MX2009002057A - Composiciones terapeuticas que comprenden un antagonista del receptor de endotelina especifico y un inhibidor pde5. - Google Patents
Composiciones terapeuticas que comprenden un antagonista del receptor de endotelina especifico y un inhibidor pde5.Info
- Publication number
- MX2009002057A MX2009002057A MX2009002057A MX2009002057A MX2009002057A MX 2009002057 A MX2009002057 A MX 2009002057A MX 2009002057 A MX2009002057 A MX 2009002057A MX 2009002057 A MX2009002057 A MX 2009002057A MX 2009002057 A MX2009002057 A MX 2009002057A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- compound
- inhibitory properties
- formula
- pde5 inhibitory
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 84
- 101100189582 Dictyostelium discoideum pdeD gene Proteins 0.000 claims abstract description 38
- 101150098694 PDE5A gene Proteins 0.000 claims abstract description 38
- 102100029175 cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase Human genes 0.000 claims abstract description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 32
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 claims description 17
- IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C([C]4C=CC=CC4=N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N 0.000 claims description 17
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 claims description 16
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 10
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 6
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 6
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 229960000438 udenafil Drugs 0.000 claims description 6
- IYFNEFQTYQPVOC-UHFFFAOYSA-N udenafil Chemical compound C1=C(C=2NC=3C(CCC)=NN(C)C=3C(=O)N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)NCCC1CCCN1C IYFNEFQTYQPVOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 claims description 6
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 12
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 101100296726 Caenorhabditis elegans pde-5 gene Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 2
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001140 Mimosa pudica Species 0.000 description 1
- 235000016462 Mimosa pudica Nutrition 0.000 description 1
- 101150085511 PEDS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100037592 Plasmanylethanolamine desaturase Human genes 0.000 description 1
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229920003199 poly(diethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-one Chemical class N1=CN=C2C(=O)N=NC2=C1 DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 235000015598 salt intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000003998 snake venom Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 208000037905 systemic hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
La invención se refiere a un producto que contiene el compuesto de la fórmula (I) posterior (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, en combinación con al menos un compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso terapéutico, de manera simultánea, por separado o durante un periodo de tiempo, en el tratamiento de una enfermedad en donde está involucrada la vasoconstricción.
Description
COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN UN ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE ENDOTELINA ESPECIFICO Y UN INHIBIDOR PDE5
Descripción de la nvención La presente invención se refiere a un producto que contiene el compuesto de la fórmula (I) a continuación
(I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, en combinación con al menos un compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso terapéutico, de manera simultánea, por separado o durante un periodo de tiempo, en el tratamiento de una enfermedad en donde está involucrada la vasoconstricción. La publicación del PCT número WO 02/053557 describe antagonistas del receptor de endotelina que incluyen el compuesto de la fórmula (I) y el uso de los antagonistas del receptor de endotelina en el tratamiento de diversas enfermedades en donde está involucrada la vasoconstricción
(entre otras cosas insuficiencia card aca, angina de pecho, hipertensión pulmonar y sistémica y disfunción eréctil). REF: 199862
