MX2009001715A - Terapia tumoral con un anticuerpo anti-vegf. - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona un método para el tratamiento de un paciente que padece una recaída de cáncer HER2 positivo con un anticuerpo anti-VEGF durante o después de un tratamiento con un anticuerpo anti-HER2. La invención también proporciona los correspondientes artículos para su manufactura.

Description

TERAPIA TUMORAL CON UN ANTICUERPO ANTI-VEGF Campo de la Invención La presente invención está dirigida al tratamiento de un paciente que sufre una recaída de cáncer HER2 -positivo con un anticuerpo anti-VEGF, durante o después del tratamiento con un anticuerpo anti-HER2. Antecedentes de la Invención La angiogénesis está implicada en la patogenia de diversos trastornos como los tumores sólidos, los síndromes neovasculares intraoculares como las retinopatías proliferativas o la degeneración macular relacionada con la edad (DME) , la artritis reumatoide o la psoriasis (Folkman et al., J. Biol. Chem. 267 (1992) 10931- 10934; Klagsbrun et al., Annu. Rev. Physiol. 53 (1991) 217-239; y Garner, A., Vascular diseases, En: Pathobiology of ocular disease, A dynamic approach, Garner, A.; y Klintworth, G. K. (eds.), 2a edición, Marcel Dekker, New York (1994) , pp 1625-1710) . En el caso de los tumores sólidos, la neovascularización permite que las células del tumor adquieran ventaja en el crecimiento y una autonomía proliferativa en comparación con las células normales. Por consiguiente, se ha observado una correlación entre la densidad de los capilares sanguíneos en las secciones del tumor y la supervivencia de los pacientes en los casos de cáncer de mama, así como también en otros tumores (Weidner et al., N. Engl . J. Med. 324 (1991) 1-8; Ref . : 199907 Horak et al., Lancet 340 (1992) 1120-1124; y Macchiarini et al., Lancet 340 (1992) 145-146) . El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) está implicado en la regulación de la angiogénesis normal y anómala y la neovascularización asociada con tumores y trastornos intraoculares (Ferrara et al., Endocr. Rev. 18 (1997) 4-25; Berkman et al., J. Clin. Invest. 91 (1993) 153-159; Brown et al., Human Pathol . 26 (1995) 86-91; Brown et al., Cáncer Res. 53 (1993) 4727-4735; Mattern et al., Brit. J. Cáncer. 73 (1996) 931-934; y Dvorak et al., Am. J. Pathol. 146 (1995) 1029-1039) . Los anticuerpos neutralizadores anti-VEGF suprimen el crecimiento de una gran variedad de líneas de células tumorales humanas en ratones (Kim et al., Nature 362 (1993) 841-844; Warren et al., J. Clin. Invest. 95 (1995) 1789-1797; Borgstrom et al., Cáncer Res. 56 (1996) 4032-4039; y Melnyk et al., Cáncer Res. 56 (1996) 921-924) . WO 94/10202, WO 98/45332, WO 2005/00900 y WO 00/35956 se refieren a anticuerpos dirigidos contra el VEGF. El anticuerpo monoclonal humanizado bevacizumab (comercializado con el nombre comercial de Avastin®) es un anticuerpo anti-VEGF utilizado para el tratamiento de tumores y es el único fármaco antiangiogénico aprobado para el tratamiento del cáncer (WO 98/45331) . El HER2 es un miembro de la familia de los receptores del factor de crecimiento epidérmico humano y posee actividad proteína quinasa en su dominio citoplasmático . El HER2 se encuentra sobreexpresado en las células tumorales y se correlacionar con un pronóstico y una supervivencia desfavorables. Por tanto, el HER2 es un objetivo importante del tratamiento del cáncer de mama. Los anticuerpos dirigidos contra el HER2 se conocen gracias a Takai N. et al . , Cáncer 104 ( 2005 ) 2701 - 2708 ; Yeon, C. H., et al., Invest New Drugs . 23 ( 2005 ) 391 - 409 ; Wong, W. M. , et al, Cáncer Pract. 7 ( 1999 ) 48- 50 ; Albanell, J., et al., Drugs Today (Barc) . 35 ( 1999 ) 931 -46 . El Trastuzumab (comercializado con el nombre comercial de Herceptin®) es un anticuerpo monoclonal anti-HER2 humanizado recombinante utilizado para el tratamiento del cáncer de mama metastásico en el que existe una sobreexpresión de HER2 /amplificación génica de HER2. Los estudios preclínicos han demostrado que el anticuerpo tiene actividad antitumoral in vivo e in vitro. Además, se observó una mejora aditiva o sinérgica de la actividad anti-tumoral del trastuzumab combinada con diversos fármacos antitumorales en modelos de ratón. En los estudios clínicos, se observó una prolongación de la supervivencia en los pacientes con cáncer de mama metastásico en los que existía sobreexpresión del HER2. La WO 2005 / 012531 describe anticuerpos que pueden combinarse con anticuerpos anti-ErbB (p. ej . Herceptin®, también conocido como trastuzumab) y/o un anticuerpo anti-VEGF (p. e . Avastin®, también conocido como bevacizumab) en el tratamiento del cáncer colorrectal, cáncer de mama metastásico y cáncer de riñon. Según O 2005/063816, los anticuerpos anti-VEGF pueden combinarse con anticuerpos anti-ErbB en un tratamiento del cáncer de mama metastásico. Según WO 98/45331, la efectividad de un anticuerpo anti-VEGF en la prevención o el tratamiento de la enfermedad se puede mejorar mediante la administración del anticuerpo en serie o combinado con otro fármaco que sea efectivo para tales propósitos, como un anticuerpo capaz de unirse al receptor HER2. WO 2005/00090 y WO 2003/077841 también describen la combinación de anticuerpos anti-VEGF con anticuerpos anti-ErbB para el tratamiento de tumores. Pegram, M.D., et al, Seminars in Oncology 29 (2002) 29-37, está relacionada con la combinación de anticuerpos anti-ErbB2 con anticuerpos anti-VEGF en el tratamiento del cáncer de mama. Los oncólogos médicos están de acuerdo en que el fracaso del tratamiento para el cáncer no está necesariamente causado por el crecimiento del tumor primario, que generalmente se soluciona mediante la cirugía, sino por la difusión metastásica hacia diferentes órganos. La regresión de los tumores primarios mediante la acción de diversos fármacos citotóxicos no siempre es indicativa de actividad metastásica per se. Por el contrario, se ha observado un aumento de la metástasis como respuesta a algunos fármacos antineoplásicos (Geldof et al., Anticancer Res 8 (1988) 1335-40, Murphy, J., Clin. Oncol . 11 (1993) 199-201, y De Larco et al., C ncer Res. 61 (2001) 2857-61). Existe, claramente, la necesidad de desarrollar tratamientos que se dirijan no sólo al tumor primario, sino que también supriman la metástasis. Estas actividades antimetastásicas pueden, por ejemplo, ser evaluadas mediante el método de Sc neider, . , et al . , Clin. Exp. Metas. 19 (2002) 571-582. Sumario de la Invención La invención comprende la utilización de un anticuerpo anti-VEGF para la manufactura de un medicamento destinado al tratamiento de un paciente que sufre una recaída de cáncer HER2 positivo con un anticuerpo anti-VEGF, durante o después del tratamiento con un anticuerpo anti-HER2. Una modalidad adicional consiste en el uso de un anticuerpo anti-VEGF para la manufactura de un medicamento para prevenir o reducir la metástasis en un paciente que sufre una recaída de cáncer HER2 positivo con un anticuerpo anti-VEGF, durante o después del tratamiento con un anticuerpo anti-HER2. La invención adicionalmente comprende un anticuerpo anti-VEGF para tratar a un paciente que sufre de una recaída de cáncer positivo HER2 durante o después del tratamiento con un anticuerpo anti-HER2. Una modalidad adicional es un anticuerpo anti-VEGF para prevenir o reducir la metástasis en un paciente que sufre de una recaída de cáncer positivo HER2 durante o después del tratamiento con un anticuerpo anti-HER2. Preferiblemente, el tratamiento con un anticuerpo anti-HER2 es una monoterapia de primera elección con el anticuerpo anti-HER2. Preferiblemente, el anticuerpo anti-VEGF se une al mismo epítopo que el bevacizumab. Preferiblemente, el anticuerpo anti-VEGF es el bevacizumab. Preferiblemente, el anticuerpo anti-HER2 es el trastuzumab . En una modalidad preferida, la invención incluye la coadministración al paciente de el anticuerpo anti-VEGF y el anticuerpo anti-HER2. La presente invención proporciona, adicionalmente, un artículo de manufactura que consta de un recipiente, una composición dentro del recipiente que incluye un anticuerpo anti-VEGF y un prospecto que instruye al usuario de la composición sobre el modo de administrar el anticuerpo anti-VEGF a un paciente que sufre de una recaída de cáncer HER2 positivo, durante o después del tratamiento con un anticuerpo anti-HER2. El término «VEGF», según la invención, se refiere al factor de crecimiento celular endotelial vascular (Swiss-Prot Núm. P 15692) , formas de corte y empalme alternativas (véase p. ej . Leung et al., Science, 246 (1989) 1306-1309, y Houck et al., Mol. Endocrin., 5 (1991) 1806-14) y fragmentos activos, preferiblemente fragmentos del extremo N-terminal del mismo. El término «anticuerpo anti-VEGF», según la invención, es un anticuerpo que se une específicamente al VEGF y muestra una actividad antiangiogenética . El anticuerpo anti-VEGF humanizado o la variante de anticuerpo anti-VEGF preferidos, se unen aquí al VEGF humano con un valor de Kd de no más de aproximadamente lxl0"8M y, en especial, no más de aproximadamente 5xlO"9M. El anticuerpo anti-VEGF de elección es un anticuerpo monoclonal que se une al mismo epítopo que el anticuerpo monoclonal anti-VEGF humanizado recombinante (bevacizumab) , generado según Presta et al., Cáncer Res. 57 (1997) 4593-4599. Un anticuerpo destacado es el bevacizumab. Los anticuerpos anti-VEGF y los métodos de su manufactura están descritos, p. ej . , en las patentes estadounidenses US 6 054 297, US 2003/0190317, US 6 632 926, US 6 884 879 y US 2005/0112126. El bevacizumab consta de regiones armazón de la igGl humana que han experimentado una mutación y regiones determinantes de la complementar!edad que se unen al antígeno procedentes de un anticuerpo monoclonal murino anti-VEGF que bloquea la unión del VEGF humano a sus receptores.

