MX2009002242A

MX2009002242A - Secuencias de region variable de anticuerpos monoclonales contra il-31 y metodos de uso.

Info

Publication number: MX2009002242A
Application number: MX2009002242A
Authority: MX
Inventors: Anthony W Siadak; Janine Bilsborough; Shirley Rene
Original assignee: Zymogenetics Inc
Priority date: 2006-09-01
Filing date: 2007-09-04
Publication date: 2009-03-13
Also published as: EP2594586A1; WO2008028192A2; HK1199047A1; US20170182160A1; PT2594586E; RU2009111884A; CN101522713A; PL2594586T3; US9624296B2; BRPI0715660A2; CY1115939T1; JP2010502652A; EP2594586B1; EP2061811A2; EP2759549A2; IL196914A; AU2007290145A1; KR101501660B1; CN103044550A; CA2660175C

Abstract

Se proporcionan composiciones novedosas derivadas de sitios que unen antígeno de inmunoglobulinas que tienen afinidad por IL-31. Las composiciones muestran propiedades de unión inmunológica de moléculas de anticuerpo capaces de unirse específicamente al IL-31 humana. Se proporcionan regiones CDR derivadas de porciones de inmunoglobulina iguales o diferentes. También se proporcionan polipéptidos de cadena sencilla en donde se unen los dominios VH y VL. Las moléculas sFv pueden incluir porciones polipeptídicas auxiliares las cuales pueden ser bioactivas o las cuales proporcionan un sitio de unión para otras porciones útiles. Las composiciones son útiles en análisis de unión específico, esquemas de purificación de afinidad, direccionamiento de medicamento o toxina, generación de imágenes y como tratamiento terapéutico genético o inmunológico para enfermedades inflamatorias. De esta manera, la invención proporciona polipéptidos novedosos, los ADN que codifican para los polipéptidos, casetes de expresión que comprenden los ADN y métodos para inducir la producción de los polipéptidos. La invención proporciona además las secuencias de aminoácidos de las regiones variables de los anticuerpos monoclonales y el uso de este anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo junto con una molécula Fc IgG4 humana.

Description

SECUENCIAS DE REGION VARIABLE DE ANTICUERPOS MONOCLONALES CONTRA IL-31 Y METODOS DE USO ANTECEDENTES DE LA INVENCION La piel juega un papel importante en el sistema inmunitario y está constituido por capas. La epidermis es una capa superficial. Debajo de la epidermis se encuentra la dermis, una capa de tejido conjuntivo. Debajo de la dermis se encuentra la hipodermis, una capa de grandes cantidades de tejido adiposo. Los linfocitos T circulantes se desplazan a la piel bajo condiciones tanto normales como inflamatorias. El antigeno linfocitico cutáneo (CLA) se considera como un receptor de ecotaxia (homing) para linfocitos T que presentan tropismo por la piel. Santamaria-Babi , L., Eur. J. Dermatol. 14:13-18, 2004. Se sabe que varias enfermedades de la piel expresan altos niveles de linfocitos T CLA+ que incluyen dermatitis atópica, dermatitis de contacto, reacciones alérgicas inducidas por medicamento, virus trópicos para la piel y prurito asociado a virus, vitíligo, linfoma de linfocitos T cutáneos, alopecia aerata, acné rosácea, acné vulgar, prurito nodular y penfigoide buloso. Existe la necesidad de tratar las enfermedades cutáneas mediadas por linfocitos T cutáneos. Las actividades in vivo demostradas de la familia citocina ilustran el enorme potencial clínico y la necesidad Ref . : 200224 de otras citocinas, agonistas de citocina y antagonistas de citocina. La IL-31 es una citocina recién identificada. Cuando IL-31 se sobreexpresa en ratones, se tiene como resultado síntomas similares a dermatitis. Tanto linfocitos T con ecotaxia a piel como queratinocitos epidérmicos se han implicado en la patología de enfermedades cutáneas en humanos. La presente invención corrige estas necesidades al proporcionar antagonistas para citocina IL-31 proinflamatorias . Los antagonistas de la presente invención, los cuales pueden bloquear, inhibir, reducir, antagonizar o neutralizar la actividad de IL-31, incluyen receptores solubles de IL-31RA y anticuerpos anti-IL-31 neutralizantes. La invención proporciona además usos para los mismos en enfermedades inflamatorias así como composiciones y métodos relacionados. La tecnología de anticuerpo monoclonal ha proporcionado una amplia gama de sustancias terapéuticas así como diagnóstico para uso en la identificación y tratamiento de enfermedades. Muchas aplicaciones clínicas se han enfocado en anticuerpos monoclonales murinos antihumano, los cuales se generan en células de ratón pero los cuales específicamente se unen a un antígeno humano. Además, se han desarrollado anticuerpos quiméricos constituidos de secuencias de aminoácidos humanas y no humanas. Particularmente, las moléculas de anticuerpo híbrido que tienen regiones variables derivadas, por ejemplo de inmunoglobulina murina fusionada a regiones constantes derivadas de inmunoglobulina humana ya se han descrito. Véanse, por ejemplo, la patente de E.U.A. No. 4,816,567; Winter et ai. (1991) Nature 349:293-299; y Lobuglio et al. (1989) Proc. Nat . Acad. Sci . USA 86:4220-4224. Además, puesto que las regiones constantes no se requieren para reconocimiento o unión de antigeno, los fragmentos de anticuerpo tales como F(ab) y F(ab' >2 y Fv, los cuales no comprenden la porción Fe se han indicado como candidatos útiles para terapia clínica. Se han descrito numerosas moléculas recombinantes o biosintéticas que comprenden sitios que se unen a antígeno en roedor. Particularmente, se han descrito moléculas que tienen sitios de roedor que se unen a antígeno construido directamente sobre anticuerpos humanos por injerto de únicamente el sitio de unión a roedor, en vez de la totalidad del dominio variable, en los dominios de cadena pesada y ligera de inmunoglobulina humana. Véase, por ejemplo, Riechmann et al. (1988) Nature 332:323-327 y Verhoeyen et al. (1988) Science 239:1534-1536. Las moléculas que tienen un sitio que se une a antígeno, en donde por lo menos una de las regiones determinadora de complementariedad (CDR, por sus siglas en inglés) del dominio variable se derivan de un anticuerpo monoclonal murino y las partes remanentes derivadas de inmunoglobulina de la molécula se derivan de inmunoglobulina humana que se han descrito en la publicación de patente del Reino Unido No. GB 2,276,169, publicada el 21 de septiembre de 1994. También se han descrito numerosos polipéptidos con sitio de unión a antigeno de cadena sencilla y moléculas de cadena sencilla Fv (sFv, por sus siglas en inglés). Véanse, por ejemplo, las patentes de E.U.A. Nos. 5,132,405 y 5,091,513 para Huston et al.; y la patente de E.U.A. No. 4,946,778 para Ladner et al. Una o varias de las funciones efectoras del dominio Fe de un anticuerpo incluye fagocitosis, liberación de mediadores inflamatorios, regulación de la producción de anticuerpo y lo que es más importante, citotoxicidad mediada por célula dependiente de anticuerpo (ADCC, por sus siglas en inglés) y citotoxicidad dependiente de complemento (CDC) . El grado con el cual cualquiera de esta funciones efectoras se induce dependiendo de la interacción del dominio Fe con los mediadores de proteina relevante, los receptores Fcy y Clq, y difiere en base en las regiones constantes (Fe) subclase IgG y su interacción con estas proteínas. El dominio Fe de IgGl interactúa con FcyRI, FcyRIIa y FcyRIII sobre células efectoras del sistema inmunitario. El papel preciso de los diferentes receptores Fcy permanece por dilucidarse pero se considera que FcyRIIIA es el receptor mediador de ADCC más importante que se expresa principalmente en células NK pero también en monocitos y macrófagos . IgGl también se une a Clq y puede activar CDC el cual es mediado principalmente por células NK que expresan FCYRIII. El dominio Fe de IgG4 tiene una afinidad de unión muy reducida por diferentes receptores Fcy y Clq, que corresponde con una ADCC y CDC reducidas. Aunque IgGl muestra una actividad generalmente alta hacia ADCC y CDC, se considera que IgG4 tiene poca o nula actividad ADCC o CDC. La afinidad de unión de mAb IgG4 negativo efector se reduce grandemente si no se suprime cuando se compara con otros mAb de otro isotipo de IgG. No obstante, la capacidad para interactuar con el receptor Brambell (FcRn) se retiene el IgG4 y por lo tanto afecta la farmacocinética del mAb isotipo IgG4 a través de una vida media aumentada. BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Por lo tanto, existe la necesidad de moléculas que proporcionen secuencias de aminoácidos de anti-IL-31 humana junto con la molécula Fe de IgG4 humana para tratar inflamación mediada por IL-31. BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La figura 1 es una alineación de las secuencias de aminoácidos de los dominios variables a partir de las cadenas ligeras y cadenas pesadas de los clones 292.12.3.1, 292.84.1.6, 292.63.5.3, y 294.144.3.5. La figura 2 es una alineación de las secuencias de aminoácidos de los dominios variables a partir de las cadenas ligeras y cadenas pesadas de clones y 292.12.3.1 y 292.84.1.6. Las figuras 3 y 4 son alineaciones de las secuencias de aminoácidos en las regiones variables ligera y pesada de anticuerpos monoclonales de ratón anti-IL-31 humana. DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Antes de establecer la invención con detalle, puede ser útil para la comprensión de la misma definir los siguientes términos: Como se utiliza en la presente, el término "anticuerpos" incluye anticuerpos policlonales , anticuerpos policlonales purificados por afinidad, anticuerpos monoclonales y fragmentos que unen antigeno tales como fragmentos F(ab' ) 2 y Fab proteolíticos . Los anticuerpos intactos manipulados genéticamente o fragmentos tales como los anticuerpos quiméricos, fragmentos Fv, anticuerpos de cadena sencilla y similares asi como los péptidos que se unen a antigeno sintético y los polipéptidos también se incluyen. Los anticuerpos no humanos que se pueden humanizar por injertado de las CDR no humanas en una infraestructura y regiones constantes humanas o por incorporación de la totalidad de los dominios variables humanos ( opcionalmente "recubriéndolos" con una superficie similar a la humana por sustitución de residuos expuestos, en donde se tiene como resultado un anticuerpo "oculto") . En algunas instancias, los anticuerpos humanizados pueden retener residuos no humanos dentro de los dominios de la infraestructura de región variable humana para incrementar las características de unión apropiadas. A través de los anticuerpos humanizados, se puede incrementar la vida media biológica y se reduce el potencial de regiones inmunitarias adversas cuando se suministran a humanos. El término "anticuerpo quimérico" o "anticuerpos quiméricos" se refieren a anticuerpos cuyos genes para la cadena ligera y pesada se han construido, típicamente por manipulación genética, a partir de los genes para la región variable y constante de inmunoglobulinas que pertenecen a especies diferentes. Por ejemplo, los segmentos variables de los genes de un anticuerpo monoclonal de ratón se pueden unir a segmentos constantes humanos tales como ? 1 y ? 3. Un anticuerpo quimérico terapéutico típico de esta manera es una proteína híbrida compuesta del dominio variable o que se une a antígeno y un anticuerpo de ratón y el dominio constante de un anticuerpo humano, aunque se pueden utilizar otras especies de mamíferos . Como se utiliza en la presente, el término "inmunoglobulina" se refiere a una proteína que consiste de uno o más polipéptidos codificados sustancialmente por genes para inmunoglobulina. Una forma de inmunoglobulina constituye la unidad estructura básica de un anticuerpo. Esta forma es un tetrámero y consiste de dos pares idénticos de cadena de inmunoglobulina, cada par tiene una cadena ligera y una pesada. En cada par, las regiones variables de cadena ligera y pesada son responsables, juntas, por la unión a un antigeno y las regiones constantes son responsables de las funciones efectoras de anticuerpo. Las "cadenas ligeras" de inmunoglobulina de longitud completa (de aproximadamente 25 Kd ó 214 aminoácidos) son codificadas por un gen para la región variable en la parte NH2 terminal (aproximadamente 110 aminoácidos) y el gen para la región constante ? o ? en la parte COOH terminal. Las "cadenas pesadas" de inmunoglobulina de longitud completa (aproximadamente 50 Kd ó 446 aminoácidos) son codificadas similarmente por un gen para la región variable (aproximadamente 116 aminoácidos) y uno de los otros genes para la región constante mencionados antes (aproximadamente 330 aminoácidos) . Las cadenas pesadas se clasifican como ?, µ, a, d o e y definen el isotipo de anticuerpo como IgG, Ig , IgA, IgD e IgE, respectivamente. Dentro de las cadenas ligeras y pesadas, las regiones variables y constantes se unen por una región "J" de aproximadamente 12 o más aminoácidos, en donde la cadena pesada también incluye una región "D" de aproximadamente 10 o más aminoácidos. (Véase de manera general Fundamental Immunology (Paul, ., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y., 1989), Ch . 7 (incorporado como referencia en su totalidad para todo propósito) . Una inmunoglobulina de la región variable de la cadena ligera o pesada consiste de una región de "infraestructura" interrumpida por tres regiones hipervariables . De esta manera, el término "región hipervariable" se refiere a los residuos aminoácidos de un anticuerpo los cuales son responsables para la unión de antigeno. La región hipervariable comprende residuos aminoácidos de una "región determinadora de complementariedad" o "CDR" (es decir, los residuos 24-34 (Ll), 50-56 (L2) y 89-97 (L3) en el dominio variable de cadena ligera y 31-35 (Hl), 50-65 (H2) y 95-102 (H3) en el dominio variable de la cadena pesada (Kabat et al., Sequences or Proteins of Immunological Interest, 5th Ed . Public Health Service, National Institutes of Health, Behtesda, d. (1991)) y/o aquellos residuos de un "bucle hipervariable" (es decir, los residuos 26-32 (Ll), 50-52 (L2) y 91-96 (L3) en el dominio variable de cadena ligera y 26-32 (Hl) , 53-55 (H2) y 96-101 (H3) en el dominio variable de cadena pesada; Chothia and Lesk, 1987, J. Mol. Biol. 196: 901-917) (ambas incorporadas en la presente como referencia) . Los residuos de la "región de infraestructura" o "FR" son aquellos residuos del dominio variable diferentes de los residuos de la región hipervariable como se define en la presente. Las secuencias de las regiones de infraestructura de las diferentes cadenas ligera o pesada están relativamente conservados dentro de una especie. Asi, una "región de infraestructura humana" es una región de infraestructura que es sustancialmente idéntica (aproximadamente 85% o más, habitualmente 90-95% o más) a la región de infraestructura de una inmunoglobulina humana como se encuentra de manera natural. La región de infraestructura de un anticuerpo, esto es, las regiones de infraestructura combinadas de las cadenas ligera y pesada constitutivas, sirven para colocar y alinear las CDR. La CDR son principalmente responsables de la unión a un epitopo de un antigeno. En consecuencia, el término inmunoglobulina "humanizada" se refiere a una inmunoglobulina que comprende una región de infraestructura humana y una o más CDR a partir de una inmunoglobulina no humana (habitualmente una de ratón o rata) . La inmunoglobulina no humana que proporciona la CDR se denomina "donante" y la inmunoglobulina humana que proporciona la infraestructura se denomina el "aceptor". No necesitar estar presentes las regiones constantes, pero si lo están, pueden ser sustancialmente idénticas a las regiones constantes de la inmunoglobulina humana, es decir, por lo menos aproximadamente 85-90%, de manera preferible aproximadamente 95% o más idénticas. Por lo tanto, todas las partes de una inmunoglobulina humanizada, excepto posiblemente las CDR son sustancialmente idénticas a las partes correspondientes de secuencias de inmunoglobulina humana natural. Un "anticuerpo humanizado" es un anticuerpo que comprende una cadena ligera humanizada y una inmunoglobulina de cadena pesada humanizada.

Por ejemplo, un anticuerpo humanizado no abarca un anticuerpo quimérico típico como se define en lo anterior, por ejemplo, debido a que la totalidad de la región variable de un anticuerpo quimérico es no humana. El término "anticuerpos alterados genéticamente" significan anticuerpos en donde las secuencia de aminoácidos ha variado en comparación con la del anticuerpo nativo. Debido a la relevancia de las técnicas de ADN recombinante en la generación de anticuerpos uno necesita no estar confinado a la secuencia de aminoácidos que se encuentran en anticuerpos naturales; los anticuerpos que se pueden rediseñar para obtener las características deseadas. Las posibles variaciones son muchas y varían desde un cambio de sólo uno o de algunos aminoácidos hasta un rediseño completo, por ejemplo, de la región variable o constante. En general, los cambios en la región constante se realizarán con el fin de mejorar o alterar las características tales como fijación de complemento, interacción con membranas y otras funciones efectoras. Los cambios en la región variable se realizarán con el fin de mejorar las características de unión a antígeno. Además de los anticuerpos pueden existir inmunoglobul inas en una diversidad de formas adicionales que incluyen, por ejemplo, de cadena sencilla o Fv, Fab y (Fab' ) 2? así como diacuerpos, anticuerpos lineales, anticuerpos híbridos multivalentes o multiespecí fieos (como se describe en lo anterior y con detalle en Lanzavecchia et al., Eur. J. Immunol. 17, 105 (1987)) y en cadenas sencillas (por ejemplo Huston et al., Proc. Nati. Acad. Sci. E.U.A. , 85, 5879-5883 (1988) y Bird et al., Science, 242, 423-426 (1988) , las cuales se incorporan en la presente como referencia) . (Véase de manera general Hood et al., " Immunology" , Benjamín, N.Y. 2nd. ed. (1984), y Hunkapiller and Hood, Nature, 323, 15-16 (1986), las cuales se incorporan en la presente como referencia) . Como se utiliza en la presente, los términos "Fv de cadena sencilla", "anticuerpos de cadena sencilla", "Fv" o "scFv" se refieren a fragmentos de anticuerpo que comprenden las regiones variables desde las cadenas pesada y ligera pero que carecen de las regiones constantes, pero dentro de una cadena polipeptídica única. Generalmente, un anticuerpo de cadena sencilla comprende además un enlazador polipept ídico entre los dominios VH y VL que permite que forme la estructura deseada la cual puede permitir la unión del antígeno. Los anticuerpos de cadena sencilla se describen detalladamente en Pluckthun en The Pharmacology of onoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds. Springer-Verlag, Nueva York, pp . 269-315 (1994) ; véase también la publicación de solicitud de patente internacional No. WO 88/01649 y las patentes de E.U.A. Nos. 4,946,778 y 5,260,203 cuyas descripciones se incorporan como referencia para cualquier propósito. En modalidades específicas los anticuerpos de cadena sencilla también pueden ser biespecí fieos y/o humanizados. Un "fragmento Fab" está constituido de una cadena ligera y las regiones CHi y variable de una cadena pesada. La cadena pesada de una molécula de Fab no puede formar un enlace disulfuro con otra molécula de cadena pesada. Un "fragmento Fab'" que contiene una cadena ligera y una cadena pesada que contiene más de la región constante entre los dominios CHi y CH2r de manera tal que se puede formar un enlace disulfuro entre cadenas, entre las dos cadenas pesadas para formar una molécula F(ab')2. Un "fragmento F(ab')2" contiene dos cadenas ligeras y dos cadenas pesadas que contienen una porción de la región constante entre los dominios CHi y CH2, de manera que el enlace disulfuro entre cadenas se forma entre dos cadenas pesadas. Los pesos moleculares y longitudes de los polímeros determinados por métodos analíticos imprecisos (por ejemplo elect roforesis en gel) se comprenderán como valores aproximados. Cuando el valor se expresa como "alrededor de" X o "aproximadamente" X, el valor establecido de X se entenderá que es preciso el ± 10%. Todas las referencias mencionadas en la presente se incorporan como referencia en su totalidad. La presente invención se basa, en parte, en la determinación de las secuencias de aminoácidos de anticuerpos monoclonales que se describen en la solicitud de patente de E.U.A. en copropiedad, número de Serie 11/430,066 presentada el 8 de mayo del 2006, la cual se publicó el 7 de diciembre del 2006 como publicación de patente de E.U.A. No. 2006-0275296, incorporada en la presente como referencia. Los hibridomas que expresan los anticuerpos monoclonales neutralizantes para IL-31 humana descritos en lo anterior se depositaron en la American Type Tissue Culture Collection (ATCC; 10801 University Blvd, Manasas VA 20110-2209) como depositarios de patente, como depósitos originales bajo el Tratado de Budapest y se les proporcionó los siguientes números de acceso ATCC: clon 292.12.3.1 (designación de depósito de patente ATCC PTA-6815, depositada el 29 de junio del 2005) ; clon 292.72.3.1 (designación de depósito de patente ATCC PTA-6816, depositada el 29 de junio del 2005) ; clon 292.63.5.3 (designación de depósito de patente ATCC PTA-6829, depositada el 6 de julio del 2005) ; clon 292.118.6.4 (designación de depósito de patente ATCC PTA-6830, depositada el 6 de julio del 2005) ; clon 294.163.2.1 (designación de depósito de patente ATCC PTA-6831, depositada el 6 de julio del 2005) ; clon 292.84.1.6 (designación de depósito de patente ATCC PTA-6871, depositada el 19 de julio del 2005) ; clon 294.35.2.6.3 (designación de depósito de patente ATCC PTA-6872, depositada el 19 de julio del 2005) ; clon 294.154.5.6 (designación de depósito de patente ATCC PTA-6875, depositada el 19 de julio del 2005); y clon 294.144.3.5 (designación de depósito de patente ATCC PTA-6873, depositada el 19 de julio del 2005) . La presente invención proporciona las secuencias de aminoácidos de las regiones variables de cadena ligera y pesada de los anticuerpos monoclonales producidos por estos hibridomas para ser utilizados para generar anticuerpos y fragmentos de anticuerpos los cuales se unen al ligando IL-31 y que se pueden utilizar junto con una molécula Fe IgG4 humana, por ejemplo, mediante expresión como una proteina de fusión para antagonizar IL-31 y de esta manera inhibir, bloquear, reducir o neutralizar la inflamación en general y los síntomas de dermatitis y enfermedades pruríticas. Los anticuerpos pueden comprender anticuerpos o fragmentos de anticuerpo que comprenden o que consisten de una región variable de cadena ligera y una región variable de cadena pesada y pueden ser quiméricos, humanizados o fragmentos de anticuerpo que neutralizan, inhiben, reducen, evitan o minimizan los efectos de IL-31 en su receptor. Los resultados clínicos del anticuerpo o fragmentos de anticuerpo pueden ser una reducción en las enfermedades inflamatorias tales como dermatitis y enfermedades pruríticas como se describen adicionalmente en la presente. En una modalidad, la dermatitis es dermatitis atópica. En otra modalidad la dermatitis es prurito nodular. En otra modalidad, la dermatitis es eczema. La IL-31 es una citocina de linfocitos T descubierta recientemente, cuando se sobreexpresa en ratones, resulta en síntomas similares a dermatitis. Véase también Dillon, et al., Nature Immunol . 5:752-760, 2004. Tanto los linfocitos T con ecotaxia hacia la piel como los queratinocitos epidérmicos se han implicado en la patología de enfermedades cutáneas en humanos. El ARNm para IL-31 así como la expresión de proteínas se limita a la población de linfocitos T CLA+ con ecotaxia hacia la piel tanto en pacientes con dermatitis atópica (AD) como en individuos normales, mientras que el análisis del receptor para IL-31, IL-31RA por inmunohistoquímica (IHC) sugiere niveles ligeramente mayores de expresión de IL-31RA sobre queratinocitos cutáneos en biopsias de piel de pacientes con AD aguda y crónica, en comparación con individuos normales . IL-31 es el nombre HUGO para una citocina que previamente ha sido descrita como Zcytol7rlig en una solicitud de patente de E.U.A. publicada (Véase publicación número 20030224487, Sprecher, Cindy et al., 2003, incorporada en la presente como referencia) . Véase también Dillon et al., Nature Immunol, supra. El receptor heterodimérico para IL-31 también se describe en 20030224487 como zcytorl7 (nombre HUGO, IL-31RA) el cual forma un heterodímero con el receptor ß de OncostatinaM (OSMR ) . Se ha aislado IL-31 de una biblioteca de ADNc generada a partir de células de sangre periférica humanas (hPBC) activadas las cuales se seleccionan para CD3. CD3 es un marcador de superficie celular único para células de origen linfoide, particularmente linfocitos T. La secuencia polipeptidica para IL-31 humana se muestra en la SEC ID NO: 2. La secuencia polipeptidica para IL-31 murina se muestra en la SEC ID NO: 4. Como se utiliza en la presente, el término IL-31 significa IL-31 como se utiliza en la publicación de patente de E.U.A. número 20030224487, como se muestra en lo anterior. La secuencia de señal secretora de IL-31 está constituida de residuos aminoácidos 1 (Met) a 23 (Ala) y el polipéptido maduro está constituido de los residuos aminoácidos 24 (Ser) a 164 (Thr) (como se muestra en la SEC ID NO: 2) . El análisis de secuenciado de la parte N terminal adicional de IL-31 purificado a partir de linfocitos 293T muestra en la parte N terminal en el residuo 27 (Leu) , como se muestra en la SEC ID NO: 2, con el polipéptido maduro constituido de los residuos aminoácidos 27 (Leu) a 164 (Thr) (como se muestra en la SEC ID NO: 2) . IL-31 es el nombre HUGO para una citocina que previamente ha sido descrita como Zcytol7rlig en una solicitud de patente de E.U.A. publicada (Véase número de publicación 20030224487, Sprecher, Cindy et al., 2003, incorporado en la presente como referencia). Véase también Dillon, et al., Nature Immunol., supra . El receptor heterodimérico para IL-31 también se describe en 20030224487 como zcytorl7 (nombre HUGO, IL-31RA) el cual forma un heterodimero con el receptor ß de OncostatinaM (OSMF^) . Se ha aislado IL-31 de una biblioteca de ADNc generada a partir de células de sangre periférica humanas (hPBC) activadas las cuales se seleccionan para CD3. CD3 es un marcador de superficie celular único para células de origen linfoide, particularmente linfocitos T. Las secuencias polinucleotidica y polipeptidica para IL-31 humana se muestran en la SEC ID NO: 1 y 2 respectivamente. Las secuencias polinucleotidica y polipeptidica para IL-31 murina se muestran en la SEC ID NO: 3 y 4, respectivamente. Como se utiliza en la presente, el término IL-31 significa IL-31, como se utiliza en la publicación de patente de E.U.A. número 20030224487, como se muestra en lo anterior. La secuencia de señal secretora de IL-31 está constituida de los residuos aminoácidos 1 (Met) a 23 (Ala) y el polipéptido maduro está constituido de los aminoácidos 24 (Ser) a 164 (Thr) (como se muestra en la SEC ID NO: 2) . El análisis de secuenciado de la parte N terminal adicional de IL-31 purificado a partir de linfocitos 293T muestran en la parte N terminal en el residuo 27 (Leu) , como se muestra en la SEC ID NO: 2, con el polipéptido maduro constituido de los residuos aminoácidos 27 (Leu) a 164 (Thr) (como se muestra en la SEC ID NO: 2) . La secuencia polipeptidica para IL-31RA (el receptor IL-31) se muestra en la SEC ID NO: 5 y la secuencia polipeptidica para el receptor ß de oncostatinaM (OSME^) se muestra en la SEC ID NO: 6.