De manera destacable, los inhibidores de PDE-5 han sido descritos en los siguientes documentos de patente: ??? US 5,250,534 (que describe derivados pirazolopirimidinona como inhibidores de PDE-5 y entre otras cosas sildenafil así como también el uso del mismo para entre otras cosas la hipertensión e insuficiencia cardíaca) y EP 1 097 711 (que describe entre otras cosas sildenafil para la hipertensión pulmonar) ; ? WO 99/24433 (que describe entre otras cosas vardenafil así como también el uso del mismo para entre otras cosas la hipertensión, angina de pecho y disfunción eréctil) ; ? US 5,859,006 (que describe entre otras cosas tadalafil así como también el uso del mismo para entre otras cosas la hipertensión, hipertensión pulmonar, angina e insuficiencia cardíaca congestiva) ; ??? WO 00/27848 (que describe entre otras cosas udenafil y el uso del mismo para el tratamiento de la impotencia) . El solicitante ahora ha descubierto de manera sorprendente que la combinación del compuesto de la fórmula (I) con un compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5 da por resultado un efecto sinérgico inesperado en el tratamiento de enfermedades en donde está involucrada la vasoconstricción. Por lo tanto, un objetivo de esta invención es un producto que contiene el compuesto de la fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente o una sal farmacéuticamente
aceptable del compuesto de la fórmula (I) , en combinación con al menos un (y preferentemente uno) compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso terapéutico, de mánera simultánea, por separado o durante un periodo de tiempo, en el tratamiento de una enfermedad en donde está involucrada la vasoconstricción . Los siguientes párrafos proporcionan definiciones para los diversos términos utilizados en la presente solicitud de patente y están destinados a ser aplicados de manera uniforme a través de la especificación y de las reivindicaciones, a menos de que una definición expuesta expresamente de otra manera proporcione una definición más amplia o más restringida. En la presente solicitud "PDE-5" significa fosfodiesterasa tipo 5 específica del 3 ' , 5 ' -monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) . En la presente solicitud, "simultáneamente" o
"simultáneo", cuando se refiere a un uso terapéutico, significa que el uso terapéutico referido consiste en la administración de dos o más ingredientes activos por la misma vía y al mismo tiempo. En la presente solicitud, "de manera separada" o
"por separado", cuando se refiere a un uso terapéutico, significa que el uso terapéutico referido consiste en la
administración de dos o . más ingredientes activos a aproximadamente al mismo tiempo por al menos dos vías diferentes . En la presente solicitud, administración terapéutica "durante un periodo de tiempo" se refiere a la administración de dos o más ingredientes en momentos diferentes y en particular a un método de administración de acuerdo con el cual la administración completa de uno de los ingredientes activos se completa antes de que comience la administración de otro u otros ingredientes. De esta manera, es posible administrar uno de los ingredientes activos durante varios meses antes de la administración del otro u otros ingredientes activos. En este caso, no ocurre la administración simultánea. Por "enfermedad en donde está involucrada la vasoconstricción" se refiere en particular a hipertensión, hipertensión pulmonar (inclusive hipertensión arterial pulmonar) , arteriopat a diabética, insuficiencia cardíaca, disfunción eréctil o angina de pecho. Por "compuesto que tiene propiedades inhibidoras de
PDE5" se refiere a un compuesto que, cuando se somete a la "Prueba para la determinación del valor IC50 de PDES" descrita en la presente solicitud de patente, tiene un valor IC5o igual o menor que 1 µ?. Los ejemplos específicos de compuestos que tienen
propiedades inhibidoras de PDE5 incluyen los compuestos que tienen las siguientes estructuras (nombres) :
(sildenafil )
(vardenafil )
(udenafil)
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de adición de ácido/base no tóxicas, inorgánicas u orgánicas. Se puede hacer referencia a "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217. Además, cualquier referencia a un compuesto de la fórmula (I) o a un compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5 debe entenderse como que también se refiere a las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, según sea apropiado y conveniente. Preferentemente, el producto de acuerdo con esta invención será tal que el compuesto de la fórmula (I) y el compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5 estén destinados para un uso terapéutico que tenga lugar de manera simultánea o durante un periodo de tiempo. De acuerdo con una variante preferida de esta invención, el compuesto de la fórmula (I) y el compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5 estarán destinados a ser administrados de manera simultánea. De acuerdo con otra variante preferida de esta invención, el compuesto de la fórmula (I) y el compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5 estarán destinados a ser administrados durante un periodo de tiempo. El periodo de tiempo destinado para el uso terapéutico de un producto de acuerdo con esta invención será