Aproximadamente el 93% de la secuencia de aminoácidos del bevacizumab, incluyendo la mayoría de las regiones armazón, derivan de la IgGl humana, y aproximadamente el 7% de la secuencia deriva del anticuerpo A4.6.1 murino. El bevacizumab tiene una masa molecular de aproximadamente 149000 daltons y está glucosilado. El bevacizumab y su método de manufactura se describen en la patente europea EP 1325932. El término «HER2» , según la invención, se refiere al receptor del factor de crecimiento de 185 kDa, también denominado neu y c-erbB-2 (Slamon et al., Science 235 (1987) 177-182; Swiss-Prot P04626), cuya función está relacionada con la transformación neoplásica en las células del cáncer de mama humano. La sobreexpresión de esta proteína se ha identificado en el 20-30% de los pacientes con cáncer de mama, donde se correlaciona con la enfermedad localmente avanzada, el aumento de la probabilidad de recurrencia del tumor y una supervivencia reducida. Del 30 al 40% de los pacientes con cáncer gástrico, endometrial, de la glándula salival, de pulmón no microcítico, de páncreas, de ovarios, peritoneal, de próstata o colorrectal, pueden presentar una sobreexpresión de esta proteína. El término «anticuerpo anti-HER2», según la invención, es un anticuerpo que se une específicamente al mismo epítopo de HER2 que el anticuerpo murino anti-HER2 4D5, descrito en Hudziak et al., Mol. Cell. BioL 9 (1989) 1165-1172. Los anticuerpos anti-HER2 que se unen al «epitopo 4D5 de HER2», incluido el mismo anticuerpo 4D5 anti HER2 , y los métodos para su manufactura están descritos, p. ej . , en las patentes US 6 054 297, WO 89/06692, US 6 399 063, US 6 165 464, US 6 054 297, US 5 772 997, WO 2003/087131, WO 01/00245, WO 01/00238, WO 00/69460, WO 99/31140 y WO 98/17797. En una modalidad preferida de la invención, el anticuerpo anti-HER2 es el trastuzumab, un anticuerpo monoclonal anti-HER2 humanizado recombinante (una versión humanizada del anticuerpo murino 4D5 anti-HER2, denominado rhuMAb HER2 o trastuzumab) que ha estado clínicamente activo en pacientes con cáncer de mama metastásico con sobreexpresion de HER2 que han recibido tratamiento antineoplásico extensivo previo. (Baselga et al, J Clin. Oncol . 14 (1996) 737-744. El trastuzumab y su método de manufactura se describen en la patente europea EP 590058. El «epitopo 4D5» es la región del dominio extracelular de ErbB2 a la que se une el anticuerpo 4D5 (ATCC CRL 10463) . Este epitopo está muy cercano a la región transmembranosa de ErbB2. Para buscar los anticuerpos que se unen al epitopo 4D5, se puede llevar a cabo un ensayo convencional de bloqueo cruzado como el que se describe en Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Ed. Harlow and David Lañe (1988). De un modo alternativo, el mapeo de epítopos se puede realizar para valorar si el anticuerpo se une al epítopo 4D5 del ErbB2. El término «epítopo», tal y como se usa en esta solicitud, indica un determinante proteico que puede unirse específicamente a un anticuerpo. Los epítopos normalmente constan de agrupaciones de moléculas superficiales químicamente activas, como los aminoácidos o las cadenas laterales glucídicas, y normalmente tienen características estructurales tridimensionales específicas, así como también características de carga específicas. Los epítopos conformacionales y no conformacionales se distinguen en que la unión del primero, pero no del segundo, se pierde en presencia de solventes desnaturalizantes. Dependiendo del tamaño del antígeno al que pertenezca el epítopo, más de un epítopo por antígeno puede estar disponible resultando asimismo en la posibilidad de más de un sitio de unión a anticuerpo (=epítopo) por antígeno. Los anticuerpos se pueden generar contra polipéptidos de, por ejemplo, humanos, ratones o ratas. Los anticuerpos, ya sean policlonales o monoclonales , que reconocen el antígeno diana de forma específica están comprendidos por la invención. Tales anticuerpos se cultivan utilizando técnicas inmunológicas estándar conocidas por una persona cualificada en este campo. Los anticuerpos pueden ser ploliclonales o monoclonales o pueden ser producidos recombinantemente, como en el caso de un anticuerpo humanizado. La determinación de si un anticuerpo no se está uniendo al mismo epítopo al que se une un anticuerpo terapéutico conocido, se puede determinar fácilmente mediante un sistema de análisis competitivo . La posible superposición de epitopos de dos anticuerpos que se unen al mismo antigeno diana se puede detectar con la ayuda de un sistema de análisis competitivo. Con este propósito, por ejemplo con la ayuda de un inmunoensayo enzimático, se puede comprobar el grado de competición entre el nuevo anticuerpo y el anticuerpo conocido para unirse a un antígeno diana inmovilizado. Para ello, un antígeno diana inmovilizado adecuadamente se incuba con el anticuerpo conocido marcado y un exceso del anticuerpo en cuestión. Mediante la detección del mareaje unido se puede averiguar fácilmente el grado en que el anticuerpo en cuestión puede desplazar al antígeno conocido de la zona de unión (=epítopo) . Si se produce un desplazamiento de más del 10%, preferiblemente de más del 20%, a la misma concentración o a concentraciones mayores, preferiblemente en el caso de un exceso del anticuerpo en cuestión de 105 veces, referidos al anticuerpo conocido, entonces existe un solapamiento de epitopos. Esto indica que el anticuerpo en cuestión se une al mismo epítopo que el anticuerpo conocido. El término «antígeno diana» se relaciona con una biomolécula que está unida mediante su anticuerpo terapéutico correspondiente. Por poner un ejemplo, el antígeno diana de un anticuerpo terapéutico dirigido contra HER2 (= ErbB2 o p 185 neu) , como el Herceptin® o el Omnitarg®, es el HER2 ; el de un anticuerpo terapéutico para el EGFr, como el Erbitux®, es EGFr; el de un anticuerpo terapéutico para el VEGF, como Avastin®, es VEGF. El antigeno diana puede ser un antígeno diana soluble, por ejemplo secretado o expulsado, o un antígeno diana unido a la membrana (celular) . Los inmunoensayos son bien conocidos por los expertos. Los métodos para llevar a cabo los ensayos, así como también las aplicaciones prácticas y los procedimientos, se resumen en los libros de texto relacionados con este tema. Algunos de estos libros son: Tijssen, P., Preparation of enzyme-antibody or other enzyme-macromolecule conjugates, En: Practice and theory of enzyme immunoassays , Burdon, R.H. yv. Knippenberg, P.H. (eds.), Elsevier, Amsterdam (1990), pp. 221-278; y varios volúmenes de Colowick, S.P. y Caplan, N.O. (eds.), ethods in Enzymology, Academic Press, relacionados con los métodos de detección inmunológicos , especialmente los volúmenes 70, 73, 74, 84, 92 y 121. El término «sobreexpresión» del receptor HER2 pretende indicar un nivel anómalo de expresión del receptor HER2 en una célula tumoral dentro de un tejido u órgano específico del paciente relativo al nivel de expresión en una célula normal de este tejido u órgano. Los pacientes que tienen un cáncer caracterizado por una sobreexpresión del receptor HER2 se pueden determinar mediante ensayos estándar