El IL-31RA y los receptores 0SMR pertenecen a la subfamilia de receptores de citocina clase I que incluyen, pero que no se limitan a los receptores para IL-2, IL-4, IL-7, Lif, IL-12, IL-15, EPO, TPO, GM-CSF y G-CSF (para una revisión véase Cosman, "The Hematopoiet in Receptor Superfamily" en Cytokine 5(2) : 95-106, 1993) . La subunidad IL-31RA se describe completamente en la solicitud de patente PCT, en propiedad común, No. US01/20484 (publicación WIPO No. WO 02/00721) . El análisis de distribución de tejido del ARNm de la subunidad IL-31RA muestra la expresión en subconjuntos de linfocitos T CD4+ y CD8+ activados, monocitos CD14+ y expresión más débil en linfocitos B CD19+. Además, está presente ARNm en lineas de células monociticas tanto en reposo como activadas THP-1 (ATCC No. TIB-202) , U937 (ATCC No. CRL-1593.2) y HL60 (ATCC No. CCL-240) . La inhibición, neutralización y bloqueo de traducción de señal por las moléculas que comprenden un dominio variable de cadena ligera y/o un dominio variable de cadena pesada, denominadas "moléculas de unión IL-31" o "antagonistas de IL-31" en la presente se pueden medir por numerosos análisis conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los análisis que miden una reducción en la proliferación incluyen análisis para reducción de un colorante tal como AlamarBlueMR (AccuMed International, Inc. estlake, Ohio) , bromuro de 3- ( 4 , 5-dimetiltiazol-2-il ) -2 , 5- difeniltetrazolio (Mosman, J. Immunol. Meth. 65 : 55-63, 1983) ; 3, (4, 5-dimetiltiazol-2-il ) -5-3-carboximetoxifenil-2H-tetrazolio; hidróxido de 2 , 3-bis (2-metoxi-4-nitro-5-sulfofenil ) -5- [ ( fenilamino ) carbonil ] -2H-tetrazolio ; y cloruro de cianoditolil-tetrazolio (los cuales están disponibles comercialmente de Polysciences , Inc., Warrington, PA) ; análisis de mitogénesis tal como medición de incorporación de timidina 3H; análisis de exclusión de colorante, por ejemplo, negro de naftaleno o azul de tripano; captación de colorante utilizando diacetilf luoresceina y liberación de cromo. Véase en general, Freshney, Culture of Animal Cells: A Manual of Basic Technique, 3rd ed., Wiley-Liss, 1994, la cual se incorpora en la presente como referencia. Además de lo anterior, véase la publicación de patente de E.U.A. publicada número 20030224487, (Sprecher, Cindy et al., 2003) para un ejemplo de células BaF3 que expresan IL-31RA y ????ß de longitud completa. Los métodos para preparar los polinucleótidos que codifican para los anticuerpos descritos en la presente (que incluyen ADN y ARN) son bien conocidos en la técnica. El ARN total se puede preparar utilizando extracción con isotiocianato de guanidinio seguido por aislamiento por centrifugación en un gradiente de CsCl (Chirgwin et al., Biochemistry 18: 52-94, 1979) . El ARN poli(A)+ se prepara a partir de ARN total utilizando el método de Aviv y Leder (Proc. Nati. Acad. Sci . EUA 69: 1408-12, 1972) . El ADN complementario (ADNc) se prepara a partir de ARN poli (A) + utilizando métodos conocidos. En una alternativa, el ADN genómico se puede aislar. Los polinucleótidos que codifican para anticuerpos IL-31 se identifican de esta manera y se aislan, por ejemplo, por hibridación o PCR. La presente invención también incluye moléculas que se unen a IL-31 o antagonistas de IL-31 que unen fragmentos funcionales de polipéptidos de IL-31 y moléculas de ácido nucleico que codifican para los fragmentos funcionales. Una IL-31 "funcional" o un fragmento de la misma, como se define en la presente, está caracterizada por su actividad proliferativa o diferenciadora , por su capacidad para inducir o inhibir funciones de células especializadas o por su capacidad para unirse específicamente a un anticuerpo anti-IL-31 o IL-31RA o un anticuerpo o heterodímeros IL-31RA/0SMF^ de estos receptores (solubles o inmovilizados) . Como se describe previamente en la presente, IL-31 se caracteriza por una estructura de cuatro conjuntos helicoidales que comprenden hélice A (residuos aminoácidos 38-52), hélice B (residuos aminoácidos 83-98), hélice C (residuos aminoácidos 104-117) y hélice D (residuos aminoácidos 137-152) como se muestra en la SEC ID NO: 2. De esta manera, la presente invención proporciona además proteína de fusión que abarcan: (a) moléculas polipeptídicas que comprenden una o más de las hélices descritas en lo anterior; y (b) fragmentos funcionales que comprenden una o más de estas hélices. La otra porción polipeptidica de la proteina de fusión puede estar constituida por otra citocina con cuatro conjuntos helicoidales tales como IL-15, IL-2, IL-4 y GM-CSF, o por un péptido señal no nativo y/o no relacionado, secretor, que facilita la secreción de la proteina de fusión. La presente invención también proporciona moléculas que se unen a IL-31 o antagonistas de IL-31 que se unen a fragmentos polipeptidicos o péptidos que comprenden una porción que porta epitopo de un polipéptido IL-31 descrito en la presente. Los fragmentos o péptidos pueden comprender un "epitopo inmunogénico" el cual es una parte de una proteina que induce una respuesta de anticuerpo cuando la proteina completa se utiliza como un inmunógeno. Los péptidos que presentan epitopo inmunogénico se pueden identificar utilizando métodos estándar o convencionales (véase, por ejemplo Geysen et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. EUA 81:3998 (1983)) . La unión de los anticuerpos a estos fragmentos funcionales resulta en la inhibición, bloqueo, neutralización y/o reducción en la transducción de señal de IL-31 sobre su receptor afín. En contraste, los fragmentos polipeptidicos o péptidos pueden comprender un "epitopo antigénico" el cual es una región de una molécula proteinica a la cual se puede unir específicamente un anticuerpo. Ciertos epítopos consisten de una secuencia lineal o contigua de aminoácidos y la antigenicidad del epítopo no se interrumpe por agentes desnaturalizantes. Se conoce en la técnica que péptidos sintéticos relativamente cortos pueden imitar epítopos de una proteína y se pueden utilizar para estimular la producción de anticuerpos contra la proteína (véase, por ejemplo, Sutcliffe et al., Science 219 : 660 (1983) ) . De acuerdo con los péptidos antigénicos que presentan epítopo y los polipéptidos de la presente invención son útiles para generar anticuerpos (por ejemplo anticuerpos neutralizantes) que se unen con los polipéptidos descritos en la presente. Los perfiles de hidrofilidad de Hopp/Woods se pueden utilizar para determinar regiones que tengan el mayor potencial antigénico (Hopp et al., 1981, ibid, y Hopp, 1986, ibid) . Por ejemplo, en IL-31 humana, las regiones hidrofílicas incluyen los residuos aminoácidos 54-59 de la SEC ID NO: 2, los residuos aminoácidos 129-134 de la SEC ID NO: 2, los residuos aminoácidos 53-58 de la SEC ID NO: 2, los residuos aminoácidos 35-40 de las SEC ID NO: 2 y los residuos aminoácidos 33-38 de la SEC ID NO: 2. Por ejemplo, en la IL-31 de ratón, las regiones hidrofílicas incluyen residuos aminoácidos 34-39 de la SEC ID NO: 4, los residuos aminoácidos 46-51 de la SEC ID NO: 4, los residuos aminoácidos 131-136 de la SEC ID NO: 4, los residuos aminoácidos 158-163 de la SEC ID NO: 4 y los residuos aminoácidos 157-162 de la SEC ID NO: 4. Los péptidos que portan epitopo antigénico y los polipéptidos preferiblemente contienen por lo menos cuatro a diez aminoácidos, por lo menos diez a catorce aminoácidos o aproximadamente catorce a aproximadamente treinta aminoácidos de la SEC ID NO: 2 o la SEC ID NO: 4. Los péptidos y polipéptidos que portan epitopo se pueden producir por fragmentación de un polipéptido de IL-31 o por síntesis peptídica química, como se describe en la presente. Además, los epítopos se pueden seleccionar por presentación de fago o biblioteca de péptido aleatorio (véase, por ejemplo Lañe and Stephen, Curr. Opin. Immunol. 5:268 (1993) ; y Córtese et al., Curr. Opin. Biotechnol . ?_:61ß (1996) ) . Los métodos estándar o convencionales para identificar epítopos y anticuerpos productores de péptidos pequeños que comprenden un epitopo se describen, por ejemplo, por Mole, "Epitope Mapping", en Methods in Molecular Biology, Vol . 10, Manson (ed.), páginas 105-116 (The Humana Press, Inc. 1992) ; Price, "Production and Characterization of Synthetic Peptide-Derived Antibodies", en Monoclonal Antibodies: Production, Engineering, and Clinical Application, Ritter and Ladyman (eds.) , páginas 60-84 (Cambridge University Press 1995), y Coligan et al. (eds) . Current Protocols in Immunology, páginas 9.3.1 - 9.3.5 y páginas 9.4.1 - 9.4.11 (John Wiley & Sons 1997) . La actividad de los anticuerpos, como se describe en la presente, se puede medir por su capacidad para inhibir o reducir la proliferación utilizando una diversidad de análisis que miden la proliferación y/o la unión a células que expresan el receptor IL-31RA. Son de interés particular los cambios en células dependientes de IL-31. Las lineas de células adecuadas para ser manipuladas que son dependientes de IL-31 incluyen a la linea de células BaF3 dependiente de IL-3 (Palacios and Steinmetz, Cell 41: 727-734, 1985; Mathey-Prevot et al., Mol . Cell. Biol. 6:4133-4135, 1986) , FDC-P1 (Hapel et al., Blood 64_: 786-790, 1984) y M07e (Kiss et al., Leukemia 7: 235-240, 1993) . Las lineas de células dependientes de factor de crecimiento se pueden establecer de acuerdo con métodos publicados (por ejemplo Greenberger et al., Leukemia Res. 8: 363-375, 1984 ; Dexter et al., en Baum et al., Eds . , Experimental Hematology Today, 8th Ann. Mtg. Int. Soc. Exp. Hematol. 1979, 145-156, 1980) . La actividad de los anticuerpos anti-IL-31 descrita en la presente se puede medir por un microfisiómetro biosensor basado en silicio el cual mide la velocidad de acidificación extracelular o la excreción de protonos asociada con unión de receptor y las respuestas celulares fisiológicas subsecuentes. Un dispositivo ejemplar es CytosensorMR Microphysiometer fabricado por Molecular Devices Sunnyvale, CA. Una diversidad de respuestas celulares, tales como proliferación celular, transporte de iones, producción de energía, respuesta inflamatoria, regulación y activación de receptor y similares se pueden medir por este método. Véase, por ejemplo, cConnell, H.M. et al., Science 257 : 1906-1912, 1992; Pitchford, S. et al., Meth. Enzymol. 228:84-108, 1997; Arimilli, S. et al., J. Immunol . Meth. 212:49-59, 1998; Van Liefde, I. et al., Eur. J. Pharmacol . 346:87-95, 1998. Los antagonistas también son útiles como reactivos de investigación para caracterización de sitios de interacción ligando-receptor. Los antagonistas son útiles para inhibir la expansión, proliferación, activación y/o diferenciación de células involucradas en regular la hematopoyesis. Los inhibidores de la actividad de IL-31 (antagonista de IL-31) incluyen anticuerpos anti-IL-31 y receptores IL-31 solubles asi como otros agentes peptidicos y no peptidicos (que incluyen ribosimas) . La inhibición de la actividad de IL-31 se puede medir en numerosos análisis. Además de aquellos análisis que se describen en la presente se pueden probar muestras para inhibición de actividad de IL-31 dentro de una diversidad de análisis diseñados para medir la unión de receptor, la estimulación/inhibición de respuestas celulares dependientes de IL-31 o la proliferación de células que expresan el receptor IL-31RA. Un polipéptido que se une a IL-31, que incluye moléculas que se unen a IL-31 o antagonistas de IL-31 también se pueden utilizar para purificación de ligando. El polipéptido se inmoviliza en un soporte sólido, tal como esfera de agarosa, agarosa reticulada, vidrio, resinas celulósicas, resinas basadas en sílice, poliestireno , poliacrilamida reticulada o materiales similares que sean estables bajo las condiciones de uso. Los métodos para enlazar polipéptidos a soportes sólidos son bien conocidos en la técnica e incluyen química de amina, activación por bromuro de cianógeno, activación con N-hidroxisuccinimida , activación de epóxido, activación por sulfhidrilo y activación por hidrazida. El medio resultante generalmente se configurará en forma de una columna y los fluidos que contienen ligando se hacen pasar a través de la columna una o más veces para permitir que el ligando se una al polipéptido receptor. El ligando después se eluye utilizando cambios en la concentración de sal, agentes caotrópicos (clorhidrato de guanidina), o pH para interrumpir la unión ligando-receptor. Un sistema de análisis que utiliza un ligando-receptor de unión (o un anticuerpo, un miembro de un par complemento/anticomplemento) o un fragmento de unión del mismo y un instrumento biosensor disponible comercialmente (BIAcore, Pharmacia Biosensor, Piscataway, NJ) se pueden utilizar de manera ventajosa. El receptor, anticuerpo, miembro de un par complemento/anticomplemento o fragmento se inmoviliza sobre la superficie de un chip receptor. El uso de este instrumento se describe por Karlsson, J. Immunol. Methods 145:229-40, 1991 y Cunningham y Wells, J. Mol. Biol. 234: 554-63, 1993. Un receptor, anticuerpo, miembro o fragmento se une covalentemente utilizando química de amina o sulfhidrilo, a fibras de dextrano que se unen a una película de oro dentro de la célula de flujo. Una muestra de prueba se hace pasar a través de la célula. Si un ligando, epítopo o miembro opuesto del par complemento/anticomplemento está presente en la muestra, se unirá al receptor inmovilizado, anticuerpo o miembro, respectivamente, provocando un cambio en el índice de refracción del medio, el cual se detecta como un cambio en la resonancia de plasmón de superficie de la película de oro. Este sistema permite la determinación de tasas de entrada y salida, a partir de las cuales se puede calcular la afinidad de unión y determinación de la estequiometría de unión. De manera alternativa, la unión ligando/receptor se puede analizar utilizando la tecnología SELDIMR (Ciphergen, Inc., Palo Alto, CA) . Las moléculas que unen IL-31 o los antagonistas de IL-31 se pueden utilizar para bloquear la acción biológica de IL-31 proinflamatoria y son útiles como sustancias terapéuticas antiinflamatorias en una diversidad de enfermedades como se describe en la presente. Una persona experta en la técnica puede reconocer que los polipéptidos que portan epítopo, antigénicos, contienen una secuencia de por lo menos 6, preferiblemente por lo menos 9 y de manera más preferible por lo menos 15 a 30 residuos aminoácidos contiguos de un polipéptido IL-31 (por ejemplo SEC ID NO: 2) . Los polipéptidos que comprenden una porción más grande de un polipéptido IL-31, es decir, de 30 a 100 residuos hasta la longitud completa de la secuencia de aminoácidos se incluyen. Los antígenos o epitopos inmunogénicos también pueden incluir etiquetas unidas, adyuvantes, vehículos y portadores, como se describe en la presente. Los antígenos adecuados incluyen un polipéptido IL-31 codificado por la SEC ID NO: 2 del aminoácido número 24 al aminoácido número 164 o un fragmento de 9 a 141 aminoácidos contiguos del mismo. Otros antígenos adecuados incluyen la longitud completa de IL-31 madura, las hélices A-D y las hélices individuales o múltiples A, B, C o D de la estructura de IL-31 con cuatro conjuntos helicoidales, como se describe en la presente. Los péptidos preferidos para uso como antígenos son péptidos hidrofílicos tales como los prelos por aquellos expertos en la técnica a partir de una gráfica de hidrofobicidad, como se describe en la presente, por ejemplo, los residuos aminoácidos 114-119, 101-105, 126-131, 113-118 y 158-162 de la SEC ID NO: 2; y los residuos aminoácidos 34-39, 46-51, 131-136, 158-163 y 157-162 de la SEC ID NO: 4. Además, los epitopos antigénicos IL-31, como se predicen por la gráfica de Jameson- olf , por ejemplo, utilizando el programa DNASTAR Protean (DNASTAR, Inc., Madison, I) sirven como antígenos preferidos y se determinan con facilidad por una persona experta en la técnica. Las moléculas que unen IL-31 o los antagonistas de IL-31 se considera que se unen específicamente si: 1) muestran un nivel umbral de actividad de unión, y 2) no dan reacción cruzada significativa con moléculas polipept ídicas relacionadas. Un nivel umbral de unión se determina si las moléculas de unión de IL-31 o los antagonistas de IL-31 en la presente se unen a un polipéptido, péptido o epítopo de IL-31 con una afinidad por lo menos diez veces mayor que la afinidad de unión al polipéptido control (diferente de IL-31) . Se prefiere que los anticuerpos muestren una afinidad de unión (Ka) de 106 M"1 o mayor, preferiblemente 107 M"1 o mayor, de manera más preferible 108 NT1 mayor y de manera mucho más preferible 109 M_1 o mayor. La afinidad de unión de las moléculas que se unen a IL-31 o los antagonistas de IL-31 se pueden determinar fácilmente por una persona habitualmente experta en la técnica, por ejemplo por análisis Scatchard (Scatchard, G., Ann . NY Acad. Sci. 51: 660-672, 1949) . Aunque las moléculas de unión de IL-31 o los antagonistas de IL-31 no dan reacción cruzada significativa con moléculas polipeptídicas relacionadas y esto se determina, por ejemplo, por las moléculas que se unen a IL-31 o los antagonistas de IL-31 que detectan el polipéptido IL-31 pero no los polipéptidos relacionados conocidos utilizando análisis de transferencia Western estándar (Ausubel et al., ibid . ) . Los ejemplos de polipéptidos relacionados conocidos son aquellos descritos en la técnica anterior tales como ortólogos conocidos y parálogos así como miembros conocidos similares de una familia de proteína. El cribado también se puede realizar utilizando polipéptidos no humanos de IL-31 e IL-31 mutante. Además, las moléculas que se unen a IL-31 o los antagonistas de IL-31 pueden ser "cribados contra" polipéptidos relacionados conocidos para aislar una población que se una específicamente a los polipéptidos IL-31. Por ejemplo, las moléculas que se unen a IL-31 o los antagonistas de IL-31 se absorben a polipéptidos relacionados que se adhieren a la matriz insoluble; las moléculas que se unen a IL-31 o los antagonistas de IL-31 específicos para IL-31 fluirán a través de la matriz bajo condiciones de amortiguador apropiadas. Antibodies: A Laboratory Manual, Harlow and Lañe (eds.), Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988; Current Protocols in Immunology , Cooligan, et al., (eds.), National Institutes of Health, John Wiley and Sons, Inc., 1995. Los anticuerpos monoclonales purificados a partir de medio de cultivo de tejido se caracterizan por su capacidad para bloquear o reducir la actividad de unión del receptor ("análisis de neutralización") de huIL-31 recombinante purificado sobre células BaF3/MPL-IL-31. La afinidad de unión de las moléculas que se unen a IL-31 y el antagonista de IL-31 se pueden determinar. Un anticuerpo especifico de chip contra Fe ? de IgG de rata (Jackson) se inmoviliza en un chip CM5 Biacore. Se optimiza el análisis para unión de cada mAb a la superficie de captación anti-Rat y después se inyecta una serie de concentración de IL-31 a través del mAb para determinar la asociación (Ka) y disociación (Kd) . Después de cada corrida se regenera la superficie nuevamente para el anticuerpo anti-Rat con dos inyecciones de HC1 20 Mm. Se generan datos para cada uno y se utiliza un programa de evaluación (programa BIAevaluation, versión 3.2, Pharmacia BIAcore, Upssala, Suecia) para determinar la cinética del anticuerpo anti-IL-31 que se une a la proteina IL-31. La secuencia polinucleotidica y polipeptidica de las regiones variables de la cadena ligera y de la cadena pesada de los clones números 292.12.3.1, 292.84.1.6, 292.63.5.3, 294.144.3.5, 292.39.5.3, 292.51.5.2, 292.64.6.5.5., 292.105.4.1, 292.109.4.4, 292.118.6.4, 292.72.3.1 se determina como se muestra en el Ejemplo 1. La secuencia polipeptidica de la parte amino terminal de las regiones variables de la cadena ligera y pesada de los clones números se determina como se muestra en el Ejemplo 2. Las moléculas de unión de IL-31 o los antagonistas de IL-31 en medio de cultivo de tejido se caracterizan por su capacidad para bloquear, inhibir, evitar o reducir la unión de receptor cuando crecen en presencia de las proteínas recombinantes purificadas humanas de IL-31. Por ejemplo, las moléculas de unión de IL-31 o los antagonistas de IL-31 se pueden caracterizar de numerosas maneras que incluyen, tirado (es decir, determinar si cada anticuerpo puede inhibir la unión de cualquier otra unión) , afinidad relativa y neut alización. Las moléculas de unión de IL-31 o los antagonistas de IL-31 generados por los métodos descritos en la presente se pueden probar para neutralización por una diversidad de métodos. Por ejemplo, el análisis de luciferasa como se describe en la solicitud de patente de E.U.A. publicada (véase número de publicación 20030224487, Sprecher, Cindy et al., 2003) se puede utilizar. Además se puede probar la neutralización al medir una disminución en la producción de quimiocinas proinflamatorias tales como TARC y MDC a partir de cultivos de queratinocitos en presencia de ligando y el anticuerpo monoclonal. La neutralización también se puede medir por modelos in vivo descritos en la presente. En una modalidad, las moléculas que unen IL-31 o los antagonistas de IL-31 de la presente invención son fragmentos de anticuerpo que unen antígeno humano de la presente invención e incluyen, pero no se limitan a Fab, Fab' y F(ab' ) 2f Fd de cadena sencilla (scFv) , anticuerpos de cadena sencilla, Fv unidos por disulfuro (sdFv) y fragmentos que comprenden el dominio VL o VH . Los fragmentos de anticuerpo que unen antígeno incluyen anticuerpos de cadena sencilla y pueden comprender una o varias de las regiones variables (es decir, la SEC ID NO: 1, 2, 3 ó 4) sola o en combinación con la totalidad o una porción de lo siguiente: región de bisagra, dominios CHi, CH2 y CH3. También se incluyen en la invención fragmentos que unen antigeno que comprenden también cualquier combinación de una o varias regiones variables con una región de bisagra, o los dominios CHi, Cn2 y CH3 - En otra modalidad, las moléculas de unión de IL-31 o los antagonistas de IL-31 de la presente invención pueden ser monoespecificos, biespecificos, triespecificos o con una multiespecificidad mayor. Los anticuerpos multiespecificos pueden ser específicos para diferentes epítopos de un polipéptido de la presente invención o pueden ser específicos tanto para un polipéptido de la presente invención así como para un epítopo heterólogo tal como un polipéptido heterólogo o un material de soporte sólido. Véanse, por ejemplo, las publicaciones PCT WO 93/17715; WO 92/08802; WO 91/00360; WO 92/05793; Tutt, et al., J. Immunol. 146:60-69 (1991) ; patentes de E.U.A. Nos. 4,474,893; 4,714,681; 4,925,648; 5,573,920; 5,601,819; Kostelny et al., J. Immunol. 148:1547-1553 (1992) . La presente invención también incluye moléculas de unión de IL-1 o antagonistas de IL-31 alterados genéticamente que son funcionalmente equivalentes a las moléculas de unión de IL-31 o antagonistas de IL-31 descritos en lo anterior. Se prefieren las moléculas de unión de IL-31 o los antagonistas de IL-31 modificados que proporcionen estabilidad y/o eficacia terapéutica mejoradas. Los ejemplos de anticuerpos modificados incluyen aquellos con sustituciones conservadoras de residuos aminoácidos y una o más supresiones o adiciones de aminoácidos las cuales no alteren de manera dañina significativamente la utilidad de unión de antigeno. Las sustituciones pueden variar desde cambiar o modificar uno o más residuos aminoácidos hasta rediseño completo de una región en la medida en que se mantengan la utilidad terapéutica. Las moléculas de unión de IL-31 o los antagonistas de IL-31 de la presente invención que se pueden modificar postraduccionalmente (por ejemplo acetilación y fosforilación) o se pueden modificar sintéticamente (por ejemplo, la unión de un grupo marcador) . Las moléculas de unión de IL-31 o los antagonistas de IL-31 también incluyen anticuerpos quiméricos o fragmentos quiméricos que comprenden una región variable como se describe en la presente y una región constante derivada de un humano de manera que el anticuerpo quimérico o el fragmento quimérico tenga una vida media más prolongada y que sea menos inmunogénico cuando se administra a un sujeto humano. Se conoce en la técnica el método de elaboración de anticuerpos quiméricos y fragmentos quiméricos. Las regiones variables de estas moléculas que unen IL-31 o antagonistas de IL-31 se pueden conectar con una región constante de una IgG humana para formar el anticuerpo quimérico deseado. Una molécula de Fe de IgG se puede fusionar a las moléculas de unión de IL-31. Para evitar la inducción de la función efectora, la molécula Fe de IgG puede ser una molécul Fe de IgG4. De esta manera, las secuencias de aminoácidos de las regiones variables y las regiones variables como se describen en la presente se pueden utilizar para generar anticuerpos quiméricos en donde la región constante es una molécula de IgG humana y la cadena ligera y las regiones variables de cadena pesada se pueden seleccionar de aquellas de los clones 292.12.3.1, 292,84.1.6, 292.63.5.3, 294.144.3.5, 292.39.5.3, 292.51.5.2, 292.64.6.5.5, 292.105.4.1, 292.109.4.4, 292.118.6.4 y 292.72.3.1. Los anticuerpos quiméricos pueden tener: a) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 8 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 9; b) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 10 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 11) ; c) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 12 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 13; d) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 14 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 15; e) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 16 y la región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 17; f) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 18 y la región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 19; g) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 20 y la región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 21; h) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 22 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 23; i) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 24 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 25; o j ) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 26 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 27 y que se utiliza junto con una molécula Fe de IgG4 humana.

Las regiones variables también se pueden generar con o sin las secuencias de señal. De esta manera, las secuencias de aminoácidos de las regiones variables y las regiones variables como se describen en la presente se pueden utilizar para generar anticuerpos quiméricos en donde la región constante es una molécula de IgG humana y las regiones variables de cadena ligera y de cadena pesada pueden tener una secuencia de señal y se pueden seleccionar de los clones 292.12.3.1, 292,84.1.6, 292.63.5.3, 294.144.3.5, 292.39.5.3, 292.51.5.2, 292.64.6.5.5, 292.105.4.1, 292.109.4.4, 292.118.6.4 y 292.72.3.1. Los anticuerpos quiméricos pueden tener: a) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 31 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 32; b) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 2 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 4; c) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 35 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 36; d) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 37 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 38; e) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 39 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 40; f) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 41 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 42; g) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 43 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 44; h) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 45 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 46; i) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 47 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 48; o j) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 49 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 50 y que se utiliza junto con una molécula Fe de IgG4 humana. Las regiones variables se pueden generar con o sin las secuencias de señal. Las moléculas de unión de IL-31 o los antagonistas de IL-31 incluyen la versión humanizada de las moléculas de unión de IL-31 o los antagonistas de IL-31 descritos en la presente. Las moléculas de unión de IL-31 o los antagonistas de IL-31 humanizados comprenden las CDR de una inmunoglobulina donante de ratón y las infraestructuras de cadena pesada y de cadena ligera de una inmunoglobulina aceptora humana. El método de elaboración de anticuerpo humanizado se describe en las patentes de E.U.A. Nos. 5,530,101; 5,585,089; 5,693,762; y 6,180,370 (cada una de las cuales se incorpora como referencia en su totalidad) . Las CDR de estos anticuerpos se pueden injertar en cualquiera de las infraestructuras humanas seleccionadas, las cuales se conocen en la técnica para generar el anticuerpo humanizado deseado. La invención también proporciona moléculas que se unen a IL-31 o antagonistas de IL-31 que inhiben competitivamente la unión de un anticuerpo monoclonal a un polipéptido de la invención, preferiblemente el polipéptido de la SEC ID NO: 2 o SEC ID NO: 4. La inhibición competitiva se puede determinar por cualquier método conocido en la técnica, por ejemplo, utilizando análisis de unión competitivos descritos en la presente. En modalidades preferidas, el anticuerpo inhibe de manera competitiva la unión de un anticuerpo monoclonal de la invención en por lo menos 90%, por lo menos 80%, por lo menos 70%, por lo menos 60% o por lo menos 50% del polipéptido de la SEC ID NO: 2 o SEC ID NO: 4.