de al menos una semana y preferentemente de al menos uno o más meses (por ejemplo, seis meses) . Este periodo de tiempo también puede ser toda la vida del paciente que recibe el producto. Preferentemente, la administración de un compuesto de la fórmula (I) será alternada con la administración de un compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5 y el intervalo entre esta administración no excederá dos o tres días (y más preferentemente no excederá de un día) . Preferentemente, el compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5 será seleccionado de entre sildenafil, vardenafil, tadalafil y udenafil. Más preferentemente, el compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5 será sildenafil o tadalafil. De acuerdo con una variante particularmente preferida de la invención, el compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5 será sildenafil. De acuerdo con otra variante particularmente preferida de la invención, el compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5 será tadalafil. La vía de administración del compuesto de la fórmula (I) y del compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5 es preferentemente la misma. En particular, la vía de administración común para el compuesto de la fórmula (I) y para el compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5 será la vía intravenosa o la vía oral (y de manera destacable
la vía oral) . Si bien las dosis exactas de administración de un producto de acuerdo con esta invención tendrán que ser determinadas por el médico tratante, se espera que sea apropiada una dosis de 0.05 a 2 mg (y preferentemente de 0.1 a 1 mg) de un compuesto de la fórmula (I) por kilogramo de peso corporal del paciente combinada con una dosis de 0.01 a 1 mg (y preferentemente de 0.05 a 0.5 mg) de tadalafil por kilogramo de peso corporal del paciente, ambos compuestos destinados a ser administrados por vía oral o combinados con una dosis de 0.1 a 2 mg (y preferentemente de 0.2 a 1 mg) de sildenafil por kilogramo de peso corporal del paciente, ambos compuestos estando destinados a ser administrados también por vía oral . Preferentemente, la enfermedad destinada a ser tratada con un producto de acuerdo con esta invención se seleccionará de entre hipertensión, hipertensión pulmonar, arteriopatía diabética, insuficiencia cardíaca, disfunción eréctil y angina de pecho. Más preferentemente, la enfermedad destinada a ser tratada con un producto de acuerdo con esta invención se seleccionará de entre hipertensión e hipertensión pulmonar. En particular, la enfermedad destinada a ser tratada con un producto de acuerdo con esta invención será hipertensión pulmonar (y de manera destacable hipertensión pulmonar) .
La invención también se refiere a una composición farmacéutica que contiene, como principios activos, el compuesto de la fórmula (I) a continuación
O) o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, en combinación con al menos un (y preferentemente uno) compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, asi como también al menos un excipiente. La invención se refiere además al uso del compuesto de la fórmula (I) a continuación
o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, en combinación con al menos un (y preferentemente uno) compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la producción de un medicamento destinado a tratar una enfermedad en donde se requiere la vasodilatación. Además, las preferencias indicadas para el producto de acuerdo con esta invención se aplican por supuesto mutatis mutandis a las composiciones farmacéuticas y a los usos de esta invención. En los siguientes ejemplos se describen modalidades particulares de la invención, los cuales sirven para ilustrar la invención con mayor detalle sin limitar de ninguna manera su alcance. EJEMPLOS Para ilustrar la utilidad de esta invención, se ha estudiado la asociación del compuesto de la fórmula (I) , administrado por la vía oral a una dosis de 0.3 mg/kg, con tadalafil, administrado por vía oral a una dosis de 10 mg/kg, en dos modelos de hipertensión diferentes, específicamente el modelo de rata Dahl sensible a la sal y el modelo de rata espontáneamente hipertensa. Además, se ha estudiado la asociación del compuesto de la fórmula (I) , administrado por la vía oral a una dosis de 0.3 mg/kg, en conjunto con sildenafil, administrado por la vía oral a una dosis de 30 mg/kg, en el modelo de rata espontáneamente hipertensa. Los protocolos empleados se detallan más adelante en este texto en la sección titulada "Propiedades farmacológicas de los