conocidos en este campo. La sobreexpresión se mide preferiblemente en células fijadas de secciones de tejido congeladas o incluidas en parafina utilizando la detección inmunohistoquimica (IHQ) . Cuando se acopla con la tinción histológica, la localización de la prote na diana se puede determinar y se puede medir la extensión de su expresión dentro de un tumor, tanto cualitativa como semicuantitativamente . Tales ensayos de detección IHQ se conocen en la materia y son el Clinical Trial Assay (CTA) , el ensayo comercial LabCorp 4D5 y el ensayo comercial DAKO HercepTest® (DAKO, Carpintería, Calif.). Este último ensayo utiliza un intervalo especifico de tinción celular de 0 a 3+ (0 es la expresión normal, 3 + indica la expresión positiva más fuerte) para identificar cánceres que tienen una sobreexpresión de la proteína HER2 (véase la información de prescripción completa de Herceptin® (trastuzumab) ; septiembre de 1998; Genentech, Inc., San Francisco, Calif.). Así, los pacientes con cáncer caracterizado por una sobreexpresión de la proteína HER2 en el rango de 1+, 2+ o 3+ , preferiblemente 2+ o 3+ y más preferiblemente 3+, se podrán beneficiar de los métodos de tratamiento de la presente invención. El término «cáncer HER2 positivo» se refiere a una enfermedad cancerosa como el cáncer de mama, el cáncer gástrico, el endometrial , el de glándula salival, el de pulmón no microcítico, el pancreático, el de ovarios, el peritoneal, el de próstata o el colorrectal, que se caracterizan por una sobreexpresion de la proteína HER2. El cáncer HER2 positivo puede ser, por ejemplo, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) , cáncer de pulmón bronquioalveolar, cáncer óseo, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer de ovarios, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cérvix, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroidea, cáncer de la glándula paratiroidea, cáncer de la glándula adrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o uretra, carcinoma de células renales, carcinoma de pelvis renal, mesotelioma, cáncer hepatocelular , cáncer biliar, leucemia crónica o aguda, linfornas linfocíticos , neoplasias del sistema nervioso central (SNC) , tumores de la columna vertebral, glioma del tronco encefálico, glioblastoma multiforme, astrocitomas , schwanomas, ependimomas, meduloblastomas , meningiomas, carcinoma de células escamosas o adenomas pituitarios, incluidas versiones refractarias de alguno de los cánceres mencionados anteriormente o una combinación de uno o varios de estos. El trastorno o lesión precancerosa incluye, por ejemplo, el grupo que consiste en leucopatías orales, queratosis actínica (queratosis solar) , pólipos precancerosos del colon o el recto, displasia epitelial gástrica, displasia adenomatosa, síndrome del cáncer de colon no poliposo hereditario (HNPCC) , el esófago de Barrett, la displasia de la vejiga y trastornos cervicales precancerosos. En una modalidad preferida, el cáncer es una recaída de cáncer de mama HER2 positivo, que se trata preferiblemente durante o después de una monoterapia de primera elección con un anticuerpo anti-HER2, donde el anticuerpo anti-HER2 es preferiblemente trastuzumab. El término «cáncer de mama» se refiere a un crecimiento incontrolado de células anómalas de la mama. Incluye el carcinoma ductal in situ, el carcinoma lobular invasivo, el carcinoma medular, la enfermedad de Paget del pezón y el cáncer de mama metastásico. El término «recaída del cáncer» se refiere al crecimiento incontrolado de células anómalas en pacientes con tumores que inicialmente respondían al tratamiento previo, pero en los que la respuesta terapéutica no se mantuvo. El término «recaída del cáncer HER2 positivo» se refiere al crecimiento incontrolado de células anómalas, caracterizado por la sobreexpresión de la proteína HER2 en pacientes con tumores que inicialmente respondían al tratamiento previo con un anticuerpo anti-HER2, preferiblemente trastuzumab, pero en los que la respuesta terapéutica no se mantuvo durante el tratamiento con el anticuerpo anti-HER2. Los pacientes que inicialmente respondieron al tratamiento previo con un anticuerpo anti-HER2, preferiblemente trastuzumab, pero en los que la respuesta terapéutica no se mantuvo son denominados «pacientes en recidiva». La respuesta terapéutica (RE) se establece basada en el criterio médico de un médico profesional establecido mediante los resultados de datos clínicos y de laboratorio que generalmente se conocen en la materia para valorar el tratamiento del paciente. Los datos se deben obtener, a modo de ejemplo, de la exploración clínica, de técnicas de citología e histología, endoscopia y laparoscopia, ultrasonido, TC y RMN, radiografías torácicas y mamografías, y midiendo la concentración de los marcadores tumorales, como CEA, Cyfra, CA15-3, interleucina 8 y HER2 soluble. Los criterios RECIST pueden utilizarse para determinar la respuesta tumoral (RE) (Therasse et al., J. Nat . Cáncer Institute. 92 (2000) 205-216). Según estos criterios RECIST la respuesta tumoral en los tumores sólidos (Therasse, et al. J. Nat. Cáncer Institute. 92 (2000) 205-216) se categoriza, en función de la progresión o regresión del volumen tumoral, (por ejemplo, medidos a través de TC) en cuatro niveles: respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) , enfermedad estable (EE)y enfermedad progresiva (EP) (véase la Tabla 1) . Además, la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC, siglas en inglés) propuso una categorización de cuatro niveles en función del metabolismo de los tumores medido a través de tomograf a de emisión de positrones con 2- [18F] -Fluoro-2-desoxiglucosa (FDG-PET) (Young H., et al . , Eur J Canc 35 (1999) 1773-1782 y Kellof, G. J. , et al., Clin Canc Res 11 (2005) 2785- 2808) : respuesta metabolica completa (R C) o respuesta metabolica parcial (RMP) , enfermedad metabolica estable (EME) y enfermedad metabolica progresiva (EMP) (véase la Tabla 2) .

Tabla 1. Criterios TC Tabla 2. Criterios FDG-??G propuestos (acc. a RECTCT) (acc. a BOKTC, véase Ycung H. , et al., Eur J Canc 35 (1999) 1773-1782) Medición por TC: RECIST Medición por PET CriteCambios en las rios sumas de los FDG-PET diámetros promayores puestos Desaparición; confirmada a las Resolución completa de la 4 semanas incorporación de 2-[18F]- RC RMC (después del Fluoro-2-desoxiglucosa inicio del (FDG) en el tumor tratamiento) Reducción de un mínimo del 15-25% del valor de captación estándar (SUV, disminución del standardized uptake valué) 30%; confirmado RP RMP después de un ciclo de a las 4 semanas tratamiento y >25% después de más de un ciclo de tratamiento Aumento del valor de captación estándar (SUV) <25% o disminución del SUV No cumple ni los del <15%. No hay aumento criterios RP ni EE EME visible del nivel de los EP captación de FDG del tumor (>20% de la mayor dimensión) Aumento del SUV >25%. aumento del 20%, Aumento visible de la no existen captación de FDG del tumor registros de RC, (>20% de la dimensión EP EMP RP, EE antes del mayor) . aumento de la Aparición de nueva captación enfermedad de FDG en lesiones metastásicas .