La invención también proporciona moléculas de unión de IL-31 o antagonistas de IL-31 que inhiben de manera competitiva la unión de un anticuerpo a un epitopo de la invención, determinado por cualquier método conocido en la técnica para determinar unión competitiva, por ejemplo, los inmunoanálisis descritos en la presente. En modalidades preferidas, el anticuerpo inhibe de manera competitiva la unión al epitopo en por lo menos 90%, por lo menos 80%, por lo menos 70%, por lo menos 60% o por lo menos 50%. Las moléculas que unen IL-31 o los antagonistas de IL-31 de la presente invención incluyen derivados que son modificados, por ejemplo, pero no a modo de limitación, y el derivado incluye moléculas que se unen a IL-31 o antagonistas de IL-31 que han sido modificados, por ejemplo, por glucosilación, acetilación, pegilación, fosfilación, amidación, derivat i zación (formación de derivados) por grupos protectores/bloqueadores conocidos, separación proteolit ica , unión a un ligando celular u otra proteina, etc. Cualquiera de las numerosas modificaciones químicas se puede llevar a cabo por técnicas conocidas que incluyen, pero que no se limitan a separación química específica, acetilación, formilación, síntesis metabólica de tunicamicina , etc. De manera adicional, el derivado puede contener uno o más aminoácidos no clásicos. Las moléculas de unión de IL-31 o los antagonistas de IL-31 de la presente invención, también abarcan moléculas de unión de IL-31 o antagonistas de IL-31 que tienen vidas media (por ejemplo vidas media en suero) en un mamífero, preferiblemente un humano, mayor de 15 días, preferiblemente mayor de 20 días, mayor de 25 días, mayor de 30 días, mayor de 35 días, mayor de 40 días, mayor de 45 días, mayor de 2 meses, mayor de 3 meses, mayor de 4 meses o mayor de 5 meses. Las vidas media aumentadas de los anticuerpos de la presente invención o fragmentos de los mismos en un mamífero, preferiblemente un humano, resultan en un título superior en suero de los anticuerpos o fragmentos de anticuerpo en el mamífero y por lo tanto reducen la frecuencia de la administración de los anticuerpos o fragmentos de anticuerpos, y/o reducen la concentración de anticuerpos o fragmentos de anticuerpo que se administran. Las vidas media in vivo de las moléculas de unión de IL-31 o antagonistas de IL-31 pueden aumentar modificando (por ejemplo, al sustituir, suprimir o agregar) residuos aminoácidos identificados como se indica en la interacción entre el dominio Fe y el receptor FcRn (véase, por ejemplo, las publicaciones internacionales Nos. WO 97/34631 y WO 02/060919, las cuales se incorporan en la presente como referencia en su totalidad) o por unión de moléculas poliméricas tales como polietilenglicol (PEG) de peso molecular alto. Se puede unir PEG con o sin un enlazador multifuncional ya sea a través de conjugación específica de sitio de PEG a la parte N o C terminal de los anticuerpos o fragmentos de anticuerpo o por medio de grupos e-amino presentes en residuos lisina. La formación de derivados poliméricos lineales o ramificados que resulte en pérdida mínima de actividad biológica se puede utilizar. El grado de conjugación se vigilará estrechamente por SDS-PAGE y espectrometría de masas para asegurar conjugación apropiada de moléculas PEG a los anticuerpos. El PEG que no haya reaccionado se puede separar de los conjugados anticuerpo-PEG, por ejemplo, por cromatografía de exclusión de tamaño o intercambio iónico. Se entiende que las moléculas de unión de IL-31 o los antagonistas de IL-31 humanizados diseñados por el presente método pueden tener sustituciones de aminoácidos conservadores adicionales los cuales sustancialmente no tengan efecto sobre la unión de antígeno u otras funciones de inmunoglobulina . Por sustituciones conservadoras se quieren indicar combinaciones tales como gly, ala; val, ile, leu; asp, glu; asn, gln; ser, thr; lys, arg; y phe, tyr. Los métodos para humanizar anticuerpos no humanos son bien conocidos en la técnica. Generalmente, las inmunoglobulinas humanizadas incluyen anticuerpos humanizados que han sido construidos por medio de ingeniería (manipulación) genética. La mayor parte de las inmunoglobulinas humanizadas que han sido descritas previamente (Jones et al., op . cit; Verhoeyen et al., op . cit; Riechmann et al., op. cit) están constituidas de una infraestructura que es idéntica a la infraestructura de una cadena de inmunoglobulina humana particular, el aceptor y tres CDR de una cadena de inmunoglobulina donante no humana. Específicamente, los anticuerpos humanizados son moléculas de anticuerpo de anticuerpo de especie no humana que se unen al antígeno deseado que tiene una o más regiones determinadoras de complementariedad (las CDR) de una especie no humana y regiones de infraestructura de una molécula de inmunoglobulina humana . La presente invención incluye criterios por medio de los cuales un número limitado de aminoácidos en la infraestructura de una cadena de inmunoglobulina humanizada se seleccionan para que sean iguales que los aminoácidos en aquellas posiciones en el donante en vez del aceptor con el fin de incrementar la afinidad de un anticuerpo que comprende la cadena de inmunoglobulina inmunizada. Las moléculas de unión de IL-31 o los antagonistas de IL-31 de la presente invención se generan en base, en parte, en el modelo de que dos causas contribuyentes de la pérdida de afinidad en medios anteriores de producción de anticuerpos humanizados (utilizando como ejemplo anticuerpos de ratón como la fuente de las CDR) son: (1) Cuando las CDR de ratón se combinan con la infraestructura humana, los aminoácidos de la infraestructura cercanos a la CDR se vuelven humanos en vez de ser de ratón. Sin desear unirse a teoría alguna, estos aminoácidos cambiados pueden distorsionar ligeramente las CDR debido a que generan fuerzas electrostáticas o hidrofóbicas diferentes que en el anticuerpo del ratón donante y las CDR distorsionadas pueden no hacer contactos tan eficaces con el antígeno como las CDR del anticuerpo donante; y (2) Los aminoácidos en el anticuerpo de ratón original están cercanos, pero no son parte de las CDR (es decir, aún son parte de la infraestructura) y pueden realizar contactos con el antígeno para contribuir a la afinidad. Estos aminoácidos se pierden cuando el anticuerpo se humaniza, debido a que toda la infraestructura de aminoácidos se vuelve humana. Para evitar estos problemas y para reducir los anticuerpos humanizados que tienen una afinidad muy fuerte por un antígeno deseado, la presente invención utiliza uno o más de los siguientes principios para diseñar inmunoglobulinas humanizadas. Además, los criterios se pueden utilizar solos o, cuando es necesario combinados para obtener la afinidad u otras características, deseadas. Un principio es que, como aceptor, se utiliza una infraestructura de una inmunoglobulina humana particular que es inusualmente homologa a la inmunoglobulina donante que se va a humanizar, o en uso de una infraestructura de consenso para muchos anticuerpos humanos. Por ejemplo, la comparación de la secuencia de una región variable de cadena pesada (o ligera) de ratón contra las regiones variables pesada (o ligera) de humano en un banco de datos (por ejemplo el National Biomedical Research Foundation Protein Identification Resource) muestra que el grado de homología a diferentes regiones humanas varía en gran medida, típicamente desde aproximadamente 40% hasta aproximadamente 60-70%. Al seleccionar como la inmunoglobulina aceptora una de las regiones variables de cadena pesada (respectivamente, ligera) humana, que es más homologa que la región variable de cadena pesada (respectivamente, ligera) de la inmunoglobulina donante, se cambiarán menos aminoácidos al desplazarse desde la inmunoglobulina donante a la inmunoglobulina humanizada. Por lo tanto, y nuevamente sin desear unirse a teoría alguna, se considera que existe una menor probabilidad de cambiar el aminoácido cerca de las CDR que distorsionen su conformación. Además, la forma general precisa del anticuerpo humanizado que comprende la cadena de inmunoglobulina humanizada puede recordar más estrechamente la forma del anticuerpo donante, lo que también reduce la probabilidad de distorsionar las CDR. Típicamente, una de 3-5 de la mayor parte de las secuencias de la región variable de cadena pesada homologas en una colección representativa de por lo menos aproximadamente 10 a 20 cadenas pesadas humanas distintas se seleccionarán como aceptor para proporcionar la infraestructura de cadena pesada y de manera similar para la cadena ligera. Preferiblemente, una de 1-3 las regiones variables más homologas son las que se utilizarán. La cadena de inmunoglobulina aceptora seleccionada de manera más preferible tendrá por lo menos aproximadamente 65% de homología en la región de infraestructura con la inmunoglobulina donante. En muchos casos se puede considerar preferible utilizar cadenas ligera y pesada del mismo anticuerpo humano como secuencias aceptoras para asegurarse que las cadenas ligera y pesada humanizadas tendrán contactos favorables entre sí. En este caso, las cadenas ligera y pesada donantes se compararán únicamente contra cadenas de anticuerpos humanos de las cuales se conozca la secuencia completa, por ejemplo, los anticuerpos Eu, Lay, Pom, Wol, Sie, Gal Ou y EA (Kabat et al., op . cit; ocasionalmente, los últimos aminoácidos de una cadena humana no se conocen y se deben deducir por homología con otros anticuerpos humanos) . El anticuerpo humano se seleccionará en el cual las secuencias de las regiones variables de la cadena ligera y pesada, tomadas juntas son en general más homologas a las secuencias de la región variable de la cadena ligera y pesada donantes. Algunas veces se suministrará un peso mayor a las secuencias de la cadena pesada. El anticuerpo humano seleccionado después proporcionará las secuencias aceptoras de cadena ligera y pesada. En la práctica, con frecuencia se encuentra que el anticuerpo Eu humano sirve para este papel. De acuerdo con el método del "mejor ajuste", la secuencia del dominio variable de un anticuerpo de roedor se criba contra la totalidad de la biblioteca de las secuencias de dominio variable humano conocido. La secuencia humana la cual es más cercana a la del roedor se acepta entonces como la infraestructura (FR) humana para el anticuerpo humanizado (Sims et al., J. Immunol., 151: 2296 (1993); Chothia et al., J. Mol. Biol, 196: 901 (1987)). Otro método utiliza una infraestructura particular derivada de una secuencia de consenso de todos los anticuerpos humanos de un subgrupo particular de cadenas ligera o pesada. Se puede utilizar la misma infraestructura para varios anticuerpos humanizados diferentes (Cárter et ai., Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, 89; 4285 (1992); Presta et ai., J. Immunol., 151: 2623 (1993)). Sin importar de qué manera se selecciona la inmunoglobulina aceptora, se puede obtener una afinidad mayor al seleccionar un número pequeño de aminoácidos en la infraestructura de la cadena de inmunoglobulina humanizada para que sea igual que los aminoácidos que aquellas posiciones en el donante en vez de en el aceptor. Con frecuencia, los residuos de infraestructura en las regiones de infraestructura humana estarán sustituidos con el residuo correspondiente del anticuerpo donante de CDR para alterar, preferiblemente mejorar la unión a antigeno. Estas sustituciones de infraestructura se identifican por métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, por modelado de las interacciones de la CDR y los residuos de infraestructura para identificar residuos de infraestructura importantes para unión de antigeno y comparación de secuencia para identificar residuos de infraestructura poco comunes en posiciones particulares (véase, por ejemplo Queen et al., patente de E.U.A. No. 5,585,089; Riechmann et al., Nature 332:323 (1988) las cuales se incorporan en la presente como referencia en su totalidad) . Los anticuerpos se pueden humanizar utilizando una diversidad de técnicas conocidas en el arte gue incluyen, por ejemplo, CDR-injertado (EP 239,400; publicación PCT WO 91/09967; patente de E.U.A. Nos. 5,225,539; 5,530,101; y 5,585,089), ocultamiento o cambios de superficie (EP 592,106; EP 519,596; Padlan, Molecular Immunoology 28 ( 4 /5 ) : 489-498 (1991) ; Studnicka et al., Protein Engineering 7(6) :805-814 (1994) ; Roguska. et al., PNAS 91:969-973 (1994)) y barajado de cadena (patente de E.U.A. No. 5,565,332) . En consecuencia, los anticuerpos "humanizados" son anticuerpos quiméricos (patente de E.U.A. No. 4,816,567) en donde sustancialmente menos de un dominio variable humano intacto ha sido sustituido por la secuencia correspondiente de una especie no humana. Los anticuerpos humanizados generalmente tienen por - SO - lo menos tres ventajas potenciales con respecto a los ratones o, en algunos casos, los anticuerpos quiméricos para uso en tratamiento en humanos: (1) Debido a que la porción efectora es humana, puede interactuar mejor con las otras partes del sistema inmunitario humano (por ejemplo destruir las células objetivo más eficazcamente por citotoxicidad dependiente de complemento (CDC) o citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) ) . (2) El sistema inmunitario humano no reconoce la infraestructura o región constante del anticuerpo humanizado como extraña y por lo tanto la respuesta del anticuerpo contra el anticuerpo inyectado será menor que contra un anticuerpo de ratón completamente extraño o un anticuerpo quimérico parcialmente extraño. (3) Los anticuerpos de ratón inyectados se ha reportado que tienen una vida media en circulación en humano mucho más corta que la vida media de anticuerpos normales (D. Sha et al., J. Immunol., 138, 4534-4538 (1987) ) . Los anticuerpos humanizados inyectados probablemente tengan una vida media más similar a los anticuerpos humanos como se encuentran de manera natural, lo que permite que se administren dosis menores y menos frecuentes. En un aspecto, la presente invención se relaciona con el diseño de anticuerpos humanizados que se producen al expresar segmentos de ADN recombinante que codifican para las CDR de cadena pesada y ligera a partir de una inmunoglobulina donante capaz de unirse a un antígeno deseado, tal como IL-31 unida a segmentos de ADN que codifican para regiones de infraestructura humana aceptora. Los segmentos de ADN típicamente incluirán además una secuencia de ADN de control de expresión unida operablemente a las secuencias codificantes de inmunoglobulina humanizada que incluyen regiones asociadas naturalmente o promotoras heterólogas. Las secuencias de control de expresión serán sistemas promotores eucarióticos en vectores capaces de transformar o transfectar células hospedadoras eucarióticas pero las secuencias control para hospedadores procarióticos también se pueden utilizar. Una vez que el vector ha sido incorporado en el hospedador apropiado, el hospedador se mantiene bajo condiciones adecuadas para expresión de alto nivel de las secuencias nucleotídicas y, como se desea, la recolección y purificación de las cadenas ligeras humanizadas, cadenas pesadas, dímeros de cadena ligera/pesada o anticuerpos intactos, fragmentos de unión u otras formas de inmunoglobulina pueden seguir (véase S. Beychok, Cells of Immunoglobulin Synthesis, Academic Press, N.Y., (1979), la cual se incorpora en la presente como referencia). Las moléculas anti-IL-31 se pueden fabricar por expresión en células hospedadoras de mamífero, tales como células de ovario de hámster chino y células HEK 293F, por ejemplo. Las secuencias de ADN de la región constante humana se pueden aislar de acuerdo con procedimientos bien conocidos a partir de una diversidad de células humanas, pero de manera preferible linfocitos B inmortalizados (véase Kabat, op . cit. y WP87/02671) . Las CDR para producir las inmunoglobulinas de la presente invención se derivarán similarmente de anticuerpos monoclonales capaces de unirse al antigeno predeterminado tales como IL-31 y se producen por métodos bien conocidos en cualquier fuente de mamífero convencional que incluyen ratones, ratas, conejos y otros vertebrados capaces de producir anticuerpos. Las células fuente adecuadas para la región constante y las secuencias de ADN de infraestructura así como las células hospedadoras para expresión y secreción de inmunoglobulina se pueden obtener de numerosas fuentes tales como la American Type Culture Collection ("Catalogue of Cell Lines and Hybridomas", sexta edición (1988) Rockville, Md. E.U.A., la cual se incorpora en la presente como referencia ) . Además de las inmunoglobulinas humanizadas descritas específicamente en este documento, otras inmunoglobulinas modificadas " sustancialmente homologas" para las secuencias nativas se pueden diseñar fácilmente y se pueden fabricar utilizando diversas técnicas de ADN recombinante bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Se pueden utilizar una diversidad de regiones de infraestructura humanas diferentes solas o combinadas, como una base para las inmunoglobulinas humanizadas de la presente invención. En general, las modificaciones de los genes se pueden llevar a cabo fácilmente por una diversidad de técnicas bien conocidas, tales como mutagénesis dirigida a sitio (véase Gillman y Smith, Gene, 8, 81-97 (1979) y S. Roberts et al., Nature, 328, 731-734 (1987) , ambas incorporadas en la presente como referencia) . Los anticuerpos humanizados de la invención incluyen fragmentos asi como anticuerpos intactos. Típicamente, estos fragmentos compiten con el anticuerpo intacto del cual se derivan, por la unión a antígeno. Los fragmentos típicamente se unen con una afinidad de por lo menos 107 M"1, y de manera más habitual 108 o 109 M_1 (es decir, dentro de los mismos intervalos que el anticuerpo intacto) . Los fragmentos de anticuerpo humanizados incluyen cadenas pesadas separadas, cadenas ligeras, Fab, Fab ' , F(ab')2 y Fv. Los fragmentos se producen por técnicas de ADN recombinante o por separación enzimática o química de inmunoglobulinas intactas. Para detalles adicionales respecto a los anticuerpos humanizantes véanse las patentes europeas Nos. 239,400, 592,106 y 519,596; las publicaciones internacionales Nos. O 91/09967 y WO 93/17105; las patentes de E.U.A. Nos. 5,225,539, 5,530,101, 5,565,332, 5,585,089, 5,766,886 y 6,407,213; y Padlan, 1991, Molecular Immunology 28(4/5) : 489 498; Studnicka et al., 1994, Protein Engineering 7(6) : 805 814; Roguska et al., 1994, PNAS 91: 969 973; Tan et al., 2002, J. Immunol. 169: 1119 25; Caldas et al., 2000, Protein Eng. 13:353 60; Morea et al., 2000, Methods 20: 267 79; Baca et al., 1997, J. Biol. Chem. 272: 10678 84 ; Roguska et al., 1996; Protein Eng. 9: 895 904; Couto et al., 1995, Cáncer Res. 55 (23 Supp) : 5973s 5977s; Couto et al., 1995, Cáncer Res. 55: 1717 22; Sandhu, 1994, Gene 150: 409 10; Pedersen et al., 1994, J. Mol. Biol. 235: 959 73; Jones et al., 1986, Nature 321: 522-525; Reichamnn et al., 1988, Nature 332: 323-329; y Presta, 1992, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596. Se han desarrollado diversas técnicas para la producción de fragmentos de anticuerpos. Tradicionalmente , estos fragmentos se derivan vía digestión proteolitica de anticuerpos intactos (véase, por ejemplo, Morimoto et al., Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24: 107-117 (1992) y Brennan et al., Science, 229:81 (1985) ) . No obstante, estos fragmentos ahora se pueden producir directamente por células hospedadoras recombinantes . Por ejemplo, se pueden aislar los fragmentos de anticuerpo a partir de las bibliotecas de fago de anticuerpo descritas en lo anterior. De manera alternativa, los fragmentos Fab'-SH se pueden recuperar directamente de E. col! y se pueden acoplar químicamente para formar fragmentos F(ab' )2 (Cárter et al., Bio/Technology 10: 163-167 (1992) ) . De acuerdo con otro enfoque, los fragmentos F(ab')2 se pueden aislar directamente de un cultivo de células hospedadoras recombinantes . Otras técnicas para la producción de fragmentos de anticuerpo serán evidentes para los expertos en la técnica. Además, los ejemplos de técnicas las cuales se pueden utilizar para producir los Fv de cadena sencilla y anticuerpos incluyen aquellos descritos en la patente de E.U.A. 4,946,778 y 5,258,498; Huston et al., Methods en Enzymology 203:46-88 (1991) ; Shu et al., PNAS 90:7995-7999 (1993); y Skerra et al., Science 240:1038-1040 (1988) . La presente invención abarca anticuerpos fusionados de manera recombinante o conjugados químicamente (que incluyen conjugaciones covalentes y no covalentes) a un polipéptido (o una porción del mismo, preferiblemente por lo menos 10, 20 ó 50 aminoácidos del polipéptido) de la presente invención para generar proteínas de fusión. Por lo tanto, la invención también se relaciona con inmunoconj ugados que comprende el anticuerpo descrito en la presente conjugado a un agente citotóxico tal como un agente quimioterapéutico, toxina (por ejemplo una toxina enzimáticamente activa de origen bacteriano, micótico, vegetal o animal o fragmentos de la misma) o un isótopo radioactivo (por ejemplo un radioconj ugado ) . La presente invención abarca anticuerpos fusionados de manera recombinante o conjugados químicamente (que incluyen conjugaciones covalentes y no covalentes) a un polipéptido o porción del mismo, preferiblemente de por lo menos 10, 20 ó 50 aminoácidos del polipéptido) de la presente invención para generar proteínas de fusión. La fusión no necesariamente necesita ser directa sino que se puede llevar a cabo a través de secuencias enlazadoras. Los anticuerpos pueden ser específicos para antígenos diferentes de polipéptidos (o porciones de los mismos, preferiblemente de por lo menos 10, 20 ó 50 aminoácidos del polipéptido) de la presente invención. Por ejemplo, los anticuerpos se pueden utilizar para dirigir los polipéptidos de la presente invención a tipos de células particulares, in vitro o in vivo, al fusionar o conjugar los polipéptidos de la presente invención a anticuerpos específicos para receptores de superficie celular particulares. Los anticuerpos fusionados o conjugados a los polipéptidos de la presente invención también se pueden utilizar en inmunoanálisis in vitro y métodos de purificación que utilicen métodos conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Harbor et al., supra y la publicación PCT WO 93/21232; EP 439,095; Naramura et al., Immunol. Lett. 39:91-99 (1994) ; Patente de E.U.A. número 5,474,981; Gillies et al., PNAS 89:1428-1432 (1992) ; Fell et al., J. Immunol. 146:2446-2452 (1991) , las cuales se incorporan como referencia en su totalidad . La presente invención incluye de manera adicional composiciones que comprenden los polipéptidos de la presente invención (por ejemplo aquellos que comprenden un epitopo inmunogénico o antigénico) fusionado o conjugado a secuencias polipeptidicas heterologas (por ejemplo dominios de anticuerpo diferentes de las regiones variables) . Por ejemplo, los polipéptidos de la presente invención se pueden fusionar o conjugar a una región Fe de anticuerpo o porción de la misma. Por ejemplo, los polipéptidos de la presente invención (que incluyen fragmentos o variantes de los mismos) se pueden fusionar con el dominio constante de inmunoglobulinas (IgA, IgE, IgG, IgM) o porciones de las mismas (CHi, CH2r CH3 o cualquier combinación de las mismas y porciones de las mismas, que resulten en polipéptidos quiméricos. La porción de anticuerpo fusionada a un polipéptido de la presente invención puede comprender la región constante, región de bisagra, dominio CHi, dominio CH2 y dominio CH3 o cualquier combinación de todos los dominios o porciones de las mismas. Los polipéptidos también se pueden fusionar o conjugar a las porciones de anticuerpo anteriores para formar multimeros. Por ejemplo, las porciones Fe fusionadas a los polipéptidos de la presente invención pueden formar dimeros a través de unión disulfuro entre las porciones Fe. Se pueden producir formas multiméricas superiores al fusionar los polipéptidos a porciones de IgA e IgM. Los métodos para fusionar o conjugar los polipéptidos de la presente invención a porciones de anticuerpo se conocen en la técnica. Véanse, por ejemplo, las patentes de E.U.A. números 5,336,603; 5,622,929; 5,359,046; 5,349,053; 5,447,851; 5,112,946; EP 307,434; EP 367,166; publicaciones PCT O 96/04388; WO 91/06570; Ashkenazi et al., Proc. Nati. Acad. Sci . USA 88:10535-10539 (1991); Zheng et al., J. Immunol. 154:5590-5600 (1995) y Vil et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 89:11337-11341 (1992) (las referencias se incorporan como referencia en su totalidad) . A manera de otro ejemplo no limitante, los polipéptidos y/o anticuerpos de la presente invención (que incluyen fragmentos o variantes de los mismos) se pueden fusionar con albúmina (que incluye pero que no se limita a albúmina sérica humana recombinante o fragmentos o variantes de los mismos (véanse, por ejemplo, patente de E.U.A. número 5,876,969, expedida el 2 de marzo de 1999, la patente EP 0 413 622 y la patente de E.U.A. número 5,766,883 expedida el 16 de junio de 1998, incorporada en la presente como referencia en su totalidad) ) . Los polipéptidos y/o anticuerpos de la presente invención (que incluyen fragmentos o variantes de los mismos) se pueden fusionar ya sea al extremo N o C terminal de la proteina heteróloga (por ejemplo el polipéptido Fe de inmunoglobulina o el polipéptidos de albúmina sérica humana) . Los polinucleótidos que codifican para proteínas de fusión de la invención también están abarcados por la invención. Como se describe en lo anterior, los polipéptidos de la presente invención se pueden fusionar o conjugar a las porciones de anticuerpo anterior para incrementar la vida media in vivo de los polipéptidos o para uso en inmunoanálisis utilizando métodos conocidos en la técnica. Además, los polipéptidos de la presente invención se pueden fusionar o conjugar a las porciones de anticuerpo anteriores para facilitar la codificación. Un ejemplo reportado describe proteínas quiméricas que consisten de los primeros dos dominios y el polipéptido CD4 humano y diversos dominios de las regiones constantes de las cadenas pesada y ligera de inmunoglobulinas de mamífero (véase, por ejemplo EP 394,827; Traunecker et al., Nature 331:84-86 (1988) ) . El suministro mejorado del antígeno a través de la barrera epitelial del sistema inmunitario se ha demostrado para antígenos (por ejemplo insulina) conjugado a un asociado de unión FcRn tal como los fragmentos IgG o Fe (véanse, por ejemplo, las publicaciones PCT WO 96/22024 y WO 99/04813) . Los polipéptidos de la presente invención fusionados o conjugados a un anticuerpo que tiene estructuras diméricas unidas a disulfuro (debido a la IgG) también pueden ser más eficaces en la unión y neutralización de otras moléculas, en comparación con la proteína secretada monomérica o el fragmento proteínico solo (Fountoulakis et al., J. Biochem. 270:3958-3964 (1995) ) . En muchos casos, la parte Fe en una proteína de fusión es benéfica en el tratamiento y diagnóstico y por lo tanto puede resultar, por ejemplo, en propiedades farmacocinét icas mejoradas (EP A 232,262) . De manera alternativa, se puede desear la supresión de la parte Fe después de que la proteina de fusión se ha expresado, detectado y purificado. Por ejemplo, la porción Fe puede impedir el tratamiento y el diagnóstico si la proteina de fusión se utiliza como un antigeno para inmunizaciones. En el descubrimiento de medicamentos, por ejemplo, se han fusionado proteínas humanas tales como hIL-5 con porciones Fe con el propósito de análisis de cribado de alto rendimiento para identificar antagonistas de hIL-5. (Véase D. Bennett et al., J. Molecular Recognition 8:52-58 (1995) ; K. Johanson et al., J. Biol . Chem. 270:9459-9471 (1995)0. Las técnicas también incluyen, pero no se limitan al uso de agentes de conjugación bifuncionales (véase por ejemplo, las patentes de E.U.A. números 5,756,065; 5,714,631; 5,696,239; 5,652,361; 5,505,931; 5,489,425; 5,435,990; 5,428,139; 5,342,604; 5,274,119; 4,994,560 y 5,808,003; el contenido de cada una de las cuales se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Además, los polipéptidos de la invención (por ejemplo anticuerpos o fragmentos de los mismos) se pueden fusionar a secuencias marcadoras tales como un péptido para facilitar su purificación. En una modalidad adicional los ácidos nucleicos que codifican para los polipéptidos de la invención (incluyen, pero no se limitan a ácidos nucleicos que codifican para epitopos inmunogénicos y/o antigénicos) también se pueden combinar con un gen de interés como una etiqueta de epitopo (por ejemplo la etiqueta hamaglutinina ("HA") o la etiqueta indicadora o de bandera) para ayudar a la detección y purificación del polipéptido expresado. En modalidades preferidas, la secuencia de aminoácidos marcadora es hexapéptido histidina tal como la etiqueta proporcionada en un vector pQE (QIAGEN, Inc., 9259 Eton Avenue, Chatsworth, Calif., 91311), entre otros, muchos de los cuales están disponibles comercialmente . Como se describe en Gentz et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 86:821-824 (1998) , por ejemplo, la hexahistidina proporciona la purificación conveniente de la proteina de fusión. Otras etiquetas peptidicas útiles para purificación incluyen, pero no se limitan a la etiqueta "HA", la cual corresponde a un epitopo derivado de la proteina de hemaglutinina de influenza ( ilson et al., Cell 37:767 (1984) ) y la etiqueta "indicadora". La presente invención abarca además moléculas de unión IL-31 o antagonistas de IL-31 conjugados a un agente de diagnóstico o terapéutico. Las moléculas de unión de IL-31 o los antagonistas de IL-31 se pueden utilizar de manera diagnóstica, por ejemplo, para monitorear el desarrollo o progreso de un tumor como parte de un procedimiento de prueba clínica para, por ejemplo, determinar la eficacia de un tratamiento, diagnóstico, detección y/o régimen de prevención, dados. La detección se puede facilitar por acoplamiento de anticuerpo a una sustancia detectable. Los ejemplos de sustancias detectables incluyen varias enzimas, grupos prostéticos, materiales fluorescentes, materiales luminiscentes, materiales bioluminiscentes , materiales radioactivos, metales emisores de positrones que utilizan diversas tomografias de emisión de positrones e iones metálicos paramagnét icos no radioactivos. Véase, por ejemplo, la patente de E.U.A. número 4,741,900 para iones metálicos los cuales se pueden conjugar a anticuerpos para uso como material de diagnóstico, de acuerdo con la presente invención. Los ejemplos de enzimas adecuados incluyen peroxidasa de rábano, fosfatasa alcalina, beta-galactosidasa o acet ilcolinesterasa ; los ejemplos de complejos de grupo prostético adecuado incluyen estreptavidina/biotina y avidina/biotina ; los ejemplos de materiales fluorescentes adecuados incluyen umbeliferona, fluoresceina, isotiocianato de f luoresceina, rodamina, diclorotriazinilamina fluoresceina, cloruro de dansilo o ficoeritrina ; un ejemplo de un material luminiscente incluye luminol; los ejemplos de materiales bioluminiscentes incluyen luciferasa, luciferina y aequorina; y los ejemplos de material radioactivo adecuado incluyen 125I, 131I ulIn o 99Tc. Además, las moléculas que unen IL-31 o los antagonistas de IL-31 se pueden conjugar a una porción terapéutica tal como una citotoxina, por ejemplo un agente citostático o citocida, un agente terapéutico o un ión de metal radioactivo. Una citotoxina o agente citotóxico incluye cualquier agente que sea perjudicial para las células. Los ejemplos incluyen paclitaxol, citocalasina B, gramicidina D, bromuro de etidio, emetina, mitomicina, etopósito, tenopósido, vincristina, vinblastina, colchicina, doxorrubicina , daunorrubicina , dihidroxi antracina diona, mitoxant roña , mitramicina, actinomicina D, 1-deshidrotestosterona, glucocorticoides , procaina, tetracaina, lidocaina, propanolol y puromicina y análogos u homólogos de los mismos. Los agentes terapéuticos incluyen pero no se limitan a antimetabolitos (por ejemplo metotrexato, 6-mercaptopurina , 6-tioguanina , citarabina, 5-fluorouracilo descarbazina) , agentes alquilantes (por ejemplo mecloretamina , tioepa clorambucilo, melfalano, carmustina (BSNU) y lomustina (CCNU) , ciclofosfamida, busulfano, dibromomanitol , estreptozotocina , mitomicina C y cisplatino de cis-diclorodiamina platino (II) ( DDP ) ) , antraciclinas (por ejemplo daunorrubicina (anteriormente daunomicina) y doxorrubicina) , antibióticos (por ejemplo dact inomicina (anteriormente actinomicina) , bleomicina, mitramicina y antramicina (AMC) ) y agentes antimitóticos (por ejemplo vincristina y vinblastina) . Los conjugados de la invención se pueden utilizar para modificar una respuesta biológica dada, el agente terapéutico o la porción de medicamento no se construye como limitada a los agentes terapéuticos químicos clásicos. Por ejemplo, la porción de medicamento puede ser una proteína o polipéptido que posea una actividad biológica deseada. Las proteínas pueden incluir, por ejemplo una toxina tal como abrina, ricina A, exotoxina de pseudomonas o toxina de difteria; una proteína tal como factor de necrosis tumoral, interferón A, interferón ß, factor de crecimiento de nervios, factor de crecimiento derivado de plaquetas, activador de plasminógeno tisular, un agente trombótico o un agente anti-angiogénico, por ejemplo angiostatina o endostat ina ; o modificadores de la respuesta biológica tales como, por ejemplo, linfocinas, interleucinas-1 ("IL-1") , interleucina-2 ("IL-2"), interleucina-6 ("IL-6") , factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos ("GM-CSF"), factor estimulador de colonias de granulocitos ("G-CSF") u otros factores de crecimiento. Las moléculas que unen IL-31 o los antagonistas de IL-31 también se pueden unir a soportes sólidos los cuales son particularmente útiles para inmunoanálisis o purificación del antígeno objetivo. Los soportes sólidos incluyen, pero no se limitan a vidrio, celulosa, poliacrilamida , nylon, poliestireno, cloruro de polivinilo o polipropileno. Las técnicas para conjugación de la porción terapéutica a anticuerpos son bien conocidas, véase, por ejemplo, Arnon et al., "Monoclonal Antibodies For Imraunotargeting Of Drugs In Cáncer Therapy", en Monoclonal Antibodies And Cáncer Therapy, Reisdfeld et al. (eds.), pp. 243-56 (Alan R. Liss, Inc. 1985) ; Hellstrom et al., "Antibodies For Drug Delivery", en Controlled Drug Delivery (2nd Ed.), Robinson et al. (eds) , pp . 623-53 (Marcel Dekker, Inc. 1987) ; Thorpe, "Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cáncer Therapy: A Review", en Monoclonal Antibodies '84: Biological And Clinical Applications, Pinchera et al. (eds. ) , pp. 475-506 (1985) ; "Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cáncer Therapy", en Monoclonal Antibodies For Cáncer Detection And Therapy, Baldwin et al. (eds.) , pp . 303-16 (Academic Press 1985), y Thorpe et al., "The Preparation And Cytotoxic Properties Of Ant ibody-Toxin Conjugates", Immunol. Rev. 62 : 119-58 (1982) . De manera alternativa, las moléculas que se unen a IL-31 o antagonistas de IL-31 se pueden conjugar a un segundo anticuerpo para formar un heteroconj ugado de anticuerpo como se describe por Segal, en la patente de E.U.A. número 4,676,980, la cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Las moléculas que unen IL-31 o los antagonistas de IL-31, con o sin una porción terapéutica conjugada al mismo, administrados solos o en combinación con uno o varios factores citotóxicos y/o una o varias citocinas se pueden utilizar como una sustancia terapéutica. Una diversidad de análisis conocidos por aquellos expertos en la técnica se pueden utilizar para detectar la unión de moléculas de unión de IL-31 o antagonistas de IL-31 a proteínas o polipéptidos de IL-31. Los análisis ejemplares se describen con detalle en Antibodies: ? Laboratory Manual, Harlow and Lañe (Eds.), Cold Spring Harbor, Laboratory Press, 1988. Los ejemplos representativos de los análisis incluyen: inmunoelectroforesis concurrente, radioinmunoanálisis, radioinmunoprecipitación, análisis inmunosorbente unido a enzima (ELISA), punto y mancha (dot lot) o análisis de transferencia Western, análisis de inhibición o competencia y análisis de tipo emparedado. Además, los anticuerpos se pueden cribar para unión a una proteína o polipéptido de IL-31 de tipo silvestre, en comparación con un mutante. Las moléculas que unen IL-31 o antagonistas de IL-31 a IL-31 se pueden utilizar para dirigir células que expresen IL-31; para aislar IL-31 por purificación de afinidad; para análisis de diagnóstico para determinar concentraciones circulantes de polipéptidos de IL-31; para detectar o cuantificar IL-31 soluble como un marcador de la patología o enfermedad subyacente; en métodos analíticos que utilizan FACS; para cribado de bibliotecas de expresión; para generar anticuerpos anti-idiotípicos ; y como anticuerpos neutralizantes o como antagonistas para bloquear la actividad de IL-31 in vitro e in vivo. Las etiquetas o marcas directas adecuadas incluyen radionúclidos , enzimas, sustratos, cofactores, inhibidores, marcadores fluorescentes, marcadores quimioluminiscentes , partículas magnéticas y similares; las etiquetas o marcas indirectas pueden describir el uso de biot ina-avidina u otros pares complemento-anticomplemento como intermediarios. Los anticuerpos en la presente también se pueden conjugar directa o indirectamente a medicamentos, toxinas, radionúclidos y similares y estos conjugados se utilizan para diagnóstico in vivo o aplicaciones terapéuticas. Además, los anticuerpos para IL-31 o fragmentos de los mismos se pueden utilizar in vitro para detectar IL-31 desnaturalizado o fragmentos de los mismos en análisis, por ejemplo, transferencia Western u otros análisis conocidos en la técnica. La elección del dominio Fe puede tener implicaciones en (i) las funciones efectoras del anticuerpo (unión FcyR (ADCC) / unión Clq (CDC) ) y efectos secundarios potencialmente asociados, (ii) sus propiedades farmacocinéticas (unión de FcRn) que incluye vida media y (iii) posiblemente sobre la depuración de complejos inmunitarios . Una o más funciones efectoras del dominio Fe incluyen fagocitosis, liberación de mediadores inflamatorios, regulación de producción de anticuerpo y lo que es más importante, citotoxicidad mediada por células, dependiente de anticuerpo (ADCC, por sus siglas en inglés) y citotoxicidad dependiente de complemento (CDC, por sus siglas en inglés) . El grado con el cual cualquiera de estas funciones efectoras se induce depende de la interacción del dominio Fe con los medidores de proteina relevante, los receptores Fcy y Clq y difiere en base en las regiones constantes (Fe) de la subclase IgG y su interacción con estas proteínas . El dominio Fe de IgGl interactúa con FcyRI, FcyRIIa y FcyRIII sobre células efectoras del sistema inmunitario. El papel preciso de los diferentes receptores Fcy aún está por dilucidarse pero se considera que FcyRIIIA es el receptor mediador de ADCC más importante que se expresa principalmente en células NK pero también en monocitos y macrófagos. IgGl también se une a Clq y puede activar CDC el cual es mediado principalmente por células NK que expresan FcyRIII. Véase Gessner, J. E . , et al., The IgG Fe Receptor Family, Ann. Hematol. 1998 Jun : 76 ( 6 ) : 231-248. El dominio Fe de IgG4 ha reducido en gran medida la afinidad de unión a diferentes receptores Fcy y Clq, que corresponden a ADCC y CDC reducidos. Por ejemplo, Sharma et al. examinan una comparación directa de un mAb IgGl y su derivado IgG4, cada uno con regiones variables idénticas dirigidas a CD4. Ambos mAb disminuyen la expresión de CD4 en niveles de dosis iguales y tienen propiedades farmacocinét icas equivalentes, pero la forma IgGl muestra un efecto ADCC más potente. Véase Sharma A., et al., Comparative pharmacodynamics of keliximab and clenolixiraab in transgenic mice bearing human CD . J Pharmacol Exp Ther. 2000 Apr:293 (1) : 33-41. La afinidad de unión del mAb IgG4 negativo efector se reduce en gran medida si no se suprime cuando se compara con otros mAb de isotipo IgG. No obstante, la capacidad de interactuar con un receptor Brambell (FcRn) se retiene en IgG4 y por lo tanto afecta la farmacocinética del mAb isotipo IgG4 a través de una vida media aumentada. Aunque IgGl generalmente muestra una actividad alta tanto para ADCC como para CDC, se considera que IgG4 tiene una actividad baja o nula de ADCC o CDC. Varios ejemplos de los mAb isotipo IgG4 que están en el mercado, en la clínica o en diversas etapas de investigación y desarrollo. Estos mAb terapéuticos se desarrollan para una variedad de indicaciones en oncología, autoinmunidad e inflamación así como tratamiento antiviral. Como se informa por Aalberse et . al., (véase Aalberse RC, Schuurman, J. IgG4 breaking the rules, Immunology 202, 105: 9-19), existe IgG4 humana en dos formas moleculares debido a la heterogeneidad de los puentes disulfuro entre cadena pesada en la región de bisagra en una porción de IgG4 humana secretada. Esta heterogeneidad se muestra únicamente bajo condiciones de desnaturalización, no reductoras en las cuales se detectan un "semi anticuerpo" HL, un fenómeno que no se observa en otros isotipos IgG humanos. Taylor informa que los fenómenos de alteración por observación durante el manejo de muestras tal como revoltura rápida disulfuro y reoxidación por exposición a reductor pueden contribuir a la cantidad de semianticuerpo presente (Taylor FR, et al., Suppresion of Sodium Dodecyl Sulfate-Polyacrilamide Gel Electrophoresis Sample Preparation Artifacts for Analysis of IgG4 Half-Antibody. Analytical Biochemistry 2006, 353: 204-208) . Bajo condiciones nativas, las interacciones no covalentes aseguran que el anticuerpo se mantiene junto como el tetrámero H2L2. Asi, se ha informado que IgG4 heterodimeri za con otras moléculas de IgG4 en circulación. El análisis de las secuencias de bisagra que conectan las porciones F[ab] y Fe del anticuerpo de las cadenas pesada de IgG humana sugieren que la presencia de serina en el residuo 241 puede ser la causa de heterogeneidad: la región de bisagra IgG4 contiene una secuencia Cys-Pro-Ser-Cys en vez de una secuencia Cys-Pro-Pro-Cys, como en IgGl. El cambio de serina en 241 a prolina (que se encuentra en esa posición en IgGl e IgG2) en la cadena pesada quimérica de ratón/humano genera la producción de un anticuerpo homogéneo y suprime la heterogeneidad. Además, la IgG4 variante tiene una vida media en suero significativamente extendida y muestra una distribución mejorada de tejido en comparación con la IgG4 quimérica original. Las moléculas detectables adecuadas se pueden unir directa o indirectamente al polipéptido o anticuerpo e incluyen radionúclidos , enzimas, sustratos, cofactores, inhibidores, marcadores fluorescentes, marcadores quimioluminiscentes , partículas magnéticas y similares. Las moléculas citotóxicas adecuadas pueden unirse directa o indirectamente al polipéptido o anticuerpo e incluyen toxinas bacterianas o vegetales (por ejemplo de difteria, toxina, saporina, exotoxina de Pseudomonas , ricina, abrina y similares) , así como los radionúclidos terapéuticos tales como yodo-131, renio-188 o itrio-90 (ya sea unido directamente al polipéptido o anticuerpo, o unido indirectamente por medio de una porción quelante, por ejemplo) . Los polipéptidos o anticuerpos también se pueden conjugar a medicamentos citotóxicos tales como adriamicina. Para unión indirecta de una molécula detectable o citotóxica, la molécula detectable o citotóxica se puede conjugar con un miembro de un par complementario/anticomplementario, en donde el otro miembro se une a la porción polipeptídica o de anticuerpo. Para estos propósitos, la biotina/estreptavidina es un par ejemplar complementario/ant i complementa rio . Las moléculas que unen IL-31 o los antagonistas de IL-31 también pueden actuar como "antagonistas" de IL-31 para bloquear la unión de IL-31 y transducción de señal ín vitro e in vivo. Estas moléculas de unión de IL-31 o antagonistas de IL-31 pueden ser útiles para inhibir la actividad o la unión a proteína de IL-31. Las proteínas de fusión polipéptido-toxina o proteínas de fusión anticuerpo-toxina se pueden utilizar para dirigir células o para inhibición o extirpación de tejido (por ejemplo para tratar células o tejidos cancerígenos). De manera alternativa, si el polipéptido tiene dominios funcionales múltiples (es decir, un dominio de activación o un dominio de unión a receptor más un dominio objetivo), una proteína de fusión que incluye únicamente el dominio objetivo pueden ser adecuados para dirigir una molécula detectable, una molécula citotóxica o una molécula complementaria a una célula o tipo de tejido de interés. En casos en donde el dominio únicamente de la proteína de fusión incluye una molécula complementaria, la molécula anticomplementaria se puede conjugar a una molécula detectable o citotóxica. La proteína de fusión de dominio-molécula complementaria por lo tanto representa un portador objetivo genérico o vehículo para el suministro específico para célula/tejido de conjugados detectables por anticomplementariedad/moléculas citotóxica, genéricos. Un objetivo adicional de la presente invención es una molécula aislada de ácido nucleico que codifica para cualquiera de los anticuerpos descritos en lo anterior o en lo que sigue o una cadena complementaria o secuencia degenerada de la misma. A este respecto, el término "molécula de ácido nucleico" abarca todos los tipos diferentes de ácidos nucleicos que incluyen, sin limitación, ácidos desoxirribonucleicos "por ejemplo ADN, ADNc, ADNg, ADN sintético, etc.), ácidos ribonucleicos (por ejemplo ARN, ARNm, etc.), y ácidos peptidonucleicos (PNA). En una modalidad preferida, la molécula de ácido nucleico es una molécula de ADN tal como una molécula de ADN de cadena doble o una molécula de ADNc. El término aislado significa moléculas de ácido nucleico que han sido identificadas y separadas de por lo menos una molécula contaminante de ácido nucleico con la cual habitualmente se asocia en la fuente natural. Una molécula aislada de ácido nucleico es diferente en forma o ámbito en el cual se encuentra en la naturaleza. Por lo tanto, las moléculas aislada de ácido nucleico se diferencian de una molécula especifica de ácido nucleico como existen en las células naturales. Una secuencia degenerada designa cualquier secuencia nucleotidica que codifica para la misma secuencia de aminoácidos que la secuencia nucleotidica de referencia pero que comprende una secuencia nucleotidica distinta como un resultado de la degeneración del código genético. Un objetivo adicional de esta invención es un vector que comprende ADN que codifica para cualquiera de los anticuerpos descritos en lo anterior o en lo siguiente. El vector puede ser cualquier vector de clonación o expresión, que se replique de manera integral o autónoma, funcional en cualquier célula procariótica o eucariótica. En particular, el vector puede ser un plásmido, cósmido, virus, fago, episoma, cromosoma artificial y similar. El vector puede comprender elementos reguladores tales como un promotor, terminador, mejorador, marcador de selección, origen de replicación, etc. Los ejemplos específicos de los factores incluyen plásmidos procarióticos tales como los plásmidos pBR, pUC o pcDNA; vectores virales que incluyen vectores retrovirales , adenovirales o AAV; bacteriófagos; baculovirus; BAC o YAC, etc., como se describirá en lo siguiente. La secuencia apropiada de ácido nucleico se puede insertar en el vector por una diversidad de procedimientos. En general, el ADN se inserta en uno o varios sitios de endonucleasa de restricción apropiados utilizando técnicas conocidas en la técnica. La construcción de los vectores adecuados que contienen uno o más de estos componentes utilizando técnicas de ligación estándar o convencionales las cuales son conocidas por los expertos en la técnica. Un aspecto adicional de la presente invención es una célula hospedadora recombinante , en donde la célula comprende una molécula de ácido nucleico o un vector como se define en lo anterior. La célula hospedadora puede ser una célula procariótica o eucariótica. Los ejemplos de células procarióticas incluyen bacterias tales como E. coli. Los ejemplos de células eucarióticas son células de levadura, células vegetales, células de mamífero y células de insecto que incluyen cualquier cultivo de célula primaria o linea de células establecidas (por ejemplo 3T3, Véro, HEK293, TN5, etc.) . Las células hospedadoras adecuadas para la expresión de proteínas glucosiladas se derivan de organismos multicelulares. Los ejemplos de células de invertebrado incluyen células de insecto tales como Drosophila S2 y Spodoptera Sf9 así como células vegetales. Los ejemplos de líneas de células hospedadoras de mamífero útiles incluyen células de ovario de hámster Chino (CHO) y COS. Los ejemplos más específicos incluyen la línea CV1 de riñon de mono transformada por SV40 (COS-7, ATCC CRL 1651) ; la línea del riñon embriónico humano (293 o células 293 subclonadas para crecimiento en cultivo en suspensión, Graham et al., J. Gen Virol., 36:59 (1977) ) ; células de ovario de hámster Chino/-DHFR (CHO, Urlaub and Chasin. Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 77:4216 (1980) ) ; células sertoli de ratón (TM4, Mather, Biol. Reprod., 23:243-251 (1980) ) , células de pulmón humano (W138, ATCC CCL 75), células hepáticas humanas (Hep G2, HB 8065) y tumor mamario de ratón (MMT 060562, ATCC CCL51) . Las células de mamífero preferidas particularmente de la presente invención son células CHO. Como se describe en lo anterior, los anticuerpos de la presente invención se pueden producir por cualquier técnica conocida por el mismo en el ámbito por ejemplo por tecnologías recombinantes , síntesis química, clonación, ligaciones o combinaciones de los mismos. En una modalidad particular, los anticuerpos se producen por tecnologías recombinantes , por ejemplo por expresión de un ácido nucleico correspondiente en una célula hospedadora adecuada. Otro objetivo de esta invención por lo tanto es un método para producir un anticuerpo de la presente invención, el método comprende cultivar una célula hospedadora recombinante de la invención bajo condiciones que permiten la expresión de la molécula de ácido nucleico y recuperar el polipéptido producido. El polipéptido producido se puede glucosilar o no, o puede contener otras modificaciones postraduccionales en base en el tipo de célula hospedadora utilizada. Muchos libros y revistas proporcionan enseñanzas de como clonar y producir proteínas recombinantes utilizando vectores y células hospedadoras procariót icas o eucariót icas , algunos de los títulos de la serie "A Practical Approach" publicada por Oxford University Press ("DNA Cloning 2: Expression System", 1995; " DNA Cloning 4: Mammalian Systems", 1996, "Protein Expression", 1999; "Protein Purification Techniques", 2001) . Los vectores que se van a utilizar en el método para producir un anticuerpo de acuerdo con la presente invención pueden ser vectores de integración episómicos o no/homólogos, los cuales se pueden introducir en las células hospedadoras apropiadas por cualquier medio adecuado (transformación, transíección, conjugación, fusión de protoplastos , electroporación, precipitación con fosfato de calcio, microinyección directa, etc.) - Los factores importantes para seleccionar un plásmido particular, un vector viral o retroviral incluyen: la facilidad con la cual las células del receptor que contienen al vector se pueden reconocer y seleccionar de las células receptoras las cuales no contienen el vector; el número de copias del vector las cuales se desean en un hospedador particular; y si es deseable tener que "lanzar" el vector entre células hospedadoras de especies diferentes. Los vectores deben permitir la expresión de polipéptido o las proteínas de fusión de la invención en células hospedadoras procarióticas o eucarióticas , bajo el control de secuencias reguladoras apropiadas de inicio transcripcional/terminación, las cuales se seleccionan para ser activas constitutivamente o inducibles en la célula. Una línea de células sustancialmente enriquecida en las células se puede aislar después para proporcionar una línea de células estables . Las células hospedadoras se transfectan o transforman con vectores de expresión o clonación descritos en la presente para producción de proteínas y se cultivan en medio nutritivo convencional verificado según sea apropiado para inducir promotores, seleccionar transformantes o amplificar los genes que codifican para las secuencias deseadas. Las condiciones de cultivo tales como el medio, temperatura, pH y similares se pueden seleccionar por una persona experta en la técnica sin experimentación indebida. En general, los principios, protocolos y técnicas prácticas para maximizar la productividad de cultivos celulares se puede encontrar en Mammalian Cell Biotechnology : a Practical Approach, M. Butler, ed. (IRL Press, 1991) y Sambrook et al., supra . Las células preferidas para ser utilizadas en la presente invención son células hospedadoras eucarióticas , por ejemplo células de mamífero tales como células de humano, mono, ratón y de ovario de hámster Chino (CHO, por sus siglas en inglés), debido a que proporcionan modificaciones post raduccionales a las moléculas de proteína que incluyen una naturalización o plegado correcto o glucosilación en los sitios correctos. Los ejemplos de células hospedadoras de mamífero adecuadas incluyen las células de riñon de mono verde Africano (Vero; ATCC CRL 1587) , las células de riñon embriónicas humanas (293-HEK; ATCC CRL 1573) , células de riñon de hámster bebé (BHK-21, BHK-570; ATCC CRL 8544, ATCC CRL 10314), células de riñon de perro ( DCK: ATCC CCL 34) , células de ovario de hámster Chino (CHO-K1, ATCC CCL 61; CHO DG44 (Chasin et al., Som. Cell. Molec. Genet . 12:555, 1986)), células de hipófisis de rata (GH1; ATCC CCL82) , células HeLa S3 (ATCC CCL2.2) , células de hepatoma de rata (H-4-II-E; ATCC CRL 1548) , células de riñon de mono transformadas con SV40 (COS-1; ATCC CRL 1650) , melanoma de Bowes y carcinoma hepatocelular humano (por ejemplo Hep G2), células embriónicas murinas (NIH-3T3; ATCC CRL 1658) y numerosas otras líneas de células. De manera alternativa, las células hospedadoras eucarióticas son células de levadura (por ejemplo Saccharomyces , Kluyveromyces , etc.) , transformadas en vectores de expresión en levadura. Las células de levadura también pueden llevar a cabo modificaciones peptídicas postraduccionales que incluyen glucosilación . Existen numerosas estrategias de ADN recombinante las cuales utilizan secuencias promotoras fuertes y un número de copias elevado de plásmidos que se pueden utilizar para producción de las proteínas deseadas en levadura. Las células de levadura reconocen secuencias libres en productos de gen de mamífero clonados y secretan secuencias libres que portan los polipéptidos (es decir, prepéptidos) . Para producción de alto rendimiento y a largo plazo de un polipéptido recombinante, se prefiere la expresión estable. Por ejemplo las líneas de células las cuales expresan de manera estable el polipéptido de interés se pueden transformar utilizando vectores de expresión los cuales pueden contener orígenes de replicación virales y/o elementos de expresión endógenos y un gen marcador seleccionable sobre el mismo vector o uno separado. Después de la introducción del vector se puede permitir que las células crezcan durante 1-2 días en un medio enriquecido antes de que se cambien a un medio selectivo. El propósito del marcador seleccionable es conferir resistencia a la selección, y su presencia permite el crecimiento y recuperación de células que expresen con éxito las secuencias introducidas. Los clones resistentes de células transformadas de manera estable se pueden proliferar utilizando técnicas de cultivo de tejido apropiadas al tipo de célula. Una línea de células sustancialmente enriquecida en las células se puede aislar después para proporcionar una línea de células estable. Un método particularmente preferido de producción de alto rendimiento de un polipéptido recombinante de la presente invención es mediante el uso de amplificación con dihidrofolato reductasa (DHFR) en células CHO deficientes en DHFR mediante el uso de concentraciones sucesivamente mayores de metotrexato como se describe en la patente de E.U.A. 4,889,803. El polipéptido que se obtenga puede estar en forma glucosilada . Los anticuerpos descritos en la presente también se pueden expresar en otras células eucarióticas tales como células de aves, hongos, insectos, levaduras o plantas. El sistema de baculovirus proporciona un medio eficaz para introducir genes clonados en células de insecto. Los materiales para sistemas de expresión de baculovirus/célula de insecto están disponibles comercialmente en forma de equipo, por ejemplo de Invitrogen. Además de las tecnologías de ADN recombinante, los anticuerpos de esta invención se pueden preparar por tecnologías de síntesis química. Los ejemplos de tecnologías de síntesis química son síntesis en fase sólida y síntesis en fase líquida. Como una síntesis en fase sólida, por ejemplo el aminoácido que corresponda a la parte carboxi terminal del polipéptido que se va a sintetizar se une a un soporte el cual es insoluble en solventes orgánicos y, por repetición alternada de reacciones (por ejemplo por condensación secuencial de aminoácidos con sus grupos amino y grupos funcionales de cadena lateral protegidos con grupos protectores apropiados), se extiende la cadena polipeptídica . Los métodos de síntesis en fase sólida se clasifican principalmente por el método tBoc y el método Fmoc, dependiendo del tipo de grupo protector utilizado. Las proteínas de síntesis total se describen en la literatura (Brown A et al . , 1996) . Los anticuerpos de la presente invención se pueden producir, formular, administrar o usar genéricamente en otras formas alternativas que se pueden preferir de acuerdo con el método de uso y/o producción deseados. Las proteínas de la invención pueden ser modificadas postraduccionalmente como por ejemplo por glucosilación . Los polipéptidos o proteínas de la invención se pueden proporcionar en forma aislada (o purificada) biológicamente activa o como precursores, derivados y/o sales de los mismos. En otra modalidad, las moléculas de unión de IL-31 o las proteínas de fusión de antagonistas de IL-31 se pueden utilizar para destrucción in vivo de tejidos objetivo en donde se expresan receptores de IL-31 (véase de manera general Hornick et al., Blood 8_9:4437-47 , 1997) . Las proteínas de fusión descritas habilitan en direccionamiento de moléculas de unión IL-31 o antagonistas IL-31 en el sitio de acción deseado, por lo que se proporciona una concentración local elevada de moléculas de unión de IL-31 o antagonistas de IL-31, dirigidos hacia una célula o tejidos indeseables (es decir, un tumor o una leucemia) y la lisis de la célula objetivo, mejorada y mediada por citocina fusionada, por parte de las células efectoras. Las citocinas adecuadas para este propósito incluyen interleucina 2 y factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF, por sus siglas en inglés) por ejemplo. Las moléculas que se unen a IL-31 o los antagonistas de IL-31 de la presente invención se pueden medir por su capacidad para inhibir, bloquear o neutralizar el ligando de IL-31, como se determina por varios modelos in vivo conocidos en la técnica y descritos en la presente que incluyen, pero que no se limitan a modelo NC/Nga, el modelo epicutáneo Ova, el modelo de hipersensibilidad crónica y el modelo de hapteno crónico . Tanto los linfocitos T con ecotaxia hacia la piel como los querat inocitos epidérmicos se han implicado en la patología de enfermedades cutáneas en humanos. El ARNm para IL-31 y la expresión de proteínas se limita a la población de linfocitos T CLA+ con ecotaxia hacia la piel en humanos. Véase la solicitud de patente de E.U.A. número 11/353,427 presentada el 14 de febrero de 2006, incorporada en la presente como referencia. Como tal, un antagonista para IL-31, que incluye un anticuerpo o antagonista receptor, será útil para tratar enfermedades cutáneas y epidérmicas las cuales tengan expresión de linfocitos T CLA+ . Las enfermedades incluyen, por ejemplo, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, reacciones alérgicas inducidas por medicamentos, virus trópicos para la piel y prurito asociado a virus, vitíligo, linfoma de linfocitos T cutáneo, alopecia aerata, acné rosácea, acné vulgar, prurito nodular y penfigoide buloso. Los marcadores de quimocina tales como TARC y MDC son útiles para medir el efecto de un anticuerpo monoclonal neutralizante para IL-31. Los efectos inhibidores de tratamiento con moléculas que se unen a IL-31 o antagonistas de IL-31 descritos en la presente se pueden medir al monitorear los niveles de TARC y MDC. Dermatitis de contacto La dermatitis de contacto alérgica se define como una reacción inmunitaria mediada por linfocitos T a un antigeno que se pone en contacto con la piel. La población de linfocitos T CLA+ se considera involucrada en el inicio de dermatitis dado que las respuestas de linfocitos T dependientes de alérgeno se confinan en gran medida a la población de células CLA+ (véase Santamaria-Babi , L.F., et al., J. Exp Med;181, 1935 (1995) ) . Datos recientes han encontrado que solo los linfocitos T de memoria (CD45RO+) CD4+CLA+ y no CD8+, proliferan y producen citocinas tipo-1 (IFN- ) y tipo 2 (IL-5) en respuesta a níquel, un alérgeno común de hipersensibilidad de contacto común. Además, las células que expresan CLA en combinación con CD4, CD45RO (memoria) o CD49 aumentan después de estimulación específica con níquel y expresan los receptores de quimiocina CXCR3, CCR4, CCR10, pero no CCR6. Véase Moed H., et al., kBr J Dermatol: 52, 32 (2004) . En modelos en animales se ha demostrado que la dermatitis de contacto alérgica depende de linfocitos T y que los linfocitos T que responden de manera alérgica se desplazan al sitio de aplicación del alérgeno. Véase de manera general: Engeman T.M., et al., J Immunol: 164, 5207, (2000) ; Ferguson T.A. & Kupper T.S. J Immunol: 150, 1172, (1993) ; y Gorbachev A.V. & Fairchild R.L. Crit Rev Immunol: 21, 425(2001) . Dado que los linfocitos T CLA+ producen IL-31 y la estimulación de IL-31 de queratinocitos en la piel puede inducir quimiocinas proinflamatorias tales como TARC y MDC, IL-31 puede estar involucrado en la fisiopatología de dermatitis de contacto. Mediante la utilización de un anticuerpo IL-31 neutralizante en un modelo en ratón de hipersensibilidad de contacto. Véase el ejemplo 5. De esta manera, la neutralización de IL-31 por las moléculas de unión de IL-31 o antagonistas de IL-31 descritos en la presente se pueden utilizar para mejorar el resultado clínico de hipersensibilidad de contacto por inhibición, reducción, neutralización, prevención o bloqueo de la inflamación y/o el rascado asociado con la enfermedad. Dermatitis atópica La dermatitis atópica (AD) es una enfermedad cutánea inflamatoria con recaída crónica, con una incidencia que aumenta de manera perceptible en las últimas décadas. Clínicamente, la AD se caracteriza por placas escoriadas con frecuencia altamente pruríticas y pápulas que muestran un curso de recaída crónica. El diagnóstico de AD se basa principalmente en hallazgos clínicos mayores y menores. Véase Hanifin J.M., Arch Dermatol : 135, 1551 (1999) . La histopatología muestra espongiosis, paraqueratosis hiper y focal, en lesiones agudas mientras que la hiperplasia epidérmica marcada con hiper y paraqueratosis, acantosis/hipergranulosis e infiltración perivascular de la dermis con linfocitos y mastocitos abundantes son los factores distintivos de lesiones crónicas.

