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MX2009002278A - Pirrolo-isoquinolinas como inhibidores de cinasa. - Google Patents

Pirrolo-isoquinolinas como inhibidores de cinasa.

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Publication number
MX2009002278A
MX2009002278A MX2009002278A MX2009002278A MX2009002278A MX 2009002278 A MX2009002278 A MX 2009002278A MX 2009002278 A MX2009002278 A MX 2009002278A MX 2009002278 A MX2009002278 A MX 2009002278A MX 2009002278 A MX2009002278 A MX 2009002278A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
triaza
carbon atoms
phenyl
tetrahydro
methyl
Prior art date
Application number
MX2009002278A
Other languages
English (en)
Inventor
Laszlo Revesz
Achim Schlapbach
Rudolf Waelchli
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37836874&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2009002278(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of MX2009002278A publication Critical patent/MX2009002278A/es

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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de pro-fármaco del mismo: (ver fórmula (I)) en donde los grupos R1, R2, R3, R7 y X son como se definen en la memoria descriptiva.

Description

PIRROLO-ISOQUI NOLI NAS COMO I N H IBI DORES DE CI NASA La presente invención se refiere a novedosos compuestos aromáticos como inhibidores de la cinasa-2 de proteína activada por cinasa de proteína activada por mitógeno (M K2 ó cinasa-2 de MAPKAP) . De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona u n compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente aceptable y disociable, o una sal de adición de ácido del mismo: (I) en donde: R 1 se selecciona a partir de: halógeno, ciano, hidroxilo, mercapto, (arilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, hetero-arilo monocíclico, hetero-aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono , hetero-aril-alq uenilo de 2 a 6 átomos de carbono , aril-amino, hetero-aril-amino, ariloxilo, hetero-ariloxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, alq uenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de ca rbono, hetero-cicloalquilo, hetero-cicloalquil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hetero-cicloalquil-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, hetero-cicloalquil-amino, hetero-cicloalquiloxilo, amino) opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales sobre R1 se seleccionan a partir de halógeno, ciano, hidroxilo, mercapto, sulfonilo, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, di-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, arilo, hetero-arilo monocíclico, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, carboxilo, carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cada uno de los cuales, donde sea aplicable, puede estar opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, mercapto, ciano, amino, hetero-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-carbonilo; cada uno de los cuales, donde sea aplicable, puede estar opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, mercapto, ciano, amino, hetero-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-carbonilo; X es O, S ó NOH; R2 representa el grupo -C(A)(Q)-Y, en donde Q es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; A es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Y es amino, amino-oxilo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino o hidrazina, que en cada caso pueden estar opcionalmente sustituidos, seleccionándose los sustituyentes opcionales sobre Y a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo; R3 es -OH, -OR4 o -NHR4, en donde R4 es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R2 y R3 se unen para denotar colectivamente el grupo -R2-R3- para formar un anillo de 5, 6, ó 7 miembros, seleccionándose el grupo colectivo -R2-R3- a partir de: -(CH2)nNR5-, -CH2ONH-, -(CH2)n-, -CH = N-NH-, -(CH2)n-NR6-NH- en donde R5 se selecciona a partir de H o (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hetero-aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) opcionalmente sustituido; siendo los sustituyentes opcionales sobre R5 uno o más grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, trifluoro-metilo, sulfonilo, hidroxilo; y R6 se selecciona a partir de H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, carbonilo, sulfonilo; siendo los sustituyentes opcionales sobre R6 uno o más grupos independientemente seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo inferior, amino, alquil-amino, hidroxilo; en donde n es 1 , 2 ó 3; y R7 se selecciona a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, seleccionándose los sustituyentes opcionales a partir de amino, hidroxilo, halógeno, y carboxilo. De acuerdo con la invención, en un segundo aspecto, se proporciona un compuesto de la fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente aceptable y disociable, o una sal de adición de ácido del mismo: (II) en donde: R1 se selecciona a partir de: H, halógeno, ciano, hidroxilo, mercapto, (arilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, hetero-arilo monocíclico, hetero-aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hetero-aril-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, aril-amino, hetero-aril-amino, ariloxilo, hetero-ariloxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo, hetero-cicloalquil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hetero-cicloalquil-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, hetero-cicloalquil-amino, hetero-cicloalquiloxilo, amino) opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales sobre R1 se seleccionan a partir de halógeno, ciano, hidroxilo, mercapto, sulfonilo, amino, arilo, hetero-arilo monocíclico, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, carboxilo, cada uno de los cuales, donde sea aplicable, puede estar opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, mercapto, ciano, amino; X es O, S ó NOH; R2 representa el grupo -C(A)(Q)-Y, en donde Q es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; A es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Y es amino, amino-oxilo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino o hidrazina, que en cada caso pueden estar opcionalmente sustituidos, seleccionándose los sustituyentes opcionales sobre Y a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo; R3 es -OH, -OR4 o -NHR4, en donde R4 es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R2 y R3 se unen para denotar colectivamente el grupo -R2- R3- para formar un anillo de 5, 6, ó 7 miembros, seleccionándose el grupo colectivo -R2-R3- a partir de: -(CH2)nNR5-, -CH2ONH-, -(CH2)n-, -CH = N-NH-, -(CH2)n-NH-NH- en donde R5 se selecciona a partir de H o (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hetero-aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) opcionalmente sustituido; siendo los sustituyentes opcionales sobre R5 uno o más grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, trifluoro-metilo, sulfonilo, hidroxilo; y en donde n es 1, 2 ó 3. En una modalidad preferida de la invención, con respecto a las fórmulas (I) y (II), R1 es halógeno o (arilo, hetero-arilo monocíclico, aril-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, ariloxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino) opcionalmente sustituido, siendo los sustituyentes opcionales sobre R1 como se definen anteriormente. Cuando R1 contiene un grupo hetero-arilo, de preferencia es un grupo hetero-arilo monocíclico.
De una manera preferible, los sustituyentes opcionales sobre R1 son uno o más grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, sulfonilo, hetero-arilo, cada uno de los cuales, donde sea posible, puede estar opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, sulfonilo, amino, arilo, hetero-arilo, hetero-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. En una modalidad más preferida, los sustituyentes opcionales sobre R1 son uno o más grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, sulfonilo, trifluoro-metilo, hetero-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. En una modalidad preferida, R1 es aril-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente aril-etilenilo, y todavía más preferiblemente estirilo. Un grupo preferido alternativo para R1 es fenil-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente estirilo, siendo los sustituyentes opcionales sobre R1 como se definen anteriormente. De una manera preferible, R1 es halógeno, (fenilo, piridilo, o estirilo) opcionalmente sustituido, siendo los sustituyentes opcionales sobre R1, donde sea aplicable, como se definen anteriormente. Alternativamente, de una manera preferible, R1 es (arilo o aril- alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, siendo los sustituyentes opcionales sobre R1, donde sea aplicable, como se definen anteriormente. Todavía más preferiblemente, R1 es un grupo fenilo, piridilo, o estirilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido como se indica anteriormente. X es de una manera preferible O o NOH; más preferiblemente X es O. En una modalidad preferida de la invención, R2 representa el grupo -CH(Q)-Y en donde Q es H; e Y se selecciona a partir de amino, amino-oxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, hidrazina, que en cada caso pueden estar opcionalmente sustituidos, seleccionándose los sustituyentes opcionales sobre Y a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo. Más preferiblemente, R2 representa el grupo -CH(Q)-Y en donde Q es H; e Y se selecciona a partir de amino, metil-amino, amino-oxilo, metoxilo e hidrazino. En una modalidad preferida de la invención, R3 es OH. Alternativamente, de una manera preferible, R3 es NH2. En una modalidad preferida alternativa, R2 y R3 se unen para denotar colectivamente el grupo -R2-R3- para formar un anillo de 5, 6, ó 7 miembros, seleccionándose el grupo colectivo -R2-R3- a partir de: -(CH2)nNR5-, -CH2ONH-, -(CH2)n-, -CH = N-NH-, -(CH2)n-NR6-NH- en donde R5 se selecciona a partir de H o (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hetero-aril-alq u ilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) opcionalmente sustituido; siendo los sustituyentes opcionales sobre R5 uno o más grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, trifluoro-metilo, sulfonilo, hidroxilo. y R6 se selecciona a partir de H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, carbonilo, sulfonilo; siendo los sustituyentes opcionales sobre R6 uno o más grupos independientemente seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo inferior, amino, alquil-amino, hidroxilo. y en donde n es 1 , 2 ó 3. Más preferiblemente, R5 es H o (aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o hetero-aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, siendo los sustituyentes como se enlistan anteriormente. Más preferiblemente, R5 es H o (aril-metilo o hetero-aril-metilo) opcionalmente sustituido, siendo los sustituyentes como se enlistan anteriormente. Más preferiblemente, R5 es H o (bencilo o piridil-metilo) opcionalmente sustituido, siendo los sustituyentes como se enlistan anteriormente. R7 es de una manera preferible H o metilo, y todavía más preferiblemente H. Para evitar eludas, se debe entender que los términos enlistados más adelante tienen el siguiente significado a través de toda la presente descripción y en las reivindicaciones: El término "inferior", cuando se refiere a radicales o compuestos orgánicos, significa un compuesto o radical que puede estar ramificado o no ramificado con hasta e incluyendo 7 átomos de carbono. Un grupo alquilo puede ser ramificado, no ramificado, o cíclico. alquilo de 1 a 6 átomos de carbono representa, por ejemplo: metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, butilo terciario, o 2,2-dimetil-propilo. Un grupo alcoxilo puede estar ramificado o no ramificado, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono representa, por ejemplo: metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, isopropoxilo, isobutoxilo o butoxilo terciario. Alcoxilo incluye cicloalquiloxilo y cicloalquil-alquiloxilo. Un grupo alqueno, alquenilo o alquenoxilo está ramificado o no ramificado, y contiene de 2 a 7 átomos de carbono, de una manera preferible de 2 a 4 átomos de carbono, y contiene cuando menos un doble enlace de carbono-carbono. Alqueno, alquenilo o alquenoxilo representan, por ejemplo, vinilo, prop-1 -enilo, alilo, butenilo, isopropenilo o isobutenilo, y sus equivalentes de oxilo. Un grupo alquino o alquinilo está ramificado o no ramificado, y contiene de 2 a 7 átomos de carbono, de una manera preferible de 1 a 4 átomos de carbono, y contiene cuando menos un triple enlace de carbono-carbono. Alquino inferior o alquinilo inferior o alqueniloxilo inferior, representan, por ejemplo, etinilo o propinilo. En la presente solicitud, los sustituyentes que contienen oxígeno, por ejemplo, alcoxilo, alqueniloxilo, alquiniloxilo, carbonilo, etc. abarcan sus homólogos que contienen azufre, por ejemplo, tioalquilo, alquil-tioalquilo, tioalquenilo, alquenil-tioalquilo, tioalquinilo, tiocarbonilo, sulfona, sulfóxido, etc. Halo o halógeno representa cloro, flúor, bromo, o yodo. Arilo representa arilo carbocíclico o biarilo. Arilo carbocíclico es un hidrocarburo cíclico aromático que contiene de 6 a 18 átomos del anillo. Puede ser monocíclico, bicíclico, o tricíclico, por ejemplo naftilo, fenilo, o fenilo mono-, di- o tri-sustituido por uno, dos, o tres sustituyentes. Arilo o hetero-arilo heterocíclico es un hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico que contiene de 5 a 18 átomos del anillo, uno o más de los cuales son heteroátomos seleccionados a partir de O, N o S. De una manera preferible, hay de uno a tres heteroátomos. Arilo heterocíclico representa, por ejemplo: piridilo, indolilo, quínoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, furanilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, ¡midazolilo, tienilo, oxadiazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo. Arilo heterocíclico también incluye estos radicales sustituidos.
Cicloalquilo representa un hidrocarburo cíclico que contiene de 3 a 12 átomos del anillo, de una manera preferible de 3 a 6 átomos del anillo. Cicloalquilo representa, por ejemplo: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido. Hetero-cicloalquilo representa un hidrocarburo mono-, di- o tricíclico, el cual puede estar saturado o insaturado, y el cual contiene uno o más, de una manera preferible de uno a tres heteroátomos seleccionados a partir de O, N o S. De una manera preferible contiene entre 3 y 18 átomos del anillo, más preferiblemente entre 3 y 8 átomos del anillo. Hetero-cicloalquilo representa, por ejemplo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo. El término hetero-cicloalquilo pretende también incluir a los grupos hetero-cicloalquilo puenteados, tales como 3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-ilo o 2,6-diaza-triciclo[3.3.1.1 *3,7*]dec-1 -ilo. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adición de ácido con ácidos convencionales, por ejemplo ácidos minerales, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o fosfórico, o ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos carboxílicos o sulfónicos alifáticos o aromáticos, por ejemplo, ácido acético, trifluoro-acético, propiónico, succínico, glicólico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, fumárico, hidroxi-maleico, pirúvico, pamoico, metan-sulfónico, toluen-sulfónico, naftalen-sulfónico, sulfanílico, o ciclohexil-sulfámico; también aminoácidos, tales como arginina y lisina. Para los compuestos de la invención que tengan grupos ácidos, por ejemplo un grupo carboxilo libre, las sales farmacéuticamente aceptables también representan las sales de metales o de amonio, tales como las sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, por ejemplo, las sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, así como las sales de amonio, las cuales se forman con amoníaco o con aminas orgánicas adecuadas. Los agentes de la invención que comprendan grupos hidroxilo libres también pueden existir en la forma de ésteres farmacéuticamente aceptables y fisiológicamente disociables, y como tales, se incluyen dentro del alcance de la invención. Estos ésteres farmacéuticamente aceptables son de preferencia derivados de éster de pro-fármaco, siendo éstos convertibles mediante solvólisis o disociación bajo condiciones fisiológicas hasta los agentes correspondientes de la invención que comprenden grupos hidroxilo libres. Los ésteres de pro-fármaco farmacéuticamente aceptables son aquéllos derivados a partir de un ácido carboxílico, un monoéster de ácido carbónico, o un ácido carbámico, convenientemente los ésteres derivados a partir de un ácido alcanoico inferior opcionalmente sustituido o de un ácido aril-carboxílico. Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son: clorhidrato del ácido 2-amino-metil-8-((E)-estíril)-1 H-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-3-carboxílico, 2-((E)-estiril)-9,10-dihidro-8H-3,8,10-triaza-pentalen-[2,1-a]- naftalen-7-ona, clorhidrato del ácido 2-amino-metil-8-cloro-1H-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-3-carboxílico, 2-cloro-9,10-dihidro-8H -3,8,10-triaza-pentalen-[2,1 -a]-naftalen-7-ona, clorhidrato del ácido 2-amino-oxi-metil-8-((E)-estiril)-1 H-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-3-carboxílico, 2-((E)-estiril)-10,11 -dihidro-9-oxa-3,8, 11 -triaza-benzo-[a]-fluoren-7-ona, 2-cloro-8,9,10,11 -tetrahidro-pirido-[4,3-a]-carbazol-7-ona, oxima de 2-cloro-8,9, 10,11 -tetrahidro-pirido-[4,3-a]-carbazol-7-ona, 2-cloro-9, 10,11 ,12-tetrahid ro-8H -3,8,12-triaza-nafto-[2, 1 -a]-azulen-7-ona, 2-((E)-estiril)-9,10,11 , 12-tetrahidro-8H-3,8, 12-triaza-nafto-[2, 1 -a]-azulen-7-ona, 2-(4-f luoro-fenil)-9, 10,11 ,12-tetrahid ro-8H -3,8,12-triaza-nafto-[2,1 -a]-azulen-7-ona, clorhidrato del ácido 2-amino-oxi-metil-8-cloro-1 H-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-3-carboxilico, 2-cloro-10,11 -dihidro-9-oxa-3,8, 11 -triaza-benzo-[a]-fluoren-7-ona, clorhidrato del ácido 8-cloro-2-hidrazino-metil-1 H-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-3-carboxilico, 2-cloro-8,11 -dihidro-3,8,9, 11 -tetra-aza-benzo-[a]-fluoren-7-ona, 2-cloro-8,9,10,11 -tetrahidro-3,8,9, 11 -tetra-aza-benzo-[a]-fluoren-7-ona, 2-(4-metoxi-fenil)-9-metil-8,9,10,11 -tetrahidro-3,8,9,11 -tetra-aza-benzo-[a]-fluoren-7-ona, 2-(4-m etoxi-fenil)-9, 10,11 ,12-tetrah idro-8H -3,8,12-triaza-nafto- [2,1 -a]-azulen-7-ona, amida del ácido 2-metoxi-metil-8-((E)-estiril)-1 H-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-3-carboxílico, clorhidrato del ácido 2-metil-amino-metil-8-((E)-estiril)-1 H-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-3-carboxílico, 8-m etil-2-((E)-estiril)-9,10-dihidro-8H -3,8,10-triaza-pentalen-[2, 1 -a] -na f talen -7-o na, 2-(4-hidroxi-fenil)-9, 0-dihidro-8H-3,8, 0-triaza-pentalen-[2,1-a]-naftalen-7-ona, 2-[(E)-2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-9,10-dihidro-8H-3,8,10-triaza-pentalen-[2,1-a]-naftalen-7-ona, 2-[(E)-2-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-vinil]-9,10-dihidro-8H-3,8, 10-triaza-pentalen-[2, 1 -a]-naftalen-7-ona, 2-{(E)-2-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-vinil}-9,10-dihidro-8H-3,8,10-triaza-pentalen-[2,1 -a]-naftalen-7-ona, 8-bencil-2-((E)-estiril)-9,10-dihidro-8H -3,8,10-triaza-pentalen-[2,1 -a]-naftalen-7-ona, 2-(3-metoxi-fenil)-9,10-dih id ro-8H -3,8,10-triaza-pentalen-[2, 1 -a]-naftalen-7-ona, 2-[3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-9,10-dihidro-8H-3,8,10-triaza- pentalen-[2, 1 -a]-naftalen-7-ona, 2-piridin-3-il-9,10-dihidro-8H-3,8,10-triaza-pentalen-[2,1-a]-naftalen-7-ona, 2-(4-metoxi-fenil)-9,10-dihidro-8H-3,8,10-triaza-pentalen-[2, 1 -a]-naftalen-7-ona, 2-(2-fluoro-fenil)-9,10-dihidro-8H-3,8,10-triaza-pentalen-[2,1-a]-naftalen-7-ona, 2-(3-metan-sulfonil-fen¡l)-9,10-dihidro-8H-3,8,10-triaza-pentalen -[2,1 -a]-n afta len -7-0 na, 2-(2-trifluoro-metil-fenil)-9,10-dihidro-8H-3,8,1 O-triaza-pentalen-[2,1 -a]-naftalen-7-ona, 2-(3-fluoro-fenil-amino)-9,10-dihidro-8H-3,8, 10-triaza-pentalen-[2, 1 -a]-naftalen-7-ona, 2-[(E)-2-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-vin'il]-9,10,11 , 12-tetrahidro-8 H -3, 8,12-triaza-nafto-[2,1-a]-azulen-7-ona, 2-piridin-3-il-9, 10,11,12-tetrahidro-8H-3, 8,12-triaza-nafto-[2,1 -a]-azulen-7-ona, 2-cloro-8,9,10,11 -tetrahidro-3,8, 11 -triaza-benzo-[a]-fluoren-7-ona, 2-{(E)-2-[4-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-fenil]-vinil}-8,9,10,11-tetrahidro-3,8,11-triaza-benzo-[a]-fluoren-7-ona, 2-[(E)-2-(3-morfolin-4-il-fenil)-vinil]-8,9,10,11 -tetra hidro-3, 8,11 -triaza-benzo-[a]-fluoren-7-ona, 2-[(E)-2-(3-morfolin-4-il-fenil)-vinil]-9,10-dihidro-8H-3,8,10-triaza-pentalen-[2,1 -a]-naftalen-7-ona, 2-[(E)-2-(3-morfolin-4-il-fenil)-vinil]-9,10,11 , 12-tetrahidro-8H-3,8,12-triaza-nafto-[2,1 -a]-azulen-7-ona, 2-[(E)-2-(3-morfolin-4-il-metil-fenil)-vin¡l]-9,10-dihidro-8H-3,8,10-triaza-pentalen-[2, 1 -a]-naftalen-7-ona, 2-[(E)-2-(3-morfolin-4-il-metil-fenil)-vinil]-8,9,10,11 -tetrahidro- 3,8, 11 -triaza-benzo-[a]-fluoren-7-ona, 2-[(E)-2-(3-morfol¡n-4-il-metil-fenil)-vinil]-9,10,11.^-tetrahidro-eH-S.e.l 2-triaza-nafto-[2,1-a]-azulen-7-ona, 2-{(E)-2-[3-(2-morfolin-4-il-et¡l)-fenil]-vinil}-8,9,10,11 -tetrahidro-3,8,11 -triaza-benzo-[a]-fluoren-7-ona, 2-{(E)-2-[3-(2-morfolin-4-il-et¡l)-fen¡l]-vinil}-9,10,11,12-tetrahidro-8H-3,8, 12-triaza-nafto[2, 1 -a] azulen-7-ona, 2-{(E)-2-[3-(2-morfolin-4-¡l-2-oxo-etil)-fenil]-vinil}-9,10-d¡h'idro-8H-3,8,10-tr¡aza-pentalen-[2,1-a]-naftalen-7-ona, 2-{(E)-2-[3-(2-morfolin-4-¡l-2-oxo-etil)-fenil]-vinil}-8,9,10,11-tetrahidro-3,8, 11 -triaza-benzo-[a]-fluoren-7-ona, 2-{(E)-2-[3-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-fenil]-vinil}-9,10, 1 ,12-tetrahidro-8H-3,8,12-triaza-nafto-[2,1-a]-azulen-7-ona, 2-((E)-2-{3-[2-(4-metil-piperazin-1 -M)-2-oxo-etil]-fenil}-vinil)-9,10-dihidro-8H-3,8,10-triaza-pentalen-[2, 1 -a]-naftalen-7-ona, 2-((E)-2-{3-[2-(4-met¡l-piperaz¡n-1-il)-2-oxo-etil]-fenil}-vinil)-8,9,10,11 -tetrahidro-3,8, 11 -triaza-benzo-[a]-fluoren-7-ona, 2-((E)-2-{3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-fenil}-vinil)-9,10,11 ,12-tetrahid ro-8H -3,8,12-triaza-nafto-[2, 1 -a]-azulen-7-on a, 11-metil-2-[(E)-2-(3-morfolin-4-il-fenil)-vinil]-8,9,10,11- tetrahidro-3,8,11 -triaza-benzo-[a]-fluoren-7-ona, 11 -metil-2-{(E)-2-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-vinil}-8,9, 10, 11 -tetra hidro-3, 8,11 -triaza-benzo-[a]-fluoren-7-ona, yoduro de 1 ,1-dimetil-4-(2-{3-[(E)-2-(10-metil-7-oxo-7, 8,9,10 tetrahidro-3,8,10-triaza-pentalen-[2,1 -a]-nafta len-2-il)-vinil]-fenil}-acetil)-piperazin-1 -io, 2-[(E)-2-(4-m orfol i n-4-il-metil-fenil)-vinil]-8, 9, 10, 11 -tetrahidro-3,8,11 -triaza-benzo-[a]-fluoren-7-ona, 2-[3-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-9,10-dihidro-8H-3,8,10-triaza-pentalen-[2,1-a]-naftalen-7-ona, 2-[3-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-8,9,10,11 -tetrahidro-3,8, 11-triaza-benzo-[a]-fluoren-7-ona, 2-[3-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-9,10,11 ,12-tetrahidro-8H-3,8,12-triaza-nafto-[2,1-a]-azulen-7-ona, 2-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-fenil}-8,9,10,11-tetrahidro-3,8, 11 -triaza-benzo-[a]-fluoren-7-ona, 2-{3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-fenil}-8,9,10,11 -tetrahidro-3,8, 11 -triaza-benzo-[a]-fluoren-7-ona, 2-{3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-fenil}-9,10,11 ,12-tetrahidro-8H-3,8, 12-triaza-nafto-[2, 1 -a]-azulen-7-ona, 2-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-piridin-3-il]-9,10-dihidro-8H-3,8,10-triaza-pentalen-[2,1 -a]-naftalen-7-ona, 2-[5-(2-m orfolin-4-il-etoxi)-piridin-3-il]-8, 9, 10, 11 -tetrahidro-3,8, 11 -triaza-benz o -[a]-fluoren-7-on a , 2-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-piridin-3-il]-9,10,11 , 12-tetrahidro-8H 3,8,12-triaza-nafto-[2, 1 -a]-azulen-7-ona, 2-[5-(2-metoxi-etoxi)-piridin-3-il]-9,10,11 , 12-tetrahidro-8H-3,8, 12-triaza-nafto-[2, 1 -a]-azulen-7-ona, 2-[5-(2-metoxi-etoxi)-piridin-3-il]-9,10-dihidro-8H -3, 8,10-triaza-pentalen -[2, 1 -a]-naftalen-7-ona, 2-[5-(2-metoxi-etoxi)-piridin-3-il]-8,9,10,11 -tetrahidro-3,8, 11-triaza-benzo-[a]-fluoren-7-ona, 2-piridin-3-il-9,10,11 , 12-tetrahidro-8H-3,8, 12-triaza-nafto-[2, 1 -a]-azulen-7-ona, 2-(5-metoxi-piridin-3-il)-9,10-d i hidro-8H -3,8,10-triaza-pen talen -[2,1 -a]-naftalen-7-ona, 2-(6-metoxi-piridin-3-il)-9,10-dihidro-8H-3,8,10-triaza-pentalen-[2,1 -a]-naftalen-7-ona, 2-(6-dimetil-amino-piridin-3-il)-9,10-dihidro-8H -3,8,10-triaza-pentalen-[2,1 - a]-naftalen-7-ona, 2-{(E)-2-[4-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-fenil]-vinil}-9,10,11 ,12-tetrahidro-8H-3,8,12-triaza-nafto-[2,1-a]-azulen-7-ona, 2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-8,9,10,11 -tetrahidro-3,8, 11-triaza-benzo-[a]-fluoren-7-ona, 2-(3-cloro-4-propoxi-fenil)-8,9,10,11 -tetrahidro-3,8, 11-triaza-benzo-[a]-fluoren-7-ona, 2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-9,10-dihidro-8H-ciclopenta-[4,5]-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-7-ona, 2-(3-cloro-4-propoxi-fenil)-9,10-dihidro-8H-ciclopenta-[4,5]-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-7-ona.
