (( (2- (butiloxi) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4 -i1) metil) oxi) fenil) -4,4,4-trifluorobutanoato de metilo (7.1) . A un recipiente que contenía 6.3 (0.0300 g, 0.121 mmol) y carbonato de cesio (0.0512 g, 0.157 mmol) en D F (1 mL) , se añadió 5.4 (0.0468 g, 0.145 mmol) . La mezcla resultante se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, se concentraron y luego se purificaron por combiflash (0 a 20% de EtOAc / hexanos) para dar 7.1. 7.1 Ácido (3R) -3- (3- (( (2- (Butiloxi) -2 ' -fluoro-5 · - (metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -4,4,4-trifluorobutanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (butiloxi) -2 ' - fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -4 , 4 , 4-trifluorobutanoico (7). A una solución de 7.1 (0.0647 g, 0.121 mmol) en THF/MeOH (2/1) (1.5 mL) , se añadió hidróxido de litio (0.500 mL, 0.500 mmol) . La mezcla resultante se agitó durante la noche a 23 °C, se neutralizó con HC1 1 N en exceso y se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo crudo se purificó por combiflash (0 a 40% de EtOAc / hexanos) para obtener 7. MS ESI (neg.) m/e: 519.2 (M-H)+. ? RMN (400 ???,· CDC13) d ppm 7.28 - 7.33 (2 H, m) , 7.04 - 7.09 (3 H, m) , 6.93 - 7.02 (3 H, m) , 6.83 - 6.91 (2 H, m) , 5.08 (2 H, s), 4.00 (2 H, t, J=6.5 Hz), 3.88 (1 H, td, J=9.2, 4.7 Hz) , 3.81 (3 H, s), 3.04 - 3.11 (1 H, m) , 2.90 - 2.98 (1 H, m) , 1.64 - 1.72 (2 H, m) , 1.34 - 1.44 (2 H, m) , 0.90 (3 H, t, J=7.2 Hz) .
Ejemplo 8 8.1 5- ( (3-Hidroxifenil)metiliden) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4 , 6-diona (8.1). To 3-hidroxibenzaldehído (disponible de Aldrich) (24.4 g, 200 mmol) en agua (1000 mL) a 85 °C, se añadió 2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4 , 6-diona (disponible de Aldrich) (28.8 g, 200 mmol). La mezcla resultante luego se agitó a 85 °C durante 2 horas. La reacción se dejó enfriar y luego se filtró para dar 8.1 (41.3508 g, 83.3% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. 8.1 8.2 5- (Ciclopropil (3-hidroxifenil) metil) -2 , 2-dimetil-1, 3-dioxan- , 6-diona (8.2). A una solución de 8.1 (2.0 g, 8.06 mmol) en THF , se añadió bromuro de ciclopropilmagnesio (disponible de Aldrich) (96.7 mL, 48.3 mmol) por medio de una cánula a 0 °C. La mezcla heterogénea resultante se calentó hasta temperatura ambiente, se agitó durante 30 minutos y se neutralizó con HC1 acuoso 1 N. La capa acuosa se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (10-35% de EtOAc / hexano) para obtener 8.2 (2.04 g, 87.2% de rendimiento) en forma de un aceite amarillo. 8.2 8.3 Ácido 3-ciclopropil-3- (3-hidroxifenil) ropanoico (8.3) . El compuesto 8.2 (1.71 g, 5.89 mmol) en DMF/agua (10/1) (22 mL) se calentó a 90 °C durante la noche. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para dar 8.3, que se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación.
? II 8.3 8.4 y 8.5 (3S) -3-ciclopropil-3- (3-hidroxifenil) propanoato de metilo y (3R) -3-ciclopropil-3- (3-hidroxifenil) propanoato de metilo (8.4 y 8.5) . A un recipiente que contenía 8.3 (1,2 g, 5.8 mmol) en MeOH (15 mL) , se añadió H2S04 (0.31 mL, 5.8 mmol) . La mezcla resultante se agitó durante la noche a reflujo. La reacción se concentró y luego se purificó por combiflash (0 a 30% de EtOAc / hexanos) y los enantiómeros se resolvieron por HPLC quiral (columna Chiralcel OD-H, 3% de IPA/hexano, 220 nm) para obtener 8.4 (40 minutos) y 8.5 (60 minutos) . 8.6 8.7 3-ter-butil-4- (trifluorometilsulfoniloxi) benzoato de metilo (8.7). A una solución agitada de 3-ter-butil-4- hidroxibenzoato de metilo (disponible de Apin Chemical Ltd, Reino Unido) (0.100 g, 0.48 mmol) en DC (10 mL, 155 mmol) a 23 °C, se añadió TEA (0.080 mL, 0.58 mmol) y DMAP (0.0059 g, 0.048 mmol) , seguido de anhídrido tríflico (0.097 mL, 0.58 mmol) . La solución oscura se agitó a temperatura ambiente y se controló con TLC y LC-MS . Después de 19 horas, la reacción se concentró al vacío. El residuo luego se purificó por cromatografía flash (gel de Si02 60, eluido con 0%-10% de EtOAc en hexanos) . Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron para dar 8.7 en forma de un aceite incoloro (0.16 g, 98%) . MS ESI (pos.) m/e: 341.0 ( +H)+. 8.7 8.8 2- (1, 1-dimetiletil) -2¦ -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo (8.8). A una solución agitada de 8.7 (0.100 g, 0.29 mmol) en DMF (2.00 mL, 26 mmol) a 23 °C, se añadió ácido 2-fluoro-5-metoxifenilborónico (disponible de Aldrich) (0.100 g, 0.59 mmol), carbonato de potasio (0.12 g, 0.88 mmol), seguido de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0.034 g, 0.029 mmol). La mezcla se calentó hasta 100 °C. Después de 2 horas, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50mL) y se concentró al vacío. El residuo luego se purificó por cromatografía flash (gel de Si02 60, eluido con 0%-15% de EtOAc en hexanos) . Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron para dar '8.8 en forma de un aceite incoloro (0.85 g, 71%) . S ESI (pos.) m/e: 317.2 (M+H)+. 8.8 8.9 (2- (1, 1-Dimetiletil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1, 1¦ -bifenil-4-il) métanol (8.9). A una solución enfriada de 8.8 (0.85 g, 2.69 mmol) en THF seco (10.0 mL, 2.69 mmol) a 0 °C, se añadió LAH (solución 1.0 M en THF (6.0 mL, 6.0 mmol)). Después de completar la adición, la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se controló con TLC y LCMS . Una vez completa, NaOH 1 N (5 mL) se añadió cuidadosamente para neutralizar la reacción. La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío.
El residuo luego se purificó por cromatografía flash (gel de Si02 60, eluido con 0%-40% de EtOAc en hexanos) . Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron para dar 8.9 en forma de un aceite incoloro (0.56 g, 72%) . MS ESI (pos . ) m/e: 311.2 (M+Na)+. 8.9 8 ; 10 4- (Clorometil) -2- (1, 1-dimetiletil) -2¦ -fluoro-5 ' -(meti'loxi) -1, 11 -bifenilo (8.10). A una solución enfriada de 8.9 (0.56 g, 1.93 mmol) en DCM seco (3.60 mL, 1.93 mmol) a 0 °C, se añadió cloruro de tionilo (0.40 mL, 5.48 mmol) gota a gota. Después de completar la adición de cloruro de tionilo, la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 18 horas, la reacción se concentró al vacío. El residuo luego se purificó por cromatografía flash (gel de Si02 60, eluido con 0%-15% de EtOAc en hexanos) . Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron para dar 8.10 en forma de un sólido incoloro (0.44 g, 74%). 1H RMN (500 MHz , CDC13) d ppm 7.56 (1 H, s) , 7.25 (5 H, dd, J=7.7, 1.6 Hz) , 7.01 (2 H, m) , 6.86 (1 H, dd, J=9.0, 3.2 Hz) , 6.77 (1 H , dd, J=5.9, 3.2 Hz) , 4.65 (3 H, s) , 3.79 (3 H , s) , 1.24 (9 H , s) . 8 Ácido (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (1,1-dimetiletil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (1, 1-dimetiletil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1·-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (8) . Ejemplo 8 se sintetizó por medio de un método análogo al método usado para el compuesto 7 a partir de 8.4 y 8.10. MS ESI · (neg.) m/e: 475.2 (M-H) + . XH RMN (400 Hz , CDC13) d ppm 7.62 (1 H, s), 7.24 - 7.32 (2 H, m) , 6.98 - 7.08 (2 H, m) , 6.84 - 6.92 (4 H, m) , 6.78 (1 H, dd, J=5.9, 3.1 Hz) , 5.09 H , s) , 3.79 (3 H, s) , 2.80 (2 H, dd, J=7.6 , 4.5 Hz) , 2.38 H, m) , 1.25 (9 H, s) , 1.04 (1 H , m) , 0.60 (1 H, m) , 0.44 H , m) , 0.30 (1 H, m) , 0.17 (1 H, m) .
Ejemplo 9 9 Ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (Butiloxi) -21 -fluoro-5 » - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -3-ciclopropilpropanoico o ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (butiloxi) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -3-ciclopropilpropanoico (9) . El Ejemplo 9 se sintetizó análogamente al método para el compuesto 7 a partir de 8.4 y 5.4. MS ESI (neg.) m/e: 491.2 (M-H) + . XH RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 7.23 - 7.31 (2 H , m) , 7.01 - 7.09 (3 H , m) , 6.82 - 6.92 (5 H , m) , 5.08 (2 H, s) , 4.00 (2 H, t, J=6.5 Hz), 3.81 (3 H, s) , 2.79 (2 H , dd, J=7.2, 5.3 Hz) , 2.35 - 2.41 (1 H , mj , 1.64 - 1.71 (2 H, m) , 1.34 - 1.43 (2 H, m) , 0.98 - 1.08 (1 H, m) , 0.90 (3 H, t, J=7.2 Hz) , 0.56 - 0.63 (1 H, m) , 0.45 (1 H , m) , 0.27 - 0.34 (1 H , m) , 0.14 - 0.20 (1 H , m) .
Ejemplo 10 Ácido (3R) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (1 dimetiletil) -21 -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3S) -3-ciclopropil (3- ( ( (2- (1, 1-dimetiletil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) ropanoico (10) . El Ejemplo 10 se sintetizó a partir de 8.5 y 8.10 usando un método análogo al método usado para preparar el compuesto 7. MS ESI (neg.) m/e: 475.2 (M-H) + . 1H RMN (400 MHz , CDCl3) d ppm 7.61 (1 H, m) , 7.28 (2 H, m) , 7.03 (2 H, m) , 6.88 (4 H, m) , 6.77 (1 H, m) , 5.08 (2 H, s) , 3.79 (3 H, s) , 2.80 (2 H, m) , 2.38 (1 H, m) , 1.25 (9 H, s) , 1.04 (1 H, m) , 0.60 (1 H, m) , 0.45 (1 H, m) , 0.32 (1 H, m) , 0.18 (1 H, m) .
Ejemplo 11 11 Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (Butiloxi) -2 · -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -3-ciclopropilpropanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (butiloxi) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -3-ciclopropilpropanoico (11) . El Ejemplo 11 se sintetizó a partir de 8.5 y 5.4 usando un método análogo al método usado para preparar el compuesto 7. MS ESI (neg.) m/e: 491.2 (M-H)+. XU R N (400 MHz, CDC13) d ppm 7.23 - 7.31 (2 H, ra) , 7.01 - 7.09 (3 H, m) , 6.82 - 6.92 (5 H, m) , 5.08 (2 H, s) , 4.00 (2 H, t, J=6.5 Hz) , 3.81 (3 H, s) , 2.79 (2 H, dd, J=7.2 , 5.3 Hz) , 2.35 - 2.41 (1 H, m) , 1.64 - 1.71 (2 H, m) , 1.34 - 1.43 (2 H, m) , 0.98 - 1.08 (1 H, m) , 0.90 (3 H, t, J=7.2 Hz) , 0.56 - 0.63 (1 H, m) , 0.45 (1 H, m) , 0.27 - 0.34 (1 H, m) , 0.14 -0.20 (1 H, m) .
Ejemplo 12 8.7 12.1 2- (1, 1-dimetiletil) -3 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-carboxilato de metilo (12.1) . Un recipiente de base redonda seco que contenía 8.7 (1.40 g, 4.1 mmol) , ácido 3- metoxifenilboronico (disponible de Aldrich) (1.27 g, 8.34 mmol) , tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0.49 g, 0.42 mmol) y carbonato de potasio (1.71 g, 12.36 mmol) se evacuó y se rellenó tres veces con argón. DMF seca (12.0 mL) se añadió por medio de una jeringa bajo argón y la mezcla luego se calentó hasta 100 °C y se controló con TLC. Después de 2 horas, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo tres veces con EtOAc y luego se concentró a presión reducida. El residuo luego se purificó por cromatografía flash (gel de Si02 60, eluido con 0%-15% de EtOAc en hexanos) . Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron para dar 12.1 en forma de un aceite incoloro (1.01, 82%) . MS ESI (pos.) m/e: 299.2 (M+H)+. 12.1 12.2 (2- (1, 1-Dimetiletil) -3 ' - (metiloxi) -1 , 1 ' -bifenil-4-iDmetanol (12.2) . A una solución enfriada de 12.1 (1.01 g, 3.38 mmol) en THF seco (10.0 mL) a 0 °C, se añadió LAH (solución 1.0 M en THF (6.7 mL, 6.7 raraol) ) . Después de completar la adición, la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se controló con TLC y LCMS . Una vez completa, se añadió cuidadosamente NaOH 1 N (5 mL) para neutralizar la reacción. La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) , se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacio. El residuo luego se purificó por cromatografía flash (gel de Si02 60, eluido con 0%-40% de EtOAc en hexanos) . Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron para dar 12.2 en forma de un aceite incoloro (0.82, 90%). XH RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 7.56 (1 H, s) , 7.29 (1 H, t, J=3.8 Hz), 7.24 (1 H, m) , 7.07 (1 H, d, J=7.6 Hz), 6.93 (2H, m) , 6.86 (1H, d, J=1.5 Hz) , 4.77 (2 H, s), 3.85 (3 H, s), 1.72 (1H, s) , 1.26. (9 H, s) . 12.2 12.3 4- (Clorometil) -2- (1, 1-dimetiletil) -31 - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenilo (12.3). Un recipiente de base redonda seco que contenía 12.2 (0.82 g, 3.04 mraol) y DCM (8.5 mL) se enfrió hasta O °C. Después de 15 minutos, se añadió cuidadosamente cloruro de tionilo (1.50 mL, 20.56 mmol) gota a gota a 0 °C. Después de completar la adición de cloruro de tionilo, la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después de 25 horas, la reacción se concentró a presión reducida. El residuo luego se purificó por cromatografía flash (gel de Si02 60, eluido con 0%-15% de EtOAc en hexanos) . Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron para dar 12.3 en forma de un aceite incoloro (0.82, 93%) . 1H RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 7.53 (1 H, d, J= 1.7 Hz) , 7.28 (3 H, m) , 7.03 (1 H, d, J= 7.8 Hz), 6.90 (3 H, m), 4.65 (2H, s) , 3.82 (3. H, s) , I .23 (9H, s) . 12 Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (1,1-dimetiletil) -31 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4- il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3-(3- ( ( (2- (1, 1-dimetiletil) -3 ' - (metiloxi) -1,1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (12) . El compuesto 12 se sintetizó a partir de 8.4 y 12.3 por medio de un método análogo al método usado para preparar el compuesto 7. MS ESI (neg.) m/e: 457.1 (M-H)+. ?? RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.58 (1 H, d, J=1.6 Hz) , 7.23 - 7.27 (3 H, m) , 7.05 (1 H, d, J=7.6 Hz) , 6.82 - 6.92 (6 H, m) , 5.07 (2 H, s) , 3.81 (3 H, s) , 2.79 (2 H, dd, J=7.4, 4.1 Hz) , 2.37 (1 H, m) , 1.22 (9 H, s) , 1.03 (1 H, m) , 0.59 (1 H, m) , 0.43 (1 H, m) , 0.30 (1 H, m) , 0.16 (1 H, m) .
Ejemplo 13 Ácido 3- (3- ( ( (2- (Butiloxi) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (13) . El compuesto 13 se sintetizó a partir de 3- (3-hidroxifenil ) ropanoato de metilo (disponible de Aagile Labs División of Tiger Scientific) y 5.4 por un método análogo al método usado para preparar el compuesto 7. ESI (neg.) m/e: 451.1 (M-H)+. H RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 7.22 - 7.32 (2 H, m), 7.01 - 7.09 (3 H, m) , 6.82 - 6.91 (5 H, m) , 5.08 (2 H, s) , 4.00 (2 H, t, J=6.5 Hz) , 3.81 (3 H, s) , 2.97 (2 H, t, J=7.8 Hz) , 2.71 (2 H, t, J=7.8 Hz), 1.64 - 1.72 (2 H, m) , 1.34 - 1.43 (2 H, m) , 0.90 (3 H, t, J=7.3 Hz) .
Ejemplo 14 14.1 3-cloro-4- ( ( (trifluorometil) sulfonil) oxi) benzoato de etilo (14.1) Una mezcla de 3-cloro-4-hidroxibenzoato de etilo (disponible de Aldrich) (5.00 g, 25.0 mmol) , N-feniltriflimida (9.30 g, 26.0 mmol) y TEA (4.2 mL, 30.0 mmol) en DCM (40 mL) con una cantidad catalítica de DMAP, se agitó a temperatura ambiente durante la noche. DCM (150 mL) se añadió y la mezcla de reacción se lavó con salmuera (30 x 3 mL) , ' se secó sobre MgS04 y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto 14.1 se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación. MS ESI (pos.) m/e: 335.0 (M+Na)+. 14.1 14.2 2-cloro-2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-carboxilato de etilo (14.2). Una mezcla de reacción de 3-cloro-4- (trifluorometilsulfoniloxi) benzoato de etilo 14.1 (3.00 g, 9.02 mmol) , ácido 2-fluoro-5-metoxifenilborónico (disponible de Aldrich) (1.84 g, 10.8 mmol), (t-4)-tetrakis ( trifenilfosfina) aladio (0.521 g, 0.451 mmol) y carbonato de potasio (2.49 g, 18.0 mmol) en DMF (20 mL) , se purgó con N2 tres veces y luego se calentó a 100 °C durante 4 horas . La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió EtOAc (130 mL) . La mezcla luego se lavó con salmuera (30 x 4 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS0 . El residuo se purificó en columna Combiflash de gel de sílice (eluyendo con hexano/EtOAc ; 85/15) para dar 14.2. XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 8.08 (d, 1H) , 7.90 (d, 1H) , 7.33 (dd, 1H) , 6.96 - 7.02 (m, 1H) , 6.82 - 6.85 (m, 1H) , 6,74 (d, 1H) , 4.33 (q, 2H) , 4.31 (s, 3H) , 1.34 (t, 3H) . MS ESI (pos.) m/e: 309.1 (M+H)+. (2- (5 , 5-Dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 · -fluoro-5 ' -(metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il)metanol (14.3) Una mezcla de reacción de compuesto 14.2 (1.80 g, 5.80 mmol) , 2- (5, 5-dimetilciclopent-l-enil) -4,4,5, 5-tetrameti1-1 ,3,2-dioxaborolano A (1.40 g, 6.4 mmol) , S-Phos (0.48 g, 1.20 mmol) ,.. fosfato tripotásico '( 3.10 g, 15.0 mmol) y acetato de paladio' (0.13 g, 0.58 mmol) en DMF (10.0 mL) y agua (1.0 mL) , se purgó con N2 tres veces.. La mezcla resultante se calentó a 100 °C durante la noche. EtOAc (120 mL) se añadió y la mezcla se lavó con salmuera (25 x 2 mL) . La capa orgánica se secó con MgS04. El residuo se purificó por Combiflash con gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc , 9/1 para dar un producto de acoplamiento de Suzuki en forma de un intermediario, 2- (5 , 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) - 1·, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de etilo. MS ESI (pos.) m/e : 369.1 (M+H)+. A una solución de 2- ( 5 , 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il ) -2 ' -fluoro-5 '¦- (metiloxi) -1 , 11 -bifenil-4-carboxilato de etilo (1.00 g, 3.0 mmol) en THF (10.0 mL) , se añadió lentamente LAH, (solución 1.0 M en éter dietílico, 4.0 mL, 4.0 mmol) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 1.5 horas y luego a temperatura ambiente durante 2 horas. Una mezcla de agua (0.22 mL) en THF (2.0 mL) se añadió lentamente y luego hidróxido de sodio al 15% (0.22 mL) se añadió a 0 °C. Finalmente, se añadió agua (0.65 mL) a temperatura ambiente. El sólido se eliminó por filtración y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por Combiflash (columna de gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc, 90/10 a 70/30) para dar el compuesto del título 14.3. XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm. 7.24 (s, 2H) , 7.09 - 7.21 (m, 1H) , 6.84 - 6.96 (m, 1H) , 6.68-6.72 (m, 2H) , 5.43 (s, 1H) , 4.65 (S, 2H) , 3.66 (s, 3H) , 2.17 (td, 2H) , 1.77 (b, 1H) , 1.58 (t, 2H) , 0.78 (s, 6H) . MS ESI (pos . ) m/e : 309.1 (M-HO)+, 345.2 (M+H30) + . 14.3 14.4 4- (Bromometil) -2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -21 -fluoro-51 - (metiloxi) -1, 11 -bifenilo (14.4) A una solución de trifenilfosfina (0.13 g, 0.51 mmol). en DCM (1.0 mL) , se añadió lentamente bromo (0.081 g, 0.51 mmol, 0.25 mL, 2 M en CC1 ) a O °C. La mezcla resultante se agitó a O °C durante 15 minutos y luego una mezcla de compuesto 14.3 (0.15 g, 0.46 mmol) y piridina anhidra (0.041 mL, 0.51 mmol) en DCM (3.0 mL) se añadió a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. DCM (80 mL) se añadió y la mezcla se lavó con agua (20 x 2 mL) y se secó sobre Na2S04. El solvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo 14.4 se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación. XH RMN (400 MHz , CDC13) d ppm. 7.16 - 7.29 (m, 3H) , 6.88 (t, 1H) , 6.72 (m, 2 H) , 5.45 (s, 1H) , 4.46 (s, 2 H) , 3.68 (s, 3H) , 2.16-2.19 (m, 2H) , 1.59 (t, 2H) , 0.78 (s, 6H) . 14.3 14.5 4- (Clorometil) -2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -21 -fluoro-51 - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenilo (14.5) A una solución de compuesto 14.3 (1.10 g, 3.37 mmol) y una cantidad catalítica de DMF (0.10 mL) en DCM (12.0 mL) , se añadió lentamente cloruro de tionilo (0.802 g, 6.74 mmol) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo resultante se purificó por Combiflash (columna de gel de sílice eluido con hexano/EtOAc , 100/0 a 95/5) para dar el compuesto del título 14.5 (1.15 g) .
TH RMN (400 MHz , CDC13) d ppm. 7.32 - 7.39 (m, 2H) , 7.28-7.29 (m. 1H) , 6.88 (t, 1H) , 6.80-6.82 (m, 2 H) , 5.56 (s, 1H) , 4.66 (s, 2 H) , 3.78 (s, 3H) , 2.27-2.29 (ra, 2H) , 1.69 (t, 2H) , 0.89 (s, 6H) .
O 14 Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (5 , 5-dimetil-l ciclopenten-l-il) -21 -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3 (3- ( ( (2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (14) El compuesto 14 se sintetizó a partir de 8.4 y 14.5 por medio de un método análogo al usado para preparar el compuesto 7. ESI (neg.) m/e: 513.3 (M-H) + . XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.39 - 7.42 (1 H, m) , 7.30 - 7.36 (2 H, m) , 7.23 - 7.28 (2 H, m) , 6.97 (1 H, m) , 6.84 - 6.91 (3 H, m) , 6.80 (2 H, ddd, J=6.1, 2.5, 2.3 Hz) , 5.53 (1 H, s), 5.10 (2 H, s) , 3.75 -3.81 (3 H, m) , 2.79 (2 H, dd, J=7.2, 4.5 Hz), 2.38 (1 H, m) , 2.25 (2 H, m) , 1.66 (2 H, t, J=7.0 Hz) , 0.97 - 1.07 (1 H, m) , 0.86 (6 H, s) , 0.56 - 0.63 (1 H, m) , 0.44 (1 H, m) , 0.27 -0.33 (1 H, m) , 0.13 - 0.20 (1 H, m) .
Ejemplo 15 8.1 15.1 5- (1- (3-Hidroxifenil) -2-propenil) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4 , 6-diona (15.1). A una solución de 8.1 (6.0 g, 24.17 mmol) en THF, se añadió bromuro de vinilmagnesio (disponible de Aldrich) (207.2 mL, 145.0 mmol) por medio de una cánula a 0 °C. La mezcla heterogénea resultante se calentó hasta temperatura ambiente, se agitó durante 30 minutos y se neutralizó con HC1 acuoso 1 N. La capa acuosa se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar 15.1 en forma de un aceite amarillo que se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación. 15.1 15.2 Ácido 3- (3-Hidroxifenil) -4-pentenoico (15.2). 8.1 en DMF/agua (10/1) (66 mL) se calentó durante la noche a 90 °C. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto 15.2. 15.2 15.3 y 15.4 (3S) -3- (3-hidroxifenil) -4-pentenoato de metilo y (3R) -3- (3-hidroxifenil) -4-pentenoato de metilo (15.3 y 15.4).
A un recipiente que contenía 15.2 en MeOH (50 mL) , se añadió H2SO4 (0.0129 mL, 0.242 mmol) . La mezcla resultante se agitó a reflujo durante la noche. La reacción se concentró y luego se purificó por combiflash (0 a 30% de EtOAc / hexanos) . Los enantiómeros se resolvieron por HPLC quiral (columna Chiralcel OD-H, 3% de IPA/hexano, 220 nm de longitud de onda usada para observar los picos de los compuestos) para obtener 15.3 (0.400 g, 16.0% de rendimiento a partir de 8.1) (28 minutos) y 15.4 (0.400 g, 16.0% de rendimiento a partir de 8.1) (45 minutos) . 15 Ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-Dimetiletil) -2 ' -fluoro- 5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -4-pentenoico o ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-dimetiletil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1* -bifenil-4--il) metil) oxi) fenil) -4-pentenoico (15) . El compuesto 15 se sintetizó a partir de 15.3 y 8.10 por medio de un método análogo al usado para preparar el' compuesto 7. ESI (neg.) m/e: 461.2 (M-H) + . XH RMN (500 MHz , CDC13) d ppm 7.61 (1 H, s) , 7.30 (1 H , dd, J=7.7, 1.1 Hz) , 7.27 (1 H, m) , 6.99 - 7.07 (2 H, m) , 6.85 - 6.92 (4 H, m) , 6.79 (1 H,' dd, J=5.9, 3.2 Hz) , 5.98 (1 H, m) , 5.08 - 5.14 (4 H, m) , 3.87 (1 H, m) , 3.80 (3 H, s) , 2.79 (2 H, t, J=7.5 Hz) , I.25 (9 H, s) .
Ejemplo 16 16 Ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (Butiloxi) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) -4-pentenoico o ácido (3R)-3-(3-( ( (2-(butiloxi)-2'-fluoro-5,-(metiloxi)-l,l'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -4-pentenoico (16) . El compuesto 16 se sintetizó a partir de 15.3 y 5.4 por medio de un método análogo al usado para preparar el compuesto 7. ESI (neg.) m/e: 477.2 (M-H) + . 1H RMN (500 MHz , CDC13) d ppm 7.24 - 7.31 (2 H, m) , 7.01 - 7.09 (3 H, m) , 6.83 - 6,90 (5 H, m) , 5.99 (1 H, ddd, J=17.4, 10.1, 7.0 Hz) , 5.07 - 5.14 (4 H, m) , 4.00 (2 H, t, J=6.4 Hz) , 3.83 - 3.89 (1 H, m) , 3.81 (3 H, s) , 2.74 -2.84 (2 H, m) , 1.65 - 1.71 (2 H, m) , 1.35 - 1.42 (2 H, m) , 0.90 (3 H, t, J=7.3 Hz) .
Ejemplo 17 15.3 17.1 (3R) -3- (3-hidroxifenil) pentanoato de metilo y (3S)-3- (3-hidroxifenil) pentanoato de metilo (17.1) . Un recipiente de 50 mi que contenia una solución de 15.3 (100 mg, 485 µ????) en EtOAc (10 mL) se purgó con N2. Al recipiente se añadió paladio, 10% en peso (dri) , sobre carbón en polvo, húmedo (103 mg, 97.0 pmol) . El recipiente luego se purgó con H2 y los' contenidos se agitaron durante la noche bajo un balón de H2. La mezcla negra se filtró a través de un taco de Celite y se concentró para obtener un aceite rosado. El producto crudo se purificó por combiflash (0 a 10% de EtOAc / hexanos) dando como resultado 17.1. 17 Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( 1 , 1-Dimetiletil ) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) entanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-dimetiletil) -21 -fluoro-51 - (metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) pentanoico (17) .
El compuesto 17 se sintetizó a partir de 17.1 y 8.10 usando un método análogo al usado para preparar el compuesto 7. El (neg.) m/e: 463.1 (M-H)+. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.62 (1 H, d, J=1.6 Hz) , 7.23 - 7.32 (3 H, m) , 7.03 (2 H, ni) , 6.81 - 6.90 (4 H, m) , 6.78 (1 H, dd, J=6.0, 3.2 Hz) , 5.08 (2 H, S) , 3.79 (3 H, s) , 3.00 (1 H, m) , 2.65 (2 H, dd, J=7.3, 4.6 Hz) , 1.74 (1 H, m) , 1.62 (1 H, m) , 1.25 (9 H, s) , 0.81 (3 H, t , J=7.3 Hz) .
Ejemplo 18 18 Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (Butiloxi) -2 ' -fluoro-5 · - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) pentanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (butiloxi) -21 -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) pentanoico (18) . El compuesto 18 se sintetizó a partir de 17.1 y 5.4 por medio de un método análogo al usado para preparar el compuesto 7. ESI (neg.) m/e: 479.2 (M-H) + . XH RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 7.22 - 7.31 (3 H , m) , 7.01 - 7.09 (3 H, m) , 6.81 - 6.90 (5 H, m) , 5.08 (2 H, s) , 4.00 (2 H, t, J=6.6 Hz) , 3.81 (3 H, s) , 2.96 - 3.03 (1 H, m) , 2.65 (2 H, dd, J=7.4, 5.7 Hz) , 1.63 - 1.74 (3 H, m) , I.34 - 1.43· (2 H, m) , 0.90 (3 H, t, J=7.3 Hz) , 0.81 (3 H, t, J=7.3 Hz) .
Ejemplo 19 19 Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-Dimetiletil) -2 ' -fluoro- (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) -4-pentenoico ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-dimetiletil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -4-pentenoico (19) . El compuesto 19 se sintetizó a partir de 15.4 y 8.10 por medio de un método análogo al usado para preparar el compuesto 7. ESI (neg.) m/e: 460.7 (M-H) + . ¾ RMN (500 MHz , CDC13) d ppm 7.61 (1 H, s) , 7.30 (1 H, dd, J=7.7, 1..1 Hz) , 7.27 (1 H, m) , 6.99 - 7.07 (2 H, m) , 6.85 - 6.92 (4 H, m) , 6.79 (1 H, dd, J=5.9, 3.2 Hz), 5.98 (1 H, m) , 5.08 - 5.14 (4 H, m) , 3.87 (1 H, m) , 3.80 (3 H, s), 2.79 (2 H, t, J=7.5 Hz) , I.25 (9 H, s) .
Ejemplo 20 Ácido 4-Bromo-3- (butiloxi) benzoico (20.1) . A una solución de 5.1 (0.90 g, 2.7 mmol) en THF/MeOH (2/1) (18 mL) , se añadió hidróxido de litio (6.0 mL, 6.0 mmol) . La mezcla resultante se agitó durante la noche a 23 °C y luego se neutralizó con HC1 1 N en exceso. La mezcla luego se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo crudo se purificó por combiflash (0 a 40% de EtOAc / hexanos) para obtener a 20.1 (0.68 g, 91% de rendimiento) . 20.1 20.2 (4-Bromo-3- (butiloxi) fenil) metanol (20.2) . Una solución de 20.1 (0.68 g, 2490 pmol) en THF (5 mL) se trató con complejo de borano y THF (4979 pL, 4979 mol) y se agitó durante la noche a 65 °C. La mezcla de reacción se neutralizó con MeOH, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentraron. El producto crudo se purificó por combiflash (10 a 50% de EtOAc / hexanos) dando como resultado 20.2 (659.3 mg, 102% de rendimiento) . 20.2 20.3 Ester 2-Bromo-5- (clorometil) fenilbutílico (20.3) . A una solución agitada de 20.2 (659.3 mg, 2544 pmol) en DCM (15 mL) a 23 °C, se añadió cloruro de tionilo (371 pL, 5088 pmol) . La mezcla resultante se agitó durante la noche. La reacción se concentró y luego se purificó por combiflash (0 a 0% de EtOAc / hexanos) para dar 20.3 (650 mg, 92.0% rendimiento) . 20.3 5.7 20.4 (3R) -3- (3- ( ( (4-bromo-3-(butiloxi) feniDmetil) oxi) feniDbutanoato de metilo o (3S)-3-(3- ( ( (4-bromo-3- (butiloxi) fenil) metil) oxi) feni butanoato de metilo (20.4) . A un recipiente que contenía 5.7 (125.0 g, 643.6 mraol) y carbonato de cesio (272.6 g, 836.6 mmol) en DMF (1 mL) , se añadió 20.3 (214.4 g, 772.3 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 , se filtraron, se concentraron y luego se purificaron por combiflash (0 a 20% de EtOAc / hexanos) para dar 20.4. 20.5 (3R) -3- (3- ( ( (2- (butiloxi) -3 ' - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il)metil) oxi) feniDbutanoato de metilo o (3S) -3- (3-( ( (2- (butiloxi) -3 · - (metiloxi) -1, 1 · -bifenil-4- il) metil) oxi) fenil) utanoato de metilo (20.5) . A un vial de 2 dracmas cargado con 20.4 (25.0 mg, 57.4 pmol) , tetrakis (trifenilfosfina) aladio (0) (13.3 mg, 11.5 mol) , fluoruro de cesio (10.6 pL, 287 pmol) y ácido 3-metoxibencenoborónico (disponible de Aldrich) (26.2 mg, 172 pmol) , se añadió DME (1 mL) . La mezcla resultante luego se calentó a 85 °C durante la noche. La reacción se dejó enfriar y luego se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por combiflash (0 a 20% de EtOAc / hexanos) dando como resultado 20.5. Ácido (3R)-3-(3-( ( (2- (Butiloxi) -3 ' - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S)-3-(3- ( ( (2- (butiloxi) -31 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (20) . A una solución de 20.5 (26.6 mg, 57.4 pmol) en THF/MeOH (2/1) (1.5 mL) , se. añadió hidróxido de litio (0.500 mL, 500 µt???) . La mezcla resultante se agitó durante la noche a 23 °C, se neutralizó con HC1 1 N en exceso y se extrajo con EtOAc Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo crudo se purificó por combiflash (0 a 40% de EtOAc / hexanos) para obtener 20 (16.2 mg, 62.9% de rendimiento) . ESI (neg.) m/e: 446.8 (M-H)+. XH RMN (500 MHz , CDC13) d ppm 7.34 (2 H, m) , 7.23 - 7.26 (1 H, m) , 7.13 - 7.15 (2 H, m) , 7.07 -7.09 (2 H, m) , 6.89 - 6.91 (2 H, m) , 6.85 - 6.88 (2 H, m) , 5.07 (2 H, s) , 4.00 (2 H, t, J=6.5 Hz) , 3.85 (3 H, s) , 3.24 -3.31 (1 H, m) , 2.67 - 2.72 (1 H, m) , 2.56 - 2.62 (1 H, m) , 1.70 - 1.76 (2 H, m) , 1.41 - 1.48 (2 H, m) , 1.34 (3 H, d, J=7.1 Hz), 0.93 (3 H, t, J=7.3 Hz) .
Ejemplo 21 20.4 21.1 (3R)-3-(3-( ( (2-(butiloxi)-4'-(metiloxi)-l,l'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoato de metilo o (3S)-3-(3-( ( (2- (butiloxi) - ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoato de metilo (21.1) . A un vial de 2 dracmas cargado con 20.4 (25.0 mg, 57.4 µ?t???) , tetrakis (trifenilfosfina) aladio (0) (13.3 mg, 11.5 µ?t???) , fluoruro de cesio (10.6 L, 287 µt???) y ácido 4-metoxifenilborónico (disponible de Aldrich) (26.2 mg, 172 µt???) , se añadió DME (1 mL) . La mezcla resultante luego se calentó a 85 °C durante la noche. La reacción se dejó enfriar y luego se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por combiflash (0 a 20% de EtOAc / hexanos) dando como resultado 21.1. Ácido (3R) -3 - (3- ( ( (2- (Butiloxi) -41 - (metiloxi) -1,1'- bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S)-3-(3- ( ( (2- (butiloxi) -4 ' - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4- il) metil) oxi) fenil) butanoico (21) . A una solución de 21.1 (26.6 rag, 57.4 mol) en THF/MeOH (2/1) (1.5 mL) se añadió hidróxido de litio (0.500 mL, 500 µt???) . La mezcla resultante se agitó durante la noche a 23 °C, se neutralizó con HC1 1 N en exceso y se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo crudo se purificó por combiflash (5 a 25% de EtOAc / hexanos) para obtener 21 (19.3 mg, 75.0% de rendimiento) . ESI (neg.) va/e: 446.8 ( -H)+. XH RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 7.49 - 7.53 (2 H, m) , 7.33 (1 H, d, J=8.2 Hz) , 7.23 - 7.26 (1 H, m) , 7.05 - 7.08 (2 H, m) , 6.85 - 6.98 (5 H, m) , 5.06 (2 H, s) , 4.00 (2 H , t, J=6.5 Hz) , 3.86 (3 H, s) , 3.23 - 3.32 (1 H, m) , 2.68 (1 H, m) , 2.55 - 2.62 (1 H, m) , 1.69 - 1.76 (2 H, m) , 1.40 - 1.49 (2 H, m) , 1.34 (3 H, d, J=7.0 Hz) , 0.94 (3 H, t, J=7.3 Hz) . 22 Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (Butiloxi) -3 ' - (etiloxi) -1, 1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S)-3-(3- ( ( (2- (butiloxi) -31 - (etiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (22) . El compuesto 22 se sintetizó a partir de 20.4 por medio de un método análogo al usado para preparar el compuesto 21. El ácido 3- etoxifenilborónico está disponible de Aldrich. ESI (neg.) m/e: 460.7 (M-H) + . XH RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 7.36 - 7.39 (1 H, m) , 7.25 - 7.34 (2 H, m) , 7.08 - 7.16 (4 H, m) , 6.87 - 6.93 (4 H, m) , 5.09 (2 H, s), 4.10 (2 H, q, J=7.0 Hz) , 4.01 (2 H, t, J=6.5 Hz) , 3.25 - 3.33 (1 H, m) , 2.68 - 2.74 (1 H, m) , 2.57 - 2.64 (1 H, m) , 1.70 - 1.78 (2 H, m) , 1.41 - 1,50 (5 H, m) , 1.35 (3 H, d, J=6.8 Hz) , 0.94 (3 H, t, J=7.4 Hz) . Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (Butiloxi) -5 ' - (etiloxi) -21 - fluoro-1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (butiloxi) -5 ' - (etiloxi) -2 ' -fluoro-1, 1 ' - bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) utanoico (23). El compuesto 23 se sintetizó a partir de 20.4 por medio de un método análogo al usado para preparar el compuesto 21. ESI (neg.) m/e: 478.7 (M-H)+. ? RMN (500 MHz , CDC13) d ppm 7.23 - 7.31 (3 H, m) , 7.00 - 7.09 (3 H, m) , 6.82 - 6.91 (5 H, m) , 5.08 (2 H, s) , 3.98 - 4.05 (4 H, m) , 3.24 - 3.31 (1 H, m) , 2.66 - 2.72 (1 H, m) , 2.56 - 2.62 (1 H, m) , 1.65 - 1.70 (2 H, m) , 1.36 - 1.43 (5 H, m) , 1.34 (3 H, d, J=6.8 Hz), 0.87 - 0.92 (3 H, m) .
Ejemplo 24 Ácido (3R)-3-(3-(( (2- (Butiloxi) -2 · -fluoro-1 , 1 ' - bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S)-3-(3- ( ( (2- (butiloxi) -2 · -fluoro-1, 1· -bifenil-4- il) metil) oxi) fenil) butánoico (24) . El compuesto 24 se sintetizó a partir de 20.4 por medio de un método análogo al usado para preparar el compuesto 21. El ácido 2- fluorofenilborónico está disponible de Aldrich. ESI (neg.) m/e: 434.8 (M-H) + . ?? RMN (500 MHz , CDC13) d ppm 7.29 - 7.38 (3 H, m) , 7.24 - 7,27 (2 H, m) , 7.18 (1 H, td, J=7.5, 1.1 Hz) , 7.07 - 7.14 (3 H, m) , 6.89 (2 H, m) , 6.87 (1 H,m) , 5.08 (2 H, s) , 4.00 (2 H, t, J=6.4 Hz) , 3.24 - 3.32 (1 H, m) , 2.66 - 2.72 (1 H, m) , 2.55 - 2.62 (1 H, ra) , 1.63 - 1,69 (2 H, m) , 1.32 - 1.40 (5 H, m) , 0.89 (3 H, t, J=7.3 Hz) .
Ejemplo 25 25 Ácido (3R)-3-(3-( ( -ÍButiloxiJ^'-dnetiloxi)-!,!'- bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S)-3-(3- ( ( (2- (butiloxi) -21 - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (25) . El compuesto 25 se sintetizó a partir de 20.4 por medio de un método análogo al usado para preparar el compuesto 21. El ácido 2-metoxifenilborónico está disponible de Aldrich. ESI (neg.) m/e: 446.8 (M-H)+.
Ejemplo 26 26.1 Ácido 4-Bromo-3- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) benzoico o ácido 4-bromo-3- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) benzoico (26.1) . A una solución de ácido 4-bromo-3-hidroxibenzoico (disponible de Combi-Blocks Inc.) (2.50 g, 11.5 mmol) en DCM (100 mL) a 23 °C, se añadió 3 , 4-dihidro-2H-pirano (disponible de Aldrich) (2.10 mL, 23.0 mmol) seguido de PPTS (0.289 g, 1.15 mmol) . La reacción dio una mezcla del compuesto protegido con bis THP y 26.1. 26.1 26.2 4-bromo-3- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) benzoato de metilo (26.2) . A un recipiente que contenía 26.1 (2.15 g, 7.14 mmol) y carbonato de cesio (3.95 g, 12.1 mmol) en acetona (50 mL) , se añadió yodometano (0.667 mL, 10.7 mmol) . La mezcla resultante se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, se concentraron y luego se purificaron por combiflash (0 a 20% de EtOAc / hexanos) para dar metilo 26.2 (2.25 g, 99% de rendimiento) . 26.2 26.3 2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -2- ( tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) -1, 11 -bifenil-4-carboxilato de metilo (26.3) . A un vial de 2 dracmas cargado con ácido 2-fluoro-5-metoxifenilborónico (disponible de Aldrich) (3.17 g, 18.7 mmol) , tetrakis (trifenilfosf ina) paladio (0) (0.719 g, 0.622 mmol) , fluoruro de cesio (1.15 mL, 31.1 mmol) y 26.2 (1.96 g, 6.22 mmol) , se añadió DME (20 mL) . La mezcla de reacción luego se calentó a 90 °C durante la noche. La reacción se dejó enfriar y luego se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por combiflash (0 a 10% de EtOAc / hexanos) dando como resultado 26.3 (1.61 g, 71.8% de rendimiento) . (2 · -Fluoro-5 '- (metiloxi) -2- ( tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) -l,l'-bifenil-4-il)metanol (26.4) . A 26.3 (1.61 g, 4.47 mmol) en THF (10 mL) a 0 °C, se añadió LAH (solución 1.0 M en THF, 6.70 mL, 6.70 mmol) . La reacción se agitó durante una hora y luego se diluyó cuidadosamente con agua, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar 26.4 (0.990 g, 66.7% de rendimiento) . 26.4 5.7 26.5 (3R) -3- (3- ( ( (2 · -fluoro-51 - (metiloxi) -2- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoato de metilo o (3S) -3- (3- (( (2 ' -fluoro-5 (metiloxi) -2- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoato de metilo (26.5). A un recipiente que contenía 5.7 (150.0 mg, 772.3 µp???) , 26.4 (308.0 mg, 926.8 µt???) y trifenilfosfina soportada con polímero (386.1 mg, 1158 µ????) en DCM (3 mL) se añadió azodicarboxilato de dietilo (182.4 pL, 1158 pmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La reacción se concentró y luego se purificó por combiflash (0 a 20% de EtOAc / hexanos) para dar 26.5 (253.9 mg, 64.64% de rendimiento) . 26.5 26 Ácido (3R)-3-(3-( ( (2'-Fluoro-5'-.(metiloxi)-2- ( tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (21 -fluoro-51 - (metiloxi) -2- ( tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (26) . A una solución de 26.5 (20.0 mg, 39.3 µp???) en THF/MeOH (2/1) (1.5 mL) se añadió hidróxido de litio (0.500 mL, 500 mol) . La mezcla resultante se agitó durante la noche a 23 °C, se neutralizó con HC1 1 N en exceso y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo crudo se purificó por combiflash (0 a 40% de EtOAc / hexanos) para obtener 26 (16.0 mg, 82.3% de rendimiento) . ESI (neg.) va/e: 493.1 (M-H)+. (3R) -3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-2-hidroxi-5 ' - (metiloxi) - 1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoato de metilo o (3S) - 3- (3- ( ( (2 '-fluoro-2-hidroxi-5' - (metiloxi) -1 , 1¦ -bifenil-4- il) metil) oxi) fenil) butanoato de metilo (27) . A una solución de 26.5 (250 mg, 492 µp???) en MeOH (2.5 mL) , se añadió PPTS (12.4 mg, 49.2 µ?t???) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó durante la noche, se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-25% de EtOAc / hexano) para obtener 27.1 (179.1 mg, 85.8% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. 27.1 27.2 (3R) -3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -2- (propiloxi) -1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoato de metilo o (3S)-3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -2- (propiloxi) -1 , 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoato de metilo (27.2) . A un recipiente que contenía 27.1 (15.0 mg, 35.3 µp???) y carbonato de cesio (23.0 mg, 70.7 µ????) en DMF (1 mL) , se añadió 1-bromopropano (5.78 L, 63.6 mol) y la mezcla resultante se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04( se filtraron, se concentraron y luego se purificaron por combiflash (0 a 20% de EtOAc / hexanos) para dar 27.2. 27.2 27 Ádico (3R) -3- (3- (( (21 -Fluoro-5 '- (metiloxi) -2- (propiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -2- (propiloxi) - 1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (27) . A una solución de 27.2 (16.5 mg, 35.3 pmol) en THF/MeOH (2/1) (1.5 mL) se añadió hidróxido de litio (0.500 mL, 500 µp???) . La mezcla resultante se agitó durante la noche a 23 °C, se neutralizó con HC1 1 N en exceso y se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo crudo se purificó por combiflash (5 a 25% de EtOAc / hexanos) para obtener a 27 (12.5 mg, 78.3% de rendimiento) . ESI (neg.) m/e: 451.1 (M-H)+.
Ejemplo 28 28 Ácido (3R)-3-(3-( ( (21 -Fluoro-5 '- (metiloxi) -2-(pentiloxi) -1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -2- (pentiloxi) - 1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (28) . El compuesto 28 se sintetizó a partir de 27.1 por medio de un método análogo al usado para preparar el compuesto 27. ESI (neg.) m/e: 479.2 (M-H)+.
Ejemplo 29 Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2 ' -Fluoro-5 ' - (metiloxi) -2- ( (2-metilpropil) oxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -3- (3- (( (2 ' -fluoro-5 ' -.(metiloxi) -2- ( (2-metilpropil) oxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (29); El compuesto 29 se sintetizó a partir de 27.1 por medio de un método análogo al usado para preparar el compuesto 27. ESI (neg.) m/e: 465.2 (M-H)+. Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2 ' -Fluoro-5 ' - (metiloxi) -2- ( (fenilmetil) oxi) -1,1' -bifenil-4 -il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -3- (3- (( (2' -fluoro-5- -(metiloxi) -2- ( (fenilmetil) oxi) -1,1' -bifenil-4 -il) metil) oxi) fenil) butanoico (30) . El compuesto 30 se sintetizó a partir de 27.1 usando un método análogo al usado para preparar el compuesto 27. ESI (neg.) m/e : 499.1 (M-H)+. Ácido (3R)-3-(3-( ( (21 -Fluoro-2- ( (1-metiletil) oxi) - 51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-2- ( (1-metiletil) oxi) -5' - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (31) .
El Ejemplo 31 se sintetizó a partir de 27.1 por medio de un método análogo al usado para preparar el compuesto 27. ESI (neg.) m/e: 451.1 (M-H)+.
Ejemplo 32 32 Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (Ciclopentiloxi) -2 ' -fluoro-5 ' -(metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (ciclopentiloxi) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (32) . El Ejemplo 32 se sintetizó a partir de 27.1 por medio de un método análogo al usado para preparar el compuesto 27. ESI (neg.) m/e: 477.2 (M-H)+.
Ejemplo 33 12.4 43.6 33 Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( 1 , 1-Dimetiletil ) -3 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-dimetiletil) -3 ·- (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico (33) . El compuesto 43.6 (0.015 g, 0.067 mmol) se acopló con 12.4 (0.021 g, 0.074 mmol) de acuerdo con el método descrito para la preparación de 42 para obtener 33 (0.025 g, 81%) en forma de un aceite incoloro. XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm..7.57 (d, 1H) , 7.24 (m, 3H) , 7.05 (d, 1H) , 6.87 (m, 4H) , 6.82 (m, 2H) , 5.06 (s, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 3.08 (m, 1H) , 2.63 (m, 2H) , 1.61 (m, 2H) , 1.22 (s, 9H) , 1.19 (m, 2H) , 0.86 (t, 3H) .
Ejemplo 34 8.10 34.1 3- (3- ( ( (2- (1, 1-dimetiletil) -2 ' -fluoro-5 ' -(metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) propanoato de metilo (34.1). 3- (3-hidroxifenil) ropanoato de metilo (asequible en comercios de Aagile Labs División of Tiger Scientific) (0.025 g, 0.14 mmol) se alquiló por reacción con el compuesto 8.10 (0.043 g, 0.14 mmol) de acuerdo con el método dado en el Ejemplo 1 para dar el compuesto 34.1 en forma de un aceite claro (0.052 g, 83% de rendimiento) . MS ESI (pos.) m/e: 473.2 (M+Na)+, 468.2 (M+H20) + . 34.1 34 Ácido 3- (3- ( ( (2- (1, 1-Dimetiletil) -2 ' -fluoro-5' - (metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) ropanoico (34) .
El compuesto 34.1 (0.052 g, 0.12 mmol)' se hidrolizó de acuerdo con el método informado para el Ejemplo 1 para dar el compuesto 34 en forma de un aceite claro (0.0376 g, 75% de rendimiento). XH RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 7.61 (1 H, d, J=1.6 Hz), 7.31 - 7.23 (2 H, ra), 7.06 (1 H, d, J= 8.2 Hz) , 7.00 (1 H, t, J= 8.6 Hz) , 6.91 - 6.83 (4 H, m) , 6.78 (1 H, dd, J=5.9, 3.1 Hz) , 5.08 (·2 H, s) , 3.79 (3 H, s) , 2.97 (2 H, t,.J=7.8 Hz) , 2.71 (2 H, t, J=7.8 Hz), 1.24 (9 H, s) .. MS ESI (neg.) m/e: 871.5 (2M-H)+, 543.2 ( -H)+.
Ejemplo 35 8.8 35.1 2- (1, 1-dimetiletil) -2 ' -fluoro-5 ' - idroxi-1 , 1· -bifenil-4-carboxilato de metilo (35.1). A una solución enfriada de 8.8 (0.500 g, 2.00 mmol) en DCM seco (32.0 mL) a 0 °C se añadió tribromuro de boro (7.00 mL, 7.00 mmol). Se continuó agitando durante 6 horas y la reacción se controló con TLC y LCMS . Una vez completa, se añadió buffer de pH 7 a la mezcla a 0 °C. La solución resultante se extrajo con DCM (3 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo luego se purificó por cromatografía flash (gel Si02 60, eluido con 0%-20% de EtOAc en hexanos) . Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron para dar 35.1 en forma de un aceite incoloro (0.29 g, 61%) . MS ESI (pos.) m/e: 335.1 (M+Na)+, 320.1 (M+H20)+, 303.1 (M+H)+. 35.1 35.2 2- (1, 1-dimetiletil) -2 ' -fluoro-51 - (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) -1, 11 -bifenil-4-carboxilato de metilo (35.2). A una solución agitada de 35.1 (0.080 g, 0.30 mmol) en DCM seco (1.00 mL) a 23 °C, se añadió 3 , -dihidro-2H-pirano (disponible de Aldrich) (0.04 g, 0.50 mmol), seguido de PPTS (0.007 g, 0.03 mmol). Se continuó agitando durante 14 horas. La solución resultante se concentró al vacío. Se añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 , se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo luego se purificó por cromatografía flash (gel Si02 60, eluido con 0%-20% de EtOAc en hexanos) . Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron para dar 35.2 en forma de un aceite incoloro (0.100 g, 100%) . MS ESI (pos.) m/e: 795.4 (2M+Na)+. 35.2 35.3 (2- (1, 1-Dimetiletil) -2 · -fluoro-5¦ - ( tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metanol (35.3) . A una solución enfriada de 35.2 (0.080 g, 0.30 mmol) en THF (3.00 mL) a 0 °C, se añadió LAH (solución 1.0 M en THF, 0.60 mL, 0.60 mmol) . Se continuó agitando durante 1 hora. NaOH 1 N (5 mL) se añadió cuidadosamente para neutralizar la reacción. La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 , se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo luego se purificó por cromatografía flash (gel de Si02 60, eluido con 0%-30% de EtOAc en hexanos) . Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron para dar 35.3 en forma de un aceite incoloro (0.055 g, 54%) . MS ESI (pos.) m/e: 739.3 (2M+Na)+, 376.1 (M+H20)+. 35.4 (3R) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-dimetiletil) -2 ' -fluoro-5' -(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoato de metilo o (3S) -3- (3- ( ( (2-(1, 1-dimetiletil) -2 ' -fluoro-51 - (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) -1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoato de metilo (35.4) . A una solución agitada de compuesto 5.7 (0.015 g, 0.077 mmol) en THF (0.77 mL) a 0 °C, se añadió 35.3 (0.030 g, 0.085 mmol) y trifenilfosf ina a base de polímero (0.030 g, 0.12 mmol) seguido de azodicarboxilato de dietilo (0.018 mL, 0.12 mmol) . Se continuó agitando a 23 °C durante 19 horas. Se agregó agua (5 mL) para neutralizar la reacción y la solución resultante se extrajo con EtOAc (3 10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 , se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo luego se purificó por cromatografía flash (gel de Si02 60, eluido con 0%-20% de EtOAc en hexanos) . Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron para dar 35.4 en forma de un aceite incoloro (0.028 g, 68%) . MS ESI (pos.) m/e: 557.3 (M+Na)+. 35.4 35 Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-Dimetiletil) -2¦ -fluoro-5 ' -hidroxi-1 , 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-dimetiletil) -2 ' -fluoro-5 ' -hidroxi-1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) utanoico (35). A una solución agitada del compuesto 35.4 (0.028 g, 0.052 mmol) en THF (2.00 mL) y EtOH (2.00 mL) a 23 °C se añadió una solución de hidróxido de litio (1 N, 1.00 mL) . Se continuó agitando durante 16 horas. La mezcla resultante se concentró al vacío. HC1 1 N (5 mL) se añadió a la solución y se continuó agitando durante 24 horas. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo luego se purificó por cromatografía flash' (gel de Si02 60, eluido con 0%-40% de EtOAc en hexanos) . Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron para dar el compuesto 35 en forma de un aceite incoloro (0.010 g, 45%) . XH RMN (400 MHz , CDCl3) d ppm 7.60 (1 H, d, J=1.6 Hz) , 7.30 -7.23 (2 H, m) , 7.04 (1 H, dd, J=7.8, 1.3Hz) , 6.95 (1 H, t, J=8.8Hz) , 6.89-6.85 (3H, m) , 6.79 (1 H, m) , 6.71 (1 H, dd, J=5.9, 3.1 Hz) , 5.08 (2 H, s) , 3.27 (1 H, m) , 2.71 - 2.65 (1 H, dd, J=15.4, 6.6, 2.0 Hz) , 2.61 - 2.55 (1 H, dd, J=15.4, 8,1 Hz) , 1.33 (3H, d, J=7.0Hz) , 1.24 (9 H, s) . MS ESI (pos.) m/e: 871.3 (2M-H)+, 435.1 (M-H) +.
Ejemplo 36 14.4 36 Ácido 3- (3- (( (2- (5, 5-Dimetil-l-ciclopenten-l-il) - 21 -fluoro-5¦ - (metiloxi) -1,1· -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (36) . Una mezcla de reacción del compuesto 14.4 (36.0 mg, 0.093 mmol) , 3-(3-hidroxifenil ) propanoato de metilo asequible en comercios (disponible de Aagile Labs División of Tiger Scientific) (18.3 mg, 0.093 mmol) y carbonato de cesio (60.3 mg, 0.185 mmol) en DMSO (1.0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los resultados de LC-MS indicaron que la reacción de bencilación estaba completa. MS ESI (pos.) m/e: 511.1 (M+Na)+. Se añadieron hidróxido de litio (18.0 mg, 0.74 mmol, 0.3 mL, 3.33 M en agua) y DMSO (1. mL) . Se continuó agitando durante la noche. Luego se añadió HC1 1 N para alcanzar un pH de aproximadamente 3. La mezcla de reacción se purificó por HPLC (fase inversa) para dar el compuesto del título 36. XK RMN (400 MHz , CD3CN) d ppm 7.44 (dd, 1H) , 7.30 - 7.38 (m, 2H) , 7.24 (t, 1H) , 7.05 (t, 1H) , 6.85 - 6.94 (m, 5H) , 5.54 (s, 1H) , 5.16 (s, 2H) , 3.77(s, 3H) , 2.89 (t, 2H) , 2.62 (t, 2H) , 2.22 - 2.31 (m, 2H) , 1.66 - 1.71 (m, 2H) , 0.87(s, 6H) MS ESI (neg.) m/e: 473.2 (M-H)+.
Ejemplo 37 Ácido 3- (3- (4-Cloro-3- (trifluorometoxi) benciloxi) fenil) -propanoico (37.3). El compuesto 37.3 se sintetizó usando el procedimiento de alquilación e hidrólisis del Ejemplo 13 anterior usando los compuestos 37.1 y 37.2. 3- ( 3-Hidroxifenil) propanoico está disponible de Alfa Aesar Avocado y Lancaster) . 4- (Bromometil) -l-cloro-2- (trifluorometoxi) benceno está disponible de Alfa Aesar, Lancaster y Avocado. MS ESI. (neg.) m/e : 373 (M-H) . 37.3 37.4 37 Ácido 3- [3- (31 -Metoxi-2-trifluorometoxi-bifenil-4-ilmetoxi) -fenil] -propiónico (37). El compuesto 37 se sintetizó usando el procedimiento anterior para preparar 13.3 usando el compuesto 37.3 y ácido 3-metoxifenilborónico 37.4 (disponible de Aldrich) . MS ESI (neg.) m/e: 445 (M-H) . 1H RMN (400 MHz, CD3CN) d ppm 7.51 (3 H, s), 7.38 (1 H, s), 7.22 (1 H, s) , 7.05 (2 H, s) , 6.98 (1 H, s), 6.87 (3 H, s) , 5.15 (2 H, s) , 3.81 (3 H, s) , 2.86 (2 H, s) , 2.59 (2 H, s) . Ácido 3- [3- (2 ' -Fluoro-5 ' -metoxi-2-trifluorometoxi-bifenil-4-ilmetoxi) -fenil] -propiónico (38). El compuesto 38 se sintetizó usando el procedimiento descrito con anterioridad para preparar 13.3 usando el compuesto 37.3 y ácido 2-fluoro-5-metoxifenilborónico 38.1 (disponible de Aldrich) . MS ESI (neg.) m/e: 463 (M-H) . XH RMN (400 MHz , CD3CN) d ppm 7.47 - 7.54 (3 H, m) , 7.22 (1 H, t, J=7.8 Hz) , 7.12 - 7.17 (1 H, m) , 6.98 (1 H, dt, J=9.0( 3.5 Hz), 6.90 -6.93 (2 H, m) , 6.85 (2 H, dd, J=8.0, 2.2 Hz), 5.16 (2 H, s) , 3.79 (3 H, s) , 2.86 (2 H, s) , 2.56 - 2.62 (2 H, m) .
Ejemplo 39 39.1 39.2 39.3 3- (3- (4-bromo-3-clorobenciloxi) fenil) propanoato de metilo (39.3). El compuesto 39.3 se sintetizó usando el procedimiento descrito con anterioridad para preparar 1.1 usando l-bromo-4- (bromometil) -2-clorobenceno 39.1 (disponible de etina AB) y 3- (3-hidroxifenil) propanoato de metilo 39.2 (disponible de Aagile Labs División of Tiger Scientific) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.63 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.55 (1 H, d, J=2.0 Hz) , 7.17 - 7.24 (2 H, m) , 6.78 - 6.85 (3 H, m) , 4.99 (2 H, s) , 3.68 (3 H, s) , 2.94 (2 H, t, J=7.8 Hz) , 2.64 (2 H, t, J=7.8 Hz) . 39.3 38.1 39.4 Ester metílico de ácido 3- [3- (2-Cloro-21 -fluoro-5 ' -metoxi-bifenil-4-ilmetoxi) -fenil] -propiónico (39.4). El compuesto 39.4 se sintetizó usando el procedimiento descrito con anterioridad para preparar 13.2 usando el compuesto 39.3 y 38.1. MS ESI (pos.) m/e : 451 (M+Na) . 39.6 Ester metílico del ácido 3- [3- (2-Ciclopent-l-enil-2 ' -fluoro-51 -metoxi-bifenil-4-ilmetoxi) -fenil] -propiónico (39.6). El compuesto 39.6 se sintetizó usando el procedimiento descrito con anterioridad para preparar 13.3 usando el compuesto 39.4 y 39.5. MS ESI (pos.) m/e: 483 (M+Na) . 39.6 39 Ácido 3- [3- (2-Ciclopent-l-enil-2 ' -fluoro-5 ' -metoxi-bifenil-4-ilmetoxi) -fenil] -propiónico (39). El compuesto 39 se sintetizó usando el procedimiento descrito con anterioridad para preparar el Ejemplo 1 usando el compuesto 39.6. MS ESI (neg.) m/e: 445 (M-H) . XH RMN (400 MHz , CD3CN) d ppm 7.45 (1 H, s) , 7.37 (1 H, dd, J=7.8, 2.0 Hz), 7.27 (1 H, d, J=7.8 Hz) , 7.18 - 7.23 (1 H, m) , 7.03 (1 H, t, J=9.2 Hz) , 6.82 - 6.90 (4 H, m) , 6.82 (1 H, d, J=3.5 Hz), 5.46 (1 H, t, J=2.2 Hz), 5.10 (2 H, s), 3.75 (3 H, s) , 2.85 (2 H, t, J=7.6 Hz), 2.58 (2 H, t, J=7.8 Hz), 2.34 - 2.38 (2 H, m) , 2.34 (1 H, d, J=2.0 Hz), 2.27 (2 H, ddd, J=9.9, 5.0, 2.3 Hz), 1.76 - I .84 (2 H, m) . Ácido 3- (3- ( ( (2- (1, 1-Dimetiletil) -31 - (metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) ropanoico (40). El compuesto 40 se preparó a partir de 3- (3-hidroxifenil) propanoato de metilo asequible en comercios (disponible de Aagile Labs División of Tiger Scientific) y 12.3 por medio de un método basado en el informado en US 2006/0004012. (MS ESI (neg.) m/e : 417.1 (M-H) . XH RMN (400 MHz ) (CDC13) d ppm 7.59 (1 H, d, J=1.6 Hz) , 7.29 (3 H, m) , 7.07 (1 H, d, J=7.8 Hz), 6.92 (6 H, m) , 5.08 (2 H, s) , 3.83 (3 H, s) , 2.98 (2 H, t, J=7.8 Hz) , 2.75 (2 H, m) , 1.24 (9 H, s) . 2- (1, 1-dimetiletil) -3 ' - (etiloxi) -1,1' -bifenil-4-carboxilato de metilo (41.1). Un recipiente de basé redonda seco que contenía 8.7 (1.13 g, 3.31 mmol) , ácido 3-etoxifenilborónico (disponible de Aldrich) (1.10 g, 6.63 mmol), tetrakis ( trifenilfosfina) paladio (0.39 g, 0.340 mmol) y carbonato de potasio (1.41 g, 10.20 mmol) se evacuó y se rellenó tres veces con argón. DMF seca (10.000 mL) luego se añadió por medio de una jeringa bajo argón. La mezcla luego se calentó a 80 °C y se controló con TLC. Después de 20 horas, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo tres veces con EtOAc y luego se concentró a presión reducida. El residuo luego se purificó por cromatografía flash (gel de Si02 60, eluido con 0%-25% de EtOAc en hexanos) . Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron para dar 41.1 en forma de un aceite incoloro (0.87. 84%). MS ESI (pos.) m/e: 313.1 (M+H)+. 41.1 41.2 (2- (1, 1-Dimetiletil) -3 ' - (etiloxi) -1,1' -bifenil-4-iDmetanol (41.2). A una solución enfriada de 41.1 (0.87 g, 2.79 mmol) en THF seco (10.0 mL) a 0 °C, se añadió LAH (solución 1.0 M en THF (5.5 mL, 5.5 mmol)). Después de completar la adición, la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se controló con TLC y LCMS. Una vez completa, NaOH 1 N (5 mL) se añadió cuidadosamente para neutralizar la reacción. La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo luego se purificó por cromatografía flash (gel de Si02 60, eluido con 0%-40% de EtOAc en hexanos) . Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron para dar 41.2 en forma de un aceite incoloro (0.72. 91%). XH R N (500 MHz, CDC13 ) d ppm 7.53 (1 H, d, J= 1.5 Hz) , 7.26 (1 H, ra), 7.19 (1 H, dd, J= 7.7, 1.8 Hz) , 7.04 (1 H, d, J=7.6 Hz), 6.89 (3H, m) , 4.74 (2 H, d, J= 3.2 Hz) , 4.08 (2H, m) , 1.71 (1H, s) , 1.42 (3H, t, J= 7.0 Hz),1.23 (9 H, s) . 41.2 41.3 4- (Clorometil) -2- (1, 1-dimetiletil) -31 - (etiloxi) -1, 1 ' -bifenilo (41.3). Un recipiente de base redonda seco que contenía 41.2 (0.72 g, 2.53 mmol) y DCM (9.0 mL) se enfrió hasta 0 °C. Después de 15 minutos, se añadió cloruro de tionilo (1.0 mL, 13.7 mmol) cuidadosamente gota a gota a 0 °C. Después de completar la adición de cloruro de tionilo, la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después de 20 horas, la reacción se concentró a presión reducida. El residuo luego se purificó por cromatografía flash (gel de Si02 60, eluido con 0%-15% de EtOAc en hexanos) . Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron para dar 41.3 en forma de un aceite incoloro (0.57, 74%). 1H RMN (500 Hz, CDC13) d ppm 7.54 (1 H, d, J= 2.0 Hz) , 7.25 (2H, m) , 7.04 (1 H, d, J= 7.4 Hz), 6.90 (3H, m) , 4.65 (2 H, s), 4.05 (2H, m) , 1.43 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.24 (9H, s) . 41.3 41 Ácido 3- (3- ( ( (2- (1, 1-Dimetiletil) -3 ' - (etiloxi) - 1 , 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) ropanoico (41). El compuesto 41 se preparó a partir de 3- (3-hidroxifenil ) propanoato de metilo asequible en comercios (disponible de Aagile Labs División of Tiger Scientific) y 41.3 por medio de un método basado en el informado en el documento US 2006/0004012. (MS ESI (neg.) m/e: 431.2 (M-H) . XE RMN (400 MHz) (CDC13) d ppm 7.62 (1 H, d, J=1.6 Hz) , 7.32 (3 H, m) , 7.09 (1 H, d, J=7.8 Hz) , 6.95 (5 H, m) , 6.87 (1 H, s) , 5.10 (2 H, s) , 4.07 (2 H, dd, J=6.5, 4.5 Hz), 3.00 (2 H, t, J=7.8 Hz) , 2.74 (2 H, t, J=7.8 Hz), 1.45 (3 H, t, J=6.8 Hz) , 1.30 (9 H, s) .
Ejemplo 42 42.1 (2E) -3- (3- ( (fenilmetil) oxi) fenil) -2-butenoato de metilo (42.1) . A una suspensión de cloruro de litio (0.28 g, 6.6 mmol) en MeCN (9 mL) , se añadieron fosfonoacetato de trimetilo (disponible de Aldrich) (0.76 mL, 5.3 mmol) , DBU (0.79 mL, 5.3 mmol) y 3-benciloxiacetofenona (disponible de Aldrich) (1.00 g, 4.4 mmol) . La mezcla se agitó durante la noche a reflujo (100 °C) , se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) y se concentraron. El producto crudo se cromatografió en gel de sílice (0-10% de EtOAc / hexano) para obtener 42.1 (0.45 g, 36%) en forma de un aceite incoloro. 42.1 5.7 y 5.8 (3R) -3- (3-hidroxifenil) butanoato de metilo (5.7) y (3S) -3- (3-hidroxifenil) utanoato de metilo (5.8). A una solución de 42.1 (0.44 g, 1.56 mmol) en 1:1 EtOAc/MeOH (10.0 mL) se añadió Pd/C al 10% (0.25 g, 0.23 mmol) bajo una camisa de N2. La mezcla se salpicó con H2, se agitó durante la noche bajo un balón de H2/ se filtró a través de gel de sílice (EtOAc) y se concentró. El racemato resultante se resolvió por HPLC quiral (columna Chiralcel OD, 3% de IPA/hexano, 220 nm) para obtener 5.7 (0.14 g, 22.7 minutos) y 5.8 (0.14 g, 36.1 minutos) en forma de aceites de color amarillo pálido. 8.10 5.7 42 Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-Dimetiletil) -2 · -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) utanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-dimetiletil) -2 ' -fluoro-5 ' -(metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (42) .
Un vial con tapa a rosca se cargó con 5.7 (0.010 g, 0.051 mmol) , 8.10 (0.017 g, 0.057 mmol), carbonato de cesio (0.025 g, 0.077 mmol) y DMF (1.0 mL) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron y el residuo se cromatografió en gel de sílice (0-15% de EtOAc / hexano) para obtener un aceite incoloro. El aceite se disolvió en 2:1 THF/MeOH (1.5 mL) y se añadió LiOH 1 N (0.5 mL) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se neutralizó con HC1 1 N (0.6 mL) y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron. El producto crudo se cromatograf ió en gel de sílice (0-30% de EtOAc / hexano) para obtener 42 (0.019 g, 83%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.60 (d, 1H) , 7.29 (dd, 1H) , 7.25 (t, 1H) , 7.05 (d, 1H) , 6.99 (t, 1H) , 6.86 (m, 4H) , 6.77 (dd, 1H) , 5.07 (s, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 3.27 (m, 1H) , 2.68 (dd, 1H) , 2.58 (dd, 1H) , 1.32 (d, 3H) , 1.23 (s, 9H) .
Ejemplo 43 8.1 43.1 5- (1- (3-Hidroxifenil) -3-butenil) -2 , 2-dimetil-l, 3-dioxan-4 , 6-diona (43.1). A una solución de 8.1 (8.00 g, 32 mmol) en THF (100 mL) se añadió cloruro de alilmagnesio (disponible de Aldrich) (2.0 M en THF) (97 mL, 193 mmol) gota a gota a 0 °C durante 1 hora. Una vez completa la adición, la reacción se neutralizó con HC1 1 N y se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron. El producto crudo se cromatografió en gel de sílice (20-30% de EtOAc / hexano) para obtener 43.1 (3.4 g, 36%) en forma de un aceite amarillo pálido . 43.2 Ácido 3- (3-Hidroxifenil) -5-hexenoico (43.2). Una solución de 43.1 (3.4 g, 12 mmol) en 10:1 DMF/agua (48 mL) se agitó durante la noche a 90 °C. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con HC1 1 N y salmuera, se secó (MgS04) y se 'concentró para obtener 43.2 (2.4 g) as un aceite rosado. El producto crudo se usó sin ulterior purificación. 43.2 43.3 3- (3-hidroxifenil) -5-hexenoato de metilo (43.3). A una solución de 43.2 (2.4 g, 12 mmol) en MeOH (25 mL) se añadieron cinco gotas de ácido sulfúrico. La mezcla se agitó durante la noche a reflujo, se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. El producto crudo se cromatografió en gel de sílice (0-25% de EtOAc / hexano) para obtener 43.3 (2.2 g, 84%) en forma de un aceite incoloro. 43.3 43.4 y 43.5 (3R) -3- (3-hidroxifenil) -5-hexenoato de metilo y (3S) -3- (3- idroxifenil) -5-hexenoato de metilo (43.4 y 43.5). El racemato 43.3 (2.16 g, 9.81 mmol) se resolvió por HPLC quiral (columna Chiralcel OD, 3% de IPA/hexano, 220 nm) para obtener 43.4 (1.04 g, 17.8 minutos) y 43.5 (1.00 g, 26.2 minutos) en forma de aceites incoloros. 43.4 43.6 (3R) -3- (3-hidroxifenil) hexanoato de metilo o (3S)- 3- (3-hidroxifenil) hexanoato de metilo (43.6). A una solución de 43.4 (0.47 g, 2.1 mmol) en EtOAc (10 mL) se añadió Pd/C al 10% (0.11 g, 0.11 mmol) bajo una camisa de N2. La mezcla se salpicó con H2, se agitó durante la noche bajo un balón de H2, se filtró a través de gel de sílice (EtOAc) y se concentraron para obtener 43.6 (0.47 g, 99%) en forma de un aceite incoloro . 8.10 43.6 43 Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-Dimetiletil) -21 -fluoro- 51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) hexanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-dimetiletil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico (43) .
El compuesto 43.6 (0.010 g, 0.045 mmol) se acopló con 8.10 (0.015 g, 0.049 mmol) de acuerdo con el método descrito para la preparación de 42 para obtener 43 (0.018 g, 84%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.60 (d, 1H) , 7.29 (dd, 1H) , 7.23 (t, 1H) , 7.05 (d, 1H) , 6,99 (t, 1H) , 6.85 (m, 4H) , 6.77 (dd, 1H) , 5.07 (s, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 3.08 (m, 1H) , 2.63 (m, 2H) , 1.61 (m, 2H) , 1.23 (s, 9H) , 1.19 (m, 2H) , 0.86 (t, 3H) . (3S) -3- (3-hidroxifenil) hexanoato de metilo o (3R)- 3- (3-hidroxifenil) hexanoato de metilo (44.1). El compuesto 43.5 (0.47 g, 2.1 mmol) se hidrogenó de acuerdo con el método descrito para la preparación de 43.6 para obtener 44.1 (0.47 g, 99%) en forma de un aceite incoloro. 8.10 44.1 44 Ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-Dimetiletil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil j oxi) fenil) hexanoico o ácido (3R) -3- (3- (( (2- (1, 1-dimetiletil) -2¦ -fluoro-5' - (metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico (44) . El compuesto 44.1 (0.010 g, 0,045 mmol) se acopló con 8.10 (0.015 g, 0.049 mmol) de acuerdo con el método descrito para la preparación de 42 para obtener 44 (0.020 g, 93%) en forma de un aceite incoloro. XH R N (400 MHz, CDC13) d ppm 7.60 (bs, 1H) , 7.29 (d, 1H) , 7.23 (t, 1H) , 7.05 (d, 1H) , 6.99 (t, 1H) , 6.84 (m, 4H) , 6.77 (dd, 1H) , 5.07 (s, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 3.08 (m, 1H) , 2.63 (m, 2H) , 1.61 (m, 2H) , 1.23 (s, 9H) , 1.19 (m, 2H) , 0.85 (t, 3H) .
Ejemplo 45 8.10 5.8 45 Ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-Dimetiletil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3R)-3-(3-( ( (2- (1, 1-dimetiletil) -2 ' -fluoro-5 · -(metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (45) .
El compuesto 5.8 (0.010 g, 0.051 mmol) se acopló con 8.10 (0.017 g, 0.057 mmol) de acuerdo con el método descrito para la preparación de 42 para obtener 45 (0.022 g, 96%) en forma de un aceite incoloro. H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.60 (d, 1H) , 7.29 (dd, 1H) , 7.25 (t, 1H) , 7.05 (d, 1H) , 7.00 (t, 1H) , 6.86 (m, 4H) , 6.77 (dd, 1H) , 5.07 (s, 2H) , 3.78 (t, 3H) , 3.27 (m, 1H) , 2.68 (dd, 1H) , 2.58 (dd, 1H) , 1.33 (d, 3H) , 1.24 (s, 9H) .
Ejemplo 46 46.1 21 -Fluoro-5 ' - (metiloxi) -2- ( (trifluorometil) oxi) -1, 1 ' -bifenil-4-carbaldehído (46.1). Un vial con tapa a rosca se cargó con 4-cloro-3- (trifluorometoxi) benzaldehído (disponible de Alfa Aesar, Avocado, Lancaster) (0.184 g, 0.82 mmol) , ácido 2-fluoro-5-metoxifenilborónico (disponible de Aldrich) (0.278 g, 1.64 mmol), fosfato de potasio (0.522 g, 2.46 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 6 ' -dimetoxibifenilo (0.101 g, 0.25 mmol), acetato de paladio (II) (0.018 g, 0.082 mmol) y 5:1 THF/DMF (3.6 mL) . La mezcla se agitó durante la noche a 40 °C, se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. El producto crudo se cromatografió en gel de sílice (0-10% de EtOAc / hexano) para obtener 46.1 (165 mg, 64%) en forma de un aceite incoloro. (21 -Fluoro-5 ' - (metiloxi) -2- ( (trifluorometil ) oxi) - 1, 11 -bifenil-4-il) metanol (46.2). A una solución de 46.1 (0.165 g, 0.53 mmol) en MeOH (6 mL) se añadió borhidruro de sodio (0.040 g, 1.05 mmol) en una porción a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 30 minutos, se neutralizó con HC1 1 N y se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron. El producto crudo se cromatografió en gel de sílice (0-30% de EtOAc / hexano) para obtener 46.2 (0.164 g, 99%) en forma de un aceite incoloro. 46.2 46.3 4- (Clorometil) -21 -fluoro-51 - (metiloxi) -2- ( (trifl orometil) oxi) -1, 1 ' -bifenilo (46.3) . A una solución de 46.2 (0.164 g, 0.52 mmol) en DCM (5 mL) se añadió cloruro de tionilo (76 µ??, 1.04 mmol) en una porción a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche y se concentró. El producto crudo se cromatografió en gel de sílice (0-10% de EtOAc / hexano) para obtener 46.3 (0.009 g, 5%) en forma de un aceite incoloro. 46.3 5.7 46 Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2 · -Fluoro-5 ' - (metiloxi) -2- ( (trifluorometil) oxi) -1,1' -bifenil-4- il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2 ' -fluoro- 51 - (metiloxi) -2- ( (trifluorometil) oxi) -1, 11 -bifenil-4- il) metil) oxi) fenil) butanoico (46) . El compuesto 5.7 (0.006 g, 0.029 mmol) se acopló con 46.3 (0.009 g, 0.026 mmol) de acuerdo con el método descrito para la preparación de 42 para obtener 46 (0.009 g, 69%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz , CDCl3) d ppm 7.44 (m, 3H) , 7.25 (t, 1H) , 7.07 (t, 1H) , 6.86 (m, 5H) , 5.11 (s, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 3.27 (m, 1H) , 2.68 (dd, 1H) , 2.58 (dd, 1H) , 1.32 (d, 3H) .
Ejemplo 47 12.3 5.7 47 Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-Dimetiletil) -3 · - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S)-3-(3-( ( (2- (1, 1-dimetiletil) -3 '- (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (47) . El compuesto 5.7 (0.021 g, 0.11 mmol) se acopló con 12.3 (0.034 g, 0.12 mmol) de acuerdo con el método descrito para la preparación de 42 para obtener 47 (0.042 g, 90%) en forma de un aceite incoloro. XH RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 7.58 (d, 1H) , 7,25 (t, 3H) , 7.06 (d, 1H) , 6.87 (m, 6H) , '5.07 (s, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 3.27 (m, 1H) , 2.69 (dd, 1H) , 2.58 (dd, 1H) , 1.33 (d, 3H) , 1.22 (s, 9H) .
Ejemplo 48 8.1 48.1 5- (1- (3-Hidroxifenil) -2-metil-2-propenil) -2 , 2-dimetil-1, 3-dioxan-4 , 6-diona (48.1) . El compuesto 8.1 (2.00 g, 8.1 mmol) se trató con bromuro de isopropenilmagnesio (disponible de Aldrich) (0.5 M en THF) (97 mL, 48 mmol) de acuerdo con el método descrito para la preparación de 43.1 para obtener 48.1 (0.88 g, 38%) en forma de un aceite amarillo . 48.1 48.2 Ácido 3- (3-Hidroxifenil) -4-metil-4-pentenoico (48.2) . El compuesto 48.1 (0.88 g, 3.0 mmol) se hidrolizó de acuerdo con el método descrito para la preparación de 43.2 para obtener 48.2 (0.63 g) . 48.2 48.3 3- (3-hidroxifenil) -4-metil-4-pentenoato de metilo (48.3). El compuesto 48.2 (0.63 g, 3.1 mmol) se esterificó de acuerdo con el método descrito para la preparación de 43.3 para obtener 48.3 (0.56 g, 83%) en forma de un aceite incoloro . 48.3 48.4 y 48.5 (3S) -3- (3-hidroxifenil) -4-metil-4-pentenoato de metilo y (3R) -3- (3-hidroxifenil) -4-metil-4-pentenoato de metilo (48.4 y 48.5). El racemato 48.3 (0.56 g, 2.5 mmol) se resolvió por HPLC quiral (columna Chiralcel OD, 3% de IPA/hexano, 220 nm) para obtener 48.4 (0.25 g, 19.0 minutos) y 48.5 (0.26 g, 23.8 minutos) en forma de aceites incoloros. 8, 10 48.5 48 Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-Dimetiletil ) -2¦ -fluoro- 5 ' - (metiloxi) -1,1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -4-metil-4- pentenoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-dimetiletil) -2 ' - fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -4- metil-4-pentenoico (48) . El compuesto 48.5 (0.015 g, 0.068 mmol) se acopló con 8.10 (0.023 g, 0.075 mmol) de acuerdo con el método descrito para la preparación de 42 para obtener 48 (0.032 g, 99%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz , CDC13) d ppn 7.59 (d, 1H) , 7.28 (dd, 1H) , 7.24 (t, 1H) , 7.04 (d, 1H) , 6.99 (t, 1H) , 6.86 (m, 4H) , 6.76 (dd, 1H) , 5.07 (s, 2H) , 4.93 (s, 1H) , 4.90 (bt, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 3.76 (t, 1H) , 2.89 (dd, 1H) , 2.75 (dd, 1H) , 1.62 (s, 3H) , 1.23 (s, 9H) .
Ejemplo 49 8, 10 48.4 49 Ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-Dimetiletil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -4-metil-4-pentenoico o ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-diitietiletil) -21 -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -4-metil-4-pentenoico (49) . El compuesto 48.4 (0.015 g, 0.068 mmol) se acopló con 8.10 (0.023 g, 0.075 mmol) de acuerdo con el método descrito para la preparación de 42 para obtener 49 (0.024 g, 74%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 7.59 (d, 1H) , 7.28 (dd, 1H) , 7.24 (t, 1H) , 7.04 (d, 1H) , 6.99 (t, 1H) , 6.86 (m, 4H) , 6.76 (dd, 1H) , 5.07 (s, 2H) , 4.93 (s, 1H) , 4.90 (bt, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 3.76 (t, 1H) , 2.89 (dd, 1H) , 2.75 (dd, 1H) , 1.62 (s, 3H) , 1.23 (s, 9H) .
Ejemplo 50 5.4 48.4 50 Ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (Butiloxi) -21 -fluoro-5 ' -(metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -4-metil-4-pentenoico o ácido (3R) -3- (3- (( (2- (butiloxi) -21 -fluoro-5 ' -(metiloxi) -1,1' -bifeni1-4-il) metil) oxi) fenil) -4-metil-4-pentenoico (50) . El compuesto 48.4 (0.014 g, 0.064 mmol) se acopló con 5.4 (0.023 g, 0.070 mmol) de acuerdo con el método descrito para la preparación de 42 para obtener 50 (0.027 g, 87%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.28 (d, 1H) , 7.23 (t, 1H) , 7.06 (m, 2H) , 7.02 (t, 1H) , 6.85 (m, 5H) , 5.06 (s, 2H) , 4.93 (s, 1H) , 4.90 (s, 1H) , 3.98 (t, 2H) , 3.79 (S, 3H) , 3.76 (t, 1H) , 2.88 (dd, 1H) , 2.75 (dd, 1H) , 1.66 (m, 2H) , 1.62 (s, 3H) , 1.37 (m, 2H) , 0.88 (t, 3H) .
Ejemplo 51 8, 10 43.4 51 Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-Dimetiletil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) -5-hexenoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-dimetiletil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -5-hexenoico (51) . El compuesto 43.4 (0.015 g, 0.068 mmol) se acopló con 8.10 (0.023 g, 0.075 mmol) de acuerdo con el método descrito para la preparación de 42 para obtener 51 (0.029 g, 89%) en forma de un aceite incoloro. ?? RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.60 (d, 1H) , 7.29 (dd, 1H) , 7.24 (t, 1H) , 7.05 (d, 1H) , 7.00 (t, 1H) , 6.84 (m, 4H) , 6.77 (dd, 1H) , 5.65 (m, 1H) , 5.07 (s, 2H) , 5.00 (m, 2?) , 3.78 (s, 3?) , 3.19 (m, 1?) , 2.72 (dd, 1H) , 2.61 (dd, 1H) , 2.39 (t, 2H) , 1.23 (s, 9H) .
Ejemplo 52 48.4 52.1 (3S) -3- (3-hidroxifenil) -4-metilpentanoato de metilo o (3R) -3- (3-hidroxifenil) -4-metilpentanoato de metilo (52.1) .
El compuesto 48.4 (0.10 g, 0.45 mmol) se hidrogenó de acuerdo con el método descrito para la preparación de 43.6 para obtener 52.1 (0.10 g, 99%) en forma de un aceite incoloro.
El compuesto (52). El compuesto 52.1 (0.015 g, 0.067 mmol) se acopló con 8.10 (0.023 g, 0.074 mmol) de acuerdo con el método descrito para la preparación de 42 para obtener 52 (0.028 g, 87%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz , CDC13) d . ppm 7.60 (d, 1H) , 7.29 (dd, 1H) , 7.21 (t, 1H) , 7.04 (d, 1H) , 6.99 (t, 1H) , 6.85 (m, 2H) , 6.78 (m, 3H) , 5.07 (s, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 2.86 (m, 1H) , 2.79 (dd, 1H) , 2.62 (dd, 1H) , 1.84 (m, 1H) , 1.23 (s, 9H) , 0.93 (d, 3H) , 0.76 (d, 3H) .
Ejemplo 53 5.4 52.1 53 Ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-Dimetiletil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) -4-metilpentanoico o ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-dimetiletil) -21 -fluoro-51 - (metiloxi) -1, 1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -4-metilpentanoico (53). El compuesto 52.1 (0.015 g, 0.067 mmol) se acopló con 5.4 (0.024 g, 0.074 mmol) de acuerdo con el método descrito para la preparación de 42 para obtener 53 (0.028 g, 83%) en forma de un aceite incoloro. ¾ RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 7.28 ,(d, 1H) , 7.21 (t, 1H) , 7.06 (m, 2H) , 7.02 (t, 1H) , 6.82 (m, 5H) , 5.06 (s, 2H) , 3.98 (t, 2H) , 3.79 3H) , 2,86 (p?, 1?) , 2.79 (dd, 1?) , 2.61 (dd, 1?) , 1.85 (m, 1.66 (m, 2?) , 1.37 (m. 2?) , 0.93 (d, 3?) , 0.88 (t, 3?) , 0.76 (d, 3?) .
Ejemplo 54 5.4 43.4 54 Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (Butiloxi) -2¦ -fluoro-51 - (metiloxi) -1, l1 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -5-hexenoico o ácido (3S)-3-(3-( ( (2- (butiloxi) -2¦ -fluoro-5 '- (metiloxi) -1, 1¦ -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -5-hexenoico (54). El compuesto 43.4 (0.015 g, 0.068 mmol) se acopló con 5.4 (0.024 g, 0.075 mmol) de acuerdo con el método descrito para la preparación de 42 para obtener 54 (0.026 g, 79%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 7.29 (d, 1H) , 7.23 (t, 1H) , 7.06 (m, 2H) , 7.02 (t, 1H) , 6.85 (m, 5H) , 5.65 (m, 1H) , 5.06 (s, 2H) , 5.00 (m, 2H) , 3.99 (t, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 3.18 (m, 1H) , 2.72 (dd, 1H) , 2.60 (dd, 1H) , 2.39 (t, 2H) , 1.66 (m, 2H) , 1.37 (m, 2H) , 0.88 (t, 3H) .
Ejemplo 55 14.4 5.7 55 Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (5, 5-Dimetil-l-ciclopenten-l-il) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico . o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (5 , 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 · -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (55). El compuesto 5.7 (0.012 g, 0.062 mmol) se acopló con 14.4 (0.026 g, 0.068 mmol) de acuerdo con el método descrito para la preparación de 42 para obtener 55 (0.021 g, 71%) en forma de un aceite incoloro. XH RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 7.39 (dd, 1H) , 7.33 (d, 1H) , 7.29 (bd, 1H) , 7.24 (t, 1H) , 6.96 (t, 1H) , 6.86 (m, 3H) , 6.79 (m, 2?) , 5.52 (bt, 1?) , 5.08 (s, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 3.26 (m, 1H) , 2.68 (dd, 1H) , 2.57 (dd, 1H) , 2.24 (dt, 2H) , 1.65 (t, 2H) , 1.32 (d, 3H) , 0.85 (s, 6H) .
Ejemplo 56 12.3 48.4 56 Ácido (3S) -3- (3- (( (2- (1, 1-Dimetiletil) -3¦ - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -4-metil-4-pentenoico o ácido (3R) -3- (3- (( (2- (1, 1-dimetiletil) -31 -(metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -4-metil-4-pentenoico (56) . El compuesto 48.4 (0.015 g, 0.068 mmol) se acopló con 12.3 (0.022 g, 0.075 mmol) de acuerdo con el método descrito para la preparación de 42 para obtener 56 (0.028 g, 89%) en forma de un aceite incoloro. XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.56 (d, 1H) , 7.24 (m, 3H) , 7.05 (d, 1H) , 6.86 (m, 6H) , 5.06 (s, 2H) , 4.93 (s, 1H) , 4.90 (bt, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 3.76 (t, 1H) , 2.89 (dd, 1H) , 2.75 (dd, 1H) , 1.62 (s, 3H) , 1.22 (s, 9H) .
Ejemplo 57 12.3 43.4 57 Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-dimetiletil) -3 ' -(metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -5-hexenoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-dimetiletil) -3 '- (metiloxi) -1,1·-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -5-hexenoico (57) . El compuesto 43.4 (0.015 g, 0.068 mmol) se acopló con 12.3 (0.022 g, 0.075 mmol) de acuerdo con el método descrito para la preparación de 42 para obtener 57 (0.027 g, 88%) en forma de un aceite incoloro. 1?? RMN (400 MHz , CDCl3) d ppm 7.57 (d, 1H) , 7.24 (m, 3H) , 7.05 (d, 1H) , 6.87 (m, 4H) , 6.82 (m, 2H) , 5.65 (m, 1H) , 5.06 (s, 2H) , 5.00 (m, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 3.19 (m, 1H) , 2.72 (dd, 1H) , 2.61 (dd, 1H) , 2.39 (t, 2H) , 1.22 (s, 9H) .
Ejemplo 58 12.3 52.1 58 Ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-Dimetiletil) -3 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -4-metilpentanoico o ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-dimetiletil) -31 -(metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -4-metilpentanoico (58) . El compuesto 52.1 (0.015 g, 0.067 mmol) se acopló con 12.3 (0.021 g, 0.074 mmol) de acuerdo con el método descrito para la preparación de 42 para obtener 58 (0.028 g, 91%) en forma de un aceite incoloro. H R N (400 Hz , CDC13 ) d ppm 7.57 (d, 1H) , 7.25 (m, 2H) , 7.21 (t, 1H) , 7.04 (d, 1H) , 6.87 (m, 3H) , 6.81 (m, 2H) , 6.77 (d, 1H) , 5.06 (s, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 2.87 (m, 1H) , 2.79 (dd, 1H) , 2.62 (dd, 1H) , 1.85 (m, 1H) , 1.21 (s, 9H) , 0.93 (d, 3H) , 0.76 (d, 3H) .
Ejemplo 59 14.4 43.6 59 Acido (3R) -3- (3- ( ( (2- (5, 5-Dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4^ il) metil) oxi) fenil) hexanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (5 , 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico (59). El compuesto 43.6 (0.015 g, 0.067 mmol) se acopló con 14.4 (0.029 g, 0.074 mmol) de acuerdo con el método descrito para la preparación de 42 para obtener 59 (0.020 g, 58%) en forma de un aceite incoloro. ¾ RMN (400 Hz, CDC13) d ppm 7.39 (dd, 1H) , 7.33 (d, 1H) , 7.29 (d, 1H) , 7.22 (t, 1H) , 6.96 (t, 1H) , 6.82 (m, 5H) , 5.52 (bt, 1H) , 5.08 (s, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 3.07 (m, 1H) , 2.62 (m, 2H) , 2.24 (dt, 2H) , 1.65 (t, 2H) , 1.60 (m, 2H) , 1.18 (m, 2H) , O .85 (m, 9H) .
Ejemplo 60 5.4 43.6 60 i Ácido (3R)-3-(3-( ( (2-(Butiloxi)-2'-fluoro-5'- (metiloxi) -1,1" -bifenil-4-il) itietil) oxi) fenil) hexanoico o ácido (3S)-3-(3-( ( {2- (butiloxi) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 1 · - bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico (60). El compuesto 43.6 (0.015 g, 0.067 mmol) se acopló con 5.4 (0.024 g, 0.074 mmol) de acuerdo con el método descrito para la preparación de 42 para obtener 60 (0.027 g, 83%) en forma de un aceite incoloro. ¾ RMN (400 Hz , CDC13) d ppm 7.29 (d, 1H) , 7.23 (t, 1H) , 7.06 (m, 2H) , 7.02 (t, 1H) , 6.84 (m, 5H) ( 5.07 (s, 2H) , 3.99 (t, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 3.08 (m, 1H) , 2.63 (m, 2H) , 1.65 (m, 2H) , 1.61 (m, 2H) , 1.37 (m, 2H) , 1.18 (m, 2H) , 0.88 (t, 3H) , 0.85 (t , 3H) .
Ejemplo 61 Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 3- (3-hidroxifenil) propanoato de metilo asequible en comercios (disponible de Aagile Labs División of Tiger Scientific) y el compuesto apropiado de halometilo o hidroximetilo de acuerdo con los métodos descritos en la presente.
Tabla 1 Ácido 3- (3- ( ( (2- (2 , 2-Dimetilciclopentil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (61.1). MS ESI (neg.) m/e : 475.1 (M-H) . Ácido 3-(3-(((2-(2, 2-Dimetilciclopentil) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) ropanoico (61.2) . MS ESI (neg) m/e : 425.2 ( -H) . Ácido 3- (3- ( ( (2- (2, 2-Dimetilciclopentil) -3 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (61,.) . MS ESI (neg.) m/e: 455.3 (M-H) . Ácido 3- (3- ( ( (2- (1, 1-Dimetiletil) -3 ' - (metilsulfañil) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (61.4) . MS ESI (neg.) m/e: 433.1 (M-H) .
Ejemplo 62 Síntesis de (2R) -3- (3-hidroxifenil) -2-metilpropanoato de metilo (62) y (2S) -3- (3-hidroxifenil) -2-metilpropanoato de metilo (63) . 62.A 62.B 3- (3- (benciloxi) fenil) -2-metilacrilato de (E) -etilo (62. B) . A una solución de (carbetoxietiliden) trifenilfosforano (disponible de Aldrich) (5.50 g, 15.2 mmol) en THF (25 mL) se añadió 3-(benciloxi ) benzaldehído (disponible de Aldrich) (2.93 g, 13.8 mmol) en THF (10 raL) bajo nitrógeno a -78 °C. La reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. EtOAc (100 mL) se añadió y la mezcla se lavó con salmuera (30 x 2 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04. El solvente se eliminó por evaporación. El producto crudo se purificó por pasaje a través de una columna corta de gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc (85/15) para dar 3- (3- (benciloxi) fenil) -2-metilacrilato de (E) -etilo 62. B. 62.B 62.C 3- (3-hidroxifenil) -2-metilpropanoato de etilo (62. C). Una mezcla de 3- (3- (benciloxi) fenil) -2-metilacrilato de (E) -etilo 62. B (0.93 g, 3.1 mmol) y paladio sobre carbón (10%, 0.1 g) en EtOH (25.0 mL) se inundó con hidrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2-3 horas. El catalizador se filtró y el solvente se eliminó. El residuo, 3- (3-hidroxifenil) -2-metilpropanoato de etilo 62. C se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación . 62.C 62 y 63 (2R) -3- (3-hidroxifenil) -2-metilpropanoato de metilo (62) y (2S) -3- (3-hidroxifenil) -2-metilpropanoato de metilo (63) . El 3- (3-hidroxifenil) -2-metilpropanoato de etilo racémico 62. C (0.40 g) se separó por columna ChiralPak OJ-H, eluido con 10% isopropanol en hexano para dar los enantiómeros separados; 3- (3-hidroxifenil) -2-metilpropanoato de (R) -etilo y 3- ( 3-hidroxifenil) -2-metilpropanoato de (S)-etilo 62 y 63. MS ESI (pos.) m/e: 209.1 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 62 y el compuesto apropiado de halometilo o hidroximetilo de acuerdo con los métodos descritos en la presente. Ambos compuestos en la siguiente tabla se prepararon usando el mismo enantiómero del fenol.
Tabla 2 Ácido (2R) -3- (3- ( ( (2- (5, 5-Dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -2-metilpropanoico o ácido (2S) -3- (3- ( ( (2- (5 , 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) - 1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -2-metilpropanoico (62.1) . MS ESI (neg.) m/e: 487.1 (M-H) . Ácido (2R) -3- (3- ( ( (2- (2 , 2-Dimetilciclopentil) -2¦ -fluoro-51 - (metiloxi) -1, 1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -2-metilpropanoico o ácido (2S) -3- (3- ( ( (2- (2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -2-metilpropanoico (62.2) . MS ESI (neg.) m/e: 489.2 (M-H) .
Ejemplo 63 Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 63 y el compuesto apropiado de halometilo o hidroximetilo de acuerdo con los métodos descritos en la presente. Ambos compuestos en la siguiente tabla se prepararon usando el mismo enantiómero del fenol.
Tabla 3 Ácido (2S) -3- (3- ( ( (2- (5, 5-Dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -2-metilpropanoico o ácido (2R) -3- (3- ( ( (2- (5 , 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -2-metilpropanoico (63.1) . MS ESI (neg.) m/e: 487.1 (M-H) . Ácido (2S) -3- (3- ( ( (2- (2 , 2-Dimetilciclopentil) -2 '-fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -2-metilpropanoico o ácido (2R) -3- (3- ( ( (2- (2 , 2-dimetilciclopentil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4- il) metil) oxi) fenil) -2-metilpropanoico (63.2). MS ESI (neg.) m/e : 489.2 (M-H) .
Ejemplo 64 Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 5,7 y el compuesto apropiado de halometilo o hidroximetilo de acuerdo con los métodos descritos en la presente . Cada uno de los compuestos en la siguiente tabla se prepararon usando el mismo enantiómero del fenol.
Tabla 4 64.15 64.16 5 64.17 64.18 64.19 64.20 10 64.21 64.22 15 64.23 64.24 64.25 64.26 20 O Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( (2 , 2-Dimetilpropil) oxi) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- ( (2 , 2-dimetilpropil) oxi) -2 · -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) butanoico (64.1). El Ejemplo 64.1 se sintetizó a partir de 27.1 por medio de un método análogo al usado para preparar el compuesto 27 usando l-bromo-2.2-dimetilpropano (asequible en comercios de Aldrich) . MS ESI (neg. ) m/e : 479.2 (M-H) . Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (Butiloxi) -3 '- (metilsulfañil) - 1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S)-3-(3- ( ( (2- (butiloxi) -3 ' - (metilsulfañil) -1, 1' -bifenil-4-iDmetil) oxi) fenil) butanoico (64.2). El Ejemplo 64.2 se sintetizó a partir de 20.4 por medio de un método análogo al usado para preparar el compuesto 21 usando ácido 3- (metiltio) fenilborónico (asequible en comercios de Aldrich) . MS ESI (neg.) m/e: 463.1 (M-H) . Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-Dimetiletil) -2 ' -fluoro-5-metil-5 ' - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-dimetiletil) -2 ' -fluoro-5-metil-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (64.3). MS ESI (neg.) m/e: 463.1 (M-H) . Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( (1E) -3, 3-Dimetil-l-butenil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- ( (1E) -3, 3-dimetil-l-butenil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (64.4). MS ESI (neg.) m/e: 951.4 (2M-H)+, 475.1 (M-H)+. Ácido (3R)-3-(3-(((2- (4 , 4-Dimetil-l-ciclohexen-l-il) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (4 , 4-dimetil-1-ciclohexen-l-il) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (64.5). MS ESI (neg.) m/e: 501.2 (M-H)+. Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (3 , 3-Dimetilbutil) -21 -fluoro-51 - (metiloxi) -1 , 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S)-3-(3-(((2-(3,3-dimetilbutil)-2'-fluoro-5I-(metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (64.6). MS ESI (neg.) m/e: 955.5 (2M-H)+, 477.2 (M-H)+. Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (4 , 4-Dimetilciclohexil) -21 -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (4 , 4-dimetilciclohexil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (64.7) . MS ESI (neg.) m/e: 503.2 (M-H)+. Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2 ' -Fluoro-5 · - (metiloxi) -2- ( (1E) -1-pentenil) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2 · -fluoro-5 ' - (metiloxi) -2- ( (1E) -1-pentenil) -1 , 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (64.8) . MS ESI (neg.) m/e: 923.3 (2M-H)+, 461.2 (M-H)+. Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( (E) -2-Ciclohexiletenil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- ( (E) -2-ciclo exiletenil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil)oxi) fenil) butanoico (64.9) . MS ESI (neg.) m/e: 501.1 (M-H)+. Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-Dimetiletil) -2 · , 3-difluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-dimetiletil) -2 ' , 3-difluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (64.10) . MS ESI (neg.) m/e: 935.3 (2M-H)+, 467.2 (M-H)+. Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-Dimetilbutil) -2¦ -fluoro- 51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S)-3-(3-(((2-(l,l-dimetilbutil)-2'-fluoro-5'- (metiloxi) -1,1' -bifenil-4 -il) metil) oxi) fenil) butanoico (64.11) . MS ESI (neg.) m/e: 955.5 (2M-H)+, 477.2 (M-H)+. Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (1-Ciclohepten-l-il) -2 ·-fluoro-51 - (metiloxi) -1,1" -bifenil-4- il) metil) oxi) fenil) utanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (1-ciclohepten-l-il) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (64.12) . MS ESI (neg.) m/e : 975.4 (2M-H)+, 487.2 (M-H)+. Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (4- (1, 1-Dimetiletil) -1-ciclohexen-l-il) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (4- (1, 1-dimetiletil) -1-ciclohexen-l-il) -21 -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1·-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (64.13) . MS ESI (neg.) m/e: 529.3 (M-H)+. Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2 · -Fluoro-5 ' - (metiloxi) -2-pentil-1 , 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S)-3-(3-(((2' -fluoro-51 - (metiloxi) -2-pentil-l, 1 · -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (64.14) . MS ESI (neg.) m/e: 927.4 (2M-H)+, 463.1 (M-H)+. Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (2-Ciclohexiletil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (2-ciclohexiletil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (64.15) . MS ESI (neg.) m/e: 503.2 (M-H)+. Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2 ' -Fluoro-5 ' - (metiloxi) -2-triciclo [3,3,1,1-3,7-] dec-l-il-1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -2-triciclo [3,3,1, 1-3, 7~] dec-l-il-1, 1 ' -bifenil- 4-il) metil) oxi) fenil) utanoico (64.16) . MS ESI (neg.) m/e: 527.2 (M-H)+. Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2-Cicloheptil-21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) utanoico o ácido (3S) -3- (3- (( (2-cicloheptil-2 !-fluoro-5'- (metiloxi) - 1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (64.17) . MS ESI (neg.) m/e: 979.5 (2M-H)+, 489.2 (M-H)+. Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2 ' -Fluoro-2- (1-metilciclopropil) -5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (21 -fluoro-2- (1-metilciclopropil) -51 - (metiloxi) -1,1" -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) butanoico (64.18) . MS ESI (neg.) m/e: 895.5 (2M-H)+, 447.3 (M-H)+. Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (1-Ciclopenten-l-il) -2¦ -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (1-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (64.19) . MS ESI (neg.) m/e: 459.1 (M-H) . Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (5, 5-Dimetil-l-ciclopenten-l-il) -31 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -3- (3- (( (2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -3 · -(metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) butanoico (64.20) . MS ESI (neg.) m/e: 469.3 (M-H) . Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (1-Ciclohexen-l-il) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (1-ciclohexen-l-il) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (64.21) . MS ESI (neg.) m/e: 473.2 (M-H) . Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (2 , 2-Dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (64.22) . MS ESI (neg.) m/e: 489.2 (M-H) . Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-Dimetiletil) -3 · - (metilsulfañil) -1,1' -bifenil-4 -il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-dimetiletil) -3¦ - (metilsulfañil) -1, l'-bifenil-4-il)metil)oxi) fenil) utanoico (64.23) . MS ESI (neg.) m/e: 447.1 (M-H) . ? RMN (500 MHz) (CDC13) d ppm 7.62 (1 H, d, J=1.2 Hz) , 7.32 (4 H, m) , 7.20 (1 H, s), 7.10 (2 H, m) , 6.95 (2 H, m) , 6.89 (1 H, d, J=7.6 Hz) , 5.11 (2 H, s) , 3.35 (1 H, m) , 2.76 (1 H, m) , 2.65 (1 H, m) , 2.51 (3 H, s) , 1.36 (3 H, d, J=7.1 Hz) , 1.25 (9 H, s) . Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-Dimetiletil) -31 - (etiloxi) -1 , 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-dimetiletil) -3 ' - (etiloxi ) -1 , 1 · -bifenil-4-il)metil)oxi) fenil) butanoico (64.24) . MS ESI (neg.) m/e: 445.1 (M-H) . H RMN (500 Hz) (CDC13) d ppm 7.60 (1 H, d, J=1.2 Hz) , 7.29 (3 H , m) , 7.07 (1 H , d, J=7.8 Hz) , 6.93 (5 H , m) , 6.84 (1 H , d, J=1.7 Hz) , 5.09 (2 H , s) , 4.06 (2 H, ddd, J=13.4, 6.6, 6.4 Hz) , 3.33 (1 H , m) , 2.74 (1 H, m) , 2.63 (1 H, m) , 1.44 (3 H, t, J=7.0 Hz) , 1.35 (3 H, d, J=7.1 Hz) , 1.25 (9 H , s) .