compuestos de la invención" . PROPIEDADES FARMACOLOGICAS DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN Los métodos experimentales descritos más adelante en este texto se pueden utilizar para mostrar las propiedades farmacológicas de los compuestos de la invención. Modelo de rata Dahl sensible a la sal Se adquirieron ratas Dahl sensibles a la sal (Dahl-S) de Harían (Países Bajos) . Las ratas se alojaron en grupo durante el periodo de aclimatación y luego se alojaron de manera individual después de la implantación de un dispositivo de telemetría. Todos los animales se mantuvieron bajo condiciones idénticas y tuvieron libre acción a alimento granulado para ratas y agua. Las ratas Dahl sensibles a la sal desarrollan hipertensión solo con la exposición a la ingesta de sal. Se les administró una dieta de alimento con alto contenido de sal ( 8% ) (Purina serie 5500 ) . Cinco semanas después de comenzar la administración de sal, se les implantó un sistema de telemetría bajo anestesia mediante la inhalación de isoflurano al 2 . 5% (en 02 al 70% + N20 al 30% ) . Bajo condiciones asépticas, se implantó en la cavidad peritoneal un transmisor de radiofrecuencia de la presión y un catéter sensible se insertó en la aorta descendente y se le hizo avanzar apuntando corriente arriba hasta ligeramente debajo de la bifurcación de la arteria renal. El transmisor se suturó a la musculatura abdominal y se cerró la piel. Una
plataforma receptora transformó la señal de radio en una entrada digital, que se envió a una computadora personal especializada (Compaq, deskpro) . Las mediciones de la presión sanguínea arterial se calibraron utilizando la entrada de una referencia de la presión ambiental. Las unidades de telemetría se obtuvieron de Data Sciences (St. Paul, MN, EUA) . Los compuestos se administraron al menos 2 semanas después de la implantación del sistema de telemetría. El compuesto de la fórmula (I) y el compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5 se prepararon, en goma arábiga al 5% y se administraron mediante la alimentación por sonda oral. Los efectos agudos del compuesto de la fórmula (I) , el compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5 y de su combinación sobre la presión sanguínea fueron medidos mediante la recolección de datos en intervalos desde 5 minutos hasta 72 horas después de la administración oral. Los promedios a cada hora de la presión sanguínea se calcularon para cada rata. Cada rata sirvió como su propio control, mediante el uso de los datos de la presión sanguínea de las últimas 24 horas antes de la administración del fármaco. Las dos curvas (presión sanguínea del periodo de control y presión sanguínea del periodo de tratamiento) se graficaron en conjunto y se calculó el área entre las curvas (ABC, por sus siglas en inglés) desde 0 a 72 horas. Mientras más grande
es la ABC, mayor es el efecto del artículo sometido a prueba en la disminución de la presión sanguínea. Modelo de rata espontáneamente hipertensa Se utilizó el mismo protocolo que para el modelo de rata Dahl sensible a la sal, excepto que las ratas espontáneamente ipertensas (SHR, por sus siglas en inglés) fueron reemplazadas por las ratas Dahl-S y que las ratas SHR no recibieron ninguna dieta de sal. Las ratas SHR se adquirieron de Harían (Países Bajos) . Prueba para la determinación del valor IC50 de PDE5: A fin de valorar el grado de la inhibición de la actividad de PDE5 de un compuesto de prueba, se lleva a cabo la siguiente prueba. La enzima fosfodiesterasa-5 (PDE 5) se separa de tejidos cavernosos de cuerpo humano. Alrededor de 3 g de este tejido se homogeneiza con 12 mi de amortiguador HEPES (HEPES 20 mM, sacarosa 250 mM, EDTA 1 mM, PMSF 1 mM, pH 7.2) a 4°C. La solución se filtra con una gasa de doble capa y se centrifuga (100,000 x g) durante 60 minutos a 4°C. El sobrenadante se filtra con un papel filtro de 0.2 |om y se separa mediante la HPLC (columna de intercambio de aniones Mono Q^) con un gradiente de concentración de 0-500 mM de NaCl para eluir las isozimas PDE. La actividad enzimática se mide en cada fracción de la columna mediante el siguiente proceso para separar la fracción de PDE5 y la inhibición de PDE5 del compuesto de prueba se mide utilizando la fracción
de PDE5. En un tubo de 1.5 mi se agregan 100 µ? de una mezcla de reacción (Tris-HCl 15 mM, MgCl2 5 mM, 0.5 mg/ml de BSA, pH 7.4) y la cantidad apropiada de la fracción del compuesto de prueba y el compuesto de prueba y la mezcla se combinan bien. A esta solución se agrega 3H-cAMP o 3H-cGMP (500 nM, 2 µ(G?/p?1), la mezcla se hace reaccionar en una incubadora a 30°C por alrededor de 1 hora y la reacción se enfría rápidamente al colocar el tubo en agua hirviendo por alrededor de 45 segundos hasta 2 minutos. Luego, el tubo es enfriado en un baño de hielo por alrededor de 5 minutos. A este tubo se agrega veneno de serpiente (1 mg/ml, 100 µ?) o 5-nucleotidasa (0.1 unidades /tubo) y la mezcla se hace reaccionar en una incubadora a 37 °C durante 10 minutos y se enfría en un baño de hielo. A la resina de intercambio de aniones se agrega un volumen de metanol igual a 3 veces el volumen de la resina (resina Bio-Rad, AG1-X2, malla 200-400) la cual ya había sido lavada con HC1 0.5N, H20, NaOH 0.5N, H20, HC1 0.5JÍ y H20 en orden y se había ajustado el pH a 5. Luego se agrega 1 mi de la resina previamente tratada en cada tubo con remolineo. La mezcla se deja a 4°C durante 15 minutos con remolineo ocasional y se centrifuga (10,000 rpm) por alrededor de 5 minutos para sedimentar la resina. El sobrenadante (700 µ?) se transfiere a un frasco pequeño de centelleo de líquidos y se mezcla con 10 mi de un cóctel de centelleo. Después de la estabilización de la solución