Los linfocitos T juegan un papel central en el inicio de las respuestas inmunitarias locales en tejidos y las pruebas sugieren que los linfocitos T que se infiltren en la piel, en particular, pueden jugar un papel clave en el inicio y mantenimiento de respuestas inmunitarias no reguladas en la piel. Aproximadamente 90% de los linfocitos T que se infiltran en sitios inflamatorios cutáneos expresan el Ag asociado a linfocito cutáneo (CLA+) el cual une E-selectina, una molécula de adhesión inducible en el endotelio (revisado en Santamaria-Babi, L.F., et al., Eur J Dermatol: 14, 13, (20904)) . Un incremento significativo en los linfocitos T CLA+ circulantes entre pacientes con AD, en comparación con individuos control ya ha sido documentado (véase Teraki Y., et al., Br J Dermatol: 143, 373 (2000), mientras que otros han demostrado que los linfocitos T CLA+ de memoria de pacientes con AD responden de manera preferencial a extractos de alérgeno en comparación con una población CLA- (véase Santamaria-Babi , L.F., et al., J Exp Med: 181, 1935, (1995)) . En los humanos, la patogénesis de trastornos atópicos de la piel se ha relacionado con incrementos en los linfocitos T CLA+ que expresan niveles aumentados de citocinas tipo Th-2 como IL-5 e IL-13, 9 y 10. Véase Akdis M . , et al.,, Eur J Immunol: 30, 3533 (2000); y Hamid Q., et al., J Allergy Clin Immunol: 98, 225 (1996) . Los ratones NC/Nga desarrollan de manera espontánea lesiones similares a AD que son paralelas a la AD humana en muchos aspectos que incluyen el curso clínico y los signos, la histopatología e inmunopatología cuando se alberga en condiciones libre de patógenos no especificado (no-SPF, por sus siglas en inglés) aproximadamente a las 6-8 semanas de edad. En contraste, los ratones NC/Nga que se mantienen bajo condiciones de SPF no desarrollan lesiones cutáneas. No obstante, el inicio de lesiones cutáneas espontáneas y el comportamiento de rascado se pueden sincronizar en ratones NC/Nga albergados en una instalación SPF mediante inyecciones transdérmicas semanal de antígeno crudo de polvo de ácaro. Véase Matsuoka H., et al., Allergy: 58, 139 (2003) . Por lo tanto, el desarrollo de AD en NC/Nga es un modelo útil para la evaluación de sustancias terapéuticas novedosas para el tratamiento de AD. Además del modelo en NC/Nga de AD espontánea, también se puede utilizar la sensibilización epicutánea de ratones utilizando OVA como un modelo para inducir engrosamiento epidérmico y dérmico, dependiente de antígeno, con un filtrado mononuclear en piel de ratones sensibilizados. Esto habitualmente coincide con concentraciones séricas elevadas de IgE total y específico, no obstante, normalmente no se produce disfunción de la barrera o prurito en este modelo. Véase Spergel J.M., et al., J. Clin Invest, 101:1614 (1998) . Este procedimiento se puede modificar con el fin de inducir una falta de regulación en la barrera cutánea y prurito al sensibilizar ratones transgénicos DO11.10 OVA TCR con OVA. Un incremento en el número de linfocitos T específicos para antígeno que pueden reconocer el antígeno sensibilizante puede aumentar el nivel de inflamación en la piel para inducir un comportamiento visible de rascado y formación de liquen/escamas de la piel. Tanto el modelo de AD espontánea en NC/Nga como el modelo de DO11.10 epicutánea por OVA se utilizan para evaluar la capacidad de las moléculas de unión de IL-31 o antagonistas de IL-31 descritos en la presente para inhibir, reducir o neutralizar los efectos de IL-31. La administración de moléculas de unión de IL-31 o antagonistas de IL-31 puede resultar en una reducción en el rascado que sea eficaz para tratar enfermedades pruríticas que incluyen, pero que no se limitan a dermatitis atópica, prurito nodular y eczema, dado que el cese del rascado detendrá el progreso de dermatitis, cuyo desarrollo depende del rascado. Los modelos adicionales para medir los efectos inhibidores de moléculas de unión de IL-31 o antagonistas de IL-31 descritos en la presente y descritos por Umeuchi, H. et al., European Journal of Pharmacology , 518: 133-139, 2005; y por Yoo, J. et al., J. Experimental Medicine, 2002:5 1-549, 2005. De esta manera, la neutralización de IL-31 por moléculas de unión de IL-31 o antagonistas de IL-31 descritos en la presente se puede utilizar para mejorar el resultado clínico de dermatitis y enfermedades pruríticas que incluyen dermatitis atópica, prurito nodular y eczema por inhibición, reducción, prevención o bloqueo de la inflamación y/o el rascado asociado con la enfermedad. Reacciones alérgicas cutáneas de tipo retrasado inducidas por medicamento Las reacciones alérgicas cutáneas de tipo retrasado inducidas por medicamento son muy heterogéneas y pueden reflejar muchos eventos fisiopatológicos distintos. Véase Brockow K., et al., Allergy: 57, 45 (2002) . Se ha demostrado que los mecanismos inmunológicos involucrados en estas reacciones están dañados por anticuerpos o células. En alergia inmediata a medicamento se puede demostrar una reacción de anticuerpo mediada por IgE por un parche cutáneo positivo y/o una prueba intradérmica después de 20 min, mientras que las reacciones no inmediatas a medicamentos se pueden presentar más de una hora después de la última ingestión del medicamento y con frecuencia son mediadas por linfocitos T. Las reacciones de tipo retrasadas mediadas por linfocitos T no inmediatas se pueden presentar en pacientes con reacciones adversas, reacciones a medicamentos adversas, por ejemplo a las penicilinas. Se ha demostrado que las respuestas de linfocitos T proliferativos a penicilina se limitan a la subpoblación de memoria (CD 5RO+ ) CLA+ de linfocitos T a partir de pacientes alérgicos a penicilina mientras que el subconjunto CD45RO+CLA-no muestra respuesta proliferativa . Véase Blanca . , Leyva L., et al., Blood Cells Mol Dis:31, 75 (2003) . Las reacciones de hipersensibilidad de tipo retrasado (DTH, por sus siglas en inglés) se pueden reproducir artificialmente en ratones, lo que permite la determinación de factores que pueden estar involucrados en el inicio y pepertuación de la respuesta DTH. La neutralización de IL-31 por moléculas que unen IL-31 o antagonistas de IL-31 puede ser eficaz en reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado. La necrólisis epidérmica tóxica (TEN, por sus siglas en inglés) es una reacción a medicamentos muy rara pero extremadamente grave caracterizada por apoptosis diseminada de epidermis con ampollas extensas. Los estudios han demostrado que los linfocitos que se infiltran en las ampollas son linfocitos T CLA+ y pueden mostrar citotoxicidad hacia queratinocitos epidérmicos. Véase Leyva L., et al . , J Allergy Clin Immunol: 105, 157 (2000) ; y Nassif A., Bensussan A., et al., J Allergy Clin Immunol : 11 , 1209 2004) . Se ha generado un sistema de ratón transgénico, por el cual se expresa OVA bajo el control del promotor queratina-5 (K5) en la epidermis y queratinocitos foliculares pilosos de ratones para establecer un modelo en animales para TEN. Los linfocitos T CD8+ específicos para OVA, cuando se transfieren de manera adoptada a ratones K5-0VA, experimentan activación y proliferación en los nodulos linfáticos que drenan a la piel y que se dirigen a la piel de ratones K5-0VA, lo que resulta en desarrollo de lesiones cutáneas que recuerdan a TEN. Véase Azukizawa H., et al., Eur J Immunol : 33 , 1879 (2003) . De esta manera, la neutralización de IL-31 por moléculas que unen IL-31 o antagonistas de IL-31 descritos en la presente se pueden utilizar para mejorar el resultado clínico de TEN por inhibición, reducción, prevención o bloqueo de inflamación y/o rascado asociado con la enfermedad. Penfigoide buloso El penfigoide buloso es un trastorno subepidérmico el cual se manifiesta como ampollas subepidérmicas con un filtrado dérmico de neutrófilos y eosinófilos. El diagnóstico se caracteriza por la presencia de anticuerpos específico a antígeno contra proteínas de adhesión específicas de la epidermis y la unión dérmica-epidérmica . Véase Jordon R.E., et al., JAMA: 2000, 751 (1967) . Los estudios que analizan el papel de los linfocitos T en las patogénesis de penfigoide buloso por análisis de PBL y linfocitos T en ampollas cutáneas han encontrado una predominancia de linfocitos T CLA+ que expresan niveles aumentados de citocinas Th2 como IL-4 e IL-13. Véase Teraki Y., et al., J Invest Dermatol: 117, 1097 (2001) . En pacientes con penfigoide buloso que siguen el tratamiento con corticosteroides sistémicos la frecuencia de CLA+ pero no de CLA-, células productoras de interleucina-13 disminuye de manera significativa. La disminución en células CLA+ siguiendo el tratamiento con corticosteroides se relaciona con una mejoría clínica. Véase Teraki, ibid. De esta manera, la neutralización de IL-31 por las moléculas que unen IL-31 o antagonistas de IL-31 descritos en la presente se puede utilizar para mejorar el resultado clínico de penfigoide huloso por inhibición, reducción, prevención o bloqueo de inflamación y/o rascado asociado con la enfermedad. Alopecia areata La alopecia areata (AA) se considera como una enfermedad autoinmunitaria limitada a tejido de los folículos pilosos en los cuales la actividad folicular se suprime debido a una actividad continua de infiltrados linfocíticos . La enfermedad AA resulta en parches de pérdida completo de pelo en cualquier parte en el cuerpo, aunque la pérdida real de folículos pilosos no se produce, incluso en lesiones sin pelo. Aunque hay ausencia de signos clínicos de inflamación, las biopsias cutáneas de los sitios de enfermedad activa muestra inflamación linfocítica perifolicular de células CD4+ principalmente junto con un infiltrado intrafolicular CD8+. Véase Kalish R.S. & Gilhar A. J Investig Dermatol Symp Proc: 8, 164 (2003) . Los estudios han demostrado que la piel del cuero cabelludo que infiltra linfocitos CD4+ o CD8+ que expresan CLA, y sangre periférica de individuos con AA, el porcentaje de linfocitos CLA+, CD4+ o CD8+ es significativamente mayor que el de los controles normales. Además, los pacientes con AA grave o progresiva muestran una positividad CLA mucho mayor en comparación con pacientes que se recuperan de la enfermedad y una disminución en el porcentaje de células CLA+ paralelo a un curso clínico bueno. Véase Yano S., et al., Acta Derm Venereol : 82, 82 (2002) . Por lo tanto, estos estudios sugieren que los linfocitos CLA+ pueden jugar un papel importante en AA. Los modelos de xenoinjerto han demostrado que los linfocitos T activados es probable que jueguen un papel en la patogénesis de AA. El cuero cabelludo con lesiones de pacientes con AA injertado en ratones atímicos hace crecer nuevamente el pelo, lo que concuerda con una pérdida de linfocitos infiltrados del injerto y transferencia de los linfocitos T activados por la lesión a ratones SCID pueden transferir la pérdida de pelo a explantes de cuero cabelludo humanos en ratones SCID. Véase Kalish R.S. & Gilhar A. J Investig Dermatol Symp Proc: 8, 164 (2003) . Una diversidad de tratamientos inmunomoduladores son parte del tratamiento habitual para este trastorno, no obstante, ninguno de estos tratamientos ha sido consistente en cuanto a su eficacia. Véase Tang L., et al., J Invest Dermatol: 120, 400 (2003) ; Tang L., et al., (2004) ; y Tang L., et al., J Am Acad Dermatol: 49, 1013 (2003) . No obstante, sus usos en modelos animales válidos proporcionan una herramienta para analizar los mecanismos moleculares de los efectos terapéuticos. Véase Shapiro J. , et al., J Investig Dermatol Symp Proc: 4, 239 (1999) ; Tang L . , et al., Oíd wine in new bottles: reviving oíd therapies for alopecia areata using rodent models (2003) ; y Verma D.D., et al., Eur J Dermatol:lA, 332 (2004) . De esta manera, la neutralización de IL-31 por moléculas que unen IL-31 o antagonistas de IL-31 descritos en la presente se pueden utilizar para mejorar el resultado clínico de alopecia areata por inhibición, reducción, prevención o bloqueo de la inflamación y/o rascado asociado con la enfermedad. Acné rosácea/acné vulgar El acné vulgar, trastorno del aparato pilosebáceo es el problema cutáneo más común de la adolescencia. Se considera que las anomalías en la queratinización folicular producen la lesión acneica. El acné rosácea se diferencia del acné vulgar por la presencia de pápulas rojas, pústulas, quistes y telangiectasias extensas, pero la ausencia de comedones (cabezas blancas) . Una expresión aumentada de sebo de las glándulas sebáceas es un factor principal en la fisiopatología del acné vulgar. Otras funciones de las glándulas sebáceas también se relacionan con el desarrollo de acné, que incluye lipidos proinflamatorios sebáceos; diferentes citocinas producidas localmente: péptidos y neuropépt idos periglandulares tales como hormona liberadora de cort icot ropina la cual es producida por sebocitos; y sustancia P, la cual se expresa en las terminales nerviosas en la vecindad de glándulas con apariencia sana de pacientes con acné. Véase Zouboulis C.C. Clin Dermatol :22 , 360(2004) . Aunque la f isiopatologia del acné vulgar y el acné rosácea permanece desconocida, las observaciones clínicas y estudios histopatológicos sugieren que la inflamación del folículo pilosebáceo puede ser central a la patogénesis de rosácea y acné vulgar. Los estudios iniciales respecto al análisis de subpoblaciones de linfocitos T que infiltran las lesiones rosácea indican que la mayor parte de los linfocitos T expresan CD4. Véase Rufli T. & Buchner S.A. Dermatológica: 169, 1 (1984) . Los linfocitos T CD4+ producen IL-31 y el análisis IHC en la piel para expresión de IL-31 sugiere que IL-31 se expresa en glándulas sebáceas y en sudor. La estimulación por IL-31 de queratinocitos epidérmicos induce la expresión de quimiocina lo cual probablemente resulte en infiltración celular lo que sugiere que IL-31 puede contribuir a la respuesta proinflamatoria en la piel. Véase Dillon S.R., et al., Nat Immunol: 5, 752 (2004) . Por lo tanto, IL-31 puede contribuir a la fisiopatologia de acné rosácea y acné vulgar.