Ejemplo 64.25 64.25A 1- (3- (1, 1-Dimetiletil) -4-hidroxifenil) etanona (64.25 A) . A un recipiente de base redonda seco se añadió cloruro de aluminio (4.402 g, 33.0 mmol) . El recipiente luego se enfrió hasta -45 °C. Después de 10 minutos, se añadió tolueno seco (80 mL) seguido de la adición gota a gota de 2-ter-butilfenol (5.00 mL, 32.7 mmol) (asequible en comercios de Aldrich) . La mezcla se agitó y se mantuvo a -4 °C. Después de 1.5 horas, se añadió cloruro de acetilo (2.40 mL, 33.8 mmol) cuidadosamente gota a gota. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se controló con TLC y LC-MS .
Después de 18 horas, la mezcla se vertió lentamente en hielo picado. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente y los cristales se recogieron por filtración. El sólido amarillo claro se identificó como 64.25 A (4.2589 g, 68%) . MS ESI (pos.) m/e: 193.1 (M+H)+. 64.25 A 64.25 B Trifluorometansulfonato de 4-Acetil-2- (1, 1-dimetiletil) fenilo (64.25 B) . A una solución agitada de 64.25 A (2.0006 g, 10.41 mmol) en DCM seco (37 mL) se añadió TEA (3.0 mL, 21.57 mmol) y DMAP (0.1309 g, 1.071 mmol) . Después de 20 minutos, la N-feniltrifluorometansulfonimida (5.5846 g, 15.63 mmol) se añadió en porciones. Después de completar la adición, la solución se agitó a temperatura ambiente y se controló . con TLC y LC-MS . Después de 4.5 horas, la reacción se diluyó con salmuera y se extrajo tres veces con DCM. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-20% de EtOAc / hexano) para obtener .64.25 B (3.0227 g, 90 % de rendimiento) . MS ESI (pos. ) m/e: 325.1 (M+H)+. 64.25 B 64.25 C 1- (2- (1, 1-Dimetiletil) -2 ' -fluoro-5¦ - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) etanona (64.25 C) . Un recipiente de base redonda seco que contenía 64.25 B (3.0227 g, 9.3202 mmol) , ácido 2-fluoro-5-metoxifenilborónico (2.4005 g, 14.125 mmol) (asequible en comercios de Aldrich) , tetrakis (trifenilfosfina) paladio (1.0853 g, 0.93920 mmol) y carbonato de potasio (3.9996 g, 28.940 mmol) se evacuó y se rellenó tres veces con argón. DMF seca (25 mL) se añadió por medio de una jeringa bajo argón, luego la mezcla se calentó hasta 100 °C y se controló con TLC. Después de 3 horas, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, luego se diluyó con agua. La mezcla se extrajo tres veces con EtOAc, luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-15% de EtOAc / hexano) para obtener 64.25 C (2.6053 g, 93 % de rendimiento) MS ESI (pos.) m/e: 301.1 (M+H)+. 1- (2- (1, 1-Dimetiletil) -2 ' -fluoro-5¦ - (metiloxi) - 1, 1 ' -bifenil-4-il) etanol (64.25 D) . A un recipiente de base redonda seco que contenía 64.25 C (2.5921 g, 8.630 mmol) se añadió una solución premezclada de MeOH seco (10 mL) y DCM seco (10 mL) . Después de agitar a 0 °C durante -15 minutos, el borhidruro de sodio (0.6632 g, 17.53 mmol) se añadió cuidadosamente a 0 °C. Después de completar la adición, la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 2 horas, la reacción se enfrió en un baño de hielo, luego se neutralizó cuidadosamente con agua y se extrajo tres veces con DCM. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-15% de EtOAc / hexano) para obtener 64.25 D (2.5329 g, 97 % de rendimiento) . MS ESI (pos.) m/e: 285.1 (M-H20)+. La separación quiral de 64.25 D se realizó usando SFC con 9 g/min MeOH (0.6% DEA) + 81 g/min C02 en una columna 250 x 30 mm OD-H. La presión de salida del sistema se fijó en 140 bar, temperatura a 25 °C y la longitud de onda del detector era de 220 nm. La muestra se disolvió hasta 54 mg/mL en MeOH y se / realizaron separaciones en inyecciones de 13.5 mg a una velocidad de una inyección por 1.65 minutos para dar 64.25 E (pico 1) y 64.25 F (pico 2) . Ambos enantiómeros se usaron para sintetizar los compuestos de ejemplo y ambos enantiómeros dieron compuestos activos . 64.25 F 64.25 G 4- ( (1S) -1-Cloroetil) -2- (1 , 1-dimetiletil) -2¦ -fluoro- 51 - (metiloxi) -1, 1" -bifenilo o 4- ( (IR) -1-cloroetil) -2- (1, 1-dimetiletil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1, 11 -bifenilo (64.25 G) .
Un recipiente de base redonda seco que contenía 64.25 F (1.0221 g, 3.380 mmol) se evacuó y se rellenó con argón. DCM seca (14 mL) se añadió bajo argón y la solución homogénea se enfrió hasta 0 °C. Después de 15 minutos, el cloruro de tionilo (1.0 mL, 13.71 mmol) se añadió cuidadosamente gota a gota a 0 °C. Después de completar la adición de cloruro de tionilo, la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después de 2.5 horas, la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-15% de EtOAc / hexano) para obtener 64.25 G (744.7 mg, 69 % de rendimiento) . MS ESI (pos.) m/e: 338.2 (M+H20)+. 64.25 G 5,7 64.25 H Metil (3R) -3- (3- ( ( (IR) -1- (2- (1, 1-dimetiletil) -2 ' -fluoro-5 '- (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) etil) oxi) fenil) butanoato de metilo o (3R) -3- (3- ( ( (1S) -1-(2- (1, 1-dimetiletil) -21 -fluoro-5¦ - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) etil) oxi) fenil) butanoato de metilo o (3S) -3- (3- ( ( (IR) -1-(2- (1, 1-dimetiletil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1· -bifenil-4-il) etil) oxi) fenil) butanoato de metilo o (3S) -3- (3- ( ( (1S) -1-(2- (1, 1-dimetiletil) -2 · -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) etil) oxi) fenil) butanoato de metilo (64.25 H) . A un recipiente de base redonda que contenía 5.7 (0.0276 g, 0.142 mmol) en 2.0 mL de DMF seca se añadió carbonato de cesio (0.0510 g, 0.157 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, luego se añadió 64.25 G (0.0508 g, 0.158 mmol) . Después de 18 horas, la reacción se diluyó con agua, luego se extrajo cinco veces con EtOAc . La extracción orgánica luego se lavó una vez con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El sólido se filtró y el solvente se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-40 % de EtOAc / hexano) para obtener 64.25 H (41.5 mg, 61 % de rendimiento) . MS ESI (pos.) m/e: 501.2 (M+Na)+. 64.25 H 64,25 Ácido (3R) -3- (3- ( ( (IR) -1- (2- (1, 1-Dimetiletil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) etiUoxi) feniDbutanoico, ácido (3R) -3- (3- ( ( (1S) -1- (2-(1, 1-dimetiletil) -21 -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) etil) oxi) feniDbutanoico, ácido (3S) -3- (3- ( ( (IR) -1- (2-(1, 1-dimetiletil) -2¦ -fluoro-5' - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) etil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (1S) -1- (2-(1, 1-dimetiletil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) etil) oxi) fenil) butanoico (64.25). Una solución premezclada de hidróxido de sodio 2 M (1 mL, 2.0 mmol) , MeOH (1 mL) y THF (1 mL, 0.087 mmol) se añadió a un recipiente de base redonda que contenía 64.25 H (0.0415 g, 0.087 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente y se controló con TLC y LC-MS . Después de 24 horas, la mezcla se diluyó con agua y se acidificó con HCl 2 M hasta un' pH de 6. La mezcla luego se extrajo cinco veces con EtOAc . La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, , luego se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-100 % de EtOAc / hexano) para obtener 64.25 (31.1 mg, 77 % de rendimiento) . (MS ESI (neg.) m/e: 445.1 (M-H) . XH RMN (500 MHz) (CDC13) d ppm 7.60 (1 H, d, J=1.2 Hz), 7.29 (3 H, m) , 7.07 (1 H, d, ,7=7.8 Hz), 6.93 (5 H, m) , 6.84 (1 H, d, J=1.7 Hz) , 5.09 (2 H, s) , 4.06 (2 H, ddd, J=13.4, 6.6, 6.4 Hz) , 3.33 (1 H, m) , 2.74 (1 H, m) , 2.63 (1 H, m) , 1.44 (3 H, t, J=l .0 Hz) , 1.35 (3 H, d, J=7.1 Hz) , 1.25 (9 H, s) . Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (butiloxi) -3 ' -fluoro-lf 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S)-3-(3-( ( (2- (butiloxi) -3¦ -fluoro-1, 1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (64.26) . El Ejemplo 64.26 se sintetizó a partir de 20.4 por medio de un método análogo al usado para preparar el compuesto 21 usando ácido 3-f luorofenilborónico (asequible en comercios de Aldrich) . MS ESI (neg.) m/e: 435.2 (M-H) .
Ejemplo 65 Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 17.1 y el compuesto apropiado de halometilo o hidroximetilo de acuerdo con los métodos descritos en la presente. Ambos compuestos en la siguiente tabla se prepararon usando el mismo enantiómero del fenol.
Tabla 5 Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (5, 5-Dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) pentanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (5 , 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -21 -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) pentanoico (65.1) . MS ESI (neg.) m/e: 501.2 (M-H) . Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (Butiloxi) -3¦ - (metiloxi) -1,1·-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) entanoico o ácido (3S)-3-(3-( ( (2- (butiloxi) -3· -(metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) pentanoico (65.2) . MS ESI (neg.) m/e: 461.2 (M-H) .
Ejemplo 66 Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 8.4 o 66.6X y el compuesto apropiado de halometilo o hidroximetilo de acuerdo con los métodos descritos en la presente. Cada uno de los compuestos en la siguiente tabla se prepararon usando el mismo enantiomero del fenol.
Tabla 6 Compuesto TG Compuesto TG 66. 66.2 66.3 66.4 66.5 ^^^^ 66.6 o o 10 no igual que 66.5 66.7 66.8 o o 15 no igual que 66.7 66.9 66.10 20 330 334 337 338 341 Ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (Butiloxi) -3 ' - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) -3-ciclopropilpropanoico o ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (butiloxi) -3 ' - (metiloxi) -1 , 1 ' -bifenil-4- il) metil) oxi) fenil) -3-ciclopropilpropanoico (66.1) . MS ESI (neg. ) m/e: 473.2 (M-H) . Ácido (3S) -3- (3- ( ( (2-Cicloheptil-2 « -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -3-ciclopropilpropanoico o ácido (3R) -3- (3- ( ( (2-cicloheptil-21 -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -3-ciclopropilpropanoico (66.2) . MS ESI (neg.) m/e: 515.2 (M-H) Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (5 , 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -3 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -3 ' - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi ) feniD propanoico (66.3) . MS ESI (neg.) m/e: 991.5 (2M-H)+, 495.2 (M-H)+. Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2-(2,2-dimetilciclopentil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) - 1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi ) feniD propanoico (66.4) . MS ESI (neg. ) m/e : 515.3 (M-H) . Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2,2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 · - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) ropanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3-(3-( ( (2-( (lS)-2,2-dimetilciclopentil)-2'-fluoro-5'- (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (66.5) . MS ESI (neg.) m/e: 515.3 (M-H)+.
Ejemplo 66.6 66.6A 66.6B Trifluorometansulfonato de 5 , 5-Dimetilciclopent-l-enilo (66.6B) . A una solución de 2 , 2-dimetilciclopentanona 66.6A (disponible de ChemSampCo) (3.00 g, 26.75 mmol) en THF (100 mL) , se añadió lentamente LDA (14.7 mL, 2.0 M, en heptano) a -78 °C. La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 1 hora. Una solución de N-feniltriflimida (10.00 g, 28.00 mmol) se añadió a la mezcla a -78 °C y se continuó agitando a 0 °C durante 2 horas y luego a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se extrajo con hexano (80x 2 mL) . La capa orgánica se lavó con Na2C03 saturado (30 mL) , salmuera (20 mL) y se secó con MgS04. El solvente se eliminó y el producto crudo se purificó por CombiFlash (el eluyente era EtOAc y hexano) para dar 66.6B . ¾ RMN (CDC13) d ppm 1.16 (s, 6 H) , 1.86 (t, J = 7.1 Hz, 2 H) , 2.36 (t, J = 7.1 Hz, 2 H) , 5.56 (m, 1 H) . 2- (5, 5-Dimetilciclopent-l-enil) -4,4,5, 5-tetrametil- 1, 3 , 2-dioxaborolano (66.6C). KOPh se preparó disolviendo fenol asequible en comercios (100 g, 1063 mmol) en MéOH (300 mL) y luego añadiendo una mezcla de hidróxido de potasio (20 mL, 1052 mmol) disuelto en MeOH (80 mL) y agua (80 mL) . La solución resultante se mezcló bien y se inundó con nitrógeno. El solvente luego se eliminó por evaporador rotativo a 50-60 °C. El producto resultante se trituró a polvos finos y se bombeó a alto vacío a 60 °C durante 1 hora para dar KOPh en forma de un sólido blanquecino. PdCl2(PPh3)2 (0.56 g, 0.80 mmol), PPh3 (0.63 g, 2.40 mmol), bis (pinacolato) diborono (6.80 g, 26.75 mmol) y KOPh (polvo fino, 5.30 g, 40.10 mmol) se añadieron a un recipiente. El recipiente se inundó con nitrógeno y se cargó con tolueno (100 mL) y con 66.6B (6.53 g, 26.75 mmol) . La mezcla se agitó a 50 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se trató con agua a temperatura ambiente y se extrajo con benceno (60x 2 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04. El producto luego se purificó por CombiFlash para dar el intermediario 66.6C. 1H RMN (CDC13) d ppm 1.04 (s, 6 H) , 1.18 (s, 12 H) , 1.57 (t, J = 7.1 Hz , 2 H) , 2.29 (t, J = 7.1 Hz, 2 H) , 6.29 (m, 1 H) . 66.6D 66.6E 3-bromo-4-hidroxibenzoato de metilo (66.6E) . A una solución agitada de ácido 3-bromo-4-hidroxibenzoico (66.6D) (disponible de Alfa Aesar, Avocado, Lancaster) (50.0 g, 231 mmol) en MeOH (300 mL) se añadió una solución fría de ácido sulfúrico (2.50 mL, 47 mmol) . La mezcla se calentó hasta 80 °C y se controló con TLC. Después de 16.5 horas, el solvente se eliminó y la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc . La fase orgánica se lavó cuidadosamente dos veces con NaHC03 acuoso saturado, una vez con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar, el solvente orgánico se eliminó al vacío para obtener 66.6E en forma de un sólido blanco (rendimiento del 100%) que se usó sin purificación. 66.6E 66.6F Metil 3-bromo-4- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) enzoato de (66.6F) . A una solución agitada de 66.6E (38 g, 164 mmol) y 3 , 4-dihidro-2H-pirano (45 mL, 493 mmol) en DCM (355 mL, ) se añadió ácido 4-metilbencensulfónico hidratado (0.63 g, 3.30 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente y se controló con TLC. Después de 2 horas, la solución se lavó cón una solución acuosa mixta de bicarbonato de sodio acuoso saturado/salmuera/agua (1:1:2) . La capa acuosa se extrajo tres veces con éter. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro y luego filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida. El crudo material se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener un sólido blanco. El producto se recristalizó en MeOH para dar 66.6F (rendimiento del 90%) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 8.24 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.93 (1 H, dd, J=8.6, 2.0 Hz) , 7.17 (1 H, d, J=8.6 Hz) , 5.62 (1 H, t, J=2.5 Hz) , 3.90 (3 H, s) , 3.83 (1 H, td, J=ll.l, 2.9 Hz) , 3.66 (1 H, m) , 2.18 (1 H, m) , 2.04 (1 H, m) , 1.94 (1 H, m) , I.79 (2 H, m) , 1.67 (1 H, m) . ) 66.6F 66.6G 3- (5, 5-dimetilciclopent-l-enil) -4- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) benzoato de metilo (66.6G) . Una mezcla agitada de 66.6F (10.1 g, 31.9 mmol) , S-Phos molido (2.62 g, 6,39 mmol) , acetato de paladio (0.72 g, 3.2 mmol) y fosfato de potasio, tribásico (17.0 g, 80.2 mmol) en D F (70 mL) y agua (3.5 mL) se purgó' tres veces con argón y se colocó bajo vacío tres veces. Antes de calentar, se añadió 2- (5, 5-dimetilciclopent-l-enil) -4,4,5, 5-tetrametil-l , 3,2-dioxaborolano (66.6C) (8.50 g, 38.3 mmol) por medio de una jeringa. La mezcla resultante luego se calentó hasta 75 °C. Después de 21 horas (solución negra) , la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc . Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron dos veces con salmuera. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó en gel de sílice (0-20% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.6G en forma de un aceite incoloro que se solidificó (rendimiento del 80%) . ? RMN (400 MHz) (CDC13) d ppm 7.91 (1 H, dd, J=8.6, 2.3 Hz) , 7.74 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.15 (1 H, d, J=8.6 Hz), 5.55 (1 H, t, J=2.3 Hz) , 5.49 (1 H, t, J=2.9 Hz), 3.88 (3 H, s) , 3.82 (1 H, td, J=ll.l, 2.9 Hz) , 3.64 (1 H, m) , 2.43 (2 H, td, J=7.0, 2.3 Hz) , 1.92 (5 H, m) , 1.69 (1 H, m) , 1.61 (2 H, m) , 1.09 (6 H, d, J=13.7 Hz) . 66.6G 66.6H 3- (5, 5-dimetilciclopent-l-enil) -4-hidroxibenzoato de metilo (66.6H) . A una solución agitada de 66.6G (19.0 g, 57.6 mmol) en MeOH (150 mL) se añadió PPTS (1.46 g, 5.80 mmol) . La mezcla se calentó hasta 50 °C y se controló con TLC. Después de 19 horas, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-15% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.6H en forma de un sólido blanco (rendimiento del 90%) . 1H RMN (400 MHz) (CDC13) d ppm 7.89 (1 H, dd, J=8.6, 2.0 Hz) , 7.79 (1 H, d, J=2.3 Hz) , 6.97 (1 H, d, J=8.6 Hz) , 5.87 (1 H, s) , 5.81 (1 H, t, J=2.3 Hz) , 3.89 (3 H, s) , 2.51 (2 H, td, J=7.1, 2.5 Hz) , 1.94 (2 H, t, J=7.0 Hz) , 1.12 (6 H, s) . 66.6H 66.61 . 3- (5 , 5-dimetilciclopent-l-enil) -4- (trifluorometilsulfoniloxi) benzoato de metilo (66.61) . A una solución agitada de 66.6H (6.00 g, 24.4 mmol) en DCM seco (35 mL) se añadió TEA (6.80 mL, 48.9 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0.30 g, 2.5 mmol) . Después de aproximadamente 20 minutos, se añadió N-fenil bis- trifluorometansulfonimida (10.5 g, 29.3 mmol) en porciones. Después de completar la adición, la solución se agitó a temperatura ambiente y se controló con TLC. Después de 3 horas, la reacción se diluyó con salmuera y se extrajo tres veces con DCM. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0- 10% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.61 en forma de un aceite incoloro (rendimiento del 88%) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 8.02 (1 H, dd, J=8.6, 2,0 Hz) , 7.94 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.35 (1 H, d, J=8.6 Hz) , 5.80 (1 H, t, J=2.5 Hz) , 3.94 (3 H, s) , 2.48 (2 H, td, J=7.0, 2.3 Hz), 1.91 (2 H, t, J=7.0 Hz) , 1.09 (6 H, s) . 66.61 66.6J Síntesis de 66.6J. A una solución agitada de 66.61 (8.71 g, 23.0 mmol) en DMF (20 mL) a 23 °C se añadió ácido 2- fluoro-5-metoxifenilborónico (7.84 g, 46,1 mmol) y carbonato de potasio (9.56 g, 69.1 mmol) seguido de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (2.67 g, 2.31 mmol). La mezcla se calentó hasta 90 °C. Después de 15 horas, la LCMS mostró que la reacción estaba completa. La mezcla luego se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se diluyó con agua. Después de extraer tres veces con EtOAc, la mezcla se concentró al vacío y luego se purificó en gel de sílice (0%-10% de EtOAc / hexano) para dar 66.6J en forma de un aceite claro que se solidificó (rendimiento del 91%) . 1H RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 7.98 (1 H , dd, J=8.0, 1.8 Hz), 7.91 (1 H, d, J=2.0 Hz) , 7.40 (1 H, d, J=7.8 Hz), 6.98 (1 H, t, J=8.8 Hz) , 6.85 (2 H, m) , 5.55 (1 H, s) , 3.95 (3 H, s), 3.77 (3 H, s) , 2.27 (2 H, td, J=7.0, 2.7 Hz), 1.68 (2 H, t, J=7.0 Hz) , 0.87 (6 H, s) . 66.6J 66.6K Síntesis de 66.6K. A una solución agitada de 66.6J (0.660 g, 1.86 mmol) en eOH (20.00 mL, 1.86 mmol) a 23 °C se añadió Pd/C (0.0198 g, 0.186 mmol) . La reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (0.00375 g, 1.86 mmol) durante 16 horas. La mezcla de reacción luego se filtró y se concentró al vacío para dar 66.6K en forma de un aceite claro (0.600 g, 90.4% de rendimiento). 66.6L 66.6H y 66.6N Síntesis de 66.6L, 66.6M y 66.6N. A una solución agitada de 66.6K (0.500 g, 1.4 mmol) en THF (7.0 mL, 1.4 mmol) a 0 °C se añadió LAH (1.4 mL, 1.4 mmol) . Después de la adición, la reacción se agitó durante 1.5 horas. NaOH 1 N (ac) luego se añadió para neutralizar la reacción y la mezcla luego se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al 3.54 vacío. El producto resultante luego se purificó en gel de sílice (0%-20% de EtOAc / hexano) para dar 66.6L (0.442 g, 96% de rendimiento) . La separación quiral de 66.6L se realizó en Chiracel-OD (3% de IPA en hexano) para dar 66.6M y 66.6N. Ambos enantiómeros se usaron para sintetizar los compuestos de ejemplo y ambos enantiómeros dieron compuestos de ejemplo activos. Sin embargo, el enantiómero correspondiente al pico 2 dio los compuestos de ejemplo más activos. La columna analítica (Chiracel-OD (2% de IPA en hexano, 45 min de corrida) pico 1-15.5 min, pico 2-38.0 min) . 1 66.6M o 66.6N 66.60 o 66.6P 4- (Clorometil) -2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -21 - fl oro-51 - (metiloxi) -1, 11 -bifenilo (66.60) o 4- (clorometil) - 2- ( (1S) -2, 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 1 ' - bifenilo (66.6P) . Cloruro de tionilo (1.5 mL, 20 mmol) se añadió a una solución agitada de 66.6M o 66.6N (3.280 g, 10.0 mmol) en DCM (100 mL, 10.0 mmol) y DMF (0.77 mL, 10.0 mmol) a 0 °C. Se continuó agitando a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción luego se concentró al vacío y se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexano) para dar el producto deseado 66.60 o 66.6P (3.00 g, 87 % de rendimiento) en forma de un aceite claro. 66.6Q 66.6R 66.6S 5- (3-Hidroxibenciliden) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4 , 6-diona (66.6S) . 2 , 2-Dimetil-l , 3-dioxan-4 , 6-diona 66.6Q (disponible de Aldrich) (28.8 g, 200 mmol) se añadió a una mezcla de 3-hidroxibenzaldehído 66.6R (disponible de Aldrich) (24.4 g, 200 mmol) en agua (1000 mL) a 85 °C. La mezcla resultante se agitó a 85 °C durante 2 horas. La reacción se dejó enfriar y luego se filtró para dar 5- (3-hidroxibencilidene) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4 , 6-diona 66.6S (41.4 g, 83% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. 66.6S 66.6T 5- (Ciclopropil (3-hidroxifenil) metil) -2 , 2-dimetil-1 , 3-dioxan-4 , 6-diona (66.6T) . A una solución de 5-(3-hidroxibencilidene) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4 , 6-diona 66.6S (2.00 g, 8.06 mmol) en THF (25 mL) se añadió bromuro de ciclopropilmagnesio (disponible de Aldrich) (0.5 , 96.7 mL, 48.3 mmol) por medio de una cánula a 0 °C. La mezcla heterogénea resultante se calentó hasta temperatura ambiente, se agitó durante 30 minutos y se neutralizó con HC1 acuoso 1 N. La capa acuosa se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (10-35% de EtOAc / hexano) para obtener 5- (ciclopropil (3-hidroxifenil) metil) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-4, 6-diona 66.6T (2.04 g, 87% de rendimiento) en forma de un aceite amarillo. 66.6T 66.6U Ácido 3-Ciclopropil-3- (3-hidroxifenil) ropanoico (66.6U) . 5- (Ciclopropil (3-hidroxifenil) metil) -2 , 2-dimetil- 1, 3-dioxan-4 , 6-diona 66.6T (14.64 g, 50.43 mmol) en DMF/agua (10/1) (220 mL) se calentó a 90 °C durante la noche. La reacción luego se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para dar 66.6U en forma de un aceite claro (10.40 g, 100%). 66.6V 66.6W 66.6X y 66.6Y 3-ciclopropil-3- (3-hidroxifenil) ropanoato de metilo (66.6W, 66.6X y 66.6Y) . A un recipiente que contenía ácido 3-ciclopropil-3- (3-hidroxifenil) propanoico 66.6V (1.2 g, 5.8 mmol) en MeOH (15 mL) se añadió H2S04 (0.31 mL, 5.8 mmol) . La mezcla resultante se agitó a reflujo durante la noche. La reacción se concentró y se purificó por cromatografía Combiflash (0 a 30% de EtOAc/Hexanos) para dar 3-ciclopropil-3- ( 3-hidroxifenil ) propanoato de metilo 66.6W (1.2 g, 94%) . La separación quiral se realizó en Chiracel-OD (3% de IPA en hexano) para dar 66.6X y 66.6Y. El pico 1 era el enantiómero deseado. La columna analítica (Chiracel-OD (2% de IPA en hexano-45 min de corrida) pico 1-22.5 min, pico 2-34.0 min) . 66.60 o 66.6P 66.6X 66.6Z (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo o (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2, 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo o (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il ) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo o (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2, 2-dimetilciclopentil) -2 · -fluoro-5 '- (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) ropanoatp de metilo (66.6Z) . A una solución agitada de 66.6X (0.350 g, 1.59 mmol) en DMF (20.00 mL, 1.59 mmol) a 23 °C se añadió 66.60 o 66.6P (0.551 g, 1.59 mmol) seguido de carbonato de cesio (1.04 g, 3.18 mmol) . La mezcla resultante se agitó durante 20 horas. Luego se añadió agua a la reacción y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó en gel de sílice (0%-20% de EtOAc / hexano) para dar el producto 66.6Z (0.843 g, 100.0% de rendimiento) . 66.6Z 66.6 Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2,2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-iDmetil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3S) -3-ciclopropil-3-(3- ( ( (2- ( (IR) -2, 2-dimetilciclopentil) -2 · -fluoro-5 ' -(metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2-( (lS)-2,2-dimetilciclopentil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3-(3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' -(metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il ) metil) oxi) fenil) propanoico (66.6) . A una solución agitada de 66.6Z (0.843 g, 1.6 mmol) en THF (25.00 mL, 305 mmol) y EtOH (25.00 mL, 1,6 mmol) a 23 °C se añadió LiOH (1.6 mL, 1.6 mmol) . La mezcla se agitó a 23 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Luego se añadió HC1 1 N a la mezcla y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó en gel de sílice (0%-30% de EtOAc / hexano) para dar 66.6 (0.7422 g, 90% de rendimiento) . MS ESI (neg.) m/e: 515.2 (M-H)+. El compuesto 66.5 es un diastereómero de 66.6 porque se usó el mismo grupo principal para sintetizarlo que se usó para preparar 66.6, pero los grupos de cola eran diferentes.
Síntesis asimétrica de 66.60 o 66.6P. Se usaron los siguientes procedimientos para sintetizar 66.60 o 66.6P usando un procedimiento altamente enantioselectivp para hidrogenar 66.6H para formar 66.6AA o 66.6AB. 66.6H 66.6AA o 66.6AB 3- (2 , 2-dimetilciclopentil) -4-hidroxibenzoato de (R) -metilo (66.6AA) o 3- (2 , 2-dimetilciclopentil) -4-hidroxibenzoato de (S) -metilo (66.6AB) . Una mezcla de Rh(COD)2BF4 (Stern Chemical, 35138-22-8, 137.2 mg, 0.338 mmol) y (R) -1- [ (S) -2- (R) - (ditertbutilfosfino) ferrocenil] etil-bis- (3 , 5-bistrif luorometilfenil) fosfina (Solvías, SL-J210-1, 302 mg, 0.3718 mmol) se agitó en THF (300 mL) bajo N2 durante 60 minutos y se formó una solución roja oscura. A la solución resultante se añadió 3- ( 5 , 5-dimetilciclopent-l-enil ) -4-hidroxibenzoato de metilo 66.6H (41.64 g, 168.98 mmol) y TEA (10% en moles, 2.35 mL, 16.9 mmol) . La solución resultante se rellenó con H2 (200 psi) tres veces y se agitó a temperatura ambiente/200 psi durante 2 horas. La mezcla de reacción luego se pasó a través de un tapón corto de gel de sílice, eluyendo con 1:1 hexano/EtOAc , seguido de concentración dio el producto deseado en forma de un sólido blanco (98.9A% de conversión, 99% de rendimiento (41.6 g) , 99% ee) . 66.6AA o 66.6AB 66.6AC o 66.6AD 3- (2 , 2-dimetilciclopentil) -4- (trifluorometilsulfoniloxi) benzoato de (R) -metilo o 3- (2,2-dimetilciclopentil) -4- (trifluorometilsulfoniloxi) benzoato de (S) -metilo (66.6AC o 66.6AD) . A una solución agitada de 3- ( 2 , 2-dimetilciclopentil ) -4-hidroxibenzoato de (R) -metilo o 3- (2 , 2-dimetilciclopentil) -4 -hidroxibenzoato de (S) -metilo (66.6AA o 66.6AB) (18.00 g, 72 mmol) en DCM (181 mL, 72 mmol) a 23 °C se añadió TEA (12 mL, 87 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP. N-feniltriflimida (28 g, 80 mmol) luego se añadió a la mezcla y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.6AC o 66.6AD en forma de un aceite incoloro (27.7 g, 100% de rendimiento) . MS ESI (pos.) m/e: 381.1 (M+H)+. 66.6AC o 66.6AD 66.6AE o 66.6AF 2- ( (IR) -2, 2-dimetilciclopentil) -2 « -fluoro-51 -(metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-carboxilato de metilo o 2-((lS)-2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil- 4-carboxilato de metilo (66.6AE o 66.6AF). A una solución agitada de 3- (2 , 2-dimetilciclopentil) -4- (trifluorometilsulfoniloxi) benzoato de (S) -metilo o 3- (2, 2-dimetilciclopentil) -4- ( trifluorometilsulfoniloxi ) benzoato de (R) -metilo (66.6AC o 66.6AD) (28.5 g, 75 mmol) en DMF (375 mL, 75 mmol) a 23 °C se añadió ácido 2-fluoro-5-metoxifenilborónico (19 g, 112 mmol) (asequible en comercios de Aldrich) , carbonato de potasio (31 g, 225 mmol) y luego tetrakis (trifenilfosfina) paladio (4 g, 4 mmol). La mezcla se calentó hasta 90 °C. Se continuó agitando durante 20 horas, tras lo cual la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc . Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron dos veces con salmuera. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.6AE o 66.6AF en forma de un aceite incoloro (25.00 g, 94% de rendimiento). S ESI (pos.) m/e: 357.1 ( +H)+. (2- ( (IR) -2 , 2-Dimetilciclopentil) -2¦ -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-il) metanol o (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metanol (66.6AG o 66.6AF) . A una solución agitada de 2-( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo o 2-((lS)-2,2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-carboxilato de metilo (66.6AE o 66.6AF) (29.50 g, 83 mmol) en THF (414 mL, 83 mmol) a 0 °C se añadió LAH (124 mL, 124 mmol) . Se continuó agitando durante 2 horas. El NaOH 1 N acuoso luego se añadió para neutralizar la reacción y la mezcla luego se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó en gel de sílice (0-20% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.6AG o 66.6AH en forma de un aceite incoloro (23.66 g, 87% de rendimiento) . MS ESI (pos.) m/e: 346.1 (M+H20)+. 66.6AG o 66.6AH 66.60 o 66.6P 4- (Clorometil) -2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenilo o 4- (clorometil) -2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenilo (66.60 o 66.6P) . A una solución agitada de (2- ( ( IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4- iDmetanol o (2- ( (1S j -2 , 2-dimetilciclopentil ) -2 ' -fluoro-5 ' -(metiloxi) -1, 1' -bifenil-4-il) metanol (66.6AG o 66.6AH) (23.66 g, 72 mmol) en DCM (360 mL, 72 mmol) y DMF (0.56 mL, 7.2 mmol) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (11 mL, 144 mmol) . Se continuó agitando a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción as luego se concentró al vacío y el residuo se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.60 o 66.6P en forma de un aceite incoloro (23.0 g, 92% de rendimiento) . MS ESI (pos.) m/e: 364.1 (M+H20)+. Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2-( (lR)-2,2-dimetilciclopentil) -31 - (metiloxi) -1,11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3S) -3-ciclopropil-3-(3- ( ( (2- ( (1S) -2, 2-dimetilciclopentil) -3¦ - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -3 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2-( (lS)-2,2-dimetilciclopentil) -31 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (66.7) . MS ESI (neg.) m/e: 995.5 (2M-H)+, 497.3 (M-H)+.
Diastereómero de 66.7 (66.8) . MS ESI (neg.) m/e: 995.5 (2M-H)+, 497.4 (M-H)+. Ácido (3S) -3- (3- ( ( (2-Cicloheptil-31 - (metiloxi) - 1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -3-ciclopropilpropanoico o ácido (3R) -3- (3- ( ( (2-cicloheptil-3 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -3-ciclopropilpropanoico (66.9) . MS ESI (neg.) m/e : 995.5 (2M-H)\ 497.3 (M-H)+. Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (6, 6-dimetil-l-ciclohexen-1-il) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3-(3- ( ( (2- (6, 6-dimetil-l-ciclohexen-l-il) -2 ' -fluoro-5¦ -(metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (66.10) . MS ESI (neg.) m/e: 527.2 (M-H)+.
Ejemplo 66.11 66.11A l-Bromo-3- (difl orornetoxi) benceno (66.11A) . A una solución de 3-bromofenol (disponible de Sigma Aldrich) (1.28 g, 7.39 mmol) en DMF (12.0 mL) se añadió 2-cloro-2,2-difluoroacetato de sodio (disponible de Sigma Aldrich) (2.82 g, 18.49 mmol) y carbonato de cesio (4.82 g, 14.79 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 100 °C. Se liberó gas de la reacción de modo que se debe tener cuidado. Después de 2 horas, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, luego se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y luego salmuera y se reextrajo tres veces con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y luego se filtraron, se concentraron y se purificaron con cromatografía en gel de sílice (0-5% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.11A en forma de un aceite que se usó sin ulterior purificación (rendimiento del 61%) . 66.11A 66.11B 2- (3- (Difluorometoxi) fenil) -4,4,5, 5-tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolano (66.11B). Una mezcla agitada de 66.11A (1.00 g, 4.50 mmol) , bis (pinacolato) diborono (1.26 g, 4.95 mmol) , acetato de potasio (1.34 g, 13.70 mmol) y aducto de dicloruro de dicloro [1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) y DCM (0.17 g, 0.23 mmol) en 1,4-dioxano seco (10.0 mL) se purgó tres veces con argón y se colocó bajo vacío tres veces. La mezcla se calentó-hasta 100 °C y se controló con LC-MS y TLC. Después de 21 horas, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se filtró a través de Celite. El solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.11B en forma de un aceite incoloro (0.41 g, 34%) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.67 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.56 (1 H, d, J=2.3' Hz) , 7.41 (1 H, m) , 7.22 (1 H, dd, J=7.8, 2.3 Hz) , 6.73 (1H, t, J= 74 Hz) , 1.36 (12 H, s) . 66.6E 66.11C 4- (benciloxi) -3-bromobenzoato de metilo (66.11C). A una solución de 66.6E (53.2 g, 230 mmol) en DMSO (45.0 mL) se añadió 1- (bromómetil ) benceno (35.6 mL, 299 mmol). Después de enfriar en un baño de agua helada, se añadió carbonato de cesio (128 g, 391 mmol) cuidadosamente a la mezcla y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc . Las capas orgánicas se combinaron y luego se lavaron con salmuera. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida para obtener 66.11C en forma de un sólido blanco. 66.11C 66.11D 4- (benciloxi) -3- (5, 5-dimetilciclopent-l-enil) enzoato de metilo (66.11D) . Una mezcla agitada de 66.11C (3.75 g, 11.66 mmol) , S-Phos molido (0.96 g, 2.33 mmol) , acetato de paladio (0.26 g, 1.17 mmol) y fosfato de potasio, tribásico (6.19 g, 29.17 mmol) en DMF (28.0 mL) y agua (1.50 mL) se purgó tres veces con argón y se colocó bajo vacío tres veces. Antes de calentar, se añadió 2- (5, 5-dimetilciclopent-l-enil) -4,4,5, 5-tetrameti1-1 ,3,2-dioxaborolano (66.6C) (3.11 g, 13.99 mmol) por medio de una jeringa, luego la mezcla se calentó hasta 75 °C. Después de 21 horas (solución negra) , la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con salmuera. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.11D en forma de un aceite incoloro (3.03 g, 77%) . S ESI (pos.) m/e: 337.0 (M+H)+. 66.11D 66.11E 3- (2 , 2-dimetilciclopentil) -4-hidroxibenzoato de metilo (66.11E) . A un recipiente que contenía 66.11D (3.03 g, 9.0 mmol) en MeOH (25.0 mL) se añadió paladio, al 10% en peso en carbón activado (0.48 g, 0.45 mmol) . Después de purgar, la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. La reacción se controló con TLC y LC-MS . Después de 27.5 horas, la reacción se filtró a través de Celite. Después de concentrar, el residuo se purificó en gel de sílice usando 0-50% de EtOAc en hexanos para obtener 66.11E en forma de un aceite incoloro que se solidificó (1.99 g, 89%) . 1H RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 7.91 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.79 (1 H, dd, J=8.4, 2.2 Hz) , 6.82 (1 H, d, J=8.2 Hz) , 5.54 (1 H, s) , 3.90 (3 H, s) , 3.17 (1 H, dd, J=10.4, 8.0 Hz) , 2.17 (1 H, m) , 2.04 (1 H, m) , 1.92 (1 H, m) , 1.81 (1 H, m) , 1.68 (2 H, m) , 1.06 (3 H, s) , 0.72 (3 H, s) . 3- (2 , 2-dimetilciclopentil) -4-(trifluorometilsulfoniloxi) benzoato de metilo (66.11F). A una solución agitada de 66.11E (0.93 g, 3.74 mmol) en DC seco (10.0 mL) se añadió TEA (1.1 mL, 7.89 mmol) y 4-(dimetilamino) iridina (46.2 mg, 0.378 mmol) . Después de aproximadamente 20 minutos, se añadió N-fenil-bis (trif luorometansulfonimida) (1.61 g, 4.51 mmol) en porciones. Después de completar la adición, la solución se agitó a temperatura ambiente y se controló con TLC y LC-MS . Después de 3.5 horas, la reacción se diluyó con salmuera y se extrajo tres veces con DCM. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice usando 0-10% de EtOAc en hexanos para obtener 66.11F en forma de un aceite incoloro (1.21 g, 85%) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 8.08 (1 H, d, J=2.2 Hz), .7.95 (1 H, dd, J=8.6, 2,2 Hz) , 7.35 (1 H, d, J=8.6 Hz) , 3.95 (3 H , s) , 3.21 (1 H , dd, J=9.8, 8.4 Hz) , 2.14 (2 H , m) , 1.95 (1 H, m) , 1.86 (1 H , ra) , 1.69 (2 H , m) , 1.02 (3 H, s) , 0.70 (3 H, s) . 66.11F 66.11G 31 - ( (difluorometil) oxi) -2- (2 , 2-dimetilciclopentil) -1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo (66.116) . Una mezcla agitada de 66.11F (0.48 g, 1.26 mmol) , S-Phos molido (104.8 mg, 0.255 mmol) , acetato de paladio (29.1 mg, 0.130 mmol) y fosfato de potasio tribásico (0.6727 g, 3.17 mmol) en DMF seca (5.0 mL) se purgó con argón y se colocó bajo vacío (se repitió tres veces) . Antes de calentar, 66.11B (0.512 g, 1.89 mmol) se añadió por medio de una jeringa y luego la mezcla se calentó hasta 75 °C. Después de 16 horas, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con salmuera. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó en gel de sílice (0-20% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.11G en forma de un aceite incoloro (308.9 mg, 65%). XH RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 8.11 (1 H, d, J=1.7 Hz) , 7.90 (1 H, dd, J=7.9, 1.8 Hz) , 7.44 (1 H, m) , 7.28 (1 H, m) , 7.16 (2 H, m) , 7.07 (1 H, s) , 6.57 (1H, t, J = 75 Hz), 3.97 (3 H, s) , 3.10 (1 H, t, J=9.4 Hz) , 2.13 (2 H, m) , 1.90 (1 H, m) , 1.73 (1 H, m) , 1.61 (1 H, m) , 1.38 (1 H, ddd, J=12.6, 9.4, 7.6 Hz), 0.75 (3 H, s) , 0.58 (3 H, s) . 66.11H 66.111 y 66.11J (3 ' - ( (Difluorometil) oxi) -2- (2,2-dimetilciclopentil) -1, 11 -bifenil-4-il) metanol (66.11H). A una solución enfriada de 66.11G (308.9. mg, 0.82 mmol) en THF seco (8.0 mL) a 0 °C se añadió LAH, 1.0 M en THF (1.70 mL, 1,70 mmol) gota a gota. Después de completar la adición, la reacción se mantuvo a 0 °C y se controló con TLC y LCMS . Después de 45 minutos, se añadió NaOH 1 N para neutralizar la reacción. La solución resultante se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrar y concentrar, el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de Si02 60, eluido con 0%-50% de EtOAc en hexanos) . Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron para obtener 66.11H en forma de un aceite incoloro (261.6 mg, 92%). XH RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 7.41 (2 H, m) , 7.26 (1 H, m) , 7.21 (1 H, m) , 7.14 (2 H, m) , 7.05 (1 H, s), 6.55 (1H, t, J = 75 Hz) , 4.76 (2 H, m) , 3.07 (1 H, dd, J=10.3, 8.6 Hz) , 2.10 (2 H, m) , 1.86 (1 H, m) , 1.71 (1 H, m) , 1.55 (1 H, ddd, J=12.7, 8.1, 4.9 Hz) , 1.37 (1 H, ddd, J=12.5, 9.5, 7.6 Hz) , 0.75 (3 H, s) , 0.60 (3 H, s) . La separación quiral de 66.11H se realizó en Chiracel-OD (3% de IPA en hexano) para dar 66.111 (pico 1) y 66.11J (pico 2) . Ambos enantiómeros se usaron para sintetizar los compuestos de ejemplo y ambos enantiómeros dieron compuestos activos. El enantiómero correspondiente al pico 2 dio el compuesto de ejemplo más activo. 4- (Clorometil) -31 - ( (difluorometil) oxi) -2- ( (1S) -2,2- dimetilciclopentil) -1, 11 -bifenilo o 4- (clorometil) -3 ' - ( (difluorometil) oxi) -2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -1,1'- bifenilo (66.11K) . A una solución de 66.11J (112.7 mg, 0.325 mmol) en DCM seco (4.0 mL) y DMF seca (0.03 mL) se añadió cloruro de tionilo (0.06 mL, 0.823 mmol) a 0 °C. La solución resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se controló con TLC y LCMS . Después de 45 minutos, la reacción se concentró, luego se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-5% de EtOAc / hexano) para obtener 66.11K (99.5 mg, 84 %) . H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.42 (2 H, m) , 7.25 (1 H, d, J=2.0 Hz) , 7.19 (1 H, m) , 7.11 (2 H, dd, J=7.8, 2.0 Hz) , 7.03 (1 H, s) , 6.54 (1H, t, J= 74 Hz), 4.66 (2 H, m) , 3.04 (1 H, dd, J=10.4, 8.4 Hz) , 2.14 (2 H, m) , 1.88 (1 H, m) , 1.73 (1 H, m) , 1.54 (2 H, ddd, J=12.7, 8.2, 4.9 Hz) , 1.41 (1 H, m) , 0.73 (3 H, s) , 0.56 (3 H, s) . 66.11K 66.6X 66.11L (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (3 ' - ( (difluorometil) oxi) - 2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -1,1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) feniDpropanoato de metilo o (3S) -3-ciclopropil- 3- (3- ( ( (31 - ( (difluorometil) oxi) -2- ( (IR) -2,2-dimetilciclopentil) -1,1' -bifenil-4-il) metil ) oxi) fenil) ropanoato de metilo o (3R) -3-ciclopropil-3-(3-( ( (3'-( (difluorometil) oxi) -2- ( (lS)-2,2-dimetilciclopentil) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) feniDpropanoato de metilo o (3R) -3-ciclopropil-3-(3-(((3'-( (difluorometil) oxi) -2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo (66.11L) . A un vial que contenía 66.6X (0.0156 g, 0.0708 mmol) en D F seca (1.0 mL) se añadió carbonato de cesio (0.0299 g, 0.0918 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego se añadió 66.11K (0.0297 g, 0.0814 mmol) . Después de 22 horas, la reacción se diluyó con agua luego se extrajo cinco veces con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas luego se lavaron una vez con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El sólido se filtró y el solvente se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-50% de EtOAc / hexano) para obtener 66.11L (20.5 mg, 53 %) . 66.11L 66.11 Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (3 ' ( (difluorometil) oxi) -2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3S) -3 ciclopropil-3- (3- ( ( (3 ' - ( (difluorometil) oxi) -2- ( ( IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3 (3- ( ( (31 - ( (difluorometil) oxi) -2- ( (1S) -2,2- dimetilciclopentil) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) ropanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3-( ( (3'-( (difluorometil) oxi) -2- ( (lR)-2,2-dimetilciclopentil) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (66.11) . Una solución premezclada de NaOH 2 M (0.3 mL) , THF (0.5 mL) y MeOH (0.5 mL) se añadió a un vial que contenía 66.11L (0.0205 g, 0.0374 mmol) . Esta solución se agitó a temperatura ambiente y se controló con TLC y LC-MS . Después de 24 horas, la mezcla se diluyó con agua y se acidificó con solución acuosa 1 M de HC1, luego se extrajo cinco veces con EtOAc . La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-40% de EtOAc / hexano) para obtener 66.11 (12.8 mg, 64 %) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.45 (2 H, m) , 7.32 (1 H, dd, J=7.8, 2.0 Hz) , 7.28 (3 H, m) , 7.15 (2 H, m) , 7.04 (1 H, s) , 6.93 (3 H , m) , 6.54 (1H, t, J= 78 Hz) , 5.10 (2 H, s) , 3.05 (1 H, dd, J=10.4, 8.4 Hz) , 2.86 (2 H, m) , 2.44 (1 H, m) , 2.13 (2 H, m) , 1.87 (1 H, m) , 1.73 (1 H, m) , 1.52 (1 H, ddd, J=12.7, 8.2, 4.9 Hz), 1.40 (1 H, m) , 1.09 (1 H, m) , 0.69 (3 H, s) , 0.65 (4 H, m) , 0.49 (1 H, m) , 0.30 (1 H, dq, J=9.7, 4.8 Hz) , 0.16 (1 H, dq, J=9.9, 4.8 Hz) . ? ESI (neg.) m/e: 532.9 (M-H)+. 3- (5, 5-dimetilciclopent-l-enil) -4- (5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il) benzoato de metilo (66.12B). A un recipiente con 3- (5, 5-dimetilciclopent-l-enil) -4- ( rifluorometilsulfoniloxi) benzoato de metilo 66.61 (404 mg, 1068 pmol) se añadió Pd(PPh3)4 (123 mg, 107 µp???) , carbonato de potasio (443 mg, 3203 µtp??) , ácido 5-fluoro-2-metoxipiridin-4-ilborónico 66.12A (456 mg, 2669 µt???, asequible en comercios de Asymchem) . La mezcla luego se desgasificó y se añadió DMF (3 mL) . La reacción se agitó durante la noche a 87 °C y se elaboró con EtOAc y agua. La cromatografía en gel de sílice (0-50% de EtOAc/Hexanos) dio como resultado 3- (5 , 5-dimetilciclopent-l-enil) -4- (5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il) benzoato de metilo 66.12B 295 mg (78%). (3- (5, 5-Dimetilciclopent-l-enil) -4- (5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il) fenil) metanol (66.12C). A 3-(5,5-dimetilciclopent-l-enil) -4- ( 5-f luoro-2-metoxipiridin-4-il) benzoato de metilo 66.12B (295 mg, 830 pmol) se añadió THF. La mezcla se enfrió hasta 0 °C y LAH (1660 pL, 1660 pmol) se añadió gota a gota. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se neutralizó con agua y una pequeña cantidad de solución de sal de Rochelle. La purificación con cromatografía en gel de sílice dio como resultado (3- (5 , 5-dimetilciclopent-l-enil) -4- (5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il) fenil) metanol 66.12C (201 mg) en forma de un aceite (74%) . 66.12C 66.12D 4- (4- (Clorometil) -2- (5 , 5-dimetilciclopent-l-enil) fenil) -5-fluoro-2-metoxipiridina (66.12D) . A (3-(5,5-dimetilciclopent-l-enil) -4- ( 5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il) fenil)metanol 66.12C (34.5 mg, 105 pmol) se añadió DCM (1.1 mL) y DMF (8.2 µ??, 105 pmol) seguido de cloruro de tionilo (15 pL, .211 mol) en un baño de .hielo. La reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró y se purificó directamente en gel de sílice para obtener 4- (4- (clorometil) -2- (5, 5-dimetilciclopent-l-enil ) fenil) -5-fluoro-2-metoxipiridina 66.12D (36 mg) en forma de un aceite (99%) . 66.12D 66.6X , 66.12E 3- (3- (3- (5 , 5-dimetilciclopent-l-enil) -4- (5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il) benciloxi) fenil) -3-ciclopropilpropanoato de (3S) -metilo o 3- (3- (3- (5, 5-dimetilciclopent-l-enil) -4- (5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il) benciloxi) fenil) -3-ciclopropilpropanoato de (3R) -metilo (66.12E) . A un recipiente con 4- (4- (clorometil) -2- (5 , 5-dimetilciclopent-l-enil) fenil) -5-f luoro-2-metoxipiridina 66.12D (36 mg, 104 pmol) y carbonato de cesio (41 mg, 125 µ?t???) se añadió una solución de DMF de 66.6X (23 mg, 104 pmol) . La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua seguido de extracción con EtOAc . El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener 66.12E 53 mg de un aceite (96%) . 66.12E 66.12 Ácido (3S) -3- (3- (3- (5, 5-Dimetilciclopent-l-enil) -4-(5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il) benciloxi) fenil) -3-ciclopropilpropanoico o ácido (3R) -3- (3- (3- (5, 5-dimetilciclopent-l-enil) -4- (5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il) benciloxi) fenil) -3-ciclopropilpropanoico (66.12) . A un recipiente con 66.12E se añadió 1 mL de THF, 0.5 mL de MeOH y 0.5 mL de LiOH 1 N. La mezcla se agitó durante la noche. Se añadió HC1 1 N para ajustar el pH a aproximadamente 4. La reacción luego se extrajo con EtOAc . El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener 66.12 (46 mg) en forma de un sólido blanco (89%) . MS ESI (neg.) m/e: 514.2 (M-H) + .
Ejemplo 66.13 66.13A 66.13B 4- (trifluorometilsulfoniloxi) isoftalato de dimetilo (66.13B) . A" una solución agitada de 4-hidroxiisoftalato de dimetilo 66.13A (asequible en comercios de Chem Service) (37.7 g, 179 mmol) en DCM (256 mL, 179 mmol) a 23 °C se añadió TEA (30 mL, 215 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP . N-feniltrif limida (70 g, 197 mmol) luego se añadió y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 21 horas. El solvente se eliminó y el residuo se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.13B 4-(trifluorometilsulfoniloxi) isoftalato de dimetilo en forma de un aceite incoloro (59.00 g, 96% de rendimiento) . ¦ MS ESI (pos.) m/e: 360.0 (M+H20)+, 343.0 (M+H)+. 66.13B 66.13C 2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-2 , 4-dicarboxilato de dimetilo (66.13C) . A una solución agitada de 4- (trifluorometilsulfoniloxi) isoftalato de dimetilo 66.13B (39.00 g, 114 truno1) en DMF (228 mL, 114 mmol) a 23 °C se añadió ácido 2-fluoro-5-metoxifenilborónico (29 g, 171 mmol) (asequible en comercios de Aldrich) , carbonato de potasio (47 g, 342 mmol) , seguido de tetrakis ( trifenilfosf ina) paladio (9.2 g, 8.0 mmol) . La mezcla se calentó hasta 90 °C y se continuó agitando durante 18 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió agua a la reacción y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se secó sobre gS04 y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-20% de EtOAc / hexano) para obtener 21 -fluoro-5 '- (metiloxi ) -1 , 1 ' - bifenil-2 , 4-dicarboxilato de dimetilo 66.13C en forma de aceite claro (32.00 g, 88% de rendimiento) . ? ESI (po m/e: 319.1 (M+H)+. 66.13C 66.13D Acido 2 ' -Fluoro-5 ' - (metiloxi) -2- ( (metiloxi) carbonil) -1, 1 ' -bifenü-4-carboxílico (66.13D). A una solución agitada de 66.13C (36.50 g, 115 mmol) en THF (70.0 mL, 854 mmol) y MeOH (70.0 mL, 1730 mmol) a 0 °C se añadió hidróxido de potasio (63 mL, 126 mmol) lentamente para mantener la temperatura' a menos de 6 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se continuó agitando durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se añadió HC1 1 N a la fase acuosa y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío para dar ácido 2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -2- ( (metiloxi) carbonil) -1,1' -bifenil-4-carboxílico 66.13D en forma de un sólido blanco (35.00 g, 100% de rendimiento) . MS ESI (pos.) m/e: 322.1 (M+H20)+, 305.0 (M+H) +. 66.13D 66.13E 21 -fluoro-4- (hidroximetil) -51 - (metiloxi) -1, l1 -bifenil-2-carboxilato de metilo (66.13E) . A una solución agitada de ácido 21 -fluoro-51 - (metiloxi ) -2-( (metiloxi) carbonil) -1, 1 ' -bifenil-4-carboxílico 66.13D (35.60 g, 117 mmol) en THF (1170 mL, 117 mmol) a 0 °C se añadió borano-THF (234 mL, 234 mmol) . La reacción se calentó hasta 23 °C y se continuó agitando durante 6 horas. La mezcla luego se concentró al vacío. HC1 1 N se añadió a la reacción y la mezcla se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 , se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó en gel de sílice (0-40% de EtOAc en hexano) para dar 2 ' -f luoro-4- (hidroximetil ) -5 ' -(metiloxi ) -1 , 1 ' -bifenil-2-carboxilato de metilo 66.13E en forma de un aceite claro (30.00 g, 88% de rendimiento) . ESI (pos.) m/e: 308.0 (M+H20)+, 291.1 (M+H)+. 1— (21 -Fluoro-4- (hidroximetii) -5 ' - (metiloxi) -1, 11 -bifenil-2-il) -2 , 2-dimetil-l-propanona (66.13F) . A una solución agitada de 2 ' -fluoro-4- (hidroximetii) -51 - (metiloxi) -1 , 1 ' -bifenil-2-carboxilato de metilo 66.13E (2.00 g, 7 mmol) en THF (138 mL., 7 mmol) a -78 °C se , añadió t-butil-litio (1.7 M en pentano, 9 mL, 14 mmol) . Se continuó agitando durante 3 horas. Una solución saturada de cloruro de amonio se añadió para neutralizar la reacción y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 , se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó .por cromatografía flash en gel de sílice (0-20% de EtOAc / hexano) para obtener ' 1- ( 2 ' -Fluoro-4- (hidroximetii ) -5 ' -(metiloxi) -1,1' -bifenil-2-il) -2 , 2-dimetil-l-propanona 66.13F 1- (21 -Fluoro-4- (hidroximetil) -5 ' - (metiloxi) -1,1' bifenil-2-il) -2 , 2-dimetil-l-propariol (66.13G) y (lR)-l-( fluoro-4- (hidroximetil) -5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-2-il) -2 dimetil-l-propanol y (1S) -1- (2 ' -fluoro-4- (hidroximetil) -5 * -(metiloxi) -1,1' -bifenil-2-il) -2 , 2-dimetil-l-propanol (66.13H y 66.131) . A una solución agitada de 1- (2 ' -f luoro-4-(hidroxiraetil) -5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-2-il ) -2 , 2-dimetil-1-propanona 66.13F (2.00 g, 6.3 mmol) en THF (63 mL, 6.3 mmol) a 0 °C se añadió LAH (1.0 M en THF, 13 mL, 13 mmol) . Se continuó agitando durante 2 horas. Se añadió NaOH 1 N (ac) a la mezcla y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 , se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-30% de EtOAc / hexano) para obtener 1-(2 ' -fluoro-4- (hidroximetil) -5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-2-il ) -2 , 2-dimetil-l-propanol 66.13G (1.50 g, 75% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. MS ESI (pos.) m/e: 336.2 (M+H20)+. La separación quiral de 66.13G se realizó en Chiracel-OD (4% de IPA en hexano) para dar 66.13H y 66.131. Ambos enantiómeros se usaron para sintetizar los compuestos de ejemplo y ambos enantiómeros dieron compuestos de ejemplo activos. Sin embargo, el enantiómero correspondiente al pico 2 dio los compuestos de ejemplo más activos. La columna analítica (Chiracel-OD (4% de IPA en hexano, 45 min de corrida) pico 1-18.5 min, pico 2-24.5 min) . 1 66.13H o 66.131 66.13J o 66.13K (lS)-l-(4-((((l,l-Dimetiletil) (dimetil) silil) oxi) metil) -21 -fluoro-51 -(metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-2-il) -2 , 2-dimetil-l-propanol o (1R)-1- (4- ( ( ( (1, 1-dimetiletil) (dimetil) silil) oxi) metil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-2-il) -2, 2-dimetil-l-propanol (66.13J o 66.13K) . A una solución agitada de (lR)-l-(2'-f luoro-4- (hidroximetil) -5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-2-il ) -2 , 2-dimetil-l-propanol o (1S) -1- (21 -f luoro-4- (hidroximetil) -5 ' -(metiloxi) -1,1" -bifenil-2-il) -2, 2-dimetil-l-propanol (66.13H o 66.131) (0.300 g, 0.9 mmol) en DCM (10.00 mL, 155 mmol) a 23 °C se añadió cloruro de ter-butildimetilsililo (0.2 mL, 1 mmol) , seguido de TEA (0.2 mL, 1 mmol) y DMAP (0.01 g, 0.09 mmol) . Se continuó agitando durante 16 horas. La mezcla luego se concentró al vacío para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-10% de EtOAc / hexano) para obtener ( 1S) -1- (4- ( ( ( ( 1 , 1-dimetiletil) (dimetil) silil) oxi) metil) -2 ' -f luoro-5 ' -(metiloxi) -1 , 1 ' -bifenil-2-il ) -2 , 2-dimetil-l-propanol o (1R)-1- (4- ( ( ( (1, 1-dimetiletil) (dimetil) silil) oxi) metil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-2-il) -2, 2-dimetil-l-propanol 66.13J o 66.13K (0.375 g, 92% de rendimiento) . MS ESI (pos.) m/e: 450.2 (M+H20)+. 66.13J o 66.13K 66.13L o 66.13M (1, 1-Dimetiletil) ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetil-l-(metiloxi) propil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) dimetilsilano o (1, 1-dimetiletil) ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetil-1- (metiloxi) ropil) -2 ' luoro-51 - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) dimetilsilano (66.13L o 66.13M) . A una solución agitada de 66.13J o 66.13K (0.110 g, 0.25 mmol) en DMF (2.00 mL, 26 mmol) a 23 °C se añadió yodometano (0.069 g, 0.50 mmol) , seguido de hidruro de sodio (0.012 g, 0.50 mmol) . Se continuó agitando a 50 °C durante 21 horas. Se añadió agua a la mezcla y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 , se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-5% de EtOAc / hexano) para obtener 66.13L o 66.13M (0.051 g, 45% de rendimiento) .
O o 66.13L o 66.13M 66.13N o 66.130 4- (Clorometil) -2- ( (1S) -2 , 2-dimetil-l-(metiloxi) ropil) -2 ' -fluoro-5 '- (metiloxi) -1, 11 -bifenilo o 4-(clorometil) -2- ( (IR) -2 , 2-dimetil-l- (metiloxi) propil) -21 -fluoro-5 '- (metiloxi) -1, 11 -bifenilo (66.13N o 66.130). A una solución agitada de 66.13L o 66.13M (0.082 g, 0.18 mmol) en DCM (2.00 mL, 31 mmol) a 23 °C se añadió DMF (0.0014 mL, 0.018 mmol) seguido de cloruro de tionilo (0.027 mL, 0.37 mmol) . Se continuó agitando durante una hora. La mezcla de reacción luego se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-5% de EtOAc / hexano) para obtener 66.13N o 66.130 (0.063 g, 98% de rendimiento) . 66.13N o 66.130 66.6X 66.13P Síntesis de (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetil-1- (metiloxi) propil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo o (3S)-3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetil-l- (metiloxi) propil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo o (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2, 2-dimetil-l- (metiloxi) propil) -2 ' -fluoro-5 ' -(metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) propanoato de metilo o (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2, 2-dimetil-l-(metiloxi) propil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il ) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo (66.13P) . A una solución agitada de 66.6X (0.020 g, 0.091 mmol) en DMF (2.00 mL, 0.091 mmol) a 23 °C se añadió 66.13N o 66.130 (0.032 g, 0.091 mmol) seguido de carbonato de cesio (0.059 g, 0.18 mmol) . Se continuó agitando durante 16 horas. Se añadió agua a la reacción y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó en gel de sílice (0%-20% de EtOAc / hexano) para dar 66.13P (0.048 g, 100% de rendimiento) . MS ESI (pos.) m/e: 557.3 (M+Na)+. 400 Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2,2-dimetil-1- (metiloxi) propil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3S)-3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetil-l- (metiloxi) propil) - 2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3-(3-( ( (2-( (1S) -2, 2-dimetil-l- (metiloxi) ropil) -2· -fluoro-5' -(metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( ( IR) -2 , 2-dimetil-l- (metiloxi) ropil) -21 -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (66.13). A una solución agitada de 66.13P (0.049 g, 0.092 mmol) en THF (2.00 mL, 24 mmol) y EtOH (2.00 mL, 0.092 mmol) a 23 °C se añadió LiOH (0.092 mL, 0.092 mmol). Se continuó agitando a 23 °C durante 16 horas.
La mezcla de reacción luego se concentró al vacío. Se añadió HC1 1 N a la mezcla y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó en gel de sílice (0%-20 de EtOAc / hexano) para dar 66.13 (0.0343 g, 72% de rendimiento) . MS ESI (neg.) m/e: 519.2 (M-H)+.
Síntesis asimétrica de 66.13H o 66.131 66.13F 66.13H y 66.131 (IR) -1- (2 ' -Fluoro-4- (hidroximetil) -5 ' - (metiloxi) -1, 1' -bifenil-2-il) -2, 2-dimetil-l-propanol y (lS)-l-(2'-fluoro-4- (hidroximetil) -5 '- (metiloxi) -1, 1' -bifenil-2-il) -2,2-dimetil-l-propanol (66.13H y 66.131) . A una solución agitada de 66.13F (0.050 g, 0.2 mmol) en THF (2 mi, 0,2 mmol) a 0 °C se añadió (R) -3 , 3-bis (3 , 5-dimetilfenil) -1-o-tolil-hexahidropirrolo [1 , 2-c] [1 , 3 , 2] oxazaborol en tolueno (0.02 mi, 0.02 mmol, 1.0 NI, asequible en comercios de Aldrich) , seguido de la adición gota a gota de borano en THF (0.2 mi, 0.2 mmol) . La reacción luego se agitó a 23 °C durante 4 horas. La reacción luego se neutralizó con HC1 1 N (ac) . La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó en gel de sílice (0%-20% de EtOAc / hexano) para obtener 66.13H o 66.131 (0.045 g, 89% de rendimiento). La HPLC quiral determinó que el producto mayor era el enantiómero más potente deseado con un exceso enantiomérico de 85%.
Ejemplo 66.14 66.6J 66.14A 2- (5, 5-Dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' -fl oro-5 ' - hidroxi-1, 1 ' -bifenil-4-carboxílico (66.14A). A una solución agitada de 66.6J (300.0 mg, 846 µt???) en DCM (10 mL) a 0 °C se añadió tribromuro de boro (3809 L, 3809 pmol) . La reacción se agitó durante dos horas y luego se añadió buffer a pH 7 a la mezcla a 0 °C y la mezcla se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se concentraron al vacío y el residuo se purificó en gel de sílice (0%-20% de EtOAc / hexano) para dar 66.14A. 2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-5 ' - hidroxi-1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo (66.14B). A un recipiente que contenía 66.14A (75 mg, 230 pmol) en MeOH (2 mL) se añadió ácido sulfúrico (0.61 pL, 11 pmol) y la mezcla se agitó a reflujo durante la noche. La reacción se concentró y luego se purificó por cromatografía en gel de sílice (0 a 30% de EtOAc / hexanos) para dar 66.14B (77.0 mg, 98% de rendimiento) . 66.14B 66.14C 2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-51 - ( (tris (1-metiletil) silil) oxi) -1, 11 -bifenil-4-carboxilato metilo (66.14C) . A 66.14B (77.0 mg, 226 pmol) en DMF (10 se añadió imidazol (30.8 mg, 452 µp???) y luego cloruro de triisopropilsililo (58.1 pL, 271 µtt???). La mezcla resultante luego se agitó durante 4 horas. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con HC1 1 N, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice (0 a 10% de EtOAc / hexanos) para dar 66.14C (90.0 mg, 80.1% de rendimiento) . 66.14C 66.14D (2- (5, 5-Dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2¦ -fluoro-5 ' - ( (tris (1, 1-dimetiletil) silil) oxi) -1, 11 -bifenil-4-il) metanol (66.14D). A 66.14C (90.0 mg, 167 pmol) en THF (1 mL) a 0 °C se añadió LAH (solución 1.0 M en THF) (251 pL, 251 pmol) . La reacción se agitó durante una hora y luego se diluyó cuidadosamente con agua, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar 66.14D (64.0 mg, 75.0% de rendimiento). 66.14D 8.4 66.14E (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -21 -fluoro-51 -hidroxi-1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo o (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 » -fluoro-51 -hidroxi-1, 11 -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) propanoato de metilo (66.14E). A un recipiente que contenía 8.4 (30.1 mg, 137 pmol) , 66.14D (64.0 mg, 137 pmol) y trifenilfosfina (soportada con polímero) (68.3 mg, 205 pmol) en DC (1 mL) se añadió azodicarboxilato de dietilo (32.3 pL, 205 pmol) a 0 °C. La reacción luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La reacción se concentró y luego se purificó por cromatografía en gel de sílice (0 a 20% de EtOAc / hexanos) para dar 66.14E (66.3 mg, 94.4% dé rendimiento) . 66.14E 66.14 Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-5 ' -hidroxi-1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3-(3- ( ( (2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -21 -fluoro-5 ' -hidroxi-1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (66.14) . A una solución de 66.14E (5.1 mg, 9.9 pmol) en THF/MeOH (2/1) (1.5 mL) se añadió LiOH (0.500 mL, 500 pmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 23 °C, se neutralizó con HC1 1 N en exceso y se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0 a 40% de EtOAc / hexanos) para obtener a 66.14 (4.5 mg, 91% de rendimiento) . MS ESI (neg.) m/e: 499.1 (M-H) .
Ejemplo 66.15 66.15A 66.15B 2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -2-nitro-l, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo (66.15B). A una solución agitada de 4-cloro-3-nitrobenzoato de metilo (10.00 g, 46 mmol) (asequible en comercios de Aldrich) en DMF (15.00 mL, 194 mmol) a 23 °C se añadió ácido 2-fluoro-5-metoxifenilborónico (12 g, 70 mmol) (asequible en comercios de Aldrich) y carbonato de potasio (19 g, 139 mmol) . Tetrakis (trifenilfosfina) paladio (2.1 g, 1.9 mmol) luego se añadió a la mezcla y la mezcla se calentó a 90 °C durante 18 horas. La mezcla luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con salmuera y se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto se purificó en gel de sílice (0-40% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.15B en forma de un aceite incoloro (14.00 g, 99% de rendimiento). 66.15B 66.15C 2-amino-21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-carboxilato de metilo (66.15C). A una solución agitada de 66.15B (1.00 g, 3.3 mmol) en ácido acético (2.00 mL, 35 mmol) a 23 °C se añadió DME (15.00 mL, 144 mmol), EtOH (10.00 mL) , seguido de cloruro de estaño (II) (4.7 g, 25 mmol) . La mezcla se calentó a 60 °C durante 17 horas. Después de ello, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. La reacción se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida para dar el producto 66.15C (0.90 g, 100% de rendimiento) . 66.15C 66.15D -fluoro-2-yodo-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil carboxilato de metilo (66.15D). A una solución agitada de 66.15C (1.00 g, 3.6 ramol) en DME (10.00 mL, 96 mmol) a 23 °C se añadió ácido sulfúrico (0.19 mL, 3.6 mmol) en agua (8 mL) , seguido de la adición gota a gota de una solución de nitrito de sodio (0.38 g, 5.4 mmol) en agua (2 mL) a 0 °C durante 30 minutos. La reacción luego se agitó durante 20 minutos. A la mezcla se añadió una solución de yoduro de sodio (3.0 g, 20 mmol) en agua (7 mL) a 0 °C. La mezcla resultante luego se agitó durante 1 hora. La reacción se neutralizó con tiosulfato de sodio y se extrajo tres veces con éter dietílico. Después de secar sobre sülfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto se purificó en gel de sílice (0-40% de EtOAc en hexanos) para obtener un sólido incoloro 66.15D (0.820 g, 58% de rendimiento) . 66.15D 66.15E 2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -2- ( (IR, 4R) -1,7,7-trimetilbiciclo [2,2,1] hept-2-en-2-il) -1,1' -bifenil-4-carboxilato de metilo (66.15E). A una solución agitada de 66.15D (0.200 g, 0.52 mmol) en DMF (4.00 mL, 52 mmol) a 23 °C se añadió ácido ( 1S, R) -1 , 7 , 7-trimetilbiciclo [2 , 2 , 1] hept-2-en-2-ilborónico (0.19 g, 1.0 mmol, asequible en comercios de Combi-Blocks , Cat . N. ° BB-2567) , carbonato de potasio (0.21 g, 1.6 mmol) y luego tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0.060 g, 0.052 mmol) . La mezcla se calentó a 90 °C durante 19 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La reacción se diluyó con salmuera y se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.15E en forma de un aceite incoloro (0.165 g, 81% de rendimiento). 66.15E 66.15F (2 ' -Fluoro-5 ' - (metiloxi) -2- ( (IR, 4R) -1,7,7-trimetilbiciclo [2,2,1] hept-2-en-2-il) -1,1' -bifenil-4-iDmetanol (66.15F). A una solución agitada de 66.15E (0.050 g, 0.1 mmol) en THF (4 mL) a 0 °C se añadió LAH en THF (0.3 mL, 0.3 mmol, 1.0 ) . La mezcla resultante se agitó durante 2 horas. Se añadió NaOH 1 N (ac) a la mezcla para neutralizarla. La reacción luego se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto se purificó en gel de sílice (0-20% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.15F en forma de un aceite incoloro (0.035 g, 75% de rendimiento). 66.15F 66.15G Ester 4 · - (Clorometil) -6-fluoro-21 - ( (1R,4R) -1,7,7-trimetilbiciclo [2,2,1] hept-2-en-2-il) -1,1· -bifenil-3-ilmetílico (66.15G). A una solución agitada de 66.15F (0.035 g, 0.10 ramol) en DCM (2.00 mL) y DMF (0.01 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0.01 g, 0.10 mmol) . La reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se concentró al vacío. El producto resultante luego se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.15G en forma de un aceite incoloro (0.035 g, 95% de rendimiento) . 66.15G 66.6X 66.15 Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2 · -fluoro-5¦ - (metiloxi) -2- ( (IR, 4R) -1,7 , 7-trimetilbiciclo [2,2,1] hept-2-en-2-il) -1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -2-( (IR, 4R) -1,7 , 7-trimetilbiciclo [2,2,1] hept-2-en-2-il) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (66.15) . La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (descrito en la presente) para obtener 66.15 (0.0303 g, 61% de rendimiento en dos etapas) . MS ESI (neg.) m/e: 515.2 ( -H)+.
Ejemplo 66.16 66.16A 66.16B 1-Cicloocten-l-iltrifluorometilsulfona (66.15B) . A una solución agitada de ciclooctanona (5.00 g, 40 mmol) (asequible en comercios de Aldrich) en THF (35 mL) a -78 °C se añadió LDA (22 mL, 44 mmol, 2.0M) . La solución resultante se agitó a -78 °C durante 20 minutos. A continuación, una solución de N-fenil-bis ( trifluorometansulfonimida) (16 g, 44 mmol) en THF (15 mL) se añadió lentamente a -78 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta 23 °C durante 3 horas y luego se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua y se extrajo tres veces con hexanos . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-5% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.16B en forma de un aceite incoloro (10.00 g, 98% de rendimiento) . 66.16B 66.16C 2- (1-Cicloocten-l-il) -4,4,5, 5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolano (66.16C). Una mezcla de trifenilfosfina (1 g, 4 mmol) , fenolato de potasio (7 g, 54 mmol) , 4,4,5,5-tetrametil-2- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -1, 3 , 2-dioxaborolano (10 g, 39 mmol) y 66.16B (10.00 g, 39 mmol) en tolueno (194 mL) se desgasificó con nitrógeno. A continuación, se añadió diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (1 g, 2 mmol) y la mezcla luego se desgasificó con nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-5% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.16C en forma de un aceite incoloro (7.00 g, 77% de rendimiento). 66.16C 66.15D 66.16D 2- (1-cicloocten-l-il) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo (66.16D). A una solución agitada de 66.15D (0.750 g, 1.9 mmol)' en DMF (4.00 mL, 52 mmol) a 23 °C se añadió (Z) -2-ciclooctenil-4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolano 66.16C (0.92 g, 3.9 mmol), carbonato de potasio (0.81 g, 5.8 mmol) y luego tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0.22 g, 0.19 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C durante 19 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La reacción se diluyó con salmuera y se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.16D en forma de un aceite incoloro (0.35 g, 49% de rendimiento) . 66.16D 66.16E (2- (1-Cicloocten-l-il) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-il) metanol (66.16E) . A una solución agitada de 66.16D (0.350 g, 0.9 mmol) en THF (9 mL, 0.9 mmol) a 0 °C se añadió LAH en THF (2 mL, 2 mmol, 1.0 M) . La reacción se agitó durante 1 hora. Luego se añadió NaOH 1 N (ac) para neutralizar la reacción. La reacción se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-20% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.16E en forma de un aceite incoloro (0.387 g, 120% de rendimiento) . 66.16E 66.16F (2-Ciclooctil-2 ' -fluoro-5 · - (metiloxi) -1,1' -bifenil- 4-il)metanol (66.16F). A una solución agitada de 66.16E (0.387 g, 1 mmol) en EtOAc (11 mL) a 23 °C se añadió paladio sobre carbón (0.1 g, 1 mmol) . La reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción luego se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó en gel de sílice (0-20% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.16F en forma de un aceite incoloro (0.13 g, 33% de rendimiento) . 66.16F 66.16G 4- (Clorómetil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -2- ciclooctil-1, 1 ' -bifenilo (66.16G) . A una solución agitada de 66.16F (0.130 g, 0.4 mmol) en DCM (2.00 mL) y DMF (0.03 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo. (0.06 mL, 0.8 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de ello, la reacción se concentró al vacío y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.16G en forma de un aceite incoloro (0.130 g, 95% de rendimiento) . 66.16G 66.6X 66.16 Ácido (3S) -3- (3- ( ( (2-Ciclooctil-2¦ -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) -3- ciclopropilpropanoico o ácido (3R) -3- (3- ( ( (2-ciclooctil-21 - fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) -3- ciclopropilpropanoico (66.16) . La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (descrito en la presente) para obtener 66.16 (0.0227 g, 63% de rendimiento en dos etapas) . MS ESI (neg.) m/e: 529.3 (M-H)+.
Ejemplo 66.17 66.13G 66.6X 66.17A (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (21 -fluoro-2- (1-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo o (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-2- (l-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -5 ' -(metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) propanoato de metilo (66.17A). A una solución agitada de 66.6X (0.730 g, 3.3 mmol) en THF (20.00 mL) a 23 °C se añadió 66.13G (1.1 g, 3.3 mmol), trifenilfosfina (1.3 g, 5.0 mmol) y luego DEAD (0.79 mL, 5.0 mmol) durante dos horas. La reacción luego se agitó durante 21 horas y luego se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-20% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.17A en forma de un aceite incoloro (1.40 g, 81% de rendimiento) . 66.17A 66.17B (3S) -3- (3- ( ( (2- (l-cloro-2, 2-dimetilpropil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) -3-ciclopropilpropanoato de metilo o (3R) -3- (3- ( ( (2- (1-cloro-2, 2-dimetilpropil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -3-ciclopropilpropanoato de metilo (66.17B). A una solución agitada de 66.17A (1.400 g, 2.7 mmol) en DCM (20.00 mL) a 23 °C se añadió DMF (0.021 mL) seguido de cloruro de tionilo (0.39 mL, 5.4 mmol) . La reacción se agitó durante 45 minutos y luego se concentró al vacío. El producto resultante se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.17B en forma de un aceite incoloro (1.300 g, 90% de rendimiento) . 66.17B 66.17C (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (2 , 2-dimetilpropil) - 2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4- il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo o (3R) -3-ciclopropil- 3-(3-(((2- (2, 2-dimetilpropil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1·- bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo (66.17C) . A una solución agitada de 66.17B (1.30 g, 2.4 mmol) en tolueno (10.00 mL) a 23 °C se añadió AIBN (0.040 g, 0.24 mmol) seguido de hidruro de t'ri-n-butilestaño (1.9 mL, 7.2 mmol) .
La mezcla de reacción se calentó hasta 100 °C y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción luego se concentró al vacío y el residuo se purificó en gel de sílice (0-15% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.17C en forma de un aceite incoloro (1.10 g, 90% de rendimiento) . Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (2,2- dimetilpropil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4- il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (2 , 2-dimetilpropil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1'- bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (66.17) . El hidrólisis de 66.17C se realizó de manera análoga al Ejemplo 66.6 (descrito en la presente) para obtener 66.17 (0.900 g, 84%) . MS ESI (neg.) m/e: 489.2 (M-H)+.
Ejemplo 66.18 66.18A Síntesis de 66.18A. A una solución de 3,3-dimetilbutan-2-ona (5.00 g, 50 mmol, asequible en comercios de Aldrich) en THF (71 mL) a -78 °C se añadió gota a gota una solución de LDA (28 mL, 56 mmol) . La solución resultante se agitó a -78 °C durante 20 minutos. Una solución de N-fenil-bis (trifluorometansulfonimida) (20 g, 55 mmol) en THF (15 mL) luego se añadió lentamente a -78 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se concentró al vacío. La reacción luego se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto se purificó en gel de sílice (0-5% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.18A en forma de un aceite incoloro (10.00 g, 86% de rendimiento) 66.18A 66.18B Síntesis de 66.18B. Una mezcla de trifeniifosfina' (0.90 g, 3.4 mmol) , fenolato de potasio (6.4 g, 48 mmol) , 4,4,5 , 5-tetrametil-2- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan- 2-il) -1, 3, 2-dioxaborolano (8.7 g, 34 mmol) y 66.18A (8.00 g, 34 mmol) en tolueno (172 mL) se desgasificó por N2. Luego se añadió diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (1.2 g, 1.7 mmol) y la mezcla de reacción luego se desgasificó con N2. La reacción luego se agitó a 50 °C durante 3.5 horas. La reacción luego se filtró y se concentró al vacío. El producto se purificó en gel de sílice (0-5% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.18B en forma de un aceite incoloro (5.0 g, 69% de rendimiento) . 66.18B 66.6F 66.18C 3- (1- (1, 1-dimetiletil) etenil) -4- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) benzoato de metilo (66.18C). Una solución agitada de 3-bromo-4- ( tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) benzoato de metilo 66.6F (2.50 g, 7.9 mmol) , acetato de paladio (0.18 g, 0.79 mmol), S-Phos (0.65 g, 1.6 mmol), fosfato tripotásico (1.6 mL, 20 mmol) en D F (15.00 mL, 194 mmol) y agua (0.600 mL, 33 mmol) se purgó 3 veces con nitrógeno y se colocó bajo vacío y el proceso se repitió tres veces. Antes de calentar, el 66.18B (2.0 g, 9.5 mmol) se añadió y la mezcla se calentó hasta 70 °C y se agitó durante 19 horas. La mezcla resultante luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-20% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.18C en forma de un aceite incoloro (2.50 g, 99% de rendimiento) . 66.18C 66.18D 3- (1- (1, l-dimetiletil) etenil) -4-hidroxibenzoato de metilo (66.18D). A una solución agitada de 66.18C (2.500 g, 7.85 mmol) en MeOH (10.00 mL, 7.85 mmol) a 23 °C se añadió PPTS (0.197 g, 0.785 mmol). La reacción se calentó hasta 60 °C y se agitó durante 19 horas. La reacción luego se concentró al vacío para dar un aceite claro. El producto luego se purificó en gel de sílice (0-20% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.18D en forma de un aceite incoloro (1.50 g, 81.5% de rendimiento). 66.18D 66.18E 3- (1- (1, 1-dimetiletil) etenil) -4-(( (trifluorometil) sulfonil) oxi) benzoato de metilo (66.18E). A una solución agitada de 66.18D (0.500 g, 2 mmol) en DCM (11 mL) a 23 °C se añadió TEA (0.4 mL, 3 mmol), DMAP (catalítico) y luego N-feniltriflimida (0.8 g, 2 mmol). La reacción luego se agitó durante 19 horas y luego se concentró al vacío. El producto se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.18E en forma de un aceite incoloro (0.1 g, 13% de rendimiento) . 66.18E 66.18F 2- (1- (1, 1-dimetiletil) etenil) -2 ' -fluoro-5' -(metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo (66.18F). A una solución agitada de 66.18E (0.550 g, 1.5 mmol) en DMF (3.0 mL, 1.5 mmol) a 23 °C se añadió ácido 2-fluoro-5-metoxifenilborónico (0.38 g, 2.3 mmol) (asequible en comercios de Aldrich) , carbonato de potasio (0.62 g, 4.5 mmol) y luego tetrakis (trifenilfosfina) aladio (0.12 g, 0.11 ramol) . La mezcla se calentó hasta 90 °C y se agitó durante 17 horas . La mezcla resultante luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.18F en forma de un aceite incoloro (0.100 g, 19% de rendimiento) . 66.18F 66.18G (2- (1- (1, 1-Dimetiletil) etenil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il)metanol (66.18G) . A una solución agitada de 66.18F (0.400 g, 1 mmol) en THF (6 mL) a 0 °C se añadió LAH en THF (2 mL, 2 mmol, 1.0 M) . La mezcla resultante se agitó durante 2 horas. Luego se añadió NaOH 1 N (ac) a la mezcla y la mezcla resultante se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-20% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.18G en forma de un aceite incoloro (0.273 g, 74% de rendimiento) . 66.18G 66.18H (1, 1-Dimetiletil) ( ( (2- (1- (1, 1-dimetiletil) etenil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) dimetilsilano (66.18H) . A una solución agitada de 66.18G (0.273 g, 0.9 mmol) en DCM (2.00 mL) a 23 °C se añadió cloruro de ter-butildimetilsililo (0.2 mL, 1 mmol) , seguido de TEA (0.1 mL, 1 mmol) y DMAP (0.01 g, 0.09 mmol) . La mezcla resultante luego se agitó durante 16 horas y luego se concentró al vacío para dar el producto. El producto se purificó en gel de sílice (0-5% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.16H en forma de un aceite incoloro (0.374 g, 100% de rendimiento) . (1, 1-Dimetiletil) ( ( (2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -2- (1,2, 2-trimetilpropil) -1,1' -bifenil-4- il) metil) oxi) dimetilsilano (66.181). A una solución agitada de 66.18H (0.400 g, 0.93 mmol) en EtOAc (2.00 mL) a 23 °C se añadió paladio sobre carbón (0.0099 g, 0.093 mmol). La mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 21 horas y luego se filtró y se concentró al vacío. El producto se purificó en gel de sílice (0-5% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.181 en forma de un aceite incoloro (0.400 g, 100% de rendimiento) . 66.18J 66.18K y 66.18L (2 ' -Fluoro-5 ' - (metiloxi) -2- ( (IR) -1, 2, 2-trimetilpropil) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metanol y (2 ' -fluoro-5 ' -(metiloxi) -2- ( (1S) -1, 2 , 2-trimetilpropil) -1,1' -bifenil-4-iDmetanol (66.18K y 66.18L). A una solución agitada de 66.18J (0.400 g, 0.929 mmol) en MeOH (10.00 mL, 0.929 mmol) a 23 °C se añadió PPTS (0.0233 g, 0.0929 mmol). La mezcla se agitó durante 19 horas y luego se concentró al vacío para dar un aceite claro. El producto luego se purificó en gel de sílice (0-20% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.16J en forma de un aceite incoloro (0.250 g, 85% de rendimiento) . La separación quiral de 66.18J se realizó en Chiracel-OD (3% de IPA en hexano) para dar 66.18K (pico uno) y 66.18L (pico dos) . Ambos enantiomeros se usaron para sintetizar los compuestos de ejemplo y ambos enantiomeros dieron compuestos de ejemplo activos. Sin embargo, el enantiómero correspondiente al pico 2 dio los compuestos de ejemplo más activos. 1 4- (Clorometii) -2 ' -fluoro-5¦ - (metiloxi) -2- ( (1R) -1, 2 , 2-trimetilpropil) -1, 1 ' -bifenilo o 4- (clorometil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -2- ( (1S) -1,2, 2-trimetilpropil) -1,1'-bifenilo (66.18M o 66.18N. A una solución agitada de 66.18K o 66.18L (0.050 g, 0.16 mmol) en DCM (2.00 mL) a 23 °C se añadió DMF (0.0012 mL) seguido de cloruro de tionilo (0.023 mL, 0.32 mmol) . La mezcla se agitó durante una hora y luego se concentró al vacío. El producto resultante se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.18M o 66.18N en forma de un aceite incoloro (0.050 g, 94% de rendimiento) . 66.18M o 66.18N 66.6X 66.180 o 66.18P Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -2- ( (IR) -1,2 , 2-trimetilpropil) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3S) -3-ciclopropil-3-(3- ( ( (2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -2- ( (1S) -1, 2, 2-trimetilpropil) - 1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) ropanoico o ácido (3R)-3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -2- ( (IR) -1, 2 , 2-trimetilpropil) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- (( (2 ' -fluoro-5 '- (metiloxi) -2-( (1S) -1, 2 , 2-trimetilpropil) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (66.18). La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (usando el compuesto de clorometilo derivado del pico uno de la separación quiral de 66.18J en la columna OD, descrito en la presente) para obtener 66.18 (0.0334 g, 73% de rendimiento en dos etapas) . MS ESI (neg.) m/e: 503.2 (M-H)+. Ácido (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -2- ( (IR) -1,2, 2-trimetilpropil) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3S) -3-ciclopropil-3-(3-( ( (2'-fluoro-5' -(metiloxi) -2- ( (1S) -1, 2 , 2-trimetilpropil) - 1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R)-3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -2- ( (IR) -1,2,2-trimetilpropil) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- (( (2 ' -fluoro-5 '- (metiloxi) -2-( (1S) -1, 2, 2-trimetilpropil) -1, 11 -bifenil-4- iDmetil) oxi) fenil) propanoico (66.19). La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (usando el compuesto de clorometilo derivado del pico dos de la separación quiral de 66.18J en la columna OD, descrito en la presente) para obtener 66.19A o 66.19B (0.0305 g, 66% de rendimiento en dos etapas). MS ESI (neg.) m/e: 503.2 (M-H)+.
Ejemplo 66.20 3- (2-metil-l-propenil) -4- (tetrahidro-2H-piran-2- iloxi) benzoato de metilo (66.20A). Una mezcla de 3-bromo-4- ( tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) benzoato metilo de 66.6F (0.500 g, 1.6 mmol) , acetato de paladio (0.036 g, 0.16 mmol) , S-Phos (0.13 g, 0.32 mmol) y fosfato tripotásico (0.32 mL, 4.0 mmol) en DMF (10.00 mL, 129 mmol) y agua (0.40 mL, 22 mmol) se agitó. La mezcla se purgó con nitrógeno y se colocó bajo vacío y el proceso se repitió tres veces. Antes de calentar, se añadió ácido 2-metilprop-l-enilborónico (0.24 g, 2.4 mmol , asequible en comercios de Syntonix, Cat. N.° D3007G1) y la mezcla se calentó hasta 70 °C y se agitó durante 23 horas. La mezcla luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con salmuera y se extrajo tres veces con EtOAc. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.20A en forma de un aceite incoloro (0.460 g, 100% de rendimiento). 66.20A 66.20B 4-hidroxi-3- (2-metil-l-propenil) benzoato de metilo (66.20B). A una mezcla agitada de 66.20A (0.460 g, 2 mmol) en MeOH (8 mL) se añadió PPTS (0.04 g, 0.2 mmol). La mezcla de reacción luego se agitó durante 24 horas y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó en gel de sílice (0-20% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.20B en forma de un aceite incoloro (0.320 g, 98% de rendimiento). 66.20B 66.20C 4-hidroxi-3- (2-metilpropil) benzoato de metilo (66.20C). A una solución agitada de 4-hidroxi-3- (2-metilprop-1-enil) benzoato de metilo 66.20B (0.320 g, 1.6 mmol) en EtOAc (2.00 mL, 20 mmol) a 23 °C se añadió paladio sobre carbón (0.017 g, 0.16 mmol). La reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (0.0031 g, 1.6 mmol) durante 16 horas. La mezcla de reacción luego se filtró y se concentró al vacío para dar un aceite claro. El residuo se purificó en gel de sílice (0-20% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.20C en forma de un aceite incoloro (0.256 g, 79% de rendimiento) 66.20C 66.20D 3- (2-metilpropil) -4- (( (trifluorometil) sulfonil) oxi) benzoato de metilo (66.20D). A una solución agitada de 66.20C (0.256 g, 1 mmol) en DCM (12 mL, 1 mmol) a 0 °C se añadió TEA (0.2 mL, 1 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP. N-feniltriflimida (0.5 g, 1 mmol) luego se añadió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.20D en forma de un aceite incoloro (0.400 g, 96% de rendimiento). 66.20D 66.20E 2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -2- (2-metilpropil) -1,1·- bifenil-4-carboxilato de metilo (66.20E). A una solución agitada de 66.20D (0.400 g, 1.2 mmol) en DMF (4.00 mL, 52 mmol) a 23 °C se añadió ácido 2-fluoro-5-metoxifenilborónico (0.40 g, 2.4 mmol) (asequible en comercios de Aldrich) , carbonato de potasio (0.49 g, 3.5 mmol) y luego tetrakis (trifenilfosfina) aladio (0.14 g, 0.12 mmol) . La mezcla se calentó hasta 90 °C y se agitó durante 22 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con salmuera y se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc .en hexanos) para obtener 66.20E en forma de un aceite incoloro (0.293 g, 79% de rendimiento) . 66.20E 66.20F (2 ' -Fluoro-5 ' - (metiloxi) -2- (2-metilpropil) -1,1'-bifenil-4-il) metanol (66.20E) . A una solución agitada de 66.20E (0.293 g, 0.9 mmol) en THF (5 mL, 0.9 mmol) a 0 °C se añadió LAH en THF (2 mL, 2 mmol, 1.0 M) . La reacción se agitó durante una hora y luego se añadió NaOH 1 N (ac) para neutralizar la mezcla. La reacción se extrajo tres veces con EtOAc. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-20% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.20F en forma de un aceite incoloro (0.260 g, 97% de rendimiento) . 66.20F 66.20G 4- (Clorometil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -2- (2-metilpropil) -1, 1' -bifenilo 66.20G. A una solución agitada de 66.20F (0.260 g, 0.90 mmol) en DCM (2.00 mL, 31 mmol) a 23 °C se añadió DMF (0.0070 mL, 0.090 mmol) seguido de cloruro de tionilo (0.13 mL, 1.8 mmol) . La reacción se agitó durante una hora y luego la reacción se concentró al vacío. El residuo luego se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.20G en forma de un aceite incoloro (0.252 g, 91% de rendimiento) . 66.20G 66.6X 66.20H Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -2- (2-metilpropil) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3-(3- ( ( (21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -2- (2-metilpropil) -1,1' -bifenil- 4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (66.20) . La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 para obtener 66.20H (0.0312 g, 72% de rendimiento en dos etapas) . MS ESI (neg.) m/e: 951.4 (2M-H) , 475.1 (M-H) +.
Ejemplo 66.21 66.21A Trifluorometansulfonato de 6 , 6-Dimetil-l-ciclohexen-l-ilo (66.21A). A una solución de 2,2-dimetilciclohexanona (2.00 g, 16 mmol, asequible en comercios de Aldrich) en THF (35 mL) a -78 °C se añadió gota a gota LDA (9 mL, 18 mmol, 2.0 M) . La solución resultante se agitó a -78 °C durante 20 minutos. Una solución de -fenil-bis (trifluorometansulfonimida) (6 g, 17 mmol) en THF (15 mL) luego se añadió lentamente a -78 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta 23 °C durante 3 horas y la reacción luego se concentró al vacío. La reacción se diluyó con salmuera y se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) 66.21A en forma de un aceite claro (4.1 g, 100%) . 66.21A 66.21B 2- (6 , 6-Dimetil-l-ciclohexen-l-il) -4,4,5,5- tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolano (66.21B). Una mezcla de trifenilfosfina (0.4 g, 2 mmol) , fenolato de potasio (3 g, 22 mmol) , 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-2- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l, 3 , 2- dioxaborolan-2-il) -1, 3 , 2-dioxaborolano (4 g, 16 mmol) y 66.21A (4.1 g, 16 mmol) en tolueno (79 mL, 16 mmol) se desgasificó usando N2. Luego se añadió diclorobis (trifenilfosfina) -paladio (II) (0.6 g, 0.8 mmol) . La mezcla de reacción luego se desgasificó con N2. La reacción se agitó a 50 °C durante 3.5 horas y luego se diluyó con salmuera y se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.21B en forma de un aceite incoloro (3.00 g, 80% de rendimiento) . 66.21B 66.15D 66.21C 2- (6, 6-dimetil-l-ciclohexen-l-il) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1 , 11 -bifenil-4-carboxilato de metilo (66.21C). A una solución agitada de 66.15D (0.750 g, 1.9 mmol) en DMF {4.00 mL, 52 mmol) a 23 °C se añadió 66.21B (0.92 g, 3.9 mmol), carbonato de potasio (0.81 g, 5.8 mmol) y luego tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0.22 g, 0.19 mmol). La mezcla se calentó hasta 90 °C y se agitó durante 24 horas. La reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con salmuera y se extrajo tres veces con EtOAc .
Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el, solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.21C en forma de un aceite incoloro (0.34 g, 48% de rendimiento). 66.21C 66.21D (2- (6, 6-Dimetil-l-ciclohexen-l-il) -2¦ -fluoro-5 ' -(metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metanol (66.21D). A una solución agitada de 66.21C (0.300 g, 0.814 mmol) en THF (0.0587 g, 0.814 mmol) a 0 °C se añadió LAH en THF (1.63 mL, 1.63 mmol, 1.0 M) . La reacción se agitó durante 4.5 horas y luego se añadió NaOH 1 N (ac) para neutralizar la mezcla. La reacción se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-20% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.21D en forma de un aceite incoloro (0.250 g, 90.2% de rendimiento) . 66.21D 66.21E ( ( (2- (6, 6-Dimetil-l-ciclohexen-l-il) -21 -fluoro-5 ' -(metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) (1, 1-dimetiletil) dimetilsilano (66.21E) . A una solución agitada de 66.21D (0.160 g, 0.5 mmol) en DCM (10.00 mL, 155 mmol) a 23 °G se añadió cloruro de ter-butildimetilsililo (0.09 mL, 0.6 mmol) , seguido de TEA (0.08 mL, 0.6 mmol) y DMAP (0.006 g, 0.05 mmol) . La reacción se agitó durante una hora y luego se concentró al vacío. El producto crudo luego se purificó en gel de sílice (0-5% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.21E en forma de un aceite incoloro (0.198 g, 93% de rendimiento).
Síntesis de 66.21F. A una solución agitada de 66.21E (0.090 g, 0.20 mmol) en EtOAc (2.00 mL, 20 mmol) a 23 °C se añadió paladio sobre carbón (0.0021 g, 0.020 mmol). La mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 4 dais. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener 66.21F en forma de un aceite incoloro (0.090 g, 100% de rendimiento) 66.21F 66.21G 66.21G 66.21H y 66.211 (2- ( (IR) -2,2-dimetilciclohexil) -2 ' -fluoro-5'-(metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metanol y (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclohexil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-iDmetanol (66.21H y 66.211). A una mezcla agitada de 66.21F (0.090 g, 0.20 mmol) en eOH (0.99 mL, 0.20 mmol) se añadió PPTS (0.0050 g, 0.020 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 4.5 horas y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó en gel de sílice (0-15% de EtOAc en hexanos) para obtener un aceite incoloro (0.067 g, 99% de rendimiento). La separación quiral de 66.21G se realizó en Chiracel-OD (3% de IPA en hexano) para dar 66.21H (pico uno) y 66.211 (pico dos) . Ambos enantiómeros se usaron para' sintetizar los compuestos de ejemplo y ambos enantiómeros dieron compuestos de ejemplo activos. Sin embargo, el enantiómero correspondiente al pico 2 dio los compuestos de ejemplo más activos. 1 66.21H o 66.211 66.21J o 66.21K 4- (Clorometil) -2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclohexil) -2¦ - fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenilo o 4- (clorometil) -2- ( (1S) - 2, 2-dimetilciclohexil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenilo (66.21 J o 66.21K) . A una solución agitada de 66.21H o 66.211 (0.035 g, 0.10 mmol) en DCM (2.00 mL, 31 mmol) a 23 °C se añadió DMF (0.00079 mL, 0.010 mmol) seguido de cloruro de tionilo (0.015 mL, 0.20 mmol) . La reacción se agitó durante una hora. Después de ello, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto crudo luego se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.21J o 66.12K en forma de un aceite incoloro (0.025 g, 68% de rendimiento) . 66.21J o 66.21K 66.6X 66.21 Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclohexil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3S) -3-ciclopropil-3-(3- ( ( (2- ( (1S) -2, 2-dimetilciclohexil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) - 1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R)-3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclohexil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2,2-dimetilciclohexil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (66.21). La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (usando pico uno de la separación quiral de 66.21G en la columna OD, descrito en la presente) para obtener 66.21 (0.0305 g, 10% de rendimiento en dos etapas) . MS ESI (neg.) m/e: 529.3 (M-H)+.
Ejemplo 66.22 66.21J o 66.21K 66.6X 66.22 Ácido (3S)-3-Ciclopropil-3-(3-( ( (2-( (IR) -2,2- dimetilciclohexil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4- il) metil) oxi) feniDpropanoico o ácido (3S) -3-ciclopropil-3- (3-( ( (2-( (1S) -2, 2-dimetilciclohexil) -2' -fluoro-5' -(metiloxi)- 1, 1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) ropanoico o ácido (3R)-3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclohexil ) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2,2-dimetilciclohexil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico 66.22. La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (usando pico dos de la separación quiral de 66.21G en la columna OD, descrito en la presente) para obtener 66.22 (0.0151 g, 39% de rendimiento en dos etapas). MS ESI (neg.) m/e: 529.3 (M-H)+.