La invención, en un segundo aspecto, proporciona un compuesto de la fórmula (I) o (II) o un éster farmacéuticamente aceptable y disociable, o una sal de adición de ácido del mismo, para utilizarse como un producto farmacéutico. La invención, en un tercer aspecto, proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o (II) o un éster farmacéuticamente aceptable y disociable, o una sal de adición de ácido del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición autoinmune. La invención, en un cuarto aspecto, proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o (II) o un éster farmacéuticamente aceptable y disociable, o una sal de adición de ácido del mismo para el tratamiento de condiciones mediadas por citoquina, por ejemplo mediadas por TNF-alfa y/o relacionadas con la MK2. La invención, en un quinto aspecto, proporciona un método para el tratamiento de las condiciones mediadas por citoquina, por ejemplo mediadas por TNF-alfa y/o relacionadas con la MK2, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o un éster farmacéuticamente aceptable y disociable, o una sal de adición de ácido del mismo, a un paciente que necesite dicho tratamiento. La invención, en un sexto aspecto, proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula (I) o (II) o un éster farmacéuticamente aceptable y disociable, o una sal de adición de ácido del mismo en asociación con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
En un séptimo aspecto, la invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) o (II), en forma libre o de sal, el cual comprende los pasos de: (a) Para los compuestos de la fórmula (I) o (II) en donde R1 está directamente enlazado por medio de un átomo de carbono, mediante un acoplamiento de Suzuki o Stille de un compuesto de la fórmula (V): (V) en donde Hal es un halógeno, por ejemplo, Cl, y R2, R3 y X son como se definen con respecto a la fórmula (I) correspondiente, con un compuesto de la fórmula R1-B, en donde B representa el grupo apropiado para un reactivo de acoplamiento de Suzuki o Stille, por ejemplo, ácido o éster borónico, o 3-(1 , 1 , 1 -tributil-estanilo), respectivamente, bajo condiciones de reacción adecuadas; (b) Para los compuestos de la fórmula (I) o (II) en donde R1 está directamente enlazado por medio de un átomo de nitrógeno, mediante un acoplamiento de Buchwald de un compuesto de la fórmula (V): (V) en donde Hal es un halógeno, por ejemplo, Cl, y R2, R3 y X son como se definen con respecto a la fórmula (I) o (II) correspondiente, con un compuesto reactivo de acoplamiento de Buchwald de la fórmula R1-H en donde el H es parte de un grupo -NH2 contenido dentro de R1, en la presencia de condiciones de reacción adecuadas para efectuar el acoplamiento. En ambos pasos (a) y (b), se pueden introducir grupos protectores, si es necesario, antes de la reacción de acoplamiento, y subsiguientemente se remueven en seguida del acoplamiento. Los compuestos de la fórmula (I) en forma libre se pueden convertir en las formas de sal de una manera convencional y viceversa. Los compuestos de la invención se pueden recuperar de la mezcla de reacción y se pueden purificar de una manera convencional. Los isómeros, tales como enantiómeros, se pueden obtener de una manera convencional, por ejemplo mediante cristalización fraccionaria o síntesis asimétrica a partir de los materiales de partida asimétricamente sustituidos correspondientes, por ejemplo ópticamente activos.
En un octavo aspecto, la invención proporciona una combinación que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en combinación con uno o más agentes activos seleccionados a partir de los siguientes: agentes anti-IL-1, agentes anti-citoquina y anti-receptor de citoquina, Fármacos moduladores de células-B y de células-T, agentes antireumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDs), sales de oro, penicilamina, hidroxi-cloroquina y cloroquina, azatioprina, glucocorticoides, fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAIDs), inhibidores selectivos de COX-2, agentes que modulan la migración de las células inmunes, antagonistas del receptor de quimiocina, moduladores de las moléculas de adhesión, para su administración simultánea, separada, o en secuencia. Los agentes de la invención se pueden preparar mediante los procesos descritos más adelante, los cuales pretenden ser ejemplos no limitantes: Procedimientos Experimentales Abreviaturas: R(+)-BINAP R-(+)-2,2'-bis-(difenil-fosfino)-1 , 1 '-binaftaleno Boc terbutoxi-carbonilo CCI4 tetracloruro de carbono CH2CI2 cloruro de metileno Cu cobre Cs2C03 carbonato de cesio DI PEA N,N-di-isopropil-etil-amina DMAP 4-dimetil-amino-piridina DMF N,N-dimetil-formamida DMSO sulfóxido de dimetilo dppf (difenil-fosfino)-ferroceno EDC N-(3-dimetil-amino-propil)-N'-etil-carbodi-imida EtOAc acetato de etilo EtOH etanol H20 agua HCICOnc ácido clorhídrico concentrado (al 37 por ciento en agua) HOBT 1 -hidroxi-benzotriazol K2C03 carbonato de potasio MeOH metanol Na sodio NaOH hidróxido de sodio Na2C03 carbonato de sodio NaHC03 bicarbonato de sodio Na2S04 sulfato de sodio NBS N-bromo-succinimida NEt3 trietil-amina NH3 amoníaco NH3c0nc amoníaco concentrado (al 25 por ciento en agua) NH2OH.HCI clorhidrato de hidroxilamina OAc acetato Pd paladio P Ph3 trifenil-fosfina Rh rod io Si02 sílice SOCI2 cloruro de tionilo TBME terbutil-metil-éter TBTU Tetrafluoro-borato de 0-(benzotriazol-1 -M)-N , N , N' , N'-tetrametil-u ronio TFA ácido trifluoro-acético TH F tetrahidrofu rano Ilustración de Síntesis General Las 9 , 1 0-dihidro-8H-3,8, 1 0-triaza-pentalen-[2, 1 -a]-naftalen-7-onas de tipo 6 con un sustituyente R en la posición 2 se obtienen a partir del análogo protegido con di-BOC 2 mediante reacciones de acoplamiento de Suzuki , Stille o Buchwald . Las reacciones de acoplamiento entregan - dependiendo de las condiciones de reacción - ya sea un análogo protegido por mono-BOC 5 o bien el análogo protegido con di-BOC 3. Los 3 y 5 se desprotegen con HCI concentrado para proporcionar los productos deseados 6. Los productos deseados 6 también se obtienen llevando a cabo la reacción de acoplamiento de Suzuki con el análogo desprotegido 4. (Esquema 1 ) . El 2 se obtiene a partir del 1 mediante el tratamiento con dicarbonato de diterbutilo. El 4 se obtiene a partir del 1 mediante el tratamiento con EDC/HOBt en ? , ?-dimetil-formamida (Ejemplo 4) .
Esquema 1 El compuesto 1 se obtiene a partir de la 3-cloro-isoquinolin-5-il- amina (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2004/157849; Esquema 2) en seis pasos mediante la ciclación oxidativa de la enaminona 7 hasta la pirrolo-[2,3-f]-isoquinolina 8 en analogía a las ciclaciones similares descritas anteriormente en la literatura (J.Org. Chem. 1980, 45, 2938). El 9 protegido por BOC se broma con N-bromo-succinimida para proporcionar el 10, el cual, después del tratamiento con NH3 y la desprotección del 11 proporciona el 1.
Esquema El átomo de Br del 10 se convierte en un éter (Esquema 3) mediante la reacción con un alcohol ROH. La siguiente reacción de Suzuki, la desprotección, y la conversión del ácido hasta una amida, proporciona el compuesto 12. El 10 se trata con N-hidroxi-carbamato de terbutilo, carbazato de terbutilo, o hidrazinas, seguido por una reacción de Suzuki, y proporciona el 13 (X=0, NR). La desprotección y ciclación proporcionan el 14. Alternativamente, se puede intercambiar el orden de ciclación y acoplamiento de Suzuki. El tratamiento del 10 con aminas R'NH2 seguido por una reacción de Suzuki, proporciona el 15, el cual, después de la ciclación, proporciona el 16. La desprotección del 15 conduce al aminoácido 22 (Ejemplo 1), el cual se puede modificar adicionalmente para proporcionar ésteres o amidas.
Esquema 3 X=0. NR, 14 Los análogos de la 9,10,11 ,12-tetrahidro-8H-3, 8, 12-triaza- nafto-[2, 1 -a]-azulen-7-ona 21 (Esquema 4) con los sustituyentes R" en la posición 2 se preparan a partir de la 2-cloro-9,10,11 ,12- tetrahidro-8H-3,8,12-triaza-nafto-[2,1-a]-azulen-7-ona 20 por medio de reacciones de Suzuki o Stille. El 20 se obtiene mediante reconfiguración de Beckmann a partir de la oxima 19. La oxima 19 se obtiene a partir de la cetona 18, la cual se prepara por medio de una ciclación oxidativa de la enaminona 17 en analogía a las ciclaciones similares descritas anteriormente en la literatura (J.Org. Chem. 1980, 45, 2938). El 17 se puede preparar a partir de la 5-amino- isoquinolina comercialmente disponible o a partir de la 3-cloro- isoquinolin-5-il-amina (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2004/157849). Esquema 4 Síntesis de materiales de partida e intermediarios Terbutil-éster del ácido (E)-3-(3-cloro-isoquinolin-5-il-amino)-but- 2-enoico La 3-cloro-isoquinolin-5-il-amina (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2004/157849) (2.1 gramos; 11.8 milimoles) se disuelve en terbutil-éster del ácido 3-oxo-butírico (52 mililitros), se agrega ácido acético (4.2 mililitros), y se calienta a 50°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se evapora y los cristales resultantes se purifican mediante cromatografía (Si02, hexanos/acetona, 85/15) para proporcionar el producto del título como cristales amarillentos. La trituración de éste último con hexanos fríos proporciona el producto del título como cristales casi incoloros. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 1.49 (s, 9H); 1.88 (s, 3H); 4.78 (s, 1H); 7.68 (m, 2H); 7.76 (s, 1H); 8.03 (bd, 1H); 9.26 (s, 1H)¡ 10.52 (s, 1H). MS (m/z) ES + : (319 (MH + ). Terbutil-éster del ácido 8-cloro-2-metil-1 H-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-3-carboxílico El Pd(OAc)2 (97 miligramos; 0.43 milimoles) y Cu(OAc)2 (780 miligramos; 3.9 milimoles) se disuelven en ?,?-dimetil-formamida (13 mililitros) a 60°C y se agregan a una solución del terbutil-éster del ácido (E)-3-(3-cloro-isoquinolin-5-il-amino)-but-2-enoico (691 miligramos; 2.17 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (3 mililitros). La mezcla de reacción se calienta a 120°C durante 10 minutos, y se evapora a sequedad. El residuo se absorbe en acetona (20 mililitros), se agregan hexanos (80 mililitros), se filtra, y el filtrado se purifica mediante cromatografía (Si02; acetona/hexanos, 2/8) para proporcionar el compuesto del título como cristales amarillentos. 1 H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 1.61 (s, 9H); 2.74 (s, 3H); 7.78 (d, 1H); 8.20 (d, 1H); 8.32 (s, 1H); 9.12 (s, 1H); 12.76 (bs, 1H).
MS (m/z) ES + : 317 (MH + ); 261 (100). Terbutil-éster del ácido 8-cloro-2-metil-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-1 ,3-dicarboxílico El terbutil-éster del ácido 8-cloro-2-metil-1 H-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-3-carboxílico (3 gramos; 9.44 milimoles), dicarbonato de diterbutilo (7.5 gramos; 34 milimoles) y 4-dimetil-amino-piridina (22 miligramos; 0.094 milimoles) se disuelven en diglima (30 mililitros), y se calientan a 120°C durante 10 minutos. Se agrega una segunda porción de dicarbonato de diterbutilo (7.5 gramos; 34 milimoles) y se continúa el calentamiento durante 15 minutos. Se agrega una tercera porción de dicarbonato de diterbutilo (7.5 gramos; 34 milimoles), y se continúa el calentamiento durante otros 15 minutos. La mezcla de reacción se evapora y el residuo se purifica mediante cromatografía (Si02, hexanos/acetona, 1/0 a 9:1) para proporcionar el compuesto del título como cristales suaves amarillentos. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 1.63 (s, 9H); 1.70 (s, 9H); 2.86 (s, 3H); 7.91 (s, 1H); 8.02 (d, 1H); 8.32 (d, 1H); 9.25 (s, 1H). MS (m/z) ES+: 417 (MH + , 20); 361 (100); 305 (20). Terbutil-éster del ácido 2-bromo-metil-8-cloro-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-1 ,3-dicarboxílico El diterbutil-éster del ácido 8-cloro-2-metil-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-1 ,3-dicarboxílico (3.78 gramos; 0.1 milimoles) en CCI4 (25 mililitros) se combina con N-bromo-succinimida (1.78 gramos; 9.99 milimoles) y peróxido de dibenzoilo (110 miligramos; 0.455 milimoles) y se pone a reflujo durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se evapora y se purifica mediante cromatografía (Si02; hexanos/acetona, 4:1) para proporcionar el compuesto del título como cristales amarillentos. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 1.67 (s, 9H); 1.75 (s, 9H); 5.36 (s, 2H); 8.00 (s, 1H); 8.10 (d, 1H); 8.37 (d, 1H); 9.31 (s, 1H). MS (m/z) ES + : 497 (MH + ; 10); 495 (8); 441 (100); 439 (70); 385 (10); 383 (8). Terbutil-éster del ácido 2-(terbutoxi-carbonil-amino-metil)-8-cloro-1 H-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-3-carboxílico El diterbutil-éster del ácido 2-bromo-metil-8-cloro-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-1 ,3-dicarboxílico (200 miligramos; 0.4 milimoles) se disuelve en dioxano (3 mililitros) y se combina con amoníaco concentrado (2 mililitros). La mezcla de reacción se calienta en un horno de microondas a 100°C durante 10 minutos y se purifica mediante cromatografía (Si02; terbutil-metil-éter/hexanos, 3/7) para proporcionar el compuesto del título como una espuma amarilla. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 1.44 (s, 9H); 1.62 (s, 9H); 4.72 (d, 2H); 7.15 (bs, 1H); 7.81 (d, 1H); 8.23 (d, 1H); 8.66 (s, 1H); 9.13 (s, 1H); 12.69 (bs, 1H). MS (m/z) ES + : 432 (MH + ); 376 (20). Terbutil-éster del ácido 2-(terbutoxi-carbonil-amino-metil)-8-((E)-esti ri I )-1 H-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-3-carboxílico El terbutil-éster del ácido 2-(terbutoxi-carbonil-amino-metil)-8-cloro- H-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-3-carboxílico ( 39 miligramos; 0.322 milimoles), ácido trans-fenil-vinil-borónico (143 miligramos; 0.96 milimoles), K2C03 (58 miligramos; 0.42 milimoles) y Pd(dppf)2CI2 (66 miligramos; 0.08 milimoles) se combinan en N,N-dimetil-formamida/agua (5 mililitros/2 mililitros) y se calienta a 90°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se vierte en salmuera y se extrae con terbutil-metil-éter tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran, se evaporan a sequedad, y se purifican mediante cromatografía (Si02, EtOAc/hexanos, 2/8) para proporcionar el compuesto del título como una espuma amarillenta. 1 H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 1.44 (s, 9H); 1.63 (s, 9H); 4.74 (d, 2H); 7.12 (bs, 1H); 7.30-7.45 (m, 4H); 7.65-7.85 (m, 4H); 8.17 (d, 1H); 8.48 (s, 1H); 9.25 (s, 1H); 12.69 (bs, 1H). MS (m/z) ES + : 500 (M H + ). Ejemplo 1 : Clorhidrato del ácido 2-amino-metil-8-((E)-estiril)- 1 H-pirrolo-r2,3- l-isoquinolin-3-carboxílico El terbutil-éster del ácido 2-(terbutoxi-carbonil-amino-metil)-8- ((E)-estiril)-1 H-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-3-carboxílico (72 miligramos; 0.14 milimoles) se disuelve en HCI concentrado (2 mililitros). Después de 3 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evapora a sequedad para proporcionar el compuesto del título como cristales amarillos. 1 H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 4.58 (bd, 2H); 7.40 (m, 1H); 7.48 (m, 3H); 7.71 (m, 2H); 7.87 (d, 1H); 8.00 (d, 1H); 8.35 (d, 1H); 8.50 (bs, 3H); 8.71 (bs, 1H); 9.55 (s, 1H); 14.12 (bs, 1H). MS (m/z) ES + : 344 (MH + ).
