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MX2009002301A - Forma de cristal polimorfico de un derivado de maleato de indan-2-ilamino-hidroxietil-quinolinona como agonista beta-adrenoceptor. - Google Patents

Forma de cristal polimorfico de un derivado de maleato de indan-2-ilamino-hidroxietil-quinolinona como agonista beta-adrenoceptor.

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Publication number
MX2009002301A
MX2009002301A MX2009002301A MX2009002301A MX2009002301A MX 2009002301 A MX2009002301 A MX 2009002301A MX 2009002301 A MX2009002301 A MX 2009002301A MX 2009002301 A MX2009002301 A MX 2009002301A MX 2009002301 A MX2009002301 A MX 2009002301A
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MX
Mexico
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hydroxy
qalfa
indan
diethyl
maleate
Prior art date
Application number
MX2009002301A
Other languages
English (en)
Inventor
Olivier Lohse
Stephanie Monnier
Guido Jordine
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37714644&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2009002301(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of MX2009002301A publication Critical patent/MX2009002301A/es

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Abstract

Una nueva forma del cristal polimórfico del maleato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi- 1H-quinolin-2-ona, designada como la forma del cristal Qalfa, que es útil en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias. También se describe un método para la preparación de la forma del cristal Qalfa. (ver fórmula (I)).

Description

FORMA DE CRISTAL POLIMORFICO DE UN DERIVADO DE MALEATO DE I N D A N -2-1 L A M I N O- H I D ROX I ET I L -Q U I N O L I N O N A COMO AGONISTA B ET A - A D R E N OC E PT O R Esta invención se refiere a una nueva forma de cristal polimórfica de maleato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-1 -hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona, designada como la forma del cristal Qalfa, y a métodos para su preparación. El compuesto de maleato de ( R ) - 5- [2 - ( 5 , 6-d iet i I - i n d a n -2 -i I-amino)-1 -hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona tiene la estructura química de la Fórmula I: El maleato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-1 -hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-q uinolin-2-ona , en la presente el "compuesto de la Fórmula I" es un potente agonista del adrenoceptor beta-2, y un broncodilatador efectivo. Su rápido establecimiento de acción y su acción estimulante prolongada sobre el adrenoceptor ß2, por ejemplo durante 24 horas o más, significa que es especialmente adecuado para el tratamiento de enfermedades respiratorias, tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). El compuesto de la Fórmula I se prepara mediante el proceso descrito en las Solicitudes de Patente Internacionales Números WO 2000/75114 y WO 2005/123684, el contenido de las cuales se incorpora a la presente como referencia. Este compuesto se ha investigado para utilizarse como un producto farmacéutico. Se ha explorado la existencia de diferentes formas polimórficas de cristalización del compuesto con el objeto de determinar la forma más apropiada del compuesto para el uso propuesto. Ahora se ha aislado una nueva forma de cristal novedosa del compuesto de la Fórmula I, y se ha designado como la forma de cristal Qalfa. Esta forma de cristal tiene muy buena estabilidad, facilitando su uso en la preparación de formas de dosificación farmacéutica. Por ejemplo, es menos susceptible a la degradación o a la conversión que la forma amorfa en almacenamiento. También hay un cambio en el comportamiento de solubilidad en comparación con la parte amorfa, es decir, cinética de disolución más baja. De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona, en un aspecto, el maleato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona cristalino, designado como la forma del cristal Qalfa. En un segundo aspecto, la invención proporciona el maleato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-1-hidroxi-etil]- 8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona cristalino, designado como la forma del cristal Qalfa, caracterizado por un punto de fusión, mediante calorimetría de exploración diferencial, de aproximadamente 192°C con descomposición simultánea En un tercer aspecto, la invención proporciona el maleato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-it-amino)-1 -hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona cristalino, en la forma del cristal Qalfa, que tiene las siguientes líneas de difracción características (2T en grados angulares +_ 0.2°) en el patrón de difracción de rayos-X del mismo: 5.3°, 10.1o, 12.7°, 16.4°, 20.0°. y 25.8°. En un cuarto aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, una cantidad efectiva del maleato de (R)-5-[2-(5.6-dietil-indan-2-il-amino)-1 - hidroxi-etil]-8-hídroxi-1 H-quinolin-2-ona cristalino, designado como la forma del cristal Qalfa, opcionalmente junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. De preferencia, la composición está en una forma i n h a I a b I e . En un quinto aspecto, la invención se refiere al uso del maleato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona cristalino, designado como la forma del cristal Qalfa, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. En un sexto