Ejemplo 66.23 66.6K 66.23A 2- (2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' -hidroxi-1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo (66.23A). A una solución agitada de 66.6K (0.400 g, 1.12 mmol) en DCM (10.00 mL) a 0 °C se añadió tribromuro de boro (1.0 M en DCM) (4.49 mL, 4.49 mmol) . La reacción se agitó durante una hora a 0 °C. Luego se añadió agua y la mezcla se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto deseado se aisló. El producto inicial se disolvió en una mezcla 1/1 de THF/etanol y a ello se añadió NaOH 1 N (ac) , la solución resultante se agitó durante 16 horas, tras lo cual se concentró al vacío. La reacción se acidificó con HC1 1 N y la solución resultante se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida. El producto resultante se disolvió en MeOH y se añadió una gota de ácido sulfúrico. La mezcla se calentó a 70 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción luego se concentró al vacío.
El producto luego se purificó en gel de sílice (0-20% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.23A en forma de un aceite incoloro (0.250 g, 65% de rendimiento) . 66.23A 66.23B 2- (2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 '-((2,2,2-trifluoroetil) oxi) -1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo (66.23B) . A un recipiente que contenía 66.23A (0.100 g, 0.29 mmol) y carbonato de cesio (0.29 g, 0.88 mmol) en DMF (2 mL) se añadió 1 , 1 , 1-trifluoro-2-yodoetano (0.12 g, 0.58 mmol) (asequible en comercios de Aldrich) y se continuó agitando durante 5 horas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.23B en forma de un aceite incoloro (0.113 g, 91% de rendimiento) . 66.23B 66.23C (2- ( (IR) -2 , 2-Dimetilciclopentil) -2¦ -fluoro-5 ' -( (2 , 2 , 2-trifluoroetil) oxi) -1, 1¦ -bifenil-4-il) metanol y (2-( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -21 -fluoro-5 '-((2,2,2-trifluoroetil) oxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metano! (66.23D y 66.23E) . A una solución agitada de 66.23B (0.113 g, 0.3 mmol) en THF (5 mL) a 0 °C se añadió LAH en THF (0.5 mL, 0.5 mmol, 1.0 M) . La mezcla se agitó durante una hora y luego se añadió NaOH 1 N (ac) para neutralizar la reacción. La mezcla de reacción se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-20% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.23C en forma de un aceite incoloro (0.075 g, 71% de rendimiento) . La separación quiral de 66.23C se realizó en Chiracel-OD (3% de IPA en hexano) para dar 66.23D (pico uno) y 66.23E (pico dos) . Ambos enantiómeros se usaron para sintetizar los compuestos de ejemplo y ambos enantiómeros dieron compuestos de ejemplo activos. Sin embargo, el enantiómero correspondiente al pico 2 dio los compuestos de ejemplo más activos. 1 66.23D o 66.23E 66.23F o 66.23G 4- (Clorometil) -2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -21 -fluoro-51 - ( (2, 2 ,2-trifluoroetil) oxi) -1, 11 -bifenilo o 4- (clorómetil) -2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2¦ -fluoro-5 ' - ( (2,2,2-trifluoroetil)oxi)-l,l'-bifenilo (66.23F o 66.23G) . A una solución agitada de 66.23D o 66.23E (0.022 g, 0.055 mmol) en DCM (2.00 mL) a 23 °C se añadió DMF (0.00043 mL) seguido de cloruro de tionilo (0.0081 mL, 0.11 mmol) . La reacción se agitó durante dos horas y luego la mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto luego se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.23F o 66.23G en forma de un aceite incoloro (0.019 g, 83% de rendimiento) . 66.23F o 66.23G 66.6X 66.23 Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2, 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 '-((2,2, 2-trifluoroetil) oxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3S)-3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 '-((2,2, 2-trifluoroetil) oxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) ropanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3-(3- ( ( (2- ( (IR) -2, 2-dimetilciclopentil) -2 · -fluoro-5 '-((2,2,2-trifluoroetil) oxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3-( ( (2-( (1S) -2, 2-dimetilciclopentil) -2' -fluoro-5' -( (2,2,2-trifluoroetil) oxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) propanoico (66.23H o 66.231). La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (usando el compuesto derivado del pico dos de la separación quiral de 66.23C en la columna OD, descrito en la presente) para obtener 66.23 (0,011 g, 41% de rendimiento en dos etapas). MS ESI (neg.) m/e: 583.3 (M-H)+.
Ejemplo 66.24 66.13N o 66.130 66.6X 66.24 Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2- dimetil-1- (metiloxi) propil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1'- bifenil-4-il) metil) oxi) feniDpropanoico o ácido (3S) -3- ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetil-l- (metiloxi) propil) - 21 -fluoro-5¦ - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4- il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetil-l- (metiloxi) propil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetil-l- (metiloxi) propil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4- il) metil) oxi) fenil) propanoico (66.24). La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (usando el compuesto de clorometilo derivado del pico uno de la separación quiral de 66.13G en la columna OD, descrito en la presente) para obtener 66.24 (0.0332 g, 70% de rendimiento). MS ESI (neg.) m/e: 519.2 (M-H)+.
Ejemplo 66.25 66.61 66.25A 2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -5 ' - (etiloxi) -2 ' - fluoro-1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo (66.25A). A una solución agitada de 3- (5 , 5-dimetilciclopent-l-enil) -4-( trifluorometilsulfoniloxi) enzoato de metilo 66.61 (0.400 g, 1.1 mmol) en DMF (4.00 mL) a 23 °C se añadió ácido 5-etoxi-2-fluorofenilborónico (0.29 g, 1.6 mmol, asequible en comercios de Aldrich) , carbonato de potasio (0.44 g, 3.2 mmol) y luego tetrakis ( trifenilfosfina) paladio (0.12 g, 0.11 mmol). La mezcla se calentó hasta 90 °C y se agitó durante 21 horas. La mezcla luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con salmuera y se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.25A en forma de un aceite incoloro (0.350 g, 90% de rendimiento). 66.25A 66.25B 2- (2, 2-dimetilciclopentil) -5¦ - (etiloxi) -2 ' -fluoro-1, 11 -bifenil-4-carboxilato de metilo (66.25B). A una solución agitada de 66.25A (0.400 g, 1.09 mmol) en MeOH (10.00 mL, 1.09 mmol) a 23 °C se añadió paladio sobre carbón (0.116 g, 1.09 mmol) . La reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno y se agitó durante 23 horas. La mezcla luego se filtró y se concentró al vacío. El producto inicial luego se purificó en gel de sílice (0-20% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.25B en forma de un aceite incoloro (0.400 g, 99.5% de rendimiento) . 66.25C 66.25D y 66.25E (2- ( (IR) -2 , 2-Dimetilciclopeiitil) -5 ' - (etiloxi) -2¦ -fluoro-1, 1 · -bifenil-4-il)metanol y (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -5 ' - (etiloxi) -21 -fluoro-1, 1 ' -bifenil-4-iDmetanol (66.25D y 66.25E). A una solución agitada de 66.25B (0.400 g, 1.1 mmol) en THF (15.00 mL, 183 mmol) a 0 °C se añadió LAH en THF (2.2 mL, 2.2 mmol, 1.0 ) . La mezcla se agitó durante una hora y luego se añadió NaOH 1 N (ac) para neutralizar la reacción. La mezcla de reacción se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-20% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.25C en forma de un aceite incoloro (0.320 g, 87% de rendimiento) . La separación quiral de 66.25C se realizó en Chiracel-OD (3% de IPA en hexano) para dar 66.25D (pico uno) y 66.25E (pico dos) . Ambos enantiomeros se usaron para sintetizar los compuestos de ejemplo y ambos enantiomeros dieron compuestos de ejemplo activos. Sin embargo, el enantiómero correspondiente al pico 2 dio los compuestos de ejemplo más activos . 1 66.25D o 66.25E 66.25F o 66.25G 4- (Clorometil) -2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -5¦ -(etiloxi) -21 -fluoro-1, 1 ' -bifenilo o 4- (clorometil) -2- ( (1S) -2, 2-dimetilciclopentil) -51 - (etiloxi) -2 ' -fluoro-1, 1 ' -bifenilo (66.25F o 66.25G. A una solución agitada de 66.25C o 66.25D (0.147 g, 0.43 mmol) en DCM (2.00 mL) a 23 °C se añadió DMF (0.0033 mL) seguido de cloruro de tionilo (0.063 mL, 0.86 mmol) . La reacción luego se agitó durante 4 horas y luego se concentró al vacío. El producto inicial luego se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.25F o 66.25G en forma de un aceite incoloro (0.120 g, 77% de rendimiento) . 66.25F o 66.25G 66.6X 66.25 Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3-( ( (2-( (IR) -2 ,2 dimetilciclopentil) -51 - (etiloxi) -21 -fluoro-1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3S) -3-ciclopropil-3 (3- ( ( (2- ( (1S) -2, 2-dimetilciclopentil) -5 ' - (etiloxi) -2 · -fluoro-1, 1' -bifenil-4-il) metil) oxi) feniDpropanoico o ácido (3R)-3 ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopeiitil) -5 ' -(etiloxi) -2 ' -fluoro-1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3-(3- ( ( (2- ( (1S) -2,2-dimetilciclopentil) -5¦ - (etiloxi) -2 ' -fluoro- 1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (66.25) . La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (usando el compuesto de clorometilo derivado del pico uno de la separación quiral de 66.25C en la columna OD) para obtener 66.25 (0.0337 g, 70% de rendimiento en dos etapas) . MS ESI (neg.) m/e: 529.3 (M-H)+.
Ejemplo 66.26 66.25F o 66.25G 66.6X 66.26 Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2,2-dimetilciclopentil) -5 ' - (etiloxi) -21 -fluoro-1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3S) -3-ciclopropil-3-(3- ( ( (2- ( (1S) -2, 2-dimetilciclopentil) -5¦ - (etiloxi) -2 ' -fluoro- 1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -5 ' -(etiloxi) -2 ' -fluoro-1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) ropanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3-(3- ( ( (2- ( (1S) -2, 2-dimetilciclopentil) -5 ' - (etiloxi) -2 ' -fluoro- 1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (66.26). La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (usando el compuesto de clorometilo derivado del pico dos de la separación quiral de 66.25C en la columna OD, descrito en la presente) para obtener 66.26 (0.0339 g, 71% de rendimiento en dos etapas). MS ESI (neg.) m/e: 529.3 ( -H) +. 66.13J O 66.13K 66.27A o 66.27B (1, 1-Dimetiletil) ( ( (2- ( (IR) -1- (etiloxi) -2 , 2-dimetilpropil) -2¦ -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) dimetilsilano o (1, 1-dimetiletil) ( ( (2- ( (1S) -1-(etiloxi) -2 , 2-dimetilpropil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) dimetilsilano (66.27A o 66.27B). A una solución agitada de 66.13J o 66.13K (derivado del pico dos de la separación quiral de 66.13G) (0.110 g, 0.25 mmol) en DMF (2.00 mL) a 23 °C se añadió yodoetano (0.048 g, 0.31 mmol), seguido de hidruro de sodio (0.0073 g, 0.31 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 21 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La reacción se diluyó con salmuera y se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.27A o 66.27B en forma de un aceite incoloro (0.065 g, 55% de rendimiento) . 66.27A o 66.27B 66.27C o 66.27D 4- (Clorometil) -2- ( (IR) -1- (etiloxi) -2,2-dimetilpropil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 11 -bifenilo o 4-(clorometil) -2- ( (1S) -1- (etiloxi) -2 , 2-dimetilpropil) -2 ' -fluoro-5 '- (metiloxi) -1, 1 ' -bifenilo 66.27C o 66.27D). A una solución agitada de 66.27A o 66.27B (0.065 g, 0.1 mmol) en DCM (2.00 mL) a 23 °C se añadió DMF (0.001 mL) seguido de cloruro de tionilo (0.02 mL, 0.3 mmpl) . La mezcla se agitó durante 2 horas y luego se concentró al vacío. El producto luego se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.27C o 66.27D en forma de un aceite incoloro (0.04 g, 78% de rendimiento). 66.27C o 66.27D 66.6X 66.27 Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2-( (1R)-1- (etiloxi) -2, 2-dimetilpropil) -2 ' -fluoro-5¦ - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) ropanoico o ácido (3S)-3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -1- (etiloxi) -2 , 2-dimetilpropil) - 2 ' -fluoro-5' - (metiloxi) -1 , 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3-(3-( ( (2-( (IR) -1- (etiloxi) -2, 2-dimetilpropil) -2 '-fluoro-5 '-(metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2-( (1S) -1- (etiloxi) -2 , 2-dimetilpropil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (66.27) . La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (usando 66.6X y el compuesto de clorometilo derivado del pico dos de la separación quiral de 66.13G de la columna OD) para obtener 66.27 (0.0418 g, 69% de rendimiento en dos etapas) . MS ESI (neg.) m/e: 529.3 (M-H)+.
Ejemplo 66.28 66.13J o 66.13K 66.28A o 66.28B (1, 1-Dimetiletil) ( ( (2- ( (IR) -2, 2-dimetil-l- ( (fenilmetil) oxi) propil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1'- bifenil-4-il) metil) oxi) dimetilsilano o (1, 1-dimetiletil) ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetil-l- ( (fenilmetil) oxi) propil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il ) metil) oxi) dimetilsilano (66.28A o 66.28B) . A una solución agitada de 66.13J o 66.13K (derivado del pico dos de la separación quiral de 66.13G) (0.110 g, 0.25 mmol) en DMF (2.00 mL) a 23 °C se añadió 1- (bromometil) enceno (0.052 g, 0.31 mmol) , seguido de hidruro de sodio (0.0073 g, 0.31 mmol) . La reacción se agitó a 60 °C durante 26 horas. La reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0- 10% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.28A o 66.28B en forma de un aceite incoloro (0.132· g", 99% de rendimiento) . 66.28A o 66.28B 66.28C o 66.28D 4- (Clorometil) -2- ( (IR) -2 , 2-dimetil-l-( (fenilmetil) oxi) propil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1'-bifenilo o 4- (clorometil) -2- ( (1S) -2 , 2-dimetil-l- ( (fenilmetil) oxi) propil) -21 -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1'-bifenilo (66.28C o 66.28D). A una solución agitada de 66.28A o 66.28B (0.132 g, 0.3 mmol) en DCM (2.00 mL) a 23 °C se añadió DMF (0.002 mL) seguido de cloruro de tionilo (0.04 mL, 0.5 mmol) . La reacción se agitó durante dos horas y luego la reacción se concentró al vacío. El producto inicial se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.28C o 66.28D en forma de un aceite incoloro (0.08 g, 74% de rendimiento) . 66.28C o 66.28D 66.6X 66.28 Ácido (3S) -3-Ciclopropil-.3-(3- ( ( (2- ( (IR) -2,2-dimetil-1- ( (fenilmetil) oxi) ropil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3S)-3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetil-l- ( ( fenilmetil) oxi) propil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R)-3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetil-l- ( (fenilmetil) oxi) propil) -2 * -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R)-3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetil-l- ( (fenilmetil) oxi) propil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (66.28). La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (usando 66.6X y el compuesto de clorometilo derivado del pico dos de la separación quiral de 66.13G de la columna OD, descrito en la presente) para obtener 66.28 (0.0297 g, 44% de rendimiento en dos etapas). MS ESI (neg.) m/e: 595.3 ( -H)+.
Ejemplo 66.29 66.61 66.29A 2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-5 ' -( (trifluorometil) oxi) -1, 11 -bifenil-4-carboxilato de metilo 66.29A. A una solución agitada de 3- ( 5 , 5-dimetilciclopent-l-enil) -4- (trifluorometilsulfoniloxi ) benzoato de metilo 66.61 (0.400 g, 1.1 mmol) en DMF (4.00 mL) a 23 °C se añadió ácido 2-fluoro-5- (trifluorometoxi) fenilborónico (0.36 g, 1.6 mmol, asequible en comercios de Aldrich) , carbonato de potasio (0.44 g, 3.2 mmol) y luego tetrakis ( trifenilfosfina) paladio (0.12 g, 0.11 mmol) . La mezcla se calentó hasta 90 °C y se agitó durante 23 horas. La reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0- 10% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.29A en forma de un aceite incoloro (0.400 g, 93% de rendimiento). 66.29A 66.29B 66.29B 66.29C y 66.29D (2- ( (IR) -2 , 2-Dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 · -( (trifluorometil) oxi) -1, 11 -bifenil-4-il) metanol y (2-((lS)-2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-51 - ( (trifluorometil) oxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metanol (66.29C y 66.29D). A una solución agitada de 66.29A (0.325 g, 1.09 mmol) en MeOH (10.00 mL) a 23 °C se añadió paladio sobre carbón (0.116 g, 1.09 mmol). La reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno y se agitó durante 23 horas. La mezcla de reacción luego se filtró y se concentró al vacío. El producto así obtenido se usó sin ulterior purificación. A una solución agitada del producto (0.325 g, 0.79 mraol) en THF (15.00 mL, 183 mmol) a 0 °C se añadió LAH en THF (1.6 mL, 1.6 mmol, 1.0 M) y la mezcla se agitó durante dos horas. Se añadió NaOH 1 N (ac) para neutralizar la reacción y la mezcla neutralizada se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-20% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.29B en forma de un aceite incoloro (0.270 g, 89% de rendimiento) . La separación quiral de 66.29B se realizó en Chiracel-OD (3% de IPA en hexano) para dar 66.29C y 66.29D. Ambos enantiómeros se usaron para sintetizar los compuestos de ejemplo y ambos enantiómeros dieron compuestos de ejemplo activos. Sin embargo, el enantiómero correspondiente al pico 2 dio los compuestos de ejemplo más activos. 1 66.29C o 66.29D 66.29E o 66.29F 4- (Clorómetil) -2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -21 -fluoro-51 -( (trifluorometil) oxi) -1, 1 ' -bifenilo o 4- (clorometil) -2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5' -( (trifluorometil) oxi) -1, 1 ' -bifenilo (66.29E o 66.29F) . A una solución agitada de 66.29C o 66.29D (0.086 g, 0.22 mmol) en DCM (2.00 mL) a 23 °C se añadió DMF (0.0017 mL) seguido de cloruro de tionilo (0.033 mL, 0.45 mmol) . La reacción se agitó durante 2 horas y luego se concentró al vacío. El producto luego se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.29E o 66.29F en forma de un aceite incoloro (0.085 g, 94% de rendimiento) . 66.29E o 66.29F 66.6X 66.29 Acido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' - ( (trifluorometil) oxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 · -fluoro-5 ' - ( (trifluorometil) oxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3-( ( (2-( (IR) -2, 2-dimetilciclopentil) -2' -fluoro-5¦- ( (trifluorometil) oxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2, 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' -( (trifluorometil) oxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (66.29). La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (usando 66.6X y el compuesto de clorometilo derivado del pico dos de la separación quiral de 66.29B de la columna OD, descrito en la presente) para obtener 66.29 (0.0483 g, 75% de rendimiento en dos etapas). MS ESI (neg.) m/e: 569.2 (M-H)+.
Ejemplo 66.30 66.13F 66.30A 1- (4- ( ( ( (1,1-Dimetiletil) (dimetil) silil) oxi)metil) - 2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-2-il) -2 , 2-dimetil^l- propanona (66.30A). A una solución agitada de 66.13F (1.00 g, 3 mmol) en DCM (10.00 mL) a 23 °C se añadió cloruro de ter- butildimetilsililo (0.6 mL, 4 mmol), seguido de TEA (0.5 mL, 4 mmol) y DMAP (0.04 g, 0.3 mmol) . La reacción se agitó durante 16 horas y luego la reacción se concentró al vacío. El producto se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.30A en forma de un aceite incoloro (1.30 g, 96% de rendimiento) . 1- (4- ( ( ( (1, 1-Dimetiletil) (dimetil) silil) oxi)metil) - 21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-2-il) -2 , 2-dimetil-l- propanol (66.30B). A una solución agitada de 66.30A (0.500 g, 1.2 mmol) en THF (15.00 mL, 183 mmol) a 0 °C se añadió LAH en THF (2.3 mL, 2.3 mmol, 1.0 ) . La reacción se agitó .durante dos horas. Se añadió NaOH 1 N (ac) para neutralizar la mezcla de reacción y la reacción luego se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.30B en forma de un aceite incoloro (0.400 g, 80% de rendimiento) . 66.30B 66.30C (1, 1-Dimetiletil) ( ( (2 ' -fluoro-2- (1-fluoro-2 , 2-dimetilpropil) -5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) dimetilsilano (66.30C) . A una solución de 66.30B (0.400 g, 0.925 mmol) en tolueno (10 mL) a -78 °C se añadió DAST (0.209 g, 1.29 mmol) gota a gota. La reacción se agitó a -78 °C durante 30 minutos y luego se calentó hasta 23 °C y se agitó durante 2 horas más. Se añadió agua para neutralizar la mezcla de reacción. La reacción luego se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.30C en forma de un aceite incoloro (0.400 g, 99% de rendimiento) . 66.30C 66.30D 66.30D 66.30E y 66.30F (21 -Fl oro-2- ( (IR) -1-fluoro-2 , 2-dimetilpropil) -5 * -(metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-il) metanol y (2 ' -fluoro-2- ( (1S) -1-fluoro-2 , 2-dimetilpropil) -5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metanol (66.30E y 66.30F). A una solución agitada de 66.30C (0.400 g, 0.920 mmol) en MeOH (10.00 mL) a 23 °C se añadió PPTS (0.0231 g, 0.0920 mmol) . La reacción se agitó durante 19 horas y luego se concentró al vacío para dar un aceite claro. El producto luego se purificó en gel de sílice (0-20% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.30D en forma de un aceite incoloro (0.272 g, 92% de rendimiento). La separación quiral de 66.30D se realizó en Chiracel-OD (3% de IPA en hexano) para dar 66.30E y 66.30F. Ambos enantiómeros se usaron para sintetizar los compuestos de ejemplo y ambos enantiómeros dieron compuestos de ejemplo activos. Sin embargo, el enantiómero correspondiente al pico 2 dio los compuestos de ejemplo más activos. 66.30E o 66.30F 66.30G o 66.30H 4- (Clorometil) -2 · -fluoro-2- ( (IR) -1-fluoro-2 , 2-dimetilpropil) -5 ' - (metiloxi) -1, 11 -bifenilo o 4- (clorometil) -21 -fluoro-2- ( (IR) -1-fluoro-2 , 2-dimetilpropil) -5 · - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenilo (66.30G o 66.30H) . A una solución agitada de 66.30E o 66.30F (0.102 g, 0.3 mraol) en DCM (2.00 mL) a 23 °C se añadió DMF (0.002 mL) seguido de cloruro de tionilo (0.05 mL, 0.6 mmol) . La reacción se agitó durante 1.5 horas. La reacción se concentró al vacío. El producto luego se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.30G o 66.30H en forma de un aceite incoloro (0.09 g, 83% de rendimiento) . 66.30G o 66.30H 66.6X 66.30 Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-2- ( (IR) -1-fluoro-2 , 2-dimetilpropil) -5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3S) -3-ciclopropil-3-(3- ( ( (2¦ -fluoro-2- ( (1S) -1-fluoro-2 , 2-dimetilpropil ) -5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2¦ -fluoro-2- ( (IR) -1-fluoro-2 , 2-dimetilpropil) -5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3-( ( (2 ' -fluoro-2- ( ( 1S) -1-fluoro-2 , 2-dimetilpropil) -5¦ - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (66.30). La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (usando 66.6X y el compuesto de clorometilo derivado del pico uno de la separación quiral de 66.30D de la columna OD, descrito en la presente) para obtener 66.30 (0.0467 g, 80% de rendimiento en dos etapas) . MS ESI (neg.) m/e : 507.2 ( -H)+.
Ejemplo 66.31 66.30G o 66.30H 66.6X 66.31 Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (21 -fluoro-2- ( (IR) 1-fluoro-2 , 2-dimetilpropil) -5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3S) -3-ciclopropil-3 (3-( ( (2¦ -fluoro-2- ( (1S) -1-fluoro-2 , 2-dimetilpropil) -5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) ropanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2¦ -fluoro-2- ( (IR) -1-fluoro- 2, 2-dimetilpropil) -5 '- (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) ropanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3-( ( (21 -fluoro-2- ( (1S) -1-fluoro-2 , 2-dimetilpropil) -5¦ -(metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) propanoico (66.31) . La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (usando 66.6X y el compuesto de clorometilo derivado del pico dos de la separación quiral de 66.30D de la columna OD, descrito en la presente) para obtener 66.31 (0.059 g, 85% de rendimiento en dos etapas) . MS ESI (neg.) m/e: 507.2 (M-H)+.
Ejemplo 66.32 66.13B 66.32A 2 · -fluoro-1 , 11 -bifenil-2 , 4-dicarboxilato de dimetilo (66.32A). A una solución agitada de 4-( trifluorometilsulfoniloxi) isoftalato de dimetilo 66.13B (1.60 g, 4.7 mmol) en DMF (9.4 mL, 4.7 mmol) a 23 °C se añadió ácido 2-fluorofenilborónico (0.98 g, 7.0 mmo asequible en comercios de Aldrich) , carbonato de potasio (1 g, 14 mmol) y luego tetrakis ( trifenilfosfina) paladio (0.54 < 0.47 mmol) . La mezcla de reacción se calentó hasta 90 °C y reacción se agitó durante 22 horas. La reacción luego enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.32A en forma de un aceite incoloro (1.10 g, 82% de rendimiento) . 66.32A 66.32B Ácido 2 ' -Fluoro-2- ( (metiloxi) carbonil) -1,1'- bifenil-4-carboxílico (66.32B) . A una solución agitada de 66.32A (1.00 g, 3.5 mmol) en THF (70.0 mL) y MeOH (70.0 mL) a 0 °C se añadió lentamente hidróxido de potasio (1.9 mL, 3.8 mmol) para mantener la temperatura a menos de 6 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas. La mezcla de reacción luego se concentró al vacío, se acidificó con HC1 1 N y se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y para dar un sólido blanco 66.32B (0.90 g, 95% de rendimiento) . 21 -fluoro-4- (hidroximetil) -1,1' -bifenil-2- carboxilato de metilo (66.32C) . A una solución agitada de 66.32B (0.90 g, 3 mmol) en THF (33 mL) a 0 °C se añadió complejo de borano-THF (7 mL, 7 mmol, 1.0 M) . La reacción se dejó calentar hasta 23 °C y se agitó durante 7 horas. La mezcla de reacción luego se concentró al vacío. La reacción se diluyó con HC1 1 N y se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-40% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.32C en forma de un sólido incoloro (0.850 g, 100% de rendimiento) . 66.32C 66.32D 1- (2 ' -Fluoro-4- ( idroximetil) -1, 11 -bifenil-2-il) - 2 , 2-dimetil-l-propanona (66.32D) . A una solución agitada de 66.32C (0.850 g, 3 mmol) en THF (33 mL) a -78 °C se añadió ter-butil-litio (6 mL, 10 mmol, 1.7 M) . La reacción se agitó durante 5 horas y luego una solución saturada de cloruro de amonio se añadió y la mezcla se extrajo tres veces con EtOAc.
Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-40% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.32D en forma de un aceite incoloro (0.670 g, 72% de rendimiento). 66.32E 66.32F y 66.32G (IR) -1- (2 ' -Fluoro-4- (hidroximetil) -1, 1 ' -bifenil-2-il) -2 , 2-dimetil-l-propanol y (1S) -1- (2 ' -fluoro-4- (hidroximetil) -1,1' -bifenil-2-il) -2 , 2-dimetil-l-propanol (66.32F y 66.32G). A una solución agitada de 66.32D (0.670 g, 2 mmol) en THF (6 mL) a 0 °C se añadió LAH en THF (5 mL, 5 mmol, 1.0 M) . La reacción se agitó durante 1.5 horas y luego se añadió NaOH 1 N (ac) para neutralizar la mezcla de reacción. La reacción luego se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto se purificó en gel de sílice (0-20% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.32E en forma de un aceite incoloro (0.450 g, 67% de rendimiento). La separación quiral de 66.32E se realizó en Chiracel-OD (3% de IPA en hexano) para dar 66.32F y 66.32G. Ambos enantiómeros se usaron para sintetizar los compuestos de ejemplo y ambos enantiómeros dieron compuestos de ejemplo activos. Sin embargo, el enantiómero correspondiente al pico 2 dio los compuestos de ejemplo más activos . 66.32F o 66.32G 66.32H o 66.321 (lR)-l-(4-((((l,l-Dimetiletil) (dimetil) silil) oxi) metil) -2 ' -fluoro-1, 1 ' -bifenil-2-il) -2, 2-dimetil-l-propanol o (1S) -1- (4- ( ( ( (1, 1-dimetiletil) (dimetil) silil) oxi) metil) -21 -fluoro-1, 1 ' -bifenil-2-il) -2 , 2-dimetil-l-propanol (66.32H o 66.321) . A una solución agitada de 66.32F o 66.32G (0.200 g, 0.7 mmol) en DCM (10.00 mL) a 23 °C se añadió cloruro de ter-butildimetilsililo (0.1 mL, 0.8 mmol), seguido de TEA (0.1 mL, 0.8 mmol) y DMAP (0.008 g, 0.07 mraol) . La reacción se agitó durante 14 horas y luego se concentró al vacío. El producto luego se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.32H o 66.321 en forma de un aceite incoloro (0.250 g, 90% de rendimiento) 66.32H o 66.321 66.32J o 66.32K (1, 1-Dimetiletil) ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetil-l- (metiloxi) ropil) -21 -fluoro-1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) dimetilsilano o (1, 1-dimetiletil) ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetil-1- (metiloxi) ropil) -2 ' -fluoro-1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) dimetilsilano (66.32J 66.32K). A una solución agitada de 66.32H o 66.321 (0.060 g, 0.15 mmol) en DMF (2.00 mL) a 23 °C se añadió yodometano (0.025 g, 0.18 mmol), seguido de hidruro de sodio (0.0043 g, 0.18 mmol). La reacción se agitó a 60 °C durante 19 horas, se diluyó con agua y la mezcla se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-5% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.32J o 66.32K en forma de un aceite incoloro (0.062 g, 100% de rendimiento). 66.32J o 66.32K 66.32L o 66.32M 4- (Clorometil) -2- ( (IR) -2 , 2-dimetil-l-(metiloxi) propil) -21 -fluoro-1, 11 -bifenilo o 4- (clorometil) -2-( (1S) -2 , 2-dimetil-l- (metiloxi) propil) -2 ' -fluoro-1, 11 -bifenilo (66.32L 66.32M). A una solución agitada de 66.32J o 66.32K (0.071 g, 0.17 mmol) en DCM (1.7 mL) y DMF (0.013 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0.025 mL, 0.34 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas y luego se concentró al vacío. El producto luego se purificó en gel de sílice (0-5% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.32L o 66.32M en forma de un aceite incoloro (0.036 g, 66% rendimiento) . 66.32L o 66.32M 66.6X 66.32 Ácido (3S)-3-Ciclopropil-3-(3-( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetil-1- (metiloxi) propil) -2 ' -fluoro-1, 1' -bifenil-4-il ) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2, 2-dimetil-l- (metiloxi) propil) -2 ' -fluoro-1, 1¦ -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R)-3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetil-l- (metiloxi) propil) -2 ' -fluoro-1 , 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetil-l- (metiloxi) propil) -21 -fluoro-1, 11 -bifenil-4-11) metil) oxi) fenil) propanoico 66.32. La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (usando 66.6X y el compuesto de clorometilo derivado del pico uno de la separación quiral de 66.32E de la columna OD) para obtener 66.32 (0.024 g, 43% de rendimiento en dos etapas) . MS ESI (neg.) m/e: 489.2 (M-H)+.
Ejemplo 66.33 66.33 66.32L o 66.32M 66.6X Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2,2-dimetil-1- (metiloxi) propil) -2 ' -fluoro-1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3S) -3-ciclopropil-3-(3- ( ( (2- ( (1S) -2,2-dimetil-l- (metiloxi) propil) -2 ' -fluoro-1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R)-3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetil-l- (metiloxi) propil) -21 -fluoro-1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2, 2-dimetil-l- (metiloxi) propil) -2 ' -fluoro-1, 1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (66.33). La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (usando 66.6X y el compuesto de clorometilo derivado del pico dos de la separación quiral de 66.32E de la columna OD, descrito en la presente) para obtener 66.33 (0.026 g, 48% de rendimiento en dos etapas). MS ESI (neg.) m/e: 489.2 (M-H)+. Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (3- (6 , 6-dimetil-l-ciclohexen-l-il) -4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3S)-3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (3- (6, 6-dimetil-l-ciclohexen-l-il) -4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil) metil) oxi) fenil) propanoico (66.34). Este compuesto se preparó usando un método análogo al descrito para 66.12 partiendo de 2 , 2-dimetilciclohexanona 66.34A que es asequible en comercios de Carbocore . MS ESI (neg.) m/e: 528.3 (M-H)+. Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (3- (6, 6-dimetil-l-ciclohexen-l-il) -4- (5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-4-piridinil) fenil) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R)-3-ciclopropil-3- (3- ( ( (3- (6 , 6-dimetil-l-ciclohexen-l-il) -4- (5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-4-piridinil) fenil)metil) oxi) fenil) propanoico (66.35). A un recipiente de reacción que contenía 66.34 (26 mg, 0.049 mmol) se añadió 1.1 mL de dioxano y 0.2 mL de HC1 concentrado. La reacción se calentó a 60 °C durante 16 horas, se neutralizó con NaHC03 y se extrajo con EtOAc . La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice con eOH/DCM dio como resultado 10 mg de 66.35. MS ESI (pos.) m/e: 516.3 (M+H) +. Ácido (3S)-3-Ciclopropil-3-(3- ( ((3-( (lS)-2,2-dimetilciclopentil) -4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil)metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3S)-3-ciclopropil-3- (3- ( ( (3- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (3- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R)-3- ciclopropil-3- (3- ( ( (3- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil)metil) oxi) fenil) propanoico (66.36). El compuesto del título se preparó en un método similar que en 66.6 a través de la hidrogenación del intermediario 66.12C. La síntesis detallada de la mitad de clorometilo se describe en 83.4C. MS ESI (neg.) m/e : 516.3 (M-H)+. Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (3- ( (IR) -2,2-dimetilciclopentil) -4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3S)-3-ciclopropil-3- (3- ( ( (3- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R)-3-ciclopropil-3- (3- ( ( (3- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil)metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R)-3-ciclopropil-3- (3- ( ( (3- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil) metil) oxi) fenil) propanoico (66.37). Este compuesto se preparó en un método similar que en 66.6 a través de la hidrogenación del intermediario 66.12C. La síntesis detallada de la mitad de clorometilo se describe en 83.5. MS ESI (neg.) m/e: 516.3 (M-H)+.
Ejemplo 66.38 66.38A 66.38B 3- (ciclopropil (hidroxi) metil) -4-hidroxibenzoato de metilo (66.38B). In un baño de hielo, metil 3-formil-4-hidroxibenzoato de 66.38A (900 mg, 5 mmol) (asequible en comercios de Aldrich) se disolvió en 5 mL de THF. A continuación, el bromuro de ciclopropilmagnesio, 0.5 m en THF (22000 L, 11 mmol) (asequible en comercios de Aldrich) se añadió lentamente. La reacción se elevó a temperatura ambiente de inmediato y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de neutralizar con 11 mL de HC1 1 N, la reacción se extrajo con EtOAc y se secó. La cromatografía en gel de sílice dio como resultado 950 mg del producto 66.38B (85%) . 66.38B 66.38C 3- (ciclopropancarbonil) -4-hidroxibenzoato de metilo (66.38C). A un recipiente con 3- (ciclopropil (hidroxi) metil) -4-hidroxibenzoato de metilo (66.38B) (845 mg, 0.38 mmol) se añadió óxido de manganeso (IV) (1,65 g, 1,9 mmol). A continuación, se añadieron 3,5 mL de dioxano y la reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. La reacción se filtró y se concentró y la cromatografía en gel de sílice dio como resultado 693 mg de 66.38C (83%) . 66.38C 66.38D 3- (ciclopropancarbonil) -4- (trifluorometilsulfoniloxi) benzoato de metilo (66.38D). A un recipiente con 3- (ciclopropancarbonil) -4-hidroxibenzoato de metilo 66.38C (693 mg, 3.1 mmol) se añadió DMAP (38 mg, 0.31 mmol) y la mezcla se inundó con nitrógeno. DCM luego se añadió seguido de TEA (0.88 mL, 6.3 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos, se añadió PhN(Tf)2 (1.2 g, 3.5 mmol). La reacción se volvió roja gradualmente y se agitó durante otra hora. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener 1.077 g de 66.38D en forma de un aceite incoloro (97%). 66.38D 66.38E 3- (ciclopropancarbonil) -4- (2-fluoro-5-metoxifenil) ) benzoato de metilo (66.38E). 3- ( ciclopropancarbonil) -4- (trifluorometilsulfoniloxi ) benzoato de metilo (66.38D) (1.077 g, 3.1 mmol) se secó al vacío. A un segundo recipiente se añadió ácido 2-fluoro-5-metoxifenilborónico (1.5 g, 8.9 mmol) (asequible en comercios de Aldrich) , carbonato de cesio (3.5 g, 11 mmol) y tetrakis ( trifenilfosfina) aladio (0) (0.35 g, 0.31 mmol) . Ambos recipientes se inundaron con nitrógeno seguido de vacío. DME desgasificado luego se añadió al recipiente con 66.38D (3 mL) . Se añadieron otros 17 mL de DME al recipiente con el catalizador de paladio seguido de la solución de DME de 66.38D. La suspensión resultante se agitó durante la noche en un baño de aceite de 95 °C. La reacción se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener 0.94 g del producto deseado 66.38E (94%) . Ácido 3- (Ciclopropancarbonil) -4- (2-fluoro-5-metoxifenil) ) enzoico (66.38F). A un recipiente con 3- (ciclopropancarbonil) -4- (2-fluoro-5-metoxifenil) ) benzoato de metilo (66.38E) (523 mg, 1593 µp???) se añadieron 9.6 mL de MeOH y NaOH 1 N (3186 pL, 3186 pmol) . La reacción se calentó hasta 55 C durante 2 horas. La mezcla luego se acidificó con HC1 1 N, se concentró y se extrajo con EtOAc. La eliminación del solvente dio como resultado 500 mg de 66.38F (100%) . 66.38F 66.38G Ácido 3- (Ciclopropil (hidroxi) metil) -4- (2-fluoro-5-metoxifenil) ) benzoico (66.38G). A un recipiente con ácido 3- (ciclopropancarbonil) -4- (2-fluoro-5-metoxifenil) ) enzoico (66.38F) (500 mg, 1591 µp???) se añadió EtOH anhidro 10 mL, seguido de la adición de borhidruro de sodio (361 mg, 0.95 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche, se neutralizó con agua y se extrajo con EtOAc . La eliminación del solvente dio 503 mg de 66.38G en forma racémica. 66.38G 66.38H 3- (ciclopropil (hidroxi) metil) -4- (2-fluoro-5-metoxifenil) ) benzoato de metilo (66.38H). A un recipiente con ácido 3- (ciclopropil (hidroxi ) metil ) -4- (2-fluoro-5-metoxifenil) ) benzoico (66.38G), (503 mg, 1.6 mmol) se añadió 10 mL de DCM y 2 mL de MeOH. Luego se añadió TMSdiazometano (795 pL, 1590 µp???) en éter y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se neutralizó con un ácido acético. Se añadió agua y la reacción se extrajo con EtOAc . La purificación por la cromatografía en gel de sílice dio como resultado 484 mg de 66.38H (92%) en forma racémica. 66.38H 66.38J 3- (azldo (ciclopropil)metil) -4- (2-fluoro-5-metoxifenil) ) enzoato de metilo (66.38J). A 3- (ciclopropil (hidroxi ) metil) -4- (2-fluoro-5-metoxifenil) ) benzoato de metilo (66.38H) (235 mg, 711 µp???) se añadió 4 raL de DMF, luego 1 , 8-diazabiciclo [5 , 4 , 0] undec-7-eno (160 µ?_, 1067 µp???) y difenilfosforilazida (231 L, 1067 µp?1) . La mezcla se calentó hasta 80 °C. Después de 3 horas, se añadieron 1.5 equivalentes más de cada uno de 1,8-diazabiciclo [5 , 4 , 0] undec-7-eno y difenilfosforilazida . La reacción se calentó durante dos horas más y luego se añadió agua seguido de extracción de EtOAc . La purificación por la cromatografía en gel de sílice dio como resultado 260 mg de 66.38J mezclado con un subproducto no polar. El producto así obtenido se llevó a la siguiente etapa sin purificación. 3- (amino (ciclopropil) metil) -4- (2-fluoro-5-metoxifenil) ) benzoato de metilo (66.38K) . A un recipiente con 3- (azido (ciclopropil) metil) -4- (2-fluoro-5-metoxifenil )) benzoato de metilo (66.38J) (260 mg, 732 mol) se añadió Pd/C al 10% (78 mg, 732 µ?t???) y luego se añadieron 6 mL de MeOH. La reacción se purgó con hidrógeno y se agitó bajo un balón de hidrógeno durante aproximadamente 6 horas. La reacción se filtró a través de una ayuda filtrante en taco de Celite y se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener 76 mg del producto deseado. 66.38K (32% en dos 2 etapas) . 66.38K 66.38L 3- (ciclopropil (dimetilamino) metil) -4- (2-fluoro-5- metoxifenil) benzoato de metilo (66.38L) . A un recipiente con 3- (amino (ciclopropil) metil) -4- (2-fluoro-5- metoxifenil) ) benzoato de metilo (66.38K) (76 mg, 231 µ?t???) se añadieron 2 mL de DCM, formaldehído (70 pL, 923 pmol) y ácido acético (26 pL, 461 pmol) . Luego se añadió triacetoxiborhidruro de sodio (245 mg, 1154 pmol) a la mezcla de reacción. La reacción se agitó durante 1.5 horas y se elaboró con agua y EtOAc . La cromatografía en gel de sílice 66.38L 66.38M (3- (Ciclopropil (dimetilamino) metil) ) -4- (2-fluoro-5- metoxifenil) fenil) metanol (66.38M) . A un recipiente con 3- (amino (ciclopropil) metil) -4- (2-fluoro-5-metoxifenil) ) benzoato de metilo (66.38K) (35 mg, 98 pmol) se añadió THF (1.5 mL) . La mezcla se enfrió hasta 0 °C y luego se añadió LAH 1 M (196 pL, 196- pmol, solución 1 M en THF) . La temperatura se elevó lentamente hasta temperatura ambiente durante 1 hora. Agua y una pequeña cantidad de solución de sal de Rochelle se añadieron para neutralizar la reacción y luego se extrajo con EtOAc . La cromatografía en gel de sílice dio como resultado 26 mg de 66.38M (81%) . 66.38M 66.38N (5- (Clorometil) -2- (2-fluoro-5-metoxifenil) fenil) (ciclopropil) -N, N-dimetilmetanamina (66.38N). A un recipiente con (3- (ciclopropil (dimetilamino) metil) ) -4- (2-fluoro-5-metoxifenil) fenil) metanol (66.38M) (26 mg, 79 pmol) se añadió DCM. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y luego se añadieron cloruro de tionilo (12 pL, 158 µp???) y DMF (6 L, 79 µ????) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener 28 mg de 66.38N (102%) . 66.38N 8.4 66.380 3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2-(ciclopropil (dimetilamino) metil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de (3S) -metilo o 3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (ciclopropil (dimetilamino) metil) -2 ' -fluoro-5 · - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de (3R) -metilo (66.380). A un recipiente con 66.38N (28 mg, 80 µ????) , se añadió 8.4 (21 mg, 97 µ????) y carbonato de cesio (39 mg, 121 mol) . DMF (1.2 mL) luego se añadió a la mezcla. La reacción se agitó durante 16 horas y se elaboró con agua y EtOAc. La cromatografía en gel de sílice dio como resultado 43 mg de 66.380 (100%). Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (ciclopropil (dimetilamino) metil) -21 -fluoro-51 - (metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R)-3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (ciclopropil (dimetilamino) metil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (66.38). A un recipiente con 66.380 (43 mg) se añadió 1 mL de THF (0.5 mL) , eOH (0.5 mL) y LiOH. La reacción se agitó durante la noche, se neutralizó con HC1 1 N y se extrajo con EtOAc . La reacción se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener 8 mg de 66.38 (19%) como relación de diastereómeros 1 ·.1. MS ESI (pos.) m/e: 518.2 (M+H)+.
Ejemplo 66.40 66.6J 66.40A Ester metílico del ácido 2 ' -Fluoro-51 -metoxi-2- (5-oxo-pentanoil) -bifenil-4-carboxílico (66.40A) . A una solución de éster metílico del ácido 2- ( 5 , 5-Dimetil-ciclopent-l-enil) -2 ' -fluoro-5 ' -metoxi-bifenil-4-carboxílico 66.6J (0.10 g, 0.28 mmol) en un solvente mixto de MeOH y DCM (3/1) a -78 °C, se burbujeó lentamente 03 durante 5 minutos. Dimetilsulfano (0.052 g, 0.84 mmol) se añadió a la solución y la mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (el eluyente era EtOAc y hexano) para dar 66.40A. XU RMN (CDC13) d ppm 1.01 (s, 6 H) , 1.77 (t, J = 8.0 Hz, 2 H) , 2.21 (t, J = 8.0 Hz, 2 H) , 3.79 (s, 3 H) , 3.98 (s, 3H) , 6.79 (m, 1H) , 6.90 (m, 1H) , 7.07 (t, J = 8.0 Hz, 1 H) , 7.51_(d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 7.94 (s, 1H) , 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 9.67(s, 1H) . 66.40A 66.40B Ester metílico del ácido 2 ' -Fluoro-5 ' -metoxi-2- (1,3, 3-trimetil-piperidin-2-il) -bifenil-4-carboxílico (66.40B). A una solución de 66.40B (45 mg, 116 µ????) en EtOH, se añadió metilamina (solución al 33% en peso en EtOH absoluto) (146 L, 1165 µp???) y ácido acético (70 mg, 1165 µ?t???) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se añadió cianoborhidruro de sodio (15 L, 291 µp???) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se calentó a reflujo durante 16 horas . El solvente se eliminó y la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc . La fase orgánica se lavó cuidadosamente con NaHC03 acuoso saturado, una vez con salmuera y luego se sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar, solvente orgánico se eliminó al vacío para obtener 66.40B mg) que se usó sin purificación. [2 ' -Fluoro-5 ' -metoxi-2- (1,3, 3-trimetil-piperidin-2- il) -bifenil-4-il] -metanol (66.40C) El compuesto 66.40C se sintetizó por medio de un método análogo al método usado para sintetizar el compuesto 8.9 a partir de 8.8. MS ESI m/e: 358.2 (M+H)+. 2- (4-Clorometil-21 -fluoro-5 ' -metoxi-bifenil-2-il) - 1, 3 , 3-trimetil-piperidina (66.40D) El compuesto 66.40D se sintetizó por un método análogo al método usado para preparar el compuesto 8.10 a partir de 8.9. MS ESI m/e: 376.2 ( +H)+.
Ester metílico del ácido (S) -3-Ciclopropil-3-{3- [2 · -fluoro-5 ' -metoxi-2- (1,3, 3-trimetil-piperidin-2-il) - bifenil-4-ilmetoxi] -fenil}-propiónico o éster metílico del ácido (R) -3-Ciclopropil-3-{3- [2 ' -fluoro-5 ' -metoxi-2- (1,3,3- trimetil-piperidin-2-il) -bifenil-4-ilmetoxi] -fenil}- propiónico (66.40E) . El compuesto 66.40E se sintetizó usando un método análogo al método usado para preparar el compuesto 66.13P a partir de 66.40E y 66.6X. MS ESI m/e: 560.3 (M+H)+. Ácido (S) -3-Ciclopropil-3-{3- [2 ' -fluoro-5 ' -metoxi-2- (1, 3, 3-trimetil-piperidin-2-il) -bifenil-4-ilmetoxi] -fenil}-propiónico o ácido (R) -3-ciclopropil-3-{3- [2 ' -fluoro-5 ' -metoxi-2- (1,3, 3-trimetil-piperidin-2-il) -bifenil-4-ilmetoxi] -fenil}-propiónico (66.40). El compuesto 66.40 se sintetizó por un método análogo al método usado para preparar el compuesto 66.13 a partir de 66.13P. MS ESI m/e: 546.3 (M+H) +. XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.65 (m, 1H, ) , 7.53 (m, 1H) , 7.38 (m 1H) , 7.20 (m, 2H) , 7.05 (m 1H) 6.80-6.89 (m, 4H) , 5.26 (s, 2H) , 4.14 (s, 0.3H) 3.91 (s, 0.7H), 3.84 (s, 1.2H), 3.79 (s, (s, 1.8H), 3.65 (m, 1H) , 3.15 (m, 1H) , 2.74 (m, 2H) , 2.69 (d, J = 4Hz, 2.3H), 2.65 (s, 0.7H) , 2.30 (m, 1H) , 2.03 (m, 1H) , 1.82 (m, 1H) , 1.60 (m, 1H) , 1.42 (m, 1H) , 1.02 (m, 1H) , 0,96 (d, J = 4Hz, 3H) , 0.55 (m, 4H) , 0.37 (m, 1H) , 0.27 (m, 1H) , 0.09 (m, 1H) .
Ejemplo 66.41 3-formil-4- (trifluorometilsulfoniloxi) benzoato de metilo (66.41B) . El compuesto 66.41B se sintetizó a partir de 3-formil-4-hidroxibenzoato de metilo 66.41A (asequible en comercios de Aldrich) usando un método análogo al método usado para preparar el compuesto 66.61 a partir de 66.6H. MS ESI m/e: 313.2 (M+H)+. 66.41B 66.41C Ester metílico del ácido 2 ' -Fluoro-2-formil-5 ' -metoxi-bifenil-4-carboxílico (66.41C). A un recipiente de base redonda, se añadió 3-formil-4- ( trifluorometilsulfoniloxi) benzoato de metilo (6300 mg, 20 mmol) , ácido 2-fluoro-5-metoxifenilborónico (10 g, 61 mmol) (asequible en comercios de Aldrich) , fosfato de potasio tribásico (6.6 mL, 81 mmol) (granular) y tetrakis ( trifenilfosfina) paladio (2.3 g, 2.0 mmol); El recipiente se ' inundó con nitrógeno, se añadió DME y la mezcla se calentó a 90 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar, el solvente orgánico se eliminó al vacío para dar un residuo que se purificó por cromatografía para dar el producto en forma de un sólido amarillo (5.80g, 100%) . MS ESI m/e: 289.2 (M+H)+. 66.41C 66.41D Ester metílico del ácido 2 ' -Fluoro-2- (1-hidroxi-2 , 2-dimetil-but-3-enil) -51 -metoxi-bifenil-4-carboxílico (66.41D) . A una solución mixta de yoduro de sodio (2080 mg, 13876 pmol) , indio (2000 mg, 6938 pmol) y l-bromo-3-metilbut-2-eno (1616 pL, 13876 pmol) en DMF(30 mL) , se añadió 66.41C (1593 mg, 13876 pmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se diluyó con EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar, el solvente orgánico se eliminó al vacío para dar un residuo que se purificó por cromatografía para dar el producto en forma de un aceite (2.30 g, 92%) . MS ESI m/e: 376.1 (M+18)+. 66.41D 66.41E Ester metílico del ácido 2 ' -Fluoro-5 ' -metoxi-2- (1-metoxi-2 , 2-dimetil-but-3-enil) -bifenil-4-carboxílico (66.41E) . A una solución de 66.41D (1530 mg, 4269 pmol) en DMF (40 mL) , se añadió hidruro de sodio (60% en aceite) (213 L, 8538 µt???) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se añadió yoduro de metilo (530 L, 8538 pmol) en una porción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc . La fase orgánica se lavó con agua y salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar, el solvente orgánico se eliminó al vacío para dar el producto como un residuo que.se purificó por cromatografía para dar el producto en forma de un aceite (0.75 g, 47%) . MS ESI m/e : 373.2 (M+18)+. 66.41E 66.41F [2 ' -Fluoro-5 ' -metoxi-2- (l-metoxi-2 , 2-dimetil-but-3-enil) -bifenil-4-il] -metanol (66.41F) . El compuesto 66.41F se sintetizó a partir de 66.41E por medio de un método análogo al usado para preparar el compuesto 8.9 a partir de 8.8. MS ESI m/e: 345.2 (M+H)+. 66.41F 66.41G 4-Clorometil-2 ' -fluoro-5 ' -metoxi-2- (l-metoxi-2 , 2-dimetil-b t-3-enil) -bifenilo (66.41G). El compuesto 66.41G se sintetizó por un método análogo al método usado para preparar el compuesto 8.10 a partir de 8.9. MS ESI m/e: 363.2 (M+H)+. 66.41G 66.6X 66.41H Ester metílico del ácido (R) -3-{3- [2 ' -Fluoro-5 ' -metoxi-2- (l-metoxi-2 , 2-dimetil-but-3-enil) -bifenil-4-ilmetoxi] -fenil}-pentanoico o éster metílico del ácido (S)-3-{3- [21 -fluoro-51 -metoxi-2- (l-metoxi-2 , 2-dimetil-but-3-enil) -bifenil-4-ilmetoxi] -fenil}-pentanoico (66.41H) . El compuesto 66.41H se sintetizó a partir de 66.41G y 66.6X usando un método análogo al método usado para preparar el compuesto 66.13P. MS ESI m/e : 547.3 (M+H)+. 66.41H 66.411 Éster metílico del ácido (S) -3-Ciclopropil-3-{3- [2 ' -fluoro-2- (3-hidroxi-l-metoxi-2 , 2-dimetil-propil) -5 ' -metoxi-bifenil-4-ilmetoxi] -fenil}-propiónico o éster metílico del ácido (R) -3-ciclopropil—3-{3- [2 ' -fluoro-2— (3-hidroxi-l- metoxi-2 , 2-dimetil-propil) -5 ' -metoxi-bifenil-4-ilmetoxi] -fenil}-propiónico (66.411}. En una solución de 66.41H (303 mg, 554 pmol) a -78 °C en DCM/metanol (1 mL/5 mL) , se burbujeó con 03 durante 3 minutos y luego se añadió borhidruro de sodio (195 pL, 5543 pmol) . La mezcla se. agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego el solvente se eliminó y la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc . La fase orgánica se lavó cuidadosamente con NaHC03 acuoso saturado, una vez con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar, el solvente orgánico se eliminó al vacío para obtener 66.411 que se usó sin purificación. MS ESI m/e: 551.3 (M+H)+. 66.411 66.41 Ácido (S) -3-Ciclopropil-3-{3- [2 ' -fluoro-2- (3- hidroxi-l-metoxi-2 , 2-dimetil-propil) -51 -metoxi-bifenil-4- ilmetoxi] -fenil}-propiónico o ácido (R) -3-ciclopropil-3-{3- [21 -fluoro-2- (3-hidroxi-l-metoxi-2 , 2-dimetil-propil) -51 - metoxi-bifenil-4-ilmetoxi] -fenil}-propiónico (66.41) . El compuesto 66.41 se sintetizó por un método análogo al método usado para preparar el compuesto 66.13 a partir de 66.13P. MS ESI m/e: 537.3 (M+H)+. XH RMN (400 MHz , CDC13 ) d ppm 7.55 (m, 1H,) ; 7.45 (m, 1H) , 7.21 (m, 2H) , 7.01 (m, 1H) , 6.94 (m 3H) 6.79 (m, 1H) , 6.71 (m, 1H) , 5.18 (s, 2H) , 4.47 (s, 0.4H) 4.26 (s, 0.6H) , 3.79 (s, 3H) , 3.25 (m, 5H) , 2.77 (m, 2H) , 2.37 (m, 1H) , 1.03 (m, 1H) , 0.61 (m, 7H) , 0.43 (m, 1H) , 0.29 (m, 1H) , 0.19 (m, 1H) .
Ejemplo 66.42 66.411 66.42A Ester metílico del ácido (S) -3-Ciclopropil-3-{3- [2- (1, 3-dimetoxi-2 , 2-dimetil-propil) -21 -fluoro-5 ' -metoxi- bifenil-4-ilmetoxi] -fenil}-propiónico o éster metílico del ácido (R) -3-ciclopropil-3-{3- [2- (1, 3-dimetoxi-2 , 2-dimetil- propil) -21 -fluoro-51 -metoxi-bifenil-4-ilmetoxi] -fenil}- propiónico (66.42A) . El compuesto 66.42A se sintetizó por un método análogo al método usado para preparar el compuesto 66.41E a partir de 66.41D. MS ESI m/e : 565.3 (M+H)+. 66.42A 66.42 Ácido (S) -3-Ciclopropil-3-{3- [2- (1, 3-dimetoxi-2 ,2- dimetil-propil) -2 ' -fluoro-5 ' -metoxi-bifenil-4-ilmetoxi] - fenil}-propiónico o ácido (S) -3-Ciclopropil-3-{3- [2- (1, 3- dimetoxi-2 , 2-dimetil-propil) -21 -fluoro-5 ' -metoxi-bifenil-4- ilmetoxi] -fenil}-propiónico (66.42) . El compuesto 66.42 se sintetizó usando un método análogo al usado para preparar el compuesto 66.13 a partir de 66.13P. MS ESI va/e: 551.3 (M+H) + . XH RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 7.57 (m, 1H, ) , 7.42 (m, 1H), 7.20 (m, 2H) , 7.01 (ra, 1H) , 6.86 (m, 4H) , 6.74 (m 1H) , 5.15 (s, 2H) , 4.41 (s, 0.3H) 4.19 (s, 0.7H) , 3.78 (s, 3H) , 3.19 (m, 7H) , 2.96 (m, 1H) , 2.78 (ra, 2H) , 2.36 (m, 1H) , 1.01 (m, 1H) , 0.74 (s, 3H) , 0.56 (m, 4H) , 0.41 (m, 1H) , 0.28 (m, 1H) , 0.17 (m, 1H) .
Ejemplo 66.43 66.43A 2-fluoro-4-hidroxibenzoato de metilo (66.43A) . A un recipiente de base redonda que contenía ácido 2-fluoro-4-hidroxibenzoico (5.34 g, 34.19 mmol) (asequible en comercios de Matrix Scientific y TCI America) se añadió una solución fría de MeOH (50 mL) y ácido sulfúrico (2.0 ttiL) . La mezcla se calentó hasta 80 °C y se controló con TLC. Después de 20.5 horas, el solvente se eliminó y la mezcla se diluyó con éter dietílico. La fase orgánica se lavó cuidadosamente dos veces con NaHC03 saturado acuoso una vez con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar, el solvente orgánico se eliminó al vacío para obtener 66.43A en forma de un sólido blanco (5.82, 85% de rendimiento). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.79 (1 H, s), 7.75 (1 H, t, J=8.8 Hz), 6.69 (1 H, dd, J=8.6, 2.3 Hz) , 6.62 (1 H, dd, J=13.1, 2.2 Hz) , 3.78 (3 H, s) . 66.43A 66.43B 5-bromo-2-fluoro-4-hidroxibenzoato de metilo (66.43B) . A una solución de 66.43A (2.03 g, 11.9 mmol) en ácido acético (65 mL) se añadió una solución premezclada de bromo (0.67 mL, 13.1 mmol) en ácido acético (10 mL) . La mezcla se agitó a 45 °C y se controló con TLC y LC-MS . Después de 18 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se añadió salmuera al residuo y la mezcla se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar 66.43B en forma de un sólido blanco (2.12 g, 71 % de rendimiento). H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 8.13 (1 H, d, J=7.4 Hz) , 6.82 (1 H, d, J=11.3 Hz), 6.04 (1 H, s) , 3.92 (3 H, s) . 66.43B 66.43C 5-bromo-2-fluoro-4- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)benzoato de metilo (66.43C). A un recipiente de base redonda que contenía 66.43B (13.15 g, 52.8 mmol) en DCM seco ,(90 mL) se añadió 3 , 4-dihidro-2H-pirano (10 raL, 110 mmol) seguido de PPTS (0.13 g, 0.53 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta a reflujo moderado (50 °C) y se controló con TLC y LC-MS . Después de 24 horas, la reacción se concentró a presión reducida y luego se diluyó con MeOH . Después de concentrar, el residuo se calentó en un recipiente de base redonda que contenía MeOH en el evaporador rotativo (sin vacío) a 40 °C. Después de aproximadamente 30 minutos, la solución se concentró a un volumen de aproximadamente 5 mL. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el sólido blanco se filtró y se enjuagó una vez con MeOH para obtener 66.43C (13.35 g, 76 % de rendimiento) . XH RMN (400 Hz, CDC13) d ppm 8.25 (1 H, m) , 6.96 (1 H, d, J=12.5 Hz) , 5.56 (1 H, m) , 3.91 (3 H , s) , 3.79 (1 H, td, J=ll.l, 2.5 Hz), 3.65 (1 H, d, J=10.6 Hz) , 2.23 (2 H, m) , 1.96 (3 H, m) , 1.68 (1 H, m) . 66.43C 66.43D 5- (5, 5-dimetilciclopent-l-enil) -2-fluoro-4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) benzoato de metilo (66.43D). Una mezcla agitada de 66.43 C (10.33 g, 31.0 mmol) , S-Phos molido (2.55 g, 6.21 mmol), acetato de paladio (0.70 g, 3.11 mmol) y fosfato de potasio, tribásico (16.49 g, 77.7 mmol) en DMF (75 mL) y agua (4 mL) se purgó con argón y se colocó bajo vacío y el proceso se repitió tres veces. Antes de calentar, se añadió 2- (5 , 5-dimetilciclopent-l-enil) -4,4,5, 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolano (66.6 C) (8.96 g, 40.4 mmol) por medio de una jeringa. La mezcla luego se calentó a 75 °C. Después de 21 horas, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc . Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron dos veces con salmuera. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-10% de EtOAc / hexano) para obtener 66.43D (5.65 g, 52 % de rendimiento) . 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 7.63 (1 H, d, J=8.6 Hz) , 6.93 (1 H, d, J=13.3 Hz) , 5.55 (1 H, t, J=2.3 Hz) , 5.43 (1 H, t, J=2.7 Hz) , 3.90 (3 H, s) , 3.82 (1 H, m) , 3.67 (1 H, m) , 2.41 (2 H, td, J=7.0, 2.3 Hz) , 1.97 (5 H, m) , 1.79 (3 H, m) , 1.07 (6 H, d, J=13.7 Hz) . 66.43D 66.43E 5- (5, 5-dimetilciclopent-l-enil) -2-fluoro-4-hidroxibenzoato de metilo (66.43E) . A una mezcla agitada de 66.43D (5.65 g, 16.2 mmol) en MeOH (60 mL) se añadió PPTS (0.42 g, 1.69 mmol) . La mezcla se calentó hasta 50 °C y se controló con TLC y LCMS . Después de 19 horas, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el residuo luego se purificó en gel de sílice (0-15% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.43E en forma de un sólido blanco (3.47g, 81% de rendimiento). XH RMN (500 Hz, CDC13) d ppm 7.69 (1 H, d, J=8.3 Hz) , 6.71 (1 H, d, J=12.0 Hz), 5.93 (1 H, d, J=l .7 Hz), 5.80 (1 H, t, J=2.4 Hz) , 3.90 (3 H, s) , 2.54 (2 H, m) , 1.93 (2 H, t, J=7.1 Hz) , 1.11 (6 H, s) . 66.43E 66.43F 5- (5 , 5-dimetilciclopent-l-enil) -2-fluoro-4-(trifluorometilsulfoniloxi) benzoato de. metilo (66.43F). A una solución agitada de 66.43E (0.80 g, 3.02 mmol) en DCM seco (15 mL) se añadió TEA (1.0 mL, 7.19 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (38.1 mg, 0.312 mmol). Después de aproximadamente 20 minutos, se añadió N-fenil-bis ( trifluorometansulfonimida) (1.30 g, 3.64 mmol) en porciones. Después de completar la adición, la solución se agitó a temperatura ambiente y se controló con TLC y LC-MS . Después de 19 horas, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el residuo resultante se purificó con cromatografía en gel de sílice usando 0-10% de EtOAc en hexanos para obtener 66.43F en forma de un aceite incoloro (1.05 g, 88% de rendimiento) . XH RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 7.84 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.13 (1 H, d, J=10.2 Hz) , 5.79 (1 H, t, J=2.3 Hz) , 3.96 (3 H, s), 2.47 (2 H, td, J=7.0, 2.3 Hz), 1.91 (2 H, t, J=7.0 Hz), 1.08 (6 H, s) . 66.43F 66.43G 2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' , 5-difluoro- 5 · - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo (66.43G).
A una solución agitada de 66.43F (1.05 g, 2.65 mmol) . en DMF (5 mL) a 23 °C se añadió ácido 2-fluoro-5-metoxifenilborónico (0.90 g, 5.32 mmol) (asequible en comercios de Aldrich) y carbonato de potasio (1.10 g, 7.96 mmol) seguido de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0.31 g, 0.27 mmol) . La mezcla se calentó hasta 90 °C. Después de 17 horas, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se diluyó con agua. Después de extraer tres veces con EtOAc, la mezcla se concentró al vacío y luego se purificó en gel de sílice (0%-10% de EtOAc / hexano) para dar 66.43G en forma de un aceite claro que se usó sin ulterior purificación (0.92 g, .93 % de rendimiento) . XH RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 7.79 (1 H, d, J=7.4 Hz) , 7.13 (1 H, d, J=11.3 Hz) , 6.99 (1 H, t, J=9.0 Hz) , 6.84 (1 H, dt, J=8.7, 3.7 Hz) , 6.78 (1 H, dd, J=5.9, 3.1 Hz) , 5.55 (1 H, s) , 3.96 (3 H, s) , 3.79 (3 H, s) , 2.27 (2 H, td, J=7.1, 2.5 Hz) , 1.67 (2 H, t, J=7.0 Hz) , 0.84 (6 H, s) . 66.43G 66.43H (2- (5, 5-Dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' , 5-difluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 1' -bifenil-4-il) metanol (66.43H) . A una solución enfriada de 66.43G (0.92 g, 2.47 mmol) en THF seco (15 mL) a O °C se añadió LAH (1.0 M en THF) (5,0 mL, 5.0 mmol) gota a gota. Después de completar la adición, la reacción se mantuvo a 0 °C y se controló con TLC y LCMS . Después de 45 , minutos, se añadió NaOH 1 N para neutralizar la reacción (se produjo gas) . La solución resultante se extrajo tres veces con EtOAc. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrar y concentrar, el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice 60, eluido con 0%-50% de EtOAc en hexanos) . Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron para dar 66.43H en forma de un aceite incoloro (0.70 g, 82 % de rendimiento) . 1H RMN (500 MHz , CDC13) d ppm 7.30 (1 H, m) , 7.05 (1 H, dd, J=10.6, 1.1 Hz) , 6.97 (1 H, t, J=8.9 Hz) , 6.83 (2 H, m) , 5.52 (1 H, td, J=2.4, 0.9 Hz) , 4.81 (2 H, s), 3.76 (3 H, s), 2.25 (2 H, td, J=7.1, 2.4 Hz) , 1.76 (1 H, b . s.), 1.69(2 H, m) , 0.85 (6 H, s) . 66.43H 66.431 4- (Clorometil) -2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' , 5-difluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 1' -bifenilo (66.431). A una solución de 66.43H (0.17 g, 0.48 mmol) en DCM seco (2.0 mL) y D F seca (0.020 mL) se añadió cloruro de tionilo (0.080 mL, 1.1 mmol) gota a gota a 0 °C. La solución resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se controló con TLC y LCMS . Después de 45 minutos, la reacción se concentró y luego se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-5% de EtOAc / hexano) para obtener 66.431 en forma de un aceite incoloro (0.16 g, 93% de rendimiento) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.29 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.08 (1 H, d, J=10.2 Hz) , 6.98 (1 H, t, J=9.0 Hz) , 6.85 (2 H, m) , 5.56 (1 H, s), 4.69 (2 H, s) , 3.77 (3 H, s) , 2.27 (2 H, td, J=7.0, 2.7 Hz) , 1.68 (2 H, t, J=7.0 Hz) , 0.86 (6 H, s) . 66.431 66.6X 66.43J (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -21 , 5-difluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo o (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2¦ , 5-difluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo (66.43J) . A un vial que contenía 66.6X (23.3 mg, 0.11 mmol) en 1.0 mL de DMF seca se añadió carbonato de cesio (42.0 mg, 0.13 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se añadió 66.431 (42.4 mg, 0.12 mmol) . Después de 22 horas, la reacción se diluyó con agua y luego se extrajo cinco veces con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas luego se lavaron una vez con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El sólido se filtró y el solvente se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-10% de EtOAc / hexano) para obtener 66.43J en forma de un aceite incoloro (50.6 mg, 88% de rendimiento) . MS ESI- (pos.) m/e: 568.9 (M+H20) +. Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -21 , 5-difluoro-5¦ - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 · , 5-difluoro-5 ' -(metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) propanoico (66.43). Una solución premezclada de NaOH 2 M (0.50 mL, 1.00 mmol) , MeOH (1.00 mL) y THF (1.00 mL) se añadió a un vial que contenía 66.43J (50.6 mg, 0.0926 mmol). Esta solución se agitó a temperatura ambiente y se controló con TLC y LC-MS . Después de 24 horas, la mezcla se diluyó con agua y se acidificó con solución acuosa 1 M de HC1 y luego se extrajo cinco veces con EtOAc . La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-40% de EtOAc / hexano) para obtener 66.43 en forma de un aceite incoloro (37.2 mg, 76% de rendimiento). ?? RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.40 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.30 (1 H, d, J=7.0 Hz), 7.12 (1 H, d, J=10.2 Hz), 7.01 (1 H, t, J=8.8 Hz) , 6.96 (3 H. m) , 6.88 (2 H, m) , 5.55 (1 H, s) , 5.20 (2 H, s), 3.80 (3 H , s) , 2.83 (2 H, ddd, J=20.0, 15.3, 7.4 Hz), 2.46 (1 H, m) , 2.28 (2 H, td, J=6.9, 2.2 Hz), 1.69 (2 H, t, J=7.0 Hz) , 1.12 (1 H, m) , 0.85 (6 H, s) , 0.69 (1 H, m) , 0.51 (1 H, m) , 0.34 (1 H, dq, J=9.7, 4.8 Hz), 0.20 (1 H, dq, J=9.6, 4.9 Hz). MS ESI (neg.) m/e: 531.0 (M-H)+.
Ejemplo 66.44 66.43H 66.44A (2- (2 , 2-Dimetilciclopentil) -2 ' , 5-difluoro-5 ' -(metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-il) metanol (66.44?) . A un recipiente seco que contenía 66.43H (0.70 g, 2.03 mmol) en MeOH seco (5 mL) y EtOAc (3 mL) se añadió paladio, 10% en peso sobre carbón activado (77.2 mg) . Después de purgar, la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. Después de 4.5 horas, la mezcla se filtró a través de Celite. Después de concentrar, el residuo se identificó como 66.44A como una mezcla de enantiómeros y rotámeros (0.31 g, 45 % de rendimiento). La separación quiral de 66.44A se realizó en Chiracel-OJ (2% de IPA en hexano) para dar 66.44B (pico 1) y 66.44C (pico 2). Ambos enantiómeros se usaron para sintetizar los compuestos de ejemplo y ambos enantiómeros dieron compuestos activos. 4- (Clorometil) -2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -21 , 5-difluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 1' -bifenilo o 4- (clorométil) -2-( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -21 , 5-difluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 11 -bifenilo (66.44D). A una solución de 66.44B (0.71 g, 2.05 mmol) en DCM seco (23 mL) y DMF seca (0.18 mL) se añadió cloruro de tionilo (0.3 mL, 4.1 mmol) gota a gota a 0 °C. La solución resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se controló con TLC y LCMS . Después de 45 minutos, la reacción se concentró y luego se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-5% de EtOAc / hexano) para obtener 66.44D en forma de un aceite incoloro (0.73 g, 97 % de rendimiento) . H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.46 (1 H, m) , 7.11 (3 H, m) , 6.75 (1H, m) , 4.78 (2 H, m) , 3.80 (3 H, s) , 2.91 (1 H, m) , 2.20 (2 H, m) , 1.87 (2 H, m) , 1.59 (1 H, m) , 1.43 (1 H, m) , 0.77 (3 H, m) , 0.64 (3 H, m) . 66.44D 66.6X 66.44E (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2, 2-dimetilciclopentil) -2 ' , 5-difluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo o (3S)-3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' , 5-difluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4- il) metil) oxi) fenil) ropanoato de metilo o (3R) -3-ciclopropil- 3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2, 2-dimetilciclopentil) -2 * , 5-difluoro-5 ' -(metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo o (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2, 2-dimetilciclopentil) -21 , 5-difluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil- 4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo (66.44E). A un vial que contenía 66.6X (21.0 mg, 0.0953 mmol) en 1.0 mL de DMF seca se añadió carbonato de cesio (34.4 mg, 0.106 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se añadió 66.44D (derivado del pico 1 de la separación quiral de 66.44A) (36.6 mg, 0.100 mmol) . Después de 22 horas, la reacción se diluyó con agua y luego se extrajo cinco veces con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas luego se lavaron una vez con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El sólido se filtró y el solvente se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-10% de EtOAc / hexano) para obtener 66.44E en forma de un aceite incoloro (48.8 mg, 93% de rendimiento). MS ESI (pos.) m/e: 566.0 (M+H20)+. Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2,2-dimetilciclopentil) -21 , 5-difluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3S) -3-ciclopropil-3- (3-( ( (2-( (IR) -2,2-dimetilciclopentil) -2¦ , 5-difluoro-5 ' -(metiloxi) -1,1" -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) ropanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2,2-dimetilciclopentil) -21 , 5-difluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil- 4-il)metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3-(3- ( ( (2- ( (IR) -2,2-dimetilciclopentil) -2 ' , 5-difluoro-5 '-(metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (66.44). Una solución premezclada de NaOH 2 M (0.50 m.L, 1.00 mmol) , MeOH (1.00 mL) y THF (1.00 mL) se añadió a un vial que contenía 66.44E (48.8 mg, 0.0889 mmol) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente y se controló con TLC y LC-MS . Después de 24 horas, la mezcla se diluyó con agua y se acidificó con solución acuosa 1 M de HC1. La mezcla resultante luego se extrajo cinco veces con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-30% de EtOAc / hexano) para obtener 66.44 en forma de un aceite incoloro (37.4 mg, 79% de rendimiento) . MS ESI (neg.) m/e: 532.9 (M-H)+.
Síntesis asimétrica de 66.44B o 66.44C 66.43E 66.44AA o 66.44?? 5- (2 , 2-dimetilciclopentil) -2-fluoro-4- hidroxibenzoato de (R) -metilo o 5- (2 , 2-dimetilciclopentil) -2- fluoro-4-hidroxibenzoato de (S) -metilo (66.44AA o 66.44AB).
Una mezcla de Rh(COD)2BF4 (Stern Chemical) 35138-22-8, 36.95 mg, 0.091 mmol) y (R) -1- [ (S) -2- (R) - (Ditertbutilfosfino) ferrocenil] etil-bis- (3,5- - bistrifluorometilfenil) fosfina (Solvías, SL-J210-1, 81.5 mg, 0.100 mmol), se agitó en THF (75 mL) bajo N2 durante 60 minutos y se formó una solución roja oscura. A la solución resultante se añadió 66.43E (8.2g, 45.4 mmol) y. TEA (10% en moles, 0.63 mL, 4.54 mmol) . La solución resultante se rellenó con H2 (200 psi) tres veces y se agitó a temperatura ambiente bajo 200 psi de H2 durante 2 horas. La mezcla resultante se pasó a través de un tapón corto de gel de sílice, eluyendo con 1:1 hexano/EtOAc y luego se concentró para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco (83% de rendimiento (6.8 g) , 99.3% ee) . El otro enantiómero se puede obtener como el mayor producto usando el enantiómero del compuesto ferrocenilo. 66.44AA o 66.44?? 66.44AC o 66.44AD 5- (2 , 2-dimetilciclopentil) -2-fluoro-4-(trifluorometilsulfoniloxi) benzoato de ( ) -metilo o 5- (2,2-dimetilciclopentil) -2-fluoro-4- (trifluorometilsulfoniloxi) benzoato de (S) -metilo (66.44AC o 66.44AD) . A una solución agitada de 66.44AA o 66.44AB (4.02 g, 15.1 mmol) en DCM seco (50 mL) se añadió TEA (4.2 mL, 30.2 mmol) y DMAP (0.19 g, 1.52 mmol) . Después de 20 minutos, se añadió N-fenil-bis ( trifluorometansulfonimida) (5.94 g, 16.6 mmol) en porciones. Después de completar la adición, la solución se agitó a temperatura ambiente y se controló con TLC y LC-MS . Después de 4 horas, la mezcla se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de filtrar y concentrar, el residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.44AC o 66.44AD en forma de un aceite incoloro (5.51, 92%) . H RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 7.97 (1 H, d, J=7.8 Hz) , 7.14 (1 H, d, J=10.0 Hz) , 3.96 (3 H, s) , 3.13 (1 H, dd, J=10.1, 8.2 Hz) , 2.14 (2 H, m) , 1.96 (2 H, m) , 1.70 (2 H, m) , 1.00 (3 H, s) , 0.69 (3 H, s) . 2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2¦ , 5-difluoro-51 -(metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo o 2-((lS)-2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' , 5-difluoro-51 - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo (66.44AE o 66.44AF). A una solución agitada de 66.44AC o 66.44AD (5.51 g, 13.8 mmol) en DMF (25 mL) a 23 °C se añadió ácido 2-fluoro-5-metoxifenilborónico (4.71 g, 27.7 mmol) (asequible en comercios de Aldrich y carbonato de potasio (5.74 g, 41.6 mmol) seguido de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (1.60 g, 1.39 mmol) . La mezcla se calentó hasta 90 °C. Después de 3.5 horas, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se diluyó con agua. Después de extraer tres veces con EtOAc, la mezcla se concentró al vacío y luego se purificó en gel de sílice (0%-10% de EtOAc / hexano) para obtener 66.44AE o 66.44AF en forma de un aceite que se solidificó (5.11 g, 99%) . 66.44AE o 66.44AF 66.44B (2- ( (IR) -2, 2-Dimetilciclopentil) -2 ' , 5-difluoro-51 -(metiloxi) -1, 1¦ -bifenil-4-il) metanol o (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' , 5-difluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metanol (66.44B). A una solución enfriada de 66.44?? o 66.44AF (5.11 g, 13.6 mmol) en THF seco (40 mL) a 0 °C se añadió LAH, (1.0 M en THF) (27.3 mL, 27.30 mmol) gota a gota. Después de completar la adición, la reacción se mantuvo a 0 °C y se controló con TLC y LCMS . Después de 45 minutos, se añadió NaOH 1 N para neutralizar la reacción (se produjo gas) . La solución resultante se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrar y concentrar, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-25% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.44B (este enantiómero corresponde al pico uno de la separación quiral de 66.44A en la columna OJ) en forma de un aceite incoloro (3.94 g, 83 %) . ?? RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 7.50 (1 H, m) , 7.11 (3 H, m) , 6.85 (1H, m) , 4.81 (2 H, s), 3.80 (3 H, s) , 2.92 (1H, m) , 2.19 (2 H, m) , 1.83 (1 H, m) , 1.72 (1 H, m) , 1.59 (2 H, m) , 1.42 (1 H, m) , 0.82 (3 H, m) , 0.65 (3 H, m) . 4- (Clorometil) -2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -21 , 5-difluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 11 -bifenilo o 4- (clorometil) -2-( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -21 , 5-difluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 11 -bifenilo (66.45A). A una solución de 66.44C (40.0 mg, 0.12 mmol) en DCM seco (2.0 mL) y DMF seca (0.010 mL) se añadió cloruro de tionilo (0.020 mL, 0.27 mmol) a 0 °C. La solución resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se controló con TLC y LCMS . Después de 45 minutos, la reacción se concentró y luego se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-5% de EtOAc / hexano) para obtener 66.45A en forma de un aceite incoloro (39.9 mg, 95% de rendimiento) . H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.46 (1 H, m) , 7.11 (3 H, m) , 6.75 (1H, m) , 4.78 (2 H, m) , 3.80 (3 H, s) , 2.91 (1 H, m) , 2.20 (2 H, m) , 1.87 (2 H, m) , 1.59 (1 H, m) , 1.43 (1 H, m) , 0.77 (3 H, m) , 0..64 (3 H, m) . 66.45A 66.6X 66.45B (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' , 5-difluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo o (3S)-3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' , 5-difluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo o (3R) -3-ciclopropil- 3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2, 2-dimetilciclopentil) -2 ' , 5-difluoro-5 ' -(metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo o (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2,2-dimetilciclopentil) -21 , 5-difluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil- 4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo (66.45B). A un vial que contenía 66.6X (23.1 mg, 0.105 mmol) en 1.0 mL de DMF seca se añadió carbonato de cesio (38.7 mg, 0.119 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se añadió 66.45A (39.9 g, 0.109 mmol) . Después de 22 horas, la reacción se diluyó con agua y luego se extrajo cinco veces con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas luego se lavaron una vez con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El sólido se filtró y el solvente se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-20% de EtOAc / hexano) para obtener 66.45B en forma de un aceite incoloro (57.5 mg, 96% de rendimiento) . MS ESI (pos.) m/e: 566.0 (M+H20)+. 66.45 66.45 20 Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2,2-dimetilciclopentil) -2 ' , 5-difluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) ropanoico o ácido (3S) -3-ciclopropil-3-(3-( ( (2-( (1S) -2,2-dimetilciclopentil) -2 ' , 5-difluoro-5¦ - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2,2-dimetilciclopentil) -2 ' , 5-difluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2, 2-dimetilciclopentil) -2 ' , 5-difluoro-5¦ - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) propanoico (66.45). Una solución premezclada de NaOH 2 M (0.50 mL, 1.00 mmol) , MeOH (1.00 mL) y THF (1.00 mL) se añadió a un vial que contenía 66.45B (55.3 mg, 0.101 mmol) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente y se controló con TLC y LC- MS . Después de 24 horas, la mezcla se diluyó con agua y se acidificó con solución acuosa 1 M de HC1. La mezcla luego se extrajo cinco veces con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-30% de EtOAc / hexano) para obtener 66.45 en forma de un aceite incoloro (53.9 mg, 71% de rendimiento) . MS ESI (neg.) m/e: 532.9 (M-H)+.
Ejemplo 66.46 66.46A Trifluorometansulfonato de 3 , 6-Dihidro-2H-piran-4-ilo (66.46A). A una solución de -78 °C de tetrahidropiran-4-ona (2.0 mL, 21.65 mmol) (asequible en comercios de Aldrich) en THF seco (47.0 mL) se añadió LDA (2.0 M en heptano/THF/etilbenceno) (12.5 mL, 25.00 mmol) gota a gota bajo nitrógeno. Se continuó agitando durante 45 minutos a la misma temperatura para obtener una mezcla amarilla turbia, a la que se añadió una solución de N-fenil-bis (trifluorometansulfonimida) (8.5 g, 23.83 mmol) en THF seco (24.00 mL) gota a gota por medio de una jeringa. El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la mezcla se concentró y luego se diluyó con agua. Después de extraer tres veces con hexanos, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y posterior filtración, el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo luego se purificó por cromatografía flash (gel de Si02 60, eluido con 0%-5% de EtOAc en hexanos) . Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron para obtener 66.46A en forma de un aceite incoloro (1.89 g, 38% de rendimiento) . 1H RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 5.82 (1 H, tt, J=2.9, 1.4 Hz), 4.26 (2 H, q, J=2.7 Hz) , 3.91 (2 H, m) , 2.49 (2 H, m) . 66.46A 66.46B 4- (4 , 4 , 5 , 5-Tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -3,6-dihidro-2H-pirano (66.46 B) . Una mezcla de trifenilfosfina (0.21 g, 0.82 mmol) , fenolato de potasio (1.50 g, 11.38 mmol) , bis (pinacolato) diborono (2.06 g, 8.1 mmol) y 66.46A (1.88 g, 8.1 mmol) en tolueno seco (35.00 mL) se desgasificó por inundación con nitrógeno. Luego se añadió diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0.2855 g, 0.4068 mmol) . La mezcla se desgasificó nuevamente con nitrógeno y luego se calentó hasta 50 °C. Después de 5 horas, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se filtró. Después de concentrar, el residuo se purificó en gel de sílice usando 0-5% de EtOAc en hexanos para obtener 66.46B en forma de un aceite incoloro contaminado con óxido de trifenilfosfina (1.40 g, 82% de rendimiento) . 66.46B se usó sin ulterior purificación. 66.6F 66.46B 66.46C 3- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) -4- (tetrahidro-2H- piran-2-iloxi) benzoato de metilo (66.46C). Una mezcla agitada de 66.6F (1.40 g, 4.45 mmol) , S-Phos molido (0.38 g, 0.920 mmol) , acetato de paladio (0.11 g, 0.475 mmol), 66.46B (1.40 g, 6.65 mmol) y fosfato de potasio tribásico (2.48 g, 11.7 mmol) en DMF (10.0 mL) y agua (0.5 mL) se purgó tres veces con argón. La mezcla se calentó hasta 75 "C y se controló con LC-MS . Después de 21 horas, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron dos veces con salmuera. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó en gel de sílice usando 0-20% de EtOAc en hexanos para obtener 66.46C en forma de un aceite incoloro (0.73 g, 52% de rendimiento). MS ESI (pos.) m/e: 340.9 (M+Na)+. 66.46 C 66.46 D 3- (3 , 6-dihidro-2H-piran-4-il) -4-hidroxibenzoato de metilo (66.46D). A una mezcla agitada de 66.46C (0.73 g, 2.30 mmol) en MeOH (10 mL) se añadió PPTS (58.8 mg, 0.234 mmol) . La mezcla se calentó hasta 45 °C y se controló con TLC y LCMS . Después de 19 horas, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó en gel de sílice (0-25% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.46D (361 mg, 67% de rendimiento). XH RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 7.87 (2 H, td, J=8.7, 2.2 Hz) , 6.95 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.00 (1 H, m) , 5.94 (1 H, s) , 4.34 (2 H, q, J=2.7 Hz ) , 3.97 (2 H, t( J=5.5 Hz) , 3.89 (3 H, s), 2.47 (2 H, ddd, J=9.8, 5.5, 2.7 Hz). 3- (3 , 6-dihidro-2H-piran-4-il) -4-(( (trifluorometil) sulfonil) oxi) enzoato de metilo (66.46E). A una solución agitada de 66.46D (361 mg, 1.54 mmol) en DCM seco (10 mL) se añadió TEA (0.42 mL, 3.02 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (19.0 mg, 0.156 mmol) . Después de aproximadamente 20 minutos, se añadió N-fenil-bis ( trifluorometansulfonimida) (661.2 mg, 1.85 mmol) en porciones. Después de completar la adición, la solución se agitó a temperatura ambiente y se controló con TLC y LC-MS . Después de 3 horas, la reacción se diluyó con salmuera y se extrajo tres veces con DCM. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó en gel de sílice (0-50% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.46E (555 mg, 98% de rendimiento). MS ESI (pos.) m/e: 383.8 (M+H20)+. 2- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) -2 ' -fluoro-5 ' -(metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo (66.46F). A una solución agitada de 66.46E (555 mg, 1.52 mmol) en D F (10 mL) a 23 °C se añadió ácido 2-fluoro-5-metoxifenilborónico (512.3 mg, 3.0 mmol) (asequible en comercios de Aldrich) y carbonato de potasio (630.1 mg, 4.56 mmol) seguido de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (176.8 mg, 0.15 mmol). La mezcla se calentó hasta 90 °C. Después de 18 horas, la LCMS mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua. Después de extraer tres veces con EtOAc, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó en gel de sílice (0-50% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.46F (452.7 mg, 87% de rendimiento). MS ESI (pos.) m/e: 343.0 (M+H)+. (2- (3, 6-Dihidro-2H-piran-4-il) -2 · -fluoro-5 ' -(metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metanol (66.46G). A una solución enfriada de 66.46F (452.7 mg, 1.3 mmol) en THF seco (10 mL) a 0 °C se añadió LAH (1.0 M en THF) (2.7 mL, 2.7 mmol) gota a gota. Después de completar la adición, la reacción se mantuvo a 0 °C y se controló con TLC y LCMS . Después de 45 minutos, se añadió NaOH 1 N para neutralizar la reacción. La solución resultante se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrar y concentrar, el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice 60, eluido con 0%-50% de EtOAc en hexanos) . Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron para dar 66.46G en forma de un aceite incoloro (330.4 mg, 80%). XH RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 7.33 (3 H, m) , 7.03 (1 H, m) , 6.84 (2 H, m) , 5.51 (1 H, s) , 4.69 (2 H, s), 4.08 (2 H, q, J=2.5 Hz), 3.77 (3 H, s) , 3.67 (2 H, t, J=5.3 Hz) , 3.00 (1 H, s) , 2.13 (2 H, m) . 4- (4- (Clorometil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1'-bifenil-2-il) -3 , 6-dihidro-2H-pirano (66.46H). A una solución de 66.46G (39.3 mg, 0.13 mmol) en DCM seco (1.0 mL) y DMF seca (0.010 mL) se añadió cloruro de tionilo (0.020 mL, 0.27 mmol) a 0 °C. La solución resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se controló con TLC y LCMS. Después de 45 minutos, la reacción se concentró y luego se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-5% de EtOAc / hexano) para obtener 66.46H (39.5 mg, 95% de rendimiento) . H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.39 (3 H, m) , 7.02 (1 H, t, J=8.8 Hz) , 6.85 (2 H, m) , 5.57 (1 H, s) , 4.64 (2 H, s), 4.13 (2 H, q, J=2.7 Hz) , 3.80 (3 H, s) , 3.70 (2 H, t, J=5.3 Hz) , 2.14 (2 H, dd, J=4.5 , 2.5 Hz) . 66.46H 66.6X 66.461 (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (3 , 6-dihidro-2H-piran-4-il) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo o (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) -2 ' -fluoro-5¦ - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo (66.461). A un vial que contenía 66.6X (21.5 mg, 0.0976 mmol) en 1.0 mL de DMF seca se añadió carbonato de cesio (31.8 mg, 0.0976 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se añadió 66.46H (39.5 g, 0.119 mmol) . Después de 22 horas, la reacción se diluyó con agua y luego se extrajo cinco veces con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El sólido se filtró y el solvente se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-10% de EtOAc / hexano) para obtener 66.461 en forma de un aceite incoloro (38.9 mg, 77% de rendimiento) . MS ESI (pos.) m/e: 534.0 (M+H20)+. 66.461 66.46 Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (3 , 6-dihidro-2H-piran-4-il) -2¦ -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (66.46) . Una solución premezclada de NaOH 2 M (0.5 mL, 1.00 mmol) , MeOH (1.0 mL) y THF (1.0 mL) se añadió a un vial que contenía 66.461 (38.9 mg, 0.0753 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente y se controló con TLC y LC-MS . Después de 24 horas, la mezcla se diluyó con agua y se acidificó con HC1 acuoso 1 M y luego se extrajo cinco veces con EtOAc . La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-40% de EtOAc / hexano) para obtener 66.46 en forma de un aceite incoloro (30.2 mg, 80% de rendimiento) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.44 (3 H, m) , 7.26 (1 H, t, J=7.8 Hz) , 7.06 (1 H, m) , 6.92 (5 H, m) , 5.56 (1 H, s) , 5.10 (2 H, s) , 4.16 (2 H, m) , 3.80 (3 H, s) , 3.71 (2 H, t, J=5.3 Hz) , 2.79 (2 H, ddd, J=20.0, 15.3, 7.4 Hz), 2.42 (1 H, m) , 2.16 (2 H, d, J=2.0 Hz) , 1.08 (1 H, m, J=17.7, 7.9, 5.1, 4.9 Hz) , 0.64 (1 H, m) , 0.44 (1 H, tt, J=8.8, 4.7 Hz) , 0.34 (1 H, m) , 0.21 (1 H, m) . MS ESI (neg.) m/e: 501.0 (M-H)+.
Ejemplo 66.47 66.111 66.47A 4- (Clorometil) -31 - ( (difluorometil ) oxi ) -2- ( (1R) -2,2-dimetilciclopentil) -1 , 1 ' -bifenilo o (clorometil) -3 ' - ( (difluorometil) oxi) -2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -1,1'-bifenilo (66.47A). A una solución de 66.111 (110.3 mg, 0.318 mmol) en DCM seco (4.0 mL) y DMF seca (0.03 mL) se añadió cloruro de tionilo (0.06 mL, 0.823 mmol) a 0o C. La solución resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se controló con TLC y LCMS . Después de 45 minutos, la reacción se concentró y luego se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-5% de EtOAc / hexano) para obtener 66.47A en forma de un aceite incoloro (106.1 mg, 91% de rendimiento) . 1H RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 7.42 (2 H, m) , 7.25 (1 H, d, J=2.0 Hz) , 7.20 (1 H, m) , 7.11 (2 H, dd, J=7.8, 2.0 Hz), 7.03 (1 H, s) , 6.54 (1H, t, J= 74 Hz) , 4.71 (2 H, m) , 3.04 (1 H, dd, J=10.4, 8.4 Hz) , 2.14 (2 H, m) , 1.88 (1 H, m) , 1.74 (1 H, m) , 1.54 (2 H, ddd, J=12.6, 8.1, 4.7 Hz) , 1.41 (1 H, m) , 0.73 (3 H, s) , 0.56 (3 H, s) . (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (31 - ( (dif luorometil ) oxi) - 2- ( (1R) -2 , 2-dimetilciclopentil) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil ) propanoato de metilo o (3S) -3-ciclopropil 3- (3-( ( (3'-( (dif luorometil) oxi) -2- ( (lS)-2,2-dimetilciclopentil) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo o ( 3R) -3-ciclopropil 3- (3- ( ( (3 ' - ( (difluorometil) oxi) -2- ( (IR) -2,2-dimetilciclopentil) -1,1' -bifenil-4- il) metil) oxi) fenil) ropanoato de metilo o (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (3 ' - ( (difluorometil) oxi) -2- ( (1S) -2,2-dimetilciclopentil) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo (66.47B). A un vial que contenía 66.6X (16.4 mg, 0.0745 mmol) en 1.0 mL de DMF seca se añadió carbonato de cesio (30.1 mg, 0.0924 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se añadió 66.47A (30.2 mg, 0.0828 mmol). Después de 22 horas, la reacción se diluyó con agua y luego se extrajo cinco veces con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas luego se . lavaron una vez con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El sólido se filtró y el solvente se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-10% de EtOAc / hexano) para obtener 66.47B en forma de un aceite incoloro (37.3 mg, 91% de rendimiento). MS ESI (pos.) m/e: 566.0 (M+H20)+. Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (3 ' - ( (difluorometil) oxi) -2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -1, 1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3S)-3-ciclopropil-3- (3- ( ( (3 ' - ( (difluorometil) oxi) -2- ( (1S) -2,2-dimetilciclopentil) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3-(3- ( ( (3 '- ( (difluorometil) oxi) -2- ( (IR) -2,2-dimetilciclopentil) -1,1' -bifenil-4- il) metil) oxi) fenil) ropanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3-(3-( ( (3'-( (difluorometil)oxi) -2- ( (lS)-2,2-dimetilciclopentil) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (66.47) . Una solución premezclada de NaOH 2 M (0.30 mL) , THF (0.50 mL) y MeOH (0.50 mL) se añadió a un vial que contenía 66.47B (37.3 mg, 0.068 mmol) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente y se controló con TLC y LC- S . Después de 24 horas, la mezcla se diluyó con agua y se acidificó con solución acuosa de HC1 1 M. La mezcla luego se extrajo cinco veces con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-40% de EtOAc / hexano) para obtener 66.47 en forma de un aceite incoloro (25.8 mg, 71% de rendimiento) . 1H RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 7.45 (2 H, m) , 7.31 (1 H, dd, J=7.8, 2.0 Hz), 7.28 (3 H, m) , 7.14 (2 H, m) , 7.04 (1 H, d, J=1.6 Hz) , 6.92 (3 H, m) , 6.54 (1H, t, J= 78 Hz) , 5.10 (2 H, s) , 3.05 (1 H, dd, J=10.4, 8.4 Hz) , 2.87 (2 H, m) , 2.44 (1 H, m) , 2.13 (2 H, m) , 1.87 (1 H, m) , 1.72 (1 H, m) , 1.52 (1 H, ddd, J=12.7, 8.2, 4.9 Hz) , 1.41 (1 H, m) , 1.10 (1 H, m) , 0.74 (3 H, m) , 0.65 (4 H, m) , 0.49 (1 H, m) , 0.30 (1 H, dq, J=9.6, 4.8 Hz) , 0.22 (1 H, m) . MS ESI (neg.) m/e: 532.9 (M-H)+.
Ejemplo 66.48 66.48A Éter 3-bromofenilciclopropílico (66.48 A) . A una solución de 3-bromofenol (0.57 g, 3.29 mmol) (asequible en comercios de Aldrich) en DMF seca (5.0 mL) se añadió bromuro de ciclopropilo (0.53 mL, 6.62 mmol) (asequible en comercios de Aldrich) , yoduro de sodio (50.1 mg, 0.334 mmol) y carbonato de cesio (3.2 g, 9.86 mmol) . La mezcla de reacción se calentó en un tubo a presión hasta 150 °C. Después de 19 horas, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente luego se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-5% de EtOAc / hexano) para obtener 66.48A en forma de un aceite incoloro (144 mg, 21% de rendimiento) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.29 (1 H, m) , 7.19 (2 H, m) , 6.99 (1 H, d, J= .8 Hz), 3.74 (1 H, ddd, J=8.9, 5.8, 3.3 Hz), 0.81 (4 H, ddd, J=11.2, 9.0 , 8.8 Hz . ) . 66.48B 2- (3- (Ciclopropiloxi) fenil) -4,4,5, 5-tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolano (66.48B) . Una mezcla agitada de 66.48A (0.144 g, 0.676 mmol) , bis (pinacolato) diborono (0.189 g, 0.745 mmol) , acetato de potasio (0.2007 g, 2.04 mmol) y aducto de dicloro [1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) y DCM (25.3 mg, 0.0346 mmol) en 1,4-dioxano seco (3.0 mL) se purgó tres veces con argón y se colocó bajo vacío tres veces. La mezcla se calentó hasta 100 °C y se controló con LC-MS y TLC. Después de 21 horas, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El solvente orgánico se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-10% de EtOAc / hexano) para obtener 66.48B en forma de un aceite incoloro (72 mg, 41% de rendimiento) . XH R N (400 MHz, CDC13) d ppm 7.51 (1 H, d, J=2.7 Hz) , 7.44 (1 H, d, J= .0 Hz), 7.34 (1 H, m) , 7.14 (1 H, dd, J=7.6, 2.2 Hz) , 3.80 (1 H, ddd, J=8.8, 5.9, 3.3 Hz), 1.36 (12 H, s) , 0.82 (4 H, m) . 66.11F 66.48B 66.48C 3 ' - (ciclopropiloxi) -2- (2 , 2-dimetilciclopentil) - 1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo (66.48C.) A una solución agitada de 66.11F (438.2 mg, 1.15 mmol) en DMF seca (5.0 mL) a 23 °C se añadió carbonato de potasio (480.3 mg, 3.47 mmol) seguido de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (140.2 mg, 0.121 mmol) . La mezcla se purgó tres veces con argón y se colocó bajo vacio tres veces. Antes de calentar, se añadió 66.48B (523.1 mg, 2.01 mmol) por medio de una jeringa y luego la mezcla se calentó hasta 90 °C. Después de 19 horas, la LCMS mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se diluyó con agua.
Después de extraer tres veces con EtOAc , la mezcla se concentró al vacío y luego se purificó en gel de sílice (0%-10% de EtOAc / hexano) para obtener 66.48C en forma de un aceite incoloro que se usó sin ulterior purificación (411.5 mg, 98% de rendimiento). MS ESI (pos.) m/e: 365.0 (M+H)+. (31 - (Ciclopropiloxi) -2- (2 , 2-dimetilciclopentil) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metanol (66.48D). A una solución enfriada de 66.48C (0.4115 g, 1.129 mmol) en THF seco (10 mL) a 0 °C se añadió LAH (1.0 M en THF) (2.30 mL, 2.3 mmol) gota a gota. Después de completar la adición, la reacción se mantuvo a 0 °C y se controló con TLC y LCMS . Después de 45 minutos, se añadió NaOH 1 N para neutralizar la reacción. La mezcla resultante se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrar y concentrar, el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de Si02 60, eluido con 0%-50% de EtOAc en hexanos) . Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron hasta un aceite incoloro como 66.48D (317.1 mg, 83% de rendimiento) . MS ESI (pos.) m/e: 319.0 (M-H20)+. La separación quiral de 66.48D se realizó en Chiracel-OD (3% de IPA en hexano) para dar 66.48E (pico 1) y 66.48F (pico 2). Ambos enantiomeros se usaron para sintetizar los compuestos de ejemplo y ambos enantiomeros dieron compuestos activos. 4- (Clorometil) -3 ' - (ciclopropiloxi) -2- ( (1S) -2, 2-dimetilciclopentil) -1, 1 ' -bifenilo o 4- (clorometil) -3 ' - (ciclopropiloxi) -2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -1,1*-bifenilo (66.48G). A una solución de 66.48F (0.1335 g, 0.397 mmol) en DCM seco (4 mL) y DMF seca (0.03 mL) se añadió cloruro de tionilo (0.07 mL, 0.96 mmol) a 0 °C. La solución resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se controló con TLC y LCMS . Después de 45 minutos, la reacción se concentró y luego se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-5% de EtOAc / hexano) para obtener 66.48G en forma de un aceite incoloro (118.3 mg, 84% de rendimiento) . XH RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 7.39 (1 H, d, J=1.6 Hz), 7.34 (), 3.78 (1 H, m) , 3.15 (1 H, dd, J=10.4, 3 H, m) , 7.01 (1 H, dd, J=7.8, 3.1 Hz) , 6.98 (1 H, m) , 6.85 (1 H, d, J=7.4 Hz), 4.69 (2 H, m 8.4 Hz) , 2.13 (2 H, m) , 1.88 (1 H, m) , 1.72 (1 H, m) , 1.59 (1 H, m) , 1.41 (1 H, m) , 0.82 (6 H, m) , 0.58 (3 H, s) . (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (3 ' - (ciclopropiloxi) -2-( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) feniDpropanoato de metilo o (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (3 ' - (ciclopropiloxi) -2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo o (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (31 - (ciclopropiloxi) -2-( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) feniDpropanoato de metilo o (3R) -3-ciclopropil- 3- (3- ( ( (3 ' - (ciclopropiloxi) -2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo (66.48H) . A un vial que contenía 66.6X (0.0202 g, 0.0917 mmol) en 1.0 mL de DMF seca se añadió carbonato de cesio (0.0389 g, 0.119 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se añadió 66.486 (0.0374 g, 0.105 mmol) . Después de 22 horas, la reacción se diluyó con agua y luego se extrajo cinco veces con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas luego se lavaron una vez con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El sólido se filtró y el solvente se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-10% de EtOAc / hexano) para obtener 66.48H en forma de un aceite incoloro (21.8 mg, 44% de rendimiento) . Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (3 ' - (ciclopropiloxi) -2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3S)-3-ciclopropil-3- (3- ( ( (31 - (ciclopropiloxi) -2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (3 ' - (ciclopropiloxi) -2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) - 1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R)-3- ciclopropil-3- (3- ( ( (3 ' - (ciclopropiloxi) -2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (66.48). Una solución premezclada de NaOH 2 M (0.3 mL) , THF (0.5 mL) y MeOH (0.5 mL) se añadió a un vial que contenía 66.48H (0.0218 g, 0.0405 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente y se controló con TLC y LC-MS . Después de 24 horas, la mezcla se diluyó con agua y se acidificó con HC1 acuoso 1 M. La mezcla luego se extrajo cinco veces con EtOAc . La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-40% de EtOAc / hexano) para obtener 66.48 en forma de un aceite incoloro (13.9 mg, 65% de rendimiento) . 1H R N (400 MHz, CDC13) d ppm 7.42 (1 H, d, J=l .6 Hz) , -7.34 (5 H, m) , 7.03 (2 H, m) , 6.93 (4 H, m) , 5.09 (2 H, s) , 3.79 (1 H, m) , 3.15 (1 H, dd, J=10.4, 8.4 Hz), 2.86 (2 H, m), 2.43 (1 H, m) , 2.12 (2 H, m) , 1.86 (1 H, m) , 1.72 (1 H, m) , 1.51 (1 H, ddd, J=12.7, 8.0, 5.1 Hz), 1.40 (1 H, m) , 1.10 (1 H, m) , 0.84 (4 H, m) , 0.74 (3 H, m) , 0.64 (4 H, m) , 0.49 (1 H, m) , 0.36 (1 H, m) , 0.22 (1 H, m) . MS ESI (neg.) m/e: 523.0 (M-H)+. 3-fluoro-4-hidroxibenzoato de metilo (66.49A). A un recipiente de base redonda que contenía ácido 3-fluoro-4-hidroxibenzoico (5.03 g, 32.22 mmol) (asequible en comercios de Aldrich) se añadió una solución fría de MeOH (50.0 mL) y ácido sulfúrico (2.0 mL) . La mezcla se calentó hasta 80 °C y se controló con TLC. Después de 20.5 horas, el solvente se eliminó y la mezcla se diluyó con éter dietílico. La fase orgánica se lavó cuidadosamente dos veces con NaHC03 acuoso saturado y una vez con salmuera. La fase orgánica luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar, el solvente orgánico se eliminó al vacío para obtener 66.49A en forma de un sólido blanco (4.79 g, 87% de rendimiento) . XH RMN (400 MHz, CDC13 ) d ppm 7.81 (2 H, m) , 7.06 (1 H, t, J=8.4 Hz) , 5.62 (1 H, d, J=4.3 Hz), 3.91 (3 H, s). 3-bromo-5-fluoro-4-hidroxibenzoato de metilo (66.49B). Bromo (1.60 mL, 31.1 mmol) se añadió gota a gota con agitación durante 30 minutos a una solución enfriada con hielo de 66.49A (4.79 g, 28.1 mmol) en una mezcla 1:1 de DCM (20 mL) y ácido acético (20 mL) . Después de completar la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se controló con TLC y LC- S . Después de agitar a temperatura ambiente durante 40 horas, la mezcla se diluyó con EtOAc y luego la solución resultante se lavó dos veces con Na2S03 acuoso saturado, una vez con agua y una vez con salmuera. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrar y concentrar, se obtuvo el sólido blanco 66.49B en 6.69 g, 95% de rendimiento) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 8.05 (1 H, m) , 7.75 (1 H, dd, J=10.6, 2.0 Hz) , 6.12 (1 H, s) , 3.94 (3 H, s) . 3-bromo-5-fluoro-4- ( ( (4- (metiloxi) fenil) metil) oxi) benzoato de metilo (66.49C). A un vial que contenía 66.49B (0.64 g, 2.58 mmol) en 5.0 mL de DMF seca se añadió carbonato de cesio (1.10 g, 3.36 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se añadió bromuro de 4-metoxibencilo (0.45 mL, 3.1 mmol) . Después de 4 horas, la reacción se diluyó con agua y luego se extrajo cinco veces con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas luego se lavaron una vez con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El sólido se filtró y el solvente se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-40% de EtOAc / hexano) para obtener 66.49 C en forma de un sólido blanco (679.1 mg, 71% de rendimiento). XH RMN (400 MHz , CDC13') d ppm 8.02 (1 H, t, J=2.0 Hz) , 7.72 (1 H, dd, J=11.5, 2.2 Hz), 7.42 (2 H, m, J=8.6 Hz) , 6.90 (2 H, m) , 5.20 (2 H , s), 3.91 (3 H, S) , 3.82 (3 H, s) . 66.49C 66.49D 3- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -5-fluoro-4- ( ( (4-(metiloxi) fenil)metil) oxi) benzoato de metilo (66.49D). Una mezcla agitada de 66.49C (1.63 g, 4.420 mmol) , S-Phos molido (0.36 g, 0.88 mmol), acetato de paladio (0.10 g, 0.45 mmol) y fosfato de potasio tribásico (2.35 g, 11.06 mmol) en DMF (13 mL) y agua (0.4 mL) se purgó con argón y se colocó bajo vacío y el proceso se repitió tres veces. Antes de calentar, 2-(5 , 5-dimetilciclopent-l-enil) -4,4,5, 5-tetrameti1-1 ,3,2-dioxaborolano (66.6C) (1.47 g, 6.63 mmol) se añadió por medio de una jeringa y luego la mezcla se calentó hasta 75 °C.