Ejemplo 2: 2-((E)-estirin-9,10-dihidro-8H-3.8.10-triaza-pentalen-r2,1 -ai-nafta len-7-ona El clorhidrato del ácido 2-amino-metil-8-((E)-estiril)-1 H-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-3-carboxílico (50 miligramos; 0.13 milimoles) y HOBt (20 miligramos; 0.13 milimoles) se suspenden en ?,?-dimetil-formamida (10 mililitros). Se agrega N-(3-dimetil-amino-propil)-N'-etil-carbodi-imida (EDC; 41 miligramos; 0.26 milimoles), y la solución resultante se deja durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se absorbe en CH2CI2 y se purifica mediante cromatografía (Si02; terbutil-metil-éter/MeOH/NH3 concentrado, 93/7/0.4 hasta 90/10/0.4) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillento. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 4.54 (s, 2H); 7.32 (m, 1H); 7.42 (m, 3H); 7.71 (bd, 2H); 7.81 (m, 3H); 7.86 (d, 1H); 8.28 (s, 1H); 9.29 (s, 1H); 13.02 (bs, 1H). MS (m/z) ES+: 326 (MH + ). Ejemplo 3: Clorhidrato del ácido 2-amino-metil-8-cloro-1 H-pirrolo-r2,3-f1-isoquinolin-3-carboxílico El terbutil-éster del ácido 2-(terbutoxi-carbonil-amino-metil)-8-cloro-1 H-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-3-carboxílico (90 miligramos; 0.21 milimoles) se disuelve en HCI concentrado (1 mililitro) y se mantiene a temperatura ambiente durante 2 minutos La mezcla de reacción se evapora, y el compuesto del titulo se aisla como un sólido amarillento, el cual se utiliza para el siguiente paso sin purificación. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 4.55 (bs, 2H); 4.75 (bs 1H); 7.86 (d, 1H); 8.27 (d, 1H); 8.48 (s, 1H); 8.52 (bs, 2H); 9.19 (s, 1H); 13.90 (s, 1 H). MS (m/z) ES-: 274 (MH-). Ejemplo 4: 2-cloro-9.10-dihidro-8H-3.8.10-triaza-pentalen- G2.1 -al-naftalen-7-ona El clorhidrato del ácido 2-amino-metil-8-cloro-1 H-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-3-carboxílico (102 miligramos; 0.32 milimoles) y 1-hidroxi-benzotriazol (50 miligramos; 0.32 milimoles) se suspenden en N,N-dimetil-formamida (15 mililitros) y se combinan con N-(3-dimetil-amino-propil)-N'-etil-carbodi-imida (EDC; 101 miligramos; 0.655 milimoles). La solución resultante se calienta a 55°C durante 15 minutos y se deja a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y se purifica mediante cromatografía (Si02; terbutil-metil-éter/MeOH/NH3 concentrado, 90/10/0.4 hasta 85/15/0.4) para proporcionar el compuesto del título como cristales amarillentos. 1H- MN (400MHz; DMSO-d6): 4.55 (s, 2H); 7.82 (d, 1H); 7.92 (d, 1H); 8.34 (s, 1H); 9.17 (s, 1H); 13.03 (bs, 1H). MS (m/z) ES-: 256 (MH-). Ejemplo 5: Clorhidrato del ácido 2-amino-oxi-metil-8-((E)-estirih- H-pirrolo-r2,3-f1-isoquinolin-3-carboxílico Terbutil-éster del ácido 2-terbutiloxi-carbonil-amino-oxi-metil-8-cloro-1 H-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-3-carboxílico El diterbutil-éster del ácido 2-bromo-metil-8-cloro-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-1 ,3-dicarboxílico (200 miligramos; 0.4 milimoles), N-hidroxi-carbamato de terbutilo (538 miligramos; 4 milimoles) y K2C03 (47 miligramos; 3.2 milimoles) se disuelven en 1,4-dioxano (20 mililitros) y se ponen a reflujo durante 15 minutos. La mezcla de reacción se vierte en salmuera y se extrae con terbutil-metil-éter tres veces. Las fases orgánicas combinadas se lavan con NaOH 2N, se secan sobre Na2S04, se filtran, y se evaporan a sequedad. La espuma color café resultante se cristaliza a partir de terbutil-metil-éter para proporcionar el compuesto del título como cristales grisáceos. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 1.35 (s, 9H); 1.61 (s, 9H); 5.32 (s, 2H); 7.82 (d, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.59 (s, 1H); 9.15 (s, 1H); 10.15 (bs, 1H); 13.00 (bs, 1H). MS (m/z) ES + : 448 (MH + ). Terbutil-éster del ácido 2-terbutiloxi-carbonil-amino-oxi-metil-8-((E)-estiril)-1 H-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-3-carboxílico El terbutil-éster del ácido 2-terbutiloxi-carbonil-amino-oxi-metil-8-cloro-1 H-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-3-carboxílico (60 miligramos; 0.13 milimoles) ), ácido trans-fenil-vinil-borónico (40 miligramos; 0.27 milimoles), K2C03 (28 miligramos; 0.21 milimoles) y Pd(dppf)2CI2 (27 miligramos; 0.03 milimoles) se combinan en N,N-dimetil-formamida/agua (2.5 mililitros/1 mililitro) y se calienta a 90°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con terbutil-metil-éter tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04l se filtran, se evaporan a sequedad, y se purifican mediante cromatografía (S¡02, acetona/hexanos, 8/92) para proporcionar el compuesto del título como cristales amarillos. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 1.37 (s, 9H); 1.62 (s, 9H); 5.33 (s, 2H); 7.30-7.38 (m, 1H), 7.41-7.47 (m, 3H); 7.70 (bd, 2H); 7.76 (d, 1H); 7.79 (d, 1H); 8.21 (d, 1H); 8.52 (s, 1H); 9.26 (s, 1H); 10.17 (bs, 1H); 13.00 (bs, 1H). MS (m/z) ES+: 516 (MH + ). Clorhidrato del ácido 2-amino-oxi-metil-8-((E)-estiril)-1 H-pirrolo- [2,3-f]-isoquinolin-3-carboxílico El terbutil-éster del ácido 2-terbutiloxi-carbonil-amino-oxi-metil-8-((E)-estiril)- 1 H-pirrolo-[2,3-f]-isoq uinolin-3-carboxílico (25 miligramos; 0.048 milimoles) se disuelve en HCI concentrado (1 mililitro) y se evapora debajo de 30°C a sequedad , para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillento. MS (m/z) ES + : 360 (M H + ) . Ejem plo 6 : 2-((E)-esti ril)-1 0.1 1 -dihidro-9-oxa-3.8.1 1 -triaza-benzo-ra l uoren-7-ona El clorhidrato del ácido 2-amino-oxi-metil-8-((E)-estiril)- 1 H-pirrolo-[2 ,3-f]-isoquinolin-3-carboxílico (20 miligramos; 0.04 milimoles) y 1 -hidroxi-benzotriazol (7.7 miligramos; 0.05 milimoles) se suspenden en ? , ?-dimetil-formamida (2 mililitros) . Se agrega N-(3-dimetil-amino-propil)-N'-etil-carbodi-imida (EDC ; 1 6 miligramos; 0.1 milimoles) y la solución resultante se deja a temperatu ra ambiente d urante 3.5 horas. La mezcla de reacción se absorbe en CH2CI2 y se pu rifica mediante cromatografía (Si02; acetona/hexanos, 3/7) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 5.30 (s, 2H); 7.33 (m, 1H); 7.43 (m, 3H); 7.72 (bd, 2H); 7.81 (m, 2H); 8.08 (d, 1H); 8.25 (s, 1H); 9.31 (s, 1H); 10.35 (s, 1H); 13.13 (s, 1H). MS (m/z) ES + : 342 (MH + ). Ejemplo 7: 2-cloro-8, 9,10,11 -tetra h id ro-pirido-r4.3-a1-carbazol-7-ona 3-(3-cloro-isoquinolin-5-il-amino)-ciclohex-2-enona La 3-cloro-isoquinolin-5-il-amina (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 3930837) (200 miligramos; 1.1 milimoles) y 1 ,3-ciclohexano-diona (151 miligramos; 1.3 milimoles) se disuelven en CH2CI2/MeOH (6 mililitros/0.5 mililitros), se evaporan a sequedad, y la mezcla resultante se calienta a 120°C durante 20 minutos. La 3-(3-cloro-isoquinolin-5-il-amino)-ciclohex-2-enona no se purifica adicionalmente, y se utiliza en el siguiente paso. 2-cloro-8,9,10,11 -tetra h id ro-pir¡do-[4,3-a]-carbazol-7-ona El Pd(OAc)2 (50 miligramos; 0.22 milimoles) y Cu(OAc)2 . H20 (400 miligramos; 2.2 milimoles) se disuelven en N,N-dimetil-formamida (6 mililitros) a 60°C y se agregan a una solución de 3-(3- cloro-isoquinolin-5-il-amino)-ciclohex-2-enona (350 miligramos; 2 milimoles) en N , N-dimetil-formamida (2 mililitros). La mezcla de reacción se calienta a 120°C durante 25 minutos bajo argón, se enfría a temperatura ambiente, se diluye con CH2CI2, se filtra, y el filtrado se purifica mediante cromatografía (Si02; acetona/hexanos, 3/7) para proporcionar el compuesto del título como cristales color castaño. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 2.19 (m, 2H); 2.52 (m, 2H); 3.10 (m, 2H); 7.82 (d, 1H); 8.24 (d, 1H); 8.33 (s, 1H); 9.15 (s, 1H); 12.92 (bs, 1H). MS (m/z) ES+: 271 (MH + ). Ejemplo 8: Oxima de 2-cloro-8,9.10,11 -tetrahidro-pirido-r4,3-al -carpazo) -7 -ona La 2-cloro-8,9, 10, 11 -tetrahidro-pirido-[4,3-a]-carbazol-7-ona (188 miligramos; 0.7 milimoles), NH2OH.HCI (188 miligramos; 2.7 milimoles) y piridina (188 miligramos; 2.4 milimoles) se disuelven en EtOH (15 mililitros) y se ponen a reflujo durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se evapora hasta un volumen de aproximadamente 6 mililitros y se agregó agua (8 mililitros) por goteo. El precipitado resultante se filtra y se seca para proporcionar el compuesto del título. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 1.97 (m, 2H); 2.74 (bt, 2H); 2.94 (bt, 2H); 7.69 (d, 1H); 8.19 (d, 1H); 8.29 (s, 1H); 9.09 (s, 1H); 10.47 (s, 1H); 12.42 (bs, 1H). MS (m/z) ES + : 286 (MH + ). Ejemplo 9: 2-cloro-9.10.11.12-tetrahidro-8H-3.8.12-triaza-nafto-r2,1 -a1-azulen-7-ona La oxima de 2-cloro-8,9, 10, 11 -tetrahidro-pirido-[4,3-a]-carbazol-7-ona (200 miligramos; 0.7 milimoles) se suspende en 1,4-dioxano (5 mililitros) y se agrega al ácido poli-fosfórico (6 gramos). La mezcla de reacción se calienta a 110°C durante 20 minutos La mezcla de reacción se vierte en agua, el pH se ajusta a aproximadamente 11 mediante la adición de Na2C03 sólido. El producto se precipita a partir de la fase acuosa, se filtra, se lava con acetona, se seca, y se obtiene el compuesto del título como cristales amarillentos. MS (m/z) ES + : 286 (MH + ). Ejemplo 10: 2-((E)-estiril)-9.10,11.12-tetrahidro-8H-3,8.12-triaza-nafto-f2.1 -al-azulen-7-ona La 2-cloro-9,10,11 ,12-tetrahidro-8H-3,8,12-triaza-nafto-[2,1-a] azulen-7-ona (20 miligramos; 0.07 milimoles), ácido trans-fenil-vinil borónico (40 miligramos; 0.27 milimoles), NaOH 2N (0.14 mililitros; 0.28 milimoles), Pd(PPh3)2CI2 (15 miligramos; 0.02 milimoles), y PPh3 (33 miligramos; 0.126 milimoles), se disuelven en N,N-dimetil-formamida (3 mililitros), y se calientan a 140°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se evapora, se purifica mediante cromatografía (Si02; acetona/hexanos, 7/3 - 8/2) para proporcionar una espuma amarilla, la cual se cristaliza con terbutil-metil-éter para proporcionar el compuesto del título como cristales color amarillo pálido. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 2.09 (m, 2H); 3.29 (m, 4H); 7.26-7.45 (m, 4H); 7.59 (m, 1H); 7.70-7.80 (m, 4H); 8.26 (s, 1H); 8.46 (d, 1H); 9.24 (s, 1H); 12.54 (s, 1H). MS (m/z) ES+: 354 (MH + ). Ejemplo 11: 2-(4-fluoro-fenil)-9.10,11.12-tetrahidro-8H-3.8.12-triaza-nafto-r2,1 -al-azulen-7-ona La 2-cloro-9,10,11 ,12-tetrahidro-8H-3,8,12-triaza-nafto-[2,1-a]-azulen-7-ona (25 miligramos; 0.087 milimoles), ácido 4-fluoro-fenil-borónico (49 miligramos; 0.36 milimoles), NaOH 2N (0.18 mililitros; 0.35 milimoles), y PPh3 (41 miligramos; 0.16 milimoles), se disuelven en ?,?-dimetil-formamida (3 mililitros), y se combinan con Pd(PPh3)2CI2 (18 miligramos; 0.026 milimoles) disuelto en N,N-dimetil-formamida (2 mililitros). La mezcla de reacción se calienta a 140°C durante 9 horas. La mezcla de reacción se evapora, se purifica mediante cromatografía (Si02; acetona/hexanos, 7/3 - 8/2) para proporcionar una espuma amarilla, la cual se lava con acetona fría y proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 2.09 (s, 4H); 3.27 (m, 2H); 7.39 (m, 2H); 7.59 (m, 1H); 7.68 (d, 1H); 8.24 (m, 2H); 8.46 (d, 1H); 8.81 (s, 1H); 9.29 (s, 1H); 12.55 (bs, 1H). MS (m/z) ES + : 346 (MH + ). Ejemplo 12: Clorhidrato del ácido 2-amino-oxi-metil-8-cloro-1 H-p¡rrolo-r2,3-f1-isoquinolin-3-carboxílico El terbutil-éster del ácido 2-terbutiloxi-carbonil-amino-oxi-metil- 8-cloro-1 H-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-3-carboxílico (43 miligramos; 0.096 milimoles) se disuelve en HCI concentrado a temperatura ambiente. Después de dos minutos, la mezcla de reacción se evapora a sequedad y proporciona el compuesto deseado como un sólido amarillo. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 5.13 (bs, 2H); 5.64 (s, 2H); 7.84 (d, 1H); 8.29 (d, 1H); 8.81 (s, 1H); 9.81 (s, 1H); 11.14 (bs, 1H); 13.46 (bs, 1H). MS (m/z) ES+: 292 (MH + ; 50); 259 (100). Ejemplo 13: 2-cloro-10.11 -dihidro-9-oxa-3.8.11 -triaza-benzo-ra1-f>uoren-7-ona El clorhidrato del ácido 2-amino-oxi-metil-8-cloro-1 H-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-3-carboxílico (31 miligramos; 0.094 milimoles) ) y HOBt.H20 (15 miligramos; 0.094 milimoles) se suspenden en N,N-dimetil-formamida (2 mililitros). Se agrega la N-(3-dimetil-amino-propil)-N'-etil-carbodi-imida (EDC; 29 miligramos; 0.19 milimoles), y la solución resultante se mantiene a temperatura ambiente durante 1 hora, se evapora, y se purifica mediante cromatografía (Si02; acetona/hexanos, 3/7) para proporcionar el compuesto del título como cristales incoloros. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 5.31 (s, 2H); 7.87 (d, 1H); 8.11 (d, 1H); 8.34 (s, 1H); 9.18 (s, 1H); 10.40 (s, 1H); 13.11 (bs, 1H). MS (m/z) ES + : 274 (MH + ). Ejemplo 14: Clorhidrato del ácido 8-cloro-2-hidrazino-metil-1 H-pirrolo-r2,3-f1-isoquinolin-3-carboxílico Terbutil-éster del ácido 2-(N'-terbutoxi-carbonil-hidrazino-metil)-8-cloro-1 H-pirrolo-[2,3-f]-¡soquinolin-3-carboxílico El diterbutil-éster del ácido 2-bromo-metil-8-cloro-pirrolo-[2,3- f]-isoquinolin-1 ,3-dicarboxílico (200 miligramos; 0.4 milimoles) en EtOH (8 mililitros) se agrega por goteo con agitación a una solución de H2NNH2.H20 (1 mililitros; 20 milimoles) en EtOH (20 mililitros). La agitación se continúa durante 15 minutos, la mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con terbutil-metil-éter tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran, y se evaporan a sequedad, para proporcionar el compuesto del título como una espuma amarilla. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 1.40 (s, 9H); 1.61 (s, 9H); 4.77 (bs, 2H); 5.07 (s, 2H); 7.82 (d, 1H); 8.23 (d, 1H); 8.65 (s, 1H); 9.14 (s, 1H; 12.26 (bs, 1H). MS (m/z) ES + : 447 (MH + ). Clorhidrato del ácido 8-cloro-2-hidrazino-metil-1 H-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-3-carboxílico El terbutil-éster del ácido 2-(N'-terbutoxi-carbonil-hidrazino-metil)-8-cloro-1 H-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-3-carboxílico (180 miligramos; 0.4 milimoles) se disuelve en HCI concentrado (1 mililitro), se mantiene durante 1 a 2 minutos a temperatura ambiente y se evapora a sequedad. El sólido resultante se lava con MeOH para proporcionar el compuesto del título como un sólido grisáceo. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): 3.73 (bs, 3H); 4.65 (s, 2H); 7.82 (d, 1H); 8.27 (d, 1H); 8.64 (s, 1H); 9.15 (s, 1H); 13.40 (s, 1H). MS (m/z) ES-: 289(MH-). Ejemplos 15 v 16: 2-cloro-8.11 -dihidro-3.8.9.11 -tetra-aza-benzo-ra1-fluoren-7-ona v 2-cioro-8.9,10,11-tetrahidro-3, 8,9,11-tetra-aza-benzo-ra1-fluoren-7-ona El clorhidrato del ácido 8-cloro-2-hidrazino-metil-1 H-pirrolo- [2,3-f]-isoquinolin-3-carboxílico (94 miligramos; 0.28 milimoles), HOBt (44 miligramos; 0.28 milimoles) y N-(3-dimetil-amino-propil)-N'-etil-carbodi-imida (EDC; 89 miligramos; 0.57 milimoles) se disuelven en N,N-dimetil-formamida (10 mililitros) y se agitan durante la noche. La mezcla de reacción se evapora y se purifica mediante cromatografía (Si02; terbutil-metil-éter/MeOH/NH3 concentrado, 90/10/0.6) para proporcionar el compuesto del título B como cristales incoloros y el compuesto A. Compuesto A. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 7.97 (d, 1H); 8.37 (d, 1H); 8.55 (s, 2H); 9.30 (s, 1H); 12.78 (s, 1H); 13.45 (bs, 1H). MS (m/z) ES-: 269 (MH-). Compuesto B. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 4.19 (d, 2H); 5.68 (bt, 1H); 7.78 (d, 1H); 8.13 (d, 1H); 8.31 (s, 1H); 8.55 (s, 1H); 9.15 (s, 1H); 12.80 (bs, 1H). MS (m/z) ES-: 271 (MH-).
Ejemplo 17: 2-(4-metoxi-fenil)-9-metil-8.9.10.11 -tetrahidro-3,8,9,11 -tetra-aza-benzo-raT-fluoren-7-ona Diterbutil-éster del ácido 8-cloro-2-(N-metil-hidrazino-metil)-benzo-[g]-indol-1 ,3-dicarboxílico El diterbutil-éster del ácido 2-bromo-metil-8-cloro-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-1 ,3-dicarboxílico (200 miligramos; 0.4 milimoles), metil-hidrazina, (46.5 miligramos; 1 milimoles) y NaHC03 (51 miligramos; 0.6 milimoles) se disuelven en 1,4-dioxano (5 mililitros) y se ponen a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se vierte en NaHC03 acuoso, y se extrae con acetato de etilo. Después de secarse y de evaporar el solvente, el compuesto del título se purifica mediante HPLC en fase inversa. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 1.32 (s, 9H), 1.64 (s, 9H), 2.77 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 7.81 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.18 (s, 1H). MS (m/z) ES+: 461 (Mhf) 2-cloro-9-metil-8)9,10,11-tetrahidro-3,8,9,11-tetra-aza-benzo-[a]-fluoren-7-ona El diterbutil-éster del ácido 8-cloro-2-(N-metil-hidrazino-metil)-benzo-[g]-indol-1 ,3-dicarboxílico (248 miligramos, 0.5 milimoles) se agita en HCI 4N en 1,4-dioxano (3 mililitros) a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se evapora y se vuelve a disolver en N,N-dimetil-formamida (2.5 mililitros). Se agregan trietil-amina (0.15 mililitros, 1.6 milimoles), HOBt (80 miligramos, 0.6 milimoles) y EDCI (113 miligramos, 0.6 milimoles), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se vierte sobre una solución de NaHC03 y se extrae con acetato de etilo. El producto crudo obtenido después de la evaporación del solvente se utiliza en la siguiente reacción sin mayor purificación. MS (m/z) ES+: 287 (MH+) 2-(4-metoxi-fenil)-9-meti 1-8,9, 10,11 -tetrahidro-3,8,9,11-tetra-aza-benzo-[a]-fluoren-7-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 74, se obtiene el compuesto del título mediante la reacción de la 2-cloro-9-metil-8,9,10,11 -tetrahidro-3,8,9,11 -tetra-aza-benzo-[a]-fluoren-7-ona y ácido 4-metoxi-fenil-borónico. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 2.62 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.77 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 12.9 (bs, 1H). MS (m/z) ES + : 359 (MH + ) Ejemplo 18: 2-(4-metoxi-fenih-9.10.11.12-tetrahidro-8H-3.8.12-triaza-nafto-r2,1-a1-azulen-7-ona La 2-cloro-9,10,11 ,12-tetrahidro-8H-3,8,12-triaza-nafto-[2,1-a]-azulen-7-ona (25 miligramos; 0.087 milimoles), ácido 4-metoxi-fenil-borónico (53 miligramos; 0.35 milimoles), NaOH 2N (0.18 mililitros; 0.35 milimoles), y PPh3 (41 miligramos; 0.16 milimoles) se disuelven en N,N-dimetil-formamida (3 mililitros) y se combinan con Pd(PPh3)2CI2 (18 miligramos; 0.026 milimoles) disuelto en N, -dimetil-formamida (2 mililitros). La mezcla de reacción se calienta a 140°C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se evapora, se purifica mediante cromatografía (Si02; acetona/hexanos, 8/2) para proporcionar una espuma amarilla, la cual se tritura con terbutil-metil-éter, y se recristaliza a partir de acetona para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 2.09 (s, 4H); 3.27 (m, 2H); 3.85 (s, 3H); 7.12 (m, 2H); 7.58 (bs, 1H); 7.65 (d, 1H); 8.15 (m, 2H); 8.42 (d, 1H); 8.73 (s, 1H); 9.26 (s, 1H); 12.51 (bs, 1H).
MS (m/z) ES + : 358 (MH + ). Ejemplo 19: Amida del ácido 2-metoxi-metil-8-((E)-estiril -1 H- pirrolo-r2.3-f1-isoquinolin-3-carboxílico Terbutil-éster del ácido 8-cloro-2-metoxi-metil-1 H-pirrolo-[2,3-f]- isoquinolin-3-carboxílico El terbutil-éster del ácido 2-bromo-metil-8-cloro-pirrolo-[2,3-f]- isoquinolin-1 ,3-dicarboxílico (300 miligramos; 0.607 milimoles) se agrega a una solución de Na (42 miligramos; 1.8 milimoles) en MeOH (3 mililitros) y se pone a reflujo durante 70 minutos. La mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con terbutil-metil-éter tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran, se evaporan a sequedad, y se purifican mediante cromatografía (Si02; hexanos/acetona, 85/15) para proporcionar el compuesto del título como una espuma amarillenta. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 1.61 (s, 9H); 3.46 (s, 3H); 4.99 (s, 2H); 7.80 (d, 1H); 8.23 (d, 1H); 8.69 (s, 1H); 9.13 (s, 1H); 12.92 (bs, 1H). MS (m/z) ES+: 347 (MH + ). Terbutil-éster del ácido 2-metoxi-metil-8-((E)-estiril)-1 H-pirrolo- [2,3-f]-isoquinolin-3-carboxílico El terbutil-éster del ácido 8-cloro-2-metoxi-metil-1 H-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-3-carboxílico (61 miligramos; 0.176 milimoles), ácido trans-fenil-vinil-borónico (40 miligramos; 0.26 milimoles), K2C03 (30 miligramos; 0.22 milimoles), y Pd(dppf)2CI2 (36 miligramos; 0.044 milimoles), se disuelven en N,N-dimetil-formamida (2 mililitros)/agua (0.75 mililitros), y se calientan a 90°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con EtOAc tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran, se evaporan a sequedad, y se purifican mediante cromatografía (Si02; hexanos/EtOAc, 3/1) para proporcionar el compuesto del título como una espuma amarillenta. 1 H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 1.62 (s, 9H); 3.47 (s, 3H); 5.01 (s, 2H); 7.32 (m, 3H); 7.43 (m, 2H); 7.69 (bd, 2H); 7.77 (m, 1H); 8.20 (d, 1H); 8.63 (s, 1H); 9.25 (s, 1H); 12.92 (bs, 1H). MS (m/z) ES+: 415 (MH + ). Amida del ácido 2-metoxi-metil-8-((E)-estiril)-1 H-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-3-carboxílico El terbutil-éster del ácido 2-metoxi-metil-8-((E)-estiril)-1 H-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-3-carboxílico (41 miligramos; 0.099 milimoles) se trata con HCI concentrado (1 mililitro) a temperatura ambiente durante 2 minutos, se diluye con EtOH y se evapora a sequedad. El residuo cristalino se suspende en tolueno (2 mililitros), se agrega SOCI2 (2 mililitros), y se ponen a reflujo durante 15 minutos La mezcla de reacción se evapora a sequedad, se absorbe en CH2CI2, se enfría en un baño de hielo, y se trata con gas de NH3 durante 2 minutos. La mezcla de reacción se absorbe en Na2C032N y se extrae con EtOAc tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran, se evaporan a sequedad, y se purifican mediante cromatografía (Si02; terbutil-metil-éter/MeOH/NH3 concentrado, 98/2/0.5) para proporcionar el compuesto del título como cristales amarillentos. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 3.41 (s, 3H); 4.92 (s, 2H); 7.25 (bs, 2H); 7.30-7.47 (m, 4H); 7.71 (bd, 3H); 7.78 (d, 1H); 8.13 (d, 1H); 8.50 (s, 1H); 9.26 (s, 1H); 12.80 (bs, 1H). MS (m/z) ES+: 358 (MH + ).