aspecto, la invención proporciona un método para la preparación del maleato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-1 - hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona cristalino, designado como la forma del cristal Qalfa, el cual comprende cristalizar el maleato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-¡l-amino)-1 -hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona a partir de una solución del mismo en etanol ALI. Los términos empleados en la memoria descriptiva tienen los siguientes significados: "Polimorfismo", como se utiliza en la presente, es la capacidad de un compuesto para cristalizarse en más de una especie de cristal distinta. Los polimorfos (o las modificaciones cristalinas) tiene una estructura química idéntica, pero con frecuencia propiedades fisicoquímicas muy diferentes. Los polimorfos incluyen los polimorfos enantiotrópicos y los polimorfos monotrópicos. "Amorfo", como se utiliza en la presente, describe un estado sólido no ordenado, el cual puede aparecer durante la fabricación de la sustancia de fármaco (paso de cristalización, secado, molienda), o del producto de fármaco (granulación, compresión). El patrón de difracción en polvo de rayos-X de un sólido amorfo no exhibe picos agudos. "Pseudo-polimorfo" es un solvato o hidrato de un compuesto que, como los polimorfos, tiene diferentes propiedades físicas; sin embargo, a diferencia de los polimorfos, tiene una composición química diferente. En otras palabras, es una forma de cristal que incorpora ya sea cantidades estequiométricas o no estequiométricas de agua (en el caso de un hidrato) o de otro solvente (en el caso de un solvato). "Cristalográficamente pura", como se utiliza en la presente en relación con una forma de cristal, significa que la forma de cristal contiene cuando mucho aproximadamente el 1 por ciento (peso/peso) de otra forma. Por consiguiente, por ejemplo, la "forma de cristal Qalfa cristalográficamente pura" contiene aproximadamente <_1 por ciento (peso/peso) de otra forma. "Etanol A L I " , como se utiliza en la presente, es etanol desnaturalizado, más específicamente que comprende el 90 por ciento de etanol, el 5 por ciento de agua, y el 5 por ciento de isopropanol. A través de toda esta memoria descriptiva y en las siguientes reivindicaciones, a menos que el contexto lo requiera de otra manera, la palabra "comprenden", o variaciones tales como "comprende" o "comprendiendo", se entenderá para implicar la inclusión de un entero o grupo de enteros mencionados, pero no la exclusión de cualquier otro entero o grupo de enteros mencionados. La nueva forma de cristal polimórfica de la presente invención se describirá ahora con referencia a los dibujos acompañantes. En los dibujos: La Figura 1 es un patrón de difracción de rayos-X para la forma del cristal Qalfa La Figura 2 es un patrón de difracción de rayos-X para el maieato de (R)-5-[2-(5.6-dietil-¡ndan-2-il-am¡no)-1-hidroxi-etilj-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona amorfo. La Figura 3 es un espectro de Raman para la forma del cristal Qalfa . La Figura 4 es un espectro de Raman para el maieato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-q u i n o I i n -2 -o n a amorfo. La Figura 5 es un espectro IR para la forma del cristal Qalfa. La Figura 6 es un espectro IR para el maieato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona amorfo. La presente invención proporciona el maieato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona cristalino, designado como la forma del cristal Qalfa. El compuesto de la Fórmula I, en su forma parcialmente amorfa, se puede preparar de acuerdo con el método dado en el Ejemplo 21 de la Solicitud de Patente Internacional Número WO 2000/75114. Esto involucra hacer reaccionar el (R)-8-benciloxi-5 -o x i ra n i I -c a rb o e s t i r i I o con 5 , 6 -d i e t i I - i n d a n -2 -i I -a m i n a , para dar la 8-benciloxi-5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-1-hidroxi-etil]-1 H-quinolin-2-ona, someter a ésta última a una reacción de desprotección para reemplazar el grupo bencilo por hidrógeno. y recuperar el compuesto resultante como una sal de maleato. El (R)-8-benc¡loxi-5-oxiranil-carboestir¡lo se puede preparar como se describe en la Publicación Internacional Número WO 1995/25104. La 5,6-dietil-indan-2-il-amina se puede preparar como se describe en la Publicación Internacional Número WO 2003/76387. Sin embargo, el compuesto de la Fórmula I de preferencia se prepara de acuerdo con el método descrito en la Solicitud de Patente Internacional Número WO 2005/123684, en donde se prepara el intermediario de 8-benciloxi-5-(R)-oxiranil-(1 H)-quinolin-2-ona anteriormente mencionado, mediante un proceso de h i d ro g e n a c i ó n asimétrica. Aunque la primera recuperación del compuesto de la Fórmula I en la forma cristalina ocurrió varios años después de la primera síntesis del compuesto. inicialmente obtenido solamente en una forma amorfa, ahora se ha encontrado, desde su primera cristalización, que se puede inducir al compuesto a cristalizarse a partir de la forma amorfa muy fácilmente. Por lo tanto, el material cristalino ha llegado a ser ahora fácilmente accesible, empleando una variedad de condiciones experimentales que se extienden más allá de las condiciones de recristalización inicialmente empleadas, que involucraran la adición de agua a una solución etanólica del compuesto amorfo.