De este modo, la «Repuesta (RE)» y la «No-Respuesta (NR)», según esta invención, están preferiblemente basadas en datos adquiridos mediante la combinación de tomografía computerizada (TC) y tomografía de emisión de positrones con 2- [18F] -Fluoro-2-desoxiglucosa (FDG-PET) (Kellof, G. J., et al, Clin Canc Res 11 (2005) 2785- 2808 y Young H., et al . , Eur J Canc 35 (1999) 1773-82), utilizando ambos criterios RECIST y FDG-PET, descritos anteriormente. Por consiguiente, Respuesta (RE) y No-Respuesta (NR) según esta invención se determinan del siguiente modo: Respuesta (RE) : RC o RP se establece mediante los criterios TC-RECIST (Tabla 1) y al mismo tiempo, RMC o RMP se establecen mediante FDG-PET (Tabla 2). Por lo tanto, la Respuesta (RE) indica uno de los siguientes cuatro casos de medidas TC y PET combinadas: RC y RMC, RP Y RMP, RC y RMP y RP y RMC. No-Respuesta (NR) : EE o EP se establece mediante criterios TC-RECIST (Tabla 1) y al mismo tiempo, RMC o RMP se establecen mediante FDG-PET (Tabla 2) . Por lo tanto, los siguientes cuatro casos de medidas TC y PET combinadas indican No-Respuesta (NR) : EE y EME, EE y EMP, EP y EME, y EP y EMP. Generalmente, la respuesta se determina alrededor de las 3-8 semanas, preferiblemente sobre la 6a semana, después del inicio del tratamiento. Esta determinación de la respuesta se repite, generalmente, a intervalos de 4 a 8 semanas, preferiblemente de 6 a 8 semanas . Cuando en la primera determinación se identificaba una respuesta (RE) significativa, entonces puede determinarse una recaída (que indica una NO-Respuesta (NR) después de la primera determinación) con antelación a la segunda determinación de la respuesta. El tratamiento con el anticuerpo anti-VEGF se inicia lo más pronto posible después de la determinación de la recaída del cáncer HER2 positivo. Preferiblemente, el tratamiento con el anticuerpo anti-VEGF de un paciente que sufre una recaída de cáncer HER2-positivo se inicia lo más pronto posible, después de 12 semanas, más preferiblemente después de 15 semanas y, aún más preferiblemente, después de 18 semanas, desde el momento en el que se inició el tratamiento con el anticuerpo anti-HER2. En una modalidad preferida, el cáncer a tratar es el cáncer HER2 positivo, preferiblemente la recaída de cáncer de mama HER 2 positivo. El término «paciente que sufre una recaída de cáncer HER2-positivo» se refiere a un paciente en el que la Respuesta (RE) se establece después de la primera determinación de respuesta y en el que se establece una No-Respuesta en una segunda o posterior determinación de la respuesta. Tal y como se ha usado en este documento, el término «paciente» preferiblemente se refiere a un ser humano que necesita tratamiento para tratar el cáncer o una enfermedad o lesión precancerosos . Sin embargo, el término «paciente» también se puede referir a animales no humanos, preferiblemente mamíferos como perros, gatos, caballos, vacas, cerdos, ovejas y primates no humanos, entre otros, que necesitan tratamiento. El término «grupo» se refiere a un grupo de pacientes, así como también a un subgrupo de pacientes. La invención abarca el uso de un anticuerpo anti-VEGF para la manufactura de un medicamento para tratar a un paciente que sufre una recaída de cáncer HER2-positivo, durante o después del tratamiento con un anticuerpo anti-HER2. La invención adicionalmente comprende un anticuerpo anti-VEGF para tratar a un paciente que sufre de una recaída de cáncer positivo HER2 durante o después del tratamiento con un anticuerpo anti-HER2. El anticuerpo anti-VEGF es preferiblemente bevacizumab el cuál es preferentemente administrado después de la monoterapia de primera elección con trastuzumab. En una modalidad preferida, la invención comprende el uso de un anticuerpo anti-VEGF para la manufactura de un medicamento para tratar a un paciente que sufre una recaída de cáncer HER2 -positivo durante el tratamiento con un anticuerpo anti-HER2. Esto se refiere al uso de un anticuerpo anti-VEGF para la manufactura de un medicamento para tratar a un paciente que sufre una recaída de cáncer HER2-positivo que comprende la coadministración de el anticuerpo anti-VEGF y el anticuerpo anti-HER2 para el paciente, después de la recaída del cáncer HER2 positivo. Por lo tanto, el medicamento se administrará, preferiblemente al paciente durante el tratamiento con el anticuerpo anti-HER2. En una modalidad preferida, la invención comprende el uso de un anticuerpo anti-VEGF para la manufactura de un medicamento para tratar a un paciente que sufre una recaída de cáncer HER2-posi tivo durante una monoterapia de primera elección con un anticuerpo anti-HER2. Por lo tanto, el medicamento se administrará preferiblemente al paciente durante una monoterapia de primera elección con el anticuerpo anti-HER2. En una modalidad preferida, la invención comprende el uso de un anticuerpo anti-VEGF para la manufactura de un medicamento para tratar a un paciente que sufre una recaída de cáncer HER2 -positivo después del tratamiento con un anticuerpo anti-HER2. Esto se refiere a la utilización de un anticuerpo anti-VEGF para la manufactura de un medicamento para tratar a un paciente que sufre una recaída de cáncer HER2-positivo que comprende la administración al paciente después de la recaída de cáncer HER2-positivo de el anticuerpo anti-VEGF "solo. Por lo tanto, el medicamento se administrará, preferiblemente al paciente después del tratamiento con el anticuerpo anti-HER2. En una modalidad preferida, la invención comprende la utilización de un anticuerpo anti-VEGF para la manufactura de un medicamento para tratar a un paciente que sufre una recaída de cáncer HER2-positivo, después de una monoterapia de primera elección con un anticuerpo anti-HER2. Así, el medicamento se administrará, preferiblemente al paciente después de una monoterapia de primera elección con el anticuerpo anti-HER2.

El anticuerpo anti-VEGF se une, preferiblemente, al mismo epítopo que el bevacizumab. El anticuerpo anti-VEGF es, preferiblemente, el bevacizumab. El anticuerpo anti-HER2 es, preferiblemente, el trastuzumab . El término «terapia de primera elección», tal y como se usa en este documento, se refiere al primer tipo de tratamiento con fármacos administrado para el tratamiento del cáncer o la metástasis. Puede tratarse de una quimioterapia o inmunoterapia adyuvante o neoadyuvante ofrecida inicialmente después del diagnóstico o la cirugía. El término «quimioterapia o inmunoterapia adyuvante», tal y como se usa en este documento, se refiere a un tratamiento después de la cirugía con la intención de prevenir la recidiva del cáncer; el término «quimioterapia o inmunoterapia neoadyuvante», tal y como se usa en este documento, se refiere a un tratamiento administrado previamente a la cirugía con la intención de disminuir el tamaño del tumor. El término «quimioterapia», tal y como se usa en este documento, se refiere a la quimioterapia del cáncer, que es el uso de sustancias químicas o bioquímicas, como fármacos citotóxicos tales como el 5-fluorouracilo o tratamientos dirigidos con anticuerpos monoclonales como el trastuzumab o con inhibidores de la quinasa como el erlotinib, para tratar el cáncer. El término «monoterapia de primera elección», tal y como se usa en este documento, se refiere al tratamiento de primera elección como se ha definido anteriormente con una sola sustancia química o bioquímica (en contraste con el término «tratamiento de combinación de primera elección», que se refiere al tratamiento de primera elección con dos o más sustancias químicas o bioquímicas) . En una modalidad preferida, la invención comprende la coadministración al paciente de el anticuerpo anti-VEGF y el anticuerpo anti-HER2. El término «método de manufactura de un medicamento» se relaciona con la manufactura de un medicamento para su utilización en la indicación tal y como se especifica en este documento, y en particular para su utilización en el tratamiento de tumores, metástasis de tumores o el cáncer en general . La invención comprende, además, un método para tratar a un paciente que sufre una recaída de cáncer HER2-positivo, durante o después del tratamiento con un anticuerpo anti-HER2 , que comprende la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un anticuerpo anti-VEGF. En una modalidad preferida, la invención comprende un método para tratar a un paciente que sufre una recaída de cáncer HER2-positivo durante el tratamiento con un anticuerpo anti-HER2 que comprende la coadministración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un anticuerpo anti-VEGF y el anticuerpo anti-HER2, después de la recaída del cáncer HER2 positivo. En una modalidad preferida, la invención comprende un método para tratar a un paciente que sufre una recaída de cáncer HER2-positivo después del tratamiento con un anticuerpo anti-HER2 que comprende la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un anticuerpo anti-VEGF solo, después de la recaída de cáncer HER2-positivo . El término «tratar», tal y como se usa en este documento, a menos que se indique lo contrario, indica reducir, aliviar e inhibir la progresión del crecimiento de tumores, metástasis de tumores u otras células cancerígenas o neoplásicas en un paciente, o prevenirlo, ya sea parcialmente o completamente . El término «tratamiento», tal y como se usa en este documento, a menos que se indique de otro modo, se refiere al acto de tratar. La frase «un método para tratar» o su equivalente, cuando se aplica a, por ejemplo, el cáncer, se refiere a un procedimiento o estrategia a seguir diseñado para reducir o eliminar el número de células cancerígenas en un paciente o para aliviar los síntomas de un cáncer. «Un método para tratar» cáncer o algún otro trastorno proliferativo no indica necesariamente que las células cancerosas o algún otro trastorno vayan a ser realmente eliminados, que el número de células o el trastorno vayan a ser reducidos o que los síntomas de un cáncer o algún otro trastorno vayan a ser realmente aliviados. Frecuentemente, un método para tratar el cáncer se llevaría a cabo incluso con una escasa probabilidad de éxito, pero sólo cuando dados los antecedentes y la esperanza de vida estimada de un paciente, se estima un curso de acción beneficioso en su conjunto.