Ejemplo 20: Clorhidrato del ácido 2-metil-amino-metil-8-((E)-estiril)-1 H-pirro>o-r2,3-f1-isoquinolin-3-carboxílico Terbutil-éster del ácido 2-[(terbutoxi-carbonil-metil-amino)-metil]-8-cloro-1 H-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-3-carboxílico Se introduce gas de MeNH2 a temperatura ambiente durante 2 minutos en una solución del diterbutil-éster del ácido 2-bromo-metil-8-cloro-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-1 ,3-dicarboxílico (350 miligramos; 0.709 milimoles) en dioxano (2 mililitros). Después de agitar durante 5 minutos, la mezcla de reacción se evapora y se purifica mediante cromatografía (Si02; hexanos/acetona, 4:1) para proporcionar el compuesto del título como una espuma amarillenta. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 1.37 (s, 9H); 1.62 (s, 9H); 2.93 (bs, 3H); 4.96 (s, 2H); 7.81 (d, 1H); 8.24 (d, 1H); 8.71 (s, 1H); 9.13 (s, 1H); 12.48 (bs, 1H). MS (m/z) ES + : 446 (MH + ). Terbutil-éster del ácido 2-[(terbutoxi-carbonil-metil-amino)-metil]-8-((E)-estiril)-1 H-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-3-carboxílico El terbutil-éster del ácido 2-[(terbutoxi-carbonil-metil-amino)-metil]-8-cloro-1 H-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-3-carboxílico (220 miligramos; 0.493 milimoles), ácido trans-fenil-vinil-borónico (109 miligramos; 0.74 milimoles), K2C03 (85 miligramos; 0.616 milimoles), y Pd(dppf)2CI2 (100 miligramos; 0.123 milimoles) se disuelven en N.N-dimetil-formamida (4 mililitros)/agua (1.6 mililitros) y se calientan a 90°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con EtOAc tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S0 , se filtran, se evaporan a sequedad, y se purifican mediante cromatografía (Si02; hexanos/acetona, 4/1) para proporcionar el compuesto del título como cristales amarillentos. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 1.41 (s, 9H); 1.63 (s, 9H); 2.88 (bs, 3H); 4.98 (s, 2H); 7.09 (d, 1H); 7.30-7.55 (m, 4H); 7.70 (m, 2H); 7.79 (d, 1H); 8.18 (d, 1H); 8.54 (s, 1H); 9.25 (s, 1H); 12.55 (bs, 1H). MS (m/z) ES+: 514 (MH + ). Clorhidrato del ácido 2-metil-amino-metil-8-((E)-estiril)-1 H-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-3-carboxíl¡co El terbutil-éster del ácido 2-[(terbutoxi-carbonil-metil-amino)-metil]-8-((E)-estiril)-1 H-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-3-carboxílico (215 miligramos; 0.419 milimoles) se trata con HCI concentrado (3 mililitros) a temperatura ambiente durante 5 minutos La mezcla de reacción se diluye con tolueno varias veces y se evapora repetidamente a sequedad para proporcionar el compuesto del título como cristales amarillos. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 2.69 (s, 3H); 4.69 (s, 2H); 7.26-7.51 (m, 5H); 7.70 (d, 2H); 7.89 (d, 1H); 8.00(d, 1H); 8.35 (d, 1H); 8.80 (bs, 1H); 9.55 (s, 1H); 13.19 (bs, 1H); 14.32 (bs, 1H). MS (m/z) ES + : 358 (MH + ). Ejemplo 21: 8-metil-2-((Ei-estiril)-9.10-dihidro-8H-3.8.10-triaza-pentalen-r2.1 -al-naftalen-7-ona El clorhidrato del ácido 2-metil-amino-metil-8-((E)-estiril)-1 H-pirrolo-[2,3-f]-isoqu¡nolin-3-carboxílico (40 miligramos; 0.102 milimoles) se suspende en tolueno (2 mililitros) y se pone a reflujo con SOCI2 (1 5 mililitros) durante 20 minutos. La mezcla de reacción se evapora, el residuo sólido se suspende en CH2CI2 (3 mililitros), se enfría en un baño de hielo, y se introduce gas de NH3 en la mezcla durante 2 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos, la mezcla de reacción se vierte en Na2C032N, y se extrae con EtOAc tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran, se evaporan a sequedad, y se purifican mediante cromatografía (Si02; terbutil-metil-éter/MeOH/NH3 concentrado, 95/5/1) para proporcionar el compuesto del título como cristales color castaño. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 3.07 (s, 3H); 4.63 (s, 2H); 7.32 (bt, 1H); 7.30-7.45 (m, 3H); 7.70-7.85 (m, 4H); 7.88 (d, 1H); 8.26 (s, 1H)¡ 9.29 (s, 1H). MS (m/z) ES + : 340 (MH + ). Ejemplo 22: 2-(4-hidroxi-fenil)-9.10-dihidro-8H-3.8.10-triaza-pentalen-r2,1 -ai-nafta len-7-ona La 2-cloro-9,10-dihidro-8H-3,8,10-triaza-pentalen-[2,1-a]-naftalen-7-ona (Ejemplo 4; 20 miligramos; 0.078 milimoles), ácido 4-hidroxi-fenil-borónico (43 miligramos; 0.3 milimoles), Pd(dppf)2CI2 (32 miligramos; 0.04 milimoles), y K2C03 (43 miligramos; 0.3 milimoles) en N,N-dimetil-formamida/agua (3 mililitros/1.2 mililitros), se calientan a 100°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se purifica mediante cromatografía (Si02; terbutil-metil-éter/MeOH/NH3 concentrado, 80/20/1.4 hasta 85/15/1.4), para proporcionar el compuesto del título como cristales amarillos. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6: 4.55 (s, (2H); 6.94 (d, 2H); 7.75-7.83 (m, 3H); 8.04 (d, 2H); 8.73 (s, 1H); 9.30 (s, 1H); 9.70 (s, 1H); 12.94 (s, 1H). MS (m/z) ES + : 316 (MH + ). Terbutil-éster del ácido 2-cloro-7-oxo-7,9-dihidro-3,8,10-triaza-pentalen-[2,1 -a]-naftalen-8,10-dicarboxílico El diclorhidrato del ácido 2-amino-metil-8-cloro-1 H-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3) (170 miligramos; 0.488 milimoles) se suspende en CH2CI2/NEt3 (12 mililitros/2 mililitros) y se trata con dicarbonato de diterbutilo (1.7 gramos; 7.8 milimoles) durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evapora y se purifica mediante cromatografía (Si02; acetona/hexanos, 2/8) para proporcionar el compuesto del título como cristales incoloros. 1 H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 1.54 (s, 9H); 1.71 (s, 9H); 5.03 (s, 2H); 8.04 (d, 1H); 8.15 (d, 1H); 8.86 (s, 1H); 9.30 (s, 1H). MS (m/z) ES+: 458 (MH + ; 100); 402 (80); 346 (40). Ejemplo 23: 2-r(E)-2-(4-metoxi-fenil)-viniM-9.10-dihidro-8H- 3.8.10-triaza-pentalen-r2.1 -al-naf ta len-7-ona El 2-[(E)-2-(3-metoxi-fenil)-vinil]-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxa-borolano (Oronix Número 15-7003; 59 miligramos; 0.27 milimoles), diterbutil-éster del ácido 2-cloro-7-oxo-7,9-dihídro-3,8,10- triaza-pentalen-[2, 1 -a]-naftalen-8, 1 O-dicarboxílico (80 miligramos; 0.175 milimoles), Pd(PPh3)2CI2 (20 miligramos), y Na2C03 2N (0.4 mililitros) se disuelven en 1-propanol (1.3 mililitros) y se tratan a 150°C durante 15 minutos en el horno de microondas. La mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran, se evaporan a sequedad, y se proporciona el producto como un aceite oscuro, el cual, después de la purificación mediante cromatografía (Si02; CH2CI2/MeOH/NH3 concentrado, 95/5/0.5) proporciona el compuesto objetivo como cristales amarillentos. 1 H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 3.82 (s, 3H); 4.55 (s, 2H); 7.02 (d, 2H); 7.30 (d, 1H); 7.67 (d, 2H); 7.75-7.80 (m, 3H); 7.88 (d, 1H); 8.24 (s, 1H); 9.28 (s, 1H); 13.00 (bs, 1H). MS (m/z) ES+: 356 (MH + ). Ejemplo 24: 2-r(E)-2-(4-morfolin-4-n-metil-fenil)-vinin-9.10-dihidro-8H-3,8,10-triaza-pentalen-r2,1 -al-naftalen-7-ona La 4-{4-[(E)-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-vinil]-bencil}-morfolina (véase el Ejemplo 35) (45 miligramos; 0.137 milimoles), diterbutil-éster del ácido 2-cloro-7-oxo-7,9-dihidro-3,8,10-triaza-pentalen-[2,1-a]-naftalen-8,10-dicarboxílico (52 miligramos; 0.114 milimoles), Pd(PPh3)2CI2 (13 miligramos), y Na2C03 2N (0.3 mililitros) se disuelven en 1-propanol (0.9 mililitros) y se tratan a 150°C durante 15 minutos en el horno de microondas. La mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran, se evaporan a sequedad, y se proporciona el producto como un aceite oscuro, el cual, después de la purificación mediante cromatografía (Si02; CH2CI2/MeOH/NH3 concentrado, 90/10/1) proporciona el compuesto objetivo como un sólido amarillo. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 2.40 (m, 4H); 3.51 (s, 2H); 3.61 (m, 4H); 4.56 (s, 2H); 7.38-7.42 (m, 3H); 7.68 (d, 2H); 7.75-7.82 (m, 3H); 7.88 (d, 1H); 8.29 (s, 1H); 9.30 (s, 1H); 13.01 (bs, 1H). MS (m/z) ES + : 425 (MH + ). Ejemplo 25: 2-{(E)-2-r3-(2-morfolin-4-¡l-etil)-fenin-vinil>-9.10-dihidro-8H-3.8.10-triaza-pentalen-r2.1 -al-naftalen-7-ona La 4-(2-{3-[(E)-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-vinil]-fenil}-etil)-morfolina (Publicación Internacional Número WO 2004058762) (52 miligramos; 0.151 milimoles), diterbutil-éster del ácido 2-cloro-7-oxo-7,9-dihidro-3,8,10-triaza-pentalen-[2,1-a]-naftalen-8,10-dicarboxílico (53 miligramos; 0.116 milimoles), Pd(PPh3)2CI2 (13 miligramos), y Na2C03 2N (0.25 mililitros) se disuelven en 1-propanol (0.8 mililitros) y se tratan a 150°C durante 15 minutos en el horno de microondas. La mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran, se evaporan a sequedad, y se proporciona el producto como un aceite oscuro, el cual, después de la purificación mediante cromatografía (Si02; CH2CI2/MeOH/NH3conc 95/5/0.5) proporciona el compuesto objetivo como un sólido amarillo. 1 H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 2.50 (m, 4H); 2.67 (m, 2H); 2.80 (m, 2H); 3.60 (m, 4H); 4.50 (s, 2H); 7.20 (bd, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.60 (s, 1H); 7.75-7.84 (m, 3H); 7.90 (d, 1H); 8.30 (s, 1H); 9.30 (s, 1H); 13.0 (s, 1H). MS (m/z) ES+: 439 (MH+). Ejemplo 26: 8-bencil-2-(( E)-esti r¡ l)-9.10-d¡ hidro-8H-3.8.10-triaza-pentalen-r2.1 -al -nafta I en -7 -on a El ácido 2-(bencil-amino-metil)-8-((E)-estiril)-1 H-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-3-carboxílico (preparado en analogía al Ejemplo 25) (80 miligramos; 1.58 milimoles) se pone a reflujo en tolueno/SOCI2 (2 mililitros/0.5 mililitros) durante 5 minutos. La mezcla de reacción se evapora, se disuelve en CH2CI2/NEt3 (6 mililitros/0.4 mililitros), se deja a temperatura ambiente durante 10 minutos, se evapora y se purifica mediante cromatografía (Si02; acetona/hexanos, 3/7 hasta 4/6) para proporcionar el compuesto del título como cristales amarillos. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 4.54 (s, 2H); 4.71 (s, 2H)¡ 7.25-7.45 (m, 9H); 7.70 (m, 3H); 7.79 (d, 1H); 7.90 (d, 1H); 8.29 (s, 1H); 9.29 (s, 1H); 13.04 (bs, 1H). MS (m/z) ES + : 416 (MH + ). Ejemplo 27: 2-(3-metoxi-fenil)-9.10-dihidro-8H-3.8.10-triaza-pentalen-T2,1 -al-naftalen-7-ona Diterbutil-éster del ácido 2-(3-metoxi-fenil)-7-oxo-7,9-dihidro-3,8,10-triaza-pentalen-[2,1-a]-naftalen-8,10-dicarboxílico El diterbutil-éster del ácido 2-cloro-7-oxo-7,9-dihidro-3,8, 10-triaza-pen talen- [2,1 -a]-n afta len -8,10-dicarboxílico (30 miligramos; 0.0.06 milimoles), ácido 3-metoxi-fenil-borónico (40 miligramos; 0.26 milimoles), Pd(dppf)2CI2 (27 miligramos; 0.03 milimoles), y K2C03 (36 miligramos; 0.26 milimoles) en N,N-dimetil-formamida/agua (3 mililitros/1.2 mililitros) se calientan a 100°C durante 4 horas. Se agregan dicarbonato de diterbutilo (200 miligramos; 1 milimoles) y 4-dimetil-amino-piridina (4 miligramos) disueltos en 1,4-dioxano (4 mililitros), y la mezcla de reacción se pone a reflujo durante 5 minutos. La mezcla de reacción se evapora y se purifica mediante cromatografía (Si02; EtOAc/hexanos, 3/7) para proporcionar el compuesto del título como cristales amarillos. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 1.55 (s, 9H); 1.71 (s, 9H); 3.87 (s, 3H); 5.05 (s, 2H); 7.03 (bd, 1H); 7.47 (t, 1H); 7.76 (bs, 2H); 8.01 (d, 1H); 8.13 (d, 1H); 9.25 (s, 1H); 9.48 (s, 1H). MS (m/z) ES+: +).530 (MH + ). 2-(3-metoxi-fenil)-9,10-dihidro-8H-3,8,10-triaza-pentalen-[2,1-a]-naftalen-7-ona El diterbutil-éster del ácido 2-(3-metoxi-fenil)-7-oxo-7,9-dihidro-3,8,10-triaza-pentalen-[2,1 -a]-naftalen-8, 10-dicarboxí Neo (10 miligramos; 0.019 milimoles) se trata con ácido trifluoro-acético (1 mililitro) durante 45 minutos a temperatura ambiente. El ácido trifluoro-acético se evapora y el residuo se absorbe en agua, y se alcaliza con NH3 concentrado. El sólido resultante se filtra y se lava con el terbutil-metil-éter para proporcionar el compuesto del título como cristales amarillentos. 1H-RMN (400MHz; D SO-d6): 3.89 (s, 3H); 4.57 (s, 2H); 7.05 (dd, 1H); 7.48 (dd, 1H); 7.79-7.83 (m, 4H); 7.91 (d, 1H); 8.91 (s, 1H); 9.39 (s, 1H); 13.02 (bs, 1H). MS (m/z) ES + : 330 (MH + ).
Ejemplo 28: 2-r3-(3-metoxi-propoxi)-fenin-9.10-dihidro-8H-3,8,10-triaza-pentalen-f2,1 -al -nafta len-7-ona Diterbutil-éster del ácido 2-[3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-7-oxo-9,10-dihidro-8H-3,8,10-triaza-pentalen-[2,1-a]-naftalen-8,10-dicarboxílico El diterbutil-éster del ácido 2-cloro-7-oxo-7,9-dihidro-3,8,10-triaza-pentalen-[2,1 -a]-naftalen-8, 10-dicarboxílico (30 miligramos; 0.06 milimoles) y ácido 3-(metoxi-propoxi)-fenil-borónico (Publicación Internacional Número WO 2005077932; 55 miligramos; 0.26 milimoles) se tratan en analogía al Ejemplo 27 para proporcionar el compuesto del título como cristales incoloros. 1 H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 1.55 (s. 9H); 1.71 (s, 9H); 2.02 (m, 2H); 3.27 (s, 3H); 3.52 (t, 2H); 4.14 (t, 2H); 5.04 (s, 2H); 7.02 (bd, 1H); 7.45 (t, 1H); 7.75 (bs, 2H); 8.00 (d, 1H); 8.12 (d, 1H); 9.24 (s, 1H); 9.47 (s, 1H). MS (m/z) ES + : 588 (MH + ). 2-[3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-9,10-dihidro-8H-3,8,10-triaza-pentalen-[2,1 -a]-naftalen-7-ona El diterbutil-éster del ácido 2-[3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-7-oxo-9,10-dihidro-8H-3,8,10-triaza-pentalen-[2,1-a]-naftalen-8,10-dicarboxílico (19 miligramos; 0.03 milimoles) se trata con HCI concentrado (1 mililitro) durante 5 minutos. La mezcla de reacción se evapora y el residuo se absorbe en MeOH/NH3 concentrado. La mezcla se evapora nuevamente, proporcionando un sólido, a partir del cual se extrae el compuesto del título con MeOH. Se obtiene el compuesto deseado como cristales amarillos. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 2.04 (m, 2H); 3.28 (s, 3H); 3.54 (t, 2H); 4.17 (t, 2H); 4.61 (s, 2H); 7.13 (bd, 1H); 7.53 (t, 1H); 7.75 (bs, 2H); 7.93 (bd, 2H); 8.04 (bd, 1H); 9.08 (s, 1H); 9.56 (s, 1H); 13.34 (bs, 1H). MS (miz) ES + : 388 (MH + ). Ejemplo 29: 2-piridin-3-il-9,10-dih¡dro-8H-3,8,10-triaza-pentalen-r2,1 -al-naftalen-7-ona Terbutil-éster del ácido 2-piridin-3-il-7-oxo-9,10-dihidro-8H-3,8,10-triaza-pentalen-[2,1 -a]-naftalen-8-carboxílico El diterbutil-éster del ácido 2-cloro-7-oxo-7,9-dihidro-3,8, 10-triaza-pentalen-[2,1-a]-naftalen-8,10-dicarboxílico (30 miligramos; 0.06 milimoles), Pd(PPh3)2CI2 (23 miligramos; 0.032 milimoles), 3-(1 ,1 ,1-tributil-estanil)-piridina (145 miligramos; 0.39 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida/xileno (0.5 mililitros/0.5 mililitros) se calientan a 140°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se evapora y se purifica mediante cromatografía (Si02; acetona/hexanos, 3/7 hasta 6/4) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 1.55 (s, 9H); 5.02 (s, 2H); 7.61 (m, 1H); 7.91 (d, 1H); 7.96 (d, 1H); 8.51 (bd, 1H); 8.64 (bd, 1H); 8.99 (s, 1H); 9.38 (s, 1H); 9.46 (s, 1H); 13.23 (s, 1H). MS (m/z) ES + : 400 (MH + ). 2-piridin-3-il-9,10-dihidro-8H-3,8,10-triaza-pentalen-[2,1 -a]-naftalen-7-ona Terbutil-éster del ácido 2-piridin-3-íl-7-oxo-9, 10-dihidro-8H-3,8,10-triaza-pen talen -[2,1 -a]-n afta len-8-carboxíl ico (13 miligramos; 0.03 milimoles) se trata con HCI concentrado (1 mililitro) a temperatura ambiente durante 5 minutos y luego se evapora. El sólido se absorbe en agua (0.5 mililitros), se alcaliza con amoníaco concentrado y se evapora nuevamente. El sólido resultante se lava con agua (1 mililitro, 2 veces) seguida por CH2CI2 (1 mililitro), lo cual proporciona el compuesto objetivo como un sólido amarillo. 1H-RMN (400MHz; D SO-d6): 4.55 (s, 2H); 7.30 (bs, 1H); 7.52-7.58 (m, 2H); 7.81 (d, 1H); 7.97 (d, 1H); 8.55 (bd, 1H); 8.64 (bd, 1H); 8.90 (s, 1H); 9.41 (s, 1H); 12.66 (bs, 1H). MS (m/z) ES + : 301 (MH + ). Ejemplo 30: 2-(4-metoxi-fenih-9.10-dihidro-8H-3.8.10-triaza-pentalen-r2,1 -aT-naftalen-7-ona La 2-cloro-9,10-dihidro-8H-3,8,10-triaza-pentalen-[2,1-a]-naftalen-7-ona (Ejemplo 4; 20 miligramos; 0.078 milimoles), ácido 4-metoxi-fenil-borónico (24 miligramos; 0.15 milimoles), Pd(dppf)2CI2 (32 miligramos; 0.04 milimoles), y K2C03 (32 miligramos; 0.22 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida/agua (2 mililitros/0.8 mililitros) se calientan a 100°C durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se purifica mediante cromatografía (Si02; terbutil-metil-éter/MeOH/NH3 concentrado, 90/10/1.4 hasta 85/15/1.4) para proporcionar el compuesto del título como cristales amarillos. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 3.86 (s, 3H); 4.58 (s, 2H); 7.17 (d, 2H); 7.85 (m, 2H); 7.91 (d, 1H); 8.13 (d, 2H); 8.87 (s, 1H); 9.41 (s, 1H); 13.12 (bs, 1H). MS (m/z) ES+: 330 (MH + ) Ejemplo 31: 2-(2-fluoro-fenin-9.10-dihidro-8H-3.8.10-triaza-pentalen-f2.1 -al -nafta len-7-ona Terbutil-éster del ácido 2-(2-fluoro-fenil)-7-oxo-9,10-dihidro-8H-3,8,10-triaza-pentalen-[2,1-a]-naftalen-8-carboxílico El diterbutil-éster del ácido 2-cloro-7-oxo-7,9-dihidro-3,8,10-triaza-pentalen-[2,1-a]-naftalen-8,10-dicarboxílico (30 miligramos; 0.06 milimoles), Pd(PPh3)2CI2 (27 miligramos; 0.033 milimoles), PPh3 (17 miligramos; 0.06 milimoles), Cs2C03 (86 miligramos; 0.26 milimoles), y ácido 2-fluoro-fenil-borónico (37 miligramos; 0.26 milimoles) se disuelven en N,N-dimetil-formamida/agua (3 mililitros/1.2 mililitros), y se calientan a 120°C en el horno de microondas. La mezcla de reacción se evapora y se purifica mediante cromatografía (Si02; EtOAc/hexanos, 4/6 hasta 1/1) para proporcionar el compuesto del título como cristales incoloros. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 1.55 (s, 9H); 4.98 (s, 2H); 7.35-7.45 (m, 2H); 7.50 (m, 1H); 7.90 (d, 1H); 7.97 (d, 1H); 8.13 (dt, 1H); 8.76 (s, 1H); 9.45 (s, 1H); 13.20 (bs, 1H). MS (m/z) ES+: 418 (MH+). 2-(2-fluoro-fenil)-9,10-dihidro-8H-3,8,10-triaza-pentalen-[2,1 -a]-naftalen-7-ona El terbutil-éster del ácido 2-(2-fluoro-fenil)-7-oxo-9, 10-dihidro-8H-3,8,10-triaza-pentalen-[2,1-a]-naftalen-8-carboxílico (7 miligramos; 0.076 milimoles) se disuelve en HCI concentrado (1 mililitro) y se agitan durante 10 minutos a temperatura ambiente. La suspensión resultante se evapora, se absorbe en MeOH, se alcaliza con amoníaco concentrado, y se evapora. El sólido resultante se tritura con agua y se seca para proporcionar el compuesto del título como cristales amarillos. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 4.57 (s, 2H); 7.35-7.45 (m, 2H); 7.48-7.53 (m, 1H); 7.81 (m, 2H); 7.94 (d, 1H); 8.11 (t, 1H); 8.73 (s, 1H); 9.42 (s, 1H); 13.12 (bs, 1H). MS (m/z) ES + : 318 (MH + ). Ejemplo 32: 2-(3-metan-sulfonil-fenil)-9.10-dihidro-8H-3.8.10-triaza-pentalen-r2,1 -al -nafta len-7-ona Diterbutil-éster del ácido 2-(3-metan-sulfonil-fenil)-7-oxo-9,10-dihidro-8H-3,8,10-triaza-pentalen-[2,1-a]-naftalen-8,10-dicarboxílico El diterbutil-éster del ácido 2-cloro-7-oxo-7,9-dihidro-3,8, 10-triaza-pentalen-[2, 1 -a]-naftalen-8, 10-dicarboxílico (30 miligramos; 0.06 milimoles), Pd(PPh3)2CI2 (27 miligramos; 0.033 milimoles), PPh3 (17 miligramos; 0.06 milimoles), Cs2C03 (86 miligramos; 0.26 milimoles), ácido 3-(metil-sulfonil)-fenil-borónico (52 miligramos; 0.26 milimoles) y 2-diciclohexil-fosfino-2'-(N,N-dimetil-amino)-bifenilo ( 4 miligramos) se disuelven en N , N-dimetil-formamida/agua (3 mililitros/1.2 mililitros) y se calientan a 120°C en el horno de microondas durante 45 minutos. La mezcla de reacción se combina con dicarbonato de diterbutilo (200 miligramos; 0.4 milimoles) y 4-dimetil-amino-piridina (4 miligramos) en 1,4-dioxano y se pone a reflujo durante 5 minutos. La mezcla de reacción se evapora y se purifica mediante cromatografía (Si02; EtOAc/hexanos, 4/6 hasta 1/1) para proporcionar el compuesto del título como cristales incoloros. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 1.55 (s, 9H); 1.71 (s, 9H); 3.26 (s, 3H); 5.06 (s, 2H); 7.85 (t, 1H); 7.99 (d, 1H); 8.05 (d, 1H); 8.17 (d, 1H); 8.48 (d, 1H); 8.74 (s, 1H); 9.34 (s, 1H); 9.54 (s, 1H). MS (m/z) ES + : 578 (MH + ). 2-(3-metan-sulfonil-fenil)-9,10-dihidro-8H-3,8,10-triaza-pentalen-[2,1 -a]-naftalen-7-ona El dierbutil-éster del ácido 2-(3-metan-sulfonil-fenil)-7-oxo-9,10-dihidro-8H-3>8,10-triaza-pentalen-[2,1-a]-naftalen-8>10-dicarboxílico (22 miligramos; 0.04 milimoles) se trata con HCI concentrado durante 10 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evapora, se absorbe en MeOH / NH3 concentrado, y se evapora nuevamente. El sólido resultante se lava con agua y subsecuentemente con CH2CI2 para proporcionar el compuesto del título como cristales incoloros. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 3.31 (s, 3H); 4.58 (s, 2H); 7.83-7.87 (m, 3H); 9.95 (d, 1H); 8.03 (d, 1H); 8.56 (d, 1H); 8.75 (s, 1H); 9.04 (s, 1H); 9.43 (s, 1H); 13.13 (s, 1H). MS (miz) ES+: 378 (MH+). Ejemplo 33: 2-(2-trifluoro-metil-fenih-9.10-di hidro-8H-3.8.10-triaza-pentalen-r2.1 -al-naftalen-7-ona La 2-cloro-9,10-d¡hidro-8H-3,8,10-triaza-pentalen-[2, 1 -a]-naftalen-7-ona (Ejemplo 4; 20 miligramos; 0.078 milimoles), ácido 2-(trifluoro-metil)-fenil-borónico (59 miligramos; 0.3 milimoles), PPh3 (20 miligramos; 0.078 milimoles), Pd(dppf)2CI2 (32 miligramos; 0.04 milimoles), y K2C03 (43 miligramos; 0.3 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida/agua (3 mililitros/1.2 mililitros), se calientan a 100°C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se purifica mediante cromatografía (Si02; CH2CI2/MeOH, 94/6) para proporcionar el compuesto del título como cristales amarillos. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6: 4.55 (s, 2H); 7.65-8.10 (m, 7H); 8.36 (s, 1H); 9.38 (s, 1H); 13.00 (s, 1H). MS (m/z) ES + : 368 (MH + ). Ejemplo 34; 2-(3-fluoro-fenil-amino¾-9.10-dihidro-8H-3.8.10-triaza-pentalen-r2, -ai-nafta len-7-ona Terbutil-éster del ácido 2-(3-fluoro-fenil-amino)-7-oxo-7,9-dihidro-3,8,10-tr¡aza-pentalen-[2,1-a]-naftalen-8-carboxílico La 2-cloro-9,10-dihidro-8H-3,8,10-triaza-pentalen-[2,1-a]-naftalen-7-ona (Ejemplo 4; 30 miligramos; 0.066 milimoles), 3-fluoro-anilina (600 miligramos; 5.4 milimoles), R(+)-BINAP (7.5 miligramos; 0.012 milimoles), Cs2C03 (85 miligramos; 0.26 milimoles), Pd(dppf)2CI2 (26 miligramos; 0.03 milimoles), PPh3 (18 miligramos; 0.07 milimoles), y 2-diciclohexil-fosfino-2'-(N,N-dimetil-amino)-bifenilo ( 4 miligramos), se disuelven en N,N-dimetil-formamida (7 mililitros), y se calientan a 160°C en el horno de microondas durante 1 hora. La mezcla de reacción se purifica mediante cromatografía (Si02; EtOAc/hexanos (1/1)) para proporcionar el compuesto del título como un sólido color castaño. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6: 1.57 (s, 9H); 4.96 (s, 2H); 6.72 (m, 1H); 7.32 (m, 2H); 7.51 (bd, 1H); 7.60-7.74 (m, 3H); 9.08 (s, 1H); 9.37 (s, 1H); 13.15 (bs, 1H). MS (m/z) ES-: 431 (MH-). 2-(3-fluoro-fenil-amino)-9,10-d¡h¡dro-8H-3,8,10-triaza-pentalen-[2,1 -a]-naftalen-7-ona El terbutil-éster del ácido 2-(3-fluoro-fenil-amino)-7-oxo-7,9-dihidro-3,8,10-triaza-pentalen-[2, 1 -a]-naftalen-8-carboxílico (88 miligramos; 0.2 milimoles) se suspende en HCI concentrado (2 mililitros), y se agita durante 10 minutos. La mezcla de reacción se evapora y se absorbe en MeOH/NH3 concentrado (2 mililitros/1 mililitro) y se evapora nuevamente. El sólido resultante se lava con agua y subsecuentemente con CH2CI2 y se proporciona el compuesto del título como un sólido ligeramente coloreado. 