Por lo tanto, se puede utilizar la neutralización de IL-31 por las moléculas que unen IL-31 o antagonistas de IL-31 descritos en la presente para mejorar el resultado clínico de acné vulgar por inhibición, reducción, prevención o bloqueo de inflamación y/o rascado asociado con la enfermedad. Prurito nodular El prurito nodular es una erupción de nodulos liquenificados o escoriados provocados por prurito intratable que es difícil de tratar. Aunque el frotado crónico resulta en liquenificación y el rascado en excoriaciones lineales los individuos que pellizcan y raspan su piel irritada y con prurito tienen a producir pápulas notablemente engrosadas conocidas como nodulos pruríticos. Aunque el prurito nodular no es específico de dermatitis atópica, muchos pacientes con estos nodulos también tienen una reacción atópica la cual se manifiesta como rinitis alérgica, asma o alergia a los alimentos. Los linfocitos T representan la mayor parte de células infiltrantes en lesiones pruríticas y estas lesiones con frecuencia representan la lesión cutánea más prurítica en pacientes con atopia. El tratamiento tópico de prurito nodular con capsaicina, un alcaloide antiprurítico que interfiere con la percepción y la condición prurítica y el dolor al suprimir neuropéptidos con la sustancia P en nervios cutáneos sensitivos pequeños, ha demostrado ser un régimen eficaz e inocuo que resulta en eliminación de las lesiones cutáneas. Véase Stander S., et al., J Am Acad Dermatol: 44, 471 (2001) . Los estudios de las respuestas de rascado en ratones NC/Nga utilizando tratamiento con capsaicina muestra que el desarrollo espontáneo de lesiones dermatíticas se evita casi de manera completa. Además, el incremento en las concentraciones séricas de IgE se suprime de manera significativa y los números de eosinófilos y mastocitos que se infiltran en piel con lesiones de ratones tratados con capsaicina se reduce. Véase Minara K., et al., Br J Dermatol: 151, 335 (2004) . Las observaciones para este grupo sugieren que el comportamiento de rascado puede contribuir al desarrollo de dermatitis al aumentar diversas respuestas inmunitarias por lo cual se implica que la prevención de la sensación de rascado y/o el comportamiento de rascado asociado con prurito puede ser un tratamiento eficaz para AD. Véase Minara K., et al., Br J Dermatol: 151, 335 (2004) . De esta manera, los anticuerpos anti-IL-31 descritos en la presente serán útiles para minimizar los efectos de AD, prurito nodular y otras enfermedades pruriticas dado que se ha demostrado en la presente que reduce la cantidad de rascado en ratones NC/Nga. El suministro crónico de IL-31 induce prurito y alopecia en ratones seguido por el desarrollo de lesiones cutáneas que recuerdan dermatitis lo que sugiere que IL-31 puede inducir prurito. Véase Dillon S.R., et al., Nat Immunol: 5, 752 (2004) . La relación de IL-31 y la inducción de la respuesta de prurito por los dos métodos (i) tratamiento de capsaicina de ratones tratados con IL-31 y (ii) tratamiento con IL-31 de ratones con genes inactivadaso en la expresión del gen para Tacl, lo cual reduce de manera significativa la respuesta de dolor nociceptivo debido a la carencia de expresión de neuropéptidos , se prueba en el ejemplo 10. Además, cuando la neutralización de IL-31 en ratones tratados con IL-31, con moléculas de unión de IL-31 o antagonistas de IL-31 pueden evitar el producto y la alopecia, se prueba en el ejemplo 12. De esta manera, la neutralización de IL-31 por las moléculas de unión de IL-31 o los antagonistas de IL-31 descritos en la presente se pueden utilizar para mejorar el resultado clínico de prurito nodular por inhibición, reducción, prevención o bloqueo de la inflamación y/o rascado asociado con la enfermedad. Virus trópico para la piel y prurito asociado a virus Los linfocitos T CD8+ específicos para virus de herpes simple (HSV) en la sangre periférica y linfocitos T CD8+ específicos para HSV recuperados de lesiones herpéticas expresan concentraciones altas de CLA como linfocitos T CD8+ que no son específicos para virus de herpes trópico cutáneo carecen de expresión de CLA. Véase Koelle D.M., et al., J Clin Invest: 110, 537 (2002) . Los linfocitos T CD4 + reactivos a HSV-2 también expresan CLA pero a niveles menores que los observados previamente para linfocitos T CD8+. Véase González J.C., et al., J Infect Dis: 191, 243 (2005) . El prurito también se asociado con infecciones virales de herpes (Véase Hung K.Y., et al., Blood Purif: 16, 147 (1988) , aunque otras enfermedades virales, como VIH, también se han relacionado con lesiones cutáneas pruriticas. El prurito intratable y grave, asociado con frecuencia con lesiones cutáneas eritematopapulares e hipereosinofilia, es una condición que se observa en algunos pacientes 36 infectados por VIH no atópicos. Véase Singh F. & Rudikoff D. Am J Clin Dermatol; 4, 177 (2003) ; y Milazzo F. , Piconi S., et al., Allergy: 54, 266 (1999) . La asociación de virus trópicos para la piel con pruritos y linfocitos T CLA+ sugiere que los linfocitos T productores de IL-31 pueden estar involucrados en la fisiopatologia de infecciones virales. Por lo tanto, la neutralización de IL-31 por moléculas que unen IL-31 o antagonistas de IL-31 descritos en la presente se pueden utilizar para mejorar el resultado clínico de prurito asociado con virus trópico para la piel mediante inhibición, reducción, prevención o bloqueo de inflamación y/o rascado asociado con la enfermedad.

La relación de IL-31 en la inducción de una respuesta pruritica y su reducción, bloqueo, inhibición o neutralización por moléculas que unen IL-31 descritas en la presente se puede medir de numerosas maneras. Método I (Tratamiento con capsaicina de ratones tratados con IL-31) : Se anestesian animales BALB/c de diez semanas de edad (CRL) y se les inyecta con un agente analgésico de larga duración, clorhidrato de bupranorfina por vía subcutánea a 0.1 mg/kg antes de la inyección de 0.25 mi de una solución 4 mg/ml de capsaicina en etanol 10% + T een-80 10% en solución salina subcutáneamente en la cerviz. Se mantienen anestesiados a los animales durante por lo menos 30 min después del tratamiento con neurotoxina. A las 48 horas después se implantan subcutáneamente bombas osmóticas de 14 días para el suministro continuo de 20 µg/dia de IL-31 durante 14 días. Se monitorea a los ratones diariamente durante 6 días para determinar alopecia y prurito utilizando el siguiente criterio: 0 = sin rascado, animales con apariencia normal, 1 = adelgazamiento de la piel en áreas pequeñas, se observa rascado, 2 = pérdida en pelo menor (parches pequeños), rascado, 3 = pérdida moderada de pelo, rascado y 4 pérdida grave de pelo, rascado excesivo. Cuando este experimento se realiza, los resultados demuestran que aunque los ratones no tratados con capsaicina muestran una media de rascado/pérdida de pelo con una calificación de 2.625 después de tres días de suministro de IL-31, los ratones tratados con capsaicina muestran una calificación significativamente menor de 1. Por lo tanto, los ratones tratados con capsaicina antes del suministro de IL-31 muestran un retardo en la incidencia de rascado y pérdida de pelo y una calificación menor en la intensidad de rascado y pérdida de pelo durante los seis días del experimento. Estos datos sugieren que IL-31 no induce algún componente neuronal que contribuya a la alopecia y prurito producido por IL-31. Por lo tanto, la neutralización de IL-31 por moléculas que unen IL-31 o antagonistas de IL-31 puede disminuir la incidencia e intensidad de la prurito y por lo tanto la dermatitis en pacientes que padecen de trastornos cutáneos que involucran prurito. Método II: Ratones que son homocigotos nulos para el gen Tacl no expresan sustancia P detectable o neurocinina A. Estos ratones tienen respuestas de dolor nociceptiva reducidas de manera significativa a estímulos moderados o intensos y por lo tanto son una herramienta útil para estudiar la contribución de péptidos de taquicinina para el procesamiento de dolor /prurito y estado de enfermedad inflamatoria. Se implanta a ratones de doce semanas de edad, con genes inactivados en la expresión del gen para Tacl, con bombas osmóticas de 14 días que suministran 1 µg/día de proteínas IL-31 y se les observa diariamente para determinar alopecia y prurito utilizando el siguiente criterio: 0 = sin rascado, el animal tiene una apariencia normal, 1 = adelgazamiento del pelaje en áreas pequeñas, se observa rascado, 2 = pérdida menor de pelo (parches pequeños), rascado, 3 = pérdida moderada de pelo, rascado y 4 = pérdida grave de pelo, rascado excesivo. Los resultados de este estudio muestran que ratones deficientes en Tacl son menos susceptibles a rascado/pérdida de pelo inducida por IL-31 en comparación con ratones control tipo silvestre. Aunque 100% (10/10) de ratones tipo silvestre desarrollaron pruebas de rascado y pérdida de pelo al día 6 del tratamiento con IL-31, solo 33.3% (2/6) de ratones deficientes en Tacl mostraron signos de rascado y pérdida de pelo en el mismo punto en el tiempo. Estos datos muestran que IL-31 induce un componente neuronal que contribuye al fenotipo de rascado/pérdida de pelo en ratones tratados con IL-31 y neutralización de IL-31 por moléculas que unen IL-31 o antagonistas de IL-31 pueden disminuir la incidencia e intensidad de rascado en el contexto de dermatitis. Métodos III (Administración de cuerpo neutralizante de IL-31) : A ratones BALB/c hembra normales (CRL) de aproximadamente 8 a 12 semanas de edad se les implanta subcutáneamente con bombas osmóticas de 14 días suministrando 1 µg/dia de mIL-31. Los grupos de ratones recibieron inyecciones int raperitonales (Alzet, #2002) de anticuerpo monoclonal de rata anti-IL-31 de ratón, 10 mg/kg (200 µg/ratón) dos veces a la semana, comenzando una semana antes del suministro de IL-31. Los grupos control de ratones recibieron inyecciones i.p. de vehículo (PBS/BSA 0.1%) con protocolos de dosificación idénticos. Se calificó diariamente a los ratones para determinar alopecia y prurito utilizando el siguiente criterio: 0 = sin rascado, los animales tiene una apariencia normal, 1 = engrosamiento del pelaje en áreas pequeñas, se observa rascado, 2 = pérdida menor de pelo (parches pequeños), rascado, 3 = pérdida moderada de pelo, rascado y 4 = pérdida grave de pelo, rascado excesivo. En todos los experimentos los ratones tratados con mAb de rata anti-mIL-31 presentaron un retraso en el inicio de los síntomas de aproximadamente 5 a 7 días y una calificación general menor para alopecia y prurito. Todos los grupos de ratones tratados con mAb (sin importar la frecuencia de dosis o la concentración) desarrollaron alopecia y prurito similar a los ratones control a los 13 días de estudio. Estos datos sugieren que la neutralización de IL-31 por moléculas que unen IL-31 o antagonistas de IL-31 puede retardar el inicio de la respuesta de rascado/pérdida de pelo inducida por IL-31. Los efectos de las moléculas que unen IL-31 o los antagonistas de IL-31 se miden por inhibición de rascado, prurito, dermatitis o reducción en la expresión de IL-31RA en querat inocitos y/o reducción en la calificación para alopecia y prurito. La inflamación es una respuesta protectora por un organismo para eliminar un agente invasor. La inflamación es una sucesión de eventos que involucran muchos mediadores celulares y humorales. Por una parte, la supresión de respuestas inflamatorias puede generar a un hospedador inmunodeteriorado ; no obstante, si se deja sin verificar, la inflamación puede generar complicaciones graves que incluyen enfermedades inflamatorias crónicas (por ejemplo artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad de intestino inflamatorio y similares), choque septicémico y fallo múltiple de órganos. De manera importante, estos diferentes estados de enfermedad comparten mediadores inflamatorios comunes. Las enfermedades colectivas que se caracterizan por inflamación tienen un gran impacto en la morbilidad y mortalidad humana. Por lo tanto, es evidente que los anticuerpos antiinflamatorios y los polipéptidos de unión tales como anticuerpos anti-IL-31 y polipéptidos de unión descritos en la presente pueden tener un potencial terapéutico fundamental para una gran cantidad de enfermedades en humanos y animales, desde asma y alergia hasta autoinmunidad y choque septicémico. De esta manera, el uso de anticuerpos anti-IL31 antiinflamatorios y polipéptidos de unión descritos en la presente se pueden utilizar terapéuticamente como antagonistas de IL-31 descritos en la presente, particularmente en enfermedades tales como artritis, endotoxemia, enfermedad de intestino inflamatorio, psoriasis, enfermedades relacionadas y similares . 1. Artritis La artritis, que incluye osteoartritis , artritis reumatoide, articulaciones artríticas como un resultado de daño y similares son condiciones inflamatorias comunes las cuales se pueden beneficiar del uso terapéutico de anticuerpos antiinflamatorios y polipéptidos de unión tales como anticuerpos anti-IL31 y polipéptidos de unión de la presente invención. Por ejemplo, la artritis reumatoide (RA) es una enfermedad sistémica que afecta a todo el cuerpo y es una de las formas más comunes de artritis. Se caracteriza por la inflamación del revestimiento membranal de la articulación lo que provoca dolor, rigidez, ardor, enrojecimiento e hinchazón. Las células inflamatorias liberan enzimas que pueden digerir hueso y cartílago. Como un resultado de artritis reumatoide, el revestimiento de la articulación inflamada, el sinovio, puede invadir y dañar el hueso y cartílago lo que lleva al deterioro de la articulación y dolor grave, entre otros efectos fisiológicos. La articulación involucrada puede perder su forma y alineación lo que resulta en dolor y pérdida de movimiento . La artritis reumatoide (RA, por sus siglas en inglés) es una enfermedad mediada por el sistema inmunitario que se caracteriza particularmente por inflamación y daño subsecuente del tejido lo que genera inhabilitación grave y mortalidad aumentada. Una diversidad de citocinas se produce localmente en las articulaciones reumáticas. Numerosos estudios han demostrado que IL-1 y TNF-a, dos citocinas proinflamatorias prototipicas pueden jugar un papel importante en los mecanismos involucrados en la inflamación sinovial y en la destrucción progresiva de las articulaciones. En realidad, la administración de inhibidores de TNF-a e IL-1 en pacientes con RA ha generado una mejoría perceptible en los signos clínicos y biológicos de inflamación y una reducción de los signos radiológicos de la erosión ósea y destrucción de cartílago. No obstante, pese a estos resultados alentadores, un porcentaje significativo de pacientes no responden a estos agentes, lo que sugiere que también están involucrados otros mediadores en la fisiopatología de artritis (Gabay, Expert . Opin. Biol. Ther. 2(2) : 135-149, 2002). Uno de estos mediadores puede ser IL-31 y como tal, una molécula que se une o que inhibe IL-31, tal como anticuerpos anti-IL-31 o asociados de unión, pueden servir como una herramienta terapéutica valiosa para reducir la inflamación en artritis reumatoide y otras enfermedades artríticas. Existen varios modelos animales para artritis reumatoide conocidos en el ámbito. Por ejemplo, en un modelo de artritis inducida por colágeno (CIA, por sus siglas en inglés), los ratones desarrollan artritis inflamatoria crónica y recuerdan mucho a la artritis reumatoide humana. Dado que CIA comparte características inmunológicas y patológicas similares con RA, lo vuelve un modelo ideal para analizar compuestos potenciales antiinflamatorios humanos. El modelo de CIA es un modelo bien conocido en ratones que dependen tanto de una respuesta inmunitaria como de una respuesta inflamatoria con el fin de que se produzca. La respuesta inmunitaria comprende la interacción de linfocitos B y linfocitos T CD4+ en respuesta a colágeno, el cual se suministra como antígeno y genera la producción de anticuerpos anti-colágeno . La fase inflamatoria es el resultado de respuestas del tejido a partir de mediadores de inflamación, como una consecuencia de algunos de estos anticuerpos los cuales dan reacción cruzada con el colágeno nativo del ratón y activan la cascada del complemento. Una ventaja en el uso del modelo de CIA es que se conocen los mecanismos básicos de patogénesis. Los epítopos relevantes de linfocitos T y linfocitos B en colágeno tipo II se han identificado y se han determinado diversos parámetros inmunológicos (por ejemplo hipersensibilidad de tipo retrasado y anticuerpo anticolágeno) así como inflamatorios (por ejemplo citocinas, quimiocinas y enzimas degradadoras de matriz) en relación a artritis mediada por sistema inmunitario y por lo tanto se pueden utilizar para determinar compuestos de prueba eficazmente en el modelo CIA (Wooley, Curr. Opin. Rheum. 3:407-20, 1999; Williams et al., Immunol . 8_9: 9784-788 , 1992; Myers et al., Life Sci. 61:1861-78, 1997; y Wang et al., Immunol. 92:8955-959, 1995) . La administración de IL-31RA soluble que comprende polipéptidos (que incluyen receptores heterodiméricos y multiméricos descritos en la presente tales como IL-31RA-Fc4 u otras proteínas solubles y de fusión de IL-31RA para este modelo de CIA en ratón se puede utilizar para evaluar el uso de IL-31RA para disminuir los síntomas y alterar el curso de la enfermedad. Como una molécula que modula la respuesta inmunitaria e inflamatoria, IL-31 puede inducir producción de SAA, la cual está implicada en la patogénesis de artritis reumatoide, las moléculas que unen IL-31 o los antagonistas de IL-31 pueden reducir la actividad de SAA in vitro e in vivo, la administración sistémica o local de moléculas que unen IL-31 o antagonistas de IL-31 pueden suprimir potencialmente la respuesta inflamatoria en RA. 2. Endotoxemia La endotoxemia es una condición grave que resulta comúnmente de agentes infecciosos tales como bacterias y otros agentes infecciones de enfermedad, septicemia, síndrome de choque tóxico o pacientes inmunodeteriorados sometidos a infecciones oportunistas y similares. La utilidad terapéutica de los anticuerpos antiinflamatorios y los polipéptidos de unión tales como los anticuerpos anti-IL-31 y polipéptidos de unión de la presente invención pueden ayudar a evitar y tratar endotoxina en humanos y animales. Otras sustancias terapéuticas potenciales incluyen polipéptidos IL-31RA, polipéptidos detectores heterodiméricos y multiméricos solubles o anticuerpos anti-IL-31 o asociados en unión de la presente invención y similares, que pueden servir como una sustancia terapéutica valiosa para reducir la inflamación y los efectos patológicos en endotoxemia. La endotoxemia inducida por lipopolisacárido (LPS) relaciona muchos de los mediadores proinflamatorios que producen efectos patológicos en las enfermedades infecciones y la endotoxina inducida por LPS en roedores se utiliza ampliamente como un modelo aceptable para estudiar los efectos farmacológicos de agentes potenciales proinflamatorios o inmunomoduladores . LPS producirá en bacterias gramnegativas es el agente causal principal en la patogénesis de choque septicémico (Glausner et al., Lancet 338:732, 1991) . En realidad, se puede inducir experimentalmente un estado similar a choque mediante la inyección única de LPS en animales. Las moléculas producidas por células que responden a LPS pueden dirigir patógenos directa o indirectamente. Aunque estas respuestas biológicas protegen al hospedador contra patógenos invasores, también provocan daño. Por lo tanto, la estimulación masiva de la inmunidad innata, que se produce como resultado de una infección grave bacteriana gramnegativa genera una producción en exceso de citocinas y otras moléculas del desarrollo de un síndrome mortal, el síndrome de choque septicémico el cual está caracterizado por fiebre, hipotensión, coagulación intravascular diseminada y fallo de órganos múltiples (Dumitru et al. Cell 103:1071-1083, 2000). Estos efectos tóxicos de LPS se relacionan en su mayoría con activación de macrófago lo que genera la liberación de mediadores inflamatorios múltiples. Entre estos mediadores, TNF parece jugar un papel fundamental, como se indica por la prevención de toxicidad por LPS mediante la administración de anticuerpos neutralizantes anti-TNF (Beutler et al., Science 229:869, 1985). Esta bien establecido que la inyección de 1 µg de LPS de E. coli en un ratón C57B1/6 resultará en incrementos significativos en IL-6 circulante, TNF-a, IL-1 y proteínas de fase agudas (por ejemplo, SAA) aproximadamente 2 horas después de la inyección. La toxicidad de LPS parece estar mediada por estas citocinas como inmunización pasiva contra estos mediadores lo que pueda resultar en mortalidad disminuida (Beutler et al., Science 229:869, 1985) . Las estrategias de inmunointervención potenciales para la prevención y/o tratamiento de choque septicémico incluye mAb anti-TNF, antagonista receptor de IL-1, LIF, IL-19 y G-CSF. Dado que LPS induce la producción de factores proinflamatorios que posiblemente contribuyan a la patología de endotoxemia, la neutralización de la actividad de IL-31, SAA u otros factores proinflamatorios por antagonizado del polipéptido IL-31 se puede utilizar para reducir los síntomas de endotoxina tal como se observa en choque endotóxico. Otros procedimientos terapéuticos potenciales incluyen moléculas que unen IL-31 o antagonistas de IL-31. 3 Enfermedad de intestino inflamatorio IBD En los Estados Unidos muchas personas sufren de enfermedad de intestino inflamatorio (IBD) lo cual puede afectar al colon y recto (colitis ulcerativa o ambos, intestino delgado y grueso (enfermedad de Crhon) . La patogénesis de esta enfermedad es poco clara pero involucra inflamación crónica de los tejidos afectados. El tratamiento potencial incluye polipéptidos IL-31RA, polipéptidos receptores heterodiméricos y multiméricos solubles o anticuerpos anti-IL-31 o asociados de unión de la presente invención y similares, que pueden servir como una sustancia terapéutica valiosa para reducir la inflamación y los efectos patológicos de IBD y enfermedades relacionadas. La colitis ulcerativa (UC) es una enfermedad inflamatoria del intestino grueso, comúnmente denominado colon, caracterizada por inflamación y ulceración de la mucosa o el revestimiento más interior del colon. Esta inflamación provoca que el colon se vacíe con frecuencia, lo que resulta en diarrea. Los síntomas incluyen heces sueltas y dolor abdominal asociado, fiebre y pérdida de peso. Aunque se desconoce la causa exacta de UC, investigaciones recientes sugieren que las defensas naturales del cuerpo están operando contra proteínas en el cuerpo con las cuales el cuerpo considera que son extrañas (una "reacción autoinmune") . Tal vez debido a que recuerda a las proteínas bacterianas en el intestino, estas proteínas pueden inducir o estimular un proceso inflamatorio que comienza a destruir el revestimiento del colon. Conforme se destruye el revestimiento del colon en forma ulceral que liberan moco, pus y sangre. La enfermedad habitualmente comienza en el área rectal y posteriormente se puede extender a la totalidad del intestino grueso. Los episodios repetidos de inflamación generan engrosamiento de la pared del intestino recto con tejido cicatrizante. Puede presentarse muerte de tejido del colon o septicemia, con enfermedad grave. Los síntomas de colitis ulcerativa varían en gravedad y su inicio puede ser gradual o súbito. Los ataques pueden ser provocados por muchos factores que incluyen infecciones respiratorias o estrés. Aunque actualmente no existe cura para UC disponible, los tratamientos se enfocan en suprimir el proceso inflamatorio normal en el revestimiento del colon. Los tratamientos incluyen inmunosupresores corticosteroides (por ejemplo azatioprina, mercaptopurina y metotrexato) y los aminosalicilatos están disponibles para tratar la enfermedad.