Es evidente que los anticuerpos se administran al paciente en una cantidad terapéuticamente efectiva, que es la cantidad del compuesto, o combinación en cuestión, que obtiene la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que buscan los investigadores, los veterinarios, los médicos y otros profesionales de la medicina . La cantidad a administrar de anticuerpos anti-VEGF o de anticuerpos anti-VEGF y anti-HER2 y la pauta temporal de administración, dependerán del tipo (especie, género, edad, peso, etc.) y estado del paciente al que se trata, y de la gravedad de la enfermedad o trastorno que se trata. Generalmente,' se utilizan dosis típicas de anticuerpos anti-VEGF y anti-HER2 como el bevacizumab y el trastuzumab. Por ejemplo, las dosis de administración de anticuerpos según la invención pueden ser, aproximadamente de 1 \ig /kg a 50 mg/kg (por ejemplo, 0.1-20 mg/kg) de anticuerpo a través de una o más administraciones separadas, o mediante infusión continua. Una dosis diaria típica puede oscilar entre aproximadamente 1 ]ig /kg, a aproximadamente 100 mg/kg. En un modo preferido, los anticuerpos se administran cada dos o tres semanas, a una dosis que varia entre aproximadamente 1 mg/kg, hasta aproximadamente 15 mg/kg. Una dosis preferida de trastuzumab es una dosis de carga de 4 mg/kg administrada como una infusión continua e infusiones posteriores de 3 semanas de 2 mg/kg a 6 mg/kg, preferiblemente 2 mg/kg, administradas como infusión continua hasta que se detecte una progresión de la enfermedad. Una dosis preferida de bevacizumab es de 5 mg/kg a 15 mg/kg, preferiblemente de 5 mg/kg a 10 mg/kg y mejor de 5 mg/kg, una vez cada 14 días como infusión i.v. El término «durante el tratamiento con un anticuerpo anti-HER2» se refiere a la «coadministración» del anticuerpo anti-VEGF que se administra adicionalmente al anticuerpo anti-HER2. La «coadministración» significa que el anticuerpo anti-VEGF se administra adicionalmente al anticuerpo anti-HER2, ya sea simultáneamente o de un modo secuencial. La coadministración puede ser simultánea o secuencial en cualquier orden, mientras que es preferible que exista un período de tiempo en el que ambos (o todos) los agentes activos ejercen sus actividades biológicas simultáneamente. Cuando ambos anticuerpos se administran simultáneamente, la dosis se administra el mismo día en una sola administración, por ejemplo, durante una infusión continua. Cuando ambos anticuerpos se administran secuencialmente, la dosis es administrada el mismo día en dos administraciones separadas, por ejemplo, dos infusiones continuas separadas, o uno de los anticuerpos se administra el día 1 y el segundo anticuerpo se administra del día 2 al día 7, preferiblemente de los días 2 al 4. Los términos «coadministración» o «coadministrar» respecto a las dosis de mantenimiento del anticuerpo anti- VEGF y el anticuerpo anti-HER2, indican que las dosis de mantenimiento pueden ser administradas de forma simultánea, por ejemplo, durante una infusión continua, si el ciclo de tratamiento es adecuado para ambos anticuerpos. 0 si las dosis de mantenimiento se administran secuencialmente, ya sea en uno o varios días, por ejemplo, la dosis de mantenimiento del anticuerpo anti-HER2 se administra cada 3 semanas y la dosis de mantenimiento del anticuerpo anti-VEGF se administra cada 2 semanas. También pueden utilizarse otros ciclos de tratamiento, generalmente de 1 a 4 semanas, preferiblemente de 2 a 3 semanas, para ambos anticuerpos. El término «después del tratamiento con un anticuerpo anti-HER2» se refiere a la administración del anticuerpo anti-VEGF que se administra después de interrumpir el tratamiento con el anticuerpo anti-HER2. En una modalidad preferida, el medicamento es útil para reducir la metástasis en tales pacientes, aumentar la duración de la supervivencia de tales pacientes, aumentar la supervivencia libre de progresión de tales pacientes y aumentar la duración de la respuesta, resultando en una mejora estadística y clínicamente significativa del paciente tratado, medida según la duración de la supervivencia, la supervivencia libre de progresión, la tasa de respuesta o la duración de la respuesta. En una modalidad preferida, el medicamento es práctico para aumentar la tasa de respuesta en un grupo de pacientes . En una modalidad preferida, ' el medicamento es práctico para reducir la metástasis en un paciente que sufre una recaída de cáncer HER2 positivo durante el tratamiento con un anticuerpo anti-HER2, a través de la coadministración al paciente de el anticuerpo anti-VEGF, preferiblemente el bevacizumab y el anticuerpo anti-HER2, preferiblemente el trastuzumab . En una modalidad preferida, la invención comprende el uso de un anticuerpo anti-VEGF para la manufactura de un medicamento para prevenir o reducir la metástasis en un paciente que sufre una recaída de cáncer HER2 positivo, durante o después del tratamiento con un anticuerpo anti-HER2. En una modalidad preferida, la invención comprende la utilización de un anticuerpo anti-VEGF para la manufactura de un medicamento para prevenir o reducir la metástasis en un paciente que sufre una recaída de cáncer HER2 positivo, durante el tratamiento con un anticuerpo anti-HER2. Por lo tanto, el medicamento se administra, preferiblemente, durante el tratamiento con el anticuerpo anti-HER2. En una modalidad preferida, la invención comprende la utilización de un anticuerpo anti-VEGF para la manufactura de un medicamento para prevenir o reducir la metástasis en un paciente que sufre una recaída de cáncer HER2 positivo, durante una monoterapia de primera elección con un anticuerpo anti-HER2. Por lo tanto, el medicamento se administrará preferiblemente durante una monoterapia de primera elección con el anticuerpo anti-HER2. En una modalidad preferida, la invención comprende la utilización de un anticuerpo anti-VEGF para la manufactura de un medicamento para prevenir o reducir la metástasis en un paciente que sufre una recaída de cáncer HER2 positivo, después del tratamiento con un anticuerpo anti-HER2. Por lo tanto, el medicamento se administrará, preferiblemente, después del tratamiento con el anticuerpo anti-HER2. En una modalidad preferida, la invención comprende la utilización de un anticuerpo anti-VEGF para la manufactura de un medicamento para prevenir o reducir la metástasis en un paciente que sufre una recaída de cáncer HER2 positivo, después de una monoterapia de primera elección con un anticuerpo anti-HER2. Por lo tanto, el medicamento se administrará, preferiblemente después de una monoterapia de primera elección con el anticuerpo anti-HER2. En una modalidad preferida, la invención comprende el uso de un anticuerpo anti-VEGF para la manufactura de un medicamento para prevenir o reducir metástasis en un paciente, que sufre de una recaída de cáncer positivo HER2 , después del tratamiento con un anticuerpo anti-HER2. Por lo tanto, preferentemente el medicamento es administrado después del trtamiento con el anticuerpo anti-HER2. En una modalidad preferida, la invención comprende el uso de un anticuerpo anti-VEGF para la manufactura de un medicamento para prevenir o reducir la metástasis en un paciente, que sufre de una recaída de cáncer HER2 positivo después de una monoterapia de primera elección con un anticuerpo anti-HER2. Por lo tanto, preferentemente el medicamento es administrado después de una monoterapia de primera elecciób con tal anticuerpo anti-HER2. El término «metástasis», según la invención, se refiere a la transmisión de células cancerosas desde el tumor primario hasta una o más zonas del cuerpo del paciente. Se conocen en el ámbito los medios para determinar si un cáncer se ha metastatizado y éstos incluyen el escáner óseo, la radiografía torácica, TC, resonancias magnéticas y pruebas de marcadores tumorales. Los términos «medicamento para prevenir la metástasis» o «medicamento para reducir la metástasis», tal y como se utilizan en este documento, se refieren a la utilización de un medicamento como fármaco profiláctico contra la metástasis, en un paciente que sufre una recaída de cáncer HER2 positivo, y que actúa inhibiendo o reduciendo una transmisión adicional de las células cancerosas desde el tumor primario hasta una o más zonas del cuerpo del paciente. Esto significa que la metástasis del tumor o cáncer metastásico primario se previene, se retarda o se inhibe. Preferiblemente se previene o se reduce la metástasis del hígado, esto significa que la transmisión metastásica de las células cancerosas desde el tumor primario al hígado se previene o se reduce. En el contexto de esta invención, se pueden utilizar otros agentes citotóxicos, quimioterapéuticos o antineoplásicos adicionales, o compuestos que aumentan los efectos de tales agentes en el tratamiento de combinación del anticuerpo anti-VEGF más el anticuerpo anti-HER2 o el tratamiento de anticuerpo anti-VEGF, tras el fracaso de una terapia anterior, preferiblemente una monoterapia de primera elección anterior, con un anticuerpo anti-HER2 (es decir en un paciente que padece una recaída de cáncer HER2 positivo tras el tratamiento con una monoterapia de primera elección con trastuzumab) . Preferiblemente el tratamiento de combinación del anticuerpo anti-VEGF más el anticuerpo anti-HER2 o en el tratamiento de anticuerpo anti-VEGF se utiliza sin tales agentes citotóxicos, quimioterapéuticos o anticancerígenos adicionales o compuestos que aumentan los efectos de tales agentes . Tales agentes incluyen, por ejemplo: agentes alquilantes o agentes con una acción alquilante, como la ciclofosfamida (CTX; por ejemplo, cytoxan®) , clorambucil (CHL; por ejemplo, leukeran®) , cisplatino (CisP; por ejemplo, platinol®) busulfán (por ejemplo, myleran®) , melfalán, carmustina (BCMU) , estreptozotocina, trietilenmelamina (TEM) , mitomicina C y similares; anti-metabolitos, como el metotrexato (MTX) , etopósido (VP16; por ejemplo, vepesid®) , 6-mercaptopurina (6MP), 6-tioguanina (6TG), citarabina (Ara-C) , 5-fluorouracil (5-FU) , capecitabina (por ejemplo, Xeloda®) , dacarbaczina (DTIC) y similares; antibióticos, como la actinomicina D, doxorubicina (DXR; por ejemplo, adriamycin®) , daunorubicina (daunomycin) , bleomicina, mitramicina y similares; alcaloides, como alcaloides de la vinca como vincristina (VCR) , vinblastina y similares; y otros agentes antitumorales , como paclitaxel (por ejemplo, taxol®) y derivados de paclitaxel, los agentes citostáticos , glucocorticoides como dexametasona (DEX; por ejemplo, decadron®) y corticosteroides como prednisona, inhibidores enzimáticos de nucleósido como hidroxiurea, enzimas hidrolíticos de aminoácidos como asparaginasa, leucovorina y otros derivados de ácido fólico y similares, diversos agentes antitumorales. Los siguientes agentes pueden también utilizarse como agentes adicionales: arnifostina (por ejemplo, ethyol®) , dactinomicina, mecloretamina (mostaza de nitrógeno) , estreptozocina, ciclofosfamida, lomustina (CCNU) , doxorubicina lipo (por ejemplo, doxil®) , gemcitabina (por ejemplo, gemzar®) , daunorubicina lipo (por ejemplo, daunoxome®) , procarbazina, mitomicina, docetaxel (por ejemplo, taxotere®) , aldesleucina, carboplatino , oxaliplatino, cladribina, camptotecina, CPT 11 (irinotecan) , 10-hidroxi 7-etil-camptotecina (SN38) , floxuridina, fludarabina, ifosfamida, idarubicina, mesna, interferón beta, interferón alfa, mitoxantrona,. topotecán, leuprolida, megestrol, melfalán, mercaptopurina, plicamicina, mitotano, pegaspargasa, pentostatina, pipobromano, plicamicina, tamoxifeno, teniposido, testolactona, tioguanina, tiotepa, mostaza de uracilo, vinorelbina, clorambucilo .