La forma del cristal Qalfa se puede preparar mediante la cristalización del compuesto de la Fórmula I a partir de una solución del mismo en etanol ALI (90 por ciento de etanol, 5 por ciento de agua, 5 por ciento de i s o p ro p a n o I ) . por ejemplo, mediante el equilibrio del compuesto en ese solvente durante 3 días a 25°C +_ 0.1 , o de una manera análoga, tal como se describe posteriormente en la presente, en el Ejemplo 1. La cristalización se puede inducir, por ejemplo, mediante el enfriamiento de una solución súper-saturada del compuesto de la Fórmula I en el solvente, o agregando a la solución del compuesto de la Fórmula I, un solvente en donde el compuesto de la Fórmula I sea menos soluble. La solución de partida del compuesto de la Fórmula I puede estar a temperatura ambiente o elevada (hasta el reflujo). Se prefiere agregar "semillas" del material cristalino a la solución, con el objeto de inducir la cristalización. El compuesto de la Fórmula I en forma cristalina, se puede aislar fácilmente, por ejemplo, se puede filtrar o centrifugar a partir del medio de cristalización. Para la preparación de la forma del cristal Qalfa, el procesamiento se puede llevar a cabo en general empleando los procedimientos conocidos para la separación del cristalizado del licor madre, por ejemplo, mediante filtración, con o sin la asistencia de presión y/o vacío, o mediante centrifugación, y el secado subsiguiente del cristalizado. Las partes amorfas se pueden convertir en la forma cristalina mediante métodos conocidos en la técnica adecuados.
La forma del cristal Qalfa se puede caracterizar en una variedad de maneras. La forma del cristal Qalfa tiene un punto de fusión, mediante Calorimetría de Exploración Diferencial, de aproximadamente 192°C con descomposición simultánea, por ejemplo a una velocidad de calentamiento de 10°K/minuto. La forma del cristal Qalfa tiene las lineas de difracción características (2T en grados angulares ±^ 0.2°) en el patrón de difracción de rayos-X de la misma, mostrados en la Figura 1. Esto se describe con mayor detalle en el Ejemplo 2. El patrón de difracción en polvo de rayos-X muestra las líneas de difracción características (2T en grados angulares = 0.2°) a 5.3°, 10.1 °, 12.2°, 12.7o, 12.9°, 16.4°. 20.0°. 23.4°, 24.5°, 25.8°, 26.8°, 28.8°, y 29.7°. Los picos a 5.3°, 10.1°, 12.7°, 16.4°, 20.0°, y 25.8°, son los picos predominantes. El pico de difracción más fuerte está a 5.3°. El patrón de difracción de rayos-X para el maleato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-il-a m i n o )- 1 -h id ro x i -et i l]-8- h i d rox i - 1 H -q u i n o I i n -2 -o n a amorfo se muestra en la Figura 2, y es claramente distinguible del patrón de difracción en polvo de rayos-X de la forma del cristal Qalfa.
La forma del cristal Qalfa se puede caracterizar por su espectro de FT-Raman. El espectro de FT-Raman de la forma del cristal Qalfa se muestra en la Figura 3. Esto se describe con mayor detalle en el Ejemplo 3. El espectro de FT-Raman para el maleato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-1 - hidrox¡-etil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona amorfo se muestra en la Figura 4. y es claramente distinguible del espectro de FT-Raman de la forma del cristal Qalfa. La forma del cristal Qalfa se puede caracterizar por su espectro de FT-IR. El espectro de FT-IR de la forma del cristal Qalfa se muestra en la Figura 5. Esto se describe con mayor detalle en el Ejemplo 4. El espectro de FT-IR para el maleato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-q u i n o I i n -2 -on a amorfo se muestra en la Figura 6, y es claramente distinguible del espectro de FT-IR de la forma del cristal Qalfa. La forma del cristal Qalfa se puede caracterizar por sus datos cristalográficos, como se describe en el Ejemplo 5, y por su empaque de cristal como se describe en el Ejemplo 6. Las muestras de la forma del cristal Qalfa observadas mediante el microscopio de electrones de exploración (SEM) revelan una población de cristales en forma de agujas grandes.
Se ha obtenido una segunda forma de cristal del compuesto de la Fórmula I, es decir, qbeta. mediante la cristalización del compuesto a partir de una solución del mismo en tetra h id rof u ra n o (THF) en agua (1/1 , volumen/volumen) a 80°C +.0.1 , pero no es pura. Contiene la forma del cristal Qalfa. La forma del cristal qbeta también se obtuvo en una ocasión mediante la cristalización del compuesto a partir de la misma solución a 25°C +_ 0.1 , como se indica por la presencia de un pequeño pico a 3.8° en el patrón de difracción en polvo de rayos-X. Sin embargo, no fue posible reproducirlo. Se observó una fuerte similitud del patrón de difracción de rayos-X con un compuesto racémico anhidro, lo cual sugiere que la forma del cristal qbeta es una forma de hidrato del compuesto racémico, es decir, un seudo-polimorfo. Dada su actividad a n t i-i nf I a m a to ri a , el compuesto de la Fórmula I en la forma del cristal Qalfa es útil en el tratamiento de condiciones inflamatorias. en particular enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias. El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser sintomático o profiláctico. Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen asma de cualquier tipo o génesis, incluyendo tanto asma intrínseco (no alérgico) como asma extrínseco (alérgico), asma leve, asma moderada, asma severa, asma bronquítica, asma inducido por ejercicio, asma ocupacional. y asma inducido en seguida de infección bacteriana. También se debe entender que el tratamiento de asma abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo, de menos de 4 ó 5 años de edad, que exhiban síntomas de jadeo y que sean diagnosticados o diagnosticables como "bebés jadeantes", una categoría de paciente establecida de importante preocupación médica y ahora identificada con frecuencia como de asmáticos incipientes o en fase temprana.