No obstante, el uso a largo plazo de inmunosupresores tales como corticosteroides y azatioprina puede resultar en efectos secundarios graves que incluyen debilitamiento de huesos, cataratas, infección de hígado y efectos en médula ósea. En pacientes en quienes los tratamientos actuales no han tenido éxito es una opción la cirugía. La cirugía involucra la extirpación de todo el colon y el recto. Existen varios modelos animales que pueden imitar parcialmente la colitis ulcerativa crónica. El modelo utilizado más ampliamente es el modelo de colitis inducido por ácido 2 , 4 , 6-trinitrobencensulfónico/etanol (TNBS) el cual induce inflamación crónica y ulceración en el colon. Cuando se introducen TNBS en el colon de ratones susceptibles por medio de instilación intrarrectal , se induce una respuesta inmunitaria mediada por linfocitos T en la mucosa del colon, en este caso genera una inflamación mucosal masiva caracterizada por infiltración densa de linfocitos T y macrófagos en la totalidad de la pared del intestino grueso. Además, este cuadro histopatológico se acompaña por un cuadro clínico de pérdida de peso (desgaste) progresivo, diarrea con sangre, prolapso rectal y engrosamiento de la pared del intestino grueso (Neurath et al. Intern. Rev. Immunol . 19 : 51-62 2000) . Otro modelo de colitis utiliza sulfato de dextrano y sodio (DSS), el cual induce una colitis aguda que se manifiesta por diarrea con sangre, pérdida de peso, acortamiento del colon y ulceración con mucosa, con infiltración de neutrófilos. La colitis inducida por DSS está caracterizada histológicamente por infiltración de células inflamatorias en la lámina propria, con hiperplasia linfoide, daño cripto focal y ulceración epitelial. Se considera que estos cambios se desarrollan debido a un efecto tóxico de DSS en el epitelio y por fagocitosis de las células de lámina propria e inducción de TNF-a e IFN-??. Pese a su uso común, varias preocupaciones respecto a los mecanismos de DSS acerca de la relevancia para la enfermedad humana permanece sin resolver. Se considera a DSS como un modelo independiente de linfocitos T debido a que se observan animales deficientes en linfocitos T tales como los ratones SCID. La administración de anticuerpos anti-IL-31 o asociados de unión, IL-31RA soluble que comprende polipéptidos (que incluye receptores heterodiméricos y multiméricos ) tales como IL-31RA-Fc4 u otras IL-31RA solubles y proteínas de fusión para estos modelos de TNBS o DSS se pueden utilizar para evaluar el uso de antagonistas de IL-31 para disminuir los síntomas y alterar el desarrollo de la enfermedad gastrointestinal. IL-31 puede jugar un papel en la respuesta inflamatoria en colitis y la neutralización de actividad de IL-31 por administración de moléculas que unen IL-31 o antagonistas de IL-31 es un enfoque terapéutico potencial para IBD. 4. Psoriasis La psoriasis es una condición cutánea crónica que afecta a más de siete millones de norteamericanos. La psoriasis se presenta cuando células cutáneas nuevas crecen de manera normal lo que resulta en parches inflamados, expandidos y con escamas en la piel en donde la piel anterior no había cicatrizado suficientemente rápido. Las placas psoriática, la forma más común, está caracterizada por parches inflamados de la piel ("lesiones") cubiertas con escamas blancas o plateadas. La psoriasis se puede limitar a algunas placas o involucrar áreas moderadas o extensas de la piel, apareciendo de manera más común en el cuero cabelludo, rodillas, codos y en el tórax. Aunque es claramente visible, la psoriasis no es una enfermedad contagiosa. La patogénesis de la enfermedad involucra inflamación crónica de los tejidos afectados. Los polipéptidos de IL-31RA, los polipéptidos receptores heterodiméricos y multiméricos solubles o los anticuerpos anti-IL-31 o asociados de unión de la presente invención y similares pueden servir como sustancias terapéuticas valiosas para reducir la inflamación y efectos patológicos en psoriasis, otras enfermedades cutáneas inflamatorias, alergias en la piel y las mucosas y enfermedades relacionadas. La psoriasis es un trastorno inflamatorio mediado por linfocitos T en la piel que puede provocar incomodidad considerable. Es una enfermedad para la cual no hay cura y afecta a personas de todas las edades. La psoriasis afecta aproximadamente a dos por ciento de la población Europea y de América del Norte. Aunque los individuos con psoriasis ligera con frecuencia controlan su enfermedad con agentes tópicos, más de un millón de pacientes en el mundo requieren tratamiento inmunosupresor con radiación ultravioleta o sistémico. Desafortunadamente, la inconveniencia y los riesgos de radiación ultravioleta asi como la toxicidad de muchos tratamientos limitan su uso a largo plazo. Además, los pacientes habitualmente presentan recurrencia de psoriasis y en algunos casos (r) . Se ha aislado IL-31 de tejido que se sabe que tiene una función inmunológica importante que contiene células que juegan un papel en el sistema inmunitario. IL-31 se expresa en células de sangre periférica activada seleccionados CD3+ y se ha demostrado que la expresión de IL-31 aumenta después de la activación de los linfocitos T. Además, los resultados de los experimentos descritos en la sección de ejemplos en la presente sugieren que los polipéptidos de la presente invención pueden tener un efecto sobre el crecimiento/expansión de monocitos/macrófagos, linfocitos T, linfocitos B, células NK y/o un estado diferenciado de monocitos/macrófagos, linfocitos T, linfocitos B, células NK o estos progenitores de células. Los factores que estimulan la proliferación de progenitores hematopoyéticos inactivan a las células maduras se conocen generalmente. No obstante, la proliferación de activación también puede requerir factores de crecimiento adicionales. Por ejemplo, se ha demostrado que IL-7 y el factor Steel (ligando c-kit) se requieren para formación de colonia de progenitores NK. IL-15 + IL-2 en combinación con IL-7 y el factor Steel son más eficaces (Mrozek et al., Blood 8J7 : 2632-2640, 1996) . No obstante pueden necesitarse citocinas no identificadas para proliferación de subconjuntos específicos de células NK y/o progenitores NK (Robertson et al., Blood 76:2451-2438, 1990) . De manera similar, IL-31 puede actuar solo o de manera concertada o en sinergia con otras citocinas para incrementar el crecimiento, la expansión por proliferación y modificación de diferenciación de monocitos /macrófagos , linfocitos T, linfocitos B o células NK. La presente invención proporciona un método para inhibir la activación o diferenciación de monocitos/macrófagos . Los monocitos son células que se han diferenciado de manera incompleta que se desplazan a diversos tejidos en donde maduran y se vuelven macrofagos. Los macrofagos juegan un papel central en la respuesta inmunitaria al presentar antígeno de linfocitos y juegan un papel de soporte como células adicionales a los linfocitos secretando numerosas citocinas. Los macrofagos pueden internalizar moléculas ext racelulares y, cuando se activan, tienen una capacidad aumentada para destruir microorganismos intracelulares y células tumorales. Los macrófagos activados también están involucrados en la estimulación de inflamación aguda o local. La distribución en tejido de receptores para una citocina dada proporciona una indicación concluyente de los sitios potenciales de acción de la citocina. La expresión de IL-31RA se ha observado en monocitos y linfocitos B con un incremento perceptible de expresión por activación para linfocitos T CD3+, CD4+ y CD8+. Además, dos lineas de células monociticas, THP-1 (Tsuchiya et al., Int. J. Cáncer 26:171-176, 1980) y U937 (Sundstrom et al., Int. J. Cáncer 17:565-577, 1976), también son positivas para la expresión de IL-31RA. La expresión de OSMR se ha reportado que es muy amplia (Mosley et al, JBC 271:32635-32643, 1996) . Esta distribución de IL-31RA y receptores OSM fundamenta el papel de IL-31 en las respuestas inmunitarias , especialmente expansión de linfocitos T por activación o con un papel en el brazo monocito/macrófago del sistema inmunitario. Asi, las modalidades particulares de la presente invención se relacionan con el uso de moléculas de unión de IL-31 o antagonistas de IL-31, como antagonistas en enfermedades inflamatorias e inmunitarias o condiciones tales como pancreatitis, diabetes tipo I (IDDM) , cáncer pancreático, pancreatitis, enfermedad de Graves, enfermedad de intestino inflamatorio (IBD) , enfermedad de Crohn, cáncer de colon e intestinal, diverticulosis , enfermedades autoinmunitarias , septicemia, transplantes de órganos o médula ósea; inflamación debido a traumatismo, cirugía o infección; amiloidosis ; esplenomegalia ; enfermedad de rechazo inverso y en donde hay inhibición e inflamación, supresión inmunitaria, reducción de proliferación de células hematopoyét icas , inmunitarias , inflamatorias o linfoides, macrófagos, linfocitos T (que incluyen a células Thl y Th2, células CD4+ y CD8+) , supresión de la respuesta inmunitaria a un patógeno o antígeno. Además, la presencia de expresión de IL-31RA en células inmunitarias activadas tales como las células activadas CD4+ y CD19+ muestran que el receptor IL-31RA puede estar involucrado en las reacciones defensivas inmunitarias de un cuerpo contra invasores extraños; tales como microorganismos y residuos celulares y puede jugar un papel en las respuestas inmunitarias durante la inflamación y formación de cáncer. Como tales, los anticuerpos y asociados de unión de la presente invención que son agonistas o antagonistas para la función del receptor de IL-31RA tales como IL-31, se pueden utilizar para modificar la respuesta inmunitaria y la inflamación . Las moléculas de unión de IL-31 o antagonistas de IL-31 también se pueden utilizar dentro de sistemas de diagnóstico para la detección de niveles circulantes de IL-31. Dentro de una modalidad relacionada, los anticuerpos u otros agentes que se unen específicamente a polipéptidos de IL-31 se pueden utilizar para detectar polipéptidos de IL-31 circulantes. Los niveles elevados o disminuidos de polipéptidos de ligando pueden ser indicativos de condiciones patológicas, que incluyen cáncer. Los polipéptidos de IL-31 pueden contribuir a procesos patológicos y pueden ser un marcador indirecto de una enfermedad subyacente. En lesiones ateroescleróticas una de las primeras anomalías es la localización de monocitos/macrófagos a células endoteliales . Estas lesiones se pueden evitar por el uso de antagonistas para IL-31. Las moléculas de unión de IL-31 o los antagonistas de IL-31 también se pueden utilizar como antagonistas para la IL-31. Además, la leucemia monoblástica se relaciona con una diversidad de anomalías clínicas que reflejan la liberación de los productos biológicos del macrófago, por ejemplo incluyen altos niveles de lisozima en el suero y orina y fiebres altas. Además, las leucemias muestran un incremento anormal de células monocíticas. Posiblemente estos efectos se pueden evitar por antagonistas para IL-31 tales como los que se describen en la presente. Además, se puede conjugar anti- IL-31 a moléculas tales como porciones tóxicas y citocinas, como se describe en la presente para dirigir la destrucción de células monocíticas leucémicas.

Dado que IL-31 se expresa de manera específica en linfocitos T, macrófagos y monocitos y estas enfermedades involucran anomalías en células monocíticas, tal como proliferación celular, función, localización y activación, los polinucleótidos , polipéptidos y anticuerpos de la presente invención se pueden utilizar como elementos de diagnóstico para detectar las anomalías de células monocíticas e indicar la presencia de la enfermedad. Los métodos involucran tomar una muestra biológica de un paciente tal como sangre, saliva o biopsia y compararla con una muestra control normal. Se pueden utilizar métodos histológicos, citológicos, citométricos de flujo, bioquímicos y de otro tipo para determinar los niveles relativos o la localización de IL-31 o células que expresan IL-31, es decir, monocitos, en la muestra del paciente en comparación con el control normal. Un cambio en el nivel (aumento o disminución) de expresión de IL-31 o un cambio en el número o localización de monocitos (por ejemplo incremento o infiltración de células monocíticas en tejidos cuando normalmente no están presentes) en comparación con un control puede ser indicativo de enfermedad. Los métodos de diagnóstico también pueden incluir el uso de etiquetas radiométricas , fluorescentes y colorimétricas unidas a polinucleótidos, polipéptidos o anticuerpos de la presente invención. Los métodos son bien conocidos en la técnica y se describen en la presente.

Se ha demostrado que IL-31 se expresa en células mononucleares activadas y puede estar involucrado en regulación de inflamación. Como tal, los polipéptidos de la presente invención se pueden analizar y utilizar para determinar su capacidad para modificar inflamación o se pueden utilizar como un marcador para inflamación. Los métodos para determinar calidad proinflamatorio y anti-inflamatoria de IL-31 se conocen en la técnica y se describen en la presente. Además, se puede involucrar en regulación por aumento la producción de reactivos en fase aguda tal como amiloide A sérico (SAA) , al -antiquimiotripsina y haptoglobina y la expresión del ligando receptor de IL-31RA se puede incrementar por inyección de lipopolisacárido (LPS) in vivo que esté involucrado en la respuesta inflamatoria (Dumoutier, L. et al., Proc. Nat'l. Acad. Sci. 97:10144-10149, 2000). La producción de proteínas en fase aguda tales como SAA se considera un mecanismo de supervivencia a corto plazo en donde es benéfica la inflamación; no obstante el mantenimiento de proteínas en fase aguda por períodos más prolongados contribuye a la inflamación crónica y puede ser dañino para la salud humana. Para una revisión, véase Uhlar, CM y Whitehead, AS, Eur. K. Biochem. 265:501-523, 1999, y Baumann H. y Gauldie, J. Immunology Today 15:74-80, 1994. Además, la proteína en fase aguda SAA está implicada en la patogénesis de varias enfermedades inflamatorias crónicas, está implicado en ateroesclerosis y artritis reumatoide y es el precursor de proteína amiloide A depositada en amiloidosis (Uhlar, CM y Whitehead, supra . ) . Por lo tanto, cuando un ligando tal como IL-31 que actúa como una molécula proinflamatoria de induce la producción de SSA, los antagonistas pueden ser útiles para tratar enfermedad inflamatoria y otras enfermedades asociadas con proteínas de respuesta en fase aguda inducidas por el ligando. Los antagonistas se proporcionan por la presente invención. Por ejemplo un método para reducir la inflamación comprende administrar un mamífero con inflamación una cantidad de una composición de IL-31 o anticuerpo anti-IL-31 (por ejemplo un anticuerpo neutralizante) que es suficiente para reducir la inflamación. Además, un método para suprimir una respuesta inflamatoria en un animal con inflamación pude comprender: (1) determinar un nivel de proteína amiloide A sérica; (2) administrar una composición que comprende un polipéptido IL-31 o anticuerpo anti-IL-31 como se describe en la presente en un portador farmacéutico aceptable; (3) determinar un nivel post administración de proteína amiloide A sérica; (4) comparar el nivel de proteína amiloide A sérica en la etapa (1) con el nivel de proteína amiloide A sérica en la etapa (3) en donde una carencia de incremento o una disminución en el nivel de proteína amiloide A en suero es indicativo de supresión de una respuesta inflamatoria. La distribución de tejido del ARNm que corresponde a su ADNc de receptor IL-31RA muestra que el nivel de ARNm es más alto en monocitos y células de próstata y está elevado en monocitos activados y células CD4+ activadas, CD8+ activadas y CD3+ activadas. Por lo tanto, el receptor IL-31RA también se implica en la inducción de respuesta inflamatoria e inmunitaria. Por lo tanto, las modalidades particulares de la presente invención se relacionan con el uso de moléculas que unen IL-31 o antagonistas de IL-31 en enfermedades inflamatorias e inmunitarias o condiciones tales como pancreatitis, diabetes tipo 1 (IDD ), cáncer pancreático, pancreatitis, enfermedad de graves, enfermedad de intestino inflamatorio (IBD), enfermedad de Crohn, cáncer de colon e intestinal, diverticulosis , enfermedad autoinmunitaria, septicemia, transplante de órgano o médula ósea; inflamación debido a traumatismo, cirugía o infección; amiloidosis ; esplenomegalia ; enfermedad de rechazo inverso; y en donde la inhibición de inflamación, supresión inmunitaria, reducción de proliferación de células hematopoyéticas , inmunitarias, inflamatorias o linfoides, macrófagos, linfocitos T (que incluyen células Thl y Th2 , células CD4+ y CD8+) , supresión de la respuesta inmunitaria a un patógeno o antígeno. Además, la presencia del receptor IL-31RA y la expresión de IL-31 en células inmunitarias activadas tales como células CD3+ activadas, monocitos, CD4+ y CD19+ muestra que el receptor IL-31RA puede estar involucrado en las reacciones defensivas inmunitarias del cuerpo contra invasores extraños: tales como microorganismos y residuos celulares y puede jugar un papel en las respuestas inmunitarias durante la inflamación y formación de cáncer. Como tal, IL-31 y los anticuerpos de IL-31 de la presente invención que son agonistas o antagonistas a la función del receptor IL-31RA, se pueden utilizar para modificar la respuesta inmunitaria y la inflamación . Las moléculas de unión de IL-31 o los antagonistas de IL-31 son útiles para: 1) Antagonizar o bloquear la señalización vía receptores que comprenden IL-31RA en el tratamiento de inflamación aguda, inflamación como un resultado de traumatismo, daño a tejido, cirugía, septicemia o infección y enfermedades inflamatorias crónicas tales como asma, enfermedad de intestino inflamatorio (IBD), colitis crónica, esplenomegalia, artritis reumatoide, episodios inflamatorios agudos recurrentes (por ejemplo tuberculosis) y tratamiento de amiloidosis y ateroesclerosis , enfermedad de Castleman, asma y otras enfermedades relacionadas con la inducción de respuesta en fase aguda. 2) Antagonizar o bloquear la señalización vía los receptores del receptor IL-31RA en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias tales como IDD , esclerosis múltiple (MS), lupus eritematoso sistémico (SLE), miastenia grave, artritis reumatoide e IBD para evitar o inhibir la señalización en células inmunitarias (por ejemplo linfocitos, monocitos, leucocitos) vía el receptor IL-31RA (Hughes C et al., J. Immunol 153: 3319-3325, 1994) . También se pueden utilizar anticuerpos alternativos, tales como anticuerpos monoclonales (MAb) para IL-31 como un antagonista para suprimir células inmunitarias no deseadas para tratar enfermedades autoinmunitarias . El asma, la alergia y otras enfermedades atópicas se pueden tratar con un MAb contra, por ejemplo, anticuerpos anti-IL-31, receptores solubles de receptor IL-31RA o heterodimeros IL-31RA/CRF2-4 para inhibir la respuesta inmunitaria o para suprimir a células agresoras. El bloqueo o inhibición de la señalización vía IL-31RA utilizando los polipéptidos y anticuerpos de la presente invención también puede beneficiar enfermedades al páncreas, riñon, hipófisis y células neuronales. IDDM, NIDDM, pancreatitis y carcinoma pancreático se pueden beneficiar. IL-31RA puede servir como un objetivo para tratamiento con MAb de cáncer en donde el MAb antagonizante inhibe el crecimiento de cáncer y dirige la destrucción mediada por el sistema inmunitario (Holliger P, y Hoogenboom, H: Nature Biotech. 16: 1015-1016, 1998) . Los Mab para los monómeros, homodimeros, heterodimeros y multimeros de receptor IL-31RA solubles también pueden ser útiles para tratar neuropatías tales como glomeruloesclerosis, neuropatía membranosa, amiloidosis (la cual también afecta al riñon entre otros tejidos) , arterioesclerosis renal, glomerulonefritis de diversos orígenes, enfermedades fibroproliferativas de riñon así como disfunción renal asociada con SLE, IDD , diabetes tipo II (NIDDM) , tumores renales y otras enfermedades. 3) Funcionar como agonista o iniciar la señalización vía los receptores IL-31RA en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias tales como IDDM, MS, SLE, miastenia grave, artritis reumatoide e IBD. IL-31 puede señalizar linfocitos u otras células inmunitarias para diferenciar, alterar la proliferación o cambiar la producción de citocinas o proteínas de superficie celular que disminuya la autoinmunidad . Específicamente, la modulación de una respuesta de linfocitos T cooperadores (helper) a un patrón alternativo de secreción de citocina puede desviar una respuesta autoinmunitaria para disminuir la enfermedad (Smith JA et al., J. Immunol. 160: 4841-4849, 1998) . De manera similar, se puede utilizar IL-31 para señalar, suprimir y desviar células inmunitarias involucradas en asma, alergia y enfermedad atópica. La señalización el receptor IL-31RA también puede beneficiar enfermedades del páncreas, riñon, hipófisis y células neuronales. Se pueden beneficiar IDDM, NIDDM, pancreatitis y carcinoma pancreático. IL-31RA puede servir como objetivo para el tratamiento con MAb de cáncer pancreático en donde el MAb de señalización inhibe el crecimiento de cáncer y dirige la destrucción mediada por el sistema inmunitario (Tutt, AL et al., J Immunol. 161: 3175-3185, 1998) . De manera similar, las leucemias especificas de linfocitos T, linfomas, discrasia de células plasmáticas (por ejemplo mieloma múltiple) y carcinoma se pueden tratar con anticuerpos monoclonales (por ejemplo un anticuerpo neutralizante) para receptores solubles que comprenden IL-31RA de la presente invención. Generalmente, la dosificación de las moléculas de unión de IL-31 antagonistas de IL-31 administrados variará en base en factores tales como la edad del paciente, el peso, altura, sexo, condición médica general y antecedentes médicos. Típicamente, es deseable proporcionar al receptor una dosificación de polipéptido IL-31 la cual está en el intervalo de aproximadamente 1 mg/kg a 10 mg/kg (cantidad de agente/peso corporal de paciente) , aunque también se puede administrar una dosificación menor o mayor según lo determinen las circunstancias. Una persona experta en la técnica puede determinar fácilmente las dosificaciones y ajustes a la misma, utilizando métodos conocidos en la técnica. La administración de una de las moléculas de unión de IL-31 o antagonistas de IL-31 a un sujeto puede ser por vía tópica, por inhalación, intravenosa, intraarterial , intraperitoneal , intramuscular, subcutánea, intrapleural , intratecal, por perfusión a través de un catéter regional o por inyección intralesional directa. Cuando se administran proteínas terapéuticas por inyección, la administración puede ser por infusión continua o por un bolo único o múltiple. Las vías de administración adicionales incluyen oral, mucosal-membrana , pulmonar y transcutánea . El suministro oral es adecuado para microesferas de poliéster, microesferas de zeína, microesferas proteinoides , microesferas de policianoacrilato y sistemas basados en lípidos (véase, por ejemplo, DiBase y Morrel "Oral Delivery of Microencapsulated Proteins," in Protein delivery: Physical Systems, Sanders and Hendren (eds.), páginas 255-288 (Plenum Press 1997)) . Lo factible del suministro intranasal se ejemplifica por el modo de administración de insulina (véanse, por ejemplo Hincheliffe y Illum, Adv. Drug Deliv. Rev. 35:199 (1999) ) . Las partículas secas o líquida que comprenden IL-31 se pueden preparar e inhalar con la ayuda de surtidores de polvo seco, generadores de aerosol líquido o nebulizadores (es decir, Pettit y Gombotz, TIBTECH 16:342 (1998); Patton et al., Adv. Drug Deliv. Rev. 35:235 (1999) ) . Esta solución se ilustra por el sistema de administración de diabetes AERX el cual es un inhalador electrónico portátil que suministra insulina aerosolizada a los pulmones. Los estudios han demostrado que las proteínas tan grandes como 48,000 kDa se han suministrado a través de la piel a concentraciones terapéuticas con la ayuda de ultrasonido de baja frecuencia, lo que ilustra lo factible de la administración transcutánea (Mitragotri et al., Science 269:850 (1995) ) . El suministro transdérmico utilizando electroporación proporciona otro medio para administrar una molécula que tenga actividad de unión de IL-31 (Potts et al., Pharm. Biotechnol. 10:213 (1997) ) . Una composición farmacéutica que comprende moléculas de unión de IL-31 o antagonistas de IL-31 que tengan actividad de unión de IL-31 se pueden formular de acuerdo con métodos conocidos para preparar composiciones farmacéuticamente útiles, por lo que las proteínas terapéuticas se combinan en una mezcla con un portador farmacéuticamente aceptable. Se dice que una composición es un "portador farmacéuticamente aceptable" si la administración puede ser tolerada por el paciente receptor. La solución salina amortiguada con fosfato estéril es un ejemplo de un portador farmacéuticamente aceptable. Otros portadores adecuados son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, Gennaro (ed.), Remington' s Pharmaceutical Sciences, décimo novena edición (Mack Publishing Company 1995) . Para propósitos de tratamiento, las moléculas que tengan actividad de unión de IL-31 y un portador farmacéuticamente aceptable se administra en un paciente en una cantidad terapéuticamente eficaz. Una combinación de una proteína, polipéptido o péptido que tenga actividad de unión a IL-31 y un portador farmacéuticamente aceptable se afirma que se administra en una "cantidad terapéuticamente eficaz" si la cantidad administrada es fisiológicamente significativa. Un agentes es fisiológicamente significativo si su presencia resulta en un cambio detectable en la fisiología de un paciente receptor. Por ejemplo, un agente utilizado para tratar inflamación es fisiológicamente significativo si su presencia alivia por lo menos una porción de la respuesta inflamatoria . Una composición farmacéutica que comprende moléculas que unen IL-31 o antagonistas de IL-31 se puede suministrar en forma líquida, en un aerosol o en forma sólida. Las formas líquidas se ilustran por soluciones inyectables, aerosoles, gotitas, soluciones topológicas y suspensiones orales. Las formas sólidas ejemplares incluyen cápsulas, comprimidos o tabletas y formas de liberación controlada. Esta última forma se ilustra por bombas miniosmóticas e implantes (Bremer et al., Pharm. Biotechnol. 10:239 (1997) ; Ranade, "Implants in Drug Delivery, "in Drug Delivery Systems, Ranade y Hollinger (eds.) , páginas 95-123 (CRC Press 1995) ; Bremer et al., "Protein Delivery with Infusión Pumps," in Protein Delivery: Physical Systems, Sanders y Hendren (eds.), páginas 239-254 (Plenum Press 1997) ; Yewey et al., "Delivery of Proteins from a Controlled Reléase Injectable Implant," in Protein Delivery: Physical Systems, Sanders y Hendren (eds.), páginas 93-117 (Plenum Press 1997) ) . Otras formas sólidas incluyen cremas, pastas, otras aplicaciones topológicas y similares.

Las moléculas de unión de IL-31 o los antagonistas de IL-31 descritos en la presente también se pueden formular como inmunoliposomas . Los liposomas que contienen el anticuerpo se preparan por métodos conocidos en la técnica tales como los descritos en Epstein et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 82: 3688 (1985) ; Hwang et al, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 77: 4030 (1980) ; y Patentes de E.U.A. Nos. 4, 485, 045 y 4,544,545. Los liposomas con tiempo de circulación mejorada se describen en la Patente de E.U.A. No. 5,013,556. Las formulaciones terapéuticas de las moléculas de unión de IL-31 o los antagonistas de IL-31 se preparan para almacenamiento por mezclado del anticuerpo que tiene el grado deseado de pureza con portadores, excipientes o estabilizantes fisiológicamente aceptables opcionales (Remington's Pharmaceutical Sciences décimo sexta edición, Osol, A. Ed . (1980) ), en forma de formulaciones leofilizadas o soluciones acuosas. Los portadores, excipientes o estabilizantes aceptables son no tóxicos al receptor a las dosificaciones y concentraciones utilizadas e incluyen amortiguadores tales como fosfato, citrato y otros ácidos orgánicos; antioxidantes que incluyen ácido ascórbico y metionina; conservadores (tal como cloruro de octadecildimetilbencilamonio; cloruro de hexametonio; cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio; fenol, alcohol butilico o bencílico; alquilparabenos tal como metil o propi lparabeno ; catecol; resorcinol; ciclohexanol ; 3- pentanol y m-cresol) ; polipéptidos de peso molecular bajo (menos de aproximadamente 10 residuos) ; proteínas tales como albúmina sérica, gelatina o inmunoglobulinas ; polímeros hidrofílicos tales como polivinilpirrolidona ; aminoácidos tales como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina o lisina; monosacáridos , disacáridos y otros carbohidratos que incluyen glucosa, mañosa o dextrina; agentes quelantes tales como EDTA; azúcares tales como sacarosa, manitol, trialosa o sorbitol; contraiones formadores de sales tal como sodio; complejos de metal (por ejemplo complejos de Zn-proteína ) ; y/o tensioact ivos no iónicos tales como TweenMR, PluronicsMR o polietilenglicol (PEG) . La formulación en la presente también puede contener más de un compuesto activo según se necesite para tratar una indicación particular, preferiblemente aquellos con actividades complementaria que no afectan de manera adversa entre sí. Por ejemplo, puede ser deseable proporcionar además anticuerpos que se unan a IL-31 en una formulación. De manera alternativa o adicional, la composición puede comprender un agente quimioterapéutico o una citocina. Las moléculas están presentes adecuadamente en combinación en cantidades que son eficaces para el propósito deseado. Los ingredientes activos también pueden ser retenidos en microcápsulas preparadas, por ejemplo, por técnicas de coacervación o por polimerización interfacial, por ejemplo, microcápsulas de hidroximetilcelulosa o microcápsulas de gelatina y microcápsulas de poli- (metacrilato de metilo), respectivamente en sistemas de suministro de medicamento coloidal (por ejemplo liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones , nanoparticulas y nanocápsulas ) o en macroemulsiones . Las técnicas se describen en Remington' s Pharmaceutical Sciences décimo sexta edición, Osol, A. Ed. (1980) : Las formulaciones para ser utilizadas para administración in vivo deben ser estériles. Esto se cumple fácilmente por filtración a través de membranas de filtración estériles. Se pueden elaborar preparaciones de liberación sostenida. Los ejemplos adecuados de preparaciones de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen en anticuerpo, matrices las cuales están en forma de artículos conformados, por ejemplo películas o microcápsulas. Los ejemplos de matrices de liberación sostenida incluyen poliésteres, hidrogeles (por ejemplo poli (metacrilato de 2-hidroxietilo) o poli (alcohol vinílico) ) , polilactidas (Patente de E.U.A. No. 3,773,919), copolímeros de ácidos L-glutámico y y-L-glutamato de etilo, acetato de etileno-vinilo no degradable, copolímeros degradables de ácido láctico-ácido glicólico tales como Lupron DepotMR (microesferas inyectables constituidas de copolimero de ácido láctico-ácido glicólico y acetato de leuprolide) y ácido poli-D- ( - ) -3-hidroxibut í rico . Aunque los polímeros tales como etileno-acetato de vinilo y ácido láctico-ácido glicólico permiten la liberación de moléculas durante más de 100 días, ciertos hidrogeles liberan proteínas por períodos de tiempo más cortos. Cuando los anticuerpos encapsulados permanecen en el cuerpo por un período prolongado, se pueden desnaturalizar o agregarse como resultado de la exposición a humedad a 37°C, lo que resulta en una pérdida de actividad biológica y posibles cambios en la inmunogenicidad . Las estrategias razonadas pueden diseñarse para estabilización dependiendo del mecanismo involucrado. Por ejemplo, si el mecanismo de agregación se descubre que es la formación de enlaces S-S intermoleculares a través de un intercambio tio-disulfuro, se puede obtener estabilización al modificar los residuos sulfidrilo, leofilización a partir de soluciones ácidas, controlando el contenido de humedad, utilizando aditivos apropiados y desarrollando composiciones específicas para matriz polimérica. Los polipéptidos que tengan actividad de unión de IL-31 se pueden encapsular dentro de liposomas utilizando técnicas convencionales de microencapsulacion de proteínas (véase, por ejemplo, Anderson et al., Infect. Immun. 31:1099 (19981), Anderson et al., Cáncer Res. 50:1853 (1990) y Cohén et al., Biochim, Biophys. Acta 1063:95 (1991) , Alving et al.