Después de 18 horas, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc . Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron dos veces con salmuera. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó en una columna de 40 g de gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.49D en forma de un sólido blanco (1.12 g, 66% de rendimiento) . ""? RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.69 (1 H, dd, J=11.7, 2.3 Hz), 7.57 (1 H, dd, J=2.0, 1.2 Hz) , 7.31 (2 H, m) , 6.88 (2 H, m) , 5.56 (1 H, t, J=2.5 Hz) , 5.01 (2 H, s) , 3.91 (3 H, s), 3.82 (3 H, s) , 2.42 (2 H, td, J=7.0, 2.7 Hz), 1.86 (2 H, t, J=7.2 Hz) , 1.06 (6 H, s) . 66.49D 66.49E 3- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -5-fluoro-4-hidroxibenzoato de metilo (66.49E). A un recipiente que contenia 66.49D (1.12 g, 2.93 mmol) se añadió una solución premezclada de DCM (14 mL) y TFA (1 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente y se controló con TLC y LC-MS . Después de 1 hora, la reacción se diluyó con DCM y luego se lavó una vez con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. Después de lavar, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash (gel de Si02 60, eluido con 0%-50% de EtOAc en hexanos) . Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron para dar un aceite incoloro que se solidificó como 66.49E que se usó sin ulterior purificación (732.6 mg, 95 % de rendimiento) . 66.49 E 66.49F 3- (5 , 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -5-fluoro-4-(( (trifluorometil) sulfonil) oxi) benzoato de metilo (66.49F). A una solución agitada de 66.49E (0.7326 g, 2.77 mmol) en DCM seco (15 mL) se añadió TEA (0.78 mL, 5.60 mmol) y 4-(dimetilamino) iridina (0.0354 g, 0.29 mmol) . Después de aproximadamente 20 minutos, la N-fenil-bis ( trifluorometansulfonimida) (1.20 g, 3.36 mmol) se añadió en porciones. Después de completar la adición, la solución se agitó a temperatura ambiente y se controló con TLC y LC-MS . Después de 19 horas, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto así obtenido luego se purificó con cromatografía en gel de sílice usando 0-10% de EtOAc en hexanos para obtener 66.49 F en forma de un aceite incoloro (946.4 mg, 86 % de rendimiento) . H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.82 (1 H, dd, J=9.9, 2.1 Hz), 7.75 (1 H, m) , 5.87 (1 H, t, J=2.4 Hz) , 3.95 (3 H, s) , 2.49 (2 H, td, J=7.1, 2.4 Hz) , 1.92 (2 H, t, J=7.0 Hz) , 1.11 (6 H, s) . 66.49F 66.49G 2- (5 , 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' , 6-difluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo (66.49 G) .
Una mezcla agitada de 66.49 F (0.9464 g, 2.39 mmol) , S-Phos molido (0.1977 g, 0.482 mmol) , acetato de paladio (0.0555 g, 0.247 mmol), ácido 2-fluoro-5-metoxifenilborónico (0.8114 g, 4.77 mmol) (asequible en comercios de Aldrich) y fosfato de potasio tribásico (1.2888 g, 6.072 mmol) en DMF seca (7.000 mL) se purgó con argón y se colocó bajo vacío y el proceso se repitió tres veces. La mezcla luego se calentó hasta 75 °C y la reacción se agitó durante 21 horas. La reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc . Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron dos veces con salmuera. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó en una columna de 80 g de gel de sílice (0-20% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.49G en forma de un aceite incoloro que se usó sin ulterior purificación (850.5 mg, 95% de rendimiento). MS ESI (pos.) m/e: 373.0 (M+H)+. 66.496 66.49H (2- (5, 5-Dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' , 6-difluoro-51 - (metiloxi) -1, 1 · -bifenil-4-il) metanol (66.49H). A una solución enfriada de 66.49 G (0.1435 g, 0.385 mmol) en THF seco (9 mL) a 0 °C se añadió LAH (1.0 M en THF) (0.8 raL, 0.80 mmol) gota a gota. Después de completar la adición, la reacción se mantuvo a 0 °C y se controló con TLC y LCMS . Después de 45 minutos, se añadió NaOH 1 N para neutralizar la reacción (se produjo gas) y la solución resultante se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrar y concentrar, el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de Si02 60, eluido con 0%-50% de EtOAc en hexanos) . Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron para dar 66.49H en forma de un aceite incoloro (114.9 mg, 87% de rendimiento) . H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.12 (1 H, dd, J=9.8, 1.6 Hz) , 7.04 (2 H, m) , 6.84 (1 H, dt , J=9.0, 3.5 Hz), 6.74 (1 H, dd, J=5.5, 3.1 Hz) , 5.50 (1 H, t, J=2.3 Hz) , 4.74 (2 H, s) , 3.76 (3 H, s), 2.24 (2 H, td, J=7.0, 2.3 Hz), 1.75 (5 H, m) , 0.97 (3 H, s) , 0.78 (3 H, s) . 66.49H 66.491 4- (Clorometil) -2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) - 2 ' , 6-difluoro-51 - (metiloxi) -1, 1¦ -bifenilo (66.491). A una solución de 66.49H (0.1149 g, 0.334 mmol) en DCM seco (4 mL) y DMF seca (0.03 mL) se añadió cloruro de tionilo (0.05 mL, 0.685 mmol) a 0 °C. La solución resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se controló con TLC y LCMS . Después de 45 minutos, la reacción se concentró y luego se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-5% de EtOAc / hexano) para obtener 66.491 en forma de un aceite incoloro (35.6 mg, 29% de rendimiento) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.14 (1 H, dd, J=9.4, 1.6 Hz), 7.06 (1 H, s) , 7.00 (1 H, t, J=9.0 Hz) , 6.85 (1 H, dt, J=9.0, 3.7 Hz) , 6.74 (1 H, dd, J=5.5, 3.1 Hz) , 5.53 (1 H, t, J=2.3 Hz) , 4.61 (2 H, s) , 3.76 (3 H, s) , 2.25 (2 H, td, J=7.1, 2.5 Hz) , 1.73 (2 H, m) , 0.97 (3 H, s) , 0.78 (3 H, s) . 66.491 66.6 X 66.49J (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' , 6-difluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo o (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' , 6-difluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) propanoato de metilo (66.49 J) . A un vial que contenía 66.6X (0.0191 g, 0.0867 mmol) en 1.00 mL de DMF seca se añadió carbonato de cesio (0.0363 g, 0.111 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se añadió 66.491 (0.0356 g, 0.0981 mmol). Después de 22 horas, la reacción se diluyó con agua y luego se extrajo cinco veces con EtOAc . Las capas orgánicas se combinaron y luego se lavaron una vez con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El sólido se filtró y la mezcla se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-50% de EtOAc / hexano) para obtener 66.49J en forma de un aceite incoloro (43.2 mg, 91% de rendimiento) . ¦lH RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 7.29 (2 H, m) , 7.10 (1 H, s), 6.99 (1 H, t, J=8.8 Hz) , 6.92 (4 H, m) , 6.75 (1 H, dd, J=5.5, 3.1 Hz) , 5.52 (1 H, t, J=2.3 Hz), 5.09 (2 H, s), 3.76 (3 H, s) , 3.62 (3 H, s) , 2.83 (2 H, m) , 2.43 (1 H, m) , 2.25 (2 H, td, J=7.0, 2.3 Hz) , 1.74 (2 H, m) , 1.09 (4 H, m) , 0.78 (3 H, s) , 0.64 (1 H, m) , 0.49 (1 H, m) , 0.28 (1 H, dq, J=9.7, 4.8 Hz), 0.20 (1 H, m). 66.49J 66.49 Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' , 6-difluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) ropanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3-(3- ( ( (2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' , 6-difluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (66.49). Una solución premezclada de NaOH 2 M (0.5 mL, 1.00 mmol) , MeOH (1.5 mL) y THF (1.5 mL) se añadió a un vial que contenía 66.49J (0.0432 g( 0.0790 mmol) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente y se controló con TLC y LC-MS . Después de 24 horas, la mezcla se diluyó con agua y se acidificó con solución acuosa 1 M de HCl y luego se extrajo cinco veces con EtOAc . La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-40% de EtOAc / hexano) para obtener 66.49 en forma de un aceite incoloro (36.1 mg, 86% de rendimiento) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.29 (3 H, m) , 7.09 (1 H, d, J=l .2 Hz) , 6.99 (1 H, t, J=8.8 Hz), 6.91 (4 H, m) , 6.75 (1 H, dd, J=5.9, 3.1 Hz) , 5.52 (1 H, t, J=2.2 Hz), 5.09 (2 H, s), 2.86 (2 H, m) , 2.42 (1 H, m) , 2.24 (2 H, td, J=7.0, 2.3 Hz), 1.74 (2 H, m) , 1.08 (4 H, m) , 0.77 (3 H, s) , 0.66 (1 H, m) , 0.44 (1 H, tt, J=8.9, 4.6 Hz) , 0.30 (1 H, dq, J=9.6, 4.8 Hz), 0.22 (1 H, m) . MS ESI (neg.) m/e: 531.0 (M-H)+.
Ejemplo 66.50 2- (5- (Difluorometil) -2-fluorofenil) -4,4,5,5- tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolano (66.50A). Una mezcla agitada de l-bromo-5-difluorometil-2-fluorobenceno (asequible en comercios de Oakwood Products, Inc.) (2.0231 g, 8.991 mmol) , bis (pinacolato) diborono (2.5123 g, 9.893 mmol), aducto de dicloro [1,1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) -DCM (0.3688 g, 0.4516 mmol) y acetato de potasio (2.6504 g, 27.01 mmol) en 1,4-dioxano seco (35 mL) se purgó con argón y se colocó bajo vacío y el proceso de purga al vacío se repitió tres veces. La mezcla se calentó hasta 90 °C y se controló con LC-MS y TLC. Después de 18 horas, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se filtró a través de Celite. El solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó en una columna de 40 g de gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 66.50A en forma de un aceite incoloro que se usó sin ulterior purificación (1.6019 g, 65% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 7.89 (1 H, td, J=2.7, 1.2 Hz) , 7.63 (1 H, m) , 7.09 (1 H, t, J=8.6 Hz) , 6.62 (1H, t) , 1.35 (12 H, s) . 66.61 66.50A 66.50B 5 ' - (difluorometil) -2- (5 , 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo (66.50B).
A una solución agitada de 66.61 (1.1209 g, 2.962 mmol) en DMF seca (10 mL) a 23 °C se añadió carbonato de potasio (1.2262 g, 8.872 mmol) y luego tetrakis (trifenilfosfina) aladio (0.3408 g, 0.2949 mmol) . La mezcla se purgó con argón y se colocó bajo vacío y el proceso de purga y vacío se repitió tres veces. Antes de calentar, se añadió 66.50A (1.6019 g, 5.888 mmol) por medio de una jeringa y luego la mezcla se calentó hasta 90 °C. Después de 19 horas, la LC-MS mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se diluyó con agua. Después de extraer tres veces con EtOAc, la mezcla se concentró al vacío y luego se purificó en gel de sílice (0%-10 de EtOAc / hexano) para obtener 66.50B en forma de un aceite claro (994.4 mg, 90% de rendimiento) . E RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 8.00 (1 H, dd, J=8.0, 1.8 Hz) , 7.94 (1 H, d, J=1.6 Hz) , 7.50 (3 H, m) , 7.16 (1 H, t, J=9.0 Hz) , 6.63 (1H, t) , 5.53 (1 H, s) , 3.96 (3 H, s) , 2.25 (2 H, td, J=7.0, 2.3 Hz), 1.65 (2 H, t, J=7.0 Hz) , 0.85 (6 H, s) . (5 ' - (Difluorometil) -2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-1, 1 ' -bifenil-4-il) metanol (66.5 °C) . A una solución enfriada de 66.50B (0.2349 g, 0.6274 mraol) en THF seco (5 mL) a 0 °C se añadió LAH (1.0 M en THF) (1.3 raL, 1.3 mmol) gota a gota. Después de completar la adición, la reacción se mantuvo a 0 °C y se controló con TLC y LC S . Después de 45 minutos, se añadió NaOH 1 N para neutralizar la reacción (se produjo gas) . La solución resultante se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrar y concentrar, el residuo luego se purificó por cromatografía flash (gel de Si02 60, eluido con 0%-50% de EtOAc en hexanos) . Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron hasta un aceite incoloro como 66.5 °C (166.6 mg, 77% de rendimiento) .
*H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.47 (2 H, m) , 7.38 (2 H, m) , 7.14 (1 H, t, J=9.0 Hz), 6.62 (1H, t) , 5.50 (1 H, td, J=2.4 , 1.0 Hz) , 4.76 (2 H, s), 2.23 (2 H, td, J=7.0, 2.3 Hz), 1.74 (3 H, m) , 0.85 (6 H, s) . 66.5 °C 66.50D 4- (Clorometil) -5 ' - (difluorometil) -2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -21 -fluoro-1, 1' -bifenilo (66.50D). A una solución de 66.5 °C (0.1666 g, 0.481 mmol) en DCM seco (3 mL) y DMF seca (0.06 mL) se añadió cloruro de tionilo (0.07 mL, 0.96 mmol) a 0 °C. La solución resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se controló con TLC y LCMS . Después de 45 minutos, la reacción se concentró y luego se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-5% de EtOAc / hexano) para, obtener 66.50D (172.1 mg, 98% de rendimiento). XH RMN (500 MHz , CDC13) d ppm 7.46 (2 H, m) , 7.39 (1 H, m) , 7.33 (1 H, m) , 7.28 (1 H, d, J=1.7 Hz), 7.17 (1 H, m) , 6.62 (1H, t) , 5.51 (1 H, td, J=2.3, 1.0 Hz) , 4.64 (2 H, s) , 2.24 (2 H, td, J=7.1, 2.4 Hz) , 1.68 (2 H, m) , 0.85 (6 H, s) . 66.50D 66.6X 66.50E (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (51 - (difluorometil) -2-(5 , 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo o (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (5 ' - (difluorometil) -2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -21 -fluoro-1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo (66.50E) . A un vial que contenía 66.6X (0.0321 g, 0.146 mmol) en 1.00 mL de DMF seca se añadió carbonato de cesio (0.0577 g, 0.177 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se añadió 66.50D (0.0604 g, 0.166 mmol) . Después de 22 horas, la reacción se diluyó con agua y luego se extrajo cinco veces con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas luego se lavaron una vez con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El sólido se filtró y el solvente se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-5% de EtOAc / hexano) para obtener 66.50E (60.8 mg, 76% de rendimiento) . MS ESI (pos.) m/e: 566.0 ( +H20)+. 66.50E 66.50 Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (5 ' - (difluorometil) -2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 * -fluoro-1 , 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R)-3-ciclopropil-3- (3- ( ( (51 - (difluorometil) -2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (66.50). Una solución premezclada de NaOH 2 M (0.5 mL, 1.00 mmol) , MeOH (1 mL) y THF (1 mL) se añadió a un vial que contenía 66.50E (0.0608 g, 0.111 mmol) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente y se controló con TLC y LC-MS . Después de 24 horas, la mezcla se diluyó con agua, se acidificó con HC1 acuoso 1 M y luego se extrajo cinco veces con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-40% de EtOAc / hexano) para obtener 66.50 en forma de un aceite incoloro (47.8 mg, 81% de rendimiento) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.49 (3 H , m) , 7.37 (2 H, m) , 7.25 (1 H, t, J=7.8 Hz) , 7.15 (1 H, t, J=8.8 Hz), 6.94 (3 H, m) , 6.77 (1H, t) , 5.51 (1 H, m) , 5.12 (2 H, s) , 2.87 (2 H, m) , 2.44 (1 H, m) , 2.24 (2 H, td, J=7.0, 2.3 Hz) , 1.64 (2 H, t, J=7.0 Hz) , 1.10 (1 H, m) , 0.84 (6 H, s), 0.65 (1 H, m) , 0.49 (1 H, ra) , 0.31 (1 H, dq, J=9.6, 4.8 Hz) , 0.17 (1 H, dq, J=9.7, 5.0 Hz) . MS ESI (neg.) m/e: 532.9 (M-H)+.
Ejemplo 66.51 51 - (difluorometil) -2- (2 , 2-dimetilciclopentil) -21 - fluoro-1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo (66.51A). A un recipiente seco que contenía 66.50B (0.8621 g, 2.303 mmol) en MeOH seco (10 mL) y EtOAc (2 mL) se añadió paladio (al 10% en peso en carbón activado) (0.2455 g, 0.2307 mmol) . Después de purgar, la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. La reacción se controló con TLC y LC- MS . Después de 22.5 horas, la reacción se filtró a través de Celite. Después de concentrar, el residuo se identificó como 66.51A y se usó sin purificación (863 mg, 99% de rendimiento) . MS ESI (pos.) m/e: 376.9 (M+H)+. 66.51B 66.51C y 66.51D (51 - (Difluorometil) -2- (2 , 2-dimetilciclopentil) -21 -fluoro-1, 1 ' -bifenil-4-il) metanol (66.51B) . A una solución enfriada de 66.51A (0.8631 g, 2.293 mmol) en THF seco (15.4 mL) a 0 °C se añadió LAH (1.0 M en THF) (4.6 mL, 4.6 mmol) gota a gota. Después de completar la adición, la reacción se mantuvo a 0 °C y se controló con TLC y LC S . Después de 45 minutos, se añadió NaOH 1 N para neutralizar la reacción (se produjo gas) . La solución resultante se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrar y concentrar, el residuo luego se purificó por cromatografía flash (gel de Si02 60, eluido con 0%-100% de EtOAc en hexanos) . Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron hasta un aceite incoloro como 66.51B (617.1 mg, 77% de rendimiento) .
MS ESI (pos.) m/e: 331.0 (M-H20) + . La separación quiral de 66.51B se realizó en una columna de Chiracel-OD (4% de IPA en hexano) para dar 66.51C (pico 1) y 66.51D (pico 2) . Ambos enantiomeros se usaron para sintetizar los compuestos de ejemplo y ambos enantiomeros dieron compuestos activos. 66.51D 66.51E 4- (Clorometil) -5' - (difluorometil) -2- ( (1S) -2,2-dimetilciclopentil) -2 ' -fl oro-1, 11 -bifenilo o 4- (clorometil) -5 ' - (difluorometil) -2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-1, 11 -bifenilo (66.51E). A una solución de 66.51D (0.2882 g, 0.827 mmol) en DCM seco (10.5 mL) y DMF seca (0.08 mL) se añadió cloruro de tionilo (0.12 mL, 1.65 mmol) a 0 °C. La solución resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se controló con TLC y LCMS . Después de 45 minutos, la reacción se concentró y luego se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-5% de EtOAc / hexano) para obtener 66.51E (272.1 mg, 90% de rendimiento). (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (51 - (difluorometil) -2-( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2¦ -fluoro-1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo o (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (5 · - (difluorometil) -2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -21 -fluoro-1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo o (3R) -3-ciclopropil-3- (3- (( (5¦- (difluorometil) -2-( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -21 -fluoro-1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo o (3R) -3-ciclopropil- 3- (3- ( ( (51 - (difluorometil) -2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) ropanoato de metilo (66.51F). A un vial que contenía 66.6X (0.0338 g, 0.153 mmol) en 1.00 mL de DMF seca se añadió carbonato de cesio (0.0689 g, 0.211 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se añadió 66.51E (0.0622 g, 0,170 mmol). Después de 22 horas, la reacción se diluyó con agua y luego se extrajo cinco veces con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas luego se lavaron una vez con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El sólido se filtró y el solvente se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-5% de EtOAc / hexano) para obtener 66.51F (64,9 mg, 77% de rendimiento) . MS ESI (pos.) m/e: 568.0 (M+H20)+. 66.50 66.51 Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (51 - (difluorometil) -2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3S)-3-ciclopropil-3- (3- ( ( (5 ' - (difluorometil) -2- ( (IR) -2,2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (5¦ - (difluorometil) -2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (5 '- (difluorometil) -2- ( (IR) -2,2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (66.51) . Una solución premezclada de NaOH 2 M (0.5 mL, 1.00 mmol), THF (1 mL) y MeOH (1 mL) se añadió a un vial que contenía 66.51F (0.0649 g, 0.118 mmol) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente y se controló con TLC y LC-MS . Después de 24 horas, la mezcla se diluyó con agua, se acidificó con HC1 acuoso 1 M y luego se extrajo cinco veces con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó con HPLC en fase inversa usando 30-90% de Solvente B (0.1% de TFA en acetonitrilo) para obtener 66.51 (36.9 mg, 58% de rendimiento) . ? RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.55 (4 H, m) , 7.29 (3 H, m) , 6.91 (3 H, m) , 6.53 (1H, t) , 5.12 (2 H, m) , 2.90 (3 H, m) , 2.37 (1 H, dt , J=9.5, 7.6 Hz) , 2.22 (2 H, m) , 1.85 (1 H, m) , 1-72 (1 H, m) , 1.58 (1 H, m) , 1.42 (1 H, m) , 1.13 (1 H, m) , 0.76 (3 H, m) , 0.65 (2 H , m) , 0.51 (2 H, m) , 0.49 (1 H, m) , 0.37 (1 H, m) , 0.22 (1 H, m) . MS ESI (neg.) m/e: 535.0 (M-H)+.
Ejemplo 66.52 66.51C 66.52A 4- (Clorometil) -5 ' - (difluorometil) -2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -21 -fluoro-1, 11 -bifenilo (66.52A). A una solución de 66.51C (0.2798 g, 0.803 mmol) en DCM seco (10 mL) y DMF seca (0.076 mL) se añadió cloruro de tionilo (0.12 mL, 1.65 mmol) a 0 °C. La solución resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se controló con TLC y LCMS . Después de 45 minutos, la reacción se concentró y luego se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-5% de EtOAc / hexano) para obtener 66.52A (282.5 mg, 96% de rendimiento). 66.52A 66.6X 66.52B (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (5 ' - (difluorometil) -2-( (1R) -2 , 2-dimetilciclopentil) -21 -fluoro-1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo o (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (51 - (difluorometil) -2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -21 -fluoro-1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo o (3R) -3-ciclopropil-3- (3- (( (5 '- (difluorometil) -2-( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo o (3R) -3-ciclopropil- 3- (3- ( ( (5 ' - (difluorometil) -2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -21 -fluoro-1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) ropanoato de metilo (66.52B). A un vial que contenía 66.6X (0.0258 g, 0.117 mmol) en 1.00 mL de DMF seca se añadió carbonato de cesio (0.0466 g, 0.143 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se añadió 66.52A (0.0478 g, 0.130 mmol) . Después de 22 horas, la reacción se diluyó con agua y luego se extrajo cinco veces con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas luego se lavaron una vez con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El sólido se filtró y el solvente se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-5% de EtOAc / hexano) para obtener 66.52B (57.6 mg, 89% de rendimiento) . MS ESI (pos.) m/e: 568.3 (M+H20)+. Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (5 ' (difluorometil) -2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3S)-3 ciclopropil-3- (3- ( ( (5 '- (difluorometil) -2- ( (lS)-2,2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) ropanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3 (3- ( ( (5 ' - (difluorometil) -2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' - fluoro-1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) ropanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (5 ' - (difluorometil) -2- ( (1S) -2,2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (66.52). Una solución premezclada de NaOH 2 M (0.5 mL, 1.00 mmol) , THF (1 mL) y MeOH (1 mL) se añadió a un vial que contenía 66.52B (0.0576 g, 0.105 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente y se controló con TLC y LC-MS . Después de 24 horas, la mezcla se diluyó con agua, se acidificó con HC1 acuoso 1 M y luego se extrajo cinco veces con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas luego se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó con HPLC en fase inversa usando 30-90% de Solvente B (0.1% de TFA en acetonitrilo) para obtener 66.52 (29.3 mg, 52% de rendimiento). XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.39 (4 H, m) , 7.13 (3 H, m) , 6.74 (3 H, m) , 6.64 (1H, t) , 4.98 (2 H, m) , 2.72 (3 H, m) , 2.27 (1 H, m) , 2.07 (2 H, m) , 1.69 (1 H, m) , 1.56 (1 H,. m) , 1.40 (1 H, m) , 1.26 (1 H, m) , 0.94 (1 H, m) , 0.56 (3 H, m) , 0.48 (2 H, m) , 0.34 (2 H, m) , 0.32 (1 H, m) , 0.18 (1 H, m) , -0.01 (1 H, dq, J=9.7, 5.0 Hz) . MS ESI (neg.) m/e: 535.0 (M-H)+.
Ejemplo 66.53 66.61 66.53A 2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-5 ' - (trifluorometil) -1 , 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo (66.53A) . A una solución agitada de 66.61 (0.7595 g, 2.007 ramol) en DMF (5 mL) a 23 °C se añadió ácido 2-fluoro-5- ( rifluorometil) fenilborónico (asequible en comercios de Aldrich Chemical Company, Inc.) (0.8352 g, 4.017 mmol) y carbonato de potasio (0.8357 g, 6.047 mmol) seguido de tetrakis ( trifenilfosfina) paladio (0.2364 g, 0.2046 mmol) . La mezcla se calentó hasta 90 °C. Después de 17 horas, la LCMS mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se diluyó con agua.
Después de extraer tres veces con EtOAc, la mezcla se concentró al vacío y luego se purificó en gel de sílice (0%-10% de EtOAc / hexano) para obtener 66.53A en forma de un aceite claro que se usó sin ulterior purificación (414.2 mg, 53% de rendimiento) . (2- (5, 5-Dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-5 ' -(trifluorometil) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metanol (66.53B) . A una solución enfriada de 66.53A (0.4142 g, 1.056 mmol) en THF seco (7.8 mL) a 0 °C se añadió LAH (1.0 M en THF) (2.2 mL, 2.200 mmol) gota a gota. Después de completar la adición, la reacción se mantuvo a 0 °C y se controló con TLC y LCMS . Después de 45 minutos, se añadió NaOH 1 N para neutralizar la reacción (se produjo gas) . La solución resultante se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrar y concentrar, el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de Si02 60, eluido con 0%-100% de EtOAc en hexanos) . Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron para obtener 66.53B en forma de un aceite incoloro (257.4 mg, 67 % de rendimiento).. XH R N (400 MHz, CDC13) d ppm 7.61 (2 H, m) , 7.40 (2 H, m) , 7.17 (1 H, t, J=8.8 Hz) , 5.52 (1 H, m) , 4.77 H, s), 2.24 (2 H, td, J=7.0, 2.3 Hz), 1.71 (3 H, m) , 0.84 H , s ) . 66.53B 66.53C 4- (Clorometil) -2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-5 ' - (trifluorometil) -1, 1¦ -bifenilo (66.53C). A una solución de 66.53B (0.2574, g, 0.706 mmol) en DCM seco (10 mL) y DMF seca (0.07 mL) se añadió cloruro de tionilo (0.11 mL, 1.51 mmol) a 0 °C. La solución resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se controló con TLC y LCMS . Después de 45 minutos, la reacción se concentró y luego se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-5% de EtOAc / hexano) para obtener 66.53C (242.8 mg, 90 % de rendimiento) . H RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 7.60 (2 H, m) , 7.40 (1 H, m) , 7.35 (2 H, m) , 7.21 (1 H, m) , 5.52 (1 H, td, J=2.4, 0.9 Hz) , 4.66 (2 H, m) , 2.24 (2 H, td, J=7.0, 2.3 Hz) , 1.68 (2 H, m), 0.84 (6 H, s) . (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-5 ' - (trifluorometil) -1,1* -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) propanoato de metilo o (3R)-3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-51 - (trifluorometil) -1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo (66.53D) . A un vial que contenía 66.6X (0.0358 g, 0.163 mmol) en 1.00 mL de DMF seca se añadió carbonato de cesio (0.0674 g, 0.207 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se añadió 66.53C (0.0699 g, 0.183 mmol) . Después de 22 horas, la reacción se diluyó con agua y luego se extrajo cinco veces con EtOAc . La extracción orgánica luego se lavó una vez con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El sólido se filtró y el solvente se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-10% de EtOAc / hexano) para obtener 66.53D (64.2 mg, 70 % de rendimiento). XH RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 7.62 (2 H, m) , 7.46 (1 H, m) , 7.35 (2 H, dd, J=10.8, 1.4 Hz), 7.29 (1 H , m) , 7.17 (1 H, t, J=8.8 Hz), 6.93 (3 H, m) , 5.51 (1 H, t, J=2.0 Hz) , 5.11 (2 H, s) , 3.62 (2 H, s) , 2.82 (2 H, m) , 2.44 (1 H, m) , 2.24 (2 H, td, J=7.0, 2.7 Hz), 1.64 (2 H, t, J=7.0 Hz), 1.33 (4 H, m) , 0.93 (6 H, m) , 0.65 (1 H, m) , 0.48 (1 H, m) , 0.27 (1 H, dq, J=9.4, 4.8 Hz) , 0.21 (1 H, m) . Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (5, 5-dimetil-l ciclopenten-l-il) -21 -fluoro-5 ' - (trifluorometil) -1,1' -bifenil- 4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3 (3- ( ( (2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2¦ -fluoro-51 - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (66.53) . Una solución premezclada de NaOH 2 M (0.5 mL, 1.00 mmol) , MeOH (1 mL) y THF (1 mL) se añadió a un vial que contenía 66.53D (0.0642 g, 0.113 mmol) . Esta solución se agitó a temperatura ambiente y se controló con TLC y LC-MS . Después de 24 horas, la mezcla se diluyó con agua, se acidificó con HC1 acuoso 1 M y luego se extrajo cinco veces con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó con HPLC en fase inversa usando 30-90% de Solvente B (0.1% de TFA en ACN) para obtener 66.53 (46.3 mg, 74% de rendimiento) . *H RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 7.61 (2 H, m) , 7.43 (1 H, dd, J=7.8, 1.7 Hz) , 7.37 (2 H, m) , 7.28 (3 H, m) , 7.17 (1 H, t, J=8.8 Hz) , 6.92 (3 H, m) , 5.50 (1 H, m) , 5.11 (2 H, s) , 2.86 (2 H, m) , 2.42 (1 H, m) , 2.23 (2 H, td, J=7.0, 2.3 Hz) , 1.63 (2 H, t, J=7.0 Hz) , 1.08 (1 H, m) , 0.82 (6 H, s) , 0.65 (1 H, m) , 0.48 (1 H, m) , 0.30 (1 H, dq, J=9.6, 4.9 Hz) , 0.17 (1 H, dddd, J=9.7, 5.1, 5.0, 4.9 Hz) . MS ESI (neg.) m/e: 550.9 (M-H)+.
Ejemplos 66.54 y 66.55 66.54A 66.54B 0 (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-2- (2-hidroxi- 3 , 3-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il) -51 - (metiloxi) -1,1'- bifenil-4-il) metil) oxi) feniDpropanoato de metilo o (3R)-3- ciclopropil-3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-2- (2-hidroxi-3 , 3- dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il) -5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil- 4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo (66.54B) . A una solución de 66.54A (ver el Ejemplo 14) (120 mg, 0.227 mmol) en DCM/MeOH (1.5 mL/10 mL) a -78 °C, se burbujeó 03 (109 mg, 2.27 mmol) durante 10 minutos hasta que no cambió el color Q azul profundo. Luego se burbujeó nitrógeno en la solución durante 10 minutos. Se añadió NaBH4 (25.8 mg, 0.681 mmol) y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se agregó más NaBH4 (25.8 mg, 0.681 mmol) a la reacción y la LC-MS indicó que la reacción estaba completa. El solvente se eliminó y el residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica luego se secó, se evaporó y el producto se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 7.35 (1 H, d, J=1.5 Hz) , 7.27 (1 H, dd, J=7.9, 1.8 Hz) , 7.09-7.18 (2 H, m) , 6.88 (1 H, t, J=9.0 Hz) , 6.56 -6.78 (5 H, m) , 4.97 (2 H, s), 3.56 - 3.73 (3 H, m) , 3.46 (3 H, s) , 3.46 (1 H, d, J=6.8 Hz), 2.50 - 2.69 (2 H, m) , 2.21 (1 H, m) , 1.32 (2 H, br . s.), 1.33 (1H, dd, J=7.6, 5.1 Hz), 1.08 - 1.27 (2 H, m) , 0.69 - 0.91 (7 H, m) , 0.36 - 0.59 (1 H, m) , 0.22 - 0.34 (1 H, m) , 0.11 (1 H, dt, J=9.7, 4.8 Hz) , -0.09 -0.05 (1 H, m) . 66.54B 66.54C (3S)-3-ciclopropil-3-(3-( ( (2- (3, 3-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo o (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (3 , 3-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il) -2 · -fluoro-5¦ - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo (66.54C). A una solución 66.54B (128 mg, 0.227 mmol) en 15 mL de DCM a -78 °C se añadió TFA (169 pL, 2.275 mmol) . La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos y luego se añadió trietilsilano (363 pL, 2.275 mmol) . La mezcla retornó lentamente a temperatura ambiente durante 1 hora. El producto se cromatografió en gel de sílice (hexano : EtOAc 5:1 Rf=0.2) para dar el producto. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.47 (1 H, dd, J=14.1, 2.0 Hz) , 7.26 (1 H, ddd, J=12.7, 8.0, 2.3 Hz) , 6.97 - 7.17 (2 H( m) , 6.80 - 6.97 (1 H, m) , 6.48 - 6.78 (5H, m) , 4.95 (2 H, s) , 3.99-4.07 (1H, m) , 3.64 (3 H, d, J=3.1 Hz), 3.46 (3 H, s) , 3.30-3.35 (1 H, dd, J=11.5, 2.5 Hz), 2.52 - 2.71 (2 H, m) , 2.20 (1 H, ddd, J=10.0, 7.6, 7.4 Hz) , 1.05 - 1.34 (4 H, m) , 0.66 - 0.94 (4 H, m) , 0.41 (1 H, m) , 0.34 - 0.59 (1 H, m) , 0.23-0.26 (1H, m) , 0.17-0.23 (3 H, m) , 0.05 - 0.15 (1 H, m) , -0.01-0.08 (1 H, m) . Espectro de masa (ESI) m/e = 564.00 [M+18] . 66.54C 66.54D y 66.55D (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (2S) -3,3-dimetiltetrahidro.-2H-piran-2-il) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) - 1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) ropanoato de metilo y (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (2R) -3, 3-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il) -21 -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) ropanoate ; o metil (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (2S) -3 , 3-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1" -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo y (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (2R) -3 , 3-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo (66.54D y 66.55D). Los Compuestos 66.54D y 66.55D se separaron por HPLC quiral usando una columna OD-H con 4% de isopropanol isocrático en hexano. El primer enantiomero eluido era 66.54D. Espectro de masa (ESI) m/e = 564.00 [M+18] . El segundo enantiomero eluido era 66.55D. Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (2S) -3, 3 dimetiltetrahidro -2H-piran-2-il) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) 1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) feniDpropanoico y ácido (3S)-3 ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (2R) -3, 3-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il) -2 ' -fluoro-5¦ - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico; o ácido (3R) -3-ciclopropil-3 (3- ( ( (2- ( (2S) -3, 3-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il) -2 ' -fluoro- 5 ' - (metiloxi) -1,1* -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) ropanoico y ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (2R) -3,3-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (66.54 y 66.55) .
La mezcla de 66.54D (35 mg, 0.064 mmol) , LiOH,.. monohidrato (8.9 pL, 0.32 mmol) en la mezcla de solventes (THF : MeOH : H20 = 2:2:1) se agitó durante 2 horas. El producto resultante se purificó por HPLC para dar 66.54. Espectro de masa (ESI) m/e = 533.2 [M+l] . XH RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 7.40 (1 H, dd, J=7.6, 1.8 Hz) , 7.23 (1 H, ddd, J=12.7, 8.0, 2.0 Hz) , 7.00 -7.13 (2 H, m) , 6.84 - 6.93 (1 H, m) , 6.58 - 6.75 (5- H, m) , 4.94 - 5.03 (2 H, m) , 4.30 (1 H, s) , 3.97 - 4.10 (1 H, m) , 3.63 (3 H, d, J=5.5 Hz) , 3.24 - 3.38 (1 H, m) , 2.49 - 2.66 (2 H, m) , 2.11 (1 H, ddd, J=8.8, 7.8, 1.4 Hz) , 1.70 - 1.85 (1 H, m) , 1.06 - 1.34 (3 H, m) , 0.84 - 0.95 (1 H, m, J=8.9, 8.9, 4.3, 4.1 Hz) , 0.74 (3 H, d, J=2.7 Hz) , 0.42 (1 H, tt, J=8.8, 4.7 Hz) , 0.16 - 0.33 (4 H, m) , 0.06 - 0.15 (1 H, m, J=9.5, 5.1, 4.8, 4.8 Hz) , -0.04 - 0.04 (1 H, m) . El Ejemplo 66.55 se sintetizó usando 66.55D en vez de 66.54D. Espectro de masa (ESI) m/e = 533.2 [M+l] .
Ejemplo 66.56 66.15D 66.56A 2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -2- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo (66.56A). Un vial con tapa a rosca se cargó con 66.15D (2.08 g, 5.39 mmol) , 1,4-dioxano (20 mL) y aducto de dicloro [1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II)-DCM (disponible de Strem) (0.220 g, 0.269 mmol) . La suspensión se salpicó con N2 y a ella se añadieron TEA (2.25 mL, 16.2 mmol) y 4,4,5,5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolano (disponible de Aldrich) (1.17 mL, 8.08 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 100 °C (vial sellado) , se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, HCl 1 N y salmuera, se secaron ( gS0 ) y se concentraron. El producto crudo se purificó dos veces por cromatografía flash en gel de sílice (0-15% de EtOAc / hexano) para obtener 66.56A (1.09 g, 52% de rendimiento) en forma de un sólido blanco cristalino. 21 -fluoro-2- (2-metil-5-oxo-l-ciclopenten-l-il) -5 ' -(metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo (66.56B). Un vial con tapa a rosca se cargó con 2-bromo-3-metil-2-ciclopenten-l-ona (disponible de Aldrich) (0.68 g, 3.9 mmol) , 66.56A (1.00 g, 2.6 mmol), fosfato de potasio (1.6 g, 7.8 mmol) , 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 6 ' -dimetoxibifenilo (disponible de Aldrich) (0.33 g, 0.80 mmol), acetato de paladio (II) (disponible de Aldrich) (0.058 g, 0.26 mmol), THF desgasificado (17 mL) y agua (0.23 mL, 13 mmol). La mezcla se purgó tres veces con N2, se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente bajo N2, se filtró a través de gel de sílice (EtOAc) y se concentró. La trituración del residuo crudo con éter dio como resultado 66.56B (0.72 g, 78% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo pálido. 2 ' -fluoro-2- (2-metil-5-oxociclopentil) -5 ' - (metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-carboxilato de metilo (66.56C). Un tubo a presión se cargó con 66.56B (0.72 g, 2.0 mmol) , EtOAc (20 mL) y Pd/C (10% en peso) (0.22 g, 0.20 mmol). El tubo se purgó tres veces con H2 a 45 psi y se selló y los contenidos se agitaron durante 48 horas. La mezcla se filtró a través de gel de sílice (EtOAc) y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-20% de EtOAc / hexano) para obtener 66.56C (mezcla de diastereómeros) (0.63 g, 87% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. 66.56C 66.56D 21 -fluoro-2- (2-hidroxi-5-metilciclopentil) -51 - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo (66.56D). Un recipiente de 100 mL de base redonda se cargó con 66.56C (mezcla de diastereómeros) (0.59 g, 1.7 mmol) y 1:1 THF/MeOH (15 mL) . A la solución se añadió borhidruro de sodio (0.063 g, 1.7 mmol) en una porción a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 hora, se neutralizó con HC1 1 N y se extrajo con éter. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron para obtener 66.56D (mezcla de diastereómeros) en forma de un aceite incoloro. El producto así obtenido se usó sin ulterior purificación. 66.56D 66.56E 2 · -fluoro-2- (2-metil-5- ( (metxlsulfonil) oxi) ciclopentil) -5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil- 4-carboxilato de metilo (66.56E). Un recipiente de 250 mL de base redonda se cargó con 66.56D (mezcla de diastereómeros) (0.61 g, 1.7 mmol), DCM (10 mL) y TEA (0.28 mL, 2.0 mmol) y se enfrió hasta 0 °C. A la solución fría se añadió cloruro de metansulfonilo (disponible de Aldrich) (0.16 mL, 2.0 mmol) gota a gota. El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc , se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS0 ) y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-40% de EtOAc / hexano) para obtener 66.56E (mezcla de diastereómeros ) (0.69 g, 93% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. 66.56E 66.56F 21 -fluoro-2- (5-metil-2-ciclopenten-l-il) -5 ' -(metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo (66.56F) . Un recipiente de 200 mL de base redonda se cargó con 66.56E (mezcla de diastereómeros) (0.59 g, 1.4 mmol) , tolueno (10 mL) y DBU (2.0 mL, 14 mmol) . La solución resultante se agitó durante 16 horas a 95 °C, se enfrió hasta temperatura ambiente y se neutralizó con HC1 1 N. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. El producto inicial se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-10% de EtOAc / hexano) para obtener 66.56F (mezcla de diastereómeros ) (0.31 g, 67% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. 66.56F 66.56G 21 -fluoro-2- (2-metilciclopentil) -5 ' - (metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-carboxilato de metilo (66.56G). Un recipiente de 100 mL de base redonda se cargó con 66.56F (mezcla de diastereómeros) (0.31 g, 0.91 mmol) , EtOAc (10 mL) y Pd/C (10% en peso) (0.097 g, 0.091 mmol). La mezcla se purgó tres veces con H2, se agitó durante la noche bajo un balón de H2, se filtró a través de gel de sílice (EtOAc) y se concentró para obtener 66.56G (mezcla de diastereómeros) (0.31 g, 99% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. (2 ' -Fluoro-2- (2-metilciclopentil) -51 - (metiloxi) -1, 1' -bifenil-4-il)metanol (66.56H). Un recipiente de 200 mL de base redonda se cargó con 66.56G (0.31 g, 0.91 mmol) y THF (10 mL) . A la solución se añadió LAH (1.0 M en THF) (0.91 mL, 0.91 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 15 minutos, se neutralizó con sal acuosa saturada de Rochelle y se extrajo con éter. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron. El producto inicial se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-30% de EtOAc / hexano) para obtener 66.56H (mezcla de diastereómeros) (0.27 g, 95% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. (21 -Fluoro-2- ( (IR, 2R) -2-metilciclopentil) -5 ' -(metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-il) metanol y (2¦ -fluoro-2- (( IR, 2S) - 2-metilciclopentil) -5 ' - (metiloxi) -1,1" -bifenil-4-il) metanol y (2 ' -fluoro-2- ( (1S, 2S) -2-metilciclopentil) -5¦ - (metiloxi) -1,1·-bifenil-4-il)metanol y (2¦ -fluoro-2- ( (1S, 2R) -2-metilciclopentil) -5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metanol (66.561, 66.56J, 66.56K y 66.56L). 66.56H (0.27 g, 0.86 mmol) se resolvió por HPLC quiral (columna Chiralcel OD, 2% de IPA/hexano, detección a 220 ntn) para obtener (en orden de elución) una mezcla epimérica de 66.561 y 66.56J, 66.56K (0.11 g, 41% de rendimiento) y 66.56L (0.030 g, 11% de rendimiento) en forma de aceites incoloros. La mezcla epimérica de 66.561 y 66.56J se resolvió por HPLC quiral (columna Chiralpak AD, 2% de IPA/hexano, detección a -220 nm) para obtener (en orden de elución) 66.561 (0.11 g, 41% de rendimiento) y 66.56J (0.028 g, 10% de rendimiento) en forma de aceites incoloros. 66.56K 66.56M Sólo se muestra uno. de los estereoisómeros con anterioridad, pero podría ser cualquiera de cuatro. 4- (Clorometil) -2 ' -fluoro-2- ( (1S, 2S) -2- metilciclopentil) -5 ' - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenilo o 4- (clorometil) -21 -fluoro-2- ( (IR, 2R) -2-metilciclopentil) -51 - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenilo o 4- (clorometil) -2 ' -fluoro-2- ( (IR, 2S) -2-metilciclopentil) -5 '- (metiloxi) -1, 1' -bifenilo o 4- (clorometil) -2 ' -fluoro-2- ( (1S, 2R) -2-metilciclopentil) -51 - (metiloxi) -1, 11 -bifenilo (66.56M). Un recipiente cónico de 25 mL se cargó con 66.56K (0.12 g, 0.38 mmol) y DCM (3 mL) . A la solución se añadieron cloruro de tionilo (disponible de Aldrich) (0.056 mL, 0.76 ramol) y DMF catalítica (una gota). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-5% de EtOAc / hexano) para obtener 66.56 (0.093 g, 73%) en forma de un aceite incoloro. Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-2- ( (1S, 2S) -2-metilciclopentil) -5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2¦ -fluoro-2- ( (IR, 2R) -2-metilciclopentil) -5 ' - (metiloxi) -1, 1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3S)-3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-2- ( (IR, 2S) -2-metilciclopentil) -51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (21 -fluoro-2- ( (1S, 2R) -2-metilciclopentil) -5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) ropanoico o ácido (3R) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (21 -fluoro-2- ( (1S, 2S) -2-metilciclopentil) -5 · - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R)-3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (21 -fluoro-2- ( (IR, 2R) -2-metilciclopentil) - 5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2¦ -fluoro-2- ( (IR, 2S) -2-metilciclopentil) -5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2 · -fluoro-2- ( (1S, 2R) -2-metilciclopentil) -5 ·- (metiloxi) - 1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (66.56). 66.56 se preparó a partir de 66.56M y 8.4 de acuerdo con los métodos análogos descritos en el Ejemplo 7. MS ESI (pos.) m/e: 503.2 (M+H)+, 520.3 (M+H20)+, 525.3 (M+Na)+.
Ejemplo 66.57 Diastereómero de 66.56 (66.57). El Ejemplo 66.57 se preparó a partir del compuesto de clorometilo derivado de 66.56L y 8.4 de acuerdo con los métodos análogos descritos en el Ejemplo 66.56. MS ESI (pos.) m/e: 503.2 (M+H)+, 520.3 (M+H20)+, 525.3 (M+Na)+.
Ejemplo 66.58 Diastereómero de 66.56 y 66.57 (66.58). El Ejemplo 66.58 se preparó a partir del compuesto de clorometilo derivado de 66.561 y 8.4 de acuerdo con los métodos análogos descritos en el Ejemplo 66.56. MS ESI (pos.) m/e: 503.2 (M+H)+, 520.3 (M+H20)+, 525.3 (M+Na) + .
Ejemplo 66.59 Diastereómero de 66.56, 66.57 y 66.58 (66.59). El Ejemplo 66.59 se preparó a partir del compuesto de clorometilo derivado de 66.56J y 8.4 de acuerdo con los métodos análogos descritos en el Ejemplo 66.56. MS ESI (pos.) m/e: 503.2 (M+H)+, 520.3 (M+H20)+, 525.3 (M+Na)+.
Ejemplo 66.60 66.60A 66.60B 3-formil-4- (trifluorometilsulfoniloxi) benzoato de metilo (66.60B). TEA (6.81 mL, 48.8 mraol) y N,N-dimetilpiridin-4-amina (0.298 g, 2.44 mmol) se añadieron a una solución de 3-formil-4-hidroxibenzoato de metilo (asequible en comercios de Aldrich) (4.40 g, 24.4 mmol) en DCM (26 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y luego la N-feniltrifluorometansulfonimida (9.60 g, 26.9 mmol) se añadió en una porción. La mezcla luego se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de eliminar el solvente, el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, 1:1 EtOAc / hexano) y dio 66.60B, un aceite incoloro, en 99% de rendimiento (7.57 g) . 66.60B 66.60C 2 ' -fluoro-2-formil-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-carboxilato de metilo (66.60C). Una mezcla de 3-formil-4- (trifluorometil-sulfoniloxi) benzoato de metilo (66.60B) (7.57 g, 24.2 mmol) , ácido 2-fluoro-5-metoxi-fenilborónico (asequible en comercios de Aldrich) (12.4 g, 72.7 mmol), carbonato de cesio (27.6 g, 84.9 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (2.80 g, 2.42 mmol) en 1,2-dimetoxietano (DME) (75 mL) se desgasificó con N2 a temperatura ambiente La mezcla se calentó a 95 °C durante 9 horas. Después de eliminar el solvente, el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, 1:19 EtOAc / hexano) y dio 66.60C, un sólido blanco, en 56% de rendimiento (2.9 g) . *H RMN (400 MHz, DMS0-d6) 5ppm 9,88 (dd, J = 4Hz, 1H) , 8,45 (s, 1H) , 8.28 (m, 1H) , 7.69 (d, j = 8 Hz , 1H) , 7.29 (t, J = 9 HZ, 1H) , 7.08 (m, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 3.79 (s, 3H) . 66.60C 66.60D 2 ' -fluoro-2- (l-hidroxi-2 , 2-dimetil-3-butenil) -5 (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo (66.60D). A una mezcla de 66.60C (0.38 g, 1.3 mmol) , l-bromo-3-metilbut- 2-eno (asequible en comercios de Aldrich) (0.31 mL, 2.6 mmol) y yoduro de sodio (0.40 g, 2.6 mmol) en DMF (8 mL) , se añadió indio (0.30 g, 2.6 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se añadieron más l-bromo-3-metilbut-2-eno (100 mg) e indio (100 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora más. La reacción se neutralizó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (200 mL) . La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Después de eliminar el solvente, el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, 1:4 EtOAc / hexano) y dio el producto (66.60D), en 94% de rendimiento. 66.60D 66.60E 2 ' -fluoro-2- (3-yodo-2 , 2-dimetilciclopentil) -^51 -(metiloxi) -1 , 11 -bifenil-4-carboxilato de metilo (66.60E). A una mezcla de NaHC03 (0.035 g, 0.42 mmol) y 66.60D (0.050 g, 0.14 mmol) en ACN (2 mL) , se añadió yodo (0.12 g, 0.49 mmol) . La mezcla luego se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A continuación, la mezcla se vertió en una solución 0.2 M de Na2S203 y se extrajo con EtOAc . La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se filtró. Después de eliminar el solvente, el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, 1:19 EtOAc / hexano) y dio el producto 66.60E, un sólido blanco, en 84% de rendimiento. 66.60E 66.60F y 66.60G (1S) -1- (21 -Fluoro-4- (hidroximetil) -5¦ - (metiloxi) -1, 1¦ -bifenil-2-il) -2 , 2-dimetil-3-buten-l-ol (66.60F) y (1R)-1- (2 ' -fluoro-4- (hidroximetil) -51 - (metiloxi) -1, 11 -bifenil-2-il) -2,2-dimetil-3-buten-l-ol (66.60G). A una mezcla de 66.60E (0.460 g, 0.950 mmol) en THF (12 mL) , se añadió LAH (0.108 g, 2.85 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla de reacción luego se vertió en agua y se extrajo con EtOAc . La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se filtró. Después de eliminar el solvente, el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, 1:2 EtOAc / hexano) y dio un producto racémico, que se separó por cromatografía quiral (columna: OD-H; solvente: 6% de i-PrOH/hexano) para obtener 66.60F (72 mg) (tiempo de retención = 12.9 min) y 66.60G (74 mg) (tiempo de retención = 18.2 min) . 66.60F 66.60H (1S) -1- (4- (Clorometil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 1' -bifenil-2-il) -2 , 2-dimetil-3-buten-l-ol o (IR) -1- (4-(clorometil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-2-il) -2 , 2-dimetil-3-buten-l-ol (66.60H) . Cloruro de tionilo (0.27 g, 2.2 mmol) se añadió a una solución de 66.60F (0.074 g, 0.22 mmol) en DCM (2 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. Después de eliminar el solvente, se obtuvo 66.6 OH.
Ester metílico del ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-2- ( (1S) -l-hidroxi-2 , 2-dimetil-3-butenil) -5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) propanoico o éster metílico del ácido (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-2- ( (IR) -l-hidroxi-2, 2-dimetil-3-butenil) -5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o éster metílico del ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-2- ( (1S) -l-hidroxi-2, 2-dimetil-3-butenil) -5 ' -(metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o éster metílico del ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-2- ( (IR) -l-hidroxi-2 , 2-dimetil-3-butenil) -5 ' -(metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (66.601). Una mezcla de 8.4 (0.019 g, 0.087 mmol) , 66.60H (0.019 g, 0.054 mmol) y Cs2C03 (0.035 g, 0.11 mmol) en DMF (1.5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de eliminar el solvente, el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, 1:6 EtOAc / hexano) y dio 66.601 (30 mg) . Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2 '-fluoro-2- ( (1S) l-hidroxi-2 , 2-dimetil-3-buter.il) -51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3S) -3-ciclopropil-3 (3- ( ( (2 ' -fluoro-2- ( (IR) -l-hidroxi-2 , 2-dimetil-3-butenil) -5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (21 -fluoro-2- ( (1S) -1-hidroxi-2 , 2-dimetil-3-butenil) -5 » - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) ropanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3-(3- ( ( (2 ' -fluoro-2- ( (IR) -l-hidroxi-2 , 2-dimetil-3-butenil) -5 · - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) propanoico (66.60) . Una mezcla de 60.601 (0.030 g, 0.056 mmol) , NaOH (ac, 10%) (0.6 mL) y EtOH (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El producto se purificó por HPLC en fase inversa y se obtuvo 66.60 (7 mg) . MS ESI (neg.) m/e: 517 (M-H) + . 1H RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 7.64 (d, 1H), 7.42 (ra, 1H) , 7.18-7.23 (m, 2H) , 7.03 (m, 1H) , 6.76 (m, 1H) ,5.78 (m, 1H) , 5.16 (s, 2H) , 5.03 (m, 2H) , 3.81 (m, 3H) , 2.64-2.83 (m, 2H) , 2.34(m, 1H) , 1.27 (m, 1H) , 1.05 (m, 1H) , 0.84 (s, 3H) , 0.79 (s, 3H) , 0.59 (m, 1H) , 0.46 (m, 1H) , 0.29 (m, 1H) , 0.17 (m, 1H) . Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2 · -fluoro-2- ( (1S) -l-hidroxi-2, 2-dimetil-3-butenil) -51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3S) -3-ciclopropil-3-(3- ( ( (2 ' -fluoro-2- ( (IR) -l-hidroxi-2 , 2-dimetil-3-butenil) -51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-2- ( (1S) -1-hidroxi-2 , 2-dimetil-3-butenil) -5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3-(3- ( ( (2 ' -fluoro-2- ( (IR) -l-hidroxi-2 , 2-dimetil-3-butenil) -5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) ropanoico (66.61) . El Ejemplo 66.61 se preparó a partir de 66.60H y 8.4 usando las condiciones de alquilación e hidrólisis descritas con respecto a 60.601. El producto se purificó por HPLC en fase inversa y se obtuvo 66.61 (6 mg) . MS ESI (neg.) m/e: 517 (M-H)+. XH RMN (400 MHz , CD3OD) d ppm..7.40 (d, 1H) , 7.33 (m, 1H) , 7.10-7.40 (m, 3H) , 6.79-6.89 (m, 5H) , 5.76 (m, 1H) , 5.14 (s, 2H) , 4.74 (m, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 2.64-2.77 (m, 2H) , 2.32(m, 1H) , 1.03 (m, 1H) , 0.82 (s, 3H) , 0.72 (s, 3H) , 0.57 (m, 1H) , 0.38 (m, 1H) , 0.28 (m, 1H) , 0.11 (m, 'lH) .
Ejemplo 66.62 66.60D 66.62A 21 -fluoro-2- (l-hidroxi-2, 2-dimetilbutil) -51 -(metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-carboxilato de metilo (66.62A) . A una solución de 66.60D (0.453 g, 1.26 mmol) en MeOH (10 mL) (desgasificado por N2) , se añadió paladio sobre carbón (0.135 g, 1.26 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo H2 durante 18 h. La mezcla de reacción luego se filtró a través de gel de sílice. Después de eliminar el solvente, se obtuvo 66.62A (394 mg) en forma de un aceite incoloro . 66.62A 66.62B 2- (2, 2-dimetil-l- (metiloxi) butil) -2 ' -fluoro-5 ' -(metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo (66.62B) . A una solución de 66.62A (0.39 g, 1.1 mmol) en DMF (5 mL) , se añadió NaH (0.034 g, 1.4 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se añadió yodometano (0.20 mL, 3.2 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos y luego se diluyó con EtOAc , se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2S04 anhidro. Después de eliminar el solvente, el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, 1:9 EtOAc / hexano) y dio 66.62B, aceite incoloro, en 64% de rendimiento (260 mg) . 66.62B 66.62C y 66.62D (2- ( (1S) -2, 2-Dimetil-l- (metiloxi ) butil ) -2 ' -fl oro-5 ' - (metiloxi) -1, 1' -bifenil-4-il) metanol y (2- ( (IR) -2,2-dimetil-1- (metiloxi) butil) -21 -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metanol (66.62C y 66.62D). A una solución de 66.62B (0.26 g, 0.69 mmol) en THF (4 mL) , se añadió LAH (0.026 g, 0.69 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro. Después de eliminar el solvente, el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, 1:6 EtOAc / hexano) y dio un producto racémico (157 mg) en forma de un aceite incoloro, que se separó por cromatografía quiral (columna: OD; solvente: 6% i-PrOH /hexano) para obtener 66.62C (68 mg) (tiempo de retención =11.8 min) y 66.62D (70 mg) (tiempo de retención =15.1 min) . 66.62C 66.62E 4- (Bromometil) -2- ( (1S) -2 , 2-dimetil-l-(metiloxi) butil) -21 -fluoro-51 - (metiloxi) -1, 11 -bifenilo o 4-(bromometil) -2- ( (IR) -2 , 2-dimetil-l- (metiloxi) butil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1, 11 -bifenilo (66.62E). A una solución de 66.62C (0.070 g, 0.20 mmol) en THF (2 mL) , se añadió trifenilfosfina (0.11 g, 0.40 mmol) y l-bromopirrolidin-2 , 5-diona (0.072 g, 0.40 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de eliminar el solvente, el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, 1:6 EtOAc / hexano) y dio 66.62E (73 mg) . (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetil-l-(metiloxi) util) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo o (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2, 2-dimetil-l- (metiloxi) butil) -2 '-fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo o (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2, 2-dimetil-l- (metiloxi) butil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) ropanoato de metilo o (3R) -3-ciclopropil- 3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2, 2-dimetil-l- (metiloxi) butil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) propanoato de metilo (66.62F). Una mezcla de 8.4 (0.018 g, 0.082 mmol), 66.62E (0.024 g, 0.059 mmol) y Cs2C03 (0.038 g, 0.12 mmol) en DMF (2 mL) se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de eliminar el solvente, el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, 1:6 EtOAc / hexano) y dio 66.62F (25 mg) . 66.62F 66.62 Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2,2 dimetil-1- (metiloxi) butil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3S) -3 ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetil-l- (metiloxi) butil) - 2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) ropanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3-(3-( ( (2-( (1S) -2, 2-dimetil-l- (metiloxi) butil) -2' -fluoro-5'-(metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetil-l- (metiloxi) butil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (66.62) . Una mezcla de 66.62F (0.025 g, 0.044 mmol) , NaOH (ac, 10%) (1 mL) y EtOH (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Después de eliminar el solvente, la mezcla se acidificó con HC1 1 N hasta pH 3-5 y se extrajo con EtOAc (120 mL) . La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar y eliminar el solvente, el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, 1:6 MeOH / DCM) y dio 66.62 (6.4 mg) . MS ESI (neg.) m/e: 533 (M-H)+. ? RMN (400 MHz , CDC13) d ppm..7.57 (m, 1H), 7.43 (m, 1H) , 7.08-7.23 (m, 2H) , 7.05 (m, 1H) , 6.84-6.90 (m, 4H) , 6.75 (m, 1H) , 5.16 (s, 2H) , 4.06-4.29 (m, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 3.23- 3.29 (m, 3H) , 2.78-2.80 (m, 2H) , 2.37(m, 1H) , 1.27 (m, 2H) , 1.07 (m, 2H) , 1.03 (m, 1H) , 0.71 (s, 3H) , 0.60 (m, 3H) , 0.49 (m, 3H) , 0.44 (m, 1H) , 0.30 (m, 1H) , 0.18 (m, 1H) .
Ejemplo 66.63 66.60C 66.63A 21 -fluoro-2- (hidroximetil) -5 ' - (metiloxi) -1,1'- bifenil-4-carboxilato de metilo (66.63A) . Tetrahidroborato de sodio (disponible de Aldrich) (0.656 g, 17.3 mmol) se añadió en porciones lentamente a 66.60C (1.00 g, 3.47 mmol) en MeOH (20 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 25 minutos. Después de eliminar el solvente, el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, 1:2 EtOAc / hexano) y dio 60.63A (725 mg) en 72% de rendimiento. 2- (bromometil) -21 -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1'- bifenil-4-carboxilato de metilo (66.63B) . A una solución de 66.63A (0.725 g, 2.50 mmol) y trifenilfosfina (2.62 g, 9.99 mmol) en THF (20 mL) se añadió en porciones 1-bromopirrolidin-2 , 5-diona (disponible de Aldrich) (1.78 g, 9.99 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después de eliminar el solvente, el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, 1:9 EtOAc / hexano) y dio 60.63B (882 mg) en 100% de rendimiento . 66.63B 66.63C Ácido 2- ( ( (1, 1-Dimetiletil) oxi) metil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-carboxílico (66.63C). Una mezcla de 66.63B (0.245 g, 0.69 mmol) y 2-metilpropan-2-olato de sodio (0.20 g, 2.1 mmol) en DMF (6 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 28 minutos. La mezcla se acidificó con HC1 1 N hasta pH 3-4 y luego se extrajo con EtOAc (100 mL) . La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04 anhidro. Después de eliminar el solvente, el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, 1:4 EtOAc / hexano) y dio 60.63B (49 mg) en 20% de rendimiento. 66.63C 66.63D (2- ( ( (1, 1-Dimetiletil) oxi)metil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il)metanol (66.63D). LAH (0.15 mL, 0.15 mmol) se añadió a una solución de 66.63C (0.049 g, 0.15 mmol) en THF (2 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se vertió lentamente en salmuera (5 mL) . La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL) . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar y eliminar el solvente, el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, 1:2 EtOAc / hexano) y dio 60.63D (6 mg) . 66.63D 66.63E 4- (Bromometil) -2- ( ( (1, 1-dimetiletil) oxi) metil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenilo (66.63E) . El compuesto de bromometilo 66.63E se preparó usando un procedimiento análogo al establecido para la síntesis de 66.63B. 66.63E 66.63F (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( ( (1, 1-dimetiletil) oxi)metil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxij -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) ropanoato de metilo o (3R)-3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( ( (1, 1-dimetiletil) oxi) metil) -2 '-fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) ropanoato de metilo (66.63F) . Una mezcla de 8,4 (0.0046 g, 0.021 mmol) , 66.63E (0.0061 g, 0.016 mmol) y Cs2C03 (0.010 g, 0.032 mmol) en D F (1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de eliminar el solvente, el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, 1:4 EtOAc / hexano) y dio 60.63F (6 mg) . 66.63F 66.63 Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( ( (1, 1-dimetiletil) oxi) metil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3-( ( (2-( ( (1, 1-dimetiletil) oxi) metil) -2 '-fluoro-5" - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) propanoico (66.63). 66.63F se convirtió en 66.63 usando un procedimiento análogo al usado en 66.62. MS ESI (neg.) m/e: 505 ( -H) + . XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm..7.53 (s, 1H) , 7.40 (d, 1H) , 7.23- 7.24 (m, 2H) , 7.03 (m, 1H) , 6.84-6.92 (m, 4H) , 6.79 (m, 1H) , 5.18 (m, 2H) , 4.33 (m, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 2.73 (m, 1H) , 2.60 (m, 1H) , 2.31(m, 1H) , 1.20 (m, 1H) , 1.10 (s, 9H) , 0.90 (m, 1H) , 0.60 (m, 1H) , 0.49 (m, 1H) , 0.34 (m, 1H) , 0.20 (m, 1H) .
Ejemplo 66.64 66.63B 66.64A 21 -fluoro-51 - (metiloxi) -2- (1-piperidinilmetil) -1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo (66.64A) . Piperidina (asequible en comercios de Aldrich) (0.038 g, 0.44 mmol) se añadió a una solución de 66.63B (0.13 g, 0.37 mmol) en DMSO (3 mL) . El Cs2C03 (0.18 g, 0.55 mmol) luego se añadió a la reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. EtOAc (100 mL) se añadió y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eliminar el solvente, el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, 1:1 EtOAc/DCM) y dio 66.64A (100 mg) en 76% de rendimiento. MS ESI (pos.) m/e: 358 (M+H) +. (2 ' -Fluoro-5 ' - (metiloxi) -2- (1-piperidinilmetil) -1, l'-bifenil-4-il)metanol (66.64B). LAH (solución 1.0 M en THF) (0.55 mL, 0.55 mmol) se añadió a una solución de 66.64A (0.098 g, 0.27 mmol) en THF (5 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2S04 anhidro. Después de eliminar el solvente, se obtuvo 66.64B en forma de un aceite incoloro en 100% de rendimiento. 66.64B 66.64C 1- ( (4- (Clorometil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-2-il) metil) iperidina (66.64C). Cloruro de tionilo (0.066 g, 0.56 mmol) se añadió a una solución de 66.64B (0.023 g, 0.070 mmol) en DCM (1 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . Después de eliminar el solvente, se obtuvo 66.64C en 100% de rendimiento . 66.64C 66.64D (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2 · -fluoro-5 · - (metiloxi) - 2- (1-piperidinilmetil) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo o (3R) -3-ciclopropil- 3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -2- (1-piperidinilmetil) -1, 1 '-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo (66.64D).
El compuesto 66.64D se preparó usando un procedimiento similar al usado para preparar 66.63F. 66.64D 66.64 Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-5 · - (metiloxi) -2- (1-piperidinilmetil) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -2- (1-piperidinilmetil) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (66.64) . Una mezcla de 66.64D (0.039 g, 0.073 mmol) , NaOH (ac, 10%) (0.6 mL) y EtOH (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto resultante se purificó por HPLC en fase inversa. Después de eliminar el solvente, se obtuvo 66.64 (sal de TFA) (26 mg) . MS ESI (neg.) m/e: 516 (M-H)+. XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 9.20 (m, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.64 (d, 1H) , 7.40 (d, 1H) , 7.21-7.31 (m, 2H) , 7.07 (m, 1H) , 6.86-6.96 (m, 4H) , 5.19 (s, 2H) , 4.04-4.40 (m, 2H) , 3.10-3.31 (m, 2H) , 2.66 (m, 3H) , 1.62 (m, 5H) , 1.25 (m, 1H) , 1.00 (m, 1H) , 0.50 (m, 1H) ( 0.24-0.29 (m, 1H) , 0.10 (m, 1H) .
Ejemplo 66.65 66.63B 66.65A 21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -2- ( 1-pirrolidinilmetil ) -1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo (66.65A). El compuesto 66.65A se sintetizó usando un procedimiento análogo al usado para 66.64A usando pirrolidina en vez de piperidina. MS ESI (pos.) m/e: 344 (M+H)+. (2 ' -Fluoro-5 ' - (metiloxi) -2- (1-pirrolidinilmetil) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metanol (66.65B). El compuesto 66.65B se sintetizó usando un procedimiento análogo al usado para 66.64B. 66.65B 66.65C 1- ( (4- (Clorometil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1'-bifenil-2-il) metil) pirrolidina (66.65C). El compuesto 66.65C se sintetizó usando un procedimiento análogo al usado para 66.64C. (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) - 2- (1-pirrolidinilmetil) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) feiiil) propanoato de metilo o (3R) -3-ciclopropil- 3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -2- (1-pirrolidinilmetil) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo (66.65D) .
El compuesto 66.65D se sintetizó usando un procedimiento análogo al usado para 66.64D. Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -2- (1-pirrolidinilmetil) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) ropanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-5¦ - (metiloxi) -2- (1-pirrolidinilmetil) -i, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (66.65) . El Ejemplo 66.65 se sintetizó usando un procedimiento análogo al usado para 66.64. Después de eliminar el solvente, se obtuvieron 41 mg de 66.65 (sal de TFA) . MS ESI (neg.) m/e: 502 (M-H)+. XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) óppm 9.68 (m, H) , 7.83 (s, 1H) , 7.60 (m, 1H) , 7.39 (m, 1H) , 7.21-7.30 (m, 2H) , 7.07 (m, 1H) , 6.86- 6.96 (m, 4H) , 5.17 (s, 2H) , 4.04-4.40 (m, 2H) , 3.34 (m, 2H) , 2.59-2.70 (m, 4H) , 2.27 (m, 1H) , 1.79 (m, 4H) , 1.00 (m, 1H) , 0.50 (m, 1H) , 0.24 (m, 2H) , 0.10 (m, 1H) . Ácido (3S)-3-(3-(3-(5, 5-Dimetilciclopent-l-enil) -4-(2-metoxipiridin-4-il) benciloxi) fenil) -3-ciclopropilpropanoico o ácido (3R) -3- (3- (3- (5, 5-dimetilciclopent-l-enil) -4- (2-metoxipiridin-4-il) benciloxi) fenil) -3-ciclopropilpropanoico (66.66) . Este compuesto se preparó usando el mismo método descrito para 66.12 usando ácido 2-metoxipiridin-4-ilborónico (asequible en comercios de Asymchem) como reactivo de acoplamiento de Suzuki. MS ESI (pos.) m/e: 498.2 (M+H)+.
Ejemplo 66.67 66.67A 4- (aliloxi) benzoato de metilo (66.67A) . La mezcla de reacción de éster metílico de ácido 4-hidroxibenzoico (20.0 g, 131.0 mmol) , bromuro de alilo (17.0 g, 138.0 mmol) y carbonato de potasio (45.0 g, 329.0 mmol) en DMSO (30.0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. El EtOAc (150 mL) se añadió y la fase orgánica se lavó con agua (30 x 3 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04. El solvente se eliminó. El producto así obtenido era de calidad suficiente como para usar en la siguiente etapa sin ulterior purificación, (25.0 g, rendimiento del 99%) . 1H RMN(400 MHz , CDC13) d ppm 7.91 (2 H, m) , 6.86 (2 H, m) , 5.98 (1 H, dt, J=17.2, 5.3 Hz) , 5.35 (1 H, dd, J=17.2, 1.6 Hz), 5.24 (1 H, dd, J=10.6, 1.6 Hz) , 4.52 (2 H, 'd, J=5.5 Hz) , 3.81 (3 H, s) . 66.67A 66.67B 4- (2-ciclopentilidenetoxi) benzoato de metilo (66.67B) . A una solución de 4- (aliloxi) benzoato de metilo 66.67A (3.00 g, 16.0 mmol) y metilenciclopentano (1.9 g, 23.0 mmol) en DCM (5.0 mL) se añadió reactivo- de Hoveida Grubbs (0.39 g, 0.62 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se desgasificó tres veces y se agitó a 55 °C bajo nitrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se purificó por Combi Flash la cromatografía en gel de sílice (hexano/EtOAc 95/5) para dar el compuesto 66.67B, (2.60 g, rendimiento del 68 %) . XH RMN(500 Hz , CDC13) d ppm'7.82 -7.93 (2 H, m) , 6.80 - 6.88 (2 H, m) , 5.44 - 5.56 (1 H, m) , 4.47 (2 H, d, J=6.6 Hz) , 3.80 (3 H, s) , 2.20 - 2.31 (4 H, m) , 1.50 - 1.71 (4 H, m) . 66.67B 66.67C 4-hidroxi-3- (1-vinilciclopentil) enzoato de metilo (66.67C). Una mezcla de 4- ( 2-ciclopentilideneetoxi ) benzoato de metilo 66.67B (0.50 g, 2.0 mmol) , N, -dietilanilina (3.2 mL, 20 mmol) y N, O-bis ( trimetilsilil ) acetamida (2.5 mL, 10 mmol) en un tubo sellado de 20 mL se calentó a 240 °C durante 48 horas. La reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió éter (60 mL) y la mezcla se lavó con HC1 (3 N, 20 mL) . La capa orgánica se separó y el solvente se eliminó. El residuo se disolvió en MeOH (10 mL) y HC1 (3 N, 2 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El éter (80 mL) se añadió y la mezcla se lavó con NaHC03 (30 mL) y salmuera (15 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04. Después de filtrar, el solvente se eliminó. El residuo se purificó por Combi Flash columna de gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc (95/5) para dar el compuesto 66.67C, (0.15 g, rendimiento del 30 %) . H RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 7.90 (1 H, d, J=2.2 Hz) , 7.80 (1 H, dd, J=8.3, 2.0 Hz) , 6.81 (1 H, d, J=8.3 Hz) , 5.99 (1 H, dd, J=17.6, 10.5 Hz) , 5.77 (1 H, s) , 5.18 (1 H, dd, J=10.5, 1.0 Hz), .5.08 (1 H, d, J=17.6 Hz), 3.82 (3 H, s), 1.89 - 2.03 (4 H, m), 1.56 - 1.78 (4 H, m) . MS ESI (neg.) m/e: 245.1 (M-H)+. 66.67C 66.67D 4- (trifluorometilsulfoniloxi) -3- (1-vinilciclopentil) benzoato de metilo (66.67D) . A una solución de 4-hidroxi-3- (1-vinilciclopentil) benzoato de metilo 66.67C (0.19 g, 0.77 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP en piridina (1.5 mL) se añadió lentamente anhídrido trifluorometansulfónico (0.17 mL, 1.0 mmol) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El EtOAc (70 mL) se añadió y la mezcla se lavó con ácido cítrico (15.0 mL, 1 en agua) y salmuera (20.0 mL) y luego se secó con sulfato de magnesio. Después de filtrar, el solvente sé eliminó. El producto deseado 66.67 D fue suficiente para usar en la siguiente etapa. XH RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 8.06 (1 H, d, J=2.3 Hz) , 7.87 (1 H, dd, J=8.6, 2.0 Hz) , 7.16 (1 H, s) , 5.85 (1 H, dd, J=17.2, 10.6 Hz) , 4.95 (1 H, d, J=10.6 Hz), 4.72 (1 H, d, J=17.2 Hz) , 3.83 (3 H, s) , 2.12 - 2.28 (2 H, m) , 1.74 - 1.94 (2 H, m) , 1.66 (4 H, m) . 66.67D 66.67E 4- (5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il) -3- ( 1-vinilciclopentil) benzoato de metilo (66.67E). Una mezcla de 4- (trifluorometilsulfoniloxi) -3- (1-vinilciclopentil) benzoato de metilo 66.67 D (0.29 g, 0.8 mmol) , ácido 5-fluoro-2-metoxipiridin-4-ilborónico (0.2 g, 1.0 mmol) (asequible en comercios de Asymchem) , fosfato de potasio (0.5 g, 2.0 mmol), 5-fos (0.06 g, 0.2 mmol) y acetato de paladio (0.02 g, 0.08 mmol) en D F (1.5 mL) se purgó con nitrógeno tres veces. La mezcla resultante se calentó a 90 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se purificó por Combi Flash gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc (9/1) para dar 66.67 E. 1H RMN (500 Hz, CDC13) d ppm 8.20 (1 H, d, J=1.7 Hz) , 8.00 (1 H, s) , 7.91 (1 H, dd, J=7.8, 1.7 Hz) , 7.10 (1 H, d, J=8.1 Hz) , 6.63 (1 H, d, J=4.9 Hz), 5.87 (1 H, dd, J=17.4, 10.5 Hz) , 4.97 (1 H, d, J=10.5 Hz) , 4.69 (1 H, d, J=17.4 Hz) , 3.98 (3 H, s) , 3.85 (3 H, s) , 2.00 - 2.20 (1 H, m) , 1.80 - 1.96 (1 H, m) , I.51 - 1.75 (6 H, m) . MS ESI (pos . ) m/e: 355.9 (M+H)+. 66.67E 66.67F (4- (5-Fluoro-2-metoxipiridin-4-il) -3- (1-vinilciclopentil) fenil) metanol (66.67F). A una solución de 4- (5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il) -3- (1-vinilciclopentil) benzoato de metilo 66.67E (51.0 mg, 143 pmol) en THF (2.0 mL) se añadió lentamente LAH, (solución 1.0 M en éter dietílico) ( 0.30 mL, 287 pmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 1 hora. Se emplearon condiciones de elaboración estándar y el solvente se eliminó. El producto deseado se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación. MS ESI (pos.) m/e: 328.2 (M+H)+. 66.67F 66.67G 4- (4- (Clorometil) -2- (1-vinilciclopentil) fenil) -5-fluoro-2-metoxipiridina (66.67G). A una solución de (4-(5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il ) -3- (1-vinilciclopentil) fenil) metanol 66.67F (47.0 mg, 144 µp???) en D F (0.01 mL) y DCM (4.0 mL) se añadió lentamente cloruro de tionilo (14.7 pL, 201 pmol) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó y el producto deseado se usó directamente en la siguiente etapa. XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 8.01 - 8.11 (1 H, m) , 7.98 (1 H, m) , 7.47 (1 H, s) , 6.94 (1 H, d, J=7.8 Hz) , 6.69 - 6.82 (1 H, m) , 5.80 (1 H, dd, J=17.2, 10.6 Hz), 4.89 (1 H, d, J=10.2 Hz) , 4.52 - 4.69 (3 H, m) , 3.89 (3 H, s) , 1.68 - 1.84 (4 H, m) , 1.49 - 1.67 (4 H, m) . 3- (3- (4- (5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il) -3- (1-vinilciclopentil) benciloxi) fenil) -3-ciclopropilpropanoato de (3S) -metilo o 3- (3- (4- (5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il) -3- (1-vinilciclopentil) benciloxi) fenil) -3-ciclopropilpropanoato de (3R) -metilo (66.67H). La mezcla de reacción de 66.67G (24.0 mg, 69.4 µtt???) , 66.6X (15.3 mg, 69.4 pmol) y carbonato de cesio (de alto grado de pureza Cabot) (33.9 mg, 104 mol) en DMSO (1.5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La LCMS indicó que la reacción estaba completa. EtOAc (50 mL) se añadió y la mezcla se lavó con salmuera (15 x 2 mL) y luego se secó sobre MgS04. Después de filtrar, el solvente se eliminó. El producto así obtenido se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación. MS ESI (pos.) m/e: 530.2 (M+H)+. Ácido (3S) -3- (3- (4- (5-Fluoro-2-metoxipiridin-4-il) - 3- (1-vinilciclopentil) benciloxi) fenil) -3- ciclopropilpropanoico o ácido (3R) -3- (3- (4- (5-fluoro-2- metoxipiridin-4-il) -3- (1-vinilciclopentil) benciloxi) fenil) -3- ciclopropilpropanoico (66.67). Una mezcla de reacción de 66.67H (36.8 mg, 69 raol) y LiOH (3.33 mmol en agua, 0.2 mL, 695 pmol) en MeOH (1.0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La LCMS indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se llevó a un pH de 6 con HC1 (3.0 N en agua) y se purificó por HPLC preparativa (fase inversa) para dar el producto 66.67. 1H RMN (400 MHz , CD3CN) d ppm 7.87 (1 H, s), 7.50 (1 H, d, J=l .6 Hz) , 7.23 (1 H, dd, J=7.8, 1.6 Hz) , 7.04 - 7.17 (1 H, m) , 6.88 - 6.96 (1 H, m) , 6.68 - 6.83 (3 H, m) , 6.46 - 6.60 (1 H, m) , 5.74 (1. H, dd, J=17.2, 10.6 Hz) , 5,01 (2 H, s) , 4.79 (1 H, d, J=10.6 Hz), 4.57 (1 H, d, J=17.2 Hz), 3.75 (3 H, s), 2.51 - 2.70 (2 H, m) , 2.14 (1 H, td, J=9.2, 6.3 Hz) , 1.85 - 2.01 (1 H, m) , 1.59 - 1.74 (1 H, m) , 1.33 - 1.59 (6 H, m) , 0.81 - 0.96 (1 H, m) , 0.35 - 0.49 (1 H, m) , 0.08 - 0.27 (2 H, ra, J=12.2, 12.2, 8.5, 3.9 Hz) , 0.00 (1 H, ddd, J=9.5, 4.6, 4.3 Hz). MS ESI (neg.) m/e: 514.3 (M-H)+.
Ejemplo 66.68 66.13E 66.68A 4- (2 ' -Fluoro-4-hidroximetil-51 -metoxi-bifenil-2-il) -hepta-1, 6-dien-4-ol (66.68A) A una solución de 66.13E (712 mg, 2453 µ????) en benceno, se añadió bromuro de alilmagnesio (24528 µ??, 24528 µp???) en éter. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se neutralizó con NH4C1 saturado. EtOAc se añadió y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica luego se secó y se concentró para dar un residuo que se purificó por columna flash para dar el producto en forma de un aceite (670 mg, 80%) . 66.68A 66.68B 4- [4- (ter-Butil-dimetil-silaniloximetil) -2 ' -fluoro- 5 · -metoxi-bifenil-2-il] -hepta-1, 6-dien-4-ol (66.68B) El compuesto 66.68B se sintetizó a partir de 66.68A usando un método análogo al método usado para preparar el compuesto 66.13J a partir de 66.13H. MS ESI m/e: 457.3 (M+l)+. 66.68B 66.68C 1- [4- (ter-Butil-dimetil-silaniloximetil) -2¦ -fluoro- 5 · -metoxi-bifenil-2-il] -ciclopent-3-enol (66.68C). A una solución de 66.68B (259 mg, 567 pmol) en 20 raL de DCM, se añadió (bajo una atmósfera de nitrógeno) reactivo de Grubbs en 20 mL de DCM por medio de una jeringa. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . El solvente luego se eliminó al vacío para dar un residuo que se purificó por cromatografía Combiflash para dar el producto en forma de un aceite (110 mg, 45%) . MS ESI m/e: 429.3 (M+H) +. 1- [4- (ter-Butil-dimetil-silaniloximetil) -21 -fluoro-51 -metoxi-bifenil-2-il] -ciclopentanol (66.68D) A una solución de 66.68C (100 mg, 212 pmol) en EtOAc, se añadió 10% Pt02/C (50 mg) . La mezcla luego se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 0.5 horas, el sólido se filtró y el filtrado se concentró para dar el producto en forma de un aceite que se usó en la siguiente etapa. 66.68D 66.68E ter-Butil- [21 -fluoro-51 -metoxi-2- (1-metoxi- ciclopentil) -bifenil-4-ilmetoxi] -dimetil-Bilano (66.68E) El compuesto 66.68E se sintetizó a partir de 66.68D usando un método análogo al método usado para preparar el compuesto 66.41E a partir de 66.41D. MS ESI m/e: 445.3 (M+H)+. 66.68E 66.68F [21 -Fluoro-5 ' -metoxi-2- (1-metoxi-ciclopentil) - bifenil-4-il] -metanol (66.68F) . A una solución de 66.68E (66 mg, 168 pmol) en MeOH, se añadió PPTS (11 mg, 45 µ?t???) y la mezcla se agitó durante 16 horas. El solvente luego se eliminó al vacío para dar un residuo que se purificó por cromatografía Combiflash para dar el producto en forma de un aceite (30 mg, 61%) . MS ESI m/e: 331.2 (M+H)+. 4-Clorometil-2-ciclopent-l-enil-21 -fluoro-5 ' -metoxi-bifenilo (66.68G) . El compuesto 66.68G se sintetizó a partir de 66.68F usando un método análogo al método usado para preparar el compuesto 66.12D a partir de 66.12C. MS ESI m/e: 317.1 (M+l)+. 66.68G 66.6X 66.68H Ester metílico del ácido (S) -3- [3- (2-Ciclopent-l-enil-2 ' -fluoro-51 -metoxi-bifenil-4-ilmetoxi) -fenil] -3-ciclopropil-propiónico o éster metílico del ácido (R)-3-[3-(2-ciclopent-l-enil-2 ' -fluoro-5 ' -metoxi-bifenil-4-ilmetoxi) -fenil] -3-ciclopropil-propionico (66.68H). El compuesto 66.68H se sintetizó a partir de 66.68G y 66.6X usando un método análogo al método usado para preparar el compuesto 66.13P. MS ESI m/e: 501.3 (M+H)+. 66.68H 66.68 Ácido (S) -3- [3- (2-Ciclopent-l-enil-2 ' -fluoro-5¦ -metoxi-bifenil-4-ilmetoxi) -fenil] -3-ciclopropil-propiónico o ácido (R) -3- [3- (2-ciclopent-l-enil-21 -fluoro-5 ' -metoxi-bifenil-4-ilmetoxi) -fenil] -3-ciclopropil-propiónico (66.68) .
El compuesto 66.68 se sintetizó a partir de 66.68H por medio de un método análogo al usado para preparar el compuesto 66.13 a partir de 66.13P. MS ESI m/e: 487.2 ( +l) + . XH R N (400 MHz, CDCI3) d ppm 7. '4 (m, 1H, ) , 7.37 (m, 1H) , 7.29 (m, 1H) , 7.24 (m, 1H) , 6.99 (m, 1H,), 6.79-6.89 (m, 5H) , 5.52 (m, 1H) , 5.07 (s, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 2.78 (m, 2H) , 2.36 (m, 4H) , 1.85 (m, 2H) , 1.27 (t?, 1H) , 1.03 (m, 1H) , 0.58 (m, 1H) , 0.43 (m, 1H) , 0.28 (m, 1H) , 0.17 (m, 1H) . 2- (clorometil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1'- bifenil-4-carboxilato de metilo (66.69A). Cloruro de tionilo (disponible de Aldrich) (4.46 g, 37.5 mmol) se añadió a una solución o 66.63A en DCM (6 raL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego a 50 °C durante 3 horas. Después de eliminar el solvente, el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, 1:9 EtOAc / hexano) y dio 66.69A (386 mg) en forma de un aceite incoloro . 2- ( (2, 6-dimetil-l-piperidinil) metil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-carboxilato de metilo (66.69B). Una mezcla de 66.69A (0.094 g, 0.30 mmol) , 2 , 6-dimetilpiperidina (0.069 g, 0.61 mmol) (asequible en comercios de Aldrich) y carbonato de cesio (0.20 g, 0.61 mmol) en DMSO (4 mL) se agitó a 70 °C durante 24 horas. El producto se purificó por HPLC en fase inversa para dar 66.69B en 30% de rendimiento. 66.69B 66.69C (2- ( (2 , 6-Dimetil-l-piperidinil) metil) -2 ' -fluoro-51 - loxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il)metanol (66.69C). LAH (solución 1.0 en THF) (0.088 mL, 0.088 mraol) se añadió lentamente a una solución de 66.69B (0.034 g, 0.088 mmol) en THF (1 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 25 minutos y luego se vertió en salmuera (2 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eliminar el solvente, el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, 1:1 EtOAc / hexano) y dio 66.69C (22 mg) en forma de un aceite incoloro. 66.69C 66.69D y 66.69E (2R.6S) -1- ( (4- (Clorometil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) - 1, 11 -bifenil-2-il) metil) -2 , 6-dimetilpiperidina y (2S.6S)-1- ( (4- (clorometil) -2 ' -fluoro-5 '- (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-2- il) metil) -2, 6-dimetilpiperidina y (2R.6R) -1- ( (4- (clorometil) - 2¦ -fluoro-5 V- (metiloxi) -1,1 ' -bifenil-2-il) metil) -2,6-dimetilpiperidina (66.69D). Cloruro de tionilo (disponible de Aldrich) (0.11 mL, 1.5 mmol) se añadió a una solución de 66.69C (0.022 g, 0.062 mmol) en DCM (0.2 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El producto se purificó por HPLC en fase inversa para dar 66.69D (6 mg) y 66.69E (8 mg) . Uno de estos incluía la mezcla racémica de los compuestos trans R,R y S,S y el otro era el compuesto R,S cis. La configuración de cis- y trans-2 , 6-dimetilpiperidina no se confirmó. (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( ( (2R.6S) -2 , 6-dimetil-1-piperidinil) metil) -2¦ -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo o (3S) -3-ciclopropil 3-(3-(((2-(( (2R.6R) -2, 6-dimetil-l-piperidinil ) metil) -2¦ -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo y (3S) -3-ciclopropil 3-(3-( ( (2-( ( (2S.6S)-2,6-dimetil-l-piperidinil)metil)-2'- fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo; o (3R)-3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( ( (2R.6S) -2 , 6-dimetil-l-piperidinil) metil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-11) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo o (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( ( (2R.6R) -2 , 6-dimetil-l-piperidinil ) metil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo y (3R) -3-ciclopropil-3-(3-(((2-(((2S.6S)-2, 6-dimetil-l-piperidinil) metil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo (66.69F). El compuesto éster del título se sintetizó a partir de 66.69D usando el mismo procedimiento empleado para preparar 66.62F. o los compuestos con la o los compuestos con la cabeza de R ciclopropilo cabeza de R ciclopropilo 66.69F 66.69 Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( ( (2R.6S) -2, dimetil-l-piperidinil) metil) -21 -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3S)-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( ( (2R.6R) -2 , 6-dimetil-l-piperidinil) metil) -21 -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico y ácido (3S) -3-ciclopropil-(3- ( ( (2- ( ( (2S.6S) -2, 6-dimetil-l-piperidinil) metil) -2 fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico; o (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( ( (2R.6S) -2 , dimetil-1-piperidinil) metil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( ( (2R.6R) -2 , 6-dimetil-l-piperidinil) metil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico y ácido (3R) -3-ciclopropil-3-(3- ( ( (2- ( ( (2S.6S) -2, 6-dimetil-l-piperidinil)metil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (66.69) . El Ejemplo 66.69 se preparó a partir de 66.69F usando un procedimiento similar al usado para preparar 66.65.
Después de eliminar el solvente, se obtuvieron 4 mg de 66.69 (sal de TFA) . MS ESI (neg.) m/e: 544 (M-H)+. U RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 9.54 (m, 1H) , .7.73-7.77 (m, 1H) , 7.57-7.59 (m, 1H) , 7.34-7.39 (m, 1H) , 7.10-7.24 (m, 2H) , 6.88-6.90 (m, 3H) , 6.78-6.80 (m, 2H) , 5.22 (s, 2H) , 4.30-4.60 (m, 1H) , 4.11-4.16 (m, 1H) , 3.97 (m, 1H) , 3.66 (m, 1H) , 2.66-2.83 (m, 3H) , 2.33 (m, 1H) , 1.69 (m, 2H) , 1.55 (m, 2H) , 1.25-1.34 (m, 6H) , 1.01-1.13 (m, 2H) , 0.77-0.86 (m, 1H) , 0.60 (m, 1H) , 0.45 (m, 1H) , 0.29 (m, 1H) , 0.18 (m, 1H) . (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( ( (2R.6S) -2 , 6-dimetil- 1-piperidinil) metil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo o (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( ( (2R.6R) -2 , 6-dimetil-l-piperidinil ) metil ) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo y (3S) -3-ciclopropil- 3- (3- ( ( (2- ( ( (2S.6S) -2, 6-dimetil-l-piperidinil) metil) -2 '-fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo; o (3R)-3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( ( (2R.6S) -2 , 6-dimetil-l-piperidinil) metil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) ropanoato de metilo o (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( ( (2R.6R) -2 , 6-dimetil-l-piperidinil) metil ) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo y (3R) -3-ciclopropil- 3-(3-(((2-(((2S.6S) -2, 6-dimetil-l-piperidinil) metil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo (66.70A). El éster metílico 66.70A se obtuvo a partir de 66.69E usando el mismo procedimiento descrito con anterioridad con respecto a 66.69. Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( ( (2R.6S) -2,6-dimetil-l-piperidinil) metil) -21 -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) feniDpropanoico o ácido (3S)-3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( ( (2R.6R) -2 , 6-dimetil-l-piperidinil) metil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico y ácido (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( ( (2S.6S) -2, 6-dimetil-l-piperidinil) metil) -21 -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico; o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2-( ( (2R.6S)-2, 6-dimetil-l-piperidinil) metil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4- il) metil) oxi) fenil) ropanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3-(3- ( ( (2- ( ( (2R.6R) -2 , 6-dimetil-l-piperidinil ) metil ) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico y ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( ( (2S.6S) -2, 6-dimetil-l-piperidinil) metil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) ropanoico (66.70). El Ejemplo 66.70 se preparó a partir de 66.70A usando un procedimiento similar al usado para preparar 66.65. Después de eliminar el solvente, se obtuvieron 3.6 mg de 66.70 (sal de TFA) . MS ESI (neg.) m/e: 544 (M-H)+. XH RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 9.50 (m, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H) , 7.57-7.59 (m, 1H) , 7.36-7.39 (m, 1H) , 7.13-7.24 (m, 2H) , 6.88-6.90 (m, 3H) , 6.78-6.88 (m, 2H) , 5.22 (s, 2H) , 4.30-4.60 (m, 1H) , 4.13-4.14 (m, 1H) , 3.97 (m, 1H) , 3.67 (m, 1H) , 2.66-2.85 (m, 3H) , 2.33 (m, 1H) , 1.72 (m, 2H) , 1.55 (m, 2H) , 1.25-1.33 (m, 6H) , 1.01-1.13 (m, 2H) , 0.77-0.86 (m, 1H) , 0.60 (m, 1H) , 0.45 (m, 1H) , 0.29 (m, 1H) , 0.18 (m, 1H) .
Ejemplo 66.71 66.60C 66.71A 2- ( ( (2R, 5R) -2 , 5-dimetil-l-pirrolidinil)metil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo (66.71A) . Cianoborhidruro de sodio (0.071 g, 1.1 mmol) se añadió a una solución de 66.60C (0.180 g, 0.62 mmol) y (2R, 5R) -2 , 5-dimetilpirrolidina (disponible de Aldrich) (0.073 g, 0.74 mmol) en MeOH (3 mL) . La reacción se agitó a 110 °C durante 30 minutos y luego se diluyó con EtOAc (100 mL) . La mezcla se lavó con una solución acuosa de Na2C03 y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar, el solvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, 1:6 EtOAc / hexano) y dio 66.71A (32 mg) . 66.71A 66.71B (2- ( ( (2R, 5R) -2, 5-Dimetil-l-pirrolidinil)metil) -2 ·-fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-il) metanol (66.71B). LAH (solución 1.0 M en THF) (0.086 mL, 0.086 mmol) se añadió lentamente a una solución de 66.71A (0.032 g, 0.086 mmol) en THF (1.5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 33 minutos. La mezcla se vertió en salmuera (2 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL) . La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Después de eliminar el solvente, se obtuvo 66.71B (29 mg) . 66.71B 66.71C (2R, 5R) -1- ( (4- (Clorometil) -2 ' -fluoro-5¦ - (metiloxi) - 1, 11 -bifenil-2-il) metil) -2 , 5-dimetilpirrolidina (66.71C) .
Cloruro de tionilo (0.25 g, 2.1 mmol) se añadió a una solución de 66.71B (0.029 g, 0.084 mmol) en DCM (0.7 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de eliminar el solvente, se obtuvo 66.71C (28 mg) . 66.71C 66.71D (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( ( (2R, 5R) -2 , 5-dimetil-1-pirrolidinil) metil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo o (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( ( (2R, 5R) -2 , 5-dimetil-l-pirrolidinil ) metil ) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo (66.71D). El compuesto del título se preparó a partir de 66.71C y 66.6X usando un procedimiento similar al descrito para 66.62F. Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( ( (2R, 5R) -2 , 5-dimetil-l-pirrolidinil) metil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R)-3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( ( (2R, 5R) -2 , 5-dimetil-l-pirrolidinil) metil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (66.71) . El Ejemplo 66.71 se preparó a partir de 66.71D usando un procedimiento análogo al usado para preparar 66.65. Después de eliminar el solvente, se obtuvieron 15 mg de 66.71 (sal de TFA) . MS ESI (neg.) m/e : 530 (M-H)+. XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 9.55 (m, 1H) , 7.87 (m, 1H) , 7.62-7.64 (m, 1H) , 7.41-7.43 (m, 1H) , 7.31 (m, 1H) , 7.22 (m, 1H) , 7.08 (m, 1H) , 6.93 (m, 2H) , 6.87 (m, 2H) , 5.19 (s, 2H) , 4.10-4.40 (m, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 3.60-3.80 (m, 1H) , 2.65 (m, 1H) , 2.27 (m, 1H) , 2.08 (m, 1H) , 1.56 (m, 2H) , 1.26 (m, 1H) , 1.14 (m, 1H) , 0.85-1.05 (m, 3H) , 0.85 (m, 1H) , 0.49 (m, 1H) , 0.20-0.30 (m, 2H) , 0.11 (m, 1H) . Ácido (S) -3- (3- ( (S) -3- ( (S) -2 , 2-Dimetilciclopentil ) - 4- (3- (2-metil-l, 3-dioxolan-2-il) fenil) benciloxi) fenil) -3-ciclopropilpropanoico o su estéreo-isómero (66.72). Este compuesto se preparó as el mismo método descrito para 66.6 usando 66.6X y ácido 3- ( 2-metil-l , 3-dioxolan-2-il) fenilborónico como reactivo de acoplamiento de Suzuki para formar el reactivo de bifenilo. MS ESI (neg.) m/e: 553.3 (M-H)+. Ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (1-Azepanilmetil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -3-ciclopropilpropanoico o ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( 1-azepanilmetil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -3-ciclopropilpropanoico (66.73). El compuesto del título se sintetizó usando un procedimiento análogo al descrito en 66.64 a partir de azepan (asequible en comercios de Aldrich) en vez de piperidina. Después de eliminar el solvente, se obtuvo 66.73 (26 mg) en forma de la sal de TFA. MS ESI (neg.) m/e: 530 (M-H) + . XH R N (400 MHz , DMS0-d6) d ppm 9.37 (m, 1H) , 7.91 (m, 1H) , 7.63-7.65 (m, 1H) , 7.41-7.43 (m, 1H) , 7.22-7.33 (m, 1H) , 7.06-7.10 (m, 1H) , 6.88-6.98 (m, 4H) , 5.18 (s, 2H) , 4.05-4.20 (m, 1H) , 3.79 (s, 3H) , 2.90-3.17 (m, 4H) , 2.67 (m, 2?) , 2.30 (m, 1?) , 1.49 (m, 8?) , 1.00 (m, 1?) , 0.52 (m, 1H) , 0.26 (m, 2H) , 0.11 (m, 1H) .
Ejemplo 66.74 66.72 66.74 Ácido (S) -3- (3- ( (S) -3- ( (S) -2 , 2-Dimetilciclopentil) -4- (3-acetilfenil) benciloxi) fenil) -3-ciclopropilpropanoico o su estereoisómero (66.74) . A un recipiente con 66.72 (39 mg, 70 µp???) se añadió PPTS (5.3 mg, 21 µp???) , 2 mL de acetona, 0.1 mL de agua. La reacción se calentó a reflujo. Después de aproximadamente 3 horas, la reacción había dejado un poco de material de partida y se almacenó en el refrigerador durante 48 horas. Se agregó un poco más de PPTS y la reacción se calentó durante dos horas más . La reacción luego se concentró, se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 y salmuera. La cromatografía en gel de sílice dio como resultado 28 mg de 66.74 (78%). MS ESI (neg.) m/e: 509.0 (M-H)+. Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -2- ( ( (2S) -2-metil-l-piperidinil) metil) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R)-3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -2- ( ( (2S) -2-metil-l-piperidinil) metil) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (66.75). El compuesto del título se sintetizó usando un procedimiento análogo al descrito en 66.64 a partir de (S) -2-metilpiperidina (asequible en comercios de Aldrich) en vez de piperidina. Después de eliminar el solvente, 66.75 (5 mg) se obtuvo as te sal de TFA. MS ESI (neg.) m/e: 530 (M-H)+. U RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 10.60 (m, 1H) , 7.74 (m, 1H) , 7.57 (d, 1H) , 7.34 (m, 1H) , 7.10-7.17 (m, 2H) , 6.85-7.00 (m, 3H) , 6.60-6.80 (m, 2H) , 5.23 (m, 2H) , 4.70 (m, 1H) , 4.10-3.20 (m, 1H) , 3.81 (m, 3H) , 3.05 (m, 1H) , 2.60-2.90 (m, 3H) , 2.35 (m, 1H) , 1.90-2.06 (m, 1H) , 1.65-1.80 (m, 1H) , 1.40-1.55 ( , 1H) , 1.27 (m, 3H) , 0.90-1.20 (m, 2H) , 0.60 (m, 1H) , 0.47 (m, 1H) , 0.30 (m, 1H) , 0.'l9 (m, 1H) .