(Para mayor conveniencia, esta condición asmática particular es referida como "síndrome de bebé jadeante"). La eficacia profiláctica en el tratamiento de asma será evidenciada por una frecuencia o severidad reducida del ataque sintomático, por ejemplo del ataque asmático agudo o b ro n c o c o n s t ri ct o r , mejora en la función pulmonar, o mejor hiper-reactívidad de las vías respiratorias. Además puede ser evidenciado por un requerimiento reducido de otra terapia sintomática, es decir, terapia para, o pretendida para, restringir o abortar el ataque sintomático cuando se presente, por ejemplo anti-inflamatoría (por ejemplo, corticoesteroide) o b ro n c o d i I a ta d o r a . El beneficio profiláctico en asma puede ser aparente en particular en los sujetos susceptibles al "ahogamiento matutino". El "ahogamiento matutino'' es un síndrome asmático reconocido, común a un porcentaje sustancial de asmáticos, y caracterizado por ataque de asma, por ejemplo entre las horas de apro imadamente las 4 y las 6 am, es decir, en un tiempo normalmente distancia sustancialmente de cualquier terapia de asma sintomática previamente administrada. Otras enfermedades y condiciones inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen lesión pulmonar aguda ( A L I ) , síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos/aguda (ARDS), enfermedad obstructiva crónica pulmonar, de las vías respiratorias, o del pulmón (COPD, COAD, ó COLD), incluyendo bronquitis crónica o disnea asociada con la misma, enfisema, así como exacerbación de hiper-reactividad de las vías respiratorias a consecuencia de otra terapia con fármacos en particular otra terapia con fármacos inhalados. La invención también es aplicable al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral, cruposa, crónica, o ftinoide. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria, comúnmente ocupacional, de los pulmones, con frecuencia acompañada por obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por la inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis, y bisinosis. Teniendo consideración de su actividad anti-inflamatoria , en particular en relación con la inhibición de la activación de los eosinófilos, el compuesto de la Fórmula I en la forma del cristal Qalfa también es útil en el tratamiento de trastornos relacionados con los eosinófilos, por ejemplo eosinofilia, en particular trastornos relacionados con los eosinófilos de las vías respiratorias (por ejemplo, que involucren infiltración eosinofílica patológica de los tejidos pulmonares), incluyendo hiper-eosinofilia como afecta a las vías respiratorias y/o a los pulmones, así como, por ejemplo, trastornos relacionados con los eosinófilos de las vías respiratorias a consecuencia de, o de una manera concomitante con, síndrome de Lóffler, neumonía eosinofílica, infestación parasitaria (en particular de metazoarios) (incluyendo eosinofilia tropical), aspergilosis broncopulmonar, poliarteritis nodosa (incluyendo síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinofílico, y trastornos relacionados con los eosinófilos que afecten a las vías respiratorias, ocasionados por reacción a fármacos. El compuesto de la Fórmula I en la forma del cristal Qalfa, también es útil en el tratamiento de condiciones inflamatorias de la piel, por ejemplo soriasis, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforma, dermatitis herpetiformis, escleroderma, vitíligo, angiitis por hipersensibilidad, urticaria, penfigoide buloso. lupus eritematoso, pénfigo, epidermólisis bulosa acquisita, y otras condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel. El compuesto de la Fórmula I en la forma del cristal Qalfa también se puede utilizar para el tratamiento de otras enfermedades o condiciones, en particular enfermedades o condiciones que tengan un componente inflamatorio, por ejemplo el tratamiento de enfermedades y condiciones de los ojos, tales como conjuntivitis, queratoconjuntivitis sicca, y conjuntivitis vernal; enfermedades que afecten a la nariz, incluyendo rinitis alérgica, enfermedades de las articulaciones tales como artritis reumatoide, y enfermedad inflamatoria del intestino, tal como colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn. Además, el compuesto de la Fórmula I en la forma del cristal Qalfa también se puede utilizar para el tratamiento de fibrosis quística, hipertensión pulmonar, y fibrosis pulmonar. El compuesto de la Fórmula I en la forma del cristal Qalfa también es útil como un agente co-terapéutico para utilizarse en conjunto con otras sustancias de fármaco para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, en particular sustancias de fármaco anti-inflamatorias, broncodilatadoras, anti-h i st a m í n i c a s/a n t i - a I é rg i ca s , o a nti-tusivas , particularmente en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, tales como las mencionadas anteriormente en la presente, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de esos fármacos, o como un medio para reducir la dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de esos fármacos. El compuesto de la Fórmula I en la forma del cristal Qalfa se puede mezclar con el otro fármaco en una composición farmacéutica fija, o se puede administrar por separado, antes, de manera simultánea con, o después del otro fármaco. Estos fármacos anti-ínflamatorios incluyen esteroides, en particular glucocorticoesteroides. tales como budesonida, dipropíonato de beclametasona. propionato de fluticasona, ciclesonida, dexametasona. flunisolida, furoato de mometasona, y t r i a m c i n o i o n a , pero también los compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 02/00679. WO 02/88167, WO 02/12265. WO 02/12266. y WO 02/100879, (incluyendo las sales o derivados de los mismos, tales como las sales de sodio, sulfobenzoatos , fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, fosfatos diácidos, palmitatos, pivalatos, 0 furoatos, y, cuando sea posible, hidratos); agonistas de dopamina, tales como bromocriptina, cabergolina, alfa-dihidro-ergocriptina, lisurida, pergolida, pramipexol, roxindol, ropinirol, talipexol, tergurida, y viozán (incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, tales como las sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico. ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metan-sulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, y ácido maleíco), pero también los agonistas de esteroides no esferoidales, tales como los descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 00/00531 , WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/104195, WO 04/05229; los antagonistas de LTB4, tales como BUL 284, CP- 195543, DPC 11870, LTB4 etanolamida. LY 293111 , LY 255283, CGS025019C, CP-195543, ONO-4057, SB 209247, SC-53228. y aquéllos descritos en las Patentes Números US 5451700 y WO 04/108720; los antagonistas de LTD4, tales como montelukast. pranlukast, zafirlukast. accolato, SR2640, Wy-48,252, ICI 198615, MK-571 , LY-171883, Ro 24-5913 y L-648051 ; los agonistas del receptor de dopamina. tales como cabergolina, bromocriptina, ropinirol. y 4-hidroxi-7-[2-[[2-[[3-(2-fenil-etoxi)-propil]-sulfonil]-etil]-amino]-etil]-2(3H)-benzotiazolona, y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma (siendo el clorhidrato Viozan®-Astra Zeneca); los inhibidores de PDE4, tales como cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKIine), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofillina ( Al m i ra 11 P rod esf a rm a ) , PD189659/PD168787 (Parke-Da is), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), GRC 3886 (Oglemilast, Glenmark). y aquéllos descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751 , WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/39544, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451 , WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431 , WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451 , WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607, WO 04/037805, WO 04/063197, WO 04/103998, WO 04/111044, WO 05/012252, WO 05/012253, WO 05/013995, WO 05/030212, WO 05/030725, WO 05/087744, WO 05/087745, WO 05/087749, y WO 05/090345 (incluyendo las sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables de los mismos, tales como las sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metan-sulfónico, ácido acético, ácido fum rico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, y ácido maleico); los agonistas de A2a, tales como los descritos en las Patentes Números EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553 , WO 98/28319. WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451 . WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263. WO 99/67264 , WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018 . WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131 , WO 01 /60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630 . WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762. WO 04/039766, WO 04/04561 8, y WO 04/046083 ; y los antagonistas de A2b, tales como los descritos e n I as Publicaciones Internacionales Números WO 02/42298 y WO 03/042214 Estos fármacos broncodilatadores i ncluyen agentes a nti-colinérgicos o anti-muscarínicos. en particular bromuro de ipratropio , bromuro de oxitropio, sales de tiotropio. CHF 4226 (Chiesi), SVT -40776, y glicopirrolato . y otras sales de glicopírronio, pero tamb ién los descritos en las Patentes Números EP 424021 , US 3714357. US 5171744, US 2005/171147, US 2005/182091 , WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841 , WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422, WO 04/05285, WO Los fármacos a n t i - ¡ n f I a m a t o ri o s y b ro n c o d i I a t a d o re s dobles adecuados incluyen los agonistas del adrenoceptor beta-2/antagonistas muscarínicos dobles, tales como aquéllos que se dan a conocer en las Patentes Números US 2004/0167167, US 2004/0242622, US 2005/182092, US 2005/256114. US 2006/35933, WO 04/74246, WO 04/74812. WO 04/89892, y WO 06/23475. Las sustancias de fármaco anti-histam inicas/anti-alérgicas adecuadas incluyen acetaminofeno. activastina, astemizol, azelastina, bamipina, clorhidrato de cetirizina, ce x c I o rof e n i r a m i n a , c I o ro f e n o x a m i n a , fumarato de clemastina, d e s I o ra t i d i n a , dimenhidrinato, dimetindeno. d if e n h i d ra m i n a , doxilamina, ebastina, emedastina, epinastina, clorhidrato de f ex of e n a d i n a , quetotifeno, I e v oce t i riz i n a , levocabastina, loratidina, meclizína, mizolastina, feniramina. prometazina, y tefenadina, así como aquéllos que se dan a conocer en las Patentes Números JP 2004107299, WO 03/099807 y WO 04/026841 (incluyendo cualesquiera sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables de los mismos que puedan existir). Las combinaciones del compuesto de la Fórmula I en la forma del cristal Qalfa y esteroides, inhibidores de PDE4, o antagonistas de LTD4, son particularmente adecuadas para utilizarse en el tratamiento de asma.