mediante reposo durante toda la noche, la radioactividad del tubo se mide mediante un contador ß. Si el compuesto de prueba tiene un valor IC50 igual o menor que 1 µ?, se considera como que tiene propiedades inhibidoras de PDE5 para los propósitos de esta solicitud de patente. Si el compuesto de prueba tiene un valor IC50 mayor que 1 µ , se considera que no tiene propiedades inhibidoras de PDE5 para los propósitos de esta solicitud de patente. EJEMPLO 1 Siguiendo el protocolo de prueba descrito anteriormente en la sección titulada "Modelo de rata Dahl sensible a la sal", la administración oral del compuesto de la fórmula (I) y de tadalafil disminuyó la presión sanguínea en ratas Dahl-S: el compuesto de la fórmula (I) (0.3 mg/kg) disminuyó la presión sanguínea con una ABC de 256 y tadalafil (10 mg/kg) con una ABC de 310. La ABC después de la administración oral de la combinación (compuesto de la fórmula (I) a 0.3 mg/kg y tadalafil a 10 mg/kg) fue de 923, demostrando el efecto sinérgico. EJEMPLO 2 Siguiendo el protocolo de prueba descrito anteriormente en la sección titulada "Modelo de rata espontáneamente hipertensa", la administración oral del compuesto de la fórmula (I) y de tadalafil disminuyó la presión sanguínea en ratas SHR: el compuesto de la fórmula
(I) (0.3 mg/kg) disminuyó la presión sanguínea con una ABC de 44 y el tadalafil (10 mg/kg) con una ABC de 286. La ABC después de la alimentación por sonda oral de la combinación (compuesto de la fórmula (I) a 0.3 mg/kg y tadalafil a 10 mg/kg) fue de 444, confirmando el efecto sinérgico. EJEMPLO 3 Siguiendo el protocolo de prueba descrito anteriormente en la sección titulada "Modelo de rata espontáneamente hipertensa", la administración oral del compuesto de la fórmula (I) y de sildenafil disminuyó la presión sanguínea en ratas SHR: el compuesto de la fórmula (I) (0.3 mg/kg) disminuyó la presión sanguínea con una ABC de 38 y el sildenafil (30 mg/kg) con una ABC de 229. La ABC después de la alimentación por sonda oral de la combinación (compuesto de la fórmula (I) a 0.3 mg/kg y sildenafil a 30 mg/kg) fue de 317, confirmando el efecto sinérgico. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (12)
- REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un producto, caracterizado porque contiene el compuesto de la fórmula (I) a continuación o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, en combinación con al menos un compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso terapéutico, de manera simultánea, por separado o durante un periodo de tiempo, en el tratamiento de una enfermedad en donde está involucrada la vasoconstricción.
- 2. Un producto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5 se selecciona de sildenafil, vardenafil, tadalafil y udenafil.
- 3. Un producto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5 es tadalafil.
- 4. Un producto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5 es sildenafil.
- 5. Un producto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la enfermedad en donde está involucrada la vasoconstricción se selecciona de entre hipertensión, hipertensión pulmonar, arteriopatía diabética, insuficiencia cardíaca, disfunción eréctil y angina de pecho.
- 6. Una composición farmacéutica, caracterizada porque contiene, como principios activos, el compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I) , en combinación con al menos un compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, así como también con al menos un excipiente .
- 7. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5 se selecciona de entre sildenafil, vardenafil, tadalafil y udenafil.
- 8. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5 es tadalafil.
- 9. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5 es sildenafil.
- 10. El uso del compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I) , en combinación con al menos un compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad en donde está involucrada la vasoconstricción.
- 11. El uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde el compuesto que tiene propiedades inhibidoras de PDE5 se selecciona de entre sildenafil, vardenafil, tadalafil y udenafil.