1 H-RMN (400MHz; DMSO-d6: 4.52 (s, 2H); 6.70 (m, 1H); 7.33 (m, 2H); 7.51 (bd, 1H); 7.66 (s, 2H); 7.70 (s, 1H); 7.76 (s, 1H); 9.04 (s, 1H); 9.32 (s, 1H); 12.77 (bs, 1H). MS (m/z) ES + : 333 (MH + ). Ejemplo 35: 2-r(E)-2-(4-morfolin-4-il-metil-fen¡l)-vinin-9,10.11.12-tetrahidro-8H-3.8.12-triaza-nafto-r2,1-a1-azulen-7-ona 4-(4-etinil-bencil)-morfolina El 4-etinil-benzaldehído (1.30 gramos, 10.0 milimoles) se disuelve en 50 mililitros de metanol/ácido acético (93/7), y luego se agregan 0.96 gramos (11.0 milimoles) de morfolina, seguidos por 0.80 gramos (10.0 milimoles) de ciano-borohidruro de sodio. Esta mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. Después se agregan 5 mililitros de ácido clorhídrico 2N, y se agitan durante 20 minutos a temperatura ambiente. La solución se alcaliza con NaOH al 40 por ciento y el compuesto del título se extrae con acetato de etilo. El producto crudo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/metanol/amoníaco: 9/1/0.1). 1H-RMN (400 MHZ, DMSO-d6): 2.32 (t, 4H), 3.45 (s, 2H), 3.55 (t, 4H), 4.12 (s, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.40 (d, 2H). MS (EST) m/z: 202 [MH] + 4-{4-[(E)-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-vinil]-bencil}-morfolina La 4-(4-etinil-bencil)-morfolina (3.0 gramos, 14.9 milimoles) se disuelve en 100 mililitros de diclorometano y se agregan 5.85 gramos (45.7 milimoles) de 4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxa-borolano. La solución se desgasifica mediante la introducción de una corriente de argón, se agrega Rh(PPh3)3CI (140 miligramos, 0.15 milimoles), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se apaga con una solución saturada de cloruro de amonio, se extrae en acetato de etilo, la fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se evapora el solvente. El producto crudo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo, 3/1). 1H-RMN (400 MHZ, DMSO-d6): 1.24 (s, 12H), 2.30-2.35 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 3.52-5.59 (m, 4H), 6.09 (d, 1H), 7.20-7.30 (m, 3H), 7.50 (d, 2H). MS (ESI+) m/z: 330 [MH]+ 2-[(E)-2-(4-morfol¡n-4-il-metil-fenil)-vinil]-9,10,11,12-tetrahidro-8H-3,8,12-triaza-nafto-[2,1-a]-azulen-7-ona La 4-{4-[(E)-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-vinil]-bencil}-morfolina (59.9 miligramos, 0.18 milimoles) y 2-cloro-9,10,11 ,12-tetrahidro-8H-3, 8,12-triaza-nafto-[2, 1 -a]-azulen-7-ona (40.0 miligramos, 0.14 milimoles) se disuelven en 1 mililitro de propanol normal y 0.3 mililitros de una solución de carbonato de sodio 2N. La solución se desgasifica mediante la introducción de una corriente de argón, se agrega Pd(PPh3)2CI2 (10 miligramos, 0.015 milimoles), y la mezcla se calienta a 150°C durante 15 minutos en un horno de microondas. Después de la evaporación de los solventes, el producto crudo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/metanol/amoníaco: 95/5/0.5 hasta 85/15/1.5). 1H-RMN (400 MHZ, DMSO-d6): 2.00-2.10 (m, 2H), 2.30-2.41 (m, 4H), 3.20-3.31. (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.52-3.62 (m, 4H), 7.34-7.40 (m, 3H), 7.52-7.68 (m, 3H), 7.76 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 9.21 (s, 1H), 12.51 (brs, 1 NH). MS (ESI + ) m/z: 453 [MH]+ Ejemplo 36: 2-piridin-3-il-9.10.11.12-tetrahidro-8H-3.8,12-triaza-nafto-r2.1 -al-azulen-7-ona La 2-cloro-9,10,11 ,12-tetrahidro-8H-3,8,12-triaza-nafto-[2,1-a]-azulen-7-ona (156 miligramos; 0.54 milimoles), Pd(PPh3)2CI2 (192 miligramos; 0.27 milimoles), 3-( , 1 , 1 -tributil-estanil)-piridina (1.2 gramos; 3.2 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida/xileno (3 mililitros/3 mililitros) se calientan a 130°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se evapora y se purifica mediante cromatografía (Si02; acetona/hexanos, 8/2 hasta 1/0), para proporcionar una mezcla del compuesto del título y el material de partida (aproximadamente 6:1). El compuesto del título se separa del material de partida mediante extracción ácida con HCI 2N / 1-BuOH. Después de la alcalización de la fase acuosa ácida con Na2C03, la fase acuosa se extrae con 1-BuOH tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran, y se evaporan. El residuo sólido se lava con agua, CH2CI2 y terbutil-metil-éter, para proporcionar el compuesto del título como cristales amarillos. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6: 2.12 (m, 2H); 3.30 (m, 4H); 7.60 (m, 2H); 7.73 (d, 1H); 8.52 (d, 2H); 8.65 (d, 1H); 8.93 (s, 1H); 9.37 (s, 1H); 9.39 (s, 1H); 12.53 (bs, 1H). MS (m/z) ES + : 329 (MH + ). 3-(3-cloro-isoquinolin-5-il-amino)-ciclopent-2-enona La 5-amino-isoquinolina (4 gramos; 22.47 milimoles) y 1,3-ciclopentano-diona (3 gramos; 30.6 milimoles) se disuelven en MeOH (100 mililitros) y se evaporan a sequedad. El residuo se calienta como una fusión a 120°C durante 20 minutos. El residuo cristalino se utiliza para el siguiente paso sin purificación. 2-cloro-9,10-dihidro-8H-ciclopenta-[4,5]-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-7-ona 3-(3-cloro-isoquinolin-5-il-amino)-ciclopent-2-enona (6.1 gramos; 23.6 milimoles), Pd(OAc)2 (1.4 g; 6.5 milimoles), y Cu(OAc)2 (14.4 g; 72.3 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (300 mililitros), se calientan a 120°C durante 45 minutos. La mezcla de reacción se filtra, se diluye con acetona (2.5 litros) y se pasa a través de una columna corta de Si02- La evaporación proporciona un residuo color café-verde, el cual se suspende en CH2CI2/MeOH (9:1) y se lava con HCI 2N varias veces. El sólido color café se lava con agua varias veces y se seca, lo cual proporciona el compuesto objetivo. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 2.50 (s, 2H); 3.22 (s, 2H); 7.85 (d, 1H); 7.93 (d, 1H); 8.33 (s, 1H); 9.18 (s, 1H); 13.07 (s, 1H). MS (m/z) ES + : 258 (MH + ) Oxima de 2-cloro-9,10-dihidro-8H-ciclopenta-[4,5]-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-7-ona La 2-cloro-9,10-dihidro-8H-ciclopenta-[4,5]-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-7-ona (2.2 gramos; 8.6 milimoles), H2NOH . HCI (2.2 gramos; 31.4 milimoles), y piridina (2.2 gramos; 27.8 milimoles), se disuelven en etanol (300 mililitros), y se pone a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtra y se evapora hasta un volumen de 50 mililitros. El compuesto objetivo se cristaliza como un sólido grisáceo. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 3.26 (bs, 4H); 7.79 (d, 1H); 8.24 (d, 1H); 8.37 (s, 1H); 9.15 (s, 1H); 11.12 (bs, 1H); 13.20 (bs, 1H). MS (m/z) ES + : 273 (MH + ) Ejemplo 37: 2-cloro-8, 9,10,11 -tetrahidro-3, 8,11 -triaza-benzo-raT-fluoren-7-ona La oxima de 2-cloro-9, 10-dihidro-8H-ciclopenta-[4,5]-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-7-ona (1.56 gramos; 5.75 milimoles) en ácido poli- fosfórico (60 gramos) se calienta a 130°C durante 75 minutos. La mezcla de reacción se enfría, se combina con hielo (200 gramos), y se vierte en agua (200 mililitros) conteniendo Na2C03 (78 gramos). La suspensión fina se filtra y se disuelve en metanol (aproximadamente 300 mililitros), y se filtra nuevamente. La fase orgánica se evapora y proporciona el compuesto del título como cristales color castaño. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 3.11 (t, 2H); 3.53 (t, 2H); 7.25 (s, 1H); 7.76 (d, 1H); 8.18 (d, 1H); 8.30 (s, 1H); 9.12 (s, 1H); 12.77 (s, 1H). MS (m/z) ES + : 273 (MH + ) Ejemplo 38: 2-((E)-2-r4-(2-hidroxi-2-metil-propoxO-fenin-vinil>-8,9.10.11 -tetra h id ro-3.8,11 -triaza-benzo-ral-fluoren-7-ona El 2-metil-1-[4-[(E)-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-etenil]-fenoxi]-propan-2-ol (Publicación Internacional Número WO 2007039285) se hace reaccionar en analogía al Ejemplo 42. La mezcla de reacción se evapora, se lava con CH2CI2 y se recristaliza a partir de CH2CI2/MeOH para proporcionar el compuesto del título como cristales amarillos. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 1.25 (s, 6H); 3.13 (t, 2H); 3.78 (s, 2H); 3.55 (m, 2H); 4.66 (s, 1H); 7.01 (d, 2H); 7.20 (bs, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.64 (d, 2H); 7.73 (d, 1H); 7.77 (s, 1H); 8.10 (s, 1H); 8.17 (s, 1H); 9.23 (s, 1H); 12.76 (bs, 1H).
MS (m/z) ES + : 428 (MH + ). Ejemplo 39: 2-r(E)-2-(3-morfol¡n-4-il-fen¡n-viniM-8.9.10.11-tetrahidro-3.8.11-triaza-benzo-raT-fluoren-7-ona La 4-{3-[(E)-2-(4,4,5.5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-vinil]-fenil}-morfolina (250 miligramos; 0.8 milimoles) (Publicación Internacional Número WO 2004058762) y 2-cloro-8,9,10,11 -tetrahidro-3,8,11 -triaza-benzo-[a]-fluoren-7-ona (100 miligramos; 0.37 milimoles) se hacen reaccionar en analogía al Ejemplo 35 y se purifican mediante cromatografía de HPLC de preparación (columna Gilson; X-Terra; acetonitrilo/agua, 4:6 hasta 1:0). El compuesto del título (conteniendo aproximadamente el 20 por ciento de su isómero cis) se obtiene después de la recristalización a partir de etanol como cristales amarillos. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 3.11 (t, 2H); 3.19 (bt, 4H); 3.54 (bt, 2H); 3.77 (bt, 4H); 6.94 (d, 1H); 7.19 (d, 1H); 7.26-7.29 (m, 2H); 7.40 (d, 1H); 7.60 (bt, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.72 (d, 1H); 8.26 (s, 1H); 8.45 (d, 1H); 9.23 (s, 1H); 12.51 (s, 1H). MS (m/z) ES + : 425 (MH + ). Ejemplo 40: 2-r(E>-2-(3-morfolin-4-»l-fenin-vinin-9.10-dihidro-8H-3.8,10-triaza-pentalen-r2.1-a1-naftalen-7-ona La reacción se lleva a cabo en analogía al Ejemplo 25. La purificación mediante cromatografía (Si02; terbutil-metil-éter/MeOH/NH3 concentrado, 95:5:1 > 93:7:1.5) proporciona el compuesto del título como cristales color amarillo claro. 1H-R N (400MHz; DMSO-d6): 3.21 (m, 4H); 3.79 )m, 4H); 4.55 (s, 2H); 6.94 (bd, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.27 (m, 2H); 7.42 (d, 1H); 7.79 (m, 3H); 7.87 (d, 1H); 8.29 (s, 1H); 9.29 (s, 1H); 12.98 (bs, 1H). MS (m/z) ES+: 411 (MH + ). Ejemplo 41: 2-ff E¾-2-(3-morfol¡n-4-¡l-feniH-v¡n¡n-9.10.11.12-tetrahidro-8H-3.8,12-triaza-nafto-r2,1-a1-azulen-7-ona La reacción se lleva a cabo en analogía al Ejemplo 35. La purificación mediante cromatografía (Si02; acetato de etilo/MeOH/ amoníaco concentrado, 95:5:1), y la recristalizacíón a partir de metanol proporciona el compuesto del título como cristales color amarillo claro (42 miligramos; 28 por ciento). En una solución de sulfóxido de dimetilo, el doble enlace se isomeriza dentro de 2 horas en una mezcla cis/trans de 45:55. 1H-RMN (400MHz; DMS0-d6): 2.10 (bt, 2H); 3.21 (bt, 4H); 3.28 (bt, 4H); 3.79 (t, 4H); 6.94 (d, 1H); 7.19 (d, 1H); 7.26-7.29 (m, 2H); 7.40 (d, 1H); 7.60 (bt, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.72 (d, 1H); 8.26 (s, 1H); 8.45 (d, 1H); 9.23 (s, 1H); 12.51 (s, 1H). MS (m/z) ES + : 439 (MH + ). Ejemplo 42: 2-r(E)-2-(3-morfolin-4-il-metil-fenil)-viniM-9.10-dihidro-8H-3.8.10-triaza-pentalen-r2.1-a1-naftalen-7-ona La 4-{3-[(E)-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-vinil]-bencil}-morfolina (Publicación Internacional Número WO 2004058762) y diterbutil-éster del ácido 2-cloro-7-oxo-7,9-dihidro-3,8,10-triaza-pentalen-[2,1 -a]-naftalen-8,10-dicarboxílico se hacen reaccionar en analogía al Ejemplo 25, y se purifica mediante cromatografía (Si02; terbutil-metil-éter/MeOH/NH3 concentrado, 95:5:1 > 90:10:2), para proporcionar el compuesto del título como cristales color naranja. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 2.43 (bs, 4H); 3.55 (s, 2H); 3.62 (bs, 4H); 4.65 (s, 2H); 7.30 (s, 1H)¡ 7.39 (d, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.64 (bs, 2H); 7.80-7.88 (m, 4H); 8.31 (s, 1H); 9.31 (s, 1H); 13.05 (bs, 1H). MS (m/z) ES + : 425 (MH + ). Ejemplo 43: 2-r(E)-2-(3-morfol¾n-4-il-metil-fenil^-vinin- 8.9.10,11 -tetra h id ro-3.8.11-triaza-benzo-ra1-fluoren-7-ona La 2-cloro-5,6,8,9,10,11 -hexahidro-3,8, 11 -triaza-benzo-[a]-fluoren-7-ona (100 miligramos; 0.37 milimoles), 4-{3-[(E)-2-(4, 4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-vinil]-bencil}-morfolina (Publicación Internacional Número WO 2004058762) (250 miligramos; 0.76 milimoles), Pd(PPh3)2CI2 (50 miligramos; 0.07 milimoles), Pd(dppf)2CI (20 miligramos; 0.0002 milimoles), PPh3 (80 miligramos; 0.3 milimoles) y Na2C032N (1.1 mililitros; 2.2 milimoles) en 1-propanol (4 mililitros) se pasan por microondas a 150°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se filtra y se purifica mediante cromatografía (Si02; terbutil-metil-éter/MeOH/NH3 concentrado, 90:10:1) para proporcionar un sólido amarillo, el cual proporciona el compuesto del título después de la recristalización a partir de acetona. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 2.42 (bs, 4H); 3.14 (bt, 2H); 3.54 (bs, 4H); 3.62 (bs, 4H); 7.22 (s, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.38 -7.42 (m, 2H); 7.63 (bs, 2H); 7.75 (d, 1H); 7.77 (d, 1H); 8.13 (d, 1H); 8.25 (s, 1H); 9.26 (s, 1H); 12.78 (bs, 1H). MS (m/z) ES+: 440 (MH + ). Ejemplo 44: 2-r(E)-2-(3-morfolin-4-il-metil-fenil)-vin¡n- 9. 0. .12-tetrahidro-8H-3.8.12-triaza-nafto-r2.1-aVazulen-7-ona La reacción se lleva a cabo en analogía al Ejemplo 43. La purificación mediante cromatografía (Si02; acetato de etilo/MeOH/NH3 concentrado, 95:5:1) proporciona el compuesto del título después de la recristalización a partir de MeOH como cristales color amarillo claro. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 2.12 (m, 2H)¡ 2.42 (bs, 2H); 3.29 (bt, 6H); 3.54 (s, 2H); 3.63 (bt, 4H); 7.30 (d, 1H); 7.39 (d, 1H); 7.41 (s, 1H); 7.59-7.63 (m, 3H); 7.70 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 8.28 (s, 1H); 8.45 (d, 1H); 9.24 (s, 1H); 12.52 (s, 1H). MS (m/z) ES + : 454 (MH + ). Ejemplo 45: 2-((E¾-2-r3-(2-morfolin-4-il-etih-fenin-vinil¾-8.9.10.11 -tetrahidro-3,8.11 -triaza-benzo-ra1-fluoren-7-ona La 4-(2-{3-[(E)-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-vin¡l]-fenil}-etil)-morfolina (Publicación Internacional Número WO 2004058762) se hace reaccionar en analogía al Ejemplo 43. La purificación mediante cromatografía (Si02; terbutil-metil-éter/MeOH/NH3 concentrado, 90:10:1) seguida por la recristalización a partir de CH2CI2/acetona, proporciona el compuesto del título como cristales color amarillo claro. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 2.46 (bs, 2H); 2.51 (bs, 2H); 2.58 (bt, 2H); 2.80 (bt, 2H); 3.12 (bt, 2H); 3.54 (bt, 2H); 3.60 (bs, 4H); 7.2 (m, 2H); 7.32 (t, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.53 (d, 1H); 7.57 (s, 1H); 7.71 (s, 1H); 7.78 (d, 1H); 8.11 (d, 1H); 8.22 (s, 1H); 9.25 (s, 1H); 12.76 (s, 1H). MS (m/z) ES + : 454 (MH + ). Ejemplo 46: 2-((E)-2-r3-(2-morfolin-4-il-etilMenin-vinil)-9.10.11.12-tetrahidro-8H-3.8.12-triaza-naftor2.1-a1 azulen-7-ona La reacción se lleva a cabo en analogía al Ejemplo 43. La purificación mediante cromatografía (Si02; acetato de etilo/MeOH/NH3 concentrado, 95:5:0.5) proporciona el compuesto del título después de la recristalización a partir de MeOH como cristales color amarillo claro. 1H-RMN (400MHz; DMS0-d6): 2.07 (bd, 2H); 2.46 (bs, 2H); 2.51 (bs, 2H); 2.57 (bt, 2H); 2.80 (bt, 2H); 3.27 (bt, 4H); 3.60 (bs, 4H); 7.20 (bd 1H); 7.32 (d, 1H); 7.39 (d, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.56 (m, 2H); 7.64 (d, 1H); 7.72 (d, 1H); 8.25 (s, 1H); 8.46 (d, 1H); 9.22 (s, 1H); 12.50 (s, 1H). MS (m/z) ES + : 468 (MH + ). 1 -morfolin-4-il-2-(3-trimetil-silanil-etinil-fenil)-etanona La 2-(3-bromo-fenil)-1 -morfolin-4-il-etanona-morfolina (Publicación Internacional Número WO 2004058762) (2.22 gramos; 7.81 milimoles), etinil-trimetil-silano (10.8 mililitros; 78.1 milimoles), CuBr (199 miligramos; 1.56 milimoles), Pd(PPh3)2CI2 (274 miligramos; 0.39 milimoles), PPh3 (2.46 g; 9.37 milimoles), trietil-amina (18 mililitros) y N,N-d'imetil-formam'ida (39 mililitros) se agitan a 150°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo tres veces, las fases orgánicas se combinan, se secan sobre Na2S0 y se evaporan a sequedad. La cromatografía (Si02; hexanos/acetona, 85:15) proporciona el compuesto del título como cristales amarillos. 2-(3-etinil-fenil)-1 -morfolin-4-il-etanona La 1-morfolin-4-il-2-(3-trimetil-silanil-etinil-fenil)-etanona (2.1 gramos; 6.93 milimoles) disuelta en EtOH/NaOH 2N (20 mililitros/20 mililitros) se calienta a 55°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con terbutil-metil-éter tres veces, las fases orgánicas se combinan, se secan sobre Na2S04 y se evaporan a sequedad. La cromatografía (Si02; hexanos/acetona, 80:20) proporciona el compuesto del título como cristales amarillos. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 3.40-3.55 (m, 8H); 3.75 (s, 2H); 4.15 (s, 1H); 7.24 (m, 1H); 7.35 (m, 3H). MS (m/z) ES + : 230 (MH + ). 1- morfolin-4-il-2-{3-[(E)-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan- 2- il)-vinil]-fenil}-etanona La 2-(3-etinil-fenil)-1-morfolin-4-il-etanona (906 miligramos; 3.9 milimoles), 4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxa-borolano (1.7 mililitros; 11.85 milimoles) y Rh[P(Ph)3]3CI (70 miligramos; 0.075 milimoles) disueltos en CH2CI2 (35 mililitros) se agitan durante la noche a temperatura ambiente. La cromatografía (Si02; hexanos/acetona, 70:30) proporciona el compuesto del título como una resina color amarillo claro, la cual se utiliza en el siguiente paso. Ejemplo 47: 2-(íE)-2-r3-f2-morfolin-4-il-2-oxo-etih-fenH1-v8nil)- 9,10-dihidro-8H-3,8,10-triaza-pentalen-f2,1 -al-naftalen-7-ona La reacción se lleva a cabo en analogía al Ejemplo 25. La purificación mediante cromatografía (Si02; terbutil-metil- éter/ eOH/NH3 concentrado, 95:5:1 > 80:20:4) proporciona el compuesto del título como un sólido color café. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 3.55 (m, 8H); 3.80 (s, 2H); 4.56 (s, 2H); 7.21 (d, 1H); 7.36 (m, 1H); 7.38 (d, 1H); 7.58 (m, 1H); 7.77 (m, 3H); 7.88 (d, 1H); 8.31 (s, 1H); 9.30 (s, 1H); 13.03 (bs, 1H). MS (m/z) ES+: 453 (MH + ). Ejemplo 48: 2-{(E)-2-r3-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etilMen¡n-vinil>- 8.9.10.11-tetrah id ro-3.8.11-triaza-benzoraTfluoren-7-ona La reacción se lleva a cabo en analogía al Ejemplo 43. La purificación mediante cromatografía (Si02; terbutil-metil-éter/MeOH/amoníaco concentrado, 85:15:1.5) proporciona el compuesto del título después de la recristalización a partir de MeOH como cristales color amarillo claro. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 3.14 (t, 2H); 3.51 (m, 2H); 3.56 (m, 8H); 3.80 (s, 2H); 7.19 (m, 2H); 7.38 (m, 2H); 7.57 (s, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.73 (s, 1H); 7.79 (d, 1H); 8.13 (d, 1H); 8.25 (s, 1H); 9.26 (s, 1H); 12.76 (s, 1H). MS (m/z) ES+: 468 (MH + ). Ejemplo 49: 2-((E)-2-r3-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-fenil1-vinil)-9, 0.11 ,12-tetrahidro-8H-3, 8,12-triaza-nafto-r2,1-a1-azulen-7-ona La reacción se lleva a cabo en analogía al Ejemplo 43 y se purifica mediante cromatografía (Si02; CH2Cl2/MeOH/amoníaco concentrado, 95:5:0.5) seguida por la recristalización a partir de MeOH para proporcionar el compuesto del título como cristales color amarillo-café. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 2.12 (m, 2H); 3.26 (m, 6H); 3.49-3.53 (m, 6H); 3.78 (s, 2H); 7.37 (m, 2H); 7.60 (m, 3H); 7.66 (d, 1H); 7.72 (d, 1H); 8.06 (m, 1H); 8.26 (s, 1H); 8.44 (d, 1H); 9.22 (s, 1H); 12.49 (bs, 1H). MS (m/z) ES + : 482 (MH + ). 2-(3-bromo-fenil)-1-(4-metil-piperazin-1-il)-etanona El ácido (3-bromo-fenil)-acético (4.5 gramos; 20.9 milimoles), EDCI (6.25 gramos; 32.6 milimoles), HOBt (3.32 gramos; milimoles), DIPEA (3.5 mililitros; 20.4 moles) y N-metil-piperazina en CH2CI2 (30 mililitros), se agitan a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con CH2CI2 tres veces, las fases orgánicas se combinan, se secan sobre Na2S04> se evaporan a sequedad, y se purifican mediante cromatografía (Si02; CH2CI2/MeOH, 95:4) proporcionando el producto deseado como cristales color castaño. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 2.15 (s, 3H); 2.25 (t, 4H); 3.45 (m, 4H); 3.72 (s, 2H); 7.20 (m, 2H); 7.41 (m, 2H). MS (m/z) ES+: 298 (MH+). 1 -(4-metil-piperazin-1 -il)-2-(3-trimetil-silanil-etinil-fenil)-etanona El compuesto del título se prepara en analogía a la 1-morfolin-4-il-2-(3-trimetil-silan¡l-etinil-fenil)-etanona descrita anteriormente, y se purifica mediante cromatografía (Si02; terbutil-metil-éter/MeOH/amoníaco concentrado, 90:10:2 > 85:15:3) seguida por una segunda cromatografía (Si02; CH2CI2/MeOH/amoníaco concentrado, 96:4:0.4) proporcionando el compuesto del título como una resina color café claro. 1 H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 0.23 (s, 9H); 2.15 (s, 3H); 2.22 (m, 4H); 3.45 (m, 4H); 3.70 (s, 2H); 7.22 (m, 1H); 7.30 (m, 3H). MS (m/z) ES+: 316 (MH+). 2-(3-etinil-fenil)-1 -(4-metil-piperazin-1 -il)-etanona La l-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(3-trimetil-silanil-etinil-fenil)-etanona (1.9 gramos; 6.07 milimoles) en EtOH (20 mililitros) y NaOH 2N (20 mililitros) se calienta a 50°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con terbutil-metil-éter tres veces. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre Na2S04, se evaporan a sequedad, y se purifican mediante cromatografía (Si02; CH2CI2/MeOH, 93:7) para proporcionar el compuesto del título como cristales color café claro. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 2.17 (s, 3H); 2.24 (m, 4H); 3.47 (m, 4H); 3.73 (s, 2H); 4.17 (s, 1H); 7.27 (m, 1H)¡ 7.33 (m, 3H). MS (m/z) ES+: 243 (MH + ). 1-(4-metil-piperazin-1-il)-2-{3-[(E)-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-vinil]-fenil}-etanona La 2-(3-etinil-fenil)-1 -(4-metil-piperazin-1 -il)-etanona (1.25 gramos; 5.16 milimoles), 4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxa-borolano (2.2 mililitros; 15.48 milimoles) y Rh[P(Ph)3]3CI (70 miligramos; 0.075 milimoles) disueltos en CH2CI2 (50 mililitros), se agitan durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en NH4CI al 25 por ciento, y se extrae con terbutil-metil-éter tres veces. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre Na2S04, se evaporan a sequedad, y se purifican mediante cromatografía (Si02; CH2CI2/MeOH, 93:7) para proporcionar el compuesto del título como una resina color café claro. Ejemplo 50: 2-((E)-2-{3-r2-(4-metil-piperazin-1 -in-2-oxo-etin-fenil>-vin¡n-9.10-dihidro-8H-3.8.10-triaza-pentalen-r2.1-a1-naftalen-7-ona La reacción se lleva a cabo en analogía al Ejemplo 25. La purificación mediante cromatografía (Si02¡ CH2CI2/MeOH/NH3 concentrado, 93:7:07) seguida por terbutil-metil-éter/MeOH/NH3 concentrado, 85:15:3) proporcionó el compuesto del título como un sólido color café claro. 1 H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 2.18 (s, 3H); 2.26 (m, 4H); 3.52 (m, 4H); 3.79 (s, 2H); 4.56 (s, 2H); 7.20 (d, 1H); 7.40 (m, 3H); 7.58 (s, 1H); 7.80 (m, 3H); 7.85 (d, 1H); 8.31 (s, 1H); 9.31 (s, 1H); 13.03 (bs, 1H). MS (m/z) ES+: 467 (MH + ).