Ejemplo 66.76 66.74 66.76 Ácido (S) -3- (3- ( (S) -3- ( (S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -4- (3- (2-hidroxipropan-2-il) fenil) benciloxi) fenil) -3-ciclopropilpropanoico o su estereoisómero (66.76). El Ejemplo 66.74 (26.5 mg, 52 µp???) se azeotropeó con tolueno. THF anhidro se añadió y la reacción se enfrió en un baño de hielo. Se agregó bromuro de metilmagnesio (3.0 M en éter dietílico) (52 pL, 156 pmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas y luego se neutralizó con NH4CI . La purificación con cromatografía en gel de sílice dio como resultado 14 mg de producto 66.76 (51%). S ESI (neg.) m/e: 525.1 (M-H)+.
Ejemplo 66.77 83.34C 66.6X 66.77a (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (5- ( (1S) -2, 2-dimetilciclopentil) -2-fluoro-4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) feniDmetil) oxi) feniDpropanoato de metilo o (3S)- 3-ciclopropil-3- (3- ( ( (5- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2-fluoro-4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) feniDmetil) oxi) fenil) propanoato de metilo o (3R)-3-ciclopropil-3- (3-(((5-((lS)-2, 2-dimetilciclopentil) -2-fluoro-4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) feniDmetil) oxi) fenil) propanoato de metilo o (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (5- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2-fluoro-4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) feniDmetil) oxi) fenil) propanoato de metilo (66.77A). A un vial que contenía 66.6X (0.0251 g, 0.114 mmol) en 1.50 mL de DMF seca se añadió carbonato de cesio (0.0447 g, 0.137 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se añadió luego 83.34C (0.0447 g, 0.122 mmol) . Después de 22 horas, la reacción se diluyó con agua y luego la mezcla se extrajo cinco veces con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas luego se lavaron una vez con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El sólido se filtró y el solvente se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-30% de EtOAc / hexano) para obtener 66.77 A (53.6 mg, 86 % de rendimiento) . MS ESI (pos.) m/e: 550.3 (M+H)+. 66.77A 66.77 Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (5- ( (1S) -2 , 2 dimetilciclopentil) -2-fluoro-4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil)metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3S)-3 ciclopropil-3- (3- ( ( (5- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2-fluoro-4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil)metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R)-3 ciclopropil-3- (3- ( ( (5- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2-fluoro-4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R)-3 ciclopropil-3- (3- ( ( (5- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2-fluoro-4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil) metil) oxi) fenil) propanoico (66.90). Una solución premezclada de 2 M NaOH (0.5 mL, 1.00 mmol) , MeOH (1 mL) y THF (1 mL) se añadió a un vial que contenía 66.77A (0.0536 g, 0.0975 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente y se controló con TLC y LC-MS . Después de 24 horas, la mezcla se diluyó con agua y se acidificó con solución acuosa 1 M de HCl y luego se extrajo cinco veces con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-30% de EtOAc / hexano) para obtener 66.77 (41.2 mg, 79 % de rendimiento) . MS ESI (pos.) m/e: 536.2 (M+H)+. MS ESI (neg.) m/e: 534.1 (M-H)+.
Ejemplo 67 Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 43.6 y el compuesto apropiado de halometilo o hidroximetilo de acuerdo con los métodos descritos en la presente. Cada uno de los compuestos en la siguiente tabla se prepararon usando el mismo enantiómero de fenol.
Tabla 7 Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2 ' -Fluoro-5 ' - (metiloxi) -2- (pentiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -2- (pentiloxi) - 1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico (67.1). MS ESI (neg.) m/e: 507.2 (M-H) . Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (Cicloheptiloxi ) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (cicloheptiloxi) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico (67.2). ?? RMN (500 MHz , CDC13) d ppm 7.30 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.23 (1 H, t, J=7.8 Hz) , 7.00 - 7.06 (3 H, m) , 6.81 - 6.90 (5 H , m) , 5.07 (2 H, s) , 4.42 (1; H, dt , J=7.8, 3.8 Hz) , 3.80 (3 H, s) , 3.05 - 3.11 (1 H, m) , 2.63 (2 H, dd, J=7.3, 5.6 Hz) , I.87 - 1.93 (2 H, m) , 1.67 - 1.75 (2 H, m) , 1.56 - 1.65 (4 H, m) , 1.49 - -1.53 (4 H, m) , 1.34 - 1.41 (2 H, m) , 1.15 - 1.24 (2 H, m) , 0.84 - 0.88 (3 H, t, J=7.3 Hz). Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-Dimetiletil) -2 ' , 3-difluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-dimetiletil) -2 ' , 3-difluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il ) metil) oxi) fenil) hexanoico (67.3) . MS ESI (neg.) m/e: 991.5 (2M-H)+, 495.2 (M-H)+. Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( (1E) -3 , 3-Dimetil-l-butenil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il ) metil) oxi) fenil) hexanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- ( (1E) - 3, 3-dimetil-l-butenil) -2 * -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico (67.4) . MS ESI (neg.) m/e: 503.2 (M-H)+. Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (4 , 4-Dimetil-l-ciclohexen-l-il) -2 ' -fluoro-5¦- (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il ) metil) oxi) fenil) hexanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (4 , 4-dimetil-l-ciclohexen-l-il) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) exanoico (67.5) . MS ESI (neg.) m/e: 529.3 (M-H)+. Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (1-Ciclohepten-l-il) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (1-ciclohepten-l-il) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico (67.6) . MS ESI (neg.) m/e: 515.2 (M-H) +. Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2-Cicloheptil-2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico o ácido (3S) -3- (3- (( (2-cicloheptil-2 ' -fluoro-5 '- (metiloxi) - 1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico (67.7) . MS ESI (neg.) m/e: 517.3 (M-H)+. Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2-Ciclohexil-2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) hexanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2-ciclohexil-2 ' -fluoro-5' - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico (67.8) . MS ESI (neg.) m/e: 503.2 (M-H)+. Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( (E) -2-Ciclopropiletenil) -2¦ -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- ( (E) -2-ciclopropiletenil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico (67.9) . MS ESI (neg.) m/e: 975.4 (2M-H)+, 487.2 (M-H)+. Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2-Ciclopentil-2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2-ciclopentil-2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) - 1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico (67.10) . MS ESI (neg.) m/e: 979.5 (2M-H)+, 489.2 (M-H)+. Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (2 , 2-Dimetilciclopentil) -2 ' -flúoro-5 ' - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (2 , 2- dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico (67.11). MS ESI (neg.) m/e: 497.4 (M-H) . Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (5 , 5-Dimetil-l-ciclopenten-l-il) -3 ' - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico o ácido (3S) -3- (3- (( (2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -3 ' -(metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico (67.12). MS ESI (neg.) m/e: 497.4 (M-H). Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (Butiloxi) -3 ' - (metiloxi) -1,1·-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico o ácido (3S)-3-(3-( ( (2- (butiloxi) -31 - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico (67.13). XH RMN (400 MHz, CDC13) 6ppm 7.35 (d, 1H) , 7.31 (t, 1H) , 7.23 (t, 1H) , 7.13 (m, 2H) , 7.07 (m, 2H) , 6.87 (m, 3H) , 6.81 (bd, 1H) , 5.06 (s, 2H) , 3.99 (t, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.08 (m, 1H) , 2.63 (m, 2H) , 1.71 (m, 2H) , 1.60 (m, 2H) , 1.43 (m, 2H) , 1.18 (m, 2H) , 0.92 (t, 3H) , 0.85 (t, 3H) .
Ejemplo 67.14 26.4 43.6 67.14A (3R) -3- (3- ( ( (21 -fluoro-51 - (metiloxi) -2- (tetrahidro- 2H-piran-2-iloxi) -1,1' -bifenil-4- il) metil) oxi) fenil) hexanoato de metilo o (3S) -3- (3- ( ( (2 ' - fluoro-51 - (metiloxi) -2- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) -1,1'- bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoato de metilo (67.14A) . A un recipiente que contenía 43.6 (300.0 mg, 1350 pmol) , 26.4 (583.2 mg, 1755 pmol) y trifenilfosf ina soportada con polímero (674.8 mg, 2024 pmol) en DCM (6 mL) se añadió azodicarboxilato de dietilo (318.8 pL, 2024 pmol) a 0 °C. La mezcla luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La reacción se concentró y luego se purificó por sílice cromatografía (0 a 20% de EtOAc / hexanos) para dar 67.14A (311.7 mg, 43.04% de rendimiento). 67.14A 67.14 Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2 · -Fluoro-5 ' - (metiloxi) -2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -2- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico (67.14). A una solución de 67.14A (15.0 mg, 28 pmol) en THF/MeOH (2/1) (1.5 mL) se añadió LiOH (0.500 mL, 500 pmol) . La mezcla resultante se agitó durante la noche a 23 °C, se neutralizó con HC1 1 N en exceso y se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía (0 a 40% de EtOAc / hexanos) para obtener a 67.14 (9.6 rag, 66% de rendimiento) : MS ESI. (neg.) m/e: 521.2 (M-H) .
E emplo 67.15 67.14A 67.15a (3R) -3- (3- ( ( (2¦ -fluoro-2-hidroxi-5 ' - (metiloxi) - 1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoato de metilo o (3S) - 3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-2-hidroxi-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4- il) metil) oxi) fenil) hexanoato de metilo (67.15A). A una solución de 67.14A (295 mg, 550 pmol) en MeOH (2.5 mL) se añadió PPTS (13.8 mg, 55.0 pmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó durante la noche, se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-25% de EtOAc / hexano) para obtener 67.15A (132.5 mg, 53.3% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2 ' -Fluoro-2- (hexiloxi) -51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (21 -fluoro-2- (hexiloxi) -5* - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico (67.15). El Ejemplo 67.15 se sintetizó a partir de 67.15A por medio de un método análogo al usado para preparar el compuesto 27 usando 1-bromohexano que está disponible de Aldrich. MS ESI (neg.) m/e: 521.2 (M-H) . Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2 · -Fluoro-5¦ - (metiloxi) -2- ( (4-metilpentil) oxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico o ácido (3S) -3- (3- (( (2 '-fluoro-51- (metiloxi) -2- ( (4-metilpentil) oxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico (67.16). El Ejemplo 67.16 se sintetizó a partir de 67.15A por medio de un método análogo al usado para preparar el compuesto 27 usando l-bromo-4-metilpentano que es asequible en comercios de Aldrich. RMN (500 MHz , CDC13) d ppm 7.30 (1 H, d, J=8.1 Hz) , 7.24 (1 H, t, J=7.8 Hz), 6.97 - 7.10 (3 H, m) , 6.79 - 6.92 (5 H, m) , 5.07 (2 H, s), 3.97 (2 H, t, J=6.5 Hz) , 3.80 (3 H, s), 3.05 - 3.12 (1 H, m) , 2.58 - 2.69 (2 H, m) , 1.47 - 1.71 (5 H, m) , 1.12 - 1.33 (4 H, m) , 0.76 - 0.91 (9 H, m) . Ácido (3R)-3-(3-(((2-((Ciclohexilmetil)oxi)-2'- fluoro-51 - (metiloxi) -1,1· -bifenil-4- il) metil) oxi) fenil) hexanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- ( (ciclohexilmetil) oxi) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil- 4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico (67.17). El Ejemplo 67.17 se sintetizó a partir de 67.15A por medio de un método análogo al usado para preparar el compuesto 27 usando cloruro de ciclohexilmetilo que es asequible en comercios de Alfa Aesar. XH RMN (500 MHz , CDC13) d ppm 7.31 (1 H, d, J=7.2 Hz), 7.21 - 7.28 (1 H, m) , 7.01 - 7.10 (3 H, m) , 6.81 - 6.92 (5 H, m) , 5.08 (2 H, s) , 3.82 (3 H, s) , 3.79 (2 H, d, J=5.9 Hz) , 3.06 - 3.14 (1 H, m) , 2.65 (2 H, dd, J=7.4, 3.3 Hz) , 1.55 - 1.78 (8 H, m) , 1.08 - 1.32 (5 H, m) , 0.93 - 1.05 (2 H, m) , 0.84 - 0.90 (3 H, ra).
Ejemplo 67.18 4- (Clorometil) -2- (1, 1-dimetiletil) -21 -fluoro-1, 1 ' - bifenilo (67.18A). La formación del compuesto de clorometilo 67.18A se realizó de manera análoga al Ejemplo 8.7-8.10, descrito en la presente usando ácido 2-fluorobencenoborónico (asequible en comercios de Aldrich) para obtener 67.18A en forma de un aceite incoloro (532.3 mg, 80 % de rendimiento) .
XH RMN (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 7.63 (1 H, d, J=1.6 Hz) , 7.48 (1 H, m) , 7.35 (4 H, m) , 6.97 (1 H, d, J=7.8 Hz), 4.83 (2 H, S) , 1.16 (9 H , s) . Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-Dimetiletil) -2 ' -fluoro-1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico o ácido (3S)-3- (3- ( ( (2- (1, 1-dimetiletil) -2 ' -fluoro-1, 1¦ -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico (67.18) . La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (usando 67.18A y 43.6 (derivado del pico uno de la separación quiral de 43.4 de la columna OD) , descrito en la presente) para obtener 67.18 (41.8 mg, 82 % de rendimiento) . H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.64 (1 H, d, J"=l .6 Hz) , 7.37 (2 H, m) , 7.29 (2 H, m) , 7.18 (2 H, m) , 7.09 (1 H, m) , 6.92 (3 H, m) , 5.10 (2 H, s), 3.15 (1 H, m) , 2.65 (2 H, ddd, .7=17.6, 15.7, 7.4 Hz) , 1.69 (2 H, m) , 1.29 (12 H, m) , 0.88 (3 H, t, J=7.4 Hz) . MS ESI (neg.) m/e: 447.1 (M-H)+.
Ejemplo 67.19 5- (4- (Clorometil) -2- (1, 1-dimetiletil) fenil) -2-(metiloxi) piridina (67.19A). La formación del cloruro se realizó de manera análoga al Ejemplo 8.7-8.10, descrito en la presente usando ácido 6- (metiloxi) -3-piridinilborónico que es asequible en comercios de Aldrich para obtener 67.19A MS ESI (pos.) m/e: 290.2 (M+H)+. Ácido (3R) -3- (3- ( ( (3- (1, 1-Dimetiletil) -4- (6- (metiloxi) -3-piridinil) fenil)metil) oxi) fenil) hexanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (3- (1 , 1-dimetiletil) -4- (6- (metiloxi) -3-piridinil) fenil) metil) oxi) fenil) hexanoico (67.19). La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (usando 67.19A y 43.6 (derivado del pico uno de la separación quiral de 43.4 de la columna OD) , descrito en la presente) para obtener 67.19. 1H RMN (400 Hz, CDC13) d ppm 8.08 (1 H, d, J=2.3 Hz) , 7.61 (1 H, d, J=1.6 Hz) , 7.50 (1 H, dd, J=8.4, 2.5 Hz) , 7.32 (2 H, m) , 7.04 (1 H, d( J=7.8 Hz) , 6.90 (3 H, m) , 6.78 (1 H, d, J=8.6 Hz), 5.09 (2 H, s), 4.01 (3 H, s), 3.15 (1 H, m) , 2.65 (2 H, ddd, J=17.6, 15.7, Hz) , 1.69 (2 H, m) , 1.28 (11 H, MS ESI (neg.) m/e: 460.1 (M-H)+. 2- ( (5-bromopentanoil) amino) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo (67.20 C) . A un recipiente de base redonda seco que contenía 66.15C (0.7779 g, 2.83 mmol) se añadió cloroformo seco (8 mL) a 0 °C. Después de cinco minutos, se añadió cloruro de 5- bromovalerilo (0.5 mL, 3.73 mmol) (asequible en comercios de Aldrich) seguido de la adición gota a gota de .piridina seca (0.31 mL, 3.80 mmol) . La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se controló con TLC y LC-MS . Después de 3 horas, la reacción se diluyó con DCM y se lavó dos veces con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, dos veces con agua y una vez con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y se concentró. El residuo se purificó por recristalización a partir de isopropanol para obtener 67.20A en forma de un sólido blanquecino (726.2 mg, 59% de rendimiento) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 8.78 (1 H, s) , 7.91 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.36 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.15 (1 H, t, J=9.2 Hz) , 7.08 (1 H, s) , 6.97 (1 H, dt, J=9.0, 3.7 Hz) , 6.81 (1 H, dd, J=5.9, 3.1 Hz) , 3.94 (3 H, s), 3.83 (3 H, s), 3.39 (2 H, t, J=6.3 Hz), 2.28 (2 H, t, J=7.0 Hz), 1.89 (2 H, m) , 1.82 (2 H, m) . 67.20A 67.20B Ácido 2 · -Fluoro-5¦ - (metiloxi) -2- (2-oxo-l-piperidinil) -1, 1¦ -bifenil-4-carboxílico (67.20B). A un vial seco que contenía 67.20A (0.5858 g, 1.337 mmol) se añadió DMF seca (25 mL) . La mezcla se agitó a 0 °C durante aproximadamente 15 minutos, luego se añadió ter-butóxido de potasio (0.3766 g, 3.356 mmol) cuidadosamente en porciones.
La mezcla se calentó hasta 145 °C y se controló con TLC y LC-MS . Después de 2.5 horas, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se neutralizó cuidadosamente con solución acuosa 2 M de ácido cítrico. Después de extraer tres veces con DCM, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó con cromatografía flash en gel de sílice (0-25% MeOH en DCM) para obtener 67.20B en forma de un aceite (440.1 mg, 96% de rendimiento). MS ESI (neg.) m/e: 342.0 (M-H)+. 67.20B 67.20C Ácido 21 -Fluoro-51 - (metiloxi) -2- (1-piperidinil) -1, 1 ' -bifenil-4-carboxílico (67.20C). A una solución enfriada de 67.20B (0.4401 g, 1.282 mmol) en THF seco (8 mL) a 0 °C se añadió complejo de borano-THF, 1.0 M en THF (2.5 mL, 2.5 mmol) gota a gota. Después de completar la adición, la reacción se mantuvo a 0 °C y se controló con TLC y LCMS . Después de 3 horas, se añadió agua para neutralizar la reacción y la solución resultante se extrajo tres veces con EtOAc . Las extracciones orgánicas se combinaron y se lavaron sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y luego salmuera. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrar y concentrar, el residuo se purificó con cromatografía flash en gel de sílice (0-25% MeOH en DCM) para obtener 67.20C en forma de un aceite (292.9 mg, 69% de rendimiento) . 1H RMN (400 Hz, CDC13) d ppm 7.85 (2 H, m) , 7.36 (1 H, d, J=7.8 Hz) , 7.11 (2 H, m) , 6.86 (1 H, dt , J=8.9, 3.6 Hz) , 3.83 (3 H, s) , 2.85 (4 H, m) , 1.46 (6 H, m) . 67.20C 67.20D (2¦ -Fluoro-51 - (metiloxi) -2- (1-piperidinil) -1,1'-bifenil-4-il) metanol (67.20D). A una solución enfriada de 67.20C (0.2929 g, 0.8893 mmol) en THF seco (10 mL) a 0 °C se añadió LAH (1 M en THF) (1.8 mL, 1.8 mmol) . Después de completar la adición, la reacción se mantuvo a 0 °C y se controló con TLC y LCMS . Después de 2 horas, se añadió NaOH 1 N para neutralizar la reacción (se produjo gas). La solución resultante se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrar y concentrar, el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de Si02 60, eluido con 0%-50% de EtOAc en hexanos) . Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron para obtener 67.20D en forma de un aceite incoloro (231.8 mg, 83% de rendimiento). K RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.25 (1 H, d, J=9.0 Hz) , 7.11 (4 H, m) , 6.82 (1 H, dt, J=9.0, 3.5 Hz), 4.71 (2 H, d, J=5.5 Hz), 3.81 (3 H, s), 2.81 (4 H, m) , 1.69 (1 H, s) , 1.43 (6 H, m) . 67.20D 67.20E 1- (4- (Clorometil) -2 · -fluoro-5 · - (metiloxi) -1,1'- bifenil-2-il) iperidina (67.20E). A una solución de 67.20D (0.2318 g, 0.73 mmol) en DMF seca (0.03 mL) y DCM seco (3 mL) se añadió cloruro de tionilo (0.13 mL, 1.8 mmol) a 0 °C. La solución resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se controló con TLC y LCMS . Después de 45 minutos, la reacción se diluyó con DCM y luego se lavó una vez con bicarbonato de sodio acuoso saturado y una vez con salmuera. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrar y eliminar el solvente a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-5% de EtOAc / hexano) para obtener 67.20E (86.3 mg, 35% de rendimiento). XH RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 7.16 (l.H, m) , 7.00 (4 H, m) , 6.72 (1 H, dt, J=9.0, 3.5 Hz), 4.50 (2 H, s), 3.71 (3 H, s) , 2.71 (4 H, m) , 1.34 (6 H, m) . Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2 · -Fluoro-5 ' - (metiloxi) -2- (1-piperidinil) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-5'- (metiloxi) -2- (1-piperidinil) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico (67.20). La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (usando 67.20E y 43.6 (derivado del pico uno de la separación quiral de 43.4 de la columna OD) , descrito en la presente) para obtener 67.19 (37.2 mg, 72% de rendimiento). XU RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 7.19 (2. H, m) , 7.07 (4 H , m) , 6.80 (4 H, m) , 4.95 (2 H, s) , 3.72 (3 H, s), 3.04 (1 H , m) , 2.72 (4 H, m) , 2.55 (2 H, m) , 1.59 (2 H, m) , 1.34 (6 H, m) , 1.15 (2 H, m) , 0.77 (3 H, t, J=7.2 Hz). MS ESI (pos.) m/e: 506.0 (M+H)+. Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' , 5-difluoro-5¦ - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico (67.21). La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (usando 43.6 (derivado del pico uno de la separación quiral de 43.4 de la columna OD) y 66.431, descrito en la presente) para obtener 67.21 (29.2 mg, 72% de rendimiento) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.35 (1 H, d, J=7. Hz) , 7.24 (1 H, t, J=8.0 Hz) , 7.08 (1 H, d(. J=10.6 Hz) , 6.98 (1 H, t, J=9.0 Hz) , 6.89 (5 H, m) , 5.51 (1 H, m) , 5.16 (2 H, s) , 3.76 (3 H, s) , 3.13 (1 H, m) , 2.64 (2 H, ddd, J=18.0, 15.7, 7.4 Hz) , 2.24 (2 H, td, J=7.0, 2.3 Hz), 1.68 (4 H, m) , 1.24 (2 H, m) , 0.90 (9 H, m) . MS ESI (neg.) m/e: 532.9 (M-H)+. Ácido (3R) -3- (3- ( ( (4- (6- ( etiloxi) -2- piridinil) fenil) metil) oxi) fenil) hexanoico o ácido (3S)-3-(3- ( ( (4- (6- (metiloxi) -2- piridinil) fenil) metil) oxi) fenil) hexanoico (67.22) . MS ESI (pos.) m/e: 462.3 (M+H)+.
Ejemplo 67.23 2- ( (etiloxi)metil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 1 ' - bifenil-4-carboxilato de metilo (67.23A) . A una solución de 66.63A (0.200 g, 0.689 mmol) en DMF (5 mL) , se añadió NaH (0.0198 g, 0.827 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Luego se añadió yoduro de etilo y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2S04 anhidro. Después de eliminar el solvente, el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, 1:1 EtOAc / hexano) y dio 67.23A en 79% de rendimiento. MS ESI (pos.) m/e: 336 (M+18)+. 67.23A 67.23B (2- ( (Etiloxi)metil) -21 -fluoro-5' - (metiloxi) -1,1'- bifenil-4-il) metanol (67.23B) . El Ejemplo 67.23A se redujo usando LAH usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 66.6 para obtener 67.23B. 67.23B 67.23C 4- (Clorometil) -2- ( (etiloxi) metil) -2 ' -fluoro-5 ' -(metiloxi) -1, 1 ' -bifenilo (67.23C). El compuesto 67.23B se convirtió en el compuesto de clorometilo usando un procedimiento análogo al descrito en Ejemplo 66.6. Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( (Etiloxi)metil) -2 ' -fluoro-5 ' -(metiloxi) -1, i' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- ( (etiloxi)metil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico (67.23). La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (usando 43.6 (derivado del pico uno de la separación quiral de 43.4 de la columna OD) y 67.23C, descrito en la presente) para obtener 67.23. MS ESI (neg.) m/e: 479 ( -H) + . ?? RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 7.59 (m, 1H) , 7.43-7.45 (m, 1H) , 7.17-7.27 (m, 3H) , 6.95-6.99 (m, 1H) , 6.83-6.87 (m, 3H) , 6.79 (m, 1H) , 5.13 (s, 2H) , 4.28 (s, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 3.34 (m, 2H) , 2.95 (m, 1H) , 2.43-2.57(m, 2H) , 1.51 (m, 2H) , 1.13 (m, 2H) , 1.03 (t, 3H), 0.78 (t, 3H) .
Ejemplo 67.24 2- (2 , 2-dimetil-l- (metiloxi) -3-butenil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-carboxilato de metilo (67.24).
El compuesto 66.60D se alquiló usando un procedimiento similar al descrito en 66.62B para dar el compuesto 67.24A. 67.24A 67.24B y 67.24C (2- ( (1S) -2 , 2-Dimetil-l- (metiloxi) -3-butenil) -2¦ -fluoro-51 - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il)metanol y (2-((lR)-2 , 2-dimetil-l- (metiloxi) -3-butenil) -21 -fluoro-51 - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il)metanol (67.24B y 67.24C).
A una solución de 67.24A (0.187 g, 0.52 mmol) en THF (10 mL) , se añadió gota a gota LAH (0.020 g, 0.52 mmol). La reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se vertió cuidadosamente en agua y se extrajo con EtOAc . La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro. Después de eliminar el solvente, el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, 1:2 EtOAc / hexano) y dio el producto racémico (168 mg) en forma de un aceite incoloro, que se separó por cromatografía quiral (columna: OD; solvente: 3% i-PrOH /hexano) para obtener 66.24B (70 mg, primer pico) y 66.24C (85 mg, segundo pico) . Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-Dimetil-l- (metiloxi) -3-butenil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico o ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2, 2-dimetil-l- (metiloxi) -3-butenil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) - 1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico o ácido (3S)-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2, 2-Dimetil-l- (metiloxi) -3-butenil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetil-l- (metiloxi) -3-butenil) -2 '-fluoro-5'- (metiloxi) -1, 1 · -bifenil-4- il) metil) óxi) fenil) hexanoico (67.24) . La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (usando 43.6 (derivado del pico uno de la separación quiral de 43.4 de la columna OD) y 66.24B (derivado del pico' uno de la separación quiral del producto de reducción de 67.24A) para obtener 67.24. S ESI (neg.) m/e : 533 (M-H)+. XH RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 7.53 (m, 1H) , 7.42-7.45 (m, 1H) , 7.17-7.23 (m, 2H) , 7.01-7.07 (m, 1H) , 6.80-6.89 (m, 4») , 6.73-6.75 (m, 1H) , 6.39 (m, 2H) , 5.75 (m, 1H) , 5.14 (m, 2H) , 3.81 (m, 2H) , 3.07 (m, 3H) , 3.09 (m, 1H) , 2.13 (m, 2H) , 1.62 (m, 2H) , 1.29 (m, 6H) , 1.21 (m, 2H) , 0.87 (m, 3H) .
Ejemplo 67.25 66.60G 67.25A (1S) -1- (4- (Clorometil) -2 ' -fluoro-5¦ - (metiloxi) -1, 1¦ -bifenil-2-il) -2, 2-dimetil-3-buten-l-ol o (lR)-l-(4-(clorometil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-2-il) -2 , 2-dimetil-3-buten-l-ol (67.25A). El compuesto de hidroximetilo 66.60G se cloró usando un procedimiento análogo al usado para preparar el Ejemplo 66.60H, (usando pico dos de la separación quiral del producto de reducción de 66.60E de la columna OD, descrito en la presente) para obtener 67.25A. Ácido (3R)-3-(3-( ( (2 '-Fluoro-2- ( (1S) -l-hidroxi-2 , 2-dimetil-3-butenil) -5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico o ácido (3R) -3- (3- ( ( (2 ' -fluoro- 2- ( (IR) -l-hidroxi-2, 2-dimetil-3-butenil) -5 ' - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico 67.25) . La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (usando 43.6 (derivado del pico uno de la separación quiral de 43.4 de la columna OD) y 67.25A (derivado del pico dos de la separación quiral del producto de reducción de 66.60E) para obtener 67.25.MS ESI (neg.) m/e: 519 (M-H) . H RMN (400 MHz, CD30D) d ppm 7.69 (d, 1H) , 7.39 (m, 1H), 7.05-7.25 (m, 3H) , 6.94 (m, 1H) , 6.79-6.84 (m, 4H) , 5.78 (m, 1H) , 5.14 (m, 2H) , 4.71 (m, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 3.03 (m, 1H) , 2.52-2.58 (m, 2H) , 1.59 (m, 2H) , 1.16 (m, 2H) , 0.82 (m, 6H) , 0.72 (s, 3H) . Ácido (3R) -3 - (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-Dimetil-l- (metiloxi) butil) -21 -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico o ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( ( IR) -2, 2-dimetil-l- (metiloxi) butil) -2 ' -fluoro-5¦ - (metiloxi) -1,1·-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico o ácido (3S) -3- (3-( ( (2- ( (1S) -2, 2-dimetil-l- (metiloxi) butil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico o ácido (3S)-3-(3-( ( (2-( (IR) -2 , 2-dimetil-l- (metiloxi) butil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico (67.26) . La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (usando 43.6 (derivado del pico uno de la separación quiral de 43.4 de la columna OD) , también usando el derivado de cloruro del pico uno de la separación quiral del producto de reducción de 66.60E, descrito en la presente) para obtener 67.26. MS ESI (neg.) m/e: 536 (M-H) . H RMN (400 MHz , CD3OD) d ppm 7.58 (m, 1H) , 7.45 (m, 1H) , 7.22 (m, 2H) , 6.82-6.88 (m, 4H) , 6.74 (m, 1H) , 5.15 (s, 2H) , 4.05-4.30 (m, 1H) , 3.23-3.29 (m, 3H) , 3.08 (m, 1H) , 2.61-2.65 (m, 2H) , 1.62 (m, 2H) , 1.10- 1.27 (m, 4H) , 0.86 (t, 3H) , 0.72 (s, 3H) , 0.61 (m, 3H) , 0.49 (m, 3H) .
Ejemplo 67.27 66.63A 67.27A 2 ' -fluoro-2- ( ( (3-metil-2-butenil)oxi)metil) -5 ' - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de 3-Metil-2-butenilo (67.27A). A una solución de 66.63A (0.322 mmol) en DMF (4 mL) , se añadió NaH (0.0100 g, 0.419 raraol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. l-Bromo-3-metilbut-2-eno (0.240 g, 1.61 mmol) (asequible en comercios de Aldrich) se añadió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . Después de eliminar el solvente, el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, 1:6 EtOAc / hexano) y dio 67.27A en forma de un aceite incoloro, en 77% de rendimiento. MS ESI (pos.) m/e: 430 (M+18)+. 67.27A 67.27B (21 -Fluoro-2- ( ( (3-metil-2-butenil) oxi) metil) -5 ' -(metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-il) metanol (67.27B). La conversión del éster 67.27A en el compuesto hidroximetilo 67.27B se realizó usando un procedimiento análogo al descrito en Ejemplo 66.63D. 4- (Bromometil) -2¦ -fluoro-2- ( ( (3-metil-2-butenil) oxi)metil) -5 '- (metiloxi) -1, 11 -bifenilo (67.27C) . El compuesto de hidroximetilo 67.2B se convirtió en bromometilo 67.27C usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 66.62E. Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2 '-Fluoro-2- ( ( (3-metil-2-butenil) oxi) metil) -5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-2- ( ( (3-metil-2-butenil) oxi) metil) -51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico (67.27) . La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (usando 43.6 (derivado del pico uno de la separación quiral de 43.4 de la columna OD) y 67.27C) para obtener 67.27. MS ESl (neg.) m/e: 519 (M-H) . XH RMN (400 MHz, CDC13) 5ppm 7.59 (m, 1H) , 7.42 (m, 1H) , 7.21-7.29 (m, 2H) , 7.02-7.07 (m, 1H) , 6.80-6.87 (m, 5H) , 5.23 (m, 1H) , 5.15 (s, 2H) , 4.37 (s, 2H) , 3.92 (d, 3H) , 3.06 (m, 1H) , 2.52-2.65 (m, 2H) , 1.70 (m, 3H) , 1.62 (m, 2H) , 1.58 (s, 3H) , 1.21 (m, 2H) , 0.87 (t, 3H) . Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2 ' -Fluoro-51 - (metiloxi) -2- (1-pirrolidinilmetil) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -2- (1-pirrolidinilmetil) -1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico (67.28). La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (usando 43.6 (derivado del pico uno de la separación quiral de 43.4 de la columna OD) y 66.65C) para obtener 67.28. Después de eliminar el solvente, se obtuvo 67.28 (sal de TFA) , 28 mg. MS ESI (neg.) m/e: 504 (M-H) + . XH RMN (400 MHz , DMS0-d5) d ppm 9,70(m, 1H) ..7.84 (s, 1H) , 7.60 (m, 1H) , 7.39 (m, 1H) , 7.21-7.30 (m, 2H) , 7.05-7.07 (m, 1H) , 6.3-6.95 (m, 1H) , 6.88 (m, 2H) , 6.83 (m, 1H) , 5.17 (s, 2H) , 4.10-4.40 (m, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 3.40-3.60 (m, 4H) , 2.97 (m, 1H) , 2.42-2.55 (m, 2H) , 1.80 (m, 4H) , 1.51 (m, 2H) , 1.06 (m, 2H) , 0.80 (t, 3H) .
Ejemplo 68 Síntesis de (3R) -6 , 6 , 6-trifluoro-3- (3-hidroxifenil) hexanoato de metilo (68) . 68.A 68. B 6, 6, 6-trifluorohex-2-enoato de (E) -etilo (68. B). A una suspensión de cloruro de litio (0.504 g, 11.9 mmol) en MeCN (20 mL) se añadieron 2- (dietoxifosforil ) acetato de etilo (disponible de Aldrich) (1.91 mL, 9.52 mmol) y DBU (1.42 mL, 9.52 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió hasta 0 °C y 4 , 4 , 4-trifluorobutanal (disponible de Matrix Scientific) (1.00 g, 7.93 mmol) se añadió gota a gota. La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se dividió en agua y EtOAc . Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc adicional. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-10% de EtOAc / hexano) para obtener 6 , 6 , 6-trifluorohex-2-enoato de (E) -etilo 68. B (6:1 E/Z) en forma de un líquido incoloro (1.13 g, 73%) . (3R) -6,6, 6-trifluoro-3- (3-hidroxifenil) hexanoato de metilo o (3S) -6, 6, 6-trifluoro-3- (3-hidroxifenil) hexanoato de metilo (68) . Una mezcla de ácido 3-hidroxifenilborónico (disponible de Aldrich) (1.8 g, 13 mmol) y dímero de hidroxi [ (S) -BINAP] -rodio (I) (0.19 g, 0.13 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL, 2.5 mmol) se salpicó con N2. A la mezcla se añadieron agua (1.0 mL, 2.5 mmol) y 6 , 6 , 6-trifluorohex-2-enoato de (E)-etilo 68. B (0.56 mL, 2.5 mmol) . La solución resultante de color marrón rojizo se calentó hasta 45 °C y se agitó durante 3 horas (vial sellado) . La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-25% de EtOAc / hexano) para obtener 6,6,6-trifluoro-3- (3-hidrqxifenil) hexanoato de (R) -etilo y 6,6,6- trifluoro-3- (3-hidroxifenil) hexanoato de (S) -etilo 68 en forma de un aceite amarillo pálido (84% e.e.). La mezcla enantioméricamente enriquecida luego se purificó por HPLC quiral (Chiralcel OD, 3% i-PrOH/hexano, 220 nm) para obtener 68 en forma de un aceite incoloro (0.65 g, > 99% e.e.) . Se cree que el enantiómero R es el mayor producto usado en las siguientes etapas.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 68 y el compuesto apropiado de halometilo o hidroximetilo de acuerdo con los métodos descritos en la presente. Ambos compuestos en la siguiente tabla se prepararon usando el mismo enantiómero del fenol.
Tabla 8 Compuesto TG Compuesto TG 68.1 F 68.2 F o °\_/— Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-Dimetiletil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -6,6,6-trifluorohexanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-dimetiletil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1" -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) - 6, 6, 6-trifluorohexanoico (68.1) . XH R N (400 MHz , CDC13) 5ppm 7.60 (d, 1H) , 7.28 (m, 2H) , 7.05 (d, 1H) , 6.99 (t, 1H) , 6.91 (dd, 1H) , 6.84 (m, 2H) , 6.80 (bd, 1H) , 6.77 (dd, 1H) , 5.07 (s, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 3.10 (m, 1H) , 2.67 (m, 2H) , 1.91 (m, 4H) , 1.23 (S, 9H) . Ácido (3R) -3- (3- (( (2- (Butiloxi) -2 · -fluoro-5 · - (metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -6, 6, 6-trifluorohexanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (butiloxi) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -6, 6, 6-trifluorohexanoico (68.2) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.29 (d, 1H) , 7.26 (t, 1H) , 7.06 (m, 2H) , 7.02 (t, 1H) , 6.89 (m, 2H) , 6.82 (m, 3H) , 5.07 (s, 2H) , 3.99 (t, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 3.09 (m, 1H) , 2.67 (m, 2H) , 1.91 (m, 4H) , 1.66 (m, 2H) , 1.37 (m, 2H) , 0.88 (t, 3H) .
Ejemplo 69 Síntesis de 4-ciclopropil-3- (3-hidroxifenil) butanoato de (R) -etilo o 4-ciclopropil-3- (3-hidroxifenil) butanoato de (S)-etilo (69) . 69 4-ciclopropil-3- (3-hidroxifenil) butanoato de (R) -etilo y 4-ciclopropil-3- (3-hidroxifenil) butanoato de (S)-etilo (69) . El compuesto 69 (99% e.e.) se preparó a partir de 2-ciclopropiletanol (asequible en comercios de Alfa Aesar) de acuerdo con los métodos análogos descritos en el Ejemplo 70. La resolución quiral final se logró por HPLC quiral (columna Chiralcel OD, 3% de IPA/hexano, detección a 220 nm) para obtener 69 como el primero de dos picos eluidos. Se cree que es el enantiómero R.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 69 y el compuesto apropiado de halometilo o hidroximetilo de acuerdo con los métodos descritos en la presente. Cada uno de los compuestos en la siguiente tabla se prepararon usando el mismo enantiómero del fenol.
Tabla 9 759 Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2-Cicloheptil-2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) -4-ciclopropilbutanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2-cicloheptil-2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) -4-ciclopropilbutanoico (69.1). MS ESI (neg.) m/e: 529.3 ( -H)+. Ácido (3R) -4-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -3 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3-( ( (2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -3 ' - (metiloxi) -1,, 1 · -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (69.2). MS ESI (neg.) m/e: 509.2 (M-H)+. Ácido (3R)-4-Ciclopropil-3-(3-( ( (2-(l,l-dimetiletil) -31 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (1, 1-dimetiletil) -3 ' - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (69.3). (MS ESI (neg.) m/e: 471.3 (M-H) . H RMN (400 MHz) (CDC13) 5ppm 7.55 (1 H, d, J=l .6 Hz) , 7.25 (3 H, m) , 7.02 (1 H, d, J=7.4 Hz) , 6.85 (5 H, dt , J=5.5, 2.7 Hz) , 6.81 (1 H, s) , 5.04 (2 H, s), 3.78 (3 H, s), 3.23 (1 H, m) , 2.75 (1 H, m) , 2.66 (1 H, m) , 1.68 (1 H, ddd, J=13.9, 8.4, 5.9 Hz) , 1.37 (1 H, m) , 1.20 (9 H, s) , 0.55 (1 H, m) , 0.39 (2 H, m) , 0.04 (2 H, m) . , Ácido (3R) -4-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (1, 1-dimetiletil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4- il) metil) oxi) fenil) utanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3-( ( (2- (1, 1-dimetiletil) -2¦ -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 1¦ -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (69.4) . 1H RMN (400 MHz , CDC13) 5ppm 7.60 (dd, 1H) , 7.29 (dd, 1H) , 7.24 (t, 1H) , 7.04 (d, 1H) , 6.99 (t, 1H) , 6.86 (m, 4H) , 6.77 (dd, 1H) , 5.07 (s, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 3.21 (m, 1H) , 2.75 (dd, 1H) , 2.64 (dd, 1H) , 1.71 (m, 1H) , 1.34 (m, 1H) , 1.23 (s, 9H) , 0.52 (m, 1H) , 0.36 (m, 2H) , 0.00 (m, 2H) . Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (Butiloxi) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -4-ciclopropilbutanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (butiloxi) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) -4-ciclopropilbutanoico (69.5) . XH RMN (400 MHz, CDC13) óppra 7.28 (d, 1H) , 7.23 (t, 1H) , 7.06 (m, 2H) , 7.02 (t, 1H) , 6.85 (m, 5H) , 5.07 (s, 2H) , 3.98 (t, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 3.21 (m, 1H) , 2.75 (dd, 1H) , 2.64 (dd, 1H) , 1.70 (m, 1H) , 1.66 (m, 2H) , 1.36 (ra, 3H) , 0.88 (t, 3H) , 0.52 (m, 1H) , 0.36 (m, 2H) , 0.00 (m, 2H) . Ácido (3R) -4-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (5 , 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3-( ( (2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-5 ' -(metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (69.6) . MS ESI (pos.) m/e : 546.3 (M+H20)+. Ácido (3R) -4-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2,2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3R) -4-ciclopropil-3- (3-( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) - 1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S)-4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2¦ -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3-( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) - 1, 1 ' -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) butanoico (69.7) . MS ESI (neg.) m/e: 529.3 (M-H)+. Ácido (3R) -4-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2,2-dimetilciclopentil) -21 -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3R) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2-( (IR) -2, 2-dimetilciclopentil) -2' -fluoro-51- (metiloxi) -1, l1 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S)-4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 '-fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2, 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 · - (metiloxi) -1, 1' -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) butanoico (69.8) . MS ESI (neg.) m/e: 529.3 (M-H)+. Ácido (3R) -4-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2,2-dimetilciclopentil) -31 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4- il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3R) -4-ciclopropil-3- (3-( ( (2- ( (1S) -2, 2-dimetilciclopentil) -3¦ - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S)-4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -3 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -3 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (69.9). MS ESI (neg.) m/e: 511.3 (M-H) +. Ácido (3R) -4-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (ÍS) -2 , 2-dimetilciclopentil) -3 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3R) -4-ciclopropil-3- (3-( ( (2- ( (IR) -2, 2-dimetilciclopentil) -31 - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S)-4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -31 -(metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2-( (IR) -2,2-dimetilciclopentil) -31 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (69.10). MS ESI (neg.) m/e: 511.3 (M-H)+. Ácido (3R) -3- (3- (( (2-Cicloheptil-3 '- (metiloxi) - 1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -4-ciclopropilbutanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2-ciclolieptil-31 - (metiloxi) -1,1' -bifenil- 4-il)metil) oxi) fenil) -4-ciclopropilbutanoico (69.11). MS ESI (neg.) m/e: 511.3 (M-H)+.
Ejemplo 69.12 66.15D 69.12A 2- (1, 2-dimetil-l-propenil) -2 · -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-carboxilato de metilo (69.12A). A una solución agitada de 66.15D (0.231 g, 0.60 mmol) en DMF (4.00 mL) a 23 °C se añadió ácido 3-metilbut-2-en-2-ilborónico (0.14 g, 1.2 mmol, asequible en comercios de Aldrich) y carbonato de potasio (0.25 g, 1.8 mmol). Tetrakis ( trifenilfosfina) paladio (0.069 g, 0.060 mmol) luego se añadió a la reacción. La mezcla se calentó hasta 90 °C y se continuó agitando durante 18 horas. La reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 69.12A en forma de un aceite incoloro (0.100 g, 51% de rendimiento) . 69.12A 69.12B 2- (1, 2-dimetilpropil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1'- bifenil-4-carboxilato de metilo (69.12B) . A una solución agitada de 69.12A (0.050 g, 0.2 mmol) en EtOAc (3 mL) a 23 °C se añadió paladio sobre carbón (0.02 g, 0.2 mmol) . La reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno y se agitó durante cuatro horas. La reacción luego se filtró y se concentró al vacío. La pureza de 69.12B pareció ser suficiente de modo que se usó directamente en la siguiente reacción. 69.12B 69.12C (2- (1, 2-Dimetilpropil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) - 1, 11 -bifenil-4-il) metanol (69.12C). A una solución agitada de 69.12B (0.050 g, 0.2 mmol) en THF (3 mL) a 0 °C se añadió LAH (0.3 mL, 0.3 mmol, 1.0 M) . La reacción se agitó durante una hora y luego se añadió NaOH 1 N (ac) a la mezcla. La reacción se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto se purificó en gel de sílice (0-20% de EtOAc en hexanos) para obtener 69.12C en forma de un aceite incoloro (0.011 g, 24% de rendimiento). 69.12C 69.12D 4- (Clorometil) -2- (1, 2-dimetilpropil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenilo (69.12D) . A una solución agitada de 69.12C (0.011 g, 0.04 ramol) en DCM (2.00 mL) y DMF (0.003 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0.005 mL, 0.07 mmol) . La reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante dos horas, se concentró al vacío y el cloruro 69.12D se usó crudo sin ulterior purificación (0.011 g, 94% de rendimiento) . Ácido (3R) -4-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (1, 2-dimetilpropil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (1, 2-dimetilpropil) -2 ' -fluoro-5 · - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico 69.12. La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 usando 69.12D y 69 para obtener 69.12 (0.0104 g, 52% de rendimiento en dos etapas) . MS ESI (neg.) m/e: 503.2 (M-H)+. Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2-Ciclooctil-2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) -4-ciclopropilbutanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2-ciclooctil-2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) -4-ciclopropilbutanoico (69.13) . La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 usando 66.16G y 69 para obtener 69.13 (0.021 g, 63% de rendimiento en dos etapas) . MS ESI (neg.) m/e: 543.2 (M-H)+.
Ejemplo 69.14 66.13G 69 69.14A (3R) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-2- (1-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoato de etilo o (3S) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2¦ -fluoro-2- (l-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) butanoato de etilo (69.14A). A una solución agitada de 69 (0.078 g, 0.31 mmol) en THF (2.00 mL, 24 mmol) a 23 °C se añadió 66.13G (0.050 g, 0.16 mmol) seguido de trifenilfosfina (0.082 g, 0.31 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (0.049 mL, 0.31 mmol) . La reacción luego se agitó durante 23 horas, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-20% de EtOAc en hexanos) para obtener 69.14A en forma de un aceite incoloro (0.045 g, 52% de rendimiento) . Ácido (3 ) -4-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-2- (1- hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4- il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (21 -fluoro-2- (l-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) -5 ' - (metiloxi) - 1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (69.14). El hidrólisis se realizó de manera análoga al Ejemplo 66.6 usando 69.14A para obtener 69.14 (0.014 g, 98% de rendimiento) . MS ESI (neg.) m/e: 519.2 (M-H)+.
Ejemplo 69.15 66.18G 69. 15A 4- (Clorometil) -2- (1- (1, 1-dimetiletil) etenil) -2 ' -fluoro-5¦ - (metiloxi) -1, 11 -bifenilo (69.15A). A una solución agitada de 66.18F (0.050 g, 0.16 mmol) en DCM (2.00 mL) a 0 °C se añadió DMF (0.0012 mL) , seguido de cloruro de tionilo (0.023 mL, 0.32 mmol). La reacción luego se agitó durante 1.5 horas y luego se concentró al vacío. El producto se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 69.15A en forma de un aceite incoloro (0.050 g, 94% de rendimiento) . Ácido (3R) -4-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (1- (1,1-dimetiletil) etenil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (1- (1, 1-dimetiletil) etenil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) - 1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (69.15). La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 usando 69.15A y 69 para obtener 69.15 (0.0342 g, 90% de rendimiento en dos etapas) . MS ESI (neg.) 515.2 (M-H)+. 1- (4- ( ( ( (1, 1-Dimetiletil) (dimetil) silil) oxi)metil) - 2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-2-il) -2 , 2-dimetil-l- propanol (69.16A). A una solución agitada de 66.13G (0.500-g, 2 mmol) en DCM (10.00 mL) a 23 °C se añadió cloruro de ter- butildimetilsililo (0.3 mL, 2 mmol), seguido de TEA (0.3 mL, 2 mmol) y DMAP (0.02 g, 0.2 mmol) . La reacción luego se agitó durante 16 horas y se concentró al vacío. El producto se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 69.16A en forma de un aceite incoloro (0.655 g, 96% de rendimiento) . 69.16A 69.16B 69.16C ( ( (2- (l-Cloro-2 , 2-dimetilpropil) -21 -fluoro-5 ' -(metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) (1,1-dimetiletil) dimetilsilano (69.16B). A una solución agitada de 69.16A (0.200 g, 0.46 mmol) en DCM (5.00 mL) a 0 °C se añadió TEA (0.077 mL, 0.55 mmol) , seguido de cloruro de metansulfonilo (0.043 mL, 0.55 mmol). La reacción luego se agitó durante 22 horas, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 69.16B en forma de un aceite incoloro (0.090 g, 43% de rendimiento) y otro producto 69.16C en forma de un aceite claro (0.050 g, 21% de rendimiento) . (1, 1-Dimetiletil) ( ( (2- (2 , 2-dimetilpropil) -2 « -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) dimetilsilano (69.16D). A una solución agitada de 69.16B (0.015 g, 0.033 mmol) en tolueno (2.00 mL) a 23 °C se añadió AIBN (0.00055 g, 0.0033 mmol) seguido de hidruro de tri-n-butilestaño (0.048 g, 0.17 mmol). La reacción se agitó a 100 °C durante dos horas. Después de ello, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. El producto luego se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 69.16D en forma de un aceite incoloro . (0.013 g, 94% de rendimiento). 4- (Clorometil) -2- (2 , 2-dimetilpropil) -2 ' -fluoro-5 ' -(metiloxi) -1, 1 ' -bifenilo (69.16E). La cloración se realizó de una manera análoga a la empleada en el Ejemplo 66.6 usando 69.16D (descrito en la presente) para obtener cloruro 69.16E. Ácido (3R) -4-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (2 , 2-dimetilpropil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3-( ( (2- (2, 2-dimetilpropil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (69.16). La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 usando 69.16E y 69 para obtener 69.16 (0.0286 g, 70% de rendimiento en dos etapas) . MS ESI (neg.) m/e: 503.2 (M-H)+.
Ejemplo 69.17 66.30C 69.17A 4- (Clorometil) -2 ' -fluoro-2- (1-fluoro-2 ,2-dimetilpropil) -5 · - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenilo (69.17A) . La cloración de Ejemplo 66.30C se realizó de una manera análoga a la empleada en el Ejemplo 66.6 usando 66.30C para obtener cloruro 69.17A. Ácido (3R) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-2- (1-fluoro-2 , 2-dimetilpropil) -5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3-( ( (21 -fluoro-2- (1-fluoro-2, 2-dimetilpropil) -5 ' - (metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (69.17) . La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 usando 69.17A y 69 para obtener 69.17 (0.0294 g, 70% de rendimiento en dos etapas) . MS ESI (neg.) m/e: 521.2 (M-H)+.
Ejemplo 69.18 69.16A 69.18A 4- (Clorometil) -2- (2 , 2-dimetil-l- (metiloxi) ropil) -2' -fluoro-5'- (metiloxi) -1, 1 · -bifenilo (69.18B) . La alquilación y la cloración se realizaron de una manera análoga a la empleada en el Ejemplo 66.13 usando 69.16A para obtener cloruro 69.18A. Ácido (3R) -4-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (2 , 2-dimetil-l- (metiloxi) ropil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (2 , 2-dimetil-l- (metiloxi) propil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (69.18) . La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 usando 69.18A y 69 para obtener 69.18 (0.0297 g, 69% de rendimiento en dos etapas) . MS ESI (neg.) m/e : 533.2 (M-H)+.
Ejemplo 69.19 66.13E 69.19A 3- (2¦ -Fluoro-4- (hidroximetil) -5 ' - (metiloxi) -1,1'-bifenil-2-il) -2 , 4-dimetil-3-pentanol (69.19A) . A una solución agitada de 66.13E (0.500 g, 1.7 mmol) en THF (17 mL, 1.7 mmol) a -78 °C se añadió isopropil-litio (8.6 mL, 6.0 mmol) . La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 22 horas. La reacción luego se diluyó con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-20% de EtOAc en hexanos) para obtener 69.19A en forma de un aceite amarillo (0.450 g, 75% de rendimiento) . 69.19A 69.19B 3- (4- ( ( ( (1, 1-Dimetiletil) (dimetil) silil) oxi)metil) -21 -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-2-il) -2 , 4-dimetil-3-pentanol (69.19B). A una solución agitada de 66.19A (0.500 g, 1 mmol) en DCM (10.00 mL) a 23 °C se añadió cloruro de ter-butildimetilsililo (0.3 mL, 2 mmol), seguido de TEA (0.2 mL, 2 mmol) y DMAP (0.02 g, 0.1 mmol) . La reacción luego se agitó durante 2.5 horas y luego se concentró al vacío. El producto se purificó en gel de sílice (0-10% de' EtOAc en hexanos) para obtener 69.19B en forma de un aceite incoloro (0.600 g, 90% de rendimiento) . 66.19B 69.19C 3- (4- (Clorometil) -2 ' -fluoro-5¦ - (metiloxi) -1,1'-bifenil-2-il) -2 , 4-dimetil-3-pentanol (69.19C). A una solución agitada de 69.19B (0.050 g, 0.1 mmol) en DCM (2.00 mL) a 23 °C se añadió DMF (0.0008 mL) seguido de cloruro de tionilo (0.01 mL, 0.2 mmol). La reacción luego se agitó durante 1.5 horas y luego se concentró al vacío. El producto se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 69.19C en forma de un aceite incoloro (0.04 g, 100% de rendimiento) . Ácido (3R) -4-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-2- (1-hidroxi-2-metil-l- (1-metiletil) ropil) -51 - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S)-4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-2- (l-hidroxi-2-metil-l- (1-metiletil) propil) -51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (69.19). La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 usando 69.19C y 69 para obtener 69.19 (0.0236 g, 71% de rendimiento en dos etapas). MS ESI (neg.) m/e: 547.3 (M-H)+. Ácido (3R) -4-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (2, 2-dimetilpropanoil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1" -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (2, 2-dimetilpropanoil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (69.20). La reacción de Mitsunobu y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 26.5 (Mitsunobu) y 66.6 (hidrólisis) usando 66.13F y 69 para obtener 69.20. MS ESI (neg.) m/e: 517.3 (M-H) +. Ácido (3R) -4-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -2- (2-metilpropil) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3-( ( (2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -2- (2-metilpropil) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (69.21). La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 usando 66.20G y 69 para obtener 69.21 (0.0405 g, 100% de rendimiento) . MS ESI (neg.) m/e: 489.2 (M-H)+. Ácido (3R) -4-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2¦ -fluoro-5 ' - (metiloxi) -2- ( (IR) -1,2, 2-trimetilpropil) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3R) -4-ciclopropil-3- (3-( ( (2¦ -fluoro-5¦ - (metiloxi) -2- ( (1S) -1, 2 , 2-trimetilpropil) - 1, 1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S)-4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-5 '- (metiloxi) -2- ( (IR) -1,2,2-trimetilpropil) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-5¦ - (metiloxi) -2-( (1S) -1, 2 , 2-trimetilpropil) -1 , 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (69.22). La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 usando 69 y 66.18M o 66.18N (derivado del pico dos de la separación quiral de 66.18J en la columna OD, descrito en la presente) para obtener 69.22 (0.0315 g, 75% de rendimiento en dos etapas) . MS ESI (neg.) m/e: 517.3 (M-H)+.
Ejemplo 69.23 66.13H o 66.131 69 69.23A (3R) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-2- ( (IR) -1-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il ) metil) oxi) fenil) butanoato de etilo o (3R) -4-ciclopropil-3- (3-( ( (2 ' -fluoro-2- ( ( 1S) -l-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoato de etilo o (3S) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-2- ( (IR) -1-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoato de etilo o (3S) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (21 -fluoro-2- ( (1S) -l-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -5 ' -(metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoato de teilo (69.23A). A una solución agitada de 69 (0.500 g, 2.0 mmol) en THF (20.00 mL, 244 mmol) a 23 °C se añadió 66.13H o 66.131 (0.64 g, 2.0 mmol, pico dos de la separación quiral de 66.13G) seguido de trifenilfosfina (0.79 g, 3.0 mmol) y luego por adición gota a gota de DEAD (0.48 mL, 3.0 mmol) durante dos horas. La reacción luego se agitó durante 21 horas. La reacción luego se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-20% de EtOAc en hexanos) para obtener 69.23A en forma de un aceite incoloro (1.00 g, 91% de rendimiento) . 69.23? 69.23B (3R) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetil-l ( (2- (metiloxi) etil) oxi) propil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 1 bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoato de etilo o (3R) ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetil-l- ( (2-(metiloxi) etil) oxi)propil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 11 - bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoato de etilo o (3S)-4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetil-l- ( (2- (metiloxi) etil) oxi) ropil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoato de etilo o (3S)-4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetil-l- ( (2- (metiloxi) etil) oxi) propil) -2 ' -fluoro-5¦ - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoato de etilo (69.23B) . A una solución agitada de 69.23A (0.050 g, 0.091 mmol) en DMF (2.00 mL) a 23 °C se añadió l-bromo-2-metoxietano (0.019 g, 0.14 mmol) (asequible en comercios de Aldrich) seguido de hidruro de sodio (0.0026 g, 0.11 mmol) . La reacción se agitó a 60 °C durante 21 horas, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-5% de EtOAc en hexanos) para obtener 69.23B en forma de un aceite incoloro (0.018 g, 33% de rendimiento) Ácido (3R) -4-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetil-1- ( (2- (metiloxi) etil) oxi) ropil) -21 -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3R) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetil-l- ( (2- (metiloxi) etil) oxi) propil) -21 -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S)-4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetil-l- ( (2- (metiloxi) etil) oxi) propil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1'- bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) utanoico o ácido (3S)-4- ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetil-l- ( (2- (metiloxi) etil) oxi) propil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1'- bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (69.23). El hidrólisis de 69.23B se realizó de manera análoga al Ejemplo 66.6 para obtener 69.23 (0.0072 g, 42% de rendimiento) . MS ESI (neg.) m/e: 577.3 (M-H)+.
Ejemplo 69.24 Ester metílico del ácido 2'-Fluoro-2- isopropilsulfanil-51 -metoxi-bifenil-4-carboxílico (69.24A) .
Un tubo se cargó con 66.15D (213 mg, 552 µp???) , N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (143 mg, 1103 µp???) y tolueno, se evacuó y se rellenó con nitrógeno tres veces. Pd2(dba)3, 4,5- bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetil-9H-xanteno (31.9 mg, 55.2 µ????) y propano-2-tiol (63.0 mg, 827 µp???) se añadieron a la mezcla y luego la mezcla se desgasificó tres veces. La suspensión se calentó a reflujo durante la noche, se filtró y se concentró para dar un residuo que se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar 69.24A en forma de un sólido amarillo pálido (164 mg, 89%) . MS ESI m/e: 335.2 (M+l)+. 4-Clorometil-21 -fluoro-2-isopropilsulfanil-5 ' -metoxi-bifenilo (69.24B) . La reducción y la cloración de 69.24A se realizó en una manera análoga a la usada para sintetizar 8.10. MS ESI m/e: 325.10 (M+H)+. 69.24B 69 69.24C Ester etílico del ácido (R) -4-Ciclopropil-3- [3- (2 ' -fluoro-2-isopropilsulfanil-5 ' -metoxi-bifenil-4-ilmetoxi) -fenil] -butírico o éster etílico del ácido (S) -4-ciclopropil-3- [3- (2 ' -fluoro-2-isopropilsulfanil-5 ' -metoxi-bifenil-4-ilmetoxi) -fenil] -butírico (69.24C) El compuesto 69.24C se sintetizó por medio de un método análogo al método usado para la preparación de compuesto 66.13P a partir de 69.24F y 69. S ESI m/e: 537.3 (M+H)+. 69.24C 69.24 Ácido (R) -4-Ciclopropil-3- [3- (2 ' -fluoro-2-isopropilsulfanil-5 ' -metoxi-bifenil-4-ilmetoxi) -fenil] -butírico o ácido (S) -4-ciclopropil-3- [3- (2 ' -fluoro-2-isopropilsulfanil-5 ' -metoxi-bifenil-4-ilmetoxi) -fenil] -butírico (69.24). El compuesto 69.24 se sintetizó por medio de un método análogo al método usado para el compuesto 66.13 a partir de 69.24G. MS ESI m/e: 526.2 (M+18) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.52 (s, 1H, ) , 7.29 (m, 1H) , 7.24 (d, J = 8Hz , 1H) , 7.20 (t, J = 8Hz, 1H) , 7.01 (t, J = 8Hz, 1H) 6.83 (m, 4H) , 6.76 (m, 1H) , 5.06 (s, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 3.20 (m, 2H) , 2.72 (m, 1H) , 2.65 (m, 1H) , 1.67 (m, 1H) , 1.32 (m, 1H) , 1.15 (d, J = 8Hz, 6H) , 0.49 (m, 1H) , 0.34 (m, 2H) , 0.04 (m, 2H) .
Ejemplo 69.25 69.24C 69.25A Ester etílico del ácido (R) -4-Ciclopropil-3-{3- [2 ' -fluoro-51 -metoxi-2- (propan-2-sulfonil) -bifenil-4-ilmetoxi] -fenil}-butírico o éster etílico del ácido (S) -4-ciclopropil-3-{3- [2 ' -fluoro-51 -metoxi-2- (propan-2-sulfonil) -bifenil-4-ilmetoxi] -fenil}-butírico (69.25A) . A una solución de 69.24C (70 mg, 130 pmol) en DCM, se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (45 mg, 261 pmol) en una porción. La mezcla resultante se agitó durante la noche y se diluyó con EtOAc . La fase orgánica se lavó con NaHC03 saturado, agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó al vacío para dar un residuo que se purificó por cromatografía para dar el producto en forma de un aceite (60mg, 81%) . Ácido (R) -4-Ciclopropil-3-{3- [2 ' -fluoro-51 -metoxi-2- (propan-2-sulfonil) -bifenil-4-ilmetoxi] -fenil}-butírico o ácido (S) -4-ciclopropil-3-{3- [21 -fluoro-5 ' -metoxi-2- (propan-2-sulfonil) -bifenil-4-ilmetoxi] -fenil}-butírico (69.25). El compuesto 69.25A se hidrolizó por medio de un método análogo al método usado para el compuesto 66.13 usando 69.25A. MS ESI m/e: 558.30 (M+18)+. XH RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 8.18 (s, 1H,), 7.71 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.36 (d, J = 8Hz , 1H) , 7.20 (t, J = 8Hz, 1H) , 7.01 (m, 1H) , 6.78-6.90 (m, 5H) , 5.15 (s, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 3.17 (m, 1H) , 2.83 (ra, 1H) , 2.72 (m, 1H) , 2.63 (m, 1H) , 1.67 (m, 1H) , 1.34 (m, 1H) , 1.19 (d, J = 8Hz, 3H) , 1.05 (d, J = 8Hz, 3H) , 0.37 (m, 1H) , 0.34 (m, 2H) , 0.04 (m, 2H) .
Ejemplo 69.26 69.24C 69.26A Ester etílico del ácido (R) -4-Ciclopropil-3-{3- [2 ' fluoro-51 -metoxi-2- (propan-2-sulfinil) -bifenil-4-ilmetoxi] -fenil}-butírico o éster etílico del ácido (S) -4-Ciclopropil 3-{3- [21 -fluoro-51 -metoxi-2- (propan-2-sulfinil) -bifenil-4-ilmetoxi] -fenil}-butírico (69.26A). A una solución de 69.24 (63.6 mg, 119 µt???) en DCM (5 mL) a 0 °C, se añadió ácido 3 cloroperoxibenzoico (20.4 mg, 119 pmol) en una porción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se diluyó con EtOAc . La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado, agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, solvente se eliminó al vacío para dar un residuo que se purificó por cromatografía para dar un aceite (48 mg, 73%) . 69.26A 69.26 Ácido (R) -4-Ciclopropil-3-{3- [2 ' -fluoro-5 ' -metoxi- 2- (propan-2-sulfinil) -bifenil-4-ilmetoxi] -fenil}-butírico o ácido (S) -4-ciclopropil-3-{3- [2 ' -fluoro-5 ' -metoxi-2- (propan- 2-sulfinil) -bifenil-4-ilmetoxi] -fenil}-butírico (69.26). El compuesto 69.26 se preparó por medio de un método análogo al método usado para sintetizar el compuesto 66.13 usando 69.26A. MS ESI m/e : 525.2 ( +18)+. XH RMN (400 Hz, CDC13) d ppm 7.94 (d, J = 8Hz, 1H, ) , 7.61 (m, 1H) , 7.35 (t, J = 8Hz , 1H) , 7.18 (dt, J = 8Hz, J = 12Hz, 1H) , 7.07 (dt, J = 4Hz , J = 8Hz , 1H,), 6.88 (m, 5H) , 5.26 (s, 2H) , 3.78 (s, 1.5H) , 3.79 (s, 1.5H) , 3.17 (m, 1H) , 2.74 (m, 1H) , 2.57 (m, 2H) , 1.75 (m, 1H) , 1.37 (m, 1H) , 1.03 (d, J = 8Hz, 3H) , 0.94 (dd, J = 4Hz, J = 8Hz , 3H) , 0.56 (m, 1H) , 0.38 (m, 2H) , 0.04 (m, 2H) .
Ejemplo de 69.27 14.5 69 69.27A Ester etílico del ácido (R) -4-Ciclopropil-3-{3- [2-(5 , 5-dimetil-ciclopent-l-enil) -2 ' -fluoro-5 ' -metoxi-bifenil-4-ilmetoxi] -fenil}-butírico o éster etílico del ácido. (S)-4-ciclopropil-3-{3- [2- (5, 5-dimetil-ciclopent-l-enil) -2 ' -fluoro-51 -metoxi-bifenil-4-ilmetoxi] -fenil}-butírico (69.27A) . El compuesto 69.27A se sintetizó por medio de un método análogo al método usado en la síntesis de 66.13P usando 14.5 y 69. MS ESI m/e: 557.3 (M+H)+. 69.27A 69.27B Éster etílico del ácido (R) -4-Ciclopropil-3-{3- [21 fluoro-2- (2-hidroxi-3, 3-dimetil-tetrahidro-piran-2-il) -5 ' -metoxi-bifenil-4-ilmetoxi] -fenil}-butírico o éster etílic del ácido (S) -4-ciclopropil-3-{3- [2 ' -fluoro-2- (2-hidroxi-3 , 3 dimetil-tetrahidro-piran-2-il) -5 ' -metoxi-bifenil-4-ilmetoxi]¦ fenil}-butírico (69.27B) A una solución de 69.27A (40 mg, 72 µt???) en un solvente mixto de DCM (0.5 mL) y MeOH (3 mL) a - 78 °C, se burbujeó 03 durante 10 minutos. Luego se burbujeó nitrógeno en la solución durante 10 minutos. El borhidruro de sodio (8.2 mg, 216 pmol) se añadió y la solución se calentó hasta temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó, el residuo se diluyó con EtOAc, la capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica luego se secó, se filtró, se evaporó al vacío para obtener 69.27B (36 mg) que se usó sin purificación. MS ESI m/e: 608.3 (M+18)+.
Ester etílico del ácido (R) -4-Ciclopropil-3-{3- [2- (3 , 3-dimetil-tetrahidro-piran-2-il) -2 ' -fluoro-5 ' -metoxi- bifenil-4-ilmetoxi] -fenil}-butírico o éster etílico del ácido (S) -4-ciclopropil-3-{3- [2- (3 , 3-dimetil-tetrahidro-piran-2-il) -2 ' -fluoro-5 ' -metoxi-bifenil-4-ilmetoxi] -fenil}-butírico (69.27C) . A una solución de 66.27B (30 mg, 51 µt???) en DCM (3 mL) a -78 °C, se añadió ácido 2 , 2 , 2-trifluoroacético (TFA) (58 mg, 508 µp???) . La mezcla se agitó durante 15 minutos y luego se añadió trietilsilano (59 mg, 508 µp???) y la mezcla retornó lentamente a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó al vacío para dar un residuo que se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar un aceite (20 mg, 69%) . S ESI m/e: 575.3 (M+H)+. 69.27C 69.27 Ácido (R) -4-Ciclopropil-3-{3- [2- (3, 3-dimetil-tetrahidro-piran-2-il) -2 ' -fluoro-5 ' -metoxi-bifenil-4-ilmetoxi] -fenil}-butírico o ácido (S) -4-ciclopropil-3-{3- [2- (3 , 3-dimetil-tetrahidro-piran-2-il) -21 -fluoro-5 ' -metoxi-bifenil-4-ilmetoxi] -fenil}-butirico (69.27) . El compuesto 69.27 se sintetizó a partir de 69.27C por un método análogo al método usado para preparar el compuesto 66.13 a partir de 66.13P. MS ESI m/e: 564.3 (M+18))+. ? RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 7.54 (m, 1H, ) , 7.38 (m, 1H) , 7.17 (m, 2H) , 7.01 (m, 1H) , 6.78 (m, 5H, ) , 5.12 (m, 2H) , 4.43 (m, 1/2H) , 4.19 (s, 1/2H) , 4.15 (m, 1H) , 3.76 (m, 3H) , 3.42 (m, 1H) , 3.17 (m, 1H) , 2.68 (m, 1H) , 2.40-2.56 (m, 1H) , 1.89 (m, 1H) , 1.69 (m, 1H) , 1.32 (m, 4H) , 0.87 (m, 3H) , 0.51 (m, 1H) , 0.35 (m, 5H) , 0.03 (m, 2H) . Ácido (3R) -4-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -2- (1-piperidinil) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2 · -fluoro-5¦ - (metiloxi) -2- (1-piperidinil) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (69.28) . El Ejemplo 69.28 se preparó usando una alquilación y una hidrólisis que se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (usando 67.20E y 69. descrito en la presente) para obtener 67.28 (37.7 mg, 88% de rendimiento) . XH RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 7.25 (2 H, m) , 7.12 (4 H, m) , 6.87 (4 H, m) , 5.02 (2 H, s) , 3.78 (3 H, s) , 3.24 (1 H, m) , 2.78 (4 H, m) , 2.76 (1 H, m) , 2.66 (1 H, m) , 1.69 (1 H, m) , 1.40 (6 H, m) , 1.32 (1 H, ddd, J=13.9, 7.8, 6.1 Hz) , 0.54 (1 H, m) , 0.39 (2 H, m) , 0.08 (2 H, m) . MS ESI (pos.), m/e: 518.0 (M+H) + .
Ejemplo de 69.29 1- (4- (Clorometil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1'-bifenil-2-il) azepan (69.29A). Una estrategia de acilación, reducción y cloración se empleó similar a la del Ejemplo 67.20E (descrito en la presente) para obtener 67.29A. Se usó cloruro de 6-bromohexanoílo asequible en comercios (0.9 mL, 6.02 mmol) como reactivo de acilación. MS ESI (pos.) m/e: 348.0 (M+H)+. Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (1-Azepanil) -2 ' -fluoro-5 ' -(metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -4-ciclopropilbutanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (1-azepanil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -4-ciclopropilbutanoico (69.29). La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 usando 67.29A y 69 para obtener 69.29. El residuo se purificó con HPLC usando 30-90% de solvente B (0.1% de TFA en acetonitrilo) durante 45 minutos para obtener 69.29 como una sal de TFA (4.0 mg) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.70 (1 H, s) , 7.51 (1 H, d, J=7.8 HZ) , 7.31 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.22 (1 H, t, J=7.8 Hz) , 7.11 (1 H, t, J=9.0 Hz) , 6.97 (1 H, ddd, J=8.9, 3.9, 3.6 Hz) , 6.89 (3 H, m) , 6.78 (1 H, s) , 5.22 (2 H, s), 3.82 (3 H, m) , 3.60 (4 H, dd, J=6.5, 3.7 Hz), 3.22 (1 H, m) , 2.77 (1 H, dd, J=15.5, 5.3 Hz) , 2.54 (1 H, dd, J=15.3 , 9,8 Hz) , 1.83 (4 H, s) , 1.71 (1 H, ddd, J=13.9, 8.0, 5.9 Hz) , 1.61 (4 H, s) , I.34 (1 H, dt, J=14.2, 7.2 Hz), 0.59 (1 H, m) , 0.44 (2 H, m) , 0.05 (1 H, td, J=8.9, 4.9 Hz) , -0.02 (1 H, td, J=8.9, 4,9 Hz) . MS ESI (pOS.) m/e: 532.0 (M+H)+. Ácido (3R) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' , 5-difluoro-5¦ - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' , 5-difluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (69.30). La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (usando 66.431 y 69. descrito en la presente) para obtener 69.30 (38.9 mg, 78% de rendimiento) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.36 (1 H, d, J=7.4 Hz) , 7.24 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.08 (1 H, d, J=9.8 Hz), 6.98 (1 H, t, J=9.0 Hz) , 6.90 (3 H, ra), 6.84 (2 H, m) , 5.51 (1 H , s), 5.17 (2 H, S) , 3.76 (3 H, s), 3.27 (1 H, m) , 2.79 (1 H, m) , 2.69 (1 H , m) , 2.24 (2 H, td, J=7.0, 2.3 Hz), 1.72 (1 H, ddd, J=13.9, 8.4, 5.9 Hz), 1.65 (2 H, t, J=6.8 Hz), 1.35 (1 H, ddd, J=13.9, 7.8, 6.1 Hz) , 0.81 (6 H, s), 0.57 (1 H, m) , 0.42 (2 H, m) , 0.07 (1 H , m) , -0.01 (1 H , m) . MS ESI (neg.) m/e: 544.9 (M-H)+.
Ejemplo 69.31 69.31A Trifluorometansulfonato de 3,3,5,5- Tetrametilciclohex-l-enilo (69.31A). El compuesto 69.31A se preparó a partir de 3 , 3 , 5 , 5-tetrametilciclohexanona (disponible de Aldrich) de acuerdo con el método análogo descrito para la síntesis de A.2. 69.31A 66.56A 69.31B 2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -2- (3,3,5, 5-tetrametil-l-ciclohexen-l-il) -1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo (69.31B) . Un vial con tapa a rosca se cargó con 66.31A (0.556 g, 1.94 mmol) , THF (10 mL) , 66.56A (0.50Ó g, 1.29 mmol) , fosfato de potasio (0.824 g, 3.88 mmol) , 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 6 ' -dimetoxibifenilo (asequible en comercios de Aldrich) (0.165 g, 0.401 mmol) , acetato de paladio (II) (0.0291 g, 0.129 mmol) y agua (0.117 mL, 6.47 mmol) . La mezcla se purgó con argón y se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente bajo un balón de argón. 2-diciclohexilfosfino-2 ', 6 ' -dimetoxibifenilo (0.165 g, 0.401 mmol) , acetato de paladio (II) (0.0291 g, 0.129 mmol) y 69.31A (0.556 g, 1.94 mmol) se añadieron y se continuó agitando durante 16 horas a temperatura ambiente bajo argón. La mezcla se filtró a través de gel de sílice (EtOAc) y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-5% de EtOAc / hexano) para obtener 69.31B (0.300 g, 58% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. 69.31B 69.31C 4- (Clorometil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -2- (3, 3 , 5, 5 tetrametil-1-ciclohexen-l-il) -1, 11 -bifenilo (69.31C) . compuesto 69.31C se preparó a partir de 69.3 IB de acuerdo los procedimientos análogos descritos en el Ejemplo 66.56. 69.31C 69 69.31 Ácido (3R) -4-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -2- (3 , 3 , 5 , 5-tetrametil-l-ciclohexen-l-il) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -4- ciclopropil-3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -2- (3, 3, 5, 5-tetrametil-l-ciclohexen-l-il) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (69.31) . El Ejemplo 69.31 se preparó a partir de 69 y 69.31C de acuerdo con los métodos análogos descritos en el Ejemplo 7. MS ESI (pos.) m/e: 588.3 (M+H20)+, 593.3 (M+Na)+.
Ejemplo 69.32 69.31B 69.32A 2 · -fluoro-5 ' - (metiloxi) -2 -(3, 3,5,5-tetrametilciclohexil) -1, 11 -bifenil-4-carboxilato de metilo (69.32A). Un tubo a presión con tapa a rosca se cargó con 69.31B (0.22 g, 0.55 mmol) , 1:1 EtOAc/MeOH (10 mL) y óxido de platino (IV) (0.025 g, 0.11 mmol) . El tubo se purgó tres veces con H2 a 50 psi y se selló y los contenidos se agitaron durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc, se filtró a través de gel de sílice (EtOAc) y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-8% de EtOAc / hexano) para obtener 69.32A (0.13 g, 59% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. 69.32A 69.32B 4- (Clorometil) -2 ' -fluoro-5' - (metiloxi) -2- (3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexil) -1, 11 -bifenilo (69.32B). El compuesto 69.32B se preparó a partir de 69.32A de acuerdo con los métodos análogos descritos en el Ejemplo 66.56. 69.32B 69 69.32 Ácido (3R) -4-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2 · -fluoro-5 ' - (metiloxi) -2- (3 , 3, 5, 5-tetrametilciclohexil) -1,1' -bifenil-4-il ) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -2- (3,3, 5, 5-tetrametilciclohexil) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (69.32) . 69.32 se preparó a partir de 69 y 69.32B de acuerdo con los métodos análogos descritos en el Ejemplo 7. S ESI (pos.) m/e: 573.3 (M+H)+, 590.3 (M+H20)+, 595.3 (M+Na)+.
Ejemplo 69.33 66.56B 69.33A 21 -fluoro-2- (2-metilciclopentil) -5 ' - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo (69.33A) . Un tubo a presión con tapa a rosca se cargó con 66.56B (0.31 g, 0.87 mmol) , MeOH (10 mL) y óxido de platino (IV) (0.040 g, 0.17 mmol) . El tubo se purgó tres veces con H2 a 45 psi y se selló y los contenidos se agitaron durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc, se filtró a través de gel de sílice (EtOAc) y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-20% de EtOAc / hexano) para obtener 69.33A (1:1 d.r.) (0.040 g) en forma de un aceite incoloro. 4- (Clorometil) -21 -fluoro-2- (2-metilciclopentil) -51 - (metiloxi) -1, l'-bifenilo (69.33B). 69.33B (1:1 d.r.) se preparó a partir de 66.33A (1:1 d.r.) de acuerdo con los métodos análogos descritos en el Ejemplo 66.56. Ácido (3 ) -4-Ciclopropil-3- (3- ( ( (21 -fluoro-2- (2-metilciclopentil) -5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3-( ( (21 -fluoro-2- (2-metilciclopentil) -5 ' - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (69.33) . El Ejemplo 69.33 (1:1:1:1 d.r.) se preparó a partir de 69 y 69.33B (1:1 d.r.) de acuerdo con los métodos análogos descritos en el Ejemplo 7. MS ESI (pos.) m/e: 534.2 (M+H20)+, 539.2 (M+Na)+. Ácido (3R) -4-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2, 2-dimetilciclopentil) -21 , 5-difluoro-51 - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3R) -4-ciclopropil-3-(3- ( ( (2- ( (IR) -2, 2 -dimetilciclopentil) -2 ' , 5-difluoro-5 ' -(metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2, 2-dimetilciclopentil) -21 , 5-difluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -4-Ciclopropil-3-(3- ( ( (2- ( (1S) -2, 2-dimetilciclopentil) -2 ' , 5-difluoro-5 ' -(metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (69.34) . MS ESI (neg.) m/e: 547.3 (M-H)+. Ácido (3R) -4-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2,2-dimetil-1- (metiloxi) propil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (3R) -4-ciclopropil-3-(3-( ( (2-( (IR) -2, 2-dimetil-l- (metiloxi) propil) -2 '-fluoro-5 '-(metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetil-l- (metiloxi) ropil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3-( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetil-l- (metiloxi) propil) -2 ' -fluoro-5 · - (metiloxi) -1, 1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (69.35) . S ESI (neg.) m/e: 533.2 (M-H) +. Ácido (3R) -4-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2,2-dimetilciclohexil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1* -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3R) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2, 2-dimetilciclohexil) -2¦ -fluoro-5 · - (metiloxi) -1, 1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S)-4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclohexil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifeni1-4 -il) metil) oxi) fenil) butanóico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclohexil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (69.36) . MS ESI (neg.) m/e: 543.2 (M-H) +. Ácido (3R) -4-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (etiloxi) metil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifeni1-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3-( ( (2- ( (etiloxi)metil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (69.37) . La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 67.23 usando 67.23C y 69 para obtener 67.37. MS ESI (neg.) m/e: 491 (?-?)+. XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) 5ppm 7.60 (m, 1H) , 7.44-7.46 (m, 1H) , 7.18-7.27 (m, 3H) , 6.96-7.00 (m, 1H) , 6.91 (m, 1H) , 6.82-6.87 (m, 3H) , 5.15 (s, 2H) , 4.29 (s, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 3.36 (m, 2H) , 3.07 (m, 1H) , 2.65 (m, 1H) , 2.48 (m, 1H) , 1.55 (m, 2H) , 1.33 (m, 1H) , 1.04 (t, 3H) , 0.45 (m, 1H) , 0.27 (m, 2H) , 0.02 (m, 1H) , -0.09 (m, 1H) . Ácido (3R) -4-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2,2-dimetil-1- (metiloxi) -3-butenil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) utanoico o ácido (3R)-4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetil-l- (metiloxi) -3-butenil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3-( ( (2-( (1S) -2, 2-dimetil-l- (metiloxi) -3-butenil) -2' -fluoro-5'- (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetil-l- (metiloxi) -3-butenil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1" -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (69.38). La alquilador, y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 67.24 usando pico uno de la separación quiral de 67.24A en la columna OD y 69 para obtener 69.38. MS ESI (neg.) m/e: 545 (M-H)+. ?? RMN (400 MHz, CDC13 ) 5ppm 7.53 (m, 1H) , 7.42-7.45 (m, 1H) , 7.16-7.24 (m, 2H) , 7.01-7.07 (m, 1H) , 6.82-6.90 (m, 4H) , 6.73-6.75 (m, 1H) , 5.70-5.77 (m, 1H) , 5.14 (m, 1H) , 4.70-4.85 (m, 2H) , 4.22 (m , 1H) , 3.81 (m, 3H) , 3.32 (m, 3H) , 2.62-2.79 (ra, 3H) , 1.70-1.73 (m, 2H) , 1.29 (m, 6H) , 1.18 (m, 2H) , 0.90-0.99 (m, 2H) , 0.53 (ra, 1H) , 0.37 (m, 1H) , 0.00-0.10 (m, 2H) . Ácido (3R) -4-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2, 2-dimetil-1- (metiloxi) -3-butenil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3R) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetil-l- (metiloxi) -3-butenil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2, 2-dimetil-l- (metiloxi) -3-butenil) -2 ' -fluoro-5 '-(metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3- { ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetil-l- (metiloxi) -3-butenil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (69.39) . La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 67.24 (usando pico dos de la separación quiral de 67.24A en la columna OD y 69) para obtener 69.39. Este es un diastereómero de 69.38. MS ESI (neg.) m/e: 545 (M-H) + . XH RM (400 MHz, CDC13) 5.ppm 7.53 (m, 1H) , 7.42-7.45 (m, 1H) , 7.16-7.24 (m, 2H) , 7.01-7.07 (m, 1H) , 6.82-6.90 (m, 4H) , 6.73-6.75 (m, 1H) , 5.70-5.77 (m, 1H) , 5.14 (m, 1H) , 4.70-4.85 (m, 2H) , 4.22 (m ,1H) , 3.81 (m, 3H) , 3.32 (m, 3H) , 2.62-2.79 (m, 3H) , 1.70-1.73 (m, 2H) , 1.26 (m, 6H) , 1.18 (m, 2H) , 0.76-0.90 (m, 2H) , 0.53 (m, 1H) , 0.37 (m, 1H) , 0.00-0.10 (m, 2H) . Ácido (3R) -4-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2¦ -fluoro-2- ( (1S) -l-hidroxi-2 , 2-dimetil-3-butenil) -5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3R) -4-ciclopropil-3-(3- ( ( (2 ' -fluoro-2- ( (IR) -l-hidroxi-2 , 2-dimetil-3-butenil) -5 ' - (metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-2- ( (1S) -1-hidroxi-2 , 2-dimetil-3-butenil) -5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-2- ( (IR) -l-hidroxi-2 , 2-dimetil-3-butenil) -5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (69.40). La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 67.25 (usando 67.25A (derivado del pico uno de la separación quiral de 67.24A) en la columna OD y 69) para obtener 69.40. MS ESI (neg.) m/e: 531 (M-H) . XH RMN (400 MHz , CD30D) d ppm 7.66-7.71 (d, 1H) , 7.20 (m, 1H) , 7.05-7.18 (m, 3H) , 6.82- 6.95 (m, 5H) , 5.78 (m, 1H) , 5.14 (m, 2H) , 4.71 (m, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 3.13 (m, 1H) , 2.52-2.58 (m, 2H) , 1.65 (m, 2H) , 1.34 (m, 1H) , 1.19 (m, 1H) , 0.81 (s, 3H) , 0.71 (s, 3H) , 0.48 (m, 1H) , 0.34 (M, 2H) , 0.01(m, 1H) , -0.07 (m, 1H) . Ácido (3R) -4-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2, 2-dimetil-1- (metiloxi) butil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3R)-4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetil-l- (metiloxi) butil) - 21 -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (69.41) . La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.62 (usando 66.62E (derivado del pico dos de la separación quiral de 66.62B) en la columna OD y 69) para obtener 69.41. MS ESI (neg.) m/e: 547 (M-H) + . ? RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.58 (m, 1H) , 7.42 (m, 1H) , 7.20-7.23 (m, 2H) , 7.05 (m, 1H) , 6.84-6.90 (m, 4H) , 6.75 (m, 1H) , 5.15 (s, 2H) , 4.06-4.29 (m, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 3.23-3.29 (m, 3H) , 2.73-2.80 (m, 1H) , 2.61-2.67 (m, 2H) , 1.72 (m, 1H) , 1.35 (m, 2H) , 1.07 (m, 1H) , 0.80 (m, 1H) , 0.72 (s, 3H) , 0.61 (m, 3H) , 0.49-0.52 (m, 4H) , 0.36 (m, 2H) , 0.02-0.04 (m, 2H) . Ácido (3R) -4-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2,2-dimetil-1- (metiloxi) butil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3R)-4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetil-l- (metiloxi) butil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3-( ( (2- ( (1S) -2, 2-dimetil-l- (metiloxi) butil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetil-l- (metiloxi) butil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (69.42) . La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.62 (usando 66.62E (derivado del pico uno de la separación quiral de 66.62B) en la columna OD y 69) para obtener 69.42. MS ESI (neg.) m/e: 547 (M-H) + . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.58 (m, 1H) , 7.4-27.44 (m, 1H) , 7.20-7.23 (ra, 2H) , 7.18 (m, 1H) , 6.83-6.90 (m, 4H) , 6.74 (m, 1H) , 5.15 (ra, 2H) , 4.05-4.29 (m, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 3.23-3.28 (m, 3H) , 2.64-2.78 (m, 2H) , 1.72 (m, 1H) , 1.35 (m, 2H) , 1.07 (m, 1H) , 0.80 (m, 1H) , 0.71- (s, 3H) , 0.60 (m, 3H) , 0.48 (m, 3H) , 0.36-0.39 (m, 2H) , 0.02-0.04 (m, 2H) .
Ejemplo 69.43 2- (3, 3-dimetiltetrahidro-2-furanil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo (69.43A). A una solución de 66.60E (0.388 g, 0.801 mmol) en MeOH (17 mL) (desgasificado por N2) , se añadió paladio-carbón (0.0853 g, 0.801 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo H2 durante 23 horas. Después de eliminar el solvente, el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, 1:19 EtOAc / hexano) y dio 65 mg de 69.43A. MS ESI (pos.) m/e: 376 (M+18)+. 69.43A 69.43B y 69.43C (2- ( (2S) -3, 3-Dimetiltetrahidro-2-furanil) -21 - fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metanol y (2- ( (2R) - 3 , 3-dimetiltetrahidro-2-furanil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) - 1, 1· -bifenil-4-il) metanol (69.43B y 69.43C)). A 0-5 °C, LAH (solución 1.0 M en THF) (0.045 mL, 0.045 mmol) se añadió gota a gota a una solución de 69.43A (0.016 g, 0.045 mmol) en THF (1 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción luego se vertió en salmuera (3 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 60 mL) . La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eliminar el solvente, el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, 1:4 EtOAc / hexano) y dio 16 mg de racemato, que luego se separó por HPLC quiral (columna: OD; solvente: 3% de i-PrOH/hexano . El primer pico (tiempo de retención más corto) era 69.43B (5.5 mg) y el segundo pico (tiempo de retención más largo) era 69.43C (5.1 mg) . 69.43C 69.43D (2S) -2- (4- (Bromómetil) -2¦ -fluoro-5 ' - (metiloxi) - 1, 1 · -bifenil-2-il) -3, 3-dimetiltetrahidrofurano o (2R)-2-(4- (bromometil) -21 -fluoro-51 - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-2-il) -3 , 3-dimetiltetrahidrofurano (69.43D). La bromación se realizó de manera análoga al Ejemplo 66.62 para obtener 69.43D. Ácido (3R) -4-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (2S) -3,3-dimetiltetrahidro-2-furanil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3R)-4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (2R) -3, 3-dimetiltetrahidro-2-furanil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (2S) -3 , 3-dimetiltetrahidro-2-furanil) -2 · -fluoro-5 · -(metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (2R) -3,3-dimetiltetrahidro-2-furanil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (69.43). La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.62 (usando 69.43D (derivado del pico dos de la separación quiral del producto de reducción de 66.43A) en la columna OD y 69) para obtener 69.43. MS ESI (neg.) m/e: 531 (M-H)+. ¾ RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 7.56 (m, 1H), 7.40 (m, 1H) , 7.17 (m, 2H) , 7.03 (m, 1H) , 6.81-6.83 (m, 5H) , 5.20 (m, 2H) , 4.71-4.83 (m, 1H) , 3.94-4.20 (m, 2H) , 3.78 (m, 3H) , 3.21 (m, 2H) , 2.70 (m, 1H) , 2.37 (m, 1H) , 1.77 (m, 2H) , 1.29 (m, 2H) , 0.89 (s, 1H) , 0.68 (m, 6H) , 0.39-0.41 (m, 2H) , 0.08 (m, 2H) . Ácido (3R)-4-ciclopropil-3-(3-( ( (2- ( (2S) -3 , 3-dimetiltetrahidro-2-furanil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3R)-4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (2R) -3 , 3-dimetiltetrahidro-2-furanil) - 2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3-( ( (2- ( (2S) -3, 3-dimetiltetrahidro-2-furanil) -2¦ -fluoro-5 ' -(metiloxi) -1,1" -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (2R) -3,3-dimetiltetrahidro-2-furanil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (69.44) . La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.62 (usando 69.43D (derivado del pico uno de la separación quiral del producto de reducción de 66.43A) en la columna OD y 69 descrito en la presente) para obtener 69.44. MS ESI (neg.) m/e: 531 (M-H) + . ¾ RMN (400 MHz , CDC13 ) d ppm 7.56 (m, 1H) , 7.40 (m, 1H) , 7.17 (m, 2H) , 7.03 (m, 1H) , 6.81-6.83 (m, 5H) , 5.18 (m, 2H) , 4.71-4.83 (m, 1H) , 3.94-4.20 (m, 2H) , 3.79 (m, 3H) , 3.15 (m, 1H) , 2.50-2.70 (m, 2H) , 1.77 (m, 2H) , 1.29 (m, 2H) , 0.89 (m, 1H) , 0.68 (m, 6H) , 0.51 (m, 1H) , 0.40 (m, 2H) , 0-0.08 (m, 2H) . Ácido (3R) -4-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2 ' -fluoro-2- ( ( (3-metil-2-butenil) oxi) metil) -5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (21 -fluoro-2- ( ( (3-metil-2-butenil) oxi) metil) -5 ' - (metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) feniDbutanoico (69.45) . La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.62 (usando 67.27C y 69. descrito en la presente) para obtener 69.45. MS ESI (neg.) m/e: 531 (M-H) . XH RMN (400 Hz, CDC13) d ppm 7.60 (m, 1H) , 7.42 (m, 1H) , 7.21-7.29 (m, 2H) , 7.02-7.07 (m, 1H) , 6.82-6.89 (m, 5H) , 5.24 (m, 1H) , 5.15 (s, 2H) , 4.37 (s, 2H) , 3.92 (d, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.18 (m, 1H) , 2.54-2.76 (m, 2H) , 1.75 (m, 1H) , 1.70 (s, 3H) , 1.58 (s, 3H) , 1.35 (m, 1H) , 0.56 (m, 1H) , 0.37 (m, 2H) , 0.00 (m, 2H) . Ácido (3R) -4-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2¦ -fluoro-5 ' - (metiloxi) -2- (1-pirrolidinilmetil) -1,1' -bifenil-4-ii) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (21 -fluoro-51 - (metiloxi) -2- (1-pirrolidinilmetil) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (69.46). La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.65 usando 66.65C y 69 para obtener 69.46. MS ESI (neg.) m/e: 516 (M-H) + . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.68(m, 1H) ..7.84 (m, 1H) , 7.62 (m, 1H) , 7.39 (d, 1H), 7.21-7.31 (m, 2H) , 7.04-7.07 (m, 1H) , 6.86-6.96 (m, 4H) , 5.18 (s, 2H) , 4.04-4.40 (m, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 3.30 (m, 4H) , 3.08 (m, 1H) , 2.59-2.70 (m, 2H) , 2.64 (m, 1H) , 1.80 (m, 4H) , 1.57 (m, 1H) , 1.34 (m, 1H) , 0.45 (m, 1H) , 0.28 (m, 2H) , 0.02 (m, 1H) , -O .80 (m, 1H) . Ácido (3R) -4-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( ( (2R, 5R) -2,5-dimetil-l-pirrolidinil) metil) -21 -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) utanoico o ácido (3S)-4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( ( (2R, 5R) -2 , 5-dimetil-l-pirrolidinil) metil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-11) metil) oxi) fenil) butanoico (69.47) . La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.62 (usando 66.71C y 69. descrito en la presente) para obtener 69.47. Después de eliminar el solvente, se obtuvo 66.69 (sal de TFA) , 15 mg. MS ESI (neg.) m/e: 544 (M-H)+. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.55 (M, 1H) 7.87 (m, 1H) , 7.61-7.63 (m, 1H) , 7.41 (m, 1H) , 7.31 (m, 1H) , 7.22 (m, 1H) , 7.08 (m, 1H) , 6.85-6.91 (m, 4H) , 5.19 (s, 2H) , 4.10-4.40 (m, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 3.08 (m, 1H) , 2.64 (m, 1H) , 2.08 (m, 1H) , 1.56 (m, 3H) , 1.35 (m, 3H) , 1.00-1.10 (m, 3H) , 0.85 (m, 1H) , 0.48 (m, 1H) , 0.28 (m, 2H) , -0.09-0.00 (ra, 2H) Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (1-Azepanilmetil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -4-ciclopropilbutanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (1-azepanilmetil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1* -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -4-ciclopropilbutanoico (69.48). La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.62 (usando 66.73C y 69. descrito en la presente) para obtener 69.48. Después de eliminar el solvente, se obtuvo 69.48 (sal de TFA) , 26 mg. MS ESI (neg.) m/e: 544 (M-H) + . XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 9.40 (m, 1H), 7.91 (m, 1H) , 7.63-7.65 (m, 1H) , 7.41 (m, 1H) , 7.22-7.33 (m, 1H) , 7.06-7.10 (m, 1H) , 6.86-6.97 (m, 4H) , 5.18 (s, 2H) , 4.05-4.20 (m, 1H) , 3.79 (s, 3H) , 3.09 (m, 2H) , 2.90-3.00 (m, 2H) , 2.65 (m, 1H) , 1.50-1.62 (m, 8H) , 1.36 (m, 1H) , 0.44 (m, 1H) , 0.29 (m, 2H) , 0.01 (m, 1H) , -0.08 (m, 1H) .
Ejemplo 70 Síntesis de (3S) -3-ciclobutil-3- (3-hidroxifenil) -propanoato de metilo y (3R) -3-ciclobutil-3- (3-hidroxifenil) propanoato de metilo (70) . 70.A 70. B Ciclobutancarbaldehído (70. B) . A una solución de ciclobutilmetanol (disponible de Aldrich) (3.29 mL, 34.8 mmol) en 3:1 MeCN/DCM (80 mL) se añadió TEMPO (0.272 g, 1.74 mmol) y diacetato de yodobenceno (11.8 g, 36.6 mmol) en forma de sólidos. La suspensión resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente para obtener una solución homogénea. La mezcla de reacción se usó directamente en la siguiente etapa. 70.B 70. C 3-Ciclobutilacrilato de (E) -etilo (70. C) . A una suspensión de cloruro de litio (2.22 g, 52.2 mmol) en MeCN (80 mL) se añadieron 2- (dietoxifosforil) acetato de etilo (disponible de Aldrich) (8.37 mL, 41.8 mmol) y DBU (16.7 mL, 111 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió' hasta 0 °C y a ello se añadió ciclobutancarbaldehído 70. B (2.93 g, 34.8 mmol) gota a gota. La mezcla turbia resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se dividió en agua y EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc adicional. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-10% de EtOAc / hexano) para obtener 3-ciclobutilacrilato de (E) etilo 70. C en forma de un líquido incoloro (5.00 g, 94%). 70. C 70 (3S) -3-ciclobutil-3- (3-hidroxifenil) propanoato de metilo o (3R) -3-ciclobutil-3- (3-hidroxifenil) propanoato de metilo (70) . Una mezcla de ácido 3-hidroxifenilborónico (disponible de Aldrich) (2.2 g, 16 m ol) y dímero hidroxi [ (S) -BINAP] -rodio (I) (0.24 g, 0.16 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL, 3.2 mmol) se salpicó con N2. A la mezcla se añadieron agua (1.0 mL, 3.2 mmol) y 3-ciclobutilacrilato de (E)-etilo 70. C (0.56 mL, 3.2 mmol) . La solución marrón rojiza resultante se calentó hasta 45 °C y se agitó durante 3 horas (vial sellado) . La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se secó (MgS04) y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-25% de EtOAc / hexano) para obtener 3-ciclobutil-3- (3-hidroxifenil)propanoato de (S) -etilo o 3-ciclobutil-3- ( 3-hidroxifenil) propanoato de (R) -etilo 70 en forma de un aceite amarillo pálido (0.77 g, 96%) (92% e.e.). La mezcla enantioméricamente enriquecida luego se purificó por HPLC quiral (Chiralcel OD, 3% i-PrOH/hexano, 220 nm) para obtener 70 en forma de un aceite incoloro (> 99% e.e.) .
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 70 y el compuesto apropiado de halometilo o hidroximetilo de acuerdo con los métodos descritos en la presente. Cada uno de los compuestos en la siguiente tabla se prepararon usando el mismo enantiómero del fenol.
Tabla 10 Ácido (3S) -3-Ciclobutil-3- (3- ( ( (2- (1, 1-dimetiletil) -3 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclobutil-3- (3-( ( (2- (1, 1-dimetiletil) -3 ' - (metiloxi) -1, 1¦ -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (70.1) . MS ESI (neg. ) m/e: 471.3 (M-H) . XH RMN (400 MHz) (CDCl3) d??p? 7.59 (1 H, d, J=l .6 Hz), 7.29 (3 H, m) , 7.07 (1 H, d, J=7.8 Hz) , 6.91 (5 H, m) , 6.80 (1 H, d, J=7.4 Hz) , 5.07 (2 H, s) , 3.83 (3 H, s) , 3.02 (1 H, td, J=9.8, 5.5 Hz) , 2.67 (1 H, m) , 2.53 (1 H, d, J=9.4 Hz) , 2.51 (1 H, m) , 2.14 (1 H, m) , 1.82 (4 H, m) , 1.62 (1 H, d, J=10.6 Hz) , 1.24 (9 H, s) . Ácido (3S) -3-Ciclobutil-3- (3- ( ( (2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -21 fluoro-51 - (metiloxi) -1,1" -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) ropanoico o ácido (3R) -3-ciclobutil-3- (3-( ( (2- (5 , 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-5 ' -(metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (70.2) . XH RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 7.39 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 7.20 (t, 1H) , 6.95 (t, 1H) , 6.84 (dd, 1H) , 6.78 (m, 4H) , 5.52 (bt, 1H) , 5.07 (a, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 3.00 (m, 1H) , 2.61 (dd, 1H) , 2.48 (m, 2H) , 2.24 (dt, 2H) , 2.08 (m, 1H) , 1.73 (m, 4H) , 1.65 (t, 2H) , 1.58 (m, 1H) , 0.85 (s, 6H) . Ácido (3S) -3-Ciclobutil-3- (3- ( ( (2- (1, 1-dimetiletil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclobutil-3- (3-( ( (2- (1, 1-dimetiletil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (70.3) . XH RMÑ (400 MHz, CDC13) d ppm 7.60 (d, 1H) , 7.28 (dd, 1H) , 7.21 (t, 1H) , 7.04 (d, 1H) , 6.99 (t, 1H) , 6.81 (m, 5H) , 5.06 (s, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 3.00 (m, 1H) , 2.61 (dd, 1H) , 2.48 (m, 2H) , 2.08 (m, 1H) , 1.74 (m, 4H) , 1.59 (ra, 1H) , 1.23 (s, 9H) . Ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (Butiloxi) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1· -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -3-ciclobutilpropanoico o ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (butiloxi) -2 ' - fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -3-ciclobutilpropanoico (70.4) . ?? RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.28 (d, 1H) , 7.20 (t, 1H) , 7.06 (m, 2H) , 7.02 (t, 1H) , 6.88 (dd, 1H) , 6.83 (m, 3H) , 6.78 (d, 1H) , 5.05 (s, 2H) , 3.98 (t, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 3.00 (ra, 1H) , 2.61 (dd, 1H) , 2.48 (ra, 2H) , 2.08 (m, 1H) , 1.74 (m, 4H) , 1.66 (m, 2H) , 1.59 (m, 1H) , 1.37 (m, 2H) , 0.88 (t, 3H) .
Ejemplo 71 Síntesis de (3R) -3- (3-hidroxifenil) heptanoato de metilo o (3S) -3- (3-hidroxifenil) heptanoato de metilo (71) . 15,3 71. A 3- (3-hidroxifenil) hept-4-enoato de (S,E) -metilo o 3- (3-hidroxifenil) hept-4-enoato de (R,E)-metilo (71. A) . A una solución de 15.3 (0.10 g, 0.48 mraol) en DCM (1 mL) se añadieron (E) -hex-3-eno (disponible de Aldrich) (0.90 mL, 7.3 mmol) y catalizador de Grubbs II (0.021 g, 0.024 mmol) . La mezcla se agitó durante la noche a 40 °C (vial sellado) , se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-25% de EtOAc / hexano) para obtener 71. A en forma de un aceite amarillo pálido (110 mg, 97%) . 71. A 71 (3R) -3- (3-hdroxifenil) heptanoato de metilo o (3S-3-(3-hdroxifenil) heptanoato de metilo). Un vial que contenía una solución de 71. A (91 mg, 388 pmol) en EtOAc (1.5 mL) se purgó con N2 y a ello se añadió Pd/C al 10% (21 mg, 19 µp?1) . El vial luego se purgó con H2 y los contenidos se agitaron durante la noche bajo un balón de H2. La mezcla negra se inundó a través de un taco de gel de sílice (EtOAc) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-25% de EtOAc / hexano) para obtener 3- (3-hidroxifenil) heptanoato de (R) -metilo o 3- (3-hidroxifenil ) heptanoato de (S) -metilo en forma de un aceite incoloro (81 mg, 88%) .