- 12. El uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde la enfermedad destinada a ser tratada se selecciona de entre hipertensión e hipertensión pulmonar.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IB2006052999 | 2006-08-29 | ||
| IB2006053857 | 2006-10-19 | ||
| PCT/IB2007/053448 WO2008026156A2 (en) | 2006-08-29 | 2007-08-28 | Therapeutic compositions comprising a specific endothelin receptor antagonist and a pde5 inhibitor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MX2009002057A true MX2009002057A (es) | 2009-03-06 |
Family
ID=38954615
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MX2009002057A MX2009002057A (es) | 2006-08-29 | 2007-08-28 | Composiciones terapeuticas que comprenden un antagonista del receptor de endotelina especifico y un inhibidor pde5. |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (8) | US8268847B2 (es) |
| EP (1) | EP2059246B1 (es) |
| JP (1) | JP5208113B2 (es) |
| KR (1) | KR101473022B1 (es) |
| CN (1) | CN101511365B (es) |
| AR (1) | AR062501A1 (es) |
| AU (1) | AU2007290099B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0715698B8 (es) |
| CA (1) | CA2659770C (es) |
| CL (1) | CL2007002494A1 (es) |
| CY (1) | CY1114735T1 (es) |
| DK (1) | DK2059246T3 (es) |
| ES (1) | ES2438792T3 (es) |
| FI (1) | FIC20240045I1 (es) |
| FR (1) | FR24C1054I2 (es) |
| HR (1) | HRP20131233T1 (es) |
| HU (1) | HUS2400046I1 (es) |
| IL (1) | IL197235A (es) |
| LT (1) | LTPA2024537I1 (es) |
| MA (1) | MA30704B1 (es) |
| MX (1) | MX2009002057A (es) |
| MY (1) | MY154591A (es) |
| NL (1) | NL301308I2 (es) |
| NO (1) | NO342554B1 (es) |
| NZ (1) | NZ575702A (es) |
| PL (1) | PL2059246T3 (es) |
| PT (1) | PT2059246E (es) |
| RU (1) | RU2462249C2 (es) |
| SI (1) | SI2059246T1 (es) |
| TW (1) | TWI388556B (es) |
| WO (1) | WO2008026156A2 (es) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101313395B1 (ko) | 2005-09-12 | 2013-10-02 | 액테리온 파마슈티칼 리미티드 | 피리미딘-설파마이드를 함유하는 안정한 제약학적 조성물 |
| MX2010001837A (es) | 2007-08-17 | 2010-03-10 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de 4-pirimidinasulfamida. |
| DK2254570T3 (da) * | 2008-02-20 | 2014-02-03 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Kombination omfattende paclitaxel til behandling af ovariecancer |
| RU2519161C2 (ru) | 2008-08-13 | 2014-06-10 | Актелион Фармасьютиклз Лтд | Терапевтические композиции, содержащие мацитентан |
| TWI462739B (zh) * | 2010-11-02 | 2014-12-01 | Univ Kaohsiung Medical | Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ－同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途 |
| CN102949395A (zh) * | 2011-09-22 | 2013-03-06 | 荆志成 | 盐酸伐地那非片在制备治疗肺动脉高压药物中的应用 |
| CN102839165B (zh) * | 2012-09-26 | 2014-12-10 | 金普诺安生物科技（苏州）有限公司 | 基因突变型重组蛋白酶k及其工业化生产方法 |
| WO2014198178A1 (zh) * | 2013-06-14 | 2014-12-18 | 杭州普晒医药科技有限公司 | 马西替坦晶体及其制备方法、其药物组合物和用途 |
| KR20190030805A (ko) | 2017-09-14 | 2019-03-25 | 경상대학교산학협력단 | 폐고혈압 예방 또는 치료용 흡입제, 및 이의 투여방법 |
| CN113194953A (zh) | 2018-12-21 | 2021-07-30 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 用于治疗肺动脉高血压的药物组合物 |
| TW202042818A (zh) | 2019-01-25 | 2020-12-01 | 瑞士商艾克泰聯製藥有限公司 | 用於治療慢性血栓性肺高血壓之醫藥組成物 |
| ES2994089T3 (en) | 2019-11-29 | 2025-01-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Initial triple combination therapy with macitentan, tadalafil, and selexipag for treating pulmonary arterial hypertension |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2801584A1 (de) | 1978-01-14 | 1979-07-19 | Bayer Ag | Halogensubstituierte pyrimidin (2)yl-thiono-thiol-phosphor(phosphon)- saeureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als insektizide und akarizide |