Ejemplo 51: 2-((E -2-{3-r2-(4-metil-pjperazin-1 -ih-2-oxo-etin-fenil)-vinil)-8.9.10.11-tetrahidro-3.8.11-triaza-benzo-ra1-fluoren-7-ona La reacción se lleva a cabo en analogía al Ejemplo 43 y se purifica mediante cromatografía de HPLC de preparación (columna Gilson; X-Terra; acetonitrilo/agua, 32:68 hasta 1:0). Se obtiene el compuesto del título después de la recristalización a partir de MeOH/acetona como cristales amarillos. 1H-RMN (400MHz; DMS0-d6): 2.17 (s, 3H); 2.25 (m, 4H); 3.14 (t, 2H); 3.54 (m, 6H); 3.79 (s, 2H); 7.20 (m, 3H); 7.36 (m, 2H); 7.57 (bs, 1H); 7.73 (d, 1H); 7.79 (s, 1H); 8.13 (d, 1H); 8.25 (s, 1H); 9.26 (s, 1H); 12.76 (bs, 1H). MS (m/z) ES+: 481 (MH + ). Ejemplo 52: 2-((E)-2-(3-r2-(4-metil-piperazin-1 -il)-2-oxo-etin-fenil>-vinil)-9.10.11 ,12-tetrahidro-8H-3.8,12-triaza-nafto-r2.1 -al-azulen-7-ona reacción se lleva a cabo en analogía al Ejemplo 43 y se purifica mediante cromatografía (Si02; terbutil-metil-éter/MeOH/amoníaco concentrado, 90:10:1 hasta 80:20:2) seguida por la recristalización a partir de MeOH, para proporcionar el compuesto del título como cristales color amarillo-café. 1 H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 2.12 (m, 2H); 2.84 (s, 3H); 3.05 (m, 4H); 3.25-3.40 (m, 4H); 3.87 (dd, 2H); 4.25 (bd, 2H); 4.48 (dd, 2H); 7.29 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.47 (s, 1H); 7.55 (s, 1H); 7.62 (d, 1H); 7.75 (bs, 1H); 7.83 (d, 1H); 7.93 (d, 1H); 8.65 (d, 1H); 9.55 (bs, 1H); 13.11 (bs, 1H). MS (m/z) ES+: 495 (MH + ). Ejemplo 53: 11 -metil-2-r(E)-2-(3-morfolin-4-il-fenil^vinin-8,9.10. 1 -tetrahidro-3.8.11 -triaza-benzo-ral-fluoren-7-ona La 2-[(E)-2-(3-morfolin-4-il-fenil)-vinil]-8,9,10, 1 -tetrahidro-3,8,11 -triaza-benzo-[a]-fluoren-7-ona (28 miligramos; 0.067 milimoles) disuelta en ?,?-dimetil-formamida (7 mililitros) se trata a 5°C con una solución 0.83 N de KN(TMS)2 (0.08 mililitros; 0.067 milimoles) en tolueno. Después de 5 minutos a 5°C, se agrega Mel (0.1 mililitros; 1.6 milimoles), la mezcla de reacción se agita durante 20 minutos y se purifica mediante cromatografía (Si02; CH2CI2/MeOH/amoníaco concentrado, 95:5:0.5) seguida por la recristalización a partir de MeOH para proporcionar el compuesto del título como cristales amarillos. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 3.16 (t, 2H); 3.21 (m, 4H); 3.57 (m, 2H); 3.80 (bt, 4H); 4.29 (s, 3H); 6.95 (d, 1H); 7.19 (d, 1H); 7.28-7.32 (m, 3H); 7.64 (d, 1H); 7.79 (d, 1H); 7.84 (d, 1H); 8.26 (d, 1H); 8.44 (s, 1H); 9.30 (s, 1H). MS (m/z) ES + : 439 (MH + ). Ejemplo 54: 11 -metil-2-f (E)-2-r3-(2-morfolin-4-il-etil)-fenin-vinil}-8,9,10.11 -tetrahidro-3.8.11 -triaza-benzo-ral-fluoren-7-ona La reacción se lleva a cabo en analogía al Ejemplo 53 y se purifica mediante cromatografía (Si02; CH2CI2/MeOH/amoníaco concentrado, 95:5:0.5), seguida por la recristalización a partir de MeOH para proporcionar el compuesto del título como cristales incoloros. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 2.52 (s, (4H); 2.78 (bt, 2H); 3.17 (t, 2H); 3.57 (bt, 2H)¡ 3.62 (bs, 4H); 4.24 (bt, 2H); 4.36 (s, 3H); 7.05 (bd, 1H); 7.30 (s, 1H); 7.47 (t, 1H); 7.85 (m, 3H); 8.35 (d, 1H); 8.76 (s, 1H); 9.40 (s, 1H). MS (m/z) ES+: 468 (MH + ).
Ejemplo 55: Yoduro de 1.1 -dimetil-4-(2-{3-r(E)-2-(10-metil-7-oxo-7.8.9.10-tetrah id ro-3.8.10-triaza-pentalen -G2.1 -al-naftalen-2-il)-vinil1-fenil)-acetil)-piperazin-1 -io La reacción se lleva a cabo en analogía al Ejemplo 53. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y se recristaliza a partir de CH2CI2/MeOH, para proporcionar el compuesto objetivo como un sólido amarillo. 1 H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 3.20 (s, 6H); 3.46 (t, 4H); 3.83 (s, 2H); 3.90 (bs, 4H); 4.32 (s, 3H); 4.51 (s, 2H); 7.21 (d, 1H); 7.36 (m, 2H); 7.48-7.56 (m, 3H); 7.82 (m, 2H); 7.92 (d, 1H); 8.49 (s, 1H); 9.28 (s, 1H). MS (m/z) ES+: 496 (MH+). Ejemplo 56: 2-r(E)-2-(4-morfol¡n-4-il-metil-fenil)-vin¡n-8.9.10.11 -tetrahidro-3.8.11 -triaza-benzo-ral-fluoren-7-ona La 4-[4-[(E)-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-etenil]-bencil]-morfolina (Publicación Internacional Número WO 2007039285) y 2-cloro-5,6,8,9, 10, 11 -hexahidro-3,8,1 -triaza-benzo- [a]-fluoren-7-ona se acoplan en analogía al Ejemplo 43, y se purifican mediante cromatografía (Si02; terbutil-metil-éter/MeOH/amoníaco concentrado, 90:10:1, seguidos por CH2CI2/MeOH/amoníaco concentrado, 90:10:1) y recristalización a partir de CH2CI2/acetona para proporcionar el compuesto del título como cristales color amarillo-café. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 2.38 (bs, 4H); 3.12 (t, 2H); 3.50 (s, 2H); 3.55 (m, 2H); 3.59 (m, 4H); 7.20 (s, 1H); 7.36 (m, 2H); 7.39 (d, 1H); 7.65 (d, 2H); 7.71 (d, 1H); 7.79 (d, 1H); 8.10 (d, 1H); 8.20 (s, 1H); 9.24 (s, 1H); 12.76 (s, 1H). MS (m/z) ES + : 440 (MH + ). Ejemplo 57: 2-r3-í2-morfolin-4-il-etox¡)-fenin-9.10-dihidro-8H-3,8.10-triaza-pentalen-r2.1 -al-naftalen-7-ona La 4-[2-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-fenoxi]-etil]-morfolina (Publicación Internacional Número WO 2004076412) y diterbutil-éster del ácido 2-cloro-7-oxo-7,9-dihidro-3,8,10-triaza-pentalen-[2,1 -a]-naftalen-8,10-dicarboxílico, se acoplan en analogía al Ejemplo 25. La purificación mediante cromatografía (Si02; terbutil-metil-éter/MeOH/amoníaco concentrado, 90:10:1.5, seguidos por CH2CI2/ MeOH/amoníaco concentrado, 92:8:0.8), y recristalización a partir de acetona, proporciona el compuesto del título como cristales amarillos. 1H-RMN (400MHz; D SO-d6): 2.52 (m, 4H); 2.77 (t, 2H); 3.60 (m, 4H); 4.20 (t, 2H); 4.57 (s, 2H); 7.04 (dd, 1H); 7.46 (t, 1H); 7.75-7.80 (m, 4H); 7.89 (d, 1H); 8.90 (s, 1H); 9.36 (s, 1H); 13.00 (bs, 1H). MS (m/z) ES + : 429 (MH + ). Ejemplo 58: 2-r3-(2-morfolin-4-il-etoxi)-feniM-8.9.10.11 -tetrahidro-3,8.11 -triaza-benzo-ra1-fluoren-7-ona La reacción se lleva a cabo en analogía al Ejemplo 43, y se purifica mediante cromatografía (Si02; terbutil-metil-éter/MeOH/amoníaco concentrado, 90:10:0 hasta 85:15:1.5) seguida por la recristalización a partir de MeOH/acetona, para proporcionar el compuesto del título como cristales amarillos. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 2.55 (m, 4H); 2.78 (t, 2H); 3.16 (t, 2H); 3.57 (bt, 2H); 3.62 (m, 4H); 4.23 (t, 2H); 7.06 (bd, 1H); 7.22 (bs, 1H); 7.47 (t, 1H); 7.74 (d, 1H); 7.80 (bs, 1H); 7.84 (d, 1H); 8.15 (d, 1H); 8.85 (s, 1H); 9.33 (s, 1H); 12.79 (bs, 1H). MS (m/z) ES+: 444 (MH + ). Ejemplo 59: 2-r3-(2-morfolin-4-il-etox¡)-feniM-9.10.11.12-tetrahidro-8H-3.8.12-triaza-nafto-r2.1-a1-azulen-7-ona La reacción se lleva a cabo en analogía al Ejemplo 43, y se purifica mediante cromatografía (Si02; terbutil-metil-éter/MeOH/amoníaco concentrado, 90:10:0 hasta 85:15:1.5) seguida por la recristalización a partir de MeOH, para proporcionar el compuesto del título como cristales amarillos. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 2.10 (m, 2H); 2.50 (m, 6H); 2.80 (t, 2H); 3.30 (m, 2H); 3.60 (bt, 4H); 4.20 (t, 2H); 7.00 (dd, 1H); 7.50 (t, 1H); 7.60 (bt, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.80 (m, 2H); 8.50 (d, 1H); 8.80 (s, 1H); 9.30 (s, 1H); 12.50 (bs, 1H). MS (m/z) ES+: 458 (MH+). 1 -(4-metil-piperazin-1 -il)-2-[4-(3,3,4,4-tetrametil-borolan-1 -il)-fenil]-etanona La 2-(4-bromo-fenil)-1-(4-metil-piperazin-1-il)-etanona (100 miligramos; 0.336 milimoles), bis-(pinacolato)-diboro (130 miligramos; 0.51 milimoles), Pd(dppf)2CI (10 miligramos; 0.012 milimoles) y KOAc (99 miligramos; 1 milimoles) se disuelven en ?,?-dimetil-formamida (4 mililitros), y se pasan por microondas a 150°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se diluye con terbutil-metil-éter, se filtra, y se evapora a sequedad. El residuo se absorbe en hexano caliente, se enfría, se filtra, y se evapora para proporcionar el compuesto del título como una resina color rojo claro, la cual se utiliza en el siguiente paso. Ejemplo 60: 2-(4-r2-(4-metil-piperazin-1 -il)-2-oxo-et«n-fenil>-8,9.10.11 -tetra h id ro-3.8.1 -triaza-benzo-ra1-fluoren-7-ona La reacción se lleva a cabo en analogía al Ejemplo 43, y se purifica mediante cromatografía (Si02; terbutil-metil-éter/MeOH/ amoníaco concentrado, 80:20:0 hasta 80:20:1.5) seguida por la recristalización a partir de MeOH/acetona, para proporcionar el compuesto del título como cristales amarillos. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 2.18 (s, 3H); 2.26 (m, 4H); 3.15 (m, 2H); 3.52 (bs, 4H); 3.57 (bt, 2H); 3.82 (s, 2H); 7.21 (bs, 1H); 7.41 (d, 2H); 7.76 (d, 1H); 8.17 (m, 3H); 8.81 (s, 1H); 9.33 (s, 1H); 12.75 (bs, 1H). MS (m/z) ES + : 455 (MH + ). 2-(3-bromo-fenil)-1 -(4-metil-piperazin-1 -il)-etanona El ácido (3-bromo-fenil)-acético (1 gramo; 4.6 milimoles) se disuelve en tolueno (4 mililitros), se combina con N,N-dimetil-formamida (una gota) y SOCI2 (2 mililitros), y se ponen a reflujo durante 10 minutos. La mezcla de reacción se evapora, se absorbe en CH2CI2 (10 mililitros) y se agrega por goteo a una solución de N-metil-piperazina (1 gramo; 10 milimoles) en CH2CI2 Después de 5 minutos de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con terbutil-metil-éter tres veces. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre Na2S04, se filtran, y se evaporan a sequedad, proporcionando el producto deseado como cristales color amarillo claro. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 2.16 (s, 3H); 2.23 (t, 4H); 3.46 (m, 4H); 3.72 (s, 2H); 7.21-7.25 (m, 2H); 7.41 (m, 2H). MS (m/z) ES+: 298 (MH + ). 1-(4-metil-piperazin-1-il)-2-[3-(4,4)5,5-tetrametil-[1I3,2]-dioxaborolan-2-il)-fenil]-etanona La 2-(3-bromo-fenil)-1-(4-metil-piperazin-1-il)-etanona £400 miligramos; 1.34 milimoles), bis-(pinacolato)-diboro (376 miligramos; 1.49 milimoles), Pd(dppf)2CI (40 miligramos; 0.056 milimoles) y KOAc (396 miligramos; 4.04 milimoles), se disuelven en ?,?-dimetil-formamida (30 mililitros) y se calientan a 150°C durante 20 minutos, y luego se ponen a reflujo a 160°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se evapora a sequedad, se absorbe en terbutil-metil-éter (300 mililitros) y se lava con agua (40 mililitros) dos veces. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre Na2S04, se filtran, y se evaporan a sequedad, proporcionando el producto deseado como una resina color café claro . Ejemplo 61 : 2-f 3-r2-(4-metil-piperazin-1 -il)-2-oxo-etin-fenil>-8.9,10.11-tetrahidro-3,8,11-triaza-benzo-fa1-fluoren-7-ona La reacción se lleva a cabo en analogía al Ejemplo 43, y se purifica mediante cromatografía (Si02; terbutil-metil-éter/MeOH/ amoníaco concentrado, 80:20:0 hasta 80:20:2) seguida por la recristalización a partir de MeOH/CH2CI2 para proporcionar el compuesto del título como cristales amarillos. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 2.15 (s, 3H); 2.25 (bs, 4H); 3.13 (m, 2H); 3.53 (m, 6H); 3.83 (s, 2H); 7.21 (s, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.49 (t, 1H); 7.75 (d, 1H); 8.04 (d, 1H); 8.10 (s, 1H); 8.13 (d, 1H); 8.78 (s, 1H); 9.32 (s, 1H); 12.80 (bs, 1H). MS (m/z) ES + : 455 (MH + ).