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 71 y el compuesto apropiado de halometilo o hidroximetilo de acuerdo con los métodos descritos en la presente. Cada uno de los compuestos en la siguiente tabla se prepararon usando el mismo enantiómero del fenol.
Tabla 11 Ácido (3R) -3- (3- (( (2- (1, 1-Dimetiletil) -2 · -fluoro- 51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) heptanoico o ácido (3S-3- (3- ( ( (2- (1, 1-dimetiletil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) heptanoico (71.1) . MS ESI (pos.) m/e: 493.3 (M+H)+, 510.2 (M+H20)+, 515.2 (M+Na)+. Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (Butiloxi) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) heptanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (butiloxi) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1'- bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) heptanoico (71.2) . MS ESI (pos.) ra/e: 509.2 (M+H)+, 526.3 (M+H20)+, 531.2 (M+Na)+, 547.2 (M+K)+. Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (5 , 5-Dimetil-l-ciclopenten-l-il) -21 -fl oro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) heptanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (5 , 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) heptanoico (71.3) . MS ESI (pos.) m/e: 548.3 (M+H20)+.
Ejemplo 72 8.9 72.1 72.2 4-Bromo-2- ( ( (2- (1 , 1-dimetiletil) -2 ' -fluoro-5 ' -(metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi)piridina (72.2) . Un recipiente de base redonda seco que contenía 8.9 (0.0889 g, 0.308 mmol) en DMF seca (1.5 mL) se enfrió en un baño de hielo. Después de aproximadamente 10 minutos, se añadió hidruro de sodio (0.0150 g, 0.375 mmol) (60% en peso en aceite) cuidadosamente y la mezcla se agitó a 0 °C. Después de 10 minutos, se añadió 72.1 (asequible en comercios de Syntonix Corporation) (0.0543 g, 0.308 mmol) . La reacción se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. Después de 18 horas, la reacción se diluyó con agua y luego se extrajo cinco veces con EtOAc . Los extractos orgánicos luego se lavaron una vez con salmuera y se secaron sobre MgS04 anhidro. El sólido se filtró y el solvente se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash (gel de Si02 60 eluido con 0 a 25% de EtOAc en hexanos) . Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron para dar 72.2 en forma de un aceite incoloro (0.0993 g, 73%) . ¾ RMN (400 MHz) (CDC13) d ppm 8.07 (1 H, m) , 7.66 (1 H, d, J=1.6 Hz) , 7.32 (1 H, dd, J=7.8, 1.6 Hz), 7.10 (3 H, m) , 7.02 (1H, t, J= 8.8 Hz) , 6.87 (1 H, dt, J= 8.9, 3.6 Hz) , 6.81 (1 H, dd, J=5.9, 3.1 Hz) , 5.43 (2 H, s) , 3.80 (3 H, s) , 1.27 (9 H, s) . 72.2 72.3 3- (2- ( ( (2- (1, 1-dimetiletil) -2 ' -fluoro-51 -(metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -4-piridinil) ropanoato de metilo (72.3). A un tubo sellado que contenía 72.2 (0.0980 g, 0.22 ramol) , bis (dibencilidenacetona) aladio (0.0068 g, 0.012 mmol) y CTC-Q-Phos (asequible en comercios de Strem Chemicals) (0.0083 g, 0.0116 mmol) se añadió THF seco (3.000 mL, 0.22 mmol). Después de aproximadamente 5 minutos, se añadió bromuro de 3-etoxi-3-oxopropilzinc, slu 0.5 M en THF (1.000 mL, 0.50 mmol) gota a gota. Después de 1 hora, la mezcla se calentó hasta 80 °C y se controló con TLC y LC-MS . Después de 16.5 horas, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el solvente orgánico luego se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (gel de Si02 60, eluido con 0 a 40% de EtOAc en hexanos) . Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron hasta un aceite marrón marrón (0.0646 g, 63%). *H R N (400 MHz) (CDC13) d ppm 8.11 (1 H, d, J=5.3 Hz) , 7.65 (1 H, d, J=l .6 Hz), 7.32 (1 H, dd, J=7.7, 1.7 Hz) , 7.07 (2 H, m) , 6.85 (1 H, d , J.=8.9, 3.6 Hz) , 6.80 (2 H, m) , 6.70 (1 H, s), 5.41 (2 H, s) , 4.15 (2 H, q, J=7.2 Hz) , 3.79 (3 H, s) , 2.93 (2 H, t, J=7.6 Hz) , 2.64 (2 H, t, J=7.7 Hz), 1.29 (12 H, m) . Ácido 3- (2- ( ( (2- (1, 1-Dimetiletil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -4-piridinil) ropanoico (72). El éster 72.3 se hidrolizó por medio de los métodos informados en el documento US 2006/0004012 para realizar tales operaciones sobre otros compuestos. MS ESI (neg.) m/e: 436.1 (M-H) . XH RMN (400 MHz) (CDC13) d ppm 8.21 (1 H, d, J=5.5 Hz) , 7.63 (1 H, d, J=1.6 Hz) , 7.30 (2 H, dd, J=7.6, 1.8 Hz) , 7.08 (2 H, m) , 6.91 (1 H, m) , 6.87 (1 H, m) , 6.80 (1 H, s), 6.77 (1 H, dd, J=5.9, 3.1 Hz) , 5.40 (2 H, s) , 3.79 (3 H, s) , 2.98 (2 H, t, J=7.4 Hz), 2.73 (2 H, t, J=7.4 Hz), 1.24 (9 H, s) .
Ejemplo 73 Ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-Dimetiletil) -2 ' -fluoro- 51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -5-hexenoico o ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-dimetiletil) -2 ' -fluoro-5¦ - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -5-hexenoico (73). El compuesto 43.5 se acopló con 8.10 y se hidrolizó de acuerdo con los métodos descritos en la presente. Hí RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 7.60 (d, 1H) , 7.29 (dd, 1H) , 7.24 (t, 1H) , 7.05 (d, 1H) , 6.99 (t, 1H) , 6.85 (m, 4H) , 6.77 (dd, 1H) , 5.65 (m, 1H) , 5.07 (s, 2H) , 5.00 (m, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 3.19 (m, 1H) , 2.72 (dd, 1H) , 2.61 (dd, 1H) , 2.39 (m, 2H) , 1.23 (s, 9H) .
Ejemplo 74 74.1 1- (3- (Benciloxi) fenil) -2-metoxietanona (74.1) . A una solución de metoxiacetato de metilo (disponible de Aldrich) (0.48 mL, 4.8 mmol) en éter (20.0 mL) se añadió una solución 1.0 M de bromuro de (3- (benciloxi) fenil) magnesio en THF (disponible de Aldrich) (5.0 mL, 5.0 mmol) gota a gota a -78 °C. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente durante la noche, se neutralizó con HC1 1 N y se diluyó con EtOAc . Las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-20% de EtOAc / hexano) para obtener 1- (3- (benciloxi) fenil) -2-metoxietanona (0.17 g, 14%) en forma de un aceite amaril pálido . Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (5, 5-Dimetil-l-ciclopenten-l- il) -2 » -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1· -bifenil-4- il) metil) oxi) fenil) -4- (metiloxi) utanoico o ácido (3S)-3-(3- ( ( (2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-5 · - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -4- (metiloxi) butanoico (74). El compuesto 74.2 se obtuvo a partir de compuesto 74.1 por medio de un método análogo al usado para la preparación del compuesto 5.7 tal como se describió en el Ejemplo 5 usando una olefinación de Peterson seguido de hidrogenación y separación quiral final. El acoplamiento con 14.5 e hidrólisis se llevó a cabo de acuerdo con los métodos descritos en la presente. 1H R N (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.39 (dd, 1H) , 7.33 (d, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 7.24 (t, 1H) , 6.96 (t, 1H) , 6.88 (m, 2H) , 6.84 (bd, 1H) 6.79 (m, 2H) , 5.52 (bt, 1H) , 5.08 (s, 2H) , 3.75 (s, 3H) 3.56 (dd, 1H) , 3.48 (t, 1H) , 3.40 (m, 1H) , 3.33 (s, 3H) 2.88 (dd, 1H) , 2.65 (dd, 1H) , 2.24 (dt, 2H) , 1.65 (t, 2H) 0.85 (s, 6H) . 15.3 75.1 (3S, 4E) -3- (3-hidroxifenil) -4-heptenoato de metilo o (3R, 4E) -3- (3-hidroxifenil) -4-heptenoato de metilo (75.1). A una solución de 15.3 (0.10 g, 0.48 mmol) en DCM (1 mL) , se añadieron (E) -hex-3-eno (disponible de Aldrich) (0.90 mL, 7.3 mmol) y catalizador de Grubbs de segunda generación (0,021 g, 0.024 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a 40 °C, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-25% de EtOAc / hexano) para obtener 75.1 (0.11 g, 97%) en forma de un aceite amarillo pálido. Ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-Dimetiletil) -2 ' -fluoro- 5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -4-heptenoico o ácido (3R)-3-(3-( ( (2- (1, 1-dimetiletil) -2 · -fluoro-5 · - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -4-heptenoico (75). El acoplamiento de 75.1 con 8.10 y la hidrólisis se llevó a cabo de acuerdo con los métodos descritos en la presente. MS ESI (pos.) m/e: 491.2 (M+H)+, 508.3 (M+H20)+, 513.3 (M+Na)+.
Ejemplo 76 Síntesis de (3R) -3- (2-fÍuoro-5-hidroxifenil) pentanoato de metilo o (3S) -3- (2-fluoro-5-hidroxifenil) pentanoato de metilo (76). 76.A 76. B 3- (2-fluoro-5-metoxifenil) pentanoato de (R) -metilo o 3- (2-fluoro-5-metoxifenil) pentanoato de (S)-metilo (76. B).
Una mezcla de dioxano/agua (mezcla 10/1 (5.5 mL) ) se añadió a un recipiente cargado con dímero de hidroxi [ (S) -BINAP] -rodio (I) (260 mg, 175 pmol) y ácido 2-fluoro-5-metoxifenilborónico (asequible en comercios de Aldrich) (3.0 g, 17522 mol) y pent-2-enoato de (E) -metilo (disponible de Aldrich) (400 mg, 3504 pmol) . La mezcla se inundó con nitrógeno. La mezcla resultante luego se agitó a 40 °C durante 3 horas. Después de eliminar el solvente, el residuo se disolvió en EtOAc . La solución se lavó . con agua, salmuera y se secó sobre Na2S04 anhidro. El crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0 a 15% de EtOAc/Hexanos) para dar 3- (2-fluoro-5- metoxifenil ) pentanoato de (R) -metilo o 3- ( 2-fluoro-5- metoxifenil) pentanoato de (S) -metilo 76. B (167 mg, 20% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. Se cree que el producto es el enantiomero R. 76. B 76 (3R) -3- (2-fluoro-5-hidroxifenil) entanoato de metilo o (3S) -3- (2-fluoro-5-hidroxifenil) pentanoato de metilo (76). A una solución de 76. B (167 mg, 695 µ?p??) en DCE (5 mL) se añadió 1 , 2-etanoditiol (932 ]ih, 11121 µp???) seguido de cloruro de aluminio anhidro (741 mg, 5560 µt???) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente durante cuatro horas y luego se neutralizó con solución saturada de sal de Rochelle. La mezcla se extrajo (2 x 50 mL) con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 40 mL) y salmuera (1 x 40 mL) y se secaron sobre sulfato de magnesio. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía (sílice, 0 a 30% de EtOAc : hexanos ) para dar 76 (100 mg, 75%) Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 76 y el compuesto apropiado de halometilo o hidroximetilo de acuerdo con los métodos descritos en la presente. Cada uno de los compuestos en la siguiente tabla se prepararon usando el mismo enantiómero del fenol.
Tabla 12 Ácido (3R) -3- (5- ( ( (2- (5, 5-Dimetil-l-ciclopenten il) -2¦ -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) pentanoico o ácido (3S) -3- (5- ( ( (2- (5 , 5-dimetil ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4- il) metil) oxi) -2-fluorofenil) pentanoico (76.1) . (MS ESI (neg.) m/e: 519.2 (M-H) . Ácido (3R) -3- (5- ( ( (2- (1, 1-Dimetiletil) -2 · -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) pentanoico o ácido (3S) -3- (5- ( ( (2- (1, 1-dimetiletil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) entanoico (76.2) . (MS ESI (neg.) m/e : 481.2 (M-H) . Ácido (3R)-3-(5-( ((2-( (1S) -2 , 2-Dimetilciclopentil) - 2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) pentanoico o ácido (3R) -3- (5- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) pentanoico o ácido (3S)-3-{5-( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) - 1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) pentanoico o ácido (3S) -3- (5- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2¦ -fluoro-5 ' -(metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) -2-fluorofenil) pentanoico (76.3) . MS ESI (neg.) ra/e: 521.3 (M-H) Ejemplo 77 Síntesis de (3R) -3- (2-fluoro-3-hidroxifenil) entanoato de metilo y (3S) -3- (2-fluoro-3-hidroxifenil) pentanoato de metilo (77. G y 77. H) ) . 77.A 77.B 5- (2-Fluoro-3-metoxibenciliden) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4, 6-diona (77. B). Un recipiente de base redonda de 500 mL se cargó con 2-fluoro-3-metoxibenzaldehído 77. A (disponible de Aldrich) (28.6 g, 186 mmol) , 2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4 , 6-diona (disponible de Aldrich) (34.8 g, 241 mmol) y agua (350 mL) . La mezcla heterogénea se agitó durante 2 horas a 90 °C (reflujo) , se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El sólido blanquecino resultante se trituró con éter para obtener 5- ( 2-fluoro-3-metoxibenciliden) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4 , 6-diona 77. B (30.6 g, 58.8% de rendimiento) en forma de un polvo blanco cristalino. 77. B 77. C 5- (1- (2-Fluoro-3-metoxifenil) ropil) -2 , 2-dimetil-1, 3-dioxan-4 , 6-diona (77. C). Un recipiente de base redonda de 500 mL se cargó con 5- (2-fluoro-3-metoxibenciliden) -2 , 2-dimetil-1, 3-dioxan-4 , 6-diona 77. B (5.00 g, 17.8 mmol) y THF (100 mL) . La suspensión resultante se enfrió hasta 0 °C y a ello se añadió bromuro de etilmagnesio (disponible de Aldrich) (3.0 M/eter) (11.9 mL, 35.7 mmol) gota a gota over 15 minutos. El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se neutralizó con HC1 1 N y se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron para obtener 5- ( 1- (2-fluoro-3-metoxifenil) propil) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan- , 6-diona 77.C (5.17 g, 93.4% de rendimiento) en forma de un aceite amarillo (5.2 g, 93%). El producto así obtenido se usó sin ulterior purificación. 77. C 77. D Ácido 3- (2-Fluoro-3-metoxifenil) entanoico (77. D).
Un recipiente de base redonda de 500 mL se cargó con 5-(l-(2-fluoro-3-metoxifenil) propil) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4 , 6-diona 77. C (5.17 g, 16.7 mmol) y 10:1 D F/agua (80 mL) . La solución amarilla pálida se agitó durante la noche a 90 °C, se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con éter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSC ) y se concentraron para obtener ácido 3- (2- fluoro-3-metoxifenil) pentanoico 77.D (3.44 g, 91.3% de rendimiento) en forma de un aceite amarillo. El producto crudo se usó sin ulterior purificación. 77.D 77.E Ácido 3- (2-Fluoro-3-hidroxifenil) entanoico (77. E).
Un recipiente de base redonda de 500 mL se cargó con ácido 3- (2-fluoro-3-metoxifenil) entanoico 77. D (3.44 g, 15.2 mmol), NMP (30 mL) , NaOH (2.74 g, 68.4 mmol) y 1-dodecanetiol (disponible de Aldrich) (12.8 mL, 53.2 mmol). La mezcla se agitó durante 5 horas a 125 °C bajo N2, se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con HC1 1 N y EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron para obtener ácido 3-(2- fluoro-3-hidroxifenil ) pentanoico 77. E en forma de un líquido amarillo (3.23 g) . El producto así obtenido se usó sin ulterior purificación. 77.E 77.F 3- (2-fluoro-3-hidroxifenil) entanoato de metilo (77. F). Un recipiente de base redonda de 500 mL se cargó con 77. E (21.5 g, 101 mmol), MeOH (300 mL) y ácido sulfúrico (1.08 mL, 20.3 mmol). La solución se agitó durante 1 hora a 80 °C, se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con éter. Las capas orgánicas se lavaron con NaHC03 acuoso saturado, agua y salmuera, se secó (MgS04) y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-30% de EtOAc / hexano) para obtener 77. F (20.6 g, 90% de rendimiento) en forma de un aceite amarillo.
G y 77. 3- (2-fluoro-3-hidroxifenil) entanoato de (R) -metilo y 3- (2-fluoro-3-hidroxifenil) entanoato de (S) -metilo (77. G y 77. H). 77. F racémico (20 g) se resolvió por HPLC quiral (columna Chiralcel OD, 3% de IPA/hexano, detección a 220 nra) para obtener (en orden de elución) 77. G (8 g, 80% de rendimiento, 99% e.e.) y 77. H (8 g, 80% de rendimiento, 99% e.e.) en forma de aceites incoloros.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 77. G y el compuesto apropiado de halometilo o hidroximetilo de acuerdo con los métodos descritos en la presente. Cada uno de los compuestos en la siguiente, tabla se prepararon usando el mismo enantiómero del fenol.
Tabla 13 Ácido (3R) -3-(3-(((2-(5, 5-Dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) entanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) pentanoico (77.1) . (MS ESI (neg.) m/e: 519.2 ( -H) . Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( 1 , 1-Dimetiletil ) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) pentanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-dimetiletil) -21 -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1" -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) pentanoico (77.2) . (MS ESI (neg.) m/e : 481.2 (M-H) . Ácido (R)-3-{3-[2-((S)-2 , 2-Dimetil-ciclopentil) -2 * -fluoro-51 -metoxi-bifenil-4-ilmetoxi] -2-fluoro-fenil}-pentanoico o ácido (S) -3-{3- [2- ( (S) -2 , 2-dimetil-ciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' -metoxi-bifenil-4-ilmetoxi] -2-fluoro-fenil}-pentanoico o ácido (S) -3-{3- [2- ( (R) -2 , 2-dimetil-ciclopentil) -2 ' -fluoro-51 -metoxi-bifenil-4-ilmetoxi] -2-fluoro-fenil}- pentanoico o ácido (R) -3-{3- [2- ( (R) -2 , 2-Dimetil-ciclopentil) -2 ' -fluoro-51 -metoxi-bifenil-4-ilmetoxi] -2-fluoro-fenil}-pentanoico (77.3). MS ESI (neg.) m/e: 521.2 (M-H) . Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-Dimetil-l- (metiloxi) propil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-iDmetil) oxi) -2-fluorofenil) pentanoico o ácido (3R)-3-(3- ( ( (2- ( (IR) -2, 2-dimetil-l- (metiloxi) propil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) entanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetil-1- (metiloxi) propil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) pentanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2, 2-dimetil-l- (metiloxi) propil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) pentanoico (77.4). MS ESI (neg.) m/e: 525.3 (M- H) . Ácido (3R) -3- (2-Fluoro-3- ( ( (2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -2- ( (1S) -1,2 , 2-trimetilpropil) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) pentanoico o ácido (3R) -3- (2-fluoro-3- ( ( (2 '-fluoro-5 '- (metiloxi) -2- ( (IR) -1, 2 , 2-trimetilpropil) - 1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) pentanoico o ácido (3S)-3- (2-fluoro-3- ( ( (2 ' -fluoro-5' - (metiloxi) -2- ( ( 1S) -1 , 2 , 2-trimetilpropil) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) pentanoico o ácido (3S) -3- (2-fluoro-3- (( (2 ' -fluoro-5 '- (metiloxi) -2- ( (IR) -1, 2, 2-trimetilpropil) -1 , 1 ' -bifenil-4- il) metil) oxi) fenil) pentanoico (77.5). MS ESI (neg.) m/e: 509.2 (M-H) . Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-Dimetilciclopentil) -2 ' , 5-difluoro-5¦ - (metiloxi) -1, 1 · -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) pentanoico o ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2, 2-dimetilciclopentil) -2 ' , 5-difluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) entanoico o ácido (3S)-3-(3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' , 5-difluoro-51 - (metiloxi) -1 ¿ 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) entanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' , 5-difluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) pentanoico (77.6). La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (usando 66.44D derivado del pico uno de la separación quiral de 66.44A a partir de la columna OJ, también usando 77. G derivado del pico uno de la separación quiral del éster racémico 77. F, descrito en la presente) para obtener 77.6. MS ESI (neg.) m/e: 538.9 (M-H)+. (3R) -3- (3- ( ( (5 '- (difluorometil) -2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) pentanoato de metilo o (3S) -3- (3- ( ( (51 - (difluorometil) -2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) pentanoato de metilo (77.7A) . A un vial que contenía 77. G (0.0249 g, 0.110 mmol) en 1.00 mL de DMF seca se añadió carbonato de cesio (0.0434 g, 0.133 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego se añadió 66.50D (0.0444 g, 0.122 mmol) . Después de 22 horas, la reacción se diluyó con agua y luego se extrajo cinco veces con EtOAc . Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron una vez con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El sólido se filtró y el solvente se eliminó, El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-10% de EtOAc / hexano) para obtener 77.7A (54.6 mg, 89% de rendimiento) . MS ESI (pos.) m/e: 571.9 (M+H20)+. Ácido (3R) -3- (3- ( ( (51 - (Difluorometil) -2- (5, 5- dimetil-l-ciclopenten-l-il) -21 -fluoro-1, 1 ' -bifenil-4- il) metil) oxi) -2-fluorofenil) pentanoico o ácido (3S)-3-(3- ( ( (5 ' - (difluorometil) -2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' - fluoro-1, 1¦ -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) pentanoico (77.7) . Una solución premezclada de 2 M NaOH (0.5 mL, 1.00 mmol) , THF (1 mL) y MeOH (1 mL) se añadió a un vial que contenía 77.7A (0.0546 g, 0.0984 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente y se controló con TLC y LC-MS . Después de 24 horas, la mezcla se diluyó con agua y se acidificó con solución acuosa 1 M de HCl y luego se extrajo cinco veces con EtOAc . La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-40% de EtOAc / hexano) para obtener 77.7 (31.3 mg, 59% de rendimiento) . ? RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.48 (3 H, m) , 7.37 (2 H, m) , 7.15 (1 H, t, J=9.0 Hz) , 7.04 (1 H, m) , 6.95 (1 H, m) , 6.83 (1 H, m) , 6.77 (1H, t) , 5.52 (1 H, m) , 5.18 (2 H, s) , 3.43 (1 H, m) , 2.77 (2 H, m) , 2.23 (2 H, td, J=7.0, 2.3 Hz) , 1.84 (4 H, m) , 0.86 (9 H, m) . MS ESI (neg.) m/e: 538.9 (M-H) + . Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-Dimetilciclohexil) -21 -fluoro-5' - (metiloxi) -1, 1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) pentanoico o ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclohexil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) pentanoico o ácido (3S)-3-(3- ( ( (2- ( (1S) -2, 2-dimetilciclohexil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) - 1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) pentanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2, 2-dimetilciclohexil) -2¦ -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) -2-fluorofenil) pentanoico (77.8). MS ESI (neg.) m/e: 535.3 (M-H) + Ácido (3R) -3- (3- ( ( (3- ( (1S) -2 , 2-Dimetilciclopentil) -4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil) metil) oxi) -2- fluorofenil) pentanoico o ácido (3R) -3- (3- ( ( (3- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) feniDmetil) oxi) -2-fluorofenil) pentanoico o ácido (3S)-3-(3-(((3-((lS) -2, 2-dimetilciclopentil) -4- (5-fluoro-2 - (metiloxi) -4-piridinil) feniDmetil) oxi) -2-fluorofenil) entanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (3- ( (IR) -2 , 2- Dimetilciclopentil) -4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil) metil) oxi) -2-fluorofenil) entanoico (77.9) .
MS ESI (neg.) m/e: 522.2 (M-H) +. Ácido (3R)-3-(3-( ((3-( (1S) -2 , 2-Dimetil-l- (metiloxi) propil) -4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) feniDmetil) oxi) -2-fluorofenil) pentanoico o ácido (3R) -3- (3- ( ( (3- ( (IR) -2,2-dimetil-l- (metiloxi) propil) -4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil) metil) oxi) -2-fluorofenil) pentanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (3- ( (1S) -2 , 2-dimetil-1- (metiloxi) propil) -4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil) metil) oxi) -2-fluorofenil) entanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (3- ( (IR) -2, 2-dimetil-l- (metiloxi) propil) -4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil) metil) oxi) -2-fluorofenil) pentanoico (77.10) . (MS ESI) (pos) m/e: 528.3 ( +H) .
Ejemplo 77.11 77.11 Ácido (3R) -3- (3- (4- (5-Fluoro-2-metoxipiridin-4-il) -3- (3-hidroxi-2 ,2,4, 4-tetrametilpentan-3-il) benciloxi) -2-fluorofenil) entanoico o ácido (3R) -3- (3- (4- (5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il) -3- (3-hidroxi-2 ,2,4, 4-tetrametilpentan-3-il) benciloxi) -2-fluorofenil) pentanoico (77.11). A una solución de -78 °C de 2- (5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il) -5-(hidroximetil) benzoato de metilo (83.21C) (233 mg, 8.0 mol) en THF (60 mL) se añadió ter-butil-litio (1.70 M, 1.65 mL, 2.80 mmol) gota a gota durante una hora. Después de agitar a -78 °C durante 40 minutos, la mezcla resultante se vertió lentamente en 4 mL de solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Después de separar, la capa acuosa se diluyó con agua (40 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 6 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (4 mL) y salmuera (2 mL) . Después de eliminar los solventes orgánicos a presión reducida, la purificación del residuo por cromatografía flash en gel de sílice con 0-75% de EtOAc/Hexano para elución dio 77.11A en forma de un sólido incoloro (96 mg, 32%) .
La reacción de Mitsunobu y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 69.14 (usando 77.11A y usando 77. G derivado del pico uno de la separación quiral del éster racémico 77. F, descrito en la presente) para obtener 77.11 (MS ESI (neg.) m/e: 568.3 (M-H) .
Ejemplo 77.12 66.67E 77.12A 4- (5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il) -3- ( 1- (hidroximetil) ciclopentil) benzoato de metilo (77.12A). Se pasó gas ozono a través de una mezcla de 4- ( 5-fluoro-2- metoxipiridin-4-il) -3- (1-formilciclopentil) enzoato de metilo (0.13 g, 0.36 mmol) en DCM (6.0 mL) y MeOH (1.5 mL) a -78 °C durante 10 minutos. El exceso de ozono se purgó con nitrógeno y se añadió sulfuro de dimetilo (0.3 mL) . La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó borhidruro de sodio (0.13 mL, 3.6 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Los resultados de LCMS indicaron que la reacción estaba completa. EtOAc (50 mL) se añadió y la mezcla se lavó con salmuera (20 x 2 mL) y se secó sobre Na2S04. El solvente se eliminó y el producto así obtenido era suficientemente bueno para usar en la siguiente etapa sin ulterior purificación. MS ESI (pos.) ra/e: 360.2 (M+H)+. 77.12A 77.12B 4- (5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il) -3- (1-(metoximetil) ciclopentil) benzoato de metilo (77.12B). A una suspensión de hidruro de sodio (20.0 mg 60% en aceite, 522 µp???) en D F (1.0 mL) se añadió lentamente 77.12A (75.0 mg, 209.0 µp???) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Yoduro de metilo (296.0 mg, 2087 µt???) se añadió luego y la reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. EtOAc (60.0 mL) se añadió y la mezcla se lavó con salmuera (20 x 2 mL) y se secó sobre MgS04. El solvente se eliminó. El producto se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación. S ESI (pos.) m/e: 374.0 (M+H)+. 77.12B 77.12C 4- (4- (Clorometil) -2- (1- (metoximetil) ciclopentil) fenil) -5-fluoro-2-metoxipiridina (77.12C). La reducción y la cloración de 77.12B para formar 77.12C usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 66.6. MS ESI (pos.) m/e: 364.2 (M+H)+. Ácido (3R) -3- (3- (4- (5-Fluoro-2-metoxipiridin-4-il) -3- (1- (metoximetil) ciclopentil) benciloxi) -2-fluorofenil) pentanoico o ácido (3S) -3- (3- (4- (5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il) -3- (1- (metoximetil) ciclopentil) benciloxi) - 2-fluorofenil) pentanoico (77.12). La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 usando 77.12C y 77. G derivado del pico uno de la separación quiral del éster racémico 77. F, descrito en la presente para obtener 77.12. U RMN (400 Hz, CDC13) d ppm 7.94 (1 H, s), 7.44 (1 H, s) , 6.92 (2 H, t, J=7.4 Hz) , 6.84 (2 H, t, J=7.0 Hz), 6.56 - 6.79 (2 H , m) , 5.09 (2 H, s), 3.88 (3 H, s), 3.25 - 3.36 (1 H, m) , 3.16 - 3.25 (1 H, m) , 3.16 (3 H, s) , 2.65 (2 H, d, J=7.4 Hz) , 1.80 - 1.96 (1 H, m) , 1.46 - 1.76 (10 H, m) , 0.68 - 0.85 (3 H, m) . MS ESI (pos.) m/e: 540.3 (M+H)+.
Ejemplo 78 Los Ejemplos 78.1 y 78.2 se preparan y cada uno de los siguientes compuestos se prepararon a partir de 17.1 y el compuesto apropiado de halometilo o hidroximetilo de acuerdo con los métodos descritos en la presente. Los Ejemplos 78.1 y 78.2 se preparan y cada uno de los otros compuestos en la siguiente tabla se prepararon usando el mismo enantiómero del fenol .
Tabla 14 Compuesto TG Compuesto TG 78.1 78.2 78.3 ^^^^ 78.4 o o Compuesto TG Compuesto TG ro no igual que 78.3 78.5 78.6 o o pero no igual que 78.5 78.7 F 78.8 78.9 78.10 o Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (5, 5-Dimetil-l-ciclopenten-l-il) -3 · - (metiloxi) -1, 1 · -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) entanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -3 ' - (metiloxi) -1,1" -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) pentanoico (78.1). Este compuesto se prepara a partir de 17.1 y el compuesto de halometilo o hidroximetilo apropiado. Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (2 , 2-Dimetilciclopentil) -3 ' -(metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) pentanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (2 , 2-dimetilciclopentil) -3 ' - (metiloxi) -1, l'-bifenil-4-il)metil)oxi) fenil) pentanoico (78.2). Este compuesto se prepara a partir de 17.1 y el compuesto de halometilo o hidroximetilo apropiado. Ácido (3R) -3- (3- (( (2- ( (IR) -2, 2-Dimetilciclopentil) - 21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) entanoico o ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( ( 1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil)oxi) fenil) pentanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2, 2-dimetilciclopentil) -21 -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil- 4-il) metil) oxi) fenil) pentanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- ( ( 1S) -2, 2-dimetilciclopentil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) pentanoico (78.3). MS ESI (pos.) m/e: 522.2 ( +H20) +. Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2, 2-Dimetilciclopentil) - 21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4- il) metil) oxi) fenil) pentanoico o ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( ( IR) - 2 , 2-dimetilciclopentil) -21 -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil- 4-il)metil) oxi) fenil) pentanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- ( ( 1S) - 2 , 2-dimetilciclopentil) -21 -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil- 4-il) metil) oxi) fenil) pentanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- ( (IR) - 2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil- 4-il) metil) oxi) fenil) pentanoico (78.4). MS ESI (pos.) m/e: 522.2 (M+H20) +, 527.2 (M+Na) +.
Ejemplo 78.5 66.61 78.5A 2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -3 '- (metiloxi) - 1 , 11 -bifenil-4-carboxilato de metilo (78.5A). A una solución agitada de 66.61 (1.00 g, 2.6 mmol) en DMF (15.00 mL) a 23 °C se añadió ácido 3-metoxifenilborónico (0.80 g, 5.3 mmol) (asequible en comercios de Aldrich) , carbonato de potasio (1.1 g, 7.9 mmol) y luego tetrakis (trifenilfosf ina) paladio (0.31 g, 0.26 mmol) . La mezcla se calentó hasta 90 "C y se agitó durante 18 horas. La reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con salmuera y se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida. El producto resultante luego se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 78.5A en forma de un aceite incoloro (0.80 g, 90% de rendimiento) . 2- (2 , 2-dimetilciclopentil) -3 ' - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo (78.5B) . A una solución agitada de 78.5A (0.50 g, 1.5 mmol) en EtOAc (2.00 mL) a 23 °C se añadió paladio sobre carbón (0.16 g, 1.5 mmol) . La reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno y se agitó durante 19 horas. La mezcla de reacción luego se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El producto se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 78.5B en forma de un aceite incoloro (0.50 g, 99% de rendimiento) . 78.5C 78.5D y 78.5E (2- ( (IR) -2 , 2-Dimetilciclopentil) -3 ' - (metiloxi) -1, l'-bifenil-4-il)metanol y (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) - 31 - (metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-il) metanol (78.5D y 78.5E). A una solución enfriada de 78.5B (0.500 g, 1.5 mmol) en THF seco (5.00 mL) a 0 °C se añadió LAH (3.0 mL, 3.0 mmol, 1.0 M) gota a gota. Después de completar la adición, la reacción se mantuvo a 0 °C durante 1.5 horas. NaOH 1 N luego se añadió para neutralizar la reacción y la solución resultante se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrar y concentrar, el producto se purificó en gel de sílice (0-20% de EtOAc en hexanos) para obtener 78.5C en forma de un aceite incoloro (0.25 g, 55% de rendimiento). La separación quiral de 78.5C se realizó en Chiracel-OD (3% de IPA en hexano) para dar 78.5D (pico uno) y 78.5E (pico dos). Ambos enantiómeros se usaron para sintetizar los compuestos de ejemplo y ambos enantiómeros dieron compuestos de ejemplo activos. Sin embargo, el enantiómero correspondiente al pico 2 dio los compuestos de ejemplo más activos. MS ESI (pos.) m/e: 293.2 (M-OH)+.
H H 78.5D o 78.5E 78.5F o 78.5G 4- (Clorometil) -2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -31 -(metiloxi) -1, 1' -bifenilo o 4- (clorometil) -2- ( (1S) -2, 2-dimetilciclopentil) -3 ' - (metiloxi) -1, 11 -bifenilo (78. F o 78.5G). A una solución agitada de 78.5D o 78.5E (0.116 g, 0.4 mmol) en DCM (4 mL) y DMF (0.03 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0.05 mL, 0.7 mmol). La reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto se purificó en gel de sílice (0-20% de EtOAc en hexanos) para obtener 78.5F o 78.5G en forma de un aceite incoloro (0.100 g, 81% de rendimiento) . Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-Dimetilciclopentil) - . 31 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) entanoico o ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -31 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) pentanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -3 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) entanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -3 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) pentanoico (78.5) . El compuesto del título se preparó a partir de compuesto de clorometilo 78.5F o 78.5G derivado de 78.5E (pico dos a partir de la separación del alcohol racémico) usando los métodos descritos en la presente. MS ESI (pos.) m/e: 504.2 (M+H20) +, 509.2 (M+Na) +. Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-Dimetilciclopentil) -3 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) entanoico or (3R) -3- (3- ( ( (2-( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -31 - (metiloxi) - 1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) pentanoico o ácido (3S)-3-(3- ( ( (2- ( (1S) -2, 2-dimetilciclopentil) -3 ' - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) pentanoico o ácido (3S)-3-(3-( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -3 ' - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) entanoico (78.6) . El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de clorometilo 78.5F o 78.5G derivado de 78.5D (pico uno a partir de la separación del alcohol racémico) usando los métodos descritos en la presente. MS ESI (pos.) m/e: 504.2 (M+H20) +, 509.2 (M+Na) +.
Ejemplo 78.7 78.7A 3- (1-ciclohepten-l-il) -4-hidroxibenzoato de metilo (78.7A). A una solución agitada de 4-hidroxi-3-yodobenzoato de metilo (1.4 g, 5.0 mmol) (asequible en comercios de Aldrich) en DMF (15 mL) a 23 °C se añadió ácido (Z)-cicloheptenilborónico (0.74 g, 5.3 mmol, asequible en comercios de Combi-Blocks) , carbonato de potasio (2.1 g, 15 mmol), seguido de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0.58 g, 0.50 mmol) . La mezcla se calentó hasta 100 °C. La reacción luego se agitó durante 17 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La reacción se diluyó con salmuera y se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-20% de EtOAc en hexanos) para obtener 78.7A en forma de un aceite incoloro (0.55 g, 44% de rendimiento) . 78.7A 78.7B 3- (1-ciclohepten-l-il) -4- (( (trifluorometil) sulfonil) oxi) benzoato de metilo (78.7B) . A una solución agitada de 3- ( 1-ciclohepten-l-il ) -4-hidroxibenzoato de metilo 78.7A (0.550 g, 2.23 mmol) en DC (10.00 mL) a 0 °C se añadió TEA (0.373 mL, 2.68 mmol) y DMAP (catalítico) . N-feniltriflimida (0.878 g, 2.46 mmol), luego se añadió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. La reacción luego se diluyó con salmuera y se extrajo tres veces con EtOAc. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-5% de EtOAc en hexanos) para obtener 78.7B en forma de un aceite incoloro (0.700 g, 83% de rendimiento) . 78.7B 78.7C 2- (1-ciclohepten-l-il) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-carboxilato de metilo (78.7C). A una solución agitada de 78.7B (0.350 g, 0.93 mmol) en DMF (5.00 mL) a 23 °C se añadió ácido 2-fluoro-5-metoxifenilborónico (0.31 g, 1.9 mmol) (asequible en comercios de Aldrich) , carbonato de potasio (0.38 g, 2.8 mmol) y luego tetrakis ( trifenilfosfina) paladio (0.11 g, 0.093 mmol). La mezcla se calentó hasta 90 °C y se agitó durante 19 horas. La reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con salmuera y se extrajo tres veces con EtOAc .
Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida. El producto luego se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 78.7C en forma de un aceite incoloro (0.262 g, 80% de rendimiento). 78.7C 78.7D 2-cicloheptil-2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-carboxilato de metilo (78.7D) . A una solución agitada de 78.7C (0.262 g, 0.74 mmol) en EtOAc (2.00 mL) a 23 °C se añadió paladio sobre carbón (0.079 g, 0.74 mmol). La mezcla de reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción luego se filtró y se concentró al vacío para obtener 78.7D en forma de un aceite incoloro (0.260 g, 99% de rendimiento) . 78.7D 78.7E (2-Cicloheptil-2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) bifenil-4-il) metanol (78.7E). A una solución agitada de 78.7D (0.260 g, 0.7 mmol) en THF (7 mL) a 0 °C se añadió LAH (1 mL, 1 mmol, 1.0 M) . La reacción se agitó durante una hora y luego se añadió NaOH 1 N para neutralizar la reacción. La solución resultante se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto se purificó en gel de sílice (0-20% de EtOAc en hexanos) para obtener 78.7E en forma de un aceite incoloro (0.192 g, 80% de rendimiento) . MS ESI (pos.) m/e: 311.2 (M-OH)+. 78.7E 78.7F 4- (Clorometil) -2-cicloheptil-2 · -fluoro-5 ' -(metiloxi) -1, 1 ' -bifenilo (78.7F) . A una solución agitada de 78.7E (0.185 g, 0.6 mmol) en DCM (6 mL) y DMF (0.04 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0.08 mL, 1 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora y luego se concentró al vacío. El producto se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 78.7F en forma de un aceite incoloro (0,165 g, 84% de rendimiento) . Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2-Cicloheptil-2 ' -fluoro-5 · - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) entanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2-cicloheptil-2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) - 1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) feniDpentanoico (78.7). El compuesto del título se preparó usando 78.7F usando los métodos descritos en la presente. MS ESI (pos.) m/e': 522.2 (M+H20) +, 527.2 (M+Na) +.
Ejemplo 78.8 78.7B 78.8A 2- (1-ciclohepten-l-il) -31 - (metiloxi) -1,1" -bifenil-4-carboxilato de metilo (78.8A) . A una solución agitada de 78.8B (0.350 g, 0.93 mmol) en DMF (5.00 mL) a 23 °C se añadió ácido 3-metoxifenilborónico (0.28 g, 1.9 mmol) (asequible en comercios de Aldrich) , carbonato de potasio (0.38 g, 2.8 mmol) y luego tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0.11 g, 0.093 mmol) . La mezcla se calentó hasta 90 °C y se agitó durante 18 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La reacción se diluyó con salmuera y se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 78.8A en forma de un aceite incoloro (0.291 g, 94% de rendimiento) . 2-cicloheptil-3 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-carboxilato de metilo (78.8B) . A una solución agitada de 78.8A (0.291 g, 0.86 mmol) en EtOAc (2.00 mL) a 23 °C se añadió paladio sobre carbón (0.092 g, 0.86 mmol) . La reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno y se agitó durante cuatro horas. La reacción luego se concentró al vacío para obtener 78.8B (0.290 g, 99% de rendimiento). 78.8B 78.8C (2-Cicloheptil-31 - (metiloxi) -1, 11 -bifenil-4- · iDmetanol (78.8C). A una solución agitada de 78.8B (0.290 g, 0.86 mmol) en THF (8.6 mL, 0.86 mmol) a 0 °C se añadió LAH (1.7 mL, 1.7 mmol, 1.0 M) . La reacción se agitó durante una hora y luego se añadió NaOH 1 N para neutralizar la reacción. La solución resultante se extrajo tres veces con EtOAc .
Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-20% de EtOAc en hexanos) para obtener 78.7C en forma de un aceite incoloro (0.220 g, 83% de rendimiento). MS ESI (pos.) m/e: 293.2 (M- OH)+. 78.8C 78.8D 4- (Clorometil) -2-cicloheptil-3 ' - (metiloxi) -1,1·- bifenilo (78.8D). A una solución agitada de 78.8C (0.212 g, 0.7 mmol) en DCM (7 mL) y DMF (0.05 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0.10 mL, 1 mmol) . La reacción se agitó durante una hora y luego se concentró al vacío. El producto luego se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 78.7D en forma de un aceite incoloro (0.185 g, 82% de rendimiento) Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2-Cicloheptil-3 ' - (metiloxi) - 1 , 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) entanoxco o ácido (3S)-3- (3- ( ( (2-cicloheptil-3 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-iljmetil) oxi) fenil) pentanoxco (78.8). El compuesto del título se preparó a partir de 78.D usando los métodos descritos en la presente. MS ESI (pos.) m/e: 504.2 (M+H20) +, 509.2 (M+Na) + Ejemplo 78.9 66.61 78.9A 51 -cloro-2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-1, 11 -bifenil-4-carboxilato de metilo (78.9A) . A una solución agitada de 3- ( 5 , 5-dimetilciclopent-l-enil) -4-( trif luorometilsulfoniloxi) benzoato de metilo 66.61 (0.100 g, 0.3 mmol) en DMF (4 mL) a 23 °C se añadió ácido 5-cloro-2- fluorofenilborónico (0.07 g, 0.4 mmol) (asequible en comercios de Aldrich) , carbonato de potasio (0.1 g, 0.8 mmol) , seguido de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0.03 g, 0.03 mmol) . La mezcla se calentó hasta 90 °C y se continuó agitando durante 23 horas. La reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La reacción se diluyó con salmuera y se extrajo tres veces con EtOAc. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 78.9A en forma de un aceite incoloro (0.082 g, 86% de rendimiento) . 78.9A 78.9B (51 -Cloro-2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-1, 1 ' -bifenil-4-il) metanol (78.9B) . A una solución agitada de 78.9A (0.082 g, 0.23 mmol) en THF (5.00 mL) a 0 °C se añadió LAH (0.46 mL, 0.46 mmol, 1.0 ) . La reacción luego se agitó durante 1.5 horas. Luego se añadió NaOH 1 N (ac) para neutralizar la reacción. La reacción se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto se purificó en gel de sílice (0-20% de EtOAc en hexanos) para obtener 78.9B en forma de un aceite incoloro (0.048 g, 63% de rendimiento) . 5 ' -Cloro-4- (clorometil) -2- (5, 5-dimetil-l- ciclopenten-l-il) -21 -fluoro-1, 1 ' -bifenilo (78.9C). A una solución agitada de 78.9B (0.048 g, 0.1 mmol) en DCM (2.00 mL) a 23 °C se añadió DMF (0.001 mL) seguido de cloruro de tionilo (0.02 mL, 0.3 mmol) . La reacción se agitó durante una hora y luego se concentró al vacío. El producto se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 78.9C en forma de un aceite incoloro (0.05 g, 99% de rendimiento) . 78.9C 17.1 78.9 Acido (3R) -3- (3- ( ( (5¦ -Cloro-2- (5 , 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) entanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (5 ' -cloro-2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) pentanoico 78.9. La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (descrito en la presente) para obtener 78.9 (0.0391 g, 80% de rendimiento) . MS ESI (neg.) m/e: 505.1 (M-H)+. Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2, 2-Dimetilciclopentil) -2 ' , 5-difluoro-51 - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4- il) metil) oxi) fenil) entanoico o ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' , 5-difluoro-51 - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) pentanoico o ácido (3S)-3-(3-( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' , 5-difluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) pentanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' , 5-difluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) entanoico (78.10). El Ejemplo 78.10 se preparó usando el procedimiento de alquilación e hidrólisis del Ejemplo 66.6 usando 17,1 y 66.44D derivado del pico uno de la separación quiral del alcohol racémico 66.44A en la columna OJ, descrito en la presente para obtener 78.10. MS ESI (neg.) m/e: 520.9 (M-H)+. Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-Dimetilciclohexil) - 21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 1¦ -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) pentanoico o ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclohexil) -21 -fluoro-51 - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) pentanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclohexil) -2 · -fluoro-5¦ - (metiloxi) -1,1' -bifenil- 4-il) metil) oxi) fenil ) entanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclohexil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) pentanoico (78.11). MS ESI (neg.) m/e: 517.3 (M-H) +. Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( (Etiloxi ) metil ) -2 ' -fluoro-5 · - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) entanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- ( (etiloxi ) metil) -2¦ -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) pentanoico (78.12) . El Ejemplo 78.12 se preparó usando un procedimiento de alquilación e hidrólisis similar al del Ejemplo 67.23 usando 17.1 y 67.23C y también usando compuesto de clorometilo 78.5F o 78.5G derivado de 78.5D (pico' uno a partir de la separación del alcohol racémico) . MS ESI (neg.) m/e: 465 (M-H) + . H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d???t? 7.60 (m, 1H) , 7.45 (m, 1H) , 7.19-7.27 (m, 3H) , 6.96 (m, 1H) , 6.87 (m, 3H) , 6.79 (m, 1H) , 5.14 (s, 2H) , 4.29 (s, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 3.34 (m, 2H) , 2.86 (m, 1H) , 2.43-2.57(m, 2H) , 1.64 (m( 2H) , 1.51 (m, 2H) , 1.04 (t, 3H) , 0.70 (t, 3H) . Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-Dimetil-l- (metiloxi) -3-butenil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) pentanoico o ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetil-l- (metiloxi) -3-butenil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) entanoico o ácido (3S)-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2, 2-dimetil-l- (metiloxi) -3-butenil) -2 · -fluoro- 51 - (metiloxi) -1,1' -bifeni1-4-il) metil) oxi) fenil) entanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetil-l- (metiloxi) -3-butenil) -2¦ -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) pentanoico (78.13) . El Ejemplo 78.13 se preparó usando un procedimiento de alquilación e hidrólisis análogo al usado para el Ejemplo 66.6 (usando 17.1, también usando 66.24C (derivado del pico dos de la separación quiral del producto de reducción de 67.24A) , descrito . en la presente) . MS ESI (neg.) m/e : 519 (M-H) + . XH RMN (400 MHz , CDC13) 5ppm 7.54-7.58 (m, 1H) , 7.43-7.45 (m, 1H) , 7.22-7.25 (m, 2H) , 7.20 (m, 1H) , 6.80-6.85 (m, 4H) , 6.73-6.75 (m, 1H) , 5.75 (m, 1H) , 5.14 (m, 2H) , 4.71-4.86 (m, 2H) , 4,22 (m, 1H) , 3.81 (m, 2H) , 3.29 (m, 3H) , 2.98 (m, 1H) , 2.64 (m, 2H) , 1.61-1.73 (m, 2H) , 1.29 (m, 3H) , 0.76-0.84 (m, 9H) . Ácido (3R)-3-(3-( ( (2-( (1S) -2 , 2-Dimetil-l- (metiloxi)butil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) entanoico o ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2, 2-dimetil-l- (metiloxi) butil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) entanoico o ácido (3S)-3-(3- ( ( (2- ( (1S) -2, 2-dimetil-l- (metiloxi) butil) -2¦ -fluoro-51 -(metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) entanoico o ácido (3S)-3-(3-( ((2-( (IR) -2, 2-dimetil-l- (metiloxi) butil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) pentanoico (78.14) . El Ejemplo 78.14 se preparó usando un procedimiento de alquilación e hidrólisis análogo al del Ejemplo 66.62 (usando 17.1 y usando 66.62E (derivado del pico uno de la separación quiral del producto de reducción y alquilación de 66.62B) , descrito en la presente) ?? ESI (neg.) m/e: 521 (M-H) + . lU RMN (400 MHz, CDC13) d??p? 7.57 (m, 1H) , 7.43 (m, 1H) , 7.20 (m, 2H) , 7.02 (m, 1H) , 6.80-6.87 (m, 4H) , 6.75 (m, 1H) , 5.16 (m, 2H) , 4.05- 4.29 (m, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 3.23-3.28 (m, 3H) , 2.98 (m, 1H) , 2.64 (m, 2H) , 1.71 (m, 1H) , 1.63 (m, 1H) , 1.27 (m, 3H) , 1.18 (m, 1H) , 0.81 (m, 3H) , 0.71 (s, 3H) , 0.60 (t, 3H) , 0.49-0.51 (m, 3H) Ejemplo 79 Los Ejemplos 79.1 y 79.2 se preparan y cada uno de los otros compuestos siguientes se prepararon a partir de 70 y el compuesto apropiado de halometilo o hidroximetilo de acuerdo con los métodos descritos en la presente. Los Ejemplos 79.1 y 79.2 se preparan y cada uno de los otros compuestos en la siguiente tabla se prepararon usando el mismo enantiomero del fenol.
Tabla 15 Compuesto TG Compuesto TG 79.7 79.8 Ácido (3S) -3-Ciclobutil-3- (3- ( ( (2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -3 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclobutil-3- (3- ( ( (2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -31 - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) feniD ropanoico (79.1) . Este compúésto se prepara a partir de 70 y el compuesto de halometilo o hidroximetilo apropiado. Ácido (3S) -3-Ciclobutil-3- (3- ( ( (2- (2,2-dimetilciclopentil) -3 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclobutil-3- (3-( ( (2- (2 , 2-dimetilciclopentil) -3¦ - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) feniDpropanoico (79.2). Este compuesto se prepara a partir de 70 y el compuesto de halometilo o hidroximetilo apropiado. Ácido (3S) -3-Ciclobutil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2,2-dimetilciclopentil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-iDmetil) oxi) feniDpropanoico o ácido (3S) -3-ciclobutil-3- (3-( ( (2- ( (1S) -2, 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) - 1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R)-3 ciclobutil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2¦ -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico ácido (3R) -3-ciclobutil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2,2 dimetilciclopentil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (79.3) . MS ESI (pos.) m/e 548.3 (M+H20)+, 553.3 (M+Na)+. Ácido (3S) -3-Ciclobutil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2,2 dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3S) -3-ciclobutil-3- (3 ( ( (2- ( (1S) -2, 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3 ciclobutil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -21 -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico ácido (3R) -3-ciclobutil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2,2 dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil)oxi) fenil) propanoico (79.4) . MS ESI (pos.) m/e 548.3 (M+H20)+, 553.3 (M+Na)+. Ácido (3S)-3-Ciclobutil-3-(3-( ( (2-( (lR)-2,2 dimetilciclopentil) -31 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3S) -3-ciclobutil-3- (3 ( ( (2- ( (1S) -2, 2-dimetilciclopentil) -31 - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3 ciclobutil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -3 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) ropanoico o (3R) -3-ciclobutil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) - 31 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (79.5) . MS ESI (pos.) m/e: 530.3 (M+H20)+, 535.3 (M+Na)+. Ácido (3S) -3-Ciclobutil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -31 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) ropanoico o ácido (3S) -3-ciclobutil-3- (3-( ( (2- ( (1S) -2, 2-dimetilciclopentil) -3 ' - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R)-3-ciclobutil-3- (3- ( ( (2-( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -3 · -(metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico or (3R) -3-ciclobutil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -3 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (79.6) . MS ESI (pos.) m/e: 530.3 (M+H20)+, 535.3 (M+Na)+. Ácido (3S) -3- (3- ( ( (2-Cicloheptil-2 · -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) -3-ciclobutilpropanoico o ácido (3R) -3- (3- ( ( (2-cicloheptil-2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) -3-ciclobutilpropanoico (79.7) . MS ESI (pos.) m/e: 548.3 (M+H20)+, 553.3 (M+Na)+. Ácido (3S) -3- (3- ( ( (2-Cicloheptil-3 ' - (metiloxi) - 1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -3-ciclobutilpropanoico o ácido (3R) -3- (3- ( ( (2-cicloheptil-3 ' - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil- 4-il) metil) oxi) fenil) -3-ciclobutilpropanoico (79.8) . MS ESI (pos.) m/e: 530.3 (M+H20)+, 535.3 (M+Na)+.
Ejemplo 80 El Ejemplo 80.2 se prepara y cada uno de los otros compuestos siguientes se prepararon a partir de 43.6 y el compuesto apropiado de halometilo o hidroximetilo de acuerdo con los métodos descritos en la presente. El Ejemplo 80.2 se prepara y cada uno de los otros compuestos en la siguiente tabla se prepararon usando el mismo enantiómero del fenol.
Compuesto TG compuesto TG Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2-Cicloheptil-3 ' - (metiloxi) 1 , 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico o ácido (3S)-3 (3- ( ( (2-cicloheptil-3 · - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il ) metil) oxi) fenil) hexanoico (80.1) . MS ESI (pos.) m/e: 518. (M+H20)+, 523.3 (M+Na)+. Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (2,2-Dimetilciclopentil) -3 ' (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) hexanoico ácido (3S)-3-(3-( ( (2- (2 , 2-dimetilciclopentil) -3 ' - (metiloxi) 1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico (80.2) . Este compuesto se prepara a partir de 43.6 y el compuesto de halometilo o hidroximetilo apropiado. Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2, 2-Dimetilciclopentil) - 21 -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico o ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5¦ - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -21 -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil- 4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico (80.3) . MS ESI (pos.) m/e : 536.3 (M+H20)\ 541.3 (M+Na) + . Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-Dimetilciclopentil) - 2 ' -fluoro-5¦ - (metiloxi) -1 , 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico o ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 1* -bifenil-4-il)metil)oxi) fenil) hexanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 1· -bifenil- 4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2, 2-dimetilciclopentil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico (80.4) . MS ESI (pos.) m/e: 536.3 (M+H20)+, 541.3 (M+Na) + . Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-Dimetilciclopentil) -31 - (metiloxi) -1,1" -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico o ácido (3R)-3-(3-( ( (2-( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -3 · - (metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico o ácido (3S)-3-(3-( ( (2-( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -3 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -3 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico (80.5) . MS ESI (pos.) m/e: 518.3 (M+H20)+, 523.3 (M+Na)+. Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-Dimetilciclopentil) -31 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico or (3R) -3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil ) -3 '- (metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico o ácido (3S)-3-(3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -3 ' - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico o ácido (3S)-3-(3-( ( (2- ( (IR) -2, 2-dimetilciclopentil) -3 ' - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) hexanoico (80.6) . MS ESI (pos.) m/e: 518.3 (M+H20)\ 523.3 (M+Na)+.
Ejemplo 81 81.1 81.2 81.3 3- (3-aminofenil)pentanoato de (R) -metilo o 3- (3- aminofenil) entanoato de (S) -metilo (81.3). Una mezcla de dioxano y agua (10/1 dioxano/agua, 22 mL) se añadió a un recipiente cargado con dímero de hidroxil [ (S) -Binap] -rodio (I) (260 mg, 175 µp???) y ácido 3-aminofenilborónico hidratado (81.1) (disponible de Aldrich) (3.394 g, 21902 µp???) y se inundó con nitrógeno y pent-2-enoato de (E)- metilo (81.2) (disponible de Acros) (0.500 g, 4380 mol) . La mezcla resultante luego se agitó a 40 °C durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El crudo se purificó por cromatografía Combiflash (0 a 20% de EtOAc/Hexanos) para dar 3- (3-aminofenil) entanoato dé (R) -metilo o 3-aminofenil) pentanoato de (S) -metilo (8.3) (400 mg, 44.1% rendimiento) . Se cree que el producto es el enantiómero R. 14.5 81.3 81.4 (3R) -3- (3- ( ( (2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2¦ -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) amino) fenil) entanoato de metilo o (3S) -3- (3- ( ( (2-(5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2¦ -fluoro-51 - (metiloxi) -1 , 11 -bifenil-4-il) metil) amino) fenil) pentanoato de metilo (81.4). A un recipiente que contenía 81.3 (20.0 mg, 96 µtt???) y carbonato de cesio (41 mg, 125 pmol) en DMF (1 mL) se añadió 14.5 (33 mg, 96 pmol) y la mezcla resultante se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró, se concentró y luego se purificó por cromatografía en gel de sílice (0 a 20% de Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (5, 5-Dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) amino) fenil) pentanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) amino) fenil) pentanoico (81). A una solución de 81.4 (5.0 mg, 9.7 pmol) en THF/MeOH (2/1) (1.5 mL) se añadió LiOH (0.50 mL, 500 µp???) . La mezcla resultante se agitó durante la noche a 23 °C, se neutralizó con HCl 1 N en exceso y se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo crudo se purificó por cromatografía Combiflash (0 a 40% de EtOAc / hexanos) para obtener 81 (2.8 mg, 58% de rendimiento) . MS ESI (neg.) m/e: 500.2 (M-H) + . 1H RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 7.28 - 7.34 (2 H, m) , 7.24 (1 H, d, J=1.2 Hz) , 7.13 (1 H, t, J=7.8 Hz) , 6.94 - 6.98 (1 H, tn) , 6.77 - 6.80 (2 H, m) , 6.57 (1 H, d, J=7.6 Hz), 6.54 (1 H, dd, J=8.1, 1.5 Hz) , 6.50 (1 H, d, J=2.0 Hz) , 5.50 (1 H, s), 4.36 (2 H, s) , 3.76 (3 H, s) , 2.91 (1 H, m) , 2.62 (2 H, dd, J=7.3, 3.4 Hz), 2.24 (2 H, td, J=7.1, 2.4 Hz), 1.75-1.55 (5 H, m) , 0.83 (6 H, s) , 0.80 (3 H, t, J=7.3 Hz).
Ejemplo 82 17.1 82.1 3- (3- (trifluorometilsulfoniloxi) -fenil) entanoato de (R) -metilo o 3- (3- (trifluorometilsulfoniloxi) -fenil) pentanoato de (S)-metilo (82.1). A una solución agitada de 17.1 (280.0 mg, 1345 pmol) en DCM seco (1 mL) se añadió N, N-dimetilpiridin-4-amina (16.43 mg, 134.5 pmol) y TEA (374.0 pL, 2689 pmol). Después de aproximadamente 20 minutos, se añadió N-fenil-bis ( trifluorometansulfonimida) (576.4 mg, 1613 pmol) en porciones. Después de completar la adición, la solución se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la reacción se diluyó con salmuera y se extrajo tres veces con DCM. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el residuo luego se purificó con cromatografía en gel de sílice en una columna de 12 g usando 0-15% de EtOAc en hexanos para obtener un aceite incoloro como 3- (3-(trifluorometilsulfoniloxi) fenil) pentanoato de (R) -metilo o 3- (3- (trifluorometilsulfoniloxi) fenil) pentanoato de (S)-metilo 82.1 (311.7 mg, 68.12% de rendimiento) . Se cree que el producto es el enantiómero R. 3- (3- (triisopropilsililtio) fenil) pentanoato de (R) -metilo o 3- (3- (triisopropilsililtio) fenil) pentanoato de (S) -metilo (2.2). A vial se cargó con Pd(PPh3)4 (13 mg, 11 µp???) , carbonato de cesio (92 mg, 283 pmol) y 82.1 (74 mg, 217 pmol) . El vial se selló, se añadió tolueno (3 mL) y el vial se salpicó con nitrógeno. Tips-tiol (61 pL, 283 pmol) luego se añadió y la reacción se calentó a 100 °C durante 16 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (294 pL, 294 pmol) y la mezcla resultante se agitó durante dos horas. La reacción se concentró y se purificó usando sílice cromatografía para dar 82.2 (42.2 mg, 51% de rendimiento) . 66.0 o 66. P 82.2 82.3 (3R) -3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) sulfanil) fenil) entanoato de metilo o (3R)-3-(3-( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) - 1, 11 -bifenil-4-il) metil) sulfanil) fenil) pentanoato de metilo o (3S) -3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2, 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' -(metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) sulfanil) fenil) pentanoato de metilo o (3S) -3- (3- (( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2¦ -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) sulfanil) fenil) pentanoato de metilo (82.3) . A un recipiente que contenía 82.2 (30.0 mg, 134 µt???) y carbonato de cesio (51.5 mg, 158 µp???) en DMF (1 mL) se añadió 4-(clorometil) -2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' -(metiloxi) -1 , 1 ' -bifenilo . o 4- (clorometil) -2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenilo (66.0 o 66. P) (42.2 mg, 122 µp???) . La mezcla resultante luego se agitó durante la noche. La reacción luego se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron, se concentraron y luego se purificaron por cromatografía Combiflash (0 a 20% de EtOAc/Hexanos ) para dar 82.3 (50.2 mg, 77.2% de rendimiento) . 909 Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-Dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) sulfanil) fenil) entanoico o ácido (3R) -3- (3- ( ( (2-( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) sulfanil) fenil) pentanoico o ácido (3S)-3-(3-( ( (2-( (1S) -2, 2-dimetilciclopentil) -2' -fluoro-5' -(metiloxi) -111 -bifenil-4-il) metil) sulfanil) fenil) pentanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) sulfanil) fenil) pentanoico (82). A una solución de 82.3 (10.0 mg, 19 pmol) en THF/MeOH (2/1) (1.5 mL) se añadió LiOH (0.500 mL, 500 µp???) . La mezcla resultante se agitó durante la noche a 23 °C, se neutralizó con HCl 1 N en exceso y se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía Combiflash (0 a 40% de EtOAc / hexanos) para obtener 82 (6.9 mg, 71% de rendimiento). MS ESI (neg.) m/e: 519.2 (M-H)+.
Ejemplo 83 Síntesis de 3-ciclopropil-3- (2-fluoro-3-hidroxifenil) propanoato de (S) -metilo y 3-ciclopropil-3- (2-fluoro-3-hidroxifenil) propanoato de (R) -metilo (83. B y 83. C). 77.B 83.A 3-ciclopropil-3- (2-fluoro-3-hidroxifenil) ropanoato) de metilo (83. A). El compuesto 83. A se preparó a partir de 77. B y bromuro de ciclopropilmagnesio (0.5 M en THF) (asequible en comercios de Aldrich) de acuerdo con los métodos análogos descritos en el Ejemplo 77. 83.A 83. B y 83. C 3-ciclopropil-3- (2-fluoro-3-hidroxifenil) ropanoato de (S) -metilo y 3-ciclopropil-3- (2-fluoro-3-hidroxifenil) propanoato de (R) -metilo (83. B y 83. C) . 83. A racémico (20 g, 84 mmol) se resolvió por HPLC quiral (columna Chiralcel OD, 3% de IPA/hexano, detección a 220 nm) para obtener (en orden de elución) 83. B (8.8 g, 88% de rendimiento, 99% e.e.) y 83. C (8.8 g, 88% de rendimiento, 99% e.e.) en forma de agujas blancas. Se cree que 83. B es el enantiómero S.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 83. B y el compuesto apropiado de halometilo o hidroximetilo de acuerdo con los métodos descritos en la presente. Cada uno de los compuestos en la siguiente tabla se prepararon usando el mismo enantiómero del fenol.
Tabla 17 Ácido (S) -3-Ciclopropil-3-{3- [2- ( (S) -2 , 2-dimetil ciclopentil) -2 ' -fluoro-51 -metoxi-bifenil-4-ilmetoxi] -2- fluoro-fenil}-propiónico o ácido (S) -3-ciclopropil-3-{3- [2 ( (R) -2 , 2-dimetil-ciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' -metoxi-bifenil-4- ilmetoxi] -2-fluoro-fenil}-propiónico o ácido (R) -3 ciclopropil-3-{3- [2- ( (S) -2 , 2-dimetil-ciclopentil) -2 ' -fluoro- 51 -metoxi-bifenil-4-ilmetoxi] -2-fluoro-fenil}-propiónico ácido (R) -3-ciclopropil-3-{3- [2- ( (R) -2 , 2-dimetil-ciclopentil) -21 -fluoro-51 -metoxi-bifenil-4-ilmetoxi] -2-fluoro-fenil}-propiónico (83.1). MS ESI (neg.) m/e: 533.2 (M- H)+.
Ejemplo 83.2 83.2A 2-fluoro-4-hidroxibenzoato de metilo (83.2A) . A un recipiente de base redonda que contenia ácido 2-fluoro-4-hidroxibenzoico (5.34 g, 34.19 mmol) (asequible en comercios de Matrix Scientific y TCI America) se añadió una solución fría de MeOH (50 mL) y ácido sulfúrico (2.0 mL) . La mezcla se calentó hasta 80 °C y se controló con TLC. Después de 20.5 horas, el solvente se eliminó y se diluyó con éter dietílico. La fase orgánica se lavó cuidadosamente dos veces con NaHC03 acuoso saturado y una vez con salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar, el solvente orgánico se eliminó al vacío para obtener 83.2 A en forma de un sólido blanco (5.82, 85%). XH RMN (400 MHz , DMS0-d6) d ppm 10.79 (1 H, s) , 7.75 (1 H, t, J=8.8 Hz) , 6.69 (1 H, dd, J=8.6, 2.3 Hz) , 6.62 (1 H, dd, J=13.1, 2.2 Hz), 3.78 (3 H, s) . 5-bromo-2-fluoro-4-hidroxibenzoato de metilo (83.2B). A una solución de 83.2 A (2.03 g, 11.9 mmol) en ácido acético (65 mL) se añadió una solución premezclada de bromo (0.67 mL, 13.1 mmol) en acético (10 mL) . La mezcla se agitó a 45 °C y se controló con TLC y LC-MS . Después de 18 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se añadió salmuera al residuo y la mezcla se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se filtraron y se concentraron para dar 83.2B en forma de un sólido blanco (2.12 g, 71 %) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 8.13 (1 H, d, J=7.4 Hz) , 6.82 (1 H, d, J=ll .3 Hz), 6.04 (1 H, s), 3.92 (3 H, S) . 83.2 B 83.2 C 5-bromo-2-fluoro-4- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) benzoato de metilo (83.2C) . A un recipiente de base redonda que contenía 83.2B (13.15 g, 52.8 ramol) en DCM seco (90 mL) se añadió 3 , 4-dihidro-2H-pirano (10 mL, 110 mmol) seguido de PPTS (0.13 g, 0.53 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta a reflujo moderado (50 °C) y se controló con TLC y LC-MS . Después de 24 horas, la reacción se concentró a presión reducida y luego se diluyó con MeOH. Después de concentrar, el residuo se calentó en un recipiente de base redonda que contenía MeOH en el evaporador rotativo (sin vacío) hasta 40 °C. Después de aproximadamente 30 minutos, la solución se concentró a un volumen de aproximadamente 5 mL. Después de enfriar hasta temperatura, ambiente, el sólido blanco se filtró y se enjuagó una vez con MeOH para obtener 83.2C (13.35 g, 76 %) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 8.25 (1 H, m) , 6.96 (1 H, d, J=12.5 Hz) , 5.56 (1 H, m) , 3.91 (3 H, .79 (1 H, td, J=ll.l, 2.5 Hz), 3.65 (1 H, d, J=10.6 Hz) (2 H , m) , 1.96 (3 H , m) , 1.68 (1 H , m) . 83.2C 83.2D 5- (5, 5-dimetilciclopent-l-enil) -2-fluoro-4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) benzoato de metilo (83.2D). Una mezcla agitada de 83.2C (10.33 g, 31.0 mmol) , S-Phos molido (2.55 g, 6.21 mmol), acetato de paladio (0.70 g, 3.11 mmol) y fosfato de potasio, tribásico (16.49 g, 77.7 mmol) en DMF (75 mL) y agua (4 mL) se purgó con argón y se aplicó vacío y el proceso se repitió tres veces. Antes de calentar, se añadió 2- (5 , 5-dimetilciclopent-l-enil) -4,4,5, 5-tetrametil-l ,3,2-dioxaborolano (66.6 °C) (8.96 g, 40.4 mmol) por medio de una jeringa y luego la mezcla se calentó hasta 75 °C. Después de 21 horas, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se combinaron y se lavaron dos veces con salmuera. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-10% de EtOAc / hexano) para obtener 83.2D (5.65 g, 52 %) XH RMN (400 MHz , CDC'l3) d ppm 7.63 (1 H, d, J=8.6 Hz) , 6.93 (1 H, d, J=13.3 Hz) , 5.55 (1 H, t, J=2.3 Hz) , 5.43 (1 H, t, J=2.7 Hz) , 3.90 (3 H, s) , 3.82 (1 H, m) , 3.67 (1 H, m) , 2.41 (2 H, td, J=7.0, 2.3 Hz) , 1.97 (5 H, m) , 1.79 (3 H, m) , 1.07 (6 H, d, J=13.7 Hz) . 83.2D 83.2E 5- (5 , 5-dimetilciclopent-l-enil) -2-fluoro-4-hidroxibenzoato de metilo (83.2 E) . A una mezcla agitada de 83.2D (5.65 g, 16.2 mmol) en MeOH (60 mL) se añadió PPTS (0.42 g, 1.69 mmol) . La mezcla se calentó hasta 50 °C y se controló con TLC y LCMS . Después de 19 horas, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida, luego el residuo se purificó en gel de sílice (0-15% de EtOAc en hexanos) para obtener 83.2E en forma de un sólido blanco (3.47 g, 81%) . 1H RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 7.69 (1 H , d, J=8.3 Hz) , 6.71 (1 H , d, J=12.0 Hz), 5.93 (1 H , d, J=1.7 Hz), 5.80 (1 H , t, J=2.4 Hz) , 3.90 (3 H, s), 2.54 (2 H, m) , 1.93 (2 H, t, J=7.1 Hz) , 1.11 (6 H, s) . 83.2E 83.2F 5- (5 , 5-dimetilciclopent-l-enil) -2-fluoro-4-(trifluorometilsulfoniloxi) benzoato de metilo (83.2F) . A una solución agitada de 83.2E (0.80 g, 3.02 mmol) en DCM seco (15 mL) se añadió TEA (1.0 mL, 7.19 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (38.1 mg, 0.312 mmol). Después de aproximadamente 20 minutos, se añadió N-fenil-bis (trifluorometansulfonimida) (1.30 g, 3.64 mmol) en porciones. Después de completar la adición, la solución se agitó a temperatura ambiente y se controló con TLC y LC-MS . Después de 19 horas, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice usando 0-10% de EtOAc en hexanos para obtener 83.2F en forma de un aceite incoloro (1.05 g, 88%) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.84 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.13 (1 H, d, J=10.2 Hz) , 5.79 (1 H, t, J=2.3 Hz) , 3.96 (3 H, s) , 2.47 (2 H, td, J=7.0, 2.3 Hz), 1.91 (2 H, t, J=7.0 Ha), 1.08 (6 H, s) . 2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' , 5-difluoro- 5 ' - (metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-carboxilato de metilo (83.2G). A una solución agitada de 83.2F (1.05 g, 2.65 mmol) en DMF (5 mL) a 23 °C se añadió ácido 2-fluoro-5-metoxifenilborónico (0.90 g, 5.32 mmol) (asequible en comercios de Aldrich) y carbonato de potasio (1.10 g, 7.96 mmol) seguido de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0.31 g, 0.27 mmol). La mezcla se calentó hasta 90 °C. Después de 17 horas, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se diluyó con agua. Después de extraer tres veces con EtOAc, la mezcla se concentró al vacio y el residuo luego se purificó en gel de sílice (0%-10% de EtOAc / hexano) para dar 83.2G en forma de un aceite claro que se usó sin ulterior purificación (0.92 g, 93 %) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.79 (1 H, d, J= .4 Hz), 7.13 (1 H, d, J=11.3 Hz) , 6.99 (1 H, t, J=9.0 Hz) , 6.84 (1 H, dt, J=8.7, 3.7 Hz) , 6.78 (1 H, dd, J=5.9, 3.1 Hz) , 5.55 (1 H, s) , 3.96 (3 H, s) , 3.79 (3 H, s) , 2.27 (2 H, td, J=7.1, 2.5 Hz) , 1.67 (2 H, t, J=7.0 Hz), 0.84 (6 H, s) . 83.2G 83.2H (2- (5, 5-Dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' , 5-difluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metanol (83.2H). A una solución enfriada de 83.2G (0.92 g, 2.47 mmol) en THF seco (15 mL) a 0 °C se añadió LAH, 1.0 M en THF (5.0 mL, 5.0 mmol) gota a gota. Después de completar la adición, la reacción se mantuvo a 0 °C y se controló con TLC y LCMS . Después de 45 minutos, se añadió NaOH 1 N para neutralizar la reacción (se produjo gas) . La solución resultante se extrajo tres veces con EtOAc. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrar y concentrar, el residuo luego se purificó por cromatografía flash (gel de Si02 60, eluido con 0%-50% de EtOAc en hexanos) . Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron para dar 83.2H en forma de un aceite incoloro (0.70 g, 82 %) . 1H R N (500 MHz , CDC13) d ppm 7.30 (1 H, m) , 7.05 (1 H, dd, J=10.6, 1.1 Hz), 6.97 (1 H, t, J=8.9 Hz), 6.83 (2 H, m) , 5.52 (1 H, td, J=2.4 , 0.9 Hz) , 4.81 (2 H, s) , 3.76 (3 H, s) , 2.25 (2 H, td, J=7.1, 2.4 Hz) , 1.76 (1 H, br . s.), 1.69(2 H, m) , 0.85 (6 H, s). (2- (2 , 2-Dimetilciclopentil) -2 ' , 5-difluoro-5 ' -(metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il)metanol (83.21). A un recipiente seco que contenía 83.2H (0.70 g, 2.03 mmol) en MeOH seco (5 mL) y EtOAc (3 mL) se añadió paladio, al 10% en peso sobre carbón activado (77.2 mg) . Después de purgar, la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. Después de 4.5 horas, la mezcla se filtró a través de Celite. Después de concentrar, el residuo se identificó como 83.21 como una mezcla de enantiómeros y rotámeros (0.31 g, 45 %) . La separación quiral de 83.2 I se realizó en Chiracel-OJ (2% de IPA en hexano) para dar 83.2J (pico 1) y 83.2K (pico 2) . Ambos enantiómeros se usaron para sintetizar los compuestos de ejemplo y ambos enantiomeros dieron compuestos activos. El enantiómero correspondiente al pico 1 dio el compuesto de ejemplo más activo. 83.2J 83.2L 4- (Clorometil) -2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -21 , 5-difluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenilo (83.2L). A una solución de 83.2J (0.71 g, 2.05 mmol) en DC seco (23 mL) y DMF seca (0.18 mL) se añadió cloruro de tionilo (0.3 mL, 4.1 mmol) gota a gota a 0 °C. La solución resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se controló con TLC y LCMS . Después de 45 minutos, la reacción se concentró, luego se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-5% de EtOAc / hexano) para obtener 83.2L en forma de un aceite incoloro (0.73 g, 97 %) . XH RMN (400 MHz , CDC13) d ppm' 7.46 (1 H, m) , 7.11 (3 H, m) , 6.75 (1H, m) , 4.78 (2 H, ra) , 3.80 (3 H, s) , 2.91 (1 H, m) , 2.20 (2 H, m) , 1.87 (2 H, m) , 1.59 (1 H, m) , 1.43 (1 H, m) , 0.77 (3 H, m) , 0.64 (3 H, m) . 83.2L 83. B 83.2M (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2,2-dimetilciclopentil) -21 , 5-difluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) ropanoato de metilo o (3S)-3- ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' , 5-difluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoato de metilo o (3R) -3-ciclopropil-3- (3-( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' , 5-difluoro-51 -(metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) ropanoato de metilo o (3R) -3-ciclopropil-3- (3-( ( (2- ( (IR) -2, 2-dimetilciclopentil) -2 · , 5-difluoro-5 ' -(metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoato de metilo (83.2 M) . A un recipiente que contenía 83. B (445.9 mg, 1872 µt???) y carbonato de cesio (792.7 mg, 2433 µt???) en DMF (10 mL) se añadió 83.2 L (717.0 mg, 1965 pmol) y la mezcla se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 , se filtraron, se concentraron y luego se purificaron por cromatografía en gel de sílice (0 a 20% de EtOAc / hexanos) para dar 83.2M (992.3 mg, 93.57% de rendimiento) . Ácido (S) -3-Ciclopropil-3-{3- [2- ( (S) -2 , 2-dimetil-ciclopentil) -5,2' -difluoro-5 ' -metoxi-bifeni1-4-ilmetoxi] -2- fluoro-fenil}-propiónico o ácido (S) -3-ciclopropil-3-{3- [2-( (R) -2 , 2-dimetil-ciclopentil) -5,2' -difluoro-5 ' -metoxi-bifenil-4-ilmetoxi] -2-fluoro-fenil}-propiónico o ácido (R)-3-ciclopropil-3-{3- [2- ( (S) -2 , 2-dimetil-ciclopentil) -5,2·-difluoro-5 ' -metoxi-bifenil-4-ilmetoxi] -2-fluoro-fenil}-propiónico o ácido (R) -3-ciclopropil-3-{3- [2- ( (R) -2 , 2-dimetil-ciclopentil) -5,2' -difluoro-51 -metoxi-bifenil-4-ilmetoxi] -2-fluoro-fenil}-propiónico (83.2) . A una solución de 83.2M (992.3 mg, 1.8 mmol) en THF/MeOH (2/1) (15 mL) se añadió LiOH (5.000 mL, 5.0 mmol) . La mezcla resultante se agitó durante la noche a 23 °C, se neutralizó con HC1 1 N en exceso y se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (5 a 25% de EtOAc / hexanos) para obtener 83.2 (0.93 g, 96% de rendimiento) . MS ESI (neg.) m/e: 551.2 (M-H) .
Síntesis asimétrica de 83.2J. Se usaron los siguientes procedimientos para sintetizar 83.2J usando un procedimiento altamente enantioselectivo para hidrogenar 83.2E para formar 83.2N. 83.2E 83.2N 5- (2 , 2-dimetilciclopentil) -2-fluoro-4- hidroxibenzoato de (R) -metilo o 5- (2 , 2-dimetilciclopentil) -2- fluoro-4-hidroxibenzoato de (S)-metilo (83.2N) . Una mezcla de Rh(COD)2BF4 (Stern Chemical, 35138-22-8, 36.95 mg, 0.091 mmol) y (R) -1- [ (S) -2- (R) - (Ditertbutilfosfino) ferrocenil] etil-bis- (3 , 5-bistrifluorometilfenil) fosfina (Solvías, SL-J210-1, 81.5 mg, 0.100 mmol) en THF (75 mL) se agitó bajo N2 durante 60 minutos y se formó una solución roja oscura. A la solución resultante se añadió 5- (5, 5-dimetilciclopent-l-enil) -2- fluoro-4-hidroxibenzoato de metilo 83.2E (8.2 g, 45.4 mmol) y TEA (10% en moles, 0.63 mL, 4.54 mmol). La solución resultante se rellenó con H2 (200 psi) tres veces y se agitó a temperatura ambiente/200 psi durante 2 horas. La mezcla resultante se pasó a través de un tapón corto de gel de sílice, eluyendo con 1:1 hexano/EtOAc . La mezcla luego se concentró para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco (83% de rendimiento (6.8 g) , 99.3% ee) . 83.2N 83.20 5- (2 , 2-dimetilciclopentil) -2-fluoro-4-(trifluorometilsulfoniloxi) benzoato de (R) -metilo o 5- (2, 2-dimetilciclopentil) -2-fluoro-4- (trifluorometilsulfoniloxi) benzoato de (S)-metilo (83.20). A una solución agitada de 83.2N (4.02 g, 15.1 mmol) en DCM seco (50 mL) se añadió TEA (4.2 mL, 30.2 mmol) y DMAP (0,19 g, 1.52 mmol). Después de 20 minutos, se añadió N-fenil-bis ( trifluorometansulfonimida) (5.94 g, 16.6 mmol) en porciones. Después de completar la adición, la solución se agitó a temperatura ambiente y se controló con TLC y LC-MS . Después de 4 horas, la mezcla se lavó dos veces con salmuera y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de filtrar y concentrar, el residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 83.20 en forma de un aceite incoloro (5.51, 92%). ? RMN (500 MHz , CDC13 ) d ppm 7.97 (1 H, d, J=7.8 Hz) , 7.14 (1 H, d, J=10.0 Hz), 3.96 (3 H, s) , 3.13 (1 H, dd, J=10.1, 8.2 Hz) , 2.14 (2 H, m) , 1.96 (2 H, m) , 1.70 (2 H, m) , 1.00 (3 H, s) , 0.69 (3 H, s) . 2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' , 5-difluoro-5 ' -(metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-carboxilato de metilo o 2-((lS)-2 , 2-dimetilciclopentil) -21 , 5-difluoro-5 · - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo (83.2P) . A una solución agitada de 83.20 (5.51 g, 13.8 mmol) en DMF (25 mL) a 23 °C se añadió ácido 2-fluoro-5-metoxifenilborónico (4.71 g, 27.7 mmol) (asequible en comercios de Aldrich) y carbonato de potasio (5.74 g, 41.6 mmol) seguido de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (1.60 g, 1.39 mmol). La mezcla se calentó hasta 90 °C. Después de 3.5 horas, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se diluyó con agua. Después de extraer tres veces con EtOAc, la mezcla se concentró al vacío y luego se purificó en gel de sílice (0%-10% de EtOAc / hexano) para obtener 83.2P en forma de un aceite que se solidificó (5.11 g, 99%). 83.2P 83.2J (2- ( (IR) -2 , 2-Dimetilciclopentil) -21 , 5-difluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-il) metanol o (2- ( ( 1S) -2 , 2- dimetilciclopentil) -2 ' , 5-difluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metanol (83.2J) . A una solución enfriada de 83.2P (5.11 g, 13.6 mmol) en THF seco (40 mL) a 0 °C se añadió LAH (1.0 M en THF) (27.3 mL, 27.30 mmol) gota a gota. Después de completar la adición, la reacción se mantuvo a 0 °C y se controló con TLC y LCMS . Después de 45 minutos, se añadió NaOH 1 N para neutralizar la reacción (se produjo gas) . La solución resultante se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrar y concentrar, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-25% de EtOAc en hexanos) para obtener 83.2J en forma de un aceite incoloro (3.94 g, 83 %) . XH RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 7.50 (1 H, m) , 7.11 (3 H, m) , 6.85 (1H, m) , 4.81 (2 H, s) , 3.80 (3 H, s) , 2.92 (1H, m) , 2.19 (2 H, m) , 1.83 (1 H, m) , 1.72 (1 H, m) , 1.59 (2 H, m) , 1.42 (1 H, m) , 0.82 (3 H, m) , 0.65 (3 ?, m) .
Ejemplo 83.3 83.3A 2- (5- (Difluorometil) -2-fluorofenil) -4,4,5,5-tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolano (83.3A) . Una mezcla agitada l-bronio-5-difluorometil-2-fluorobenceno (disponible de Oakwood Products, Inc.) (2.02 g, 8.99 mmol) , bis (pinacolato) diborono (2.51 g, 9.89 mmol), aducto de dicloro [1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) y DC (368.8 mg, 0.45 mmol) y acetato de potasio (2.65 g, 27.01 mmol) en 1,4-dioxano seco (35 mL) se purgó tres veces con argón y se colocó bajo vacío tres veces. La mezcla se calentó hasta 90 °C y se controló con LC-MS y TLC. Después de 18 horas, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se filtró a través de Celite. El solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-10% de EtOAc / hexano) para obtener 83.3A en forma de un aceite incoloro (1.60 g, 65 %) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.89 (1 H, td, J=2.7, 1.2 Hz), 7.63 (1 H, m) , 7.09 (1 H , t, J=8.6 Hz), 6.62 (1H, t) , 1.35 (12 H, s) . 83.3A 66.61 83.3B 5 ' - (difluorometil) -2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -21 -fluoro-1, 1 · -bifenil-4-carboxilato de metilo (83.3B) . A una solución agitada de 66.61 (1.12 g, 2.96 mmol) en DMF (10 mL) a 23 °C se añadió carbonato de potasio (1.23 g, 8.87 mmol) seguido de tetrakis ( trifenilfosfina) paladio (0.34 g, 0.29 mmol) . La mezcla se purgó tres veces con argón y se colocó bajo vacío tres veces. Antes de calentar, 83.3A (1.60 g, 5.89 mmol) se añadió por medio de una jeringa y luego la mezcla se calentó hasta 90 °C. Después de 19 horas, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se diluyó con agua. Después de extraer tres veces con EtOAc, la mezcla se concentró al vacío y luego se purificó en gel de sílice (0%- 10% de EtOAc / hexano) para dar 83.3B en forma de un aceite claro (0.99. 90 %) . XH R N (400 MHz, CDC13) d ppm 8.00 (1 H, dd, J=8.0, 1.8 Hz), 7.94 (1 H, d, J=1.6 Hz) , 7.50 (3 H, m) , 7.16 (1 H, t, J=9.0 Hz), 6.63 (1H, t), 5.53 (1 H, s), 3.96 (3 H, s) , 2.25 (2 H, td, J=7.0, 2.3 Hz), 1.65 (2 H, t, J=7.0 Hz) , 0.85 (6 H, s) . 83.3B 83.3C 5 ' - (difluorometil) -2- (2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo (83.3C). A un recipiente seco que contenía 83.3B (0.86 g, 2.30 mmol) en MeOH (10 mL) y EtOAc (2 mL) se añadió paladio, 10% en peso sobre carbón activado (0.25 g, 0.23 mmol) . Después de purgar, la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. La reacción se controló con TLC y LC-MS . Después de 22.5 horas, la reacción se filtró a través de Celite. Después de concentrar, el residuo se identificó como 83.3C y se usó sin purificación (0.86 g, 99%) . MS ESI (pos.) m/e: 376.9 (M+H)+. 83.3C 83.3D (5 ' - (Difluorometil) -2- (2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-1 , 11 -bifenil-4-il) metanol (83.3D). A una solución enfriada de 83.3C (0.86 g, 2.29 mmol) en THF seco (15 mL) a 0 °C se añadió LAH, 1.0 M en THF (4.6 mL, 4.6 mmol) gota a gota. Después de completar la adición, la reacción se. mantuvo a 0 °C y se controló con TLC y LCMS . Después de 45 minutos, se añadió NaOH 1 N para neutralizar la reacción (se produjo gas) . La solución resultante se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrar y concentrar, el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de Si02 60, eluido con 0%-100% de EtOAc en hexanos) . Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron para dar 83.3D en forma de un aceite incoloro (0.62 g, 77 %) . MS ESI (pos.) m/e: 331.0 (M-H20)\ La separación quiral de 83.3D se realizó en Chiracel-OD (4% de IPA en hexano) para dar 83.3E (pico 1) y 83.3F (pico 2) . Ambos enantiomeros se usaron para sintetizar los compuestos de ejemplo y ambos enantiomeros dieron compuestos activos. El enantiómero correspondiente al pico 2 dio el compuesto de ejemplo más activo. 0 o 83.3F 83.3G 4- (Clorometil) -5 ' - (difluorometil) -2- ( (1S) -2,2-dimetilciclopentil) -21 -fluoro-1, 1 ' -bifenilo o 4- (clorometil ) 5¦ - (difluorometil) -2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro- 1, 1' -bifenilo (83.3G). A una solución de 83.3F (0.29 g, 0.83 mmol) en DCM seco (10.5 mL) y DMF seca (0.08 mL) se añadió cloruro de tionilo (0.12 mL, 1.65 mmol) a 0 °C. La solución resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se controló con TLC y LCMS . Después de 45 minutos, la reacción se concentró, luego se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-5% de EtOAc / hexano) para obtener 83.3G (0.27 g, 90 %) . 83.3G 83 .B 83.3H (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (5 ' - (difluorometil) -2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-1, 11 -bifenil-4- il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoato de metilo o (3S)-3- ciclopropil-3- (3- ( ( (51 - (difluorometil) -2- ( (IR) -2 , 2- dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoato de metilo o (3R) -3-ciclopropil-3- (3-( ( (5 ' - (difluorometil) -2- ( (1S) -2, 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoato de metilo o (3R) -3-ciclopropil-3- (3- (( (5 '- (difluorometil) -2-( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoato de metilo (83.3H). A un vial que contenía 83. B (34.9 mg, 0.146 mmol) en 1.0 mL de DMF seca se añadió carbonato de cesio (58.6 mg, 0.180 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se añadió 83.3G (60.7 mg, 0.165 mmol). Después de 22 horas, la reacción se diluyó con agua y luego se extrajo cinco veces con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas luego se lavaron con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El sólido se filtró y el solvente se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-5% de EtOAc / hexano) para obtener 83.3H (77.7 mg, 93.3 %) . MS ESI (pos.) m/e: 568.9 (M+H)+. 83.3H 83.3 Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (5 ' - (difluorometil) -2- { (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2¦ -fluoro-1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico o ácido (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (5 (difluorometil) -2- ( (IR) -2,2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-1, 1 ' -bifenil-4-i1) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (5 ' -(difluorometil) -2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (5 '- (difluorometil) -2- ( (IR) -2,2- dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) ropanoico (83.3). Una solución premezclada de 2 M NaOH (0.5 mL, 1.00 mmol) , THF (1 mL) y MeOH (1 mL) se añadió a un vial que contenía 83.3H (77.7 mg, 0.137 mmol) .
Esta solución se agitó a temperatura ambiente y se controló con TLC y LC-MS . Después de 24 horas, la mezcla se diluyó con agua y se acidificó con solución acuosa 1 M de HC1, luego se extrajo cinco veces con EtOAc . La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se filtró y se concentró.
El residuo se purificó con HPLC en fase inversa usando 30-90% de Solvente B para obtener 83.3 que se liofilizó (38.2 mg, 50%). ? RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 7.55 (4 H, m) , 7.30 (2 H, m) , 7.04 (1 H, m) , 6.96 (2 H, m) , 6.81 (1H, t) , 5.18 (2 H, m) , 2.92 (2 H, m) , 2.77 (1 H, m) , 2.24 (2 H, m) , 1.89 (1 H, m) , 1.74 (1 H, m) , 1.56 (1 H, m) , 1.40 (1 H, m) , 1.20 (1 H, m) , 0.72 (4 H, m) , 0.50 (2 H, m) , 0.47 (1 H, m) , 0.34 (1 H, dq, J=9.6, 4.8 Hz) , 0.25 (1 H, m) . MS ESI (neg.) m/e: 552.8 (M-H) +. (3- ( (S) -2, 2-Dimetilciclopentil) -4- (5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il) fenil) metanol y (3-((R)-2,2-dimetilciclopentil) -4- (5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il) fenil) metanol (83.4A y 83.4B) . A un recipiente con (3- (5 , 5-dimetilciclopent-l-enil) -4- ( 5-fluoro-2-metoxipiridin-4- il) fenil) metanol 66.12C (50 mg, 0.153 mmol) se añadió 10 mg de Pd sobre carbón al 10%, 1.2 mL de EtOAc y 1.2 mL de MeOH .
El . recipiente se purgó con hidrógeno y luego se agitó bajo un balón de hidrógeno durante 2 horas . La LC/MS mostró que la reacción estaba completa. La reacción se filtró a través de un taco de Celite y se enjuagó con EtOAc . Se corrieron dos reacciones adicionales con la misma condición en escala de 70 mg y 81 mg. A continuación, los tres lotes de las reacciones (un total de 201 mg de 66.12C) se combinaron y se purificaron en columna quiral OD en cuatro porciones iguales con 3% de IPA/Hexanos para obtener 83. A (54 mg, 98% ee, el enantiómero eluido por último) y 83.4B (78 mg, 100% ee) . La fracción mixta se repurificó en columna quiral para obtener 28 mg adicionales de 83.4A (>99% ee) . 4- (4- (Clorometil) -2- ( (S) -2 , 2-dimetilciclopentil) fenil) -5-fluoro-2-metoxipiridina o 4- (4- ( clorometil) -2- ( (R) -2 , 2-dimetilciclopentil) fenil) -5-fluoro-2-metoxipiridina (83.4C) . El mismo procedimiento usado para preparar 66.12D a partir de 66.12C se aplicó para preparar 83.4C a partir de 83.4A (28 mg,. >99% ee) . El compuesto 83.4C se obtuvo en forma de un aceite (27 mg, 91%) . 83.4C 83.B 83.4D El compuesto 83.4D.
A 83.4C (27 mg, 78 pmol) se añadió 83. B (25 mg, 105 pmol) y luego carbonato de cesio (51 mg, 155 pmol) . Se añadieron 1.2 mL de DMF y la reacción se agitó durante la noche. Se añadió agua y la reacción se extrajo con EtOAc . La cromatografía en gel de sílice dio como resultado 83.4D 42 mg (98%) . 83.4D 83.4 Ácido (S) -3-Ciclopropil-3-{3- [3- ( (S) -2 , 2-dimetil-ciclopentil) -4- (5-fluoro-2-metoxi-piridin-4-il) -benciloxi] -2-fluoro-fenil}-propiónico o ácido (S) -3-ciclopropil-3-{3- [3-( (R) -2 , 2-dimetil-ciclopentil) -4- (5-fluoro-2-metoxi-piridin-4-il) -benciloxi] -2-fluoro-fenil}-propiónico o ácido (R)-3-ciclopropil-3-{3- [3- ( (S) -2, 2-dimetil-ciclopentil) -4- (5-fluoro-2-metoxi-piridin-4-il) -benciloxi] -2-fluoro-fenil}-propiónico o ácido (R) -3-ciclopropil-3-{3- [3- ( (R) -2 , 2-dimetil-ciclopentil) -4- (5-fluoro-2-metoxi-piridin-4-il) -benciloxi] -2-fluoro-fenil}-propiónico (83.4) . El compuesto 83.4 se preparó a partir de 42 mg de 83.4D de acuerdo con el método de preparación de 66.12 a partir de 66.12E. La cromatografía en gel de sílice dio como resultado 39 mg (95%) de 83.4. MS ESI (neg.) m/e: 534.2 (M-H)+. Ácido (S) -3-Ciclopropil-3-{3- [3- ( (R) -2 , 2-dimetil-ciclopentil) -4- (5-fluoro-2-metoxi-piridin-4-il) -benciloxi] -2-fluoro-fenil}-propiónico o ácido (S) -3-ciclopropil-3-{3- [3- ( (S) -2 , 2-dimetil-ciclopentil) -4- (5-fluoro-2-metoxi-piridin-4-il) -benciloxi] -2-fluoro-fenil}-propiónico o ácido (R) -3-ciclopropil-3-{3- [3- ( (R) -2 , 2-dimetil-ciclopentil) -4- (5-fluoro-2-metoxi-piridin-4-il) -benciloxi] -2-fluoro-fenil}-propiónico o ácido (R) -3-ciclopropil-3-{3- [3- ( (S) -2 , 2-dimetil-ciclopentil) -4- (5-fluoro-2-metoxi-piridin-4-il) -benciloxi] -2-fluoro-fenil}-propiónico (83.5) . El compuesto 83.5 se preparó usando el mismo método usado para preparar el compuesto 83.4 partiendo de 83.4B (pico uno) . MS ESI (neg.) m/e: 534.2 (M-H)+. Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (2-fluoro-3- (( (2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -2- ( (IR) -1, 2 , 2-trimetilpropil) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3S)-3-ciclopropil-3- (2-fluoro-3- ( ( (2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -2- ( (1S) -1,2, 2-trimetilpropil) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3-(2-fluoro-3- ( ( (2 ' -fluoro-5' - (metiloxi) -2- ( (IR) -1,2,2-trimetilpropil) -1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (2-fluoro-3- (( (2 ' -fluoro-5 ' -(metiloxi) -2- ( (1S) -1, 2 , 2-trimetilpropil) -1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (83.6) . La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (usando 66.18M o 66.18N derivado del pico dos de la separación quiral de 66.181 de la columna OD, descrito en la presente) para obtener 83.6A o 83.6B (0.0253 g, 63% de rendimiento en dos etapas) . MS ESI (neg.) m/e: 521.2 (M-H)+. Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2,2-dimetilciclohexil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico o ácido (3S)-3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclohexil) -2¦ -fluoro- 5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) -2-fluorofenil) ropanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2-( (IR) -2, 2-dimetilciclohexil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1, 1 '-bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2-( (1S) -2 , 2-dimetilciclohexil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico (83.7). El Ejemplo 83.7 se preparó usando un procedimiento de alquilación e hidrólisis similar al usado en el Ejemplo 66.6 (usando 83. B y 66.21J o. 66.21K derivado del pico dos de la separación quiral de 66.21G de la columna OD, descrito en la presente) para obtener 83.7A o 83.7B (0.0358 g, 78% de rendimiento en dos etapas). MS ESI (neg.) m/e: 547.3 (M-H)+. Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2,2-dimetil-1- (metiloxi) propil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico o ácido (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2-( (1S) -2 , 2-dimetil-l- (metiloxi) propil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) ropanoico o ácido (3R)-3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetil-l- (metiloxi) propil) -2¦ -fluoro-51 - (metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2, 2-dimetil-l- (metiloxi) propil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2- fluorofenil) propanoico (83.8). La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (usando 83. B y 66.13H o 66.131 derivado del pico dos de la separación quiral de 66.13G de la columna OD, descrito en la presente) para obtener 83.8A o 83.8B (0.0349 g, 62% de rendimiento en dos etapas). MS ESI (neg.) m/e: 537.3 (M-H)+. Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (2-fluoro-3- ( ( (2 ' -fluoro-2- ( (IR) -1-fluoro-2 , 2-dimetilpropil) -5 ' - (metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3S)-3-ciclopropil-3- (2-fluoro-3- ( ( (21 -fluoro-2- ( (1S) -1-fluoro-2 , 2-dimetilpropil) -5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (2-fluoro-3- ( ( (2 ' -fluoro-2- ( (IR) -1-fluoro-2 , 2-dimetilpropil) -5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (2-fluoro-3- ( ( (2 · -fluoro-2- ( (1S) -1-fluoro-2 , 2-dimetilpropil) -51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (83.9). La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (usando 83. B y 66.30G o 66.30H derivado del pico dos de la separación quiral de 66.30D de la columna OD, descrito en la presente) para obtener 83.8 (0.0256 g, 88% de rendimiento) . MS ESI (neg.) m/e: 525.3 (M-H)+.
Ejemplo 83.10 (1, 1-Dimetiletil) ( ( (2-( (IR) -1- (etiloxi) -2 , 2-dimetilpropil) -2 ' -fluoro-1, 1 ' -bifenil-4-iDmetil) oxi) dimetilsilano o (1, 1-dimetiletil) ( ( (2- ( (1S) -1-(etiloxi) -2 , 2-dimetilpropil) -2 ' -fluoro-1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) dimetilsilano (83.10 A o 83.10B) . A una solución agitada de 66.32H o 66.321 (0.05 g, 0.1 mmol) en DMF (1 mL) a 23 °C se añadió yodoetano (0.02 g, 0.1 mmol) , seguido de hidruro de sodio (0.004 g, 0.1 mmol) . La reacción luego se agitó a 60 °C durante 17 horas. A continuación, la reacción se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-5% de EtOAc en hexanos) para obtener 83.10A o 83.10B en forma de un aceite incoloro (0.042 g, 79% de rendimiento). 83.10A o 83.10B 83.10C o 83.10D 4- (Clorometil) -2- ( (IR) -1- (etiloxi) -2,2-dimetilpropil) -21 -fluoro-1, 11 -bifenilo o 4- (clorometil) -2-( (1S) -1- (etiloxi) -2 , 2-dimetilpropil) -21 -fluoro-1, 11 -bifenilo (83.10C o 83.10D). A una solución agitada de 83.10A o 83.10B (0.042 g, 0.098 mmol) en DCM (0.98 mL, 0.098 mmol) y DMF (0.0076 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0.014 mL, 0.20 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. A continuación, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto luego se purificó en gel de sílice (0-5% de EtOAc en hexanos) para obtener 83.10C o 83.10D en forma de un aceite incoloro (0.029 g, 89% de rendimiento) . Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -1- (etiloxi) -2, 2-dimetilpropil) -21 -fluoro-1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico o ácido (3S)-3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -1- (etiloxi) -2 , 2-dimetilpropil) -21 -fluoro-1, l'-bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -1- (etiloxi) -2 , 2-dimetilpropil) -21 -fluoro-1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico o ácido (3R)-3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -1- (etiloxi) -2 , 2-dimetilpropil) -2 ' -fluoro-1, l'-bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico (83.10). La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (usando 83. B y 83.10C o 83.10D derivado del pico dos de la separación quiral de 66.32E de la columna OD, descrito en la presente) para obtener 83.10 (0.0345 g, 79% de rendimiento en dos etapas). S ESI (neg.) m/e: 521.2 (M-H)+.
Ejemplo 83.11 66.32H o 66.321 83.11A o 83.11B (1, 1-Dimetiletil) ( ( (2-( (IR) -2 , 2-dimetil-l- ( (2-(metiloxi) e il) oxi) ropil) -21 -fluoro-1 , 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) dimetilsilano o (1, 1-dimetiletil) ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetil-1- ( (2- (metiloxi) etil) oxi) ropil) -2 ' -fluoro-1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) dimetilsilano (83.11A o 83.11B). A una solución agitada de 66.32H o 66.321 (0.05 g, 0.1 mmol) en D F (1 mL) a 23 °C se añadió l-bromo-2-metoxietano (0.02 g, 0.1 mmol) (asequible en comercios de Aldrich) seguido de hidruro de sodio (0.004 g, 0.1 mmol). La reacción se agitó a 60 °C durante 17 horas. A continuación, la reacción se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-5% de EtOAc en hexanos) para obtener 83.11A o 83.11B en forma de un aceite incoloro (0.046 83.11A o 83.11B 83.11C o 83.11D 4- (Clorometil) -2- ( (IR) -2 , 2-dimetil-l- ( (2- (metiloxi) etil) oxi) propil) -2 ' -fluoro-1, 11 -bifenilo o 4-(clorometil) -2- ( (1S) -2 , 2-dimetil-l- ( (2- (metiloxi) etil) oxi)propil) -2 ' -fluoro-1, 1 ' -bifenilo (83.11C o 83.11D). A una solución agitada de 83.11A o 83.11B (0.046 g, 0.100 mmol) en DCM (1.00 mL) y DMF (0.0077 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0.015 mL, 0.20 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. A continuación, la reacción se concentró al vacío. El producto luego se purificó en gel de sílice (0-5% de EtOAc en hexanos) para obtener 83.11C o 83.11D en forma de un aceite incoloro (0.033 g, 91% de rendimiento) Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2,2-dimetil-1- ( (2- (metiloxi) etil) oxi) ropil) -21 -fluoro-1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico o ácido (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetil-l- ( (2-(metiloxi) etil) oxi) ropil) -2 ' -fluoro-1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico o ácido (3R)-3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetil-l- ( (2- (metiloxi) etil) oxi) propil) -21 -fluoro-1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico o ácido (3R)-3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetil-l- ( (2- (metiloxi) etil) oxi) propil) -2 ' -fluoro-1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico (83.11). La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (usando 83. B y 83.11C o 83.11D derivado del pico dos de la separación quiral de 66.32E de la columna OD, descrito en la presente) para obtener 83.11E o 83.11F (0.0287 g, 54% de rendimiento en dos etapas) . MS ESI (neg.) m/e: 551.2 (M-H)+.