Preferiblemente, el tratamiento de combinación del anticuerpo anti-VEGF más el anticuerpo anti-HER2, o el tratamiento de anticuerpo anti-VEGF, se utilizan sin la adición de tales agentes. En el contexto de esta invención, puede utilizarse un agente antihormonal en el tratamiento de combinación del anticuerpo anti-VEGF más el anticuerpo anti-HER2 o en el tratamiento de anticuerpo anti-VEGF tras un fracaso de un tratamiento previo, preferiblemente una monoterapia previa de primera elección con un anticuerpo anti-HER2 (es decir, en un paciente que padece una recaída de cáncer HER2 positivo) . Tal como se utiliza aquí, el término «agente antihormonal» incluye compuestos naturales o sintéticos orgánicos o peptídicos que actúan para regular o inhibir la acción de hormonas sobre el tumor. Los agentes antihormonales incluyen, por ejemplo, antagonistas del receptor esteroideo, anti-estrógenos como tamoxifeno, raloxifeno, 4 ( 5 ) -imidazoles que inhiben la aromatasa, otros inhibidores de aromatasa, 42-hidroxi tamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY 117018, onapristona y toremifeno (por ejemplo, Fareston®) ; anti-andrógenos como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida y goserelina; y sales y ácidos o derivados de cualquiera de los anteriores, farmacéuticamente aceptables; agonistas y/o antagonistas de hormonas glicoprotéicas como hormona estimuladora deL folículo (FSH) , hormona estimuladora de tiroides (TSH) , y hormona luteinizante (LH) y LHRH (hormona liberadora de hormona luteinizante) ; el agonista de LHRH acetato de goserelina, disponible comercialmente como Zoladex® ( AstraZeneca) ; el antagonista de LHRH D-alaninamida N-acetil-3- ( 2-naftalenil ) -D-alanil-4-cloro-D-fenilalanil-3-(3-piridinil) -D-alanil-L-seril-N6- (3-piridinilcarbonil) -L-lisil-N6- (3-piridinil-carbonil ) -D-lisil-L-leucil-N6- (1-metiletil ) -L-lisil-L-prolina (por ejemplo, Antide®, Ares-Serono) ; el antagonista de LHRH acetato de ganirelix; los antiandrógenos esteroideos acetato de ciproterona (CPA) y acetato de megestrol, disponible comercialmente como Megace® (Bristol-Myers Oncology) ; el antiandrógeno no esteroideo flutamida (2-metil-N- [4 , 20-nitro-3- ( trifluorometil) fenilpropanamida) , disponible comercialmente como Eulexin® (Schering Corp.); el antiandrógeno no esteroideo nilutamida, ( 5 , 5-dimetil-3- [4-nitro-3- ( trifluorometil-4 ' -nitrofenil ) -4,4-dimetil-imidazolidina-diona) ; y antagonistas para otros receptores no permisivos, como los antagonistas de RAR (receptor de ácido retinoico) , RXR (receptor de retinoide X) , TR (receptor tiroideo) , VDR (receptor de vitamina-D) y similares. Preferiblemente, la combinación de tratamiento de anticuerpo anti-VEGF más anticuerpo anti-HER2, o el tratamiento de anticuerpo anti-VEGF, se utilizan sin la adición de tales agentes anti-hormonales. El uso de los agentes citotóxicos y otros agentes antineoplásicos descritos anteriormente en los regímenes quimioterapéuticos está generalmente bien caracterizado en el campo del tratamiento del cáncer, y su utilización en la presente solicitud, está bajo la misma consideración en cuanto al seguimiento de la tolerancia y la eficacia y al control de las vías de administración y las dosis, con algunos ajustes. Por ejemplo, las dosis actuales de los agentes citotóxicos pueden variar dependiendo de las respuestas de las células cultivadas del paciente determinadas utilizando métodos de histocultivo . En general, las dosis se reducirán en comparación con la cantidad utilizada en ausencia de otros agentes adicionales. Las dosis habituales de un agente citotóxico efectivo pueden estar en los intervalos recomendados por el fabricante y, cuando se indique mediante las respuestas in vitro o respuestas en modelos animales, puede reducirse en hasta un orden de magnitud de concentración o cantidad. Asi, la dosis actual dependerá del juicio del médico, la enfermedad del paciente y la eficacia del método terapéutico basados en la respuesta in vitro de las células malignas del cultivo primario o de la muestra de tejido histocultivado, o las respuestas observadas en los modelos animales adecuados. En el contexto de esta invención, pueden utilizarse agentes antiproliferativos adicionales en el tratamiento de combinación de anticuerpo anti-VEGF más anticuerpo anti-HER2, o en el tratamiento con anticuerpo anti-VEGF, tras el fracaso de una terapia previa, preferiblemente una monoterapia previa de primera elección, con un anticuerpo anti-HER2, que incluye, por ejemplo: inhibidores de la enzima farnesil proteína transferasa e inhibidores del receptor tirosina quinasa PDGFR, que incluyen los compuestos descritos y reivindicados en las Patentes estadounidenses. Núm. 6 080 769, 6 194 438, 6 258 824, 6 586 447, 6 071 935, 6 495 564, 6 150 377, 6 596 735 y 6 479 513, y la Publicación de Patente Internacional WO 01/40217. Preferiblemente, el tratamiento de combinación de anticuerpo anti-VEGF más anticuerpo anti-HER2, o el tratamiento con anticuerpo anti-VEGF, se utilizan sin tales agentes antiproliferativos adicionales. En el contexto de esta invención, puede utilizarse una cantidad efectiva de radiación ionizante y/o un radiofarmaco además del tratamiento de combinación de anticuerpo anti-VEGF más anticuerpo anti-HER2, o el tratamiento con anticuerpo anti-VEGF, tras el fracaso de una terapia anterior, preferiblemente una monoterapia de primera elección previa, con un anticuerpo anti-HER2 (es decir, en un paciente que padece una recaída de cáncer HER2 positiva) . La fuente de radiación puede ser externa o interna al paciente que se va a tratar. Cuando la fuente es externa al paciente, la terapia se conoce como terapia de radiación con haz externo (EBRT) . Cuando la fuente es interna al paciente, el tratamiento se denomina braquiterapia (BT) . Los átomos radio activos para utilizar en el contexto de esta invención pueden seleccionarse del grupo que incluye, pero no se limita a: radio, cesio-137, iridio-192, americio-241 , oro-198, cobalto-57, cobre-67, tecnecio-99, yodo-123 yodo-131, e indio-111. Cuando el inhibidor de la quinasa de EGFR de acuerdo con la invención es un anticuerpo, también es posible marcar el anticuerpo con tales isótopos radioactivos. Preferiblemente, el tratamiento de combinación de anticuerpo anti-VEGF más anticuerpo anti-HER2 o el tratamiento con anticuerpo anti-VEGF se utilizan sin tal radiación ionizante. La radioterapia es un tratamiento estándar para controlar los tumores y/o tumores metastásicos no extirpables o inoperables. Se ha observado una mejora en los resultados cuando la radioterapia se combina con quimioterapia. La radioterapia se basa en el principio de que altas dosis de radiación dirigidas a una área objetivo resultarán en la muerte de las células reproductivas tanto en los tumores, como en los tejidos normales. La pauta de administración de la radiación se define generalmente respecto a la dosis de radiación absorbida (Gy) , el tiempo y el fraccionamiento, y debe ser cuidadosamente definida por el oncólogo. La cantidad de radiación que recibe un paciente dependerá de diversas consideraciones, pero las dos más importantes son la localización del tumor en relación con otras estructuras críticas u órganos del cuerpo y la extensión que ha alcanzado el tumor. Una tanda típica de tratamiento para un paciente que está recibiendo radioterapia será una pauta de tratamiento de 1 a 6 semanas, con una dosis total de entre 10 y 80 Gy, administradas al paciente en una sola fracción diaria de aproximadamente 1.8 a 2.0 Gy, 5 días a la semana. En una modalidad preferida de esta invención, hay sinergia cuando los tumores en los pacientes humanos se tratan con el tratamiento combinación de la invención y la radiación. Es decir, la inhibición del crecimiento del tumor mediante los fármacos constituidos que comprenden tratamientos de combinación o solos de la invención, aumenta cuando se combinan con radiación, opcionalmente con fármacos quimioterapéuticos o