Ejemplo 62: 2-(3-r2-(4-metil-piperazin-1 -ih-2-oxo-etin-fenil>-9.10.11.12-tetrahidro-8H-3.8.12-triaza-nafto-r2.1-aT-azulen-7-ona La reacción se lleva a cabo en analogía al Ejemplo 43, y se purifica mediante cromatografía (Si02; terbutil-metil-éter/MeOH/ amoníaco concentrado, 80:20:0 hasta 80:20:2) seguida por la recristalización a partir de MeOH/acetona, para proporcionar el compuesto del título como cristales amarillos. 1 H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 2.10 (m, 2H); 2.20 (s, 3H); 2.27 (bs, 4H); 3.30 (m, 4H); 3.51 (bd, 4H); 3.87 (s, 2H); 7.30 (d, 1H); 7.50 (t, 1H); 7.61 (bt, 1H); 7.70 (d, 1H); 8.10 (d, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.48 (d, 1H); 8.81 (s, 1H); 9.32 (s, 1H); 12.57 (s, 1H). MS (m/z) ES + : 469 (MH + ). 4-[2-(5-bromo-pirid¡n-3-iloxi)-etil]-morfolina El 2-morfolin-4-il-etanol (1.11 gramos; 8.44 milimoles) se agrega a temperatura ambiente con agitación a una suspensión de NaH (al 55 por ciento en aceite mineral; 405 miligramos; 9.28 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (20 mililitros). La agitación se continúa durante 30 minutos, luego se introduce 3,5-dibromo-piridina (1.0 gramo; 4.22 milimoles), y la mezcla de reacción se calienta a 50°C durante 60 minutos. La mezcla de reacción se vierte en agua, se extrae con acetato de etilo tres veces, las fases orgánicas se combinan, se secan sobre Na2S04 y se evaporan a sequedad. La purificación mediante cromatografía (Si02; CH2CI2/MeOH, 96:4 hasta 92:8) proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 2.46 (t, 4H); 2.69 (t, 2H); 3.56 (t, 4H)¡ 4.19 (t, 2H); 7.73 (d, 1H); 8.26 (d, 1H); 8.28 (d, 1H). MS (m/z) ES + : 288 (MH + ). 4-{2-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-¡l)-piridin-3-iloxi]-etil}-morfolina La 4-[2-(5-bromo-piridin-3-iloxi)-etil]-morfolina (4.9 gramos; 17.13 milimoles), bis-(pinacolato)-diboro (8.8 gramos; 20.56 milimoles), Pd(dppf)2CI (391 miligramos; 0.48 milimoles) y KOAc (5.04 gramos; 51.4 milimoles) se disuelven en ?,?-dimetil-formamida (150 mililitros) y se calientan a 160°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se evapora a sequedad, se absorbe en terbutil-metil- éter, se filtra, y se evapora. El producto del título se obtiene como una resina semi-cristalina color rojo-café, la cual se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. Ejemplo 63: 2-r5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-piridin-3-in-9.10-dihidro-8H-3.8,10-triaza-pentalen-r2,1-a1-naftalen-7-ona La reacción se lleva a cabo en analogía al Ejemplo 25. La purificación mediante cromatografía (Si02; CH2CI2/MeOH/NH3 concentrado, 95:5:0.5) proporciona el compuesto del título como cristales color café claro. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 2.55 (m, 4H); 2.81 (t, 2H); 3.62 (t, 4H); 4.34 (t, 2H); 4.60 (s, 2H); 7.86 (m, 2H); 7.95 (d, 1H); 8.12 (d, 1H); 8.39 (d, 1H)¡ 9.02 (s, 2H); 9.43 (s, 1H); 13.01 (bs, 1H). MS (m/z) ES+: 430 (MH+). Ejemplo 64: 2-r5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-piridin-3-il1-8.9.10.11 -tetrahidro-3.8,11 -triaza-benzo-ra1-fluoren-7-ona La reacción se lleva a cabo en analogía al Ejemplo 43. La purificación mediante cromatografía (S¡02; terbutil-metil-éter/MeOH/NH3 concentrado, 90:10:1) proporciona el compuesto del título como cristales amarillos. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 2.54 (m, 4H); 2.80 (t, 2H); 3.17 (t, 2H); 3.57 (t, 2H); 3.62 (m, 4H); 4.33 (t, 2H); 7.25 (s, 1H); 7.78 (d, 1H); 8.10 (t, 1H); 8.19 (d, 1H); 8.39 (d, 1H); 8.93 (s, 1H); 9.00 (s, 1H); 9.38 (s, 1H); 12.74 (bs, 1H). MS (m/z) ES + : 444 (MH + ). Ejemplo 65: 2-r5-(2-morfolin-4-il-etoxn-pir¡din-3-in-9.10.11.12-tetrahidro-8H-3.8.12-triaza-nafto-r2,1-a1-azulen-7-ona La reacción se lleva a cabo en analogía al Ejemplo 43. La purificación mediante cromatografía (Si02; terbutil-metil-éter/MeOH, 85:15) proporciona el compuesto del título como cristales amarillos. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 2.12 (m, 2H); 2.55 (m, 4H); 2.80 (t, 2H); 3.31 (m, 4H); 3.62 (t, 4H); 4.33 (t, 2H); 7.63 (bs, 1H); 7.73 (d, 1H); 8.10 (d, 1H); 8.38 (d, 1H); 8.52 (d, 1H); 8.94 (s, 1H); 9.01 (s, 1H); 9.36 (s, 1H); 12.56 (bs, 1H). MS (m/z) ES + : 459 (MH + ). 5-bromo-3-(2-metoxi-etox¡)-p¡ridina El 2-metoxi-etanol (2.7 mililitros; 33.8 milimoles) se agrega por goteo a una suspensión de NaH (suspensión al 55 por ciento; 1.62 gramos; 37.14 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (60 mililitros). Después de agitar durante 30 minutos, se introduce 3,5-dibromo-piridina (4.0 gramos; 16.88 milimoles), y la mezcla se calienta a 50°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo tres veces, las fases orgánicas se combinan, se secan sobre Na2S04 y se evaporan a sequedad. La cromatografía (Si02; hexanos/acetona, 85:15) proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 8.31 (d, 1H); 8.28 (d, 1H); 7.73 (t, 1H); 4.23 (dd, 2H); 3.67 (dd, 2H); 3.32 (s, 3H). MS (m/z) ES + : 232, 234 (MH + ). 3-(2-metoxi-etoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-piridina La 5-bromo-3-(2-metoxi-etoxi)-p¡rid¡na (6.7 gramos; 28.9 milimoles), b¡s-(pinacolato)-diboro (8.8 gramos; 34.7 milimoles), Pd(dppf)2CI (660 miligramos; 0.81 milimoles) y KOAc (8.5 gramos; 86.7 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (240 mililitros), se calientan a 160°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se evapora, se disuelve en terbutil-metil-éter, se filtra, y se evapora nuevamente para proporcionar el compuesto objetivo como un sólido semi-cristalino color rojo-café, el cual se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. Ejemplo 66: 2-r5-(2-metoxi-etoxi)-piridin-3-in-9.10.11.12-tetrahidro-8H-3,8,12-triaza-nafto-r2,1-a1-azulen-7-ona La reacción se lleva a cabo en analogía al Ejemplo 43. La purificación mediante cromatografía (Si02; terbutil-metil-éter/MeOH, 80:10 hasta terbutil-metil-éter/MeOH/NH3 concentrado, 85:15:1.5) proporciona el compuesto del título como cristales amarillos. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 2.11 (m, 2H); 3.36 (s, 3H); 3.30 (m, 4H); 3.76 (m, 2H); 4.34 (m, 2H); 7.64 (t, 1H); 7.73 (d, 1H); 8.10 (d, 1H); 8.38 (d, 1H); 8.52 (d, 1H); 8.94 (s, 1H); 9.01 (s, 1H); 9.36 (s, 1H); 12.50 (bs, 1H). MS (m/z) ES + : 403 (MH + ).
Ejemplo 67: 2-G5-( 2-metoxi-etoxi)-piridin-3-¡n-9.10-dihidro-8H-3,8,10-triaza-pentalen-r2,1 -al -nafta len-7-ona La reacción se lleva a cabo en analogía al Ejemplo 25. La purificación mediante cromatografía (Si02; terbutil-metil-éter/MeOH, 80:10 hasta terbutil-metil-éter/MeOH/NH3 concentrado, 85:15:1) proporciona el compuesto del título como cristales amarillos. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 3.36 (s, 3H); 3.75 (m, 2H); 4.34 (m, 2H); 4.58 (s, 2H); 7.81 (d, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.93 (d, 1H); 8.09 (m, 1H); 8.40 (d, 1H); 8.99 (d, 2H); 9.41 (s, 1H); 12.93 (bs, 1H). MS (m/z) ES+: 375 (MH + ). Ejemplo 68: 2-r5-(2-metoxi-etoxi)-piridin-3-iM-8.9.10.11 -tetra hidro-3,8.11 -triaza-benzo-ral-fluoren-7-ona La reacción se lleva a cabo en analogía al Ejemplo 43. La purificación mediante cromatografía (Si02; terbutil-metil-éter/MeOH, 80:10 hasta terbutil-metil-éter/MeOH/NH3 concentrado, 90:10:1) proporciona el compuesto del título como cristales amarillos. 1H-RMN (400MHz; DMS0-d6): 3.13 (m, 2H); 3.32 (s, 3H); 3.53 (m, 2H); 3.72 (m, 2H); 4.32 (m, 2H); 7.22 (bs, 1H); 7.78 (d, 1H); 8.00 (s, 1H); 8.19 (d, 1H); 8.35 (s, 1H); 8.93 (s, 1H); 8.98 (s, 1H); 9.40 (s, 1H); 12.8 (s, 1H). MS (m/z) ES + : 389 (MH + ). Ejemplo 69: 2-piridin-3-il-9.10,11 ,12-tetrahidro-8H-3.8.12-triaza-nafto-r2.1 -al -azule ?-7-ona La reacción se lleva a cabo en analogía al Ejemplo 23. La purificación mediante cromatografía (Si02¡ acetona/hexano, 80:20 hasta acetona/MeOH, 95:5) seguida por la recristalización a partir de MeOH/CH2CI2 proporciona el compuesto del título como cristales amarillos. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 2.08 (m, 2H); 3.29 (m, 4H); 7.57 (m, 2H); 7.72 (d, 1H); 8.50 (m, 2H); 8.62 (d, 1H); 8.94 (s, 1H); 9.35 (s, 1H); 9.38 (d, 1H); 12.60 (bs, 1H). MS (m/z) ES+: 329 (MH + ). Ejemplo 70: 2-(5-metoxi-piridin-3-il)-9.10-dihidro-8H-3.8.10-triaza-pentalen-f2.1 -al-naftalen-7-ona La reacción se lleva a cabo en analogía al Ejemplo 23. La purificación mediante cromatografía (Si02; acetato de etilo/hexano, 6:4 hasta acetato de etilo/MeOH/NH3 concentrado, 92:8:0.8) seguida por la recristalización a partir de MeOH/CH2CI2 proporciona el compuesto del título como cristales color café claro. 1H-R N (400MHz; DMSO-d6): 3.99 (s, 3H); 4.60 (s, 2H); 7.85 (d, 1H); 7.88 (s, 1H); 7.95 (d, 1H); 8.11 (s, 1H); 8.38 (s, 1H); 9.00 (s, 2H); 9.43 (s, 1H); 13.00 (bs, 1H). MS {miz) ES+: 331 (MH + ). Ejemplo 71: 2-(6-metoxi-piridin-3-¡n-9.10-dihidro-8H-3.8.10-triaza-pentalen-r2.1-aT-naftalen-7-ona La reacción se lleva a cabo en analogía al Ejemplo 23. La purificación mediante cromatografía (Si02; acetato de etilo/hexano, 6:4 hasta acetato de etilo/MeOH/NH3 concentrado, 92:8:0.8) seguida por la recristalización a partir de MeOH/CH2CI2 proporciona el compuesto del título como cristales color café claro. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 3.97 (s, 3H); 4.48 (s, 2H); 7.03 (d, 1H); 7.56 (bs, 1H); 7.69 (d, 1H); 7.87 (d, 1H); 8.44 (bd, 1H); 8.81 (s, 1H); 8.98 (s, 1H); 9.31 (s, 1H); 13.5 (s, 1H). MS (m/z) ES+: 331 (MH + ).
Ejemplo 72: 2-(6-dimetil-amino-piridin-3-iM-9.10-dihidro-8H-3.8.10-triaza-pentalen-r2,1 -al -naftalen-7-ona La reacción se lleva a cabo en analogía al Ejemplo 23. La mezcla de reacción se diluye con CH2CI2/MeOH (2:1) y el producto precipitado se filtra, se lava sucesivamente con agua, MeOH y terbutil-metil-éter, para proporcionar el producto del título como cristales color café claro. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 3.14 (s, 6H); 4.58 (s, 2H); 6.85 (d, 1H); 7.76 (d, 1H); 7.82 (bs, 1H); 7.86 (d, 1H); 8.27 (d, 1H); 8.72 (s, 1H); 8.96 (s, 1H); 9.31 (s, 1H); 12.92 (bs, 1H). MS (m/z) ES + : 344 (MH + ). Ejemplo 73: 2-f (E)-2-r4-(2-h¡drox¡-2-met¡l-propoxi)-fen¡n-vinil)-9.10l11.12-tetrahidro-8H-3,8,12-triaza-nafto-r2.1-aT-azulen-7-ona El 2-metil-1-[4-[(E)-2-(4I4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-etenil]-fenoxi]-propan-2-ol (Publicación Internacional Número WO 2007039285) se hace reaccionar en analogía al Ejemplo 43. La purificación mediante cromatografía (Si02; EtOAc/MeOH/amoníaco concentrado, 90:10:1) y cristalización a partir de CH2CI2/MeOH, proporciona el compuesto del título como cristales color amarillo claro. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 1.24 (s, 6H); 2.10 (m, 2H); 3.29 (m, 4H); 3.78 (s, 2H); 4.66 (s, 1H); 7.01 (d, 2H); 7.26 (d, 1H); 7.59 (m, 1H); 7.64 (m, 3H); 7.72 (d, 1H); 8.20 (s, 1H); 8.43 (d, 1H); 9.21 (s, 1H); 12.5 (bs, 1H). MS (m/z) ES+: 443 (MH + ). Ejemplo 74: 2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-8.9.10.11 -tetrahidro-3.8.11-triaza-benzo-faT-fluoren-7-ona La 2-cloro-8,9,10,11 -tetrahidro-3,8, 11 -triaza-benzo-[a]-fluoren-7-ona (Ejemplo 37; 140 miligramos; 0.55 milimoles), ácido 3-fluoro-4-metoxi-fenil-borónico (140 miligramos; 0.83 milimoles), y Pd(PPh3)2CI2 (39 miligramos; 0.055 milimoles), en N,N-dimetil-formamida/solucíón de Na2C03 2N (2 mililitros/0.5 mililitros) se calientan a 160°C en un horno de microondas durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se purifica por medio de HPLC de fase inversa (Waters X-Terra; acetonitrilo/agua) para proporcionar el compuesto del título. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 3.15 (t, 2H), 3.57 (dt, 2H), 3.95 (s, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.00-8.15 (m, 2H), 8.16 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 12.75 (bs, 1H).
MS (m/z) ES + : 362 (MH + ) Ejemplo 75: 2-(3-cloro-4-propoxi-fenih-8.9.10.11 -tetrahidro-3.8.11 -triaza-benzo-ral-fluoren-7-ona Utilizando la 2-cloro-8,9,10,11 -tetrahidro-3,8,11 -triaza-benzo-[a]-fluoren-7-ona (Ejemplo 37; 150 miligramos; 0.55 milimoles) y el ácido 3-cloro-4-propoxi-fenil-borónico (178 miligramos; 0.83 milimoles), el compuesto del título se prepara en analogía al Ejemplo 74. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 1.06 (t, 3H), 1.83 (sexteto, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.56 (td, 2H), 4.14 (t, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.10-8.20 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 12.76 (bs, 1H). MS (m/z) ES+: 406 (MH + ) Ejemplo 76: 2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-9.10-dihidro-8H-ciclopenta-r4.51-pirrolo-r2.3-fT-isoquinolin-7-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 74, se obtiene el compuesto del título mediante la reacción de la 2-cloro-9,10-dihidro-8H-ciclopenta-[4,5]-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-7-ona (Ejemplo 37) y el ácido 3-fluoro-4-metoxi-fenil-borónico. 1H-RMN (400MHz; DMS0-d6): 2.93 (dd, 2H), 3.26 (dd, 2H), 3.96 (s, 3H), 7.41 (t, 1H). 7.84 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.00-8.15 (m, 2H), 8.85 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 13.11 (bs, 1H). MS (m/z) ES + : 345 (M-H)' Ejemplo 77: 2-(3-cloro-4-propoxi-fenil)-9.10-dihidro-8H-ciclopenta-r4.51-pirrolo-r2.3-fT-isoquinolin-7-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 74, se obtiene el compuesto del título mediante la reacción de la 2-cloro-9,10-dihidro-8H-ciclopenta-[4,5]-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-7-ona (Ejemplo 37) y el ácido 3-cloro-4-propoxi-fenil-borónico. 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6): 1.06 (t, 3H), 1.83 (sexteto, 2H), 2.93-2.97 (m, 2H), 3.23-3.28 (m, 2H), 4.15 (t, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 13.1 (bs, 1H). MS (m/z) ES + : 391 (MH+) Los agentes de la invención poseen una actividad inhibidora de MAPKAPK2 (Cinasa de Proteína Activada por Cinasa de MAP). Por consiguiente, los Agentes de la Invención actúan para inhibir la producción de las citoquinas inflamatorias, tales como TNF-a, y también bloquean potencialmente los efectos de estas citoquinas sobre sus células objetivo. Éstas y otras actividades farmacológicas de los Agentes de la Invención, como se pueden demostrar en los métodos de prueba convencionales, por ejemplo, son como se describen en seguida. Ensayo de cinasa MAPKAPK2 La MAPAPK2 se activa previamente en regulador de cinasa (TRIS-HCI 25 mM, pH de 7.5, beta-glicerofosfato 25 mM, orto-vanadato de sodio 0.1 mM, MgCI2 25 mM, DTT 20 µ?) conteniendo ATP 5 µ?, 150 microgramos/mililitro de MK2 humana (purificada mediante HPLC internamente), 30 microgramos/mililitro de p38a humana activa (purificada mediante HPLC internamente) durante 30 minutos a 22°C. Para la medición de la inhibición del compuesto sobre la MAPAPK2 activada, cada reacción contuvo al compuesto de prueba (10 microlitros; sulfóxido de dimetilo al 0.5 por ciento final) o control de vehículo, Hsp27 250 nM, péptido de biotinil-AYSRALSRQLSSGVSEIR-COOH como sustrato (10 microlitros), y mezcla de cinasa MAPKAP2 previamente activada (10 microlitros) conteniendo ATP (5 µ? final). Para definir los no específicos, las reacciones se llevan a cabo en ausencia de sustrato. En seguida de la incubación a 22°C durante 45 minutos, se terminan las reacciones de cinasa con EDTA 125 µ? (10 microlitros). Las muestras (10 microlitros) se transfieren a placas negras de 384 pozos de bajo volumen (Greiner) antes de la detección del sustrato fosforilado mediante transferencia de energía de resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET). La Hsp27 fosforilada se mide utilizando una mezcla de anticuerpo (10 microlitros) que contiene anticuerpo de conejo anti-fosfo-H sp27 (Ser ) (2.5 nM , Upstate) en conjunto con un anticuerpo secu ndario marcado con eu ropio anticonejo LANCE Eu-W1 024 (2.5 n M ; Perkin Elmer) como donador de fluorescencia, junto con estreptavidina SureLig ht-APC (6.25 nM ; Perkin Elmer) como u n aceptor de fluorescencia . En seguida de la incubación a 22°C durante 90 minutos , las placas se miden a 61 5 y 665 nanómetros utilizando un PH ERAstar (BMG Labtech) . La proporción de 61 5/665 nanómetros se determina en seg uida de la sustracción del fondo. Los valores se expresan como el porcentaje de inhibición utilizando los valores de control. Los valores IC50 individuales de los compuestos se determinan mediante regresión no lineal después de ajusfar las curvas a los datos experimentales utilizando Excel XL ajuste 4.0 (Microsoft) . Ensayo para determ inar la inhibición de la liberación de TN F-ct a partir de hPBMCs Se preparan célu las mononucleares de sangre periférica humanas (hPBMCs) a partir de la sangre periférica de voluntarios sanos, utilizando separación de densidad Ficoll-Plaque Plus (Amersham) de acuerdo con el método descrito en el mismo. Las células se siembran a 1 x 1 05 células/pozo en placas de 96 pozos en un medio RPM I 1 640 (I nvitrogen) conteniendo suero fetal de becerro al 1 0 por ciento (volumen/volumen) (FCS) . Las células se incuban previamente con diluciones en serie del compuesto de prueba (sulfóxido de dimetilo al 0.25 por ciento por volumen/volumen final) durante 30 minutos a 37°C . Las células se estimulan con la adición de IFNY (10 nanogramos/mililitro) y lipopolisacárido (LPS) (5 microgramos/mililitro) por pozo, y se incuban durante 3 horas a 37°C. En seguida de una breve centrifugación (250 x g durante 2 minutos), se recuperan las muestras de sobrenadante (10 microlitros) de cada pozo, y se miden contra una curva de calibración de TNFa utilizando un kit de HTRF TNFa (CisBio) como se describe en el mismo. Los valores IC50 individuales de los compuestos se determinan mediante regresión no lineal después del ajuste de las curvas a los datos experimentales utilizando Excel XL ajuste 4.0 (Microsoft). Los Agentes de la Invención ejemplificados típicamente suprimen la liberación de TNF en este ensayo con una IC50 de aproximadamente 1,000 nM a aproximadamente 10 nM o menos cuando se prueban en este ensayo. Los Agentes de la Invención son útiles para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades, condiciones, y trastornos que sean mediados por TNF-alfa y/o por MK2, incluyendo enfermedades autoinmunes, inflamación, y artritis. Los Agentes de la Invención también se pueden utilizar, por ejemplo, para el tratamiento de dolor, dolores de cabeza, o como un antipirético para el tratamiento de fiebre. En los usos preferidos, los Agentes de la Invención se pueden utilizar para el tratamiento de cualquiera de uno o más de los siguientes trastornos: trastornos del tejido conectivo y de las articulaciones, trastornos de neoplasia, trastornos cardiovasculares, trastornos oftálmicos, trastornos respiratorios, trastornos gastrointestinales, trastornos relacionados con angiogénesis, trastornos autoinmunes e inmunológicos, trastornos alérgicos, enfermedades y trastornos infecciosos, trastornos endocrinos, trastornos metabólicos, trastornos neurológicos y neurodegenerativos, dolor, trastornos hepáticos y biliares, trastornos músculo-esqueléticos, trastornos genitourinarios, trastornos ginecológicos y obstétricos, trastornos por lesión y trauma, trastornos musculares, trastornos quirúrgicos, trastornos dentales y orales, trastornos de disfunción sexual, trastornos dermatológicos, trastornos hematológicos, y trastornos por envenenamiento. En otras modalidades preferidas, los Agentes de la Invención se pueden utilizar para la prevención y el tratamiento de trastornos autoinmunes e inflamatorios, tales como artritis (por ejemplo, artritis reumatoide, artritis soriática, artritis crónica juvenil, artritis reactiva, artritis deformans, artritis gotosa, osteoartritis, enfermedad de Lyme), sinovitis aguda, trastornos hematológicos autoinmunes (por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia de glóbulos rojos puros, y trombocitopenia idiopática), espondiloartropatías enterogénicas, espondilitis anquilosante, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa, gastritis, pancreatitis, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, espondilartrosis lumbar, síndrome de túnel carpal, displasia de cadera canina, lupus eritematoso sistémico, nefritis por lupus, glomerulonefritis, policondritis, escleroderma, granulomatosis de Wegener, síndrome de Steven-Johnson, arteritis de células gigantes, enfermedad de tejido conectivo mixto (síndrome de Sharp), síndrome de Reiter, fiebre reumática, dermatomiositis, polimiositis, gota, tendonitis y bursitis, rechazo de órganos o trasplantes (por ejemplo, para el tratamiento de receptores de trasplantes de corazón, pulmón, corazón-pulmón combinados, hígado, riñon, páncreas, piel, o córnea), enfermedad del injerto contra el huésped, inflamación inducida por bacterias, sepsis, choque séptico, enfermedad de Behcet, uveítis (anterior y posterior), síndrome de Muckle-Wells, soriasis, lupus eritematoso cutáneo, dermatitis, dermatitis atópíca, dermatitis por contacto, acné vulgaris, eczema, xerosis, diabetes tipo I, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, síndrome de Sjogrens, trastornos de ampollas (por ejemplo, penfigo vulgaris). En otras modalidades preferidas, los Agentes de la Invención se pueden utilizar para la prevención y el tratamiento de trastornos de neoplasia, tales como melanoma lentiginoso acral, queratosis actínicas, adenocarcinoma, adenomas, poliposis adenomatosa familiar, pólipos familiares, pólipos de colon, pólipos, adenosarcoma, carcinoma adenoescamoso, carcinoma adrenocortical, linfoma relacionado con SIDA, cáncer anal, tumores astrocíticos, carcinoma de glándula batolina, carcinoma de células básales, cáncer de conducto biliar, cáncer de vejiga, glioma de tallo cerebral, tumores de cerebro, cáncer de mama, carcinomas de glándulas bronquiales, carcinoma capilar, carcinoides, carcinoma, carcinomasarcoma, cavernoso, linfoma del sistema nervioso central, astrocitoma cerebral, colangiocarcinoma, condrosarcoma, papiloma/carcinoma del plexo coroide, carcinoma de células transparentes, cáncer de piel, cáncer de cerebro, cáncer de colon, cáncer colo-rectal, linfoma de células-T cutáneo, quistadenoma, tumor de seno endodérmico, hiperplasia endometrial, sarcoma estromal endometrial, adenocarcinoma endometrioide, cáncer ependimal, epiteloide, esofágico, sarcoma de Ewing, tumor de células germinales extragonales, hiperplasia fibrolamelar, focal nodular, cáncer de vesícula biliar, gastrinoma, tumores de células germinales, tumor trofoblástico de gestación, glioblastoma, hemangioblastomas, hemangiomas, adenomas hepáticos, adenomatosis hepática, carcinoma hepatocelular, linfoma de Hodgkin, cáncer hipofaríngeo, glioma hipotalámico y de la trayectoria visual, insulinoma, neoplasia intraepitelial, carcinoma de células interepiteliales, sarcoma de Kaposi, cáncer de riñon, cáncer de laringe, leiomiosarcoma, melanomas lentigo maligna, trastornos relacionados con leucemia, cáncer de labio y de la cavidad oral, cáncer de hígado, cáncer pulmonar, linfoma, tumores mesotelíales malignos, timoma maligno, meduloblastoma, meduloepitelioma, melanoma carcinoma meníngeo, de células de Merkel, carcinoma mesotelial, metastásico, carcinoma mucoepidermoide, mieloma múltiple/neoplasma de células de plasma, ficosis fungoides, síndrome mielodisplásico, trastornos mieloproliferativos, cáncer de la cavidad nasal y de los senos paranasales, cáncer nasofaríngeo, neuroblastoma, y adenocarcinoma neuroepitelial, melanoma nodular, linfoma que no es de Hodgkin, carcinoma de células de Oat, cáncer oligodendroglial, oral, cáncer orofaríngeo, osteosarcoma, polipéptido pancreático, cáncer de ovario, cáncer de células germinales de ovario, cáncer pancreático, adenocarcinoma papilar