Ejemplo 83.12 66.50D 83.B 83.12A (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (51 - (difluorometil) -2- (5 , 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -21 -fluoro-1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) ropanoato de metilo o (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (51 - (difluorometil) -2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -21 -fluoro-1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoato de metilo (83.12A) . A un vial que contenía 83. B (0.0322 g, 0.135 mmol) en 1.00 mL de DMF seca se añadió carbonato de cesio (0.0568 g, 0.174 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se añadió 66.50D (0.0551 g, 0.151 mmol) . Después de 22 horas, la reacción se diluyó con agua y luego se extrajo cinco veces con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas luego se lavaron una vez con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El sólido se filtró y el solvente se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-10% de EtOAc / hexano) para obtener 83.12A (62.5 mg, 82% de rendimiento) . MS ESI (pos.) m/e: 583.9 (M+H20)\ 83.12A 83.12 Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (5 ' - (difluorometil) -2- (5 , 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro- 1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (5¦ - (difluorometil) -2- (5, 5-dimetil- l-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2- fluorofenil) ropanoico (83.12). Una solución premezclada de NaOH 2 M (0.5 mL, 1.00 mmol) , THF (1 mL) y MeOH (1 mL) se añadió a un vial que contenía 83.12A (0.0625 g, 0.110 mmol) . Esta solución se agitó a temperatura ambiente y se controló con TLC y LC-MS . Después de 24 horas, la mezcla se diluyó con agua y se acidificó con solución acuosa 1 M de HC1 y luego se extrajo cinco veces con EtOAc . La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-40% de EtOAc / hexano) para obtener 83.12 (45.2 mg, 74% de rendimiento) . *? RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 7.44 (3 H, td, J=6.8, 1.2 Hz) , 7.36 (2 H, m) , 7.14 (1 H, t, J=9.0 Hz), 7.05 (1 H, m) , 6.96 (2 H, m) , 6.76 (1H, t) , 5.50 (1 H, s) , 5.17 (2 H, s) , 2.86 (2 H, d, J=7.4 Hz) , 2.69 (1 H, ddd, J=10.0, 7.4, 7.2 Hz) , 2.23 (2 H, td, J=7.0, 2.3 Hz) , 1.64 (2 H, t, J=7.0 Hz) , 1.22 (1 H, m) , 0.84 (6 H, s) , 0.65 (1 H, m) , 0.46 (1 H, m) , 0.33 (1 H, dq, J=9.6, 4.8 Hz), 0.20 (1 H, dq, J=9.6, 4.9 Hz) . MS ESI (neg.) m/e: 550.9 (M-H)+.
Ejemplo 83.13 (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (5 ' - (difluorometil) -2- ( (1R) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoato de metilo o (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (5¦- (difluorometil) -2- ( (lS)-2,2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoato de metilo o (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (51 - (difluorometil) -2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -21 -fl oro-1 , 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) ropanoato de metilo o (3R) -3-ciclopropil-3- (3- (( (5 · - (difluorometil) -2-( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoato de metilo (83.13 A). A un vial que contenía 83. B (0.0371 g, 0.156 mmol) en 1.00 mide DMF seca se añadió carbonato de cesio (0.0622 g, 0.191 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se añadió 66.52A (0.0623 g, 0.170 mmol) .
Después de 22 horas, la reacción se diluyó con agua y luego se extrajo cinco veces con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas luego se lavaron una vez con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El sólido se filtró y el solvente se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-10% de EtOAc / hexano) para obtener 83.13 A (78.5 mg, 89% de rendimiento) . MS ESI (pos.) m/e: 586.0 (M+H20)+. Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (5 ' - (difluorometil) -2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -21 -fluoro-1 , 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) ropanoico o ácido (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (5' - (difluorometil) -2- ( (1S) -2,2-dimetilciclopentil) -21 -fluoro-1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) ropanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (5 ' -(difluorometil) -2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-1, 1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (51 - (difluorometil) -2- ( (1S) -2,2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico (83.13). Una solución premezclada de NaOH 2 M (0.5 mL, 1.00 mmol) , THF (1 mL) y MeOH (1 mL) se añadió a un vial que contenía 83.13A (0.0785 g, 0.138 mmol) . Esta solución se agitó a temperatura ambiente y se controló con TLC y LC-MS . Después de 24 horas, la mezcla se diluyó con agua y se acidificó con solución acuosa 1 M de HC1 y luego se extrajo cinco veces con EtOAc . La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó con HPLC en fase inversa usando 30-90% de Solvente B (0.1% de TFA en acetonitrilo) durante 45 minutos para obtener 83.13 que se liofilizó (39.6 mg, 52% de rendimiento) . MS ESI (neg.) m/e: 553.0 (M-H)+. Ácido (3S)-3-Ciclopropil-3-(3-(((2-(5,5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-5¦ - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) ropanoico o ácido (3R)-3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-il)metil) oxi) -2-fluorofenil) ropanoico (83.14). MS ESI (pos.) m/e: 550.3 (M+H20) \ 555.3 (M+Na) V Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (2, 2-dimetilpropil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-iDmetil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico o ácido (3R)-3- ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (2 , 2-dimetilpropil) -2 ' -fluoro-5 ' -(metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico (83.15) . MS ESI (pos.) m/e: 526.3 (M+H20) +, 531.2 (M+Na) +. Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (5 , 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' , 5-difluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1" -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2¦ , 5-difluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico (83.16) . MS ESI (pos.) m/e: 568.3 (M+H20) \ 573.3 (M+Na) +. Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2,2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico o ácido (3S)-3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico or (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico (83.17) . MS ESI (neg.) m/e: 533.2 (M- H)+.
Ejemplo 83.18 4- ( ( ( (1, 1-dimetiletil) (dimetil) silil) oxi) metil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-2-carboxilato de metilo (83.18A). Un recipiente de 50 mL de base redonda se cargó con 66.13E (1.19 g, 4.1 mmol) , ter-butildimetilclorosilano (asequible en comercios de Aldrich) (0.68 g, 4.5 mmol), DMF (4 mL) e imidazol (0.70 g, 10 mmol) . La mezcla se agitó durante la noche a 25 °C y luego se diluyó con hexanos . La fase orgánica se lavó con HC1 1 N, agua y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró para obtener 83.18A (1.6 g, 96% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. El producto así obtenido se usó sin ulterior purificación. 83.18A 83.18B (4-( ( ( (1, 1-Dimetiletil) (dimetil) silil) oxi) metil) - 2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-2-il) metanol (83.18B) .
Un recipiente de 100 mL de base redonda se cargó con 83.18A (0.82 g, 2.0 mmol) y THF (10 mL) . A la solución se añadió LAH (1.0 en THF) (disponible de Aldrich) (2.0 mL, 2;0 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 10 minutos, se neutralizó con sal acuosa de Rochelle y se diluyó con EtOAc . La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-25% de EtOAc / hexano) para obtener 83.18B (0.73 g, 96% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. 4- ( ( ( (1, 1-Dimetiletil) (dimetil) silil) oxi) metil) -2¦ - fluoro-5 '- (metiloxi) -1, 11 -bifenil-2-carbaldehído (83.18C). Un recipiente de 200 mL de base redonda se cargó con 83.18B (1.21 g, 3.21 mmol), DCM (9 mL) , diacetato de yodobenceno (disponible de Aldrich) (1.24 g, 3.86 mmol) y TEMPO (disponible de Aldrich) (0.0502 g, 0.321 mmol). La solución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc . La fase orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado, Na2S203 acuoso saturado y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-5% de EtOAc / hexano) para obtener 83.18C (1.05 g, 87% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro . 83.18C 83.18D 1- (4- ( ( ( (1, 1-Dimetiletil) (dimetil) silil) oxi) metil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-2-il) -2-metil-2-propen-l-ol (83.18D). Un recipiente de 250 mL de base redonda se cargó con 83.18C (1.05 g, 2.80 mmol) y THF (15 mL) y se enfrió hasta -78 °C bajo N2. A la solución fría se añadió bromuro de isopropenilmagnesio (0.5 M en THF) (disponible de Aldrich) (11.2 mL, 5.61 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 30 minutos a -78 °C. El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se neutralizó con NH4C1 acuoso saturado y se diluyó con EtOAc . La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-15% de EtOAc / hexano) para obtener 83.18D (1.05 g, 90% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. (4- ( ( ( (1, 1-Dimetiletil) (dimetil) silil) oxi) metil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 1' -bifenil-2-il) (1-metilciclopropil) metanol (83.18E). Un recipiente de 100 mL de base redonda se cargó con 83.18D (0.92 g, 2.2 mmol) , DC (22 mL) y diyodometano (disponible de Aldrich) (0.27 mL, 3.3 mmol) y se enfrió hasta 0 °C bajo N2. A la solución fría se añadió dietilzinc (1.0 M en heptano) (disponible de Aldrich) (3.3 mL, 3.3 mmol) en un goteo rápido. La mezcla incolora se agitó durante 5 minutos. El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se neutralizó con NH4C1 acuoso saturado y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con Na2S203 1 M y salmuera, se secó (MgS04) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice '(0-15% de EtOAc / hexano) para obtener 83.18E (0.81 g, 85%) en forma de un aceite incoloro. (2 ' -Fluoro-4- (hidroximetil) -5 ' - (metiloxi) -1,1'- bifenil-2-il) (1-metilciclopropil) metanol (83.18F). Un recipiente de 200 mL de base redonda se cargó con 83.18E (0.80 g, 1.9 mmol) , MeOH (10 mL) y PPTS (0.047 g, 0.19 mmol) . La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. .La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (20-55% de EtOAc / hexano) para obtener 83.18F (0.52 g, 88%) en forma de un aceite incoloro.
(R) - (21 -Fluoro-4- (hidroximetil ) -51 - (metiloxi) -1, 1' -bifenil-2-il) ( 1-metilciclopropil ) metanol y (S) - (21 -fluoro-4- (hidroximetil) -51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-2-il) (1-metilciclopropil) metanol (83.18G y 83.18H) . 83.18F racémico (0.52 g, 1.6 mmol) se resolvió por HPLC quiral (columna Chiralcel OD, 5% de iPA/hexano, detección a 220 nm) para obtener (en orden de elución) 83.18G (0.23 g, 88% de rendimiento, 99% e.e.) y 83.18H (0.23 g, 88% de rendimiento, 99% e.e.) en forma de aceites incoloros. 83.18G 83. B 83.181 (3S) -3-ciclopropil-3- (2-fluoro-3- ( ( (2 ' -fluoro-2-( (R) - idroxi (1-metilciclopropil) metil) -51 - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo o (3S) -3 ciclopropil-3- (2-fluoro-3- ( ( (2 ' -fluoro-2- ( (S) -hidroxi (1-metilciclopropil) metil) -51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo o (3R) -3-ciclopropil 3- (2-fluoro-3- ( ( (2 ' -fluoro-2- ( (R) -hidroxi (1-metilciclopropil) metil) -51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil- -il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo o (3R) -3-ciclopropil-3- (2-fluoro-3- ( ( (2 ' -fluoro-2- ( (S) -hidroxi (1-metilciclopropil) metil) -5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo (83.181). Un vial con tapa a rosca se cargó con 83. B (0.075 g, 0.31 mmol) , 83.18G (0.100 g, 0.31 mmol), trifenilfosfina (0.12 g, 0.47 mmol) y THF (1.8 mL) . A la solución se añadió azodicarboxilato de dietilo (0.075 mL, 0.47 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 hora, se diluyó con salmuera y se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se secaron ( gS04) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-25% de EtOAc / hexano) para obtener 83.181 (0.122 g, 72% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (2-fluoro-3- ( ( (2 ' -fluoro-2- ( (IR) -hidroxi (1-metilciclopropil) metil) -51 - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3S) -3-ciclopropil-3- (2-fluoro-3- ( ( (2 ' -fluoro-2- ( (1S) -hidroxi (l-metilciclopropil)metil) -5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) ropanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (2-fluoro-3- ( ( (2 ' -fluoro-2- ( (IR) -hidroxi (1-metilciclopropil) metil) -5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-11) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (2-fluoro-3- ( ( (2 · -fluoro-2- ( (1S) -hidroxi (1-metilciclopropil) metil) -5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (83.18). Un vial con tapa a rosca se cargó con 83.181 (0.021 g, 0.039 mmol) , 2:1 THF/MeOH (1.5 mL) y LiOH 1 N (0.50 mL, 0.50 mmol) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró, se neutralizó con un ligero exceso de HC1 1 N y se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-40% de EtOAc / hexano) para obtener 83.18 (0.0184 g, 90% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. MS ESI (neg.) m/e: 521.2 ( -H)+.
Ejemplo 83.19 83.18H 83. B 83.19A (3S) -3-ciclopropil-3- (2-fluoro-3- ( ( (2 ' -fluoro-2- ( (S) -hidroxi (1-metilciclopropil) metil) -5 ' - (metiloxi) -1,1'- bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo o (3S)-3- ciclopropil-3- (2-fluoro-3- ( ( (2 ' -fluoro-2- ( (R) -hidroxi (1- metilciclopropil) metil) -5 ' - (metiloxi) -1,1" -bifenil-4- il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo o (3R) -3-ciclopropil- 3- (2-fluoro-3- ( ( (2 ' -fluoro-2- ( (S) -hidroxi (1- metilciclopropil) metil) -51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4- il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo o (3R) -3-ciclopropil- 3- (2-fluoro-3- ( ( (2¦ -fluoro-2- ( (R) -hidroxi (1- metilciclopropil) metil) -51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4- il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo (83.19A). 83.19A se preparó a partir de 83.18H y 83. B de acuerdo con el método análogo descrito en el Ejemplo 83.18. 83.19A 83.19 Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (2-fluoro-3- ( ( (2 ' - fluoro-2- ( (1S) -hidroxi (1-metilciclopropil) metil) -5¦ - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3S) -3-ciclopropil-3- (2-fluoro-3- ( ( (2 · -fluoro-2- ( (IR) - hidroxi (1-metilciclopropil) metil) -5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil- 4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (2-fluoro-3- (( (2 · -fluoro-2- ( (1S) -hidroxi (1- metilciclopropil) metil) -5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4- il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (2-fluoro-3- ( ( (2¦ -fluoro-2- ( (IR) -hidroxi (1- metilciclopropil) metil) -5 '- (metiloxi) -1, 1' -bifenil-4- il) metil) oxi) fenil) propanoico (83.19). 83.19 se preparó a partir de 83.19A de acuerdo con el método análogo descrito en el Ejemplo 83.18. MS ESI (neg.) m/e: 521.2 ( -H)+.
Ejemplo 83.20 66.49G 83.20A 2- (2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' , 6-difluoro-51 -(metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo (83.20?). A un recipiente que contenía 66.49 G (0.7168 g, 1.925 mmol) en MeOH seco (8 mL) y EtOAc (5 mL) se añadió paladio (10% en peso sobre carbón activado) (0.2103 g, 0.1976 mmol) . Después de purgar, la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. Después de 18.5 horas, la mezcla se filtró a través de Celite. Después de concentrar, el residuo se identificó 83.20A (703.6 mg, 98% de rendimiento). H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.88 (1 H, s), 7.65 (1 H, dd, J=9.4, 1.6 Hz) , 7.13 (2 H, m) , 6.96 (2 H, m) , 6.77 (1 H, dd, J=5.5, 3.1 Hz) , 3.95 (3 H, s), 3.80 (3 H, s) , 2.76 (1 H, ddd, J=10.3, 8.3, 1.8 Hz) , 2.19 (1 H, m) , 2.08 (1 H, m) , 1.91 (1 H, m) , 1.75 (2 H, m) , 1.45 (1 H, m) , 0.78 (3 H, s) , 0.64 (3 H, S) . 83.20 A 83.20 B 83.20B 83.20C y 83.20 D (2- (2 , 2-Dimetilciclopentil) -21 , 6-difluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-il) metanol (83.20B) . A una solución enfriada de 83.20A (0.7036 g, 1.879 mmol) en THF seco (15 mL) a 0 °C se añadió LAH (1.0 M en THF) (4 mL, 4.0 mmol) gota a gota. Después de completar la adición, la reacción se mantuvo a 0 °C y se controló con TLC y LCMS . Después de 45 minutos, se añadió NaOH 1 N para neutralizar la reacción. Se produjo evolución de gas. La solución resultante se extrajo tres veces con EtOAc. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrar y concentrar, el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de Si02 60, eluido con 0%-50% de EtOAc en hexanos) . Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron para dar un aceite incoloro que se solidificó as 83.20B (300.5 mg, 46 % de rendimiento) . ?? RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 7.16 (1 H, s) , 7.10 (2 H , m) , 6.92 (1 H , m) , 6.77 (1 H , dd, J=5.9, 3.1 Hz) , 4.74 (2 H, s) , 3.81 (3 H, m) , 2.73 (1 H , ddd, J=10.3, 8.3, 1.8 Hz) , 2.17 (1 H, m) , 2.04 (1 H , m) , 1.87 (1 H, m) , 1.73 (3 H, m) , 1.42 (1 H, m) , 0.78 (3 H , s) , 0.64 (3 H , s) . La separación quiral de 83.20B se realizó en Chiracel-OJ (2% de IPA en hexano) para dar 83.20C (pico 1) y 83.20D (pico 2) . Ambos enantiomeros se usaron para sintetizar los compuestos de ejemplo y ambos enantiomeros dieron compuestos activos. 83.20 83.20 E 4- (Clorometil) -2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 6-difluoro-5 '- (metiloxi) -1, 11 -bifenilo o 4- (clorometil) -2-( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' , 6-difluoro-5 ' - (metiloxi) - 1, 1 ' -bifenilo (83.20E). A una solución de 83.20C (0.1171 g, 0.338 mmol) en DC seco (4.5 mL) y DMF seca (0.03 mL) se añadió cloruro de tionilo (0.05 mL, 0.685 mmol) a 0 °C. La solución resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se controló con TLC y LCMS . Después de 19 horas, la reacción se concentró y luego se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-5% de EtOAc / hexano) para obtener 83.20E (99.7 mg, 81% de rendimiento). ? RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 7.18 (1 H, d, J=1.6 Hz) , 7.13 (2 H, m) , 6.95 (1 H, m) , 6.77 (1 H, dd, J=5.9, 3.1 Hz) , 4.68 (2 H, m) , 3.84 (3 H, m) , 2.73 (1 H, ddd, 'J=10.3, 8.3, 1.8 Hz) , 2.18 (1 H, m) , 2.01 (1 H, m) , 1.88 (1 H, m) , 1.73 (3 H, m) , 1.44 (1 H, m) , 0.78 (3 H, s) , 0.64 (3 H, s) . Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' , 6-difluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico o ácido (3S)-3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -21 , 6-difluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2¦ , 6-difluoro-51 - (metiloxi) - 1, 1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -21 , 6-difluoro-51 - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) ropanoico (83.20). La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (usando 83. B y 83.20E derivado del pico uno de la separación quiral del alcohol racémico 83.20C en la columna OJ, descrito en la presente) para obtener 83.20 (42.5 mg, 92% de rendimiento) . XH RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 7.23 (1 H, d, J=0.8 Hz) , 7.17 (3 H, m) , 6.94 (3 H, m) , 6.78 (1 H, dd, J=5.9, 3.1 Hz) , 5.19 (2 H, m) , 3.79 (3 H, s) , 2.86 (2 H , d, J=7.4 Hz) , 2.79 (2 H, m) , 2.18 (1 H, m) , 2.02 (1 H, ni) , 1.86 (1 H, m) , 1.72 (1 H, ra) , 1.53 (1 H, ddd, J=12.7, 8.2, 4.9 Hz) , 1.42 (2 H, m) , 1.20 (1 H, m) , 0.73 (3 H, s) , 0.67 (4 H, m) , 0.48 (1 H, m) , 0.34 (1 H, dq, J=9.6, 4.9 Hz) , 0.25 (1 H, m) . MS ESI (neg.) ra/e: 551.2 (M-H)+.
Ejemplo 83.21 66.13B 83.21A 4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) -1,3- bencendicarboxilato de dimetilo (83.21A) . A una solución agitada de 66.13B (1.00 g, 2.9 mmol) en DMF (12 mL) a 23 °C se añadió ácido 5-fluoro-2-metoxipiridin-4-ilborónico (0.75 g, 4.4 mmol) (asequible en comercios de Asymchem) , carbonato de potasio (1.2 g, 8.8 mmol) , seguido de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0.24 g, 0.20 mmol) . La mezcla se calentó hasta 90 °C. La mezcla de reacción luego se agitó durante 17 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La reacción se diluyó con salmuera y se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-30% de EtOAc en hexanos) para obtener 83.21A en forma de un sólido incoloro (0.860 g, 92% de rendimiento) . 83.21A 83.21B Ácido 4- (5-Fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) -3- ( (metiloxi) carbonil) benzoico (83.21B) . A una solución agitada de 83.21A (0.860 g, 2.7 mmol) en THF (7.00 mL) y MeOH (7.00 mL) a 0 "C se añadió hidróxido de potasio (1.5 mL, 3.0 mmol) lentamente para mantener la temperatura a menos de 6 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 17 horas. Después de ello, la reacción se acidificó con HC1 1 N y se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida para obtener 83.2 IB en forma de un sólido incoloro (0.82 g, 100% de rendimiento) . 83.21B 83.21C 2- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) -5-(hidroximetil) benzoato de metilo (83.21C) . A una solución agitada de ácido 4- (5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il) -3-(metoxicarbonil) benzoico 83.21B (0.416 g, 1 mmol) en THF (14 mL) a 0 °C se añadió borano-THF (3 mL, 3 mmol, 1.0 M) . La reacción se calentó hasta 23 °C y se agitó durante 46 horas. La reacción luego se concentró al vacío. La reacción se diluyó con HC1 1 N y se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-40% de EtOAc en hexanos) para obtener 83.21C en forma de un sólido incoloro (0.307 g, 77% de rendimiento)!. 83.21C 83.21D 1- (2- (5-Fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) -5-(hidroximetil) fenil) -2 , 2-dimetil-l-propanona (83.21D). A una solución agitada de 2- (5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il) -5-(hidroximetil) benzoato de metilo 83.21C (0.307 g, 1 mmol) en THF (11 mL) a -78 °C se añadió ter-butil-litio (2 mL, 3 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante una hora y luego se neutralizó con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-40% de EtOAc en hexanos) para obtener 83.21D en forma de un sólido incoloro (0.28 g, 84% de rendimiento) . 83.21E 83.21F y 83.21G (IR) -1- (2- (5-Fluoro-2-metoxipiridin-4-il) -5- (hidroximetil) fenil) -2 , 2-dimetilpropan-l-ol o (1S) -1- (2- (5- fluoro-2-metoxipiridin-4-il) -5- (hidroximetil) fenil) -2,2- dimetilpropan-l-ol (83.21F o 83.21G). A una solución agitada de 1- (2- (5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il) -5- (hidroximetil) fenil) -2 , 2-dimetilpropan-l-ona 83.21D (0.130 g, 0.4 mmol) en THF (2 mL) a 0 °C se añadió LAH (0.6 .mL, 0.6 mmol, 1.0 M) . La reacción se agitó durante 3 horas. Luego se añadió NaOH 1 N (ac) para neutralizar la mezcla de reacción. La reacción se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-20% de EtOAc en hexanos) para obtener 83.21F y 83.21G en forma de un sólido incoloro (0.120 g, 92% de rendimiento) . La separación quiral de 83.21E se realizó en Chiracel-OD (4% de IPA en hexano) para dar 83.21F (pico uno-23.87 min) y 83.21G (pico dos-29.04 min) . Ambos enantiómeros se usaron para sintetizar los compuestos de ejemplo y ambos enantiómeros dieron compuestos de ejemplo activos. Sin embargo, el enantiómero correspondiente al pico 2 dio los compuestos de ejemplo más activos. 1 83.21F o 83.21G 83.21H o 83.211 (lR)-l-(5-( ( ( (1,1-Dimetiletil) (dimetil) silil) oxi)metil) -2- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil) -2, 2-dimetil-l-propanol o (1S)- 1- (5- ( ( ( (1, 1-dimetiletil) (dimetil) silil) oxi)metil) -2- (5- fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil) -2 , 2-dimetil-l-propanol (83.21H o 83.211.) A una solución agitada de 83.21F o 83.21G (0.050 g, 0.2 mmol) en DCM (2 mL) a 23 °C se añadió cloruro de ter-butildimetilsililo (0.03 mL, 0.2 mmol), seguido de TEA (0.03 mL, 0.2 mmol) y DMAP (0.002 g, 0.02 mmol). La reacción luego se agitó durante 24 horas y luego se concentró al vacío. La reacción se extrajo tres veces con EtOAc . Después V de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-20% de EtOAc en hexanos) para obtener 83.21H o 83.211 en forma de un aceite incoloro (0.062 g, 91% de rendimiento) . 83.21H o 83.211 83.21J o 83.21K 4- (4- ( ( ( (1, l-Dimetiletil) (dimetil) silil) oxi) metil) -2- ( (IR) -2 , 2-dimetil-l- (metiloxi) ropil) fenil) -5-fluoro-2- (metiloxi) iridina o 4- (4- ( ( ( (1, 1-dimetiletil) (dimetil) silil) oxi) metil) -2- ( (1S) -2 , 2-dimetil-l- (metiloxi) propil) fenil) -5-fluoro-2- (metiloxi) piridina (83.21J o 83.21K.) A una solución agitada de 83.21H o 83.211 (0.062 g, 0.14 mmol) en DMF (1.4 mL) a 23 °C se añadió yodometano (0.018 mL, 0.29 mmol) , seguido de hidruro de sodio (0.0069 g, 0.29 mmol) . La reacción luego se agitó a 50 °C durante 15 horas, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-40% de EtOAc en hexanos) para obtener 83.21J o 83.21K en forma de un aceite incoloro (0.047 g, 73% de rendimiento) . 83.21J o 83.21K 83.21L o 83.21M 4- (4- (Clorometil) -2- ( (IR) -2 , 2-dimetil-l- (metiloxi) propil) fenil) -5-fluoro-2- (metiloxi) iridina o 4-(4- (clorometil) -2- ( (1S) -2 , 2-dimetil-l- (metiloxi) propil) fenil) -5- fluoro-2- (metiloxi) piridina (83.21L o 83.21M). A una solución agitada de 83.21J o 83.21K (0.047 g, 0.10 mmol) en DCM (1.0 mL) y DMF (0.0081 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0.015 mL, 0.21 mmol). La reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se concentraron al vacío. El producto luego se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 83.21L o 83.21M en forma de un sólido incoloro (0.032 g, 87% de rendimiento) . 83.21L o 83.21M 83 83.21N, 83.210, 83.21P 83.21Q Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (3- ( (IR) -2,2-dimetil-1- (metiloxi) propil) -4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil)metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico o ácido (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (3- ( (1S) -2 , 2-dimetil-l-(metiloxi) propil) -4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (3- ( (IR) -2 , 2-dimetil-l-(metiloxi) propil) -4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil) metil) oxi) -2-fluorofenil) ropanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (3- ( (1S) -2 , 2-dimetil-l-(metiloxi) propil) -4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico (83.21N, 83.210, 83.21P o 83.21Q). La alquilación y posterior hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (usando el compuesto obtenido a partir de pico dos de la separación quiral de 83.21E de la columna OD, descrito en la presente) para obtener 83.21N o 83.210 (0.0207 g, 40% de rendimiento en dos etapas). MS ESI (neg.) m/e: 538.3 ( -H)+. (3S) -3-ciclopropil-3- (2-fluoro-3- ( ( (2 ' -fluoro-2-( (S) - (1-metilciclopropil) (metiloxi) me il) -5 ' - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo o (3S)-3-ciclopropil-3- (2-fluoro-3- ( ( (2 ' -fluoro-2- ( (R) - (1-metilciclopropil) (metiloxi) metil) -51 - (metiloxi) -1, 1' -bifenil- 4-il) metil) oxi) fenil) ropanoato de metilo o (3R)-3-ciclopropil-3- (2-fluoro-3- ( ( (21 -fluoro-2- ( (S) - (1-metilciclopropil) (metiloxi) metil) -5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo o (3R)-3-ciclopropil-3- (2-fluoro-3- ( ( (2 ' -fluoro-2- ( (R) - (1-metilciclopropil) (metiloxi) metil) -5 ' - (metiloxi) -1,1" -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoato de metilo (83.22A). Un vial con tapa a rosca se cargó con 83.19A (0.039 g, 0.073 mmol) , DMF (0.4 mL) , yodometano (disponible de Aldrich) (0.0091 mL, 0.15 mmol) e hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral) (0.0052 g, 0.13 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, se neutralizó con NH4C1 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-15% de EtOAc / hexano) para obtener 83.22A (0.0361 g, 90% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. 83.22A 83.22 Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (2-fluoro-3- ( ( (2 · fluoro-2- ( (S) - (1-metilciclopropil) (metiloxi)metil) -5 ' - (metiloxi) -1,1" -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico ácido (3S) -3-ciclopropil-3- (2-fluoro-3- ( ( (2 ' -fluoro-2- ( (R) (1-metilciclopropil) (metiloxi) metil) -51 - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R)-3 ciclopropil-3- (2-fluoro-3- ( ( (2 '-fluoro-2- ( (S) - (1-metilciclopropil) (metiloxi) metil) -51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil- 4-il) metil) oxi) feniDpropanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (2-fluoro-3- ( ( (2¦ -fluoro-2- ( (R) - (1- metilciclopropil) (metiloxi) metil) -51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil- 4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (83.22) . Ejemplo 83.22 se preparó a partir de 83.22A de acuerdo con el método análogo descrito en el Ejemplo 83.18. MS ESI (neg.) m/e: 535.2 (M- H) + .
Ejemplo 83.23 83.23A 83.23B y 83.23C (2- ( (IR) -2 , 2-Dimetilciclopentil) -21 -fluoro-1, l1 - bifenil-4-il)metanol y (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' - fluoro-1, 1 ' -bifenil-4-il) metanol (83.2B y 83.23C) . La estrategia de hidrogenación de Suzuki y reducción se empleó similar a la del Ejemplo 66.6 usando ácido 2- fluorofenilborónico (asequible en comercios de Aldrich) para obtener alcohol 83.23A. La separación quiral de 83.23A se realizó en Chiracel-OD (4% de IPA en hexano) para dar 83.23B (pico uno) y 83.23C (pico dos) . Ambos enantiómeros se usaron para sintetizar los compuestos de ejemplo y ambos enantiómeros dieron compuestos de ejemplo activos. Sin embargo, el enantiómero correspondiente al pico 2 dio los compuestos de ejemplo más activos. 83.23B o 83.23C 83.23D o 83.23E 4- (Clorometil) -2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-1, 1 ' -bifenilo o 4- (clorometil) -2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 * -fluoro-1, 1 ' -bifenilo (83.23D o 83.23E). A una solución agitada de 83.23B o 83.23C (0.150 g, 0.50 mmol) en DCM (2.5 mL) y DMF (0.0039 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0.073 mL, 1.0 mmol) . La reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas . A continuación, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 83.23D o 83.23E en forma de un aceite incoloro (0.140 g, 88% de rendimiento). Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2-( (IR) -2, 2-dimetilciclopentil) -21 -fluoro-1, 11 -bifenil-4-il) metil) pxi) -2-fluorofenil) propanoico o ácido (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2, 2-dimetilciclopentil) -2 · -fluoro-1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico o ácido (3R)-3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2, 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico (83.23). La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (usando 83. B y 83.23D o 83.23E derivado del pico dos de la separación quiral de 83.23? de la columna OD, descrito en la presente) para obtener 83.23 (0.0373 g, 71% de rendimiento en dos etapas) . MS ESI (neg.) ra/e: 503.3 (M-H)+. 4- (Clorometil) -2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) - 2 ' , 6-difluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenilo o 4- (clorometil) -2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -21 , 6-difluoro-51 - (metiloxi) - 1, 11 -bifenilo (83.24A) . A una solución de 83.20D (0.1492 g, 0.431 mmol) en DCM seco (4.5 mL) y DMF seca (0.035 mL) se añadió cloruro de tionilo (0.063 mL, 0.864 mmol) a 0 °C. La solución resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se controló con TLC y LCMS . Después de 20 horas, la reacción se concentró y luego se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-5% de EtOAc / hexano) para obtener. 83.24A que se usó sin ulterior purificación (117.1 mg, 74% de rendimiento) . RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 7.18 (1 H, d, J=1.6 Hz) , 7.13 (2 H, m) , 6.95 (1 H, m) , 6.81 (1 H, m) , 4.68 (2 H, m) , 3.85 (3 H, m) , 2.73 (1 H, ddd, J=10.3, 8..3, 1.8 Hz) , 2.18 (1 H, m) , 2.01 (1 H, m) , 1.80 (1 H, d, J=4.3 Hz) , 1.72 (3 H, m) , 1.46 (1 H, m) , 0.78 (3 H, s) , 0.64 (3 H, s) . Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2,2-dimetilciclopentil) -2 ' , 6-difluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico o ácido (3S)-3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -21 , 6-difluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2-( (IR) -2, 2-dimetilciclopentil) -2¦ , 6-difluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -21 , 6-difluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico (83.24) . La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (usando 83. B y 83.24A derivado del pico dos de la separación quiral de 83.20B on la columna OJ, descrito en la presente) para obtener 83.24. ?? RMN (500 MHz , CDC13) d ppm 7.23 (1 H, s) , 7.12 (1 H, dd, J=9.7, 1.6 Hz) , 7.07 (1 H, t, J=8.8 Hz) , 7.03 (1 H, m) , 6.93 (3 H , m) , 6.78 (1 H, dd, J=5.5, 3.1 Hz) , 5.19 (2 H , ra), 3.79 (3 H, s) , 2.86 (2 H, d, J=7.3 Hz) , 2.76 (2 H , m) , 2.19 (1 H , m) , 2.04 (1 H , m) , 1.86 (1 H, m.) , 1.71 (1 H, m) , 1.57 (1 H, m) , 1.43 (1 H, m) , 1.20 (1 H, m) , 0.73 (3 H, s) , 0.65 (4 H, m) , 0.46 (1 H , m) , 0.34 (1 H , dq, J=9.8, 4.8 Hz) , 0.20 (1 H , dq, J=9.6, 4.9 Hz) . MS ESI (neg.) m/e: 551.1 (M-H)+.
Ejemplo 83.25 66.61 83.25A 2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -21 , 5 ' -difluoro-1, 11 -bifenil-4-carboxilato de metilo (83.25A) . A una solución agitada de 3- ( 5 , 5-dimetilciclopent-l-enil ) -4- ( trif luorometilsulfoniloxi) benzoato de metilo 66.61 (0.50 g, 1 mmol) en DMF (7 mL) a 23 °C se añadió ácido 2,5-difluorofenilborónico (0.3 g, 2 mmol, asequible en comercios de Aldrich) y carbonato de potasio (0.5 g, 4 mmol) . Tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0.2 g, 0.1 mmol) luego se añadió a la mezcla. La mezcla se calentó hasta 90 °C y la reacción luego se agitó durante 23 horas. La reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con salmuera y se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener T3.25? en forma de un aceite incoloro (0.42 g, 93% de rendimiento) . 83.25A 83.25B 2- (2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' , 5 ' -difluoro-1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo (83.25B) . A una solución agitada de 83.25A (0.420 g, 1 mmol) en MeOH (5 mL) a 23 °C se añadió paladio sobre carbón (0.1 g) . La reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción luego se filtró y se concentró al vacío. El producto se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 83.25B en forma de un aceite incoloro (0.420 g, 99% de rendimiento) 83.25C 83.25D y 83.25E (2- ( (IR) -2 , 2-Dimetilciclopentil) -2¦ , 5 ' -difluoro-1, 1' -bifenil-4-il) metanol y (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2' ,5,-difluoro-l,l,-bifenil-4-il)metanol (83.25D y 83.25E). A una solución agitada de 83.25B (0.420 g, 1.2 mmol) en THF (10.00 mL) a 0 °C se añadió LAH (2.4 mL, 2.4 mmol, 1.0 M) . La reacción se agitó durante una hora y luego se añadió NaOH 1 N (ac) para neutralizar la reacción. La reacción se extrajo tres veces con EtOAc : Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto se purificó en gel de sílice (0-20% de EtOAc en hexanos) para obtener 83.25C en forma de un aceite incoloro (0.380 g, 98% de rendimiento) . La separación quiral de 83.25C se realizó en Chiracel-OD (4% de IPA en hexano) para dar 83.25D (pico uno) y 83.25E (pico dos) . Ambos enantiomeros se usaron para sintetizar los compuestos de ejemplo y ambos enantiomeros dieron compuestos de ejemplo activos. Sin embargo, el enantiómero correspondiente al pico 2 dio los compuestos de ejemplo más activos . 4- (Clorometil) -2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' , 5 ' -difluoro-1, 1 ' -bifenilo o 4- (clorometil) -2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' , 5 ' -difluoro-1, 1 ' -bifenilo (83.25F o 83.25G). A una solución agitada de 83.25D o 83.25E (0.170 g, 0.54 mmol) en DCM (2.7 mL) y DMF (0.0042 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0.078 mL, 1.1 mmol) . Se continuó agitando a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción luego se concentró al vacío. El producto luego se purificó en gel de sílice (0-10% . de EtOAc en hexanos) para obtener 83.25F o 83.25G en forma de un aceite incoloro (0.150 g, 83% de rendimiento) . Ácido (3S)-3-Ciclopropil-3-(3-( ((2-( (IR) -2,2-dimetilciclopentil) -2 ' , 51 -difluoro-1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico o ácido (3S)-3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 · , 5 ' -difluoro-1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' , 51 -difluoro-1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico o ácido (3R)-3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' , 5 ' -difluoro-1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico (83.25). La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (usando 83. B y 83.25F o 83.25G derivado del pico dos de la separación quiral de 83.25C de la columna OD, descrito en la presente) para obtener 83.25 (0.0464 g, 84% de rendimiento en dos etapas). MS ESI (neg.) m/e: 521.2 (M-H)+.
Ejemplo 83.26 83.26A 3-hidroxi-4-yodobenzoato de metilo (83.26A). A un recipiente de base redonda que contenía ácido 3-hidroxi-4-yodobenzoico (1.0346 g, 3.92 mmol, asequible en comercios de Aldrich) se añadió una solución fría de MeOH (15 mL) y ácido sulfúrico (0.5 mL) . La mezcla se calentó hasta 80 °C y se controló con TLC. Después de 20.5 horas, el solvente se eliminó y el residuo se diluyó con EtOAc . La fase orgánica se lavó cuidadosamente dos veces con NaHC03 acuoso saturado, una vez con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar, el solvente orgánico se eliminó al vacío para obtener 83.26A en forma de un sólido blanco (1.0938 g, 100% de rendimiento). ?? RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.76 (1 H, d, J=8.2 Hz) , 7.64 (1 H, d, J=2.0 Hz) , 7.34 (1 H, dd, J=8.2, 2.0 Hz) , 3.92 (3 H, s) . 2 ' -fluoro-2-hidroxi-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-carboxilato de metilo (83.26B). A un recipiente de base redonda que contenía 83.26A (1.0938 g, 3.93 mmol) y 2-fluoro- 5-metoxifenilborónico (0.7053 g, ' 4.15 mmol) (asequible en comercios de Aldrich) se añadió una solución premezclada de 1:1 isopropanol (6 mL) y agua (6 mL) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos, se añadieron carbonato de sodio (0.5526 g, 5.21 mmol) y paladio, 10% en peso sobre carbón activado (0.0725 g, 0.0681 mmol) y la reacción luego se calentó hasta 65 °C. Después de 17 horas, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró y luego se añadió cloruro de amonio acuoso saturado. Después de extraer tres veces con EtOAc, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-40% de EtOAc / hexano) para obtener 83.26B (834.3 mg, 77% de rendimiento). H RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 7.69 (2 H, td, J=7.7, 1.7 Hz), 7.33 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.14 (1 H , t, J=9.0 Hz) , 6.94 (1 H, dt, J=9.0, 3.5 Hz) , 6.89 (1 H , dd, J=5.9, 3.2 Hz) , 5.42 (1 H , s) , 3.94 (3 H, s) , 3.82 (3 H, s ) . 83.26B 83.26C 2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -2- ( ( (trifluorometil) sulfonil) oxi) -1,1' -bifenil-4-carboxilato de metilo (83.26C) . A una solución agitada de 83.26B (0.8343 g, 3 mmol) en DCM seco (12 mL) se añadió TEA (0.85 mL, 6 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0.0378 g, 0.3 mmol) . Después de 20 minutos, se añadió N-fenil-bis (trifluorometansulfonimida) (1.3097 g, 4 mmol) en porciones. Después de completar la adición, la solución se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la reacción se diluyó con salmuera y se extrajo tres veces con DCM. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el residuo luego se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-25% de EtOAc / hexano) para obtener 83.26C (1.0238 g, 83% de rendimiento) . XH RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 8.14 (1 H, dd, J=8.1, 1.7 Hz), 8.06 (1 H, d, J=1.7 Hz) , 7.57 (1 H , d, J=8.1 Hz), 7.13 (1 H, t, J=9.2 Hz) , 6.97 (1 H , ddd, J=8.7, 3.9, 3.5 Hz) , 6.87 (1 H , dd, J=5.7, 3.1 Hz) , 3.99 (3 H, s), 3.83 (3 H, s) . 83.26C 83.26D 2¦ -fluoro-5 ' - (metiloxi) -2- {2-metil-l-propenil) -1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo (83.26D). A una solución agitada de 83.26C (0.500 g, 1.2 mmol) en DMF (6.1 mL) a 23 °C se añadió ácido 2-metilprop-l-enilborónico (0.24 g, 2.4 mmol, asequible en comercios de Syntonix) y carbonato de potasio (0.51 g, 3.7 mmol). Tetrakis ( trifenilfosfina) paladio (0.071 g, 0.061 mmol) luego se añadió a la mezcla. La mezcla se calentó hasta 90 °C y se agitó durante 15 horas. La reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con salmuera y se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 83.26D en forma de un aceite incoloro (0.280 g, 73% de rendimiento) . 83.26E 83.26F y 83.26G 2- ( (1S) -1, 2-dihidroxi-2-metilpropil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-carboxilato de metilo y 2- ((IR)- 1, 2-dihidroxi-2-metilpropil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo (83.26F y 83.26G) . A una solución agitada de 83.26D (0.270 g, 0.86 mmol) en propan-2-ona (10.00 mL) a 23 °C se añadió N-óxido de 4-metilmorfolina monohidrato (0.12 g, 0.86 mmol) , seguido de tetróxido de osmio (0.027 mL, 0.086 mmol) . La reacción luego se- agitó durante seis horas y luego se concentró al vacío. El producto se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 83.26E en forma de un aceite incoloro (0.250 g, 84% de rendimiento) . La separación quiral de 83.26E se realizó en Chiracel-OD (5% de IPA en hexano) para dar 83.26F (pico uno) y 83.26G (pico dos) . Ambos enantiómeros se usaron para sintetizar los compuestos de ejemplo y ambos enantiómeros dieron compuestos de ejemplo activos. Sin embargo, el enantiómero correspondiente al pico uno dio los compuestos de ejemplo más activos. 83.26F o 83.26G 83.26H o 83.261 2 ' -fluoro-2- ( (1S) -2-metil-l, 2-bis (metiloxi) ropil) -51 - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo o 2'-fluoro-2- ( (IR) -2-metil-l, 2-bis (metiloxi) propil) -5 ' -(metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo (83.26H y 83.261). A una solución agitada de 83.26F o 83.26G (pico uno de la separación quiral de 83.26E) (0.104 g, 0.30 mmol) en DMF (3.0 mL) a 23 °C se añadió yodometano (0.074 mL, 1.2 mmol), seguido de hidruro de sodio (0.029 g, 1.2 mmol). La reacción luego se agitó a 50 °C durante 16 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La reacción se diluyó con salmuera y se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 83.26H o 83.261 en forma de un aceite incoloro (0.079 g, 70% de rendimiento) . 83.26H o 83.261 83.26J o 83.26K (2 ' -Fluoro-2- ( (1S) -2-metil-l , 2-bis (metiloxi) ropil) -5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metaño1 o (2¦ -fluoro-2- ( (IR) -2-metil-l, 2-bis (metiloxi) ropil) -51 - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il)metanol (83.26J o )83.26K. A una solución agitada de 83.26H o 83.261 (0.079 g, 0.21 mmol) en THF (3.00 mL, 0.21 mmol) a 0 °C se añadió LAH (0.42 mL, 0.42 mmol) . La reacción luego se agitó durante dos horas. A continuación, NaOH 1 N (ac) se añadió para neutralizar la reacción. ' La reacción se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-20% de EtOAc en hexanos) para obtener 83.26J o 83.26K en forma de un aceite incoloro (0.058 g, 79% de rendimiento) . Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (2-fluoro-3- ( ( (21 -fluoro-2- ( (1S) -2-metil-l, 2-bis (metiloxi) propil) -51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3S) -3-ciclopropil-3- (2-fluoro-3- ( ( (2 ' -fluoro-2- ( (IR) -2-metil-l, 2-bis (metiloxi) propil) -51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (2-fluoro-3- ( ( (2 ' -fluoro-2- ( (1S) -2-metil-l, 2-bis (metiloxi) ropil) -5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (2-fluoro-3- ( ( (2 ' -fluoro-2- ( (IR) -2-metil-l, 2-bis (metiloxi) propil) -5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (83.26). La reacción de Mitsunobu y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 69.14 (usando 83B y 83.26J o 83.26K derivado del pico uno de la separación quiral de 83.26E de la columna OD, descrito en la presente) para obtener 83.26 (0.0681 g, 68% de rendimiento) . MS ESI (neg.) m/e: 553.3 (M-H)+.
Ejemplo 83.27 66.13B 83.27A 2 ' , 5 ' -difluoro-1, 1 ' -bifenil-2 , 4-dicarboxilato de dimetilo (83.27A) . A una solución agitada de 4- (trifluorometilsulfoniloxi) isoftalato de dimetilo 66.13B (1.00 g, 2,9 mmol) en DMF (5.8 mL) a 23 °C se añadió ácido 2 , 5-difluorofenilborónico (0.69 g, 4.4 mmol) (asequible en comercios a partir de Aldrich) y carbonato de potasio (1.2 g, 8.8 mmol) . Tetrakis ( trifenilfosfina) aladio (0.24 g, 0.20 mmol) luego se añadió a la mezcla. La mezcla se calentó hasta 90 °C y se agitó durante 17 horas. La reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con salmuera y se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 83.27A en forma de un aceite incoloro (0.800 g, 89% de rendimiento) . 83.27A 83.27B Ácido 2 ' , 51 -difluoro-2- ( (metiloxi) carbonil) -1, 11 -bifenil-4-carboxílico (83.27B). A una solución agitada de 83.27A (0.800 g, 2.6 mmol) en THF (7.00 mL) y eOH (7.00 mL) a 0 °C se añadió lentamente hidróxido de potasio (1,4 mL, 2,9 mmol) para mantener la temperatura a menos de 6 °C. La mezcla de reacción luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 19 horas. La reacción luego se acidificó con HC1 1 N y se extrajo tres veces con EtOAc. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida para obtener 83.27B en forma de un sólido incoloro (0.76 g, 100% de rendimiento) . 83.27B 83.27C 21 , 5 · -difluoro-4- (hidroximetil) -1,1" -bifenil-2-carboxilato de metilo (83.27C). A una solución agitada de 83.27B (0.585 g, 2 mmol) en THF (20 mL) a 0 °C se añadió borano-THF (4 mL, 4 mmol, 1.0 M) . La reacción se calentó hasta 23 °C y se continuó agitando durante cuatro horas. La mezcla de reacción luego se concentró al vacío. La reacción se diluyó con HC1 1 N y se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-40% de EtOAc en hexanos) para obtener 83.27C en forma de un aceite incoloro (0.485 g, 87% de rendimiento). 83.27C 83.27D 1- (2 ' , 5 ' -Difluoro-4- (hidroximetil) -1, 1 ' -bifenil-2-il) -2 , 2-dimetil-l-propanona (83.27D). A una solución agitada de 83.27C (0.485 g, 2 mraol) en THF (17 mL) a -78 °C se añadió ter-bütil-litio (3 mL, 5 mmol, 1.7 M) . La reacción luego se agitó durante 1.5 horas y luego se neutralizó con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-40% de EtOAc en hexanos) para obtener 83.27D en forma de un aceite incoloro (0.450 g, 85% de rendimiento) . 83.27E 83.27F y 83.27G (IR) -1- (2 ' , 5 ' -Difluoro-4- (hidroximetil) -1,11 -bifenil-2-il) -2 , 2-dimetil-l-propanol y (1S) -1- (21 , 5 ' -difluoro-4- (hidroximetil) -1,1' -bifenil-2-il) -2 , 2-dimetil-l-propanol (83.27F y 83.27G) . A una solución agitada de 83.27D (0.286 g, 0.9 mmol) én THF (5 mL) a 0 °C se añadió LAH (1 mL, 1 mmol, 1.0 M) . La reacción luego se agitó durante 3 horas. Se añadió NaOH 1 N (ac) para neutralizar la reacción y la mezcla se extrajo tres veces con EtOAc. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-20% de EtOAc en hexanos) para obtener 83.27E en forma de un aceite incoloro (0.250 g, 87% de rendimiento) . La separación quiral de 83.27E se realizó en Chiracel-OD (4% de IPA en hexano) para dar 83.27F (pico uno-20.4 min) y 83.27G (pico dos-26.1 min) . Ambos enantiómeros se usaron para sintetizar los compuestos de ejemplo y ambos enantiómeros dieron compuestos de ejemplo activos. Sin embargo, el enantiómero correspondiente al pico 2 dio los compuestos de ejemplo más activos. 1 83.27F o 83.27G 83.27H o 83.271 (lR)-l-(4-(( ( (1,1-Dimetiletil) (dimetil) silil) oxi) metil) -2 ' , 5 ' -difluoro-1, 1 ' -bifenil-2-il) -2, 2-dimetil-l-propanol o (1S) -1- (4- ( ( ( (1, 1-dimetiletil) (dimetil) silil) oxi) metil) -2 ' , 51 -difluoro-1, 11 -bifenil-2-il) -2 , 2-dimetil-l-propanol (83.27H o 83.271) . A una solución agitada de 83.27F o 83.27G (0.097 g, 0.3 mmol) en DC (3 mL) a 23 °C se añadió cloruro de ter-butildimetilsililo (0.06 mL, 0.4 mmol) , seguido de TEA (0.05 mL, 0.4 mmol) y DMAP (0.004 g, 0.03 mmol) . La reacción luego se agitó durante 24 horas y luego se concentró al vacío. La reacción se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-20% de EtOAc en hexanos) para obtener 83.27H o 83.27G en forma de un aceite incoloro (0.130 g, 98% de rendimiento) . 83.27H o 83.271 83.27J o 83.27K (1, 1-Dimetiletil) ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetil-l- (metiloxi) ropil) -21 , 5 ' -difluoro-1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) dimetilsilano o (1, 1-dimetiletil) ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetil-1- (metiloxi) propil) -21 , 51 -difluoro-1, 1¦ -bifenil-4-il) metil) oxi) dimetilsilano (83.27J o 83.27K) . A una solución agitada de 83.27H o 83.271 (0.130 g, 0.31 mmol) en DMF (3.1 mL) a 23 °C se añadió yodometano (0.038 mL, 0.62 mmol) , seguido de hidruro de sodio (0.015 g, 0.62 mmol) . La reacción luego se agitó a 50 °C durante 16 horas, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-5% de EtOAc en hexanos) para obtener 83.27J o 83.27K en forma de un aceite incoloro (0.125 g, 93% de rendimiento) . 4- (Clorometil) -2- ( (IR) -2 , 2-dimetil-l- (metiloxi) ropil) -21 , 5 ' -difluoro-1, 1 ' -bifenilo (clorometil) -2- ( (1S) -2 , 2-dimetil-l- (metiloxi) propil) difluoro-1, 1 ' -bifenilo (83.27L o 83.27M) . A una solución agitada de 83.27J o 83.27K (0.125 g, 0.29 mmol) en DCM (2.9 mL) y DMF (0.022 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0.042 mL, 0.58 mmol) . La reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. La mezcla de reacción luego se concentró al vacío y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 83.27L o 83.27 en forma de un aceite incoloro (0.097 g, 100% de rendimiento) . Ácido (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2,2-dimetil-1- (metiloxi) ropil) -2 ' , 5 ' -difluoro-1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico o ácido (3S)-3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetil-l- (metiloxi) propil) - 2 ' , 51 -difluoro-1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2-( (IR) -2 , 2-dimetil-l- (metiloxi) propil) -2 ' , 5 ' -difluoro-1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) ropanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetil-l- (metiloxi) propil) -2 ' , 5 ' -difluoro-1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico (83.27). La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (usando 83. B y 83.27L o 83.27M derivado del pico dos de la separación quiral de 83.27E de la columna OD, descrito en la presente) para obtener 83.27N o 83.270 (0.0377 g, 68% de rendimiento) . MS ESI (neg.) m/e: 525.3 (M-H)+.
Ejemplo 83.28 66.61 83.28A 2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -3 ' -etil-1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo (83.28A). A una solución agitada de 3- (5, 5-dimetilciclopent-l-enil ) -4-( trifluorometilsulfoniloxi ) benzoato de metilo 66.61 (0.50 g, 1 mmol) en DMF (7 mL) a 23 °C se añadió ácido 3-etilfenilborónico (0.3 g, 2 mmol) (asequible en comercios de Aldrich) y carbonato de potasio (0.5 g, 4 mmol) . Tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0.2 g, 0.1 mmol) luego se añadió a la mezcla. La mezcla se calentó hasta 90 °C y la reacción se agitó durante 24 horas. La reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con salmuera y se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 83.28A en forma de un aceite incoloro (0.41 g, 93% de rendimiento) . 83.28A 83.28B 2- (2 , 2-dimetilciclopentil) -3 ' -etil-1, 1 ' -bifenil-4-carboxilato de metilo (83.28B). A una solución agitada de 83.28A (0.410 g, 1 mmol) en MeOH (5 mL) a 23 °C se añadió paladio sobre carbón (0.1 g, 1 mmol) . La reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción luego se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El producto se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 83.28B en forma de un aceite incoloro (0.410 g, 99% de rendimiento) . 83.28B 83.28C (2- ( (IR) -2 , 2-Dimetilciclopentil) -3 · -etil-1, 1' -bifenil-4-il) metanol y (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -3 ' -etil-1, 1 ' -bifenil-4-il)metanol (83.28D y 83.28E) . A una solución agitada de 83.28B (0.410 g, 1.2 mmol) en THF (10.00 mL) a 0 °C se añadió LAH (2.4 mL, 2.4 mmol, 1.0 M) . La reacción luego se agitó durante 1.5 -horas. El NaOH 1 N (ac) se añadió para neutralizar la reacción. La mezcla se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el producto luego se purificó en gel de sílice (0-20% de EtOAc en hexanos) para obtener 83.28C en forma de un aceite incoloro (0.300 g, 80% de rendimiento) . La separación quiral de 83.28C se realizó en Chiracel-OD (4% de IPA en hexano) para dar 83.28D (pico uno) y 83.28E (pico dos) . Ambos enantiomeros se usaron para sintetizar los compuestos de ejemplo y ambos enantiomeros dieron compuestos de ejemplo activos. Sin embargo, el enantiómero correspondiente al pico 2 dio los compuestos de ejemplo más activos . 83.28D o 83.28E 83.28F o 83.28G 4- (Clorometil) -2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -31 -etil-1, 1 ' -bifenilo o 4- (clorometil) -2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -3 ' -etil-1, 11 -bifenilo (83.28F o 83.28G) .
A una solución agitada de 83.28D o 83.28E (0.130 g, 0.42 mmol) en DCM (2.1 mL) y DMF (0.0033 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0.062 mL, 0.84 mmol) . La reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas y luego se concentró al vacío. El producto resultante se purificó en gel de sílice (0-10% de EtOAc en hexanos) para obtener 83.28F o 83.28G en forma de un aceite incoloro (0.120 g, 87% de rendimiento) . Ácido (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2-( (lR)-2,2-dimetilciclopentil) -31 -etil-1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) ropanoico o ácido (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2, 2-dimetilciclopentil) -3 ' -etil-1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) ropanoico o ácido (3S)-3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -3¦ -etil-1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) ropanoico o ácido (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) - 31 -etil-1, 11 -bifeni1-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico (83.28) . La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (usando 83. B y 83.28F o 83.28G derivado del pico dos de la separación quiral de 83.28C de la columna OD, descrito en la presente) para obtener 83.28 (0.0411 g, 76% de rendimiento en dos etapas) . MS ESI (neg.) ra/e: 513.3 (M-H)+. Ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (1-Azepanilmetil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) -3-ciclopropilpropanoico o ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (1- Azepanilmetil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) -3-ciclopropilpropanoico (83.29) .
La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (usando 83. B y 66.73C descrito en la presente) para obtener 83.29. Después de eliminar el solvente, 83.29 se obtuvo as sal de TFA (51 mg) . MS ESI (neg.) m/e : 544 (M-H) + . ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.40 (m,lH) ..7.91 (m, 1H) , 7.64-7.66 (m, 1H) , 7.44 (m, 1H) , 7.27-7.32 (m, 1H) , 7.06-7.15 (m, 3H) , 6.86-7.00 (m, 2H) , 5.23 (s, 2H) , 4.04-4.36 (m, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 3.14 (m, 1H) , 2.90 (m, 1H) , 2.86 (m, 1H) , 2.70 (m, 2H) , 2.65 (m, 1H) , 1.49 (m, 8H) , 1.05 (m, 1H) , 0.53 (ra, 1H) , 0,27-0,53 (m, 2H) , 0.08 (m, 1H) . Ácido (3S) -3- (3- (4- (5-Fluoro-2-metoxipiridin-4-il) -3- (1- (metoximetil) ciclopentil) benciloxi) -2-fluorofenil) -3-ciclopropilpropanoico o ácido (3R) -3- (3- (4- (5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il) -3- (1- (metoximetil) ciclopentil) benciloxi) -2-fluorofenil) -3-ciclopropilpropanoico (83.30) . La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (usando 83. B y 77.12C, descrito en la presente) para obtener 83.30. H RMN (400 MHz , CDC13) d. ppm 7.77 (1 H, s) , 7.04 - 7.14 (1 H, ra) , 7.03 (1 H, s) , 6.71 -6.81 (2 H, m) , 6.57 - 6.71 (2 H, m) , 6.49 (1 H, d, J=4.7 Hz) , 4.87 - 4.97 (2 H, ra), 3.71 (3 H, s) , 2.97 - 3.11 (2 H, m) , 2.98 (3 H, s) , 2.52 - 2.70 (3 H, ra) , 2.33 - 2.52 (1 H, m) , 1.66 - 1.80 (1 H, m) , 1.44 - 1.59 (2 H, m) , 1.23 - 1.44 (4 H, m) , 0.89 (1 H, dd, J=8.2, 3.5 Hz) , 0.28 - 0.43 (1 H, m) , 0.17 (1 H, td, J=8.7, 4.5 Hz) , 0.09 (1 H, dd, J=9.2, 4.5 Hz) , -0.08 - 0.04 (1 H, m) . MS ESI (pos.) m/e: 552.2 (M+H)+.
Ejemplo 83.31 Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (2-fluoro-3- ( ( (2 ' -fluoro-2- ( (R) - (1-metilciclopropil) (metiloxi) metil) -51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3S) -3-viclopropil-3- (2-fluoro-3- (( (2 ' -fluoro-2- ( (S) - (1-metilciclopropil) (metiloxi) metil) -5 ' - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R)-3-ciclopropil-3- (2-fluoro-3- ( ( (21 -fluoro-2- ( (R) - (1-metilciclopropil) (metiloxi) metil) -5 ' - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil- 4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3-(2-fluoro-3- (( (2· -fluoro-2- ( (S)-(l-metilciclopropil) (metiloxi) metil) -5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (83.31) . 83.31 se preparó a partir de 83.181 de acuerdo con los métodos análogos descritos en el Ejemplo 83.22. MS ESI (neg.) m/e: 535.2 (M-H) + . Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (3- ( (IR) -2,2-dimetil-1- (metiloxi) propil) -4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico o ácido (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (3- ( (1S) -2 , 2-dimetil-l- (metiloxi) propil) -4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (3- ( (IR) -2 , 2-dimetil-l-(metiloxi) propil) -4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (3- ( (1S) -2 , 2-dimetil-l-(metiloxi) propil) -4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil) metil) oxi) -2-fluorofenil) ropanoico (83.32) .
La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (usando 83. B y 83.21L o 83.21M derivado del pico uno de la separación quiral de 83.21E de la columna OD, descrito en la presente) para obtener 83.32 (0.0252 g, 48% de rendimiento en dos etapas) . MS ESI (neg.) m/e: 538.2 (M-H)+. Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (2-fluoro-3- ( ( (21 -fluoro-2- ( (1S) -2-metil-l, 2-bis (metiloxi) propil) -5 ' -(metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3S) -3-ciclopropil-3- (2-fluoro-3- ( ( (2¦ -fluoro-2- ( (IR) - 2-metil-l, 2-bis (metiloxi) ropil) -51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3-(2-fluoro-3- ( ( (21 -fluoro-2- ( (1S) -2-metil-l , 2-bis (metiloxi) propil) -5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3-(2-fluoro-3- ( ( (2 ' -fluoro-2- ( (IR) -2-metil-l, 2-bis (metiloxi) ropil) -51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (83.33). La reacción de Mitsunobu y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 69.14 (usando 83. B y 83.26J o 83.26K pico dos de la separación quiral de 83.26E de la columna OD, descrito en la presente) para obtener 83.33A o 83.33B. (MS ESI (neg.) m/e: 553.2 (M-H)+.
Ejemplo 83.34 66.44A 83.34A 5- ( (1S) -2, 2-dimetilciclopentil) -2-fluoro-4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) benzoato de metilo o 5-((lR)-2 , 2-dimetilciclopentil) -2-fluoro-4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) benzoato de metilo (83.34A). A una solución agitada de 66.44AD (0.7937 g, 1.992 mmol) en DMF (4 mL) a 23 °C se añadió ácido 5-fluoro-2-metoxipiridinborónico (asequible en comercios de Asymchem) (0.5115 g, 2.992 mmol) y carbonato de potasio (0.8279 g, 5.990 mmol) seguido de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0.2374 g, 0.2054 mmol). La mezcla se calentó hasta 90 °C. Después de 2 horas, la LCMS mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se diluyó con agua.
Después de extraer tres veces con EtOAc, la mezcla se concentró al vacío y luego se purificó en gel de sílice (0%-20% de EtOAc / hexano) para obtener 83.34A (601.2 mg, 80% de rendimiento) . MS ESI (pos.) m/e: 376.1 (M+H)+. 83.34A 83.34B (5- ( (1S) -2, 2-Dimetilciclopentil) -2-fluoro-4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil) metanol o (5- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2-fluoro-4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil) metanol (83.34B) . A una solución enfriada de 83.34A (0.6012 g, 1.601 mmol) en THF seco (15 mL) a 0 °C se añadió LAH (1.0 M en THF) (3.2 mL, 3.2 mmol) gota a gota. Después de completar la adición, la reacción se mantuvo a 0 °C y se controló con TLC y LCMS . Después de 45 minutos, se añadió NaOH 1 N para neutralizar la reacción. Se produjo gas. La solución resultante se extrajo tres veces con EtOAc . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrar y concentrar, el residuo se purificó en gel de sílice (0%-20% de EtOAc / hexano) para obtener 83.34B (449.9 mg, 81% de rendimiento) . MS ESI (pos.) m/e: 348.1 (M+H)+. 4- (4- (Clorometil) -2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) - 5-fluorofenil) -5-fluoro-2- (metiloxi) iridina o 4- (4- (clorometil) -2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -5-fluorofenil) - 5-fluoro-2- (metiloxi) iridina (83.34C). A una solución de 83.34B (0.4463 g, 1.285 mmol) en DCM seco (17 mL) y DMF seca (0.12 mL) se añadió cloruro de tionilo (0.19 mL, 2.605 mmol) a 0 °C. La solución resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se controló con TLC y LCMS . Después de 1.5 horas, la reacción se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc y se lavó una vez con solución acuosa saturada de NaHC03 y una vez con salmuera. La capa orgánica se secó posteriormente sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-15% de EtOAc / hexano) para obtener 83.34C (446.9 mg, 95% de rendimiento) . MS ESI (pos.) m/e: 366.1 (M+H)+. Ácido (3S) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (5- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2-fluoro-4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil) metil) oxi) -2-fluorofenil) ropanoico o ácido (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (5- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2-fluoro-4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (5- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2-fluoro-4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (5-( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2-fluoro-4- (5-fluoro-2-(metiloxi) -4-piridinil) fenil) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico (83.34). La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (usando 83B y 83.34C derivado de 66.44AD, descrito en la presente) para obtener 83.34. MS ESI (pos.) m/e: 554.2 (M+H)+. MS ESI (neg.) m/e: 552.1 (M-H)+.
Ejemplo 84 Síntesis de 4-ciclopropil-3- (2-fluoro-3-hidroxifenil) butanoato de (R) -metilo y 4-ciclopropil-3- (2-fluoro-3-hidroxifenil) butanoato de (S) -metilo (84. F y 84.4G) . 84. A ter-Butil (2-fluorofenoxi) dimetilsilano (84.A) Un recipiente de base redonda de 500 mL se cargó con ter-butildimetilclorosilano (73.9 g, 491 mmol) (disponible de Aldrich) , DMF (220 mL) , 2-fluorofenol (41.3 mL, 446 mmol) (disponible de Aldrich) e imidazol (75.9 g, 1115 mmol). La solución amarilla pálida se agitó durante 1.5 horas a 25 °C y se diluyó con hexanos (1 L) . La fase orgánica se lavó con agua (1 x 300 mL) , NaHC03 acuoso saturado (3 x 300 mL) , agua (3 x 300 mL) y salmuera (1 x 300 mL) . La fase orgánica luego se secó (MgS04) y se concentraron para obtener 84.A (101 g, 100% de rendimiento) en forma de un líquido incoloro. El producto crudo se usó sin ulterior purificación. 84. B 2-Ciclopropil-N-metoxi-N-metilacetamida (84. B) . Un recipiente de base redonda de 500 mL se cargó con. ácido ciclopropilacético (9.87 g, 98.6 mmol) (disponible de Oakwood) y DCM (200 mL) . A la solución agitada se añadió 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (19.2 g, 118 mmol) en porciones (evolución vigorosa de gas) . La solución amarilla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y a ello se añadió clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina (11.5 g, 118 mmol) (disponible de Aldrich) en una porción. La mezcla blanca heterogénea se agitó durante la noche y se diluyó con éter (300 mL) . Las capas orgánicas se lavaron con HC1 1 N (2 x 150 mL) , NaHC03 acuoso saturado (2 x 150 mL) y salmuera (1 x 150 mL) , se secó (MgS04) y se concentraron para obtener 84. B (11.9 g, 84.3% de rendimiento) en forma de un líquido incoloro. El producto crudo se usó sin ulterior purificación. 84.A 84. B 84. C 1- (3- (ter-Butildimetilsililoxi) -2-fluorofenil) -2-ciclopropiletanona (84.C). Un recipiente de base redonda de 1 L se cargó con 84. A (17.0 mL, 73.0 mmol) y THF (70 mL) y se enfrió hasta -78 °C bajo N2. A la solución fría se añadió sec-butil-litio (1.20 M/ciclohexano) (66.3 mL, 79.6 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 30 minutos y a ello se añadió una solución de 84. B (9.31 mL, 66.3 mmol) en THF (70 mL) gota a gota. La mezcla final se agitó durante 30 minutos a -78 °C. El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se neutralizó con NH4C1 acuosa saturada (70 mL) y se diluyó con EtOAc (100 mL) . La fase orgánica se lavó con agua (100 mL) , HC1 1 N (100 mL) y salmuera (100 mL) . La fase orgánica luego se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (2% de EtOAc / hexano) para obtener 84. C (14.9 g, 73% de rendimiento) en forma de un aceite amarillo. 3- (3- ( ter-butildimetilsililoxi) -2-fluorofenil) -4-ciclopropilbut-2-enoato de metilo (84. D) . Un recipiente de 25 mL de base redonda se enfrió hasta -78 °C bajo N2 y se cargó con THF (2 mL) y diisopropilamida de litio (2.0 M en heptano/THF/etilbenceno) (2.1 mL, 4.1 mmol) (disponible de Aldrich) . A la solución marrón fría se añadió (trimetilsilil) acetato de metilo (0.61 mL, 3.7 mmol) (disponible de Aldrich) gota a gota. La mezcla anaranjada se agitó durante 15 minutos y a ello se añadió una solución de 84. C (0.46 g, 1.5 mmol) en THF (2 mL) gota a gota. La mezcla se agitó durante 30 minutos a -78 °C, el baño de enfriamiento se retiró y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se neutralizó con NH C1 acuoso saturado y se diluyó con EtOAc . La fase orgánica se lavó con agua, HC1 1 N y salmuera. La fase orgánica luego se secó (MgSQ4) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-2% de EtOAc / hexano) para obtener 84.D (mezcla de isómeros geométricos) (0.44 g, 81% de rendimiento) en forma de un aceite amarillo. 4-ciclopropil-3- (2-fluoro-3-hidroxifenil) butanoato de metilo (84. E). Un recipiente de 250 mL de base redonda se cargó con 84. D (4.95 g, 13.6 mmol) y eOH (60 mL) y se inundó con N2. A la solución se añadieron virutas de magnesio (0.990 g, 40.7 mmol) en una porción (algunas virutas se fracturaron con martillo antes de la adición para exponer los bordes de metal limpios) . La mezcla con burbujeo moderado se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla se añadió fluoruro de potasio (0.789 g, 13.6 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora, se neutralizó con HC1 1 N (90 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 50 mL) y salmuera (1 x 50 mL) , se secaron (MgS04) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-20% de EtOAc / hexano) para obtener 84. E (2.70 g, 79% de rendimiento) en forma de un aceite amarillo. 4-ciclopropil-3- (2-fluoro-3-hidroxifenil) butanoato de (R) -metilo y 4-ciclopropil-3- (2-fluoro-3- idroxifenil) utanoato de (S) -metilo (84. F y 84. G) . 84. E racémico (1.97 g, 7.8 mmol) se resolvió por HPLC quiral (columna Chiralcel OD, 3% i-PrOH/hexanos , 220 nm, 700 mg/inyección) para obtener (en orden de elución) 84. F (0.98 g, 99% de rendimiento) y 84. G (0.96 g, 97% de rendimiento) en forma de aceites incoloros.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 84. F y el compuesto apropiado de halometilo o hidroximetilo de acuerdo con los métodos descritos en la presente. Cada uno de los compuestos en la siguiente tabla se prepararon usando el mismo enantiómero del fenol.
Tabla 18 1056 Ácido (R) -4-Ciclopropil-3-{3- [2- ( (S) -2 , 2-dimetil-ciclopentil) -21 -fluoro-5¦ -metoxi-bifenil-4-ilmetoxi] -2-fluoro-fenil}-butírico o (R) -4-ciclopropil-3-{3- [2- ( (R) -2 , 2-dimetil-ciclopentil) -2 ' -fluoro-51 -metoxi-bifenil-4-ilmetoxi] - 2-fluoro-fenil}-butírico o ácido (S) -4-ciclopropil-3-{3- [2-( (S) -2 , 2-dimetil-ciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' -metoxi-bifenil-4-ilmetoxi] -2-fluoro-fenil}-butírico o ácido (S) -4-ciclopropil- 3- {3-[2-((R)-2 , 2-dimetil-ciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' -metoxi-bifenil-4-ilmetoxi] -2-fluoro-fenil}-butírico (84.1) . MS ESI (pos.) m/e: 566.3 (M+H20)+. Ácido (R) -4-Ciclopropil-3-{2-fluoro-3- [2 · -fluoro-5 ' -metoxi-2- ( (S) -l-metoxi-2 , 2-dimetil-propil) -bifenil-4-ilmetoxi] -fenil}-butírico o (R) -4-ciclopropil-3-{2-fluoro-3- [2 ' -fluoro-5 ' -metoxi-2- ( (R) -l-metoxi-2 , 2-dimetil-propil) -bifenil-4-ilmetoxi] -fenil}-butírico o ácido (S) -4-ciclopropil-3-{2-fluoro-3- [2 ' -fluoro-5 ' -metoxi-2- ( (S) -1-metoxi-2 , 2-dimetil-propil) -bifenil-4-ilmetoxi] -fenil}-butírico o ácido (S) -4-ciclopropil-3-{2-fluoro-3- [21 -fluoro-51 -metoxi-2- ( (R) -l-metoxi-2 , 2-dimetil-propil) -bifenil-4-ilmetoxi] -fenil}-butírico (84.2) . MS ESI (neg.) m/e: 551.2 (M-H) +. Ácido (3R) -4-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( ( 1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -21 -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) butanoico o ácido (3R) -4- ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) butanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -21 -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) butanoico o ácido (3S)- 4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2, 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) butanoico (84.3). MS ESI (pos.) m/e: 566.3 (M+H20)+. Ácido (3R) -4-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2,2-dimetilciclopentil) -2 ' , 5-difluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) butanoico o ácido (3R) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 · , 5-difluoro-51 - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) butanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2-( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -21 , 5-difluoro-5¦ - (metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) butanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' , 5-difluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) butanoico (84.4) . MS ESI (neg.) m/e: 565.3 (M-H)+. Ácido (3R) -4-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) butanoico o ácido (3S) -4- ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2¦ -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) butanoico (84.5) . MS ESI (neg.) m/e: 545.2 (M H)\ Ácido (3R) -4-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2-( (lS)-2,2 dimetilciclohexil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) butanoico o ácido (3R)-4 ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclohexil) -21 -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) butanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2 ( (1S) -2, 2-dimetilciclohexil) -21 -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) butanoico o ácido (3S) 4-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2-( ( IR) -2 , 2-dimetilciclohexil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il ) metil) oxi) -2-fluorofenil) butanoico (84.6) . MS ESI (neg.) m/e: 561.3 (M H)+. Ácido (3R) -4-Ciclopropil-3- (2-fluoro-3- ( ( (2 ' fluoro-2- ( (1S) -1-fluoro-2 , 2-dimetilpropil) -5 ' - (metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3R) -4 ciclopropil-3- (2-fluoro-3- ( ( (2 ' -fluoro-2- ( (IR) -1-fluoro-2 , 2-dimetilpropil) -51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (2 fluoro-3- ( ( (2 ' -fluoro-2- ( (1S) -1-fluoro-2 , 2-dimetilpropil) -5'¦ (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (2-fluoro-3- ( ( (2 · -fluoro-2- ( (IR) -1-fluoro-2 , 2-dimetilpropil) -5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (84.7). MS ESI (neg.) m/e: 539.2 (M-H) +. Ácido (3R) -4-Ciclopropil-3- (3- ( ( (3- ( (1S) -2,2-dimetilciclopentil) -4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil) metil) oxi) -2-fluorofenil) butanoico o. ácido (3R) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (3- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil) metil) oxi) -2-fluorofenil) butanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (3- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil) metil) oxi) -2-fluorofenil) butanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (3- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -4- ( 5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil) metil) oxi) -2-fluorofenil) butanoico (84.8). MS ESI (neg.) m/e: 548.2 (M-H) + . Ácido (3R) -4-Ciclopropil-3- (3- ( ( (3-( (lS)-2,2-dimetil-1- (metiloxi) propil) -4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil) metil) oxi) -2-fluorofenil) butanoico o ácido (3R) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (3-( ( IR) -2 , 2-dimetil-l- (metiloxi) propil) -4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil) metil) oxi) -2-fluorofenil) butanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (3-( (1S) -2 , 2-dimetil-l- (metiloxi) propil) -4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4- piridinil) fenil) metil) oxi) -2-fluorofenil) butanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (3-( (IR) -2 , 2-dimetil-l- (metiloxi) propil) -4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil) metil) oxi) -2-fluorofenil) butanoico (84.9) .
(MS ESI (pos.) m/e: 554.2 (M+H) .
Ejemplo 85 Síntesis de 3- (3-hidroxifenil) -3-metilbutanoato 85. A 85. B 2 , 2-Dimetil-5- (propan-2-ilidene) -1, 3-dioxan-4 , 6-diona (85. B) . La 2 , 2-dimetil-5- (propan-2-ilidene) -1 , 3-dioxan- 4,6-diona (85.B) se preparó a partir de 2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan- , 6-diona 85. A (asequible en comercios de Aldrich) por medio del mismo procedimiento descrito en Vogt, P. F . ; et . al.; Synthetic Communications; 2001, (5) ; pp. 679-684. 5- (2- (3-Metoxifenil) ropan-2-il) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4 , 6-diona (85. C) . La 5- (2- (3-metoxifenil) propan-2-il) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4 , 6-diona (85. C) se preparó por medio del procedimiento descrito en Huang, X.; et. al.; Tetrahedron Letters; 1982, (1); p . 75-76, a partir de bromuro de (3-metoxifenil) magnesio (1.0 en solución de THF a partir de Áldrich) y 85. B. XK RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 7.26 (1 H, t, J=8.0 Hz), 6.94 (1 H, d, J=7.8 Hz) , 6.89 (1 H, t, J=2.2 Hz) , 6.79 (1 H, dd, J=8.2, 2.3 Hz) , 3.81 (3 H, s) , 3.62 (1 H, s) , 1.67 (6 H, s) , 1.66 (3 H, s) , 1.34 (3 H, s) . 85. C 85. D Ácido 3- (3-Metoxifenil) -3-metilbutanoico (85. D). La 5- (2- (3-metoxifenil) ropan-2-il) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-4, 6-diona 85. C (0.313 g, 1.1 mmol) se disolvió en DMF (1.50 mL, 19 mmol) . A la solución se añadió agua (0.15 mL, 8.3 mmol) .
La solución resultante luego se calentó hasta 100 °C y se agitó durante cuatro horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas luego se lavaron con solución 1 N de cloruro de litio (1 x 20 mL) y salmuera (1 x 20 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio. El filtrado luego se concentró para dar ácido 3-(3-metoxifenil) -3-metilbutanoico crudo 85. D (0.247 g, 111% de rendimiento) que se usó directamente en la siguiente reacción. MS ESI (pos.) m/e: 226.1 ( +H20)+. 85. D 85. E 3- (3-metoxifenil) -3-metilbutanoato de metilo (85. E). El ácido 3- (3-Metoxifenil) -3-metilbutanoico 85. D (0.22 g, 1.1 mmol) se disolvió en MeOH (11 mL) y se añadió una cantidad catalítica (~5 gotas) de ácido sulfúrico. La solución se calentó a reflujo y se agitó durante la noche. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y bicarbonato de sodio saturado se añadió para neutralizar la reacción. La mezcla luego se concentró y el residuo se extrajo en EtOAc y se lavó con agua (2 x 30 mL) , solución 1 M de cloruro de litio (1 x 30 mL) y salmuera (1 x 30 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio para dar el producto deseado 3- (3-metoxifenil) -3-metilbutanoato de metilo 85. E (0.227 g, 97% de rendimiento) . S ESI (pos.) m/e: 240.1 (M+H20)+. 85.E 85 3- (3-hidroxifenil) -3-metilbutanoato de metilo (85) .
A una solución de 3- (3-metoxifenil) -3-metilbutanoato de metilo 85. E (0.227 g, 1.02 mmol) en 1 , 2-dicloroetano (10 mL) se añadió 1 , 2-etanoditiol (1.37 mL, 16.3 mmol) seguido de cloruro de aluminio (1.09 g, 8.17 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente durante cuatro horas y luego se neutralizó con solución saturada de sal de Rochelle (tartrato de sodio y potasio) . La mezcla se extrajo (2 x 50 mL) con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 40. mL) y salmuera (1 x 40 mL) y se secaron sobre sulfato de magnesio. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía a presión media (sílice, 0 a 30% de EtOAc : hexanos) para dar 3- (3-hidroxifenil) -3-metilbutanoato de metilo 85 (0.209 g, 98.3% de rendimiento) . MS ESI (pos.) m/e : 226.0 (M+H20)+.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 3- ( 3-hidroxifenil ) -3-metilbutanoato de metilo (85) y el compuesto apropiado de halometilo o hidroximetilo de acuerdo con los métodos descritos en la presente. Cada uno de los compuestos en la siguiente tabla se prepararon usando el mismo enantiómero del fenol.
Tabla 19 Ácido 3- [3- (2-ter-Butil-2 ' -fluoro-5 ' -metoxi-bifenil-4-ilmetoxi) -fenil] -3-metil-butírico (85.1) . MS ESI (pos.) m/e: 482.2 (M+H20)+. Ácido 3-{3- [2- (5, 5-Dimetil-ciclopent-l-enil) -2 ' -fluoro-51 -metoxi-bifenil-4-ilmetoxi] -fenil}-3-metil-butírico (85.2) . MS ESI (pos.) m/e: 520.2 (M+H20)+. Ácido 3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-Dimetilciclopentil ) -2 ' -fluoro-5¦ - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -3-metilbutanoico o ácido 3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -3-metilbutanoico (85.3) . La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (usando 85 y 66.6M o 66.6N derivado del pico dos de la separación quiral de 66.6L de la columna OD, descrito en la presente) para obtener 85.3 (0.0516 g, 84% de rendimiento en dos etapas) . MS ESI (neg.) m/e: 503.2 (M-H)+. Ácido 3-{3- [3- ( (S) -2,2-Dimetil-ciclopentil) -4- (5-fluoro-2-metoxi-piridin-4-il) -benciloxi] -fenil}-3-metil-butírico o ácido 3-{3- [3- ( (R) -2 , 2-dimetil-ciclopentil) -4- (5-fluoro-2-metoxi-piridin-4-il) -benciloxi] -fenil}-3-metil-butírico (85.4) . MS ESI (neg.) m/e: 504.2 (M-H) ~ . Ácido 3- (3- ( ( (5- ( (1S) -2 , 2-Dimetilciclopentil) -2-fluoro-4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil) metil) oxi) fenil) -3-metilbutanoico o ácido 3- (3- ( ( (5- ( (IR) -2, 2-dimetilciclopentil) -2-fluoro-4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil)metil) oxi) fenil) -3-metilbutanoico (85.5) . La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (usando 85 y 83.34C derivado de 66.44AD, descrito en la presente) para obtener 85.5. MS ESI (pos.) m/e: 524.2 (M+H) + . MS ESI (neg.) m/e: 522.1 (M-H)+. Ácido 3- (3- ( ( (3- ( (1S) -2 , 2-Dimetil-l- (metiloxi) propil) -4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil) metil) oxi) fenil) -3-metilbutanoico o ácido 3- (3- ( ( (3- ( (IR) -2,2-dimetil-l- (metiloxi) propil) -4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil) metil) oxi) fenil) -3-metilbutanoico (85.6) . MS ESI (pos.) m/e: 510.2 (M+H)+.
Ejemplo 86 Síntesis de (3R) -3- (4-fluoro-3-hidroxifenil) pentanoato de metilo (86) . 86.A (3R) -3- (4-fluoro-3- (metiloxi) fenil) pentanoato de metilo y (3S) -3- (4-fluoro-3- (metiloxi) fenil) pentanoato de metilo (86.A). Dioxano/agua : 10/1 (22 mL) se añadió, a un recipiente cargado con dímero de hidroxi [ (S) -BINAP] -rodio (I) (0.260 g, 0.175 mmol) y ácido 4-fluoro-3-metoxifenilborónico (3.72 g, 21.9 mmol) (asequible en comercios de Combi-Blocks) y se inundó con nitrógeno y pent-2-enoato de (E) -metilo (0.500 g, 4.38 mmol) (asequible en comercios de Acros) . La mezcla resultante luego se agitó a 40 °C durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0 a 20% . de EtOAc/Hexanos) para dar 86.A (0.800 g, 76.0% de rendimiento). 86.A 86 (3R) -3- (4-fluoro-3-hidroxifenil) entanoato de metilo o (3S) -3- (4-fluoro-3-hidroxifenil) entanoato de metilo (86). A una solución de 86. A (0.80 g, 3330 µp???) en DCE (15 mL) se añadió 1 , 2-etanoditiol (4463 L, 53273 µ?t???) seguido de cloruro de aluminio (1456 L, 26637 µp???) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente durante cuatro horas y luego se neutralizó con solución saturada de sal de Rochelle. La mezcla se extrajo (2 x 50 mL) con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 40 mL) y salmuera (1 x 40 mL) y se secaron sobre sulfato de magnesio. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía (sílice, 0 a 30% de EtOAc : hexanos) para dar 86 (533 mg, 70.8% de rendimiento) . The El exceso enantiomérico de 86 se incrementó a >99% por purificación por HPLC quiral (columna Chiralcel OD-H, 3% de IPA/hexano, 220 nm) .
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 86 y el compuesto apropiado de halometilo o hidroximetilo de acuerdo con los métodos descritos en la presente. Cada uno de los compuestos en la siguiente tabla se prepararon usando el mismo enantiómero del fenol .
Tabla 20 Compuesto TG Compuesto TG 86.1 86.2 Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (5, 5-Dimetil-l-ciclopenten-l- il) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) -4- fluorofenil) pentanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (5 , 5-dimetil-l- ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4- il) metil) oxi) -4-fluorofenil) pentanoico (86.1) . MS ESI (pos.) m/e : 519.2 (M-H) . Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-Dimetiletil) -21 -fluoro- 5 ' - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) -4- fluorofenil) pentanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (1, 1- dimetiletil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4- il) metil) oxi) -4-fluorofenil) pentanoico (86.2) . MS ESI (pos.) m/e : 481.1 (M-H) .
Ejemplo 87 87.1 (3R) -3- (4-metil-3- (metiloxi) fenil) pentanoato de metilo y (3S) -3- (4-metil-3- (metiloxi) fenil) entanoato de metilo (87.1). Dioxano/agua : 10/1 (220 mL) se añadió a un recipiente cargado con dimero de hidroxi [ (S) -BINAP] -rodio (I) (0.325 g, 0.219 mmol) , ácido 3-metoxi-4-metilfenilborónico (3.64 g, 21.9 mmol) (asequible en comercios de Combi-Blocks) y se inundó con nitrógeno. A continuación, se añadió pent-2-enoato de (E) -metilo (0.500 g, 4.38 mmol) (asequible en comercios de Acros) . La mezcla resultante luego se agitó a 40 °C durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 acuoso saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0 a 20% de EtOAc / hexanos) para dar 87.1 (0.945 g, 91.3% de rendimiento) . 87.1 87.2 (3R) -3- (3-hidroxi-4-metilfenil) entanoato de metilo o (3S) -3- (3-hidroxi-4-metilfenil) pentanoato de metilo (87.2).
A una solución de 87.1 (0.612 g, 2.59 mmol) en DCE (15 mL) se añadió 1 , 2-etanoditiol (3.47 mL, 41.4 mmol) seguido de cloruro de aluminio (1.13 mL, 20.7 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente durante cuatro horas y luego se neutralizó con solución saturada de sal de Rochelle. La mezcla se extrajo (2 x 50 mL) con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 40 mL) y salmuera (1 x 40 mL) y se secaron sobre sulfato de magnesio. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografí (sílice, 0 a 30% de EtOAc : hexanos) para dar 87.2. El exceso enantiomé ico de 87.2 se incrementó hasta >99% por purificación por HPLC quiral (columna Chiralcel OD-H, 3% de IPA/hexano, 220 nm) . 87 Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (5, 5-Dimetil-l-ciclopenten-l-il) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) -4-metilfenil) entanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (5 , 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -4-metilfenil) entanoico (87) . 87 se sintetizó análogamente al método para el compuesto 7 a partir de 87.2 y 8.10. MS ESI (pos.) m/e: 496.3 (M+H20)+. (3R) -3- (3-fluoro-5- ( (fenilmetil) oxi) fenil) pentanoato de metilo y (3S)-3-(3- fluoro-5- ( (fenilmetil) oxi) fenil) pentanoato de metilo (88. A) .
THF (8 mL) se añadió a un recipiente cargado con dímero de hidroxi [ (S) -BINAP] -rodio (I) (79.2 mg, 87.6 µp???) y ácido 3- (benciloxi) -5-fluorofenilborónico (2156 mg, 8761 µp???) (asequible en comercios de Combi-Block) y luego se salpicó con nitrógeno. A la solución resultante se añadió TEA (1462 pL, 10513 µp???) , agua (473 L, 26283 µp???) y pent-2-enoato de (E)-metilo (0.2000 g, 1752 raol) (asequible en comercios de Acros) . La mezcla resultante luego se agitó a 60 °C durante 3 horas. Después de evaporar el solvente, el residuo se disolvió en EtOAc . La solución se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se secó sobre Na2S04 anhidro. La cromatografía en gel de sílice (hexano : EtOAc 1:1) dio 88. A (490 mg, 88.4% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro . 88. A 88 (3R) -3- (3-fluoro-5-hidroxifenil) pentanoato de metilo y (3S) -3- (3-fluoro-5-hidroxifenil) pentanoato de metilo (88) . A un recipiente que contenía 88.A (490 mg, 1549 µp???) bajo N2 gas se añadió Pd/C al 10% (100 rag, 940 umol) y se selló con un septo de goma. A este sisteme se añadió EtOAc (5 mL) luego se aplicó vacío seguido de gas H2 (3X) , a continuación se dejó sobre un balón de H2 durante la noche.
La reacción se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice (0 a 20% de EtOAc / hexanos) para obtener 88 (330 mg, 94.2% de rendimiento) . El exceso enantiomérico de 88 se incrementó hasta >99% por purificación por HPLC quiral (columna Chiralcel OD-H, 3% de IPA/hexano, 220 nm) .
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 88 y el compuesto apropiado de halometilo o hidroximetilo de acuerdo con los métodos descritos en la presente. Cada uno de los compuestos en la siguiente tabla se prepararon usando el mismo enantiómero del fenol.
Tabla 21 Compuesto TG Compuesto TG 88.1 88.2 o 88.3 88.4 F o o ^^^^ Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-Dimetilciclopentil) -2¦ -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) -5-fluorofeniDpentanoico o ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -5-fluorofenil) pentanoico o ácido (3S)-3-(3-( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) -5-fluorofenil) entanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2, 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' -(metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -5-fluorofenil) entanoico (88.1). El Ejemplo 88.1 se sintetizó análogamente al método para el compuesto 7 a partir de 88 y 66.60. MS ESI (pos.) m/e: 521.2 (M-H) . Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (5 , 5-Dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-5¦ - (metiloxi) -1, 1¦ -bifenil-4-il) metil) oxi) -5-fluorofenil) pentanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -5-fluorofenil) pentanoico (88.2) . El Ejemplo 88.2 se sintetizó análogamente al método para el compuesto 7 a partir de 88 y 14,5. MS ESI (pos.) m/e: 519.2 (M-H) . Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-Dimetilciclopentil) -2 ' , 5-difluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -5-fluorofenil) pentanoico o ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' , 5-difluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) -5-fluorofenil) entanoico o ácido (3S)-3-(3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' , 5-difluoro-51 -(metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -5-fluorofenil) entanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' , 5-difluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil- 4-il) metil) oxi) -5-fluorofenil) pentanoico (88.3). El Ejemplo 88.3 se sintetizó usando un método análogo al método usado para el compuesto 7 usando 88 y 66.44D. MS ESI (pos.) m/e : 539.2 (M-H) . Ácido (3R) -3- (3- ( ( (3- ( (1S) -2 , 2-Dimetilciclopentil) - 4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil) metil) oxi) -5-fluorofenil) pentanoico o ácido (3R) -3- (3- ( ( (3- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil) metil) oxi) -5-fluorofenil) pentanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (3- ( (1S) -2, 2-dimetilciclopentil) -4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil)metil) oxi) -5-fluorofenil) pentanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (3- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil) metil) oxi) -5-fluorofenil) pentanoico (88.4) .
MS ESI (pos.) m/e: 524.2 (M-H) .
Ejemplo 89 89. A (2E) -4-ciclopropil-2-butenoato de metilo (89. A). A una solución de 2-ciclopropiletanol (20.72 g, 240.6 mmol) (asequible en comercios de Alfa Aesar) en 5:1 ACN/DCM (480 mL) se añadieron TEMPO (1.879 g, 12.03 mmol) (asequible en comercios de Aldrich) y diacetato de yodobenceno (81.36 g, 252.6 mmol) (asequible en comercios de Aldrich) como sólidos. La suspensión resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente para obtener una solución homogénea. La mezcla de reacción se usó directamente en la siguiente etapa. A una suspensión de cloruro de litio (15.30 g, 360.9 mmol) en ACN (400 mL) se añadieron -2- (dietoxifosforil) acetato de metilo (48.04 mL, 288.7 mmol) (asequible en comercios de Aldrich) y DBU (115.1 mL, 769.9 mmol) (asequible en comercios de Aldrich) a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió hasta 0 °C y a elló se añadió solución de 2-ciclopropilacetaldehído (20.24 g, 240.6 mmol) gota a gota. La mezcla turbia resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se dividió en agua y EtOAc . Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc adicional. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-10% de EtOAc / hexano) para obtener 89.A en forma de un líquido incoloro. 89.A 89. B (3R) -4-ciclopropil-3- (3-fluoro-5-( (fenilmetil) oxi) fenil) butanoato de metilo y (3S)-4-ciclopropil-3- (3-fluoro-5- ( (fenilmetil) oxi) fenil) butanoato de metilo (89. B) . THF (8 mL) se añadió a un recipiente cargado con dímero de hidroxi [ (S) -BINAP] -rodio (I) (64.5 mg, 71.3 pmol) y ácido 3- (benciloxi) -5-fluorofenilborónico (1053 mg, 4280 µp??? (asequible en comercios de Combi-Blocks) y luego se salpicaron con nitrógeno. A la solución resultante se añadió TEA (1191 pL, 8560 µt???) , agua (386 pL, 21401 pmol) y 4-ciclopropilbüt-2-enoato de (E) -metilo (200.0 mg, 1427 µt???) . La mezcla resultante luego se agitó a 60 °C durante 3 horas. Después de eliminar el solvente, el residuo se disolvió en EtOAc . La solución se lavó con HC1 1 N, salmuera y se secó sobre Na2S0 anhidro. La cromatografía en gel de sílice (hexano: EtOAc 1:1) dio 89. B (450 mg, 92.1% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. 89B 89 (3R) -4-ciclopropil-3- (3-fluoro-5-hidroxifenil) butanoato de metilo o (3S) -4-ciclopropil-3- (3-fluoro-5-hidroxifenil) butanoato de metilo (89) . A un recipiente que contenía 89. B (450 rag, 1314 µp???) bajo N2 gas se añadió Pd/C al 10% (100 mg, 940 µp???) y el recipiente se selló con un septo de goma. A este sistema se añadió EtOAc (20 mL) . Se aplicó vacío seguido de gas H2 y el proceso se repitió tres veces. La reacción luego se dejó bajo un balón de H2 durante la noche. La reacción se filtró, se concentró y se purificó por combiflash (0 a 20% de EtOAc / hexanos) y luego se purificó por Chiral HPLC en una columna OD (3% de IPA/Hexano) para obtener 89 (280 mg, 84.4% de rendimiento).
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 89 y el compuesto apropiado de halometilo o hidroximetilo de acuerdo con los métodos descritos en la presente. Cada uno de los compuestos en la siguiente tabla se prepararon usando el mismo enantiómero del fenol. 1085 Ácido (3R) -4-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2,2 dimetilciclopentil) -2¦ -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -5-fluorofenil) utanoico o ácido (3R)-4 ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -5-fluorofenil) utanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2 ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) -5-fluorofenil) butanoico o ácido (3S) 4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1" -bifeni1-4-il) metil) oxi) -5-fluorofenil) butanoico (89.1) . MS ESI (pos.) m/e: 547.3 (M-H) Ácido (3R) -4-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (5 , 5-dimetil-l ciclopenten-l-il) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -5-fluorofenil) butanoico o ácido (3S)-4 ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -5-fluorofenil) butanoico (89.2) . MS ESI (pos.) m/e: 545.2 (M-H) Ácido (3R) -4-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2 dimetilciclopentil) -21 , 5-difluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil- 4-il) metil) oxi) -5-fluorofenil) butanoico o ácido (3R)-4 ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 * , 5-difluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -5-fluorofenil) butanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2 ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2¦ , 5-difluoro-5 ' - (metiloxi) - 1, 11 -b'ifenil-4-il) metil) oxi) -5-fluorofenil) butanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 · , 5-difluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -5-fluorofenil) butanoico (89.3) . MS ESI (pos.) m/e: 565.3 (M-H) . Ácido (3R) -4-Ciclopropil-3- (3- ( ( (3-( (lS)-2,2-dimetilciclopentil) -4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil) metil) oxi) -5-fluorofenil) butanoico o ácido (3R) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (3- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -4-(5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil) metil) oxi) -5-fluorofenil) butanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (3-( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil) metil) oxi) -5-fluorofenil) butanoico o ácido (3S) -4-ciclopropil-3- (3- ( ( (3-( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -4-( 5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil) metil) oxi) -5-fluorofenil) butanoico (89.4) . MS ESI (pos.) m/e: 550.3 (M-H) .
Ejemplo 90 Síntesis de 3- (2 , 5-difluoro-3-hidroxifenil) pentanoato de (R) -metilo (90.1) y 3- (2, 5-difluoro-3-hidroxifenil) pentanoato de (S)-metilo (90. H) . ter-Butil (2 , 5-difluorofenoxi) dimetilsilano (90. A) . 90. A se preparó a partir de 2 , 5-difluorofenol (asequible en comercios de Aldrich) de acuerdo con el método análogo descrito en el Ejemplo 84. 90. A 90. B 3- (ter-Butildimetilsililoxi) -2 , 5-difluorobenzaldehído (90. B) . Un recipiente de base redonda de 500 mL se cargó con 90. A (8.60 g, 35.2 mmol) y THF (70 mL) y se enfrió hasta -78 °C bajo N2. A la solución fría se añadió sec-butil-litio (1.4 M en ciclohexano) (disponible de Aldrich) (27.7 mL, 38.7 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 30 minutos y a ello se añadió DMF (4.09 mL, 52.8 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 30 minutos a -78 °C, se calentó hasta temperatura ambiente durante 30 minutos, se neutralizó con HCl 1 N y se diluyó con EtOAc . Las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-5% de EtOAc / hexano) para obtener 90. B (5.71 g, 59.6% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. 90. B 90. C 1- (3- (ter-Butildimetilsililoxi) -2 , 5- difluorofenil)propan-l-ol (90. C) . Un recipiente de 200 mL de base redonda se cargó con 90. B (1.38 g, 5.1 mmol) y THF (10 mL) y se enfrió hasta -78 °C bajo N2. A la solución fría se añadió bromuro de etilmagnesio (3.0 M en éter) (asequible en comercios de Aldrich) (5.1 mL, 15 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 30 minutos a -78 °C. El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se neutralizó con cloruro de amonio acuoso saturado y se diluyó con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-15% de EtOAc / hexano) para obtener 90. C (0.48 g, 31% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. 90. C 90. D 1- (3- (ter-Butildimetilsililoxi) -2 , 5-difluorofenil)propan-l-ona (90. D). Un recipiente de 200 mL de base redonda se cargó con 90. C (0.48 g, 1.6 mmol) , DCM (15 mL) , diacetato de yodobenceno (0.56 g, 1.7 mmol) y TEMPO (0.012 g, 0.079 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc . Las capas orgánicas se lavaron con tiosul ato de sodio acuoso saturado, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-5% de EtOAc / hexano) para obtener 90. D (0.45g, 94% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. 90. D 90. E 3- (3- (ter-butildimetilsililoxi) -2,5-difluorofenil) ent-2-enoato de metilo (90. E) . El compuesto 90. E (mezcla de isómeros geométricos) se preparó a partir de 90. D y (trimetilsilil) acetato de metilo (disponible de Aldrich) de acuerdo con el método análogo descrito en el Ejemplo 84. 90. E 90. F 3- (3- (ter-butildimetilsililoxi) -2,5-difluorofenil) entanoato de metilo (90. F) . Un tubo de presión de 75 mL se cargó con 90. E (mezcla de isómeros geométricos) (0.26 g, 0.73 mmol), MeOH (7 mL) y Pd/C (10% en peso) (0.039 g, 0.036 mmol) . El tubo se purgó 3 veces con H2 a 50 psi y se selló. La mezcla se agitó durante 8 horas a temperatura ambiente, se filtró a través de gel de sílice (EtOAc.) y se concentró para obtener 90. F (0.23 g, 88% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. El producto así obtenido se usó sin ulterior purificación. 90.F 90 3- (2 , 5-difluoro-3-hidroxifenil) entanoato de metilo (90. G). Un vial con tapa a rosca se cargó con 90. F (0.23 g, 0.64 mmol) , D F (2.5 mL) y fluoruro de potasio (0.075 g, 1.3 mmol) . La mezcla se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente, se neutralizó con HC1 1 N y se diluyó con EtOAc .
Las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-20% de EtOAc / hexano) para obtener 90. G (0.13 g, 83% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. 90. G 90. H y 90.1 3- (2, 5-difluoro-3-hidroxifenil) entanoato de (S) -metilo y 3- (2 , 5-difluoro-3-hidroxifenil) pentanoato de (R) -metilo (90. H y 90.1). 90. G racémica' (0.13 g, 0.53 mmol) se resolvió por HPLC quiral (columna Chiralpak AS, 3% de IPA/hexano, detección a 220 nm). para obtener (en orden de elución) 90. H (0.057 g, 88% de rendimiento, 99% e.e.) y 90.1 (0.055 g, 85% de rendimiento, 99% e.e.) en forma de aceites incoloros .
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 90.1 y el compuesto apropiado de halometilo o . hidroximetilo de acuerdo con los métodos descritos en la presente . Cada uno de los compuestos en la siguiente tabla se prepararon usando el mismo enantiómero del fenol. 1094 Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (5 , 5-Dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2,5-difluorofenil) pentanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (5, 5-dimetil-1-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2 , 5-difluorofenil) pentanoico (90.1) . MS ESI (neg.) m/e: 537.3 (M-H)+. Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-Dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 · - (metiloxi) -1,1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2 , 5-difluorofenil) pentanoico o ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -21 -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2 , 5-difluorofenil) pentanoico o ácido (3S)-3-(3-( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifeni1-4-il) metil) oxi) -2 , 5-difluorofenil) pentanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro- 5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2,5-difluorofenil) pentanoico (90.2) . MS ESI (neg.) m/e: 539.2 (M- H) + . Ácido (3R) -3- (3- ( ( (3- ( (1S) -2 , 2-Dimetilciclopentil) -4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil) metil) oxi) -2 , 5-difluorofenil) pentanoico o ácido (3R) -3- (3- ( ( (3- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil) metil) oxi) -2 , 5-difluorofenil) pentanoico o ácido (3S)-3-(3-( ( (3-( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil) metil) oxi) -2 , 5- difluorofenil) entanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (3- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -4- (5-fluoro-2- (metiloxi) -4-piridinil) fenil) metil) oxi) -2 , 5-difluorofenil) pentanoico (90.3) . MS ESI (neg.) m/e: 540.2 (M-H)+.