"Preparation and Use of Liposomes in Immunological Studies," in Liposome Technology, segunda edición, Vol. III, Gregoriadis (ed.), página 317 (CRC Press 1993) ), assef et al., Met . Enzymol. 149:124 (1987) ) . Como se indica en lo anterior, los liposomas terapéuticamente útiles pueden contener una diversidad de componentes. Por ejemplo, los liposomas pueden comprender derivados lipidíeos de poli ( etilenglicol ) (Alien et al., Biochim. Biophys. Acta 1150:9 (1993)) . Se han diseñado microesferas poliméricas degradables para mantener niveles sistémicos altos de proteínas terapéuticas. Las microesferas se preparan a partir de polímeros degradables tales como poli ( lactida-co-glicolida ) (PLG) , polianhídridos , poli ( ortoésteres ) , polímeros no biodegradables de acetato de etilvinilo, en los cuales las proteínas están atrapadas en el polímero (Gombotz and Pettit, Bioconjugate Chem 6:332 (1995) ; Ranade, "Role of Polymers in Drug Delivery, " in Drug Delivery Systems, Ranade and Hollinger (eds.) , páginas 51-93 (CRC Press 1995) ; Roskos and askiewicz, "Degradable Controlled Reléase Systems Useful for Protein Delivery," in Protein Delivery: Physical Systems, Sanders and Hendren (eds.) , páginas 45-92 (Plenum Press 1997) ; Bartus et al., Science 281:1161 (1998) ; Putney and Burke, Nature Biotechnology 16:153 (1998) ; Putney, Curr. Opin. Chem. Biol.. .2:548 (1998) ) . Las nanoesferas recubiertas con polietilenglicol (PEG) también pueden proporcionar portadores para administración intravenosa de proteínas terapéuticas (véase por ejemplo Gref et al., Pharm. Biotechnol, 10:167 (1997) ) . Otras formas de dosificación se pueden diseñar por aquellos expertos en la técnica como se muestra, por ejemplo, por Ansel y Popovich, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, quinta edición (Lea & Febiger 1990), Gennaro (ed. ) , Remington's Pharmaceutical Sciences, décimo novena edición (Mack Publishing Company 1995) y por Ranade y Hollinger, Drug Delivery Systems (CRC Press 1996) . Como una ilustración, las composiciones farmacéuticas se pueden suministrar como un equipo que comprende un recipiente que comprende un polipéptido IL-31 o un antagonista de IL-31 (por ejemplo un anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se une a un polipéptido IL-31) . Los polipéptidos terapéuticos se pueden proporcionar en forma de una solución inyectable para dosis únicas o múltiples o como un polvo estéril que se puede diluir antes de su inyección. De manera alternativa, el equipo puede incluir un surtidor de polvo seco, un generador de aerosol líquido o un nebulizador para administración de un polipéptido terapéutico. Dentro de un aspecto, la presente invención se relaciona con un anticuerpo aislado que se une a IL-31 humana, en donde el anticuerpo es un anticuerpo humanizado derivado del anticuerpo monoclonal producido por el hibridoma depositado ante la American Type Culture Collection que tiene la Designación de Depósito de Patente ATCC seleccionado de: a) Designación de Depósito de Patente ATCC PTA-6815; b) Designación de Depósito de Patente ATCC PTA-6816; c) Designación de Depósito de Patente ATCC PTA-6829; d) Designación de Depósito de Patente ATCC PTA-6830; e) Designación de Depósito de Patente ATCC PTA-6831; f ) Designación de Depósito de Patente ATCC PTA-6871; g) Designación de Depósito de Patente ATCC PTA-6872; h) Designación de Depósito de Patente ATCC 3TA-6875; e i) Designación de Depósito de Patente ATCC PTA-6873; y en donde el anticuerpo comprende un dominio constante de inmunoglobulina de cadena pesada el cual es una IgG4 humana. En una modalidad, el dominio constante de IgG4 humana es una forma mutada estable en solución y con poca o nula actividad activadora de complemento. En una modalidad particular, el dominio de la región constante de inmunoglobulina de cadena pesada es un dominio constante de IgG4 humana con una mutación Ser a Pro en la posición 241 (numeración de Kabat) . Dentro de otro aspecto, estos anticuerpos se utilizan para tratar enfermedades que incluyen dermatitis atópica dermatitis de contacto, reacciones alérgicas inducidas por medicamentos, prurito por virus trópico cutáneo y asociado viral, vitíligo, linfoma de linfocitos T cutáneos, alopecia aerata, acné rosácea, acné vulgar, prurito nodular y penfigoide buloso, como se describe en la presente. En una modalidad, la presente invención se relaciona con un anticuerpo aislado como se describe en la presente en donde el dominio de la región constante de cadena ligera de inmunoglobulina se selecciona del grupo que consiste de la región constante de la cadena ligera de inmunoglobulina humana K o ?. Preferiblemente, el dominio de la región constante de cadena ligera de inmunoglobulina es la región constante de una cadena ligera de inmunoglobulina humana ?. En un aspecto, la presente invención se relaciona con un anticuerpo aislado como se describe en la presente en donde el dominio variable de cadena pesada y el dominio variable de cadena ligera comprenden las secuencias CDR de los clones 292.12.3.1, 292.84.1.6, 292.63.5.3, 294.144.3.5, 292.39.5.3, 292.51.5.2, 292.64.6.5.5, 292.105.4.1, 292.109,4.4, 292.118.6.4 y 292.72.3.1. Las secuencias de CDR se muestran en las figuras y en la tabla 3 siguiente. En un aspecto, la presente invención se relaciona con un anticuerpo aislado como se describe en la presente en donde juntos a) el dominio variable de cadena pesada comprende la primera secuencia de CDR que consiste de la secuencias de aminoácidos SEC ID NO: 51, una segunda secuencia CDR que consiste de la SEC ID NO: 52 o SEC ID NO: 57, y una tercera secuencia de CDR que consiste de la SEC ID NO: 53; y b) el dominio variable de cadena ligera comprende la primera secuencia de CDR que consiste de las secuencias de aminoácidos SEC ID NO: 54, una segunda secuencia CDR que consiste de la SEC ID NO: 55 y una tercera secuencia CDR que consiste de la SEC ID NO: 56. En una modalidad, el anticuerpo se utiliza para tratar enfermedades que incluyen dermatitis atópica, dermatitis de contacto, reacciones alérgicas inducidas por medicamento, prurito de virus trópicos para la piel y asociados a virus, vitíligo, linfoma de linfocito T cutáneos, alopecia aerata, acné rosácea, acné vulgar, prurito nodular y penfigoide buloso, como se describe en la presente. En otra modalidad, se miden las quimiocinas tales como TARC o MDC. En una modalidad, la presente invención se relaciona con un anticuerpo aislado como se describe en la presente en donde a) el dominio variable de cadena pesada comprende una primera secuencia de CDR que consiste de la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 51, una segunda secuencia de CDR que consiste de la SEC ID NO: 58 y una tercera secuencia de CDR que consiste de la SEC ID NO: 59; y b) el dominio variable de cadena ligera comprende una primera secuencia de CDR que consiste de la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 60, una segunda secuencia de CDR que consiste de la SEC ID NO: 61 y una tercera secuencia de CDR que consiste de la SEC ID NO: 62. En una modalidad, el anticuerpo se utiliza para tratar enfermedades que incluyen dermatitis atópica, dermatitis de contacto, reacciones alérgicas inducidas por medicamento, prurito por virus trópico cutáneo y asociado a virus, vitíligo, linfoma de linfocitos T cutáneo, alopecia aerata, acné rosácea, acné vulgar, prurito nodular y penfigoide buloso, como se describe en la presente. En otra modalidad, se miden las quimiocinas tales como TARC o MDC. En una modalidad, la presente invención se relaciona con un anticuerpo aislado como se describe en la presente, en donde a) el dominio variable de cadena pesada comprende una primera secuencia de CDR que consiste de la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 63, una segunda secuencia CDR que consiste de la SEC ID NO: 64 y una tercera secuencia de CDR que consiste de la SEC ID NO: 65; y b) el dominio variable de cadena ligera comprende una primera secuencia de CDR que consiste de la secuencia de aminoácidos SEC ID NO: 66, una segunda secuencia de CDR que consiste de la SEC ID NO: 67 y una tercera secuencia CDR que consiste de la SEC ID NO: 68. En una modalidad, el anticuerpo se utiliza para tratar enfermedades que incluyen dermatitis atópica, dermatitis de contacto, reacciones alérgicas inducidas por medicamento, prurito de virus trópico para la piel o asociados a virus, vitíligo, linfoma de linfocito T cutáneos, alopecia aerata, acné rosácea, acné vulgar, prurito nodular y penfigoide buloso, como se describe en la presente. En otra modalidad, se miden las quimiocinas tales como TARC o MDC. En una modalidad, la presente invención se relaciona con un anticuerpo aislado como se describe en la presente, en donde a) el dominio variable de cadena pesada comprende una primera secuencia de CDR que consiste de la secuencia de aminoácidos SEC ID NO: 69, una segunda secuencia de CDR que consiste de la SEC ID NO: 70 o SEC ID NO: 79, una tercera secuencia de CDR que consiste de la SEC ID NO: 71; y b) el dominio variable de cadena ligera comprende una primera secuencia de CDR que consiste de la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 72, una segunda secuencia de CDR que consiste de la SEC ID NO: 73 y una tercera secuencia de CDR que consiste de la SEC ID NO: 74. En una modalidad, el anticuerpo se utiliza para tratar enfermedades que incluyen dermatitis atópica, dermatitis de contacto, reacciones alérgicas inducidas por medicamento, prurito por virus trópico cutáneo y asociado a virus, vitíligo, linfoma de linfocitos T cutáneos, alopecia aerata, acné rosácea, acné vulgar, prurito nodular y penfigoide buloso, como se describe en la presente. En otra modalidad, se miden las quimiocinas tales como TARC o DC. En una modalidad, la presente invención se relaciona con un anticuerpo aislado como se describe en la presente, en donde a) el dominio variable de cadena pesada comprende una primera secuencia de CDR que consiste de la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 75, una segunda secuencia de CDR que consiste de la SEC ID NO: 76 y una tercera secuencia de CDR que consiste de la SEC ID NO: 65; y b) el dominio variable de cadena ligera comprende una primera secuencia de CDR que consiste de la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 77, una segunda secuencia de CDR que consiste de la SEC ID NO: 78 y una tercera secuencia de CDR que consiste de la SEC ID NO: 68. En una modalidad se utiliza el anticuerpo para tratar enfermedades que incluyen dermatitis atópica, dermatitis de contacto, reacciones alérgicas inducidas por medicamento, prurito por virus trópico cutáneo y asociado a virus, vitíligo, linfoma de linfocitos T cutáneos, alopecia aerata, acné rosácea, acné vulgar, prurito nodular y penfigoide buloso, como se describe en la presente. En otra modalidad, se miden las quimiocinas tales como TARC o MDC. En una modalidad, la presente invención se relaciona con un anticuerpo aislado como se describe en la presente, en donde a) el dominio variable de cadena pesada comprende una primera secuencia de CDR que consiste de la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 80, una segunda secuencia de CDR que consiste de la SEC ID NO: 81 y una tercera secuencia de CDR que consiste de la SEC ID NO: 82; y b) el dominio variable de cadena ligera comprende una primera secuencia de CDR que consiste de la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 83, una segunda secuencia de CDR que consiste de la SEC ID NO: 84 y una tercera secuencia de CDR que consiste de la SEC ID NO: 85. En una modalidad, el anticuerpo se utiliza para tratar enfermedades que incluyen dermatitis atópica, dermatitis de contacto, reacciones alérgicas inducidas por medicamento, prurito por virus trópico cutáneo o asociado a virus, vitíligo, linfoma de linfocitos T cutáneos, alopecia aerata, acné rosácea, acné vulgar, prurito nodular y penfigoide buloso, como se describe en la presente. En otra modalidad, se miden las quimiocinas tales como TARC o DC. En otro aspecto, la invención proporciona un anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo que compite por unión específica a un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácido de la SEC ID NO: 2, en donde el anticuerpo monoclonal comprende una región variable de cadena ligera y una región variable de cadena pesada que se seleccionan del grupo que consiste de: a) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 8 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 9 ; b) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 10 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 11; c) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 12 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 13; d) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 14 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 15; e) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 16 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 17; f) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 18 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 19; g) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 20 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 21; h) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 22 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 23; i) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 24 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 25; j) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 26 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 27 y en el anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo se utiliza junto con una molécula Fe de IgG4 humana. En una modalidad, el anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo inhibe, bloquea o neutraliza la interacción de IL-31 (SEC ID NO: 2) con IL-31RA (SEC ID NO: 5) dentro de otra modalidad, el anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo se selecciona del grupo que consiste de: (a) anticuerpo monoclonal murino o fragmento de anticuerpo; (b) anticuerpo o fragmento de anticuerpo humanizado o un fragmento de anticuerpo y (c) anticuerpo monoclonal humano. Dentro de otra modalidad, el anticuerpo comprende además PEGilación. Dentro de otro aspecto, la invención proporciona un anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo que comprende una región variable de cadena ligera y una región variable de cadena pesada en donde el anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo se selecciona del grupo que consiste de: a) un anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo que compite por unión especifica a un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 2, en donde el anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo comprende una región variable de cadena ligera y una región variable de cadena pesada que se selecciona del grupo que consiste de: i) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 8 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 9; y ii) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 26 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 27; y b) un anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo que compite por unión específica a un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 2 en donde el anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo comprende una región variable de cadena ligera y una región variable de cadena pesada que se selecciona del grupo que consiste de: 1) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 10 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 11; ii) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 12 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 13; iii) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 14 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 15; iv) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 16 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 17; v) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 18 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO : 19; vi) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 20 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 21; vii) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 22 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 23; y viii) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 24 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 25 y en donde al anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo se utiliza junto con una molécula Fe de IgG4 humana. Dentro de una modalidad, el anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo inhibe, bloquea o neutraliza la interacción de IL-31 (SEC ID NO: 2) con IL-31RA (SEC ID NO: 5) dentro de otra modalidad, el anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo compite por la unión específica a un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 2, en donde el anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo comprende una región variable de cadena ligera y una región variable de cadena pesada que se selecciona del grupo que consiste de: a) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 8 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 9; y b) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 26 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 27; y en donde el anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo se utiliza junto con la molécula Fe de IgG4 humana. Dentro de otra modalidad, el anticuerpo monoclonal se selecciona del grupo que consiste de: (a) un anticuerpo monoclonal murino o fragmento de anticuerpo; (b) un anticuerpo humanizado o fragmento de anticuerpo, o fragmento de anticuerpo; y (c) un anticuerpo monoclonal humano. Dentro de otra modalidad, el anticuerpo comprende además PEGilación. Dentro de otra modalidad, el anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo compite por la unión específica a un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 2, en donde el anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo comprende una región variable de cadena ligera y una región variable de cadena pesada que se selecciona del grupo que consiste de: a) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 10 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 11; b) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 12 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 13; c) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 14 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 15; d) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 16 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 17; e) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 18 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 19; f) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 20 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 21; g) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 22 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 23; y h) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 24 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 25. En otra modalidad, el anticuerpo monoclonal se selecciona del grupo que consiste de: (a) un anticuerpo monoclonal murino o un fragmento de anticuerpo; (b) un anticuerpo humanizado o fragmento de anticuerpo o un fragmento de anticuerpo; y (c) un anticuerpo monoclonal humano. En otra modalidad, el anticuerpo comprende además PEGilación. En otro aspecto, la invención proporciona un método para reducir, bloquear, inhibir o neutralizar inflamación en un mamífero, que comprende administrar al mamífero un anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo que compite por unión específica a un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 2, en donde el anticuerpo monoclonal comprende una región variable de cadena ligera y una región variable de cadena pesada que se selecciona del grupo que consiste de: a) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 18 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 9 ; b) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 10 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 11; c) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 12 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 13; d) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 14 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 15; e) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 16 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 17; f) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 18 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 19; g) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 20 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 21; h) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 22 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 23; i) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 24 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 25; y j ) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 26 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 27 y en donde el anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo se utiliza junto con la molécula Fe de IgG4 humana. En una modalidad, la administración del anticuerpo al mamífero reduce, bloquea, inhibe o neutraliza la producción de quimiocinas proinflamatorias . En una modalidad adicional, las quimiocinas proinflamatorias son TARC o MDC . En otra modalidad, el anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo compiten por la unión específica a un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 2, en donde el anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo comprende una región variable de cadena ligera y una región variable de cadena pesada que se selecciona del grupo que consiste de: a) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 8 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 9; y b) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 26 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 27, y donde el anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo se utiliza junto con una molécula Fe de IgG4 humana. En otra modalidad, el anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo compite por unión específica a un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 2, en donde el anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo comprende una región variable de cadena ligera y una región variable de cadena pesada que se selecciona del grupo que consiste de: a) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 10 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 11; b) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 12 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 13, c) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos se la SEC ID NO: 14 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 15; d) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 16 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 17; e) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 18 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 19; f) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 20 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 21; g) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 22 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 23; y h) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 24 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 25.

Dentro de otro aspecto, la invención proporciona un método para reducir, bloquear, inhibir o neutralizar prurito en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero un anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo que compite para unirse específicamente a un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos de SEC ID NO: 2, en donde el anticuerpo monoclonal comprende una región variable de cadena ligera y una región variable de cadena pesada que se seleccionan del grupo que consiste de: a) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 8 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 9; b) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 10 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 11; c) una región variable de cadena ligera que comprende las secuencias de aminoácidos de la SEC ID NO: 12 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 13; d) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 14 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 15; e) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 16 y una región variable de cadena pesada que la comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 17; f) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 18 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 19; g) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 20 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 21; h) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 22 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 23; i) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 24 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 25; y j) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 26 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 27 y en donde el anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo se utiliza junto con una molécula Fe de IgG4 humana. Dentro de una modalidad, el anticuerpo monoclonal o el fragmento de anticuerpo compite por la unión especifica a un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 2, en donde el anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo comprende una región variable de cadena ligera y una región variable de cadena pesada que se selecciona del grupo que consiste de: a) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 8 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 9; y b) una región variable de cadena ligera que comprende a la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 26 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 27 y en donde el anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo se utiliza junto con una molécula Fe de IgG4 humana. Dentro de otra modalidad, el anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo compite por unión especifica a un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 2, en donde el anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo comprende una región variable de cadena ligera y una región variable de cadena pesada que se selecciona del grupo que consiste de: a) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 10 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 11; b) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 12 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 13; c) una región variable de cadena ligera que comprende las secuencias de aminoácidos de la SEC ID NO: 14 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 15; d) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 16 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 17; e) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 18 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 19; f) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 20 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 21; g) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 22 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 23; y h) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 24 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 25. Dentro de otra modalidad, la administración del anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo reduce, bloquea, inhibe o neutraliza la dermatitis. Dentro de una modalidad adicional, la dermatitis es dermatitis atópica o prurito nodular.

Dentro de otro aspecto, la invención proporciona un método para reducir, bloquear, inhibir o neutralizar el rascado en un mamífero, que comprende administrar al mamífero un anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo que compite por unión específica a un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 2, en donde el anticuerpo monoclonal comprende una región variable de cadena ligera y una región variable de cadena pesada que se seleccionan del grupo que consiste de: a) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 8 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 9; b) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 10 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 11; c) una región variable de cadena ligera que comprende las secuencias de aminoácidos de la SEC ID NO: 12 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 13; d) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 14 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 15; e) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 16 y una región variable de cadena pesada que la comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 17; f) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 18 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 19; g) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 20 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 21; h) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 22 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 23; i) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 24 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 25; y j ) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 26 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 27 y en donde el anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo se utiliza junto con una molécula Fe de IgG4 humana. Dentro de otra modalidad, el anticuerpo monoclonal o el fragmento de anticuerpo compite por la unión especifica a un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 2, en donde el anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo comprende una región variable de cadena ligera y una región variable de cadena pesada que se selecciona del grupo que consiste de: a) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 8 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 9; y b) una región variable de cadena ligera que comprende a la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 26 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 27 y en donde el anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo se utiliza junto con una molécula Fe de IgG4 humana. Dentro de otra modalidad, el anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo compite por unión especifica a un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 2, en donde el anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo comprende una región variable de cadena ligera y una región variable de cadena pesada que se selecciona del grupo que consiste de: a) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 10 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 11; b) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 12 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 13; c) una región variable de cadena ligera que comprende las secuencias de aminoácidos de la SEC ID NO: 14 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 15; d) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 16 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 17; e) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 18 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 19; f) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 20 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 21; g) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 22 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 23; y h) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 24 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 25. Dentro de otro aspecto, la presente invención proporciona un método para inhibir la proliferación o diferenciación, inducida por IL-31, de células hematopoyéticas y progenitores de células hematopoyéticas que comprende cultivar médula ósea o células de sangre periférica con una composición que comprende una cantidad de moléculas que unen IL-31 o antagonistas de IL-31 como se describe en la presente suficientes para reducir la proliferación o diferenciación de las células hematopoyéticas en la médula ósea o células de sangre periférica en comparación con la médula ósea o células de sangre periférica cultivadas en ausencia del receptor de citocina soluble. En una modalidad, el método para inhibir proliferación o diferenciación inducida por IL-31 de células hematopoyéticas y progenitores de células hematopoyéticas es como se describe en lo anterior, en donde las células hematopoyéticas y células progenitoras hematopoyéticas son células linfoides. En otra modalidad, el método para inhibir proliferación o diferenciación inducida por IL-31 de células hematopoyéticas y progenitores de células hematopoyéticas es como se describe en lo anterior, en donde las células linfoides son macrófagos o linfocitos T. Dentro de otro aspecto, la presente invención proporciona un método para reducir inflamación inducida, inducida por IL-31, que comprende administrar a un mamífero con inflamación una cantidad de una composición de moléculas que unen IL-31 o antagonistas de IL-31, como se describe en la presente, suficientes para reducir la inflamación. Dentro de otro aspecto, la presente invención proporciona un método para suprimir una respuesta inflamatoria en un mamífero con inflamación, que comprende: (1) determinar el nivel de una molécula inflamatoria; (2) administrar una composición que comprende moléculas que unen IL-31 o antagonistas de IL-31 como se describe en la presente en un vehículo farmacéuticamente aceptable; (3) determinar un nivel post-administración de la molécula inflamatoria; (4) comparar el nivel de la molécula inflamatoria en la etapa (1) con el nivel de la molécula inflamatoria en la etapa (3), en donde una carencia de incremento o una disminución en el nivel de molécula inflamatoria es indicativo de supresión de una respuesta inflamatoria. En una modalidad, el anticuerpo es como se describe en lo anterior, en donde el anticuerpo comprende además un radionúclido, enzima, sustrato, cofactor, marcador fluorescente, marcador quimioluminiscente, etiqueta peptídica, partícula magnética, medicamento o toxina. Dentro de otro aspecto, la presente invención proporciona un método para inhibir proliferación o diferenciación de células hematopoyét icas y progenitores de células hematopoyéticas , inducido por IL-31, que comprende cultivar médula ósea o células de sangre periférica con una composición que comprende una cantidad de moléculas que unen IL-31 o antagonistas de IL-31, como se describe en la presente, suficiente para reducir la proliferación o diferenciación de las células hematopoyéticas en la médula ósea o células de sangre periférica en comparación con médula ósea o células de sangre periférica cultivadas en ausencia de receptor de citocina soluble. En una modalidad, el método para inhibir proliferación o diferenciación de células hematopoyét icas o progenitores de células hematopoyét icas , inducido por IL-31, es como se describe en lo anterior, en donde las células hematopoyéticas y células progenitoras hematopoyét icas son células linfoides. En otra modalidad, el método para inhibir proliferación o diferenciación de células hematopoyéticas y progenitores de células hematopoyéticas, inducido por IL-31, es como se describe en lo anterior, en donde las células linfoides con macrofagos o linfocitos T. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para reducir inflamación inducida, inducida por IL-31 que comprende administrar a un mamífero con inflamación una cantidad de una composición de moléculas que unen IL-31 o antagonistas de IL-31, como se describe en la presente, suficientes para reducir la inflamación. Dentro de otro aspecto, la presente invención proporciona un método para suprimir una respuesta inflamatoria en un mamífero con inflamación, que comprende: (1) determinar un nivel de molécula inflamatoria; (2) administrar una composición que comprende un anticuerpo de moléculas que unen IL-31 o antagonistas de IL-31 como se describe en la presente en un vehículo farmacéutico aceptable; (3) determinar un nivel post-administración de la molécula inflamatoria; (4) comparar el nivel de la molécula inflamatoria en la etapa (1) con el nivel de la molécula inflamatoria en la etapa (3), en donde una carencia de incremento o una disminución en el nivel de molécula inflamatoria es indicativo de supresión de una respuesta inflamatoria. Dentro de otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar a un mamífero que presenta una enfermedad inflamatoria en el cual IL-31 juega un papel, que comprende; administrar un antagonista de IL-31 al mamífero de manera tal que se reduzca la inflamación, en donde el antagonista se selecciona del grupo que consiste de moléculas que unen IL-31 o antagonistas de IL-31 que se unen específicamente a un polipéptido o fragmento polipeptídico de IL-31 (SEC ID NO: 2) . En una modalidad, el método de tratamiento de un mamífero con una enfermedad inflamatoria es como se describe en lo anterior, en donde la enfermedad es una enfermedad inflamatoria crónica. En otra modalidad, el método de tratamiento del mamífero con una enfermedad inflamatoria es como se describe en lo anterior, en donde la enfermedad es una enfermedad inflamatoria crónica que se selecciona del grupo que consiste de: enfermedad de intestino inflamatorio; colitis ulcerativa; enfermedad de Crohn; dermatitis atópica; eczema y psoriasis. En otra modalidad, el método para tratar a un mamífero con una enfermedad inflamatoria es como se describe en lo anterior, en donde la enfermedad es una enfermedad inflamatoria aguda. En otra modalidad, el método para tratar a un mamífero con una enfermedad inflamatoria es como se describe en lo anterior, en donde la enfermedad es una enfermedad inflamatoria aguda que se selecciona del grupo que consiste de: endotoxemia ; septicemia; síndrome de choque tóxico y enfermedad infecciosa. En otra modalidad, el método para tratar a un mamífero afligido con una enfermedad inflamatoria es como se describe en lo anterior, en donde el anticuerpo comprende además un radionúclido, enzima, sustrato, cofactor, marcador fluorescente, marcados quimioluminiscente , etiqueta peptídica, partícula magnética, medicamento o toxina. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para detectar inflamación en un paciente, que comprende: obtener un tejido o una muestra biológica de un paciente; incubar el tejido o muestra biológica con moléculas que unen IL-31 o antagonistas de IL-31 como se describe en la presente bajo condiciones en donde las moléculas que unen IL-31 o los antagonistas de IL-31 se unen a su polipéptido complementario en el tejido o la muestra biológica; visualizar las moléculas de unión de IL-31 o antagonistas de IL-31 unidas en el tejido o la muestra biológica; y comparar los niveles de moléculas que unen IL-31 o antagonistas de IL-31 unidos en el tejido o muestra biológica del paciente en comparación con un tejido o muestra biológica control normal, en donde un incremento en el nivel de moléculas que unen IL-31 o antagonistas de IL-31 unidos al tejido o muestra biológica del paciente en relación al tejido o muestra biológica control normal es indicativo de inflamación en el paciente. La invención se ilustra adicionalmente en los siguientes ejemplos no limitantes. EJEMPLOS EJEMPLO 1 Determinación de las Regiones Variables Las secuencias de las regiones variables de la cadenas ligera y pesada se determinaron de la siguiente manera: Extracción de ARN/producción de ADNc listo para 5' RACE Ready Se recolectaron lineas de células de hibridoma (aproximadamente 4.5 x 106 células) por centrifugación después de lavado en PBS IX. Se purificó el ARN utilizando el equipo de mini purificación Qiagen RNeasy de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El ARN resultante se muestra en E-Gel 1.2% para validación. La síntesis de ADNc de la primera cadena se realiza utilizando el equipo de amplificación de ADNc BD Biosciences BD SMART RACE, el cual proporciona el ADNc listo para 5' RACE Ready. Amplificación de las secuencias de la región variable de la cadena ligera y pesada El ADNc 5' RACE ready se utiliza como plantilla para PCR como se describe en el equipo de amplificación de ADNc BD Biosciences BD SMART RACE. Las amplificaciones por PCR tanto de la cadena pesada como ligera utilizaron UPM 10X (mezcla de cebador universal) proporcionada por los equipos en el oligonucleótido 5' PCR. Los oligonucleót idos 3' PCR son los siguientes: ratón ? (zc54289: 5 ' -CGACTGAGCCACCTCCAGATGTTAACTGCTCAC-3 ' SEC ID NO: 28) ratón IgGl (zc54983: 5 ' -CAGGGGCCAGTGGATAGACAGATGGGGG-3 ' SEC ID NO: 29) ratón IgG2a (zc55640: 5 ' -CAGGGGCCAGTGGATAGACCGATGGGG-3 ' SEC ID NO: 30) Los productos de PCR de la secuencia de la región variable de las cadenas ligera y pesada se purifican en gel utilizando GE Healthcare illustra GFX tm PCR ADN y el equipo de purificación Gel Band y se clonan por el equipo de clonación Invitrogen TOPO TA. se criban ocho colonias individuales por hibridoma por región variable, por colonia de PCR con los cebadores de equipo M13R y 13F y se envían para secuenciado. El secuenciado se realiza utilizando el equipo de secuenciado ABI PRISM BigDye Terminator v3.0 Cycle (Applied Biosystems, Foster City, CA) . Las reacciones de secuenciado se purifican utilizando cartuchos de filtración en gel EdgeBioSystems Centriflex (Gaithersburg, D) y se corren en un secuenciador de ADN ABI PRISM 377 (Applied Biosystems, Foster City, CA) . Los datos de secuencia resultante se ensamblan y editan utilizando el programa Sequencher v4.1 (GeneCodes Corporation, Ann Arbor, MI) . La tabla 1 muestra las SEC ID NOS: para las secuencias de las regiones variables, las cuales se describen adicionalmente en las figuras 1-4. Tabla 1. Números de listados de secuencia para las regiones ligera variable y pesada variable.

Número de clon Región variable Región variable de Región variable de la Región variable de la de la cadena la cadena ligera cadena pesada, SEC ID cadena pesada con la ligera, SEC ID con secuencia de NO: secuencia de señal, SEC NO: señal, SEC ID NO: ID NO: 292.12.3.1 8 31 9 32 292.84.1.6 8 con Arg 31 con Arg 9 con sustituciones: 32 con sustituciones: sustituido en la sustituido en la - Thr en la posición 50; - Thr en la posición 50; posición 42 posición 62 - Ser en la posición 69; - Ser en la posición 88; - Asn en la posición - Asn en la posición 95; 77; y y - Phe en la posición 95 - Phe en la posición 1 14 292.63.5.3 10 33 1 1 34 294.144.3.5 12 35 13 36 292.39.5.3 14 37 15 38 292.51 .5.2 16 39 17 40 292.64.6.5.5 18 41 19 42 292.105.4.1 20 43 21 44 292.109.4.4 22 45 23 46 292.1 18.6.4 24 47 25 48 292.72.3.1 26 49 27 50 Tabla 2 Que muestra las SEC ID NO: para las secuencias de las regiones variables, las cuales se describen adicionalmente en las figuras 1-4.

Tabla 2: Números de listados de secuencias para las CDR de las regiones ligera variable y pesada variable Número de CDR1 de la CDR2 de la CDR3 de la CDRl de la CDR2 de la CDR3 de la clon región región pesada región pesada región ligera región región ligera pesada variable variable variable ligera variable variable variable 292.12.3.1 SEC ID SEC ID NO: SEC ID NO: SEC ID NO: 54: SEC ID SEC ID NO: NO: ID 52 (CDR2 VH 53: (CDR3 VH (CDRl VL de NO: 55: 56: (CDR3 VL NO: 51 de de 292.12.3.1 ): 292.12.3.1 ): (CDR2 VL de 292.12.3.1 ): (CDR 1 VH 292.12.3.1 ): PDGYYAAPY RASGNIHNYL de QHFWSTPWT de AIYPGDGDT G DY A 292.12.3.1 ): 292.12.3.1 ): RYSQKF G NAKTLAD RYWMQ SEC ID NO: SEC ID NO: 57 SEC ID NO: 53: SEC ID NO: 54: SEC ID NO: SEC ID NO: 51 (CDR1 VH (CDR2 VH de (CDR3 VH de (CDR1 VL de 55: (CDR2 56: (CDR3 VL de 292.84.1.6: 292. 12.3. 1 ): 292. 12.3.1 ): VL de de 292.12.3.1 ): 292. 12.3. 1 ): TIYPGDGDT PDGYYAAPY RASGNIHNYL 292. 12.3. 1 ): QHFWSTPWT RYWMQ RYSQKF G GMDY A NAKTLAD SEC ID NO: SEC ID NO: 58 SEC ID NO: 59: SEC ID NO: 60: SEC ID NO: SEC ID NO: 51 (CDR 1 VH (CDR2 VH de (CDR3 VH de (CDR1 VL de 61 : (CDR2 62: (CDR3 VL de 292.72.3. 1 : 292.72.3.1 ): 292.12.3. 1 ): VL de de 292.72.3.1 ): 292. 12.3.1 ): A1YPRDGDT PDGSYAAPN RASGSIHNYL 292.72.3. 1 ): QHFWITPWT RYWMQ RYSQKFKG GMEY A NAETLAD SEC ID NO: SEC ID NO: 64 SEC ID NO: 65: SEC ID NO: 66: SEC ID NO: SEC ID NO: 63 (CDR1 VH (CDR2 VH de (CDR3 VH de (CDR1 VL de 67: (CDR2 68: (CDR3 VL de 292.63.5.3: 292.63.5.3): 292.63.5.3): VL de de 292.63.5.3): 292.63.5.3): T1NSGGYYT QEGWSSAYF KSSQSLLNGS 292.63.5.3): QQHYDTPYT TF1MS FHPDSVKG SY NQKNYLA FASTRDS SEC ID NO: SEC ID NO: 70 SEC ID NO: 71 : SEC ID NO: 72: SEC ID NO: SEC ID NO: 69 (CDR1 VH (CDR2 VH de (CDR3 VH de (CDR1 VL de 73: (CDR2 74: (CDR3 VL de 292.39.5.3: 292.39.5.3): 292.63.5.3): VL de de 292.39.5.3): 292.39.5.3): TINSGGYYT QEGWSSAW NSSQSLLNSS 292.63.5.3): QQHFSTPYT TY1MS LYPDSVKG FAY N QKNYLA FASTGES SEC ID NO: SEC ID NO: 76 SEC ID NO: 65: SEC ID NO: 77: SEC ID NO: SEC ID NO: 75 (CDR1 VH (CDR2 VH de (CDR3 VH de (CDR I VL de 78: (CDR2 68: (CDR3 VL de 292.51 .5.2: 292.63.5.3): 292.51 .5.2): VL de de 292.63.5.3): 292.51 .5.2): T1NSGGYYS QEGWSSAYF KSSQSLLNSS 292.51 .5.2): QQHYDTPYT SFVMS FHPDSVGK SY N QKNYLA FTSTRES 292.64.5.5 SEC ID NO: SEC ID NO: 70 SEC ID NO: 71 : SEC ID NO: 72: SEC ID NO: SEC ID NO: 69 (CDR I VH (CDR2 VH de (CDR3 VH de (CDR I VL de 73: (CDR2 VL 74: (CDR3 VL de 292.39.5.3: 292.39.5.3): 292.39.5.3): de 292.39.5.3): de 292.39.5.3): 292.39.5.3): TINSGGYYT QEGWSSAW NSSQSLLNSSN FASTGES QQHFSTPYT TYI S LYPDSVG FAY QKNYLA 292. 105.4.1 SEC ID NO: SEC ID NO: 70 SEC ID NO: 71 : SEC ID NO: 72: SEC ID NO: SEC ID NO: 69 (CDRI VH (CDR2 VH de (CDR3 VH de (CDRI VL de 73: (CDR2 VL 74: (CDR3 VL de 292.39.5.3: 292.39.5.3): 292.39.5.3): de 292.39.5.3): de 292.39.5.3): 292.39.5.3): TINSGGYYT QEGWSSAW NSSQSLLNSSN FASTGES QQHFSTPYT TYIMS LYPDSVKG FAY QKNYLA 292.109.4.4 SEC ID NO: SEC ID NO: 70 SEC ID NO: 71 : SEC ID NO: 72: SEC ID NO: SEC ID NO: 69 (CDR I VH (CDR2 VH de (CDR3 VH de (CDRI VL de 73: (CDR2 VL 74: (CDR3 VL de 292.39.5.3: 292.39.5.3): 292.39.5.3): de 292.39.5.3): de 292.39.5.3): 292.39.5.3): TINSGGYYT QEGWSSAW NSSQSLLNSSN FASTGES QQHFSTPYT TYIMS LYPDSV G FAY QKNYLA 292.1 18.6.4 SEC ID NO: SEC ID NO: 70 SEC ID NO: 71 : SEC ID NO: 72: SEC ID NO: SEC ID NO: 69 (CDRI VH (CDR2 VH de (CDR3 VH de (CDR I VL de 73: (CDR2 VL 74: (CDR3 VL de 292. 1 1 8.6.4): 292.39.5.3): 292.39.5.3): de 292.39.5.3): de 292.39.5.3): 292.39.5.3): TINSGGYYT QEGWSSAW NSSQSLLNSSN FASTGES QQHFSTPYT TYIMS IYPDSV G FAY QKNYLA 292. 144.3.5 SEC ID NO: SEC ID NO: 81 SEC ID NO: 82: SEC ID NO: 83: SEC ID NO: SEC ID NO: 80 (CDRI VH (CDR2 VH de (CDR3 VH de (CDRI VL de 84: (CDR2 VL 85: (CDR3 VL de 292. 144.3.5): 292.144.3.5): 292. 144.3.5): de de 292. 144.3.5): EILPGRGTT ES LGDDDY SASSSVSYMH 292.144.3.5): 292. 144.3.5): TYWIE NYNAKFQG DTTKLAS FQGSEHPLT Los hibridomas 292.12.3.1 y 292.84.1.6 expresan cadenas ligera y pesada que comparten identidad de secuencia extensa entre si. Las alineaciones de secuencia de aminoácidos de 292.12.3.1 y 292.84.1.6 de las regiones variables de la cadena ligera y la cadena pesada se muestran en la figura 2. El alto grado de identidad de secuencia compartida sugiere que las regiones variables de la cadena ligera se derivan del mismo gen de linea germinal de la región variable de la cadena ligera, mientras que las regiones variables de la cadena pesada también se derivan del mismo gen de la linea germinal de la región variable de la cadena pesada. Adicionalmente, la identidad a través de las CDR3 de la cadena ligera y pesada y FR4 indican la utilización del mismo JL en la cadena ligera y las mismas regiones JH y D asi como las adiciones nucleotidicas N y P en la CDR3 de la cadena pesada. Ambos hibridomas, 292.12.3.1 y 292.84.1.6 expresan cadenas ligeras ? pero 292.12.3.1 expresa la cadena pesada de IgGl mientras que 292.84.1.6 expresan la cadena pesada de IgG2a. Parece que ambos hibridomas son derivados de los mismos eventos de rearreglos de los loci de inmunoglobul ina de linfocitos B iniciales y que 292.84.1.6 es el resultado de una clase subsecuente de conmutación a la cadena pesada de IgG2a. Ya sea antes o después, la conmutación de clase 292.12.3.1 y 292.84.1.6 divergen por la incorporación de ciertas mutaciones somáticas las cuales llevan a una diferencia única de aminoácido en la cadena ligera y diferencias de cuatro aminoácidos en la cadena pesada .