seroso, tumores de células pineales, de pituitaria, plasmacitoma, pseudo-sarcoma, blastoma pulmonar, cáncer de paratiroides, cáncer de pene, feocromocitoma, tumores dérmicos, tumor de pituitaria, neoplasma de células de plasma, blastoma pleuropulmonar, cáncer de próstata, cáncer rectal, carcinoma de células renales, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, carcinoma seroso, carcinoma de células pequeñas, cáncer de intestino delgado, carcinomas de tejido blando, tumor secretor de somatostatina, carcinoma escamoso, carcinoma de células escamosas, carcinoma submesotelial, de extensión superficial, tumores neurectodérmicos primitivos supratentoriales, cáncer de tiroides, carcinoma no diferenciado, cáncer uretral, sarcoma uterino, melanoma uveal, carcinoma verrugoso, cáncer vaginal, vipoma, cáncer vulvar, macroglobulinemia de Waldonstrom, carcinoma bien diferenciado, y tumor de Wilm. Los Agentes de la Invenció se pueden utilizar adicionalmente para tratar o prevenir trastornos cardiovasculares, por ejemplo isquemia de miocardio, hipertensión, hipotensión, arritmias cardíacas, hipertensión pulmonar, hipocalemia, isquemia cardíaca, infarto de miocardio, remodelación cardíaca, fibrosis cardíaca, necrosis de miocardio, aneurisma, fibrosis arterial, embolismo, inflamación de placa vascular, ruptura de placa vascular, inflamación inducida por bacterias e inflamación inducida por virus, edema, hinchamiento, acumulación de fluido, cirrosis del hígado, síndrome de Bartter, miocarditis, arterioesclerosis, ateroesclerosis, calcificación (tal como calcificación vascular y calcificación valvar), arteriopatía coronaria, síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, choque, arritmia, hipertrofia de ventrículo izquierdo, angina, nefropatía diabética, falla renal, daño de los ojos, enfermedades vasculares, dolores de cabeza por migraña, anemia aplásica, daño cardíaco, miopatía cardíaca diabética, insuficiencia renal, lesión renal, arteriografía renal, vasculopatía periférica, hipertrofia de ventrículo izquierdo, disfunción cognoscitiva, embolia, y dolor de cabeza. En otras modalidades preferidas, los Agentes de la Invención se pueden utilizar para la prevención y el tratamiento de trastornos de huesos y músculos, tales como sarcopenia, distrofia muscular, caquexia o síndrome de desecho asociado con liberación patológica de TNF (por ejemplo, a consecuencia de infección, cáncer, o disfunción de órganos, en especial caquexia relacionada con SIDA), y osteoporosis. En las modalidades preferidas adicionales, los Agentes de la Invención se pueden utilizar para la prevención y el tratamiento de trastornos respiratorios, tales como asma y bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), fibrosis quística, edema pulmonar, embolismo pulmonar, neumonía, sarcoidosis pulmonar, silicosis, fibrosis pulmonar, insuficiencia respiratoria, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, hipertensión pulmonar primaria, y enfisema. En las modalidades preferidas adicionales, los Agentes de la Invención se pueden utilizar para la prevención y el tratamiento de los trastornos relacionados con angiogénesis seleccionados a partir de: angiofibroma, glaucoma neovascular, malformaciones arteriovenosas, artritis, síndrome de Osler-Weber, placas ateroescleróticas, soriasis, neovascularización de injerto de córnea, granuloma piogénico, sanado tardado de heridas, fibroplasias retrolentales, retinopatía diabética, embolia, cáncer, complicaciones de SIDA, úlceras, e infertilidad. En las modalidades preferidas adicionales, los Agentes de la Invención se pueden utilizar para la prevención o el tratamiento de enfermedades y trastornos infecciosos, tales como infecciones virales, infecciones bacterianas, infecciones de priones, infecciones de espiroquetas, infecciones micobacterianas, infecciones ricketsiales, infecciones clamidiales, infecciones parasitarias, e infecciones fúngicas. En todavía otras modalidades preferidas, los Agentes de la Invención se pueden utilizar para la prevención y el tratamiento de trastornos neurológicos y neurodegenerativos, tales como dolores de cabeza, migraña, dolor, dolor dental, dolor neuropático e inflamatorio, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia, pérdida de memoria, senilidad, amiotrofia, ALS, amnesia, ataques, esclerosis múltiple, distrofia muscular, epilepsia, esquizofrenia, depresión, ansiedad, trastorno de déficit de atención, hiperactividad, encefalopatía espongiforme, enfermedad de Creutzfeld-Jacob, corea de Huntington, isquemia. Para todos los usos anteriores, una dosificación diaria indicada está en el intervalo de aproximadamente 0.03 a aproximadamente 300 miligramos, de preferencia de 0.03 a 30, más preferiblemente de 0.1 a 10 miligramos de un compuesto de la invención. Los Agentes de la Invención se pueden administrar dos veces al día o hasta dos veces por semana. Los Agentes de la Invención se pueden administrar en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable. Estas sales se pueden preparar de una manera convencional, y exhiben el mismo orden de actividad que los compuestos libres. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un Agente de la Invención en forma de base libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones se pueden formular de una manera convencional. Los Agentes de la Invención se pueden administrar por cualquier vía convencional, por ejemplo parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones, microemulsiones o suspensiones inyectables, enteralmente, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas, cápsulas o soluciones para beber; sublingualmente, tópicamente o transdérmicamente, por ejemplo en la forma de una crema o gel dérmico, o para el propósito de la administración a los ojos, en la forma de una crema ocular, gel, o preparación de gotas para los ojos, o se pueden administrar mediante inhalación. Los compuestos de la invención también se pueden administrar de una manera simultánea, por separado, o en secuencia en combinación con uno o más agentes activos adecuados diferentes seleccionados a partir de las siguientes clases de agentes: agentes anti-IL-1, por ejemplo: Anakinra; agentes anti-citoquina y antireceptor de citoquina, por ejemplo, anti-IL-6 R Ab, anti-IL-15 Ab, anti-IL-17 Ab, anti-IL-12 Ab; fármacos moduladores de células-B y de células-T, por ejemplo, anti-CD20 Ab; CTL4-lg, agentes antireumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDs), por ejemplo, metotrexato, leflunamida, sulfasalazina; sales de oro, penicilamina, hidroxi-cloroquina y cloroquina, azatioprina, glucocorticoides y fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAIDs), por ejemplo, inhibidores de ciclo-oxigenasa, inhibidores selectivos de COX-2, agentes que modulan la migración de las células inmunes, por ejemplo, antagonistas del receptor de quimiocina, moduladores de las moléculas de adhesión, por ejemplo, inhibidores de LFA-1, VLA-

Claims (14)

REIVI N DICAC I ON ES
1 . U n compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o u n éster farmacéuticamente aceptable y disociable, o u na sal de ad ición de ácido del mismo:
(I ) en donde: R 1 se selecciona a partir de: halógeno, ciano, hid roxilo, mercapto, (arilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono , aril-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, hetero-a rilo monocíclico, hetero-aril-alqu ilo de 1 a 6 átomos de carbono , hetero-aril-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, aril-amino, hetero-aril-amino, ariloxilo, hetero-ariloxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono , alquin ilo de 2 a 6 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo, hetero-cicloalquil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hetero-cicloalquil-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, hetero-cicloalquil-amino , hetero-cicloalquiloxilo, amino) opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales sobre R1 se seleccionan a partir de halógeno , ciano , hidroxtlo , mercapto, sulfonilo, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, dialquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, arilo, hetero-arilo monocíclico, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, carboxilo, carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cada uno de los cuales, donde sea aplicable, puede estar opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, mercapto, ciano, amino, hetero-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-carbonilo; cada uno de los cuales, donde sea aplicable, puede estar opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, mercapto, ciano, amino, hetero-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-carbonilo; X es O, S ó NOH; R2 representa el grupo -C(A)(Q)-Y, en donde Q es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; A es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Y es amino, amino-oxilo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino o hidrazina, que en cada caso pueden estar opcionalmente sustituidos, seleccionándose los sustituyentes opcionales sobre Y a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo; R3 es -OH, -OR4 o -NHR4, en donde R4 es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R2 y R3 se unen para denotar colectivamente el grupo -R2-R3- para formar un anillo de 5, 6, ó 7 miembros, seleccionándose el grupo colectivo -R2-R3- a partir de: -(CH2)nNR5-, -CH2ONH-, -(CH2)n-, -CH = N-NH-, -(CH2)n-NR6-NH- en donde R5 se selecciona a partir de H o (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hetero-aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) opcionalmente sustituido; siendo los sustituyentes opcionales sobre R5 uno o más grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, trifluoro-metilo, sulfonilo, hidroxilo; y R6 se selecciona a partir de H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, carbonilo, sulfonilo; siendo los sustituyentes opcionales sobre R6 uno o más grupos independientemente seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo inferior, amino, alquil-amino, hidroxilo; en donde n es 1 , 2 ó 3; y R7 se selecciona a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, seleccionándose los sustituyentes opcionales a partir de amino, hidroxilo, halógeno, y carboxilo. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es halógeno o (arilo, hetero-arilo monocíclico, aril-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, ariloxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino) opcionalmente sustituido, siendo los sustituyentes opcionales sobre R1 como se definen en la reivindicación 1.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es halógeno, (fenilo, piridilo, o estirilo) opcionalmente sustituido, siendo los sustituyentes opcionales sobre R1, donde sea aplicable, como se definen en la reivindicación 1.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde X es O.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R2 representa el grupo -C(A)(Q)-Y, en donde A y Q son H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; e Y se selecciona a partir de amino, amino-oxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, hidrazina, que en cada caso pueden estar opcionalmente sustituidos, seleccionándose los sustituyentes opcionales sobre Y a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R2 y R3 se unen para denotar colectivamente el grupo -R2-R3- para formar un anillo de 5, 6, ó 7 miembros, seleccionándose el grupo colectivo -R2-R3- a partir de: -(CH2)nNR5-, -CH2ONH-, -(CH2)n-, -CH = N-NH-, -(CH2)n-NH-NH- en donde R5 se selecciona a partir de H o (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hetero-aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) opcionalmente sustituido; siendo los sustituyentes opcionales sobre R5 uno o más grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, trifluoro-metilo, sulfonilo, hidroxilo, y en donde n es 1 , 2 ó 3.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado a partir de los siguientes: clorhidrato del ácido 2-amino-metil-8-((E)-estiril)-1 H-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-3-carboxílico, 2-((E)-estiril)-9,10-dihidro-8H-3,8,10-triaza-pentalen-[2,1-a]-naftalen-7-ona, clorhidrato del ácido 2-amino-metil-8-cloro-1 H-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-3-carboxílico, 2-cloro-9,10-dihidro-8H-3,8,10-triaza-pentalen-[2,1-a]- naftalen-7-ona, clorhidrato del ácido 2-amino-oxi-metil-8-((E)-estiril)-1 H-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-3-carboxílico, 2-((E)-estiril)-10,11 -dihidro-9-oxa-3,8, 11 -triaza-benzo-[a]-fluoren-7-ona, 2-cloro-8,9, 10, 11 -tetra hidro-pirido-[4,3-a]-carbazol-7-ona, oxima de 2-cloro-8,9, 10, 11 -tetrahidro-pirido-[4,3-a]-carbazol-7-ona, 2-cloro-9,10,11 , 12-tetrahidro-8H-3,8, 12-triaza-nafto-[2, 1 -a]-azulen-7-ona, 2-((E)-estiril)-9,10,11 ,12-tetrahidro-8H-3,8,12-triaza-nafto-[2,1 -a]-azulen-7-ona, 2-(4-fluoro-fenil)-9,10,11 ,12-tetrahidro-8H-3,8,12-triaza-nafto-[2, 1 -a]-azulen-7-ona, clorhidrato del ácido 2-amino-oxi-metil-8-cloro-1 H-pirrolo- [2,3-f]-isoquinolin-3-carboxílico, 2-clo ro -10,11 -dihidro-9-oxa-3, 8,11 -triaza-benzo-[a]-fluoren-7-ona, clorhidrato del ácido 8-cloro-2-hidrazino-metil-1 H-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-3-carboxílico, 2-cloro-8,11 -dihidro-3,8,9, 11 -tetra-aza-benzo-[a]-fluoren- 7-ona, 2-cloro-8,9,10,11 -tetrahidro-3,8,9, 11 -tetra-aza-benzo-[a]-fluoren-7-ona, 2-(4-metoxi-fenil)-9-metil-8,9,10,11 -tetrahidro-3,8,9, 11- tetra-aza-benzo-[a]-fluoren-7-ona, 2-(4-metoxi-fenil)-9, 10,11 ,12-tetrahid ro-8H -3,8,12-triaza-nafto-[2, 1 -a]-azulen-7-ona, amida del ácido 2-metoxi-metil-8-((E)-estiril)-1 H-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-3-carboxilico, clorhidrato del ácido 2-metil-amino-metil-8-((E)-estiril)-1 H-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-3-carboxílico, 8-metil-2-((E)-estiril)-9,10-dihidro-8H-3, 8,10-triaza-pentalen -[2, 1 -a]-naftalen-7-ona, 2-(4-hidroxi-fenil)-9,10-dihidro-8H-3,8, 1 O-triaza-pentalen- [2, 1 -a]-naftalen-7-ona, 2-[(E)-2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-9,10-dihidro-8H-3,8,10-triaza-pen alen-[2, 1 -a]-naftalen-7-ona, 2-[(E)-2-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-vinil]-9,10-dihidro-8H-3,8,10-triaza-pentalen-[2,1-a]-naftalen-7-ona, 2-{(E)-2-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-vinil}-9, 0-dthidro-8H-3,8,10-triaza-pentalen-[2,1-a]-naftalen-7-ona, 8-bencil-2-((E)-esti ril)-9, 10-dihid ro-8H -3, 8,10-triaza-pentalen -[2, 1 -a]-naftalen -7-o na, 2-(3-metoxi-fenil)-9,10-dihidro-8H-3,8,1 O-triaza-pentalen- [2,1 -a]-naftalen-7-ona, 2-[3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-9,10-dihidro-8H-3,8,10-triaza-pentalen-[2, 1 -a]-naftalen-7-ona, 2-piridin-3-il-9,10-dihidro-8H-3,8,10-triaza-pentalen-[2,1-a]-naftalen-7-ona, 2-(4-metoxi-fenil)-9, 10-dihidro-8H -3,8,10-triaza-pentalen-[2,1 -a]-naftalen-7-ona, 2-(2-fluoro-fenil)-9,10-dihidro-8H-3,8,10-triaza-pentalen-[2,1 -a]-naftalen-7-ona, 2-(3-metan-sulfonil-fenil)-9,10-dihidro-8H-3,8, 1 O-triaza-pentalen-[2,1-a]-naftalen-7-ona, 2-(2-trifluoro-metil-fenil)-9,10-dihidro-8H-3,8,10-tnaza-pentalen-[2, 1 -a]-naftalen-7-ona, 2-(3-fluoro-fenil-amino)-9,10-dihidro-8H-3,8, 1 O-triaza-pentalen-[2, 1 -a]-naftalen-7-ona, 2-[(E)-2-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-vinil]-9,10, 1 ,12-tetrahidro-8H-3,8, 12-triaza-nafto-[2, 1 -a]-azulen-7-ona, 2-piridin-3-il-9, 10,11 ,12-tetrah'id ro-8H -3,8,12-triaza-nafto-[2,1 -a]-azulen-7-ona, 2-cloro-8,9,10,11 -tetrahidro-3,8, 11 -triaza-benzo-[a]-fluoren-7-ona, 2-{(E)-2-[4-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-fenil]-vinil}-8,9, 10, 11 -tetrahidro-3,8, 11 -triaza-benzo-[a]-fluoren-7-ona, 2-[(E)-2-(3-morfolin-4-il-fenil)-vinil]-8,9,10,11 -tetrahidro-3,8,11-triaza-benzo-[a]-fluoren-7-ona, 2-[(E)-2-(3-morfolin-4-il-fenil)-vinil]-9,10-dihidro-8H-3,8,10-triaza-pentalen-[2,1-a]-naftalen-7-ona, 2-[(E)-2-(3-morfolin-4-il-fenil)-vinil]-9,10,11.^-tetrahidro-eH-S.e.l 2-triaza-nafto-[2,1 -a]-azulen-7-ona, 2-[(E)-2-(3-morfolin-4-il-metil-fenil)-vinil]-9,10-dihidro-8H- 3,8,10-triaza-pentalen-[2, 1 -a]-naftalen-7-ona, 2-[(E)-2-(3-morfol¡n-4-¡l-met¡l-fenil)-v¡n¡l]-8,9,10,11-tetrahidro-3,8, 11 -triaza-benzo-[a]-fluoren-7-ona, 2-[(E)-2-(3-morfolin-4-il-metil-fenil)-vinil]-9,10,11 ,12-tetrahidro-8H-3,8,12-triaza-nafto-[2, 1 -a]-azulen-7-ona, 2-{(E)-2-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-vinil}-8,9,10,11-tetrahidro-3,8, 11 -triaza-benzo-[a]-fluoren-7-ona, 2-{(E)-2-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-vinil}-9,10,11,12-tetrahidro-8H-3,8,12-triaza-nafto-[2,1 -a]-azulen-7-ona, 2-{(E)-2-[3-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-fenil]-vinil}-9,10-dihidro-8H-3,8,10-triaza-pentalen-[2, 1 -a]-naftalen-7-ona, 2-{(E)-2-[3-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-fenil]-vinil}-8,9, 0,1 -tetra hidro-3, 8, 1 -triaza-benzo-[a]-fluoren-7-ona, 2-{(E)-2-[3-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-fenil]-vinil}-9,10,11 ,12-tetrahid ro-8H-3, 8,12-triaza-nafto-[2,1-a]-azulen-7-ona, 2-((E)-2-{3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-fenil}-vinil)-9,10-d i hidro-8H -3,8,10-triaza-pen tale n-[2,1 -a]-n afta len -7-0 na, 2-((E)-2-{3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-fenil}-vinil)-8,9,10,11 -tetrahidro-3,8, 11 -triaza-benzo-[a]-fluoren-7-ona, 2-((E)-2-{3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-fenil}-vinil)-9, 10,11 , 12-tetrahidro-8 H-3, 8, 12-triaza-nafto-[2, 1 -a]-azu lengona, 11 -metil-2-[(E)-2-(3-morfolin-4-il-fenil)-vinil]-8,9,10,11-tetrahidro-3,8,1 -triaza-benzo-[a]-fluoren-7-ona, 11-metil-2-{(E)-2-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-vinil}- 8,9,10,11 -tetrahidro-3,8,11 -triaza-benzo-[a]-fluoren-7-ona, yoduro de 1 , 1 -dimetil-4-(2-{3-[(E)-2-(10-met¡l-7-oxo-7,8,9,10-tetrah¡dro-3,8,10-triaza-pentalen-[2,1-a]-naftalen-2-¡l)-vinil]-fenil}-acetil)-piperazin-1-io, 2-[(E)-2-(4-morforin-4-il-metil-fen¡l)-vinil]-8,9,10,11-tetrahidro-3,8,11 -triaza-benzo-[a]-fluoren-7-ona, 2-[3-(2-m orfolin-4-il-etoxi)-fen¡l]-9,10-d¡h¡dro-8H -3,8,10-tr¡aza-pentalen-[2, 1 -a]-naftalen-7-ona, 2-[3-(2-morfol¡n-4-¡l-etoxi)-fen¡l]-8,9,10,11 -tetra h id ro-3,8,11 -triaza-benzo-[a]-fluoren-7-ona, 2-[3-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-9,10,11 , 12-tetrahidro-8H-3,8, 12-triaza-nafto-[2, 1 -a]-azulen-7-ona, 2-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-fenil}-8,9,10,11-tetrahidro-3,8, 11 -triaza-benzo-[a]-fluoren-7-ona, 2-{3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-fenil}-8,9,10,11-tetrahidro-3,8, 11 -triaza-benzo-[a]-fluoren-7-ona, 2-{3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-fenil}-9,10,11 ,12-tetrahidro-8H-3,8,12-triaza-nafto-[2,1-a]-azulen-7-ona, 2-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirid¡n-3-il]-9,10-dihidro-8H-3,8,10-triaza-pentalen-[2,1-a]-naftalen-7-ona, 2-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-piridin-3-il]-8, 9,10,1 -tetrahidro-3,8, 11 -triaza-benzo-[a]-fluoren-7-ona, 2-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-piridin-3-il]-9,10,11 ,12-tetrahidro-8H-3,8,12-triaza-nafto-[2,1 -a]-azulen-7-ona, 2-[5-(2-metoxi-etoxi)-piridin-3-il]-9,10,11 , 12-tetrahidro-8H- 3,8,12-triaza-nafto-[2,1 -a]-azulen-7-ona, 2-[5-(2-metoxi-etoxi)-piridin-3-il]-9,10-dihidro-8H-3,8,10-triaza-pentalen-[2,1-a]-naftalen-7-ona, 2-[5-(2-metoxi-etoxi)-piridin-3-il]-8,9,10, 1 -tetrahidro-3,8,11-triaza-benzo-[a]-fluoren-7-ona, 2-piridin-3-il-9,10,11 , 12-tetrahidro-8H-3,8, 12-triaza-nafto-[2,1 -a]-azulen-7-ona, 2-(5-metoxi-piridin-3-il)-9, 0-dihidro-8H -3,8,10-tri aza-pentalen-[2,1-a]-naftalen-7-ona, 2-(6-metoxi-piridin-3-il)-9,10-dihidro-8H-3,8, 0-triaza-pentalen-[2,1 -a]-naftalen-7-ona, 2-(6-dimetil-amino-piridin-3-il)-9,10-dihidro-8H-3,8, 0-triaza-pen talen- [2,1 -a]-naftalen-7-ona, 2-{(E)-2-[4-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-fenil]-vinil}-9,10,11 ,12-tetrahid ro-8H -3,8,12-triaza-nafto-[2,1-a]-azulen-7-ona, 2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-8,9, 0,1 -tetrahidro-3,8, 11-triaza-benzo-[a]-fluoren-7-ona, 2-(3-cloro-4-propoxi-fenil)-8,9,10,1 -tetrahidro-3,8,11-triaza-benzo-[a]-fluoren-7-ona, 2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-9, 0-dihidro-8H-ciclopenta-[4,5]-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-7-ona, 2-(3-cloro-4-propoxi-fen¡l)-9,10-d i hidro-8H -ciclope nta-[4,5]-pirrolo-[2,3-f]-isoquinolin-7-ona,
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o un éster farmacéuticamente aceptable y disociable, o una sal de adición de ácido del mismo, para utilizarse como un producto farmacéutico.
9. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o un éster farmacéuticamente aceptable y disociable, o una sal de adición de ácido del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición autoinmune.
10. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o un éster farmacéuticamente aceptable y disociable, o una sal de adición de ácido del mismo, para el tratamiento de condiciones mediadas por citoquina.
11. Un método de tratamiento de condiciones mediadas por citoquina, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o un éster farmacéuticamente aceptable y disociable, o una sal de adición de ácido del mismo, a un paciente que necesite dicho tratamiento.
12. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula (I), o un éster farmacéuticamente aceptable y disociable, o una sal de adición de ácido del mismo, en asociación con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), en forma libre o de sal, el cual comprende los pasos de: (a) para los compuestos de la fórmula (I), en donde R1 está directamente enlazado por medio de un átomo de carbono, mediante un acoplamiento de Suzuki o Stille de un compuesto de la fórmula (V): en donde Hal es un halógeno, por ejemplo, Cl, y R2, R3 y X son como se definen con respecto a la fórmula (I) correspondiente, con un compuesto de la fórmula R1-B, en donde B representa el grupo apropiado para un reactivo de acoplamiento de Suzuki o Stille, por ejemplo, ácido o éster borónico, o 3-(1 ,1 , 1 -tributil-estanilo), respectivamente, bajo condiciones de reacción adecuadas; (b) para los compuestos de la fórmula (I), en donde R1 está directamente enlazado por medio de un átomo de nitrógeno, mediante un acoplamiento de Buchwald de un compuesto de la fórmula (V): en donde Hal es un halógeno, por ejemplo, Cl, y R2, R3 y X son como se definen con respecto a la fórmula (I) correspondiente, con un compuesto reactivo de acoplamiento de Buchwald de la fórmula R1-H, en donde el H es parte de un grupo -NH2 contenido dentro de R1, en la presencia de condiciones de reacción adecuadas para efectuar el acoplamiento; seguido, en cada caso, si es necesario, por la remoción de cualesquiera grupos protectores.
14. Una combinación, la cual comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en combinación con uno o más agentes activos seleccionados a partir de los siguientes: agentes anti-IL-1, agentes anti-citoquina y anti-receptor de citoquina, fármacos moduladores de células-B y de células-T, agentes anti-reumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDs), sales de oro, penicilamina, hidroxi-cloroquina y cloroquina, azatioprina, glucocorticoides, fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAIDs), inhibidores selectivos de COX-2, agentes que modulan la migración de las células inmunes, antagonistas del receptor de quimiocina, moduladores de las moléculas de adhesión, para su administración simultánea, separada, o en secuencia.
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