| US5250534A (en) | 1990-06-20 | 1993-10-05 | Pfizer Inc. | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents |
| RU2086544C1 (ru) | 1991-06-13 | 1997-08-10 | Хоффманн-Ля Рош АГ | Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина |
| TW394761B (en) | 1993-06-28 | 2000-06-21 | Hoffmann La Roche | Novel Sulfonylamino Pyrimidines |
| US5589006A (en) * | 1993-11-30 | 1996-12-31 | Canon Kabushiki Kaisha | Solar battery module and passive solar system using same |
| IL111959A (en) | 1993-12-17 | 2000-07-16 | Tanabe Seiyaku Co | N-(polysubstituted pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB9401090D0 (en) | 1994-01-21 | 1994-03-16 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
| WO1996016963A1 (de) | 1994-11-25 | 1996-06-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Sulfonamide und deren verwendung als heilmittel |
| TW313568B (es) | 1994-12-20 | 1997-08-21 | Hoffmann La Roche | |
| US5739333A (en) | 1995-05-16 | 1998-04-14 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Sulfonamide derivative and process for preparing the same |
| US6083955A (en) | 1995-12-20 | 2000-07-04 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Arylethenesulfonamide derivatives and drug composition containing the same |
| CA2309332C (en) | 1997-11-12 | 2002-12-03 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors |
| US6087368A (en) | 1998-06-08 | 2000-07-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase |
| KR100353014B1 (ko) | 1998-11-11 | 2002-09-18 | 동아제약 주식회사 | 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물 |
| TWI284642B (en) | 1999-01-18 | 2007-08-01 | Hoffmann La Roche | Novel heterocyclic sulfonamides |
| DE60037308T2 (de) | 1999-09-03 | 2008-10-30 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Bis-sulfonamiden |
| TWI224966B (en) | 1999-11-02 | 2004-12-11 | Pfizer | Pharmaceutical composition (I) useful for treating or preventing pulmonary hypertension in a patient |
| CA2389479A1 (en) | 1999-12-22 | 2001-06-28 | Christoph Boss | Butyne diol derivatives |
| AU2001263850A1 (en) | 2000-04-20 | 2001-11-07 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pyrimidine-sulfonamides having endothelin-antagonist activity |
| AU2001265871A1 (en) | 2000-04-25 | 2001-11-07 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Substituted sulfonylaminopyrimidines |
| NZ525614A (en) | 2000-12-18 | 2005-03-24 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Novel sulfamides and their use as endothelin receptor antagonists |
| DE10148883A1 (de) * | 2001-10-04 | 2003-04-10 | Merck Patent Gmbh | Pyrimidinderivate |
| US20060205733A1 (en) * | 2004-08-26 | 2006-09-14 | Encysive Pharmaceuticals | Endothelin a receptor antagonists in combination with phosphodiesterase 5 inhibitors and uses thereof |
| US7094081B1 (en) | 2005-03-24 | 2006-08-22 | Delphi Technologies, Inc. | Electrical connector assembly |
| KR101313395B1 (ko) * | 2005-09-12 | 2013-10-02 | 액테리온 파마슈티칼 리미티드 | 피리미딘-설파마이드를 함유하는 안정한 제약학적 조성물 |
| MX2008013034A (es) | 2006-04-13 | 2008-10-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Antagonistas del receptor de endotelina para etapas tempranas de fibrosis pulmonar idiopatica. |
-
2007
- 2007-08-23 AR ARP070103749A patent/AR062501A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-08-27 CL CL200702494A patent/CL2007002494A1/es unknown
- 2007-08-28 MY MYPI20090795A patent/MY154591A/en unknown
- 2007-08-28 ES ES07826167.4T patent/ES2438792T3/es active Active
- 2007-08-28 KR KR1020097005029A patent/KR101473022B1/ko active Active