antineoplásicos . Los parámetros de los tratamientos de radiación adyuvantes están, por ejemplo, contenidos en la Publicación Internacional de Patente WO 99/60023. Los anticuerpos se administran a un paciente según métodos conocidos, por administración intravenosa, como bolos o por infusión continua en un período de tiempo; por vía intramuscular, intraperitoneal , intracerebroespinal , subcutánea, intraauricular , intrasinovial o intratecal. Es preferente la administración de anticuerpos intravenosa o subcutánea. La presente invención proporciona, adicionalmente, un artículo de manufactura que consta de un recipiente, una composición dentro del recipiente que incluye un anticuerpo anti-VEGF y un prospecto que instruye al usuario de la composición sobre el modo de administrar el anticuerpo anti-VEGF a un paciente que sufre de una recaída de cáncer HER2 positivo, durante o después del tratamiento con un anticuerpo anti-HER2. El término «prospecto» se refiere a las instrucciones habitualmente incluidas en los envases comerciales de productos terapéuticos, que pueden incluir información sobre las indicaciones, la utilización, la dosis, la administración, las contraindicaciones y/o las advertencias en cuanto al uso de tales productos terapéuticos . En una modalidad preferida, el artículo de manufactura de los recipientes puede incluir, adicionalmente, un transportador farmacéuticamente aceptable. El artículo de manufactura puede incluir, adicionalmente, un diluyente estéril que preferiblemente se almacenará en un recipiente separado adicional. Tal y como se usa en este documento, «un portador farmacéuticamente aceptable », pretende incluir todo el material compatible con la administración farmacéutica, incluyendo solventes, medias de dispersión, los recubrimientos, compuestos antibacterianos y antifúngicos , los retardantes isotónicos y de la absorción y otros materiales y compuestos compatibles con la administración farmacéutica. Exceptuando los casos en que cualquier medio convencional o fármaco sea incompatible con el compuesto activo, se contempla el uso del mismo en las composiciones de la invención. Los compuestos activos adicionales pueden también incorporarse a las composiciones. Los siguientes ejemplos y figuras se proporcionan para ayudar a comprender la presente invención, el verdadero alcance al cual se expone en las reivindicaciones anexas. Se entiende que pueden hacerse las modificaciones en los procedimientos expuestos sin que se alejen del ámbito de la invención . Breve descripción de las Figuras Figura 1 La actividad antitumoral de a) tratamiento combinado de trastuzumab y bevacizumab y b) tratamiento de bevacizumab solo sobre el crecimiento tumoral tras el fracaso con el tratamiento con trastuzumab. Los valores medios del volumen del tumor (mm3) se representa en el eje y; el número de días tras la inyección de las células tumorales se representa sobre el eje x. A) Vehículo (círculos) , B) trastuzumab a una dosis de carga de 30mg/kg y dosis de mantenimiento de 15mg/kg una vez a la semana (cuadrados) . En el día 60, los animales del Grupo B se dividieron en otros tres Grupos B' (cuadrados tras el día 60) C y D. El tratamiento con trastuzumab sólo se mantuvo solamente para el Grupo B' con dosis de una vez a la semana de 15 mg/kg (dosis de mantenimiento) . C) a partir del día 61, la dosis de mantenimiento de trastuzumab de 15mg/kg una vez a la semana en combinación con una dosis de tratamiento adicional de bevacizumab a 5mg/kg dos veces a la semana (triángulos) y D) a partir del día 61 bevacizumab a 5mg/kg dos veces a la semana cuando el tratamiento con trastuzumab se interrumpe (cruces) . Los puntos temporales se indican cuando un ratón (*) o más (***) se sacrificaron en base a los criterios de terminación, mediante uno o más asteriscos (*). Figura 2 Efecto de (A) grupo vehículo-sin tratamiento, (B) tratamiento de trastuzumab sólo (hasta el día 83),. (C) (tratamiento combinado de trastuzumab y bevacizumab (día 61 -día 112) tras tratamiento con trastuzumab solo (día 27 - día 60) y (D) tratamiento con bevacizumab solo (día 61 - día 112) tras tratamiento con trastuzumab solo (día 27 - día 60) de metástasis del hígado. Valor medio de la secuencia de DNA Alu humana (pg/ml) cuantificada a partir de tejido hepático utilizando PCR a tiempo real y representada en el eje y. Descripción detallada de la invención Procedimientos Experimentales Introducción El presente estudio examinó la actividad antitumoral de a) la combinación de trastuzumab y bevacizumab y b) el tratamiento con bevacizumab sólo, tras el fracaso del tratamiento con trastuzumab sólo en un modelo de xenoinjerto de mama humano. Otros objetivos del estudio fueron examinar los efectos del tratamiento sobre la metástasis. Agentes de prueba El Trastuzumab se proporcionó como una solución de reserva de 25mg/ml en Histidina-HCl , alfa-alfa Trehalosa (60mM), Polysorb al 0.01%, pH 6.0 (Herceptin®) . El Bevacizumab se proporcionó como una solución de reserva de 25mg/ml en a-fosfato, alfa-alfa Trehalosa (60mM), Polysorb al 0.01%, pH 6.0 (Avastin®) . Ambas soluciones se diluyeron de forma apropiada en PBS para inyecciones . Líneas celulares y condiciones de cultivo La línea celular de cáncer de mama humano KPL-4 se estableció a partir de la efusión pleural maligna de un paciente con cáncer de mama con una metástasis de piel inflamatoria y que sobreexpresaba los receptores de la familia ErbB. (Kurebayashi et al., Br. J. Cáncer 79 (1999) 707-17) Las células tumorales se cultivaron de forma rutinaria en un medio D EM (PAA Laboratories, Austria) complementado con suero fetal bovino al 10% (PAA) y L-glutamina 2 mM (Gibco) a 37 °C en una atmósfera saturada con agua al 5% de C02. Los pases de cultivo se realizaron con tripsina / EDTA lx (PAA) dividida dos veces por semana. El pase de células P6, se utilizó para el estudio in vivo. Animales Los ratones beige SCID (C.B.-17); de 10-12 semanas de edad; con un peso de 18-20 g (Charles River, Sulzfeld, Alemania) se mantuvieron bajo condiciones especificas libres de patógeno con ciclos diarios de 12 h de luz /12 h de oscuridad de acuerdo con las directrices internacionales (GV-Solas; Felasa; TierschG) . Tras su llegada, los animales se alojaron en la parte de cuarentena del estabularlo durante una semana para acostumbrarlos al nuevo ambiente y para tenerlos en observación. Se llevó a cabo una monitorización continua de su estado de salud de forma regular. Se proporcionó comida (Alltromin) y agua (acidificada a pH 2.5-3) ad libitum. Estudios de inhibición de crecimiento tumoral in vivo Las células tumorales se separaron ( tripsina-EDTA) de los frascos de cultivo (Greiner TriFlask) y se transfirieron en 50 mi de medio de cultivo, se lavaron una vez y se resuspendieron en PBS . Tras otro paso adicional de lavado con PBS y filtración (filtro celular; Falcon 100|im) , el título final de células se ajustó a 0.75 x 108 / mi. La suspensión de células tumorales se mezcló cuidadosamente con una pipeta de transferencia para evitar la agregación celular. La anestesia se realizó utilizando una unidad de inhalación Stephens para animales pequeños con una cámara de preincubación (plexiglás) , una máscara de ratón individual (silicona) e Isoflurano ( Pharmacia-Up ohn, Alemania) en un sistema de circulación cerrado. Dos días antes de la inyección, se afeitó el pelaje de los animales. Para la inyección de almohadilla adiposa intra mamaria (a.a.i.m), se inyectaron las células ortotópicamente a un volumen de 20 µ? en la penúltima almohadilla adiposa mamaria inguinal derecha de cada ratón anestesiado. Para la implantación ortotópica, la suspensión celular se inyectó a través de la piel bajo el pezón. La inyección de células tumorales corresponde al día 1 del experimento. Monitorización Los animales se controlaron diariamente para la detección de síntomas clínicos de efectos adversos. Para la monitorización durante todo el experimento, el peso corporal de los animales se registró