Las combinaciones del compuesto de la Fórmula I en la forma del cristal Qalfa y agentes anti-colinérgicos o antimusca r í n i co s , inhibidores de PDE4, antagonistas de LTB4, son particularmente adecuadas para utilizarse en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica. De conformidad con lo anterior, la invención también proporciona un método para el tratamiento de una condición inflamatoria, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, el cual comprende administrar a un sujeto, en particular a un sujeto humano, que lo necesite, una cantidad efectiva del compuesto de la Fórmula I en la forma del cristal Qalfa como se describe anteriormente en la presente. En otro aspecto, la invención proporciona el uso del compuesto de la Fórmula I en la forma del cristal Qalfa para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición inflamatoria, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. El compuesto de la Fórmula I en la forma del cristal Qalfa se puede administrar por cualquier via apropiada, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de una tableta o cápsula; parenteralmente, por ejemplo intravenosamente; mediante inhalación, por ejemplo en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias; intranasalmente, por ejemplo en el tratamiento de rinitis alérgica; tópicamente a la piel, por ejemplo en el tratamiento de dermatitis atópica; o rectalmente, por ejemplo en el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino En un aspecto adicional, la invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, al compuesto de la Fórmula I en la forma del cristal Qalfa, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. La composición puede contener un agente co -te ra pé u t i co , tal como un fármaco broncodilatador o anti-inflamatorio, como se describe anteriormente en la presente. Estas composiciones se pueden preparar utilizando diluyentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en el campo galénico Por consiguiente, las formas de dosificación oral incluyen tabletas y cápsulas. Las formulaciones para administración tópica pueden tomar la forma de cremas, ungüentos, geles, o sistemas de suministro transdérmico, por ejemplo parches. Las composiciones para inhalación pueden comprender formulaciones en aerosol u otras formulaciones atomizables, o formulaciones en polvo seco. Cuando la composición comprende una formulación en aerosol, de preferencia contiene, por ejemplo, un propelente de hidro-fluoro-alcano (HFA), tal como H F A 134a ó HFA227, o una mezcla de los mismos, y puede contener uno o más co-solventes conocidos en este campo, tales como etanol (hasta el 20 por ciento en peso), y/o uno o más tensoactivos, tales como ácido oleico o trioleato de sorbitán. y/o uno o más agentes de volumen, tales como lactosa. Cuando la composición comprende una formulación en polvo seco, de preferencia contiene, por ejemplo, al compuesto de la Fórmula I en la forma del cristal Qalfa, que tiene un diámetro de partícula de hasta 10 mieras, o pe ¡ o n a I m e n te junto con un diluyente o vehículo, tal como lactosa, de la distribución de tamaños de partículas deseada, y un compuesto que ayude a proteger contra el deterioro del desempeño del producto debido a la humedad, por ejemplo estearato de magnesio, típicamente del 0.05 al 2.0 por ciento de estearato de magnesio. Cuando la composición comprende una formulación nebulízada, de preferencia contiene, por ejemplo, al compuesto de la Fórmula I en la forma del cristal Qalfa, ya sea disuelto o suspendido en un vehículo que contenga agua, un co-solvente, tal como etanol o p ro p i I e n g I i co I , y un estabilizante, el cual puede ser un tensoactivo. La invención incluye: (A) el compuesto de la Fórmula I en la forma del cristal Qalfa en una forma inhalable, por ejemplo en una composición en aerosol u otra composición atomizable, o en un particulado inhalable, por ejemplo en una forma micronizada, (B) un medicamento inhalable que comprende al compuesto de la Fórmula I en la forma del cristal Qalfa en una forma inhalable; (C) un producto farmacéutico que comprende al compuesto de la Fórmula I en la forma del cristal Qalfa, en una forma inhalable, en asociación con un dispositivo para inhalación; y (D) un dispositivo para inhalación que contiene al compuesto de la Fórmula I en la forma del cristal Qalfa en una forma inhalable. Un dispositivo adecuado para el suministro del polvo seco en una forma encapsulada se describe en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 3,991 ,761 (incluyendo el dispositivo AEROLIZERMR), o en la Publicación Internacional Número WO 05/113042, mientras que los dispositivos MDDPI adecuados incluyen aquéllos descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 97/20589 (incluyendo el dispositivo C E RT I H AL E RM ) , WO 97/30743 (incluyendo el dispositivo TWISTH ALERMR) , WO 05/14089 (incluyendo el dispositivo GEMINIMR), y WO 05/37353 (incluyendo el dispositivo G Y R O H A L E R M R ) . Las dosificaciones del compuesto de la Fórmula I en la forma del cristal Qalfa empleadas en la práctica de la presente invención, desde luego, variarán dependiendo, por ejemplo, de la condición particular que se vaya a tratar, del efecto deseado, y del modo de administración. En general, las dosificaciones diarias adecuadas para la administración mediante inhalación son del orden de 0.005 a 10 miligramos, mientras que para administración oral, las dosis diarias adecuadas son del orden de 0.05 a 100 miligramos. La invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos.