Ejemplo 91 Síntesis de ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (5 , 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) pentanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-5 ' -(metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -5-(trifluorometil) fenil) pentanoico (91) . 91. A 3- (3-metoxi-5- (trifluorometil) fenil) entanoato de (R) -metilo y 3- (3-metoxi-5- (trifluorometil) fenil) pentanoato de (S)-metilo (91. A) . Un vial con tapa a rosca se cargó con ácido 3-metoxi-5- ( trifluorometil) bencenoborónico (disponible de Combi-Blocks) (0.98 g, 4.5 mmol) , (S) - (-) -2 , 2 ' -bis (difenilfosfino) -1 , 1 ' -binaftaleno (disponible de Aldrich) (0.067 g, 0.11 mmol) , acetilacetonatobis (etilene) rodio (I) (disponible de Strem) (0.023 g, 0.089 mmol) y 10:1 1,4-dioxano/agua (3.6 mL) . La mezcla se purgó con N2 y a ello se añadió 2-pentenoato de metilo (disponible de Acros) (0.12 mL, 0.89 mmol) . La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C (vial sellado) , se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc . Las capas orgánicas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera, se secaron (MgS0 ) y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-10% de EtOAc / hexano) para obtener 91. A (0.21 g, 81% de rendimiento, 86% e.) en forma de un líquido incoloro. Se cree que el producto principal es el enantiómero R. 91. A 91. B 3- (3-hidroxi-5- (trifluorometil) fenil) pentanoato de (R) -metilo o 3- (3-hidroxi-5- (trifluorometil) fenil) pentanoato de (S)-metilo (91. B) . 91. B (98.5% e.e.) se preparó a partir de 91. A (86% e.e.) de acuerdo con los métodos análogos descritos en el Ejemplo 77. La resolución quiral final se logró por HPLC quiral (columna Chiralpak AS, 2% de IPA/hexano, detección a 220 nm) para obtener 91. B como el segundo de los dos picos eluidos. Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (5, 5-Dimetil-l-ciclopenten-l- il) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -5- ( trifluorometil) fenil) entanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- ( 5 , 5- dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1'- bifenil-4-il) metil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) pentanoico (91) . 91 se preparó a partir de 91. B y 14,5 de acuerdo con los métodos análogos descritos en el Ejemplo 7. MS ESI (neg.) m/e: 569.2 (M-H) + . Se cree que el producto es el enantiómero R.
Ejemplo 92 Síntesis de ácido (3R) -3- (3- (( (2- (1, 1-dimetiletil) -2¦ -fluoro-5' - (metiloxi) -1,1· -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -5-metilhexanoico o ácido (3S) -3- (3- (( (2- (1, 1-dimetiletil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifénil-4-il) metil) oxi) fenil) -5-metilhexanoico (92) . 3- (3-hidroxifenil) -5-metilhexanoato de (R) -metilo y 3- (3-hidroxifenil) -5-metilhexanoato de (S) -metilo (92. A) .
Ejemplo 92. A (99%' e.e.) se preparó a partir de fosfonoacetato de trimetilo (disponible de Aldrich) y isovaleraldehído (disponible de- Aldrich) de acuerdo con los métodos análogos descritos en el Ejemplo 68. La resolución quiral final se logró por HPLC quiral (columna Chiralcel OD, .3% de IPA/hexano, detección a 220 nm) para obtener 92. A como el primero de dos picos eluidos. Se cree que el enantiómero R corresponde a 92. A. 8, 10 92.A 92 Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-Dimetiletil) -21 -fluoro- 5¦ - (metiloxi) -1,1" -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -5- metilhexanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-dimetiletil) -2 ' - fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -5- metilhexanoico (92) . 92 se preparó a partir de 92. A y 8.10 de acuerdo con los métodos análogos descritos en el Ejemplo 7. MS ESI (neg.) m/e: 491.2 (M-H)+. Se cree que el producto es el enantiómero R.
Ejemplo 93 Síntesis de 3- (3-hidroxifenil) -3- ( (IR, 2R) -2-metilciclopropil) propanoato de (S) -etilo (93. H) y 3- (3-hidroxifenil) -3- ( (IR, 2R) -2-metilciclopropil) propanoato de (R) -etilo (93.1) . 93. A 1- (3- (Benciloxi) fenil) but-2-in-l-ol (93. A). Un recipiente de 1 L de base redonda se cargó con bromuro de 1-propinilmagnesio (0.5 M en THF) (disponible de Aldrich) (245 mL, 123 mmol) y se enfrió hasta -78 °C. A la suspensión fría, se añadió una solución de 3-benciloxibenzaldehído (disponible de Aldrich) (20.0 g, 94.2 mmol) en THF (30 mL) durante 15 minutos. La mezcla se agitó durante 30 minutos a -78 °C, se retiró el baño de enfriamiento y se continuó agitando durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se neutralizó con cloruro de amonio acuoso saturado y se diluyó con EtOAc . Las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-30% de EtOAc / hexano) para obtener 93. A (23.1 g, 97% de rendimiento) en forma de un aceite amarillo pálido.
(E) -1- (3- (Benciloxi) fenil) but-2-en-l-ol (93. B) . A una solución fría de hidruro de bis (2-metoxietoxi) aluminio y sodio (65+ % en peso en tolueno) (disponible de Aldrich) (14.8 mL, 49.1 mmol) en éter (60 mL) se añadió una solución de 93. A (6.20 g, 24.6 mmol) en éter (30 mL) gota a gota bajo nitrógeno a 0 °C. La mezcla se agitó durante 5 minutos a 0 °C, se retiró el baño de enfriamiento y se continuó agitando durante 3 horas a temperatura ambiente. La reacción se neutralizó cuidadosamente a 0 °C con EtOAc, se diluyó con sal acuosa saturada de Rochelle y se extrajo con EtOAc adicional. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron ( gS04) y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-20% de EtOAc / hexano) para obtener 93. B (5.37 g, 86% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. 93. B 93.C (E) -1- (3- (Benciloxi) fenil) but-2-en-l-ona (93. C) . 93. C se preparó a partir de 93. B por oxidación con TEMPO y diacetato de yodobenceno de acuerdo con el método análogo descrito en el Ejemplo 90. 93. C 93. D (3- (Benciloxi) fenil) (2-metilciclopropil) metanona (93. D) . A una solución de 93. C (5.33 g, 21.1 mmol) en ACN (200 mL) se añadieron yoduro de trimetilsulfoxonio (disponible de Aldrich) (5.58 g, 25.3 mmol) y DBU (4.11 mL, 27.5 mmol) . La mezcla se agitó durante la noche a 60 °C bajo N2, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-10% de EtOAc / hexano) para obtener 93. D (2.04 g, 36% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. (3- (Benciloxi) fenil) ((lR,2R)-2- metilciclopropil) metanona y (3- (benciloxi) fenil) ( (1S, 2S) -2- metilciclopropil) metanona (93. E y 93. F). 93. D racémico (2.04 g, 7.66 mmol) se resolvió por HPLC quiral (columna Chiralcel OD, 1% de IPA/hexano, detección a 220 nm) para obtener (en orden de elución) 93. E (0.842 g, 82.5% de rendimiento, 99% e.e.) y 93. F (0.864 g, 84.7% de rendimiento, 99% e.e.) en forma de aceites de color amarillo pálido. 93. E 93. G 3- (3- (benciloxi) fenil) -3- ( (IR, 2R) -2- metilciclopropil) acrilato de etilo o 3- (3- (benciloxi) fenil) - 3- ( (1S, 2S) -2-metilciclopropil) acrilato de etilo (93. G). 93. G (mezcla de isómeros geométricos) se preparó a partir de 93. E y (trimetilsilil) acetato de etilo (disponible de Aldrich) de acuerdo con el método análogo descrito en el Ejemplo 84. 93. G 93. H y 93.1 3- (3-hidroxifenil) -3- ( (IR, 2R) -2- metilciclopropil) ropanoato de (S) -etilo y 3- (3-hidroxifenil) -3- ( (IR, 2R) -2-metilciclopropil) propanoato de (R) -etilo o 3-(3-hidroxifenil)-3-((lS,2S)-2-metilciclopropil) propanoato de (R) -etilo y 3- (3-hidroxifenil) -3- ( (1S, 2S) -2-metilciclopropil) propanoato de (S)-etilo (93. H y 93.1). A una solución de 93. G (0.201 g, 0.60 mmol) en EtOH (6 mL) se añadió óxido de platino (IV) (0.014 g, 0.060 mmol) . La mezcla se purgó con H2 y se agitó durante 48 horas bajo un balón de H2. H2 se expelió de la mezcla purgando con N2 y se añadió Pd/C (10% en peso) (0.032 g, 0.030 mmol). La mezcla final se purgó con H2, se agitó durante 2 horas bajo un balón de H2, se filtró a través de gel de sílice (EtOAc) y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-25% de EtOAc / hexano) y posteriormente por HPLC en fase inversa (40-80% ACN/agua) para obtener una mezcla de 93. H y 93.1. Los epímeros se resolvieron por HPLC quiral (columna Chiralcel OD, 3% de IPA/hexano, detección a 220 nm) para obtener (en orden de elución) 93. H (0.030 g, 20% de rendimiento, 99% d.e.) y 93.1 (0.032 g, 22% de rendimiento, 99% d.e.) en forma de aceites incoloros.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 93. H y el compuesto apropiado de halometilo o hidroximetilo de acuerdo con los métodos descritos en la presente. Cada uno de los compuestos en la siguiente tabla se prepararon usando el mismo enantiómero del fenol.
Tabla 24 Ácido (3S)-3-(3-( ( (2-(l,l-Dimetiletil)-2'-fluoro 51 - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -3- ( (IR, 2R) - 2-metilciclopropil) ropanoico o ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (1, 1 dimetiletil) -21 -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4- il) metil) oxi) fenil) -3- ( (IR, 2R) -2-metilciclopropil) propanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-dimetiletil ) -21 -fluoro-51 (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) -3- ( (1S, 2S) -2-metilciclopropil) ropanoico o ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (1, 1 Dimetiletil) -2 ' -fluoro-5¦ - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -3- ( (1S , 2S) -2-metilciclopropil) propanoico (93.1). MS ESI (pos.) m/e: 508.3 (M+H20)+. Ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (5, 5-Dimetil-l-ciclopenten-l il) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1, 1¦ -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -3- ( (IR, 2R) -2-metilciclopropil) propanoico o ácido (3R) -3- (3- (( (2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -3-( (IR, 2R) -2-metilciclopropil) propanoico o ácido (3S)-3-(3 ( ( (2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -21 -fluoro-5 ' -(metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -3- ( (1S, 2S) -2-metilciclopropil) propanoico o ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (5, 5 dimetil-1-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -3- ( (1S, 2S) -2-metilciclopropil) propanoico (93.2) . MS ESI (pos.) m/e: 546. (M+H20)+.
Ejemplo 94 Síntesis de (3R) -3- (3-hidroxifenil) -3- (3-isoxazolil) propanoato de metilo (94.1F) ) .
Ejemplo 94.1 94.1A 94. IB (4R) -3- ( (3R) -4-Nitro-3- (3- ( (fenilmetil) oxi) fenil) butanoil) -4- (fenilmetil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (94. IB). A -78 °C, se añadió cloruro de titanio (iv) (solución 1.0 M en DCM) (17.8 mL, 17.8 mmol) lentamente a una solución de (R) -3-acetil-4-benciloxazolidin-2-ona (disponible de Aldrich) (3.55 g, 16.2 mmol) en DCM (80 mL) , seguido de la adición lenta de diisopropiletilamina (3.38 mL, 19.4 mmol) . La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 minutos y luego una solución de (E) -1- ( (3- (2-nitrovinil) fenoxi) metil) benceno (94.1A) (4.13 g, 16.2 mmol) (asequible en comercios de Aldrich) en DCM (17 mL) se añadió gota a gota (durante 15 minutos) . A continuación, el TiCl4 (16 mL, solución 1.0 M en DCM) se añadió lentamente a la reacción. La mezcla se agitó a -78 °C durante 2 horas y luego se neutralizó con solución de NH4C1. La mezcla se extrajo con EtOAc (350 mL) y la fase orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro. Después de eliminar el solvente, el residuo se recristalizó en MeOH, se obtuvo 94. IB (727 mg) , sólido blanco. MS ESI (npOs.) m/e: 475 (M+H)+. 94. IB 94.1C (4R) -3- ( (3R) -3- (3-Isoxazolil) -3- (3- ( (fenilmetil) oxi) fenil) propanoil) -4- (fenilmetil) -1,3- oxazolidin-2-ona (94.1C). A temperatura ambiente, se añadió di-t-butildicarbonato (0.502 g, 2.30 mmol) a una solución de (R) -4-bencil-3- ( (R) -3- (3- (benciloxi) fenil) -4- nitrobutanoil) oxazolidin-2-ona (94. IB) (0.727 g, 1.53 mmol), bromuro de vinilo (solución 1.0 M en THF (16.9 mL, 16.9 mmol), N, -dimetilpiridin-4-amina (DMAP) (0.0187 g, 0.153 mmol) y TEA (0.256 mL, 1.84 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas . La reacción luego se diluyó con EtOAc (200 mL) y se lavó con solución de bicarbonato de sodio y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eliminar el solvente, el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, 1:2 EtOAc / hexano) y dio 558 mg de 94.1C. 94.1C 94. ID Ácido (3R) -3- (3-Isoxazolil) -3- (3- ( (fenilmetil) oxi) fenil) propanoico (94. ID) . Una solución de (R) -4-bencil-3- ( (R) -3- (3- (benciloxi) fenil) -3- (isoxazol-3-il) propanoil) oxazolidin-2-ona (94.10 (0.558 g, 1.16 mmol) en THF (12 mL) se enfrió hasta 0 °C. Se añadió H202 (30%p/p, 0.50 mL) y le siguió la adición de LiOH monohidratado (0.0643 mL, 2.31 mmol) en agua (4 mL) . La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 2 horas. El solvente orgánico se eliminó con nitrógeno y la mezcla acuosa se acidificó con HC1 1 N hasta pH 3-5. La mezcla se extrajo con EtOAc (100 mL) . La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro. Después de eliminar el solvente, se obtuvo producto crudo (94. ID) (491 mg) . 94. ID 94.1E (3R) -3- (3-isoxazolil) -3- (3- ( (fenilmetil) oxi) fenil) ropanoato de metilo ((94.1E). Una mezcla de ácido (R) -3- (3- (benciloxi) fenil) -3- (isoxazol-3-il) ropanoico (94. ID) (0.49 g, 1.5 mmol) , yodometano (0.65 g, 4.5 mmol) y carbonato de cesio (0.99 g, 3.0 mmol) en DMF (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc (140 mL) y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro.
Después de eliminar el solvente, el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, 1:3 EtOAc / hexano) y dio 94.1E, 256 mg. MS ESI (neg.) m/e: 336 (M-H)+. 94.1E 94.1F (3R) -3- (3-hidroxifenil) -3- (3-isoxazolil) propanoato de metilo ((94.1F) . A 0 °C, se añadió dimetilsulfuro de tricloroborano (2.0 M en DCM) (2.19 mL, 4.38 mmol) a una solución de 3- (3- (benciloxi) fenil) -3- (isoxazol-3-il) ropanoato de (R)-metilo (94.1F) (0.246 g, 0.729 mmol) en DCM (5 mL) . Después de la adición, se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El recipiente se enfrió con un baño de hielo y se neutralizó por adición de solución de NaHC03 hasta pH 7-8. La mezcla se diluyó con EtOAc (120 mL) , se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eliminar el solvente, el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, 1:1 EtOAc / hexano) y dio 94.1F, 122 mg. MS ESI (pos.) m/e: 248 (M+H)+.
Los compuestos en la siguiente tabla se prepararon a partir de (3R) -3- (3-hidroxifenil) -3- (3-isoxazolil) propanoato de metilo (94.1F) y el compuesto apropiado de halometilo o hidroximetilo de acuerdo con los métodos descritos en la presente.
Tabla 25 Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (5, 5-Dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1· -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -3- (3-isoxazolil) ropanoico (94.1) . La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (usando 94.1F y 14.4 descrito en la presente) para obtener 94.1. MS ESI (neg.) m/e: 540 (M-H)+. XH RMN (400 MHz , DMS0-d6) d ppm 8.75 (m, 1H) , 7.39-7.42 (m, 1H) , 7.21-7.30 (m, 3H) , 7.08-7.12 (m, 1H) , 6.99 (m, 1H) , 6.87-6.91 (m, 3H) , 6.84 (ra, 1H) , 6.52 (m, 1H), 5.50 (m, 1H) , 5.13 (s, 2H) , 4.51 (m, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 3.06-3.10 (m, 1H) , 2.87-2.93 (m, 1H) , 2.20 (m, 2H) , 1.59 (m, 2H) , 0.77 (s, 6H) . Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-Dimetiletil) -21 -fluoro- 5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -3- (3-isoxazolil) ropanoico (94.2) . La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (usando 94.1F y 8.10 descrito en la presente) para obtener 94.2. MS ESI (neg.) m/e: 502 (M-H) + . XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 8.76 (m, 1H) , 7.22-7.30 (m, 2H) , 7.14-7.18 (m, 1H) , 6.88-7.00 (m, 5H) ; 6.81 (m, 1H) , 6.53" (m, 1H) , 5.10 (s, 2H) , 4.53 (ra, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 3.07-3.10 (m,- 1H) , 2.92-2.94 (m, 1H) , 1.14-1.17 (m, 9H) .
Ejemplo 95 14.3 95.A 4-Bromo-2- ( ( (2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -21 - fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) piridina (95.A). Un recipiente de base redonda seco que contenía 14.3 (0.0937 g, 0.287 raraol) en DMF seca (1 mL) se enfrió en un baño de hielo. Después de 10 minutos, se añadió hidruro de sodio (60% en peso en aceite) (15.4 mg, 0.385 mmol) cuidadosamente y la mezcla se agitó a 0 °C. Después de 10 minutos, se añadió 4-bromo-2-fluoropiridina (asequible en comercios de Syntonix Corporation) (0.0511 g, 0.290 mmol) . La reacción se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. Después de 18 horas, la reacción se diluyó con agua y se extrajo cinco veces con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas luego se lavaron una vez con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El sólido se filtró y el solvente se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-45% de EtOAc / hexano) para obtener 95. A (105.9 mg, 76% de rendimiento) . 1H RMN (400 MHz) (CDC13) d ppm 8.02 (1 H, d, J= .7 Hz), 7.41 (1 H, m) , 7.35 (2 H, m) , 7.08 (2 H, m) , 7.00 (1 H, m) , 6.79 (2 H, dt, J=5.1, 2.5 Hz) , 5.52 (1 H, s) , 5.42 (2 H, s) , 3.76 (3 H, ' s) , 2.25 (2 H, td, J=6.9, 2.5 Hz) , 1.67 (2 H, t, J=7.0 Hz) , 0.87 (6 H, s) . 95. A 95. B 3- (2- ( ( (2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2¦ -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -4-piridinil) ropanoato de etilo (95.B) . A un tubo sellado que contenía 95. A (0.1059 g, 0.22 mmol) , bis (dibencilidenacetona) paladio (0.0068 g, 0.012 mmol) y CTC- Q-Phos (asequible en comercios de Strem Chemicals) (0.0079 g, 0.011 mmol) se añadió THF seco (2.1 mL) . Después de 5 minutos, bromuro de 3-etoxi-3-oxopropilzinc , se añadió una solución 0.5 M en THF (0.9 mL, 0.45 mmol) gota a gota.
Después de 1 hora, la mezcla se calentó hasta 80 °C y se controló con TLC y LC-MS . Después de 16.5 horas, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego el solvente orgánico se eliminó a presión reducida. El sólido se filtró y el solvente se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-40% de EtOAc / hexano) para obtener 95. B (86.2 mg, 78% de rendimiento) . 1H RMN (500 MHz) (CDCl3) d ppm 8.10 (1 H, d, J=5.4 Hz), 7.41 (1 H, dd, J=7.9, 1.8 Hz) , 7.33 (2 H, dd, J= .6 , 1.5 Hz) , 6.98 (1 H, m) , 6.81 (3 H, m) , 6.70 (1 H, s) , 5.52 (1 H, t, J=2.0 Hz) , 5.42 (2 H, s), 4.15 (2 H, q, J=7.1 Hz) , 3.76 (3 H, s) , 2.93 (2 H, t, J=7.7 Hz) , 2.66 (2 H, m) , 2.25 (2 H, td, J=7.0, 2.4 Hz) , 1.66 (2 H, t, J=7.0 Hz) , 1.25 (3 H, t, J=7.1 Hz) , 0.86 (6 H, s) . 95. B 95 Ácido 3- (2- ( ( (2- (5, 5-Dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2¦ -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) -4-piridinil) ropanoico (95) . El hidrólisis se realizó de manera análoga al Ejemplo 66.6 (usando 95. B descrito en la presente) para obtener 95. H R N (400 MHz) (CDC13) d ppm 8.12 (1 H, d, J=5.3 Hz) , 7.44 (1 H, m) , 7.36 (2 H, m) , 7.00 (1 H, m) , 6.82 (3 H, m) , 6.71 (1 H, s), 5.54 (1 H, m) , 5.40 (2 H, s) , 3.76 (3 H, s) , 2.94 (2 H, t, J=7.6 Hz), 2.71 (2 H, t, J=7.6 Hz) , 2.25 (2 H, td, J=7.0, 2.3 Hz) , 1.67 (2 H, t, J=7.0 Hz) , 0.87 (6 H, s) .
Ejemplo 96 8.11 96.A 3-Bromo-5- ( ( (2- (1, 1-dimetiletil) -2 ' -fluoro-5¦ - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) piridina (96. A). Un recipiente de base redonda seco que contenía 3-bromo-5-hidroxipiridina (0.1304 g, 0.749 mmol) (asequible en comercios de Aldrich) en DMF seca (2 mL) se enfrió en un baño de hielo. Después de 10 minutos, el hidruro de sodio (0.0361 g, 0.903 mmol) (60% wt en aceite) se añadió cuidadosamente y la mezcla se agitó a 0 °C. Después de 10 minutos, se añadió 8.10 (0.2301 g, 0.750 mmol) . La reacción se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. Después de 18 horas, la reacción se diluyó con agua y luego se extrajo cinco veces con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas luego se lavaron una vez con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El sólido se filtró y el solvente se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-25% de EtOAc / hexano) para obtener 96. A (203.4 mg, 61% de rendimiento) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 8.36 (2 H, dd, J=13.1, 2.2 Hz) , 7.62 (1 H, d, J=l .6 Hz) , 7.57 (1 H, m) , 7.29 (1 H, dd, J=7.6, 1.8 Hz), 7.10 (1 H, d, J=7.4 Hz) , 7.02 (1 H, t, J=8.8 Hz) , 6.95 (2 H, m) , 5.14 (2 H, s), 3.80 (3 H, s) , 1.27 (9 H, s) . 96. A 96. B 3- (5- ( ( (2- (1, 1-dimetiletil) -2 ' -fluoro-51 -(metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -3-piridinil) propanoato de etilo (96. B) . A un tubo sellado que contenía 96. A (0.2020 g, 0.455 . mmol) , bis (dibencilidenacetona) paladio (0) (0.0141 g, 0.0245 mmol) y CTC-Q-Phos (0.0168 g, 0.0236 mmol) se añadió THF seco (3 mL) . Después de 5 minutos, se añadió bromuro de 3-etoxi-3-oxopropilzinc (2.0 mL, 1.00 mmol) (solución 0.5 M en THF) . Después de 1 hora, la mezcla se calentó hasta 80 "C y se controló con TLC y LC- S . Después de 16.5 horas, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el solvente orgánico se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-40% de EtOAc / hexano) para obtener 96. B que se usó sin ulterior purificación (129.1 mg, 61% de rendimiento) . MS ESI (pos.) m/e: 466.3 (M+H)+. 96. B 96.1 Ácido 3- (5- ( ( (2- (1, 1-Dimetiletil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -3-piridinil) ropanoico (96) . La hidrólisis de 96. B se realizó de manera análoga al Ejemplo 66.6 usando 96. B para obtener 96. MS ESI (pos.) m/e: 438.3 (M+H)+.
Ejemplo 97 Los siguientes compuestos se prepararon a partir de (8,5) y el compuesto apropiado de halometilo o hidroximetilo de acuerdo con los métodos descritos en la presente . Cada uno de los compuestos en la siguiente tabla" se prepararon usando el mismo enantiómero del fenol.
Tabla 26 Ácido (3R) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (5, 5-dimetil-l ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3S) -3-ciclopropil-3 (3- ( ( (2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-51 -(metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (97.1) . 97.1 se sintetizó análogamente al método para el compuesto 7 a partir de 8.5 y 14.5. MS ESI (pos.) m/e: 513.3 (M-H) . Ácido (3R) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2-( (lR)-2,2-dimetilciclopentil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3-(3- ( ( (2- ( (1S) -2, 2-dimetilciclopentil) -2 '-fluoro-5' -(metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il ) metil) oxi) fenil) ropanoico o ácido (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2-( (IR) -2,2-dimetilciclopentil) -21 -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) ropanoico o ácido (3S) -3-ciclopropil-3-(3- ( ( (2- ( (1S) -2, 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' -(metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (97.2) . La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (usando 8.5 y 66.6M o 66.6N derivado del pico uno de la separación quiral de 66.6L de la columna OD, descrito en la presente) para obtener 97.2 (0.0471 g, 81% de rendimiento en dos etapas) . MS ESI (neg.) m/e: 515.2 (M-H)+. Ácido (3R) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2,2-dimetilciclopentil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3R) -3-ciclopropil-3-(3- ( ( (2- ( (1S) -2, 2-dimetilciclopentil) -21 -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2,2-dimetilciclopentil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1· -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico o ácido (3S) -3-ciclopropil-3-(3-( ( (2-( (lS)-2/2-dimetilciclopentil)-2,-fluoro-5'- (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) propanoico (97.3). La alquilación y la hidrólisis se realizaron de manera análoga al Ejemplo 66.6 (usando 8.5 y 66.6M o 66.6N derivado del pico dos de la separación quiral de 66.6L de la columna OD, descrito en la presente) para obtener 97.3 (0.0502 g, 85% de rendimiento). MS ESI (neg.) m/e: 515.2 (M-H) + .
Ejemplo 98 Síntesis de (3S) -3- (3-hidroxifenil) pentanoato de metilo (98) . (3S) -3- (3-hidroxifenil) pentanoato de metilo (98) .
Un recipiente de 50 mi que contenía una solución de 15.4 (100 mg, 485 mol) en EtOAc (10 mL) se purgó con N2. Al recipiente se añadió paladio, 10% en peso (seco) , sobre carbón en polvo, húmedo (103 mg, 97.0 pmol) . El recipiente luego se purgó con H2 y los contenidos se agitaron durante la noche bajo un balón de H2. La mezcla negra se filtró a través de un taco de Celite y se concentró para obtener un aceite rosado. El producto crudo se purificó por Combiflash (0 a 10% de EtOAc / hexanos) dando como resultado 98. Se cree que es el enantiómero S.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 98 y el compuesto apropiado de halometilo o hidroximetilo de acuerdo con los métodos descritos en la presente. Cada uno de los compuestos en la siguiente tabla se prepararon usando el mismo enantiómero del fenol.
Tabla 27 Ácido (3S)-3-(3-( ( (2-( ( 1S) -2 , 2-Dimetilciclopentil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) pentanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) pentanoico o ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 * - (metiloxi) -1,1' -bifenil- 4-il) metil) oxi) fenil) pentanoico o ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -21 -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) entanoico (98.1). El Ejemplo 98.1 se sintetizó análogamente al método para el compuesto 7 a partir de 98 y 66.6P. MS ESI (pos.) m/e: 503.2 (M-H) . Ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-Dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) pentanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil- 4-il) metil) oxi) fenil) entanoico o ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) entanoico o ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( ( 1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) fenil) entanoico (98.2). MS ESI (neg.) m/e: 503.2 (M-H)+.
Ejemplo 99 Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 83. C y el compuesto apropiado de halometilo o hidroximetilo de acuerdo con los métodos descritos en la presente. Cada uno de los compuestos en la siguiente tabla se prepararon usando el mismo enantiómero del fenol.
Tabla 28 Ácido (3R) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (5 , 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico o ácido (3S)-3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- (5, 5-dimetil-l-ciclopenten-l-il) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico (99.1) . MS ESI (pos.) m/e: 550.3 (M+H20)+, 555.2 (M+Na)+. Ácido (3R) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2-( (lS)-2,2-dimetilciclopentil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico o ácido (3R)-3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil ) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico o ácido (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2, 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) ropanoico o ácido (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico (99.2) . MS ESI (pos.) m/e: 535.2 (M+H)+, 552.2 (M+H20)+, 557.2 (M+Na)+. Ácido (3R) -3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2,2-dimetilciclopentil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico o ácido (3R)-3- ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico o ácido (3S) -3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) propanoico o ácido (3S) -3 -ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) - 2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) ropanoico (99.3) . MS ESI (neg.) m/e: 533.2 (M- H)+.
Ejemplo 100 Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 77. H y el compuesto apropiado de halometilo o hidroximetilo de acuerdo con los métodos descritos en la presente.
Tabla 29 Ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-Dimetilciclopentil) - 2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) -2- fluorofenil) pentanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- ( (1£3) -2 , 2- dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4- il) metil) oxi) -2-fluorofenil) pentanoico o ácido (3R)-3-(3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) - 1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) pentanoico o ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2, 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ·- (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) -2-fluorofenil) entanoico (100.1) . El Ejemplo 100.1 se sintetizó análogamente al método para el compuesto 7 a partir de 77. H y 66.6P. MS ESI (pos.) m/e: 521.2 (M-H) . Ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-Dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 1 ' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) pentanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1" -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) pentanoico o ácido (3R)-3-(3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 11 -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) entanoico o ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2, 2-dimetilciclopentil) -2 '-fluoro-5 ' -(metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2-fluorofenil) entanoico (100.2) . 100.2 se sintetizó análogamente al método para el compuesto 7 a partir de 77. H y 66.60. MS ESI (pos.) m/e: 521.2 (M-H) .
Ejemplo 101 Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 90. H y el compuesto apropiado de halometilo o hidroximetilo de acuerdo con los métodos descritos en la presente.
Tabla 30 Ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (5, 5-Dimetil-l-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 1¦ -bifenil-4-il) metil) oxi) -2,5-difluorofenil) pentanoico o ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (5 , 5-dimetil-1-ciclopenten-l-il) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2 , 5-difluorofenil) pentanoico (101.1) . MS ESI (neg.) m/e : 537.3 (M-H)+. Ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-Dimetilciclopentil) -2 · -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il)metil) oxi) -2 , 5- difluorofenil) entanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2- dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4- il) metil) oxi) -2 , 5-difluorofenil) pentanoico o ácido (3R)-3-(3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-dimetilciclopentil) -21 -fluoro-5¦ - (metiloxi) - 1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2 , 5-difluorofenil) pentanoico o ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro- 51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) -2,5- difluorofenil) entanoico (101.2). MS ESI (neg.) m/e: 539.2 (M-H) +.
Ejemplo 102 102.A 1- (3- (Benciloxi) fenil) -2-metoxietanona (102, A). A una solución de metoxiacetato de metilo (disponible de Aldrich) (0.48 mL, 4.8 mmol) en éter (20 mL) se añadió bromuro de 3-benciloxifenilmagnesio (1.0 M en THF) (disponible de Aldrich) (5.0 mL, 5.0 mmol) gota a gota a -78 °C. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente durante la noche, se neutralizó con HC1 1 N y se diluyó con EtOAc .
Las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgS0 ) y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-20% de EtOAc / hexano) para obtener 102.A (0.17 g, 14% de rendimiento) en forma de un aceite amarillo pálido. 102.A 102.B 3- (3- (benciloxi) fenil) -4-metoxibut-2-enoato de metilo (102. B) . A una solución de 102.A (0.17 g, 0.66 mmol) en benceno (7 mL) se añadió (trifenilfosforaniliden) acetato de metilo (disponible de Aldrich) (2.2 g, 6.6 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 72 horas a reflujo (100 °C) , se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de gel de sílice (EtOAc) y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0-20% de EtOAc / hexano) para obtener 102. B (mezcla de isómeros geométricos) (0.11 g, 53% de rendimiento) en forma de un aceite amarillo pálido. 102. B 102.C 3- (3-hidroxifenil) -4-metoxibutanoato de metilo (102. C). A una solución de 102. B (mezcla de isómeros geométricos) (0.11 g, 0.35 mmol) en EtOAc (2 mL) se añadió Pd/C (10% en peso) (0.019 g, 0.018 mmol) bajo N2. La mezcla se purgó con H2, se agitó durante la noche bajo un balón de H2, se filtró a través de gel de sílice (EtOAc) y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (10-40% de EtOAc / hexano) para obtener 102. C (0.060 g, 76%) en forma de un aceite amarillo pálido. 102.C 102. D y 102. E 3- (3-hidroxifenil) -4-metoxibutanoato de (R) -metilo y 3- (3-hidroxifenil) -4-metoxibutanoato de (S) -metilo (102. D y 102. E) . 102. C racémico (0.060 g, 0.27 mmol) se resolvió por HPLC quiral (columna Chiralcel OD, 3% de IPA/hexano, detección a 220 nm) para obtener (en orden de elución) 102. D (0.030 g, 100% de rendimiento, 99% e.e.) y 102. E (99% e.e.) en forma de aceites de color amarillo pálido. 8, 10 102.D 102 Ácido (3R) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-Dimetiletil) -2 ' -fluoro- 5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -4- (metiloxi) butanoico o ácido (3S) -3- (3- ( ( (2- (1, 1-dimetiletil) - 21 -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -4- (metiloxi) butanoico (102) . 102 se preparó a partir de 102. D y 8.10 de acuerdo con los métodos análogos descritos en el Ejemplo 7. MS ESI (pos.) m/e: 481.1 ( +H) \ 498.2 (M+H20) + , 503.2 (M+Na)+. 2 , 2-Dimetil-5- (1- (3- ( (fenilmetil) oxi) fenil) etiliden) -1, 3-dioxan-4, 6-diona (103. B). Una solución 1.0 M de tetracloruro de titanio en DCM (9.3 raL, 9.3 mmol) se inyectó gota a gota a THF (15 mL) enfriado hasta 0 °C. Una solución de l-(3- (benciloxi) fenil) etanona (1.0 g, 4.42 mmol) (asequible en comercios de Aldrich) y 2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4 , 6-diona (701 mg, 4.86 mmol) (asequible en comercios de Aldrich) en THF (5 mL) luego se inyectó gota a gota en el recipiente seguido de la adición gota a gota de piridina (1.8 mL, 22.1 mmol). La temperatura de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. La reacción luego se neutralizó con agua, se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgS04 y se filtró. El solvente se eliminó y la mezcla cruda resultante se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (hexano : EtOAc = 4:1 a 1:1) para obtener 5-(l-(3-(benciloxi) fenil) etiliden) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4 , 6-diona 103. B (855 mg, 55% de rendimiento). 103. B 103. C 2, 2-Dimetil-5- (1-metil-l- (3-( (fenilmetil) oxi) fenil) propil) -1, 3-dioxan-4 , 6-diona (103. C) .
En una solución de 5- ( 1- ( 3- (benciloxi ) fenil ) etiliden) -2 , 2-dimetil-1 , 3-dioxan-4 , 6-diona 103. B (325 mg, 922 µp???) en THF anhidro (2 mL) se inyectó bromuro de etilmagnesio (769 pL, 2306 pmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante 20 minutos antes de elevar la temperatura hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se agitó durante 3 horas. La reacción luego se neutralizó con HC1 6 N (0.383 mL) , se extrajo con DCM y se lavó con una solución saturada de NaHC03. La mezcla cruda resultante se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (hexano : EtOAc = 2:1) para obtener 5- (2- (3- (benciloxi) fenil) butan-2-il) -2 , 2- dimetil-1, 3-dioxan-4 , 6-diona 103. C (209 rag, 59% de rendimiento) . 103.C 103.D Acido 3-Metil-3- (3- ( (fenilmetil) oxi) fenil) entanoico (103. D) . Una solución de 5- (2- (3- (benciloxi) fenil) butan-2-il) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4, 6-diona 103. C (209 mg, 546 µt???) en DMF (2 mL) y H20 (0.2 mL) se calentó hasta 90 °C durante la noche. La reacción luego se diluyó con HC1 0.2 N, se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgS04, se filtró, se destiló y se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener ácido 3- (3-(benciloxi) fenil) -3-metilpentanoico 103. D (106.4 mg, 65.3% de rendimiento) . 103.D 103.E 3-metil-3- (3- ( (fenilmetil) oxi) fenil) entanoato de metilo (103. E). En una solución de ácido 3-(3- (benciloxi) fenil) -3-metilpentanoico 103. D (184 mg, 617 µ????) en MeOH (3 mL) se inyectó H2S04 (3.29 pL, 61.7 pmol) y la mezcla se calentó a 60 °C durante la noche. La reacción se neutralizó con solución saturada de NaHC03, se extrajo con DCM, se secó sobre Na2S04, se filtró, se destiló y se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener 3-(3- (benciloxi) fenil) -3-metilpentanoato de metilo 103. E (177 mg, 91.9% de rendimiento). 103.E 103.F 3- (3-hidroxifenil) -3-metilpentanoato de metilo (103. F). A una solución de 3- (3- (benciloxi) fenil) -3-metilpentanoato de metilo 103. E (100 mg, 320 pmol) en MeOH (5 mL) se añadió paladio sobre carbón (34.1 mg, 320 pmol) . La reacción se cargó con H2 a 50 psi y se agitó durante 3 horas. La reacción luego se filtró a través de Celite, se lavó con DCM, se destiló y se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener 3- (3-hidroxifenil) -3-metilpentanoato de metilo 103. F (65.3 mg, 91.8% de rendimiento). 66. P 103. F 103. G 3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2, 2-dimetilciclopentil) -2 '-fluoro- 5 ' -(metiloxi) -1,1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -3- metilpentanoato de metilo o 3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2- dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-51 - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4- il) metil) oxi) fenil) -3-metilpentanoato de metilo (103. G). A una solución de 66. P (102 mg, 294 pmol) y 103. F (65.3 mg, 294 pmol) en DMF se añadió carbonato de cesio (287 mg, 881 µp???) a temperatura ambiente. La mezcla luego se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se neutralizó con agua, se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgS0 , se filtró, se destiló y se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener 103. G (130 mg, 83% de rendimiento). 103. G 103 Ácido 3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2 , 2-Dimetilciclopentil) -2 ' - fluoro-5 ' - (metiloxi) -1, 1' -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) -3- metilpentanoico o ácido 3- (3- ( ( (2- ( (IR) -2 , 2- dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1' -bifenil-4- il) metil) oxi) fenil) -3-metilpentanoico (103). A una solución de 103. G (130 mg, 244 pmol) en THF (2 mL) y EtOH (2 mL) se inyectó una solución 4 N de LiOH (610 pL, 2440 µtt???) . La mezcla de reacción luego se agitó durante la noche a. 50 °C. La reacción se neutralizó con 410 de HCl 6 N y se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre MgS04 , se filtraron y se destilaron. La mezcla cruda luego se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener ácido carboxílico 103 (100 mg, 79% de rendimiento) . MS ESI (neg.) m/e: 517.3 (M-H) .
Ejemplo 104 104 Ácido 3-Ciclopropil-3- (3- ( ( (2- ( (1S) -2,2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1" -bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico o ácido 3-ciclopropil-3- (3- ( ( (2-( (IR) -2 , 2-dimetilciclopentil) -2 ' -fluoro-5 ' - (metiloxi) -1,1'-bifenil-4-il) metil) oxi) fenil) butanoico (104) . 104 se sintetizó por medio de un método análogo al usado para preparar el compuesto 103. (MS ESI (neg.) m/e: 529.3 (M-H) .
Ejemplo 105 Síntesis de 2- (1- (3-hidroxifenil) ciclohexil) acetato de metilo (105) . 85.A 105. A 5-Ciclohexiliden-2 , 2-dimetil-l, 3-dioxan-4 , 6-diona (105. A) . Una solución de tetracloruro de titanio (36.0 mL, 36.0 mmol) (solución 1 M en DCM) se añadió lentamente a un recipiente enfriado (0 °C) de base redonda que contenía THF seco (75 mL) . A la suspensión amarilla resultante, se añadió lentamente 2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4 , 6-diona (2.50 g, 17.0 mmol) (asequible en comercios de Aldrich) y ciclohexanona (1.80 mL, 17.0 mmol) (asequible en comercios de Aldrich) disuelta en THF (25 mL) . Luego se añadió piridina (7.0 mL, 87.0 mmol) y la mezcla resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción luego se neutralizó con agua (200 mL) y la mezcla se extrajo con éter (2 x 300 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de bicarbonato de sodio (2 x 150 mL) y salmuera (1 x 100 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio. El filtrado se concentró y el residuo se recristalizó usando éter y hexanos para dar 5-ciclohexiliden-2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-4, 6-diona (1.86 g, 48% de rendimiento) . MS ESI (neg.) m/e: 223.1 (M-H) ~ . 105. A 105. 5- (1- (3-Metoxifenil) ciclohexil) -2 , 2-dimetil-l, 3-dioxan-4 , 6-diona (105. B) . 5- (2- (3-Metoxifenil) ropan-2-il) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4 , 6-diona (105. B) se preparó a partir de 105. A y bromuro de (3-metoxifenil) magnesio (solución 1.0 M en THF de Aldrich) usando un procedimiento descrito en Huang, X. ; et. al.; Tetrahedron Letters; 1982, (1) ; pp. 75-76. MS ESI (neg.) m/e: 331.1 (M-H)". 105. B 105. C Acido 2- (1- (3-Hidroxifenil) ciclohexil) acético (105. C) . 5- (1- (3-Metoxifenil) ciclohexil) -2, 2-dimetil-l, 3- dioxan-4 , 6-diona (105. B) (985 mg, 2.96 mmol) se disolvió en N-metilpirrolidinona (6.0 mL) y se añadió agua (53.4 pL, 2.96 mmol) . La solución se calentó a 120 °C durante tres horas y la LCMS indicó la conversión en el intermediario de ácido carboxílico anisol. La reacción se enfrió y se añadieron NaOH (530 mg, 13.3 mmol) y dodecano-l-tiol asequible en comercios (2.47 mL, 10.4 mmol) y la mezcla se recalentó hasta 120 °C y se agitó durante 2.5 días . La reacción se enfrió y luego se diluyó con agua (75 mL) . La mezcla se extrajo con éter (2 x 75 mL) . La capa acuosa luego se acidificó con ácido clorhídrico y se extrajo con EtOAc (3 x 75 mL) . Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con agua (2 x 100 mL) y salmuera (1 x 75 mL) y se secaron sobre sulfato de magnesio. El filtrado se concentró para dar ácido 2-(l-(3-hidroxifenil) ciclohexil) acético 105. C (1.01 g, 145% de rendimiento) con aceptable pureza (contiene N-metilpirrolidona residual) para usarlo en la siguiente reacción. MS ESI (neg.) m/e: 233.1 (M-H) " . 105. C 105 . 2- (1- (3-hidroxifenil) ciclohexil) acetato de metilo (105) . El crudo ácido 2- (1- (3-hidroxifenil) ciclohexil) acético 105. C (1.01 g) se disolvió en MeOH (15 mL) y se agregó una cantidad catalítica (-10 gotas) de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla luego se calentó a reflujo durante 16 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La reacción luego se alcalinizó con solución saturada de bicarbonato de sodio y se concentró hasta sequedad. El residuo luego se disolvió en EtOAc y agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo (2 x 75 mL) con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas luego se lavaron con salmuera (1 x 75 mL) y se secaron sobre sulfato de magnesio. El producto crudo se purificó por cromatografía de presión media (sílice, 0 a 15% de EtOAc : DCM) para dar 2-(l-(3-hidroxifenil) ciclohexil) acetato de metilo 105 (560 mg, 52% de rendimiento). MS ESI (pos.) m/e: 266.2 (M+H20)+.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 2- (1- (3-hidroxifenil) ciclohexil) acetato de metilo (105) y el compuesto apropiado de halometilo o hidroximetilo de acuerdo con los métodos descritos en la presente.
Tabla 31 Ácido (l-{3- [2- ( (S) -2,2-Dimetil-ciclopentil) -2 ' fluoro-5 ' -metoxi-bifenil-4-ilmetoxi] -fenil}-ciclohexil) - acético o ácido (l-{3- [2- ( (R) -2 , 2-dimetil-ciclopentil) -2¦ fluoro-51 -metoxi-bifenil-4-ilmetoxi] -fenil}-ciclohexil) - acético (105,1) . MS ESI (neg.) m/e: 543.2 (M-H)~. [01533] Ácido {l- [3- (2-ter-Butil-2 ' -fluoro-5 ' -metoxi-bifenil 4-ilmetoxi) -fenil] -ciclohexil}-acético (105.2) . MS ESI (neg. m/e: 503.2 (M-H)".
Actividad biológica Los compuestos agonistas de GPR40 descriptos en la presente poseen propiedades únicas, sorprendentes y muy ventajosas que son distintas de los agonistas de GPR40 previamente descriptos. En forma inesperada, se ha hallado que los compuestos de la presente invención se unen a un sitio diferente en comparación con los otros agonistas de GPR40 y en general tienen mayor actividad que los agonistas de GPR40 previamente descriptos en ensayos funcionales. Por ejemplo, se halló que los compuestos de la presente invención poseen actividad sobre el receptor de GPR40 que era similar a los ligandos naturales de los ácidos grasos, lo que indica que eran agonistas completos . Estos resultados indican que los agonistas de GPR40 previamente descriptos y los de la presente invención son farmacológicamente distintos.
Los ensayos de unión por competición se realizaron en las membranas A9 que expresan GPR40. Las membranas se incubaron con diferentes concentraciones del Compuesto comparativo 1, Ejemplo 14, o Ejemplo 9 en presencia de 5 nM de Compuesto comparativo 1 marcado con [3H] durante 4 horas a temperatura ambiente. El Compuesto comparativo 1 marcado con [3H] se desplazó completamente con el Compuesto comparativo 1 no marcado que exhibe competición homologa de modo que el Compuesto comparativo 1 no marcado compite por el mismo sitio del receptor como lo hace el compuesto marcado con [3H] . Sin embargo, de modo sorprendente e inesperado, el Ejemplo 14 y el Ejemplo 9 no desplazaron el Compuesto comparativo 1 marcado con [3H] unido. Más bien, de modo aun más sorprendente, la adición del Ejemplo 9 o el Ejemplo 14 aumentó la unión del radioligando (Compuesto comparativo 1) , al receptor. El comportamiento no competitivo exhibido muestra alosterismo positivo de estos compuestos en presencia del Compuesto comparativo 1. la cooperatividad positiva de estos compuestos es mayor de 1 cuando el receptor se une al Compuesto comparativo 1. En consecuencia, los ensayos de unión por competición muestran que los compuestos agonistas de la presente invención se unen a un sitio distinto en el receptor GPR40 en comparación con otros agonistas de GPR40.
En los ensayos de señalización de células GPR40, los compuestos de la presente invención presentaron de modo sorprendente mejor actividad en comparación con los agonistas de GPR40 previamente descriptos . En los ensayos de aecuorina, usando líneas células que expresan en forma estable GPR40, la Emax de los compuestos de la presente invención fue mayor que la de los agonistas de GPR40 previamente descriptos y similar a la de los ligandos naturales de GPR40, los ácidos grasos (Figura 2) . En consecuencia, los compuestos de la presente invención parecen ser agonistas completos mientras que los compuestos de GPR40 previamente descriptos eran agonistas parciales. En breves palabras, se realizaron los ensayos de aecuorina en células CHO doblemente estables que expresan GPR40 y ADN de aecuorina. Se observó la movilización de calcio inducida por ligando indicada por un aumento de la luminiscencia de aecuorina que está en proporción con el calcio liberado después de la activación del receptor. Se registró la luminiscencia durante un período de 20 segundos con un luminómetro Microlumat (Berthold) . Se halló que el Ejemplo 14 y el Ejemplo 66.4 son agonistas completos potentes en comparación con agonistas completos endógenos como ácido a-linolénico y ácido docosahexaenoico . La eficacia del compuesto de la presente invención fue de modo sorprendente e inesperado mejor respecto del Compuesto comparativo 1. La mejor actividad de los compuestos de la presente invención en comparación con los agonistas de GPR40 previamente descriptos también se demostró en los ensayos de acumulación de fosfato de inositol (Figura 3) . El ensayo de fosfato de inositol se realizó en una línea celular A9 transfectada en forma estable con GPR40 (A9_GPR40) . Las células se incubaron con diferentes concentraciones de compuestos y se midió la acumulación de [3H] inositol después de 1 hora. Se halló que los compuestos del Ejemplo 14 y el Ejemplo 9 activan el receptor de GPR40 como agonistas completos potentes en comparación con el Compuesto comparativo 1 que actuó como agonista parcial.
También se observó aumento de actividad de los compuestos de la presente invención en experimentos de cultivo de células primarias. Los islotes se aislaron de roedores y se midió la secreción de insulina como respuesta a los compuestos de la presente invención y ciertos agonistas de GPR40 previamente descriptos . Más específicamente, se aislaron los islotes del páncreas de ratones usando la digestión con colagenasa seguido por la purificación en un gradiente histopaque. Los islotes se seleccionaron con cuidado y luego se incubaron durante una hora en un medio KRBH que contiene 16.7 mM de dextrosa, 0.1% de albúmina sérica humana, y los compuestos de ensayo se diluyeron a una concentración especificada. Se midió la insulina secretada en el sobrenadante del cultivo usando un ELISA de insulina. Los gráficos de dosis respuesta se graficaron usando el programa de computación Graphpad Prism. Los compuestos de la presente invención secretaron de modo inesperado niveles de insulina mayores, en comparación con los agonistas de GPR40 previamente descriptos (Figura 4) analizados. La actividad aumentada de los compuestos de la presente invención indica que estos compuestos son más efectivos que los agonistas de GPR40 previamente descriptos para tratar diabetes tipo 2, síndrome metabólico, y otras afecciones donde la actividad de GPR40 aumentada puede producir utilidad terapéutica. Con respecto a las Figuras 1-4, a continuación se muestra la estructura del Compuesto comparativo 1.
Compuesto comparativo 1 La síntesis del Compuesto comparativo 1 se expone en el Ejemplo 2 de la publicación de patente U. S. N.° US2006/0004012 que se incorpora en la presente como referencia .
Ensayo de aecuorina basado en células Se emplearon ensayos de aecuorina basados en células para caracterizar la actividad moduladora de los compuestos de la vía de señalización de GPR40. En un ejemplo de ensayo, las células CHO se transfectaron en forma estable con GPR40 y Aecuorina (Euroscreen) . Las células se desprendieron de la placa del cultivo celular con 2 mL de tripsina (0.25% (p/v) ) . La tripsinización se detuvo con 28 mL de solución salina tamponada de Hanks que contiene 20 mM de Hepes (H/HBSS) y 0.01% de de albúmina sérica humana libre de ácidos grasos (HSA) . Se añade coelantrazina a 1 ug/mL, y las células se incubaron durante 2 horas a temperatura ambiente. Los compuestos se disolvieron en DMSO para la preparación de soluciones patrón de 10 mM. Los compuestos se diluyeron en H/HBSS que contiene 0.01% de HSA. Se prepararon diluciones seriadas de los compuestos de ensayo para determinar la respuesta a la dosis.
Se realizaron mediciones de luminiscencia de aecuorina usando un luminómetro de 96 pocilios EG&G Berthold, y se midió la respuesta durante un intervalo de 20 segundos después de mezclar las células y los compuestos. Las unidades relativas luz máxima se graficaron para determinar la respuesta a la dosis. Se determinó la EC50 (concentración efectiva para lograr el 50% de respuesta máxima) a partir del gráfico de respuesta a la dosis.
La Tabla 32 presenta datos representativos (valores de EC50) obtenidos para los ejemplos de compuestos de la invención para la activación de GPR40 humana.
Ensayo de acumulación de fosfato de inositol Una línea celular A9 transfectada en forma estable con GPR40 (A9_GPR40) se usó en los ensayo de acumulación de IP. Las células A9_GPR40 se incubaron en placas de 96 pocilios que contienen 20.000 células/pocilio en D EM que contiene 10% de FBS . Después que las células se unieron a la superficie del pocilio, el medio se reemplazó con DMEM libre de inositol que contiene 10% de FBS dializado y 1 Ci/mL de 3H-inositol y se incubó durante 16 horas. Los compuestos se diluyeron en HBSS/LiCl 10 mM que contiene una cantidad deseada de HSA y se añadieron directamente a las células. Después de 1 hora de incubación a 37°C, el medio se reemplazó con 100 µ?-? de ácido fórmico 20 mM para inactivar la reacción. Luego se añadieron 50 pL del extracto a 100 µ!> de microesferas de SPA, se incubó durante la noche y se midió en un TopCount al día siguiente.
Los estereoisómeros de la Tabla 32 son como se especificó, es decir, enantiómeros S o enantiómeros R, y si no se especificó, o si se muestran con uniones onduladas, son mezclas de enantiómeros S y enantiómeros R. Además, la presente invención proporciona los enantiómeros S, los enantiómeros R, y las mezclas de ambos enantiómeros S y enantiómeros R que incluyen los racematos de cada compuesto preparados de acuerdo con los métodos de síntesis descriptos en la presente o adaptados con las modificaciones menores necesarias de estos métodos.
Ensayo de secreción de insulina Se aislaron islotes humanos de los donantes cadavéricos. Los islotes se trataron con tripsina (0.25%(p/v) y las células se sembraron en placas de 96 pocilios que contienen 3.000 células por pocilio. Las células se cultivaron en medio de Roswell Park Memorial Institute (RMPI) que contiene 10% de suero bovino fetal.
Para la determinación de la secreción de insulina, se eliminó el medio de las células del islote y se reemplazó con buffer bicarbonato de Krebs-Ringer que contiene 10 mM de HEPES (KRBH) y 2 mM de glucosa. Después de una hora de incubación, el medio se reemplazó con KRBH que contiene 11.2 mM de glucosa y los compuestos de ensayo. Se midió la insulina liberada en el medio a partir de las células del islote usando un ensayo de proximidad de centelleo (SPA) .
Para la determinación de la secreción de insulina a partir de los islotes de roedores, los ratones C57/B16 se sacrificaron con gas de dióxido de carbono. Se pinzó el conducto biliar pancreático en forma proximal al duodeno y luego se colocó una cánula. Posteriormente se infundió H/HBSS que contiene 0.75 mg/mL de colagenasa XI (Sigma) en el páncreas a través de la cánula. El páncreas se extirpó y luego se incubó a 37 'C durante 13 minutos para completar la digestión enzimática. La digestión con colagenasa se inactivo en H/HBSS que contiene 1% de BSA y se lavó una vez en el mismo buffer. Los islotes se pueden purificar mediante centrifugación por gradiente de densidad usando Histopaque (Sigma) y se seleccionaron cuidadosamente bajo un estereomicroscopio .
Los islotes se cultivaron durante la noche en medio de Roswell Park Memorial Institute (RMPI) que contiene 10% de suero bovino fetal y 50 uM de beta-mercaptoetanol . Después del cultivo durante la noche, los islotes se incubaron en KRBH que contiene 2.8 mM de glucosa durante una hora.
Para la determinación de la secreción de insulina, los islotes se incubaron en DMEM que contiene 12.5. mM de glucosa y los compuestos de ensayo durante una hora. La insulina liberada en el medio de cultivo de los islotes se midió usando un ELISA de insulina.
Experimentos de secreción de GLP-1 Secreción de GLP-1 in vitro en cultivos de células primarias Las ratas Wistar preñadas se obtuvieron de Harían (Indianápolis) . Se aislaron células intestinales fetales de rata (FRIC) de embriones de rata E19 siguiendo un protocolo publicado por Brubaker y Vranic, Endocrinology 120(5) : 1976-85, 1987 que se incorpora en la presente en su totalidad y para todos los fines como si se expusiera específicamente en la presente. En breves palabras, las ratas hembra Wistar se sacrificaron en el día 19 de preñez y se extirparon los fetos. Se recogió el intestino delgado de cada feto, se picó y se lavó con solución salina tamponada de Hank modificada (HBSS) (Sigma-Aldrich) . Las células se dispersaron con dos rondas de digestión sucesivas de 20 minutos en buffer de colagenasa (0.5 mg/mL de colagenasa tipo H SigmaBlend, 0.5 mg/mL de hialuronidasa, 0.05 mg/mL de DNasa I) a 37°C. Las células dispersadas se lavaron dos veces con HBSS, y se cultivaron en placas de 96 pocilios recubiertas con poli-D-lisina en medio de crecimiento epitelial Clonetics BEGM. Después de 24 horas, las células se incubaron durante 2 horas con diluciones de moduladores de GPR40 de molécula pequeña preparados a partir de una solución patrón de 10 mM de DMSO en HBSS. Se midió GLP-1 (7-36 amida) y GLP-1 (7-37) activos secretados en el medio de cultivo usando un kit de ELISA (Lineo Research, St. Charles, MI). Los experimentos demuestran que los ejemplos de compuestos aumentaron significativamente la secreción de GLP-1.
Secreción de GLP-1 in vivo en ratones C57B16 Los ratones macho C57B16 de 12 semanas se obtuvieron en The Jackson Laboratory (Bar Harbor, Maine) . Todos los ratones de alojaron en grupo en una habitación con humedad y temperatura controlada con un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad y acceso ad libitum a dieta chow (Teklad 2018S) y agua. Los animales se asignaron a grupos con vehículo o tratamiento. Los experimentos se realizaron en condiciones de ayunas o no ayunas durante toda la noche. Se tomaron muestras de sangre a 0, 15, 30, 60 y 120 minutos después de la dosis. Se midieron las concentraciones plasmáticas de forma activa de GLP-1 usando los kits de ELISA GLP-1 (Lineo Research, St. Charles, MI). Estos experimentos demuestran que los compuestos del ejemplo aumentaron significativamente los niveles plasmáticos de GLP-1 en ratones normales después de la administración tanto en estado de ayunas como de no ayunas .
Secreción de GLP-1 in vivo en ratones diabético Los ratones macho C57B16 de 4 semanas obtuvieron en The Jackson Laboratory (Bar Harbor, Maine) . Todos los ratones de alojaron en grupo en una habitación con humedad y temperatura controlada con un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad y acceso ad libitum a una dieta rica en grasas 35% p/p (Bioserv) y agua. La afección diabética se establecido con 4 semanas de alimentación con dieta enriquecida en grasas y una dosis de estreptozotocina (Sigma Aldrich) con una inyección i.p. de 95 mg/kg. Los animales se asignaron a grupos con vehículo o tratamiento. Los experimentos se realizaron en condiciones de no ayunas. Se tomaron muestras de sangre a 0, 15, 30, 60, 120 y 240 minutos después de la dosis. Se midieron las concentraciones plasmáticas de forma activa de GLP-1 usando los kits de ELISA de GLP-1 (Lineo Research, St . Charles, MI) . Estos experimentos demuestran que los compuestos del ejemplo aumentaron significativamente los niveles plasmáticos de GLP-1 en ratones diabéticos después de la administración en estado de no ayunas.
Todas las publicaciones y solicitudes de patente mencionadas en esta memoria descriptiva se incorporan en la presente como referencia como si se indicara en forma específica e individual que cada publicación o solicitud de patente individual está incorporada por referencia. Cada publicación y solicitud de patente mencionada en la presente se incorpora en · su totalidad como si expusiera completamente en la presente. Si bien la invención precedente se ha descripto con algún detalle a modo de ilustración y ejemplo para los fines de claridad de comprensión, será fácilmente para los expertos en la técnica a la luz de las enseñanzas de esta invención que se pueden realizar cambios y modificaciones a estas sin apartarse del espíritu o alcance de las reivindicaciones anexas. 1162 o: +++ +++ 0 ++ +/++ 0 ++ ++ 5 16 0 ++ ND 10 17 o ~\— 1— h +-H- 15 18 0 +-H- +++ 20 1168 5 10 15 20 0 +++ +++ Enantiómero de 43 +++ +++ Enantiómero de 42 ++ ++ 0 +++ ++ -H-+ +++ or 0 0 ++ ND 0 ++ ND ++ ND 0 o: ++ ND 0 +++ ++-H- +++ +-H- 0 5 62.2 0 +++ ND 10 63.1 Enantiómero de 62.1 +++ ND 15 63.2 0 +++ ND 20 1 1 5 64.4 0 +++ +-H-+ 10 15 64.5 O: +++ ++-H- 20 0 +++ ++-?- o: +++ ++++ +++ ND 0 5 64.9 0 +++ ND 15 64.10 0 +++ +++ 20 64.11 +-H- +++ 0 o: 5 64.15 0 +++ ++++ 10 15 64.16 0 +++ 20 64.17 0 +++ 11 I I 64.18 o: +++ +++ 64.19 0 +++ +++ 5 64.20 O +++ +-?-+ 10 64.21 o +++ ++++ 15 64.22 O +++ +-?-+ 64.23 o: ++ ND 10 64.24 0 ++ ND 15 0 64.25 ++ ND 0 11·92 1195 1196 1198 5 0 0 10 66.26 Diastereómero de 66.25 ++++ 15 0 66.27 +++ 20 0 1203 1204 1206 66.39 Ningún compuesto asociado con este número 66.40 o: +++ -H-H- 66.41 +++ ND 66.42 +-H- ++++ 0— 0 o: Diastereómero de 6.44 +++ ND ++ ND Diastereómero de 6.1 1 -H-+ ND 0 +++ ND 0 1210 1211 1212 1213 1215 1216 1218 1220 20 i223 i224 1 1 20 0 ¦ +++ ND 0 +++ ND +++ 11 1 1 0 67.7 0 -H-+ ++++ 67.8 0 +-H- 1 I I t 67.9 ++ ND 0 5 67.10 0 +++ ND 10 67.11 0 +-H- ++++ 20 20 1231 20 ???? ???? ???? ???? 0 o +++ ND 0 Diastereomero de 69.7 ++++ +++++ 0 +++ +++++ +++ + 1 1 1 1 +++ +++ 0 i242 i?43 i?44 ???? ???? ???? o 0 69.34 o +++ +¦1 1 11 20 20 1251 i252 i?53 69.42 Diastereomero de 69.41 +++ I I I I I 0 69.43 0 ++ ND 0 69.44 Diastereomero de 69.43 +++ ++++ i?55 ???? 71.1 0 +++ ND 71.2 0 +++ +++ 71.3 O +++ ++++ 76.1 0 +++ ++++ 76.2 0 ++ ND 76.3 +++ ++++ 0 0 0 77.1 o ++++ 77.2 +++ -t-H- 20 i?64 20 i?66 0 o: 0 +++ +++++ 77.12 o ++ ND 78.1 0 ND ND 78.2 ND ND 0 ???? 0 78.5 0 +++ ND 0 78.6 Diastereomero de 78.5 1 1 1 1 1 1 1 1 1 78.7 +++ ++++ 0 78.8 0 +++ ++++ 78.9 o +++ 1 1 1 1 78.10 +++ 1 I I 1 1 0 i?73 i?74 80.1 0 ¦H- ND 80.2 0 ND ND 80.3 +++ ND 0 5 0 0 10 80.4 Diastereómero de 80.3 +++ +++++ 15 0 80.5 -H-+ ND 20 O 5 0 80.6 Diastereómero de 80.5 -H-+ ++-H-+ 10 81 0 +++ + 15 82 +++ ++ 20 0 i282 i?83 i?84 i?87 ???? 1290 5 0 10 0 15 83.21 ++++ +++++ 0 20 0 i?94 i? 96 i?97 o 0 0 0 +++ 11 I I 1 0 0 0 +++ 1 1 1 1 1 0 0 1302 1303 0 84.8 0 +++ 1 f 1 t I 0 84.9 +++ t M 1 1 0 1305 1306 0 86.1 0 +++ +++ 86.2 0 ++ ND 87 +++ +++ 0 F 0 F 0 ++++ +++++ 1309 1310 F 0 F 89.1 0 ++++ +++++ F 0 F 89.2 +++ +-H-+ F 0 1312 1314 1315 i 1318 1319 1320 1321 i322 i323 105.1 0 +++ ++++ 105.2 ++ ND " Cuando está presente, el enlace " , vvv% ·· indica que una mezcla de estereoisómeros están presentes en el compuesto ejemplar o indica una mezcla de isómeros cis y trans cuando están unidos a un doble enlace.
"Datos de ensayo de eecuorina C Intervalos de EC» d Datos del ensayo de fosfato * ND significa no determinado

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES o una de sus sales, estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, ésteres de alquilo Ci-C6 o una mezcla de ellos, en donde G está seleccionado de N o CR1 J está seleccionado de N o CR1 L está seleccionado de N o CRllc; K está seleccionado de N o CRlid en donde 0 ó 1 de G, J, L y K es N; A está seleccionado de -alquilo ( C1-C12 ) ; -alquenilo (C2-C12 ) ; -alquil ( C1-C12 ) -O-alquilo ( C1-C4) ; -alquil ( C1-C12 ) -OH; -alquil ( C1- C12 ) -O-alquenilo (C2-C4) ; -alquenil (C2-Ci2)-0-alquilo ( C1-C4) ; -alquenil (C2-Ci2) -OH; -alquenil (C2-Ci2)-0-alquenilo (C2-C4) ; -O-alquilo (Ci-C12) ; -O-alquenilo (C2-Ci2) ; -O-alquil ( C1- C4 ) -arilo; -S-alquilo ( C1-C12 ) ; -S-alquenilo (C2-C12 ) ; -S (0) -alquilo ( C1-C12 ) ; -S (O) -alquenilo (C2-Ci2) ; -S(0)2-alquilo ( C1-C12 ) ; -S (O) 2-alquenilo (C2-C12) ; un heterociclo que comprende 4 a 7 miembros del anillo de los cuales 1 ó 2 son heteroatomos seleccionados de N, O o S, en donde el heterociclo tiene 0 ó 1 enlaces dobles entre miembros del anillo y no está sustituido o está sustituido con 1 a 4 grupos alquilo (Ci-C2) ; un -alquil ( C1-C4) -heterociclilo en donde el heterociclilo del -alquil ( C1-C4 ) -heterociclilo comprende 4 a 7 miembros del anillo de los cuales 1 ó 2 son heteroátomos seleccionados de N, 0 o S en donde el heterociclo tiene 0 ó 1 enlaces dobles entre miembros del anillo y no está sustituido o está sustituido con 1 a 4 grupos alquilo (0?-02) ; o un -O-heterociclilo, en donde el heterociclilo del -O-heterociclilo comprende 4 a 7 miembros del anillo de los cuales 1 ó 2 son heteroátomos seleccionados de N, O o S, en donde el heterociclo tiene 0 ó 1 enlaces dobles entre miembros del anillo y no está sustituido o está sustituido con 1 a 4 grupos alquilo (C!-C2) ; también en donde los grupos alquilo y alquenilo de -alquilo (Ci-Ci2) , alquenilo (C2-Ci2) , -alquil (Cx-C12) -O-alquilo (C1-C4) , -alquil (C1-C12) -0-H, -alquil (Ci-C12) -O-alquenilo (C2-C4) , -alquenil (C2-C12) -O-alquilo (C1-C4) , -alquenil (C2-Ci2)-OH, -alquenil (C2-C12) -O-alquenilo (C2-C4) , -O-alquilo {Cx-C12) , -O-alquenilo (C2-C12) y -O-alquil (C1-C4) -arilo no están sustituidos o están sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de -F, -Cl, -OH, (=0) , -NH2, NHalquilo (Ci-C4) , -N (alquilo (Ci-C4))2í arilo, -alquilo (Ci-C2) no sustituido u -O-alquilo (Ca-C2) no sustituido; X es 0, S o NRa en donde Ra está seleccionado de -H o grupos -alquilo (Ci-C6) ; W, Y y Z están seleccionados de N o CR13; en donde 0, 1 ó 2 de W, Y y Z es N; y también en donde Z no es N si R2 es -F; R1 está seleccionado de -H, -alquilo (Ci-C6) , -alquenilo (C2-C6) , -alquinilo (C2-C6) , -alquil (C1-C4) -O-alquilo (C1-C4) , heterociclilo, arilo o heteroarilo; Rla está seleccionado de -H y -alquilo (Ci-C4) ; o R1 y Rla se pueden unir para formar un anillo de 3 a 7 miembros con 0, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, N o S R2 está seleccionado de -H, -F, -CF3 u -O-alquilo (Ci- C6) ; R3 es -H, -F, -Cl, -OH, -alquilo (C1-C4) , -O-alquilo (Ci-C3) o -S-alquilo (Ci-C2) ; R7 y R8 están seleccionados, de modo independiente, de -H y -alquilo (Ci-C4) ; R9 y R10 están seleccionados, de modo independiente, de - H y -alquilo (C1-C4) ; cada uno de Rlla, Rllb, Rllc y Rlld está seleccionado, de modo independiente, de -H, -F, -Cl, -alquilo (Ci-C4) u -Oalquilo (C1-C4) ; y Rlla está ausente si G es N; Rllb está ausente si J es N, Rllc está ausente si L es N; o Rlld está ausente si K es N; cada uno de R12a, R12b y R12c está seleccionado, de modo independiente, de -H, -F, -Cl, -alquilo (C1-C4) u -Oalquilo ( C1-C4 ) ; R13 está seleccionado de -H, -F, -alquilo (C1-C4) y -0-alquilo (Ci-C4) ; y q es 1 ó 2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque X es 0. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque G es CRlla; J es CRllb; L es CRllc; y K es CRlld. 4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque R3 está seleccionado de -OH, -Oalquilo (Ci-C2) o -Salquilo (Ci-C2) . 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque R3 es metoxi . 6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque R3 está seleccionado de -F, -Cl, -OCHF2, -OCH2CF3í -OCF3 , -O-ciclopropilo, -CF3 o -CHF2. 7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque R2 está seleccionado de -F, -CF3 o alcoxi (Ci-C6) . 8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque q es 1. 9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque Rla es H. 10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque W, Y y Z son todos C-H. 11. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque W y Z son C-H e Y es . 12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque A está seleccionado de alquilo (C3-Ci0) o alquenilo (C4-Ci0) . 13. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque A es un grupo de la fórmula A' en donde la línea ondulada indica el punto de unión; y R4, R5 y R6 están seleccionados, de modo independiente, de H, F, alquilo (Ci-C4) , en donde al menos dos de R4, R5 y R6 son distintos de H; o dos o tres de R4 , R5 y R6 se unen para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3-8 miembros opcionalmente sustituido saturado o parcialmente insaturado. 1 . El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque A está seleccionado de -alquilo (C4-Ci2) , -alquenilo (C4-Ci2) , -alquil (C3-C12) -0-alquilo (d-C4) , -alquil (C3-C12)-OH, -alquenil (C3-Ci2) -O-alquilo (C1-C4) , -alquenil (C3-C12)-OH, -O-alquilo (C4-C12) , -O-alquenilo (C4-C12) , un heterociclo que comprende 4 a 7 miembros del anillo de los cuales 1 ó 2 son heteroátomos seleccionados de N u O, en donde el heterociclo tiene 0 ó 1 enlaces dobles entre miembros del anillo y no está sustituido o está sustituido con 1 a 4 grupos alquilo (Ci-C2) , un -alquil (C3.-C4) -heterociclilo en donde el heterociclilo del -alquil (C1-C4) -heterociclilo comprende 4 a 7 miembros del anillo del cual 1 ó 2 son heteroátomos seleccionados de N u 0, en donde el heterociclo tiene 0 ó 1 enlaces dobles entre miembros del anillo y no está sustituido o está sustituido con 1 a 4 grupos alquilo (Cx-C2) o un -O-heterociclilo, en donde el heterociclilo del -O-heterociclilo comprende 4 a 7 miembros del anillo de los cuales 1 ó 2 son heteroátomos seleccionados de N u 0, en donde el heterociclo tiene 0 ó 1 enlaces dobles entre miembros del anillo y no está sustituido está sustituido con 1 a 4 grupos alquilo (Ci-C2) , también en donde los grupos alquilo y alquenilo de -alquilo (C4-C12) , alquenilo (C4-Ci2) , -alquil (C3-C12) -0-alquilo (C1-C4) , -alquil (C3-C12) -0-H, -alquenil (C3-C12) -0-alquilo (C1-C4) , -alquenil (C3-Ci2) -OH, -0-alquilo (C4-Ci2) u -O-alquenilo (C4-Ci2) no están sustituidos o están sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de -F, -Cl, -OH, (=0), -NH2, NHalquilo (C1-C4) , -N (alquilo (Ci-C4) )2, arilo, -0-alquilo (Ci-C2) no sustituido, -alquilo (Ci-C2) no sustituido. 15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizado porque A está seleccionado de -alquilo (C4-C12) , -alquenilo (C4-C12) , -alquil (C3-Ci2) -0-alquilo (C1-C4) , - alquil (C3-Ci2)-OH, -alquenil (C3- C12 ) -O-alquilo (Ci-C4) , alquenil (C3-Ci2)-OH, -O-alquilo (C4-Ci2) u -O-alquenilo (C4-Ci2) , en donde los grupos alquilo y alquenilo de -alquilo (C4-Ci2) , -alquenilo (C4-Ci2) , -alquil (C3-Ci2) -O-alquilo (Ci-C4) , -alquil ( C3 -C12 ) -0-H, -alquenil (C3-C12 ) -O-alquilo ( C1-C4) , alquenil (C3-Ci2)-OH, -O-alquilo (C4-Ci2) u -O-alquenilo (C4-C12 ) no están sustituidos o están sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de -F, -Cl , -OH, (=0), -NH2 , NHalquilo ( C1-C4) , o -N (alquilo (Ci-C4))2, -O-alquilo (Ci-C2) no sustituido o -alquilo (Ci-C2) no sustituido. 16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizado porque A es un -alquil (C4-C8) -O-alquilo ( C1- C2 ) , -alquil (C4-C8)-OH, -alquenil (C-C8) -O-alquilo (Cx-C2) o -alquenil (C4-C8)-OH y cada uno de los grupos alquilo y alquenilo de -alquil (C4-C8) -O-alquilo (Ci-C2) , -alquil (C4-C8)-0H, -alquenil (C4-C8) -O-alquilo (Ci-C2) o -alquenil (C4-C8)-0H no están sustituidos o están sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de -OH, -O-alquilo (Cx-C2) no sustituido o -alquilo (Ci-G2) no sustituido. 17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizado porque A está seleccionado de 18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación caracterizado porque A es 19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizado porque A es un grupo cicloalquilo (C5-C7) o un grupo cicloalquenilo (C5-C7) opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos metilo. 20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, caracterizado porque A tiene la fórmula en donde m es 1, 2 ó 3 y la línea punteada indica un enlace simple o doble. 21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, caracterizado porque A tiene la fórmula en donde m es 1, 2 ó 3. 22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, caracterizado porque A está seleccionado de 23. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-22, caracterizado porque R2 es H o F. 24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 23, caracterizado porque R2 es F. 25. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-22, caracterizado porque R2 es butoxi . 26. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, caracterizado porque R7 y R8 son ambos H. 27. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-26, caracterizado porque R9 y R10 son ambos H. 28. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-27, caracterizado porque R1 es un alquilo (Ci-C4) . 29. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 27, caracterizado porque R1 es un metilo, un etilo o un propilo . 30. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 27, caracterizado porque R1 es un grupo -CH2-ciclopropilo o un grupo ciclopropilo o un grupo ciclobutilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo. 31. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-27, caracterizado porque R1 es un alquenilo (C2-C ) . 32. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque G es CRlla J es CRllb; L es CRllc; K es CRlld. RlXaf Rllb( R11C( Rlld( R12a# R12b y R12c SQn todQS R ; Rla e£_ H; W es C-H; Y es C-H; Z es C-H; R2 es F; R3 es metoxi; R7 es H; R8 es H; R9 es H; R10 es H; X es 0 y q es 1. 33. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto tiene la fórmula II o una de sus sales, estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, esteres de alquilo Ci-C6 o una mezcla de ellos. 34. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque K es N; G es CRlla; J es CRllb; y L es CR11C . 35. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque G es CRlla; J es CRllb; L es CRllc; K es CRlld; Rlla es H O F; Rllb, Rllc y Rlld son H; Rla es H; W es C-H; Z es C-H; R2 es F R3 es metoxi; R7 es H R8 es H ,- R9 es H; R10 es H; X es 0; q es 1; y dos de R12a, R12b y R12c son H y el otro de R12a, R12b y R12c es -F. 36. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto tiene la fórmula III o una de sus sales, estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, ésteres de alquilo Ci-C3 o una mezcla de ellos. 37. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto tiene la fórmula III' o una de sus sales, estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, ésteres de alquilo Ci-C6 o una mezcla de ellos. 38. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto tiene la fórmula III" III" o una de sus sales, estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, ásteres de alquilo Ci-C6 o una mezcla de ellos. 39. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 36-38, caracterizado porque R3 es metoxi. 40. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 36-39, caracterizado porque R2 es F. 41. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-34 o 36-40, caracterizado porque Rlla es F, Rll es H, Rllc es H y Rlld es H. 42. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-34 o 36-40, caracterizado porque Rlla es H, Rllb es H, Rllc es H y Rlld es H. 43. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 36-42, caracterizado porque R12c es H. 44. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 36-42, caracterizado porque R12c es F. 45. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 36-44, caracterizado porque R12a es H y R12b es H. 46. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-45, caracterizado porque el compuesto es una sal . 47. Una composición farmacéutica que comprende: un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptables y el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-46. 48. Un método para tratar una enfermedad o condición patológica que comprende: la administración a un sujeto que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-46, en donde la enfermedad o condición está seleccionada del grupo que consiste en diabetes de tipo II, obesidad, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, insulinorresistencia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertriglilceridemia, dislipidemia, síndrome metabólico, síndrome X, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis , enfermedad renal, cetoacidosis , trastornos trombóticos, nefropatía, neuropatía diabética, retinopatía diabética, disfunción sexual, dermatopatía, dispepsia, hipoglucemia, cáncer y edema. 49. El método de acuerdo con la reivindicación 48, en donde la enfermedad o condición es diabetes de tipo II. 50. El método de acuerdo con la reivindicación 48 o la reivindicación 49, en donde el compuesto se administra en combinación con un segundo agente terapéutico. 51. El método de acuerdo con la reivindicación 50, en donde el segundo agente terapéutico es metformina, es una tiazolidindiona o es un inhibidor de DPP-IV. 52. El uso del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-46 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición patológica seleccionada del grupo que consiste en diabetes de tipo II, obesidad, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, insulinorresistencia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertriglilceridemia, dislipidemia, síndrome metabólico, síndrome X, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis , enfermedad renal, cetoacidosis , trastornos trombóticos, nefropatía, neuropatía diabética, retinopatía diabética, disfunción sexual, dermatopatía, dispepsia, hipoglucemia , cáncer y edema. 53. El uso de acuerdo con la reivindicación 52, en donde la enfermedad o condición es diabetes de tipo II. 54. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-46, caracterizado porque el compuesto no desplaza a un compuesto de la siguiente fórmula que está unido con el receptor GPR40: 55. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-46, caracterizado porque el compuesto se une con un sitio diferente en el receptor GPR40 que un compuesto de la siguiente formula: 56. Un compuesto de la fórmula I I o una de sus sales, estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, ésteres de alquilo Ci-C3 o una mezcla de ellos, en donde G está seleccionado de N o CRLL ; J está seleccionado de N o CRLLB; L está seleccionado de N o CRLLC; K está seleccionado de N o CRlld; en donde 0 ó 1 de G, J, L y K es N; A está seleccionado de alquilo (C1-C12) , alquenilo (C2-C12) , -O-alquilo (C1-C12) , -O-alquenilo (C2-Ci2) , -O-alquil (Ci-C4)-arilo o un heterociclo que comprende 4 a 7 miembros del anillo de los cuales 1 ó 2 son heteroátomos seleccionados de N u 0, en donde el heterociclo tiene 0 ó 1 enlaces dobles entre miembros del anillo; X es O o S; W, Y y Z están seleccionados de N o CR13 ; en donde 0 ó 1 de W, Y y Z es N; y también en donde Z no es N si R2 es F; R1 está seleccionado de H, alquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , -alquil (C1-C4) -O-alquilo (C1-C4) , heterociclilo, arilo o heteroarilo; RLA está seleccionado de H y alquilo (C1-C4) ; R2 está seleccionado de H, F, CF3 o alcoxi (Ci.-C6) ; R3 es H, -OH, -O-alquilo (QL-CZ) o -S-alquilo {C -C2) ; R7 y R8 están seleccionados, de modo independiente, de H y alquilo (C1-C4) ; R9 y R10 están seleccionados, de modo independiente, de H y alquilo (C1-C4) ; cada uno de Rlla, Rllb, Rllc y Rlld está seleccionado, de modo independiente, de H, F, Cl, alquilo (Ci-C4) o alcoxi (C1-C4) ; y Rll está ausente si G es N; Rllb está ausente si J es N, Rllc está ausente si L es N; o Rlld está ausente si K es N; cada uno de R12a, R12b y R12c está seleccionado, de modo independiente, de H, F, Cl, alquilo (Ci-C4) o alcoxi (Ci-C4) ; R13 está seleccionado de H, F, alquilo (Ci-C4) y -0-alquilo (Ci-C4) ; y q es 1 ó 2. 57. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 56, caracterizado porque G es CRlla; J es CRllb; L es CRllc; y K es CRlld. 58. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 56 o la reivindicación 57, caracterizado porque R3 está seleccionado de -OH, -Oalquilo (Ci-C2) o -Salquilo (C1-C2) . 59. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 56-58, caracterizado porque R2 está seleccionado de F, CF3 o alcoxi (Ci-C6) . 60. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 46-59, caracterizado porque cada uno de Rlla, Rllb, Rllc, Rlld, R12a, R12b y R12c es H. 61. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 56-60, caracterizado porque q es 1. 62. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 56-61, caracterizado porque Rla es H. 63. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 56-62, caracterizado porque W, Y y Z son todos C-H. 64. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 56-63, caracterizado porque A está seleccionado de alquilo (C3-Ci0) o alquenilo (C4-Ci0) . 65. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 56-63, caracterizado porque A es un grupo de la fórmula A' en donde la línea ondulada indica el punto unión; y R4, R5 y R6 están seleccionados, de modo independiente, de H, F, alquilo (C1-C4) , en donde al menos dos de R4, R5 y R6 son distintos de H; o dos o tres de R4, R5 y R6 se unen para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3-8 miembros opcionalmente sustituido saturado o parcialmente insaturado. 66. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 56-65, caracterizado porque R2 es H o F. 67. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 66, caracterizado porque R2 es F. 68. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 56-65," caracterizado porque R2 es butoxi. 69. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 56-68, caracterizado porque R3 es metoxi . 70. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 56-69, caracterizado porque X es O. 71. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 56-70, caracterizado porque R7 y R8 son ambos H. 72. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 56-71, caracterizado porque R9 y R10 son ambos H . 73. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 56-72, caracterizado porque R1 es un alquilo (Ci-C4) . 74. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 73, caracterizado porque R1 es un metilo, un etilo o un propilo . 75. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 73, caracterizado porque R1 es un grupo ciclopropilo o un grupo ciclobutilo que está opcionalmente sustituido. 76. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 56-22, caracterizado porque R1 es un alquenilo (C2-C4) . 77. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 56, caracterizado porque G es CRlla; J es CRllb; L es CRllc; K es CRlld; Rlla, Rllb, Rllc, Rlld, R12a, R12b y R12c son todos H; Rla es H; W es C-H; Y es C-H; Z es C-H; R2 es F; R3 es metoxi; R7 es H; R8 es H; R9 es H; R10 es H; X es O y q es 1. 78. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 77, caracterizado porque A es un grupo alquilo (C4-C8) de cadena ramificada. 79. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 78, caracterizado porque A es un grupo t-butilo. 80. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 56, caracterizado porque A es un grupo cicloalquilo (C5-C7) opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquenilo (C5-C7) opcionalmente sustituido. compuesto de acuerdo con la reivindicación 80, caracterizado porque el grupo cicloalquilo (C5-C7) o el grupo cicloalquenilo (C5-C7) está sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos metilo. 82. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 56, caracterizado porque A tiene la fórmula en donde m es 1, 2 ó 3 y la línea punteada indica un enlace simple o doble. 83. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 82, caracterizado porque A tiene la fórmula en donde m es 1, 2 ó 3. 84. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 56, caracterizado porque A es -O-alquilo (C3-Ci0) u -0-alquenilo (C3-Ci0) . 85. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 56-85, caracterizado porque el compuesto tiene la fórmula II II o una de sus sales, ésteres de alquilo Ci-C6 farmacéuticamente aceptables o una de sus mezclas. 86. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 56, caracterizado porque G es CRlla; J es CRllb; L es CRllc; K es CRlld; Rlla, Rllb, Rllc y Rlld son H; Rla es H; W es C-H; Z es C-H; R2 es F; R3 es metoxi; R7 es H; R8 es H; R9 es H; R10 es H; X es 0; q es 1; y dos de R12a, R12 y R12c son H y el otro de R1 a, R12b y R12c es F. 87. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 56, caracterizado porque el compuesto tiene la fórmula III o una de. sus sales, estereoisomeros farmacéuticamente aceptables, ésteres de alquilo Ci-Cg o una mezcla de ellos. 88. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 87, caracterizado porque el compuesto tiene la fórmula III' III' o una de sus sales, estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, ásteres de alquilo Ci-C3 o una mezcla de ellos. 89. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 87, caracterizado porque el compuesto tiene la fórmula III" III' o una de sus sales, estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, ésteres de alquilo Ci-C6 o una mezcla de ellos. 90. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 87-89, caracterizado porque R3 es metoxi . 91. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 87-90, caracterizado porque R2 es F. 92. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 56-59 o 87-91, caracterizado porque Rlla es F, Rllb es H, Rllc es H y Rlld es H. 93. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 56-59 o 87-92, caracterizado porque R12c es F. 94. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 56-59 o 87-93, caracterizado porque R12a es H y R12b es H. 95. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 56-94, caracterizado porque el compuesto es una sal . 96. Una composición farmacéutica que comprende: un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptables y el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 56-95. 97. Una composición farmacéutica que comprende: un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptables y el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 86-95. 98. Un método para tratar una enfermedad o condición patológica que comprende: la administración a un sujeto que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 56-95, en donde la enfermedad o condición está seleccionada del grupo que consiste en diabetes de tipo II, obesidad, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, insulinorresistencia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertriglilceridemia, dislipidemia, síndrome metabólico, síndrome X, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis , enfermedad renal, cetoacidosis , trastornos trombóticos, nefropatía, neuropatía diabética, retinopatía diabética, disfunción sexual, dermatopatía, dispepsia, hipoglucemia, cáncer y edema . 99. El método de acuerdo con la reivindicación 98, en donde la enfermedad o condición es diabetes de tipo II. 100. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 98-99, en donde el compuesto se administra en combinación con un segundo agente terapéutico. 101. El método de acuerdo con la reivindicación 100, en donde el segundo agente terapéutico es metformina, es una tiazolidindiona o es un inhibidor de DPP-IV. 102. El uso del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 56-95 en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad o condición patológica seleccionada del grupo que consiste en diabetes de tipo II, obesidad, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, insulinorresistencia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertriglilceridemia, dislipidemia, síndrome metabólico, síndrome X, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis , enfermedad renal, cetoacidosis , trastornos trombóticos, nefropatía, neuropatía diabética, retinopatía diabética, disfunción sexual, dermatopatía, dispepsia, hipoglucemia, cáncer y edema. 103. El uso de acuerdo con la reivindicación 47, en donde la enfermedad o condición es diabetes de tipo II. 104. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 56-95, caracterizado porque el compuesto no desplaza a un compuesto de la siguiente fórmula que está unido con el receptor GPR40: 105. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 56-95, caracterizado porque el compuesto se une con un sitio diferente en el receptor GPR40 que un compuesto de la siguiente fórmula: 106. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-46 o 56-95, caracterizado porque el compuesto estimula la secreción de GLP-1 cuando se administra a un sujeto humano. 107. Un método para aumentar los niveles de GLP-1 en el plasma sanguíneo de un sujeto que comprende: la administración del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-46 o 56-95 al sujeto. 108. El método de acuerdo con la reivindicación 107, en donde el sujeto es un paciente con diabetes. 109. El uso del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-46 o 56-95 para aumentar los niveles de GLP-1 en el plasma sanguíneo de un sujeto. 110. Un método para hidrogenar un compuesto de la fórmula V, que comprende: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula V con H2 en presencia de un metal de transición o un complejo de metal de transición para formar un compuesto de la fórmula VIA, un compuesto de la fórmula VIB o mezcla del compuesto de la fórmula VIA y el compuesto de la fórmula VIB, en donde los compuestos de la fórmula V, VIA y VIB tienen las siguientes estructuras: VIA VIB. en donde, R12a. está seleccionado de -H, halo, un grupo -alquilo (Cx-C6) o un grupo -O-alquilo (Ci-C6) ; R12b está seleccionado de -H, halo, un grupo -alquilo (Ci-C6) o un grupo -O-alquilo (Ci-C6) ; R12c está seleccionado de -H, halo, un grupo -alquilo (Ci-C6) o un grupo -O-alquilo (Ci-C6) ; R14 es -H u -OH; R15 está seleccionado de -H o un grupo -alquilo (Ci-C6) ; R16 está seleccionado de -H o un grupo -alquilo (Cx-Ce) ; R17a es un grupo -alquilo (Ci-C6) ; y el subíndice n es 1, 2 ó 3 ; en donde al menos uno de R15 o R16 es un grupo -alquilo (Ci-C6) . 111. El método de acuerdo con la reivindicación 110, caracterizado porque el metal de transición o el complejo de metal de transición comprende paladio, platino, níquel o rodio. 112. El método de acuerdo con la reivindicación 110, que también incluye hacer reaccionar el compuesto de la fórmula V con H2 en presencia de un ligando de fosfina que comprende al menos un centro quiral .
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Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101218882B1 (ko) 2007-10-10 2013-01-07 노파르티스 아게 스피로피롤리딘, 및 ｈｃｖ 및 ｈｉｖ 감염에 대한 그의 용도
CA2716352C (en) * 2008-03-06 2013-05-28 Amgen Inc. Conformationally constrained carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
MX2011003917A (es) * 2008-10-15 2011-05-31 Amgen Inc Moduladores de grp40 espirociclicos.
AR074760A1 (es) 2008-12-18 2011-02-09 Metabolex Inc Agonistas del receptor gpr120 y usos de los mismos en medicamentos para el tratamiento de diabetes y el sindrome metabolico.
US8476287B2 (en) 2009-12-25 2013-07-02 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 3-hydroxy-5-arylisothiazole derivative
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
JP5746334B2 (ja) * 2010-06-16 2015-07-08 シマベイ セラピューティクス， インコーポレーテッド Ｇｐｒ１２０受容体作動薬及びその使用
US8299117B2 (en) 2010-06-16 2012-10-30 Metabolex Inc. GPR120 receptor agonists and uses thereof
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
JP5809157B2 (ja) 2010-10-08 2015-11-10 持田製薬株式会社 環状アミド誘導体
CN102617501A (zh) * 2011-01-31 2012-08-01 中国科学院上海药物研究所 取代正戊酰胺类化合物、其制备方法及用途
US8557766B2 (en) 2011-04-27 2013-10-15 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 3-hydroxyisothiazole 1-oxide derivatives
AU2012248627A1 (en) 2011-04-28 2013-11-14 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic amide derivative
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
JP6121339B2 (ja) * 2012-02-13 2017-04-26 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
WO2013122028A1 (ja) * 2012-02-13 2013-08-22 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
US20150072969A1 (en) * 2012-02-28 2015-03-12 Piramal Enterprises Limited Phenyl alkanoic acid derivatives as gpr agonists
CA2878625A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk
US9527875B2 (en) 2012-08-02 2016-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2014064215A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) TPL2 KINASE INHIBITORS FOR PREVENTING OR TREATING DIABETES AND FOR PROMOTING β-CELL SURVIVAL
KR101942752B1 (ko) * 2012-11-05 2019-01-28 주식회사 엘지화학 Ｇｐｒ120 효능제로서의 티오아릴 유도체
WO2014078610A1 (en) 2012-11-16 2014-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyrazole gpr40 modulators
MX2015010935A (es) 2013-02-22 2015-10-29 Merck Sharp & Dohme Compuestos biciclicos antidiabeticos.
EP2970092B1 (en) * 2013-03-14 2016-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclo [2.2.1]acid gpr120 modulators
CN104059039B (zh) * 2013-03-22 2017-03-15 正大天晴药业集团股份有限公司 具有gpr40受体功能调节作用的稠环化合物
KR101569522B1 (ko) * 2013-04-18 2015-11-17 현대약품 주식회사 신규한 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2015020184A1 (ja) 2013-08-09 2015-02-12 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
HK1221465A1 (zh) 2013-11-14 2017-06-02 Cadila Healthcare Limited 新型杂环化合物
US10519115B2 (en) 2013-11-15 2019-12-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
EP3076959B1 (en) 2013-12-04 2018-07-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2015089809A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic substituted heteroaryl compounds
EP3102198B1 (en) 2014-02-06 2020-08-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic compounds
WO2015176267A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2016019587A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. [7, 6]-fused bicyclic antidiabetic compounds
EP3177287B1 (en) 2014-08-08 2022-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
US10100042B2 (en) 2014-08-08 2018-10-16 Merck Sharp & Dohme Corp. [5,6]—fused bicyclic antidiabetic compounds
WO2016022448A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
US10426818B2 (en) 2015-03-24 2019-10-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetes
US10676458B2 (en) 2016-03-29 2020-06-09 Merch Sharp & Dohne Corp. Rahway Antidiabetic bicyclic compounds
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
WO2018118670A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
AR111199A1 (es) 2017-03-31 2019-06-12 Takeda Pharmaceuticals Co Compuesto aromático agonista de gpr40
JPWO2018181847A1 (ja) 2017-03-31 2020-03-05 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
US11225471B2 (en) 2017-11-16 2022-01-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
CR20200347A (es) 2018-02-13 2020-09-23 Gilead Sciences Inc Inhibidores pd-1/pd-l1
KR102591947B1 (ko) 2018-04-19 2023-10-25 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
PT3820572T (pt) 2018-07-13 2023-11-10 Gilead Sciences Inc Inibidores pd-1/pd-l1
JP7158577B2 (ja) 2018-10-24 2022-10-21 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
WO2020197926A1 (en) * 2019-03-22 2020-10-01 Kallyope, Inc. Gpcr combination therapies
CA3173731A1 (en) 2020-02-28 2021-09-02 Kallyope, Inc. Gpr40 agonists
US20240002354A1 (en) * 2020-08-05 2024-01-04 Rezubio Pharmaceuticals Co., Ltd Antidiabetic compounds and compositions
JP2025502110A (ja) * 2022-01-14 2025-01-24 寧康瑞珠生物制薬（珠海）有限公司 抗糖尿病化合物及び組成物
WO2024075696A1 (ja) 2022-10-03 2024-04-11 公立大学法人横浜市立大学 二環性構造を有するイミダゾピリジン誘導体
IL322518A (en) * 2023-02-07 2025-10-01 Rezubio Pharmaceuticals Co Ltd Conjugated compounds and their compositions
TWI901044B (zh) * 2023-03-14 2025-10-11 大陸商凱思凱迪(上海)醫藥科技有限公司 苯并雜環類化合物、其製備方法和其應用
CN117603029B (zh) * 2023-11-21 2025-12-19 江苏禾本生化有限公司 一种戊菌唑关键中间体的合成方法

Family Cites Families (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE305216B (es) 1965-09-17 1968-10-21 Astra Apotekarnes Kem Fab
FR2359135A1 (fr) 1976-07-22 1978-02-17 Hexachimie Nouvelles phenoxyhydroxypropylamines, procede pour les preparer et leur application en therapeutique
US4760089A (en) 1985-09-09 1988-07-26 Smithkline Beckman Corporation Irreversible dopamine-β-hydroxylase inhibitors
DK303887A (da) 1986-06-19 1987-12-20 Smithkline Beckman Corp Dopamin-beta-hydroxylaseinhibitorer og fremgangsmaade til fremstilling deraf
GB8917069D0 (en) 1989-07-26 1989-09-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE4019307A1 (de) 1990-06-16 1991-12-19 Bayer Ag 2-methoximinocarbonsaeureester
CA2135173A1 (en) 1992-05-20 1993-11-25 Bruce E. Witzel Ester derivatives of 4-aza-steroids
AU668180B2 (en) 1992-05-20 1996-04-26 Merck & Co., Inc. 17-ethers and thioethers of 4-aza-steroids
DE4241632A1 (de) 1992-12-10 1994-06-16 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
HUT73813A (en) 1993-06-30 1996-09-30 Wellcome Found Anti-athero-sclerotic diaryl compounds, process to prepare them and pharmaceutical compositions contg. them
US5463063A (en) 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
US6037367A (en) 1995-07-14 2000-03-14 Smithkline Beecham Corporation Substituted-pent-4-ynoic acids
US5795900A (en) 1995-10-03 1998-08-18 Abbott Laboratories Symmetrical bis-heteroaryl-methoxy-phenylalkyl carboxylates as inhibitors of leukotriene biosynthesis
JPH10316641A (ja) 1997-03-14 1998-12-02 Sankyo Co Ltd カルボン酸誘導体
AU8750298A (en) 1997-08-28 1999-03-22 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Peroxisome proliferator-activated receptor controllers
US6645939B1 (en) 1997-11-24 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Substituted β-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
DE69941777D1 (de) * 1998-03-10 2010-01-21 Ono Pharmaceutical Co Carbonsäurederivate und medikamente die diese als aktiven wirkstoff enthalten
DE19941567A1 (de) 1998-09-05 2000-04-20 Merck Patent Gmbh Neue flüssigkristalline Verbindungen
AU3958200A (en) 1999-04-20 2000-11-02 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
DE60009480T2 (de) 1999-05-05 2005-09-01 Aventis Pharma Ltd., West Malling Harnstoffe als modulatoren der zelladhäsion
GB9914977D0 (en) 1999-06-25 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9927056D0 (en) 1999-11-17 2000-01-12 Karobio Ab Thyroid receptor antagonists for the treatment of cardiac and metabolic disorders
US6677473B1 (en) 1999-11-19 2004-01-13 Corvas International Inc Plasminogen activator inhibitor antagonists
JP2001242165A (ja) 2000-02-25 2001-09-07 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 採血用試薬
JP2002003368A (ja) 2000-06-23 2002-01-09 Saitama Daiichi Seiyaku Kk 経皮吸収又は経粘膜吸収用の製剤
GB0031107D0 (en) 2000-12-20 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0031527D0 (en) 2000-12-22 2001-02-07 Smithkline Beecham Plc New use
US6906046B2 (en) 2000-12-22 2005-06-14 Celltech R & D Inc. Pharmaceutical uses and synthesis of benzobicyclooctanes
DE60139025D1 (de) 2000-12-28 2009-07-30 Takeda Pharmaceutical Alkansäurederivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
TWI311133B (en) 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
CN1578659A (zh) 2001-06-07 2005-02-09 伊莱利利公司 过氧化物酶体增殖剂激活的受体(ppar)的调节剂
JP4705756B2 (ja) 2002-02-07 2011-06-22 仁 遠藤 芳香族アミノ酸誘導体及び医薬組成物
ATE466030T1 (de) 2002-02-14 2010-05-15 Takeda Pharmaceutical Neues screening-verfahren
US20030207924A1 (en) 2002-03-07 2003-11-06 Xue-Min Cheng Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
US6875780B2 (en) 2002-04-05 2005-04-05 Warner-Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods for their preparation
US20060148858A1 (en) 2002-05-24 2006-07-06 Tsuyoshi Maekawa 1, 2-Azole derivatives with hypoglycemic and hypolipidemic activity
GB0214149D0 (en) 2002-06-19 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1535915A4 (en) 2002-09-06 2005-10-05 Takeda Pharmaceutical FURANOIC OR THIOPHENE DERIVATIVES AND THEIR MEDICAL USE
JP4594611B2 (ja) * 2002-11-08 2010-12-08 武田薬品工業株式会社 受容体機能調節剤
US7960369B2 (en) 2002-11-08 2011-06-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function regulator
US20060258683A1 (en) 2003-04-07 2006-11-16 Liu Kevin Para-sulfonyl substituted phenyl compounds as modulators of ppars
WO2004106276A1 (ja) 2003-05-30 2004-12-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合環化合物
US7834013B2 (en) 2003-11-19 2010-11-16 Glaxosmithkline Llc Aminophenylcyclopropyl carboxylic acids and derivatives as agonists to GPR40
WO2005058848A1 (en) 2003-12-17 2005-06-30 Merck & Co., Inc. (3,4-disubstituted)propanoic carboxylates as s1p (edg) receptor agonists
JP4074616B2 (ja) * 2003-12-25 2008-04-09 武田薬品工業株式会社 ３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸誘導体
TW200523247A (en) 2003-12-25 2005-07-16 Takeda Pharmaceutical 3-(4-benzyloxyphenyl) propanoic acid derivatives
JP4855777B2 (ja) 2003-12-26 2012-01-18 武田薬品工業株式会社 フェニルプロパン酸誘導体
EP1723132A1 (en) 2004-02-12 2006-11-22 Asterand Uk Limited Ep2 receptor agonists
US7816367B2 (en) 2004-02-27 2010-10-19 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders
US7786165B2 (en) 2004-03-15 2010-08-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aminophenylpropanoic acid derivative
EP1731505B1 (en) * 2004-03-30 2015-01-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Alkoxyphenylpropanoic acid derivatives
EP1758859B1 (en) * 2004-05-28 2013-07-17 Eli Lilly And Company Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
JP2007269630A (ja) 2004-06-23 2007-10-18 Toudai Tlo Ltd インスリン分泌促進剤
US20060003344A1 (en) 2004-06-30 2006-01-05 Pfizer Inc. Methods related to a single nucleotide polymorphism of the G protein coupled receptor, GPR40
JP2007284350A (ja) 2004-07-27 2007-11-01 Takeda Chem Ind Ltd 糖尿病治療剤
US20080090865A1 (en) 2005-01-28 2008-04-17 Min Ge Antidiabetic Bicyclic Compounds
AU2006210954A1 (en) 2005-01-31 2006-08-10 Merck & Co., Inc. Antidiabetic bicyclic compounds
US7465804B2 (en) 2005-05-20 2008-12-16 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for their use in treating metabolic disorders
WO2007008541A2 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Kalypsys, Inc. Cellular cholesterol absorption modifiers
JP5084503B2 (ja) 2005-07-29 2012-11-28 武田薬品工業株式会社 シクロプロパンカルボン酸化合物
AU2006291234A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Amgen Inc. Conformationally constrained 3- (4-hydroxy-phenyl) - substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
WO2007049050A2 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Heptahelix Ab Modulators of gpr40 for the treatment of diabetes
MX2008011615A (es) 2006-03-14 2008-09-22 Amgen Inc Derivados de acidos carboxilicos biciclicos utiles para tratar trastornos metabolicos.
TW200815377A (en) 2006-04-24 2008-04-01 Astellas Pharma Inc Oxadiazolidinedione compound
DE102006021878A1 (de) 2006-05-11 2007-11-15 Sanofi-Aventis Phenylamino-benzoxazol substituierte Carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102006021872B4 (de) 2006-05-11 2008-04-17 Sanofi-Aventis 4,5-Diphenyl-pyrimidinyl-oxy oder -mercapto substituierte Carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102006021874B4 (de) 2006-05-11 2008-03-27 Sanofi-Aventis 4,5-Diphenyl-pyrimidinyl-amino substituierte Carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2007136572A2 (en) 2006-05-15 2007-11-29 Merck & Co., Inc. Antidiabetic bicyclic compounds
ES2450081T3 (es) 2006-06-27 2014-03-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compuestos cíclicos condensados como moduladores del receptor GPR40
CA2662242C (en) 2006-09-07 2012-06-12 Amgen Inc. Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders
AU2007293028B2 (en) 2006-09-07 2012-05-31 Amgen Inc. Heterocyclic GPR40 modulators
JP2010508268A (ja) 2006-10-31 2010-03-18 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 抗糖尿病二環式化合物
EP2139843B1 (en) 2007-04-16 2013-12-25 Amgen, Inc Substituted biphenyl phenoxy-, thiophenyl- and aminophenylpropanoic acid gpr40 modulators

Also Published As

Publication number Publication date
TN2010000125A1 (en) 2011-09-26
BRPI0818253A2 (pt) 2015-04-07
EP2205548A1 (en) 2010-07-14
JP2011500562A (ja) 2011-01-06
MA31841B1 (fr) 2010-11-01
JP5591706B2 (ja) 2014-09-17
AR068840A1 (es) 2009-12-09
CO6270312A2 (es) 2011-04-20
CA2702047C (en) 2012-04-17
AU2008311355A1 (en) 2009-04-16
US20090137561A1 (en) 2009-05-28
CR11420A (es) 2010-08-12
WO2009048527A1 (en) 2009-04-16
US8030354B2 (en) 2011-10-04
CL2008002997A1 (es) 2009-10-09
PE20091222A1 (es) 2009-09-14
KR20100090249A (ko) 2010-08-13
CN102083783A (zh) 2011-06-01
AU2008311355B2 (en) 2012-01-19
IL204635A0 (en) 2010-11-30
TW200927091A (en) 2009-07-01
CA2702047A1 (en) 2009-04-16

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