Ejemplo 2 Determinación de la secuencia proteínica de la parte amino terminal Se utiliza el secuenciado de proteina de la parte N terminal para determinar las secuencias de anticuerpo de cadena pesada y ligera. Los anticuerpos se procesan con el fin de tratamiento con pi roglutamato ami nopep t i da s a (PGAP) . Las muestras no tratadas se procesan por adición de 100 picomoles (pmol) de proteina y agua. Las muestras tratadas con PGAP se procesan por adición de 100 pmoles de proteina, agua, SDS 0.3%, amortiguador PGAP 5X (Takara Bio Inc. , Japón) y la enzima PGAP (1 µ?) en amortiguador PGAP. La reacción de PGAP se corre durante 10 minutos a 95°C. Este tratamiento enzimático elimina los grupos de ácido p i r o g 1 u t ámi c o bloqueadores en la parte N terminal. El amortiguador SDS PAGE reductor se agrega tanto a las muestras no tratadas como tratadas con PGAP y después las muestras se calientan durante 5 minutos en un baño de agua en ebullición. Las muestras se corren en un gel de gradiente SDS PAGE. El gel se transfiere a una membrana PVDF y se tiñen con azul de coomassie. Se observan dos bandas visibles para cada muestra con pesos moleculares aparentes, en SDS PAGE de 50 kDa y 25 kDa. Cada banda se corta y se somete a secuenciado de proteína de la parte N terminal. Se corren veinte ciclos de secuencia para determinar la secuencia. E j emp lo 3 Análisis con luciferasa sobre líneas de células epiteliales transformadas humanas por medio de infección transitoria con un gen indicador adenoviral STAT/SRE La inhibición, reducción y/o neutralización de la actividad de IL-31 se puede medir por el análisis con luciferasa. Por ejemplo, se pueden sembrar líneas de células transformadas humanas en placas de fondo plano de 96 pozos a 10,000 células/pozo en un medio de crecimiento regular, como se especifica para cada tipo de célula. Al día siguiente se infectan las células con una construcción indicadora de adenovirus, KZ136 a una multiplicidad de infecciónd e 5000. El indicador KZ136 contiene los elementos STAT además del elemento de respuesta de suero. El volumen total de 100 µ?/???? utilizando DME suplementado con L-glutamina 2 mM (GibcoBRL) , piruvato de sodio 1 mM (GibcoBRL) y suplemento de insulina-transferina-selenio lx (GibcoBRL) (a continuación denominado como medio libre de suero) . Las células se cultivan durante la noche. Al día siguiente se retira el medio y se sutituye con 100 µ? de medio de inducción. El medio de inducción es IL-31 humana diluida en medio libre de suero a 100 ng/ml, 50 ng/ml, 25 ng/ml, 12.5 ng/ml, 6.25 ng/ml, 3.125 ng/ml y 1.56 ng/ml. Se utiliza un control positivo de FBS 20% para validar el análisis y asegurar que la inyección por adenovirus es exitosa. Las células se inducen durante 5 horas, tiempo en el cual se aspira el medio. Las células después se lavan con 50 yl/pozo de PBS y posteriormente se lisan en 30 µ?/???? de amortiguador de lisis celular IX (Promega). Después de una incubación durante 10 minutos a temperatura ambiente, 25 µ?/???? del lisado se transfieren a placas de 96 pozos blancas, opacas. Las placas después se leen en un luminómetro utilizando integración durante 5 segundos con 40 µ?/???? de inyección de sustratos de luciferasa (Promega). Ejemplo 4 Bioanálisis de IL-31 Células BAF3 trans fectadas con hzCYTOR17 (IL-31RA), hOS RB y KZ134 se hacen crecer a 5 x 10B y 1 x 105 células/ml. Las células se lavan con medio de análisis (RPMI 1640, FBS 10%, L-Glutamina, piruvato de sodio y Pen/Strep (todos de Gibco) ) y se resuspenden hasta 3 x 105 células/ml en medio de análisis. En una placa opaca de 96 pozos se titulan estándares de hIL-31 por duplicado desde 600 pg/ml a 9.38 pg/ml en medio de análisis por medio de 100 µ?/????, dilución seriada 1:2. Los estándares de control de calidad se agregan por duplicado a la placa a 350 pg/ml y 35 pg/ml en 100 µ?. Las muestras de prueba después se diluyen 1:2 ó 1:4 y se agregan por duplicado a los pozos de muestra. Se agregan a cada pozo 100 µ? de células BAF3 lavadas para una concentración final de 3 x 104 células/pozo. La placa se incuba durante 16-24 horas a +37°C en un incubador con CO2 5%. La placa se centrifuga a 1200 rpm durante 5 minutos, el medio se extrae y se agregan a cada pozo 25 µ?/???? de amortiguador de lisis (Promega) . Después de 10 minutos se leen las placas en un luminómetro (Berthold) . El luminómetro agrega 40 µ?/???? de mezcla de sustrato de luciferasa (Promega) y se integra la luminiscencia por un periodo de 4 segundos. Los valores de luminiscencia se exportan a una hoja de cálculo en donde se analizan y convierten en picogramos de IL-31 por 106 células por mi de volumen . Ejemplo 5 Relación de IL-31 en el inicio y perpetuación de hipersensibilidad de contacto in vivo Método I A ratones BALB/c se les pinta en la parte media del lomo rasurada con 25 µ? de DNFB 0.5% disuelto (2,4-dinitrofluorobenceno , Sigma, St . Louis MO) en solución de acetona : aceite de oliva (4:1) utilizando una pipeta. Un grupo control con vehículo recibe 25 µ? de acetona : aceite de oliva únicamente. Después de 5 días se anestesia a los ratones con isofluorano en una cámara de inhalación y tanto la punta de la oreja de los animales experimentales como los controles se mide con un micrómetro de ingeniero (Mitutoyo) para obtener una medición basal. Después a los ratones se les expone al aplicar 10 µ? de DNFB 0.25% en acetona : aceite de oliva (4:1) en ambos lados de cada oreja a todos los ratones. Se mide la hipersensibilidad por contacto a las 24 h y 48 h después, como la diferencia entre la oreja derecha (expuesta) y la oreja izquierda (no expuesta) . Todas las mediciones se realizan con el micrómetro para ingenieros. Se determinan los valores de fondo por la diferencia en la inserción de la oreja entre las orejas expuestas y no expuestas de ratones que previamente no han sido expuestos. La sangre completa y el suero para análisis FACS y/o ELISA se recolecta antes de matar a los ratones y las orejas se extirpan para análisis histológico. Método II (Induce respuestas Th2) A ratones BALB/c se les pinta en la parte media del lomo rasurada con 100 µ? de FITC 0.5% ( isot iocianato de f luoresceina ) en una solución 1:1 de acetona/ftalato de dibutilo (MSDS disponible utilizando pipeta los días 1, 2 y 8) . En el día 13 se anestesia a los ratones con isofluorano en una cámara de inhalación y las puntas de las orejas de los animales experimentales y control se miden con un micrómetro de ingeniero (Mitutoyo) para obtener una medición basal. Se expone a los ratones al aplicarles 25 yl de FITC 0.5% (en 1:1 de acetona/ftalato de dibutilo) en la superficie dorsal de cada oreja. Se mide la hipersensibilidad por contacto a las 24 h y 48 h después como la diferencia entre la oreja derecha (expuesta) y la oreja izquierda (no expuesta) . Todas las mediciones se realizan con un micrómetro de ingeniero. Se determinan los valores de fondo por la diferencia en la hinchazón de la oreja entre las orejas expuesta y no expuesta de ratones que previamente no han sido expuestos. La sangre completa y el suero para análisis por FACS y/o ELISA se recolectan antes de matar a los ratones y las orejas se extirpan para análisis histológico. Método III (induce respuestas Thl) A ratones BALB/c se les pinta en la parte media del lomo, rasurada, con 25 µ? de oxazalona 2% (en 4:1 de acetona/aceite de oliva) utilizando una pipeta. En el dia 7, se anestesia a los ratones con isoflurano en una cámara de inhalación y las puntas de las orejas de los animales experimentales y control se miden con un micrómetro de ingeniero (Mitutoyo) para obtener una medición basal. Los ratones se exponen al aplicar 8 µ? de oxazalona en la superficie dorsal de cada oreja. Se mide la hipersensibilidad por contacto a las 24 h y 48 después como la diferencia entre la oreja derecha (expuesta) y la oreja izquierda (no expuesta) . Todas las mediciones se realizan con un micrómetro de ingeniero. Se determinan los valores de fondo por la diferencia en la hinchazón de la oreja entre las orejas expuesta y no expuesta de ratones previamente no expuestos. La sangre completa y el suero para los análisis de FACS y/o ELISA se recolecta antes de matar a los ratones y se extirpan las orejas para realizar análisis histológico. Se prueba la relación de IL-31 en el inicio y perpetuación de la hipersensibilidad por contacto utilizando moléculas que unen IL-31 o antagonistas de IL-31 descritos en la presente, contra IL-31 en las fases tanto de sensibilización como de exposición del experimento. Ejemplo 6 Relación de IL-31 en dermatitis atópica in vivo Método I (sensibilización de ratones NC/Nga) Ratones NC/Nga macho de 4 semanas de edad (CRL, Japón) se albergan en condiciones de cuarentena SPF durante 4 semanas para aclimatarlos. Los ratones son de aproximadamente 10-11 semanas de edad al inicio de la sensibilización con antigeno. Se anestesia a los ratones con isoflurano y se rasura la parte trasera de los lomos con una rasuradora eléctrica. Aproximadamente 10 yg de extracto de Dermatophagoides pteronyssinus (Dp) (Indoor Biotechnologies , solicitud especial) se inyecta intradérmicamente en la nuca de 3 veces por semana durante 5 a 6 semanas hasta que los ratones desarrollan lesiones cutáneas. Los animales control reciben 10 µ? de inyecciones int radérmicas de PBS 3 veces por semana. Se prepara el extracto de Dp de acuerdo con el método de Matsuoka y colaboradores. Matsuoka H., et al., Allergy: 58, 139 (2003) .

Brevemente, 595 mg de extracto de cultivo agotado liofilizado de Dp se disuelve en 12 mi de PBS estéril (Gibco) . Se mezcla Dp en un tubo Falcon de 50 mi en un oscilador de agitación durante 30 minutos. El extracto se centrifuga durante 10 minutos a 2000 rpm y el sobrenadante se recolecta y se toman alícuotas en tubos de frascos criogénicos de 1 mi y se almacena a -20°C. Los efectos de moléculas que unen IL-31 o antagonistas de IL-31 se miden por inhibición de rascado, prurito y/o dermatitis. Métodos II (Sensibilización de ratones DO11.10) Se crían ratones transgénicos DO11.10 a partir de una colonia endogámica y tienen entre 9.5 y 14 semanas de edad al inicio de la sensibilización con antígeno. A las 24 horas antes de la sensibilización epicutánea se anestesian a los ratones con isoflurano y el tronco completo (lomo y abdomen) de los ratones se rasura con rasuradora eléctrica. A los ratones después se les colocan tiras de cinta adhesiva con cinta quirúrgica elastina (Johnson y Johnson) en el lomo. Se humedecen parches calibrados estériles de 1 cm2 con 500 g de ovalbúmina (Calbiochem 32467) o PBS estéril (Gibco) y se adhiere al lado trasero izquierdo de ratones con el aposito extradelgado DuoDerm (ConvaTec 187932) . El parche y el aposito después se cubren en una envoltura para el cuerpo de la cinta quirúrgica de elastina de manera que el ratón no puede quitar o destruir los parches. Los parches se colocan durante 7 días y se retiran. Se deja reposar a los ratones durante dos semanas antes de que se realice otra ronda de sensibilización epicutánea. Los ratones reciben un total de tres sensibilizaciones de una semana. Los efectos de las moléculas de unión a IL-31 o antagonistas de IL-31 se miden por inhibición de rascado, prurito y/o dermatitis y/o una reducción en la expresión de IL-31RA en queratinocitos . Ejemplo 7 Reducción de TARC y DC en respuesta a anticuerpo anti-IL-31 en modelos de ratón AD Método I Se sensibiliza intradérmicamente a ratones NC/Nga macho de seis semanas de edad (CRL Japón) con 50 pg de extracto de polvo de ácaro (D. pteronyssinus, Indoor Biotechnologies) tres veces a la semana en el lomo y se califica para lesiones similares a AD. Después de 5 semanas de sensibilización se mata a los ratones y se extirpan las orejas derechas y se colocan en un pozo único de un recipiente de cultivo de 48 pozos (Corning) suplementado con RPMI+FBS 2% (GIBCO Invitrogen) . Se colocan placas en incubadores con humedad controlada y CO2 5%. Los sobrenadantes se recolectan después de 24 horas y se congelan a -20°C hasta análisis adicionales.

Método II Se sensibiliza intradérmicamente a ratones NC/Nga hembra de doce semanas de edad (CRL, Japón) con 10 µ? de SEB (Toxin Technology) en la oreja y en el lomo, tres veces por semana. Se califica a los ratones para lesiones similares a AD. Después de 5 semanas de sensibilización se mata a los ratones y se toman perforaciones de biopsia de 6 mm de la oreja inyectada de cada ratón y se colocan un pozo único de un recipiente de cultivo de 48 pozos suplementado con RPMI+ FBS 2%. Las placas se colocan en incubadores con humedad controlada y CO2 5%. Los sobrenadantes se recolectan después de 24 horas y se congelan a -20°C hasta análisis adicional. Los grupos de ratones en ambos estudios se tratan con moléculas que unen IL-31 o antagonistas de IL-31 intraperitonealmente dos veces cada semana comenzando después de uno a dos semanas de sensibilización. Las concentraciones de TARC y MDC en las muestras de sobrenadante de 24 horas se miden por ELISA convencional (R&D Systems ) . Ejemplo 8 Administración del anticuerpo neutralizante de IL-31 A ratones BALB/c hembra normales (CRL) de aproximadamente 8 a 12 semanas de edad se les implanta subcutáneamente con bombas osmóticas durante 14 días (Alzet, #2002) suministrando 1 pg/dia de mIL-31. Los grupos de ratones recibieron inyecciones intraperitoneales (i.p.) de anticuerpo monoclonal de rata anti-IL-31 de ratón, 10 mg/kg (200 yg/ratón) dos veces a la semana comenzando una semana antes del suministro de IL-31. Los grupos control de ratones recibieron inyecciones (i.p.) de vehículo (PBS/BSA 0.1%) con protocolos de dosificación idénticos. Los ratones se califican diariamente para alopecia y prurito utilizando los siguientes criterios: 0 = sin rascado, los animales tienen una apariencia normal, 1 = adelgazamiento de la piel en áreas pequeñas, se observa rascado, 2 = pérdida menor de pelo (parches pequeños), rascado, 3 = pérdida moderada de pelo, rascado y 4 = pérdida grave de pelo, rascado excesivo. Los efectos de moléculas que unen IL-31 o antagonistas de IL-31 se miden por un retraso en el inicio de síntomas de aproximadamente 5 a 7 días y una calificación general menor para alopecia y prurito. Ejemplo 9 Expresión de anticuerpos monoclonales quiméricos recombinantes anti-IL-31 humana Las secuencias de la región variable de la cadena pesada y ligera de dos anticuerpos monoclonales de ratón anti-IL-31 humana, 292.12.3.1 y 292.63.5.3, se obtienen por PCR. Las secuencias de ADN se determinan y las construcciones de expresión se generan utilizando secuencias de ADN para la región constante humana.

Las construcciones de expresión de cadena ligera consisten de un híbrido MPSV/CMV promotor/me j orador que dirige la expresión de la región variable de ratón quimérica anti-IL-31 humana fusionada a una región constante ? de inmunoglobulina humana. Las construcciones de expresión de cadena pesada consisten de un híbrido MPSV/CMV promotor /mej orador que dirige la expresión de la región variable de ratón quimérica anti-IL31 humana fusionada a una región constante de IgG4 de inmunoglobulina humana con una sustitución de aminoácido en la región de bisagra, serina 228 cambia a prolina. Las construcciones de expresión de cadena ligera y pesada que codifican para las cadenas ligera y pesada quiméricas de cada hibridoma se cotransfectan en células HEK 293F. Se cosecha medio acondicionado después de 4 días. El análisis de transferencia Western demuestra anticuerpo quimérico intacto de tamaño esperado en SDS-PAGE no reductor. La capacidad de unión de antígeno de los anticuerpos quiméricos se determinó por un protocolo basado en ELISA para medir la CE50 aparente (concentración eficaz para unirse a 50% del antígeno en una concentración fija) . El formato de análisis utilizó la inmovilización de anticuerpo de chivo anti-FC humano para captación de anticuerpos monoclonales humanos a partir de medios acondicionados de cultivo celular no procesados. Una serie de dilución de IL-31 biotinado probó el parámetro "C" de un ajuste de 4 parámetros lo cual resulta en una Kd aparente (o CE50) ya sea en ng/ml o nM de IL31. La sensibilidad del análisis es suficientemente alta de manera que se puede evaluar anticuerpo monoclonal diluido o medio acondicionado de cultivo de célula de anticuerpo quimérico. La Kd determinada por este medio todo generalmente se aproxima a la Kd medida para anticuerpos monoclonales homogéneos purificados medida utilizando Biacore. Ambos anticuerpos quiméricos anti-IL31 muestran valores CE5o similares en comparación con el anticuerpo monoclonal de hibridoma de ratón "original" control 292.63.5.3 como se muestra en la Tabla 3. Tabla 3 Determinación de CE50 de medio acondicionado de transfecciones transitorias en HEK 293F Muestra CE50 (ng/ml) a CE50 (nM) a Quimérico 292.63.5.3 1.3 0 .08 Quimérico 292.12.3.1 2.0 0 .12 Medio de control 292.63.5.3 Sin unión Sin unión (Lote E9289) HEK 293F no transíectado Anticuerpo monoclonal control 4.3 0 .26 aPromedio de medida duplicada De lo anterior, se apreciará que aunque se han descrito en la presente modalidades especificas de la invención para propósitos de ilustración, se pueden realizar diversas modificaciones sin desviarse del espíritu y alcance de la invención. En consecuencia, la invención no está limitada excepto por las reivindicaciones anexas. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo que compite por unión especifica a un polipéptido, caracterizado porque comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 2, en donde el anticuerpo monoclonal comprende una región variable de cadena ligera y una región variable de cadena pesada que se seleccionan del grupo que consiste de: a) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 8 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 9; b) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 10 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 11; c) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 12 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 13; d) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 14 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 15; e) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 16 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 17; f) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 18 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 19; g) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 20 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 21; h) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 22 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 23; i) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 24 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 25; ) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 26 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 27; y en donde el anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo se utiliza junto con una molécula Fe de IgG4 humana . 2. Un método para reducir, bloquear, inhibir o neutralizar la inflamación en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero un anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo que compite por unión específica a un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 2, en donde el anticuerpo monoclonal comprende una región variable de cadena ligera y una región variable de cadena pesada que se selecciona del grupo que consiste de: a) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 8 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 9; b) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 10 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 11; c) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 12 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 13; d) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 14 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 15; e) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 16 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 17; f) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 18 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 19; g) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 20 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 21; h) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 22 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 23; i) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 24 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 25; j ) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 26 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 27; y en donde el anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo se utiliza junto con una molécula Fe de IgG4 humana . 3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la administración del anticuerpo al mamífero reduce, bloquea, inhibe o neutraliza la producción de quimiocinas proinflamatorias . 4. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque las quimiocinas proinflamatorias son TARC o MDC. 5. Un método para reducir, bloquear, inhibir o neutralizar prurito en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero un anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo que compite por unión específica a un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 2, en donde el anticuerpo monoclonal comprende una región variable de cadena ligera y una región variable de cadena pesada que se selecciona del grupo que consiste de: a) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 8 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 9; b) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 10 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 11; c) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 12 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 13; d) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 14 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 15; e) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 16 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 17; f) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 18 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 19; g) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 20 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 21; h) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 22 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 23; y i) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 24 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 25; j ) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 26 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 27; y en donde el anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo se utiliza junto con una molécula Fe de IgG4 humana . 6. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la administración del anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo reduce, bloquea, inhibe o neutraliza la dermatitis. 7. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la dermatitis es dermatitis atópica o prurito nodular. 8. Un método para reducir, bloquear, inhibir o neutralizar rascado en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero un anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo que compite por unión específica a un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 2 en donde el anticuerpo monoclonal comprende una región variable de cadena ligera y una región variable de cadena pesada que se selecciona del grupo que consiste de: a) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 8 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 9; b) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 10 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 11; c) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 12 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 13; d) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 14 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 15; e) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 16 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 17; f) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 18 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 19; g) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 20 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 21; h) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 22 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 23; y i) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 24 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 25; j ) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 26 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 27; y en donde el anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo se utiliza junto con una molécula Fe de IgG4 humana . 9. El anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque inhibe, bloquea o neutraliza la interacción de IL-31 (SEC ID NO: 2) e IL-31RA (SEC ID NO: 5) . 10. El método de conformidad con las reivindicaciones 2, 5 u 8, caracterizado porque el anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo inhibe, bloquea o neutraliza la interacción de IL-31 (SEC ID NO: 2) con IL-31RA (SEC ID NO: 5) . 11. El anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: (a) un anticuerpo monoclonal murino o fragmento de anticuerpo ; (b) un anticuerpo humanizado o fragmento de anticuerpo; y (c) un anticuerpo monoclonal humano. 12. El método de conformidad con las reivindicaciones 2 , 5 u 8, caracterizado porque el anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo se selecciona del grupo que consiste de: (a) un anticuerpo monoclonal murino o fragmento de anticuerpo; (b) un anticuerpo humanizado o fragmento de anticuerpo; y (c) un anticuerpo monoclonal humano. 13. El anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anticuerpo comprende además pegilación . 14. El método de conformidad con las reivindicaciones 2, 5 u 8, caracterizado porque el anticuerpo comprende además pegilación. 15. El anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende una región variable de cadena ligera y una región variable de cadena pesada en donde el anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo se selecciona del grupo que consiste de: a) un anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo que compite por unión especifica a un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 2, en donde el anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo comprende una región variable de cadena ligera y una región variable de cadena pesada que se seleccionan del grupo que consiste de: i) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 8 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 9; y ii) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 26 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 27; y b) un anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo que compite por unión especifica a un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 2, en donde el anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo comprende una región variable de cadena ligera y una región variable de cadena pesada que se selecciona del grupo que consiste de: i) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 10 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 11; ii) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 12 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 13; iii) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 14 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 15; iv) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 16 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 17; v) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 18 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 19; vi) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 20 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 21; vii) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 22 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 23 y; viii) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 24 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 25; y en donde el anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo se utiliza junto con una molécula Fe de IgG4 humana . 16. El método de conformidad con las reivindicaciones 2, 5 u 8, caracterizado porque el anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo comprende una región variable de cadena ligera y una región variable de cadena pesada en donde el anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo se selecciona del grupo que consiste de: a) un anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo que comité por unión especifica a un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 2, en donde el anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo comprende una región variable de cadena ligera y una región variable de cadena pesada que se selecciona del grupo que consiste de: i) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 8 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 9; y ii) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 26 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 27; y b) un anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo que compite por unión especifica a un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 2, en donde el anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo comprende una región variable de cadena ligera y una región variable de cadena pesada que se selecciona del grupo que consiste de: i) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 10 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 11; ii) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 12 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 13; iii) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 14 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 15; iv) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 16 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 17; v) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 18 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 19; vi) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 20 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 21; vii) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 22 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 23 y; viii) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 24 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 25; y en donde el anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo se utiliza junto con una molécula Fe de IgG4 humana . 17. El anticuerpo monoclonal o método de conformidad con las reivindicaciones 15 ó 16, caracterizado porque el anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo compite por unión especifica a un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 2, en donde el anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo comprende una región variable de cadena ligera y una región variable de cadena pesada y se selecciona del grupo que consiste de: a) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 8 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 9; y b) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 26 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 27. 18. El anticuerpo monoclonal o el método de conformidad con la reivindicación 15 ó 16, caracterizado porque el anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo compite por unión especifica a un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 2, en donde el anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo comprende una región variable de cadena ligera y una región variable de cadena pesada que se selecciona del grupo que consiste de: a) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 10 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 11; b) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 12 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 13; c) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 14 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 15; d) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 16 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 17; e) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 18 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 19; f) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 20 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 21; g) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 22 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 23 y; h) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 24 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 25; y en donde el anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo se utiliza junto con una molécula Fe de IgG4 humana. 19. Un anticuerpo aislado que se une a IL-31 humana, caracterizado porque es un anticuerpo humanizado derivado del anticuerpo monoclonal producido por el hibridoma depositado ante la American Type Culture Collection que tiene la Designación de depósito de patente ATCC que se selecciona de: a) Designación de depósito de patente ATCC PTA-6815; b) Designación de depósito de patente ATCC PTA-6816; c) Designación de depósito de patente ATCC PTA-6829; d) Designación de depósito de patente ATCC PTA-6830; e) Designación de depósito de patente ATCC PTA-6831; f) Designación de depósito de patente ATCC PTA-6871; g) Designación de depósito de patente ATCC PTA-6872; h) Designación de depósito de patente ATCC PTA-6875; e i) Designación de depósito de patente ATCC PTA-6873; y en donde el anticuerpo comprende un dominio constante de inmunoglobulina de cadena pesada el cual es IgG4 humana; en una modalidad, el dominio constante de IgG4 humana es una forma mutada estable en solución con poca o nula actividad activadora de complemento; en una modalidad particular, el dominio de región constante de inmunoglobulina de cadena pesada es un dominio de región constante IgG4 humana con mutación Ser a Pro en la posición 241 según la numeración de Kabat. 20. El anticuerpo aislado de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el dominio de la región constante de cadena ligera de inmunoglobulina se selecciona del grupo que consiste de la región constante de una cadena ligera de inmunoglobulina humana ? o ?. 21. Un anticuerpo aislado, como se describe en la presente, caracterizado porque: a) el dominio variable de cadena pesada comprende una primera secuencia de CDR que consiste de la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 51, una segunda secuencia de CDR que consiste de la SEC ID NO: 52 o la SEC ID NO: 57, y una tercera secuencia de CDR que consiste de la SEC ID NO: 53; y b) el dominio variable de cadena ligera comprende una primera secuencia de CDR que consiste de la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 54, una segunda secuencia de CDR que consiste de la SEC ID NO: 55 y una tercera secuencia de CDR que consiste de la SEC ID NO: 56. 22. Un anticuerpo aislado, como se describe en la presente, caracterizado porque: a) el dominio variable de cadena pesada comprende una primera secuencia de CDR que consiste de la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 51, una segunda secuencia de CDR que consiste de la SEC ID NO: 58 y una tercera secuencia de CDR que consiste de la SEC ID NO: 59; y b) el dominio variable de cadena ligera comprende una primera secuencia de CDR que consiste de la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 60, una segunda secuencia de CDR que consiste de la SEC ID NO: 61 y una tercera secuencia de CDR que consiste de la SEC ID NO: 62. 23. Un anticuerpo aislado, como se describe en la presente, caracterizado porque: a) el dominio variable de cadena pesada comprende una primera secuencia de CDR que consiste de la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 63, una segunda secuencia de CDR que consiste de la SEC ID NO: 64 y una tercera secuencia de CDR que consiste de la SEC ID NO: 65; y b) el dominio variable de cadena ligera comprende una primera secuencia de CDR que consiste de la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 66, una segunda secuencia de CDR que consiste de la SEC ID NO: 67 y una tercera secuencia de CDR que consiste de la SEC ID NO: 68. 24. Un anticuerpo aislado, como se describe en la presente, caracterizado porque: a) el dominio variable de cadena pesada comprende una primera secuencia de CDR que consiste de la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 69, una segunda secuencia de CDR que consiste de la SEC ID NO: 70 o la SEC ID NO: 79 y una tercera secuencia de CDR que consiste de la SEC ID NO: 71; y b) el dominio variable de cadena ligera comprende una primera secuencia de CDR que consiste de la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 72, una segunda secuencia de CDR que consiste de la SEC ID NO: 73 y una tercera secuencia de CDR que consiste de la SEC ID NO: 74. 25. Un anticuerpo aislado, como se describe en la presente, caracterizado porque: a) el dominio variable de cadena pesada comprende una primera secuencia de CDR que consiste de la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 75, una segunda secuencia de CDR que consiste de la SEC ID NO: 76 y una tercera secuencia de CDR que consiste de la SEC ID NO: 65; y b) el dominio variable de cadena ligera comprende una primera secuencia de CDR que consiste de la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 77, una segunda secuencia de CDR que consiste de la SEC ID NO: 78 y una tercera secuencia de CDR que consiste de la SEC ID NO: 68. 26. Un anticuerpo aislado, como se describe en la presente, caracterizado porque: a) el dominio variable de cadena pesada comprende una primera secuencia de CDR que consiste de la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 80, una segunda secuencia de CDR que consiste de la SEC ID NO: 81 y una tercera secuencia de CDR que consiste de la SEC ID NO: 82; y b) el dominio variable de cadena ligera comprende una primera secuencia de CDR que consiste de la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 83, una segunda secuencia de CDR que consiste de la SEC ID NO: 84 y una tercera secuencia de CDR que consiste de la SEC ID NO: 85.