EJEMPLOS Ejemplo 1 Preparación de la forma del cristal Qalfa Se equilibran 50 gramos del maleato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona, preparado mediante el proceso descrito en la Solicitud de Patente Internacional Número WO 05/123684, en 1 mililitro de etanol ALI (90 por ciento de etanol, 5 por ciento de agua, 5 por ciento de ¡sopropanol) durante 3 días a 25°C + 0,1 , El producto se filtra y se seca durante 10 minutos en aire. El compuesto de la Fórmula I se obtiene en la forma de cristales blancos.
Ejemplo 2 Caracterización de la forma del cristal Qalfa mediante difracción en polvo de rayos-X El patrón de difracción de rayos-X de la forma del cristal Qalfa preparada de acuerdo con el Ejemplo 1 , se mide utilizando un refractómetro de rayos-X SCINTAGMR, con una fuente de radiación alfa de CuK. El patrón de difracción de rayos-X determinado de esta manera se muestra en la Figura 1 , y está representado en el siguiente Cuadro 1 por las líneas de reflexión e intensidades de las líneas más importantes CUADRO 1 Líneas de difracción de rayos-X e intensidades para la forma del cristal Qalfa 2T (°) ¡ Espacios Intensidad relati a 5.3 16 3 F u e rte 10.1 8 7 Media 10.9 8 1 Baja 11.3 7.8 Baja 12.2 7.2 Media 12.7 6.9 Media 12.9 6.8 Media 16.4 5.3 Media 16.8 5.2 Baja 17.8 4.9 Baja 20.0 4.4 Media 21.6 4.1 Baja 22.0 4.0 Baja 22.8 3.8 Baja 23.4 3.7 Media 23.6 3.7 Baja 24.5 3 6 Media 25.8 3.4 Media 26 8 3.3 Media 27.5 3.2 Baja 27.9 3.1 Baja 28.8 3.0 Media 29.7 ; 2.9 Media 32.1 i 2.7 Baja El patrón de difracción en polvo de rayos-X muestra un fuerte pico de difracción a 5.3°. El patrón de difracción de rayos-X para el maleato de (R)-5-[2-(5,6-d¡etil-indan-2-il-amino)-1- idroxi-etil]-8-hidroxi-1H- quinolin-2-ona amorfo obtenido utilizando el mismo difractómetro con la fuente de radiación alfa, se muestra en la Figura 2.
Ejemplo 3 Caracterización de la forma del cristal Qalfa mediante espectroscopia de Raman El espectro de FT-Raman de la forma del cristal Qalfa preparada de acuerdo con el Ejemplo 1. se mide utilizando un espectrómetro BRUKER OPTICS RFS 100 El espectro de FT-Raman así determinado se muestra en la Figura 3, y está representado en el siguiente Cuadro 2 por las líneas de reflexión y las intensidades de las líneas más importantes.
CUADRO 2 Líneas espectrales de FT-Raman e intensidades para la forma del cristal Qalfa lntervalo/cm c m 3100-3000 3050, 2971 , 2926, 2874 1700-1 00 1691 , 1665, 1619, 1568 1300-1000 1062 880-800 880-790 740-710 (735) 711 El espectro de FT-Raman para el maleato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2- ona amorfo, obtenido utilizando el mismo espectrómetro, se muestra en la Figura 4.
Ejemplo 4 Caracterización de la forma del cristal Qalfa mediante espectroscopia IR El espectro de FT-IR de la forma del cristal Qalfa preparada de acuerdo con el Ejemplo 1 , se mide utilizando la técnica de KBr de transmisión, y un espectrómetro Infrarrojo de Transmisión Fourier (FTIR) BRUKER OPTICS IFS-55. El espectro de FT-IR así determinado se muestra en la Figura 5. Las bandas IR mayores se registran a 3391 , 3346, 2966, 2873, 1876, 1665, 1603, 1481 , 1385, 1282, 1247, 1227, 1150, 1084, 1033, 872, 833, 657, 591 cm 1. El espectro de IR-Raman para el maleato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi- H-quinolin-2-ona amorfo obtenido utilizando el mismo espectrómetro, se muestra en la Figura 6.
Ejemplo 5 Caracterización de la forma del cristal Qalfa mediante sus datos cristalográficos La forma del cristal Qalfa, preparada de acuerdo con el Ejemplo 1 , tiene los datos cristalográficos que se dan en el siguiente Cuadro 3. 2X CUADRO 3 Datos cristalográficos para la forma del cristal Qalfa Contenido celular C56H64N40 4 fw 508 56 sistema t ri c I i n i c o grupo de espacio P 1 a. A 8.867(2) b, A 9 761 (2) c, A 16.696(2) «, 0 102.60(1 ) l>. 0 9 .19( 1 ) 13.24(2) V. A3 1275.3(4) Z 2 cale. g/cmJ 1.324 R 0.070 Ejemplo 6 Caracterización de la forma del cristal Qalfa por su patrón de empaque del cristal El empaque del cristal de Qalfa consiste en cationes de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona, y aniones de maleato, mantenidos juntos mediante enlaces de H y fuerzas electrostáticas. Las distancias y los ángulos de los enlaces de H tienen las características mostradas en el Cuadro 4. 2() CUADRO 4 Datos de empaque del cristal para la forma del cristal Qalfa Se pueden observar columnas alternadas de fracciones de indano y líneas de fragmentos de quinolona. De 12 átomos de hidrógeno disponibles, 11 están involucrados en los enlaces-H. Solamente N5 no está participando.