dos veces por semana y el volumen del tumor se midió mediante un calibrador, dos veces por semana. El volumen del tumor primario se calculó de acuerdo con el protocolo NCI (TV = l/2ab2, en el que a y b son los diámetros largos y cortos del tamaño tumoral en mm, Teicher, B., Anticancer drug development guide, Humana Press, 5, (1997) 92). Se registraron los valores de cálculo como la media y la desviación estándar. Tratamiento de animales Los ratones portadores de tumor se aleatorizaron cuando el volumen del tumor fue de aproximadamente de 100 mm3 (n=10 para cada grupo) . Cada grupo se comparó cuidadosamente antes del tratamiento, que comenzó 27 días después de la inyección de las células tumorales. Grupo A: Grupo vehículo - recibió 10 ml/kg de tampón PBS por vía intraperitoneal (i.p.) una vez por semana. Grupo B: el Trastuzumab se administró i.p. a una dosis de carga de 30 mg/kg, seguida de dosis semanales de 15 mg/kg (dosis de mantenimiento) . Al día 60 los animales del Grupo B se dividieron en tres Grupos más B' , C y D. El tratamiento con trastuzumab sólo se mantuvo solo para el Grupo B' con dosis de una vez por semana de 15 mg/kg (dosis de mantenimiento). Grupo C: Al día 61, el tratamiento para el Grupo C se cambió a un tratamiento de combinación de trastuzumab (15 mg/kg una vez por semana i.p.) y bevacizumab (5 mg/kg dos veces por semana i.p.). Grupo D: Al día 61, el tratamiento para el Grupo D se cambió a una monoterapia con bevacizumab (5 mg/kg dos veces por semana i.p.) mientras que el tratamiento con trastuzumab se interrumpió. Evaluación de la metástasis La diseminación de las células tumorales en el pulmón se determinó en los animales sacrificados. La metástasis se midió de acuerdo con Schneider, . , et al., Clin. Exp. Metas. 19 (2002) 571-582. En resumen, el tejido pulmonar se aisló y las secuencias Alu humanas se cuantificaron mediante PCR a tiempo real. Los niveles de DNA humano más altos, cuantificados mediante PCR a tiempo real, corresponden con los niveles más altos de metástasis. Resultados El efecto del tratamiento sobre el crecimiento del tumor primario se muestra en la Figura 1 y la tabla 1. Los tumores en el grupo vehículo (Grupo A) crecieron con rapidez y los ratones se sacrificaron 73 días después de la inyección de las células tumorales debido a la ulceración de los tumores y al desarrollo de síntomas clínicos. El tratamiento con trastuzumab (Grupo B) suprimió el crecimiento tumoral de forma significativa; no obstante, los tumores comenzaron a regenerarse alrededor del día 50. El cambio a un tratamiento de combinación con trastuzumab y bevacizumab (Grupo C) así como el cambio a monoterapia con bevacizumab (Grupo D) que comenzó en el día 61, resultaron en la inhibición completa del crecimiento tumoral durante la duración del experimento (día 112) y el tratamiento fue bien tolerado.

Tabla 1: Actividad antitumoral de a) trastuzumab y bevacizumab combinado y b) tratamiento de bevacizumab solo sobre el crecimiento tumoral tras el fracaso con el tratamiento de trastuzumab (datos para la Figura 1) . Se registra el volumen medio del tumor en mm3 y la desviación estándar (DE) .

Día Vehículo DE Trastuzumab DE Cambio de DE Cambio de DE (A) (B +B') Trastuzumab a Trastuzumab a Trastuzumab + monoterapia Bevacizumab(C) de Bevacizumab (D) 27 85 27 81 29 29 115 42 106 36 34 136 66 100 49 37 193 108 97 70 41 235 163 133 100 44 335 220 139 128 48 406 309 172 181 51 591 463 201 203 55 690 479 263 286 58 565 333 315 383 60 729 402 393 426 63 911 391 493 531 407 263 427 365 65 898 313 585 582 350 210 306 220 70 1213 440 798 776 190 45 180 142 73 1015 330 961 841 149 44 154 112 77 861 418 146 45 129 78 79 896 434 159 92 127 84 83 1034 485 158 148 97 80 87 193 228 95 57 91 159 166 100 82 94 225 292 120 106 98 242 340 112 95 101 154 160 120 108 105 119 109 92 85 108 175 157 104 105 112 122 68 110 103 El efecto del tratamiento sobre la metástasis hepática se muestra en la Figura 2 y en la tabla 2. La combinación de trastuzumab y bevacizumab tras el fracaso del tratamiento con trastuzumab resultó en un descenso drástico de la metástasis . Los niveles de las secuencias Alu humanas ( correlacionadas con la invasión de las células tumorales en tej idos secundarios ) son signif icativamente inferiores en animales tratados con una terapia de combinación durante 31 días empezando al día 61, en comparación con los animales tratados con vehículo que fueron sacrif icados al día 73. También se suprimió la metástasis en los arrímales tratados con monoterapia de trastuzumab o bevacizumab sacri ficados al día 83 o 112 respectivamente . Este efecto sorprendente sobre la metástasis contrasta con el efecto observado con los fármacos citotóxicos (Geldof et al., Anticancer Res. 8 (1988) 1335 40, Murphy, J. , Clin. Oncol . 11 (1993) 199-201, y De Larco e al., Cáncer Res. 61 (2001) 2857-61). Tabla 2; Efecto del tratamiento sobre la metástasis hepática. El DNA Alu se cuantificó mediante PCR en tiempo real y se registró para cada animal .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (16)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Uso de un anticuerpo anti-VEGF para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un paciente que padece una recaída de cáncer HER2 positivo, durante o después del tratamiento con un anticuerpo anti-HER2.
2. 2. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el medicamento se administra al paciente durante el tratamiento con un anticuerpo anti-HER2.
3. 3. Uso de conformidad con la reivindicación 2, en donde el medicamento se administra durante una monoterapia de primera elección con un anticuerpo anti-HER2.
4. 4. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el medicamento se administra tras el tratamiento con un anticuerpo anti-HER2.
5. 5. Uso de conformidad con la reivindicación 4, en donde el medicamento se administra tras una monoterapia de primera elección con un anticuerpo anti-HER2.
6. 6. Uso de un anticuerpo anti-VEGF para la manufactura de un medicamento para prevenir o reducir la metástasis en un paciente, que padece una recaída de cáncer HER2 positivo, durante o después del tratamiento con un anticuerpo anti-HER2.
7. 7. Uso de conformidad con la reivindicación 6, en donde el medicamento se administra durante el tratamiento con un anticuerpo anti-HER2.
8. 8. Uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde el medicamento se administra durante una monoterapia de primera elección con un anticuerpo anti-HER2.
9. 9. Uso de conformidad con la reivindicación 6, en donde el medicamento se administra tras el tratamiento con un anticuerpo anti-HER2.
10. 10. Uso de conformidad con la reivindicación 9, en donde el medicamento se administra tras una monoterapia de primera elección con un anticuerpo anti-HER2.
11. 11. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el anti-VEGF es bevacizumab.
12. 12. Uso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 11, en donde el anticuerpo anti-HER2 es trastuzumab.
13. 13. Anticuerpo anti-VEGF caracterizado porque se usa para tratar a un paciente, que padece una recaída de cáncer HER2 positivo, durante o después del tratamiento con un anticuerpo anti-HER2.
14. 14. Anticuerpo anti-VEGF caracterizado porque se usa para prevenir o reducir la metástasis en un paciente, que padece una recaída de cáncer HER2 positivo, durante o después del tratamiento con un anticuerpo anti-HER2.
15. 15. Anticuerpo anti-VEGF de conformidad con reivindicación 13 o 14, caracterizado porque el anti-VEGF es bevacizumab el cual es administrado tras una monoterapia de primera elección con trastuzumab.
16. 16. Artículo de manufactura, caracterizado porque comprende un recipiente, una composición dentro del recipiente que comprende un anticuerpo anti-VEGF y un prospecto que proporciona instrucciones al usuario de la composición a administrar el anticuerpo anti-VEGF a un paciente que padece una recaída de cáncer HER2 positivo durante o después de un tratamiento con un anticuerpo anti-HER2.