- 2007-08-28 RU RU2009111378/15A patent/RU2462249C2/ru active
- 2007-08-28 CA CA2659770A patent/CA2659770C/en active Active
- 2007-08-28 NZ NZ575702A patent/NZ575702A/en unknown
- 2007-08-28 PL PL07826167T patent/PL2059246T3/pl unknown
- 2007-08-28 WO PCT/IB2007/053448 patent/WO2008026156A2/en not_active Ceased
- 2007-08-28 HR HRP20131233TT patent/HRP20131233T1/hr unknown
- 2007-08-28 JP JP2009526239A patent/JP5208113B2/ja active Active
- 2007-08-28 BR BRPI0715698A patent/BRPI0715698B8/pt active IP Right Grant
- 2007-08-28 US US12/439,290 patent/US8268847B2/en active Active
- 2007-08-28 SI SI200731367T patent/SI2059246T1/sl unknown
- 2007-08-28 MX MX2009002057A patent/MX2009002057A/es active IP Right Grant
- 2007-08-28 DK DK07826167.4T patent/DK2059246T3/da active
- 2007-08-28 PT PT78261674T patent/PT2059246E/pt unknown
- 2007-08-28 AU AU2007290099A patent/AU2007290099B2/en active Active
- 2007-08-28 TW TW096131928A patent/TWI388556B/zh active
- 2007-08-28 CN CN2007800321481A patent/CN101511365B/zh active Active
- 2007-08-28 EP EP07826167.4A patent/EP2059246B1/en active Active
-
2009
- 2009-02-25 IL IL197235A patent/IL197235A/en active IP Right Grant
- 2009-03-06 MA MA31695A patent/MA30704B1/fr unknown
- 2009-03-26 NO NO20091254A patent/NO342554B1/no unknown
-
2012
- 2012-09-05 US US13/604,148 patent/US20130210830A9/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-12-27 CY CY20131101163T patent/CY1114735T1/el unknown
-
2014
- 2014-01-23 US US14/162,280 patent/US20140148460A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-01-26 US US15/881,060 patent/US20180147205A1/en not_active Abandoned
- 2018-11-16 US US16/193,859 patent/US20190083494A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-10-11 US US16/599,582 patent/US20200038401A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-07-30 US US16/942,895 patent/US20200352944A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-02-25 US US17/185,238 patent/US20210177849A1/en not_active Abandoned
-
2024
- 2024-12-16 FI FIC20240045C patent/FIC20240045I1/fi unknown
- 2024-12-16 FR FR24C1054C patent/FR24C1054I2/fr active Active
- 2024-12-17 HU HUS2400046C patent/HUS2400046I1/hu unknown
- 2024-12-17 LT LTPA2024537C patent/LTPA2024537I1/lt unknown
- 2024-12-18 NL NL301308C patent/NL301308I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MX2009002057A (es) | Composiciones terapeuticas que comprenden un antagonista del receptor de endotelina especifico y un inhibidor pde5. | |
| US11975002B2 (en) | Preparation and composition for treatment of malignant tumors | |
| CN101400346A (zh) | 包含至少一种pkc抑制剂和至少一种jak3激酶抑制剂用于治疗自身性免疫障碍的药物组合组合物 | |
| US20100280038A1 (en) | Methods of treatment of chronic pain using eszopiclone | |
| CA3096156A1 (en) | Use of inhibitors of bcr-abl mutants for the treatment of cancer | |
| TWI295173B (es) | ||
| TW200306185A (en) | Combinations comprising EPOTHILONES and anti-metabolites | |
| JP4758993B2 (ja) | 末梢動脈疾患の治療に有用であってホスホジエステラーゼ阻害薬として有用なキナゾリン誘導体 | |
| HK1133597B (en) | Therapeutic compositions comprising a specific endothelin receptor antagonist and a pde5 inhibitor | |
| WO1997037657A1 (en) | Anti-hiv composition containing imidazole derivative | |
| HK40091588A (en) | Purine derivatives as sik-3 inhibitors | |
| HK40091588B (en) | Purine derivatives as sik-3 inhibitors | |
| US20140088054A1 (en) | Method For Treating Erectile Dysfunction | |
| US20170157128A1 (en) | Method for treating erectile dysfunction | |
| JP2010222347A (ja) | Ｐｄｅ５阻害剤及びカルニチンを含有する医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HH | Correction or change in general | ||
| FG | Grant or registration |