Ejemplo 7 Caracterización de la forma del cristal Qalfa mediante el microscopio de electrones de exploración Las muestras de la forma del cristal Qalfa preparadas de acuerdo con el Ejemplo 1 , observadas mediante el microscopio de electrones de exploración (SEM), revelan una población de cristales en forma de agujas grandes.
Ejemplo 8 Comparación de estabilidad fisicoquímica Las muestras de la forma del cristal Qalfa y el maleato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona amorfo se prueban para determinar la tensión, antes y después de su almacenamiento durante un mes, para proporcionar la comparación de estabilidad fisicoquímica. En una primera prueba, las muestras se almacenan a 60°C en un recipiente abierto con una humedad relativa <30 por ciento. En una segunda prueba, las muestras se almacenan a 60°C en un recipiente abierto con una humedad relativa de aproximadamente el 75 por ciento. Los resultados se muestran en los Cuadros 5 y 6 que se encuentran más adelante, respectivamente . Las pruebas determinan: (a) la pureza determinada mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC); (b) la pureza enantiomérica determinada mediante HPLC; (c) la identidad del material como se determina por el patrón de difracción de rayos-X, medida utilizando un difractómetro de rayos-X SCINTAGMR, con una fuente de radiación alfa de CuK (45 kV, 40 mA); y (d) el contenido de humedad determinado utilizando una balanza de análisis de termogravimetría TGA851e Mettler Toledo STAR System, con flujo de nitrógeno a 50 mililitros/minuto.
CUADRO 5 Prueba de tensión 1 mes, 60°C abierto (R. H. <30% R. H.) Qalfa Amorfo Sustancias relacionadas (HPLC) Inicial 0.23%* 0.22 % # 1 mes 0.25% 4.3% Ensayo (HPLC) Inicial ? 100.2%* 99.7 % # I 1 mes 98.8% i 91.5% XRPD Inicial Qalfa* j Amorfo# 1 mes Qalfa Amorfo TG Inicial 0.07 % * 1.8 % # 1 mes < 0.05 % 0.74% "Tomado del análisis de liberación. #Tomado del análisis de re-control.
CUADRO 6 Prueba de tensión: 1 mes, 60°C/75% RH abierto * #Tomado del análisis de re-control.
Estas pruebas muestran que el material amorfo es más susceptible a la degradación que Qalfa, y cuando se almacena a 60°C/75 por ciento de humedad relativa, el material amorfo se convierte hasta la forma del cristal Qalfa. No se observan cambios significativos en la forma del cristal Qalfa después de un almacenamiento durante 1 mes.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Maleato de (R)-5-[2-(5,6-dietil~indan-2-il-amino)-1 -hidroxi-et¡l]-8-hidrox¡-1 H-quinolin-2-ona cristalino, designado como la forma del cristal Qalfa.
2. Maleato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-1 -hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona cristalino, designado como la forma del cristal Qalfa, caracterizado por un punto de fusión, mediante Calorimetría de Exploración Diferencial, de aproximadamente 192°C con descomposición simultánea.
3. Maleato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-1-hidroxi-etil]-8-hídrox¡-1 H-quinolín-2-ona cristalino, designado como la forma del cristal Qalfa, que tiene las siguientes líneas de difracción características (2T en grados angulares + 0.2°) en el patrón de difracción de rayos-X del mismo: 5.3°. 10.1°, 12 7o, 16.4°, 20.0°, y 25.8°.
4. Maleato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-1 -hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona cristalino, de acuerdo con la reivindicación 3, que también tiene las siguientes líneas de difracción características (2T en grados angulares ^ O.20) en el patrón de difracción de rayos-X del mismo: 12.2°, 12.9°, 23.4°, 24.5°, 26.8°, 28.8°, y 29.7°.
5. Maleato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona cristalino, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para utilizarse como un producto farmacéutico.
6. Una composición farmacéutica, la cual comprende, como ingrediente activo, una cantidad efectiva de maleato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-q u i n o I i n -2 -o n a cristalino, designado como la forma del cristal Qalfa, opcionalmente junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, la cual comprende además una, dos, tres, o más sustancias de fármaco anti-inflamatorias, broncodilatadoras, anti-histamínicas/anti-alérgicas, o antitusivas.
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6 ó 7, la cual está en una forma inhalable.
9. El uso de maleato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona cristalino, designado como la forma del cristal Qalfa, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.
10. Un método para la preparación del maleato de (R)-5- [2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona cristalino, designado como la forma del cristal Qalfa, el cual comprende cristalizar el maleato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-1-hidroxi-etíl]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona a partir de una solución del mismo en etanol desnaturalizado que comprende el 90 por ciento de etanol, el 5 por ciento de agua, y el 5 por ciento de isopropanol.
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